(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
0005595926.tif 000014
（式中、
Ｒ１は水素、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ２は水素またはメトキシであり；
Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり；
Ｒ４はエトキシまたはイソプロポキシであり；
Ｒ５はＨまたはメチルであり；
Ｒ６はＣｌまたはＦであり；
Ｘ１はＯ、ＮＨまたはＣＨ２であり；ならびに
Ｘ２およびＸ３は、Ｘ２およびＸ３が同時にＮではないという条件で、ＮまたはＣＨである。）
または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素またはメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２がメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素、メチルまたはエチルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がエトキシであり、およびＲ５がＨである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がエトキシであり、およびＲ５がメチルである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がイソプロポキシであり、およびＲ５がＨである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６がＣｌである、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がＦである、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ２がＮであり、およびＸ３がＣＨである、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ２がＣＨであり、およびＸ３がＮである、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１がＯである、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１がＮＨである、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ１がＣＨ２である、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；および
Ｘ３がＣＨである、
請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；および
Ｘ３がＣＨである、
請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；および
Ｘ３がＣＨである、
請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＣＨであり；および
Ｘ３がＮである、
請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
少なくとも５０％ｅｅの光学純度にある（＋）鏡像異性体である、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
（＋）鏡像異性体が少なくとも９０％ｅｅの光学純度を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ラセミ化合物である、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
（±）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、
（±）−４−（１−メチルペピリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、
（±）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、
（±）−４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、
（±）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、
（±）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、
（±）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、
（±）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、
（±）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、
（±）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、
（±）−［４，４’］ビピペリジニル−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、
（±）−１’−エチル−［４，４’］ビピペリジニル−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、
（±）−１’−メチル−［４，４’］ビピペリジニル−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、
（±）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、
（±）−４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、
（±）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、
（±）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、
（±）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、
（±）−４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、
（±）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、
（±）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、
５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル（±）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート、
５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル（±）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート、
１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル（±）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート、
５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル（±）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル（±）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル（±）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
（±）−５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロインドル−２−オン、
（±）−１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロインドル−２−オン、
（±）−５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロインドル−２−オン、
（±）−１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロインドル−２−オン、
（±）−５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロインドル−２−オン、
（±）−１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロインドル−２−オン、
（−）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、
（＋）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、
（＋）−４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、
（−）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、
（＋）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、
（＋）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル  ）ピペリジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、または、これらの医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
請求項１から２１のいずれかにおいて定義される少なくとも１種類の式Ｉの化合物および／または請求項２２において定義される少なくとも1種類の化合物および／または少なくとも１種類のこれらの医薬的に許容される塩ならびに少なくとも１種類の医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
バソプレッシン依存性疾患を治療および／または予防するための医薬の製造への、請求項１から２１のいずれかにおいて定義される式Ｉの化合物または請求項２２において定義される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２５】
糖尿病、インシュリン耐性、夜尿症、失禁および凝血の機能障害が生じる疾患から選択される疾患を治療および／もしくは予防するための、ならびに／または排尿を遅延するための医薬の製造への、請求項１から２１のいずれかにおいて定義される式Ｉの化合物または請求項２２において定義される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２６】
高血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）、心臓の虚血、腎臓系の損傷、浮腫、腎血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ｂａｒｔｔｅｒ症候群、胃腸管の損傷、胃血管攣縮、肝硬変、胃および腸潰瘍、嘔吐、化学療法の最中に生じる嘔吐ならびに乗り物酔いから選択される疾患を治療および／または予防するための医薬の製造への、請求項１から２１のいずれかにおいて定義される式Ｉの化合物または請求項２２において定義される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２７】
情動性障害から選択される疾患を治療および／または予防するための医薬の製造への、請求項１から２１のいずれかにおいて定義される式Ｉの化合物または請求項２２において定義される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２８】
不安障害およびストレス依存性不安障害から選択される疾患を治療および／または予防するための医薬の製造への、請求項１から２１のいずれかにおいて定義される式Ｉの化合物または請求項２２において定義される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２９】
記憶障害およびアルツハイマー病から選択される疾患を治療および／または予防するための医薬の製造への、請求項１から２１のいずれかにおいて定義される式Ｉの化合物または請求項２２において定義される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項３０】
精神病および精神障害から選択される疾患を治療および／または予防するための医薬の製造への、請求項１から２１のいずれかにおいて定義される式Ｉの化合物または請求項２２において定義される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項３１】
クッシング症候群および他のストレス依存性疾患から選択される疾患を治療および／または予防するための医薬の製造への、請求項１から２１のいずれかにおいて定義される式Ｉの化合物または請求項２２において定義される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項３２】
睡眠障害から選択される疾患を治療および／または予防するための医薬の製造への、請求項１から２１のいずれかにおいて定義される式Ｉの化合物または請求項２２において定義される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項３３】
うつ障害から選択される疾患を治療および／または予防するための医薬の製造への、請求項１から２１のいずれかにおいて定義される式Ｉの化合物または請求項２２において定義される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項３４】
幼児期発症気分障害を治療および／または予防するための、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
血管運動症状および／または体温調節機能障害を治療および／または予防するための医薬の製造への、請求項１から２１のいずれかにおいて定義される式Ｉの化合物または請求項２２において定義される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項３６】
薬物もしくは医薬依存および／または他の因子が介在する依存の治療および／または予防、依存に介在する１以上の因子の禁断症状によって生じるストレスの治療および／または予防、ならびに／または薬物もしくは医薬依存および／または他の因子が介在する依存へのストレス誘導の再発の治療および／または予防のための医薬の製造への、請求項１から２１のいずれかにおいて定義される式Ｉの化合物または請求項２２において定義される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項３７】
精神分裂病および精神病から選択される疾患を治療および／または予防するための医薬の製造への、請求項１から２１のいずれかにおいて定義される式Ｉの化合物または請求項２２において定義される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規置換オキシインドール誘導体、これらを含む医薬組成物、およびバソプレッシン依存性障害の治療へのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
バソプレッシンは臓器および組織に対して様々な効果を発揮する内在性ホルモンである。バソプレッシン系が様々な病理学的状態、例えば、心不全および高血圧に関与することが疑われている。現時点で、バソプレッシンがこの多くの効果を仲介する３つの受容体（Ｖ１ａ、Ｖ１ｂまたはＶ３およびＶ２）が公知である。従って、これらの受容体のアンタゴニストが疾患を治療する可能性のある新規治療アプローチとして調べられている（Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  １９９８，７（５），７２９−７４０）。
【０００３】
フェニルスルホニル基を１位に有する新規置換オキシインドールがここで説明される。１−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オンはバソプレッシン受容体のリガンドとして従来説明されている。ＷＯ  ９３／１５０５１、ＷＯ  ９５／１８１０５、ＷＯ  ９８／２５９０１、ＷＯ  ０１／５５１３０、ＷＯ  ０１／５５１３４、ＷＯ  ０１／１６４６６８およびＷＯ  ０１／９８２９５もアリールスルホニル基をオキシインドール構造の１位に有する誘導体を記載する。これらの化合物は、本質的に、３位の置換基によって本発明の化合物とは異なる。
【０００４】
このように、ＷＯ  ９３／１５０５１およびＷＯ  ９８／２５９０１は、オキシインドール構造が一緒にシクロアルキル基を形成してもよい（スピロ結合）２つのアルキル基によって３位で置換される、１−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オンをバソプレッシン受容体のリガンドとして記載する。代替として、スピロ環はヘテロ原子、例えば、酸素および窒素（場合により置換基を有する。）を含むことができる。
