(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0005411152.tif 000101
［式中、
Ｒ１は、ＯＨ、又は置換されていてもよい複素環基であり；
Ｒ２は、ＣＯ、ＳＯ２、又はＣＨＲｘであり（ここで、Ｒｘは、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＲｘ１、ＣＯＯＲｘ２、ＣＯＮＲｘ３Ｒｘ３’、ＳＯ２Ｒｘ４、又はＳＯ２ＮＲｘ５Ｒｘ５’であり；また、Ｒｘ１、Ｒｘ２及びＲｘ４は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであり；また、Ｒｘ３、Ｒｘ３’、Ｒｘ５、及びＲｘ５’は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであるが、ただし、Ｒｘ３及びＲｘ３’、及びＲｘ５及びＲｘ５’は、それぞれ独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成してもよい。）；
Ｒ３は置換されていてもよいフェニルであり；
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＸ１ａ、又はＮであり（ここで、Ｘ１ａは置換されていてもよい低級アルキルである。）；
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＸ２ａ、又はＮであり（ここで、
Ｘ２ａは低級アルキルであるか；又は、
Ｘ２ａは、＜置換基群Ａ１＞から選択される置換基、又は＜置換基群Ａ１＞から選択される１個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されている低級アルキルであるか（ここで、＜置換基群Ａ１＞は、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシ；低級アルキルアミノ；ジ低級アルキルアミノ；１個以上のヒドロキシ基により置換されていてもよい低級アルコキシ；低級アルキルチオ；低級アルキルスルホニル；及び置換されていてもよいフェニルである。）；又は、
Ｘ２ａは、ＣＯＯＲｘ１０、ＣＯＮＲｘ２０Ｒｘ３０、ＮＨＣＯＲｘ１０、ＮＨＣＯＮＲｘ２０Ｒｘ３０、ＮＨＳＯ２ＮＲｘ２０Ｒｘ３０、ＮＲｘ４０Ｒｘ５０、又はＣＨ２ＮＲｘ４０Ｒｘ５０であるか（ここで、
Ｒｘ１０は、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒｘ２０及びＲｘ３０は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいシクロアルキルであるか；あるいはＲｘ２０及びＲｘ３０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、５員若しくは６員の脂肪族複素環基を形成し；また、
Ｒｘ４０及びＲｘ５０は、同一又は異なってもよく、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいシクロアルキルである。）：又は、
Ｘ２ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、５員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、脂肪族複素環基の同一の炭素原子に結合する２個の水素原子はオキソにより置換されていてもよく、また該脂肪族へテロ環状環を形成する隣接する２個の炭素原子は二重結合を形成してもよい。）；又は該脂肪族複素環基で置換された低級アルキルであるか；又は、
Ｘ２ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、５員ないし６員の芳香族複素環基；又は該芳香族複素環基で置換された低級アルキルである。）；
Ｘ３は、ＣＨ、ＣＸ３ａ、又はＮであり（ここで、Ｘ３ａは置換されていてもよい低級アルキルであるが、ただし、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３に含まれる窒素の数は０又は１個である。）；
Ｗは以下の基：
【化２】
0005411152.tif 000102
（式中、
Ｗ１は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；
Ｗ２は、ＣＨ、ＣＷ２ａ、Ｎ、ＮＷ２ｂ、Ｏ、又はＳであり（ここで、Ｗ２ａ及びＷ２ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ、１ないし２個の炭素原子を有する低級アルキル、３ないし５個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい１ないし２個の炭素原子を有する低級アルキルである。）；
Ｗ３は、Ｃ又はＮであり；そして、
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３の少なくとも１個は炭素原子であるが、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３の２個が同時にＯ及びＳであることはない。）
である］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ３がＣＨである、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ＯＨ、又は、
Ｒ１が以下から選択される複素環基（ここで、Ｙ１及びＹ２は同一又は異なって、それぞれ水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルである。）である、
【化３】
0005411152.tif 000103
請求項２記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｗが以下から選択される請求項３記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化４】
0005411152.tif 000104
（式中、Ｗ２ａ及びＷ２ｂは、請求項１に同じである）
【請求項５】
Ｒ３が、２位及び３位がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、及びＣＮから選択される同一若しくは異なる２個の置換基により置換されているフェニルであるか、又は２位若しくは３位がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、及びＣＮから選択される１個の置換基により置換されているフェニルである、請求項４記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨ又はＣＸ２ａ（ここで、Ｘ２ａは置換されていてもよいフェニルである）であるか；又は、
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであるか；又は、
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨ又はＣＸ２ａ（ここで、Ｘ２ａは低級アルキルである）である、請求項５記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、ＯＨ、であるか；又はＲ１が以下の：
【化５】
0005411152.tif 000105
であり；Ｒ２が、ＣＯ、ＳＯ２、又はＣＨＣＦ３である、請求項６記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｗが以下：
【化６】
0005411152.tif 000106
（式中、Ｗ２ａは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、又は１ないし３個のフッ素原子により置換されていてもよいメチルである）から選択される、請求項７記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘ１及びＸ２が共にＣＨであり；Ｗが以下：
【化７】
0005411152.tif 000107
のいずれか一つである、請求項８記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
（ａ）１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール；
（ｂ）５−（１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
（ｃ）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
（ｄ）５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
（ｅ）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（４−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；又は
（ｆ）５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
有効成分として請求項１に記載の化合物少なくとも１種を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物。
【請求項１２】
有効成分として請求項１に記載の化合物少なくとも１種を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなるオーロラＡ選択的阻害剤。
【請求項１３】
有効成分として請求項１に記載の化合物少なくとも１種を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる抗がん剤。
【請求項１４】
癌の治療において、同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、２つの別個の製剤：
（ｉ）薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、請求項１記載の化合物を含有してなる製剤；及び
（ｉｉ）薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及び他の抗がん性剤からなる群より選択される１種の抗がん剤、又はその薬学的に許容される塩を含有してなる製剤；（ここで、
抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、及びカルムスチンであり；
抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、６−メルカプトプリン・リボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビン・オクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン、及びペメトレキセド・ジソディウムであり；
抗がん性抗生物質は、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチン・スチマラマー、イダルビシン、シロリムス、及びバルルビシンであり；
植物由来抗がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、及びビノレルビンであり；
抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びオキサリプラチンであり；
抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、及びカンプトテシンであり；
抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダサチニブ、及びエルロチニブであり；
モノクローナル抗体は、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、及びトラスツズマブであり；
インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、及びインターフェロンγ−ｎ１であり；
生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり；そして
他の抗がん性剤は、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチンアルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ・オクタソディウム、デニリューキン・ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピンアルファ、アルセニック トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、及びゴセレリンである。）：
からなる組み合わせ製剤。
【請求項１５】
２つの別個の製剤の一方又は両方が、経口用製剤である、請求項１４に記載の組み合わせ製剤。
【請求項１６】
薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及び他の抗がん性剤（ここで、各抗がん剤の定義は請求項１４における定義と同じである）からなる群より選択される抗がん剤又はその薬学的に許容される塩を含有してなる少なくとも１種の製剤をさらに組合わせた、請求項１４に記載の組み合わせ製剤。
【請求項１７】
当該組み合わせ製剤において、
（ｉ）一方が、薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、
（ａ）１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール；
（ｂ）５−（１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
（ｃ）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
（ｄ）５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
（ｅ）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（４−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；又は
（ｆ）５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
又はその薬学的に許容される塩を含有してなる製剤であり；
（ｉｉ）他方が、薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、パクリタキセル又はドセタキセルを含有してなる製剤である；
請求項１４に記載の組み合わせ製剤。
【請求項１８】
薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩；及び抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及び他の抗がん性剤（ただし、各抗がん剤の定義は請求項１４における定義と同じである）からなる群より選択される抗がん剤又はその薬学的に許容される塩を含有してなる医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物が、以下：
（ａ）１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール；
（ｂ）５−（１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
（ｃ）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
（ｄ）５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
（ｅ）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（４−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；又は
（ｆ）５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
又はその薬学的に許容される塩であり；そして抗がん剤がパクリタキセル又はドセタキセルである請求項１８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬の分野で有用であり、さらに詳細には、オーロラＡ選択的阻害作用に基づいて腫瘍細胞の増殖を阻害し、抗腫瘍効果を発揮する、新規アミノピリジン誘導体、及びそれを含むオーロラＡ選択的阻害剤並びに抗がん剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
オーロラキナーゼは細胞分裂に関与するセリン／スレオニンキナーゼである。オーロラキナーゼには現在、Ａ、Ｂ、Ｃの３種類のサブタイプが知られており、互いに、極めて高い類似性（ホモロジー）を有している。オーロラＡは中心体の成熟および分配、また紡錘体の形成に関与する。一方、オーロラＢは染色体の凝集、対合、紡錘体チェックポイントおよび細胞質分裂に関与していると考えられている ［ネイチャー  レビューズ  モレキュラー  セル  バイオロジー（Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ.）、第４号、８４２−８５４］。また、オーロラＣはオーロラＢと相互作用して同様に働くと考えられている ［ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー（Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．）、Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  （２００４）]。これまでにオーロラＡの高発現が多くの癌細胞で確認されていること、及び、正常細胞にオーロラＡを高発現させるとげっ歯類の正常細胞株を形質転換することなどから、オーロラＡががん遺伝子の一つとして、抗がん剤の好適なターゲットと認識されている[ザ  エンボジャーナル（ＥＭＢＯ  Ｊ．）、第１７号、３０５２−３０６５ページ、（１９９８）]。
【０００３】
また、オーロラＡの高発現したがん細胞が、パクリタキセルに対する耐性があるとの報告もある［キャンサー  セル（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ）、第３巻、５１−６２頁、（２００３）］。一方、オーロラキナーゼ阻害剤については、サブタイプ間の高い類似性や蛋白構造解析などから、サブタイプ選択的な薬剤開発が困難と考えられており、これまでＺＭ４４７４３９などのオーロラＡ、オーロラＢを同時に阻害する薬剤に関する報告は知られているが[ジャーナル  オブ  セルラー  バイオロジー（Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．）、第１６１号、２６７−２８０頁、（２００３）；ジャーナル  オブ  セルラー  バイオロジー(Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．)、第１６１号、２８１−２９４頁、（２００３）；  ネイチャー  メディシン（Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．）、第１０号、２６２−２６７頁、（２００４）]、オーロラＡ選択的な薬剤に関する報告は知られていない。即ち、これらの報告ではオーロラＡ、オーロラＢを同時に阻害する薬剤を単剤で投与した場合の抗がん効果のみが開示されているに過ぎない。しかも、オーロラＡ及びオーロラＢを同時に阻害する薬剤ではオーロラキナーゼ阻害作用がパクリタキセルの作用を減弱させている様な結果も同時に報告されている［ジャーナル  オブ  セルラー  バイオロジー(Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．)、第１６１号、２８１−２９４頁、（２００３）］。
【０００４】
ここで、過去にオーロラキナーゼ阻害作用を有する化合物に関する特許出願はなされており（国際公開第０２／０５７２５９号パンフレット、米国特許第６６６４２４７号明細書など）、また、アミノピリジン誘導体に関する特許出願もなされている（米国特許第６５８６４２４号明細書など）。こうした状況下で、本発明者らは、優れたオーロラＡ選択的阻害作用を有するアミノピリジン誘導体について特許出願をした（国際公開第２００６／０４６７３４号パンフレット）。
【発明の開示】
【０００５】
優れたオーロラＡ選択的阻害作用を示し、また、それに基づく細胞増殖抑制作用を示すと共に、他の抗がん剤と併用することにより相乗作用を奏する、新規アミノピリジン誘導体を創製することが本発明の解決課題である。さらに、経口投与で優れたオーロラＡ選択的阻害作用示す新規アミノピリジン誘導体を創製することも本発明の解決課題である。
【０００６】
本発明者等は、上記課題を解決すべく、新規アミノピリジン誘導体を広く合成し、下記一般式［Ｉ］で表される化合物が、優れたオーロラＡ選択的阻害作用、及びそれに基づく細胞増殖抑制作用を示すと共に、他の抗がん剤と併用することにより相乗作用を奏することを見いだして本発明を完成した。これまで、パクリタキセルなどの既存の抗がん剤において、その副作用や薬剤耐性などから十分な量を使用できずに完治できなかった癌に対し、本発明に係る化合物を経口投与することにより、又は、本発明に係る化合物と他の抗がん剤の併用投与することにより、優れた抗がん効果（当該他の抗がん剤の作用の増強を含む）、及び副作用の軽減効果が期待される。
【発明の概要】
【０００７】
従って、本発明は一般式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
0005411152.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ２’、ＮＲａ３ＣＯＲａ３’、ＣＯＮＲａ４ＯＲａ４’、ＮＲａ５ＣＯＮＲａ５’Ｒａ５”、ＮＲａ６ＣＯＯＲａ６’、ＳＯ２ＮＲａ７Ｒａ７’、ＮＲａ８ＳＯ２Ｒａ８’、ＣＯＲａ９、ＳＯ２Ｒａ１０、ＮＯ２、ＯＲａ１１、ＮＲａ１２Ｒａ１２’、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよい複素環基であり；
（ここで、
Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、及びＲａ８は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ５’、Ｒａ５”、Ｒａ７、Ｒａ７’、Ｒａ１２、及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであるが、ただし、Ｒａ２及びＲａ２’；Ｒａ５’及びＲａ５”；Ｒａ７及びＲａ７’；及びＲａ１２及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成してもよく；
Ｒａ３’、Ｒａ４’、Ｒａ６’、Ｒａ８’、Ｒａ９、Ｒａ１０、及びＲａ１１は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルである。）；
Ｒ２は、ＣＯ、ＳＯ２、又はＣＨＲｘであり（ここで、Ｒｘは、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＲｘ１、ＣＯＯＲｘ２、ＣＯＮＲｘ３Ｒｘ３’、ＳＯ２Ｒｘ４、又はＳＯ２ＮＲｘ５Ｒｘ５’であり；また、Ｒｘ１、Ｒｘ２及びＲｘ４は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであり；また、Ｒｘ３、Ｒｘ３’、Ｒｘ５、及びＲｘ５’は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであるが、ただし、Ｒｘ３及びＲｘ３’、及びＲｘ５及びＲｘ５’は、それぞれ独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成してもよい。）；
Ｒ３は置換されていてもよいフェニルであり；
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＸ１ａ、又はＮであり（ここで、Ｘ１ａは置換されていてもよい低級アルキルである。）；
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＸ２ａ、又はＮであり（ここで、
Ｘ２ａは低級アルキルであるか；又は、
Ｘ２ａは、＜置換基群Ａ１＞から選択される置換基、又は＜置換基群Ａ１＞から選択される１個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されている低級アルキルであるか（ここで、＜置換基群Ａ１＞は、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシ；低級アルキルアミノ；ジ低級アルキルアミノ；１個以上のヒドロキシ基により置換されていてもよい低級アルコキシ；低級アルキルチオ；低級アルキルスルホニル；及び置換されていてもよいフェニルである。）；又は、
Ｘ２ａは、ＣＯＯＲｘ１０、ＣＯＮＲｘ２０Ｒｘ３０、ＮＨＣＯＲｘ１０、ＮＨＣＯＮＲｘ２０Ｒｘ３０、ＮＨＳＯ２ＮＲｘ２０Ｒｘ３０、ＮＲｘ４０Ｒｘ５０、又はＣＨ２ＮＲｘ４０Ｒｘ５０であるか（ここで、
Ｒｘ１０は、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒｘ２０及びＲｘ３０は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいシクロアルキルであるか；あるいはＲｘ２０及びＲｘ３０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、５員若しくは６員の脂肪族複素環基を形成し；また、
Ｒｘ４０及びＲｘ５０は、同一又は異なってもよく、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいシクロアルキルである。）：又は、
Ｘ２ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、５員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、脂肪族複素環基の同一の炭素原子に結合する２個の水素原子はオキソにより置換されていてもよく、また該脂肪族へテロ環状環を形成する隣接する２個の炭素原子は二重結合を形成してもよい。）；又は該脂肪族複素環基で置換された低級アルキルであるか；又は、
Ｘ２ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、５員ないし６員の芳香族複素環基；又は該芳香族複素環基で置換された低級アルキルである。）；
Ｘ３は、ＣＨ、ＣＸ３ａ、又はＮであり（ここで、Ｘ３ａは置換されていてもよい低級アルキルであるが、ただし、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３に含まれる窒素の数は０又は１個である。）；
Ｗは以下の基：
【００１０】
【化２】
0005411152.tif 000003
【００１１】
（式中、
Ｗ１は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；
Ｗ２は、ＣＨ、ＣＷ２ａ、Ｎ、ＮＷ２ｂ、Ｏ、又はＳであり（ここで、Ｗ２ａ及びＷ２ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ、１ないし２個の炭素原子を有する低級アルキル、３ないし５個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい１ないし２個の炭素原子を有する低級アルキルである。）；
Ｗ３は、Ｃ又はＮであり；そして、
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３の少なくとも１個は炭素原子であるが、ただし、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３の２個が同時にＯ及びＳであることはない。）
である］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【００１２】
また、本発明は、がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、２つの別個の製剤：
（ｉ）薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式[Ｉ]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤、並びに
（ｉｉ）薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤（ここで、
抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェン  マスタード  Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンであり、
抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド  ジソディウムであり、
抗がん性抗生物質は、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、又はバルルビシンであり、
植物由来抗がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビノレルビンであり、
抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はオキザリプラチンであり、
抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、又はカンプトテシンであり、
抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダザチニブ又はエルロチニブであり、
モノクローナル抗体は、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ又はトラスツズマブであり、
インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、又はインターフェロンγ−ｎ１であり、
生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり、そして、
その他抗がん剤は、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン  アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ  オクタソディウム、デニリューキン  ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン  アルファ、アルセニック  トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、又はゴセレリンである。）：
からなる組み合わせ製剤、に関する。
【００１３】
さらに、本発明は、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式[Ｉ]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、上記と同義である。）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含むことを特徴とする医薬組成物、に関する。
【００１４】
また、本発明は、治療上有効量の上記一般式[Ｉ]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、前記と同じである。）からなる群から選択される治療上有効量の抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルと組み合わせて、同時に、別々に、又は順次に投与することを特徴とするがん治療方法、に関する。
