(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
基端部と、患者の体内の皮下に位置付けされるための先端部とを有した皮下挿入素子と、
前記皮下挿入素子の前記先端部に固定され、１以上の分析対象物と相互反応し、前記１以上の分析対象物の濃度を表わす信号を生成するセンサーと、 
前記センサーから前記信号を受け取って処理し、前記人体内の前記１以上の分析対象物の濃度を判定するプロセッサーと、
前記皮下挿入素子を通して治療液を患者の体内に供給する分配装置と、
前記プロセッサー及び前記分配装置を含み、前記皮下挿入素子の前記基端部と機械的に接触する外部機器と、
を備え、
前記皮下挿入素子が、内部容積と内側表面及び外側表面を有する壁とを有するカニューレを備え、前記センサーは、前記１以上の分析対象物と電気化学的に相互反応し、前記センサーは、第一電極と、前記第一電極と電気的に絶縁された第二電極とを備え、前記第一電極及び前記第二電極は、前記カニューレの前記内側表面又は前記外側表面に、円周方向に隣り合って、かつ、前記カニューレの長手方向に沿って固定されており、
前記第一電極は、電気化学的試剤で少なくとも部分的に被膜された第一露出面を有し、前記第二電極は、実質的に前記電気化学的試剤が施されていない第二露出面を有することを特徴とする装置。
【請求項２】
前記第一電極及び前記第二電極は、前記カニューレの外側表面に配設されていることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記第一電極及び前記第二電極は、前記カニューレの内側表面に配設されていることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記壁の少なくとも一部は、透過性又は半透過性を有することを特徴とする請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記第一及び第二電極の少なくとも１つは、前記カニューレの円周方向軸の少なくとも一部に沿って配設されていることを特徴とする請求項２乃至４のいずれかに記載の装置。
【請求項６】
前記第一及び第二電極の少なくとも１つは、前記カニューレの長手軸の少なくとも一部に沿って配設されていることを特徴とする請求項２乃至４のいずれかに記載の装置。
【請求項７】
前記第一露出面及び前記第二露出面の少なくとも一方は、１以上の表面積増加特徴を有することを特徴とする請求項１乃至６のいずれかに記載の装置。
【請求項８】
前記外部機器は、使い捨て部及び再使用部を備え、前記使い捨て部は、前記皮下挿入素子と機械的に接触しており、前記再使用部は、前記プロセッサーを有することを特徴とする請求項１乃至７のいずれかに記載の装置。
【請求項９】
前記分配装置は、前記プロセッサーにより判定された前記１以上の分析対象物の濃度に基づいて、前記治療液を供給するように前記プロセッサーにより制御されることを特徴とする請求項１乃至８のいずれかに記載の装置。
【請求項１０】
前記皮下挿入素子は、前記皮下挿入素子の先端部に前記センサーを備える第一管腔と、前記治療液が供給のために流れる第二管腔とを備えることを特徴とする請求項１乃至９のいずれかに記載の装置。
【請求項１１】
前記プロセッサーは、判定された濃度に基づいて計量分配装置を自動的に制御することを特徴とする請求項９または１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記外部機器は、前記プロセッサーに連係された血液分析機器と、前記人体からの血液サンプルが前記血液分析機器に供給されるためのポートとを更に備え、当該血液分析機器は、前記血液サンプルを解析して独立して前記１以上の分析対象物の濃度を判定することを特徴とする請求項１乃至１１のいずれかに記載の装置。
【請求項１３】
閉ループモードと開ループモードと準開ループモードのうちの少なくとも１つを備えた請求項１乃至１２のいずれかに記載の装置。
【請求項１４】
前記治療液はインスリンであり、前記１以上の分析対象物はブドウ糖であることを特徴とする請求項１乃至１２のいずれかに記載の装置。
【請求項１５】
前記使い捨て部と前記再使用部を接続することにより、前記皮下挿入素子に固定されたセンサーと前記再使用部内に配置された前記プロセッサーとの間に電気的な接続が形成されるようになっている請求項８に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００６年１２月２２日出願の「生体内の分析対象物を電気化学的に感知可能な液体供給装置」という名称の米国仮特許出願第６０／８７６，９４５号の利益を主張するものであり、当該出願の全部が援用されてここで参照されているものとする。
【０００２】
ここで記述されている主題は、生体内の１つ以上の分析対象物を感知することも可能な機器又は他の機構による液体の供給に関する。
【背景技術】
【０００３】
真正糖尿病というのは、世界的に非常に重要な疾病であり、その発病頻度は、ほとんど伝染性と言っていいほど高まってきている。２００６年の世界的流行数は、１億７千万人であり、この数字は、これからの１０−１５年で少なくとも２倍になると予想されている。糖尿病は、一般的に、すい臓ホルモンのインスリンの相対的又は絶対的な欠乏による慢性的な高血糖濃度に特徴付けられる。通常の（糖尿病ではない）人においては、すい臓の膵島細胞が、血液のブドウ糖レベル（血糖値レベル）を継続して感知し、その結果インスリン分泌を調整し、それを一定レベル近傍で維持している。しかしながら、糖尿病患者は、この能力に欠けている。
【０００４】
患者やヘルスケア提供者に対するこの病気の大きな重荷は、長期間の組織合併症によるものであり、それは小さな血管（目、腎臓、神経に損傷を引き起こす微小血管障害）及び大きな血管（高い比率で冠状動脈疾患、周辺血管疾患及び脳卒中を伴う高進行性アテローム性動脈硬化症を引き起こす）の双方に影響を及ぼすものである。糖尿病患者の疾病率及び死亡率は、過血糖症の期間とその程度に関連するものと現在分かってきている。理論的には、インスリン注射を使用したホルモン補充療法及び／又は糖尿病に対する他の処置により、血液ブドウ糖レベルを通常に保つことが、合併症を防ぐことになるかもしれない。しかしながら、通常血液ブドウ糖レベル近傍にまで戻し、それを保つということは、多くの患者、特にタイプ１の糖尿病を患っている患者にとっては、全く困難なことである。これらの患者においては、血液ブドウ糖濃度は、予想できない仕方で、非常に高い（過血糖）レベルから非常に低い（低血糖）レベルにかなり素早く変動する。
