(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化合物：
３−（４−クロロフェニル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１，３−ジエチル−５−フルオロ−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−７−メチル−３−プロピル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−ブチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−クロロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−フラン−２−イル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−（４−クロロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（４−クロロベンジル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（４−クロロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−シクロプロピルメチル−３−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−イソプロピル−７−メチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−５−フルオロ−３−イソブチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１，３−ジエチル−６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−エチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１，３−ジエチル−５−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１，３−ジエチル−７−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−５−フルオロ−３−プロピルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−エチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−ブチル−１−エチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−イソブチル−７−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３−プロピルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３−エチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（４−クロロフェニル）−１−エチル−５−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（４−クロロフェニル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（２−クロロフェニル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−メチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−エチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−フラン−３−イル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
４−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル）−安息香酸
１−エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（３−クロロフェニル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−ピリジン−３−イル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−メチルベンジル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１−エチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−エチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−ベンジルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−｛［（４−メチルフェニル）チオ］メチル｝キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−１−メチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］メチル｝キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−メチル−３−［（フェニルスルホニル）メチル］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（フェニルスルホニル）メチル］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］メチル｝−１−エチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−［（ベンジルスルホニル）メチル］−１−エチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
から選択される化合物、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびエピマー、ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項２】
下記の化合物：
１−ブチル−３−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−メチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（４−クロロフェニル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（４−クロロフェニル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
から選択される、請求項１に記載の化合物、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびエピマー、ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項３】
グルコース濃度に応じたインスリン分泌を誘発する医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびエピマー、ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩の使用。
【請求項４】
糖尿病、２型糖尿病、高インスリン血症により増大する代謝障害、高コレステロール血症、高脂血症、異脂肪血症、肥満、アテローム動脈硬化症、心筋虚血を含む心臓血管疾患、動脈性高血圧、炎症プロセス、微小血管症、大血管障害、網膜障害および神経障害を含む糖尿病関連の微小血管および大血管合併症の予防または治療のための、もしくは高血糖を低下させるための医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびエピマー、ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩の使用。
【請求項５】
少なくとも１種の請求項１または２に記載の化合物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、インスリン分泌刺激剤としての式（Ｉ）のキノキサリノン誘導体に関する。本発明はまた、これらのキノキサリノン誘導体の調製ならびに糖尿病および関連する病理を予防および／または治療するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
２型糖尿病は、最も一般的な世界的疾患の１つである。２００７年には、その有病率は、成人人口の５．９％（２億４６００万人）と推定され、ますます増加している。糖尿病は心臓血管疾患および卒中の主な危険因子である通り、身体障害性か、または致命的となり得る深刻な微小合併症および大合併症をもたらし得るので、この疾患はさらに深刻である。
【０００３】
２型糖尿病は、空腹時および食後高血糖により特徴づけられ、２つの主な異常：標的組織レベルでのインスリン抵抗性および膵臓β細胞からのインスリン分泌の変化の結果である。耐糖能異常（ＩＧＴ）の段階にある非常に初期に、この後者の異常は出現するようである（Mitrakouら、N. Engl. J. Med. 326: 22〜29、1992年）。UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)において、糖尿病と診断された時点でβ細胞機能の５０％が既に失われていることが観察されており、これは、β細胞機能の低下は、糖尿病と診断される１０〜１２年前には始まり得ることを示唆している（Holman、Diabetes Res. Clin. Pract. 40 : S21、1998年またはUKPDS Group、Diabetes 44: 1249〜58、1995年）。
【０００４】
不十分なインスリン分泌は、β細胞の量的および質的不良、即ち、β細胞質量の低下と、非グルコース分泌促進物質に対する応答は保存されているので、グルコースに応じてのインスリン放出、特に分泌の第一相の特異的不良とによる（Pfeiferら、Am. J. Med. 70: 579〜88、1981年）。グルコースに応じたインスリン放出の正常なプロファイルを回復して、血糖コントロールを正常範囲内に維持することの重要性は、非糖尿病ボランティアにおいて、グルコースに応じたインスリン分泌の第一相を遅らせるとグルコース不耐性をもたらすことを示す研究により支持された（Calles-Escandonら、Diabetes 36: 1167〜72、1987年）。
【０００５】
スルホニル尿素またはグリニドなどの２型糖尿病患者を治療するために役立つ経口抗糖尿病剤は、β細胞のＫ−ＡＴＰチャンネル上のスルホニル尿素受容体に結合し、細胞内カルシウムおよびインスリンエキソサイトーシスの増大をもたらすことにより、インスリン分泌を誘発することが知られている。したがって、このインスリン放出は総じて、血漿グルコースレベルとは独立していて、これらの分子での治療は通常、長時間の高インスリン血症を誘発し、これは、深刻な低血糖症、体重増加および心臓血管リスクの悪化などの深刻な副作用をもたらし得る。加えて、スルホニル尿素治療で観察される長期間の高インスリン血症は、β細胞質量の保存作用を伴わない場合、β細胞消耗による二次的不全、これらの化合物の別の有害な副作用をもたらし得る。
【０００６】
２型糖尿病の新規な治療は、β細胞質量を保存または増大させつつ、とりわけグルコースに応じた、インスリン放出の正常なプロファイルを回復させるべきである。これは、エクセナチドまたはリラグルチドなどのＧＬＰ−１類似体で観察されているが、これらの分子はペプチドであり、非経口経路により投与しなければならない。
【０００７】
新規な経口小分子でのこのような特性は、他の抗糖尿病薬を超える多大な利点になるであろう。
【０００８】
本発明では、式（Ｉ）の化合物は、糖尿病および関連する病理を治療するために有用なインスリン分泌刺激剤である。これらは、２型糖尿病における不十分なグルコース誘発インスリン分泌を回復させることにより、血中グルコースレベルを低下させる。
【０００９】
特許出願EP995742は、血糖降下剤、気管支拡張、血管拡張、平滑筋細胞阻害および抗アレルギー作用として有用なスルホンアミド基−ＳＯ2ＮＨＣＯ−が存在することを特徴とするｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤を開示している。
【００１０】
EP1068190は、血栓性障害を治療するためのキノキサリノンセリンプロテアーゼ阻害剤を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】EP995742
【特許文献２】EP1068190
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Mitrakouら、N. Engl. J. Med. 326: 22〜29、1992年
【非特許文献２】Holman、Diabetes Res. Clin. Pract. 40 : S21、1998年
【非特許文献３】UKPDS Group、Diabetes 44: 1249〜58、1995年
【非特許文献４】Pfeiferら、Am. J. Med. 70: 579〜88、1981年