【００１５】
さらに、本発明は、がん治療のための医薬を製造するための、オーロラＡ選択的阻害剤の使用、及び、がん治療のための医薬を製造するための、抗がん剤と組み合わせた、オーロラＡ選択的阻害剤の使用、に関し、また、哺乳類（特にヒト）におけるがんを治療する方法であって、当該哺乳類に治療上の有効量のオーロラＡ選択的阻害剤を投与することを特徴とする方法、及び、哺乳類（特にヒト）におけるがんを治療する方法であって、治療上の有効量の抗がん剤と組み合わせて、当該哺乳類に治療上の有効量のオーロラＡ選択的阻害剤を投与することを特徴とする方法、に関する。
【００１６】
また、本発明は、オーロラＡ選択的阻害剤を有効成分として含有するがん治療剤、及び、抗がん剤と一緒に、オーロラＡ選択的阻害剤を有効成分として含有するがん治療剤、に関する。
【００１７】
次に、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
【００１８】
上記式（Ｉ）中の「低級アルキル基」とは、炭素数１ないし６個の直鎖状又は分岐状のアルキル基をいい、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【００１９】
上記式（Ｉ）中の「シクロアルキル基」とは、３員ないし８員の脂肪族環状基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
【００２０】
上記式（Ｉ）中の「複素環基」とは、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基をいう。ここで、「芳香族複素環基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子等の、少なくとも１個の原子を含む、芳香族複素環基をいい、例えば、５員ないし７員の単環式複素環基、及び、これに３員ないし８員の環が縮合した縮環式複素環基などであり、具体的には、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イソオキサゾリル基、イソキノリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、インドリル基、キノキサリニル基、キノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基などが挙げられる。一方、「脂肪族複素環基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含み、単環又は２環ないし３環からなる縮合環である、飽和若しくは不飽和脂肪族複素環基をいい、例えば、アゼチジル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリジニル基、チオモルホリノ基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基等が挙げられる。
【００２１】
上記式（Ｉ）中の「５員環若しくは６員環の脂肪族複素環基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含み、５員若しくは６員の脂肪族環状基をいい、例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリジニル基、チオモルホリノ基等が挙げられる。また、脂肪族複素環基において、同一炭素原子に結合する２個の水素原子が、オキソ基で置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環基の環を構成する隣接する炭素原子が２重結合を形成してもよい。
【００２２】
上記式（Ｉ）中の「５員環若しくは６員環の芳香族複素環基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む、５員若しくは６員の芳香族環状基をいい、例えばチエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基等が挙げられる。
【００２３】
上記式（Ｉ）中の「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、中でも例えばフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子が好ましい。
【００２４】
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルキル基」がＮ−置換した基をいい、例えばＮ−メチルアミノ基、 Ｎ−エチルアミノ基、 Ｎ−プロピルアミノ基、 Ｎ−イソプロピルアミノ基、 Ｎ−ブチルアミノ基、 Ｎ−イソブチルアミノ基、 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、 Ｎ−ペンチルアミノ基、 Ｎ−ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
【００２５】
上記式（Ｉ）中の「ジ低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルキル基」がＮ，Ｎ−ジ置換した基をいい、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。
【００２６】
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルスルホニル基」とは、スルホニル基に上記「低級アルキル基」が結合した基をいい、例えばメチルスルホニル基、 エチルスルホニル基、 ブチルスルホニル基等が挙げられる。
【００２７】
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルスルホニルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルキルスルホニル基」が結合した基をいい、例えばメチルスルホニルアミノ基、 エチルスルホニルアミノ基、 ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
【００２８】
上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシ基」とは、酸素原子に「低級アルキル基」が結合した基をいい、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２９】
上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシカルボニル基」とは、カルボニル基に上記「低級アルコキシ基」が結合した基をいい、具体的には例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３０】
上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシカルボニルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルコキシカルボニル基」が結合した基をいい、具体的には例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ペンチルオキシカルボニルアミノ基、ネオペンチルオキシカルボニルアミノ基、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基、イソヘキシルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
【００３１】
上記式（Ｉ）中の「低級アルカノイル基」とは、カルボニル基に上記「低級アルキル基」が結合した基をいい、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ペンタノイル基等が挙げられる。
【００３２】
上記式（Ｉ）中の「低級アルカノイルオキシ基」とは、酸素原子に上記「低級アルカノイル基」が結合した基をいい、例えばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基等が挙げられる。
【００３３】
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルチオ基」とは、硫黄原子に上記「低級アルキル」が結合した基をいい、例えばメチルチオ基、 エチルチオ基、 ブチルチオ基等が挙げられる。
【００３４】
本明細書で用いる「オーロラＡ選択的阻害剤」とは、オーロラＢに比べてオーロラＡを選択的に阻害する化合物ないし薬剤である。「オーロラＡ選択的阻害剤」とは、好ましくは、オーロラＢに比べてオーロラＡを少なくとも１０倍強く阻害する化合物ないし薬剤であり、さらに好ましくは、オーロラＢに比べてオーロラＡを少なくとも１００倍強く阻害する化合物ないし薬剤である。
【００３５】
本明細書で用いる「その薬学的に許容し得る塩若しくはエステル」、及び「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」の説明は後述する。
【００３６】
本明細書で用いる「がん治療」という用語は、がん患者に対して、抗がん剤を投与することにより、がん細胞の増殖を阻害することを意味する。好ましくは、かかる治療は、がん増殖を後退、即ち、測定可能ながんの大きさを減縮させることができる。さらに好ましくは、かかる治療は、がんを完全に消失させる。
【００３７】
本明細書で用いる「がん」という用語は、固形がん及び造血器がんである。ここで、固形がんは、例えば、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫、軟部肉腫などである。一方、造血器がんとしては、例えば、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫などである。
【００３８】
本明細書で用いる「製剤」という用語は、経口製剤及び非経口製剤を含む。経口製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などであり、一方、非経口製剤としては、例えば、溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の製剤、具体的には、注射剤、点滴剤などであり、好ましくは、静脈内注射剤又は静脈内点滴剤であり、さらに好ましくは静脈内点滴剤である。
【００３９】
本明細書で用いる「組み合わせ製剤」という用語は、治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための２個以上の製剤からなるものをいい、それらが、いわゆるキット型の製剤又は医薬組成物になっていてもよい。上述したような、がん治療において用いる２つの別個の製剤からなる組み合わせ製剤に対して、さらに１個以上の製剤を組み合わせたものも、上記「組み合わせ製剤」に含まれる。
【００４０】
上述した２個の別個の製剤に対して、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、前記と同じである。）からなる群から選択される抗がん剤少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤１個以上を、さらに組み合わせることもできる。この場合、さらに加えられた１個以上の製剤は、上記２つの別個の製剤と、同時に、別個に、又は順次に投与されてもよい。例えば、３つの製剤からなる組み合わせ製剤としては、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を含む製剤、５−フルオロウラシルを含む製剤、及びロイコボリンを含む製剤を包含する。
【００４１】
ここで、上記の組み合わせ製剤において、２個の別個の製剤のいずれか一方又は両方が、経口製剤であってもよく、また、一方が経口製剤であり、もう一方が非経口製剤（注射剤又は点滴剤）であってもよい。
【００４２】
本発明に係る「製剤」においては、通常、本発明に係る化合物の治療上の有効量を薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と共に含んでいてもよい。この製剤化技術は、当該技術分野の当業者にとって技術常識であると考えられ、よく知られている。好ましくは、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、当業者によく知られている多くの方法で経口製剤用、静脈内点滴用又は注射用に製剤化することができる。
【００４３】
本明細書で用いる「投与」という用語は、本発明に係る組み合わせ製剤を用いる場合、非経口投与及び／又は経口投与を意味し、好ましくは、経口投与である。即ち、組み合わせ製剤を投与する場合、両方とも非経口投与でもよく、一方が非経口投与でもう一方が経口投与でもよく、また、両方とも経口投与でもよい。好ましくは、組み合わせ製剤の両方が経口投与される。ここで、「非経口投与」は、例えば、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与などであり、好ましくは、静脈内投与である。また、３個以上の製剤が組み合わされて投与される場合でも、いずれも経口製剤であってもよい。
【００４４】
なお、本発明の実施において、上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、他の抗がん剤と同時に投与してもよい。また、上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与してから連続して他の抗がん剤を投与してもよいし、他の抗がん剤を投与してから上記一般式（Ｉ）で示される化合物を連続して投与してもよい。さらに、上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与し、時間をおいて別々に他の抗がん剤を投与してもよいし、他の抗がん剤を投与し、時間を置いて別々に上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与してもよい。かかる投与順序及び投与間隔は、用いられる上記一般式（Ｉ）で示される化合物を含む製剤、及びそれと併用される抗がん剤を含む製剤、治療すべきがん細胞の種類、患者の状態などに応じて、当業者が適宜選択することができる。例えば、上記一般式（Ｉ）で示される化合物とパクリタキセル又はドセタキセルを投与するときは、好ましくは、まずパクリタキセル又はドセタキセルを投与してから、連続して又は時間をおいて上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与する。
【００４５】
また、本明細書で用いる「同時に」とは、ほぼ同じ時間に治療に使用することをいい、「別々に」とは、異なった時間に別々に治療に使用することをいい、例えば、１日目に１つの薬剤、２日目にもう１つの薬剤を治療に使用するような場合をいう。「順次に」とは、順番に従って使用することをいい、例えば、最初に１つの薬剤を使用し、次いで、決められた時間後に、他の薬剤を治療に使用するような場合をいう。
【００４６】
本明細書で用いる「抗がん性アルキル化剤」は、抗がん活性を有するアルキル化剤を意味し、ここで、「アルキル化剤」とは、一般に、有機化合物の水素原子をアルキル基で置換するアルキル化反応において、アルキル基を与えるものをいう。「抗がん性アルキル化剤」は、例えば、ナイトロジェン  マスタード  Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンなどである。
【００４７】
本明細書で用いる「抗がん性代謝拮抗物質」は、抗がん活性を有する代謝拮抗物質をいい、ここで、「代謝拮抗物質」とは、広義には、生体にとって重要な代謝物（ビタミン、補酵素、アミノ酸、糖類など）と構造上又は機能上類似しているために、正常な物質代謝を行わなくさせる物質や、電子伝達系を阻害することによって高エネルギー中間体をつくれなくさせる物質を包含する。「抗がん性代謝拮抗物質」は、例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド  ジソディウムなどであり、好ましくは、５−フルオロウラシル、Ｓ−１、ゲムシタビンなどである。
【００４８】
本明細書で用いる「抗がん性抗生物質」は、抗がん活性を有する抗生物質をいい、ここで、「抗生物質」とは、微生物によってつくられるか、又は有機合成によりつくられ、微生物その他の生物細胞の発育その他の機能を阻害する物質を包含する。「抗がん性抗生物質」は、例えば、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス又はバルルビシンなどである。
【００４９】
本明細書で用いる「植物由来抗がん剤」は、植物を起源として見いだされた抗がん活性を有する化合物であるか、或いは、その化合物を化学修飾を加えた化合物を包含する。「植物由来抗がん剤」は、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビノレルビンなどであり、好ましくは、ドセタキセル及びパクリタキセルである。
【００５０】
本明細書で用いる「抗がん性カンプトテシン誘導体」は、カンプトテシン自身を含み、構造的にカンプトテシンに関連するがん細胞増殖阻害性化合物を意味する。「抗がん性カンプトテシン誘導体」としては、特に限定されないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシンなどが挙げられ、好ましくは、カンプトテシン、トポテカン、及びイリノテカンである。なお、イリノテカンは、生体内で代謝されてＳＮ−３８として抗がん作用を示す。カンプトテシン誘導体は、作用機構および活性はほぼカンプトテシンと同様と考えられる（新田  他、癌と化学療法、１４，８５０−８５７（１９８７）など）。
【００５１】
本明細書で用いる「抗がん性白金配位化合物」は、抗がん活性を有する白金配位化合物をいい、ここで、「白金配位化合物」は、イオンの形態で白金を提供する白金配位化合物を意味する。好ましい白金化合物としては、シスプラチン；シス−ジアンミンジアコ白金（II）−イオン；クロロ（ジエチレントリアミン）−白金（II）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミン）−白金（II）；ジアンミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）白金（II）（カルボプラチン）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアンミン（２−エチルマロナト）−白金（II）；エチレンジアミンマロナト白金（II）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）スルファト白金（II）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）マロナト白金（II）；（１，２―ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（II）；（４−カルボキシフタラト）（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（II）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラト白金（II）；オルマプラチン；テトラプラチン；カルボプラチン；ネダプラチン及びオキザリプラチンであり、好ましくは、カルボプラチン又はオキザリプラチンである。また、本明細書で挙げた他の抗がん性白金配位化合物は、公知であり、商業的に入手可能であり、及び／又は、慣用技術によって当業者が製造することができる。
【００５２】
本明細書で用いる「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」とは、抗がん活性を有するチロシンキナーゼ阻害剤をいい、ここで、「チロシンキナーゼ阻害剤」とは、ＡＴＰのγ−リン酸基をタンパク質の特定のチロシンのヒドロキシル基に転移する「チロシンキナーゼ」を阻害する化学物質をいう。「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」としては、ゲフィチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダザチニブ、エルロチニブなどが挙げられる。
【００５３】
本明細書で用いる「モノクローナル抗体」は、単クローン性抗体ともいわれ、単一クローンの抗体産生細胞が産生する抗体をいい、例えば、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トラスツズマブなどが挙げられる。
【００５４】
本明細書で用いる「インターフェロン」とは、抗がん活性を有するインターフェロンをいい、一般に、ウイルス感染に際して、ほとんどすべての動物細胞が生産・分泌する分子量約２万の糖タンパク質であり、ウイルス増殖抑制のみならず、細胞（特に腫瘍細胞）の増殖抑制や、ナチュラルキラー活性の増強をはじめ多様な免疫エフェクター作用があり、サイトカインの１種と位置づけられる。「インターフェロン」としては、例えば、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−ｎ１などが挙げられる。
【００５５】
本明細書で用いる「生物学的応答調節剤」とは、いわゆるバイオロジカル・レスポンス・モディファイヤー（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ；  ＢＲＭ）であり、一般に、生体のもつ防御機構や組織細胞の生存、増殖、または分化など生物学的反応を調節することによって、腫瘍や感染あるいはその他の疾病に対して、個体に利する方向にもっていくことを目的とする物質や薬剤の総称をいう。「生物学的応答調節剤」としては、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ウベニメクスなどが挙げられる。
【００５６】
本明細書で用いる「その他抗がん剤」とは、抗がん活性を有する上記のいずれにも属しない抗がん剤をいう。「その他抗がん剤」としては、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン  アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ  オクタソディウム、デニリューキン  ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン  アルファ、アルセニック  トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、ゴセレリン、などが挙げられる。
【００５７】
上記「抗がん性アルキル化剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、「抗がん性抗生物質」、「植物由来抗がん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物学的応答調節剤」、及び「その他抗がん剤」は、いずれも公知であり、商業的に入手可能であり、或いは、それ自体公知の方法ないし周知・慣用的な方法によって当業者が製造することができる。また、  ゲフィチニブの製造方法は、例えば、米国特許第５，７７０，５９９号明細書に；セツキシマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９６／４０２１０号パンフレットに；  ベバシズマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９４／１０２０２号パンフレットに；  オキザリプラチンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４２０，３１９号明細書、同第５，９５９，１３３号明細書に；  ゲムシタビンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４３４，２５４号明細書、同第５，２２３，６０８号明細書に；  カンプトテシンの製造方法は、米国特許第５，１６２，５３２号明細書、同第５，２４７，０８９号明細書、同第５，１９１，０８２号明細書、同第５，２００，５２４号明細書、同第５，２４３，０５０号明細書、同第５，３２１，１４０号明細書に；  イリノテカンの製造方法は、例えば、米国特許第４，６０４，４６３号明細書に；  トポテカンの製造方法は、例えば、米国特許第５，７３４，０５６号明細書に；  テモゾロミドの製造方法は、例えば、日本特許公報平４−５０２９号明細書に；  リツキシマブの製造方法は、日本公表特許公報平２−５０３１４３号明細書に、それぞれ記載されている。
【００５８】
上記の抗がん性アルキル化剤については、例えば、ナイトロジェンマスタード  Ｎ−オキシドは、ナイトロミン（商品名）として三菱ウェルファーマから；  シクロホスファミドは、エンドキサン（商品名）として塩野義製薬から；  イホスファミドは、イフォミド（商品名）として塩野義製薬から；  メルファランは、アルケラン（商品名）としてグラクソスミスクラインから；  ブスルファンは、マブリン（商品名）として武田薬品から；  ミトブロニトールは、ミエブロール（商品名）として杏林製薬から；  カルボコンは、エスキノン（商品名）として三共から；  チオテパは、テスパミン（商品名）として住友製薬から；  ラニムスチンは、シメリン（商品名）として三菱ウエルファーマから；  及びニムスチンは、ニダラン（商品名）として三共から；  テモゾロミドは、テモダール（商品名）としてシェリングから；  及びカルムスチンは、グリアデル  ウォファー（商品名）としてグリフォードから、それぞれ市販で入手することができる。
【００５９】
上記の抗がん性代謝拮抗剤については、例えば、メトトレキサートは、メトトレキセート（商品名）として武田薬品から；  ６−メルカプトプリンリボシドは、チオイノシ（商品名）としてアベンティスから；  メルカプトプリンは、ロイケリン（商品名）として武田薬品から；  ５−フルオロウラシルは、５−ＦＵ（商品名）として協和発酵から；  テガフールは、フトラフール（商品名）として大鵬薬品から；  ドキシフルリジンは、フルツロン（商品名）として日本ロシュから；  カルモフールは、ヤマフール（商品名）として山之内製薬から；  シタラビンは、シロサイド（商品名）として日本新薬から；  シタラビンオクホスファートは、ストラシド（商品名）として日本化薬から；  エノシタビンは、サンラビン（商品名）として旭化成から；  Ｓ−１は、ＴＳ−１（商品名）として大鵬薬品から；  ゲムシタビンは、ゲザール（商品名）としてリリーから；  フルダラビンは、フルダラ（商品名）として日本シェーリングから；  及びペメトレクスド  ジソディウムは、アリムタ（商品名）としてイーライリリーから、それぞれ市販で入手することができる。
【００６０】
上記の抗がん性抗生物質としては、例えば、アクチノマイシンＤは、コスメゲン（商品名）として万有製薬から；  ドキソルビシンは、アドリアシン（商品名）として協和発酵から；  ダウノルビシンは、ダウノマイシン（商品名）として明治製菓から；  ネオカルチノスタチンは、ネオカルチノスタチン（商品名）として山之内製薬から；  ブレオマイシンは、ブレオ（商品名）として日本化薬から；  ペプロマイシンは、ペプロ（商品名）として日本化薬から；  マイトマイシンＣは、マイトマイシン（商品名）として協和発酵から；  アクラルビシンは、アクラシノン（商品名）として山之内製薬から；  ピラルビシンは、ピノルビン（商品名）として日本化薬から；  エピルビシンは、ファルモルビシン（商品名）としてファルマシアから；  ジノスタチンスチマラマーは、スマンクス（商品名）として山之内製薬から；  イダルビシンは、イダマイシン（商品名）としてファルマシアから；  シロリムスは、ラパムン（商品名）としてワイスから；  及びバルルビシンは、バルスター（商品名）としてアンスラ  ファーマシューティカルからそれぞれ市販で入手することができる。
【００６１】
上記の植物由来抗がん剤としては、例えば、ビンクリスチンは、オンコビン（商品名）として塩野義製薬から；  ビンブラスチンは、ビンブラスチン（商品名）として杏林製薬から；  ビンデシンは、フィルデシン（商品名）として塩野義製薬から；  エトポシドは、ラステット（商品名）として日本化薬から；   ソブゾキサンは、ペラゾリン（商品名）として全薬工業から；  ドセタキセルは、タキソテール（商品名）としてアベンテイスから；  パクリタキセルは、タキソール（商品名）としてブリストルから；  及びビノレルビンは、ナベルビン（商品名）として協和発酵から、それぞれ市販で入手することができる。
【００６２】
上記の抗がん性白金配位化合物としては、例えば、シスプラチンは、ランダ（商品名）として日本化薬から；  カルボプラチンはパラプラチン（商品名）としてブリストルから；  ネダプラチンは、アクプラ（商品名）として塩野義製薬から；及びオキザリプラチンは、エロキサチン（商品名）としてサノフィから、それぞれ市販で入手することができる。
【００６３】
上記の抗がん性カンプトテシン誘導体としては、例えば、イリノテカンは、カンプト（商品名）としてヤクルトから；  トポテカンは、ハイカムチン（商品名）としてグラクソスミスクラインから；  及びカンプトテシンは、米国アルドリッチケミカルなどから、それぞれ市販で入手することができる。
【００６４】
上記の抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲフィチニブは、イレッサ（商品名）としてアストラゼネカから；  イマチニブは、グリベック（商品名）としてノバルティスから；  ソラフェニブは、ネキサバー（商品名）としてバイエルから；  スニチニブは、ステント（商品名）としてファイザーから；ダザチニブは、スプライセル（商品名）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブから；及びエルロチニブは、タルセバ（商品名）としてオーエスアイ  ファーマシューティカルから、それぞれ市販で入手することができる。
【００６５】
上記のモノクローナル抗体としては、例えば、セツキシマブは、エルビタックス（商品名）としてブリストルマイヤーズスクイブから；  ベバシズマブは、アバスチン（商品名）としてジェネンテックから；  リツキシマブは、リツキサン（商品名）としてバイオジェンから；  アレムツズマブは、カンパス（商品名）としてベルレックスから；  及びトラスツズマブは、ハーセプチン（商品名）として中外製薬から、それぞれ市販で入手することができる。
【００６６】
上記のインターフェロンとしては、例えば、インターフェロンαは、スミフェロン（商品名）として住友製薬から；  インターフェロンα−２ａは、カンフェロン−Ａ（商品名）として武田薬品から；  インターフェロンα−２ｂは、イントロンＡ（商品名）としてシェリングプラウから；  インターフェロンβは、ＩＦＮβ（商品名）として持田製薬から；  インターフェロンγ−１ａは、イムノマックス−γ（商品名）として塩野義製薬から；  及びインターフェロンγ−ｎ１は、オガンマ（商品名）として大塚製薬から、それぞれ市販で入手することができる。
【００６７】
上記の生物学的応答調節剤としては、例えば、クレスチンは、クレスチン（商品名）として三共から；  レンチナンは、レンチナン（商品名）としてアベンテイスから；  シゾフィランは、ソニフィラン（商品名）として科研製薬から；  ピシバニールは、ピシバニール（商品名）として中外製薬から；  及びウベニメクスは、ベスタチン（商品名）として日本化薬から、それぞれ市販で入手することができる。
【００６８】
