(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩：
【化１】
0005595412.tif 000052
(I)
（式中、
Aは単結合又は二重結合であり；
Bは単結合又は二重結合であり；
R1及びR5は、独立に水素、ヒドロキシル、オキソ又はC1-C6アルコキシイミノであり、（但し、R1がヒドロキシルの場合、Aは単結合であり、かつR5がヒドロキシルの場合、Bは単結合である）；
R2及びR6は、独立に直鎖若しくは分岐C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、又はC3-C8シクロアルキルであり；
R3及びR7は、独立にヒドロキシル、メトキシ、オキソ、ヒドロキシミノ、又はC1-C6アルコキシイミノであり；
R4及びR8は、独立に水素、ヒドロキシル、C1-C8アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ジ-C1-C8アルキルアミノベンゾイルオキシ、(C1-C8アルコキシ)p、C1-C8アルキルチオ、C1-C8アルキルチオアルコキシ又はオレアンドロシルオキシであり；
R9及びR10は、独立に、結合、O、NR11、-NR11C(=O)-、-NR11C(=S)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、-OC(=O)O-、-N(R11)C(=O)N(R11)-、-N(R11)C(=S)N(R11)-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-N(R11)S(O)N(R11)-、-N(R11)S(O)-、-C(=NR11)-、-C(=O)-、-C(=O)N(R11)-、及び-C(=S)N(R11)-から選択されるジラジカル基であり；
R11はH又はR2であり；
Lは、結合、C1-C20アルキレン、C2-C20アルケニレン、C2-C20アルキニレン、C3-C8シクロアルキレン、アリーレン、アリールオキシアリーレン、ヘテロアリーレン、又はそのいずれかの組合せから選択されるジラジカルリンカー（任意にN、O、S、P、又はSi原子を含んでよい）であり；
m及びnは独立に1又は2であり；かつ
pは1〜3であり；ここで、R9及びR10はリンカーLのいずれの2つの原子にも連結され得る）。
【請求項２】
式中、
AとBが両方とも二重結合であり；かつ
n及びmが2である、
請求項１の化合物。
【請求項３】
式中、
AとBが両方とも単結合であり；かつ
n及びmが2である、
請求項１の化合物。
【請求項４】
式中、R3及びR7が独立にヒドロキシル又はメトキシであり；
かつR2及びR6が独立にsec-ブチル又はイソプロピルである、
請求項１の化合物。
【請求項５】
式中、R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシルである、
請求項１の化合物。
【請求項６】
式中、LがC1-C20アルキレン又はアリーレンであり；かつR9及びR10が独立にO、NR11、-NR11C(=O)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、-OC(=O)O-、-N(R11)C(=O)N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、又は-N(R11)S(O)N(R11)-である、
請求項１の化合物。
【請求項７】
式中、
R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシルであり；
R2及びR6が独立にsec-ブチル、イソプロピル又はシクロヘキシルであり；
R3及びR7がヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に窒素又は酸素であり；かつ
LがC2-C20アルキレン又はアリーレンであり；かつ
m及びnが2である、
請求項１の化合物。
【請求項８】
式中、
R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシルであり；
R2及びR6が独立にsec-ブチル、イソプロピル又はシクロヘキシルであり；
R3及びR7がヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、-OC(=O)O-、-N(R11)C(=O)N(R11)-、又は-N(R11)S(O)2-、-N(R11)S(O)N(R11)-であり；かつ
LがC2-C20アルキレン又はアリーレンであり；かつ
m及びnが2である、
請求項１の化合物。
【請求項９】
式中、
Aが二重結合であり；
Bが二重結合であり；
R1及びR5が水素であり；
R2及びR6が独立にイソプロピル又はsec-ブチルであり；
R3及びR7がヒドロキシル又はメトキシであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に酸素又はNR11であり；かつ
LがC2-C10アルキレン又はアリーレンである、
請求項１の化合物。
【請求項１０】
式中、
Aが二重結合であり；
Bが二重結合であり；
R1及びR5が水素であり；
R2及びR6が独立にイソプロピル又はsec-ブチルであり；
R3及びR7がヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシイミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、-N(R11)C(=O)N(R11)-、又は-N(R11)S(O)2-であり；かつ
LがC2-C10アルキレン又はアリーレンである、
請求項１の化合物。
【請求項１１】
式中、
Aが単結合であり；
Bが単結合であり；
R1及びR5が水素であり；
R2及びR6が独立にイソプロピル又はsec-ブチルであり；
R3及びR7がヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、-N(R11)C(=O)N(R11)-、又は-N(R11)S(O)2-であり；かつ
LがC2-C10アルキレン又はアリーレンである、
請求項１の化合物。
【請求項１２】
式中、
R3及びR7がヒドロキシルであり；
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-N(R11)C(=O)N(R11)-であり；かつ
LがC2-C10アルキレンである、
請求項１０又は１１の化合物。
【請求項１３】
式中、
R3及びR7がヒドロキシルであり；
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-N(R11)C(=O)N(R11)-であり；かつ
Lがフェニレンである、
請求項１０又は１１の化合物。
【請求項１４】
式中、
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-N(R11)C(=O)N(R11)-であり；
R11が水素又はC1-C8アルキルであり；かつ
m及びnが2である、
請求項１２の化合物。
【請求項１５】
式中、
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-N(R11)C(=O)N(R11)-であり；
R11が水素又はC1-C8アルキルであり；かつ
m及びnが2である、
請求項１３の化合物。
【請求項１６】
動物の寄生生物感染の治療又は予防用組成物であって、請求項１の少なくとも1種の化合物、又はその医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できる担体とを含む、組成物。
【請求項１７】
植物又は植物繁殖材料の害虫と闘うための組成物であって、請求項１の少なくとも1種の化合物、又はその農業的に許容できる塩と、農業的に許容できる担体とを含む、組成物。
【請求項１８】
非ヒト動物の寄生生物感染又は侵襲を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を治療又は予防が必要な前記動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項１９】
成長している植物、植物繁殖材料、木材含有材料、又は木材由来材料上の害虫と闘うか又は害虫を防除するための方法であって、
(a)植物、植物繁殖材料、前記植物が成長している土壌、水、又は木材含有材料若しくは木材由来材料に存在している害虫、または、
(b)植物、植物繁殖材料、又は前記植物が成長している土壌若しくは水、又は木材含有材料若しくは木材由来材料、
を、害虫を殺すのに有効な量の請求項１記載の化合物、又はその農業的に許容できる塩と接触させる工程を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
この出願は、参照によってその全体が本明細書に援用される2008年12月4日に出願された米国仮特許出願第61/119,761号の優先権の利益を主張する。
（発明の分野）
この発明は、2つのアベルメクチン又はミルベマイシン分子が化学リンカーで連結されているアベルメクチン及びミルベマイシンファミリーの新規の抗寄生生物性誘導体を提供する。結果として生じる化合物は、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ及びヒト等の哺乳類のみならず、鳥類及び魚類の内部寄生生物及び外部寄生生物感染／侵襲を治療、防除及び予防するための経口、非経口又は局所用獣医学製剤に使用され得る。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
動物及びヒトは、例えば、線虫又は回虫と称される群の寄生生物によって最も頻繁に引き起こされる蠕虫症といった内部寄生生物感染に悩まされる。これらの寄生生物は、ブタ、ヒツジ、ウマ、及びウシ並びに家禽類の深刻な経済的損失をもたらす。動物及びヒトの胃腸管内に生じる寄生生物として、アンシロストーマ属(Ancylostoma)、ネカトール属(Necator)、アスカリス属(Ascaris)、ストロンギロイデス属(Strongyloides)、トリキネラ属(Trichinella)、キャピラリア属(Capillaria)、トキソカーラ属(Tオキソcara)、トキサスカリス属(Toxascaris)、トリクリス属(Trichuris)、エンテロビウス属(Enterobius)、ヘモンクス属(Haemonchus)、オステルタギア属(Ostertagia)、トリコストロンギルス属(Trichostrongylus)、エソファゴストマム属(Oesophagostumum)、クーペリア属(Cooperia)、ブノストマム属(Bunostomum)、ストロンギルス属(Strongylus)、シアトストマム属(Cyathostomum)の寄生生物並びに血液又は他の組織及び器官内で見られる寄生生物、例えばディロフィラリア(Dirofileria)、オンコセルカ(Onchocerca)、ディクチオカウルス(Dictyocaulus)が挙げられる。