【０００５】
多くの糖尿病患者は、現状においては、指を針で刺して得られた毛細血管の血液サンプルを採取し、それを分析のために携帯ブドウ糖計の試薬条片に付着させるという作業により、１日に数回、自身の血液のブドウ糖を測定している。このようなテストに伴う不便さにより、患者からはそのような作業に対してなかなか同意が得られていない。そのようなテストは、就寝中や仕事中は行えない。加えて、そのような測定法では、ブドウ糖レベルの傾向に関する情報は得られず、長い測定間隔をあけた測定時に得られた離散的な測定値しか得られない。故に、非常に高頻度での離散測定による本質的に連続的なブドウ糖計測を行うことによる、連続的ブドウ糖監視が有効であろう。
【０００６】
電気化学的ブドウ糖センサーは、ライフスキャン社（Lifescan Inc.）に譲渡されてい
る米国特許第６，６１２，１１１号明細書に開示されている。なお、その内容をここでは援用する。今日、主に利用できる電気化学的ブドウ糖センサーは、酵素ベースのものである。これらのセンサーの検出原理は、ブドウ糖の酵素による酸化の促進を監視することを基本としている。これらのブドウ糖センサーは、電流滴定又は電圧滴定の動作原理を使用している。
【０００７】
これらのセンサーの多くで発生する酵素反応は、ブドウ糖酸化酵素（ＧＯＸ）により促進される。この反応の間、酸素とブドウ糖が、グルコン酸と過酸化水素を生成する。ブドウ糖酸化酵素は、一時的に電子受容体としての役割を果たし、それは一旦不活性状態にされた後に、酸素の過酸化水素への還元により再び活性化される。ブドウ糖濃度は、ブドウ糖レベルに比例しており、また一般的に電流滴定の方法により測定される検出信号に変換される。
【０００８】
酵素膜が付された作業電極は、センサートランスデューサーとしての役割を果たすことができ、そこでは電気化学的酸化又は還元が起きる。対向電極は、その作業電極と対になる電極である。反対符号の電流が、その２つの電極を介して流れる。電流強度は、電気的に活性化したブドウ糖の濃度の関数となる。分析対象物感知層（酵素を含む）と作業電極の間の表面積増加域により、酵素供給が可能になり、それは反応が進んでの酵素の劣化に対処するためには必要なことである。表面積増加域により、酵素活性化サイトとセンサートランスデューサーの間の電子の転送が強化され、それによりセンサーの性能を向上させることができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
いくつかの携帯インスリン注入機器が現在市場に出回っている。シリンジタイプの貯蔵タンクとして構成された第一世代の使い捨て機器が、Hobbsによる１９７２年の米国特許第３，６３１，８４７号と、Kaminskiによる１９７３年の米国特許第３，７７１，６９４号と、後のStempleによる米国特許第４，６５７，４８６号と、Skakoonによる米国特許第４，５４４，３６９号に記述されており、それらの各記述は上記参照によりここに開示されているものとする。これらの機器は、一般的には、その空間的設計とシリンジ及びピストンに対する比較的大きな駆動機構とにより、大変大きく、また重いものである。この比較的嵩張る機器については、患者は、ポケットに入れるか、又はベルトに取り付けて持ち運ぶ必要があった。その結果、人体の離れた場所に針を刺すことができるよう、液体供給管は、大変長くなり、４０ｃｍにも及ぶものがあった。かかる不便な嵩張る液体供給機器は、例えば就寝や水泳のような通常の活動を行うことに対して否定的なインパクトがあるので、多くの糖尿病用インスリン使用者に拒絶されている。更に、例えば１０代の者のような、より自意識過剰な使用者は、それを使用することによる潜在的な否定的身体イメージのために、そのような機器を使用することを拒みがちであろう。加えて、例えば臀部や足等のいくつかの潜在的に離れた挿入位置は、その長い供給管では除外されてしまう場所であった。
【００１０】
管に伴う潜在的な欠点を回避するために、新たなコンセプトに基づく第２世代のポンプが工夫された。これらポンプは、使用者の皮膚に取り付けるために調整された底面を有したハウジングと、そのハウジング内に配設される貯蔵タンクと、そのタンクと液体が通じることができる注入針とを含んでいる。これらの皮膚固着機器は、第一世代のポンプに採用されている輸液セットと同様、一般的に、２，３日毎に配設される。このタイプの機器は、Schneiderの米国特許第４４９８８４３号、Sageの米国特許第５，９５７，８９５号、Connellyの米国特許第６，５８９，２２９号、及びFlahertyの米国特許第６，７４０，０５９号に記述されており、それらの各記述をここでは援用して開示されているものとする。皮膚固着機器の他の構成は、米国特許第６，７２３，０７２号及び第６，４８５，４６１号に開示されており、これらも援用によりここに開示されているものとする。これらの文献に開示されているポンプは、一般的に、単体として設計されており、使用している間中、使用者の皮膚に固着されたままである。針は、機器の底面から突出しており、機器のハウジングに固定されている。
【００１１】
他の液体供給機器は、現在、及び本主題の展開時に、本願と共通に所有されている国際特許出願ＰＣＴ／ＩＬ０６／００１２７６に記述されており、この参照によりここに組み
込まれているものとする。この機器は、小型携帯、プログラマブル、皮膚固着型液体計量分配装置として構成されており、それは長い管を採用していない。その機器は、２つの部分を含んでいる。すなわち、使い捨て部と再使用部である。再使用部は、駆動及びポンプ機構に伴った必要な電気的構成部を有している。使い捨て部は、治療液のための貯蔵タンク、短い供給管及び排出ポートを有している。この液体供給機器は、また、データ取得、プログラミング、及び使用者入力が可能な遠隔制御ユニットを有している。再使用部と使い捨て部を接続した後も、その組み立てられた機器は、大変薄い寸法となっており、そのため機器全体が安価で、軽く、個別的なものとなっている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本主題の一様相において、装置は、基端部及び先端部を有した皮下挿入素子を含んでいる。先端部は、人体内の皮下に位置付けされるように構成される。装置は、また、１以上の分析対象物と電気化学的に相互反応し、１以上の分析対象物の濃度を表わす信号を生成するセンサーを含んでいる。センサーは、皮下挿入素子の先端部上又はその内部に配設されている。プロセッサーは、センサーから信号を受け取って処理し、人体内の１以上の分析対象物の濃度を判定する。外部機器は、プロセッサーを含み、皮下挿入素子の基端部と機械的に接触する。
