(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
0005411300.tif 000086
［式中、Ｗは、ＣＨ及びＮからなる群から選択され；
Ｚは：
【化２】
0005411300.tif 000087
−（ＣＨ２）３−ＮＲ３Ｒ３ａからなる群から選択され；
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；
Ｒ２は、−Ｃ１−２パーフルオロアルキル及び−ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ３は：
１）１〜３個の−Ｆで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
２）−ＣＯＲ４、及び
３）−ＳＯ２Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ３ａは、−Ｈ；−Ｃ１−３アルキル；−ＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択される１種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；並びに−ＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択される１種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は：
１）−Ｈ、
２）−Ｃ１−３アルキル、
３）−ＯＣ１−３アルキル、
４）−ＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択される１種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
５）−ＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択される１種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、
６）−ＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択される１種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−ＯＣ３−６シクロアルキル、及び
７）−Ｎ（Ｒ５）２、からなる群から選択され；
Ｒ５は、各存在において独立して−Ｈ及び−Ｃ１−３アルキルから選択され；
Ｒ６は、−Ｃ１−３アルキル；−ＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択される１種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル；並びに−ＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択される１種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、−Ｈ及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、各存在において独立して、−Ｆ、−Ｃｌ及び１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキルから選択され；そして
Ｒｃ及びＲｄは、各存在において独立して、−Ｆ、−Ｃｌ及び１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキルから選択される］の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ＷがＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＷがＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが
【化３】
0005411300.tif 000088
である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−ＯＨであり、Ｒ２が−Ｃ１−２パーフルオロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、
（ａ）１〜３個の−Ｆで置換されている−Ｃ１−４アルキル；
（ｂ）−ＣＯＲ４（ここで、Ｒ４は、−Ｃ１−３アルキル；−ＯＣ１−３アルキル；−ＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択される１種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−Ｃ３−４シクロアルキル；並びにＲ５が各存在において独立して−Ｈ、−ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ３から選択される−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される）；及び
（ｃ）−ＳＯ２Ｒ６（ここで、Ｒ６は、−Ｃ１−３アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される）、からなる群から選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
【化４】
0005411300.tif 000089
［式中、Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ２は−Ｃ１−２パーフルオロアルキルであり；
Ｒ３は：
（ａ）１〜３個の−Ｆで置換されている−Ｃ１−４アルキル；
（ｂ）−ＣＯＲ４（ここで、Ｒ４は、−Ｃ１−３アルキル；−ＯＣ１−３アルキル；−ＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択される１種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−Ｃ３−４シクロアルキル；並びにＲ５が各存在において独立して−Ｈ、−ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ３から選択される−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される）；及び
（ｃ）−ＳＯ２Ｒ６（ここで、Ｒ６は、−Ｃ１−３アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される）、からなる群から選択され：
Ｒ３ａは、存在する場合は、−Ｈ、−ＣＨ３及び−ＣＨ２−シクロプロピルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は−Ｈである］からなる群から選択される構造式を有する、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
構造式Ｖ：
【化５】
0005411300.tif 000090
を有する、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ３が：
（ａ）１〜３個の−Ｆで置換されている−Ｃ１−４アルキル；
（ｂ）−ＣＯＲ４（ここで、Ｒ４は、−Ｃ１−３アルキル；−ＯＣ１−３アルキル；−ＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択される１種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−Ｃ３−４シクロアルキル；並びにＲ５が各存在において独立して−Ｈ、−ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ３から選択される−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される）；及び
（ｃ）−ＳＯ２Ｒ６（ここで、Ｒ６は、−Ｃ１−３アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される）、からなる群から選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
式ＶＩａ：
【化６】
0005411300.tif 000091
に示される環の位置に、置換基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが存在していてもよい、式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶからなる群から選択される構造式を有する、請求項７記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
式ＶＩａ：
【化７】
0005411300.tif 000092
に示される環の位置に、置換基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが存在していてもよい、請求項８記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
１−［６−［２−［［４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジニル］フェニル］メトキシ］フェニル］−２−ピリジニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（３−クロロ−５−フルオロ−２−（（４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）−フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（２−メチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛６−［３−フルオロ−２−（｛４−［１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４イル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；  
１−（６−（２−（（４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（３−クロロ−２−（（４−（１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛６−［２−（｛４−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］ベンジル｝オキシ）−３−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（３−メチル−２−（（４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−（トリフルオロメチル）−１−｛６−［３−（トリフルオロメチル）−２−（｛４−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（鏡像異性体Ａ）；
１−（６−（５−フルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）−フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（４−フルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（３−（ジフルオロメチル）−２−（（４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）−フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；及び
１−（６−（２−（（４−（１−（メトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）ベンジル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸からなる群から選択される請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
１−［６−［２−［［４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジニル］フェニル］メトキシ］フェニル］−２−ピリジニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸である請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
１−（６−（３−クロロ−５−フルオロ−２−（（４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）−フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸である請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
１−（６−（２−（（２−メチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸である請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
可溶性グアニレートシクラーゼの活性化に有効な医薬の調製のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１７】
循環器病、内皮機能不全、拡張機能障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、肺高血圧症、安定及び不安定狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、心不全、肺性筋緊張亢進、勃起障害、気管支ぜん息、慢性腎機能不全、糖尿病及び肝硬変からなる群の１種以上から選択される病状の治療に有効な医薬の調製のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１８】
肺高血圧症の治療に有効な医薬の調製のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
アンジオテンシン変換酵素阻害、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、レニン阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル活性化剤、利尿薬、交感神経遮断薬（ｓｙｍｐａｔｈｏｌｉｔｉｃ）、ベータ−アドレナリン遮断薬、アルファアドレナリン遮断薬、中枢性アルファアドレナリン作動薬、末梢血管拡張剤、脂質低下剤及び代謝改善剤（ａｌｔｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）からなる群から選択される１種以上の活性薬剤を更に含む、請求項１９記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
環状ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）は、ｃＧＭＰ依存プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼ及びイオンチャンネルの修飾によって、多数の異なる効果を引き起こす重要な細胞内メッセンジャーである。具体例は、平滑筋の弛緩、血小板活性化の阻害、並びに平滑筋細胞の増殖及び白血球付着の阻害である。ｃＧＭＰは、多数の細胞外及び細胞内刺激に対する反応として、粒子状及び可溶性のグアニレートシクラーゼによって産生される。粒子状のグアニレートシクラーゼの場合、刺激は、基本的に、心房性ナトリウム利尿ペプチド又は脳性ナトリウム利尿ペプチドのようなペプチド性メッセンジャーにより達成される。対照的に、細胞質性のヘテロ二量体性ヘムタンパク質である可溶性グアニレートシクラーゼ（ｓＧＣ）は、基本的に、酵素的に生成される低分子量因子のファミリーによって制御される。最も重要な刺激剤は、一酸化窒素（ＮＯ）又は密接に関連する種である。一酸化炭素又はヒドロキシル基のような他の因子の機能は、いまだにほとんど明らかでない。五配位のヘム−ニトロシル錯体の生成による、ＮＯのヘムへの結合は、ＮＯによる活性化のメカニズムとして提案される。基礎的状態で鉄と結合するヒスチジンの関連した放出は、酵素を活性化構造に変換する。
【背景技術】
【０００２】
病的状態下では、グアニレートシクラーゼ活性化因子の生成が減少し、又は遊離基の発生の増加のためにその分解は促進される。結果として起こる、それぞれのｃＧＭＰ媒介細胞応答の活性低下は、例えば、血圧の上昇、血小板活性化、又は細胞増殖及び細胞接着の増加を誘発する。結果として、内皮機能障害、アテローム性動脈硬化、高血圧、安定又は不安定狭心症、血栓症、心筋梗塞、脳卒中又は勃起障害の発生を引き起こす。ｓＧＣの薬理学的刺激は、ｃＧＭＰ酸性を正常化するための可能性をもたらし、その結果、このような疾患の治療及び／又は予防を可能にする。
【０００３】
ｓＧＣの薬理学的刺激について、その活性が中間体のＮＯ放出、例えば、有機硝酸塩の放出に基づく化合物が用いられてきた。この処理の欠点は、耐性の発現及び活性の低下、並びにこのために必要な高濃度である。
【０００４】
ＮＯの放出により作動しない種々のｓＧＣ刺激剤は、Ｖｅｓｅｌｙにより一連の出版物に開示されている。しかし、ほとんどの化合物は、例えば、細胞溶解物中でｃＧＭＰ生成において、主に弱い効果のみを有するトカゲの毒のような、ホルモン、植物ホルモン、ビタミン類又は天然の化合物である。Ｄ．Ｌ．Ｖｅｓｅｌｙ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，ｖｏｌ．１５，１９８５，ｐ．２５８；Ｄ．Ｌ．Ｖｅｓｅｌｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，ｖｏｌ．８８，１９７９，ｐ．１２４４。プロトポルフィリンＩＸによるヘムを含まないグアニレートシクラーゼの刺激は、Ｉｇｎａｒｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．２６，１９９４，ｐ．３５により証明された。Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．１１６，１９８５  ｐ．３０７は、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェートの降圧作用、並びにこれがｓＧＣの刺激に起因することを開示している。Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，ｖｏｌ．１１４，１９９５，ｐ．１５８７によれば、イソリキリチゲニンは、分離したラットの大腸脈において弛緩作用を有し、ｓＧＣをも活性化する。Ｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ｖｏｌ．８４，１９９４，ｐ．４２２６，Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．ｖｏｌ．３０６，１９９５，ｐ．７８７及びＷｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｖｏｌ．１１６，１９９５，ｐ．１９７３は、１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）インダゾールのｓＧＣ刺激活性を証明し、抗増殖及び血小板阻害作用を証明した。ｓＧＣ刺激活性を示すピラゾール及び縮合ピラゾールは、欧州特許出願公開第９０８，４５６号及びドイツ特許出願公開第１９，７４４，０２７号に開示されている。
【０００５】
Ｎ−アリール基がチオ置換基を有する一連の２−スルホニルアミノ安息香酸Ｎ−アリールアミドは、文献に言及されている。その中のＮ−アリール基が、更なる置換基として容易に酸化される、例えばこの場合にヒドロキノン誘導体と考えることができる、お互いにパラ位置の２個のヒドロキシル基を有するこれらの化合物は、写真材料の調製のための補助剤である（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  １１９，１０５７５７；１２０，４１８５８；１２３，７０２２４；又は１２６，２５７００７を参照されたい）。英国特許出願公開第８７６，５２６号（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ５６，１５４３２ｅ）は、虫食いに対するウールの保護のために用いることができる、３，５−ジクロロ−２−メチルスルホニルアミノ安息香酸Ｎ−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルメルカプト）−フェニル）−アミドを開示している。
【発明の概要】
【０００６】
さて、本発明の化合物がグアニレートシクラーゼの強い活性化をもたらし、それ故、低ｃＧＭＰレベルに関連する障害の治療及び予防に適していることがわかった。
【０００７】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉ：
【０００８】
【化１】
0005411300.tif 000002
の化合物及び薬学的に許容されるその塩に関する。この化合物は可溶性グアニレートシクラーゼを活性化し、疾患、例えば、高血圧症、狭心症、糖尿病、心不全、血栓症又はアテローム性動脈硬化症のような循環器病の治療及び予防のための有益な薬学的活性化合物である。式Ｉの化合物は、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の体内の産生を修飾することができ、乱れたｃＧＭＰのバランスに関連する疾患の治療及び予防に有用である。本発明は、更に、式Ｉの化合物の調製方法、前記疾患の治療及び予防のための並びにこの目的のための医薬の調製のためのそれらの使用、並びに式Ｉの化合物を含む医薬製剤に関する。
【０００９】
発明の詳細な記載
本発明は、可溶性グラニレートシクラーゼ（ｓＧＣ）を活性化する式Ｉ：
【００１０】
【化２】
0005411300.tif 000003
［式中、Ｗは、ＣＨ及びＮからなる群から選択され；
Ｚは：
【００１１】
【化３】
0005411300.tif 000004
−（ＣＨ２）３−ＮＲ３Ｒ３ａからなる群から選択され；
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；
Ｒ２は、−Ｃ１−２パーフルオロアルキル及び−ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ３は：
１）１〜３個の−Ｆで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
２）−ＣＯＲ４、及び
３）−ＳＯ２Ｒ６、からなる群から選択され；
Ｒ３ａは、−Ｈ；−Ｃ１−３アルキル；−ＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択される１種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；並びに−ＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択される１種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は：
１）−Ｈ、
２）−Ｃ１−３アルキル、
３）−ＯＣ１−３アルキル、
４）−ＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択される１種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
５）−ＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択される１種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、
６）−ＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択される１種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−ＯＣ３−６シクロアルキル、及び
７）−Ｎ（Ｒ５）２、からなる群から選択され；
Ｒ５は、各存在において独立して−Ｈ及び−Ｃ１−３アルキルから選択され；
Ｒ６は、−Ｃ１−３アルキル；−ＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択される１種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル；並びに−ＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択される１種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、からなる群から選択され；
Ｒ７は、−Ｈ及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、各存在において独立して、−Ｆ、−Ｃｌ及び１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキルから選択され；そして
Ｒｃ及びＲｄは、各存在において独立して、−Ｆ、−Ｃｌ及び１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキルから選択される］の化合物及び薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１２】
本発明の一実施態様は、ＷがＣＨであり、構造式ＩＩ：
【００１３】
【化４】
0005411300.tif 000005
を有する、式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩である。
【００１４】
他の実施態様は、ＷがＮであり、構造式ＩＩＩ：
【００１５】
【化５】
0005411300.tif 000006
を有する、式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩である。
【００１６】
本明細書において実施態様Ａと言及される他の実施態様は、Ｚが：
【００１７】
【化６】
0005411300.tif 000007
からなる群から選択され；
特に：
【００１８】
【化７】
0005411300.tif 000008
からなる群から選択される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＶＩの化合物である。
【００１９】
好ましい実施態様は、構造式ＩＶ：
【００２０】
【化８】
0005411300.tif 000009
を有する、式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩である。
【００２１】
本発明の他の実施態様は、Ｒ１が−ＯＨである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ若しくはＶＩの化合物又は実施態様Ａである。
【００２２】
本発明の他の実施態様は、Ｒ２が−Ｃ１−２パーフルオロアルキルであり、好ましくは−ＣＦ３である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ若しくはＶＩの化合物又は実施態様Ａである。
【００２３】
本発明の他の実施態様は、Ｒ３が、１〜３個の−Ｆで置換されている−Ｃ１−４アルキル、特に末端の炭素が−ＣＦ３である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ若しくはＶＩの化合物又は実施態様Ａである。好ましくは、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００２４】
本発明の他の実施態様は、Ｒ３が、−ＣＯＲ４であり、そしてＲ４は、−Ｃ１−３アルキル、特に−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３及びｉ−プロピル；−ＯＣ１−３アルキル、特に−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３及び−Ｏ−ｉ−プロピル；−ＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択される１種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−Ｃ３−４シクロアルキル；及びＲ５が各存在において独立して−Ｈ、−ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ３から選択される−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ若しくはＶＩの化合物又は実施態様Ａである。
【００２５】
