(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化８】
0005479572.tif 000015
で示される化合物又はその塩の調製方法であって、式（ＩＩ）：
【化９】
0005479572.tif 000016
で示される化合物又はその塩を、
イリジウムを含む触媒の存在下で水素化する方法；
ここで触媒が、イリジウム及び式（ＩＩＩ）：
【化１１】
0005479572.tif 000017
［式中、
Ｒ１が、水素、イソプロピル、フェニル又はベンジルであり、そして
Ｒ２が、フェニル、３，５−ジ−メチルフェニル又は３，５−ジ−tert−ブチル−フェニルである］で示される化合物を含む。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）で示される化合物が、
（Ｓａ，Ｓ）−７−［４，５−ジヒドロ−４−ベンジルオキサゾール−２−イル］−７’−ジフェニルホスフィノ−１，１’−スピロビインダン；
（Ｓａ，Ｓ）−７−［４，５−ジヒドロ−４−ベンジルオキサゾール−２−イル］−７’−ジ（３，５−ジ−メチルフェニル）ホスフィノ−１，１’−スピロビインダン；
（Ｓａ，Ｓ）−７−［４，５−ジヒドロ−４−ベンジルオキサゾール−２−イル］−７’−ジ（３，５−ジ−tert−ブチルフェニル）ホスフィノ−１，１’−スピロビインダン；
（Ｓａ，Ｓ）−７−［４，５−ジヒドロ−４−フェニルオキサゾール−２−イル］−７’−ジ（３，５−ジ−tert−ブチルフェニル）ホスフィノ−１，１’−スピロビインダン；
（Ｓａ，Ｓ）−７−［４，５−ジヒドロ−４−イソプロピルオキサゾール−２−イル］−７’−ジ（３，５−ジ−tert−ブチルフェニル）ホスフィノ−１，１’−スピロビインダン；又は
（Ｓａ）−７−［４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル］−７’−ジ（３，５−ジ−tert−ブチルフェニル）ホスフィノ−１，１’−スピロビインダン
である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）で示される化合物が、
（Ｓａ，Ｓ）−７−［４，５−ジヒドロ−４−ベンジルオキサゾール−２−イル］−７’−ジ（３，５−ジ−tert−ブチルフェニル）ホスフィノ−１，１’−スピロビインダン；
（Ｓａ，Ｓ）−７−［４，５−ジヒドロ−４−イソプロピルオキサゾール−２−イル］−７’−ジ（３，５−ジ−tert−ブチルフェニル）ホスフィノ−１，１’−スピロビインダン；又は
（Ｓａ）−７−［４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル］−７’−ジ（３，５−ジ−tert−ブチルフェニル）ホスフィノ−１，１’−スピロビインダン
である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
触媒が、Ｉｒ（Ｌ１）（Ｌ２）ｎＹ：
[式中、
Ｌ１は、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（ＩＩＩ）で示される化合物であり；
Ｌ２は、シクロオクテン、１，５−シクロオクタジエン、エチレン、１，５−ヘキサジエン又はノルボルナジエンであり；
Ｙは、クロリド、ヨージド、ブロミド、フルオリド、トリフルオロアセテート、テトラフルオロボレート、テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート、テトラフェニルボレート、ヘキサフルオロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、トリフレート、メシレート、パークロレート、パーブロメート、パーヨーデート、ニトレート、ハイドロゲンサルフェート又はアセチルアセトネートであり；そして、
ｎは、１又は２である]
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
触媒が、
［Ｉｒ（（Ｓ，Ｓ）−７−［４，５−ジヒドロ−４−ベンジルオキサゾール−２−イル］−７’−ジ（３，５−ジ−tert−ブチルフェニル）ホスフィノ−１，１’−スピロビインダン）（１，５−シクロオクタジエン）］［テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート］；
［Ｉｒ（（Ｓ，Ｓ）−７−［４，５−ジヒドロ−４−イソプロピルオキサゾール−２−イル］−７’−ジ（３，５−ジ−tert−ブチルフェニル）ホスフィノ−１，１’−スピロビインダン）（１，５−シクロオクタジエン）］［テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート］；又は
［Ｉｒ（（Ｓ）−７−［４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル］−７’−ジ（３，５−ジ−tert−ブチルフェニル）ホスフィノ−１，１’−スピロビインダン）（１，５−シクロオクタジエン）］［テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート］
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の調製のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の触媒の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸又はその塩の調製方法に関するものである。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【化１】
0005479572.tif 000002
で示される化合物又はその塩の調製方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
0005479572.tif 000003
で示される化合物又はその塩を、
（ａ）イリジウムを含む触媒の存在下；又は、
（ｂ）ルテニウム及び式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）：
【化３】
0005479572.tif 000004
[式中、
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり；
Ｒ４は、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ５は、シクロアルキル又はアリールであり；
Ｒ６は、シクロアルキル又はアリールであり；
Ｒ７は、シクロアルキル又はアリールであり；
Ｒ８は、シクロアルキル又はアリールであり；そして、
Ｒ９は、シクロアルキル又はアリールである]
で示される化合物を含む触媒の存在下で水素化する方法に関する。
【０００３】
式（Ｉ）で示される化合物は、当技術分野で公知であり、例えば、国際出願ＷＯ０２／０９２０８４に記載されている。これは、特に、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病の予防及び／又は治療に有用である。
【０００４】
本発明に記載の方法は、式（Ｉ）で示される化合物を高エナンチオ過剰率で合成することができる。これは、ジクロロメタン中で実施することができ、複雑な溶媒混合物の使用を避けることができる。イリジウムを含む触媒を用いた方法は、式（Ｉ）で示される化合物を非常に高収率、且つ、高エナンチオ過剰率で与える。さらに、ジアステレオマー塩の複数回結晶化を用いることなく、光学的に純粋な式（Ｉ）で示される化合物が得られる。
【０００５】
用語「触媒」は、ルテニウム又はイリジウムのそれぞれとキラル配位子との錯体を指す。このようなルテニウム錯体では、ルテニウムは、好ましくは、酸化数ＩＩで特徴付けられる。このようなイリジウム錯体では、イリジウムは、好ましくは、酸化数Ｉで特徴付けられる。
【０００６】
用語「アルキル」は、１〜８個の炭素原子、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する一価の分岐鎖又は直鎖アルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなどのような基によりさらに例示され、メチル、tert−ブチル及びイソプロピルが好ましい。
