(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩の形態であってもよい式（Ｉ）：
【化１】
0005427169.tif 000070
［式中、
Ｒは、水素原子、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ'ａであり（ここで、Ｒ'ａは、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはｉ−プロピル基である）；
Ｒ'は、水素原子または基Ｒ'ｂである（ここで、Ｒ'ｂは、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルである）］
で示されるポルフィリンの製造方法であって、
酸性媒体中において式（ＩＩ)：
【化２】
0005427169.tif 000071
［式中、Ｒ'ｂは式（Ｉ）についての上記定義と同じである］
で示されるジピロメタンおよび式（ＩＩＩ）：
【化３】
0005427169.tif 000072
［式中、Ｒ''は、水素原子、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ'ａから選択される（ここで、Ｒ'ａは、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはｉ−プロピル基である）］
で示されるジピロメタンの間で縮合させて、式（Ｉ'）：
【化４】
0005427169.tif 000073
［式中、Ｒ''およびＲ'ｂは式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）についての上記定義と同じである］
で示されるポルフィリンを形成する工程、
次いで、
Ｒ''がＲと同じではない場合、基Ｒ''を基Ｒに変換すること、
Ｒ'がＨである場合、基Ｒ'ｂを脱離させて、塩の形態であってもよい−ＣＯＯＨ基を形成すること
を含む方法。
【請求項２】
Ｒが水素原子であるか、または−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ'ａから選択される基である（ここで、Ｒ'ａは、水素原子、またはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基もしくはｉ−プロピル基である）式（Ｉ）で示される化合物の製造のために行われることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
酸性媒体中での式（ＩＩ）：
【化５】
0005427169.tif 000074
［式中、Ｒ'ｂは式（Ｉ）についての上記定義と同じである］
で示されるジピロメタンおよび式（ＩＩＩ）：
【化６】
0005427169.tif 000075
［式中、Ｒ''は−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3または−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3である］
で示されるジピロメタンの間での縮合工程、次いで、基Ｒ''の基Ｒへの変換、
そして、Ｒ'がＨである場合、基Ｒ'ｂを脱離させて、塩の形態であってもよい−ＣＯＯＨ基を形成すること
を含む、Ｒが−ＣＨ＝ＣＨ2基である式（Ｉ）で示される化合物の製造のために行われることを特徴とする、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ''が−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3または−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3基であることを特徴とする、請求項３記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）：
【化７】
0005427169.tif 000076
［式中、Ｒ'ｂは式（Ｉ）についての上記定義と同じである］
で示されるピロメタンおよび式（ＩＩＩａ）：
【化８】
0005427169.tif 000077
で示されるジピロメタンをカップリングさせること、
Ｒ'が水素原子である場合には、次いで、加水分解によりＲ'ｂを脱離させて−ＣＯＯＨ基を得ることからなる工程を行うこと、または
所望により、形成しようとする化合物（ＩＡ）が塩の形態である場合には、次いで、鹸化工程を行うこと
による、式（ＩＡ）：
【化９】
0005427169.tif 000078
［式中、Ｒ'は式（Ｉ）についての定義と同じである］
で示される化合物またはその塩の製造のために行われることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項６】
Ｒ'ｂがメチル基であることを特徴とする、請求項５記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）：
【化１０】
0005427169.tif 000079
［式中、Ｒ'ｂは式（Ｉ）についての上記定義と同じである］
で示されるピロメタンおよび式（ＩＩＩａ）：
【化１１】
0005427169.tif 000080
で示されるジピロメタンをカップリングさせて、式（Ｉａ）：
【化１２】
0005427169.tif 000081
［式中、Ｒ'ｂは式（Ｉ）についての定義と同じである］
で示される化合物を形成すること、
次いで、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3基を−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3基に還元すること、
そして、Ｒ'が水素原子である場合には、次いで、加水分解反応によりＲ'ｂを脱離させて、−ＣＯＯＨ基を得ることからなる工程を行うこと、
または、形成しようとする化合物（ＩＢ）が塩の形態である場合には、鹸化工程を行うこと
による、式（ＩＢ）：
【化１３】
0005427169.tif 000082
［式中、Ｒ'は式（Ｉ）についての定義と同じである］
で示される化合物またはその塩の製造のために行われることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項８】
−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3基の還元が水素化物の存在下で行われることを特徴とする、請求項７記載の方法。
【請求項９】
−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3基の還元がメタノールの存在下でジクロロメタン中にて行われることを特徴とする、請求項７または８記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）：
【化１４】
0005427169.tif 000083
［式中、Ｒ'ｂは式（Ｉ）についての上記定義と同じである］
で示されるピロメタンおよび式（ＩＩＩａ）：
【化１５】
0005427169.tif 000084
で示されるジピロメタンをカップリングさせて、式（Ｉａ）：
【化１６】
0005427169.tif 000085
［式中、Ｒ'ｂは式（Ｉ）についての定義と同じである］
で示される化合物を形成すること、
次いで、
−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3基を還元して、式（Ｉｂ）：
【化１７】
0005427169.tif 000086
［式中、Ｒ'ｂは式（Ｉ）についての定義と同じである］
で示されるポルフィリンを形成すること、
次いで、基−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3を基−ＣＨ＝ＣＨ2に変換する脱離反応を行うこと、
そして、Ｒ'が水素原子である場合には、次いで、加水分解によりＲ'ｂを脱離させて、−ＣＯＯＨ基を得ることからなる工程を行うこと、
または、形成しようとする化合物（ＩＣ）が塩の形態である場合には、鹸化工程を行うこと
による、式（ＩＣ）：
【化１８】
0005427169.tif 000087
［式中、Ｒ'は式（Ｉ）についての定義と同じである］
で示される化合物またはその塩の製造のために行われることを特徴とする、請求項１、３または４記載の方法。
【請求項１１】
基−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3を基−ＣＨ＝ＣＨ2へ変換する脱離反応が酸ハロゲン化物の存在下で行われることを特徴とする、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
基−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3を基−ＣＨ＝ＣＨ2へ変換する脱離反応が非プロトン性極性溶媒中にて行われることを特徴とする、請求項１０または１１記載の方法。
【請求項１３】
−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3基の還元が水素化物の存在下で行われることを特徴とする、請求項１０〜１２いずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3基の還元がメタノールの存在下にてジクロロメタン中で行われることを特徴とする、請求項１０〜１３いずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ'ｂがメチル基であることを特徴とする、請求項１〜１４いずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
鹸化がメタノールの存在下における水酸化ナトリウムの作用により式（Ｉｃ）：
【化１９】
0005427169.tif 000088
［式中、Ｒ'ｂは請求項１における定義のとおりである］
で示される化合物について行われる、式（ＩＣ.２、２Ｎａ）：
【化２０】
0005427169.tif 000089
で示されるプロトポルフィリン（ＩＸ）のナトリウム塩形態を製造するための請求項１０〜１５いずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
鹸化工程が還流下にてジクロロメタン中で行われることを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
２つのピロメタン（ＩＩ）および（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の間の縮合反応が、カルボン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、トリクロロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、テトラフルオロホウ酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸から選択される酸の存在下で行われることを特徴とする、請求項１〜１７いずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
酸がトリフルオロ酢酸またはトリクロロメタンスルホン酸であることを特徴とする、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
２つのピロメタン（ＩＩ）および（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の間の縮合反応が乾燥剤の存在下で行われることを特徴とする、請求項１〜１９いずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
乾燥剤が酸無水物、モレキュラーシーブおよび硫酸から選択される、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
