(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
調合薬（２）をスプレ（３）として小出しする小出し器具（１）であって、
前記小出し器具（１）が、少なくとも１回又は多数回の投与分の前記調合薬（２）を収容した貯蔵器具（４）を受け入れ、又は該貯蔵器具を有するようになっており、
前記小出し器具（１）は、ガスを加圧する手段を有し、
前記小出し器具（１）は、複数の圧力パルス（４１）が１回投与分の小出し中に前記ガス流（４０）中に生じるよう設計され、
前記小出し器具（１）又は前記ガス加圧手段は、加圧ガスを前記貯蔵器具（４）に供給する、連結要素を有し、
前記連結要素は、穿通要素（１７）であり、
前記ガス加圧手段は空気ポンプ（１８）を含み、
前記ガス加圧手段は、前記ガスを圧縮するベロー（２７）を含み、
前記小出し器具（１）又は貯蔵器具（４）又はガス加圧手段は、前記投与分の前記調合薬（２）を収容した入れ物（３７）又は貯蔵チャンバ（１０）への前記ガス流（４０）を絞る絞りを含み、
前記絞りは、前記連結要素によって形成されており、前記複数の圧力パルスは、前記絞り及び前記ガス加圧手段により形成されたそれぞれの共振系によって生成される、
ことを特徴とする小出し器具。
【請求項２】
前記ガス加圧手段は、前記ガスを圧縮するばね力貯蔵手段を含む、請求項１に記載の小出し器具。
【請求項３】
前記小出し器具（１）は、乾燥粉末吸入器である、
請求項１又は２に記載の小出し器具。
【請求項４】
前記ガス流の流れ方向は、１回の小出し中に交互に変化する、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の小出し器具。
【請求項５】
前記ガス流の流れ方向が逆になる、請求項４に記載の小出し器具。
【請求項６】
前記ガス流の流れ方向は、小出し操作又は小出しプロセスの全期間に対して、短い期間についてのみ逆になる、請求項５に記載の小出し器具。
【請求項７】
前記流れ方向を逆にする短い期間は、多くとも、吸入操作又はプロセスの全期間の５％である、請求項６に記載の小出し器具。
【請求項８】
請求項１に記載の小出し器具（１）用の貯蔵器具（４）であって、各々が１回投与分の調合薬（２）を収容した貯蔵チャンバ（１０）を有する複数の貯蔵部材と、１回投与分をそれぞれ小出しするダクト（１２）とを有し、前記ダクト（１２）が、前記貯蔵チャンバ（１０）よりも小さな断面又は容積を有する、貯蔵器具において、
前記ダクト（１２）は、鋭利なエッジ又は移行部分（４５）を介してその関連の貯蔵チャンバ（１０）に連結されている、
ことを特徴とする貯蔵器具。
【請求項９】
前記ダクト（１２）は、前記貯蔵チャンバ（１０）の内側側壁（４７）のところに設けられた入口開口部（４６）で始まる一定の断面を有する、
請求項８記載の貯蔵器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に薬剤又は薬剤の混合物を含む又は薬剤又は薬剤の混合物から成る好ましくは医薬調合物（以下、「調合薬」という場合がある）を小出しする請求項１の前提部に記載された小出し器具、特に薬剤又は薬剤の混合物を含み又は薬剤又は薬剤の混合物から成る好ましくは医薬調合物のための請求項１０の前提部に記載された貯蔵器具及び調合薬を小出しする請求項１２の前提部に記載された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
小出し器具、特に吸入器により投与される薬剤は、呼吸系中の特定の部位を最適に標的とするようになっている。これら部位としては、鼻内通路、のど（咽頭）及び肺の中の種々の場所、例えば気管支、細気管支及び肺胞領域が挙げられる。薬剤を標的領域に投与できるかどうかは、とりわけ、粒子又は液滴の空気力学的サイズで決まる。現在理解されるべきであると考えられているように、空気力学的径が２マイクロメートル未満の粒子は、肺の肺胞領域内に堆積するのに潜在的に最適であると考えられている。空気力学的径が約２〜５マイクロメートルの粒子は、細気管支又は気管支領域への投与に、より適している場合がある。空気力学的サイズの範囲が６マイクロメートルよりも大きく、より好ましくは１０マイクロメートルよりも大きな粒子は、典型的には、喉頭領域、のど又は鼻内通路への投与に適している。
【０００３】
大抵の場合、高い吸入可能な割合（フラクション）及び高い投与効率を達成し、即ち、特に肺の中の所望の領域に達する割合を高くすることが望ましい。これは、種々の要因、特に、生じたスプレのプルーム（噴霧柱）の性状、例えばプルームの伝搬速度、粒子サイズ及びその分布状態、微小粒子の割合、ガスの割合等で決まる。本発明では、所望のスプレプルーム（噴煙柱）性状として、好ましくは、小さな粒子サイズ、直径が６マイクロメートル以下の薬剤粒子の高い割合、低い伝搬速度、及び／又は長いスプレ発生持続時間及び可能な吸入の長い持続時間が挙げられる。
【０００４】
本発明は、好ましくは医薬調合物の小出しに関する。「調合薬」（又は「調合物」）という用語は、特に、粉末に関するが、液体を含む場合があり又は液体にも関する場合がある。したがって、微（粒子）という用語は、固体又は液体のものである場合がある。「液体」という用語は、好ましくは広い意味で理解されなければならず、とりわけ、溶液、懸濁液、サスリューション（suslution）、これらの混合物等を含む。特に、本発明は、吸入のための調合薬、例えば少なくとも１種類の薬剤を含み又はこれから成る医薬調合物の小出しに関する。
【０００５】
以下において、本明細書における説明は、主として粉末調合薬に焦点を当てる。しかしながら、同じことは、液体調合薬に当てはまる。
【０００６】
特に、本発明は、薬剤を肺に投与する乾燥粉末吸入器に関する。多くの乾燥粉末吸入器は、市場に出ており又は提案された。２つの主要な形式、即ち、受動形式及び能動形式が存在する。受動型吸入器では、粉末を解凝集して粉末を肺に移送するのに必要なエネルギーの全ては、ユーザ又は患者の呼吸によって得られる。能動型吸入器では、粉末を解凝集するのを助ける追加のエネルギー源が存在する。
【０００７】
大抵の粉末吸入器は、粉末が追加のエネルギー源の助け無しに患者により吸入される受動型のものである。受動型吸入器に関する問題は、肺に実際に入る粉末の吸入可能なフラクション又は割合は、主として、患者の呼吸に依存している。粉末及びそれ故に吸入可能なフラクションの移送及び解凝集は、吸入器具を通る吸入空気の流量の関数であり、したがって、患者により大幅なばらつきがある。
【０００８】
乾燥粉末吸入器は、一回投与型吸入器及び多数回投与型吸入に細分される。多数回投与型吸入器は、投与分が個々に貯蔵された予備計量型吸入器及び粉末投与分が吸入器内で計量される計量型吸入器に更に細分される。
【０００９】
多数回投与予備計量型吸入器は、個別の投与分が厳密な工場条件下で計量され、粉末を大気から極めて容易に隔離できるという利点を有している。多くの用途では、活性薬剤粉末は、キャリヤ、例えばラクトースと混ぜ合わされ、かかるキャリヤは、大気から水分を吸収する傾向があり、それによりこれらがくっつき合って解凝集するのが困難になる。
【００１０】
本発明は、特に、薬剤を含む又は薬剤から成る調合薬を小出しする能動形でガス（好ましくは空気）動力式の予備計量多数回小出し器具、例えば乾燥粉末吸入器に関する。
【００１１】
米国特許第４，６２７，４３２（Ａ）号明細書は、薬物を患者に投与する受動型器具、即ち吸入器を開示している。吸入器は、円をなして配列された複数個のブリスタポケットを備えたディスク状ブリスタパックを有する。各ブリスタパックは、１回分の粉末を収容している。プランジャが、ブリスタポケットを開くことができる。ブリスタを開くと、患者がマウスピースを介して吸入することにより薬物を引き出すことができる。
【００１２】
国際公開第２００５／００２６５４（Ａ２）号パンフレットは、粉末の個々の投与分を小出しする受動形器具を開示している。これら投与分は、ディスク状キャリヤのそれぞれのポケット内に収容され、逆の側面に圧力を加えることにより蓋の役目をしている箔を軸方向に外方に破ることにより開放される。ポケットは、軸方向に動いて患者の呼吸により生じる空気流中に動くことができ、それによりポケットから粉末の１回投与分が小出しされる。器具は、各ポケットについて個々のそれぞれの解凝集流路を提供し、分化された空気流が粉末の同伴具合を向上させることができ、この器具は、ポケットを外方に破るカム機構体と、カム機構体に連結された割送り機構体と、投与分カウンタとを有している。
【００１３】
小出し操作中、それぞれのポケットを完全に空にすることは困難である。空にすることが不完全であった結果として、送り出し効率が減少する。幾分かの粉末は、吸入器内で失われて小出しされない場合がある。というのは、公知の解決策では、粉末がノズルに達し、実際に小出しされるまで、粉末にとって比較的長い経路が必要だからである。これにより、送り出し効率が一段と減少する恐れがある。さらに、粉末の解凝集は、困難である。
【００１４】
国際公開第２００６／０３７６３６（Ａ２）号パンフレットは、粉末を共通キャリヤ内の貯蔵チャンバから個々に小出しする空気ポンプ付き能動形小出し器具を開示している。好ましくは、個々の解凝集及び断面が平べったい出口ダクトが、各貯蔵チャンバと関連している。
【００１５】
国際公開第２００７／０６２７２１（Ａ１）号パンフレットは、調合薬をスプレとして小出しする能動型小出し器具を開示している。この小出し器具は、多数回の予備計量投与分の調合薬が別々のインサート内に納められた貯蔵器具を有する。小出し器具は、１回投与分の調合薬を小出しするためにインサートを通って流れるガス流を生じさせるガス加圧手段、特に空気ポンプを有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第４，６２７，４３２（Ａ）号明細書
【特許文献２】国際公開第２００５／００２６５４（Ａ２）号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／０３７６３６（Ａ２）号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７／０６２７２１（Ａ１）号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
一般に、調合薬がガス流によって小出しされる場合、貯蔵チャンバ等を空にすることは非常に困難である。さらに、調合薬の解凝集は、困難である。したがって、調合薬がガス流によって小出しされる場合、最適化された小出し効果（貯蔵チャンバ等を良好に空にすること及び／又は良好な解凝集を行うこと）を実現可能にすることが要望されている。
【００１８】
本発明の目的は、特に好ましくは粉末状調合薬をガス流によって小出しするために最適化された小出し効果を達成できる改良型小出し器具、貯蔵器具及び小出し方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
この目的は、請求項１記載の小出し器具、請求項１０記載の貯蔵器具又は請求項１２記載の方法によって達成される。好ましい実施形態は、従属形式の請求項の内容である。
【００２０】
本発明の第１の態様によれば、加圧ガスを１回投与分の小出し中にガス流中に生じさせる。代替的に又は追加的に、ガス流の方向は、１回投与分の調合薬を小出しする際に交互に変わる。かくして、著しく向上した小出し効果を達成することができる。特に、調合薬をガス流によって効果的に同伴させ又はほぐすことができる。さらに、調合薬をより効果的に解凝集することができる。
【００２１】
本発明の第２の態様によれば、調合薬を小出しし、特にスプレを生じさせるダクトは、鋭利なエッジ又は鋭利な移行部分を介して、小出しされるべき１回投与分の調合薬を収容したその関連の貯蔵チャンバに連結されている。かくして、良好な小出し効果を達成することができる。特に、テーパ付き移行部分が、大径貯蔵チャンバと小径ダクトとの間に設けられるという事態が回避される。これにより、移行部分の詰まりが回避され、従って、ガス流の小出し効果が向上する。
【００２２】
好ましくは、ガス流は、ガス加圧手段により生じ又は発生可能になり、即ち、好ましくは、小出し器具は、能動型吸入器等である。
【００２３】
しかしながら、変形実施形態によれば、ガス流をユーザ又は患者の吸息によっても生じさせることができる。この場合、小出し器具は、特に、受動型吸入器である。
【００２４】
