(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
【化１２】
0005595727.tif 000186
で表される化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは製薬学的に許容されうる塩を含んでなる、胃腸間質性腫瘍又は肥満細胞症を処置する方法で使用するための製薬学的組成物。
【請求項２】
下記式
【化１６】
0005595727.tif 000187
で表される化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは製薬学的に許容されうる塩及び製薬学的に許容されうる担体を含んでなる、胃腸間質性腫瘍又は肥満細胞症を処置する方法で使用するための製薬学的組成物。
【請求項３】
標的薬に結合された、下記式
【化２０】
0005595727.tif 000188
で表される化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは製薬学的に許容されうる塩を含んでなる、胃腸間質性腫瘍又は肥満細胞症を処置する方法で使用するための製薬学的組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の製薬学的組成物であって、該方法が化学療法剤の投与を更に含む、製薬学的組成物。
【請求項５】
請求項２に記載の製薬学的組成物であって、該方法が化学療法剤の投与を更に含む、製薬学的組成物。
【請求項６】
請求項３に記載の製薬学的組成物であって、該方法が化学療法剤の投与を更に含む、製薬学的組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の製薬学的製剤であって、該方法が放射線療法を更に含む、製薬学的製剤。
【請求項８】
請求項２に記載の製薬学的製剤であって、該方法が放射線療法を更に含む、製薬学的製剤。
【請求項９】
請求項３に記載の製薬学的製剤であって、該方法が放射線療法を更に含む、製薬学的製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が本明細書に引用により編入されている、２００６年４月２０日出願の米国特許仮出願第６０／７９３，４７１号明細書の優先権を請求する。
【０００２】
本発明は、細胞又は被験体におけるＣ−ＫＩＴのキナーゼ活性を低下又は阻害する方法並びに細胞増殖障害及び／又はＣ−ＫＩＴ関連障害を被験体において予防又は処置するためのそれらの方法の使用を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質キナーゼは、ＡＴＰからの末端リン酸塩の、タンパク質のチロシン、セリン及び／又はスレオニン残基のヒドロキシ基への移動を触媒する、信号伝達経路の酵素成分である。従って、タンパク質キナーゼ機能を阻害する化合物は、タンパク質キナーゼ活性化の生理学的結果を評価するための貴重な手段である。哺乳動物における正常又は突然変異タンパク質キナーゼの過剰発現又は不適切な発現は集中的研究の主題であり、糖尿病、脈管形成、乾癬、再狭窄、眼科疾患、精神分裂病、関節リューマチ、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患及び癌を包含する多数の疾患の発症に重要な役割を果たすことが示されてきた。キナーゼ阻害の強心的効果もまた研究されてきた。総じて、タンパク質キナーゼのインヒビターはヒト及び動物の疾患の処置に特別の有用性をもつ。
【０００４】
受容体のチロシンキナーゼＣ−ＫＩＴ及びそのリガンドの幹細胞因子（ＳＣＦ）は造血、メラニン形成及び繁殖性（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ）に不可欠である。ＳＣＦは、細胞の生存、増殖、分化、付着及び機能的活性化を促進するための血液形成の段階の多数段階において作用する。それは肥胖細胞及び赤血球系統に特に重要であるが、更に多能性幹細胞及び前駆細胞、巨核細胞並びにリンパ前駆細胞のサブセットに対して作用する（非特許文献１参照）。ＳＣＦ／Ｃ−ＫＩＴ経路の自己分泌／傍分泌活性化機序のみならずＣ−ＫＩＴの散発的突然変異が種々の悪性腫瘍に示唆されてきた。Ｃ−ＫＩＴの活性化は、腫瘍増殖を促進し、そしてアポトーシスを低下させることにより転移に寄与する。更に、Ｃ−ＫＩＴは、胃腸の間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）においてしばしば変異し、活性化され、そしてＣ−ＫＩＴのリガンド仲介活性化が幾つかの肺癌に存在する（非特許文献２参照）。Ｃ−ＫＩＴ受容体はまた、新規急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の６４％そして、再発性ＡＭＬの９５％に、１０％を超える胚上に発現される。Ｃ−ｋｉｔはＡＭＬにおける増殖及び抗アポトーシス効果を仲介する（非特許文献３参照）。
【０００５】
Ｃ−Ｋｉｔの発現は、肥満細胞症、肥満細胞白血病、胃腸間質性腫瘍，副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ−細胞リンパ種、精上皮腫、未分化胚細胞腫、甲状腺癌、小細胞肺癌、悪性メラノーマ、腺様嚢胞癌、卵巣癌、急性骨髄性白血病、未分化大細胞リンパ腫、血管肉腫、子宮内膜癌、小児Ｔ−細胞ＡＬＬ、リンパ腫、乳癌及び前立腺癌を包含する、広範なヒトの悪性腫瘍において文献に開示されている。非特許文献４を参照されたい（非特許文献４参照）。
【非特許文献１】Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９９  Ｏｃｔ；３１（１０）：１０３７−５１
【非特許文献２】Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ．２００４  Ｍａｙ；２８  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ１１−２０
【非特許文献３】Ｃｕｒｒ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｒｅｐ．２００５  Ｊａｎ；４（１）：５１−８
【非特許文献４】Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．総論記事：ＫＩＴ  チロシンキナーゼ活性の阻害：ＫＩＴ−陽性悪性腫瘍の処置に対する新規分子のアプローチ。Ｊｏｕｒａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ  ２０，Ｎｏ  ６（Ｍａｒｃｈ  １５），２００２：ｐｐ  １６９２−１７０３．
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約
本発明は、細胞又は被験体におけるＣ−ＫＩＴのキナーゼ活性を低下又は阻害する方法並びに、細胞増殖障害及び／又はＣ−ＫＩＴ関連障害を被験体において予防又は処置するためのこれらの方法の使用を提供する。
【０００７】
本発明の他の特徴物及び利点は本発明の以下の詳細な説明から、そして請求項から明白であろう。
【０００８】
発明の詳細な説明
用語「含んでなる」、「包含する」及び「含有する」は本明細書ではそれらの開放された、限定しない意味で使用される。
【０００９】
略語
本明細書で使用される以下の略語は以下の意味をもつことが意図される（更なる略語は明細書中で必要な場合に提供される）：
ＡＴＰ                      アデノシン三リン酸塩
Ｂｏｃ又はＢＯＣ            ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ                      ジクロロメタン
ＤＭＦ                      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                    ジメチルスルホキシド
ＤＩＥＡ                    ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣＩ                    １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸
ＥＤＴＡ                    エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ                  酢酸エチル
ＦＰ                        蛍光偏光
ＨＯＢＴ又はＨＯＢｔ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）        液体クロマトグラフィー／質量スペクトル（エレクトロス
プレイ）
ＭｅＯＨ                    メチルアルコール
ＮＭＲ                      核磁気共鳴
ＲＴ                        室温
ＴＦＡ                      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                      薄層クロマトグラフィー
【００１０】
定義
用語「アルキル」は、別記されない限り、１２個までの炭素原子、好ましくは６個までの炭素原子の直線状及び分枝鎖双方の基を表し、そして限定せずに、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルを包含する。
【００１１】
用語「ヒドロキシアルキル」は、その１個の水素原子がＯＨ基で置換された、６個までの炭素原子の直線状及び分枝鎖双方の基を表す。
【００１２】
用語「ヒドロキシアルキルアミノ」は、そこで、炭素鎖からの１個の水素原子がアミノ基で置換され、その窒素原子が分子の残りに対する結合点である、ヒドロキシアルキル基を表す。
【００１３】
用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子からなる飽和又は一部不飽和環を表す。場合により４個までのアルキル置換基が環上に存在してもよい。例は、シクロプロピル、１，１−ジメチルシクロブチル、１，２，３−トリメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及び４，４−ジメチルシクロヘキセニルを包含する。
【００１４】
用語「ジヒドロスルホノピラニル」は以下の基：
【００１５】
【化１】
0005595727.tif 000002
【００１６】
を表す。
【００１７】
用語「ヒドロキシアルキル」はアルキル鎖に沿ったいずれかの炭素原子に結合された少なくとも１個のヒドロキシル基を表す。
【００１８】
用語「アミノアルキル」は、そのアルキル基が分子の残りに対する結合点である、アルキル鎖に沿ったいずれかの炭素原子に結合された、少なくとも１個の第一級又は第二級アミノ基を表す。
【００１９】
用語「アルキルアミノ」は、そのアミノ基が分子の残りに対する結合点である、１個のアルキル置換基をもつアミノを表す。
【００２０】
用語「ジアルキルアミノ」は、そのアミノ基が分子の残りに対する結合点である、２個のアルキル置換基をもつアミノを表す。
【００２１】
用語「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」は、そのいずれの環も、窒素及び硫黄原子がいずれの許される酸化状態でも存在することができる、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子よりなることができる５−又は７−員の単環式又は８−〜１０−員の二環式芳香族環系を表す。例は、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル及びチエニルを包含する。
【００２２】
用語「ヘテロ原子」は、その窒素及び硫黄原子がどんな許される酸化状態でも存在することができる窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を表す。
【００２３】
用語「アルコキシ」は、別記されない限り、酸素原子に結合された１２個までの炭素原子の直鎖又は分枝鎖の基を表す。例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシを包含する。
【００２４】
用語「アリール」は、環中に６〜１２個の炭素を含有する単環式又は二環式芳香族環系を表す。場合によりアルキル置換基が環上に存在することができる。例は、ベンゼン、ビフェニル及びナフタレンを包含する。
【００２５】
用語「アラルキル」は、アリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基を表す。例はベンジル、フェニルエチル又は２−ナフチルメチルを包含する。
【００２６】
用語「スルホニル」はそのＲａが水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルである基−Ｓ（Ｏ）２Ｒａを表す。「スルホニル化剤」は分子に−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ基を添加する。
【００２７】
式Ｉ
本発明は式Ｉの化合物（本明細書において「本発明の化合物」と呼ばれる）：
【００２８】
【化２】
0005595727.tif 000003
【００２９】
あるいはその溶媒和、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容されうる塩を使用する方法を含んでなり、式中：
Ａは、そのいずれも、クロロ、フルオロ、メチル、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（アルキル）、−Ｏ（アルキル）又は４−アミノフェニルのうちの１個で置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり、
Ｗは、ピロリル（１Ｈ−ピロル−２−イルを包含する）、イミダゾリル（１Ｈ−イミダゾル−２−イルを包含する）、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４トリアゾリル又はフラニル（フラン−２−イルを包含する）であり、それらのいずれもあらゆる炭素原子を介して結合されることができ、そこでピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４トリアゾリル又はフラニルはいずれかの他の炭素に結合された１個の−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＭｅ又は−ＣＦ３置換基を含有してもよく、
Ｒ２は、シクロアルキル（シクロヘキセニル、シクロペンテニルを包含する）、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも独立して、以下：クロロ、フルオロ及びＣ（１−３）アルキル（４，４−ジメチルシクロヘキセニル、４−メチルシクロヘキセニル、２−メチルチオフェニル、３−メチルチオフェニルを包含する）それぞれの１個又は２個で置換されてもよく、但し、テトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Ａに結合されることとし、
Ｘは
【００３０】
【化３】
0005595727.tif 000004
【００３１】
であり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
Ｄ１及びＤ２はそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
Ｄ３及びＤ４はそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
Ｄ５は水素又は、相対的にシン又はアンチに配置されてもよい−ＣＨ３であり、
Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
ＥはＮ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ２であり、但し以下の３条件：Ｑａが不在である、Ｑｂが不在である、そしてＲ３が、Ｅに対するその結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基であること、が同時に充たされる場合は、ＥはＮであることはできないこととする、
Ｑａは、不在である、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又はＣ（Ｏ）であり、
Ｑｂは、不在である、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又はＣ（Ｏ）であり、但し、ＱａがＣ（Ｏ）である場合はＱｂはＣ（Ｏ）であることはできず、そして更に、ＥがＮであり、そしてＱａが不在である場合はＱｂは−ＮＨ−であることはできず、更にＲ３が、Ｑｂに対するその結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基である場合は、Ｑｂは−ＮＨ−であることはできないこととする、
Ｒ３は水素、フェニル、ヒドロキシアルキルアミノ（２−ヒドロキシエチルアミノを包含する）、（ヒドロキシアルキル）２アミノ、ヒドロキシアルキル（アルキル）アミノ（１−ヒドロキシエト−２−イル（メチル）アミノを包含する）、アルキルアミノ（メチルアミノを包含する）、アミノアルキル（２−アミノイソプロピルを包含する）、ジヒドロキシアルキル（１，３−ジヒドロキシイソプロピル、１，２−ジヒドロキシエチルを包含する）、アルコキシ（メトキシを包含する）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノを包含する）、ヒドロキシアルキル（１−ヒドロキシエト−２−イルを包含する）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＳＯ２−アルキル−Ｒ４（−ＳＯ２ＣＨ３を包含する）、−ＮＨ２あるいは、少なくとも１個のヘテロ原子Ｎを含有し、そして場合によりＳ、ＳＯ２、Ｎ及びＯから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい５又は６員環、であり、そして該５又は６員環は飽和、一部不飽和又は芳香族（ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル及びピリジルを包含する）であってもよく、ここで該５又は６員環における芳香族窒素はＮ−オキシド（ピリジルＮ−オキシドを包含する）として存在してもよく、そして該５又は６員環は場合により、メチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく（１メチルイミダゾリルを包含する）；Ｒ３はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である時はＲ３は不在ではないこととし、
Ｒ４は水素、−ＯＨ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである。
【００３２】
態様
本発明の態様は、次の式Ｉの化合物：式中、
ａ）  Ａが、そのいずれも、クロロ、フルオロ、メチル、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（アルキル）、−Ｏ（アルキル）又は４−アミノフェニルのうちの１個で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである、
ｂ）  Ａがフェニルである、
ｃ）  Ｗが、ピロリル（１Ｈ−ピロル−２−イルを包含する）、イミダゾリル（１Ｈ−イミダゾル−２−イルを包含する）、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４トリアゾリル又はフラニル（フラン−２−イルを包含する）であり、それらのいずれもあらゆる炭素原子を介して結合されることができ、そこでピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４トリアゾリル又はフラニルはいずれの他の炭素にでも結合された１個の−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＭｅ又は−ＣＦ３置換基を含有してもよい、
ｄ）  Ｗがフラン−２−イル、１Ｈ−ピロル−２−イル又は１Ｈ−イミダゾル−２−イルであり、それらのいずれも４又は５炭素において−ＣＮと置換されてもよい、
ｅ）  Ｗが３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリル又は５−シアノ−１Ｈ−ピロル−２−イルである、
ｆ）  Ｗが３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリルである、
ｇ）  Ｒ２がシクロアルキル（シクロヘキセニル、シクロペンテニルを包含する）、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも、独立して、以下：クロロ、フルオロ及びＣ（１−３）アルキル（４，４−ジメチルシクロヘキセニル、４−メチルシクロヘキセニル、２−メチルチオフェニル、３−メチルチオフェニルを包含する）それぞれの１個又は２個で置換されてもよく、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Ａに結合されることとする、
ｈ）  Ｒ２が、１個又は２個のＣ（１−３）アルキル（４，４−ジメチルシクロヘキセニル、４−メチルシクロヘキセニルを包含する）で置換されてもよい、シクロアルキル（シクロヘキセニル、シクロペンテニルを包含する）である、
ｉ）  Ｒ２が１個又は２個のＣ（１−３）アルキルで置換されてもよいシクロヘキセニルである、
ｊ）  Ｒ２がシクロヘキセニル、４，４−ジメチルシクロヘキセニル又は４−メチルシクロヘキセニルである、
ｋ）  Ｒ２がシクロヘキセニルである、
ｌ）  Ｘが
【００３３】
【化４】
0005595727.tif 000005
【００３４】
である、
ｍ）  Ｘが
【００３５】
【化５】
0005595727.tif 000006
【００３６】
である、
ｎ）  Ｘが
【００３７】
【化６】
0005595727.tif 000007
【００３８】
である、
ｏ）  ＺがＣＨ又はＮである、
ｐ）  ＺがＣＨである、
ｑ）  Ｄ１及びＤ２がそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対する二重結合を形成する、
ｒ）  Ｄ１及びＤ２がそれぞれ水素である、
ｓ）  Ｄ３及びＤ４がそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対する二重結合を形成する、
ｔ）  Ｄ３及びＤ４がそれぞれ水素である、
ｕ）  Ｄ５が水素又は、相対的にシン又はアンチに配置されてもよい−ＣＨ３であり、
ｖ）  Ｒａ及びＲｂが、独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
ｗ）  ＥがＮ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ２であり、但し以下の３条件：Ｑａが不在である、Ｑｂが不在である、そしてＲ３が、Ｅに対するその結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基であること、が同時に充たされる場合はＥはＮであることはできないこととする、
ｘ）  ＥがＮであり、但し以下の３条件：Ｑａが不在である、Ｑｂが不在である、そしてＲ３が、Ｅに対するその結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基であること、が同時に充たされる場合はＥはＮであることはできないこととする、
ｙ）  Ｑａが、不在である、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又はＣ（Ｏ）である、
ｚ）  Ｑａが、不在である、−ＣＨ２ＣＨ２−又はＣ（Ｏ）である、
ａａ）  Ｑａが、不在であるか又はＣ（Ｏ）である、
ｂｂ）  ＱａがＣ（Ｏ）である、
ｃｃ）  Ｑｂが、不在である、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又はＣ（Ｏ）であり、但し、ＱａがＣ（Ｏ）である場合はＱｂはＣ（Ｏ）であることはできず、そして更に、ＥがＮであり、そしてＱａが不在である場合はＱｂは−ＮＨ−であることはできず、更にＲ３が、Ｑｂに対するその結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基である場合は、Ｑｂは−ＮＨ−であることはできないこととする、
ｄｄ）  Ｑｂが、不在である、−ＣＨ２ＣＨ２−又はＣ（Ｏ）であり、但し、ＱａがＣ（Ｏ）である場合はＱｂはＣ（Ｏ）であることはできないこととする、
ｅｅ）  Ｑｂが、不在であるか又はＣ（Ｏ）であり、但し、ＱａがＣ（Ｏ）である場合はＱｂはＣ（Ｏ）であることはできないこととする、
ｆｆ）  Ｒ３が、水素、フェニル、ヒドロキシアルキルアミノ（２−ヒドロキシエチルアミノを包含する）、（ヒドロキシアルキル）２アミノ、ヒドロキシアルキル（アルキル）アミノ（１−ヒドロキシエト−２−イル（メチル）アミノを包含する）、アルキルアミノ（メチルアミノを包含する）、アミノアルキル（２−アミノイソプロピルを包含する）、ジヒドロキシアルキル（１，３−ジヒドロキシイソプロピル、１，２−ジヒドロキシエチルを包含する）、アルコキシ（メトキシを包含する）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノを包含する）、ヒドロキシアルキル（１−ヒドロキシエト−２−イルを包含する）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＳＯ２−アルキル−Ｒ４（−ＳＯ２ＣＨ３を包含する）、−ＮＨ２あるいは、少なくとも１個のヘテロ原子Ｎを含有し、そして場合によりＳ、ＳＯ２、Ｎ及びＯから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい５又は６員環、であり、そして該５又は６員環が飽和、一部不飽和又は芳香族（ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル及びピリジルを包含する）であってもよく、ここで該５又は６員環における芳香族窒素はＮ−オキシド（ピリジルＮ−オキシドを包含する）として存在してもよく、そして該５又は６員環は場合により、メチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシ（１メチルイミダゾリルを包含する）で置換されていてもよく；Ｒ３はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である時はＲ３は不在ではないこととする、
ｇｇ）  Ｒ３が、水素、フェニル、２−ヒドロキシエチルアミノ、１−ヒドロキシエト−２−イル（メチル）アミノ、メチルアミノ、２−アミノイソプロピル、１，３−ジヒドロキシイソプロピル、１，２−ジヒドロキシエチル、メトキシ、ジメチルアミノ、１−ヒドロキシルエト−２−イル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド又は１メチルイミダゾリルである、
ｈｈ）  Ｒ３が、アルキルアミノ（メチルアミノを包含する）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノを包含する）又は−ＳＯ２−アルキル−Ｒ４（−ＳＯ２ＣＨ３を包含する）である、
ｉｉ）  Ｒ３が、メチルアミノ、ジメチルアミノ又は−ＳＯ２ＣＨ３である、
ｊｊ）  Ｒ３がジメチルアミノである、
ｋｋ）  Ｒ４が、水素、−ＯＨ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである、並びに
ｌｌ）  Ｒ４が水素である、並びに
本明細書の以上に包含されるａ）〜ｌｌ）のすべての組み合わせ物、を包含する。
【００３９】
式Ｉの他の好ましい態様は、式中
Ａが、それらのいずれもクロロ、フルオロ、メチル、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（アルキル）、−Ｏ（アルキル）又は４−アミノフェニルのうちの１個で置換されてもよい、フェニル又はピリジルであり、
Ｗがピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４トリアゾリル又はフラニルであり、それらのいずれもあらゆる炭素原子を介して結合されることができ、そこでピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４トリアゾリル又はフラニルはあらゆる他の炭素に結合された１個の−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＭｅ又は−ＣＦ３置換基を含有することができ、
Ｒ２がシクロアルキル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも独立して、以下：クロロ、フルオロ及びＣ（１−３）アルキルそれぞれの１個又は２個で置換されてもよく、但し、テトラヒドロピリジルは炭素―炭素結合を介して環Ａに結合されることとする、
Ｘが
【００４０】
【化７】
0005595727.tif 000008
【００４１】
であり、そして−ＮＨＣＯ−Ｗに対してパラに配置され、
ＺがＣＨ又はＮであり、
Ｄ１及びＤ２がそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
Ｄ３及びＤ４がそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
Ｄ５が水素又は、相対的にシン又はアンチに配置されてもよい−ＣＨ３であり、
Ｒａ及びＲｂが独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
ＥがＮ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ２であり、但し、以下の３条件：Ｑａが不在である、Ｑｂが不在である、そしてＲ３が、Ｅに対するその結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基であること、が同時に充たされる場合はＥはＮであることはできないこととする、
Ｑａが、不在である、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又はＣ（Ｏ）であり、
Ｑｂが、不在である、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又はＣ（Ｏ）であり、但し、ＱａがＣ（Ｏ）である場合はＱｂはＣ（Ｏ）であることはできず、そして更に、ＥがＮであり、そしてＱａが不在である場合はＱｂは−ＮＨ−であることはできず、更にＲ３が、Ｑｂに対するその結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基である場合は、Ｑｂは−ＮＨ−であることはできないこととする、
Ｒ３が水素、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）２アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＳＯ２−アルキル−Ｒ４、−ＮＨ２、あるいは、少なくとも１個のヘテロ原子Ｎを含有し、そして場合によりＳ、ＳＯ２、Ｎ及びＯから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい５又は６員環であり、そして該５又は６員環は飽和、一部不飽和又は芳香族であってもよく、ここで該５又は６員環における芳香族窒素はＮ−オキシドとして存在してもよく、そして該５又は６員環は場合により、メチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく；Ｒ３はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である時はＲ３は不在ではないこととする、
Ｒ４が水素、−ＯＨ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである、
ものである。
【００４２】
式Ｉの他の好ましい態様は、式中：
Ａがフェニル又はピリジルであり、
Ｗがピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４トリアゾリル又はフラニルであり、それらのいずれもあらゆる炭素原子を介して結合することができ、そこでピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４トリアゾリル又はフラニルはあらゆる他の炭素に結合された１個の−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＭｅ又は−ＣＦ３置換基を含有することができ、
Ｒ２がシクロアルキル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも独立して、以下：クロロ、フルオロ及びＣ（１−３）アルキルそれぞれの１個又は２個で置換されてもよく、但し、テトラヒドロピリジルは炭素―炭素結合を介して環Ａに結合されることとする、
Ｘが
【００４３】
【化８】
0005595727.tif 000009
【００４４】
であり、そして−ＮＨＣＯ−Ｗに対してパラに配置され、
ＺがＣＨ又はＮであり、
Ｄ１及びＤ２がそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
Ｄ３及びＤ４がそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
Ｄ５が水素又は、相対的にシン又はアンチに配置されてもよい−ＣＨ３であり、
Ｒａ及びＲｂが独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
ＥがＮ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ２である、但し、但し以下の３条件：Ｑａが不在である、Ｑｂが不在である、そしてＲ３が、Ｅに対するその結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基であること、が同時に充たされる場合は、ＥはＮであることはできないこととする、
Ｑａが、不在である、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又はＣ（Ｏ）であり、
Ｑｂが、不在である、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又はＣ（Ｏ）であり、但し、ＱａがＣ（Ｏ）である場合はＱｂはＣ（Ｏ）であることはできず、そして更に、ＥがＮであり、そしてＱａが不在である場合はＱｂは−ＮＨ−であることはできず、更にＲ３が、Ｑｂに対するその結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基である場合は、Ｑｂは−ＮＨ−であることはできないこととする、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）２アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＳＯ２−アルキル−Ｒ４、−ＮＨ２、あるいは、少なくとも１個のヘテロ原子Ｎを含有し、そして場合によりＳ、ＳＯ２、Ｎ及びＯから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい５又は６員環であり、そして該５又は６員環は飽和、一部不飽和又は芳香族であってもよく、ここで該５又は６員環における芳香族窒素はＮ−オキシドとして存在してもよく、そして該５又は６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく；Ｒ３はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である時はＲ３は不在ではないこととする、
Ｒ４が、水素、−ＯＨ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである、
ものである。
【００４５】
式Ｉの他の好ましい態様は、式中：
Ａがフェニル又はピリジルであり、
Ｗが３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリルであり、
Ｒ２がシクロアルキル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのどれも独立して、以下：クロロ、フルオロ及びＣ（１−３）アルキルそれぞれの１個又は２個で置換されてもよく、但し、テトラヒドロピリジルは炭素―炭素結合を介して環Ａに結合されることとする、
Ｘが
【００４６】
【化９】
0005595727.tif 000010
【００４７】
であり、そして−ＮＨＣＯ−Ｗに対してパラに配置され、
ＺがＣＨ又はＮであり、
Ｄ１及びＤ２がそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
Ｄ３及びＤ４がそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
Ｄ５が水素又は、相対的にシン又はアンチに配置されてもよい−ＣＨ３であり、
Ｒａ及びＲｂが独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
ＥがＮ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ２である、但し、以下の３条件：Ｑａが不在である、Ｑｂが不在である、そしてＲ３が、Ｅに対するその結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基であること、が同時に充たされる場合はＥはＮであることはできないこととする、
Ｑａが、不在である、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又はＣ（Ｏ）であり、
Ｑｂが、不在である、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又はＣ（Ｏ）であり、但し、ＱａがＣ（Ｏ）である場合はＱｂはＣ（Ｏ）であることはできず、そして更に、ＥがＮであり、そしてＱａが不在である場合はＱｂは−ＮＨ−であることはできず、更にＲ３が、Ｑｂに対するその結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基である場合は、Ｑｂは−ＮＨ−であることはできないこととする、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）２アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＳＯ２−アルキル−Ｒ４、−ＮＨ２、あるいは、少なくとも１個のヘテロ原子Ｎを含有し、そして場合によりＳ、ＳＯ２、Ｎ及びＯから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい５又は６員環であり、そして該５又は６員環は飽和、一部不飽和又は芳香族であってもよく、ここで該５又は６員環における芳香族窒素はＮ−オキシドとして存在してもよく、そして該５又は６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく；Ｒ３はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である時はＲ３は不在ではないこととする、
Ｒ４が水素、−ＯＨ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである、
ものである。
【００４８】
式Ｉの他の好ましい態様は、式中：
Ａがフェニル又はピリジルであり、
Ｗが３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリルであり、
Ｒ２が、１個又は２個のメチル基で置換されてもよいシクロヘキセニルであり、
Ｘが
【００４９】
【化１０】
0005595727.tif 000011
【００５０】
であり、そして−ＮＨＣＯ−Ｗに対してパラに配置され、
ＺがＣＨ又はＮであり、
Ｄ１及びＤ２がそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
Ｄ３及びＤ４がそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
Ｄ５が水素又は、相対的にシン又はアンチに配置されてもよい−ＣＨ３であり、
Ｒａ及びＲｂが独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
ＥがＮ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ２である、但し、但し以下の３条件：Ｑａが不在である、Ｑｂが不在である、そしてＲ３が、Ｅに対するその結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基であること、が同時に充たされる場合は、ＥはＮであることはできないこととする、
Ｑａが、不在である、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又はＣ（Ｏ）であり、
Ｑｂが、不在である、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又はＣ（Ｏ）であり、但し、ＱａがＣ（Ｏ）である場合はＱｂはＣ（Ｏ）であることはできず、そして更に、ＥがＮであり、そしてＱａが不在である場合はＱｂは−ＮＨ−であることはできず、更にＲ３は、Ｑｂに対するその結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基である場合は、Ｑｂは−ＮＨ−であることはできないこととする、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）２アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＳＯ２−アルキル−Ｒ４、−ＮＨ２、あるいは、少なくとも１個のヘテロ原子Ｎを含有し、そして場合によりＳ、ＳＯ２、Ｎ及びＯから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい５又は６員環であり、そして該５又は６員環は飽和、一部不飽和又は芳香族であってもよく、ここで該５又は６員環における芳香族窒素はＮ−オキシドとして存在してもよく、そして該５又は６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく；Ｒ３はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である時はＲ３は不在ではないこととする、
Ｒ４が水素、−ＯＨ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである、
ものである。
【００５１】
式Ｉの他の好ましい態様は、式中：
Ａがフェニル又はピリジルであり、
Ｗが３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリルであり、
Ｒ２が１個又は２個のメチル基で置換されてもよいシクロヘキセニルであり、
Ｘが
【００５２】
【化１１】
0005595727.tif 000012
【００５３】
であり、そして−ＮＨＣＯ−Ｗに対してパラに配置され、
ＺがＣＨであり、
Ｄ１及びＤ２がそれぞれ水素であり、
Ｄ３及びＤ４がそれぞれ水素であり、
Ｄ５が、相対的にシン又はアンチに配置されてもよい−ＣＨ３であり、
ＥがＮであり、
Ｑａが、不在である、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又はＣ（Ｏ）であり、
Ｑｂが、不在である、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又はＣ（Ｏ）であり、但し、ＱａがＣ（Ｏ）である場合はＱｂはＣ（Ｏ）であることはできず、更にＲ３が、Ｑｂに対するその結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基である場合は、Ｑｂは−ＮＨ−であることはできないこととする、
Ｒ３が水素、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）２アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド又はモルホリニルである、ものである。
【００５４】
