(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液、血清または血漿試料中の胃の腫瘍マーカー（ＧＴＭ）ファミリーのメンバーの増大したタンパク質またはペプチドのレベルを検出することを含む、胃ガンの検出のためのデータを提供する方法であって、ＧＴＭファミリーのメンバーがセリン又はシステインプロテイナーゼ阻害剤クレードＨ（「ＳＥＲＰＩＮＨ１」）である、方法。
【請求項２】
前記検査試料中に存在するＧＴＭの量を、胃ガンを有さない被検者からのコントロールの試料から得た値と比較するさらなる工程を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
カルボキシペプチダーゼＮ、ポリペプチド２、８３kDa鎖（ＣＰＮ２）、マトリックスメタロプロテイナーゼ１２（ＭＭＰ１２）、インヒビン（「ＩＮＨＢＡ」）、インシュリン様成長因子７（「ＩＧＦＢＰ７」）、ガンマ−グルタミル加水分解酵素（「ＧＧＨ」）、ロイシンプロリンに富んだプロテオグリカン（「ＬＥＰＲＥ１」）、シスタチンＳ（「ＣＳＴ４」）、分泌フリズルド関連タンパク質４（「ＳＦＲＰ４」）、アスポリン（「ＡＳＰＮ」）、ＥＦ  ハンドドメイン１を有する細胞成長制御因子（「ＣＧＲＥＦ１」）、カリクレイン１０（ＫＬＫ１０）、メタロプロテイナーゼ１の組織阻害剤（「ＴＩＭＰ１」）、酸性のシステインリッチな分泌タンパク質（「ＳＰＡＲＣ」）、形質転換成長因子、β−誘導（「ＴＧＦＢＩ」）、ＥＧＦ−含有フィブリン様細胞外マトリックスタンパク質２（「ＥＦＥＭＰ２」）、ルミカン（「ＬＵＭ」）、スタニン（「ＳＮＮ」）、分泌ホスホタンパク質１（「ＳＰＰ１」）、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン２（「ＣＳＰＧ２」）、Ｎ−アシルスフィンゴシンアミド加水分解酵素（「ＡＳＡＨ１」）、セリンプロテアーゼ１１（「ＰＲＳＳ１１」）、分泌フリズルド関連タンパク質２（「ＳＦＲＰ２」）、ホスホロリパーゼＡ２、グループＸＩＩＢ（「ＰＬＡ２Ｇ１２Ｂ」）、スポンディン２、細胞外マトリックスタンパク質（「ＳＰＯＮ２」）、オルファクトメディン（「ＯＬＦＭ１」）、トロンボスポンディン反復含有１（「ＴＳＲＣ１」）、トロンボスポンディン２（「ＴＨＢＳ２」）、アドリカン、シスタチンＳＡ（「ＣＳＴ２」）、シスタチンＳＮ（「ＣＳＴ１」）、リシルオキシダーゼ様酵素２（「ＬＯＸＬ２」）、サイログロブリン（「ＴＧ」）、形質転換成長因子ベータ１（「ＴＧＦＢ１」）、セリン又はシステインプロテイナーゼ阻害剤クレードＢ（「ＳＥＲＰＩＮＢ５」）、マトリックスメタロプロテイナーゼ２（「ＭＭＰ２」）、プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケクシンタイプ５（「ＰＣＳＫ５」）及びヒアルロナン糖タンパク質連結タンパク質４（「ＨＡＰＬＮ４」）からなる群から選択される、少なくとも一つのさらなるＧＴＭファミリーのメンバーの過剰発現を検出することを含む、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
少なくとも一つのさらなるＧＴＭのメンバーが、リシルオキシダーゼ様酵素２（「ＬＯＸＬ２」）、分泌フリズルド関連タンパク質２（「ＳＦＲＰ２」）、セリン又はシステインプロテイナーゼ阻害剤クレードＢ（「ＳＥＲＰＩＮＨ５」）、およびセリン又はシスタチンＳＮ（「ＣＳＴ１」）から選択される、請求項１又は２記載の方法。
【請求項５】
前記検出工程が、シスタチンＳＮ（ＣＳＴ１）、リシルオキシダーゼ様酵素２（「ＬＯＸＬ２」）、分泌フリズルド関連タンパク質２（「ＳＦＲＰ２」）、セリン又はシステインプロテイナーゼ阻害剤クレードＨ（「ＳＥＲＰＩＮＨ１」）、およびセリン又はシステインプロテイナーゼ阻害剤クレードＢ（「ＳＥＲＰＩＮＢ５」）の過剰発現を検出することを含む、請求項１又は２記載の方法。
【請求項６】
前記検出工程が、ＳＰＡＲＣ、ＩＧＦＢＰ７およびＴＨＢＳ２から選択される少なくとも１つのさらなるＧＴＭファミリーのメンバーの過剰発現を検出することを含むことを特徴とする、請求項１又は２記載の方法。
【請求項７】
前記検出工程を、前記ＧＴＭに対する抗体を用いて実施する、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記検出工程を、サンドウィッチタイプのイムノアッセイ法を用いて実施する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項７又は８記載の方法。
【請求項１０】
前記抗体が、ポリクローナル抗血清である、請求項７又は８記載の方法。
【請求項１１】
前記測定工程が、ＥＬＩＳＡアッセイを用いる、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国特許法１１９条の優先権を、２００３年７月１７日に出願され、発明の名称が「胃ガンの検出用マーカー」であり、発明者としてParry John Guilfordが挙げられた、米国暫定特許出願第６０／４８７，９０６号に主張する。
【０００２】
背景技術
本発明は、ガンの検出に関する。特には、本発明はガン検出用の遺伝子及び／又はタンパク質マーカーの使用に関し、そしてより特には、胃ガン検出用の遺伝子及び／又はタンパク質のマーカーの使用に関する。
【０００３】
技術背景
ガン患者の生存は、ガンがいつ検出され、そして早期に治療されるかにより大きく高まる。胃ガンの場合は、早期のステージの症状であると診断された患者は、進行した症状であると診断された患者が約１０％の５年生存率であるのに比較して、９０％の５年生存率を有する。しかし、胃ガン患者の大多数が、現在進行した症状にある。従って、開発が胃ガンの早期診断に至れば、患者にとっては予後が改善されうる。
【０００４】
体液、例えば血液、尿、腹腔洗浄液や大便抽出物を含む生物試料中の、特異的なガン関連マーカーの同定により、早期治療及び予後の改善に至る、早期ガン診断に有効なアプローチを提供することができる。特異的なガンマーカーはまた、症状の進行をモニターする手段も提供し、外科的、放射線療法及び化学療法での治療の有効性を追跡するのを可能とする。しかし、多数の主要なガンにとって、入手可能なマーカーは感受性及び特異性が不充分である。例えば、最も頻繁に用いられる胃ガン用マーカー、ｃａ１９〜９、ｃａ７２〜４及び絨毛胚性抗原（ＣＥＡ）は、全てのステージの胃腫瘍の約１５〜５０％を検出するのみであり、早期ステージの症状については約２〜１１％に低下する。このように、患者や保健の開業医に症状はないと信じさせることとなる偽陰性の検査が非常に高頻度にあり、実際、患者が即時の注意を必要とする重篤なガンを有していることもある。さらに、これらのマーカーは、良性の胃の症状が影響する個体の１／３にまで、偽陽性シグナルを与えることもある。
【０００５】
発明の要約
このように、ガンの存在を検出するためのよりよい方法が即時に必要である。本発明の観点では、早期ステージのガンの検出を提供し、そして偽陽性及び偽陰性の検査結果の頻度を減少できる方法、組成物及び装置を提供する。
【０００６】
ある実施態様では、分子分析を用いて、非悪性の胃組織に比較して、胃の腫瘍組織で過剰発現している遺伝子を同定することができる。このような分析には、マイクロアレイや定量ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）法が挙げられる。これらの遺伝子をコード化したガン遺伝子及びタンパク質を、本明細書においては胃の腫瘍マーカー（ＧＴＭ）と呼ぶ。用語ＧＴＭは、マーカーが胃の腫瘍のみに特異的であるであることを要するものではないと解されるであろう。むしろ、ＧＴＭの発現は、悪性又は非悪性の腫瘍、例えば、特に胃、膀胱、大腸、膵臓、卵巣、皮膚（例えば、メラノーマ）、肝臓、食道、子宮体及び脳のガン、その他といった、他の腫瘍タイプで増大してもよい。しかし、用語ＧＴＭは、従来技術のマーカー、ｃａ１９〜９、ｃａ７２〜４及びＣＥＡを含まないものと、解するべきである。いくつかのＧＴＭは、高度な信頼性で胃ガンを診断するのに足る過剰発現をしており、そして他の場合には、２以上のＧＴＭの過剰発現により、胃ガンの信頼できる診断を提供することができる。
【０００７】
ある実施態様では、マイクロアレイ法を用いて、ガンに関する１以上の遺伝子の過剰発現のパターンを検出することができる。
【０００８】
他の実施態様では、定量ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）を用いて、腫瘍又は他の生物試料中に過剰発現したマーカーの存在を同定することができる。
【０００９】
本明細書中に開示するＧＴＭ検出のいくつかの実施態様は、腫瘍細胞中での高い選択的様式での過剰発現であり、（そして仮にあったとしても、非腫瘍細胞では、ほとんどないが）唯一に過剰発現したＧＴＭの測定によりガンに敏感で、かつ正確な検出を可能にする。他の実施態様では、２、３又はそれ以上のＧＴＭの過剰発現を試料中に検出してもよく、またより確かな診断を提供することができる。
【００１０】
タンパク質をコード化する選択遺伝子は、細胞により分泌していてもよく、あるいは細胞から貫いていてもよい。これらのタンパク質は、単独又は互いの組合せのいずれかで、胃ガン診断用の血清又は体液マーカーとして、又は確定した症状の進行をモニターするマーカーとして、有用である。タンパク質マーカーの検出は、当該技術分野で既知の方法を用いて実施することができ、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗血清などの使用が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
本発明を、その特異的な実施態様を参照して、そして図面を参照して説明するが、図中：
【図１】図１は、本発明の胃ガン用マーカー及びマーカーのオリゴヌクレオチド配列の表を示す。
【図２】図２は、マイクロアレイ法を用いて実施した研究で得られた結果の表を示す。
【図３】図３は、定量ＰＣＲを用いて実施した研究で得られた結果の表を示す。
【図４ａ】図４ａ〜ｄは、アレイ及びｑＰＣＲ法を用いて得られたｌｏｇ２倍の結果間の関係を示し、図中データは、４つの胃ガンマーカーについて中央値の正常を中心とする。灰色の四角は、非悪性（「正常」）試料に対応し、そして黒色の三角は、腫瘍試料に対応する。図４ａ：ＡＳＰＮ。図４ｂ：ＳＰＰ１。図４ｃ：ＳＰＡＲＣ。図４ｄ：ＭＭＰ１２。
【図４ｂ】図４ａ〜ｄは、アレイ及びｑＰＣＲ法を用いて得られたｌｏｇ２倍の結果間の関係を示し、図中データは、４つの胃ガンマーカーについて中央値の正常を中心とする。灰色の四角は、非悪性（「正常」）試料に対応し、そして黒色の三角は、腫瘍試料に対応する。図４ａ：ＡＳＰＮ。図４ｂ：ＳＰＰ１。図４ｃ：ＳＰＡＲＣ。図４ｄ：ＭＭＰ１２。
【図４ｃ】図４ａ〜ｄは、アレイ及びｑＰＣＲ法を用いて得られたｌｏｇ２倍の結果間の関係を示し、図中データは、４つの胃ガンマーカーについて中央値の正常を中心とする。灰色の四角は、非悪性（「正常」）試料に対応し、そして黒色の三角は、腫瘍試料に対応する。図４ａ：ＡＳＰＮ。図４ｂ：ＳＰＰ１。図４ｃ：ＳＰＡＲＣ。図４ｄ：ＭＭＰ１２。
【図４ｄ】図４ａ〜ｄは、アレイ及びｑＰＣＲ法を用いて得られたｌｏｇ２倍の結果間の関係を示し、図中データは、４つの胃ガンマーカーについて中央値の正常を中心とする。灰色の四角は、非悪性（「正常」）試料に対応し、そして黒色の三角は、腫瘍試料に対応する。図４ａ：ＡＳＰＮ。図４ｂ：ＳＰＰ１。図４ｃ：ＳＰＡＲＣ。図４ｄ：ＭＭＰ１２。
【図５ａ】図５ａ〜５ｗは、種々の腫瘍マーカーの定量ＰＣＲ研究から得られた相対頻度対ｌｏｇ２倍変化のデータを示すヒストグラムを表わす。図５ａ：ＡＳＰＮ；図５ｂ：ＣＳＴ１、２及び４；図５ｃ：ＣＳＰＧ２；図５ｄ：ＩＧＦＢＰ７；図５ｅ：ＩＮＨＢＡ；図５ｆ：ＬＯＸＬ２；図５ｇ：ＬＵＭ；図５ｈ：ＳＦＲＰ４；図５ｉ：ＳＰＡＲＣ；図５ｊ：ＳＰＰ１；図５ｋ：ＴＨＢＳ２；図５ｌ：ＴＩＭＰ１；図５ｍ：アドリカン；図５ｎ：ＰＲＳ１１；図５ｏ：ＡＳＡＨ１；図５ｐ：ＳＦＲＰ２；図５ｑ：ＧＧＨ；図５ｒ：ＭＭＰ１２；図５ｓ：ＫＬＫ１０；図５ｔ：ＬＥＰＲＥ１；図５ｕ：ＴＧ；図５ｖ：ＥＦＥＭＰ２及び図５ｗ：ＴＧＦＢＩ。
【図５ｂ】図５ａ〜５ｗは、種々の腫瘍マーカーの定量ＰＣＲ研究から得られた相対頻度対ｌｏｇ２倍変化のデータを示すヒストグラムを表わす。図５ａ：ＡＳＰＮ；図５ｂ：ＣＳＴ１、２及び４；図５ｃ：ＣＳＰＧ２；図５ｄ：ＩＧＦＢＰ７；図５ｅ：ＩＮＨＢＡ；図５ｆ：ＬＯＸＬ２；図５ｇ：ＬＵＭ；図５ｈ：ＳＦＲＰ４；図５ｉ：ＳＰＡＲＣ；図５ｊ：ＳＰＰ１；図５ｋ：ＴＨＢＳ２；図５ｌ：ＴＩＭＰ１；図５ｍ：アドリカン；図５ｎ：ＰＲＳ１１；図５ｏ：ＡＳＡＨ１；図５ｐ：ＳＦＲＰ２；図５ｑ：ＧＧＨ；図５ｒ：ＭＭＰ１２；図５ｓ：ＫＬＫ１０；図５ｔ：ＬＥＰＲＥ１；図５ｕ：ＴＧ；図５ｖ：ＥＦＥＭＰ２及び図５ｗ：ＴＧＦＢＩ。
【図５ｃ】図５ａ〜５ｗは、種々の腫瘍マーカーの定量ＰＣＲ研究から得られた相対頻度対ｌｏｇ２倍変化のデータを示すヒストグラムを表わす。図５ａ：ＡＳＰＮ；図５ｂ：ＣＳＴ１、２及び４；図５ｃ：ＣＳＰＧ２；図５ｄ：ＩＧＦＢＰ７；図５ｅ：ＩＮＨＢＡ；図５ｆ：ＬＯＸＬ２；図５ｇ：ＬＵＭ；図５ｈ：ＳＦＲＰ４；図５ｉ：ＳＰＡＲＣ；図５ｊ：ＳＰＰ１；図５ｋ：ＴＨＢＳ２；図５ｌ：ＴＩＭＰ１；図５ｍ：アドリカン；図５ｎ：ＰＲＳ１１；図５ｏ：ＡＳＡＨ１；図５ｐ：ＳＦＲＰ２；図５ｑ：ＧＧＨ；図５ｒ：ＭＭＰ１２；図５ｓ：ＫＬＫ１０；図５ｔ：ＬＥＰＲＥ１；図５ｕ：ＴＧ；図５ｖ：ＥＦＥＭＰ２及び図５ｗ：ＴＧＦＢＩ。
【図５ｄ】図５ａ〜５ｗは、種々の腫瘍マーカーの定量ＰＣＲ研究から得られた相対頻度対ｌｏｇ２倍変化のデータを示すヒストグラムを表わす。図５ａ：ＡＳＰＮ；図５ｂ：ＣＳＴ１、２及び４；図５ｃ：ＣＳＰＧ２；図５ｄ：ＩＧＦＢＰ７；図５ｅ：ＩＮＨＢＡ；図５ｆ：ＬＯＸＬ２；図５ｇ：ＬＵＭ；図５ｈ：ＳＦＲＰ４；図５ｉ：ＳＰＡＲＣ；図５ｊ：ＳＰＰ１；図５ｋ：ＴＨＢＳ２；図５ｌ：ＴＩＭＰ１；図５ｍ：アドリカン；図５ｎ：ＰＲＳ１１；図５ｏ：ＡＳＡＨ１；図５ｐ：ＳＦＲＰ２；図５ｑ：ＧＧＨ；図５ｒ：ＭＭＰ１２；図５ｓ：ＫＬＫ１０；図５ｔ：ＬＥＰＲＥ１；図５ｕ：ＴＧ；図５ｖ：ＥＦＥＭＰ２及び図５ｗ：ＴＧＦＢＩ。
【図５ｅ】図５ａ〜５ｗは、種々の腫瘍マーカーの定量ＰＣＲ研究から得られた相対頻度対ｌｏｇ２倍変化のデータを示すヒストグラムを表わす。図５ａ：ＡＳＰＮ；図５ｂ：ＣＳＴ１、２及び４；図５ｃ：ＣＳＰＧ２；図５ｄ：ＩＧＦＢＰ７；図５ｅ：ＩＮＨＢＡ；図５ｆ：ＬＯＸＬ２；図５ｇ：ＬＵＭ；図５ｈ：ＳＦＲＰ４；図５ｉ：ＳＰＡＲＣ；図５ｊ：ＳＰＰ１；図５ｋ：ＴＨＢＳ２；図５ｌ：ＴＩＭＰ１；図５ｍ：アドリカン；図５ｎ：ＰＲＳ１１；図５ｏ：ＡＳＡＨ１；図５ｐ：ＳＦＲＰ２；図５ｑ：ＧＧＨ；図５ｒ：ＭＭＰ１２；図５ｓ：ＫＬＫ１０；図５ｔ：ＬＥＰＲＥ１；図５ｕ：ＴＧ；図５ｖ：ＥＦＥＭＰ２及び図５ｗ：ＴＧＦＢＩ。