【０００７】
用語「アルコキシ」は、基アルキル−Ｏ−を指す。好ましいアルコキシ基は、メトキシである。
【０００８】
用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルなどの、３〜１０個の炭素原子、好ましくは、３〜６個の炭素原子を有する一価の炭素環基を指す。シクロヘキシルが、好ましいシクロアルキルである。
【０００９】
用語「アリール」は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、アルキル）、Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、アルコキシ、フェニル及び／又はフェニルオキシで、場合により一又は多置換、特に、一、二又は三置換されていてもよいフェニル又はナフチル基、好ましくは、フェニル基を指す。好ましい置換基は、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３及びアルコキシ、特に、アルキル、ＣＦ３及びアルコキシである。
【００１０】
用語「ヘテロアリール」は、フリル、ピリジル、１，２−、１，３−及び１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル又はピロリルなどの、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含むことができる、５又は６員芳香族環を指す。用語「ヘテロアリール」は、さらに、例えば、インドール又はキノリンなどの、１つ又は両方の環が窒素、酸素又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含むことができる、２つの５又は６員環を含む二環式芳香族基、又は、例えば、インドリニルなどの部分水素化二環式芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、用語「アリール」に関して前述したような置換パターンを有していてもよい。好ましいヘテロアリール基は、２−チエニル及び２−フリルである。２−フリルが特に好ましい。
【００１１】
用語「ハライド」は、フルオリド、クロリド、ブロミド及びヨージドなどの負電荷を有するハロゲン原子を指す。
【００１２】
用語「製薬的に許容しうる塩」は、アルカリ塩、例えば、Ｎａ及びＫ塩、アルカリ土類塩、例えば、Ｃａ及びＭｇ塩、並びに、アンモニウム又は、例えば、トリメチルアンモニウム塩などのアルキル置換アンモニウム塩などの製薬的に許容しうる塩基との式（Ｉ）で示される化合物の塩を包含する。式（Ｉ）で示される化合物の好ましい製薬的に許容しうる塩は、ナトリウム塩である。
【００１３】
用語「η５」は、錯体化学で一般的に使用されるｅｔａ５を意味する。これは、配位化合物又は錯体の金属中心と配位子間で共有される電子数を指す。
【００１４】
好ましい方法は、触媒が、イリジウム及び式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）：
【化４】
0005479572.tif 000005
[式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール又はアリールアルキルであり；
Ｒ２は、アリールであり；そして、
Ｒ１０は、アリールである]
で示される化合物を含む、本発明に記載の方法である。
【００１５】
さらに好ましいのは、触媒が、イリジウム及び式（ＩＩＩ）：
【化５】
0005479572.tif 000006
[式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されるとおりである]
で示される化合物を含む、上記の定義による方法である。
【００１６】
Ｒ１は、好ましくは、水素、アルキル、フェニル又はベンジルであり、より好ましくは、水素、アルキル又はベンジルである。
【００１７】
特に、Ｒ１が水素、イソプロピル、フェニル又はベンジルである、上記で定義された方法が好ましい。より好ましくは、Ｒ１は、水素、イソプロピル又はベンジルである。
【００１８】
また、好ましいのは、Ｒ２が、フェニル又は１若しくは２個のアルキルで置換されているフェニルである、上記で定義された方法である。
【００１９】
さらには、好ましいのは、Ｒ２が、フェニル、３，５−ジ−メチルフェニル又は３，５−ジ−tert−ブチル−フェニルである、本発明に記載の方法である。
【００２０】
Ｒ１０が、３，５−ジ−メチル−フェニルである、本発明に記載の方法がさらに好ましい。
【００２１】
式（ＩＸ）で示される化合物は、（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−１，１’−ビス−［（（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルフェロセニル）（フェニルホスフィノ）］フェロセンである。
【００２２】
好ましい式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、（Ｓ，Ｓ）−［１，３−ジメチル−１，３−プロパンジイル］ビス［ジ−（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン］である。
【００２３】
特に好ましいのは、式（ＩＩＩ）で示される化合物が、
（Ｓａ，Ｓ）−７−［４，５−ジヒドロ−４−ベンジルオキサゾール−２−イル］−７’−ジフェニルホスフィノ−１，１’−スピロビインダン；
（Ｓａ，Ｓ）−７−［４，５−ジヒドロ−４−ベンジルオキサゾール−２−イル］−７’−ジ（３，５−ジ−メチルフェニル）ホスフィノ−１，１’−スピロビインダン；
（Ｓａ，Ｓ）−７−［４，５−ジヒドロ−４−ベンジルオキサゾール−２−イル］−７’−ジ（３，５−ジ−tert−ブチルフェニル）ホスフィノ−１，１’−スピロビインダン；
（Ｓａ，Ｓ）−７−［４，５−ジヒドロ−４−フェニルオキサゾール−２−イル］−７’−ジ（３，５−ジ−tert−ブチルフェニル）ホスフィノ−１，１’−スピロビインダン；
（Ｓａ，Ｓ）−７−［４，５−ジヒドロ−４−イソプロピルオキサゾール−２−イル］−７’−ジ（３，５−ジ−tert−ブチルフェニル）ホスフィノ−１，１’−スピロビインダン；又は
（Ｓａ）−７−［４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル］−７’−ジ（３，５−ジ−tert−ブチルフェニル）ホスフィノ−１，１’−スピロビインダン
である、本発明に記載の方法である。
【００２４】
さらに好ましいのは、式（ＩＩＩ）で示される化合物が、
（Ｓａ，Ｓ）−７−［４，５−ジヒドロ−４−ベンジルオキサゾール−２−イル］−７’−ジ（３，５−ジ−tert−ブチルフェニル）ホスフィノ−１，１’−スピロビインダン；
（Ｓａ，Ｓ）−７−［４，５−ジヒドロ−４−イソプロピルオキサゾール−２−イル］−７’−ジ（３，５−ジ−tert−ブチルフェニル）ホスフィノ−１，１’−スピロビインダン；又は
（Ｓａ）−７−［４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル］−７’−ジ（３，５−ジ−tert−ブチルフェニル）ホスフィノ−１，１’−スピロビインダン
である、本発明に記載の方法である。
【００２５】
さらに、好ましいのは、触媒が、Ｉｒ（Ｌ１）（Ｌ２）ｎＹ：
[式中、
Ｌ１は、上記で定義された式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）で示される化合物であり；
Ｌ２は、シクロオクテン、１，５−シクロオクタジエン、エチレン、１，５−ヘキサジエン又はノルボルナジエンであり；