乾燥剤が無水酢酸である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
無水酢酸が、ピロメタン（ＩＩ）に対して過剰に、好ましくは少なくとも１０モル当量存在することを特徴とする、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
２つのピロメタン（ＩＩ）および（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の間の縮合反応がモル当量比１〜１.２で行われることを特徴とする、請求項１〜２３いずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
２つのピロメタン（ＩＩ）および（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の間の縮合反応がプロトン性溶媒中にて１０〜５０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項１〜２４いずれか１項記載の方法。
【請求項２６】
塩の形態であってもよい式（Ｉ''）：
【化２１】
0005427169.tif 000090
［式中、
Ｒは、水素原子、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ'ａであり（ここで、Ｒ'ａは、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルである）、
Ｒ'は、水素またはＲ'ｂである（ここで、Ｒ'ｂは、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルである）］
で示される金属錯体化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）：
【化２２】
0005427169.tif 000091
［式中、Ｒ'ｂは式（Ｉ''）についての上記定義と同じである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化２３】
0005427169.tif 000092
［式中、Ｒ''は、水素原子、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌおよび−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ'ａから選択される（ここで、Ｒ'ａは、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルである）］
で示される化合物と縮合させて形成された式（Ｉ'）：
【化２４】
0005427169.tif 000093
［式中、Ｒ''およびＲ'ｂは式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）についての上記定義と同じである］
で示される化合物（ここで、
Ｒ''がＲと同じではない場合、さらに、基Ｒ''を基Ｒに変換し、
Ｒ'がＨである場合、さらに、基Ｒ'ｂを脱離させて、塩の形態であってもよい−ＣＯＯＨ基を形成する）
を金属、金属塩または金属水酸化物で錯体形成させること
を含む方法。
【請求項２７】
金属、金属塩の金属成分、または金属水酸化物の金属成分が鉄、ガリウム、ニッケル、亜鉛、パラジウム、コバルト、カルシウムまたはマグネシウムから選択される、請求項２６記載の金属錯体の製造方法。
【請求項２８】
錯体形成工程が、最終工程で、塩の形態であってもよい式（Ｉ）で示されるポルフィリンに対して行われることを特徴とする、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
ヘム、ヘミンまたはヘマチンの形成のために行われることを特徴とする、請求項２７または２８記載の方法。
【請求項３０】
式（ＩＩＩ）：
【化２５】
0005427169.tif 000094
［式中、Ｒ''は、水素原子であるか、または−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ'ａから選択される基である（ここで、Ｒ'ａは、水素原子、またはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基もしくはｉ−プロピル基である）］
で示されるピロメタン。
【請求項３１】
Ｒ''が、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3および−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3から選択される−ＣＨ＝ＣＨ2の前駆体である、請求項３０記載のピロメタン。
【請求項３２】
Ｒ''が−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3基または−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3基である、請求項３０または３１記載のピロメタン。
【請求項３３】
式（ＶＩＩａ）、（Ｖａ）および（ＩＶａ）：
【化２６】
0005427169.tif 000095
で示される化合物から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロトポルフィリン（ＩＸ）のようなポルフィリン誘導体の新規製造方法、およびこれらの化合物の合成のための中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある種のポルフィリンは、それらの生物学的特性または医学的特性について知られており、使用されている。例えば、下記式で示されるポルフィリンを挙げることができる：
【化１】
0005427169.tif 000002
式中、
Ｒａ ＝ −ＣＨ＝ＣＨ2、名称：プロトポルフィリンＩＸ、
Ｒａ ＝ −ＣＨ2ＣＨ3、名称：メソポルフィリン、
Ｒａ ＝ −ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、名称：ヘマトポルフィリン、
Ｒａ ＝ Ｈ、名称：ジュウテロポルフィリン、
Ｒａ ＝ −ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲｂ（ここで、Ｒｂは、水素原子、またはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基もしくはｉ−プロピル基である）、名称：コプロポルフィリンＩＩＩ
Ｒａ ＝ −Ｃ(Ｏ)ＣＨ3、名称：ジアセチルジュウテロポルフィリン。
【０００３】
これらのポルフィリンは、塩の形態、例えば、２つの酸官能基におけるアルカリ金属との塩の形態で、例えば、ナトリウム塩の形態で使用することができる。
【０００４】
用途に応じて、これらのポルフィリンは、錯体形態で、例えばＦｅのような金属または別法としてＦｅＣｌもしくはＦｅＯＨのような金属塩との錯体形態で使用することができる。プロトポルフィリンＩＸのＦｅとの錯体はヘムと称され、ＦｅＯＨとの錯体はヘマチンと称され、ＦｅＣｌとの錯体はヘミンと称される。
【０００５】
これらのポルフィリンは、最も一般的には、特に存在するかもしれない動物起源の不純物の問題を引き起こす半合成法によって製造される。ある種の用途については、例えば、細胞培養培地中にて使用され得るプロトポルフィリン（ＩＸ）またはそのナトリウム塩の場合、合成起源の生成物だけを使用する完全合成製造法が提供されるのが望ましい。これらの化合物の化学合成によるある種の製造方法は既に提案されている。非特許文献１および２には、例えば、プロトポルフィリンＩＸの製造が記載されている。これらの刊行物において言及されているプロトポルフィリンの公知の製造法は、ＭａｃＤｏｎａｌｄ法と称され、Ｚｎ2+またはＦｅ3+のような金属陽イオンＭ+の存在下で以下の２つのピロメタン（Ａ）および（Ｂ)：
【化２】
0005427169.tif 000003
をカップリングさせて、ポルフォジメタン構造（Ｃ）：
【化３】
0005427169.tif 000004
を得ることからなっており、金属化ポルフィリン（Ｄ)：
【化４】
0005427169.tif 000005
を形成するためには次に酸化しなければならない。
【０００６】
このような方法は、特に、非特許文献３および非特許文献４に記載されている。
【０００７】
該ポルフィリンを遊離形態で使用しなければならない場合には、その後、硫酸の存在下でポルフィリンを脱金属することが必要である。この工程は、特に、定量的ではなく、得られたポルフィリンは十分な純度を有するものではない。−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3官能基もまた−ＣＨ＝ＣＨ2に変換しなければならない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】JCS Perkin I, 1974, 1771-1781
【非特許文献２】JCS Perkin I, 1974, 1188-1194
【非特許文献３】Science of Synthesis Houben-Weyl, vol. 17, 1081-1235
【非特許文献４】The Porphyrin Handbook, vol. 1, Synthesis and Chemistry, Academic Press, Boston, 2000
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
このような状況において、本発明は、特に、塩の形態であってもよい、プロトポルフィリンＩＸ、メソポルフィリン、ヘマトポルフィリン、ジュウテロポルフィリン、コプロポルフィリンＩＩＩおよびジアセチルジュウテロポルフィリンの合成に好適な、合成起源の生成物だけを使用する動物起源の汚染のない新規合成製造法を提供することを目標とする。この方法は、特に、高収率および高純度をもってそれらを製造できなければならない。本発明の方法は、また、容易に工業的に利用可能であり、優れた収益性を示さなければならない。本発明に関連して開発される方法は、また、金属化ポルフィリンの中間体形成を防止することが可能である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
かくして、本発明は、塩の形態であってもよい式（Ｉ）：
【化５】
0005427169.tif 000006
［式中、
Ｒは、水素原子であるか、または−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ'ａから選択される基であり（ここで、Ｒ'ａは水素原子、またはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基もしくはｉ−プロピル基である）；
Ｒ'は、水素原子であるか、またはメチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｉ−プロピルから選択される基Ｒ'ｂである］
で示されるポルフィリンの製造方法であって、
酸性媒体中において式（ＩＩ)：
【化６】
0005427169.tif 000007
［式中、Ｒ'ｂは式（Ｉ）についての上記定義と同じである］
で示されるジピロメタンおよび式（ＩＩＩ）：
【化７】
0005427169.tif 000008
［式中、Ｒ''は、式（Ｉ）について上記にて定義したＲと同じであるか、またはＲの前駆体である基である］
で示されるジピロメタンの間で縮合させて、式（Ｉ'）：
【化８】
0005427169.tif 000009
［式中、Ｒ''およびＲ'ｂは式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）についての上記定義と同じである］
で示されるポルフィリンを形成する工程、
次いで、
Ｒ''がＲの前駆体である基である場合、基Ｒ''を基Ｒに変換すること、