【０００５】
ＷＯ  ９５／１８１０５は、３位に窒素原子を有する１−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オンをバソプレッシン受容体のリガンドとして記載する。加えて、場合により置換されるアルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基から選択される基が３位に結合する。
【０００６】
ＷＯ  ０３／００８４０７は、ピリジルピペラジンが尿素、カルバメートまたは２−オキソエチル基を介してオキシインドールに３位で結合する、１−フェニルスルホニルオキシインドールを記載する。
【０００７】
ＷＯ  ２００５／０３０７５５は、実施例１０５として、５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを記載する。
【０００８】
ＷＯ  ２００６／００５６０９は、実施例６６として、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミドの二塩酸塩を記載する。
【０００９】
バソプレッシンＶ１ｂ受容体に対する結合親和性の他に、さらなる特性、例えば、以下のものがバソプレッシン依存性障害の治療および／または予防に有利であり得る：
１．）バソプレッシンＶ１ａ受容体と比較したバソプレッシンＶ１ｂ受容体に対する選択性、即ち、Ｖ１ａ受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ａ）（単位「ナノモル濃度（ｎＭ）」で決定される。）およびＶ１ｂ受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ｂ））（単位「ナノモル濃度（ｎＭ）」で決定される。）の割合。より大きな割合Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）はより高いＶ１ｂ選択性を意味する、
２．）バソプレッシンＶ２受容体と比較したバソプレッシンＶ１ｂ受容体に対する選択性、即ち、Ｖ２受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（Ｖ２）（単位「ナノモル濃度」（ｎＭ））で決定される。）およびＶ１ｂ受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ｂ））（単位「ナノモル濃度（ｎＭ）」で決定される。）の割合。より大きな割合Ｋｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）はより高いＶ１ｂ選択性を意味する；
３．）オキシトシンＯＴ受容体と比較したバソプレッシンＶ１ｂ受容体に対する選択性、即ち、ＯＴ受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（ＯＴ）（単位「ナノモル濃度（ｎＭ）で決定される」）およびＶ１ｂ受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ｂ））（単位「ナノモル濃度（ｎＭ）」で決定される。）の割合。より大きな割合Ｋｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）はより高いＶ１ｂ選択性を意味する；
４．）例えば、様々な種（例えば、ラットまたはヒト）からの肝ミクロソームにおいてイン・ビトロで測定される半減期から決定される、代謝安定性；
５．）チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の阻害が全くまたはほとんどない：チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）は酵素活性（オキシダーゼ）を有するヘムタンパク質のスーパーファミリーの名称である。これらは哺乳動物における外来物質、例えば、薬物または生体異物の分解（代謝）に特に重要でもある。人体におけるＣＹＰのタイプおよびサブタイプを代表する主なものは以下である：ＣＹＰ  １Ａ２、ＣＹＰ  ２Ｃ９、ＣＹＰ  ２Ｄ６およびＣＹＰ  ３Ａ４。ＣＹＰ  ３Ａ４阻害剤（例えば、グレープフルーツジュース、シメチジン、エリスロマイシン）が、この酵素系によって分解され、従って、酵素上の同じ結合部位について競合する医用物質と同時に用いられる場合、これらの分解は減速し、従って、投与される医用物質の効果および副作用が望ましくなく強化され得る；
６．）適切な水中での溶解性（ｍｇ／ｍｌ）；
７．）適切な薬物動態（脳などの血漿または組織内における本発明の化合物の濃度の時間経過）。薬物動態は以下のパラメータによって記述することができる：半減期（ｈ）、分布体積（ｋｇ−１）、血漿クリアランス（Ｉ・ｈ−１・ｋｇ−１）、ＡＵＣ（曲線下面積、濃度−時間曲線下の面積、ｎｇ・ｈ・Ｉ−１）、経口バイオアベイラビリティ（経口投与後のＡＵＣおよび静脈内投与後のＡＵＣの用量標準化比）、いわゆる脳−血漿比（脳組織におけるＡＵＣおよび血漿におけるＡＵＣの比）；
８．）ｈＥＲＧチャンネルの遮断が全くまたはほとんどない：ｈＥＲＧチャンネルを遮断する化合物はＱＴ間隔の長期化を生じ、従って、深刻な不整脈（ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ  ｏｆ  ｃａｒｄｉａｃ  ｒｈｙｔｈｍ）（例えば、いわゆる「トルサード・ド・ポワント（ｔｏｒｓａｄｅ  ｄｅ  ｐｏｉｎｔｅｓ）」）につながり得る。ｈＥＲＧチャンネルを遮断する化合物の潜在能力は文献（Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９）に記述される放射性標識ドフェチリドでの置換アッセイによって決定することができる。このドフェチリドアッセイにおけるより小さいＩＣ５０は強力なｈＥＲＧ遮断のより高い可能性を意味する。加えて、ｈＥＲＧチャンネルの遮断は、ｈＥＲＧチャンネルがトランスフェクトされている細胞に対する電気生理学的実験、いわゆる、全細胞パッチクランプ法によって測定することができる（Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第９３／１５０５１号
【特許文献２】国際公開第９５／１８１０５号
【特許文献３】国際公開第９８／２５９０１号
【特許文献４】国際公開第０１／５５１３０号
【特許文献５】国際公開第０１／５５１３４号
【特許文献６】国際公開第０１／１６４６６８号
【特許文献７】国際公開第０１／９８２９５号
【特許文献８】国際公開第０３／００８４０７号
【特許文献９】国際公開第２００５／０３０７５５号
【特許文献１０】国際公開第２００６／００５６０９号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  １９９８，７（５），７２９−７４０
【非特許文献２】Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、様々なバソプレッシン依存性疾患の治療または予防に化合物を提供することが本発明の目的であった。化合物はバソプレッシンＶ１ｂ受容体に対する高い活性および選択性、特に、高い親和性および選択性を有することが意図されていた。加えて、本発明の物質は上記利点１．）から８．）のうちの１つ以上を有することが意図されていた。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
目的は式Ｉの化合物
【００１４】
【化１】
0005595926.tif 000002
（式中、
Ｒ１は水素、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ２は水素またはメトキシであり；
Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり；
Ｒ４はエトキシまたはイソプロポキシであり；
Ｒ５はＨまたはメチルであり；
Ｒ６はＣｌまたはＦであり；
Ｘ１はＯ、ＮＨまたはＣＨ２であり；ならびに
Ｘ２およびＸ３は、Ｘ２およびＸ３が同時にＮではないという条件で、ＮまたはＣＨである。）
ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグによって達成される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
従って、本発明は式Ｉの化合物（以下、同様に「化合物Ｉ」）ならびに化合物Ｉの医薬的に許容される塩および化合物Ｉのプロドラッグに関する。
【００１６】
生理学的に寛容される塩とも呼ばれる、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、通常、本発明の式Ｉの化合物の（即ち、構造式Ｉによる化合物Ｉの）遊離塩基を適切な酸と反応させることによって得ることができる。適切な酸の例は「Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ」，１９６６，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，ｖｏｌ．１０，ｐｐ．２２４−２８５に列挙される。適切な酸の例には、例えば、塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸およびフマル酸が含まれる。
【００１７】
「プロドラッグ」という用語はイン・ビボで本発明の化合物Ｉに代謝される化合物を意味する。プロドラッグの典型例はＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｅｔｈ（ｅｄｉｔｏｒ）：Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９６，ｐａｇｅｓ  ６７１−７１５に記述される。プロドラッグの典型例には、例えば、ホスフェート、カルバメート、アミノ酸、エステル、アミド、ペプチド、尿素が含まれる。本発明の場合において適切なプロドラッグは、例えば、外側ピペリジン／ピペラジン環の外側窒素原子が、この窒素原子がＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニル基、例えば、アセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルもしくはｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（ピバロイル）、ベンゾイル、またはＣＯを介して結合するアミノ酸残基、例えば、ＣＯを介して結合するグリシン、アラニン、セリン、フェニルアラニンによって置換されていることにより、基Ｒ３の位置でアミド／ペプチド結合を形成する化合物Ｉであり得る。さらなる適切なプロドラッグは、外側ピペリジン／ピペラジ環の外側窒素原子が、基Ｒ３の位置で、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂの基（式中、ＲａおよびＲｂは互いに独立にＣ１−Ｃ４−アルキルである。）を有する、アルキルカルボニルオキシアルキルカルバメートである。このようなカルバメートは、例えば、Ｊ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｒ．Ｃａｒｇｉｌｌ，Ｓ．Ｒ．Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ，Ｈ．Ｓｃｈｗａｍ，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．１９８８，３１（２），３１８−３２２に記載される。その後、これらの基を代謝条件下で除去し、Ｒ３がＨである化合物Ｉを生じさせることができる。
【００１８】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、本発明の脈絡においては、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１９】
Ｃ１−Ｃ３−アルコキシは、本発明の脈絡においては、酸素原子を介して結合し、１から３個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖アルキル基である。例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシである。
【００２０】
式Ｉの本発明の化合物、これらの医薬的に許容される塩およびこれらのプロドラッグは溶媒和物または水和物の形態で存在することもできる。溶媒和物は、本発明の脈絡においては、結晶格子に取り込まれた溶媒分子を含む、化合物Ｉまたはこれらの医薬的に許容される塩もしくはこれらのプロドラッグの結晶形態を意味する。溶媒分子は、好ましくは、化学量論比で取り込まれる。水和物は溶媒和物の特定の形態である；この場合の溶媒は水である。
【００２１】
本発明の適切で好ましい特徴に関する、特に、化合物Ｉにおける基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３に関するが本発明の方法および本発明による使用の特徴にも関する、以下でなされる記述は、これら自体および、好ましくは、互いのあらゆる可能な組み合わせの両者に対して適用される。
【００２２】
化合物Ｉは、好ましくは、遊離塩基（即ち、構造式Ｉによるもの）の形態または酸付加塩の形態で提供される。
【００２３】
好ましい実施形態において、Ｒ１は水素またはメトキシである。
【００２４】
特に好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２はメトキシである。
【００２５】
好ましい実施形態において、Ｒ３は水素、メチルまたはエチル、特に、水素またはメチル、具体的には、メチルである。
【００２６】
好ましい実施形態において、Ｒ４はエトキシであり、Ｒ５はＨである。
【００２７】
代わりの好ましい実施形態において、Ｒ４はエトキシであり、Ｒ５はメチルである。
【００２８】
代わりの好ましい実施形態において、Ｒ４はイソプロポキシであり、Ｒ５はＨである。
【００２９】
Ｒ４は特に好ましくはエトキシであり、Ｒ５はＨである。
【００３０】
好ましい実施形態において、Ｒ６はＣｌである。
【００３１】
代わりの好ましい実施形態において、Ｒ６はＦである。
【００３２】
Ｒ６は、特に好ましくは、Ｃｌである。
【００３３】
好ましい実施形態において、Ｘ１はＮＨである。
【００３４】
代わりの好ましい実施形態において、Ｘ１はＯである。
【００３５】
代わりの好ましい実施形態において、Ｘ１はＣＨ２である。
【００３６】
Ｘ１は特に好ましくはＮＨまたはＣＨ２であり、特にＮＨである。
【００３７】
好ましい実施形態において、変数Ｘ２、Ｘ３のうちの一方はＮであり、他方はＣＨである。
【００３８】
これに関する特に好ましい実施形態において、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＨである。
【００３９】
代わりの特に好ましい実施形態において、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＮである。
【００４０】
代わりの好ましい実施形態において、変数Ｘ２、Ｘ３の両者はＣＨである。
【００４１】
本発明は、好ましくは、
Ｒ１が水素またはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシであり；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；
ここで、Ｘ２およびＸ３は同時にはＮではない；
式Ｉの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
【００４２】
本発明は、特に好ましくは、
Ｒ１が水素またはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；
ここで、Ｘ２およびＸ３は同時にはＮではない；
式Ｉの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
【００４３】
本発明は、より好ましくは、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；
ここで、Ｘ２およびＸ３は同時にはＮではない；
式Ｉの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
【００４４】
本発明は、さらにより好ましくは、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；
ここで、Ｘ２およびＸ３は同時にはＮではない；
式Ｉの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
【００４５】
本発明は、さらにより好ましくは、代わりに、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；
ここで、Ｘ２およびＸ３は同時にはＮではない；
式Ｉの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
【００４６】
本発明は、特に、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨである；
式Ｉの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
【００４７】
本発明は、特に、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮである；