【００１３】
本主題の任意の態様としては、１つ以上の以下の特徴がある。皮下挿入素子は、内部容積及び壁面を有するカニューレを任意に備えることができる。センサーは、第一電極と、その第一電極と電気的に絶縁された第二電極とを任意に備えることができる。第一電極及び第二電極は、カニューレに固定できる。第一電極及び第二電極は、カニューレの外側表面に配設されてもよい。第一電極及び第二電極は、カニューレの内側表面に配設されてもよい。カニューレの壁表面は、任意に、少なくとも１以上の分析対象物が内部容積内に拡散できるような透過性又は半透過性の材料からなっている。第一及び第二電極の少なくとも１つは、任意に、カニューレの円周方向軸の、あるいは長手軸の、少なくとも一部に沿って配設できる。皮下挿入素子が皮下に位置付けされたとき、センサーは間質液に任意に接するセンサーは、電気化学的試剤で少なくとも部分的に被膜された第一露出面を有する第一電極と、実質的に電気化学的試剤が施されていない第二露出面を有する第二電極とを任意に備えることができる。電気化学的試剤は、１以上の分析対象物との化学的反応を受ける酵素アッセイを任意に含み、その化学的反応は、第一電極と第二電極との間の測定可能な電位差又は電流差を生成できる。第一及び／又は第二露出面は、１以上の表面積増加特徴を有する。
【００１４】
装置は、液体を含む貯蔵タンクと、貯蔵タンクからの液体を皮下挿入素子に流すポンプとを任意に更に備えることができる。ポンプは、選択的に、ぜん動ポンプ又はシリンジポンプである。外部機器は、使い捨て部及び再使用部を任意に備えることができる。使い捨て部は、皮下挿入素子を任意に有し、再使用部は、プロセッサーを任意に有する。外部機器は任意に更に治療液の供給サブシステムを備えることができる。計量分配装置は、任意に、プロセッサーにより判定された１以上の分析対象物の濃度に応じて、治療液を供給するようにプロセッサーにより制御され得る。治療液は任意にインスリンである。治療液は、任意に、皮下挿入素子を介して供給され得る。皮下挿入素子は、皮下挿入素子の先端部にセンサーを備える第一管腔と、治療液が供給のために流れる第二管腔とを任意に備えることができる。あるいは、治療液は、任意に、第二皮下挿入素子を介して供給され得る。プロセッサーが、任意に、判定された濃度に基づいて計量分配装置を自動的に制御するか、あるいは、外部機器が、使用者に警告を発し、使用者が、判定された濃度に基づいて、計量分配装置を起動させるように要求する。センサーは、任意に、連続的、半連続的、周期的又は離散的のうちのいずれかの頻度で分析対象物濃度を測定できる。
【００１５】
外部機器は、任意に、プロセッサーに接続される血液分析機器と、人体からの血液サン
プルが血液分析機器に供給されるためのポートとを更に備えることができる。血液分析機器は、血液サンプルを解析して独立して前記１以上の分析対象物の濃度を判定することができる。血液分析機器は、ブドウ糖計とすることができる。１以上の分析対象物は、ブドウ糖である。外部機器は、任意に、当該外部機器を人体に固定又は固着させるための手段を備えることができる。プロセッサーは、任意に、遠隔制御ユニットからの１以上の指令を受け取ることができる。
【００１６】
関連する様相において、皮下挿入素子の表面にセンサーの電極を組み付ける方法は、皮下挿入素子の表面に複数の溝を形成し、溝内に導電性材料を堆積させ、導電性材料の汚れを防止するために、溝の少なくとも１つを一時的に被覆し、溝の被覆された部分に電気化学的試剤を配し、溝の少なくとも１つから被覆を取り除く。
【００１７】
他の関連する様相においては、その方法は、皮下挿入素子の先端部に固定されたセンサーにより、人体内の分析対象物の濃度を電気化学的に検出し、その検出に基づいて、人体に治療液を計量分配する。
【００１８】
任意の態様においては、１つ以上の以下の特徴が含まれる。プロセッサー及び皮下挿入素子を備える外部機器が人体の皮膚面に固定され、又は固着され、それにより皮下挿入素子の先端部は、皮膚表面の下に位置付けされ、人体の間質液に接することができる。電気化学的に検出するステップは、センサーにおいて濃度を表わす信号を生成し、皮下挿入素子の基端部に機械的に接続された外部機器内のプロセッサーにおいて、信号を受け取り、分析対象物の濃度を判定処理するステップを任意に含む。治療液を計量分配するステップは、外部機器内の計量分配装置にプロセッサーから指令を供給するステップを任意に含む。指令により、任意に、計量分配装置は、分析対象物の判定された濃度に基づいた量の治療液を計量分配する。治療液の計量分配は、任意に、皮下挿入素子を介して行われる。あるいは、治療液の計量分配は、任意に、第二皮下挿入素子を介して行われる。かかる機器は、計量分配及び感知が自動的に行われる閉ループであり得るし、計量分配の前に何らかの使用者の反応が必要な開ループ又は準開ループであり得る。
【発明の効果】
【００１９】
ここで開示された主題は、いくつかの実施形態において、１つ以上の以下の効果を提供する。例えば、通常のすい臓の２つの重要な機能、すなわちブドウ糖監視及びインスリン供給、を実行する機器及び方法を使用して、ブドウ糖制御が達成できる。両機能（しばしば“人工すい臓”と称す）を組み合わせたフィードバック機構を有する閉ループシステムが使用されて、糖尿病を患っている患者において、血液ブドウ糖レベルを通常近傍に維持することができる。
【００２０】
ここで記述された主題の１つ以上の各種態様の詳細が、添付の図面と以下の説明に記載される。ここで記述される主題の他の特徴及び効果は、詳細な説明及び図面から、並びに請求の範囲から明確になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
この明細書に組み込まれてその一部構成する添付の図面は、ここに開示されている主題の特定の様相を示しており、詳細な説明と共に、開示された実施形態と関連したいくつかの原理を説明するのに役立っている。それらの図面において、
【図１ａ】図１ａ及び図１ｂは、パッチユニット及び遠隔制御ユニットとして構成される液体供給機器の例を示す概略図である。