【０００３】
マクロライド駆虫性化合物を動物及び鳥類の内部寄生生物及び外部寄生生物の感染及び侵襲を治療するために使用し得る。この分類に属する化合物には、アベルメクチン及びミルベマイシン系列のマクロライドがある。これらの化合物は、広範な内部及び外部寄生生物に対して効力のある強力な抗寄生生物薬である。アベルメクチン及びミルベマイシンは、同じ一般的な16員大環状ラクトン環を共有するが、ミルベマイシンはラクトン環の13位に二糖置換基を持たない。寄生性昆虫、マダニ及びコダニを処理することに加えて、アベルメクチン及びミルベマイシンを用いて温血動物の内部寄生生物感染を治療する。
アベルメクチンは、アベルメクチン産生菌株ストレプトマイセス・アベルミチルス(Streptomyces avermitilis)及びその誘導体の発酵ブロスから単離され得る。アベルメクチンの産生、単離及び構造決定は、Albers-Schonberg, et. al, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 4216-4221及びその中で引用された参考文献で実証されている。培養の形態学的特性の説明は、参照によって本明細書に援用される米国特許第4,310,519号に記載されている。8種の天然に存在するアベルメクチンは下記構造を有する。
【０００４】
【化１】
0005595412.tif 000002
【０００５】
式中、22,23位のAは単結合又は二重結合を表し；R1は水素又はヒドロキシルであり；R2はイソプロピル又はsec-ブチルであり；かつR3はヒドロキシ又はメトキシである。天然に存在する同属種の通常の区別を以下に示す。
【０００６】
0005595412.tif 000003
【０００７】
アベルメクチンを単離すると、一般的にそれぞれ4：1の比の「a」成分と「b」成分の混合物が生じる。「a」及び「b」成分の分離は標準的なクロマトグラフ法によって達成できるが、これらの誘導体のR2置換基のわずかな差異は該化合物の化学的反応性又は生物学的活性にほとんど影響を与えないので、この分離はめったに行なわれない。従って、混合物の存在は、「a」及び「b」記号を省略して、同属種をA1、A2、B1、又はB2と呼ぶことによって示される。
ミルベマイシンは、例えば、参照によって本明細書に援用される米国特許第4,144,352号；第4,791,134号；及び第6,653,342号に記載されているもののようなアベルメクチンのアグリコン誘導体である。このファミリーの特に重要な駆虫薬としては、例えば、米国特許第7,348,417号；及び第4,916,154号(及びその中で引用されている参考文献；全て参照によって本明細書に援用される)に記載されているように、モキシデクチン(moxidectin)が挙げられる。
アベルメクチン及びミルベマイシン系列の化合物は、天然物又は半合成誘導体のどちらかである。天然物アベルメクチンは米国特許第4,310,519号に開示され、22,23-ジヒドロアベルメクチン化合物は米国特許第4,199,569号に開示されている（全て参照によって本明細書に援用される）。アベルメクチンの合成は実証されており(J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 2967; J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2776)、アベルメクチン誘導体の脱抱合及びエピマー化に関する研究もHanessianら(J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7063)及びFraser-Reidら(J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 933)に記載されている。アベルメクチンのヒト及び動物における使用の考察を含めたアベルメクチンの一般的考察については、“イベルメクチン and Abamectin,” W.C. Campbell, ed., Springer-Verlag, New York (1989)を参照されたい。天然に存在するミルベマイシンは、Aokiらの米国特許第3,950,360号並びに“The Merck Index” 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)で引用された種々の参考文献に記載されている。
【０００８】
アベルメクチンの例としては、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、及びセラメクチンが挙げられる。ミルベマイシンの例としては、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、モキシデクチン及びネマデクチンが挙げられる。前記アベルメクチン及びミルベマイシンのそれぞれ5-オキソ及び5-オキシム誘導体も挙げられる。
大環状ラクトン化合物は技術上周知であり、商業的に或いは技術上周知の合成法を介して容易に得ることができる。広く入手可能な技術文献及び商業文献を参照されたい。アベルメクチン、例えばイベルメクチン及びアバメクチンについては、Springer Verlag.によって出版された研究“Ivermectin and Abamectin”, 1989, by M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell、又はAlbers-Schonberg et al. (1981), “アベルメクチン Structure Determination”, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221を参照することができる。ドラメクチンについては、“Veterinary Parasitology”, vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15を参考にし得る。ミルベマイシンについては、とりわけ、Davies H.G. et al., 1986, “Avermectins and Milbemycins”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336、米国特許第4,134,973号及びEP0677054を参照することができる。
【０００９】
アベルメクチン及びミルベマイシンは強力な抗寄生生物活性を示しながら、ほとんどの哺乳動物種に比較的無毒である。結果として、アベルメクチン／ミルベマイシンファミリーは、広範な化学修飾研究の中心であり、例えば、米国特許4,199,569；4,310,519；4,423,209；4,427,663；4,457,920, 4,806,527；4,831,016；4,855,317；4,859,657；4,871,719；4,873,224；4,874,749；4,895,837；4,906,619, 4,920,148；4,963,582；4,973,711；4,978,677；5,015,630, 5,023,241, 5,030,622；5,055,454；5,055,596；5,057,499；5,077,308；5,162,363；5,169,839；5,208,222；5,244,879；5,262,400；5,830,875；及び7,250,402に概要が述べられている。発酵ブロスに酸を添加し、その後、酸をアベルメクチンのC-25位に組み入れることによっても化学修飾が誘導された(EP 0 214 731、及びArch. Biochem. Biophys 1989, 269, 544-547)。これらの文書及びその中で引用された参考文献、並びに本明細書で引用された参考文献は全て参照によって明白に援用される。
抗寄生生物薬の研究における優れた進展にもかかわらず、ますます増加している獣医学寄生生物に共有する抵抗性の報告についての懸念が残っている(Parasitology 2005, 131, S179-190)。従って、獣医学における新規のエンデクトシド(endectocides)及び駆虫処理に対して継続する必要性が残っている。この発明の目的は、新規のエンデクトシド及び駆虫性化合物及び製剤、並びに該化合物を用いた治療方法を提供することである。本発明が本明細書で述べるように機能することは、驚くべきことであり、予想外であり、かつ自明でない。
本明細書で引用又は参照された全ての文書（「本明細書引用文書」）、及び本明細書引用文書で引用又は参照された全ての文書は、本明細書又は参照によって援用されたいずれの文書で言及されたいずれの製品のいずれの製造業者の説明書、明細書、製品仕様書、及び製品シートとも一緒に、参照によって本明細書に援用され、かつ本発明の実施で利用され得る。
この出願におけるいずれの文書の引用又は同定も、該文書が本発明の先行技術として利用可能であるという承認を構成しない。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、とりわけ、2つのモノマーアベルメクチン又はミルベマイシン誘導体の13位、4’位又は4”位が化学リンカーを介して連結され得る新規の二量体アベルメクチン／ミルベマイシン化合物、その組成物及び使用を提供する。これらの化合物は、さらに4位、5位、23位、及び25位で置換され得る。このように、該化合物を示すことが本発明の目的である。
本発明の一つの目的は、下記式(I)の化合物を提供することである。
【００１１】
【化２】
0005595412.tif 000004
(I)
【００１２】
式中、
Aは単結合又は二重結合であり；
Bは単結合又は二重結合であり；
R1及びR5は、独立に水素、ヒドロキシル、オキソ、オキシミノ又はアルコキシイミノであり（但し、Aが単結合の場合に限りR1がヒドロキシルであり、かつBが単結合の場合に限りR5がヒドロキシルである）；
R2及びR6は、独立に直鎖若しくは分岐C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、又はC3-C8シクロアルキルであり；
R3及びR7は、独立にヒドロキシル、メトキシ、オキソ、ヒドロキシミノ、又はアルコキシイミノであり；
R4及びR8は、独立に水素、ヒドロキシル、C1-C8アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ジ-C1-C8アルキルアミノベンゾイルオキシ、(C1-C8アルコキシ)p、C1-C8アルキルチオ、C1-C8アルキルチオアルコキシ又はオレアンドロシルオキシであり；
R9及びR10は、独立に、結合、O、NR11、-NR11C(=O)-、-NR11C(=S)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、-OC(=O)O-、-N(R11)C(=O)N(R11)-、-N(R11)C(=S)N(R11)-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-N(R11)SON(R11)-、-N(R11)S(O)-、-C(=NR11)-、-C(=O)-、-C(=O)N(R11)-、及び-C(=S)N(R11)-から選択されるジラジカル基であり；
