(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
MEDI-545を受ける候補として全身性エリテマトーデス(SLE)、筋炎又は慢性関節リウマチを有する患者を同定する方法であって、
該患者に由来するサンプル中のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在又は非存在を検出することを含み、ここで、該IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールはIFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2及びRSAD2の発現又は活性の上方調節を含み、
IFNαに誘導されるPDマーカー発現プロフィールの存在の検出が、MEDI-545を受ける候補として該患者を同定する、
前記方法。
【請求項２】
前記患者が慢性関節リウマチを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者が全身性エリテマトーデス(SLE)を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記サンプルが全血である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インターフェロン(IFN)αにより誘導可能な薬力学的(PD)マーカー、該PDマーカーを検出するプローブおよびキット、ならびにそれを用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、IFNαにより誘導されるPDマーカーを包含する。PDマーカーを、IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を用いて患者を治療する方法、IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤の候補として患者を同定する方法、IFNαレベルの増加と関連する障害を有するものと患者を診断する方法、IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を用いる治療を受けている患者の疾患進行をモニターする方法、ならびにIFNαにより媒介される障害を治療するための候補治療剤を同定する方法において用いることができる。
【発明の概要】
【０００３】
本発明の一実施形態は、IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤の候補として患者を同定する方法を包含する。IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在または非存在を、該患者に由来するサンプル中で検出する。
【０００４】
本発明の別の実施形態は、I型IFNまたはIFNα媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法を包含する。I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を、患者に投与する。この薬剤は、患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する。
【０００５】
本発明のさらに別の実施形態は、中程度または強いI型IFNまたはIFNα PDマーカープロフィールを含む自己免疫疾患患者を治療する方法を包含する。I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を、患者に投与する。この薬剤は、患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する。
【０００６】
本発明のさらなる実施形態は、それを必要とする患者においてI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する方法を包含する。I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を、患者に投与する。この薬剤は、患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する。
【０００７】
本発明の別の実施形態は、IFNαレベルの増加と関連する障害を有するものと患者を診断する方法を包含する。IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在または非存在を、該患者に由来するサンプル中で検出する。
【０００８】
本発明のさらなる実施形態は、IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を用いる治療を受けている患者の疾患進行をモニターする方法を包含する。第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを、患者に由来する第1のサンプル中で取得する。I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を、患者に投与する。第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを、患者に由来する第2のサンプル中で取得する。第1および第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを比較する。
【０００９】
本発明のさらに別の実施形態は、IFNαにより媒介される障害を治療するための候補治療剤を同定する方法を包含する。IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを含む細胞を、薬剤と接触させる。この細胞のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの変化の存在または非存在を検出する。
【００１０】
本発明のさらなる実施形態は、プローブのセットを包含する。
【００１１】
本発明のさらに別の実施形態は、該プローブを含むキットを包含する。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、サンプル中のIFN活性を検出する方法を包含する。IFNにより刺激される応答エレメントの制御下にリポーター遺伝子を含むポリヌクレオチド配列を含む細胞を、サンプルと共にインキュベートする。このリポーター遺伝子の発現を検出する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】健康なドナーのIFNαにより刺激された全血のTaqMan qPCR IFI44遺伝子発現分析を示す。
【図２】健康なドナーのIFNαにより刺激された全血のTaqMan qPCR IRF2遺伝子発現分析を示す。
【図３】健康なドナーのIFNαにより刺激された全血のTaqMan qPCR RSAD2遺伝子発現分析を示す。
【図４】健康なドナーのIFNαにより刺激された全血のTaqMan qPCR G1P3遺伝子発現分析を示す。
【図５】健康なドナーのIFNαにより刺激された全血のTaqMan qPCR HERC5遺伝子発現分析を示す。
【図６】健康なドナーの全血中でIFN-αにより誘導されたRAB8B遺伝子発現のMEDI-545による中和を示す。
【図７】健康なドナーの全血中でIFN-αにより誘導されたIRF7遺伝子発現のMEDI-545による中和を示す。
【図８】健康なドナーの全血中でIFN-αにより誘導されたMARCKS遺伝子発現のMEDI-545による中和を示す。
【図９】健康なドナーの全血中でIFN-αにより誘導されたIL6ST遺伝子発現のMEDI-545による中和を示す。
【図１０】健康なドナーの全血中でIFN-αにより誘導されたLy6E遺伝子発現のMEDI-545による中和を示す。
【図１１】健康なドナーの全血中でIFN-αにより誘導されたIFIT3遺伝子発現のMEDI-545による中和を示す。
【図１２】健康なドナーの全血中でIFN-αにより誘導されたIFIT1遺伝子発現のMEDI-545による中和を示す。
【図１３】健康なドナーの全血中でIFN-αにより誘導されたHERC5遺伝子発現のMEDI-545による中和を示す。
【図１４】健康なドナーの全血中でIFN-αにより誘導されたOAS1遺伝子発現のMEDI-545による中和を示す。
【図１５】健康なドナーの全血中でIFN-αにより誘導されたOAS3遺伝子発現のMEDI-545による中和を示す。
【図１６】健康なドナーの全血中でIFN-αにより誘導されたRSAD2遺伝子発現のMEDI-545による中和を示す。
【図１７】全血中でのex vivo刺激はI型IFNにより誘導可能な遺伝子を同定することを示す。
【図１８】個々の狼瘡患者の全血中でのトップ25個のI型IFN誘導性遺伝子のMEDI-545による中和を示す。
【図１９】MEDI-545治療の前後での患者1541の全血中のトップ25個の上方調節されたI型IFN誘導性プローブセットを用いる標的調節のヒートマップおよびPCAプロットを示す。
【図２０】MEDI-545治療の前後での患者1449の全血中の25個の最も上方調節されたI型IFN誘導性遺伝子に基づく標的調節のヒートマップおよびPCAプロットを示す。
【図２１】0.3 mg/kg MEDI-545で治療された1人の患者の全血中で上方調節された165個のI型IFN誘導性遺伝子に基づいて算出された標的調節のヒートマップを示す。
【図２２】I型IFN誘導性である169個のプローブセットを用いるPCA-全血中で統計的に有意なI型IFN特性を有する24/35のSLE患者を示す。
【図２３】MEDI-545は狼瘡患者のトップ25個の最も上方調節されるI型IFN誘導性プローブセットを中和することを示す。トップ25個の最も上方調節されるI型IFN誘導性遺伝子の標的中和を、各患者につき、1、4、7、14、28および84日目に測定した。用量範囲は1(偽薬)〜3 mg/kgのMEDI-545であった。
【図２４】MEDI-545は狼瘡患者のトップ25個の最も上方調節されるI型IFN誘導性プローブセットを中和することを示す。トップ25個の最も上方調節されるI型IFN誘導性遺伝子の標的中和を、各患者につき、1、4、7、14、および28日目に測定した。用量範囲は0(偽薬)〜30 mg/kgのMEDI-545であった。
【図２５】投与後0、1、4、7、および14日目での、30 mg/kgのMEDI-545で治療されたSLE患者の全血中でのトップ25個のI型IFN誘導性プローブセットの中和を示すヒートマップ(a)およびPCA(b)を示す。
【図２６】偽薬対照を投与する前(a)および投与した後(b)の狼瘡患者のPCAプロットは、I型IFN誘導性遺伝子特性の変化における傾向を示さなかったことを示す。25個の最も上方調節されるI型IFN誘導性プローブセットを用いて、PCA分析を実施した。
【図２７】I型IFNαサブタイプは個々の狼瘡患者の全血中で上方調節されることを示す。
【図２８】個々の狼瘡患者の全血中でのトップ25個のI型IFN誘導性プローブセットの平均倍数変化の分布を示す。
【図２９ａ−ｂ】ペアワイズ倍数変化ランキング試験が、MEDI-545が臨床試験においてI型IFN遺伝子を中和することを証明することを示す。中和されたトップの遺伝子を、(a)MEDI-545治療後14日目のI型IFN遺伝子特性を有するSLE患者；(b)MEDI-545治療後14日目のI型IFN遺伝子特性を有さないSLE患者；および(c)偽薬で治療した14日後のSLE患者について示す。黄色で強調された遺伝子は、I型IFN特性を有するものと同定された遺伝子である。
【図２９ｃ】図29a-bの続きである。
【図３０】ex vivoで刺激された全血中でIFNαサブタイプ、IFNβ、IFNγ、およびTNFαにより示差的に調節される1384個のプローブセットの階層的クラスター分析を示す。それぞれの行は1個のプローブセットに対応するが、それぞれの列は1個のサンプルに対応する。枝の長さは、どのプローブセット／サンプルが結合するかの相関を示し、長い方の枝はより弱い相関を示す。色は、治療しない対照の平均発現と比較した個々のプローブの相対発現レベルを表す。赤色は上方調節対対照を示す；緑色は下方調節対対照を示す；黒色は変化がないことを示す。
【図３１】(a)様々なIFNαサブタイプ、IFNβ、IFNγ、およびTNFαでex vivoでチャレンジした全血中でのトップ25個の最も過剰発現されるI型IFN誘導性プローブセットの相対発現の階層的クラスター分析を示す。(b)IFNα2a、IFNβ、IFNγ、およびTNFαでex vivoでチャレンジしたケラチノサイト中での治療しない対照と比較した同じ25個のプローブセットの相対発現のヒートマップを示す。赤色は、治療しない対照と比較した上方調節された遺伝子発現を示し、緑色は治療しない対照と比較した下方調節された遺伝子発現を示し、黒色は対照と比較したチャレンジしたサンプルの遺伝子発現の有意な変化がないことを示す。
【図３２】非病変皮膚と比較した26対の病変皮膚におけるトップ25個の最も過剰発現されたI型IFN誘導性プローブセットの平均(a)および中央(b)倍数変化の分布を示す。(c)26対の病変皮膚および非病変皮膚におけるトップ25個の最も過剰発現されたI型IFN誘導性プローブセットの平均および中央倍数変化の平均を示す。
【図３３】マイクロアレイデータに基づく乾癬患者における、非病変皮膚(NS)と比較した病変皮膚(LS)、および正常皮膚(NN)と比較した非病変皮膚における、選択されたI型IFN誘導性遺伝子((a)HPSE、(b)OASL、および(c)HERC6)および非I型IFN誘導性遺伝子((d)SERPINB4)の相対発現を示す。LSにおけるこれらの遺伝子の倍数変化を、その対になるNSと比較し、NSを21個の正常皮膚対照の平均と比較する。HPSE、OASL、HERC6、およびSERPINB4に関するp値は、NSとNN、LSとNSの比較である(対で列挙する)：0.468, <0.00001; 0.376, <0.00001; 0.03, <0.00001; 0.0002, <0.00001。
【図３４ａ】ほとんど対形成した非病変皮膚におけるものと比較した、病変皮膚における164個の上方調節されたI型IFN誘導性プローブセットを用いてプロファイルされた全乾癬患者の階層的クラスター分析を示す(24人の乾癬患者に由来する21個の正常皮膚(青いバー)、26個の対形成した非病変皮膚(黒いバー)および病変皮膚(赤いバー)、ならびに対形成した非病変皮膚がハイブリダイゼーションのための十分なcRNAをもたらさなかったか、または走査されたアレイが平均の3倍を超えるスケーリング因子を有していた3人の乾癬患者に由来する3個の病変皮膚(赤いバー))。それぞれの行は1個のプローブセットに対応し、それぞれの列は単一のサンプルに対応する。枝の長さは、サンプルが結合した相関の程度を示し、より長い枝はより弱い相関を示す。色は、21個の正常皮膚の平均発現と比較した個々のプローブの相対発現レベルを表す。赤色は上方調節対対照を表し、緑色は下方調節対対照を表す。
【図３４ｂ】ほとんど対形成した非病変皮膚におけるものと比較した病変皮膚における164個の上方調節されたI型IFN誘導性プローブセットを用いてプロファイルされた全乾癬患者のPCAを示す(PCAを算出し、データをSpotfireで可視化する)。それぞれの円は1個のサンプルを表す(青い円＝正常皮膚；黒い円＝非病変皮膚；赤い円＝病変皮膚)。
【図３５】Fluidigm's BioMark(商標)48.48動的アレイを用いるtaqMan QRT-PCRアッセイに基づく18人の乾癬患者に由来する18対の病変皮膚および非病変皮膚における選択されたI型IFN誘導性遺伝子の過剰発現を示す。
【図３６】taqManおよびアレイ結果間の、乾癬患者の病変皮膚における過剰発現された遺伝子の相関係数分布を示す。これらの遺伝子を、taqMan QRT-PCRとマイクロアレイ測定との相関係数に基づいてグループ化する。(a)taqMan QRT-PCRにより検証された病変皮膚における全部で40個の上方調節される遺伝子の相関係数分布を示す；(b)29個のI型IFN誘導性遺伝子の相関係数分布を示す。
【図３７】選択されたI型IFN誘導性遺伝子ISG15およびMX1に関する、BioMark(商標)48.48動的アレイを用いるtaqMan QRT-PCRに基づくアッセイとAffymetrix(登録商標)遺伝子チップの結果との比較を示す。
【図３８】I型IFN誘導性遺伝子IFI27およびCXCL10の過剰発現のAffymetrix(登録商標)遺伝子チップ結果のTaqMan QRT-PCR検証を示す。
【図３９】白血球IFNおよびIFNα2aを用いる正常ケラチノサイトのex vivoでの刺激ならびにIFNα抗体によるI型IFN誘導遺伝子の用量依存的中和を示す。(a)350 I.U./mLのIFNα2aに応答するISG15過剰発現の中和、(b)150 I.U./mLの白血球IFNに応答するISG15過剰発現の中和、(c)350 I.U./mLのIFNα2aに応答するUSP18過剰発現の中和、(d)150 I.U./mLの白血球IFNに応答するUSP18過剰発現の中和、(e)350 I.U./mLのIFNα2aに応答するIFIT2過剰発現の中和、および(f)150 I.U./mLの白血球IFNに応答するIFIT2過剰発現の中和を示す。それぞれの用量滴定曲線を3個の技術的複製物に対して作製する。IFNα抗体を用いない場合の個々の遺伝子の過剰発現を、1に正規化する。
【図４０】健康な正常対照に由来する皮膚(NN)と比較した病変皮膚(LS)または非病変皮膚(NS)における、I型IFNαサブタイプ(図40a)、I型IFNの他のメンバー(図40b)、およびIFNα受容体(図40c)のmRNAの相対発現および中央倍数変化を示す。2人の健康なドナーの正常皮膚におけるこれらのサイトカインとその受容体の相対mRNAレベルの平均を、Applied Biosciences社製のTLDAを用いるtaqMan QRT-PCRアッセイに基づいて1にスケール化した。黒色：正常皮膚と比較した非病変皮膚におけるmRNAの相対倍数変化(NS/NN)；赤色：正常皮膚と比較した病変皮膚におけるmRNAの相対倍数変化(LS/NS)。健康な正常皮膚と比較した非病変皮膚または病変皮膚におけるこれらの個々の遺伝子の過剰発現に関するp値(対で列挙する)は以下の通りである：それぞれ、IFNα1, 0.303, <0.001; IFNα2, 0.389, 0.072; IFNα5, <0.001, 0.002; IFNα6, 0.664, 0.093; IFNα7, 0.586, 0.077; IFNα8, 0.430, 0.049; IFNα14, 0.224, 0.049; IFNα17, 0.552, 0.0203; IFNα21, 0.113, 0.003; IFNβ, 0.255, 0.022; IFNκ, 0.03, <0.001; IFNω, 0.516, 0.049; IFNAR1, 0.192, <0.001; IFNAR2, <0.001, <0.001。
【図４１】健康な正常対照に由来する皮膚(NN)と比較した病変皮膚(LS)、または非病変皮膚(NS)におけるIFNγ、TNFα、およびIFNγ受容体のmRNAの相対発現および中央倍数変化を示す。2人の健康なドナーの正常皮膚におけるこれらのサイトカインおよびその受容体の相対mRNAレベルの平均を、Applied Biosciences社製のTLDAを用いるtaqMan QRT-PCRアッセイに基づいて1にスケール化した。黒色：正常皮膚と比較した非病変皮膚におけるmRNAの相対倍数変化；赤色：正常皮膚と比較した病変皮膚におけるmRNAの相対倍数変化。健康な正常皮膚と比較した非病変皮膚または病変皮膚におけるこれらの個々の遺伝子の過剰発現に関するp値(対で列挙する)は以下の通りである：それぞれ、IFNγ, 0.02, <0.001; IFNGR1, <0.001, <0.001; IFNGR2, <0.001, <0.001; TNFα, <0.001, <0.001。
【図４２】ex vivoでの刺激の間にI型IFN、IFNγ、およびTNFαにより変化したプローブセット数と、非病変皮膚と比較した病変皮膚において変化したプローブセット数の両方を示すベン図を示す。赤色の番号：サイトカイン治療による発現増加を示すか、または非病変皮膚の基線と比較したプローブセット；緑色の番号：サイトカイン治療による発現低下を示すか、または非病変皮膚の基線と比較したプローブセット。交差している領域は両方の比較にとって共通であるプローブセットを表す。
【図４３】Affymetrix遺伝子チップ(登録商標)結果に基づく乾癬患者の病変皮膚／非病変皮膚におけるI型IFN、II型IFN、およびTNF誘導性遺伝子の同時過剰発現を示す。I型IFN、II型IFN、およびTNFα誘導性遺伝子を、ex vivoでの刺激実験に基づいて選択した(実施例10および16)。非病変皮膚から病変皮膚への少なくとも2倍の倍数変化を示すプローブセットを、過剰発現されたと考えた。(a)病変皮膚における上方調節されたI型IFN、IFNγ、およびTNFα誘導性遺伝子の数は強い相関を示す。(b)病変皮膚におけるI型IFN、IFNγ、およびTNFα誘導性遺伝子の数は、ペアワイズ比較間で有意に異なっていた。
【図４４】乾癬皮膚、非病変皮膚および正常ドナーに由来する皮膚に由来する生検の免疫組織化学分析を示す。BDCA2は、非病変皮膚と比較して病変皮膚においてより多い数で存在するが、正常皮膚には全く存在しない、pDCの特異的マーカーである。CD83は、mDCのマーカーであり、CD4はT細胞および樹状細胞上に存在する。STAT1タンパク質染色は、病変皮膚の表皮(核および細胞質の両方)ならびに真皮単核炎症細胞中では観察されたが、非病変皮膚または正常皮膚においては観察されなかった。ISG15タンパク質増加は乾癬皮膚において、およびより低い程度であるが、非病変皮膚においては観察されたが、正常皮膚においては検出されなかった。
【図４５】非病変皮膚と比較した病変皮膚、または乾癬患者の正常皮膚と比較した非病変皮膚におけるmRNAレベルでの発現の変化を示すプローブセット数を示すベン図である。赤色で影を付けた値は有意に上方調節されたプローブセット数を示すが、緑色で影を付けた値は有意に下方調節されたプローブセット数を示す。交差している領域は、両方の比較にとって共通であるプローブセットを表す。
【図４６】乾癬患者の病変皮膚において活性化されるIFN型シグナリング経路の模式図を示す。経路の画像を、GeneGo's MetaCore統合ソフトウェアスイートを用いて作製した。画像内の個々の記号は、よく特性評価されたタンパク質またはタンパク質複合体を表す。タンパク質を結ぶ矢印は、標的タンパク質に対する該タンパク質の刺激、阻害、または相互作用効果を現す。個々の記号に隣接する温度計は、特定の経路内に前記タンパク質(またはタンパク質複合体)を含む転写物の相対発現レベル(赤色は過剰発現を示すが、緑色は過少発現を示す)を示す。
【図４７ａ】乾癬における非病変皮膚と比較した病変皮膚において上方調節されたトップ100個のプローブセットの倍数変化(fc；log2変換)およびq値(FDRにより算出)を提供する表を示す。また、非病変皮膚と健康な正常皮膚対照とを比較する場合のこれらの遺伝子のlog2変換された倍数変化およびq値も列挙する。I型IFN誘導性遺伝子を太字で列挙する。
【図４７ｂ】図47aの続きである。
【図４８】非病変皮膚および正常皮膚からの病変皮膚の示差的分離-全ゲノムアレイ(Affymetrix全ゲノムU133 plus v2.0アレイ)上での全遺伝子の転写物プロフィールを用いる全サンプルの階層的クラスター分析を示す。
【図４９ａ】図42での重複によりIFNγ誘導性であると同定されたプローブセットを示す。
【図４９ｂ】図49aの続きである。
【図４９ｃ】図49bの続きである。
【図４９ｄ】図49cの続きである。
【図５０ａ】図42での重複によりTNFα誘導性であると同定されたプローブセットを示す。
【図５０ｂ】図50aの続きである。
【図５１ａ】図42での重複によりI型IFN誘導性であると同定されたプローブセットを示す。
【図５１ｂ】図51aの続きである。
【図５１ｃ】図51bの続きである。
【図５１ｄ】図51cの続きである。
【図５１ｅ】図51dの続きである。
【図５１ｆ】図51eの続きである。
【図５１ｇ】図51fの続きである。
【図５２】pDC、mDC、およびT細胞浸潤物を検出するための偽薬治療されたSLE患者の病変皮膚に由来する生検の免疫組織化学分析を示す。
【図５３】I型IFN誘導性遺伝子から発現されるタンパク質であるHERC5、ISG15、およびIP10タンパク質を検出するための、偽薬治療されたSLE患者の病変皮膚に由来する生検の免疫組織化学分析を示す。
【図５４】pDC、mDC、およびT細胞浸潤物を検出するための10 mg/kgのMEDI-545で治療したSLE患者の病変皮膚に由来する生検の免疫組織化学分析を示す。
【図５５】I型IFN誘導性遺伝子から発現されるタンパク質であるHERC5、ISG15、およびIP10タンパク質を検出するための、10 mg/kgのMEDI-545で治療したSLE患者の病変皮膚に由来する生検の免疫組織化学分析を示す。
【図５６】pDC、mDC、およびT細胞浸潤物を検出するための10 mg/kgのMEDI-545で治療したSLE患者の病変皮膚に由来する生検の免疫組織化学分析を示す。
【図５７】I型IFN誘導性遺伝子から発現されるタンパク質であるHERC5、ISG15、およびIP10タンパク質を検出するための、10 mg/kgのMEDI-545で治療したSLE患者の病変皮膚に由来する生検の免疫組織化学分析を示す。
【図５８】投与後0および7日目での、10 mg/kgのMEDI-545で治療したSLE患者の皮膚生検におけるトップ25個のI型IFN誘導性遺伝子の中和を示すヒートマップ(a)およびPCA(b)を示す。
【図５９】IFNバイオアッセイにおけるI型およびII型IFN活性の検出を示す。
【図６０】IFNバイオアッセイにおけるIFNα活性のMEDI-545(a)およびMEDI-546(b)に媒介される中和の検出を示す。
【図６１】IFNバイオアッセイにおけるIFNγ活性の抗IFNγにより媒介される中和の検出を示す。
【図６２】IFNバイオアッセイにおけるIFNω活性の抗IFNωにより媒介される中和の検出を示す。
【図６３】IFNバイオアッセイにおけるIFNβ活性の抗IFNβにより媒介される中和の検出を示す。
【図６４】IFNγ、TNFα、またはIFNα／βでex vivoで刺激された健康なドナーに由来する全血中での遺伝子発現の調節を示すヒートマップを示す。陰性対照(NT)。
【図６５】I型IFN誘導性遺伝子がSLE患者の全血中で最も上方調節される遺伝子であったことを示す。
【図６６】IFNγ、IFNω、IFNAR1およびIFNAR2 mRNAが狼瘡患者の全血中で上方調節されることを示す。
【図６７】狼瘡患者の血清でex vivoで刺激された健康なドナーのPBMCにおける遺伝子発現の調節を示すヒートマップを示す。
【図６８】(a)強い／中程度のI型IFN誘導性特性(このサンプリングにおいては約66％)クラスターを一緒に有する狼瘡患者を示すPCAプロットである。(b)PCA分析に用いた25個の遺伝子を提供する表である。
【図６９】Fluidigm's BioMark(商標)48.48動的アッセイを用いるtaqMan QRT-PCRアッセイに基づく狼瘡患者における選択されたI型IFN誘導性遺伝子の過剰発現の確認を示す。
【図７０】(a)リポーター遺伝子アッセイにおけるI型IFN活性を誘導する4個の異なるSLE患者血清サンプルの能力を示す。(b)4時間の同時インキュベーション後に4個の異なるSLE患者血清サンプルの各々により健康なヒトのPBMCにおいて少なくとも3倍誘導された転写物の数を示す。
【図７１ａ】SLE患者血清と健康なヒトのPBMCの同時インキュベーションの4時間後に抗IFNα Abにより中和された遺伝子の大部分はI型IFN遺伝子であるが、SLE患者血清と健康なヒトのPBMCの同時インキュベーションの18時間後に抗IFNα Abにより中和された遺伝子の大部分は(a)ヒートマップ分析により示され、(b)棒グラフで示されるように非I型IFN遺伝子であることを示す。
【図７１ｂ】図71aの続きである。
【図７２】SLE患者血清と健康なヒトのPBMCの同時インキュベーションの18時間後に抗IFNα Abにより上方調節され、中和されたが、SLE患者血清と健康なヒトのPBMCの同時インキュベーションの4時間後に上方調節されなかった(a)I型IFN遺伝子および(b)非I型IFN遺伝子を示す。
【図７３】SLE患者血清と健康なヒトのPBMCの同時インキュベーションの18時間後に抗IFNα Abにより中和される経路および細胞プロセスを示す。
【図７４】狼瘡患者の血清中の特定のタンパク質レベルの(a)増加および(b)低下の検出を示す。
【図７５】20 IU/mLのIFNα2bで刺激された5人の健康なドナーの全血に由来するIFN誘導性遺伝子特性のQuantiGenePlex 1.0分析を示す。
【図７６】複数の濃度のIFNα2bで治療された1人の健康なドナーに由来する血液中での遺伝子発現の用量依存的変化を示す。
【図７７】検出可能な血清IFNα活性を有する、および有さないSLE被験者に由来するPAX遺伝子保存全血サンプル中でのIFN誘導性転写物の検出を示す。
【図７８】SLE PAX遺伝子保存全血サンプル中でのQuantiGenePlexとFluidigm技術との相関を示す。
【図７９】抗IFNαモノクローナル抗体の投与後のSLEサンプルの長期試験：QuantiGenePlexとFluidigm技術との比較を示す。
【図８０】24人の健康なドナーに由来する全血(ヒートマップ下で青色のバーにより示される)と比較した46人のSLE患者に由来する全血(ヒートマップ下で赤色のバーにより示される)中での、(降順に)I型IFN遺伝子特性の過剰発現、顆粒球特性の過剰発現、T細胞特性の過少発現、NK細胞特性の過少発現、およびB細胞特性の過少発現を可視化する代表的なヒートマップを示す。IFN＝インターフェロン；SLE＝全身性エリテマトーデス。
【図８１】SLE患者の全血中のI型IFN誘導性遺伝子を用いて、健康な正常対照に由来するI型IFN遺伝子特性を有するSLE患者を分離することができることを示す。(a)24人の健康なドナーに由来する全血と比較してSLE患者の全血中で上方調節された114個のI型IFN誘導性プローブセットを用いる46個のSLEサンプルに由来する全血の三次元PCAプロット。(b)SLE患者におけるI型IFN遺伝子特性の過剰発現を確認した114個の上方調節されたI型IFN誘導性プローブセットを用いる予測試験における54人のSLE患者に由来する全血のPCAプロット。(c)24人の健康なドナーと比較したSLE患者における21個の上方調節されたI型IFN誘導性遺伝子パネルを用いる探索試験および予測試験の両方における100個のSLEサンプルに由来する全血のPCAプロット。各点は1個のサンプルを表す(青い点、健康な正常；赤い点、SLE患者)。IFN＝インターフェロン；PCA＝主成分分析；SLE＝全身性エリテマトーデス。
【図８２】健康な対照と比較したSLE患者の全血中でのTNF-α、IFN-γ、およびIFN-γ受容体のmRNAの相対発現および中央倍数変化(水平バー)を示す(全てについてP<0.05)。24人の健康なドナーに由来する全血中のこれらのサイトカインおよびその受容体の相対mRNAレベルの平均を、TaqMan QRT-PCRアッセイに基づいて1にスケール化した。IFN＝インターフェロン；QRT-PCR＝定量的リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応；SLE＝全身性エリテマトーデス；TNF＝腫瘍壊死因子。
【図８３ａ】SLE患者の全血中でのI型IFN誘導性遺伝子の過剰発現を確認したTaqMan QRT-PCRを示す。(a)SLE患者における15個のI型IFN誘導性遺伝子の相対倍数変化(一般的に1〜15と標識)を、健康なドナーと比較した(全てについてp<0.05)。24人の健康なドナーからプールしたRNA中の遺伝子の相対mRNAレベルの平均を、TaqMan QRT-PCRアッセイに基づいて1にスケール化した。水平バーは平均倍数変化を表す。(bおよびc)全ゲノムアレイにより決定されたSLE患者の全血中でのI型IFN誘導性遺伝子の21個の遺伝子パネルの過剰発現のTaqMan QRT-PCR検証。2人のSLE患者における21個のI型IFN誘導性遺伝子の相対過剰発現を、マイクロアレイ(左)およびTaqMan(右)アッセイを介して示す。TaqMan QRT-PCRとマイクロアレイとの間の相関係数は、患者XおよびYについて、それぞれ0.9861および0.9888であった。IFN＝インターフェロン；QRT-PCR＝定量的リアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応；SLE＝全身性エリテマトーデス。
【図８３ｂ】図83aの続きである。
【図８３ｃ】図83bの続きである。
【図８４】25個の最も過剰発現されたI型IFN誘導性遺伝子の中央倍数変化または個々のSLE患者におけるI型IFN遺伝子特性スコアにより測定されたSLE患者の全血中でのI型IFN遺伝子特性の過剰発現の規模を示す。水平バーは中央値を表す。I型IFN遺伝子特性スコアが10以上であった患者を、強いI型IFN遺伝子特性を有すると考えた；4〜10のスコアを有するものを中程度のI型IFN遺伝子特性を有すると考えたが、4以下のスコアを有するものを弱いI型IFN遺伝子特性を有すると考えた。IFN＝インターフェロン；SLE＝全身性エリテマトーデス。
【図８５ａ−ｂ】I型IFN誘導性遺伝子の21個の遺伝子パネルに渡る中央倍数変化に基づく低い(a：緑色)、中程度の(b：灰色)、および高い(c：赤色)I型IFN遺伝子特性の群への35人のSLE患者の層化を示す。それぞれのSLE患者の密度を算出し、それぞれのSLE患者に由来する21個の遺伝子の各々に関する倍数変化をlog2規模で用いて図式化して、21個の遺伝子の倍数変化値の分布の表示を提供する。垂直方向の破線は3つのクラスの特性スコアに分割する：弱いI型IFN遺伝子特性を有する7人の患者＝中央倍数変化<1.91(log2規模で0.93)、中程度のI型IFN遺伝子特性を有する8人の患者＝中央倍数変化1.91〜5.53、および強いI型IFN遺伝子特性を有する20人の患者＝中央倍数変化>5.53(log2規模で2.47)。IFN＝インターフェロン；SLE＝全身性エリテマトーデス。
【図８５ｃ】図85a-bの続きである。
【図８６】MEDI-545によるSLE患者における21個の上方調節されたIFN-α／β誘導性遺伝子の用量依存的中和を示す。
【図８７】30 mg/kgのMEDI-545で治療したSLE患者の全血中での21個の上方調節されたIFN-α／β誘導性遺伝子の中和を示すヒートマップ(a)およびPCA(b)を示す(投与後0、1、4、7および14日)。
【図８８】21個の上方調節されたIFN-α／β誘導性プローブセットを用いて調製されたPCAプロットは偽薬治療された患者においてIFN特性の中和を示さないことを示す。
【図８９】0.3、1.0、3.0、10.0、および30.0 mg/kgのMEDI-545で治療された患者における21個の上方調節されたIFN-α／β誘導性プローブセットの中和を示す。
【図９０】図89に関する標的中和を算出するための方法を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、患者における疾患進行を同定、診断、治療、およびモニターする方法を包含する。患者としては、I型IFNもしくはIFNα誘導性疾患、障害、または症状を有する任意の動物が挙げられる。この患者は実験研究の結果としてその疾患、障害、または症状を有してもよく、例えば、該疾患、障害、または症状のために開発された実験モデルであってもよい。あるいは、前記患者は、実験操作の非存在下で前記疾患、障害、または症状を有してもよい。患者としては、ヒト、マウス、ラット、ウマ、ブタ、ネコ、イヌ、および研究に用いられる任意の動物が挙げられる。
【００１５】
前記患者は、I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを含んでもよい。I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールは、強いプロフィール、中程度のプロフィール、または弱いプロフィールであってよい。I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを、対照サンプルまたは対照患者と比較した、患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの調節異常倍数(例えば、患者における上方調節されたI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの発現の増加倍数)を決定し、患者の調節異常倍数と、I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを有する他の患者のものとを比較することにより、強い、中程度、または弱いと容易に割り当てることができる。調節異常倍数を、当業界でよく知られた方法により算出することができ、同様に比較することができる。例えば、実施例8を参照されたい。
【００１６】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールは、任意の遺伝子群または表19、20、21、22、23、24、26、28、もしくは30に同定されたプローブにより検出された遺伝子群の上方調節を含んでもよい。前記遺伝子群または表19、20、21、22、23、24、26、28、もしくは30に同定されたプローブにより検出された遺伝子群は、任意の少なくとも2個、任意の少なくとも3個、任意の少なくとも4個、任意の少なくとも5個、任意の少なくとも6個、任意の少なくとも7個、任意の少なくとも8個、任意の少なくとも9個、任意の少なくとも10個、任意の少なくとも11個、任意の少なくとも12個、任意の少なくとも13個、任意の少なくとも14個、任意の少なくとも15個、任意の少なくとも16個、任意の少なくとも17個、任意の少なくとも18個、任意の少なくとも19個、任意の少なくとも20個、任意の少なくとも21個、任意の少なくとも22個、任意の少なくとも23個、任意の少なくとも24個、任意の少なくとも25個、任意の少なくとも26個、任意の少なくとも27個、任意の少なくとも28個、任意の少なくとも29個、任意の少なくとも30個、任意の少なくとも40個、もしくは任意の少なくとも50個の遺伝子または表に同定されたプローブにより検出された遺伝子を含んでもよい。
【００１７】
前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールに含有させることができる遺伝子群は、MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RASD2、およびIFI44であってよい。前記遺伝子または前記プローブにより検出される遺伝子としては、IFI44、IFI27、IFI44L、DNAPTP6、LAMP3、LY6E、RSAD2、HERC5、IFI6、ISG15、OAS3、SIGLEC1、OAS2、USP18、RTP4、IFIT1、MX1、OAS1、EPSTI1、PLSCR1、およびIFRG28が挙げられる。
【００１８】
前記遺伝子は、LAMP3、DNAPTP6、FLJ31033、HERC6、SERPING1、EPSTl1、RTP4、OASL、FBXO6、IFIT2、IFI44、OAS3、BATF2、ISG15、IRF7、RSAD2、IFI35、OAS1、LAP3、IFIT1、IFIT5、PLSCR1、IFI44L、MS4A4A、GALM、UBE2L6、TOR1B、SAMD9L、HERC5、TDRD7、TREX1、PARP12、およびAXUD1の任意の少なくとも2個、任意の少なくとも3個、任意の少なくとも4個、任意の少なくとも5個、任意の少なくとも6個、任意の少なくとも7個、任意の少なくとも8個、任意の少なくとも9個、任意の少なくとも10個、または任意の少なくとも11個、または任意の少なくとも12個、または任意の少なくとも13個、または任意の少なくとも14個、または任意の少なくとも15個、または任意の少なくとも16個、または任意の少なくとも17個、または任意の少なくとも18個、または任意の少なくとも19個、または任意の少なくとも20個、または任意の少なくとも21個、または任意の少なくとも22個、または任意の少なくとも23個、または任意の少なくとも24個、または任意の少なくとも25個、または任意の少なくとも26個、または任意の少なくとも27個、または任意の少なくとも28個、または任意の少なくとも29個、または任意の少なくとも30個を含んでもよい。
【００１９】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールは、前記全遺伝子群または表19、もしくは表20、もしくは表21、もしくは表22、もしくは表23、もしくは表24、もしくは表26、もしくは表28、もしくは表30の1つに同定されたプローブにより検出される遺伝子群の上方調節を含んでもよく、または図72に同定された遺伝子の任意の1個以上であってもよい。I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールは、表24に同定された全ての遺伝子の上方調節を含んでもよい。I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールは、図72Aまたは図72b、または図72aおよび図72bに同定された遺伝子の上方調節を含んでもよい。
【００２０】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを含む患者は、下方調節されるI型IFNまたはIFNα PDマーカーをさらに含んでもよい。下方調節されるPDマーカーとしては、表31中の任意の1個、任意の2個、任意の3個、任意の4個、任意の5個、任意の6個、任意の7個、任意の8個、任意の9個、任意の10個、任意の15個、任意の20個、任意の25個、任意の30個、任意の35個、任意の40個、任意の45個、もしくは任意の50個の遺伝子またはCYP1B1、TGST1、RRAGD、IRS2、MGST1、TGFBR3、およびRGS2のいずれかが挙げられる。
【００２１】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを含む患者は、IFNαまたはI型IFNサブタイプの任意のメンバーの発現の上方調節をさらに含んでもよい。IFNαまたはI型IFNサブタイプは、任意の2個以上、3個以上、4個以上、5個以上、6個以上、7個以上、8個以上、9個以上、10個以上、もしくは11個以上のIFNαまたはI型IFNサブタイプを含んでもよい。これらのサブタイプとしては、IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα6、IFNα7、IFNα8、IFNα10、IFNα14、IFNα17、IFNα21、IFNβ、またはIFNωが挙げられる。前記患者は、IFNサブタイプIFNα1、IFNα2、IFNα8、およびIFNα14の発現の上方調節を含んでもよい。
【００２２】
あるいは、本発明により包含される方法で治療された患者は単純に、IFNαまたはI型IFNサブタイプの任意のメンバーの発現の上方調節を有する遺伝子発現プロフィールを含むと同定された者であってよい。IFNαまたはI型IFNサブタイプは、任意の2個以上、3個以上、4個以上、5個以上、6個以上、7個以上、8個以上、9個以上、10個以上、もしくは11個以上のIFNαまたはI型IFNサブタイプを含んでもよい。これらのサブタイプとしては、IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα6、IFNα7、IFNα8、IFNα10、IFNα14、IFNα17、IFNα21、IFNβ、またはIFNωが挙げられる。これらのサブタイプとしては、IFNα1、IFNα2、IFNα8、およびIFNα14が挙げられる。
【００２３】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを含む患者は、IFNα受容体、IFNAR1もしくはIFNAR2のいずれか、またはその両方、またはTNFα、またはIFNγ、またはIFNγ受容体(IFNGR1、IFNGR2のいずれか、またはIFNGR1およびIFNGR2の両方)の発現の上方調節をさらに含んでもよい。単純に、この患者を、IFNα受容体、IFNAR1もしくはIFNAR2のいずれか、またはその両方、またはTNFα、またはIFNγ、またはIFNγ受容体(IFNGR1、IFNGR2のいずれか、またはIFNGR1およびIFNGR2の両方)の発現の上方調節を含む者と同定することができる。
【００２４】
患者の発現プロフィールにおけるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの上方調節または下方調節は、対照(患者の疾患組織ではないサンプル(例えば、乾癬患者の非病変皮膚)に由来するか、または疾患もしくは障害に罹患していない健康な人に由来するものであってよい)に由来するサンプルのものと比較した任意の程度によるものであってよい。上方調節または下方調節の程度は、対照または対照サンプルの少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも100％、少なくとも125％、少なくとも150％、または少なくとも200％、または少なくとも300％、または少なくとも400％、または少なくとも500％であってよい。
【００２５】
さらに、前記患者は、対照の少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも100％、少なくとも125％、少なくとも150％、または少なくとも200％、または少なくとも300％、または少なくとも400％、または少なくとも500％のI型IFNサブタイプを過剰発現するか、またはそれを過剰発現する組織を有してもよい。I型IFNサブタイプは、IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα6、IFNα7、IFNα8、IFNα10、IFNα14、IFNα17、IFNα21、IFNβ、またはIFNωの任意の1種であってよい。I型IFNサブタイプは、IFNα1、IFNα2、IFNα8、およびIFNα14の全部を含んでもよい。
【００２６】
前記患者は、血清中のタンパク質のレベルでの変化をさらに含むか、またはあるいは含んでもよい。この患者は、アジポネクチン、α-フェトタンパク質、アポリポタンパク質CIII、β-2ミクログロブリン、癌抗原125、癌抗原19-9、エオタキシン、FABP、第VII因子、フェリチン、IL-10、IL-12p70、IL-16、IL-18、IL-1ra、IL-3、MCP-1、MMP-3、ミオグロビン、SGOT、組織因子、TIMP-1、TNF RII、TNF-α、VCAM-1、またはvWFなどのタンパク質の血清レベルの増加を有してもよい。この患者は、血清中のこれらのタンパク質の任意の1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、または22個、23個、24個、25個、または26個の血清レベルの増加を有してもよい。増加したレベルは、対照、例えば、健康な被験体のものの少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも100％、少なくとも125％、少なくとも150％、または少なくとも200％、または少なくとも300％、または少なくとも400％、または少なくとも500％であってよい。この変化は、BDNK、補体3、CD40リガンド、EGF、ENA-78、EN-RAGE、IGF-1、MDC、ミエロペロキシダーゼ、RANTES、またはトロンボポエチンなどのタンパク質の血清レベルの低下であってよい。患者はこれらのタンパク質の任意の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の低下した血清レベルを有してもよい。低下したレベルは、対照、例えば、健康な被験体のものの少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも90％、または少なくとも100％であってよい。PDマーカープロフィールは、1個以上のこれらの増加した、または低下した血清レベルのタンパク質を含んでもよい。
【００２７】
患者はさらに、以下の自己抗原の任意の1種に結合する自己抗体を含んでもよい：(a)ミクソウイルス(インフルエンザウイルス)耐性1、インターフェロン誘導性タンパク質p78；(b)サーフェイト5、転写物変異体c；(c)プロテアソーム(ポソーム、マクロパイン)活性化因子サブユニット3(PA28γ；Ki)トランスc；(d)レチノイン酸受容体α；(e)熱ショック10 kDaタンパク質1(シャペロニン10)；(f)トロポミオシン3；(g)プレクストリン相同様ドメイン、ファミリーA、メンバー1；(h)細胞骨格関連タンパク質1；(i)シェーグレン症候群抗原A2(60 kDa、リボ核タンパク質自己抗原SS-A/Ro)；(j)NADHデヒドロゲナーゼ(ユビキノン)1、α／βサブ複合体1、8 kDa；(k)NudE核分布遺伝子E相同体1(A. nidulans)；(l)MutL相同体1、結腸癌、非ポリープ型2(大腸菌)；(m)ロイシンリッチリピート(FLII中)相互作用タンパク質2；(n)トロポミオシン1(α)；(o)痙性対麻痺20、スパルチン(Troyer症候群)；(p)移植前タンパク質、転写物変異体1；(r)ミトコンドリアリボソームタンパク質L45；(s)Lin-28相同体(C. elegans)；(t)熱ショック90 kDaタンパク質1、α；(u)dom-3相同体Z(C. elegans)；(v)ダイニン、細胞質、軽鎖中間ポリペプチド2；(w)Ras関連C3ボツリヌス毒素基質1(rhoファミリー、小GTP結合タンパク質)；(x)滑膜肉腫、Xブレイクポイント2、転写物変異体2；(y)モエシン；(z)ホーマー相同体(Drosophila)、転写物変異体1；(aa)アミノ酸合成5-様2のGCN5一般対照(酵母)；(bb)真核翻訳伸長因子1γ；(cc)真核翻訳伸長因子1、δ；(dd)DNA損傷誘導性転写物3；(ee)CCAAT/エンハンサー結合タンパク質(C/EBP)γ；ならびに2007年5月3日に提出された「自己免疫疾患の自己抗体マーカー(Auto-antibody markers of autoimmune disease)」の表題の仮出願または2007年11月6日に提出される「自己免疫疾患の自己抗体マーカー(Auto-antibody markers of autoimmune disease)」の表題の仮出願に記載の任意の他の自己抗原(例えば、限定されるものではないが、表2、4、5および9に記載のものなど)。患者は、任意の数のこれらの自己抗原、例えば、任意の少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個に結合する自己抗体を含んでもよい。
【００２８】
I型IFNまたはIFNα誘導性疾患、障害、または症状は、I型IFNまたはIFNα PDマーカー発現プロフィールまたは遺伝子特性を示す任意のものである。PDマーカー発現プロフィールと遺伝子特性は、等価であると理解されるであろう。これらの疾患、障害、または症状としては、全身性エリテマトーデス、インスリン依存性糖尿病、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎、およびセリアック病患者など)、多発性硬化症、乾癬、自己免疫性甲状腺炎、慢性関節リウマチ、糸球体腎炎、特発性炎症性筋炎、シェーグレン症候群、血管炎、皮膚筋炎、多発性筋炎、およびサルコイドーシスなどの自己免疫成分を有するものが挙げられる。他の疾患、障害、または症状としては、移植片対宿主疾患および移植片拒絶が挙げられる。
