(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ibの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、及び該化合物の溶媒和物又は該医薬として許容し得る塩の溶媒和物：
【化１】
0005595402.tif 000122
(式中、
Xは、O又はSであり；
R1は、Hであるか；又は
R1は、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、及びC1-C6アシルから選択され；それらの各々は、シアノ、1個以上のハロ、ヒドロキシル、若しくはC1-C6アルコキシにより任意に置換されることができ；
R2aは、H、P(O)(OH)2、及びC(O)(CH2)n1C(O)OHから選択されるか；又は
R2aは、C1-C6アシル、及びC3-C6アルケニルから選択され；それらの各々は、アミノ、若しくはカルボキシにより任意に置換されることができ；n1は、0、1、2、3、若しくは4であり；
R2b及びR2cの各々は、H、及びC1-C6アルキルから独立に選択されるか；又は
R2b及びR2cは、一緒に結合し、C3-C7シクロアルキルを形成することができ；
R3aは、H、ハロ、シアノ、若しくはニトロであり；
各R3bは独立して、ハロ、シアノ、若しくはニトロであり；
各R4a及びR4bは独立して、H、ハロ、シアノ、カルボキシ若しくはニトロであるか；又は
各R4a及びR4bは、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシから選択され；それらの各々は、1個以上のハロ、若しくはC1-C6アルコキシにより任意に置換されることができるか；又は
R4a及びR4bは一緒に結合し、5又は6-員のシクロアルキル、5又は6-員のヘテロシクロアルキル、5又は6-員のアリール、或いは5又は6-員のヘテロアリールを形成し；
R4cは、ハロ、シアノ、又はニトロであり；かつ
m1は、0、1、又は2である。)。
【請求項２】
前記XがOである、請求項1記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項３】
前記R2bがHである、請求項1又は2記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項４】
前記R2cがH又はC1-C6アルキルである、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項５】
前記R1が、Me、Et、i-Pr、又はn-Prである、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項６】
前記化合物が、式IIである、請求項1記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化２】
0005595402.tif 000123
(式中、R3a、R3b、R4a、R4b、R4c、及びm1は、請求項１記載のものである。)。
【請求項７】
前記R4cが、シアノ、ハロ又はニトロである、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項８】
前記R4bが、Cl、F、CN又はCF3である、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項９】
前記化合物が、式Va、Vb、Vc又はVdである、請求項1記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化３】
0005595402.tif 000124
(式中、R3aは、請求項1記載のものであり；並びに
R3cは、H、ハロ、シアノ、若しくはニトロである。)。
【請求項１０】
前記R3aが、H、CN、Cl、又はFであり、かつR3cがHである、請求項9記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項１１】
前記R3aがHであり；かつ、R3cが、CN、Cl、又はFである、請求項9記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項１２】
前記R3a及びR3cの各々がHである、請求項9記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項１３】
前記化合物が、以下から選択される、請求項1記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩：
4-[2,5-ジオキソ-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[2,5-ジオキソ-4-(1-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[2,5-ジオキソ-4-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[2,5-ジオキソ-4-(4-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[4-(4-クロロフェニル)-2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[2,5-ジオキソ-4-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシメチル-3-(2-プロピニル)イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[4-(3-クロロフェニル)-2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
(S)-4-[2,5-ジオキソ-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
(R)-4-[2,5-ジオキソ-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[2,5-ジオキソ-3-エチル-4-(ヒドロキシメチル)-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチルイミダゾリジン-1-イル)-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[4-(3-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチルイミダゾリジン-1-イル)-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシメチル-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-2,5-ジオン；
4-[2,5-ジオキソ-4-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチルエチル)-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[3-シアノメチル-2,5-ジオキソ-4-(ヒドロキシメチル)-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[2,5-ジオキソ-4-(ヒドロキシメチル)-4-フェニル-3-(1-プロピニル)イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[4-(2-クロロフェニル)-2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
[1-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル]メチルリン酸二水素；
(2S)-1-[1-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル]メトキシ-3-メチル-1-オキソブタン-2-アミニウムクロリド；
4-[1-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル]メトキシ-4-オキソブタン酸；
(S)-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-2,5-ジオキソ-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル)メチルリン酸二水素；
(S)-4-((1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-2,5-ジオキソ-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸；
(S)-((S)-1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-2,5-ジオキソ-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル)メチル-3-メチルブタノエート-2-アンモニウムクロリド；
4-[2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-メトキシベンゾニトリル；及び
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシメチル-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-2,5-ジオン。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項１５】
医薬品において使用するための、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項１６】
悪液質、骨粗鬆症、サルコぺニア、性欲減退及び/又は性的機能障害の治療又は予防における使用のための、アゴニスト又はアゴニスト/アンタゴニスト混合型の請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項１７】
前立腺癌又は前立腺肥大などのアンドロゲン依存性腫瘍の治療又は予防における使用のための、アンタゴニスト又はアゴニスト/アンタゴニスト混合型の請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の背景)
本発明は、アンドロゲン受容体(AR)の活性に影響を及ぼすことができるイミダゾリジン化合物に関する。一態様において、本発明の化合物は、アンドロゲン依存性腫瘍並びに/又は座瘡、脱毛症及び/若しくは多毛症などのAR刺激が有害である全ての状態のアンタゴニスト又は部分アンタゴニストであり、かつそれらの予防及び/又は治療において使用されるか；若しくは別の態様において、本発明の化合物は、悪液質及び筋消耗の障害(癌誘発性悪液質、HIV-誘発性、糖質コルチコイド-誘発性、運動不足(immobilization)- 誘発性、ダイエット-誘発性の筋喪失、温熱熱傷、慢性腎不全、うっ血性心不全、慢性閉塞性肺疾患を含むが、これらに限定されるものではない)、加齢による機能低下(サルコぺニアを含むが、これらに限定されるものではない)、及び/又は男性若しくは女性骨粗鬆症の状態の治療において使用することができる選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(アゴニスト又はアゴニスト/アンタゴニスト混合型)である。本発明は、本発明の化合物を製造するプロセス、本発明の化合物を含有する医薬組成物、及び本明細書に明らかにされた障害の予防又は治療における本発明の化合物の使用も提供する。
【背景技術】
【０００２】
男性において、テストステロン及びその代謝産物5α-DHTが主要な内因性代表物であるアンドロゲンは、男性の第一次性徴(副睾丸、輸精管、前立腺、外生殖器)、及び男性の第二次性徴(体毛の発達、喉頭の筋組織、脂肪組織の分布、行動及び性欲)の発達及び維持に関連している。加えて、これらは筋肉及び骨の発達に寄与し、かつ造血、中枢神経系及び性的機能にも作用する。
【０００３】
女性において、アンドロゲンは、とりわけ骨組織及び性欲の発達及び維持に関連している。
【０００４】
中高年男性における循環アンドロゲンレベルの進行性の低下(PADAM−中高年男性における部分的アンドロゲン低下)は、骨粗鬆症、筋肉量及び強度の喪失、性欲低下及び性的機能障害、貧血症及び認知の変化、気分変動、うつ病を含む特定数の臨床症状発現の一因である(総説：Kaufman JM及びVermeulen A.の文献、「高齢男性におけるアンドロゲンレベル低下並びにその臨床的及び治療的意味合い(The decline of androgen levels in elderly men and its clinical and therapeutic implications)」、Endocr Rev. 26:833-76 (2005)を参照されたい)。しかし心臓血管系疾患及び前立腺疾患のためのアンドロゲン療法の臨床的安全性は、不確かである。従ってアンドロゲン補充は、健常な高齢男性には推奨されない(Liu PYらの文献、「臨床総説、171：高齢男性におけるアンドロゲン療法の根拠、有効性及び安全性：今後の研究と現在の推奨される実践(Clinical review 171 : The rationale, efficacy and safety of androgen therapy in older men: future research and current practice recommendations))、J. Clin. Endocrinol. Metab. 89:4789-96 (2004))。
【０００５】
循環アンドロゲンレベルの減少に関連した症候群(ADIF−女性におけるアンドロゲン低下)が、女性においても説明されている。これは、加齢、化学療法及びAIDSウイルスによる感染症を含む、様々な原因を有し得る。関連症状は、以下を含む：骨粗鬆症/骨減少症、サルコぺニア及び筋衰弱、性欲減退、性的機能障害、認知の変化、気分変動、及びうつ病。子宮内膜症、並びに乳癌、子宮癌及び卵巣癌のリスク上昇も、説明されている(Davison SL及びDavis SRの文献、「女性におけるアンドロゲン(Androgens in women)」、J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 85:363-366 (2003))。高投与量のアンドロゲンの女性への投与は、男性化兆候の出現、気分変動及び座瘡に繋がり得る。これらのリスクを、女性へアンドロゲンを投与する場合には考慮しなければならない。
【０００６】
ステロイド性のアンドロゲン受容体アゴニスト又はアンタゴニストは、次に望ましくない作用を誘導する他の性ホルモン及びステロイドへのそれらの代謝に起因した望ましくない作用により悩まされるので、ステロイド性のアンドロゲン受容体アゴニスト又はアンタゴニストの使用の限界が明らかになり始めている。
【０００７】
従って、非ステロイド性の代替薬が研究されており、かつそれらは特定の臓器(骨及び筋組織)に対する及び維持されるべき性欲に対するテストステロンの有益な作用を可能にし、並びにそれらはホルモンシステムと干渉しないので、恐らく男性の前立腺及び女性の子宮などの特定組織における副次的作用に繋がることが少ないことを理由に、特に望まれている。これらは、より安全な代替薬を、骨粗鬆症又はサルコぺニア、並びにPADAM及びADIF型症候群に随伴した性欲減退を含む、アンドロゲン欠乏に結びつけられたいずれかの病理における従来の療法に提示している。これらは、癌若しくはAIDSなどの特定の疾患により誘導された悪液質の治療において、又は長期の糖質コルチコイド治療により誘導される筋喪失の治療においても使用されることができる。更にこれらは、早期の増殖は通常ステロイド性抗アンドロゲンの投与により調節され得る前立腺癌又は前立腺肥大などのアンドロゲン依存性腫瘍の治療において使用されることができる。
【０００８】
非ステロイド性構造のアンドロゲン受容体の選択的モジュレーター(SARM−選択的アンドロゲン受容体モジュレーター)は、ある程度の組織特異性を持ってアンドロゲン受容体(AR)のリガンドとして作用する分子である。
【０００９】
ARの標的としての重要性は、創薬及び薬物療法の多くの領域において大きい。本明細書において明らかにされた本発明の化合物は、二つの主な作用様式を有することが示唆されている：
・アンタゴニスト(完全又は部分)として、ARのインヒビターは、腫瘍学において利用されることができ、かつアンドロゲン依存性前立腺癌の治療において特に有用である。これらは、男性避妊及び良性前立腺肥大、卵巣癌及び乳癌においても使用されることができる(比較検証に関して、Mohlerらの論文、Expert Opin. Ther. Patents, 15(11), 1565-1585 (2005)を参照されたい)。
・アゴニスト(完全又は部分、アゴニスト/アンタゴニスト混合型を含む)として、これらは、代謝及び内分泌の疾患障害に、特に加齢性疾患及び悪液質の状態に、特に有用であることができる。加えて骨細胞内のそれらの存在のために、SARMは骨格の発達及び維持において有利に使用される。
【００１０】
残念ながら、現在利用可能なアンドロゲンは、低い組織選択性のために依然副作用(女性化乳房又は乳房圧痛など)による欠点があり、副作用がより少ない強力なSARMが高度に望まれている。
【００１１】
EP-A-0966447は、炎症及び免疫細胞-媒介した状態の治療に有用であり、かつ細胞接着分子の相互作用の阻害により作用するイミダゾリジン化合物を数多く開示している。この特許において開示された化合物は、本発明の化合物に類似しているが、しかし幾つかの点で、この特許には本発明の範囲内に収まる化合物は開示されていない。
【００１２】
EP-A-0572191は、抗微生物薬として有用な、ヨードプロパルギル基により置換されているある種のイミダゾリジンを開示している。
【００１３】
WO 2007/137874は、本発明の化合物に類似しているが、式(I)において、R3a又はR3bの少なくとも1つはOH、SH又はそれらの誘導体である、イミダゾリジン化合物を開示している。これらの化合物は、アンドロゲン受容体のHis-874に結合することを可能にするために、その活性化合物において利用可能であるOH基又はSH基を必要としている。これらの化合物は、高いインビトロ活性を示すが、残念ながらインビボ活性は低く、結果的にこれらの化合物は、商業的に発展し得るとは考えられない。
【００１４】
驚くべきことに、インビボ活性は、R3位から、弱酸性フェノール性OH基若しくはSH基、又はこのOH若しくはSHを生じ得る誘導体を除去することにより、実質的に増大することができることがここでわかった。
【発明の概要】
【００１５】
(発明の要旨)
本発明の化合物は、良好な吸収、良好な半減期、良好な溶解度、良好な生物学的利用能、及び良好な代謝安定性を示すことができる。特定の態様において、本発明の化合物は、薬学的特性における予想外の著しい改善、特に改善された生物学的利用能を示している。
【００１６】
従って本発明は、化合物がアンドロゲン受容体の活性に影響を及ぼすイミダゾリジン誘導体、並びに本発明の化合物を同定及びデザインする方法を提供する。
【００１７】
特に本発明は、下記式Iaの本発明の化合物を提供する：
【化１】
0005595402.tif 000002
(式中、
Xは、O又はSであり；
R1は、Hであるか；又は
R1は、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、及びC1-C6アシルから選択され；それらの各々は、シアノ、1個以上のハロ、ヒドロキシル、若しくは非置換のC1-C6アルコキシにより任意に置換されることができ；
R2aは、H、S(O2)OH、P(O)(OH)2、及びC(O)(CH2)n1C(O)OHから選択されるか；又は
R2aは、C1-C6アルキル、C1-C6アシル、及びC3-C6アルケニルから選択され；それらの各々は、アリール、アミノ、若しくはカルボキシにより任意に置換されることができ；n1は、0、1、2、3、若しくは4であり；
R2b及びR2cの各々は、H、及びC1-C6アルキルから独立に選択されるか；又は
R2b及びR2cは、一緒に結合し、C3-C7シクロアルキルを形成することができ；
R3aは、H、ハロ、シアノ、若しくはニトロであるか；又は
R3aは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、若しくはC1-C4アルコキシにより任意に置換された、C1-C6アルキルであるか；又は
R3aは、C1-C6アルキルにより任意に置換されたアミドであり；
各R3bは独立して、ハロ、シアノ、若しくはニトロであるか；又は
各R3bは独立して、シアノ、若しくはハロにより任意に置換されたC1-C6アルキルであるか；又は
各R3bは、C1-C6アルキルにより任意に置換されたアミドであり；
各R4a及びR4bは独立して、H、ハロ、シアノ、カルボキシ若しくはニトロであるか；又は
各R4a及びR4bは、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシから選択され；それらの各々は、1個以上のハロ、若しくはC1-C6アルコキシにより任意に置換されることができるか；又は
R4a及びR4bは一緒に結合し、5又は6-員のシクロアルキル、5又は6-員のヘテロシクロアルキル、5又は6-員のアリール、或いは5又は6-員のヘテロアリールを形成し；
R4cは、ハロ、シアノ、又はニトロであり；かつ
m1は、0、1、又は2である。)。
【００１８】
更なる実施態様において、本発明は、下記式Ibの本発明の化合物を提供する：
【化２】
0005595402.tif 000003
(式中、
Xは、O又はSであり；
R1は、Hであるか；又は
R1は、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、及びC1-C6アシルから選択され；それらの各々は、シアノ、1個以上のハロ、ヒドロキシル、若しくは非置換のC1-C6アルコキシにより任意に置換されることができ；
R2aは、H、P(O)(OH)2、及びC(O)(CH2)n1C(O)OHから選択されるか；又は
R2aは、C1-C6アシル、及びC3-C6アルケニルから選択され；それらの各々は、アミノ、若しくはカルボキシにより任意に置換されることができ；n1は、0、1、2、3、若しくは4であり；
R2b及びR2cの各々は、H、及びC1-C6アルキルから独立に選択されるか；又は
R2b及びR2cは、一緒に結合し、C3-C7シクロアルキルを形成することができ；
R3aは、H、ハロ、シアノ、若しくはニトロであるか；又は
R3aは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、若しくはC1-C4アルコキシにより任意に置換された、C1-C6アルキルであるか；又は
R3aは、C1-C6アルキルにより任意に置換されたアミドであり；
各R3bは独立して、ハロ、シアノ、若しくはニトロであるか；又は
各R3bは独立して、シアノ、若しくはハロにより任意に置換されたC1-C6アルキルであるか；又は
各R3bは、C1-C6アルキルにより任意に置換されたアミドであり；
各R4a及びR4bは独立して、H、ハロ、シアノ、カルボキシ若しくはニトロであるか；又は
各R4a及びR4bは、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシから選択され；それらの各々は、1個以上のハロ、若しくはC1-C6アルコキシにより任意に置換されることができるか；又は
R4a及びR4bは一緒に結合し、5又は6-員のシクロアルキル、5又は6-員のヘテロシクロアルキル、5又は6-員のアリール、或いは5又は6-員のヘテロアリールを形成し；
R4cは、ハロ、シアノ、又はニトロであり；かつ
m1は、0、1、又は2である。)。
【００１９】
更なる実施態様において、本発明の化合物は、式(VI)、及びそれらの医薬として許容し得るエステルである：
【化３】
0005595402.tif 000004
(式中、
R5は、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、又はシアノ基又は1個以上のハロ基により置換されたC1-4アルキルであり；
R6は、H又はC1-4アルキルであり；
R7は、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4ペルフルオロアルキルであり；
R8は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-4アルキル、又はC1-4ペルフルオロアルキルであり；
pは、0、1、又は2であり；
qは、1、2、又は3であり；
pが2である場合、各R7は、同じ又は異なり；
qが2又は3である場合、各R8は、同じ又は異なる。)。
【００２０】
別の更なる実施態様において、本発明の化合物は、式VIIである：
【化４】
0005595402.tif 000005
(式中、
Xは、Oであり；
R5は、H、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、又はC3-C6アルキニルであり、それらの各々は、非置換であるか、又はシアノ、1個以上のハロにより置換されることができ；
R6aは、H、又はそれらのリン酸エステル若しくは誘導体、又はカルボン酸エステルであり、かつ好ましくはP(O)(OH)2、C(=O)-(CH2)2-CO2H、又は-C(=O)CH(NH3Cl)iPrであり；
R6bは、Hであり；
R6cは、H、及びC1-C6アルキルから独立に選択され；
R7aは、H、ハロ、シアノ、C1-C4アルキルであり、これは、非置換であるか、又は1個以上のハロにより置換されることができ；
R7bは、ハロ、シアノ、又はC1-C4アルキルであり、それらは、非置換であるか、又はハロにより置換されることができ；R8a及びR8bの各々は、独立してH、ハロ、シアノ、C1-C4アルキルであり、それらの各々は、非置換であるか、又は1個以上のハロにより置換されることができ；
R8cは、ハロ、シアノ又はニトロであり；並びに
p1は、0、1、又は2である。)。
【００２１】
更なる態様において、本発明は、本発明の化合物及び医薬担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の本態様において、医薬組成物は、本明細書に記載される本発明の化合物の1種以上を含むことができる。さらに、本明細書に開示される医薬組成物及び治療方法において有用な本発明の化合物は、調製され、かつ使用されるように、医薬として許容し得るものである。
【００２２】
本発明の更なる態様において、本発明は、方法が本明細書に説明されたような本発明のアゴニスト若しくはアゴニスト/アンタゴニスト混合型化合物、又は本発明のアゴニスト若しくはアゴニスト/アンタゴニスト混合型化合物を含有する医薬組成物を有効量投与することを含む、本明細書に列挙されたものの中からの状態に、並びに特に非限定的にサルコぺニアを含む加齢性疾患、非限定的に癌及びAIDSを含む疾患により誘導された悪液質及び筋喪失の状態、骨粗鬆症などの骨及び関節疾患、性欲減退及び性的機能障害、又は貧血に、易罹患性であるか又は罹患した哺乳動物を治療する方法を提供する。
【００２３】
更なる態様において、本発明は、方法が本明細書に説明されたような本発明のアンタゴニスト化合物、又は本発明のアンタゴニスト化合物を含有する医薬組成物を有効量投与することを含む、前立腺癌又は前立腺肥大などのアンドロゲン依存性腫瘍に易罹患性であるか又は罹患した哺乳動物を治療する方法を提供する。
【００２４】
更なる態様において、本発明は、方法が本明細書に説明されたような本発明のアゴニスト若しくはアゴニスト/アンタゴニスト混合型化合物、又は本発明のアゴニスト若しくはアゴニスト/アンタゴニスト混合型化合物を含有する医薬組成物を有効量投与することを含む、本明細書に列挙されたものから選択された状態に、並びに特に非限定的にサルコぺニアを含む加齢性疾患、非限定的に癌及びAIDS、慢性閉塞性肺疾患、慢性腎不全、温熱熱傷を含む疾患により誘導された悪液質及び筋喪失の状態、骨粗鬆症などの骨及び関節疾患、性欲減退及び性的機能障害又は貧血の治療又は予防において使用するための、本発明の化合物を提供する。
【００２５】