【図１ｂ】図１ａ及び図１ｂは、パッチユニット及び遠隔制御ユニットとして構成される液体供給機器の例を示す概略図である。
【図２】図２は、分離したハウジング内にある再使用部及び使い捨て部が組み込まれたパッチユニットとして構成された液体供給機器の例を示す概略図である。
【図３】図３は、単一カニューレが組み込まれ、計量分配装置及び感知装置を含んでいる閉ループシステムの例を示す概略図である。
【図４】図４は、計量分配装置、感知装置、処理制御装置、及遠隔制御装置を有する閉ループシステムの例を示す概略図であり、計量分配装置及び感知装置は、別個のカニューレを有している。
【図５ａ】図５ａ及び図５ｂは、再使用部及び使い捨て部を有し、これらの部内に電気化学的感知構成部が展開されている液体供給機器の底面及び側断面をそれぞれ示す概略図である。
【図５ｂ】図５ａ及び図５ｂは、再使用部及び使い捨て部を有し、これらの部内に電気化学的感知構成部が展開されている液体供給機器の底面及び側断面をそれぞれ示す概略図である。
【図６ａ】図６ａ及び図６ｂは、機器の使い捨て部及び再使用部内の感知装置部品の可能な配置を示す概略図である。
【図６ｂ】図６ａ及び図６ｂは、機器の使い捨て部及び再使用部内の感知装置部品の可能な配置を示す概略図である。
【図７】図７は、感知素子の例の更なる詳細を示す概略図である。
【図８ａ】図８ａ及び図８ｂは、作業電極の表面積をどのように増やすことができるかの例を示す等尺図である。
【図８ｂ】図８ａ及び図８ｂは、作業電極の表面積をどのように増やすことができるかの例を示す等尺図である。
【図９】図９は、機器の一例に組み込まれた、血液ブドウ糖試験用条片を使用するブドウ糖計を示す概略図である。
【図１０】図１０は、半透過性カニューレの一例及び拡散過程を示す概略図である。
【図１１】図１１は、透過性カニューレの一例及び拡散過程を示す概略図である。
【図１２ａ】図１２ａ及び図１２ｂは、ダブル管腔カニューレを示す概略図である。
【図１２ｂ】図１２ａ及び図１２ｂは、ダブル管腔カニューレを示す概略図である。
【図１３ａ】図１３ａ及び図１３ｂは、分析対象物を感知し、治療液を計量分配するための機器の一例に関連した電極及び貫通カニューレの側断面及び横断面をそれぞれ示す概略図である。
【図１３ｂ】図１３ａ及び図１３ｂは、分析対象物を感知し、治療液を計量分配するための機器の一例に関連した電極及び貫通カニューレの側断面及び横断面をそれぞれ示す概略図である。
【図１４ａ】図１４ａ及び図１４ｂは、分析対象物を感知し、治療液を計量分配するための他の機器に関連した電極及び貫通カニューレの側断面及び横断面をそれぞれ示す概略図である。
【図１４ｂ】図１４ａ及び図１４ｂは、分析対象物を感知し、治療液を計量分配するための他の機器に関連した電極及び貫通カニューレの側断面及び横断面をそれぞれ示す概略図である。
【図１５ａ】図１５ａ及び図１５ｂは、分析対象物を感知し、治療液を計量分配するための機器に関連した電極及び貫通カニューレの他の可能な構成の機器側断面及びカニューレ拡大外観をそれぞれ示す概略図である。
【図１５ｂ】図１５ａ及び図１５ｂは、分析対象物を感知し、治療液を計量分配するための機器に関連した電極及び貫通カニューレの他の可能な構成の機器側断面及びカニューレ拡大外観をそれぞれ示す概略図である。
【図１６ａ】図１６ａ及び図１６ｂは、分析対象物を感知し、治療液を計量分配するための機器に関連した電極及び貫通カニューレの他の可能な構成の機器側断面及びカニューレ拡大外観をそれぞれ示す概略図である。
【図１６ｂ】図１６ａ及び図１６ｂは、分析対象物を感知し、治療液を計量分配するための機器に関連した電極及び貫通カニューレの他の可能な構成の機器側断面及びカニューレ拡大外観をそれぞれ示す概略図である。
【図１７ａ】図１７ａ及び図１７ｂは、分析対象物を感知し、治療液を計量分配し、２本のカニューレを有する機器のための感知カニューレの側断面及び横断面を示す概略図である。
【図１７ｂ】図１７ａ及び図１７ｂは、分析対象物を感知し、治療液を計量分配し、２本のカニューレを有する機器のための感知カニューレの側断面及び横断面を示す概略図である。
【図１８ａ】図１８ａ及び図１８ｂは、分析対象物を感知し、治療液を計量分配し、２本のカニューレを有する他の機器のための感知カニューレの側断面及び横断面を示す概略図である。
【図１８ｂ】図１８ａ及び図１８ｂは、分析対象物を感知し、治療液を計量分配し、２本のカニューレを有する他の機器のための感知カニューレの側断面及び横断面を示す概略図である。
【図１９ａ】図１９ａ及び図１９ｂは、分析対象物のみを感知するための機器内に採用された感知プローブに関連した電極の側断面及び横断面をそれぞれ示す概略図である。
【図１９ｂ】図１９ａ及び図１９ｂは、分析対象物のみを感知するための機器内に採用された感知プローブに関連した電極の側断面及び横断面をそれぞれ示す概略図である。
【図２０ａ】図２０ａ及び図２０ｂは、分析対象物のみを感知するための他の機器内に採用された感知プローブに関連した電極の側断面及び横断面をそれぞれ示す概略図である。
【図２０ｂ】図２０ａ及び図２０ｂは、分析対象物のみを感知するための他の機器内に採用された感知プローブに関連した電極の側断面及び横断面をそれぞれ示す概略図である。
【図２１】図２１は、感知プローブを製造する過程における可能な段階を示す図である。
【図２２】図２２は、体内の分析対象物の濃度を監視して制御する方法を示す処理流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本主題は、改良された液体供給及び／又は患者の体内の分析対象物レベルを感知及び監視することを提供することに使用可能な方法、システム、機器、装置、技法、及び製品を含む。使用者の体内の分析対象物の濃度レベルを連続的に実時間で監視するために構成された閉ループシステムが提供可能となっている。その監視は、半連続的にも行えるし、他の適当な頻度でも行える。閉ループシステムにおいては、通常に近い血液ブドウ糖レベルが、例えばぜん動ポンプのようなポンプによるインスリンの供給により維持でき、その供給は、連続的、半連続的、又は周期的に監視されたブドウ糖レベルに応じて制御される。このように、糖尿病患者がより通常の生活を行えるように手助けする“人工すい臓”が提供できる。
【００２３】
