(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩化ナトリウムを含むＳ剤と、重炭酸ナトリウムを含むＢ剤と、塩化ナトリウム及び重炭酸ナトリウム以外の電解質成分、並びにブドウ糖を含むＡ剤とを含む、透析液を調製するための３剤型の透析用剤であり、
前記Ａ剤が、酢酸及び酢酸塩を含み、且つ酢酸：酢酸塩のモル比が１：０．５〜２であり、且つ前記酢酸塩が酢酸ナトリウム及び／又は酢酸カリウムであり、
総酢酸イオンが２ｍＥｑ／Ｌ以上６ｍＥｑ／Ｌ未満である透析液の調製に使用される、３剤型透析用剤。
【請求項２】
前記Ａ剤における酢酸：酢酸塩のモル比が１：１〜１．５である、請求項１に記載の３剤型透析用剤。
【請求項３】
総酢酸イオンが２ｍＥｑ／Ｌ以上５ｍＥｑ／Ｌ以下である透析液の調製に使用される、請求項１又は２に記載の３剤型透析用剤。
【請求項４】
前記Ａ剤を、最終的に調製される透析液中の各成分濃度の１７５倍に濃縮した水溶液の状態にした際に、ｐＨが３．９〜４．７を示す、請求項１〜３のいずれかに記載の３剤型透析用剤。
【請求項５】
前記Ａ剤が、更に、酢酸、酢酸塩、塩化ナトリウム及び重炭酸ナトリウム以外の生理的に利用可能な電解質成分を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の３剤型透析用剤。
【請求項６】
前記電解質として、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムを含む、請求項５に記載の３剤型透析用剤。
【請求項７】
前記Ａ剤が、前記電解質として、更に酢酸塩以外の有機酸塩を含む、及び／又はｐＨ調節剤として酢酸以外の有機酸を含む請求項５又は６に記載の３剤型透析用剤。
【請求項８】
前記Ａ剤が固体状である、請求項１〜７のいずれかに記載の３剤型透析用剤。
【請求項９】
前記Ａ剤が固体状であり、且つ前記塩化マグネシウム及び／又は塩化カルシウムが、乾燥物若しくは無水物である、請求項６に記載の３剤型透析用剤。
【請求項１０】
前記酢酸及び酢酸塩が混合物として含まれる、請求項８又は９に記載の３剤型透析用剤。
【請求項１１】
前記酢酸及び酢酸塩の少なくとも一部が二酢酸アルカリ金属塩の形態で含まれる、請求項８〜１０のいずれかに記載の３剤型透析用剤。
【請求項１２】
前記二酢酸アルカリ金属塩が、二酢酸ナトリウム及び／又は二酢酸カリウムである、請求項１１に記載の３剤型透析用剤。
【請求項１３】
前記有機酸塩が、乳酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、及びコハク酸ナトリウムよりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項７に記載の３剤型透析用剤。
【請求項１４】
前記有機酸が、乳酸、グルコン酸、グルコノデルタラクトン、クエン酸、リンゴ酸、及びコハク酸よりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項７に記載の３剤型透析用剤。
【請求項１５】
前記Ａ剤が、酢酸及び酢酸塩の混合物を含む第１原料と、酢酸及び酢酸塩以外の生理的に利用可能な電解質を含む組成物を含む第２原料を含み、
前記Ａ剤中の酢酸塩の全てが前記第１原料に含まれ、又は透析用Ａ剤中の酢酸塩の一部が前記第２原料にも含まれ、且つ
ブドウ糖が前記第２原料の組成物に含まれる、及び／又は第１原料と第２原料とは別にブドウ糖を含む第３原料が含まれる、
請求項８〜１４のいずれかに記載の３剤型透析用剤。
【請求項１６】
前記第２原料に、電解質として、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムを含む、請求項１５に記載の３剤型透析用剤。
【請求項１７】
前記第２原料に、電解質として、更に酢酸塩以外の有機酸塩が含まれる、請求項１５又は１６に記載の３剤型透析用剤。
【請求項１８】
前記Ｓ剤、Ｂ剤、及びＡ剤が、透湿度が０．５ｇ／ｍ2・２４ｈ以下の包装容器に収容されてなる、請求項８〜１７のいずれかに記載の３剤型透析用剤。
【請求項１９】
前記Ｓ剤、Ｂ剤、及びＡ剤が、包装容器に、乾燥剤と共に収容されてなる、請求項８〜１８のいずれかに記載の３剤型透析用剤。
【請求項２０】
用時にＳ剤、Ｂ剤、及びＡ剤の添加量を調節することによって透析液中の重炭酸イオン濃度及び／又はナトリウム濃度を変化させて使用される、請求項１〜１９のいずれかに記載の３剤型透析用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酢酸及び酢酸塩を含む３剤型透析用剤に関する。より具体的には、本発明は、透析液中の総酢酸イオン濃度を６ｍＥｑ／Ｌ未満となるように調製可能で、しかも保存安定性に優れ、酢酸臭を低減でき、更に必要に応じて重炭酸イオン濃度を任意に変化させることができる透析液を調製することができる、３剤型透析用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
透析療法は、腎不全患者の治療法として確立されており、血中電解質成分濃度の調節、尿毒症性物質の除去、酸塩基平衡の是正等を目的として実施されている。この透析治療に用いられる透析液には複数の成分が含まれているが、治療の目的に合致し、かつ生体に対する負担の少ない成分が適切な濃度で配合されるべきである。
【０００３】
近年、透析液には酸塩基平衡の是正のために炭酸水素ナトリウムを用いた重炭酸透析液が主流になっており、透析液を中性にするために酸を配合することも必須となっている。また、これらを同一の容器に共存して流通させると、容器内で炭酸ガスを発生して非常に不安定になるため、透析液の調製に使用される透析用剤としてＡ剤及びＢ剤の２剤に分けて製造し、使用時に混合することが一般的となっている。
【０００４】
通常、Ａ剤には塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ｐＨ調節剤（酸および任意成分としてのバッファー成分）およびブドウ糖が含まれており、Ｂ剤には炭酸水素ナトリウムが含まれている。また、不溶性塩の析出を防ぐため、Ｂ剤には塩化カルシウムや塩化マグネシウムの配合が禁忌されている。
【０００５】
従来、これらＡ剤及びＢ剤はポリエチレン容器に充填された液体として使用されていたが、輸送コストや病院内での作業性の悪さ（重量、保管スペ−ス、ポリエチレン容器の廃棄方法など）が問題となり、今日では、用時に水と混合される粉末状の透析用剤が実用化されている。
【０００６】
粉末状の透析用剤は、当初は電解質及びｐＨ調節剤を含むＡ−１剤と、ブドウ糖のみからなるＡ−２剤、炭酸水素ナトリウムからなるＢ剤の３剤で構成されていたが、現在ではＡ−１剤とＡ−２剤が組み合わされ、Ａ剤及びＢ剤からなる２剤型が主流となっている。
【０００７】
今日では、重炭酸透析用剤は、臨床において透析液として使用する際に以下のような組成並びに濃度となるように処方されている。
【０００８】
【表１】
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【０００９】
透析液は透析治療時に、液体型のＡ剤、又は粉末型のＡ剤を溶解して得られるＡ液、又は粉末型のＡ−１剤及びＡ−２剤を溶解して得られるＡ液と、液体型のＢ剤、又は粉末型のＢ剤を溶解して得られるＢ液を、希釈、混合して用いられているが、前述したように重炭酸透析液では、酸及び炭酸水素ナトリウムの共存によって、時間の経過とともに炭酸ガスが発生し、同時にｐＨも上昇して不溶性の炭酸カルシウム等を生成してしまうことがある。この現象によって、治療に有効なカルシウム濃度が減少したり、透析装置の配管やホースに結晶が付着したりすることが問題となっている。
【００１０】
一方、ｐＨ調節剤としては酢酸が長期に渡って使用されてきたが、近年になって酢酸の末梢血管拡張作用や心機能抑制作用、炎症性サイトカインの誘発、酢酸不耐症の患者への負担が問題視されていた。即ち、酢酸は、短時間で代謝されるために生体への蓄積はないが、心機能抑制、末梢血管拡張効果があり、結果的に血圧を低下させる作用を持っている。透析治療は体内の水分を除去するための治療でもあるため、透析中並びに透析後は水分除去による血圧低下が必然的に起こってしまう。それを防止するために除水コントロールや昇圧剤の投与等の対処療法が併用されることが多々ある。これらの作用による症状発現の有無は患者毎に異なることから、透析液に含まれる酢酸の濃度も起因しているとも考えられている。近年になって、このような状況を打開するためのひとつの手法として無酢酸（アセテートフリー）透析という方法が提唱されるようになった。
【００１１】
そこで今日では、酢酸の代わりにクエン酸をｐＨ調節剤として配合されたものが市販され、臨床使用されるようになってきている（例えば、特許文献１〜４参照）。しかしながら、クエン酸は強いキレート作用を持つために透析液中のカルシウムの一部分をキレートし、イオン化カルシウム濃度を下げてしまうこと、酢酸よりも強酸であるために濃厚液であるＡ液のｐＨが低くなり、溶解装置や透析装置の部品腐食の恐れがあること、逆にＡ液のｐＨを高くするために有機酸塩を多く配合すると、クエン酸カルシウムの結晶が析出して組成に影響を及ぼすこと等の問題点を有している。即ち、クエン酸は、アルカリ土類金属とキレートしやすいので、透析液成分中のカルシウムやマグネシウムとキレートする。この作用は特にカルシウムに対して強いのであるが、透析治療においてはカルシウム量の調節が非常に重要であるので、キレートによるイオン化カルシウム濃度の減少は患者のカルシウム収支に大きく影響するという欠点がある。例えば、クエン酸とカルシウムが透析液中でほぼ同濃度（イオン当量比）で含まれていた場合、３５％程度のカルシウムがキレートされ、その分だけ透析液中のイオン化カルシウム濃度が減少し、結果的に血中カルシウム濃度のコントロールが困難になってしまう。また、クエン酸も透析により体内に入るため、血中でクエン酸とカルシウムが結合することにより、難溶性のクエン酸カルシウムが生成して血管内に沈着する恐れがあり、またクエン酸とカルシウムが同時に血中に入った後のそれら成分の動態が明確でないことによって、透析患者において重要な体内のカルシウム管理が困難になることも懸念されている。更に、クエン酸によるイオン化カルシウム濃度の低下は心筋や血管平滑筋の弛緩を促し、低血圧を招く点、クエン酸の抗凝固作用により出血傾向の患者には使いにくい点でも問題がある。
【００１２】
また、クエン酸は固体であるために通常の取り扱いにおいては扱いやすいが、濃厚液は強酸性であるため、粉末状態で保管していても部分的な吸湿があった場合には塩化水素ガスが発生し易くなり、溶解装置等の部分的な金属腐食や樹脂劣化等を生じさせることもある。例えば、特許文献１は、クエン酸を用いることにより不溶性化合物の生成防止や炭酸カルシウムの沈殿抑制、ブドウ糖の分解を防止できる無酢酸の粉末型透析用剤について記載しているが、これはクエン酸をｐＨ２．２〜２．９という限定された範囲で用いることによって達成されるものである。この限定されたｐＨ範囲では溶解装置や透析装置の腐食の恐れがある点で問題があり、また、クエン酸の強いキレート作用によりイオン化カルシウム濃度が下がって上記のように治療効果に影響を与える恐れもある。
