(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基または酸付加塩の形態にあり、および／または、水和物または溶媒和物の形態にある、一般式（Ｉ）の化合物。
【化１】
0005616356.tif 000010
（式中：
Ｒ１はテトラゾール、トリアゾールおよびオキサジアゾール基から選択される５員芳香族複素環基であり、前記複素環基は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびフェニル基から選択される１以上の置換基で任意に置換され、前記フェニル基は基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシから選択される１以上の基で任意に置換される。）
【請求項２】
前記芳香族複素環基が１以上の基で置換されるとき、前記基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、プロポキシフェニルおよびブチルオキシフェニル基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
前記芳香族複素環基が１以上の基で置換されるとき、前記基はメチル、トリフルオロエチルおよびｐ−メトキシフェニル基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
−  モルフィン−６−イル５−Ｃ−（テトラゾル−５−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノシド（１／１）
−  モルフィン−６−イル５−Ｃ−（テトラゾル−５−イル）−β−Ｄ−キシロピラノシド
−  モルフィン−６−イル５−Ｃ−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−５−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノシド（２／３）
−  モルフィン−６−イル５−Ｃ−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−５−イル）−α−Ｄ−キシロピラノシド
−  モルフィン−６−イル５−Ｃ−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−５−イル）−β−Ｄ−キシロピラノシドおよび
−  モルフィン−６−イル５−Ｃ−［５−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−β−Ｄ−キシロピラノシド、
から選択されることを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容される酸とのこの化合物の付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする、疼痛を治療または予防するための医薬。
【請求項６】
請求項１から４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容される溶媒、この化合物の水和物もしくは溶媒和物、および、その上、少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、疼痛を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項７】
疼痛を治療または予防するための医薬の調製に対して、請求項１から４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
一般式（ＩＩＩ）の化合物。
【化２】
0005616356.tif 000011
（式中：
−  Ｒ１は請求項１において定義される通りであり、および
−  ＰＧ２はベンゾイル基を表す。）
【請求項９】
Ｒ１がテトラゾール、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−１  −（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾールおよび５−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−トリアゾール基から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の一般式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項１０】
一般式（ＩＶ）の化合物。
【化３】
0005616356.tif 000012
（式中：
−  Ｒ１は請求項１において定義される通りであり、および
−  ＰＧ２はベンゾイル基を表す。）
【請求項１１】
Ｒ１が１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾールおよび５−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−トリアゾール基から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の一般式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１２】
一般式（Ｖ）の化合物。
【化４】
0005616356.tif 000013
（式中：
−  Ｒ１は請求項１において定義される通りであり、
−  ＰＧ２はベンゾイル基を表し、および
−  ＬＧはトリクロロアセトアミデート基を表す。）
【請求項１３】
Ｒ１が１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾールおよび５−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−トリアゾール基から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の一般式（Ｖ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モルヒネ−６−グルクロニド誘導体、これらの調製並びに疼痛の治療および予防へのこれらの使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明の主題の１つは、塩基または酸付加塩の形態にあり、および、その上、水和物または溶媒和物の形態にある、式（Ｉ）に相当する化合物である。
【０００３】
【化１】
0005616356.tif 000002
（式中：
Ｒ１はハロゲン原子並びに基（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびアリールから選択される１以上の置換基で任意に置換される５員ヘテロ芳香族基であり、前記アリール基は基（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシから選択される１以上の基で任意に置換される。）
式（Ｉ）の化合物は１以上の非対称炭素原子を含むことができる。従って、これらはエナンチオマー異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらのエナンチオマー異性体およびジアステレオ異性体並びに、その上、ラセミ混合物を含むこれらの混合物は本発明の一部を形成する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物はアノマー炭素を含む。これらはαまたはβアノマーの形態で存在し得る。αおよびβアノマー並びにこれらの混合物は本発明の一部を形成する。
【０００５】
式（ＩＩ）の化合物は塩基または酸付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩は本発明の一部を形成する。
【０００６】
これらの塩は医薬的に許容される酸で調製することができるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用である他の酸の塩も本発明の一部を形成する。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は水和物または溶媒和物の形態、即ち、１以上の水分子または溶媒との会合または組み合わせの形態でも存在し得る。このような水和物および溶媒和物も本発明の一部を形成する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の脈絡において、以下の定義が適用される：
−  ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子；
−  （Ｃ１−Ｃ４）アルキル基：１から４個の炭素原子を含有する、置換または非置換、直鎖または分岐鎖飽和脂肪族基；挙げることができる例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基が含まれる；
−  ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基：１個以上の水素原子が上で定義されるハロゲン原子で置換されているアルキル基；挙げることができるハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基の例には、特に、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロエチル、ジクロロエチルおよびトリクロロエチル基が含まれる；
−  ヒドロキシル基：−ＯＨ基；
−  オキソ基：基＝Ｏ
−  基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ：基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが前に定義される通りである基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；挙げることができる例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブチルオキシ基が含まれる；
−  基ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ：１個以上の水素原子が上で定義されるハロゲン原子で置換されている基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ；挙げることができる例には、基−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＣｌ３が含まれる；
−  アリール基：５から１４個の炭素原子を含有する置換または非置換環状芳香族基；挙げることができる非置換アリール基の例にはフェニルおよびナフチル基が含まれる；挙げることができる置換アリール基の例には基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシフェニル、例えば、メトキシフェニル、エトキシフェニル、プロポキシフェニルおよびブチルオキシフェニル基が含まれる；
−  基アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル：１個以上の水素原子がアリール基で置換されているアルキル基；挙げることができる例はベンジル基である；
−  ５員ヘテロ芳香族複素環基：１から４個の炭素原子を含有し、および１個以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素またはイオウを含む環状芳香族基；挙げることができる５員ヘテロ芳香族複素環基の例には、ピロリル、フリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリル基が含まれる。
【０００９】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１群は以下の特徴の１以上を有する：
−  ヘテロ芳香族複素環基がピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾールおよびチアジアゾール基から選択され、並びに
−  ヘテロ芳香族複素環基が１以上の基で置換されるとき、前記基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、プロポキシフェニルおよびブチルオキシフェニル基から選択される。
【００１０】
前述の化合物のうち、特に：
−  ヘテロ芳香族複素環基がテトラゾール、トリアゾール、特に、１，２，４−トリアゾールおよびオキサジアゾール、特に、１，３，４−オキサジアゾール基から選択され、並びに
−  ヘテロ芳香族複素環基が少なくとも１つの基で置換されるとき、前記基はメチル、トリフルオロエチルおよびｐ−メトキシフェニル基から選択される、
式（Ｉ）の化合物を挙げることができる。
【００１１】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、以下の化合物を特に挙げることができる：
−  モルフィン−６−イル５−Ｃ−（テトラゾル−５−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノシド（１／１）
−  モルフィン−６−イル５−Ｃ−（テトラゾル−５−イル）−β−Ｄ−キシロピラノシド
−  モルフィン−６−イル５−Ｃ−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−５−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノシド（２／３）
−  モルフィン−６−イル５−Ｃ−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−５−イル）−α−Ｄ−キシロピラノシド
−  モルフィン−６−イル５−Ｃ−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−５−イル）−β−Ｄ−キシロピラノシドおよび
−  モルフィン−６−イル５−Ｃ−［５−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−β−Ｄ−キシロピラノシド。
【００１２】
調製方法