式Ｉの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグにも関する。
【００４８】
本発明は、特に、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＣＨである；
式Ｉの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグにも関する。
【００４９】
本発明は、好ましくは、代わりに、
Ｒ１が水素またはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシであり；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；
ここで、Ｘ２およびＸ３は同時にはＮではない；
式Ｉの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
【００５０】
本発明は、特に好ましくは、代わりに、
Ｒ１が水素またはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；
ここで、Ｘ２およびＸ３は同時にはＮではない；
式Ｉの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
【００５１】
本発明は、より好ましくは、代わりに、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；
ここで、Ｘ２およびＸ３は同時にはＮではない；
式Ｉの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
【００５２】
本発明は、より好ましくは、さらに、代わりに、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；
ここで、Ｘ２およびＸ３は同時にはＮではない；
式Ｉの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
【００５３】
本発明は、さらにより好ましくは、代わりに、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；
ここで、Ｘ２およびＸ３は同時にはＮではない；
式Ｉの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
【００５４】
本発明は、特に、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨである；
式Ｉの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
【００５５】
本発明は、特に、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮである；
式Ｉの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグにも関する。
【００５６】
本発明は、特に、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＣＨである；
式Ｉの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグにも関する。
【００５７】
特別に好ましいものは、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり：
Ｒ３がメチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨである；
式Ｉの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグにも関する。
【００５８】
本発明の好ましい実施形態の例は、各々の場合において基Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が下記表１における各行に挙げられる意味を担う、式Ｉ．１からＩ．１８の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。
【００５９】
【化２】
0005595926.tif 000003
0005595926.tif 000004
0005595926.tif 000005
【００６０】
【表１】
0005595926.tif 000006
0005595926.tif 000007
0005595926.tif 000008
【００６１】
上述の化合物Ｉ．１からＩ．１８のうちで好ましい化合物は式Ｉ．１、Ｉ．３、Ｉ．５、Ｉ．７、Ｉ．９、Ｉ．１１、Ｉ．１３、Ｉ．１５およびＩ．１７のものであり、式中、基Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々の場合において表１において各行に挙げられる意味を担う。これらのうちで次に好ましい化合物は式Ｉ．１、Ｉ．３、Ｉ．５、Ｉ．７およびＩ．１３のものであり、式中、基Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々の場合において表１において各行に挙げられる意味を担う。
【００６２】
特に好ましい化合物は、基Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々の場合において、表１において行Ａ−１、Ａ−２、Ａ−４、Ａ−７、Ａ−３１、Ａ−３２、Ａ−３４、Ａ−３７、Ａ−３８、Ａ−４０、Ａ−６１、Ａ−６７およびＡ−８５に挙げられる意味、好ましくは、行Ａ−１、Ａ−２、Ａ−４、Ａ−７、Ａ−３１、Ａ−３７、Ａ−３８、Ａ−６１およびＡ−６７におけるもの、特に、行Ａ−１、Ａ−４、Ａ−７、Ａ−３１、Ａ−３７、Ａ−６１およびＡ−６７におけるものを担う、式Ｉ．１のものである。
【００６３】
特に好ましい化合物は、基Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々の場合において、表１において行Ａ−１、Ａ−７、Ａ−３１およびＡ−３７に挙げられる意味、好ましくは、行Ａ−１およびＡ−７におけるものを担う、式Ｉ．３のものでもある。
【００６４】
特に好ましい化合物は、基Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々の場合において、表１において行Ａ−１、Ａ−７、Ａ−３１およびＡ−３７に挙げられる意味、好ましくは、行Ａ−１およびＡ−７におけるものを担う、式Ｉ．５のものでもある。
【００６５】
特に好まし化合物は、基Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々の場合において、表１において行Ａ−１、Ａ−４、Ａ−３１、Ａ−３４、Ａ−３７およびＡ−４０に挙げられる意味、好ましくは、行Ａ−１におけるものを担う、式Ｉ．７のものでもある。
【００６６】
特に好ましい化合物は、基Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々の場合において、表１において行Ａ−１、Ａ−２、Ａ−４、Ａ−３１、Ａ−３２およびＡ−３４に挙げられる意味、好ましくは、行Ａ−２におけるものを担う、式Ｉ．１３のものでもある。
【００６７】
これらの特に好ましい化合物のうち、次に好ましい化合物は、基Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれの化合物について指示される意味を有する、Ｉ．１、Ｉ．３、Ｉ．５およびＩ．７である。これらのうちで特に好ましい化合物は式Ｉ．１、Ｉ．３およびＩ．５、特に、式Ｉ．１およびＩ．３のものであり、式Ｉ．１の化合物がさらにより大いに好ましい。
【００６８】
本発明の化合物Ｉは２−オキシインドール環の３位にキラリティの中心を有する。従って、本発明の化合物は、鏡像異性体の１：１混合物（ラセミ化合物）、または、直線偏光の振動面を左に回転させる（即ち、マイナス回転）鏡像異性体（以下、（−）鏡像異性体）もしくは直線偏光の振動面を右に回転させる（即ち、プラス回転）鏡像異性体（以下、（＋）鏡像異性体）のいずれかである、２種類の鏡像異性体のうちの一方に富む鏡像異性体の非ラセミ混合物、または実質的にエナンチオ純粋な化合物、即ち、実質的にエナンチオ純粋な（−）鏡像異性体もしくは（＋）鏡像異性体の非ラセミ混合物の形態にあり得る。本発明の化合物は１つの非対称中心を有し、キラリティの軸／面を有していないため、非ラセミ混合物は、ＲまたはＳ鏡像異性体のいずれかが優位を占める鏡像異性体の混合物と定義することもできる。従って、実質的にエナンチオ純粋な化合物は実質的にエナンチオ純粋なＲ鏡像異性体または実質的にエナンチオ純粋なＳ鏡像異性体と定義することもできる。
【００６９】
「実質的にエナンチオ純粋な化合物」は、本発明の脈絡において、少なくとも８０％ｅｅ、好ましくは少なくとも８５％ｅｅ、より好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、さらにより好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、特に少なくとも９８％ｅｅの鏡像体過剰率（ｅｅ；％ｅｅ＝（Ｒ−Ｓ）／（Ｒ＋Ｓ）×１００または（Ｓ−Ｒ）／（Ｓ＋Ｒ）×１００）を有する化合物を意味する。
【００７０】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は実質的にエナンチオ純粋な化合物の形態にある。特に好ましい化合物は、少なくとも８５％ｅｅ、より好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、さらにより好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、特に少なくとも９８％ｅｅの鏡像体過剰率を有する。
【００７１】
従って、本発明は、一方の鏡像異性体が豊富な形態で存在する混合物などの純粋鏡像異性体および純粋鏡像異性体の混合物の両者に関するが、ラセミ化合物にも関する。本発明はまた、化合物Ｉの純粋鏡像異性体の医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、ならびに化合物Ｉの医薬的に許容される塩およびプロドラッグの形態にある鏡像異性体の混合物にも関する。
【００７２】
本発明の好ましい化合物は、これらが光学的に活性の形態にあり、式Ｉの関連化合物の鏡像異性体が偏光の振動面を右に回転させる（即ち、プラス回転）ものであることを特徴とする、遊離塩基またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの形態にある、上で定義される式Ｉの化合物である。化合物Ｉの右旋性またはプラス回転を有する鏡像異性体は、ここでは、（＋）鏡像異性体とも呼ぶ。
【００７３】
対応する（＋）鏡像異性体が５０％ｅｅを上回る、特に好ましくは少なくとも８０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、さらにより好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、特に少なくとも９８％ｅｅの光学純度（鏡像体過剰率）で存在する、上で定義される一般式Ｉの化合物、医薬的に許容される塩およびこれらのプロドラッグが特に好ましい。
【００７４】
本発明の同様に好ましい実施形態は、これらが光学的に不活性な形態、即ち、ラセミ化合物の形態またはラセミ化合物の医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの形態にあることを特徴とする、上で定義される一般式Ｉの化合物である。
【００７５】
偏光の回転の方向に関して本発明の脈絡においてなされる記述は、好ましくは、溶媒としてのクロロホルムまたはクロロホルム含有溶媒混合物、特に、クロロホルムにおいて決定される記号［（＋）または（−）］に関する。
【００７６】
本発明のオキシインドール誘導体を調製するための合成経路の例を以下で説明する。
【００７７】
本発明の化合物は類似化合物の合成についてＷＯ  ２００５／０３０７５５およびＷＯ  ２００６／００５６０９に記載される方法を用いて調製することができ、調製を例として合成スキーム１から３に概述する。これらの合成スキームにおける変数は式Ｉにおけるものと同じ意味を有する。
【００７８】
３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドル−２−オンＩＶは金属化複素環ＩＩＩをイサチンＩＩの３−ケト基に付加することによって得ることができる。金属化複素環、例えば、対応するグリニヤール（Ｍｇ）または有機リチウム（ｏｒｇａｎｙｌｌｉｔｈｉｕｍ）化合物は、あらゆる通常の方法で、ハロゲンまたは炭化水素化合物から得ることができる。方法の例はＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，ｖｏｌ．１３，１−２，ｃｈａｐｔｅｒ  ｏｎ  Ｍｇ  ａｎｄ  Ｌｉ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓに存在する。イサチンＩＩは商業的に入手可能であるか、または文献（Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７５，１８，２−５８；Ｊ．Ｂｒａｚｉｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２，２７３−３２４，２００１）に記載される方法と類似するもので調製した。
【００７９】
３−ヒドロキシオキシインドールＩＶは脱離基ＬＧ’を３位に有する化合物Ｖに変換することができ、ここで脱離基ＬＧ’は通常の脱離基、例えば、塩素または臭素である。例えばＬＧ’＝塩素を有する中間体Ｖは、アルコールＩＶを、ピリジンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、塩化チオニルで処理することによって調製することができる。
【００８０】
続いて、化合物Ｖを、置換反応においてアンモニアなどのアミンと反応させてアミンＶＩを得ることができる。次に、化合物ＶＩを、ＤＭＦ中で強塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムで脱プロトン化した後、塩化スルホニルＶＩＩで処理することによってスルホニル化生成物ＶＩＩＩに変換することができる。用いられる塩化スルホニルＶＩＩは購入するか、または公知法（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｒｎ．４０，１１４９（１９９７））によって調製することができる。
【００８１】
尿素基を３位に有する一般式Ｉの本発明の化合物は、ＷＯ  ２００５／０３０７５５およびＷＯ  ２００６／００５６０９に記載され、ならびに合成スキーム１に示されるように、２段階プロセスで調製することができる：まず、化合物ＶＩＩＩをピリジンなどの塩基の存在下でフェニルクロロホルメートと反応させて対応するフェニルカルバメートＩＸを得る。
【００８２】
適切である場合には、高温で補助塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの添加を伴う、アミンＸとの次の反応が、尿素架橋（Ｘ１＝ＮＨ）を有する一般式（Ｉ）の本発明の化合物を導く。アミンＸは購入するか、または文献から公知の方法によって調製することができる。Ｒ３＝Ｈである本発明の化合物は適切なＢｏｃ保護アミン（Ｒ３＝Ｂｏｃ）を用いることによって調製することができる。Ｂｏｃ保護基は、次に、例えば、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸で処理することにより、除去することができる。
【００８３】
合成スキーム１
【００８４】
【化３】
0005595926.tif 000009
【００８５】
カルバメート基を３位に有する（Ｘ１＝Ｏ）一般式Ｉの本発明の化合物は、ＷＯ  ２００６／００５６０９に記載され、および合成スキーム２に示されるように調製することができる：まず、３−ヒドロキシ化合物ＩＶをフェニルクロロホルメートと反応させてフェニルカーボネート誘導体ＸＩａおよび／またはＸＩｂを得る。カルバメート誘導体ＸＩＩをアミンＸ過剰で得、次に、通常の条件下（ＤＭＦなどの適切な溶媒中での強塩基、例えば、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドでの脱プロトン化と、それに続く塩化スルホニルＶＩＩでの処理）でカルバメート架橋を有する本発明の化合物Ｉに変換することができる。
【００８６】
合成スキーム２
【００８７】
【化４】
0005595926.tif 000010
【００８８】
２−オキソエチル基を３位に有する（Ｘ１＝ＣＨ２）一般式Ｉの本発明の化合物は合成スキーム３に示されるように調製することができる。ＷＯ  ２００６／００５６０９に記載されるように、４段階系列（１．マロン酸ジメチルのナトリウム塩によるＶにおける脱離基ＬＧ’の置換、２．第１エステル基の加水分解、３．熱脱カルボキシル化、４．第２エステル基の加水分解）で酢酸基の導入を行うことができる。ペプチド化学において公知の標準カップリング剤、例えば、ＥＤＣ（塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）およびＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、アミン側鎖Ｘをカルボン酸ＸＶにカップリングさせることができる。強塩基、例えば、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドでのカップリング生成物ＸＶＩの脱プロトン化と、それに続くＤＭＦなどの溶媒中での塩化スルホニルＶＩＩでの処理によってスルホニル化を行うことができ、これがアミド架橋を有する本発明の化合物Ｉを導く。