【００１３】
そのため、酢酸以外の酸成分としてクエン酸を用いることは最適とは言えず、またクエン酸以外の有機酸として乳酸やリンゴ酸、フマル酸、グルコン酸等の生体に安全な物質の使用も考えられるが、慢性的な使用における透析後の体内での挙動については明確になっていないことから極力使用量を減らすこと、更にはこれら酸成分による透析液調製装置や透析装置への影響も考慮することが重要である。
【００１４】
一方、前述するように、クエン酸等は強いキレート作用からイオン化カルシウム濃度を下げてしまうことが懸念されるが、厳密に言えば酢酸もイオン化カルシウム濃度を下げている。おそらく酢酸の代謝が速いことで、臨床上の問題は軽視されてきたが、実際には、ｐＨ調節剤として塩酸を用いたものよりも透析液とした時のイオン化カルシウムの濃度は低くなり、酢酸の含量が増えるにつれ、更にイオン化カルシウム濃度は下がる。一般的には知られていないことであるが、酢酸の含量が多いと、クエン酸ほどではないものの透析液中のイオン化カルシウム濃度を下げる要因となることは確かである。このようなことからも酢酸含量は少ない方が望ましいことは明らかである。
【００１５】
これまで国内において販売されている酢酸含有の透析用Ａ剤は、液体、固体を問わず、総酢酸含量はすべて８ｍＥｑ／Ｌ以上、かつ酢酸１に対して酢酸ナトリウムの比率が２．２以上となっており、それ未満のものは使用されていない。この条件においてはＡ液のｐＨが４．７以上となることから、液体製剤の製造面からみると、透析液調製装置が腐食されにくく、取り扱いやすいというメリットがある。
【００１６】
国内で８ｍＥｑ／Ｌ以上の処方になっている理由は過去のアセテート透析液（重炭酸ナトリウムを使用せず酢酸ナトリウムが３０ｍＥｑ／Ｌ以上配合されている）から重炭酸透析液に変わった際に、重炭酸のメリットとアセテートのメリット、すなわち直接血液の重炭酸イオンを是正するものと、アセテートの代謝を経てゆっくりと重炭酸イオンを是正することのメリットを兼ね備えた処方としたためである。
【００１７】
一方、海外では液体製剤（Ａ液）が主として販売されている。国内においては、酢酸ナトリウムはアルカリ化剤の一部として用いられているが、海外においてはＢ剤の炭酸水素ナトリウムのみがアルカリ化剤として用いられているため、酢酸ナトリウムは使用されていない。故に、酢酸成分としては主として通常４ｍＥｑ／Ｌ以下となる量の酢酸のみをｐＨ調節剤として用いている。
【００１８】
しかしながら、上記のように酢酸ナトリウムが含まれない場合には、Ａ液のｐＨは３以下となり、透析液調製装置や透析装置の金属部材の腐食や皮膚への強い刺激等の悪影響をもたらす。近年、Ａ液（Ａ剤粉末を溶解して調製したものも含む）のｐＨが３以下のものが市販されたことにより、透析液調製装置メーカーも腐食に強い耐酸性の素材を部品として用いることによって対応しているが、それら素材は高価であるために経済的に好ましくない。
【００１９】
また、酢酸を含む透析液では、液体といえども大量に取り扱う透析施設においては、非常に酢酸臭が強く不快であることより、製造時や使用時に出来るだけ透析用剤が開放系にならないような工夫も必要となってくる。
【００２０】
次に国内では透析用剤の粉末化の流れから粉末製剤が主流になり、粉末化に対応した重炭酸透析用剤に関する特許も数多く開示されている。例えば、特許文献５には、粉末状の透析用Ａ剤においては酢酸に対し酢酸ナトリウムの比率（モル比）が１．５６〜３．２９、好ましくは２．４９〜３．２９配合すると、酢酸ナトリウムが酢酸を吸着しやすく、揮発しにくいことから、粉末製剤の製造がより容易になることが記載されている。しかしながら、特許文献５が開示する技術でも、最終的に調製される透析液中の総酢酸イオン含量は８ｍＥｑ／Ｌ以上が想定されている。
【００２１】
この他にも酢酸に対し酢酸ナトリウムが２倍超５倍以下で配合されるのが通例であり、例えば市販品のリンパックＴＡ−１は２．２倍（酢酸２．５ｍＥｑ／Ｌ：酢酸ナトリウム５．５ｍＥｑ／Ｌ）、キンダリー２Ｅは３倍（酢酸２ｍＥｑ／Ｌ：酢酸ナトリウム６ｍＥｑ／Ｌ）、ハイソルブＦは４．５倍（酢酸２ｍＥｑ／Ｌ：酢酸ナトリウム９ｍＥｑ／Ｌ）、ハイソルブＤは５倍（酢酸２ｍＥｑ／Ｌ：酢酸ナトリウム１０ｍＥｑ／Ｌ）となっている。過去の処方の変遷は別にしても酢酸に対する酢酸ナトリウムの比率が２倍以下のものが開示されていないのは酢酸臭の問題があったからである。すなわち３倍、４倍と酢酸ナトリウムの比率が上がるほど、粉末製剤としての酢酸臭は低減される。逆に２倍に近づくか、２倍以下になると耐え難いほどの酢酸臭が生じ、実用できるものではなくなる。
【００２２】
このように国内外合わせても、酢酸を使用する透析液においては総酢酸イオン含量が４ｍＥｑ／Ｌ以下又は８ｍＥｑ／Ｌ以上のものが使用されるに止まっており、固体状Ａ剤を水に溶解して得られたＡ液（濃縮液）のｐＨが４程度となるように設定され、且つ透析液中の総酢酸イオン含量が４〜８ｍＥｑ／Ｌになるように設定されている透析用剤は存在していない。
【００２３】
唯一、特許文献６において、酢酸と酢酸ナトリウムを使用し、透析液中の総酢酸イオン含量が最大で５ｍＥｑ／Ｌが望ましいことが開示されている。しかしながら、特許文献６には、基本濃縮物（炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム及び酢酸ナトリウム）と個別濃縮物（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、塩酸／又は酢酸、ブドウ糖）が開示されており、基本濃縮物と個別濃縮物を合わせた最終透析液では、アセテート／ナトリウムのモル比は０．０３以下とある。即ち、透析液中のナトリウム含量が一般的に設定されている１４０ｍＥｑ／Ｌであれば、透析液中の総酢酸イオン含量が４．２ｍＥｑ／Ｌ以下に相当する。更に基本濃縮物に配合する酢酸ナトリウムは、アセテート／ナトリウムとして０．０３未満とあり、これからも、透析液中の酢酸イオン含量が４ｍＥｑ／Ｌ程度未満であることが示されている。つまり、特許文献６は、その実態としては、総酢酸イオン含量が４ｍＥｑ／Ｌ程度未満となる透析液の製造に有効となる透析用剤が開示されているに止まっている。
【００２４】
更に、特許文献６の透析用剤は、患者個々に選択できる多様な個別濃縮物の提供を可能にするものであり、その酢酸ナトリウムの配合目的は、基本濃縮物の低温時における安定性、保存性の向上である。即ち基本濃縮物中の少量の酢酸ナトリウムは炭酸水素ナトリウムの溶解性を高め、その沈殿物生成を抑制するとある。
【００２５】
つまり、特許文献６の透析用剤は、個々の患者に応じた多様な処方透析（カルシウム、マグネシウム、カリウム等）を可能にするものであって、かなり複雑なシステムを要するものであり、酢酸と酢酸塩がそれぞれ異なる製剤に配合されるように設計されているため、一般的なＡ剤及びＢ剤からなる２剤型、又はＡ−１剤、Ａ−２剤、Ｂ剤からなる３剤型透析用剤とは、その剤型、透析液の調製法の点で異なっている。また、特許文献６では、透析用剤の酢酸臭を低減するための技術的手段については一切検討されていない。更に、特許文献６の透析用剤では、個別濃縮液とするものは塩酸もしくは酢酸を含み、且つ塩基性成分を含まないために、ｐＨが３以下という強い酸性に晒されることになるため、透析液製造装置の腐食の問題、ブドウ糖等の安定性においても決して良好な製剤であるとは言えない。
【００２６】
以上のように、一般的な２剤型透析用剤として汎用されているＡ剤（電解質、酸、ブドウ糖等）、Ｂ剤（炭酸水素ナトリウム）の組み合わせにおいては、透析液中の総酢酸イオン含量が４〜８ｍＥｑ／Ｌとなるものは存在せず、ましてや粉末状の透析用剤については強い酢酸臭のために実用的なものはなかった。また従来の３剤型透析用剤として汎用されているＡ−１剤（電解質・酸）、Ａ−２剤（ブドウ糖）、Ｂ剤（炭酸水素ナトリウム）の組み合わせにおいても、上記問題点は全く同様であった。
【００２７】
実際、国内、海外合わせても、透析液中の総酢酸イオン含量が８ｍＥｑ／Ｌ未満となるように設定された粉末状の透析用剤を実際の実用化に成功した事例は皆無である。これは粉末状の透析用剤として流動性や安定性、酢酸臭の点で臨床使用に耐え得る製品化が困難であるためと考えられる。例えば、酢酸は、刺激臭がある点において環境への影響が大きい。臨床における透析液調製は一般に臨床工学技士が行うこととなるが、刺激臭に伴う不快感が生じるという点で問題がある。従って、このような問題点についても十分に考慮しつつ、最適な処方を見出す必要がある。
【００２８】
近年、透析液中の総酢酸イオン含量が低いほど生理的に望ましく、６ｍＥｑ／Ｌ未満または４ｍＥｑ／Ｌ未満が望ましいとも学会等で報告されており、低い総酢酸イオン含量に設定できる透析用剤の開発が益々強く求められている。このように総酢酸イオン含量を低く抑えることにより、酢酸は他の有機酸よりも代謝速度が速く、また含量も従来品より少ないため、透析中に患者の血中酢酸濃度を殆ど上げることがなく、透析時の血圧低下などの症状発現を抑制でき、安全性が格段に向上すると考えられている。但し、学会等で報告されている総酢酸イオン含量が低い透析液は、総酢酸イオン含量が８ｍＥｑ／Ｌに設定された透析用Ａ剤の酢酸及び酢酸ナトリウムの添加量を単にそれぞれ１/２に変更して調製しているため、透析液のｐＨが必然的に高くなるという欠点がある。このような高ｐＨの透析液では、継続的な使用は患者の血管石灰化を招くことが懸念され、更に透析液調製装置や透析装置へのカルシウム沈着の問題もある。
【００２９】
一方、本願の出願人は、微量金属イオン濃度を一定に維持しつつ、患者の病態に応じて、重炭酸イオン濃度を任意に変化させることができる透析液を調製するための３剤型透析用剤、及び当該透析液の調製装置について開発している（特許文献７参照）。このように、重炭酸イオン濃度を任意に変化させることができる３剤型透析用剤であって、且つ透析液中の総酢酸イオン含量を低い値に設定可能であり、しかもＡ剤の保存安定性に優れ、酢酸臭を低減できる製剤技術を開発できれば、透析患者のみならず、透析療法の従事者に福音をもたらすことになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３０】
【特許文献１】特開２００３−１０４８６９号公報
【特許文献２】国際公開第２００５／０９４９１８号
【特許文献３】特開平１０−０８７４７８号公報
【特許文献４】国際公開第２０１０／１１２５７０号
【特許文献５】特開平７−２４０６１号公報
【特許文献６】特開平６−２４５９９５号公報
【特許文献７】特許第５０９９４６４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
