(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
0005384358.tif 000037
(式中、Yは、-CO2(CH2)2OH、または下記：
0005384358.tif 000038
であり；
Aは、-(CH2)6-、またはシス-CH2CH=CH-(CH2)3-であり、；
Bは、C=O、CH2、CHOH、CHCl、CHF、CHBr、またはCHCNであり；
Gは、OHまたはHであり；そして、
Dは、アリールである)。
【請求項２】
Dが、クロロフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Dが、3,5-ジクロロフェニルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Aが、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Bが、C=OまたはCHClである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
下記の式を有する請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
0005384358.tif 000039
(式中、Bは、CHCl、CHF、またはCH2であり；
R3は、個々に、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、NH2、OH、CN、NO2またはCF3であり；そして、
nは、0〜3である)。
【請求項７】
下記の式を有する請求項６記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
0005384358.tif 000040
(式中、点線は、共有結合の存在または不存在を示す)。
【請求項８】
下記の式を有する請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
0005384358.tif 000041
(式中、Dは、置換フェニルである)。
【請求項９】
下記の式を有する請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
0005384358.tif 000042
(式中、Bは、CHCl、CHFまたはCH2であり；
R3は、個々に、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、NH2、OH、CN、NO2またはCF3であり；
R4は、1〜10個の炭素原子を有するヒドロキシヒドロカルビルであり；そして、
nは、0〜3である)。
【請求項１０】
下記から選ばれる、請求項１記載の化合物：
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-(3,5-ジクロロ-フェノキシメチル)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプタ-5-エン酸 2-ヒドロキシ-エチルエステル；および、
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-(3,5-ジクロロ-フェノキシメチル)-3-ヒドロキシ]-シクロペンチル-ヘプタ-5-エン酸 2-モルホリン-4-イル-エチルエステル。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか1項記載の化合物の、緑内障または高眼圧症の治療用組成物の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
眼圧降下剤は、術後およびレーザー線維柱帯切除術後の高眼圧症状発現、緑内障のような多くの種々の高眼圧症状の治療において、さらに、術前補助薬として有用である。
【背景技術】
【０００２】
緑内障は、眼圧上昇に特徴を有する眼の疾患である。その病因に基づき、緑内障は、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人における原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角のいずれかであり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼球腫瘍または膨化白内障のような先在眼疾患に由来する。
原発性緑内障の根底にある原因は、今のところ未知である。眼圧上昇は、房水流出の障害に基づく。慢性開放隅角緑内障においては、前眼房およびその解剖構造は正常のようであるが、房水の排出が阻害されている。急性または慢性閉塞隅角緑内障においては、前眼房が浅く、濾過胞角が狭窄し、虹彩が小柱網をシュレム管の入口で遮断し得る。瞳孔散大は、虹彩の根元を隅角の前方へ押し得、また、瞳孔ブロックを発生させ得、従って、急性発作が生ずる。狭前眼房角を有する目は、種々の重症度の急性閉塞隅角緑内障発作にかかりやすい。
【０００３】
続発性緑内障は、房水の後眼房から前眼房への、そして、その後のシュレム管への流れによる何らかの干渉に起因する。前眼部の炎症性疾患は、膨隆虹彩内に完全虹彩後癒着を生じることによって房水散逸を妨げ得、排出チャンネルを滲出液で閉塞し得る。他の一般的な病因は、眼球腫瘍、膨化白内障、網膜中心静脈閉塞症、眼の外傷、術式および眼内出血である。
全てのタイプをまとめて検討すると、緑内障は、40歳以上の全人口の約2%において発症し、急速な失明に進行する前の数年間は無症状であり得る。手術が適応でない場合においては、局所β-アドレナリン受容体拮抗薬が、伝統的に、緑内障治療における選択薬物である。
【０００４】
ある種のエイコサノイド類およびその誘導体は、緑内障の管理に使用するのに現在商業的に入手可能である。エイコサノイド類および誘導体としては、プロスタグランジン類およびその誘導体のような多くの生物学的に重要な化合物がある。プロスタグランジン類は、下記の構造式を有するプロスタン酸の誘導体として説明することができる。
【０００５】
0005384358.tif 000002
【０００６】
種々のタイプのプロスタグランジンが、プロスタン酸骨格の構造およびその脂環式環上に担持された置換基に応じて知られている。さらなる分類は、包括的タイプのプロスタグランジンの後の下付き数字[例えば、プロスタグランジンE1(PGE1)、プロスタグランジンE2(PGE2)]によって示される側鎖中の不飽和結合の数、およびαまたはβ[例えば、プロスタグランジンF2α(PGF2β)]によって示される脂環式環上の置換基の構造に基づく。
【発明の概要】
【０００７】
本明細書においては、下記からなる化合物またはその製薬上許容し得る塩を開示する：