本発明の他の実施態様は、Ｒ３が−ＳＯ２Ｒ６であり、そしてＲ６は、−Ｃ１−３アルキル、特に−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３及びｉ−プロピル；並びにシクロプロピルからなる群から選択される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ若しくはＶＩの化合物又は実施態様Ａである。
【００２６】
本発明の他の実施態様は、Ｒ３ａが、−Ｈ、−ＣＨ３及び−ＣＨ２−シクロプロピルからなる群から選択される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＶＩの化合物である。
【００２７】
本発明の他の実施態様は、Ｒ７が−Ｈである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶＩの化合物又は実施態様Ａである。
【００２８】
実施態様Ｂとして本明細書に言及される、本発明の更なる実施態様は、
Ｒ１が−ＯＨであり；
Ｒ２が、−Ｃ１−２パーフルオロアルキル、好ましくは−ＣＦ３であり；
Ｒ３が：
（ａ）１〜３個の−Ｆで置換されている−Ｃ１−４アルキル（ここで、好ましくは末端炭素が−ＣＦ３であり、最も好ましくはＲ３は−ＣＨ２ＣＦ３である）；
（ｂ）−ＣＯＲ４（ここで、Ｒ４は、−Ｃ１−３アルキル、特に−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３及びｉ−プロピル；−ＯＣ１−３アルキル、特に−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３及び−Ｏ−ｉ−プロピル；−ＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択される１種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−Ｃ３−４シクロアルキル；及びＲ５が各存在において独立して−Ｈ、−ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ３から選択される−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される）；及び
（ｃ）−ＳＯ２Ｒ６（ここで、Ｒ６は、−Ｃ１−３アルキル、特に−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３及びｉ−プロピル；並びにシクロプロピルからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ３ａが、−Ｈ、−ＣＨ３及び−ＣＨ２−シクロプロピル（Ｒ３ａが、式ＩＶの化合物又は実施態様Ａ中に存在しない場合を除く）からなる群から選択され；
Ｒ７が−Ｈであり；
Ｒａ及びＲｂが、各存在において独立して、−Ｆ、−Ｃｌ及び１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキルから選択され；
Ｒｃ及びＲｄが、各存在において独立して、−Ｆ、−Ｃｌ及び１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキルから選択される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶＩの化合物又は実施態様Ａ、及び薬学的に許容されるその塩である。
【００２９】
本発明の他の実施態様は、構造式Ｖ：
【００３０】
【化９】
0005411300.tif 000010
［式中、Ｒ３は：１〜３個のＦで置換されている−Ｃ１−３アルキル；−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル；−ＣＨ３及びＦからなる群から選択される１種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−ＣＯ−Ｃ３−４シクロアルキル；及び−ＣＯＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される］を有する、式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩である。
【００３１】
実施態様Ｃとして本明細書で言及される本発明の他の実施態様は、置換基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが式ＶＩａにおいて示される環の位置にある、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ若しくはＶの化合物、又は実施態様Ａ若しくはＢ、並びに薬学的に許容されるその塩である。すなわち、式ＶＩａに示されるように、式ＶＩａに示される定位置に置換基Ｒａ及びＲｃが存在していてもよく、それぞれが結合する環の任意の利用可能な炭素に置換基Ｒｂ及びＲｄが存在していてもよい。Ｒａ及びＲｂに関し、好ましくはＲｂは、存在する場合、アスタリスク（Ｃ＊）又は２個のアスタリスク（Ｃ＊＊）で示される環炭素の１個に結合し、特に、（ａ）Ｒａ及びＲｂがいずれも存在せず、又は（ｂ）Ｒａが存在せず、ＲｂがＣ＊又はＣ＊＊と結合し、又は（ｃ）Ｒａが存在し、そしてＲｂが存在しないかＣ＊と結合する。Ｒｃ及びＲｄ置換基に関し、好ましくは、ＲｄはＲｃが存在する場合にのみ存在していてもよく、特に：（ａ）Ｒｃ及びＲｄがいずれも存在せず、又は（ｂ）Ｒｃが存在し、そして環の他の利用可能な位置にＲｄが存在しないか又は存在し、更に好ましくはＲｄが存在しない。Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ又はＲｄ置換基が存在する場合、その置換基はそうでなければ関連する環炭素に結合するであろう水素を置換する。
【００３２】
【化１０】
0005411300.tif 000011
【００３３】
式Ｉに関するこの実施態様の例は、構造式ＶＩ：
【００３４】
【化１１】
0005411300.tif 000012
及び薬学的に許容されるその塩として示される。
【００３５】
本明細書で用いられる場合、特に示される場合を除き、「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する、分岐及び直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。アルキル基について通常に用いられる略語は、明細書を通して用いられる。例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル）なる用語は、特定数の炭素原子を有する全ての異性体を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味し、全てのヘキシル及びペンチル異性体、並びにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル（ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル：Ｂｕ＝ブチル）、ｎ−及びｉ−プロピル（Ｐｒ＝プロピル）、エチル（Ｅｔ）及びメチル（Ｍｅ）を含む。
【００３６】
「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を有する環状アルキル環である。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキル環は、任意の利用可能な炭素上で置換されてよく、安定な構造の生成をもたらし、分子の残りの部分への結合点として役立つ環炭素を含む。
【００３７】
「１種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい」なる表現は、所定の部分における置換に利用できる各炭素及びヘテロ原子（存在する場合に）が、独立して、置換されていないか、各存在において同一又は異なって、当業者により妥当であると理解されるような安定な構造の生成をもたらす１又は２種の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよいことを意味する（ただし、任意に置換された部分における置換基の総数は０、１又は２である）。
【００３８】
場合によっては、基上に存在してもよい多くの置換基、例えば、１〜３個の−Ｆ（フッ素）が特定されるが、これらに限定されない。例えば、１〜３個の−Ｆ（フッ素）で置換されていてもよいアルキル基には、所定のアルリル基の指定数の炭素原子として適切なように、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦ−ＣＨＦ２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＦ３）−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３及び−（ＣＨ２）５ＣＦ３が含まれ、これらに限定されない。
【００３９】
特に明示的に示すか記載されていない限り（例えば、式ＶＩ及びＶＩａについて）、置換基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのそれぞれは、存在する場合、「流動的な」結合、例えば、
【００４０】
【化１２】
0005411300.tif 000013
で表わされる場合に、それぞれが結合する環における任意の利用可能な炭素原子上で可能である。
【００４１】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体型を包含する。式Ｉの化合物中に存在する不斉中心は、全て独立して、（Ｒ）配置又は（Ｓ）配置を有し得る。本発明の構造式中、不斉炭素への結合が直線で示される場合、不斉炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）配置の両方が、それ故それらの鏡像異性体及び混合物が式中に包含されると理解される。同様に、化合物の名称が不斉炭素についての不斉の指定なしで示される場合、不斉炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）配置の両方が、それ故それらの個々の鏡像異性体及び混合物がその名称により包含されると理解される。特定の立体異性体又は混合物の製造が、このような立体異性体又は混合物が得られる実施例において確認することができ、これによるどのような方法も、本発明の範囲内の全ての立体異性体及び混合物の包含を限定するものではない。
【００４２】
本発明には、全ての可能な鏡像異性体及びジアステレオマー及び２種以上の立体異性体の混合物、例えば、全ての比率における鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物が含まれる。従って、鏡像異性体は、ラセミ体の形態及び全ての比率において及び２種の鏡像異性体の混合物形態において、左旋性及び右旋性の双方の対掌体として鏡像異性的に純粋な形態として本発明の対象である。シス／トランス異性の場合において、本発明には、シス形態及びトランス形態の両方、並びに全ての比率におけるこれらの形態の混合物が含まれる。所望であれば、通常の方法、例えばクロマトグラフィー又は結晶化により混合物を分離することにより、合成のための立体化学的に均一な出発原料又は立体選択的合成により、個々の立体異性体の調製を実施することができる。場合により、立体異性体の分離の前に誘導体化を実施することができる。立体異性体混合物の分離は、式Ｉの化合物の合成の際の中間体工程において実施することができ、又は最終ラセミ生成物において実施することができる。絶対立体化学は、必要に応じて公知の立体配置の立体中心を含む試薬を用いて、結晶生成物又は誘導体化される結晶性中間体のＸ−線結晶学により決定することができる。本発明の化合物が互変異性化することができる場合、全ての個々の互変異性体並びにそれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明には、全てのこのような異性体、及び塩、溶媒和物（水和物を含む）、並びにこのようなラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及び互変異性体の溶媒和塩が含まれる。
【００４３】
特定の式又は実施態様、例えば、式Ｉ（式ＩＩ〜ＶＩの化合物及びそれらの実施態様を含む）、又は任意の他の一般構造式、又は開示され若しくは請求項に記載の特定の化合物のような、本発明の化合物への言及は、それらの塩、特に薬学的に許容される塩、そのような化合物の溶媒和物、それらの溶媒和した塩の形態（ここで、このような形態は特に示さない限り可能である）を含む、式又は実施態様の範囲内の特定の化合物を含むことが意図される。例えば、Ｒ１が−ＯＨである実施態様は、結果として生じる遊離酸部分−ＣＯＯＨを有する化合物、並びに結果として生じる−ＣＯＯＨ部分から生成され得る薬学的に許容される塩を含む。
【００４４】
式Ｉの化合物が１個以上の酸性又は塩基性基を含む場合、本発明には、対応する生理学的又は毒物学的に許容される塩、特に薬学的に利用可能な塩も含まれる。従って、酸性基を含む式Ｉの化合物は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として、本発明に従って用いることができる。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニア若しくは例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン又はアミノ酸のような有機アミンとの塩が含まれるが、これらに限定されない。１個以上の塩基性基、すなわちプロトン化する置換基を含む式Ｉの化合物は、例えば、塩酸、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸等との塩として、無機酸又は有機酸との酸付加塩の形態で本発明に従って用いることができるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物が、分子内に酸性及び塩基性基を同時に含む場合、本発明には、言及された塩形態に加え、分子内塩又はベタイン（両性イオン）も含まれる。塩は、当業者に公知の通常の方法により、例えば、溶媒又は分散剤中での無機若しくは有機の酸又は塩基との混合、又は他の塩からのアニオン交換若しくはカチオン交換により、式Ｉの化合物から得ることができる。本発明は、低い生理学的適合性のために薬剤における直接の使用には適していないが、例えば、化学反応のための又は生理学的に（すなわち、薬学的に）許容される塩の調製のための中間体として用いることのできる、式Ｉの化合物の全ての塩を含む。
【００４５】
更に、本発明の化合物は、非晶質形態及び／又は１種以上の結晶形態で存在していてもよく、このような全ての式Ｉの化合物の非晶質及び結晶形態、並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。更に、本発明の化合物の一部は水（すなわち水和物）又は通常の有機溶媒を用いて溶媒和物を生成し得る。本発明の化合物のこのような溶媒和物及び水和物、特に薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は、溶媒和されていない及び無水形態に加え、同様に本発明の範囲に包含される
【００４６】
インビボにおいて本発明の範囲内の化合物への変換をもたらす本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ修飾も、本発明の範囲内である。例えば、エステルは、場合により、化合物内の利用可能なカルボン酸基のエステル化により又は利用可能なヒドロキシ基におけるエステルの形成により、生成することができる。同様に、不安定なアミドを製造することができる。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステル又はアミドは、加水分解されて酸（又は変換が起こる体液又は組織のｐＨに依存して−ＣＯＯ−）に、又は特にインビボにおいてヒドロキシ形態に戻り得るプロドラッグとして作用するように調製してもよく、それ自体は本発明の範囲内に包含される。薬学的に許容されるプロドラッグ修飾の例には、−Ｃ１−６アルキルエステル及びフェニルで置換された−Ｃ１−６アルキルエステルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書に開示され、請求項に記載された一般構造式内の化合物、実施態様及び特定の化合物は、塩、可能な全ての立体異性体及び互変異性体、物理的形態（例えば、非晶質及び結晶形態）、それらの溶媒和物及び水和物、並びにそれらの形態の組合せ、並びにそれらの塩、プロドラッグ形態、それらのプロドラッグ形態の塩を含み、特に示さない限り、このような形態が可能である。
【００４８】
本発明の式Ｉの化合物は、可溶性グアニレートシクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化によりｃＧＭＰの濃度の上昇をもたらし、その結果、それらは、低いか若しくは減少したｃＧＭＰレベルに関連する若しくはこれにより引き起こされる疾患の治療若しくは予防のための、又は存在するｃＧＭＰレベルの上昇が望まれる疾患の治療若しくは予防のための有用な薬剤である。従って、本発明の目的は、患者における可溶性グアニレートシクラーゼを活性化するのに有効な量で患者に式Ｉの化合物を投与することを含む、活性化を必要とする患者における、可溶性グアニレートシクラーゼの活性化方法を提供することである。更なる目的は、患者のｃＧＭＰレベルを上昇するのに有効な量で患者に式Ｉの化合物を投与することを含む、必要とする患者におけるｃＧＭＰレベルを上昇させる方法を提供することである。式Ｉの化合物によるｓＧＣの活性化は、例えば後述する活性アッセイにより試験することができる。
【００４９】
低ｃＧＭＰレベルに関連するか又はｃＧＭＰレベルの上昇が望まれる疾患及び病的症状は、例えば、内皮機能不全、拡張機能障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、肺高血圧症、安定及び不安定狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中（虚血性及び出血性）、心臓機能不全（急性及び鬱血性心不全を含む）及び／又は肺性高血圧症のような循環器病、又は例えば勃起障害、気管支ぜん息、慢性腎機能不全及び糖尿病である。式Ｉの化合物は、更に、肝硬変の治療に、そして制限された記憶性能の向上又は学習能力の向上に用いることができる。従って、本発明は、必要に応じてこのような治療又は予防を必要とする患者に、式Ｉの化合物の治療的又は予防的有効量を投与することを含む、前記病状の治療又は予防方法を提供する。
【００５０】
一般に、ｓＧＣの活性化剤である化合物は、後述するｓＧＣ細胞をベースとする機能アッセイにおいて、ＤＭＳＯコントロールから、約１０μＭ以下／約４倍以上；好ましくは約２００ｎＭ以下／約２０倍以上；最も好ましくは約１００ｎＭ以下／約５０倍以上の変曲点／最大倍数誘導（Ｍａｘｉｍｕｍ  ｆｏｌｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）を有する化合物として表現され得る。
【００５１】
投与すべき化合物の投与量は、個々のケースに依存し、通常、最適な効果を達成するための個々の事情に合わせるべきである。従って、それは治療すべき疾患の性質及び重症度、及び、治療すべきヒト又は動物の性、年齢、体重及び個々の応答性、用いられる化合物の効果及び作用時間、治療が急性又は慢性又は予防的であるかどうか、又は式Ｉの化合物に加え、他の活性化合物を投与するかどうかに依存する。これらの剤の判断は、十分に、病状の進行を予防し、無効にし、阻止するのに必要な治療的有効又は予防的有効投与量を決定するための当業者の範囲内である。本発明の化合物は、患者に関する病状を治療又は予防するのに適した時間（持続的に数日、数ヶ月、数年又は患者の一生の期間）、毎日常に投与されるであろうと期待される。
【００５２】
一般に、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇ、特に０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ（各ケースにおいてｍｇ／体重１ｋｇ）の１日投与量が、所望の結果を得るために、体重約７５ｋｇの成人への投与に適している。１日投与量は好ましくは１回投与で投与され、特に多くの量が投与される場合は数回、例えば、２、３又は４回の個々の投与に分割することができ、そして、例えば、１日基準で０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ等であり得るが、これらに限定されない。時として、個別の反応によるが、所与の１日投与量を上下することも必要であってよい。
【００５３】
「患者」なる用語には、病状を予防又は治療するための本発明の活性薬剤を用いる動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトが含まれる。患者への薬剤の投与には、自己投与、並びに他のヒトによる患者への投与の両方が含まれる。患者は既存の疾患又は病状が治療を必要とする場合があり、又は前記疾患又は病状を予防し又はリスクを減少するための予防的治療を望む場合がある。
【００５４】
治療的有効量なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家により求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を引き起こすであろう薬剤又は医薬品の量を意味することを意図する。予防的有効量は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家により、組織、系、動物又はヒトに対して求められる、生物学的又は医学的事象を予防し、又は発生のリスクを減少するであろう薬剤の量を意味することを意図する。特定の１日投与量は、例えば高血圧症の治療のための治療的有効量と、例えば心筋梗塞の予防のための予防的有効量との両方であってもよいことが理解される。
【００５５】
本発明の治療方法においては、ｓＧＣ活性化剤は、従来の無毒の薬学的に許容される担体、アジュバント及び担体を含む単一投与製剤により、例えば経口、非経口又は直腸的投与のような適切な任意の投与経路により投与することができる。本明細書で用いられる場合、非経口的なる用語には、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射、胸骨内注射又は点滴法が含まれる。経口製剤、特に固形経口投与単位、例えば丸薬、錠剤又はカプセル剤が好ましい。
【００５６】
従って、本発明は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をも提供する。経口的使用のため、活性成分を含む本発明の医薬組成物は、丸剤、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性又は油性懸濁剤、分散性粉末又は顆粒剤、エマルション、硬又は軟カプセル剤、又はシロップ剤又はエリキシル剤のような形態であってもよい。経口的使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造のための技術分野において公知の任意の方法により調製することができ、このような組成物は、薬学的優雅さ及び味の良い製剤を提供するため、甘味料、着香料、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含んでいてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した、無毒の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含む。これらの賦形剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、マンニトール、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ、アルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムのような結合剤、並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤であってもよい。
【００５７】
医薬組成物は、例えば、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、着香料、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、貯蔵効果を得るための薬剤、浸透圧を変化させるための塩、コーティング剤又は抗酸化剤のような他の通常の添加剤を含んでもよい。
【００５８】
経口用即効放出型及び時間制御放出製剤、並びに経腸コーティング経口投与剤を使用してもよい。味覚をマスクし又は他の理由のため、錠剤はコーティングしなくてもよく、又は公知の審美的目的のための技術によりコーティングしてもよい。消化管内における崩壊及び吸収を遅延させその結果長期間の持続作用をもたらすために、コーティングを用いてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を使用してもよい。
【００５９】
経口的使用のための製剤は、活性成分を、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンのような不活性固体希釈剤と混合した硬ゼラチンカプセル剤、又は活性成分を、水若しくはプロピレングリコール、ＰＥＧｓ及びエタノールのような混合できる溶媒、又はピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油のような油媒体と混合した軟ゼラチンカプセル剤として存在していてもよい。
【００６０】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含む。油性懸濁液は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はやし油のような植物性油脂、又は流動パラフィンのような鉱油中に懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁液は、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含んでもよい。味の良い経口製剤を得るために、甘味料及び着香料を加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を加えることにより保存することができる。グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖のような甘味料と一緒にシロップ及びエリキシル剤を製剤化してもよい。
【００６１】
本発明は、式Ｉの化合物を薬学的に許容される担体と混合することを含む、医薬組成物の調製方法をも含む。式Ｉの化合物を薬学的に許容される担体と混合することにより製造される医薬組成物も包含される。担体は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。更に、本発明の化合物の治療的有効量は、本明細書に開示された投与量で可溶性グアニレートシクラーゼを活性化し、乱れたｃＧＭＰバランスを正常にし又は本明細書に開示された病状のいずれかを治療又は予防するのに有用な薬剤の調製に用いることができる。
【００６２】
医薬組成物中の式Ｉの活性化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の量は、例えば
重量を基準とする遊離酸／遊離塩基の投与量に対して０．１〜２００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇであるが、医薬組成物のタイプ及び活性成分の有効性に依存し、それは、より低いか又はより高くてもよい。医薬組成物は、通常、重量を基準とする遊離酸／遊離塩基に対して０．５〜９０重量％の活性化合物を含む。
【００６３】
式Ｉの化合物は可溶性グアニレートシクラーゼを活性化する。この性質のため、ヒト用の医薬及び獣用医薬における医薬活性化合物としての使用とは別に、それらは、科学的ツールとして、又は可溶性グラニレートシクラーゼにおけるこのような効果が意図する生化学の研究のための補助手段として、そして診断目的、例えばインビトロにおける細胞試料又は組織試料の診断においても使用することもできる。式Ｉの化合物は、他の薬学的活性化合物の調製のための中間体として使用することもできる。
【００６４】