式Ｉの他の好ましい態様は、式中：
Ａがフェニル又はピリジルであり、
Ｗが３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリルであり、
Ｒ２が、１個又は２個のメチル基で置換されてもよいシクロヘキセニルであり、
Ｘが
【００５５】
【化１２】
0005595727.tif 000013
【００５６】
であり、そして−ＮＨＣＯ−Ｗに対してパラに配置される、ものである。
【００５７】
式Ｉの化合物の例は：
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−アミド及び
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−アミド
並びにそれらの溶媒和、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容されうる塩を包含する。
【００５８】
式Ｉの化合物の更なる例は：
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２’−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−イル］−アミド及び
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２’−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−イル］−アミド並びに
それらの溶媒和、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容されうる塩を包含する。
【００５９】
式Ｉの化合物の更なる例は：
（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−カルバモイルメチル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロペント−１−エニル−４−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロペント−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−フェニル］−アミド及び
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド、並びに
それらの溶媒和、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容されうる塩である。
【００６０】
式Ｉの化合物の他の例は：
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（３−モルホリン−４−イル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−３Ｈ−イミダゾル−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−｛１−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−３−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−メタンスルホニル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−２−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド及び
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド並びに
それらの溶媒和、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容されうる塩である。
【００６１】
式Ｉの化合物のもう１つの例は、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド
並びにそれらの溶媒和、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容されうる塩である。
【００６２】
式Ｉの化合物のもう１つの例は、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
並びにそれらの溶媒和、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容されうる塩である。
【００６３】
式Ｉの化合物のもう１つの例は、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
並びにそれらの溶媒和、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容されうる塩である。
【００６４】
式Ｉの化合物の更に他の例は、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（３−アミノ−３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル｝−アミド  トリフルオロ酢酸塩、
４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  ビストリフルオロ酢酸塩、
５−クロロ−４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩、
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド  ビストリフルオロ酢酸塩
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド  ビストリフルオロ酢酸塩、
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（Ｒ）−（＋）−（２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩、
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル｝−アミド  トリフルオロ酢酸塩及び
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−シクロヘキス−１−エニル−１’−（２−メタンスルホニル−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド、
並びにそれらの溶媒和、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容されうる塩である。
【００６５】
式Ｉの化合物の更なる例は、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−メチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［１’−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩及び
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−１’−（２−メタンスルホニル−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩、
並びにそれらの溶媒和、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容されうる塩である。
【００６６】
本明細書で使用される用語「本発明の化合物」はまた、それらの溶媒和、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容されうる塩を包含することとする。
【００６７】
製薬学的に許容されうる塩
前記のように、本発明の化合物はまた、製薬学的に許容されうる塩の形態で存在することができる。
【００６８】
医薬に使用のための本発明の化合物の塩は、無毒の「製薬学的に許容されうる塩」を表す。ＦＤＡに認可された製薬学的に許容されうる塩形態（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，Ｊａｎ，６６（１），ｐ１参照されたい）は、製薬学的に許容されうる酸性／アニオン又は塩基性／カチオン塩を包含する。
【００６９】
製薬学的に許容されうる酸性／アニオン塩は、限定せずに、アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ビタルトレート、ブロミド、カルシウムエデテート、カムシラート、カーボネート、クロリド、シトレート、ジヒドロクロリド、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フマレート、グリセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、ヨージド、イセチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、マレート、マレエート、マンデレート、メシラート、メチルブロミド、メチルナイトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナプシレート、ナイトレート、パモエート、パントテネート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート、サリチレート、ステアレート、サブアセテート、スクシネート、サルフェート、タンネート、タルトレート、テオクレート、トシラート及びトリエチオジドを包含する。有機又は無機酸はまた、限定せずに、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、蓚酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸を包含する。
【００７０】
製薬学的に許容されうる塩基性／カチオン塩は限定せずに、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン又は「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、カルシウムグルコネート、カルシウムヒドロキシド、クロロプロカイン、コリン、コリンビカーボネート、コリンクロリド、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リシン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムヒドロキシド（水溶液）、プロカイン、キニン、ナトリウム、ナトリウムカーボネート、ナトリウム−２−エチルヘキサノエート（ＳＥＨ）、ナトリウムヒドロキシド又は亜鉛を包含する。
【００７１】
プロドラッグ
本発明はまた、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを包含する。このようなプロドラッグは概括的に、活性な化合物にインビボで容易に転化できる化合物の官能誘導体であろう。従って、本発明の処置法において、用語「投与する方法」は、本発明の化合物又は、特に開示された与えられた化合物ではないにも拘わらず、本発明の範囲内に明らかに包含されると考えられるそれらのプロドラッグによる、本明細書に記載の症状、障害又は疾患を処置、緩和又は予防するための手段を包含することとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の従来の方法は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００７２】
立体化学的異性体
当業者は、本発明の幾つかの化合物が、それらの構造に１個以上の非対称炭素原子を有することを認めるであろう。本発明はその範囲内に、本発明の化合物の単一のエナンチオマー形態、ラセミ混合物及びエナンチオマー過剰が存在するエナンチオマーの混合物を包含することが意図される。
【００７３】
本明細書で使用される用語「単一のエナンチオマー」は、本発明の化合物及びそれらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミン及び生理学的に機能性の誘導体が有することができるすべての可能なホモキラル形態と定義される。
【００７４】
立体化学的に純粋な異性体形態は当該技術分野で知られた原理の適用により得ることができる。ジアステレオ異性体は分別晶出及びクロマトグラフィー法のような物理的分離法により分離することができ、そして、エナンチオマーは光学活性酸又は塩基とのジアステレオマー塩の選択的晶出によりあるいはキラルクロマトグラフィーにより相互から分離することができる。純粋な立体異性体はまた、適当な立体化学的に純粋な出発材料から合成的に、又は立体選択的反応を使用することにより、調製することができる。
【００７５】
用語「異性体」は同一の組成及び分子量をもつが、物理的及び／又は化学的特性の異なる化合物を表す。このような物質は同一数及び種類をもつが構造の異なる原子を有する。構造の差は、構成（幾何学的異性体）又は偏光面の回転能力における（エナンチオマー）ものであってもよい。
【００７６】
用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配列が異なる同一構成をもつ異性体を表す。エナンチオマー及びジアステレオマーが立体異性体の例である。
【００７７】
用語「キラル」は、その鏡像上にそれを重ねることを不可能にさせる分子の構造的特徴を表す。
【００７８】
用語「エナンチオマー」は、相互の鏡像であり、そして重ねることができない分子群の一対の片方を表す。
【００７９】
用語「ジアステレオマー」は、鏡像でない立体異性体を表す。
【００８０】
記号「Ｒ」及び「Ｓ」は、１個又は複数のキラル炭素原子の周囲の置換基の配置を表す。
【００８１】
用語「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」は、その組成物が光学的活性をもたない、２種のエナンチオマー群の等モル量からなる組成物を表す。
【００８２】
用語「ホモキラル」はエナンチオマー純粋の状態を表す。
【００８３】
用語「光学活性」は、ホモキラル分子又はキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転する度合いを表す。
【００８４】
本発明の化合物を調製するために使用される種々の置換基の立体異性体、幾何学的異性体及びそれらの混合物は市場で入手できる、市販されている出発材料から合成的に調製することができる又は、異性体混合物として調製して、次に当業者に周知の方法を使用して分離された異性体として得ることができることは理解することができる。
【００８５】
本明細書に記載される異性体の記号「Ｒ」及び「Ｓ」は、核の分子に対する１種又は複数の原子の配置を示すために使用され、文献（ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ），Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０）に定義されるように使用されることが意図される。
【００８６】
本発明の化合物は、異性体特異的合成により個々の異性体として調製されるか、又は異性体混合物から分離することができる。従来の分離法は、光学活性塩を使用して異性体対の各異性体の遊離塩基を形成する（次に分別晶出及び遊離塩基の再生が続く）、異性体対の各異性体のエステル又はアミドを形成する（次にクロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去が続く）又は分取ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）又はキラルＨＰＬＣカラムを使用して出発材料又は最終生成物のいずれかの異性体混合物を分離する工程を包含する。
【００８７】
多形体及び溶媒和
更に、本発明の化合物は１種又は複数の多形体又は非晶質結晶形態をもつことができ、そしてそれらは、本発明の範囲内に包含されることが意図される。更に、化合物は例えば水と（すなわち、水和物）又は通常の有機溶媒と溶媒和を形成することができる。本明細書で使用される用語「溶媒和」は１種又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の物理的結合物を意味する。この物理的結合は水素結合を包含する様々な程度のイオン結合及び共有結合を伴う。特定の場合には、溶媒和物は、例えば、１種又は複数の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に取り込まれる時に、単離が可能であろう。用語「溶媒和」は溶液相及び単離可能な溶媒の双方を包含することが意図される。適切な溶媒和物の限定しない例はエタノラート、メタノラート、等を包含する。
【００８８】
本発明はその範囲内に本発明の化合物の溶媒和を包含することが意図される。従って、本発明の処置法において、用語「投与する方法」は、本発明の化合物又は、特に開示されてはいないにも拘わらず、本発明の範囲内に明らかに包含されると考えられるそれらの溶媒和による、本明細書に記載の症状、障害又は疾患を処置、緩和又は予防するための手段を包含することとする。
【００８９】
Ｎ−オキシド
本発明の化合物は、３価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化させる当該技術分野で知られた方法に従って、対応するＮ−オキシド形態に転化させることができる。該Ｎ−酸化反応は概括的に、適当な有機又は無機過酸化物と出発材料を反応させることにより実施することができる。適当な無機過酸化物は例えば、過酸化水素、アルカリ金属又はアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適当な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えば、ペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、水素化炭化水素、例えばジクロロメタン及びこのような溶媒の混合物である。
【００９０】
互変異性体
本発明の化合物はまた、それらの互変異性体形態で存在することができる。このような形態は本出願書に明白には記述されていないが、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００９１】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物の調製のいずれかの工程中に、関与するいずれかの分子上の、感受性又は反応性基を保護することが必要そして／又は望ましいかも知れない。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９．に記載されたような従来の保護基により達成することができる。保護基は当該技術分野で知られた方法を使用して、都合のよいその後の段階で外すことができる。
【００９２】
【化１３】
0005595727.tif 000014
【００９３】
スキーム１は式Ｉの化合物の調製の一般的方法を表す。式１−２の化合物は、式１−１のアミノ化合物のオルソ−ハロゲン化、好ましくは臭素化、次にボロン酸又はボロネートエステル（Ｓｕｚｕｋｉ反応、ここでＲ２ＭはＲ２Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸エステルである）又は錫試薬（Ｓｔｉｌｌｅ反応、ここでＲ２ＭはＲ２Ｓｎ（アルキル）３である）（総論については、Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５：２４５７（１９９５），Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２５：５０８０２４（１９８６）及びＡ．Ｓｕｚｕｋｉ  ｉｎ  Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｆ．Ｄｅｉｄｅｒｉｃｈ，Ｐ．Ｓｔａｎｇ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（１９８８）を参照されたい）との金属触媒カップリング反応により得ることができる。式１−１の化合物は市販品を購入してもよく、又は前記のパラジウム仲介クロスカップリング反応を使用して、出発材料１−０から、式１−１の化合物を生成することができる。
【００９４】
１−１の臭素化の好ましい条件は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）又はアセトニトリルのような適当な溶媒中のＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。金属触媒カップリング、好ましくはＳｕｚｕｋｉ反応は、標準の方法に従い、好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）のようなパラジウム触媒、Ｎａ２ＣＯ３水溶液のような塩基水溶液及び、トルエン、エタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）又はＤＭＦのような適当な溶媒の存在下で実施することができる。
【００９５】
式Ｉの化合物はアミド結合形成のための標準の方法（総論に対しては：Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，ＮＹ（１９８４）を参照されたい）に従ってカルボン酸ＷＣＯＯＨと式１−２の化合物の反応により、あるいは酸塩化物ＷＣＯＣｌ又は活性化エステルＷＣＯ２Ｒｑ（ここでＲｑはペンタフルオロフェニル又はＮ−スクシンイミドのような離脱基である）との反応により調製することができる。ＷＣＯＯＨとのカップリングに対する好ましい反応条件は：Ｗがフランである時は、酸塩化物ＷＣＯＣｌを形成するための触媒としてのＤＭＦを含むＤＣＭ中の塩化オキサリル、及び、次にＤＩＥＡのようなトリアルキルアミンの存在下でのカップリング；Ｗがピロールである時は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣＩ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−６−スルホンアミドメチル塩酸（ＨＯＢｔ）；並びにＷがイミダゾールである時は、好ましい条件は、ＤＣＭ中のブロモトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）である。
【００９６】
式Ｉにおける環Ａ上に存在する、場合により使用される置換基は出発材料１−１又は１−３に存在することができ、そしてこのような場合には、スキーム１に概説される合成を通して担持されるであろうことは理解される。あるいはまた、式Ｉの化合物上の種々の置換基は下記の多数の方法で導入されて、式Ｉに対してリストされる、場合により使用される置換基を提供することができる。式１−０又は１−３中の環Ａ上に存在する離脱基「Ｌ１」はスキーム１中のいずれかの工程の前又は工程時に置換することができる。このような離脱基（好ましくはフルオロ又はクロロ）が求核攻撃のために式１−３のニトロ基により活性化されると、それらはアンモニア及びアジドアニオンにより又は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）又はＮＥｔ３のような適当な塩基の存在下でアミン、アルコール、チオール及び他の求核物質により、直接の求核芳香族置換を受けることができる。離脱基が金属触媒カップリングに適する時は（好ましくはブロモ又はトリフルオロメタン−スルホニルオキシ）、多数のクロロ−カップリング反応（Ｒ２の導入のために前記に考察されたようなＳｕｚｕｋｉ又はＳｔｉｌｌｅ反応のような）を実施することができる。使用することができる他の金属触媒カップリング反応は、芳香族及びヘテロ芳香族アミノ化及びアミド化を包含する（総論に対しては：Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，ｅｔ  ａｌ，Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．，２１９：１３１−２０９（２００１）及びＪ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ  ｉｎ  “Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮＹ（２００２）を参照されたい）。Ｌ１が、場合により使用されるメチル置換をもたらすためにニトロにより活性化されたブロモ、ヨード又はクロロである場合は、２，４，６−トリメチル−シクロトリボロキサンとの更なる金属触媒クロスカップリング反応を使用することができる（Ｍ．Ｇｒａｙ，ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１：６２３７−４０（２０００）参照）。
【００９７】
場合により、最初の置換体は下記のように更に誘導化されて、式Ｉの最終置換体を提供することができる。
【００９８】
環Ａ上への窒素含有複素環式置換基の導入のための代りの方法は、環Ａ上のアミノ基から複素環を形成することである。アミノ基は最初は、保護又は未保護形態で出発材料中に存在するか又は、これも最初から出発材料中に存在するか又はニトロ化反応により添加されることができるニトロ基の還元から生成することができる。更に、アミノ基は、出発材料中に存在してもよいアジド基の還元により形成するか又は、前記のようにアジドアニオンによる、活性化されたハロゲン化物の求核芳香族置換から生成することができる。アミノ基はまた、アンモニアにより又は、保護アンモニア同等物、例えばｔ−ブチルカルバメートのアニオンにより、活性化されたハロゲン化物（例えばニトロハロ化合物中）の求核芳香族置換から生成することができる。保護形態で導入される場合は、アミンは標準の文献による方法（アミン保護基及び脱保護法の例に対しては、：Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９１）を参照されたい）に従って脱保護することができる。環形成反応は、適当な、場合により置換されていてもよい二求電子物質、好ましくはジハロゲン化物又はジカルボニル化合物とのアニリンアミノ基の処理を伴い、それがアミノ基上に２個の置換基をもたらして、場合により置換された複素環を形成する。二ハロゲン化物の場合は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は、トリエチルアミンのようなトリアルキルアミンのような多数の適当な塩基のいずれかを、酸スカベンジャーとして添加することができる。従って、ビス（２−クロロエチル）アミン又はビス（２−ブロモエチル）アミンのようなビス（２−ハロエチル）アミンとの処理がピペラジン環を与えるであろう（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９：６４０−４（１９８６）及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６：２８３７（２００３）を参照されたい）。試薬のアミン窒素上の、場合により実施される置換は、ピペラジンの末端アミン上に場合により置換基を取り込むであろう。例えば、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アニリンとの処理は、Ｎ−フェニルピペラジノ基を与えるであろう。ビス（２−ハロエチル）エーテル又はビス（２−ハロエチル）チオエーテルとの処理は、それぞれモルホリン又はチオモルホリン環を与えるであろう。
【００９９】
環Ａ上に複素環式置換基を導入するための置換を誘導するためのもう１つの代りの方法は、アルデヒドから（すなわち環Ａ上のホルミル基から）複素環を形成することである。ホルミル基は最初から保護又は未保護形態で出発材料中に存在しても、又はＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応（ホルミル化化学の総論としては、Ｇ．Ａ．Ｏｌａｈ，ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ．，８７：（１９８７）を参照されたい）を包含する、文献中に知られる多数のホルミル化反応のいずれかから、又はニトロ芳香族のパラホルミル化（Ａ．Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ  ａｎｄ  Ｌ．Ｘｉｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３７：３４７−５０（１９９６）を参照されたい）により生成することができる。
【０１００】
最後に、式Ｉの化合物は更に誘導化することができることは理解される。式Ｉの化合物上の保護基は、標準の合成法に従って（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９１））取り外すことができ、次に更なる誘導化にさらすことができる。Ｉの化合物の更なる誘導化の例は、限定せずに、：式Ｉの化合物が第一級又は第二級アミンを含有する時は、アミンはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤の存在下でアルデヒド又はケトンと反応させて、還元的にアルキル化させることができ（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１，ｐｐ．３８４９−３８６２，（１９９６）を参照されたい）；前記のような酸塩化物又はカルボン酸及びアミド結合形成試薬によりアミドを形成し；スルホニルクロリドによりスルホンアミドを形成し；イソシアネートにより尿素を形成し；前記のパラジウム触媒の存在下で（前記のＢｕｃｈｗａｌｄ及びＨａｒｔｗｉｇの参考文献を参照されたい）アリール−又はヘテロアリールーハロゲン化物によりアリール及びヘテロアリールアミンを形成することができる。更に、式Ｉの化合物がアリールハロゲン化物又はヘテロアリールハロゲン化物を含有する時は、これらの化合物はボロン酸との（例えば、前記のＳｕｚｕｋｉ又はＳｔｉｌｌｅカップリング）又はアミンもしくはアルコールとの（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−又はＨａｒｔｗｉｇ−タイプのカップリング，前記のＢｕｃｈｗａｌｄ及びＨａｒｔｗｉｇの参考文献を参照されたい）金属触媒反応にかけることができる。式Ｉの化合物がシアノ基を含有する時は、この基は酸又は塩基性状態下で、アミド又は酸に加水分解されることができる。塩基性アミンはＮ−オキシドに酸化され、反対にＮ−オキシドは塩基性アミンに還元されることができる。式Ｉの化合物が非環式又は環式のいずれかのスルフィドを含有する時は、スルフィドは更に、対応するスルホキシド又はスルホンに酸化されることができる。スルホキシドは、１当量の（メタ−クロロ過安息香酸）ＭＣＰＢＡのような適当な酸化剤を使用する酸化により、又はＮａＩＯ４（例えばＪ．Ｒｅｇａｎ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６：４６７６−８６（２００３）を参照されたい）との処理により得ることができ、そしてスルホンは２当量のＭＣＰＢＡを使用して、又は４−メチルモルホリンＮ−オキシド及び触媒量のオスミウムテトロキシド（例えば、ＰＣＴ国際公開出願第０１／４７９１９号パンフレットを参照されたい）との処理により得ることができる。
【０１０１】
【化１４】
0005595727.tif 000015
【０１０２】
スキーム２ａは式Ｉの化合物への経路を表す。Ｆは−ＮＱａＱｂＲ３−、−Ｏ−、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を表し、そしてＡＡは−ＮＨ２又は−ＮＯ２を表す。Ｄ１及びＤ２は表示の目的のためのみに示される、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８もまた存在することができることは当業者により認められる。式２−１のケトンは、ＬＤＡのような非求核塩基との処理、そして次に、生成されるエノラートの、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又は好ましくはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドのようなトリフラート化試薬による捕捉により、式２−２のビニルトリフラートに転化させることができる。式２−２のビニルトリフラートに対する、式２−３のボロン酸又はボロネートエステルのＳｕｚｕｋｉカップリングは、そのＺがＣである式２−４の化合物を提供することができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９９３（１９９１））。
【０１０３】
式２−４の化合物に対しては、Ｐｄ／Ｃとの処理はオレフィン（そしてＡＡがＮＯ２である場合はニトロ）を還元して、ＺがＣＨであり、ＡＡがＮＨ２である化合物を与える。Ｆが−ＳＯ２を表す式２−４の化合物は、そのＡＡが−ＮＯ２であり、そしてＦがスルフィドである（Ｆが−Ｓ−である）式２−４の化合物から、ＭＣＰＢＡによる酸化又はスキーム１に記載の他の方法により調製することができる。次にニトロ基をＰｄ／Ｃで還元して、ニトロ及びオレフィン双方を還元することができる。
【０１０４】
次に、式２−４（ＡＡがＮＨ２である）の化合物を、スキーム１に記載の通りに式２−５（これはまた、更なる修飾が必要でない場合の式Ｉの化合物を表す）の化合物に転化させることができる。
【０１０５】
式２−５の化合物は更に修飾して、式Ｉの更なる化合物を提供することができる。例えば、Ｆが−ＮＱａＱｂＲ３−であり、ＱａＱｂが直接結合であり、そしてＲ３がＢＯＣ保護基（ＣＯ２ｔＢｕ）を表す場合は、ＤＣＭ中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のような標準の方法（Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，同上．）に従って取り外して、第二級アミンを提供し、次にそれを更に誘導化して、式Ｉの化合物を提供することができる。更なる誘導化は、限定せずに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤の存在下でのアルデヒド又はケトンとの反応により、そのＦが−ＮＣＨ２Ｒ３である式ＩＩ（Ａ．Ｆ．Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，同上）の化合物を提供し、酸塩化物又はカルボン酸及びアミド結合形成試薬（スキーム１に記載のような）との反応により、そのＦが−ＮＣＯＲ３である式ＩＩの化合物を提供し、スルホニルクロリド（スキーム１に記載のような）により、そのＦが−ＮＳＯ２Ｒａである式Ｉの化合物を提供し、イソシアネート（スキーム１に記載）により、そのＦが−ＮＣＯＮＲａＲｂである式ＩＩの化合物を提供し、あるいはスキーム１に概説のような金属触媒置換反応にかけて、そのＦが−ＮＲ３である式Ｉの化合物を提供する（Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，ｅｔ  ａｌ，同上．；Ｊ．Ｈ．Ｈａｒｔｗｉｇ，同上．）方法を包含する。前記の例に対して、Ｒａ及びＲｂは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルである。
【０１０６】
【化１５】
0005595727.tif 000016
【０１０７】
スキーム２ｂは式Ｉの一部不飽和の化合物を合成するためのスキーム２ａの修飾を表す。Ｅは−ＮＱａＱｂＲ３−、−Ｏ−（Ｄ１及びＤ２はＨである）、−Ｓ−（Ｄ１及びＤ２はＨである）、−（Ｄ１及びＤ２はＨである）又は−ＳＯ２−（Ｄ１及びＤ２はＨである）を表し、そしてＲＡＡは−ＮＨ２又は−ＮＯ２を表す。式２−４の化合物はスキーム２に示されるように調製される。ＲＡＡが−ＮＯ２である場合は、ニトロ基は、鉄及び塩化アンモニウムのようなオレフィンを還元しない方法により還元しなければならない。式２−４のＲＡＡがアミノ基である場合は、どんな工程も不要であり、式２−４の化合物はまた、式２−７の化合物である。Ｅが−ＳＯ２−又は−ＳＯ−である式２−７の化合物を調製するためには、そのＲＡＡが前記のような−ＮＯ２である化合物２−４上でスルフィドの酸化を実施し、次にニトロの還元を実施しなければならない。
【０１０８】
【化１６】
0005595727.tif 000017
【０１０９】
スキーム３は、環Ａがピリジルであり、そしてＲ５が環Ａ上の場合により使用される置換基又は式Ｉ中に定義された複素環式置換基の１個である、式Ｉの化合物の合成のための中間体の調製を表す。Ｋは、ＮＨ２あるいは、ＮＯ２に対する還元（スキーム１に対して考察されたような）又はＣＯＯＨに対するＣｕｒｔｉｕｓ転移（総論としては、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，３：３３７（１９４７）を参照されたい）のような知られた文献の方法により最終的にはアミノ基に転化されることができるＮＯ２、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＲのような他の官能基である。Ｌ３及びＬ４はハロゲンである。（ＫがＣＯＯＨである化合物はまた、単純な塩基−又は酸−触媒加水分解によりＫがＣＯＯＲである化合物から形成することができる）。概括的に、Ｒ２及びＲ５を導入する際の選択性及び順序は、化合物（３−１）中で選択されるハロゲンＬ３及びＬ４の相対的反応性、複素環の内部の選択性及び／又は使用される反応条件により達成することができる。Ｒ２及びＲ５を選択的に導入する際のハロゲンＬ３及びＬ４の相対的反応性を使用する１例は、そのＬ３がフルオロ基であり、そしてＬ４がブロモ基である式３−１の化合物において、求核物質によるフルオロ基の選択的置換を実施し、次に金属触媒置換化学反応（以下に更に概説されるＳｕｚｕｋｉ又はＳｔｉｌｌｅクロスカップリングのような）により残りのブロモ基の置換を実施することができる状態を包含するであろう。同様に、そのＬ３及びＬ４の一方がヨード基であり、そして他方がブロモ又はクロロ基である式３−１の化合物において、ヨード基上で選択的金属触媒置換化学反応（以下に更に考察されるＳｕｚｕｋｉ又はＳｔｉｌｌｅクロスカップリング反応又はＢｕｃｈｗａｌｄ／Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化のような）を実施し、次に、もう１つの金属触媒置換反応により残りのブロモ又はクロロ基の置換を実施することができる。
【０１１０】
スキーム３に示される、式３−１中の離脱基Ｌ３は最初に置換されて、式３−３の化合物を得るか又は、離脱基Ｌ４を最初に置換して式３−２の化合物を得ることができる。次に化合物３−２又は３−３を反応させて、Ｌ３又はＬ４を置換して、式３−４の化合物を与えることができる。
【０１１１】
従って、そのＲ５が第一級又は第二級アミン、アミノ基（ＮＨ２）及びアミン同等物又は保護アミノ基である式３−２又は３−３においてＲ５を導入するためには、第二級アミン、アンモニア又は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートのような保護アミンによる式３−１の化合物の直接の求核置換又は、金属触媒アミノ化（総論のためにはＭｏｄｅｒｎ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｒｉｃｃｉ，Ａ．，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２０００を参照）を使用することができる。ボロン酸又はボロネートエステル（Ｓｕｚｕｋｉ反応、Ｍはボロン酸基又はボロネートエステル基である）又は有機錫化合物（Ｓｔｉｌｌｅ反応、ＭはＳｎＲ３であり、ここでＲはアルキル及びスキーム１に記載のような前記に定義の他の置換基である）との、化合物３−１の金属触媒カップリングが、式３−２又は３−３の化合物を与えることができる。
【０１１２】
化合物３−２は前記の金属触媒Ｓｕｚｕｋｉ又はＳｔｉｌｌｅカップリングにより、更に化合物３−４に転化させることができる。化合物３−３中のＬ４はまた、その後にＲ５と置換されて、再度、直接の求核置換、又は求核物質との金属触媒反応によりあるいは、前記と同様な金属触媒クロスカップリング反応により、式３−４の化合物を得ることができる。式（３−２，３−３又は３−４）中のＲ５が保護アミンであり、そしてＫがアミノ基でない時は、それはアミノ官能基を暴露する（ｕｎｍａｓｋ）ために脱保護することができる。次にこのアミノ官能基をスキーム１に記載の通りに更に誘導化することができる。式３−４中のＫ基がアミノ基でない時は（前記の官能基のような）、それは知られた文献の方法（例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｓ．；Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ，１９９９を参照）に従ってアミノ基に転化させることができ、そして生成されるアミン３−５をスキーム（１）に記載のアミド結合形成反応に使用して、式Ｉの化合物を得ることができる。式３−４中のＫがアミノ基である時は、それは前記のアミドカップリングに直接使用することができる。
【０１１３】
【化１７】
0005595727.tif 000018
【０１１４】
【化１８】
0005595727.tif 000019
【０１１５】
スキーム４ａ及び４ｂは第１の離脱基の置換が完了した後に、第２の離脱基を導入することにより式４−１及び４−５のモノハロ置換化合物から出発して、スキーム３に従って更に修飾される中間体の調製を表す。これらはまた、その環Ａがピリジンであり、Ｒ５が環Ａ上の場合により使用される置換基又は複素環式置換基の１つのいずれかである式Ｉの化合物の合成に使用することができる。スキーム３におけるように、ピリジン環上の残りの位置は式Ｉに記載の通りに置換することができる。ＫはＮＨ２あるいは、還元、又はスキーム３に記載のＣｕｒｔｉｕｓ転移のような知られた文献中の方法により、最終的にはアミノ基に転化させることができる、ＮＯ２、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＲのような他の官能基である。Ｌ３及びＬ４はハロゲンである。これらの化合物において、ＴはＨであるか、又は知られた文献の方法（例えば、Ｎｉｃｏｌａｉ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３１，（７３），（１９９４）を参照されたい）によりハロゲン、トリフラート又はメシラートのような離脱基Ｌ３又はＬ４に転化されることができる、ＯＨのような官能基、のいずれかである。式４−１の化合物中のＬ３、又は式４−５中のＬ４の、スキーム３に記載の方法による置換は、式４−２及び４−６の化合物を生成することができる。この時点で、化合物４−２又は４−６の置換基Ｔは、標準の方法により離脱基Ｌ４又はＬ３（好ましくはハロゲン）に転化されて、式４−３及び４−５の化合物を与えることができる。例えば、ＴがＯＨである時は、この転化を実施するための好ましい試薬は塩化チオニル、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３又はＰＢｒ３である（例えば、Ｋｏｌｄｅｒ，ｄｅｎ  Ｈｅｒｔｏｇ．，Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ；２８５，（１９５３）及びＩｄｄｏｎ，Ｂ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１．，１３７０，（１９８０）を参照されたい）。ＴがＨである時は、それを直接ハロゲン化（好ましくは臭素化）して、式４−３又は４−７の化合物を与えることができる（例えば、Ｃａｎｉｂａｎｏ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１４，２１７５，（２００１）を参照されたい）。臭素化に好ましい条件は、ＤＣＭ又はアセトニトリルのような適当な溶媒中のＮＢＳである。
【０１１６】
式４−３又は４−７の化合物は、前記の方法により、それぞれ残りの基Ｒ２又はＲ５の導入により式４−４又は４−８の化合物に転化させ、次に式Ｉの化合物への、式３−４及び３−５の化合物の転化のためのスキーム３に記載の方法により、式Ｉの化合物に転化させることができる。
【０１１７】
以下の表及びその後の実施例中に、本発明の代表的化合物及びそれらの合成が示される。以下は例示的目的のみのためであり、決して本発明を限定することを意味しない。本発明の好ましい化合物は実施例５，１７，２３，３４，３８，及び５１である。Ｃ−ＫＩＴのインヒビターの好ましい例は５１ａ，４８，５２，５５及び２６である。
【０１１８】
【表１】
0005595727.tif 000020
【０１１９】
【表２】
0005595727.tif 000021
【０１２０】
【表３】
0005595727.tif 000022
【０１２１】