【００２９】
また、患者は、例えば、2007年4月16日に提出された特許仮出願「全身性エリテマトーデスの治療方法(Methods of Treating Systemic Lupus Erythematosis)」に考察されたいくつかの症候のいずれかを示すか、または同文献に考察された臨床SLEDAIスコアもしくはBILAGスコアを有してもよい。これらの症候としては、疲労、器官損傷、頬部発疹、および脱毛症が挙げられる。患者を、公知の臨床スコアリング系、例えば、最新の10日以内に測定および評価されるSLE疾患活性の指標であるSLEDAIを用いてスコア化することができる(Bombardier C, Gladman D D, Urowitz M B, Caron D, Chang C H and the Committee on Prognosis Studies in SLE: Derivation of the SLEDAI for Lupus Patients. Arthritis Rheum 35:630-640, 1992)。SLEDAIスコアリング系の下での疾患活性は、0〜105の範囲であってよい。以下のカテゴリーのSLEDAI活性が定義されている：活性なし(SLEDAI＝0)；軽度の活性(SLEDAI＝1〜5)；中程度の活性(SLEDAI＝6〜10)；高い活性(SLEDAI＝11〜19)；非常に高い活性(SLEDAI＝20以上)(Griffithsら、Assessment of Patients with Systemic Lupus Erythematosus and the use of Lupus Disease Activity Indices)。別の疾患スコアリング指標は、8種の器官系：全身、皮膚粘膜系、神経系、骨格筋系、心血管系、呼吸器系、腎臓系、および血液系の結果における特定の臨床徴候に基づくSLEの活性指標であるBILAG指標である。スコアリングは文字系に基づくが、加重数値スコアをそれぞれの文字に割り当て、0〜72の範囲のBILAGスコアを算出することができる(Griffithsら、Assessment of Patients with Systemic Lupus Erythematosus and the use of Lupus Disease Activity Indices)。他のスコアリング指標としては、PGAスコア、複合応答指標(CRI)、およびANAM4(商標)試験が挙げられる。例えば、自己免疫障害を治療する本明細書に記載の方法を、例えば、軽度、中程度、高度、または非常に高度などの当業界で公知の任意の分類方法により測定された任意の活性レベルの疾患活性を有すると同定された任意の被験体のために用いることができる。例えば、自己免疫障害を治療する本明細書に記載の方法は、患者の症候の減少をもたらすか、または患者のI型IFNもしくはIFNα誘導性疾患、障害、もしくは症状に関する疾患のスコアの改善をもたらし得る。
【００３０】
治療剤を患者に投与するか、または患者を薬剤もしくは治療剤の投与のための候補として同定することができる。治療剤は、I型IFNまたはIFNαに結合し、これを調節する任意の分子である。治療剤は、小分子または生物学的薬剤であってよい。治療剤が小分子である場合、それを合成するか、または天然の起源から同定し、単離することができる。
【００３１】
治療剤が生物学的薬剤である場合、それはI型IFNまたはIFNαの任意のサブタイプに特異的な抗体であってよい。例えば、前記抗体は、IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα6、IFNα7、IFNα8、IFNα10、IFNα14、IFNα17、IFNα21、IFNβ、またはIFNωのうちの任意の1種に特異的であってよい。あるいは、前記抗体は、IFNαサブタイプの任意の2種、任意の3種、任意の4種、任意の5種、任意の6種、任意の7種、任意の8種、任意の9種、任意の10種、任意の11種、任意の12種のI型IFNに特異的であってよい。前記抗体が2種以上のI型IFNサブタイプに特異的である場合、該抗体はIFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα8、IFNα10、およびIFNα21に特異的であってよく、またはそれはIFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα8、およびIFNα10に特異的であってよく、またはそれはIFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα8、およびIFNα21に特異的であってよく、またはそれはIFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα10、およびIFNα21に特異的であってよい。I型IFNまたはIFNαに特異的な抗体としては、MEDI-545、MEDI-545以外の任意の生物剤もしくは抗体、2004年12月10日に提出された米国特許出願第11/009,410号および2005年6月20日に提出された同第11/157,494号に記載の抗体、9F3ならびに米国特許第7,087,726号(実施例1および実施例2、表3および表4に開示されたもの、ならびに／または第25〜54行、第56列の「材料の預託」の表題の表に開示されたもの)、NK-2およびYOK5/19 (WO 84/03105)、LO-22 (米国特許第4,902,618号)、144 BS (米国特許第4,885,166号)、ならびにEBI-1、EBI-2、およびEBI-3 (EP 119476)が挙げられる。IFNα活性を調節する治療剤はIFNα活性を中和することができる。当業者であれば、そのような生物学的薬剤の調製および製剤化ならびにその投与方法をよく知っている。
【００３２】
前記抗体は、合成抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え生産された抗体、イントラボディ、多特異的抗体(二特異的抗体など)、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、一本鎖Fv(scFv)(二特異的scFvなど)、BiTE分子、一本鎖抗体、Fabフラグメント、F(ab')フラグメント、ジスルフィド結合Fv(sdFv)、または上記のいずれかのエピトープ結合フラグメントであってよい。前記抗体は、任意の免疫グロブリン分子または免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分であってよい。さらに、前記抗体は、任意のアイソタイプのものであってよい。例えば、それはアイソタイプIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4のいずれかであってよい。この抗体は、可変および定常領域を含む完全長抗体、または一本鎖抗体、またはFabもしくはFab'2フラグメントなどのその抗原結合フラグメントであってよい。また、前記抗体を、細胞毒素もしくは放射性アイソトープなどの治療剤にコンジュゲートさせるか、または連結することもできる。
【００３３】
治療方法において、IFNαに結合してその活性を調節する薬剤以外の第2の薬剤を、前記患者に投与することができる。第2の薬剤としては、限定されるものではないが、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダック、ジクロフェナク、ピロキシカム、ケトプロフェン、ジフルニサル、ナブメトン、エトドラック、およびオキサプロジン、インドメタシンなどの非ステロイド系抗炎症剤；ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤；プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、およびデキサメタゾンなどのコルチコステロイドホルモン；メトトレキサート；アザチオプリンおよびシクロホスファミドなどの免疫抑制剤；ならびに例えば、アレファセプトおよびエファリズマブなどのT細胞を標的化する生物学的薬剤、またはエンブレル、レミケード、およびヒュミラなどのTNFαを標的化する生物学的薬剤が挙げられる。
【００３４】
前記薬剤を用いる治療は、I型IFNまたはIFNα誘導性プロフィールの中和をもたらし得る。該薬剤を用いる治療は、I型IFNまたはIFNαにより媒介される疾患または障害の1つ以上の症候の減少をもたらし得る。該薬剤を用いる治療は、I型IFNまたはIFNαにより媒介される疾患または障害のより少ない再燃をもたらし得る。該薬剤を用いる治療は、I型IFNまたはIFNαにより媒介される疾患または障害を有する患者に関する予後の改善をもたらし得る。該薬剤を用いる治療は、前記患者に関するより高い生活の質をもたらし得る。該薬剤を用いる治療は、第2の薬剤を同時投与する必要性を軽減するか、または前記患者への第2の薬剤の投与量を低下させ得る。該薬剤を用いる治療は、I型IFNまたはIFNαにより媒介される疾患または障害に関連する患者の入院回数を減少させ得る。
【００３５】
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤は、I型IFNまたはIFNα誘導性プロフィールを中和することができる。I型IFNまたはIFNα誘導性プロフィールの中和は、I型IFNまたはIFNαにより上方調節される少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも5個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも10個、少なくとも12個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、少なくとも35個、少なくとも40個、少なくとも45個、もしくは少なくとも50個の遺伝子の減少であってよい。I型IFNまたはIFNαにより上方調節される遺伝子は、上記で考察された表19、20、21、22、23、24、26、28、または30に記載の任意の遺伝子群であってよい。I型IFNまたはIFNα誘導性プロフィールの中和は、任意のI型IFNまたはIFNα誘導性プロフィールにおいて上方調節される少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも5個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも10個、少なくとも12個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、少なくとも35個、少なくとも40個、少なくとも45個、もしくは少なくとも50個の遺伝子のいずれかの少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％の減少である。あるいは、I型IFNまたはIFNα誘導性プロフィールの中和とは、対照サンプル中でのこれらのI型IFNまたはIFNα誘導性遺伝子の発現レベルの多くても50％、多くても45％、多くても40％、多くても35％、多くても30％、多くても25％、多くても20％、多くても15％、多くても10％、多くても5％、多くても4％、多くても3％、多くても2％、もしくは多くても1％以内にある上方調節されたI型IFNまたはIFNα誘導性遺伝子の発現の低下を指す。I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤が抗体などの生物学的薬剤である場合、該薬剤は0.3〜30 mg/kg、0.3〜10 mg/kg、0.3〜3 mg/kg、0.3〜1 mg/kg、1〜30 mg/kg、3〜30 mg/kg、5〜30 mg/kg、10〜30 mg/kg、1〜10 mg/kg、3〜10 mg/kg、または1〜5 mg/kgの用量でI型IFNまたはIFNαプロフィールを中和することができる。
【００３６】
I型IFNまたはIFNα誘導性プロフィールの中和は、発現がI型IFNまたはIFNαにより低下する少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも5個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも10個、少なくとも12個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、少なくとも35個、少なくとも40個、少なくとも45個、もしくは少なくとも50個の遺伝子の発現の増加であってもよい。発現がI型IFNまたはIFNαにより低下する遺伝子は、表30に記載の任意の遺伝子群であってよい。I型IFNまたはIFNα誘導性プロフィール中で下方調節される遺伝子の中和は、発現が任意のI型IFNまたはIFNα誘導性プロフィール中で下方調節される少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも5個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも10個、少なくとも12個、少なくとも15個、少なくとも20個、もしくは少なくとも25個の遺伝子のいずれかの少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％、もしくは少なくとも100％、もしくは少なくとも125％、もしくは少なくとも130％、もしくは少なくとも140％、もしくは少なくとも150％、もしくは少なくとも175％、もしくは少なくとも200％、もしくは少なくとも250％、もしくは少なくとも300％、もしくは少なくとも500％の増加である。あるいは、I型IFNまたはIFNα誘導性プロフィールの中和とは、対照サンプル中でのこれらのI型IFNまたはIFNα誘導性(下方調節される)遺伝子の発現レベルの多くても50％、多くても45％、多くても40％、多くても35％、多くても30％、多くても25％、多くても20％、多くても15％、多くても10％、多くても5％、多くても4％、多くても3％、多くても2％、もしくは多くても1％以内にあるI型IFNまたはIFNα誘導性遺伝子の発現の増加を指す。I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤が抗体などの生物学的薬剤である場合、該薬剤は、0.3〜30 mg/kg、0.3〜10 mg/kg、0.3〜3 mg/kg、0.3〜1 mg/kg、1〜30 mg/kg、3〜30 mg/kg、5〜30 mg/kg、10〜30 mg/kg、1〜10 mg/kg、3〜10 mg/kg、または1〜5 mg/kgの用量でI型IFNまたはIFNαプロフィールを中和することができる。
【００３７】
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤はさらに、またはあるいは、1個以上のI型IFNまたはIFNαサブタイプの発現を中和することができる。このIFNαまたはI型IFNサブタイプは、任意の2個以上、3個以上、4個以上、5個以上、6個以上、7個以上、8個以上、9個以上、10個以上、もしくは11個以上のIFNαまたはI型IFNサブタイプを含んでもよい。これらのサブタイプとしては、IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα6、IFNα7、IFNα8、IFNα10、IFNα14、IFNα17、IFNα21、IFNβ、またはIFNωが挙げられる。これらのサブタイプは、IFNα1、IFNα2、IFNα8、およびIFNα14の全部を含んでもよい。あるいは、これらのサブタイプは、IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα8、IFNα10、IFNα21を含んでもよい。IFNαまたはI型IFNサブタイプの中和は、任意の少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも5個、少なくとも7個、少なくとも8個、もしくは少なくとも10個のサブタイプの少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％の減少であってよい。IFNαまたはI型IFNサブタイプの中和は、対照サンプル中でのこれらのIFNαまたはI型IFNサブタイプの発現レベルの多くても50％、多くても45％、多くても40％、多くても35％、多くても30％、多くても25％、多くても20％、多くても15％、多くても10％、多くても5％、多くても4％、多くても3％、多くても2％、もしくは多くても1％以内にあるIFNαまたはI型IFNサブタイプの発現の低下であってもよい。INFαまたはI型IFNに結合し、その活性を調節する薬剤が抗体などの生物学的薬剤である場合、該薬剤は、0.3〜30 mg/kg、0.3〜10 mg/kg、0.3〜3 mg/kg、0.3〜1 mg/kg、1〜30 mg/kg、3〜30 mg/kg、5〜30 mg/kg、10〜30 mg/kg、1〜10 mg/kg、3〜10 mg/kg、または1〜5 mg/kgの用量でIFNαまたはI型IFNサブタイプを中和することができる。
【００３８】
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤はさらに、またはあるいは、IFNα受容体、IFNAR1もしくはIFNAR2のいずれか、またはその両方、またはTNFα、またはIFNγ、またはIFNγ受容体(IFNGR1、IFNGR2のいずれか、またはIFNGR1とIFNGR2の両方)の発現の中和は、任意の少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも5個、もしくは少なくとも6個のこれらの遺伝子の少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％の減少であってもよい。IFNα受容体、IFNAR1もしくはIFNAR2のいずれか、またはその両方、またはTNFα、またはIFNγ、またはIFNγ受容体(IFNGR1、IFNGR2のいずれか、またはIFNGR1とIFNGR2の両方)の発現の中和は、対照サンプル中でのこれらの遺伝子の発現レベルの多くても50％、多くても45％、多くても40％、多くても35％、多くても30％、多くても25％、多くても20％、多くても15％、多くても10％、多くても5％、多くても4％、多くても3％、多くても2％、もしくは多くても1％の発現の低下である。I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤が抗体などの生物学的薬剤である場合、該薬剤は、0.3〜30 mg/kg、0.3〜10 mg/kg、0.3〜3 mg/kg、0.3〜1 mg/kg、1〜30 mg/kg、3〜30 mg/kg、5〜30 mg/kg、10〜30 mg/kg、1〜10 mg/kg、3〜10 mg/kg、または1〜5 mg/kgの用量でIFNα受容体IFNAR1もしくはIFNAR2、またはTNFα、またはIFNγ、またはIFNγ受容体IFNGR1もしくはIFNGR2の発現を中和することができる。
【００３９】
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤はさらに、またはあるいは、血清中のタンパク質のレベルの変化を中和する、例えば、対照被験体のタンパク質レベルにより近いレベルに、血清レベルが下方調節されるタンパク質レベルを増加させるか、または血清レベルが上方調節されるタンパク質レベルを低下させることができる。アジポネクチン、α-フェトタンパク質、アポリポタンパク質CIII、β-2ミクログロブリン、癌抗原125、癌抗原19-9、エオタキシン、FABP、第VII因子、フェリチン、IL-10、IL-12p70、IL-16、IL-18、IL-1ra、IL-3、MCP-1、MMP-3、ミオグロビン、SGOT、組織因子、TIMP-1、TNF RII、TNF-α、VCAM-1、vWF、BDNK、補体3、CD40リガンド、EGF、ENA-78、EN-RAGE、IGF-1、MDC、ミエロペルオキシダーゼ、RANTES、もしくはトロンボポエチンなどの血清中のタンパク質の発現の中和は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも12個、少なくとも15個、少なくとも20個、もしくは少なくとも25個のこれらのタンパク質のレベルを、健康な被験体の血清中での該タンパク質のレベルの少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％以内に持って行くことによるものであってよい。I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤が抗体などの生物学的薬剤である場合、該薬剤は、0.3〜30 mg/kg、0.3〜10 mg/kg、0.3〜3 mg/kg、0.3〜1 mg/kg、1〜30 mg/kg、3〜30 mg/kg、5〜30 mg/kg、10〜30 mg/kg、1〜10 mg/kg、3〜10 mg/kg、または1〜5 mg/kgの用量で、血清タンパク質、例えば、アジポネクチン、α-フェトタンパク質、アポリポタンパク質CIII、β-2ミクログロブリン、癌抗原125、癌抗原19-9、エオタキシン、FABP、第VII因子、フェリチン、IL-10、IL-12p70、IL-16、IL-18、IL-1ra、IL-3、MCP-1、MMP-3、ミオグロビン、SGOT、組織因子、TIMP-1、TNF RII、TNF-α、VCAM-1、vWF、BDNK、補体3、CD40リガンド、EGF、ENA-78、EN-RAGE、IGF-1、MDC、ミエロペルオキシダーゼ、RANTES、もしくはトロンボポエチンのレベルを中和することができる。
【００４０】
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤はさらに、またはあるいは、以下の自己抗原：(a)ミクソウイルス(インフルエンザウイルス)耐性1、インターフェロン誘導性タンパク質p78；(b)サーフェイト5、転写物変異体c；(c)プロテアソーム(ポソーム、マクロパイン)活性化因子サブユニット3(PA28γ；Ki)トランスc；(d)レチノイン酸受容体α；(e)熱ショック10 kDaタンパク質1(シャペロニン10)；(f)トロポミオシン3；(g)プレクストリン相同様ドメイン、ファミリーA、メンバー1；(h)細胞骨格関連タンパク質1；(i)シェーグレン症候群抗原A2(60 kDa、リボ核タンパク質自己抗原SS-A/Ro)；(j)NADHデヒドロゲナーゼ(ユビキノン)1、α／βサブ複合体1、8 kDa；(k)NudE核分布遺伝子E相同体1(A. nidulans)；(l)MutL相同体1、結腸癌、非ポリープ型2(大腸菌)；(m)ロイシンリッチリピート(FLII中)相互作用タンパク質2；(n)トロポミオシン1(α)；(o)痙性対麻痺20、スパルチン(Troyer症候群)；(p)移植前タンパク質、転写物変異体1；(r)ミトコンドリアリボソームタンパク質L45；(s)Lin-28相同体(C. elegans)；(t)熱ショック90 kDaタンパク質1、α；(u)dom-3相同体Z(C. elegans)；(v)ダイニン、細胞質、軽鎖中間ポリペプチド2；(w)Ras関連C3ボツリヌス毒素基質1(rhoファミリー、小GTP結合タンパク質)；(x)滑膜肉腫、Xブレイクポイント2、転写物変異体2；(y)モエシン；(z)ホーマー相同体(Drosophila)、転写物変異体1；(aa)アミノ酸合成5-様2のGCN5一般対照(酵母)；(bb)真核翻訳伸長因子1γ；(cc)真核翻訳伸長因子1、δ；(dd)DNA損傷誘導性転写物3；(ee)CCAAT/エンハンサー結合タンパク質(C/EBP)γ；ならびに2007年5月3日に提出された「自己免疫疾患の自己抗体マーカー(Auto-antibody markers of autoimmune disease)」の表題の仮出願に記載の任意の他の自己抗原；および2007年11月6日に提出された「自己免疫疾患の自己抗体マーカー(Auto-antibody markers of autoimmune disease)」の表題の仮出願に記載の任意の他の自己抗原(例えば、限定されるものではないが、表2、4、5および9に記載のものなど)の任意の1個、任意の少なくとも2個、個、任意の少なくとも3個、任意の少なくとも4個、任意の少なくとも5個、任意の少なくとも6個、任意の少なくとも7個、任意の少なくとも8個、任意の少なくとも9個、任意の少なくとも10個、任意の少なくとも15個、もしくは任意の少なくとも20個に結合する自己抗体の数またはレベルを減少させることができる。自己抗体のレベルの低下は、任意の自己抗体の存在下での少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％の低下であってよい。I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤が抗体などの生物学的薬剤である場合、該薬剤は、0.3〜30 mg/kg、0.3〜10 mg/kg、0.3〜3 mg/kg、0.3〜1 mg/kg、1〜30 mg/kg、3〜30 mg/kg、5〜30 mg/kg、10〜30 mg/kg、1〜10 mg/kg、3〜10 mg/kg、または1〜5 mg/kgの用量で自己抗体の数またはレベルを減少させることができる。
【００４１】
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤は、インターフェロン誘導性特性またはPDマーカープロフィールに含まれない遺伝子の発現を中和しなくてもよい。
【００４２】
また、サンプルを本発明の方法において患者から取得することもできる。サンプルとしては、全血、唾液、尿、滑液、骨髄、脳脊髄液、鼻分泌物、痰、羊水、気管支肺胞洗浄液、末梢血単核細胞、総白血球、リンパ節細胞、脾臓細胞、扁桃腺細胞、または皮膚などの任意の生物学的液体または組織が挙げられる。前記サンプルを、当業界で公知の任意の手段により取得することができる。
【００４３】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールは、基線と比較して上昇したIFNαレベルに曝露された細胞中での遺伝子の発現または活性の上方調節を含んでもよい。遺伝子の発現または活性の上方調節としては、遺伝子からのmRNAの発現の増加、遺伝子によりコードされるタンパク質の発現の増加、または遺伝子によりコードされるタンパク質の活性の増加が挙げられる。遺伝子の発現または活性を、IFNαに対する直接的または間接的応答として上方調節することができる。
【００４４】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィール中での、プローブにより、またはキット中のプローブによりサンプル中で検出される任意の遺伝子の発現または活性の上方調節は、対照細胞、例えば、健康なボランティアの細胞または対照動物の細胞または培養中でIFNαに曝露されていない細胞の基線レベルと比較して、少なくとも1.2倍、少なくとも1.25倍、少なくとも1.3倍、少なくとも1.4倍、少なくとも1.5倍、少なくとも2.0倍、少なくとも2.25倍、少なくとも2.5倍、少なくとも2.75倍、少なくとも3.0倍、少なくとも3.5倍、少なくとも4.0倍、少なくとも4.5倍、少なくとも5.0倍、少なくとも6.0倍、少なくとも7.0倍、少なくとも8.0倍、少なくとも9.0倍、少なくとも10.0倍、少なくとも15.0倍、少なくとも20.0倍、少なくとも25.0倍、もしくは少なくとも50.0倍であってよい。IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィール中の全ての遺伝子は、同じ増加倍数で上方調節された発現または活性を有してもよい。あるいは、PDマーカー発現プロフィール中の遺伝子は、変化するレベルの上方調節された発現または活性を有してもよい。
【００４５】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィール中での、プローブにより、またはキット中のプローブによりサンプル中で検出される任意の遺伝子の発現または活性の下方調節は、対照細胞、例えば、健康なボランティアの細胞または対照動物の細胞または培養中でIFNαに曝露されていない細胞の基線レベルと比較して、少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％であってよい。IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィール中の全ての遺伝子は、同じ減少倍数で下方調節された発現または活性を有してもよい。あるいは、PDマーカー発現プロフィール中の遺伝子は、変化するレベルの下方調節された発現または活性を有してもよい。
【００４６】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールに含まれる遺伝子数は、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも10個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、少なくとも50個、少なくとも75個、少なくとも100個、少なくとも150個、少なくとも200個、少なくとも250個、少なくとも300個、少なくとも400個、少なくとも500個、少なくとも750個、少なくとも1000個、少なくとも1500個、少なくとも2000個、少なくとも2500個、少なくとも5000個、少なくとも10000個、または少なくとも15000個の遺伝子であってよい。これらの遺伝子は、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30および／もしくは31に列挙されたものならびに／または図72、74、75もしくは77に同定された遺伝子のいずれかを含んでもよい。IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールに含まれる遺伝子は、上方調節された遺伝子、下方調節された遺伝子、または上方および下方調節された遺伝子の組合せであってよい。
【００４７】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールに含まれる遺伝子は、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30および／もしくは31に提供された遺伝子ならびに／または図72、74、75もしくは77に同定された遺伝子のいずれかであってよい。IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールに含まれる遺伝子は、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30および／もしくは31に提供された遺伝子ならびに／または図72、74、75もしくは77に同定された遺伝子のいずれかの少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、もしくは少なくとも100％からなるか、またはそれを含んでもよい。
【００４８】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、例えば、MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1; or MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFI6; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFI44L; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、ISG15; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、LAMP3; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、OASL; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、RSAD2; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFI44; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT2; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、OAS3; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、USP18; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、SIGLEC1; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、HERC5; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、DNAPTP6; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、LOC129607; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、EPSTI1; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、BIRC4BP; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、SIGLEC1; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI44L; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、ISG15; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、LAMP3; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、OASL; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、RSAD2; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI44; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFIT2; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、OAS3; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、USP18; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、SIGLEC1; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、HERC5; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、DNAPTP6; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、LOC129607; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、EPSTI1; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、BIRC4BP; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、SIGLEC1; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、LAMP3; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、OASL; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、RSAD2; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFIT2; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、OAS3; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、USP18; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、SIGLEC1; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、HERC5; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、DNAPTP6; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、LOC129607; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、EPSTI1; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、BIRC4BP; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、SIGLEC1; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、LAMP3; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、OASL; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、RSAD2; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、IFI44; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、IFIT2; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、OAS3; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、USP18; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、SIGLEC1; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、HERC5; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、DNAPTP6; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、LOC129607; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、EPSTI1; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、BIRC4BP; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、SIGLEC1; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; ��しくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、OASL; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、RSAD2; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、IFI44; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、IFIT2 もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、OAS3; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、USP18; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、SIGLEC1; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、HERC5; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、DNAPTP6; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LOC129607; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、EPSTI1; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、BIRC4BP; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、HERC5; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、DNAPTP6; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、LOC129607; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、EPSTI1; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、BIRC4BP; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、SIGLEC1; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、USP18; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OAS3; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、IFIT2; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、IFI44; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、RSAD2; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、IFI44; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、IFIT2; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、OAS3; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、USP18; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、SIGLEC1; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、HERC5; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、DNAPTP6; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、LOC129607; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、EPSTI1;もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、BIRC4BP; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFIT2; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、OAS3; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、USP18; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、SIGLEC1; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、HERC5; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、DNAPTP6; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、LOC129607; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、EPSTI1; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、BIRC4BP; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、OAS3; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、USP18; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、SIGLEC1; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、HERC5; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、DNAPTP6; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、LOC129607; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、EPSTI1; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、BIRC4BP; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、USP18; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、SIGLEC1; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、HERC5; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、DNAPTP6; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、LOC129607; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、EPSTI1; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、BIRC4BP; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、SIGLEC1; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、HERC5; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、DNAPTP6; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、LOC129607; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、EPSTI1; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、BIRC4BP; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、HERC5; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、DNAPTP6; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、LOC129607; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、EPSTI1; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、BIRC4BP; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5; もしくはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、DNAPTP6; もしくはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、LOC129607; もしくはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、EPSTI1; もしくはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、BIRC4BP; もしくはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6; もしくはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、LOC129607; もしくはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、EPSTI1; もしくはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、BIRC4BP; もしくはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607; もしくはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、EPSTI1; もしくはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、BIRC4BP; もしくはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはSIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1; もしくはSIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、BIRC4BP; もしくはSIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはSIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはHERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP; もしくはHERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはHERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはDNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはDNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはLOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ229450_atにより検出される遺伝子、プローブ235276_atにより検出される遺伝子などの任意の少なくとも5個の遺伝子を含んでもよい。