１種以上の追加の薬学的活性薬剤を、式Ｉの化合物と組合せて投与してもよい。追加の活性薬剤は、式Ｉの化合物とは異なる薬学的活性薬剤を意味することが意図される。一般に限定されないが、抗高血圧薬、脂質修飾薬のような抗アテローム性動脈硬化症薬、抗糖尿病薬及び／又は抗肥満症薬を含む、任意の適切な追加の活性薬剤は、単一の投与製剤中で式Ｉの化合物との任意の組合（固定用量配合薬）で用いてもよく、又は活性薬剤の同時又は逐次的投与を可能にする１種以上の分離投与製剤中で患者に投与してもよい（分離活性剤の同時投与）。使用することのできる追加の活性薬剤の例には、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル又はトランドラプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン）、中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例えば、チオルファン及びホスホラミドン）、アルドステロンアンタゴニスト、レニン阻害剤（例えば、ジ−及びトリ−ペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号を参照されたい）、アミノ酸及び誘導体（米国特許第５，０９５，１１９号及び第５，１０４，８６９号）、非ペプチド結合により連結したアミノ酸鎖（米国特許第５，１１４，９３７号）、ジ−及びトリ−ペプチド誘導体（米国特許第５，１０６，８３５号）、ペプチジルアミノジオール類（米国特許第５，０６３，２０８号及び第４，８４５，０７９号）及びペプチジルベータ−アミノアシルアミノジオールカルバマート類（米国特許第５，０８９，４７１号）；並びに、以下の米国特許第５，０７１，８３７号；第５，０６４，９６５号；第５，０６３，２０７号；第５，０３６，０５４号；第５，０３６，０５３号；第５，０３４，５１２号及び第４，８９４，４３７号に開示されたような種々の他のペプチドアナログ、及び小分子のレニン阻害剤（ジオールスルホンアミド類及びスルフィニル類を含む（米国特許第５，０９８，９２４号）、Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号）、Ｎ−ヘテロシクリルアルコール類（米国特許第４，８８５，２９２号）及びピロールイミダゾロン類（米国特許第５，０７５，４５１号）；また、ペプスタチン誘導体（米国特許第４，９８０，２８３号）及びスタトン含有ペプチドのフルオロ−及びクロロ誘導体（米国特許第５，０６６，６４３号）、エナルクレイン、ＲＯ  ４２−５８９２、Ａ  ６５３１７、ＣＰ  ８０７９４、ＥＳ  １００５、ＥＳ  ８８９１、ＳＱ  ３４０１７、アリスキレン（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−オクタナミドヘミフマレート）、ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０及びＳＰＰ６３５）、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張剤、カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン）、カルシウムチャンネル活性化剤（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリルカリム、ロプラゾラム）、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド）、交感神経遮断薬、ベータ−アドレナリン作用遮断薬（例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール又は酒石酸メトプロロール）、アルファ−アドレナリン作用遮断薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン又はアルファメチルドパ）、中枢アルファアドレナリン作用アゴニスト、抹消血管拡張薬（例えば、ヒドララジン）、脂質低下薬（例えば、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、エゼチミブ）、中間放出又は制御放出型のナイアシン、特にラロピプラント（ＴＲＥＤＡＰＴＩＶＥ（登録商標））及び／又はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のようなＤＰアンタゴニストと組み合わせたナイアシン；アシピモクス及びアシフランのようなナイアシン受容体アゴニスト、並びにナイアシン受容体部分アゴニスト；インシュリン増感剤及び関連化合物を含む代謝変換薬（例えば、ムラグリタザル、グリピジド、メトホルミン、ロシグリタゾン）、又はニトロプルシド及びジアゾキシドを含む、前記疾患の予防又は治療に有益な他の薬剤を含む他の薬理学的活性化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
本発明の化合物は、適切な材料を用いて以下のスキームの方法に従って調製することができ、後述する特定の実施例に更に例示する。更に、本明細書に開示される方法を利用することにより、当業者は、本明細書の請求項に記載された本発明の更なる化合物を容易に調製することができる。後述する一般スキームにおいて、変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＺ）は、提供される特定の実施例を考慮に入れ、式Ｉにおいて定義されている。
【００６６】
合成スキームを通し、略語は、特に指定しない限り以下の意味で用いられる：Ａｃ＝酢酸塩；ａｑ、ａｑ．＝水性；Ａｒ＝アリール；ＢＯＣ、Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｂｎ＝ベンジル；Ｂｕ＝ブチル；ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；ＢｕＬｉ、ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；ＣＢＺ、Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル；ｃｏｎｃ、ｃｏｎｃ．＝濃縮された；ｃＰｒ＝シクロプロピル；ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）イオウトリフルオリド；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシラート；ＤＩＢＡＬ、ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＣ、ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド；ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ｅｑ．＝当量；ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｈ、ｈｒ＝時間；ＨＯＡｃ＝酢酸；ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ、ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；ｉＰｒ＝イソプロピル；ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム；ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析；ＬＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；Ｍｅ＝メチル：ＭｅＯＨ＝メタノール；ｍｉｎ、ｍｉｎ．＝分；ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＯＭｓ、メシル＝メタンスルホニル；Ｐｄ２ｄｂａ３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム；Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／活性炭；Ｐｈ＝フェニル；Ｐｒ＝プロピル；Ｐｙ＝ピリジル；ＲＴ、ｒｔ＝室温；ｓａｔ．＝飽和；ＴＢＡＩ＝ヨウ化テトラブチルアンモニウム；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ｐｒｅｐＴＬＣ＝分取用薄層クロマトグラフィー、Ｔｏｓｙｌ＝トルエンスルホニル；トリフラート、ＯＴｆ＝トリフルオロメタンスルホナート；ｔｒｉｆｌｉｃ＝トリフルオロメタンスルホニック；Ｘａｎｔｐｈｏｓ＝４，５−（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。
【００６７】
ピラゾールエステルは、当業者によって容易に調製することができる。このような１種の方法をスキーム１に示し、Ｅｔ３Ｎのような塩基の存在下、アセトニトリルのような溶媒中、高温下で、ピリジンヒドラジン１をβ−ケトエステル誘導体２と反応させ、ピラゾール３を得ることを含む（Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００３，５，４６５；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９２，３４，７９１）。
【００６８】
【化１３】
0005411300.tif 000014
【００６９】
不飽和β−ケトエステル誘導体は市販されており、文献公知であり、当業者により種々の方法によって調製することができる。スキーム２に示すような１種の方法には、β−ケトエステル４を、高温において無水酢酸及びトリエチルオルトホルマートと反応させることにより、エノールエーテル５を得ることを含む。５のようなエノールエーテルは、スキーム１に記載したのと同じ方法により、対応するピラゾールエステル６（ここで、Ｒ１＝ＯＥｔ）に変換される。
【００７０】
【化１４】
0005411300.tif 000015
【００７１】
Ｒ２＝ＮＨ２である、このようなピラゾールエステルは市販されており、文献公知であり、当業者により種々の方法によって調製することができる。スキーム３に示すような１種の方法には、高温下において、エタノールのような溶媒中、ピリジルヒドラジン１を市販のα−シアノエステル誘導体７と反応させ、８のようなピラゾールエステルを得ることを含む。
【００７２】
【化１５】
0005411300.tif 000016
【００７３】
ピリミジン含有類似体は、スキーム４に示す経路に従って合成することができ、高温下、アセトニトリル及び水のような混合溶媒系中、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２のような触媒及び炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、ボロン酸９と２，４−ジクロロピリミジンとの交差カップリングにより開始し、フェノール誘導体１０を得る（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００３，６０，１８９１）。次いで、室温で、ＤＣＭのような溶媒中、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートのようなアゾジカルボキシラートの存在下、フェノールをベンジル型アルコール誘導体（下記参照）を用いてアルキル化し、エーテル誘導体１２を得る（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１，ｐ．１）。高温下、エタノールのような溶媒中、クロロピリミジン１２を、ヒドラジン水和物と反応させることにより対応するピリミジニルヒドラジン１３に変換してもよい。スキーム１に記載したように、ヒドラジン１３をβ−ケトエステル誘導体２と縮合し、ピラゾール１４を得る。
【００７４】
【化１６】
0005411300.tif 000017
【００７５】
交差カップリング反応により、適切に置換されたクロロピリジンを修飾することができる。このような一例を、スキーム５に示し、ここでクロロピリジン１５を、時々高温にし、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）のような金属触媒、炭酸ナトリウムのような塩基、アセトニトリル及び水のような溶媒の混合物の存在下、２−ヒドロキシフェニルボロン酸誘導体９と反応させる。また、スキーム６に示すように、２−メトキシフェニルボロン酸誘導体１７を、同じ条件下で用いてもよい。低温下、適切には室温で、ＤＣＭのような溶媒中、化合物１８を三臭化ホウ素のようなルイス酸と反応させフェノール誘導体１６を得る。
【００７６】
【化１７】
0005411300.tif 000018
【００７７】
【化１８】
0005411300.tif 000019
【００７８】
スキーム７に示すように、フェノール誘導体１６を、室温で、ＤＣＭのような溶媒中、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートのようなアゾジカルボキシラートの存在下、適切に置換されたベンジル型アルコール誘導体１１（下記参照）と反応させ、エーテル誘導体１９を得ることができる。
【００７９】
【化１９】
0005411300.tif 000020
【００８０】
スキーム８は、他のプロトコールを示し、フェノール誘導体１６を、炭酸セシウムのような無機塩基の存在下、ＤＭＦのような極性溶媒中、臭化物のような置換されたベンジル型ハロゲン化物２０と反応させてアルキル化し、臭化アリール２１を得ることができる。次いで、この臭化アリールを更に官能化し、Ｚ置換基を導入することができる（下記参照）。また、前記条件に従い、フェノール１６を適切に置換されたベンジル型アルコール２２と光延カップリングし、臭化アリール２１を得る。
【００８１】
【化２０】
0005411300.tif 000021
【００８２】
スキーム９に示すように、必要に応じて、ジフルオロメチルＲａ／Ｒｂ置換基は、ＴＨＦのような溶媒中、触媒量のエタノールの存在下、２３のような適切に置換されたアルデヒドをＤＡＳＴと反応させることによって導入し、ジルフルオロメチル類似体２４を得てもよい。
【００８３】
【化２１】
0005411300.tif 000022
【００８４】
２１のような臭化アリール含有化合物へのＺ置換基の導入は、当業者に周知のような交差カップリング条件を用いて実施することができる。スキーム１０に示すように、高温下におけるジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）のような金属触媒、炭酸ナトリウムのような塩基、並びにアセトニトリル及び水のような溶媒の混合物を用いた臭化アリール２１とボロン酸エステル２５（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，２０００，４１，３７０５−３７０８）との反応により、テトラヒドロピリジン誘導体２６を得る。ピペリジン２７を生成するためのテトラヒドロピリジンの還元は、水素雰囲気下、ＥｔＯＡｃのような溶媒中、酸化白金（ＩＶ）のような触媒を用い、水素化条件下で実施することができる。
【００８５】
【化２２】
0005411300.tif 000023
【００８６】
１１により表わされる一般型のベンジル型アルコール（下記参照）は、当業者により、種々の方法によって調製することができる。このような方法の１つをスキーム１１に示す。ｎ＝０又は１である、２９のようなエノールトリフラートは文献公知であり（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９６，４３，２１３１−２１３８）、容易に調製することができる。フェニルボロン酸誘導体２８とエノールトリフラート２９とを、高温下、アセトニトリル及び水のような混合溶媒系中、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２のような触媒及び炭酸ナトリウムのような塩基の存在下に交差カップリングし、オレフィン誘導体３０を得る。水素雰囲気下、酢酸エチルのような溶媒中、酸化白金のような金属触媒を用いる水素化によりオレフィンを還元し、３１のようなピペリジン及びピロリジン誘導体を得る。低温下、ＴＨＦのような溶媒中、ＤＩＢＡＬ−Ｈのような還元剤を用いて処理し、３２のようなベンジル型アルコールを得る。
【００８７】
【化２３】
0005411300.tif 000024
【００８８】
Ｒｃ／Ｒｄ置換基が望ましい場合においては、置換されたフェニルボロン酸及びその対応するボロン酸エステル誘導体は市販されており、又は種々の方法により調製することができる。このような１つの方法をスキーム１２に示す。安息香酸誘導体３３の対応するボロン酸エステル３４への変換は、高温下、酢酸カリウムのような塩基及びＤＭＳＯのような適切な溶媒の存在下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２のような触媒を用いてビス（ピナコラート）ジボロンと反応させることにより達成することができる（Ｊ．Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７５０８）。
【００８９】
【化２４】
0005411300.tif 000025
【００９０】
また、３９のようなベンジル型アルコールは、適切に置換されたアリールトリフラート又は臭化アリール誘導体から生成することができる。スキーム１３に示すこのような一例は、ＤＣＭのような溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物及びピリジンのような塩基を用い、フェノール誘導体３５を対応するトリフラート３６に変換することを含む。
スキーム１１に記載した条件（前記参照）による、ボロン酸エステル２５を用いた金属触媒交差カップリング（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，２０００，４１，３７０５−３７０８）により、テトラヒドロピリジン誘導体３７が得られる。スキーム１１に記載したような一連の標準官能基操作（前記参照）により、ベンジル型アルコール３９が得られる。
【００９１】
【化２５】
0005411300.tif 000026
【００９２】
アゼチジン類似体は、ヨードアレン誘導体４０とアルキル亜鉛試薬４１との交差カップリングにより合成することができ（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９８，３７９−３８０）、それ自体は、ＴＨＦ中、高温下で、対応するヨードアゼチジン誘導体を金属亜鉛、塩化トリメチルシリル及び１，２−ジブロモメタンと処理することにより生成される。４２のようなアリールアゼチジンを生成するためのこのタイプの交差カップリングは、高温下、溶媒としてのＴＨＦ中、トリス（ジベンジリデン）アセトンパラジウム（０）のような金属触媒及びリガンドとしてトリ−（２−フリル）ホスフィンを用いて実施される。低温下、ＴＨＦのような溶媒中、ＤＩＢＡＬ−Ｈのような水素化物−還元剤を用いてエステル部分を還元し、ベンジル型アルコール４３を得る。
【００９３】
【化２６】
0005411300.tif 000027
【００９４】
所望であれば、スキーム１５に示すように、置換基Ｒ７を有するピラゾール酸化合物を合成することができる。スキーム１０に記載の条件（前記参照）に従い、アセトフェノン誘導体４４をボロン酸エステル２５と金属触媒交差カップリングさせてテトラヒドロピリジン４５を得る。ピペリジン４６の還元は、水素雰囲気下、ＥｔＯＡｃのような溶媒中、酸化白金（ＩＶ）のような触媒を用い、水素化条件下で実施することができる。室温で、ＤＣＭ中、ＴＦＡを用いた反応によるＮ−Ｂｏｃピペリジンの脱保護は、Ｒ３置換基の導入を可能にする。従って、ＤＣＭのような非プロトン性溶媒中、ＤＩＥＡのような塩基の存在下における塩化シクロプロパンカルボニルのような選択的アシル化剤を用いた反応によりアミド４７が得られる。ケトン部分の還元は、室温において、エタノールのようなプロトン性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムのような水素化還元剤を用いた反応により実施することができる。置換されたベンジル型アルコール４８を用いたフェノール１６のアルキル化は、スキーム７（前記参照）に記載したような光延条件下で実施することができる。
【００９５】
【化２７】
0005411300.tif 000028
【００９６】
２７のようなＮ−Ｂｏｃ保護ピペリジンは、当業者に周知の種々の条件下で脱保護することができる。スキーム１６に示すように、室温におけるＤＣＭのような非プロトン性溶媒中でのトリフルオロ酢酸のような強酸を用いた２７の反応により、５０をＴＦＡ−塩として得る。また、高温下における酢酸及び水の混合溶媒系の使用により、酢酸塩として５０を得る。
【００９７】
【化２８】
0005411300.tif 000029
【００９８】
スキーム１６に記載したようにして得られたアミン−ＨＸ塩は、所望なら、種々の方法により誘導体化することができる。スキーム１７に示すように、室温において、ＤＣＭのような非プロトン性溶媒中、ＤＩＥＡのような塩基を用い、スルホニルクロリド、アシルクロリド、アルキルクロロホルマート及びカルバミルクロリドのような求電子試薬を用いた反応により、５１のようなピペリジンが得られる。
【００９９】
【化２９】
0005411300.tif 000030
【０１００】
スキーム１８に示すように、アミン−ＨＸ塩又は対応するアミン遊離塩基は、室温で、アセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒中、炭酸セシウムのような無機塩基の存在下、トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートのような適切な脂肪族求電子試薬を用いてアルキル化することができ；また、アルキル化は、高温において、アセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒中、ＤＩＥＡのようなアミン塩基を用いて実施することができる。同様に、スキーム１９に示すように、３，３，３−トリフルオロ−１−ブロモプロパンのようなハロゲン化アルキルとの反応を、時々高温にし、アセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒中、ＤＩＥＡのようなアミン塩基の存在下で実施することができる。
【０１０１】
【化３０】
0005411300.tif 000031
【０１０２】
【化３１】
0005411300.tif 000032
【０１０３】
更に、Ｚ置換基が非環式である場合においては、標準的アルキル化及び還元的アミノ化プロトコールを使用し三級アミン生成物を得ることができ、当業者に周知である。スキーム２０に示すように、二級アミン５５は、ＤＣＭのような非プロトン性溶媒中、（トリアセトキシ）水素化ホウ素ナトリウムのような水素化還元剤及び酢酸のようなプロトン酸の存在下、適切なアルデヒド（ＲがＲ３ａに対する前駆体であるＲＣＨＯ）との反応により更に構築されて三級アミン５６が得られる。
【０１０４】
【化３２】
0005411300.tif 000033
【０１０５】
スキーム２１に示すように、Ｒ１が前記方法により得られたエステルを生成するピラゾール生成物は、標準的水性加水分解条件下、対応するカルボン酸に変換することができる。エステル５７を、ジオキサン及び水の混合溶媒中、時々高温にし、水酸化リチウムと反応させ、ピラゾール酸５８を得る。
【０１０６】
【化３３】
0005411300.tif 000034
【０１０７】
所望であれば、５８のようなピラゾール酸を、当業者に公知の種々の条件を用い、対応する一級アミンに変換することができる。スキーム２２に示すように、ＤＣＭのような非プロトン性溶媒中、ＨＯＢｔの存在下、ＥＤＣのような標準的カップリング剤を用いてカルボン酸５８を反応させ、活性化エステル中間体を得る。ジオキサン中、活性化エステルを濃水酸化アンモニウムと反応させ、一級アミド５９を得る。
【０１０８】
【化３４】
0005411300.tif 000035
【０１０９】
全てのスキームにおいて、当業者に公知であるように、式Ｉの生成物及び全ての合成中間体は、再結晶、粉砕、分取用薄層クロマトグラフィー、Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２３に記載されたようなシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー又は逆相ＨＰＬＣにより、望ましくない副生物、試薬及び溶媒から精製することができる。ＨＰＬＣにより精製された化合物は、対応する塩として分離してもよい。
【０１１０】
更に、ある場合においては、最終化合物Ｉ及び合成中間体は、シス及びトランス異性体、鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物を含む。当業者に公知であるように、このようなシス及びトランス異性体、鏡像異性体及びジアステレオマーは、結晶化、ホモキラルな固定層を用いたクロマトグラフィー、そして、シス／トランス異性体及びジアステレオマーの場合は、順相及び逆相クロマトグラフィーを含む種々の方法により分離することができる。
【０１１１】
化学反応はＬＣＭＳにより観察し、反応生成物の純度及び同一性はＬＣＭＳ（エレクトロスプレイイオン化）及びＮＭＲによりアッセイした。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、残存プロチオ溶媒のシグナルに対して内部基準とした。１Ｈ  ＮＭＲについてのデータは、化学シフト（δ  ｐｐｍ）、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒｓ＝ブロードシングレット、ｂｒｍ＝ブロードマルチプレット）、結合定数（Ｈｚ）及び積分を用いて報告される。特に指定しない限り、記載された全てのＬＣＭＳイオンは［Ｍ＋Ｈ］である。特に指定しない限り、全ての温度は摂氏である。
【０１１２】
実施例において、キラル炭素を有する一部の中間体及び最終化合物は、ラセミ体として調製され、一部のキラル中間体は分割され、そして、鏡像異性的な下流の中間体及び最終生成物を合成できるよう鏡像異性体は別々に用いられた。あるケースにおいては、ラセミ体の最終生成物を分離し得る。キラル化合物がキラルＨＰＬＣ精製により分離される場合においては、「鏡像異性体Ａ」又は「ｅｎｔ  Ａ」なる用語は最初に溶出する鏡像異性体、及びこの鏡像異性体に由来する下流の化合物を意味する。「鏡像異性体Ｂ」又は「ｅｎｔ  Ｂ」なる用語は二番目に溶出する鏡像異性体、及びこの鏡像異性体に由来する下流の化合物を意味する。「ｒａｃ」なる用語はラセミ混合物を意味する。結果として、化学命名法は、Ｓ及び／又はＲ鏡像異性体が得られたことを示すが、分離された鏡像異性体Ａ及び／又はＢの絶対的立体化学は決定されない。
【０１１３】
分取用ＨＰＬＣは、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−１０Ｃ８カラム（１００×３０ｍｍ  ｉ．ｄ．）又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８カラム（１００×２１．２ｍｍ  ｉ．ｄ．）のいずれかで、４ｍＬ／分の初期流速で１．３５分、次いで２０ｍＬ／分で１３．６分、又は４ｍＬ／分の初期速度で１．４５分、次いで２０ｍＬ／分で１０．５分のいずれかで実施した。実施の最初の部分で勾配を使用することが記載され、全ての実施は、２０ｍＬ／分で１００％有機溶媒で０．５分間に続いた。
【０１１４】
シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーは、ＵＶ検出器を備えたＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ又はＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ−１装置による包装済みシリカゲルカラムを用いて実施した。
【０１１５】
本発明をより十分に理解するため、以下の実施例が提供される。それらは発明として考えられる唯一の属を形成するものではなく、多少なりとも本発明を限定するものとして解釈すべきでない。
【０１１６】
実施例１
【０１１７】
【化３５】
0005411300.tif 000036
【０１１８】
工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（エトキシカルボニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
