(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
0005616063.tif 000055
［式中、
Ａｒは２位及び５位がそれぞれハロで置換されたフェニルを表し、
ＹはＣ1〜4アルコキシ又はＣ3〜6シクロアルキルを表し、
Ｒ1は場合によりハロ；ヒドロキシル；場合によりアルキルもしくはヒドロキシアルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ；又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子を含有し且つ場合によりオキソもしくはアルキルで置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基で置換されていてもよいアルキルを表すか、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、又はアルコキシカルボニルで置換されたピペリジニルを表し、
Ｒ2は水素を表し、そして
ｍは０である］
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩を有効成分として含有することを特徴とする、ＨＣＶ  ＲＮＡの複製の阻害によりＨＣＶウイルスによる感染を処置するための薬剤。
【請求項２】
該化合物が
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ニコチンアミド、
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド、
（｛４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル、
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−ニコチンアミド、
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−シクロペンチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド、
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ニコチンアミド、
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−シクロペンチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ニコチンアミド、
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エチル］−ニコチンアミド、
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−エチル］−ニコチンアミド、
４−（｛４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ニコチンアミド、及び
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド
から選ばれる請求項１に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＨＣＶ複製の阻害剤としてのカルボキシアミド４−［（４−ピリジル）アミノ］−ピリミジンの使用ならびにＨＣＶ感染の処置又は防除を目的とする製薬学的組成物中におけるそれらの使用に関する。本発明はそのような化合物の製造方法、それらを含んでなる製薬学的組成物ならびに該化合物と他の抗−ＨＣＶ薬との組み合わせにも関する。
【背景技術】
【０００２】
背景の技術
Ｃ型肝炎ウイルスは、世界中で慢性肝臓病の第１の原因であり、有意な医学的研究の焦点となってきた。ＨＣＶは、ヘパシウイルス（ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）属のウイルスのフラビウイルス（ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）科のメンバーであり、人間の疾患に含まれる複数のウイルス、例えばデング熱ウイルス及び黄熱病ウイルスを含むフラビウイルス（ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）属及びウシウイルス性下痢性ウイルス（ＢＶＤＶ）を含む動物ペスティウイルス（ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ）科に密接に関連する。
【０００３】
６個の主要なＨＣＶ遺伝子型及び５０個より多いサブタイプがあり、それらは地理的に種々に分布する。１型ＨＣＶは米国及びヨーロッパで優勢な遺伝子型である。例えば１型ＨＣＶは、米国におけるすべてのＨＣＶ感染の７０〜７５パーセントの割合になる。ＨＣＶの広範囲の遺伝子的異質性は、重要な診断的及び臨床的意味を有し、おそらくワクチン開発における困難性及び治療への反応の欠如を説明する。世界中で推定１億７千万人の人々がＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染している。
【０００４】
ＨＣＶは肝細胞中で優先的に複製されるが、直接細胞毒性ではなく、存続性感染（ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）に導く。特に、激しいＴ−リンパ球反応の欠如及びウイルスが突然変異する高い傾向は、慢性感染の高率を助長すると思われる。従って、初期の急性の感染に続き、感染した患者の大部分は慢性肝炎を発症し、それは肝線維症に進行し、肝硬変、末期肝臓病及びＨＣＣ（肝細胞ガン）に導き得る（非特許文献１）。
【０００５】
ＨＣＶの伝染は、例えば輸血又は静脈内薬物使用に続く汚染された血液又は血液製剤との接触を介して起こり得る。Ｃ型肝炎ウイルスへの初期の暴露の後、１〜３週間内に血液中でＨＣＶ  ＲＮＡを検出することができる。平均で５０日以内に、実質的にすべての患者が肝細胞の損傷を発症する。患者の大部分は無症候性及び無黄疸性である。わずか２５〜３５パーセントが倦怠感、虚弱又は食欲不振を発症し、いくらかが黄疸性になる。ＨＣＶに対する抗体（抗−ＨＣＶ）はほとんど必ず、疾患の経過の間に検出可能になる。抗−ＨＣＶは、症状の開始時に患者の５０〜７０パーセントにおいて、そして感染の襲来から３ヶ月後に患者の約９０パーセントにおいて検出され得る。ＨＣＶ感染は、症例の１５パーセントにおいてのみ、自己限定性である。回復は、血液からのＨＣＶ  ＲＮＡの消失及び肝臓酵素の正常への復帰により特徴付けられる。
【０００６】
ＨＣＶ−感染患者の約８５パーセントは６ヶ月までにウイルスを除去できず、断続的であることもあるが存続性のウイルス血症を有する慢性肝炎を発症する。この慢性肝炎を生ずる能力は、ＨＣＶ感染の最も衝撃的な特徴の１つである。慢性Ｃ型肝炎は、典型的には潜伏性の過程であり、もしあるとしても、大部分の患者において感染から後の最初の２０年間、症状又は身体的兆候なしで遅い速度で進行する。慢性Ｃ型肝炎を有する多くの患者において、進行した肝臓病の発症の時点に始めて症状が現れる。
【０００７】
慢性肝炎において、炎症細胞は門路（ｐｏｒｔａｌ  ｔｒａｃｔｓ）に浸潤し、また小クラスターにおいて実質中に集まり得る。後者の場合は通常、病巣肝細胞壊死を伴う。実質及び門路の境界は炎症を起こし、この部位における肝細胞壊死が伴う（界面肝炎（ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ））。もし疾患が進行すると、その時に炎症及び肝細胞死は線維症を生じ得る。穏やかな線維症は門路及び直接隣接する実質に留まる。より重症の線維症は、門路間及び門路と肝静脈の間の架橋を生ずる。そのような線維症は、線維隔壁が肝細胞のクラスターを小節に分離する拡散線維症の状態として定義される肝硬変に進行し得る。線維症の程度は疾患の段階を決定し、確実に評価され得る。重症の線維症及び壊死炎症性変化は、肝硬変への進行を予言する。肝硬変が確立されると、肝不全及び／又は門脈圧亢進、例えば黄疸、腹水、静脈瘤出血及び脳障害に二次的である合併症が続いて起こり得る。これらの合併症のいずれかの発症は、補償される（ｃｏｍｐｅｎｓａｔｅｄ）肝硬変から補償されない（ｄｅｃｏｍｐｅｎｓａｔｅｄ）肝硬変への遷移を表す。
【０００８】
慢性Ｃ型肝炎感染は、感染の襲来から２０年以内に、少なくとも患者の２０パーセントにおいて肝硬変に導く。肝硬変及び末期肝臓病は、時には、特に付随してアルコールを使用する患者の間で、急速に発症し得る。ＨＣＶによる慢性感染は、肝臓ガンの危険の増加を伴う。一般的な概念は、約３０年かそれより長い経過に及ぶ慢性肝炎と関連する炎症及び再生の背景に対して肝細胞ガン（ＨＣＣ）が起こることである。ＨＣＶ−関連ＨＣＣのほとんどの症例は、肝硬変の存在下で起こる。
【０００９】
肝線維症は、肝臓が損傷を受けた時に起こる過程の１つである。そのような損傷は、上記で説明したウイルス活性（例えばＢもしくはＣ型慢性肝炎）又は他の肝臓感染（例えば寄生虫、バクテリア）；化学品（例えば製剤、娯楽薬、過剰のアルコール、汚染物質への暴露）；免疫プロセス（例えば自己免疫肝炎）；代謝障害（例えば脂質、グリコーゲン又は金属貯蔵障害）；あるいはガン成長（原発又は二次肝臓ガン）の結果であり得る。線維症は、肝臓損傷の兆候及び肝臓の進行性硬変を介して肝不全に寄与する可能性のあるものの両方である。
【００１０】
ＴＧＦβキナーゼの群の阻害が肝線維症を含む線維増殖障害の処置において有用であることが開示された。しかしながら上記の通り、肝線維症はＣ型肝炎ウイルスを含む種々の病因（ｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔｓ）により引き起こされ得る。最も重要なことに、肝線維症は、ＨＣＶに感染した患者の疾患進行における特別な状態である。
【００１１】
特許文献１は、強化されたＴＧＦβ活性と関連する状態の処置において有用な置換ピリミジン及びトリアジンを開示している。
【００１２】
驚くべきことに、本発明の化合物はＨＣＶ複製を阻害することが見出された。ＨＣＶ複製は、ＨＣＶ  ＲＮＡのコピーの再生又は製造の過程を指す。本発明においてＨＣＶ複製は、全体としてのＨＣＶウイルスの複製又はＨＣＶ  ＲＮＡゲノムの複製の両方を指す。
【００１３】
かくして本発明の化合物は、疾患の進行を避け、それにより患者が慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝細胞ガン（ＨＣＣ）を発症するか又は死亡するのを避けるるために、ＨＣＶ感染患者を初期の段階に処置することができる。
【００１４】
さらに本発明の化合物は、それらが患者のＨＣＶウイルス負荷を減少させることができるか、あるいは患者のＨＣＶウイルス負荷を検出不可能なレベルまで減少させることができる点で、価値がある。
【００１５】
本発明の化合物は、ピリミジンの誘導体である。ＰＣＴ公開特許文献２は、本明細書に
記載される繊維増殖障害の処置と反対に、種々の炎症状態と関連するキナーゼ活性の阻害剤であるピリミジン及びトリアジン化合物を記載している。上記で挙げたＰＣＴ公開文献は、ある種の自己免疫疾患の炎症側面の処置のみのための、開示された化合物の使用を記載している。さらに、記載されている化合物は、ピリミジン核上に必要な置換基の故に、本明細書に記載される化合物と異なり；他の差異の中でもＰＣＴ公開文献中に開示されている化合物は、ピリミジン環に直接結合するフェニルを含まない。
【００１６】
公開された米国特許出願、特許文献３、特許文献４及び特許文献５に関連化合物が開示されており、それらのいくつかはピリミジン上のＣ−４に４−ピリジルアミン基を有する。しかしながらそれらの出願は、４−ピリジルアミン基のピリジン環上における、アルキル、アミン及びアルコキシ基を含むある種の電子−供与性置換基に関する優先性を開示しているが、それらの置換基に関する好ましい位置を開示していないか、あるいは彼らはピリミジン環上の４−位置換基としてピリジルであることができる多様なアリール基を示唆しているが、本発明の特徴の組み合わせを開示もしくは示唆しておらず、特に彼らは本発明のアミドを示唆していない。本発明は特定的にピリジン環上の３位に結合するカルボキシアミド基により置換された４−ピリジルアミンを含む化合物を提供する。カルボキシアミドはそのカルボニル炭素を介して結合し、典型的には第２級アミドであり；さらに本発明の化合物は特にアミド基上に特別な官能基及び置換基を含み、それは活性種の代謝を低下させ且つそのバイオアベイラビリティーを向上させるそれらの能力に関して選ばれる。
【００１７】
特許文献６も、キナゾリンのＣ−４においてアリール基に連結したキナゾリン環を含有する化合物を開示している。化合物はＴＧＦβ部位において作用すると報告されており、化合物のいくつかはキナゾリンのＣ−４において４−ピリジルアミン基を含む。しかしながら特許文献６は、キナゾリンのＣ−４に連結するアリール基は、好ましくは非置換４−ピリジルであることを開示しており、且つそれは、４−ピリジルが、本発明の化合物中の４−ピリジル基の３−位における置換基のようなアミド置換基を含む化合物を開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第０４／０２４１５９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／４７９２１号パンフレット
【特許文献３】米国特許第２００４−０１３２７３０  Ａ１号明細書
【特許文献４】米国特許第２００４−０１３２１５９−Ａ１号明細書
【特許文献５】米国特許第２００５／０００４１４３−Ａ１号明細書
【特許文献６】米国特許第６，４７６，０３１号明細書
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ：Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３６，５  Ｓｕｐｐｌ．Ｓ３−Ｓ２０，２００２
【発明の概要】
【００２０】
発明の開示
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本発明の化合物を式（Ｉ）：
【００２１】
【化１】
0005616063.tif 000002
【００２２】
［式中、
Ａｒは、場合により置換されていることができるフェニル環を示し；
ＹはＨ、ハロ、ＮＯ２又はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル及びヘテロアシルより成る群から選ばれる場合により置換されていることができるメンバーを示すか、
あるいはＹはＮＲ２であることができ、ここで各Ｒは独立してＨ又は場合により置換されていることができるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリールもしくはアリールアルキル基又はこれらの基のいずれかのヘテロ形態であり、且つここで２個のＲ基は環化して、場合により置換されていることができる３〜８員複素環式環を形成することができ；
Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選ばれる場合により置換されていることができる基を示し、ここで各ヘテロアルキル、ヘテロアシル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルはＯ、Ｎ、Ｓ及びＰから選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子を含み、
但し、Ｒ１は式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ４の基ではなく、ここでＲ４はＨ又はアミンを含まない場合により置換されていることができるヒドロカルビル基であり；
Ｒ２はＨを示すかあるいはＲ２はＣＨ２を示し、そしてＲ１及びＲ２は環化して、場合により置換されていることができるピペリジン、モルホリン又はピペラジン環あるいは少なくとも１個のアミノもしくはハロ置換基で置換されたピロリジン環を形成し；
ＺはＨ、ハロ、ＮＯ２又はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル及びヘテロアシルより成る群から選ばれる場合により置換されていることができるメンバーを示すか、あるいは
ＺはＮＲ２であり、
ここで各Ｒは独立してＨ又は場合により置換されていることができるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヘテロアシル、アリールもしくはアリールアルキル基又はこれらの基のいずれかのヘテロ形態であり；
各Ｗは独立してハロ、ＮＲ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３又はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリー
ル、ヘテロアリール、アシル、ヘテロアシル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルより成る群から選ばれる場合により置換されていることができるメンバーを示し、
ここで各Ｒは独立してＨ又は場合により置換されていることができるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアルキルもしくはヘテロアリール基であり；
ｍは０又は１であり；
ｎは０〜３であり；
そして
（ａ）Ｙは５〜６員環状アミン、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩより成る群から選ばれるか；あるいは
（ｂ）ｍは１であるか；あるいは
（ｃ）Ｒ１はＯＨ又は場合により置換されていることができるアルコキシ又は場合により置換されていることができるアルキルアミンであるか；あるいは