【表４】
0005595727.tif 000023
【０１２２】
【表５】
0005595727.tif 000024
【０１２３】
【表６】
0005595727.tif 000025
【０１２４】
【表７】
0005595727.tif 000026
【０１２５】
【表８】
0005595727.tif 000027
【０１２６】
【表９】
0005595727.tif 000028
【０１２７】
【表１０】
0005595727.tif 000029
【０１２８】
【表１１】
0005595727.tif 000030
【０１２９】
【表１２】
0005595727.tif 000031
【０１３０】
［実施例１］
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸
【０１３１】
【化１９】
0005595727.tif 000032
【０１３２】
Ａｒ下の撹拌棒及びＶｉｇｒｅａｕｘカラムを付けたフラスコに、２−ホルミル−５−フランカルボン酸（２．８ｇ，２０ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸（２．７ｇ，４０ミリモル）及び無水ピリジン（５０ｍＬ）を添加した。混合物を８５℃に加熱し、無水酢酸（４０ｍＬ）を添加し、混合物を３ｈ撹拌した。６０℃に冷却後、水（２５０ｍＬ）を添加し、混合物をＲＴで７０ｈ撹拌した。混合物を濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、３：１のジクロロメタン−イソプロパノール（８  ｘ  １００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮すると、黄褐色の固体（１．２６ｇ，４６％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  １４．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）．
【０１３３】
［実施例２］
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０１３４】
【化２０】
0005595727.tif 000033
【０１３５】
主題化合物を文献の方法（Ｌｏａｄｅｒ  ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．５９：２６７３（１９８１））により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  １２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ）．
【０１３６】
［実施例３］
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートカリウム塩
【０１３７】
【化２１】
0005595727.tif 000034
【０１３８】
ａ）  １−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０１３９】
【化２２】
0005595727.tif 000035
【０１４０】
イミダゾール−４−カルボニトリル（０．５ｇ，５．２ミリモル）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６７７，２００３）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル・クロリド（ＳＥＭＣｌ）（０．９５ｍＬ，５．３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１．４０ｇ，１０．４ミリモル）及びアセトン（５ｍＬ）を入れたフラスコを、ＲＴで１０ｈ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及び生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した。粗生成物を、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して２０−ｇ  ＳＰＥカートリッジ（シリカ）から溶出すると、０．８０ｇ（７０％）の主題化合物を無色の油として与えた。質量スペクトル（ＣＩ（ＣＨ４），ｍ／ｚ）Ｃ１０Ｈ１７Ｎ３ＯＳｉに対する計算値  ２２４．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２２４．１．
ｂ）  ２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０１４１】
【化２３】
0005595727.tif 000036
【０１４２】
１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．７０ｇ，３．１ミリモル）（前工程で調製）の溶液（１０ｍＬのＣＣｌ４中）に、ＮＢＳ（０．６１ｇ，３．４ミリモル）及びＡＩＢＮ（触媒量）を添加し、混合物を６０℃で４ｈ加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２  ｘ  ３０ｍＬ）及び生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮した。主題化合物を３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して２０−ｇ  ＳＰＥカートリッジ（シリカ）から溶出すると、０．７３ｇ（７７％）の黄色の固体を与えた。質量スペクトル（ＣＩ（ＣＨ４），ｍ／ｚ）Ｃ１０Ｈ１６ＢｒＮ３ＯＳｉに対する計算値３０２．０／３０４．０（Ｍ＋Ｈ），実測値３０２．１／３０４．１．
ｃ）  ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【０１４３】
【化２４】
0005595727.tif 000037
【０１４４】
−４０℃の２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．５５ｇ，１．８ミリモル）（前工程で調製）の溶液（６ｍＬのＴＨＦ中）に、２Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌの溶液（１ｍＬのＴＨＦ中）を滴下した。反応物を−４０℃で１０ｍｉｎ撹拌し、次に−７８℃に冷却し、エチルシアノホルメート（０．３ｇ，３．０ミリモル）を添加した。反応物を放置してＲＴに到達させ、１ｈ撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、生理食塩水（２  ｘ  ２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮した。主題化合物を、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して２０−ｇ  ＳＰＥカートリッジ（シリカ）から溶出すると、０．４ｇ（７４％）の無色の油を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓｉに対する計算値２９６．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２９６．１．
ｄ）  ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートカリウム塩
【０１４５】
【化２５】
0005595727.tif 000038
【０１４６】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ，１．３ミリモル）（前工程で調製）の溶液（３ｍＬのエタノール中）に、６ＭのＫＯＨ溶液（０．２ｍＬ）を添加し、反応物を１０ｍｉｎ撹拌し、次に濃縮すると、０．４０ｇ（１００％）の主題化合物を黄色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９８（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ−ｎｅｇ，ｍ／ｚ）Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓｉに対する計算値２６６．１（Ｍ−Ｈ），実測値２６６．０．
【０１４７】
［実施例４］
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−アミド
【０１４８】
【化２６】
0005595727.tif 000039
【０１４９】
ａ）  １−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
２−ブロモ−４−フルオロニトロベンゼン（９４９ｍｇ，４．３１ミリモル）を２回に分けて非希釈Ｎ−メチルピペラジン（８ｍＬ）に０℃で添加し、放置して室温に暖めた。反応物を６０℃で１ｈ加熱し、次に５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注入した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空濃縮すると、５８０ｍｇ（４５％）の主題化合物を黄色の固体として与えた。：質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２に対する計算値３００．０（Ｍ＋Ｈ），実施例３００．１．
【０１５０】
ｂ）  ４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０１５１】
【化２７】
0005595727.tif 000040
【０１５２】
−４０℃における２−ブロモ−３−メチルチオフェン（３３７ｍｇ，１．９ミリモル）の撹拌溶液（８ｍＬのＴＨＦ中）に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．８ｍＬ，２．５Ｍ／ヘキサン）を添加し、反応物を３０ｍｉｎ撹拌した。この時点で、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（７７５μＬ，３．８ミリモル）を添加し、反応物を放置して外気温に暖め、撹拌を１ｈ継続した。次に反応物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に注入し、Ｈ２Ｏ（２  ｘ  ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空濃縮した。シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残渣の精製により２２４ｍｇ（５３％）の主題化合物を油として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  １．３６（ｓ，１２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
【０１５３】
ｃ）  １−メチル−４−［３−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−４−ニトロ−フルオロ］−ピペラジン
【０１５４】
【化２８】
0005595727.tif 000041
【０１５５】
１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジ（６８ｍｇ，０．２ミリモル、実施例４、工程（ａ）で調製）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（６１ｍｇ，０．２７ミリモル、前工程で調製）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ，６モル％）含有フラスコに、トルエン（３ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（４ｍＬ）を入れた。生成された混合物を８０℃で２ｈ加熱し、次にＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に注入した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空濃縮した。シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製すると、４０ｍｇ（６３％）の主題化合物を淡黄色の固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓに対する計算値３１８．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３１８．２．
【０１５６】
ｄ）  ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−アミド
【０１５７】
【化２９】
0005595727.tif 000042
【０１５８】
１−メチル−４−［３−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン（６０ｍｇ，０．１８ミリモル、前工程で調製）を４０ｍｇの５％  Ｐｄ−Ｃ（５ｍＬのＭｅＯＨ中）とともにＨ２（１気圧）下で２ｈ撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、真空濃縮すると、４０ｍｇ（７２％）の４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニルアミンを褐色の固体として与え、それを更に精製せずの即座に使用した。実施例９、工程（ｃ）と同様な方法を使用して、ＤＩＥＡ（６１μＬ，０．３４ミリモル）の存在下で、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニルアミン（４０ｍｇ，０．１３ミリモル）を５−シアノ−フラン−２−カルボニル・クロリド（３０ｍｇ，０．１９ミリモル、実施例９、工程（ｃ）で調製）と反応させると、１８．９ｍｇ（３６％）の主題化合物を黄色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ２．１３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６２（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．２７（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，９．０Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓに対する計算値４０７．１（Ｍ＋Ｈ），実測値４０７．１．
【０１５９】
［実施例５］
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−アミド
【０１６０】
【化３０】
0005595727.tif 000043
【０１６１】
ａ）  ４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０１６２】
【化３１】
0005595727.tif 000044
【０１６３】
実施例４、工程（ｂ）と同様な方法を使用して、３−ブロモ−４−メチルチオフェン（５７１ｍｇ，３．２ミリモル）をｎ−ＢｕＬｉ（１．４１ｍＬ，２．５Ｍ／ヘキサン）と処理し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（７７５μＬ，３．８ミリモル）と反応させると、１８９ｍｇ（２６％）の主題化合物を無色の油として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  １．３２（ｓ，１２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），６．９０−６．９１（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．
【０１６４】
ｂ）  １−メチル−４−［３−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン
【０１６５】
【化３２】
0005595727.tif 000045
【０１６６】
実施例４、工程（ｃ）と同様な方法を使用して、１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（１６２ｍｇ，０．５４ミリモル）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（１４５ｍｇ，０．６４ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３７ｍｇ，６モル％）を反応させると、１０８ｍｇ（７１％）の主題化合物を黄色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ２．０２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．５７（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．４５（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
【０１６７】
ｃ）  ４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニルアミン
【０１６８】
【化３３】
0005595727.tif 000046
【０１６９】
実施例４、工程（ｄ）と同様な方法を使用して、１−メチル−４−［３−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン（１００ｍｇ，０．３２ミリモル）を８０ｍｇの５％  Ｐｄ−ＣとＨ２下で撹拌すると、８２ｍｇ（８９％）の主題化合物を暗色の油として与え、それを更に精製せずに即座に使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｓに対する計算値２８８．１５（Ｍ＋Ｈ），実測値２８８．１．
【０１７０】
ｄ）  ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−アミド
【０１７１】
【化３４】
0005595727.tif 000047
【０１７２】
実施例９、工程（ｃ）と同様な方法を使用して、ＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ，０．５９ミリモル）の存在下で、５−シアノ−フラン−２−カルボニル・クロリド（６４ｍｇ，０．４１ミリモル、実施例９，工程（ｃ）で調製）を、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニルアミン（８０ｍｇ，０．２７ミリモル、前工程で調製）と反応させると、２５．８ｍｇ（２４％）の主題化合物を黄色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ２．０９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６０（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．２６（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．９８−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓに対する計算値４０７．１（Ｍ＋Ｈ），実測値４０７．１．
【０１７３】
［実施例６］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０１７４】
【化３５】
0005595727.tif 000048
【０１７５】
ａ）  ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩（８１ｍｇ，０．１６ミリモル、実施例１４、工程（ｂ）で調製）のスラーリ（３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、ＮＥｔ３（３３μＬ，０．２４ミリモル）を添加した。次に溶液を２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−オン（３１ｍｇ，０．２４ミリモル）とともに処理し、反応物を３ｈ撹拌した。この時点でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５１ｍｇ，０．２４ミリモル）を一度に添加し、反応物を更に４ｈ撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２  ｘ  ２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）により精製すると、２２ｍｇ（２８％）の主題化合物をオフホワイトの半固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ３に対する計算値  ４９０．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４９０．６．
【０１７６】
ｂ）  ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド  トリフルオロ酢酸
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド（２２ｍｇ，０．０４ミリモル、前工程で調製）の溶液（１ｍＬの４：１  ｖ／ｖのＴＨＦ−Ｈ２Ｏ中）に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加し、反応物を１ｈ撹拌した。真空下で溶媒を除去すると、１４ｍｇ（６０％）の主題化合物を琥珀色の発泡体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  １．７８−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．１６（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，３Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ３に対する計算値  ４５０．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４５０．２．
【０１７７】
［実施例７］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０１７８】
【化３６】
0005595727.tif 000049
【０１７９】
モルホリン−４−イル−酢酸エチルエステル（１１７ｍｇ，０．６７ミリモル）の溶液（４ｍＬのエタノール中）に、６ＮのＫＯＨ（１１０μＬ，０．６７ミリモル）をシリンジを介して添加し、撹拌を３ｈ継続した。真空濃縮すると、１２２ｍｇ（１００％）のモルホリン−４−イル−酢酸カリウム塩を与えた。モルホリン−４−イル−酢酸カリウム塩（２９ｍｇ，０．１５ミリモル）、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩（６５．１ｍｇ，０．１３ミリモル、実施例１４、工程（ｂ）で調製）及びＰｙＢｒｏＰ（９３ｍｇ，０．１９ミリモル）の混合物（４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、ＤＩＥＡ（５１μＬ，０．２９ミリモル）を添加し、反応物を１晩撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２  ｘ  ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル分取ＴＬＣにより精製すると、８．１ｍｇ（１２％）の主題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  １．６８−２．０４（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．７８（ｍ，５Ｈ），３．０９−３．２３（ｍ，６Ｈ），３．３５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．１６−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．７７（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６，８．０Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．４８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏ３に対する計算値５０３．２７（Ｍ＋Ｈ），実測値５０３．１．
【０１８０】
［実施例８］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（３−モルホリン−４−イル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０１８１】
【化３７】
0005595727.tif 000050
【０１８２】
実施例７に記載された通りに、３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸エチルエステルから調製された３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸カリウム塩（９４ｍｇ，０．４７ミリモル）、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩（１７９ｍｇ，０．３６ミリモル、実施例１４（ｂ）で調製）、ＥＤＣＩ（８３ｍｇ，０．４３ミリモル）及びＨＯＢＴ（６８ｍｇ，０．５ミリモル）を含有するフラスコに、ＤＭＦ（４ｍＬ）を添加した。撹拌スラーリにＤＩＥＡ（１５７μＬ，０．９ミリモル）を添加し、反応物を１晩撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２  ｘ  ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、粗生成物をシリカゲル分取ＴＬＣにより精製すると、１０．４ｍｇ（６％）の主題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  １．４９−１．９３（ｍ，５Ｈ），２．２２−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５８−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．７６（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．９７−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．８１（ｍ，２Ｈ），５．８１−５．８２（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．５１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３６Ｎ６Ｏ３に対する計算値５１７．２８  Ｍ＋Ｈ），実測値５１７．３．
【０１８３】
［実施例９］
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２’−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−イル］−アミド
【０１８４】
【化３８】
0005595727.tif 000051
【０１８５】
ａ）  １−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
【０１８６】
【化３９】
0005595727.tif 000052
【０１８７】
１．００ｇ（４．５５ミリモル）の２−ブロモ−４−フルオロニトロベンゼン（Ｏａｋｗｏｏｄ）の冷却（０℃）溶液（１２ｍＬのＥｔＯＨ中）に、１．５２ｍＬ（１３．７ミリモル）のピペリジンを添加した。溶液を０℃で０．５ｈ、そして次に６０℃で４ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解し、水（３  ｘ  １００ｍＬ）及び生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。真空濃縮し、１−３％  ＭｅＯＨ−ジクロロメタンを使用する５０−ｇのシリカＳＰＥカラム上クロマトグラフィーにより、１．０６ｇ（７７％）の主題化合物を黄褐色がかった黄色の固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２に対する計算値３００．０（Ｍ＋Ｈ，７９Ｂｒ），実測値３００．１．
【０１８８】
ｂ）  １−メチル−４−（２’−メチル−６−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン
【０１８９】
【化４０】
0005595727.tif 000053
【０１９０】
Ａｒ下の２００ｍｇ（０．６６６ミリモル）の１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（前工程で調製）、１３６ｍｇ（０．９９９ミリモル）及び７７．０ｍｇ（０．０６６６ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物に、４．０ｍＬの脱気ジメトキシエタン（ＤＭＥ）及び４００μＬ（０．７９９ミリモル）の２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液を添加した。混合物をＡｒ下、８０℃で１４ｈ撹拌加熱した。冷却（ＲＴ）混合物を濃縮し、１−５％  ＭｅＯＨ（ジクロロメタン−ヘキサン（１：１）中）を使用する１０−ｇのシリカＳＰＥカラム上でクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を８０ｍｇの脱色炭素で処理し、濾過し、濃縮し、次に１−３％  ＥｔＯＨ−ジクロロメタンを使用して同様なカラム上で再クロマトグラフィーにかけると、２６５ｍｇの主題化合物を黄色の樹脂（トリフェニルホスフィンとの混合物として、１Ｈ−ＮＭＲにより７５％純度）を与え、それを更に精製せずに次の反応に使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ２１Ｎ３Ｏ３に対する計算値３１２．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３１２．２．
【０１９１】
ｃ）  ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２’−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−イル］−アミド
【０１９２】
【化４１】
0005595727.tif 000054
【０１９３】
１４０ｍｇ（７５％純度に基づいて０．３３７ミリモル）の１−メチル−４−（２’−メチル−６−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン（前工程で調製）及び７０ｍｇの１０％炭素上パラジウム（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１−ＮＥ／Ｗ，Ａｌｄｒｉｃｈ，５０重量％の水）の混合物（５ｍＬのＴＨＦ中）を水素のバルーン下で１ｈ激しく撹拌した。混合物を濾過し（Ｃｅｌｉｔｅ）、ジクロロメタン（２  ｘ  ２ｍＬ）で洗浄し、生成されたアニリンの溶液をＡｒ下に置き、次の反応に即座に使用した。
【０１９４】
前記の還元と同様に、ＣａＳＯ４乾燥管下の、５５．４ｍｇ（０．４０４ミリモル）の５−シアノフラン−２−カルボン酸（実施例１で調製）（２．５ｍＬの無水ジクロロメタン中）を、５２．９μＬ（０．６０６ミリモル）のオキサリルクロリド、次に１０μＬの無水ＤＭＦで処理した。溶液を２５ｍｉｎ撹拌し、２０−２５℃で急速に真空濃縮した。生成された５−シアノ−フラン−２−カルボニル・クロリドを２−３ｍｉｎ高真空下に置き、次にＡｒ下に即座に置き、氷浴中で０℃に冷却し、前記で生成されたアニリン溶液で、そして次に１４１μＬ（０．８０８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）で処理した。ＲＴで３０ｍｉｎ撹拌後に、混合物を真空濃縮し、生成された残渣を２−１０％  ＥｔＯＨ−ジクロロメタンを使用する２０−ｇのシリカＳＰＥカラム上でクロマトグラフィーにかけると黄色の樹脂（これはＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化された）を与え、７０．３ｍｇの不純な主題化合物とともに１７．２ｍｇ（１３％）の純粋な主題化合物を黄色の固体として与えた。不純な画分を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３−１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１：１，２  ｘ  ２０ｍＬ）水溶液及び生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮すると、４３．４ｍｇ（３２％）の更なる主題化合物を結晶状の黄色の固体として与えた（総収率４５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１２，７．１４（ＡＢ  ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ），３．２５−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），および２．１５（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３に対する計算値４０１．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４０１．１．
【０１９５】
［実施例１０］
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２’−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−イル］−アミド
【０１９６】
【化４２】
0005595727.tif 000055
【０１９７】
ａ）  １−（２’−フルオロ−６−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ピペラジン
【０１９８】
【化４３】
0005595727.tif 000056
【０１９９】
混合物が２２ｈ加熱されたことを除いて、７５．０ｍｇ（０．２５０ミリモル）の１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（実施例９、工程（ａ）で調製）、１３６ｍｇ（０．９９９ミリモル）の２−フルオロフェニルボロン酸、２６．８ｍｇ（０．０２３２ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び４００μＬ（０．７９９ミリモル）の２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（ＤＭＥ中）を使用して、実施例９、工程（ｂ）の方法に従った。１−５％  ＭｅＯＨ（ジクロロメタン−ヘキサン（１：１）中）を使用する５−ｇのシリカＳＰＥカラム上のクロマトグラフィーにより、９５．０ｍｇの主題化合物（トリフェニルホスフィンとの混合物として１Ｈ−ＮＭＲにより７６％の純度）を黄色の樹脂として与え、それを更に精製せずに次の反応に使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３に対する計算値３１６．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３１６．２．
【０２００】
ｂ）  ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２’−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−イル］−アミド
【０２０１】
【化４４】
0005595727.tif 000057
【０２０２】
９３．２ｍｇ（７６％純度に基づいて０．２２５ミリモル）の１−（２’−フルオロ−６−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ピペラジン（前工程で調製）、４６ｍｇの１０％炭素上パラジウム、３７．０ｍｇ（０．２７０ミリモル）の５−シアノフラン−２−カルボン酸（実施例１で調製）、３５．３μＬ（０．４０５ミリモル）のオキサリルクロリド、５．０μＬの無水ＤＭＦ及び９４．１μＬ（０．５４０ミリモル）のＤＩＥＡを使用して、実施例９、工程（ｃ）の方法に従った。１−４％  ＭｅＯＨ−ジクロロメタンを使用する５−ｇのシリカＳＰＥカラム上クロマトグラフィーにより、６９．８ｍｇ（７７％）の主題化合物を黄色の樹脂として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４３４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），７．２２−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１３，７．１８（ＡＢ  ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．２４−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．６０（ｍ，４Ｈ），および２．３６（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２に対する計算値４０５．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４０５．２．
【０２０３】
［実施例１１］
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【０２０４】
【化４５】
0005595727.tif 000058
【０２０５】
ａ）  １−（３−シクロヘキス−１−エニル−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
【０２０６】
【化４６】
0005595727.tif 000059
【０２０７】
Ａｒ下の１０２ｍｇ（０．３４０ミリモル）の１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（実施例９、工程（ａ）で調製）、５９．７ｍｇ（０．４７４ミリモル）のシクロヘキセン−１−イルボロン酸、４３．８ｍｇ（０．０３７９ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物を２０６μＬ（０．４１２ミリモル）の２．０Ｍの脱気Ｎａ２ＣＯ３水溶液、０．６ｍＬの脱気無水トルエン及び０．２ｍＬの脱気無水ＥｔＯＨとともに処理し、混合物を１００℃で２１ｈ加熱した。ＲＴに冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に注入し、生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空濃縮した。１−３％  ＥｔＯＨ（ジクロロメタン中）を使用する５−ｇのシリカＳＰＥカラム上のクロマトグラフィーにより、１２６ｍｇの主題化合物（トリフェニルホスフィンとの混合物としてＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により７４％の純度）を黄色の油として与え、それを更に精製せずに次の反応に使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ３に対する計算値３０２．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３０２．２．
【０２０８】
ｂ）  ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【０２０９】
【化４７】
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【０２１０】
１２２ｍｇ（７４％純度に基づいて０．２９９ミリモル）の１−（３−シクロヘキス−１−エニル−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（前工程で調製）（５．０ｍＬのＥｔＯＨ−水（２：１）中）に、８３．８ｍｇ（１．５０ミリモル）の鉄粉末及び１６０ｍｇ（２．９９ミリモル）のＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物をＡｒ下で１２ｈ還流した。更なる８３．８ｍｇ（１．５０ミリモル）の鉄粉末を添加し、混合物を１ｈ還流した。混合物をＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）中に注入し、濾過し（Ｃｅｌｉｔｅ）、ＥｔＯＡｃ（２  ｘ  ４ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮しそして無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解した。生成されたアニリン溶液をＡｒ下に置き、次の反応に即座に使用した。ＣａＳＯ４乾燥管下の６１．６ｍｇ（０．４４９ミリモル）の５−シアノフラン−２−カルボン酸（実施例１で調製）（２．５ｍＬの無水ジクロロメタン中）を６０．０μＬ（０．６８８ミリモル）のオキサリルクロリド、次に１０μＬの無水ＤＭＦで処理した。溶液を２５ｍｉｎ撹拌し、２０−２５℃で急速に真空濃縮した。残渣を高度真空下に２−３ｍｉｎ置き、次にＡｒ下に即座に置き、氷浴中で０℃に冷却し、そして以前に生成されたアニリン溶液、次に１０４μＬ（０．５９８ミリモル）のＤＩＥＡで処理した。ＲＴで３０ｍｉｎ撹拌後、混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＫ２ＣＯ３（２  ｘ  １０ｍＬ）及び生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空濃縮した。生成された残渣を１−４％  ＭｅＯＨ−ジクロロメタンを使用する１０−ｇのシリカＳＰＥカラム上クロマトグラフィーにかけると、黄色の樹脂を与え、次にそれをＥｔ２Ｏ−ヘキサンから結晶化すると、８４．７ｍｇ（７２％）の主題化合物を結晶状の黄色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ８．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２０，７．２３（ＡＢ  ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），５．８４−５．８５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，４Ｈ）および１．７９−１．８４（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ２に対する計算値３９１．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３９１．２．
【０２１１】
［実施例１２］
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミド
【０２１２】
【化４８】
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【０２１３】
ａ）  １−［３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−フェニル］−４−メチル−ピペラジン
【０２１４】
【化４９】
0005595727.tif 000062
【０２１５】