R11はH又はR2であり；
Lは、結合、C1-C20アルキレン、C2-C20アルケニレン、C2-C20アルキニレン、C3-C8シクロアルキレン、アリーレン、アリールオキシアリーレン、ヘテロアリーレン、又はそのいずれかの組合せから選択されるジラジカルリンカー（任意にN、O、S、P、又はSi原子を含んでよい）であり；かつ
前記リンカーは、任意に、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン、O、N、S、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、オキソ、オキシミノ、及びアルコキシイミノから選択される1つ以上の基で置換されていてよく；m及びnは独立に0、1、又は2であり；かつpは1〜3である。式(I)の化合物のリンカーLは、鎖内のいずれの炭素原子のところでも或いは環リンカー内のいずれの2つの原子を介しても2つの大環状ラクトンモノマーを連結し得る。例えば、リンカーがフェニレン基の場合、2つのモノマーは、相互にオルト-、メタ-又はパラ-関係でフェニレンリンカーに置換され得る。同様に、リンカーがアルキレン鎖の場合、2つの大環状ラクトンモノマーは、アルキレン鎖の内部原子のみならず末端原子を含め、リンカー鎖のいずれの2つの原子にも連結され得る。
【００１３】
さらに、この発明は、式(I)を含む抗寄生生物性組成物を提供する。その非限定例として、経口及び注射投与用のスポットオン(spot-on)及び滴下式(pour-on)製剤がある。従って、本発明の第2の目的は、動物の寄生生物感染及び侵襲の予防及び治療用の式(I)の化合物を含む抗寄生生物性組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、植物、植物繁殖材料又は木材由来物質に有害な害虫と闘うための組成物を提供することである。
この発明の第3の目的は、動物の寄生生物感染又は侵襲の治療及び予防方法であって、有効な抗寄生生物量の式(I)の化合物で感染動物を治療する工程を含む方法を提供することである。
この発明の第4の目的は、植物、植物繁殖材料又は木材由来物質上の害虫と闘うための方法であって、感染植物、又は感染植物が育つ土壌、又は木材由来物質を害虫を殺すのに有効な量の式(I)の化合物で処理する工程を含む方法を提供することである。
【００１４】
本発明は、USPTO(35 U.S.C. 112、第1パラグラフ)又はEPO(EPC第83条)の書面による明細書及び実施可能要件を満たすいずれの以前に開示された化合物、製品、該製品の製造方法又は該製品の使用方法をも本発明の範囲内に包含することを意図しないので、出願人は、いずれの以前に記載された製品、該製品の製造方法又は該製品の使用方法の権利をも留保し、それによって該権利の放棄(disclaimer)を開示することに留意されたい。従って、本発明は、先行技術で明示的に開示されているか又は限定ではなく本明細書で言及したいずれの先行技術をも含めた先行技術によって本発明の新規性が損なわれる化合物、製品、製品若しくは化合物の製造方法、又は製品若しくは化合物の使用方法を明示的に包含しないことを意図し；かつ出願人は、いずれの以前に開示された化合物、製品、該製品の製造方法又は該製品の使用方法に関していずれの請求項においてもそれらを除外する権利を明示的に留保する。詳細には、本発明の化合物は、以前に開示されたアベルメクチン／ミルベマイシン又はアベルメクチン／ミルベマイシンの以前に開示された誘導体を包含することを意図しない。
これら及び他の実施形態は、以下の詳細な説明から開示され或いは明白であり、かつ位以下の詳細な説明によって包含される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（詳細な説明）
本発明の化合物及び該化合物を含む組成物は、哺乳類、魚類及び鳥類、特にヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ニワトリ、ブタ、ヒツジ及びウシにおける寄生生物感染又は侵襲を、一般的に哺乳類、魚類及び鳥類が遭遇する全ての寄生生物をこれらの宿主から駆逐する目的で治療又は予防するのに非常に有効である。
本発明の化合物及び組成物は、農業物質に損傷を与える害虫に対しても活性であり、かつ植物、穀物、植物繁殖材料、木材を含むか又は木材由来の所有物を有害な害虫から処理及び保護するために有効に使用することができる。
従って、本発明は、動物内又は動物上の寄生生物を阻止及び処理するための方法であって、寄生生物を殺すのに有効な量の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を動物に投与する工程を含む方法を提供する。本発明は、害虫と闘うため又は害虫を防除するための方法並びに穀物、成長植物、植物繁殖材料、及び木材含有材料、又は木材由来材料を害虫による侵襲から保護するための方法であって、害虫、穀物、植物、植物繁殖材料、又は中で植物が成長している土壌若しくは水、又は木材含有材料若しくは木材由来材料を、害虫を殺すのに有効な量の式(I)の化合物、又はその農業的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法をも提供する。
【００１６】
本明細書で使用する場合、以下の用語は、特に断らない限り、それらに帰属される意味を有する。この開示及び請求項では、「含む(comprises)」、「含んでいる(comprising)」、「含有している(containing)」及び「有している(having)」等の用語は、米国特許法でそれらに帰属される意味を有し得る。それらは「包含する(includes)」、「包含している(including)」等を意味し得る。また「本質的に〜から成っている」又は「本質的に〜から成る」等の用語は、米国特許法でそれらに帰属される意味を有し、かつ該用語は制約がなく(open-ended)、列挙されているもの以外の存在によって、列挙されているものの基本的又は新規の特徴が変えられない限り、列挙されているもの以外の存在を許容するが、先行技術の実施形態を排除する。
特に具体的に言及するか又は文脈によって明白でない限り、この明細書で使用する「治療薬」又は「活性成分」又は「治療薬」は、本発明の化合物である二量体アベルメクチン又は二量体ミルベマイシンを意味する。
この開示並びに添付の特許請求の範囲及び／又はパラグラフでは、本発明を説明するために使用される用語「二量体アベルメクチン」、「二量体ミルベマイシン」、又は「二量体アベルメクチン／ミルベマイシン」は、その全ての立体異性体及び結晶形(水和形、多形及び非晶形が挙げられる)を包含するつもりであることにも留意されたい。
本発明の化合物は、下記構造式(I)を有する。
【００１７】
【化３】
0005595412.tif 000005
(I)
【００１８】
式中、
Aは単結合又は二重結合であり；
Bは単結合又は二重結合であり；
R1及びR5は、独立に水素、ヒドロキシル、オキソ、オキシミノ又はアルコキシイミノであり（但し、Aが単結合の場合に限りR1がヒドロキシルであり、かつBが単結合の場合に限りR5がヒドロキシルである）；
R2及びR6は、独立に直鎖若しくは分岐C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、又はC3-C8シクロアルキルであり；
R3及びR7は、独立にヒドロキシル、メトキシ、オキソ、ヒドロキシミノ、又はアルコキシイミノであり；
R4及びR8は、独立に水素、ヒドロキシル、C1-C8アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ジ-C1-C8アルキルアミノベンゾイルオキシ、(C1-C8アルコキシ)p、C1-C8アルキルチオ、C1-C8アルキルチオアルコキシ又はオレアンドロシルオキシであり；
R9及びR10は、独立に、結合、O、NR11、-NR11C(=O)-、-NR11C(=S)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、-OC(=O)O-、-N(R11)C(=O)N(R11)-、-N(R11)C(=S)N(R11)-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-N(R11)SON(R11)-、-N(R11)S(O)-、-C(=NR11)-、-C(=O)-、-C(=O)N(R11)-、及び-C(=S)N(R11)-から選択されるジラジカル基であり；
R11はH又はR2であり；
Lは、結合、C1-C20アルキレン、C2-C20アルケニレン、C2-C20アルキニレン、C3-C8シクロアルキレン、アリーレン、アリールオキシアリーレン、ヘテロアリーレン、又はそのいずれかの組合せから選択されるジラジカルリンカー（任意にN、O、S、P、又はSi原子を含んでよい）であり；かつ
前記リンカーは、任意に、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン、O、N、S、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、オキソ、オキシミノ、又はアルコキシイミノの1つ以上で置換されていてよく；
m及びnは独立に0、1、又は2であり；かつ
pは1〜3であり；
又はその医薬的に許容できる塩；
ここで、R9及びR10は、リンカーLのいずれの2つの原子にも連結され得る。
【００１９】
式(I)の一実施形態では、LがC1-C12アルキレン又はアリーレンである。
式(I)の別の実施形態では、LがC2-C6アルキレンである。
別の実施形態では、本発明は、式中、
R9及びR10が独立に窒素又は酸素であり、かつR1、R5、R2、R6、R3、R4、R7、R8、L、A、B、n及びmが前記定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式中、R9及びR10が独立に酸素又は窒素であり；LがC2-C20アルキレンリンカーであり；かつR1、R5、R2、R6、R3、R4、R7、R8、A、B、n及びmが前記定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、式中、R9及びR10が独立に-OC(=O)O-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(=O)O-、-NR11C(=O)NR11-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-又は-ONR11C(=O)NR11-であり；LがC2-C8アルキレンリンカーであり；かつR1、R5、R2、R6、R3、R4、R7、R8、A、B、n及びmが前記定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、式中、