１，１−ジメチルエチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの調製：冷却した（−７８℃）、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジノン（３０．２２ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＬＨＭＤＳ（１７４ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１７４ｍｍｏｌ）を４０分間かけて滴下して加えた。２時間後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（６１．３ｇ、１５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を３０分間かけてカニューレにより滴下して加えた。冷却槽を１５時間かけてゆっくりと室温まで加温し、この時点で反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中１５〜１００％ＥｔＯＡｃ：過マンガン酸カリウム染色を用いてＴＬＣプレートを可視化）により精製し、エノールトリフラートを得た：  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７７（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．６３（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．４４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１１９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（エトキシカルボニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの調製：前記で調製したエノールトリフラートの一部（８．００ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（６．０９ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．６９３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（１００ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（６０ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素スパージにより得られた混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧下に濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２３１．９［Ｍ-Ｂｏｃ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ，Ｊ  ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２０−６．１０（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２０】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（エトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例１、工程Ａからの標題の化合物（３．９７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の脱気したＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の溶液に、酸化白金（８００ｍｇ）を加えた。反応フラスコを、３個のアダプターを取り付けた水素バルーンに装着した。次いで、反応混合物から気体を抜き、水素で再度満たした。この工程を３回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。４５分後、反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−４．２０（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７０（ｍ，２Ｈ）２．７４−２．６７（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２１】
工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例１、工程Ｂの標題の化合物（約１２．０ｍｍｏｌ）をベンゼン（５０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮した。この工程を繰り返し、得られた共沸乾燥化合物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。冷却した反応混合物に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４７．９ｍＬ、ヘキサン中１．０Ｍ、４７．９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えることにより反応混合物の反応を停止した。得られた混合物をジクロロメタン及び飽和酒石酸ナトリウム／カリウム水溶液で希釈し、混合物を、透明な層分離が得られるまで激しく撹拌した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得、これは更に精製することなく用いた：  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．２８−４．１６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１２２】
工程Ｄ．エチル−１−（６−クロロピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
２−クロロ−６−ヒドラジノピリジン（５．００ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．８５ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１７４ｍＬ）中の溶液に、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブチレート（６．７７ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応混合物を６０℃の油浴中に入れた。３０分後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により標題の化合物を得た：  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２３】
工程Ｅ．エチル１−［６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例１、工程Ｄからの標題の化合物の一部（７．５０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、２−ヒドロキシフェニルボロン酸（４．８５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．６５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（１００ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（５９ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、５９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素スパージにより脱気した。反応混合物を７０℃で２４時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．０２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２４】
工程Ｆ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例１、工程Ｅからの標題の化合物（３．８０ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）、実施例１、工程Ｃからの標題の化合物（４．４０ｇ、１５．１１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．９６ｇ、１５．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２．９４ｍＬ、１５．１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−４．１８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２５】
工程Ｇ．エチル１−（６−（２−（（４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例１、工程Ｆからの標題の化合物（３．５３ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１０分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＴＦＡ−塩を得た。粗塩をＤＣＭに溶解し、次いでＫ２ＣＯ３（１Ｍ水溶液、２×２５０ｍＬ）で洗浄し、遊離塩基を得、これは更に精製することなく用いた：  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。前記で得られた生成物のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（４．７４ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）、次いで２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（２．２４ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４５℃で撹拌した。３５分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、次いでＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．０７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，３ＪＨ−Ｆ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２６】
工程Ｈ．１−［６−［２−［［４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジニル］フェニル］メトキシ］フェニル］−２−ピリジニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１、工程Ｇからの標題の化合物（２．１８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に水酸化リチウム（１０ｍＬ、２Ｎ水溶液、２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４５℃で撹拌した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いでＴＦＡを加えることにより酸性にし、アセトニトリルで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（２０〜１００％アセトニトリル／水、いずれも０．１％ｖ／ｖギ酸）により精製した。次いで、残ったギ酸を除去するため、精製した生成物をアセトニトリル及び水から再結晶し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１３．４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｑ，３ＪＨ−Ｆ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４１（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．６１（ｍ，４Ｈ）。
【０１２７】
実施例２
【０１２８】
【化３６】
0005411300.tif 000037
【０１２９】
工程Ａ．エチル１−（６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例１、工程Ｄからの標題の化合物（２．５０ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、２−メトキシ−５−フルオロ−フェニルボロン酸（１．５９５ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５４８ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（２５ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（１９．６ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素スパージで脱気した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中３５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３０】
工程Ｂ．エチル１−（６−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例２、工程Ａからの標題の化合物（２．８９ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液に、ＢＢｒ３（２１．２ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ、２１．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、混合物を０℃まで冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を注意深く（発熱、ガスの発生）加えることにより反応を停止した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中３５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３９５．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．７９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３１】
工程Ｃ．エチル１−（６−（３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例２、工程Ｂからの標題の化合物（１．５０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（７６０ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を予め加熱しておいた油浴（９０℃）に入れた。１時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いでＤＣＭで希釈し、得られた混合物を食塩水で洗浄した。次いで、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．５０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ，８．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３２】
工程Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例２、工程Ｃからの標題の化合物（２３０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、実施例１、工程Ｃからの標題の化合物（２３４ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２１１ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．１５６ｍＬ、０．８０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６４７．０［Ｍ−Ｃ４Ｈ９］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２８−４．１８（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，１Ｈ），１．７８（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３３】
工程Ｅ．１−（６−（３−クロロ−５−フルオロ−２−（（４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例２、工程Ｄからの標題の化合物（２６２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を９０℃に加熱した。１５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。粗反応混合物をベンゼンと共沸して酢酸を除去し、更に精製することなく酢酸塩を用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。前記で得られた酢酸塩のアセトニトリル（４ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（０．９７８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、次いで２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１４９μＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、次いでＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、更に精製することなく粗アルキル化生成物を用いた。：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。前記で得られたアルキル化生成物の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に水酸化リチウム（２ｍＬ、２Ｎ水溶液、４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で撹拌した。１時間後、ＴＦＡを加えることにより反応混合物を酸性にし、次いでアセトニトリルで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（２０〜１００％アセトニトリル／水、いずれも０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ）により精製した。残りのＴＦＡを除去するため、精製した生成物の一部を最小量のアセトニトリルに溶解し、次いで過剰量の水を加え、生成物が沈殿し、ろ過により分離した：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，４Ｈ）。
【０１３４】
実施例３
【０１３５】
【化３７】
0005411300.tif 000038
【０１３６】
工程Ａ．メチル２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート
丸底フラスコを、メチル４−ブロモ−２−メチルベンゾアート（３．９８ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．８５ｇ、１９．１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．１２ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．４２６ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）で満たした。フラスコを窒素でパージした。無水ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を窒素スパージにより脱気した。次いで、混合物を、予め加熱しておいた油浴（８０℃）に入れ、この温度に２時間維持し、室温まで冷却し、次いで水に注いだ。水層をエーテルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２７７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
【０１３７】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９６，４３，２１３１−２１３８に従って調製した１，１−ジメチルエチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３．８０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、実施例３、工程Ａからの標題の化合物（３．８０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８０４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（５７ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（２８．７ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、２８．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素スパージにより脱気した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２７６．０［Ｍ−Ｃ４Ｈ９］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０１３８】
工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例３、工程Ｂからの標題の化合物（３．２０ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の脱気した溶液に、酸化白金（７００ｍｇ）を加えた。反応フラスコを、３個のアダプターを取り付けた水素バルーンに装着した。次いで、反応混合物から気体を抜き、水素で再度満たした。この工程を３回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。１５分後、反応混合物をセライトでろ過し、ＥｔｏＡｃですすいだ。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、更に精製することなく用いた。：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２３４．０［Ｍ−Ｂｏｃ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．１８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１３９】
工程Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例３、工程Ｃからの標題の化合物（約９．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。冷却した反応混合物にＤＩＢＡＬ−Ｈ（３３．０ｍＬ、ヘキサン中１．０Ｍ、３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えることにより、反応混合物の反応を停止した。得られた混合物をジクロロメタン及び飽和酒石酸ナトリウム／カリウム水溶液で希釈し、透明な層分離が得られるまで混合物を激しく撹拌した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の化合物を得、更に精製することなく用いた。
【０１４０】
工程Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例１、工程Ｅからの標題の化合物（３００ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）、実施例３、工程Ｄからの標題の化合物（３６４ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３１３ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．２３２ｍＬ、１．１９３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３１−４．２０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４１】
工程Ｆ．１−（６−（２−（（２−メチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例３、工程Ｅからの標題の化合物（７５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１０分後、反応混合物を減圧下に濃縮し、ＴＦＡ−塩を得、これは更に精製することなく用いた。：  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。およそ半分の粗ＴＦＡ−塩を次に進めた：前記で得られたＴＦＡ−塩のアセトニトリル（１ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（０．２１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、次いで２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（２７μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。９０分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、次いでＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗アルキル化生成物を更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。前記で得られたアルキル化生成物の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に水酸化リチウム（１ｍＬ、２Ｎ水溶液、２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４５℃で撹拌した。１時間後、ＴＦＡを加えることにより反応混合物を酸性にし、次いでアセトニトリルで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（２０〜１００％アセトニトリル／水、いずれも０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ）により精製した。残りのＴＦＡを除去するため、精製した生成物の一部を最小量のアセトニトリルに溶解し、次いで過剰の水を加え、沈殿した生成物をろ過により分離した。：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１３．４３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０１４２】
実施例４
【０１４３】
【化３８】
0005411300.tif 000039
【０１４４】
工程Ａ．１−（６−（２−（（４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
実施例１、工程Ｈからの標題の化合物（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＥＤＣ（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。活性化エステル中間体を直接用いた：  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ７２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。前記で得られた粗生成物にジオキサン（１ｍＬ）を加え、濃水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１８時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、減圧下で濃縮し、次いでジオキサン及び水に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（５０〜１００％アセトニトリル／水、いずれも０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ）により精製し、標題の化合物を得た：  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｍ，ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｂｙ  ｗａｔｅｒ  ｐｅａｋ，２Ｈ），３．３８−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，４Ｈ）。
【０１４５】
実施例５
【０１４６】
【化３９】
0005411300.tif 000040
【０１４７】