１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（実施例９、工程（ａ）で調製）（２２５．１ｍｇ，０．７９ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（３１０．９ｍｇ，２．２５ミリモル）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｍｕｒａｔａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７７８，（２０００））（１５７ｍｇ，０．７５ミリモル）（５ｍＬのジオキサン中）をＡｒ下、８０℃に１晩加熱した。反応混合物を放置してＲＴに冷却し、濃縮し、生成された残渣をシリカ上でクロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−２０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にかけると、主題化合物（８２ｍｇ，３６％）を得た。．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），６．５８（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），５．５８（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．４６（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ）．
ｂ）  ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミド
【０２１６】
【化５０】
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【０２１７】
１−［３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−フェニル］−４−メチル−ピペラジン（前工程で調製）（８０ｍｇ，０．２６ミリモル）を、実施例４，、工程（ｄ）に同様な方法を使用して対応するアミンに転化させ、そして実施例９、工程（ｃ）で調製された５−シアノ−フラン−２−カルボニル・クロリド（実施例１で調製された１３７ｍｇ、１．００ミリモルの５−シアノ−フラン−２−カルボン酸から得た）と、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中でカップリングさせた。生成物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により単離すると、主題化合物（６２．２ｍｇ，６０％）．を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ  各，Ｊ＝８．７６Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７６，２．７Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），５．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．２３（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｂｒ  ｓ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３に対応する計算値３９３．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３９３．２．
【０２１８】
［実施例１３］
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０２１９】
【化５１】
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【０２２０】
ａ）  ４−（４−アミノ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２１】
【化５２】
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【０２２２】
主題化合物を、実施例３５、工程（ｂ）の方法に従って、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミンの、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのＳｕｚｕｋｉカップリング（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９９３，（１９９１））により調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ２に対応する計算値  ２７５．２（Ｍ＋Ｈ），実測値２７５．１．
【０２２３】
ｂ）  ４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２４】
【化５３】
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【０２２５】
４−（４−アミノ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５ｇ，１．２ミリモル）（前工程で調製）の溶液（メタノール中）を１０％  Ｐｄ／Ｃ上、２０ｐｓｉ下で、１ｈ水素化した。溶液を濾過し、濃縮すると、０．３５ｇ（１００％）の主題化合物を黄色の固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２に対する計算値２７７．２（Ｍ＋Ｈ），実測値２７７．１．
ｃ）  ４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２６】
【化５４】
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【０２２７】
４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ，０．７１ミリモル）（前工程で調製）の溶液（３ｍＬのＤＣＭ中）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（０．１３ｇ，０．７１ミリモル）を添加し、反応物をＲＴで１０ｈ撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２  ｘ  １０ｍＬ）及び生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮すると０．２６ｇ（１００％）の主題化合物を黄色の発泡体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値３５５．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３５５．１．
【０２２８】
ｄ）  ４−（４−アミノ−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２９】
【化５５】
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【０２３０】
フラスコに、４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３ｇ，０．３６ミリモル）（前工程で調製）、シクロヘキス−１−エニルボロン酸（０．０６０ｇ，０．４８ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４ｇ，１０モル％）、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）、エタノール（１．５ｍＬ）及びトルエン（３ｍＬ）を入れ、８０℃で３ｈ加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２  ｘ  １０ｍＬ）及び生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮した。主題化合物を３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して２０−ｇ  ＳＰＥカートリッジ（シリカ）から溶出すると、０．１０ｇ（８５％）の主題化合物を黄色の油として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ２に対する計算値３５７．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３５７．１．
ｅ）  ４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩
フラスコに、４−（４−アミノ−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５０ｇ，０．１４ミリモル）（前工程で調製）、４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．０１９ｇ，０．１４ミリモル）（実施例２で調製）、ＥＤＣＩ（０．０４０ｇ，０．２１ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０１９ｇ，０．１４ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．０７３ｍＬ，０．４２ミリモル）及びＤＣＭ（０．５ｍＬ）を入れ、２５℃で１０ｈ撹拌した。反応物を１０−ｇの固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ（シリカ）上に直接充填し、生成された中間体を３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。この化合物を５０％  ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）中、ＲＴで１ｈ撹拌し、次に濃縮し、１２ｍｉｎにわたり、０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０−５０％  ＣＨ３ＣＮで溶出するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製すると主題化合物（０．０５２ｇ，７７％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），３．５４．（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏに対する計算値３７５．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３７５．１．
【０２３１】
［実施例１４］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０２３２】
【化５６】
0005595727.tif 000069
【０２３３】
ａ）  ４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３４】
【化５７】
0005595727.tif 000070
【０２３５】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートカリウム塩（３．３４ｇ，１０．９ミリモル）（実施例３、工程（ｄ）で調製）の溶液（２０ｍＬのＤＣＭ中）に、ＤＩＥＡ（３．８ｍＬ，２１．８ミリモル）及びＰｙＢｒｏＰ（５．６ｇ，１２．０ミリモル）を添加し、反応物を２５℃で１５ｍｉｎ撹拌した。４−（４−アミノ−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．９ｇ，１０．９ミリモル）（実施例１３、工程（ｄ）で調製）の溶液（１０ｍＬのＤＣＭ中）を添加し、反応物を２５℃で８ｈ撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３（２  ｘ  ６０ｍＬ）及び生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮した。主題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製すると、５．５ｇ（８５％）の主題化合物を黄色の油として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４７Ｎ５Ｏ４Ｓｉに対する計算値６０６．２（Ｍ＋Ｈ），実測値６０６．２．
ｂ）  ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩
４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ，２．５ミリモル）（前工程で調製）の溶液（１０ｍＬのＤＣＭ及び０．３ｍＬのＥｔＯＨ中）に、３ｍＬのＴＦＡを添加し、溶液を２５℃で３ｈ撹拌した。反応物を５ｍＬのＥｔＯＨで希釈し、次に濃縮した。残渣をメタノール及びエチルエーテルから結晶化すると０．８５ｇ（７０％）の主題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），３．５４．（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏに対する計算値３７６．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３７６．２．
【０２３６】
［実施例１５］
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド
【０２３７】
【化５８】
0005595727.tif 000071
【０２３８】
主題化合物を実施例３７の方法に従い、４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩（実施例１３、工程（ｅ）で調製）から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．８２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），３．９８．（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，８Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ２に対する計算値４１７．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４１７．１．
【０２３９】
［実施例１６］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド
【０２４０】
【化５９】
0005595727.tif 000072
【０２４１】
主題化合物を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩（実施例１３、工程（ｂ）で調製）から、実施例３７の方法に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １３．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，８Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ２に対する計算値４１８．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４１８．１．
【０２４２】
［実施例１７］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０２４３】
【化６０】
0005595727.tif 000073
【０２４４】
主題化合物を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートカリウム塩（実施例３、工程（ｄ）で調製）及び４−（４−アミノ−３−（４−メチル−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３、工程（ｄ）の方法に従って調製、シクロヘキス−１−エニルボロン酸に対して４−メチル−１−シクロヘキス−１−エニルボロン酸を置換）から、実施例１４の方法に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），３．５４．（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，５Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏに対して計算値３９０．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３９０．２．
【０２４５】
［実施例１８］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロペント−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０２４６】
【化６１】
0005595727.tif 000074
【０２４７】
主題化合物を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートカリウム塩（実施例３、工程（ｄ）で調製）及び４−（４−アミノ−３−シクロペント−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３、工程（ｄ）の方法に従って調製、シクロヘキス−１−エニルボロン酸に対してシクロペンテン−１−イルボロン酸を置換）から、実施例１４の方法に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，５Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏに対する計算値３６２．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３６２．２．
【０２４８】
［実施例１９］
実施例１に記載の中間体の合成に対する代りの方法を以下に述べる。
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸
【０２４９】
【化６２】
0005595727.tif 000075
【０２５０】
機械的撹拌機、加熱マントル及びコンデンサーを備えた２５０−ｍＬの３首丸底フラスコに、５−ホルミル−２−フランカルボン酸（９．１８ｇ，６５．６ミリモル）及びピリジン（６０ｍＬ）を入れた。ヒドロキシルアミン塩酸（５．０１ｇ，７２．２ミリモル）を添加し、混合物を８５℃に加熱した。無水酢酸（４０ｍＬ）を添加し、反応物を８５℃で３ｈ撹拌し、その後、溶媒を４０℃、減圧下で蒸発させた。残渣を水に溶解し、２．０ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ９に塩基性化し、４：１のジクロロメタン／２−プロパノールで、ピリジンが完全に除去されるまで抽出した（５  ｘ  ２００ｍＬ）。次に水溶液を２．０ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性化し、固形ＮａＣ１で飽和させ、４：１のジクロロメタン／２−プロパノール（５  ｘ  ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮、乾燥させた。残渣をジクロロメタンから結晶化すると、６．８０ｇの主題化合物を白色固体（７６％）として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ−ｎｅｇ，ｍ／ｚ）Ｃ６Ｈ３ＮＯ３に対する計算値１３６．０（Ｍ−Ｈ），実測値１３６．１．１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは指定された構造と一致した。
【０２５１】
［実施例２０］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−メタンスルホニル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０２５２】
【化６３】
0005595727.tif 000076
【０２５３】
フラスコに、メタンスルホニル−酢酸（１４ｍｇ，０．１０ミリモル）、ＥＤＣＩ（３０ｍｇ，０．１５ミリモル）、ＨＯＢｔ（１４ｍｇ，０．１０ミリモル）、ＤＩＥＡ（３６μＬ，０．２０ミリモル）及び０．５ｍＬのＤＣＭを入れ、２５℃で撹拌した。１０ｍｉｎ後に、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（４０ｍｇ，０．０８ミリモル）（実施例２０、工程（ｂ）で調製）及びＮＥｔ３（１４μＬ，０．０９ミリモル）含有する溶液（０．５ｍＬのＤＣＭ中）を添加し、反応を２５℃で１０ｈ進行させた。反応混合物を５−ｇのＳＰＥカートリッジ（シリカ）上に充填し、主題化合物を１０％のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出すると、１０ｍｇ（２５％）の白色固体を与えた。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，５Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓに対する計算値４９６．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４９６．２．
【０２５４】
［実施例２１］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０２５５】
【化６４】
0005595727.tif 000077
【０２５６】
フラスコに、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（８８ｍｇ，０．１８ミリモル）（実施例１４、工程（ｂ）で調製）、ピリジン−２−カルボアルデヒド（１７μＬ、０．２１ミリモル）、ＮＥｔ３（３０μＬ，０．２１ミリモル）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５６ｍｇ，０．２５ミリモル）及び０．８ｍＬの１，２−ジクロロエタンを入れ、２５℃で１０ｈ撹拌した。溶媒を蒸発させ、主題化合物を、２０ｍｉｎにわたり０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０−５０％  ＣＨ３ＣＮで溶出するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製すると、８１ｍｇ（７８％）の白色固体を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １４．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，４Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏに対する計算値４６７．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４６７．２．
【０２５７】
［実施例２２］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０２５８】
【化６５】
0005595727.tif 000078
【０２５９】
本化合物を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミド（実施例１７で調製）及びピリジン−２−カルボアルデヒドから、実施例２１の方法に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １４．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏに対する計算値４８１．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４８１．２．
【０２６０】
［実施例２３］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロペント−１−エニル−４−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０２６１】
【化６６】
0005595727.tif 000079
【０２６２】
本化合物を、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロペント−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（実施例１８で調製）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドから、実施例２１の方法に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．０３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．４０（ｍ，７Ｈ），２．１３−１．８４（ｍ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７Ｏに対する計算値４５６．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４５６．２．
【０２６３】
［実施例２４］
４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸アミド
【０２６４】
【化６７】
0005595727.tif 000080
【０２６５】
フラスコに、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（５１ｍｇ，０．１０ミリモル）（実施例１４、工程（ｂ）で調製）、ＮＥｔ３（２２μＬ，０．１５ミリモル）、トリメチルシリル・イソシアネート（１６μＬ，０．１１ミリモル）及び１．０ｍＬのＤＣＭを入れ、２５℃で１０ｈ撹拌した。溶媒を蒸発させ、主題化合物を、１１ｍｉｎにわたり０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３５−６０％  ＣＨ３ＣＮで溶出するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製すると、３０ｍｇ（７０％）の白色固体を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １４．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏに対する計算値４１９．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４１９．０．
【０２６６】
［実施例２５］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−フェニル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０２６７】
【化６８】
0005595727.tif 000081
【０２６８】
フラスコに、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（７５ｍｇ，０．１５ミリモル）（実施例１４、工程（ｂ）で調製）、Ｋ２ＣＯ３（８４ｍｇ，０．６０ミリモル）、２−フルオロピリジン（２７μＬ，０．３０ミリモル）及び０．３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを入れ、１２０℃で８ｈ撹拌した。反応物を３ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、主題化合物を、９ｍｉｎにわたり０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０−５０％  ＣＨ３ＣＮで溶出するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製すると、５０ｍｇ（７５％）の白色固体を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７４（ｍ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏに対する計算値４５３．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４５３．２．
【０２６９】
［実施例２６］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０２７０】
【化６９】
0005595727.tif 000082
【０２７１】
主題化合物を、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（実施例１４、工程（ｂ）で調製）及びヒドロキシ−アセトアルデヒドから、実施例２１の方法に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２０−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．７４（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ２に対する計算値４２０．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４２０．２．
【０２７２】
［実施例２７］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル｝−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０２７３】
【化７０】
0005595727.tif 000083
【０２７４】
フラスコに、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（７７ｍｇ，０．１６ミリモル）（実施例１４、工程（ｂ）で調製）、ＮＥｔ-３（２４μＬ，０．１６ミリモル）、アクリロニトリル（１２μＬ，０．１８ミリモル）、０．１ｍＬのＭｅＯＨ及び１．０ｍＬの１，２−ジクロロエタンを入れ、８０℃で１ｈ撹拌した。反応物を濃縮し、主題化合物を、１２ｍｉｎにわたり０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０−５０％  ＣＨ３ＣＮで溶出するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製すると、８３ｍｇ（９５％）の白色固体を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１８−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．７４（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏに対する計算値４２９．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４２９．２．
【０２７５】
［実施例２８］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−カルバモイルメチル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０２７６】
【化７１】
0005595727.tif 000084
【０２７７】
フラスコに、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（５０ｍｇ，０．１０ミリモル）（実施例１４、工程（ｂ）で調製）、ＮＥｔ３（３２μＬ，０．２３ミリモル）、２−ブロモアセトアミド（１６ｍｇ，０．１２ミリモル）及び０．５ｍＬのＤＣＭを入れ、２５℃で４ｈ撹拌した。反応物を濃縮し、主題化合物を１２ｍｉｎにわたり０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０−５０％  ＣＨ３ＣＮで溶出するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製すると、４２ｍｇ（７５％）の白色固体を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １４．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ２に対する計算値４３３．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４３３．２．
【０２７８】
［実施例２９］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−２−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０２７９】
【化７２】
0005595727.tif 000085
【０２８０】
フラスコに、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（２５ｍｇ，０．０５ミリモル）（実施例１４、工程（ｂ）で調製）、ピリジン−２−イル−酢酸  塩酸（１０ｍｇ，０．０６ミリモル）、ＥＤＣＩ（１２ｍｇ，０．０６ミリモル）、ＨＯＢｔ（８．０ｍｇ，０．０６ミリモル）、ＤＩＥＡ（３６μＬ，０．２０ミリモル）及び０．２ｍＬのＤＭＦを入れ、２５℃で１０ｈ撹拌した。反応物を２ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、主題化合物を、９ｍｉｎにわたり０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０−５０％  ＣＨ３ＣＮで溶出するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製すると、２２ｍｇ（７０％）の白色固体を与えた。．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．８２（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｔ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．６０（ｍ，８Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ２に対する計算値４９５．２．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４９５．２．
【０２８１】
［実施例３０］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−３−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０２８２】
【化７３】
0005595727.tif 000086
【０２８３】
主題化合物を、ピリジン−３−イル−酢酸を使用して、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（実施例１４、工程（ｂ）で調製）から、実施例２９の方法に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．８０（ｍ，２Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｔ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ２に対する計算値４９５．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４９５．２．
【０２８４】
［実施例３１］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０２８５】
【化７４】
0005595727.tif 000087
【０２８６】
主題化合物を、ピリジン−４−イル−酢酸を使用して、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（実施例１４、工程（ｂ）で調製）から、実施例２９の方法に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．７８（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．００（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，４Ｈ），２．００−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ２に対する計算値４９５．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４９５．２．
【０２８７】
［実施例３２］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−｛１−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−アセチル）−ピペリジン−４−イル｝−フェニル｝−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０２８８】
【化７５】
0005595727.tif 000088
【０２８９】
主題化合物を、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−酢酸を使用して、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（実施例１４、工程（ｂ）で調製）から、実施例２９の方法に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ），２．００−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ７Ｏ２，に対する計算値４９８．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４９８．２．
【０２９０】
［実施例３３］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−１Ｈ−イミダゾル−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド  トリフルオロ酢酸
【０２９１】
【化７６】
0005595727.tif 000089
【０２９２】
主題化合物を、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−酢酸を使用して、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（実施例１４、工程（ｂ）で調製）から、実施例２９の方法に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．００−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ７Ｏ２に対する計算値４８４．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４８４．２．
【０２９３】
［実施例３４］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド  トリフルオロ酢酸
【０２９４】
【化７７】
0005595727.tif 000090
【０２９５】
ａ）  ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０２９６】
【化７８】
0005595727.tif 000091
【０２９７】
フラスコに、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（８３０ｍｇ，１．３４ミリモル）（実施例３９、工程（ａ）で調製）、Ｋ２ＣＯ３（６００ｍｇ，４．３４ミリモル）、ナトリウムヨージド（４０ｍｇ，０．２７ミリモル）、４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン塩酸（２６０ｍｇ，１．４０ミリモル）及び５．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを入れ、８０℃で８ｈ撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２  ｘ  ５０ｍＬ）、生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。主題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、６５０ｍｇ（７８％）の白色固体を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ５０Ｎ６Ｏ３Ｓｉに対する計算値６１９．４（Ｍ＋Ｈ），実測値６１９．３．
【０２９８】
ｂ）  ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド  トリフルオロ酢酸塩
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド（６５０ｍｇ，１．０５ミリモル）（前工程で調製）の溶液（１０ｍＬのＤＣＭ中）に、０．３ｍＬのＥｔＯＨ及び３．０ｍＬのＴＦＡを添加し、反応物を２５℃で２ｈ進行させた。反応物を１０ｍＬのＥｔＯＨで希釈し、濃縮した。主題化合物を、９ｍｉｎにわたり０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０−５０％  ＣＨ３ＣＮで溶出するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製すると、６００ｍｇ（８０％）の白色固体を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，４Ｈ）．  質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ６Ｏ２に対する計算値４８９．２，実測値４８９．２．
【０２９９】
［実施例３５］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−４−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミド
【０３００】
【化７９】
0005595727.tif 000092
【０３０１】
ａ）  トリフルオロメタンスルホン酸３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルエステル
【０３０２】
【化８０】
0005595727.tif 000093
【０３０３】
テトラヒドロ−チオピラン−４−オン（１．００ｇ，８．６１ミリモル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）をＬＤＡ（２．０Ｍ，４．５２ｍｌ，９．０４ミリモル）の溶液（２０ｍｌのＴＨＦ中）に−７８℃、Ａｒ下で添加した。混合物をＲＴに暖め、０．５ｈ撹拌し、次に再度−７８℃に冷却した。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３．４２ｇ，９．４７ミリモル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）を添加した。生成された混合物をＲＴに暖め、Ａｒ下で０．５ｈ撹拌した。２００ｍｌのＥｔＯＡｃで処理した後に、混合物をＨ２Ｏ（３  ｘ  ５０ｍＬ）、生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の減圧下除去後、残渣のシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、８１０ｍｇ（３８％）の主題化合物を無色の油として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ６．０１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７，５．７Ｈｚ），２．５８−２．６４（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ７Ｆ３Ｏ３Ｓ２に対する計算値２４９．０（Ｍ＋Ｈ），実測値２４９．３．
ｂ）  ４−（４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン
【０３０４】
【化８１】
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【０３０５】