Ｙは、クロリド、ヨージド、ブロミド、フルオリド、トリフルオロアセテート、テトラフルオロボレート、テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート、テトラフェニルボレート、ヘキサフルオロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、トリフレート、メシレート、パークロレート、パーブロメート、パーヨーデート、ニトレート、ハイドロゲンサルフェート又はアセチルアセトネートであり；そして、
ｎは、１又は２である]
である、上記で定義された方法である。
【００２６】
特に好ましいのは、Ｌ１が式（ＩＩＩ）で示される化合物である、方法である。
【００２７】
Ｙは、好ましくは、クロリド、テトラフルオロボレート、ヘキサフルオロホスフェート又はテトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレートであり、より好ましくは、テトラフルオロボレート又はテトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレートである。
【００２８】
ｎは、好ましくは、１である。
【００２９】
特に、好ましいのは、触媒が、
［Ｉｒ（（Ｓ，Ｓ）−７−［４，５−ジヒドロ−４−ベンジルオキサゾール−２−イル］−７’−ジ（３，５−ジ−tert−ブチルフェニル）ホスフィノ−１，１’−スピロビインダン）（１，５−シクロオクタジエン）］［テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート］；
［Ｉｒ（（Ｓ，Ｓ）−７−［４，５−ジヒドロ−４−イソプロピルオキサゾール−２−イル］−７’−ジ（３，５−ジ−tert−ブチルフェニル）ホスフィノ−１，１’−スピロビインダン）（１，５−シクロオクタジエン）］［テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート］；又は
［Ｉｒ（（Ｓ）−７−［４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル］−７’−ジ（３，５−ジ−tert−ブチルフェニル）ホスフィノ−１，１’−スピロビインダン）（１，５−シクロオクタジエン）］［テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート］
である、本発明に記載の方法である。
【００３０】
また、好ましいのは、触媒が、ルテニウム及び式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）：
【化６】
0005479572.tif 000007
[式中、Ｒ３〜Ｒ９は、上記で定義されるとおりである]
で示される化合物を含む、上記で定義された方法である。
【００３１】
Ｒ３は、好ましくは、アルキル、シクロヘキシル、フェニル、アルキルフェニル又はジアルキルフェニルである。
【００３２】
特に、好ましいのは、Ｒ３が、tert−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、２−メチル−フェニル又は３，５−ジ−メチル−フェニルである、上記で定義された方法である。
【００３３】
さらには、Ｒ４は、好ましくは、アルキル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、フリル、又はトリフルオロメチル、アルキル及びアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである。
【００３４】
Ｒ４が、tert−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジ−メチル−４−メトキシ−フェニル、１−ナフチル又は２−フリルである、本発明に記載の方法がまた好ましい。
【００３５】
Ｒ５は、好ましくは、シクロヘキシル、フェニル、又はアルキル及びアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである。
【００３６】
さらに、Ｒ５が、フェニル、シクロヘキシル、３，５−ジ−メチル−４−メトキシ−フェニル又は３，５−ジ−メチル−フェニルである、本発明に記載の方法がまた好ましい。
【００３７】
Ｒ６は、好ましくは、シクロヘキシル、ノルボルニル、フェニル、又はアルキル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである。
【００３８】
さらには、好ましいのは、Ｒ６が、フェニル、シクロヘキシル、３，５−ジ−メチル−フェニル、３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル又はノルボルニルである、上記で定義された方法である。
【００３９】
Ｒ７は、好ましくは、シクロヘキシル、フェニル、又はアルキル、トリフルオロメチル及びアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである。
【００４０】
また、好ましいのは、Ｒ７が、シクロヘキシル、フェニル、３，５−ジ−メチル−フェニル、３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジ−メチル−４−メトキシ−フェニル又は２−メチル−フェニルである、本発明に記載の方法である。
【００４１】
特に好ましいのは、Ｒ８が、シクロヘキシル又はフェニルである、本発明に記載の方法である。
【００４２】
Ｒ９が、シクロヘキシル又はフェニルである、本発明に記載の方法がさらに好ましい。
【００４３】
さらに、特に好ましいのは、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）で示される化合物が、
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−tert−ブチルホスフィン；
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−tert−ブチルホスフィン；
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−tert−ブチルホスフィン；
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−tert−ブチルホスフィン；
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−２−フリルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−tert−ブチルホスフィン；
（αＲ，αＲ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；
（αＲ，αＲ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス［ジ（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］フェロセン；
（Ｒ）−１−ジフェニルホスフィノ−２−［（Ｓ）−α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ｏ−ジフェニルホスフィノフェニル）メチル］フェロセン；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（２’−ジフェニルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジ（ビス−３，５−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン；
（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２’−ジシクロヘキシルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジ（ビス−３，５−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン；又は
（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２’−ジフェニルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジ−（２−ノルボルニル）ホスフィン
