(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
発泡錠の重量に対して、０．５〜１０重量％のポリビニルピロリドン及び０．１〜５．０重量‰のドクサートナトリウムを含有する、上部消化管における炎症性変化治療用の経口投与可能な洗口液を調製するためのブデソニド含有発泡錠。
【請求項２】
１錠当たり０．１〜１０ｍｇのブデソニドを含有することを特徴とする、請求項１に記載の発泡錠。
【請求項３】
薬学的に許容できる固体酸と炭酸塩および／または炭酸水素塩を含有する化合物とを含む発泡性混合物を含むことを特徴とする、先行する請求項のいずれか１項に記載の発泡錠。
【請求項４】
製造した発泡錠に対して、０．１〜１．０重量％の、口内に清涼効果をもたらす物質を含有することを特徴とする、先行する請求項のいずれか１項に記載の発泡錠。
【請求項５】
前記上部消化管における炎症性変化が、口腔および／または咽頭領域に存在することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の発泡錠。
【請求項６】
前記上部消化管における炎症性変化が、非感染性炎症であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の発泡錠。
【請求項７】
前記上部消化管における炎症性変化が、化学療法に起因することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の発泡錠。
【請求項８】
前記上部消化管における炎症性変化が、粘膜炎、口腔における自己免疫疾患、上部消化管におけるクローン病、または好酸球性食道炎に起因することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の発泡錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬製剤、具体的には、医薬品有効成分としてブデソニドまたはその薬学的に許容できる塩もしくは誘導体を含む上部消化管治療用発泡錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
欧州特許出願公開第０７２０４７３号には、腸管内で制御放出されるブデソニド含有経口投与医薬製剤が記載されている。
【０００３】
このような製剤は、クローン病のような腸疾患の治療に比較的長い間使われてきており、効果的で（Bar-Meir, Gastroenterology, 1998, p. 835-840）、かつ改善された安全性プロファイルを有する（Andus, Digestive Diseases and Sciences, 1 February 2003, p. 373-378）。
【０００４】
グルココルチコイド、特にブデソニドは、炎症反応を伴う疾患の治療に使用されることが一般に知られている。このような疾患には、口腔、咽頭および食道における炎症性疾患も含まれる。有効成分であるブデソニドは、たとえばＧＶＨＤ（移植片対宿主病）に使用され、成果が上がっている（Elad et al., Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. and Radial Endod. 2003, 95, p. 308-311）。
【０００５】
国際公開第０３／０６６２９号パンフレットには、水溶性多糖類（ジェランガム）で被覆された有効成分コアを含む薬用ドロップが記載されている。有効成分はコアの内部に含まれ、被覆物と混ざることはない。この薬用ドロップに使用可能な有効成分として、ブデソニドのようなグルココルチコイドが挙げられている。このような錠剤は頬側投与に適している。
【０００６】
口腔内の炎症反応を治療するために、すぐに使用できる（ｒｅａｄｙ−ｆｏｒ−ｕｓｅ）製剤として量産でき、炎症部位において十分に高濃度の有効成分を放出して局所作用を示す医薬品の製造が望まれている。
【０００７】
耐胃液性カプセル剤を乳棒と乳鉢とですりつぶし、カプセル剤に含まれる有効成分を直接使用してＧＶＨＤを治療する方法が知られている（Ｅｌａｄ、２００３）。先行技術に記載されている、有効成分のこのような直接使用には種々の不都合がある。たとえば、すぐに使用可能な、一定用量で工業的に生産できる剤形となっていないことが挙げられる。さらに、錠剤をすりつぶす方法には、有効成分を高濃度で均一に炎症部位に供給することができないという不都合もある。
【０００８】
上述した特定の錠剤は、頬側投与、具体的には、有効成分を頬側から体循環へと吸収させることを目的として使用される。局所的に有効成分を使用する目的で、溶解した有効成分により口腔の全領域を湿潤させることは不可能である。
【０００９】
