(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンピュータが、患者の血圧の情報を取得する段階と、
前記コンピュータが、前記血圧の情報を取得する段階と実質的に同時に、非観血的に計測された前記患者の脳の静脈の酸素含有量の情報を取得する段階と、
前記コンピュータが、前記血圧および前記静脈の酸素含有量を時間領域で相関付ける段階と、
前記コンピュータが、前記血圧および前記静脈の酸素含有量の前記相関付けに基づいて、前記患者の脳血管自動調節状態を決定する段階と、
を備える方法。
【請求項２】
前記患者の血圧の情報を取得する段階は、
前記コンピュータが、閾値周波数未満の周波数を有し、時間に依存する血圧変動のみを取得するよう、前記血圧をローパスフィルタリングする段階を有する、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者の血圧の情報を取得する段階は、
前記コンピュータが、閾値周波数未満の周波数を有し、時間に依存する血圧変動のみを取得するよう、動脈の血圧をローパスフィルタリングする値を持つように、選択された実質的に周期的なサンプリングレートで前記患者の動脈の血圧の情報を取得する段階を有する、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記患者の脳の静脈の酸素含有量の情報を取得する段階は、
前記コンピュータが、前記患者の動脈の血圧の情報を取得する段階と同期して、前記患者の静脈の酸素含有量の情報を取得する段階を有する、
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記血圧および前記静脈の酸素含有量を時間領域で相関付ける段階は、
前記コンピュータが、前記患者の前記脳血管自動調節状態を示す値を有する線形相関係数を算出する段階を有する、
請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記コンピュータが、前記線形相関係数を動脈の血圧の関数として表示して、前記患者の前記脳血管自動調節状態を示すパターンを提供する段階をさらに備える、
請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記コンピュータが、前記患者の頭蓋内圧の情報を取得して、前記線形相関係数を前記患者の脳潅流圧の関数として表示して、前記患者の前記脳血管自動調節状態を示すパターンを提供する段階をさらに備え、
前記脳潅流圧は、前記動脈の血圧と前記頭蓋内圧との間の差として算出される、
請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記患者の脳の静脈の酸素含有量の情報を取得する段階は、
前記コンピュータが、前記患者の頭部の外部近傍に配設された近赤外線源から前記患者の脳内に向けられた近赤外線照射の差分吸収の情報を取得する段階を有する、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
患者の脳血管自動調節機能を診断するシステムであって、
前記患者の頭部の外部近傍に配設された脳酸素濃度計と、
前記患者に取り付けられた血圧監視デバイスと、
前記脳酸素濃度計および前記血圧監視デバイスと通信可能な信号処理部と、を備え、
前記脳酸素濃度計は、前記患者の脳内の血中における酸素含有量の計測値を複数回採り、酸素含有量信号を前記信号処理部へ出力し、
前記血圧監視デバイスは、前記酸素含有量の計測と実質的に同期して前記患者の動脈の血圧の計測値を複数回採り、動脈の血圧信号を前記信号処理部へ出力し、
前記信号処理部は、前記酸素含有量信号および前記動脈の血圧信号に基づいて、時間領域で複数回、線形相関係数を算出する、
システム。
【請求項１０】
前記脳酸素濃度計および前記信号処理部のうち少なくとも一方は、前記酸素含有量信号をローパスフィルタリングする、
請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記血圧監視デバイスおよび前記信号処理部のうち少なくとも一方は、前記動脈の血圧信号をローパスフィルタリングする、
請求項９または１０に記載のシステム。
【請求項１２】
前記酸素濃度計は近赤外線分光器である、
請求項９〜１１のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１３】
前記血圧監視デバイスは動脈の血圧監視デバイスを有する、
請求項９〜１２のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１４】
前記血圧監視デバイスは頭蓋内圧の監視デバイスを有する、
請求項９〜１３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１５】
前記信号処理部は、前記患者の前記動脈の血圧の計測値および前記頭蓋内圧の計測値に基づいて、前記患者の脳潅流圧を算出する、
請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】
前記患者の他の生体物理学データに関して前記線形相関係数の値を表示する表示部をさらに備える、
請求項９〜１５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１７】
前記線形相関係数が表示される前記患者の前記他の生体物理学データは、前記患者の動脈の血圧および脳潅流圧のうち少なくとも一方である、
請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記線形相関係数が表示される前記患者の前記他の生体物理学データは、前記患者の脳潅流圧である、
請求項１６に記載のシステム。
【請求項１９】
患者の脳血管自動調節機能を診断するシステムで利用されるデータ処理部であって、
前記患者に関する計測された動脈血圧データの動脈血圧信号を受信し、前記患者の脳に関する外部的に計測された静脈酸素含有量データの静脈酸素含有量信号を受信する、少なくとも１つの信号入力ポートと、
前記動脈血圧信号および前記静脈酸素含有量信号を受信して相関付けて、前記患者の脳血管自動調節状態を示す相関係数を提供する、信号相関部と、
前記相関係数を出力して、前記相関係数に基づいて前記患者の前記脳血管自動調節状態を示す、信号出力ポートと、
を備える、
データ処理部。
【請求項２０】
前記患者に関する計測された動脈血圧データおよび前記患者の脳に関する外部的に計測された静脈酸素含有量データのうち少なくとも１つを、前記信号相関部による相関付けの前にフィルタリングするローパスフィルタをさらに備える、
請求項１９に記載のデータ処理部。
【請求項２１】
前記少なくとも１つの信号入力ポートは、さらに、前記患者に関する計測された頭蓋内圧データの頭蓋内圧信号を受信する、
請求項１９または２０に記載のデータ処理部。
【請求項２２】
前記患者に関する計測された動脈血圧データおよび前記患者の脳に関する計測された頭蓋内圧データに基づいて、脳潅流圧を算出する脳潅流圧算出部をさらに備える、
請求項１９〜２１のいずれか１項に記載のデータ処理部。
【請求項２３】
患者の脳血管自動調節機能を診断するシステム用のデータを処理するようプログラミングされたコンピュータ可読媒体であって、
前記患者に関する計測された血圧データの血圧信号を受信し、前記患者の脳に関する外部的に計測された静脈酸素含有量データの静脈酸素含有量信号を受信する、少なくとも１つの信号受信部と、