本発明の目的は、透析液中の総酢酸イオン含量を低い値に設定可能で、しかも保存安定性に優れ、酢酸臭を低減でき、更に、必要に応じて、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン等の微量金属イオン濃度は一定に維持しつつ、重炭酸イオン濃度を任意に変化させ得る透析液を調製することができる３剤型透析用剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、塩化ナトリウムを含むＳ剤と、重炭酸ナトリウムを含むＢ剤と、塩化ナトリウム及び重炭酸ナトリウム以外の電解質成分を含むＡ剤を含む３剤型透析用剤において、Ａ剤に、酢酸及び酢酸塩を含有させ、且つ酢酸：酢酸塩のモル比が１：０．５〜２を充足させることによって、総酢酸イオン濃度が２ｍＥｑ／Ｌ以上６ｍＥｑ／Ｌ未満となるような重炭酸透析液が調製可能となり、当該Ａ剤中の成分の安定性が優れていることに加え、酢酸臭を低減できることを見出した。更に、当該３剤型透析用剤によれば、Ｓ剤とＡ剤を同時に溶解し、一般的な２剤型透析剤として使用できることはもちろんであるが、更に特許文献７のように透析液の調製時にＳ剤、Ｂ剤、及びＡ剤の添加量を調節することによって透析液中の重炭酸イオン濃度及び／又はナトリウム濃度を変化させ得ることも可能になる。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
【００３３】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  塩化ナトリウムを含むＳ剤と、重炭酸ナトリウムを含むＢ剤と、塩化ナトリウム及び重炭酸ナトリウム以外の電解質成分を含むＡ剤を含む、透析液を調製するための３剤型の透析用剤であり、
前記Ａ剤が、酢酸及び酢酸塩を含み、且つ酢酸：酢酸塩のモル比が１：０．５〜２であり、
総酢酸イオンが２ｍＥｑ／Ｌ以上６ｍＥｑ／Ｌ未満である透析液の調製に使用される、３剤型透析用剤。
項２．  前記Ａ剤における酢酸：酢酸塩のモル比が１：１〜１．５である、項１に記載の３剤型透析用剤。
項３．  総酢酸イオンが２ｍＥｑ／Ｌ以上５ｍＥｑ／Ｌ以下である透析液の調製に使用される、項１又は２に記載の３剤型透析用剤。
項４．  前記Ａ剤を、最終的に調製される透析液中の各成分濃度の１７５倍に濃縮した水溶液の状態にした際に、ｐＨが３．９〜４．７を示す、項１〜３のいずれかに記載の３剤型透析用剤。
項５．  酢酸塩が酢酸ナトリウムである、項１〜４のいずれかに記載の３剤型透析用剤。
項６．  前記Ａ剤が、更に、酢酸、酢酸塩、塩化ナトリウム及び重炭酸ナトリウム以外の生理的に利用可能な電解質成分を含む、項１〜５のいずれかに記載の３剤型透析用剤。
項７．  前記電解質として、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムを含む、項６に記載の３剤型透析用剤。
項８．  前記Ａ剤が、更に、ブドウ糖を含む、項１〜７のいずれかに記載の３剤型透析用剤。
項９．  前記Ａ剤が、前記電解質として、更に酢酸塩以外の有機酸塩を含む、及び／又はｐＨ調節剤として酢酸以外の有機酸を含む項６〜８のいずれかに記載の３剤型透析用剤。
項１０．  前記Ａ剤が固体状である、項１〜９のいずれかに記載の３剤型透析用剤。
項１１．  前記Ａ剤が固体状であり、且つ前記塩化マグネシウム及び／又は塩化カルシウムが、乾燥物若しくは無水物である、項７に記載の３剤型透析用剤。
項１２．  前記酢酸及び酢酸塩が混合物として含まれる、項１０又は１１に記載の３剤型透析用剤。
項１３．  前記酢酸及び酢酸塩の少なくとも一部が二酢酸アルカリ金属塩の形態で含まれる、項１０〜１２のいずれかに記載の３剤型透析用剤。
項１４．  前記二酢酸アルカリ金属塩が、二酢酸ナトリウム及び／又は二酢酸カリウムである、項１３に記載の３剤型透析用剤。
項１５．  前記有機酸塩が、乳酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、及びコハク酸ナトリウムよりなる群から選択される少なくとも１種である、項９に記載の３剤型透析用剤。
項１６．  前記有機酸が、乳酸、グルコン酸、グルコノデルタラクトン、クエン酸、リンゴ酸、及びコハク酸よりなる群から選択される少なくとも１種である、項９に記載の３剤型透析用剤。
項１７．  前記Ａ剤が、酢酸及び酢酸塩の混合物を含む第１原料と、酢酸及び酢酸塩以外の生理的に利用可能な電解質を含む組成物を含む第２原料を含み、
前記Ａ剤中の酢酸塩の全てが前記第１原料に含まれ、又は透析用Ａ剤中の酢酸塩の一部が前記第２原料にも含まれ、且つ
ブドウ糖が前記第２原料の組成物に含まれる、及び／又は第１原料と第２原料とは別にブドウ糖を含む第３原料が含まれる、
項１０〜１６のいずれかに記載の３剤型透析用剤。
項１８．  前記第２原料に、電解質として、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムを含む、項１７に記載の３剤型透析用剤。
項１９．  前記第２原料に、電解質として、更に酢酸塩以外の有機酸塩が含まれる、項１７又は１８に記載の３剤型透析用剤。
項２０．  前記Ｓ剤、Ｂ剤、及びＡ剤が、透湿度が０．５ｇ／ｍ2・２４ｈ以下の包装容器に収容されてなる、項１０〜１９のいずれかに記載の３剤型透析用剤。
項２１．  前記Ｓ剤、Ｂ剤、及びＡ剤が、包装容器に、乾燥剤と共に収容されてなる、項１０〜２０のいずれかに記載の３剤型透析用剤。
項２２．  用時にＳ剤、Ｂ剤、及びＡ剤の添加量を調節することによって透析液中の重炭酸イオン濃度及び／又はナトリウム濃度を変化させて使用される、項１〜２１のいずれか記載の３剤型透析用剤。
【発明の効果】
【００３４】
本発明の３剤型透析用剤は、総酢酸イオン濃度が６ｍＥｑ／Ｌ未満になるように重炭酸透析液を調製できるので、透析時の血圧低下等の症状発現を抑制でき、安全性を格段に向上させることが可能になっており、更には透析液中でイオン化カルシウム濃度が低下するのを効果的に抑制することもできる。また、本発明の３剤型透析用剤におけるＡ剤は、ブドウ糖等の他の含有成分の安定性の向上、及び酢酸臭の低減が図られており、更には透析液調製装置や透析装置の腐食も抑制できるので、品質の向上、医療現場での使用環境の改善等が図られ、医療現場での操作性が格段に向上している。
【００３５】
とりわけ、本発明の３剤型透析用剤におけるＡ剤について、透析液中の総酢酸イオン濃度が２〜５ｍＥｑ／Ｌとなるように設定し、且つ酢酸：酢酸塩のモル比を１：１〜１．５程度に設定することにより、固体状Ａ剤を水に溶解して得られたＡ液（濃縮液）のｐＨ又は液体状Ａ剤のｐＨを４．４付近にすることができ、より一層、臨床的に安全で、且つ製造及び品質的にも安定性に優れた３剤型透析用剤を提供することが可能になる。
【００３６】
このように、本発明によれば、総酢酸イオン濃度が６ｍＥｑ／Ｌ未満になるように重炭酸透析液を調製でき、従来の透析用剤よりも、臨床的に有用で且つ保存性やハンドリングの点でも優れた３剤型透析用剤を提供できる。
【００３７】
また、本発明によれば、特許文献７のように透析液の調製時に必要に応じて、Ｓ剤、Ｂ剤、及びＡ剤の添加量を調節することによって透析液中の重炭酸イオン濃度及び／又はナトリウム濃度を自在に変化させることもできる。例えば、本発明によれば、透析液中のカリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン等の微量金属イオン濃度を一定に維持しつつ、重炭酸イオン濃度を自在に変化させるとともにｐＨを至適範囲に制御できるので、患者の病態に適合した代謝性アシドーシスの是正が可能になる。そのため、本発明は、透析患者の死亡や入院リスクを低減させることができ、今後の透析治療において極めて有用である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本明細書において、数値範囲を示す「〜」の表示は、その左側に付している数値以上且つその右側に付している数値以下であることを示し、例えば数値範囲「Ｘ〜Ｙ」の表記はＸ以上Ｙ以下であることを意味する。
【００３９】
本発明は、重炭酸透析液を調製するための３剤型透析用剤であり、塩化ナトリウムを含むＳ剤と、重炭酸ナトリウムを含むＢ剤と、塩化ナトリウム及び重炭酸ナトリウム以外の電解質成分を含むＡ剤を含み、当該Ａ剤が、酢酸及び酢酸塩を含み、且つ酢酸：酢酸塩のモル比が１：０．５〜２であり、総酢酸イオンが２ｍＥｑ／Ｌ以上６ｍＥｑ／Ｌ未満である透析液の調製に使用されることを特徴とする。以下、本発明の３剤型透析用剤について詳述する。
【００４０】
Ｓ剤
Ｓ剤には、塩化ナトリウムが含まれる。Ｓ剤には、塩化ナトリウム以外の電解質成分が含まれていないことが望ましく、含有成分が実質的に塩化ナトリウムのみからなるものが好適である。Ｓ剤は、固形状又は水溶液のいずれの形態で提供されてもよいが、輸送や保管の容易性の観点から、固形状であることが望ましい。固形状のＳ剤の形状としては、具体的には、粉末剤、顆粒剤等が挙げられる。本明細書において、固形状のＳ剤を「固形Ｓ剤」、水溶液のＳ剤を「液状Ｓ剤」と表記することもある。
【００４１】
液状Ｓ剤を採用する場合、液状Ｓ剤に含まれる塩化ナトリウムの含量については、例えば８〜３２ｇ／１００ｍｌ、好ましくは２６〜３２ｇ／１００ｍｌ、更に好ましくは３０〜３１ｇ／１００ｍｌが挙げられる。
【００４２】
Ｓ剤を流通時に収容する包装容器については、特に制限されないが、例えば、Ａ剤を収容する包装容器と同様のものが挙げられる。
【００４３】
Ｂ剤
Ｂ剤には、重炭酸ナトリウムが含まれる。Ｂ剤には、重炭酸ナトリウム以外の電解質成分が含まれていないことが望ましく、含有成分が実質的に重炭酸ナトリウムのみからなるものが好適である。Ｂ剤も、Ｓ剤と同様に、固形状又は水溶液のいずれの形態で提供されてもよいが、輸送や保管の容易性の観点から、固形状であることが望ましい。固形状のＢ剤の形状としては、具体的には、粉末剤、顆粒剤等が挙げられる。本明細書において、固形状のＢ剤を「固形Ｂ剤」、水溶液のＢ剤を「液状Ｂ剤」と表記することもある。
【００４４】
液状Ｂ剤を採用する場合、液状Ｂ剤に含まれる重炭酸ナトリウムの含量は、最終的に得られる透析液において所望の重炭酸イオン濃度を充足させ得る量であればよいが、例えば７〜１２ｇ／１００ｍｌ、好ましくは８〜１２ｇ／１００ｍｌ、更に好ましくは９〜１１ｇ／１００ｍｌが挙げられる。
【００４５】
Ｂ剤を流通時に収容する包装容器については、特に制限されないが、例えば、Ａ剤を収容する包装容器と同様のものが挙げられる。
【００４６】
Ａ剤
Ａ剤には、塩化ナトリウム及び重炭酸ナトリウム以外の電解質成分が含まれる。また、当該Ａ剤には、電解質成分として、少なくとも酢酸及び酢酸塩が含まれ、且つ酢酸：酢酸塩のモル比が１：０．５〜２である。
【００４７】
Ａ剤に含まれる酢酸は氷酢酸であってもよい。また、Ａ剤に含まれる酢酸塩としては、透析液の成分として許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸マグネシウム等が挙げられる。これらの酢酸塩の中でも、長年の使用実績による安全性、コストの観点から、好ましくは酢酸ナトリウムが挙げられる。また、これらの酢酸塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４８】