である、本発明に記載の方法である。
【００４４】
さらには、さらに好ましいのは、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）で示される化合物が、
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−tert−ブチルホスフィン；又は、
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−tert−ブチルホスフィン
である、本発明に記載の方法である。
【００４５】
特に、好ましいのは、触媒が、Ｒｕ（Ｌ３）（Ｌ４）（Ｌ５）ｍＹｐ：
[式中、
Ｌ３は、上記で定義された式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）で示される化合物であり；
Ｌ４は、η５−２，４−ジメチルペンタジエニル、シクロペンタジエニル又はη５−２，３，４−トリメチルペンタジエニルであり；
Ｌ５は、ハライド、アセトニトリル、ジエチルエーテル、水、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、イミダゾール又はチオフェンであり；
Ｙは、テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート、テトラフルオロボレート、テトラフェニルボレート、ヘキサフルオロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、トリフレート、メシレート、ハイドロゲンサルフェート又はパークロレートであり；
ｍは、０又は１であり；そして、
ｐは、０又は１である]
である、上記で定義された方法である。
【００４６】
Ｌ５は、好ましくは、ヨウ素である。
【００４７】
ｍは、好ましくは、１である。ｐは、好ましくは、１である。
【００４８】
特に好ましいのは、触媒が、
［Ｒｕ（η５−２，４−ジメチルペンタジエニル）（（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−tert−ブチルホスフィン）（アセトニトリル）］［テトラフルオロボレート］；
［Ｒｕ（η５−２，４−ジメチルペンタジエニル）（（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−tert−ブチルホスフィン）（アセトニトリル）］［テトラフルオロボレート］；
［Ｒｕ（η５−２，４−ジメチルペンタジエニル）（（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−tert−ブチルホスフィン）（アセトニトリル）］［テトラフルオロボレート］；
［Ｒｕ（η５−２，４−ジメチルペンタジエニル）（（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−tert−ブチルホスフィン）（アセトニトリル）］［テトラフルオロボレート］；
［Ｒｕ（η５−２，４−ジメチルペンタジエニル）（（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−２−フリルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−tert−ブチルホスフィン）（アセトニトリル）］［テトラフルオロボレート］；
［Ｒｕ（η５−２，４−ジメチルペンタジエニル）（（αＲ，αＲ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）（アセトニトリル）］［テトラフルオロボレート］；
［Ｒｕ（η５−２，４−ジメチルペンタジエニル）（（αＲ，αＲ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス［ジ（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］フェロセン）（アセトニトリル）］  ［テトラフルオロボレート］；
［ＲｕＩ（η５−２，４−ジメチルペンタジエニル）（（Ｒ）−１−ジフェニルホスフィノ−２−［（Ｓ）−α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ｏ−ジフェニルホスフィノフェニル）メチル］フェロセン）］；
［Ｒｕ（η５−２，４−ジメチルペンタジエニル）（（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（２’−ジフェニルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジ（ビス−３，５−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン）（アセトニトリル）］［テトラフルオロボレート］；
［Ｒｕ（η５−２，４−ジメチルペンタジエニル）（（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２’−ジシクロヘキシルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジ（ビス−３，５−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン）（アセトニトリル）］［テトラフルオロボレート］；又は
［Ｒｕ（η５−２，４−ジメチルペンタジエニル）（（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２’−ジフェニルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジ−（２−ノルボルニル）ホスフィン）（アセトニトリル）］［テトラフルオロボレート］
である、上記で定義された方法である。
【００４９】
さらに特に好ましいのは、触媒が、
［Ｒｕ（η５−２，４−ジメチルペンタジエニル）（（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−tert−ブチルホスフィン）（アセトニトリル）］［テトラフルオロボレート］；又は
［Ｒｕ（η５−２，４−ジメチルペンタジエニル）（（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−tert−ブチルホスフィン）（アセトニトリル）］［テトラフルオロボレート］
である、本発明に記載の方法である。
【００５０】
本発明によれば、式（ＩＩ）で示される化合物は、水素ガス圧下で水素化することができる。
【００５１】
イリジウム触媒を使用する場合、方法は、好ましくは、１０〜１２０℃、より好ましくは、４０〜１００℃、特に好ましくは、６０〜８０℃の温度で行われる。
【００５２】
イリジウムを含む触媒を使用する場合、方法は、好ましくは、アルコール、フッ素化アルコール、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジアルキルエーテル、芳香族溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、ＣＦ３−Ｃ６Ｈ５、モノ及びポリフッ素化芳香族溶媒及びこれらの混合物から選択される溶媒中、より好ましくは、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン及びこれらの混合物から選択される溶媒中、最も好ましくは、メタノール／テトラヒドロフラン（３：２）中で行われる。
【００５３】
イリジウムを含む触媒を使用する場合、方法は、好ましくは、１〜２００bar、より好ましくは、１０〜１００bar、特に好ましくは、４０〜６０barの水素圧下で行われる。
【００５４】
イリジウムを含む触媒を使用する場合、基質−触媒比（mol/mol）は、好ましくは、１０〜５００００、より好ましくは、１００〜１００００、特に好ましくは、１０００〜５０００である。
【００５５】
ルテニウムを含む触媒を使用する場合、方法は、好ましくは、１０〜１２０℃、より好ましくは、２０〜８０℃、特に好ましくは、３０〜５０℃の温度で行われる。