（ｄ）Ｒ２はＣＨ２を示し、そしてＲ１及びＲ２は環化して、場合により置換されていることができるピペリジン、モルホリン又はピペラジン環あるいは少なくとも１個のアミノもしくはハロ置換基で置換されたピロリジン環を形成するか；
（ｅ）Ｒ１はＣ−ＮＨ２、ニトリル、ラクタムもしくはラクトン環又はケトン又は場合により置換されていることができる４〜５員環状アミンを含むか；あるいは
（ｆ）Ｒ１は：
（１）Ｃ−ＮＨ−Ｃ、
（２）Ｃ−ＯＨ、
（３）Ｃ＝Ｏ、
（４）Ｐ＝Ｏ、
（５）Ｓ＝Ｏ、
（６）Ｃ＝Ｎ、
（７）非−環状エーテル酸素、
（８）第３級非−アシル化アミン、
（９）５〜６員芳香環もしくはヘテロ芳香環、
（１０）ＸがＯＨ、Ｃｌ及びＦから選ばれるＣ−Ｘ、
（１１）ＣＴが３個の他の炭素原子に結合する炭素を示し、Ｒ４がＨ又は場合により置換されていることができるヒドロカルビル基であるＣＴ−Ｏ−Ｒ４、ならびに
（１２）場合により置換されていることができる３〜８員炭素環式環
より成る群から独立して選ばれる少なくとも２つの部分構造（ｓｕｂｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）を含むか；あるいは
（ｇ）Ｒ１は−（ＣＨ２）３−ＯＲ４又は−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ４）２を含み、ここで各Ｒ４は独立してＨ又は場合により置換されていることができるヒドロカルビル基である］
あるいはその製薬学的に許容され得る塩により示すことができる。
【００２３】
本発明は、１種もしくはそれより多い式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物のある種のプロドラッグ形態を含むそれらの製薬学的に許容され得る塩を活性成分として含有する製薬学的組成物ならびにこれらの化合物及び組成物を用いる、ＴＧＦβ活性の過剰なレベルにより特徴付けられる状態又は線維増殖状態又はガンの処置方法も目的とする。
【００２４】
本発明は、ＨＣＶ複製の阻害用の薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物のある種のプロドラッグ形態を含むそれらの製薬学的に許容され得る塩の使用にも関する。本発明は温血動物におけるＣ型肝炎ウイルスによる感染の処置方法に関し、該方法は、式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物のある種のプロドラッグ形態を含むそれらの製薬学的に許容され得る塩の有効量を投与することを含んでなり；そして本発明はさらに温血動物におけるＨＣＶ複製の阻害方法に関し、該方法は、式（Ｉ）の化合物又はそ
のような化合物のある種のプロドラッグ形態を含むそれらの製薬学的に許容され得る塩の有効量を投与することを含んでなる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物はＨＣＶウイルスに対して活性を示し、従って肝線維症以外のＣ型肝炎ウイルスによる感染の予防、処置又は防除のための薬剤として、又は薬剤の製造において有用である。同様に、本発明は肝線維症以外のＣ型肝炎ウイルスによる感染の予防、処置又は防除方法を提供する。
【００２６】
本発明の実施の様式
本明細書で用いられる場合、「ヒドロカルビル」という用語はＣ１−Ｃ２０炭化水素基を指し、それはアルキル鎖、環又は鎖と環の組み合わせを含有することができ、且つ１個もしくはそれより多い不飽和及び／又は芳香族構造を含有することができるが、それが置換されていなければヘテロ原子を含有しない。ヒドロカルビル基は、いずれの利用できる位置においても、本明細書でさらに記載される適した置換基で置換されていることができる。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、直鎖、分枝鎖一価ヒドロカルビル基及びこれらの組み合わせを含み、それはそれらが非置換である場合にはＣ及びＨのみを含有する。例にはメチル、エチル、イソブチル、２−プロペニル、３−ブチニルなどが含まれる。そのような基のそれぞれの中の炭素原子の合計数は、例えば基が最高で１０個の炭素原子を含有できる場合には１−１０Ｃ又はＣ１−Ｃ１０として本明細書に記載されることがある。ヘテロ原子（典型的にはＮ、Ｏ及びＳ）が、例えばヘテロアルキル基におけるように、炭素原子に取って代わることが許される場合、基を記述する数は、基中の炭素原子の数プラス炭素原子に取って代わるものとして含まれるそのようなヘテロ原子の数の合計を示す。
【００２８】
典型的には、本発明のアルキル、アルケニル及びアルキニル置換基は１−１０Ｃ（アルキル）又は２−１０Ｃ（アルケニル又はアルキニル）を含有する。好ましくは、それらは１−８Ｃ（アルキル）又は２−８Ｃ（アルケニル又はアルキニル）を含有する。それらは１−４Ｃ（アルキル）又は２−４Ｃ（アルケニル又はアルキニル）を含有することもある。１個の基が１個より多い型の多重結合あるいは１個より多い多重結合を含むことができ；そのような基は、それらが少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する場合には「アルケニル」という用語の定義内に含まれ、それらが少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する場合には「アルキニル」という用語内に含まれる。
【００２９】
アルキル、アルケニル及びアルキニル基は多くの場合、置換が化学的に意味を成す程度まで置換される。典型的な置換基にはハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ及びＮＯ２が含まれるが、これらに限られず、ここで各Ｒは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールであり、且つ各Ｒは場合によりハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’及びＮＯ２で置換されていることができ、ここで各Ｒ’は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールである。
【００３０】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」は、対応するヒドロカルビル（アルキル、アルケニル及びアルキニル）基に類似して定義されるが、「ヘテロ」という用語は、主鎖残基内に１〜３個のＯ、Ｓ又はＮヘテロ原子又はそれらの組み合わせを含有する基を指し；かくして対応するアルキル、アルケニル又はアルキニル基の少なくとも１個の炭素原子が特定されるヘテロ原子の１つにより置き換えられてヘテロアルキル、ヘテロアルケニル又はヘテロアルキニル基を形成する。アルキル、アルケニル及びアルキニル基のヘテロ形態に関する典型的且つ好ましいサイズは、対応するヒドロカルビル基に関するものと同じであり、ヘテロ形態上に存在することができる置換基はヒドロカルビル基に関して上記に記載したものと同じである。化学的安定性の理由で、他にことわらなければ、そのような基は、二トロ又はスルホニル基におけるようにオキソ基がＮ又はＳ上に存在する場合を除いて、２個より多い連続するへテロ原子を含まないことも理解される。
【００３１】
「シクロアルキル」という用語は本明細書で、環炭素原子を介して結合する炭素環式非−芳香族基を記述するために用いられ、そして「シクロアルキルアルキル」はアルキルリンカーを介して分子に結合する炭素環式非−芳香族基を記述するために用いられ得る。類似して、環メンバーとして少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、且つＣ又はＮであることができる環原子を介して分子に結合する非−芳香族環式基を記述するために「ヘテロシクリル」を用いることができ；そしてリンカーを介して他の分子に結合するそのような基を記述するために「ヘテロシクリルアルキル」を用いることができる。シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル基のために適しているサイズ及び置換基は、アルキル基に関して上記に記載したものと同じである。本明細書で用いられる場合、これらの用語は１個の二重結合又は環が芳香族でない限り２個の二重結合を含有する環も含む。
【００３２】
本明細書で用いられる場合、「アシル」は、カルボニル炭素原子の２個の利用可能な原子価位置の１つで結合するアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアリールアルキル基を含んでなる基を包含し、そしてヘテロアシルは、カルボニル炭素以外の少なくとも１個の炭素がＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子により置き換えられている対応する基を指す。かくしてヘテロアシルには、例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ならびに−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールが含まれる。
【００３３】
アシル及びヘテロアシル基はいずれの基又は分子にも結合し、それらはカルボニル炭素原子の開放原子価を介してそれに結合する。典型的には、それらはホルミル、アセチル、ピバロイル及びベンゾイルを含むＣ１−Ｃ８アシル基ならびにメトキシアセチル、エトキシカルボニル及び４−ピリジノイルを含むＣ２−Ｃ８ヘテロアシル基である。アシル又はヘテロアシル基を含むヒドロカルビル基、アリール基及びそのような基のヘテロ形態は、アシル又はヘテロアシル基の対応する成分のそれぞれに関して一般的に適した置換基として本明細書に記載される置換基で置換されていることができる。
【００３４】
「芳香族」部分又は「アリール」部分は、芳香族性の周知の特性を有する単環式又は縮合二環式部分を指し；例にはフェニル及びナフチルが含まれる。類似して、「ヘテロ芳香族」及び「ヘテロアリール」は、環メンバーとしてＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１個もしくはそれより多いへテロ原子を含有するそのような単環式又は縮合二環式環系を指す。ヘテロ原子を含むことは、６−員環と同様に５−員環において芳香族性を可能にする。典型的なヘテロ芳香族系には単環式Ｃ５−Ｃ６芳香族基、例えばピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイミダゾリルならびにこれらの単環式基の１つとフェニル環又はヘテロ芳香族単環式基のいずれかが縮合してＣ８−Ｃ１０二環式基を形成することにより形成される縮合二環式部分、例えばインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノ
リル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾロピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルなどが含まれる。環系全体における電子分布の点で芳香族性の特性を有する単環式又は縮合環二環式系はこの定義内に含まれる。それは、少なくとも分子の残りの部分に直接結合する環が芳香族性の特性を有する二環式基も含む。典型的には、環系は５〜１２個の環メンバー原子を含有する。好ましくは、単環式ヘテロアリールは５〜６個の環メンバーを含有し、そして二環式ヘテロアリールは８〜１０個の環メンバーを含有する。
【００３５】
アリール及びヘテロアリール部分は、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ及びＮＯ２を含む多様な置換基で置換されていることができ、ここで各Ｒは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル又はＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、且つ各Ｒは場合によりアルキル基に関して上記に記載した通りに置換されていることができる。
【００３６】
類似して、「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」は、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和、環状もしくは非環状リンカーを含むアルキレンのような連結基を介して結合点に結合する芳香環系及びヘテロ芳香環系を指す。典型的には、リンカーはＣ１−Ｃ８アルキル又はそのヘテロ形態である。これらのリンカーはカルボニル基を含むこともでき、かくしてそれらがアシル又はヘテロアシル部分としての置換基を与えることを可能にする。アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基中のアリール又はヘテロアリール環は、アリール基に関して上記に記載したと同じ置換基で置換されていることができる。好ましくは、アリールアルキル基は、場合によりアリール基に関して上記で定義した基で置換されていることができるフェニル環及び非置換であるか、又は１個もしくは２個のＣ１−Ｃ４アルキル基もしくはヘテロアルキル基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキレンを含み、ここでアルキルもしくはヘテロアルキル基は場合により環化してシクロプロパン、ジオキソラン又はオキサシクロペンタンのような環を形成することができる。類似して、ヘテロアリールアルキル基は、好ましくは場合によりアリール基上における典型的な置換基として上記で記載した基で置換されていることができるＣ５−Ｃ６単環式ヘテロアリール基及び非置換であるか、又は１個もしくは２個のＣ１−Ｃ４アルキル基もしくはヘテロアルキル基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキレンを含むか、あるいはそれは場合により置換されていることができるフェニル環又はＣ５−Ｃ６単環式ヘテロアリール及び非置換であるか、又は１個もしくは２個のＣ１−Ｃ４アルキルもしくはヘテロアルキル基で置換されたＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンを含み、ここでアルキルもしくはヘテロアルキル基は場合により環化してシクロプロパン、ジオキソラン又はオキサシクロペンタンのような環を形成することができる。
【００３７】
アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基が場合により置換されていることができると記述される場合、置換基は基のアルキル又はヘテロアルキル部分の上あるいはアリール又はヘテロアリール部分の上にあることができる。場合によりアルキル又はヘテロアルキル部分の上に存在する置換基は、一般的にアルキル基に関して上記に記載したものと同じであり；場合によりアリール又はヘテロアリール部分の上に存在する置換基は、一般的にアリール基に関して上記に記載したものと同じである。
【００３８】
本明細書で用いられる「アリールアルキル」基は、それらが置換されていなければヒドロカルビル基であり、環及びアルキレン又は類似のリンカー中の炭素原子の合計数により記述される。かくしてベンジル基はＣ７−アリールアルキル基であり、フェネチルはＣ８
−アリールアルキルである。
【００３９】
上記で記載された「ヘテロアリールアルキル」は、連結基を介して結合するアリール基を含んでなる部分を指し、アリール部分の少なくとも１個の環原子又は連結基中の少なくとも１個の原子がＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子である点で「アリールアルキル」と異なる。ヘテロアリールアルキル基は本明細書において、組み合わされた環及びリンカー中の原子の合計数に従って記述され、それらはヘテロアルキルリンカーを介して連結するアリール基；アルキレンのようなヒドロカルビルリンカーを介して連結するヘテロアリール基；ならびにヘテロアルキルリンカーを介して連結するヘテロアリール基を含む。かくして例えばＣ７−ヘテロアリールアルキルはピリジルメチル、フェノキシ及びＮ−ピロリルメトキシを含む。
【００４０】
本明細書で用いられる「アルキレン」は、２価のヒドロカルビル基を指し；それは２価であるので、２個の他の基に一緒に連結することができる。典型的には、それは−（ＣＨ２）ｎ−を指し、ここでｎは１〜８であり、そして好ましくはｎは１〜４であるが、規定される場合には、アルキレンは他の基により置換されていることもでき、且つ他の長さのものであることができ、そして開放原子価は鎖の反対側の末端にある必要はない。かくして−ＣＨ（Ｍｅ）−及び−Ｃ（Ｍｅ）２−もアルキレンと言及され得る。アルキレン基が置換されている場合、置換基には本明細書で記載される通りにアルキル基上に典型的に存在するものが含まれる。
【００４１】
一般に、置換基中に含有されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル又はアリールもしくはアリールアルキル基あるいはこれらの基の１つのヘテロ形態は、それ自身が場合により追加の置換基で置換されていることができる。これらの置換基の性質は、置換基が他のように記述されていなければ、一次的な置換基自身に関して言及された性質に類似である。かくして例えばＲ７の１つの態様がアルキルである場合、このアルキルは場合により、これが化学的意味を成す場合及びこれがアルキル自身に関して規定されるサイズ限界を危うくしない場合には、Ｒ７に関する態様として挙げられている残りの置換基により置換されていることができ；例えばアルキル又はアルケニルにより置換されたアルキルは単にこれらの態様に関する炭素原子の上限を拡大するものであって、含まれない。しかしながら、アリール、アミノ、アルコキシ、＝Ｏなどにより置換されたアルキルは本発明の範囲内に含まれ、これらの置換基の原子は、記述されているアルキル、アルケニルなどの基を記述するために用いられる数の中に数えられない。置換基の数が規定されない場合、そのようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル又はアリール基のそれぞれは、その利用できる原子価に従う数の置換基で置換されていることができ；特にこれらの基のいずれも、例えばその利用できる原子価のいずれか又はすべてにおいてフッ素原子で置換されていることができる。