また、Ａ剤が固体状である場合、含まれる酢酸及び酢酸塩は、その少なくとも一部が二酢酸アルカリ金属塩の形態であってもよい。二酢酸アルカリ金属塩とは、酢酸アルカリ金属塩１モルと酢酸１モルが複合化した複合体（ＭＨ（Ｃ2Ｈ3Ｏ2）2；Ｍはアルカリ金属原子を示す）であり、二酢酸アルカリ金属塩１モルからは、酢酸塩（酢酸アルカリ金属塩）１モルと酢酸１モルが供給されることになる。二酢酸アルカリ金属塩としては、具体的には、二酢酸ナトリウム、二酢酸カリウム等が挙げられる。これらの二酢酸アルカリ金属塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。二酢酸アルカリ金属塩の中でも、好ましくは二酢酸ナトリウムが挙げられる。
【００４９】
Ａ剤は、酢酸及び酢酸塩を、酢酸：酢酸塩のモル比が１：０．５〜２を充足するように含有する。このようなモル比を充足することによって、透析液中の総酢酸イオン濃度を６ｍＥｑ／Ｌ未満に設定しても、固体状Ａ剤を水に溶解して得られたＡ液（濃縮液）のｐＨ又は液体状Ａ剤のｐＨを３．９〜４．７程度に調製することができ、透析液調製装置や透析装置の腐食を抑制することが可能になる。更に、このようなモル比を充足することによって、Ａ剤の保存安定性を高め、更には酢酸臭の低減を図ることも可能になる。
【００５０】
Ａ剤における酢酸と酢酸塩の比率としては、透析用Ａ剤の保存安定性の向上、酢酸臭の低減、及び透析液調製装置や透析装置の腐食を抑制等の作用をより一層効果的に発揮させるという観点から、酢酸：酢酸塩のモル比が、好ましくは１：０．７５〜１．７５、より好ましくは１：０．７５〜１．５、更に好ましくは１：１〜１．５、特に好ましくは１：１〜１．２５が挙げられる。ここで、前述するように、二酢酸アルカリ金属塩は、酢酸１モルと酢酸アルカリ金属塩１モルの複合体であるので、酢酸及び酢酸塩の少なくとも一部として二酢酸アルカリ金属塩を使用する場合であれば、二酢酸アルカリ金属塩１モルに由来する酢酸と酢酸塩は、各々１モルとして計算される。即ち、例えば、酢酸及び酢酸塩が二酢酸アルカリ金属塩のみからなる場合には、酢酸：酢酸塩のモル比は１：１になる。また、例えば、酢酸及び酢酸塩が、二酢酸アルカリ金属塩Ｘモル、酢酸Ｙモル、及び酢酸塩Ｚモルからなる場合には、酢酸：酢酸塩のモル比は１：（Ｘ＋Ｚ）／（Ｘ＋Ｙ）になる。
【００５１】
Ａ剤に含まれる酢酸と酢酸塩の含量については、固体状又は液体状であるかに応じて適宜設定すればよいが、通常、最終的に調製される透析液中の総酢酸イオン含量が２ｍＥｑ／Ｌ以上６ｍＥｑ／Ｌ未満、好ましくは２ｍＥｑ／Ｌ以上５．５ｍＥｑ／Ｌ以下、更に好ましくは２ｍＥｑ／Ｌ以上５ｍＥｑ／Ｌ以下となるように設定される。このように、本発明の透析用Ａ剤によれば、従来の透析用剤では実現できていないレベルにまで透析液中の総酢酸イオン含量を低く設定できるので、透析時に酢酸イオンによって誘発される血圧低下等の症状発現を抑制でき、安全性を格段に向上させることが可能になる。
【００５２】
また、Ａ剤には、酢酸及び酢酸塩以外に、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、塩化物イオン、クエン酸イオン、乳酸イオン、グルコン酸イオン、コハク酸イオン、リンゴ酸イオン等の供給源になる電解質成分が１種又は２種以上含まれていてもよい。Ａ剤に含まれる電解質成分（酢酸及び酢酸塩以外）として、少なくとも塩化物イオン、マグネシウムイオン及びカルシウムイオンの供給源になるものが含まれていることが好ましく、これらに加えてカリウムイオンの供給源になるものが更に含まれていることがより好ましい。
【００５３】
マグネシウムイオンの供給源としては、マグネシウム塩が挙げられる。Ａ剤に使用されるマグネシウム塩については、透析液の成分として許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、塩化マグネシウム、乳酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、リンゴ酸マグネシウム等が挙げられる。これらのマグネシウム塩の中でも、塩化マグネシウムは、水に対する溶解度が高いため、マグネシウムの供給源として好適に使用される。これらのマグネシウム塩は、水和物の形態であってもよく、また水和物を乾燥により脱水させた形態であってもよい。また、これらのマグネシウム塩は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００５４】
カルシウムイオンの供給源としては、カルシウム塩が挙げられる。Ａ剤に使用されるカルシウム塩としては、透析液の成分として許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、コハク酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム等が挙げられる。これらのカルシウム塩の中でも、塩化カルシウムは、水に対する溶解度が高いため、カルシウムの供給源として好適に使用される。これらのカルシウム塩は、水和物の形態であってもよく、また水和物を乾燥により脱水させた形態であってもよい。また、これらのカルシウム塩は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００５５】
ナトリウムイオンの供給源としては、ナトリウム塩が挙げられる。酢酸塩として酢酸ナトリウムを使用する場合には、当該酢酸ナトリウムがナトリウムイオンの供給源となるが、酢酸ナトリウム以外のナトリウム塩も使用することによって、ナトリウムイオンを補充し、透析液に所望のナトリウムイオン濃度を備えさせることができる。ナトリウム塩は、透析液の成分として許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム等が挙げられる。これらのナトリウム塩は、水和物の形態であってもよい。また、これらのナトリウム塩は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００５６】
カリウムイオンの供給源としては、カリウム塩が挙げられる。Ａ剤に配合されるカリウム塩についても、透析液の成分として許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、塩化カリウム、乳酸カリウム、クエン酸カリウム、グルコン酸カリウム、コハク酸カリウム、リンゴ酸カリウム等が挙げられる。これらのカリウム塩の中でも、塩化カリウムは、塩化物イオンが最も生理的な物質であるため、カリウムの供給源として好適に使用される。これらのカリウム塩は、水和物の形態であってもよい。また、これらのカリウム塩は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００５７】
塩化物イオンの供給源としては、塩化物塩が挙げられる。Ａ剤に配合される塩化物塩についても、透析液の成分として許容されるものである限り、特に制限されないが、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム等が挙げられる。これらの塩化物塩は、水に対する溶解度が高く、しかもカリウム、マグネシウム、又はカリウムの供給源としての役割も果たし得るので、好適に使用される。これらの塩化物塩は、水和物の形態であってもよい。また、これらの塩化物塩は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、ｐＨ調節剤としての役割も果たす塩酸を塩化物イオンの供給源として用いることもできる。
【００５８】
前述するように、Ａ剤に配合される各電解質成分は水和物の形態であってもよいが、より一層効果的に酢酸臭の低減、及び保存安定性の向上を図るという観点から、無水物の形態であることが好ましい。
【００５９】
Ａ剤に配合される電解質成分の種類と組み合わせについては、最終的に調製される透析液に含有させる各イオンの組成に応じて適宜設定されるが、Ａ剤に含まれる電解質成分（酢酸及び酢酸塩以外）の好適な例として、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、及び塩化カリウムの組み合わせが挙げられる。また、電解質成分として、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、及び塩化カリウムを組み合わせて使用する場合、更に有機酸塩（酢酸塩以外）を含んでいてもよい。このような有機酸塩としては、例えば、乳酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム等が挙げられる。これらの有機酸塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００６０】
Ａ剤に含まれる各電解質成分の含有量は、最終的に調製される透析液に備えさせる各イオン濃度に応じて適宜設定される。具体的には、Ａ剤に含まれる電解質成分の含有量（酢酸及び酢酸塩以外）は、酢酸塩の種類とその含有量、Ｓ剤及びＢ剤に含有する電解質成分の量等を勘案し、最終的に調製される透析液が下記表２に示す各イオン濃度を満たすように、適宜設定すればよい。
【００６１】
【表２】
0005517322.tif 000003
【００６２】
なお、前記表２に示す各イオン濃度は、酢酸塩に由来する各イオンを含むものであり、Ａ剤に含まれる各電解質成分の量は、酢酸塩から供給されるイオンの量も勘案して決定される。また、Ａ剤に含まれるナトリウムの供給源となる電解質成分（酢酸ナトリウム以外）量については、透析用Ｂ剤中の炭酸水素ナトリウムから供給されるナトリウム量と、酢酸塩として酢酸ナトリウムを使用する場合には酢酸ナトリウムから供給されるナトリウム量を勘案した上で、前記表２に示すナトリウムイオン濃度を充足するように決定される。
【００６３】
例えば、Ａ剤が、酢酸及び酢酸ナトリウムを含み、且つ他の電解質成分として塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムを含む場合、透析液に含まれる各イオン濃度を前記表１に示す範囲を充足させるには、酢酸と酢酸ナトリウム合計モル数１モル当たり、塩化カリウムが０．０８〜１．５モル、好ましくは０．３〜１．２５モル；塩化マグネシウムが０〜０．５モル、好ましくは０．０５〜０．３８モル；塩化カルシウムが０．１３〜１．１３モル、好ましくは０．２５〜０．８８モルを満たす比率に設定すればよい。
【００６４】
また、Ａ剤には、前述する電解質成分の他に、患者の血糖値の維持の目的で、ブドウ糖を含んでいてもよい。Ａ剤中のブドウ糖の含有量は、最終的に調製される透析液に備えさせるブドウ糖濃度に応じて適宜設定される。具体的には、透析用Ａ剤中のブドウ糖の含有量は、最終的に調製される透析液におけるブドウ糖濃度が０〜２．５ｇ／Ｌ、好ましくは１．０〜２．０ｇ／Ｌとなるように適宜設定すればよい。
【００６５】