【図５ｆ】図５ａ〜５ｗは、種々の腫瘍マーカーの定量ＰＣＲ研究から得られた相対頻度対ｌｏｇ２倍変化のデータを示すヒストグラムを表わす。図５ａ：ＡＳＰＮ；図５ｂ：ＣＳＴ１、２及び４；図５ｃ：ＣＳＰＧ２；図５ｄ：ＩＧＦＢＰ７；図５ｅ：ＩＮＨＢＡ；図５ｆ：ＬＯＸＬ２；図５ｇ：ＬＵＭ；図５ｈ：ＳＦＲＰ４；図５ｉ：ＳＰＡＲＣ；図５ｊ：ＳＰＰ１；図５ｋ：ＴＨＢＳ２；図５ｌ：ＴＩＭＰ１；図５ｍ：アドリカン；図５ｎ：ＰＲＳ１１；図５ｏ：ＡＳＡＨ１；図５ｐ：ＳＦＲＰ２；図５ｑ：ＧＧＨ；図５ｒ：ＭＭＰ１２；図５ｓ：ＫＬＫ１０；図５ｔ：ＬＥＰＲＥ１；図５ｕ：ＴＧ；図５ｖ：ＥＦＥＭＰ２及び図５ｗ：ＴＧＦＢＩ。
【図５ｇ】図５ａ〜５ｗは、種々の腫瘍マーカーの定量ＰＣＲ研究から得られた相対頻度対ｌｏｇ２倍変化のデータを示すヒストグラムを表わす。図５ａ：ＡＳＰＮ；図５ｂ：ＣＳＴ１、２及び４；図５ｃ：ＣＳＰＧ２；図５ｄ：ＩＧＦＢＰ７；図５ｅ：ＩＮＨＢＡ；図５ｆ：ＬＯＸＬ２；図５ｇ：ＬＵＭ；図５ｈ：ＳＦＲＰ４；図５ｉ：ＳＰＡＲＣ；図５ｊ：ＳＰＰ１；図５ｋ：ＴＨＢＳ２；図５ｌ：ＴＩＭＰ１；図５ｍ：アドリカン；図５ｎ：ＰＲＳ１１；図５ｏ：ＡＳＡＨ１；図５ｐ：ＳＦＲＰ２；図５ｑ：ＧＧＨ；図５ｒ：ＭＭＰ１２；図５ｓ：ＫＬＫ１０；図５ｔ：ＬＥＰＲＥ１；図５ｕ：ＴＧ；図５ｖ：ＥＦＥＭＰ２及び図５ｗ：ＴＧＦＢＩ。
【図５ｈ】図５ａ〜５ｗは、種々の腫瘍マーカーの定量ＰＣＲ研究から得られた相対頻度対ｌｏｇ２倍変化のデータを示すヒストグラムを表わす。図５ａ：ＡＳＰＮ；図５ｂ：ＣＳＴ１、２及び４；図５ｃ：ＣＳＰＧ２；図５ｄ：ＩＧＦＢＰ７；図５ｅ：ＩＮＨＢＡ；図５ｆ：ＬＯＸＬ２；図５ｇ：ＬＵＭ；図５ｈ：ＳＦＲＰ４；図５ｉ：ＳＰＡＲＣ；図５ｊ：ＳＰＰ１；図５ｋ：ＴＨＢＳ２；図５ｌ：ＴＩＭＰ１；図５ｍ：アドリカン；図５ｎ：ＰＲＳ１１；図５ｏ：ＡＳＡＨ１；図５ｐ：ＳＦＲＰ２；図５ｑ：ＧＧＨ；図５ｒ：ＭＭＰ１２；図５ｓ：ＫＬＫ１０；図５ｔ：ＬＥＰＲＥ１；図５ｕ：ＴＧ；図５ｖ：ＥＦＥＭＰ２及び図５ｗ：ＴＧＦＢＩ。
【図５ｉ】図５ａ〜５ｗは、種々の腫瘍マーカーの定量ＰＣＲ研究から得られた相対頻度対ｌｏｇ２倍変化のデータを示すヒストグラムを表わす。図５ａ：ＡＳＰＮ；図５ｂ：ＣＳＴ１、２及び４；図５ｃ：ＣＳＰＧ２；図５ｄ：ＩＧＦＢＰ７；図５ｅ：ＩＮＨＢＡ；図５ｆ：ＬＯＸＬ２；図５ｇ：ＬＵＭ；図５ｈ：ＳＦＲＰ４；図５ｉ：ＳＰＡＲＣ；図５ｊ：ＳＰＰ１；図５ｋ：ＴＨＢＳ２；図５ｌ：ＴＩＭＰ１；図５ｍ：アドリカン；図５ｎ：ＰＲＳ１１；図５ｏ：ＡＳＡＨ１；図５ｐ：ＳＦＲＰ２；図５ｑ：ＧＧＨ；図５ｒ：ＭＭＰ１２；図５ｓ：ＫＬＫ１０；図５ｔ：ＬＥＰＲＥ１；図５ｕ：ＴＧ；図５ｖ：ＥＦＥＭＰ２及び図５ｗ：ＴＧＦＢＩ。
【図５ｊ】図５ａ〜５ｗは、種々の腫瘍マーカーの定量ＰＣＲ研究から得られた相対頻度対ｌｏｇ２倍変化のデータを示すヒストグラムを表わす。図５ａ：ＡＳＰＮ；図５ｂ：ＣＳＴ１、２及び４；図５ｃ：ＣＳＰＧ２；図５ｄ：ＩＧＦＢＰ７；図５ｅ：ＩＮＨＢＡ；図５ｆ：ＬＯＸＬ２；図５ｇ：ＬＵＭ；図５ｈ：ＳＦＲＰ４；図５ｉ：ＳＰＡＲＣ；図５ｊ：ＳＰＰ１；図５ｋ：ＴＨＢＳ２；図５ｌ：ＴＩＭＰ１；図５ｍ：アドリカン；図５ｎ：ＰＲＳ１１；図５ｏ：ＡＳＡＨ１；図５ｐ：ＳＦＲＰ２；図５ｑ：ＧＧＨ；図５ｒ：ＭＭＰ１２；図５ｓ：ＫＬＫ１０；図５ｔ：ＬＥＰＲＥ１；図５ｕ：ＴＧ；図５ｖ：ＥＦＥＭＰ２及び図５ｗ：ＴＧＦＢＩ。
【図５ｋ】図５ａ〜５ｗは、種々の腫瘍マーカーの定量ＰＣＲ研究から得られた相対頻度対ｌｏｇ２倍変化のデータを示すヒストグラムを表わす。図５ａ：ＡＳＰＮ；図５ｂ：ＣＳＴ１、２及び４；図５ｃ：ＣＳＰＧ２；図５ｄ：ＩＧＦＢＰ７；図５ｅ：ＩＮＨＢＡ；図５ｆ：ＬＯＸＬ２；図５ｇ：ＬＵＭ；図５ｈ：ＳＦＲＰ４；図５ｉ：ＳＰＡＲＣ；図５ｊ：ＳＰＰ１；図５ｋ：ＴＨＢＳ２；図５ｌ：ＴＩＭＰ１；図５ｍ：アドリカン；図５ｎ：ＰＲＳ１１；図５ｏ：ＡＳＡＨ１；図５ｐ：ＳＦＲＰ２；図５ｑ：ＧＧＨ；図５ｒ：ＭＭＰ１２；図５ｓ：ＫＬＫ１０；図５ｔ：ＬＥＰＲＥ１；図５ｕ：ＴＧ；図５ｖ：ＥＦＥＭＰ２及び図５ｗ：ＴＧＦＢＩ。
【図５ｌ】図５ａ〜５ｗは、種々の腫瘍マーカーの定量ＰＣＲ研究から得られた相対頻度対ｌｏｇ２倍変化のデータを示すヒストグラムを表わす。図５ａ：ＡＳＰＮ；図５ｂ：ＣＳＴ１、２及び４；図５ｃ：ＣＳＰＧ２；図５ｄ：ＩＧＦＢＰ７；図５ｅ：ＩＮＨＢＡ；図５ｆ：ＬＯＸＬ２；図５ｇ：ＬＵＭ；図５ｈ：ＳＦＲＰ４；図５ｉ：ＳＰＡＲＣ；図５ｊ：ＳＰＰ１；図５ｋ：ＴＨＢＳ２；図５ｌ：ＴＩＭＰ１；図５ｍ：アドリカン；図５ｎ：ＰＲＳ１１；図５ｏ：ＡＳＡＨ１；図５ｐ：ＳＦＲＰ２；図５ｑ：ＧＧＨ；図５ｒ：ＭＭＰ１２；図５ｓ：ＫＬＫ１０；図５ｔ：ＬＥＰＲＥ１；図５ｕ：ＴＧ；図５ｖ：ＥＦＥＭＰ２及び図５ｗ：ＴＧＦＢＩ。
【図５ｍ】図５ａ〜５ｗは、種々の腫瘍マーカーの定量ＰＣＲ研究から得られた相対頻度対ｌｏｇ２倍変化のデータを示すヒストグラムを表わす。図５ａ：ＡＳＰＮ；図５ｂ：ＣＳＴ１、２及び４；図５ｃ：ＣＳＰＧ２；図５ｄ：ＩＧＦＢＰ７；図５ｅ：ＩＮＨＢＡ；図５ｆ：ＬＯＸＬ２；図５ｇ：ＬＵＭ；図５ｈ：ＳＦＲＰ４；図５ｉ：ＳＰＡＲＣ；図５ｊ：ＳＰＰ１；図５ｋ：ＴＨＢＳ２；図５ｌ：ＴＩＭＰ１；図５ｍ：アドリカン；図５ｎ：ＰＲＳ１１；図５ｏ：ＡＳＡＨ１；図５ｐ：ＳＦＲＰ２；図５ｑ：ＧＧＨ；図５ｒ：ＭＭＰ１２；図５ｓ：ＫＬＫ１０；図５ｔ：ＬＥＰＲＥ１；図５ｕ：ＴＧ；図５ｖ：ＥＦＥＭＰ２及び図５ｗ：ＴＧＦＢＩ。
【図５ｎ】図５ａ〜５ｗは、種々の腫瘍マーカーの定量ＰＣＲ研究から得られた相対頻度対ｌｏｇ２倍変化のデータを示すヒストグラムを表わす。図５ａ：ＡＳＰＮ；図５ｂ：ＣＳＴ１、２及び４；図５ｃ：ＣＳＰＧ２；図５ｄ：ＩＧＦＢＰ７；図５ｅ：ＩＮＨＢＡ；図５ｆ：ＬＯＸＬ２；図５ｇ：ＬＵＭ；図５ｈ：ＳＦＲＰ４；図５ｉ：ＳＰＡＲＣ；図５ｊ：ＳＰＰ１；図５ｋ：ＴＨＢＳ２；図５ｌ：ＴＩＭＰ１；図５ｍ：アドリカン；図５ｎ：ＰＲＳ１１；図５ｏ：ＡＳＡＨ１；図５ｐ：ＳＦＲＰ２；図５ｑ：ＧＧＨ；図５ｒ：ＭＭＰ１２；図５ｓ：ＫＬＫ１０；図５ｔ：ＬＥＰＲＥ１；図５ｕ：ＴＧ；図５ｖ：ＥＦＥＭＰ２及び図５ｗ：ＴＧＦＢＩ。
【図５ｏ】図５ａ〜５ｗは、種々の腫瘍マーカーの定量ＰＣＲ研究から得られた相対頻度対ｌｏｇ２倍変化のデータを示すヒストグラムを表わす。図５ａ：ＡＳＰＮ；図５ｂ：ＣＳＴ１、２及び４；図５ｃ：ＣＳＰＧ２；図５ｄ：ＩＧＦＢＰ７；図５ｅ：ＩＮＨＢＡ；図５ｆ：ＬＯＸＬ２；図５ｇ：ＬＵＭ；図５ｈ：ＳＦＲＰ４；図５ｉ：ＳＰＡＲＣ；図５ｊ：ＳＰＰ１；図５ｋ：ＴＨＢＳ２；図５ｌ：ＴＩＭＰ１；図５ｍ：アドリカン；図５ｎ：ＰＲＳ１１；図５ｏ：ＡＳＡＨ１；図５ｐ：ＳＦＲＰ２；図５ｑ：ＧＧＨ；図５ｒ：ＭＭＰ１２；図５ｓ：ＫＬＫ１０；図５ｔ：ＬＥＰＲＥ１；図５ｕ：ＴＧ；図５ｖ：ＥＦＥＭＰ２及び図５ｗ：ＴＧＦＢＩ。
【図５ｐ】図５ａ〜５ｗは、種々の腫瘍マーカーの定量ＰＣＲ研究から得られた相対頻度対ｌｏｇ２倍変化のデータを示すヒストグラムを表わす。図５ａ：ＡＳＰＮ；図５ｂ：ＣＳＴ１、２及び４；図５ｃ：ＣＳＰＧ２；図５ｄ：ＩＧＦＢＰ７；図５ｅ：ＩＮＨＢＡ；図５ｆ：ＬＯＸＬ２；図５ｇ：ＬＵＭ；図５ｈ：ＳＦＲＰ４；図５ｉ：ＳＰＡＲＣ；図５ｊ：ＳＰＰ１；図５ｋ：ＴＨＢＳ２；図５ｌ：ＴＩＭＰ１；図５ｍ：アドリカン；図５ｎ：ＰＲＳ１１；図５ｏ：ＡＳＡＨ１；図５ｐ：ＳＦＲＰ２；図５ｑ：ＧＧＨ；図５ｒ：ＭＭＰ１２；図５ｓ：ＫＬＫ１０；図５ｔ：ＬＥＰＲＥ１；図５ｕ：ＴＧ；図５ｖ：ＥＦＥＭＰ２及び図５ｗ：ＴＧＦＢＩ。
【図５ｑ】図５ａ〜５ｗは、種々の腫瘍マーカーの定量ＰＣＲ研究から得られた相対頻度対ｌｏｇ２倍変化のデータを示すヒストグラムを表わす。図５ａ：ＡＳＰＮ；図５ｂ：ＣＳＴ１、２及び４；図５ｃ：ＣＳＰＧ２；図５ｄ：ＩＧＦＢＰ７；図５ｅ：ＩＮＨＢＡ；図５ｆ：ＬＯＸＬ２；図５ｇ：ＬＵＭ；図５ｈ：ＳＦＲＰ４；図５ｉ：ＳＰＡＲＣ；図５ｊ：ＳＰＰ１；図５ｋ：ＴＨＢＳ２；図５ｌ：ＴＩＭＰ１；図５ｍ：アドリカン；図５ｎ：ＰＲＳ１１；図５ｏ：ＡＳＡＨ１；図５ｐ：ＳＦＲＰ２；図５ｑ：ＧＧＨ；図５ｒ：ＭＭＰ１２；図５ｓ：ＫＬＫ１０；図５ｔ：ＬＥＰＲＥ１；図５ｕ：ＴＧ；図５ｖ：ＥＦＥＭＰ２及び図５ｗ：ＴＧＦＢＩ。
【図５ｒ】図５ａ〜５ｗは、種々の腫瘍マーカーの定量ＰＣＲ研究から得られた相対頻度対ｌｏｇ２倍変化のデータを示すヒストグラムを表わす。図５ａ：ＡＳＰＮ；図５ｂ：ＣＳＴ１、２及び４；図５ｃ：ＣＳＰＧ２；図５ｄ：ＩＧＦＢＰ７；図５ｅ：ＩＮＨＢＡ；図５ｆ：ＬＯＸＬ２；図５ｇ：ＬＵＭ；図５ｈ：ＳＦＲＰ４；図５ｉ：ＳＰＡＲＣ；図５ｊ：ＳＰＰ１；図５ｋ：ＴＨＢＳ２；図５ｌ：ＴＩＭＰ１；図５ｍ：アドリカン；図５ｎ：ＰＲＳ１１；図５ｏ：ＡＳＡＨ１；図５ｐ：ＳＦＲＰ２；図５ｑ：ＧＧＨ；図５ｒ：ＭＭＰ１２；図５ｓ：ＫＬＫ１０；図５ｔ：ＬＥＰＲＥ１；図５ｕ：ＴＧ；図５ｖ：ＥＦＥＭＰ２及び図５ｗ：ＴＧＦＢＩ。
【図５ｓ】図５ａ〜５ｗは、種々の腫瘍マーカーの定量ＰＣＲ研究から得られた相対頻度対ｌｏｇ２倍変化のデータを示すヒストグラムを表わす。図５ａ：ＡＳＰＮ；図５ｂ：ＣＳＴ１、２及び４；図５ｃ：ＣＳＰＧ２；図５ｄ：ＩＧＦＢＰ７；図５ｅ：ＩＮＨＢＡ；図５ｆ：ＬＯＸＬ２；図５ｇ：ＬＵＭ；図５ｈ：ＳＦＲＰ４；図５ｉ：ＳＰＡＲＣ；図５ｊ：ＳＰＰ１；図５ｋ：ＴＨＢＳ２；図５ｌ：ＴＩＭＰ１；図５ｍ：アドリカン；図５ｎ：ＰＲＳ１１；図５ｏ：ＡＳＡＨ１；図５ｐ：ＳＦＲＰ２；図５ｑ：ＧＧＨ；図５ｒ：ＭＭＰ１２；図５ｓ：ＫＬＫ１０；図５ｔ：ＬＥＰＲＥ１；図５ｕ：ＴＧ；図５ｖ：ＥＦＥＭＰ２及び図５ｗ：ＴＧＦＢＩ。
【図５ｔ】図５ａ〜５ｗは、種々の腫瘍マーカーの定量ＰＣＲ研究から得られた相対頻度対ｌｏｇ２倍変化のデータを示すヒストグラムを表わす。図５ａ：ＡＳＰＮ；図５ｂ：ＣＳＴ１、２及び４；図５ｃ：ＣＳＰＧ２；図５ｄ：ＩＧＦＢＰ７；図５ｅ：ＩＮＨＢＡ；図５ｆ：ＬＯＸＬ２；図５ｇ：ＬＵＭ；図５ｈ：ＳＦＲＰ４；図５ｉ：ＳＰＡＲＣ；図５ｊ：ＳＰＰ１；図５ｋ：ＴＨＢＳ２；図５ｌ：ＴＩＭＰ１；図５ｍ：アドリカン；図５ｎ：ＰＲＳ１１；図５ｏ：ＡＳＡＨ１；図５ｐ：ＳＦＲＰ２；図５ｑ：ＧＧＨ；図５ｒ：ＭＭＰ１２；図５ｓ：ＫＬＫ１０；図５ｔ：ＬＥＰＲＥ１；図５ｕ：ＴＧ；図５ｖ：ＥＦＥＭＰ２及び図５ｗ：ＴＧＦＢＩ。
【図５ｕ】図５ａ〜５ｗは、種々の腫瘍マーカーの定量ＰＣＲ研究から得られた相対頻度対ｌｏｇ２倍変化のデータを示すヒストグラムを表わす。図５ａ：ＡＳＰＮ；図５ｂ：ＣＳＴ１、２及び４；図５ｃ：ＣＳＰＧ２；図５ｄ：ＩＧＦＢＰ７；図５ｅ：ＩＮＨＢＡ；図５ｆ：ＬＯＸＬ２；図５ｇ：ＬＵＭ；図５ｈ：ＳＦＲＰ４；図５ｉ：ＳＰＡＲＣ；図５ｊ：ＳＰＰ１；図５ｋ：ＴＨＢＳ２；図５ｌ：ＴＩＭＰ１；図５ｍ：アドリカン；図５ｎ：ＰＲＳ１１；図５ｏ：ＡＳＡＨ１；図５ｐ：ＳＦＲＰ２；図５ｑ：ＧＧＨ；図５ｒ：ＭＭＰ１２；図５ｓ：ＫＬＫ１０；図５ｔ：ＬＥＰＲＥ１；図５ｕ：ＴＧ；図５ｖ：ＥＦＥＭＰ２及び図５ｗ：ＴＧＦＢＩ。
【図５ｖ】図５ａ〜５ｗは、種々の腫瘍マーカーの定量ＰＣＲ研究から得られた相対頻度対ｌｏｇ２倍変化のデータを示すヒストグラムを表わす。図５ａ：ＡＳＰＮ；図５ｂ：ＣＳＴ１、２及び４；図５ｃ：ＣＳＰＧ２；図５ｄ：ＩＧＦＢＰ７；図５ｅ：ＩＮＨＢＡ；図５ｆ：ＬＯＸＬ２；図５ｇ：ＬＵＭ；図５ｈ：ＳＦＲＰ４；図５ｉ：ＳＰＡＲＣ；図５ｊ：ＳＰＰ１；図５ｋ：ＴＨＢＳ２；図５ｌ：ＴＩＭＰ１；図５ｍ：アドリカン；図５ｎ：ＰＲＳ１１；図５ｏ：ＡＳＡＨ１；図５ｐ：ＳＦＲＰ２；図５ｑ：ＧＧＨ；図５ｒ：ＭＭＰ１２；図５ｓ：ＫＬＫ１０；図５ｔ：ＬＥＰＲＥ１；図５ｕ：ＴＧ；図５ｖ：ＥＦＥＭＰ２及び図５ｗ：ＴＧＦＢＩ。
【図５ｗ】図５ａ〜５ｗは、種々の腫瘍マーカーの定量ＰＣＲ研究から得られた相対頻度対ｌｏｇ２倍変化のデータを示すヒストグラムを表わす。図５ａ：ＡＳＰＮ；図５ｂ：ＣＳＴ１、２及び４；図５ｃ：ＣＳＰＧ２；図５ｄ：ＩＧＦＢＰ７；図５ｅ：ＩＮＨＢＡ；図５ｆ：ＬＯＸＬ２；図５ｇ：ＬＵＭ；図５ｈ：ＳＦＲＰ４；図５ｉ：ＳＰＡＲＣ；図５ｊ：ＳＰＰ１；図５ｋ：ＴＨＢＳ２；図５ｌ：ＴＩＭＰ１；図５ｍ：アドリカン；図５ｎ：ＰＲＳ１１；図５ｏ：ＡＳＡＨ１；図５ｐ：ＳＦＲＰ２；図５ｑ：ＧＧＨ；図５ｒ：ＭＭＰ１２；図５ｓ：ＫＬＫ１０；図５ｔ：ＬＥＰＲＥ１；図５ｕ：ＴＧ；図５ｖ：ＥＦＥＭＰ２及び図５ｗ：ＴＧＦＢＩ。
【図６】図６は、中央値の正常発現の９５パーセンタイル値（95th percentile）より高い発現を有するマーカーの数を示すヒストグラムである。結果は、ｑＰＣＲ基づき、腫瘍試料ごとに別々に示されている。
【図７ａ】図７ａ〜ｃは、腫瘍マーカーであるＣＥＡについての遺伝子発現に比較した、個々の腫瘍試料及び非悪性試料中のマーカーの相対ｌｏｇ２発現を示すグラフを表わす。ＣＥＡは、胃ガンの進行をモニターするために現在最も用いられる血清マーカーである。
【図７ｂ】図７ａ〜ｃは、腫瘍マーカーであるＣＥＡについての遺伝子発現に比較した、個々の腫瘍試料及び非悪性試料中のマーカーの相対ｌｏｇ２発現を示すグラフを表わす。ＣＥＡは、胃ガンの進行をモニターするために現在最も用いられる血清マーカーである。
【図７ｃ】図７ａ〜ｃは、腫瘍マーカーであるＣＥＡについての遺伝子発現に比較した、個々の腫瘍試料及び非悪性試料中のマーカーの相対ｌｏｇ２発現を示すグラフを表わす。ＣＥＡは、胃ガンの進行をモニターするために現在最も用いられる血清マーカーである。
【図８】図８は、図３を補足する表を示す。図８は、候補の腫瘍マーカーについてのｑＰＣＲにより決定される発現レベルを要約するが、対にしたデータを用いて（すなわち、同一個体の腫瘍（「Ｔ」）及び非悪性（「Ｎ」）試料）Ｔ：Ｎ比率を提供する。図８はまた、図３には含まれない追加のマーカー、すなわちＭＭＰ２、ＣＧＲ１１、ＴＧＦＢ１、ＰＣＳＫ５、ＳＥＲＰＩＮＢ５、ＳＥＲＰＩＮＨ１を含む。比較のため、確立した血清のマーカー遺伝子であるＣＥＡＸＡＭ５（ＣＥＡ）の発現レベルも示す。２９個のマーカーのうち２７個はＣＥＡ以上の中央値Ｔ：Ｎ差異（a median T:N difference）を有する。さらに、ＣＥＡに比較して、マーカーのうち２９個／２９個が、腫瘍試料中の発現が正常試料中の発現を超える対にした試料をより高いパーセンテージで有する。３個のマーカー、ＣＳＴ１、２、４４、ＡＳＰＮ及びＳＦＲＰ４は、対にした腫瘍と正常試料との間で１００％の区別を示した。これらのマーカーの遺伝子配列、及びそれを検出するために用いたプライマー及びプローブの配置は本明細書中に示す。
【図９ａ】図９ａ〜ｄは、対にした試料を用いた、４０人の患者における２９個の胃ガンマーカーについてのそれぞれの、そして中央値Ｔ：Ｎの倍変化のデータを表わす。
【図９ｂ】図９ａ〜ｄは、対にした試料を用いた、４０人の患者における２９個の胃ガンマーカーについてのそれぞれの、そして中央値Ｔ：Ｎの倍変化のデータを表わす。
【図９ｃ】図９ａ〜ｄは、対にした試料を用いた、４０人の患者における２９個の胃ガンマーカーについてのそれぞれの、そして中央値Ｔ：Ｎの倍変化のデータを表わす。
【図９ｄ】図９ａ〜ｄは、対にした試料を用いた、４０人の患者における２９個の胃ガンマーカーについてのそれぞれの、そして中央値Ｔ：Ｎの倍変化のデータを表わす。