更なる態様において、本発明は、方法が本明細書に説明されたような本発明のアンタゴニスト化合物、又は本発明のアンタゴニスト化合物を含有する医薬組成物を有効量投与することを含む、前立腺癌又は前立腺肥大などの、本明細書に列記されたものから選択された状態の治療又は予防において使用するための、本発明の化合物を提供する。
【００２６】
追加の態様において、本発明は、本明細書において以下に開示される代表的合成プロトコール及び経路により、本発明の化合物を合成する方法を提供する。
【００２７】
更なる態様において、本発明は、本明細書において説明された本発明の化合物のアゴニスト活性又はアンタゴニスト活性を決定する方法を提供する。
【００２８】
従って本発明の主目的は、アンドロゲン受容体(AR)の活性を変化することができる一連の新規化合物を提供し、その結果ARの異常な活性に因果関係があり得る任意の疾病(maladie)を予防又は治療することである。
【００２９】
更なる本発明の目的は、ARのアゴニスト又はアゴニスト/アンタゴニスト混合型として機能することができ、かつこれにより非限定的にサルコぺニアを含む加齢性疾患、非限定的に癌及びAIDSを含む疾患により誘導された悪液質及び筋喪失の状態、骨粗鬆症などの骨及び関節疾患、性欲減退及び性的機能障害又は貧血などの疾病の治療又は緩和に有効である、前述のような本発明の化合物を提供することである。
【００３０】
更に本発明の目的は、ARのアンタゴニストとして作用することができる化合物、及びそれによりアンドロゲン依存性前立腺癌、男性避妊及び良性前立腺肥大、卵巣癌及び乳癌などの、疾病又はそれらの症状の治療又は緩和に有効である一連の化合物を提供することである。一態様において、本発明の化合物は、アンタゴニスト又は部分アンタゴニストであり、かつアンドロゲン依存性腫瘍、並びに座瘡、脱毛症及び多毛症などのAR刺激が有害である全ての状態の予防及び/又は治療において使用されるか；又は、別の態様において、本発明の化合物は、悪液質及び筋消耗障害(非限定的に、癌が誘導した悪液質、HIV-誘導した、糖質コルチコイド-誘導した、運動不足-誘導した、ダイエット-誘導した筋喪失、温熱熱傷、慢性腎不全、慢性閉塞性肺疾患を含む)、加齢性機能低下(非限定的に、サルコぺニアを含む)及び男性若しくは女性骨粗鬆症の状態の治療において使用されることができる、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(アゴニスト又はアゴニスト/アンタゴニスト混合型)である。
【００３１】
本発明は、本発明の化合物の製造に関するプロセス、本発明の化合物を含有する医薬組成物、及び本明細書に開示された障害のいずれかひとつの予防又は治療における本発明の化合物の使用も提供する。
【００３２】
本発明のなお更なる目的は、本明細書に列記された治療的使用のための、本発明の化合物を含む又は含有する医薬組成物を提供することである。
【００３３】
なお更なる本発明の目的は、本発明の化合物及び/又は本発明の医薬組成物を利用する治療方法を提供することである。
【００３４】
他の目的及び利点は、以下の詳細な説明を考慮することにより、当業者に明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
(発明の詳細な説明)
(定義)
以下の用語は、それとともに以下に提示される意味を有することを意図し、本発明の記載及び意図する範囲を理解するのに有用である。
【００３６】
本発明を記載する場合、本発明の化合物、そのような本発明の化合物を含んでいる医薬組成物、並びにそのような本発明の化合物及び組成物を使用する方法を含むことができ、以下の用語は、存在する場合、他に示さない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される場合、以後以下に定義される任意の部分を多様な置換基で置換できること、及びそれぞれの定義が以下に記載されるそれらの範囲内でこのような置換部分を含むことを意図することも、理解されるべきである。他に明記しない限り、用語「置換」は、以下に記載されるように定義されたものである。本明細書に使用される場合、用語「基」及び「ラジカル」が交換可能であるとみなし得ることは、更に理解されるべきである。
【００３７】
冠詞「a」及び「an」は、本明細書において、1又は2以上(すなわち、少なくとも1)の該冠詞の文法上の対象をいうのに使用できる。例として、「類似体(an analogue)」は、1の類似体又は2以上の類似体を意味する。
【００３８】
「アシル」は、ラジカル-C(O)R20をいい、式中R20は、本明細書で定義する、水素、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルメチル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、5〜10員のヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。代表例には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル及びベンジルカルボニルを含むが、これらに限定されない。例示的な「アシル」基は、-C(O)H、C(O)-C1-C6アルキル、-C(O)-(CH2)t(C6-C10アリール)、C(O)-(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、-C(O)-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-C(O)-(CH2)t(4〜10員ヘテロシクロアルキル)であり、式中、tは0〜4の整数である。
【００３９】
「アシルアミノ」は、ラジカル-NR22C(O)R23をいい、式中R22は、本明細書で定義する、水素、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、アリールアルキル、5〜10員のヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、R23は水素、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、アリールアルキル、5〜10員のヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。例示的な「アシルアミノ」には、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル-カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ及びベンジルカルボニルアミノを含むが、これらに限定されない。例示的な「アシルアミノ」基は、NR21'C(O)-C1-C6アルキル、-NR21'C(O)-(CH2)t(C6-C10アリール)、-NR21'C(O)-(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、-NR21'C(O)-(CH2)t(C3-C7シクロアルキル)、及び-NR21'C(O)-(CH2)t(4〜10員ヘテロシクロアルキル)であり、式中tは0〜4の整数であり、各R21'は独立にH又はC1-C6アルキルを表す。
【００４０】
「アルコキシ」とは、R26がC1-C6アルキルである、基-OR26をいう。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ及び1,2-ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち1〜6の炭素原子を有するものである。更に特定のアルコキシ基は、1〜4の炭素原子を有する。
【００４１】
「アルコキシカルボニル」とは、ラジカル-C(O)-OR27をいい、式中R27は、本明細書で定義する、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、又は5〜10員のヘテロアリールアルキルを表す。例示的な「アルコキシカルボニル」基は、C(O)O-C1-C6アルキル、-C(O)O-(CH2)t(C6-C10アリール)、-C(O)O-(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、-C(O)O-(CH2)t(C3-C7シクロアルキル)、及び-C(O)O-(CH2)t(4〜10員ヘテロシクロアルキル)であり、式中、tは1〜4の整数である。
【００４２】
「O-アリール-カルボニル」とは、ラジカル-C(O)-OR29をいい、式中R29は、本明細書で定義するC6-C10アリールを表す。例示的な「O-アリールカルボニル」基は-C(O)O-(C6-C10アリール)である。
【００４３】
「ヘテロ-O-アリール-カルボニル」とは、ラジカル-C(O)-OR31をいい、式中R31は本明細書で定義する5〜10員のヘテロアリールを表す。
【００４４】
「アルキル」は、1〜6の炭素原子を有する直鎖又は分枝の脂肪族炭化水素を意味する。更に特定の基は、1〜4の炭素原子を有する。例示的な直鎖基には、メチル、エチル、n-プロピル及びn-ブチルを含む。分枝とは、メチル、エチル、プロピル又はブチルなどの1以上の低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に結合することを意味し、例示的な分枝鎖基にはイソプロピル、イソブチル、t-ブチル及びイソアミルを含む。
【００４５】
「アミノ」とは、ラジカル-NH2をいう。
【００４６】
「アルキルアミノ」とは、R34がC1-C6アルキルである基-NHR34をいう。
【００４７】
「アルキルアリールアミノ」とは、R36がC6-C10アリールであり、かつR37がC1-C6アルキルである基-NR36R37をいう。
【００４８】
「アリールアミノ」とは、ラジカル-NHR40を意味し、式中R40は本明細書で定義されるC6-C10アリール及び5〜10員のヘテロアリールから選択される。
【００４９】
「ジアルキルアミノ」とは、基-NR42R43をいい、式中R42及びR43の各々は独立にC1-C6アルキルから選択される。
【００５０】
「ジアリールアミノ」とは、基-NR46R47をいい、R46及びR47の各々は独立にC6-C10アリールから選択される。
【００５１】
「アミノスルホニル」又は「スルホンアミド」とは、ラジカル-S(O2)NH2をいう。
【００５２】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」とは、先に定義した1以上のアリール基で置換された先に定義したアルキル基をいう。特定のアラルキル又はアリールアルキル基は、1つのアリール基で置換されたアルキル基である。
【００５３】
「アリール」とは、親芳香族環系の1つの炭素原子から1つの水素原子の除去により誘導される一価の芳香族炭化水素基をいう。特に、アリールは、5〜12環員、より一般的には6〜10環員を含む単環又は多環の芳香族環構造をいう。アリール基が単環系である場合、それは優先的に6つの炭素原子を含む。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン及びトリナフタレンから誘導される基を含むがこれらに限定されない。特にアリール基には、フェニル、ナフチル、インデニル及びテトラヒドロナフチルを含む。
【００５４】
「アミド」とは、ラジカル-C(O)NH2をいう。
【００５５】
「カルボキシ」とは、ラジカル-C(O)OHをいう。
【００５６】
「シクロアルキル」とは、3〜7の炭素原子を有している環式の非芳香族ヒドロカルビル基をいう。そのようなシクロアルキル基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルなどの単環構造を含む。
【００５７】
「シアノ」とは、ラジカル-CNをいう。
【００５８】
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)及びヨード(I)をいう。特定のハロ基は、フルオロ又はクロロのいずれかである。
【００５９】
「ヘテロ」は、化合物又は化合物に存在する基を説明するのに使用される場合、該化合物又は基における1以上の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄ヘテロ原子で置換されていることを意味する。ヘテロは、上記のヒドロカルビル基のいずれか、例えば、アルキル、例えばヘテロアルキル、シクロアルキル、例えばヘテロシクロアルキル、アリール、例えばヘテロアリール、シクロアルケニル、例えばシクロヘテロアルケニル、及び1〜5、特に1〜3のヘテロ原子を有するものに適用できる。
【００６０】
「ヘテロアリール」は、1以上のヘテロ原子、及び5〜12環員、より一般的には5〜10環員を含む、単環又は多環の芳香族環構造を意味する。ヘテロアリール基は、例えば、5員若しくは6員の単環、又は5員環及び6員環を縮合することで形成された二環構造、又は2つの縮合した6員環から形成された二環構造、又はさらなる例示の目的で2つの縮合した5員環から形成された二環構造であり得る。各環は、典型的には、窒素、硫黄及び酸素から選択される最高4つのヘテロ原子を含むことができる。典型的には、ヘテロアリール環は、最高4つのヘテロ原子、より典型的には最高3つのヘテロ原子、より一般的には最高2つ、例えば1つのヘテロ原子を含む。一実施態様において、ヘテロアリール環は、少なくとも1つの環窒素原子を含む。ヘテロアリール環における窒素原子は、イミダゾール若しくはピリジンの場合のように塩基性であってよく、又はインドール若しくはピロール窒素の場合のように基本的に非塩基性であってよい。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含むヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は5未満である。5員の単環式ヘテロアリール基の例には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール及びテトラゾール基を含むが、これらに限定されない。6員の単環式ヘテロアリール基の例には、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン及びトリアジンを含むが、これらに限定されない。別の5員環に縮合された5員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例には、イミダゾチアゾール及びイミダゾイミダゾールを含むが、これらに限定されない。5員環に縮合された6員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、イソインドロン、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾール、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、ベンゾジオキソール及びピラゾロピリジン基を含むが、これらに限定されない。2つの縮合6員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例には、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン及びプテリジン基を含むが、これらに限定されない。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール及びピラジンから誘導されるものである。
【００６１】
置換を含むヘテロ原子を有する代表的なアリールの例には、以下を含む：
【化５】
0005595402.tif 000006
(式中、各Wは、C(R54)2、NR54、O及びSから選択され；かつ、各Yは、カルボニル、NR54、O及びSから選択され；かつ、R54は独立に、水素、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールである。)。
【００６２】
代表的なヘテロアリールの例には、以下を含む：
【化６】
0005595402.tif 000007
(式中、各Yは、カルボニル、N、NR55、O及びSから選択され；かつ、R55は独立に、水素、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールである。)。
【００６３】
本明細書において使用する用語「ヘテロシクロアルキル」とは、4〜10員の安定な複素環式非芳香環、及び／又はそれに縮合されたN、O及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含む環を含むものをいう。縮合複素環系には炭素環を含むことができ、かつ1つの複素環のみを含む必要がある。複素環の例には、モルホリン、ピペリジン(例えば1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル及び4-ピペリジニル)、ピロリジン(例えば1-ピロリジニル、2-ピロリジニル及び3-ピロリジニル)、ピロリドン、ピラン(2H-ピラン又は4H-ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば4-テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、2-ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、及びN-メチルピペラジンなどのN-アルキルピペラジンを含むが、これらに限定されない。更なる例には、チオモルホリン及びそのS-オキシド及びS,S-二酸化物(特にチオモルホリン)を含む。なお更なる例には、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾン、及びN-メチルピペリジンなどのN-アルキルピペリジンを含む。ヘテロシクロアルキル基の特定の例は、以下の図例に示される：
【化７】
0005595402.tif 000008
(式中、各Wは、CR56、C(R56)2、NR56、O及びSから選択され；かつ、各Yは、NR56、O及びSから選択され；かつ、R56は独立に、水素、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、5〜10員のヘテロアリールである。)。これらのヘテロシクロアルキル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ(-O-アシル又は-OC(O)R20)、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ(-NR"-アルコキシカルボニル、又は-NH-C(O)-OR27)、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル(アミド、又は-C(O)-NR"2)、アミノカルボニルアミノ(-NR"-C(O)-NR"2)、アミノカルボニルオキシ(-OC(O)-NR"2)、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、-O-アリール、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、-S-アルキル、-S-アリール、-S(O)-アルキル、-S(O)-アリール、-S(O)2-アルキル、及び-S(O)2-アリールからなる群から選択される1以上の基で任意に置換できる。置換基には、例えば、ラクタム及び尿素誘導体を与えるカルボニル又はチオカルボニルを含む。
【００６４】
「ヒドロキシ」とは、ラジカル-OHをいう。
【００６５】
「ニトロ」とは、ラジカル-NO2をいう。
【００６６】
「置換」とは、1以上の水素原子が、同じ又は異なる置換基で各々独立に置換された基をいう。典型的な置換基は、以下からなる群から選択できる：
ハロゲン、-R57、-O-、=O、-OR57、-SR57、-S-、=S、-NR57R58、=NR57、-CCl3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R57、-OS(O2)O-、-OS(O)2R57、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR57)(O-)、-OP(O)(OR57)(OR58)、-C(O)R57、-C(S)R57、-C(O)OR57、-C(O)NR57R58、-C(O)O-、-C(S)OR57、-NR59C(O)NR57R58、-NR59C(S)NR57R58、-NR60C(NR59)NR57R58及び-C(NR59)NR57R58；
式中、R57、R58、R59及びR60の各々は、独立に以下のものである：
・水素、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、アリールアルキル、C3-C7シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル；又は、
・ハロ又はヒドロキシで置換したC1-C6アルキル；又は、
・非置換のC1-C4アルキル、ハロ、非置換のC1-C4アルコキシ、非置換のC1-C4ハロアルキル、非置換のC1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換のC1-C4ハロアルコキシ若しくはヒドロキシで置換された、C6-C10アリール、5〜10員のヘテロアリール、C6-C7シクロアルキル又は4〜10員のヘテロシクロアルキル。
特定の実施態様において、置換基は、1以上の置換基、特に1〜3の置換基、特に1の置換基で置換されている。
【００６７】
「ペルフルオロ」とは、接頭語として使用される場合には、該基の全ての水素原子がフッ素原子により置換されている基をいう。特に、用語ペルフルオロアルキルとは、全ての水素原子がフッ素原子により置換されているアルキル(本明細書で定義する)をいう。特定のペルフルオロアルキル基は、CF3である。
【００６８】
更に特定の実施態様において、1又は複数の置換基は、以下から選択される：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR"'SO2R"、-SO2NR"R"'、-C(O)R"、-C(O)OR"、-OC(O)R"、-NR"'C(O)R"、-C(O)NR"R"'、-NR"R"'、-(CR"'R"')mOR"'であって、各R"はH、C1-C6アルキル、-(CH2)t(C6-C10アリール)、-(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、-(CH2)t(C3-C7シクロアルキル)、及び-(CH2)t(4〜10員ヘテロシクロアルキル) から独立に選択され、式中tは0〜4の整数であり；かつ、
・存在する任意のアルキル基は、ハロ又はヒドロキシにより、それ自身置換されてよく；かつ、
・存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、非置換のC1-C4アルキル、ハロ、非置換のC1-C4アルコキシ、非置換のC1-C4ハロアルキル、非置換のC1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換のC1-C4ハロアルコキシ若しくはヒドロキシにより、それら自身置換されてよい。各R"は独立に、H又はC1-C6アルキルを表す。
【００６９】
「スルホ」又は「スルホン酸」とは、-SO3Hなどのラジカルをいう。
【００７０】
有機合成の技術分野における当業者は、安定で化学的に実現可能な複素環におけるヘテロ原子の最大数が、芳香族又は非芳香族化合物にかかわらず、環のサイズ、不飽和度、及びヘテロ原子の価により決定されることを認識するであろう。一般に、複素環は、芳香族複素環が化学的に実現可能でかつ安定である限り、1〜4のヘテロ原子を有することができる。
【００７１】
「医薬として許容し得る」とは、連邦政府若しくは州政府の監督機関又は米国以外の国の対応機関により承認されたか又は承認され得ることを意味し、動物及びより具体的にはヒトにおける使用のための米国薬局方又は他の公認された薬局方に収載されていることを意味する。
【００７２】
「医薬として許容し得る塩」とは、医薬として許容することができ、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩をいう。特に、そのような塩は無毒性であり、無機又は有機の酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。具体的には、このような塩には、以下を含む：(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、その他などの無機酸で形成された酸付加塩；酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、その他などの有機酸で形成された酸付加塩；又は、(2)酸性プロトンが親化合物に存在する場合に、そのいずれかが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムイオンにより置換されて形成された塩；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン、その他などの有機塩基と配位する塩。塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、その他などのみ；及び、化合物が塩基的な官能性を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、その他などの無毒の有機又は無機酸の塩；を更に含む。用語「医薬として許容し得るカチオン」とは、酸性官能基の許容可能なカチオン性対イオンをいう。そのようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオン、その他などにより例示される。
【００７３】
「医薬として許容し得るエステル」は、監督機関が承認し得るのに十分に無毒であるものである。好ましいエステルは、リン酸エステル及びそれらの誘導体、並びにカルボン酸エステルである。一般に、医薬として許容し得るエステルは、リン酸、並びにリン酸のアルキルエステル及びジアルキルエステルなどのそれらのエステル-形成性誘導体、並びに酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、その他などの有機酸などの医薬として許容し得る酸で形成されることができる。
【００７４】
「医薬として許容し得るビヒクル」とは、本発明の化合物と共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤又は担体をいう。
【００７５】
「プロドラッグ」とは、切断可能基を有し、加溶媒分解により、又は生理学的条件下で、インビボにおいて薬学的に活性である本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体を含む化合物をいう。そのような例には、コリンエステル誘導体及びその同類、N-アルキルモルホリンエステル、グリシン、バリン又は他のアミノ酸エステルなど、カルボン酸エステル、硫酸エステル又はリン酸エステルを含むが、これらに限定されない。
【００７６】
「溶媒和物」とは、通常、加溶媒分解反応によって溶媒と会合する化合物の形態をいう。この物理的会合には、水素結合を含む。従来型の溶媒には、水、エタノール、酢酸などを含む。本発明の化合物は、例えば結晶形で調製でき、溶媒和できるか又は水和できる。適切な溶媒和物には、水和物などの医薬として許容し得る溶媒和物を含み、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方を更に含む。特定の例において、溶媒和物は、例えば1以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に取り込まれる場合に、単離可能であろう。「溶媒和物」とは、液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノラート及びメタノラートを含む。
【００７７】
「対象」には、ヒトを含む。用語「ヒト」、「患者」及び「対象」は、本明細書において互換的に使用される。
【００７８】
「治療的有効量」とは、疾患を治療するために対象へ投与される場合に、該疾患のそのような治療を発効させるのに十分である本発明の化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、本発明の化合物、疾患及びその重篤性、並びに治療される対象の年齢、体重などに応じて、変化し得る。
【００７９】