Ａ剤は、所定の比率で酢酸及び酢酸塩を含有することにより、最終的に調製される透析液のｐＨも適度な範囲を備えるように調整されているが、更に必要に応じて、別途、ｐＨ調節剤を含んでいてもよい。Ａ剤に使用可能なｐＨ調節剤としては、透析液の成分として許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、塩酸、乳酸、グルコン酸等の液状の酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、グルコノデルタラクトン等の固形状の酸、及びこれらのナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム塩等が挙げられる。これらのｐＨ調節剤の中でも、有機酸が好適に使用される。ｐＨ調節剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、Ａ剤に、これらのｐＨ調節剤を含有させる場合、その含有量については、後述する、固体状Ａ剤を水に溶解して得られたＡ液又は液体状Ａ剤のｐＨ、並びに最終的に得られる透析液のｐＨを充足できるように適宜設定すればよい。
【００６６】
Ａ剤の製剤形態については、特に制限されず、固体状又は液体状のいずれであってもよい。本明細書において、固形状の透析用Ａ剤を「固体状Ａ剤」、液体状の透析用Ａ剤を「液体状Ａ剤」と表記することもある。Ａ剤の製剤形態として、省スペース化、作業者の負担軽減という観点からは、好ましくは固体状Ａ剤が挙げられる。
【００６７】
固形状Ａ剤の形状については、特に制限されないが、例えば、粉末剤、顆粒剤等が挙げられる。また、固体状Ａ剤における各成分含量については、前述する透析液中の各イオン濃度を充足するように適宜設定すればよい。
【００６８】
また、液体状Ａ剤における各成分含量については、特に制限されないが、実用性を考慮すると例えば、最終的に調製される透析液中の各成分濃度の１５０〜２００倍、好ましくは１７０〜１８０倍程度に濃縮されていればよい。
【００６９】
Ａ剤は、酢酸及び酢酸塩が前述する比率を満たすことにより、固体状Ａ剤を水に溶解して得られたＡ液又は液体状Ａ剤のｐＨは４付近になるため、透析液調製装置や透析装置を腐食させることがなく、しかも臨床や製造現場における作業員や在宅透析における患者等の皮膚に触れた場合の安全性も確保されている。
【００７０】
固体状Ａ剤を水に溶解して得られたＡ液又は液体状Ａ剤のｐＨについて、より具体的には、Ａ剤を最終的に調製される透析液中の各成分濃度の１７５倍に濃縮した水溶液の状態とした場合（以下、「１７５倍濃縮Ａ剤溶液」と表記する）に、そのｐＨが通常３．９〜４．７、好ましくは４．１〜４．４、更に好ましくは４．３程度になるものが挙げられる。ここで、１７５倍濃縮Ａ剤溶液のｐＨは、２５℃にて測定される値である。
【００７１】
Ａ剤がブドウ糖を含有させる場合には、前述するｐＨ範囲を満たすことによって、その安定性を確保することも可能になっている。ブドウ糖は、一般的にはｐＨ３前後が最も安定であるとされているが（食品成分の相互作用、発行者：野間省一、５−１５頁、編集者：並木満夫、松下雪郎、１９８０年５月１日発行）、Ａ剤中にブドウ糖が含まれる場合、酢酸：酢酸塩の比率が１：０．５〜２を満たし、且つ最終的に調製される透析液の総酢酸イオン濃度が６ｍＥｑ／Ｌ以下になるように設定されていることにより、Ａ剤中でブドウ糖が極めて安定に保持されることが確認されている。
【００７２】
また、Ａ剤が、前述するｐＨ範囲を満たすことによって、酢酸臭を効果的に低減させることも可能になっている。液体状Ａ剤において、酢酸１モル当たり酢酸塩が２モルよりも多くなる場合には、酢酸臭が増大する傾向を示す。また、固体状Ａ剤においては、酢酸１モル当たり酢酸塩が０．５モルよりも少なく、ｐＨが前述する範囲を下回る場合には、酢酸臭が増大する傾向を示す。
【００７３】
Ａ剤として、特に酢酸臭の低減、ブドウ糖の保存安定性等の作用をより一層向上させて発揮させるという観点から、好ましくは、酢酸及び酢酸塩のモル比が１：０．５〜２であり、透析液としたときの総酢酸イオンが２ｍＥｑ／Ｌ以上６ｍＥｑ／Ｌ未満に設定されており、且つ１７５倍濃縮Ａ剤溶液のｐＨが３．９〜４．７であるＡ剤；より好ましくは酢酸及び酢酸塩のモル比が１：０．７５〜１．５（更に好ましくは１：１〜１．５）であり、透析液としたときの総酢酸イオンが２ｍＥｑ／Ｌ以上５．５ｍＥｑ／Ｌ以下に設定されており、且つ１７５倍濃縮Ａ剤溶液のｐＨが４．１〜４．４であるＡ剤；特に好ましくは酢酸及び酢酸塩のモル比が１：１〜１．２５であり、透析液としたときの総酢酸イオンが２ｍＥｑ／Ｌ以上５ｍＥｑ／Ｌ以下に設定されており、且つ１７５倍濃縮Ａ剤溶液のｐＨが４．３程度であるＡ剤が挙げられる。
【００７４】
Ａ剤が固体状Ａ剤である場合、その水分含量を低減させておくことによって、酢酸臭をより一層効果的に低減させ、保存安定性をより一層向上させることが可能になる。
【００７５】
Ａ剤の製造方法については、特に制限されず、その製剤形態に応じて適宜設定されるが、以下に、固体状Ａ剤と液体状Ａ剤に分けて、好適な製造方法について説明する。
【００７６】
固体状Ａ剤の好適な製造方法としては、酢酸と酢酸塩を混合する第１工程、及び第１工程で得られた混合物を他の配合成分と混合する第２工程を経て製造する方法が挙げられる。
【００７７】
前記第１工程において、酢酸と酢酸塩の混合物（以下、第１原料と表記することもある）を予め調製することによって、最終的に得られる固体状Ａ剤の酢酸臭を大幅に軽減することが可能になる。とりわけ無水酢酸ナトリウムを用いた場合に、より効果的に酢酸臭の抑制が可能になるので、固体状Ａ剤の製造において、酢酸として氷酢酸を使用し、酢酸塩として無水酢酸ナトリウムを使用することが好ましい。
【００７８】
また、固体状Ａ剤に含まれる酢酸塩の全量を第１工程における混合物の調製に供してもよく、また、固体状Ａ剤に含まれる酢酸塩の一部を第１工程における混合物の調製に供し、残部の酢酸塩は第２工程において混合してもよい。固体状Ａ剤に含まれる酢酸塩の内、第１工程に供される酢酸塩の量については、特に制限されないが、例えば、固体状Ａ剤に含まれる酢酸塩の総量１００重量部当たり、第１工程に供される酢酸塩の量が通常２０〜１００重量部、好ましくは５０〜１００重量部が挙げられる。
【００７９】
更に、固体状Ａ剤に含まれる酢酸の全量を第１工程における混合物の調製に供してもよく、また、固体状Ａ剤に含まれる酢酸の一部を第１工程における混合物の調製に供し、残部の酢酸は第２工程において混合してもよい。固体状Ａ剤に含まれる酢酸は第１工程に供される量が多い程、酢酸臭をより一層効果的に低減させることができ、固体状Ａ剤に含まれる酢酸全量が第１工程に供されることが好ましい。固体状Ａ剤に含まれる酢酸の内、第１工程に供される酢酸の量としては、具体的には、固体状Ａ剤に含まれる酢酸の総量１００重量部当たり、第１工程に供される酢酸の量が通常５０〜１００重量部、好ましくは７５〜１００重量部、更に好ましくは１００重量部が挙げられる。
【００８０】
第１工程において、酢酸と酢酸塩の混合方法については特に制限されないが、酢酸臭をより一層効果的に低減させるという観点からは、加熱混合、乾燥、送風、減圧処理等の低水分状態で混合する方法が好適である。
【００８１】
第１工程で得られる混合物は水分含量が少なく低湿度環境では、酢酸臭を僅かにしか発しないが、水分含量が多い場合や高湿度環境では強い酢酸臭を発する傾向があるので、製造工程における当該混合物の含有水分量や保管時の湿度を下げることによって、酢酸臭をより一層抑制することが可能になる。例えば、酢酸ナトリウムを５０〜１５０℃程度に加熱して含有水分量を十分に低くし、氷酢酸にはモレキュラーシーブスなどの水分吸着剤を添加することによって含有水分を除去することもできる。これらを６０％ＲＨ以下、好ましくは５０％ＲＨ以下、更に好ましくは４０％ＲＨ以下（ともに２５℃の場合）の条件下で混合することによって、酢酸臭の少ない混合物を得ることが可能となる。また、混合時に３０〜９０℃に加温したり、絶対湿度の低い、例えば１．５ｇ／ｍ3以下の乾燥空気を送風したり、減圧したりする等、余分な水分を除去する手段を用いることによって、或いは混合後、密閉容器内で一時的に保存、又は必要に応じて加温したりすることで更に酢酸臭の抑制効果を向上させることができる。
【００８２】
前記第２工程では、第１工程で得られた第１原料を他の配合成分と混合することにより、固体状Ａ剤を調製する。本第２工程における第１工程で得られた混合物と他の配合成分の混合は、単純混合であってもよく、また撹拌造粒、流動層造粒、転動流動層造粒、加圧造粒等の乾式及び湿式造粒法を用いて行ってもよい。
【００８３】
前記第２工程において、混合される他の配合成分は、それぞれ個別に前記第１原料と混合されてもよく、また混合される他の配合成分の一部又は全部を含む組成物を予め調製し、当該組成物を前記第１原料と混合してもよい。好ましくは、酢酸と酢酸塩以外の電解質成分と必要に応じて酢酸塩を含む組成物（以下、第２原料と表記することもある）を予め調製し、これを前記第１原料と混合する方法が挙げられる。本発明の透析用Ａ剤に有機酸塩を含有させる場合には、当該有機酸塩は、前記第２原料中に含有させておくことが好ましい。また、本発明の透析用Ａ剤にブドウ糖を含有させる場合には、当該ブドウ糖は、前記第２原料に含有させてもよく、また第１原料及び第２原料とは別に、第３原料として前記第１原料及び第２原料と共に混合してもよい。更に、ブドウ糖は、一部を前記第２原料に含有させ、残部を第３原料として混合してもよい。更に、酢酸の一部を第２工程で混合する場合には、酢酸は、前記第２原料中に混合してもよいが、別途、前記第１原料及び第２原料、必要に応じて混合される第３原料とは別に、第４原料として混合してもよい。また、酢酸以外の有機酸についても、前記第２原料、第３原料、及び第４原料のいずれか少なくとも１つに含有させてもよく、またこれらとは別に、第５原料として混合してもよい。
【００８４】
また、前記第２原料として第２工程に供される組成物は、各電解質成分の混合物の状態であればよいが、造粒物の状態であることが好ましい。造粒物の状態の第２原料を製造する方法については、特に制限されないが、例えば、電解質成分として塩化カリウム、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムを含む造粒物(第２原料)を製造する場合であれば、塩化カリウムに対して、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムの少なくとも一部を水溶液として、必要に応じて残部を粉末として添加し、５０〜９０℃で加温混合後、必要に応じて他の配合成分（有機酸塩やブドウ糖等）を加えて、さらに加温混合することにより造粒物を形成する方法が挙げられる。また、当該造粒物の形成において、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムの水溶液を添加する代わりに、粉末状の塩化カルシウム及び塩化マグネシウムを添加し、その前若しくは後に適量の水を添加してもよい。但し、どのような造粒操作を経たとしても造粒物は十分に乾燥されておくことが好ましい。また、無水物である塩化マグネシウム及び塩化カルシウムを使用してもよく、更にはそれらの水和物を乾燥により脱水したものを用いてもよい。