上記のその他抗がん剤としては、例えば、ミトキサントロンは、ノバントロン（商品名）として日本ワイスレダリーから；  Ｌ−アスパラギナーゼは、ロイナーゼ（商品名）として協和発酵から；  プロカルバジンは、ナツラン（商品名）として日本ロシュから；  ダカルバジンは、ダカルバジン（商品名）として協和発酵から；   ヒドロキシカルバミドは、ハイドレア（商品名）としてブリストルから；  ペントスタチンは、コフォリン（商品名）として化学及び血清療法研究所から；  トレチノインは、ベサノイド（商品名）として日本ロシュから；  アレファセプトは、アメビブ（商品名）としてバイオジェンから；  ダルベポエチン  アルファは、アラネスプ（商品名）としてアムジェンから；  アナストロゾールは、アリミデックス（商品名）としてアストラゼネカから；  エキセメスタンは、アロマシン（商品名）としてファイザーから；  ビカルタミドは、カソデックス（商品名）としてアストラゼネカから；  リュープロレリンは、リュープリン（商品名）として武田薬品から；  フルタミドは、ユーレキシン（商品名）としてシェリングプラウから；  フルベストラントは、ファスロデックス（商品名）としてアストラゼネカから；  ペガプタニブ  オクタソディウムは、マクゲン（商品名）としてギリードサイエンスから；  デニリューキン  ジフティトクスは、オンタック（商品名）としてリガンドから；  アルデスリューキンは、プロリューキン（商品名）としてキロンから；  チロトロピン  アルファは、チロゲン（商品名）としてゲンザイムから；  アルセニック  トリオキシドは、トリセノックス（商品名）としてセル  セラピューティクスから；  ボルテゾミブは、ベルケイド（商品名）としてミレニウムから；  カペシタビンは、ゼロダ（商品名）としてロシュから；  及びゴセレリンは、ゾラデックス（商品名）としてアストラゼネカから、それぞれ市販で入手することができる。
【００６９】
本明細書で用いる「抗がん剤」とは、上記「抗がん性アルキル化剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、「抗がん性抗生物質」、「植物由来抗がん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物学的応答調節剤」、及び「その他抗がん剤」から選ばれる抗がん剤をいう。
【００７０】
本明細書にて使用する場合、用語の「アミノピリジン誘導体」とは、限定されるものではないが、ピリジル基又はピリジン類似基を有し、そのいずれかがアミノ基で置換されている化合物である。それは上記一般式（Ｉ）の化合物により例示されるものであり、好ましくは下記（ａ）ないし（ｆ）のいずか１種の化合物である：
（ａ）１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール（実施例２）；
（ｂ）５−（１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例９）；
（ｃ）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１０）；
（ｄ）５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１４）；
（ｅ）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（４−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１７）；又は
（ｆ）５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１９）；
である化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【００７１】
上記一般式（Ｉ）で示される化合物の実施態様を、さらに詳細に説明する。
【００７２】
Ｒ１は、水素原子、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ２’、ＮＲａ３ＣＯＲａ３’、ＣＯＮＲａ４ＯＲａ４’、ＮＲａ５ＣＯＮＲａ５’Ｒａ５”、ＮＲａ６ＣＯＯＲａ６’、ＳＯ２ＮＲａ７Ｒａ７’、ＮＲａ８ＳＯ２Ｒａ８’、ＣＯＲａ９、ＳＯ２Ｒａ１０、ＮＯ２、ＯＲａ１１、ＮＲａ１２Ｒａ１２’、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよい複素環基であり、
ここで、
Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、及びＲａ８は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ５’、Ｒａ５”、Ｒａ７、Ｒａ７’、Ｒａ１２、及びＲａ１２’は、それぞれ独立して水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであるが、ただし、Ｒａ２及びＲａ２’；Ｒａ５’及びＲａ５”；Ｒａ７及びＲａ７’；及びＲａ１２及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成してもよく；
Ｒａ３’、Ｒａ４’、Ｒａ６’、Ｒａ８’、Ｒａ９、Ｒａ１０、及びＲａ１１は、それぞれ独立して水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルである。
【００７３】
好ましくは、Ｒ１は、水素原子、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ２’、ＮＲａ３ＣＯＲａ３’、ＣＯＮＲａ４ＯＲａ４’、ＮＲａ５ＣＯＮＲａ５’Ｒａ５”、ＮＲａ６ＣＯＯＲａ６’、ＳＯ２ＮＲａ７Ｒａ７’、ＮＲａ８ＳＯ２Ｒａ８’、ＣＯＲａ９、ＳＯ２Ｒａ１０、ＮＯ２、ＯＲａ１１、又はＮＲａ１２Ｒａ１２’であり、
ここで、
Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、及びＲａ８は、それぞれ独立して水素原子又は低級アルキルであり；
Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ５’、Ｒａ５”、Ｒａ７、Ｒａ７’、Ｒａ１２、及びＲａ１２’は、それぞれ独立して水素原子又は＜置換基群Ｌ１＞から選択される１個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい低級アルキルであり、ここで、＜置換基群Ｌ１＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、アミノスルホニル、イミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルチオ、及びカルボキシルであるが、ただし、Ｒａ２及びＲａ２’；Ｒａ５’及びＲａ５”；Ｒａ７及びＲａ７’；及びＲａ１２及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、＜置換基群Ｌ２＞から選択される１個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい、５員若しくは６員の芳香族若しくは脂肪族複素環基を形成してもよく、ここで、＜置換基群Ｌ２＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、及びヒドロキシメチルであり；
Ｒａ３’、Ｒａ４’、Ｒａ６’、Ｒａ８’、Ｒａ９、Ｒａ１０、及びＲａ１１は、それぞれ独立して、水素原子又は＜置換基群Ｌ１＞から選択される１個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい低級アルキルであるか；又は、
【００７４】
Ｒ１は＜置換基群Ｍ＞から選択される１個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい低級アルキルであり、ここで、＜置換基群Ｍ＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、アミノスルホニル、イミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルチオ、及びカルボキシルであるか；又は、
【００７５】
Ｒ１は以下から選択される複素環基であり、ここで、Ｙ１及びＹ２は同一又は異なって、それぞれ水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルである。
【００７６】
【化３】
0005411152.tif 000004
【００７７】
より好ましくは、Ｒ１は、水素原子、ＯＨ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ２’、又はＣＯＮＲａ４ＯＲａ４’（ここで、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ４、及びＲａ４’は同一又は異なって、それぞれ水素原子又は１ないし３個の炭素原子を有する低級アルキルである。）であるか；又はＲ１は以下から選択される。
【００７８】
【化４】
0005411152.tif 000005
【００７９】
＜置換基群Ｌ１＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、アミノスルホニル、イミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルチオ、及びカルボキシルであり；好ましくは、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、及び低級アルコキシである。
【００８０】
＜置換基群Ｌ２＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、及びヒドロキシメチルであり；好ましくは、ヒドロキシ及びヒドロキシメチルである。
【００８１】
＜置換基群Ｍ＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、アミノスルホニル、イミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルチオ、及びカルボキシルであり；好ましくは、ヒドロキシ、カルバモイル、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、及びカルボキシルである。
【００８２】
Ｒ２は、ＣＯ、ＳＯ２、又はＣＨＲｘであり、ここで、Ｒｘは、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＲｘ１、ＣＯＯＲｘ２、ＣＯＮＲｘ３Ｒｘ３’、ＳＯ２Ｒｘ４、又はＳＯ２ＮＲｘ５Ｒｘ５’であり；また、Ｒｘ１、Ｒｘ２、及びＲｘ４はそれぞれ独立して水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであり；また、Ｒｘ３、Ｒｘ３’、Ｒｘ５、及びＲｘ５’はそれぞれ独立して水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであるが、ただし、Ｒｘ３及びＲｘ３’、及びＲｘ５及びＲｘ５’は、それぞれ独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成してもよい。
【００８３】
好ましくは、Ｒ２は、ＣＯ、ＳＯ２、又はＣＨＣＦ３である。
【００８４】
Ｒ３は置換されていてもよいフェニルであり；好ましくは、Ｒ３は、その２位及び３位がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、及びＣＮから選択される同一若しくは異なる２個の置換基により置換されているフェニルであるか、又はその２位若しくは３位がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、及びＣＮから選択される１個の置換基により置換されているフェニルである。
【００８５】
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＸ１ａ、又はＮである（ここで、Ｘ１ａは置換されていてもよい低級アルキルである）。
【００８６】
好ましくは、Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；より好ましくは、ＣＨである。
【００８７】
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＸ２ａ、又はＮであり、ここで、
Ｘ２ａは低級アルキルであるか；又は、
Ｘ２ａは、＜置換基群Ａ１＞から選択される置換基、又は＜置換基群Ａ１＞から選択される１個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されている低級アルキルであるか、（ここで、＜置換基群Ａ１＞は、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシ；低級アルキルアミノ；ジ低級アルキルアミノ；１個以上のヒドロキシ基により置換されていてもよい低級アルコキシ；低級アルキルチオ；及び低級アルキルスルホニル；置換されていてもよいフェニルである）；又は、
Ｘ２ａは、ＣＯＯＲｘ１０、ＣＯＮＲｘ２０Ｒｘ３０、ＮＨＣＯＲｘ１０、ＮＨＣＯＮＲｘ２０Ｒｘ３０、ＮＨＳＯ２ＮＲｘ２０Ｒｘ３０、ＮＲｘ４０Ｒｘ５０、又はＣＨ２ＮＲｘ４０Ｒｘ５０であり、
ここで、
Ｒｘ１０は、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒｘ２０及びＲｘ３０は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいシクロアルキルであるか；あるいはＲｘ２０及びＲｘ３０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、５員若しくは６員の脂肪族複素環基を形成し；及び、
Ｒｘ４０及びＲｘ５０は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいシクロアルキルである；又は
Ｘ２ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、５員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、脂肪族複素環基の同一の炭素原子に結合する２個の水素原子はオキソにより置換されていてもよく、また該脂肪族へテロ環状環を形成する隣接する２個の炭素原子は二重結合を形成してもよい。）；又は該脂肪族複素環基で置換された低級アルキルであるか；又は、
Ｘ２ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、５員ないし６員の芳香族複素環基；又は該芳香族複素環基で置換された低級アルキルである。
【００８８】
好ましくは、Ｘ２は、ＣＨ、ＣＸ２ａ、又はＮであり、ここで、Ｘ２ａは低級アルキル、ハロゲン原子；置換されていてもよいフェニルであり；より好ましくは、Ｘ１がＣＨである場合に、Ｘ２はＣＨ又はＣＸ２ａであるか（ここで、Ｘ２ａは置換されていてもよいフェニルである）；又はＸ１がＣＨである場合に、Ｘ２はＮであるか；又はＸ１がＮである場合に、Ｘ２はＣＮ若しくはＣＸ２ａである（ここで、Ｘ２ａは置換されていてもよいフェニルである）。
【００８９】
より好ましくは、Ｘ２は、ＣＨ又はＣＸ２ａであり、ここで、Ｘ２ａは置換されていてもよい低級アルキル若しくはフェニルである。
【００９０】
Ｘ３は、ＣＨ、ＣＸ３ａ、又はＮであり、ここで、Ｘ３ａは置換されていてもよい低級アルキルである。
【００９１】
好ましくは、Ｘ３はＣＨである。
【００９２】
但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうち窒素であるものの数は０又は１個である；
【００９３】
Ｘ１及びＸ２間の組合せに関しては、好ましくは、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２はＣＨ又はＣＸ２ａであるか（ここで、Ｘ２ａは置換されていてもよいフェニルである）；又はＸ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであるか；又はＸ１がＮであり、Ｘ２はＣＨ又はＣＸ２ａである（ここで、Ｘ２ａは低級アルキルである）。
【００９４】
Ｘ１及びＸ２間の組合せに関しては、より好ましくは、Ｘ１及びＸ２は共にＣＨであるか；又はＸ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＸ２ａである（ここで、Ｘ２ａは置換されていてもよいフェニルである）。
【００９５】
＜置換基群Ａ１＞は、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシ；低級アルキルアミノ；ジ低級アルキルアミノ；１個以上のヒドロキシ基により置換されていてもよい低級アルコキシ；低級アルキルチオ；低級アルキルスルホニル；及び置換されていてもよいフェニルであり、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル；及び置換されていてもよいフェニルである。
【００９６】
Ｗは以下の基であり：
【００９７】
【化５】
0005411152.tif 000006
【００９８】
ここで、
Ｗ１は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；
Ｗ２は、ＣＨ、ＣＷ２ａ、Ｎ、ＮＷ２ｂ、Ｏ又はＳであり、ここで、Ｗ２ａ及びＷ２ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ、１ないし２個の炭素原子を有する低級アルキル、３ないし５個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい１ないし２個の炭素原子を有する低級アルキルであり；
Ｗ３は、Ｃ又はＮであり；そして、
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３の少なくとも１個は炭素原子であるが；しかし、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３の２個が同時にＯ及びＳであることはない。
【００９９】
Ｗは好ましくは、以下から選択される。
【０１００】
【化６】
0005411152.tif 000007
【０１０１】
Ｗはより好ましくは、以下から選択される。
【０１０２】
【化７】
0005411152.tif 000008
【０１０３】
ここで、Ｗ２ａは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、又は１ないし３個のフッ素原子により置換されていてもよいメチルである。
【０１０４】
Ｗは特に好ましくは、以下から選択される。
【０１０５】
【化８】
0005411152.tif 000009
【０１０６】
Ｗはさらにより好ましくは、以下から選択される。
【０１０７】
【化９】
0005411152.tif 000010
【０１０８】
上記一般式（Ｉ）で示される化合物の好適な実施態様はまた、以下のように表わすこともできる。
（１）Ｘ３がＣＨである上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【０１０９】
（２）上記（１）に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル［ここで、
Ｒ１が、水素原子、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ２’、ＮＲａ３ＣＯＲａ３’、ＣＯＮＲａ４ＯＲａ４’、ＮＲａ５ＣＯＮＲａ５’Ｒａ５”、ＮＲａ６ＣＯＯＲａ６’、ＳＯ２ＮＲａ７Ｒａ７’、ＮＲａ８ＳＯ２Ｒａ８’、ＣＯＲａ９、ＳＯ２Ｒａ１０、ＮＯ２、ＯＲａ１１、又はＮＲａ１２Ｒａ１２’
（ここで、
Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、及びＲａ８はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキルであり；
Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ５’、Ｒａ５”、Ｒａ７、Ｒａ７’、Ｒａ１２、及びＲａ１２’はそれぞれ独立して水素原子又は＜置換基群Ｌ１＞から選択される１個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい低級アルキルであり、ここで、＜置換基群Ｌ１＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、アミノスルホニル、イミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルチオ、及びカルボキシルであるが、ただし、Ｒａ２及びＲａ２’；Ｒａ５’及びＲａ５”；Ｒａ７及びＲａ７’；及びＲａ１２及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、＜置換基群Ｌ２＞から選択される１個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい、５員若しくは６員の芳香族若しくは脂肪族複素環基を形成してもよく、ここで、＜置換基群Ｌ２＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、及びヒドロキシメチルであり；
Ｒａ３’、Ｒａ４’、Ｒａ６’、Ｒａ８’、Ｒａ９、Ｒａ１０、及びＲａ１１はそれぞれ独立して水素原子又は＜置換基群Ｌ１＞から選択される１個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい低級アルキルである。）であるか；又は
Ｒ１が＜置換基群Ｍ＞から選択される１個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい低級アルキル（ここで、＜置換基群Ｍ＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、アミノスルホニル、イミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルチオ、及びカルボキシルである。）であるか；又は、
Ｒ１が以下から選択される複素環基（ここで、Ｙ１及びＹ２は同一又は異なって、それぞれ水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルである。）である］
【０１１０】
【化１０】
0005411152.tif 000011
【０１１１】
（３）上記（２）に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル（ここで、Ｗは以下から選択される）。
【０１１２】
【化１１】
0005411152.tif 000012
【０１１３】
（４）上記（３）に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル（ここで、Ｒ３は、２位及び３位がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、及びＣＮから選択される同一若しくは異なる２個の置換基により置換されているフェニルであるか、又は２位若しくは３位がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、及びＣＮから選択される１個の置換基により置換されているフェニルである）。
【０１１４】
（５）上記（４）に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル（ここで、＜置換基群Ｌ１＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、及び低級アルコキシであり；また＜置換基群Ｍ＞は、ヒドロキシ、カルバモイル、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、及びカルボキシルである）。
【０１１５】
（６）上記（５）に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル［ここで、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２がＣＨ又はＣＸ２ａ（ここで、Ｘ２ａは置換されていてもよいフェニルである）であるか；又は、
【０１１６】
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２はＮであるか；又は、
【０１１７】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２はＣＨ又はＣＸ２ａ（ここで、Ｘ２ａは低級アルキル又はハロゲン原子である）である］。
【０１１８】
（７）上記（６）に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル［ここで、Ｒ１は、水素原子、ＯＨ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ２’、又はＣＯＮＲａ４ＯＲａ４’（ここで、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ４、及びＲａ４’は同一又は異なって、それぞれ水素原子又は１ないし３個の炭素原子を有する低級アルキルである）であるか；又はＲ１は以下から選択され；
【０１１９】
【化１２】
0005411152.tif 000013
【０１２０】
Ｒ２は、ＣＯ、ＳＯ２、又はＣＨＣＦ３である］。
【０１２１】
（８）上記（７）に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル［ここで、Ｗは以下から選択される：
【０１２２】
【化１３】
0005411152.tif 000014
【０１２３】
（ここで、Ｗ２ａは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、又は１ないし３個のフッ素原子により置換されていてもよいメチルである）］。
【０１２４】
（９）上記（８）に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル［式中、Ｘ１及びＸ２は共にＣＨであり；Ｗは以下のいずれか一つである］。
【０１２５】
【化１４】
0005411152.tif 000015
【０１２６】
（１０）以下の化合物：
【０１２７】
（ａ）１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール（実施例２）；
（ｂ）５−（１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例９）；
（ｃ）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１０）；
（ｄ）５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１４）；
（ｅ）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（４−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１７）；又は、
（ｆ）５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１９）；
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【０１２８】
さらに、本発明に係る２種の別個の製剤を含有してなる組み合わせ製剤においては、好ましくは、２種の別個の製剤のいずれか一方又は両方が経口製剤である。
【０１２９】
本発明に係る２種の別個の製剤を含有してなる組み合わせ製剤は、好ましくは、該製剤の一方が薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に、以下：
（ａ）１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール；
（ｂ）５−（１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
（ｃ）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
（ｄ）５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
（ｅ）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（４−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；又は
（ｆ）５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを含む製剤であり；及び、
【０１３０】
他方の製剤はパクリタキセル又はドセタキセル、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有する製剤である。
【０１３１】
さらに、本発明による２種の別個の製剤を薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる組み合わせ製剤は、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生剤、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他の抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は上記の定義と同義である）、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルからなる群より選択される抗がん剤を含有する少なくとも１種の製剤とさらに組合せをしてもよい。
【０１３２】
また、本発明による医薬組成物は、好ましくは、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に、以下の化合物：
【０１３３】
（ａ）  １−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール；
【０１３４】
（ｂ）  ５−（１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
【０１３５】
（ｃ）  ５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
【０１３６】
（ｄ）  ５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
【０１３７】
（ｅ）  ５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（４−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；又は
【０１３８】
（ｆ）  ５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；及び、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に、パクリタキセル又はドセタキセル、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを含有する。
【０１３９】
一般式（Ｉ）の化合物の製造法についての説明
【０１４０】
本発明による一般式（Ｉ）：
【０１４１】
【化１５】
0005411152.tif 000016
【０１４２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは、本発明による上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）により示される化合物の中で、式（Ｉ−１）：
【０１４３】
【化１６】
0005411152.tif 000017
【０１４４】
（式中、Ｒ１はＯＨであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは、上記式（Ｉ）についての記号と同じ意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。以下、本明細書にて使用する場合、「上記式（Ｉ）に関しての記号」という文言は、「本明細書の最初に記載した一般式（Ｉ）に関して記載した通りのそれぞれの記号」を意味する。
【０１４５】
【化１７】
0005411152.tif 000018
【０１４６】
（工程１）
本工程は、化合物（ＩＩ）（ここで、ＬＧ１はハロゲン原子など脱離基であり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）及び化合物（ＩＩＩ）（ここで、ＰＧ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルなどの保護基である）をアルキル化反応に付し、それによって化合物（ＩＶ）（ここで、ＬＧ１及びＰＧ１は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０１４７】