Ｒ'がＨである場合、基Ｒ'ｂを脱離させて、塩の形態であってもよい−ＣＯＯＨ基を形成すること
を含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の方法は、十分な溶解度、特に水溶液に十分な溶解度を有するポルフィリンを得ることが可能である。本発明の主題は、本発明の方法に従って得ることができる式（Ｉ）：
【化９】
0005427169.tif 000010
［式中、
Ｒは、水素原子であるか、または−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ'ａから選択される基であり（ここで、Ｒ'ａは、水素原子、またはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基もしくはｉ−プロピル基である）、
Ｒ'は、水素原子であるか、またはメチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｉ−プロピルから選択される基Ｒ'ｂである］
で示されるポルフィリンおよびその塩でもある。
【００１２】
式（Ｉ）で示されるポルフィリンとの塩の一例としては、例えば、有機塩基または無機塩基との塩を挙げることができる。特に、このような塩は、カルボン酸官能基を含む式（Ｉ）で示されるポルフィリンと形成することができる；好ましくは、アルカリ金属塩、特にナトリウム塩、カリウム塩もしくはリチウム塩、またはアンモニウム塩、有機アミン塩、またはアルギニンもしくはリジンのようなアミノ酸の塩である。
【００１３】
例えば、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩の適当な分離または結晶化を可能にする式（Ｉ）で示されるポルフィリンの無機酸または有機酸との塩を形成することも可能である。適当な酸としては、ピクリン酸、シュウ酸、または光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸もしくはカンファースルホン酸、および塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩もしくはパラ−トルエンスルホン酸塩のような生理学的に許容される塩を形成する酸を挙げることができる。
【００１４】
式（Ｉ）で示される化合物の塩は、好ましくは最終工程で、対応する塩基または酸の作用による対応する所望の塩の形成工程を本発明の方法に組み込むことによって、当業者に周知の方法に従って製造される。
【００１５】
本発明の製造方法を下記スキーム１に記載する（ここで、Ｒ、Ｒ''およびＲ'ｂは式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（Ｉ）で示される化合物についての定義と同じである）。
【００１６】
【化１０】
0005427169.tif 000011
【００１７】
一般的には、Ｒ''は水素原子であるか、または−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌおよび−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ'ａから選択される基である（ここで、Ｒ'aは、水素原子、またはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基もしくはｉ−プロピル基である）。
【００１８】
基Ｒの性質に依存して、カップリングは、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ''はＲである：これは、例えば、ＲがＨ、−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ'ａである場合である（ここで、Ｒ'ａは、水素原子、またはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基もしくはｉ−プロピル基である））の間で行うことができる。
【００１９】
基Ｒ'ｂがＲ'である場合、縮合工程後に直接得られる化合物（Ｉ'）は、さらなる工程を必要とせずに、所望の化合物（Ｉ）である。化合物Ｒ'ｂが、Ｒ'がＨである場合であるＲ'以外のものである場合、または酸官能基が塩形態、例えばＮａ+またはＫ+のようなアルカリ金属との塩形態である場合、化合物（Ｉ'）を化合物（Ｉ）に変換するために、該カップリングの後に基Ｒ'ｂの脱離によって酸官能基を脱保護する。
【００２０】
該カップリングはまた、Ｒ''がＲの前駆体である基である化合物（ＩＩＩ）を用いて行うこともできる。「Ｒの前駆体である基」なる表現は、１つまたはそれ以上の化学反応の後に所望の基Ｒをもたらす基を意味するものである。特に−ＣＨ2＝ＣＨ2基についての前駆体基の例としては、例えば、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3基、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3基、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ基、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3基または−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ基を挙げることができ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3基および−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3基が特に好ましい。化合物（ＩＩＩ）とのカップリングは、Ｒ''がＲの前駆体である基である化合物（Ｉ'）：
【化１１】
0005427169.tif 000012
をもたらす。次に、１つまたはそれ以上の工程でＲの前駆体である基を変換して所望の基Ｒを得なければならない。これは、例えば、Ｒが−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3またはＨである式（Ｉ）で示される化合物の製造の場合である。このような基の場合、該方法の１つは、Ｒ''が−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3である化合物（ＩＩＩ）とのカップリングを行い、その後、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の間の縮合工程の後に変換して所望の基Ｒを得ることからなる。
【００２１】
さらにまた、基Ｒ'の性質に依存して、該カップリングは、化合物（ＩＩＩ）およびＲ'がＲ'ｂである化合物（ＩＩ）の間で行うことができる。他方、Ｒ'がＨである場合、または酸官能基が例えばＮａ+またはＫ+のようなアルカリ金属との塩の形態である場合、該カップリングの後に、基Ｒ'ｂの脱離による酸官能基の脱保護が行われる。
【００２２】
化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の間のカップリング工程の後に、２つの工程、すなわち基Ｒ''の基Ｒへの変換および基Ｒ'ｂの脱離が必要である場合、基Ｒ''の基Ｒへの変換の前または後に酸官能基の脱保護を行うことができる。しかしながら、エステル官能基は反応溶媒中での溶解性を向上させるので、基Ｒ''の基Ｒへの変換後に基Ｒ'ｂを脱離するのが好ましい。
【００２３】
従来技術のＭａｃＤｏｎａｌｄ法とは異なり、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の間での縮合工程は、形成されたポルフィリン（Ｉ'）と錯体形成しやすい金属、塩または金属誘導体の不在下で行われる。
【００２４】
本発明では、Ｒが水素原子であるか、または−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ'ａから選択される基である（ここで、Ｒ'ａは水素原子、またはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基もしくはｉ−プロピル基である）式（Ｉ）で示される化合物の製造について、カップリングは、Ｒ''が最終の基Ｒである化合物（ＩＩＩ）、またはＲ''が最終の基Ｒの前駆体である基である化合物（ＩＩＩ）のいずれかと行われ得る。
【００２５】
Ｒが−ＣＨ＝ＣＨ2基である式（Ｉ）で示される化合物の製造については、好ましくは、
式（ＩＩ）：
【化１２】
0005427169.tif 000013
［式中、Ｒ'ｂは式（Ｉ）についての上記定義と同じである］、
で示されるジピロメタンおよび式（ＩＩＩ）：
【化１３】
0005427169.tif 000014
［式中、Ｒ''は、Ｒの前駆体である基、例えば、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3基または−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3基である］
で示されるジピロメタンの間の縮合工程、
次いで、基Ｒ''の基Ｒへの変換、
そして、Ｒ'がＨである場合には、塩の形態であってもよい−ＣＯＯＨ基を得るための基Ｒ'ｂの脱離
が使用される。
【００２６】
本発明の方法は、プロトポルフィリンおよびその塩、特に式（ＩＣ.２、２Ｎａ）：
【化１４】
0005427169.tif 000015
で示されるそのナトリウム塩の合成に特に適している。
【００２７】
式（ＩＣ）：
【化１５】
0005427169.tif 000016
［式中、Ｒ'は式（Ｉ）についての定義と同じである］で示される化合物またはその塩（例えばアルカリ金属との塩）の製造の場合、式（ＩＩ）：
【化１６】
0005427169.tif 000017
［式中、Ｒ'ｂは式（Ｉ）についての上記定義と同じであり、好ましくは、メチル基である］
で示されるピロメタンおよび式（ＩＩＩａ）：
【化１７】
0005427169.tif 000018
で示されるジピロメタンの間でカップリングが行われて、式（Ｉａ）：
【化１８】
0005427169.tif 000019
［式中、Ｒ'ｂは式（Ｉ）についての定義と同じであり、好ましくは、メチル基である］
で示される化合物を得、
次いで、
−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3官能基を還元して、式（Ｉｂ）：
【化１９】
0005427169.tif 000020
［式中、Ｒ'ｂは式（Ｉ）についての定義と同じであり、好ましくは、メチル基である］
で示されるポルフィリンを形成し、
次いで、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3基を−ＣＨ＝ＣＨ2基に変換する脱離反応を行い、
Ｒ'が水素原子である場合には、加水分解による−ＣＯＯＨ官能基の脱保護工程を行うか、
または、形成するのが望まれる化合物（ＩＣ）がアルカリ金属との塩の形態である場合には、鹸化工程を行う。
【００２８】
本発明では、式（Ｉｂ）で示される化合物は、２つの不斉炭素を含んでおり、異性体の混合物の形態または純粋な異性体の形態であり得ることに注意しなければならない。
【００２９】
式（ＩＣ）で示される化合物を製造するためのこの方法は、下記スキーム２（Ｒ'ｂは式（ＩＩ）で示される化合物についての定義と同じである）に例示される：
【化２０】
0005427169.tif 000021
【００３０】
式（ＩＣ.２、２Ｎａ）：
【化２１】
0005427169.tif 000022
で示されるプロトポルフィリンＩＸのナトリウム塩の形態の製造の場合、製造方法の最後の工程は、式：
【化２２】
0005427169.tif 000023
［式中、Ｒ'ｂは式（Ｉ）についての定義と同じであり、好ましくはメチル基である］