【図１０ａ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ｂ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ｃ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ｄ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ｅ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ｆ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ｇ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ｈ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ｉ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ｊ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ｋ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ｌ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ｍ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ｎ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ｏ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ｐ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ｑ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ｒ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ｓ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ｔ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ｕ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ｖ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ｗ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ｘ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ｙ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ｚ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ａａ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ａｂ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ａｃ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１０ａｄ】図１０ａ〜１−ａｄは、ＣＥＡ及び本発明の他のＧＴＭの発現における、腫瘍ステージとｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１０ａ：アドリカン；図１０ｂ：ＡＳＰＮ；図１０ｃ：ＣＳＰＧ２；図１０ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１０ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１０ｆ：ＧＧＦ；図１０ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１０ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１０ｉ：ＫＬＫ１０；図１０ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１０ｋ：ＬＵＭ；図１０ｌ：ＬＯＸＬ２；図１０ｍ：ＭＭＰ１２；図１０ｎ：ＴＩＭＰ１；図１０ｏ：ＡＳＡＨ１；図１０ｐ：ＳＰＰ１；図１０ｑ：ＳＦＲＰ２；図１０ｒ：ＳＦＲＰ４；図１０ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１０ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１０ｕ：ＴＨＢＳ２；図１０ｖ：ＴＧ；図１０ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１０ｘ：ＣＧＲ１１；図１０ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１０ｚ：ＭＭＰ２；図１０ａａ：ＰＣＳＫ５；図１０ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１０ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１０ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ａ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ｂ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ｃ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ｄ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ｅ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ｆ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ｇ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ｈ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ｉ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ｊ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ｋ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ｌ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ｍ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ｎ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ｏ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ｐ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ｑ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ｒ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ｓ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ｔ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ｕ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ｖ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ｗ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ｘ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ｙ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ｚ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ａａ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ａｂ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ａｃ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１１ａｄ】図１１ａ〜ａｄは、本発明の２９個のＧＴＭ及びＣＥＡの発現における腫瘍タイプ（広範性（Ｄ）及び腸性（Ｉ））とｌｏｇ２倍変化のグラフを表わす。図１１ａ：アドリカン；図１１ｂ：ＡＳＰＮ；図１１ｃ：ＣＳＰＧ２；図１１ｄ：ＣＳＴ１、２、４；図１１ｅ：ＥＦＥＭＰ２；図１１ｆ：ＧＧＨ；図１１ｇ：ＩＮＨＢＡ；図１１ｈ：ＩＧＦＢＰ７；図１１ｉ：ＫＬＫ１０；図１１ｊ：ＬＥＰＲＥ１；図１１ｋ：ＬＵＭ；図１１ｌ：ＬＯＸＬ２；図１１ｍ：ＭＭＰ１２；図１１ｎ：ＴＩＭＰ１；図１１ｏ：ＡＳＡＨ１；図１１ｐ：ＳＰＰ１；図１１ｑ：ＳＦＲＰ２；図１１ｒ：ＳＦＲＰ４；図１１ｓ：ＳＰＡＲＣ；図１１ｔ：ＰＲＳＳ１１；図１１ｕ：ＴＨＢＳ２；図１１ｖ：ＴＧ；図１１ｗ：ＴＧＦＢＩ；図１１ｘ：ＣＧＲ１１；図１１ｙ：ＳＥＲＰＩＮＨ１；図１１ｚ：ＭＭＰ２；図１１ａａ：ＰＣＳＫ５；図１１ａｂ：ＳＥＲＰＩＮＢ５；図１１ａｃ：ＴＧＦＢ１及び図１１ａｄ：ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）。
【図１２】図１２は、胃腫瘍試料及び非悪性胃試料のシリーズにおける、３個のマーカー、ＳＥＲＰＩＮＨ１、ＣＳＴ１、２，４及びＩＮＨＢＡを示す３次元グラフを表わす。
【図１３】図１３は、腫瘍組織と非悪性組織との間を正確に区別する能力についての複数マーカーの効果を示す表を表わす。表は、ｑＰＣＲデータを元に正常分布から導いた。
【図１４】図１４は、腫瘍及び非腫瘍組織に由来する４個の腫瘍マーカーのウェスタンブロットである。
【図１５】図１５は、胃腫瘍及び血清中の腫瘍マーカーＳＰＡＲＣのウェスタンブロットである。
【図１６】図１６は、胃細胞株であるＡＧＳの上清中のシスタチンＳＮを表わす免疫ブロットである。
【００１２】
詳細な説明
定義
本発明の実施態様を詳細に説明する前に、本明細書で用いる用語のいくつかの定義を記載することが有益である。
【００１３】
用語「ＧＴＭ」又は「胃の腫瘍マーカー」又は「ＧＴＭファミリーのメンバー」とは、胃ガンに関連する遺伝子、遺伝子フラグメント、ＲＮＡ、ＲＮＡフラグメント、タンパク質若しくはタンパク質フラグメント、又は他の同定分子を意味するが、胃ガンと関連する従来技術で既知の分子、ｃａ１９〜９、ｃａ７２〜４及びＣＥＡは含まない。ＧＴＭの例は、本明細書の以下に挙げる。
【００１４】
用語「マーカー」とは、定量的又は定性的に生物現象の存在に関連する分子を意味する。「マーカー」とは、例えばＧＴＭであるが、「マーカー」には、代謝産物、副産物も、状態に潜在するメカニズムに直接又は間接に関連するかどうかに関わらず含まれる。
【００１５】
用語「ｑＰＣＲ」とは、定量ポリメラーゼ連鎖反応を意味する。
【００１６】
用語「発現」とは、遺伝子又は遺伝子の部分からのｍＲＮＡの産生を含み、そしてＲＮＡ又は遺伝子若しくは遺伝子の部分によりコードされたタンパク質の産生も含み、そして発現に関連する検出材料の出現も含む。例えば、遺伝子又は他のオリゴヌクレオチド、タンパク質又はタンパク質フラグメントへの、結合リガンド、例えば抗体の結合、及び結合リガンドの可視化が、用語「発現」の範疇に含まれる。そのため、免疫ブロット、例えばウェスタンブロットについてのスポット密度の増大は、潜在する生物分子の用語「発現」に含まれる。
【００１７】
用語「ＣＰＮ２」とは、ヒトのカルボキシペプチダーゼＮ、ポリペプチド２、８３kDa鎖；そしてカルボキシペプチダーゼＮを意味する。
【００１８】
用語「ＨＡＰＬＮ４」とは、ヒトのヒアルロナン糖タンパク質連結タンパク質４を意味する。
【００１９】
用語、「ＭＭＰ１２」とは、ヒトのマトリックスメタロプロテイナーゼ１２を意味する。
【００２０】
用語「ＩＮＨＢＡ」とは、ヒトのインヒビン、ベータＡ（アクチビンＡ、アクチビンＡＢ又はアルファポリペプチダーゼも含む）を意味する。
【００２１】
用語「ＩＧＦＢＰ７」とは、ヒトのインシュリン様成長因子７を意味する。
【００２２】
用語「ＧＧＨ」とは、ヒトのガンマ−グルタミル加水分解酵素（抱合体、フォリルポリガンマグルタミル加水分解酵素としても知られる）を意味する。
【００２３】
用語「ＬＥＰＲＥ１」とは、ヒトのロイシンプロリンに富んだプロテオグリカン（leucine proline-enriched proteoglycan）（レプレカン１としても知られる）を意味する。
【００２４】
用語「ＣＳＴ４」とは、ヒトのシスタチンＳを意味する。
【００２５】
用語「ＳＦＲＰ４」とは、ヒトの分泌フリズルド関連タンパク質４（secreted frizzled-related protein 4）を意味する。
【００２６】
用語「ＡＳＰＮ」とは、ヒトのアスポリン（asporin）（ＬＲＲクラス１としても知られる）を意味する。
【００２７】
用語「ＣＧＲＥＦ１」又は「ＣＧＲ１１」とは、ＥＦハンドドメイン１（EF hand domain 1）を有するヒトの細胞成長制御因子を意味する。
【００２８】
用語「ＫＬＫ」とは、ヒトのカリクレイン１０、変異体１又はヒトのカリクレイン１０、変異体２又は他に特に特定しない場合は両者を意味する。
【００２９】
用語「ＴＩＭＰ１」とは、ヒトのメタロプロテイナーゼ１の組織阻害剤（赤血球増強活性又はコラゲナーゼ阻害剤としても知られる）を意味する。
【００３０】
用語「ＳＰＡＲＣ」とは、酸性のシステインリッチなヒトの分泌タンパク質（オステオネクチンとしても知られる）を意味する。
【００３１】
用語「ＴＧＦＢＩ」とは、ベータ−誘導、６８kDaのヒトの形質転換成長因子を意味する。
【００３２】
用語「ＥＦＥＭＰ２」とは、ヒトのＥＧＦ−含有フィブリン様細胞外マトリックスタンパク質２を意味する。
【００３３】
用語「ＬＵＭ」とは、ヒトのルミカン（lumican）を意味する。
【００３４】
用語「ＳＮＮ」とは、ヒトのスタニン（stannin）を意味する。
【００３５】
用語「ＳＰＰ１」とは、ヒトの分泌ホスホタンパク質１（オステオポンチン、又は骨シアロタンパク質Ｉ又は早期Ｔリンパ球活性化１としても知られる）を意味する。
【００３６】
用語「ＣＳＰＧ２」とは、ヒトのコンドロイチン硫酸プロテオグリカン２（バーシカンとしても知られる）を意味する。
【００３７】