0005384358.tif 000003
(式中、Yは、-CO2(CH2)2OHまたは下記：
0005384358.tif 000004
であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1〜4であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得；
Bは、C=O、CH2、CHOH、CHCl、CHF、CHBr、またはCHCNであり；
Gは、OHまたはHであり；そして、
Dは、アリールまたはヘテロアリールである)。
【０００８】
Yは、-CO2(CH2)2OHまたは下記：
0005384358.tif 000005
であるので、下記の化合物またはその塩を意図する。
【０００９】
0005384358.tif 000006
【００１０】
本明細書において示す化学構造において開示するAの属性に関しては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1〜4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
限定するつもりはないが、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり得る。
【００１１】
また、Aは、いずれかの炭素がSまたはOによって置換されているこれら３つの成分の１つに関連する基であり得る。例えば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、Sにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【００１２】
0005384358.tif 000007
【００１３】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、Oにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
0005384358.tif 000008
【００１４】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、下記の１つ等のように、１個の炭素原子を置換しているOおよびもう１個の炭素原子を置換しているSを有し得る。
【００１５】
0005384358.tif 000009
【００１６】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、ある種の実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1〜4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。換言すれば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、１つの実施態様においては、Aは、1〜4個のCH2成分とArを、例えば、-CH2-Ar-、-(CH2)2-Ar-、-CH2-ArCH2-、-CH2Ar(CH2)2-、-(CH2)2-Ar(CH2)2-等を含み；或いは、
Aは、O、0〜3個のCH2成分およびArを、例えば、-O-Ar-、Ar-CH2-O-、-O-Ar-(CH2)2-、-O-CH2-Ar-、-O-CH2-Ar-(CH2)2等を含み；或いは、
Aは、S、0〜3個のCH2成分およびArを、例えば、-S-Ar-、Ar-CH2-S-、-S-Ar-(CH2)2-、-S-CH2-Ar-、-S-CH2-Ar-(CH2)2、-CH2-CH2-S-Ar-等を含む。
【００１７】
インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンとは、分子の２つの他の部分を連結しているアリール環もしくは環系またはヘテロアリール環もしくは環系を称する、即ち、上記２つの部分は、上記の環に２つの異なる環位置において結合している。インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、置換してもまたは置換しなくてもよい。非置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有さない。置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有する。
【００１８】
１つの実施態様においては、Arは、置換または非置換のインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレンまたはインターピリジニレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、インターフェニレン(Ph)である。もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2-Ph-である。本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、置換基は、４個以下の重原子、換言すれば、非水素原子を有し得る。また、特定の置換基において必要な任意の数の水素原子も含ませ得る。即ち、置換基は、C4までのアルキル、アルケニル、アルキニル等のような、4個までの炭素原子を有するヒドロカルビル；C3までのヒドロカルビルオキシ；CF3；F、ClまたはBrのようなハロ；ヒドロキシル；NH2およびC3までのアルキルアミン官能基；他のNまたはS含有置換基等であり得る。
【００１９】
１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターフェニレンであり、mとoの和は1〜3であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ar-OCH2-である。もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ar-OCH2-であり、Arはインターフェニレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、Aが下記に示す構造を有するときのように、1および3位置で結合している。
【００２０】
0005384358.tif 000010
【００２１】
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-である。
【００２２】
Bは、C=O、CH2、CHOH、CHCl、CHF、CHBrまたはCHCNである。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、下記の構造式によって説明されるような化合物またはその製薬上許容し得る塩が可能である。