【００８９】
合成スキーム３
【００９０】
【化５】
0005595926.tif 000011
【００９１】
本発明のさらなる態様は、少なくとも１種類の、上述の一般式Ｉの化合物および／またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。適切な担体は、とりわけ、組成物の投薬形態に依存し、原則的に当業者に公知である。幾つかの適切な担体を以下で説明する。
【００９２】
本発明のさらなる態様は、バソプレッシン依存性疾患の治療および／または予防のための医薬の製造への式Ｉの化合物および／またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００９３】
バソプレッシン依存性疾患は、疾患の進行が少なくとも部分的にバソプレッシンに依存するもの、即ち、病理学的状態に直接、または間接的に、寄与し得るバソプレッシン濃度の上昇を示す疾患である。換言すると、バソプレッシン依存性疾患は、例えばバソプレッシン受容体リガンド（アゴニスト、アンタゴニスト、部分的アンタゴニスト／アゴニスト、逆アゴニスト等）の投与により、バソプレッシン受容体を調節することによって影響を受け得るものである。
【００９４】
好ましい実施形態において、本発明は、糖尿病、インシュリン耐性、夜尿症、失禁および凝血の機能障害が生じる疾患から選択される疾患を治療および／もしくは予防するための、ならびに／または排尿を遅延させるための、医薬の製造への式Ｉの本発明の化合物または医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。「糖尿病」という用語は糖尿病のすべてのタイプ、特に、真性糖尿病（Ｉ型および、特に、ＩＩ型を含む。）、腎性糖尿病および、特に、尿崩症を意味する。糖尿病のタイプは、好ましくは、ＩＩ型の真性糖尿病（インシュリン耐性を伴う）または尿崩症である。
【００９５】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、高血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）、心臓の虚血、腎臓系の損傷、浮腫、腎血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ｂａｒｔｔｅｒ症候群、胃腸管の損傷、胃血管攣縮、肝硬変、胃および腸潰瘍、嘔吐、化学療法の最中に生じる嘔吐ならびに乗り物酔いから選択される疾患を治療および／または予防するための医薬の製造への式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００９６】
式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグまたは本発明の医薬組成物は、中枢神経に原因があるか、またはＨＰＡ系（視床下部・下垂体・副腎皮質系）に変化がある様々なバソプレッシン依存性の不快感、例えば、情動障害、例えば、うつ障害および双極性障害の治療にも用いることができる。これらには、例えば、気分変調性障害、恐怖症、外傷後ストレス障害、一般的な不安障害、パニック障害、季節性情動障害および睡眠障害が含まれる。
【００９７】
一般式Ｉの本発明の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグまたは本発明の医薬組成物は、不安障害およびストレス依存性不安障害、例えば、全般性不安障害、恐怖症、外傷後不安障害、パニック不安障害、強迫性不安障害、急性ストレス依存性不安障害および社会恐怖の治療に同様に用いることができる。
【００９８】
本発明の化合物は、さらに、記憶障害、アルツハイマー病、精神病、精神障害、睡眠障害および／またはクッシング症候群ならびにすべてのストレス依存性疾患の治療に用いることもできる。
【００９９】
従って、本発明のさらに好ましい実施形態は、情動性障害を治療するための医薬の製造への式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【０１００】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、不安障害および／またはストレス依存性不安障害を治療するための医薬の製造への式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【０１０１】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、記憶障害および／またはアルツハイマー病を治療するための医薬の製造への式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【０１０２】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、精神病および／または精神障害を治療するための医薬の製造への式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【０１０３】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、クッシング症候群または他のストレス依存性疾患を治療するための医薬の製造への式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【０１０４】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、睡眠障害を治療するための医薬の製造への式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【０１０５】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、うつ障害を治療するための医薬の製造への式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。うつ障害の特定の形態はいわゆる幼児期発症気分障害、即ち、これらの発症が幼児期にある憂鬱気分である。
【０１０６】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、ほてり症状などの血管運動症状および／または体温調節機能障害を治療するための医薬の製造への式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【０１０７】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、薬物もしくは医薬依存および／または他の因子が介在する依存を治療および／または予防するための、１以上の因子が介在する依存の禁断症状によって生じるストレスを治療および／または予防するための、ならびに／または薬物もしくは医薬依存および／または他の因子が介在する依存へのストレス誘導の再発を治療および／または予防するための医薬の製造への式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【０１０８】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、精神分裂病および／または精神病を治療および／または予防するための医薬の製造への式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【０１０９】
本発明のさらなる態様は、バソプレッシン依存性疾患を治療および／または予防するための方法であって、少なくとも１種類の式Ｉの本発明の化合物または少なくとも１種類のこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグまたは本発明の医薬の有効量を患者に投与する方法に関する。
【０１１０】
バソプレッシン依存性疾患の定義に関しては上の記述を参照のこと。
【０１１１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の方法は、糖尿病、インシュリン耐性、夜尿症、失禁および凝血の機能障害が生じる疾患から選択される障害の治療および／もしくは予防ならびに／または排尿の遅延に役立つ。糖尿病の定義に関しては上の記述を参照のこと。
【０１１２】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は、高血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）、心臓の虚血、腎臓系の損傷、浮腫、腎血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ｂａｒｔｔｅｒ症候群、胃腸管の損傷、胃血管攣縮、肝硬変、胃および腸潰瘍、嘔吐、化学療法の最中に生じる嘔吐ならびに乗り物酔いから選択される障害の治療および／または予防に役立つ。
【０１１３】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は情動性障害の治療および／または予防に役立つ。
【０１１４】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は不安障害および／またはストレス依存性不安障害の治療および／または予防に役立つ。
【０１１５】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は記憶障害および／またはアルツハイマー病の治療および／または予防に役立つ。
【０１１６】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は精神病および／または精神障害の治療および／または予防に役立つ。
【０１１７】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法はクッシング症候群の治療および／または予防に役立つ。
【０１１８】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は患者における睡眠障害の治療および／または予防に役立つ。
【０１１９】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法はうつ障害の治療および／または予防に役立つ。うつ障害の場合、幼児期発症気分障害、即ち、これらの発症が幼児期にある憂鬱気分を具体的に挙げることもできる。
【０１２０】
さらなる好まし実施形態において、本発明の方法は、ほてり症状などの血管運動症状および／または体温調節機能障害の治療および／または予防に役立つ。
【０１２１】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は薬物もしくは医薬依存および／または他の因子が介在する依存の治療および／または予防、１以上の因子が介在する依存の禁断症状によって生じるストレスの治療および／または予防、ならびに／または薬物もしくは医薬依存および／または他の因子が介在する依存へのストレス誘導の再発の治療および／または予防に役立つ。
【０１２２】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は精神分裂病および／または精神病の治療およびまたは予防に役立つ。
【０１２３】
本発明の方法で予防的に、または治療的に、処置しようとする患者は、好ましくは、哺乳動物、例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物または非ヒトトランスジェニック哺乳動物である。具体的には、ヒトである。
【０１２４】
上で詳述される一般式Ｉの化合物、これらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグは、本発明の技術的教示の知識を有する熟練研究者が、これ自体公知のプロセス工程を実施し、および／または同様に実施することで調製することができる。
【０１２５】
化合物Ｉまたはこれらのプロドラッグおよび／もしくはこれらの医薬的に許容される塩は、密接に関連するバソプレッシン／オキシトシン受容体サブタイプ（例えば、バソプレッシンＶ１ａ、バソプレッシンＶ２および／またはオキシトシン）の少なくとも１つに対して、バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプへの選択性を有することによって区別される。
【０１２６】
その代わりに、または好ましくはそれに加えて、化合物Ｉまたはこれらのプロドラッグおよび／もしくはこれらの医薬的に許容される塩は改善された代謝安定性を有することによって区別される。
【０１２７】
化合物の代謝安定性は、例えば、この化合物の溶液を特定の種（例えば、ラット、イヌまたはヒト）からの肝ミクロソームと共に温置し、これらの条件下での化合物の半減期を決定することによって測定することができる（ＲＳ  Ｏｂａｃｈ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌ．２００１，４，３６−４４）。これに関しては、観察されたより長い半減期から、化合物の代謝安定性が改善されているものと結論付けることができる。ヒト肝ミクロソームの存在下における安定性は、ヒト肝臓における化合物の代謝分解を予測することを可能にするため、特に興味深いものである。従って、（肝ミクロソーム試験における測定で）代謝安定性が増加している化合物は、おそらくは、肝臓においてもよりゆっくりと分解する。肝臓におけるより遅い代謝分解は体内における化合物のより高い、および／またはより長期間持続する濃度（活性レベル）につながる可能性があり、本発明の化合物の排除半減期が増加する。活性レベルの増加および／またはより長期間の持続は、様々なバソプレッシン依存性疾患の治療または予防における化合物のより良好な活性につながり得る。加えて、改善された代謝安定性は、腸内での吸収後に化合物が肝臓において受ける代謝分解がより少ないため（いわゆる初回通過硬化）、経口投与後のバイオアベイラビリティの増加につながり得る。経口バイオアベイラビリティの増加は、濃度（活性レベル）の増加のため、経口投与後の化合物のより高い活性につながり得る。
【０１２８】
本発明の化合物は様々な経路による投与の後に有効である。可能性のある例は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、気管内、鼻内、経皮、膣、直腸、舌下、頬または経口投与であり、投与は、頻繁には、静脈内、筋肉内または、特に、経口である。
【０１２９】
本発明は、本発明の化合物Ｉ、これらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの有効用量および適切な医薬担体（薬物担体）を含む医薬組成物にも関する。
【０１３０】
これらの薬物担体は医薬形態および望ましい投与方式に従って選択され、原則として熟練研究者に公知である。
【０１３１】
式Ｉの本発明の化合物または、場合により、これらの化合物の適切な塩を経口、舌下、頬、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻内、経皮、膣または直腸投与用の医薬組成物の製造に用いることができ、上記障害または疾患の予防または治療のため、通常の医薬担体と混合した均一投与形態で動物またはヒトに投与することができる。
【０１３２】
適切な投与形態（投薬単位）には、経口投与用の形態、例えば、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口摂取用の溶液もしくは懸濁液、舌下、頬、気管内または鼻内投与用の形態、エアロゾル、インプラント、皮下、筋肉内または静脈内投与の形態および直腸投与の形態が含まれる。
【０１３３】
本発明の化合物は局所投与用のクリーム、軟膏またはローションで用いることができる。
【０１３４】
所望の予防または治療効果を達成するため、活性成分の用量は体重ｋｇあたり、および１日あたり、０．０１から５０ｍｇで変化し得る。
【０１３５】
各々の単位用量は、活性成分０．０５から５０００ｍｇ、好ましくは、１から１０００ｍｇを医薬担体との組み合わせで含むことができる。この単位用量は、０．５から２５０００ｍｇ、好ましくは、１から５０００ｍｇの１日用量が投与されるように、１日に１から５回投与することができる。
【０１３６】
固体組成物が錠剤の形態で調製される場合、活性成分を固体医薬担体、例えば、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素等と混合する。
【０１３７】
錠剤は、活性の持続または遅延を示し、および活性成分の予め決定された量を連続的に放出するため、スクロース、セルロース誘導体もしくは他の適切な物質でコートすることができ、または他の方法で処理することができる。
【０１３８】
ゼラチンカプセルの形態にある調製品は、活性成分を増量剤と混合し、得られた混合物をソフトまたはハードゼラチンカプセル内に含めることによって得られる。
【０１３９】
シロップもしくはエリキシルの形態にある調製品または液滴の形態で投与するための調製品は、好ましくはカロリーゼロの、甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、香味料および適切な着色物質と共に活性成分を含む。