【非特許文献５】Calles-Escandonら、Diabetes 36: 1167〜72、1987年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）のキノキサリノン誘導体を対象とする。前記誘導体は、糖尿病および関連する病理を治療するために有用である。本発明によるキノキサリノン誘導体は、下式（Ｉ）を有し：
【００１４】
【化１】
0005618837.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルオキシアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−アルキル、アルキルチオアルキルであり；ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく；
これらの基はそれぞれ、ＹまたはＺから選択される１個または複数の基により置換されていてもよく；
好ましくは、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルオキシアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−アルキル、アルキルチオアルキルであり；ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく；これらの基はそれぞれ、ＹまたはＺから選択される１個または複数の基により置換されていてもよく；
より好ましくは、Ｒ１は：アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルオキシアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−アルキルであり；ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく；これらの基はそれぞれ、ＹまたはＺから選択される１個または複数の基により置換されていてもよく；
いっそうより好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルであり；これらの基はそれぞれ、ＹまたはＺから選択される１個または複数の基により置換されていてもよく］を有し、
他の好ましい化合物は、Ｒ１が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルオキシアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−アルキル、アルキルチオアルキルであり；ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく；
これらの基がそれぞれ、ＹまたはＺから選択される１個または複数の基により置換されていてもよく；ここで、Ｙが、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、イソオキサゾリジニル、イミダゾリジニルなどであり；
Ｒ６は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アリールアルキルチオアルキル、アリールアルキルスルフィニルアルキル、アリールアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールアルキルチオアルキル、ヘテロアリールアルキルスルフィニルアルキル、ヘテロアリールアルキルスルホニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルスルフィニルアルキル、ヘテロシクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルスルフィニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルスルホニルアルキルであり；ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく；
これらの基はそれぞれ、ＹまたはＺから選択される１個または複数の基により置換されていてもよく；
好ましくは、Ｒ６は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールチオアルキル、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキルであり；ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく；これらの基はそれぞれ、ＹまたはＺから選択される１個または複数の基により置換されていてもよく；
より好ましくは、Ｒ６は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールチオアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく；これらの基はそれぞれ、ＹまたはＺから選択される１個または複数の基により置換されていてもよく；
いっそう、より好ましくは、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル、ベンジル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、フェニルチオメチル、フェニルスルホニルメチルであり；これらの基はそれぞれ、ＹまたはＺから選択される１個または複数の基により置換されていてもよく、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は独立に、水素、ＹまたはＺから選択される
化合物であり；
他の好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、Ｚから選択される１個または複数の基により置換されていてもよく；
Ｙは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルキルスルフィニル、アルキルチオであり；
ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく；
これらの基はそれぞれ、Ｚから選択される１個または複数の基により置換されていてもよく；
好ましくは、Ｙは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルキルスルフィニル、アルキルチオであり；
これらの基はそれぞれ、Ｚから選択される１個または複数の基により置換されていてもよく；
Ｚは、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＳＦ５であり、２個のＹ基は、メチレンジオキシを形成していてよく；
好ましくは、Ｚは、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立に、
−  水素；
−  低級アルキル、シクロアルキル
から選択され；
Ｒ７およびＲ８はまた、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよいヘテロシクロアルキル基を構成していてよく；
Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｚから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい
一般式（Ｉ）の化合物
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩である。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は、
１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−フェニル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（４−クロロフェニル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１，３−ジエチル−５−フルオロ−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−７−メチル−３−プロピル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−ブチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−クロロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−フラン−２−イル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−（４−クロロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−フェニル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（４−クロロベンジル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（４−クロロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−シクロプロピルメチル−３−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−イソプロピル−７−メチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−５−フルオロ−３−イソブチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１，３−ジエチル−６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−エチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１，３−ジエチル−５−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１，３−ジエチル−７−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−５−フルオロ−３−プロピルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−エチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−ブチル−１−エチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−イソブチル−７−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３−プロピルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３−エチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１，３−ジエチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（４−クロロフェニル）−１−エチル−５−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（４−クロロフェニル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（２−クロロフェニル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−メチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−エチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−フラン−３−イル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
４−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル）−安息香酸
１−エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（３−クロロフェニル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−ピリジン−３−イル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−メチルベンジル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１−エチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−エチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−ベンジルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−｛［（４−メチルフェニル）チオ］メチル｝キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−１−メチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］メチル｝キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−メチル−３−［（フェニルスルホニル）メチル］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（フェニルスルホニル）メチル］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］メチル｝−１−エチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−［（ベンジルスルホニル）メチル］−１−エチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩から選択することができる。