そのような発現プロフィール中でのIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００４９】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、例えば、MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI44L; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、ISG15; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、LAMP3; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、OASL; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、RSAD2; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI44; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFIT2; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、OAS3; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、USP18; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、SIGLEC1; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、HERC5; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、DNAPTP6; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、LOC129607; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、EPSTI1; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、BIRC4BP;もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、ISG15; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、LAMP3; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、OASL ; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、RSAD2; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFIT2; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、OAS3; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、USP18; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、SIGLEC1; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、HERC5; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、DNAPTP6; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、LOC129607; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、EPSTI1; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、BIRC4BP; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、LAMP3; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、OASL; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、RSAD2; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、IFI44; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、IFIT2; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、OAS3; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、USP18; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、SIGLEC1; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、HERC5; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、DNAPTP6; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、LOC129607; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、EPSTI1; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、BIRC4BP; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、OASL; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、RSAD2; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、IFI44; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、IFIT2; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、OAS3; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、USP18; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、SIGLEC1; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、HERC5; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、DNAPTP6; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LOC129607; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、EPSTI1; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、BIRC4BP; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L���ISG15、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、RSAD2; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、IFI44; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、IFIT2; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OAS3; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、USP18; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、SIGLEC1; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、HERC5; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、DNAPTP6; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、LOC129607; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、EPSTI1; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、BIRC4BP; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、IFI44; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、IFIT2; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、OAS3; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、USP18; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、SIGLEC1; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、HERC5; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、DNAPTP6; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、LOC129607; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、EPSTI1; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、BIRC4BP; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFIT2; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、OAS3; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、USP18; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、SIGLEC1; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、HERC5; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、DNAPTP6; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、LOC129607; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、EPSTI1; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、BIRC4BP; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、OAS3; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、USP18; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、SIGLEC1; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、HERC5; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、DNAPTP6; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、LOC129607; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、EPSTI1; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、BIRC4BP; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、USP18; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、SIGLEC1; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、HERC5; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、DNAPTP6; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、LOC129607; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、EPSTI1; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、BIRC4BP; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、プローブ229450_atにより検出さ���る遺伝子; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、SIGLEC1; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、HERC5; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、DNAPTP6; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、LOC129607; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、EPSTI1; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、BIRC4BP; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、HERC5; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、DNAPTP6; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、LOC129607; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、EPSTI1; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、BIRC4BP; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、DNAPTP6; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、LOC129607; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、EPSTI1; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、BIRC4BP; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6; もしくはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、LOC129607; もしくはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、EPSTI1; もしくはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、BIRC4BP; もしくはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607; もしくはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、EPSTI1; もしくはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、BIRC4BP; もしくはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1; もしくはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、BIRC4BP; もしくはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはSIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP; もしくはSIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはSIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはHERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはHERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはDNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ229450_atにより検出される遺伝子、プローブ235276_atにより検出される遺伝子などの任意の少なくとも6個の遺伝子を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24���よび／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００５０】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、例えば、MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、ISG15; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、LAMP3; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、OASL; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、RSAD2; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFIT2; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、OAS3; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、USP18; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、SIGLEC1; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、HERC5; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、DNAPTP6; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、LOC129607; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、EPSTI1; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、BIRC4BP; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、LAMP3; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、OASL; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、RSAD2; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、IFI44; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、IFIT2; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、OAS3; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、USP18; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、SIGLEC1; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、HERC5; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、DNAPTP6; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、LOC129607; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、EPSTI1; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、BIRC4BP; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、OASL; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、RSAD2; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、IFI44; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、IFIT2; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、OAS3; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、USP18; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、SIGLEC1; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、HERC5
; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、DNAPTP6; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LOC129607; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、EPSTI1; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、BIRC4BP; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、RSAD2; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、IFI44; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、IFIT2; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OAS3; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、USP18; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、SIGLEC1; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、HERC5; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、DNAPTP6; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、LOC129607; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、EPSTI1; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、BIRC4BP; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、IFI44; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、IFIT2; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、OAS3; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、USP18; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、SIGLEC1; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、HERC5; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、DNAPTP6; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、LOC129607; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、EPSTI1; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、BIRC4BP; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFIT2; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、OAS3; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、USP18; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、SIGLEC1; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、HERC5; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、DNAPTP6; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、LOC129607; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、EPSTI1; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、BIRC4BP; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、OAS3; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、USP18; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、SIGLEC1; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、HERC5; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、DNAPTP6; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、LOC129607; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、EPSTI1; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、BIRC4BP; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、USP18; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、SIGLEC1; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、HERC5; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、DNAPTP6; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、LOC129607; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、EPSTI1; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、BIRC4BP; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、SIGLEC1; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、HERC5; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、DNAPTP6; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、LOC129607; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、EPSTI1; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、BIRC4BP; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、HERC5; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、DNAPTP6; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、LOC129607; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、EPSTI1; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、BIRC4BP; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、DNAPTP6; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、LOC129607; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、EPSTI1; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、BIRC4BP; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、LOC129607; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、EPSTI1; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、BIRC4BP; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607; もしくはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、EPSTI1; もしくはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、BIRC4BP; もしくはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1; もしくはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、BIRC4BP; もしくはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはOAS3、USP18���SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP; もしくはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはSIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはSIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはHERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ229450_atにより検出される遺伝子、プローブ235276_atにより検出される遺伝子などの任意の少なくとも7個の遺伝子を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００５１】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、例えば、MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、LAMP3; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、OASL; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、RSAD2; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、IFI44; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、IFIT2; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、OAS3; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、USP18; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、SIGLEC1; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、HERC5; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、DNAPTP6; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、LOC129607; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、EPSTI1; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、BIRC4BP; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、OASL; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、RSAD2; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、IFI44; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、IFIT2; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、OAS3; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、USP18; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、SIGLEC1; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、HERC5; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、DNAPTP6; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LOC129607; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、EPSTI1; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、BIRC4BP; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; orIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、RSAD2; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、IFI44; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、IFIT2; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OAS3; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、USP18; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、SIGLEC1; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、HERC5; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、DNAPTP6; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、LOC129607; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、EPSTI1; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、BIRC4BP; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、IFI44; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、IFIT2; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、OAS3; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、USP18; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3��OASL、SIGLEC1; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、HERC5; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、DNAPTP6; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、LOC129607; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、EPSTI1; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、BIRC4BP; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFIT2; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、OAS3; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、USP18; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、SIGLEC1; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、HERC5; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、DNAPTP6; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、LOC129607; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、EPSTI1; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、BIRC4BP; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、OAS3; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、USP18; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、SIGLEC1; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、HERC5; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、DNAPTP6; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、LOC129607; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、EPSTI1; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、BIRC4BP; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、USP18; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、SIGLEC1; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、HERC5; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、DNAPTP6; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、LOC129607; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、EPSTI1; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、BIRC4BP; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、SIGLEC1; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、HERC5; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、DNAPTP6; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、LOC129607; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、EPSTI1; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、BIRC4BP; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、HERC5; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、DNAPTP6; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、LOC129607; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、EPSTI1; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、BIRC4BP; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、DNAPTP6; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、LOC129607; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、EPSTI1; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、BIRC4BP; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、LOC129607; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、EPSTI1; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、BIRC4BP; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、EPSTI1; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、BIRC4BP; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1; もしくはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、BIRC4BP; もしくはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP; もしくはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはSIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ229450_atにより検出される遺伝子、プローブ235276_atにより検出される遺伝子などの任意の少なくとも8個の遺伝子を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少な��とも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００５２】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、例えば、MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFIT2; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、OAS3; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、USP18; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、SIGLEC1; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、HERC5; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、DNAPTP6; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、LOC129607; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、EPSTI1; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、BIRC4BP; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、gene detected by プローブ229450_at; もしくはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、OAS3; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、USP18; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、SIGLEC1; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、HERC5; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、DNAPTP6; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、LOC129607; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、EPSTI1; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、BIRC4BP; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、USP18; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、SIGLEC1; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、HERC5; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、DNAPTP6; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、LOC129607; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、EPSTI1; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、BIRC4BP; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、SIGLEC1; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2��IFI44、IFIT2、OAS3、HERC5; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、DNAPTP6; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、LOC129607; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、EPSTI1; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、BIRC4BP; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、HERC5; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、DNAPTP6; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、LOC129607; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、EPSTI1; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、BIRC4BP; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、DNAPTP6; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、LOC129607; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、EPSTI1; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、BIRC4BP; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、LOC129607; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、EPSTI1; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、BIRC4BP; もしくはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIF
I44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、EPSTI1; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、BIRC4BP; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、BIRC4BP; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ229450_atにより検出される遺伝子; もしくはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ229450_atにより検出される遺伝子、プローブ235276_atにより検出される遺伝子などの任意の少なくとも12個の遺伝子を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００５３】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、例えば、IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2などの任意の少なくとも8個の遺伝子を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００５４】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、例えば、IFI44、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、GBP1、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、SAMD9L、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2などの任意の少なくとも7個の遺伝子を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００５５】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、例えば、IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、およびBIRC4BP; もしくはIFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、およびSRGAP2; もしくはSAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、GBP1、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、SAMD9L、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、およびBIRC4BP; もしくはIFI6、GBP1、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI6、SAMD9L、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI6、SAMD9L、GBP1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2; もしくはIFI44、SAMD9L、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、SAMD9L、GBP1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、SAMD9L、GBP1、OAS1、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2; もしくはIFI44、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、およびSRGAP2; もしくはIFI44、IFI6、GBP1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、GBP1、OAS1、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、GBP1、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、GBP1、OAS1、BIRC4BP、およびSRGAP2; もしくはIFI44、IFI6、SAMD9L、OAS1、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、SAMD9L、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、SAMD9L、OAS1、BIRC4BP、およびSRGAP2; もしくはIFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、BIRC4BP、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、BIRC4BP、およびSRGAP2; もしくはIFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、およびSRGAP2などの任意の少なくとも6個の遺伝子を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００５６】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、例えば、GBP1、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、SAMD9L、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、およびOAS1; もしくはSAMD9L、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはSAMD9L、GBP1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはSAMD9L、GBP1、OAS1、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはSAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2; もしくはSAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、およびSRGAP2; もしくはIFI6、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI6、GBP1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI6、GBP1、OAS1、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI6、GBP1、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2; もしくはIFI6、GBP1、OAS1、BIRC4BP、およびSRGAP2; もしくはIFI6、SAMD9L、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI6、SAMD9L、OAS1、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI6、SAMD9L、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2; もしくはIFI6、SAMD9L、OAS1、BIRC4BP、およびSRGAP2; もしくはIFI6、SAMD9L、GBP1、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI6、SAMD9L、GBP1、BIRC4BP、およびRSAD2; もしくはIFI6、SAMD9L、GBP1、BIRC4BP、およびSRGAP2; もしくはIFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、およびRSAD2; もしくはIFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、およびSRGAP2; もしくはIFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、およびBIRC4BP; もしくはIFI44、GBP1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、GBP1、OAS1、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、GBP1、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2; もしくはIFI44、GBP1、OAS1、BIRC4BP、およびSRGAP2; もしくはIFI44、SAMD9L、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、SAMD9L、OAS1、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、SAMD9L、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2; もしくはIFI44、SAMD9L、OAS1、BIRC4BP、およびSRGAP2; もしくはIFI44、SAMD9L、GBP1、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、SAMD9L、GBP1、BIRC4BP、およびRSAD2; もしくはIFI44、SAMD9L、GBP1、BIRC4BP、およびSRGAP2; もしくはIFI44、SAMD9L、GBP1、OAS1、およびRSAD2; もしくはIFI44、SAMD9L、GBP1、OAS1、およびSRGAP2; もしくはIFI44、SAMD9L、GBP1、OAS1、およびBIRC4BP; もしくはIFI44、IFI6、OAS1、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、OAS1、BIRC4BP、およびSRGAP2; もしくはIFI44、IFI6、GBP1、SRGAP2、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、GBP1、BIRC4BP、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、GBP1、BIRC4BP、およびSRGAP2; もしくはIFI44、IFI6、GBP1、OAS1、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、GBP1、OAS1、およびSRGAP2; もしくはIFI44、IFI6、GBP1、OAS1、およびBIRC4BP; もしくはIFI44、IFI6、SAMD9L、BIRC4BP、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、SAMD9L、BIRC4BP、およびSRGAP2; もしくはIFI44、IFI6、SAMD9L、OAS1、およびRSAD2; もしくはIFI44、IFI6、SAMD9L、OAS1、およびSRGAP2; もしくはIFI44、IFI6、SAMD9L、OAS1、およびBIRC4BP; もしくはIFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、およびSRGAP2などの任意の少なくとも5個の遺伝子を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００５７】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、例えば、IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2からなる群より選択される任意の少なくとも4個の遺伝子を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００５８】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、例えば、IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2からなる群より選択される任意の少なくとも3個の遺伝子を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００５９】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、例えば、IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2からなる群より選択される任意の少なくとも2個の遺伝子を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００６０】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００６１】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００６２】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００６３】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、EPSTI1、およびRSAD2を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００６４】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子BCL2、BAK1、BAD、BAX、およびBCL2L1を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００６５】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００６６】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００６７】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００６８】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００６９】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００７０】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、HERC5、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、LY6E、SIGLEC1、およびUSP18を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００７１】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、およびIFIT1を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００７２】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００７３】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００７４】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子IFI27、IL-121Rβ2、IL-15Rα、IL-15、サイトカインシグナリング抑制因子1 (SOCS1)、janus(ヤヌス)キナーゼ2、CXCL11 (T-TAC)、TNFSF13B (BAFF)、TRAF-型ドメイン1 (TRAFD1)、SERPING1、CD274 (PD1-L)、インドールアミン2,3ジオキシゲナーゼ (INDO)、リンパ球活性化遺伝子3 (LAG3)、およびキャスパーゼ5を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００７５】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子、補体因子B、インスリン様増殖因子(IGF2BP3)、サイクリンA1、ニューロピリン2、補体1qB、補体1qC、CD80、CD47、MMP14、toll-様受容体3 (TLR3)、TLRアダプター分子 2 (TICAM2)、マクロファージスカベンジャー受容体-1 (MSR1)、デスモプラキン、PDGR受容体、CCL13 (MCP-4)、CXCL13 (BCA-1)、CCL19 (CCR7)、IL-1ファミリー5、プリン作動性受容体P2X7、IRS1、キャスパーゼ3、およびサイクリン依存的キナーゼ様1 (CDKL1)を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００７６】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、アジポネクチン、α-フェトタンパク質、アポリポタンパク質CIII、β-2ミクログロブリン、癌抗原125、癌抗原19-9、エオタキシン、FABP、第VII因子、フェリチン、IL-10、IL-12p70、IL-16、IL-18、IL-1ra、IL-3、MCP-1、MMP-3、ミオグロビン、SGOT、組織因子、TIMP-1、TNF RII、TNF-α、VCAM-1、vWF、BDNK、補体3、CD40リガンド、EGF、ENA-78、EN-RAGE、IGF-1、MDC、ミエロペルオキシダーゼ、RANTES、またはトロンボポエチンの血清タンパク質レベルの任意の1つ以上の変化を含んでもよい。
【００７７】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、アジポネクチン、α-フェトタンパク質、アポリポタンパク質CIII、β-2ミクログロブリン、癌抗原125、癌抗原19-9、エオタキシン、FABP、第VII因子、フェリチン、IL-10、IL-12p70、IL-16、IL-18、IL-1ra、IL-3、MCP-1、MMP-3、ミオグロビン、SGOT、組織因子、TIMP-1、TNF RII、TNF-α、VCAM-1、またはvWFの血清タンパク質レベルの任意の1つ以上の変化を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００７８】
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、BDNK、補体3、CD40リガンド、EGF、ENA-78、EN-RAGE、IGF-1、MDC、ミエロペルオキシダーゼ、RANTES、またはトロンボポエチンの血清タンパク質レベルの任意の1つ以上の変化を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子を含んでもよい。
【００７９】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールは、発現または活性が、非基線レベルのIFNαに曝露された細胞中で下方調節される遺伝子をさらに含んでもよい。発現または活性が下方調節される遺伝子は、表31に同定された遺伝子のいずれかであってもよい。これらの遺伝子は、SLC4A1、PRSS33、FCER1A、BACH2、KLRB1、D4S234E、T細胞受容体α座/T細胞受容体δ座、FEZ1、AFF3、CD160、ABCB1、PTCH1、OR2W3、IGHD、NOG、NR3C2、TNS1、PDZK1IP1、SH2D1B、STRBP、ZMYND11、TMOD1、FCRLA、DKFZp761P0423、EPB42、NR6A1、LOC341333、MS4A1、IGHM、SIGLECP3、KIR2DS2、PKIA、BLR1、C5orf4、MYLK、LOC283663、MAD1L1、CXCL5、D4S234E、FCRLA、KRT1、c16orf74、ABCB4、またはGPRASP1のいずれか1個以上を含んでもよい。任意の数のこれらの遺伝子は、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールにおけるPDマーカーとして役立ち得る。例えば、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、少なくとも35個、少なくとも40個、少なくとも45個、または少なくとも50個の下方調節される遺伝子が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールに含まれていてもよい。IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28に列挙された遺伝子を含んでもよい。
【００８０】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールは、遺伝子FEZ1を含んでもよく、または遺伝子FEZ1およびNOGを含んでもよく、または遺伝子NOGを含んでもよく、または遺伝子FEZ1、NOG、およびSLC4A1を含んでもよく、または遺伝子SLC4A1を含んでもよく、または遺伝子NOGおよびSLC4A1を含んでもよく、または遺伝子FEZ1、NOG、SLC4A1、およびD4S234Eを含んでもよく、または遺伝子FEZ1、NOG、SLC4A1、D4S234E、およびPRSS33を含んでもよい。IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールはさらに、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30および／もしくは31に列挙された遺伝子を含んでもよい。
【００８１】
下方調節される遺伝子は、対照細胞、例えば、健康なボランティアの細胞または対照動物の細胞または培養中でIFNαに曝露された細胞のものの少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％の下方調節された発現または活性を有してもよい。
【００８２】
IFNα誘導性PDマーカーの遺伝子発現または活性の上方または下方調節を、当業界で公知の任意の手段により決定することができる。例えば、遺伝子発現の上方または下方調節を、mRNAレベルを決定することにより検出することができる。mRNA発現を、ノーザンブロッティング、スロットブロッティング、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応、または遺伝子チップハイブリダイゼーション技術により決定することができる。例えば、遺伝子チップハイブリダイゼーション技術のための核酸アレイの作製については、米国特許第5,744,305号および第5,143,854号を参照されたい。
【００８３】
IFNα誘導性PDマーカーの遺伝子発現または活性の上方または下方調節を、タンパク質レベルを検出することにより決定することができる。タンパク質レベルが検出される上方または下方調節される遺伝子は、アジポネクチン、α-フェトタンパク質、アポリポタンパク質CIII、β-2ミクログロブリン、癌抗原125、癌抗原19-9、エオタキシン、FABP、第VII因子、フェリチン、IL-10、IL-12p70、IL-16、IL-18、IL-1ra、IL-3、MCP-1、MMP-3、ミオグロビン、SGOT、組織因子、TIMP-1、TNF RII、TNF-α、VCAM-1、vWF、BDNK、補体3、CD40リガンド、EGF、ENA-78、EN-RAGE、IGF-1、MDC、ミエロペルオキシダーゼ、RANTES、またはトロンボポエチンのうちの任意の1個、任意の2個、任意の3個、任意の4個、任意の5個、任意の6個、任意の7個、任意の8個、任意の9個、任意の10個、任意の12個、任意の15個、任意の20個、任意の25個、任意の30個、任意の35個以上であってもよい。タンパク質発現レベルを検出する方法としては、酵素結合免疫吸着アッセイ、ウェスタンブロッティング、タンパク質アレイ、および銀染色などの免疫に基づくアッセイが挙げられる。
【００８４】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールは、タンパク質活性のプロフィールを含んでもよい。IFNα誘導性PDマーカーの遺伝子発現または活性の上方または下方調節を、限定されるものではないが、検出可能なリン酸化活性、脱リン酸化活性、または切断活性などのタンパク質の活性を検出することにより決定することができる。さらに、IFNα誘導性PDマーカーの遺伝子発現または活性の上方または下方調節を、これらの遺伝子発現レベルまたは活性の任意の組合せを検出することにより決定することができる。
【００８５】
IFNαにより媒介される障害を治療するための候補治療剤を、本発明により包含される方法により同定することができる。候補治療剤は、小分子または生物学的薬剤などの任意の型の分子であってよい。本発明により包含される方法により同定される候補治療剤を、疾患、障害、または症状のための治療剤として有用なものとしてすぐに同定することができる。あるいは、本発明により包含される方法により同定される候補治療剤を、患者を治療するための選択の前にさらに試験し、および／または改変する必要がある。あるいは、本発明により包含される方法により同定される候補治療剤を、さらに試験した後、患者を治療するための分子として選択除去することができる。
【００８６】
候補治療剤を同定する方法においては、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを含む細胞を、薬剤と接触させる。この細胞は、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを含む市販の不死化細胞系、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを誘導するようにIFNαで処理された市販の不死化細胞系、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを有する患者から単離された細胞、または健康な患者から単離され、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを誘導するようにIFNαで処理された細胞などの任意の型の細胞であってよい。
【００８７】
前記細胞のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィール中の変化の存在または非存在を、該細胞を前記薬剤と接触させた後に検出する。変化の存在は、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィール中の少なくとも1個の遺伝子の上方調節された発現もしくは活性の少なくとも10％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも20％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも30％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも40％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも50％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも60％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも70％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも75％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも80％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも85％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも90％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも95％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも96％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも97％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも98％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも99％の減少、または少なくとも1個の上方調節された遺伝子の100％の減少などのIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの任意の変化であってよい。あるいは、またはさらに、変化の存在は、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィール中の少なくとも1個の下方調節された遺伝子の発現もしくは活性の少なくとも10％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも20％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも30％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも40％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも50％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも60％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも70％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも75％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも80％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも85％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも90％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも95％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも96％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも97％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも98％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも99％の増加、または少なくとも1個の下方調節された遺伝子の100％の増加などのIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの任意の変化であってよい。
【００８８】
患者の疾患進行をモニターする方法においては、患者に由来するサンプルを、薬剤、例えば、I型IFNもしくはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤、またはI型IFNもしくはIFNαに結合し、その活性を調節しない薬剤、またはI型IFNもしくはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を含んでもよい薬剤の組合せの投与の前後に取得することができる。I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを、サンプル中で取得する(薬剤投与の前後に)。サンプル中のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを比較する。比較は、サンプル中に存在するI型IFNもしくはIFNα誘導性PDマーカーの数のものであるか、またはサンプル中に存在するI型IFNもしくはIFNα誘導性PDマーカーの量のものであるか、またはその任意の組合せであってよい。上方調節されるI型IFNもしくはIFNα誘導性PDマーカーの数またはレベル(またはその任意の組合せ)が治療剤の投与の前に得られたサンプルと比較して該治療剤の投与の後に得られたサンプルにおいて減少する場合、該治療剤の効力を示す変化を示し得る。上方調節されるI型IFNもしくはIFNα誘導性PDマーカーの数は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、または少なくとも10個減少してもよい。任意の所与の上方調節されるI型IFNもしくはIFNα誘導性PDマーカーのレベルは、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、または少なくとも95％減少してもよい。減少したレベルを有する上方調節されるI型IFNもしくはIFNα誘導性PDマーカーの数は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、または少なくとも35個であってよい。減少した数および減少したレベルの上方調節されるI型IFNもしくはIFNα誘導性PDマーカーの任意の組合せは、効力を示唆し得る。下方調節されるI型IFNもしくはIFNα誘導性PDマーカーの数またはレベル(またはその任意の組合せ)が、治療剤の投与の前に得られたサンプルと比較して、該治療剤の投与の後に得られたサンプルにおいて減少する場合、該治療剤の効力を示す変化を示し得る。下方調節されるI型IFNもしくはIFNα誘導性PDマーカー数は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、または少なくとも10個減少してもよい。任意の所与の下方調節されるI型IFNもしくはIFNα誘導性PDマーカーのレベルは、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、または少なくとも95％減少してもよい。増加したレベルを有する下方調節されるI型IFNもしくはIFNα誘導性PDマーカーの数は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくと���9個、少なくとも10個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、または少なくとも35個であってよい。減少した数および増加したレベルの下方調節されるI型IFNもしくはIFNα誘導性PDマーカーの任意の組合せは、効力を示し得る。
【００８９】
患者から得られるサンプルを、前記薬剤の1回目の投与の前に、すなわち、該患者が該薬剤に対してナイーブであるときに取得する。あるいは、該患者から得られるサンプルは、治療の過程において該薬剤の投与後に生じてもよい。例えば、前記薬剤を、モニタリングプロトコルの開始前に投与することができる。前記薬剤の投与後、さらなるサンプルを患者から取得することができ、サンプル中のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーを比較する。サンプルは、同じか、または異なる型のものであってよく、例えば、得られた各サンプルは血液サンプルであるか、または得られた各サンプルは血清サンプルであってよい。各サンプル中で検出されたI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーは同じであってもよく、実質的に重複してもよく、または類似していてもよい。
【００９０】
サンプルを、前記治療剤の投与の前後の任意の時間に取得することができる。前記治療剤の投与後に得られるサンプルを、該治療剤の投与の少なくとも2日後、少なくとも3日後、少なくとも4日後、少なくとも5日後、少なくとも6日後、少なくとも7日後、少なくとも8日後、少なくとも9日後、少なくとも10日後、少なくとも12日後、または少なくとも14日後に取得することができる。前記治療剤の投与後に取得されるサンプルを、該治療剤の投与の少なくとも2週間後、少なくとも3週間後、少なくとも4週間後、少なくとも5週間後、少なくとも6週間後、少なくとも7週間後、または少なくとも8週間後に取得することができる。前記治療剤の投与後に得られるサンプルを、該治療剤の投与の少なくとも2ヶ月後、少なくとも3ヶ月後、少なくとも4ヶ月後、少なくとも5ヶ月後、または少なくとも6ヶ月後に取得することができる。
【００９１】
さらなるサンプルを、前記治療剤の投与後に患者から取得することができる。少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも12個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個のサンプルを患者から取得して、長時間に渡る疾患または障害の進行または退行をモニターすることができる。疾患の進行を、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも7週間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも3ヶ月間、少なくとも4ヶ月間、少なくとも5ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも1年間、少なくとも2年間、少なくとも3年間、少なくとも4年間、少なくとも5年間、少なくとも10年間に渡って、または患者の生涯に渡ってモニターすることができる。さらなるサンプルを、毎月、2ヶ月に1回、3ヶ月に1回、年に2回、または毎年の間隔などの規則的な間隔で患者から取得することができる。サンプルを、規則的な間隔で前記薬剤の投与後に患者から取得することができる。例えば、サンプルを、前記薬剤のそれぞれの投与の1週間後に、または該薬剤のそれぞれの投与の2週間後に、または該薬剤のそれぞれの投与の3週間後に、または該薬剤のそれぞれの投与の1ヶ月後に、または該薬剤のそれぞれの投与の2ヶ月後に患者から取得することができる。あるいは、複数のサンプルを、前記薬剤の1回の投与後またはそれぞれの投与後に患者から取得することができる。
【００９２】
患者における疾患の進行を、薬剤の投与の非存在下で同様にモニターすることができる。サンプルを、前記疾患または障害を有する患者から定期的に取得することができる。I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数が、より早く得られたサンプルと比較してより後に得られたサンプル中で増加する場合、疾患の進行を同定することができる。I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、または少なくとも10個増加してもよい。任意の所与の上方調節されるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーのレベルが少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、または少なくとも95％増加する場合、疾患の進行を同定することができる。任意の所与の下方調節されるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーのレベルが少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、または少なくとも95％減少する場合、疾患の進行を同定することができる。増加したレベルを有する上方調節されるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、または少なくとも35個であってよい。減少したレベルを有する下方調節されるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、または少なくとも35個であってよい。増加した数および増加したレベルの上方調節されるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの任意の組合せは、疾患の進行を示し得る。あるいは、または一緒に、減少した数および減少したレベルの下方調節されるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの任意の組合せは、疾患の進行を示し得る。また、疾患の退行を、薬剤により治療されていない疾患または障害を有する患者において同定することもできる。この例においては、I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数が、より早く得られたサンプルと比較してより後に得られたサンプルにおいて減少する場合、退行を同定することができる。I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、または少なくとも10個減少してもよい。任意の所与の上方調節されるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーのレベルが、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、または少なくとも95％減少する���合、疾患の退行を同定することができる。任意の所与の下方調節されるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーのレベルが、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、または少なくとも95％増加する場合、疾患の退行を同定することができる。減少したレベルを有する上方調節されるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、または少なくとも35個であってよい。増加したレベルを有する下方調節されるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、または少なくとも35個であってよい。任意の期間に渡って、また任意の間隔でサンプルを取得することにより、疾患の進行または疾患の退行をモニターすることができる。疾患の進行または疾患の退行を、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも7週間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも3ヶ月間、少なくとも4ヶ月間、少なくとも5ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも1年間、少なくとも2年間、少なくとも3年間、少なくとも4年間、少なくとも5年間、少なくとも10年間に渡って、または患者の生涯に渡ってサンプルを取得することによりモニターすることができる。疾患の進行または疾患の退行を、少なくとも毎月、月に2回、3ヶ月に1回、年に2回、または毎年、サンプルを取得することによりモニターすることができる。このサンプルを厳密な間隔で取得する必要はない。
【００９３】
本発明はまた、キットおよびプローブも包含する。このプローブは、INFα誘導性PDマーカー発現プロフィールに含有させることができる任意の遺伝子の任意の発現または活性を検出する任意の分子であってよい。
【００９４】
本発明はまた、IFN活性を検出する方法も包含する。これらの方法は、インターフェロンにより刺激される応答エレメントの制御下でリポーター遺伝子を含むポリヌクレオチド配列を含む細胞を用いることができる。該ポリヌクレオチド配列を含む細胞は、ポリヌクレオチド配列を用いるトランスフェクションもしくは形質転換の影響を受けやすく、培養物中で維持することができる任意の細胞であってよい。これらの細胞としては、動物細胞、細菌細胞、酵母細胞、昆虫細胞、または植物細胞が挙げられる。これらの細胞は、付着性であってもよく、または懸濁液中で増殖してもよい。細胞が動物細胞である場合、それらはHeLa、COS、NIH3T3、AGS、293、CHO、Huh-7、HUVEC、MCF-7、C6、BHK-21、BNL CL2、C2C12、HepG2、およびATDC5などの公知の細胞系に由来するものであってよい。数え切れない他の細胞系が公知であり、当業者であれば取得することができる。あるいは、この細胞は不死化されていてもよい一次細胞であってもよい。
【００９５】
前記細胞は、インターフェロンにより刺激される応答エレメントの制御下にリポーター遺伝子を含むポリヌクレオチド配列を含んでもよい。このポリヌクレオチド配列は、前記細胞のDNA中に安定に組込まれたものであるか、または該細胞中で安定であるか、もしくは一過的であってよい染色体外エレメントであってよい。該ポリヌクレオチドは、裸のポリヌクレオチド分子、脂質もしくは他の分子と複合体化されたポリヌクレオチド分子、またはウイルス粒子中のポリヌクレオチドとして前記細胞に導入されたものであってよい。
【００９６】
前記ポリヌクレオチドを裸のポリヌクレオチド分子として導入した場合、該ポリヌクレオチドは線状または環状の分子であってよい。環状ポリヌクレオチド分子の非限定例としては、プラスミド、および人工染色体が挙げられる。これらのベクターを酵素を用いて切断して、例えば、線状ポリヌクレオチド分子を作製することができる。
【００９７】
さらに、前記ポリヌクレオチドを裸のポリヌクレオチドとして導入した場合、それは当業界でよく知られた多くの技術のいずれかにより細胞中に導入されたものであってよい。これらの技術としては、限定されるものではないが、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、および微粒子銃送達が挙げられる。また、例えば、LoefflerおよびBehr, 1993, Meth. Enzymol. 217:599-618; Cohenら、1993, Meth. Enzymol. 217:618-644; Clin. Pharma. Ther. 29:69-92 (1985)、Sambrookら、Molecular Cloning: A Laboratory Manual、第2版、Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989ならびにAusubelら(編)、Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., N.Y., N.Y. (1987-2001)も参照されたい。
【００９８】
前記ポリヌクレオチドを脂質もしくはリポソームとの複合体として導入した場合、それも当業者にとって公知の多くの技術の1つにより導入されたものであってよい。脂質またはリポソームは、DNAまたはRNAに結合して、疎水性コーティングされた送達ビヒクルを提供する脂肪粒子または脂質の混合物を含む。好適なリポソームは、卵、植物などの天然起源またはホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリンもしくはホスファチジルイノシトールなどの動物起源のリン脂質などの従来の合成または天然のリン脂質リポソーム材料のいずれかを含んでもよい。また、例えば、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジオレイルホスファチジルコリン、ジオレイルホスファチジルコリンならびに対応する合成ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルグリセロールなどの合成リン脂質を用いることもできる。ベクターとコンジュゲートさせることができる脂質またはリポソームも、当業者にとっては商業的に入手可能である。当業者には公知の市販の脂質またはリポソームトランスフェクション試薬の例としては、LIPOFECTAMINE(商標)(Invitrogen)、GENEJUICE(登録商標)(Novagen)、GENEJAMMER(登録商標)(Stratagene)、FUGENE(登録商標)HD (Roche)、MEGAFECTIN(商標)(Qbiogene)、SUPERFECT(登録商標)(Qiagen)、およびEFFECTENE(登録商標)(Qiagen)が挙げられる。