【００５６】
ルテニウムを含む触媒を使用する場合、方法は、好ましくは、アルコール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、フッ素化アルコール、メチル−テトラヒドロフラン、エーテル及びこれらの混合物から選択される溶媒中、好ましくは、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン及びこれらの混合物から選択される溶媒中、より好ましくは、ジクロロメタン／テトラヒドロフラン（１：１）混合物又はジクロロメタン中、特に好ましくは、ジクロロメタン中で行われる。
【００５７】
ルテニウムを含む触媒を使用する場合、方法は、好ましくは、１〜２００bar、より好ましくは、１０〜１００bar、特に好ましくは、４０〜６０barの水素圧下で行われる。
【００５８】
ルテニウムを含む触媒を使用する場合、基質−触媒比（mol/mol）は、好ましくは、１０〜５００００、より好ましくは、１００〜１００００、特に好ましくは、１０００〜５０００である。
【００５９】
式（Ｉ）で示される化合物の好ましい（Ｓ）立体配置は、実験の部の表に開示の配位子を使用して得られた。キラル配位子又は触媒を使用して、（Ｒ）立体配置の式（Ｉ）で示される化合物が選択的に得られる場合、（Ｓ）立体配置の式（Ｉ）で示される化合物を得るために、反対の立体配置の配位子又は触媒を使用する必要があることは明らかである。キラル配位子の両方のエナンチオマーが、同様に十分利用可能である。
【００６０】
本発明は、また、本発明に記載の方法により得られる、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物又はその塩に関する。
【００６１】
さらに、本発明は、また、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物の調製のための、上記で定義された触媒の使用に関する。
【００６２】
本発明の方法で使用する触媒は、例えば、ジクロロメタン又はメタノールなどの適切な溶媒中、式［Ｉｒ（Ｌ）Ｃｌ］２、［Ｉｒ（Ｌ）２］ＢＡＲＦ又は［Ｉｒ（Ｌ）２］ＢＦ４（式中、Ｌは、中性配位子、例えば、ＣＯＤを意味する）で示される化合物と式（ＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）又は（ＸＩ）で示される所望の配位子、例えば、（Ｓ，Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−Ｓｋｅｗｐｈｏｓ又は（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−ＴＲＩＦＥＲを反応させることにより調製することができる。触媒は、単離後に、あるいはin situで調製して使用することができる。式（ＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）又は（ＸＩ）で示される配位子は、例えば、それ自体公知の方法により調製することができる。化合物［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２及び［Ｉｒ＋（ＣＯＤ）２］ＢＦ４は、例えば、Strem Chemicals Inc., Newburgport, Mass. USAの市販品を使用するか、あるいは、それ自体公知の方法、例えば、J. Herde et al., Inorg. Syn. 1974, 18-20又はM. Green et al., J. Chem. Soc. 1971, 2334-2337に従って調製することができる。
【００６３】
本明細書で使用される用語「中性配位子」は、オレフィン、例えば、エチレン、プロピレン、シクロオクテン、１，５−ヘキサジエン、ノルボルナジエン、１，５−シクロオクタジエン、ニトリル、例えば、アセトニトリル又はベンゾニトリル、あるいは、また、例えば、テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒などの容易に交換可能な配位子を意味する。２個以上のこのような配位子が存在する場合、これら配位子は、また、互いに異なっていてもよい。好ましい中性配位子は、シクロオクタジエンである。
【実施例】
【００６４】
略語
η５−２，４−ＤＭＰ＝η５−２，４−ジメチルペンタジエニル、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、
ＮＣＭｅ＝アセトニトリル、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＣＯＤ＝１，５−シクロオクタジエン、
ＢＡＲＦ＝テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート、
ｒ．ｔ．＝室温、
Ｓ／Ｃ＝基質−触媒比（mol/mol）、
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー、
ｅｅ＝エナンチオ過剰率＝［（Ｓ）−（Ｒ）］／［（Ｓ）＋（Ｒ）］
【００６５】
全てのフェロセニル−ジホスフィン配位子は、Solvias AG, CH-4002 Baselの市販品を使用することができる。ルテニウム錯体は、Umicore AG, D-63457 Hanau-Wolfgangの市販品を使用するか、あるいは、O. Briel et al. in 「Catalysis of Organic Reactions」, 2009, 203, CRC Press, Boca Ratonに従って調製することができる。オキサゾリン−モノホスフィン配位子（ＳＩＰＨＯＸ配位子）及びこれらの対応するイリジウム錯体は、Nankai University, Tianjin 300071 Chinaの市販品を使用するか、あるいは、Q.L. Zhou et al. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8584に従って調製することができる。Ｘｙｌ−Ｓｋｅｗｐｈｏｓ及び３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰは、Solvias AG, CH-4002 Baselの市販品を使用する。ＴＲＩＦＥＲは、Phoenix Chemicals, 34 Thursby Rod., Bromborough, Wirral CH62, 3PW, United Kingdom (UK)の市販品を使用するか、あるいは、P. McCormack et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4141-44に従って調製することができる。
【００６６】
ＳＩＰＨＯＸ配位子の原子ナンバリングを以下に示す：
【化７】
0005479572.tif 000008
【００６７】
キラルリン配位子
【表１】
0005479572.tif 000009
0005479572.tif 000010
【００６８】
イリジウム金属錯体の合成：実施例１ａ〜１ｂ
実施例１．ａ：［Ｉｒ（（Ｓ，Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｓｋｅｗｐｈｏｓ）（ＣＯＤ）］ＢＦ４の調製
２５mlのSchlenk管に、（Ｓ，Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｓｋｅｗｐｈｏｓ １００mg（０．１８mmol）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２６０mg（０．０９mmol）及びジクロロメタン５mlを入れた。得られた暗赤色の溶液に、テトラフルオロホウ酸銀３５mg（０．１８mmol）を２回に分けて添加し、得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ダイカライトスピーデックス（dicalite speedex）で濾過して、フィルターケーキをジクロロメタン６mlで洗浄した。集めた濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した（５０℃／５mbar）。得られた粗生成物をヘキサン８mlで洗浄し、高真空下で乾燥させて、［Ｉｒ（（Ｓ，Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｓｋｅｗｐｈｏｓ）（ＣＯＤ）］ＢＦ４５６３mg（８５％）を赤色の固体として得た。ＦＴ−ＭＳ：８５３．４ｍ／ｚ［Ｉｒ（（Ｓ，Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｓｋｅｗｐｈｏｓ）（ＣＯＤ）］＋、３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．６ｐｐｍ（ｓ）