以下の文章において、「保護基ＰＧ」という用語は、第１に、合成の最中に反応性官能基、例えば、ヒドロキシルまたはアミンを保護することができ、および、第２に、合成の最後に無傷の反応性官能基の再生を可能にすることができる基を意味する。保護基並びに保護および脱保護法の例は「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に示される。
【００１３】
以下の文章において、「脱離基ＬＧ」という用語は、不均等性結合の破壊により、電子対を喪失して、分子から容易に開裂させることができる基を意味する。従って、この基は、例えば、置換反応の最中に他の基で容易に置換することができる。このような脱離基は、例えば、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基、例えば、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテートなどである。脱離基の例およびこれらを調製するための参考文献は「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，３１０−３１６頁に示される。
【００１４】
本発明によると、一般式（Ｉ）の化合物はスキーム１によって示される以下の方法に従って調製することができる。
【００１５】
【化２】
0005616356.tif 000003
第１工程において、ＰＧ１が保護基、例えば、ピバロイル基を表し、およびＲが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、例えば、メチルまたはエチルを表す一般式（ＩＩ）の化合物を、Ｒ１が一般式（Ｉ）において定義される通りであり、ＰＧ２が保護基、例えば、ベンゾイル基であり、およびＬＧが活性化基、例えば、トリクロロアセトイミデート基−ＣＮＨＣＣｌ３である一般式（Ｖ）の化合物にカップリングさせて一般式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。
【００１６】
カップリング反応は、例えば、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）のようなルイス酸の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中、０℃から２５℃の温度で行うことができる。
【００１７】
特定の場合においては、カップリング反応に先立って一般式（Ｖ）の化合物を保護することができる。例えば、Ｒ１がテトラゾリル基を表すとき、４−メトキシベンジル基のような保護基で予め保護することができる。カップリング反応の後、この保護基は、例えば４−メトキシベンジル基を有するテトラゾリル基の場合、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の存在下、還流温度で開裂することができる。
【００１８】
一般式（ＩＩ）の化合物は、例えば、Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７２，１５，２０８−２１０に記載される方法に従って調製することができる。
【００１９】
一般式（Ｖ）の化合物は、Ｒ１およびＰＧ２が上で定義される通りである、一般式（ＩＶ）の化合物のヒドロキシル官能基を活性化することによって得ることができる。基ＬＧがトリクロロアセトイミデート基−ＣＮＨＣＣｌ３のような脱離基であるとき、反応はトリクロロアセトニトリルおよび強塩基、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンの存在下、ジクロロメタンのような溶媒中で行うことができる。
【００２０】
一般式（ＩＶ）の化合物は、Ｒ１およびＰＧ２が上で定義される通りである、一般式（ＩＩＩ）の化合物のアノマー脱保護によって予め得ることができる。ＰＧ２がベンゾイル基を表すとき、ヒドロキシル基の脱保護はヒドラジン水和物（ＮＨ２ＮＨ２、ＣＨ３ＣＯＯＨ）の存在下で行うことができる。
【００２１】
第２工程においては、一般式（ＶＩ）の化合物を、例えば、水素化アルミニウムリチウムの存在下、テトラヒドロフランのような溶媒中、反応系の還流温度で同時に還元および脱保護した後、塩酸のような無機酸の存在下で単離する。このようにして、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００２２】
Ｒ１が２−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−５−イル基を表すとき、一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がテトラゾリル基を表し、この基がスキーム２に示される方法に従って調製される一般式（Ｉ）の対応する化合物から得ることができる。
【００２３】
【化３】
0005616356.tif 000004
スキーム２によると、第１工程において、モルフィン−６−イル５−Ｃ−（テトラゾル−５−イル）−β−Ｄ−キシロピラノシド（１）をヒュスゲン熱転位に従って塩化アシルまたは酸無水物、例えば、無水酢酸と反応させ、３−Ｏ−アセチルモルフィン−６−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−Ｃ−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−５−イル）−β−Ｄ−キシロピラノシド（２）を得ることができる。第２工程において、例えばナトリウムメトキシドの存在下で、ヒドロキシル基を脱保護し、モルフィン−６−イル５−Ｃ−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−５−イル）−β−Ｄ−キシロピラノシド（３）を得る。
【００２４】
スキーム１および２において、出発化合物および試薬は、これらの調製方法が記述されないとき、商業的に入手可能であるか、または文献に記載されるか、またはそこに記載されるか、もしくは当業者に公知である方法に従って調製することができる。
【００２５】
合成中間体
この態様の別のものによると、本発明の主題は一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物でもある。これらの化合物は一般式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体として有用である。
【００２６】
より詳細には、本発明の主題は式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（Ｖｂ）および（Ｖｃ）の化合物である。
【００２７】
化合物（ＩＩＩｂ）、（ＩＶｂ）および（Ｖｂ）はパラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基の２つの位置異性体の混合物の形態で存在する。
【００２８】
【化４】
0005616356.tif 000005
【００２９】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶｂ）および（Ｖｂ）の化合物はスキーム３に記載される方法に従って得ることができる。
【００３０】
【化５】
0005616356.tif 000006
スキーム３において、例えばベンゾエート基で保護された、式（ＩＩＩａ）の化合物を、Ｄ−グルクロンアミドの保護、脱水およびテトラゾリル化によって得ることができる。テトラゾリル化法の１つは、還流するトルエン中、トリメチルシリルアジド（ＴＭＳＮ３）および酸化ビス（トリブチルスズ）（Ｂｕ３Ｓｎ）２Ｏの存在下でニトリル官能基を反応させることからなる。Ｄ−グルクロンアミド保護反応に関しては、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００６，３４１，１，４１−４８に記載される方法の適用を用いることができる。
【００３１】
化合物（ＩＩＩｂ１）および（ＩＩＩｂ２）の混合物からなる式（ＩＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物から、例えば、パラ−メトキシベンジル基でのアミンの保護によって得ることができる。
【００３２】
式（ＩＩＩｂ）の化合物のアノマー位置の選択的脱保護は、化合物（ＩＶｂ１）および（ＩＶｂ２）の混合物からなる式（ＩＶｂ）の化合物を得ることを可能にする。ベンゾエート型の保護基の場合、この脱保護はヒドラジンアセテートの存在下で行うことができる。
【００３３】
式（ＩＶｂ）の化合物の遊離ヒドロキシル官能基をイミデートに変換し、化合物（Ｖｂ１）および（Ｖｂ２）の混合物からなる式（Ｖｂ）の化合物を生成することができる。ヒドロキシル官能基のイミデート官能基への変換は、例えば、トリクロロアセトニトリルおよびＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）の存在下で、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０００，５６，７５９１−７５９４に記載される方法の適用に従って行うことができる。
【００３４】
式（ＩＩＩｃ）、（ＩＶｃ）および（Ｖｃ）の化合物はスキーム４に記載される方法に従って得ることができる。
【００３５】
【化６】
0005616356.tif 000007
スキーム４によると、塩化イミドイル、例えば、塩化２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトイミドイルの存在下で、上述の式（ＩＩＩａ）の化合物にヒュスゲン熱転位を施して式（ＩＩＩｃ）の化合物を得ることができる。
【００３６】
式（ＩＩＩｃ）の化合物のアノマー位置の選択的脱保護は式（ＩＶｃ）の化合物を得ることを可能にする。ベンゾエート型の保護基の場合、この脱保護はヒドラジン水和物の存在下で行うことができる。
【００３７】
式（ＩＶｃ）の化合物の遊離ヒドロキシル官能基をイミデートに変換して式（Ｖｃ）の化合物を生成することができる。ヒドロキシル官能基のイミデート官能基への変換は、例えば、トリクロロアセトニトリルおよびＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）の存在下、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０００，５６，７５９１−７５９４に記載される方法の適用に従って行うことができる。
【００３８】
本発明を以下の例によって非限定的な様式で説明する。
【００３９】
以下の例は本発明による特定の化合物の調製を記載する。これらの例は限定するものではなく、単に本発明を説明する役割を果たす。例として提示される化合物の番号は、本発明に記載の幾つかの化合物の化学構造および物理的特性を示す下記表に示されるものを指す。
【００４０】
実施例
【実施例１】
【００４１】
モルフィン−６−イル５−Ｃ−（テトラゾル−５−イル）−β−ｄ−キシロピラノシドトリフルオロアセテート（化合物２）
１．１．  １，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−α／β−Ｄ−グルクロノニトリル
ピリジン（１００ｍＬ）中のＤ−グルクロンアミド（２５．０ｇ、０．１２９ｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（９０ｍＬ）中の塩化ベンゾイル（１０２ｍＬ、０．８７８ｍｏｌ）の溶液を室温で３０分にわたって添加する。この反応系を室温で一晩撹拌した後、ジクロロメタン（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を添加する。有機相を１Ｎ塩酸溶液（２００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で３度にわたって洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で溶媒を除去する。この残渣（黄色油）をエタノール（２００ｍＬ）中で摩砕し、アノマーの混合物（４３．４ｇ、５７％）を淡黄色結晶の形態で得る。重水素クロロホルムＣＤＣｌ３中での１Ｈ  ＮＭＲスペクトルでは２：１のα：β比を示す。
【００４２】
融点：２０９−２１２℃。
【００４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１０−７．３０（ｍ，２０Ｈα＋２０Ｈβ，Ｈ−ａｒｏ）、６．８８（ｄ，１Ｈα，Ｊ３．５Ｈｚ，Ｈ−１α）、６．５７（ｄ，１Ｈβ，Ｊ３．０Ｈｚ，Ｈ−１β）、６．２１（ｔ，１Ｈα，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−３α）、５．９３（ｔ，１Ｈα，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−４α）、５．８４（ｔ，１Ｈβ，Ｊ４．０Ｈｚ，Ｈ−３β）、５．７１−５．６５（ｍ，１Ｈα  １Ｈβ，Ｈ−２α  Ｈ−４β）、５．６４（ｍ，１Ｈβ，Ｈ−２β）、５．１６（ｄ，１Ｈβ，Ｊ４．０Ｈｚ，Ｈ−５β）、５．１１（ｄ，１Ｈα，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−５α）。
【００４４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６５．５、１６５．１、１６４．８、１６４．６、１６４．３、１６３．８（Ｃ＝Ｏ）、１３４．４−１２８．０（Ｃ−ａｒｏ）、１１５．３（Ｃ−６β）、１１４．１（Ｃ−６α）、９０．９（Ｃ−１β）、８９．４（Ｃ−１α）、６９．３、６９．２、６９．０（Ｃ−２α，Ｃ−３α，Ｃ−４α）、６７．４（Ｃ−４β）、６６．７、６６．５（Ｃ−２β，Ｃ−３β）、６１．９（Ｃ−５α）、６０．８（Ｃ−５β）。
【００４５】
Ｃ３４Ｈ２５ＮＯ９Ｎａの計算質量［Ｍ＋Ｎａ］＋６１４．１４２７、実測値６１４．１４２２。
【００４６】
１．２．  １，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（テトラゾル−５−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノース
