(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エピナスチン塩酸塩からなる、気道の杯細胞過形成を抑制するための医薬組成物。
【請求項２】
さらにｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩とからなる、気道の杯細胞過形成を抑制するための医薬組成物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の医薬組成物を含有する、鎮咳及び／または去痰剤。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の医薬組成物を含有する、急性又は慢性気管支炎の治療剤。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の医薬組成物を含有する、慢性気道疾患における急性呼吸器感染時の症状の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、気道杯細胞過形成抑制剤及びその医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常な気道の表面の多くは線毛上皮細胞で被われており、その中に気道粘液を産生する杯細胞が散在し、気道分泌液と線毛との協調作用により異物を排除している。しかし、気道分泌が亢進すると、気道内にそれらが貯留して細菌増殖の温床となるため、気道感染を反復したり気道閉塞をきたしたりすることが知られている。また、喫煙、種々の大気汚染物質又はアレルゲンの吸入、気道感染等で、気道分泌亢進のみならず杯細胞の過形成等が惹起され、これが長引くと急性呼吸器疾患から慢性難治性呼吸器疾患へ移行してしまう恐れがある（以上、例えば、非特許文献１参照）。このような悪循環を防ぐためには、急性期における通常の去痰剤による治療のみならず杯細胞過形成を抑制するための対処も併せて必要である。
【０００３】
抗ヒスタミン又は抗アレルギー剤の１種であるエピナスチン塩酸塩は、医療用薬として気管支喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、皮膚掻痒症、痒疹、掻痒を伴う尋常性乾癬等の効能・効果を有することが知られている（例えば、非特許文献２参照）。
【０００４】
エフェドリン類は交感神経を刺激することにより、気管支拡張作用や鼻粘膜血管収縮作用を有することが知られており（例えば、非特許文献２参照）、一般用医薬品においても総合感冒薬、鎮咳去痰薬、鼻炎用内服薬等に広く配合されている（例えば、非特許文献３参照）。
【０００５】
本発明に関連したもので、これまでに、以下のものが開示されている：
１）イブプロフェン、コデイン類、エピナスチン、アンブロキソール（又はブロムヘキシン）、エフェドリン、カフェイン、他を含有する感冒薬が開示されている（特許文献１の実施例３又は４参照）。
２）フェノプロフェン、コデイン、エピナスチン、エフェドリン、ブロムヘキシン、リゾチーム、カフェイン、ビタミンＣを含有する感冒薬が開示されている（特許文献２の実施例５参照）。
３）ロキソプロフェン、コデイン、エピナスチン、エフェドリン、アンブロキソール、カフェイン、ビタミンＢ群を含有する感冒薬が開示されている（特許文献３の実施例４参照）。
【０００６】
これまでの薬理学的知見からでは、エピナスチン類単剤に杯細胞過形成抑制作用があることは予期することができなく、そのような効果を示唆した文献も存在しない。また、エフェドリン類単剤の気道杯細胞過形成抑制作用も不明である。
【０００７】
さらに、エピナスチン類とエフェドリン類との併用による気道杯細胞過形成抑制作用については記載も示唆もなされておらず、当該併用によって去痰作用が発現することを示唆したものもない。
【０００８】
【非特許文献１】医薬ジャーナル、２００２年、第３８巻、第１２号、ｐ１２１−１２６
【非特許文献２】日本医薬品集  医療薬  ２００８年版、じほう、２００７
【非特許文献３】一般用  医薬品集  ２００７年版、ＪＡＰＩＣ、２００６
【特許文献１】特開平１０−７２３４８号公報
【特許文献２】特開平１１−７１２８２号公報
【特許文献３】特開２００１−１９９８８２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
優れた気道杯細胞過形成抑制作用剤又はそれらを含有する新規な医薬組成物を見出すことが本発明の課題である。これまでに、当該分野における研究は十分になされてきたとはいえず、本発明の成果により、新規な予防又は治療効果を有する医薬組成物が提供できるものと考えられる。特に本発明は、呼吸器疾患等の予防又は治療、更には感冒等の予防又は治療に役立つと考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、気道杯細胞過形成抑制剤について長年にわたり鋭意研究を行っているが、今回の研究では、いずれも気道杯細胞に対する作用は知られていないエピナスチン類とエフェドリン類について調べた。その結果、エピナスチン類単剤に気道杯細胞過形成抑制作用が認められ、エフェドリン類には認められなかった。さらに、エピナスチン類とエフェドリン類との併用による杯細胞数への影響も調べた結果、意外にも、エピナスチン類の気道杯細胞過形成抑制作用が、当該作用を有しないエフェドリン類によって顕著に増強されるという驚くべき結果を見出し、ひいては、優れた鎮咳・去痰作用が発現することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、（１）エピナスチン類からなる気道杯細胞過形成抑制剤、
（２）さらにエフェドリン類とからなる（１）に記載の気道杯細胞過形成抑制剤及び
（３）（１）又は（２）に記載の気道杯細胞過形成抑制剤を含有する医薬組成物である。
好適には、
（４）鎮咳・去痰のための（３）に記載の医薬組成物、
（５）エピナスチン類が、エピナスチン塩酸塩である（３）又は（４）に記載の医薬組成物、
（６）エフェドリン類が、エフェドリン、メチルエフェドリン、プソイドエフェドリン及びそれらの薬理上許容される塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上である（３）に記載の医薬組成物、
（７）エフェドリン類が、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩又はｌ−メチルエフェドリン塩酸塩である（３）又は（４）に記載の医薬組成物、
（８）急性又は慢性気管支炎の治療に用いるための（３）〜（７）から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物及び
（９）慢性気道疾患における急性呼吸器感染時の症状の治療に用いるための（３）〜（７）から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物である。