好ましくは、貯蔵器具の入れ物又はキャビティはそれぞれ、対応の投与分の調合薬入りの可動インサートを有する。好ましくは、各インサートは、使用中、スプレを直接形成するためにダクトを有する。かくして、加圧ガスを供給すると、それぞれのインサートによりスプレが生じる。これにより、所望のスプレプルーム特性を備えたスプレを高い精度でそれぞれ生じさせることができる。
【００２５】
本発明の別の態様、利点及び特徴は、特許請求の範囲の記載及び好ましい実施形態の以下の詳細な説明から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】小出し中における説明のための一形態としての貯蔵器具を備えた小出し器具の概略断面図である。
【図２】インサートを備えた貯蔵器具の概略断面図である。
【図３】インサートの概略断面図である。
【図４】穿通されたインサートを有する貯蔵器具の別の概略断面図である。
【図５ａ】小出し器具の略図である。
【図５ｂ】圧力と時間の関係を表すグラフ図である。
【図５ｃ】ポンプ部分の行程と時間の関係を表すグラフ図である。
【図６】別の小出し器具の略図である。
【図７】別の実施形態としての小出し器具の略図である。
【図８】引っ込められた空気組立体を有する図７の小出し器具の内部コンポーネントの略図である。
【図９】作動状態において前進した空気組立体を有する図７の小出し器具の内部コンポーネントの概略図である。
【図１０】小出し後の前進空気組立体を有する図７の小出し器具の内部コンポーネントの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
図中、同一の参照符号は、同一又は類似の部品又はコンポーネントについて使用されており、この場合、好ましくは、同一又は類似の特徴、観点及び／又は利点は、たとえ繰り返しの説明が省かれていても、互いに異なる実施形態において達成される。
【００２８】
図１は、本発明の小出し器具１を、縮尺通りではない例示目的で、概略断面図で示している。小出し器具１は、好ましくは、能動型器具、特にガス駆動式のものである。好ましくは、小出し器具１は、好ましくは、ユーザ、特に患者（図示せず）のための口又は鼻吸入器、特に乾燥粉末吸入器である。
好ましくは、小出し器具は、携帯型であると共に／或いは手持ち型である。
【００２９】
小出し器具１は、本明細書の導入部分で定義された調合薬２を小出しするために使用されるのが良い。特に、吸入のための医薬調合物２又は調合薬２が用いられる。調合薬２は、好ましくは、少なくとも１種類の薬剤を含み又は少なくとも１種類の薬剤から成る。調合薬２を小出しすると、図１に示されているようにスプレ３が生じる。スプレ３は、微粒子（固体及び／又は液体）を含み又は微粒子から成り、好ましくは、所望のスプレプルーム特性を有する。
【００３０】
調合薬２は、液体、特に溶液、懸濁液又はこれらの任意の混合物、即ち、所謂サスリューションであるのが良い。好ましくは、互いに異なる薬剤を同時に小出しする場合、サスリューションを用いるのが良い。サスリューションの原理は、互いに異なる薬剤を溶液及び懸濁液として同時に一調合薬の状態に組み合わせることができるということに基づいている。この点に関しては、欧州特許出願公開第１０８７７５０（Ａ１）号明細書を参照されたい。なお、この特許文献を参照により引用し、この点に関するその記載内容を追加の開示内容として本明細書に組み込む。
【００３１】
好ましくは、調合薬２は、粉末である。粉末は、純粋な薬剤又は少なくとも２種類の薬剤の混合物若しくは少なくとも１種類の薬剤の任意他の混合物であって良い。さらに、粉末は、少なくとも１種類の他の物質、特に薬剤キャリヤ、例えばラクトースを含むのが良い。以下において、説明は、調合薬２としての粉末に焦点を合わせる。しかしながら、これは、液体調合薬２が用いられる場合に同様に当てはまる。
【００３２】
好ましくは、粉末粒子の平均直径は、約２〜７マイクロメートル、特に６マイクロメートル以下である。これは、特に、粉末が薬剤キャリヤ、例えばラクトースを含んでいない場合に当てはまる。
【００３３】
粉末が薬剤キャリヤ、例えばラクトース及び少なくとも１種類の薬剤を含んでいる場合、粉末２の粒径は、２０〜３００マイクロメートル、特に約３０〜６０マイクロメートルである場合がある。しかしながら、後で詳細に説明する解凝集の結果として、この場合、これよりも小さな粒径、例えば約１０マイクロメートル以下のスプレ３が生じる場合がある。特に、薬剤は、解凝集中、薬剤キャリヤから分離される場合があり、その結果、主として、薬剤は、約２〜６μｍのその小さな粒径により吸入され、これよりも大きな薬剤キャリヤは、小出し器具を吸入器として用いた場合、飲み込まれることになる。代替的に又は追加的に、薬剤キャリヤを壊すこと又は開くことは、解凝集中に可能である。
【００３４】
上述すると共に後述する直径は、全体として中間の空力学的直径として理解されるのが良く且つ（或いは）スプレ３の粒子の粒径又はフラクションに当てはまる場合がある。
【００３５】
好ましくは、調合薬２は、別々の又は個々の投与分の状態に予備計量されており、これら投与分は、特に吸入のために小出し器具１により次々に放出できる。
【００３６】
小出し器具１は、調合薬２の好ましくは多数回の且つ予備計量された投与分を貯蔵する貯蔵器具４を受け入れ又はこれを有するようになっている。貯蔵器具４は、小出し器具１内に組み込まれるのが良く又は小出し器具１の一部を形成するのが良い。変形例として、貯蔵器具４は、小出し器具１に挿入でき又はこれに連結でき、オプションとして交換できる別個の部品であっても良い。
【００３７】
図２は、好ましくはリング状の貯蔵器具４の概略断面を示している。
貯蔵器具４は、好ましくは、キャリヤ５と、少なくとも１つの貯蔵部材６、好ましくは多数個の貯蔵部材６とを有している。好ましくは、貯蔵部材は、インサート６である。したがって、「インサート」という用語は、以下のように用いられる。
【００３８】
特に、キャリヤ５は、２０個〜１００個、好ましくは３０個〜６０個又は６５個のインサート６を有し又は支持するのが良い。各インサート６は、好ましくは、予備計量された１回投与分の調合薬２を収容する。しかしながら、各インサート６は又、２種類以上の調合薬２、即ち互いに異なる調合薬２を収容しても良い。追加的に又は代替的に、互いに異なるインサート６は、互いに異なる調合薬を収容しても良い。本発明では、「異なる」という用語は、特に、調合薬２が調合薬２、例えば液体又は乾燥粉末の組成、薬剤、投与分又は量、濃度及び稠度のうちの少なくとも１つにおいて異なっていることを意味している。
【００３９】
貯蔵器具４又はキャリヤ５は、好ましくは、インサート６を受け入れ又はインサート６を備えた多数のキャビティ７又は入れ物を有する。特に、各インサート６は、別個のキャビティ７内に配置されている。好ましくは、キャビティ７は、互いに別々であり、特に、互いに対して密封されている。
【００４０】
この実施形態では、各キャビティ７は、少なくとも１つの開口部８、特に２つの好ましくは反対側に位置する開口部８（この場合、半径方向内側及び外側周囲又は周辺のところに位置する）を有する。
【００４１】
キャビティ７又はその開口部８は、それぞれのカバー又は密封材９で覆われており、これらカバー又は密封材は、好ましくは、それぞれのキャビティ７又はキャリヤ５の互いに反対側に設けられた好ましくはヒートシールされた箔によって形成される。この実施形態では、密封材９は、特に、金属製の箔、例えばアルミニウム箔、プラスチック箔、多層構造体等である。密封材９は、好ましくは、インサート６及び／又は調合薬２を湿度、汚れ、水分及び／又はその他から保護する。密封材９は、それぞれ、耐性があると共に／或いは不透性であり、特にガス密である。
【００４２】
この好ましい実施形態では、貯蔵器具４又はキャリヤ５は、リング状であり、キャビティ７は、少なくとも実質的に半径方向に延びている。キャビティ７は、貯蔵器具４又はキャリヤ５の周囲に沿ってぐるりと又は貯蔵器具４又はキャリヤ５に沿って、好ましくは等間隔を置いた状態で分布して設けられている。
【００４３】
この実施形態では、貯蔵器具４／キャリヤ５は、好ましくは、図１に示されている軸線１３回りに回転可能である。特に、小出し器具１を開くことができ、貯蔵器具４／キャリヤ５を挿入し又は元に戻すことができる。
【００４４】
キャリヤ５は、成形要素、リング、ストライプ、カートリッジ、ブリスタ又は容器であるのが良い。好ましくは、貯蔵器具４又はキャリヤ５は、剛性であり又は少なくとも本質的に硬い。
【００４５】
好ましくは、キャリヤ５は、箔、プラスチック、セラミック及び／又は複合材料、特に熱可塑性樹脂又は熱可塑性エラストマーで作られる。
【００４６】
各キャビティ７又は入れ物は、好ましくは、特に関連のインサート６のガイドを形成し、インサート６は、キャビティ７又は入れ物から少なくとも一方向に又は一方向にのみ動くことができ且つ／或いはキャビティ７又は入れ物から少なくとも部分的に又は部分的にのみ出ることができる。
【００４７】
図１は、右側のインサート６がその関連のキャビティ７及び／又は外側開口部８から既に部分的に押し出されると共に／或いは密封材９を開放するためにその関連のキャビティ７のそれぞれの密封材９に既に押し通された状況を示している。図１の左側に示されたインサート６は、依然として、その閉鎖されると共に密封されたキャビティ７内に位置している。
【００４８】
各インサート６は、好ましくは、調合薬２のそれぞれの投与分が詰め込まれた状態で貯蔵器具４又はキャリヤ５から別個に作られ、次にそのそれぞれのキャビティ７又は入れ物内に挿入される。
【００４９】
好ましくは、各インサート６は、成形されると共に／或いは箔、プラスチック、セラミック及び／又は複合材料、特に熱可塑性樹脂又は熱可塑性エラストマーで作られ、密封材は、エラストマー又はシリコーンで作られる。
【００５０】
好ましい実施形態によれば、キャリヤ５及び／又はインサート６は、以下の物質、即ち、ＡＢＳ（アクリルニトリル‐ブタジエン‐スチレンコポリマー）、ＳＡＮ（スチレン‐アクリルニトリルコポリマー）、ＰＢＴ（ポリブチレンテレフタレート）、ＰＣ（ポリカーボネート）、ＣＡ（セルロース系アセテート）、ＥＶＡ（エチレンビニルアセテートコポリマー）、ＰＡ（ポリアミド）、ＰＥ（ポリエチレン）、ＰＰ（ポリプロピレン）、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）、ＰＯＭ（ポリオキシメチレンポリアセタール）、ＰＰＳ（ポリフェニレンスルフィド）、ＰＳ（ポリスチレン）、ＰＢＴＰ（ポリブチレンテレフタレート）、ＴＰＵ（熱可塑性ポリウレタン）、ＰＣとＰＢＴＰの配合物、ＰＣとＡＢＳの配合物、ＬＣＰ（液晶ポリマー）、ＰＨＣＳ（ポリピロール又はポリチオペン）、ＰＰＡ（ポリフタルアミド）、ＰＳＵ（ポリスルフォン）、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオルエチレン）、ＰＵＲ（ポリウレタン）、ＳＢ（スチレン‐ブタジエンコポリマー）、ＰＩＢ（ポリイソブチレン）、ＰＡＮ（ペルオキシアクリルニトレート）、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、ＡＭＭＡ（アクリロニトリル‐メチルメタクリレートコポリマー）、ＰＡＲ（ポリアリールエート）、ＰＥＥＫ（ポリエーテルエーテルケトン）、ＣＯＣ（シクロオレフィンコポリマー）のうちの少なくとも１つ又はこれらの任意の混合物又は配合物で作られている。
【００５１】
各インサート６は、好ましくはブロック状のユニットを形成すると共に／或いは剛性であるのが良い。変形例として、インサート６は、可撓性であっても良い。特に、各インサート６は、一体形ユニットであっても良く、多数の要素から成っていても良い。特に、インサート６は、一コンポーネントを形成し又は一体品で作られる。各インサート６は、成形要素であっても良く、カートリッジであっても良く、ブリスタであっても良く、カプセルであっても良く容器等であっても良い。
【００５２】
以下において、１つのインサート６の好ましい構成について説明する。好ましくは、インサート６は全て同一である。しかしながら、全て又は幾つかのインサート６は、互いに異なっていることも可能である。例えば、２つ又は３つ以上の群をなす互いに異なるインサート６を設けても良い。一方の群は、他方の群とは異なる投与分又は異なる調合薬２を有することが可能である。例えば、互いに異なる群のインサート６は、互いに交互に配置されても良く、その結果、患者又はユーザは、例えば、毎朝、一方の群のインサート６を用い、毎晩他方の群のインサート６を用いることができるようになる。
【００５３】