「予防する(preventing)」又は「予防(prevention)」とは、疾患又は障害を得るか又は発現するリスク、すなわち該疾患の臨床症状のうちの少なくとも1つを引き起こすリスクの減少をいい、疾患原因物質に曝露されている可能性がある対象、又は疾患の発症に先立って該疾患に罹りやすい可能性のある対象において発現させないことをいう。
【００８０】
用語「予防（prophylaxis）」は「予防(prevention)」に関連し、その目的が疾患を治療又は治癒することよりも予防することにある測定又は措置をいう。予防措置の非限定的な例には、ワクチンの投与；例えば運動不足(immobilization)に起因する血栓症のリスクのある入院患者に対する低分子量ヘパリンの投与；及び、マラリアが風土性である、又はマラリアになるリスクが高い地理的領域への訪問に先立つクロロキンなどの抗マラリア薬の投与；を含むことができる。
【００８１】
任意の疾患又は障害の「治療する(treating)」又は「治療(treatment)」とは、一実施態様において、疾患又は障害を改善させること、すなわち該疾患を抑止するか又はその臨床症状のうちの少なくとも1つの徴候、範囲又は重篤度を減少させることをいう。別の実施態様において、「治療する」又は「治療」とは、少なくとも1つの物理的パラメータを改善させることをいい、これは対象によって認識できなくてもよい。さらに別の実施態様において、「治療する」又は「治療」とは、身体的に(例えば、認識可能な症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメータの安定化)、又はその両方のいずれかで、疾患又は障害を変調させることをいう。さらなる実施態様において、「治療する」又は「治療」とは、疾患の進行を減速させることに関する。
【００８２】
本明細書において使用する用語「癌」とは、皮膚、又は例えば非限定的に、乳房、前立腺、肺、腎臓、膵臓、胃又は腸管などの体内臓器の細胞の悪性又は良性の増殖をいう。癌は、隣接組織に浸潤し、かつ遠位臓器、例えば骨、肝臓、肺又は脳などに拡散(転移)する傾向がある。本明細書において使用する用語癌は、非限定的にメラノーマ、リンパ腫、白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫、及び肥満細胞腫などの、転移性腫瘍細胞型、並びに非限定的に結腸直腸癌、前立腺癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、乳癌、膵癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、膠芽細胞腫、原発性肝癌、卵巣癌、前立腺癌及び子宮平滑筋肉腫などの、組織癌型の両方を含む。
【００８３】
本明細書において使用する用語「アゴニスト」は、受容体に結合し、かつシグナル伝達反応の引き金を引く化合物の種類を説明するために使用される。アゴニスト効力としても知られている受容体の活性を変更する能力は、化合物のその分子標的における生物学的反応を誘導する能力をいう。
【００８４】
本明細書において使用する用語「アンタゴニスト」は、受容体への結合時に生物学的反応それ自身は誘発しないが、アゴニストが媒介した反応をブロックするか又は抑制する化合物を説明するために使用する。
【００８５】
本明細書において使用する用語「本発明の化合物」及び等価な表現は、本明細書に記載する式の化合物を包含することを意味し、文脈が許す場合、その表現には、医薬として許容し得る塩、該化合物の溶媒和物、及び医薬として許容し得る塩の溶媒和物、例えば、水和物を含む。同様に、中間体への言及は、文脈が許す場合、それらがそれ自身特許請求されているか否かに関わらず、それらの塩及び溶媒和物を包含することを意味する。
【００８６】
本明細書において範囲が言及される場合、限定されるものではないが、例えばC1-C6アルキルの言及範囲は、前記範囲の各メンバーの表現とみなすべきである。
【００８７】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸及び酸誘導体形態の両方の活性を有することができるが、該酸感受性形態ではしばしば、哺乳動物において溶解性、組織適合性又は遅延放出の利点を付与する(Bundgard, H.の文献, 「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照されたい)。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸と適切なアルコールとの反応により調製されるエステル、又は親酸化合物と置換若しくは非置換のアミンとの反応により調製されるアミン、又は酸無水物、又は混合無水物などを含む。本発明の化合物上に存在する酸性基から誘導される単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド及び無水物は、特に有用なプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特定のそのようなプロドラッグは、本発明の化合物のC1〜C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、C7-C12置換アリール、及びC7-C12アリールアルキルエステルである。
【００８８】
本明細書において使用する用語「同位体異型」とは、当該化合物を構成する1以上の原子で不自然な同位体比率を含む化合物をいう。例えば、化合物の「同位体異型」には、例えば、重水素(2H又はD)、炭素-13(13C)、窒素-15(15N)、その他などの1以上の非放射性同位体を含むことができる。そのような同位体的置換がなされる化合物において、存在する場合、以下の原子は変更でき、その結果、例えば、任意の水素は2H/Dであり得、任意の炭素は13Cであり得、又は任意の窒素は15Nであり得、そのような原子の存在及び配置は当業者により決定できることが理解されよう。同様に、本発明は、例示のための例において、放射性同位体を有する同位体異型の調製を含むことができ、ここでその結果として生じる化合物は、薬剤及び／又は基質組織分布研究のために使用できる。放射性同位体トリチウム(すなわち3H)及び炭素-14(すなわち14C)は、それらの取込みの容易さ、及び既存の検出手段の観点から本目的に特に有用である。更に、11C、18F、15O及び13Nなどの陽電子放出核種で置換され、基質受容体占有を検討するための陽電子放出組織分布(PET)研究に有用であり得る化合物を調製できる。
【００８９】
本明細書に提供される本発明の化合物の全ての同位体異型は、放射性であるか否かに関わらず、本明細書に定義されたような本発明の化合物の範囲内に包含されることを意図する。
【００９０】
同じ分子式を有するが、性質において、又はそれらの原子の結合の配列において、又は空間的にそれらの原子の配置において異なる化合物を「異性体」と称することも理解されるべきである。空間的にそれらの原子の配置において異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【００９１】
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いの重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが4つの異なる基に結合する場合、対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体はその不斉中心の絶対配置により特徴づけることができ、カーン及びプレローグのR-及びS-配列法則により、又は該分子が偏光の平面を回転させ、右旋性若しくは左旋性として(すなわち、それぞれ(+)又は(-)-異性体として)指定される様式により、記載される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、又はその混合としてのいずれかで存在できる。等しい比率の鏡像異性体を含む混合は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００９２】
本化合物の全ての立体異性体は、本明細書において使用する用語本発明の化合物の範囲内に包含される。本発明の化合物は一般に、イミダゾール環の立体中心での立体異性体として入手可能である。本発明は、鏡像異性体、又は光学中心が存在する場合には、任意の比率のラセミ混合物のいずれかを使用することを想定している。
【００９３】
「互変異性体」とは、特定の化合物構造の互換的形態であり、かつ水素原子及び電子の置換において異なる化合物をいう。従って、2つの構造は、π電子及び原子(通常、H)の動きを介して平衡であり得る。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基のいずれかを用いた処理により迅速に相互変換するので、互変異性体である。平衡異性の別の例は、フェニルニトロメタンのアシ-及びニトロ-形態であり、これらは酸又は塩基による処理により同様に形成される。
【００９４】
互変異性型は、関心対象の化合物の最適な化学反応性及び生物活性の実現に関連し得る。本明細書において使用する用語「本発明の化合物」は、明らかにされた化合物の互変異性体の形態を含んでいる。
【００９５】
(化合物)
本発明は、イミダゾリジン誘導体、そのような化合物を同定及びデザインする方法を提供する。特に本発明は、下記式Iaの本発明の化合物を提供する：
【化８】
0005595402.tif 000009
(式中、
Xは、O又はSであり；
R1は、Hであるか；又は
R1は、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、及びC1-C6アシルから選択され；それらの各々は、シアノ、1個以上のハロ、ヒドロキシル、若しくは非置換のC1-C6アルコキシにより任意に置換されることができ；
R2aは、H、S(O2)OH、P(O)(OH)2、及びC(O)(CH2)n1C(O)OHから選択されるか；又は
R2aは、C1-C6アルキル、C1-C6アシル、及びC3-C6アルケニルから選択され；それらの各々は、アリール、アミノ、若しくはカルボキシにより任意に置換されることができ；n1は、0、1、2、3、若しくは4であり；
R2b及びR2cの各々は、H、及びC1-C6アルキルから独立に選択されるか；又は
R2b及びR2cは、一緒に結合し、C3-C7シクロアルキルを形成することができ；
R3aは、H、ハロ、シアノ、若しくはニトロであるか；又は
R3aは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、若しくはC1-C4アルコキシにより任意に置換された、C1-C6アルキルであるか；又は
R3aは、C1-C6アルキルにより任意に置換されたアミドであり；
各R3bは独立して、ハロ、シアノ、若しくはニトロであるか；又は
各R3bは独立して、シアノ、若しくはハロにより任意に置換されたC1-C6アルキルであるか；又は
各R3bは、C1-C6アルキルにより任意に置換されたアミドであり；
各R4a及びR4bは独立して、H、ハロ、シアノ、カルボキシ若しくはニトロであるか；又は
各R4a及びR4bは、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシから選択され；それらの各々は、1個以上のハロ、若しくはC1-C6アルコキシにより任意に置換されることができるか；又は
R4a及びR4bは一緒に結合し、5又は6-員のシクロアルキル、5又は6-員のヘテロシクロアルキル、5又は6-員のアリール、或いは5又は6-員のヘテロアリールを形成し；
R4cは、ハロ、シアノ、又はニトロであり；かつ
m1は、0、1、又は2である。)。
【００９６】
特に本発明は、下記式Ibの本発明の化合物を提供する：
【化９】
0005595402.tif 000010
(式中、
Xは、O又はSであり；
R1は、Hであるか；又は
R1は、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、及びC1-C6アシルから選択され；それらの各々は、シアノ、1個以上のハロ、ヒドロキシル、若しくはC1-C6アルコキシにより任意に置換されることができ；
R2aは、H、P(O)(OH)2、及びC(O)(CH2)n1C(O)OHから選択されるか；又は
R2aは、C1-C6アシル、及びC3-C6アルケニルから選択され；それらの各々は、アミノ、若しくはカルボキシにより任意に置換されることができ；n1は、0、1、2、3、若しくは4であり；
R2b及びR2cの各々は、H、及びC1-C6アルキルから独立に選択されるか；又は
R2b及びR2cは、一緒に結合し、C3-C7シクロアルキルを形成することができ；
R3aは、H、ハロ、シアノ、若しくはニトロであるか；又は
R3aは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、若しくはC1-C4アルコキシにより任意に置換された、C1-C6アルキルであるか；又は
R3aは、C1-C6アルキルにより任意に置換されたアミドであり；
各R3bは独立して、ハロ、シアノ、若しくはニトロであるか；又は
各R3bは独立して、シアノ、若しくはハロにより任意に置換されたC1-C6アルキルであるか；又は
各R3bは、C1-C6アルキルにより任意に置換されたアミドであり；
各R4a及びR4bは独立して、H、ハロ、シアノ、カルボキシ若しくはニトロであるか；又は
各R4a及びR4bは、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシから選択され；それらの各々は、1個以上のハロ、若しくはC1-C6アルコキシにより任意に置換されることができるか；又は
R4a及びR4bは一緒に結合し、5又は6-員のシクロアルキル、5又は6-員のヘテロシクロアルキル、5又は6-員のアリール、或いは5又は6-員のヘテロアリールを形成し；
R4cは、ハロ、シアノ、又はニトロであり；かつ
m1は、0、1、又は2である。)。
【００９７】
一実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、XはOである。
【００９８】
一実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R2bはHである。
【００９９】
更なる実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R2bは、Me又はEtである。
【０１００】
別の実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R2cは、C1-C6アルキルである。
【０１０１】
更なる実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R2cは、H、Me又はEtである。
【０１０２】
一実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R2b及びR2cは一緒に結合し、シクロプロピル又はシクロブチル環を形成する。
【０１０３】
一実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R2b及びR2cの各々はHである。
【０１０４】
別の実施態様において、式Iaの本発明の化合物に関して、R2aは、H、S(O2)OH、又はP(O)(OH)2、C1-C6アルキル(このC1-C6アルキルはアリールにより任意に置換されることができる)、又はC1-C6アシル(このC1-C6アシルはアミノ、カルボキシにより任意に置換されることができる)である。
【０１０５】
別の実施態様において、式Ibの本発明の化合物に関して、R2aは、H、又はP(O)(OH)2、又はC1-C6アシル(このC1-C6アシルはアミノ、カルボキシにより任意に置換されることができる)である。
【０１０６】
別の実施態様において、式Iaの本発明の化合物に関して、R2aは、アリールにより任意に置換されたC1-C6アルキルである。
【０１０７】
別の実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R2aは、アミノ、又はカルボキシにより任意に置換されたC1-C6アシルである。
【０１０８】
別の実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R2aはHである。
【０１０９】
別の実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R2aはC3-C6アルケニルである。
【０１１０】
更なる実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R2aは、CH2-CH=CH2である。
【０１１１】
更なる実施態様において、式Iaの本発明の化合物に関して、R2aはベンジルである。
【０１１２】
別の実施態様において、式Iaの本発明の化合物に関して、R2aは、S(O2)OH、又はP(O)(OH)2である。
【０１１３】
別の実施態様において、式Iaの本発明の化合物に関して、R2aは、S(O2)OHの医薬として許容し得る塩である。
【０１１４】
別の実施態様において、式Iaの本発明の化合物に関して、R2aはS(O2)ONaである。
【０１１５】
別の実施態様において、式Ibの本発明の化合物に関して、R2aはP(O)(OH)2である。
【０１１６】
別の実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R2aは、P(O)(OH)2のモノ型又はビス型の医薬として許容し得る塩である。
【０１１７】
別の実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R2aはP(O)(ONa)2である。
【０１１８】
別の実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R2aはC(O)-(CH2)n1C(O)OHであり；かつ、n1は、0、1、2、又は3である。
【０１１９】
別の実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R2aは、C(O)-CH2CH2-C(O)OHである。
【０１２０】
別の実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R2aは、C(O)-CH2CH2-C(O)OHの医薬として許容し得る塩である。
【０１２１】
別の実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R2aは、C(O)-CH2CH2-C(O)ONaである。
【０１２２】
別の実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R2aは、C(O)-CH(iPr)NH2である。
【０１２３】
別の実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R2aは、C(O)-CH(iPr)NH3Clである。
【０１２４】
一実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R1はHである。
【０１２５】
別の実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R1は、ハロ、シアノ又はヒドロキシルにより置換されたC1-C6アルキルである。
【０１２６】
更に別の実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R1は、シアノにより置換されたC1-C6アルキルである。
【０１２７】
一実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R1は、C3-C6アルキニルである。
【０１２８】
更なる実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R1は、-CH2-CCHである。
【０１２９】
一実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R1は、C1-C6アルキルである。
【０１３０】
一実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R1は、Me、Et、i-Pr、又はn-Prである。
【０１３１】
更なる実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R1はMeである。
【０１３２】
一実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R3aは、H、ハロ、シアノ、又はニトロである。
【０１３３】
別の実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R3aは、C1-C6アルキルである。
【０１３４】
別の実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R3aは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、又はC1-C4アルコキシにより置換されたC1-C6アルキルである。
【０１３５】
別の実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R3aはアミドである。
【０１３６】
別の実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R3aは、C1-C6アルキルにより置換されたアミドである。
【０１３７】
一実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R3bは、ハロ、シアノ、又はニトロである。
【０１３８】
一実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、m1は0である。
【０１３９】
別の実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R3bは、C1-C6アルキルである。
【０１４０】
別の実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R3bは、ハロ、シアノにより置換されたC1-C6アルキルである。
【０１４１】
別の実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R3bはアミドである。
【０１４２】
別の実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、R3bは、C1-C6アルキルにより置換されたアミドである。
【０１４３】
一実施態様において、式Ia又はIbの本発明の化合物に関して、本発明の化合物は、式IIである：
【化１０】
0005595402.tif 000011
(式中、R3a、R3b、R4a、R4b、R4c、及びm1は、前段のいずれかひとつにおいて説明されたものである。)。
【０１４４】
一実施態様において、式IIの本発明の化合物に関して、R4cは、シアノ、ハロ又はニトロである。
【０１４５】
一実施態様において、式IIの本発明の化合物に関して、R4cはシアノである。
【０１４６】
別の実施態様において、式IIの本発明の化合物に関して、R4bは、H、ハロ、シアノ、C1-C6アルキル、又はC1-C6ハロアルキルである。
【０１４７】
別の実施態様において、式IIの本発明の化合物に関して、R4bは、Cl、F、CN又はCF3である。
【０１４８】
更なる実施態様において、式IIの本発明の化合物に関して、R4bはCF3である。
【０１４９】
一実施態様において、式IIの本発明の化合物に関して、R4aは、H、ハロ、シアノ、C1-C6アルキル、又はC1-C6ハロアルキルである。
【０１５０】
更なる実施態様において、式IIの本発明の化合物に関して、R4aは、Cl又はFである。
【０１５１】
更に別の実施態様において、式IIの本発明の化合物に関して、R4aはHである。
【０１５２】
一実施態様において、式IIの本発明の化合物に関して、本発明の化合物は、式IIIa又はIIIbである：
【化１１】
0005595402.tif 000012
(式中、R3a、R3b、R4b、及びm1は、前段のいずれかひとつにおいて説明されたものである。)。
【０１５３】
一実施態様において、式IIIa又はIIIbの本発明の化合物に関して、R4bは、H、ハロ、シアノ、C1-C6アルキル、又はC1-C6ハロアルキルである。
【０１５４】
好ましい実施態様において、式IIIa又はIIIbの本発明の化合物に関して、R4bは、Cl、F、CN又はCF3である。
【０１５５】
より好ましい実施態様において、式IIIaの本発明の化合物に関して、R4bはCF3である。
【０１５６】
別のより好ましい実施態様において、式IIIbの本発明の化合物に関して、R4bはClである。
【０１５７】
一実施態様において、式IIの本発明の化合物に関して、本発明の化合物は、式IVa又はIVbである：
【化１２】
0005595402.tif 000013
(式中、R3a、R3b、及びm1は、前段のいずれかひとつにおいて説明されたものである。)。
【０１５８】
一実施態様において、式IVa又はIVbの本発明の化合物に関して、R3aは、H、ハロ、シアノ、C1-C6アルキル、又はC1-C6ハロアルキルである。
【０１５９】
好ましい実施態様において、式IVa又はIVbの本発明の化合物に関して、R3aは、H、Me、Cl、F、CN、又はCF3である。
【０１６０】
別の実施態様において、式IVa又はIVbの本発明の化合物に関して、m1は1又は2である。
【０１６１】
別の実施態様において、式IVa又はIVbの本発明の化合物に関して、R3bは、ハロ、シアノ、C1-C6アルキル、又はC1-C6ハロアルキルである。
【０１６２】
好ましい実施態様において、式IVa又はIVbの本発明の化合物に関して、R3bは、Me、Cl、F、CN又はCF3である。
【０１６３】
別の実施態様において、式IVa又はIVbの本発明の化合物に関して、m1は0である。
【０１６４】
一実施態様において、式Iの本発明の化合物に関して、本発明の化合物は、式Va、Vb、Vc又はVdである：
【化１３】
0005595402.tif 000014
(式中、R3aは、前段のいずれかひとつにおいて説明されたものであり；
R3cは、H、ハロ、シアノ、若しくはニトロであるか；又は
R3cは、シアノ若しくはハロにより任意に置換されたC1-C6アルキルであるか；又は
R3cは、C1-C6アルキルにより任意に置換されたアミドである。)。
【０１６５】
一実施態様において、式Iの本発明の化合物に関して、本発明の化合物は、式Vaである。
【０１６６】
一実施態様において、式Iの本発明の化合物に関して、本発明の化合物は、式Vbである。
【０１６７】
一実施態様において、式Iの本発明の化合物に関して、本発明の化合物は、式Vcである。
【０１６８】
一実施態様において、式Iの本発明の化合物に関して、本発明の化合物は、式Vdである。
【０１６９】
一実施態様において、式Va、Vb、Vc又はVdの本発明の化合物に関して、R3aは、H、ハロ又はシアノであり；かつ、R3cはHである。
【０１７０】
一実施態様において、式Va、Vb、Vc又はVdの本発明の化合物に関して、R3aは、H、CN、Cl又はFであり、かつR3cはHである。
【０１７１】
一実施態様において、式Va、Vb、Vc又はVdの本発明の化合物に関して、R3aは、Hであり；かつ、R3cは、H、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はシアノである。
【０１７２】
別の実施態様において、式Va、Vb、Vc又はVdの本発明の化合物に関して、R3aは、Hであり；かつ、R3cは、CN、Cl、F、Me又はCF3である。
【０１７３】
更なる実施態様において、式Va、Vb、Vc又はVdの本発明の化合物に関して、R3a及びR3cの各々は、Hである。
【０１７４】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、式Vbであり、式中R3a及びR3cはHである。
【０１７５】
別の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、式Vdであり、式中R3a及びR3cはHである。
【０１７６】
一実施態様において、本発明の化合物は、表1に列記された本発明の化合物から選択される。
【０１７７】
更なる実施態様において、本発明の化合物は、式(VI)の化合物、及びそれらの医薬として許容し得るエステルである：