用語「ＡＳＡＨ１」とは、ヒトのＮ−アシルスフィンゴシンアミド加水分解酵素の変異体１又はＮ−アシルスフィンゴシンアミド加水分解酵素の変異体２又はＮ−アシルスフィンゴシンアミド加水分解酵素変異体１及び２の両者（セラミダーゼ１の変異体１及び２としても知られる）を意味する。
【００３８】
用語「ＰＲＳＳ１１」とは、ヒトのセリン１１のプロテアーゼ（ＩＧＦ結合セリンプロテアーゼとしても知られる）を意味する。
【００３９】
用語「ＳＦＲＰ２」とは、ヒトの分泌フリズルド関連タンパク質２を意味する。
【００４０】
用語「ＰＬＡ２Ｇ１２Ｂ」とは、ヒトのホスホリパーゼＡ２、グループＸＩＩＢを意味する。
【００４１】
用語「ＳＰＯＮ２」とは、細胞外マトリックスタンパク質のヒトのスポンディン２を意味する。
【００４２】
用語「ＯＬＦＭ１」とは、ヒトのオルファクトメディン１を意味する。
【００４３】
用語「ＴＳＲＣ１」とは、ヒトのトロンボスポンディン反復含有１（thrombospondin repeat containing 1）を意味する。
【００４４】
用語「ＴＨＢＳ２」とは、ヒトのトロンボスポンディン２を意味する。
【００４５】
用語「アドリカン」とは、ＤＫＦＺｐ５６４Ｉ１９２２を意味する。
【００４６】
用語「ＣＳＴ２」とは、ヒトのシスタチンＳＡを意味する。
【００４７】
用語「ＣＳＴ１」とは、ヒトのシスタチンＳＮを意味する。
【００４８】
用語「ＬＯＸＬ２」とは、ヒトのリシルオキシダーゼ様酵素２を意味する。
【００４９】
用語「ＴＧ」とは、ヒトのサイログロブリンを意味する。
【００５０】
用語「ＴＧＦＢ１」とは、ヒトの形質転換成長因子のベータ１を意味する。
【００５１】
用語「ＳＥＲＰＩＮＨ１」とは、ヒトのセリン又はシステインプロテイナーゼ阻害剤クレードＨ（熱ショックタンパク質４７、メンバー１、又はコラーゲン結合タンパク質１としても知られる）を意味する。
【００５２】
用語「ＳＥＲＰＩＮＢ５」とは、ヒトのセリン又はシステインプロテイナーゼ阻害剤クレードＢ（オボアルブミン、メンバー５としても知られる）を意味する。
【００５３】
用語「ＣＥＡＣＡＭ５」又は「ＣＥＡ」とは、ヒトのガン胎児性抗原関連細胞接着分子５を意味する。
【００５４】
用語「ＭＭＰ２」とは、ヒトのマトリックスメタロプロテイナーゼ２（ゼラチナーゼＡ、又は７２kDaのゼラチナーゼ、又は７２kDaのタイプＩＶコラゲナーゼとしても知られる）を意味する。
【００５５】
用語「ＰＣＳＫ５」とは、ヒトのプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケクシンタイプ５を意味する。
【００５６】
前記用語は、タンパク質、ＤＮＡ配列及び／又はＲＮＡ配列を指すこともあると、理解されるであろう。前記用語は、本明細書に表わしたものと同様の配列を有する非ヒトタンパク質、ＤＮＡ及び／又はＲＮＡを指すことがあるとも、理解されるであろう。
【００５７】
本発明の実施態様の記載
胃ガンを含む腫瘍の検出及び評価のためのマーカーを、従来技術のマーカーより、胃ガン検出においてより高い信頼性を有するものとして提供する。用語「信頼性」には、偽陽性及び／又は偽陰性がないことを含む。そのため、より信頼性が高いマーカーでは、そのマーカーを用いてなされる診断に関して、偽陽性及び／又は偽陰性がより少ない。従って、ある実施態様ではマーカーの提供により、約５０％である従来技術のマーカーの信頼性より高い信頼性で、胃ガンの検出が可能となる。他の実施態様では、約７０％より高い信頼性を、他の実施態様では、約７３％より高く、さらに他の実施態様では、約８０％より高く、なおもさらなる実施態様では、約９０％より高く、なおも他では、約９５％より高く、なおもさらなる実施態様では、約９８％よりも高く、そしてある実施態様では、約１００％である信頼性を有するマーカーが提供される。
【００５８】
このように、我々は驚くべきことに、その存在が胃腫瘍に関連する多数の遺伝子及びタンパク質を見いだした。従って、遺伝子産物（例えばｍＲＮＡのようなオリゴヌクレオチド）並びにそのようなオリゴヌクレオチドから翻訳されたタンパク質及びペプチドの検出により、腫瘍、例えば胃の腫瘍を診断することができる。胃の腫瘍を有する患者から、そして同じ被検者の非悪性組織から採取した試料のアレイ分析が、多数の胃の腫瘍で、ある遺伝子の過剰発現の特異的なパターンが症状に関連するという驚くべき発見をもたらした。
【００５９】
ガンのマーカーは、ガンのマーカーに対して生じた抗体を用いて検出することもできる。
【００６０】
このように、多数のガンマーカーの発現の存在及び量を分析することにより、診断の感度を高める一方で、偽陽性及び／又は偽陰性結果を減少することができる。
【００６１】
ガン検出への一般的アプローチ
以下のアプローチは限定的な方法ではなく、ＧＴＭファミリーのメンバーを用いた胃ガンを含むガン検出に用いることができる。
・ＧＴＭ遺伝子産物に選択的なオリゴヌクレオチドプローブを用いたマイクロアレイアプローチ。
・マーカー特異的なプライマー及びプローブを用いた、腫瘍試料及び正常試料についてのリアルタイム定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）。
・酵素連結免疫学的アッセイ（ＥＬＩＳＡ）。
・胃の腫瘍及びリンパ節転移についての抗マーカー抗体を用いた免疫組織化学。
・結腸直腸、膵臓、卵巣、メラノーマ、肝臓、食道、膀胱、子宮及び脳といった、しかしこれらに限定されない他の腫瘍についての抗マーカー抗体を用いた免疫組織化学。
・腫瘍除去手術の前後に採取した胃ガン患者の血清中のマーカーファミリーのメンバーの免疫検出。
・健康な個体及び非悪性症状、例えば胃炎、潰瘍、胃粘膜化生や異形成を有する個体の血清中のマーカーファミリーのメンバーの免疫検出。
・結腸直腸、膵臓、卵巣、メラノーマ、肝臓、食道、膀胱、子宮及び脳といった、しかしこれらに限定されない他の腫瘍を有する患者におけるマーカーファミリーのメンバーの免疫検出。
・血清、リンパ液、腹膜液、脳脊髄液、滑液などの体液におけるマーカーの検出。
・胃ガン患者の胃液、腹腔洗浄液、尿及び大便中のマーカーファミリーのメンバーの免疫検出。アレイ法及び／又はｑＰＣＲを用いる。
・コンピュータを用いたアレイ又はｑＰＣＲデータの分析。一次データを集め、そして倍変化分析を、胃の腫瘍遺伝子発現と非腫瘍組織における同一遺伝子の発現のレベルの比較により実施した。発現が増大するに至る閾値を提供する（例えば、１．５×増大、２倍増大、そして代替的な実施態様では、３倍増大、４倍増大又は５倍増大）。発現が増大するに至る他の閾値は、本発明の範囲を脱することなく選択することができると、認められる。腫瘍遺伝子の発現についてのさらなる分析には、発現の増大を表わすこれらの遺伝子と、腫瘍診断を提供する既知の胃の腫瘍の発現プロフィールとのマッチングが含まれる。
【００６２】
ある観点では、本発明は、
（ａ）生物試料を提供すること；及び
（ｂ）該試料中のＧＴＭファミリーのメンバーの過剰発現を検出すること
を含むガンの検出方法を提供する。
【００６３】
他の観点では、本発明は、ＧＴＭ  ｍＲＮＡの過剰発現を検出する工程を含む。
【００６４】
他の観点では、本発明は、ＧＴＭタンパク質の過剰発現を検出する工程を含む。
【００６５】
なおさらなる観点では、本発明は、ＧＴＭペプチドの過剰発現を検出する工程を含む。
【００６６】
なおさらなる観点では、本発明は、
その上にＧＴＭ捕獲試薬を有する基材；及び
該基材に関連する検出器であって、該捕獲試薬と関連するＧＴＭを検出することができる該検出器（ここで捕獲試薬にはオリゴヌクレオチド又は抗体を含む）
を含むＧＴＭを検出する装置を含む。
【００６７】
さらなる観点では、
基材；
１以上のＧＴＭ特異的オリゴヌクレオチド及びＧＴＭ特異的抗体を含むＧＴＭ捕獲試薬；及び
使用のための指令
を含む、ガン検出キットを含む。
【００６８】
なおさらなる本発明の観点では、
前記ＧＴＭに特異的なフォワードプライマー；
該ＧＴＭについて特異的なリバースプライマー；
ＰＣＲ試薬；
反応バイアル；及び
使用のための指令を含む、ｑＰＣＲを用いたＧＴＭの検出方法を含む。
【００６９】
さらなる本発明の観点では、
前記ＧＴＭタンパク質又はペプチドについての捕獲試薬を有する基材；
該ＧＴＭタンパク質又はペプチドに特異的な抗体；
該ＧＴＭタンパク質又はペプチドについての結合抗体を標識できる試薬；及び
使用のための指令
を含む、ＧＴＭタンパク質又はペプチドの存在の検出キットを含む。
【００７０】
さらなる本発明の観点では、本発明は、工程を含む、モノクローナル交代の製造方法を含む。
【００７１】
なおさらなる観点では、本発明は、
胃ガンの疑いがある患者から試料を提供すること；
ＥＬＩＳＡ法を用いてＧＴＭタンパク質の存在を測定すること
の工程を含む。胃ガンの検出方法を含む。
【００７２】
本明細書中に説明するように、腫瘍の検出は、１個以上の腫瘍特異的マーカーの発現を測定することにより達成することができる。我々は予期せぬことに、ＧＴＭの発現増大と、診断した胃ガンの存在との間の関連性が非常に高いことを見いだした。検出した最小有意連関は、ｐ値が約１．６×１０−６であった。多くの連関はｐ値が１０−２０未満であり、有意であった。このように高い有意性では、複数のＧＴＭにおいて発現の増大を検出する必要はないであろう。しかし、本発明のＧＴＭにおける余剰は、信頼性を高めて胃ガンを検出することを可能とする。
【００７３】
本明細書で提供する方法は、高い感度のアッセイも含む。ｑＰＣＲは非常に感度があり、そして試料中の非常に低いコピー数（例えば、１〜１００）の遺伝子産物を検出するのに用いることができる。このような感度により、胃ガンに関連する事象の非常に早期の検出をなすことが可能となる。
【００７４】
方法
以下の一般的方法を用いて、胃の腫瘍に関連するマーカーの分子同定への種々のアプローチの適合性を評価する。
【００７５】
腫瘍収集
胃の腫瘍試料及び非悪性の胃組織を、韓国のソウル国立大学病院とニュージーランド国のDunedin病院で切除した外科標本から収集した。胃ガンの診断は症状、身体所見及び組織の組織学的検査に基づいてした。
【００７６】
ＲＮＡ抽出
いくつかの実施態様では、胃の腫瘍に関連する遺伝子の発現を、腫瘍から採取した試料のＲＮＡの変化を決定することにより分析した。凍結した外科標本を、ＯＣＴ培地中に包理した。６０μmの切片をマイクロトームを用いて組織塊からスライスし、TriReagent：水（３：１）混合物中でホモジナイズし、次にクロロホルムで抽出した。次に全ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙTM 手法（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて水相から精製した。ＲＮＡを１６個のガン細胞株からも抽出し、そして参考ＲＮＡとして用いるために集めた。
【００７７】
マイクロアレイスライド調製
エポキシ被覆したガラススライドをＭＷＧ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、ドイツ国エバースバーグから得て、そして〜３０，０００の５０ｍｅｒオリゴヌクレオチドを、Ｇｅｎｅ  Ｍａｃｈｉｎｅｓマイクロアレイロボットを用いて、製造者のプロトコールに従って、プリントした。該当するオリゴヌクレオチドの参照番号（ＭＷＧオリゴ＃）、並びにＮＣＢＩ  ｍＲＮＡ及びタンパク質参照配列を、図２に示す。本発明のＧＴＭの全長ＤＮＡ配列を、本明細書の以下に示す。
【００７８】
ＲＮＡ標識及びハイブリダイゼーション
ｃＤＮＡを、１０μgの全ＲＮＡからＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔＩＩリバース転写酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、５−（３−アミノアリル）−２’デオキシウリジン−５’−トリリン酸塩を含有する反応で転写させた。次に反応をＭｉｃｒｏｃｏｎカラム内で脱イオン化して、Ｃｙ３又はＣｙ５と共に炭酸水素塩緩衝液中、１時間室温でインキュベートした。取り込まれなかった色素をＱｉａｑｕｉｃｋカラム（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて除去し、そして試料をＳｐｅｅｄＶａｃ内で１５μlに濃縮した。次にＣｙ３及びＣｙ５で標識したｃＤＮＡを、Ａｍｂｉｏｎ  ＵＬＴＲＡｈｙｂ緩衝液と混合し、１００℃で２時間変性し、そしてマイクロアレイスライドへ、ハイブリダイゼーションチャンバー内で４２℃１６時間ハイブリダイズした。次にスライドを洗浄し、そしてＡｘｏｎ  ４０００Ａスキャナーにおいて２つのパワー設定で２回スキャンし、遺伝子発現についての一次蛍光データを得た。
【００７９】
基準化手順
腫瘍及び非悪性組織からのガン遺伝子発現を比較するため、ＧｅｎｅｐｉｘTM ソフトウェアにより検出した中央値の蛍光強度を、部分的バックグランドの蛍光強度を引き算して補正した。バックグランド補正したゼロ未満の強度を有するスポットは、排除した。基準化を容易にするため、強度比率及び全体的なスポット強度を、ｌｏｇ変換した。ｌｏｇ変換した強度比率を色素及び空間的バイアスについて、ＬＯＣＦＩＴTM パッケージで実施した位置回帰を用いて補正した。ｌｏｇ変換した強度比率を、全体のスポット強度及び位置に関して同時に復帰（regress）させた。位置的な復帰の残りにより、補正したｌｏｇ倍変化を提供した。質的なコントロールのため、それぞれ基準化したマイクロアレイの比率をスポット強度及び配置に関してプロットした。続いてプロットを、残存の可能性がある人工物について可視的に点検した。さらに、分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルをピンチップバイアスの検出に適用した。基準化の全結果及びパラメータを、統計分析のためのＰｏｓｔｇｒｅｓデータベースに挿入した。
【００８０】
統計分析
腫瘍試料対正常組織での遺伝子発現における統計的に有意な変化を、測定したアレイ間の倍変化により同定した．これを成すために、ｌｏｇ２（比率）をスケールして、アレイ当たりの同じ全体標準偏差を得た。この標準化手法により、平均組織内クラスの変動を減じた。ｌｏｇ２（比率）をさらにシフトして、各オリゴヌクレオチドについてのゼロの中央値を得、結果の可視的な点検を容易にした。次に倍変化に基づくランク検定を用いて、ノイズロバスト性を改善した。この検定は、２つの工程：（ｉ）アレイ内の倍変化のランク（Ｒｆｃ）の計算、及び（ii）正常組織についての中央値（Ｒｆｃ）の腫瘍組織についての中央値（Ｒｆｃ）からの引き算からなる。両中央値ランクの差異が、図２にある倍変化ランクのスコアを決める。２つのさらなる統計検定：１）Bonferroni調整のあるなしでの、２つの試料のスチューデントｔ−検定及び２）Wilcoxon検定も、この標準的データについて実施した。
【００８１】
マーカーの組合せの統計分析