工程Ａ．エチル１−［６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例１、工程Ｄからの標題の化合物（３．３０ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、２−メトキシ−３−フルオロ−フェニルボロン酸（１．９３ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５４８ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（５２ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（２６．８ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、２６．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素スパージで脱気した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物の鈴木生成物前駆体を得た：  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。前記で得られた鈴木生成物の一部（１．５０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（１１．０ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１．５時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く（発熱、ガスの発生）加えることにより混合物の反応を停止した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３９５．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．１８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，４ＪＨ−Ｆ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４８】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［（２−｛６−［４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−２−イル｝−６−フルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例５、工程Ａからの標題の化合物（５３０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、実施例１、工程Ｃからの標題の化合物（５０８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５２７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．３９ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．８（ｑ，ｄｏｕｂｌｅｄ（ｒｏｔａｍｅｒｓ），Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，），４．３２−４．１４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，ｄｏｕｂｌｅｄ（ｒｏｔａｍｅｒｓ），９Ｈ），１．３９（ｔ，ｄｏｕｂｌｅｄ（ｒｏｔａｍｅｒｓ），Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４９】
工程Ｃ．エチル１−［６−（３−フルオロ−２−｛［４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例５、工程Ｂからの標題の化合物（８００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の酢酸（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の溶液を９０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。更に精製することなく、生成物を次の工程で用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５６８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
工程Ｄ．メチル４−｛４−［（２−｛６−［４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−２−イル｝−６−フルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例５、工程Ｃからの標題の化合物（１９４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルマート（０．０８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。更に精製することなく、生成物を次の工程で用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
工程Ｅ．１−｛６−［３−フルオロ−２−（｛４−［１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４イル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例５、工程Ｄからの標題の化合物（２１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に水酸化リチウム（１．０ｍＬ、水中２．０Ｍ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。２時間後、塩酸水溶液（１．５ｍＬ）を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中４０〜１００％アセトニトリル、それぞれは０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含む）による精製により標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，４ＪＨ−Ｆ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．０Ｈｚ，４Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．１５−３．９８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．７０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４７−１．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０１５２】
実施例６
【０１５３】
【化４０】
0005411300.tif 000041
【０１５４】
工程Ａ．エチル１−｛６−［２−（｛４−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］ベンジル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例５、工程Ｃからの標題の化合物（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。更に精製することなく、生成物を次の工程で用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６３６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
工程Ｂ．１−｛６−［２−（｛４−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］ベンジル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例６、工程Ａからの標題の化合物（４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に水酸化リチウム（１．０ｍＬ、水中２．０Ｍ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。２時間後、塩酸水溶液（１．５ｍＬ）を加えることにより、反応混合物を酸性にし、次いで１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中４０〜１００％アセトニトリル、それぞれは０．１％のＴＦＡを含む）により精製し、標題の化合物を得た：  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，４ＪＨ−Ｆ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，８．０Ｈｚ，４Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．５６−１．３０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），０．８２−０．６４（ｍ，４Ｈ）。
【０１５６】
実施例７
【０１５７】
【化４１】
0005411300.tif 000042
【０１５８】
工程Ａ．エチル１−［６−（３−ホルミル−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例１、工程Ｄからの標題の化合物（１．６５ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、（３−ホルミル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（１．０２ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（２６ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（１２．９０ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、１２．９０ｍｍｏｌ）を加え、窒素スパージにより得られた混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４１９．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１０（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５９】
工程Ｂ．エチル１−［６−（３−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例７、工程Ａからの標題の化合物（１．００ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液に、トリブロモボラン（６．８９ｍＬ、ＤＣＭ中、１Ｍ溶液、６．８９ｍｍｏｌ）を注意深く加え、反応混合物を０℃に３０分間維持した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４０５．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．２６（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６０】
工程Ｃ．エチル１−（６−｛２−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−３−ホルミルフェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例７、工程Ｂからの標題の化合物（３１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（２４８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４９８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５７５．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３３（ｓ，１Ｈ），δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６１】
工程Ｄ．エチル１−（６−｛２−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−３−（ジフルオロメチル）フェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例７、工程Ｃからの標題の化合物（４００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液を含むテフロンバイアルにＤＡＳＴ試薬（０．１６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）、次いでＥｔＯＨ（０．０１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、バイアルに蓋をし、反応混合物を室温で撹拌した。１２時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５９７．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｔ，２ＪＨ−Ｆ＝５５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６２】
工程Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛［２−（ジフルオロメチル）−６−｛６−［４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ］メチル｝フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
実施例７、工程Ｄからの標題の化合物（１６６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（９５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，２０００，４１，３７０５−３７０８）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（３ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（０．７０ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、窒素スパージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｔ，２ＪＨ−Ｆ＝５５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０４−５．８９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６３】
工程Ｆ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛［２−（ジフルオロメチル）−６−｛６−［４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ］メチル｝フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例７、工程Ｅの標題の化合物（１１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の脱気した溶液に酸化白金（２２ｍｇ）を加えた。反応フラスコを、３個のアダプターを取り付けた水素バルーンに装着した。次いで、反応混合物から気体を抜き、水素で再度満たした。この工程を３回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。４５分後、反応混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ７０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．５Ｈｚ，４Ｈ），６．９４（ｔ，２ＪＨ−Ｆ＝５５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３４−４．１６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６４】
工程Ｇ．エチル１−｛６−［３−（ジフルオロメチル）−２−｛［４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例７、工程Ｆからの標題の化合物（８８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の溶液を９０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。更に精製することなく、生成物を次の工程で用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６００．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
工程Ｈ．エチル１−｛６−［２−（｛４−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］ベンジル｝オキシ）−３−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例７、工程Ｇからの標題の化合物（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。更に精製することなく、生成物を次の工程で用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
工程Ｉ．１−｛６−［２−（｛４−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］ベンジル｝オキシ）−３−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例７、工程Ｈからの標題の化合物（１２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に水酸化リチウム（１．０ｍＬ、水中、２．０Ｍ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。２時間後、塩酸水溶液（１．５ｍＬ）を加えることにより、反応混合物を酸性にし、次いで１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中４０〜１００％アセトニトリル、それぞれ０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含む）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，２ＪＨ−Ｆ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．５４−４．４６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．６４（ｍ，４Ｈ）。
【０１６７】
実施例８
【０１６８】
【化４２】
0005411300.tif 000043
【０１６９】
工程Ａ．エチル−２−（エトキシメチレン）−４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−３−オキソペンタノアート
密封可能なバイアルを、トリエチルオルトホルマート（１．０７ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３．２２ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）及びエチル４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−３−オキソペンタノアート（０．７４７ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）で満たし、得られた混合物に蓋をし、１３５℃で撹拌した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で揮発性成分を除去し、オレフィン異性体の混合物として標題の化合物を得、これは更に精製することなく用いた。
【０１７０】
工程Ｂ．エチル１−（６−クロロピリジン−２−イル）−５−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例８、工程Ａからの標題の化合物（７０６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−ヒドラジノピリジン（２３３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の溶液にＴＥＡ（３３９μＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３６９．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７１】
工程Ｃ．エチル１−（６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例８、工程Ｂからの標題の化合物（４３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、２−ヒドロキシ−フェニルボロン酸（２４１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（６ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（３ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、３ｍｍｏｌ）を加え、窒素スパージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で１５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４２７．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．０８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７２】
工程Ｄ．エチル１−（６−（２−（（４−ブロモベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例８、工程Ｃからの標題の化合物（４１５ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、炭酸セシウム（７９１ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンジルブロミド（３１６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（６ｍＬ）を加え、得られた混合物を４５℃で撹拌した。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで食塩水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５９７．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７３】
工程Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）メチル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボキシラート
実施例８、工程Ｄからの標題の化合物（５５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（４２８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，２０００，４１，３７０５−３７０８）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（４ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（２．３ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、２．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素スパージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６９８．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．０８−６．０３（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７４】
工程Ｆ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例８、工程Ｅからの標題の化合物（５４９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の脱気した溶液に酸化白金（ＩＶ）（２００ｍｇ）を加えた。反応フラスコを、３個のアダプターを取り付けた水素バルーンに装着した。次いで、反応混合物から気体を抜き、水素で再度満たした。この工程を３回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。２０分後、反応混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。次いで、ろ液を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ７００．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２９−４．２０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７５】
工程Ｇ．エチル５−（ペンタフルオロエチル）−１−（６−（２−（（４−ピペリジン−４−イルベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例８、工程Ｆからの標題の化合物（５４９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。更に精製することなく、粗ＴＦＡ塩を用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６００．８［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質の一部を、以下の工程に記載するように誘導体化した。
【０１７６】
工程Ｈ．１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例８、工程Ｇからの標題の化合物（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（２６２μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（４６μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。４５分後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、未精製のアミドを得、これは更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６６８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。カルバマートのジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に水酸化リチウム（１ｍＬ、２Ｎ水溶液、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で撹拌した。１時間後、ＨＣｌ（２Ｎ水溶液）を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いでアセトニトリルで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（４０〜１００％アセトニトリル／水、いずれも０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含む）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．５４−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６８（ｍ，４Ｈ）。
【０１７７】
実施例９
【０１７８】
【化４３】
0005411300.tif 000044
【０１７９】
工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−アセチルフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