0005384358.tif 000011
【００２３】
0005384358.tif 000012
【００２４】
0005384358.tif 000013
【００２５】
0005384358.tif 000014
【００２６】
0005384358.tif 000015
【００２７】
0005384358.tif 000016
【００２８】
0005384358.tif 000017
【００２９】
１つの実施態様においては、Bは、CH2、CHOH、CHCl、CHF、CHBr、またはCHCNである。
もう１つの実施態様においては、Bは、C=O、CH2、CHCl、CHF、CHBr、またはCHCNである。
もう１つの実施態様においては、Bは、C=Oである。
もう１つの実施態様においては、Bは、CH2である。
もう１つの実施態様においては、Bは、CHOHである。
もう１つの実施態様においては、Bは、CHClである。
もう１つの実施態様においては、Bは、CHFである。
もう１つの実施態様においては、Bは、CHCNである。
もう１つの実施態様においては、Bは、CHBrである。
【００３０】
Gは、OHまたはHである。
１つの実施態様においては、Gは、OHである。
もう１つの実施態様においては、Gは、Hである。
従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、下記の構造式によって説明されるような化合物またはその製薬上許容し得る塩が可能である。
【００３１】
0005384358.tif 000018
【００３２】
Dは、アリールまたはヘテロアリールである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような非置換または置換芳香族環もしくは環系である。
ヘテロアリールは、環中に１個以上のN、OまたはS原子を有するアリールである、即ち、環炭素は、N、Oおよび/またはSによって置換されている。限定するつもりはないが、ヘテロアリールの例としては、非置換または置換チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミジゾールオリル(imidizololyl)、インドリル等がある。
【００３３】
アリールまたはヘテロアリールの置換基は、各々12個までの非水素原子と必然なだけの水素原子を有し得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、上記置換基は、線状、枝分れまたは環状のヒドロカルビルを包含する、アルキル、アルケニル、アルキニル等およびこれらの組合せのようなヒドロカルビル；OCH3、OCH2CH3、O-シクロヘキシル等のようなO-ヒドロカルビルを意味する、11個までの炭素原子のヒドロカルビルオキシ；CH2OH、C(CH3)2OH等のようなヒドロカルビル-OHを意味する、11個までの炭素原子のヒドロキシヒドロカルビル；NO2、CN等のような、また、NH2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3等のようなアミノも包含する、11個までの炭素原子の窒素置換基；CO2H、エステル、アミド等のようなカルボニル置換基；クロロ、フルオロ、ブロモ等のようなハロゲン；CF3、CF2CF3等のようなフルオロカルビル；PO32-等のようなリン置換基；S-ヒドロカルビル、SH、SO3H、SO2-ヒドロカルビル、SO3-ヒドロカルビル等のようなイオウ置換基であり得る。
【００３４】
ある実施態様においては、非水素原子の数は、置換基中で6個以下である。他の実施態様においては、非水素原子の数は、置換基中で3個以下である。他の実施態様においては、置換基における非水素原子の数は、1である。
ある実施態様においては、上記置換基は、水素、炭素、酸素、ハロゲン、窒素およびイオウのみを含有する。他の実施態様においては、上記置換基は、水素、炭素、酸素およびハロゲンのみを含有する。
特に断らない限り、アリール、ヘテロアリール、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル等については、置換および非置換成分の双方を意味するものとする。
従って、Dが上記の群または種のいずれかのアリールまたはヘテロアリールである化合物を、本発明においては意図する。
さらに、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、１つの実施態様においては、Dはフェニルである。もう１つの実施態様においては、Dは、1個以上のクロロ置換基を有するフェニルを意味するクロロフェニルである。もう１つの実施態様においては、Dは、3,5-ジクロロフェニルである。もう１つの実施態様においては、Dは、非置換フェニルである。
【００３５】
１つの実施態様は、下記の構造またはその製薬上許容し得る塩を含む：
0005384358.tif 000019
(式中、AおよびYは、本明細書において説明しているとおりであり；
Bは、CHCl、CHF、またはCH2であり；
R3は、個々に、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、NH2、OH、CN、NO2、またはCF3であり；そして、
nは、0〜3である)。
【００３６】
もう１つの実施態様は、下記の構造またはその製薬上許容し得る塩を含む：
0005384358.tif 000020
(式中、AおよびYは、本明細書において説明しているとおりであり；
Bは、CHCl、CHF、またはCH2であり；
R3は、個々に、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、NH2、OH、CN、NO2、またはCF3であり；そして、
nは、0〜3である)。
【００３７】
もう１つの実施態様は、下記の構造またはその製薬上許容し得る塩を含む：
0005384358.tif 000021
(式中、AおよびYは、本明細書において説明しているとおりであり；
Bは、CHCl、CHF、またはCH2であり；
R3は、個々に、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、NH2、OH、CN、NO2またはCF3であり；
R4は、1〜10個の炭素原子を有するヒドロキシヒドロカルビルであり；そして、
nは、0〜3である)。
【００３８】
他の実施態様は、下記の構造に従う各化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む。これらの実施態様においては、Aは、本明細書において説明しているとおりであり；