各インサート６は、好ましくは、１回投与分の調合薬２の貯蔵チャンバ１０を有する。図２及び図３の概略断面図並びに図３のＩＶ‐ＩＶ線に沿って取った図４の概略断面図は、インサート６を押し出して開放／穿通したときのキャリヤ内に位置するインサート６を示している。インサート６は、調合薬２のための貯蔵チャンバ１０を有している。この実施形態では、貯蔵チャンバ１０は、好ましくは、インサート６の成形ベース部材１１中に形成される。
【００５４】
インサート６／ベース部材１１は、小出し操作中、調合薬２を解凝集すると共に／或いは放出するダクト１２等を更に有し又は形成している。調合薬２は、小出し操作中、特にスプレ３を形成するためにダクト１２を通って小出しされる。
【００５５】
好ましくは、ダクト１２は、断面が平べったく且つ／或いは長方形である。特に、この断面は、１ｍｍ未満の水力直径に相当している。特に、ダクト１２は、国際公開第２００６／０３７６３６（Ａ２）号パンフレットで説明されているように設計されており、この国際公開を参照により引用し、その開示内容を本明細書の一部とする。
【００５６】
別の（図示していない）実施形態によれば、ダクト１２は、調合薬２のためのリザーバ（貯蔵チャンバ１０）としても使用できる。この場合、別個の貯蔵チャンバ１０は不要である。この場合、ダクト１２は、ガスと調合薬２の十分な混合を可能にすると共に粉末調合薬２の十分な解凝集を可能にするよう設計されている。
【００５７】
好ましくは、所望のスプレ特性を備えたスプレ３は、インサート６／ダクト１２から直接噴出され又は放出され或いはダクト１２だけで生じる。
特に、インサート６は、一コンポーネントを形成し又は一体品で作られている。
【００５８】
インサート６又はダクト１２は、好ましくは出口１５又はダクト１２の端のところに設けられ又はダクト１２によって形成されたノズル構造を有し又は形成するのが良い。
【００５９】
好ましくは、貯蔵チャンバ１０及び／又はダクト１２は、ベース部材１１により又はベース部材１１中に、特にベース部材１１に設けられた凹部、溝等及び図４に示されているような関連のカバー部材１４により形成されている。特に、ダクト１２は、貯蔵チャンバ１０からインサート６の出口１５まで延び、特に、図１に示されているように調合薬２をスプレ３として直接放出し又は小出しするチャネルを形成している。好ましくは、ベース部材１１は、成形されると共に／或いは剛性である。好ましくは、カバー部材１４は、剛性であると共に／或いはベース部材１１にしっかりと締結され、例えばこれに溶接される。
【００６０】
注目しなければならないこととして、インサート６は、特にその出口１５のところのみ、開いているのが良く又は好ましくは開いており、即ち、密封されていない。実験結果の示すところによれば、キャリヤ５／それぞれのキャビティ７の密封具合は、十分である。ダクト１２は、好ましくは、断面が非常に小さく又は破断若しくは破裂要素又は任意他の適当な手段を備えており、調合薬２は、好ましくは密封材９が開かれた場合でも且つ／或いは小出し器具１／貯蔵器具４の激しい揺さぶり中であっても放出されず、好ましくはガス（空気）がインサート６及びダクト１２中に送り込まれた場合にのみ放出されるようになっている。
【００６１】
インサート６及びキャビティ７は、好ましくは、密封材９がインサート６の端面に接触し、かくして出口１５を覆うように互いに構成されている。これにより、調合薬２が所望の小出し前にダクト１２／出口１５を通って散るのを阻止する（一段と阻止する）ことができる。密封材９による密封又は覆い効果を増大させるため、インサート６は、キャビティ７よりも僅かに長く且つ／或いはその出口側が突き出ているのが良く且つ／或いはその出口１５が密封材９に押し付けられるのが良く、或いはこの逆の関係が成り立つのが良い。
【００６２】
インサート６は、好ましくは、好ましくは加圧されたガスを貯蔵チャンバ１０内に供給して調合薬２をダクト１２中に押し進めて上述のスプレ３を直接生じさせるための入口を有する。この実施形態では、入口は、好ましくは、弱い又は薄くなった部分により形成されると共に／或いはベース部材１１中に形成された好ましくは管状の凹部１６又は止まり穴として設計されている。好ましくは、凹部１６は、貯蔵チャンバ１０に直接結合されておらず、シール又は中間若しくは薄くなった壁等によって分離されている。この壁は、特にそれぞれのインサート６が以下において説明するようにガス供給源に連結されたとき、例えば連結要素、例えば穿通要素１７、例えば図６に概略的に示されているような針により又は任意他の適当な開放手段、連結手段及び／又は供給手段によって突き破られる。好ましくは、穿通要素１７は、中実又は閉鎖された先端部１７ａ及び先端部１７ａに隣接して設けられていて、加圧ガス／空気をインサート６／貯蔵チャンバ１０中に供給する側開口部１７ｂを備えた中空針である。
【００６３】
本発明では、「穿通要素１７」という表現は、好ましくは、貯蔵器具４、キャリヤ５、キャビティ７及び／又はインサート６を開くと共に／或いは結合すると共に／或いはガスをインサート６又はその貯蔵チャンバ１０に直接又は間接的に供給する他の全ての適当な形式の手段を含む。
【００６４】
注目されなければならないこととして、インサート６及びキャビティ７の断面は、好ましくは、多角形、特に長方形であり、或いは、インサート６がキャビティ７内で回動することを阻止するために好ましくは他の案内手段が設けられる。しかしながら、インサート６が凹部１６又はガス供給のための任意他の連結部／入口に関し且つその出口１５に関して回転対称である場合、インサート６は、円筒形であっても良く且つ／或いはキャビティ７内で回転可能であっても良い。これにより、製造の際におけるキャビティ７内へのインサート６の挿入を容易にすることができる。
【００６５】
ダクト１２は、好ましくは、図３に示されているように少なくとも貯蔵チャンバ１０に接線方向に連結される。好ましくは、ダクト１２は、好ましくは円筒形のチャンバ１０の一方の軸方向端部のところに連結され、ガス入口（凹部１６／穿通要素１７）は、図４に示されているようにチャンバ１０の他方の軸方向端部に連結され又は連結可能である。特に、ガス入口も又、貯蔵チャンバ１０に接線方向に連結されており、従って、ダクト１２を通るガスと調合薬２の混合物の放出を支援するスワール方向でガスに入ったときにスワールが生じるようになり、ダクト１２は、スワールの回転方向に対して接線方向に連結されている。
【００６６】
好ましくは、ダクト１２は、図４に示されているように鋭利なエッジ又は鋭利な移行分４５を介してその関連の貯蔵チャンバ１０に連結されている。特に、ダクト１２は、好ましくは貯蔵チャンバ１０の内側の側壁４７のところのダクト１２の入口ポート又は開口部４６のところで始まる少なくとも本質的に一定の断面を有する。
【００６７】
特に、貯蔵器具４又は貯蔵部材／インサート６は、貯蔵チャンバ１０とダクト１２が相互に連結されるテーパ付き移行部分４５を備えていない。かくして、調合薬２の詰まり―特にこの移行部分４５における―を回避することができ又は少なくとも最小限に抑えることができる。
【００６８】
移行部分４５は、好ましくは、一定の断面を有し、ダクト１２の開始部を形成し、ダクト１２の入口開口部４６を形成すると共に／或いはテーパしていない。
したがって、向上した小出し効果を達成することができる。
【００６９】
小出し器具１は、好ましくは、加圧ガス、特に空気を用いて調合薬２をダクト１２中に送り込んで粉末を解凝集すると共に／或いは粉末微粒子を含むスプレ３を生じさせる。好ましくは、小出し器具１は、図１に示されているように加圧ガスをもたらす手段、この実施形態では空気ポンプ１８を有し、この空気ポンプは、好ましくは、例えば取っ手又はアクチュエータ１９及び／又は別の実施形態では後で示されるばね手段によって示されるように手動で作動され又は稼働されるのが良い。特に、空気ポンプ１８は、例えば図５ａに概略的に示されているようなベロー２７から成り又はベロー２７によって形成される。しかしながら、空気ポンプは、ピストン・シリンダ装置であっても良い。空気ポンプ１８に代えて、加圧ガスをもたらす手段は、例えば小出し器具１に動力供給する加圧又は液化ガスを収容し、即ち、所望に応じて調合薬２を小出しするカプセル、容器等であっても良い。したがって、「ガスを加圧する手段」という表現は、好ましくは、ポンプ１８のこれらの変形例及び類似した変形例を含むよう広義に理解されなければならない。
【００７０】
加圧ガスをもたらす手段／空気ポンプ１８は、３００ｋＰａ未満、特に約５０〜２００ｋＰａのガス圧力をもたらすことができる。これは、好ましくは、小出し器具１を作動させるのに十分である。液化ガス又は加圧ガス入り容器を用いる場合、ガス圧力は、１００ｋＰａ〜約７００ｋＰａの場合がある。この場合、圧力を好ましい圧力範囲に減少させ又は絞り、その後ガスを貯蔵器具４、特にそれぞれのインサート６の貯蔵チャンバ１０に供給する。
【００７１】
好ましくは、本明細書において記載した圧力値の全ては、ゲージ圧力、即ち、差圧である。全ての圧力値は、ガス貯蔵手段、例えば加圧又は液化ガス入りの容器内の圧力又は空気ポンプ１８により提供される圧力に関し又はチャンバ１０及び／又はダクト１２内で作用する圧力に関する。
【００７２】
図１及び図５ａは、小出し器具１が、好ましくは、キャビティ７を個々に開き、インサート６を好ましくは半径方向に（この場合、外方に）及び／又は関連の開口部８及び／又は密封材９を通って個々に動かすと共に／或いはインサート６をガス供給手段、特に空気ポンプ１８に個々に連結する機構体を有する。この機構体２０は、好ましくは、穿通要素１７及び／又は任意他の適当な連結又は作動要素を有する。
【００７３】
特に、第１の作動段階では、穿通要素１７は、この場合、密封材９を突き破り、次に、凹部１６内に挿入され、そして中間端部又は弱められた壁を通って貯蔵チャンバ１０内に挿入され、かくして、この穿通要素は、それぞれのインサート６をガス供給源に連結する。次の運動前、次の運動と同時に又は次の運動後に、例えば、次の運動中、機構体２０は、インサート６を他方の又は外側の開口部８を通り、そしてそれぞれの密封材９を通って押し込んで少なくとも部分的にそのキャビティ７から押し出る。好ましくは、機構体２０は、それぞれのインサート６に直接作用してその運動を生じさせる。この場合、穿通要素１７は、好ましくは、機構体２０／穿通要素１７を動かしたときにインサート６の所望の運動を確実に生じさせるようインサート６に当接する肩、当接部又はスリーブ２１（図６に概略的に示されている）を備える。最終の状況は、図１の右側に且つ図６にインサート６が突き出た状態で示されている。
【００７４】
注目しなければならないこととして、任意他の駆動機構体を用いても、インサート６を動かして一方の開口部８一方の密封材９それぞれの出口１５又はインサート６それ自体を開くことができる。特に、インサート６の連結又は穿通とは独立して密封材９中へのインサート６の好ましい押し込みを実現することが可能である。
【００７５】
インサート６は、それぞれの密封材９の開放を容易にするため、好ましくは、開放手段、特に先端部分１１ｂを有すると共に／或いはその出口端部がテーパしている。特に、インサート６又はそのベース１１は、好ましくはインサート６又はベース１１の少なくとも一方の平坦な側部に又はこの平坦な側部にのみ設けられた傾斜部分１１ｃを有し、インサート６／ベース１１は、図４及び図６に概略的に示されているように出口１５に向かってテーパするようになっている。かくして、表面積が減少し又は最小限に抑えられた前面を形成する先端部又は先端部分を形成することが可能である。出口端部のところに切れ刃を形成することさえも可能である。
【００７６】
代替的に又は追加的に、任意他の適当な切断要素をインサート６のところ、特にその出口端部のところに開放手段として形成し又は設けることが可能である。
【００７７】
特に、インサート６の行程又は外側運動は、密封材９の所望の開放が保証され、特に、開放された密封材９の破断、切断及び／又は破断部分がインサート６の出口１５を塞ぎ、覆い又は邪魔をすることができないよう構成され、好ましくは長い。この実施形態では、密封材９は、インサート６の先端部分１１ｂが配置されている開口部８の一方の側のところが実質的に破断する。開口部８のこの側に取り付けられた密封材９の短い残部は、突出したインサート６の出口を邪魔することができない。というのは、この残部は、好ましくは、インサート６の外方行程よりも短いからである。開口部８の他方の側に連結された密封材９の長い方の部分は、インサート６により曲げられ又は回って遠ざけられる。
【００７８】