【化１４】
0005595402.tif 000015
(式中：
R5は、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルであるか、又は
R5は、シアノ基若しくは1個以上のハロ基により置換されたC1-4アルキルであり；
R6は、H又はC1-4アルキルであり；
R7は、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4ペルフルオロアルキルであり；
R8は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-4アルキル、又はC1-4ペルフルオロアルキルであり；
pは、0、1、又は2であり；
qは、1、2、又は3であり；
pが2である場合、各R7は、同じ又は異なり；
qが2又は3である場合、各R8は、同じ又は異なる。)。
【０１７８】
一実施態様において、R6は、Hであることが好ましい。
【０１７９】
別の態様において、R5は、メチル又はエチルであることが好ましい。
【０１８０】
R5は、プロピニルであることが更に好ましい。
【０１８１】
ひとつの態様において、pは1であることが好ましい。この態様において、R7は、Cl又はFであることが好ましい。
【０１８２】
pが1である場合、R7は、パラ位置にあることが好ましい。
【０１８３】
別の態様において、pは、0であることが好ましい。
【０１８４】
いずれかのペルフルオロアルキル基は、トリフルオロメチル基であることが概して好ましい。
【０１８５】
別の態様において、qは2であることが好ましい。この実施態様において、各R8は、F、Cl、シアノ、トリフルオロメチル及びメチルから選択されることが好ましい。
【０１８６】
qが2である場合、1つのR8置換基は、パラ位置にあり、他方はメタ位置にあることが好ましい。
【０１８７】
qが2である場合、一実施態様において、各R8は、Clであることが好ましい。別の実施態様において、各R8は、シアノ及びトリフルオロメチルから選択されることが好ましく、かつ第一のR8はp-シアノであり、かつ第二のR8はm-トリフルオロメチルであることが特に好ましい。
【０１８８】
特に好ましい医薬として許容し得るエステルは、リン酸エステルである。
【０１８９】
特に好ましい医薬として許容し得るエステルは、ヘミ-コハク酸エステルである。
【０１９０】
特に好ましい医薬として許容し得るエステルは、バリン酸(valinate)エステルである。
【０１９１】
別の更なる態様において、本発明は、式(VII)の本発明の化合物を提供する：
【化１５】
0005595402.tif 000016
(式中、
Xは、Oであり；
R5は、H、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、又はC3-C6アルキニルであり、それらの各々は、非置換であるか、又はシアノ、1個以上のハロにより置換されることができ；
R6aは、H、又はリン酸エステル若しくはそれらの誘導体、又はカルボン酸エステルであり、かつ好ましくはP(O)(OH)2、C(=O)-(CH2)2-CO2H、又は-C(=O)CH(NH3Cl)iPrであり；
R6bは、Hであり；
R6cは、H、及びC1-C6アルキルから独立に選択され；
R7aは、H、ハロ、シアノ、C1-C4アルキルであり、それらは、非置換であるか、又は1個以上のハロにより置換されることができ；
R7bは、ハロ、シアノ、又はC1-C4アルキルであり、それらは、非置換であるか、又はハロにより置換されることができ；R8a及びR8bの各々は独立して、H、ハロ、シアノ、C1-C4アルキルであり、それらの各々は、非置換であるか、又は1個以上のハロにより置換されることができ；
R8cは、ハロ、シアノ又はニトロであり；かつ
p1は、0、1、又は2である。)。
【０１９２】
特定の態様において、R6cは、H及びC1-C4アルキルから選択される。
【０１９３】
特定の態様において、R7aは、H、ハロ、及びシアノから選択される。
【０１９４】
特定の態様において、R7aは、C1-C4アルキルである。
【０１９５】
特定の態様において、R7aは、1個以上のハロにより置換されたC1-C4アルキルである。
【０１９６】
特定の態様において、R7aはCF3である。
【０１９７】
特定の態様において、R7bは、ハロ、シアノ、又はC1-C4アルキルから選択され、それらは非置換であるか、又は1個以上のハロにより置換されることができる。
【０１９８】
特定の態様において、R8a及びR8bの各々は独立して、H、ハロ、シアノ又はC1-C4アルキルであり、それらは、非置換であるか、又は1個以上のハロにより置換されることができる。
【０１９９】
特定の態様において、R6cはHである。
【０２００】
特定の態様において、R6aはHである。
【０２０１】
特定の態様において、R6aはP(O)(OH)2である。
【０２０２】
特定の態様において、R5はメチル又はエチルである。
【０２０３】
更に特定の態様において、R5はプロピニルである。
【０２０４】
特定の態様において、p1は0である。
【０２０５】
特定の態様において、R7aはCl又はFである。
【０２０６】
特定の態様において、R7aはHである。
【０２０７】
アルキル基がハロゲンにより置換されている更なる特定の態様において、このハロゲンはFである。更なる特定の態様において、その置換されたアルキル基は、トリフルオロメチル基である。
【０２０８】
特定の態様において、R8a、R8bの各々は、F、Cl、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、及びメチルから選択され、かつR8cは、F、Cl、シアノ及びニトロから選択される。
【０２０９】
特定の態様において、R8aはHである。
【０２１０】
特定の態様において、R8b及びR8cはClである。別の実施態様において、R8b及びR8cは、シアノ及びトリフルオロメチルから選択され、並びに特定の実施態様において、R8cはシアノであり、かつR8bはトリフルオロメチルである。
【０２１１】
本発明の好ましい化合物は、以下のものから選択される：
4-[2,5-ジオキソ-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[2,5-ジオキソ-4-(1-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[2,5-ジオキソ-4-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[2,5-ジオキソ-4-(4-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[4-(4-クロロフェニル)-2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチルイミダゾリジン-1-イル)-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[2,5-ジオキソ-4-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシメチル-3-(2-プロピニル)イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[4-(3-クロロフェニル)-2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチルイミダゾリジン-1-イル)-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
(S)-4-[2,5-ジオキソ-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
(R)-4-[2,5-ジオキソ-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[2,5-ジオキソ-3-エチル-4-(ヒドロキシメチル)-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチルイミダゾリジン-1-イル)-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[4-(3-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチルイミダゾリジン-1-イル)-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)イミダゾリジン-1-イル)-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシメチル-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-2,5-ジオン；
4-[2,5-ジオキソ-4-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチルエチル)-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[3-シアノメチル-2,5-ジオキソ-4-(ヒドロキシメチル)-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[2,5-ジオキソ-4-(ヒドロキシメチル)-4-フェニル-3-(1-プロピニル)イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチル-4-(3-メチルフェニル)イミダゾリジン-1-イル)-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
4-[4-(2-クロロフェニル)-2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチルイミダゾリジン-1-イル)-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル；
[1-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル]メチルリン酸二水素；
4-[1-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル]メトキシ-4-オキソブタン酸；及び
(2S)-1-[1-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル]メトキシ-3-メチル-1-オキソブタン-2-アミニウムクロリド、
4-[1-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル]メトキシ-4-オキソブタン酸；
(S)-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-2,5-ジオキソ-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル)メチルリン酸二水素；
(S)-4-((1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-2,5-ジオキソ-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸。
【０２１２】
一実施態様において、本明細書の実施態様の任意の1つによる本発明の化合物は、同位体異型ではない。
【０２１３】
一実施態様において、式Iに関して、本化合物は、表1に列挙された化合物から選択される。
【０２１４】
一態様において、本明細書に記載される実施態様の任意の1つによる本発明の化合物は、遊離塩基として存在する。
【０２１５】
一態様において、本明細書に記載される実施態様の任意の1つによる本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩である。
【０２１６】
一態様において、本明細書に記載される実施態様の任意の1つによる本発明の化合物は、本発明の化合物の溶媒和物である。
【０２１７】
一態様において、本明細書に記載される実施態様の任意の1つによる本発明の化合物は、本発明の化合物の医薬として許容し得る塩の溶媒和物である。
【０２１８】
実施態様ごとに特定された基は、通常、個別的に上記に収載されているが、本発明の化合物には、上記の式並びに本明細書に提示される他の式におけるいくつかの又は各々の実施態様が各変更体についてそれぞれ指定される1以上の特定のメンバー又は基から選択されるものを含む。従って、本発明は、その範囲内でそのような実施態様の全ての組合せを含むことを意図する。
【０２１９】
本発明は、悪液質の予防又は治療における先に定義された本発明の化合物の使用を提供する。
【０２２０】
(医薬組成物)
医薬として使用される場合、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野において周知の様式で調製でき、少なくとも1つの活性化合物を含むことができる。通常、本発明の化合物は、医薬的有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、治療される状態、選択した投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重及び反応、患者の症状の重篤度などを含む関連した状況に照らして、医師により決定される。
【０２２１】
本発明の医薬組成物は、経口経路；直腸経路；経皮経路；皮下経路；関節内経路；静脈経路；筋肉内経路及び鼻腔内経路を含む様々な経路により投与できる。意図された送達経路に応じて、本発明の化合物は、好ましくは、注射可能若しくは経口組成物として、又は全て経皮投与のために膏薬として、若しくはローション剤として、若しくはパッチとして、製剤化される。
【０２２２】
経口投与用組成物は、バルク溶液若しくは懸濁液、又はバルク粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、本組成物は単位剤形で提供し、正確な投与を容易にする。用語「単位剤形」とは、ヒト対象及び他の哺乳動物への単位投与量として適切な物理的に個別の単位をいい、各単位は適切な医薬賦形剤、ビヒクル又は担体と共に、所望の治療効果を提供するように算出された既定量の活性物質を含む。固体組成物の場合、典型的な単位剤形には、液体組成物の予め充填され、予め計測されたアンプル又はシリンジ、又は丸剤、錠剤、カプセル剤等を含む。そのような組成物において、本活性化合物は、通常、少量成分(約0.1〜約50重量％又は好ましくは約1〜約40重量％)であり、その残りは様々なビヒクル又は担体及び所望の剤形を形成するのを補助する加工助剤である。
【０２２３】
経口投与に適している液体形態には、緩衝液、懸濁化剤及び予製剤、着色剤、香料などを有する適切な水性又は非水性の溶媒を含むことができる。固体形態には、例えば、以下の成分のいずれか又は類似の性質の化合物を含むことができる：微結晶性セルロース、トラガカントガム又はゼラチンなどの結合剤；デンプン又はラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル又はコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；又は、ハッカ、サリチル酸メチル又はオレンジ香料などの香料。
【０２２４】
注射可能組成物は、典型的には、当該技術分野において公知の注射可能な無菌の食塩水若しくはリン酸緩衝食塩水又は他の注射可能な担体に基づく。前記のように、そのような組成物における活性化合物は、典型的には少量成分であり、しばしば約0.05〜10重量％であり、その残りは注射可能な担体などである。
【０２２５】
経皮組成物は、典型的には、一般に約0.01〜約20重量％、好ましくは約0.1〜約20重量％、好ましくは約0.1〜約10重量％、及びより好ましくは約0.5〜約15重量％にわたる量で活性成分を含む、局所用軟膏又はクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化される場合、活性成分は、典型的には、パラフィン性又は水混和性軟膏基剤のいずれかと混合される。あるいは、活性成分は、例えば水中油クリーム基剤と共にクリーム中に配合できる。そのような経皮製剤は当該技術分野において周知であり、安定的な活性成分又は製剤の真皮浸透を促進するために一般的には添加成分を含む。全てのそのような公知の経皮製剤及び成分は、本発明の範囲内に含まれる。
【０２２６】
本発明の化合物は、経皮装置により投与することもできる。したがって、経皮投与は、貯蔵若しくは多孔膜型の又は固体マトリクス多様体のいずれかのパッチを使用して達成できる。
【０２２７】
経口投与可能な、注射可能な、又は局所的に投与可能な組成物のための上記成分は、単に代表するものである。他の材料並びに加工技術その他は、「レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第17版, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaのパート８に記載され、これは引用により本明細書に組み込まれる。
【０２２８】
本発明の化合物は、徐放性形態で、又は徐放性製剤送達系から投与することもできる。代表的な徐放物質の説明は、レミントンの薬科学に見出すことができる。
【０２２９】
以下の製剤例は、本発明に従って調製できる代表的な医薬組成物を説明する。本発明は、しかしながら、以下の医薬組成物に限定されない。
【０２３０】
(製剤1−錠剤)
本発明の化合物は、およそ1:2の重量比で乾燥ゼラチン結合剤を有する乾燥粉末として混合できる。微量のステアリン酸マグネシウムは、滑沢剤として加えられる。混合物は、錠剤成形機で240〜270mgの錠剤(1錠当たり80〜90mgの活性化合物)に成形される。
【０２３１】
(製剤2−カプセル剤)
本発明の化合物は、およそ1:1の重量比でデンプン希釈剤を有する乾燥粉末として混合できる。該混合物は、250mgのカプセル(カプセル当たり125mgの活性化合物)に充填される。
【０２３２】
(製剤3−液剤）
本発明の化合物(125mg)は、スクロース(1.75g) 及びキサンタンガム(4mg)と混合でき、その結果として生じる混合物はNo.10メッシュ米国篩を通して混合でき、その後、水中で微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11：89、50mg)の先に作製した溶液を混合し得る。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら加える。それから、充分な水を添加し、5mLの総容積を作製できる。
【０２３３】
(製剤4−錠剤)
本発明の化合物は、およそ1:2の重量比で乾燥ゼラチン結合剤を有する乾燥粉末として混合できる。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として加えられる。該混合物は、錠剤成形機で450〜900mgの錠剤(150〜300mgの活性化合物)に成形される。
【０２３４】
(製剤5−注射製剤)
本発明の化合物は、緩衝化無菌食塩水の注射可能水溶媒中、およそ5mg/mlの濃度に、溶解させ又は懸濁できる。
【０２３５】
(製剤6−局所製剤)
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で溶かすことができ、その後、水(約370g)に溶けた本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)及びプロピレングリコール(120g)の混合物を添加でき、その結果生じた混合物を凝結するまで撹拌する。
【０２３６】
(治療方法)
本発明は、アンドロゲン受容体の活性を変化する新規イミダゾリジン化合物に関する。これらの化合物は、以下に更に詳述される数多くの障害の治療及び/又は予防において使用される。アンタゴニスト(完全若しくは部分)又はアゴニスト(完全若しくは部分)としての本発明の化合物の活性は、連続する領域(spectrum)を表すことは当業者には理解されるであろう。従って一部の化合物は、明確にアゴニスト又は明確にアンタゴニストであるにもかかわらず、一部の化合物は、アゴニスト及びアンタゴニストの両方の活性を示すであろう。混合型活性を伴うこれらの化合物は、潜在的に様々な障害の治療において使用されるであろう。本明細書の実施例において、いかにして本発明の化合物の相対活性が同定され、かつアゴニスト、アンタゴニスト又はアゴニスト/アンタゴニスト混合型として分類され得るかの詳細が提供される。従って本発明の特定の化合物が、アゴニスト、アンタゴニスト又はアゴニスト/アンタゴニスト混合型のいずれであるか、結果として該化合物の好適な用法を確定することは、本明細書の実施例に提供された情報と組合せて、当業者に共通の一般的知識を使用し、当業者の能力の範囲内であることは明らかであろう。
【０２３７】
本発明の化合物は、良好な吸収、良好な半減期、良好な溶解性、良好な生物学的利用能、低タンパク結合能、より少ない薬剤-薬剤相互作用、及び良好な代謝安定性を示すことができる。特定の態様において、本発明の化合物は、薬理特性、特に改善された生物学的利用能において予想外の顕著な向上を呈する。本発明の化合物がこれらの改善の任意の1以上を呈する場合、これは本明細書に記載される状態におけるその使用に効果を有し得る。例えば、本発明の化合物が改善された生物学的利用能を呈する場合、本発明の化合物を低用量で投与でき、それゆえ任意の可能性がある望ましくない副作用の発生を減少させ得ることが期待される。同様に、上記の他の特性における改善はまた、本発明の化合物の潜在的使用において利点を与える。
【０２３８】
本化合物は、哺乳動物における循環アンドロゲンレベルの変化に因果関係があるか又は寄与し得る状態の治療のための治療薬として有用である。従って一態様において、本発明は、医薬品における使用のための本発明の化合物を提供する。
【０２３９】
一実施態様において、本発明は、非限定的にサルコぺニアを含む加齢性疾患、非限定的に癌及びAIDSを含む疾患により誘導された、又は温熱熱傷若しくは長期の運動不足により誘導された悪液質及び筋喪失の状態；並びに、骨粗鬆症などの骨及び関節疾患、性欲減退及び性的機能障害、又は貧血の予防及び/又は治療における使用のために、本発明の化合物を提供する。本実施態様の特定の態様において、本発明の化合物は、ARのアゴニスト又はアゴニスト/アンタゴニスト混合型である。
【０２４０】
更なる実施態様において、本発明は、本発明の化合物又は本発明の医薬組成物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、非限定的にサルコぺニアを含む加齢性疾患、非限定的に癌及びAIDSを含む疾患により誘導された悪液質及び筋喪失の状態、骨粗鬆症などの骨及び関節疾患、性欲減退及び性的機能障害、又は貧血の治療及び/又は予防の方法を提供する。本実施態様の特定の態様において、本発明の化合物は、ARのアゴニスト若しくはアゴニスト/アンタゴニスト混合型であるか、又は該医薬組成物は、ARのアゴニスト若しくはアゴニスト/アンタゴニスト混合型を含有する。
【０２４１】
一実施態様において、本発明は、前立腺癌又は前立腺肥大などのアンドロゲン依存性腫瘍の予防及び/又は治療における使用のために、本発明の化合物を提供する。本実施態様の特定の態様において、本発明の化合物は、ARのアンタゴニストである。
【０２４２】
更なる実施態様において、本発明は、本発明の化合物又は本発明の医薬組成物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、前立腺癌又は前立腺肥大などのアンドロゲン依存性腫瘍の治療及び/又は予防の方法を提供する。本実施態様の特定の態様において、本発明の化合物は、ARのアンタゴニストであるか、又は該医薬組成物は、ARのアンタゴニストを含有する。
【０２４３】
一態様において、本発明は、前立腺癌又は前立腺肥大などのアンドロゲン依存性腫瘍の予防又は治療において使用するための、KSchild値が、1μM未満である、上記式I-VIIのいずれかひとつのアンドロゲン受容体アンタゴニストである本発明の化合物を提供する。
【０２４４】
一態様において、本発明は、上記式I-VIIのいずれかひとつの本発明の化合物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、前立腺癌又は前立腺肥大などのアンドロゲン依存性腫瘍の治療及び/又は予防方法を提供し、ここで該本発明の化合物は、KSchild値が1μM未満であるアンドロゲン受容体アンタゴニストである。
【０２４５】
一態様において、本発明は、非限定的にサルコぺニアを含む加齢性疾患、非限定的に癌及びAIDSを含む疾患により誘導された悪液質及び筋喪失の状態、並びに骨粗鬆症などの骨及び関節疾患、性欲減退及び性的機能障害、又は貧血の予防又は治療において使用するための、EC50値及びKSchild値が両方とも1μM未満である、上記式I-VIIのいずれかひとつのアンドロゲン受容体アゴニスト又はアゴニスト/アンタゴニスト混合型である、本発明の化合物を提供する。
【０２４６】
一態様において、本発明は、上記式I-VIIのいずれかひとつの本発明の化合物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、非限定的にサルコぺニアを含む加齢性疾患、非限定的に癌及びAIDSを含む疾患により誘導された悪液質及び筋喪失の状態、並びに骨粗鬆症などの骨及び関節疾患、性欲減退及び性的機能障害、又は貧血の治療及び/又は予防の方法を提供し、ここで該本発明の化合物は、EC50値及びKSchild値が両方とも1μM未満であるアンドロゲン受容体アゴニスト又はアゴニスト/アンタゴニスト混合型である。
【０２４７】
経皮用量は、一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと同等か又はそれよりも低い血液レベルを提供するように選択される。
【０２４８】
サルコぺニア状態の予防のために使用される場合、この本発明の化合物は、典型的には医師の助言を基に又は管理下で、上記の投与量レベルにて、該状態を発症するリスクのある患者に投与されるであろう。特定の状態を発症するリスクのある患者には、一般に、筋肉量の減少が運動性の喪失又はより困難な動きを生じる高齢者を含む。
【０２４９】
骨粗鬆症状態の予防のために使用される場合、この本発明の化合物は、典型的には医師の助言を基に又は管理下で、上記の投与量レベルにて、該状態を発症するリスクのある患者に投与されるであろう。特定の状態を発症するリスクのある患者は、一般に、骨密度の低下が骨折リスクの上昇を引き起こし得る高齢者を含む。
【０２５０】
原発性疾患から、例えば非限定的に癌、HIV、安定した慢性閉塞性肺疾患(COPD)、うっ血性心不全、又は後期腎不全から生じる悪液質状態の予防のために使用される場合、この本発明の化合物は、典型的には医師の助言を基に又は管理下で、上記の投与量レベルにて、患者に投与されるであろう。典型的患者は、一般に、癌、HIV又はAIDSの治療を受けている患者を含む。
【０２５１】
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与されることができるか、又は同じ若しくは類似の治療活性を示し、かつ併用投与に関して安全かつ有効であることが決定された他の化合物を含む他の治療薬との組合せで投与されることができる。特定の実施態様において、2つの(又はそれより多い)薬剤の同時投与は、原発性状態、及びそれに随伴した副作用の治療を可能にする。
【０２５２】
一実施態様において、本発明の化合物は、サルコぺニア状態の治療及び/又は予防のための別の治療薬と同時投与され；具体的な薬剤は、テストステロン、コロチノイド、アンドロゲン、SARM及びインスリン様増殖因子1を含むが、これらに限定されない。
【０２５３】
一実施態様において、本発明の化合物は、サルコぺニア状態の治療及び/又は予防のための別の治療的養生計画と同時投与され；具体的な養生計画とは、身体運動のみ、又はクレアチニン一水和物若しくは食品タンパク質との組合せを含むが、これらに限定されるものではない。
【０２５４】
一実施態様において、本発明の化合物は、骨粗鬆症の治療及び/又は予防のための別の治療薬と同時投与され；具体的な薬剤は、ビスホスホネート(アレンドロン酸ナトリウム、リセドロン酸ナトリウム、イバンドロン酸ナトリウム、又はゾレドロン酸)、テリパラチド、ラネリック酸ストロンチウム、ホルモン補充療法、(ラロキシフェン)、カルシウム又はビタミンD補給剤を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２５５】