予め調製した１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−α／β−Ｄ−グルクロノニトリル（４３．０ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、酸化ビス（トリブチルスズ）（３．７０ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（２８．７ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）を添加する。この反応系を還流温度で一晩撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１から０：１  シクロヘキサン／酢酸エチル）によって残渣を精製して、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（テトラゾル−５−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノース（２７．０ｇ、５９％）を褐色結晶の形態で得る。ＣＤＣｌ３中での１Ｈ  ＮＭＲスペクトルでは２：１のα：β比を示す。
【００４７】
融点１４４−１４７℃。
【００４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１９−７．２８（ｍ，２０Ｈα＋２０Ｈβ，Ｈ−ａｒｏ）、７．０６（ｄ，１Ｈα，Ｊ３．５Ｈｚ，Ｈ−１α）、６．５０−６．４４（ｍ，１Ｈβ＋１Ｈα，Ｈ−１β  Ｈ−３α）、６．２１（ｔ，１Ｈβ，Ｊ９．０Ｈｚ，Ｈ−３β）、６．１３−６．０１（ｍ，２Ｈβ  １Ｈα，Ｈ−４β，Ｈ−４α  Ｈ−２β）、５．９０−５．８５（ｍ，２Ｈα，Ｈ−２α  Ｈ−５α）、５．６６（ｄ，１Ｈβ，Ｊ９．０Ｈｚ，Ｈ−５β）。
【００４９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６５．７９、１６５．２、１６４．７（Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｎ）、１３４．４−１２８．１（Ｃ−ａｒｏ）、９３．０（Ｃ−１β）、８９．９（Ｃ−１α）、７２．０、７０．５、７０．４、７０．３、６９．５（Ｃ−２α，Ｃ−２β  Ｃ−３α，Ｃ−３β  Ｃ−４α，Ｃ−４β）、６８．９（Ｃ−５β）、６７．０（Ｃ−５α）。
【００５０】
Ｃ３４Ｈ２６Ｎ４Ｏ９Ｎａの計算質量［Ｍ＋Ｎａ］＋６５７．１５９７、実測値６５７．１５９５。
【００５１】
１．３．  １，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−［２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］−α／β−Ｄ−キシロピラノース（ＩＩＩｂ２）および１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］−α／β−Ｄ−キシロピラノース（ＩＩＩｂ１）
１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（テトラゾル−５−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノース（２１．０ｇ、３３．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５．５ｍＬ、３９．４６ｍｍｏｌ）および塩化４−メトキシベンジル（５．０ｍＬ、３６．７１ｍｍｏｌ）を添加する。この反応系を還流温度で一晩撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（４：１シクロヘキサン／酢酸エチル）によって残渣を精製して、異性体の混合物（１８．５ｇ、７３％）を淡黄色結晶の形態で得る。ＣＤＣｌ３中での１Ｈ  ＮＭＲスペクトルでは２：１の（ＩＩＩｂ１）：（ＩＩＩｂ２）比を示し、（ＩＩＩｂ１）については２：１のα／β比を、（ＩＩＩｂ２）については２：１のα／β比を示す。
【００５２】
２つのαアノマーの１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２１−７．２９（ｍ，２０Ｈａ＋２０Ｈｂ，Ｈ−ａｒｏ）、７．２３（ｄ，２Ｈｂ，Ｊ８．５Ｈｚ，Ｈ−ａｒｏＰＭＢｂ）、７．１７（ｄ，２Ｈａ，Ｊ８．５Ｈｚ，Ｈ−ａｒｏＰＭＢａ）、６．９８（ｄ，１Ｈａ，Ｊ３．５Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、６．９６（ｄ，１Ｈｂ，Ｊ３．５Ｈｚ，Ｈ−１ｂ）、６．８６（ｄ，２Ｈｂ，Ｊ８．５Ｈｚ，Ｈ−ａｒｏＰＭＢｂ）、６．７５（ｄ，２Ｈａ，Ｊ８．５Ｈｚ，Ｈ−ａｒｏＰＭＢａ）、６．４２（ｔ，１Ｈａ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−３ａ）、６．３３（ｔ，１Ｈｂ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−３ｂ）、６．１３（ｔ，１Ｈａ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−４ａ）、５．８４（ｄｄ，１Ｈａ，Ｊ３．５Ｈｚ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−２ａ）、５．７６−５．６３（ｍ，３Ｈａ＋５Ｈｂ，ＣＨ２ＰｈＯＣＨ３ａ，ＣＨ２ＰｈＯＣＨ３ｂ，Ｈ−５ａ，Ｈ−２ｂ，Ｈ−４ｂ，Ｈ−５ｂ）、３．７９（ｓ，３Ｈｂ，ＯＣＨ３ｂ）、３．７５（ｓ，３Ｈａ，ＯＣＨ３ａ）。
【００５３】
２つのαアノマーの１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６５．８、１６５．２、１６４．５、１６４．３、１６４．２、１６２．１（Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｎ）、１３４．４−１２４．７（Ｃ−ａｒｏ）、１１４．５（Ｃ−ａｒｏＰＭＢａ）、１１４．３（Ｃ−ａｒｏＰＭＢｂ）、９０．０（Ｃ−１ａ）、８９．７（Ｃ−１ｂ）、７１．１（Ｃ−４ａ）、７０．４、７０．２、（Ｃ−２ａ，Ｃ−３ａ）、６９．９、６９．６、６９．５（Ｃ−２ｂ，Ｃ−３ｂ，Ｃ−４ｂ）、６７．０（Ｃ−５ａ）、６６．０（Ｃ−５ｂ）、５６．７（ＣＨ２ＰｈＯＣＨ３ａ）、５５．３（ＯＣＨ３ｂ）、５５．２（ＯＣＨ３ａ）、５２．１（ＣＨ２ＰｈＯＣＨ３ｂ）。
【００５４】
Ｃ４２Ｈ３４Ｎ４Ｏ１０Ｎａの計算質量［Ｍ＋Ｎａ］＋７７７．２１７３、実測値７７７．２１８１。
【００５５】
１．４．  ２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−［２−（４−（メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］−α／β−Ｄ−キシロピラノース（ＩＶｂ２）および２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−［１−（４−（メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］−α／β−Ｄ−キシロピラノース（ＩＶｂ１））
工程１．３において得られた混合物（１３．４ｇ、１７７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、酢酸ヒドラジン（２．４５ｇ、２６．６０ｍｍｏｌ）を０℃で１５分にわたって少しずつ添加する。この反応系を０℃で１時間、次いで室温で４時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（７：３  シクロヘキサン／酢酸エチル）によって残渣を精製して、期待される生成物の異性体の混合物（８．０ｇ、７０％）を黄色結晶の形態で得る。ＣＤＣｌ３中での１Ｈ  ＮＭＲスペクトルでは２：１の（ＩＶｂ２）：（ＩＶｂ１）比を示し、（ＩＶｂ２）については５：１のα／β比を、（ＩＶｂ１）については５：１のα／β比を示す。
【００５６】
２つのαアノマーの１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１４−７．１５（ｍ，１７Ｈａ＋１７Ｈｂ，Ｈ−ａｒｏ）、６．９６（ｄ，２Ｈａ，Ｊ９．０Ｈｚ，Ｈ−ａｒｏＰＭＢａ）、６．７１（ｄ，２Ｈｂ，Ｊ９．０Ｈｚ，Ｈ−ａｒｏＰＭＢｂ）、６．３６−６．２６（ｍ，１Ｈａ＋１Ｈｂ，Ｈ−３ａ，Ｈ−３ｂ）、６．０２（ｔ，１Ｈａ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−４ａ）、５．８８（ｄ，１Ｈａ，Ｊ３．５Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、５．８６（ｄ，１Ｈｂ，Ｊ３．５Ｈｚ，Ｈ−１ｂ）、５．８５−５．７４（ｍ，１Ｈａ＋３Ｈｂ，Ｈ−５ａ，Ｈ−５ｂ，ＣＨ２ＰｈＯＣＨ３ｂ）、５．６３（ｓ，２Ｈａ，ＣＨ２ＰｈＯＣＨ３ａ）、５．５１−５．４２（ｍ，１Ｈａ＋１Ｈｂ，Ｈ−４ｂ，Ｈ−２ａ）、５．３１（ｄｄ，１Ｈｂ，Ｊ３．５Ｈｚ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−２ｂ）、３．８２（ｓ，３Ｈｂ，ＯＣＨ３ｂ）、３．７５（ｓ，３Ｈａ，ＯＣＨ３ａ）。
【００５７】
２つのαアノマーの１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６５．８、１６５．５、１６４．７、１６２．９、１５０．５（Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｎ）、１３３．７−１２４．８（Ｃ−ａｒｏ）、１１４．５（Ｃ−ａｒｏＰＭＢｂ）、１１４．２（Ｃ−ａｒｏＰＭＢａ）、９０．９（Ｃ−１ａ）、９０．８（Ｃ−１ｂ）、７２．１（Ｃ−２ａ）、７１．８（Ｃ−２ｂまたはＣ−３ｂまたはＣ−４ｂ）、７１．２（Ｃ−４ａ）、７０．２（Ｃ−２ｂまたはＣ−３ｂまたはＣ−４ｂ）、７０．０（Ｃ−３ａ）、６９．３（Ｃ−２ｂまたはＣ−３ｂまたはＣ−４ｂ）、６４．１（Ｃ−５ａ）、６３．４（Ｃ−５ｂ）、５６．７（ＣＨ２ＰｈＯＣＨ３ａ）、５５．４（ＯＣＨ３ｂ）、５５．２（ＯＣＨ３ａ）、５２．０
Ｃ３５Ｈ３１Ｎ４Ｏ９の計算質量［Ｍ＋Ｈ］＋６５１．２０９１、実測値６５１．２１１１。
【００５８】
１．５．  ２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−［２−（４−（メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］−α−Ｄ−キシロピラノシルトリクロロアセトイミデート（Ｖｂ２）および２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］−α−Ｄ−キシロピラノシルトリクロロアセトイミデート（Ｖｂ１）
工程１．４において得られた混合物（６．０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７０ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２７８μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）、次いでトリクロロアセトニトリル（１４．６ｍｌ、１８４ｍｍｏｌ）を室温で添加する。この反応系を室温で１時間撹拌する。酢酸（１０５μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を含む水（５０ｍｌ）溶液を添加する。相を分離し、有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水させる。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中のトリエチルアミンの５％溶液で洗浄することによって予め中和したシリカ（７：３  シクロヘキサン／酢酸エチル）によって残渣を精製して、期待される生成物の異性体の混合物（４．７ｇ、６５％）を黄色結晶の形態で得る。ＣＤＣｌ３中での１Ｈ  ＮＭＲスペクトルでは３：１の（Ｖｂ２）：（Ｖｂ１）比を示す。
【００５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７７（ｓ，１Ｈ−ｂ，ＮＨｂ）、８．６９（ｓ．１Ｈａ，ＮＨａ）、８．２０−７．２９（ｍ，１５Ｈａ＋１７Ｈｂ，Ｈ−ａｒｏ）、７．１８（ｄ，２Ｈａ，Ｊ８．５Ｈｚ，Ｈ−ａｒｏＰＭＢａ）、６．９９（ｄ，２Ｈｂ，Ｊ８．５Ｈｚ，Ｈ−ａｒｏＰＭＢｂ）、６．９４（ｍ，１Ｈａ＋１Ｈｂ，Ｈ−１ａ，Ｈ−１ｂ）、６．７４（ｄ，２Ｈａ，Ｊ８．５Ｈｚ，Ｈ−ａｒｏＰＭＢａ）、６．３６（ｔ，１Ｈａ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−３ａ）、６．２９（ｔ，１Ｈｂ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−３ｂ）、６．１０（ｔ，１Ｈａ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−４ａ）、５．８０−５．６９（ｍ，２Ｈａ＋３Ｈｂ，Ｈ−２ａ，ＣＨ２ＰｈＯＣＨ３ｂ，Ｈ−５ａ，Ｈ−５ｂ）、５．６４（ｓ，２Ｈａ，ＣＨ２ＰｈＯＣＨ３ａ）、５．６２−５．５５（ｍ，２Ｈｂ，Ｈ−４ｂ，Ｈ−２ｂ）、３．８４（ｓ，３Ｈｂ，ＯＣＨ３ｂ）、３．７５（ｓ，３Ｈａ，ＯＣＨ３ａ）。
【００６０】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６５．６、１６５．４、１６４．４、１６２．０、１６０．５、１５９．９（Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｎ）、１３４．０−１２４．８（Ｃ−ａｒｏ）、１１４．６（Ｃ−ａｒｏＰＭＢｂ）、１１４．３（Ｃ−ａｒｏＰＭＢａ）、９３．１（Ｃ−１ａ）、９２．８（Ｃ−１ｂ）、７０．９（Ｃ−２ｂまたはＣ−３ｂまたはＣ−４ｂ）、７０．７（Ｃ−４ａ）、７０．５（Ｃ−２ａ）、７０．０（Ｃ−２ｂまたはＣ−３ｂまたはＣ−４ｂ）、６９．８（Ｃ−３ａ）、６９．３（Ｃ−２ｂまたはＣ−３ｂまたはＣ−４ｂ）、６６．９（Ｃ−５ａ）、６６．０（Ｃ−５ｂ）、５６．５（ＣＨ２ＰｈＯＣＨ３ａ）、５５．３（ＯＣＨ３ｂ）、５５．１（ＯＣＨ３ａ）、５１．８（ＣＨ２ＰｈＯＣＨ３ｂ）。
【００６１】
１．６．  ３−Ｏ−ピバロイル−Ｎ−エトキシカルボニルノルモルフィン−６−イル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−［２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］−β−Ｄ−キシロピラノシド