この実施形態では、密封材９の開放及び／又は切断は、それぞれのインサート６が作動及び後に行われる小出しのためにそのキャビティ７から外方に動かされると、好ましくは長方形の開口部８の一方の側のところ又は一方のエッジに隣接したところで起こる。開放手段、先端部分１１ｂ、切断要素等は、インサート６の一方の側に、特に、そのキャビティ７及び開口部８の一方の側のところに配置され、その結果、それぞれの密封材９の上述の開放がインサート６を外方に動かしたときに上述したように起こるようになる。換言すると、開放又は切断手段の配設場所は、特に開口部８の一方の側部及び／又は一方のエッジに隣接したところでそれぞれの密封材の所望の開放パターン及び／又は位置決めを保証し又は生じさせるようになっているのが良く、特にそのように用いられる。しかしながら、他の開放場所を選択することができる。例えば、それぞれの密封材９の中央を開放することも可能である。追加的に又は代替的に、インサート６は、それぞれの密封材９を多数の場所で次々に又は同時に開放し、破断し又は切断するよう構成されても良く、具体的には、２つ又は３つ以上の開放又は切断手段を設けることによってこれを行う。
【００７９】
この実施形態では、インサート６は、好ましくは半径方向且つ／或いは外方に且つ／或いは空気ポンプ１８から遠ざかって且つ／或いはその長手方向に且つ／或いは主放出方向に且つ／或いはマウスピース２４の主延長方向に動くことができる。しかしながら、他の運動も又可能である。この場合、並進運動のみが行われる。しかしながら、追加的に又は代替的に若しくは重ね合わせ状態で回転又は回動運動を行っても良い。
【００８０】
好ましくは、貯蔵器具４、キャリヤ５及び／又はキャビティ７は、インサート６の可能な運動又は最大運動を制限する手段を有する。好ましくは、この手段は、圧力嵌めによりインサート６を停止させる。この実施形態では、この手段は、それぞれのインサート６のそれぞれの当接部、例えば肩２３と相互作用する停止部２２、例えば肩、突起等から成り、従って、インサート６は、肩２３がそれぞれの停止部２２に当接し、かくしてインサート６のそれ以上の外方運動を阻止した場合、図６に概略的に示されているようにそれぞれのキャビティ７から出るその運動が制限されるようになっている。しかしながら、注目されなければならないこととして、同一の効果を有する任意他の技術的解決手段も又利用できる。
【００８１】
小出しのため、ガス（空気）を圧力下で穿通要素１７又は任意他の適当な連結若しくは供給要素を介して貯蔵チャンバ１０に供給する。
ガス（空気）は、貯蔵チャンバ１０内にそれぞれの流れを生じさせてガスと粉末を混合すると共に１回投与分をダクト１２中に送り込む。
【００８２】
図５ａは、小出し器具の好ましい構成又は設計例を示している。この実施形態では、ガス加圧手段（空気ポンプ１８）は、ガス、特に空気を加圧するベロー２７から成る。ベロー２７は、概略的に示されているように、ばね手段、特にばね２８によって作動されるのが良い。特に、ばね手段は、小出し操作中、ベロー２７を圧縮してガスを加圧し、連結又は供給機構体２０／連結要素／穿通要素１７を介して連結状態の貯蔵器具４／貯蔵部材／インサート６／貯蔵チャンバ１０にガスを供給する。かくして、ガス流は、小出し操作中、矢印４０によって示されるように生じる。ガス流４０は、貯蔵器具４／貯蔵チャンバ１０を通って流れ、それぞれの投与分の調合薬２を同伴し、そしてダクト１２を通って噴出され、それにより図５ａに概略的に示されているようにスプレ３を生じさせる。しかしながら、特にガス加圧手段の他の構成が可能である。
【００８３】
好ましくは、小出し器具１又は貯蔵器具４又はガス加圧手段は、ガス流４０を絞る絞りを有する。この実施形態では、絞りは、制流部及び／又は連結要素、即ち、ここでは、中空針又は穿通要素１７によって形成されている。しかしながら、他の構成上の手段が可能である。
【００８４】
好ましくは、絞りは、上流側に、特に貯蔵チャンバ１０の直前に配置されている。しかしながら、絞りを貯蔵チャンバ１０内又はその下流側、特にダクト１２等の中又はこれによって形成することも可能である。一実施形態（図示せず）では、絞りは、移行部分４５又はダクト１２の入口開口部４６のところに又はこれによって形成されるのが良い。
【００８５】
本発明の一態様によれば、図５ｂの概略的な圧力グラフ図又は曲線で例示的に示されているように、小出し器具１は、圧力パルス４１を１回投与分の調合薬の小出し中にガス流４０中に生じさせるよう設計されている。
【００８６】
図５ｂは、非常に概略的なグラフ図である。曲線は、時間ｔの経過につれて圧力ｐを示している。圧力曲線ｐは、圧力パルス４１が小出し操作又は小出し期間中、この場合、時点ｔ0から時点ｔ1までに生じていることを例示的に示している。
【００８７】
圧力ｐは、小出し期間中、図５ｂに概略的に示されているように最大圧力ｐmに近づく。しかしながら、この挙動は、小出し器具１、貯蔵器具４等に応じて極めて大きなばらつきを生じることがある。
【００８８】
好ましい実施形態によれば、圧力パルス４１は、好ましくは絞り及び／又は空気加圧手段相互間及び／又はこれらにより形成されたそれぞれの共振系によって生じる。
【００８９】
代替的に又は追加的に、圧力パルス４１をガス供給手段中に設けられた弁等、例えば後で説明する弁４４によって生じさせることができる。
【００９０】
好ましくは、ベロー２７及び／又はばね手段、例えばばね２８は、圧力パルス４１によって生じる又は圧力パルス４１を生じさせる小出し操作中に揺動し又は振動する。
【００９１】
図５ｃの略図は、経時的なベロー２７、ポンプピストン又はばね２８の行程又は振幅又は圧縮を示している。曲線から理解できるように、行程は、比較的迅速にその最大行程ｓmまで増大し、次に、ｔ0からｔ1までの小出し期間中揺動し、その結果、圧力パルス４１が生じる。
【００９２】
好ましくは２〜５個の圧力パルス４１を各小出し操作中に生じさせる。
【００９３】
圧力パルス４１は、好ましくは、少なくとも３００ｋＰａ／ｓ、特に少なくとも５００ｋＰａ／ｓ以上だけガス圧力を減少させる。この圧力降下又は圧力減少は、小出し操作中に、即ち、ガス流４０が貯蔵器具４を通って流れているときに生じる。特に、この圧力減少は、小出しプロセスの終わりでの圧力降下には関連していない。
【００９４】
圧力パルス４１及び特にガス流４０の流量の関連の変化は、調合薬２をほぐすことができる。
【００９５】
さらに、圧力パルス４１は、大きな剪断力を生じさせることができ又は圧力パルス４１の結果として、大きな剪断力が生じ、その結果、調合薬２の解凝集が促進される。
【００９６】
追加的に又は代替的に、圧力パルス４１は、小さな開口部、チャンバ、チャネル等、特にダクト１２の詰まりを阻止することができる。
【００９７】
代替的に又は追加的に実現することができる本発明の別の観点によれば、ガス流、即ちガス流４０の方向は、小出し操作又はプロセス中、好ましくは少なくとも１回、特に少なくとも２〜５回交互に変わる。流れ方向のこの変化の結果として、圧力パルス４１と関連して上述したのと同一の利点又はほぼ同じ利点が得られる。特に、流れ方向が交互に変わるようにすることを、圧力パルス４１及び／又はピストン、ベロー２７等、ガス加圧手段の揺動によって生じさせることができる。しかしながら、他の構成上の手段も又可能である。
【００９８】
好ましくは、ガス流４０の流れ方向は、小出し操作又は小出しプロセスの全期間に対して、非常に短い期間についてのみ逆になる。特に、流れ方向を逆にする短い期間は、吸入操作又はプロセスの全期間のせいぜい５％、特に約２％以下である。
【００９９】
粉末は、比較的低いガス圧力（好ましくは、３００ｋＰａ未満、特に約５０〜２００ｋＰａ）で放出され、特に、ダクト１２中に送り込まれる。先行技術の小出し器具内のガス圧力よりも著しく低いこの低いガス圧力により、比較的低い放出速度及びかくして遅い伝搬速度の遅いスプレ３の実現が可能になる。
【０１００】
好ましくは、貯蔵チャンバ１０は、ガスと粉末を混合する混合チャンバを形成する。チャンバ１０は、好ましくは、ガスが粉末とガスを良好に混合させるスワール又は渦流を生じさせるよう設計されている。好ましくは、チャンバ１０は、断面が実質的に円形であり、特に円筒形である。しかしながら、他の形状も又可能である。
【０１０１】
さらに、チャンバ１０は、鋭利なエッジ、コーナ部等を備えておらず、ガスが全てのチャンバ表面を掃過して粉末がこの表面上に堆積するのを阻止し、粉末の完全な放出を保証し又は可能にするよう滑らかな輪郭を有している。特に、穿通要素１７又は任意他の供給要素により形成されるガス入口は、軸方向又は出口方向に関し出口、即ちダクト１２及び／又はノズル１３と反対側に配置されている。
【０１０２】
小出し操作中、スプレ３は、好ましくは、それぞれのインサート６又はそのダクト１２によって直接に生じ又はそれぞれのインサート６又はそのダクト１２によってのみ生じ、そして図１及び図５に示されているように小出し器具１のマウスピース２４中に送り込まれて患者又はユーザ（図示せず）によって吸入される。
【０１０３】
１回投与分を小出しした後又は次の投与分を小出しする前に又は次の投与分を小出しするために、穿通要素１７は、連結状態のインサート６から引っ込められる。好ましくは、それぞれのインサート６も又、そのキャビティ７内に引っ込められ、又は押し戻される。
【０１０４】
次に、キャリヤ５を更に１ステップ割送りし又は次のインサート６まで割送りし、特に、割送り又は運搬機構体（図示せず）によって回転させる。この機構体は、好ましくは、上述したように、アクチュエータ１９又は任意他のアクチュエータを作動させることにより、小出し器具１のキャップ又はカバーを開くことによるなどして作動される。
【０１０５】
注目されなければならないこととして、本発明、特に小出し器具１及び／又は貯蔵器具４は、１種類の薬剤、薬剤の配合物又は少なくとも２種類又は３種類の別々の薬剤を小出しするために使用できる。後者の場合、別々の薬剤は、別々の貯蔵チャンバ１０内に貯蔵され、小出し操作中、薬剤は、共通混合チャンバ又はこれらのそれぞれの貯蔵チャンバ１０内でガスと混ぜ合わされる。さらに、共通ダクト１２又は別々のダクト１２を通って別々の薬剤を放出することができる。後者の場合、別々の薬剤は、別々のダクト１２を出た後又はマウスピース２４若しくは任意他の適当な（追加の）混合チャンバ内で混ぜ合わされる。また、別々の薬剤のジェットを衝突させることにより別々の薬剤を混合することも可能である。別々の薬剤を小出しするため、共通ガス供給源又はガスを加圧する手段、例えば空気ポンプ１８を用いることが好ましい。
【０１０６】
好ましくは、スプレ３は、２ｍ／秒未満、特に１ｍ／秒未満の平均速度（出口１５又はマウスピース２４から２０ｃｍの距離を置いたところで測定される）を有する。好ましくは、スプレ３の平均持続時間は、少なくとも０．２又は０．３秒、特に約０．５〜２５秒である。
【０１０７】
図１の好ましい実施形態では、キャビティ７は、貯蔵器具４又はキャリヤ５の接線方向又は半径方向に差し向けられている。その結果、インサート６を接線方向又は半径方向に、特に外方に個々に動かすことができ、その目的は、図１に示されているように調合薬２のそれぞれの１回投与分を小出しするためにそれぞれの外側密封材９を開放することにある。したがって、機構体２０は、好ましくは、インサート６を個々にガス供給源に連結し、インサート６を個々にそれぞれのキャビティ７から少なくとも部分的に押し出すと共に／或いはそれぞれの密封材９中に押し込むために半径方向に動作する。この半径方向運動により、特に軸方向における小出し器具１の非常にコンパクトな設計が可能である。
【０１０８】
好ましくは、マウスピース２４及び小出し方向は、図１に示されているように半径方向又は接線方向に延びる。
【０１０９】
好ましくは、小出し器具１は、好ましくは手動による作動のためのレバー若しくは取っ手（図示せず）、アクチュエータ１９、又は任意他の駆動若しくは作動手段を有し、その目的は、キャリヤ５を更に１ステップ、即ち、次のインサート６まで割送りすると共に／或いは機構体２０を作動させて好ましくはそれぞれのインサート６をガス供給源に連結すると共に／或いはそれぞれのインサート６を動かし又は押すと共に／或いはそれぞれの密封材９を開いて調合薬２のそれぞれの投与分を小出しすることにある。
【０１１０】
小出し器具１は、好ましくは機械的にのみ動作することは注目されなければならない。
【０１１１】
別の実施形態（図示せず）によれば、インサート６は、ダクト１２等の設けられていないカプセル、ブリスタポケット等として形成されても良い。これとは異なり、各インサート６は、調合薬２のそれぞれの投与分を小出しするために個々にガス供給源及び共通の出口構造、例えばダクト１２、ノズル等に連結される。
【０１１２】