【００４２】
本明細書で用いられる「ヘテロ形態」は、指定される炭素環式基の少なくとも１個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子により置き換えられているアルキル、アリール又はアシルのような基の誘導体を指す。かくしてアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール及びアリールアルキルのヘテロ形態は、それぞれヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルである。オキソ基がＮ又はＳに結合してニトロ又はスルホニル基を形成する場合を除いて、通常２個より多いＮ、Ｏ又はＳ原子は連続して結合しないことが理解される。
【００４３】
本明細書で用いられる「場合により置換されていることができる」は、記述されている単数もしくは複数の特定の基が非−水素置換基を有していないことができるか、あるいは単数もしくは複数の基が１個もしくはそれより多い非−水素置換基を有していることができることを示す。他にことわらなければ、存在し得るそのような置換基の合計数は、記述
されている基の非置換形態上に存在するＨ原子の数に等しい。場合による置換基が、カルボニル酸素（＝Ｏ）のように二重結合を介して結合する場合、基は２個の利用可能な原子価を取り上げ、だから含まれ得る置換基の合計数はそれに従って減少する。
【００４４】
本明細書で用いられる「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。フルオロ及びクロロが多くの場合に好ましい。
【００４５】
本明細書で用いられる「アミノ」はＮＨ２を指すが、アミノが「置換された」又は「場合により置換されていることができる」と記述される場合、用語はＮＲ’Ｒ”を含み、ここで各Ｒ’及びＲ”は独立してＨであるか、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール又はアリールアルキル基あるいはこれらの基の１つのヘテロ形態であり、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール又はアリールアルキル基あるいはこれらの基の１つのヘテロ形態のそれぞれは場合により、本明細書で対応する基に関して適していると記載される置換基で置換されていることができる。用語は、Ｒ’及びＲ”が一緒に連結して３〜８員環を形成する形態も含み、環は飽和、不飽和又は芳香族であることができ、且つそれはＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、そしてそれは場合によりアルキル基に関して適していると記述される置換基で置換されていることができるか、あるいはＮＲ’Ｒ”が芳香族基である場合、それは場合によりヘテロアリール基に関して典型的として記載される置換基で置換されていることができる。
【００４６】
本発明の化合物
本発明において有用な化合物は、ピリミジン環の２−及び４−位に対応する位置に必須の置換基を含有するピリミジンの誘導体である。化合物は、ピリミジン環の４位に４−ピリジルアミン基及びピリミジン環の２位にフェニル基を含み；これらのそれぞれは置換されていることができる。場合により４−ピリジル基はピリジン−Ｎ−オキシドであることができる。
【００４７】
化合物はさらにアミド基を含み、それはピリジル環にその３位において結合し；このアミド基はそのカルボニル炭素を介してピリジル環に結合する。アミドの窒素は、それに結合する１個の水素及び１個の非−水素置換基、Ｒ１を有することができるか、あるいはそれはＲ２により示されるＣＨ２基上にＲ１を環化させることにより形成される環の一部であることができる。従って化合物はすべて共通の骨格を共有し、式（Ｉ）において示されるアリール環上及びカルボキシアミドの窒素上のある種の場合による置換基の性質において異なる。
【００４８】
このカルボキシアミドの置換基Ｒ１を、以前に報告されたある種の化合物の活性を低下させることが見出されたある種の代謝経路を避けるように選ぶことができる。類似して、水溶性及びバイオアベイラビリティーを助長するように、Ｒ１上の置換基を選ぶことができる。
【００４９】
例えば式（Ｉ）の化合物に関連する化合物中のアミドがＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒの形態のものである場合、このアミド基中の第２級ヒドロキシルは生体内で容易に酸化されることが見出された。従って本発明は、そのような酸化の傾向がより少ない化合物、例えばそのような酸化的代謝を妨げるか又は遅くするためにこのヒドロキシルを含有するアミドの部分の上に追加の置換基が導入された化合物を提供する。例えば第２級アルコールを第３級アルコールにすることにより、その酸化は妨げられる。あるいはまた、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＲ’−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒにおけるように、ヒドロキシルを有する炭素の回りに追加の置換基を置いて酸化プロセスを遅くすることができ、ここで加えられるＲ’はその酸化を立体的に遅くするように位置する。他の例において、第２級ヒ
ドロキシルをエーテル又はエステル又はホスフェートエステルに修飾する；そしてそれらは第２級アルコールのプロドラッグとしても働くことができる。プロドラッグは、エステル又はホスフェートエステル加水分解によるような遊離の第２級アルコールへの代謝的切断を受けるので、そのようなプロドラッグは生体内で徐々にアルコール化合物を放出することにより、第２級アルコールの送達を延長することができる。
【００５０】
類似して、Ｒ１における水素結合受容基、例えばＣ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｐ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ≡Ｎ、ある種のエーテル酸素及びアシル化されずいくらかの塩基性を保持する第３級アミンの付加を用い、おそらく分子のこの部分の水相中に分配される傾向を向上させることにより、バイオアベイラビリティーを向上させることができる。同様に、ある種の水素結合供与体部分構造、例えば−ＯＨ及びＮＨも本発明の化合物の有効性を向上させることができ、そして多くの場合に式（Ｉ）の化合物中のアミドのＲ１基中に適切に導入される。さらに、Ｒ１中への２個のそのような部分構造の導入は、化合物の活性を強化することができる。従ってある態様において、式（Ｉ）の化合物は、Ｃ−ＮＨ−Ｃ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ＝Ｏ、Ｐ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、＝Ｎ、非−環状エーテル酸素、第３級非−アシル化アミン、５〜６員芳香環又はヘテロ芳香環、ある種の場合により置換されていることができる環状アミン、ＸがＣｌ、Ｆ及びＣＮから選ばれるＣ−ＸならびにＲ４がＨ又は場合により置換されていることができるヒドロカルビル基であり、ＣＴが３個の他の炭素原子に結合した炭素を示す式ＣＴ−Ｏ−Ｒ４の第３級炭素に結合した酸素から選ばれる少なくとも２個の部分構造をＲ１中に含む。同様に、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、アミン窒素又は環炭素によりピリミジン環に結合していることができる５〜８個の環メンバーを有する環状アミンあるいは−ＯＨを含む、ピリミジン環上の５位における（Ｙ基により示される）ある種の置換基により、化合物の活性を向上させることができる。他の態様において、Ｒ１はラクタム又はラクトン環あるいはケトンカルボニルを含む。好ましくは、Ｒ１を含有するアミド基は式Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ４のものではなく、ここでＲ４はＨ又はアミンを含有しない場合により置換されていることができるヒドロカルビル基であり、その部分構造は酸化的代謝分解を助長すると思われる。
【００５１】
上記の通り、本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを向上させるようにＲ１を選ぶことができ、そして多くの態様において、それは上記のもののような１種もしくはそれより多い極性官能基を含む。それは芳香環を含むことができる；しかしながら、それがアリール又はヘテロアリール基を示す多くの態様において、その基は極性の環、例えばアミド基で置換されたフェニル又はピロールもしくはイミダゾール環のようなヘテロアリール基あるいは環状アミンである。他の態様において、例えばトリフルオロメチルのように、Ｒ１にアルキル基上で１個もしくはそれより多いハロ置換基が導入され、それは水溶性を向上させることができ、及びまた代謝を妨げることができる。
【００５２】
いくつかの態様において、Ｒ１はヒドロキシル又はアルコキシもしくはヘテロアルコキシあるいは置換されたアミン基であり、Ｏ又はＮがカルボキシアミド窒素に直接結合してアシルヒドラジド又はヒドロキサメート誘導体を形成する；場合により置換されていることができるＣ１−Ｃ８アルコキシ又はＣ１−Ｃ８ヘテロアルコキシがいくつかの場合に好ましい。他の態様において、Ｒ１は場合により置換されていることができるアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヘテロアシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル基である。典型的には、Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルコキシ、置換されたアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２−アリールアルキル又はＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、ここで前記の基のそれぞれは場合により、そのような基に関して適しているとして本明細書に記載される置換基により置換されていることができる。多くの態様において、Ｒ１は場合により置換されていることができるＣ１−Ｃ８アルキル又はＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル基であり、それは環式基であるか又はそれ
を含むことができ、それは上記で挙げたもの、すなわちＣ−ＮＨ−Ｃ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ＝Ｏ、Ｐ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、＝Ｎ、非−環状エーテル酸素、第３級非−アシル化アミン、５〜６員芳香環又はヘテロ芳香環、ＸがＣｌ、Ｆ及びＣＮから選ばれるＣＸならびにＲ４がＨ又は場合により置換されていることができるヒドロカルビル基であり、ＣＴが３個の他の炭素原子に結合した炭素を示す式ＣＴ−Ｏ−Ｒ４の第３級炭素に結合した酸素から選ばれる少なくとも１個、そして好ましくは２個の基を含有する。いくつかの態様において、Ｒ１は、３〜８個の環メンバーを有し、その少なくとも１個はＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子である複素環式基を含む；フラノース及びピラノース環が含まれることがあり、そして他の場合にはラクタム、ラクトン又は窒素原子を含有する５〜６員非芳香環が含まれる。
【００５３】
Ｒ１を含んでなる基に関する好ましい置換基にはヒドロキシル、ハロ、特にＦ又はＣｌ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、ＣＮ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルアミン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２ならびに利用できる原子価が許す場合には＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）及び＝Ｎ−（Ｃ２−Ｃ８−ヘテロアルキル）が含まれる。これらの置換基中の各Ｒは、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アシル又はＣ２−Ｃ８ヘテロアシルである。Ｒ１の好ましい態様にはＨ、ＯＲ、ＮＨＲ、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣ２−Ｃ８ヘテロアルキルが含まれ、ここで各ＲはＨ又はＣ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ２−Ｃ８ヘテロアルキルを示し、そして各アルキル又はヘテロアルキルはちょうど記載した通りに、場合により置換されていることができる。
【００５４】
ある態様において、Ｒ１はＲ２−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−又はＲ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨＲ−又はＨＯ−ＣＨ２−ＣＨＲ−の形態のものであり、ここで各Ｒは独立してＣ１−Ｃ８アルキル又はヘテロアルキル基であり、且つ置換されていることができ、そして２個のＲ基が一緒に環化して３〜８員環を形成する場合、それはＮ、Ｏ及びＳから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を環メンバーとして含むことができる。これらの態様は、Ｒ１＝Ｒ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を有する化合物と区別され、それは追加のＲ基が、後者の基の場合に起こることが示された酸化的代謝を遅くするように位置するからである；かくしてこれらのＲ１の態様は、式（Ｉ）の化合物の所望の生物学的活性を助長する。
【００５５】
いくつかの態様において、Ｒ１は置換されたアルキル、シクロアルキル又はヘテロアルキル基を含み、それは好ましくは環状であり、−ＮＲ−（ＣＨ２）２−４［Ｎ］のようなアミノアルキレン基を介してアミド窒素に連結し、ここで［Ｎ］は式（Ｉ）において示されるカルボキシアミドの窒素を示す。この連結中のＲはＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルもしくはヘテロアルキルであることができ、それは例えば＝Ｏで置換されていることができる。そのような態様において、Ｒ１は、連結−ＮＲ−（ＣＨ２）２−４［Ｎ］の他にピラノース又はフラノース環を含むことができ、それは置換されていることができ、且ついくつかの場合には１個もしくはそれより多いヒドロキシル基、好ましくは２〜４個のヒドロキシル基で置換され、そしてそれは連結のＮに直接結合するか、あるいは場合により置換されていることができるＣ１−Ｃ４アルキレン又はヘテロアルキレンリンカー、例えばそれぞれ置換されていることができる（ＣＨ２）２−３又は−Ｏ（ＣＨ２）１−３によりその窒素に結合する。いくつかのそのような態様において、このアルキレンもしくはヘテロアルキレンリンカーは、これらに限られないがヒドロキシル、＝Ｏ又はＣ１−Ｃ４アルキルのような１個もしくは２個の置換基で置換されている。他のそのような態様において、Ｒ１は、３〜８個の環メンバーを有し、その最高で２個はＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子であることができるアリール、ヘテロアリール、炭素環式もしくは複素環式環Ｒｎを含むことができ、それは上記のアミノアルキレンリンカー、例えばＲｎ−（ＣＨ２）０−２
−ＮＲ−（ＣＨ２）２−４［Ｎ］を介して式（Ｉ）のカルボキシアミドに連結する。そのような態様において、環Ｒｎ又はＲｎをカルボキシアミド窒素に連結するリンカーは、１個もしくはそれより多いエーテル結合を含むことができるか、あるいはハロ、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ又はアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基のような１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる。
【００５６】
Ｒ１がカルボキシアミド窒素に結合する上記の−ＮＲ−（ＣＨ２）２−４［Ｎ］のような連結アミノアルキレン基を含んでなる他の態様において、Ｒ１はさらにＲＣ（＝Ｏ）−、ＲＯ−Ｃ（＝Ｏ）−又はＲ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−のようなアシル基を含み、ここで各Ｒは独立してＨ又は場合により置換されていることができるＣ１−Ｃ４アルキルもしくはヘテロアルキル基を示す。そのような態様において、Ｒ１は例えばＲ−Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−（ＣＨ２）２−４［Ｎ］の形態をとることができ、ここでＱは結合、Ｏ又はＮＲを示し、各Ｒは独立してＨ又は場合により置換されていることができるＣ１−Ｃ４アルキルもしくはヘテロアルキル基を示す。類似してＲ１は、アシル基に関して上記に記載したような−ＮＲ−（ＣＨ２）２−４［Ｎ］を介して結合するスルホニル、グアニジニル又はシアノグアニジニル基を含むことができる。
【００５７】