【００８５】
第２工程の好適な具体例として、第１原料（酢酸と酢酸塩の混合物）と、第２原料（酢酸と酢酸塩以外の電解質を含む組成物）と、必要に応じて第３原料（ブドウ糖）と、必要に応じて第４原料（酢酸）と、必要に応じて第５原料（酢酸以外の有機酸）を、低湿度下（６０％ＲＨ以下、好ましくは５０％ＲＨ以下、更に好ましくは４０％ＲＨ以下（ともに２５℃の場合））で混合する方法が挙げられる。第２工程における混合時には、前記第１工程と同様に、３０〜９０℃に加温したり、絶対湿度の低い乾燥空気を送風したり、減圧したりする等、余分な水分を除去する手段を用いることによって、より一層酢酸臭の抑制効果を高めることができる。また、製造される固体状Ａ剤の酢酸臭をより一層低減させるという観点から、第１原料、第２原料、並びに必要に応じて添加される第３原料等は、水分含量が低い状態にしておくことが好ましい。このように水分含量を低減させる方法としては、例えば、第２工程の混合に供される各原料を予め９０〜１４０℃で乾燥し、絶対湿度１．５ｇ／ｍ3以下の冷風により冷却する方法が挙げられる。
【００８６】
また、前述するように、二酢酸アルカリ金属塩は、酢酸と酢酸塩の複合体であるので、前記第１原料となる酢酸と酢酸塩の混合物として二酢酸アルカリ金属塩を用いてもよい。また、二酢酸アルカリ金属塩は、市販品であっても、また公知の製法で得られたもの（例えば、酢酸とアルカリ金属水酸化物との反応物、酢酸とアルカリ金属炭酸塩との反応物、酢酸アルカリ金属に酢酸を含浸させたもの等）であってもよい。
【００８７】
斯して製造される固体状Ａ剤は、必要に応じて乾燥処理に供した後に包装容器に収容して提供される。固体状Ａ剤の包装に使用される包装容器としては、例えば、フレキシブルバッグやハードボトルが使用される。当該包装容器として、具体的には、シリカ蒸着ラミネート袋やアルミ蒸着ラミネート袋、酸化アルミ蒸着ラミネート袋、アルミラミネート袋、ポリエチレン製ハードボトル等が挙げられる。とりわけ、アルミニウム箔等の金属箔が用いられている包装袋（アルミラミネート袋等）は、透湿度を低くでき、酢酸の揮発及び環境からの吸湿をより効果的に抑制できる。また、これらの包装容器の透湿度については、酢酸臭をより一層有効に低減させるという観点から、好ましくは０．５ｇ／ｍ2・２４ｈ（４０℃、９０％ＲＨ）以下、更に好ましくは０．２ｇ／ｍ2・２４ｈ（４０℃、９０％ＲＨ）以下が挙げられる。当該透湿度は、ＪＩＳ Ｚ０２０８  防湿包装材料の透湿度試験方法（カップ法）に規定の測定方法に準拠して測定される値である。
【００８８】
更に、包装容器に収容される固体状Ａ剤の水分含量をより効果的に低減させるために、包装容器内には、固体状Ａ剤と共に、乾燥剤を収容してもよい。乾燥剤としては、特に制限されないが、例えば、ゼオライト、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、シリカゲル、アルミナ等が挙げられる。包装容器に乾燥剤を収容する場合、これら物質が容器を構成するプラスチックの一部（例えば、ポリエチレン層）に配合された容器を用いてもよいし、包装容器内に乾燥剤を収納できるスペース（別室）を設けてもよい。また乾燥剤を不織布等に入れた状態で、固体状Ａ剤に混入しないようにして包装容器に収容してもよい。
【００８９】
液体状Ａ剤は、酢酸、酢酸塩、他の電解質、必要に応じてブドウ糖を所定量はかり取り、水に混合して溶解させることにより調製される。また、前述する固体状Ａ剤の所定量を水に溶解させることにより調製することもできる。また、各配合成分を水に溶解させた後に、必要に応じて濾過等の処理に供してもよい。
【００９０】
斯して調製された液体状Ａ剤は、包装容器に収容して提供される。液体状Ａ剤の包装に使用される包装容器としては、例えばポリエチレンボトル等のプラスチック容器が挙げられる。
【００９１】
透析液の調製
前記Ｓ剤、Ｂ剤、Ａ剤、及び必要に応じて水を所望量添加・混合する工程を経て、透析液が調製される。
【００９２】
発明の透析用剤を用いた透析液の調製において、水は、最終的に得られる透析液の各成分濃度を調整するために、必要に応じて添加される。本発明の３剤型透析用剤から透析液を調製する際に使用される水としては、薬学的に許容される程度に精製されたものであればよく、具体的には、日本薬局方に規定する精製水と品質的に合致するものであればよい。例えば、透析液の調製に使用される水としては、水道水や地下水を、活性炭処理や軟水化処理等で前処理した後に、逆浸透膜ろ過、蒸留、超ろ過等で精製処理したものが挙げられる。また、透析液を調製する際に使用される水は、市販されている精製水や蒸留水であってもよい。
【００９３】
また、本発明の３剤型透析用剤によって調製される透析液のｐＨについては、透析液として許容される範囲を充足する限り、特に制限されないが、透析患者の過剰なアシドーシス是正の危険性を避けるという観点から、好ましくは７．２〜７．６、更に好ましくは７．３〜７．５、特に好ましくは７．３〜７．４が挙げられる。本発明で使用されるＡ剤は、重炭酸の緩衝作用に加え、酢酸と酢酸塩の供給源が特定の組成を満たすことにより備わる酢酸−酢酸塩の緩衝作用で、前記範囲のｐＨの透析液を調製可能に設定されている。
【００９４】
本発明の３剤型透析用剤によって調製される透析液の重炭酸イオン濃度については、例えば、２０〜４０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは２５〜３５ｍＥｑ／Ｌ、更に好ましくは２７〜３３ｍＥｑ／Ｌの範囲内に設定される。また、本発明の３剤型透析用剤によって調製される透析液の総酢酸イオン濃度、その他のイオン濃度については、前述する通りである。
【００９５】
本発明の３剤型透析用剤は、重炭酸イオンと共に他の各イオン濃度が経時的に一定に保持された透析液（イオン濃度一定型）を調製することもでき、またカリウム、カルシウム、マグネシウム等のイオン濃度を一定に維持しながら、重炭酸イオン濃度及び／又はナトリウムイオンを自在に変化させた透析液（イオン濃度変動型）を調製することもできる。
【００９６】
イオン濃度一定型の透析液の調製
イオン濃度一定型の透析液の調製は、最終的に得られる透析液の全量に対して、Ｓ剤、Ｂ剤、Ａ剤、及び必要に応じて添加する水の各添加量を一定にして、一括で、或いは断続的又は連続的にこれらを混合することにより行われる。また、イオン濃度一定型の透析液を調製する場合、前記Ｓ剤、Ｂ剤、及びＡ剤は、任意の順で混合すればよい。例えば、Ｓ剤とＡ剤を同時に溶解して予め濃厚Ａ液を調製することにより、当該濃厚Ａ液とＢ剤からなる一般的な２剤型透析剤として、イオン濃度一定型の透析液の調製に使用することもできる。
【００９７】
イオン濃度変動型の透析液の調製
イオン濃度変動型の透析液の調製は、Ｓ剤、Ｂ剤、及びＡ剤の添加量を適宜調節することによって行われる。例えば、最終的に得られる透析液の全量に対してＡ剤の添加量の割合を一定に維持しつつ、Ｂ剤の添加量を調節することにより、透析液中のカリウム、カルシウム、マグネシウム等の微量金属イオン濃度を一定に維持しながら、重炭酸イオン濃度を自在に変化させることもできる。また、最終的に得られる透析液の全量に対してＡ剤の添加量の割合を一定に維持しつつ、Ｓ剤の添加量を調節することにより、透析液中の微量金属イオン濃度を一定に維持しながら、ナトリウムイオン濃度を自在に変化させることもできる。更に、最終的に得られる透析液の全量に対してＡ剤の添加量の割合を一定に維持しつつ、Ｓ剤及びＢ剤の添加量を調節することにより、透析液中の微量金属イオン濃度を一定に維持しながら、重炭酸イオン濃度とナトリウムイオン濃度の双方を変化させたり、一方を一定に維持しつつ他方を変化させたりすることもできる。
【００９８】
具体的には、透析液中の重炭酸イオン濃度は、前述する範囲内で、患者の病態に応じて個々に設定することができ、例えば、一定値に設定してもよく、透析中に前述する範囲内で変化するように設定してもよい。ここでいう患者の病態には、患者の代謝性アシドーシスの程度や栄養状態、透析中における容態等が含まれる。
【００９９】
透析液中の重炭酸イオンの濃度を透析中に変化させる例としては、例えば以下の(1)〜(8)の態様が挙げられる。
(1)透析処置の開始時から終了時にかけて重炭酸イオン濃度を低下させる。
(2)透析処置の開始時から終了時にかけて重炭酸イオン濃度を上昇させる。
(3)透析処置の開始時から途中まで重炭酸イオン濃度を低下させ、その後、終了時まで重炭酸イオン濃度を一定に維持する。
(4)透析処置の開始時から途中まで重炭酸イオン濃度を上昇させ、その後、終了時まで重炭酸イオン濃度を一定に維持する。
(5)透析処置の開始時から途中まで重炭酸イオン濃度を一定に維持し、その後、終了時まで重炭酸イオン濃度を上昇させる。
(6)透析処置の開始時から途中まで重炭酸イオン濃度を一定に維持し、その後、終了時まで重炭酸イオン濃度を低下させる。
(7)透析処置の開始時から途中まで重炭酸イオン濃度を低下させ、その後、終了時まで重炭酸イオン濃度を上昇させる。
(8)透析処置の開始時から途中まで重炭酸イオン濃度を上昇させ、その後、終了時まで重炭酸イオン濃度を低下させる。
これらの重炭酸イオン濃度を変動させる態様はあくまで例示であり、患者の病状や生理状態に応じて、上記(1)〜(8)以外の態様で、透析中に重炭酸イオン濃度を連続的に、段階的に、間欠的に、反復的に変化させ得ることはいうまでもない。
【０１００】
また、透析液中のナトリウムイオン濃度は、前述する範囲内で、個々の患者の病態や透析中における容態に応じて一定値に設定したり、前述する範囲内で透析中に変化するように設定してもよい。
【０１０１】
例えば、低血圧患者や糖尿病などの溢水状態になりやすい患者に対しては、現在広く使われている透析液のナトリウムイオン濃度（１４０ｍＥｑ／Ｌ）で十分な除水をする事が困難な場合がある。このような患者に対しては、ナトリウム濃度を１４５〜１６０ｍＥｑ／Ｌ程度とする高ナトリウム透析液を用いる場合がある。高ナトリウム透析により、血漿浸透圧を上げることで細胞内の水分を効率よく血中に引き出し、循環血漿量の増加させるために透析中の血圧低下防止に有用であると考えられるが、口渇により透析間の体重増加量の増大が問題となるため、透析開始当初のナトリウムイオン濃度を高く設定し、以後段階的にナトリウムイオン濃度を減少させていく方法や、高ナトリウム濃度と正ナトリウム濃度又は低ナトリウム濃度を一定時間ごとで交互に切り替える方法等、患者に応じたナトリウムイオン濃度に変動させることができ、且つ重炭酸イオン濃度も同時に変動させることもできることが、より患者にとって好ましい。
【０１０２】
３剤型透析用剤を用いてイオン濃度変動型の透析液を調製するための条件については特許文献７において詳細に開示されており、本発明の３剤型透析用剤を用いてイオン濃度変動型の透析液を調製するための詳細条件は、特許文献７の開示内容を参考にして適宜設定すればよい。
【０１０３】