【００９９】
前記ポリヌクレオチドを他の分子との複合体として導入した場合、それは圧縮されたものであるか、またはナノスフィア中にあってもよい。圧縮されたポリヌクレオチド複合体は、米国特許第5,972,901号、第6,008,336号、および第6,077,835号に記載されている。ナノスフィアは、米国特許第5,718,905号および第6,207,195号に記載されている。核酸を複合体化するこれらの圧縮されたポリヌクレオチド複合体およびナノスフィアは、ポリマーカチオンを用いる。典型的なポリマーカチオンとしては、ゼラチン、ポリ-L-リジン、およびキトサンが挙げられる。あるいは、前記ポリヌクレオチドは、DEAE-デキストランと複合体化されたものであるか、またはリン酸カルシウム共沈降、もしくは塩化カルシウム共沈降などの技術を用いてトランスフェクトされたものであってよい。
【０１００】
前記ポリヌクレオチドをウイルスと結合させて導入した場合、該ウイルスはポリヌクレオチド送達のための任意のよく知られた好適なウイルスであってよい。ベクターとして用いることができるウイルスの例としては、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、単純ヘルペスウイルス)、ワクシニアウイルス、パポバウイルス、センダイウイルス、SV40ウイルス、呼吸器合胞体ウイルスなどが挙げられる。
【０１０１】
前記ポリヌクレオチド配列は、リポーター遺伝子およびインターフェロン刺激応答エレメントを含んでもよい。該リポーター遺伝子は、ルシフェラーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、β-ガラクトシダーゼ、緑色蛍光タンパク質、β-グルクロニダーゼ、または分泌胎盤アルカリホスファターゼのいずれか1種であってよい。様々な多くのこれらのリポーター遺伝子、例えば、緑色蛍光タンパク質およびルシフェラーゼが公知であり、当業者であれば容易に同定および／または製造することができる。列挙されたものに加えて、他のリポーター遺伝子も当業者には公知であり、容易に入手可能である。インターフェロン刺激応答エレメントも当業者には公知である。それらを、Strataggene、Clonetech、およびBiomyxなどの業者から取得することができる。また、それらは例えば、Alcantaraら(Nuc. Acid. Res. 30 (2002):2068-2075)およびKirchhoffら(Oncogene 18 (1999):3725-3736)に報告されている。
【０１０２】
前記アッセイにおいて用いられる細胞を、サンプルと共にインキュベートすることができる。このサンプルを、患者から、患者サンプルを有する業者から取得するか、または対照サンプルを補正のために、もしくは対照として用いることができる。前記サンプルを患者から取得する場合、それは、全血、唾液、尿、滑液、骨髄、脳脊髄液、鼻分泌物、痰、羊水、気管支肺胞洗浄細胞、末梢血単核細胞、総白血球、リンパ節細胞、脾臓細胞、扁桃腺細胞、または皮膚などの任意の生物学的液体または組織であってよい。
【０１０３】
リポーター遺伝子の発現を、当業界でよく知られた任意の手段により検出する。この発現は、「0」であっても、サンプル中のIFN活性を示す。さらに、当業者であれば、任意のレベルのリポーター遺伝子発現を定量化した後、サンプル中のIFN活性のレベルと相関させることができる。
【０１０４】
出願人は、本発明の態様のいくつかを説明するための非限定的な実施形態のセットを提供する。
【０１０５】
実施形態
実施形態1. I型IFNまたはIFNαにより媒介される疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を投与することを含み；
該患者はI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを含み；
ならびに該薬剤が該患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する、前記方法。
【０１０６】
実施形態2. 前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの中和を検出することをさらに含む、実施形態1に記載の方法。
【０１０７】
実施形態3. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1 IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の発現または活性の上方調節を含む、実施形態1に記載の方法。
【０１０８】
実施形態4. 前記薬剤が生物学的薬剤である、実施形態1に記載の方法。
【０１０９】
実施形態5. 前記薬剤が抗体である、実施形態4に記載の方法。
【０１１０】
実施形態6．前記抗体がMEDI-545である、実施形態5に記載の方法。
【０１１１】
実施形態7．前記抗体が1種以上のI型IFNまたはIFNαサブタイプに特異的であるが、MEDI-545ではない、実施形態5に記載の方法。
【０１１２】
実施形態8．前記薬剤の投与が、前記疾患または障害の1つ以上の症候を軽減する、実施形態1に記載の方法。
【０１１３】
実施形態9．前記抗体を、約0.03〜30 mg/kgの用量で投与する、実施形態5に記載の方法。
【０１１４】
実施形態10．前記抗体を0.3〜3 mg/kgの用量で投与する、実施形態9に記載の方法。
【０１１５】
実施形態11．前記抗体を0.03〜1 mg/kgの用量で投与する、実施形態10に記載の方法。
【０１１６】
実施形態12．前記薬剤が前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも10％中和する、実施形態9〜11のいずれか1つに記載の方法。
【０１１７】
実施形態13．前記薬剤が前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも20％中和する、実施形態12に記載の方法。
【０１１８】
実施形態14．前記薬剤が前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも30％中和する、実施形態13に記載の方法。
【０１１９】
実施形態15．前記薬剤が前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも40％中和する、実施形態14に記載の方法。
【０１２０】
実施形態16．前記薬剤が前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも50％中和する、実施形態15に記載の方法。
【０１２１】
実施形態17．I型IFNまたはIFNαにより媒介される疾患または障害が、狼瘡、乾癬、血管炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、または特発性炎症性筋炎のうちの1つである、実施形態1に記載の方法。
【０１２２】
実施形態18．I型IFNまたはIFNαにより媒介される疾患または障害が狼瘡である、実施形態17に記載の方法。
【０１２３】
実施形態19．I型IFNまたはIFNαにより媒介される疾患または障害が乾癬である、実施形態17に記載の方法。
【０１２４】
実施形態20．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、少なくともIFNαサブタイプ1、2、8および14の発現または活性の上方調節を含む、実施形態1に記載の方法。
【０１２５】
実施形態21．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、PDマーカー遺伝子の転写物を含む、実施形態1に記載の方法。
【０１２６】
実施形態22．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、PDマーカー遺伝子から発現されたポリペプチドを含む、実施形態1に記載の方法。
【０１２７】
実施形態23．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態1に記載の方法。
【０１２８】
実施形態24．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の発現または活性の上方調節を含む、実施形態1に記載の方法。
【０１２９】
実施形態25．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態1に記載の方法。
【０１３０】
実施形態26．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の発現または活性の上方調節を含む、実施形態1に記載の方法。
【０１３１】
実施形態27．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の発現または活性の上方調節を含む、実施形態1に記載の方法。
【０１３２】
実施形態28. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の発現または活性の上方調節を含む、実施形態1に記載の方法。
【０１３３】
実施形態29. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態1に記載の方法。
【０１３４】
実施形態30. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態1に記載の方法。
【０１３５】
実施形態31. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の発現または活性の上方調節を含む、実施形態1に記載の方法。
【０１３６】
実施形態32. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の発現または活性の上方調節を含む、実施形態1に記載の方法。
【０１３７】
実施形態33. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1およびIFIT1の発現または活性の上方調節をさらに含む、実施形態32に記載の方法。
【０１３８】
実施形態34．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子OAS2およびOAS1の発現または活性の上方調節をさらに含む、実施形態33に記載の方法。
【０１３９】
実施形態35．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の発現または活性の下方調節をさらに含む、実施形態3または23〜33のいずれか1つに記載の方法。
【０１４０】
実施形態36．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の発現または活性の下方調節をさらに含む、実施形態1に記載の方法。
【０１４１】
実施形態37．前記ポリペプチドが血清中に増加したレベルで検出される、実施形態22に記載の方法。
【０１４２】
実施形態38．ポリペプチドが癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3を含む、実施形態37に記載の方法。
【０１４３】
実施形態39．前記ポリペプチドが血清中に減少したレベルで検出される、実施形態22に記載の方法。
【０１４４】
実施形態40．前記ポリペプチドがEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドを含む、実施形態39に記載の方法。
【０１４５】
実施形態41．中程度または強いI型IFNまたはIFNα PDマーカープロフィールを含む自己免疫疾患患者を治療する方法であって、
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を投与することを含み；
該薬剤が該患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する、前記方法。
【０１４６】
実施形態42．前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの中和を検出することをさらに含む、実施形態41に記載の方法。
【０１４７】
実施形態43．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1 IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の発現または活性の上方調節を含む、実施形態41に記載の方法。
【０１４８】
実施形態44．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態41に記載の方法。
【０１４９】
実施形態45．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の発現または活性の上方調節を含む、実施形態41に記載の方法。
【０１５０】
実施形態46．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態41に記載の方法。
【０１５１】
実施形態47．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の発現または活性の上方調節を含む、実施形態41に記載の方法。
【０１５２】
実施形態48．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の発現または活性の上方調節を含む、実施形態41に記載の方法。
【０１５３】
実施形態49．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の発現または活性の上方調節を含む、実施形態41に記載の方法。
【０１５４】
実施形態50．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態41に記載の方法。
【０１５５】
実施形態51．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態41に記載の方法。
【０１５６】
実施形態52．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の発現または活性の上方調節を含む、実施形態41に記載の方法。
【０１５７】
実施形態53．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、およびIFI27の発現または活性の上方調節を含む、実施形態41に記載の方法。
【０１５８】
実施形態54．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1およびIFIT1の発現または活性の上方調節をさらに含む、実施形態53に記載の方法。
【０１５９】
実施形態55．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、少なくともIFNαサブタイプ1、2、8、および14の発現または活性の上方調節を含む、実施形態41に記載の方法。
【０１６０】
実施形態56．前記薬剤が生物学的薬剤である、実施形態41に記載の方法。
【０１６１】
実施形態57．前記薬剤が抗体である、実施形態41に記載の方法。
【０１６２】
実施形態58．前記抗体がMEDI-545である、実施形態57に記載の方法。
【０１６３】
実施形態59．前記抗体が1個以上のI型IFNまたはIFNαサブタイプに特異的であるが、MEDI-545ではない、実施形態57に記載の方法。
【０１６４】
実施形態60．前記薬剤の投与が前記疾患または障害の1種以上の症候を軽減する、実施形態41に記載の方法。
【０１６５】
実施形態61．前記抗体を約0.03〜30 mg/kgの用量で投与する、実施形態57に記載の方法。
【０１６６】
実施形態62．前記抗体を0.3〜3 mg/kgの用量で投与する、実施形態57に記載の方法。
【０１６７】
実施形態63．前記抗体を0.03〜1 mg/kgの用量で投与する、実施形態57に記載の方法。
【０１６８】
実施形態64．前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも10％中和する、実施形態41に記載の方法。
【０１６９】
実施形態65．前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも20％中和する、実施形態64に記載の方法。
【０１７０】
実施形態66．前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも30％中和する、実施形態65に記載の方法。
【０１７１】
実施形態67．前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも40％中和する、実施形態66に記載の方法。
【０１７２】
実施形態68．前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも50％中和する、実施形態67に記載の方法。
【０１７３】
実施形態69．前記自己免疫疾患患者が、狼瘡、乾癬、血管炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、または特発性炎症性筋炎患者である、実施形態41に記載の方法。
【０１７４】
実施形態70．前記患者が狼瘡患者である、実施形態69に記載の方法。
【０１７５】
実施形態71．前記患者が乾癬患者である、実施形態69に記載の方法。
【０１７６】
実施形態72．それを必要とする患者においてI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する方法であって、I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を該患者に投与することを含み、該薬剤が該患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する、前記方法。
【０１７７】
実施形態73．前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの中和を検出することをさらに含む、実施形態72に記載の方法。
【０１７８】
実施形態74．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1 IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の発現または活性の上方調節を含む、実施形態72に記載の方法。
【０１７９】
実施形態75．前記薬剤が生物学的薬剤である、実施形態72に記載の方法。
【０１８０】
実施形態76．前記薬剤が抗体である、実施形態75に記載の方法。
【０１８１】
実施形態77．前記抗体がMEDI-545である、実施形態76に記載の方法。
【０１８２】
実施形態78．前記抗体が1個以上のI型IFNまたはIFNαサブタイプに特異的であるが、MEDI-545ではない、実施形態76に記載の方法。
【０１８３】
実施形態79．前記薬剤の投与が前記疾患または障害の1種以上の症候を軽減する、実施形態72に記載の方法。
【０１８４】
実施形態80．前記抗体を約0.03〜30 mg/kgの用量で投与する、実施形態76に記載の方法。
【０１８５】
実施形態81．前記抗体を0.3〜3 mg/kgの用量で投与する、実施形態80に記載の方法。
【０１８６】
実施形態82．前記抗体を0.03〜1 mg/kgの用量で投与する、実施形態81に記載の方法。
【０１８７】
実施形態83．前記薬剤が前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも10％中和する、実施形態80〜82のいずれか1つに記載の方法。
【０１８８】
実施形態84．前記薬剤が前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも20％中和する、実施形態83に記載の方法。
【０１８９】
実施形態85．前記薬剤が前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも30％中和する、実施形態84に記載の方法。
【０１９０】
実施形態86．前記薬剤が前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも40％中和する、実施形態85に記載の方法。
【０１９１】
実施形態87．前記薬剤が前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも50％中和する、実施形態86に記載の方法。
【０１９２】
実施形態88．前記自己免疫疾患患者が、狼瘡、乾癬、血管炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、または特発性炎症性筋炎患者である、実施形態72に記載の方法。
【０１９３】
実施形態89．前記患者が狼瘡患者である、実施形態88に記載の方法。
【０１９４】
実施形態90．前記患者が乾癬患者である、実施形態88に記載の方法。
【０１９５】
実施形態91．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、少なくともIFNαサブタイプ1、2、8、および14の発現または活性の上方調節を含む、実施形態72に記載の方法。
【０１９６】
実施形態92．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、PDマーカー遺伝子の転写物を含む、実施形態72に記載の方法。
【０１９７】
実施形態93．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、PDマーカー遺伝子から発現されるポリペプチドを含む、実施形態72に記載の方法。
【０１９８】
実施形態94．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態72に記載の方法。
【０１９９】
実施形態95．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の発現または活性の上方調節を含む、実施形態72に記載の方法。
【０２００】
実施形態96．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態72に記載の方法。
【０２０１】
実施形態97．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の発現または活性の上方調節を含む、実施形態72に記載の方法。
【０２０２】
実施形態98．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の発現または活性の上方調節を含む、実施形態72に記載の方法。
【０２０３】
実施形態99．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の発現または活性の上方調節を含む、実施形態72に記載の方法。
【０２０４】
実施形態100．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態72に記載の方法。
【０２０５】
実施形態101．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態72に記載の方法。
【０２０６】
実施形態102．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の発現または活性の上方調節を含む、実施形態72に記載の方法。
【０２０７】
実施形態103．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の発現または活性の上方調節を含む、実施形態72に記載の方法。
【０２０８】
実施形態104．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1およびIFIT1の発現または活性の上方調節をさらに含む、実施形態103に記載の方法。
【０２０９】
実施形態105．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の発現または活性の下方調節をさらに含む、実施形態74または94〜104のいずれか1つに記載の方法。
【０２１０】
実施形態106．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の発現または活性の下方調節を含む、実施形態72に記載の方法。
【０２１１】
実施形態107．前記ポリペプチドが、血清中で増加したレベルで検出される、実施形態93に記載の方法。
【０２１２】
実施形態108．前記ポリペプチドが癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3を含む、実施形態107に記載の方法。
【０２１３】
実施形態109．前記ポリペプチドが血清中で減少したレベルで検出される、実施形態93に記載の方法。
【０２１４】
実施形態110．前記ポリペプチドがEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドを含む、実施形態109に記載の方法。
【０２１５】
実施形態111．患者の自己免疫疾患進行をモニターまたは当該進行の予後を判定する方法であって、患者に由来する第1のサンプル中で第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することを含む、前記方法。
【０２１６】
実施形態112．第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが強いプロフィールであり、患者の予後が疾患進行である、実施形態111に記載の方法。
【０２１７】
実施形態113．前記自己免疫疾患がSLEであり、その進行がSLE再燃である、実施形態112に記載の方法。
【０２１８】
実施形態114．前記第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが弱いプロフィールであり、患者の予後が疾患退行である、実施形態111に記載の方法。
【０２１９】
実施形態115．患者に由来する第2のサンプル中で第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することを含み、第1の発現プロフィールと比較して、第2の発現プロフィール中のI型IFNもしくはIFNα誘導性PDマーカーの数もしくはレベルの増加が、疾患の進行を予測するか、または第1の発現プロフィールと比較して、第2の発現プロフィール中のI型IFNもしくはIFNα誘導性PDマーカーの数もしくはレベルの減少が、疾患の退行を予測することをさらに含む、実施形態111に記載の方法。
【０２２０】
実施形態116．IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を用いる治療を受けている患者の疾患進行をモニターする方法であって、
該患者に由来する第1のサンプル中の第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得すること；
IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を投与すること；
該患者に由来する第2のサンプル中の第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得すること；ならびに
第1および第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを比較すること、
を含み、第1および第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールにおける変化が、IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤の効力レベルを示す、前記方法。
【０２２１】
実施形態117．第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の発現または活性の上方調節を含む、実施形態116に記載の方法。
【０２２２】
実施形態118．第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態116に記載の方法。
【０２２３】
実施形態119．第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の発現または活性の上方調節を含む、実施形態116に記載の方法。
【０２２４】
実施形態120．第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態116に記載の方法。
【０２２５】
実施形態121．第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の発現または活性の上方調節を含む、実施形態116に記載の方法。
【０２２６】
実施形態122．第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の発現または活性の上方調節を含む、実施形態116に記載の方法。
【０２２７】
実施形態123．第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の発現または活性の上方調節を含む、実施形態116に記載の方法。
【０２２８】
実施形態124．第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態116に記載の方法。
【０２２９】
実施形態125．第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態116に記載の方法。
【０２３０】
実施形態126．第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の発現または活性の上方調節を含む、実施形態116に記載の方法。
【０２３１】
実施形態127．第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の発現または活性の上方調節を含む、実施形態116に記載の方法。
【０２３２】
実施形態128．前記変化が前記遺伝子の発現または活性レベルの上方調節の減少である、実施形態116に記載の方法。
【０２３３】
実施形態129．前記疾患が狼瘡、特発性炎症性筋炎、シェーグレン症候群、血管炎、サルコイドーシス、および乾癬である、実施形態116に記載の方法。
【０２３４】
実施形態130．前記疾患が狼瘡である、実施形態129に記載の方法。
【０２３５】
実施形態131．前記治療剤が小分子または生物学的薬剤である、実施形態116に記載の方法。
【０２３６】
実施形態132．生物学的薬剤が抗体である、実施形態131に記載の方法。
【０２３７】
実施形態133．前記抗体がMEDI-545である、実施形態132に記載の方法。
【０２３８】
実施形態134．第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを、前記治療剤を投与する前に取得する、実施形態116に記載の方法。
【０２３９】
実施形態135．第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを、前記治療剤を投与する時点で取得する、実施形態116に記載の方法。
【０２４０】
実施形態136．第1および第2のサンプルが全血または血清である、実施形態116に記載の方法。
【０２４１】
実施形態137．前記患者に由来する第3のサンプル中の第3のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含む、実施形態116に記載の方法。
【０２４２】
実施形態138．前記患者に由来する第4のサンプル中の第4のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含む、実施形態137に記載の方法。
【０２４３】
実施形態139．前記患者に由来する第5のサンプル中の第5のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含む、実施形態138に記載の方法。
【０２４４】
実施形態140．前記患者に由来する第6のサンプル中の第6のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含む、実施形態139に記載の方法。
【０２４５】
実施形態141．第2のサンプルを、前記治療剤の投与の少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、少なくとも3週間後、少なくとも1ヶ月後または少なくとも2ヶ月後に取得する、実施形態116に記載の方法。
【０２４６】
実施形態142．第3のサンプルを、第2のサンプルを取得した少なくとも2日後、少なくとも5日後、少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、少なくとも3週間後、少なくとも1ヶ月後または少なくとも2ヶ月後に取得する、実施形態137に記載の方法。
【０２４７】
実施形態143．第4のサンプルを、第3のサンプルを取得した少なくとも2日後、少なくとも5日後、少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、少なくとも3週間後、少なくとも1ヶ月後または少なくとも2ヶ月後に取得する、実施形態138に記載の方法。
【０２４８】
実施形態144．第5のサンプルを、第4のサンプルを取得した少なくとも2日後、少なくとも5日後、少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、少なくとも3週間後、少なくとも1ヶ月後または少なくとも2ヶ月後に取得する、実施形態139に記載の方法。
【０２４９】
実施形態145．変化が前記遺伝子の発現または活性の上方調節の減少である、実施形態116に記載の方法。
【０２５０】
実施形態146．前記減少が、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、または100％である、実施形態145に記載の方法。
【０２５１】
実施形態147．IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤の候補として患者を同定する方法であって、該患者に由来するサンプル中のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在または非存在を検出することを含み、IFNαに誘導されるPDマーカー発現プロフィールの存在の検出が、IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤の候補として該患者を同定する、前記方法。
【０２５２】
実施形態148．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の発現または活性の上方調節を含む、実施形態147に記載の方法。
【０２５３】
実施形態149．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態147に記載の方法。
【０２５４】
実施形態150．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の発現または活性の上方調節を含む、実施形態147に記載の方法。
【０２５５】
実施形態151．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態147に記載の方法。
【０２５６】
実施形態152．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の発現または活性の上方調節を含む、実施形態147に記載の方法。
【０２５７】
実施形態153．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の発現または活性の上方調節を含む、実施形態147に記載の方法。
【０２５８】
実施形態154．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の発現または活性の上方調節を含む、実施形態147に記載の方法。
【０２５９】
実施形態155．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態147に記載の方法。
【０２６０】
実施形態156．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態147に記載の方法。
【０２６１】
実施形態157．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の発現または活性の上方調節を含む、実施形態147に記載の方法。
【０２６２】
実施形態158．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の発現または活性の上方調節を含む、実施形態147に記載の方法。
【０２６３】
実施形態159．前記患者が、狼瘡、特発性炎症性筋炎、シェーグレン症候群、血管炎、サルコイドーシス、および乾癬からなる群より選択される障害を有すると診断された、実施形態147に記載の方法。
【０２６４】
実施形態160．前記障害が狼瘡である、実施形態159に記載の方法。
【０２６５】
実施形態161．前記治療剤が小分子または生物学的薬剤である、実施形態147に記載の方法。
【０２６６】
実施形態162．前記生物学的薬剤が抗体である、実施形態161に記載の方法。
【０２６７】
実施形態163．前記抗体がMEDI-545である、実施形態162に記載の方法。
【０２６８】
実施形態164．発現または活性の上方調節が、1個以上の前記遺伝子の発現の少なくとも2倍の増加を含む、実施形態148〜158のいずれか1つに記載の方法。
【０２６９】
実施形態165．発現または活性の上方調節が、1個以上の前記遺伝子の発現の少なくとも3倍の増加を含む、実施形態148〜158のいずれか1つに記載の方法。
【０２７０】
実施形態166．発現または活性の上方調節が、1個以上の前記遺伝子のmRNAレベルの増加を含む、実施形態148〜158のいずれか1つに記載の方法。
【０２７１】
実施形態167．発現または活性の上方調節が、1個以上の前記遺伝子のタンパク質レベルの増加を含む、実施形態148〜158のいずれか1つに記載の方法。
【０２７２】
実施形態168．発現または活性の上方調節が、1個以上の前記遺伝子から発現されたタンパク質の酵素活性の増加を含む、実施形態148〜158のいずれか1つに記載の方法。
【０２７３】
実施形態169．前記サンプルが全血である、実施形態147に記載の方法。
【０２７４】
実施形態170．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の発現または活性の下方調節を含む、実施形態147に記載の方法。
【０２７５】
実施形態171．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチド癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3の血清レベルの増加を含む、実施形態147に記載の方法。
【０２７６】
実施形態172．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチドEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドの血清レベルの減少を含む、実施形態147に記載の方法。
【０２７７】
実施形態173．IFNαレベルの増加に関連する障害を有すると患者を診断する方法であって、該患者に由来するサンプル中のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在または非存在を検出することを含み、IFNαにより誘導されるPDマーカー発現プロフィールの存在の検出が、IFNαレベルの増加と関連する障害を有すると該患者を同定する、前記方法。
【０２７８】
実施形態174．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の発現または活性の上方調節を含む、実施形態173に記載の方法。
【０２７９】
実施形態175．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態173に記載の方法。
【０２８０】
実施形態176．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子FIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の発現または活性の上方調節を含む、実施形態173に記載の方法。
【０２８１】
実施形態177．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態173に記載の方法。
【０２８２】
実施形態178．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の発現または活性の上方調節を含む、実施形態173に記載の方法。
【０２８３】
実施形態179．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の発現または活性の上方調節を含む、実施形態173に記載の方法。
【０２８４】
実施形態180．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の発現または活性の上方調節を含む、実施形態173に記載の方法。
【０２８５】
実施形態181．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態173に記載の方法。
【０２８６】
実施形態182．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態173に記載の方法。
【０２８７】
実施形態183．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の発現または活性の上方調節を含む、実施形態173に記載の方法。
【０２８８】
実施形態184．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の発現または活性の上方調節を含む、実施形態173に記載の方法。
【０２８９】
実施形態185．前記障害が狼瘡、特発性炎症性筋炎、シェーグレン症候群、血管炎、サルコイドーシス、または乾癬である、実施形態173に記載の方法。
【０２９０】
実施形態186．前記障害が狼瘡である、実施形態185に記載の方法。
【０２９１】
実施形態187．発現または活性の上方調節が、1個以上の前記遺伝子の発現または活性の少なくとも2倍の増加を含む、実施形態174〜184のいずれか1つに記載の方法。
【０２９２】
実施形態188．発現または活性の上方調節が、1個以上の前記遺伝子の発現または活性の少なくとも3倍の増加を含む、実施形態187に記載の方法。
【０２９３】
実施形態189．発現または活性の上方調節が、1個以上の前記遺伝子のmRNAレベルの増加を含む、実施形態174〜184のいずれか1つに記載の方法。
【０２９４】
実施形態190．発現または活性の上方調節が、1個以上の前記遺伝子のタンパク質レベルの増加を含む、実施形態174〜184のいずれか1つに記載の方法。
【０２９５】
実施形態191．発現または活性の上方調節が、1個以上の前記遺伝子から発現されるタンパク質の酵素活性の増加を含む、実施形態174〜184のいずれか1つに記載の方法。
【０２９６】
実施形態192．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の発現または活性の下方調節をさらに含む、実施形態174〜184のいずれか1つに記載の方法。
【０２９７】
実施形態193．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチド癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3の血清レベルの増加をさらに含む、実施形態174〜184のいずれか1つに記載の方法。
【０２９８】
実施形態194．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチドEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドの血清レベルの減少をさらに含む、実施形態174〜184のいずれか1つに記載の方法。
【０２９９】
実施形態195．IFNαにより媒介される障害を治療するための候補治療剤を同定する方法であって、
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを含む細胞と、薬剤とを接触させること；および
該細胞のIFNαにより誘導されるPDマーカー発現プロフィールの変化の存在または非存在を検出することを含み、
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節の減少を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、前記方法。
【０３００】
実施形態196．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の発現または活性の上方調節を含む、実施形態195に記載の方法。
【０３０１】
実施形態197．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、およびOAS1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態195に記載の方法。
【０３０２】
実施形態198．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の発現または活性の上方調節を含む、実施形態195に記載の方法。
【０３０３】
実施形態199．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態195に記載の方法。
【０３０４】
実施形態200．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の発現または活性の上方調節を含む、実施形態195に記載の方法。
【０３０５】
実施形態201．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の発現または活性の上方調節を含む、実施形態195に記載の方法。
【０３０６】
実施形態202．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の発現または活性の上方調節を含む、実施形態195に記載の方法。
【０３０７】
実施形態203．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態195に記載の方法。
【０３０８】
実施形態204．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の発現または活性の上方調節を含む、実施形態195に記載の方法。
【０３０９】
実施形態205．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の発現または活性の上方調節を含む、実施形態195に記載の方法。
【０３１０】
実施形態206．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の発現または活性の上方調節を含む、実施形態195に記載の方法。
【０３１１】
実施形態207．前記細胞をIFNαレベルの増加と関連する障害を有する患者から取得する、実施形態195に記載の方法。
【０３１２】
実施形態208．前記細胞が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを誘導するようにIFNαで処理された細胞である、実施形態195に記載の方法。
【０３１３】
実施形態209．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、該プロフィールの1個以上の遺伝子の発現の少なくとも2倍の増加である、実施形態195に記載の方法。
【０３１４】
実施形態210．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの1個以上の遺伝子の発現の少なくとも3倍の増加である、実施形態195に記載の方法。
【０３１５】
実施形態211．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの1個以上の遺伝子のmRNAレベルの増加を含む、実施形態195に記載の方法。
【０３１６】
実施形態212．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの1個以上の遺伝子のタンパク質レベルの増加を含む、実施形態195に記載の方法。
【０３１７】
実施形態213．IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの1個以上の遺伝子から発現されるタンパク質の酵素活性の増加を含む、実施形態195に記載の方法。
【０３１８】
実施形態214．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の発現または活性の下方調節をさらに含み；ならびに
下方調節された遺伝子の発現または活性の増加を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、実施形態196〜206のいずれか1つに記載の方法。
【０３１９】
実施形態215．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチド癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3の血清レベルの増加をさらに含み；ならびに
該ポリペプチドの血清レベルの減少を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、実施形態196〜206のいずれか1つに記載の方法。
【０３２０】
実施形態216．I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチドEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドの血清レベルの減少をさらに含み；
該ポリペプチドの血清レベルの増加を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、実施形態196〜206のいずれか1つに記載の方法。
【０３２１】
実施形態217．遺伝子セット：
(a)  MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44; または