前記血圧信号と前記静脈酸素含有量信号とを受信して相関付けて、前記患者の脳血管自動調節状態を示す相関係数を提供する、信号相関部と、
前記相関係数を出力して、前記相関係数に基づいて前記患者の前記脳血管自動調節状態を示す、信号出力部と、
を備えるコンピュータ可読媒体。
【請求項２４】
前記血圧および前記酸素含有量のうち少なくとも１つは、０．０４Ｈｚ未満の計測値となるようローパスフィルタリングされる、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記血圧および前記酸素含有量のうち少なくとも１つは、０．００３Ｈｚ〜０．０１５Ｈｚの計測値となるようローパスフィルタリングされる、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
コンピュータに、請求項１〜８、２４及び２５のいずれか１項に記載の方法を実行させるためのプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年２月１２日出願の米国仮特許出願番号第６０／８９９，１４６の優先権を主張しており、この内容の全体をここに参照として組み込む。
【背景技術】
【０００２】
本願は、脳血圧自動調節に係り、より具体的には、患者の脳血管自動調節機能を診断および／または処置するデバイスおよび方法に係る。
【０００３】
本明細書で言及する論文、特許出願公開公報、特許を含む全ての参考資料を、ここに参照として組み込む。
【０００４】
脳血圧自動調節とは、脳潅流圧（ＣＰＰ）が変化した際の一定の脳血流（ＣＢＦ）保持として定義される。健康面からは、動脈血圧（ＡＢＰ）が一時的に変化した際に、このプロセスによって脳を血流の低減または過多から保護される。以下は、血圧自動調節機能を損ない、臨床的に影響が大きいことが知られている損傷の例である：脳の外傷（traumatic brain injury） (TBI)(Muizelaar JP, Marmarou A, DeSalles AA, et al. 重症の頭部外傷を負った子供の脳血流および代謝  パート１（Cerebral blood flow and metabolism in severely head-injured children. Part 1）: Relationship with GCS score, outcome, ICP, and PVI. J Neurosurg. 1989; 71(1):63-71; Muizelaar JP, Ward JD, Marmarou A, Newlon PG, Wachi A. 重症の頭部外傷を負った子供の脳血流および代謝  パート２（Cerebral blood flow and metabolism in severely head-injured children. part 2）: Autoregulation. J Neurosurg. 1989; 71(1): 72-76; Vavilala MS, Muangman S, Tontisirin N, et al. 重症の脳外傷を負った子供の脳の自動調節機能の損傷と６ヶ月後の経過（Impaired cerebral autoregulation and 6-month outcome in children with severe traumatic brain injury: Preliminary findings.） Dev Neurosci. 2006; 28(4-5): 348-353), 発作（stroke） (Dawson SL, Panerai RB, Potter JF.重篤な虚血性脳梗塞後の静的および動的な脳の自動調節機能の連続した経過（Serial changes in static and dynamic cerebral autoregulation after acute ischaemic stroke.） Cerebrovasc Dis. 2003; 16(1): 69-75), 髄膜炎（meningitis） (Berkowitz ID, Hayden WR, Traystman RJ, Jones MD, Jr. HaemophilusＢ型インフルエンザによるネズミの軟膜血管の自動調節機能の損傷（influenzae type B impairment of pial vessel autoregulation in rats.） Pediatr Res. 1993; 33(1):48-51; Slater AJ, Berkowitz ID, Wilson DA, Traystman RJ.細菌性髄膜炎を患ったラビットの脳自動調節および充血に対する白血球の役割（Role of leukocytes in cerebral autoregulation and hyperemia in bacterial meningitis in rabbits.） Am J Physiol. 1997; 273(1 Pt 2): H380-6), 心肺バイパス法および超低体温循環停止（cardiopulmonary bypass, and deep hypothermic circulatory arrest） (O'Rourke MM, Nork KM, Kurth CD. 低体温心肺バイパスおよび循環停止後の新生児の脳内酸素調節（Neonatal cerebral oxygen regulation after hypothermic cardiopulmonary bypass and circulatory arrest.） Crit Care Med. 2000; 28(1):157-162)。自動調節機能が損なわれると、代謝要求に適う血流の血圧範囲が狭められる。これら患者の低ＣＰＰにおける組織の低酸素症、および高ＣＰＰにおける浮腫を制限するためには最適なＣＰＰ管理が重要ではあるが、監視機能に制限があるので実行が難しい。近年の多モード神経監視技術の急伸にも関わらず、最適なＡＢＰおよびＣＰＰの定義は未だなされていない。
【０００５】
継続して自動調節血管反応性を監視することにより、「最適なＣＰＰ」の検出および血圧の滴定を血管反応性を最大化してＣＰＰを摂動させる範囲に至らせることができると仮定される（Steiner LA, Czosnyka M, Piechnik SK, et al. 脳血圧反応性を継続して監視することで、脳に外傷を負った患者に対して最適な脳潅流圧を決定することができる。（Continuous monitoring of cerebrovascular pressure reactivity allows determination of optimal cerebral perfusion pressure in patients with traumatic brain injury.） Crit Care Med. 2002; 30(4): 733-738)。ＣＢＦの血圧変化の結果またはその代用物を定量化することで自動調節が計測されるが、その方法は広範に検討されてきている（Panerai RB. ヒトの脳血圧自動調節機能評価‐計測方法の検討（Assessment of cerebral pressure autoregulation in humans - a review of measurement methods.） Physiol Meas. 1998; 19(3)305-338）。ＡＢＰの変化は、薬物、傾斜台、または足錠（thigh cuff）により誘発されることもあり（Asaslid R, Lindegaard KF, Sorteberg W, Nornes H. Cerebral autoregulation dynamics in humans. Stroke. 1989;20(1):45-52）、自然に起こることもある。頭蓋内で急性の炎症が起こっている不安定な患者に対してＡＢＰを誘発するには、ＡＢＰを自然発生的に変化させることが好適である。しかし、自然発生的且つしばしば微細なＡＢＰ変動に頼って計測を行っていると、信号対雑音比が劣ることになる。