４−ニトロフェニルボロン酸（４１８ｍｇ，２．５０ミリモル）、トリフルオロ−メタンスルホン酸３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルエステル（前工程で調製、９３１ｍｇ，３．７５ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４３３ｍｇ，０．３７５ミリモル）及び塩化リチウム（ＬｉＣｌ）（２１２ｍｇ，５．０ミリモル）の混合物（２０ｍＬの１，４−ジオキサン中）に、２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３．１３ｍＬ，６．２５ミリモル）を添加した。生成された混合物を８０℃で２ｈ撹拌し、次にＲＴに冷却した。２００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理後、混合物をＨ２Ｏ（２  ｘ  ３０ｍＬ）、生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で溶媒を除去し、次に残渣のシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１−３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４７０ｍｇ（８５％）の主題化合物を淡褐色の油として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ８．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．３６（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．７２（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ２Ｓに対する計算値２２２．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２２２．３．
ｃ）  ４−（４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド
【０３０６】
【化８２】
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【０３０７】
３−クロロペルオキシ安息香酸（１．０４ｇ，４．６２ミリモル，７７％）の溶液（１５ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）中）を、４−（４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン（前工程で調製、４６５ｍｇ，２．１０ミリモル）の溶液（１５ｍＬのＤＣＭ中）に−７８℃、Ａｒ下で緩徐に添加した。混合物を−７８℃で０．５ｈ撹拌し、次にＲＴに暖めた。１００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理後、混合物を１０％のＮａ２ＳＯ３（２  ｘ  １５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の減圧下除去後、残渣のシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（２−５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により、５１８ｍｇ（９７％）の主題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．０４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２３（ｍ，２Ｈ）．
ｄ）  ４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン
【０３０８】
【化８３】
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【０３０９】
４−（４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（前工程で調製、５０２ｍｇ，１．９８ミリモル）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ，５０ｗｔ％）の混合物（１５ｍＬのＭｅＯＨ中）をＲＴ、Ｈ２（バルーン圧力）下で２ｈ撹拌した。Ｐｄ触媒をＣｅｌｉｔｅ上で濾去し、濾液を濃縮すると、３１４ｍｇ（７０％）の主題化合物を僅かに黄色の固体を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．５１−３．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１１−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３，１２．３，２．９，２．９Ｈｚ），２．３１−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，２Ｈ）．
ｅ）  ２−ブロモ−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン
【０３１０】
【化８４】
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【０３１１】
０℃の４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン（前工程で調製、１７４ｍｇ，０．７７ミリモル）の懸濁物（２０ｍＬの３：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１３７ｍｇ，０．７７ミリモル）（５ｍＬのＤＣＭ中）をＡｒ下で添加した。混合物をＲＴに暖め、Ａｒ下で１ｈ撹拌した。１００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理後、混合物をＨ２Ｏ（２  ｘ  ２０ｍＬ）、生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で溶媒を除去後、残渣のシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（２−３％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により、１５５ｍｇ（６６％）の主題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０９−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１，１２．１，３．３，３．３Ｈｚ），２．２６−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＯ２Ｓに対する計算値３０４．０（Ｍ＋Ｈ），実測値３０４．１．
ｆ）  ２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン
【０３１２】
【化８５】
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【０３１３】
２−ブロモ−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン（前工程で調製、１５０ｍｇ，０．４９３ミリモル）、シクロヘキセン−１−イルボロン酸（７０ｍｇ，０．５４２ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５７ｍｇ，０．０４９３ミリモル）の混合物（５ｍＬの１，４−ジオキサン中）に、２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２．０ｍＬ，４．０ミリモル）を添加した。生成された混合物をＡｒ下、８０℃で８ｈ撹拌し、次にＲＴに冷却した。５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理後、混合物をＨ２Ｏ（３  ｘ  １５ｍＬ）、生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で溶媒を除去後、残渣のシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（２−５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により、１３０ｍｇ（８６％）の主題化合物を褐色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．７４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１，１２．１，３．１，３．１Ｈｚ），２．２９−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２５（ｍ，６Ｈ），１．７３−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ２Ｓに対する計算値３０６．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３０６．１．
ｇ）  ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
【０３１４】
【化８６】
0005595727.tif 000099
【０３１５】
２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン（前工程で調製、１２２ｍｇ，０．５０ミリモル）、カリウム４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（実施例３、工程（ｄ）で調製、１３４ｍｇ，０．４４ミリモル）及びブロモトリ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）（２０５ｍｇ，０．４４ミリモル）の混合物（５ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＩＥＡ（２０９μＬ，１．２０ミリモル）を添加した。生成された混合物をＡｒ下、ＲＴで１８ｈ撹拌し、ＲＴに冷却した。５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理後、混合物をＨ２Ｏ（３  ｘ  １０ｍＬ）、生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で溶媒を除去後、残渣のシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１−３％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製、１６１ｍｇ（７３％）の主題化合物を無色の油として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．１１−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１，１２．１，３．２，３．２Ｈｚ），２．３５−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３３（ｍ，６Ｈ），１．７４−１．８９（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．００（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３８Ｎ４Ｏ４ＳＳｉに対する計算値５５５．２（Ｍ＋Ｈ），実測値５５５．３．
ｈ）  ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
【０３１６】
【化８７】
0005595727.tif 000100
【０３１７】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド（前工程で調製、１４５ｍｇ，０．２６１ミリモル）の溶液（６ｍＬのＤＣＭ中）に、０．２０ｍＬのＥｔＯＨ、次に２ｍＬのＴＦＡを添加した。生成された溶液をＲＴで３ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除去後、残渣のシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（２０−２５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により、８３ｍｇ（９０％）の主題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  １２．３４（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．８６（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，１２．２，２．８，２．８Ｈｚ），２．４０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３５（ｍ，６Ｈ），１．７４−１．９１（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓに対する計算値４２５．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４２５．６．
【０３１８】
［実施例３６］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０３１９】
【化８８】
0005595727.tif 000101
【０３２０】
ａ）  ２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン
【０３２１】
【化８９】
0005595727.tif 000102
【０３２２】
トリフルオロメタンスルホン酸３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルエステル（実施例３５、工程（ａ）で調製、５００ｍｇ，２．０１ミリモル）、ビス（ネオペンチル  グリコラト）ジボロン（４７８ｍｇ，２．１１ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４７ｍｇ，０．２０ミリモル）及びＫＯＡｃ（５９２ｍｇ，６．０３ミリモル）の混合物（８ｍＬの１，４−ジオキサン中）を、Ａｒ下、８０℃で８ｈ撹拌し、次にＲＴに冷却した。５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理後、混合物をＨ２Ｏ（２  ｘ  １０ｍＬ）、生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下除去後、残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（０−５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけると、３５１ｍｇ（８２％）の主題化合物を無色の油として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ６．６２（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，４Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．３７（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１７ＢＯ２Ｓに対する計算値２１３．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２１３．１．
【０３２３】
ｂ）  ４−［４−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３２４】
【化９０】
0005595727.tif 000103
【０３２５】
４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３、工程（ｃ）で調製、２００ｍｇ，０．５６３ミリモル）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン（前工程で調製、１３１ｍｇ，０．６１９ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６５ｍｇ，０．０５６ミリモル）の混合物（５ｍＬの１，４−ジオキサン中）に、２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２．２５ｍＬ，４．５ミリモル）を添加した。生成された混合物をＡｒ下、８０℃で７ｈ撹拌し、次にＲＴに冷却した。５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理後、混合物をＨ２Ｏ（３  ｘ  １５ｍＬ）、生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下除去後、残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１５−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、１４１ｍｇ（６７％）の主題化合物を無色の油として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．９１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２９−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７，５．７Ｈｚ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５６（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．５０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓに対する計算値３７５．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３７５．２．
【０３２６】
ｃ）  ４−［４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３２７】
【化９１】
0005595727.tif 000104
【０３２８】
４−［４−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前工程で調製、４５ｍｇ，０．１２ミリモル）、カリウム４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（実施例３、工程（ｄ）で調製、４４ｍｇ，０．１４４ミリモル）及びＰｙＢｒｏＰ（６７ｍｇ，０．１４４ミリモル）の混合物（２ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＩＥＡ（４２μＬ，０．２４ミリモル）を添加した。生成された混合物をＡｒ下、ＲＴで４ｈ撹拌した。３０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理後、混合物をＨ２Ｏ（３  ｘ  １０ｍＬ）、生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下除去後、残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１−２％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけると、６４ｍｇ（８５％）の主題化合物を淡黄色の油として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２），３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７，５．７Ｈｚ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３，１２．３，３．３，３．３Ｈｚ），２．４９−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．５６−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
【０３２９】
ｄ）  ４−［４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３０】
【化９２】
0005595727.tif 000105
【０３３１】
３−クロロペルオキシ安息香酸（９１ｍｇ，０．４０４ミリモル，７７％）の溶液（１ｍＬのＤＣＭ中）を、４−［４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前工程で調製、１２０ｍｇ，０．１９２ミリモル）（３ｍＬのＤＣＭ中）に、−７８℃、Ａｒ下で緩徐に添加した。混合物を−７８℃で１５ｍｉｎ撹拌し、次にＲＴに暖めた。４０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理後、混合物を１５％  Ｎａ２ＳＯ３（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２  ｘ  １０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下除去後、残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（２−１０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけると、８５ｍｇ（６７％）の主題化合物を無色の油として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．７４−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３，１２．３，３．３，３．３Ｈｚ），１．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），１．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．０１（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ４５Ｎ５Ｏ６ＳＳｉに対する計算値６５６．３（Ｍ＋Ｈ），実測値６５６．７．
【０３３２】
ｅ）  ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【０３３３】
【化９３】
0005595727.tif 000106
【０３３４】
４−［４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前工程で調製、８１ｍｇ，０．１２３ミリモル）の溶液（６ｍＬのＤＣＭ中）に、０．２０ｍＬのＥｔＯＨ、次に２ｍＬのＴＦＡを添加した。生成された溶液をＲＴで３ｈ撹拌した。減圧下で溶媒を除去すると、６４ｍｇ（９６％）の主題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．１５（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．１，２．６Ｈｚ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，１２．２，３．５，３．５Ｈｚ），２．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．９１（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝１３．３，１３．３，１３．３，３．８Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値４２６．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４２６．２．
【０３３５】
［実施例３７］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
【０３３６】
【化９４】
0005595727.tif 000107
【０３３７】
ＲＴにおける４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩（実施例３６、工程（ｅ）で調製、６２ｍｇ，０．１１５ミリモル）の懸濁物（４ｍＬの１：１  ＤＣＭ／ＤＭＦ中）に、ＤＩＥＡ（６０μＬ，０．３４５ミリモル）を添加した。混合物を５ｍｉｎ撹拌し、次に無水酢酸（１１μＬ，０．１２１ミリモル）を混合物に緩徐に添加し、生成された混合物をＲＴで０．５ｈ撹拌した。４０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理後、混合物をＨ２Ｏ（２  ｘ  ２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（４  ｘ  １０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１−４％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、５０．９ｍｇ（９５％）の主題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  １３．０（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．８４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３，２．１Ｈｚ），４．００（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３，２．１Ｈｚ），３．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，２．５Ｈｚ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９，１１．９，３．４，３．４Ｈｚ），２．６８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６，１２．６，２．９Ｈｚ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．９７（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓに対する計算値４６８．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４６８．１．
【０３３８】
［実施例３８］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０３３９】
【化９５】
0005595727.tif 000108
【０３４０】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩（実施例１４、工程（ｂ）で調製、６５５ｍｇ，１．３０ミリモル）の混合物（１５ｍＬのＤＣＭ中）を０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（０．９２ｍＬ，５．２ミリモル）を添加した。次にジメチルアミノアセチルクロリド塩酸（２１１ｍｇ，１．３モル）を１０ｍｉｎにわたり分割添加した。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、放置してＲＴに暖め、２ｈ撹拌した。溶媒を真空除去し、生成された残渣を生理食塩水とＤＣＭ間に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をシリカ上で精製（５％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）すると、４３２ｍｇ（７０％）の主題化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．１２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３，２．４Ｈｚ），２．７３（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９，１１．９，３．８，３．８Ｈｚ），２．６５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３，１３．３，２．４Ｈｚ），２．４０（ｓ，６Ｈ），２．１８−２．３２（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．９８（ｍ，８Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ２に対する計算値４６１．３（Ｍ＋Ｈ），実測値４６１．２．
【０３４１】
［実施例３８ｂ］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−メチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０３４２】
【化９６】
0005595727.tif 000109
【０３４３】
実施例３８ａのＨＰＬＣ精製によってもまた、少量の４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−メチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドを与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．７３−５．６８（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．６６−１．４６（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ２に対する計算値４４７．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４４７．３．
【０３４４】
［実施例３９］
４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【０３４５】
【化９７】
0005595727.tif 000110
【０３４６】
ａ）  ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【０３４７】
【化９８】
0005595727.tif 000111
【０３４８】
４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１４、工程（ａ）で調製、８１ｍｇ，０．１２３ミリモル）の溶液（１８ｍＬのＤＣＭ中）に、１ｍＬのＥｔＯＨ、次に５ｍＬのＴＦＡを０℃で添加した。生成された溶液をＲＴで０．５ｈ撹拌し、２０ｍＬのＥｔＯＨ、次に２０ｍＬのｎ−ＰｒＯＨ及び５ｍＬのＨ２Ｏで処理し、次に混合物を減圧下濃縮すると僅かに黄色の固体を与えた。化合物のシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（２−４％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、０．８７ｇ（８５％）の主題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ９．７０（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．９５−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），０．００（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３９Ｎ５Ｏ２Ｓｉに対する計算値５０６．３（Ｍ＋Ｈ），実測値５０６．１．
【０３４９】
ｂ）  ４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【０３５０】
【化９９】
0005595727.tif 000112
【０３５１】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩（前工程で調製、１１６ｍｇ，０．１９２ミリモル）及びＤＩＥＡ（１３４μＬ，０．７７０ミリモル）の溶液（４ｍＬのＤＣＭ中）をトリホスゲン（２３ｍｇ，０．０７６８ミリモル）の溶液（４ｍＬのＤＣＭ中）に−７８℃、Ａｒ下で緩徐に添加した。混合物を−７８℃で１５ｍｉｎ撹拌し、ＲＴに暖め、１５ｍｉｎ撹拌し、−７８℃に再冷却した。２−アミノ−エタノール（３５０μＬ，５．７７ミリモル）の懸濁物（４ｍＬのＴＨＦ中）を添加し、生成された混合物をＲＴに暖め、Ａｒ下で２０ｈ撹拌した。１００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理後、混合物をＨ２Ｏ（３  ｘ  ２０ｍＬ）、生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の真空除去後、残渣のシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、次に５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、９５ｍｇ（８３％）の主題化合物を無色の油として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．７５（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．４４（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．９１（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０，２．２Ｈｚ），２．６６（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，１２．２，３．３，３．３Ｈｚ），２．１８−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．９１（ｍ，６Ｈ），１．６７（ｄｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９，１２．９，１２．９，４．０Ｈｚ），０．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），０．００（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ４４Ｎ６Ｏ４Ｓｉに対する計算値５９３．３（Ｍ＋Ｈ），実測値５９３．１．
【０３５２】
ｃ）  ４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【０３５３】
【化１００】
0005595727.tif 000113
【０３５４】
４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（前工程で調製、９５ｍｇ，０．１６ミリモル）の溶液（３ｍＬのＤＣＭ中）に、０．１０ｍＬのＥｔＯＨ、次に１．０ｍＬのＴＦＡを添加した。生成された溶液をＲＴで６ｈ撹拌した。溶媒の減圧下除去後、残渣のシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（２−８％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、６８ｍｇ（９２％）の主題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），５．７９（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．３，１．１Ｈｚ），３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２７−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０，１３．０，２．５Ｈｚ），２．７３（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１，１２．１，２．６，２．６Ｈｚ），２．２６（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．８８（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｄｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６，１２．６，１２．６，４．０Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ３に対する計算値４６３．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４６３．２．
【０３５５】
［実施例４０］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０３５６】
【化１０１】
0005595727.tif 000114
【０３５７】
ａ）  メタンスルホン酸２−メタンスルホニル−エチルエステル
【０３５８】
【化１０２】
0005595727.tif 000115
【０３５９】
０℃のメタンスルホニルクロリド（４８４ｍｇ，４．２３ミリモル）の溶液（１５ｍＬのＤＣＭ中）に、２−メタンスルホニル−エタノール（５００ｍｇ，４．０３ミリモル）（１０ｍＬのＤＣＭ中）、次にＤＩＥＡ（１．０５ｍＬ，６．０５ミリモル）をＡｒ下で添加した。混合物をＲＴに暖め、Ａｒ下で２０ｈ撹拌した。混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ２Ｏ（３  ｘ  ２０ｍＬ）、生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空除去すると、５３４ｍｇ（６６％）の主題化合物を褐色の油を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ４．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）．
【０３６０】
ｂ）  ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０３６１】
【化１０３】
0005595727.tif 000116
【０３６２】
ＲＴの４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩（実施例１４、工程（ｂ）で調製、８５ｍｇ，０．１７４ミリモル）及びＤＩＥＡ（９１μＬ，０．５２１ミリモル）の溶液（３ｍＬのＤＣＭ中）に、２−メタンスルホン酸２−メタンスルホニル−エチルエステル（前工程で調製、４２ｍｇ，０．２０８ミリモル）を添加した。生成された混合物をＲＴで３ｈ撹拌した。５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理後、混合物をＨ２Ｏ（２  ｘ  ２０ｍＬ）、生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の真空除去後、残渣のシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１−３％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、５４ｍｇ（６５％）の主題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．８５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．５２（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１，１２．１，３．３，３．３Ｈｚ），２．１８−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１．６４−１．９４（ｍ，８Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値４８２．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４８２．２．
以下の化合物は記載の実施例に従って調製された：
【０３６３】
【表１３】
0005595727.tif 000117
【０３６４】
［実施例４３］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０３６５】
【化１０４】
0005595727.tif 000118
【０３６６】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩（実施例１４、工程（ｂ）で調製、７５．０ｍｇ，０．１５ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）をＥｔ３Ｎ（６４．１μＬ，０．４６ミリモル）で処理し、０℃に冷却した。混合物をニコチノイルクロリド塩酸（０．０３０ｇ，０．１７ミリモル）で処理し、０℃で１５ｍｉｎ、次に室温で１７ｈ撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に直接吸着した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１０％  ＭｅＯＨ）により、主題化合物（６１．０ｍｇ，８３％）を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ９．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７０−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８６−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０６−７．０４（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．９８−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．７２（ｍ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏ２に対する計算値４８１．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４８１．３．
【０３６７】
［実施例４４］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−アセチル］−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０３６８】
【化１０５】
0005595727.tif 000119
【０３６９】
ａ）  ［２−（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３７０】
【化１０６】
0005595727.tif 000120
【０３７１】
Ｎ−ＢＯＣ−グリシン（０．２９ｇ，１．６３ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）をＤＩＥＡ（０．８５ｍＬ，４．９０ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．２６ｇ，１．９６ミリモル）及びＥＤＣＩ（０．３８ｇ，１．９６ミリモル）で処理した。混合物を室温で１０ｍｉｎ撹拌し、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩（実施例１４、工程で調製、０．８０ｇ，１．６３ミリモル）の懸濁物（２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に添加した。溶液を室温で１７ｈ撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃ）により、主題化合物（０．４１ｇ，４７％）を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７８−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３６Ｎ６Ｏ４に対する計算値５３３．３（Ｍ＋Ｈ），実測値５３２．９．
ｂ）  ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０３７２】
【化１０７】
0005595727.tif 000121
【０３７３】