現在利用されている閉ループシステムは、一般的に、２つの別れた機器、すなわちセンサーとポンプ、で構成されており、それにより高価で、嵩張り、重く、また典型的には使用者のベルト又は皮膚に分けて取り付けるようになっていた。加えて、２つの機器の各々は、長い管を有する独自の輸液セットが必要であり、従って患者の体の上に２つの挿入箇所が必要であった。そのような機器を使用すれば、挿入及び離脱時間が増加し、感染、過敏反応、出血等のような望ましくない影響が生じる可能性があることが分かる。そのように、上述の欠点のない、患者の体に液体を供給し、及び／又は患者の体内の分析対象物のレベルを監視するための、改良された液体供給及び／又は感知機器の必要性が生じることとなった。
【００２４】
図１ａ及び図１ｂは、本主題による機器１０００の２つの可能な実施形態を示す図である。機器１０００は、使用者の皮膚に固着されるパッチユニット１０１０と遠隔制御ユニット１００８とを有している。遠隔制御ユニット１００８は、単一利用機器であってもよいし、あるいは、例えばパーソナルもしくはラップトップコンピュータ、又は携帯通信機器（携帯電話、パーソナルデータアシスタンス（ＰＤＡ）、携帯無線機器等）等の多目的コンピュータ又は通信機器のような他の指令手段であってもよい。
【００２５】
ここで記述される本主題による機器は、閉ループ、開ループ、又は準開ループのモードのうちのいずれか、又は複数のモードで動作可能である。閉ループモードにおいては、分析対象物濃度が、センサーにより感知され、プロセッサーにより判定され、そしてプロセッサーは、その判定された濃度に基づいて、人体に１以上の治療液を計量分配するよう計量分配装置に指令を与える。開ループモードにおいては、感知機能と計量分配機能はリンクしていない。このモードの機器は、判定した分析対象物濃度の値を示すものの計量分配率に対するフィードバック制御は行わない。使用者が機器に対して指令を送り込むことができる使用者インターフェース又は他の手段により、使用者が治療液を計量分配できる。準閉モードにおいては、感知は、上述の閉ループモードと同様に行われる。しかしながら、機器は、判定された分析対象物濃度に基づく必要量の治療液を計量分配する前に、確認指示を待つことができるし、何らかの使用者インターフェースを介して使用者からのそのような確認を要求することもできる。
【００２６】
感知素子２０００は、例えば使用者の皮膚５の表面下に挿入されるカニューレ６のように、例えば皮下に挿入可能な素子に搭載されたりして皮下に置かれる。本開示の目的のためには、語句“皮下挿入素子”及び“カニューレ”は、交換可能に使用される。しかしながら、語句“カニューレ”は、カニューレという語句の辞書の定義の範囲内にある皮下挿入素子にのみ開示主題を限定しない、ということが理解できるであろう。例えば、この開示においては、カニューレは、１以上の体液を引き抜くか、又は薬物、ホルモン等を含むがそれらに限られない治療液を挿入又は注入するために、体内に挿入され得るフレキシブルな管及びフレキシブルでない管の双方を含んでいる。例としては、カニューレは、テフロン（登録商標）のような重合体材料でできている。この開示の目的のための皮下挿入素子又はカニューレは、円形又は非円形断面を有した中空シリンダーを含むがそれに限られることはない、あらゆる形状をとることができる。カニューレは、液体が通過することができる１つ以上の分離通路を有することが可能であり、これらの通路は、あらゆる幾何学的配向で配置することでき、例えば、１以上の環状通路、カニューレの断面を類似の又は非類似の１つ以上の領域に分割することにより形成される通路又は管腔、他の非多孔質素
子を通して平行に走る２本以上の管、等であるが、これらには限定されない。
【００２７】
本主題の各種実施形態によるそのような皮下挿入素子の各種様相が、以下に詳細に説明される。パッチユニットは、図１ａに示すように、１つのハウジング１００１からなる単一部材を有していてもよいし、図１ｂに示すように、２つの分離したハウジング１００２，１００３からなる２つの部分を有していてもよい。
【００２８】
図２は、液体供給機器１０００の一実施形態の更なる詳細を示している。この例のパッチユニット１０１０は、２つの部分、すなわち再使用部２及び使い捨て部３、を含んでいる。各部は、それぞれのハウジング１００２，１００３を有している。機器１０００は、感知装置１００６及び計量分配装置１００５を備えている。例えば、カニューレ６及び感知素子２０００のような比較的高価ではない構成部は、使い捨て部３に備えられるのが有利である。例えば、電極等の両装置の比較的より高価な構成部は再使用部２に備えることができる。
【００２９】
図３は、機器１０００の他の可能な実施形態を示しており、計量分配装置１００５及び感知装置１００６が共通のハウジング１００１内に入れられており、皮膚５の下の皮下組織５０内に挿入され得る共通単一カニューレ６を共有している。感知機能と計量分配機能との間で共有されているカニューレ６は、ここでは二重機能カニューレと称する。処理制御装置１００７も、ハウジング１００１内に設けられている。処理制御装置１００７は、例えばブドウ糖のような分析対象物の濃度に応じて、例えばインスリンのような液体の計量分配を制御できる。分析対象物濃度は、カニューレ６に配された皮下配置感知素子２０００を介して得ることができる。機器１０００は、閉ループシステムとして働くことができる。他の実施形態においては、処理制御装置１００７と遠隔制御ユニット１００８との間の双方向通信により、データ取得、プログラミング、及び使用者入力（例えば、食事の炭水化物量）を行うことができる。この実施形態においては、機器１０００は、準閉ループシステムとしても動作することができる。機器１０００は、接着剤（図示せず）により使用者の皮膚５に固着できる。計量分配装置は、皮下カニューレ６に加えて、又はそれの代わりに、別個の皮膚透過手段（図示せず）により、体内にインスリンか又は他の何らかの液体を供給することができる。そのような択一的供給システムの例としては、電気的及び超音波皮膚刺激を与えることができる小型針のアレイがあるが、それには限定されない。
【００３０】
図４は、機器１０００の他の実施形態を示しており、計量分配装置１００５は、１本のカニューレ６６によりインスリンを供給し、感知装置１００６は、他のカニューレ６に配された皮下配置感知素子２０００によりブドウ糖を感知している。処理制御装置１００７は、感知装置１００６により感知されたブドウ糖レベル及び／又は遠隔制御ユニット１００８を介して入力された使用者入力に応じて、計量分配装置１００５によるインスリン供給を制御する。ある態様においては、２本のカニューレ６，６６は、無視できないいくらかの距離だけ互いに離して置かれている。