【００１６】
より好ましくは、本発明による式（Ｉ）の化合物は、
１−ブチル−３−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−メチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（４−クロロフェニル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−（４−クロロフェニル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩から選択することができる。
【００１７】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物のラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび有機または無機塩、さらに、その多形体を包含するその結晶形および式（Ｉ）の化合物の多形体に関する。
【００１８】
本発明は、これらの化合物のラセミ混合物だけではなく、その個々の立体異性体および／またはジアステレオ異性体に、さらに、あらゆる比でのこれらの混合物を対象とする。上記で定義された通り、十分に酸性な官能基もしくは十分に塩基性の官能基またはその両方を含有する式（Ｉ）の本発明の化合物は、有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基の対応する薬学的に許容できる塩を包含し得る。
【００１９】
「薬学的に許容できる塩」との表現は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩ならびに塩基付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離および精製の間にその場（in situ）で調製することができる。詳細には、精製された化合物をその精製された形態で有機または無機酸と別に反応させ、そうして形成した塩を単離することにより、酸付加塩を調製することができる。生じる塩は例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩（hydrogenosulfate）、リン酸二水素塩（dihydrogenophosphate）、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩である。
【００２０】
本発明はまた、有機または無機塩基との薬学的に許容できる塩に関する。詳細には、精製された化合物をその精製された形態で有機または無機塩基と別に反応させ、そうして形成した塩を単離することにより、塩基付加塩を調製することができる。生じる塩は例えば、金属塩、詳細には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および遷移金属塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど）、またはアンモニアまたは第２級もしくは第３級アミン（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなど）などの塩基で、または塩基性アミノ酸で、またはオサミン（メグルミンなど）で、またはアミノアルコール（３−アミノブタノールおよび２−アミノエタノールなど）で得られる塩である。
【００２１】
本発明はまた、ラセミ化合物をキラル分割するために使用される塩に関する。
【００２２】
例として、下記のキラル酸を使用することができる：（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−リンゴ酸、（Ｓ）−（−）−リンゴ酸、（＋）−樟脳酸、（−）−樟脳酸、Ｒ−（−）１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルヒドロゲノホスホン酸、（＋）−カンファン酸、（−）−カンファン酸、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、（Ｒ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、Ｄ−（−）−マンデル酸、Ｌ−（＋）−マンデル酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸または任意のその混合物。例として、下記のキラルアミンを使用することができる：キニン、ブルシン、（Ｓ）−１−（ベンジルオキシメチル）プロピルアミン（ＩＩＩ）、（−）−エフェドリン、（４Ｓ，５Ｒ）−（＋）−１，２，２，３，４−テトラメチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン、（Ｒ）−１−フェニル−２−ｐ−トリルエチルアミン、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−メチル−１，２−ジフェニル−２−ブタノール、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンまたは任意のそれらの混合物。
【００２３】
また、本発明範囲には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが包含される。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」との用語は、生物系に投与されると、自発的な化学反応、酵素に触媒される化学反応および／または代謝による化学反応の結果として「薬物」物質（生物学的に活性な化合物）を生じる任意の化合物を指す。
【００２５】
本発明では、かつ本明細書で使用される場合、下記の用語は、別段に明確に述べられていない限り、下記の意味で定義される。
【００２６】
「アリール」との用語は、５〜１４個の環原子および共役パイ（π）電子系を有する少なくとも１個の環を有する芳香族基を指し、ビアリール基を包含し、いずれも置換されていてもよい。適切なアリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、インデニルなどが包含される。
【００２７】
「ヘテロアリール」との用語は、１から４個のヘテロ原子を芳香族環中の環原子として含有し、残りの環原子が炭素原子である５〜１４個の環原子の芳香族複素環を指す。適切なヘテロ原子には、Ｏ、Ｓ、Ｎが包含される。適切なヘテロアリール基には、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、インドリル、オキサジアゾリルなどが包含される。
【００２８】
「シクロアルキル」との用語は、置換されていてもよい飽和炭素環基を意味し、３から１０個の炭素原子を有する単環式、二環式および三環式化合物を包含する。適切なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、アダマンチルなどである。
【００２９】
「ヘテロシクロアルキル」との用語は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で酸化された状態（ＳおよびＮで）で含み、任意選択で１個または複数の二重結合を含む置換されていてもよい単環式、二環式または三環式基を指す。環のうちの少なくとも１個は好ましくは、１から４個の環内ヘテロ原子、より好ましくは１から３個のヘテロ原子を含む。最も好ましくは、ヘテロシクロアルキル（または単に「複素環式」）基は、それぞれ５から８個の節を有する１個または複数の環を含む。複素環基の例は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、イソオキサゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニルなどである。
【００３０】
「アルキル」との用語は、直鎖および分枝鎖基を包含する飽和脂肪族基を指す。１から２０個の炭素原子を有する適切なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デカノイル、ドデカノイル、ヘキサデシル、オクタデシル基などが包含される。
【００３１】
「アルケニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む不飽和基を指し、直鎖、分枝鎖および環式基を包含する。２から２０個の炭素原子を有する適切なアルケニル基には、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニルなどが包含される。
【００３２】
「アルキニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む不飽和基を指し、直鎖、分枝鎖および環式基を包含し、任意選択で、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を包含する。２から２０個の炭素原子を有する適切なアルキニルには、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニルなどが包含される。
【００３３】
「アリールアルキル」との用語は、アリール基で置換されているアルキル基、好ましくは、１から２０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。適切なアリールアルキル基には、ベンジル、ピコリルなどが包含される。
【００３４】
「アルコキシ」との用語は、「ａｌｋ」がアルキル基である基ａｌｋ−Ｏ−を指す。
【００３５】
「アリールオキシ」との用語は、基アリール−Ｏ−を指す。
【００３６】
「アリールオキシアルキル」との用語は、アリールオキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００３７】
「アリールアルキルオキシアルキル」との用語は、アリールアルキルオキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００３８】
「アリールアルコキシ」との用語は、「Ａｌｋ」がアルキル基である基アリール−Ａｌｋ−Ｏ−を指す。
【００３９】
「アルキルチオアルキル」との用語は、アルキルチオで置換されているアルキル基を指す。
【００４０】
「アリールチオアルキル」との用語は、アリールチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００４１】
「アルキルスルフィニル」との用語は、アルキル−ＳＯ−基を指す。
【００４２】
「アルキルスルホニル」との用語は、アルキル−ＳＯ2−基を指す。
【００４３】
「アリールスルフィニルアルキル」との用語は、アリールスルフィニル（アリール−ＳＯ−）基で置換されているアルキル基を指す。
【００４４】
「アリールアルキルスルフィニルアルキル」との用語は、アリールアルキルスルフィニル基で置換されているアルキル基を指す。
【００４５】
「アリールスルホニルアルキル」との用語は、アリールスルホニル（アリール−ＳＯ2−）基で置換されているアルキル基を指す。
【００４６】
「アリールアルキルスルホニルアルキル」との用語は、アリールアルキルスルホニル基で置換されているアルキル基を指す。
【００４７】
「アリールアルキルチオアルキル」との用語は、アリールアルキルチオで置換されているアルキル基を指す。
【００４８】
「ヘテロアリールアルキル」との用語は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基を指す。
【００４９】
「ヘテロアリールオキシアルキル」との用語は、ヘテロアリールオキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００５０】
「ヘテロアリールアルコキシアルキル」との用語は、ヘテロアリールアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００５１】
「ヘテロアリールチオアルキル」との用語は、ヘテロアリールチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００５２】
「ヘテロアリールスルフィニルアルキル」との用語は、ヘテロアリールスルフィニル基で置換されているアルキル基を指す。
【００５３】
「ヘテロアリールスルホニルアルキル」との用語は、ヘテロアリールスルホニル基で置換されているアルキル基を指す。
【００５４】
「ヘテロアリールアルキルチオアルキル」との用語は、ヘテロアリールアルキルチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００５５】
「ヘテロアリールアルキルスルフィニルアルキル」との用語は、ヘテロアリールアルキルスルフィニル基で置換されているアルキル基を指す。
【００５６】
「ヘテロアリールアルキルスルホニルアルキル」との用語は、ヘテロアリールアルキルスルホニル基で置換されているアルキル基を指す。
【００５７】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキル基で置換されているアルキル基を指す。