［２−（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前工程で調製、０．４１ｇ，０．７７ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）をＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）及びＴＦＡ（６ｍＬ）で処理した。混合物を室温で４５ｍｉｎ撹拌し、溶媒を真空蒸発させた。粗物質を次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ２に対する計算値４３３．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４３３．２．
ｃ）  ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０３７４】
【化１０８】
0005595727.tif 000122
【０３７５】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩（前工程で調製、０．４２ｇ，０．７７ミリモル）の懸濁物（２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．３３ｇ，１．５４ミリモル）及び固形グリオキサル（４４．６ｍｇ，０．７７ミリモル）で処理した。混合物を室温で１ｈ撹拌し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ中に取り、固形物を濾去し、濾液を真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム）（０．１％  ＴＦＡを含む、水中２０％〜６０％  アセトニトリル、３０ｍｉｎ）により、主題化合物（８３ｍｇ，２工程で１９％）を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．１６−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２４−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．５７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ３に対する計算値４７７．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４７７．２．
【０３７６】
［実施例４５］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０３７７】
【化１０９】
0005595727.tif 000123
【０３７８】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩（実施例４４、工程（ｃ）で調製、５０．０ｍｇ，０．０８５ミリモル）の溶液（３ｍＬのＭｅＯＨ中）を、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３９．５ｍｇ，０．１９ミリモル）及び３７％のホルムアルデヒド水溶液（８．２μＬ，０．１０ミリモル）で処理した。混合物を室温で５．５ｈ撹拌し、溶媒を真空除去した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム）（０．１％  ＴＦＡを含む水中１０％〜５０％  アセトニトリル、３０ｍｉｎ）により、主題化合物（１９．５ｍｇ，４７％）を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．８４−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，６Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，４Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，５Ｈ），１．７８−１．５９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ３に対する計算値４９１．３（Ｍ＋Ｈ），実測値４９１．２．
【０３７９】
［実施例４６］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０３８０】
【化１１０】
0005595727.tif 000124
【０３８１】
ａ）  ５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３８２】
【化１１１】
0005595727.tif 000125
【０３８３】
ＬＤＡ（２３．４ｍＬ，３５．１ミリモル，シクロヘキサン中１．５Ｍ）の溶液（５０ｍＬのＴＨＦ中）をＡｒ下で−７８℃に冷却した。溶液を、３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ，２５．１ミリモル）溶液（１５ｍＬのＴＨＦ中）で滴下添加により処理し、１５ｍｉｎ撹拌した。混合物を、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンイミド（１２．５ｇ，３５．１ミリモル）溶液（４０ｍＬのＴＨＦ中）で処理した。混合物を放置して室温に暖め、２．５ｈ撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％  ＥｔＯＡｃ）により、主題化合物（２．４５ｇ，３０％）を無色の油として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ５．９７−５．８９（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１６Ｆ３ＮＯ５Ｓに対する計算値３３２．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３３２．１．
【０３８４】
ｂ）  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３８５】
【化１１２】
0005595727.tif 000126
【０３８６】
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．１６ｇ，０．２２ミリモル）、ＫＯＡｃ（２．１８ｇ，２２．２ミリモル）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（２．０７ｇ，８．１３ミリモル）及びｄｐｐｆ（０．１２ｇ，０．２２ミリモル）を丸底フラスコに入れ、フラスコをＡｒでフラッシュした。５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前工程で調製、２．４５ｇ，７．４０ミリモル）の脱気溶液（７０ｍＬのジオキサン中）をフラスコに濾去し、８０℃に１６ｈ加熱した。混合物をガラスフリット漏斗を通して固形ＫＯＡｃを濾去し、濾液を真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％  ＥｔＯＡｃ）により、主題化合物（１．６２ｇ，７１％）を無色の油として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ６．６９−６．６０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２８ＢＮＯ４に対する計算値３１０．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３１１．０．
【０３８７】
ｃ）  ４−（４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３８８】
【化１１３】
0005595727.tif 000127
【０３８９】
主題化合物を４−ニトロフェニルボロン酸（１６７ｍｇ，１．００ミリモル）及び４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３、工程（ａ）で調製，２９５ｍｇ，１．００ミリモル）を使用して、実施例３５、工程（ｂ）のＳｕｚｕｋｉカップリング法により調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃ）により、主題化合物（２７３ｍｇ，９０％）を油として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ８．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
【０３９０】
ｄ）  １−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
【０３９１】
【化１１４】
0005595727.tif 000128
【０３９２】
４−（４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前工程で調製、３０４ｍｇ，１．００ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＣＭ／ＴＦＡの１：１混合物中）を室温で３ｈ撹拌し、濃縮した。残渣を１晩真空乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に取り、０℃に冷却した。この溶液にＥｔ３Ｎ（２８０μＬ，２ミリモル）、次に無水酢酸（１０２μＬ，１ミリモル）を滴下した。生成された混合物を０℃で１ｈ撹拌し、放置して室温に暖めた。反応混合物を生理食塩水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。生成された生成物を実施例４、工程（ｄ）と同様な方法を使用して還元すると、主題化合物（１４３ｍｇ，６５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ）．
【０３９３】
ｅ）  １−［４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
【０３９４】
【化１１５】
0005595727.tif 000129
【０３９５】
１−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（前工程で調製、０．３６ｇ，１．６６ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を−７８℃に冷却し、ＮＢＳ（０．２８ｇ，１．５８ミリモル）の懸濁物（４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）で処理した。反応物を放置して室温に暖め、３０ｍｉｎ撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗物質を次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏに対する計算値２９７．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２９７．１．
【０３９６】
ｆ）  ５−［５−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−アミノ−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３９７】
【化１１６】
0005595727.tif 000130
【０３９８】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４６、工程（ｂ）で調製、０．６２ｇ，２．０２ミリモル）及び１−［４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（前工程で調製、０．２０ｇ，０．６７ミリモル）の溶液（９ｍＬの２：１のトルエン：ＥｔＯＨ中）を２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２．７ｍＬ，５．３８ミリモル）で処理し、Ａｒ下で音波により脱気した。混合物を８０℃に加熱し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５４ｍｇ，０．０５ミリモル）で処理し、８０℃で４．５ｈ撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮すると、主題化合物（０．２５ｇ，９３％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ３に対する計算値４２２．２（Ｍ＋Ｎａ），実測値４２２．０．
【０３９９】
ｇ）  ５−［５−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４００】
【化１１７】
0005595727.tif 000131
【０４０１】
５−［５−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−アミノ−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前工程で調製、０．２５ｇ，０．６３ミリモル）の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中）をＰｙＢｒｏＰ（０．４４ｇ，０．９４ミリモル）及び４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸、カリウム塩（実施例３、工程（ｄ）で調製、０．２１ｇ，０．６９ミリモル）で処理した。生成されたスラーリを０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（０．３３ｍＬ，１．８８ミリモル）で処理した。氷浴を外し、混合物を室温で１８ｈ撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５−４５％  ＥｔＯＡｃ、次に１００％  ＥｔＯＡｃ）により、主題化合物（３９９ｍｇ，９８％）を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４８Ｎ６Ｏ５Ｓｉに対する計算値６４９．４（Ｍ＋Ｈ），実測値６４９．９．
【０４０２】
ｈ）  ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０４０３】
【化１１８】
0005595727.tif 000132
【０４０４】
５−［５−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前工程で調製、０．４０ｇ，０．６１ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び０．４ｍＬのＥｔＯＨ中）をＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。溶液を室温で０．５ｈ撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を即座にＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中に取り、５℃で１１ｈ保存した。溶液を真空濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）中に取り、次にＴＦＡ（６ｍＬ）で処理した。反応物を室温で２ｈ撹拌し、溶媒を真空蒸発させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム）（０．１％  ＴＦＡを含む水中１０〜８０％のアセトニトリル、３０ｍｉｎ）により、主題化合物（５６．９ｍｇ，２２％）を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．１０−６．０３（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２に対する計算値４１９．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４１９．２．
【０４０５】
［実施例４７］
（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸  トリフルオロ酢酸塩
【０４０６】
【化１１９】
0005595727.tif 000133
【０４０７】
フラスコに４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  ＴＦＡ塩（３３ｍｇ，０．０６７ミリモル）（実施例１４、工程（ｂ）で調製）、ｔ−ブチルブロモアセテート（１０μＬ，０．０６７ミリモル）、ＮＥｔ３（２０μＬ，０．１３５ミリモル）及び０．２５ｍＬのＤＣＭを入れ、２５℃で１０ｈ撹拌した。反応混合物を５ｇ  ＳＰＥカートリッジ（シリカ）上に充填し、２５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを使用して２３ｍｇ（７０％）の（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを溶出した。この化合物を１ｍＬのＤＣＭ及び２０μＬのＥｔＯＨに溶解し、１ｍＬのＴＦＡを添加し、反応物を２５℃で３ｈ撹拌した。主題化合物を、１２ｍｉｎにわたり０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０−５０％  ＣＨ３ＣＮで溶出するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製すると、１０ｍｇ（４０％）の白色固体を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１６（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），４．０４．（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ３に対する計算値４３４．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４３４．２．
【０４０８】
［実施例４８］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（３−アミノ−３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル｝−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０４０９】
【化１２０】
0005595727.tif 000134
【０４１０】
ａ）  ［３−（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−１，１−ジメチル−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４１１】
【化１２１】
0005595727.tif 000135
【０４１２】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩（（実施例１４、工程（ｂ）で調製、４０．０ｍｇ，０．０８１８ミリモル）、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４（２），６３３−６４２，（１９９１），２１．４ｍｇ，０．０９８１ミリモル）及びＰｙＢｒｏＰ（５５．０ｍｇ，０．０９８１ミリモル）の混合物（２ｍＬのジクロロメタン中）に、ＤＩＥＡ（４３μＬ，０．２５ミリモル）を添加し、生成された混合物をＡｒ下、ＲＴで１日撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２  ｘ  １０ｍＬ）、生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、３３．０ｍｇ（７０％）の主題化合物を無色の油として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ４２Ｎ６Ｏ４に対する計算値５７５．３（Ｍ＋Ｈ），実測値５７４．８．
ｂ）  ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（３−アミノ−３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル｝−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０４１３】
【化１２２】
0005595727.tif 000136
【０４１４】
０℃の［３−（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−１，１−ジメチル−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３．０ｍｇ，０．０５７４ミリモル）（前工程で調製）の溶液（３ｍＬのＤＣＭ及び０．１０ｍＬのＥｔＯＨ中）に１．０ｍＬのＴＦＡを添加し、混合物をＲＴに暖め、３ｈ撹拌した。反応物を３ｍＬのｎ−ＰｒＯＨで希釈し、次に真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３−８％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、３３．５ｍｇ（９９％）の主題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １３．３（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．７８（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．８８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｍ，４Ｈ），１．７２−２．０１（ｍ，８Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ２に対する計算値４７５．３（Ｍ＋Ｈ），実測値４７５．１．
【０４１５】
［実施例４９］
４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  ビストリフルオロ酢酸塩
【０４１６】
【化１２３】
0005595727.tif 000137
【０４１７】
ａ）  １−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【０４１８】
【化１２４】
0005595727.tif 000138
【０４１９】
０℃のＮａＨ（６０％分散物）（２００ｍｇ，５．００ミリモル）の懸濁物（５ｍＬのＤＭＦ中）に、メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールカルボキシレート（６３５ｍｇ，５．００ミリモル）の溶液（５ｍＬのＤＭＦ中）を滴下した。生成された懸濁物を同温度で３０ｍｉｎ撹拌し、ＳＥＭＣｌ（０．９０ｍＬ，５．０ミリモル）で処理した。生成された溶液をＲＴで３０ｍｉｎ撹拌し、氷上に注入した。生成物をエーテル（３  ｘ  ２０ｍＬ）で抽出した。エーテル層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空濃縮した。得られた残渣をシリカ上クロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、主題化合物（５３０ｍｇ，４１％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓｉに対する計算値２５８．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２５８．２．
ｂ）  ４−（３−シクロヘキス−１−エニル−４−｛［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４−］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４２０】
【化１２５】
0005595727.tif 000139
【０４２１】
１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（前工程で調製、２５７ｍｇ，１．００ミリモル）の溶液（２ｍＬのＥｔＯＨ中）に、２ＮのＫＯＨ（０．５ｍＬ，１ミリモル）を添加した。生成された溶液をＲＴで２０ｍｉｎ撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣をエーテル（１０ｍＬ）中に懸濁させ、５ｍｉｎ音波処理した。次にエーテルを真空除去し、生成された残渣を４ｈｒ乾燥すると、１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４−］トリアゾール−３−カルボン酸カリウム塩（２７３ｍｇ，９７％）を得て、それを更に精製せずに次の工程に直接使用した。
【０４２２】
１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４−］トリアゾール−３−カルボン酸カリウム塩（前記に調製、２８ｍｇ，０．１０ミリモル）、ＤＩＥＡ（３４μＬ，０．２０ミリモル）、４−（４−アミノ−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１４、工程（ｂ）で調製、３５．６ｍｇ，０．１００ミリモル）及びＰｙＢｒｏＰ（６９．９ｍｇ，０．１５０ミリモル）の混合物ＤＣＭ（２ｍＬのＤＣＭ中）をＲＴで１２ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。生成物をシリカ上クロマトグラフィー（２０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、主題化合物（３１．９ｍｇ，５５％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ４７Ｎ５Ｏ４Ｓｉに対する計算値４８１．２（Ｍ−ＢＯＣ＋２Ｈ），実測値４８１．２．
ｃ）  ４Ｈ−［１，２，４−］−トリアゾール−３−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  ビストリフルオロ酢酸塩
【０４２３】
【化１２６】
0005595727.tif 000140
【０４２４】
４−（３−シクロヘキス−１−エニル−４−｛［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４−］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前工程で調製、８１．９ｍｇ，０．１４０ミリモル）の溶液（０．４ｍＬのＤＣＭ及び１３μＬのＥｔＯＨ中）に、ＴＦＡ（０．１３ｍＬ）を添加した。生成された溶液をＲＴで３ｈ撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣を１ｈ真空乾燥し、エーテル（１０ｍＬ）中に懸濁させ、５ｍｉｎ音波処理した。形成された固体を吸引濾取すると、主題化合物（５６ｍｇ，６８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），および１．９５−１．７５（ｍ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏに対する計算値３５２．４（Ｍ＋Ｈ），実測値３５２．２．
【０４２５】
［実施例５０］
５−クロロ−４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０４２６】
【化１２７】
0005595727.tif 000141
【０４２７】
ａ）  ５−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【０４２８】
【化１２８】
0005595727.tif 000142
【０４２９】
０℃のＮａＨ（６０％分散物、５３．９ｍｇ，１．３４ミリモル）の懸濁物（５ｍＬのＤＭＦ中）に、５−クロロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（Ｂｕｌｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２０（１）：４７−６１，（１９９７），２１８ｍｇ，１．３５ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）を滴下した。生成された懸濁物を同温度で３０ｍｉｎ撹拌し、次にＳＥＭＣｌ（０．２４ｍＬ，１．４ミリモル）で処理した。生成された溶液をＲＴで３０ｍｉｎ撹拌し、氷上に注入した。混合物をエーテル（３  ｘ  ２０ｍＬ）で抽出し、エーテル層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。得られた残渣をシリカ上クロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、主題化合物（２２７ｍｇ，５８％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓｉに対する計算値２９２．０及び２９４．０（Ｍ＋Ｈ），実測値２９１．５及び２９３．６．
ｂ）  ４−（４−｛［５−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４３０】
【化１２９】
0005595727.tif 000143
【０４３１】
４−（４−｛［５−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（前工程で調製、２２７ｍｇ，０．７８０ミリモル）の溶液（２ｍＬのＥｔＯＨ中）に、２ＮのＫＯＨ（０．４ｍＬ，０．８ミリモル）を添加した。生成された溶液をＲＴで２０ｍｉｎ撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣をエーテル（１０ｍＬ）中に懸濁させ、５ｍｉｎ音波処理した。次にエーテルを除去し、生成された残渣を４ｈ真空乾燥すると、４−（４−｛［５−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸カリウム塩（２２３ｍｇ，９１％）を得て、それを更に精製せずに次の工程に直接使用した。
【０４３２】
４−（４−｛［５−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸カリウム塩（前記で調製、３５ｍｇ，０．１０ミリモル）、ＤＩＥＡ（３４μＬ，０．１０ミリモル）、４−（４−アミノ−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１４、工程（ｂ）で調製、３５．６ｍｇ，０．１００ミリモル）及びＰｙＢｒｏＰ（６９．９ｍｇ，０．１５０ミリモル）の混合物（２ｍＬのＤＣＭ中）をＲＴで１２ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。生成物をシリカ上クロマトグラフィー（２０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、主題化合物（５２ｍｇ，８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９９（ｓ，２Ｈ），５．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１８−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９３−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．１０（ｓ，９Ｈ）．
ｃ）  ５−クロロ−１Ｈ−［１，２，４−］−トリアゾール−３−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０４３３】
【化１３０】
0005595727.tif 000144
【０４３４】
４−（４−｛［５−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前工程で調製、６３．３ｍｇ，０．１０２ミリモル）の溶液（０．５ｍＬのＤＣＭ及び１１μＬのｄ  ＥｔＯＨ中）に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を添加した。生成された混合物をＲＴで１２ｈ撹拌後、更に０．１ｍＬのＴＦＡを添加した。反応混合物を更に５ｈ、ＲＴで撹拌し、溶媒を蒸発させ、主題化合物を、２０ｍｉｎにわたり０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中２０−７０％  ＣＨ３ＣＮで溶出するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製すると、主題化合物（３０ｍｇ，５８％）を得た。．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），および１．９５−１．７５（ｍ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏに対する計算値３８６．１及び３８８．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３８６．２及び３８８．１
【０４３５】
［実施例５１］
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド  ビストリフルオロ酢酸塩及び
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド  ビストリフルオロ酢酸塩
【０４３６】
【化１３１】
0005595727.tif 000145
【０４３７】
ａ）  シス／トランス２，６−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４３８】
【化１３２】
0005595727.tif 000146
【０４３９】
シス／トランス−２，６−ジメチルピペリジノン（Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．：３１（１１），４４３２−４１，（１９６６），１．２７ｇ，１０．０ミリモル）の溶液（１００ｍＬのエーテル中）を１ＮのＮａＯＨ水溶液（１１ｍＬ，１１ミリモル）及び（ＢＯＣ）２Ｏ（２．１８ｇ，１０．０ミリモル）で処理した。生成された混合物をＲＴで４８ｈｒ撹拌した。エーテル層を分離し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ上クロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）にかけると、主題化合物（１．１０ｇ，５０％）を得た。：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３に対する計算値１２８．１（Ｍ−ＢＯＣ＋２Ｈ），実測値１２８．１．
【０４４０】
ｂ）  ４−（４−アミノ−フェニル）−シス／トランス２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４４１】
【化１３３】
0005595727.tif 000147
【０４４２】
シス／トランスＮ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルピペリジノン（以前の工程で調製、１．１４ｇ，５．００ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＴＨＦ中）を−７８℃に冷却し、ＬＤＡ（シクロヘキサン、ＴＨＦ及びエチルベンゼン中１．５Ｍ溶液、４．４ｍＬ，６．５ミリモル）でＡｒ下で処理した。生成された混合物を同温度で３０ｍｉｎ撹拌し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２．３４ｇ，６．５５ミリモル）（２０ｍＬのＴＨＦ中）で処理した。反応混合物を更に３０ｍｉｎ撹拌し、放置してＲＴに暖めた。ＲＴで３０ｍｉｎ後に反応混合物を真空濃縮し、残渣をエーテル（２０ｍＬ）に取り、冷水（２  ｘ  １０ｍＬ）で洗浄した。エーテル層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、シス／トランス２，６−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９０ｍｇ，４９％）を与え、それを次の工程に直接使用した。
【０４４３】
次に、主題化合物を、４−アミノフェニルボロン酸（２１９ｍｇ，１．００ミリモル）及びシス／トランス−２，６−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（以前に調製、３２１ｍｇ，１．００ミリモル）を使用して、実施例３５，工程（ｂ）のＳｕｚｕｋｉカップリング法に従って調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−（４−アミノ−フェニル）−２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７２ｍｇ，５７％）を与えた：質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ２に対する計算値３０３．２（Ｍ＋Ｈ）実測値３０３．１．
４−（４−アミノ−フェニル）−２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（以前に調製、３８０ｍｇ，１．２５ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＭｅＯＨ中）を２０ｐｓｉ下で１０％  Ｐｄ／Ｃ（１９０ｍｇ）上で１ｈ水素化した。溶液をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、濃縮すると、主題化合物（３６０ｍｇ，９４％）を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ２に対する計算値３０５．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３０５．６．
【０４４４】
ｃ）  ４−（４−アミノ−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−シス／トランス２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４４５】
【化１３４】
0005595727.tif 000148
【０４４６】
４−（４−アミノ−フェニル）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前工程で調製、３３４ｍｇ，１．０９ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＣＭ中）に、ＮＢＳ（１９５ｍｇ，１．０９ミリモル）を添加し、反応混合物をＲＴで１２ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮すると、４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−シス／トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６７ｍｇ，８７％）を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値３２７．０及び３２９．０（Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ），実測値３２７．０及び３２８．９．
次に主題化合物をシクロヘキサン−１−エニルボロン酸（１５７ｍｇ，１．２５ミリモル）及び４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（以前に調製、３８２ｍｇ，１．００ミリモル）を使用して実施例１２，工程（ｄ）のＳｕｚｕｋｉカップリング法に従って調製し、シリカ上クロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、２５４ｍｇ（６６％）を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３６Ｎ２Ｏ２に対する計算値３８４．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３８５．１．
ｄ）  ４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及び
４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４４７】
【化１３５】
0005595727.tif 000149
【０４４８】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸、カリウム塩（実施例３，工程（ｄ）で調製、３８４ｍｇ，１．００ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．３４μＬ，２．０ミリモル）、４−（４−アミノ−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前工程で調製、３８４ｍｇ，１．００ミリモル）及びＰｙＢｒｏＰ（６９９ｍｇ，１．５０ミリモル）の混合物（２０ｍＬのＤＣＭ中）をＲＴで１２ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮すると、前記の２種の主題化合物の混合物（３２１ｍｇ，５０．７％）を得た。混合物をシリカ上クロマトグラフィー．（１０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、個々の主題化合物を得た。
【０４４９】
４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１ｍｇ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ５１Ｎ５Ｏ４Ｓｉに対する計算値６３４．３（Ｍ＋Ｈ），実測値６３４．１．
１０％の４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９０ｍｇ）で汚染された、４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ５１Ｎ５Ｏ４Ｓｉに対する計算値６３４．３（Ｍ＋Ｈ），実測値６３４．１．
ｅ）  ５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド  ビストリフルオロ酢酸塩及び
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド  ビストリフルオロ酢酸塩
【０４５０】
【化１３６】
0005595727.tif 000150
【０４５１】
主題化合物を、実施例１４，工程（ｂ）に従い、２９０ｍｇ（０．４５７ミリモル）の４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び３１ｍｇ（０．０４８ミリモル）の４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。
【０４５２】
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド  ビストリフルオロ酢酸塩（９３ｍｇ，３２％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｍ，６Ｈ）．質量スペクトル，ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏに対する計算値４０４．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４０４．２．
【０４５３】
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド  ビストリフルオロ酢酸塩（１７．３ｍｇ，５６％）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  １３．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１−３．３（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．４２（ｍ，６Ｈ），２．０５−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏに対する計算値４０４．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４０４．２．
【０４５４】
［実施例５２］