で示される化合物の２つの−ＣＯＯＲ'ｂ基の鹸化からなる。この鹸化工程は、メタノールの存在下での水酸化ナトリウムの作用によって行うことができる。例えば、該鹸化工程は、還流下にてジクロロメタン中で行われる。好ましくない変法によると、この鹸化工程は、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩａ）の間のカップリングの後であるが、所望の−ＣＨ＝ＣＨ2基が得られる前に行われることも予想される。
【００３１】
２つのピロメタン（ＩＩ）および（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の間での縮合反応は、好ましくは、カルボン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、トリクロロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、テトラフルオロホウ酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸から選択される酸の存在下で行われる。該酸は、好ましくは、強酸であり、好ましくは、トリフルオロ酢酸またはトリクロロメタンスルホン酸である。該酸は、好ましくは、ピロメタン（ＩＩ）に対して過剰に使用され、例えば、ピロメタン（ＩＩ）１モル当量につき２モル当量の酸が使用される。
【００３２】
有利には、２つのピロメタン（ＩＩ）および（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の間の縮合反応は、水分子を吸収することを目的とする乾燥剤の存在下で行われる。乾燥剤の例としては、酸無水物、モレキュラーシーブおよび硫酸が挙げられ、無水酢酸が好ましい。無水酢酸の使用の場合、無水酢酸は、ピロメタン（ＩＩ）に対して（すなわち、ピロメタンＩＩ １モル当量につき）、好ましくは、過剰に、例えば、少なくとも１０モル当量、好ましくは少なくとも５０モル当量存在する。
【００３３】
ピロメタン（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）に対して実質的に１当量または僅かに過剰のピロメタン（ＩＩ）との縮合を行うことも有利である。一般に、２つのピロメタンの間の縮合反応は、１〜１.２のモル当量比に従って行われる。２つのピロメタン（ＩＩ）および（ＩＩＩ）または（ＩＩ）および（ＩＩＩａ）の間の縮合反応は、例えば、酢酸のようなプロトン溶媒中、１０〜５０℃、好ましくは、２０〜２５℃の温度で行われる。
【００３４】
所望の基Ｒを得ることが可能な、カップリング後の反応は、公知の方法を使用する。
【００３５】
−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3を−ＣＨ＝ＣＨ2基に変換する脱離反応は、有利には、酸ハロゲン化物、好ましくは塩化ベンゾイルのような酸塩化物の存在下で行われる。例えば、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3基を−ＣＨ＝ＣＨ2基に変換する脱離反応は、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、アセトンまたは好ましくはＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）のような適当な非プロトン性極性溶媒中で、好ましくは５０〜２００℃の温度で３０分間〜３時間、好ましくは、８０〜１２０℃の温度で約１時間、行われる。
【００３６】
−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3官能基の−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3への還元は、有利には、水素化物、好ましくはＮａＢＨ4またはＢＨ3のような水素化ホウ素化物の存在下で行われる。好ましくは、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3官能基の還元は、メタノールの存在下にてジクロロメタン中で、例えば０〜６０℃、好ましくは２０〜３０℃の温度で、行われる。
【００３７】
次いで、Ｒが−ＣＨ＝ＣＨ2である式（Ｉ）で示される化合物は、別の基Ｒを得るために、別の化学反応を受けることができる。Ｒが−ＣＨ2−ＣＨ3である式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、接触水素添加によってＲが−ＣＨ＝ＣＨ2である式（Ｉ）で示される対応する化合物から得ることができる。例えば、約８０℃の温度でＡｃＮＭｅ2中にてＲｕＣｌ3触媒を使用するTetrahedron Letters 2006, 47(29), 5119-22に記載されている技術を使用することができる。
【００３８】
同様に、ＲがＨである式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、JOC, 1983, 48(24), 4779-81またはJ. Chem. Soc, Chemical Communications, 1981, (6), 253-4に記載の方法を使用して、Ｒが−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3である式（Ｉ）で示される化合物を中間形成し、次いで、ＨＳ−(ＣＨ2)2−ＳＨの存在下におけるＢＦ3の作用によって脱アセチルすることによって、Ｒが−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3である式（Ｉ）で示される対応する化合物から得ることができる。
【００３９】
その変法の１つに従って、本発明の方法は、したがって、
式（ＩＩ）：
【化２３】
0005427169.tif 000024
［式中、Ｒ'ｂは式（Ｉ）についての上記定義と同じであり、好ましくはメチル基である］
で示されるピロメタンを式（ＩＩＩａ）：
【化２４】
0005427169.tif 000025
で示されるジピロメタンとカップリングさせ、
Ｒ'が水素原子である場合には、次いで、加水分解による−ＣＯＯＨ官能基の脱保護工程を行い、
および／または、所望により、化合物（Ｉａ）をアルカリ金属との塩の形態で形成するのが望ましい場合には、鹸化工程を行う
ことによって、式（ＩＡ）：
【化２５】
0005427169.tif 000026
［式中、Ｒ'は式（Ｉ）についての定義と同じである］
で示される化合物またはその塩（例えばアルカリ金属との塩）の製造のために行うことができる。
【００４０】
本発明の方法は、また、
式（ＩＩ）：
【化２６】
0005427169.tif 000027
［式中、Ｒ'ｂは式（Ｉ）についての上記定義と同じであり、好ましくはメチル基である］
で示されるピロメタンを式（ＩＩＩａ）：
【化２７】
0005427169.tif 000028
で示されるジピロメタンとカップリングさせて式（Ｉａ）：
【化２８】
0005427169.tif 000029
［式中、Ｒ'ｂは式（Ｉ）についての上記定義と同じであり、好ましくはメチル基である］
で示される化合物を形成し、
次いで、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3官能基の還元を行って、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3官能基を形成し、
そして、Ｒ'が水素原子である場合には、加水分解により−ＣＯＯＨ官能基の脱保護工程を行い、
および／または、化合物（ＩＢ）をアルカリ金属との塩の形態で形成するのが望まれる場合には、鹸化工程を行う
ことによって、式（ＩＢ）：
【化２９】
0005427169.tif 000030
［式中、Ｒ'は式（Ｉ）についての定義と同じである］
で示される化合物またはその塩（例えばアルカリ金属との塩）の製造のために行うことができる。
【００４１】
Ｒ'ｂがＭｅである化合物（ＩＩ）は、Ｒ'ｂがエチル基またはプロピル基である化合物（ＩＩ）と同様に公知の化合物である（JCS Perkin I, 1974, 1188-1194および1771-1781）。それらの合成については、例えば、Austral. J. Chem. 1969, 22, 229、JCS, Chem. Comm. 1985, (8), 470-1、Org. Bioorg. Chem. (1972-1999), 1987, (2), 265-76およびJ. Porphyrins and Phtalocyamines, 2002, 6(9+10), 607-16を参照することができる。
【００４２】
他方、式（ＩＩＩ）：
【化３０】
0005427169.tif 000031
［式中、Ｒ''は、水素原子もしくは−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ'ａから選択される基（ここで、Ｒ'ａは水素原子、またはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基もしくはｉ−プロピル基である）から選択される基Ｒであるか、またはＲの前駆体である基である）
で示されるピロメタンは、新規化合物であり、本発明に不可欠な要素である。
【００４３】
式（ＩＩＩ）で示される化合物としては、Ｒ''が−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌから選択される−ＣＨ＝ＣＨ2の前駆体である基であるものを挙げることができる。
【００４４】
−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ基、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3基または−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ基の−ＣＨ＝ＣＨ2基への変換は、当業者に周知の通常の脱離方法に従って行われる。例えば、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ基は、J.C.S. Perkin I, 1974, 1771-1781に記載されているようにアルコール性水酸化カリウムの作用によって処理され得る。
【００４５】
かかる化合物の例としては、式（ＩＩＩａ）：
【化３１】
0005427169.tif 000032
で示されるピロメタンを挙げることができる。
【００４６】
化合物（ＩＩＩ）は、下記スキーム３に従って製造することができる：
【化３２】
0005427169.tif 000033
【００４７】
Ｒ''が−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3基である場合、化合物（ＩＸ）は、例えば、三塩化アルミニウムの存在下でのトリメチルシリルプロピンおよび塩化アセチルの反応によって製造される。
【００４８】
化合物（ＶＩＩ）および（ＶＩ）の間のカップリングは、好ましくは、酸性媒体中にて、例えばＴＦＡ、ＨＣｌ、ＭｅＳＯ3Ｈ、ＳｎＣｌ4またはＨＢＦ4の存在下、そして、有利にはＨＢＦ4またはＣＦ3ＳＯ3Ｈの存在下で、行われる。例えば、該カップリングは、酢酸または好ましくはジクロロエタンのような溶媒中にて、例えば５０〜１５０℃の温度で（特に、約９０〜１００℃の温度で）１〜１２時間、行われる。
【００４９】
化合物（Ｖ）の脱ベンジルによる化合物（ＩＶ）の生成は、例えば、接触水素添加によって行われる。例えば、ニッケル系触媒、白金系触媒または好ましくはパラジウム系触媒のような金属触媒を使用することができる。
【００５０】
下記式（ＶＩＩａ）、（Ｖａ）、（ＩＶａ）：
【化３３】
0005427169.tif 000034
で示される化合物（それぞれ、Ｒ''が−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3である化合物ＶＩＩ、ＶおよびＩＶ）はまた、本発明の不可欠な要素である新規中間体である。
【００５１】