R1及びR5が水素であり；
R2及びR6が独立にイソプロピル、sec-ブチル又はシクロヘキシルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に酸素、NR11、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)NR11-、-ONR11C(=O)O-、-NR11C(=O)NR11-、-NR11C(=O)O-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(=O)-又は-OC(=O)O-であり；
LがC2-C20アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが2である、
式(I)の化合物を提供する。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、式中、
R1及びR5が水素であり；
R2及びR6が独立にイソプロピル、sec-ブチル又はシクロヘキシルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)NR11-、-ONR11C(=O)O-、-NR11C(=O)NR11-、又は-NR11C(=O)O-であり；
LがC2-C20アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが2である、
式(I)の化合物を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、式中、
R1及びR5が水素であり；
R2及びR6が独立にイソプロピル、sec-ブチル又はシクロヘキシルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(=O)-又は-OC(=O)O-であり；
LがC2-C20アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが2である、
式(1)の化合物を提供する。
別の実施形態は、式中、
Aが単結合であり；
Bが単結合であり；
R1及びR5が水素であり；
R2及びR6がシクロヘキシルであり；
R3及びR7がヒドロキシミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が酸素又はNR11であり；
LがC2-C20アルキルリンカーであり；かつ
m及びnが1である、
式(1)の化合物を提供する。
【００２１】
別の実施形態では、式中、
Aが単結合であり；
Bが単結合であり；
R1及びR5が水素であり；
R2及びR6がシクロヘキシルであり；
R3及びR7がヒドロキシミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)NR11-、-ONR11C(=O)O-、-NR11C(=O)NR11-、又は-NR11C(=O)O-であり；
LがC2-C20アルキルリンカーであり；かつ
m及びnが1である、
式(1)の化合物を提供する。
別の実施形態は、式中、
Aが単結合であり；
Bが単結合であり；
R1及びR5が水素であり；
R2及びR6がシクロヘキシルであり；
R3及びR7がヒドロキシミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(=O)-又は-OC(=O)O-であり；
LがC2-C20アルキルリンカーであり；かつ
m及びnが1である、
式(1)の化合物を提供する。
本発明の別の実施形態は、式中、
Aが単結合であり；
Bが単結合であり；
R1及びR5が独立にH、OH又はアルコキシイミノであり；
R2及びR6が分岐C2-C8アルケニルであり；
R3及びR7がヒドロキシルであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に酸素又はNR11であり；
LがC2-C20アルキルリンカーであり；かつ
m及びnが0である、
式(1)の化合物を提供する。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、式中、
Aが単結合であり；
Bが単結合であり；
R1及びR5が独立にH、OH又はアルコキシイミノであり；
R2及びR6が分岐C2-C8アルケニルであり；
R3及びR7がヒドロキシルであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)NR11-、-ONR11C(=O)O-、-NR11C(=O)NR11-、又は-NR11C(=O)O-であり；
LがC2-C20アルキルリンカーであり；かつ
m及びnが0である、
式(1)の化合物を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、式中、
Aが単結合であり；
Bが単結合であり；
R1及びR5が独立にH、OH又はアルコキシイミノであり；
R2及びR6が分岐C2-C8アルケニルであり；
R3及びR7がヒドロキシルであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(=O)-又は-OC(=O)O-であり；
LがC2-C20アルキルリンカーであり；かつ
m及びnが0である、
式(1)の化合物を提供する。
別の実施形態は、式中、
R2及びR6が独立に直鎖若しくは分岐C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、又はC3-C8シクロアルキルであり；
R3及びR7が独立に水素、ヒドロキシル、メトキシ、オキソ、ヒドロキシミノ、又はアルコキシイミノであり；
R4及びR8が独立に水素、ヒドロキシル、C1-C8アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ジ-C1-C8アルキルアミノベンゾイルオキシ、(C1-C8アルコキシ)p、C1-C8アルキルチオ、C1-C8アルキルチオアルコキシ又はオレアンドロシルオキシであり;
R9及びR10が酸素、NR11、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)NR11-、-ONR11C(=O)O-、-NR11C(=O)NR11-、-NR11C(=O)O-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(=O)-又は-OC(=O)O-であり；かつ
Lがアリーレンリンカーであり；
前記リンカーは任意に、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、及びハロゲンから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい、
式(1)の化合物を提供する。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、式中、
R1及びR5が水素であり；
R2及びR6が独立にイソプロピル、sec-ブチル又はシクロヘキシルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が酸素又はNR11であり；
Lがアリーレンリンカーであり；
前記リンカーは任意に、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、及びハロゲンから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく；かつ
m及びnが2である、
式(1)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式中、
R1及びR5が水素であり；
R2及びR6が独立にイソプロピル、sec-ブチル又はシクロヘキシルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)NR11-、-ONR11C(=O)O-、-NR11C(=O)NR11-、又は-NR11C(=O)O-であり；
Lがアリーレンリンカーであり；
前記リンカーは任意に、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、及びハロゲンから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく；かつ
m及びnが2である、
式(1)の化合物を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、式中、
R1及びR5が水素であり；
R2及びR6が独立にイソプロピル、sec-ブチル又はシクロヘキシルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(=O)-又は-OC(=O)O-であり；
Lがアリーレンリンカーであり；
前記リンカーは任意に、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、及びハロゲンから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく；かつ
m及びnが2である、
式(1)の化合物を提供する。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、式中、
Aが単結合であり；
Bが単結合であり；
R1及びR5が水素であり；
R2及びR6がシクロヘキシルであり；
R3及びR7がヒドロキシミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に酸素又はNR11であり；
Lがアリーレンリンカーであり；
前記リンカーは任意に、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、及びハロゲンから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく；かつ
m及びnが1である、
式(1)の化合物を提供する。
本発明の第1の目的の別の実施形態は、式中、
Aが単結合であり；
Bが単結合であり；
R1及びR5がアルコキシイミノであり；
R2及びR6が分岐C2-C8アルケニル;
R3及びR7がヒドロキシルであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に酸素又はNR11であり；
Lがアリーレンリンカーであり；
前記リンカーは任意に、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、及びハロゲンから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく；かつ
m及びnが0である、
式(1)の化合物を提供する。
本発明の別の実施形態は、式中、
R9及びR10が独立に、-NR11C(=O)-、-NR11C(=O)O-、-NR11C(=O)NR11-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(=O)-又は-OC(=O)O-から選択され；