溶解した状態のブデソニドは非常に不安定であることから、ブデソニドを含む液状医薬品を製造することは不可能である。厳密にｐＨを調整したり、防腐剤やさらなる安定剤を添加しなければ、このようなブデソニド溶液を長期間にわたって安定させることはできないと考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、上述されたような不都合を有さない、経口投与可能な医薬製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、本発明によれば、洗口液として調製する際にはブデソニドが急速に溶解する改善された溶解性を示し、結果的に有効成分の局所濃度を高くすることができ、さらに副作用をほとんど伴うことなく長期間にわたり安全に使用できる製剤が提供される。さらに、本発明の発泡錠は、安定して保存でき、取り扱いが簡単である。
【００１２】
発泡錠からその都度調製した洗口液が、上記の治療に特に適していることが判明した。錠剤とは異なり、このような洗口液には溶解した有効成分が多量に含まれているため、咽頭や食道だけでなく口腔全体にも同様に使用することができる。このような発泡錠は、使用するまで薬剤が長期間安定した状態を保ち、投薬が簡単でかつ投薬量が正確であるという点で非常に有利である。
【００１３】
同様に、発泡錠は、開封後の投与薬が安定しているという点でも非常に有利である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】種々の発泡錠製剤から水中へ放出されたブデソニド量、および乳棒と乳鉢とですりつぶした耐胃液性カプセル剤から水中へ放出されたブデソニド量を、純粋なブデソニドの溶解度と比較して示したグラフである。
【図２】口腔慢性活動性移植片対宿主病を発症している患者７人に、ブデソニドを用いた３種の治療を行った後のブデソニド血漿中濃度時間曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
経口投与可能な洗口液を調製するための本発明の発泡錠はブデソニドを含む。ブデソニドのＩＵＰＡＣ名は、１６，１７−（ブチリデンビス（オキシ））−１１，２１−ジヒドロキシ−，（１１−β，１６−α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンである。好ましい一実施形態において、ブデソニドの含有量は発泡錠１錠当たり０．１〜１０ｍｇである。ブデソニドの含有量は、発泡錠１錠当たり１〜５ｍｇであることが特に好ましく、約３ｍｇが最も好ましい。
【００１６】
本発明の発泡錠に使用するブデソニドは、医薬品に課される、品質と純度とに関する必要条件を満たしていなければならない。また、微粒子化されたブデソニドを使用することが好ましい。ブデソニド粒子の大きさは、ブデソニドの溶解速度および吸収性に極めて大きな影響を与える。粒子の少なくとも９０％が、２０μｍ未満、好ましくは１０μｍ未満の粒径を有するような粒度分布に調整されたブデソニドを使用するのが好ましい。特に好ましい実施形態では、粒子の１００％が１０μｍ未満の粒径を有し、９５％が５μｍ未満の粒径を有し、８０％が３μｍ未満の粒径を有する。粒径は従来の測定法により測定する。
【００１７】
本発明の発泡錠から調製される洗口液におけるブデソニドの溶解度を高めるため、本発明の発泡錠は、製造した発泡錠の総重量に対して、好ましくは０．５〜１０重量％、より好ましくは１．０〜３．０重量％のポリビニルピロリドンを含む。
【００１８】
ポリビニルピロリドンはビニルピロリドンの重合生成物である。分子量や分子鎖長が異なる製品が多種類市販されている。これらのポリビニルピロリドン分子の質量スペクトルは１０，０００〜３５０，０００の範囲に及ぶ。分子量が約１５，０００〜１５０，０００のポリビニルピロリドンを使用するのが好ましい。ポリビニルピロリドンの際立った特徴としては、水にもアルコールやグリセリンなどの極性有機溶媒にもよく溶解することが挙げられる。
【００１９】
さらに、本発明の発泡錠は、また別の可溶化剤や乳化剤、すなわち、ドクサートナトリウム（ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム）を、製造した発泡錠の重量に対して、０．１〜５‰含むことが好ましく、好ましくは０．２〜２．０‰含む。
【００２０】
最も好ましい実施形態では、本発明の発泡錠はポリビニルピロリドンおよびドクサートナトリウムをいずれも含んでいる。
【００２１】
本発明の発泡錠は、水に触れると効率的に溶解するよう、薬学的に許容できる固体酸と炭酸塩および／または炭酸水素塩を含有する化合物とを含む発泡性混合物を含む。
【００２２】
本発明の発泡錠には、固体として入手でき、健康を脅かすことがなく、不快味を呈しないような薬学的に許容できる酸を使用する。このような酸として、クエン酸を使用することが好ましい。上記の発泡性混合物は、炭酸塩および／または炭酸水素塩を含有する化合物をも含み、この化合物は酸に触れると二酸化炭素を遊離し、その結果発泡錠が溶解する。このような炭酸塩および／または炭酸水素塩を含有する化合物としては、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムが好ましい。