本工程にて使用する化合物（ＩＩ）は、２−クロロ−６−メチルピリジン、２−ブロモ−６−メチルピリジンなどにより例示し得る。化合物（ＩＩ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法により調製し得る。
【０１４８】
本工程にて使用する化合物（ＩＩＩ）は、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１−ベンジル−４−ピペリドンなどにより例示し得る。化合物（ＩＩＩ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法により調製し得る。
【０１４９】
本工程にて使用するアルキル化反応では、当業者に周知の方法を使用する。アルキル化反応は、例えば、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９５），Ｖｏｌ．５１，１３３７）記載の方法に従って実施することができる。本工程にて使用するアルキル化反応においては、具体的には、例えば化合物（ＩＶ）は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、化合物（ＩＩ）とブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基と反応させて化合物（ＩＩ）のアニオンを生成させ、次いでこれに化合物（ＩＩＩ）を、必要に応じて塩化セリウム（ＩＩＩ）などの添加剤を加えることにより合成することができる。本反応において、化合物（ＩＩI）は１ないし１０モル、好ましくは、１ないし５モルの量で使用する；該塩基は１ないし１０モル、好ましくは、１ないし５モルの量で使用する；また、該添加剤は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、１ないし１００モル、好ましくは、１ないし１０モルの量で使用する。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には−７８℃ないし室温である。また、該反応は一般に１時間ないし４８時間以内に完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。
【０１５０】
得られる化合物（ＩＶ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。
【０１５１】
（工程２）
本工程は、上記の工程１にて得られた化合物（ＩＶ）（ここで、ＬＧ１及びＰＧ１は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）及び化合物（Ｖ）（ここで、ＰＧ２は存在しなくてもよいか、又は存在する場合には、その保護基は４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、ベンジル、メトキシメチル、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル、若しくはｔｅｒｔ−ブチル、好ましくは、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル、メトキシメチル、若しくはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｗは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）をアミノ化反応に付し、それによって化合物（ＶＩ）（ここで、ＰＧ１及びＰＧ２は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０１５２】
本工程にて使用する化合物（Ｖ）は、２−アミノチアゾール、１−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンなどにより例示し得る。化合物（Ｖ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法（例：Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ  ａｎｄ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ（リン、硫黄とケイ素及び関連元素），Ｖｏｌ．１７７，Ｎｏ．１１，ｐａｇｅｓ  ２６５１−２６５９（２００２）；及び  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ，Ｖｏｌ．６，ｐａｇｅ  １９８（１９７９））により調製し得る。
【０１５３】
本工程にて使用するアミノ化反応では、当業者周知の方法を使用する。アミノ化反応は、例えば、文献（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒ（２００２），Ｖｏｌ．４，３４８４）記載の方法に従って実施し得る。本工程にて使用するアミノ化反応においては、合成は具体的には、例えば、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム又はトルエンなどの溶媒中、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（０）又は酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒；２，２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチル又は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンなどのリガンド；及び炭酸セシウム又はナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基を使用して、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを反応させることにより実施し得る。本反応においては、１モルの化合物（ＩＶ）に対して、化合物（Ｖ）を０．５ないし３モル、好ましくは、１モル使用する；パラジウム触媒は、０．００１ないし１モル、好ましくは、０．０５ないし０．５モル使用する；リガンドは、０．００２ないし２モル、好ましくは、０．１ないし１．０モル使用する；また、塩基は１ないし１０モル、好ましくは、１ないし３モル使用する。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には５０℃ないし反応に使用する溶媒の沸点である。また、該反応は一般に１時間ないし２４時間で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。
【０１５４】
得られる化合物（ＶＩ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。
【０１５５】
（工程３）
本工程は、上記工程２で得られた化合物（ＶＩ）（ここで、ＰＧ１及びＰＧ２は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）の保護基ＰＧ１を脱保護し、それによって化合物（ＶＩＩ）（ここで、ＰＧ２は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０１５６】
ＰＧ１の脱保護反応のために、該方法は保護基のタイプ又は化合物の安定性によって変り得るが、文献［参照：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）］に記載された方法、又はそれと等価の方法が実施可能である。例えば、ＰＧ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである化合物（ＶＩ）は、トリフルオロ酢酸とクロロホルムの混合溶媒中で脱保護することができる。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には０℃ないし溶媒の沸点である。また、該反応は一般に１時間ないし２４時間で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。
【０１５７】
得られる化合物（ＶＩＩ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。
【０１５８】
（工程４）
本工程は上記工程３で得られた化合物（ＶＩＩ）（ここで、ＰＧ２は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）及び化合物（ＶＩＩＩ）（ここで、ＬＧ２は塩化物又はヒドロキシなどの脱離基を表わし、Ｒ２及びＲ３は上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を縮合反応に付し、それによって化合物（ＩＸ）（ここで、ＰＧ２は上記定義と同じ意味を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０１５９】
本工程に使用する化合物（ＶＩＩＩ）は、３−クロロ−２−フルオロ安息香酸により例示し得る。化合物（ＶＩＩＩ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法により調製し得る。
【０１６０】
本工程にて使用する縮合反応においては、化合物（ＶＩＩＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体、及び化合物（ＶＩＩ）を縮合剤と共に使用する。反応性誘導体としての化合物（ＶＩＩＩ）は、混合酸無水物、活性化エステル、活性化アミドなどにより例示し得る；それらは、例えば、文献（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００５），Ｖｏｌ．２１，４３）に記載された方法により入手し得る。具体的に、該縮合は、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤と共に、化合物（ＶＩＩ）及び化合物（ＶＩＩＩ）を用いて実施することができる。この場合、化合物（ＶＩＩＩ）は、１モルの化合物（ＶＩＩ）に対して、１ないし３モル、好ましくは、１モルの量で使用する；縮合剤は、１ないし１０モル、好ましくは、１ないし３モルの量で使用する。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には室温ないし反応に使用する溶媒の沸点である。また、該反応は一般に１時間ないし２４時間で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。
【０１６１】
得られる化合物（ＩＸ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。
【０１６２】
化合物（ＩＸ）に関して脱保護の必要のない場合には、化合物（ＩＸ）それ自体が、工程５及びその後の工程を実施することなく、本発明による化合物となる。
【０１６３】
（工程５）
本工程は、上記工程４で得られた化合物（ＩＸ）（ここで、ＰＧ２は上記定義と同じ意味を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）の保護基ＰＧ２を脱保護し、それによって化合物（Ｉ−１）（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０１６４】
ＰＧ２の脱保護反応のために、該方法は保護基のタイプ又は化合物の安定性によって変り得るが、文献［参照：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）］に記載された方法、又はそれと等価の方法が実施可能である。例えば、ＰＧ２が（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチルである化合物（ＩＸ）は、トリフルオロ酢酸と水の混合溶媒中で脱保護することができる。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には室温ないし溶媒の沸点である。また、該反応は一般に１時間ないし２４時間で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。
【０１６５】
得られる化合物（Ｉ−１）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付す。
【０１６６】
本発明による一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは、上記の定義と同じ意味を有する）により示される化合物の中で、式（Ｉ−２）：
【０１６７】
【化１８】
0005411152.tif 000019
【０１６８】
（ここで、Ｒ１は水素原子であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは、上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）
で示される化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
【０１６９】
【化１９】
0005411152.tif 000020
【０１７０】
（工程６）
本工程は、化合物（Ｘ）（ここで、ＬＧ３及びＰＧ４はハロゲン原子などの脱離基であり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）及び化合物（Ｖ）（ここで、ＰＧ２は存在しなくてもよいか、又は存在する場合には、その保護基は４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、ベンジル、メトキシメチル、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル、好ましくは、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル、メトキシメチル若しくはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｗは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）をアミノ化反応に付し、それによって化合物（ＸＩ）（ここで、ＰＧ２及びＬＧ４は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０１７１】
本工程に使用する化合物（Ｘ）は、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンにより例示し得る。化合物（Ｘ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法により調製し得る。
【０１７２】
本工程に使用する化合物（Ｖ）は、２−アミノチアゾール、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンなどにより例示し得る。化合物（Ｖ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法（例：Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ  ａｎｄ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ（リン、硫黄とケイ素及び関連元素），Ｖｏｌ．１７７，Ｎｏ．１１，ｐａｇｅｓ  ２６５１−２６５９（２００２）；及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ，Ｖｏｌ．６，ｐａｇｅ  １９８（１９７９））により調製し得る。
【０１７３】
本工程はまた、工程２で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。
【０１７４】
得られる化合物（ＸＩ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。
【０１７５】
（工程７）
本工程は、上記工程６にて得られた化合物（ＸＩ）（ここで、ＰＧ２及びＬＧ４は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を化合物（ＸＩＩ）（ここで、ＰＧ３は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの脱離基である）と反応させ、それによって化合物（ＸＩＩＩ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ３は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０１７６】
本工程にて使用する化合物（ＸＩＩ）は、４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルにより例示し得る。化合物（ＸＩＩ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法により調製し得る。
【０１７７】
本工程にて使用するカップリング反応では、当業者周知の方法を使用する。カップリング反応は、例えば、文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００１），Ｖｏｌ．６６，２４８７）記載の方法に従い実施し得る。本工程にて使用するカップリング反応では、具体的には、例えば、化合物（ＸＩＩＩ）は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、化合物（ＸＩＩ）と、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンなどのホウ素試薬とを反応させて、化合物（ＸＩＩ）のホウ素試薬を生成させ、次いで、このものに、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体などのパラジウム触媒；炭酸カリウムなどの塩基；及び必要に応じてトリフェニルアルシンなどの添加剤を使用して、化合物（ＸＩ）を付加させることにより合成することができる。本反応において、化合物（ＸＩＩ）は、１モルの化合物（ＸＩ）に対して、１ないし１０モルの量で、好ましくは、１ないし５モルの量で使用する；ホウ素試薬は、０．５ないし５モル、好ましくは、０．５ないし２．５モルの量で使用する；パラジウム触媒は、０．０１ないし１モル、好ましくは、０．０５ないし０．５モルの量で使用する；塩基は、１ないし１０モル、好ましくは、１ないし５モルの量で使用する；また、添加剤は、０．０１ないし１モル、好ましくは、０．０５ないし０．５モルの量で使用する。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には室温ないし溶媒の沸点である。また、該反応は一般に１時間ないし４８時間以内で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。
【０１７８】
得られる化合物（ＸＩＩＩ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。
【０１７９】
（工程８）
本工程は、上記工程７で得られた化合物（ＸＩＩＩ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ３は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）の保護基ＰＧ３を脱保護し、それによって化合物（ＸＩＶ）（ここで、ＰＧ２は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０１８０】
ＰＧ３の脱保護反応のために、該方法は保護基のタイプ又は化合物の安定性によって変り得るが、文献［参照：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）］に記載された方法、又はそれと等価の方法が実施可能である。例えば、ＰＧ３がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである化合物（ＸＩＩＩ）は、トリフルオロ酢酸とクロロホルムの混合溶媒中で脱保護することができる。
【０１８１】
本工程はまた、工程３で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。
【０１８２】
得られる化合物（ＸＩＶ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。
【０１８３】
（工程９）
本工程は上記工程８で得られた化合物（ＸＩＶ）（ここで、ＰＧ２は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）及び化合物（ＶＩＩＩ）（ここで、ＬＧ２は塩化物又はヒドロキシなどの脱離基を表わし、Ｒ２及びＲ３は上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を縮合反応に付し、それによって化合物（ＸＶ）（ここで、ＰＧ２は上記定義と同じ意味を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０１８４】
本工程に使用する化合物（ＶＩＩＩ）は、３−クロロ−２−フルオロ安息香酸により例示し得る。化合物（ＶＩＩＩ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法により製造し得る。
【０１８５】
本工程はまた、工程４で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。
【０１８６】
得られる化合物（ＸＶ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。
【０１８７】
化合物（ＸＶ）に関して脱保護の必要のない場合には、化合物（ＸＶ）それ自体が、工程１０及びその後の工程を実施することなく、本発明による化合物となる。
【０１８８】
（工程１０）
本工程は、上記工程９で得られた化合物（ＸＶ）（ここで、ＰＧ２は上記定義と同じ意味を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）の保護基ＰＧ２を脱保護し、それによって化合物（Ｉ−２）（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０１８９】
ＰＧ２の脱保護反応のために、該方法は保護基のタイプ又は化合物の安定性によって変り得るが、文献［参照：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）］に記載された方法、又はそれと等価の方法が実施可能である。例えば、ＰＧ２が（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチルである化合物（ＸＶ）は、トリフルオロ酢酸と水の混合溶媒中で脱保護することができる。
【０１９０】
本工程はまた、工程５で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。
【０１９１】
得られる化合物（Ｉ−２）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付す。
【０１９２】
本発明による一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは、上記の定義と同じ意味を有する）により示される化合物の中で、式（Ｉ−３）：
【０１９３】
【化２０】
0005411152.tif 000021
【０１９４】
（ここで、Ｒ１はＣＯＮＲａ２Ｒａ２’であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは、上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）
で示される化合物は、例えば、以下の方法により調製することができる。
【０１９５】
【化２１】
0005411152.tif 000022
【０１９６】
（工程１１）
本工程は、化合物（ＸＶＩ）（ここで、ＬＧ５はハロゲン原子などの脱離基であり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）のヒドロキシ基を、例えば、メチルスルホニルオキシ、クロロ、又はブロモなどの脱離基に変換し、それによって化合物（ＸＶＩＩ）（ここで、ＬＧ６は、例えば、メチルスルホニルオキシ又はハロゲン原子などの脱離基であり、ＬＧ５は上記の定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０１９７】
本工程にて使用する化合物（ＸＶＩ）は、（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノールにより例示し得る。化合物（ＸＶＩ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法により製造し得る。
【０１９８】
本工程に使用する反応では、当業者周知の方法を使用する。本工程に使用する反応においては、具体的には、例えば、ＬＧ６がメチルスルホニルオキシである化合物（ＸＶＩＩ）は、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル又は酢酸エチルなどの溶媒中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、化合物（ＸＶＩ）と塩化メタンスルホニルとを反応させることにより入手し得る。この場合、塩化メタンスルホニルは、１モルの化合物（ＸＶＩ）に対して、１ないし１０モル、好ましくは、１ないし３モルの量で使用する；塩基は、１ないし２０モル、好ましくは、１ないし６モルの量で使用する。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には０℃ないし室温である。また、該反応は一般に１０分ないし２時間で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。
【０１９９】
また、ＬＧ６がブロモである化合物（ＸＶＩＩ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンなどの溶媒中、ＬＧ６がメチルスルホニルオキシである化合物（ＸＶＩＩ）を、臭化リチウムと反応させることにより入手することができる。この場合、臭化リチウムは、ＬＧ６がメチルスルホニルオキシである化合物（ＸＶＩＩ）１モルに対して１ないし１００モル、好ましくは、１ないし１０モルの量で使用する。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には０℃ないし溶媒の沸騰温度である。また、該反応は一般に１時間ないし２４時間で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。
【０２００】
得られる化合物（ＸＶＩＩ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。
【０２０１】
（工程１２）
本工程は、上記工程１１で得られた化合物（ＸＶＩＩ）（ここで、ＬＧ６及びＬＧ６は上記の定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）及び化合物（ＸＶＩＩＩ）（ここで、ＰＧ４はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの保護基であり、ＰＧ５はメチル、エチル、又はｔｅｒｔ−ブチルなどの保護基である）をアルキル化反応に付し、それによって化合物（ＸＩＸ）（ここで、ＬＧ５、ＰＧ４、及びＰＧ５は上記の定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０２０２】
本工程にて使用する化合物（ＸＶＩＩＩ）は、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル・４−エチルなどにより例示し得る。化合物（ＸＶＩＩＩ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法により調製し得る。
【０２０３】
本工程に使用するアルキル化反応では、当業者周知の方法を使用する。本工程に使用するアルキル化反応においては、具体的には、例えば、化合物（ＸＩＸ）は以下のように合成する：化合物（ＸＶＩＩＩ）を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基と反応させて化合物（ＸＶＩＩＩ）のエノール体とし、次いでこれに化合物（ＸＶＩＩ）を加え、必要に応じて、ヘキサメチルリン酸トリアミド又は１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどの添加剤を加え、それによって化合物（ＸＩＸ）を製造する。本反応においては、化合物（ＸＶＩＩＩ）を化合物（ＸＶＩＩ）１モルに対して、１ないし１０モル、好ましくは、１ないし３モルの量で使用する；塩基は、１ないし１０モル、好ましくは、１ないし３モルの量で使用する；また、添加剤は、１ないし１００モル、好ましくは、１ないし１０モルの量で使用する。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には−７８℃ないし室温である。また、該反応は一般に１時間ないし４８時間以内に完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。
【０２０４】
得られる化合物（ＸＩＸ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。
【０２０５】
（工程１３）
本工程は、上記の工程１２にて得られた化合物（ＸＩＸ）（ここで、ＬＧ５、ＰＧ４、及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）及び化合物（Ｖ）（ここで、ＰＧ２は存在しなくてもよいか、又は存在する場合には、その保護基は４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、ベンジル、メトキシメチル、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル、好ましくは、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル、メトキシメチル、若しくはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｗは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）をアミノ化反応に付し、それによって化合物（ＸＸ）（ここで、ＰＧ２、ＰＧ４、及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０２０６】
本工程にて使用する化合物（Ｖ）は、２−アミノチアゾール、１−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンなどにより例示し得る。化合物（Ｖ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法（例：Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ  ａｎｄ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，Ｖｏｌ．１７７，Ｎｏ．１１，ｐａｇｅｓ  ２６５１−２６５９（２００２）；及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ，Ｖｏｌ．６，ｐａｇｅ  １９８（１９７９））により調製し得る。
【０２０７】
本工程はまた、工程２で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。
【０２０８】
得られる化合物（ＸＸ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。
【０２０９】
（工程１４）
本工程は、上記工程１３で得られた化合物（ＸＸ）（ここで、ＰＧ２、ＰＧ４、及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）の保護基ＰＧ４を脱保護し、それによって化合物（ＸＸＩ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０２１０】