Ｒ１が上記の−ＮＲ−（ＣＨ２）２−４［Ｎ］のようなアミノアルキレン基を介してカルボキシアミド窒素に連結する他の態様において、Ｒ１はハロゲン化Ｃ１−Ｃ８アルキル又はヘテロアルキル、例えば多フッ素化Ｃ１−Ｃ４アルキル基を含み、それは水溶性及び遅い代謝を助長することができる。そのような態様の特定の例には、ＣＦ３ＣＦ２（ＣＨ２）０−３−ＮＲ−（ＣＨ２）２−４［Ｎ］のような基をＲ１として有する化合物が含まれる。
【００５８】
他の態様において、Ｒ１はラクタム、ラクトン又は複素環式環、例えば５〜６員環状エーテル又は４〜５個の環メンバーを有する非環状アミンを含み、それらのそれぞれは場合によりバイオアベイラビリティーを向上させることができる１個もしくはそれより多い置換基、例えばＣ１−Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、ハロ、例えば１個もしくはそれより多いフルオロ置換基又はＣＮで、あるいは２個もしくはそれより多いヒドロキシル置換基で置換されていることができる。ある態様において、Ｒ１はジカルボニル基、例えばＲＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−又はＲ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで各Ｒは独立してＨ又は場合により置換されていることができるＣ１−Ｃ８アルキルもしくはヘテロアルキル基又は場合により置換されていることができるＣ５−Ｃ１２アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル基である。
【００５９】
ある態様において、Ｒ１は（ＣＨ２）３−ＯＲ４又は（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ４）２を含む。これらの態様において、各Ｒ４はＨ又は場合により置換されていることができるＣ１−Ｃ２０ヒドロカルビル基であることができる。好ましくは、各Ｒ４はＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＮ（Ｒ４）２は、アルキル基に関して適した最高で２個の置換基を有し且つ場合によりＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１個の追加のヘテロ原子を含むことができる４〜７員環状アミンを示す。
【００６０】
ピリミジン、ピリジン及びアリール環上に他の置換基が含まれることもできる；特にＡｒにより示されるフェニル環は、場合によりアリール又はヘテロアリール環上に位置するのに適していると本明細書に記載される基で置換されていることができ、そしてある態様においてはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、ハロ及びＣＮから選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができる。
【００６１】
ピリジル環（３−位のアミド基の存在の故にニコチンアミドと言及することができる）
は、アリール環上に位置するのに適した最高で３個の置換基で置換されていることができ、従ってｎは０〜３であることができる。好ましくは、式（Ｉ）においてｎは０又は１である。ある態様において、式（Ｉ）のピリジル環は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、ハロ及びＣＮから選ばれる、そして好ましくはハロ、メチル、ＣＦ３及びＯＭｅから選ばれる１個の基で置換されている。他の態様において、ピリジル環は、式（Ｉ）中に示されるアミドによる以外に置換されておらず、すなわちｎは０である。
【００６２】
Ｗの典型的な態様には、一般的にアリール基に関する置換基として本明細書に記載される置換基が含まれる。これらにはハロ、Ｒ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ及びＮＯ２が含まれ、ここで各Ｒは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールであり、且つ各Ｒは場合によりアリール基上に置換基として存在することができる同じ基で置換されていることができる。Ｗに関する好ましい態様にはハロ及びＣＮ、ならびにＣＦ３、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ及びＮＲ２が含まれ、ここで各Ｒは独立してＨあるいは場合により＝Ｏ又はＷを含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）ことができる置換基のいずれかで置換されていることができるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００６３】
ピリミジン環は、５及び６位において基Ｙ及びＺで置換されていることもできる；これらの置換基は、アリール環に結合するのに適していると本明細書に記載されるものから選ばれ、そして典型的には少なくとも１個のそのような基が、特に５位に存在する。
【００６４】
Ｙ及びＺにより示される置換基にはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが含まれるが、これらに限られず、それらのそれぞれは場合によりハロ、＝Ｏ（１個の原子上に２つの利用可能な原子価がある場合）、Ｒ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ及びＮＯ２で置換されていることができ、ここで各Ｒは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル又はＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、且つＨ以外の各Ｒは場合によりアリール基上に置換基として存在することができる同じ基で置換されていることができる。さらに、Ｙ及びＺは独立してＨ、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＣＯＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３又はＮＯ２であることができ、ここで各Ｒは独立してＨ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−８Ｃ）ヘテロアルキル、（１−８Ｃ）アシル、（１−８Ｃ）ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールであり、且つ各Ｒは場合によりＲを含む各基に関して適した置換基として上記で記載した同じ基で置換されていることができる。
【００６５】
好ましくは、ＹはＨではなく、従ってピリミジン環の５位は一般に置換されている。ある態様において、Ｙはハロ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２及びＲから選ばれ、ここで各ＲはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリールアルキル及びＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから選ばれる場合により置換されていることができる基であり、且つここでＮＲ２の２個のＲ基は場合により環化して、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１
〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環を形成することができる。Ｙの好ましい態様にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシ；ジメチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル及びモルホリン−４−イル；ならびにメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、シクロブチル及びシクロペンチルが含まれる。
【００６６】
ピリミジンの６位も置換されていることができ、Ｚはハロ、ＮＯ２あるいはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル及びヘテロアシルより成る群から選ばれる場合により置換されていることができるメンバーのような置換基を示すことができるか、あるいはＺはＮＲ２であり、ここで各Ｒは独立してＨ又は場合により置換されていることができるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヘテロアシル、アリール又はアリールアルキル基あるいはこれらの基のいずれかのヘテロ形態である。ピリミジンの６位はそのように置換されていることができるが、多くの態様においてそれは非置換であり、すなわちＺはＨを示す。
【００６７】
Ａｒは場合により置換されていることができるフェニルを示す；多くの態様において、Ａｒは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ、ＯＲ、ＮＯ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＮＲ２及びアシルより成る群から選ばれる少なくとも１個そして好ましくは２個もしくはそれより多い置換基で置換されたフェニルを示し、ここで各Ｒは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル又はアリールである。多くの態様において、Ａｒは少なくとも１個のハロで置換されており、そしてある態様において、それはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ及びハロから選ばれる１〜２個の基で置換されており；そのような態様におけるハロは、いくつかの場合、好ましくはＣｌ又はＦである。Ａｒのある態様は、フェニルがピリミジン環に連結する炭素に対してオルト位でＦ又はＣｌにより置換されたフェニルを含み、その位置は簡単に言及するために（ｆｏｒ  ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）、２位と言及される。いくつかのそのような態様において、Ａｒはさらに第２の置換基を含み、それも５位におけるハロであることができる。式（Ｉ）の化合物の他の構造成分のそれぞれの好ましい特徴と組み合わされることができるＡｒに関する好ましい態様は、フェニル環の２位にＦ又はＣｌを有し、５位にＣｌ又はＦを有する。
【００６８】
本発明の化合物の１つのサブグループは、化合物が式（ＩＩ）：
【００６９】
【化２】
0005616063.tif 000003
【００７０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びｍは、式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループに関して定義した通りであり；
Ａｒは場合により１個もしくは２個のハロで置換されていることができるフェニルである］
を有する式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループならびにその塩及び立体異性体である。
【００７１】
本発明の化合物の別のサブグループは、化合物が式（ＩＩＩ）：
【００７２】
【化３】
0005616063.tif 000004
【００７３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｍは、式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループに関して定義した通りであり；
Ｒ５は２個のハロで置換されたアルキルであるか；あるいはＲ５はアルコキシアルキルである］
を有する式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループならびにその塩及び立体異性体である。
【００７４】
上記の通り、置換基内に含まれるいずれのアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アシル、ヘテロアシル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基も、それ自身がそのような基に関して典型的な置換基で置換されていることができる。これらの置換基は、基のすべての利用可能な位置、好ましくは１〜２個の位置又はより好ましくは１個のみの位置を占有することができる。
【００７５】
式（Ｉ）中に描かれているものを含むアリール部分のいずれかが、特にフェニル部分が、場合により少なくとも２個の置換基を含有することができると記述される場合、それらの置換基がアリール環上の隣接位置を占有することができるなら、それらは一緒になった時に５〜７員炭素環式もしくは複素環式環を形成することができる。そのような環の例にはフェニル環上に縮合したジオキソラン又はピリジン環に縮合したオキサゾールが含まれる。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物を、塩酸、硫酸、臭化水素酸又はリン酸のような無機酸の塩あるいは酢酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、クエン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸及びグルクロン酸などのような有機酸の塩を含むそれらの製薬学的に許容され得る酸−付加塩の形態で供給することができる。式（Ｉ）の化合物上にカルボキシル部分が存在する場合、ナトリウム、カリウム又はアンモニウム塩のような製薬学的に許容され得るカチオンとの塩として化合物を供給することもできる。
【００７７】
実際にいくつかがそうであるように、式（Ｉ）の置換基のいずれかがキラル中心又は回転異性体（アトロプ異性体）を含有する場合、式（Ｉ）の化合物は、単離された立体異性体及びこれらの立体異性体の混合物の成分の両方として、そのそれぞれの立体異性体を含む。そのような立体異性体の混合物は、１つのキラル中心が存在する場合、ラセミ体であることができるか、あるいは１対のエナンチオマーの一方のエナンチオマーにおいて豊富であることができる。１つより多い立体異性中心が存在する場合、本発明は、いずれかの中心又は両方の中心が一方の異性体において豊富であるか、又はいずれの中心も一方の異
性体において豊富ではない混合物を含む。
【００７８】
本発明の化合物の合成
本発明の化合物の製造のために、複数の合成経路を用いることができる。一般に、通常の出発材料から、当該技術分野において既知の反応を用いてそれらを合成することができる。代表的な方法を下記に示し、追加の方法は、引用することによりこれらの合成法に関するそれらの記述が本明細書の内容となる公開特許出願、米国特許第２００４−０１３２１５９−Ａ１号明細書及び米国特許第２００５／０００４１４３−Ａ１号明細書に記載されている。
【００７９】
スキーム１は、本発明の化合物に必要な置換パターンを有するピリミジン環の構築のための一般的な方法を示す。最初にアミジンを製造する；典型的には、例示される通りに、対応するアリールニトリルからこれらを製造することができる。次いでアミジンを置換マロンアルデヒド誘導体と反応させ、２−アリール置換ピリミジノンを与える。スキーム１においてＸにより示される基は、典型的にはアルキル、アリール、シクロアルキル、アルコキシ又はジアルキルアミノである。
【００８０】
【化４】
0005616063.tif 000005
【００８１】
スキーム２は、本発明の化合物の多くの製造のために用いられた一般的な戦略を例示しており、化合物のいくつかは表１に含まれる。上記に示した通りにアミジン部分の環化によりピリミジノン環を製造し、典型的には塩化チオニル／ＤＭＦを用いて、あるいはＰＯＣｌ３を用いて、ピリミジノンを４−ハロピリミジンに転換する。次いでピリミジン環上のハロ基を３−置換４−アミノピリジンにより置き換え、ピリジン環上にカルボキシレートエステルを有する多様な中間体を得る。このエステル基は、スキーム１に示される通り、容易に遊離のカルボン酸に加水分解され、次いでカルボニル炭素を介してピリジル環に連結する式（Ｉ）のＡ基を有する多様な本発明のカルボキシアミドに容易に転換され得る。
【００８２】
この反応に必要なマロンアルデヒドは、典型的にはＬＤＡ及びギ酸エチルを用いる対応するエステルのホルミル化により製造される。これらの条件を用い、例えばＸがアルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はジアルキルアミンを示す化合物を容易に製造することができる。
【００８３】
【化５】
0005616063.tif 000006
【００８４】
下記に示す反応スキーム３及び４は、ピリミジン核のさらなる置換を許すピリミジン核への経路を示す。スキーム３及び４におけるピリミジノンを形成するために、上記で使用したマロンアルデヒド誘導体ではなくて、マロネート又はシアノアセテート誘導体を用いる。これは、式（Ｉ）中のＺに対応する６位における置換基を有するピリミジンを与える。
【００８５】
【化６】
0005616063.tif 000007
【００８６】
下記のスキーム５は、上記のスキーム２で用いられる３−カルボキシ−置換−４−アミノピリジンを、ピリジン金属化の化学を用いていかにして製造できるかを例示する。金属化は、保護された４−アミノピリジンに隣接するカルボン酸又はエステルを導入する。この方法で製造される４−アミノピリジンを、スキーム６に示す通り、ピリジン環上のアミ
ン置換基からｔ−ＢＯＣを切断することにより、アリールピリミジンにカップリングさせることができる。次いでスキーム６に示す通り、加水分解及び続くアミド形成により、エステルを所望のカルボキシアミドに転換することができる。あるいはまた、エステルを最初に所望のアミドに転換し、次いでハロピリミジンに結合させることができる。しかしながら、１つのカルボン酸化合物の製造が、それぞれ周知のアミド形成条件を用いる１段階で多様なカルボキシアミド生成物を製造することを可能にするように、多くの場合に前者の方法が用いられる。