【００５８】
「ヘテロシクロアルキルオキシアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルオキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００５９】
「ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００６０】
「ヘテロシクロアルキルチオアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００６１】
「ヘテロシクロアルキルスルフィニルアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルスルフィニル基で置換されているアルキル基を指す。
【００６２】
「ヘテロシクロアルキルスルホニルアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルスルホニル基で置換されているアルキル基を指す。
【００６３】
「ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルアルキルチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００６４】
「ヘテロシクロアルキルアルキルスルフィニルアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルアルキルスルフィニル基で置換されているアルキル基を指す。
【００６５】
「ヘテロシクロアルキルアルキルスルホニルアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルアルキルスルホニル基で置換されているアルキル基を指す。
【００６６】
「アルキルオキシアルキル」との用語は、アルキルオキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００６７】
「シクロアルキルアルキル」との用語は、シクロアルキル基で置換されているアルキル基を指す。
【００６８】
本明細書において有機基または化合物に関連して言及されている「低級」との用語はそれぞれ、そのものを、包括的に１０個まで、好ましくは包括的に６個まで、有利には１から４個の炭素原子を有すると定義している。このような基は、直鎖、分枝鎖または環式鎖であってよい。
【００６９】
「アルキルチオ」との用語は、「ａｌｋ」がアルキル基である基アルキル−Ｓ−を指す。
【００７０】
「ハロゲン」との用語は、フッ素、臭素または塩素原子を指す。
【００７１】
「アミジノ」との用語は、−Ｃ（ＮＲ７）−ＮＲ７Ｒ８を指し、ここで、Ｒ７Ｒ８は上記で定義された通りであり、水素を除いて全て、置換されていてもよい。
【００７２】
式（Ｉ）による本発明の化合物は、血糖降下活性を示し、インスリン抵抗性症候群に関連する病理を治療するのに有用である。
【００７３】
インスリン抵抗性は、インスリンの作用の低下により特徴づけられ（「Presse Medicale」、(1997年)、26(14)、671〜677参照）、糖尿病、より詳細には非インスリン依存性糖尿病（２型糖尿病またはＮＩＤＤＭ）、異脂肪血症、肥満、動脈性高血圧ならびにまた、ある種の心臓、微小血管および大血管合併症、例えば、アテローム動脈硬化症、網膜障害および神経障害などの多くの病理学的状態に関与している。これに関連して、例えば、Diabetes、37、(1988年)、1595〜1607; Journal of Diabetes and its complications、12、(1998年)、110〜119; Horm. Res.、38、(1992年)、28〜32が参照されるであろう。
【００７４】
本発明はまた、活性成分として少なくとも１種の上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容できるその塩を１種または複数の薬学的に許容できる担体、補助剤、希釈剤もしくは賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物に関する。当業者であれば、医薬組成物を製剤するために適しているこのような様々な担体、補助剤、希釈剤または賦形剤化合物の全体が分かる。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、直腸、経粘膜または経皮を包含する様々な経路により投与することができる。
【００７６】
したがってこれらは、注射可能な液もしくは懸濁液または多回投与用ボトルの形態で、そのままかもしくはコーティングされた錠剤、糖衣錠剤、ウェハカプセル、ゲルカプセル、ピル、サシェ、粉剤、坐剤もしくは直腸カプセル、液剤もしくは懸濁剤の形態で、極性溶媒中で経皮使用するために、または経粘膜使用するために提供されるであろう。
【００７７】
このような投与に適した賦形剤は、固体形態ではセルロースまたは微結晶性セルロース誘導体、アルカリ土類金属炭酸塩、リン酸マグネシウム、デンプン、変性デンプン、ラクトースなどの薬学的に許容できる賦形剤である。
【００７８】
直腸での使用では、カカオ脂またはステアリン酸ポリエチレングリコールが好ましい賦形剤である。
【００７９】
非経口での使用では、水、水溶液、生理食塩水および等張液が、使用に最も適している媒体である。例えば、経口投与では、例えば、顆粒、錠剤もしくはコーティングされた錠剤、ピル、カプセル、ゲルカプセル、ゲル、カシェ剤または粉剤の形態では、化合物の適切な薬量は、１日当たり体重当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは、約２ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇである。
【００８０】
使用することができる上記の通りの１日経口用量範囲を説明するために１０ｋｇおよび１００ｋｇの代表的な体重で考えると、式（Ｉ）の化合物の適切な用量は、約１〜１０ｍｇ／日から１０００〜１００００ｍｇ／日、好ましくは約５〜５０ｍｇ／日から５００〜５０００ｍｇ／日、より好ましくは１０〜１００ｍｇから１００〜１０００ｍｇ／日、最も好ましくは、２０〜２００ｍｇから５０〜５００ｍｇ／日であろう。
【００８１】
しかしながら、任意の特定の患者での特異的な用量レベルは、当業者であればよく理解するように、使用される特異的な化合物の活性；治療される個人の年齢、体重、全身健康、性別および食事；投与時間および経路；排出速度；既に投与されている他の薬物；ならびに治療を受ける特定の疾患の重症度を包含する様々な因子に左右されることは理解されるであろう。
【００８２】
上記の通り、経口投与に適した本発明の製剤を、それぞれ予め決定された量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤もしくは錠剤などの個別の単位として；粉剤もしくは顆粒として；水性もしくは非水性液中の液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提供することができる。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与することができる。
【００８３】
男性での非インスリン依存型糖尿病では、高血糖は、２つの主な異常：インスリン分泌の変化ならびに肝臓、筋肉および脂肪組織が知られている３つの部位のレベルでのインスリン有効性の低下の結果である。
【００８４】
本発明はまた、高血糖に関連する病理を予防および／または治療するための医薬品を調製するため；好ましくは糖尿病を治療するため、より好ましくは２型糖尿病ならびに高インスリン血症により増大する代謝障害、高コレステロール血症、高脂血症および高血糖に関連する病理を予防および／または治療するための、グルコース濃度に応じたインスリン分泌を誘発する医薬品を調製するため；動脈性高血圧、炎症プロセス、微小血管症、大血管障害、網膜障害および神経障害などの糖尿病関連の微小血管および大血管合併症から選択される疾患を治療するため；異脂肪血症および肥満、またはアテローム動脈硬化症、心筋虚血を含む心臓血管疾患などの疾患を治療するために、高血糖を低下させるための、一般式（Ｉ）の化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
【００８５】
本発明はまた、高血糖に関連する病理を予防および／または治療するため、好ましくは糖尿病を治療するため、より好ましくは２型糖尿病ならびに高インスリン血症により増大する代謝障害、高コレステロール血症、高脂血症および高血糖に関連する病理を予防および／または治療するため；動脈性高血圧、炎症プロセス、微小血管症、大血管障害、網膜障害および神経障害などの糖尿病関連の微小血管および大血管合併症から選択される疾患を治療するため；異脂肪血症および肥満、またはアテローム動脈硬化症、心筋虚血を含む心臓血管疾患などの疾患を治療するため、高血糖を低下させるために、少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩、ならびにそのプロドラッグを使用することに関する。
【００８６】
本発明はまた、スキーム１（中間体ジアミノフェニル誘導体の調製）；スキーム２（方法Ａ）またはスキーム３（方法Ｂ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒである）に示されている下記の代表的な方法に従って、上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物を製造する方法に関する。
【００８７】
下記のスキームは、代表的な目的のために示されており、説明を容易にすることを単に目的としている。言うまでもなく、得られる式（Ｉ）の化合物の性質に応じて、当業者は示されている方法を、適切な出発物質を選択することにより改変することができ、その際、置換基Ｒ１、Ｒ６の性質を、特に、所望の鎖の性質および長さを目的として変更することができる。
【００８８】
本発明で有用な化合物は、特に述べられていない限り、従来使用されているか、または文献、特許もしくは特許出願、Chemical Abstractおよびインターネット上に記載されている方法を意味する、既知の方法を適用または改変することにより調製することができる。
【００８９】
中間体ジアミノフェニル誘導体の調製
【００９０】
【化２】
0005618837.tif 000003
［式中、
Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）において上記で定義された通りである］
少なくとも１当量の炭酸ナトリウムまたはカリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、または少なくとも２当量の考えられるアミンの存在下、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはトルエンなどの不活性溶媒中、２０℃から還流の温度で１から２４時間、ハロ−ニトロフェニル誘導体（１）をアミンと反応させることにより、フェニルニトロアミノ誘導体（２）を調製する。式（２）の化合物から、ニトロを対応する第１級芳香族アミンに還元することにより、ジアミノフェニル誘導体（３）を調製することができる。好ましい方法は、Ｚｎ、ＳｎまたはＦｅなどの金属を、ＨＣｌ水溶液などの酸中で使用する。他の好ましい方法は、塩化Ｓｎ（ＩＩ）などの低い酸化状態の金属をＨＣｌ中で使用する。特に好ましいのは、接触水素化による還元であり、これは、溶媒中の、Ｐｄ、ＰｔもしくはＮｉなどの金属からの金属触媒、好ましくは、炭素上に担持されているＰｄまたはメタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどのラネーニッケルを使用する。
【００９１】
キノキサリノン誘導体の調製：
【００９２】
【化３】
0005618837.tif 000004
この方法は、
Ｒｘが、Ｈａｌ、ＯＲｅ（ここで、Ｒｅは水素、低級アルキルである）であり；
Ｈａｌが、ハロゲン原子、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒであり；
Ｒ１が、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ｒ６が、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、式（Ｉ）において上記で定義された通りである式（Ｉ）の化合物に特に適している。
【００９３】
例えば、メタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはトルエンなどの溶媒中、２０℃から還流の温度で、より好ましくは還流で１から３６時間、式（３）をα−ケト酸誘導体で環化することにより、キノキサリノン（Ｉ）を調製する。
【００９４】
【化４】
0005618837.tif 000005
この方法は、
Ｒｘが、Ｈａｌ、ＯＲｅ（ここで、Ｒｅは水素、低級アルキルである）であり；
Ｈａｌが、ハロゲン原子、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒであり；
Ｒ１が、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ｒ６が、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、式（Ｉ）において上記で定義された通りである式（Ｉ）の化合物に特に適している。
【００９５】