【００１２】
本発明の「エピナスチン類」とは、エピナスチン又はその薬理上許容される塩であり、好適には、エピナスチン塩酸塩である。
【００１３】
本発明の「エフェドリン類」とは、エフェドリン、メチルエフェドリン、プソイドエフェドリン及びそれらの薬理上許容される塩であるが、好適には、エフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩であり、より好適には、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩又はｌ−メチルエフェドリン塩酸塩である。
【００１４】
本発明の「慢性気道疾患」とは、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫、びまん性汎気管支炎等が挙げられる。
【００１５】
本発明において、エピナスチン類とエフェドリン類とは、同時に、順次又は別個に投与することができるが、一般に、臨床上は同時に投与するのが便利であり、それゆえ、エピナスチン類とエフェドリン類とは、配合剤として投与することが好ましい。また、製剤技術上、当該両化合物を物理的に混合することが好ましくない場合は、それぞれの単剤を同時に、順次又は別個に投与することもできる。
【００１６】
本発明における、「治療」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明のエピナスチン類とエフェドリン類とからなる剤は、気道杯細胞過形成抑制剤として有用である。また、それらを含有する医薬組成物は、気道杯細胞の過形成を顕著に抑制することから有用である。
【００１８】
さらに、本発明のエピナスチン類とエフェドリン類とを含有する医薬組成物は、急性又は慢性気管支炎等の症状の治療又は予防に有用であり、更に好適には、急性呼吸器感染症患者における急性気管支炎等の症状又はＣＯＰＤ、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫、びまん性汎気管支炎等の慢性気道疾患を有する患者における急性気管支炎等の症状の治療又は予防にも有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明に用いられるエピナスチン類及びエフェドリン類は、公知の方法によって容易に合成可能であり、また市販品を購入することによっても入手可能である。
【００２０】
エピナスチン塩酸塩は医薬品として市販されており容易に入手できる（例えば、（株）三洋化学研究所から購入できる）。
【００２１】
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩は第１５改正日本薬局方に収載されている。
【００２２】
エピナスチンの１回投与量は、適応症や年齢により異なるが、通常、２ｍｇ〜１０ｍｇであり、これを１日に、１〜３回投与する。
【００２３】
固形製剤の場合において、エピナスチンの含有量は、通常、２ｍｇ〜１００ｍｇであり、好適には、１０ｍｇ〜４０ｍｇである。
【００２４】
エフェドリン類の含有量は、通常、３ｍｇ〜６００ｍｇであり、好適には、１５ｍｇ〜１２０ｍｇであり、
液剤の場合において、エピナスチンの含有量は通常、０．３ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬである。
【００２５】
エフェドリン類の含有量は、通常、１．５ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、７ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬである。
【００２６】
本発明においては、上記有効成分の他、必要に応じて解熱鎮痛消炎薬、鎮咳薬、去痰薬、中枢神経興奮薬、消炎酵素類、ビタミン類、生薬類等を本発明の効果を損なわない範囲で含有させることができる。
【００２７】
これらの具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（顆粒剤、散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。  
【００２８】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。例えば、賦形剤、安定化剤、コーティング剤、滑沢剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、着色剤、ｐＨ調節剤及び香料等を添加することができる。
【実施例】
【００２９】
以下に、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００３０】
（実施例１）錠剤
（１）成分
（表１）
１錠中                            （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
エピナスチン塩酸塩                  １０
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩      ２０
乳糖                                ７０
ステアリン酸マグネシウム              ８
ヒドロキシプロピルセルロース        ２５
トウモロコシデンプン                適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
【００３１】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。
【００３２】
（実施例２）顆粒剤
（１）成分
（表２）
１包中                            （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
エピナスチン塩酸塩                  １０
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩      ２０
乳糖                              ３００
ポリビニルピロリドン                ２５
トウモロコシデンプン                適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
【００３３】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造する。
【００３４】
（実施例３）カプセル剤
（１）成分
（表３）