一実施態様において、本発明の化合物は、悪液質の治療及び/又は予防のための別の治療薬と同時投与され；具体的な薬剤は、食欲増進薬/制吐薬(例えば、非限定的に酢酸メゲストロール、テトラヒドロカンナビノール)、ACE阻害薬、β遮断薬、同化剤(例えば非限定的にオキサンドロロン、ナンドロロン、グレリン)を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２５６】
一実施態様において、本発明の化合物は、HIVが誘導した悪液質の治療及び/又は予防のための別の治療薬と同時投与され；具体的な薬剤は、ヌクレオチドアナログ逆転写酵素阻害剤(NtARTI又はNtRTI)(例えば非限定的に、テノフォビル(Tenofovir)(登録商標)、アデフォビル(Adefovir)(登録商標))、非-ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)(例えば非限定的に、エファビレンズ(Efavirenz)(登録商標)、ネビラピン(Nevirapine)(登録商標)、デラビルジン(Delavirdine)(登録商標)、エトラビリン(Etravirine)(登録商標))、プロテアーゼ阻害剤(例えば非限定的に、サキナビル(Saquinavir)(登録商標)、リトナビル(Ritonavir)(登録商標)、インジナビル(Indinavir)(登録商標)、ネルフィナビル(Nelfinavir)(登録商標)、アンプレナビル(Amprenavir)(登録商標)、ロピナビル(Lopinavir)(登録商標)、アタザナビル(Atazanavir)(登録商標)、ホスアンプレナビル(Fosamprenavir)(登録商標)、チプラナビル(Tipranavir)(登録商標)、ダルナビル(Darunavir)(登録商標))、融合阻害剤(entry inhibitor)(例えば非限定的に、マラビロック(Maraviroc)(登録商標)、エンフビルチド(Enfuvirtide)(登録商標))、又はインテグラーゼ阻害剤(例えば非限定的に、ラルテグラビル)を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２５７】
一実施態様において、本発明の化合物は、うっ血性心不全が誘導した悪液質の治療及び/又は予防のための別の治療薬と同時投与され；具体的な薬剤は、経口ループ利尿薬(フロセミド、トルセミド、又はブメタミド)、β遮断薬(ビソプロロール、カルベジロール、及び徐放型メトプロロール)、ACE阻害薬(カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、又はホシノプリル)、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト(カンデサルタン)、又は血管拡張薬を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２５８】
一実施態様において、本発明の化合物は、後期腎不全が誘導した悪液質の治療及び/又は予防のための別の治療薬と同時投与され；具体的な薬剤は、ACE阻害薬(カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、又はホシノプリル)、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト(カンデサルタン)、ビタミンD3、又はリン酸結合剤に会合されたカルシウムを含むが、これらに限定されるものではない。
【０２５９】
当業者に明らかであるように、同時投与により、同じ治療計画の一部として2種以上の治療薬を患者に送達する任意の手段が含まれる。2種以上の薬剤は単一製剤で同時に投与できるので、これは必要不可欠ではない。該薬剤は、異なる製剤で、及び異なる時間にて、投与できる。
【０２６０】
(一般的合成手順)
(概要)
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を使用して容易に利用できる出発物質から調製できる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力、その他)が与えられる場合、他のプロセス条件も他に明記しない限り使用することができる。最適な反応条件は、使用する具体的な反応物又は溶媒により変更できるが、そのような条件は、ルーチン最適化手順によって当業者により決定できる。
【０２６１】
加えて、当業者には明らかであるように、従来型の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを阻止するのに必要であり得る。特定の官能基のための適切な保護基並びに保護及び脱保護のための適切な条件の選択は、周知技術である。例えば、多数の保護基及びそれらの導入及び除去は、T. W. Greene及びP. G. M. Wutsの文献, 「有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)」, 第2版, Wiley, New York, 1991及びその中の引用された文献に記載されている。
【０２６２】
以下の方法は、先に収載されている代表的な化合物の調製に関して、詳細に提示されている。本発明の化合物は、有機合成の当業者により公知の又は市販の出発物質及び試薬から調製できる。
【０２６３】
全ての試薬は市販の等級であり、他に明記しない限り、更なる精製なく入手したものとして使用した。市販の無水溶媒は、不活性雰囲気下で実施される反応のために使用した。他に特に明記しない限り、試薬等級溶媒を他の全ての場合において使用した。カラムクロマトグラフィをシリカゲル60(35〜70μm)で実施した。薄層クロマトグラフィは、予め被覆したシリカゲルF-254プレート(0.25mm厚)を使用して実施した。1H NMRスペクトルは、Bruker DPX 400核磁気共鳴分光計(400MHz)に記録した。1H NMRスペクトルの化学シフト(δ)は、内部標準としてのテトラメチルシラン(δ 0.00)又は適切な残留溶媒ピーク、すなわちCHCl3（δ 7.27）に相対的な百万分率(ppm)で報告される。多重度は、一重(s)、二重(d)、三重(t)、四重(q)、多重(m)及びブロード(br)として与えられる。結合定数(J)は、Hzで与えられる。エレクトロスプレーMSスペクトルは、マイクロマスプラットフォームLCMSスペクトロメータで得られた。全てのLCMS分析のために使用したカラムは以下のものである：Chromolith Performance RP-18 100mm×3mm(Merck AG社)。全ての方法は、下記勾配を使用する：
溶媒A：MeCN；溶媒B：H2O、両溶媒は0.1％ギ酸を含有する。
勾配：0分から3.5分まで、100％Bから0％B；3.5分から4.5分まで、0％B；4.5分から4.6分まで、0％から100％B；4.6分から5分まで、100％B。
流量：2.5mL/分。
実験の節において使用する省略形のリスト：
【表１】
0005595402.tif 000017
【０２６４】
(全般的手順)
(全般的スキーム：)
本発明の化合物は、下記手順により調製されることができる：
【化１６】
0005595402.tif 000018
【化１７】
0005595402.tif 000019
【実施例】
【０２６５】
(実施例1：4-[2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル(方法A))
(工程1：1-フェニル-2-(2-プロペニルオキシ)エタノン)
本化合物は、2-ヒドロキシ-1-フェニルエタノンから、1-ヒドロキシ-2-ブタノンについてG.A. Molander及びJ.A. McKieにより使用された手順(J. Org.Chem., 60, 872-882 (1995))に従い、調製する。
【０２６６】
(保護工程(任意)：)
1-ヒドロキシ-2-ブタノンは、当業者に周知の慣習的手順に従い、様々な周知の基により保護することができる。例えば、2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-フェニル-エタノンは、DMF中において1-ヒドロキシ-2-ブタノン、tBDMSCl、及びイミダゾールを混合することにより、定量的に得られる(参考文献10を参照されたい)。この中間体は次に、下記工程において説明されるように使用する。
【０２６７】
(工程2：4-フェニル-2-(プロペニルオキシ)イミダゾリジン-2,5-ジオン)
1-フェニル-2-(2-プロペニルオキシ)エタノン0.775g、シアン化カリウム0.575g及び炭酸アンモニウム1.6gを、エタノール/水50/50混合液23mL中で、55℃で3時間加熱する。この反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。この有機溶液を、飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、所望の生成物(白っぽい黄色固形物)を得る。
TLC：Fr＝0.42(ヘプタン/酢酸エチル50/50)
【化１８】
0005595402.tif 000020
【０２６８】
(工程3：4-[2,5-ジオキソ-4-フェニル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
ジメチルアセトアミド30mL中の4-フェニル-2-(プロペニルオキシ)イミダゾリジン-2,5-ジオン0.47gの溶液へ、酸化銅(I)0.28g及び4-ブロモ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル0.81gを添加する。この混合物を、160℃で3時間加熱する。室温で、この混合物を、50％アンモニア水溶液により希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル70/30で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製し、所望の生成物を供する。
TLC：Fr＝0.30(ヘプタン/酢酸エチル70/30)
【化１９】
0005595402.tif 000021
【０２６９】
(工程4：4-[2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
DMF 30mL中の4-[2,5-ジオキソ-4-フェニル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル0.86g及びヨードメタン0.26mLの溶液へ、炭酸カリウム430mgを添加する。この混合物を、室温で5時間攪拌し、蒸発乾固させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しかつ蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル70/30混合液で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製し、所望の生成物を供する。
TLC：Fr＝0.37(ヘプタン/酢酸エチル70/30)
【化２０】
0005595402.tif 000022
【０２７０】
(工程5：4-[2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル)
ジクロロメタン40mL中の4-[2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル0.52gの溶液へ、ジクロロメタン10mL中の三フッ化ホウ素-ジメチルスルフィド錯体2mLを添加する。この混合物を室温で3時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注入し、酢酸エチルにより抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル70/30混合液で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製し、所望の生成物を供する。
Mp＝160℃。
TLC：Fr＝0.33 (ヘプタン/酢酸エチル50/50)
【化２１】
0005595402.tif 000023
【０２７１】
(実施例2及び3：4-[2,5-ジオキソ-4-(1-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル(方法B))
(工程1：2-メチルアミノ-2-フェニル酢酸メチル)
塩化チオニル6.63mLを、メタノール100mL中の2-メチルアミノ-2-フェニル酢酸1.5gの溶液へゆっくり添加する。この混合液は不均一であり、かつ2時間攪拌した後に透明になり始める。この混合液を、室温で48時間攪拌し、次に溶媒を蒸発乾固させる。粗生成物を、炭酸水素ナトリウム水溶液により希釈し、酢酸エチルにより抽出する。有機相を、水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、所望の生成物を供し、これをそのまま次工程で使用する。
TLC：Fr＝0.56(ジクロロメタン/メタノール90/10)
【化２２】
0005595402.tif 000024
【０２７２】
(工程2：4-[2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル)
無水トルエン20mL中のトリホスゲン1.26gの溶液へ、無水ジオキサン16mL中の4-アミノ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル1.18gの溶液をゆっくり添加する。この混合液を、1.5時間還流する。室温で冷却後、この混合物を蒸発乾固させる。無水THF 50mLで希釈したこの粗生成物へ、THF 10mL中の2-メチルアミノ-2-フェニル酢酸メチル1.13gを添加する。この混合物を、室温で30分間攪拌する。TEA 1.96mLを添加し、この混合物を1.5時間還流し、かつ室温で16時間攪拌し、その後蒸発乾固させる。粗生成物を、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルにより抽出する。有機相を、水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、かつ蒸発させる。粗生成物を、酢酸エチル中で結晶化し、濾過し、エチルエーテルによりすすぎ、所望の生成物を供する。
TLC：Fr＝0.67(ジクロロメタン/エチルエーテル90/10)
【化２３】
0005595402.tif 000025
【０２７３】
(工程3：4-[2,5-ジオキソ-4-(1-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
-78℃に冷却した無水THF 4mL中の4-[2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル200mgの溶液へ、ヘキサン中20％のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド0.64mLをゆっくり添加する。この溶液は、次第に暗褐色になる。この混合液を、-78℃で10分間攪拌する。その後プロパンアルデヒド121μLをゆっくり添加し、この溶液は次第に暗赤色になる。別のプロパンアルデヒド121μLの添加は、この混合物の全体の退色につながる。この混合液を、-78℃で30分間攪拌し、この反応液を、塩化アンモニウム水溶液により-78℃でクエンチする。この混合物を室温に温め、その水相を酢酸エチルにより抽出する。有機相は、水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン/ジクロロメタンの1/1から0/1混合液で、次にジクロロメタン/エチルエーテルの99/1から95/5混合液で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製し、2つのジアステレオマー：異性体A及び異性体Bを得る。
【０２７４】
異性体Aの分析結果：
TLC：Fr＝0.45(ジクロロメタン/エチルエーテル9/1)
【化２４】
0005595402.tif 000026
【０２７５】
異性体Bの分析結果：
TLC：Fr＝0.36(ジクロロメタン/エチルエーテル9/1)
【化２５】
0005595402.tif 000027
【０２７６】
(実施例4及び5：4-[2,5-ジオキソ-4-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル)
4-[2,5-ジオキソ-4-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリルは、4-[2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリルから出発し、プロピオンアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを使用する、実施例2及び4について使用したものと同じプロトコールを使用することにより得る。粗生成物は、ヘプタン/ジクロロメタンの1/1から0/1混合液、その後ジクロロメタン/エチルエーテルの99/1から95/5混合液により溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製し、2種のジアステレオマー：異性体C及び異性体Dを得る。
【０２７７】
異性体Cの分析データ：
TLC：Fr＝0.32(ジクロロメタン/エチルエーテル/NH4OH 90/10/0.1)
【化２６】
0005595402.tif 000028
【０２７８】
異性体Dの分析データ：
TLC：Fr＝0.26(ジクロロメタン/エチルエーテル/NH4OH 90/10/0.1)
【化２７】
0005595402.tif 000029
【０２７９】
(実施例6：4-[4-(2,5-ジオキソ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシメチル-3-メチルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル(方法A))
(工程1：1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエタノン)
エタノール/水15mL中の2-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)エタノン2g、及びギ酸ナトリウム6当量を、マイクロウェーブにおいて、150℃、11バールで5分間照射する。濾過及び蒸発後、エタノール、水を添加する。予想される生成物を、濾過により単離する。
【化２８】
0005595402.tif 000030
【０２８０】
(工程2：1-(4-フルオロフェニル)-2-(2-プロペニルオキシ)エタノン)
工程1で得られる1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエタノン2.4g、臭化アリル10mL及びCaSO4 9.4gを、アルゴン大気下で一緒に混合する。Ag2O 6.2gを、1.5時間かけて滴下する。この混合物を、室温で3時間攪拌し、エチルエーテルで希釈し、濾過し、かつその溶媒を蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル90/10で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製する。
【化２９】
0005595402.tif 000031
【０２８１】
(工程3：4-(4-フルオロフェニル)-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-2,5-ジオン)
工程2で得られる1-(4-フルオロフェニル)-2-(2-プロペニルオキシ)エタノン1.8g、シアン化カリウム1.21g及び炭酸アンモニウム4.69gを、エタノール/水50/50 混合液50mL中で、55℃で2時間加熱する。この混合物を55℃で加熱しながら、炭酸アンモニウム4.69gを、1時間、4時間及び15時間後の各後に3回添加する。その後反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。この有機溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、所望の生成物を供する。
【化３０】
0005595402.tif 000032
【０２８２】
(工程4：4-[2,5-ジオキソ-4-(4-フルオロフェニル)-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
酸化銅(I)0.33g及び4-ブロモ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル0.95gを、DMAC 3mL中の工程3で得られる4-(4-フルオロフェニル)-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-2,5-ジオン1gの溶液に添加する。この混合物を、160℃で3時間加熱する。冷却後、この混合物を、50％アンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。この有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル2/1で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製する。
【化３１】
0005595402.tif 000033
【０２８３】
(工程5：4-[2,5-ジオキソ-4-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
炭酸カリウム325mg及びヨードメタン0.25mLを、DMF 3mLに溶解された工程4で得られる4-[2,5-ジオキソ-4-(4-フルオロフェニル)-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル0.85gの溶液に添加する。この混合液を、アルゴン大気下で室温で4時間攪拌し、蒸発乾固させ、水及びブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、かつ蒸発させ、所望の生成物を供する。
【化３２】
0005595402.tif 000034
【０２８４】
(工程6：4-[2,5-ジオキソ-4-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシメチル-3-メチルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
工程5で得られる4-[2,5-ジオキソ-4-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリルの粗混合物を、アルゴン大気下でDCM 5mLに溶解する。三フッ化ホウ素-ジメチルスルフィド錯体0.9mLを添加する。この混合物を、室温で7時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり添加し、この生成物を、DCMで抽出し、その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、かつ蒸発させる。粗生成物を、DCM/酢酸エチル4/1で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製する。
【化３３】
0005595402.tif 000035
【０２８５】
(実施例7：4-[4-(4-クロロフェニル)-2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル(方法A))
【化３４】
0005595402.tif 000036
(工程1：1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエタノン)
実施例6工程1のプロトコールを使用し、2-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)エタノン2gを反応させ、所望の生成物を得る。
【化３５】
0005595402.tif 000037
【０２８６】
(工程2：1-(4-クロロフェニル)-2-(2-プロペニルオキシ)エタノン)
実施例6工程2のプロトコールを使用し、2-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)エタノン2.64gを反応させ、所望の生成物を得る。
【化３６】
0005595402.tif 000038
【０２８７】
(工程3：4-(4-クロロフェニル)-4-(2-プロペニルオキシ)イミダゾリジン-2,5-ジオン)
実施例6工程3のプロトコールを使用し、1-(4-クロロフェニル)-2-(2-プロペニルオキシ)エタノン2.5gを反応させ、所望の生成物を得る。
【化３７】
0005595402.tif 000039
【０２８８】
(工程4：4-[4-(4-クロロフェニル)-2,5-ジオキソ-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
実施例6工程4のプロトコールを使用し、4-(4-クロロフェニル)-4-(2-プロペニルオキシ)イミダゾリジン-2,5-ジオン1.4gを反応させ、所望の生成物を得る。
【化３８】
0005595402.tif 000040
【０２８９】
(工程5：4-[4-(4-クロロフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
実施例6工程5のプロトコールを使用し、4-[4-(4-クロロフェニル)-2,5-ジオキソ-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル0.50gを反応させ、所望の生成物を得る。
【化３９】
0005595402.tif 000041
【０２９０】
(工程6：4-[4-(4-クロロフェニル)-2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
実施例6の工程6のプロトコールを使用し、4-[4-(4-クロロフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル0.6gを反応させ、所望の生成物を得る。
【化４０】
0005595402.tif 000042
【０２９１】
(実施例8：4-[4-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-(2-プロピニル)イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
(工程1：4-[2,5-ジオキソ-4-(4-フルオロフェニル)-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]-3-(2-プロピニル)イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
DMF 3mL中の4-[2,5-ジオキソ-4-(4-フルオロフェニル)-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル0.42gの溶液へ、炭酸カリウム160mg及び臭化プロパルギル0.2mL(トルエン中80％溶液)を添加する。この混合物を、アルゴン大気下で室温で4時間攪拌する。その後臭化プロパルギル0.04mL(トルエン中80％溶液)を添加し、この混合液を室温で1時間攪拌し、蒸発乾固させ、水及びブラインで希釈し、かつ酢酸エチルで抽出する。この有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、かつ蒸発させる。
【０２９２】
この粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル4/1で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製する。
【化４１】
0005595402.tif 000043
【０２９３】
(工程2：4-[4-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-(2-プロピニル)イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