少なくとも１当量の塩基、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基またはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＤＭＦなどの不活性溶媒中、２０℃から還流の温度で１から２４時間、（３）を、例えば、クロロオキソ酢酸誘導体を用いて環化することにより、ヒドロキシキノキサリノン（５）を得る。
【００９６】
ＰＯＢｒ3などの臭素化剤を使用して、１，２−ジクロロエタンなどの不活性溶媒中、２０℃から還流の温度で、より好ましくは、還流で１から２４時間、（５）を臭素化することにより、ブロモ誘導体（６）を調製する。
【００９７】
炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドなどの触媒の存在下、ジメチルホルムアミドまたはトルエンなどの不活性溶媒中、２０℃から還流の温度で、より好ましくは、還流で１から２４時間、ブロモ化合物（６）をボロン酸誘導体またはそのエステルと反応させることにより、キノキサリノン（Ｉ）を調製する。
【００９８】
下記の例で、本発明を説明するが、これは、本発明を制限するものではない。使用される出発物質は、知られている生成物であるか、知られている手順に従って調製される生成物である。パーセンテージは、別段に述べられていない限り、重量を元に示されている。
【００９９】
化合物を特に下記の分析技術を介して特性決定した。
【０１００】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計を使用して得た。
【０１０１】
質量は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００質量検出器に接続されたＨＰＬＣにより決定した。融点（ｍ．ｐ．）は、Ｓｔｕａｒｔ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃブロックで測定した。
例：
例１：Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−ニトロアニリン
【０１０２】
【化５】
0005618837.tif 000006
アセトニトリル２ｍｌ中の２−クロロニトロベンゼン２ｍｌ（１９ｍＭ）および２，２−ジフルオロエチルアミン２．７ｍｌ（３６ｍＭ）を撹拌しながら、２４時間還流させた。水を加え、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下に除去すると、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−ニトロアニリン３．６５ｇがオレンジ色の固体として得られた。収率：９５％。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．９６（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｔｔ，１Ｈ）、６．８２（ｔ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｔ，１Ｈ）
下記の化合物を例１と同じ手順を使用して得た。
例１−２：Ｎ−エチル−２−ニトロアニリン
【０１０３】
【化６】
0005618837.tif 000007
Ｃ8Ｈ10Ｎ2Ｏ2＝１６６．１８  質量分析  Ｍ＋１＝１６７．１
例１−３：Ｎ−シクロプロピル−２−ニトロアニリン
【０１０４】
【化７】
0005618837.tif 000008
Ｃ9Ｈ10Ｎ2Ｏ2＝１７８．１９  質量分析  Ｍ＋１＝１７９．０
例１．４：Ｎ−ブチル−２−ニトロアニリン
【０１０５】
【化８】
0005618837.tif 000009
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｔ，３Ｈ）、１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｔ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，１Ｈ）
例１．５：Ｎ−エチル−４，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン
【０１０６】
【化９】
0005618837.tif 000010
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｔ，３Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、６．５４（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）
例１．６：Ｎ−エチル−５−メチル−２−ニトロアニリン
【０１０７】
【化１０】
0005618837.tif 000011
Ｃ9Ｈ12Ｎ2Ｏ2＝１８０．２０  質量分析  Ｍ＋１＝１８１．１
融点：４５℃
例１．７：Ｎ−エチル−３−フルオロ−２−ニトロアニリン
【０１０８】
【化１１】
0005618837.tif 000012
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｔ，３Ｈ）、３．２９（ｑ，２Ｈ）、６．５６（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）
例２：Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
【０１０９】
【化１２】
0005618837.tif 000013
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−ニトロアニリン３．６ｇ（１８ｍＭ）のメタノール２５ｍｌ溶液に、５％で炭素に担持されているパラジウム４７０ｍｇを加えた。反応混合物を室温、水素雰囲気下、室圧および室温で３時間撹拌した。触媒をセライトで濾過し、濾液を真空下に蒸発させると、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ベンゼン−１，２−ジアミン３ｇがオイルとして得られた。収率：９７．５％。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．４８（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、４．８０（ｔ，１Ｈ）、６．１５（ｔｔ，１Ｈ）、６．５６（ｍ，４Ｈ）
下記の化合物を例２と同じ手順を使用して得た。
例２−２：Ｎ−エチルベンゼン−１，２−ジアミン
【０１１０】
【化１３】
0005618837.tif 000014
Ｃ8Ｈ12Ｎ2＝１３６．１９  質量分析  Ｍ＋１＝１３７．２
例２−３：Ｎ−シクロプロピルベンゼン−１，２−ジアミン
【０１１１】
【化１４】
0005618837.tif 000015
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．２７（ｍ，２Ｈ）、０．５９（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｍ，３Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）
例２−４：Ｎ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミン
【０１１２】
【化１５】
0005618837.tif 000016
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｔ，３Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｍ，２Ｈ
例２−５：Ｎ−エチル−４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン
【０１１３】
【化１６】
0005618837.tif 000017
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｔ，３Ｈ）、２．９８（ｑ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）６．３７（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）
例２−６：Ｎ2−エチル−４−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
【０１１４】
【化１７】
0005618837.tif 000018
Ｃ9Ｈ14Ｎ2＝１５０．２２  質量分析  Ｍ＋１＝１５１．１
例２−７：Ｎ1−エチル−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン
【０１１５】
【化１８】
0005618837.tif 000019
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｔ，３Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、６．２８（１Ｈ）、６．５０（ｍ，２Ｈ）
方法Ａ
例３：１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−フェニル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１１６】
【化１９】
0005618837.tif 000020
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ベンゼン−１，２−ジアミン４００ｍｇ（２．３２ｍＭ）のメタノール７ｍｌ溶液に、２−オキソ−２−フェニル酢酸３４９ｍｇ（２．３２ｍＭ）を加えた。混合物を３時間還流させ、次いで、溶媒を真空下に除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／シクロヘキサンを溶離剤として使用してさらに精製すると、１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−フェニル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン２３１．８ｍｇが淡ベージュ色の固体として得られた。収率：３５％。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．８７（ｔｄ，２Ｈ）、６．４４（ｔｔ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．６８（ｔ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｍ，２Ｈ）
融点：８５〜８８℃
Ｃ16Ｈ12Ｆ2Ｎ2Ｏ＝２８６．２８  質量分析  Ｍ＋１＝２８７．１
例３−２：３−（４−クロロフェニル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１１７】
【化２０】
0005618837.tif 000021
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ベンゼン−１，２−ジアミン４００ｍｇ（２．３２ｍＭ）のメタノール７ｍｌ溶液に、４−クロロ−α−オキソ−ベンゼン酢酸４２８ｍｇ（２．３２ｍＭ）を加えた。混合物を３時間還流させた。固体を濾過し、洗浄し、真空下に乾燥させると、３−（４−クロロフェニル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン２３６ｍｇが収率：３２％で得られた。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．８５（ｔｄ，２Ｈ）、６．４３（ｔｔ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，２Ｈ）、７．７０（ｔ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，２Ｈ）
融点：１３３〜１３６℃
下記の化合物を、例３または３−２においてと同じか、または同様の手順を使用して得た。
例３−３：３−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１１８】
【化２１】
0005618837.tif 000022
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｍ，３Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ）、７．６７（ｔ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，２Ｈ）、８．２７（ｄ，２Ｈ）
融点：１０２〜１０５℃
例３−４：１−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１１９】
【化２２】
0005618837.tif 000023
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｔ，３Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｔ，２Ｈ）
例３−５：３−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１２０】
【化２３】
0005618837.tif 000024