工程１．５において得られた混合物（３．６ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）および３−Ｏ−ピバロイル−Ｎ−エトキシカルボニルノルモルヒネ（１．０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、アルゴンの下、０℃で、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．７ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）を添加する。この反応系を０℃で３０分間、次いで室温で３０分間撹拌する。Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を添加し、この混合物を１５分間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固する。シリカゲルクロマトグラフィー（３：２  シクロヘキサン／酢酸エチル）によって残渣を精製し、期待される化合物（１．７ｇ、６９％）を白色結晶の形態で得る。
【００６２】
融点１８５−１８８℃。
【００６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９７−７．２８（ｍ，１５Ｈ，Ｈ−ａｒｏ）、７．１７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ａｒｏＰＭＢ）、６．７２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ａｒｏＰＭＢ，Ｈ−１）、６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５Ｈｚ，Ｈ−２）、６．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−４’）、５．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−３’）、５．７２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８）、５．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’）、５．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ５．０Ｈｚ，ＣＨ２ＰｈＯＣＨ３）、５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．０Ｈｚ，Ｈ−１’）、５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−５’）、５．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７）、５．００−４．８０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−９，Ｈ−５）、４．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）、４．２０（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）、４．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１６ａ）、３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１６ｂ）、２．８４−２．７４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０）、２．４８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１４）、１．８９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５）、１．３０（ｍ，１２Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＣＨ２ＣＨ３）
【００６４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７６．４、１６５．７、１６５．１、１６４．５、１５９．９（Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｎ）、１５５．０、１５０．５、１３３．１、（Ｃ−ａｒｏ）、１３０．７（Ｃ−８）、１２９．８、１２９．７、１２９．６、１２８．３、１２８．２、１２８．１、（Ｃ−ａｒｏ）、１２７．４（Ｃ−７）、１２２．２（Ｃ−１）、１１９．３（Ｃ−２）、１１４．３（Ｃ−ａｒｏＰＭＢ）、９９．４（Ｃ−１’）、８９．９（Ｃ−５）、７２．９（Ｃ−３’，Ｃ−６）、７２．５（Ｃ−２’）、７１．５（Ｃ−４’）、６８．７（Ｃ−５’）、６１．６（ＯＣＨ２ＣＨ３）、５６．６（ＣＨ２ＰｈＯＣＨ３）、５５．２（ＯＣＨ３）、５０．２（Ｃ−９）、４４．３（Ｃ−１３）、３９．８（Ｃ−１４）、３７．２（Ｃ−１６）、３５．３（Ｃ−１５）、３５．０（Ｃ（ＣＨ３）３）、３０．２（Ｃ−１０）、２９．８（Ｃ（ＣＨ３）３）、１４．７（ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【００６５】
Ｃ５９Ｈ５７Ｎ５Ｏ１４Ｎａの計算質量［Ｍ＋Ｎａ］＋１０８２．３８００、実測値１０８２．３８０２。
【００６６】
１．７．  ３−Ｏ−ピバロイル−Ｎ−エトキシカルボニルノルモルフィン−６−イル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（テトラゾル−５−イル）−β−Ｄ−キシロピラノシド
工程１．６において得られた化合物（１．６ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）溶液を１５分間還流する。この反応系を濃縮乾固し、残渣をトルエン（１０ｍＬ）で２度にわたって溶解して再濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：２  シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、期待される化合物（８５０ｍｇ、６０％）を淡黄色結晶の形態で得る。
【００６７】
融点１６９−１７１℃。
【００６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９８−７．２４（ｍ，１５Ｈ，Ｈ−ａｒｏ）、６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−１）、６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−２）、６．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−３’）、５．９８−５．９５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８）、５．７２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、５．６２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’）、５．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−５’）、５．３４−５．２６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１’およびＨ−７）、５．０２−４．９６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）、４．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５）、４．３８−４．３１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）、４．２２−４．１３（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）、４．０７−３．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１６ａ）、３．１０−２．８３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１６ｂ，Ｈ−１０ａ）、２．８２−２．７２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１０ｂ）、２．４７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１４）、１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５）、１．４７（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）、１．３３−１．２５（ｍ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【００６９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６５．６、１６５．１、１６５．０（Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｎ）、１３３．５、１３２．４、１３０．０、１２９．８、１２８．５、１２８．４、１２８．３（Ｃ−ａｒｏ，Ｃ−８，Ｃ−７）、１２２．５（Ｃ−１）、１１９．９（Ｃ−２）、９０．９（Ｃ−１’）、７７．０（Ｃ−６）、７２．０（Ｃ−２’またはＣ−３’）、７１．９（Ｃ−２’またはＣ−３’）、７０．７（Ｃ−４’）、６８．３（Ｃ−５’）、６１．８（ＯＣＨ２ＣＨ３）、４９．７（Ｃ−９）、４４．５（Ｃ−１３）、４０．０（Ｃ−１４）、３７．１（Ｃ−１６）、３５．５（Ｃ−１５）、２９．７（Ｃ−１０）、２７．２（Ｃ（ＣＨ３）３）、１４．７（ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【００７０】
Ｃ５１Ｈ４９Ｎ５Ｏ１３Ｎａの計算質量［Ｍ＋Ｎａ］＋９６２．３２２５、実測値９６２．３２１１。
【００７１】
１．８．  モルフィン−６−イル５−Ｃ−（テトラゾル−５−イル）−β−Ｄ−キシロピラノシドトリフルオロ酢酸塩（化合物２）
水素化アルミニウムリチウム（３００ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）懸濁液に、工程１．７において得られた化合物（５００ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液を添加する。この反応系を還流温度で１時間撹拌する。酢酸エチルを添加して過剰の水素化アルミニウムリチウムを無効化し、１Ｎ塩酸溶液を添加することによって媒体をｐＨ１にする。反応系を濃縮乾固する。この残渣を、最初に、逆相クロマトグラフィーカラム（純粋なＨ２Ｏ、次いで８０：２０（Ｈ２Ｏ＋０．１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル）で精製して塩を除去する。逆相分取用クロマトグラフィー（（Ｈ２Ｏ＋０．１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリルの９５：５から２０：８０の勾配）による第２精製で期待される化合物が白色結晶の形態で得られる（４２ｍｇ、１６％）。
【００７２】
融点２０４−２０７℃。
【００７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−１）、６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−２）、５．７３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８）、５．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７）、５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５Ｈｚ，Ｈ−５）、４．９４−４．８８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１’，Ｈ−５’）、４．４８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）、４．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）、３．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−４’）、３．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−３’）、３．５４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’）、３．３７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１６ａ）、３．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１０ａ）、３．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１６ｂ）、２．９５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、２．９５−２．８３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０ｂ，Ｈ−１４）、２．３２−２．０２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５）。
【００７４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：１４５．５（Ｃ＝Ｎ）、１３７．８、１３４．０（Ｃ−ｉｐｓｏ）、１３１．１（Ｃ−８）、１２９．０（Ｃ−ｉｐｓｏ）、１２６．０（Ｃ−７）、１２３．３（Ｃ−ｉｐｓｏ）、１２０．４（Ｃ−２）、１１７．７（Ｃ−１）、１０２．３（Ｃ−１’）、８８．１（Ｃ−５）、７５．０（Ｃ−３’）、７３．３（Ｃ−６）、７３．０（Ｃ−２’）、７２．４（Ｃ−４’）、６９．３（Ｃ−５’）、６０．５（Ｃ−９）、４７．１（Ｃ−１６）、４１．５（Ｃ−１３）、４０．９（ＮＣＨ３）、３８．４（Ｃ−１４）、３２．４（Ｃ−１５）、２０．８（Ｃ−１０）。