４−ブロモアセトフェノン（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（５８３ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，２０００，４１，３７０５−３７０８）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０６ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（６ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（３．８ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、３．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素スパージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２１−６．１５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．１２−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．５２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０１８０】
工程Ｂ．１−（４−（１−（シクロプロピルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エタノール
実施例９、工程Ａからの標題の化合物（３０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。１５分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、更に精製することなく、粗ＴＦＡ塩を用いた。粗ＴＦＡ塩のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液にＤＩＥＡ（２６３μＬ、１５．１ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（２７４μＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。４５分後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗アミドを得、これは更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。粗アミドのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液にＮａＢＨ４（１７１ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。２０分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。更に精製することなく、粗アルコールを用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
工程Ｃ．エチル１−（６−（２−（１−（４−（１−（シクロプロピルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例１、工程Ｅからの標題の化合物（１８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、実施例９、工程Ｂからの標題の化合物（２０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１９７ｍｇ、０．７５  ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．１４６ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。３０分後、反応混合物を減圧下に濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中６０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６３０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
工程Ｄ．１−（６−（２−（１−（４−（１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例９、工程Ｃからの標題の化合物（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の脱気した溶液に酸化白金（ＩＶ）（４７ｍｇ）を加えた。反応フラスコを、３個のアダプターを取り付けた水素バルーンに装着した。次いで、反応混合物から気体を抜き、水素で再度満たした。この工程を３回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。２０分後、反応混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、水素生成物を得、これは更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６３０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。水素化生成物のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（１ｍＬ、２Ｎ水溶液、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で撹拌した。１時間後、ＨＣｌ（２Ｎ水溶液）を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いでアセトニトリルで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（４０〜１００％アセトニトリル／水、いずれも０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６０４．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３６（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．６８（ｍ，４Ｈ）。
【０１８３】
実施例１０
【０１８４】
【化４４】
0005411300.tif 000045
【０１８５】
工程Ａ．エチル５−アミノ−１−（６−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２−クロロ−６−ヒドラジノピリジン（２．００ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）及びエチル−２−シアノ−３−エトキシアクリレート（２．３６ｇ、１３．９３  ｍｍｏｌ）の混合物にＥｔＯＨ（１４ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を室温で撹拌した。５分後、混合物を還流して加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却した。ろ過により、標題の化合物を白色固体として分離し、更に精製することなく用いた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
工程Ｂ．エチル５−アミノ−１−（６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例１０、工程Ａからの標題の化合物（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、２−ヒドロキシフェニルボロン酸（１２５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（４ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（１．９ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、１．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素スパージにより、得られた混合物を脱気した。反応バイアルに蓋をし、反応混合物を８５℃で撹拌した。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７５％ＥｔＯＡｃ、次いで７５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８７】
工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（６−（５−アミノ−４−（エトキシカルボニル）−１−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例１０、工程Ｂからの標題の化合物（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、実施例１、工程Ｃからの標題の化合物（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０３５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中８０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５９８．０［Ｍ＋Ｈ］；（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．４２−６．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８−４．１６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８８】
工程Ｄ．５−アミノ−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１０、工程Ｃからの標題の化合物（１３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を加えた。１０分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。更に精製することなく、粗ＴＦＡ塩を用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４９７．８［Ｍ＋Ｈ］。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の粗ＴＦＡ塩の一部（０．０９３ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１６２μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（１１μＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗アミドを得、これは更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５６５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。アミドのジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に水酸化リチウム（１ｍＬ、２Ｎ水溶液、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で撹拌した。１８時間後、ＨＣｌ（２Ｎ水溶液）を加えることにより反応混合物を酸性にし、アセトニトリルで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（４０〜１００％アセトニトリル／水、いずれも０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ）により精製し、標題の化合物を得た：  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．１８（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５０−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６７（ｍ，４Ｈ）。
【０１８９】
実施例１１
【０１９０】
【化４５】
0005411300.tif 000046
【０１９１】
工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１−（２Ｈ）−カルボキシラート
４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（３．００ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（８．７５ｍＬ、ヘキサン中、２．０Ｍ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、酢酸（５ｍＬ）を注意深く加えることにより、混合物の反応を停止し、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。メチルエステル（１．５０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３４ｍＬ）中の溶液にピリジン（１．２１ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２７ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、シリカを通してろ過し、トリフラートを得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３５２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。前記で得られたトリフラート（３００ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２６３ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，２０００，４１，３７０５−３７０８）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（４ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（２ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、２．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素スパージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、シリカゲルカラムに直接乗せた。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４−６．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．５２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０１９２】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例１１、工程Ａからの標題の化合物（３００ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の脱気した溶液に、酸化白金（ＩＶ）（９０ｍｇ）を加えた。反応フラスコを、３個のアダプターを取り付けた水素バルーンに装着した。次いで、反応混合物から気体を抜き、水素で再度満たした。この工程を３回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。３５分後、反応混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中６０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．７２（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１９３】
工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例１１、工程Ｂからの標題の化合物（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の冷却した（−７８℃）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えることにより反応混合物の反応を停止した。得られた混合物を飽和酒石酸ナトリウム／カリウム水溶液で希釈し、透明な層分離が得られるまで混合物を激しく撹拌した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望のベンジル型アルコールを得、これは更に精製することなく用いた。実施例１、工程Ｅからの標題の化合物（１１０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、前記で得られたベンジル型アルコール（１５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１１５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０８５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ７１８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
工程Ｄ．１−（６−（２−（（４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１１、工程Ｃからの標題の化合物（２００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。１０分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、更に精製することなく、粗ＴＦＡ塩を用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６１８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の粗ＴＦＡ塩の一部に、ＤＩＥＡ（４８６μＬ、２．７８ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルマート（６５μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。９０分後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗カルバマートを得、更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６７６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。カルバマートのジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に水酸化リチウム（１．５ｍＬ、２Ｎ水溶液、３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で撹拌した。１時間後、ＨＣｌ（２Ｎ水溶液）を加えることにより、反応混合物を酸性にし、次いでアセトニトリルで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（３０〜１００％アセトニトリル／水、いずれも０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６４８．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，２Ｈ）。
【０１９５】
実施例１２
【０１９６】
【化４６】
0005411300.tif 000047
【０１９７】
工程Ａ．エチル１−［６−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例１、工程Ｄからの標題の化合物（１．５０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、２−メトキシ−５−メチルフェニルボロン酸（０．７７９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３２９ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（１２ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（１１．７ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素スパージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９８】
工程Ｂ．エチル１−［６−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例１２、工程Ａからの標題の化合物（１．５８ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液に、三臭化ボロン（１１．７ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を室温まで加温した。更に２時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を滴下して加えることにより（ガスが発生）、反応を停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．７８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９９】
工程Ｃ．エチル１−（６−（２−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−５−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例１２、工程Ｂからの標題の化合物（３２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、４−ブロモベンジルブロミド（２４５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５３３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、得られた混合物を４５℃で撹拌した。１時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いでシリカゲルカラムに直接乗せ、精製し（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２００】
工程Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルフェノキシ）メチル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
バイアルに、実施例１２、工程Ｃからの標題の化合物（３７５ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３１０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，２０００，４１，３７０５−３７０８）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（２．２ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（１．７ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、１．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素スパージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で１５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、シリカゲルカラムに直接乗せた。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０８−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０１】
工程Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルフェノキシ）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例１２、工程Ｄからの標題の化合物（３６５ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の脱気した溶液に酸化白金（ＩＶ）（１２５ｍｇ）を加えた。反応フラスコを、３個のアダプターを取り付けた水素バルーンに装着した。次いで、反応混合物から気体を抜き、水素で再度満たした。この工程を３回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。４０分後、反応混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中５０〜１００％）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．１８（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０２】
工程Ｆ．エチル１−（６−（５−メチル−２−（（４−ピペリジン−４−イルベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例１２、工程Ｅからの標題の化合物（２００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、更に精製することなく、粗ＴＦＡ塩を用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
工程Ｇ．１−（６−（２−（（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）−５−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１２、工程Ｆからの標題の化合物（２４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（６２μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（８．３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１８時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗アミドを得、これは更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。アミドのジオキサン（１．５ｍＬ）中の溶液に水酸化リチウム（０．７５ｍＬ、２Ｎ水溶液、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で撹拌した。１時間後、ＨＣｌ（２Ｎ水溶液）を加えることにより、反応混合物を酸性にし、次いでアセトニトリルで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（４０〜１００％アセトニトリル／水、いずれも０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．５２−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，１Ｈ）。
【０２０４】
実施例１３
【０２０５】
【化４７】
0005411300.tif 000048
【０２０６】