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．９４（ｑ，２Ｈ）、７．１０（ｔ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，１ｈ）、７．５３（ｔ，１ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｍ，２Ｈ）
Ｃ16Ｈ10Ｆ4Ｎ2Ｏ＝３２２．２６  質量分析  Ｍ＋１＝３２４．０
例３−６：１，３−ジエチル−５−フルオロ−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１２１】
【化２４】
0005618837.tif 000025
Ｃ12Ｈ13ＦＮ2Ｏ＝２２０．２４  質量分析  Ｍ＋１＝２２１．１
例３−７：１−エチル−７−メチル−３−プロピル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１２２】
【化２５】
0005618837.tif 000026
Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ＝２３０．３１  質量分析  Ｍ＋１＝２３１．０
例３−８：１−エチル−３−ブチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１２３】
【化２６】
0005618837.tif 000027
Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ＝２３０．３１  質量分析  Ｍ＋１＝２３１．１
例３−９：１−エチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１２４】
【化２７】
0005618837.tif 000028
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｔ，３Ｈ）、４．２３（ｑ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，３Ｈ）、７．６６（ｔ，１Ｈ）、８．３４（ｍ，２Ｈ）
融点：１１６〜１１８℃
例３−１０：１−エチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−クロロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１２５】
【化２８】
0005618837.tif 000029
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｔ，３Ｈ、）４．２５（ｑ，２Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ）、７．７０（ｔ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，２Ｈ）
融点：１３５〜１３７℃
例３−１１：１−シクロプロピル−３−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１２６】
【化２９】
0005618837.tif 000030
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９７（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．７０（ｔ，１Ｈ）、７．９２（ｔ，２Ｈ）、８．２４（ｍ，２Ｈ）
融点：１０２〜１０５℃
例３−１２：１−エチル−３−フラン−２−イル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１２７】
【化３０】
0005618837.tif 000031
Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏ2＝２４０．２６  質量分析  Ｍ＋１＝２４１．１
例３−１３：１−エチル−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１２８】
【化３１】
0005618837.tif 000032
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｔ，３Ｈ）、４．３１（ｑ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，２Ｈ）
例３−１４  １−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１２９】
【化３２】
0005618837.tif 000033
Ｃ17Ｈ13ＦＮ2Ｏ＝２８０．３０  質量分析  Ｍ＋１＝２８１．１
融点：１７９〜１８２℃
例３−１５：１−ブチル−３−（４−クロロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１３０】
【化３３】
0005618837.tif 000034
Ｃ18Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ＝３１２．８０  質量分析  Ｍ＋１＝３１３．０
融点：９９〜１０２℃
例３−１６：１−ブチル−３−フェニル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１３１】
【化３４】
0005618837.tif 000035
Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ＝２７８．３５  質量分析  Ｍ＋１＝２７９．０
融点：４０〜４３℃
例３−１７：３−（４−クロロベンジル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１３２】
【化３５】
0005618837.tif 000036
Ｃ17Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ＝２９８．７７  質量分析  Ｍ＋１＝２９９．１
例３−１８：３−（４−クロロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１３３】
【化３６】
0005618837.tif 000037
Ｃ16Ｈ10ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ＝３３８．７２  質量分析  Ｍ＋１＝３３９．０
例３−１９：３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１３４】
【化３７】
0005618837.tif 000038
Ｃ16Ｈ11Ｆ3Ｎ2Ｏ＝３０４．２７  質量分析  Ｍ＋１＝３０５．１
例３−２０：１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１３５】
【化３８】
0005618837.tif 000039
Ｃ17Ｈ10Ｆ6Ｎ2Ｏ＝３７２．２７  質量分析  Ｍ＋１＝３７３．０
例３−２１：１−シクロプロピルメチル−３−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１３６】
【化３９】
0005618837.tif 000040
Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ＝２２８．２９  質量分析  Ｍ＋１＝２２９．０
例３−２２：１−エチル−３−イソプロピル−７−メチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１３７】
【化４０】
0005618837.tif 000041
Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ＝２３０．３１  質量分析  Ｍ＋１＝２３１．０
例３−２３：１−エチル−５−フルオロ−３−イソブチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１３８】
【化４１】
0005618837.tif 000042
Ｃ14Ｈ17ＦＮ2Ｏ＝２４８．３０  質量分析  Ｍ＋１＝２４９．１
例３−２４：１，３−ジエチル−６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１３９】
【化４２】
0005618837.tif 000043
Ｃ12Ｈ12Ｆ2Ｎ2Ｏ＝２３８．２３  質量分析  Ｍ＋１＝２３９．１
融点：１１７〜１１９℃
例３−２５：１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−エチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１４０】
【化４３】
0005618837.tif 000044
Ｃ12Ｈ12Ｆ2Ｎ2Ｏ＝２３８．２３  質量分析  Ｍ＋１＝２３９．１
例３−２６：１，３−ジエチル−５−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１４１】
【化４４】
0005618837.tif 000045
Ｃ12Ｈ13ＦＮ2Ｏ＝２２０．２４  質量分析  Ｍ＋１＝２２１．１
例３−２７：１，３−ジエチル−７−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１４２】
【化４５】
0005618837.tif 000046
Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ＝２１６．２８  質量分析  Ｍ＋１＝２１７．１
例３−２８：１−エチル−５−フルオロ−３−プロピルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１４３】
【化４６】
0005618837.tif 000047
Ｃ13Ｈ15ＦＮ2Ｏ＝２３４．２７  質量分析  Ｍ＋１＝２３５．１
例３−２９：１−ブチル−３−エチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１４４】
【化４７】
0005618837.tif 000048
Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ＝２３０．３１  質量分析  Ｍ＋１＝２３１．１
融点：４８〜５１℃
例３−３０：３−ブチル−１−エチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１４５】
【化４８】
0005618837.tif 000049
Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ＝２３０．３１  質量分析  Ｍ＋１＝２３１．１
例３−３１：１−エチル−３−イソブチル−７−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１４６】
【化４９】
0005618837.tif 000050
Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ＝２４４．３３  質量分析  Ｍ＋１＝２４５．１
例３−３２：１−シクロプロピル−３−プロピルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１４７】
【化５０】
0005618837.tif 000051
Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ＝２２８．２９  質量分析  Ｍ＋１＝２２９．１
融点：７２〜７５℃
例３−３３：１−シクロプロピル−３−エチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１４８】
【化５１】
0005618837.tif 000052
Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ＝２１４．２６  質量分析  Ｍ＋１＝２１５．１
融点：７７〜８０℃
例３−３４：１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１４９】
【化５２】
0005618837.tif 000053
Ｃ16Ｈ11Ｆ3Ｎ2Ｏ＝３０４．２７  質量分析  Ｍ＋１＝３０５．１
融点：１５１〜１５４℃
例３−３５：３−（４−クロロフェニル）−１−エチル−５−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１５０】
【化５３】
0005618837.tif 000054
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｔ，３Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、７．２９（ｔ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，２Ｈ）
方法Ｂ
例４：１−エチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン
【０１５１】
【化５４】
0005618837.tif 000055
メタノール１５０ｍｌ中のＮ−エチルベンゼン−１，２−ジアミン１２ｇ（８８．１ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル８．１ｇ（９２．５ｍＭ）を滴加した。発熱性混合物は５５℃に達し、固化した。混合物を１３０℃で２時間加熱した。形成した紫色の固体を濾過し、イソプロパノールで洗浄すると、１−エチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンが固体（７．２ｇ）として得られた。収率：４３％。