【００７５】
Ｃ２３Ｈ２８Ｎ５Ｏ７の計算質量［Ｍ＋Ｈ］＋４８６．１９８９、実測値４８６．１９８２。
【実施例２】
【００７６】
モルフィン−６−イル５−Ｃ−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−５−イル）−β−Ｄ−キシロピラノシドトリフルオロ酢酸塩（化合物５）
２．１．  ３−Ｏ−アセチルモルフィン−６−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−Ｃ−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−５−イル）−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１の工程１．８において得られる、モルフィン−６−イル５−Ｃ−（テトラゾル−５−イル）−β−Ｄ−キシロピラノシドトリフルオロ酢酸塩（１３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の無水酢酸（３ｍＬ）溶液を一晩還流する。この反応系を濃縮乾固し、残渣をトルエン（１０ｍＬ）で２度にわたって溶解して再濃縮する。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（９８：２から９５：５  クロロホルム／メタノール）によって精製し、期待される化合物（１０２ｍｇ、５５％）を淡黄色結晶の形態で得る。
【００７７】
融点１８０−１８６℃。
【００７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−１）、６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−２）、５．７１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８）、５．３７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４’およびＨ−３’）、５．２７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７）、５．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’）、４．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．５Ｈｚ，Ｈ−１’）、４．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５Ｈｚ，Ｈ−５）、４．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’）、４．３１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）、３．７１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）、３．０７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１０ａ）、２．９７−２．８９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１６ａ，Ｈ−１４）、２．６２−２．５２（ｍ，８Ｈ，Ｈ−１０ｂ，ＣＨ３オキサジアゾール，ＮＣＨ３，Ｈ−１６ｂ）、２．３３（ｓ，ＣＨ３ＣＯ）、２．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１５ａ）、２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ）、２．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ）、１．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１５ｂ）、１．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ）。
【００７９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７５．９、１７０．０、１６９．４、１６９．３、１６５．３、１６１．２（Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｎ）、１５０．３、１３２．０（Ｃ−ｉｐｓｏ）、１３０．９（Ｃ−８）、１３０．６、１３０．４（Ｃ−ｉｐｓｏ）、１２７．５（Ｃ−７），１２２．６（Ｃ−１）、１１９．５（Ｃ−２）、１００．０（Ｃ−１’）、８９．１（Ｃ−５）、７３．６（Ｃ−６）、７１．８（Ｃ−３’またはＣ−４’）、７１．０（Ｃ−２’）、６９．６（Ｃ−３’またはＣ−４’）、６７．９（Ｃ−５’）、５８．５（Ｃ−９）、４６．０（Ｃ−１６）、４２．７（Ｃ−１３）、４１．７（ＮＣＨ３）、３８．９（Ｃ−１４）、３３．８（Ｃ−１５）、２１．５（Ｃ−１０）、２０．７、２０．６、２０．４（ＣＨ３ＣＯ）、１１．０（ＣＨ３オキサジアゾール）。
【００８０】
Ｃ３３Ｈ３８Ｎ３Ｏ１２の計算質量［Ｍ＋Ｈ］＋６６８．２４５５、実測値６６８．２５６０。
【００８１】
２．２．  モルフィン−６−イル５−Ｃ−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−５−イル）−β−Ｄ−キシロピラノシドトリフルオロ酢酸塩（化合物５）
予め調製された３−Ｏ−アセチルモルフィン−６−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−Ｃ−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−５−イル）−β−Ｄ−キシロピラノシド（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（３２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を室温で添加する。この反応系を室温で３時間撹拌した後、アンバーライトＨ＋（登録商標）（Ｒｏｈｍ  ＆  Ｈａａｓ）の名称で販売される樹脂を添加することによって中和する。この溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を逆相分取用クロマトグラフィー（（Ｈ２Ｏ＋０．１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリルの９５：５から２０：８０までの勾配）によって精製し、期待される生成物（３４ｍｇ、４６％）を白色結晶の形態で得る。
【００８２】
融点２１５−２１８℃。
【００８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−１）、６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−２）、５．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８）、５．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７）、５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ６．５Ｈｚ，Ｈ−５）、５．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−１’）、４．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’）、４．５９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）、４．２６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）、３．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−４’）、３．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−３’）、３．５９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’）、３．４５−３．３８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１６ａ）、３．２９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１０ａ）、３．１７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１６ｂ）、３．０３−２．９２（ｍ，５Ｈ，ＮＣＨ３，Ｈ−１０ｂ，Ｈ−１４）、２．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３オキサジアゾール）、２．４０−２．１１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５）。
【００８４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：１３１．２（Ｃ−８）、１２６．３（Ｃ−７）、１２０．６（Ｃ−２）、１１８．２（Ｃ−１）、１０２．５（Ｃ−１’）、８８．２（Ｃ−５）、７５．０（Ｃ−３’）、７３．５（Ｃ−６）、７３．０（Ｃ−２’またはＣ−４’）、７１．４（Ｃ−２’またはＣ−４’）、６９．３（Ｃ−５’）、６０．７（Ｃ−９）、４７．４（Ｃ−６）、４１．１（ＮＣＨ３）、３８．７（Ｃ−１４）、３２．６（Ｃ−１５）、２１．１（Ｃ−１０）、１０．２（ＣＨ３オキサジアゾール）。
【００８５】
Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｏ８の計算質量［Ｍ＋Ｈ］＋５００．２０３３、実測値５００．２０２１。
【実施例３】
【００８６】
モルフィン−６−イル５−Ｃ−［５−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−β−Ｄ−キシロピラノシドトリフルオロ酢酸塩（化合物６）
３．１．  １，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−［５−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−α／β−Ｄ−キシロピラノース
実施例１の工程１．２において得られる、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（テトラゾル−５−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノース（１０．０ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（１１９ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．３ｍＬ、３０．８５ｍｍｏｌ）および塩化２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトイミドイル（７．９ｇ、３１．４７ｍｍｏｌ）を添加する。この反応系を還流温度で一晩撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１  シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、期待される生成物（７．３ｇ、５６％）を淡黄色結晶の形態で得る。ＣＤＣｌ３中での１Ｈ  ＮＭＲスペクトルでは５：２のα：β比を示す。
【００８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２８−７．２９（ｍ，２２Ｈα＋２２Ｈβ，Ｈ−ａｒｏ）、７．００（ｄ，２Ｈα，Ｊ８．５Ｈｚ，Ｈ−ａｒｏＰＭＰα）、６．９４（ｄ，２Ｈβ，Ｊ８．５Ｈｚ，Ｈ−ａｒｏＰＭＰβ）、６．８４（ｄ，１Ｈα，Ｊ３．５Ｈｚ，Ｈ−１α）、６．５４（ｔ，１Ｈβ，Ｊ８．５Ｈｚ，Ｈ−４β）、６．４５（ｍ，２Ｈα，Ｈ−３α，Ｈ−４α）、６．３８（ｄ，１Ｈβ，Ｊ７．０Ｈｚ，Ｈ−１β）、６．１８（ｔ，１Ｈβ，Ｊ８．５Ｈｚ，Ｈ−３β）、５．９４（ｄｄ，１Ｈβ，Ｊ７．０Ｈｚ，Ｊ８．５Ｈｚ，Ｈ−２β）、５．７６−５．６９（ｍ，２Ｈα，Ｈ−２α，Ｈ−５α）、５．６１（ｄ，１Ｈβ，Ｊ８．５Ｈｚ，Ｈ−５β）、５．１３（ｍ，１Ｈβ  ＣＨ２ＣＦ３β）、４．９９（ｍ，１Ｈα  ＣＨ２ＣＦ３α）、４．６５−４．５１（ｍ，１Ｈα＋１Ｈβ，ＣＨ２ＣＦ３α，ＣＨ２ＣＦ３β）、３．８４（ｓ，３Ｈα，ＯＣＨ３α）、３．８３（ｓ，３Ｈβ，ＯＣＨ３β）。
【００８８】
１３Ｃ  ＮＭＲ：（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６６．０、１６５．４、１６５．２、１６４．７（Ｃ＝Ｏ）、１６１．５、１５６．８、１４９．５（Ｃ＝Ｎ、Ｃ−ｉｐｓｏＰＭＰ）、１３４．４−１２８．２（Ｃ−ａｒｏ）、１１７．５（Ｃ−ｉｐｓｏＰＭＰ）、１１４．６（Ｃ−ａｒｏＰＭＰα）、１１４．５（Ｃ−ａｒｏＰＭＰβ）、９３．２（Ｃ−１β）、９０．１（Ｃ−１α）、７１．９（Ｃ−２βまたはＣ−３βまたはＣ−４β）、７０．３（Ｃ−２αまたはＣ−２αまたはＣ−４α）、７０．２（Ｃ−２αまたはＣ−２αまたはＣ−４α）、７０．０（Ｃ−２βまたはＣ−３βまたはＣ−４β）、６９．２（Ｃ−２αまたはＣ−２αまたはＣ−４α）、６９．１（Ｃ−２βまたはＣ−３βまたはＣ−４β）、６６．１（Ｃ−５α，Ｃ−５β）、５５．４（ＯＣＨ３α，ＯＣＨ３β）、４５．４（ＣＨ２ＣＦ３β）、４５．０（ＣＨ２ＣＦ３α）。
【００８９】
Ｃ４４Ｈ３５Ｆ３Ｎ３Ｏ１０の計算質量［Ｍ＋Ｈ］＋８２２．２２７５、実測値８２２．２２９１。
【００９０】
３．２．  ２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−［５−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−α／β−Ｄ−キシロピラノース