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（Ｒ）−（＋）−（２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０４５５】
【化１３７】
0005595727.tif 000151
【０４５６】
ａ）  ５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（Ｒ）−（＋）２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０４５７】
【化１３８】
0005595727.tif 000152
【０４５８】
メチル（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシレート（０．１６ｍＬ，１．０ミリモル）の溶液（２ｍＬのＭｅＯＨ中）に、２ＮのＫＯＨ（０．５ｍＬ，１ミリモル）を添加した。生成された溶液をＲＴで２０ｍｉｎ撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣をエーテル（１０ｍＬ）中に懸濁させ、５ｍｉｎ、音波処理した。次にエーテルを除去し、生成された残渣を４ｈ真空乾燥すると、（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸カリウム塩（１７３ｍｇ，９４％）を得て、それを精製せずに次の工程に直接使用した。
【０４５９】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド、トリフルオロ酢酸塩（実施例１４，工程（ｂ）で調製，４０ｍｇ，０．０８ミリモル）の溶液（１．５ｍＬのＤＣＭ中）に、（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸カリウム塩（前記で調製、１８ｍｇ，０．０９０ミリモル）、ＥＤＣＩ（１８．８ｍｇ，０．０９００ミリモル）、ＨＯＢｔ（１３．２ｍｇ，０．０９００ミリモル）及びＤＩＥＡ（４２μＬ，０．２４ミリモル）の混合物を添加した。生成された混合物をＲＴで６ｈ撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をシリカ上クロマトグラフィー（２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけると、主題化合物（４７ｍｇ，９７％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ４に対する計算値５０４．２（Ｍ＋Ｈ），実測値５０３．９．
ｂ）  ５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（Ｒ）−（＋）−（２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０４６０】
【化１３９】
0005595727.tif 000153
【０４６１】
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド（前工程で調製、４５ｍｇ，０．０９０ミリモル）の溶液（１ｍＬのＭｅＯＨ中）に、２ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を添加した。生成された混合物をＲＴで１２ｈｒ撹拌した。溶媒を真空除去し、生成された残渣を４ｈ撹拌した。エーテル（１０ｍＬ）を添加し、５ｍｉｎ、音波処理した。エーテルを真空除去し、残渣を１２ｈ乾燥すると、主題化合物（２１．３ｍｇ，５２％）を得た。．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）：δ  １４．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２４（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．３８（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４に対する計算値４６４．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４６４．１．
【０４６２】
［実施例５３］
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニル−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０４６３】
【化１４０】
0005595727.tif 000154
【０４６４】
ａ）  ４−（１−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン
【０４６５】
【化１４１】
0005595727.tif 000155
【０４６６】
Ｎ−メトキシピペリジノン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，１８６７，（１９６１），６５０ｍｇ，５．００ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＴＨＦ中）を−７８℃に冷却し、Ａｒ下でＬＤＡ（シクロヘキサン、ＴＨＦ及びエチルベンゼン中１．５Ｍ溶液、４．３ｍＬ，６．４ミリモル）で処理した。生成された混合物を同温度で３０ｍｉｎ撹拌し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２．３ｇ，６．４ミリモル）（２０ｍＬのＴＨＦ中）で処理した。反応混合物を更に３０ｍｉｎ撹拌し、放置してＲＴに暖めた。ＲＴで３０ｍｉｎ  後に、反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に取り、冷水（２  ｘ  １０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮すると、トリフルオロメタンスルホン酸１−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（９８０ｍｇ，７１％）を白色発泡体をして与え、それを次の工程で直接使用した。
【０４６７】
次に主題化合物を、４−アミノフェニルボロン酸（２１９ｍｇ，１．００ミリモル）及びトリフルオロメタンスルホン酸１−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（以前に調製、２６１ｍｇ，１．００ミリモル）を使用して、実施例３５，工程（ｂ）のＳｕｚｕｋｉカップリング法に従って調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により６０ｍｇ（２９％）を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏに対する計算値２０５．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２０５．２．
【０４６８】
ｂ）  ２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミン
【０４６９】
【化１４２】
0005595727.tif 000156
【０４７０】
４−（１−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン（前工程で調製）（４０．８ｍｇ，０．２００ミリモル）の溶液（５ｍＬのＭｅＯＨ中）を、２０ｐｓｉ下で１０％  Ｐｄ／Ｃ（２０．４ｍｇ）上で１ｈ水素化した。溶液をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、濃縮すると、４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミン（３８ｍｇ，９２％）を与え、それを更に精製せずに次の工程に直接使用した。
【０４７１】
４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミン（前記に調製、４２ｍｇ，０．２０ミリモル）の溶液（２ｍＬのＤＣＭ中）に、ＮＢＳ（３６．２ｍｇ，０．２０ミリモル）を添加し、反応混合物をＲＴで１２ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮すると、２−ブロモ−４−（１−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン（４３ｍｇ，７４．５％）を得て、それを更に精製せずに次の工程に使用した。
【０４７２】
次に主題化合物を、シクロヘキス−１−エニルボロン酸（２７．９ｍｇ，１．００ミリモル）及び２−ブロモ−４−（１−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン（前記で調製、４４ｍｇ，０．１５ミリモル）を使用して、実施例１２、工程（ｄ）のＳｕｚｕｋｉカップリング法に従って調製し、シリカ上クロマトグラフィー（２０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミン（３３ｍｇ，７４％）を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏに対する計算値２８７．２（Ｍ＋Ｈ），実測値２８６．８．
【０４７３】
ｃ）  ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド
【０４７４】
【化１４３】
0005595727.tif 000157
【０４７５】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸、カリウム塩（実施例３，工程（ｄ）で調製，３５．６ｍｇ，０．１００ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．３４μＬ，０．２０ミリモル）、２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミン（前工程で調製，２８．６ｍｇ，０．１ミリモル）及びＰｙＢｒｏＰ（６９．９ｍｇ，０．１５０ミリモル）の混合物（２ｍＬのＤＣＭ中）をＲＴで１２ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。生成物をシリカ上クロマトグラフィー（２０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、主題化合物（２６ｍｇ，４８％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ４１Ｎ５Ｏ３Ｓｉに対する計算値５３６．３（Ｍ＋Ｈ），実測値５３６．２．
【０４７６】
ｄ）  ５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニル−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０４７７】
【化１４４】
0005595727.tif 000158
【０４７８】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド（前工程で調製，３１ｍｇ，０．０２０ミリモル）の溶液（０．５ｍＬのＤＣＭ及び１１μＬのＥｔＯＨ中）にＴＦＡ（０．１ｍＬ）を添加した。生成された溶液をＲＴで６ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、生成された残渣を１ｈ乾燥し、エーテル（１０ｍＬ）中に懸濁させ、５ｍｉｎ、音波処理した。形成された固体を吸引濾取すると、主題化合物（１７．３ｍｇ，５８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）：δ  ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３０−３．５５（ｍ，５Ｈ），２．４１−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１９（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，８Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ２に対する計算値４０６．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４０６．１．
【０４７９】
［実施例５４］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン［６−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０４８０】
【化１４５】
0005595727.tif 000159
【０４８１】
ａ）  ５−ニトロ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４８２】
【化１４６】
0005595727.tif 000160
【０４８３】
２０２ｍｇ（０．９９４ミリモル）の２−ブロモ−５−ニトロピリジンの溶液（４ｍＬのトルエン及び２ｍＬのＥｔＯＨ中）を３３８ｍｇ（１．０９ミリモル）の４−トリフルオロメタン−スルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９９３，（１９９１））及び１．４９ｍＬ（２．９８１ミリモル）の２ＭのＮａ２ＣＯ３．水溶液で処理した。混合物を音波により脱気し、アルゴン下に置き、８０．３ｍｇ（０．００７００ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ３）４で処理し、８０℃に４ｈ加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。生成された残渣を１０−２５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して５０−ｇ  シリカのＶａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔカラム上でクロマトグラフィーにかけると、２２６ｍｇ（７５％）の主題化合物を淡黄色の固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ４に対する計算値３０６．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３０５．７．
【０４８４】
ｂ）  ５−アミノ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４８５】
【化１４７】
0005595727.tif 000161
【０４８６】
２２６ｍｇ（０．７４０ミリモル）の５−ニトロ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前工程で調製）の溶液（１５ｍＬのＭｅＯＨ中）を１１０ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃ（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１−ＮＥ／Ｗ，Ａｌｄｒｉｃｈ，５０重量％の水）及び１気圧のＨ２、室温下で１８ｈ処理した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。濃縮すると２２０ｍｇ（１０７％）の主題化合物を無色のガラス状固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に対する計算値２７８．２（Ｍ＋Ｈ），実測値２７８．０．
【０４８７】
ｃ）  ５−アミノ−６−ブロモ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４８８】
【化１４８】
0005595727.tif 000162
【０４８９】
２２０ｍｇ（０．７９３ミリモル）の５−アミノ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前工程で調製）の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を、１３４ｍｇ（０．７５３ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミドとともに室温で２０ｍｉｎ処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。１０−３５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用する５０−ｇ  シリカのＶａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔカラム上の残渣のクロマトグラフィーにより、２０９ｍｇ（７４％）の主題化合物を無色のガラス状固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２８−４．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０６−３．９０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
ｄ）  ５−アミノ−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４９０】
【化１４９】
0005595727.tif 000163
【０４９１】
２０９ｍｇ（０．５８７ミリモル）の５−アミノ−６−ブロモ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前工程で調製）の溶液（５ｍＬのトルエン及び２．５ｍＬのＥｔＯＨ中）を９９．３ｍｇ（０．６４５ミリモル）の４，４−ジシクロヘキス−１−エニルボロン酸及び２．３４ｍＬ（４．６９ミリモル）の２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液で処理した。混合物を音波により脱気し、アルゴン下に置き、４７．４ｍｇ（０．０４１０ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ３）４，で処理し、８０℃に１６ｈ加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層を更なるＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。２５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用する５０−ｇ  シリカのＶａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔカラム上の残渣のクロマトグラフィーにより、１５０ｍｇ（６６％）の主題化合物を白色の発泡性固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３５Ｎ３Ｏ２に対する計算値３８６．３（Ｍ＋Ｈ），実測値３８６．３．
【０４９２】
ｅ）  ５−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４９３】
【化１５０】
0005595727.tif 000164
【０４９４】
１５０ｍｇ（０．３８９ミリモル）の５−アミノ−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前工程で調製）の溶液（１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を１３１ｍｇ（０．４２８ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートカリウム塩（実施例３，工程（ｂ）で調製）、２７２ｍｇ（０．５８４ミリモル）のＰｙＢｒｏＰ及び２０３μＬ（１．１７ミリモル）のＤＩＥＡで室温で３ｈ処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用する５０−ｇ  シリカのＶａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔカラム上の残渣クロマトグラフィーにより、２１５ｍｇ（８７％）の主題化合物を白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ５０Ｎ６Ｏ４Ｓｉに対する計算値６３５．４（Ｍ＋Ｈ），実測値６３５．３．
【０４９５】
ｆ）  ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０４９６】
【化１５１】
0005595727.tif 000165
【０４９７】
２１５ｍｇ（０．３３９ミリモル）の５−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前工程で調製）の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を３滴のＭｅＯＨ及び３ｍＬのＴＦＡとともに室温で４ｈ処理した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、溶媒を真空蒸発させた。１０％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を使用する５０−ｇ  シリカのＶａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔカラム上の残渣のクロマトグラフィーにより、２１０ｍｇ（９７％）の主題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０２−５．９３（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０２（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏに対する計算値４０５．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４０５．２．
【０４９８】
［実施例５５］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［１’−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０４９９】
【化１５２】
0005595727.tif 000166
【０５００】
２０．９ｍｇ（０．２０３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルグリシンの懸濁物（４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を４９．８ｍｇ（０．１９７ミリモル）のビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）及び７５μＬ（０．５４ミリモル）のＥｔ３Ｎとともに室温で１ｈ処理した。次に混合物を７０．０ｍｇ（０．１３５ミリモル）の４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩（実施例５４，工程（ｆ）で調製）とともに室温で１８ｈ処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を、３０ｍｉｎにわたり０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１０−８０％  ＣＨ３ＣＮを使用するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製すると、３４．９ｍｇ（５３％）の主題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０５−５．９８（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．１６−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，６Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ７Ｏ２に対する計算値４９０．３（Ｍ＋Ｈ），実測値４９０．４．
【０５０１】
［実施例５６］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−１’−（２−メタンスルホニル−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０５０２】
【化１５３】
0005595727.tif 000167
【０５０３】
７０．０ｍｇ（０．１３５ミリモル）の４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド（実施例５４，工程（ｆ））で調製）の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を３２．７ｍｇ（０．１６２ミリモル）のメタンスルホン酸２−メタンスルホニルｌ−エチルエステル（実施例４０，工程（ａ）で調製）及び７０．５μＬ（０．４０５ミリモル）のＤＩＥＡとともに室温で６ｈ処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を、３０ｍｉｎにわたり０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中２０−６０％  ＣＨ３ＣＮを使用してＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製すると、４８ｍｇ（８５％）の主題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０５−５．９８（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６６（ｍ，６Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏ３Ｓに対する計算値５１１．２（Ｍ＋Ｈ），実測値５１１．３．
【０５０４】
［実施例５７］
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル｝−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０５０５】
【化１５４】
0005595727.tif 000168
【０５０６】
ａ）  ｛２−［４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキス｝−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５０７】
【化１５５】
0005595727.tif 000169
【０５０８】
４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３１ｍｇ，０．３８０ミリモル）（実施例１４，工程（ａ）で調製）の溶液（２．５ｍＬのＤＣＭ及び０．４ｍＬのＥｔＯＨ中）に、７００μＬのＴＦＡを添加し、溶液を２５℃で３ｈ撹拌した。反応物を４ｍＬのＥｔＯＨで希釈し、次に濃縮すると、１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣ／ＭＳにより５−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩対、出発物質の約２：１混合物を与え、それを更に精製せずに次の工程に使用した。混合物（３ｍＬのＤＣＭ中）を２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸（５３ｍｇ，０．７０ミリモル）、ＤＩＥＡ（１２２μＬ，０．７００ミリモル）及びＰｙＢｒｏＰ（１４４ｍｇ，０．３００ミリモル）の溶液（３ｍＬのＤＣＭ中）に添加し、反応物を２５℃で１晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１  ｘ  ２５ｍＬ）及び生理食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残渣の精製により、４０ｍｇ（１５％）の主題化合物を白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３７Ｈ５５Ｎ６Ｏ５Ｓｉに対する計算値６９１．３（Ｍ＋Ｈ），実測値６９１．１．
【０５０９】
ｂ）  ５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル｝−アミド  トリフルオロ酢酸塩
｛２−［４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ，０．０５０ミリモル）の溶液（２ｍＬのＤＣＭ及び２０μＬのＥｔＯＨ中）に１．５ｍＬのＴＦＡを添加した。溶液を２５℃で３ｈ撹拌し、２ｍＬのＥｔＯＨで希釈し、真空濃縮した。エーテルによる残渣の摩砕により、８．４ｍｇ（２９％）の主題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），２．８９−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．６４−１．６１（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３３Ｎ６Ｏ２に対する計算値４６１．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４６１．３．
【０５１０】
［実施例５８］
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−シクロヘキス−１−エニル−１’−（２−メタンスルホニル−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド
【０５１１】
【化１５６】
0005595727.tif 000170
【０５１２】
ａ）  ５−アミノ−６−シクロヘキス−１−エニル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５１３】
【化１５７】
0005595727.tif 000171
【０５１４】
５−アミノ−６−ブロモ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３１ｍｇ，０．９３ミリモル）（実施例５４，工程（ｃ）で調製）及びシクロヘキセン−１−イルボロン酸（１４１ｍｇ，１．１１ミリモル）の混合物（５ｍＬのＥｔＯＨ、１０ｍＬのトルエン及び５ｍＬの２ＭのＮａ２ＣＯ３中）に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０７ｍｇ，０．０９３０ミリモル）を添加し、生成物を８０℃で１６ｈ加熱した。反応物を１００ｍＬのエーテル及び１００ｍＬの生理食塩水で希釈し、層を分離した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる残渣の精製（シリカゲル、３０−６０％  エーテル−ヘキサン）により、２４８ｍｇ（７４％）の主題化合物を淡褐色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ３２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値，３５８．２，実測値３５８．１．
【０５１５】
ｂ）  ５−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−６−シクロヘキス−１−エニル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５１６】
【化１５８】
0005595727.tif 000172
【０５１７】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸、カリウム塩（２９６ｍｇ，０．９７０ミリモル）（実施例３，工程（ｄ）で調製）の溶液（８ｍＬのＤＣＭ中）に、ＤＩＥＡ（２９１μＬ，１．７２ミリモル）及びＰｙＢｒｏＰ（５１２ｍｇ，１．１０ミリモル）を添加し、反応物を２５℃で１５ｍｉｎ撹拌した。５−アミノ−６−シクロヘキス−１−エニル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３３ｍｇ，０．６５ミリモル）（前工程で調製）の溶液（４ｍＬのＤＣＭ中）を添加し、反応物を２５℃で１晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１  ｘ  ２５ｍＬ）及び生理食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル，５％  ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）すると、１６７ｍｇ（４０％）の主題化合物を白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ４６Ｎ６Ｏ４Ｓｉに対する計算値６０７．３（Ｍ＋Ｈ），実測値６０７．３．
【０５１８】
ｃ）  ５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（６−シクロヘキス−１−エニル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０５１９】
【化１５９】
0005595727.tif 000173
【０５２０】
主題化合物を、実施例１４，工程（ｂ）と同様な方法を使用して、５−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−６−シクロヘキス−１−エニル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６７ｍｇ，０．２７ミリモル）から調製すると、５７ｍｇ（４３％）の主題化合物を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏに対する計算値３７７．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３７７．２．
【０５２１】
ｄ）  ５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−シクロヘキス−１−エニル−１’−（２−メタンスルホニル−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（６−シクロヘキス−１−エニル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩（５７ｍｇ，０．１１ミリモル）のスラーリ（５ｍＬのＤＣＭ中）に、ＤＩＥＡ（５０．４μＬ，０．２９０ミリモル）、次に３０．５ｍｇ（０．１５０ミリモル）のメタンスルホン酸２−メタンスルホニル−エチルエステル（実施例４０，工程（ａ）で調製）を添加した。反応物を１晩撹拌し、２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１  ｘ  ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。分取ＴＬＣにより精製（シリカゲル，４０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）すると、２２．３ｍｇ（４０％）の主題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）：δ  １０．０２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．９６（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），２．３９−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．６４（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ６Ｏ３Ｓに対する計算値４８３．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４８３．３．
【０５２２】
［実施例５９］
実施例３に記載の中間体の合成の代りの方法を以下に示す。
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩
【０５２３】
【化１６０】
0005595727.tif 000174
【０５２４】
ａ）  １Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０５２５】
【化１６１】
0005595727.tif 000175
【０５２６】
機械的撹拌機、温度プローブ、コンデンサー及び窒素入口の付いた添加漏斗を備えた、２２−Ｌの４首丸底フラスコに、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．１０ｋｇ，１１．５モル）及びピリジン（３．０Ｌ，３．０モル）を入れた。反応フラスコを氷浴で８℃に冷却し、ヒドロキシルアミン塩酸（８７１ｇ，１２．５モル）を分割して緩徐に添加して、内部温度を３０℃未満に維持した。反応物を放置して外界温度に冷却し、外気温で２ｈ撹拌した。生成された濃厚な黄色の溶液を加熱マントルにより８０℃に加熱し、無水酢酸（２．０４Ｌ，２１．６モル）を２００ｍｉｎかけて滴下して、添加中の温度を１１０℃未満に維持した。反応混合物を３０ｍｉｎ、１００℃に加熱し、その後、放置して外気温に冷却し、次に更に氷浴中で冷却した。内部温度を３０℃未満に維持する速度での２５重量％のＮａＯＨ（５．５Ｌ）の添加により、ｐＨを８．０（ｐＨメーター）に調整した。次に反応混合物を２２−Ｌの分離漏斗に移し、酢酸エチル（６．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水（２  ｘ  ４．０Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４，上で乾燥し、濾過し、３５℃で減圧下濃縮乾燥すると、黄色の半固体としての粗生成物を与えた。生成された半固体をトルエン（３．０Ｌ）中に懸濁させ、１ｈ撹拌し、その後濾取すると、淡黄色の固体を与え、それをトルエン（３．０Ｌ）中に再懸濁させ、１ｈ撹拌した。生成されたスラーリを濾過し、濾過ケークをトルエン（２  ｘ  ５００ｍＬ）で洗浄すると、淡黄色の固体［８７０ｇ，８２％）としての主題化合物を与えた。．１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルが指定構造と一致した。
【０５２７】
ｂ）  １−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル及び
３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０５２８】
【化１６３】
0005595727.tif 000176
【０５２９】
機械的撹拌機、温度プローブ及び窒素入口の付いた添加漏斗を備えた、２２−Ｌの４首丸底フラスコに、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（８３０ｇ，８．９１モル，前工程で調製）、炭酸カリウム（２．４７ｋｇ，１７．８モル）及びアセトン（６．０Ｌ）を入れた。撹拌を開始し、混合物を氷浴で１０℃に冷却した。ＳＥＭＣｌ（１．５０ｋｇ，９．００モル）を２１０ｍｉｎにわたり添加濾過により添加して、内部温度を１５℃未満に維持した。次に反応物を放置して外気温に暖め、外気温で１晩（２０ｈ）撹拌した。次に反応混合物を氷浴中で１０℃に冷却し、３０ｍｉｎにわたり水（８．０Ｌ）の緩徐な添加によりクエンチして、内部温度を３０℃未満に維持した。生成された混合物を２２−Ｌの分離漏斗に移し、酢酸エチル（２  ｘ  ７．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を３５℃で減圧下濃縮すると、暗褐色の油として粗生成物を与え、それを、溶離剤として２：１  ヘプタン／酢酸エチル（１５Ｌ）を使用して、シリカゲルのプラグを通して精製した（１６．５  ｘ  ２０ｃｍ，２．４ｋｇ  シリカゲル）。生成物含有画分を合わせ、３５℃で減圧下濃縮すると、淡褐色の油［１７８５ｇ，９０％）として主題化合物の混合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは指定構造と一致し、６４：３６  比率のレギオ異性体の存在を示した。
【０５３０】
ｃ）  ２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０５３１】
【化１６４】
0005595727.tif 000177
【０５３２】
機械的撹拌機、温度プローブ及び窒素入口の付いたコンデンサーを備えた、２２−Ｌの４首丸底フラスコに、１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル及び３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルの混合物［６００ｇ，２．６９モル，前工程で調製）及び四塩化炭素（１．８Ｌ）を入れた。撹拌を開始し、混合物を６０℃に加熱した。この時点でＮ−ブロモスクシンイミド（５０２ｇ，２．８２モル）を３０ｍｉｎにわたり数回に分けて添加し、それが７４℃までの発熱をもたらした。反応物を放置して６０℃に冷却し、更に６０℃で１ｈ撹拌した。反応物を放置して外気温に緩徐に冷却し、生成されたスラーリを濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４．０Ｌ）で洗浄した。有機物を、溶離剤として２：１のヘプタン／酢酸エチル（６．０Ｌ）を使用してシリカゲル（８  ｘ  １５ｃｍ，シリカゲル；６００ｇ）のプラグを通した。生成物（ＴＬＣ分析に基づき）を含有する画分を合わせ、減圧下濃縮すると、結晶状の淡黄色の固体を与え、次にそれを濾取し、ヘプタン（５００ｍＬ）で洗浄すると、結晶状白色固体［５９３ｇ，７３％）として主題化合物を与えた。．１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは指定構造と一致し、少量のレギオ異性体の証拠は示さなかった。
【０５３３】
ｄ）  ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【０５３４】
【化１６４】
0005595727.tif 000178
【０５３５】
機械的撹拌機、温度プローブ及び窒素入口の付いた添加漏斗を備えた、１２−Ｌの４首丸底フラスコに、２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル［３９０ｇ，１．２９モル，前工程で調製）及び無水テトラヒドロフラン（４．０Ｌ）を入れた。撹拌を開始し、反応混合物をドライアイス／アセトン浴を使用して−５０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ，７６０ｍＬ，１．５２モル）を３０ｍｉｎにわたり添加漏斗を通して添加して、内部温度を−４０℃未満に維持した。反応物を−４３℃で更に３０ｍｉｎ、撹拌し、その後−７８℃に冷却した。エチルクロロホルメート（２１０ｍＬ，２．２０ｍｏｌ）を１０ｍｉｎにわたり添加漏斗を通して添加して、内部温度を−６０℃未満に維持した。反応物を−７０℃で更に４０ｍｉｎ、撹拌し、その時点でドライアイス／アセトン浴を外し、反応物を１．５ｈ、放置して、外気温に暖めた。反応混合物を氷浴中で０℃に冷却し、内部温度が１０℃未満に維持されるような速度で飽和塩化アンモニウム溶液（１．８Ｌ）の緩徐な添加によりクエンチした。反応混合物を１２−Ｌの分離漏斗に移し、酢酸エチル（４．０Ｌ）で希釈し、層を分離した。有機層を生理食塩水（２  ｘ  ２．０Ｌ）で洗浄し、３５℃で減圧下濃縮すると、褐色油を与えた。粗油をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、クロマトグラフィー（１５  ｘ  ２２ｃｍ，１．５ｋｇのシリカゲル，１０：１〜４：１  ヘプタン／酢酸エチル）により精製すると、黄色の油を与え、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（２．０Ｌ）で希釈し、冷蔵庫内に５ｈ保存した。生成されたスラーリを濾過すると、結晶状白色固体（１４１ｇ，３７％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは指定構造と一致した。
【０５３６】
ｅ）  ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸カリウム塩
【０５３７】
【化１６５】
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【０５３８】