【００３１】
図５ａ及び図５ｂは、本主題の一実施形態を示しており、機器１０００は、２つの部分、すなわち再使用部２及び使い捨て部３、を有するパッチユニット１０１０として構成されている。図５ａは、機器１０００の平面を示しており、図５ｂは、側面を示している。機器１０００は、使い捨て部３内に配置された貯蔵タンク４、供給管１７及びカニューレ６や、再使用部２内に配置されたポンプ機構７のような供給構成部を有している。感知構成部も設けられており、例えば、皮下配置感知素子２０００が使い捨て部３に配置され、電気線２１００により、再使用部２内に配置されたセンサー処理素子２２００に接続されている。
【００３２】
図６ａ及び図６ｂは、図５ａ及び図５ｂに示された液体供給機器に採用可能な感知構成部に関する付加的な詳細を示している。感知構成部は、パッチユニット１０１０の２つの部分に渡って、分割可能である。図６ａは、組み立て後の構成における互いに接続された、機器１０００の再使用部２内及び使い捨て部３を表わしている。図６ｂは、互いに切断された、機器１０００の再使用部２及び使い捨て部３を示している。感知素子２０００は、使い捨て部３に位置付けされたカニューレ６のところに配置可能であり、センサー処理素子２２００は、再使用部２内に配置される。センサー処理素子２２００は、また、電流滴定回路４００を有している。一旦、再使用部２と使い捨て部３が接続されると、図６ａに示すように、電流滴定回路４００は電気的に閉じる。
【００３３】
図６ｂに示すように、電流計４０１、バッテリ４０２、スイッチ４０３、及び再使用部接触子４０５は、再使用部２内に含まれる。使い捨て部３は、選択的に、絶縁層２１で少なくとも部分的に覆われるか、又は絶縁層２１内に配設されている２つ以上の電極１２０，１２２を備えることができる感知素子２０００を含んでいる。２つ以上の電極１２０，１２２は、配線２１００により使い捨て部接触子４０６に接続されている。電極は上述のように機器１０００のカニューレ６のところに配置可能であり、一態様においては、機器が皮膚に付着されるか、又は使用者により身に付けられたとき、皮膚５の下に突出するカニューレ６の一部分の内側に位置している。その２つ以上の電極には、ある態様においては、電気化学的な、また任意に酵素による、反応が起こる作業電極と、センサーが接触する液体と共に回路を完全構成するために使用される対向電極と、作業電極で発生する電気化学的反応に関連した電圧を、差分又は他の方法で判定するために使用される任意の参照電極とが含まれている。
【００３４】
電流滴定回路４００が、再使用部２と使い捨て部３が接続されることにより、電気的に閉じると、電子が、作業電極１２２からバッテリ４０２の正極に向って流れる。電流計４０１は、その電流を測定する。スイッチ４０３は、回路動作を制御することができる。
【００３５】
図７は、感知素子２０００及び使い捨て部接触子４０６に関する更なる詳細を示す。感知素子２０００は、２つ以上の電極、すなわち１つ以上の作業電極１２２、１つ以上の対向電極１２０、及び任意の参照電極である。電極１２０，１２２は、カニューレ６の端の内部又はその近辺で展開された絶縁層２１内に埋め込まれているか、又は絶縁層２１により覆われている。電気化学的反応が、分析対象物感知層２３により少なくとも部分的に覆われている作業電極１２２上で起きる。分析対象物感知層は、触媒酵素を含んでおり、また、任意に、酵素反応を促進させるのに望ましいであろう間接剤及び／又は他の促進構成物を含んでいる。促進構成物には、そのような反応を促進させるような当該技術分野で現在知られているものや、他の新たな化合物や構成物が含まれる。分析対象物感知層２３は、いくつかの態様においては、例えばクロスリンク、閉じ込め等のような１つ以上の適切な方法により作業電極１２２に固定されている。上記にように、対向電極１２０は、作業電極１２２と対となるものである。いくつかの態様においては、参照電極が、作業電極電位を測定するために使用される。感知された分析対象物濃度に関連した生成信号が、配線２１００を介して、感知素子２０００の電極１２０，１２２と使い捨て部接触子４０６との間を流れる。
【００３６】
図８ａ及び図８ｂは、作業電極１２２の可能な実施形態を示しており、酵素−触媒相互反応を増進させるための表面積増加特徴を有している。表面積は、１つ以上の人工的に生成された、図８ａに示すような突起２２０及び／又は図８ｂに示すような窪み２２１を加えることにより、増加する。それらの表面の特徴は、作業電極１２２の表面に渡って配することが可能であり、いくつかの態様においては、そのような表面分布は元々フラクタルなものである。例えば表面の凹凸や多孔のような、同様の表面積増加特徴は、対向電極にも任意に使用できる。
【００３７】
図９は、本主題による液体供給機器１０００の他の実施形態を示している。図９において、機器１０００は、ブドウ糖計又は他の血液分析機器９０が組み込まれたパッチユニット１０１０として構成されている。パッチユニット１０１０は、計量分配装置及び感知装置を有しており、感知装置は、間質液（ＩＳＦ）内の分析対象物を感知する能力に加えて、血液内の１つ以上の分析対象物を計量することが可能となるブドウ糖計９０を有している。ブドウ糖計９０は、パッチユニット１０１０の再使用部２内に配置可能である。使用者は、体の離れた箇所から血液を抜き取り、試験条片９９上に付着させる。試験条片９９は、機器ハウジングの専用窓９５を通してブドウ糖計９０内に挿入される。
【００３８】
いくつかの態様においては、ブドウ糖計（９０）は、機器１０００のパッチユニット１０１０内に含まれている校正機器としての役割を果たす。連続的な、又は半連続的なブドウ糖監視システムは、機器動作中の正確なブドウ糖測定を維持するために、ブドウ糖計９０を使用して判定された既知のブドウ糖値に対して校正することができる。あるいは、又は加えて、ブドウ糖計９０は、液体供給機器１０００の遠隔制御ユニット１００８内に配置することも可能である。遠隔制御ユニット１００８内のブドウ糖計は、同様に使用され、電流滴定回路４００に関連した体内感知素子２０００から得られたブドウ糖濃度が校正される。
【００３９】