【００８７】
【化７】
0005616063.tif 000008
【００８８】
【化８】
0005616063.tif 000009
【００８９】
このスキームは、一般的に本発明の５−メトキシピリミジン化合物の製造に用いられ得、表１中の多くの化合物の合成のために用いられた。さらに、当該技術分野で既知の通り、熱ＤＭＦ中でヨウ化リチウムを用い、メトキシ基を切断することができるので、このスキームから他の５−アルコキシ誘導体を得ることができる。得られるヒドロキシピリミジンをＯ−アルキル化することができるか、あるいはアルコキシ、アシルオキシ及び類似の置換基の導入のために周知の条件下で他に誘導体化することができる。
【００９０】
【化９】
0005616063.tif 000010
【００９１】
スキーム７において製造されるカルボン酸を種々のアミンとカップリングさせることにより、本発明の範囲内のイソプロピルピリミジンを製造するためにこのスキームを一般的に用いることができる。アミノピリジンのクロロピリミジンへのカップリングを行なうためのパラジウム触媒の使用は、下記の実施例中に記載するナトリウムヘキサメチルジシラザンのようなより強い塩基の使用により避けられ得る（実施例３を参照されたい）。
【００９２】
【化１０】
0005616063.tif 000011
【００９３】
スキーム８は、ピリミジン環の５位にシクロプロピル基を有する化合物の製造を描いている。この方法を用いて、ピリジン環上に種々のカルボキシアミド基を有する５−シクロプロピルピリミジンを製造することができる。
【００９４】
スキーム９は、対応する５−シクロブチルピリミジン化合物の合成を描いており、シクロブチル酢酸のメチルエステルの製造を示し、それからピリミジンが構築される。
【００９５】
【化１１】
0005616063.tif 000012
【００９６】
スキーム１０は、同じ一般的な方法を用いる本発明の５−ジメチルアミノ化合物の合成を示す。類似して環状アミンを導入することができる。
【００９７】
【化１２】
0005616063.tif 000013
【００９８】
スキーム１１を一般的に用い、ベンジル基上に置換を有するものを含むベンジルオキシピリミジンを製造することができ、ならびに他のアルコキシ置換化合物を製造することができる。メトキシ化合物と同様に、これらのベンジルオキシ化合物を用いて、例えば接触水素化を用いてベンジル基を除去し、続いて得られるヒドロキシピリミジンをアルキル化又はアシル化することにより、他の５−Ｏ置換化合物を製造することができる。
【００９９】
【化１３】
0005616063.tif 000014
【０１００】
スキーム１２は、式（Ｉ）中のＹがｔｅｒｔ−ブチル基である本発明の化合物の製造のための上記の方法の使用を例示している。
【０１０１】
【化１４】
0005616063.tif 000015
【０１０２】
この例は、式（Ｉ）中のＲ１に対応する基が望ましくない第２級ヒドロキシルを有する化合物の製造を示しているが、上記のもののような第３級ヒドロキシルを有するＲ１基ならびに本明細書に記載される式（Ｉ）の範囲内であるＲ１の多くの他の変形を導入するためにそれを用いることができる。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物のピリジンＮ−オキシドが望まれる場合、例えばメタ−クロロペルオキシ安息香酸又は過酢酸のような普通に既知の酸化試薬を用いて、ピリジン化合物をＮ−オキシドに酸化することができる。
【０１０４】
投与及び使用
さらなる側面において本発明は、本明細書で規定される式（Ｉ）の化合物又は本明細書で規定される式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物の治療的に有効な量及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物に関する。該製薬学的組成物は、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染の処置において有用であり、またＨＣＶ複製の阻害のためにも有用である。本明細書で用いられる「治療的に有効な量」という用語は、組織、系、動物又は人間において、研究者、獣医学者、医師又は他の臨床医が本発明を見て求めている生物学的もしくは医学的反応を引き出す活性化合物又は成分又は製薬学的薬剤の量を意味し、反応には症状の軽減、予防的活性、処置されている疾患の安定化及び／又は縮小が含まれる。
【０１０５】
さらにもっと別の側面において、本発明は本明細書で規定される製薬学的組成物の調製方法に関し、それは製薬学的に許容され得る担体を本明細書で規定される式（Ｉ）の化合物又は本明細書で規定される式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物の治療的に有効な量と緊密に混合することを含んでなる。
【０１０６】
従って本発明の化合物又はそのいずれかのサブグループを、投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。適した組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合によりその付加塩の形態にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的、直腸的、経皮的又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含んでなるが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調製物に転換されることが意図されている固体形態の調製物も含まれる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を含んでなることができ、それらは場合により皮膚に有意な悪影響を導入しない小さい割合におけるいずれかの性質の適した添加剤と組み合わされていることができる。
【０１０７】
本発明の化合物を経口的吸入又は吹入を介して、この方法を介する投与のために当該技術分野で用いられる方法及び調製物により投与することもできる。かくして一般に本発明の化合物を、溶液、懸濁剤又は乾燥粉剤の形態で肺に投与することができ、溶液が好ましい。経口的吸入又は吹入を介する溶液、懸濁剤又は乾燥粉剤の送達のために開発されたいずれの系も、本化合物の投与に適している。
【０１０８】
かくして本発明は、式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる、口を介する吸入又は吹入による投与に適応させられた製薬学的組成物も提供する。本発明の化合物を、霧状にされた（ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ）かもしくはエアゾールにされた（ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ）投薬量における溶液の吸入を介して投与することができる。
【０１０９】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投薬形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる単位投薬形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、座薬、粉剤小包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁剤など、ならびに分離されたそれらの複数である。
【０１１０】
一般に、式（Ｉ）の化合物の１日の抗ウイルス的有効量は、体重のｋｇ当たり０．００１ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは体重のｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ、そしてさらにもっと好ましくは体重のｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜１０ｍｇであると思われる。必要な投薬量を、１日を通じて適した間隔における１、２、３、４回又はそれより多い（細分−）投薬量として投与するのが適しているかも知れない。該（細分−）投薬量を、例えば単位投薬形態物当たり１〜１０００ｍｇ、そして特に５〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位投薬形態物として調製することができる。
【０１１１】
正確な投薬量及び投与の頻度は、当該技術分野における熟練者に周知である通り、用いられる特定の式（Ｉ）の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重度、特定の患者の年令、体重、性別、障害の程度及び一般的な身体条件ならびに患者が摂取してい得る他の投薬に依存する。さらに、処置される患者の反応に依存して、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、該１日の有効量を減少させるかもしくは増加させることができることは、明らかである。従って上記で言及した１日の有効量範囲は、単に指針である。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス性を示す。本発明の化合物及び方法を用いて処置され得るウイルス感染及びそれらに関連する疾患には、ＨＣＶ及び他の病原性フラビウイルス、例えば黄熱病、デング熱（１〜４型）、セントルイス脳炎、日本脳炎、マリーバレー脳炎、西ナイルウイルス及びクンジンウイルス（Ｋｕｎｊｉｎ  ｖｉｒｕｓ）によりもたらされる感染が含まれる。ＨＣＶと関連する疾患には進行性肝線維症、炎症及び肝硬変に導く壊死、末期肝臓病ならびにＨＣＣが含まれ；他の病原性フラビウイルスに関し、疾患には黄熱病、デング熱、出血性熱及び脳炎が含まれる。さらに、複数の本発明の化合物がＨＣＶの突然変異株に対して活性である。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループ、それらのＮ−オキシド、付加塩又は立体化学的異性体の抗ウイルス性のために、特にそれらの抗−ＨＣＶ性のために、それらはウイルス感染、特にＨＣＶ感染を経験している患者の処置において、ならびにこれらの感染の予防のために有用である。一般に本発明の化合物は、ウイルス、特にＨＣＶのようなフラビウイルスに感染した温血動物の処置において有用であり得る。
【０１１４】
従って本発明の化合物又はそのいずれかのサブグループを薬剤として用いることができる。該薬剤としての使用又は処置方法は、ウイルス感染した患者又はウイルス感染を受け易い患者に、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染と関連する状態を防除するのに有効な量を全身的に投与することを含んでなる。
【０１１５】
本発明は、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染の処置又は予防のための薬剤の製造における
本化合物又はそのいずれかのサブグループの使用にも関する。
【０１１６】
本発明はさらにウイルス、特にＨＣＶに感染したかもしくはウイルス、特にＨＣＶに感染する危険にある温血動物の処置方法に関し、該方法は、本明細書に規定される式（Ｉ）の化合物又は本明細書に規定される式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物の抗−ウイルス的に有効な量を投与することを含んでなる。
【０１１７】
以前から既知の抗−ＨＣＶ化合物、例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ポリエチレングリコール化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロン−α及び／又はリバビリンと式（Ｉ）の化合物の組み合わせを、組み合わせ治療における薬剤として用いることもできる。「組み合わせ治療」という用語は、ＨＣＶ感染の処置、特にＨＣＶによる感染の処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物として、必須の（ｍａｎｄａｔｏｒｙ）（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）場合により他の抗−ＨＣＶ化合物を含有する製品に関する。
【０１１８】
抗−ＨＣＶ化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＭ２８３、Ｒ８０３、ＪＴＫ−１０９及びＪＴＫ−００３；ＨＣＶプロテアーゼ（ＮＳ２−ＮＳ３及びＮＳ３−ＮＳ４Ａ）阻害剤、国際公開第０２／１８３６９号パンフレットの化合物（例えば２７３頁、９〜２２行及び２７４頁４行から２７６頁１１行を参照されたい）、ＢＩＬＮ−２０６１、ＶＸ−９５０、ＳＣＨ５０３０３４；ヘリカーゼ及びメタロプロテアーゼ阻害剤、ＩＳＩＳ−１４８０３を含むＨＣＶ生活環中の他の標的の阻害剤；免疫調節剤、例えばα−、β−及びγ−インターフェロン、ポリエチレングリコール誘導体化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｚｅｄ）インターフェロン−α化合物、細胞におけるインターフェロンの合成を刺激する化合物、インターロイキン類、１型ヘルパーＴ細胞反応の発現を強化する化合物ならびにチモシン（ｔｈｙｍｏｓｉｎ）；他の抗ウイルス剤、例えばリバビリン、アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）及びテルビブジン（ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ）、内部リボソーム侵入の阻害剤、広範囲ウイルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤（例えば米国特許第５，８０７，８７６号明細書、米国特許第６，４９８，１７８号明細書、米国特許第６，３４４，４６５号明細書、米国特許第６，０５４，４７２号明細書、国際公開第９７／４００２８号パンフレット、国際公開第９８／４０３８１号パンフレット、国際公開第００／５６３３１号パンフレットの化合物、ならびにミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）及びその誘導体ならびにＶＸ−９５０、ＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８及び／又はＶＸ−９４４を含むがこれらに限られない）；あるいは上記のいずれかの組み合わせから選ばれる薬剤を包含する。
【０１１９】
従って本発明は、ＨＣＶウイルスに感染した哺乳類におけるＨＣＶ活性の阻害に有用な薬剤の製造のための上記で定義された式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループの使用に関し、ここで該薬剤は組み合わせ治療において用いられ、該組み合わせ治療は、好ましくは式（Ｉ）の化合物及び他のＨＣＶ阻害化合物、例えば（ポリエチレングリコール化）ＩＦＮ−α及び／又はリバビリンを含んでなる。
【０１２０】
本発明の１つの態様において、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染の処置に有効な組成物；ならびに組成物をＣ型肝炎ウイルスによる感染の処置のために用いることができることを示すラベルを含んでなる包装材料を含んでなる製品を提供し；ここで組成物は式（Ｉ）の化合物もしくはそのいずれかのサブグループ又は本明細書に記載される組み合わせを含んでなる。
【０１２１】
本発明の他の態様は、可能性のある薬剤がＨＣＶ感染、成長又は両方を阻害する能力を決定するための試験又はアッセイにおける標準又は試薬として用いるのに有効な量で、式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループあるいは式（Ｉ）の化合物又は製薬学的
に許容され得るその塩と抗−ＨＣＶ化合物又は製薬学的に許容され得るその塩を組み合わせている本発明に従う組み合わせを含んでなるキット又は容器に関する。本発明のこの側面は、製薬学的研究プログラムにおいてその用途を見出すことができる。従って本発明の化合物を、ＨＣＶ処置における該化合物の有効性を測定するためのアッセイのような、高−処理量標的−被検体アッセイにおいて用いることもできる。
【発明を実施するための形態】
【０１２２】
実施例
以下の実施例は本発明を例示することを意図しており、制限することを意図していない。特定の実施例が本明細書に記載される式（Ｉ）内に適合し得ないとしても、実施例のあるものは式（Ｉ）の化合物の合成に容易に適応させられる方法を例示している。当該技術分野における通常の熟練者にわかる通り、本明細書に記載される種々の態様及び合成法を組み合わせることが可能であり、且つ周知の又は市販の代替品の使用により出発材料を改変して、本明細書に例示されていない多くの変形を製造することができる：そのような組み合わせ及び変更は、本発明の範囲内である。
【実施例１】
【０１２３】
［２−（３−クロロフェニル）−ピリミジン−４−イル］ピリジン−４−イルアミンの合成
【０１２４】
【化１５】
0005616063.tif 000016
【０１２５】