腫瘍及び非悪性試料間を区別するために２又は３個のマーカーの用いた組合せを用いた値を決定するために、４０対の試料（同一患者からの腫瘍及び非悪性試料）からのｑＰＣＲデータを、以下の分析に用いた。非悪性及び腫瘍試料についての正常分布を、試料平均及び標準偏差を用いて発生させた。腫瘍発現データから得た値が非悪性の分布において定義した閾値（例えば、５０％、７０％、７３％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％又は１００％）を超えるであろう見込みを、次に決定した（すなわち、感度）。マーカーの組合せについて、少なくとも１個のマーカーが閾値を超える見込みを決定した。
【００８２】
【表１】
0005616857.tif 000002
【００８３】
定量リアルタイムＰＣＲ
他の実施態様では、リアルタイム又は定量のＰＣＲ（ｑＰＣＲ）を、ＰＣＲ鋳型コピー数の絶対又は相対の定量に用いることができる。TaqmanTM プローブ及びプライマーセットを、Primer Express V2.0TM （Applied Biosystems）を用いて設計した。可能であれば、全ての可能性のあるスプライス変異体を得られた単位複製配列（amplicon）に含め、単位複製配列はMWG−Biotech誘導マイクロアレイオリゴヌクレオチドによりカバーした領域に優先して与えた。あるいは、標的遺伝子が所望とする単位複製配列をカバーするAssay-on-DemandTM 発現アッセイ（Applied Biosystems）により表わされる場合は、これらを用いた。ｑＰＣＲに用いた遺伝子の名前、シンボル、Applied Biosystems「assay on demand」数、フォワードプライマー、リバースプライマー及びプローブ配列を、表１及び図１に示す。組織内で設計したアッサイでは、プライマー濃度をＳＹＢＲ緑色標識プロトコール及び参照ＲＮＡから作製したｃＤＮＡを用いて滴定した。増幅を、ABI PrismTM  7000配列検出システムで、標準的なサイクル条件下で実施した。単一の増幅産物を解離曲線において認めると、最適プライマー濃度及び最終濃度２５０nMでの５’ＦＡＭ−３’ＴＡＭＲＡリン酸塩TaqmanTM プローブ（Proligo）を用いて、標準曲線を６２５倍濃度の範囲を超えて、作製した。０．９８を超える回帰係数を有する標準曲線を与えるアッセイを、続きのアッセイに用いた。他の実施態様では、回帰係数が高い必要はないと解されるであろう。むしろ、どのような標準曲線でも、回帰係数が発現における差異を統計的に有意に決定させる程度に、充分高い限り用いることができる。このような回帰係数は、代替的な実施態様においては、約０．７より、約０．８より、約０．９より、又は約０．９５より高ければよい。
【００８４】
アッセイを、単一のｃＤＮＡにより表わされる各ＲＮＡ試料を有する２つの９６ウェルプレートについて実施した。各プレートは、参照ｃＤＮＡ標準曲線を、６２５倍濃度範囲を超えて、二つ組で含んだ。分析は、ΔＣＴ（標的遺伝子ＣＴ−平均参照ｃＤＮＡ  ＣＴ）を計算することからなった。ΔＣＴは、陰性ｌｏｇ２倍変化に対して直接比例する。次に、中央値の非悪性ｌｏｇ２倍変化に相対するｌｏｇ２倍変化を計算した（ｌｏｇ２倍変化−中央値の正常なｌｏｇ２倍変化）。次にこれらの倍変化を、頻度クラスに集めて、そしてグラフにした。
【００８５】
ガンのマーカー遺伝子のマイクロアレイ分析
５８個の胃の腫瘍及び５８個の非悪性の（「正常な」）胃組織の試料からのＲＮＡを、Ｃｙ５で標識し、そして二つ組で又は三つ組でＣＹ３で標識した参照ＲＮＡとハイブリダイズした。次に正常化後、２９，７１８個の各遺伝子における発現の変化を、３つの測定：（ｉ）倍変化：非悪性試料における中央値のレベルで割った腫瘍試料中の遺伝子の中央値の発現（標準化していない）の比率、（ii）倍変化のランク及び（iii）観察した倍変化が有意である統計的見込みにより見積もった。
【００８６】
胃の悪性腫瘍についての血清マーカーの選択
ある実施態様では、ガンのマーカーは、血清のような体液に見いだすことができる。血清マーカーは、（ｉ）分泌タンパク質に、又は膜を外側から貫くタンパク質に、特徴的なシグナル配列の存在、（ii）非悪性コントロールに比較した、腫瘍における過剰発現（倍変化）の中央値のレベル、（iii）腫瘍と非悪性コントロールとの間の発現ランクにおける中央値の変化、そして（iv）腫瘍及び非悪性のコントロールにおける発現範囲の間の重なりの度合いに基づくアレイデータから、選択した。
【００８７】
全部で２９個のＧＴＭは、そのコード配列の５’末端にシグナルペプチド配列を有することが分かっている。シグナル配列は、ＧＴＭタンパク質を原形質膜を通して細胞外区画へ輸送するための標的となる（Gunner von Heijne、Journal of Molecular Biology 173: 243〜251(1984年)）。さらに、ＧＴＭのいずれも、全長タンパク質が原形質膜内に保持されるという結果となる膜貫通型配列のモチーフを有していない。それ故に、本発明の全てのＧＴＭマーカーは、細胞外区画中に分泌されるようであり、従って毛細血管により、又はリンパ管系へ、次に脈管構造中へ輸送されることにより吸収され、脈管構造と接触しうる。結果として、これらの腫瘍由来のマーカーのそれぞれが血液中に存在することとなる。
【００８８】
次に、腫瘍試料のうち＞５０％が、非悪性の範囲の９５パーセンタイル値内の発現レベルを示した場合は、遺伝子を排除した。腫瘍試料における過剰発現の度合いのバリエーションは、腫瘍の異質性のみでなく、腫瘍試料と「正常」組織、例えば筋肉、間質細胞及び非悪性上皮腺との混成の程度によるバリエーションをも反映する。この「正常」の混成は、約２５％の中央値を有する５〜７０％範囲である。他の遺伝子は、造血細胞での高い相対発現、又は化生性の胃組織における発現上昇のため、排除した。正常細胞又はマーカーを正常に発現する細胞による混成の度合いに応じて、異なる閾値範囲を選択し、これによりガン起源と正常起源との間に充分な分別をなしうることが、解されるであろう。
【００８９】
有用であると見いだしたＧＴＭには、例えば以下のマーカー：カルボキシペプチダーゼＮ、ポリペプチド２、８３kDa鎖（カルボキシペプチダーゼＮとしても知られる）（ＣＰＮ２）、マトリックスメタロプロテイナーゼ１２（ＭＭＰ１２）、インヒビン（「ＩＮＨＢＡ」）、インシュリン様成長因子７（「ＩＧＦＢＰ７」）、ガンマ−グルタミル加水分解酵素（「ＧＧＨ」）、ロイシンプロリンに富んだプロテオグリカン（「ＬＥＰＲＥ１」）、シスタチンＳ（「ＣＳＴ４」）、分泌フリズルド関連タンパク質４（「ＳＦＲＰ４」）、アスポリン（「ＡＳＰＮ」）、ＥＦハンドドメイン１を有する細胞成長制御因子（「ＣＧＲＥＦ１」）、カリクレイン１０（ＫＬＫ１０）、メタロプロテイナーゼ１の組織阻害剤（「ＴＩＭＰ１」）、酸性のシステインリッチな分泌タンパク質（「ＳＰＡＲＣ」）、形質転換成長因子、β−誘導（「ＴＧＦＢＩ」）、ＥＧＦ−含有フィブリン様細胞外マトリックスタンパク質２（「ＥＦＥＭＰ２」）、ルミカン（「ＬＵＭ」）、スタニン（「ＳＮＮ」）、分泌ホスホタンパク質１（「ＳＰＰ１」）、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン２（「ＣＳＰＧ２」）、Ｎ−アシルスフィンゴシンアミド加水分解酵素（「ＡＳＡＨ１」）、セリンプロテアーゼ１１（「ＰＲＳＳ１１」）、分泌フリズルド関連タンパク質２（「ＳＦＲＰ２」）、ホスホリパーゼＡ２、グループＸＩＩＢ（「ＰＬＡ２Ｇ１２Ｂ」）、スポンディン２、細胞外マトリックスタンパク質（「ＳＰＯＮ２」）、オルファクトメディン１（「ＯＬＦＭ１」）、トロンボスポンディン反復含有１（「ＴＳＲＣ１」）、トロンボスポンディン２（「ＴＨＢＳ２」）、アドリカン、シスタチンＳＡ（「ＣＳＴ２」）、シスタチンＳＮ（「ＣＳＴ１」）、リシルオキシダーゼ様酵素２（「ＬＯＸＬ２」）、サイログロブリン（「ＴＧ」）、形質転換成長因子ベータ１（「ＴＧＦＢ１」）、セリン又はシステインプロテイナーゼ阻害剤クレードＨ（「ＳＥＲＰＩＮＨ１」）、セリン又はシステインプロテイナーゼ阻害剤クレードＢ（「ＳＥＲＰＩＮＢ５」）、マトリックスメタロプロテイナーゼ２（「ＭＭＰ２」）、プロタンパク質転換酵素サブチリシン（subtilisin）／ケクシン（kexin）タイプ５（「ＰＣＳＫ５」）及びヒアルロナンプロテオグリカン連結タンパク質４（「ＨＡＰＬＮ４」）の遺伝子（ＤＮＡ）、相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）、ＲＮＡ、タンパク質及びタンパク質フラグメントが挙げられる。
【００９０】
情報の同定に加えて、本発明のＧＴＭのＤＮＡ配列を、本明細書の以下に示す。
【００９１】
【表２】
0005616857.tif 000003
0005616857.tif 000004
0005616857.tif 000005
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【００９２】
免疫組織化学
８μMの凍結切片を組織塊から切り出し、そしてＡＰＥＳスライドにマウントした。次に組織をアセトン中に１０分間固定し、空気乾燥した。次にスライドをメタノール中０．３％の過酸化水素に１０分間浸し、そしてリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。スライドを適切な動物の２０％血清中でインキュベートすることにより、非特異的結合部位をブロックし、そして再度ＰＢＳで洗浄した。次に１％血清を含有するＰＢＳで希釈した一次抗体をスライドに加えた。１時間インキュベーション後、スライドを再度ＰＢＳで洗浄して、二次抗体とさらに１時間インキュベーションした。ＰＢＳでの最終洗浄後、Ｔｒｉｓ緩衝食塩水（ＴＢＳ）に溶解したテトラヒドロ塩化ジアミノベンジジンを用いて二次抗体を検出して、ＴＢＳ及び水で洗浄した。次にスライドをヘモトキシリンで対比染色し、そして光学顕微鏡で観察した。
【００９３】
ある実施態様では、胃の腫瘍を本発明のガンマーカーに基づいた染色を用いて、生体内原位置（in situ）で局在化することができる。少なくとも１個のマーカーが、コンゴーレッド又は等価物、非特異的アミロイド染色を用いて可視化することができるアミロイド構造を形成するであろう。
【００９４】
体液中の胃ガンマーカーについての検査
いくつかの実施態様では、ＧＴＭについてのアッセイを、望ましくは血液、血漿、血清、例えば腹腔洗浄を用いて得た腹水から得た試料、又は他の体液、例えば尿、リンパ液、脳脊髄液、胃液又は大便試料について実施することができる。
【００９５】
一般には、これらの液体中のオリゴヌクレオチド、タンパク質及びペプチドについてのアッセイ方法は、当該技術分野で既知である。オリゴヌクレオチドの検出は、ノーザンブロット、サザンブロット又はマイクロアレイ法又はｑＰＣＲのようなハイブリダイゼーション法を用いて実施するとよい。タンパク質を検出する方法としては、例えば酵素連結免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、抗体を有するタンパク質チップ、懸濁ビーズラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、ウェスタンブロッティング及びレクチン結合が挙げられる。しかし説明目的として、ＧＴＭの液体レベルを、サンドウィッチタイプの酵素連結免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を用いて定量するとよい。血漿アッセイでは、５μLアリコートの適切に希釈した試料又は段階的に希釈した標準ＧＴＭ及び７５μLのペルオキシダーゼ抱合抗ヒトＧＴＭ抗体を、マイクロタイタープレートのウェルに加える。３０℃で３０分間のインキュベーション期間の後、ウェルをリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を用いて洗浄し、結合していない抗体を除去する。ＧＴＭと抗ＧＴＭ抗体との結合複合体を、次にｏ−フェニレンジアミン含有Ｈ２Ｏ２と共に１５分間３０℃でインキュベーションする。１ＭのＨ２ＳＯ４を加えて反応を止め、そして４９２nmでの吸光度をマイクロタイタープレートリーダーで測定する。
【００９６】
抗ＧＴＭ抗体はモノクローナル抗体又はポリクローナル抗血清であってもよいと、解されるであろう。他のいずれの体液であっても適切に研究しうることも、解されるであろう。
【００９７】
あるマーカーは、血漿又は血清に存在すると知られる。これらとしては、オステオポンチン（Hotteら、Cancer95(3): 507〜510(2002年)）、前立腺特異的抗原（Martinら、Prostate Cancer Prostatic Dis.(2004年3月9日)(Pub Med No: PMID: 15007379）、サイログロブリン（Hallら、Laryngoscope 113(1): 77〜81(2003年); Mazzaferriら、J. Clin. Endocrinol. Metab.88(4): 1433〜14421(2003年)）、マトリックスメタロプロテイナーゼ２及び９（Kuoら、Clin. Chem. Acta.294(1〜2): 157〜168(2000年))、CEA及びTIMP1(Pellegriniら、Cancer Immunol. Immunother. 49(7): 388〜394(2000年)）が挙げられる。このように、前記マーカーのうちのいくつかはＧＴＭについても有用なマーカーであるため、血漿、血清又は他の液体アッセイをその検出及び定量用にすでに入手可能である。多くのタンパク質は（１）細胞により分泌される、（２）細胞膜から脱落する、又は（３）細胞死の際に細胞から欠失する、のいずれかであるため、他のＧＴＭも体液、例えば血漿、血清などに存在する。従って、本発明の実施態様では、都合よく得られた試料中のＧＴＭの検出が有用であり、望ましく、そして胃ガン診断の基準となりうるであろう。
【００９８】
ウェスタン分析
タンパク質を、TriReagent及びグアニジンＨＣｌ抽出法を用いて、胃組織から抽出した。ＲＮＡのTriReagent抽出からの非水相を、１．５容量のエタノールと混合し、そして遠心分離してＤＮＡ及びＯＣＴ培地を除去した。０．５mlの上清を０．７５mlのイソプロパノールと混合し、室温で１０分間インキュベートし、そして次に遠心分離した。ペレットを９５％エタノール中の０．３Ｍグアニジン１mlで３回、そしてエタノール単独で１回洗浄し、次に５０μlの１％ＳＤＳに再懸濁した。
【００９９】
タンパク質を定量し、そしてＳＤＳポリアクリルアミドゲル上で標準的な方法を用いて電気泳動した。要約すると、分離したタンパク質をＰＶＤＦ膜へ、BioRad trans-blot電気泳動トランスファーセルを用いて、標準的な方法論により移した。次に膜を脱脂粉乳を含有する溶液で３０分間ブロックし、一次抗体と共に２時間室温でインキュベートした。洗浄後、膜を二次抗体と共に１時間室温でインキュベートした。最終洗浄後、結合した抗体をＥＣＬ検出システム（Amersham Biosciences）を用いて可視化した。
【０１００】