【０００６】
継続して自動調節機能を監視するにはＣＢＦの多岐に亘る代用物が適しており、経頭蓋ドップラーにより計測される流速を含む。（Czosnyka M, Smielewski P, Kirkpatrick P, Menon DK, Pickard JD. Monitoring of cerebral autoregulation in head-injured patients. Stroke. 1996; 27(10): 1829-1834）、レーザドップラーにより計測される赤血球細胞流量（red blood cell flux）（Lam JM, Hsiang JN, Poon WS. Monitoring of autoregulation using laser Doppler flowmetry in patients with head injury. J Neurosurg. 1997;86(3):438-445）、Ｌｉｃｏｘモニタで計測した実質酸素圧（parenchymal oxygen tension）（Lang EW, Czosnyka M, Mehdorn HM. Tissue oxygen reactivity and cerebral autoregulation after severe traumatic brain injury. Crit Care Med. 2003; 31(1):267-271; Jaeger M, Schuhmann MU, Soehle M, Meixensberger J. Continuous assessment of cerebrovascular autoregulation after traumatic brain injury using brain tissue oxygen pressure reactivity. Crit Care Med. 2006; 34(6):1783-1788）、および、経頭蓋近赤外分光法（transcranial near-infrared spectroscopy (NIRS)）により計測される脳組織の酸素ヘモグロビン飽和（Tsuji M, Saul JP, du Plessis A, et al. Cerebral intravascular oxygenation correlates with mean arterial pressure in critically ill premature infants. Pediatrics. 2000; 106(4):625-632）。自動調節プロセス中の血管径の変化を反映した頭蓋内圧（ＩＣＰ）の徐波も、また、自動調節を示す指標としてＡＢＰと相関している（Czosnyka M, Smielewski P, Kirkpatrick P, Laing RJ, Menon D, Pickard JD. Continuous assessment of the cerebral vasomotor reactivity in head injury. Neurosurgery. 1997;41(1):11-7; discussion 17-9）。自動調節の指標としての理想的なＣＢＦの代用物は、非観血的であり且つ人的な世話の必要が最小限なものであろう。これにより、自動調節に関連する周波数変化を識別可能な時間分解能を有する継続的な信号が提供され、この信号はＣＢＦに近似する。患者の脳血管自動調節機能を診断する方法およびデバイスの改良が望まれている。
【発明の概要】
【０００７】
記載、図面、および例を考慮することで、さらなる目的および利点が明らかになる。
【０００８】
本発明の１実施形態による、患者の脳血管自動調節機能を診断する方法は、患者の血圧を計測する段階と、血圧を計測する段階と実質的に同時に、患者の脳の静脈の酸素含有量を非観血的に計測する段階と、血圧および静脈の酸素含有量の計測値を時間領域で相関付ける段階と、血圧および静脈の酸素含有量の計測値の相関付けに基づいて、患者の脳血管自動調節状態を判断する段階と、を備える。
【０００９】
本発明の１実施形態による、患者の脳血管自動調節機能を診断するシステムは、患者の頭部の外部近傍に配設された脳酸素濃度計と、患者に取り付けられた血圧監視デバイスと、脳酸素濃度計および血圧監視デバイスと通信可能な信号処理部と、を備え、脳酸素濃度計は、患者の脳内の血中酸素含有量の計測値を複数回採り、酸素含有量信号を信号処理部へ出力し、血圧監視デバイスは、酸素含有量の計測と実質的に同期して患者の動脈血圧の計測値を複数回採り、動脈血圧信号を信号処理部へ出力し、信号処理部は、酸素含有量信号および動脈血圧信号に基づいて、時間領域で複数回、線形相関係数を算出する。
【００１０】
本発明の１実施形態による、患者を処置する方法は、患者の血圧を計測する段階と、血圧を計測する段階と実質的に同時に、患者の脳の静脈の酸素含有量を非観血的に計測する段階と、血圧および静脈の酸素含有量の計測値を相関付ける段階と、血圧および静脈の酸素含有量の計測値の相関付けに基づいて、患者の脳血管自動調節状態を判断する段階と、相関付けに基づいて判断された患者の脳血管状態に基づいて、患者の血圧を変化させる段階と、を備える。
【００１１】
本発明の１実施形態による、患者の脳血管自動調節機能を診断するシステムで利用されるデータ処理部は、患者から計測された動脈血圧データの動脈血圧信号を受信し、患者の脳から外部的に計測された静脈の酸素含有量データの静脈酸素含有量信号を受信する、少なくとも１つの信号入力ポートと、動脈血圧信号および静脈酸素含有量信号を受信して相関付けて、患者の脳血管自動調節状態を示す相関係数を提供する、信号相関部と、相関係数を出力して、相関係数に基づいて患者の脳血管自動調節状態を示す、信号出力ポートと、を備える。
【００１２】
本発明の１実施形態による、患者の脳血管自動調節機能を診断するシステム用のデータを処理するようプログラミングされたコンピュータ可読媒体は、患者から計測された血圧データの血圧信号を受信し、患者の脳から外部的に計測された静脈の酸素含有量データの静脈酸素含有量信号を受信する、少なくとも１つの信号受信部と、記動脈血圧信号と静脈酸素含有量信号とを受信して相関付けて、患者の脳血管自動調節状態を示す相関係数を提供する、信号相関部と、相関係数を出力して、相関係数に基づいて患者の脳血管自動調節状態を示す、信号出力部と、を備える。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
本発明は、以下の詳細な記載を、添付図面を参照しながら読むことでよりよく理解されよう。
【００１４】
【図１】本発明の１実施形態による脳血管自動調節機能を診断するシステムの概略図である。
【００１５】
【図２】本発明の１実施形態による患者の脳血管自動調節機能を診察する、および／または処置する方法を説明する概略図である。
【００１６】