本発明の３剤型透析用剤を用いた透析液の調製は、Ｂ剤、Ｓ剤、Ａ剤、及び必要に応じて添加される水を、所定の比率で混合できる透析液調製装置を利用して行うことができる。また、透析液中の重炭酸イオン濃度を経時的に変化させる場合には、Ｂ剤の添加量を制御する手段や、Ｓ剤とＢ剤の添加量の比率を制御する手段を有する透析液調製装置を利用すればよく、このような透析装置については特許文献７に示されており、公知である。
【実施例】
【０１０４】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。但し、本発明は以下の実施例に限定して解釈されるものではない。
【０１０５】
試験例１
(1)液体状Ａ剤の調製
塩化カリウム２．６１ｇ、塩化カルシウム水和物３．８６ｇ、塩化マグネシウム水和物１．７８ｇ、ブドウ糖１７．５０ｇ、氷酢酸（表３に示す所定量）、及び無水酢酸ナトリウム（表３に示す所定量）を水に溶かし、総量を１００ｍＬにした透析用液体状Ａ剤を調製した。当該透析用液体状Ａ剤は、最終的に調製される透析液中の各成分濃度の１７５倍に濃縮した水溶液（カリウムイオン濃度が３５０ｍＥｑ／Ｌ）の状態のものである。
【０１０６】
【表３】
0005517322.tif 000004
【０１０７】
(2)液体状Ａ剤のｐＨ、揮発酢酸濃度、５−ＨＭＦ量、及び腐食性の評価
上記で得られた各液体状Ａ剤のｐＨを測定した。ｐＨはｐＨメーター（製造元：堀場製作所、型番：Ｆ−７３）を用いて液温２５℃で測定した。
【０１０８】
上記で得られた各液体状Ａ剤の揮発酢酸濃度を、以下の方法で測定した。具体的には、揮発酢酸濃度については、三角フラスコに各液体状Ａ剤を収容し、１５分間静置後に液面上部に酢酸測定用の検知管をセットし、一定量の試料気体を検知管に通気させて、検知管式気体測定器（製造元：ＧＡＳＴＥＣ、型番：ＧＶ−１００Ｓ）で測定した。
【０１０９】
また、調製直後の各液体状Ａ剤について、ブドウ糖の分解物である５−ヒドロキシメチルフルフラール（以下５−ＨＭＦと記載）量を測定した。更に、ポリエチレン製ボトルに各液体状Ａ剤を収容し、４０℃且つ相対湿度７５％ＲＨで１カ月間保存後に５−ＨＭＦ量を測定した。５−ＨＭＦ量については、０．２μｍフィルターでろ過した液について分光光度計を用いて、５−ＨＭＦの吸収波長（波長２８４ｎｍ）の吸光度を測定した。
【０１１０】
また、上記で得られた各液体状Ａ剤のステンレスに対する腐食性について、以下の方法で評価した。２００ｍＬ容の透明スチロール容器に各液体状Ａ剤１００ｍＬを入れ、更に４０ｍｍ×１００ｍｍのステンレス（ＳＵＳ３０４）プレートのほぼ半分の面積が各液体状Ａ剤に浸漬するように静置し、透明スチロール容器に蓋を載せ、室温で２カ月間放置した。保存２カ月後に、液体状Ａ剤中の鉄濃度を測定した。鉄濃度の測定は、第十六改正日本薬局方の「一般試験法  １.化学的試験法  １．１０鉄試験法」で規定されているＡ法に準じて行った。具体的な測定条件は、以下の通りである。液体状Ａ剤５ｍＬに鉄試験用酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液５ｍＬ、Ｌ−アスコルビン酸溶液（１ｇ→１００ｍＬ）２ｍＬを加え混和し、３０分間放置した。次に、２、２’−ビピリジルのエタノール（９５）溶液（０．２５ｇ→５０ｍＬ）１ｍＬを加え、水で正確に５０ｍＬとし、混和し、３０分間放置し、試料溶液とした。標準溶液には日局鉄標準液（日局０．０１ｍｇ／ｍＬ）２ｍＬを用いた。試料溶液をブランク補正した後、試料溶液及び標準溶液について、分光光度計を用いて、吸収波長（波長５２２ｎｍ）の吸光度を測定し、鉄濃度を算出した。なお、腐食性の評価はｎ＝２で測定を行い、液体状Ａ剤中の鉄濃度の平均値を算出した。
【０１１１】
得られた結果を表４に示す。表４から明らかなように、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：０．５〜２の範囲内である液体状Ａ剤（実施例１〜４）は、ｐＨが３．９以上であり、臨床現場で安全に取り扱うことができ、透析液調製装置や透析装置の腐食の心配がないものであった。一方、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：０の液体状Ａ剤（比較例１）では、ｐＨが３未満の強い酸性を示し、取扱い上の十分な安全性が確保できていなかった。
【０１１２】
酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：０．５〜２の液体状Ａ剤（実施例１〜４）は、比較例２に比し揮発酢酸濃度が低くなっており、揮発酢酸濃度を格段に低減できていた。
【０１１３】
また、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：０．５〜２の液体状Ａ剤（実施例１〜４）は、ブドウ糖の分解物である５−ＨＭＦ量が少なく、特に当該モル比が１：０．５〜１．５の場合（実施例１〜３）では５−ＨＭＦ量が格段に少なくなっており、ブドウ糖の分解が効果的に抑制できていた。従来の透析用Ａ剤（透析液中の総酢酸濃度８ｍＥｑ／Ｌ以上）においては、最終的に調製される透析液中の各成分濃度の１７５倍に濃縮した際に、輸送コストや病院内での作業性が改善できる反面、塩化ナトリウム及び重炭酸ナトリウム以外の電解質成分及びブドウ糖が高濃度に濃縮されているため、各電解質成分の影響を受けやすく、また酢酸及び酢酸塩の総量が増加すると更にその影響が強くなることによってブドウ糖の分解が促進される傾向を示すが（例えば、比較例２の結果を参照）、実施例１〜４の液体状Ａ剤では、最終的に調製される透析液中の酢酸イオン濃度が６ｍＥｑ／Ｌ未満となるように設定されており、酢酸及び酢酸塩の総量が少ないため、１７５倍に濃縮された液体状Ａ剤であっても、ブドウ糖の分解が効果的に抑制できていると考えられる。
【０１１４】
更に、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：０の液体状Ａ剤（比較例１）では、保存後の鉄濃度が高く、ステンレスプレートの腐食が進行していた。これに対して、当該モル比が１：０．５〜２の液体状Ａ剤（実施例１〜４）では、保存後の鉄濃度が低い値で維持されており、透析液調製装置や透析装置の腐食を抑制できるものであった。
【０１１５】
【表４】
0005517322.tif 000005
【０１１６】
(3) 重炭酸透析液の調製と評価
上記で得られた各透析用液体状Ａ剤２ｍＬを正確に量り、精製水を加えて３００ｍＬとし、ここに透析用Ｓ剤（塩化ナトリウム）（表５に示す所定量）、及び透析用Ｂ剤（炭酸水素ナトリウム）０．８８２ｇを添加し（透析液の重炭酸イオン濃度は３０ｍＥｑ／Ｌ）、精製水を加えて正確に３５０ｍＬとし、重炭酸透析液を調製した。得られた重炭酸透析液（実施例１〜４及び比較例１〜２の透析用液体状Ａ剤使用）には、いずれも、ナトリウムイオン１４０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン２ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン３ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン１ｍＥｑ／Ｌが含まれている。得られた重炭酸透析液のｐＨ及びイオン化カルシウム濃度を測定した。ｐＨはｐＨメーター（製造元：堀場製作所、型番：Ｆ−７３）を用いて液温２５℃で測定し、またイオン化カルシウム濃度は血液ガス分析装置ｃｏｂａｓ  ｂ１２１（製造元：ロシュ・ダイアグノスティックス）を用いて測定した。
【０１１７】
得られた重炭酸透析液における総酢酸イオン濃度、ｐＨ及びイオン化カルシウム濃度を表６に示す。実施例１〜４の透析用液体状Ａ剤を用いて調製した重炭酸透析液は、総酢酸イオン濃度が２ｍＥｑ／Ｌ以上６ｍＥｑ／Ｌ未満であって、透析液として適したｐＨを保持しており、しかも比較例２に比して、イオン化カルシウム濃度を高く維持することができた。
【０１１８】
【表５】
0005517322.tif 000006
【０１１９】
【表６】
0005517322.tif 000007
【０１２０】
試験例２
(1)固体状Ａ剤の調製
塩化カリウム２．６１ｇ、塩化カルシウム水和物３．８６ｇ、塩化マグネシウム水和物１．７８ｇ、さらに水０．５３ｇを加え混合し、１５０℃で乾燥することにより、電解質組成物を得た。前期電解質組成物とブドウ糖１７．５０ｇ、酢酸（表７に示す所定量）、二酢酸ナトリウム（表７に示す所定量）、酢酸ナトリウム（表７に示す所定量）を撹拌混合し、透析用固体状Ａ剤を得た。
【０１２１】
【表７】
0005517322.tif 000008
【０１２２】
(2)固体状Ａ剤の評価
（１７５倍濃縮Ａ剤溶液のｐＨ）
上記で得られた各固体状Ａ剤を精製水に溶解し、最終的に調製される透析液中の各成分濃度の１７５倍に濃縮した水溶液の状態にして、１７５倍濃縮Ａ剤溶液を調製した。具体的には、上記で得られた各固体状Ａ剤全量を精製水に溶解して１００ｍＬとすることにより、１７５倍濃縮Ａ剤溶液を調製した。得られた１７５倍濃縮Ａ剤溶液について、ｐＨメーター（製造元：堀場製作所、型番：Ｆ−７３）を用いて液温２５℃でｐＨを測定した。
【０１２３】
（揮発酢酸濃度及び５−ＨＭＦ量）
各固体状Ａ剤について、得られた各固体状Ａ剤全量を、ポリエチレン製の袋に収容した。更に、これを表８に示す包装袋に収容して密封し、２５℃且つ相対湿度６０％ＲＨ、及び４０℃且つ相対湿度７５％ＲＨで２カ月間保存した。
【０１２４】
【表８】
0005517322.tif 000009
【０１２５】
保存前、保存２週間後、及び保存１カ月後に、各固体状Ａ剤を収容したポリエチレン製袋内に検知管をセットし、一定量の試料気体を酢酸測定用の検知管に通気させて、検知管式気体測定器（製造元：ＧＡＳＴＥＣ、型番：ＧＶ−１００Ｓ）で揮発酢酸濃度を測定した。
【０１２６】
また、保存前、保存２週間後、及び保存１カ月後の各固体状Ａ剤を、上記で得られた各固体状Ａ剤全量を精製水に溶解して１００ｍＬとすることにより、最終的に調製される透析液中の各成分濃度の１７５倍に濃縮した１７５倍濃縮Ａ剤溶液を調製した。得られた１７５倍濃縮Ａ剤溶液の５−ＨＭＦ量を上記と同様の方法で測定した。
【０１２７】
１７５倍濃縮Ａ剤溶液のｐＨの測定結果を表９、揮発酢酸濃度の測定結果を表１０及び１１、５−ＨＭＦ量の測定結果を表１２及び１３に示す。
【０１２８】
酢酸：酢酸塩のモル比が１：０の透析用固体状Ａ剤（比較例３）から調製した１７５倍濃縮Ａ剤溶液では、ｐＨが２．２付近と低く、強い酸性であって、取扱い上の十分な安全性が確保できておらず、更には透析液調製装置や透析装置の腐食が懸念される処方になっていた。また、比較例３の透析用固体状Ａ剤では、揮発酢酸濃度も１０００ｐｐｍを超えており、臨床現場では許容できないレベルであった。また、５−ＨＭＦの吸収波長である２８４ｎｍでの吸光度が保存期間中において、他の実施例に比して高めであり、ブドウ糖が安定に保持できていなかった。更に、比較例４の透析用固体状Ａ剤においては、酢酸：酢酸塩のモル比が１：３にも拘らず、揮発酢酸濃度は９００ｐｐｍと高い値を示していた。