ＰＧ４の脱保護反応のために、該方法は保護基のタイプ又は化合物の安定性によって変り得るが、文献［参照：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）］に記載された方法、又はそれと等価の方法が実施可能である。例えば、ＰＧ４がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである化合物（ＸＸ）は、トリフルオロ酢酸とクロロホルムの混合溶媒中で脱保護することができる。
【０２１１】
本工程はまた、工程３で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。
【０２１２】
得られる化合物（ＸＸＩ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。
【０２１３】
（工程１５）
本工程は上記工程１４で得られた化合物（ＸＸＩ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ５は上記の定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）及び化合物（ＶＩＩＩ）（ここで、ＬＧ２は塩化物又はヒドロキシなどの脱離基を表わし、Ｒ２及びＲ３は上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を縮合反応に付し、それによって化合物（ＸＸＩＩ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０２１４】
本工程にて使用する化合物（ＶＩＩＩ）は、３−クロロ−２−フルオロ安息香酸又は２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸により例示し得る。化合物（ＶＩＩＩ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法により調製し得る。
【０２１５】
本工程はまた、工程４で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。
【０２１６】
得られる化合物（ＸＸＩＩ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。
【０２１７】
（工程１６）
本工程は、上記工程１５で得られた化合物（ＸＸＩＩ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）の保護基ＰＧ２を脱保護し、それによって化合物（ＸＸＩＩＩ）（ここで、ＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０２１８】
ＰＧ２の脱保護反応のために、該方法は保護基のタイプ又は化合物の安定性によって変り得るが、文献［参照：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）］に記載された方法、又はそれと等価の方法が実施可能である。
【０２１９】
例えば、ＰＧ２がｔｅｒｔ−ブチルである化合物（ＸＸＩＩ）はギ酸溶媒中で脱保護することができる。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には室温ないし溶媒の沸点である。また、該反応は一般に１時間ないし２４時間で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。
【０２２０】
得られる化合物（ＸＸＩＩＩ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。
【０２２１】
（工程１７）
本工程は、上記工程１６で得られた化合物（ＸＸＩＩＩ）（ここで、ＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）の保護基ＰＧ５を脱保護し、それによって化合物（ＸＸＩＶ）（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０２２２】
ＰＧ５の脱保護反応のために、該方法は保護基のタイプ又は化合物の安定性によって変り得るが、文献［参照：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）］に記載された方法、又はそれと等価の方法が実施可能である。例えば、ＰＧ５がエチルである化合物（ＸＸＩＩＩ）は、メタノール又はエタノールなどの溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液などを用いて脱保護し得る。水酸化ナトリウムを脱保護反応に使用する場合、水酸化ナトリウムは化合物（ＸＸＩＩＩ）１モルに対して、１ないし１００モル、好ましくは、１ないし１０モルの量で使用する。
【０２２３】
反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には室温ないし溶媒の沸点である。また、該反応は一般に１時間ないし２４時間で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。
【０２２４】
得られる化合物（ＸＸＩＶ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。
【０２２５】
（工程１８）
本工程は上記工程１７で得られた化合物（ＸＸＩＶ）（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）及び化合物（ＸＸＶ）（ここで、Ｒａ２及びＲａ２’は上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を縮合反応に付し、それによって化合物（Ｉ−３）（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０２２６】
この反応において使用する化合物（ＸＸＶ）は、塩化アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミンなどにより例示し得る。化合物（ＸＸＶ）は市販品として入手し得るか又は既知の方法により調製し得る。
【０２２７】
本工程にて使用する縮合反応は、化合物（ＸＸＩＶ）のカルボン酸又はその反応性誘導体、及び化合物（ＸＸＶ）を用いて実施し得る。化合物（ＸＸＩＶ）の「反応性誘導体」は、混合酸無水物、活性化エステル、活性化アミドなどである；それらは、文献（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００５），Ｖｏｌ．２１，４３）に記載された方法により入手し得る。具体的に、例えば、該縮合反応は、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、又はクロロホルムなどの溶媒中、化合物（ＸＸＩＶ）及び化合物（ＸＸＶ）を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤と共に用いて実施することができる。この場合、化合物（ＸＸＶ）は、１モルの化合物（ＸＸＩＶ）に対して、１ないし１０モル、好ましくは、１ないし３モルの量で使用する；また、縮合剤は、１ないし１０モル、好ましくは、１ないし３モルの量で使用する。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には室温ないし反応に使用する溶媒の沸点である。また、該反応は一般に１時間ないし２４時間で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。
【０２２８】
得られる化合物（Ｉ−３）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付す。
【０２２９】
また、Ｒ１がＣＯＮＲａ４ＯＲａ４’（ここで、Ｒａ４及びＲａ４’は上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）である場合には、関連の反応は上記工程１８で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。
【０２３０】
本発明による一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは、上記の定義と同じ意味を有する）により示される化合物の中で、式（Ｉ−４）：
【０２３１】
【化２２】
0005411152.tif 000023
【０２３２】
（ここで、Ｒ１は１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは、上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）
で示される化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
【０２３３】
【化２３】
0005411152.tif 000024
【０２３４】
（工程１９）
本工程は、上記工程１３で得られた化合物（ＸＸ）（ここで、ＰＧ２、ＰＧ４、及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）の保護基ＰＧ５を脱保護し、それによって化合物（ＸＸＶＩ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ４は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０２３５】
ＰＧ５の脱保護反応のために、該方法は保護基のタイプ又は化合物の安定性によって変り得るが、文献［参照：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）］に記載された方法、又はそれと等価の方法が実施可能である。例えば、ＰＧ５がエチルである化合物（ＸＸ）は、メタノール又はエタノールなどの溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液などを用いて脱保護し得る。
【０２３６】
本工程はまた、工程１７で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。
【０２３７】
得られる化合物（ＸＸＶＩ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。
【０２３８】
（工程２０）
本工程は上記工程１９で得られた化合物（ＸＸＶＩ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ４は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）及び化合物（ＸＸＶＩＩ）（ここで、ＰＧ６は存在しなくてもよいか、又は存在する場合には、その保護基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである）を縮合反応に付し、それによって化合物（ＸＸＶＩＩＩ）（ここで、ＰＧ２、ＰＧ４及びＰＧ６は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０２３９】
本工程にて使用する化合物（ＸＸＶＩＩ）は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート、エトキシカルボニルヒドラジン、ベンジルオキシカルボニルヒドラジン、又はヒドラジンにより例示し得る。化合物（ＸＸＶＩＩ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法により製造し得る。
【０２４０】
本工程はまた、工程１８で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。
【０２４１】
得られる化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。
【０２４２】
（工程２１）
本工程は、上記工程２０で得られた化合物（ＸＸＶＩＩＩ）（ここで、ＰＧ２、ＰＧ４、及びＰＧ６は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）の保護基ＰＧ６を脱保護し、それによって化合物（ＸＸＩＸ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ４は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０２４３】
ＰＧ６の脱保護反応のために、該方法は保護基のタイプ又は化合物の安定性によって変り得るが、文献［参照：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）］に記載された方法、又はそれと等価の方法が実施可能である。例えば、ＰＧ６がベンジルオキシカルボニルである化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、水酸化パラジウム／炭素などを用いて、メタノール又はエタノールなどの溶媒中、水素化することにより脱保護することができる。脱保護反応に水酸化パラジウム／炭素を使用する場合、水酸化パラジウム／炭素は、１モルの化合物（ＸＸＶＩＩＩ）に対して、０．１ないし１０モル、好ましくは、０．１ないし５モルの量で使用する。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には室温ないし溶媒の沸点である。反応圧力は一般に１ａｔｍないし１００ａｔｍである。また、該反応は一般に１時間ないし２４時間で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。
【０２４４】
得られる化合物（ＸＸＩＸ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。
【０２４５】
（工程２２）
本工程は、上記工程２１で得られた化合物（ＸＸＩＸ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ４は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）のカルボヒドラジド基をその複素環基に変換し、それによって化合物（ＸＸＸ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ４は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０２４６】
本工程にて使用する反応では当業者周知の方法を使用する。本反応は文献、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９３）Ｖｏｌ．３６，Ｐａｇｅ  １０９０に記載された方法に従って実施し得る。本工程にて使用する反応において、具体的には、例えば、化合物（ＸＸＸ）は化合物（ＸＸＩＸ）と１，１’−カルボニルジイミダゾールとを、必要に応じて、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用い、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はＮ−メチル−２−ピロリジノンなどの溶媒の存在下で反応させることにより合成することができる。この場合、１，１’−カルボニルジイミダゾールは、化合物（ＸＸＩＸ）１モルに対して、１ないし１０モル、好ましくは、１ないし３モルの量で使用する；必要に応じて、塩基は１ないし１０モル、好ましくは、１ないし３モルの量で使用する。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には室温ないし反応に使用する溶媒の沸点である。また、該反応は一般に１時間ないし２４時間で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。
【０２４７】
得られる化合物（ＸＸＸ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。
【０２４８】
（工程２３）
本工程は、上記工程２２で得られた化合物（ＸＸＸ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ４は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）の保護基ＰＧ４を脱保護し、それによって化合物（ＸＸＸＩ）（ここで、ＰＧ２は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０２４９】
ＰＧ４の脱保護反応のために、該方法は保護基のタイプ又は化合物の安定性によって変り得るが、文献［参照：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）］に記載された方法、又はそれと等価の方法が実施可能である。例えば、ＰＧ４がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである化合物（ＸＸＸ）は、トリフルオロ酢酸とクロロホルムの混合溶媒中で脱保護することができる。
【０２５０】
本工程はまた、工程３で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。
【０２５１】
得られる化合物（ＸＸＸＩ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。
【０２５２】
（工程２４）
本工程は上記工程２３で得られた化合物（ＸＸＸＩ）（ここで、ＰＧ２は上記の定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）及び化合物（ＶＩＩＩ）（ここで、ＬＧ２は塩化物又はヒドロキシなどの脱離基を表わし、Ｒ２及びＲ３は上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を縮合反応に付し、それによって化合物（ＸＸＸＩＩ）（ここで、ＰＧ２は上記定義と同じ意味を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０２５３】
本工程にて使用する化合物（ＶＩＩＩ）は、３−クロロ−２−フルオロ安息香酸、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸、塩化２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル又は塩化２，３−ジクロロベンゼンスルホニルにより例示し得る。該化合物（ＶＩＩＩ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法により製造し得る。
【０２５４】
本工程はまた、工程４で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。
【０２５５】
得られる化合物（ＸＸＸＩＩ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。
【０２５６】
化合物（ＸＸＸＩＩ）に関して脱保護の必要のない場合には、化合物（ＸＶ）それ自体が、工程２５及びその後の工程を実施することなく、本発明による化合物となる。
【０２５７】
（工程２５）
本工程は、上記工程２４で得られた化合物（ＸＸＸＩＩ）（ここで、ＰＧ２は上記定義と同じ意味を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）の保護基ＰＧ２を脱保護し、それによって化合物（Ｉ−４）（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０２５８】
ＰＧ２の脱保護反応のために、該方法は保護基のタイプ又は化合物の安定性によって変り得るが、文献［参照：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）］に記載された方法、又はそれと等価の方法が実施可能である。例えば、ＰＧ２がｔｅｒｔ−ブチルである化合物（ＸＸＸＩＩ）は、ギ酸の溶媒中で脱保護することができる。
【０２５９】
本工程はまた、工程１６で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。
【０２６０】
得られる化合物（Ｉ−４）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付す。
【０２６１】
化合物（ＸＸ−１）（ここで、ＰＧ２、ＰＧ４、及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し；Ｘ２はＣＸ２ａであり；また、Ｘ１、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）は、例えば、以下の方法により製造することができる：
【０２６２】
【化２４】
0005411152.tif 000025
【０２６３】
（工程２６）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）（ここで、ＰＧ７はベンジルなどの保護基であり；ＰＧ２、ＰＧ４、及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）の保護基ＰＧ７を脱保護し、それによって化合物（ＸＸＸＩＶ）（ここで、ＰＧ２、ＰＧ４、及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０２６４】
化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は、（４−（ベンジルオキシ）−６−クロロピリジン−２−イル）メタノールなどを用い、工程１１ないし１３のステップと同じ方法で入手し得る。
【０２６５】
ＰＧ７の脱保護反応のために、該方法は保護基のタイプ又は化合物の安定性によって変り得るが、文献［参照：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）］に記載された方法、又はそれと等価の方法が実施可能である。例えば、ＰＧ７がベンジルオキシカルボニルである化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は、水酸化パラジウム／炭素などを用い、メタノール又はエタノールなどの溶媒中、水素化することにより脱保護することができる。
【０２６６】
本工程はまた、工程２１で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。
【０２６７】
得られる化合物（ＸＸＸＩＶ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。
【０２６８】
（工程２７）
本工程は、前記工程２６にて得られた化合物（ＸＸＸＩＶ）（ここで、ＰＧ２、ＰＧ４、及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）のヒドロキシ基を、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシなどの脱離基に変換し、それによって化合物（ＸＸＸＶ）（ここで、ＬＧ７は脱離基であり、ＰＧ２、ＰＧ４、及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０２６９】
本工程に使用する反応では、当業者周知の方法を使用する。本工程に使用する反応においては、具体的には、例えば、ＬＧ７がトリフルオロメチルスルホニルオキシである化合物（ＸＸＸＶ）は、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、又は酢酸エチルなどの溶媒中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、化合物（ＸＸＸＩＶ）をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより入手し得る。この場合、トリフルオロメタンスルホン酸無水物は、１モルの化合物（ＸＸＸＩＶ）に対して、１ないし１０モル、好ましくは、１ないし３モルの量で使用する；塩基は、１ないし２０モル、好ましくは、１ないし６モルの量で使用する。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には０℃ないし室温である。また、該反応は一般に１０分ないし２時間で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。
【０２７０】
得られる化合物（ＸＸＸＶ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。
【０２７１】
（工程２８）
本工程は、上記工程２７にて得られた化合物（ＸＸＸＶ）（ここで、ＬＧ７、ＰＧ２、ＰＧ４、及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）及びホウ酸をカップリング反応に付し、それによって化合物（ＸＸ−１）（ここで、ＰＧ２、ＰＧ４、及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２ａ、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０２７２】
本工程に使用するカップリング反応では、当業者周知の方法を使用する。本工程に使用するカップリング反応においては、具体的には、例えば、合成は化合物（ＸＸＸＶ）とフェニルホウ酸などのホウ酸とを、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、又はトルエンなどの溶媒中、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒、及び炭酸セシウム又はリン酸カリウムなどの塩基を用いて反応させることにより実施することができる。本反応においては、１モルの化合物（ＸＸＸＶ）に対して、フェニルホウ酸を０．５ないし３モル、好ましくは、１モル使用する；パラジウム触媒は、０．００１ないし１モル、好ましくは、０．０５ないし０．５モル使用する；また、塩基は１ないし１０モル、好ましくは、１ないし３モル使用する。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には５０℃ないし反応に使用する溶媒の沸点である。また、該反応は一般に１ないし２４時間で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。
【０２７３】
得られる化合物（ＸＸ−１）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。
【０２７４】
化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）（ここで、ＰＧ８は上記定義と同じ意味を有し、Ｒ３及びＲｘは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）は、例えば、以下の方法により製造することができる：
【０２７５】
【化２５】
0005411152.tif 000026
【０２７６】
（工程２９）
本工程は、化合物（ＸＸＸＶＩ）（ここで、ＰＧ８はメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルなどの保護基である）及び化合物（ＸＸＸＶＩＩ）（ここで、Ｒ３及びＲｘは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を還元的縮合に付し、それによって化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）（ここで、ＰＧ８は上記の定義と同じ意味を有し、Ｒ３及びＲｘは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。
【０２７７】
本工程にて使用する化合物（ＸＸＸＶＩ）は、イソニペコチン酸エチルなどにより例示し得る。化合物（ＸＸＸＶＩ）は市販品として入手し得る。
【０２７８】
本工程にて使用する化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は、２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンなどにより例示し得る。化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は市販品として入手し得る。
【０２７９】
本工程にて使用する還元的縮合では、当業者周知の方法を使用する。還元的縮合は、例えば、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９０），Ｖｏｌ．３１，５５４７）記載の方法に従って、実施し得る。本工程にて使用する還元的縮合では、具体的には、例えば、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）は化合物（ＸＸＸＶＩ）と化合物（ＸＸＸＶＩＩ）とを、塩化メチレンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基及び塩化チタン（ＩＶ）などのルイス酸と共に反応させて化合物（ＸＸＸＶＩ）のシッフ塩基を生成させ、次いでこのものにメタノールなどの溶媒中、水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤を加えることにより合成することができる。本反応においては、１モルの化合物（ＸＸＸＶＩ）に対して、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は１ないし１０モル、好ましくは１ないし３モルの量で使用する；塩基は１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モルの量で使用する；ルイス酸は０．５ないし５モル、好ましくは０．５ないし２．５モルの量で使用する；また、還元剤は１ないし１００モル、好ましくは３ないし１０モルの量で使用する。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に従って、当業者が適切に選択し得るが、一般的には室温ないし反応に使用する溶媒の沸点である。また、該反応は一般に１ないし４８時間以内に完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。
【０２８０】
得られる化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。
【０２８１】
次に、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物のオーロラＡ及びＢ阻害作用について以下説明する。
【０２８２】
オーロラＡ阻害作用
（１）オーロラＡタンパク質の精製
アミノ末端にヒスチジンタグを融合したヒトオーロラＡのｃＤＮＡを発現ベクターに組み込み大腸菌ＢＬ２１−ＣｏｄｏｎＰｌｕｓ（ＤＥ３）−ＲＩＬ株で高発現させた。大腸菌を回収して可溶化した後、ヒスチジンタグ付加ヒトオーロラＡタンパク質をニッケルキレートカラムに吸着させ、イミダゾールでカラムから溶出し、活性画分を脱塩カラムで脱塩し精製酵素とした。
（２）オーロラＡの活性測定
オーロラＡの活性測定において、基質はフルオレセインでラベルした合成ペプチド（５−ＦＡＭ−（５−カルボキシフルオレセイン）−γ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：１）を(株)東レリサーチセンターより購入して用いた。
リン酸化反応はアップステート社（ｕｐｓｔａｔｅ）の方法［ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒＴＭ  Ａｓｓａｙ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ］を参考にして行い、ＩＭＡＰ（登録商標）テクノロジー（モレキュラー・デバイス社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ））を用いて基質のリン酸化を検出した（Ｇａｕｄｅｔ  ＥＡ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｓｃｒｅｅｎ，８，１６４−１７５，（２００３））。具体的には、リン酸化反応とその検出は下記のとおり行った。