【０１４０】
水分散性粉末または顆粒は、分散剤、湿潤剤または懸濁剤、例えば、ポリビニルピロリドンおよび甘味料またはマスキング香味料と混合された活性成分を含むことができる。
【０１４１】
直腸または膣投与は、直腸温度で溶融する結合剤、例えば、カカオ脂またはポリエチレングリコールで調製される座剤を用いることによって達成される。非経口投与は、医薬的に許容される分散剤および／または湿潤剤、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含む、水性懸濁液、等張生理食塩水または無菌および注射用溶液を用いることによって達成される。
【０１４２】
活性成分は、適切であるならば、マイクロカプセルまたは中心体として、１種類以上の担体または添加物と配合することができる。
【０１４３】
本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、上に示される障害または疾患の治療に有益であり得る他の活性成分を含むことができる。
【０１４４】
従って、本発明は、さらに、複数の活性成分が共に存在する医薬組成物であって、これらのうちの少なくとも一方が本発明の化合物Ｉ、これらの塩またはプロドラッグである医薬組成物に関する。
【０１４５】
本発明を実施例を用いて以下でより詳細に説明するが、該実施例は制限的と理解されるべきではない。
【０１４６】
本発明の化合物は様々な合成経路によって調製することができる。合成経路１、２および３において説明された方法を、示される実施例を用いて、合成経路１、２もしくは３または類似法に排他的に制限されることなしに、単に例としてより詳細に説明する。
【実施例】
【０１４７】
実験の項
用いられる略語：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｐ：偽（例えば、ｐｔ  偽三重項）
ｂ：ブロード（例えば、ｂｓ  ブロード一重項）
ｓ：一重項
ｄ：二重項
ｔ：三重項
ｍ：多重項
ｄｄ：二重項の二重項
ｄｔ：三重項の二重項
ｔｔ：三重項の三重項
【０１４８】
Ｉ．出発化合物の調製
ａ）一般式ＩＶの３−ヒドロキシインドール
ａ．１  ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドル−２−オン
イサチンのナトリウム塩の形成：水素化ナトリウム（鉱油中６０％）３．２１ｇ（８０．３ｍｍｏｌ）を０℃のＴＨＦ３００ｍｌ中の５−クロロイサチン１３．９ｇ（７６．５ｍｍｏｌ）に少しずつ添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。
【０１４９】
グリニヤール試薬の形成：臭化エチルマグネシウム（９５．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液９５．６ｍｌ）を、温度を１５から２２℃に保持したＴＨＦ２５０ｍｌ中の２−エトキシ−３−ヨードピリジン（２０．０ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下により添加した。次に、混合物を室温で１５分間撹拌した。
【０１５０】
グリニヤール添加：グリニヤール試薬の溶液をイサチンのナトリウム塩の氷冷溶液に汲み入れた後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を１０％塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。室温で一晩静置した後に形成された結晶性沈殿を吸引で濾別し、酢酸エチルで洗浄した。表題の化合物１３．３ｇが赤みがかった固体として得られた。
【０１５１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３０５（Ｃｌ同位体パターン）
ａ．２  ５−クロロ−３−（２−エトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドル−２−オン
イサチンナトリウム塩の形成：水素化ナトリウム（鉱油中６０％）１．０１ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）を０℃のＴＨＦ１００ｍｌ中の５−クロロイサチン５．０ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）に少しずつ添加し、混合物を１時間撹拌した。
【０１５２】
リチウム試薬の形成：ｎ−ブチルリチウム（３７．２ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液２３．２ｍｌ）を、−６０℃未満の温度に保持される、ＴＨＦ１００ｍｌ中の３−ブロモ−２−エトキシ−５−メチルピリジン（７．７４ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の、−７８℃に冷却された、溶液に滴下により添加した後、反応混合物をアセトン／ドライアイス浴内でさらに１５分間撹拌した。
【０１５３】
添加：−７８℃に冷却されたリチウム化ピリジンの溶液を分注用注射針によってイサチンナトリウム塩の氷冷溶液に汲み入れた後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１０％塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンで処理した後、ベージュの沈殿が形成され、これを吸引で濾別してジクロロメタンで洗浄した。表題の化合物２．６１ｇが赤みがかった固体として得られた。
【０１５４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１９（Ｃｌ同位体パターン）。
【０１５５】
ａ．３  ５−クロロ−３−（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドル−２−オン
表題の化合物を、３−ヨード−２−イソプロポキシピリジンを用いて、例ａ．１の方法と同様に調製した。
【０１５６】
ｂ）一般式Ｘのアミン
ｂ．１  １−エチル−４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン
ｂ．１．１  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｎ−エチルピペラジン２９．２ｇ（２５６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１−Ｂｏｃ−４−ピペリドンに相当）５０．０ｇ（２５６ｍｍｏｌ）と共に、氷で冷却しながら、エタノール８００ｍｌに導入した。氷酢酸１５．４ｇ（２５６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、水素化アセトキシホウ素ナトリウム１６．１ｇ（２５６ｍｍｏｌ）をこの冷却反応混合物に少しずつ添加した。最初に僅かな気体形成が観察され、還元剤の２／３の添加の後、泡形成が観察された。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を、冷却しながら水酸化ナトリウム溶液２Ｎ  ２００ｍｌを添加し、溶媒エタノールを留去し、残りの反応混合物を水で希釈することによって後処理した。これをジエチルエーテル（２×）で抽出して飽和塩化ナトリウム溶液（１×）で洗浄し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗製表題化合物が黄色油として得られ、次に黄色油を、ジクロロメタンおよび１０％メタノールを溶離液として用いて、シリカゲルを充填した４  ｌ吸引ロート（ｓｕｃｔｉｏｎ  ｆｕｎｎｅｌ）でクロマトグラフィー処理した。合計で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４０ｇ（１３５ｍｍｏｌ、５３％）が得られた。
【０１５７】
ｂ．１．２  塩化物塩としての１−エチル−４−ピペリジン−４−イルピペラジン
例ｂ．１．１からのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４０ｇ（１３５ｍｍｏｌ）をメタノール２００ｍｌおよびジクロロメタン１．８  ｌに導入し、イソプロパノール中の５−６Ｍ  ＨＣｌ溶液１００ｍｌを添加することによって保護基を除去した。懸濁液が生じ、僅かな気体放出も観察することができた。反応混合物を４０℃（水浴温度）で１時間、次いで室温で４８時間撹拌した。脱保護を完了させるため、イソプロパノール中の５−６Ｍ  ＨＣｌ溶液５０ｍｌを再度添加し、反応混合物を４０℃で撹拌した。ジクロロメタンをロータリーエバポレーターで留去した。エタノール２００ｍｌおよびイソプロパノール中の５−６Ｍ  ＨＣｌ溶液３０ｍｌを再度添加した。反応混合物を還流下で１時間撹拌したところ、その間に気体の強い放出を伴う白色懸濁液が形成された。その後、流動性懸濁液が生じ、流動性懸濁液を室温に冷却した。沈殿を吸引で濾別し、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、１−エチル−４−ピペリジン−４−イルピペラジン３６ｇ（１１７ｍｍｏｌ、８７％）が塩化物塩として単離された。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝３．７４−３．４７（ｍ，１１Ｈ）、３．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．０６（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、２．３８（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、１．８９（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１５８】
ＩＩ．式Ｉのラセミ化合物の調製
本発明の化合物Ｉは、幾つかの場合、例えば、水中１０％から１００％のアセトニトリルの移動相勾配および調節剤としての０．１％トリフルオロ酢酸を用いる、Ｐｒｏｎｔｏｓｉｌ  Ｐｒｅｐ  ２０１２、Ｃ１８、１２５×２０ｍｍ、５μｍカラムでの調製用ＨＰＬＣによって精製した。その後、化合物Ｉがトリフルオロ酢酸塩として得られた。
【０１５９】
ＩＩ．１  Ｘ１がＮＨ（実施例１から２１）である式Ｉのラセミ化合物の調製
【０１６０】
（実施例１）
（±）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド
１．１  ３，５−ジクロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロインドル−２−オン
ピリジン４．４ｍｌ（５４．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌ中の例ａ．１からの５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドル−２−オン１３．３ｇ（４３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、塩化チオニル３．８ｍｌ（５２．３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、氷水に注ぎ入れた。１５分撹拌した後、有機相を分離した。水相をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、溶媒を真空中で除去した。表題の化合物１５．６ｇが黄色がかった固体として得られ、これをさらに精製することなしに次段階において用いた。
【０１６１】
１．２  ３−アミノ−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロインドル−２−オン
７Ｎアンモニアメタノール溶液１０４ｍｌ（７２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５０ｍｌ中の３，５−ジクロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロインドル−２−オン４７ｇ（１４５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に窒素雰囲気下で滴下により添加した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水２５０ｍｌおよびジクロロメタン２５０ｍｌを反応混合物に添加した。５分間撹拌した後、白色固体が沈殿し、白色固体を濾別して水およびジクロロメタンで洗浄した。真空乾燥オーブン内で乾燥させることで、表題の化合物２６ｇが白色固体として得られた。
【０１６２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３０４（Ｃｌ同位体パターン）
【０１６３】
１．３  ３−アミノ−５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロインドル−２−オン
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液）３．２ｇ（７９ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中３−アミノ−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロインドル−２−オン２０ｇ（６６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、氷浴内で冷却しながら、少しずつ添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、塩化２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル１８．７ｇ（７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れた後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル（１２０ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ、酢酸エチル中２から２５％までのジクロロメタンの移動相勾配）でのクロマトグラフィーによって精製した。表題の化合物３４ｇが白色固体として得られた。
【０１６４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４（Ｃｌ同位体パターン）
【０１６５】
１．４  フェニル［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルバメート
フェニルクロロホルメート０．８３ｍｌ（６．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌおよびピリジン４．１ｍｌ中の３−アミノ−５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロインドル−２−オン２．５７ｇ（５．１ｍｍｏｌ）の０℃に冷却された溶液に滴下により徐々に添加した。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を少量のジクロロメタンに溶解し、ジイソプロピルエーテル６倍体積を添加した。生じる沈殿を濾別してジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。表題の化合物３．０１ｇが白色固体として得られた。
【０１６６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６２４（Ｃｌ同位体パターン）。
【０１６７】
１．５  ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド
フェニル［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルバメート８００ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン４７０ｍｇ（２．５６ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ５ｍｌの混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈して水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（１２ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ、ジクロロメタン中２から１２％までのメタノールの移動相勾配）でのクロマトグラフィーによって精製した。表題の化合物７９０ｍｇが白色固体として得られた。
【０１６８】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７１３（Ｃｌ同位体パターン）
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．１０（１Ｈ）、７．８５（１Ｈ）、７．７０（１Ｈ）、７．５５（２Ｈ）、７．３５（２Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、４．２０（２Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、３．４５（３Ｈ）、３．２０（４Ｈ）、２．７５（２Ｈ）、２．３５（４Ｈ）、２．１０（４Ｈ）、１．８０（２Ｈ）、１．６５（２Ｈ）、１．３５（２Ｈ）、１．１５（３Ｈ）。