工程３．１において調製した化合物（７．２ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、酢酸ヒドラジン（１．２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を１５分にわたって少しずつ添加する。この反応系を０℃で１時間、次いで室温で２．５時間撹拌する。酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加する。相を分離する。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で１回再抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水させる。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２：３  シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、期待される生成物（３．１ｇ、４９％）を白色結晶の形態で得る。ＣＤＣｌ３中での１Ｈ  ＮＭＲスペクトルでは９：１のα／β比を示す。
【００９１】
αアノマーの１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９９−７．２６（ｍ，１７Ｈ，Ｈ−ａｒｏ）、６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ９．０Ｈｚ，Ｈ−ａｒｏＰＭＰ）、６．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ  １０．０Ｈｚ，Ｈ−３）、６．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−４）、５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−５）、５．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ３．０Ｈｚ，Ｈ−１）、５．３１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＦ３）、５．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３．０Ｈｚ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−２）、４．９２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＦ３）、３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）。
【００９２】
αアノマーの１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６５．８、１６５．５、１６５．１（Ｃ＝Ｏ）、１６１．３、１５６．５、１５１．３（Ｃ＝Ｎ，Ｃ−ｉｐｓｏＰＭＰ）、１３３．２−１２８．２（Ｃ−ａｒｏ）、１２２．９（Ｃ−ｉｐｓｏ）、１１７．６（Ｃ−ｉｐｓｏＰＭＰ）、１１４．４（Ｃ−ａｒｏＰＭＰ）、９０．２（Ｃ−１）、７２．１（Ｃ−２）、７０．８（Ｃ−３）、６９．６（Ｃ−４）、６２．１（Ｃ−５）、５５．２（ＯＣＨ３）、４５．３（ｍ，ＣＨ２ＣＦ３）。
【００９３】
Ｃ３７Ｈ３１Ｆ３Ｎ３Ｏ９の計算質量［Ｍ＋Ｈ］＋７１８．２０１２、実測値７１８．２０３４。
【００９４】
３．３．  ２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−［５−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−α／β−Ｄ−キシロピラノシルトリクロロアセトイミデート
工程３．２において調製した生成物（２．８ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６５ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１１５μＬ、０．７７０ｍｍｏｌ）、次いでトリクロロアセトニトリル（７．８ｍｌ、７７．８ｍｍｏｌ）を室温で添加する。この反応系を室温で１時間撹拌する。水（２５ｍＬ）中の酢酸（４５μＬ、０．７８６ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。相を分離し、有機相を水（２５ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水させる。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（酢酸エチル中、トリエチルアミンの５％溶液で洗浄することによって予め中和されたシリカ）クロマトグラフィー（７：３  シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、期待される生成物（２．１ｇ、６３％）を白色結晶の形態で得る。ＣＤＣｌ３中での１Ｈ  ＮＭＲスペクトルでは５：４のα／β比を示す。
【００９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７８（ｓ，１Ｈβ，ＮＨβ）、８．７７（ｓ，１Ｈα，ＮＨα）、８．００−７．３１（ｍ，１７Ｈα＋１７Ｈβ，Ｈ−ａｒｏ）、７．００（ｍ，２Ｈα＋２Ｈβ，Ｈ−ａｒｏＰＭＰα，Ｈ−ａｒｏＰＭＰβ）、６．７８（ｄ，１Ｈα，Ｊ３．５Ｈｚ，Ｈ−１α）、６．５１（ｔ，１Ｈα，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−４α）、６．４４−６．３４（ｍ，１Ｈα＋１Ｈβ，Ｈ−３α，Ｈ−４β）、６．２１（ｄ，１Ｈβ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−１β）、６．１３（ｔ，１Ｈβ，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−３β）、５．９２（ｄｄ，１Ｈβ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−２β）、５．６９（ｄ，１Ｈα，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−５α）、５．６２（ｄｄ，１Ｈα，Ｊ３．５Ｈｚ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−２α）、５．５２（ｄ，１Ｈβ，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−５β）、５．２７（ｍ，１Ｈβ，ＣＨ２ＣＦ３β）、５．００（ｍ，１Ｈα，ＣＨ２ＣＦ３α）、４．５８（ｍ，１Ｈα＋１Ｈβ，ＣＨ２ＣＦ３α  ＣＨ２ＣＦ３β）、３．８７（ｓ，３Ｈα＋３Ｈβ，ＯＣＨ３α，ＯＣＨ３β）。
【００９６】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６５．７、１６５．４、１６４．７、１６４．４、（Ｃ＝Ｏ）、１６１．４、１４９．２（Ｃ＝Ｎ，Ｃ−ｉｐｓｏＰＭＰ）、１３３．７−１２８．２（Ｃ−ａｒｏ）、１１７．７（Ｃ−ｉｐｓｏＰＭＰ）、１１４．５（Ｃ−ａｒｏＰＭＰ）、９６．６（Ｃ−１β）、９３．５（Ｃ−１α）、７２．５、７０．５、７０．２、７０．０、６９．３、６８．９（Ｃ−２α，Ｃ−３β，Ｃ−３α，Ｃ−３β  Ｃ−４α，Ｃ−４β）、６６．２（Ｃ−５α，Ｃ−５β）、５５．４（ＯＣＨ３α，ＯＣＨ３β）、４５．１（ｍ，ＣＨ２ＣＦ３α，ＣＨ２ＣＦ３β）。
【００９７】
３．４．  ３−Ｏ−ピバロイル−Ｎ−エトキシカルボニルノルモルフィン−６−イル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−［５−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−β−Ｄ−キシロピラノシド
工程３．３において調製した生成物（１．２０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および３−Ｏ−ピバロイル−Ｎ−エトキシカルボニルノルモルヒネ（４１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、０℃で、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（６９６μＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加する。この反応系を０℃で３０分間、次いで室温で３０分間撹拌する。Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加し、この混合物を１５分間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３：７  シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、期待される化合物（６８０ｍｇ、６３％）をオレンジ結晶の形態で得る。
【００９８】
融点１９４℃。
【００９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９８−７．２９（ｍ，１７Ｈ，Ｈ−ａｒｏ）、７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ９．０Ｈｚ，Ｈ−ａｒｏＰＭＰ）、６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−１）、６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−２）、６．００（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−４’）、５．７３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８）、５．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’）、５．４１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１’，Ｈ−５’）、５．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７）、４．９８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−９，ＣＨ２ＣＦ３）、４．８６−４．７６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，ＣＨ２ＣＦ３）、４．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）、４．１７（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）、４．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１６ａ）、３．８９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．０７−２．８４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１６ｂ，Ｈ−１０ａ）、２．７５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１０ｂ）、２．４７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１４）、１．８８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５）、１．２７（ｍ，１２Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３，ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【０１００】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６５．６、１６５．１、１６５．０、（Ｃ＝Ｏ）１６１．４、１５６．９、１４９．６（Ｃ＝Ｎ，Ｃ−ｉｐｓｏＰＭＰ）、１３３．４（Ｃ−ａｒｏ）、１３０．７（Ｃ−８）、１２９．９−１２７．８（Ｃ−ａｒｏ、Ｃ−７）、１２２．５（Ｃ−１）、１１８．０（Ｃ−ｉｐｓｏＰＭＰ）、１１９．４（Ｃ−２）、１１４．６（Ｃ−ａｒｏＰＭＰ）、１００．６（Ｃ−１’）、９０．２（Ｃ−５）、７４．０（Ｃ−６）、７２．３（Ｃ−２’またはＣ−３’またはＣ−４’）、７１．８（Ｃ−２’またはＣ−３’またはＣ−４’）、７０．３（Ｃ−２’，Ｃ−３’またはＣ−４’）、６９．９（Ｃ−５’）、６１．７（ＯＣＨ２ＣＨ３）、５５．４（ＯＣＨ３）、４８．１（Ｃ−９）、４４．５（ＣＨ２ＣＦ３またはＣ−１３）、３９．８（Ｃ−１４）、３７．２（Ｃ−１６）、３５．３（Ｃ−１５）、３５．０（Ｃ（ＣＨ３）３）、３０．０（Ｃ−１０）、２７．１（Ｃ（ＣＨ３）３）、１４．７（ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【０１０１】
Ｃ６１Ｈ５８Ｆ３Ｎ４Ｏ１４の計算質量［Ｍ＋Ｈ］＋１１２７．３９０２、実測値１１２７．３８８９。
【０１０２】
３．５．  モルフィン−６−イル５−Ｃ−［５−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−β−Ｄ−キシロピラノシド  トリフルオロ酢酸塩（化合物６）
水素化アルミニウムリチウム（３１１ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）懸濁液に、工程３．４において得られる化合物（６２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）溶液を添加する。この反応系を還流温度で１時間撹拌する。酢酸エチルを添加して過剰のＬｉＡｌＨ４を無効化し、１Ｎ塩酸溶液を添加することによって媒体をｐＨ１にする。この反応系を濃縮乾固する。逆相クロマトグラフィーカラム（純粋なＨ２Ｏ、次いで８０：２０（Ｈ２Ｏ＋０．１％トリフルオロ酢酸）／ＣＨ３ＣＮ）に連続して２回通過させて塩を除去することにより、残渣を精製する。分取用逆相クロマトグラフィー（（Ｈ２Ｏ＋０．１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリルの９５：５から２０：８０の勾配）による最終精製で、期待される化合物を白色結晶の形態で得る（３５ｍｇ、１０％）。
【０１０３】