乾燥トルエン（７ｍＬ）中の（乳棒で粉砕された）塩化アンモニウム（１．１７ｇ，２１．８ミリモル）の激しく攪拌され冷却された（０℃）懸濁液に、トリメチルアルミニウムの溶液（１０．９ｍＬ，ヘキサン中の２Ｍ溶液，２１．８ミリモル）を２０分かけて滴下した。滴下すると沸騰が起こった。混合物を室温で１５分間攪拌した。この溶液に、乾燥トルエン（５ｍＬ）中の３−クロロベンゾニトリル（１．０ｇ，７．２ミリモル）の溶液を１０分かけて滴下した。溶液を８０℃に１２時間加熱し、次いで冷却し、クロロホルム（１００ｍＬ）中のシリカゲル（３０ｇ）の激しく攪拌されるスラリ中にゆっくり移した。スラリを室温で１０分間攪拌し、次いで濾過した。フィルターケークをメタノールで洗浄し（３ｘ１００ｍＬ）、濾液を蒸発させて白色の固体とし、それを１０％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）及びジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に溶解した。溶液を振り、有機層を捨てた。飽和ＮａＯＨ水溶液を用いて水層をｐＨ１４に塩基性化し、クロロホルムで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて黄色の油とし、それは固化した（８１３ｍｇ，７２％）。ＥＩＭＳ：１５４  Ｍ＋。
【０１２６】
あるいはまた、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いてこれらのアミジン中間体を合成することができる：
【０１２７】
【化１６】
0005616063.tif 000017
【０１２８】
乾燥ジエチルエーテル中の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（６３ｍＬ，０．３モル）の攪拌された０℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２Ｍ，１５０ｍＬ，０．３モル）を滴下した。白色の懸濁液が生成し、それに２−フルオロ−５−クロロベンゾニトリル（２１．０ｇ，０．１４モル）を５分かけて加えた。得られる有機混合物を室温に温め、２時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、３Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（２４０ｍＬ）の添加により反応をクエンチングした。混合物を０．５時間攪拌してから水（６００ｍＬ）を加えた。紫色の有機層を捨て、飽和ＮａＯＨ（水溶液）を用いて水層をｐＨ１４に塩基性化した。水層をＣＨＣｌ３で抽出し（５ｘ１００ｍＬ）、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。蒸発は、所望の生成物を黄色の固体として与えた（１６．２ｇ，収率７３％）。
【０１２９】
ピリミジンの５−位に置換基を有していない（Ｙ＝Ｈ）化合物をアミジンから、例えばスキーム２において典型的に用いられるマロンアルデヒド又はマロネート誘導体の代わりにプロピオル酸エステルを用いることにより製造することができる。
【０１３０】
【化１７】
0005616063.tif 000018
【０１３１】
乾燥エタノール（２０ｍＬ）中の３−クロロベンズアミジン（１ｇ，６．４７ミリモル）の溶液に、プロピオル酸エチル（９８３ｍＬ，９．７０ミリモル）を１分かけて滴下した。溶液を６０℃に加熱し、乾燥エタノール（１５ｍＬ）中の水酸化カリウム（６４０ｍｇ，９．７０ミリモル）の溶液を１時間かけて滴下した。滴下したら、混合物を８０℃で２４時間加熱し、次いで冷却し、蒸発させた。残留物を水中に溶解し、１０％ＨＣｌ水溶液を用いて溶液をｐＨ４に酸性化し、そうすると白色の沈殿が生成し、それを濾過し、真空中で乾燥した（７４２ｍｇ，５６％）。
【０１３２】
【化１８】
0005616063.tif 000019
【０１３３】
オキシ塩化リン（５ｍＬ）中の粗２−（３−クロロフェニル）−ピリミジン−４−オン（１９７ｍｇ，０．９ミリモル）の懸濁液を０．５時間加熱還流し、次いで冷却し、蒸発
させた。残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３を用いて溶離）により精製し、所望の生成物を白色の固体として与えた（１９１ｍｇ，収率８９％）。ＥＩＭＳ：２２５  Ｍ＋。
【０１３４】
この中間体を用いて、本明細書に記載される方法により本発明のカルボキシアミド化合物を製造することができる：ピリミジン上の４−クロロ置換基を下記の通りにアミノピリジンで置き換えることができる。
【実施例２】
【０１３５】
２−メトキシマロンアルデヒドの製造
【０１３６】
【化１９】
0005616063.tif 000020
【０１３７】
Ｎ２下に０℃においてエーテル（８０ｍｌ）中のギ酸エチル（４．２ｇ，５６．７ミリモル）の溶液に、金属Ｎａの小片を加え、続いてメトキシ酢酸エチル（６．６９ｇ，５６．７０ミリモル）を滴下した。反応物を０℃で３０分間攪拌し、周囲温度に温めた。室温で４時間の後、反応物を仕上げ、生成物をさらなる精製なしで用いた。生成物を貯蔵溶液として冷蔵保存した。
【実施例３】
【０１３８】
５−イソプロピルピリミジン化合物の製造
【０１３９】
【化２０】
0005616063.tif 000021
【０１４０】
−２０℃において３０ｍｌのテトラヒドロフラン（無水）中のジイソプロピルアミン（１５．４ｍｌ，１１０ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルチリウム（２．５Ｍ  ヘキサン，４８ｍｌ，１２０ミリモル）を滴下した。溶液を０℃で４０分間攪拌した。次いで混合物を−７８℃に冷却し、イソ吉草酸エチル（１３．０ｇ，１００ミリモル）を滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次いでギ酸エチル（７．４１ｇ，１００ミリモル）を加え、反応混合物を１時間攪拌しながら室温に温めた。５−クロロ−２−フルオロベンズアミジン（１７．０ｇ，１００ミリモル）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中に溶解し、１０分かけて反応混合物に加え、続いて１８時間還流させた。真空下で溶媒を除去し、残留物をクロロホルム（１５０ｍｌ）及び水（１５０ｍｌ）中に懸濁させた。塩基性の水相を分離し、濾過していくらかの沈殿を除去した。氷酢酸を用いて濾液をｐＨ５に酸性化し、酢酸エチルで抽出し（２ｘ２５０ｍｌ）、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、溶媒を除去して３．４３ｇの生成物を与えた。
【０１４１】
【化２１】
0005616063.tif 000022
【０１４２】
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリミジン−４−オン（３．４３ｇ，１２．９ミリモル）を塩化チオニル（１５ｍｌ，２０５ミリモル）中に懸濁させ、３滴のＤＭＦを加えた。混合物を８０℃に３０分間加熱し、次いで真空下で過剰の塩化チオニルを除去した。残留物を氷（５０ｍｌ）及びクロロホルム（５０ｍｌ）で処理した。生成物をクロロホルム層中に抽出した。１０％炭酸ナトリウム（冷）を用いてクロロホルムを洗浄し、クロロホルム層を硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥した。次いで溶媒を除去し、３．３２ｇの生成物を与えた。
【０１４３】
【化２２】
0005616063.tif 000023
【０１４４】
ＢＩＮＡＰ（２３３ｍｇ，０．３７５ミリモル）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（５６．１ｍｇ，０．２５ミリモル）を８ｍｌのジオキサン（無水）中で合わせ、５分間加熱し、続いて２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）―４−クロロ−５−イソプロピルピリミジン（１．４２ｇ，５ミリモル）、４−アミノ−３−ピリジンカルボン酸メチル（９１２ｍｇ，６ミリモル）及び炭酸セシウム（２．２８ｇ，７．０ミリモル）を加えた。混合物を９０℃に終夜加熱した。真空下でジオキサンを除去し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を用いて固体残留物を磨砕し、濾過して、炭酸セシウムを含有する７６７ｍｇの生成物を与え、それをさらなる精製なしで直接次の段階において用いた。
【０１４５】
あるいはまた、より強い塩基を用いると、パラジウム触媒を使用せずにカップリングを行なうことができる。この代法を以下の実施例により示す：
【０１４６】
【化２３】
0005616063.tif 000024
【０１４７】
クロロピリミジン（１０ｇ，３５ミリモル）及び４−アミノ−３−エステル−ピリジン（５．８７ｇ，３８．６ミリモル）をオーブン乾燥されたフラスコ（１Ｌ）中に入れ、それを排気し且つ窒素で３回フラッシングした。窒素下で、無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）をフラスコ中にカニューレで入れた。両方の材料を溶解してから温度を０℃に下げた。次いで溶液中に、ＴＨＦ中のナトリウムヘキサメチルジシラザン（１Ｍ，１０５ｍＬ）を迅速にカニューレで入れた。混合物を０℃〜１５℃において４時間攪拌した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）を加え、溶媒を真空下で蒸発させた。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）を粗混合物に加えた。分離の後、水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した（５００ｍＬｘ３）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。暗褐色の粗固体を１２０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて磨砕し、明褐色の固体（６．６６ｇ，４８％）を純粋な所望の生成物として与えた。
【０１４８】
【化２４】
0005616063.tif 000025
【０１４９】
上記のエステル（６３０ｍｇ，１．５７ミリモル）を１０ｍｌのメタノール中に懸濁させ、４ｍｌの２．０Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）で処理した。混合物を３０分間還流させ、次いで冷却し、真空下で濃縮してメタノールを除去した。６Ｍ  ＨＣｌを用いて水溶液を酸性化し（ｐＨ５）、濾過して生成物を得た；収量は１８０ｍｇであった。
【０１５０】
【化２５】
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【０１５１】
酸（１９３ｍｇ，０．５ミリモル）をＤＭＦ（無水，６ｍｌ）中に懸濁させ、カルボニルジイミダゾール（１６２ｍｇ，１．０ミリモル）で処理し、６０℃に２時間加熱した。シクロプロピルアミン（１１４ｍｇ，２．０ミリモル）を加え、溶液を室温で終夜攪拌した。混合物を濾過し、濾液をＨＰＬＣ精製に供した。収量：３４ｍｇ。
【実施例４】
【０１５２】
５−メトキシピリミジン化合物の製造
【０１５３】
【化２６】
0005616063.tif 000027
【０１５４】
３の製造：
イミノクロロ化合物１（５ｇ，１８．３ミリモル，１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６７０ｍｇ，０．７ミリモル，０．０４当量）及びＢＩＮＡＰ（６８４ｍｇ，１．１ミリモル，０．０６当量）を、不活性雰囲気下でジオキサン（２８０ｍＬ）中に懸濁させた。ジオキサン（９０ｍＬ）中のアミン２（３．０７ｇ，２０．２ミリモル，１．１当量）の溶液／懸濁液を穏やかな速度で加え、続いてＣｓ２ＣＯ３（１１．９ｇ，３６．５ミリモル，２当量）を加えた。次いで混合物を窒素下で９５℃に１８時間加熱した。温反応混合物を次いでＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）を介して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ）パッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで濾液を真空中で濃縮して、約１００ｍＬの体積にした（乾固しない）。懸濁液を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥した。生成物３がクリーム色の固体  ４．９２ｇとして得られた，収率６９％：純粋。
【０１５５】
４の製造：
エステル３（１．６ｇ，４．１ミリモル）、ＮａＯＨ（１．５〜１．８当量，０．３ｇ，７．５ミリモル）、水（５ｍＬ）及びジオキサン（５０ｍＬ）の懸濁液を６５℃に０．５時間加熱した。反応物を室温に冷まし、ｐＨ４が得られるまで１Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えた。懸濁液を濾過し、水で洗浄した。生成物４を真空中で４０℃において終夜乾燥した，１．１ｇ，収率７１％（クリーム色の固体）。
【０１５６】
５の製造
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の酸４（１ｇ，２．６７ミリモル）及びＣＤＩ（０．８６５ｇ，５．３３ミリモル，２．０当量）の懸濁液を、Ｎ２下に７５℃で０．５〜２時間加熱した。反応物を室温に冷まし、シクロプロピルアミン（０．３ｍＬ，４．１ミリモル，１．５当量）及びトリエチルアミン（０．４ｍＬ，２．６７ミリモル）を加えた。反応物を１８時間攪拌した。次いで反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。純粋な生成物が白色の固体として得られた，０．７１ｇ，収率６５％。
【実施例５】
【０１５７】
５−シクロプロピルピリミジンを有する化合物の製造
【０１５８】
【化２７】
0005616063.tif 000028
【０１５９】
７の製造：
１．４２ｇ（５．０ミリモル）の（６）に、２．２ｇ（７．０ミリモル）の炭酸セシウム、０．０５６ｇ（０．２５ミリモル）のＰｄ（ＯＡｃ）２、０．２３３ｇ（０．４４ミリモル）のＢＩＮＡＰ及び０．９１２ｇ（６．０ミリモル）の４−アミノ−３−メチルエステルピリジンを加えた。１０ｍｌの無水１−４−ジオキサンを加え、混合物を９０℃に終夜加熱した。減圧によりジオキサンを除去し、材料を酢酸エチルで洗浄した。
【０１６０】
８の製造：
０．３５ｇ（１．２４ミリモル）の（７）に、８ｍｌのメタノール及び３ｍｌの１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加えた。混合物を７０℃に２時間加熱し、冷却し、次いで１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化した。生成物を真空濾過により集め、少量の水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥した。
【０１６１】
９の製造：
０．２２３ｇ（０．５８９ミリモル）の（８）に、０．１９ｇ（０．１８ミリモル）のＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾールを加えた。混合物を４ｍｌの無水ＤＭＦで処理し、７０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷まし、０．１６８ｇ（２．９ミリモル）のシクロプロピルアミンを加え、反応物を室温で終夜攪拌した。次いで反応物を濾過し、調製的ＨＰＬＣにより精製した。
【実施例６】
【０１６２】
５−シクロブチルピリミジン化合物の製造
【０１６３】
【化２８】
0005616063.tif 000029
【０１６４】
シクロブチル酢酸メチルの製造：
シクロブチルメタノール（２５ｇ，０．２９０モル）及びメタンスルホニルクロリド（３３．２５ｇ，０．２９０モル）の混合物を、２．５時間かけてピリジンを滴下しながら０℃で攪拌した。反応混合物を終夜０℃に保ち、次いで１５０ｍｌの氷冷１０％ＨＣｌと合わせた。混合物をジエチルエーテルで抽出した（３ｘ１２５ｍｌ）。合わせた抽出物を水（２ｘ２０ｍｌ）及び続いて飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）で洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、３５．５８ｇの生成物を与えた。
【０１６５】
シクロブチルメチルメシレート（３５．３８ｇ，０．２１５モル）を２５０ｍｌの８０％エタノール／水中に溶解し、シアン化カリウム（２５．２５ｇ，０．３８８，１．８当量）で処理し、反応混合物を終夜還流させた。反応混合物を２００ｍｌの水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し（２ｘ１００ｍｌ）、次いで飽和塩化ナトリウム（〜５０ｍｌ）で洗浄した。エーテルを硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥した。暗褐色の溶液をＦｌｏｒｉｓｉｌ（Ｒ）（内径〜１０ｃｍｘ１５ｃｍ）上に２回通過させて褐色を取り除いた。溶媒の除去は粗生成物を与え、それを真空蒸留によりさらに精製して９．５ｇの生成物を与えた。
【０１６６】
５０ｍｌの水中の水酸化ナトリウム（４０ｇ）の氷冷浴を攪拌し、その間に冷温を保持しながら３０％過酸化水素溶液（５０ｍｌ）をゆっくり加えた。シクロブチルアセトニトリル（９．５ｇ，０．１０モル）をゆっくり加え、溶液を３０分間攪拌し、次いで２日間加熱還流した。反応混合物を冷却し、５０ｍｌのクロロホルムで抽出して未反応のニトリ
ルを除去した。濃ＨＣｌを用いて水層をｐＨ２に酸性化し、冷却された混合物をクロロホルムで抽出した（３ｘ１５０ｍｌ）。クロロホルム抽出物を硫酸マグネシウム（無水）上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、８．６３ｇの生成物を与えた。
【０１６７】
シクロブチル酢酸（８．６３ｇ，７５．６ミリモル）を、２滴のジメチルホルムアミドを含有するジクロロメタン中に溶解し、塩化オキサリル（４５ｍｌ，ジクロロメタン中の２Ｍ）を室温で３０分かけて滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで溶媒を除去して８．６ｇの生成物を与えた。