工程Ａ．１−（６−（５−メチル−２−（（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１２、工程Ｆからの標題の化合物（２４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（６２μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（８．３μＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１８時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗スルホンアミドを得、これは更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。スルホンアミドのジオキサン（１．５ｍＬ）中の溶液に水酸化リチウム（０．７５ｍＬ、２Ｎ水溶液、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で撹拌した。１時間後、ＨＣｌ（２Ｎ水溶液）を加えることにより、反応混合物を酸性にし、次いでアセトニトリルで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（４０〜１００％アセトニトリル／水、いずれも０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６１４．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０２０７】
実施例１４
【０２０８】
【化４８】
0005411300.tif 000049
【０２０９】
工程Ａ．１−（６−（２−（（４−（１−（（ジメチルアミノ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）−５−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１２、工程Ｆからの標題の化合物（４８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１２４μＬ、０．７０８ｍｍｏｌ）及びジメチルカルバミルクロリド（２０μＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗尿素を得、これは更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６３５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。尿素のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に水酸化リチウム（１ｍＬ、２Ｎ水溶液、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で撹拌した。１時間後、ＨＣｌ（２Ｎ水溶液）を加えることにより反応混合物を酸性にし、アセトニトリルで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（４０〜１００％アセトニトリル／水、いずれも０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ）により精製し、標題の化合物を得た：  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０２１０】
実施例１〜１４に記載の化学を用い、表１の化合物を調製した。
【０２１１】
【表１−１】
0005411300.tif 000050
【０２１２】
【表１−２】
0005411300.tif 000051
【０２１３】
【表１−３】
0005411300.tif 000052
【０２１４】
【表１−４】
0005411300.tif 000053
【０２１５】
【表１−５】
0005411300.tif 000054
【０２１６】
【表１−６】
0005411300.tif 000055
【０２１７】
【表１−７】
0005411300.tif 000056
【０２１８】
【表１−８】
0005411300.tif 000057
【０２１９】
【表１−９】
0005411300.tif 000058
【０２２０】
【表１−１０】
0005411300.tif 000059
【０２２１】
【表１−１１】
0005411300.tif 000060
【０２２２】
【表１−１２】
0005411300.tif 000061
【０２２３】
【表１−１３】
0005411300.tif 000062
【０２２４】
【表１−１４】
0005411300.tif 000063
【０２２５】
【表１−１５】
0005411300.tif 000064
【０２２６】
【表１−１６】
0005411300.tif 000065
【０２２７】
【表１−１７】
0005411300.tif 000066
【０２２８】
【表１−１８】
0005411300.tif 000067
【０２２９】
実施例１３６
【０２３０】
【化４９】
0005411300.tif 000068
【０２３１】
工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート
１−Ｂｏｃ−３−ピロリジノン（８．００グラム、４３．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の冷却した（−７８℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４９．７ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、４９．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。４５分後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］５−クロロピリジン（１７．８１ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）中の溶液を加え、得られた混合物を、ゆっくりと一晩かけて室温まで加温し、この時点で食塩水中に注ぎ、ることにより反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られたエノールトリフラートをシリカゲルを通してろ過し、減圧下で濃縮し、更に精製することなく用いた。前記で得られたエノールトリフラート（４．９４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（３．３２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．０９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（７８ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（３９ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、３９ｍｍｏｌ）を加え、窒素スパージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２６１．９［Ｍ-ｔ−Ｂｏｃ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．０，４，４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５３及び１．５１（ｓ，ｄｏｕｂｌｅｄ（ｒｏｔａｍｅｒｓ）９Ｈ），１．４０（ｔ，ｄｏｕｂｌｅｄ（ｒｏｔａｍｅｒｓ）Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ），１．３９（ｔ，ｄｏｕｂｌｅｄ（ｒｏｔａｍｅｒｓ）Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０２３２】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシラート
実施例１３６、工程Ａからの標題の化合物（３．１７ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の脱気した溶液に、酸化白金（０．６８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを、３個のアダプターを取り付けた水素バルーンに装着した。次いで、反応混合物から気体を抜き、水素で再度満たした。この工程を３回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。４５分後、反応混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中８％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中、８〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２６４．０［Ｍ-ｔ−Ｂｏｃ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．７６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．２４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．９９（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，ｄｏｕｂｌｅｄ（ｒｏｔａｍｅｒｓ），９Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３３】
工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシラート
実施例１３６、工程Ｂからの標題の化合物（３．２８ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）をベンゼン（５０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮した。この工程を繰り返し、得られた共沸的に乾燥した油状物質をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。冷却した反応混合物にＤＩＢＡＬ−Ｈ（３０．８ｍＬ、ヘキサン中１．０Ｍ、３０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えることにより反応混合物の反応を停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和酒石酸ナトリウム／カリウム水溶液で希釈し、透明な層分離が得られるまで混合物を激しく撹拌した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の化合物を灰色がかった白色の油状物質として得、これは更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．８８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，ｄｏｕｂｌｅｄ（ｒｏｔａｍｅｒｓ），９Ｈ）。
【０２３４】
工程Ｄ．エチル１−｛６−［２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例１、工程Ｄからの標題の化合物（１．１３ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、［２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（０．８０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（１７ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（８．８０ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、８．８０ｍｍｏｌ）を加え、窒素スパージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４４５．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．０５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３５】
工程Ｅ．エチル１−｛６−［２−（｛４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］ベンジル｝オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート及びエチル１−｛６−［２−（｛４−［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］ベンジル｝オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例１３６、工程Ｃからの標題の化合物（５３０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、実施例１３６、工程Ｄからの標題の化合物（５０８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５２７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．３９ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）、次いでラセミ混合物のキラル分離（キラルカラムキラルパック  ＡＤ−Ｈ  ２ｃｍ×２５ｃｍ、ヘプタン中１０％ＥｔＯＨ、保持時間、２０及び２２分、検出波長２３４ｎｍ）により精製し、２種の鏡像異性体を得、別個に次の３段階に続いた。最初に溶出した鏡像異性体（鏡像異性体Ａ）の特徴づけ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ７０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．９４−７．８８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１２（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４９ａｎｄ１．４８（ｓ，ｄｏｕｂｌｅｄ（ｒｏｔａｍｅｒｓ）９Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３６】
実施例１３６、工程Ｅからの鏡像異性体的な標題の化合物を以下の工程Ｆ〜Ｈにおいて別々に進めた。工程Ｅからの最初に溶出する鏡像異性体（鏡像異性体Ａ）に関与する実験手順の詳細を工程Ｆ〜Ｈに記載するが、工程Ｅから二番目に溶出する鏡像異性体（鏡像異性体Ｂ）を用いて、実質的に同じ手順工程が続く。従って、Ｓ及びＲの両方のキラル中間体及び最終生成物が工程Ｆ〜Ｈにおいて調製されるが、鏡像異性体Ａ及び鏡像異性体Ｂの絶対立体化学は決定されていない。
【０２３７】
工程Ｆ．エチル１−｛６−［２−｛［４−（３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）ベンジル］オキシ｝−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート及びエチル１−｛６−［２−｛［４−（３（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）ベンジル］オキシ｝−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例１３６、工程Ｅからの標題の化合物（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の溶液を９０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。更に精製することなく、生成物を次の工程で用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
工程Ｇ．エチル５−（トリフルオロメチル）−１−｛６−［３−（トリフルオロメチル）−２−（｛４−［（３Ｓ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート及びエチル５−（トリフルオロメチル）−１−｛６−［３−（トリフルオロメチル）−２−（｛４−［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例１３６、工程Ｆからの標題の化合物（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（５７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。更に精製することなく、生成物を次の工程に用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ７０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
工程Ｈ．５−（トリフルオロメチル）−１−｛６−［３−（トリフルオロメチル）−２−（｛４−［３（Ｓ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び５−（トリフルオロメチル）−１−｛６−［３−（トリフルオロメチル）−２−（｛４−［３（Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１３６、工程Ｇからの標題の化合物（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に水酸化リチウム（１．０ｍＬ、水中２．０Ｍ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で攪拌した。２時間後、塩酸水溶液（１．５ｍＬ）を加えることにより、反応混合物を酸性にし、次いで１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターを通した。逆相ＨＰＬＣ（水中４０〜１００％アセトニトリル、それぞれは０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ）により精製し、標題の化合物（鏡像異性体Ａ）を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．３６（ｂｒ  ｍ，７Ｈ），２．９４−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）。鏡像異性体Ｂに由来する生成物も得られ、基本的に同じＬＣＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲの特徴的データを有していた。
【０２４０】
表２の化合物を、実施例１３６に記載した化学を用いて、又は実施例１〜１４に記載した化学の類似により調製した。
【０２４１】
【表２−１】
0005411300.tif 000069
【０２４２】
【表２−２】
0005411300.tif 000070
【０２４３】
【表２−３】
0005411300.tif 000071
【０２４４】
実施例１４８
【０２４５】
【化５０】
0005411300.tif 000072
【０２４６】
工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
オーブンで乾燥したガラスバイアルに亜鉛粉末（１２０ｍｇ、１．８３７ｍｍｏｌ）を満たした。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、次いで、１，２−ジブロモエタン（１５μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を予め加熱した（６５℃）油浴に入れた。１０分後、混合物を室温まで冷却し、ＴＭＳＣｌ（１８μＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。３０分後、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を加え、混合物を室温で撹拌した。４５分後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びトリ（２−フリル）ホスフィン（６６ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を加え、次いでメチル４−ヨードベンゾアート（４４４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を加えた。隔壁及び窒素注入口を素早くテフロンキャップで置換し、反応混合物を６５℃に加熱した。１８時間後、混合物を室温まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨｃＣＯ３水溶液に注いだ。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中２５〜１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２３５．９［Ｍ−ｔＢｕ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．７６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２４７】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
実施例１４８、工程Ａからの標題の化合物（１６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．７ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えることにより反応混合物の反応を停止した。得られた混合物を、エーテル及び飽和酒石酸ナトリウム／カリウム水溶液で希釈し、透明な層分離が得られるまで混合物を激しく撹拌した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の化合物を得、これは更に精製することなく用いた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０２４８】
工程Ｃ．エチル１−（６−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）ベンジル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例１３６、工程Ｄからの標題の化合物（１４７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、実施例１４８、工程Ｂからの標題の化合物（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０６４ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中３５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６９０．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３５−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４９】
工程Ｄ．１−（６−（２−（（４−（１−（メトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）ベンジル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１４８、工程Ｃからの標題の化合物（１７０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。３分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗ＴＦＡ−塩を得、これは更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５９０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。未精製のＴＦＡ塩の一部（０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１３０μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、次いでメチルクロロホルマート（１９μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、飽和ＮａＨｃＣＯ３水溶液を加えることにより、反応混合物の反応を停止し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、未精製のカルバマートを得、これは更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。カルバマートのジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に水酸化リチウム（１ｍＬ、２Ｎ水溶液、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間、次いで室温で撹拌した。１５時間後、ＨＣｌ（２Ｎ水溶液）を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いでアセトニトリルで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（３０〜１００％アセトニトリル／水、いずれも０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０２５０】
表３に記載の化合物を、実施例１４８に記載した化学を用いて、及び／又は実施例１〜１４及び実施例１３６に記載した化学の類似により調製した。
【０２５１】
【表３−１】
0005411300.tif 000073
【０２５２】
【表３−２】
0005411300.tif 000074
【０２５３】
【表３−３】
0005411300.tif 000075
【０２５４】
実施例１６２
【０２５５】
【化５１】
0005411300.tif 000076
【０２５６】
工程Ａ．エチル１−（６−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例１、工程Ｄからの標題の化合物（２．５０ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、２−ヒドロキシ−３−クロロ−フェニルボロン酸（１．７５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５４８ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（２５ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（１９．６ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素スパージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４１１．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．７９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２５７】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（エトキシカルボニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（５．００グラム、２５．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の冷却した（−７８℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２８．９ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、２８．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。９０分後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］５−クロロピリジン（１０．３５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を加え、得られた混合物を一晩かけてゆっくりと室温まで加温し、この時点で飽和ＮａＨｃＣＯ３水溶液に注ぎいれることにより反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られたエノールトリフラートをシリカゲルを通してろ過し、減圧下で濃縮し、更に精製することなく用いた。未精製のエノールトリフラートを含むフラスコに、４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（６．３３ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（９０ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（６３ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、６３．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素スパージにより得られた混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ、次いで１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２７６．０［Ｍ−ｔＢｕ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３４−６．３２（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．２４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５８】