Ｒ''が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ'ａである（ここで、Ｒ'ａは式（Ｉ）についての定義と同じである）化合物（ＩＶ）の製造については、JCS, Perkin Trans 1 Org and Bioorg Chem. 1987(2), 299-305を参照することができる。Ｒ''が−ＣＨ2ＣＨ3である化合物（ＩＶ）は、その一部については、Zhurnal Obshcheikhimii 1966, 36(7), 1208-10に記載されている。
【００５２】
本発明はまた、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）の間での縮合工程の後に形成されるポルフィリンの錯体形成工程が選択された金属または金属誘導体または選択された金属の塩の作用によって行われる、塩の形態であってもよい式（Ｉ）：
【化３４】
0005427169.tif 000035
［式中、
Ｒは、水素原子であるか、または−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ'ａから選択される基であり（ここで、Ｒ'ａは、水素原子、またはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基もしくはｉ−プロピル基である）；
Ｒ'は、水素原子であるか、またはメチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｉ−プロピルから選択される基Ｒ'ｂである］
で示されるポルフィリンの金属（例えば、鉄、ガリウム、ニッケル、亜鉛、パラジウム、コバルト、カルシウムまたはマグネシウム）錯体の形態の製造方法に関する。
【００５３】
このような錯体は、特に、下記式（Ｉ''）に対応する：
【化３５】
0005427169.tif 000036
式中、
Ｒは、水素原子であるか、または−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ'ａから選択される基であり（ここで、Ｒ'ａは、水素原子、またはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基もしくはｉ−プロピル基である）、
Ｒ'は、水素原子であるか、またはメチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｉ−プロピルから選択される基Ｒ'ｂであり、
Ｍｅｔは、二価の金属Ｍ(ＩＩ)、または三価の金属の金属塩Ｍ(ＩＩＩ)Ｘである（ここで、Ｘは、ＣｌまたはＯＨであり、Ｍは鉄、ガリウム、ニッケル、亜鉛、パラジウム、コバルト、カルシウムまたはマグネシウムである）。
【００５４】
本発明の方法で得られる式（Ｉ）で示されるポルフィリンまたは式（Ｉ'）で示されるポルフィリンは、塩化物、水酸化物、酢酸塩または硫酸塩型の金属、金属塩または金属水酸化物（特に、該金属は、例えば、鉄、ガリウム、ニッケル、亜鉛、パラジウム、コバルト、カルシウムまたはマグネシウムから選択される）と反応させて、式（Ｉ）で示されるポルフィリンの金属錯体の形態を得ることができる。この金属化は、必ず、ピロメタン（ＩＩ）および（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）のカップリングの後に行われる。
【００５５】
錯体形成工程は、好ましくは、塩の形態であってもよい式（Ｉ）で示されるポルフィリンに対して最終工程として行われる。このような錯体の形成については、Ｒ''が−ＣＨ＝ＣＨ2基である場合の金属錯体の形成を記載している以下の刊行物、または、ヘム、ヘミンもしくはヘマチンを得るための公知錯体形成方法（これらの方法は、式Ｉで示される化合物の全てについて定義したような様々な基ＲおよびＲ'に適している）を参照することができる：
Journal of Photochemistry and Photobiology, A: Chemistry, 172(1), 55-61, 2005：ＧａＣｌ3の作用、次いで、メタノール中での水酸化カリウムの加水分解による下記錯体：
【化３６】
0005427169.tif 000037
の形成が記載されている；この方法はヘマチンの形成と同様にＦｅＣｌ3の作用に適合することが可能である。
【００５６】
Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 235(1-2), 185-193, 2005：ＤＭＦ中でのＮｉ(ＯＡｃ)2の作用による下記錯体：
【化３７】
0005427169.tif 000038
の形成が記載されている；
【００５７】
Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 235(1-2), 185-193, 2005：メタノール／トリクロロメタン混合物中でのＺｎ(ＯＡｃ)2の作用による錯体Ｃ：
【化３８】
0005427169.tif 000039
の形成が記載されている。
【００５８】
Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu, 1418885：硫酸による処理、次いで、ＦｅＳＯ4による処理、次いで、水酸化ナトリウムによる処理による下記錯体：
【化３９】
0005427169.tif 000040
の形成が記載されている。
【００５９】
Tetrahedron Letters, 27(30), 3521-4, 1986：ジクロロメタン中でのＢＦ4-、Ｐｈ2Ｓ+(ＣＨ2Ｐｈ)の作用、次いで、メタノール中でのＰｄＣｌ2（ＭがＰｄである場合）、ＮｉＣｌ2（ＭがＮｉである場合）またはＣｏＣｌ2（ＭがＣｏである場合）の作用による下記錯体：
【化４０】
0005427169.tif 000041
の形成が記載されている。
【００６０】
Journal of Organic Chemistry, 51(24), 4660-7, 1986およびJournal of Organic Chemistry, 51(5), 666-71, 1986：不活性雰囲気下におけるジクロロメタン／アセトニトリル混合物中でのＦｅＣｌ2の作用による下記錯体：
【化４１】
0005427169.tif 000042
の形成が記載されている。
【００６１】
下記実施例および製造例によって本発明を例示することができる。
【００６２】
下記スキーム４は、製造例および実施例で製造される種々の化合物および使用される方法の工程を概略記載する。
【００６３】
以下の略語を使用する。
Ｂｎ＝ベンジル、Ｅｔ＝エチル、Ａｃ＝−Ｃ(Ｏ)Ｍｅ、Ｍｅ＝メチル
【化４２】
0005427169.tif 000043
【００６４】
【化４３】
0005427169.tif 000044
【実施例】
【００６５】
製造例１
式（３）で示されるピロールの合成：
【化４４】
0005427169.tif 000045
【００６６】
ａ）式（６）で示される化合物の製造：
【化４５】
0005427169.tif 000046
還流冷却器、サーモメーター、滴下漏斗およびアルゴン導管を装着した４.５ＬのＫｅｌｌｅｒ丸底フラスコにエタノール（２Ｌ）を入れた。周囲温度で、ナトリウム（２.２ｇ）を徐々に溶解して透明な溶液を得、０℃に冷却した。アセトン酸アセチル（５００.０ｇ、５.０ｍｏｌ）を１０分間で滴下すると、ガスが発生した。この淡黄色の溶液にアクリル酸メチル４３０ｇを０℃にて１０分間で滴下すると、ガスが発生した。該反応混合物を周囲温度に加熱し、次いで、１時間還流した。該変換の後にＨＰＬＣを行った。該混合物を周囲温度に冷却した。酢酸（３ｍＬ）を添加し、減圧下での蒸留によってエタノールを除去した。粗混合物の蒸留（９５〜１０５℃、２.５ミリバール）により、淡黄色の溶液（７４７.８ｇ、８０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ分析によって、粗生成物が化合物（６）および５−オキソヘキサン酸メチルの約１／１混合物であることが示された。
【００６７】
ｂ）式（５）で示される化合物の製造：
【化４６】
0005427169.tif 000047
還流冷却器、サーモメーター、滴下漏斗およびアルゴン導管を装着した４.５ＬのＫｅｌｌｅｒ丸底フラスコに酢酸（１.３０Ｌ）を入れ、還流した。該混合物に化合物（６）（２４８.７１ｇ、１.３４ｍｏｌ）およびアミノマロン酸ジメチル・塩酸塩（３６７.５０ｇ、１.７４ｍｏｌ）の混合物の酢酸（０.８５Ｌ）中溶液を還流下にて１時間にわたって滴下した。該混合物を２.５時間再度還流した。該変換後にＨＰＬＣを行った。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下での蒸留によって酢酸を除去した。黒ずんだ粗生成物を、水（４.５Ｌ）をゆっくりと滴下しながらトリチュレートした。該混合物をさらに１時間機械的に撹拌し、次いで、濾過し、濾過ケーキを水（１Ｌ）で洗浄した。暗灰色の粗生成物のエタノール／水（３５０／３５０ｍＬ）からの再結晶を、還流、次いで、１０℃への冷却によって行った。沈殿物を濾過により単離し、エタノール／水（４×１００／１００ｍＬ）で洗浄した。該生成物を周囲温度で減圧下にて乾燥させて、淡い紫色の固体の形態で化合物（５）を得た（９５.００ｇ、２８％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 1.34(t, CH3), 2.21(s, CH3), 2.27(s, CH3), 2.43(t, CH2), 2.70(t, CH2), 3.66(s, CH3), 4.29(q, CH2), 8.60(broad singlet, NH2)。
【００６８】
ｃ）式（４）で示される化合物の製造：
【化４７】
0005427169.tif 000048
還流冷却器／蒸留ヘッド、サーモメーター、滴下漏斗およびアルゴン導管を装着した２.５ＬのＫｅｌｌｅｒ丸底フラスコに化合物（５）（９５.００ｇ、０.３８ｍｏｌ）のベンジルアルコール（６８５ｍＬ）中溶液を入れ、１２０℃に加熱して少量の水を共沸除去した。次いで、該混合物を１９０℃に加熱した。別に調製したナトリウム（３ｇ）のベンジルアルコール（７０ｍＬ）中溶液を滴下漏斗に入れた。この溶液を５ｍＬずつ添加すると反応混合物の強い還流が生じた。得られたメタノールおよびエタノールを半連続蒸留によって除去した。該変換後にＨＰＬＣを行った。反応混合物を１５０℃に冷却し、次いで、メタノール（０.８５Ｌ）、水（０.５４Ｌ）および酢酸（１０ｍＬ）の混合物中に移した。３０℃で急速に結晶化が生じた。該混合物を周囲温度で１時間再度撹拌した。生成物を濾過によって単離した。該生成物を減圧下にて乾燥させて、オフホワイト色の固体の形態で化合物（４）を得た（１１３.３０ｇ、７７％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 2.16(s, CH3), 2.27(s, CH3), 2.47(t, CH2), 2.71(t, CH2), 4.70(s, CH3), 5.08(s, CH2), 5.28(s, CH2), 7.40(m, 10H), 8.60(broad singlet, NH2)。
【００６９】
ｄ）式（３）で示される化合物の製造：
【化４８】
0005427169.tif 000049
還流冷却器、サーモメーター、滴下漏斗およびアルゴン導管を装着した２.５ＬのＫｅｌｌｅｒ丸底フラスコにナトリウム（２.８ｇ）のメタノール（７１０ｍＬ）中溶液を入れた。周囲温度で、化合物（４）（１１１.００ｇ、０.２８ｍｏｌ）のＴＨＦ（４３０ｍＬ）中溶液を１０分間で滴下した。混合物をさらに１時間撹拌した。該変換後にＨＰＬＣを行った。酢酸（７ｍＬ）の添加後、揮発性生成物を減圧下にて除去した。粗粘稠生成物をエタノール（４９０ｍＬ）に溶解し、水（２８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、沈殿した生成物を濾過によって単離した。該生成物をエタノール／水（２５０／２５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下にて乾燥させて、白色固体の形態で化合物（３）を得た（５３.３１ｇ、６０％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 2.25(s, CH3), 2.31(s, CH3), 2.45(t, CH2), 2.71(t, CH2), 3.67(s, CH3), 5.30(s, CH2), 7.40(m, 5H), 8.60(broad singlet, NH)。