【０１６８】
シクロブチルアセチルクロリド（８．６ｇ，６４．８ミリモル）を、メタノール（１０５ｍｌ）中のピリジン（１０．４８ｍｌ，１２９．６ミリモル）の攪拌溶液に滴下した。溶液を室温で終夜攪拌した。過剰のメタノールのほとんどを真空下で除去した。溶液を１５０ｍｌの水上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した（３ｘ１２５ｍｌ）。合わせた抽出物を２５ｍｌの１０％  ＨＣｌ、水（２５ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム（２５ｍｌ）で洗浄した。エーテルを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去して５．９０ｇのシクロブチル酢酸メチルを与えた。
【０１６９】
１５の製造：
−２０℃における２０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミン（７．１５ｍｌ，５０．６３ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ  ヘキサン，２２ｍｌ，５５．２３ミリモル）を滴下した。溶液を０℃で４０分間攪拌し、反応物を−７８℃に冷却した。シクロブチル酢酸メチル（５．９ｇ，４６．０３ミリモル）を滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。ギ酸エチル（３．７１ｍｌ，４６．０３ミリモル）を加え、反応混合物を−１０℃に１時間、次いで室温に１時間温めた。５−クロロ−２−フルオロベンズアミジン（７．９４ｇ，４６．０３ミリモル）を２０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、反応混合物に１０分間かけて滴下した。次いで混合物を終夜還流させた。真空下でテトラヒドロフランのほとんどを除去し、残留物を２００ｍｌの水中に取り上げた。ジエチルエーテルで水溶液を洗浄し（２ｘ７５ｍｌ）、それは暗色を取り除いた。氷酢酸を用いて水相をｐＨ５に酸性化した。生成物が溶液から沈殿した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して３．７７ｇの生成物を与えた。（収率２９％）。
【０１７０】
１６の製造：
２−（５−クロロ−２−フルオロ）−５−シクロブチルピリミジン−４−オン（３．７５ｇ，１３．５ミリモル）を塩化チオニル（１５ｍｌ，２０５ミリモル）中に懸濁させ、２滴のジメチルホルムアミドを加え、混合物を８０℃に３０分間加熱した。この時点に出発材料は溶解し終わった。過剰の塩化チオニルを真空下で除去し、残留物を氷水上に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を１０％炭酸ナトリウムで洗浄し、無水上で乾燥した。濾過及び溶媒の除去は、３．９８ｇの生成物を与える。（９９％）。
【０１７１】
１７の製造：
２−（５−クロロ−２−フルオロ）−４−クロロ−５−シクロブチルピリミジン（１．４８ｇ，５ミリモル）、炭酸セシウム（２．２８ｇ，７ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５６．１ｍｇ，０．２５ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（２３３ｍｇ，０．３７５ミリモル）及び４−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル（９１２ｍｇ，６ミリモル）をジオキサン中で合わせ、８０℃に終夜加熱した。真空下で溶媒を除去し、酢酸エチルを用いて残留物を磨砕し、固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、残った炭酸セシウムと一緒に１．９２ｇの生成物を含有すると見積もられる４．２０ｇの固体を与えた。この材料をさらなる精製なしで直接用いた。
【０１７２】
１８の製造：
上記の粗材料（４．２０ｇ，１．９２ｇの出発材料＋炭酸セシウムを含有すると見積もられる）をメタノール  １０ｍｌ中に懸濁させ、１０ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウムを加えた。溶液を１時間還流させ、次いで混合物を冷却し、真空下でメタノールを除去し、１Ｍ
ＨＣｌを用いて水溶液をｐＨ４に酸性化し、固体を濾過し、水で洗浄して、真空オーブン乾燥の後に１．３０ｇの生成物を与えた。
【０１７３】
１９の製造：
化合物１８（１３０ｍｇ，０．３２６ミリモル）をジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中に懸濁させた。これにＰｙｂｏｐ（２５４ｍｇ，０．４８９ミリモル）、トリエチルアミン（４９マイクロリットル，０．３５９ミリモル）及び２Ｍメチルアミン／ＴＨＦ（８１５マイクロリットル，１．６３ミリモル）を加え、反応物を室温で３時間攪拌した。０．４５ミクロンのフィルターを介して反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣ精製に供して、６１ｍｇの生成物を与えた。
【実施例７】
【０１７４】
【化２９】
0005616063.tif 000030
【０１７５】
２０の製造：
固体のナトリウム金属片（２．１１ｇ，９２．０ミリモル）をヘキサンで洗浄し、小片に粉砕した。ヘキサンを除去し、ナトリウム片を、０℃におけるＮ，Ｎ−ジメチルグリシンメチルエステル（１０．７８ｇ，無水エーテル（８０ｍｌ）中の９２．０ミリモル）の攪拌溶液に加えた。ギ酸エチル（７．４ｍｌ，９２．０ミリモル）をこの溶液に滴下し、反応物を室温で３時間攪拌した。反応溶液はクリーム様の黄色の稠度に変わった。この混合物に、１００ｍｌの２００プルーフエタノール中に溶解された５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアミジン（１５．９ｇ，９２．０ミリモル）を反応フラスコ中にシリンジで入れ、混合物を終夜穏やかに還流させた。次いで溶媒を減圧下で除去し、スラリをクロロホルム中に取り上げ、水で抽出した。水層をｐＨ７に調整し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機溶媒を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮した。次いで粗生成物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで洗浄した。収量は４．３ｇ，１７．５％である。
【０１７６】
２１の製造：
２−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−５−シクロプロピル−ピリミドン（０．
４６ｇ，１．６１ミリモル）を（２ｍｌ，１５．７ミリモル）のオキシ塩化リンで処理し、２時間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をクロロホルム中に抽出し、氷で冷却された炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機溶媒を乾燥し、濃縮した。反応は０．４３ｇの生成物、収率９５％を与えた。
【０１７７】
２２の製造：
イミノクロリド（２１）（０．４３ｇ，１．５ミリモル）を５ｍｌの無水１，４−ジオキサン中に溶解した。これに（０．２９ｇ，１．９ミリモル）の５、（０．０１８ｇ，０．０８０ミリモル）の酢酸パラジウム、（０．０７５ｇ，０．１２１ミリモル）のＢＩＮＡＰ及び（０．７８６ｇ，２．４１ミリモル）の炭酸セシウムを一度に加えた。反応物を３時間還流させ、冷却し、ジオキサンを蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルで洗浄した。粗生成物は炭酸セシウムと混合されていた（Ｔｈｅ  ｃｒｕｄｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｗａｓ  ｍｉｘｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）。収率は得なかった。
【０１７８】
２３の製造：
（２２）に１５ｍｌのメタノール及び３ｍｌの１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加えた。混合物を７０℃に２時間加熱し、冷却し、次いで１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化した。真空濾過により生成物を集め、少量の水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥した。０．０６４ｇ、１０．３％のイミノクロリド（２１）からの合計収率（ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  ｙｉｅｌｄ）を得た。
【０１７９】
２４の製造：
（０．０６４ｇ，０．１６６ミリモル）の（２３）に、（０．０５４ｇ，０．３３０ミリモル）のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを加えた。混合物を５ｍｌの無水ＤＭＦで処理し、７０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷まし、０．２４９ｍｌ（０．４９８ミリモル）のメチルアミンを加え、反応物を室温で終夜攪拌した。次いで反応物を濾過し、調製的ＨＰＬＣにより精製した。０．０１５２ｇの材料、２２．７％の収率を得た。
【実施例８】
【０１８０】
５−ベンジルオキシピリミジン化合物の製造
【０１８１】
【化３０】
0005616063.tif 000031
【０１８２】
出発材料としてメチル−ベンジルオキシアセテート３１を用いる以外は５−メトキシ類似体に関する条件と同じ条件を用いて、５−ベンジルオキシ類似体を合成した。
【実施例９】
【０１８３】
【化３１】
0005616063.tif 000032
【０１８４】
−２０℃において６０ｍｌのテトラヒドロフラン（無水）中のジイソプロピルアミン（２０．５８ｇ，２０４ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルチリウム（２．５Ｍ  ヘキサン，８８ｍｌ，２２２ミリモル）を滴下した。溶液を０℃で４０分間攪拌した。次いで混合物を−７８℃に冷却し、ｔ−ブチル酢酸メチル（２４．１ｇ，１８５ミリモル）を滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次いでギ酸エチル（１３．７０ｇ，１８５ミリモル）を加え、反応混合物を１８時間攪拌しながら室温に温めた。反応混合物を３００ｍｌの氷水中に注いだ。１Ｍ水酸化ナトリウムを用いて有機層を抽出し（２ｘ４０ｍｌ）、水層に加えた。冷却しながら４０％硫酸を用いて水層をｐＨ５．０に酸性化した。溶液をジエチルエーテルで抽出し（５ｘ４０ｍｌ）、合わせたエーテル抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、溶媒を除去して生成物を液体として与えた（１１．４ｇ，収率３９％）。この材料をさらなる精製なしで用いた。
【０１８５】
【化３２】
0005616063.tif 000033
【０１８６】
５−クロロ−２−フルオロベンズアミジン（７．３９ｇ，４２．８ミリモル）及び１−ホルミル−ｔ−ブチル酢酸メチル（６．７８ｇ，４２．８ミリモル）をエタノール（７５ｍｌ）中に溶解し、２時間加熱還流した。回転蒸発によりエタノールを除去し；残留物をクロロホルム（３００ｍｌ）中に取り上げ、１Ｍ水酸化ナトリウムで抽出した（４ｘ４０ｍｌ）。合わせた水性抽出物を、１Ｍ塩酸を用いて酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し（３ｘ１００ｍｌ）、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、溶媒を除去して生成物２．０２ｇを与えた（収率１７％）。
【０１８７】
【化３３】
0005616063.tif 000034
【０１８８】
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−ｔ−ブチルピリミジン−４−オン（２．０２，７．２０ミリモル）を塩化チオニル（１０ｍｌ）中に懸濁させ、３滴のＤＭＦを加えた。混合物を８０℃に３０分間加熱し、真空下で過剰の塩化チオニルを除去した。残留物を氷（５０ｍｌ）及びクロロホルム（５０ｍｌ）で処理した。生成物をクロロホルム中に抽出した。１０％炭酸ナトリウム（冷）を用いてクロロホルムを洗浄し、クロロホルム層を硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥した。溶媒を除去し、２．００ｇの生成物を与えた。（収率９３％）。
【０１８９】
【化３４】
0005616063.tif 000035
【０１９０】
ＢＩＮＡＰ（３１１ｍｇ，０．５０ミリモル）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（７４ｍｇ，０．３３４ミリモル）を１０ｍｌのジオキサン（無水）中で合わせ、５分間加熱し、続いて２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）―４−クロロ−５−ｔ−ブチルピリミジン（２．００ｇ，６．６８ミリモル）、４−アミノ−３−ピリジンカルボン酸メチル（１．２２ｇ，８．０ミリモル）及び炭酸セシウム（３．０５ｇ，９．３８ミリモル）を加えた。混合物を９０℃に終夜加熱した。真空下でジオキサンを除去し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を用いて固体残留物を磨砕し、濾過して、炭酸セシウムを含有する３．１５ｇの生成物を与え、それをさらなる精製なしで直接次の段階において用いた。
【０１９１】
【化３５】
0005616063.tif 000036
【０１９２】
エステル（３．１５ｇ）を１０ｍｌのメタノール中に懸濁させ、４ｍｌの２．０Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）で処理した。混合物を１時間還流させ、次いで冷却された反応混合物を真空下で濃縮してメタノールを除去した。６Ｍ  ＨＣｌを用いて水溶液を酸性化し（ｐＨ５）、濾過して生成物２．２５ｇを得た。
【０１９３】
【化３６】
0005616063.tif 000037
【０１９４】
酸（１００ｍｇ，０．２５ミリモル）をＤＭＦ（無水，３ｍｌ）中に懸濁させ、カルボニルジイミダゾール（８１ｍｇ，０．５ミリモル）で処理し、６０℃に２時間加熱した。Ｓ（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（７５ｍｇ，１．０ミリモル）を加え、溶液を室温で終夜攪拌した。混合物を濾過し、濾液をＨＰＬＣ精製に供した。１２ｍｇの生成物を単離した。
【実施例１０】
【０１９５】
【化３７】
0005616063.tif 000038
【０１９６】
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−ヨードピリミジン−４−オール。乾燥クロロホルム中のピリミドン、２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−ピリミジン−４−オール（３．６５ｇ，１６ミリモル，１当量）の溶液に、Ｎ−ハロスクシンイミド、ＮＩＳ（５．５ｇ，２４ミリモル，１．５当量）を一度に加え、反応混合物を６０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷まし、クロロホルムと水に分配した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−ヨードピリミジン−４−オール（４．８２ｇ，８４％）をクリーム色の固体として与えた。
【０１９７】
上記の実施例３における方法により、生成物を式（Ｉ）の化合物に転換した。
【実施例１１】
【０１９８】
２−シクロペンチル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル。−２０℃においてテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（１８．９２ｇ，０．１３５モル）の溶液に、ｎ−ブチルチリウム（２．５Ｍ  ヘキサン，５９ｍｌ，０．１４７モル）を滴下した。溶液を０℃で４０分間攪拌した。混合物を−７８℃に冷却し、シクロペンチル−酢酸メチルエステル（１７．５２ｇ，０．１２３モル）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し続けた。ギ酸エチル（９．６６ｍｌ，０．１２３モル）を加え、反応混合物を１８時間攪拌しながら室温に温めた。反応混合物を氷水（３００ｍｌ）中に注いだ。水酸化ナトリウム（１Ｍ，２ｘ４０ｍｌ）を用いて有機相を抽出し、水層を合わせた。冷却された水溶液を、４０％硫酸を用いてｐＨに酸性化した。溶液をジエチルエーテルで抽出し（５ｘ４０ｍｌ）、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去して、２−シクロペンチル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステルをわずかに黄色の液体、１６．２４ｇ（収率７８％）として与えた。この材料を、さらなる精製なしで次の段階において用いた。
【０１９９】
【化３８】
0005616063.tif 000039
【０２００】