別の実施形態によれば、補助包装材を特に貯蔵目的で、貯蔵器具４／キャリヤ５を小出し器具１内に挿入する前に、貯蔵器具４／キャリヤ５を包装してこれを保護するために用いられる場合がある。さらに、貯蔵器具４／キャリヤ５を含む器具１全体を水蒸気を通さない補助包装材内に貯蔵するのが良い。
【０１１３】
図６に概略的に示されている別の実施形態によれば、小出し器具１は、患者又はユーザ（図示せず）が吸息の際にそれぞれ開かれたインサート６を通って空気流を吸い込み、従って、この空気流が調合薬２を同伴し、患者／ユーザによる吸入のためにマウスピース２４内に所望のスプレ３を形成するようになっている受動式の吸入器であっても良い。
【０１１４】
特に、小出し器具１は、空気を入れることができる空気入口３９を有する。空気入口３９は、連結／供給手段２０及び連結要素／穿通要素１７に流体結合されていて、吸い込まれた空気がガス流４０を形成することができ、このガス流が、貯蔵器具４／貯蔵チャンバ１０を通って流れ、調合薬２をスプレ３として所望の仕方で小出しするようになっている。
【０１１５】
別の実施形態によれば、小出し器具１は、呼吸作動式であっても良く、特に、調合薬２は、好ましくは感圧手段、例えば破断要素、メンブレン、弁又は任意他の機構体の使用により、患者又はユーザの吸入速度が所定のレベルに達した後でしか放出されることはない。
【０１１６】
注目されなければならないこととして、「小出し器具」という用語は、好ましくは、他の放出器具、ディスペンサ等を含むものとして広義に理解されなければならず、好ましくは、調合薬２又は任意他の流体は、必要な場合にのみ特に非連続的にスプレされ又は噴霧化される。
【０１１７】
以下において、別の図面を参照して小出し器具１の別の好ましい実施形態について説明する。以下の説明は、この別の実施形態と先の実施形態の関連の差に焦点を当てる。特に、先の説明及び記載は、たとえ繰り返されていなくても、適宜且つ／或いは追加的に当てはまる。
【０１１８】
図７は、小出し器具１の別の実施形態を斜視図で示している。小出し器具１は、マウスピース２４を覆うカバー２５を有している。好ましくは、カバー２５は、図示のようにマウスピース２４を開き又はマウスピース２４のカバーを取るよう回動可能である。好ましくは、マウスピース２４は、小出し器具１のハウジング２６にスナップ装着されている。
【０１１９】
小出し器具１は、そのハウジング２６の一方の側に、好ましくは、マウスピース２４の反対側に且つ／或いは小出し器具１の主スプレ方向（好ましくは半径方向）と反対側に設けられたアクチュエータ１９を有している。アクチュエータ１９は、好ましくは、グリップ又は取っ手を形成している。したがって、「グリップ」という用語が以下において用いられる。
【０１２０】
グリップ１９は、好ましくは、小出し器具１を後で詳細に説明するように作動させるために半径方向に動くことができる。特に、グリップ１９を図７に示す初期位置から半径方向外方に引っ張ったりその初期位置に押し戻したりすることができる。これら操作は、以下において「引く」及び「押す」と呼ばれる場合がある。しかしながら、これら作動的運動は、任意他の方向又は形式の運動、例えば非並進運動によっても実現できることは注目されなければならない。
【０１２１】
先ず最初に、図８〜図１０を参照して小出し器具１の基本原理について説明する。図８〜図１０は、原理を説明するために小出し器具１の内部コンポーネントの極めて基本的な略図（縮尺通りではない）を示しているに過ぎない。特に、ハウジング２６及びグリップ１９は省かれている。さらに、貯蔵器具４は、概略的な仕方でしか示されておらず、特に、図９及び図１０では不完全に又は部分的にのみ示されている。特に、多くの細部、例えば密封材９、出口１５等は省かれている。貯蔵器具４の好ましい構成については、この小出し器具１の機能的な基本原理を説明した後に後述する。
【０１２２】
小出し器具１は、能動型アトマイザ又は吸入器である。ガスを加圧する手段は、好ましくは、空気ポンプ１８としても構成されている。この場合、空気ポンプ１８は、圧送要素としてベロー２７を有している。しかしながら、任意他の適当な圧送要素、例えばピストンを用いることができる。
【０１２３】
小出し器具１／空気ポンプ１８は、圧送要素、即ちベロー２７を作動させるためのエネルギー貯蔵手段又はばね力貯蔵手段、特にばね２８を更に有している。
【０１２４】
空気ポンプ１８（ベロー２７及びばね２８）は、好ましくは、特に摺動方式で又はそりのように半径方向に動くことができる。好ましくは、空気ポンプ１８は、スライダ２９を形成し又はこれによって支持される。
【０１２５】
特に、空気ポンプ１８及びスライダ２９を以下において「空気組立体」と称する。
【０１２６】
好ましくは、空気組立体は、先の実施形態に関して上述した機構体２０を形成し又はこれを含む。この目的のため、空気組立体は好ましくは、穿通要素／針１７を保持する針ホルダ３０を有する。穿通要素１７は、針ホルダ３０内に押し込まれると共に／或いは接着され又は成形されるのが良い。好ましくは、ベロー２７は、針ホルダ３０に押し付けられた状態で取り付けられ又はクランプされている。
【０１２７】
針ホルダ３０は、スリーブ２１又は任意他の当接部が故障した場合、この針ホルダがそれぞれのインサート６を外方に押すことができるよう設計されているのが良い。
【０１２８】
針ホルダ３０は、好ましくは、スライダフレーム３１を閉じ又は完全なものにしている。例えば、針ホルダ３０は、スライダフレーム３１のピンのための保持手段を構成するのが良く、これらピンは、ヒートリベット留めされるのが良い。
【０１２９】
針ホルダ３０は、スライダフレーム３１に連結され又はこれによって形成され、スライダフレームは、ばね２８を保持すると共に／或いはベロー２７及び／又はばね２８と関連した張力要素３２を可動的に案内する。
【０１３０】
図示の実施形態では、ベロー２７は、針ホルダ３０と張力要素３２との間に配置されている。ばね２８は、例えば張力要素３２の反対側でベロー２７の後ろに配置されている。
【０１３１】
張力要素３２は、引いている間、ベロー２７の充填を確実にするためにベロー２７を保持する。即ち、グリップ１９は、好ましくは、引いている間、張力要素３２を引っ込める。
【０１３２】
空気ポンプ１８又は空気組立体は、好ましくは、小出し器具１の中央に且つ／或いは貯蔵器具４及び／又はリング状キャリヤ５内に配置されると共に／或いは好ましくは半径方向に動くことができる。
【０１３３】
図８は、グリップ１９（図示せず）を引っ張り出した後の状況を示している。ベロー２７は、伸長されて空気で満たされている。ばね２８は圧縮され又は引っ張られ、即ち、エネルギー貯蔵手段がエネルギーを蓄えている。張力要素３２は、引っ込められてその位置にロックされ、それによりばね２８をその圧縮状態に保持している。空気組立体／スライダ２９は、穿通要素１７が貯蔵器具４から引っ込められ、特に貯蔵器具４を割送りし又は動かし、特に回転させることができるよう引っ込められる。
【０１３４】
グリップ１９を押し戻すと、好ましくは、運搬操作及び連結操作が行われることになる。
グリップ１９の運動の第１段階では、運搬機構体３３を作動させる。特に、貯蔵器具４又はキャリヤ５の好ましくは内歯３５と少なくとも一時的に噛み合う運搬機構体３３のはめば歯車３４（図９に示されている）は、１つのインサート６又はキャビティ７により貯蔵器具４を次のインサート６又はキャビティ７まで動かし又は割送りするよう回転させられる。しかしながら、注目されなければならないこととして、この運搬操作は、引っ張っている間にも部分的に又は完全に実施できる。
【０１３５】
好ましくは、運搬操作の終了後、即ち、第２の押し段階の間、連結操作を実施する。空気組立体／スライダ２９を前方に且つ／或いは半径方向に動かして穿通要素１７が次の／位置合わせ状態のインサート６／キャビティ７に結合するようにする。特に、穿通要素１７は、インサート６を穿通してその貯蔵チャンバ１０に結合する。それよりも前、それと同時及び／又はその後、インサート６を半径方向に且つ／或いは外方に動かすと共に／或いは外側密封材９中に押し込む。かくして、インサート６／ダクト１２／出口１５が開かれる。この状況は、図９に示されており、結合されて開放状態のインサート６が、貯蔵器具４及び／又はそのキャビティ７から半径方向外方に突き出ている。
【０１３６】
ばね２８は、依然として付勢され又は圧縮されている。この状況を「作動状態」とも言う。小出し器具１はいつでも、１回投与分の調合薬２を図９に示されている開放状態／突き出た状態のインサート６から小出しできる状態にある。
【０１３７】
調合薬２の送り出し（放出）を開始させると共にスプレ３を生じさせるため、解除ボタン３６（図７に示されている）又は任意他の適当な要素を作動させ、特に押し下げる。かくして、張力要素３２又はその関連のロック手段は、ロック解除され（好ましくは、弾性スナップ３２ａを押し下げる／圧縮することにより）、ばね２８が解除されてベロー２７を圧縮する。ベロー２７は、この中に入っている空気を圧縮する。かくして、空気は、穿通要素１７を通って結合状態のインサート６内に押し込められる。その結果として得られる空気流は、結合状態のインサート６中に送り込まれ、インサート６の粉末／調合薬２を同伴し、スプレ３（図示せず）として噴出させる。
【０１３８】
図１０は、放出後の最終状態を示している。ばね２８は、拡張されている。ベロー２７は、圧縮されている。張力要素３２は、針ホルダ３０／穿通要素１７まで前方に動かされている。穿通要素１７は、依然として空になっているインサート６に結合されており、空になったインサート６は、依然として外方に突き出ている。この状態では、小出し器具１を閉じて運搬することができる。したがって、この状態は、「運搬状態」とも呼ばれる。
【０１３９】
次の使用のため、グリップ１９を引く。第１の運動段階では、スライダ２９／空気組立体を穿通要素１７と一緒に引っ込めて穿通要素１７が貯蔵器具４から引っ込められ即ち、最後のインサート６のキャビティ７から引っ込めて出されるようにする。同時に起こる場合もあるが、好ましくはスライダ２９の停止後に行われる第２の運動段階では、張力要素３２をスライダ２９／スライダフレーム３１内から引っ込めてベロー２７が伸長され、ばね２８が圧縮され又は付勢され、ついには、張力要素３２が図８に示されているようなその引っ込み位置にロックされるようにする。ベロー２７の伸長中、空気が好ましくは穿通要素１７を通って且つ／或いはオプションとして適当な入口弁（図示せず）を通ってベロー２７内に吸い込まれる。
【０１４０】
解除ボタン３６が、好ましくは、グリップ１９を押す最後の段階中にのみ持ち上げられることは注目されなければならない。さらに、持ち上げられ又は作動され若しくはプライミングされた解除ボタン３６は、好ましくは、解除ボタン３６が作動され又は押し下げられるまで、即ち、小出し器具１をトリガするまで、グリップ１９を引くのを妨害する。特に、解除ボタン３６は、作動又は押し下げ中、傾けられる。
【０１４１】
以下において、本発明の小出し器具１及び／又はそのコンポーネントの細部、観点、特徴及び利点について説明する。
【０１４２】
好ましくは、貯蔵器具４は、各々図８〜図１０に概略的に示されているように１つのインサート６だけ又は少なくとも１つのインサート６を収容した多数の入れ物３７を有している。特に、入れ物３７は、キャリヤ５上に配置され又は取り付けられる別個の部品として作られている。
【０１４３】
好ましくは、入れ物３７は、キャリヤ５に設けられている凹部３８内に嵌め込まれ又はこれによって保持される。
【０１４４】
入れ物３７は、貯蔵器具４／キャリヤ５と同種の材料、特にプラスチックで作られるのが良い。好ましくは、入れ物３７は、剛性であり、インサート６の案内を形成する。
【０１４５】
各入れ物３７は、それぞれのインサート６を受け入れる１つだけ又は多数のキャビティ７を有する。
【０１４６】
好ましくは、入れ物３７は、それぞれの投与分の調合薬２が既に詰め込まれたインサート６を備え、次に、共通のキャリヤ５に取り付けられる。
【０１４７】
入れ物３７は、好ましくは、別々に、即ち、互いに独立して且つ／或いは別個の密封材９で密封される。入れ物３７は、キャリヤ５への配置前又は配置後に密封されるのが良い。
【０１４８】
入れ物３７は、好ましくは、互いに反対側の側部及び／又は長手方向端面が密封される。
好ましくは、入れ物３７は、本質的にサイコロ及び／又は縦長の形態を有する。
【０１４９】
キャリヤ５は、好ましくは、入れ物３７を固定的に且つ／或いは圧力嵌め状態で支持する。好ましくは、入れ物３７は、キャリヤ５にスナップ装着され又はこの中にスナップ嵌めされる。
【０１５０】