【００６９】
実施例１．ｂ：［Ｉｒ（（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−Ｔｒｉｆｅｒ）（ＣＯＤ）］ＢＡＲＦの調製
１００mlのSchlenk管に、（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−ＴＲＩＦＥＲ ４００mg（０．４４mmol）、[Ｉｒ（ＣＯＤ）２］ＢＡＲＦ ５８４mg（０．４６mmol）及びメタノール４０mlを入れた。得られた橙色の溶液を室温で５時間撹拌した。次に、水１２mlを添加し、生じた結晶を濾別した。フィルターケーキをメタノール／水（４：１）の混合物３２mlで洗浄し、高真空下で乾燥させて、［Ｉｒ（（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−ＴＲＩＦＥＲ）（ＣＯＤ）］ＢＡＲＦ ８０４mg（８８％）を橙色の結晶として得た。ＦＴ−ＭＳ：１２１３．２ｍ／ｚ［Ｉｒ（（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−ＴＲＩＦＥＲ）（ＣＯＤ）］＋。３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．２ｐｐｍ（ｓ）
【００７０】
（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−アクリル酸の不斉水素化を経る２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の合成：実施例２〜１９＆比較例Ａ
【００７１】
実施例２
グローブボックス中（Ｏ２含有量≦２ppm）、１８５mlのステンレス製オートクレーブに、（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−アクリル酸２．００ｇ（４．５９mmol）、［Ｉｒ（（Ｓ，Ｓ）−ＤＢＴ−Ｂｎ−ＳＩＰＨＯＸ）（ＣＯＤ）］ＢＡＲＦ ３５．９mg（０．０１８mmol、Ｓ／Ｃ２５０）、メタノール２４ml、テトラヒドロフラン１６ml及び（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン０．１２ml（０．９３mmol）を入れた。オートクレーブを密閉し、６０℃、３０barの水素下で水素化を行った。１６時間後、オートクレーブを開き、黄色がかった溶液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固して（５０℃／５mbar）、粗（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸（酸Ｉ）を、白色の固体として、化学純度９９．６％（＞９９．９％変換）、エナンチオマー純度９９．５％で得た。
【００７２】
化学純度に関するＨＰＬＣ法（面積−％、（Ｓ）−フェニルエチルアミン不含）：YMC-Pack Pro C18、１５０×４．６mm；移動相Ａ：移動相Ａ：０．１％ ＴＦＡ−水、Ｂ：０．１％ＴＦＡ−ＮＣＭｅ、２２℃、２ml／分、アイソクラチック  Ａ／Ｂ  ５１／４９％で１０分間、グラジエント５１／４９％〜５／９５％で１０分以内、５／９５％で５分、２８５nm。保持時間：１１．２分（Ｓ）−及び（Ｒ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；１２．４分（Ｅ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−アクリル酸；１４．０分（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−アクリル酸
【００７３】
ｅｅ決定のためのＨＰＬＣ法（面積−％）：Chiralpak-ADHカラム、２５cm×４．６mm、０．４％トリフルオロ酢酸−８５％ヘプタン／１０％エタノール、流速０．７ml／分、３０℃、２７０nm。保持時間：２２．４分（Ｒ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；２６．３分（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸
【００７４】
実施例３．１〜３．４
実施例２と同様にして、下記の水素化を、一般式［Ｉｒ（リン配位子）（ＣＯＤ）］ＢＡＲＦのイリジウム錯体を触媒として使用し、６０℃、３０barの水素下で行って（反応時間：１６時間）、表１に記載するように、粗２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸（酸Ｉ）を得た。
【００７５】
【表２】
0005479572.tif 000011
【００７６】
実施例４
グローブボックス中（Ｏ２含有量≦２ppm）、１８５mlのステンレス製オートクレーブに、（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−アクリル酸２．００ｇ（４．５９mmol）、［Ｉｒ（（Ｓ，Ｓ）−ＤＢＴ−Ｂｎ−ＳＩＰＨＯＸ）（ＣＯＤ）］ＢＡＲＦ ８．９６mg（０．００４６mmol、Ｓ／Ｃ１’０００）、メタノール２４ml、テトラヒドロフラン１６ml及び（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン０．１２ml（０．９３mmol）を入れた。オートクレーブを密閉し、６０℃、３０barの水素下で水素化を行った。１６時間後、オートクレーブを開き、黄色がかった溶液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固して（５０℃／５mbar）、粗（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸（酸Ｉ）を、白色の固体として、化学純度９９．２％（９９．８％変換）、エナンチオマー純度９９．３％で得た。
【００７７】
実施例５．１〜５．２
実施例４と同様にして、下記の水素化を、一般式［Ｉｒ（リン配位子）（ＣＯＤ）］ＢＡＲＦのイリジウム錯体を触媒として使用し、６０℃、３０barの水素下で行って（反応時間：１６時間）、表２に記載するように、粗２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸（酸Ｉ）を得た。
【００７８】
【表３】
0005479572.tif 000012
【００７９】
実施例６
グローブボックス中（Ｏ２含有量≦２ppm）、１８５mlのステンレス製オートクレーブに、（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−アクリル酸２．００ｇ（４．５９mmol）、［Ｉｒ（（Ｓ，Ｓ）−ＤＢＴ−Ｂｎ−ＳＩＰＨＯＸ）（ＣＯＤ）］ＢＡＲＦ ４．４８mg（０．００２３mmol、Ｓ／Ｃ２’０００）、メタノール２４ml、テトラヒドロフラン１６ml及び（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン０．１２ml（０．９３mmol）を入れた。オートクレーブを密閉し、３０barの水素下で、６０℃で２０時間、次に、８０℃で２時間水素化を行った。その後、オートクレーブを開き、黄色がかった溶液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固し（５０℃／５mbar）、粗（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸（酸Ｉ）を、白色の固体として、化学純度９９．２％（＞９９．９％変換）、エナンチオマー純度９９．４％で得た。