リン酸化反応は３８４ウエルプレートを用いて行い、１ウエルあたりの反応液量は１０μＬとした。反応バッファーの組成は５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−塩酸バッファー（ｐＨ７．４）／１５ｍＭ  酢酸マグネシウム／０．２ｍＭ  エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＤＴＡ）で、そこに精製したオーロラＡタンパク質と１００ｎＭのペプチド基質と２０μＭのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を添加して、３０℃で１２０分間反応させた。その後、反応停止と検出のために、１ｘ  ＩＭＡＰ（登録商標）結合バッファーＡ（ＩＭＡＰ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ａ，５ｘ  ｓｔｏｃｋ，Ｒ７２８２）で４００倍希釈したＩＭＡＰ 結合試薬（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｒｅａｇｅｎｔ，Ｒ７２８４）を１ウエルあたり３０μＬ添加した。遮光して室温で６０分間静置した後、ハイエンドマイクロプレートリーダーを用いて、励起波長４８５ｎｍ測定波長５２０ｎｍで蛍光偏光を測定した。
被検化合物の反応系への添加にあたっては、まず被検化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）希釈系列を調製し、それを０．５μＬずつウエルに添加して試験を行った。対照となるウエルには被検化合物のＤＭＳＯ溶液の代わりにＤＭＳＯを０．５μＬずつ加えた。
【０２８３】
オーロラＢ阻害作用
（１）オーロラＢの活性測定（方法Ａ）
カルナバイオサイエンス社より購入したＩＭＡＰ（登録商標）用アッセイ開発キット（オーロラＢ）を用いてリン酸化反応を行い、ＩＭＡＰテクノロジーを用いて基質のリン酸化を検出した。用いたアッセイ開発キットは、アッセイバッファー、ＧＳＴタグ付加ヒトオーロラＢ（ＡｕｒＢ）／ヒスチジンタグ付加ヒトインセンプ（ＩＮＣＥＮＰ）（アミノ酸配列８０３−９１８、ＡＡＵ０４３９８．１）複合体タンパク質、ＡＴＰ／基質溶液から成る。これを用いて、キット付属のプロトコールを一部改変してリン酸化反応を行い、ＩＭＡＰテクノロジーを用いて基質のリン酸化を検出した。具体的には、リン酸化反応とその検出は下記のとおり行った。
リン酸化反応は３８４ウエルプレートを用いて行い、１ウエルあたりの反応液量は１０μＬとした。反応バッファー（アッセイバッファー）の組成は２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４）／０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０／２ｍＭ  ジチオスレイトール（ＤＴＴ）で、そこにＡｕｒＢ／ＩＮＣＥＮＰ複合体タンパク質と１００ｎＭのペプチド基質と４０μＭのＡＴＰと１ｍＭのマグネシウム塩を添加して、２５℃で４５分間反応させた。その後、反応停止と検出のために、１ｘ  ＩＭＡＰ（登録商標）結合バッファーＡ（ＩＭＡＰ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ａ，５ｘ  ｓｔｏｃｋ，Ｒ７２８２）で４００倍希釈したＩＭＡＰ 結合試薬（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｒｅａｇｅｎｔ，Ｒ７２８４）を１ウエルあたり３０μＬ添加した。遮光して室温で６０分間静置した後、ハイエンドマイクロプレートリーダーを用いて励起波長４８５ｎｍ測定波長５２０ｎｍで蛍光偏光を測定した。
被検化合物の反応系への添加にあたっては、まず被検化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）希釈系列を調製し、それを０．５μＬずつウエルに添加して試験を行った。対照となるウエルには被検化合物のＤＭＳＯ溶液の代わりにＤＭＳＯを０．５μＬずつ加えた。
（２）オーロラＢの活性測定（方法Ｂ）
(ａ)  オーロラＢの精製
アミノ末端にヒスチジンタグを融合したヒトオーロラＢのｃＤＮＡを発現ベクターに組み込み大腸菌ＢＬ２１−ＣｏｄｏｎＰｌｕｓ（ＤＥ３）−ＲＩＬ株で高発現させた。大腸菌を回収して可溶化した後、ヒスチジンタグ付加オーロラＢタンパク質をニッケルキレートカラムに吸着させ、イミダゾールでカラムから溶出し、活性画分を脱塩カラムで脱塩し精製酵素とした。
（ｂ）オーロラＢの活性測定
オーロラＢの活性測定において、基質は合成ペプチドであるケンプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ；  Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ）（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：２）をシグマ社より購入して用いた［Ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅ  ｏｆ  ａｎａｌｙｓｉｓ（ｕｐｓｔａｔｅ）］。
反応はオーロラＡの活性測定方法を一部改変して行った。反応液量は２１．１μＬで、反応バッファー（Ｒ２バッファー）の組成は５０ｍＭトリス−塩酸バッファー（ｐＨ７．４）／１５ｍＭ酢酸マグネシウム／０．２ｍＭエチレンジアミン−Ｎ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＤＴＡ）で、そこに精製したオーロラＢと１００μＭの基質ペプチドと１００μＭの非標識アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）および１μＣｉの［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰ（２５００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ以上）を添加して、３０℃で２０分間反応させた。その後、１０μＬの３５０ｍＭリン酸バッファーを反応系に添加して反応を停止させた。基質ペプチドをＰ８１ペーパーフィルタ−９６ウエルプレートに吸着させた後、１３０ｍＭリン酸バッファーで数回洗浄し、その放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰはアマシャムバイオサイエンス社から購入した。
被検化合物の反応系への添加は、まず化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）希釈系列を調製し、それを１．１μＬ加えることで行った。反応系へＤＭＳＯを１．１μＬ加えたものを対照とした。
【０２８４】
上記の方法（オーロラＢ活性測定では方法Ａを使用）でオーロラＡ阻害活性、オーロラＢ阻害活性を測定した結果を表１に示す。本発明に係る化合物は、優れたオーロラＡ選択的阻害活性作用を示した。なお、オーロラＢ活性測定で方法Ｂを使用しても同様の結果が得られる。
【０２８５】
【表１】
0005411152.tif 000027
【０２８６】
次に、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の細胞増殖抑制作用について以下説明する。
細胞を用いた薬剤効果判定方法
ａ）試薬
牛胎児血清（ＦＣＳ）はモルゲート社から、ＤＭＥＭ培地はインビトロジェン社から入手した。ＷＳＴ−８は、キシダ化学株式会社から購入した。
ｂ）細胞
ヒト子宮頸がん細胞（ＨｅＬａ  Ｓ３）は、アメリカン  タイプ  カルチャ  コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ；  ＡＴＣＣ）より入手した。
ｃ）効果判定法
細胞を１０％ＦＣＳ添加ＤＭＥＭ培地に懸濁し、１穴あたり７５０  個／１００マイクロリットルの細胞懸濁液を９６穴プラスチックプレートに分注した。３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養した。薬剤をジメチルスルホキシドにて段階希釈しさらに１０％ＦＣＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、細胞を播いておいたプレートに１００マイクロリットルずつ分注した。さらに３日間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養した。培養後細胞の増殖はＷＳＴ−８法（Ｈ．  Ｔｏｍｉｎａｇａ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３６，４７−５０（１９９９））により測定した。ここで、ＷＳＴ−８法とは、各穴に２０マイクロリットルのＷＳＴ−８試薬溶液を加え、６０分間３７℃で培養を続けてから、プレートを攪拌後、生成されたフォルマザンの量を比色法にて測定し、薬剤の阻害率を求める方法である。化合物の５０％増殖阻止濃度（ＩＣ５０，μＭ）を求めた。
【０２８７】
表２に示されるように、本発明に係る化合物は、ヒト由来の癌細胞（ＨｅＬａ  Ｓ３）に対し優れた細胞増殖抑制効果を示した。
【０２８８】
【表２】
0005411152.tif 000028
【０２８９】
細胞を用いた薬剤併用効果判定方法
ａ）試薬
牛胎児血清（ＦＣＳ）はモルゲート社から、ＤＭＥＭ培地はインビトロジェン社から、ドセタキセル（商品名タキソテール）は、シグマ社からそれぞれ入手した。ＷＳＴ−８は、キシダ化学株式会社から購入した。
ｂ）細胞
ヒト子宮頸がん細胞（ＨｅＬａ  Ｓ３）は、アメリカン  タイプ  カルチャ  コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ；  ＡＴＣＣ）より入手した。
ｃ）効果判定法
細胞を１０％ＦＣＳ添加ＤＭＥＭ培地に懸濁し、１穴あたり７５０個／１００マイクロリットルの細胞懸濁液を９６穴プラスチックプレート２枚に分注した。３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養した。薬剤をジメチルスルホキシドにて段階希釈しさらにＤＭＳＯまたは０．６ｎＭドセタキセルを含む１０％ＦＣＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、細胞を播いておいたプレート各１枚に１００マイクロリットルずつ分注した、このときのドセタキセルの終濃度は０．３ｎＭである。また、本発明に係る化合物の単独投与の場合の濃度は、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、及び１０μＭである。さらに３日間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養した。培養後細胞の増殖はＷＳＴ−８法（Ｈ．  Ｔｏｍｉｎａｇａ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３６，４７−５０（１９９９））により測定した。ここで、ＷＳＴ−８法とは、各穴に２０マイクロリットルのＷＳＴ−８試薬溶液を加え、６０分間３７℃で培養を続けてから、プレートを攪拌後、生成されたフォルマザンの量を比色法にて測定し、薬剤の阻害率を求める方法である。ＤＭＳＯ単独処理の際の値を０％としたときのドセタキセルおよび本発明に係る化合物の増殖阻害効果を求めた。
【０２９０】
本発明に係る化合物は、表３に示されるように、ヒト由来の癌細胞（ＨｅＬａ  Ｓ３）に対し、優れた細胞増殖抑制効果を示すと共に、タキサン系抗がん剤（ドセタキセル）と相乗作用を示した。
【０２９１】
【表３】
0005411152.tif 000029
【０２９２】
以上より、本発明に係る化合物は、優れたオーロラＡ選択的阻害活性に基づく細胞増殖抑制作用のみならず、他の抗がん剤との併用により相乗作用を示すので、抗がん剤として有用であると考えられる。即ち、本発明に係る新規アミノピリジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む医薬組成物及びオーロラＡ選択的阻害剤、或いは、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む抗がん剤は、がん患者の治療において有効と考えられる。
【０２９３】
また、該医薬組成物及び該阻害剤並びに該抗がん剤は、薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでいてもよい。ここで、「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」は、賦形剤〔例えば、脂肪、蜜蝋、半固体及び液体のポリオール、天然若しくは硬化オイルなど〕；  水（例えば、蒸留水、特に、注射用蒸留水など）、生理学的食塩水、アルコール（例えば、エタノール）、グリセロール、ポリオール、ブドウ糖水溶液、マンニトール、植物オイルなど； 添加剤〔例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、調味料若しくは芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒若しくは可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、又は抗酸化剤〕などを意味する。
また、本発明に係る化合物の治療効果が期待される好適な腫瘍としては、例えばヒトの固形がん等が挙げられる。ヒトの固形がんとしては、例えば、脳がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユ−イング腫、軟部肉腫などが挙げられる。
【０２９４】
次に、上述した「その薬学的に許容し得る塩もしくはエステル」について説明する。
【０２９５】
本発明に係る化合物は、抗がん剤などとして使用される場合には、その薬学的に許容しうる塩としても使用することができる。薬学的に許容しうる塩の典型例としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等を挙げることができる。前記式（Ｉ）の化合物の塩は、好ましくは、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩であり、さらに好ましくは、塩酸塩である。
【０２９６】
本発明に係る化合物の薬学的に許容しうる塩の製造法は、有機合成化学分野で通常用いられる方法を適宜組み合わせて行うことができる。具体的には、本発明に係る化合物の遊離型の溶液をアルカリ溶液あるいは酸性溶液で中和滴定すること等が挙げられる。
【０２９７】
本発明に係る化合物のエステルとしては、例えば、メチルエステル、エチルエステルなどを挙げることができる。これらのエステルは遊離カルボキシ基を常法に従ってエステル化して製造することができる。
【０２９８】
本発明に係る組み合わせ製剤中の各製剤は、各種の形態を選択することができ、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口製剤、或いは、例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の非経口製剤、坐剤、軟膏剤等が挙げられる。
【０２９９】
固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、適当な担体（添加物）を使用して製造することもできる。そのような担体（添加物）としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類；  例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱粉類；  例えばステアリン酸等の脂肪酸；  例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウム等の無機塩；  例えばポリビニルピロリドン若しくはポリアルキレングリコール等の合成高分子；  例えばステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；  例えばステアリルアルコール若しくはベンジルアルコール等のアルコール類；  例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体；  その他、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げられる。
【０３００】
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固形製剤は一般的には、製剤全体の重量を基準として、例えば、上記式（Ｉ）で示される化合物０．１〜１００重量％、好ましくは５〜９８重量％の有効成分を含んでいてもよい。
【０３０１】
液状製剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピーナツ油、ゴマ油等の植物由来の油等の液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、シロップ剤、注射剤、点滴剤（静脈内輸液）等の形態として製造される。
【０３０２】
特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射又は皮下注射の形で投与する場合の適当な溶剤又は希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液(筋肉内注射用)、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、静脈内注射用液体(例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム等の水溶液)若しくは電解質溶液(点滴静注及び静脈内注射用)等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。
【０３０３】
これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまま或いは適当な担体（添加物）を加えたものを用時溶解する形態もとり得る。これらの注射液は、製剤全体の重量を基準として、例えば、０．１〜１０重量％の有効成分を含むことができる。
【０３０４】
また、経口投与用の懸濁剤、シロップ剤等の液剤は、製剤全体の重量を基準として、例えば、０．１〜１０重量％の有効成分を含むことができる。
【０３０５】
本発明に係る組み合わせ製剤中のそれぞれの製剤はまた、常法或いは慣用技術に従っても、当業者が容易に製造することができる。例えば、上記一般式（Ｉ）で示される化合物と併用される他の抗がん剤を含む製剤は、それが経口製剤の場合、例えば、該抗がん剤適量と、乳糖適量を混合し、経口投与に適した硬ゼラチンカプセルに詰めることにより製造することができる。一方、該抗がん剤を含む製剤が注射剤の場合は、例えば、該抗がん剤適量を０．９％生理食塩水適量と混合し、この混合物を注射用バイアルに詰めることにより製造することができる。
【０３０６】
また、本発明に係る上記一般式（Ｉ）で示される化合物と他の抗がん剤を含む合剤の場合にも、常法或いは慣用技術に従って、当業者が容易に製造することができる。
【０３０７】
本発明に係る方法において、好ましい治療単位は、上記一般式（Ｉ）で示される化合物の投与形態、使用される上記一般式（Ｉ）で示される化合物の種類、使用される上記一般式（Ｉ）で示される化合物の剤型； 併用される他の抗がん剤の種類、投与形態、剤型など；及び治療されるがん細胞、患者の状態などによって変化してもよい。所定の条件において最適な治療は、慣用の治療決定単位を基にして、及び／又は、本明細書を考慮して、当業者が決定することができる。
【０３０８】
本発明に係る方法において、上記一般式（Ｉ）で示される化合物の治療単位は、具体的に言うと、使用される化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき特定部位、病気の軽重、患者の年令、医師の診断、がんの種類等によって変えることができるが、一応の目安として、例えば、１日当たりの成人１人当りの投与量は、経口投与の場合、例えば、１ないし１０００ｍｇの範囲内とすることができる。また非経口投与、好ましくは静脈内投与、さらに好ましくは点滴静注の場合、例えば、１日当たり１ないし１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）の範囲内とすることができる。ここで、点滴静注の場合、例えば、１〜４８時間連続して投与してもよい。なお、投与回数は、投与方法及び症状により異なるが、例えば、１日１回ないし５回である。また、隔日投与、隔々日投与などの間けつ投与等の投与方法でも用いることができる。非経口投与の場合の治療の休薬期間は、例えば、１〜６週間である。
【０３０９】
また、上記一般式（Ｉ）で示される化合物と併用される他の抗がん剤の治療単位は、特に限定されないが、公知文献などにより当業者が必要に応じて決定することができる。例えば、以下に示す通りである。
【０３１０】
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の治療単位は、経口投与の場合、例えば、１日２００〜３００ｍｇを１〜３回に連日投与し、注射剤の場合は、例えば、１日５〜１５ｍｇ／ｋｇを最初の５日間連日１日１回静注又は点滴静注し、以後、５〜７．５ｍｇ／ｋｇ を隔日に１日１回静注又は点滴静注する（投与量は、適宜増減してもよい）。
【０３１１】
Ｓ−１（テガフール・ギメスタット・オスタットカリウム）の治療単位は、例えば、初回投与量（１回量）を体表面積に合わせて次の基準量とし、朝食後及び夕食後の１日２回、２８日間連日経口投与し、その後１４日間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。体表面積当たりの初回基準量（テガフール相当量）は、１．２５ｍ２未満：４０ｍｇ／回、１．２５ｍ２以上〜１．５ｍ２未満：５０ｍｇ／回、１．５ｍ２以上：６０ｍｇ／回であり、患者の状態により適宜増減する。
【０３１２】
ゲムシタビンの治療単位は、例えば、ゲムシタビンとして１回１ｇ／ｍ２を３０分かけて点滴静注し、週１回投与を３週連続し、４週目は休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。年齢、症状又は副作用の発現に応じて適宜減量する。
【０３１３】
ドキソルビシン（例えば、塩酸ドキソルビシン）の治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回１０ｍｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ）（力価）で４〜６日間連日静脈内ワンショット投与後、７〜１０日間休薬し、これを１コースとし、２〜３コース繰り返す。ここで、総投与量は、５００ｍｇ（力価）／ｍ２（体表面積）以下が好ましく、その範囲内で適宜増減してもよい。
【０３１４】
エトポシドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日６０〜１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）で５日間連続投与し、３週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。一方、経口投与の場合は、例えば、１日１７５〜２００ｍｇを５日間連続投与し、３週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
【０３１５】
ドセタキセル（ドセタキセル水和物）の治療単位は、例えば、１日１回、ドセタキセルとして６０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１時間以上かけて３〜４週間間隔で点滴静注する（投与量は、適宜増減することができる）。
【０３１６】
パクリタキセルの治療単位は、例えば、１日１回２１０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を３時間かけて点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。これを１コースとして、繰り返す。投与量は適宜増減することができる。
【０３１７】
シスプラチンの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回５０〜７０ｍｇ／ｍ２（体表面積）で投与し、３週間以上休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
【０３１８】
カルボプラチンの治療単位は、例えば、１日１回３００〜４００ｍｇ／ｍ２を３０分以上かけて点滴静注し、少なくとも４週間休薬する（投与量は適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
【０３１９】
オキザリプラチンの治療単位は、１日１回８５ｍｇ／ｍ２を静注し、２週間休薬し、これを１コースとして繰り返す。
【０３２０】
イリノテカン（例えば、塩酸イリノテカン）の治療単位は、例えば、１日１回１００ｍｇ／ｍ２、１週間間隔で３〜４回点滴静注し、少なくとも２週間休薬する。
【０３２１】
トポテカンの治療単位は、例えば、１日１回１．５ｍｇ／ｍ２を５日間点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。
【０３２２】
シクロホスファミドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回１００ｍｇ連日静注し、患者が耐えられる場合は１日２００ｍｇに増量してもよく、総量で３０００〜８０００ｍｇ投与するが、適宜増減してもよい。また必要に応じて筋肉内、胸腔内、又は腫瘍内に注射又は注入してもよい。一方、経口投与の場合は、例えば、１日１００〜２００ｍｇで投与する。
ゲフィチニブの治療単位は、例えば、１日１回２５０ｍｇを経口投与する。
【０３２３】
セツキシマブの治療単位は、例えば、第１日目に４００ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、その後２５０ｍｇ／ｍ２を毎週点滴静注する。
ベバシズマブの治療単位は、例えば、３ｍｇ／ｋｇを毎週点滴静注する。
【０３２４】
トラスツズマブの治療単位は、例えば、通常、成人に対して１日１回、トラスツズマブとして初回投与時には４ｍｇ／ｋｇ（体重）を、２回目以降は２ｍｇ／ｋｇを９０分以上かけて１週間間隔で点滴静注する。
【０３２５】
エキセメスタンの治療単位は、例えば、通常、成人には１日１回２５ｍｇを食後に経口投与する。
【０３２６】
リュープロレリン（例えば、酢酸リュープロレリン）の治療単位は、例えば、通常、成人には１２週に１回として１１．２５ｍｇを皮下に投与する。
【０３２７】
イマチニブの治療単位は、例えば、通常、慢性骨髄性白血病の慢性期の成人には１日１回４００ｍｇを食後に経口投与する。
【０３２８】
５−ＦＵとロイコボリンを組み合わせた場合の治療単位は、例えば、第１日目から第５日目に５−ＦＵ  ４２５ｍｇ／ｍ２、ロイコボリン  ２００ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、これを４週間間隔で繰り返す。
【０３２９】
ソラフェニブの治療単位は、例えば、食前少なくとも１時間前、或いは、食後少なくとも２時間後で、１日２回各２００ｍｇ（１日あたり４００ｍｇ）を経口投与する。
ｖスニチニブの治療単位は、例えば、１日１回５０ｍｇを４週間経口投与をし、２週間休薬する。
【実施例】
【０３３０】
実施例および参考例の薄層クロマトグラフィーは、プレートとしてＳｉｌｉｃａ  ｇｅｌ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＦＬＡＳＨ  カラム（ＳＩ、ＮＨ）を用いた。逆相分取液体クロマトグラフィーは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ）をカラムに用い、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、０．１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液を移動相に用いた。ＭＳスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００（ＥＳＩ、ＥＳＣｉ）を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは、ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＡＬ４００（４００ＭＨｚ）又はＶａｒｉａｎ  ＭＥＲＣＵＲＹ４００（４００ＭＨｚ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
【０３３１】
略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブル  ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：クァルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
ＳＥＭ：（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル基
Ｂｎ：ベンジル基
Ｔｆ：（トリフルオロメチル）スルホニル基
【実施例１】
【０３３２】
１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール・トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３３３】
【化２６】
0005411152.tif 000030
【０３３４】
（１）４−（（６−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０３３５】
【化２７】
0005411152.tif 000031
【０３３６】
テトラヒドロフラン１２．５ｍｌ中２−クロロ−６−メチルピリジン０．２２ｍｌの溶液に、１．５８Ｍのｎ−ブチルリチウム含有へキサン溶液１．４ｍｌを０℃にて加え、その反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。−７８℃に冷却した後、この溶液に、テトラヒドロフラン１ｍｌ中の４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４０３．７ｍｇの溶液を加え、この反応混合物を−４０℃まで徐々に昇温させた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いでクロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜３／２）により精製して、標題化合物を淡黄色油として得た。
【０３３７】
（２）４−ヒドロキシ−４−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０３３８】
【化２８】
0005411152.tif 000032
【０３３９】
４−（（６−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５０．３ｍｇ、２−アミノチアゾール１９．３ｍｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン９．０ｍｇ、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）４．８ｍｇ、炭酸ナトリウム２５．２ｍｇ、及びトルエン０．７７ｍｌからなる混合物を１００℃で一夜、１２０℃で一夜攪拌した。この反応混合物に、炭酸セシウム１５６．６ｍｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン９４．４ｍｇ、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）４７．１ｍｇを加え、その反応混合物を１３０℃で一夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムで希釈した。不溶物をセライトで濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）（登録商標）６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク）；クロロホルム／メタノール＝１０／１）により精製して、標題化合物を褐色油として得た。