R11がH又はR2であり；
Lが、C2-C20アルキレン、C2-C20アルケニレン、C2-C20アルキニレン、C3-C8シクロアルキレン、アリーレン、アリールオキシアリーレン、ヘテロアリーレン、又はそのいずれかの組合せから選択されるリンカー（任意にN、O、S、P、又はSi原子を含んでよい）であり；かつ
前記リンカーは任意に、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン、O、N、S、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、オキソ、オキシミノ、及びアルコキシイミノから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい、
式(1)の化合物を提供する。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、式中、
R9及びR10が独立に、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)NR11-、-ONR11C(=O)O-、-NR11C(=O)NR11-、-NR11C(=O)O-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(=O)-又は-OC(=O)O-から選択され；
R11がH又はR2であり；
LがC1-C20アルキレンリンカーである、
式(1)の化合物を提供する。
本発明の別の実施形態は、式中、
Aが単結合又は二重結合であり；
Bが単結合又は二重結合であり；
R1及びR5が水素又はヒドロキシルであり；
R2及びR6が独立にイソプロピル、sec-ブチル又はシクロヘキシルであり；
R3及びR7がヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に -NR11C(=O)NR11-、又は-NR11C(=O)O-であり；
R11が水素であり；
LがC1-C20アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが2である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
【００２６】
別の実施形態では、本発明は、式中、
Aが単結合又は二重結合であり；
Bが単結合又は二重結合であり；
R1及びR5が水素又はヒドロキシルであり；
R2及びR6が独立にイソプロピル、sec-ブチル又はシクロヘキシルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)NR11-又は-ONR11C(=O)O-であり；
R11が水素であり；
LがC1-C20アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが2である、
式(1)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式中、
Aが単結合又は二重結合であり；
Bが単結合又は二重結合であり；
R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシルであり；
R2及びR6が独立に、イソプロピル、sec-ブチル及びシクロヘキシルから成る群より選択され；
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(=O)-又は-OC(=O)O-であり；
R11が水素であり；
LがC1-C20アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが2である、
式(1)の化合物を提供する。
本発明の第1の目的の別の実施形態は、式中、
Aが単結合であり；
Bが単結合であり；
R1及びR5が水素であり；
R2及びR6がシクロヘキシルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシミノ、ヒドロキシル又はメトキシであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)NR11-、又は-NR11C(=O)O-であり；
R11が水素であり；
LがC1-C20アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが1である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
【００２７】
さらに別の実施形態では、本発明は、式中、
Aが単結合であり；
Bが単結合であり；
R1及びR5が水素であり；
R2及びR6がシクロヘキシルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシミノ、ヒドロキシル又はメトキシであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)NR11-又は-ONR11C(=O)Oであり；
R11が水素であり；
LがC1-C20アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが1である、
式(1)の化合物を提供する。
本発明の第1の目的のさらに別の実施形態では、本発明は、式中、
Aが単結合であり；
Bが単結合であり；
R1及びR5が水素であり；
R2及びR6がシクロヘキシルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシミノ、ヒドロキシル又はメトキシであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(=O)-又は-OC(=O)O-であり；
R11が水素であり；
LがC1-C20アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが1である、
式(1)の化合物を提供する。
本発明の第1の目的の別の実施形態は、式中、
Aが単結合であり；
Bが単結合であり；
R1及びR5がアルコキシイミノであり；
R2及びR6が分岐C2-C8アルケニルであり；
R3及びR7がヒドロキシルであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10がNR11であり；
R11が水素であり；
LがC1-C20アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが0である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
【００２８】
本発明の第1の目的の別の実施形態は、式中、
Aが単結合又は二重結合であり；
Bが単結合又は二重結合であり；
R1及びR5が独立に水素、ヒドロキシル、オキソ、オキシミノ又はアルコキシイミノであり（但し、Aが単結合の場合に限りR1がヒドロキシルであり、かつBが単結合の場合に限りR5がヒドロキシルである）；
R2及びR6が独立に直鎖若しくは分岐C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、又はC3-C8シクロアルキルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ、オキソ、ヒドロキシミノ、及びアルコキシイミノであり；
R4及びR8が独立に、水素、ヒドロキシル、C1-C8アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ジ-C1-C8アルキルアミノベンゾイルオキシ、(C1-C8アルコキシ)p、C1-C8アルキルチオ、C1-C8アルキルチオアルコキシ又はオレアンドロシルオキシから成る群より選択され；
R9及びR10が-NR11C(=O)-であり；
R11がH又はR2であり；
LがC1-C20アルキレンリンカーであり；
m及びnが独立に0、1、又は2であり；かつ
pが1〜3である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
【００２９】
本発明の第1の目的の別の実施形態は、式中、
Aが単結合又は二重結合であり；
Bが単結合又は二重結合であり；
R1及びR5が水素又はヒドロキシであり；
R2及びR6が独立にイソプロピル、sec-ブチル又はシクロヘキシルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が-NR11C(=O)-であり；
R11が水素であり；
LがC1-C20アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが2である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
本発明の第1の目的の別の実施形態は、式中、
Aが単結合であり；
Bが単結合であり；
R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシであり；
R2及びR6がシクロヘキシルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が-NR11C(=O)-であり；
R11が水素であり；
LがC1-C20アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが1である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
本発明の第1の目的の別の実施形態は、式中、
Aが単結合であり；
Bが単結合であり；
R1及びR5が独立に水素、ヒドロキシ又はアルコキシイミノであり；
R2及びR6が独立に分岐C2-C8アルケニル、sec-ブチル又はイソプロピルであり；
R3及びR7がヒドロキシルであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が-NR11C(=O)-であり；
R11が水素であり；
LがC1-C20アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが0である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、式中、
Aが単結合又は二重結合であり；
Bが単結合又は二重結合であり；
R1及びR5が独立に水素、ヒドロキシル、オキソ、オキシミノ又はアルコキシイミノであり（但し、Aが単結合の場合に限りR1がヒドロキシルであり、かつBが単結合の場合に限りR5がヒドロキシルである）；
R2及びR6が独立に直鎖若しくは分岐C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、又はC3-C8シクロアルキルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ、オキソ、ヒドロキシミノ、又はアルコキシイミノであり；