【０１２９】
これに対して、酢酸：酢酸塩のモル比が１：０．５〜２の範囲内である透析用固体状Ａ剤（実施例５〜８）から調製した１７５倍濃縮Ａ剤溶液では、ｐＨが３．９以上であり、臨床現場で安全に取り扱うことができ、透析液調製装置や透析装置の腐食の心配がないものであった。また、実施例５〜８の透析用固体状Ａ剤では、揮発酢酸濃度が比較例３及び４よりも低かった。更に、実施例５〜８の透析用固体状Ａ剤から調製した１７５倍濃縮Ａ剤溶液は、調製後の５−ＨＭＦの吸収波長である波長２８４ｎｍでの吸光度が、比較例３に比べると十分に低い値を示しており、ブドウ糖の分解が十分に抑制できていた。中でも、実施例６〜８（酢酸：酢酸塩＝１：１〜２）では、揮発酢酸濃度と波長２８４ｎｍでの吸光度が顕著に低い値を示していた。
【０１３０】
【表９】
0005517322.tif 000010
【０１３１】
【表１０】
0005517322.tif 000011
【０１３２】
【表１１】
0005517322.tif 000012
【０１３３】
【表１２】
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【０１３４】
【表１３】
0005517322.tif 000014
【０１３５】
(3)透析液の調製
前記で調製した１７５倍濃縮Ａ剤溶液２ｍＬを正確に量り、精製水を加えて約３００ｍＬとし、ここに透析用Ｓ剤（塩化ナトリウム）（表１４に示す所定量）、及び透析用Ｂ剤（炭酸水素ナトリウム）０．８８２ｇを添加し（透析液の重炭酸イオン濃度は３０ｍＥｑ／Ｌ）、精製水を加えて正確に３５０ｍＬとし、重炭酸透析液を調製した。得られた重炭酸透析液（実施例５〜８及び比較例３〜４の固体状Ａ剤を使用）には、いずれも、ナトリウムイオン１４０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン２ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン３ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン１ｍＥｑ／Ｌが含まれている。
【０１３６】
【表１４】
0005517322.tif 000015
【０１３７】
また、得られた重炭酸透析液（実施例５〜８及び比較例３〜４の固体状Ａ剤を使用）に含まれる総酢酸イオン濃度は表１５の通りであり、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：０．５〜２の固体状Ａ剤を使用して調製された重炭酸透析液は、総酢酸イオン濃度が２ｍＥｑ／Ｌ以上６ｍＥｑ／Ｌ未満の範囲を充足できることが確認された。
【０１３８】
【表１５】
0005517322.tif 000016
【０１３９】
試験例３
(1)固体状Ａ剤の調製
（実施例９）
塩化カリウム２．６１ｇ、塩化カルシウム水和物３．８６ｇ、塩化マグネシウム水和物１．７８ｇ、さらに水０．５３ｇを加え混合し、１５０℃で乾燥することにより、電解質組成物を得た。また別に氷酢酸０．１０５ｋｇと無水酢酸ナトリウム０．１４４ｋｇを混合し、酢酸及び酢酸ナトリウムの混合物を得た。前期電解質組成物とブドウ糖１７．５０ｇ、二酢酸ナトリウム３．４８ｇ、酢酸及び酢酸ナトリウム混合物１．４９ｇを撹拌混合し、透析用固体状Ａ剤を得た。得られた透析用固体状Ａ剤における酢酸：酢酸ナトリウムのモル比は１：１である。
【０１４０】
（実施例１０）
塩化カリウム２．６１ｇ、塩化カルシウム水和物３．８６ｇ、塩化マグネシウム水和物１．７８ｇ、さらに水０．５３ｇを加え混合し、１５０℃で乾燥することにより、電解質組成物を得た。また別に氷酢酸０．１０５ｋｇと無水酢酸ナトリウム０．１４４ｋｇを混合し、酢酸及び酢酸ナトリウムの混合物を得た。前期電解質組成物とブドウ糖１７．５０ｇ、二酢酸ナトリウム２．４９ｇ、酢酸及び酢酸ナトリウム混合物２．４９ｇを撹拌混合し、透析用固体状Ａ剤を得た。得られた透析用固体状Ａ剤における酢酸：酢酸ナトリウムのモル比は１：１である。
【０１４１】
（実施例１１）
塩化カリウム２．６１ｇ、塩化カルシウム水和物３．８６ｇ、塩化マグネシウム水和物１．７８ｇ、さらに水０．５３ｇを加え混合し、１５０℃で乾燥することにより、電解質組成物を得た。また別に氷酢酸０．１０５ｋｇと無水酢酸ナトリウム０．１４４ｋｇを混合し、酢酸及び酢酸ナトリウムの混合物を得た。前期電解質組成物とブドウ糖１７．５０ｇ、二酢酸ナトリウム０．９９ｇ、酢酸及び酢酸ナトリウム混合物３．９８ｇを撹拌混合し、透析用固体状Ａ剤を得た。得られた透析用固体状Ａ剤における酢酸：酢酸ナトリウムのモル比は１：１である。
【０１４２】
（実施例１２）
塩化カリウム２．６１ｇ、塩化カルシウム水和物３．８６ｇ、塩化マグネシウム水和物１．７８ｇ、さらに水０．５３ｇを加え混合し、１５０℃で乾燥することにより、電解質組成物を得た。また別に氷酢酸０．１０５ｋｇと無水酢酸ナトリウム０．１４４ｋｇを混合し、酢酸及び酢酸ナトリウムの混合物を得た。前期電解質組成物とブドウ糖１７．５０ｇ、酢酸及び酢酸ナトリウム混合物４．９７ｇを撹拌混合し、透析用固体状Ａ剤を得た。得られた透析用固体状Ａ剤における酢酸：酢酸ナトリウムのモル比は１：１である。
【０１４３】
各透析用固体状Ａ剤（実施例９〜１２）について、酢酸及び／又は酢酸塩として添加した成分の種類と添加量、酢酸及び酢酸ナトリウムのモル比を表１６に示す。
【０１４４】
【表１６】
0005517322.tif 000017
【０１４５】
(2)透析用固体状Ａ剤の長期及び加速安定性の評価
各透析用Ａ剤（実施例９〜１２）について、得られた各固体状Ａ剤全量を、ポリエチレン製の袋に収容した。更に、これを表８に示すＰＥＴ／ＡＬ／ＰＥ袋に収容して密封し、２５℃且つ相対湿度６０％ＲＨ、及び４０℃且つ相対湿度７５％ＲＨで２カ月間保存した。
【０１４６】
保存前、保存２週間後及び１カ月後の各透析用Ａ剤について、試験例２と同様の方法で揮発酢酸濃度を測定した。また、保存前、保存２週間後及び１カ月後の各透析用Ａ剤全量を精製水に溶解して１００ｍＬとすることにより、最終的に調製される透析液中の各成分濃度の１７５倍に濃縮した１７５倍濃縮Ａ剤溶液を調製し、得られた１７５倍濃縮Ａ剤溶液のｐＨ及び５−ＨＭＦ量を試験例２と同様の方法で測定した。
【０１４７】
得られた結果を表１７及び１８に示す。この結果から、実施例９〜１２の透析用固体状Ａ剤では、長期及び加速試験後であっても、酢酸の揮発とブドウ糖の分解を十分に抑制できており、優れた保存安定性を備えていた。
【０１４８】
【表１７】
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【０１４９】
【表１８】
0005517322.tif 000019
【０１５０】
試験例４
(1)固体状Ａ剤（実施例１３〜１５）の調製
塩化カリウム２．６１ｇ、塩化カルシウム水和物３．８６ｇ、塩化マグネシウム水和物１．７８ｇを加え混合し、電解質組成物を得た。また別に氷酢酸０．１０５ｋｇと無水酢酸ナトリウム０．１４４ｋｇを混合し、酢酸及び酢酸ナトリウムの混合物を得た。前期電解質組成物８．２５ｇとブドウ糖１７．５０ｇ、酢酸及び酢酸塩の混合物（表１９に示す所定量）、酢酸ナトリウム（表１９に示す所定量）を撹拌混合し、透析用固体状Ａ剤を得た。
【０１５１】
(2)固体状Ａ剤（実施例１６〜１８）の調製
塩化カリウム２．６１ｇ、無水塩化カルシウム２．９１ｇ、無水塩化マグネシウム０．８３ｇ、を加え混合し、電解質組成物を得た。また別に氷酢酸０．１０５ｋｇと無水酢酸ナトリウム０．１４４ｋｇを混合し、酢酸及び酢酸ナトリウムの混合物を得た。前期電解質組成物６．３５ｇとブドウ糖１７．５０ｇ、酢酸及び酢酸塩の混合物（表１９に示す所定量）、酢酸ナトリウム（表１９に示す所定量）を撹拌混合し、透析用固体状Ａ剤を得た。
【０１５２】
【表１９】
0005517322.tif 000020
【０１５３】
(3)固体状Ａ剤の評価
（１７５倍濃縮Ａ剤溶液のｐＨ）
上記で得られた各固体状Ａ剤を用いて、前記試験例２と同様の方法で、１７５倍濃縮Ａ剤溶液のｐＨ、揮発酢酸濃度及び５−ＨＭＦ量について測定した。
【０１５４】
１７５倍濃縮Ａ剤溶液のｐＨの測定結果を表２０、揮発酢酸濃度の測定結果を表２１、５−ＨＭＦ量の測定結果を表２２に示す。
【０１５５】
酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：１〜１．５の固体状Ａ剤（実施例１３〜１８）を使用して得られた１７５倍濃縮Ａ剤溶液では、いずれもｐＨが４以上であり、臨床現場で安全に取り扱うことができ、透析液調製装置や透析装置の腐食の心配がないものであった。塩化カルシウム及び塩化マグネシウムとして水和物を使用し、乾燥工程を含まない実施例１３〜１５では、乾燥工程を含む試験例２の比較例３、４に比して、保存前において揮発酢酸濃度が低くなっていた。また、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムとして無水物を使用した実施例１６〜１８では、これらの水和物を使用し、乾燥工程を含まない実施例１３〜１５に比して、保存前及び４０℃且つ相対湿度７５％ＲＨの保存期間中も揮発酢酸量及び５−ＨＭＦの吸収波長である波長２８４ｎｍでの吸光度が低い値を示しており、配合する電解質成分として無水物を使用することによって、より一層効果的に透析用剤の安定性の向上及び酢酸臭の低減が図れることが明らかとなった。
【０１５６】
【表２０】
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【０１５７】
【表２１】
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【０１５８】
【表２２】
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【要約】
【課題】本発明の目的は、透析液中の総酢酸イオン含量を低い値に設定可能で、しかも保存安定性に優れ、酢酸臭を低減でき、更に、必要に応じて、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン等の微量金属イオン濃度は一定に維持しつつ、重炭酸イオン濃度を任意に変化させ得る透析液を調製することができる３剤型透析用剤を提供することである。
【解決手段】塩化ナトリウムを含むＳ剤と、重炭酸ナトリウムを含むＢ剤と、塩化ナトリウム及び重炭酸ナトリウム以外の電解質成分を含むＡ剤を含む３剤型透析用剤において、Ａ剤に、酢酸及び酢酸塩を含有させ、且つ酢酸：酢酸塩のモル比が１：０．５〜２を充足させることによって、総酢酸イオン濃度が２ｍＥｑ／Ｌ以上６ｍＥｑ／Ｌ未満となるような重炭酸透析液が調製可能となり、当該Ａ剤中の成分の安定性が優れていることに加え、酢酸臭を低減できる更に、当該３剤型透析用剤によれば、透析液の調製時にＳ剤、Ｂ剤、及びＡ剤の添加量を調節することによって透析液中の重炭酸イオン濃度及び／又はナトリウム濃度を変化させることもできる。
【選択図】なし