６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−シクロペンチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン。ベータアルデヒドエステル、２−シクロペンチル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（１６．２４ｇ，９５ミリモル）及びベンズアミジン、５−クロロ−２−フルオロベンズアミジン（１６．３９ｇ，９５ミリモル）をエタノール（１２０ｍｌ）中であわせ、８０℃に１８時間加熱した。減圧下でエタノールを除去し、クロロホルム（４００ｍＬ）及び続いて１Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）を加えた。水層をクロロホルムで洗浄し（２ｘ５０ｍｌ）、１Ｍ塩酸を用いて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。生成物の多くが溶液から固化し、それを濾過により単離した。酢酸エチル濾液を乾燥すると、減圧下における溶媒の除去の後にさらなる６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−シクロペンチル−１Ｈピリミジン−２−オンが得られ、１４．３７ｇ（収率５１％）を与えた。
【０２０１】
【化３９】
0005616063.tif 000040
【０２０２】
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−シクロペンチル−ピリミジン。ピリミドン、６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−シクロペンチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４．９５ｇ，１６．９１ミリモル）を塩化チオニル（２０ｍｌ）で処理した。ジメチルホルムアミド（３滴）を加え、混合物を４５分間加熱還流した。減圧下で過剰の塩化チオニルを除去し、残留物を氷（〜１００ｇ）、クロロホルム（１００ｍｌ）と合わせ、生成物をクロロホルム層中に抽出した。クロロホルム抽出物を１０％炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。この材料をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した（クロロホルム）。４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−シクロペンチル−ピリミジン（５．００ｇ，収率：９５％）を得た。
【０２０３】
もちろん、上記の方法により製造される化合物を、当該技術分野において既知の方法を用いてさらに修飾することができる。以下の実施例はそのようなさらなる変換の特定の態様を示すが、例としてのみ与えられ、全く本発明の範囲を制限しない。
【実施例１２】
【０２０４】
前記の方法により製造される化合物の誘導体化
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−［３−（３−イソプロピル−ウレイド）−プロピル］−ニコチンアミドの合成
【０２０５】
【化４０】
0005616063.tif 000041
【０２０６】
ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中のＮ−（３−アミノ−プロピル）−４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド（５０ｍｇ，０．１１６３ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（１７μｌ，０．１１６３ミリモル）及びイソプロピルイソシアナート（０．１１６３ミリモル）を加えた。反応溶液を室温で終夜攪拌し、沈殿を生成させた。溶媒を真空中で除去し、固体残留物をＭｅＯＨで濯いだ。４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−［３−（３−イソプロピル−ウレイド）−プロピル］−ニコチンアミド（２０ｍｇ）が固体として得られた。
【実施例１３】
【０２０７】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−［３−（２−メチルブチリルアミノ）−プロピル］−ニコチンアミドの合成
【０２０８】
【化４１】
0005616063.tif 000042
【０２０９】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−［３−（２−メチル−ブチリルアミノ）−プロピル］−ニコチンアミド。
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−（３−アミノ−プロピル）−４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド（５０ｍｇ，０．１１６３ミリモル）の溶液に、イソブチリルクロリド（２４μｌ，０．２３２６ミリモル）を加えた。反応溶液を周囲温度で終夜攪拌した。溶媒の除去の後に生成物を調製的ＨＰＬＣにより精製し、４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−［３−（２−メチル−ブチリルアミノ）−プロピル］−ニコチンアミドを与えた（収率１６％）。
【実施例１４】
【０２１０】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル−アミノ］−Ｎ−｛３−［（シアノイミノ−イソプロピルアミノ−メチレン）−アミノ］−プロピル｝−ニコチンアミドの合成
【０２１１】
【化４２】
0005616063.tif 000043
【０２１２】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−｛３−［（シアノイミノ−フェノキシ−メチレン）−アミノ］−プロピル｝−ニコチンアミド。
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド（０
．２００ｇ）を２−プロパノール（２０ｍＬ）中に溶解し、ジフェノキシメチレンシアナミン（０．１１５）を加えた。混合物を７０℃で８時間攪拌し、次いで室温に冷ました。混合物を濾過し、固体材料を濾過し、４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−｛３−［（シアノイミノ−フェノキシ−メチレン）−アミノ］−プロピル｝−ニコチンアミド（０．１６０ｍｇ）を与え、さらなる精製なしで次の反応において用いた。
【０２１３】
【化４３】
0005616063.tif 000044
【０２１４】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−｛３−［（シアノイミノ−イソプロピルアミノ−メチレン）−アミノ］−プロピル｝−ニコチンアミド。
集められた４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−｛３−［（シアノイミノ−フェノキシ−メチレン）−アミノ］−プロピル｝−ニコチンアミド（０．０５０ｇ）の２−プロパノール（５ｍＬ）中の溶液に、イソ−プロピルアミン（５当量）を加えた。混合物を、密閉されたフラスコ中で室温において５日間攪拌した。反応物の体積を減少させ、濾過して所望の生成物４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−｛３−［（シアノイミノ−イソプロピル−アミノ−メチレン）−アミノ］−プロピル｝−ニコチンアミド（３．７ｍｇ）を与えた。
【実施例１５】
【０２１５】
４−（｛４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステル
Ｎ１−ＢＯＣ保護４−アミノプロリン  メチルエステルを用い、実施例３に記載した通りに合成した。
【０２１６】
【化４４】
0005616063.tif 000045
【０２１７】
４−（｛４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル。
４Ｍ  ＨＣＬ  ジオキサン（２ｍＬ）中のＢＯＣ−保護アミン、４−（｛４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステル（５０ｍｇ）を４時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。調製的ＨＰＬＣ（５／７０  水／アセトニトリル／２０分）による精製は、４−（｛４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを与えた（２５ｍｇ，０．０５０ミリモル；収率５０％）。
【０２１８】
【化４５】
0005616063.tif 000046
【０２１９】
４−（｛４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
１Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）及びジオキサン（６ｍＬ）中のエステル、４−（｛４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステル（４００ｍｇ）の溶液を、６０℃で２．５時間加熱した。１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を水（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出し（３ｘ５０ｍＬ）、抽出物を合わせ、真空中で溶媒を除去した。調製的ＨＰＬＣ（５／９５  水／アセトニトリル／２０分）による精製は、４−（｛４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フ
ェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ，０．１８７ミリモル，収率２８％）を与えた。
【０２２０】
【化４６】
0005616063.tif 000047
【０２２１】
上記の実施例３に記載した通りに、カルボン酸からジメチルアミドを生成させた。
【０２２２】
【化４７】
0005616063.tif 000048
【０２２３】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（５−ジメチル−カルバモイル−ピロリジン−３−イル）−ニコチンアミド。
４Ｍ  ＨＣＬ  ジオキサン（２ｍＬ）中のＢｏｃ−保護アミン、４−（｛４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２−ジメチルカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８ｍｇ，０．０７８ミリモル）を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。ＤＭＦ中に溶解し、調製的ＨＰＬＣ（５／７０
水／アセトニトリル／２０分）により精製し、４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（５−ジメチルカルバモイル−ピロリジン−３−イル）−ニコチンアミド（２６ｍｇ，０．０５１ミリモル，６５％）を与えた。
【実施例１６】
【０２２４】
ピリジンＮ−オキシド化合物の製造
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−
イルアミノ］−Ｎシクロプロピル−１−オキシ−ニコチンアミドの合成。
【０２２５】
【化４８】
0005616063.tif 000049
【０２２６】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎシクロプロピル−１−オキシ−ニコチンアミド。３５０ｍＬの丸い圧力容器に４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド（１．２８ｇ，３．１０５ミリモル）及び続いて塩化メチレン（３０ｍｌ）を加えた。フラスコを０℃における氷−浴中に置いた。温度を０〜２℃に保ちながら、ｍＣＰＢＡ（７７％の２．１５ｇ，〜９．６ミリモル）を加え、反応混合物を密閉された反応フラスコ中で攪拌した。２時間後、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍｌｓ）の添加により反応をクエンチングし、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ５０ｍｌ）。懸濁された固体を含有する有機層を分離し、濾過し、アセトンで洗浄した（３ｘ５０ｍｌ）。残る明黄色の固体は４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−シクロプロピル−１−オキシニコチンアミドを含有し、それをＨＰＬＣにより精製した（収率＝６５．８％）。
【実施例１７】
【０２２７】
選ばれた本発明の化合物の活性
レプリコンアッセイ。ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の阻害における活性に関し、細胞アッセイにおいて式（Ｉ）の化合物を調べた。アッセイは、式（Ｉ）の化合物が細胞培養において機能性のＨＣＶレプリコンに対抗する活性を示すことを示した。細胞アッセイは、多重−標的スクリーニング（ｍｕｌｔｉ−ｔａｒｇｅｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）戦略で、Ｋｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：２００１年，４６１４−４６２４により記載された修正を有するＬｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｖｏｌ．２８５：１９９９年，１１０−１１３により記載されたビシストロン性発現構築物（ｂｉｃｉｓｔｒｏｎｉｃ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔ）に基づいた。本質的に、方法は以下の通りであった。
【０２２８】
アッセイは、安定にトランスフェクションされた細胞系Ｈｕｈ−７  ｌｕｃ／ｎｅｏ（下記でＨｕｈ−Ｌｕｃと呼ぶ）を使用した。この細胞系は、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）からの内部リボソーム侵入部位（Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｒｉｂｏｓｏｍｅ  Ｅｎｔｒｙ  Ｓｉｔｅ）（ＩＲＥＳ）から翻訳された１ｂ型ＨＣＶの野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ領域を含んでなり、それにリポーター部分(ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）及び選択可能マーカー部分（ｎｅｏＲ，ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ）が先行しているビシストロン性発現構築物をコードするＲＮＡを宿している。構築物は１ｂ型ＨＣＶからの５’及び３’ＮＴＲｓ（非−翻訳領域）により境界付けられている。Ｇ４１８（ｎｅｏＲ）の存在下にお
けるレプリコン細胞の培養の継続は、ＨＣＶ  ＲＮＡの複製に依存する。自律的に且つ高いレベルまで複製され、中でもルシフェラーゼをコードするＨＣＶ  ＲＮＡを発現する安定にトランスフェクションされたレプリコン細胞を、抗ウイルス性化合物のスクリーニングに用いた。
【０２２９】
レプリコン細胞を、種々の濃度で加えられる試験化合物及び標準化合物の存在下で３８４ウェルプレートにおいて平板培養した。３日間のインキュベーションの後、ルシフェラーゼ活性のアッセイ（標準的なルシフェラーゼアッセイ基質及び試薬ならびにＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＶｉｅｗＬｕｘＴｍ  ｕｌｔｒａＨＴＳ  ミクロプレートイメージャーを用いて）によりＨＣＶ複製を測定した。標準培養中のレプリコン細胞は、阻害剤の不在下で高いルシフェラーゼ発現を有する。ルシフェラーゼ活性への化合物の阻害活性をＨｕｈ−Ｌｕｃ細胞上で監視し、各試験化合物に関する用量−反応曲線を可能にした。次いでＥＣ５０値を計算し、その値は、検出されるルシフェラーゼ活性、あるいはもっと特定的に、遺伝子的に連鎖したＨＣＶレプリコンＲＮＡが複製する能力のレベルを５０％低下させるのに必要な化合物の量を示す。
【０２３０】
以下の表１は、上記の記載した方法に従う細胞アッセイにおいて、ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の阻害における活性に関して調べられた化合物を挙げている。表１は同様に、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する構造特性化データを与える。表１中の化合物は、一部においてそれらの生物学的活性により、及び一部においてそれらの構造により特性化される：化合物を一部においてＬＣ−質量分析により特性化し、表の第２欄は上記の方法により製造された化合物のＬＣ−ＭＳ分析において観察された観察親イオンを与えている。それぞれの場合に予期される親イオンが観察され、表はさらに、質量スペクトルが測定されたＬＣ条件ならびに観察された生成物の保持時間を与えている。
【０２３１】
【表１】
0005616063.tif 000050
【０２３２】
【表２】
0005616063.tif 000051
【０２３３】
【表３】
0005616063.tif 000052
【０２３４】
【表４】
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【０２３５】
【表５】
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