血清中のマーカーの検出は、既知の方法を用いて血清試料を提供し、次に血清試料を、目的タンパク質に対するオリゴヌクレオチドプローブ又は抗体のいずれかを用いる分析に付すことにより、成すことができる。ウェスタンブロッティング分析のようなイムノブロッティングは、選択的に発現したタンパク質が血清中に存在するかどうかを決定するためには、特に有用であろう。さらに、他の体液がマーカーを含んでもよく、そして腹水、脳脊髄液などが挙げられる。マーカーが分泌され、生理学的な意味で、有用である必要はない。むしろ、マーカータンパク質又は遺伝子が血清に入るメカニズムであれば、検出可能で、定量可能なレベルのマーカーの産生において有効であろう。このように、細胞からの可溶性タンパク質の正常な分泌、血漿膜からの膜タンパク質の脱落、選択的にスプライスしたｍＲＮＡ型又はそれから発現したタンパク質の分泌、細胞死（アポトーシスであっても）は、充分なレベルのマーカーを産生し、有用となる。種々のガンタイプについての治療の有効性を診断及び／又は評価するツールとして、血清マーカーを使用する裏付けは増えている。
【０１０１】
Yoshikawaら(Cancer Letters、151: 81〜86(2000年)）は、胃ガンを有する患者の血漿中のマトリックスメタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤を記載している。
【０１０２】
Rudlandら(Cancer Research 62: 3417〜3427(2002年)）は、ヒトの乳ガンにおける転移関連タンパク質としてオステオポンチンを記載している。
【０１０３】
Buckhaultsら(Cancer Research 61: 6996〜7001(2002年)）は、結腸直腸の腫瘍で発現した分泌のそして細胞表面の遺伝子を記載している。
【０１０４】
Kimら(JAMA 287(13): 1671〜1679(2002年)）は、卵巣ガンに可能性のある診断の生物マーカーとして、オステオポンチンを記載している。
【０１０５】
Hotteら(AJ. American Cancer Society 95(3): 507〜512(2002年)）は、ヒトの体液中に検出可能であり、そしてある悪性腫瘍に関連するタンパク質として、血漿オステオポンチンを記載している。
【０１０６】
Martinら(Prostate Cancer Prostatic Dis.2004年3月9日(PMID: 15007379)（要約））は、前立腺ガンの検出用マーカーとして、ヒトのカリクレイン２、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）及び遊離のＰＳＡの使用を記載している。
【０１０７】
Hallら(Laryngoscope 113(1): 77〜81(2003年)(PMID: 12679418)（要約））は、甲状腺ガンにおける血清サイログロブリンの予測値を記載している。
【０１０８】
Mazzaferriら(J.Clin. Endocrinol. Metab. 88(4): 1433〜1441(2003年)（要約））は、甲状腺ガン腫を有する患者のための、可能なモニター法としてサイログロブリンを記載している。
【０１０９】
Whitleyら(Clin.Lab.Med. 24(1): 29〜47(2004年)（要約））は、甲状腺ガン腫のための血清マーカーとしてサイログロブリンを記載している。
【０１１０】
Kuoら(Clin.Chim.Acta. 294(1〜2): 157〜168(2000年)（要約））は、ＨＣＦ及びＨＢＶ感染した患者における、血清マトリックスメタロプロテイナーゼ２及び９を記載している。
【０１１１】
Koopmanら(Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev 13(3): 487〜491(2004年)（要約））は、膵臓腺ガン用の生物マーカーとして、オステオポンチンを記載する。
【０１１２】
Pellegriniら(Cancer Immunol. Immunother. 49(7): 388〜394(2000年)（要約））は、準浸潤性の結腸直腸ガン用マーカーとして可溶性ガン胎児性抗原の測定を記載する。
【０１１３】
このように、我々は胃ガンを検出し、そして評価するための試薬、装置及びキットを開発するのに有用である多数の遺伝子及び／又はタンパク質を同定した。胃の１個以上のマーカーを単独で又は組合せで用いて、胃ガンのための信頼できる分子検査を提供する。
【０１１４】
実施例
本明細書に記載する実施例は、本発明の実施態様を説明する目的にある。他の実施態様、分析方法及びタイプは、分子診断技術分野の通常の技術者の理解の内にあり、そして本明細書に詳細に説明する必要はない。当該技術分野にある他の実施態様は、本発明の部分であると見なされる。
【０１１５】
実施例１：胃の悪性腫瘍のためのマーカーの同定
図２は、前記判定基準を用いて選択した胃の悪性腫瘍のための３８個のマーカーを用いた研究結果を示す表を表わす。図２には、遺伝子のシンボル（「シンボル」）、ＭＷＧオリゴ番号、ＮＣＢＩ  ｍＲＮＡ参照配列番号、タンパク質参照配列番号、腫瘍と非腫瘍遺伝子発現との間の倍変化、マイクロアレイ分析における他の遺伝子に相対する倍変化ランク、オリジナルの未調整スチューデントｔ−検定の結果、Bonferroni調整ｐ値の結果、及び２試料Wilcoxon検定の結果が含まれる。
【０１１６】
これらの３４個の遺伝子についての中央値の倍変化（腫瘍：非悪性組織）は１．６〜７の範囲であり、そして倍変化ランクにおける中央値の変化は〜１６，９９５〜２５，７８３の範囲であった。倍変化ランクにおける最大の可能な変化は、〜２９，７１８であった。示した各マーカーについて、ガンマーカーとしてのその特異性の統計的有意性は、非常に高いことがわかった。Bonferroni調整ｐ値は、一般に、全て１０−６以下であり、これらのマーカーを用いた診断が非常に高く胃ガンに関連することを示した。
【０１１７】
３つのシスタチン（ＣＳＴ１、ＣＳＴ２及びＣＳＴ４）は相同性が高く、そしてマイクロアレイ上では同じオリゴヌクレオチドにより表わされ、特に記載しない限り、「ＣＳＴ１、２、４」として集約的に引用する。
【０１１８】
図２に表わした全てのタンパク質は、ＳＭＡＲＴパッケージ（European Molecular Biology Laboratory）を用いて、シグナルペプチドを有すると予測した。シグナルペプチドは合成したタンパク質を細胞外区画へとターゲットし、それにより腸管液へ分泌され、そこから血液に接触することができると知られる。実際、本発明のタンパク質のうちのいくつかを、血清中に検出した。
【０１１９】
図２に表わした遺伝子のいくつかは、胃ガンの進行をモニターするために臨床現場で最もよく用いられるマーカーであるＣＥＡに対応するアレイ上の２つのオリゴヌクレオチドより高い強度ランクでの変化を表わした。
【０１２０】
実施例２：ｑＰＣＲ分析
より感度があり、そして正確な定量性がある遺伝子発現を、ｑＰＣＲを用いて図３に示した遺伝子のサブセットについて得た。４６個の腫瘍及び４９個の非悪性試料のＲＮＡを、マイクロアレイ分析（図２）により同定した２３個の遺伝子について分析したが、結果を図３に示す。図３には、遺伝子シンボル、ガンと正常な組織との間の中央値の倍変化、そして非悪性試料での発現レベルの９５パーセンタイル値より高い発現レベルを有する腫瘍試料の％を挙げる。１２個の腫瘍試料及び９個の正常な試料を、高い（＞７５％）正常細胞の混成、高度の壊死（＞４０％）又はマイクロアレイでの弱いハイブリダイゼーションシグナルにより、分析から排除した。これらの２３個の遺伝子についての中央値の倍変化（中央値の非悪性組織の発現に比較した腫瘍組織）は、３〜５２５倍の範囲であった（図３）。
【０１２１】
遺伝子ＡＳＰＮ、ＣＳＴ１、２、４、ＬＯＸＬ２、ＴＩＭＰ１、ＳＰＰ１、ＳＦＲＰ４、ＩＮＨＢＡ、ＴＨＢＳ２及びＳＰＡＲＣの発現レベルは、腫瘍において、≧９０％の場合で、非悪性の範囲の９５パーセンタイル値より高かった（図３）。遺伝子の残りについては、腫瘍での発現は＞５０％の試料において９５パーセンタイル値より高かった。各腫瘍の過剰発現した、９５パーセンタイル値より高い少なくとも７個の遺伝子は、マーカーの組合せにより全ての胃の腫瘍の包括的適用範囲に至ることを示す。
【０１２２】
実施例３：ｑＰＣＲを用いたアレイデータの確認
アレイデータを、定量の、リアルタイムＰＣＲ（ｑＰＣＲ）を用いて、腫瘍及び非悪性試料について、２４個の遺伝子のためのプローブで確認した。２４個全ての遺伝子について研究し、２０個については２つの技術間で強い相関を示した。これらの分析のうち４つを、図４ａ〜４ｄに示すが、これらはアレイ及びｑＰＣＲ法を用いて検出した４個の選択したガンマーカーについての相対発現のグラフを表わす。図４の各グラフについて、横軸は遺伝子発現におけるアレイのｌｏｇ２倍変化を表わし、そして縦軸は遺伝子発現におけるｑＰＣＲのｌｏｇ２倍変化を表わす。方法間で共変化する関係（co-variant relationship）で示したように、我々は２つの方法間には強い相関があることが分かった。強い相関は、マイクロアレイ倍変化分析とｑＰＣＲとの両者が、胃ガンマーカー遺伝子の発現における変化を検出するのに適した方法であり、それ故に正確で、感度のあるスクリーニング法として用いることができることを示す。図４ａ〜４ｄから、アレイ法よりｑＰＣＲ法では、発現における変化を検出するに際し、より敏感となりうることも解される。このように、早期の検出が特に望ましい場合では、ｑＰＣＲが特に有用であろう。
【０１２３】
図５ａ〜５ｗは、正常組織（白棒）及び腫瘍組織（黒棒）の両者における２３個の遺伝子シリーズのそれぞれの発現の観察頻度（縦軸）と、その遺伝子の発現におけるｌｏｇ２倍変化（横軸）とを比較するヒストグラムを表わす。頻度分布曲線間の重なりの程度が低いことを熟考すると、これらの２３個の遺伝子のそれぞれについて、正常と腫瘍組織間の頻度分布において、実質的な区別があることを、我々は驚くべきことに見いだした。例えば、図５ｂはＣＳＴ１、２，４についての結果を表わすが、これについて１つだけ正常な試料が腫瘍範囲内での発現レベルを有することを観察した。他の場合（例えば、図５ｎ；ＰＲＳ１１について）では、各頻度分布曲線は相対的に狭く、そしてある程度の重なりがある。しかし、このマーカーについてさえも、中央値のｌｏｇ２倍変化は遺伝子発現量の実質的な区別を示した。他の場合（例えば、図５ａ；ＡＳＰＮについて）では、いくらか重なりがあるとはいえ、正常と腫瘍試料との間の中央値のｌｏｇ２倍発現の明確な区別があった。
【０１２４】
図６は、正常な試料に比較して、腫瘍試料で有意に増大した発現（「過剰発現」）を表わす遺伝子の数（縦軸）、及び検査した個体試料のヒストグラムを表わす。各場合において、腫瘍試料は上昇した発現レベルを有する多様な遺伝子を表わした。発現が増大した遺伝子の最低の数は７であり、試料Ｅ１２３に見られた。この発見は、多様な遺伝子が正常な組織に相対して過剰発現する場合には、ガン検出の信頼性が非常に高くなり、ガン診断をより確かにすることを示す。しかし、いくつかの場合では、１個のマーカー遺伝子の発現の上昇で、ガン診断を導くのに充分となる。
【０１２５】
胃ガン検出のために現在最も頻繁に用いられている血清マーカーであるＣＥＡとの我々の事前比較は、腫瘍と正常試料との間のアレイデータの強度ランクにおける差異に基づいていた。この比較は、マーカーとＣＥＡについてのｑＰＣＲデータを用いて立証した。
【０１２６】
図７ａ〜７ｃは、腫瘍マーカーであるＣＥＡについての遺伝子発現に比較した、個体の腫瘍試料及び非悪性試料におけるマーカーの相対ｌｏｇ２発現（参照ＲＮＡ調製に比較して）のグラフを表わす。ＣＥＡは、胃ガンの進行をモニターするために、現在最も用いられる血清マーカーである。ゼロ点は、各マーカーについての正常な発現の中央値と定義される。腫瘍試料と正常試料とにおけるＣＥＡ遺伝子（ＣＥＡＣＡＭ５）の発現間には広範囲の重なりがあることがわかる。この重なりは、胃ガンマーカー、ＡＳＰＮ、ＣＳＰＧ２、ＣＳＴ１、２、４、ＩＧＦＢＰ７、ＩＮＨＢＡ、ＬＯＸＬ２、ＬＵＭ、ＳＦＲＰ４、ＳＰＡＲＣ、ＳＰＰ１、ＴＨＢＳ２、ＴＩＭＰ１、アドリカン、ＬＥＰＲＥ１及びＥＦＥＭＰ２では、著しく少ない。図７ｂ〜７ｃにおける他のマーカー、ＡＳＡＨ１、ＳＦＲＰ２、ＧＧＨ、ＭＭＰ１２、ＫＬＫ１０、ＴＧ、ＰＲＳＳ１１及びＴＧＦＢＩについては、腫瘍発現の範囲と非悪性組織発現の範囲との間の重なりは、前記マーカーについての重なりより大きいが、なおもＣＥＡのものよりは小さく、本明細書に記載する新規マーカーの全てがＣＥＡより定量的によく、従ってより信頼できる診断を提供することができる。
【０１２７】
変化しやすい組織の扱いの効果を最小とするために、腫瘍：正常（非悪性）倍変化を、同一患者に由来する腫瘍及び非悪性組織のｑＰＣＲデータを用いて計算した。このように対にした分析は、異なる個体での遺伝子発現のバックグラウンドレベルにおける差異を補正し、そしてＲＮＡの質についての組織取り扱いの効果を最小とする。例えば、切除した胃を室温で１時間すると、正常及び腫瘍試料からの転写物は同じ程度で分解することとなる。
【０１２８】
図８は、マーカーについてのｑＰＣＲにより決定したＴ：Ｎ発現レベルをまとめるが、同一個体からの対となるデータ（すなわち、腫瘍及び非悪性試料）を用いた。図８は、図３に含まれない６個の遺伝子についての発現データも含む。追加で研究した遺伝子は、ＭＭＰ２、ＣＧＲ１１、ＴＧＦＢ１、ＰＣＳＫ５、ＳＥＲＰＩＮＢ５及びＳＥＲＰＩＮＨ１である。同定した情報及びプローブは、図１及び２に示す。図８は、「対の」試料を用いた、これらの４０人の患者における、２９個の胃ガンマーカーについての中央値のＴ：Ｎ倍変化及び最大値のＴ：Ｎ倍変化を示す。２９個のマーカーのうち２７個は、従来技術のマーカーであるＣＥＡより大きいか、又は等しい中央値のＴ：Ｎ差異を有する。マーカーのうち２９個／２９個が、腫瘍試料での発現が正常試料での発現を超える対の試料を、より高い百分率で有する。
【０１２９】
図９ａ〜９ｄは、同一個体の腫瘍及び正常組織からのデータのスキャタードットプロットを表わす。各点は、患者内での、非悪性組織での発現に相対する腫瘍組織でのマーカーの発現における倍変化を表わす。研究したマーカーは全て、ＣＥＡよりも、非腫瘍組織からの腫瘍の区別がよい。３個のマーカー、ＣＳＴ１、２、４、ＡＳＰＮ及びＳＦＲＰ４は、対にした腫瘍及び正常試料間で１００％の区別を示した。すなわち、これらのマーカーについては、どの腫瘍組織も同一個体の対応する非腫瘍組織より発現が高かった。多くの他の腫瘍マーカー、例えばアドリカン、ＣＳＰＧ２、ＥＦＥＭＰ２、ＩＧＦＢＰ７、ＩＮＨＢＡ、ＬＯＸＬ２、ＬＵＭ、ＳＥＲＰＩＮＨ１、ＳＰＡＲＣ、ＳＰＰ１、ＴＧＦｂＩ、ＴＨＢＳ２及びＴＩＭＰ１は、それぞれが２又は３個の、腫瘍組織の発現が非腫瘍組織のものより低い点を有していた。このように、これらのマーカーについては、腫瘍及び非腫瘍組織の全ての一対が偽陰性を生む尤度は比較的低い（例えば、４０個のうち３個又は７．５％；４０個のうち２個又は５％；４０個のうち１個又は２．５％）。このように、たとえ直前に挙げた他のマーカーを用いたとしても、患者個体からの多様な試料の使用が、信頼できる診断情報を生むこととなる。