R4及びR8が独立に水素、ヒドロキシル、C1-C8アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ジ-C1-C8アルキルアミノベンゾイルオキシ、(C1-C8アルコキシ)p、C1-C8アルキルチオ、C1-C8アルキルチオアルコキシ又はオレアンドロシルオキシであり；
R9及びR10が-NR11C(=O)O-であり；
R11がH又はR2であり；
LがC1-C10アルキレンリンカーであり；
m及びnが独立に0、1、又は2であり；かつ
pが1〜3である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
本発明の別の実施形態は、式中、
Aが単結合又は二重結合であり；
Bが単結合又は二重結合であり；
R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシであり；
R2及びR6が独立にイソプロピル、sec-ブチル又はシクロヘキシルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が-NR11C(=O)O-であり；
R11が水素であり；
LがC1-C10アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが2である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
本発明の第1の目的の別の実施形態は、式中、
Aが単結合であり；
Bが単結合であり；
R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシルであり；
R2及びR6がシクロヘキシルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシ、メトキシ、又はヒドロキシミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が-NR11C(=O)O-であり；
R11が水素であり；
LがC1-C10アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが1である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
【００３１】
本発明の第1の目的の別の実施形態は、式中、
Aが単結合であり；
Bが単結合であり；
R1及びR5がアルコキシイミノであり；
R2及びR6が分岐C2-C8アルケニルであり；
R3及びR7がヒドロキシルであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が-NR11C(=O)O-であり；
R11が水素であり；
LがC1-C10アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが0である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
本発明の別の実施形態は、式中、
Aが単結合又は二重結合であり；
Bが単結合又は二重結合であり；
R1及びR5が独立に水素、ヒドロキシル、オキソ、オキシミノ又はアルコキシイミノであり（但し、Aが単結合の場合に限りR1がヒドロキシルであり、かつBが単結合の場合に限りR5がヒドロキシルである）；
R2及びR6が独立に直鎖若しくは分岐C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、又はC3-C8シクロアルキルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ、オキソ、ヒドロキシミノ、又はアルコキシイミノであり；
R4及びR8が独立に水素、ヒドロキシル、C1-C8アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ジ-C1-C8アルキルアミノベンゾイルオキシ、(C1-C8アルコキシ)p、C1-C8アルキルチオ、C1-C8アルキルチオアルコキシ又はオレアンドロシルオキシであり；
R9及びR10が-NR11C(=O)NR11-であり；
R11がH又はR2であり；
LがC1-C10アルキレンリンカーであり；
m及びnが独立に0、1、又は2であり；かつ
pが1〜3である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
本発明の別の実施形態は、式中、
Aが単結合又は二重結合であり；
Bが単結合又は二重結合であり；
R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシであり；
R2及びR6が独立にイソプロピル、sec-ブチル又はシクロヘキシルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10がNR11C(=O)NR11であり；
R11が水素であり；
LがC1-C10アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが2である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
【００３２】
本発明の第1の目的の別の実施形態は、式中、
Aが単結合であり；
Bが単結合であり；
R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシであり；
R2及びR6がシクロヘキシルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10がNR11C(=O)NR11であり；
R11が水素であり；
LがC1-C10アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが1である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
本発明の第1の目的の別の実施形態は、式中、
Aが単結合であり；
Bが単結合であり；
R1及びR5が独立に水素、ヒドロキシ又はアルコキシイミノであり；
R2及びR6が分岐C2-C8アルケニルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシル又はメトキシであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10がNR11C(=O)NR11であり；
R11が水素であり；
LがC1-C10アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが0である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
本発明の別の実施形態は、式中、
Aが二重結合であり；
Bが二重結合であり；
R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシであり；
R2及びR6が独立にイソプロピル、sec-ブチル又はシクロヘキシルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシル又はメトキシであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-ONR11C(=O)O-であり；
R11が水素であり；
LがC1-C10アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが2である、
式(1)の化合物を提供する。
【００３３】
さらに別の実施形態では、本発明は、式中、
Aが二重結合であり；
Bが二重結合であり；
R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシであり；
R2及びR6が独立にイソプロピル、sec-ブチル又はシクロヘキシルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシル又はメトキシであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)NR11-、又は-NR11C(=O)O-であり；
R11が水素であり；
LがC1-C10アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが2である、
式(1)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式中、
Aが二重結合であり；
Bが二重結合であり；
R1及びR5が水素であり；
R2及びR6が独立にイソプロピル又はsec-ブチルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシル又はメトキシであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-ONR11C(=O)O-であり；
R11が水素であり；
LがC2-C8アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが2である、
式(1)の化合物を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、式中、
Aが二重結合であり；
Bが二重結合であり；
R1及びR5が水素であり；
R2及びR6が独立にイソプロピル又はsec-ブチルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシル又はメトキシであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)NR11-又は-NR11C(=O)O-であり；
R11が水素であり；
LがC2-C8アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが2である、
式(1)の化合物を提供する。
【００３４】
別の実施形態では、本発明は、式中、
Aが二重結合であり；
Bが二重結合であり；
R1及びR5が水素であり；
R2及びR6が独立にイソプロピル又はsec-ブチルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシル又はメトキシであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-ONR11C(=O)O-であり；
R11が水素であり；
LがC2-C8アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが1である、
式(1)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式中、
Aが二重結合であり；
Bが二重結合であり；
R1及びR5が水素であり；