(b)  IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1; または
(c)  IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2; または
(d)  SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1; または
(e)  RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15; または
(f)  LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27; または
(g)  DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18; または
(h)  SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1; または
(i) SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1; または
(j)  IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18; または
(k)  IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27; または
(l)  NOGSLC4A1、PRSS33、およびFEZ1
のいずれか1つの発現を特異的に検出するポリヌクレオチドを含むプローブのセット。
【０３２２】
実施形態218．実施形態217に記載のプローブのセットのいずれかを含むキット。
【０３２３】
実施形態219．サンプル中のIFN活性を検出する方法であって、
インターフェロンにより刺激される応答エレメントの制御下にリポーター遺伝子を含むポリヌクレオチド配列を含む細胞を、サンプルと共にインキュベートすること；および
該リポーター遺伝子の発現を検出すること、
を含み、該リポーター遺伝子の発現が該サンプル中のIFN活性を示す、前記方法。
【０３２４】
実施形態220．細胞がHEK293H細胞である、実施形態219に記載の方法。
【０３２５】
実施形態221．前記リポーター遺伝子がルシフェラーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、β-ガラクトシダーゼ、緑色蛍光タンパク質、β-グルクロニダーゼ、または分泌胎盤アルカリホスファターゼである、実施形態219に記載の方法。
【０３２６】
実施形態222．前記リポーター遺伝子がルシフェラーゼである、実施形態221に記載の方法。
【０３２７】
実施形態223．ルシフェラーゼがガウシア・プリンケプス(Gaussia princeps)のルシフェラーゼである、実施形態222に記載の方法。
【０３２８】
実施形態224．前記リポーター遺伝子の発現レベルを定量化することをさらに含む、実施形態219に記載の方法。
【０３２９】
実施形態225．前記リポーター遺伝子の発現レベルを、サンプル中のIFN活性のレベルと相関させることをさらに含む、実施形態224に記載の方法。
【０３３０】
本明細書に記載の全刊行物、特許および特許出願は、あたかもそれぞれ個々の刊行物、特許または特許出願が特異的かつ個別に参照により本明細書に組み入れられると示されるのと同じ程度まで、参照により本明細書に組み入れられるものとする。
【０３３１】
本出願は、あらゆる目的で参照により本明細書に組み入れられるものとする、2007年5月3日に提出された米国特許仮出願第60/924,219号、2007年5月21日に提出された米国特許仮出願第60/924,584号、2007年9月19日に提出された米国特許仮出願第60/960,187号、2007年11月5日に提出された米国特許仮出願第60/996,176号、および2007年12月6日に提出されたPCT出願PCT/US2007/024947の優先権の利益を主張するものである。本出願はまた、あらゆる目的で参照により本明細書に組み入れられるものとする、2007年5月3日に提出された米国特許仮出願第60/924,220号、2007年11月6日に提出された米国特許仮出願第60/996,219号、および2007年12月6日に提出された米国特許仮出願第60/996,820号の優先権の利益を主張するものである。本出願はさらに、あらゆる目的で参照により本明細書に組み入れられるものとする、2007年11月5日に提出された米国特許仮出願第60/996,174号、および2007年12月6日に提出されたPCT出願PCT/US2007/024941の優先権の利益を主張するものである。本出願はさらに、あらゆる目的で参照により本明細書に組み入れられるものとする、2008年2月8日に提出された米国特許仮出願第61/006,963号の優先権の利益を主張するものである。
【０３３２】
以下の実施例のセットは、例示目的でのみ提供されるものであり、本発明はいかなる意味でもこれらの実施例に限定されると解釈されるべきではない。
【実施例】
【０３３３】
実施例1a：狼瘡患者における上方調節される遺伝子の最初の同定
5人の狼瘡患者(2人は皮膚患者および3人は重篤患者)および5人の健康なボランティアの全血中での遺伝子発現を、Affymetrix全ゲノムアレイ技術およびqPCR検証を用いてプロファイルした。遺伝子発現の倍数変化値を、個々の狼瘡患者サンプル間のlog2シグナル強度差および5人の健康なドナーサンプルに関する平均log2シグナル強度を算出することにより決定した。118個の遺伝子が、健康なボランティアと比較して、5人全ての狼瘡患者の全血中で少なくとも2倍上方調節されると同定された。
【０３３４】
表1は、5人全ての狼瘡患者において少なくとも2倍上方調節されると同定された118個の注釈を付けられた遺伝子のうちの71個に関する概要を提供する。表2は、健康なボランティアと比較して、5人の狼瘡患者の各々に関する118個の遺伝子のサブセットの遺伝子発現における上方調節倍率を提供する。表2はまた、2つのユニークなプラットフォーム(Affy GeneChipおよびTaqMan(すなわち、qPCR))上で決定された倍数変化値間の比較を提供する。
【表１】
0005411129.tif 000002
【０３３５】
【表２】
0005411129.tif 000003
【０３３６】
実施例1a：狼瘡患者において上方調節される遺伝子と同定された遺伝子の検証
SLEにおける抗IFNα mAb臨床試験のための候補PDマーカーをさらに同定するために、Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 GeneChip(登録商標)アレイプラットフォームを用いて、46人のSLE患者に由来するWBならびに24人の年齢および性別を一致させた健康なドナーに由来するWBをプロファイルした。245および77個のプローブセットが、健康な対照ドナーに由来するものと比較して、SLE患者のWBにおいて、それぞれ上方調節および下方調節されることが観察された。
【０３３７】
SLE患者のWB中で上方調節される245個のプローブセットのうち、114個がI型IFN誘導性であった。表30は、これらのSLE患者のWB中の50個の最も上方調節されるプローブセットを列挙する；これらの76％はI型IFN誘導性である。表30はまた、SLE患者のWB中でのこれらの遺伝子の過剰発現の有病率を列挙する。これらの遺伝子の大部分は、プロファイルされた患者の65％〜80％において少なくとも2倍過剰発現される。SLE患者における多数のI型IFN誘導性遺伝子の強固かつ普及している過剰発現は、それらがSLEのための抗IFNα mAb治療を調査する臨床試験のための好適なPDマーカーであることを示唆している。
【表３０】
0005411129.tif 000004
【０３３８】
0005411129.tif 000005
【０３３９】
図80(上のパネル)は、SLE患者および健康なドナーにおける114個の上方調節されるI型IFN誘導性プローブセットの発現のヒートマップを示す。プロファイルされた合計32/46のSLE患者が、I型IFN遺伝子特性の有意な過剰発現を示した。I型IFN誘導性遺伝子がSLE患者のWB中で過剰発現されるという観察を確認するために、予測試験において54人のSLE患者からWBを入手した。図81Aは、114個の過剰発現されるI型IFN誘導性プローブを用いる1回目の試験における46人のSLE患者のPCAプロットを示す。健康なドナーに由来するI型IFN遺伝子特性の異なる過剰発現を有するSLE患者と、WB中に弱いか、または検出不可能なI型IFN遺伝子特性を有するSLE患者の間に明確な差異は観察されなかった。図81Bは、同定された同じ114個のI型IFN誘導性プローブセットを用いる予測試験における54人のSLE患者に由来するPCAプロットを示す。SLE患者の同様の分離が、図81Aに示されるようにI型IFN遺伝子特性に基づいて観察された。予測試験におけるI型IFN遺伝子特性の分布も、1回目の試験のものと類似していた(データは示さない)。SLE患者を2つの異なる群(I型IFN遺伝子特性を有するか、または有さない患者)に分離するために同定された過剰発現されたI型IFN誘導性遺伝子を用いる能力により、SLE患者のWB中でのI型IFN遺伝子特性における過剰発現の正確な同定を検証した。
【０３４０】
I型IFN遺伝子特性の過剰発現に加えて、SLE患者のWB中で顆粒球活性化を示す遺伝子特性の過剰発現が観察された。顆粒球遺伝子特性は、(限定されるものではないが)以下の遺伝子を含んでいた：AZU、DEFA1、DEFA4、ELA2、MMP8、MMP9、RNAS2、MPO、CAMP、FCAR、およびCYBB(図80、2番目のパネル)。顆粒球遺伝子特性は、プロファイルされた約50％のSLE患者中に存在した。
【０３４１】
SLE患者のWB中で観察された50個の最も下方調節されるプローブセットを表31に示す。T、NK、およびB細胞遺伝子特性の下方調節が、SLE患者のWB中で観察された(図80、それぞれパネル3、4、および5)；これは以前に文献中で報告されたSLE患者におけるリンパ球減少症の観察と一致している (Bennett L, Palucka AK, Arce Eら: Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood. J Exp Med. 197(6), 711-723 (2003)、Rivero SJ, Diaz-Jouanen E and Alarcon-Segovia D: Lymphopenia in systemic lupus erythematosus. Clinical, diagnostic, and prognostic significance. Arthritis Rheum. 21(3), 295-305 (1978))。
【表３１】
0005411129.tif 000006
【０３４２】
0005411129.tif 000007
【０３４３】
0005411129.tif 000008
【０３４４】
I型IFNおよび顆粒球特性の過剰発現の観察をさらに確認し、SLEにおいて変化してもよい他のシグナリング経路を同定するために、経路およびネットワーク分析をGeneGoソフトウェア(方法を参照)を用いて実行した。全体として、SLEについては、この経路分析により、顆粒球特性の活性化、およびT細胞シグナリング経路の過少発現と共に、I型IFN経路の活性化が確認された。さらに、プロファイルされた患者において、IL-10シグナリング経路の活性化は、変化することがわかった他の重要な経路のうちであった。これは、B細胞活性化を示唆し、SLE患者において観察されたT細胞サブセットの異常なアポトーシスを示し得る(Diaz-Alderete A, Crispin JC, Vargas-Rojas MIおよびAlcocer-Varela J: IL-10 production in B cells is confined to CD154+ cells in patients with systemic lupus erythematosus. J Autoimmun. 23(4), 379-383 (2004), Wang H, Xu J, Ji Xら: The abnormal apoptosis of T cell subsets and possible involvement of IL-10 in systemic lupus erythematosus. Cell Immunol. 235(2), 117-121 (2005))。
【０３４５】
I型IFN誘導性遺伝子の過剰発現の確認：マイクロアレイ分析において観察されたSLE患者におけるI型IFN誘導性遺伝子の過剰発現を確認するために、BioMark(商標)48.48動的アレイを用いて、40個のI型IFN誘導性遺伝子上での高効率(HTP)TaqMan QRT-PCR(SLE患者の全血中での過剰発現の規模および有病率に基づいて選択される)を実施した。TaqMan QRT-PCRアッセイにより、元々プロファイルされた46人のSLE患者のうちの35人の全血における全部で40個の遺伝子の過剰発現が確認された。TaqManアッセイを用いる40個のI型IFN誘導性遺伝子のうちの15個の過剰発現を、図83Aに示す。これらの遺伝子は、平均8〜92倍上方調節され、全て有意に過剰発現された(P<0.05)。これらの観察は、I型IFN誘導性遺伝子がSLE患者において有意に過剰発現されるという証拠を提供する。マイクロアレイとTaqManアッセイ間の結果の一致と、2人の例示的なSLE患者(図83Bおよび4C)における21個のIFN誘導性遺伝子に関するマイクロアレイとTaqManアッセイの間の強い相関(相関係数>0.98)は、SLEの治療において抗IFNα手法を調査する臨床試験におけるPDおよび診断マーカーとしてその潜在能力を論じる。
【０３４６】
実施例2：狼瘡患者において上方調節される遺伝子から選択される潜在的なPDマーカー
実施例1aに記載の全ゲノムプロファイリングデータを用いて、一群の候補PDマーカーを選択した。これらの候補マーカーを表3に提供する。
【表３】
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【０３４７】
実施例3：候補PDマーカーは健康なドナーにおいて最小の変化を示す
候補PDマーカーの選択された群についてqPCRを行って、それらが健康なボランティアの全血中で基線で変化を示すかどうかを決定した。qPCRは、基線変化が最小であることを示した。基線qPCRデータを提供する表4を参照されたい(健康なボランティアを影付きの列で示す)。
【表４】
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【０３４８】
実施例4：IFNαは健康なボランティアの全血中の候補PDマーカーの発現の上方調節を刺激する
試験を行って、IFNαが健康なボランティアの全血中の候補PDマーカーの発現を刺激することができるかどうかを決定した。健康なボランティアの全血を、ヘパリン化チューブ中に回収し、6穴培養プレートの好適なウェルに移し、3、30、100、および300 I.U.の白血球IFN用量と共にインキュベートした後、37℃、5％CO2で4時間インキュベートした。遺伝子IFI44、IRF2、RSAD2、G1P3、およびHERC5の候補PDマーカーの発現の誘導倍数を、Qiagen's RNAeasyキットを用いてPBMC(末梢血単核細胞)から単離されたRNAを用いて決定した。表5(IFI44およびIRF2)、表6(RSAD2)、および表7(G1P3およびHERC5)に示されるように、白血球IFNはこれらの候補PDマーカーの各々の発現の上方調節を引き起こす。また、これらの候補PDマーカー発現結果の図式的分析については、図1(IFI44)、図2(IRF2)、図3(RSAD2)、図4(G1P3)、および図5(HERC5)も参照されたい。
【０３４９】
別々の実験から得られた1型IFN、2型IFN、またはTNFαにより示差的に調節される1384個の遺伝子を用いる全サンプルの階層的クラスター分析の概要を、図17に示す。1型IFN、2型IFN、またはTNFαでex vivoで刺激された健康なドナーから得た全血サンプル上で用いられた689個のI型IFN誘導性プローブセットに関して、階層的クラスター分析と共にヒートマップも提供する。図64を参照されたい。
【表５】
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【０３５０】
【表６】
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【０３５１】
【表７】
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【０３５２】
実施例5：IFNα Abは健康なボランティアの全血中でのIFNαにより誘導される候補PDマーカー発現を中和する
インターフェロンの起源＝IFNα2a
健康なボランティアの全血のIFNα処理は候補PDマーカーの発現を誘導したため、IFNα AbであるMEDI-545がこれらのマーカーの発現の誘導を中和することができるかどうかを決定した。
【０３５３】
血液を3人のドナーのそれぞれから引き出し、ヘパリンチューブ中に入れた。2.5 mlアリコートの引き出した血液を、6または24穴処理プレートの4個のウェルの各々に添加した。4個のウェルを以下のように処理のために割り当てた：(a)血液＋ビヒクル、(b)血液＋100 IU IFNα2a、(c)血液＋100 IU IFNα2a＋MEDI-545(IFNα Ab)、および(d)血液＋100 IU IFNα2a＋R347(対照Ab)。
【０３５４】
第1に、Abで処理する血液を含有するウェルをMEDI-545(IFNαAb；ウェル(c))またはR347(対照Ab；ウェル(d))と共に30分間インキュベートした。Ab処理後、ビヒクル(ウェル(a))またはIFNα2a(ウェル(b)、(c)、および(d))を好適なウェルに添加した後、37℃、5％CO2でさらに4時間インキュベートした。次いで、サンプルをPAXgeneチューブに移し、室温で2時間インキュベートした。2時間のインキュベーション後、チューブを保存のために-80℃に移した。
【０３５５】
-80℃で少なくとも一晩インキュベートした後、細胞の全RNAをPAXgeneプロトコルに従って調製した。第1および第2鎖のcDNAを、Affy GRP方法を介して調製し、TaqManをcDNAサンプルに対して行った。
【０３５６】
狼瘡患者において上方調節されると以前に同定された、少なくとも11個の候補PDマーカーの発現を、IFNα2aにより刺激された全血中でMEDI-545により中和することができた。3人の健康なボランティアの各々の全血中でのこれらの11個の遺伝子の各々に関する定量的遺伝子発現分析を提供する、表8(RAB8B)、表9 (IRF7)、表10 (MARCKS)、表11 (IL6ST)、表12 (LY6E)、表13 (IFIT3)、表14 (IFIT1)、表15 (HERC5)、表16 (OAS1)、表17 (OAS3)、および表18 (RSAD2)を参照されたい。
【表８】
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【０３５７】
【表９】
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【０３５８】
【表１０】
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【０３５９】
【表１１】
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【０３６０】
【表１２】
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【０３６１】
【表１３】
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【０３６２】
【表１４】
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【０３６３】
【表１５】
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【０３６４】
【表１６】
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【０３６５】
【表１７】
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【０３６６】
【表１８】
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【０３６７】
また、11個の遺伝子の各々に関する遺伝子発現データの図式的表示については、図6(RAB8B)、図7 (IRF7)、図8 (MARCKS)、図9 (IL6ST)、図10 (LY6E)、図11 (IFIT3)、図12 (IFIT1)、図13 (HERC5)、図14 (OAS1)、図15 (OAS3)、および図16 (RSAD2)も参照されたい。
【０３６８】
インターフェロンの起源＝SLE患者の血清
(a)MEDI-545によるI型IFNにより誘導される遺伝子の中和を、狼瘡患者から得た血清で刺激された健康なボランティアの全血中で観察することもできた。血清サンプルを、IFNバイオアッセイにおいて試験したSLE患者から取得した。全血を健康なドナーからヘパリン化真空採血チューブ中に回収し、Ficoll勾配遠心分離法を用いてPBMCを単離した。PBMCを、10％ウシ胎仔血清(FBS)を含むRPMI培地中に1 x 107細胞/mLで再懸濁し、125μLの細胞を、24穴平底プレートの各ウェルにアリコートした(1.25 x 106細胞／ウェル)。SLE患者に由来する血清を、MEDI-545 (0.1、1、10μg/mL)、抗IFNγ抗体(1μg/mL)または対照抗体(10μg/mL)と共に1時間予備インキュベートした。SLE血清を、最終濃度25％(62.5μL/ウェル)でPBMCに添加した。さらなる用量のRPMI + 10％FBSをウェルに添加して、250μL/ウェルの最終用量を得た。プレートを37℃で4時間または18時間インキュベートした。インキュベーション後、各ウェルに750μLのTrizol LSを添加することにより、RNAを収穫した。RNA単離の時点まで-70℃でサンプルを凍結した。表21は、SLE患者血清でex vivoで刺激された健康なボランティアの全血中での74個のI型IFN遺伝子のMEDI-545による遮断を提供する。
【表２１】
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【０３６９】
18時間の時点でユニークに活性化された遺伝子の分析により、自然免疫応答(TLR、NFκB)、適応免疫応答(NFAT、IL-1/IL-6)、補体活性化ならびに白血球走化性および付着に関与する遺伝子の上方調節が示された。I型IFN経路の中和はSLEの発病に有意に影響し得る下流の経路を改変する能力を有することが可能である。
【０３７０】
また、ヒートマップ分析を行って、SLE患者の血清による健康なドナーのPBMCにおけるI型IFN特性の誘導およびMEDI-545によるI型IFN特性の中和を試験した。図67を参照されたい。抗IFNα mAb処理(レーン4〜6)により、SLE患者の血清で刺激された多数の遺伝子の強い中和が示された。さらに、抗IFNα mAbによる中和は用量依存的であったが、これは、これらの遺伝子がPDのための良好な候補であり得ることを示唆している。参照mAb自体は、SLE患者血清でチャレンジした場合に上方調節される遺伝子のいくつかの過剰発現を阻害した；これらのいくつかは、I型IFN誘導性遺伝子であると同定された。しかしながら、抗IFNα mAbの効果は非常に広く、参照mAbも抗IFNγ mAbも有意な効果を有さなかった多数の遺伝子において強い中和が観察された(レーン2；レーン4〜6)。抗IFNαR mAb (レーン7)による処理は抗IFNα mAbよりも高い中和を誘導するが、これは、IFNαに加えて、SLE患者の血清中の他のI型IFNファミリーメンバーの存在を示唆していることに留意すべきである。
【０３７１】
(b)さらなる調査を行って、SLE患者血清で刺激された健康なドナーのPBMCにおける初期および後期転写応答を同定した。この試験においては、4人のSLE患者の血清サンプルを、IFNα活性レベルを変化させながら用いて、健康なドナーから単離されたPBMCを刺激した。4個のSLE血清サンプル中での変化するレベルのIFNα活性を、実施例20に記載のルシフェラーゼリポーター遺伝子アッセイにおいて決定した。簡単に述べると、HEK293H細胞を、IFNにより刺激される応答エレメント(ISRE)の制御下でルシフェラーゼ構築物(ガウシア・プリンケプス)を用いて安定にトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を、50％の患者血清と共にインキュベートし、培養上清中のルシフェラーゼ活性を24時間後に検出した。1.5X陰性対照ウェル(正常ヒト血清)よりも高いシグナルを生成するサンプルを陽性と考えた。どのクラスのI型IFNが陽性応答の原因となるかを決定するために、細胞を抗I型および抗II型IFN mAbで処理した。図70aは、4個のSLE患者血清サンプルの各々における様々なレベルのI型IFN活性を示す。
【０３７２】
4個のSLE患者血清サンプルの各々を、健康なボランティアから単離されたPBMCと共にインキュベートした。健康なボランティアに由来するPBMC(IFN特性陰性であると以前に決定された)を、Ficoll勾配遠心分離を用いて単離した。単離されたPBMCを、25％のSLE患者血清または25％の自己患者血清(陰性対照として)と共にインキュベートした。インキュベーション後、細胞をTrizol LSを用いて収穫し、RNA単離のために-70℃で保存した。全RNAを抽出し、RNAの純度および濃度を分光分析により決定した(260/280>1.9)。ビオチン標識された増幅された相補的RNA(cRNA)の生成およびハイブリダイゼーションを、製造業者の説明書(Affymetrix, Santa Clara, CA)に従って行った。自己血清対照サンプルと比較したSLE血清刺激間の3倍(上方調節)発現カットオフを組み入れることにより、データを生成した(q値≦0.05)。図70bは、4個のSLE患者血清サンプルの各々による、健康なボランティアのPBMC中で3倍以上上方調節されると検出されたプローブ数を示す。SLE患者血清サンプルにより3倍以上上方調節されると検出されたプローブ数は、SLE血清サンプル中で検出されるI型IFN活性のレベルと一致して増加した。
【０３７３】
SLE患者血清サンプルによるプローブの3倍以上の上方調節を誘導する際のI型IFNの役割を、次に調査した。上記で考察された健康なボランティアから単離されたPBMCを、IFNαに対する中和抗体、または無関係のmAbの存在下または非存在下で、4または18時間、25％のSLE患者血清と共にインキュベートした。陰性対照として、PBMCを25％の自己患者血清と共にインキュベートした。インキュベーション後、細胞をTrizol LSを用いて収穫し、RNA単離のために-70℃で保存した。全RNAを抽出し、RNAの純度および濃度を分光分析により決定した(260/280>1.9)。ビオチン標識された増幅された相補的RNA(cRNA)の生成およびハイブリダイゼーションを、製造業者の説明書(Affymetrix, Santa Clara, CA)に従って行った。ArrayAssist(登録商標)Liteソフトウェアを用いて、アレイ細胞強度ファイルからプローブ-レベル概要を算出し、Rパッケージを用いて示差的に調節される遺伝子を同定した(自己血清対照サンプルと比較してSLE血清刺激間の発現における3倍以上の上方調節(q値≦0.05)；R Development Core Team, New Zealand)。次いで、抗IFNα抗体を用いて、および用いずに処理されたそれぞれの上方調節されたプローブに関する変化率(％)を算出することにより、中和率(％)を決定した。図71aは、4および18時間のインキュベーション後の、I型IFN遺伝子(689個のプローブ)および非I型IFN遺伝子(I型IFN遺伝子一覧以外のSLE血清により誘導されたプローブ)に関する抗IFNα処理後に上方調節されると同定されたプローブの中和率(％)を示すヒートマップを提供する。図71bは、4個のSLE患者血清サンプルの各々に関する、4および18時間のインキュベーション後に抗IFNα処理により中和されたI型IFN遺伝子特性または非I型IFN遺伝子特性プローブの割合を示す。インキュベーションの4時間後のSLE血清で処理された健康なボランティアのPBMCの抗IFNα処理により中和された遺伝子の大部分はI型IFN遺伝子であったが、インキュベーションの18時間後のSLE血清で処理された健康なボランティアのPBMCの抗IFNα処理により中和され
た遺伝子の大部分は非I型IFN遺伝子であったようである。
【０３７４】
I型IFN遺伝子でも非I型IFN遺伝子でも、18時間で抗IFNα処理により上方調節され、かつ中和されたが、4時間では上方調節されなかった遺伝子(すなわち、「ユニークな遺伝子」)が、それぞれのSLE患者血清サンプルについて同定された。図72は、ユニークな遺伝子として同定された(a)I型IFN遺伝子および(b)非I型IFN遺伝子を提供する。影付きの領域は、その患者サンプル中での抗IFNαによる50％を超える中和を示す。
【０３７５】
18時間の時点で抗IFNα処理により中和された細胞経路およびプロセスは、サイトカインおよびケモカインのシグナリング経路、免疫調節、細胞接着、ならびに細胞生存に関与する。18時間の時点で変化した遺伝子およびタンパク質の経路分析を示す表を提供する図73を参照されたい。黄色で強調された経路はまた、SLE血清サンプル中で有意に変化した。18時間の時点で抗IFNα処理により中和された細胞経路およびプロセスを、同定されたユニークな遺伝子を用いる、GenGo, Inc.社製MetaCore統合ソフトウェアスイートを用いて分析した。0.05以下のp値を有する唯一の経路を有意であると考えた。示された経路は、4個のSLE血清サンプルのうちの少なくとも2個において変化した。
【０３７６】
実施例6：狼瘡患者へのMEDI-545の投与はIFNα誘導性候補PDマーカー発現パターンを中和する
偽薬、0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、および3.0 mg/kgのMEDI-545を受ける狼瘡患者の全血を、28日間に渡ってIFNα誘導性PDマーカーの発現について分析した。全血(約2.5 mL)をPAXgene RNAチューブ中に引き出し、上記で概略されたように処理した。MEDI-545の用量を増加させながら、トップ25個のPDマーカーの上方調節された発現を中和した。様々な長さの時間に渡って、様々な濃度のMEDI-545 IFNα Abを投与した後のこれらのトップ25個のPDマーカーの中和の図式的表示を提供する、図18、図23、および図24を参照されたい。この試験において測定されたトップ25個のPDマーカーを表19に提供する。
【表１９】
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【０３７７】
数人の個々の狼瘡患者に関するMEDI-545によるIFN誘導性PDマーカーの中和を試験し、図19〜21に提供する。図19および20は、2人の個々の狼瘡患者に関するトップ25個のPDマーカー(表19を参照)の中和を示すヒートマップである(図19、患者1541；および図20、患者1449)。これらの狼瘡患者の各々は、3 mg/kgのMEDI-545を受けた。それぞれは、MEDI-545処理の7および14日後にトップ25個の誘導性PDマーカーの中和を示した。
【０３７８】
高用量(30 mg/kg)のMEDI-545で処理されたSLE患者の全血中でのトップ25個のI型IFN誘導性遺伝子の中和も試験した。MEDI-545の投与の1、4、7および14日後のトップ25個のI型IFN誘導性遺伝子の中和のヒートマップを、図25(a)に提供する。全遺伝子の中和が、MEDI-545の投与後に認められる。図25(b)は、トップ25個のI型IFN誘導性遺伝子に基づく標的調節のPCAである。PCAダイアグラムは、MEDI-545の投与前の正常な健康なドナーのものと正反対の位置から、それがMEDI-545の投与後の健康なドナーと共にクラスター化する位置への処理されたSLE患者の進行を示す。
【０３７９】
MEDI-545による165個のPDマーカーの中和を、より低い、0.3 mg/kg用量のAbを投与されたさらなる狼瘡患者において試験した。図21を参照されたい。MEDI-545は、この狼瘡患者において165個の候補PDマーカーの多くを中和した。165個の候補PDマーカーを、表20の最初の165個のエントリーとして示す。
【０３８０】
I型IFN誘導性プローブセットの中和は、偽薬対照で処理されたSLE患者においては観察されなかった。図26において偽薬を投与する前(a)および投与した後(b)のSLE患者のPCAプロットを比較されたい。かくして、I型IFN PDマーカーの中和は、MEDI-545抗体に起因するものであった。
【０３８１】
表22は、狼瘡患者の全血中で上方調節され、投与後7日目、14日目、または28日目に少なくとも30％MEDI-545または偽薬により中和された63個のI型IFN誘導性プローブの一覧を提供する。それぞれのセットの列は、投与後7、14および28日目の指示される遺伝子の各々に関する中和データを提供する。第1のセットの列は、I型IFN特性を有し、MEDI-545で処理された狼瘡患者に関する指示された遺伝子の各々の中和率(％)を提供する。指示される遺伝子の各々について、中和は投与後7日目で30％〜68％の範囲であることに注目することができる。一方、偽薬処理群においては、7日目に同じ遺伝子の中和は0％〜27％の範囲であった。
【表２２】
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【０３８２】
表33は、MEDI-545処理の7日後のSLE患者の全血中で中和されたトップ50個の遺伝子を決定した別々の試験の結果を提供する。50個の遺伝子の3個の遺伝子のみ、ZCCHC2、REC8L1、およびGCLMが、IFN-α／β誘導性ではなかった。
【表３３】
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【０３８３】
実施例7：狼瘡患者の多くはI型IFN誘導性PDマーカー発現パターンを示す
いくつかのPDマーカーの発現を検出するために169個のプローブセットを用いて、35人の狼瘡患者の全血サンプル中での遺伝子発現を、PCA(主成分分析)を用いて分析した。主成分分析は、多次元データセットを分析のためにより低次元に低下させることにより、データセットを単純化するための統計技術である。Spotfire統計ツールを用いて、濾過されたデータセット(169個のプローブセット)に対してPCAを行った。PCAにより、狼瘡患者の24/35が統計学的に有意なPDマーカー特性を有すると決定された。PCA分析の結果については図22を参照されたい。このPCA分析に用いられた169個のプローブセットを、表20に提供する。
【表２０】
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【０３８４】
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【０３８５】
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【０３８６】
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【０３８７】
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【０３８８】
同様に、25個の高度に上方調節されるIFN誘導性遺伝子を用いて、狼瘡患者および正常な健康なドナーの全血サンプル中での発現を、PCA(主成分分析)を用いて分析した。PCAにより、約66％の狼瘡患者が強い／中程度のI型IFN誘導性特性を有すると決定された。PCA分析の結果については図68aを、PCA分析において用いられた25個の遺伝子については図68bを参照されたい。
【０３８９】
Affymetrix全ゲノムアレイを用いて決定された、より多数の患者に関するSLE患者の全血中でのI型IFN遺伝子の過剰発現を、表23に提供する。表23および図65は、高い割合のSLE患者がそれぞれ個々のI型IFN遺伝子の少なくとも2倍の過剰発現を共有するというさらなる証拠を提供する。
【表２３】
0005411129.tif 000034
【０３９０】
上記のSLE患者における様々な過剰発現されたI型IFN遺伝子の観察に基づいて、狼瘡患者の全血中の21個のI型IFN遺伝子のセットを潜在的に有用であると同定した。表24を参照されたい。
【表２４】
0005411129.tif 000035
【０３９１】
最初にAffymetrixアレイを用いて検出されたように、これらの遺伝子の過剰発現を、Fluidigm動的アレイにより確認し、その過剰発現を検証した。図69を参照されたい。
【０３９２】
実施例8：MEDI-545は強い〜中程度のI型IFN遺伝子特性を有するSLE患者のI型IFN遺伝子特性をかなり中和する
臨床試験における患者を、強い／中程度のI型IFN遺伝子、弱いI型IFN遺伝子特性を有するか、またはI型IFN遺伝子特性を有さないと同定した。これらの患者を、149個の遺伝子に基づいてこれらの群の1つに割り当てた。表25は、これらの3つの群の各々に割り当てた臨床試験における狼瘡患者の数を示し、彼らが受けた治療プロトコルを示す。
【表２５】
0005411129.tif 000036
【０３９３】
強い、および中程度のI型IFN遺伝子特性を有すると割り当てられたSLE患者は全て、トップ25個の最も上方調節されるI型IFN遺伝子の発現の平均4倍の増加；トップ50個の最も上方調節されるI型IFN遺伝子の発現の平均2倍の増加；およびI型IFN誘導性である合計の試験した疾患遺伝子の割合3.8を有していた。この試験における強い／中程度のI型IFN特性または弱い特性を有する各患者に関するトップ25個のI型IFN誘導性遺伝子における平均増加倍数を、図28に提供する。
【０３９４】
これらの様々なSLE患者群の治療は、MEDI-545によるI型IFN遺伝子特性の中和が薬剤特異的であるという証拠を提供した。図29(a)は、I型IFN遺伝子特性を有するSLE患者群において、MEDI-545治療の14日後に中和されたトップ39個の遺伝子の実質的に全てが、I型IFN特性遺伝子であることを示す(黄色で強調された遺伝子を参照；I型IFN特性遺伝子の阻害率(％)は30.5〜64.7の範囲であった)。対照的に、偽薬を受けたSLE患者におけるトップ39個の中和された遺伝子はいずれも、I型IFN特性遺伝子ではなかった。図29(c)を参照されたい。I型IFN特性を欠き、MEDI-545で治療されたSLE患者は、中間の中和パターンを示し、いくつかのI型IFN特性遺伝子が中和された(図29(b)を参照；黄色の強調はI型IFN特性遺伝子を示し、19％〜44.9％中和された)。
【０３９５】
強い、中程度の、および弱いI型IFN遺伝子特性へのSLE患者のさらなる破壊を行った。簡単に述べると、SLE患者血清試験と共に健康なドナーのWBのex vivoでの刺激から生成された個々のSLE患者における25個の最も高度に過剰発現されるI型IFN誘導性遺伝子を選択し、これらの25個の遺伝子の中央倍数変化を用いて、各SLE患者に関するI型IFN遺伝子特性スコアを構築した。図84は、プロファイルされた46人のSLE患者のI型IFN遺伝子特性スコアの分布を示す。SLE患者を、そのI型IFN遺伝子特性スコアに基づいて3群にプロファイルした：高いI型IFN遺伝子特性(スコア>10)；中程度のI型IFN遺伝子特性(スコア4〜10)；および弱いI型IFN遺伝子特性(スコア<4)。
【０３９６】
SLE患者のWB中での21個のI型IFN誘導性遺伝子のパネルの選択
HTPアッセイ中で生じさせることができるI型IFN誘導性遺伝子の小さく、強固なパネルを選択するために、遺伝子パネルを21個の遺伝子に狭めた。21個の潜在的なPDおよび診断マーカーを同定するために、10個のIFNαサブタイプ(2a、4b、5、6、7、8、10、14、16および17)ならびにIFN-βを用いる健康なドナーのWBのex vivo刺激により同定された807個のIFN-α／β誘導性プローブを、候補マーカー出発点として用いた。業者から調達した合計46人のSLE患者および24人の健康な正常対照から得たWBサンプルを用いて、SLE患者のWB中で上方調節されるI型IFN誘導性プローブを決定した。SLE患者のWB中の114個の過剰発現されるプローブ(q≦0.05；倍数変化≧2)が、SAMおよびFDRを用いてI型IFN誘導性であると同定された。
【０３９７】
SLE患者のWB中のこれらの過剰発現されるI型IFN誘導性遺伝子が抗IFNα mAbにより中和可能であるかどうかを調査するため、1人の健康なドナーのPBMCを、6人の個々のSLE患者に由来する血清を用いてex vivoで刺激した。健康なドナーを予備スクリーニングして、ウイルス感染を有し得るこれらのドナーを排除した。161個のI型IFN誘導性プローブは、これらの遺伝子の過剰発現が、抗IFNα mAbおよび抗IFNαR mAbによりそれぞれ50％以上および70％以上抑制された1人以上のSLE患者の血清におる刺激後、健康なドナーのPBMC中で2倍以上上方調節された。
【０３９８】
この一覧の161個のプローブと以前に決定された一覧の114個のプローブの間の共通部分は80個のプローブであった。これらの80個のプローブの各々を、全てのSLE患者に渡る平均倍数変化規模と2倍以上の変化を示す患者の割合の両方により順位付けた。一般的には、このランキングに由来する21個の最も普及的に過剰発現されるI型IFN誘導性遺伝子(Affymetrix U133 2.0 plusアレイのためのNetAffx注釈ファイルを用いてユニークな遺伝子を表示する；ESTは排除される)を、PDを測定するのに用いられるプローブの静的一覧のために保持した。次いで、I型IFN特性スコアを、これらの21個の遺伝子の中央値により定義した。
【０３９９】
これらの21個の遺伝子を用いて、より低い密度のプラットフォーム(TaqManに基づくアッセイ)のために、SLE患者を、強い、中程度の、または弱い(Affymetrixプラットフォームに基づく)I型IFN遺伝子特性応答に分割するために以前に同定された閾値を再計算する必要があった。スケーリング方法を、Affymetrixプラットフォーム上のトップ25個の示差的に発現される遺伝子(それぞれのSLE患者とは独立に)に基づくI型IFN特性スコアを、TaqManに基づくアッセイのために選択された21個の遺伝子に基づくI型IFN特性スコアに変換する必要があった。この方法を実行して、2つのプラットフォーム間の3つの主な差異を相殺した：(1)I型IFN特性のために用いたプローブ数(Affymetrixプラットフォーム上で各患者について動的に決定された25個の遺伝子対TaqManに基づくアッセイ上の21個の静的な遺伝子一覧)、(2)2つのプラットフォーム間の感度の差異、および(3)各プラットフォーム内の動的範囲の規模。第1に、倍数変化値を、35個の無作為に選択されたSLE患者と正常な健康対照のセットの平均との間で、155個のI型誘導性プローブについて(log2規模で)算出した。トップ25個の倍数変化値を有する遺伝子を、Affymetrixプラットフォーム上の各患者について決定した(この遺伝子セットを、どのI型IFN誘導性遺伝子が最も高度に発現されるかに応じて患者間で変化させることができる。次に、各SLE患者につき、トップ25個の遺伝子から中央倍数変化を算出した。TaqManに基づくアッセイ上で静的な21個の遺伝子セットを用いて、同じ患者に渡って同じ計算を行った。この遺伝子セットは、各患者について同一であり、中央倍数変化を、Affymetrixプラットフォームについて同様に行った25個の動的遺伝子よりもむしろ、21個の遺伝子に基づいて算出した。次いで、単純回帰モデルを、等しい長さのこれらの2個のベクトルを用いてコンピューター計算し(35の中央倍数変化値)、モデルに由来する係数を用いて、応答閾値に関する変換因子(AffymetrixプラットフォームからTaqManに基づくアッセイへの変換)を算出して、SLE患者を、強い(Affymetrix上で10を超える；TaqMan上で5.53を超える)、中程度の(Affymetrix上で4〜10；TaqMan上で1.91〜5.53)、または弱い(Affymetrix上で4未満；TaqMan上で1.91未満)I型IFN遺伝子特性カテゴリーに分割した。これらのスケール化された閾値を用いて、SLE患者を層化するために、TaqManに基づくアッセイに由来する21個の遺伝子に対して算出された特性(すなわち、中央倍数変化)は、トップ25個の上方調節されるI型IFN誘導性遺伝子に由来するものと同等であった。
【０４００】
111人のSLE患者の全血中の21個のIFNα／β誘導性遺伝子の有病率および倍数変化(log2に基づく)を、以下の表32に提供する。
【表３２】
0005411129.tif 000037
【０４０１】
これらの21個の遺伝子は、MEDI-545により用量依存的様式で中和された。図86および89を参照されたい。これらの21個の遺伝子を用いるヒートマップ(図87a)およびPCA算出(図87b)は、30 mg/kgのMEDI-545で治療されたSLE患者においては、上方調節されたIFNα／β遺伝子特性が中和されたが、偽薬治療されたSLE患者においては中和されなかった(図88)ことを示す。このように、これらの遺伝子をPDマーカーセットとして使用できたことが明らかである。
【０４０２】
21個の遺伝子を用いるI型IFN遺伝子特性の強度による、35人の患者の層化
図85は、全部で21個のI型IFN誘導性遺伝子の倍数変化値(log2規模)の分布の基づく、高い(20人の患者)、中程度の(8人の患者)、および弱い(7人の患者)I型IFN遺伝子特性の群への35人のSLE患者の層化を示し、Fluidigm社製の動的アレイにより測定されるように、各患者に関する21個の遺伝子のこの分布の中央倍数変化により各群に分割した(垂直方向の破線)。図85から、各患者分布が、ゆがみおよび基本的な形状／形態でわずかな差異を示すことが明らかであるが、これは、選択された21個のI型IFN誘導性遺伝子に基づく、さまざまな重篤度レベルのSLEにおける多様性を示している。21個のI型IFN誘導性遺伝子を用いる、この試験でプロファイルされた全てのSLE患者(n=100)および24人の健康な対照サンプルに関するPCAにおいて、過剰発現されたI型IFN遺伝子特性を有するSLE患者と、弱いか、または検出不可能なI型IFN遺伝子特性を有するSLE患者との間の明確な差異が観察された(図82C)。さらに、弱いか、または検出不可能なI型IFN遺伝子特性を有するSLE患者を、健康なドナーと共にクラスター化した。重要なことに、I型IFN誘導性遺伝子の21個の遺伝子パネルを用いるこれらの群間の分割は、より大きい114個の遺伝子セットについて観察されたものと類似していた(図81Aおよび81B)。
【０４０３】
実施例9：複数のI型IFNサブタイプはSLE患者の全血中で上方調節される
SLE患者のI型IFN特性の誘導の原因となるI型IFNサブタイプを同定するために、SLE患者の全血中のI型IFN遺伝子のmRNAレベルを測定した。
【０４０４】
遺伝子発現分析を、Applied Biosystems社製のTaqMan Low Density Array (TLDA)を用いて実施した。I型IFNαサブタイプ1、2、5、6、7、8、14、17、および21の発現をモニターし、健康なボランティアとSLE患者の全血中で比較した。
【０４０５】
各患者サンプルに関する二本鎖cDNAを、TaqMan PreAmp Master Mixキット(Applied Biosystems)を用いて予備増幅した。cDNAを、プライマーのプールされた溶液を用いて各患者サンプル上で10サイクルのPCRを行うことにより予備増幅し、各遺伝子対をアレイ上で分析した。予備増幅されたcDNAを、TEで1：5に希釈した。50μL用量の希釈された予備増幅されたcDNAを50μL用量の2x TaqMan Universal PCR Master Mix (Applied Biosystems)に添加し、混合した。標準的な手順を用いて、アレイに混合物をロードし、ロードされたアレイを7900HT Fast Real-Time PCR System (Applied Biosystems)上で泳動した。得られるCt値のデータ分析を、SDSv2.2.2ソフトウェアツール(Applied Biosystems)を用いて行った。
【０４０６】
図27は、健康なボランティアと比較した狼瘡患者の全血中での9個のIFNαサブタイプのmRNAの相対過剰発現を示す。これらのIFNαサブタイプの多くは、SLE患者の全血中でmRNAレベルで上方調節された。
【０４０７】
図66は、IFNβ、IFNωならびにIFNAR1およびIFNAR2遺伝子も、健康なボランティアと比較して狼瘡患者の全血中で過剰発現されることを示す。
【０４０８】
図82は、TNF-α、IFN-γ、IFN-γR1、およびIFN-γR2転写物も、SLE患者のWB中で上方調節されることを示す(図82)。しかしながら、これらの転写物の過剰発現の相対規模は、I型IFNファミリーメンバー、特に、IFN-αサブタイプのものよりも低かった。
【０４０９】
実施例10：健康な個体のex vivoでIFNにより刺激された全血およびケラチノサイトは乾癬に関連するI型IFN誘導性遺伝子のパネルを同定する
乾癬患者の病変のケラチノサイト中で過剰発現されるI型IFN誘導性遺伝子を同定するために、健康なドナーの全血およびケラチノサイトを、IFNαサブタイプのパネル、ならびにIFNβ、IFNγ、およびTNFαを用いてex vivoで刺激した。
【０４１０】
全血
全血を、健康なドナーからヘパリン化チューブ中に回収した。各ドナーから回収された総血液容量を1個の培養フラスコ中にプールし、3 mLの総容量を6穴培養プレートの1個のウェルにアリコートした。次いで、血液の個々のウェルを、ビヒクル(1x PBS)、IFNαサブタイプのパネル(IFNα2a、4b、5、6、7、8、10、16、17)、IFNβ、IFNω、IFNλ、IFNγ、白血球IFN、またはTNFαなどの様々な処理に曝露した。曝露後、ピペッティングにより血液を穏やかに混合し、37℃、5％CO2で4時間インキュベートした(TNFα処理を、2時間および4時間行った)。インキュベーション期間後、2.5 mLの血液をPAXgene RNAチューブに移し、8〜10回反転させた。PAXgeneチューブを室温で2時間インキュベートした後、さらなる処理が必要になるまで凍結した(-20℃で一晩、長期間の保存のためには-70℃)。それぞれの処理条件への曝露による遺伝子発現の誘導を、Affymetrix GeneChip(登録商標)ヒトゲノムU133 plus v2.0アレイを用いて実施した。
【０４１１】
種々のIFNαサブタイプおよびIFNβは、900〜1200個のプローブセットを少なくとも2倍上方調節した。これらのうち、689個のプローブセット(AffymetrixヒトゲノムU133 plus v2.0アレイ上の全てのプローブセットの約1.3％)は、10種全部のIFNαサブタイプおよびIFNβにより全てのドナーにおいて少なくとも2倍、均一に上方調節された。同じ手法を用いて、336個のプローブセットが、ex vivoで刺激された全血中でIFNα／βにより下方調節されると同定された。
【０４１２】