【図３】一匹の子豚から記録した長期的傾向である。ＩＣＰ、ＡＢＰ、およびＣＰＰをｍｍＨｇで示し、レーザドップラー赤血球細胞流量は任意の単位で示し、脳酸素測定（ＮＩＲＳ）をヘモグロビンの飽和百分率で示す。ｘ軸の時間は、４時間１０分である。自動調節失敗前に低ＡＢＰを辿るＩＣＰの「Ｂ」徐波が最上部に見られる（実線の矢印）。酸素測定は、レーザドップラー血流に比してより段階的な低減を示しており、自動調節機能の指標としてよりよいパターンを有している（破線の矢印）。同様の傾向が６匹全ての子豚に見られた。
【００１７】
【図４Ａ】一匹の子豚のレーザドップラー血流対ＣＰＰを表す定常状態の自動調節機能を示すグラフである。区切点は、最少の誤差平方和（ＲＳＥ）の組み合わせ（この子豚では３４ｍｍＨｇ）を有する回帰線となる分岐点で定義される。
【図４Ｂ】近赤外分光法（ＮＩＲＳ）による脳酸素測定対ＣＰＰの関係を示す。この関係は、レーザドップラー血流で見られた明らかな平坦領域がない。しかし、レーザドップラー指標（ＬＤｘ、±ＳＥ、図４Ｃ）および脳酸素濃度指標（ＣＯｘ、図４Ｄ）が調和しており、ＣＰＰが３５ｍｍＨｇを超える箇所で低い値となり、ＣＰＰが３５ｍｍＨｇを下回る箇所で高い値となっている（図面の矢印参照）。
【図４Ｃ】レーザドップラー指標（ＬＤｘ、±ＳＥ）である。
【図４Ｄ】脳酸素濃度指標（ＣＯｘ）である。
【００１８】
【図５Ａ】図５Ａから図５Ｃは６匹の子豚から導き出された静的自動調節曲線を示す（±ＳＥ）。図５Ａは、レーザドップラー血流を、６０ｍｍＨｇをベースライン流量としたときのパーセントとして示す。ＡＮＯＶＡによると、レーザドップラー血流および酸素測定曲線共に、Ｐ＜０．０００１である。自動調節機能の平均的な区切点は、子豚個体毎に決定されるが、２９．７±５．５ｍｍＨｇであった（垂直方向の破線）。
【図５Ｂ】脳血管耐性（cerebrovascular resistance）（ＣＶＲ）を、同じデータセットを用いてＣＰＰ／ＣＢＦとして計算し、６０ｍｍＨｇのＣＰＰにおけるＣＶＲのパーセントとして示したものである。
【図５Ｃ】脳酸素測定を、ＮＩＲＳで計測して、ベースラインとなる組織酸素ヘモグロビン飽和のパーセントで示したものである。
【００１９】
【図６Ａ】図６Ａは平均ＬＤｘを示す（±ＳＥ）。水平方向の破線は、自動調節機能の失敗を検出する９０％の感度カットオフ（sensitivity cutoff）を示す。レシーバ‐オペレータ特性を、６匹の子豚について計算したＬＤｘ（図６Ｃ）およびＣＯｘ（図６Ｄ）の間で比較して、ＣＰＰの５ｍｍＨｇ毎の上昇について平均化した。
【図６Ｂ】計測されたＣＰＰにより階層化された６匹の子豚のＣＯｘを示す（±ＳＥ）。水平方向の破線は、自動調節機能の失敗を検出する９０％の感度カットオフ（sensitivity cutoff）を示す。レシーバ‐オペレータ特性を、６匹の子豚について計算したＬＤｘ（図６Ｃ）およびＣＯｘ（図６Ｄ）の間で比較して、ＣＰＰの５ｍｍＨｇ毎の上昇について平均化した。
【図６Ｃ】６匹の子豚について計算したＬＤｘを示す。ＡＵＣは曲線下の領域である。感度および特異性および尤度比についての信頼区間を各指標の異なる感度レベルについて表にした。
【図６Ｄ】６匹の子豚について計算したＣＯｘを示す。ＡＵＣは曲線下の領域である。
【図６Ｅ】感度および特異性および尤度比についての信頼区間を各指標の異なる感度レベルについて表にした。
【図６Ｆ】感度および特異性および尤度比についての信頼区間を各指標の異なる感度レベルについて表にした。
【００２０】
【図７Ａ】直線回帰分析、全てのデータ点におけるＬＤｘおよびＣＯｘの比較を示す。平均化により一致性は実質的に高まっており、個々の指標計測値に関して低い信号対雑音比が示唆される。破線は９５％信頼区間（回帰分析）であり、９５％の一致限界（ブランドアルトマン分析）である。
【図７Ｂ】直線回帰分析、および各子豚について同じＣＰＰで採った平均データ点を示す。
【図７Ｃ】ブランドアルトマン分析を示す。
【図７Ｄ】ブランドアルトマン分析、全てのデータ点におけるＬＤｘおよびＣＯｘの比較、および、各子豚について同じＣＰＰで採った平均データ点を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
図面に示す本発明の実施形態を説明する際、明瞭を期す目的から特定の用語を利用する。しかし、本発明は選択されている特定の用語に限定されることは意図しない。各特定の部材は、同様に動作して同様の目的を達成する技術的な均等物全てを含むよう理解されるべきである。
【００２２】
ＮＩＲＳを利用した脳酸化（cerebral oxygenation）の頭蓋内監視は魅力的な特性を有する。本発明の幾らかの実施形態においては、脳酸素濃度指数（ＣＯｘ）という、自動調節血管反応性の新規な指標を提示するが、このＣＯｘは、ＡＢＰの変化を、ＮＩＲＳに基づく脳組織の酸素ヘモグロビン飽和の監視結果に相関付けた時間領域の分析から得られる。自動調節機能を継続して評価することは、重症の患者の脳潅流圧（ＣＰＰ）を能動的に最適化する可能性を持つ有望な監視方法である。１実施形態においては、この相関付けは、３００秒の重複する期間に継続して行われ、６０秒毎に更新され、自動調節失敗を検出するのにＡＢＰの変化を誘発する必要がない。
【００２３】
図１は、本発明の１実施形態による患者の脳血管自動調節機能を診断するシステム１００の概略図である。脳血管自動調節機能を診断するシステム１００は、患者の頭部１０４の外部位置近傍に配置された脳酸素濃度計１０２を含む。血圧監視デバイス１０６を患者に取り付ける。信号処理部１０８は、脳酸素濃度計１０２と通信可能であり、さらに血圧監視デバイス１０６とも通信可能である。本発明の１実施形態においては、脳酸素濃度計は、患者の脳内の血中酸素含有量を計測する。脳酸素濃度計１０２からの信号は、脳酸素濃度計１０２内で内部処理されてよい、および／または、信号処理部１０８で処理されてよい。本発明の１実施形態において脳酸素濃度計１０２は、患者の脳内の血中酸素含有量の計測を複数回行い、酸素含有量信号を信号処理部１０８へ入力する。
【００２４】
血圧監視デバイス１０６は、患者の動脈血圧を、酸素含有量の計測と実質的に同期して複数回計測し、動脈血圧信号を信号処理部１０８へ出力する。信号処理部１０８は、酸素含有量信号および動脈血圧信号に基づいて、時間領域で複数回、線形相関係数を算出する。この線形相関係数は、本発明の幾らかの実施形態では脳酸素濃度指標（ＣＯｘ）と称される場合がある。脳酸素濃度計１０２から信号処理部１０８へ送られる酸素含有量信号は、脳酸素濃度計、信号処理装置１０８のいずれかにより、または、脳酸素濃度計１０２と信号処理部１０８との間の信号線にある中間ローパスフィルタによりローパスフィルタリングにかけられる。血圧監視デバイス１０６、信号処理部１０８、または血圧監視デバイス１０６と信号処理部１０８との間の信号線にある中間デバイスは、計測された血圧信号をローパスフィルタリングにかける。血圧監視デバイス１０６は、頭蓋内圧監視デバイス（不図示）を含みうる。頭蓋内圧監視デバイスは、患者の脳の頭蓋内圧を直接計測するべく、患者に対して外科的に挿入されるカテーテルベースのデバイスを含んでもよい。血圧監視デバイス１０６は、入手可能な動脈血圧監視デバイスのなかから選択可能な動脈血圧監視デバイスを含んでもよい。本発明の１実施形態においては、脳酸素濃度計１０２は近赤外線分光器であってよい。
【００２５】
脳血管自動調節機能を診断するシステム１００はさらに、信号処理部１０８と通信可能であり、患者の他の生体物理学データに関して信号処理部が算出した線形相関係数値を表示する表示部１１０を含んでよい。例えば表示部は、動脈血圧の関数として算出された線形相関係数を表示してよい。または、信号処理部１０８は、動脈血圧と頭蓋内圧との間の差異に基づいて脳潅流圧を求めて、脳潅流圧の関数として算出された線形相関係数を表示させる信号を表示部１１０に提供してよい。