【０１６９】
実施例２から２１による、Ｘ１がＮＨである式Ｉの化合物は、適切な式ＩＶの３−ヒドロキシオキシインドール、式ＶＩＩの塩化スルホニルおよび式Ｘのアミンを用いることにより、実施例１を調製するための方法と同様に調製することができる。
【０１７０】
（実施例２）
（±）−４−（１−メチルペピリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８３（Ｃｌ同位体パターン）
【０１７１】
（実施例３）
（±）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩Ａ−９７７４０９
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６５３（Ｃｌ同位体パターン）
【０１７２】
（実施例４）
（±）−４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７２７（Ｃｌ同位体パターン）
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．１０（１Ｈ）、７．８５（１Ｈ）、７．７０（１Ｈ）、７．５５（２Ｈ）、７．３５（２Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、４．２０（２Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、３．４５（３Ｈ）、３．２０（４Ｈ）、２．８５（２Ｈ）、２．３５（４Ｈ）、２．３０（２Ｈ）、２．１０（１Ｈ）、１．８０（２Ｈ）、１．６５（２Ｈ）、１．３５（２Ｈ）、１．１０（３Ｈ）、０．９５（３Ｈ）。
【０１７３】
（実施例５）
（±）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７１３（Ｃｌ同位体パターン）
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．１０（１Ｈ）、７．９０（１Ｈ）、７．７０（１Ｈ）、７．６０（１Ｈ）、７．５５（１Ｈ）、７．３５（２Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、４．２５（２Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、３．８０（２Ｈ）、３．４５（３Ｈ）、２．６５（２Ｈ）、２．４０（４Ｈ）、２．３０（４Ｈ）、２．１５（３Ｈ）、１．６０（２Ｈ）、１．１５（５Ｈ）。
【０１７４】
（実施例６）
（±）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６８３（Ｃｌ同位体パターン）
【０１７５】
（実施例７）
（±）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６５３（Ｃｌ同位体パターン）
【０１７６】
（実施例８）
（±）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７２７（Ｃｌ同位体パターン）
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．１０（１Ｈ）、７．９０（１Ｈ）、７．７０（１Ｈ）、７．６０（１Ｈ）、７．５５（１Ｈ）、７．３５（２Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、４．２０（２Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、３．８０（２Ｈ）、３．４５（３Ｈ）、２．６５（２Ｈ）、２．２５−２．５０（１１Ｈ）、１．６５（２Ｈ）、１．１５（５Ｈ）、０．９５（３Ｈ）。
【０１７７】
（実施例９）
（±）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６９７（Ｃｌ同位体パターン）
【０１７８】
（実施例１０）
（±）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６６７（Ｃｌ同位体パターン）
【０１７９】
（実施例１１）
（±）−［４，４’］ビピペリジニル−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６９８（Ｃｌ同位体パターン）
【０１８０】
（実施例１２）
（±）−１’−エチル−［４，４’］ビピペリジニル−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７２６（Ｃｌ同位体パターン）
【０１８１】
（実施例１３）
（±）−１’−メチル−［４，４’］ビピペリジニル−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７１２（Ｃｌ同位体パターン）
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．１０（１Ｈ）、７．９０（１Ｈ）、７．７０（１Ｈ）、７．６０（１Ｈ）、７．５５（１Ｈ）、７．４０（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、７．００（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、４．２０（２Ｈ）、３．９０（２Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、３．４５（３Ｈ）、２．９０（２Ｈ）、２．５５（２Ｈ）、２．２５（３Ｈ）、２．０５（２Ｈ）、１．５５（４Ｈ）、１．２５（３Ｈ）、１．１５（３Ｈ）、０．９５（３Ｈ）。
【０１８２】
（実施例１４）
（±）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７２７（Ｃｌ同位体パターン）
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝９．６４（１Ｈ）、７．９８（１Ｈ）、７．９３（１Ｈ）、７．８９（１Ｈ）、７．７４（１Ｈ）、７．４０（２Ｈ）、７．３２（１Ｈ）、６．７５（１Ｈ）、６．７０（１Ｈ）、４．２０（２Ｈ）、３．８８（３Ｈ）、３．６０（２Ｈ）、３．４８（３Ｈ）、２．８５−３．４０（９Ｈ）、２．８０（３Ｈ）、２．３０（２Ｈ）、２．１７（３Ｈ）、１．８０（２Ｈ）、１．１５（３Ｈ）。
【０１８３】
（実施例１５）
（±）−４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７４１（Ｃｌ同位体パターン）
【０１８４】
（実施例１６）
（±）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７２７（Ｃｌ同位体パターン）
【０１８５】
（実施例１７）
（±）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７４１（Ｃｌ同位体パターン）
【０１８６】
（実施例１８）
（±）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７２７（Ｃｌ同位体パターン）
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．１０（１Ｈ）、７．８５（１Ｈ）、７．７０（１Ｈ）、７．６０（１Ｈ）、７．５０（１Ｈ）、７．４０（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、６．７０（１Ｈ）、６．６５（１Ｈ）、５．２０（１Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、３．４５（３Ｈ）、３．２０（４Ｈ）、２．７５（２Ｈ）、２．３５（４Ｈ）、２．１０（４Ｈ）、１．８０（２Ｈ）、１．６５（２Ｈ）、１．３５（２Ｈ）、１．２０（３Ｈ）、１．０５（３Ｈ）。
【０１８７】
（実施例１９）
（±）−４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７４１（Ｃｌ同位体パターン）
【０１８８】
（実施例２０）
（±）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７２７（Ｃｌ同位体パターン）
【０１８９】
（実施例２１）
（±）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７４１（Ｃｌ同位体パターン）
【０１９０】
ＩＩ．２  Ｘ１がＯである式Ｉのラセミ化合物の調製（実施例２２から２７）
【０１９１】
（実施例２２）
５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル（±）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩
２２．１  フェニル５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−３−フェノキシカルボニルオキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−カルボキシレート
フェニルクロロホルメート２．６ｍｌ（２１ｍｍｏｌ）をピリジン１０ｍｌ中の例ａ．１からの５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドル−２−オン３．００ｇ（９．８ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に滴下により徐々に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジメチルエーテルと共に撹拌した。表題の化合物２．５８ｇが白色固体として得られた。
【０１９２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４５（Ｃｌ同位体パターン）。
【０１９３】
２２．２  ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
フェニル５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−３−フェノキシカルボニルオキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−カルボキシレート１．２９ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン１．７３ｇ（９．４６ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ１０ｍｌの混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルと共に撹拌した。表題の化合物９６３ｍｇが白色固体として得られた。
【０１９４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１４（Ｃｌ同位体パターン）。
【０１９５】
２２．３  ５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）７．５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート８０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、氷浴内で冷却しながら添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、塩化２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル４４ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れた後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を調製ＨＰＬＣ（Ｐｒｏｎｔｏｓｉｌ  Ｐｒｅｐ  ２０１２、Ｃ１８、１２５×２０ｍｍ、５μｍ、水中１０％から１００％のアセトニトリルの勾配、０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製した。表題の化合物７８ｍｇが白色固体として得られた。
【０１９６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７１４（Ｃｌ同位体パターン）
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝９．６０（１Ｈ）、８．２０（１Ｈ）、８．１５（１Ｈ）、７．８５（１Ｈ）、７．８０（１Ｈ）、７．５０（１Ｈ）、７．２０（１Ｈ）、７．１０（１Ｈ）、６．７０（２Ｈ）、４．１０（２Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、３．５５（３Ｈ）、２．９０−３．５０（１１Ｈ）、２．７５（３Ｈ）、２．１５（２Ｈ）、１．７５（２Ｈ）、１．００（３Ｈ）。
【０１９７】
実施例２３から２７によるＸ１がＯである式Ｉの化合物は、適切な式ＩＶの３−ヒドロキシオキシインドール、式ＶＩＩの塩化スルホニルおよび式Ｘのアミンを用いて、実施例２２を調製するための方法と同様に調製することができる。
【０１９８】
（実施例２３）
５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル（±）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６８４（Ｃｌ同位体パターン）
【０１９９】
（実施例２４）
１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル（±）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６５４（Ｃｌ同位体パターン）
【０２００】
（実施例２５）
５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル（±）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７１４（Ｃｌ同位体パターン）
【０２０１】
（実施例２６）
５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル（±）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６８４（Ｃｌ同位体パターン）
【０２０２】
（実施例２７）
１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル（±）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６５４（Ｃｌ同位体パターン）
【０２０３】
ＩＩ．３  Ｘ１がＣＨ２である式Ｉのラセミ化合物の調製（実施例２８から３３）
【０２０４】
（実施例２８）
（±）−５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロインドル−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
２８．１  ジメチル２−［５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−マロネート
マロン酸ジメチル１１．２ｍｌ（９８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）３．５６ｇ（８９ｍｍｏｌ）の１０℃に冷却した懸濁液に滴下により徐々に添加した後、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、実施例１．１からの３，５−ジクロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロインドル−２−オン９．６ｇ（３０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。反応を完了させるため、これを撹拌して冷１Ｎ  ＨＣｌに入れ、ジクロロメタンを添加した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。残留物をジクロロメタン／ペンタンから再結晶した。表題の化合物９．０１ｇが黄色がかった固体として得られた。
【０２０５】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１９（Ｃｌ同位体パターン）。
【０２０６】
２８．２  メチル［５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］アセテート
加水分解：２Ｎ水酸化ナトリウム溶液９０ｍｌをエタノール９ｍｌ中のジメチル２−［５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］マロネート９．００ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷冷１Ｎ塩酸に撹拌しながら注ぎ入れ、混合物をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。そこから生じる黄色がかった固体（ジアステレオマーの混合物８．４１ｇ）を真空乾燥オーブン内、４０℃で乾燥させた。
【０２０７】