Bは、C=O、CH2、CHOH、CHCl、CHF、またはCHCNのいずれかであるか；或いは、Bは、CHCl、CHFまたはCH2であり；そして、
Y、R3およびnは、本明細書において説明しているとおりである。
【００３９】
0005384358.tif 000022
【００４０】
0005384358.tif 000023
【００４１】
0005384358.tif 000024
【００４２】
0005384358.tif 000025
【００４３】
0005384358.tif 000026
【００４４】
0005384358.tif 000027
【００４５】
0005384358.tif 000028
【００４６】
他の実施態様は、下記の構造に従う各化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む。これらの実施態様においては、Bは、C=O、CH2、CHOH、CHCl、CHF、またはCHCNのいずれかであるか、或いはBは、CHCl、CHFまたはCH2であり；そして、Y、R3およびnは、本明細書において説明しているとおりである。
【００４７】
0005384358.tif 000029
【００４８】
また、上記で列挙した各化合物の製薬上許容し得る塩も意図する。
本明細書において開示する化合物は、哺乳類の緑内障または高眼圧症の予防または治療において、或いは緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造において有用である。
“製薬上許容し得る塩”とは、親化合物の活性を保持し、親化合物と比較して、投与する対象者に対してまた投与するのに関連して何らさらなる有害なまたは厄介な作用を与えない任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。
酸性官能基の製薬上許容し得る塩類は、有機または無機塩基から誘導し得る。塩は、一価または多価イオンを含み得る。とりわけ興味あるのは、無機イオンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン類、とりわけモノ−、ジ−およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアンモニウム塩によって製造し得る。また、塩は、カフェイン、トロメタミンおよび同様な分子によっても形成し得る。塩酸またはある種の他の製薬上許容し得る酸は、アミンまたはピリジン環のような塩基性基を含有する化合物と塩を形成し得る。
【００４９】
“プロドラッグ”は投与後に治療活性化合物に転換する化合物であり、この用語は、当該技術において一般に理解されているように本明細書においても広く解釈すべきである。本発明の範囲を限定するつもりはないが、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。一般的には(必然的ではなく)、プロドラッグは、転換する治療活性化合物よりも不活性であるかまたはあまり活性でない。本明細書において開示する化合物のエステルプロドラッグを、とりわけ意図する。エステルは、C1のカルボン酸(即ち、天然プロスタグランジンの末端カルボン酸)から誘導し得、或いはエステルは、フェニル環上のような分子の他の部分上のカルボン酸官能基から誘導し得る。限定するつもりはないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルであり得る。用語アルキルとは、当業者が一般的に理解している意味を有し、線状、枝分れまたは環状アルキル成分を称する。エステルのアルキル成分が1〜6個の炭素原子を有するC1-6アルキルエステルは、とりわけ有用であり、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび1〜6個の炭素原子を有するこれらの組合せ等がある。
【００５０】
当業者であれば、医薬品の投与または製造に当っては、本明細書において開示する化合物を当該技術においてそれ自体周知である製薬上許容し得る賦形剤と混合し得ることは容易に理解し得るであろう。とりわけ、全身投与すべき薬物は、経口投与または非経口投与または吸入に適する粉末、ピル、錠剤等として、或いは、溶液、エマルジョン、懸濁液、エアゾール、シロップまたはエリキシル剤として調合し得る。
【００５１】
固形の投与剤形または医薬品用には、無毒性固形担体として、限定するものではないが、製薬級のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、ポリアルキレングリコール、タルカム、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムがある。固形投与剤形は、コーティーングしてなくてもよく、或いは、既知の方法によってコーティーングして胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって、長期に亘る持続作用を付与し得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用し得る。また、固形投与剤形は、米国特許第4,256,108号、第4,166,452号および第4,265,874号に記載された方法によってコーティーングして、制御放出用の浸透性治療用錠剤を調製することもできる。薬物投与可能な液体投与剤形は、例えば、例えば水、生理食塩水、含水デキストロース、グリセリン、エタノール等のような担体中の１種以上の現在有用な化合物および任意成分としての製薬用アジュバントの溶液または懸濁液を含み、それによって、溶液または懸濁液を調製することができる。必要に応じて、投与すべき製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質もまた含有し得る。そのような助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そのような投与剤形の実際の調製方法は、既知であり、当業者にとっては明白であろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980を参照されたい。投与すべき製剤組成物は、いずれにしても、一定量の１種以上の現在有用な化合物を所望する治療効果を与える有効量で含有する。
【００５２】
非経口投与は、一般的には、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射に特徴を有する。注射物質は、通常の剤形で、液体の溶液または懸濁液、注入前に液体中溶液または懸濁液にするのに適する固形剤形、またはエマルジョンのいずれかとして調製し得る。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセリン、エタノール等である。さらに、必要に応じて、投与する注射用製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質も含有し得る。