１〜２カプセル中                （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
エピナスチン塩酸塩                  １０
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩      ２０
乳糖                              １５０
ポリビニルピロリドン                ２５
トウモロコシデンプン                適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
【００３５】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製造する。
【００３６】
（実施例４）シロップ剤
（１）成分
（表４）
１０ｍＬ中                        （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
エピナスチン塩酸塩                  １０
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩      ２０
安息香酸ナトリウム                  ７０
グリセリン                        １００
ポリビニルアルコール                ８０
白糖                            １２００
精製水                              残部
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
【００３７】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製造した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製造する。
【００３８】
（試験例）杯細胞形成抑制効果試験
（１）被験物質
日局ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を、エピナスチン塩酸塩は（株）三洋化学研究所製のものを使用した。
【００３９】
各被験物質は投与液量が５ｍＬ／Ｋｇになるように、試験当日に０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）液を加えて調製した。
【００４０】
（２）動物
Ｆ３４４／ＤｕＣｒｊ雄性ラットの１０週齢を日本チャールズリバー（株）から購入し、温度２０〜２６℃、湿度３０〜７０％、照明時間７時〜１９時に制御されたラット飼育室内でラット用ブラケットテーパーケージに５匹ずつ入れ、飼料（マウス・ラット飼育用Ｆ−２、船橋農場製）および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させて約１週間予備飼育した。試験開始日に肉眼で動物の健康状態を観察し良好なことを確認して体重を測定し無作為に１群７匹に群分けして用いた。
【００４１】
（３）気道粘膜障害モデルの作製方法
ラットにペントバルビタール５０ｍｇ／Ｋｇを腹腔内投与して麻酔させ、仰臥位に固定し、頚部喉頭側皮膚を正中に切開して、筋肉を鈍性に分離し気管を露出させた。口腔からラット用の液体気管内投与器具を用いて、気管露出部から確認しながら気管内に挿入し、１％リポポリサッカライド（ＬＰＳ）溶液を１００μＬ投与した。直ちに、気管周囲筋肉を縫合して切開部皮膚をアロンアルファで接着させて気道粘膜障害動物を作成した。
【００４２】
（４）試験
試験開始日の午前中に被験物質（対象群にはＣＭＣ液）を経口投与した後に、上述の方法でＬＰＳ溶液を気管内投与し、その日の夕刻に再度被験物質（対象群にはＣＭＣ液）を経口投与した。２日目と３日目は１日２回（午前と夕刻）被験薬（対象群にはＣＭＣ液）を経口投与した。  
【００４３】
４日目に体重を測定した後、ペントバルビタール麻酔下で頚動脈を切断して放血安楽死させてから、喉頭蓋部より肺までの気管を採取し、生理食塩水で洗浄後、１０％中性緩衝ホルマリン液に親せき浸漬し充分に固定した。  
【００４４】
充分に固定後、気管を左右主気管支分岐部より上部約１０ｍｍで横断し、さらに上方に６ｍｍ以上の長さで横断し、管状の気管を切り出し観察材料とした。  
【００４５】
常法により、管状の気管を縦断して短冊状の薄切気管標本を作製し、これをアルシアン青・ＰＡＳ染色で染色後、６ｍｍ長の範囲内の杯細胞数を顕微鏡下で計測した。なお、１例について２本の短冊状気管組織標本の杯細胞合計数を計測数とした。
【００４６】
杯細胞形成抑制率（％）を次式より求めた。
【００４７】
（式１）
杯細胞形成抑制率（％）＝［１−Ｂ／Ａ］×１００
Ａ：ＣＭＣ投与群の杯細胞数の平均値
Ｂ：被験物質投与群の杯細胞数の平均値
（５）試験結果
得られた杯細胞形成抑制率の結果を表５に示す。なお、各値とも１群７匹の平均値である。
【００４８】
（表５）
被験物質（投与量：ｍｇ／Ｋｇ／回）          杯細胞形成抑制率（％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
エピナスチン塩酸塩（２．５）                      １７．７
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（１０）              ０．０
エピナスチン塩酸塩（２．５）                      ３３．５
＋ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（１０）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
【００４９】
表５より、エピナススチン類とエフェドリン類を併用すると、それぞれ単剤では予想不可能な優れた気道杯細胞形成抑制効果が発現することがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明のエピナスチン類とエフェドリン類とからなる剤は、気道杯細胞過形成抑制剤として有用である。また、それらを含有する医薬組成物は、気道杯細胞の過形成を顕著に抑制することから有用である。
【００５１】
さらに、本発明のエピナスチン類とエフェドリン類とを含有する医薬組成物は、急性又は慢性気管支炎等の症状の治療又は予防に有用であり、更に好適には、急性呼吸器感染症患者における急性気管支炎等の症状又はＣＯＰＤ、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫、びまん性汎気管支炎等の慢性気道疾患を有する患者における急性気管支炎等の症状の治療又は予防にも有用である。