工程1で得られる4-[2,5-ジオキソ-4-(4-フルオロフェニル)-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]-3-(2-プロピニル)イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル0.45gを、アルゴン大気下で、DCM 5mL中に溶解する。三フッ化ホウ素-ジメチルスルフィド錯体0.2mLを添加する。この混合液を、室温で18時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり添加する。この生成物をDCMで抽出し、その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、かつ蒸発させる。粗生成物を、DCM/酢酸エチル6/1で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製する。
【化４２】
0005595402.tif 000044
【０２９４】
(実施例9：4-[4-(3-クロロフェニル)-2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル(方法A))
(工程1：1-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエタノン)
実施例6工程1のプロトコールを使用し、2-ブロモ-1-(3-クロロフェニル)エタノン2gを反応させ、所望の生成物を得る。
【化４３】
0005595402.tif 000045
【０２９５】
(工程2：1-(3-クロロフェニル)-2-(2-プロペニルオキシ)エタノン)
実施例6工程2のプロトコールを使用し、1-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエタノン2.5gを反応させ、所望の生成物を得る。
【化４４】
0005595402.tif 000046
【０２９６】
(工程3：4-(3-クロロフェニル)-4-(2-プロペニルオキシ)イミダゾリジン-2,5-ジオン)
実施例6工程3のプロトコールを使用し、1-(3-クロロフェニル)-2-(2-プロペニルオキシ)エタノン1.5gを反応させ、所望の生成物を得る。
【化４５】
0005595402.tif 000047
【０２９７】
(工程4：4-[4-(3-クロロフェニル)-2,5-ジオキソ-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
実施例6工程4のプロトコールを使用し、4-(3-クロロフェニル)-4-(2-プロペニルオキシ)イミダゾリジン-2,5-ジオン1.0gを反応させ、所望の生成物を得る。
【化４６】
0005595402.tif 000048
【０２９８】
(工程5：4-[4-(3-クロロフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
実施例6工程5のプロトコールを使用し、4-[4-(3-クロロフェニル)-2,5-ジオキソ-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル0.66gを反応させ、所望の生成物を得る。
【化４７】
0005595402.tif 000049
【０２９９】
(工程6：4-[4-(3-クロロフェニル)-2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
実施例6工程6のプロトコールを使用し、4-[4-(3-クロロフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル0.60gを反応させ、所望の生成物を得る。
【化４８】
0005595402.tif 000050
【０３００】
(実施例10及び11：(S)-4-[2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル及び(R)-4-[2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
4-[2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリルのふたつの鏡像異性体を、実施例1で得られるラセミ混合物の試料1.5gを、ヘプタン/イソプロパノール75/25混合液で溶出する、Chiralcel OD(LC50 Prochromカラム)上のクロマトグラフィにより分離する。
【０３０１】
(S)鏡像異性体が最初に溶出される。溶媒を蒸発させ、所望の化合物を得る。
[α]D＝-40.8° (c＝1％, EtOH)。
HPLC：Chiralcel OD、カラム250×4.6mm、ヘプタン/イソプロパノール75/25、流量1mL/分、Rt：9.01分。
【０３０２】
(R)鏡像異性体が二番目に溶出される。同じ条件での更なる精製、引き続きの溶媒の蒸発は、所望の化合物を供する。
[α]D＝+ 41.1° (c＝1％, EtOH)。
HPLC：Chiralcel OD、カラム250×4.6mm、ヘプタン/イソプロパノール75/25、流量1mL/分、Rt：13.24分。
【０３０３】
(別経路：)
【化４９】
0005595402.tif 000051
スキーム3に示された実施例1で説明されたものと同じ経路に従い、「n-1中間体」について精製を実行し、ChiralpakAD(登録商標)カラム(250×4.6mm)を使用し、100バール下、超臨界CO2/MeCN/iPrOH(90/5/5)混合液を40℃で使用し、引き続き公知の手順に従い保護基を除去する、脱保護後に、実施例10及び11の化合物を得る(参考文献10を参照されたい)。
【０３０４】
(実施例12：4-[2,5-ジオキソ-3-エチル-4-ヒドロキシメチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル(方法A))
(工程1：4-[2,5-ジオキソ-3-エチル-4-フェニル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
実施例1工程1の手順を、4-[2,5-ジオキソ-4-フェニル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル0.23gへヨードエタン0.18mLにより適用し、所望の化合物を供する。
LCMS：(Rt＝3.20分)：444+(MH+)。
【０３０５】
(工程2：4-[2,5-ジオキソ-3-エチル-4-ヒドロキシメチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
実施例3工程2に説明されたように、4-[2,5-ジオキソ-3-エチル-4-フェニル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル0.2gを、三フッ化ホウ素-ジメチルスルフィド錯体0.2mLで処理し、所望の化合物を供する。
TLC：Fr＝0.35(ヘプタン/酢酸エチル20/10)
【化５０】
0005595402.tif 000052
【０３０６】
(実施例13：4-[4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル(方法A))
(工程1：4-(2-ヒドロキシアセチル)ベンゾニトリル)
アセトニトリル(5mL)及び水(10mL)中の4-(2-ブロモアセチル)ベンゾニトリル1gの溶液を、マイクロウェーブ照射(125℃、50分)下で処理する。同じ実験を、5回行う。全てのバイアルを収集し、エチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、所望の化合物を生じる。
【０３０７】
TLC：Fr＝0.15(酢酸エチル/シクロヘキサン30/70)
【化５１】
0005595402.tif 000053
【０３０８】
(工程2：4-[2-(2-プロペニルオキシ)アセチル]ベンゾニトリル)
臭化アリル(15mL)中の4-(2-ヒドロキシアセチル)ベンゾニトリル2.7gの溶液へ、硫酸カルシウム10.2g及び酸化銀6.7gを添加する。この混合物を、アルゴン下、暗所で2時間攪拌する。この混合物を、AcOEtで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、かつシリカゲル上で精製し(酢酸エチル/シクロヘキサン：0/100から50/50)、所望の化合物を生じる。
TLC：Fr＝0.38(酢酸エチル/シクロヘキサン40/60)
【化５２】
0005595402.tif 000054
【０３０９】
(工程3：4-[2,5-ジオキソ-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-4-イル]ベンゾニトリル)
EtOH(5mL)及び水(5mL)中の4-[2-(2-プロペニルオキシ)アセチル]ベンゾニトリル500mgの溶液へ、シアン化カリウム324mg及び炭酸アンモニウム1.67gを添加する。混合物を、55℃で一晩還流する。この混合物を、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、所望の化合物を生じる。
TLC：Fr＝0.16(酢酸エチル/シクロヘキサン30/70)
【化５３】
0005595402.tif 000055
【０３１０】
(工程4：4-[4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
DMAC(2.5mL)中の4-[2,5-ジオキソ-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-4-イル]ベンゾニトリル675mg及び4-ブロモ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル622mgの溶液へ、酸化銅(I)214mgを添加する。この混合物を、130℃で一晩還流する。混合物を濃縮し、DCMに溶かし、10％アンモニア水溶液及びブラインで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲル上で精製し(酢酸エチル/シクロヘキサン：0/100から50/50)、所望の化合物を生じる。
TLC：Fr＝0.48(酢酸エチル/シクロヘキサン50/50)
【化５４】
0005595402.tif 000056
【０３１１】
(工程5：4-[4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
DMF(1.5mL)中の工程4で得られた4-[4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル459mgの溶液へ、炭酸カリウム173mg及びヨウ化メチル130μLを添加する。この混合物を、室温で3時間攪拌し、蒸発させ、ブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ濃縮し、所望の化合物を生じる。
TLC: Fr＝0.54 (酢酸エチル/シクロヘキサン 50/50)
【化５５】
0005595402.tif 000057
【０３１２】
(工程6：4-[4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
DCM(5mL)中の工程5から得られた4-[4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル433mgの溶液へ、三フッ化ホウ素-ジメチルスルフィド錯体600μlを添加する。この混合物を、室温で8時間攪拌し、DCMで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、かつシリカゲル上で精製し(酢酸エチル/シクロヘキサン：0/100から50/50)、所望の化合物を生じる。
TLC：Fr＝0.10(酢酸エチル/シクロヘキサン30/70)
【化５６】
0005595402.tif 000058
【０３１３】
(実施例14：4-[4-(3-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル(方法A))
(工程1：3-(2-ヒドロキシアセチル)ベンゾニトリル)
アセトニトリル(5mL)及び水(10mL)中の3-(2-ブロモアセチル)ベンゾニトリル776mgの溶液を、マイクロウェーブ照射(125℃、50分)下で処理する。同じ実験を、2回目に976mgで行う。全てのバイアルを収集し、エチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、所望の化合物を生じる。
TLC：Fr＝0.38(酢酸エチル/シクロヘキサン30/70)
【化５７】
0005595402.tif 000059
【０３１４】
(工程2：3-[(2-(2-プロペニルオキシ)アセチル]ベンゾニトリル)
臭化アリル(8mL)中の3-(2-ヒドロキシアセチル)ベンゾニトリル1.08gの溶液へ、硫酸カルシウム4g及び酸化銀2.6gを添加する。この混合物を、アルゴン下、暗所で一晩攪拌する。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、セライト上で濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製し(酢酸エチル/シクロヘキサン0/100から30/70)、所望の化合物を生じる。
TLC：Fr＝0.64(酢酸エチル/シクロヘキサン30/70)
【化５８】
0005595402.tif 000060
【０３１５】
(工程3：3-[2,5-ジオキソ-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-4-イル]ベンゾニトリル)
EtOH(5mL)及び水(5mL)中の3-[(2-(2-プロペニルオキシ)アセチル]ベンゾニトリル450mgの溶液へ、シアン化カリウム291mg及び炭酸アンモニウムを添加する。この混合物を、55℃で一晩還流する。混合物を、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、所望の化合物を生じる。
TLC：Fr＝0.1(酢酸エチル/シクロヘキサン30/70)
【化５９】
0005595402.tif 000061
【０３１６】
(工程4：4-[4-(3-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
DMAC(2.5mL)中の3-[2,5-ジオキソ-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-4-イル]ベンゾニトリル579mg及び4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル534mgの溶液へ、酸化銅183mgを添加する。この混合物を、130℃で一晩還流する。混合物を濃縮し、DCMに溶かし、10％アンモニア水溶液及びブラインの溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲル上で精製し(酢酸エチル/シクロヘキサン0/100から50/50)、所望の化合物を生じる。
TLC：Fr＝0.3(酢酸エチル/シクロヘキサン50/50)
【化６０】
0005595402.tif 000062
【０３１７】
(工程5：4-[4-(3-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
DMF(1.5mL)中の4-[4-(3-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル358mgの溶液へ、炭酸カリウム135mg及びヨウ化メチル101μLを添加する。この混合物を、室温で夜間攪拌し、蒸発させ、ブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、所望の化合物を生じる。
TLC：Fr＝0.58(酢酸エチル/シクロヘキサン50/50)
【化６１】
0005595402.tif 000063
【０３１８】
(工程6：4-[4-(3-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル)
三フッ化ホウ素-ジメチルスルフィド錯体328μLを、DCM(5mL)中の4-[4-(3-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル354mgの溶液へ添加する。この混合物を、室温で6時間攪拌し、DCMで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上で精製し(酢酸エチル/シクロヘキサン0/100から50/50)、所望の化合物を生じる。
TLC：Fr＝0.30(酢酸エチル/シクロヘキサン50/50)
【化６２】
0005595402.tif 000064
【０３１９】
(実施例15：4-[2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル(方法A))
(工程1：1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-ヒドロキシエタノン)
アセトニトリル(2.5mL)及び水(10mL)中の2-ブロモ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン(1g)の溶液を、マイクロウェーブ照射(125℃、50分)下で処理する。同じ実験を、5回繰り返す。全てのバイアルを収集し、DCMで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、所望の化合物を生じる。
【化６３】
0005595402.tif 000065
【０３２０】
(工程2：2-[(2-プロペニルオキシ)メチル]-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エタノン)
臭化アリル(20mL)中の1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-ヒドロキシエタノン(3.66g)の溶液へ、硫酸カルシウム(10.9g)及び酸化銀(7.1g)を添加する。この混合物を、アルゴン下暗所で2時間攪拌する。混合物を、酢酸エチルで希釈し、セライト上で濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製し(酢酸エチル/シクロヘキサン0/100から15/85)、所望の化合物を生じる。
TLC: Fr＝0.79 (酢酸エチル/シクロヘキサン 50/50)
【化６４】
0005595402.tif 000066
【０３２１】
(工程3：4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]-4-(3-(トリフルオロメチルフェニル)イミダゾリジン-2,5-ジオン)
EtOH(5mL)及び水(5mL)中の2-[(2-プロペニルオキシ)メチル]-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エタノン(1.17g)の溶液へ、シアン化カリウム(624mg)及び炭酸アンモニウム(3.2g)を添加する。この混合物を、55℃で一晩還流する。混合物を、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、所望の化合物を生じる。
TLC：Fr＝0.45(酢酸エチル/シクロヘキサン50/50)
【化６５】
0005595402.tif 000067
【０３２２】
(工程4：4-[2,5-ジオキソ-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
DMAC(7mL)中の4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)イミダゾリジン-2,5-ジオン(1.45g)及び4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.15g)の溶液へ、酸化銅(528mg)を添加する。この混合物を、130℃で一晩還流する。混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶かし、10％アンモニア水溶液及びブラインで洗浄する。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲル上で精製し(酢酸エチル/シクロヘキサン0/100から50/50)、所望の化合物を生じる。
TLC：Fr＝0.69(酢酸エチル/シクロヘキサン50/50)
【化６６】
0005595402.tif 000068
【０３２３】
(工程5：4-[2,5-ジオキソ-3-メチル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
DMF(1.5mL)中の4-[2,5-ジオキソ-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル814mgの溶液へ、炭酸カリウム(279mg)及びヨウ化メチル(420μL)を添加する。この混合物を、室温で5時間乾燥し、蒸発させ、ブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、所望の化合物を生じる。
TLC：Fr＝0.39(酢酸エチル/シクロヘキサン30/70)
【化６７】
0005595402.tif 000069
【０３２４】
(工程6：4-[2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル)
DCM(5mL)中の4-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル782mgの溶液へ、三フッ化ホウ素-ジメチルスルフィド錯体662μLを添加する。混合物を、室温で6時間攪拌し、DCMで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上で精製し(酢酸エチル/シクロヘキサン0/100から50/50)、所望の化合物を生じる。
TLC：Fr＝0.45(酢酸エチル/シクロヘキサン50/50)
【化６８】
0005595402.tif 000070
【０３２５】
(実施例16：1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシメチル-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-2,5-ジオン(方法A))
(工程1：1-フェニル-2-(2-プロペニルオキシ)エタノン)
本化合物を、2-ヒドロキシ-1-フェニルエタノンから、1-ヒドロキシ-ブタン-2-オンに関するG.A. Molander及びJ.A. McKieによる手順(J. Org.Chem., 60, 872-882 (1995))に従い、調製する。
【０３２６】
(工程2：4-フェニル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-2,5-ジオン)
1-フェニル-2-(2-プロペニルオキシ)エタノン0.775g、シアン化カリウム0.575g及び炭酸アンモニウム1.6gを、エタノール/水50/50混合液23mL中で55℃で3時間加熱する。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。この有機溶液を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、所望の化合物を得る。
TLC：Rf＝0.42(シリカゲル、溶出液：ヘプタン-酢酸エチル50-50)
【化６９】
0005595402.tif 000071
【０３２７】
(工程3：1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-フェニル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-2,5-ジオン)
4-フェニル-2-(プロペニルオキシ)イミダゾリジン-2,5-ジオン0.7gを、DMAC 2mL中に溶解し、かつ1,2-ジクロロ-4-ヨード-ベンゼン780mgを添加し、引き続き酸化銅(I)234mgを添加する。この混合物を、160℃で3時間温める。室温で混合物を20％アンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、かつ蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル2/1混合液で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製する。
【化７０】
0005595402.tif 000072
【０３２８】
(工程4：1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシメチル-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-2,5-ジオン)
DMF 3mL中の5-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-フェニル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-2,5-ジオン0.45gの溶液へ、炭酸カリウム238mg及びヨードメタン0.143mLを添加する。この混合物を、室温で5時間攪拌し、蒸発乾固させ、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色油状物0.47gを供し、これを次にアルゴン大気下でDCM 5mL中に溶解する。その後三フッ化ホウ素-ジメチルスルフィド錯体0.4mLを添加する。混合物を室温で5時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり添加する。混合物をDCMで抽出し、その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、かつ蒸発させる。粗生成物を、DCM/エチルエーテルからの結晶化により精製する。
【化７１】
0005595402.tif 000073
【０３２９】
(実施例17から19の全般的手順(方法A))
(工程1)
4-[2,5-ジオキソ-4-フェニル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル0.415gを、DMF 40mL中に、好適なハロゲン化アルキル及び炭酸カリウム163mgと共に溶解する。この混合物を、室温で5時間攪拌し、蒸発乾固させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、かつその溶媒を蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル70/30混合液で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製する。
【０３３０】
(工程2)
ジクロロメタン10mL中の三フッ化ホウ素-ジメチルスルフィド錯体0.3mLを、ジクロロメタン15mL中に溶解した工程1で得られた化合物の溶液(各々、N-イソプロピル0.32g、N-シアノメチル0.4g及びN-プロパルギル0.4g)に添加する。この混合物を、室温で6時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、かつ蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル70/30混合液で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製する。
【０３３１】
(実施例17：4-[2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-(1-メチルエチル)-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
(工程1：4-[2,5-ジオキソ-3-(1-メチルエチル)-4-フェニル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
TLC：Fr＝0.65(ヘプタン/酢酸エチル50/50)
【化７２】
0005595402.tif 000074
【０３３２】