好ましくは、空気組立体／スライダ２９と貯蔵器具４／キャリヤ５／入れ物３７は、穿通要素１７がそれぞれの入れ物３７、キャビティ７及び／又はインサート６を穿通し又は開放する前に穿通要素１７とそれぞれの入れ物３７又はインサート６の正確な位置合わせを保証するよう互いに相互作用する。
【０１５１】
好ましくは、インサート６は、上述したようにこれらの後方運動が制限され、その結果、空気組立体／スライダ２９が図８に示された位置に引っ込められたときに穿通要素１７を限定的な仕方でそれぞれのインサートから引っ込めて結合解除することができる。
【０１５２】
この実施形態では、張力要素３２を引っ込み位置にロックするロック手段が設けられている。この場合、ロック手段は、好ましくはスライダ２９又はスライダフレーム３１の後部遮蔽体３２ｃにより形成され又はこの中に形成されたそれぞれのアンダーカット、凹部又はスナップ開口部３２ｂに嵌まり込む少なくとも１つのスナップフック又はアーム３２ａ、好ましくは２つ又は３つ以上のスナップアーム３２ａを含むが、かかる構成が逆の関係になっていても良い。しかしながら、他の構成上の手段が可能である。
【０１５３】
小出し器具１は、好ましくは、能動型粉末吸入器であり、即ち、粉末は、加圧ガス、特に空気により放出される。それにもかかわらず、小出し操作は、患者（図示せず）の吸入又は吸息によってトリガされるのが良い。特に、小出し器具１は、吸入又は吸息を検出する検出手段及び／又はそれぞれの投与分の小出しをトリガするトリガ手段を有するのが良い。
【０１５４】
好ましくは、検出手段は、患者が吸息したときに、小出し器具、特にマウスピース２４を通って流れる空気に関する圧力、圧力降下、速度、速度の増大又は何らかの関連の値のうちの少なくとも１つを検出するセンサ４２から成る。
【０１５５】
患者の吸息を指示するそれぞれの検出信号は、加圧ガスによるそれぞれの投与分の小出しをトリガするためにトリガ手段によって用いられるのが良い。特に、トリガ手段は、ガスを加圧する手段、特に空気ポンプ１８、ガス供給ライン、穿通要素１７等に関連したコントローラ４３及び／又は弁４４から成り、その結果、それぞれの投与分の調合薬２を小出しするためにそれぞれの貯蔵チャンバ１０等に、そしてこれを通る加圧ガスの流れの開始を制御し又はトリガすることができるようになる。
【０１５６】
好ましくは、トリガ手段は、電気的、電子的、空気圧的又は機械的に働く。例えば、検出手段及びトリガ手段は、マウスピース２４内の圧力が患者の吸息に起因して低下すると、入れ物３７、インサート６及び／又は貯蔵チャンバ１０を通る加圧ガスの供給源を開く適当な弁４４によってだけで形成されるのが良い。この場合、弁４４は、好ましくは、加圧ガスの流れが停止し又はガス圧力が適当な圧力限度に達し又はこれを下回るまで開いたままである。かかる機能は、電気コンポーネント又は電子コンポーネントを用いないで実現できる。
【０１５７】
多数の他の仕組みの採用が可能である。別の実施形態によれば、密封された外側ケースが、例えばゴムで作られていて、一方の面が内側に向き、他方の面が大気にさらされた状態でその壁の中に設けられた可撓性ダイアフラムを有することができる。機械的利点（力の増大）を有するリンク装置が、ダイアフラムを張力要素３２（図８及び図９）又は弁４４若しくは任意他の適当な手段に連結してガス供給源を制御する。ユーザ又は患者がマウスピース２４を介して吸入すると、密封されたケースは、ダイアフラムが曲がってケース内に入る原因となる圧力減少をもたらし、かかる圧力減少は、機械的リンクを作動させ又はこれに作用し、かくして、特に張力要素３２を解除し、弁４４を開くなどして小出しをトリガする。
【０１５８】
別の実施形態によれば、フラップをマウスピース２４内に密封的に位置決めすると共に機械的利点又は力の増大を有するリンク装置により張力要素３２、弁４４等に連結されるのが良い。ユーザ又は患者が吸入すると、空気流量／圧力の差により、リンクを作動させ又は動作させるフラップが開かれ又は作動し、かくして、特に張力要素３２を解除し、弁４４を開放するなどして小出しがトリガされる。
【０１５９】
別の実施形態によれば、電子システムが用いられる場合がある。感圧アクチュエータを張力要素３２に連結するのが良く、その結果、ユーザ又は患者の吸入又は吸息を検出したとき、張力要素３２を解除することができるようになる。
【０１６０】
好ましくは、自動トリガ又は小出しは、小出し器具１を作動させると共に／或いは小出しが特に解除ボタン３６又は任意他のアクチュエータを作動させることにより可能になった場合にのみ可能であり、その後、トリガ手段は、最終的に、吸息が検出されたときに小出しをトリガすることができる。
【０１６１】
好ましいかかるリング構成例の場合、割送り方向は、接線方向且つ／或いは円周方向に向いている。「割送り方向」という用語は、好ましくは、貯蔵器具４を或る１つの入れ物３７、キャビティ７又はインサート６から次の入れ物、キャビティ又はインサートに段階的に動かし、特に回転させる方向を意味しており、その結果、それぞれの薬剤２の投与分を次々に放出することができるようになっている。
【０１６２】
特に、小出し器具１は、好ましくは経口吸入器及び／又は能動型吸入器、手持ち型器具であると共に／或いは好ましくは手動型であるに過ぎない。最も好ましくは、小出し器具１は、乾燥粉末吸入器である。
【０１６３】
また、種々の実施形態の個々の特徴及び観点を所望に応じて互いに組み合わせることができ又は他の構成のアトマイザ、吸入器、ディスペンサ等に用いることができる。
【０１６４】
好ましい医薬調合物又は調合薬２の幾つかの好ましい成分及び（又は）組成が以下に列記されている。上述したように、これら調合薬は、粉末、特に最も広い意味では流体である。特に好ましくは、調合薬２は、以下を含む。
【０１６５】
以下に列記する化合物をこれら自体で又は組合せ状態で本発明の器具に用いることができる。以下に記載する化合物に関し、Ｗは、薬理学的に有効な物質であり、ベータミメティック（Betamimetic）、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害薬、ＬＴＤ４−拮抗薬、ＥＧＦＲ−阻害薬、ドーパミン作用薬、Ｈ１−抗ヒスタミン薬、ＰＡＦ−拮抗薬及びＰＩ３−キナーゼ阻害薬の中から（例示として）選択される。さらに、Ｗの２つの組合せ又は３つの組合せを組み合わせて本発明の器具に用いることができる。Ｗの組合せは、例えば次のようなものが考えられる。
‐Ｗは、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害薬、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わされるベータミメティックを意味する。
‐Ｗは、ベータミメティック、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害薬、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わされる抗コリン作用薬を意味する。
‐Ｗは、ＰＤＥ４−阻害薬、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わされるコルチコステロイドを意味する。
‐Ｗは、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わされるＰＤＥ４−阻害薬を意味する。
‐Ｗは、ＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わされるＥＧＦＲ−阻害薬を意味する。
【０１６６】
ベータミメティックとして用いられる化合物は、好ましくは、アルブテロール、アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロクサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモル、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルチプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモル、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、ＣＨＦ−１０３５、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８、及び
‐３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシロキシ｝−ブチル）−ベンジル−スルホナミド、
‐５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
‐４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、
‐１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンジミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、
‐１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンジミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、
‐１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、
‐１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、
‐１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、
‐１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、
‐５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン、
‐１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔ−ブチルアミノ）エタノール、
‐６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
‐６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（エチル４−フェノキシ−アセテート）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
‐６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
‐８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
‐６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
‐６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
‐８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
‐８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
‐４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、
‐８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
‐１−（４−エトキシ−カルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔ−ブチルアミノ）エタノール、
‐２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−ベンズアルデヒド、
‐Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−フェニル］−ホルムアミド、
‐８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
‐８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（６−フェネチルアミノ−ヘキシルアミノ）−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