【０１５２】
Ｃ10Ｈ10Ｎ2Ｏ2＝１９０．２０  質量分析  Ｍ−１＝１８９．１
例５：３−ブロモ−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１５３】
【化５５】
0005618837.tif 000056
ジクロロエタン２０ｍｌ中の１−エチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン２ｇ（１０．５ｍＭ）に、ＰＯＢｒ3３．１６ｇ（１１．０ｍＭ）を滴加した。反応混合物を撹拌しながら２時間還流させ、次いで、氷冷および炭酸ナトリウム水溶液で処理した。混合物を濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、３−ブロモ−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン１．４ｇが黄色の固体として得られた。収率：５３％。
【０１５４】
Ｃ10Ｈ9ＢｒＮ2Ｏ＝２５３．１  質量分析  Ｍ−１＝２５２．９
例６：３−（４−クロロフェニル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１５５】
【化５６】
0005618837.tif 000057
ジメチルホルムアミド１ｍｌ中の３−ブロモ−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン２００ｍｇ（０．７９ｍＭ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド２７．７ｍｇ（０．０４ｍＭ）に窒素下で、４−クロロフェニルボロン酸１８５．３ｍｇ（１．１８５ｍＭ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液０．８ｍｌ（１．６ｍＭ）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、窒素雰囲気下に３０分間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。化合物をシリカプラグで、ジクロロメタンで溶離して精製すると、蒸発の後に、３−（４−クロロフェニル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン１３２ｍｇが固体として得られた。収率：５９％。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｔ，３Ｈ）、４．４２（ｑ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，２Ｈ）
Ｃ16Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ＝２８４．７４  質量分析  Ｍ＋１＝２８５．０
融点：１３８〜１４０℃
この化合物をまた、方法Ａを使用して調製した。
【０１５６】
下記の化合物を例６と同じ手順を使用して得た。
例６−２：３−（２−クロロフェニル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１５７】
【化５７】
0005618837.tif 000058
Ｃ16Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ＝２８４．７４  質量分析  Ｍ＋１＝２８５．１
例６−３：１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１５８】
【化５８】
0005618837.tif 000059
Ｃ16Ｈ13ＦＮ2Ｏ＝２６８．２９  質量分析  Ｍ＋１＝２６９．１
融点：１１０〜１１５℃
例６−４：１−エチル−３−（４−メチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１５９】
【化５９】
0005618837.tif 000060
Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ＝２６４．３２  質量分析  Ｍ＋１＝２６５．１
例６−５：１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１６０】
【化６０】
0005618837.tif 000061
Ｃ17Ｈ15ＦＮ2Ｏ＝２８２．３１  質量分析  Ｍ＋１＝２８３．１
例６−６：１−エチル−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１６１】
【化６１】
0005618837.tif 000062
Ｃ17Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ＝２９８．７７  質量分析  Ｍ＋１＝２９９．１
例６−７：１−エチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１６２】
【化６２】
0005618837.tif 000063
Ｃ17Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｏ＝３１８．２９  質量分析  Ｍ＋１＝３１９．１
例６−８：１−エチル−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１６３】
【化６３】
0005618837.tif 000064
Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ3Ｓ＝３２８．３９  質量分析  Ｍ＋１＝３２９．１
例６−９：３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１６４】
【化６４】
0005618837.tif 000065
Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ3＝３１２．３３  質量分析  Ｍ＋１＝３１３．０
例６−１０：１−エチル−３−（４−エチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１６５】
【化６５】
0005618837.tif 000066
Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ＝２７８．３５  質量分析  Ｍ＋１＝２７９．１
例６−１１：１−エチル−３−フラン−３−イル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１６６】
【化６６】
0005618837.tif 000067
Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏ2＝２４０．２６  質量分析  Ｍ＋１＝２４１．１
例６−１２：３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１６７】
【化６７】
0005618837.tif 000068
Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ3＝３１０．３５  質量分析  Ｍ＋１＝３１１．１
例６−１３：４−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル）−安息香酸
【０１６８】
【化６８】
0005618837.tif 000069
Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏ3＝２９４．３  質量分析  Ｍ＋１＝２９５．１
例６−１４：１−エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１６９】
【化６９】
0005618837.tif 000070
Ｃ14Ｈ14Ｎ4Ｏ＝２５４．２９  質量分析  Ｍ＋１＝２５５．１
例６−１５：３−（３−クロロフェニル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１７０】
【化７０】
0005618837.tif 000071
Ｃ14Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ＝２８４．７４  質量分析  Ｍ＋１＝２８５．０
例６−１６：１−エチル−３−ピリジン−３−イル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１７１】
【化７１】
0005618837.tif 000072
Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏ＝２５１．２９  質量分析  Ｍ＋１＝２５２．１
例６−１７：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１７２】
【化７２】
0005618837.tif 000073
Ｃ16Ｈ12Ｆ2Ｎ2Ｏ＝２８６．２８  質量分析  Ｍ＋１＝２８７．１
例６−１８：１−エチル−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１７３】
【化７３】
0005618837.tif 000074
Ｃ18Ｈ15Ｎ3Ｏ＝２８９．３３  質量分析  Ｍ＋１＝２９０．１
例６−１９：１−エチル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１７４】
【化７４】
0005618837.tif 000075
Ｃ18Ｈ15Ｎ3Ｏ＝２８９．３３  質量分析  Ｍ＋１＝２９０．１
例６−２０：１−エチル−３−（４−メチルベンジル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１７５】
【化７５】
0005618837.tif 000076
Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ＝２７８．３５  質量分析  Ｍ＋１＝２７９．１
例６−２１：１−エチル−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１７６】
【化７６】
0005618837.tif 000077
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，３Ｈ）２．４０（ｓ，２Ｈ）３．５５（ｓ，４Ｈ）３．６７（ｔ，２Ｈ）４．３７（ｑ，２Ｈ）７．４６（ｍ，３Ｈ）７．６８（ｄ，２Ｈ）７．９０（ｄ，１Ｈ）８．２４（ｄ，２Ｈ）
例６−２２：３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１−エチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１７７】
【化７７】
0005618837.tif 000078
Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｏ3＝３０８．３３  質量分析  Ｍ＋１＝３０９．１
例６−２３：３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−エチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１７８】
【化７８】
0005618837.tif 000079
Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏ3＝２９４．３０  質量分析  Ｍ＋１＝２９５．１
例６−２４：１−エチル−３−ベンジルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１７９】
【化７９】
0005618837.tif 000080
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２３（ｔ，３Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｑ，２Ｈ）、７．１５〜７．４０（ｍ，６Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）
例７：１−エチル−３−メチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１８０】
【化８０】
0005618837.tif 000081
メタノール２００ｍｌ中のＮ−エチルベンゼン−１，２−ジアミン５，４ｇ（３９．６ｍＭ）および２−オキソプロパン酸２．７６ｍｌ（３９．６ｍＭ）を８時間還流させた。溶媒を真空下に除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンを、続いて、ジクロロメタン／ジメチルケトン（９５／５）を溶離剤として使用してさらに精製すると、１−エチル−３−メチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン４，２ｇが黄色の固体として得られた。収率：５６．７％。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２４（ｔ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｑ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）