【０１３０】
これらのマーカーの遺伝子配列、及びそれらを検出するために用いるプライマー及びプローブの位置を、本明細書に前記する。
【０１３１】
マーカー遺伝子の過剰発現が胃の腫瘍のステージとは独立しているのか否かを決定するために、対にしたＴ：Ｎｌｏｇ２倍変化を、腫瘍ステージに対してプロットした（図１０ａ〜１０ａｄ）。腫瘍ステージについての発現のステージ依存は、図８に挙げた２６個のマーカーについては観察されなかった。これらのマーカーは、遅いステージの腫瘍だけでなく、早いステージにおいても同様に過剰発現した。しかし、ＫＬＫ１０はステージ１及びステージ２の腫瘍においてより一貫した過剰発現を示し、そしてＰＣＳＫ５及びＳＥＲＰＩＮＢ５はステージ４の腫瘍でより一貫した過剰発現を示した。従って、ＫＬＫ１０、ＰＣＳＫ５及びＳＥＲＰＩＮＢ５は、胃の腫瘍ステージを決定するために用いることができる。
【０１３２】
同様の分析では、対にしたＴ：Ｎｌｏｇ２倍変化を、腫瘍（広範性タイプ又は腸管性タイプのいずれか）のLauren分類に対してプロットした。図１１ａ〜１１ａｄは、２９個のＧＴＭがそれぞれ、腫瘍のタイプが腸管性（Ｉ）であるか、広範性（Ｄ）であるかに関わらず、腫瘍と非腫瘍組織を区別したことを示す。
【０１３３】
実施例４：複数マーカーの使用
前記したように、あるマーカーは、試料の１００％で、腫瘍を非腫瘍組織から区別する能力を表わす。また他のマーカーは、前記したように、組合せにおいて、腫瘍組織を非腫瘍組織から非常に高い程度で区別するに達することができる。図１２は、胃の腫瘍試料と非悪性の胃試料のシリーズについて、ｌｏｇ２Ｔ：Ｎ倍変化として表わした、３個のマーカー、ＳＥＲＰＩＮＨ１、ＣＳＴ１、２、４及びＩＮＨＢＡの発現の３次元プロットを表わす。２つの試料グループ間に、完全な分別がある。
【０１３４】
マーカーの組合せを用いた腫瘍と非腫瘍試料の成功した区別の信頼性を、図１３にまとめた統計分析によりさらに説明する。対にした腫瘍と非悪性試料とからｑＰＣＲ遺伝子発現を用いて得たデータの正常分布を比較したこの分析は、用いるマーカーの数を増やすと、検査感度について腫瘍と非悪性試料間とを区別する効果を示す（９５％の固定した特異性を有する）。２９個のマーカーのうち、単独でこの分析に用いた場合に９０、９５又は９９％より高い感度を有するものはわずかしかないが、２個又は３個のマーカーの組合せにより多数の組合せで達する高い感度を可能とした。例えば、３個のマーカーの５０の組合せでは、腫瘍と非悪性試料との区別を、≧９９％の感度及び≧９５％の特異性で区別する。
【０１３５】
実施例５：胃の腫瘍マーカータンパク質の検出
なおさらなる実施態様では、ＧＴＭタンパク質を診断の基準として検出することができる。ある状態、特定の試料、例えば細胞を含まない試料におけるｍＲＮＡの濃度では、マイクロアレイ又はｑＰＣＲ法のいずれかを用いて、遺伝子発現の上昇を検出することは難しいであろう。このように、ある実施態様では、ＧＴＭタンパク質の検出を全タンパク質、タンパク質（ペプチド）のフラグメント又はタンパク質コアのいずれかに対する抗体を用いて成すことができる。タンパク質及びペプチドの発現を検出し、そして定量する方法は、当該技術分野で既知であり、そしてタンパク質又はペプチドに対する特異的抗体に頼る方法を挙げることができる。モノクローナル抗体及びポリクローナル抗血清は、当該技術分野で周知の方法を用いて作製することができ、本明細書においてさらに記載する必要はない。
【０１３６】
ＧＴＭタンパク質を用いて、腫瘍を非腫瘍組織から区別することができることを実証するために、市販の抗体をＳＰＡＲＣ（R&D Systems; cat#AF941）、ＴＨＢＳ２（Santa Cruz Biotechnology Inc; cat#sc-7655）、ＣＳＰＧ２（Calbiochem; cat#428060）及びＩＧＦＢＰ７（R&D Systems; cat#AF1334）に対して得た。追加でポリクローナル抗体を、ウサギ（Alpha Diagnostic International Inc；サンアントニオ）で、シスタチンＳＮペプチド配列５０〜６６（Ｃ）
ＦＡＩＳＥＹＮＫＡＴＫＤＤＹＹＲＲ          配列番号：１０８
に対して生じさせた。
【０１３７】
これらの抗体を、腫瘍及び非悪性組織の免疫組織化学的又はウェスタン分析に用いた。これらのマーカーは、強い腫瘍：正常の差異を、タンパク質レベルで示した。これにより、これらの遺伝子についてＲＮＡレベルで観察した過剰発現がタンパク質レベルでも起きていることを確認した。
【０１３８】
図１４は、２対の腫瘍及び非悪性組織から、ＳＰＡＲＣ、ＣＳＴ１（シスタチンＳＮ）、ＩＧＦＢＰ７及びＴＨＢＳ２にコードされているタンパク質に対する抗体を用いて抽出した総タンパク質のウェスタンブロット分析を示す。各マーカーについて、シグナルは非悪性試料より腫瘍試料において有意により高い。
【０１３９】
シスタチンＳＮに対して生じた抗体は、それぞれ約３４、４５及び６５kDaの分子量に相当する３本の主要なバンドを検出した。最も低い分子量のバンドを、図１４に示す。そのタンパク質種は、コントロールのシスタチンＳＮタンパク質より大きく、腫瘍により産生したタンパク質が翻訳後修飾又は多量体化を受けたことを示唆する。ＣＳＴタンパク質の分子量における差異に応答するメカニズムに関わらず、図１４はＣＳＴ発現が非腫瘍組織では低く、しかし腫瘍由来タンパク質のブロットでは容易に観察されることを実証した。
【０１４０】
図１４はまた、ＳＰＲＣタンパク質が非腫瘍組織におけるよりも腫瘍組織では高い度合いで実質的に発現することも示す。ＳＰＡＲＣタンパク質は、血清で検出されたこのタンパク質の形態よりゲル移動が遅く（図１５）、悪性の胃細胞により産生されるタンパク質において異なる翻訳後修飾が生じていることも示す。このような修飾に応答しうるメカニズムに関わらず、ＳＰＡＲＣは非悪性組織に相対して腫瘍組織では過剰発現するという発見は、ＳＰＡＲＣが有用なタンパク質マーカーであることを示す。同様に、ＩＧＦＢＰ７及びＴＨＢＳ２も非悪性組織に相対して腫瘍組織では過剰発現を示す。
【０１４１】
腫瘍及び非悪性組織の免疫組織化学分析を、ＣＳＰＧ２（バーシカン）及びＣＳＴ１（シスタチンＳＮ）とコード化したタンパク質に対する抗体を用いて実施した。バーシカンに対する抗体を用いた組織の免疫組織化学分析では、腫瘍組織の細胞外マトリックスにおいて強い染色を同定したが、非悪性組織ではなかった。抗シスタチンＳＮ抗体を用いた場合では、腫瘍細胞の外側周辺領域で、強い染色を観察した。非悪性細胞では、抗体を用いた染色はより弱く、そして組織の粘膜表面上及び胃小窩の裏打ちのみに観察した。これにより、非悪性細胞では、シスタチンＳＮタンパク質は細胞から粘膜表面上へ配向するが、細胞外空間中へはしないことを実証した。従って、シスタチンＳＮタンパク質は非悪性組織よりも腫瘍組織においてより高い量で産生しているのみならず、非悪性組織により産生するタンパク質とは異なり、腫瘍のシスタチンＳＮは組織の脈管構造と直接接触する。これらの観察を広げるため、シスタチンＳＮを胃ガン細胞株、ＡＧＳの上清からモノクローナル抗体（R&D Systems; cat#MAB1285）を用いて免疫沈降させた（図１６）。多量のシスタチンＳＮを上清中に検出し、このタンパク質が胃上皮細胞により産生され、そして分泌することを確認した。
【０１４２】
実施例６：血清中の腫瘍マーカーの分析
迅速なスクリーニングに有用なマーカーとしては、マーカーが血清中に検出に充分なレベルで存在することが望ましい。図８に記載したあるタンパク質は、血液中へ検出可能なレベルで胃ガンから分泌しているであろう。胃の腫瘍から血液中へ検出可能なレベルで分泌すると分かったマーカーは、ＴＩＭＰ１である。しかし、タンパク質が粘膜表面以外の細胞表面のいずれかから分泌又は脱落しているのなら、腸液と接触するであろう。そこから、直接血液の供給中へ毛細血管を通して、又はリンパ系を介して通過することができる。このように、いかなる脱落ＧＴＭであっても血液中に存在するであろう。オステオポンチン、サイログロブリン並びにＭＭＰのメンバー及びカリクレインのファミリーは、以前に患者の血清中に上皮ガンの範囲で上昇すると記載されているが、胃ガンについては記載されていない。これらの所見は、本研究におけるマーカーについての選択基準、すなわち腫瘍組織での分泌タンパク質の過剰発現ではあるが、非悪性組織ではない過剰発現を、血清中のマーカーを検出するために有効に用いることができ、そしてそれにより組織又は臓器の生検がなくとも、実質的に臨床で使用できることを示唆する。
【０１４３】
図１５からは、血清ＳＰＡＲＣが、血液細胞が産生するＳＰＡＲＣより低い分子量を有する腫瘍ＳＰＡＲＣで、異なる分子量を有すること（ウェスタンブロットにおいて本明細書に表わした）は明らかである。このように、ＳＰＡＲＣが腫瘍及び非腫瘍血液細胞により産生されるにしても、腫瘍ＳＰＡＲＣの存在を、分子量を用いて、例えばウェスタン分析を用いて決定するように、又は腫瘍細胞が産生するグリコシル化タンパク質に特異的な抗体を用いて決定することができる。
【０１４４】
別の研究では、我々は胃ガン細胞株であるＡＧＳの上清中にシスタチンＳＮを検出した。図１６は、培地単独又は培養ＡＧＳ細胞株からの上清のウェスタンブロット分析を表わす。図１６の右側レーンは、シスタチンＳＮタンパク質に相当する濃いバンドを示す。
【０１４５】
このように、我々は図１０から、本発明のＧＴＭが、症状進行の早期、中期又は末期ステージでの胃ガン診断に適切であると結論づけた。
【０１４６】
あるマーカーはグリコシル化しているとはいえ、グリコシル化パターンのバリエーションは、ある状況では、通常のグリコシル化パターンを欠いたＧＴＭ形態の検出ミスに至る。このように、本発明のある実施態様では、ＧＴＭ免疫原として、脱グリコシル化ＧＴＭ又は脱グリコシル化ＧＴＭフラグメントを挙げることができる。脱グリコシル化は、当該技術分野で既知の１以上のグリコシダーゼを用いて成すとよい。あるいはＧＴＭ  ｃＤＮＡを、Ｅ．ｃｏｌｉなどの原核細胞株といったグリコシル化を欠く細胞株で発現させ、それにより非グリコシル化タンパク質又はペプチドを産生していてもよい。グリコシル化のレベル及び質は、糖側鎖についての本質的な前駆体の存在に敏感であることも解されるであろう。このように、本質的な糖がない場合は、「正常な」グリコシル化が起こらず、むしろより短いか、又は側鎖が欠失した糖が見いだされるであろう。このような「グリコシル化変異体」を免疫原として用いて、マーカー遺伝子の異なるタイプに特異的な抗体を産生することができる。
【０１４７】
さらに、あるＧＴＭは、ホモ若しくはヘテロの二量体、又は多量体型の他のタイプを形成するかもしれない。例えば、インヒビンベータＡは４７kDaであり、９７kDa分子量のホモ二量体（アクチビンＡ）、及び４５kDaタンパク質インヒビンベータＢとの９２kDaのヘテロ二量体（ヘテロ二量体はアクチビンＡＢとして既知である）を形成することができる。このように、分子量を提供するウェスタン分析又は他のタイプのアッセイは、ＧＴＭの一量体型の検出のみに限る必要のないと、解されるであろう。むしろ、分子量に関わらず、ＧＴＭのいずれの型でも検出できることが、容易に解されるであろう。このように、ＧＴＭの多量体型の検出を用いて、胃ガンの存在を診断することが容易にできる。さらに、胃の腫瘍（広範性又は胃腸管性）のステージ（１〜４）又はタイプに選択的なこれらのＧＴＭについては、多量体型の検出が、胃ガンのステージ又はタイプを評価するのに適切な標的を提供することができる。
【０１４８】
一旦ＧＴＭに対する抗体又は抗血清を産生すると、このような抗体調製を種々の方法に用いることができる。まず、酵素結合免疫吸着検定（ＥＬＩＳＡ）又は放射免疫測定法（ＲＩＡ）を用いて、ＧＴＭタンパク質又はペプチドを定量することができる。免疫検出は、組織試料において免疫組織化学を用いて成すことができる。これらの方法は当該技術分野において全て既知であり、そして本明細書中にさらに記載する必要はない。
【０１４９】
実施例７：ＧＴＭオリゴヌクレオチドを含むベクター
本発明の他の実施態様には、マーカー遺伝子又はその部分（「マーカーペプチド」）又はマーカー遺伝子産物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現に有用なベクターが含まれる。例えば、本明細書中のＧＴＭをコードするためのオリゴヌクレオチドを有するベクターを作製するとよい。多くのこのようなベクターは、当該技術分野で既知の標準的なベクターに基づくとよい。本発明はまた、種々の細胞株にトランスフェクションして、ＧＴＭ産生細胞株を調製するために用いることができるベクターを含み、これを用いて所望とする量のＧＴＭを、ＧＴＭ検出のための特異的抗体又は他の試薬の開発のために、又はＧＴＭのために開発したアッセイの標準化のために産生することができる。
【０１５０】
このようなベクターを製造するためには、全オープンリーディングフレーム又は発現させるタンパク質の部分をコードしているこのようなオープンリーディングフレームの部分を含むオリゴヌクレオチドを、オリゴヌクレオチド配列に動作可能に連結したプロモーター領域、１以上のエンハンサー領域を、開始コドン、オープンリーディングフレーム及び終結コドンとともに含むベクター中に挿入するとよいと、解される。発現ベクターを産生する方法は当該技術分野で既知であり、本明細書で反復する必要はない。
【０１５１】
１以上の選択可能なマーカーを発現ベクターに挿入して、目的の発現ベクターを含むように選択した細胞株を拡張させることができるとも、解されるであろう。さらに、当該技術分野で既知のリーダー配列を、インフレームで、発現細胞におけるタンパク質又はタンパク質フラグメントの直接分泌、内部貯蔵又は膜に入れるため、挿入してもよい。
【０１５２】
実施例８：ＧＴＭ含有ベクターでトランスフェクションした細胞
なおもさらなる実施態様では、ＧＴＭ、ＧＴＭフラグメント又はペプチドマーカーを発現することができる細胞が提供される。原核及び真核細胞共に、このように用いることができる。例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ（原核細胞）を用いて、多量の成熟グリコシル化を欠いたＧＴＭを産生することができる（特定のＧＴＭが通常はグリコシル化されている場合）。ＣＯＳ細胞、２９３細胞及び種々の他の真核細胞を用いて、グリコシル化したか、又は適切な折りたたみを有し、それによりＧＴＭタンパク質の天然型の３次元構造を有するＧＴＭを産生してもよい。このような細胞をトランスフェクションする方法は当該技術分野で既知であり、さらに本明細書中に記載する必要はない。
【０１５３】
実施例９：キット