‐５−［２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
‐［３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−５−メチル−フェニル］−ウレア、
‐４−（２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキソ）−エトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール、
‐３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンジルスルホンアミド、
‐３−（３−｛７−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘプチルオキシ｝−プロピル）−ベンジルスルホンアミド、
‐４−（２−｛６−［４−（３−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−ブトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール、
‐Ｎ−アダマンタン−２−イル−２−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−アセトアミドの中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、ベータミメティックの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド（塩酸塩）、ヒドロブロミド（臭化水素酸塩）、ヒドロイオジド（沃化水素酸塩）、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【０１６７】
用いられる抗コリン作用薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、オキシトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、フルトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、イプラトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、グリコピロニウム塩、好ましくはブロミド塩、トロスピウム塩、好ましくはクロリド塩、トルテロジンの中から選択された化合物である。上述の塩に関し、陽イオンは、薬理学的に有効な成分である。陰イオンとして、上述の塩は、好ましくは、クロリド、ブロミド、イオジド、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートを含むのが良く、クロリド、ブロミド、イオジド、スルヘート、メタンスルホネート、又はｐ−トルエンスルホネートが対イオンとして好ましい。全ての塩のうちで、クロリド、ブロミド、イオジド及びメタンスルホネートが特に好ましい。
【０１６８】
他の好ましい抗コリン作用薬は、次の化学式ＡＣ−１、即ち、
【化１】
0005463290.tif 000002
の塩の中から選択され、この化学式において、Ｘ-は、単一の負の電荷を備えた陰イオン、好ましくは、フルオリド、クロリド、ブロミド、イオジド、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートの中から選択された陰イオン、好ましくは、単一の負の電荷を備えた陰イオン、特に好ましくは、フルオリド、クロリド、ブロミド、メタンスルホネート及びｐ−トルエンスルホネートの中から選択された陰イオン、特に好ましくはブロミドを意味し、オプションとしてこれらのラセミ化合物、エナンチオマー又は水和物を意味している。次の化学式ＡＣ−１−ｅｎ、即ち、
【化２】
0005463290.tif 000003
のエナンチオマーを含む薬理学的な組合せが特に重要であり、この化学式において、Ｘ-は、上述の意味を有するのが良い。他の好ましい抗コリン作用薬は、次の化学式ＡＣ−２、即ち、
【化３】
0005463290.tif 000004
の塩から選択され、この化学式において、Ｒは、メチルかエチルかのいずれかを表し、Ｘ-は、上述の意味を有するのが良い。変形実施形態では、化学式ＡＣ−２の化合物は、次の自由塩基ＡＣ−２−ｂａｓｅ、即ち、
【化４】
0005463290.tif 000005
の形態で存在しても良い。
【０１６９】
他の指定される化合物は、次の通りである。
‐トロペノール２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
‐スコピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
‐スコピン２，２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、
‐トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、
‐トロペノール３，３′，４，４′−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
‐スコピン３，３′，４，４′−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
‐トロペノール４，４′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
‐スコピン４，４′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
‐トロペノール３，３′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
‐スコピン３，３′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
‐トロペノール９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
‐トロペノール９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
‐スコピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
‐スコピン９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
‐トロペノール９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
‐スコピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
‐シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド、
‐シクロプロピルトロピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
‐シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
‐シクロプロピルトロピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
‐シクロプロピルトロピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
‐シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
‐シクロプロピルトロピンメチル４，４′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
‐トロペノール９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
‐スコピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
‐トロペノール９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
‐スコピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
‐トロペノール９−エチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
‐トロペノール９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
‐スコピン９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド。
【０１７０】
上述の化合物は、本発明の範囲内で塩としても使用でき、この場合、メトブロミドに代えて、メト−Ｘ塩が用いられ、この場合、Ｘは、Ｘ-について上述した意味を有するのが良い。
【０１７１】
コルチコステロイドとして、ベクロメタソン（beclomethasone）、ベータメタソン（betamethasone）、ブデソニド（budesonide）、ブチキソコルト（butixocorte）、シクレソニド（ciclesonide）、デフラザコルト（deflazacorte）、デキサメタソン（dexamethasone）、エチプレドノル（etiprednole）、フルニソリド（flunisolide）、フルチカソン（fluticasone）、ロテプレドノル（loteprednole）、モメタソン（mometasone）、プレドニソロン（prednisolone）、プレドニソン（prednisone）、ロフレポニド（rofleponide）、トリアムシノロン（triamcinolone）、ＲＰＲ−１０６５４１、ＮＳ−１２６、ＳＴ−２６、及び
‐（Ｓ）−フルオロメチル  ６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート、
‐（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート、
‐シアオメチル  ６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸シアノメチルエステルの中から選択された化合物を用いることが好ましく、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる塩及びその誘導体、溶媒化合物及び（又は）水和物が用いられる。ステロイドと言った場合、これは、存在し得るステロイドの塩又はその誘導体、水和物又は溶媒化合物を含む。考えられるステロイドの塩及びその誘導体の例は、アルカリ金属、例えばナトリウム塩、カリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ジクロロアセテート、プロピオネート、ジヒドロゲンホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートである。
【０１７２】
使用できるＰＤＥ４−阻害薬は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト（tofimilaste）、プマフェントリン（pumafentrine）、リリミラスト（lirimilaste）、アロフィリン（arofylline）、アチゾラム（atizorame）、Ｄ−４４１８、ベイ（Ｂａｙ）−１９８００４、ＢＹ３４３、ＣＰ−３２５．３６６、Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１）、ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０）、ＮＣＳ−６１３、ＣＤＰ−８４０、Ｄ−４４１８、ＰＤ−１６８７８７、Ｔ−４４０、Ｔ２５８５、Ｖ−１１２９４Ａ、Ｃ１−１０１８、ＣＤＣ−８０１、ＣＤＣ−３０５２、Ｄ−２２８８８、ＹＭ−５８９９７、Ｚ−１５３７０及び、
‐Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンザミド、
‐（−）ｐ−［（４ａＲ*，１０ｂＳ*）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンザミド、
‐（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン、