【００８０】
実施例７
グローブボックス中（Ｏ２含有量≦２ppm）、１８５mlのステンレス製オートクレーブに、（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−アクリル酸２．００ｇ（４．５９mmol）、［Ｉｒ（（Ｓ，Ｓ）−ＤＢＴ−Ｂｎ−ＳＩＰＨＯＸ）（ＣＯＤ）］ＢＡＲＦ ８．９６mg（０．００４６mmol、Ｓ／Ｃ１’０００）、メタノール２４ml、テトラヒドロフラン１６ml及び（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン０．１２ml（０．９３mmol）を入れた。オートクレーブを密閉し、３０barの水素下で、６０℃で８時間、次に、８０℃で２時間水素化を行った。その後、オートクレーブを開き、黄色がかった溶液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固し（５０℃／５mbar）、粗（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸（酸Ｉ）２．２４ｇを、白色の固体として、化学純度９９．２％（＞９９．９％変換）、エナンチオマー純度９９．２％で得た。粗生成物を酢酸エチル５０mlに溶解させた。水１０ml及び２Ｍ ＨＣｌ水溶液３mlを添加し、二相混合物を５５℃で１５分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル２０mlで抽出して、集めた有機層を、活性炭（Darko KB）０．５ｇと室温で３０分間撹拌した。セライトで濾過した後、無色の溶液を硫酸ナトリウム３ｇで乾燥させて、濃縮乾固した（４０℃／１０mbar）。粗生成物を酢酸イソプロピル５０mlに還流下で溶解させ（油浴温度１００℃）、室温まで冷却することで自然に結晶化させた。生じた結晶を濾別して、酢酸イソプロピル１０mlで洗浄し、６０℃／１０mbarで２時間乾燥させて、純粋な（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸（酸Ｉ）１．４０ｇ（７０％）を、白色の結晶として、化学純度９９．８％、エナンチオマー純度＞９９．９％ｅｅで得た。
【００８１】
実施例８
グローブボックス中（Ｏ２含有量≦２ppm）、１８５mlのステンレス製オートクレーブに、（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−アクリル酸２．００ｇ（４．５９mmol）、［Ｉｒ（（Ｓ，Ｓ）−ＤＢＴ−Ｂｎ−ＳＩＰＨＯＸ）（ＣＯＤ）］ＢＡＲＦ ４．４８mg（０．００２３mmol、Ｓ／Ｃ２’０００）、メタノール２４ml、テトラヒドロフラン１６ml及び（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン０．１２ml（０．９３mmol）を入れた。オートクレーブを密閉し、１０barの水素下で、６０℃で２０時間、次に、８０℃で２時間水素化を行った。その後、オートクレーブを開き、黄色がかった溶液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固し（５０℃／５mbar）、粗（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸（酸Ｉ）を、白色の固体として、化学純度９８．９％（＞９９．９％変換）、エナンチオマー純度９９．６％で得た。
【００８２】
実施例９
実施例４と同様にして、下記の水素化を、［Ｉｒ（（Ｓ，Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｓｋｅｗｐｈｏｓ）（ＣＯＤ）］ＢＦ４（Ｓ／Ｃ１’０００）を触媒として使用して、４０℃、３０barの水素下で行って（反応時間：１６時間）、粗（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸（酸Ｉ）を、白色の固体として、化学純度９８．８％（９９．４％変換）、エナンチオマー純度８５％で得た。
【００８３】
実施例１０
実施例２と同様にして、下記の水素化を、［Ｉｒ（（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−Ｔｒｉｆｅｒ）（ＣＯＤ）］ＢＡＲＦ（Ｓ／Ｃ２５０）を触媒として使用して、６０℃、３０barの水素下で行って（反応時間：１６時間）、粗（Ｒ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸（酸Ｉ）を、白色の固体として、化学純度９８．０％（＞９９．９％変換）、エナンチオマー純度８６％で得た。
【００８４】
実施例１１
グローブボックス中（Ｏ２含有量≦２ppm）、５０mlのステンレス製オートクレーブに、（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−アクリル酸１．００ｇ（２．３０mmol）、［Ｒｕ（η５−２，４−ＤＭＰ）（（Ｒ）−（Ｓ）−ＰＰＦ−ＰｔＢｕ２）（ＮＣＭｅ）］ＢＦ４ １．９９mg（０．００２３mmol、Ｓ／Ｃ１’０００）、メタノール１２ml、ジクロロメタン８ml及び（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン０．０６ml（０．４７mmol）を入れた。オートクレーブを密閉し、４０℃、３０barの水素下で水素化を行った。１６時間後、オートクレーブを開き、黄色がかった溶液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固し（５０℃／５mbar）、粗（Ｒ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸（酸Ｉ）を、白色の固体として、化学純度９９．６％（＞９９．９％変換）、エナンチオマー純度８９％で得た。
【００８５】
化学純度に関するＨＰＬＣ法（面積−％、（Ｓ）−フェニルエチルアミン不含）：YMC-Pack Pro C18、１５０×４．６mm；移動相Ａ：移動相Ａ：０．１％ ＴＦＡ−水、Ｂ：０．１％ＴＦＡ−ＮＣＭｅ、２２℃、２ml／分、アイソクラチック  Ａ／Ｂ  ５１／４９％で１０分間、グラジエント５１／４９％〜５／９５％で１０分以内、５／９５％で５分間、２８５nm。保持時間：１１．２分（Ｓ）−及び（Ｒ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；１２．４分（Ｅ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−アクリル酸；１４．０分（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−アクリル酸
【００８６】
ｅｅ決定のためのＨＰＬＣ法（面積−％）：Chiralpak-ADHカラム、２５cm×４．６mm、０．５％トリフルオロ酢酸−９０％ヘプタン／１０％エタノール、流速０．７ml／分、３０℃、２７０nm。保持時間：２２．１分（Ｒ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；２６．０分（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸
【００８７】
実施例１２．１〜１２．５
実施例１１と同様にして、下記の水素化を、一般式［Ｒｕ（η５−２，４−ＤＭＰ）（リン配位子）（ＮＣＭｅ）］ＢＦ４のルテニウム錯体を触媒として使用して、４０℃、３０barの水素下で行って（反応時間：１６時間）、表３に記載するように、粗２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸（酸Ｉ）を得た。
【００８８】
【表４】
0005479572.tif 000013
【００８９】
実施例１３