投与する現在有用な化合物(1種以上)の量は、勿論、所望する治療効果(単数または複数の)、治療する特定の哺乳類、哺乳類症状の重篤度および性質、投与方式、使用する特定化合物(1種以上)の有効性および薬力学、並びに処方医師の判断による。現在有用な化合物(1種以上)の製薬上有効な投与量は、約0.5または約1〜約100mg/kg/日の範囲内であり得る。
【００５３】
眼科的に許容し得る液体を、眼に局所投与し得るように調合する。快適性を可能な限り最大限にするべきであるが、場合によって、製剤検討事項(例えば、薬物安定性)は、最適よりも低い快適性を必要とする。快適性を最大限にできない場合、液体は、液体が患者にとって局所眼科使用において寛容であるように調合すべきである。さらに、眼科的に許容し得る液体は、単回使用用に包装するか、或いは、多数回使用における汚染を防止するために防腐剤を含有しなければならない。
眼科用途においては、液剤または医薬品は、多くの場合、主ビヒクルとして生理食塩溶液を使用して調製し得る。眼科用液剤は、好ましくは、適切な緩衝系によって快適なpHに維持すべきである。また、製剤は、通常製薬上許容し得る防腐剤、安定剤および界面活性剤も含有し得る。
【００５４】
本発明の製薬組成物において使用し得る防腐剤は、限定するものではないが、塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀がある。有用な界面活性剤は、例えば、Tween 80である。同様に、各種の有用なビヒクルを、本発明の眼科用調製物において使用し得る。これらのビヒクルとしては、限定するものではないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水がある。
張度調節剤は、必要に応じてまたは便宜上添加し得る。張度調節剤としては、限定するものではないが、塩類、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム；マンニトールまたはグリセリン；或いは任意の他の適切な眼科的に許容し得る張度調節剤がある。
【００５５】
pHを調整するための種々の緩衝液および手段は、得られる製剤が眼科的に許容し得る限り使用し得る。従って、緩衝液としては、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液およびホウ酸塩緩衝液がある。酸または塩基類は、これらの製剤のpHを必要に応じて調整するのに使用し得る。
同様な趣旨において、本発明において使用する眼科的に許容し得る酸化防止剤としては、限定するものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンがある。
眼科用製剤に含ませ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もエデト酸二ナトリウムの代りにまたは一緒に使用し得る。
【００５６】
上記の各成分は、通常、下記の量で使用する：
0005384358.tif 000030
【００５７】
局所用途においては、本明細書において開示する化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、液剤または懸濁液等を使用する。局所製剤は、一般に、製薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系および皮膚軟化剤からなり得る。
本発明の活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物および治療すべき症状による；適切な投与量の選定は、明らかに熟練技術者の知識の範囲内である。
【００５８】
合成方法：
本明細書において開示した化合物は、2005年1月14日に出願された米国仮特許出願第60/644,069号；2006年1月10日に出願された米国仮特許出願第60/757,696号；およびWO2006076370号に開示されている手順を使用して得ることのできる下記の構造に従う化合物から製造する。これら文献の上記化合物の合成を開示している部分は、本明細書に参考として合体させる。
【００５９】
0005384358.tif 000031
【００６０】
スキーム１
0005384358.tif 000032
【００６１】
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-(3,5-ジクロロ-フェノキシメチル)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプタ-5-エン酸 2-ヒドロキシ-エチルエステル(１)：
トリエチルアミン(15μL、0.11ミリモル)とクロロギ酸エチル(15μL、0.16ミリモル)を、順次、室温のCH2Cl2 (0.2mL)中の(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-(3,5-ジクロロ-フェノキシメチル)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプタ-5-エン酸(2005年1月14日に出願された米国仮特許出願第60/644,069号、本明細書に参考として合体させる；10.5mg、0.025ミリモル)の溶液に添加した。2.5時間後、トリエチルアミン(15μL、0.11ミリモル)とエチレングリコール(200μL、3.59ミリモル)を添加した。室温で１夜撹拌した後、反応混合物を、H2O (5mL)とCH2Cl2 (5mL)間に分配した。相を分離し、水相をCH2Cl2 (2×5mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を1N HCl (5mL)で洗浄し、次いで、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)により精製して、2.5mg (22％)の標示化合物(１)を得た。
【００６２】
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-(3,5-ジクロロ-フェノキシメチル)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプタ-5-エン酸 2-モルホリン-4-イル-エチルエステル(２)：