【００２３】
好ましい一実施形態では、本発明の発泡錠は、口内に清涼効果をもたらす物質をさらに含む。好ましい一実施形態において、この物質は、ブタンアミド（Ｎ−２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタンアミド）である。この物質の使用量は、製造した発泡錠の重量に対して、０．１〜１．０重量％が好ましく、０．３〜０．８重量％が特に好ましい。
【００２４】
本発明の発泡錠は、上部消化管における炎症性変化治療用の経口投与可能な洗口液を調製するための薬剤を製造するために使用することが好ましい。
【００２５】
本発明の発泡錠を使用する際には、発泡錠を一定量の液体、好ましくは水で溶解する。発泡錠を溶解するのに必要な水の量は、５〜２０ｍｌであり、好ましくは５〜１５ｍｌ、特に好ましくは約１０ｍｌである。
【００２６】
本発明の発泡錠から調製可能な洗口液を用いて治療する上部消化管の炎症性変化としては、口腔および／または咽頭領域の消化管の炎症性変化が好ましい。通常の使用方法においては、本発明の発泡錠を水に溶解して洗口液を調製した後、これを用いて所定の時間、たとえば２〜１５分間、好ましくは約１０分間うがいをしてから、口をすすぐ。洗口後の洗口液は、飲み込まずに吐き出す。
【００２７】
上記の上部消化管の炎症性変化は、非感染性炎症であることが好ましい。非感染性炎症は、たとえば、放射線療法、臓器移植および／または化学療法のような種々の原因により起こる。好ましい一実施形態では、上部消化管の炎症性変化は、粘膜炎、口腔における自己免疫疾患、上部消化管におけるクローン病、または好酸球性食道炎によるものである。
【００２８】
図１に、種々の発泡錠製剤から水中へと放出されたブデソニド量の比較を示す。さらに、耐胃液性カプセル剤を、乳棒と乳鉢とですりつぶし、水に溶解させたものから放出可能なブデソニド量も示す。
【００２９】
図２は、口腔慢性活動性移植片対宿主病を発症している患者７人に、ブデソニドを用いた３種の治療を行った後のブデソニド血漿中濃度時間曲線を示す。
Ｒ＝ブデソニド３ｍｇを含む水溶液１０ｍｌを経口的に投与。
ＳＤ１＝ブデソニド３ｍｇを含む水溶液１０ｍｌを洗口液として１０分間使用。
ＭＤ１＝ブデソニド３ｍｇを含む水溶液１０ｍｌの複数回使用を７日間、すなわち、洗口液としてのブデソニドの１日用量を９ｍｇとし、１日３回、１回につき１０分間使用。最後の使用は７日目の朝に行った。血漿中濃度時間曲線は、平均値±標準偏差で示す。
【００３０】
本発明の好ましい実施形態を以下の実施例により示す。
【実施例】
【００３１】
実施例１
驚いたことに、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびドクサートナトリウムを添加することによって、ブデソニド発泡錠の溶解度が顕著に高くなることが判明した。種々の発泡錠の組成を表１に示す。組成物ＧＯ３９７Ｘ４１４は、後述の実験において精査され本発明の発泡錠に特に適していることが判明した。
【００３２】
評価した発泡錠の組成を以下の表１にまとめる。ブデソニドの溶解度を改善する目的でポビドンＫ２５（ポリビニルピロリドン）およびドクサートナトリウムの量を変化させたが、その他の成分についてはすべて同じである。それぞれの製剤のわずかな差異はマンニトールによって調整した。
【００３３】
【表１】
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【００３４】
それぞれの発泡錠に含まれるブデソニドの溶解度は、患者による使用方法に従って測定した。この目的のために、それぞれの発泡錠を個別に、適切なポリプロピレン計量ビーカーに入れた１０ｍｌの水に溶解した。発泡反応の終了時に、溶解したブデソニドの量をＨＰＬＣ法によって測定した。それぞれの発泡錠を用いて合計１２回測定を行った。これと同時に、純粋なブデソニドの水１０ｍｌへの溶解度を測定した。比較を容易にするために、測定した純粋なブデソニドの水に対する溶解度を、基準値１．０すなわち１００％とした。このようにすると、ブデソニドの溶解度に対する、評価した製剤成分の影響を明確に確認することができる。得られた溶解度の測定結果を図１に示す。
【００３５】
純粋なブデソニドの溶解度（図１の「ブデソニド・医薬品有効成分（ＡＰＩ）」参照）と比較すると、ＰＶＰを１．４％添加した発泡錠では、ブデソニドの水への溶解度が顕著に増加し、約２０％高くなる（製剤Ｇ０３９７Ｘ４１４参照）。ＰＶＰを含まない場合（「Ｇ０３９７Ｘ４１６」参照）、およびＰＶＰもドクサートナトリウムも含まない場合（「Ｇ０３９７Ｘ４１７」参照）においては、ブデソニドの放出量は対照混合物と同程度にとどまるか、もしくはさらに低くなる。また、発泡錠にＰＶＰを２．８％または４．８％添加した場合も、ブデソニドの放出量が増加した（「Ｇ０３９７Ｘ４１８」および「Ｇ０３９７Ｘ４１９」参照）。先行技術に記載されている、耐胃液性カプセル剤をすりつぶして溶解する方法（図１の右端）では、良い結果は得られなかった。