R2及びR6が独立にイソプロピル又はsec-ブチルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシル又はメトキシであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)NR11-又は-NR11C(=O)O-であり；
R11が水素であり；
LがC2-C8アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが1である、
式(1)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式中、
Aが二重結合であり；
Bが二重結合であり；
R1及びR5が水素であり；
R2及びR6が独立にイソプロピル又はsec-ブチルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシル又はメトキシであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-ONR11C(=O)O-であり；
R11が水素であり；
LがC2-C8アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが0である、
式(1)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式中、
Aが二重結合であり；
Bが二重結合であり；
R1及びR5が水素であり；
R2及びR6が独立にイソプロピル又はsec-ブチルであり；
R3及びR7が独立にヒドロキシル又はメトキシであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)NR11-又は-NR11C(=O)O-であり；
R11が水素であり；
LがC2-C8アルキレンリンカーであり；かつ
m及びnが0である、
式(1)の化合物を提供する。
【００３５】
種々の実施形態で、本発明は、モノマーがアベルメクチンB1である、下表1、2及び3に示す大環状ラクトン二量体化合物を提供する。化合物番号中の最初の数値(すなわち表1の1-B1-1)は、基R9及びR10に対応し、最後の数値(すなわち1-B1-1)は、アルキレン基の炭素数を表す。例えば、1-B1-5は、式中、R9及びR10がNR11であり、かつリンカーLがC5アルキレン基である、式(I)の化合物に相当する。表1及び2中の化合物は、全ての立体異性体を包含する。表3の第3カラムに示す構造は、アベルメクチンB1残基の4’位に結合した基R9、R10及びLを含む分子の糖部分である。
下表1は、AとBが両方とも二重結合であり、R1及びR5が水素であり、R2及びR6がsec-ブチルであり、R4及びR8が水素であり、R3及びR7がOHであり；R9、R10、及びリンカーLが表中の定義どおりであり、R11が水素又はC1-C8アルキルであり、かつm及びnがそれぞれ2である、アベルメクチンB1aから導かれる式(I)の種々の化合物を示す。
【００３６】
表1：
0005595412.tif 000006
【００３７】
下表2は、AとBが両方とも二重結合であり、R1及びR5が水素であり、R2及びR6がイソプロピルであり、R4及びR8が水素であり、R3及びR7がOHであり；R9、R10、及びリンカーLが表中の定義どおりであり、R11が水素又はC1-C8アルキルであり、かつm及びnがそれぞれ2である、アベルメクチンB1bから導かれる式(I)の種々の化合物を示す。
【００３８】
表2
0005595412.tif 000007
【００３９】
他の実施形態では、本発明は、AとBが両方とも単結合であり、R1及びR5がOHであり、R2及びR6がsec-ブチルであり、R4及びR8が水素であり、R3及びR7がOHであり；R9、R10、及びリンカーLが、対応する化合物番号の上表1の定義どおりであり、R11が水素又はC1-C8アルキルであり、かつm及びnがそれぞれ2である、アベルメクチンB2aから導かれる大環状ラクトン二量体化合物1-B2a-1〜18-B2aを提供する。
他の実施形態では、本発明は、AとBが両方とも単結合であり、R1及びR5がOHであり、R2及びR6がイソプロピルであり、R4及びR8が水素であり、R3及びR7がOHであり；R9、R10、及びリンカーLが、対応する化合物番号の上表1の定義どおりであり、R11が水素又はC1-C8アルキルであり、かつm及びnがそれぞれ2である、アベルメクチンB2bから導かれる大環状ラクトン二量体化合物1-B2b〜18-B2bを提供する。
さらに他の実施形態では、本発明は、AとBが両方とも二重結合であり、R1及びR5が水素であり、R2及びR6がsec-ブチルであり、R4及びR8が水素であり、R3及びR7がメトキシであり；R9、R10、及びリンカーLが、対応する化合物番号の上表1の定義どおりであり、R11が水素又はC1-C8アルキルであり、かつm及びnがそれぞれ2である、アベルメクチンA1aから導かれる大環状ラクトン二量体化合物1-A1a-1〜18-A1aを提供する。
他の実施形態では、本発明は、A及びBが両方とも二重結合であり、R1及びR5が水素であり、R2及びR6がイソプロピルであり、R4及びR8が水素であり、R3及びR7がメトキシであり；R9、R10、及びリンカーLが、対応する化合物番号の上表1の定義どおりであり、R11が水素又はC1-C8アルキルであり、かつm及びnがそれぞれ2である、アベルメクチンA1bから導かれる大環状ラクトン二量体化合物1-A1b-1〜18-A1bを提供する。
他の実施形態では、本発明は、AとBが両方とも単結合であり、R1及びR5がOHであり、R2及びR6がsec-ブチルであり、R4及びR8が水素であり、R3及びR7がメトキシであり；R9、R10、及びリンカーLが、対応する化合物番号の上表1の定義どおりであり、R11が水素又はC1-C8アルキルであり、かつm及びnがそれぞれ2である、アベルメクチンA2aから導かれる大環状ラクトン二量体化合物1-A2a-1〜18-A2aを提供する。
さらに他の実施形態では、本発明は、AとBが両方とも単結合であり、R1及びR5がOHであり、R2及びR6がイソプロピルであり、R4及びR8が水素であり、R3及びR7がメトキシであり；R9、R10、及びリンカーLが、対応する化合物番号の上表1の定義どおりであり、R11が水素又はC1-C8アルキルであり、かつm及びnがそれぞれ2である、アベルメクチンA2bから導かれる大環状ラクトン二量体化合物1-A2b-1〜18-A2bを提供する。
【００４０】
本発明のさらに他の実施形態では、R9、R10及びLが、対応する化合物番号について表1で対応する番号の化合物1-B1b-1〜18-B1bの定義どおりであり、R11が水素又はC1-C8アルキルであり、かつ変化するA、B、R1、R5、R2、R6、R4、R8、R3、R7、m及びnが、大環状ラクトンジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、又はセラメクチンの置換基に対応する、大環状ラクトン二量体化合物が提供される。
本発明のさらに他の実施形態では、R9、R10及びLが、対応する化合物番号について表1で対応する番号の化合物1-B1b-1〜18-B1bの定義どおりであり、R11が水素又はC1-C8アルキルであり、かつ変化するA、B、R1、R5、R2、R6、R4、R8、R3、R7、m及びnが、ミルベマイシン化合物ミルベメクチン、ミルベマイシンD、モキシデクチン又はネマデクチンの置換基に対応する、大環状ラクトン二量体化合物が提供される。
本発明のさらに他の実施形態では、R9、R10及びLが、対応する化合物番号について表1で対応する番号の化合物1-B1b-1〜18-B1bの定義どおりであり、R11が水素又はC1-C8アルキルであり、かつ大環状酸ラクトンモノマーが、アベルメクチン又はミルベマイシン化合物の5-オキソ若しくは5-オキシム誘導体である、大環状ラクトン二量体化合物が提供される。
種々の実施形態では、本発明は、モノマーがアベルメクチンB1aである、下表3に示す大環状ラクトン二量体化合物を提供する。第3カラムに示す構造は、4’位に結合した基R9、R10及びLを含み、かつZが下記構造を有するアベルメクチンB1a残基である分子の糖部分である。
【００４１】
【化４】
0005595412.tif 000008
【００４２】
表3の化合物の番号付けは、表1及び2について上述した方法論と一致し、最後の番号が種々のアルキレン炭素鎖を有する異なる化合物に対応する。例えば、化合物19-B1-2は、C2アルキレンリンカーLを有する、第2カラムに示す構造の化合物を表し、19-B1-3は、示した構造を有する、リンカーLがC3アルキレン鎖の化合物を表すなどである。
【００４３】
表3：アベルメクチンB1二量体化合物
0005595412.tif 000009
0005595412.tif 000010
【００４４】
本発明の第2の目的の一実施形態は、不活性な担体と有効量の式(I)の化合物とを含む、動物の寄生生物感染の治療又は予防に有用な組成物を提供する。
本発明は、害虫と闘うため又は害虫を防除するため並びに穀物、成長植物、植物繁殖材料、及び木材含有材料、又は木材由来材料を害虫による侵襲から保護するために有用な組成物であって、寄生生物を殺すのに有効な量の式(I)の化合物、又はその農業的に許容できる塩を、農業的に許容できる担体と共に含む組成物をも提供する。
本発明の第3の目的の一実施形態は、動物内又は動物上の寄生生物感染及び寄生生物侵襲の治療又は予防方法であって、治療又は予防が必要な動物に有効量の式(I)の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
植物又は植物繁殖材料上の害虫を防除するための方法であって、植物又は植物繁殖材料、或いは感染植物が成長する土壌を有効量の式(I)の化合物で処理する工程を含む方法を提供する。
本発明のさらに別の実施形態では、座位(locus)における寄生生物侵襲の治療又は予防方法であって、寄生生物を殺すのに有効な量の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を座位に投与又は適用する工程を含む方法を提供する。動物の健康用途に関して、「座位」は、動物の中又は上を含め、寄生生物が成長しているか又は成長し得る生息地、繁殖地、領域、物質又は環境を意味するように意図される。
本明細書に記述されるように、本発明の目的のなおさらなる実施形態が明らかになるであろう。
式(I)の化合物は、既知の方法(すなわち今までに化学文献で使用されたか又は化学文献に記載された方法)；又は米国特許4,199,569；4,310,519；4,423,209；4,427,663；4,457,920, 4,806,527；4,831,016；4,855,317；4,859,657；4,871,719；4,873,224；4,874,749；4,895,837；4,906,619, 4,920,148；4,963,582；4,973,711；4,978,677；5,015,630, 5,023,241, 5,030,622；5,055,454；5,055,596；5,057,499；5,077,308；5,089,490；5,162,363；5,169,839；5,208,222；5,244,879；5,262,400；5,830,875；7,250,402；及びEP0214731（全て参照によってそれらの全体が本明細書に援用される）の1以上に記載された方法の適用又は適応によって調製される。当業者には当然のことながら、利用する合成変換の順序は可変であり、特定の基材中に存在する他の官能基の性質、重要な中間体の利用能、及び採用する予定の保護基戦略などの因子によって左右されるであろう。