トリエチルアミン(6.5μL、0.047ミリモル)とクロロギ酸エチル(7μL、0.073ミリモル)を、順次、室温のCH2Cl2 (0.47mL)中の(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-(3,5-ジクロロ-フェノキシメチル)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプタ-5-エン酸(米国出願第60/644,069号参照；20mg、0.047ミリモル)の溶液に添加した。2.5時間後、トリエチルアミン(6.5μL、0.047ミリモル)と4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン(58μL、0.47ミリモル)を添加した。室温で１夜撹拌した後、反応混合物を、H2O (5mL)とCH2Cl2 (5mL)間に分配した。相を分離し、水相をCH2Cl2 (2×5mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を1N HCl (5mL)で洗浄し、次いで、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、5.1mg (20％)の標示化合物(２)を得た。
【００６３】
生体内実施例
0005384358.tif 000033
1
【００６４】
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-(3,5-ジクロロ-フェノキシメチル)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプタ-5-エン酸 2-ヒドロキシ-エチルエステル(１)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して0.1％で試験した。ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、78時間で879.925Pa (6.6mmHg) (40%)であり；最高眼表面充血(OSH)スコアは、50時間で0.9であった。また、この化合物を、レーザー誘発高血圧サルにおいても、１回の単回投与日量を使用して試験した。0.1%において、ベースラインからの最高IOP降下は、4時間で1666.53Pa (12.5mmHg) (33%)であった。
【００６５】
0005384358.tif 000034
2
【００６６】
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-(3,5-ジクロロ-フェノキシメチル)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプタ-5-エン酸 2-モルホリン-4-イル-エチルエステル(２)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して0.1％で試験した。ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、78時間で679.942Pa (5.1mmHg)(34%)であり；最高眼表面充血(OSH)スコアは、30時間で0.9であった。また、この化合物を、レーザー誘発高血圧サルにおいても、１回の単回投与日量を使用して試験した。0.1%において、ベースラインからの最高IOP降下は、6時間で1586.53Pa (11.9mmHg) (32%)であった。
【００６７】
0005384358.tif 000035
【００６８】
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-(3,5-ジクロロ-フェノキシメチル)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプタ-5-エン酸を、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して複数の濃度で試験した。0.05%においては、ベースラインからの最高IOP降下は、6時間で573.285Pa (4.3mmHg) (30%)であり；最高OSHスコアは、6時間で0.6であった。0.1%においては、ベースラインからの最高IOP降下は、102時間で639.946Pa (4.8mmHg) (34%)であり；最高OSHスコアは、6時間で1.3であった。また、この化合物を、レーザー誘発高血圧サルにおいても、１回の単回投与日量を使用して試験した。0.1%において、ベースラインからの最高IOP降下は、6時間で799.932Pa (6mmHg) (19%)であった。
【００６９】
0005384358.tif 000036
【００７０】
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-(3,5-ジクロロ-フェノキシメチル)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプタ-5-エン酸イソプロピルエステルを、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して複数の濃度で試験した。0.01%においては、ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、2時間で146.654Pa (1.1mmHg) (7%)であり；最高眼表面充血(OSH)スコアは、74時間で0.6であった。0.05%においては、ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、6時間で373.302Pa (2.8mmHg) (18%)であり；最高眼表面充血(OSH)スコアは、74時間で0.6であった。また、この化合物を、レーザー誘発高血圧サルにおいても、１回の単回投与日量を使用して試験した。0.01%においては、ベースラインからの最高IOP降下は、6時間で906.59Pa (6.8mmHg) (18%)であった。0.05%においては、ベースラインからの最高IOP降下は、2時間で799.932Pa (6mmHg) (16%)であった。
【００７１】
上記の説明は、本発明を実施するのに使用し得る特定の方法および組成物を詳述しており、意図する最良の形態を示している。しかしながら、当業者にとっては、所望の薬理特性を有するさらなる化合物を同様な方法で調製し得ること、また、開示した化合物は種々の出発化合物から種々の化学反応を介しても得ることができることが明白である。同様に、種々の製薬組成物も、実質的に同じ結果でもって調製し使用することができる。従って、詳細ではあるが、上記は、明細書に示されており、本発明の範囲全体を限定するものと解釈すべきではなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ決定すべきである。