ＲＰ−ＨＰＬＣ：
ＨＰ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ−Ｃ  Ｃ１８、１２５×４ｍｍ、２５℃
０.１％のＴＦＡを含有する溶媒：  アセトニトリル（ＡＣＮ）−水：  １から１００％までのＡＣＮで１０分間、次いで、１００％のＡＣＮで２分間
流速：  １ｍＬ／分、２２０ｎｍで検出
試料：  ＡＣＮ  １.５ｍＬにつき１ｍｇ
収率：  ８.５３分（＞９８％）
【００７０】
製造例２
式（ＶＩＩＩ.１）で示される化合物の製造：
【化４９】
0005427169.tif 000050
還流冷却器／蒸留ヘッド、サーモメーター、滴下漏斗およびアルゴン導管を装着した２.５ＬのＫｅｌｌｅｒ丸底フラスコに４−アセチル−３,５−ジメチルピロール−２−カルボン酸エチル（市販品、Alpha Aesar、ドイツ国カールスルーエ、製品番号Ａ１７３６５）（１４６.００ｇ、０.７０ｍｏｌ）のベンジルアルコール（１.００Ｌ）中溶液を入れ、１２０℃に加熱し、少量の水を共沸除去した。次いで、混合物を１９０℃に加熱した。別に調製したナトリウム（２ｇ）のベンジルアルコール（２０ｍＬ）中溶液を滴下漏斗に入れた。この溶液を５ｍＬずつ添加すると反応混合物の強い還流が生じた。得られたメタノールおよびエタノールを蒸留によって半連続的に除去した。該変換後にＨＰＬＣを行った。反応混合物を１５０℃に冷却し、次いで、メタノール（０.９６Ｌ）、水（０.６６Ｌ）および酢酸（１２ｍＬ）の混合物中に移した。混合物を−１０℃に冷却し、再度この温度で１.５時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過により単離した。該生成物を減圧下にて乾燥させて、オフホワイト色の固体の形態で化合物（ＶＩＩＩ.１）を得た（１２４.４０ｇ、６５％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 2.34(s, CH3), 2.40(s, CH3), 2.52(s, CH3), 5.23(s, CH2), 7.85(m, 5H), 9.55(broad singlet, NH)。
【００７１】
製造例３
式（ＶＩ.１）で示される化合物の製造：
【化５０】
0005427169.tif 000051
還流冷却器、サーモメーター、滴下漏斗およびアルゴン導管を装着した２.５ＬのＫｅｌｌｅｒ丸底フラスコに化合物（ＶＩＩＩ.１）（６６.８４ｇ、０.２５ｍｏｌ）、酢酸（１.２５Ｌ）および酢酸ナトリウム（７３.９０ｇ、１.５１ｍｏｌ）を入れた。透明な溶液を得るために、該混合物を約３５℃に加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。塩化スルフリル（３２.４ｍＬ、０.４０ｍｏｌ）を２時間で添加し、添加の終わりに近づくにつれて反応を注意深くコントロールして過剰反応による副生成物の形成を最小限にした。周囲温度でさらなる量の酢酸ナトリウム（５０.０ｇ）を添加し、該混合物を再度周囲温度で一夜撹拌した。水（５００ｍＬ）を添加して透明な溶液を得た。水−メタノールの９：１混合物（４.５Ｌ）の添加後、反応混合物を再度周囲温度で１時間撹拌し、生成物が沈殿した。生成物を濾過によって単離し、酢酸エチル（２２０ｍＬ）中にて還流させることによって溶解した。油浴から二相混合物を取り出し、撹拌しながらメタノール（２００ｍＬ）を添加した。さらに周囲温度で１時間撹拌した後、生成物が結晶化し始めた。さらなる量のメタノール（５００ｍＬ）を添加し、該混合物を撹拌し、−１０℃に冷却した。該生成物を濾過により単離した。該生成物を減圧下にて乾燥させて、白色固体の形態で化合物（ＶＩ.１）を得た（３７.１４ｇ、４５％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 2.07(s, CH3), 2.41(s, CH3), 2.53(s, CH3), 5.27(s, CH2), 5.31(s, CH2), 7.32(m, 5H), 9.40(broad singlet, NH)。
ＲＰ−ＨＰＬＣ：
ＨＰ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ−Ｃ  Ｃ１８、１２５×４ｍｍ、２５℃
０.１％のＴＦＡを含有する溶媒：  アセトニトリル（ＡＣＮ）−水：  １から１００％までのＡＣＮで１０分間、次いで、１００％のＡＣＮで２分間
流速：  １ｍＬ／分、２２０ｎｍで検出
試料：  ＡＣＮ  １.５ｍＬにつき１ｍｇ
収率：  ７.８９分（＞９４％）
【００７２】
製造例４
式（７）で示される化合物の製造：
【化５１】
0005427169.tif 000052
【００７３】
ａ）式（９）で示される化合物の製造：
【化５２】
0005427169.tif 000053
還流冷却器、サーモメーター、滴下漏斗およびアルゴン導管を装着した２.５ＬのＫｅｌｌｅｒ丸底フラスコにグリシン（８０.００ｇ、１.０７ｍｏｌ）、ベンジルアルコール（７００ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（２４１ｇ、１.２７ｍｏｌ）を入れた。濃厚な白色混合物を１００℃に加熱すると透明な溶液の形成が生じた。該混合物を再度１００℃で５時間撹拌した。該混合物を周囲温度に冷却した。ジエチルエーテル（４Ｌ）をゆっくりと添加すると生成物の沈殿が生じた。該生成物を濾過により単離し、エーテル（３×０.３Ｌ）で洗浄し、６０℃で減圧下にて乾燥させた。変換が不完全であったので、白色固体をトルエン（２.３Ｌ）およびベンジルアルコール（０.３Ｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（２０ｇ）を添加した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置によって水を連続除去しながら該混合物を４時間還流した。該混合物を周囲温度に冷却した。ジエチルエーテル（１Ｌ）をゆっくりと添加し、該混合物を０℃に冷却すると生成物の沈殿が生じた。該生成物を濾過により単離し、エーテル（３×０.３Ｌ）で洗浄し、６０℃で減圧下にて乾燥させて、白色の結晶の形態で化合物（９）を得た（３０３.２０ｇ、８４％）。
1H NMR(300MHz, DMSO-D6): 2.28(s, CH3), 3.90(s, CH2), 5.25(s, CH2), 7.15および7.39(AB, 4H), 7.37(m, 5H)。
【００７４】
ｂ）式（８）で示される化合物の製造：
【化５３】
0005427169.tif 000054
還流冷却器、サーモメーター、滴下漏斗およびアルゴン導管を装着した２.５ＬのＫｅｌｌｅｒ丸底フラスコにギ酸メチル（７００ｍＬ）、化合物（９）（３０３.０ｇ、８９８.０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３７ｍＬ、１ｍｏｌ）を入れた。該混合物を２２時間還流した。該変換後にＨＰＬＣを行った。不均一混合物を減圧下にて濃縮して油状物を得た（４２９ｇ）。生成物をジクロロメタン（１.５Ｌ）に溶解し、重炭酸塩（２×０.５Ｌ）および水（０.５Ｌ）で洗浄した。合わせた水性相をジクロロメタン（０.５Ｌ）で再抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下にて濃縮して（４０ミリバール、４５℃、１時間）、橙色がかった黄色油状物の形態で化合物（８）を得た（１４９.２ｇ、８６％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 4.12(d, CH2), 5.19(s, CH2), 6.33(broad singlet, NH), 8.23(s, CHO)。
【００７５】
ｃ）式（７）で示される化合物の製造：
【化５４】
0005427169.tif 000055
還流冷却器、サーモメーター、滴下漏斗およびアルゴン導管を装着した２.５ＬのＫｅｌｌｅｒ丸底フラスコに化合物（８）（１２９.７ｇ、６７１.３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１Ｌ）を入れた。該混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（２３４ｍＬ、１６７８ｍｍｏｌ）を添加して黄色の溶液を得た。温度を０〜５℃に維持しながらＰＯＣｌ3（１０２.９ｇ、６７１.３ｍｍｏｌ）を５０分間で添加した。周囲温度に加熱しながら該混合物をさらに２時間撹拌した。Ｋ2ＣＯ3（１３４ｇ）の水（６００ｍＬ）中溶液を少量ずつ２５〜３０℃でゆっくりと注意深く添加した。添加完了後、該混合物をさらに１時間撹拌した。水（１Ｌ）を添加し、相を分取した。有機相を水（０.２Ｌ）で洗浄した。合わせた水性相をジクロロメタン（０.５Ｌ）で再抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下にて濃縮して茶色の油状物を得た（１８０ｇ）。シリカ（５００ｇ）にてクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタンによって溶離を行った。生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下にて濃縮して、橙色がかった黄色の油状物を得た。安定な生成物を形成させるために−１０℃で貯蔵して化合物（７）を結晶化させた（１０１.９ｇ、８７％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 4.22(s, CH2), 5.23(s, CH2), 7.38(s, 5H)。
【００７６】
製造例５
式（ＩＸ.１）で示される化合物の製造：
【化５５】
0005427169.tif 000056
還流冷却器、サーモメーター、滴下漏斗およびアルゴン導管を装着した４.５ＬのＫｅｌｌｅｒ丸底フラスコに三塩化アルミニウム（２９７.００ｇ、２.２３ｍｏｌ）およびジクロロメタン（２.３Ｌ）を入れ、０℃に冷却した。温度を０〜５℃に維持しながら、該淡黄色懸濁液にトリメチルシリルプロピン（２５０.００ｇ、２.２３ｍｏｌ）および塩化アセチル（０.１６Ｌ、２.２３ｍｏｌ）のジクロロメタン（０.４Ｌ）中溶液を１.５時間で添加した。沈殿した塩をある程度含む茶色の溶液を周囲温度に加熱した。得られた赤みがかった茶色の溶液を氷／水（２Ｌ）中に注いだ。層を分取し、水性相をジクロロメタン（０.５Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（０.５Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下にて濃縮して、緑がかった黒色の液体（５５８ｇ）を得た。該生成物を１８０ミリバールで蒸留して、６４〜７０℃で沸騰するフラクション（約１６０ｇ）を得た。この生成物を２１０ミリバールで再度蒸留して、８１〜８５℃の沸点を有する無色液体の形態で化合物（ＩＸ.１）を得た（９０.３０ｇ、４９％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 2.02(s, CH3), 2.31(s, CH3)。
【００７７】
製造例６
式（ＶＩＩ.１）で示される化合物の製造：
【化５６】
0005427169.tif 000057
還流冷却器、サーモメーター、滴下漏斗およびアルゴン導管を装着した１ＬのＫｅｌｌｅｒ丸底フラスコに化合物（７）（１０１.９０ｇ、０.５８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０.５Ｌ）および化合物ＩＸ−１（５２.５３ｇ、０.６４ｍｏｌ）を連続して入れた。 メチルジフェニルホスフィン（３８.４ｇ、０.１９ｍｏｌ）を添加すると、反応は非常に発熱してきた。