脱カルボキシル化：上で得られた加水分解生成物（８．４１ｇ）を一首フラスコ内、窒素層の下で１５０℃に加熱した。ＣＯ２の放出が停止した後、反応混合物を室温に冷却し、残留物をメタノールと共に撹拌した。形成される結晶を冷蔵庫内で一晩保存した。表題の化合物５．２５ｇが黄色がかった固体として得られた。
【０２０８】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６１（Ｃｌ同位体パターン）。
【０２０９】
２８．３  ［５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］酢酸
水２０ｍｌおよび２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌをエタノール１０ｍｌ中のメチル［５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］アセテート１．９６ｇ（５．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を、１Ｎ塩酸でｐＨ５に調整した後、ロータリーエバポレーターで濃縮することによって後処理した。残留物をトルエンに取り、乾燥するまで再度蒸発させ、残留物を真空乾燥オーブンにおいて乾燥させた。粗製生成物３．７５ｇが得られ、。粗製生成物をさらに精製することなしに次段階において用いた。
【０２１０】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４７（Ｃｌ同位体パターン）。
【０２１１】
２８．４  ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロインドル−２−オン
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１９５ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）および塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド２７６ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の［５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］酢酸１．００ｇの溶液に添加し、１５分間撹拌した後、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン２７７ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．００ｍｌ（７．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出して硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１２ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ、ジクロロメタン中の１０から７０％までのメタノールの移動相勾配）によって精製した。表題の化合物３１１ｍｇが白色フォームとして得られた。
【０２１２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１２（Ｃｌ同位体パターン）。
【０２１３】
２８．５  ５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロインドル−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）６．６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌ中の５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロインドル−２−オン７０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、氷浴内で冷却しながら添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、塩化２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル３９ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れた後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。残留物を調製用ＨＰＬＣ（Ｐｒｏｎｔｏｓｉｌ  Ｐｒｅｐ  ２０１２、Ｃ１８、１２５×２０ｍｍ、５μｍ、水中の１０％から１００％までのアセトニトリルの勾配、０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製した。表題の化合物４５ｍｇが白色固体として得られた。
【０２１４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７１２（Ｃｌ同位体パターン）
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝１０．２５（１Ｈ）、８．１０（１Ｈ）、７．９０（２Ｈ）、７．８０（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、７．２０（１Ｈ）、７．００（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、４．１０（２Ｈ）、３．９５（２Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、３．６０（３Ｈ）、３．５５（２Ｈ）、２．９０−３．５０（１１Ｈ）、２．７５（３Ｈ）、２．２５（２Ｈ）、１．９０（２Ｈ）、１．００（３Ｈ）。
【０２１５】
実施例２９から３３によるＸ１がＣＨ２である式Ｉの化合物は、適切な式ＶＩＩの塩化スルホニルおよび式Ｘのアミンを用いて、実施例２８を調製するための方法と同様に調製することができる。
【０２１６】
（実施例２９）
（±）−１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロインドル−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６５２（Ｃｌ同位体パターン）
【０２１７】
（実施例３０）
（±）−５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロインドル−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７１２（Ｃｌ同位体パターン）
【０２１８】
（実施例３１）
（±）−１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロインドル−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６５２（Ｃｌ同位体パターン）
【０２１９】
（実施例３２）
（±）−５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロインドル−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７２６（Ｃｌ同位体パターン）
【０２２０】
（実施例３３）
（±）−１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロインドル−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６６６（Ｃｌ同位体パターン）
【０２２１】
ＩＩＩ．式Ｉのキラル化合物の調製
式Ｉのラセミ化合物は、例えば調製用キラルカラムでの分離により、分解することができる。
【０２２２】
（実施例１Ａおよび実施例１Ｂ）
（±）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミドのラセミ分解
実施例１からのラセミ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド１００ｍｇを、ｎ−ヘプタン／エタノール（７：３）を溶離液として用いて、キラル調製用カラム（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ  ＯＤ、流速５５ｍｌ／分）で分解した。収量：左旋性鏡像異性体（実施例１Ａ）３３ｍｇおよび右旋性鏡像異性体（実施例１Ｂ）２７ｍｇ。
【０２２３】
（実施例１Ａ）
（−）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７１３（Ｃｌ同位体パターン）
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．１０（１Ｈ）、７．８５（１Ｈ）、７．７０（１Ｈ）、７．５５（２Ｈ）、７．３５（２Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、４．２０（２Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、３．４５（３Ｈ）、３．２０（４Ｈ）、２．７５（２Ｈ）、２．３５（４Ｈ）、２．１０（４Ｈ）、１．８０（２Ｈ）、１．６５（２Ｈ）、１．３５（２Ｈ）、１．１５（３Ｈ）。
【０２２４】
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；ｎ−ヘプタン／エタノール７：３）Ｒｆ＝７．４分
［α］２０Ｄ＝−１６（ｃ０．１、ＣＨＣｌ３）
【０２２５】
（実施例１Ｂ）
（＋）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７１３（Ｃｌ同位体パターン）
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．１０（１Ｈ）、７．８５（１Ｈ）、７．７０（１Ｈ）、７．５５（２Ｈ）、７．３５（２Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、４．２０（２Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、３．４５（３Ｈ）、３．２０（４Ｈ）、２．７５（２Ｈ）、２．３５（４Ｈ）、２．１０（４Ｈ）、１．８０（２Ｈ）、１．６５（２Ｈ）、１．３５（２Ｈ）、１．１５（３Ｈ）。
【０２２６】
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；ｎ−ヘプタン／エタノール７：３）Ｒｆ＝２０．０分
［α］２０Ｄ＝＋１２（ｃ０．１、ＣＨＣｌ３）
【０２２７】
実施例４、５および８のラセミ化合物を同様の方法で分解し、対応する鏡像異性体を得ることができる。
【０２２８】
（実施例４Ｂ）
（＋）−４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７２７（Ｃｌ同位体パターン）
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．１０（１Ｈ）、７．８５（１Ｈ）、７．７０（１Ｈ）、７．５５（２Ｈ）、７．３５（２Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、４．２０（２Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、３．４５（３Ｈ）、３．２０（４Ｈ）、２．８５（２Ｈ）、２．３５（４Ｈ）、２．３０（２Ｈ）、２．１０（１Ｈ）、１．８０（２Ｈ）、１．６５（２Ｈ）、１．３５（２Ｈ）、１．１０（３Ｈ）、０．９５（３Ｈ）。
【０２２９】
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；ｎ−ヘプタン／エタノール７：３）Ｒｆ＝１７．９分
［α］２０Ｄ＝＋１２（ｃ０．１、ＣＨＣｌ３）
【０２３０】
（実施例５Ａ）
（−）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７１３（Ｃｌ同位体パターン）
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．１０（１Ｈ）、７．９０（１Ｈ）、７．７０（１Ｈ）、７．６０（１Ｈ）、７．５５（１Ｈ）、７．３５（２Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、４．２５（２Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、３．８０（２Ｈ）、３．４５（３Ｈ）、２．６５（２Ｈ）、２．４０（４Ｈ）、２．３０（４Ｈ）、２．１５（３Ｈ）、１．６０（２Ｈ）、１．１５（５Ｈ）。
【０２３１】
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；ｎ−ヘプタン／エタノール７：３）Ｒｆ＝７．６分
［α］２０Ｄ＝−１４（ｃ０．１、ＣＨＣｌ３）
【０２３２】
（実施例５Ｂ）
（＋）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７１３（Ｃｌ同位体パターン）
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．１０（１Ｈ）、７．９０（１Ｈ）、７．７０（１Ｈ）、７．６０（１Ｈ）、７．５５（１Ｈ）、７．３５（２Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、４．２５（２Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、３．８０（２Ｈ）、３．４５（３Ｈ）、２．６５（２Ｈ）、２．４０（４Ｈ）、２．３０（４Ｈ）、２．１５（３Ｈ）、１．６０（２Ｈ）、１．１５（５Ｈ）。
【０２３３】
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；ｎ−ヘプタン／エタノール７：３）Ｒｆ＝１２．２分
［α］２０Ｄ＝＋９（ｃ０．１、ＣＨＣｌ３）
【０２３４】
（実施例８Ｂ）
（＋）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル  ）ピペリジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７２７（Ｃｌ同位体パターン）
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．１０（１Ｈ）、７．９０（１Ｈ）、７．７０（１Ｈ）、７．６０（１Ｈ）、７．５５（１Ｈ）、７．３５（２Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、４．２０（２Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、３．８０（２Ｈ）、３．４５（３Ｈ）、２．６５（２Ｈ）、２．２５−２．５０（１１Ｈ）、１．６５（２Ｈ）、１．１５（５Ｈ）、０．９５（３Ｈ）。
【０２３５】
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；ｎ−ヘプタン／エタノール７：３）Ｒｆ＝１１．５分
［α］２０Ｄ＝＋２０（ｃ０．１、ＣＨＣｌ３）
【０２３６】
ＩＶ．生物学的活性の決定
１．バソプレッシンＶ１ｂ受容体結合アッセイ：
物質：
試験物質をＤＭＳＯ中に１０−２Ｍの濃度で溶解し、５×１０−４Ｍから５×１０−９Ｍまでさらに希釈した。これらの連続ＤＭＳＯ予備希釈をアッセイバッファで１：１０に希釈した。物質濃度をアッセイ混合物（混合物中に２％ＤＭＳＯ）で１：５にさらに希釈した。
【０２３７】
メンブラン調製：
ヒトバソプレッシンＶ１ｂ受容体（クローン３Ｈ２）が安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を回収し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅコンプリート・ミニ（ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｍｉｎｉ）＃１８３６１７０）の存在下、中間設定のＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザを用いて２×１０秒間ホモジナイズした後、４００００×ｇで１時間遠心した。メンブランペレットを再度ホモジナイズして説明される通りに遠心した後、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に取り、ホモジナイズして液体窒素中、−１９０℃で凍結されたアリコートとして保存した。
【０２３８】
結合アッセイ：
結合アッセイはＴａｈａｒａらのもの（Ｔａｈａｒａ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２５，１４６３−１４７０（１９９８））に基づく方法によって行った。
【０２３９】
インキュベーションバッファは以下のものであった：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４。
【０２４０】