TNFαで刺激された健康な患者の全血中での遺伝子発現の変化も、2時間および4時間の両方の時点で観察された。全てにおいて、234個および72個のプローブセットが、全てのドナーにおいて少なくとも2倍、それぞれ上方調節および下方調節された。さらに、4時間の全血のIFNγチャレンジは、304個のプローブセットの上方調節を誘導し、52個のプローブセットの少なくとも2倍の下方調節を誘導した。IFNα／βおよびTNFα(40個のプローブ)により上方調節されたプローブセットにおいては、重複はほとんど観察されなかった。対照的に、IFNα／βおよびIFNγにより上方調節されたプローブにおいては、より多くの重複が観察された。198個のプローブが、IFNα／βおよびIFNγの両方により少なくとも2倍、上方調節された。IFNα／βおよびIFNγの両方により少なくとも2倍上方調節される198個のプローブのうち、IFNα／βによる上方調節の規模は、これらのプローブの約2/3について、IFNγよりも高かった(0.05未満のp値)。
【０４１３】
図30は、ex vivoで刺激された全血中でIFNα／β、またはIFNγ、またはTNFαにより示差的に調節された1384個のプローブセットの階層的クラスター分析を提供する。この階層的クラスター分析から、類似するが、IFNα／βとは異なるIFNγの効果、およびIFNα／βとは劇的に異なるTNFαの効果であるが、IFNαサブタイプおよびIFNβを用いてチャレンジする全血の類似する応答を容易に観察することができる。
【０４１４】
図31aは、ex vivoで刺激された全血中で同定された唯一のトップ25個のI型IFN誘導性プローブセットの相対発現の階層的クラスター分析を提供する。
【０４１５】
ケラチノサイト
正常ヒトケラチノサイト(EpiDerm system, MatTek, Inc.)を、製造業者の説明書に従って無血清条件下で増殖させた。簡単に述べると、ケラチノサイトを、空気-液体境界面で組織培養挿入物上で維持して、多層の完全に分化した上皮表現型を維持した。ケラチノサイトを、ヒト白血球IFN(15、50、150 IU/mL、PBL Biomedical Labs)、ヒトIFNα2a(15〜350 IU/ml、PBL Biomedical Labs)、組換えヒトTNFα(0.1 ng/ml、R+D Systems)または組換えヒトIFNγ(3 ng/ml、R+D Systems)で刺激した。上皮培養物を、転写物の分析のために処理の2、4、または18時間後に収穫した。100個を超えるプローブセットが、ヒトIFNα2aおよび白血球IFNで刺激されたケラチノサイト培養物中で過剰発現されると同定された。
【０４１６】
図31bは、ex vivoで刺激されたケラチノサイト中での25個のI型IFN誘導性遺伝子の相対発現の階層的クラスター分析を提供する。階層的クラスター分析を調製するのに用いられた25個のI型IFN誘導性プローブセットは、ex vivoで刺激された全血中で同定されたトップ25個のI型IFN誘導性プローブである(図31aに示されたもの)。ex vivoで刺激された全血中のトップ25個のI型IFN誘導性プローブセットの多くは、ex vivoで刺激されたケラチノサイト中にも含まれる。例えば、MX1、IFI27、OAS1、IFI6、IF144Lなどを参照されたい。
【０４１７】
さらに、これらの遺伝子の多くは、乾癬患者の病変皮膚中で最も過剰発現されるものである。以下の実施例11中の考察を参照されたい。
【０４１８】
実施例11：全血ゲノムアレイプロファイリングにより、IFNα／βシグナリング経路は乾癬患者の病変皮膚中で最も有意に活性化される経路と同定された
健康なドナーに由来する皮膚サンプルおよび乾癬患者に由来する非病変皮膚／病変皮膚サンプル対の遺伝子発現プロフィールの比較を行って、乾癬病変皮膚と関連するI型インターフェロンに誘導される遺伝子発現特性を同定した。簡単に述べると、21人の正常かつ健康な対照ドナーの皮膚サンプル(5個のサンプルBiochain社から得られ、14個はILSbio社から得られ、および2個はDr. James Kruegerの研究室から得られた)および24人の乾癬患者の26個の非病変皮膚／病変皮膚サンプル対(21対はAsterand社から得られ、および5対はDr.James Kruegerの研究室から得られた)を取得した。3人の乾癬患者から3個のさらなる病変皮膚サンプルを得た。非病変皮膚サンプルがハイブリダイゼーションのための十分なcRNAをもたらさなかったか、または非病変皮膚サンプルに関する走査されたアレイが平均の3倍を超える高いスケーリング因子を有していたため、これらの3個のさらなる病変皮膚サンプルは、非病変皮膚サンプル対を欠いていた。
【０４１９】
これらのサンプルに由来する全RNAを、Qiagen RNAeasy-Miniキット(Hilden, Germany)を用いて抽出した。抽出されたRNAの純度および濃度を、分光分析により決定した(260/280>1.9)。RNAの品質を、RNA 6000 Nano LabChip(登録商標)を用いてAgilent 2100 Bioanalyzer上で評価した。2μgの全RNAからのビオチン標識された増幅されたcRNAの生成を、Affymetrix GeneChip(登録商標)One-Cycle cDNA SynthesisキットおよびAffymetrix GeneChip(登録商標)IVT Labelingキットを用いて達成した。cRNA産物の濃度および純度を、分光分析により決定した。
【０４２０】
20μgの各ビオチン標識cRNAを、Affymetrix GeneChip(登録商標)ヒトゲノムU133 plus v2.0アレイ上でのハイブリダイゼーションのために断片化した。断片化されたcRNAを、Affymetrix GeneChip(登録商標)マニュアル中に概略されたようにハイブリダイゼーションのために調製した。ハイブリダイゼーションを、45℃に設定されたモデル320回転式ハイブリダイゼーションオーブン中で一晩行った。全てのGeneChip(登録商標)の洗浄および染色手順を、Affymetrix Model 450 Fluidicsステーション上で実施した。アレイをAffymetrix GeneChip(登録商標)Scanner 3000上で走査した。データ捕捉および最初のアレイ品質評価を、GeneChip Operating Software (GCOS)ツールを用いて実施した。
【０４２１】
Stratagene (La Jolla, CA)のArrayAssist(登録商標)Liteソフトウェアを用いて、アレイCELファイルからプローブ-レベル概要(GC-RMA正規化アルゴリズム)を算出した。Rパッケージ(R development core team)samr & qvalueを用いて、示差的に調節される遺伝子を作製した。PCAおよび階層的クラスター分析を、SpotFireおよびR (R Development Core Team)の両方において実施した。SAM & FDRを用いて、示差的に調節される遺伝子を選択した(病変皮膚と非病変皮膚、病変皮膚と正常皮膚、および非病変皮膚と正常皮膚のペアワイズ比較)。少なくとも2の倍数変化および0.05以下のq値を有するプローブセットを、示差的に調節されると考えた。PCAおよび階層的クラスター分析を、SpotFireおよびbioconductor Rの両方において実施した。
【０４２２】
全体として、非病変皮膚と比較して、病変皮膚において、1408個のプローブセットが上方調節され、1465個のプローブセットが下方調節された。下方調節された遺伝子は病変皮膚においては上方調節された遺伝子の数よりも多かったが、上方調節された遺伝子の示差的調節の規模は、全体としてより高かった。例えば、病変皮膚中で318個のプローブセットが少なくとも4倍上方調節されたが、病変皮膚中で少なくとも4倍下方調節されたプローブセットは84個のみであった。それらのうち、96個のプローブセットが病変皮膚中で少なくとも8倍上方調節されたが、少なくとも8倍下方調節されたプローブセットは6個のみであった。
【０４２３】
また、正常皮膚と比較して、非病変皮膚中で、463個のプローブセットが上方調節され、489個のプローブセットが下方調節された。図45は、正常かつ健康な皮膚と比較して病変皮膚および非病変皮膚中で上方調節(下方調節)されたプローブセットのベン図を提供する。病変皮膚中の1408個の上方調節されたプローブセットのうちの70個のみが、非病変皮膚中でも上方調節された。一方、病変皮膚中で下方調節された1465個のプローブセットの43個のみが非病変皮膚中でも下方調節された。これらのデータは、非病変皮膚から病変皮膚への分子事象および生物学的変化が、正常皮膚から非病変皮膚へのものと全く異なることを示唆していた。
【０４２４】
乾癬において変化した最も統計的に有意なシグナリング経路を同定するために、示差的に調節された遺伝子の一覧を、経路およびネットワーク分析のためにGeneGoに提出した。簡単に述べると、経路およびネットワーク分析を、GeneGo, Inc. (St. Joseph, MI)社製のMetaCore(商標)統合ソフトウェアスイートを用いて行った。特定の経路またはネットワークを考えると、有意性は、経路マップ上の全遺伝子、または特定の経路マップ上の遺伝子および実験中の遺伝子のセット中の遺伝子数を考えると、p値が偶然生じる特定の遺伝子セットマッピングの確率を本質的に表す超幾何学的分布により近似される。
【０４２５】
57個のシグナリング経路が、非病変皮膚と比較して病変皮膚中で有意に変化し、その大部分が免疫応答および細胞周期に関与していた。IFNα／βシグナリング経路は、3.8 x 10-13のp値で病変皮膚中で最も有意に変化した。IFNα、IFNβ、IFNAR1、IFNAR2、STAT1、IRF1、MPL、ISG15、IFI6などのIFNα／βシグナリング経路のメンバーは全て、関連のない皮膚と比較して病変皮膚中で有意に過剰発現された。
【０４２６】
全体として、非病変皮膚と比較して病変皮膚中で、22個のシグナリング経路が活性化され、37個のシグナリング経路が阻害された(p<0.05)。活性化された全ての推定シグナリング経路が、サイトカインおよびケモカインにより媒介されるシグナリング経路であるか、または免疫応答に関与していた。例えば、IFNγ、TNFαおよびオンコンスタチンMシグナリング経路は、乾癬患者の病変皮膚中で活性化された。病変皮膚および非病変皮膚中で変化した全てのシグナリング経路のうち、IFNα／βシグナリング経路は、6.6 x 10-26のp値で一覧の頂点にあった(図46)。IFNαサブタイプ、IFNβ、IFNAR1、IFNAR2、STAT1、IRF1、MPL、ISG15、IFI6などの経路の成分は全て、乾癬患者の非病変皮膚と比較して病変皮膚において有意に過剰発現された。
【０４２７】
全血およびケラチノサイトのex vivoでの刺激試験(実施例10)においてI型IFN誘導性であると同定されたプローブセットの一覧を用いて、非病変皮膚と比較して病変皮膚中で上方調節された1408個のうちの164個(約11.7％)のプローブセットが、I型IFN誘導性であると同定された。フィッシャーの直接確率検定(片側t検定)により0.0001未満のp値が算出されたが、これは、乾癬患者の病変皮膚中でのI型IFN遺伝子の観察された過剰発現が統計学的に有意であったことを示唆している。I型IFN誘導性遺伝子は、非病変乾癬皮膚と比較して病変中で多くの最も高度に上方調節される遺伝子でもあった。非病変皮膚と比較して病変皮膚中でトップ100個および200個の最も上方調節されるプローブセットの19％が、I型IFN遺伝子であった。病変皮膚中のトップ100個の上方調節されるプローブセットについては、図47aおよびbを参照されたい。これらの遺伝子は、ISGF3複合体の形成における重要な成分であるSTAT1；IFNα／βにより媒介される免疫応答の主な調節因子であるIRF7；IRF7によるCD8+ T細胞応答の誘導を支配するMYD88；I型IFN遺伝子の転写活性化因子であるIRF1；ウイルス感染への耐性のメディエーターであるOASファミリーメンバーOAS1、OAS2、OAS3；IFNα／βによる活性化の際に多くの細胞タンパク質にコンジュゲートされるようになるユビキチン様タンパク質である、ISG15；ならびにUSP18、UBE2L6、およびHERC5などのISG15シグナリング経路のメンバーを含んでいた。I型IFN遺伝子のこの富化は、それらを乾癬患者の病変皮膚中の最も過剰発現された遺伝子として示していた。
【０４２８】
表26は、降順に、乾癬患者の非病変皮膚と比較して病変皮膚中のトップ50個のIFN誘導性プローブを列挙する。表26は、乾癬患者の非病変皮膚と比較した病変皮膚中の50個の最も上方調節されたI型IFN誘導性遺伝子の各々に関するlog2に基づく倍数変化(log2 fc)およびq値を比較するだけでなく、健康な対照患者と比較した乾癬患者の非病変皮膚中のこれらの50個の遺伝子に関するlog2に基づく倍数変化およびq値を比較する。
【表２６】
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【０４２９】
複数のプローブセットによる同定に起因する、ESTの除去、仮説タンパク質、および遺伝子の複製を、表27に提供する。表27は、降順に、非病変皮膚と比較した病変皮膚中のトップ50個の最も上方調節されたI型IFN遺伝子を提供する。2個以上のプローブセットにより同定された遺伝子については、最も上方調節されたとして検出されたプローブセットのみを提供する。
【表２７】
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【０４３０】
病変皮膚と非病変皮膚対間の相対転写レベルに基づいて、倍数変化(log2 fc)を算出した。q値を、FDRに基づいて算出した。有病率により、表に列挙された遺伝子の少なくとも2倍の過剰発現を有した26対の病変皮膚および非病変皮膚の割合を一覧にした。
【０４３１】
乾癬患者において非病変皮膚と比較して病変皮膚中のこれらのトップ50個のI型IFN誘導性遺伝子が、病変皮膚において平均で3.2倍(CCL2およびBLNK)〜24倍(HPSE)以上過剰発現された。さらに、CCL2およびAIM2以外の、表中の全ての遺伝子が、乾癬患者の病変皮膚／非病変皮膚対の少なくとも84％(26対のうちの23対)において上方調節された。乾癬患者の病変皮膚対非病変皮膚サンプルに渡るI型IFN遺伝子の大きいパネルのこの強固な上方調節は、PDマーカーとしてのその使用のための強力な論拠を提供した。
【０４３２】
上記に簡単に述べられたように、I型インターフェロン誘導性遺伝子の上方調節は、乾癬患者に渡って一致して観察された。表28は、それぞれの病変皮膚／非病変皮膚サンプル対に関するトップ25個の最も上方調節されたI型IFNプローブセットの平均および中央倍数変化を提供する。トップ25個の最も上方調節されたI型IFNプローブセットを一致して観察して、それぞれ個々の乾癬患者の非病変皮膚と比較した病変皮膚中での遺伝子発現の上昇を検出した。
【表２８】
0005411129.tif 000040
【０４３３】
図32は、病変皮膚および非病変皮膚の異なる対の間での平均および中央倍数変化の分布図を提供する。乾癬患者の病変皮膚中での最も過剰発現されたI型IFN遺伝子の普及的かつ均一の上方調節により、PDマーカーとしてのその有用性を検出した。
【０４３４】
また、17個のプローブセットが、実施例10に記載のex vivoでの刺激試験においてIFNα／βにより下方調節もされる病変皮膚中で過少発現されることが観察された。これらの遺伝子としては、CYP1B1、TGST1、RRAGD、IRS2、MGST1、TGFBR3、およびRGS2が挙げられる。
【０４３５】
実施例12：I型IFN遺伝子の発現は、乾癬患者の非病変皮膚と比較して正常皮膚において有意に変化しない
実施例11で得られたアレイデータにより、非病変皮膚と比較して病変皮膚における多くのI型IFN誘導性遺伝子の過剰発現が同定されたが、正常対照皮膚と比較して非病変皮膚においては5個のプローブセットのみが過剰発現されたと同定された。フィッシャーの直接確率検定(両側t検定)のp値は0.581であったが、これは、I型IFN遺伝子の過剰発現が、正常皮膚を超えて乾癬患者の非病変皮膚において統計的に有意ではないことを示唆していた。
【０４３６】
表26(実施例11)に示されたように、非病変皮膚と比較して病変皮膚においてトップ50個のI型IFN誘導性遺伝子であると同定された遺伝子の多くは、正常皮膚対照と比較して非病変皮膚中で同等に発現された(いくつかの遺伝子、例えば、RGS1、SPTLC2は、正常皮膚と比較して非病変皮膚中で下方調節される)。図33は、(a)非病変皮膚と比較した病変皮膚および(b)正常皮膚と比較した非病変皮膚の両方における、3個のI型IFN誘導性遺伝子(HPSE、OASL、およびHERC6；非病変皮膚と比較して病変皮膚中にトップ50個のI型IFN誘導性プローブセットとして含まれる)、および1個の非I型IFN誘導性遺伝子(SERPINB4)の相対発現の図式的表示を提供する。非病変皮膚と比較した病変皮膚における遺伝子HPSE、OASL、およびHERC6の過剰発現は、両方とも統計的に有意であり(非常に小さいp値により証明される)、規模が大きい(平均で12〜250倍の過剰発現)。SERPINB4は正常皮膚と比較して約3倍、非病変皮膚中で過剰発現されるが、非病変皮膚と比較して病変皮膚中で200倍を超えて上方調節される。
【０４３７】
I型IFN誘導性として実施例11で同定された164個のプローブセットを用いる、正常かつ健康なサンプル、乾癬病変サンプル、および非病変乾癬皮膚サンプルの分析により、病変乾癬サンプルのクラスター分析ならびに非病変乾癬サンプルおよび正常かつ健康な皮膚サンプルのクラスター分析が示された。図34aは、乾癬患者の非病変皮膚と比較した病変皮膚中の164個のI型IFN誘導性プローブセットを用いてプロファイルされた、全ての病変皮膚、非病変皮膚、および正常な皮膚サンプルの管理された階層的クラスター分析のヒートマップを提供する。ほぼ全て(3個以外全部)の病変皮膚サンプルは一緒にクラスター化したが、ほぼ全ての非病変皮膚が一緒にクラスター化したことを観察することができる。図34bは、同じ164個の上方調節されたI型IFN誘導性プローブセットを用いる皮膚サンプルのPCAプロットを提供する。再度、正常皮膚サンプルおよび非病変皮膚サンプルはほとんど一緒にクラスター化したが、これは164個の遺伝子の発現レベルが類似することを示している。また、病変皮膚サンプルの多くは、正常および非病変皮膚サンプルから分離されたが、これは病変サンプルが、正常および非病変皮膚サンプルの遺伝子発現レベルから分離可能であるI型IFN誘導性遺伝子の異なる過剰発現を示したことを示している。
【０４３８】
これらの観察を、遺伝子経路分析によりさらに確認した。GeneGo分析により、正常皮膚と比較した乾癬患者の非病変皮膚のIFNα／βシグナリング経路における変化の可能性が1に近いp値を有することが示された。全ゲノムアレイの転写物プロファイルに基づいてサンプルをクラスター分析する場合、非病変皮膚サンプルおよび正常皮膚サンプルからの病変皮膚サンプルの特徴的な分離さえ観察された。図47を参照されたい。
【０４３９】
実施例13：taqManに基づくアッセイを用いる乾癬病変皮膚におけるI型IFN誘導性遺伝子の上方調節の検証
Fluidigm社製のBioMark(商標)48.48動的アレイ(taqManに基づくアッセイ)を用いて、Affymetrix GeneChip(登録商標)ヒトゲノムU133 plus v2.0アレイの結果を検証したところ、その結果は、I型IFN遺伝子が非病変乾癬サンプルまたは正常皮膚サンプルと比較して病変乾癬サンプルにおいて上方調節されることを示していた。
【０４４０】
18人の乾癬患者に由来する18対の病変皮膚サンプルおよび非病変皮膚サンプルを、遺伝子発現分析に用いた。これらの遺伝子の29個はI型IFN誘導性遺伝子であったが、11個は病変皮膚において高度に上方調節されたが、例えば、S100A9、S100A12、SERPINGB4およびKLK13などのIFN誘導性遺伝子ではなかった。これらの遺伝子の各々を、病変皮膚における過剰発現の有病率および有意性に基づいて選択した。病変皮膚中の全遺伝子の過剰発現を、taqMan qRT-PCRにより確認したところ、その多くが、マイクロアレイとtaqManアッセイとの非常に良好な相関を示した。図35は、18対の病変／非病変サンプル中の病変皮膚におけるそれぞれ10種(OAS2、OASL、EPSTI1、MX1、IFI44L、IFI44、HERC6、HPSE、ISG15およびSTAT1)のI型IFN誘導性遺伝子の過剰発現を示すtaqManデータを提供する。
【０４４１】
全体として、taqManに基づくアッセイとAffymetrixアレイの結果は良好に相関したが、これは、乾癬病変皮膚において過剰発現されたI型IFN誘導性遺伝子として、選択された遺伝子を検証している。40個の過剰発現された遺伝子に関する、taqManに基づくアッセイとAffymetrixアレイとの相関係数の分布を図36aに提供する。19個の過剰発現された遺伝子が、0.85を超える相関係数を有していたが、これはマイクロアレイとtaqManに基づくアッセイとの優れた相関を示している。別の17個の遺伝子は0.5〜0.85のマイクロアレイとtaqManに基づくアッセイとの高い相関係数を有していた。図36bは、18人の乾癬患者の29個のI型IFN誘導性遺伝子に関するtaqManに基づくアッセイとAffymetrixアレイとの相関係数の分布を提供する。再度、多くの遺伝子が0.90を超える高い相関係数を有していた。これらの遺伝子としては、特に、IFI27、CXCL10、ISG15、およびMX1が挙げられる。
【０４４２】
図37a〜37dおよび38は、病変皮膚／非病変皮膚サンプル対中のいくつかのI型IFN誘導性遺伝子に関する、マイクロアレイとtaqManに基づくアッセイから得られた詳細な遺伝子発現データを提供する。これらのデータは、乾癬病変皮膚におけるI型IFN誘導性遺伝子の類似するレベルの過剰発現が、taqManおよびアレイアッセイの間で検出されることを証明し、かくして、上記で考察された高い相関係数が示される。図37aおよび37bは、taqMan(37a)とマイクロアレイ(37b)分析により決定された18対の病変皮膚／非病変皮膚サンプルの各々におけるISG15の類似する過剰発現を示す。図37cおよび37dは、taqMan(37c)とマイクロアレイ(37d)分析により決定された18対の病変皮膚／非病変皮膚サンプルの各々におけるMX1の類似する過剰発現を示す。taqManとマイクロアレイとの相関係数は、ISG15については0.9735、MX1については0.9836であった。図38は、18対の病変皮膚／非病変皮膚サンプルの各々におけるtaqManおよびマイクロアレイ分析によるI型IFN誘導性遺伝子IFI27とCXCL10の類似する過剰発現の測定を示す。taqManとマイクロアレイ結果の相関係数は、IFI27およびCXCL10について、それぞれ0.9456および0.9455であった。
【０４４３】
実施例14：IFNα Abは、健康なボランティアのex vivoで刺激されたケラチノサイトにおけるI型IFN誘導性遺伝子発現を中和する
健康なボランティアのケラチノサイトを単離し、上昇用量のIFNα2aおよび白血球IFNでex vivoで刺激して、I型IFNα誘導性遺伝子発現パターンの上昇を誘導した。抗IFNα抗体は、用量依存的様式でI型FINα誘導性遺伝子発現パターンを中和することができた。
【０４４４】
正常なヒトケラチノサイト(EpiDerm system, MatTek, Inc.)を、製造業者の説明書に従って無血清条件下で増殖させた。簡単に述べると、ケラチノサイトを空気-液体境界面で組織培養挿入物上で維持して、多層の完全に分化した上皮表現型を維持した。ケラチノサイトをヒト白血球IFN(15〜150 IU/ml、PBL Biomedical Labs)およびヒトIFNα2a(15〜350 IU/ml、PBL Biomedical Labs)で刺激した。いくつかのウェル中に、ヒト化抗ヒトIFNαモノクローナル抗体(0.01〜100μg/ml；MEDI-545、MedImmune, Inc.)または無関係の特異性のアイソタイプ適合対照抗体(R347、MedImmune, Inc)を、サイトカイン刺激と同時に添加した。上皮培養物を、転写物分析のために処理後2、4、または18時間で収穫した。I型IFN誘導性遺伝子の発現を、BioMark(商標)48.48動的アレイを用いて測定した。
【０４４５】
大部分のI型IFN誘導性遺伝子の発現が、用量依存的様式でIFNα2aおよび白血球インターフェロンにより刺激されたケラチノサイトにおいて上方調節された。IFNα2aまたは白血球インターフェロンによるI型IFN誘導性遺伝子のこの上方調節は、IFNαモノクローナル抗体(MEDI-545)により用量依存的様式で同様に阻害された。対照抗体であるR347は、I型IFN誘導性遺伝子の中和に対する有意な効果は有さなかった。
【０４４６】
IFNα2aまたは白血球IFNにより刺激されたケラチノサイトにおけるMEDI-545による3個のI型IFN誘導性遺伝子(ISG15、USP18、およびIFIT2)の用量依存的中和を、図39に提供する。図39(a)、(c)および(e)は、それぞれ、MEDI-545が350 IU/mLのIFNα2aで刺激されたケラチノサイト中で、I型IFN誘導性遺伝子、ISG15、USP18、およびIFIT2の過剰発現を中和することを示す。これらの遺伝子はそれぞれ、MEDI-545により100％中和された。図39(b)、(d)、および(f)は、それぞれ、MEDI-545が150 IU/mLの白血球IFNで刺激されたケラチノサイト中で、I型IFN誘導性遺伝子ISG15、USP18、およびIFIT2の過剰発現を中和することを示す。MEDI-545によるこれらの遺伝子の中和は、70〜100％であったが、白血球IFNはIFNαとIFNβの両方を含むため、これは驚くに当たらない。MEDI-545は、IFNβではなく、大部分のIFNαサブタイプを効率的に中和する。これらの中和データは、ex vivoで刺激された全血およびケラチノサイト(実施例10)中で同定されたI型IFN誘導性遺伝子が、I型IFN誘導性遺伝子であるというさらなる証拠を提供する。それはまた、非病変皮膚と比較した乾癬病変皮膚におけるこれらの遺伝子の発現の上方調節がI型IFN誘導に起因するというさらなる支持を提供する。
【０４４７】
実施例15：複数のI型IFNサブタイプは乾癬患者の病変皮膚において上方調節される
乾癬患者の病変皮膚におけるI型IFN特性の誘導の原因となるI型IFNサブタイプを同定するために、乾癬病変におけるI型IFN遺伝子のmRNAレベルを測定した。
【０４４８】
Applied Biosystems社製のTaqMan Low Density Array (TLDA)を用いて、遺伝子発現分析を実施した。I型IFNαサブタイプ1、2、5、6、7、8、14、17および21；I型IFNのIFNβ、κ、およびω；IFNγ；IFNα受容体IFNAR1およびIFNAR2；IFNγ受容体IFNGR1およびIFNGR2；I型IFNα誘導性遺伝子RSAD2、OAS3、IFI44、MX1、およびCXCL10；ならびにTNFαなどの23個の遺伝子の発現をモニターし、18人の乾癬患者の病変皮膚と非病変皮膚の対において比較した。
【０４４９】
各患者サンプルの二本鎖cDNAを、TaqMan PreAmp Master Mixキット(Applied Biosystems)を用いて予備増幅した。プライマーのプール溶液を用いて各患者サンプルに対して10サイクルのPCRを行うことによりcDNAを予備増幅し、各遺伝子対をアレイ上で分析した。予備増幅されたcDNAをTEで1:5に希釈した。50μL容量の希釈された予備増幅されたcDNAを、50μL容量の2 x TaqMan Universal PCR Master Mix (Applied Biosystems)に添加し、混合した。標準的な手順を用いて混合物をアレイに載せ、載せられたアレイを7900HT Fast Real-Time PCR System (Applied Biosystems)上で泳動した。得られるCt値のデータ分析を、SDSv2.2.2ソフトウェアツール(Applied Biosystems)を用いて行った。
【０４５０】
図40aは、非病変皮膚または正常皮膚と比較した病変皮膚における9種のIFNαサブタイプのmRNAの相対的過剰発現を示す。IFNα5を除いて(約4.6倍上方調節される；中央倍数変化、p<0.001)、IFNαサブタイプはいずれも、正常皮膚と比較して非病変皮膚においてmRNAレベルで有意に変化しなかった(p<0.05)。しかしながら、これらのIFNαサブタイプは全て、正常皮膚(または非病変皮膚)と比較して病変皮膚においてmRNAレベルで上方調節され、IFNα1、IFNα5、IFNα8、IFNα14、IFNα17、IFNα21の過剰発現は統計的に有意である(p<0.05)。図40bは、非病変皮膚または正常皮膚と比較した病変皮膚におけるI型IFNファミリーメンバーの他のメンバー、IFNβ、κおよびωのmRNAの過剰発現を示す。非病変皮膚におけるIFNβおよびIFNωのmRNAの変化は有意ではなかった。しかしながら、これらのmRNAの上方調節は、正常皮膚と比較して病変皮膚においては有意であった(それぞれ、0.022および0.049のp値)。IFNκのmRNAは、非病変皮膚において約1.6倍(中央倍数変化、p=0.03)上方調節され、正常皮膚と比較して病変皮膚において62.6倍(中央倍数変化)鋭く上方調節された(p<0.001)。さらに、I型IFNの受容体であるIFNAR1およびIFNAR2も、転写物レベルで乾癬患者の病変皮膚において有意に過剰発現された(p値<0.001；図40c)。IFNAR2の上方調節は非病変皮膚においては有意であったが、IFNAR1は有意ではなかった(図40c)。集合的に、これらのデータは、I型IFNファミリーメンバーのmRNAレベルが非病変皮膚と健康かつ正常な皮膚との間で同等であり(IFNα5およびIFNκを除く)、乾癬患者の病変皮膚において均一に過剰発現されるという強力な証拠を提供した。
【０４５１】
表29は、乾癬患者の非病変皮膚と比較した病変皮膚におけるI型IFNファミリーメンバー(I型IFNαサブタイプ1、2、5、6、7、8、14、17および21；ならびにIFNβ、IFNκ、およびIFNω)のmRNAの過剰発現の相関係数の一覧である。測定された12個のI型IFNファミリーメンバーのうち、病変皮膚におけるIFNα1、2、8および14の過剰発現は、他のI型IFNファミリーメンバーとの最も弱い相関を示したIFNα5を除くI型IFNファミリーの他のメンバーの過剰発現と最も一貫して相関した。
【表２９】
0005411129.tif 000041
【０４５２】
実施例16：I型IFN、II型IFN、およびTNFαの同時過剰発現と、乾癬患者の病変皮膚におけるその遺伝子特性
IFNγおよびTNFαのmRNAシグナリング経路の関与も、乾癬病変皮膚／非病変皮膚対および正常皮膚サンプルにおいて評価した。上記の実施例15で考察されたように、Applied Biosystems社製のTLDAを用いて、乾癬患者の病変皮膚および非病変皮膚ならびに正常かつ健康な皮膚においてIFNγ、IFNGR1およびIFNGR2、およびTNFαのmRNAを測定した。
【０４５３】
I型IFNのmRNA発現レベルに関する観察とは異なり、IFNγ、IFNGR1、IFNGR2、およびTNFαのmRNAは、健康かつ正常な皮膚と比較して非病変皮膚において有意に過剰発現された(図41；それぞれ、0.02、<0.001、<0.001および<0.001のp値)。正常皮膚と比較して、TNFαのmRNAは約5.7倍上方調節されたが、IFNγ、IFNGR1およびIFNGR2のmRNAは約5.7倍上方調節は約1.5倍、2.2倍、および3.8倍上方調節された(中央倍数変化；図41)。しかしながら、I型IFNと同様、これらの遺伝子は、非病変皮膚(それぞれ、0.04、0.01、0.001および0.007のp値)または正常皮膚(その全部について<0.001のp値；図41)と比較して病変皮膚において上方調節された。TNFα、IFNγ、IFNGR1およびIFNGR2のmRNAは約5.7倍上方調節は、正常皮膚と比較して病変皮膚において約33.5倍、116.7倍、11.6倍、および8.4倍上方調節された。これらの観察は、IFNγおよびTNFαに関するmRNA発現パターンはI型IFNファミリーメンバーのものとは異なり、これは健康な皮膚と非病変皮膚との間で同等であったが(IFNα5およびIFNκを除く)、乾癬患者の非病変皮膚と比較して病変皮膚において上方調節されたことを示していた。
【０４５４】
実施例17：ex vivoで刺激された全血中のII型IFNおよびTNFαにより誘導され、乾癬患者の皮膚病変中で誘導される遺伝子の同定
実施例10に記載のように、健康なドナーの全血を、IFNαサブタイプのパネル、ならびにIFNβ、IFNγ、およびTNFαでex vivoで刺激した。IFNγまたはTNFαによるex vivoでの全血の刺激により、潜在的なIFNγまたはTNFα誘導性遺伝子に関連するプローブセットが同定された。304個のプローブが、刺激の4時間後にIFNγにより少なくとも2倍上方調節されると同定された。234個のプローブセットが、刺激の2および4時間後にTNFαにより少なくとも2倍上方調節されると同定された。
【０４５５】
ex vivoでのIFNγまたはTNFα誘導に関連すると同定されたプローブセットを、乾癬患者の非病変皮膚と比較して病変皮膚において上方調節されると判明した合計1408個のプローブセット(実施例11)と比較した。この方法を用いて、病変皮膚において上方調節された合計1408個に含まれるプローブセットの106個および35個が、それぞれ、IFNγまたはTNFα誘導性であると同定された(図42)。IFNγ誘導性であると同定された106個のプローブセットを、図49に提供する。TNFα誘導性であると同定された35個のプローブセットを、図50に提供する。I型IFN誘導性であると同定された図42に示された164個のプローブセットを、図51に提供する。フィッシャーの直接確率検定により、病変皮膚におけるIFNγまたはTNFα誘導性遺伝子の過剰発現のp値(片側t検定)は、両方とも0.0001未満であることが示唆された。IFNγおよびTNFα誘導性遺伝子の過剰発現は有意であった。
【０４５６】
また、ex vivo試験からI型IFN、IFNγおよびTNFα誘導性であると同定されたプローブセットの一覧を用いて、非病変皮膚サンプルと比較したそれぞれの病変皮膚において少なくとも2倍上方調節されたI型IFN、IFNγおよびTNFα誘導性遺伝子を同定した。図43は、26対の病変皮膚および非病変皮膚の各々において上方調節されたI型IFN、IFNγおよびTNFα誘導性遺伝子の数を示す。特定の病変皮膚生検において上方調節されるI型IFN誘導性遺伝子数が大きくなるほど、通常は同じ病変皮膚生検中で過剰発現を生じたIFNγおよびTNFα誘導性遺伝子の数は多かった。これらの3個の遺伝子セットの同時活性化において、非病変皮膚と比較した病変皮膚におけるI型IFNおよびIFNγ、I型IFNおよびTNFα、ならびにIFNγおよびTNFα誘導性遺伝子の上方調節を比較するための両側t検定を用いる0.9811、0.9179および0.9372の相関係数での強い相関により、この観察を確認した(図43a)。
【０４５７】
同様の分析を、乾癬患者の非病変皮膚と比較して病変皮膚において下方調節された遺伝子についても実行した(図42)。非病変皮膚と比較して病変皮膚において下方調節された合計1465個のプローブセットのうち、わずかに17、5および5個のみがI型IFN、IFNγおよびTNFα誘導性であった。
【０４５８】
IFNγおよびTNFαのmRNAは、健康かつ正常な皮膚と比較した場合、乾癬患者の非病変皮膚において上方調節されることがわかったが、IFNγおよびTNFα誘導性遺伝子は非病変皮膚において有意に過剰発現されるようであった(図42)。正常皮膚と比較した非病変皮膚におけるI型IFN、IFNγおよびTNFα誘導性遺伝子特性の非存在は、IFNγおよびTNFαのmRNAが非病変皮膚において過剰発現される場合でも、IFNγおよびTNFαタンパク質が非病変皮膚中では作られないか、または他のシグナリング分子が乾癬患者の非病変皮膚中でIFNγおよびTNFα経路に対して阻害効果を有し得ることを示唆していた。
【０４５９】
実施例18：病変乾癬皮膚、非病変乾癬皮膚、および正常なドナーに由来する皮膚から得た生検の免疫組織化学分析は、I型IFN誘導性遺伝子のタンパク質レベルの増加を示す
乾癬皮膚においていくつかの高度に過剰発現されるI型IFN誘導性遺伝子がタンパク質の発現における同様の変化を生じたかどうかを決定するために、免疫組織化学分析を行って、皮膚中のSTAT1およびISG15タンパク質の存在を評価した。さらに、細胞浸潤物(pDC、mDCおよびCD4陽性細胞)の分析を行って、病変対非病変皮膚および正常皮膚の生検中のIFN産生細胞型および炎症細胞の数を比較した。
【０４６０】
簡易凍結した病変乾癬、非病変乾癬、および正常皮膚生検を半分に分けた。各サンプルの半分をO.C.T.中に入れ、5μMで切片化し、「プラス」スライド上に載せ、冷アセトン中で固定した。切片化されたサンプルを、一次抗体(BDCA2、CD83、CD4、STAT1、およびISG15に特異的)と共に4時間インキュベートし、TBSで洗浄した。次いで、スライドを、ヤギ抗マウス免疫グロブリン抗体にコンジュゲートさせたペルオキシダーゼ標識ポリマー(Envision+；Dakocytomation, Carpenteria, CA)と共に30分間インキュベートし、Tris緩衝生理食塩水、pH 7.2で洗浄した。色素原として3,3'-ジアミノベンズイジンテトラヒドロクロリド(DAB+; DakoCytomation)を用いて検出を行った。スライドをdH2Oで洗浄し、ヘマトキシリンで対抗染色し、脱水し、カバースリップを載せた。
【０４６１】
病変／非病変サンプル対を評価することができた全ての乾癬患者において、病変皮膚は、非病変生検と比較して多数のpDC、および／またはmDC、多数のCD4+細胞、ならびに表皮および真皮におけるSTAT-1およびISG15タンパク質の有意な上方調節を含んでいた。対照的に、正常ドナーに由来する皮膚生検は、感知できる数のpDC、mDCまたはSTAT-1およびISG15の染色を含まなかった。免疫組織化学スライドの例については図44を参照されたい。
【０４６２】
実施例19：SLE患者の皮膚病変から得た生検の免疫組織化学分析および遺伝子発現分析は、MEDI-545を用いる治療後にタンパク質および転写物レベルでI型IFN誘導性遺伝子の発現の低下を示す
SLE患者の皮膚病変におけるトップ25個のI型IFN誘導性遺伝子の転写物がMEDI-545により中和されたかどうかを決定するために、10 mg/kgのMEDI-545で治療された患者から得た生検を試験した。治療後0および14日目の皮膚病変におけるトップ25個のI型IFN誘導性遺伝子の中和のヒートマップを図58(a)に提供する。トップ25個の遺伝子は全て、MEDI-545の投与後14日で中和される。これらのトップ25個のI型IFN誘導性遺伝子に基づく標的調節のPCA図を、図58(b)に提供する。このPCA図は、MEDI-545の投与前の正常かつ健康なドナーのものと正反対の位置から、MEDI-545の投与後14日の健康なドナーのものに近い位置への、治療されたSLE患者の進行を示す。
【０４６３】
これらの高度に発現されるI型IFN誘導性遺伝子から発現されたいくつかのタンパク質のレベルも10 mg/kgのMEDI-545を用いる治療により低下したかどうかを決定するために、免疫組織化学分析を行って、MEDI-545および偽薬で治療された患者のSLE皮膚病変中のHERC5、ISG15、およびIP10タンパク質を検出した。さらに、細胞浸潤物(pDC、mDCおよびCD4陽性細胞)の分析を行って、MEDI-545で治療された患者および偽薬で治療された対照のSLE皮膚病変の生検中のIFN産生細胞型および炎症細胞の数を比較した。
【０４６４】
MEDI-545で治療されたSLE患者および偽薬で治療されたSLE患者の簡易凍結された皮膚病変サンプルを、半分に分けた。各サンプルの半分をO.C.T.中に入れ、5μMで切片化し、「プラス」スライド上に載せ、冷アセトン中で固定した。切片化されたサンプルを、一次抗体(BDCA2、CD83、CD4、STAT1、およびISG15に特異的)と共に4時間インキュベートし、TBSで洗浄した。次いで、スライドを、ヤギ抗マウス免疫グロブリン抗体にコンジュゲートさせたペルオキシダーゼ標識ポリマー(Envision+；Dakocytomation, Carpenteria, CA)と共に30分間インキュベートし、Tris緩衝生理食塩水、pH 7.2で洗浄した。色素原として3,3'-ジアミノベンズイジンテトラヒドロクロリド(DAB+; DakoCytomation)を用いて検出を行った。スライドをdH2Oで洗浄し、ヘマトキシリンで対抗染色し、脱水し、カバースリップを載せた。
【０４６５】
偽薬で治療されたSLE患者においては、細胞浸潤物および過剰発現されたI型IFN誘導性遺伝子から発現されたタンパク質レベルの両方は、14日の経過に渡って増加(または悪化)した。皮膚病変におけるmDC(CD83染色)およびT細胞(CD4染色)浸潤の増加(悪化)を示す図52を参照されたい。図52はまた、14日に渡って偽薬で治療されたSLE患者の皮膚病変におけるpDC(BDCA2染色)浸潤が変化しないことを示す。また、過剰発現されたI型IFN誘導性遺伝子HERCおよびIP10から発現されたタンパク質の染色の増加を示す図53も参照されたい。ISG15の染色は変化しないことが観察された。
【０４６６】
対照的に、10 mg/kgのMEDI-545で治療された患者においては、浸潤物および過剰発現されたI型IFN誘導性遺伝子から発現されたタンパク質のレベルは変化する程度で減少した。MEDI-545で治療された第1のSLE患者から得た免疫組織化学データを提供する図54および55、ならびにMEDI-545で治療された第2のSLE患者から得た免疫組織化学データを提供する図56および57を参照されたい。
【０４６７】
実施例20：I型およびII型IFNの高感度検出のためのアッセイ
I型およびII型IFNを高感度に検出するためのアッセイを考案するために、インターフェロンにより刺激される応答エレメント(ISRE)(TAGTTTCACTTTCCC)5(Biomyx; San Diego, CA)の制御下に海洋生物ガウシア・プリンケプスから単離されたルシフェラーゼ酵素の遺伝子を含む構築物(Targeting Systems; Santee, CA)をクローニングした。HEK293H細胞を該構築物を用いて安定にトランスフェクトし、これらの細胞をIFN検出アッセイのために用いた。
【０４６８】
25,000個の安定にトランスフェクトされたHEK293H細胞を、CO2インキュベーター中で一晩、アッセイウェルあたり50μLの細胞培養培地中に播種した。次の日、50μLの未希釈の患者または混合した血清を、播種された細胞を含むアッセイウェルに添加することにより(24時間、ウェル中に50％の最終濃度の患者血清)、種々のサブタイプのIFNの検出のために患者の血清サンプル(またはIFNαもしくはIFNβ、IFNω、IFNγの種々のサブタイプと混合した正常なプールされたヒト血清)をスクリーニングした。培養上清中の化学発光を観察することにより、IFNにより誘導されたルシフェラーゼ活性を次の日に検出した。50μLの上清をウェルからB&W Isoplateに移し、50μLの化学発光基質を添加し、6分で発光を検出することにより、化学発光を観察した。各アッセイプレート上で陰性対照ウェルの1.5倍を超えるシグナルを生成するサンプルを、IFN活性に関して陽性として分類した。患者血清および混合された対照血清で処理された細胞の様々なプレートに関するIFNバイオアッセイにおけるI型およびII型IFN活性の検出されたレベルを提供する図59a〜dを参照されたい。パネルa〜dはそれぞれ、アッセイ中のIFN用量の増加が、IFN活性の検出の増加をもたらすことを示す。
【０４６９】
次いで、IFN活性を検出するサンプル中で、種々のI型およびII型IFNを特異的に中和する抗体を用いて、どのIFNが陽性応答の原因となるかを決定することができる。抗IFN型特異的抗体を、陽性血清サンプル(MEDI-545の場合、IFNリガンド自体に結合する抗IFNβ、抗IFNγおよび抗IFNω)または細胞(HEK293H細胞上でI型インターフェロン受容体に結合するMEDI-546の場合)と共に予備インキュベートした後、サンプルを細胞に添加し、化学発光を上記のように決定する。特異的抗体処理後により低い化学発光を示す混合サンプルは、IFN特異的抗体により中和される特定のIFNの存在について陽性であると考えられる。
【０４７０】
図60(a)は、処理されたウェル中のMEDI-545の用量の増加が、MEDI-546の用量の増加(図60(b))と同様に、IFN活性をますます中和することを示す。図61〜63は、IFNγ、IFNω、およびIFNβが、それぞれ、予想されるようにIFNγ、IFNω、およびIFNβに特異的な抗体により中和されることを示す。
【０４７１】
実施例21：狼瘡患者の血清中の可溶性タンパク質レベルの変化
11個の陽性ACR分類基準のうちの少なくとも4個の履歴を有し、サンプル回収の時点で活発な疾患徴候を示したSLE(n=40)およびCLE(n=5)患者から、血清を回収した。95％が、41±15歳の平均±SD年齢の女性であった。76％が、1 mg/d〜30 mg/dの用量範囲のプレドニゾンで経口コルチコステロイドを現在受けており、2人のSLE患者も静注パルスステロイドを受けていた。59％が、コルチコステロイド以外の少なくとも1種の潜在的な疾患改変薬剤を受けていた。Luminex xMAP技術を用いて、89個の分析物中の変化を検出し、Rules Based Medicineにより実施した(ドメイン名rulesbasedmedicine.comでワールドワイドウェブを参照されたい)。各分析物に関する結果を、正常ヒト血清(n=17)のパネルの平均と比較し、対応のあるt検定を用いて有意性を決定した。図74は、レベルが正常血清の平均から有意に(a)増加した、または(b)減少した分析物を示す(p値≧0.05)。サイトカイン、ケモカイン、代謝タンパク質、および他の可溶性メディエーターのレベルの有意な変化が、狼瘡患者の血清中で検出された。
【０４７２】
実施例22：代替アッセイであるPanomics QuantiGenePlexアッセイはIFN誘導性遺伝子発現分析結果を検証する
QuantiGenePlexアッセイを最初に実施して、IFNα2bで刺激された全血中で22個のIFN誘導性転写物を検出するQuantiGenePlexの能力を評価した。この最初のQuantiGenePlexアッセイにより検出された22個のIFN誘導性転写物を、SLE患者におけるその一貫した上方調節に基づいて選択し、図75および76に示されるグラフのx軸に示す。
【０４７３】
5人の健康なドナーから新鮮に引き出したNa-EDTA全血を20 IU/mLのIFNα2bと共に4時間インキュベートすることにより、全血の刺激を実施した。このインキュベーションの後、2.5 mLの刺激された全血をPAXgeneチューブに添加し、混合し、室温で一晩保持した。一晩のインキュベーションの後、サンプルを-80℃で凍結した。これらのサンプル取り扱い手順を、臨床試験の間に用いられるものを模倣するように選択した。
【０４７４】
PAXgene血液を、IFN誘導性転写物の発現レベルについて分析した。PAXgene血液(500μL)をペレット化した後、QuantiGenePlex PAXgene Blood Lysis Protocolに従って139μLのバッファー中で溶解した。各ドナーから得た処理された血液を、2個のウェルに分割し、22個のIFN誘導性遺伝子のための複数のプローブセットと一晩ハイブリダイズさせた。次の日、BioRad BioPlexソフトウェアを含むLuminex 100装置を用いて、遺伝子発現を評価した。IFNで刺激されたウェルとPBSで刺激された対照ウェルとの間で観察されたシグナルの増加に基づいて、それぞれの個体について倍数変化を評価した。図75は、5人の健康なボランティアの全血サンプルの各々のIFN刺激後の22個のIFN誘導性遺伝子の各々の発現の倍数変化を示す。破線は、PBSで刺激された対照サンプルを超える2倍の変化を示す。
【０４７５】
1人のボランティアの全血を、0.2〜200 IU/mLの用量範囲のIFNα2bでさらに刺激して、IFNα2bによるIFN誘導性遺伝子の上方調節が用量依存的であり、QuantiGenePlexアッセイにより検出することができるかどうかを決定した。22個の転写物の各々について、用量依存的誘導が観察された。それぞれのIFNα2b用量での22個の転写物の各々に関する発現の倍数変化を提供する図76を参照されたい。ほぼ100倍の最大転写物誘導が、RSAD2、IFIT3、およびMX1について観察された。カットオフ基準として基線を超える2倍の増加を用いて、19/22の遺伝子が2 IU/mLのIFNと混合したサンプル中で検出され、5/22が0.2 IU/mLのIFNと混合したサンプル中で検出された。SIGLEC1、LY6E、SERPING1、OAS3およびIFI27転写物の発現を、IFNα2b刺激によりあまり誘導されなかった。これらの低レベルの誘導は、これらの標的に対するアッセイの感度の欠如または実際のSLE疾患(このパネルの転写物を選択した)と単一のIFNαサブタイプ、IFNα2bによるex vivoでの刺激との間の遺伝子発現の差異を示し得る。破線は、PBSで刺激された対照サンプルを超える2倍の変化を示す。
【０４７６】
次に、QuantiGenePlexアッセイを用いて、SLE患者の全血中のIFN誘導性転写物のレベルを検出した。図75および76で同定された元のQuantiGenePlexキットに由来する22個のプローブのうちの20個を、このデータ分析のために用いられるQuantiGenePlexアッセイにおいて保持した。2個のプローブ、HSXIAPAF1およびGIP3を、異なるプローブ、XAF1およびIFI6と置換した。22個のプローブのこのパネルを用いて、基線遺伝子特性を、10人の健康なドナーの全血サンプルに基づいて確立した(各パネルの青いバー)。健康なドナーの全血サンプルに基づく基線遺伝子特性を、(1)検出可能なIFN血清活性を有するSLE患者の遺伝子特性および(2)検出可能なIFN血清活性を有さないSLE患者の遺伝子特性と比較した。IFN血清活性を、実施例20に記載のアッセイを用いてSLE患者の血清サンプル中で検出した。図77aは、基線遺伝子特性(青いバー)と比較した、検出可能な血清IFNα活性を有さない(すなわち、血清IFN活性<2.5 IU/mL)SLE患者の遺伝子特性(赤いバー)の比較を示す。LAMP3を除いて、全ての転写物レベルが、IFN血清活性を有さないSLE患者に由来する血液中で上昇すると検出された。図77bは、基線遺伝子特性(青いバー)と比較した、高レベルの血清IFNα活性を有するSLE患者の遺伝子特性(赤いバー)の比較を示す。全転写物が、高いIFN血清活性を有する患者の血液中で少なくとも2倍上昇し、IFI27についてはほぼ80倍の最大誘導を示した。
【０４７７】