該反応混合物は黒ずんできて、これを１００℃で１時間加熱した。該変換後にＨＰＬＣを行った。揮発性生成物を減圧下にて除去した。茶色の粗油状物（２０９ｇ）をシリカ（２.１ｋｇ）でのクロマトグラフィーによって精製し、トルエン／酢酸エチル（８／１）混合物で溶離した。純粋な生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性生成物を減圧下にて除去して、薄茶色のシロップ状油状物の形態で化合物（ＶＩＩ.１）を得た（７３.４９ｇ、４９％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 2.13(s, CH3), 2.54(s, CH3), 5.32(8s, CH2), 6.68(d, CH), 7.38(m, 5H), 9.20(broad singlet, NH)。
ＲＰ−ＨＰＬＣ：
ＨＰ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ−Ｃ  Ｃ１８、１２５×４ｍｍ、２５℃
０.１％のＴＦＡを含有する溶媒：  アセトニトリル（ＡＣＮ）−水：  １から１００％までのＡＣＮで１０分間、次いで、１００％のＡＣＮで２分間
流速：  １ｍＬ／分、２２０ｎｍで検出
試料：  ＡＣＮ  １.５ｍＬにつき１ｍｇ
収率：  ７.５５分（＞９１％）
【００７８】
製造例７
式（２）で示されるピロメタンの製造：
【化５７】
0005427169.tif 000058
還流冷却器、サーモメーター、滴下漏斗およびアルゴン導管を装着した４.５ＬのＫｅｌｌｅｒ丸底フラスコに化合物（３）（５２.０ｇ、１６５.０ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル（１.５Ｌ）を入れた。新しく調製した臭素（１１.０ｍＬ、２１４.０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（０.５Ｌ）中溶液を周囲温度にて２０分間で滴下して、橙色がかった茶色の溶液を生成した。該変換後にＨＰＬＣを行った。必要な場合には、さらに臭素を添加した。該混合物を周囲温度で再度撹拌した。揮発性生成物を減圧にて除去し、灰色がかった茶色の残留物をメタノール（３６４ｍＬ）に溶解した。該溶液を約５０℃で加熱して完全な変換を得た（約１１時間後にＨＰＬＣにより決定した）。黒ずんだ反応混合物を減圧下で濃縮して生成物の結晶化を開始させた。沈殿した生成物を濾過により単離し、メタノール（０.２Ｌ）で洗浄した。粗生成物をジエチルエーテル（０.６Ｌ）に懸濁し、還流することにより再結晶し、ヘプタン（１.８Ｌ）を添加し、加熱を続けて混合物を還流下にてさらに１５分間維持した。該混合物を周囲温度に冷却し、生成物を濾過により単離した。該生成物を乾燥させて、淡灰色の粉末の形態で化合物（２）を得た（３１.７０ｇ、６３％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 2.21(s, two CH3), 2.43(t, two CH2), 2.68(t, two CH2), 3.50(s, two CH3), 3.89(s, CH2), 5.17(s, two CH2), 7.20(m, 10H), 9.00(broad singlet, two NH)。
【００７９】
製造例８
式（１）で示されるピロメタンの製造：
【化５８】
0005427169.tif 000059
低圧水素添加装置に化合物（２）（３０.７ｇ、４９.９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４００ｍＬ）および触媒Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１.５ｇ、Ａ０２７）を入れた。水素圧雰囲気下にて周囲温度で３時間、水素添加を行った。該反応混合物に２Ｎアンモニア（０.１Ｌ）を添加し、触媒を濾過により除去した。濾液を、酢酸（６０ｍＬ）の添加によりｐＨ約７に調整した。溶媒を減圧下にて除去した。沈殿した生成物を濾過により単離し、乾燥後、白色粉末の形態で化合物（１）を得た（２１.７ｇ、定量的）。
1H NMR(300MHz, DMSO-D6): 2.18(s, two CH3), 2.20(t, two CH2), 2.59(t, two CH2), 3.60(s, two CH3), 3.82(s, CH2)。
【００８０】
製造例９
式（ＩＩ.１）で示されるピロメタンの製造：
【化５９】
0005427169.tif 000060
還流冷却器、サーモメーター、滴下漏斗およびアルゴン導管を装着した１ＬのＫｅｌｌｅｒ丸底フラスコにトリフルオロ酢酸（１９０ｍＬ）を入れ、０℃に冷却した。０℃にて化合物（１）（２０.０ｇ、４６.０ｍｍｏｌ）を少量に分けて１０分間で添加した。該混合物を０℃で１時間再度撹拌した。該変換後にＨＰＬＣを行った。温度を０〜５℃に維持しながらオルトギ酸トリメチル（５７ｍＬ）を３０分間で滴下した。該反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、次いで、水（１.７Ｌ）中に注いだ。該混合物を１０分間強く撹拌した。沈殿した粗生成物を濾過により単離し、次いで、橙色の粉末の形態にて水（０.３Ｌ）で洗浄した。粗生成物をエタノール（０.２Ｌ）およびアンモニア（０.４Ｌ）中にてトリチュレートした。該混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、該生成物を濾過により単離し、次いで、暗黄色の粉末の形態にて水（０.３Ｌ）で洗浄した。該生成物をメタノール（０.４Ｌ）中にて１０分間還流した。該混合物を周囲温度に冷却し、該生成物を濾過により単離し、冷メタノール（０.１Ｌ）で洗浄した。該生成物を減圧下にて乾燥させて、淡黄色の粉末の形態で化合物（ＩＩ.１）を得た（１５.３０ｇ、８３％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 2.30(s, two CH3), 2.53(t, two CH2), 2.81(t, two CH2), 3.72(s, two CH3), 4.06(s, CH2), 9.46(s, two CHO), 10.43(broad singlet, two NH)。
ＲＰ−ＨＰＬＣ：
ＨＰ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ−Ｃ  Ｃ１８、１２５×４ｍｍ、２５℃
０.１％のＴＦＡを含有する溶媒：  アセトニトリル（ＡＣＮ）−水：  １から１００％までのＡＣＮで１０分間、次いで、１００％のＡＣＮで２分間
流速：  １ｍＬ／分、２２０ｎｍで検出
試料：  ＡＣＮ  １.５ｍＬにつき１ｍｇ
収率：  ６.７８分（＞９６％）
【００８１】
製造例１０
式（Ｖ.１）で示されるピロメタンの製造：
【化６０】
0005427169.tif 000061
還流冷却器、サーモメーター、滴下漏斗およびアルゴン導管を装着した２.５ＬのＫｅｌｌｅｒ丸底フラスコに化合物（ＶＩＩ.１）（５０.０ｇ、１９４.４ｍｍｏｌ）、化合物（ＶＩ.１）（５１.３ｇ、１５５.６ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（１.１Ｌ）を入れた。該混合物を４０℃に加熱して、橙色がかった赤色の溶液を得た。ＨＢＦ4エーテル（２.３５ｍＬ（５４％）、９.３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を９０℃に急速に加熱した。該変換後にＨＰＬＣを行った。１時間後、該混合物を周囲温度に急速冷却し、重炭酸塩飽和溶液（０.５Ｌ）中に注いだ。層を分取し、水性相をジクロロエタン（０.５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、Ｎｏｒｒｉｔ  Ｃ（２ｇ）と一緒に撹拌し、濾過し、減圧下にて完全に濃縮して、粘着性の茶色のシロップを得た（９６.５ｇ）。粗生成物をメタノール（０.３Ｌ）に溶解し、減圧下にて濃縮し、メタノール（１５０ｍＬ）に再度溶解した。種結晶を添加し、該混合物を周囲温度で１５時間放置し、その間に生成物が結晶化した。上清を除去し、結晶（フラクションＫ１、３４.３ｇ）をメタノールで洗浄した。合わせたメタノールフラクションを減圧下にて完全に濃縮し、シリカ（４２０ｇ）にてクロマトグラフィー処理し、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）で溶離した。生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下にて濃縮した。該生成物を上記のようにメタノール中にて再結晶して、フラクションＫ２（１６.７ｇ）を得た。上清を再度シリカ（４００ｇ）にてクロマトグラフィー処理し、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）で溶離した。生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下にて濃縮した。生成物を上記のようにメタノールから再結晶して、フラクションＫ３（３.７ｇ）を得た。生成物フラクション（Ｋ１〜Ｋ３）を合わせ、トルエンに溶解し、減圧下にて完全に濃縮した。減圧下にて５０℃で１時間乾燥させた後、オフホワイト色の結晶の形態で化合物（Ｖ.１）を回収した（５４.７ｇ、６８％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 2.09(2.09, CH3), 2.49(s, CH3), 2.50(s, CH3), 2.58(s, CH3), 4.04(s, CH2), 5.27(s, CH2), 5.29(s, CH2), 7.35(m, 10H), 10.5(broad singlet, NH)。
【００８２】
製造例１１
式（ＩＶ.１）で示されるピロメタンの製造：
【化６１】
0005427169.tif 000062
低圧水素添加装置に化合物（Ｖ.１）（５４.３ｇ、１０３.１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（７００ｍＬ）、トリエチルアミン（２０.８ｇ、２０６.２ｍｍｏｌ）および触媒Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２.７５ｇ）を入れた。水素圧雰囲気下にて周囲温度で３時間、水素添加を行った。触媒を濾過により除去した。濾液を減圧下にて濃縮した。減圧下にて４５℃で０.５時間乾燥させた後、オフホワイト色の泡沫体の形態で、残留量のトルエンおよびＴＨＦを含有するモノトリエチルアミン塩の形態で化合物（ＩＶ.１）を回収した（５４.７ｇ、定量的）。
1H NMR(300MHz, DMSO-D6): 1.97(s, CH3), 2.38(s, CH3), 2.52(s, two CH3), 4.14(s, CH2)。 
【００８３】
製造例１２
式（ＩＩＩａ）で示されるピロメタンの製造：
【化６２】
0005427169.tif 000063
還流冷却器、サーモメーター、滴下漏斗およびアルゴン導管を装着した２.５ＬのＫｅｌｌｅｒ丸底フラスコに固体ＮａＨＣＯ3（５５.６ｇ、６６２.０ｍｍｏｌ）、水（９００ｍＬ）およびエタノール（３００ｍＬ）を入れた。化合物（ＩＶ.１）（５４.３ｇ、１０１.９ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）中溶液を添加した。周囲温度でヨウ素（６４.７ｇ、２５４.９ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）中溶液を添加して、茶色の不均一混合物を得た。ある程度の泡沫化および発熱の低下が観察された。該変換後にＨＰＬＣを行った。反応混合物を周囲温度で５時間再度撹拌した。反応混合物を水（０.１Ｌ）で希釈し、沈殿した生成物を濾過により単離した。沈殿物を水（３×０.１Ｌ）、エタノール（２×０.１Ｌ）およびエーテル（２×０.１Ｌ）で洗浄した。減圧下にて６０℃で生成物の結晶を乾燥させた後、淡赤色の結晶の形態で化合物（ＩＩＩ.ａ）を回収した（４８.１ｇ、９２％）。