アッセイ混合物（２５０μｌ）中で、ヒトＶ１ｂ受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（細胞株ｈＶ１ｂ＿３Ｈ２＿ＣＨＯ）からのメンブラン（インキュベーションバッファ中に５０μｇ／ｍｌタンパク質）を、インキュベーションバッファ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中の１．５ｎＭ  ３Ｈ−ＡＶＰ（８−Ａｒｇ−バソプレッシン、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＃１８４７９）（全結合）または、さらに、試験物質の増加する濃度（置換実験）と共に温置した。非特異的結合は１Ｍ  ＡＶＰ（Ｂａｃｈｅｍ  ＃Ｈ１７８０）で決定した。すべての決定は三重の決定として行った。温置（室温で６０分）の後、フリーの放射性リガンドを真空濾過（Ｓｋａｔｒｏｎセル・ハーベスター（ｃｅｌｌ  ｈａｒｖｅｓｔｏｒ）７０００）によりＷａｔｈｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラスファイバー・フィルター・マットを通して濾別し、フィルターをシンチレーションバイアルに移した。液体シンチレーション測定はモデル２０００または２２００ＣＡ  Ｔｒｉｃａｒｂ機器（Ｐａｃｋａｒｄ）において行った。測定ｃｐｍのｄｐｍへの変換は標準クエンチ系列の助けを借りて行った。
【０２４１】
解析：
結合パラメータはＳＡＳにおいて非線形回帰によって算出した。プログラムのアルゴリズムはＬＩＧＡＮＤ解析プログラム（Ｍｕｎｓｏｎ  ＰＪ  ａｎｄ  Ｒｏｄｂａｒｄ  Ｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７，２２０−２３９（１９８０））と同様に作動する。組換えヒトＶ１Ｂ受容体に対する３Ｈ−ＡＶＰのＫｄは０．４ｎＭであり、３Ｈ−ＡＶＰのＫｄをＫｉの決定に用いた。
【０２４２】
２．バソプレッシンＶ１ａ受容体結合アッセイ：
物質：
試験物質はＤＭＳＯ中に１０―２Ｍの濃度で溶解した。これらのＤＭＳＯ溶液のさらなる希釈はインキュベーションバッファ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で行った。
【０２４３】
メンブラン調製：
ヒトバソプレッシンＶ１ａ受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（クローン５）を回収し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅコンプリート・ミニ＃１８３６１７０）の存在下、中間設定のＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザを用いて２×１０秒間ホモジナイズした後、４００００×ｇで１時間遠心した。メンブランペレットを再度ホモジナイズし、説明される通りに遠心した後、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に取ってホモジナイズし、液体窒素中、−１９０℃で凍結させたアリコートとして保存した。
【０２４４】
結合アッセイ：
結合アッセイはＴａｈａｒａらのもの（Ｔａｈａｒａ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２５，１４６３−１４７０（１９９８））に基づく方法によって行った。
【０２４５】
インキュベーションバッファは以下のものであった：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４。
【０２４６】
アッセイ混合物（２５０μｌ）中で、ヒトＶ１ａ受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（細胞株ｈＶ１ａ＿５＿ＣＨＯ）からのメンブラン（インキュベーションバッファ中に２０μｇ／ｍｌタンパク質）を、インキュベーションバッファ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中の０．０４ｎＭ  １２５Ｉ−ＡＶＰ（８−Ａｒｇ−バソプレッシン、ＮＥＸ１２８）（全結合）または、さらに、試験物質の増加する濃度（置換実験）と共に温置した。非特異的結合は１μＭ  ＡＶＰ（Ｂａｃｈｅｍ  ＃Ｈ１７８０）で決定した。三重の決定を行った。温置（室温で６０分）の後、フリーの放射性リガンドを真空濾過（Ｓｋａｔｒｏｎセル・ハーベスター７０００）によりＷａｔｈｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラスファイバー・フィルター・マットを通して濾別し、フィルターをシンチレーションバイアルに移した。
【０２４７】
液体シンチレーション測定はモデル２０００または２２００ＣＡ  Ｔｒｉｃａｒｂ機器（Ｐａｃｋａｒｄ）において行った。測定ｃｐｍのｄｐｍへの変換は標準クエンチ系列の助けを借りて行った。
【０２４８】
解析：
結合パラメータはＳＡＳにおいて非線形回帰によって算出した。プログラムのアルゴリズムはＬＩＧＡＮＤ解析プログラム（Ｍｕｎｓｏｎ  ＰＪ  ａｎｄ  Ｒｏｄｂａｒｄ  Ｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７，２２０−２３９（１９８０））と同様に作動する。組換えｈＶ１ａ受容体に対する１２５Ｉ−ＡＶＰのＫｄは飽和実験において決定した。１．３３ｎＭのＫｄをＫｉの決定に用いた。
【０２４９】
３．バソプレッシンＶ２受容体結合アッセイ：
物質：
試験物質はＤＭＳＯ中に１０−２Ｍの濃度で溶解した。これらのＤＭＳＯ溶液のさらなる希釈はインキュベーションバッファ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で行った。
【０２５０】
メンブラン調製：
ヒトバソプレッシンＶ２受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（クローン２３）を回収し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅコンプリート・ミニ＃１８３６１７０）の存在下、中間設定のＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザを用いて２×１０秒間ホモジナイズした後、４００００×ｇで１時間遠心した。メンブランペレットを再度ホモジナイズし、説明される通りに遠心した後、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に取ってホモジナイズし、液体窒素中、−１９０℃で凍結させたアリコートとして保存した。
【０２５１】
結合アッセイ：
結合アッセイはＴａｈａｒａらのもの（Ｔａｈａｒａ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２５，１４６３−１４７０（１９９８））に基づく方法によって行った。
【０２５２】
インキュベーションバッファは以下のものであった：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４。
【０２５３】
アッセイ混合物（２５０μｌ）中で、ヒトＶ２受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（細胞株ｈＶ２＿２３＿ＣＨＯ）からのメンブラン（インキュベーションバッファ中に５０μｇ／ｍｌタンパク質）を、インキュベーションバッファ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中の１−２ｎＭ  ３Ｈ−ＡＶＰ（８−Ａｒｇ−バソプレッシン、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＃１８４７９）（全結合）または、さらに、試験化合物の増加する濃度（置換実験）と共に温置した。非特異的結合は１μＭ  ＡＶＰ（Ｂａｃｈｅｍ  ＃Ｈ１７８０）で決定した。三重決定を行った。
【０２５４】
温置（室温で６０分）の後、フリーの放射性リガンドを真空濾過（Ｓｋａｔｒｏｎセル・ハーベスター７０００）によりＷａｔｈｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラスファイバー・フィルター・マットを通して濾別し、フィルターをシンチレーションバイアルに移した。液体シンチレーション測定はモデル２０００または２２００ＣＡ  Ｔｒｉｃａｒｂ機器（Ｐａｃｋａｒｄ）において行った。測定ｃｐｍのｄｐｍへの変換は標準クエンチ系列の助けを借りて行った。
【０２５５】
解析：
結合パラメータはＳＡＳにおいて非線形回帰によって算出した。プログラムのアルゴリズムはＬＩＧＡＮＤ解析プログラム（Ｍｕｎｓｏｎ  ＰＪ  ａｎｄ  Ｒｏｄｂａｒｄ  Ｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７，２２０−２３９（１９８０））と同様に作動する。組換えｈＶ２受容体に対する３Ｈ−ＡＶＰのＫｄは２．４ｎＭであり、３Ｈ−ＡＶＰのＫｄをＫｉの決定に用いた。
【０２５６】
４．オキシトシン受容体結合アッセイ
物質：
物質はＤＭＳＯ中に１０−２Ｍの濃度で溶解し、インキュベーションバッファ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で希釈した。
【０２５７】
細胞調製：
組換えヒトオキシトシン受容体を一時的に発現する集密ＨＥＫ−２９３細胞を室温、７５０×ｇで５分間遠心した。残留物を氷冷溶解バッファ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０％グリセロール、ｐＨ７．４およびＲｏｃｈｅコンプリートプロテアーゼ阻害剤（ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ））に取り、４℃で２０分間浸透圧衝撃に晒した。その後、溶解した細胞を４℃、７５０×ｇで２０分間遠心して残留物をインキュベーションバッファに取り、１０７細胞／ｍｌのアリコートを調製した。アリコートを使用するまで−８０℃で凍結した。
【０２５８】
結合アッセイ：
実験の当日、細胞を解凍してインキュベーションバッファで希釈し、Ｍｕｌｔｉｐｅｔｔｅ  Ｃｏｍｂｉｔｉｐ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ、ハンブルグ）を用いてホモジナイズした。反応混合物０．２５０ｍｌは、試験物質（阻害プロット）またはインキュベーションバッファのみ（全結合）の存在下で、２から５×１０４組換え細胞、３−４ｎＭ  ３Ｈ−オキシトシン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＮＥＴ８５８）で構成されていた。非特異的結合は１０−６Ｍオキシトシン（Ｂａｃｈｅｍ  ＡＧ、Ｈ２５１０）で決定した。三重の決定を用意した。結合およびフリー放射性リガンドを、Ｓｋａｔｒｏｎセル・ハーベスター７０００の助けを借りる、真空下でのＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラスファイバー・フィルター・マットを用いる濾過によって分離した。結合放射能をＴｒｉｃａｒｂベータ・カウンター（Ｂｅｔａ  ｃｏｕｎｔｅｒ）モデル２０００または２２００ＣＡ（Ｐａｃｋａｒｄ）における液体シンチレーション測定によって決定した。
【０２５９】
解析：
結合パラメータは、ＭｕｎｓｏｎおよびＲｏｄｂａｒｄのＬＩＧＡＮＤプログラム（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １９８０；１０７：２２０−２３９）と同様にして、非線形回帰解析（ＳＡＳ）によって算出した。組換えｈＯＨ受容体に対する３Ｈ−オキシトシンのＫｄは７．６ｎＭであり、３Ｈ−オキシトシンのＫｄをＫｉの決定に用いた。
【０２６０】
５．ミクロソーム半減期の決定：
本発明の化合物の代謝安定性を以下のアッセイにおいて決定した。
【０２６１】
試験物質は０．５μＭの濃度で以下のように温置した：
０．５μＭ試験物質を、ｐＨ７．４の０．０５Ｍリン酸カリウムバッファ中、マイクロタイタープレート内、３７℃で５分間、異なる種からの（ラット、ヒトまたは他の種からの）肝ミクロソーム（ミクロソームタンパク質０．２５ｍｇ／ｍｌ）と共に予備温置する。反応はＮＡＤＰＨ（１ｍｇ／ｍＬ）を添加することによって開始させる。０、５、１０、１５、２０および３０分後、５０μｌアリコートを取り出し、反応を即座に停止させてアセトニトリル同体積で冷却する。サンプルを解析まで凍結する。非分解試験物質の残留濃度をＭＳＭＳによって決定する。半減期（Ｔ１／２）を試験化合物シグナル／単位時間プロットの勾配から決定するが、試験物質の半減期は、一次速度則を仮定して、時間に伴う化合物の濃度の減少から算出することが可能である。ミクロソームクリアランス（ｍＣｌ）をｍＣｌ＝ｌｎ２／Ｔ１／２／（ｍｇ／ｍｌでのミクロソームタンパク質の含有率）×１０００［ｍｌ／分／ｍｇ］（参考文献：Ｄｉ，Ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｕｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００３，４５３−４６２；Ｏｂａｃｈ，ＤＭＤ，１９９９  ｖｏｌ２７．Ｎ１１，１３５０−１３５９からの修正）から算出する。
【０２６２】
６．チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）阻害をイン・ビトロ決定するための方法
２Ｃ９および３Ａ４用の発光物質：
０．４ｍｇ／ｍｌヒト肝ミクロソームを、ｐＨ７．４の０．０５Ｍリン酸カリウムバッファ中、３７℃で１０分間、調べようとする試験物質（０−２０μＭ）、ＣＹＰ−特異的物質と共に予備温置する。ＣＹＰ  ２Ｃ９用のＣＹＰ−特異的物質はルシフェリンＨであり、ＣＹＰ  ３Ａ４用はルシフェリンＢＥである。反応はＮＡＤＰＨを添加することによって開始させる。ＲＴで３０分間温置した後、ルシフェリン検出試薬を添加し、生じる発光シグナルを測定する（参考文献：Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  Ｐ４５０−ＧＬＯ（登録商標）Ａｓｓａｙｓからの修正）。
【０２６３】
ミダゾラムＣＹＰ  ３Ａ４時間依存性阻害
アッセイは２つの部分からなる。まず、試験物質を肝ミクロソームと共に予備温置し（ＮＡＤＰＨを伴う＝予備温置）、次いで基質を添加する；第２部において、基質および試験物質を同時に添加する＝共温置。
【０２６４】
予備温置：
０．０５ｍｇ／ｍｌミクロソームタンパク質（ヒト肝ミクロソーム）を０−１０μＭ（または５０μＭ）試験物質共に５０ｍＭリン酸カリウムバッファ中で５分間予備温置する。ＮＡＤＰＨで反応を開始させる。３０分後、４μＭミダゾラム（最終濃度）を添加し、温置を１０分間継続する。反応溶液７５μｌを１０分後に取り出し、アセトニトリル溶液１５０μｌで停止させる。
【０２６５】
共温置：
０．０５ｍｇ／ｍｌミクロソームタンパク質（ヒト肝ミクロソーム）を４μｍミダゾラム（最終濃度）および０−１０μＭ（または５０μＭ）試験物質と共に５０ｍＭリン酸カリウムバッファ中で５分間予備温置する。ＮＡＤＰＨで反応を開始させる。反応溶液７５μｌを１０分後に取り出し、アセトニトリル溶液１５０μｌで停止させる。サンプルをＭＳＭＳ解析（参考文献：Ｏｂｄａｃｈ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ  ３１６，１，３３６−３４８，２００６；Ｗａｌｓｋｙ，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｖｏｌ３２，６，６４７−６６０，２００４からの修正）まで凍結させる。
【０２６６】
７．（ｍｇ／ｍｌでの）水中での溶解度を決定するための方法
本発明の化合物の水中での溶解度は、例えば、（ＡＳＴＭ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ：Ｅ１１４８−０２，Ｓｔａｎｄａｒｄ  ｔｅｓｔ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ，Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｖｏｌｕｍｅ  １１．０５において指定される。）いわゆるフラスコ振盪法によって決定することができる。これは、固体化合物過剰を特定のｐＨを有するバッファ溶液（例えば、ｐＨ７．４のリン酸バッファ）に入れ、生じる混合物を平衡が達成されるまで（典型的には、２４から４８時間、時折、７日までさえも）振盪または撹拌することを伴う。その後、非溶解固体を濾過または遠心によって除去し、溶解した化合物の濃度を、ＵＶ分光法または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、適切なキャリブレーションプロットによって決定する。
【０２６７】
８．結果
受容体結合研究の結果は受容体結合定数［Ｋｉ（Ｖ１ｂ）］または選択性［Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）］として表す。代謝安定性の研究の結果はミクロソームクリアランス（ｍＣｌ）として示す。
【０２６８】
本発明の化合物はこれらのアッセイにおいてＶ１ｂ受容体に対する非常に高い親和性を示す（最大で１００ｎＭ、または最大で１０ｎＭ、頻繁には＜１ｎＭ）。化合物はＶ１ａ受容体に関する高い選択性および、ミクロソームクリアランスで測定される、良好な代謝安定性をも示す。
【０２６９】
これらの結果を表２に列挙する。化合物の番号は合成例を指す。
【０２７０】
【表２】
0005595926.tif 000012
0005595926.tif 000013