【００２６】
脳酸素濃度計１０２、血圧監視デバイス１０６、表示部１１０、および信号処理部１０８は、物理的配線または他の適切な手段（例えば光学または無線データ通信）により接続されてよい。信号処理部１０８は、独立型の物理的コンポーネントであってよく、または、ラックシステム等の他のシステムのコンポーネントとして追加されてもよい。信号処理部１０８は、必ずしも信号データのみの処理に限定されない。一般的なデータ処理機能を含みうる。加えて、信号処理部１０８の信号処理は、ハードワイアードであってもよいし、信号処理部をプログラミングすることで実装されてもよい。
【００２７】
図２は、本発明の１実施形態による患者の脳血管自動調節機能を診断する方法２００を示す概略図である。脳血管自動調節機能を診断する方法２００は、患者の血圧を計測する段階２０２、動脈血圧計測２０２と実質的に同時に患者の脳の静脈の酸素含有量を非観血的に計測する段階２０４、血圧および静脈の酸素含有量の計測値を時間領域で相関付ける段階２０５、を含む。本発明の１実施形態においては、患者の脳血管自動調節状態を、血圧２０２および静脈の酸素含有量の計測値２０４の相関付けに基づいて判断する２０６。本発明の１実施形態によると、血圧信号２０２は、ローパスフィルタリングされる２０８。ローパスフィルタリング２０８により血圧信号の遅い変動をフィルタに通すことで、血圧信号のより急速な変動をフィルタリングして無くすことができる。本発明の様々な実施形態によるとローパスフィルタリング２０８はハードウェアまたはソフトウェアによる実装が可能である。さらに、ローパスフィルタリングは、アナログ信号またはデジタル信号のいずれを処理するかによって、アナログローパスフィルタリングまたはデジタルローパスフィルタリングいずれかであってよい。本発明の１実施形態においては、血圧信号をサンプリングして、デジタル信号を提供してよく、ローパスフィルタリングは、所望のサンプリング周波数を選択することで行われてよい。
【００２８】
本発明の１実施形態においては、静脈の酸素含有量の計測値を、血圧信号と相関付ける２０５前に、ローパスフィルタリング２１０にかけてよい。本発明の１実施形態においては、静脈の酸素含有量データのサンプリングは、血圧データをサンプリングすることと実質的に同期して行われてデジタル信号を提供してよい。この場合、ローパスフィルタリング２１０は、所望のサンプリング周波数を選択することで行われうる。しかし、本発明の一般的な側面は、デジタル信号処理のみに限定されず、デジタルローパスフィルタリングのみに限定もされない。血圧計測データ２０２は、動脈血圧と対応していてよく、または、これも頭蓋内圧を計測することで求められる脳潅流圧と対応していてもよい。静脈の酸素含有量データは、例えば、患者の頭部の外部近傍に配設された近赤外線源から患者の脳内に向けられた近赤外線照射の差分吸収を計測することで得られうる。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、患者の血圧を計測すること、血圧計測と実質的に同時に患者の脳の酸素濃度を非観血的に計測すること、血圧計測値および酸素含有量の計測値を時間領域で相関付けること、を含む患者の処置方法に係る。血圧計測データは、動脈血圧に対応していてよく、または、これも頭蓋内圧を計測することで求められる脳潅流圧に対応していてもよい。患者の脳血管自動調節状態は、血圧と静脈の酸素含有量の計測値とを相関付けることに基づいて求められ、こうして判断した患者の脳血管自動調節状態に基づき、血圧または脳潅流圧を変化させる。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、患者の脳血管自動調節機能を診断するシステムとともに利用されるデータ処理部に係る。例えば、データ処理部は、図１の脳血管自動調節機能を診察するシステム１００について説明したデータ処理部１０８と類似していてよい、または同じであってよい。データ処理部１０８は、患者から計測された血圧データの血圧信号を受信して、患者の脳から外部的に計測された静脈の酸素含有量データの静脈酸素含有量信号を受信する少なくとも１つの信号入力ポート１１２を含む。データ処理部１０８はさらに、血圧信号と静脈酸素含有量信号とを受信して相関付けて、患者の脳血管自動調節状態を示す線形相関係数を提供する信号相関部を有する。データ処理部１０８はさらに、線形相関係数をさらに処理、保存、および／または、表示処理にかけるべく出力する信号出力ポート１１４を含む。本発明の１実施形態のデータ処理部１０８は、血圧データをフィルタリングするローパスフィルタを含んでよく、静脈の酸素含有量データをフィルタリングするローパスフィルタを含んでもよい。代替的な実施形態においては、血圧データおよび／または静脈の酸素含有量データは、データ処理部により受信される前に予めフィルタリングされていてもよい。本発明の幾らかの実施形態においては、血圧データは動脈血圧を含みうる。データ処理部１０８はさらに、患者から計測された頭蓋内圧の頭蓋内圧信号を受信してよい。これは、同じ入力ポート１１２から受信されても、さらなるデータ入力ポートから受信されてもよい。同様に、動脈血圧信号は、静脈酸素含有量信号と同じ信号入力ポート１１２を介して、データ処理部１０８へ送信されてもよく、または、別個のポートを介して提供されてもよい。本発明の幅広い構想は、特定の数のデータ入出力ポートに限定されず、入出力の際利用されるデータポートに応じて多重化されているか否かにも限定されない。加えて、信号入出力ポートは、電気、光学、または無線データ入出力ポートいずれであってもよい。
【００３１】
本発明の別の実施形態においては、コンピュータ可読媒体は、患者の脳血管自動調整機能を診断するシステムからのデータを処理するようプログラミングされている。コンピュータ可読媒体は、血圧計測値の少なくとも１つの信号および静脈の酸素含有量の計測値の１つの信号を受信および処理し、時間領域での動脈血圧データおよび静脈の酸素含有量データの相関付けに基づいて線形相関係数を算出するようプログラミングされる。コンピュータ可読媒体は、患者の脳血管自動調節機能を求めることのできる情報を提供する線形相関係数を出力するようプログラミングされる。
【００３２】
実施例
ここで、本発明の１実施形態におけるＣＯｘは、レーザドップラー血流計測法により求められるＡＢＰを自動調節の区切点の下へとゆっくりと低下させる間、子豚の乳児の脳のモデルの低血圧および子豚で継続して計測されたＣＯｘにより自動調節の失敗に対する感度が高いと仮定する。そこで、低血圧に起因する自動調節の欠如を検出するＣＯｘの感度および特異性を求めた。さらにＣＯｘを、同様ではあるが観血的な方法であるレーザドップラー指標（ＬＤｘ）（前頭皮質（frontoparietal cortex）で計測したレーザドップラー血流とＡＢＰとの間の線形相関係数を利用する）との間で比較した。ここで我々は、ＣＯｘおよびＬＤｘが、それぞれ出所が異なってはいるが、自動制御血管反応性計測値が一致する、と想定した。
【００３３】
方法および材料
全ての手順は、Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより承認されており、国立衛生研究所の動物実験基準を満たしている。
【００３４】
麻酔