例８：３−（ブロモメチル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１８１】
【化８１】
0005618837.tif 000082
四塩化炭素２２０ｍｌ中の１−エチル−３−メチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン４．２ｇ（２２．３ｍＭ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド３．９７ｇ（２２．３ｍＭ）および過酸化ベンゾイル５３．３ｍｇを４時間還流させた。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下に除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／シクロヘキサン（７０／３０）を溶離剤として使用してさらに精製すると、固体が得られ、これを、メチルｔ−ブチルオキシド（methylterbutyloxide）に入れた。濾過の後に、３−（ブロモメチル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン２．４ｇが黄褐色の固体として得られた。収率：４０．３％。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｔ，３Ｈ）、４．２９（ｑ，２Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）
例９：１−エチル−３−｛［（４−メチルフェニル）チオ］メチル｝キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１８２】
【化８２】
0005618837.tif 000083
４−メチルチオフェノール１６２．７ｍｇ（１．３ｍＭ）をエタノール中２１％のナトリウムエチラート４８０．６μｌ（１．３ｍＭ）に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を真空下に除去した。次いで、アセトニトリル３ｍｌ中の３−（ブロモメチル）−１−エチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン３５０ｍｇ（１．３ｍＭ）を加え、反応混合物を撹拌しながら室温で２０時間維持した。水を注ぎ、沈澱物を濾過し、水で洗浄すると、１−エチル−３−｛［（４−メチルフェニル）チオ］メチル｝キノキサリン−２（１Ｈ）−オン３７０ｍｇが得られた。収率：９１％。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｔ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、４．２９（ｍ，４Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｍ，１Ｈ）
Ｃ18Ｈ18Ｎ2ＯＳ＝３１０．４１  質量分析  Ｍ＋１＝３１１．１
例１０：１−エチル−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１８３】
【化８３】
0005618837.tif 000084
ＴＨＦ／水（５０／５０）の混合物６ｍｌ中の１−エチル−３−｛［（４−メチルフェニル）チオ］メチル｝キノキサリン−２（１Ｈ）−オン２８０ｍｇ（０．９０ｍＭ）および７５．８ｍｇ（０．９０ｍＭ）に、オキソン１．１ｇ（１．８ｍＭ）を少量ずつ加えた。反応混合物を撹拌下に３０分間維持し、水を加えた。沈澱物を濾過し、水で十分に洗浄すると、乾燥の後に、１−エチル−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝キノキサリン−２（１Ｈ）−オン１５４ｍｇが固体として得られた。収率：５０％。
【０１８４】
Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓ＝３４２．４１
質量分析  Ｍ＋１＝３４３．１
下記の化合物を例１０と同じ手順を使用して得た。
例１０−２：３−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−１−メチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１８５】
【化８４】
0005618837.tif 000085
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．６２（ｓ，３Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，１Ｈ）、７．５６〜７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．７２〜７．７４（ｄｄ，２Ｈ）、７．８３〜７．８６（ｄｄ，２Ｈ）
Ｃ16Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ＝３４８．８０  質量分析  Ｍ＋１＝３４９．１
例１０−３：１−エチル−３−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］メチル｝キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１８６】
【化８５】
0005618837.tif 000086
Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓ＝３５８．４１  質量分析  Ｍ＋１＝３５９．０
例１０−４：１−メチル−３−［（フェニルスルホニル）メチル］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１８７】
【化８６】
0005618837.tif 000087
Ｃ16Ｈ14Ｎ2Ｏ3Ｓ＝３１４．３６  質量分析  Ｍ＋１＝３１５．１
例１０−５：１−エチル−３−［（フェニルスルホニル）メチル］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１８８】
【化８７】
0005618837.tif 000088
Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｏ3Ｓ＝３２８．３９  質量分析  Ｍ＋１＝３２９．１
例１０−６：３−｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］メチル｝−１−エチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１８９】
【化８８】
0005618837.tif 000089
Ｃ18Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ＝３７６．８６  質量分析  Ｍ＋１＝３７７．０
例１０−７：３−［（ベンジルスルホニル）メチル］−１−エチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１９０】
【化８９】
0005618837.tif 000090
Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓ＝３４２．４１  質量分析  Ｍ＋１＝３４３．１
生物学的アッセイ
本発明の化合物を、グルコースならびに他の生理学的および薬理学的インスリン分泌促進物質に対するそれらの優れた応答に関して評価するために、ＩＮＳ−１細胞を選択した。
【０１９１】
膵臓ＩＮＳ−１細胞の培養
Asfariら（Endocrinology 130: 167〜178、1992年）により記載された通り、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、５０μＭの２−メルカプトエタノール、２ｍＭのグルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（ＣＭ）を含有し、１０ｍＭのグルコースおよび１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の熱不活化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を補足された完全培地のＲＰＭＩ１６４０中でＩＮＳ−１細胞を培養した。
【０１９２】
インスリン分泌アッセイ
ＩＮＳ−１細胞を播種し、４８−ウェルプレート中で培養した。２日間培養した後に、培地を除去し、５ｍＭのグルコース、１％ＦＣＳに培地を変えて細胞を２４時間培養した。次いで、２．８ｍＭのグルコースを含有するＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ重炭酸塩ＨＥＰＥＳ緩衝液（ＫＲＢＨ；１３５ｍＭのＮａＣｌ；３．６ｍＭのＫＣｌ；５ｍＭのＮａＨＣＯ３；０．５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４；０．５ｍＭのＭｇＣｌ２；１．５ｍＭのＣａＣｌ２および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）０．１％ＢＳＡで細胞を洗浄し、同じ緩衝液中、３７℃で３０分間予備インキュベーションした。次いで、細胞を２回洗浄し、４．２ｍＭグルコースおよび様々な濃度の試験分子を含有するＫＲＢＨ  ０．１％ＢＳＡ中で１時間インキュベーションした。回収された上澄み中のインスリン濃度を、ラットインスリン抗体（Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｒａｔ  Ｅｌｉｔ  ＰＬＵＳ、ｃａｔ．  ｒｅｆ  １０−１１４５−０１）を使用してＥＬＩＳＡで測定した。
【０１９３】
インスリン分泌結果を、対照に対する％で示す（グルコース４．２ｍＭ）
【０１９４】
【表１】
0005618837.tif 000091
糖尿病Ｎ０ＳＴＺラットの島でのインスリン分泌
物質および方法
島の単離および処置
１４±３週齢の非絶食Ｎ０ＳＴＺ（PORTHAら、1974年）雄ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒｓ−Ｄｏｍａｉｎｅ  ｄｅｓ  Ｏｎｃｉｎｓ、ｌ’Ａｒｂｒｅｓｌｅ、Ｆｒａｎｃｅ）にペントバルビタールナトリウムで麻酔を掛け（Ｎｅｍｂｕｔａｌ（登録商標）：５ｍｌ／ｋｇで４５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）、体温を加熱ランプで維持した。
【０１９５】
ラットの膵臓ランゲルハンス島をラット８匹の膵臓から、コラゲナーゼＰ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｍｅｙｌａｎ、Ｆｒａｎｃｅ）消化により単離した。島をハンクス平衡塩類溶液［ＮａＣｌ（１３７ｍＭ）；ＫＣｌ（５．３６ｍＭ）；ＭｇＳＯ4、７Ｈ2Ｏ（０．８１ｍＭ）；Ｎａ2ＨＰＯ4、１２Ｈ2Ｏ（０．３４ｍＭ）；ＫＨ2ＰＯ4（０．４４ｍＭ）；ＣａＣｌ2、２Ｈ2Ｏ（１．２６ｍＭ）；ＮａＨＣＯ3（４．１７ｍＭ）］中での沈降、続くフィコール比重差分離により精製した。次いで、島を立体顕微鏡下で選び、３つの島からなるバッチを３７℃で、連続的に振盪しながら、加湿条件下（９５％Ｏ2、５％ＣＯ2）、必要なグルコースまたは化合物濃度を含有するＫｒｅｂｓ／Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７溶液［ＮａＣｌ（１１５ｍＭ）、ＮａＨＣＯ3（２４ｍＭ）、ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１ｍＭ）、ＣａＣｌ2、２Ｈ2Ｏ（１ｍＭ）、０．２％ウシ血清アルブミン（Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｖ、脂肪酸不含、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ］１ｍｌ中で９０分間インキュベーションした。
【０１９６】
化合物をＤＭＳＯに２．１０〜２Ｍストック溶液で溶かした。次いでこれらを、必要な濃度で、必要なグルコース濃度を含有するＫｒｅｂｓ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液中で希釈した。
【０１９７】
インキュベーションの終了時に、培地を集め、ＥＬＩＳＡ（ＥＵＲＯＢＩＯ、Ｃｏｕｒｔａｂｏｅｕｆ、Ｆｒａｎｃｅ）を使用して、インスリンレベルを測定した。
【０１９８】
【表２】
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島を選び、高まっていく化合物濃度の存在下、２．８または８ｍＭのグルコースの存在下にインキュベーションした。インキュベーションの終了時に、培地を集め、ＥＬＩＳＡ法を使用してインスリンレベルを測定した。結果は、グルコース対照（２．８または８ｍＭ）に対する％として示されていて、平均±ＳＥＭを表している。
【０１９９】
Ｎ０ＳＴＺ糖尿病ラットから単離された島において、化合物は、非刺激性の低グルコース濃度（２．８ｍＭ）の存在下では、高濃度ですら（１０-4Ｍ）作用を示さなかったが、８ｍＭのグルコース、刺激性グルコース濃度に応じてインスリン分泌を増強した。これらの結果は、インスリン分泌に対する化合物の作用は、グルコースレベルに左右されることを示し、これらの化合物での治療により、低血糖のリスクが回避されるはずであることを示唆している。