【０３４０】
（３）４−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オールの合成
【０３４１】
【化２９】
0005411152.tif 000033
【０３４２】
クロロホルム１ｍｌ中の４−ヒドロキシ−４−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５．９ｍｇの溶液に、トリフルオロ酢酸０．５ｍｌを０℃で加え、その反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし、クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を褐色油として得た。
【０３４３】
（４）１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール・トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３４４】
【化３０】
0005411152.tif 000034
【０３４５】
ジメチルスルホキシド０．２５ｍｌ中４−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール３．９ｍｇの溶液に、３−クロロ−２−フルオロ安息香酸３．４ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物６．１ｍｇ、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１４．９ｍｇを室温で加え、次いで、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーにより精製し、得られた分画を減圧濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５３−１．８６（４Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．５３−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．９２（１Ｈ，ｍ）．
Ｍａｓｓ：４４７，４４９（Ｍ＋１）＋
【実施例２】
【０３４６】
１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩の合成
【０３４７】
【化３１】
0005411152.tif 000035
【０３４８】
（１）１−ベンジル−４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オールの合成
【０３４９】
【化３２】
0005411152.tif 000036
【０３５０】
テトラヒドロフラン２０ｍｌ中ジイソプロピルアミン１．１１ｍｌの溶液に、２．６６Ｍのｎ−ブチルリチウム含有へキサン溶液０．７３ｍｌを−７８℃で加えた。反応混合物を０℃まで昇温し、次いで、−７８℃に冷却した。反応混合物に、１．２ｍｌの２−ブロモ−６−メチルピリジンを−７０℃以下でゆっくりと加え、次いでこの反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物に塩化セリウム（ＩＩＩ）１．９５ｇを−７８℃で加え、その反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物に０．９８ｍｌの１−ベンジル−４−ピペリドンを−７０℃以下でゆっくり加え、その反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。不溶物をセライトで濾去した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルムないしクロロホルム／メタノール＝６／１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０３５１】
（２）１−ベンジル−４−（（６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オールの合成
【０３５２】
【化３３】
0005411152.tif 000037
【０３５３】
１−ベンジル−４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール４６９ｍｇ、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（ＷＯ２００６／０４６７３４、１３２ページ、参考文献２）３３２ｍｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン１５０ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム錯体１３４ｍｇ、リン酸カリウム８２７ｍｇ、及び１，４−ジオキサン１０ｍｌからなる混合物を１００℃で一夜攪拌し、次いで、室温に冷却した。反応混合物をクロロホルムで希釈した。不溶物をセライトにより濾去し、クロロホルムで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルムないしクロロホルム／メタノール＝１０／１）により精製して、標題化合物を淡黄色油として得た。
【０３５４】
（３）４−（（６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オールの合成
【０３５５】
【化３４】
0005411152.tif 000038
【０３５６】
テトラヒドロフラン４ｍｌ及びメタノール６ｍｌ中１−ベンジル−４−（（６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール２４９ｍｇの溶液に、炭素上の２０％水酸化パラジウム１００ｍｇを加え、反応混合物を水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。パラジウム触媒をセライトにより濾去してメタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮して標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０３５７】
（４）１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オールの合成
【０３５８】
【化３５】
0005411152.tif 000039
【０３５９】
クロロホルム１０ｍｌ中４−（（６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール２０４ｍｇの溶液に、３−クロロ−２−フルオロ安息香酸１３２ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１１６ｍｇ、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１９４ｍｇを室温で加え、この反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１ないし酢酸エチル）により精製して、標題化合物を無色油として得た。
【０３６０】
（５）１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩の合成
【０３６１】
【化３６】
0005411152.tif 000040
【０３６２】
１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール２７３ｍｇをトリフルオロ酢酸３ｍｌ及び水０．３ｍｌに溶かし、その反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルムないしクロロホルム／メタノール＝１０／１）により精製した。得られた遊離体を酢酸エチル５ｍｌに溶解した。この溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ−塩化水素／１，４−０．５ｍｌを室温で加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５ｍｌで希釈した。沈殿物を集め、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５１−１．８４（４Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｓ），３．２５−３．７６（３Ｈ，ｍ），４．３０−４．４１（１Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
Ｍａｓｓ：４３０，４３２（Ｍ＋１）＋
【実施例３】
【０３６３】
２−（（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６−メチル−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリミジン−４−アミン・トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３６４】
【化３７】
0005411152.tif 000041
【０３６５】
（１）２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンの合成
【０３６６】
【化３８】
0005411152.tif 000042
【０３６７】
２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン４０５．９ｍｇ、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（ＷＯ２００６／０４６７３４、１３２ページ、参考文献２）５８５．５ｍｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン２３１．９ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム錯体２０８．６ｍｇ、リン酸カリウム７５１．２ｍｇ、及び１，４−ジオキサン２０ｍｌからなる混合物を８０℃で一夜攪拌し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。不溶物をセライトにより濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１ないし２／３）により精製し、標題化合物を得た。
【０３６８】
（２）４−（（４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０３６９】
【化３９】
0005411152.tif 000043
【０３７０】
４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１１６．２ｍｇに、テトラヒドロフラン２ｍｌ中９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン７１．３ｍｇの溶液を室温で加えた。反応混合物を９０℃で１．５時間攪拌し、室温に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌと水０．２ｍｌ中の、２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン１０６．８ｍｇ、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体１２．３ｍｇ、トリフェニルアルシン４．３ｍｇ、及び炭酸カリウム４９．８ｍｇからなる懸濁液に加えた。反応混合物を６０℃で８時間攪拌した。この反応混合物に、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体１２．４ｍｇ、トリフェニルアルシン４．８ｍｇ、及び炭酸カリウム４７．３ｍｇを加え、この反応混合物を６０℃で１３時間、９０℃で１．５時間、そして１００℃で２．５時間攪拌した。この反応混合物に、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体１３．７ｍｇ、トリフェニルアルシン５．０ｍｇ、炭酸カリウム４７．１ｍｇ、及び４−（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノン−９−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（テトラヒドロフラン２．５ｍｌ中、４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１１７．６ｍｇ及び９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン１４５．２ｍｇから１００℃、３時間で調製した）の溶液を加え、この反応混合物を１００℃で４．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１ないし酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た。
【０３７１】
（３）６−メチル−２−（ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンの合成
【０３７２】
【化４０】
0005411152.tif 000044
【０３７３】
４−（（４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２１．２ｍｇをギ酸１ｍｌに室温で溶かし、その反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
【０３７４】
（４）２−（（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６−メチル−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンの合成
【０３７５】
【化４１】
0005411152.tif 000045
【０３７６】
クロロホルム２ｍｌ中６−メチル−２−（ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン２９．８ｍｇの溶液に、３−クロロ−２−フルオロ安息香酸３９．１ｍｇ、トリエチルアミン０．０９３ｍｌ、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物２９．５ｍｇ、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩４３．８ｍｇを室温で加え、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１ないし酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た。
【０３７７】
（５）２−（（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６−メチル−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリミジン−４−アミン・トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３７８】
【化４２】
0005411152.tif 000046
【０３７９】
２−（（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６−メチル−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン２４．９ｍｇをトリフルオロ酢酸０．９ｍｌ及び水０．１ｍｌに室温で溶かし、反応混合物を６０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。反応混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーにより精製し、得られた分画を減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２５−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．７６−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９９（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６１（１Ｈ，ｍ），４．６７−４．７６（１Ｈ，ｍ），５．４３−７．８０（６Ｈ，ｍ）．
Ｍａｓｓ：４２９，４３１（Ｍ＋１）＋
【実施例４】
【０３８０】
１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【０３８１】
【化４３】
0005411152.tif 000047
【０３８２】
（１）２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジンの合成
【０３８３】
【化４４】
0005411152.tif 000048
【０３８４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌ中（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）メタノール４９８ｍｇの溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．１５ｍｌ、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ中のメタンスルホン酸無水物６９５ｍｇの溶液を氷冷下で順次加え、反応混合物を室温で２０分間攪拌した。次いで、この溶液に臭化リチウム６９３ｍｇを加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、その混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜３／２）により精製し、標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０３８５】
（２）４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル・４−エチルの合成
【０３８６】
【化４５】
0005411152.tif 000049
【０３８７】
テトラヒドロフラン１５ｍｌ中ジイソプロピルアミン０．８５５ｍｌの溶液に、２．６６Ｍ−ｎ−ブチルリチウム含有ヘキサン溶液２．２６ｍｌを０℃で加え、その反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。−７８℃まで冷却した後、反応混合物にテトラヒドロフラン５ｍｌ中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル・４−エチル１．５４ｇの溶液を加え、得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。この反応混合物に、テトラヒドロフラン５ｍｌ中の２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジン１．００ｇの溶液を加え、反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜２／１）により精製して、標題化合物を黄色油として得た。
【０３８８】
（３）４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル・４−エチルの合成
【０３８９】
【化４６】
0005411152.tif 000050
【０３９０】
４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル・４−エチル１．３３ｇ、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（ＷＯ２００７／１２６１２６、７２ページ、参考文献１）６５０ｍｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン３６０ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム錯体３２２ｍｇ、リン酸カリウム１．９８ｇ、及び１，４−ジオキサン３０ｍｌからなる混合物を１００℃で４時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。不溶性物質をセライトにより濾去し、酢酸エチルで洗浄した。得られた酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜３／２）により精製し、標題化合物を淡褐色油として得た。
【０３９１】
（４）４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【０３９２】
【化４７】
0005411152.tif 000051
【０３９３】
４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル・４−エチル１．２１ｇに、１，４−ジオキサン中４Ｍ−塩化水素／１２ｍｌ及びエタノール３ｍｌを室温で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性として、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物を淡褐色油として得た。
【０３９４】
（５）４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【０３９５】
【化４８】
0005411152.tif 000052
【０３９６】
クロロホルム１０ｍｌ中４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル２３０ｍｇの溶液に、３−クロロ−２−フルオロ安息香酸１５６ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１３７ｍｇ、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２２９ｍｇを室温で加え、次いで、反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルムないしクロロホルム／メタノール＝２０／１）により精製し、標題化合物を淡黄色油として得た。
【０３９７】
（６）１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【０３９８】
【化４９】
0005411152.tif 000053
【０３９９】
４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル２０７ｍｇをギ酸３ｍｌに室温で溶かし、その反応混合物を１００℃で８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルムないしクロロホルム／メタノール＝１０／１）により精製し、標題化合物を無色油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４０−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．９０−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１０−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．４８（３Ｈ，ｍ）．
Ｍａｓｓ：４８６，４８８（Ｍ＋１）＋
【実施例５】
【０４００】
１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【０４０１】
【化５０】
0005411152.tif 000054
【０４０２】
（１）４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【０４０３】
【化５１】
0005411152.tif 000055
【０４０４】
実施例４（５）のステップで使用した３−クロロ−２−フルオロ安息香酸の代わりに、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用い、実施例４（５）のステップと同じ方法で、標題化合物を淡黄色油として得た。
【０４０５】
（２）１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【０４０６】
【化５２】
0005411152.tif 000056
【０４０７】
実施例４（６）のステップで使用した４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルを用い、実施例４（６）のステップと同じ方法で、標題化合物を淡黄色油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４０−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．９０−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０２−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
Ｍａｓｓ：５２０（Ｍ＋１）＋
【実施例６】
【０４０８】
１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
【０４０９】
【化５３】
0005411152.tif 000057
【０４１０】
（１）１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
【０４１１】
【化５４】
0005411152.tif 000058
【０４１２】
メタノール４ｍｌ及びテトラヒドロフラン２ｍｌ中、実施例４にて得た１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル１６０ｍｇの溶液に、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを室温で加えた。室温で１時間攪拌した後、５Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを反応混合物に室温で加え、その反応混合物を６０℃で３日間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を２Ｍ−塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０４１３】
（２）１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
【０４１４】
【化５５】
0005411152.tif 000059
【０４１５】
クロロホルム５ｍｌ中、１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸８２．８ｍｇの溶液に、塩化アンモニウム９７ｍｇ、トリエチルアミン０．２５２ｍｌ、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物８３ｍｇ、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１０４ｍｇを室温で加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（キーゼルゲル（登録商標）６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク）；クロロホルム／メタノール＝６／１）により精製し、標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５５−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．５０（３Ｈ，ｍ），４．２６−４．３７（１Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６２−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．６２（５Ｈ，ｍ）．
Ｍａｓｓ：４５７，４５９（Ｍ＋１）＋
【実施例７】
【０４１６】
１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
【０４１７】
【化５６】
0005411152.tif 000060
【０４１８】
（１）１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
【０４１９】
【化５７】
0005411152.tif 000061
【０４２０】
実施例６（１）のステップで使用した１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、実施例５で得られた１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルを用い、実施例６（１）のステップと同じ方法で、標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０４２１】
（２）１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
【０４２２】
【化５８】
0005411152.tif 000062
【０４２３】
実施例６（２）のステップで使用した１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに、１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸を用い、実施例６（２）のステップと同じ方法で、標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．４０（３Ｈ，ｍ），４．２５−４．３４（１Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２６−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｍａｓｓ：４９１（Ｍ＋１）＋
【実施例８】
【０４２４】
１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−Ｎ−メトキシ−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
【０４２５】
【化５９】
0005411152.tif 000063
【０４２６】
実施例７（２）のステップで使用した塩化アンモニウムの代わりに、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例７（２）のステップと同じ方法で、標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．５１（３Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．１１−４．２５（１Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．５１−６．６０（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５１−７．７９（３Ｈ，ｍ）．
Ｍａｓｓ：５２１（Ｍ＋１）＋
【実施例９】
【０４２７】
５−（１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
【０４２８】
【化６０】
0005411152.tif 000064
【０４２９】
（１）４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
【０４３０】
【化６１】
0005411152.tif 000065
【０４３１】