生後３〜８日の２．２−３．９ｋｇの子豚（ｎ＝６）を、５％イソフルレン、５０％亜酸化窒素、および酸素平衡の吸入により麻酔にかけた。気管開口術により機械的に通気口を設けた。抹消静脈へのルートを確保して、ベクロニウム（５ｍｇのボーラス投与および２ｍｇ／ｈｒの点滴）およびフェンタニル（２５μｇのボーラス投与および２５μｇ／ｈｒの点滴）を投与した。実験中イソフルレンは０．５％低減し、外科手術中フェンタニルは、対象心拍数が１９０を切り正常血圧である間１０―５０μｇ／ｈｒの間で滴定した。記録期間中、血圧はアクティブに低下した際には、フェンタニルを５０μｇ／ｈｒ（殆どの子豚について２０μｇ／ｋｇ／ｈｒ）で点滴して、前負荷の反応として頻拍させた。吸入ガスに比してイソフルレンは０．５％で維持され、亜酸化窒素は５０％で維持された。故に、記録期間における麻酔は、一義的には麻酔剤ベースであり、副麻酔補給（sub-anesthetic supplementation）として吸入剤を利用した。この組み合わせは、動物を楽にして、吸入麻酔剤の脳血管反応に対する影響を低減させるべく選択された。子豚は加温パッド上に置き、脳および直腸の温度を摂氏３８．５度から３９．５度に保った。空調はｐＨ７．３５−７．４５に保ちＰａＯ２を２００−３００ｍｍＨｇに保った。
【００３５】
外科手術
大腿部の静脈にカニューレを相互に（bilaterally）挿入して、薬物点滴および血圧監視および５Ｆｒの食道バルーンカテーテル（Ｃｏｐｐｅｒ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ，Ｔｒｕｎｄａｌｌ，ＣＴ）用に中央静脈線を確保した。大腿部の動脈に、血圧および血液ガス監視線を確保するカニューレを挿入した。正中線のブレグマの水平方向且つ吻側に４ｍｍ開頭して、外部脳室ドレインカテーテルを配置して、ＩＣＰ監視用にトランスデュースした。さらに最初の開頭に対して水平方向か且つ吻側に４ｍｍ開頭して、切開された硬膜から前頭皮質の表面に接するよう、レーザドップラープローブ（Ｍｏｏｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｄｅｖｏｎ，Ｕ．Ｋ．）を配置した。プローブは、大血管の上の配設した際に生じがちな高いベースライン流量値を避け、頭蓋骨に接着されたゴム製のワッシャで固定された。さらに三回目の開頭を後頭部頭蓋骨に対して正中線の水平方向に行い、脳温度プローブを配置した。皮膚を頭蓋骨に戻して、傷をきっちり縫い合わせて、温度を維持し、脳酸素濃度計を較正する条件を揃えた。
【００３６】
酸素濃度計プローブ配置
ＩＮＶＯＳ（インビボの光学的分光器）小児脳酸素濃度計プローブ（Ｓｏｍａｎｅｔｉｃｓ，Ｔｒｏｙ，ＭＩ）を、目の上の、前頭皮質と後頭皮質とを横切る位置、且つ、前述の開頭部とは反対側に配設し、且つ、矢状静脈洞を避けて正中線の水平方向に１ｃｍの発光ダイオードを配設した。その後、プローブの脳の特異性をＣＯ２対抗量でテストして、換気を増して、呼気終末ＣＯ２を少なくとも１０ｍｍＨｇ低減させた。脳酸素濃度計測値を、腎臓の上に配置されたプローブから採った酸素濃度計測値と比較した。脳酸素濃度計側値は低減しており（１．２±０．１％／ｍｍＨｇ；±ＳＤ）、腎臓酸素濃度計測値は変化がなかった（０．０±０．１％／ｍｍＨｇ）。
【００３７】
信号サンプリング
血圧トランスデューサ（ＡＢＰ、ＩＣＰ）、レーザドップラーププローブ、およびＩＮＶＯＳ脳酸素濃度計測計からの波形をアナログデジタルコンバータからＩＣＭ＋ソフトウェア（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）により６０Ｈｚでサンプリングした。ＩＮＶＯＳ酸素濃度計の時間分解能は、４秒である。これら信号はその後互いに重複しない１０秒平均値として時間積分されるが、これは、１０秒時間窓の移動平均フィルタを利用して０．１Ｈｚでリサンプリングするのに等しい。この処理により、高周波ノイズが動物の呼吸およびパルス周波数から除去されるが、ナイキスト定理によると、０．０５Ｈｚ未満で起こる発振および過渡電流（transient）検知を可能とする。ＣＰＰは、ＡＢＰおよびＩＣＰの１０秒の平均値間の差異として算出された。
【００３８】
レーザドップラーおよび脳酸素濃度指標の算出
継続した移動ピアソン相関係数（moving Pearson's correlation coefficient）を、ＣＰＰとレーザドップラーとの間で行うことでＬＤｘを生成し、あるいは、ＣＰＰと脳酸素濃度計の出力との間に行うことでＣＯｘを生成した。３００秒の間の連続した、対の、１０秒平均値を各計算に利用して、３０個のデータ点を各指標に組み込む。これら指標は、重複する期間で６０秒毎に計算および記録される。
【００３９】
血圧低下および自動調節曲線の構築
上述のモニタを配置すると、下大静脈内のバルーンカテーテルは、徐々にシリンジポンプからの食塩液注入で膨らみ、ＡＢＰが４−５時間かけて１０ｍｍＨｇにまでゆっくりと低減する（図３）。脳酸素濃度計、レーザドップラー血流計、ＣＯｘ、およびＬＤｘの値は、６０秒ごとにリアルタイムに記録され、それらが収集されたＣＰＰにより同時に分類された。低血圧が長期間に亘り誘発され、ＣＰＰの自然発生的な変化が各準定常状態ＣＰＰ範囲に亘り起こり、ＣＯｘの適切な信号対雑音比を提供するのに十分な時間的余裕が与えられた。
【００４０】
定常状態の自動調節区切点の決定
レーザドップラー血流対ＣＰＰの散布図を、ＳｉｇｍａＳｔａｔソフトウェア（Ｓｙｓｔａｔ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を利用して、各子豚の全てのデータについて作成した。最少の誤差平方和（ＲＳＥ）の組み合わせを有する２つの回帰線に区切ったＣＰＰが、自動調節の区切点として決定および定義された。加えて、脳血管耐性（ＣＶＲ）の相対変化をベースラインのＣＰＰ／レーザドップラー血流比のパーセントとして算出した。
【００４１】
レシーバ‐オペレータ特性
Ｐｒｉｓｍ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を利用して、ＣＯｘおよびＬＤｘのレシーバ‐オペレータ特性（ＲＯＣ）を求めた。これに関しては、各子豚の各ＣＰＰの平均指標値を、各子豚についてレーザドップラー血流自動調節関係から導き出したＣＰＰ区切点の上下で二分した。
【００４２】
ＬＤｘおよびＣＯｘの比較
ＣＯｘのＬＤｘに対する回帰分析および線形相関付けを、Ｐｒｉｓｍ  ｓｏｆｔｗａｒｅおよびブランドアルトマン分析を用いて、ＬＤｘ−ＣＯｘおよびＣＯｘ／ＬＤｘを平均値に適用することで行った。この分析は、収集された全ての指標対に対して、および、同じＣＰＰで同じ子豚について収集された平均値について行われた。
【００４３】
子豚の自動調節機能のスペクトル範囲の確認
ＩＣＭ  Ｐｌｕｓ  ｓｏｆｔｗａｒｅを利用して、ＡＢＰを入力として利用して、且つ、レーザドップラー血流または脳酸素濃度を出力として利用して、コヒーレンスの相互スペクトル解析を行った。１Ｈｚから０．００１Ｈｚの範囲の周波数におけるコヒーレンスについて、低血圧状態および通常血圧状態の間で比較を行った。これらは公式データではないが、提示する時間領域分析のサンプリングおよび計算パラメータを構築するのに利用された（「考察」の項を参照のこと）。
【００４４】
結果
表１が示すように、動脈のｐＨ、ＰａＣＯ２、および脳温度は、正常血圧で（ＣＰＰ＞５０ｍｍＨｇ）、自動調節区切点の上の中程度の血圧で（ＣＰＰ３０−５０ｍｍＨｇ）、および自動調節区切点の下の苛酷な低血圧で（ＣＰＰ＜３０ｍｍＨｇ）、正常の生理学上の範囲にあった。ＣＯ２−反応が酸素濃度計測値に影響するのを避けるべく、ＰａＣＯ２を一定に保つことを考えたが、各子豚の心拍出量が重篤なレベルに至っては少量の減少が見られた。この少量の減少はＰａＣＯ２に対して比較的不変の、離散的な３００秒の間隔での圧力パッシビティ（pressure passivity）を評価しているので、自動調節指標へバイアスをかけたとは考えにくい。