図１０は、分析対象物濃度レベルを感知し、液体を供給するために使用されるカニューレ６（二重機能カニューレ）の例を示している。カニューレ６は、皮膚５の表面の上下にそれぞれ位置づけられる上部２７及び下部２８を有している。カニューレ６は、内部感知電極１２０，１２２を備えることが可能である。カニューレ下部２８は、半透膜２９を有しており、低分子量の物質、特に所望の分析対象物（例えばブドウ糖）はその半透膜２９の孔を通過することができ、一方、より大きな分子量を有する物質の分子は、その半透膜２９の孔を通過できないようになっている。カニューレ６内では分析対象物の含まれていない溶液（例えばインスリン又は食塩水）が灌流しており、分析対象物が半透膜２９を通して組織液（例えばＩＳＦ）からカニューレ６の内部へ拡散できるようになっている。拡散過程は、組織液（ＩＳＦ）とカニューレ６内の溶液との間で、濃度勾配の方向に発生し、それは部分的又は完全な分析対象物濃度平衡、すなわち“回復”状態に達するまで続く。分析対象物濃度レベルは、皮下カニューレ部分２８内に配置された少なくとも１つの作業電極１２２と少なくとも１つの対向電極１２０を使用して電気化学的に測定可能である。
【００４０】
図１１は、二重機能カニューレ６の他の例を示しており、そのカニューレは、分析対象物の拡散が起こるような大きな孔を有した膜３０を有しており、より大きな分子量の所望の分析対象物（例えばブドウ糖）及び物質１４がそのより大きな孔を通過するようになっている。そのようなカニューレ６により、速い分析対象物拡散速度を得ることができ、“回復”状態に達する時間が短くなる。分析対象物濃度レベルは、皮下カニューレ部分２８内に配置された少なくとも１つの作業電極１２２と少なくとも１つの対向電極１２０を使用して電気化学的に測定可能である。
【００４１】
図１２ａ及び図１２ｂは、ダブル管腔構造を有したカニューレ６の例を示している。カニューレ６は、感知区画又は通路６０及び計量分配区画、通路又は管腔７０を有しており、それらは互いに連通していない。その区画又は管腔は、壁により隔てることができる。分析対象物（例えばブドウ糖）レベルの監視は、上述のように１つ以上の感知構成部と連通している感知区画、通路又は管腔６０を通して行われる。液体（例えばインスリン）の計量分配は、上述のように１つ以上の計量分配構成部と連通している計量分配区画、通路又は管腔７０を通して行われる。
【００４２】
図１３−１８は、皮下挿入電極の各種構成と共に感知及び計量分配構成部の双方を有するパッチユニット１０１０のいくつかの例を示している。一般的に、挿入電極は、少なくとも１つの作業電極と、少なくとも１つの対向電極と、任意に付加参照電極とを備えている。
【００４３】
これらの実施形態におけるパッチユニット又は外部機器１０００の構成部は、感知処理素子２２００を有した再使用部２と、貯蔵タンク４、カニューレ６及び供給管１７を有した使い捨て部３とを備えている。カニューレの外側表面上には、配線２１００により感知処理素子２２００に電気的に接続されている２つ以上の電極１２０，１２２が配されている。
【００４４】
図１３ａ及び図１３ｂは、カニューレ６の長さ全体に渡って延びている電極１２０，１２２を備えたカニューレ６の縦方向断面図及び横方向断面図をそれぞれ示している。いくつかの態様においては、電極は、カニューレの長さのうちの一部のみに延設されるようにしてもよい。つまり、長手方向の一部であったり、長手軸に平行な一部であったりするものである。図１３ａ及び図１３ｂの例においては、電極１２０及び１２２は、カニューレ６の外側壁の２つ以上の電気的隔絶部分として形成されており、例えば上述のように、作業電極、対向電極、及び任意に参照電極とすることが可能である。
【００４５】
図１４ａ及び図１４ｂは、カニューレの長さ全体に渡って延設された、又はその一部に沿って延設された電極１２０，１２２を有するカニューレ６の縦方向断面図及び横方向断面図をそれぞれ示している。この例では、対向及び作業電極１２０，１２２は、図１３ａ及び図１３ｂの例のようにカニューレの外側に配置されていない。代わりに、図１４ａ及び図１４ｂにおいては、電極１２０，１２２は、カニューレ６の電気的に隔絶された内側表面に配置されている。カニューレ６の壁は、所望の分析対象物がカニューレ６の内部に拡散できるよう半透過性又は透過性の材料で形成できる。カニューレ６の内部は、測定セルの役割を果たす。
【００４６】
図１５ａ及び図１５ｂは、カニューレ６の外側表面に配置された電極１２０，１２２を有するカニューレ６の他の例の縦方向断面図及び外側表面拡大図をそれぞれ示している。この例では、電極１２０，１２２は、カニューレ６の外側表面上に配設されている。１つの電極１２０は、カニューレの先端により近く配設されており、例えばカニューレ６それ自体の構成を形成するのに使用され得る絶縁材料により電気的に絶縁されている。２つ目の電極１２２は、カニューレ６の円周方向軸を少なくとも部分的に取り囲む帯として形成することができる。配線２１００は、電極１２０，１２２を、上述のようにパッチユニット１０１０の再使用部２に配置可能なセンサー処理素子２２００に接続している。
【００４７】
図１６ａ及び図１６ｂは、カニューレ６の内側表面に配置された電極１２０，１２２を有するカニューレ６の他の例の縦方向断面図及び内側表面拡大図をそれぞれ示している。分析対象物がカニューレ６内に形成された測定セル内に入り込めるよう、カニューレの壁は半透過性又は透過性を有する。
【００４８】
図１７及び図１８は、２本のカニューレ６，６６を有するパッチユニット１０１０の例を示している。第一カニューレ６は、分析対象物を感知するために使用でき、第二カニューレ６６は、治療液を計量分配するために使用できる。図１７ａ及び図１８ａは、２つの実施形態の長手方向横から見た図であり、図１７ｂ及び図１８ｂは、２つの実施形態の断面図である。図１７においては、電極は、カニューレ６の外側表面上に配設されており、カニューレ６の長手軸の少なくとも一部に沿うように配向されている。図１８においては、電極１２０，１２２は、カニューレ６の内側表面上に配設されており、カニューレ６の壁は、壁の少なくともいくらかの領域に渡って半透過性又は透過性を有している。
【００４９】
図１９及び図２０は、感知装置のみ（スタンドアロンセンサー）を有したパッチユニット１０１０の例を示している。これらの機器は、生体内分析対象物濃度の感知のために使用できる。図１９ａ及び図１９ｂは、カニューレ６の外側表面の長さの全面（図示せず）又は一部に渡って延設されている作業電極１２２及び対向電極１２０の縦方向断面図及び横方向断面図をそれぞれ示している。図２０ａ及び図２０ｂは、カニューレ６の内側表面の長さの全面（図示せず）又は一部に渡って延設されている４つの電極１２０，１２２の縦方向断面図及び横方向断面図をそれぞれ示している。カニューレ６の壁は、皮膚５を貫くカニューレの表面域の全体又は一部に沿って半透過性又は透過性を有する。