工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（エトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例１６２、工程Ｂからの標題の化合物（６６０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の脱気した溶液に酸化白金（ＩＶ）（１４０ｍｇ）を加えた。反応フラスコを、３個のアダプターを取り付けた水素バルーンに装着した。次いで、反応混合物から気体を抜き、水素で再度満たした。この工程を３回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。１５分後、反応混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、更に精製することなく進めた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．１０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．９８−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５９】
工程Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例１６２、工程Ｃからの標題の化合物（６６４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（８．０ｍＬ、ヘキサン中１．０Ｍ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を加えることにより、反応混合物の反応を停止した。得られた混合物を、エーテル及び飽和酒石酸ナトリウム／カリウム水溶液で希釈し、透明な層分離が得られるまで混合物を激しく撹拌した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の化合物を得、これは更に精製することなく用いた。
【０２６０】
工程Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｒ）−３−（４−（（２−クロロ−６−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｓ）−３−（４−（（２−クロロ−６−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）  フェノキシ）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例１６２、工程Ａからの標題の化合物（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、実施例１６２、工程Ｄからの標題の化合物（５３１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４７８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．３５４ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中３５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物をラセミ混合物として得た。キラル分離（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＡＤ−Ｈカラム、１０％  ＩＰＡ／ヘプタン均一溶媒）により、標題の化合物の２種の鏡像異性体を得、それぞれ別個に進めた。最初に溶出する鏡像異性体についてのデータ（鏡像異性体Ａ）：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，５Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−４．１７（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６１】
実施例１６２、工程Ｅからの鏡像異性的な標題の化合物をそれぞれ別個に以下の工程Ｆに進めた。工程Ｅからの最初に溶出する鏡像異性体（鏡像異性体Ａ）を用いる実験手順を工程Ｆに記載するが、工程Ｅから二番目に溶出する鏡像異性体（鏡像異性体Ｂ）を用いて、実質的に同じ手順が続く。従って、Ｓ及びＲの両方のキラル化合物が工程Ｆにおいて調製されるが、鏡像異性体Ａ及び鏡像異性体Ｂの絶対立体化学は決定されていない。
【０２６２】
工程Ｆ．１−（６−（３−クロロ−２−（（４−（（３Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び１−（６−（３−クロロ−２−（（４−（（３Ｒ）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１６２、工程Ｅからの標題の化合物（鏡像異性体Ａ、１８９ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の酢酸（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の溶液を９０℃で加熱した。１５時間後、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた粗油状物質をベンゼン（２×１０ｍＬ）から共沸的に乾燥し、更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。未精製の酢酸塩（５０．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１４９μＬ、０．８５５ｍｍｏｌ）、次いでメチルクロロホルマート（２０μＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。２０分後、反応混合物を飽和ＮａＨｃＣＯ３水溶液及び食塩水に注ぎ、次いでＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、更に精製することなく粗カルバマートを用いた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。前記で得られたアルキル化生成物の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に水酸化リチウム（１ｍＬ、２Ｎ水溶液、２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。１時間後、２Ｎ  ＨＣｌを加えることにより、反応混合物を酸性にし、次いでアセトニトリルで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（２０〜１００％アセトニトリル／水、いずれも０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ）により精製した。鏡像異性体Ａ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１３．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０２−３−８８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３９（ｍ，１Ｈ）。鏡像異性体Ｂに由来する生成物も得られ、基本的に同じＬＣＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲの特徴的データを有していた。
【０２６３】
表４に記載の化合物を、実施例１６２に記載した化学を用いて、及び／又は実施例１〜１４、実施例１３６及び実施例１４８に記載した化学の類似により調製した。
【０２６４】
【表４】
0005411300.tif 000077
【０２６５】
実施例１６７
【０２６６】
【化５２】
0005411300.tif 000078
【０２６７】
工程Ａ．２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェノール
バイアルに、２，４−ジクロロピリミジン（３６２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４２．６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を満たした。アセトニトリル（６ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（３．０ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、３．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素スパージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で６時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．４３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６８】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例１６７、工程Ａからの標題の化合物（１１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、実施例１、工程Ｃからの標題の化合物（１７５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１５８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．１１７ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５４７．９１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，４Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．３２−４．１８（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０２６９】
工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（２−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例１６７、工程Ｂからの標題の化合物（１９８ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の溶液にヒドラジン水和物（２１３μＬ、０．５４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコに還流冷却器を取り付け、８０℃で加熱した。４５分後、混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。更に精製することなく、粗ヒドラジン付加物を用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。前記で得られたヒドラジン付加物のアセトニトリル（３ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（７６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）及びエチル−２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノアート（１０５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で撹拌した。１０分後、混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下に濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ７２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，４Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８−４．２０（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，３．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７０】
工程Ｄ．１−（４−（２−（（４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１６７、工程Ｃからの標題の化合物（１９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。３分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、更に精製することなく、粗ＴＦＡ塩を用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。粗ＴＦＡ塩の一部（約０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（２６２μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルマート（３４μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。９０分後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより、反応混合物の反応を停止し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗カルバマートを得、これは更に精製することなく用いた。：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６７７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。カルバマートのジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に水酸化リチウム（１ｍＬ、２Ｎ水溶液、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で撹拌した。１時間後、ＨＣｌ（２Ｎ水溶液）を加えることにより、反応混合物を酸性にし、次いでアセトニトリルで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（３０〜１００％アセトニトリル／水、いずれも０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．６２（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０２７１】
表５に記載の化合物を、実施例１６７に記載した化学を用いて、及び／又は実施例１〜１４、実施例１３６、１４８及び１６２に記載した化学の類似により調製した。
【０２７２】
【表５−１】
0005411300.tif 000079
【０２７３】
【表５−２】
0005411300.tif 000080
【０２７４】
【表５−３】
0005411300.tif 000081
【０２７５】
実施例１８０
【０２７６】
【化５３】
0005411300.tif 000082
【０２７７】
工程Ａ．エチル１−（６−｛２−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例１３６、工程Ｄからの標題の化合物（２．２６ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（１．６５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．３１ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中１５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６１５．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７８】
工程Ｂ．エチル１−（６−｛２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例１８０、工程Ａからの標題の化合物（１．７０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｅ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］カルバマート（１．０２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００２，４３，４９３５−４９３８）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１９４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（１５ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（６．９２ｍＬ、１．０  Ｍ水溶液、６．９２ｍｍｏｌ）を加え、窒素スパージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４−６．１６（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．８８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２７９】
工程Ｃ．エチル１−（６−｛２−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝ベンジル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例１８０、工程Ｂからの標題の化合物（１０３０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の脱気した溶液に酸化白金（１０２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを、３個のアダプターを取り付けた水素バルーンに装着した。次いで、反応混合物から気体を抜き、水素で再度満たした。この工程を３回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。４５分後、反応混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５９−４．５３（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．１２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８０】
工程Ｄ．エチル１−｛６−［２−｛［４−（３−アミノプロピル）ベンジル］オキシ｝−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例１８０、工程Ｃからの標題の化合物（８５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の酢酸（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の溶液を９０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。更に精製することなく、生成物を次の工程で用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
工程Ｅ．エチル１−（６−｛２−［（４−｛３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］プロピル｝ベンジル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例１８０、工程Ｄからの標題の化合物（５００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（０．４２ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．６５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣｏ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。更に精製することなく、生成物を次の工程で用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
工程Ｆ．エチル１−（６−｛２−［（４−｛３−［（シクロプロピルメチル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］プロピル｝ベンジル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
実施例１８０、工程Ｅからの標題の化合物（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド（０．０１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。更に精製することなく、生成物を次の工程で用いた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ７２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
工程Ｇ．１−（６−｛２−［（４−｛３−［（シクロプロピルメチル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］プロピル｝ベンジル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１８０、工程Ｆからの標題の化合物（８６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（１．０ｍＬ、水中２．０Ｍ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。２時間後、塩酸水溶液（１．５ｍＬ）を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中４０〜１００％アセトニトリル、それぞれ、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ７０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），２．７６−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．１４−０．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０２８４】
表６に記載の化合物を、実施例１８０に記載した化学を用いて、及び／又は実施例１〜１４、実施例１３６、１４８、１６２及び１６７に記載した化学の類似により調製した。
【０２８５】
【表６−１】
0005411300.tif 000083
【０２８６】
【表６−２】
0005411300.tif 000084
【０２８７】
細胞をベースとするｓＧＣ機能アッセイ（ＣＡＳＡアッセイ）
原理：ｓＧＣは、ＧＴＰ（グアノシン５’−トリホスフェート）を二次メッセンジャーｃＧＭＰに変換する、ヘム含有酵素である。ｃＧＭＰレベルの上昇は、複数の下流経路を通した血管緊張低下を含む、いくつかの生理学的仮定に影響を及ぼす。ｓＧＣがｃＧＭＰ形成を触媒する速度はＮＯによって、及び最近発見されたＮＯ−非依存活性化剤及び刺激剤によって非常に影響される。ヘム−非依存性活性剤（ＨＩＡｓ）は、１Ｈ−（１，２，４）オキサジアゾロ（４，３−ａ）キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）とインキュベーションすることにより生成し得る鉄ヘム群を含むｓＧＣを優先的に活性化する。酵素活性におけるｓＧＣ活性剤の影響を決定するため、ヘテロ二量体性ｓＧＣタンパク質を安定に発現する細胞系におけるｃＧＭＰの生成を測定するためのＣＡＳＡアッセイが開発された。
【０２８８】
方法：ｓＧＣ  α１／β１ヘテロ二量体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞系を、標準的トランスフェクションプロトコールを用いて製造した。ＦＵＧＥＮＥ試薬を用いて、ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、プラスミドｐＩＲＥＳｈｙｇｈｓＧＣα１及びｐＩＲＥＳｎｅｏ−ｈｓＧＣβ１に同時にトランスフェクトした。両方のサブユニットを安定に発現するクローンを、約２週間かけてハイグロマイシン及びネオマイシンで選択した。クローン＃７をアッセイのために選択し、ＣＨＯ−Ｋ１／ｓＧＣと命名した。ＣＨＯ−Ｋ１／ｓＧＣ細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清  （ＦＢＳ）、１００μｇ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシン、０．５ｍｇ／ｍＬハイグロマイシン及び０．２５ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を含むＦ−Ｋ１２培地中に維持した。アッセイの日に、細胞を、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）及び０．０５％  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含む、ＥＢＳＳ（イーグルの緩衝塩溶液）アッセイバッファー（ＥＡＢ）に集め、ＥＡＢにより細胞密度を２×１０６／ｍＬに調整した。ｃＧＰＭの分解を防止するため、ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン、０．５ｍＭ）を加えた。ＤＭＳＯストック溶液から化合物を希釈し、最終ＤＭＳＯ濃度が１％になるようにアッセイに加えた。１０μＭの１Ｈ−（１，２，４）オキサジアゾロ（４，３−ａ）キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）の存在下及び非存在下、細胞を化合物と一緒に３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーション時間の終わりに、反応を終了し、細胞を溶解した。細胞内ｃＧＭＰのレベルを、特異的抗体からの蛍光標識したｃＧＭＰの置換を検出する、ＨＴＲＦをベースとするアッセイキット（ＣｉｓＢｉｏ、６２ＧＭ２ＰＥＣ）を用いて測定した。ｃＧＭＰの量をＰＲＩＳＭソフトウェアの化合物濃度に対してプロットし、変曲点（ＩＰ）及びＤＭＳＯコントロールを超える最大倍数誘導をプロットから導いた。
【０２８９】
本発明の化合物は、前述した細胞をベースとする（ＯＤＱインキュベーション）アッセイにおいて、１０μＭ以下の変曲点（ＩＰ）及びＤＭＳＯコントロールの少なくとも４倍を超える最大倍数誘導、特に約２００ｎＭ以下／約２０倍以上を有していた。好ましい化合物は、約１００ｎＭ以下のＩＰ及びＤＭＳＯコントロールの少なくとも５０倍を超える最大倍数誘導を有していた。
【０２９０】
以下の代表的化合物についての細胞をベースとするアッセイの結果（ＯＤＱインキュベーションによる）を示す。データは、変曲点（ＩＰ）及びＤＭＳＯコントロールを超える最大倍数誘導として記載する：
【０２９１】
【化５４】
0005411300.tif 000085
【０２９２】
いくらかの特定の実施態様を参照して本発明を説明したが、本明細書に開示された教示から、当業者にとって他の多くの実施態様が明らかであろう。対掌性の指定のない、請求項の特定の化合物（すなわち、種）の記載は、化合物のラセミ体、ラセミ混合物、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーを包含することを意図し、このような形態は１個以上の不斉中心の存在により可能である。本明細書で引用された全ての特許、特許出願及び出版物は、全体として参照することにより本明細書に組み入れられる。