【表１】
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【００４５】
一匹の子豚の自動調節機能の評価の１例を図４に示す。レーザドップラー血流の下限は、誤差平方和の総計を最小とする２つの回帰線の交点から容易に特定された（図４Ａ）。興味深いのは、ＣＰＰの関数である脳酸素濃度計側値のプロットも、変曲点として特徴付けられないことである（図４Ｂ）。しかし、ＬＤｘおよびＣＯｘは両方とも、動物の自動調節機能の閾値において急増している（図４Ｃおよび４Ｄ）。
【００４６】
６匹の子豚のレーザドップラー血流からのデータの組み合わせを、ＣＶＲおよび脳酸素濃度計測値と比較したものを図５に示す。平均区切点は２９．７±５．５ｍｍＨｇであって、先行技術である子豚の自動調節曲線に関する報告書と矛盾がない（Laptook AR, Stonestreet BS, Oh W. Brain blood flow and O2 delivery during hemorrhagic hypotension in the piglet. Pediatr Res. 1983;17(1):77-80; Mertineit C, Samlalsingh-Parker J, Glibetic M, Richard G, Noya FJ, Aranda JV. Nitric oxide, prostaglandins, and impaired cerebral blood flow autoregulation in group B streptococcal neonatal meningitis. Can J Physiol Pharmacol. 2000; 78(3):217-227）。相対的なＣＶＲの段階的な減少は、ＣＰＰが３０ｍｍＨｇにまで低減すると顕著となり、さらなる低減はＣＰＰ値が３０ｍｍＨｇ未満になると治まってくる。平均ＬＤｘおよびＣＯｘは、ＣＰＰが３０ｍｍＨｇ未満になると増加した（図６Ａおよび６Ｂ）。各子豚の定常状態の自動調節区切点が分かっていることで、ＬＤｘおよびＣＯｘについてＲＯＣを求めることができる。これは驚くことではない、というのも、ＬＤｘはレーザドップラー血流測値の微分値（derivative）であり、ＬＤｘはＣＯｘより性能が良いが、両者において区切点が正確に画定されているからである。ＲＯＣ曲線の下の領域は、ＬＤｘについて０．９５であり（図６Ｃ）、ＣＯｘについては０．８９である（図６Ｄ）。２つの指標についてカットオフの感度、特異性、および尤度比をまとめたものを、図６に示す。一般的には、感度は、両方の指標で特異性よりも勝っている、つまり、全ての子豚が、低血圧時にはＣＯｘおよびＬＤｘ両方において異常な自動調節血管反応を示したが、多くは、また、正常血圧または中程度の血圧範囲において、いずれかまたは両方の指標で一時的なディスラプションが示されている。
【００４７】
ＣＯｘおよびＬＤｘの線形相関付けおよびブランドアルトマン比較を図７に示す。指標間の一致度は、分ベースでの評価では制限されている（ピアソンのｒ＝０．３６）。これら値が収集されたＣＰＰの５ｍｍＨｇ増分ビンでこれら値を階層化して平均化すると、一致度は大幅に向上した（ピアソンのｒ＝０．６７）。ブランドアルトマン法は、計測値範囲に亘りバイアスがないことを示し（全ての計測値においてバイアスは−０．０６であり、平均値においては０．０３であった）、同じＣＰＰの値同士を平均化した場合、一致度が向上した。
【００４８】
考察
この結果は、ＡＢＰと脳酸素濃度測定値との間の時間領域の相関付けにより、自然発生的な自動調節血管反応性を定量化することができ、その結果生じる指標が、子豚のモデルの低血圧に起因する自動調節機能の低減に対して高感度であることを示している。この方法は、臨床適用に際して幾らかの魅力的な特性を有する。実験した動物において行ったようにＣＯｘ出力は継続しており６０秒毎に更新される。ＣＯｘは、ＣＰＰ等の臨床パラメータの関数として臨床的に（at the bedside）示すことができ、自動調節処理の管理変化の影響を示す。ＣＯｘの算出は頭蓋外科手術を要さず、ＡＢＰの自然発生的な変化を利用することができるので、不安定な患者に対してＡＢＰの急激な変化を引き起こす必要がなくなる。
【００４９】
ＣＯｘの開発において重要な課題は、波形サンプリングの関連期間の決定であった。この決定の背後にある論理的根拠、ＣＯｘの限定についての考察、および、ＣＯｘの潜在的な臨床的適用可能性を以下で述べる。
【００５０】
ＣＯｘ分析について選択される周波数についての考察
ＡＢＰおよびＣＢＦの代用物の間の連合関係（associative relationship）は、周波数領域における分析と、時間領域における分析という２種類に大まかに分類される方法により、動的に評価される。周波数領域分析は（コヒーレンス、伝達関数、または位相のずれに基づく）は、さもなくば静止型のシステム内のＡＢＰの定期的且つ周期的な波または誘発された変化に対して適している。この分析法は、通常は生体系に厳密には存在しない線形および定常性（stationarity）を前提としている（Giller CA, Mueller M. Linearity and non-linearity in cerebral hemodynamics. Med Eng Phys. 2003;25(8):633-646）。時間領域分析は、ここでＣＯｓおよびＬＤｘと共に提示されたローパスフィルタされたＡＢＰおよびＣＢＦ波間の線形相関付けとして行われるが、このフィルタリングはテストのスペクトル範囲を制限する。この種類の分析で自動調節を画定するには、自動調節の失敗により生じるＣＰＰおよび酸素濃度計測値の相関付けを包括する臨床意義のある波長期間が分かっている必要がある。我々が０−０．０４Ｈｚの周波数に注目したのは、３つの仮定に基づいている。先ず第一に、最も重要なことであるが、未熟児におけるＮＩＲＳおよびＡＢＰ間のコヒーレンスに周波数領域分析を用いたＴｓｕｊｉらの業績がある（Tsuji M, Saul JP, du Pessis A, et al. Cerebral intravascular oxygenation correlates with mean arterial pressure in critically ill premature infants. Pediatrics. 2000;106(4):625-632）。Ｔｓｕｊｉらは、０．０１Ｈｚ未満の周波数で高いコヒーレンスを有するサブグループを特定して、このグループ内で脳室内出血の発生が多いことを発見し、自動調節機能の損傷の結果なのではないかと推論した。この発見は、臨床意義のあるＡＢＰおよびＣＢＦの間の相関付けを画定する際の、これら低周波数の有益性を示唆している。選択された周波数についての第二の理由付けは、ＩＣＰ由来の自動調節指標（ＰＲｘ）に由来しており、これは、ＩＣＰの「Ｂ」徐波をＡＢＰと相関付ける。ＰＲｘは、頭部に外傷を負った患者の結果と関連付けられることが既に示されており、自動調節処理のマーカとして考えられている（Czosnyka M, Smielewski P, Kirkpatrick P, Laing RJ, Menon D, Pickard JD. Continuous assessment of the cerebra vasomotor reactivity in head injury. Neurosurgery. 1997;41(1):11-7;discussion 17-9）。我々のデータベースにおいては、これらＩＣＰ徐波は余りに散発的であるのでフーリエ変換分析では明瞭に現れないが、子豚から得られた生の波形では特定でき、これらの存続期間は６５−３００秒と計測され、これは０．０１５から０．００３Ｈｚの周波数に相当する。最後の理由付けは、本研究で利用した子豚のＡＢＰおよびＮＩＲＳの波形のコヒーレンス分析に由来する。自動調節下限未満の血圧で得られた波形においては、０．０４Ｈｚ未満の周波数で、特に、０．０２Ｈｚ未満の周波数で、コヒーレンスが発見された。このコヒーレンスは、正常血圧中に得られた波形には見られなかった。