次に、QuantiGenePlexアッセイから得られたデータを、Fluidigm Real-Time PCRアッセイから得られたデータとのその比較可能性について評価した。QuantiGenePlexおよびFluidigm法をそれぞれ用いて、10人の健康なドナーに由来する合成中央遺伝子スコアと比較した、第I相臨床試験(IFNαに対するモノクローナル抗体の)に参加する16人のSLE患者に由来するPAXgeneに保存された全血サンプル中の転写物レベルを分析および比較した。Fluidigm分析を、TaqMan PreAmp Master Mix Kit (Applied Biosystems)を用いて調製された4個の参照対照遺伝子を含む、TaqMan Gene Expressionアッセイの混合物を用いて実行した。NanoFlex 4-IFC Controller (Fluidigm Corp)を用いて動的アレイをロードし、リアルタイム反応をBioMark Real-Time PCR Systemを用いて実施した。Delta-delta Cts (DDCt)を、4個の参照遺伝子(GAPDH、TFRC、b2M、および18S)と補正サンプルの平均を用いて算出した。SLE患者から得た全血サンプルを用いて得られた結果は、疾患関連遺伝子発現プロフィールを検出するためのQuantiGenePlexとReal-Time PCR手法との高い程度の相関を証明した。図78は、Pearsonの相関分析により算出および比較されたパネル中の全遺伝子の(a)合成中央値および(b)平均倍数変化を示す。中央(p=0.0002)および平均(p<0.0001)倍数変化を遺伝子のパネルについて比較した場合、QuantiGenePlexとFluidigmとの間に有意な相関が観察された。
【０４７８】
QuantiGenePlexとFluidigm Real-Time PCRアッセイから得られたデータを、臨床試験における治療経過に渡ってSLE患者サンプル中の転写物レベルの変化を検出するその能力においてさらに比較した。この比較のために、SLE患者のサンプルを、0日目(投与前)および1回用量の抗IFNαモノクローナル抗体または偽薬の投与後の複数の時点でPAXgeneチューブ中に直接回収した。各サンプルについて、凝集中央倍数変化を、22個の遺伝子のパネルから算出し、その患者について投与前サンプルに比較した。図79aは、Fluidigm技術を用いる偽薬または抗体で治療されたSLE患者に関する遺伝子特性の変化を示す。図79bは、QuantiGenePlex技術を用いる偽薬または抗体で治療されたSLE患者の遺伝子特性の変化を示す。それぞれの非偽薬被験者について、IFN遺伝子特性の減少が薬剤投与後24時間以内に観察され、FluidigmとQuantiGenePlexの間で一致する。投与後の転写物レベルのその後の変化も、QuantiGenePlexとFluidigm技術との間で高度に類似していた。
【０４７９】
実施例23：SLE、筋炎、および慢性関節リウマチ患者の全血中で一貫して過剰発現されたIFNα／β誘導性遺伝子
SLE患者の全血(WB)中でのIFNα／β誘導性遺伝子の過剰発現を、上記の実施例で考察されたように観察した。Affymetrix全ゲノムアレイ(WGA)転写物プロファイリングを用いて、自己免疫障害、皮膚筋炎(DM)、多発性筋炎(PM)、封入体筋炎(IBM)、および慢性関節リウマチ(RA)と診断された患者における過剰発現されたIFNα／β誘導性遺伝子の量を定量して、同様のIFNα／β誘導性遺伝子過剰発現パターンが存在するかどうかを見た。
【０４８０】
24人の健康なドナー、106人のSLE、14人のIBM、11人のDM、5人のPM、および12人のRA患者に由来する血液を、Affymetrixヒト全ゲノムアレイ(WGA)プラットフォームを用いてプロファイルした。IFNα／β誘導性プローブを同定するために、健康なドナーの全血を、個々のIFNαサブタイプでex vivoでチャレンジして、合計807個のプローブを得た。それぞれの自己免疫疾患について、これらのIFNα／β誘導性プローブの量を、患者毎のレベルで算出した。この評価のために2つの主要な計算を用いた：1)FC>3/FC≦3を有する遺伝子と807個のIFNα／β誘導性遺伝子の一覧中の存在／非存在との間の分割表交点、および2)24人の健康なドナーの平均と比較した場合の各患者に特異的な、トップ25個のIFNα／β誘導性遺伝子の中央倍数変化に基づく遺伝子特性計算。それぞれの方法に関してこのIFNα／β誘導性遺伝子特性を示す患者の総数を、それぞれの自己免疫疾患について合計した。5種全部の自己免疫疾患に渡って、8個のユニークなIFNα／β誘導性遺伝子が、全ての患者のWB中で一貫して過剰発現されることが判明した。これらの遺伝子としては、IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2が挙げられる。
【０４８１】
SLE、DM、PM、IBM、およびRA患者のWB中でのIFNα／β誘導性遺伝子の過剰発現の有病率は、複数の自己免疫疾患に渡る薬力学的マーカーとしてのI型IFN誘導性遺伝子の証拠を提供する。
以下に、実施形態を示す。
実施形態
（１）I型IFNまたはIFNαにより媒介される疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を投与することを含み；
該患者はI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを含み；
ならびに該薬剤が該患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する、前記方法。
（２）前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの中和を検出することをさらに含む、（１）に記載の方法。
（３）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１）に記載の方法。
（４）前記薬剤が生物学的薬剤である、（１）に記載の方法。
（５）前記薬剤が抗体である、（４）に記載の方法。
（６）前記抗体がMEDI-545である、（５）に記載の方法。
（７）前記抗体が1種以上のI型IFNまたはIFNαサブタイプに特異的であるが、MEDI-545ではない、（５）に記載の方法。
（８）前記薬剤の投与が、前記疾患または障害の1つ以上の症候を軽減する、（１）に記載の方法。
（９）前記抗体を、約0.03〜30 mg/kgの用量で投与する、（５）に記載の方法。
（１０）前記抗体を0.3〜3 mg/kgの用量で投与する、（９）に記載の方法。
（１１）前記抗体を0.03〜1 mg/kgの用量で投与する、（１０）に記載の方法。
（１２）前記薬剤が前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも10％中和する、（９）〜（１１）のいずれか1に記載の方法。
（１３）前記薬剤が前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも20％中和する、（１２）に記載の方法。
（１４）前記薬剤が前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも30％中和する、（１３）に記載の方法。
（１５）前記薬剤が前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも40％中和する、（１４）に記載の方法。
（１６）前記薬剤が前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも50％中和する、（１５）に記載の方法。
（１７）I型IFNまたはIFNαにより媒介される疾患または障害が、狼瘡、乾癬、血管炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、または特発性炎症性筋炎のうちの1つである、（１）に記載の方法。
（１８）I型IFNまたはIFNαにより媒介される疾患または障害が狼瘡である、（１７）に記載の方法。
（１９）I型IFNまたはIFNαにより媒介される疾患または障害が乾癬である、（１７）に記載の方法。
（２０）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、少なくともIFNαサブタイプ1、2、8および14の発現または活性の上方調節を含む、（１）に記載の方法。
（２１）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、PDマーカー遺伝子の転写物を含む、（１）に記載の方法。
（２２）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、PDマーカー遺伝子から発現されたポリペプチドを含む、（１）に記載の方法。
（２３）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１）に記載の方法。
（２４）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１）に記載の方法。
（２５）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１）に記載の方法。
（２６）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１）に記載の方法。
（２７）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、およびOAS1の発現または活性の上方調節を含む、（１）に記載の方法。
（２８）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１）に記載の方法。
（２９）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、およびSAMD9Lの発現または活性の上方調節を含む、（１）に記載の方法。
（３０）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、およびBIRC4BPの発現または活性の上方調節を含む、（１）に記載の方法。
（３１）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１）に記載の方法。
（３２）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、GBP1、およびOAS1の発現または活性の上方調節を含む、（１）に記載の方法。
（３３）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SRGAP2の発現または活性の上方調節をさらに含む、（３２）に記載の方法。
（３４）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子OAS2の発現または活性の上方調節をさらに含む、（３３）に記載の方法。
（３５）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の発現または活性の下方調節をさらに含む、（３）または（２３）〜（３３）のいずれか1に記載の方法。
（３６）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の発現または活性の下方調節を含む、（１）に記載の方法。
（３７）前記ポリペプチドが血清中に増加したレベルで検出される、（２２）に記載の方法。
（３８）ポリペプチドが癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3を含む、（３７）に記載の方法。
（３９）前記ポリペプチドが血清中に減少したレベルで検出される、（２２）に記載の方法。
（４０）前記ポリペプチドがEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドを含む、（３９）に記載の方法。
（４１）中程度または強いI型IFNまたはIFNα PDマーカープロフィールを含む自己免疫疾患患者を治療する方法であって、
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を投与することを含み；
該薬剤が該患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する、前記方法。
（４２）前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの中和を検出することをさらに含む、（４１）に記載の方法。
（４３）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（４１）に記載の方法。
（４４）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（４１）に記載の方法。
（４５）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（４１）に記載の方法。
（４６）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（４１）に記載の方法。
（４７）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（４１）に記載の方法。
（４８）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1およびOAS1の発現または活性の上方調節を含む、（４１）に記載の方法。
（４９）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（４１）に記載の方法。
（５０）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、およびSAMD9Lの発現または活性の上方調節を含む、（４１）に記載の方法。
（５１）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、およびBIRC4BPの発現または活性の上方調節を含む、（４１）に記載の方法。
（５２）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（４１）に記載の方法。
（５３）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、GBP1、およびOAS1の発現または活性の上方調節を含む、（４１）に記載の方法。
（５４）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1およびIFIT1の発現または活性の上方調節をさらに含む、（５３）に記載の方法。
（５５）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、少なくともIFNαサブタイプ1、2、8、および14の発現または活性の上方調節を含む、（４１）に記載の方法。
（５６）前記薬剤が生物学的薬剤である、（４１）に記載の方法。
（５７）前記薬剤が抗体である、（４１）に記載の方法。
（５８）前記抗体がMEDI-545である、（５７）に記載の方法。
（５９）前記抗体が1種以上のI型IFNまたはIFNαサブタイプに特異的であるが、MEDI-545ではない、（５７）に記載の方法。
（６０）前記薬剤の投与が前記疾患または障害の1種以上の症候を軽減する、（４１）に記載の方法。
（６１）前記抗体を約0.03〜30 mg/kgの用量で投与する、（５７）に記載の方法。
（６２）前記抗体を0.3〜3 mg/kgの用量で投与する、（５７）に記載の方法。
（６３）前記抗体を0.03〜1 mg/kgの用量で投与する、（５７）に記載の方法。
（６４）前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも10％中和する、（４１）に記載の方法。
（６５）前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも20％中和する、（６４）に記載の方法。
（６６）前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも30％中和する、（６５）に記載の方法。
（６７）前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも40％中和する、（６６）に記載の方法。
（６８）前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも50％中和する、（６７）に記載の方法。
（６９）前記自己免疫疾患患者が、狼瘡、乾癬、血管炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、または特発性炎症性筋炎患者である、（４１）に記載の方法。
（７０）前記患者が狼瘡患者である、（６９）に記載の方法。
（７１）前記患者が乾癬患者である、（６９）に記載の方法。
（７２）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの中和を必要とする患者においてI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する方法であって、
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を該患者に投与することを含み；該薬剤が該患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する、前記方法。
（７３）前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの中和を検出することをさらに含む、（７２）に記載の方法。
（７４）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（７２）に記載の方法。
（７５）前記薬剤が生物学的薬剤である、（７２）に記載の方法。
（７６）前記薬剤が抗体である、（７５）に記載の方法。
（７７）前記抗体がMEDI-545である、（７６）に記載の方法。
（７８）前記抗体が1種以上のI型IFNまたはIFNαサブタイプに特異的であるが、MEDI-545ではない、（７６）に記載の方法。
（７９）前記薬剤の投与が前記疾患または障害の1種以上の症候を軽減する、（７２）に記載の方法。
（８０）前記抗体を約0.03〜30 mg/kgの用量で投与する、（７６）に記載の方法。
（８１）前記抗体を0.3〜3 mg/kgの用量で投与する、（８０）に記載の方法。
（８２）前記抗体を0.03〜1 mg/kgの用量で投与する、（８１）に記載の方法。
（８３）前記薬剤が前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも10％中和する、（８０）〜（８２）のいずれか1に記載の方法。
（８４）前記薬剤が前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも20％中和する、（８３）に記載の方法。
（８５）前記薬剤が前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも30％中和する、（８４）に記載の方法。
（８６）前記薬剤が前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも40％中和する、（８５）に記載の方法。
（８７）前記薬剤が前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも50％中和する、（８６）に記載の方法。
（８８）前記患者が、狼瘡、乾癬、血管炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、または特発性炎症性筋炎患者である、（７２）に記載の方法。
（８９）前記患者が狼瘡患者である、（８８）に記載の方法。
（９０）前記患者が乾癬患者である、（８８）に記載の方法。
（９１）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、少なくともIFNαサブタイプ1、2、8、および14の発現または活性の上方調節を含む、（７２）に記載の方法。
（９２）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、PDマーカー遺伝子の転写物を含む、（７２）に記載の方法。
（９３）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、PDマーカー遺伝子から発現されるポリペプチドを含む、（７２）に記載の方法。
（９４）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（７２）に記載の方法。
（９５）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（７２）に記載の方法。
（９６）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（７２）に記載の方法。
（９７）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（７２）に記載の方法。
（９８）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1およびOAS1の発現または活性の上方調節を含む、（７２）に記載の方法。
（９９）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（７２）に記載の方法。
（１００）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、およびSAMD9Lの発現または活性の上方調節を含む、（７２）に記載の方法。
（１０１）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、およびBIRC4BPの発現または活性の上方調節を含む、（７２）に記載の方法。
（１０２）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（７２）に記載の方法。
（１０３）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、GBP1、およびOAS1の発現または活性の上方調節を含む、（７２）に記載の方法。
（１０４）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1およびIFIT1の発現または活性の上方調節をさらに含む、（１０３）に記載の方法。
（１０５）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の発現または活性の下方調節をさらに含む、（７４）および（９４）〜（１０４）のいずれか1に記載の方法。
（１０６）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の発現または活性の下方調節を含む、（７２）に記載の方法。
（１０７）前記ポリペプチドが、血清中で増加したレベルで検出される、（９３）に記載の方法。
（１０８）前記ポリペプチドが癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3を含む、（１０７）に記載の方法。
（１０９）前記ポリペプチドが血清中で減少したレベルで検出される、（９３）に記載の方法。
（１１０）前記ポリペプチドがEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドを含む、（１０９）に記載の方法。
（１１１）患者の自己免疫疾患進行をモニターまたは該進行の予後を判定する方法であって、患者に由来する第1のサンプル中で第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することを含む、前記方法。
（１１２）第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが強いプロフィールであり、患者の予後が疾患進行である、（１１１）に記載の方法。
（１１３）前記自己免疫疾患がSLEであり、その進行がSLE再燃である、（１１２）に記載の方法。
（１１４）前記第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが弱いプロフィールであり、患者の予後が疾患退行である、（１１１）に記載の方法。
（１１５）患者に由来する第2のサンプル中で第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することを含み、第1の発現プロフィールと比較して、第2の発現プロフィール中のI型IFNもしくはIFNα誘導性PDマーカーの数もしくはレベルの増加が、疾患の進行を予測するか、または第1の発現プロフィールと比較して、第2の発現プロフィール中のI型IFNもしくはIFNα誘導性PDマーカーの数もしくはレベルの減少が、疾患の退行を予測することをさらに含む、（１１１）に記載の方法。
（１１６）IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を用いる治療を受けている患者の疾患進行をモニターする方法であって、
該患者に由来する第1のサンプル中の第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得すること；
IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を投与すること；
該患者に由来する第2のサンプル中の第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得すること；ならびに
第1および第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを比較すること、
を含み、第1および第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールにおける変化が、IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤の効力レベルを示す、前記方法。
（１１７）第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１１６）に記載の方法。
（１１８）第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１１６）に記載の方法。
（１１９）第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１１６）に記載の方法。
（１２０）第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１１６）に記載の方法。
（１２１）第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１１６）に記載の方法。
（１２２）第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、およびOAS1の発現または活性の上方調節を含む、（１１６）に記載の方法。
（１２３）第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１１６）に記載の方法。
（１２４）第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、およびSAMD9Lの発現または活性の上方調節を含む、（１１６）に記載の方法。
（１２５）第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、およびBIRC4BPの発現または活性の上方調節を含む、（１１６）に記載の方法。
（１２６）第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１１６）に記載の方法。
（１２７）第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、GBP1、およびOAS1の発現または活性の上方調節を含む、（１１６）に記載の方法。
（１２８）前記変化が前記遺伝子の発現または活性レベルの上方調節の減少である、（１１６）に記載の方法。
（１２９）前記疾患が狼瘡、特発性炎症性筋炎、シェーグレン症候群、血管炎、サルコイドーシス、および乾癬である、（１１６）に記載の方法。
（１３０）前記疾患が狼瘡である、（１２９）に記載の方法。
（１３１）前記治療剤が小分子または生物学的薬剤である、（１１６）に記載の方法。
（１３２）生物学的薬剤が抗体である、（１３１）に記載の方法。
（１３３）前記抗体がMEDI-545である、（１３２）に記載の方法。
（１３４）第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを、前記治療剤を投与する前に取得する、（１１６）に記載の方法。
（１３５）第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを、前記治療剤を投与する時点で取得する、（１１６）に記載の方法。
（１３６）第1および第2のサンプルが全血または血清である、（１１６）に記載の方法。
（１３７）前記患者に由来する第3のサンプル中の第3のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含む、（１１６）に記載の方法。
（１３８）前記患者に由来する第4のサンプル中の第4のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含む、（１３７）に記載の方法。
（１３９）前記患者に由来する第5のサンプル中の第5のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含む、（１３８）に記載の方法。
（１４０）前記患者に由来する第6のサンプル中の第6のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含む、（１３９）に記載の方法。
（１４１）第2のサンプルを、前記治療剤の投与の少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、少なくとも3週間後、少なくとも1ヶ月後または少なくとも2ヶ月後に取得する、（１１６）に記載の方法。
（１４２）第3のサンプルを、第2のサンプルを取得した少なくとも2日後、少なくとも5日後、少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、少なくとも3週間後、少なくとも1ヶ月後または少なくとも2ヶ月後に取得する、（１３７）に記載の方法。
（１４３）第4のサンプルを、第3のサンプルを取得した少なくとも2日後、少なくとも5日後、少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、少なくとも3週間後、少なくとも1ヶ月後または少なくとも2ヶ月後に取得する、（１３８）に記載の方法。
（１４４）第5のサンプルを、第4のサンプルを取得した少なくとも2日後、少なくとも5日後、少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、少なくとも3週間後、少なくとも1ヶ月後または少なくとも2ヶ月後に取得する、（１３９）に記載の方法。
（１４５）変化が前記遺伝子の発現または活性の上方調節の減少である、（１１６）に記載の方法。
（１４６）前記減少が、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、または100％である、（１４５）に記載の方法。
（１４７）IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤の候補として患者を同定する方法であって、該患者に由来するサンプル中のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在または非存在を検出することを含み、IFNαに誘導されるPDマーカー発現プロフィールの存在の検出が、IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤の候補として該患者を同定する、前記方法。
（１４８）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１４７）に記載の方法。
（１４９）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１４７）に記載の方法。
（１５０）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１４７）に記載の方法。
（１５１）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１４７）に記載の方法。
（１５２）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１４７）に記載の方法。
（１５３）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、およびOAS1の発現または活性の上方調節を含む、（１４７）に記載の方法。
（１５４）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１４７）に記載の方法。
（１５５）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、およびSAMD9Lの発現または活性の上方調節を含む、（１４７）に記載の方法。
（１５６）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、およびBIRC4BPの発現または活性の上方調節を含む、（１４７）に記載の方法。
（１５７）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１４７）に記載の方法。
（１５８）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、GBP1、およびOAS1の発現または活性の上方調節を含む、（１４７）に記載の方法。
（１５９）前記患者が、狼瘡、特発性炎症性筋炎、シェーグレン症候群、血管炎、サルコイドーシス、および乾癬からなる群より選択される障害を有すると診断された、（１４７）に記載の方法。
（１６０）前記障害が狼瘡である、（１５９）に記載の方法。
（１６１）前記治療剤が小分子または生物学的薬剤である、（１４７）に記載の方法。
（１６２）前記生物学的薬剤が抗体である、（１６１）に記載の方法。
（１６３）前記抗体がMEDI-545である、（１６２）に記載の方法。
（１６４）発現または活性の上方調節が、1個以上の前記遺伝子の発現の少なくとも2倍の増加を含む、（１４８）〜（１５８）のいずれか1に記載の方法。
（１６５）発現または活性の上方調節が、1個以上の前記遺伝子の発現の少なくとも3倍の増加を含む、（１４８）〜（１５８）のいずれか1に記載の方法。
（１６６）発現または活性の上方調節が、1個以上の前記遺伝子のmRNAレベルの増加を含む、（１４８）〜（１５８）のいずれか1に記載の方法。
（１６７）発現または活性の上方調節が、1個以上の前記遺伝子のタンパク質レベルの増加を含む、（１４８）〜（１５８）のいずれか1に記載の方法。
（１６８）発現または活性の上方調節が、1個以上の前記遺伝子から発現されたタンパク質の酵素活性の増加を含む、（１４８）〜（１５８）のいずれか1に記載の方法。
（１６９）前記サンプルが全血である、（１４７）に記載の方法。
（１７０）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の発現または活性の下方調節を含む、（１４７）に記載の方法。
（１７１）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチド癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3の血清レベルの増加を含む、（１４７）に記載の方法。
（１７２）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチドEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドの血清レベルの減少を含む、（１４７）に記載の方法。
（１７３）IFNαレベルの増加に関連する障害を有すると患者を診断する方法であって、該患者に由来するサンプル中のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在または非存在を検出することを含み、IFNαにより誘導されるPDマーカー発現プロフィールの存在の検出が、IFNαレベルの増加と関連する障害を有すると該患者を同定する、前記方法。
（１７４）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１７３）に記載の方法。
（１７５）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１７３）に記載の方法。
（１７６）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１７３）に記載の方法。
（１７７）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１７３）に記載の方法。
（１７８）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１７３）に記載の方法。
（１７９）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、およびOAS1の発現または活性の上方調節を含む、（１７３）に記載の方法。
（１８０）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１７３）に記載の方法。
（１８１）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、およびSAMD9Lの発現または活性の上方調節を含む、（１７３）に記載の方法。
（１８２）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、およびBIRC4BPの発現または活性の上方調節を含む、（１７３）に記載の方法。
（１８３）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１７３）に記載の方法。
（１８４）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、GBP1、およびOAS1の発現または活性の上方調節を含む、（１７３）に記載の方法。
（１８５）前記障害が狼瘡、特発性炎症性筋炎、シェーグレン症候群、血管炎、サルコイドーシス、または乾癬である、（１７３）に記載の方法。
（１８６）前記障害が狼瘡である、（１８５）に記載の方法。
（１８７）発現または活性の上方調節が、1個以上の前記遺伝子の発現または活性の少なくとも2倍の増加を含む、（１７４）〜（１８４）のいずれか1に記載の方法。
（１８８）発現または活性の上方調節が、1個以上の前記遺伝子の発現または活性の少なくとも3倍の増加を含む、（１８７）に記載の方法。
（１８９）発現または活性の上方調節が、1個以上の前記遺伝子のmRNAレベルの増加を含む、（１７４）〜（１８４）のいずれか1に記載の方法。
（１９０）発現または活性の上方調節が、1個以上の前記遺伝子のタンパク質レベルの増加を含む、（１７４）〜（１８４）のいずれか1に記載の方法。
（１９１）発現または活性の上方調節が、1個以上の前記遺伝子から発現されるタンパク質の酵素活性の増加を含む、（１７４）〜（１８４）のいずれか1に記載の方法。
（１９２）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の発現または活性の下方調節をさらに含む、（１７４）〜（１８４）のいずれか1に記載の方法。
（１９３）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチド癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3の血清レベルの増加をさらに含む、（１７４）〜（１８４）のいずれか1に記載の方法。
（１９４）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチドEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドの血清レベルの減少をさらに含む、（１７４）〜（１８４）のいずれか1に記載の方法。
（１９５）IFNαにより媒介される障害を治療するための候補治療剤を同定する方法であって、
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを含む細胞と、薬剤とを接触させること；および
該細胞のIFNαにより誘導されるPDマーカー発現プロフィールの変化の存在または非存在を検出することを含み、
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節の減少を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、前記方法。
（１９６）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１９５）に記載の方法。
（１９７）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１９５）に記載の方法。
（１９８）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１９５）に記載の方法。
（１９９）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１９５）に記載の方法。
（２００）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１９５）に記載の方法。
（２０１）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、およびOAS1の発現または活性の上方調節を含む、（１９５）に記載の方法。
（２０２）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１９５）に記載の方法。
（２０３）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、およびSAMD9Lの発現または活性の上方調節を含む、（１９５）に記載の方法。
（２０４）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、およびBIRC4BPの発現または活性の上方調節を含む、（１９５）に記載の方法。
（２０５）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、およびRSAD2の発現または活性の上方調節を含む、（１９５）に記載の方法。
（２０６）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI44、IFI6、GBP1、およびOAS1の発現または活性の上方調節を含む、（１９５）に記載の方法。
（２０７）前記細胞をIFNαレベルの増加と関連する障害を有する患者から取得する、（１９５）に記載の方法。
（２０８）前記細胞が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを誘導するようにIFNαで処理された細胞である、（１９５）に記載の方法。
（２０９）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、該プロフィールの1個以上の遺伝子の発現の少なくとも2倍の増加である、（１９５）に記載の方法。
（２１０）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの1個以上の遺伝子の発現の少なくとも3倍の増加である、（１９５）に記載の方法。
（２１１）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの1個以上の遺伝子のmRNAレベルの増加を含む、（１９５）に記載の方法。
（２１２）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの1個以上の遺伝子のタンパク質レベルの増加を含む、（１９５）に記載の方法。
（２１３）IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの1個以上の遺伝子から発現されるタンパク質の酵素活性の増加を含む、（１９５）に記載の方法。
（２１４）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の発現または活性の下方調節をさらに含み；ならびに
下方調節された遺伝子の発現または活性の増加を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、（１９６）〜（２０６）のいずれか1に記載の方法。
（２１５）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチド癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3の血清レベルの増加をさらに含み；ならびに
該ポリペプチドの血清レベルの減少を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、（１９６）〜（２０６）のいずれか1に記載の方法。
（２１６）I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチドEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドの血清レベルの減少をさらに含み；
該ポリペプチドの血清レベルの増加を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、（１９６）〜（２０６）のいずれか1に記載の方法。
（２１７）以下の遺伝子のセット：
(a)  IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2; または
(b)  IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2; または
(c)  IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、およびRSAD2; または
(d)  IFI44、IFI6、OAS1、BIRC4BP、SRGAP2、およびRSAD2; または
(e)  IFI44、IFI6、SAMD9L、およびRSAD2; または
(f)  IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、およびOAS1; または
(g)  IFI44、IFI6、SAMD9L、OAS1、BIRC4BP、およびRSAD2; または
(h)  IFI44、IFI6、およびSAMD9L; または
(i)  IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、OAS1、およびBIRC4BP; または
(j)  IFI44、IFI6、SAMD9L、GBP1、およびRSAD2; または
(k)  IFI44、IFI6、GBP1、およびOAS1
のいずれか1つの発現を特異的に検出するポリヌクレオチドを含むプローブのセット。
（２１８）（２１７）に記載のプローブのセットのいずれかを含むキット。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９ａ−ｂ】
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【図２９ｃ】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４ａ】
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【図３４ｂ】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７ａ】
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【図４７ｂ】
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【図４８】
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【図４９ａ】
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【図４９ｂ】
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【図４９ｃ】
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【図４９ｄ】
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【図５０ａ】
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【図５０ｂ】
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【図５１ａ】
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【図５１ｂ】
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【図５１ｃ】
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【図５１ｄ】
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【図５１ｅ】
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【図５１ｆ】
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【図５１ｇ】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１ａ】
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【図７１ｂ】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【図８３ａ】
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【図８３ｂ】
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【図８３ｃ】
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【図８４】
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【図８５ａ−ｂ】
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【図８５ｃ】
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【図８６】
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【図８７】
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【図８８】
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【図８９】
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【図９０】
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