(工程2：4-[2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-(1-メチルエチル)-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
TLC：Fr＝0.45(ヘプタン/酢酸エチル50/50)
【化７３】
0005595402.tif 000075
【０３３３】
(実施例18：4-[2,5-ジオキソ-3-シアノメチル-4-ヒドロキシメチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
(工程1：4-[3-シアノメチル-2,5-ジオキソ-4-フェニル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
TLC：Fr＝0.25(ヘプタン/酢酸エチル50/50)
【化７４】
0005595402.tif 000076
【０３３４】
(工程2：4-[2,5-ジオキソ-3-シアノメチル-4-ヒドロキシメチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
TLC：Fr＝0.35(ヘプタン/酢酸エチル50/50)
【化７５】
0005595402.tif 000077
【０３３５】
(実施例19：4-[2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-4-フェニル-3-(2-プロピニル)イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
(工程1：4-[2,5-ジオキソ-4-フェニル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]-3-(2-プロピニル)イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
TLC：Fr＝0.65(ヘプタン/酢酸エチル50/50)
【化７６】
0005595402.tif 000078
【０３３６】
(工程2：4-[2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-4-フェニル-3-(2-プロピニル)イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
TLC：Fr＝0.40(ヘプタン/酢酸エチル50/50)
【化７７】
0005595402.tif 000079
【０３３７】
(実施例20：4-[2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル(方法A))
(工程1：4-[2,5-ジオキソ-4-フェニル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
DMF 30mL中の4-フェニル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-2,5-ジオン0.47gの溶液へ、酸化銅(I)0.28g及び4-ブロモ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル0.81gを添加する。この混合物を、135℃で20時間温め、その後蒸発乾固させる。粗生成物を、20％アンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル70/30で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製する。
TLC：Fr＝0.30(ヘプタン/酢酸エチル70/30)
【化７８】
0005595402.tif 000080
【０３３８】
(工程2：4-[2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
DCM 15mL中の4-[2,5-ジオキソ-4-フェニル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル0.18gの溶液へ、ジクロロメタン10mL中の三フッ化ホウ素-ジメチルスルフィド錯体0.2mLを添加する。混合物を、室温で6時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、かつ蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル70/30混合液で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製する。
TLC：Fr＝0.25(ヘプタン/酢酸エチル50/50)
【化７９】
0005595402.tif 000081
【０３３９】
(実施例21：4-[2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチル-4-(3-メチルフェニル)イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル(方法A))
(工程1：2-ブロモ-1-(3-メチルフェニル)エタノン)
エチルエーテル(20mL)中の1-(3-メチルフェニル)エタノン(2g)の溶液へ、臭素(726μL)を0℃で添加する。この混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、エチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、かつシリカゲル上で精製し(酢酸エチル/シクロヘキサン0/100)、所望の化合物を生じる。
TLC：Fr＝0.42(酢酸エチル/シクロヘキサン10/90)。
【化８０】
0005595402.tif 000082
【０３４０】
(工程2：2-ヒドロキシ-1-(3-メチルフェニル)エタノン)
アセトニトリル(2.5mL)及び水(13mL)中の2-ブロモ-1-(3-メチルフェニル)エタノン(1g)の溶液を、マイクロウェーブ照射(125℃、50分)下で処理する。同じ実験を、3回繰り返す。全てのバイアルを収集し、DCMで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、所望の化合物を生じる。
TLC：Fr＝0.15(酢酸エチル/シクロヘキサン：10/90)。
【化８１】
0005595402.tif 000083
【０３４１】
(工程3：2-[(2-プロペニルオキシ)メチル]-1-(3-メチルフェニル)エタノン)
臭化アリル(10mL)中の2-ヒドロキシ-1-(3-メチルフェニル)エタノン(1.95g)の溶液へ、硫酸カルシウム(7.9g)及び酸化銀(5.1g)を添加する。この混合物を、アルゴン下暗所で2時間攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト上で濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製し(酢酸エチル/シクロヘキサン0/100から15/85)、所望の化合物を生じる。
TLC：Fr＝0.54(酢酸エチル/シクロヘキサン：30/70)
【化８２】
0005595402.tif 000084
【０３４２】
(工程4：4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]-4-(3-メチルフェニル)イミダゾリジン-2,5-ジオン)
エタノール(5mL)及び水(5mL)中の2-[(プロペニルオキシ)メチル]-1-(3-メチルフェニル)エタノン(690mg)の溶液へ、シアン化カリウム(472mg)及び炭酸アンモニウム(2.44g)を添加する。この混合物を、55℃で一晩還流する。混合物を、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、所望の化合物を生じる。
【化８３】
0005595402.tif 000085
【０３４３】
(工程5：4-[2,5-ジオキソ-4-(3-メチルフェニル)-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
DMAC(5mL)中の4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]-4-(3-メチルフェニル)イミダゾリジン-2,5-ジオン(899mg)及び4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(863mg)の溶液へ、酸化銅(I)(395mg)を添加する。この混合物を、130℃で一晩還流する。混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶かし、10％アンモニア水溶液及びブラインで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲル上で精製し(酢酸エチル/シクロヘキサン0/100から50/50)、所望の化合物を生じる。
TLC：Fr＝0.30(酢酸エチル/シクロヘキサン30/70)。
【化８４】
0005595402.tif 000086
【０３４４】
(工程6：4-[2,5-ジオキソ-3-メチル-4-(3-メチルフェニル)-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
DMF(1.5mL)中の4-[2,5-ジオキソ-4-(3-メチルフェニル)-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル(829mg)の溶液へ、炭酸カリウム(320mg)及びヨウ化メチル(480μL)を添加する。混合物を室温で3時間攪拌し、蒸発させ、ブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、所望の化合物を生じる。
TLC：Fr＝0.43(酢酸エチル/シクロヘキサン30/70)。
【化８５】
0005595402.tif 000087
【０３４５】
(工程7：4-[2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチル-4-(3-メチルフェニル)イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
DCM(5mL)の4-[2,5-ジオキソ-3-メチル-4-(3-メチルフェニル)-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル856mgの溶液へ、三フッ化ホウ素-ジメチルスルフィド錯体(812μL)を添加する。この混合物を、室温で4時間攪拌し、DCMで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上で精製し(酢酸エチル/シクロヘキサン0/100から50/50)、所望の化合物を生じる。
TLC：Fr＝0.76(酢酸エチル/シクロヘキサン：50/50)。
【化８６】
0005595402.tif 000088
【０３４６】
(実施例22：4-[4-(2-クロロフェニル)-2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル)
実施例6工程6に説明されたプロトコールを使用し、4-[4-(2-クロロフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-[(2-プロペニルオキシ)メチル]イミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル0.80gを反応させ、所望の生成物を得る。
【化８７】
0005595402.tif 000089
【０３４７】
(実施例23: [1-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル]メチル硫酸水素)
ピリジン20mL中の4-[3-メチル-4-ヒドロキシメチル-2,5-ジオキソ-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル0.39g及び三酸化硫黄-ピリジン錯体0.48gの溶液を、18時間還流し、その後蒸発乾固させる。粗生成物を、DCM/メタノール/酢酸/水90/10/1/1混合液で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製する。
TLC：Fr＝0.25(DCM/メタノール/酢酸/水90/10/1/1)。
【化８８】
0005595402.tif 000090
【０３４８】
(実施例24：[1-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル]メチルリン酸二水素)
(工程1：[1-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル]メチルリン酸ジエチル)
ピリジン2mL中の4-[3-メチル-4-ヒドロキシメチル-2,5-ジオキソ-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル0.4gの溶液及びリン酸ジエチル0.2mLを、アルゴン大気下、室温で3時間攪拌する。この混合物を、2M塩酸水溶液によりクエンチし、ジエチルエーテル及び酢酸エチルで抽出する。粗生成物を、DCM/酢酸エチル4/1混合液で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製する。
TLC：Fr＝0.7(DCM/酢酸エチル4/1)。
【化８９】
0005595402.tif 000091
【０３４９】
(工程2：[1-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル]メチルリン酸二水素)
アルゴン大気下で、ブロモトリメチルシラン1mLを、0℃で冷却したDCM 10mL中の1-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル]メチルリン酸ジエチル0.39gの溶液に添加する。この反応液を、0℃で1時間、その後室温で18時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、その後残渣を、水及びエタノールの混合液に溶解する。溶媒を蒸発させ、この過程を2回繰り返す。粗生成物を、DCM/メタノール/酢酸/水85/15/1/1混合液で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製し、白色固形物0.25gを供する。ジエチルエーテル/ペンタン混合液で洗浄後、所望の化合物を得る。
【化９０】
0005595402.tif 000092
【０３５０】
(実施例25：[1-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル]メトキシ-3-メチル-1-オキソブタン-2-アミニウムクロリド)
(工程1：(2S)-2-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニルアミノ]-3-メチルブタン酸 [1-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル]メチルエステル)
ジクロロメタン50mL中の4-[2,5-ジオキソ-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル0.3g、(2S)-2-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニルアミノ]-3-メチルブタン酸0.217g、4-ジメチルアミノピリジン0.122g及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩0.3gの溶液を、18時間攪拌し、その後水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル70/30混合液で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製し、所望の化合物を供する。
TLC：Fr＝0.20(ヘプタン/酢酸エチル70/30)。
LCMS：(Rt＝4.07分)：489+(M-tBuOCO+H+)。
【０３５１】
(工程2：[1-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル]メトキシ-3-メチル-1-オキソブタン-2-アミニウムクロリド)
トリフルオロ酢酸2mLを、ジクロロメタン20mL中の(2S)-2-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニルアミノ]-3-メチルブタン酸 [1-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル]メチルエステル0.43gの溶液へ添加する。この混合物を、25℃で2時間攪拌し、その後溶媒を蒸発乾固させる。粗生成物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。
【０３５２】
この粗生成物を、ジクロロメタン/エチルエーテル(5/95)混合液100mL中に溶解し、かつエチルエーテル中の2M塩化水素溶液0.4mLを添加する。濾過後、所望の化合物を得る。
TLC：Fr＝0.2(ジクロロメタン/メタノール95/5)。
【化９１】
0005595402.tif 000093
【０３５３】
(実施例26：[1-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル]メトキシ-4-オキソブタン酸)
ピリジン3mL中の4-[3-メチル-4-ヒドロキシメチル-2,5-ジオキソ-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル0.20gの溶液へ、ジメチルアミノピリジン6mg及び無水コハク酸0.052gを添加する。この混合物を、12時間攪拌し、その後蒸発乾固させる。粗生成物を水で洗浄し、DCMで抽出する。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、かつ蒸発させる。粗生成物を、シクロヘキサン/酢酸エチル50/50で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製し、所望の化合物を得る。
TLC：Fr＝0.17(シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)
【化９２】
0005595402.tif 000094
【０３５４】
(実施例27：(S)-[1-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル]メチルリン酸二水素)
(工程1：(S)-[1-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル]メチルリン酸ジエチル)
ピリジン6mL及びクロロリン酸ジエチル0.6mL中の(S)-4-[3-メチル-4-ヒドロキシメチル-2,5-ジオキソ-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル1.2gの溶液を、アルゴン大気下、室温で48時間攪拌する。この混合物を、2M塩酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル1/1混合液で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製する。
TLC：Fr＝0.12(ヘプタン/酢酸エチル1/1)。
【化９３】
0005595402.tif 000095
【０３５５】
(工程2：(S)-[1-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル]メチルリン酸二水素)
アルゴン大気下で、ブロモトリメチルシラン2.5mLを、0℃で冷却したDCM 25mL中の(S)-[1-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル]メチルリン酸ジエチル0.80gの溶液へ添加する。この反応液を、0℃で1時間、その後室温で18時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、その後残渣を、水及びメタノールの混合液に溶解する。溶媒を蒸発させ、このプロセスを2回繰り返す。粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール/酢酸/水の90/10/1/1から85/15/2/2の混合液で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製し、所望の化合物を得る。
TLC：Fr＝0.12(ジクロロメタン/メタノール/酢酸/水85/15/2/2)。
【化９４】
0005595402.tif 000096
【０３５６】
(実施例28：(S)-[1-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル]メトキシ-4-オキソブタン酸)
ピリジン24mL中の(S)-4-[3-メチル-4-ヒドロキシメチル-2,5-ジオキソ-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル0.60gの溶液へ、ジメチルアミノピリジン19mg及び無水コハク酸1.54gを添加する。この混合物を、110℃で7時間攪拌し、その後蒸発乾固させる。粗生成物を、水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、かつ蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル50/50で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製し、所望の化合物を生じる。
TLC：Fr＝0.17(シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)
【化９５】
0005595402.tif 000097
【０３５７】
(実施例29：(S)-((S)-1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-2,5-ジオキソ-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル)メチル-3-メチルブタノエート-2-アンモニウムクロリド)
(工程1：(2S)-2-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニルアミノ]-3-メチルブタン酸 (S)-[1-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル]メチルエステル)
ジクロロメタン70mL中の(S)-4-[2,5-ジオキソ-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル0.45g、(2S)-2-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニルアミノ]-3-メチルブタン酸0.33g、4-ジメチルアミノピリジン0.185g、及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩0.45gの溶液を、1時間攪拌し、その後水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、かつ蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル70/30混合液で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製し、所望の化合物を供する。
TLC：Fr＝0.20(ヘプタン/酢酸エチル70/30)。
【化９６】
0005595402.tif 000098
【０３５８】
(工程2：(S)-[1-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル]メトキシ-3-メチル-1-オキソブタン-2-アミニウムクロリド)
トリフルオロ酢酸3mLを、ジクロロメタン30mL中の(2S)-2-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニルアミノ]-3-メチルブタン酸 (S)-[1-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジオキソ-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-4-イル]メチルエステル0.65gの溶液へ添加する。この混合物を、室温で5時間攪拌し、トルエン20mLを添加し、その後溶媒を蒸発乾固させる。粗生成物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、かつ蒸発させる。粗生成物を、ジクロロメタン/エチルエーテル(10/90)混合液120mLに溶解し、エチルエーテル中の2M塩化水素溶液0.75mLを添加する。濾過後、所望の化合物を得る。
TLC：Fr＝0.2(ジクロロメタン/メタノール95/5)。
【化９７】
0005595402.tif 000099
【０３５９】
(実施例30：4-[2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-メトキシベンゾニトリル)
(工程1：4-[2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-メトキシベンゾニトリル)
ジオキサン8mL中の4-シアノ-3-メトキシフェニルイソシアナート(WO 2007/137874に従い調製)384mgの溶液を、水2mL中の1N水酸化ナトリウム水溶液1.8mL中の2-ヒドロキシメチル-2-フェニルグリシン(文献の手順に従い調製)200mgの溶液へ添加する。この混合液を、室温で一晩攪拌し、12N HCl 3mLを添加し酸性とし、110℃で2時間加熱する。次にこの溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、ヘプタン/酢酸エチル60/40混合液で溶出し、シリカゲル上で精製し、予想される生成物を生じる。
TLC：Fr＝0.30(ヘプタン/酢酸エチル50/50)。
【化９８】
0005595402.tif 000100
【０３６０】
(工程2：4-[2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-メトキシベンゾニトリル)
炭酸カリウム173mg及びヨウ化メチル86μLを、DMF 2mL中の4-[2,5-ジオキソ-4-ヒドロキシメチル-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-2-メトキシベンゾニトリル141mgの溶液へ添加する。この混合物を、室温で一晩攪拌し、蒸発乾固させる。残渣を、水に溶かし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、ヘプタン/酢酸エチル70/30混合液で溶出する、シリカゲル上でクロマトグラフィにかけ、予想される生成物を生じる。
【化９９】
0005595402.tif 000101
【０３６１】
(実施例31：(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシメチル-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-2,5-ジオン)
(工程1：(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシメチル-4-フェニルイミダゾリジン-2,5-ジオン)
(S)-2-ヒドロキシメチル-2-フェニルグリシン(A.Olmaの論文、Polish J. Chem., 70, 1442-1447 (1996)に従い調製)217mgを、0.5N水酸化ナトリウム水溶液5mLに溶解する。ジオキサン5mLに溶解したイソシアン酸3,4-ジクロロフェニル300mgを、10分間かけてゆっくり添加し、その後この混合物を1時間攪拌し、そのpHは約7〜7.5である。0.5N水酸化ナトリウム水溶液3mLを添加し、そのpHをアルカリ性とし、次にジオキサン5mLに溶解したイソシアン酸3,4-ジクロロフェニル300mgを再度ゆっくり添加する。この混合物を、室温で更に1時間攪拌し、その後12N塩酸を添加し、酸性pHとし、かつ混合物を還流温度で1時間加熱する。ジオキサンを、真空下で蒸発除去し、その水相を酢酸エチルで抽出する。抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固させる。残渣を、ヘプタンから純粋な酢酸エチルまでの勾配混合液で溶出し、シリカゲル上で精製し、予想される生成物を供する。