実施例１１と同様にして、下記の水素化を、ルテニウム錯体［ＲｕＩ（η５−２，４−ＤＭＰ）（（Ｓ）−（Ｒ）−ＰＰＰｈＣＨＮＭｅ２Ｆ−ＰＰ）］を触媒として使用して、４０℃、３０barの水素下で行って（反応時間：１６時間）、粗（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸（酸Ｉ）を、白色の固体として、化学純度９８．７％（９９．２％変換）、エナンチオマー純度４６％で得た。
【００９０】
実施例１４
グローブボックス中（Ｏ２含有量≦２ppm）、５０mlのステンレス製オートクレーブに、［Ｒｕ（η５−２，４−ＤＭＰ）（（Ｓ）−（Ｒ）−（３，５−Ｍｅ２−４−ＭｅＯＰｈ）２ＰＦ−ＰｔＢｕ２）（ＮＣＭｅ）］ＢＦ４ ２．２６mg（０．００２３mmol、Ｓ／Ｃ１’０００）及びジクロロメタン６mlを入れた。得られた紫色の溶液を室温で２時間撹拌した。次に、（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−アクリル酸１．００ｇ（２．３０mmol）、ジクロロメタン４ml、ＴＨＦ１０ml及び（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン０．０６ml（０．４７mmol）を添加した。オートクレーブを密閉し、４０℃、３０barの水素下で撹拌しながら水素化を行った。１６時間後、オートクレーブを開き、黄色がかった溶液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固し（５０℃／５mbar）、粗（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸（酸Ｉ）を、白色の固体として、化学純度９９．５％（＞９９．９％変換）、エナンチオマー純度８７％で得た。
【００９１】
実施例１５
実施例１４と同様にして、下記の水素化を、ルテニウム錯体［Ｒｕ（η５−２，４−ＤＭＰ）（（Ｓ）−（Ｒ）−２−Ｆｕｒ２ＰＦ−ＰｔＢｕ２）（ＮＣＭｅ）］ＢＦ４を触媒として使用して、４０℃、３０barの水素下で行って（反応時間：１６時間）、粗（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸（酸Ｉ）を、白色の固体として、化学純度９９．３％（＞９９．９％変換）、エナンチオマー純度７３％で得た。
【００９２】
実施例１６
グローブボックス中（Ｏ２含有量≦２ppm）、５０mlのステンレス製オートクレーブに、［Ｒｕ（η５−２，４−ＤＭＰ）（（Ｒ）−（Ｓ）−ＰＰＦ−ＰｔＢｕ２）（ＮＣＭｅ）］ＢＦ４１．９９mg（０．００２３mmol、Ｓ／Ｃ１’０００）及びジクロロメタン５mlを入れた。得られた紫色の溶液を室温で２時間撹拌した。次に、（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−アクリル酸１．００ｇ（２．３０mmol）、ジクロロメタン２．５ml、ＴＨＦ ７．５ml及び（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン０．０６ml（０．４７mmol）を添加した。オートクレーブを密閉し、４０℃、３０barの水素下で撹拌しながら水素化を行った。１６時間後、オートクレーブを開き、黄色がかった溶液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固し（５０℃／５mbar）、（Ｒ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸（酸Ｉ）を、白色の固体として、化学純度９９．２％（＞９９．９％変換）、エナンチオマー純度９０％で得た。
【００９３】
実施例１７．１〜１７．２
実施例１６と同様にして、下記の水素化を、一般式［Ｒｕ（η５−２，４−ＤＭＰ）（リン配位子）（ＮＣＭｅ）］ＢＦ４のルテニウム錯体を触媒として使用して、４０℃、３０barの水素下で行って（反応時間：１６時間）、表４に記載するように、粗２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸（酸Ｉ）を得た。
【００９４】
【表５】
0005479572.tif 000014
【００９５】
実施例１８
グローブボックス中（Ｏ２含有量≦２ppm）、５０mlのステンレス製オートクレーブに、［Ｒｕ（η５−２，４−ＤＭＰ）（（Ｒ）−（Ｓ）−ＰＰＦ−ＰｔＢｕ２）（ＮＣＭｅ）］ＢＦ４０．６６mg（０．０００８mmol、Ｓ／Ｃ３’０００）及びジクロロメタン５mlを入れた。得られた紫色の溶液を室温で２時間撹拌した。次に、（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−アクリル酸１．００ｇ（２．３０mmol）、ジクロロメタン２．５ml、ＴＨＦ ７．５ml及び（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン０．０６ml（０．４７mmol）を添加した。オートクレーブを密閉し、４０℃、３０barの水素下で撹拌しながら水素化を行った。１６時間後、オートクレーブを開き、黄色がかった溶液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固し（５０℃／５mbar）、（Ｒ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸（酸Ｉ）を、白色の固体として、化学純度９９．５％（９９．９％変換）、エナンチオマー純度８９％で得た。
【００９６】
実施例１９
グローブボックス中（Ｏ２含有量≦２ppm）、５０mlのステンレス製オートクレーブに、［Ｒｕ（η５−２，４−ＤＭＰ）（（Ｒ）−（Ｓ）−ＰＰＦ−ＰｔＢｕ２）（ＮＣＭｅ）］ＢＦ４ ０．６６mg（０．０００８mmol、Ｓ／Ｃ３’０００）及びジクロロメタン５mlを入れた。得られた紫色の溶液を室温で２時間撹拌した。次に、（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−アクリル酸１．００ｇ（２．３０mmol）、ジクロロメタン１０ml及び（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン０．０６ml（０．４７mmol）を添加した。オートクレーブを密閉し、４０℃、３０barの水素下で撹拌しながら水素化を行った。１６時間後、オートクレーブを開き、黄色がかった溶液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固し（５０℃／５mbar）、（Ｒ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸（酸Ｉ）を、白色の固体として、化学純度９９．５％（９９．９％変換）、エナンチオマー純度９０％で得た。
【００９７】
比較例Ａ
グローブボックス中（Ｏ２含有量≦２ppm）、５０mlのステンレス製オートクレーブに、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ）］０．６２mg（０．０００８mmol、Ｓ／Ｃ３’０００）（EP 1,670,792 B1に従って調製；ＴＭＢＴＰ＝２，２’，５，５’−テトラメチル−４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビチオフェン）及びメタノール５mlを入れた。得られた橙色の溶液を室温で２時間撹拌した。次に、（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−アクリル酸１．００ｇ（２．３０mmol）、メタノール４ml、ＴＨＦ ６ml及び（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン０．０６ml（０．４７mmol）を添加した。オートクレーブを密閉し、４０℃、３０barの水素下で撹拌しながら水素化を行った。１６時間後、オートクレーブを開き、黄色がかった溶液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固し（５０℃／５mbar）、粗（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸（酸Ｉ）を、白色の固体として、化学純度９９．７％（９９．９％変換）、エナンチオマー純度８９％で得た。