融点２７４−２７６℃。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．５Ｈｚ，Ｈ−ａｒｏＰＭＰ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．５Ｈｚ，Ｈ−ａｒｏＰＭＰ）、６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−１）、６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−２）、５．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８）、５．２９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７）、５．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ６．０Ｈｚ，Ｈ−５）、５．０９−４．９０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＦ３，Ｈ−１’）、４．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−５’）、４．４１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）、４．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）、４．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−４’）、３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−３’）、３．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−２’）、３．３６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１６ａ）、３．２６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１０ａ）、３．１２−３．０３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１６ｂ）、２．９６（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．９３−２．８４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０ｂ，Ｈ−１４）、２．３１−２．２２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５）。
【０１０５】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：  １３０．９（Ｃ−ａｒｏＰＭＰ）、１２６．０（Ｃ−７）、１２０．４（Ｃ−２）、１１７．７（Ｃ−１）、１１６．８（Ｃ−ｉｐｓｏＰＭＰ）、１１４．７（Ｃ−ａｒｏＰＭＰ）、１０２．６（Ｃ−１’）、８８．１（Ｃ−５）、７５．０（Ｃ−３’）、７３．６（Ｃ−６）、７２．８（Ｃ−２’）、７２．０（Ｃ−４’）、６７．９（Ｃ−５’）、６０．５（Ｃ−９）、５５．４（ＯＣＨ３）、４７．２（Ｃ−１６）、４６．６（ＣＨ２ＣＦ３）、４０．９（ＮＣＨ３）、３８．４（Ｃ−１４）、３２．４（Ｃ−１５）、２０．８（Ｃ−１０）。
【０１０６】
Ｃ３３Ｈ３６Ｆ３Ｎ４Ｏ８の計算質量［Ｍ＋Ｈ］＋６７３．２４８５、実測値６７３．２４８２。
【実施例４】
【０１０７】
モルフィン−６−イル５−Ｃ−（テトラゾル−５−イル）−α  β−Ｄ−キシロピラノシドトリフルオロ酢酸塩（化合物１）
４．１  ３−Ｏ−ピバロイル−Ｎ−エトキシカルボニルノルモルフィン−６−イル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（テトラゾル−５−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１の工程１．６において得られた、３−Ｏ−ピバロイル−Ｎ−エトキシカルボニルノルモルフィン−６−イル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−［２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］−β−Ｄ−キシロピラノシド（１．６ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）溶液を４５分間還流する。この反応系を濃縮乾固し、残渣をトルエン（１０ｍＬ）で２度にわたって溶解して再度濃縮する。シリカゲルによる濾過（酢酸エチル）で非極性不純物を除去する。この残渣（１．３ｇ）をさらに精製しないで還元工程で用いる。
【０１０８】
４．２  モルフィン−６−イル５−Ｃ−（テトラゾル−５−イル）−αβ−Ｄ−キシロピラノシドトリフルオロ酢酸塩（化合物１）
モルフィン−６−イル５−Ｃ−（テトラゾル−５−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノシドトリフルオロ酢酸塩を、前に得られた３−Ｏ−ピバロイル−Ｎ−エトキシカルボニルノルモルフィン−６−イル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（テトラゾル−５−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノシド（１．３０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から、実施例１の工程１．８に記述されるものと同じ手順に従って合成する。
【０１０９】
期待されるアノマーの混合物が淡黄色結晶の形態で得られる（２１５ｍｇ、３２％）。Ｄ２Ｏ中での１Ｈ  ＮＭＲスペクトルでは１：１のα：β比を示す。
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：６．８３−６．７９（ｍ，１Ｈα＋１Ｈβ，Ｈ−１α，Ｈ−１β）、６．７０（ｍ，１Ｈα＋１Ｈβ，Ｈ−２α，Ｈ−２β）、５．９１（ｍ，１Ｈα，Ｈ−８α）、５．８２（ｍ，１Ｈβ，Ｈ−８β）、５．６０（ｄ，１Ｈα，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−５’α）、５．４８（ｍ，１Ｈα，Ｈ−７α）、５．３９（ｍ，１Ｈβ，Ｈ−７β）、５．３１（ｄ，１Ｈα，Ｊ４．０Ｈｚ，Ｈ−１’α）、５．２８（ｄ，１Ｈβ，Ｊ６．０Ｈｚ，Ｈ−５β）、５．１３（ｄ，１Ｈα，Ｊ６．０Ｈｚ，Ｈ−５α）、５．０１−４．９６（ｍ，２Ｈβ，Ｈ−５’β，Ｈ−１’β）、４．５５（ｍ，１Ｈβ，Ｈ−６β）、４．４３（ｍ，１Ｈα，Ｈ−６α）、４．２６−４．１７（ｍ，１Ｈα＋１Ｈβ，Ｈ−９α，Ｈ−９β）、３．９９（ｔ，１Ｈα，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−３’α）、３．８２（ｄｄ，１Ｈα，Ｊ４．０Ｈｚ，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−２’α）、３．７８−３．７４（ｍ，１Ｈα＋２Ｈβ，Ｈ−４’α，Ｈ−３’β，Ｈ−４’β）、３．５９（ｍ，１Ｈβ，Ｈ−２’β）、３．４１−３．３８（ｍ，１Ｈα＋１Ｈβ，Ｈ−１６ａα，Ｈ−１６ａβ）、３．３３−３．２７（ｍ，１Ｈα＋１Ｈβ，Ｈ−１０ａα，Ｈ−１０ａβ）、３．１７−３．０８（ｍ，１Ｈα＋１Ｈβ，Ｈ−１６ｂα，Ｈ−１６ｂβ）、３．００（ｓ，３Ｈα＋３Ｈβ，ＮＣＨ３α，ＮＣＨ３β）、３．００−２．８８（ｍ，２Ｈα＋２Ｈβ，Ｈ−１０ｂα，Ｈ−１０ｂβ，Ｈ−１４α，Ｈ−１４β）、２．３７−２．０７（ｍ，２Ｈα＋２Ｈβ，Ｈ−１５α，Ｈ−１５β）。
【０１１１】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：１３６．５（Ｃ−ｉｐｓｏ）、１３１．２（Ｃ−８α）、１３０．４（Ｃ−８β）、１２９．０（Ｃ−ｉｐｓｏ）、１２６．５（Ｃ−７α）、１２６．１（Ｃ−７β）、１２３．３（Ｃ−ｉｐｓｏ）、１２０．５（Ｃ−２α，Ｃ−２β）、１１７．８（Ｃ−１α，Ｃ−１β）、１０２．５（Ｃ−１’β）、１００．０（Ｃ−１’α）、９０．１（Ｃ−５α）、８８．２（Ｃ−５β）、７４．９、７４．７、７３．６、７２．９、７２．５、７２．４、７２．３、７１．１（Ｃ−２’α，Ｃ−２’β，Ｃ−３’α，Ｃ−３’β，Ｃ−４’α，Ｃ−４’β，Ｃ−６α，Ｃ−６β）、６８．９（Ｃ−５’β）、６５．６（Ｃ−５’α）、６０．５（Ｃ−９α，Ｃ−９β）、４７．２（Ｃ−１６ａ，Ｃ−１６β）、４１．５（Ｃ−１３α，Ｃ−１３β）、４０．９（ＮＣＨ３α，ＮＣＨ３β）、３８．７（Ｃ−１４α）、３８．４（Ｃ−１４β）、３２．４（Ｃ−１５α，Ｃ−１５β）、２０．９（Ｃ−１０α，Ｃ−１０β）。
【０１１２】
Ｃ２３Ｈ２８Ｎ５Ｏ７の計算質量［Ｍ＋Ｈ］＋４８６．１９８９、実測値４８６．１９７９。
【実施例５】
【０１１３】
モルフィン−６−イル５−Ｃ−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−５−イル）−α−Ｄ−キシロピラノシドトリフルオロ酢酸塩（化合物４）
５．１  ３−Ｏ−アセチルモルフィン−６−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−Ｃ−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−５−イル）−α−Ｄ−キシロピラノシドトリフルオロ酢酸塩および３−Ｏ−アセチルモルフィン−６−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−Ｃ−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−５−イル）−α／β−キシロピラノシドトリフルオロ酢酸塩
実施例４の工程４．２において得られる、モルフィン−６−イル５−Ｃ−（テトラゾル−５−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノシドトリフルオロ酢酸塩（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の無水酢酸（７ｍＬ）溶液を一晩還流する。この反応系を濃縮乾固し、残渣をトルエン（１０ｍＬ）で２度にわたって溶解して再度濃縮する。この生成物をシリカゲルのカラム（９８：２から９５：５のＣＨＣｌ３−ＣＨ３ＯＨ）で精製し、２つの画分を得る：
−  一方は純粋なαアノマー（４５ｍｇ）を含有し、
−  他方はαおよびβアノマーの混合物（９２ｍｇ）を含有する。ＣＤＣｌ３中での１Ｈ  ＮＭＲスペクトルでは、ＮＭＲおよびＨＰＬＣによって推定された２：３のα／β比を示す。全反応収率は３３％である。
【０１１４】
αアノマーの１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−１）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−２）、５．７４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８），５．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−３’）、５．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−５’）、５．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．０Ｈｚ，Ｈ−１’）、５．３７−５．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−７）、５．０１−４．９６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−５），４．１４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）、３．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）、３．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１０ａ）、２．８０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１６ａ）、２．７０−２．５０（ｍ，９Ｈ，ＣＨ３オキサジアゾール，ＮＣＨ３，Ｈ−１０ｂ，Ｈ−１４，Ｈ−１６ｂ）、２．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ）、２．３１−２．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１５ａ）、２．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ）、２．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ）、２．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１５ｂ）、１．９５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ）。
【０１１５】
αアノマーの１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７０．２、１６９．２、１６８．６、１６４．９、１６２．２（Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｎ）、１２２．７（Ｃ−１）、１１９．４（Ｃ−２）、９７．６（Ｃ−１’）、９１．４（Ｃ−５）、７６．７（Ｃ−６）、７０．６（Ｃ−２’）、７０．０（Ｃ−４’）、６９．２（Ｃ−３’）、６４．２（Ｃ−５’）、５９．２（Ｃ−９）、４６．４（Ｃ−１６）、４２．５（ＮＣＨ３）、３３．５（Ｃ−１５）、２１．３（Ｃ−１０）、２０．７、２０．６、２０．５（ＣＨ３ＣＯ）、１１．０（ＣＨ３−オキサジアゾール）。
【０１１６】
Ｃ３３Ｈ３８Ｎ３Ｏ１２の計算質量［Ｍ＋Ｈ］＋６６８．２４５５、実測値６６８．２５６０。
【０１１７】
５．２  モルフィン−６−イル５−Ｃ−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−５−イル）−α−Ｄ−キシロピラノシドトリフルオロ酢酸塩（化合物４）