機械的撹拌機、温度プローブ及び窒素入口の付いた添加漏斗を備えた、５−Ｌの３首丸底フラスコに、５［４００ｇ，１．３５モル）及びエタノール（４．０Ｌ）を入れた。撹拌を開始し、すべての固体を溶解後に水浴を適用した。６ＮのＫＯＨの溶液（２１４．０ｍＬ，１．２９モル）を１５ｍｉｎにわたり添加漏斗を通して添加して、内部温度を２５℃未満に維持し、反応物を室温で５ｍｉｎ撹拌した。次に溶液を２０℃、減圧下で濃縮乾燥させると、白色固体を与えた。生成された固体をメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ，４．０Ｌ）中に懸濁させ、３０ｍｉｎ撹拌し、その後スラーリを濾過し、濾過ケークをＭＴＢＥ（１．０Ｌ）で洗浄すると、白色固体としての主題化合物を与え、それを更に外気温で４ｄ真空乾燥した［３６６ｇ，８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲ及び質量スペクトルは指定構造と一致した。Ｃ１１Ｈ１６ＫＮ３Ｏ３Ｓｉに対する分析計算値：Ｃ，４３．２５；Ｈ，５．２８；Ｎ，１３．７６．実測値：Ｃ，４２．７７；Ｈ，５．１５；Ｎ，１３．３７．Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ：１．３％  Ｈ２Ｏ．
【０５３９】
生物学的活性
インビトロアッセイ
以下の代表的インビトロアッセイが式Ｉの化合物のＣ−ＫＩＴ生物学的活性を測定するために実施された。それらは限定しない方法で本発明を具体的に示すために与えられる。
【０５４０】
ｃ−Ｋｉｔ蛍光偏光キナーゼアッセイ
本発明の化合物はまた、ｃ−Ｋｉｔの特異的インヒビターである。ｃ−Ｋｉｔインヒビターとしての使用のための式Ｉの好ましい化合物の選択は、蛍光偏光（ＦＰ）プロトコールにおいて、ヒトｃ−ｋｉｔ受容体の単離キナーゼ領域の阻害を測定するインビトロのキナーゼアッセイを使用して、以下の方法で実施された。ｃ−ｋｉｔアッセイは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより供給されたＰａｎｖｅｒａ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｋｉｔ（Ｇｒｅｅｎ）に包含される、フルオレセイン標識ホスホペプチド及び抗ホスホチロシン抗体を使用した。ｃ−ｋｉｔがポリＧｌｕ４Ｔｙｒをリン酸化すると、フルオレセイン標識ホスホペプチドが、リン酸化ポリＧｌｕ４Ｔｙｒにより、抗ホスホチロシン抗体から置換されて、ＦＰ値を減少する。ｃ−ｋｉｔキナーゼ反応物は以下の条件下で室温で４５分間インキュベートされた：１００ｎＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）中、１ｎＭのｃ−ｋｉｔ（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ，ロットＳＰ００５）、１００ｕｇ／ｍＬのポリＧｌｕ４Ｔｙｒ、５０ｕＭのＡＴＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、１％のＤＭＳＯ又は化合物。キナーゼの反応はＥＤＴＡの添加により停止された。フルオレセイン−標識ホスホペプチド及び抗ホスホチロシン抗体を添加し、室温で３０分間インキュベートし、蛍光偏光を読み取った。データ点は３重サンプルの平均であった。阻害率及びＩＣ５０データ分析は、マルチパメーターのＳ字状用量反応（可変勾配）等式による非線形回帰フィットを使用してＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにより実施した。キナーゼ阻害のＩＣ５０は、ＤＭＳＯベヒクル対照に比較したキナーゼ活性の５０％抑制をもたらした化合物の量を表す。
【０５４１】
ｃ−Ｋｉｔ  ＢＲ−１アッセイ
ＢＲ−１細胞は、構成活性変異ＫＩＴを発現するイヌの肥満細胞腫株である（Ｍａ  Ｙ．，Ｂ．Ｊ．Ｌｏｎｇｌｅｙ，Ｘ．Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｌ．Ｂｌｏｕｎｔ，Ｋ．Ｌａｎｇｌｅｙ，Ｇ．Ｈ．Ｃａｕｇｈｅｙ．Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｃ−ｋｉｔ’ｓ  ｊｕｘｔａｍｅｍｂｒａｎｅ  ｃｏｄｉｎｇ  ｒｅｇｉｏｎ  ｉｎ  ｃａｎｉｎｅ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ（イヌ肥満細胞腫瘍のｃ−Ｋｉｔの傍膜コード領域における活性化変異体のクラスタ化）．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １１２：１６５−１７０，１９９９．）。ＢＲ−１細胞の増殖はＫＩＴインヒビターにより阻害することができ、ＫＩＴ酵素アッセイにおける化合物の効力とＢＲ−１増殖の阻害間に良好な相関が存在する。ＢＲ−１細胞増殖の阻害を測定するためには、ＢＲ−１細胞（１百万個の細胞／ｍｌ）を、１０％ＦＣＳを含有するＤＭＥＭ（ダルベッコの修飾イーグル培地）中に懸濁させ、そして１００μｌ／ウェルを、試験化合物の連続希釈物を添加された５０μｌの同一培地を含有する、透明な底をもつ９６ウェルの培地プレート（ＣｏＳｔａｒ  ３６１０）中に播種する。播種直後に（時間ゼロ）に、細胞を含有する６ウェルを１００μｌのＰｒｏｍｅｇａ  Ｃｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬で処理し、震盪しながら１０ｍｉｎインキュベートする。ルミノメーターを使用してＣｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏ信号の強度（１秒／ウェル）を測定する。残りの細胞を７２時間（３７℃で５％  ＣＯ２）培養する。７２−時間の増殖期間後、１００μｌのＰｒｏｍｅｇａ  Ｃｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬を各ウェルに添加する。プレートを震盪しながら更に１０分間培養し、ルミノメーターを使用してＣｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏ信号の強度（１秒／ウェル）を測定する。細胞増殖は、時間ゼロと７２時間の信号間の差により規定される。試験化合物のＩＣ５０値は、増殖の５０％抑制をもたらす濃度と計算される。
【０５４２】
生物学的データ
Ｃ−ＫＩＴの生物学的データ
本発明の選択された化合物の活性が以下に示される。すべての活性はμＭであり、以下の不確定：Ｃ−ＫＩＴキナーゼ：＋１０％を有する。なお、以下の表で表示される化合物番号は、段落［０１１８］〜［０１２９］における実施例番号に対応し、表中の化合物の名称が完全なものとして記載されていない場合、当該化合物は前記対応する実施例番号の名称と構造式で示されるものとする。
【０５４３】
【表１４】
0005595727.tif 000180
【０５４４】
【表１５】
0005595727.tif 000181
【０５４５】
【表１６】
0005595727.tif 000182
【０５４６】
【表１７】
0005595727.tif 000183
【０５４７】
【表１８】
0005595727.tif 000184
【０５４８】
【表１９】
0005595727.tif 000185
【０５４９】
処置／予防法
本発明は、細胞又は被験体におけるＣ−ＫＩＴキナーゼ活性を阻害する、あるいは被験体におけるＣ−ＫＩＴキナーゼ活性又は発現に関連する障害を処置するための本発明の化合物の使用を含んでなる。
【０５５０】
本アスペクトに対する１つの態様において、本発明は、本発明の化合物と細胞を接触させる工程を含んでなる、細胞のＣ−ＫＩＴのキナーゼ活性を低下又は阻害する方法を提供する。本発明はまた、被験体に本発明の化合物を投与する工程を含んでなる、被験体におけるＣ−ＫＩＴのキナーゼ活性を低下又は阻害する方法を提供する。本発明は更に、本発明の化合物と細胞を接触させる工程を含んでなる、細胞における細胞増殖を阻害する方法を提供する。
【０５５１】
細胞又は被験体のＣ−ＫＩＴのキナーゼ活性は、本明細書に記載のＣ−ＫＩＴキナーゼアッセイのような、当該技術分野で周知の方法により決定することができる。
【０５５２】
本明細書で使用される用語「被験体」は、処置、観察又は実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを表す。
【０５５３】
本明細書で使用される用語「接触する工程」は、化合物が細胞により取り込まれるように細胞に対する化合物の添加を表す。
【０５５４】
本アスペクトに対する他の態様において、本発明は、細胞増殖障害又はＣ−ＫＩＴ関連障害を発症する危険にある（又は発症し易い）被験体を処置するための予防的及び治療的双方の方法を提供する。
【０５５５】
１例において、本発明は、本発明の化合物及び製薬学的に許容されうる担体を含んでなる、予防的に有効量の製薬学的組成物を被験体に投与する方法を含んでなる、細胞増殖障害又はＣ−ＫＩＴ関連障害を被験体において予防する方法を提供する。該予防剤の投与は、疾患又は障害が予防されるか、あるいはまた、その進行を遅延させるように、細胞増殖障害又はＣ−ＫＩＴ関連障害特有の症状の発現前に実施することができる。
【０５５６】
もう１つの例において、本発明は、本発明の化合物及び製薬学的に許容されうる担体を含んでなる、治療的に有効量の製薬学的組成物を被験体に投与する方法を含んでなる、細胞増殖障害又はＣ−ＫＩＴ関連障害を被験体において処置する方法に関与する。該治療剤の投与は、治療剤が細胞増殖障害又はＣ−ＫＩＴ関連障害を補正するための治療として役立つように、障害特有の症状の発現と同時に実施することができる。
【０５５７】
用語「予防的に有効量」は、研究者、獣医、医学博士又は他の臨床家により追求されるような障害の開始を被験体において阻害する又は遅延させる、有効な化合物又は医薬の量を表す。
【０５５８】
本明細書で使用される用語「治療的有効量」は、処置されている疾患又は障害の症状の緩和を包含する、研究者、獣医、医学博士又は他の臨床家により追求されている、被験体における生物学的又は医学的な応答を誘発する有効な化合物又は医薬の量を表す。
【０５５９】
本発明の化合物を含んでなる、製薬学的組成物の治療的及び予防的有効量を決定する方法は、本明細書に開示され、当該技術分野で知られている。
【０５６０】
本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含んでなる生成物（ｐｒｏｄｕｃｔ）並びに特定の量の特定の成分の組み合わせ物から直接又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含することが意図される。
【０５６１】
本明細書で使用される用語「Ｃ−ＫＩＴ関連障害」又は「Ｃ−ＫＩＴ受容体関連障害」又は「Ｃ−ＫＩＴ受容体チロシンキナーゼ関連障害」は、Ｃ−ＫＩＴ活性に関連した、又は関連を示唆する疾患、例えばＣ−ＫＩＴの過剰活性及びこれらの疾患に伴う状態を包含することとする。用語「Ｃ−ＫＩＴの過剰活性」は、１）正常にはＣ−ＫＩＴを発現しない細胞におけるＣ−ＫＩＴ発現、２）正常にはＣ−ＫＩＴを発現しない細胞によるＣ−ＫＩＴ発現、３）望ましくない細胞増殖をもたらす増加したＣ−ＫＩＴ発現又は４）Ｃ−ＫＩＴの構成活性化をもたらす変異のいずれかを表す。「Ｃ−ＫＩＴ関連障害」の例は、異常に高い量のＣ−ＫＩＴ又はＣ−ＫＩＴの変異によるＣ−ＫＩＴの過剰刺激からもたらされる障害、あるいは異常に高い量のＣ−ＫＩＴ又はＣ−ＫＩＴの変異による異常に高い量のＣ−ＫＩＴ活性からもたらされる障害を包含する。Ｃ−ＫＩＴの過剰活性は、細胞増殖障害、腫瘍性障害及び以下に挙げる癌を包含する多数の疾患の病原における関与が示唆されてきたことは知られている。
【０５６２】
用語「細胞増殖障害」は、多細胞生物に害（すなわち、不快又は減少した余命）をもたらす、多細胞生物の細胞の１個又は複数のサブセットの望ましくない細胞増殖を表す。細胞増殖障害は異なる種類の動物及びヒトに起る可能性がある。本明細書で使用される「細胞増殖障害」は腫瘍性障害を包含する。
【０５６３】
本明細書で使用される「腫瘍障害」は、異常な又は制御されない細胞増殖からもたらされる腫瘍を表す。腫瘍性障害の例は、限定せずに、例えば、血小板血症、本態性血小板増加症（ＥＴ）、原因不明骨髄様化生、骨髄繊維症（ＭＦ）、骨髄様化生を伴う骨髄繊維症（ＭＭＭ）、慢性特発性骨髄繊維症（ＩＭＦ）及び真性赤血球増加症（ＰＶ）のような骨髄増殖障害、血球減少並びに悪性前骨髄異形成症候群のような造血障害；グリオーマ癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、胃癌、胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、食道癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌のような癌並びに、骨髄異形成、多発性骨髄腫、白血病及びリンパ腫を包含する血液学的癌を包含する。血液学的癌の例は、例えば、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン氏病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）及び骨髄腫  −  例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ嚢腫性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ−細胞ＡＬＬ、３系統骨髄異形成症を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖障害（ＭＰＤ）及び多発性骨髄腫（ＭＭ）を包含する。
【０５６４】
本アスペクトに対する更なる態様において、本発明は、被験体における細胞増殖障害又はＣ−ＫＩＴ関連障害の発症を処置又は抑制するための組み合わせ治療を包含する。組み合わせ治療は、治療的又は予防的に有効量の本発明の化合物並びに化学療法、放射線療法、遺伝子療法及び免疫療法を包含する１種又は複数の他の抗細胞増殖療法を被験体に投与する方法を含んでなる。
【０５６５】
本発明の１つの態様において、本発明の化合物は化学療法と組み合わせて投与することができる。本明細書で使用される化学療法は化学療法剤を伴う療法を表す。種々の化学療法剤を本明細書に開示される組み合わせ処置法に使用することができる。
【０５６６】
典型として推定される化学療法剤は、限定せずに、白金化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）；タキサン化合物（例えば、パクリタキセル、ドセタキソル）；カンポトテシン化合物（イリノテカン、トポテカン）；ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）；抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲンシタビン、カペシタビン）；アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、チオテパ）；エピポドフィロトキシン／ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシド）；アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン）；抗エストゲン化合物（例えば、タモキシフェン、フルベストラント）、葉酸拮抗剤（例えば、プレメトレキセート二ナトリウム）、メチル化降下剤（例えば、アザシチジン）；生物製剤（例えば、ゲントザマブ、セトキシマブ、リトキシマブ、ペルトズマブ、トラストズマブ、ベバシズマブ、エルロチニブ）；抗生物質／アントラサイクリン剤（例えば、イダルビシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン）；代謝拮抗剤（例えば、アミノプテリン、クロファラビン、シトシンアラビノシド、メトトレキセート）；チューブリン−結合剤（例えば、コンブレタスタチン、コルヒチン、ノコダゾール）；トポイソメラーゼインヒビター（例えば、カンプトテシン）を包含する。認可された化学療法剤に耐性の腫瘍細胞に化学感受性を確立し、そして薬剤感受性腫瘍におけるこのような化合物の効果を増強するために更なる有用な薬剤は、抗癌剤と組み合わせて有用であることが見いだされたベラパミル、カルシウム拮抗剤を包含する。Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＷＧ，Ｔｈｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ  ｖｅｒａｐａｍｉｌ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（カルシウムチャンネル阻害剤のベラパミル及び癌の化学療法、Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ．１９８５  Ｄｅｃ；６（６）：４４９−６７を参照されたい。更に、これから出現する化学療法は、本発明の化合物と組み合わせて有用であると推定される。
【０５６７】
本発明のもう１つの態様において、本発明の化合物は放射線療法と組み合わせて投与することができる。本明細書で使用される「放射線療法」は、治療を要する被験体を放射線に暴露する方法を含んでなる療法を表す。このような療法は当業者に知られている。放射線療法の適当な計画は、放射線療法が単独で又は他の化学療法剤と組み合わせて使用される、臨床的療法にすでに使用されるものと同様であろう。
【０５６８】
本発明のもう１つの態様において、本発明の化合物は遺伝子治療と組み合わせて投与することができる。本明細書で使用される「遺伝子治療」は、腫瘍の発症に関与する特定の遺伝子を標的にする治療を表す。可能な遺伝子治療の戦略は、欠陥性癌抑制遺伝子の修復、増殖因子及びそれらの受容体をコードする遺伝子に対応するアンチセンスＤＮＡによる細胞形質導入又はトランスフェクション、リボザイム、ＲＮＡデコイ、アンチセンスメッセンジャーＲＮＡ及び小妨害ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子及びいわゆる「自殺遺伝子」のようなＲＮＡ−に基づく戦略物を包含する。
【０５６９】
本発明の他の態様において、本発明の化合物は、免疫療法と組み合わせて投与することができる。本明細書で使用される「免疫療法」は、このようなタンパク質に特異的な抗体を介する、腫瘍発症に関与する特定のタンパク質を標的にする療法を表す。例えば、癌を処置するために、血管内皮増殖因子に対するモノクローナル抗体が使用されてきた。
【０５７０】
本発明の化合物に加えて第２の医薬が使用される場合、２種の医薬は同時に（例えば、別の又は単一の組成物中で）、いずれの順序でも連続的に、ほぼ同時に又は別の投与計画で投与することができる。後者の場合には、２種の化合物は、有利な又は相乗的な効果が達成されることを確保するのに十分な期間内に、そして十分な量及び方法で投与されるであろう。投与の好ましい方法及び投与順序並びに組み合わせ物の各成分のそれぞれの投与量及び計画は、本発明の化合物、それらの投与経路、処理されている特定の腫瘍及び処理されている特定の宿主と組み合わせて、投与されている特定の化学療法剤に左右されるであろう。
【０５７１】
当業者により理解されるように、化学療法剤の適量は概括的に、化学療法剤が単独で又は他の化学療法剤と組み合わせて投与される臨床治療ですでに使用された量以下であろう。
【０５７２】
投与の最適な方法及び順序並びに投与量及び計画は、従来の方法を使用し、本明細書に示された情報を考慮して、当業者により容易に決定することができる。
【０５７３】
単なる１例として、白金化合物は有利には、１コースの処置当たり、体表面積１平方メーターにつき１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２、具体的には、シスプラチンに対しては約７５ｍｇ／ｍ２、そしてカルボプラチンに対しては約３００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。シスプラチンは経口で吸収されず、従って静脈内、皮下、腫瘍内又は腹腔内注射により送達しなければならない。
【０５７４】
単なる１例として、タキサン化合物は有利には、１コースの処置当たり、体表面積１平方メーターにつき５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２、具体的には、パクリタキセルに対しては約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２、そしてドセタキセルに対しては約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０５７５】
単なる１例として、カンプトテシン化合物は有利には、１コースの処置当たり、体表面積１平方メーターにつき０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｍｇ／ｍ２、具体的には、イリノテカンに対しては約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２、そしてトポテカンに対しては約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０５７６】
単なる１例として、抗腫瘍ビンカアルカロイドは有利には、１コースの処置当たり、体表面積１平方メーターにつき２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、具体的には、ビンブラスチンに対しては約３〜１２ｍｇ／ｍ２、ビンクリスチンに対しては約１〜２ｍｇ／ｍ２、そしてビノレルビンに対しては約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。
【０５７７】
単なる１例として、ヌクレオシド誘導体は有利には、１コースの処置当たり、体表面積１平方メーターにつき２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は一般に２００〜５００ｍｇ／ｍ２（好ましくは３〜１５ｍｇ／ｍ２／１日の範囲の用量で静脈内投与により使用される。ゲムシタビンは有利には処置の１コース当り約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、そしてカペシタビンは有利には約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０５７８】
単なる１例として、アルキル化剤は有利には、１コースの処置当たり、体表面積１平方メーターにつき１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２、具体的には、シクロホスホアミドに対しては約１００〜５００ｍｇ／ｍ２、クロランブシルに対しては約０．１〜０．２ｍｇ／ｍ２、カルムスチンに対しては約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２、そしてロムスチンに対しては約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。
【０５７９】
単なる１例として、ポドフィロトキシン誘導体は有利には、１コースの処置当たり、体表面積１平方メーターにつき３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２、具体的には、エトポシドに対しては約３５〜１００ｍｇ／ｍ２、そしてテニポシドに対しては約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。
【０５８０】
単なる１例として、アントラサイクリン誘導体は有利には、１コースの処置当たり、体表面積１平方メーターにつき１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２、具体的には、ドキソルビシンに対しては約４０〜７５ｍｇ／ｍ２、ダウノルビシンに対しては約２５〜４５ｍｇ／ｍ２、そしてイダルビシンに対しては約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。
【０５８１】
単なる１例として、抗エストロゲン剤は有利には、特定の薬剤及び処置される状態に応じて１日に約１〜１００ｍｇの用量で投与することができる。タモキシフェンは有利には５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇを１日２回の用量で経口投与され、治療効果を達成し、維持するために十分な期間、治療を継続する。トレミフェンは有利には１日１回約６０ｍｇの用量で経口投与され、治療効果を達成し、維持するために十分な期間治療を継続する。アナストロゾールは有利には１日１回約１ｍｇの用量で経口投与される。ドロロキシフェンは有利には１日１回約２０〜１００ｍｇの用量で経口投与される。ラロキシフェンは有利には１日１回約６０ｍｇの用量で経口投与される。エキセメスタンは有利には１日１回約２５ｍｇの用量で経口投与される。
【０５８２】
単なる１例として、生物製剤は有利には、体表面積１平方メーターにつき約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で、又は異なる場合は当該技術分野で知られたように投与することができる。例えば、トラストズマブは有利には、１コースの処置当たり、１〜５ｍｇ／ｍ２、具体的には２〜４ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０５８３】
用量は１コースの処置当たり例えば１回、２回又は３回以上投与することができ、それを例えば７、１４、２１又は２８日毎に反復することができる。
【０５８４】
本発明の化合物は被験体に全身に、例えば静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内又は非経口で投与することができる。本発明の化合物はまた、被験体に局所投与することができる。局所送達系の限定しない例は、血管内薬剤送達カテーテル、ワイヤ、薬理学的ステント及び内腔ペイビング（ｐａｖｉｎｇ）を包含する、管腔内医学装置の使用を包含する。本発明の化合物は更に、標的部位における化合物の高い局所濃度を達成するために、標的薬と組み合わせて被験体に投与することができる。更に、本発明の化合物は、急速放出又は、数時間から数週間にわたる期間中、薬剤又は物質を標的組織と接触維持させる目的をもつ、遅延放出用に調合することができる。
【０５８５】
本発明はまた、製薬学的に許容されうる担体と組み合わせた本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。製薬学的組成物は約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約１００〜５００ｍｇの化合物を含有することができ、選択される投与法に適したあらゆる形態に形成することができる。
【０５８６】
用語「製薬学的に許容されうる」は、適宜、動物又はヒトに投与される時に、悪い、アレルギー性又は他の不都合な反応をもたらさない分子物質及び組成物を表す。獣医学的使用も同様に本発明内に包含され、「製薬学的に許容されうる」調合物は、臨床及び／又は獣医学的使用双方のための調合物を包含する。
【０５８７】
担体は、限定せずに、結合剤、懸濁剤、滑沢剤、香り付け剤、甘味剤、保存剤、染料及びコーティングを包含する、必要で、不活性な製薬学的賦形剤を包含する。経口投与に適した組成物は、ピル、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれ即時放出、時限放出及び持続放出調合物を包含）、顆粒及び散剤のような固形形態並びに、液剤、シロップ、エリキシル、エマルション及び懸濁物のような液体形態を包含する。非経口投与に有用な形態は、滅菌液剤、エマルション及び懸濁物を包含する。
【０５８８】
本発明の製薬学的組成物はまた、本発明の化合物の遅延放出用製薬学的組成物を包含する。該組成物は遅延放出担体（典型的にはポリマー担体）及び本発明の化合物を包含する。
【０５８９】
遅延放出の生物崩壊性担体は当該技術分野で周知である。これらは、その中に１種又は複数の有効化合物を捕捉し、そして適当な環境（例えば、水性、酸性、塩基性、等）下で緩徐に崩壊／溶解し、それにより１種又は複数の有効化合物を体液中に崩壊／溶解し、その中に放出する粒子を形成することができる物質である。粒子は好ましくはナノ粒子（すなわち、直径約１〜５００ｎｍ、好ましくは直径約５０〜２００ｎｍの範囲の、そしてもっとも好ましくは直径約１００ｎｍの）である。
【０５９０】
本発明はまた、本発明の製薬学的組成物を調製する方法を提供する。有効成分としての本発明の化合物は、従来の製薬学的配合法に従って製薬学的担体と密接に混合され、その担体は投与に望まれる調製形態、例えば、経口又は、筋肉内のような非経口に応じて、広範な形態を採ることができる。経口投与剤形の組成物を調製するためには、いずれの通常の製薬学的媒質も使用することができる。従って、例えば懸濁剤、エリキシル及び液剤のような液体経口調製物に適する担体及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香り付け剤、保存剤、着色剤等を包含し、例えば散剤、カプセル、カプレット、ゲルカプ及び錠剤のような固形経口調製物に適する担体及び添加剤は、デンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を包含する。それらの投与の容易性のために、錠剤及びカプセルがもっとも有利な経口投与単位剤形を表し、その場合は明らかに、固形の製薬学的担体が使用される。錠剤は、所望される場合は、標準的方法により糖衣又は腸溶コートすることができる。非経口のための担体は、例えば溶解度を補助する又は保存のためのような目的の、他の成分を包含することができるが、通常は、滅菌水を含んでなるであろう。注射用懸濁液もまた調製することができ、その場合は、適当な液体担体、懸濁剤等を使用することができる。徐放用調製物においては、徐放性担体、典型的にはポリマー担体及び本発明の化合物を、最初に有機溶媒に溶解又は分散させる。次に得られる有機溶液を水溶液中に添加して、水中油型エマルションを得る。水溶液は好ましくは、１種又は複数の界面活性剤を包含する。有機溶媒はその後、水中油型エマルションから蒸発して、徐放性担体及び本発明の化合物を含有する粒子のコロイド状懸濁物を得る。
【０５９１】
本明細書における製薬学的組成物は、投与単位、例えば錠剤、カプセル、散剤、注射、茶サジ、等当り、前記の有効量を送達するのに必要な量の有効成分を含有するであろう。本明細書の製薬学的組成物は、単位投与単位物、例えば錠剤、カプセル、散剤、注射、座薬、茶サジ、等、当たり、１日約０．０１ｍｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、を含有するであろう。その範囲は好ましくは、約０．０３〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／１日、もっとも好ましくは約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／１日である。化合物は１日１〜５回の計画で投与することができる。しかし、用量は、患者の需要、処置されている状態の重篤度及び使用されている１種又は複数の化合物に応じて異なることができる。毎日の投与又は周期後投与のいずれの使用をも利用することができる。
【０５９２】
これらの組成物は好ましくは、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸内投与のため、あるいは吸入又は吹き込みによる投与のための、錠剤、ピル、カプセル、散剤、顆粒、滅菌非経口液剤又は懸濁物、計量エアゾール又は液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入装置又は座薬のような単位剤形にある。あるいはまた、組成物は毎週１回又は毎月１回の投与に適した形態で提供することができ、例えばデカノエート塩のような有効化合物の不溶性塩は、筋肉内注射のためのデポー調製物を提供するようにさせることができる。錠剤のような固形組成物を調製するためには、主要な有効成分を製薬学的担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、蔗糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムのような従来の打錠成分、及び他の製薬学的希釈剤、例えば水、と混合して、本発明の化合物又は製薬学的に許容されうるその塩の均一な混合物を含有する、固形の調合前組成物を形成する。これらの調合前組成物を均一であると言及する時は、それは、組成物が錠剤、ピル及びカプセルのように等分に有効な剤形に容易に準分割することができるように、有効成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味する。次に、この固形の調合前組成物を、０．１〜約５００ｍｇの本発明の有効成分を含有する前記のタイプの単位剤形に準分割する。本発明の組成物の錠剤又はピルは、コートするかあるいは、持続作用の利点を与える剤形を提供するように配合することができる。例えば、錠剤又はピルは内部投与成分及び外部投与成分を含んでなることができ、ここで後者が前者上の封入物の形態にある。２成分は、胃内部での崩壊に抵抗する役割をもち、内部成分を十二指腸内にそのまま通過させるか又は放出を遅らせる、腸溶層により分離することができる。種々の物質をこのような腸溶層又はコーティングのために使用することができ、このような物質はセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質とともに多数のポリマー酸を包含する。
【０５９３】
本発明の新規組成物が経口又は注射による投与のために取り入れることができる液体形態は、水溶液、適当にフレーバーを付けたシロップ、水性又は油性懸濁物並びに、綿実油、ゴマ油、ココナツ油又は落花生油のような食用油を含むフレーバー付きエマルション並びにエリキシル及び同様な製薬学的ベヒクルを包含する。水性懸濁液に適した分散又は懸濁剤はトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンのような合成及び天然ガムを包含する。適当にフレーバーを付けた懸濁剤又は分散剤の液体形態はまた、合成及び天然ガム、例えば、トラガカント、アカシア、メチルセルロース等を包含することができる。非経口投与のためには滅菌懸濁物及び液剤が望ましい。静脈内投与が所望される時は、一般に適当な保存剤を含有する等張調製物が使用される。
【０５９４】
本発明の化合物は有利には、１日量を１回で投与することができるか又は、１日の総量を１日に２、３又は４回の分割用量で投与することができる。更に、本発明の化合物は、適当な鼻腔内ベヒクルの局所使用により鼻腔内剤形で、又は当業者に周知の経皮的皮膚パッチにより投与することができる。経皮送達系の剤形で投与するための投与計画はもちろん、投与計画を通して、間欠的でなく連続的であろう。
【０５９５】
例えば、錠剤又はカプセルの剤形の経口投与のための有効薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水等のような経口の、無毒の、製薬学的に許容されうる不活性担体と組み合わせることができる。更に、所望される時又は必要な時は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も混合物中に取り入れることができる。適当な結合剤は、限定せずに、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はベータ−ラクトースのような天然の糖、コーン甘味剤、アカシア、トラガカント又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等のような天然及び合成ガムを包含する。崩壊剤は、限定せずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。
【０５９６】
本発明の製品の１日用量は、１日に成人一人当たり１〜５０００ｍｇの広範にわたることができる。処置されている患者に対する用量の、症状の調整のための、経口投与のための組成物は、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の剤形で提供される。本発明の化合物の有効量は通常、１日に体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの用量レベルで供給される。具体的には、その範囲は約０．０３〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重／日、更に具体的には約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。本発明の化合物は１日１〜４回以上まで、好ましくは１日１〜２回の計画で投与することができる。
【０５９７】
投与される最適用量は当業者により容易に決定することができ、使用される特定の化合物、投与法、調製物の強度、投与法及び疾患状態の進行とともに異なるであろう。更に、患者の年齢、体重、食餌及び投与時間を包含する、処置されている特定の患者に関わる因子が用量調節の必要をもたらすであろう。
【０５９８】
本発明の化合物はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル及び多層ベシクルのようなリポソーム送達系の剤形で投与することができる。リポソームは、限定せずに、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、カルヂオリピン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、ジアシルトリメチルアンモニウム・プロパン、ジアシルジメチルアンモニウム・プロパン及びステアリルアミンのような両親媒性脂質、トリグリセリドのような中性脂質並びにそれらの組み合わせ物を包含する、種々の脂質から形成することができる。それらはコレステロールを含有しても又はコレステロールを含有しなくてもよい。
【０５９９】
本発明の化合物を投与するもう１つの代りの方法は、意図されるその作用部位、すなわち、血管内膜細胞又は腫瘍細胞に複合物（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）を誘導する標的薬に化合物を結合させることによる方法であることができる。抗体及び非抗体標的薬双方を使用することができる。標的薬とその対応する結合相手間の特異的相互反応のために、本発明の化合物は標的部位に又はその近位に高い局所濃度を伴って投与することができ、そのため標的部位における障害をより有効に処置する。
【０６００】
抗体の標的薬は、腫瘍細胞、腫瘍血管又は腫瘍ストローマの標識可能な又は接近可能な成分に結合する、抗体、又はその抗体結合片を包含する。腫瘍細胞、腫瘍血管又は腫瘍ストローマの「標識可能な又は接近可能な成分」は好ましくは、表面に発現された、表面に接近可能な又は表面に局在する成分である。抗体の標的薬はまた、壊死腫瘍細胞から放出される細胞内成分に結合する抗体又はその抗体結合片を包含する。このような抗体は好ましくは、浸透性であるように誘動することができる細胞、又は、実質的にすべての癌性及び正常な細胞の細胞ゴースト中に存在するが、哺乳動物の正常な生存細胞の外部には存在しない又は接近可能ではない、不活性の、１種又は複数の細胞内抗原に結合するモノクローナル抗体又はその抗体結合片である。
【０６０１】
本明細書で使用される用語「抗体」は、広範に、ＩｇＧ，ＩｇＭ，ＩｇＡ，ＩｇＥ，Ｆ（ａｂ’）２のようなあらゆる免疫学的結合物質、Ｆａｂ’，Ｆａｂ，Ｄａｂのような１価のフラグメント並びに組み換え抗体、ヒト化抗体、二重特異的抗体、等のような改変抗体、を表すことが意図される。抗体はモノクローナルが好ましいが、ポリクローナルでもモノクローナルでもよい。実質的にあらゆる固形腫瘍型の細胞表面に対して免疫学的特異性を有する、非常に広範な数の抗体が当該技術分野で知られいる（Ｔｈｏｒｐｅ  ｅｔ  ａｌに対する米国特許第５，８５５，８６６号明細書中の固形腫瘍に対するモノクローナル抗体の要約表、を参照されたい）。腫瘍に対する抗体を生成し、単離する方法は当業者に知られている（Ｔｈｏｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第５，８５５，８６６号明細書及びＴｈｏｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第６，３４，２２１９号明細書を参照されたい）。
【０６０２】
抗体に治療的部分を結合させる技術は周知である（例えば、Ａｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ（癌治療における薬剤の免疫標識のためのモノクローナル抗体）”、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｒｅｉｓｆｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），ｐｐ．２４３−５６（Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．１９８５）；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，ｉｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（制御薬剤送達における「薬剤送達のための抗体」）（第２版），Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（編集），ｐｐ．６２３−５３（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．１９８７）；Ｔｈｏｒｐｅ，“Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  Ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ（「癌治療における細胞毒物質の抗体の担体」：総論）”，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｉｎｃｈｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），ｐｐ．４７５−５０６（１９８５）を参照されたい）。同様な技術はまた、本発明の化合物を非抗体標的薬に取り付けるためにも適用することができる。当業者は、小分子、オリゴペプチド、多糖類又は他のポリアニオン化合物のような非抗体標的薬と複合物を形成する方法を知るか又は決定することができるであろう。
【０６０３】
本発明の化合物を標的薬に結合させるために、血液中でかなり安定な結合部分を使用することができるが、生物学的に解離可能な結合及び／又は選択的に分割可能なスペーサー又はリンカーが好ましい。「生物学的に解離可能な結合」及び「選択的に分割可能なスペーサー又はリンカー」は、循環中でもかなりの安定性をもつが、特定の条件下で、すなわち特定の環境内又は特定の薬剤との接触時にのみ又は優先的に、解離可能、分割可能又は加水分解可能である。このような結合は例えば、米国特許第５，４７４，７６５号及び第５，７６２，９１８号明細書に記載された、ジスルフィド及びトリスルフィド結合及び酸不安定結合並びに米国特許第５，４７４，７６５号及び第５，７６２，９１号明細書に記載のペプチド結合、エステル、アミド、ホスホジエステル及びグリコシドを包含する酵素感受性結合、を包含する。このような選択的解離デザイン特徴物は、意図される標的部位における複合物からの化合物の持続放出を容易にする。
【０６０４】
本発明は更に、標的薬に結合された、治療的有効量の本発明の化合物を被験体に投与する方法を含んでなる、Ｃ−ＫＩＴ関連障害、具体的には腫瘍の処置法を提供する。
【０６０５】
抗体又は増殖因子又は多糖類のようなタンパク質が標的薬として使用される時は、それらは好ましくは注射可能な組成物の剤形で投与される。注射可能な抗体溶液は、２分から約４５分、好ましくは１０〜２０分にわたり静脈、動脈内又は髄液内に投与されるであろう。特定の場合には、皮膚の特定の領域及び／又は特定の体腔の近位の領域に限定された腫瘍に対しては、皮内及び体腔内投与が有利である。更に、脳内に局在した腫瘍には、鞘内投与を使用することができる。
【０６０６】
標的薬に結合された本発明の化合物の治療的有効量は、個体、疾患の種類、疾患の状態、投与法及び他の臨床的変化物に左右される。有効な用量は、本明細書に提示されたものを包含する、動物モデルからのデータを使用して容易に決定することができる。
【０６０７】
具体化の目的のために提供された実施例を伴う、以上の明細は、本発明の原理を教示するが、本発明の実施は、以下の請求項及びそれらの同等物の範囲内に入るすべての通常の変更物、翻案物及び／又は修飾物を包含することは理解されるであろう。