[α]D＝-13.3° (c＝1.02％, MeOH)。
【０３６２】
(工程2：(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシメチル-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-2,5-ジオン)
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシメチル-4-フェニルイミダゾリジン-2,5-ジオン150mgを、ジメチルホルムアミド5mLに溶解し、その後炭酸カリウム165mgを添加し、引き続き硫酸ジメチル137μLを添加する。この混合物を、室温で一晩攪拌し、これを水及び酢酸エチルの混合液に溶かす。水相を酢酸エチルで抽出する。抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固させる。残渣を、ヘプタンから純粋な酢酸エチルまでの勾配混合液で溶出し、シリカゲル上で精製し、予想される生成物を供する。
【化１００】
0005595402.tif 000102
【０３６３】
表1：本発明の代表的化合物
【表２−１】
0005595402.tif 000103
【表２−２】
0005595402.tif 000104
【表２−３】
0005595402.tif 000105
【表２−４】
0005595402.tif 000106
【表２−５】
0005595402.tif 000107
【表２−６】
0005595402.tif 000108
【表２−７】
0005595402.tif 000109
【表２−８】
0005595402.tif 000110
【表２−９】
0005595402.tif 000111
【０３６４】
(生物学的実施例)
本明細書において説明された本発明の化合物の有効性は、インビトロにおいて、ヒトアンドロゲン受容体(hAR)、及びアンドロゲン受容体(AR)の応答エレメント(ARE)の転写制御下に配置されたレポーター遺伝子の、宿主細胞における同時かつ安定した発現後のトランス活性化の試験において明らかにすることができる。本試験は、示された場合におけるDHT(ジヒドロテストステロン)などの天然ホルモンの作用を模倣する全くの若しくは部分アゴニストを、又は他方でそれらを阻害するアンタゴニストを同定する方法を構成している。
【０３６５】
本トランス活性化試験に関して、レポーター遺伝子及びヒトアンドロゲン受容体(hAR)をコードしているプラスミドを、HeLa細胞株へのトランスフェクションにより一緒に導入する。レポータープラスミドは、プロバシン遺伝子のプロモーター配列に含まれたAREの制御下に、ルシフェラーゼcDNAを含む(3xpbAREミニコラ-ルシフェラーゼ/pGL3-puro)。このレポーター遺伝子の発現は、hARの転写活性の指標となる。これは、該レポーター遺伝子を発現している細胞がピューロマイシン処理に対する耐性を示すことを可能にするタンパク質もコードしている。hARをコードしているプラスミドは、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーターの制御下に、hAR cDNAを含む。これは、それを発現している細胞が、ネオマイシン処理に対し耐性を示すことを可能にするタンパク質もコードしている。漸増量の可能性のあるアゴニスト性化合物による細胞の処理は、このレポーター遺伝子の発現を増大するであろう。他方でアンタゴニストを検出するためには、漸増する投与量の被験化合物を、漸増濃度のDHT存在下で試験する。本レポーター遺伝子の発現は、DHTの各投与量に関しては一定であるが、被験化合物の濃度が増加する場合は減少する。
【０３６６】
(1−機能有効性の試験)
(1.1プラスミド構築)
(1.1 a−ピューロマイシン耐性プラスミド3xpbAREミニコラ(minicoll)-ルシフェラーゼ/pGL3の構築)
第一の工程は、pGL3ベーシックベクター(Promega社)への、ルシフェラーゼをコードしている遺伝子の上流でのコラゲナーゼ遺伝子最小プロモーターの導入に関与している。ふたつのオリゴヌクレオチド(コラ-センス(coll-sense)及びコラ-リバース(coll-reverse))を合成する。これらは、説明されたプロモーター配列の-42位と+46位の間の配列(下記配列において太字)のそれぞれ5'末端及び3'末端での、制限酵素SacI(下記配列において1本下線)及びBglII(下記配列において2本下線)の切断部位の導入を可能にする[P Angelらの論文、Mol. Cell. Biol. 7:2256-2266 (1987)]。「pGL3ベーシック」プラスミドのSacI(位置8)部位とBglII(位置37)部位の間のハイブリダイゼーション及びクローニングの後、「ミニコラ-ルシフェラーゼ/pGL3」プラスミドが得られる。オリゴヌクレオチド「コラ-センス」及び「コラ-リバース」の配列は、次の通りである：
【化１０１】
0005595402.tif 000112
【０３６７】
第二の工程は、プロバシン(pbARE)プロモーター(下記配列において太字)(F. Claessensらの論文、J. Biol. Chem. 271:19013-19016 (1996))に含まれるアンドロゲン受容体応答エレメントの3倍量化、及びそれの「ミニコラ-ルシフェラーゼ/pGL3」プラスミドのKpnI部位とEcl136II部位の間への導入に関与している。ふたつのオリゴヌクレオチド(コラ-センス及びコラ-リバース)を合成する。これらは、それぞれ5'末端及び3'末端での、制限酵素KpnIの切断部位(下記配列において1本下線)及び平滑末端(下記配列において2本下線)の導入を可能にする。ハイブリダイゼーション後、「ミニコラ-ルシフェラーゼ/pGL3」プラスミドのKpnI部位(位置1)とEcl136II部位(位置8)の間にクローニングされたDNA断片が得られ、結果的に「3xpbAREミニコラ-ルシフェラーゼ/pGL3」プラスミドが作製される。「3xpbARE-センス」及び「3xpbARE-リバース」オリゴヌクレオチドの配列は、次の通りである：
【化１０２】
0005595402.tif 000113
【０３６８】
第三の工程は、ピューロマイシン-耐性遺伝子の、「3xpbAREミニコラ-ルシフェラーゼ/pGL3」プラスミドへの導入に関与している。集合体[プロモーター−ピューロマイシン耐性遺伝子−SV40ポリアデニル化配列](断片1-1396、Gene Library U07648)を、プラスミド「pPUR」(Clontech社)から出発し、かつ切断部位BamHIが導入されることを可能にするふたつのオリゴヌクレオチド(pPUR-センス及びpPUR-リバース)を用いる、PCR増幅を用い、サブクローニングする。PCR(94℃で30秒、55℃で30秒、72℃で1.5分を、30サイクル)後に得られた1,550塩基対断片を、BamHIにより消化し、次にプラスミド3xpbAREミニコラ-ルシフェラーゼ/pGL3の1つのBamHI部位にクローニングし、その結果ピューロマイシン耐性プラスミド3xpbAREミニコラ-ルシフェラーゼ/pGL3を得る。「pPUR-センス」及び「pPUR-リバース」オリゴヌクレオチド配列は、次の通りである：
【化１０３】
0005595402.tif 000114
【０３６９】
(1.1.b−「pcDNA3-hAR」プラスミドの構築)
hAR cDNAをコードしている配列を、ベクターpsg5-hAR(P. Chambon教授より提供、IGBMC, Illkirch, フランス)から出発する、pcDNA3.1(+)ベクター(Invitrogen社)のEcoRI部位とXbaI部位の間にクローニングする。このプラスミドは、Tilley WDらの論文に説明された配列を含む[Tilley WDらの論文、Proc Natl Acad Sci USA. 86:327-31 (1989)；Gene library J04150]。
【０３７０】
(1.2−安定したHALP細胞株の確立)
本試験のために、HeLa細胞を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)(ロックビル、MD)から入手し、かつグルタマックス及び非必須アミノ酸及び10％ウシ胎仔血清(SVF；Dominique Dutscher社)を補充したグルコース4.5g/Lを含有するDMEM培地において培養する。
【０３７１】
トランスフェクションの前日、100万個の細胞を、ペトリ皿内の、フェノールレッドを含まない、グルタマックス及び脱ステロイド化SVF(5％)を補充した、DMEM培地に播種する。これらの細胞を、試薬「リポフェクタミンプラス」(Invitrogen社)を供給業者の推奨に従い用い、ピューロマイシン耐性プラスミドpcDNA3-hAR及び3xpbAREミニコラ-ルシフェラーゼ/pGL3の4μgによりトランスフェクションする。トランスフェクションの翌日、これらの細胞を、異なる細胞密度で播種する(ペトリ皿1枚につき細胞10,000〜100,000個)。トランスフェクションの2日後、トランスフェクションされた細胞を、G418(Invitrogen社)400μg/mL及びピューロマイシン(Sigma社)150ng/mLを含有する、フェノールレッドを含まない、グルタマックス及び脱ステロイド化SVF(5％)を補充したDMEM培地において選択する。この培養培地は、耐性クローンが出現するまで、毎週新鮮なものと交換する。耐性クローンを取り出し、増幅し、その後それらの機能応答について試験する。
【０３７２】
機能応答試験は、以下のように行う：細胞を、刺激相の24時間前に、グルタマックス及び非必須アミノ酸及び脱ステロイド化SVF(5％)を補充したグルコース4.5g/Lを含有するDMEM培地に播種する(1ウェルにつき細胞80,000個、プレート1枚につき48ウェル)。刺激の前日、播種培地を、幅のある濃度のDHT(1pM〜1μM)を含む、フェノールレッドを含まない、グルタマックス及び脱ステロイド化SVF(5％)を補充したDMEM培地と交換する。細胞を、本化合物と、37℃で18時間接触するように配置する。その後培地を取り除き、細胞を溶解し、ルシフェラーゼ活性を、試薬「ルシフェラーゼアッセイシステム」(Promega社)を製造業者の指示に従い用いて測定する。発生したルミネセンスは、TopCount-型カウンター(Perkin-Elmer社)上で測定する。本スクリーニング試験のために保持されたクローン(HALP2)は、HeLa細胞における同じベクターの一過性トランスフェクション後に得られた曲線に類似した、転写応答曲線を示した。
【０３７３】
(1.3−機能応答試験)
機能応答試験は、96-ウェルプレートにおいて行う。HALP2細胞を、1日目に、培養培地(フェノールレッド、1％Pen-Strep、1％非必須アミノ酸、10％ウシ胎仔血清、400μg/mLゲネチシン及び0.150μg/mLピューロマイシンを含む、DMEM)中に播種する(1個のウェルにつき細胞20,000個)。37℃、5％CO2、高湿度で24時間インキュベーションした後(2日目)、培地を取り除き、試験培地(フェノールレッドを含まない、1％Pen-Strep、1％非必須アミノ酸及び5％脱ステロイド化ウシ胎仔血清を補充したDMEM)と交換する。37℃、5％CO2、高湿度で更に24時間インキュベーションした後(3日目)、刺激相の前に、培地を再度新鮮なものと交換する。
【０３７４】
刺激は、DHTの濃度範囲(0.329pM〜640nM)と、被験化合物の濃度範囲(6.4nM〜4μM)の交差に関与している。細胞を、本化合物と、37℃、5％CO2、高湿度で24時間接触するように配置する。その後4日目に培地を取り除き、ルシフェラーゼ活性測定試薬(SteadyLite, Perkin-Elmer社)を、製造業者の指示に従い細胞と接触するように配置する。発生したルミネセンスは、Envisionリーダー(Perkin-Elmer社)上で検出する。
【０３７５】
このアゴニズムは、EC50値、別の表現をすると被験化合物により観察された最大アゴニスト作用の50％を誘導する被験化合物の濃度により特徴付けられる。このアンタゴニズムは、KSchild値、別の表現をするとDHT(ジヒドロテストステロン)のEC50を2倍に増加する被験化合物の濃度により特徴付けられる。この濃度は、従来のSchild回帰により決定される。
【０３７６】
化合物の相対アゴニズム/アンタゴニズムの決定は、該化合物により得られる最大活性化を、DHT単独で得られる活性化(100％)と比較することにより得られる。
【０３７７】
表2：本発明の化合物のアゴニズム及びアンタゴニズムの測定
半定量的スコア化：
【表３】
0005595402.tif 000115
【表４−１】
0005595402.tif 000116
【表４−２】
0005595402.tif 000117
【表４−３】
0005595402.tif 000118
【０３７８】
(2−動物モデルにおける特徴決定)
(2.1  Hershberger試験の適合モデル)
本発明の化合物のインビボ活性は、以下の様式で、Hershberger試験の適合モデルにおいて明らかにすることができる：
【０３７９】
アンドロゲン受容体の選択的に変化する活性を、去勢された未熟な若年ラットモデルにおいて試験する。このモデルは、筋肉及び前立腺に対するアンドロゲン化合物の同化作用の評価に関して広く認められており、Hershbergerらの論文(Proc. Soc. Expt. Biol. Med. 83:175 (1953))に説明されている。
【０３８０】
本方法は、動物における、同じく男性における、筋肉の成長及び雄の付属生殖器官に対する、アンドロゲンの周知の作用の測定を基にしている。去勢の結果は、前立腺及び精嚢の、並びに肛門を支える筋肉(anus -lifting muscle)(肛門挙筋)の急激な退化及び萎縮の形で現れる。この作用は、アンドロゲン、特にテストステロンの外からの投与により、完全に補償され得る。従ってこのモデルを、去勢した未熟ラットにおける付属生殖器官及び筋肉器官の重量を維持する被験分子の能力を決定するために、従ってそれらのアンドロゲン性効力を決定するために使用する。
【０３８１】
体重約140〜160gの未熟な若年スプラーグドーリーラット(4〜5週齢)(Charles River社、Les Oncins、フランス)を、様々な群に無作為に分配し、22±2℃で、交互に昼夜12時間サイクルの環境において、飼料及び飲料水は自由摂取させて飼育する。
【０３８２】
0日目(初回処置開始の7日前)、ラットを個別に秤量し、その後ケタミン/キシラジン(85/15mg/kg、約2ml/kg)の腹腔内投与量により麻酔をかける。各動物は次に、無菌野に配置し、腹部及び陰嚢をベタジン及び70％アルコールにより消毒する。精巣摘除術を受けた対照動物(ORX)の場合、精巣を、陰嚢の正中切開により除去する。各精巣の外科的切断の前に、滅菌糸で、その組織の精巣上部分(supra-testicular portion)を結紮する。被験化合物で処置する動物群は、同じ様式で手術する。無傷の対照動物(シャム)の場合、精巣を同様に摘出し、それらの元の位置に慎重に再度導入する。その後この外科的介入部位を滅菌縫合糸を使用し縫合し、かつこの部位をベタジンの塗布により再度消毒する。その後各動物は、それが目を醒ますまで、無菌パッド下に置き、その後そのケージに戻す。これらの動物は、22±2℃で、交互に昼夜12時間サイクルの環境において、飼料及び飲料水は自由摂取させて、飼育する。動物は、手術後7日目から、屠殺(11日目)前の10日目まで、被験分子により処置する。
【０３８３】
ラットは、群別し、かつ下記の条件下で、7日目から10日目まで、毎日処置する：
1. シャム対照群：ビヒクル(PEG400/DMSO/水；79/1/20)の経口投与
2. ORX対照群：ビヒクル(PEG400/DMSO/水；79/1/20)の経口投与
3. ORX処置群：被験化合物は、投与量10mg/kgを、前記ビヒクル中の懸濁液として個別に経口投与する。
【０３８４】
連続4日間の処置の後、動物をギロチンを用いて断頭する。肛門挙筋及び腹面前立腺を摘出し、個別に秤量する。実験データ間で比較するために、各器官の重量を標準化し、かつ動物体重100g当たりのミリグラム数(W)で表す。各器官に関して、ORX対照群の標準化された重量の平均を、0％と規定することにより固定し、及びシャム対照群の標準化された重量の平均を、100％と規定することにより固定する。各生成物の効力は、百分率として表し、かつ下記式を用い算出する：
(W(処置群)−W(ORX群))／(W(シャム群)W(ORX群))×100
【０３８５】
引き続きANOVA検定を、群間差を確定するための統計解析において使用する。
【０３８６】
表3：選択された本発明の化合物に関するHerschberger試験データ
半定量的スコア化
【表５】
0005595402.tif 000119
【０３８７】
(3.絶対的生物学的利用能の決定)
イミダゾリジン誘導体をそれらの絶対的生物学的利用能を基に迅速にスクリーニングするために、スプラーグドーリーラットにおいて、限定された薬物動態プロファイルを、経口経路及び静脈内経路後のわずかに4つの試料採取時点で、以下のように調べる：各被験化合物は、3匹の雄のスプラーグドーリーラットの群へ、経口投与(10mg/kg)及び静脈内投与(3mg/kg)する。経口投与量は、EtOH/PEG400/H2O(1/79/20；v/v)を溶媒とする溶液として強制経食道投与により投与され(2mg/mL；5mL/kg)、かつ静脈内投与量は、DMSO/PEG400/H2O(1/65/34；v/v)を溶媒とする溶液として、尾静脈中にボーラス投与される(3mg/mL；1mL/kg)。経口投与前に、動物は、試験開始前少なくとも16時間及び投与後6時間にわたり、絶食させる(水は自由摂取)。
【０３８８】
血液を、下記の試料採取時刻に、後眼窩静脈洞から、+4℃のポリプロピレンチューブ(ヘパリンLi)へ収集する：静脈内注射の0.083、0.25、1及び3時間後、並びに経口投与の0.25、1、3及び6時間後。1時点につき動物3匹について試料採取し；各動物は、4回試料採取される。5000rpmで10分間+4℃で遠心分離した後、血漿を、ポリプロピレンチューブに収集し、待機中のアッセイのために-20℃で凍結保存する。血漿試料は、LC-MS/MS法によりアッセイし、定量下限は、化合物に応じ1〜10ng/mLである(血漿容積：100μL)。
【０３８９】
ヘパリン処理された血漿中の定量のためのLC-MS/MS法は、各被験化合物について開発された。試料調製は、メタノールによる血漿タンパク質の沈殿、及びCaptivaディープ-ウェル96 0.2μm濾過プレート上の上清の遠心分離による濾過からなる。水を、メタノール上清相に添加し、その後マルチ反応モニタリングを使用するネガティブモードでターボイオンスプレー式タンデム質量分析(API4000)を備えた、液体クロマトグラフィ(Pursuit 5 C18 20×2.0mm、VARIAN、2μLループ、水/メタノール勾配1.7分かけて(90/10から0/100))により分析する。本方法は、8種の標準レベル及び3種の品質管理レベルを含み、定量下限は第一の標準レベルに相当している。
【０３９０】
曝露は、非コンパートメントモデル(WinNonLin 2.1)を用いて決定し、かつ絶対的生物学的利用能(F)は、下記のように算出し、かつ百分率で表す：
[AUC(0-6h)経口*3mg/kg]／AUC(0-3h)IV 10mg/kg]。
【０３９１】
表4：代表的本発明の化合物の生物学的利用能の測定
半定量的スコア化：
【表６】
0005595402.tif 000120
【０３９２】
(4.ラット及びイヌにおける選択された本発明の化合物の絶対的生物学的利用能の決定)
対応するエステル型プロドラッグの経口投与後の薬物の絶対的生物学的利用能を、スプラーグドーリーラットにおいて以下のように調べる：各プロドラッグは、3匹の雄のスプラーグドーリーラットの群へ、経口投与し(10mg/kg、すなわち薬物の同等投与量は8mg/kg)、かつ薬物は静脈内投与する(3mg/kg)。経口投与量は、EtOH/PEG400/H2O (1/79/20；v/v)を溶媒とする溶液として強制経食道投与により投与され(2mg/mL；5mL/kg)、かつ静脈内投与量は、DMSO/PEG400/H2O(1/65/34；v/v)を溶媒とする溶液として、尾静脈中にボーラス投与される(0.6mg/mL；5mL/kg)。経口投与前に、動物は、試験開始前少なくとも16時間及び投与後6時間にわたり、絶食させる(水は自由摂取)。
【０３９３】
血液を、下記の試料採取時刻に、頚静脈に挿管されたカテーテルを介して採取し、+4℃のポリプロピレンチューブ(ヘパリンLi)へ収集する：静脈内注射の0.05、0.25、0.5、1、3、5及び8時間後、並びに経口投与の0.25、0.5、1、3、5、8及び24時間後。プロドラッグの薬物へのあらゆるイクスビボ切断を防止するために、収集される血液容積の10％に相当するPMSF容積(エタノール性溶液中のフッ化フェニルメチルスルホニル5mg/mL)を、コレクションチューブへ添加する。1時点につき動物3匹について試料採取する。5000rpmで3分間+4℃で遠心分離した後、血漿を、ポリプロピレンチューブに収集し、待機中のアッセイのために-20℃で凍結保存する。
【０３９４】
イヌにおいて、対応するエステル型プロドラッグで経口投与された後の薬物の絶対的生物学的利用能を、以下のように調べる：各プロドラッグは、3匹の雄のビーグル犬へ、経口投与し(薬物の同等投与量は10mg/kg)、薬物は静脈内投与する(3mg/kg)。経口投与量は、ゼラチンカプセルに充填された粉末として投与し、静脈内投与量は、DMSO/PEG400/H2O (1/65/34；v/v)を溶媒とする溶液として、橈側皮静脈中にボーラス投与される(3mg/mL；1mL/kg)。経口投与前に、動物は、試験開始前少なくとも12時間及び投与後4時間にわたり、絶食させる(水は自由摂取)。
【０３９５】
血液は、下記の試料採取時刻に、3匹の各イヌの頚静脈での直接静脈穿刺により採取し、+4℃のポリプロピレンチューブ(ヘパリンLi)へ収集する：静脈内注射の0.083、0.167、0.25、0.5、1、2、4、8、10及び24時間後、並びに経口投与の0.25、0.5、1、2、4、6、8、10及び24時間後。イヌ血漿中でプロドラッグの薬物へのエクスビボ切断は生じないので、エステラーゼ阻害剤は、コレクションチューブに添加しない。5000rpmで3分間+4℃で遠心分離した後、血漿を、ポリプロピレンチューブに収集し、待機中のアッセイのために-20℃で凍結保存する。
【０３９６】
ラット及びイヌ血漿試料中の薬物レベルは、LC-MS/MS法により決定し、その定量下限は1ng/mL(血漿容積：25μL)である。試料調製は、メタノールによる血漿タンパク質の沈殿、及びCaptivaディープ-ウェル96 0.2μm濾過プレート上の上清の遠心分離による濾過からなる。水を、メタノール上清相に添加し、その後マルチ反応モニタリングを使用するネガティブモードでターボイオンスプレー式タンデム質量分析(API4000)を備えた、液体クロマトグラフィ(Pursuit 5 C18 20×2.0mm、VARIAN、2μLループ、水/メタノール勾配1.7分間かけて(90/10から0/100))により分析する。本方法は、8種の標準レベル及び3種の品質管理レベルを含み、定量下限は第一の標準レベルに相当している。
【０３９７】
曝露は、非コンパートメントモデル(WinNonLin 5.2)を用いて決定し、かつ絶対的生物学的利用能(F)は、下記のように算出し、かつ百分率で表す：
[AUC(0-z)経口*3mg/kg]／AUC(0-z) IV 8又は10mg/kg]。
表5：選択された本発明の化合物の絶対的生物学的利用能の測定
【表７】
0005595402.tif 000121
【０３９８】
(5.インビボ実験)
(5.1糖質コルチコイド-誘導した筋喪失(ラット))
このモデルにおいては、本発明の化合物のデキサメタゾンにより誘導された筋喪失に対する影響を調べる(Kun Maらの論文、2003)。8週齢の雄のスプラーグドーリーラットを、デキサメタゾン0.3mg/kgの15日間の毎日の皮下投与により処置する。ラットは、幾つかの群に分ける：シャム(処置せず、n＝8)、対照(ビヒクル単独、n＝8)、デカン酸ナンドロロン(3mg/kg/日、s.c.、n＝8)、及び被験化合物(選択された経口投与量の範囲、n＝8)。15日間処置した後、腓腹筋を採取し、秤量し、その筋肉機能を、前脛骨筋を基に決定する(Hourdらの論文、2009)。
【０３９９】
(5.2 TNF-誘導した悪液質(マウス))
このモデル(Dario Colettiらの論文、2005)において、腫瘍壊死因子-α(TNF)の生成は、マウスの脛骨筋におけるTNF遺伝子発現を伴うDNA電気穿孔により誘導する。TNFへの慢性曝露は、悪液質を彷彿とさせる筋消耗を引き起こす。雄マウスを、幾つかの群に分ける：シャム、対照、デカン酸ナンドロロン及びG100192。この処置の最後に、腓腹筋及びヒラメ筋を採取し、秤量し、その筋肉機能を、ヒラメ筋を基に決定する(Hourdらの論文、2009)。
【０４００】
(5.3運動不足モデル(マウス))
骨格の無負荷は、骨及び筋肉の喪失を引き起こす。本発明の化合物の骨格無負荷に対する作用を、14日間の尾-懸架を用いて調べる(Rolandらの論文、2005)。雄マウスを、いくつかの群に分ける：非懸架、尾懸架、被験化合物で処置した尾懸架、及びデカン酸ナンドロロンで処置した尾懸架。実験の最後に、ヒラメ筋及び腓腹筋を採取し、秤量し、その筋肉機能を、ヒラメ筋を基に決定する(Hourdらの論文、2009)。
【０４０１】
(5.4精巣摘除術モデル(ラット))
精巣摘除術は、骨の代謝回転及び筋脂肪量を増加する。本発明の化合物の、筋肉組成(脂肪量に対する赤身(lean)の割合)及び骨代謝回転の両方に対する作用を、このモデルにおいて調べる(Hourdらの論文、2009)。8週齢の雄のスプラーグドーリーラットを、幾つかの群に分ける：無傷のラット(シャム)、ビヒクル、デカン酸ナンドロロン、又は被験化合物のいずれかで2ヶ月間処置した精巣摘除したラット。実験の最後に、脂肪量に対する赤身の割合及び骨代謝回転を調べ、腓腹筋を採取し、秤量し、その筋肉機能を、ヒラメ筋を基に決定する(Hourdらの論文、2009)。
【０４０２】
特許及び特許出願を含むがこれらに限定されない本明細書に引用された全ての刊行物は、個々の刊行物が完全に記載されているかのように引用により本明細書に組み込まれるように具体的かつ個別的に示されているかのように、引用により本明細書に組み込まれる。
【０４０３】
上記記載から、本発明の組成物及び方法の様々な修飾及び変更が当業者に生じるであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内にある全ての当該修飾は、本件出願に含まれることを意図する。
【０４０４】
様々な化合物の示差的な細胞浸透能などの因子がインビトロ生化学アッセイにおける化合物活性と細胞アッセイにおける化合物活性との間の相違に関与し得ることは、理解されるべきである。
【０４０５】
本件出願に与えられ、かつ記載される本発明の化合物の化学名の少なくともいくつかは、市販の化学命名ソフトウエアプログラムの使用により自動化されたものに基づいて提供されている場合があり、独立に検証していない場合がある。この機能を発揮する代表的なプログラムには、Open Eye Software社により販売されるLexichem命名ツール及びMDL社により販売されるAutonom Softwareツールを含む。示された化学名及び表された構造が異なる場合、該表された構造が基準となる。
【０４０６】
本明細書に示した化学構造は、ChemDraw(登録商標)又はISIS(登録商標)/DRAWのいずれかを使用して作成された。本明細書中の構造における炭素、酸素又は窒素原子に現れている任意の開いた原子価は、水素原子の存在を示す。構造中にキラル中心が存在するが、該キラル中心について具体的な立体化学が示されない場合、該キラル構造と関連する両方の鏡像異性体が該構造により包含される。
【０４０７】
(引用文献)
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【配列表】
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