３−Ｏ−アセチルモルフィン−６−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−Ｃ−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−５−イル）−α−Ｄ−キシロピラノシドトリフルオロ酢酸塩（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（１４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加する。この反応系を室温で３時間撹拌した後、アンバーライトＨ＋（登録商標）樹脂（Ｒｏｈｍ  ＆  Ｈａａｓ）を添加することによって中和する。この溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、モルフィン−６−イル５−Ｃ−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−５−イル）−α−Ｄ−キシロピラノシドトリフルオロ酢酸塩（３１ｍｇ、９２％）を淡黄色結晶の形態で得る。
【０１１８】
αアノマーの１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．５４（ｓ，１Ｈ，ＰｈＯＨ）、６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−１）、６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−２）、５．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８）、５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−５’）、５．３９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７）、５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．０Ｈｚ，Ｈ−１’）、４．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ６．０Ｈｚ，Ｈ−５）、４．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）、３．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−３’）、３．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−４’）、３．６０−３．５５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−９，Ｈ−２’）、３．０８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１０ａ）、２．７６−２．７０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１４，Ｈ−１６ａ）、２．５９（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、２．５６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３オキサジアゾール）、２．５５−２．４５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０ｂ，Ｈ−１６ｂ）、２．１２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１５ａ）、１．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１５ｂ）。
【０１１９】
αアノマーの１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１６６．４、１６６．３（Ｃ＝Ｎ）、１４７．６、１４０．０（Ｃ−ｉｐｓｏ）、１３１．６（Ｃ−８）、１３０．９（Ｃ−ｉｐｓｏ）、１２９．１（Ｃ−７）、１２５．５（Ｃ−ｉｐｓｏ）、１２０．６（Ｃ−２）、１１８．２（Ｃ−１）、１０２．１（Ｃ−１’）、９２．１（Ｃ−５）、７８．０（Ｃ−６）、７４．７（Ｃ−３’）、７３．４（Ｃ−２’）、７３．３（Ｃ−４’）、６７．６（Ｃ−５’）、６０．９（Ｃ−９）、４７．７（Ｃ−１３）、４４．６（Ｃ−１６）、４２．５（ＮＣＨ３）、４０．７（Ｃ−１４）、３５．４（Ｃ−１０）、２２．３（Ｃ−１５）、１０．８（ＣＨ３オキサジアゾール）。
【０１２０】
Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｏ８の計算質量［Ｍ＋Ｈ］＋５００．２０３３、実測値：５００．２０２９（α）。
【実施例６】
【０１２１】
モルフィン−６−イル５−Ｃ−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−５−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノシドトリフルオロ酢酸塩（化合物３）
実施例５の工程５．１において得られる３−Ｏ−アセチルモルフィン−６−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−Ｃ−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−５−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノシド（２：３  α：β）混合物（９２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で出発して、実施例５の工程５．２に記載されるものと同じプロトコルを用いる。期待されるアノマーの混合物が淡黄色結晶の形態で得られる（６２ｍｇ、９０％）。ＣＤＣｌ３中での１Ｈ  ＮＭＲスペクトルでは、ＮＭＲおよびＨＰＬＣによって推定された２：３のα／β比を示す。
【０１２２】
Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｏ８の計算質量［Ｍ＋Ｈ］＋５００．２０３３、実測値：５００．２５８５（α：β  ２：３）。
【０１２３】
以下の表は本発明に記載の化合物の幾つかの例の化学構造および物理的特性を示す。この表において：
−  「アノマー」欄において、「α」および「β」は、それぞれ、純粋なαおよびβアノマーを表し、「α／β」はこれらの混合物を表し、括弧内の比は比（α：β）である；
−  「質量」欄は化学イオン化法に従って得られる化合物の質量の結果を示す；
−  「融点」欄は摂氏度での化合物の融点値を示す；
−  「αＤ」欄は化合物の旋光度を示す；溶媒および測定濃度が括弧内に示される；並びに
−  「塩」欄において、「ＣＦ３ＣＯＯ−」はトリフルオロ酢酸塩形態にある化合物を表す。
【０１２４】
【表１】
0005616356.tif 000008
【０１２５】
生物学的活性
本発明に記載の化合物に薬理学的試験を施してこれらの鎮痛効果を決定した。
【０１２６】
侵害性反射応答に対する本発明に記載の化合物のイン・ビボ活性の測定からなる試験を行った。この取り組みにおいては、動物の侵害性反射応答の潜在を疼痛指標として測定する。
【０１２７】
「テイル・フリック（Ｔａｉｌ−Ｆｌｉｃｋ）」試験
手順
オスＳｗｉｓｓマウス（Ｉｆｆａ  Ｃｒｅｄｏ）において鎮痛活性を「テイル・フリック」試験によって決定した。この試験は、痛みを伴う熱刺激（赤外源）によって生じる、動物の尾の除去の自発的侵害性反射に基づく。「テイル・フリック」試験（Ｄ’Ａｍｏｕｒ−Ｓｍｉｔｈ試験、１９４１、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．；  ７２：  ７４−７９）は、生成物を投与した後、侵害性熱刺激（約５５から６０℃の表面温度）が生じるようにマウスの尾を赤外源の焦点に置くことからなる。マウスの反応時間（ＲＴ）（光線を作動させる瞬間とマウスがこの尾を取り除く瞬間との潜伏時間）を、生成物を投与した後２０分から１２０分の範囲の異なる時間に２回測定した。熱強度はこの除去反射が対照動物において０．５から３．５秒であるように調節され、これが最小鎮痛（０％）の基準を任意に表す。生成物の投与に先立って各々のマウスについて２回の反応時間測定を行い、基線測定時間を確立した。動物を火傷させることによって組織損傷を誘発することがないように８秒の最大時間を最大反応時間として選択し、これが最大鎮痛（１００％）の基準を任意に表す。反応時間は、鎮痛剤により、いかなる処置も受けていない対照動物に対して増加する。生成物は（塩として表して）１．２５から３０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下および経口投与した。
【０１２８】
結果
本発明の化合物について得られた結果を表２に示すが、この表は以下のデータを提示する：
−  （試験用量で）各々の化合物について得られる鎮痛活性の最大パーセンテージ（％  ＭＰＥ  ｍａｘ指数）、
−  ５０％鎮痛が得られる各々の化合物の有効用量に相当する（ｍｇ／ｋｇで表される。）ＥＤ５０；これは化合物の投与後の所定時間で計算される；および
−  所定の用量での鎮痛作用の持続時間。
【０１２９】
鎮痛活性のパーセンテージ（％  ＭＰＥ）は以下の式によって決定する；
％  ＭＰＥ＝（ＲＴ投与後−ＲＴ投与前）＊１００／（ＲＴｍａｘ−ＲＴ投与前）
【０１３０】
【表２】
0005616356.tif 000009
【０１３１】
これらの結果は、本発明に記載の化合物が、これらが皮下投与される場合（投与後６０分に測定）には１．２５ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量で、およびこれらが経口投与される場合（投与後６０分に測定）には少なくとも２．５から３０ｍｇ／ｋｇの用量で、強力な鎮痛活性（＞５０％）を有することを示す。
【０１３２】
これらの鎮痛活性は、単回投与としてのこれらの投与の後１２０分を上回って、持続し、および長続きする。
【０１３３】
例として、活性が経口で評価された最も活性の化合物のうち、化合物５は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で７８の最大鎮痛活性のパーセンテージ（％  ＭＰＥ  ｍａｘ指数）および２．５ｍｇ／ｋｇ未満の６０分でのＥＤ５０を示す。
【０１３４】
従って、本発明に記載の化合物が瓶痛活性を有することがわかる。
【０１３５】
従って、本発明に記載の化合物は医薬、特に、疼痛の治療または予防を目的とする医薬の調製に用いることができる。
【０１３６】
従って、この態様の他のものによると、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される酸とのこれらの付加塩または、その代わりに、水和物もしくは溶媒和物を含む医薬である。
【０１３７】
これらの医薬には、急性または慢性疼痛、特に、末梢疼痛または炎症性疾患、例えば、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、脊椎炎、痛風、血管炎、クローン病および過敏性腸症候群に関連する疼痛、神経、筋肉、骨、術後もしくは片頭痛関連疼痛、腰痛並びに癌関連、糖尿病関連もしくはＡＩＤＳ関連疼痛の治療または予防におけるこれらの治療上の用途が見出される。
【０１３８】
本発明に記載の化合物には、鎮痛型の化合物の活性が示されている性機能障害の治療、特に、男性の早漏の治療においてもこれらの用途が見出される。
【０１３９】
この態様の別のものによると、本発明は本発明に記載の化合物を活性主成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は有効用量の少なくとも１種類の本発明に記載の化合物、または前記化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および、その上、少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤を含有する。
【０１４０】
前記賦形剤は、医薬形態および望ましい投与方法に従い、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【０１４１】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所（ｔｏｐｉｃａｌ、ｌｏｃａｌ）、気管内、鼻内、経皮、直腸または眼内投与用の本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の活性主成分またはこれらの可能性のある塩、溶媒和物もしくは水和物は、単位投与形態で、標準医薬賦形剤との混合物として、ヒトおよび動物に上記障害または疾患の治療のために投与することができる。
【０１４２】
投与の適切な単位形態には、経口形態、例えば、錠剤、ソフトまたはハードゲルカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液、舌下、頬、気管内、眼内、鼻内および吸入投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態並びにインプラントが含まれる。局所投与には、本発明に記載の化合物をクリーム、ゲル、軟膏またはローション中で用いることができる。
【０１４３】
例として、錠剤形態にある本発明に記載の化合物の単位投与形態は以下の成分を含むことができる：
本発明に記載の化合物                        ５０．０ｍｇ
マンニトール                              ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカルメロース              ６．０ｍｇ
コーンスターチ                            １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ３．０ｍｇ
【０１４４】
この態様の他のものによると、本発明は、上に示される病理を治療するための方法であって、有効用量の本発明に記載の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む方法にも関する。