【００３６】
実施例２
ドクサートナトリウムを添加すると、ブデソニド洗口液の有用性がさらに向上する。すなわち、この添加により、疎水性のブデソニドの可溶性が向上し、溶解可能なブデソニドの量が増加する（表２）。
【００３７】
患者が本発明の発泡錠を使用する際は、ポリプロピレン計量ビーカーに入れた１０ｍｌの水に発泡錠を溶解した後に、この溶液で口をすすぐ。しかしながら、この使用法は、計量ビーカーの内容物をほぼ全量移すことができ、目視可能なほどの量の残留ブデソニドが残らないことを前提としている（表２）。
【００３８】
したがって、ビーカーの内容物が完全に移ることを確認するために、発泡錠を溶解した後、洗口液を計量ビーカーから他へ移した。次いで、計量ビーカーに残った残留ブデソニドをメタノール１０ｍｌに溶解し、ＨＰＬＣ法により測定した。この実験においても、それぞれの発泡錠を用いて合計１２回測定を行った。実験結果を以下の表２にまとめる。記載の数値は、洗口液が使用された後に計量ビーカーに付着したまま残り、患者に使用できないブデソニドの量を表す。
【００３９】
【表２】
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【００４０】
ドクサートナトリウムを含む発泡錠は、計量ビーカーの素材への付着が明らかに最も少ない。（製剤コードＧ０３９７Ｘ４１４およびＧ０３９７Ｘ４１６参照）。ドクサートナトリウムが発泡錠に含まれない場合、使用時に計量ビーカーに残留物として残る量はかなり増加する。
【００４１】
実施例３
本発明の発泡錠は、Ｎ−２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタンアミド（「清涼剤」）を添加することによってさらに最適化された。この助剤の使用による清涼効果によって、洗口液の使用性が改善され、より快適な使用が可能となり、患者の支持をより多く得ることができる。
【００４２】
表１に示した組成物の溶解度の測定結果を図１に示す。ＰＶＰおよびドクサートナトリウムを添加すると、ブデソニド発泡錠の溶解度が約２０％高くなる。
【００４３】
固形の発泡錠から調製され、すぐに使用できるこのような洗口液が、上部消化管炎症への使用に特に適した、一定用量で工業的に生産可能な医薬製剤であることが示された。
【００４４】
実施例４
このように製造された製剤（ＧＯ３９７Ｘ４１４）を、ＧＶＨＤを発症している患者に使用してインビボで評価した。粘膜におけるブデソニドの利用性の指標として、患者の血中濃度を測定した。驚いたことに、口内で吸収されたブデソニドは肝臓における初回通過効果を受けないにもかかわらず、この最適化され厳選された製剤を洗口液として使用した場合、同量のブデソニド溶液を経口投与したときと同様に血中濃度が低くなることが判明した（図２）。胃／消化管から吸収されたブデソニドは初回通過効果を受けやすく、吸収されたブデソニドの９０％が代謝される。そのため、経口投与と同等なバイオアベイラビリティを有するこの洗口液は、当該粘膜層上で有効な濃度を示す一方、血中濃度の測定値が経口投与と同様に低く、相対的に高いとは言えないことから、副作用がほとんどなく安全に使用できる。このことは、表３において、種々の経口投与剤形による本発明の製剤の薬理学的データがほぼ同等であることから確認できる。
【００４５】
臨床予備実験において、口腔慢性ＧＶＨＤを発症している患者１８人に本発明の製剤を使用してその有効性を評価した。この非盲検無作為化第２相試験の目的は、口腔慢性ＧＶＨＤの重症度を低減することであった。洗口液としてブデソニド発泡錠を８週間使用した後、ＯＭＲＳ（Schubert et al., Cancer, 1992, Vol. 69, p. 2469-2477に記載の「口腔粘膜評価基準（ｏｒａｌ  ｍｕｃｏｓａ  ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅ）」）を一部変更した方法で測定して、患者１８人中１１人（６１％）で口腔慢性ＧＶＨＤの重症度が低減したことを客観的に確認することができた。有効奏効率を決定するために、変更したＯＭＲＳにおいて、初期値と比較して重症度を少なくとも５０％低減できた患者数のみを数えた。この予備実験において、本発明の製剤の有効性が見事に実証された。
【００４６】
表３は、単回投与後の健常者および患者におけるブデソニド３ｍｇの吸収性を示す。データは、平均値±標準偏差、または中央値（括弧内に範囲を記載）で示す。
【００４７】
【表３】
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【図１】
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【図２】
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