‐３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ′−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン、
‐シス［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］、
‐２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、
‐シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オル］、
‐（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、
‐（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、
‐９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
‐９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（ｔ−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び（又は）水和物である。本発明によれば、ベータミメティックの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【０１７３】
用いられるＬＴＤ４−拮抗薬は、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１、ＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）、ＶＵＦ−５０７８、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７、Ｌ−７３３３２１、及び
‐１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸、
‐１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチレチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン−酢酸、
‐［２−［［２−（４−ｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸の中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び（又は）水和物である。本発明によれば、ベータミメティックの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。ＬＴＤ４−拮抗薬がオプションとして形成できる塩又はその誘導体は、例えば、アルカリ金属、例えばナトリウム塩、カリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ジクロロアセテート、プロピオネート、ジヒドロゲンホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートを意味している。
【０１７４】
使用できるＥＧＦＲ−阻害薬は、好ましくは、セツキシマブ（cetuximab）、トラスツズマブ（trastuzumab）、ＡＢＸ−ＥＧＦ、マブ（Ｍａｂ）ＩＣＲ−６２、及び
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
‐４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
‐４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス（−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
‐４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
‐４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
‐４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルロキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
‐４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−モルフォリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、
‐４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
‐３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、
‐４−｛［（３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、
‐４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
‐４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４−［（モルフォリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４−［（モルフォリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロフラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（モルフォリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−エトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−エチニル−４−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛シス−４−［（モルフォリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
‐４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（シス−２，６−ジメチル−モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ］カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［シス−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［シス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［トランス−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−｛Ｎ−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリンの中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、ベータミメティックの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【０１７５】
用いられるドーパミン作用薬は、好ましくは、ブロモクリプチン（bromocriptine）、カベルゴリン（cabergoline）、アルファ−ジヒドロエルゴクリプチン（alpha-dihydroergocryptine）、リスリド（lisuride）、ペルゴリド（pergolide）、プラミペクソール（pramipexole）、ロキシンドール（roxindole）、ロピニロール（ropinirole）、タリペクソール（talipexole）、テルグリド（terguride）、ビオザン（viozane）の中から選択された化合物であり、オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、ベータミメティックの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【０１７６】
使用できるＨ１−抗ヒスタミン薬は、好ましくは、エピナスチン（epinastine）、セチリジン（cetirizine）、アゼラスチン（azelastine）、フェクソフェンダジン（fexofenadine）、レボカバスチン（levocabastine）、ロラタジン（loratadine）、ミゾラスチン（mizolastine）、ケトチフェン（ketotifene）、エメダスチン（emedastine）、ジメチンデン（dimetindene）、クレマスチン（clemastine）、バミピン（bamipine）、セクスクロルフェニラミン（cexchlorpheniramine）、フェニラミン（pheniramine）、ドキシルアミン（doxylamine）、クロロフェノキサミン（chlorophenoxamine）、ジメンヒドリネート（dimenhydrinate）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、プロメタジン（promethazine）、エバスチン（ebastine）、デスロラチジン（desloratidine）、メクロジン（meclozine）の中から選択された化合物であり、オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、ベータミメティックの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【０１７７】
また、欧州特許出願公開第１，００３，４７８（Ａ１）号明細書及びカナダ国特許出願公開第２２９７１７４（Ａ１）号明細書に開示されている吸入可能な高分子を使用することが可能である。
【０１７８】
さらに、化合物は、バッカク（麦角）アルカロイド誘導体、トリプタン、ＣＧＲＰ−拮抗薬、ホスホジエストラーゼ−Ｖ阻害薬から成る群に由来するものであるのが良く、オプションとしてこれら化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び（又は）水和物である。
【０１７９】
バッカクアルカロイド誘導体の例は、ジヒドロエルゴタミン及びエルゴタミンである。
【符号の説明】
【０１８０】
１  小出し器具
２  調合薬
３  スプレ
４  貯蔵器具
５  キャリヤ
６  インサート
７  キャビティ
８  開口部
９  密封材
１０  貯蔵チャンバ
１１  ベース部材
１１ａ  分流器
１１ｂ  先端部分
１１ｃ  傾斜部分
１２  ダクト
１２ａ，ｂ  ダクト区分
１３  ノズル構造
１４  カバー部材
１５  出口
１６  凹部
１７  穿通要素
１７ａ  先端部
１７ｂ  側開口部
１８  空気ポンプ
１９  アクチュエータ
２０  機構体
２１  スリーブ
２２  停止部
２３  肩
２４  マウスピース
２５  カバー
２６  ハウジング
２７  ベロー
２８  ばね
２９  スライダ
３０  針ホルダ
３１  スライダフレーム
３２  張力要素
３２ａ  スナップアーム
３２ｂ  スナップ凹部
３２ｃ  バックシールド
３３  運搬機構体
３４  はめば歯車
３５  歯
３６  解除ボタン
３７  入れ物
３８  凹部
３９  空気入口
４０  ガス流
４１  圧力パルス
４２  センサ
４３  コントローラ
４４  弁
４５  移行部分
４６  入口開口部
４７  側壁
【図１】
0005463290.tif 000006
【図２】
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【図３】
0005463290.tif 000008
【図４】
0005463290.tif 000009
【図５ａ】
0005463290.tif 000010
【図５ｂ】
0005463290.tif 000011
【図５ｃ】
0005463290.tif 000012
【図６】
0005463290.tif 000013
【図７】
0005463290.tif 000014
【図８】
0005463290.tif 000015
【図９】
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【図１０】
0005463290.tif 000017