1H NMR(300MHz, DMSO-D6): 2.06(s, CH3), 2.15(s, CH3), 2.33(s, CH39, 4.08(s, CH2)。
ＲＰ−ＨＰＬＣ：
ＨＰ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ−Ｃ  Ｃ１８、１２５×４ｍｍ、２５℃
０.１％のＴＦＡを含有する溶媒：  アセトニトリル（ＡＣＮ）−水：  １から１００％までのＡＣＮで１０分間、次いで、１００％のＡＣＮで２分間
流速：  １ｍＬ／分、２２０ｎｍで検出
試料：  ＡＣＮ  １.５ｍＬにつき１ｍｇ
収率：  ８.１３分（＞９２％）
【００８４】
製造例１３
式（Ｉａ.１）で示されるポルフィリンの製造：
【化６３】
0005427169.tif 000064
還流冷却器、サーモメーター、滴下漏斗およびアルゴン導管を装着した２.５ＬのＫｅｌｌｅｒ丸底フラスコに無水酢酸（２９０ｍＬ）、酢酸（１.８Ｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（４.９５ｍＬ、５６.７７ｍｍｏｌ）を入れた。化合物（ＩＩ.１）（１２.００ｇ、２９.８２ｍｍｏｌ）および化合物（ＩＩＩａ）（１４.４８ｇ、２８.４０ｍｍｏｌ）の酢酸（４００ｍＬ）中の実質的に均一な溶液を周囲温度にて５分間で添加し、濃い赤色の溶液を得た。発熱は観察されなかった。該混合物を周囲温度で１時間再度撹拌し、これはある程度の沈殿物の形成を伴った。該変換後にＨＰＬＣを行った。ＮａＯＡｃ（９.４ｇ）の酢酸（１００ｍＬ）中溶液を添加して、暗褐色の溶液を得た。１０分後、揮発性生成物を減圧下にて除去し、減圧下にて５０℃で１.５時間乾燥させた。黒ずんだ残留物を、強く混合せずにジクロロメタン（３００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）に溶解した。有機層を分取し、水性相をジクロロメタン（０.３Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、黒色の結晶性生成物を得た（３１.３ｇ）。該混合物をジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン／アセトン（９５／５）で被覆したシリカゲル（１ｋｇ）のカラムに入れた。該生成物を９５／５〜９０／１０の勾配液で溶離した。生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下にて完全に濃縮した。紫−黒色の結晶の形態で化合物（Ｉａ.１）を回収した（９.９７ｇ、５５％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 3.15(two t, two CH2), 3.17(s, CH3), 3.25(s, CH3), 3.39(s, CH3), 3.50(s, CH3), 3.60(s, CH3), 3.64(s, CH3), 3.65(s, CH3), 3.71(s, CH3), 4.22(two t, two CH2), 9.50(s, CH), 9.59(s, CH), 10.43(s, CH), 10.46(s, CH)。
ＲＰ−ＨＰＬＣ：
ＨＰ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ−Ｃ  Ｃ１８、１２５×４ｍｍ、２５℃
０.１％のＴＦＡを含有する溶媒：  アセトニトリル（ＡＣＮ）−水：  １から１００％までのＡＣＮで１０分間、次いで、１００％のＡＣＮで３分間
流速：  １ｍＬ／分、２２０ｎｍで検出
試料：  ＡＣＮ  １.５ｍＬにつき１ｍｇ
収率：  １１.６６分（＞９３％）
【００８５】
製造例１４
式（Ｉｂ.１）で示されるポルフィリンの製造：
【化６４】
0005427169.tif 000065
還流冷却器、サーモメーター、滴下漏斗およびアルゴン導管を装着した１ＬのＫｅｌｌｅｒ丸底フラスコに化合物（Ｉａ.１）（９.８６ｇ、１５.８４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５００ｍＬ）およびメタノール（２４ｍＬ）を入れた。赤みがかった茶色の混合物にＮａＢＨ4（３.００ｇ、７９.３２ｍｍｏｌ）を滴下した。ある程度の泡沫化が観察された。該反応の直後にＨＰＬＣを行った。８０分後、該混合物を水（５００ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ（８０ｍＬ）の混合物中に注いだ。ガスの発生が見られた。該混合物を固体ＮａＨＣＯ3の添加によって中和した。層を分取し、水性相をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下にて濃縮した。減圧下にて５０℃で０.５時間乾燥させた後、紫−黒色の結晶の形態で、２つの立体異性体の混合物の形態で化合物（Ｉｂ.１）を回収した（９.５８ｇ、９６％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 1.92(m, 6H, two CH3), 3.16(m, 4H, two CH2), 3.28, 3.30, 3.33および3.35(4s, 6H, two CH3), 3.43(s, 6H, two CH3), 3.66(s, 6H, two CH3), 4.20(m, 4H, two CH2), 6.05(m, 2H, two CH), 9.73, 9.74, 9.75, 9.76, 10.00, 10.02, 10.08および10.10(8s, total 4H, four CH)。
ＲＰ−ＨＰＬＣ：
ＨＰ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ−Ｃ  Ｃ１８、１２５×４ｍｍ、２５℃
０.１％のＴＦＡを含有する溶媒：  アセトニトリル（ＡＣＮ）−水：  １から１００％までのＡＣＮで１０分間、次いで、１００％のＡＣＮで３分間
流速：  １ｍＬ／分、２２０ｎｍで検出
試料：  ＡＣＮ  １.５ｍＬにつき１ｍｇ
収率：  ７.９０分、５１％、および８.０１分、４９％
【００８６】
製造例１５
式（Ｉｃ.１）で示されるポルフィリンの製造：
【化６５】
0005427169.tif 000066
還流冷却器、サーモメーター、滴下漏斗およびアルゴン導管を装着した１ＬのＫｅｌｌｅｒ丸底フラスコに化合物（Ｉｂ.１）（９.４８ｇ、１５.１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４００ｍＬ）を入れ、該混合物をアルゴンで脱気した。塩化ベンゾイル（４５.０ｍＬ、３８７.９ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を１００℃に急速に加熱した。該混合物を１００℃で１時間再度撹拌した。該変換後にＨＰＬＣを行った。該反応混合物を急速に冷却し、揮発性生成物を減圧下にて除去した。残留物をジクロロメタン（０.３Ｌ）に溶解し、水／メタノール混合物（０.３Ｌ）と一緒に強く撹拌した。層を分取し、水性相をジクロロメタン（２×０.２Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を重炭酸塩（０.３Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過した。濾液をシリカ（２０ｇ）で処理し、濾過した。メタノール（５０ｍＬ）を添加し、次いで、該混合物を減圧下にて濃縮し、終わり頃に結晶化が生じて、紫−黒色の生成物を得た（２０ｇ）。該生成物をメタノールと一緒に５０℃で０.５時間トリチュレートした。周囲温度に冷却した後、クロロホルム（２ｍＬ）を添加し、生成物を濾過により単離した。減圧下にて５０℃で１５時間乾燥させた後、光沢のある紫−黒色の結晶の形態で化合物（Ｉｃ.１）を回収した（６.３４ｇ、７７％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 3.23(t, two CH3), 3.52(s, CH3), 3.54(s, CH3), 3.58(s, CH3), 3.64(s, CH3), 3.64(s, CH3), 3.65(s, CH3), 3.66(s, CH3), 4.32(t, two CH2), 6.11-6.34(m, 4H, two CH2=), 8.10-8.23(m, 2H, two CH=), 9.85, 9.86, 9.97および9.98(4s, 4CH)。
ＲＰ−ＨＰＬＣ：
ＨＰ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ−Ｃ  Ｃ１８、１２５×４ｍｍ、２５℃
０.１％のＴＦＡを含有する溶媒：  アセトニトリル（ＡＣＮ）−水：  １から１００％までのＡＣＮで１０分間、次いで、１００％のＡＣＮで６分間
流速：  １ｍＬ／分、２２０ｎｍで検出
試料：  ＡＣＮ  １.５ｍＬにつき１ｍｇ
収率：  １２.４３分（＞９７％）
【００８７】
製造例１６
式（ＩＣ.２、２Ｎａ）で示されるポルフィリンの製造：
【化６６】
0005427169.tif 000067
還流冷却器、サーモメーター、滴下漏斗およびアルゴン導管を装着した２.５ＬのＫｅｌｌｅｒ丸底フラスコに化合物（Ｉｃ.１）（６.３０ｇ、１０.６７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）を入れた。４０℃に加熱することによって該生成物を溶解した。４０℃にてメタノール（４００ｍＬ）に次いで４Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を連続的に添加した。沈殿物の形成が観察された。該混合物を還流した。該変換後にＨＰＬＣを行った。揮発性有機生成物を減圧下にて除去した。懸濁液をガラス繊維フィルターで濾過した。生成物を水（３×０.１Ｌ）、メタノール（３×３０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて、７０℃で２時間、次いで、４０℃で１５時間乾燥させた後、紫−黒色の固体生成物の形態で化合物（Ｉｃ.２、２Ｎａ）を回収した（６.０６ｇ、９４％）。
1H NMR(300MHz, TFA-D1): 3.45(two t, two CH2), 3.82(s, CH3), 3.85(s, CH3), 3.88(s, CH3), 3.91(s, CH39, 4.73(two t, two CH2), 6.43-6.70(m, 4H, two CH2=), 8.28-8.40(m, 2H, two CH=), 11.08, 11.11, 11.15および11.27(4s, 4CH)。
ＲＰ−ＨＰＬＣ：
ＨＰ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ−Ｃ  Ｃ１８、１２５×４ｍｍ、２５℃
溶媒：  ０.１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ）−０.１％のＴＦＡを含有する水：  １から１００％までのＡＣＮで１０分間、次いで、１００％のＡＣＮで６分間
流速：  １ｍＬ／分、２２０ｎｍで検出
試料：  ＡｃＯＨ／ＤＭＦ  １.５ｍＬにつき０.１ｍｇ
収率：  ９.８５分（＞９８％）
【００８８】
元素分析
【表１】
0005427169.tif 000068
【００８９】
生成物１モルにつき水１.２４ｍｏｌ（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｈｅｒ滴定法によって測定した水の量）を添加した後に測定結果を調整した。
【００９０】
【表２】
0005427169.tif 000069