【００５０】
図２１は、カニューレ６の外側又は内側表面に電極を構成するための可能な手順を表わしている。この手順は、例えば図２１ａに示すように、カニューレ６の表面に２本の溝を形成することを含んでいる。その溝は、図２１ｂに示すように、導電性材料４１で満たすことができる。電極は、蒸着、スパッタリング、着色、印刷、複製、無電解めっき、又は現在知られており又はこれから展開される他の方法により、カニューレ６の外部表面上に択一的に堆積できる。電極は、スパッタリング、着色、複製、無電解めっき、又は現在知られており又はこれから展開される他の方法により、カニューレ６の内側表面上に堆積できる。電極の１つが、一時的に覆われる。例えば、対向電極１２０が、図２１ｃに示すように、着脱可能保護層４２により覆われ得る。保護層４２としては、非透過性の接着剤とすることができる。電極の全てが、図２１ｄに示すように、電気化学的試剤４３（例えば酵素、介在薬等）により覆われる。保護層４２は、図２１ｅに示すように、対向電極１２０からは剥がされる。この製造手順の最後で、作業電極１２２が形成される。作業電極１２２は、１つ以上の電気化学的試剤が多く付されるか、又は塗布され、一方、対向電極は電気化学的試剤については施されない。対向電極１２０から保護層を剥がした後、作業電極１２２のみが電気化学的試剤を伴う。
【００５１】
図２２は、閉ループ機器を使用して血液ぶどう糖レベルを感知して制御する方法の各段階を示すプロセスフローチャートである。３００２において、プロセッサー及び皮下挿入素子を有するパッチユニットが、人体の皮膚面に選択的に固着されるか固定されると、その皮下挿入素子の先端は、皮膚表面よりも下部に位置して、人体の間質液に接するようになる。その固着又は固定は、選択的に、接着剤、吸引、皮膚表面の一部を把持する１つ以上のフック等によりなされる。上述のように、皮下挿入素子の基端部は、パッチユニット又は他の機械的機器に機械的に接続される一部となっている。３００４において、人体内の分析対象物の濃度が、皮下挿入素子の先端に固定された、又は関連させられたセンサーを利用して電気化学的に検出される。この電気化学的検出は、上述のように可能であれば酵素反応を利用してセンサーのところでの濃度を示す信号を生成することにより達成することもできる。その信号は、任意的に、外部機器又はパッチユニット内のプロセッサーで受け取られ処理され得る。濃度が、目標濃度範囲の外にあると判定された場合には、３００６において、治療液が人体に計量分配される。治療液を計量分配するということは、プロセッサーからの指令を外部機器内の計量分配装置に供給するということである。計量分配装置は、上述した各々や他の同様の構造のうちのいずれでもよい。その指令により、計量分配装置は、人体の分析対象物の濃度を変えるのに十分な量の治療液を計量分配し、それにより濃度は目的範囲内に戻る。
【００５２】
以上の記述で明らかにされた実施形態は、ここで記述した主題と一致する主題の全てというわけではない。むしろ、それらは、記述された主題に関連した各様相と一致するいくつかの例に過ぎないものである。後述の請求項の範囲内においては、他の様相、利点な形態、及び変形も考えられ得る。他方、開示された主題のうち、請求の範囲に記載されていない様相もまた想到される。
【００５３】
同一又は同様の部材を参照するのに同一の参照符号が図面全体を通じて使用される。上
記では、２，３の態様が詳細に記述されているのみであるが、他の変形例や付加的なものも可能である。特に、ここに明記したものに加えて、更なる特徴及び／又は態様が提供され得る。例えば、上述の実施形態は、開示された各特徴の各種コンビネーション及びサブコンビネーション、及び／又は先に開示された幾つかの更なる特徴のコンビネーション及びサブコンビネーションを意図している。加えて、添付図面に表され、及び／又はここに記述された論理フローは、所望の結果を得るための特定の順番又は順序を要求しているわけではない。他の実施形態も以下の請求の範囲内に入るものがあるであろう。
【図１ａ】
0005624322.tif 000002
【図１ｂ】
0005624322.tif 000003
【図２】
0005624322.tif 000004
【図３】
0005624322.tif 000005
【図４】
0005624322.tif 000006
【図５ａ】
0005624322.tif 000007
【図５ｂ】
0005624322.tif 000008
【図６ａ】
0005624322.tif 000009
【図６ｂ】
0005624322.tif 000010
【図７】
0005624322.tif 000011
【図８ａ】
0005624322.tif 000012
【図８ｂ】
0005624322.tif 000013
【図９】
0005624322.tif 000014
【図１０】
0005624322.tif 000015
【図１１】
0005624322.tif 000016
【図１２ａ】
0005624322.tif 000017
【図１２ｂ】
0005624322.tif 000018
【図１３ａ】
0005624322.tif 000019
【図１３ｂ】
0005624322.tif 000020
【図１４ａ】
0005624322.tif 000021
【図１４ｂ】
0005624322.tif 000022
【図１５ａ】
0005624322.tif 000023
【図１５ｂ】
0005624322.tif 000024
【図１６ａ】
0005624322.tif 000025
【図１６ｂ】
0005624322.tif 000026
【図１７ａ】
0005624322.tif 000027
【図１７ｂ】
0005624322.tif 000028
【図１８ａ】
0005624322.tif 000029
【図１８ｂ】
0005624322.tif 000030
【図１９ａ】
0005624322.tif 000031
【図１９ｂ】
0005624322.tif 000032
【図２０ａ】
0005624322.tif 000033
【図２０ｂ】
0005624322.tif 000034
【図２１】
0005624322.tif 000035
【図２２】
0005624322.tif 000036