エタノール５ｍｌ中実施例５（１）のステップで得られた４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル５０５ｍｇの溶液に、５Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌを室温で加え、その反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を２Ｍ−塩酸で酸性とした。沈殿物を集め、水洗して、標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０４３２】
（２）２−（（４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０４３３】
【化６２】
0005411152.tif 000066
【０４３４】
クロロホルム５ｍｌ中４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸１５０ｍｇの溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート４３．３ｍｇ及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩６３．０ｍｇを室温で加え、続いて、その反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１ないし酢酸エチル）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。
【０４３５】
（３）４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボヒドラジドの合成
【０４３６】
【化６３】
0005411152.tif 000067
【０４３７】
クロロホルム４ｍｌ中２−（（４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１９５ｍｇの溶液に、トリフルオロ酢酸２ｍｌを０℃で添加した。反応混合物は０℃で２時間、室温で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液にて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルムないしクロロホルム／メタノール＝１０／１）により精製し、標題化合物を無色油として得た。
【０４３８】
（４）５−（４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
【０４３９】
【化６４】
0005411152.tif 000068
【０４４０】
テトラヒドロフラン５ｍｌ中４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボヒドラジド６８．５ｍｇの溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール２３．７ｍｇを室温で加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１ないし酢酸エチル）により精製し、標題化合物を無色油として得た。
【０４４１】
（５）５−（１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−（（６−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
【０４４２】
【化６５】
0005411152.tif 000069
【０４４３】
５−（４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン７１ｍｇをギ酸１．５ｍｌに室温で溶かし、反応混合物を９０℃で一夜攪拌した。反応混物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液にて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（キーゼルゲル（登録商標）６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク）；クロロホルム／メタノール＝１０／１）により精製し、標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６０−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．９７−３．６５（５Ｈ，ｍ），４．０５−４．５０（１Ｈ，ｍ），６．２０−７．０２（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．８２（５Ｈ，ｍ）．
Ｍａｓｓ：５３２（Ｍ＋１）＋
【実施例１０】
【０４４４】
５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩の合成
【０４４５】
【化６６】
0005411152.tif 000070
【０４４６】
（１）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
【０４４７】
【化６７】
0005411152.tif 000071
【０４４８】
エタノール５ｍｌ中実施例４（３）のステップで得られた４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル・４−エチル４９５ｍｇの溶液に、５Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを室温で加え、続いて、その反応混合物を６０℃で一夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を５Ｍ−塩酸にて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し標題化合物を淡黄色油として得た。
【０４４９】
（２）４−（（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ヒドラジノ）カルボニル）−４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０４５０】
【化６８】
0005411152.tif 000072
【０４５１】
クロロホルム１０ｍｌ中１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸５３５ｍｇの溶液に、ベンジルカルバゼート２１４ｍｇ及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２９１ｍｇを室温で加え、その反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサンないしヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、標題化合物を淡褐色固体として得た。
【０４５２】
（３）４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０４５３】
【化６９】
0005411152.tif 000073
【０４５４】
メタノール１０ｍｌ中４−（（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ヒドラジノ）カルボニル）−４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５３５ｍｇの溶液に、炭素上の２０％水酸化パラジウム２００ｍｇを加え、続いて、その反応混合物を水素雰囲気下、室温で一夜攪拌した。パラジウム触媒をセライトで濾去し、メタノールで洗浄し、その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を淡褐色固体として得た。
【０４５５】
（４）４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０４５６】
【化７０】
0005411152.tif 000074
【０４５７】
テトラヒドロフラン１０ｍｌ中４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３７８ｍｇの懸濁液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール１３０ｍｇを室温で添加した。室温で３時間攪拌した後、１，１’−カルボニルジイミダゾール１００ｍｇを室温で添加し、続いて、室温で５日間攪拌した。反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜１／２）により精製し、標題化合物を淡黄色油として得た。
【０４５８】
（５）５−（４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン・二塩酸塩の合成
【０４５９】
【化７１】
0005411152.tif 000075
【０４６０】
メタノール４ｍｌ中４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２５０ｍｇの溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ−塩化水素４ｍｌを室温で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０４６１】
（６）５−（４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
【０４６２】
【化７２】
0005411152.tif 000076
【０４６３】
ピリジン２ｍｌ中５−（４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン・二塩酸塩４０ｍｇの溶液に、３−クロロ−２−フルオロ安息香酸１７．８ｍｇ及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２４．４ｍｇを室温で加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。反応混合物を酢酸エチルに溶かし、水洗した。得られた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサンないし酢酸エチル）により精製し、標題化合物を淡黄色油として得た。
【０４６４】
（７）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩の合成
【０４６５】
【化７３】
0005411152.tif 000077
【０４６６】
５−（４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン２５．５ｍｇをギ酸１ｍｌに室温で溶かし、続いて、その反応混合物を９０℃で一夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにより精製し、得られた分画を減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８４−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３８（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．３９（３Ｈ，ｍ），３．４８−３．５６（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．６０（１Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２５−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．４Ｈｚ）．
Ｍａｓｓ：４９８，５００（Ｍ＋１）＋
【実施例１１】
【０４６７】
５−（１−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−４−（（６−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩の合成
【０４６８】
【化７４】
0005411152.tif 000078
【０４６９】
実施例１０（６）のステップで使用した３−クロロ−２−フルオロ安息香酸の代わりに、２，３−ジフルオロ安息香酸を用い、実施例１０と同じ方法で、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８２−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．３８（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（３Ｈ，ｍ），３．５１−３．６２（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．６２（１Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１２−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．４Ｈｚ）．
Ｍａｓｓ：４８２（Ｍ＋１）＋
【実施例１２】
【０４７０】
５−（１−（フェニルスルホニル）−４−（（６−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩の合成
【０４７１】
【化７５】
0005411152.tif 000079
【０４７２】
（１）５−（４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
【０４７３】
【化７６】
0005411152.tif 000080
【０４７４】
クロロホルム４ｍｌ中実施例１０（５）のステップにて得られた５−（４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン・二塩酸塩４０ｍｇの溶液に、トリエチルアミン０．０５９ｍｌ及び塩化ベンゼンスルホニル０．０１３ｍｌを室温で加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、続いて、減圧下で濃縮した。得られた残渣のメタノール３ｍｌ中の溶液に、炭酸カリウム１１７ｍｇを室温で加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（キーゼルゲル（登録商標）６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク）；ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）により精製し、標題化合物を淡黄色油として得た。
【０４７５】
（２）５−（１−（フェニルスルホニル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩の合成
【０４７６】
【化７７】
0005411152.tif 000081
【０４７７】
実施例１０（７）のステップで使用した５−（４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを用い、実施例１０（７）のステップと同じ方法で、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．９４−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｓ），３．７０−３．７７（２Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５３−７．６８（３Ｈ，ｍ），７．７１−７．７８（３Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．４Ｈｚ）．
Ｍａｓｓ：４８２（Ｍ＋１）＋
【実施例１３】
【０４７８】
５−（１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩の合成
【０４７９】
【化７８】
0005411152.tif 000082
【０４８０】
実施例１２（１）のステップで使用した塩化ベンゼンスルホニルの代わりに、塩化２，３−ジクロロベンゼンスルホニルを用い、実施例１２と同じ方法で、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８８−２．００（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｓ），３．７８−３．８５（２Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ），７．９７−８．０５（２Ｈ，ｍ）．
Ｍａｓｓ：５５０，５５２（Ｍ＋１）＋
【実施例１４】
【０４８１】
５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩の合成
【０４８２】
【化７９】
0005411152.tif 000083
【０４８３】
実施例１２（１）のステップで使用した塩化ベンゼンスルホニルの代わりに、塩化２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルを用い、実施例１２と同じ方法で、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．９０−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｓ），３．７６−３．８５（２Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７４−７．８４（３Ｈ，ｍ），７．９２−８．１１（３Ｈ，ｍ）．
Ｍａｓｓ：５５０（Ｍ＋１）＋
【実施例１５】
【０４８４】
５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
【０４８５】
【化８０】
0005411152.tif 000084
【０４８６】
（１）４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル・４−エチルの合成
【０４８７】
【化８１】
0005411152.tif 000085
【０４８８】
実施例４（３）のステップで使用した１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを用い、実施例４（３）のステップと同じ方法で、標題化合物を淡褐色油として得た。
【０４８９】
（２）５−（４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン・二塩酸塩の合成
【０４９０】
【化８２】
0005411152.tif 000086
【０４９１】
実施例１０（１）のステップで使用した４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル・４−エチルの代わりに、４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル・４−エチルを用い、実施例１０（１）ないし１０（５）のステップと同じ方法で、標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０４９２】
（３）５−（４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
【０４９３】
【化８３】
0005411152.tif 000087
【０４９４】
実施例１０（６）のステップで使用した５−（４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン・二塩酸塩の代わりに、５−（４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン・二塩酸塩を用い、実施例１０（６）のステップと同じ方法で、標題化合物を淡黄色油として得た。
【０４９５】
（４）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
【０４９６】
【化８４】
0005411152.tif 000088
【０４９７】
実施例９（５）のステップで使用した５−（４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを用い、実施例９（５）のステップと同じ方法で、標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−２．３５（７Ｈ，ｍ），２．７４−３．５４（５Ｈ，ｍ），４．０１−４．５５（１Ｈ，ｍ），５．１４−６．０３（１Ｈ，ｍ），６．４５−７．５０（７Ｈ，ｍ）．
Ｍａｓｓ：５１０，５１２（Ｍ＋１）＋
【実施例１６】
【０４９８】
５−（１−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−４−（（６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
【０４９９】
【化８５】
0005411152.tif 000089
【０５００】
実施例１５（３）のステップで使用した３−クロロ−２−フルオロ安息香酸の代わりに、２，３−ジフルオロ安息香酸を用い、実施例１５と同じ方法で、標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−２．３５（７Ｈ，ｍ），２．７２−３．５５（５Ｈ，ｍ），４．０１−４．５５（１Ｈ，ｍ），５．２０−６．０３（１Ｈ，ｍ），６．４６−７．５３（７Ｈ，ｍ）．
Ｍａｓｓ：４９６（Ｍ＋１）＋
【実施例１７】
【０５０１】
５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（４−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
【０５０２】
【化８６】
0005411152.tif 000090
【０５０３】
（１）（４−（ベンジルオキシ）−６−クロロピリジン−２−イル）メタノールの合成
【０５０４】
【化８７】
0005411152.tif 000091
【０５０５】
テトラヒドロフラン３ｍｌ中４−（ベンジルオキシ）−６−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル（ＷＯ２００６／０４６７３４；１２３ページ、実施例１１６（５））５００ｍｇの溶液に、水素化アルミニウムリチウム７８ｍｇを室温で加え、続いて、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び食塩水で洗浄した。酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０５０６】
（２）４−（（４−（ベンジルオキシ）−６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル・４−エチルの合成
【０５０７】
【化８８】
0005411152.tif 000092
【０５０８】
実施例４（１）のステップで使用した（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）メタノールの代わりに、（４−（ベンジルオキシ）−６−クロロピリジン−２−イル）メタノールを用い、実施例４（１）ないし４（３）のステップと同じ方法で、標題化合物を淡褐色油として得た。
【０５０９】
（３）４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−４−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル・４−エチルの合成
【０５１０】
【化８９】
0005411152.tif 000093
【０５１１】
テトラヒドロフラン１０ｍｌ及びメタノール１０ｍｌ中４−（（４−（ベンジルオキシ）−６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル・４−エチル１ｇの溶液に、炭素上の２０％水酸化パラジウム３００ｍｇを加え、続いて、その反応混合物を水素雰囲気下で室温で２時間攪拌した。パラジウム触媒をセライトにより濾去し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を淡褐色固体として得た。
【０５１２】
（４）４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル・４−エチルの合成
【０５１３】
【化９０】
0005411152.tif 000094
【０５１４】
クロロホルム１０ｍｌ中４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−４−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル・４−エチル８４８ｍｇの溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．１８ｍｌ及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物０．５７ｍｌを０℃で加え、続いて、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルムないしクロロホルム／メタノール＝９／１）により精製し、標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０５１５】
（５）４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−４−フェニルピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル・４−エチルの合成
【０５１６】
【化９１】
0005411152.tif 000095
【０５１７】
４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル・４−エチル３００ｍｇ、フェニルホウ酸８７ｍｇ、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）６９．３ｍｇ、リン酸カリウム２０１ｍｇ、１，４−ジオキサン３ｍｌ、及び水０．３ｍｌからなる混合物を１００℃で一夜攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。不溶物をセライトで濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルムないしクロロホルム／メタノール＝９／１）により精製し、標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０５１８】
（６）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（４−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
【０５１９】
【化９２】
0005411152.tif 000096
【０５２０】
実施例４（４）のステップで使用した４−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル・４−エチルの代わりに、５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（４−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを用い、実施例４（４）、（５）、及び実施例９（１）ないし９（５）のステップと同じ方法で、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７２−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．９７−３．４８（６Ｈ，ｍ），４．２３−４．２９（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．６９（１０Ｈ，ｍ），９．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｍａｓｓ：５７４，５７６（Ｍ＋１）＋
【実施例１８】
【０５２１】
１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
【０５２２】
【化９３】
0005411152.tif 000097
【０５２３】
実施例４（１）のステップで使用した（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）メタノールの代わりに、（４−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）メタノール（ＷＯ２００７／１２６１２６；５４ページ、実施例１（３））を用い、実施例４（１）ないし（３）、（６）、及び実施例６のステップと同じ方法で、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．９０−２．３９（４Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．９７−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．４１−３．５５（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．３１（１Ｈ，ｍ），５．９５−６．２０（２Ｈ，ｍ），６．６２−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．７５（３Ｈ，ｍ）．
Ｍａｓｓ：４７２，４７４（Ｍ＋１）＋
【実施例１９】
【０５２４】
５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩の合成
【０５２５】
【化９４】
0005411152.tif 000098
【０５２６】
（１）１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【０５２７】
【化９５】
0005411152.tif 000099
【０５２８】
ジクロロメタン１２ｍｌ中２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン０．３５５ｍｌの溶液に、イソニペコチン酸エチル０．３２ｍｌ、トリエチルアミン０．５８ｍｌ、及び１Ｍ−塩化チタン（ＩＶ）含有トルエン溶液１．０５ｍｌを室温で加え、続いて、その反応混合物を室温で一夜攪拌した。この反応混合物に、メタノール５ｍｌ中の水素化シアノホウ素ナトリウム３９２ｍｇの溶液を室温で加え、次いで反応混合物を室温で６時間攪拌した。酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加えた。不溶物をセライトにより濾去した。酢酸エチル層を分取し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサンないしヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製し、標題化合物を黄色油として得た。
【０５２９】
（２）５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩の合成
【０５３０】
【化９６】
0005411152.tif 000100
【０５３１】
実施例４（２）のステップで使用したピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル・４−エチルの代わりに、１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルを用い、実施例４（２）、（３）、及び実施例９（１）ないし９（５）のステップと同じ方法で、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８９−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７１（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ）．
Ｍａｓｓ：５６８（Ｍ＋１）＋
【産業上の利用可能性】
【０５３２】
本発明化合物は、優れたオーロラＡ選択的阻害作用に基づく細胞増殖阻害作用、並びに他の抗がん剤との相乗作用を有することを特徴とし、従って、医薬分野での有用な抗がん剤として期待される。
【配列表】
0005411152000001.app