【００５１】
これら発見により、０．０４Ｈｚ未満の周波数（周期＞２５秒）で起こった波形関係を解明することが望まれた。同時に、呼吸数および心拍周波数に含んだ高波長領域からエイリアシングノイズを防止することが望まれた。呼吸数は〜０．３Ｈｚであった（３秒周期）。故に、１０秒周期を時間平均すると、選択された周波数でこのノイズは抑制され、分解能が維持された。
【００５２】
ＣＯｘの制限
こうしてＣＯｘの感度および特異性の誤差の源が理解されたので、改善策が立てられるようになった。ＡＢＰの一時的および自然発生的な変化により、短時間で血圧が大きく変化する方法と比して、信号対雑音比が低減する。信号対雑音比を増加させる２つの明確な解決法を選択することができるが、その２つの方法とは、(ａ）各指標計算のためにサンプリング時間を増加させること、または、（ｂ）指標間の多数の離散的な計算結果を平均化すること、である。我々は二番目の解決法を選択した、というのは、臨床意義のある変数（ＣＰＰ、温度、血液ガス、鎮静状態等）によるソーティングが可能であるので、一番目の解決法と同じデータ平滑化効果を有するとはいっても利便性が高いので、より有益であるからである。これら変数は、５分間のほうが、２０分または６０分という期間よりもより不変である可能性が高い。我々の実験設計は、これら変数の制御を行うことでＣＰＰの変化による効果を隔離することを目指しているが、ＰａＣＯ２も若干ずれた。脳内Ｏ２消費の動的変化はＣＯｘにも影響しうる。フェンタニル、亜酸化窒素、およびイソフルレンによる麻酔を採択することで、ＣＯｘ計算に利用される各３００秒間にＯ２消費が安定すると想定した。
【００５３】
特定のＣＰＰ範囲を要する指標計算に排除原理を導入することで信号対雑音比の問題に取り組もうという取り組みもあった。例えば、ＡＢＰが１０ｍｍＨｇ未満変化する期間を、分析から排除しようとう取り組みがある（Lam JM, Hsiang JN, Poon WS. Monitoring of autoregulation using laser doppler flowmetry in patients with head injury. J Neurosurg. 1997;86(3):438-445）。この安定した血圧を有する排除期間によるバイアス導入は決定されておらず、この方法は、達成されたＡＢＰにおける安定化の低減が遅々たるものなので、我々の実験モデルにおいては現実的ではなかった。ＬＤｘまたはＣＯｘいずれかで起こる感度欠如が、動物の死の直前といった極端な低血圧状態に大きく制限されていることは、図４のＣＰＰが１０の場合における変動性の増加により理解されよう。この範囲におけるデータセットは、記録時間が制限されており、心臓機能を維持する困難性から３匹の動物のみのデータしかないので、不完全である。臨界閉鎖圧未満のＡＢＰにより、僅かのＡＢＰ変動では変化しなかった低く不変のＣＢＦおよび脳酸化（cerebral oxygenation）が生じた可能性がある。（Panerai RB. The critical closing pressure of the cerebral circulation. Med Eng Phys. 2003;25(8):621-632）。このような静的なＣＢＦ状態は、ＣＯｘまたはＬＤｘの評価による、損傷を受けていない自動調節機能に付いて虚像を呈する可能性がある。脳のＯ２消費の動的な低減は、さらに、これら指標の変動性を増長させる可能性もある。この範囲の血圧は、掲題の臨床的課題にとっては重要ではない。
【００５４】
ＣＯｘの臨床的示唆
自動調節機能の臨床的監視の重要な目的は、自動調節機能を向上させるケアパラメータの説明である。自動調節機能に損傷を受けていない患者は、神経損傷を負っても生存する確率が高く、この可換ロジックとして、自動調節機能の向上により、神経損傷からの復帰および生存の可能性を高めることができることが示唆される（Steiner LA, Czosnyka M, Piechnik SK, et al. Continuous monitoring of cerebrovascular pressure reactivity allows determination of optimal cerebral perfusion pressure in patients with traumatic brain injury.  Crit Care Med. 2002;30(4):733-738; Czosnyka M, Smielewski P, Kirkpatrick P, Laing RJ, Menon D, Pickard JD. Continuous assessment of the cerebral vasomotor reactivity in head injury. Neurosurgery. 1997;41(1):11-7; discussion 17-9; Hiler M, Czosnyka M, Hutchinson P, et al. Predictive value of initial computerized tomography scan, intracranial pressure, and state of autoregulation in patients with traumatic brain injury. J Neurosurg. 2006; 104(5):731-737）。臨床的に自動調節機能を定量化する道具により、この仮説をテストすることができる。ＣＯｘが非観血的なので、神経外科的な介入を経ない、または経ることのできない急性神経炎症（acute neurologic processes）を起こしている患者（中程度の頭部外傷、発作、髄膜炎を有する患者、および、心臓矯正手術のために心肺バイパス手術を受けた患者、または急性胸部症候群のために交換輸血を受けた患者等を含む）に対する適用が可能である。さらにＣＯｘは、観血的監視により得られる他の指標に加えて、重篤な頭部外傷の場合に血圧自動調節機能の監視に対して追加されることで有益となりうる。
【００５５】
本明細書で例示および記載した実施形態は、当業者に対して、本発明者が分かっている本発明の作製方法および利用方法のうち最善のものを伝える意図しか持たない。本明細書のうち、本発明の範囲を限定するものは何もない。教示を読んだ当業者であれば理解するように、上述の本発明の実施形態は、本発明を逸脱しない範囲で、修正または変形が可能であり、部材を追加したり削除したりすることが可能である。故に、請求項およびその均等物の範囲内において、本発明は特に記載した以外の形式においても実施が可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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