本発明の発見に基づき、検査キットのいくつかのタイプを作ってもよい。まずは、キットを検出分子（又は「捕獲試薬」）でプレロードされた検出装置を有するように作製するとよい。ＧＴＭ  ｍＲＮＡを検出するための実施態様では、このような装置は、検出するｍＲＮＡとハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを捕獲試薬として有する基材（例えば、ガラス、シリコン、石英、金属など）を含むとよい。いくつかの実施態様では、ｍＲＮＡの直接検出を、基材上のオリゴヌクレオチドへｍＲＮＡ（ｃｙ３、ｃｙ５での標識、放射標識又は他の標識）をハイブリダイズさせることにより成すとよい。他の実施態様では、ｍＲＮＡの検出は、まずは所望とするｍＲＮＡに相補的なＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を作製することにより成すとよい。次に、標識したｃＤＮＡを基材上のオリゴヌクレオチドにハイブリダイズさせ、そして検出するとよい。
【０１５４】
採用する検出方法に関わらず、検査するＧＴＭ発現の、標準的な発現基準との比較が望ましい。例えば、ＲＮＡ発現を全細胞ＤＮＡ、構成的に発現するＲＮＡ（例えば、リボソームＲＮＡ）又は他の相対的な一定のマーカーの発現に標準化するとよい。
【０１５５】
抗体を、捕獲試薬としてキットに用いることもできる。いくつかの実施態様では、基材（例えば、マルチウェルプレート）は、そこへ付着した特異的なＧＴＭ捕獲試薬を有するとよい。いくつかの実施態様では、キットがブロッキング試薬を含んで有していてもよい。ブロッキング試薬は、非特異的な結合を低減するために用いるとよい。例えば、非特異的なオリゴヌクレオチド結合は、サケ精子ＤＮＡなどの、ＧＴＭオリゴヌクレオチドを含まない、好都合ないずれかの供給源からの過剰のＤＮＡを用いて低減することができる。非特異的な抗体結合は、血清アルブミンなどの過剰のブロッキングタンパク質を用いて低減してもよい。オリゴヌクレオチド及びタンパク質を検出する多数の方法が、当該技術分野では既知であり、そして特異的にＧＴＭ関連分子を検出することができるいかなるストラテジーを用いてもよく、本発明の範囲内にあることが解されるであろう。
【０１５６】
抗体検出の際に頼る実施態様では、ＧＴＭタンパク質又はペプチドを細胞ごとを基礎に、全細胞、組織又は液体のタンパク質、液体容量、組織塊（重量）を基礎に発現させるとよい。さらに、血清中のＧＴＭはアルブミンなどの相対的に高く豊富な血清タンパク質を基礎に発現させるとよい。
【０１５７】
基材に加えて、検査キットは、捕獲試薬（プローブなど）、洗浄溶液（例えば、ＳＳＣ、他の塩、緩衝液、界面活性剤など）だけでなく、検出部分（例えば、ｃｙ３、ｃｙ５、放射標識など）を含んでよい。キットは、使用のための指令及びパッケージを含んでもよい。
【０１５８】
本発明をその特異的な実施態様を参照して記載したとはいえ、開示したマーカーの使用に関する他の実施態様を、本発明の範囲から逸脱するこなく用いることができると、解されるであろう。
【産業上の利用可能性】
【０１５９】
ＧＴＭファミリーのメンバーを検出する方法としては、マイクロアレイ及び／又はリアルタイムＰＣＲ法を用いた核酸検出、並びにタンパク質及びペプチドの検出が挙げられる。本発明の組成物及び方法は、症状の診断装置及びキット、診断、治療効果を高めることにおいて、そして生物試料中のＧＴＭファミリーのメンバーの発現を測定するのに適切な試薬を製造するために、有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図４ｄ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図５ｃ】
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【図５ｄ】
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【図５ｅ】
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【図５ｆ】
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【図５ｇ】
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【図５ｈ】
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【図５ｉ】
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【図５ｊ】
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【図５ｋ】
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【図５ｌ】
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【図５ｍ】
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【図５ｎ】
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【図５ｏ】
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【図５ｐ】
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【図５ｑ】
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【図５ｒ】
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【図５ｓ】
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【図５ｔ】
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【図５ｕ】
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【図５ｖ】
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【図５ｗ】
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【図６】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図７ｃ】
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【図８】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図９ｃ】
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【図９ｄ】
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【図１０ａ】
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【図１０ｂ】
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【図１０ｃ】
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【図１０ｄ】
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【図１０ｅ】
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【図１０ｆ】
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【図１０ｇ】
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【図１０ｈ】
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【図１０ｉ】
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【図１０ｊ】
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【図１０ｋ】
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【図１０ｌ】
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【図１０ｍ】
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【図１０ｎ】
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【図１０ｏ】
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【図１０ｐ】
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【図１０ｑ】
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【図１０ｒ】
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【図１０ｓ】
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【図１０ｔ】
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【図１０ｕ】
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【図１０ｖ】
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【図１０ｗ】
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【図１０ｘ】
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【図１０ｙ】
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【図１０ｚ】
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【図１０ａａ】
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【図１０ａｂ】
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【図１０ａｃ】
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【図１０ａｄ】
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【図１１ａ】
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【図１１ｂ】
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【図１１ｃ】
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【図１１ｄ】
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【図１１ｅ】
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【図１１ｆ】
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【図１１ｇ】
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【図１１ｈ】
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【図１１ｉ】
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【図１１ｊ】
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【図１１ｋ】
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【図１１ｌ】
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【図１１ｍ】
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【図１１ｎ】
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【図１１ｏ】
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【図１１ｐ】
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【図１１ｑ】
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【図１１ｒ】
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【図１１ｓ】
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【図１１ｔ】
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【図１１ｕ】
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【図１１ｖ】
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【図１１ｗ】
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【図１１ｘ】
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【図１１ｙ】
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【図１１ｚ】
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【図１１ａａ】
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【図１１ａｂ】
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【図１１ａｃ】
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【図１１ａｄ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【配列表】
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