本発明の一実施形態では、R9及びR10が酸素又はNR11であり、かつLがアルキレンリンカーである、式(I)の化合物を下記スキーム1に記載の方法によって調製し得る。
スキーム1
【００４５】
【化５】
0005595412.tif 000011
【００４６】
例えば、13-、4’-又は4”-ヒドロキシアベルメクチン化合物(II)を適切な溶媒中で金属水素化物などの塩基で処理した後、適切な脱離基(X)を有するリンカー分子（Pは保護基である）を添加することによって、アベルメクチン及びミルベマイシン誘導体をアルキル化することができる。
末端保護基Pの除去後、結果として生じたアルコールをハライド又はスルホン酸エステル等の適切な脱離基に変換することができる。金属水素化物などの塩基の存在下で第2の13-、4’-又は4”-ヒドロキシアベルメクチン／ミルベマイシン誘導体(II)と処理することによって脱離基の置換を達成して、所望の二量体アベルメクチン／ミルベマイシン誘導体(VI)を得ることができる。
本発明の第1の目的の別の実施形態では、R9及びR10が-NR11C(O)-であり、かつLがアルキレンリンカーである、式(I)の化合物を下記スキーム2に記載の方法によって調製することができる。
スキーム2
【００４７】
【化６】
0005595412.tif 000012
【００４８】
例えば、13-、4’-又は4”-アミノ化合物(VII)を、既知のペプチドカップリング剤（限定するものではないが、カルボジイミドカップリング剤、ホスホニウム若しくはウロニウムカップリング剤等が挙げられる）などの適切な活性化剤と共に、酸ハライド又は酸で終結するリンカー鎖Lで処理することによって、アベルメクチン／ミルベマイシン誘導体をアシル化して化合物(VIII)を生成することができる。
末端保護基Pを除去した後、アルコールをカルボン酸に酸化することができる。適切な活性化剤を用いて、酸(X)と第2の13-、4’-又は4”-アミノ誘導体(VII)のカップリングを行なって所望の二量体アベルメクチン／ミルベマイシン誘導体(XI)を得ることができる。
本発明の第1の目的のさらに別の実施形態では、R9及びR10が-NR11C(O)O-であり、かつLがアルキレンリンカーである、式(I)の化合物を下記スキーム3に記載の方法によって調製することができる。
スキーム3
【００４９】
【化７】
0005595412.tif 000013
【００５０】
例えば、アルコール官能性を含む適切なリンカー分子の存在下で13-、4’-又は4”-アミノ化合物(VII)をトリホスゲン又は塩化オキサリル等の薬剤で処理してカルバマート(XII)を生成することによって、アベルメクチン／ミルベマイシン誘導体をそれらの対応するカルバマートに変換することができる。
保護基Pの除去後、アルコールをトリホスゲン又は塩化オキサリルの存在下で第2の13-、4’-又は4”-アミノ誘導体(VII)と処理して所望の二量体アベルメクチン／ミルベマイシン誘導体(XIV)を得ることができる。
本発明の第1の目的のさらに別の実施形態では、R9及びR10が酸素であり、かつLがアリーレンリンカーである、式(I)の化合物を下記スキーム4に記載の方法によって調製することができる。
スキーム4
【００５１】
【化８】
0005595412.tif 000014
【００５２】
例えば、13-、4’-又は4”-ヒドロキシアベルメクチン化合物(II)をトリフルオロメタンスルホン酸無水物などの薬剤で処理することによって、アベルメクチン／ミルベマイシン誘導体をそれらの対応するトリフラート(XV)に変換することができる。次にフェノール官能性を含む適切なアリールリンカー分子とトリフラート中間体(XV)を処理してアリールエーテル(XVI)を生成することができる。
保護基を除去して末端フェノール(XVII)を生成し、これを第2の13-、4’-又は4”-O-トリフラート-アベルメクチン／ミルベマイシン(XV)に連結して所望の二量体アベルメクチン／ミルベマイシン誘導体(XVIII)を得ることができる。
スキーム5は、R9及びR10が-NHC(O)-又は-NHC(=O)O-であり、A、R1、R2、R3及びR4が式(I)についての上記定義どおりであり、かつLがC1-C20アルキレンリンカーである、式(I)の化合物の調製について本発明の別の実施形態を示す。
スキーム5
【００５３】
【化９】
0005595412.tif 000015
【００５４】
例えば、テトラヒドロフラン等の適切な非プロトン性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基及び必要に応じて触媒(例えばジメチルアミノピリジン)の存在下で4’-、4”-若しくは13-アミノアベルメクチン又はミルベマイシン誘導体VIIをビス-アシルハライド又はビス-クロロギ酸と反応させて所望の二量体化合物XIX及びXXを与える。R3がヒドロキシル基である実施形態では、適切な保護基でヒドロキシルを保護する必要があり得る。当業者には、アミン求核試薬とクロロギ酸及びアシルハライド化合物の反応のために技術上周知の代替溶媒／試薬を使用できることが分かるであろう。さらに、Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999に教示されているように、種々のヒドロキシル保護基を使用し得ることが当業者には明らかであろう。
下記スキーム6は、R9及びR10が-NR11C(=O)NR11-であり、A、R1、R2、R3及びR4が式(I)の上記定義どおりであり、かつLがC1-C20アルキレンリンカーである、式(I)の二量体化合物の調製のための本発明の別の実施形態を示す。
スキーム6
【００５５】
【化１０】
0005595412.tif 000016
【００５６】
ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)の存在下でのアベルメクチン又はミルベマイシン誘導体VIIaとビス-カルボン酸の反応が、尿素官能性を与えるためのビス-イソシアナート中間体を経て、保護された尿素連結二量体XXIをもたらす。R3がヒドロキシル基である実施形態では、必要に応じてヒドロキシル基を反応前に保護してよい。Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999に教示されているように、種々のヒドロキシル保護基を使用し得ることが当業者には明らかであろう。さらに、溶媒及び反応条件を最適化して、最良の収率及び生成物純度を得ることができる。
下記スキーム7は、R9及びR10が-ONHC(O)O-又は-ONHC(O)NH-である式(I)の種々の二量体化合物の調製に利用し得る4”-ヒドロキシルアミン置換アベルメクチン誘導体の形成を示す。
スキーム7
【００５７】
【化１１】
0005595412.tif 000017
【００５８】
限定するものではないが、塩化オキサリル／DMSOなどの適切な酸化条件を用いる4’-、4”-又は13-ヒドロキシ基の酸化によって、化合物IIを化合物XXIIに変換する。このケトン中間体XXIIを、例えばメタノール中の水素化ホウ素ナトリウム等の適切な還元条件を用いて、逆の立体化学配置を有するアルコールXXIIIに還元する。次にこのアルコールを、化合物XXIV（式中、Rはアルキル、ハロアルキル又はアリールである）におけるようにスルホン酸エステル等の適切な脱離基に変換する。化合物XXIVを適切な塩基の存在下でN-ヒドロキシフタルイミドと反応させてフタルイミドエステルXXVを得、引き続きこれをヒドラジンと反応させて4’-、4”-又は13-アミノオキシ誘導体XXVIを得る。R3がヒドロキシル基である実施形態では、5-ヒドロキシル基を適切な保護基で保護してこの位置での反応を回避することができる。シークエンスの最後に保護基を除去して、5-OH置換基を有する所望の二量体化合物を与える。
下記スキーム8は、R9及びR10が-ONHC(O)O-であり、A、R1、R2、R3及びR4が式(I)の化合物の定義どおりであり、かつLがフェニレンリンカーである、式(I)のアベルメクチン又はミルベマイシン二量体化合物の形成を示す。
スキーム8
【００５９】
【化１２】
0005595412.tif 000018
【００６０】
4’-、4”-又は13-アミノオキシ誘導体XXVIとフェニルビス-クロロギ酸試薬の反応が所望の二量体化合物XXVIIを与える。スキーム7で上述したように、R3がヒドロキシル基であるいくつかの実施形態では、このヒドロキシル基を適宜保護してこの位置での反応を回避することができる。クロロギ酸試薬をフェニルビス-アシルクロリド又はフェニルビス-イソシアナート試薬などの別の試薬と置き換えると、R9及びR10が-ONHC(O)-又は-ONHC(O)NH-である対応する二量体化合物を与えることは当業者には明らかであろう。
スキーム9は、4’-、4”-又は13-位で逆の立体化学を有する式(I)（式中、R9及びR10は-ONHC(O)NH-であり、かつLはアルキレンリンカーである）のアベルメクチン又はミルベマイシン化合物の形成を示す。このスキームでは、直接適切なスルホニルハライド又はスルホニル無水物試薬を用いて化合物IIをスルホニルエステル誘導体XXVIIIに変換する。適切な塩基の存在下でのフタルイミドとの反応が化合物XXIXを与え、これはヒドラジンと反応するとヒドロキシルアミン誘導体に変換される。4’-、4”-又は13-ヒドロキシルアミン誘導体とビス-イソシアナート化合物の反応が所望の二量体化合物XXXIを与える。ビス-イソシアナート化合物を別の反応性リンカー試薬と置き換えると、4’-、4”-又は13-位に所望の立体化学を有する対応二量体化合物をもたらすことが当業者には明らかであろう。例えば、ビス-クロロギ酸又はビス-アシルハライド試薬の使用は、R9及びR10が-ONHC(O)O-又は-ONHC(O)NH-である二量体化合物を与えるであろう。
スキーム9
【００６１】
【化１３】
0005595412.tif 000019
【００６２】
本明細書で使用する用語は、特に断らない限り、当該技術におけるそれらの通例の意味を有する。式(I)の変化する部分の定義で言及する有機部分は、用語ハロゲンのように、個々のグループメンバーの個々の列挙の代わりの総称である。プレフィックスCn-Cmは、いずれの場合にもその基に可能な炭素原子数を示す。
本明細書では、用語「動物」を用いて全ての哺乳類、鳥類及び魚類を包含し、かつヒトを含めた全ての脊椎動物をも包含する。この用語は、胚期及び胎生期を含めた全ての発育段階の個々の動物を包含する。
用語「植物繁殖材料」は、植物の繁殖可能ないずれの部分をも表す。一般に、植物繁殖材料は、受精及び母植物内でいくらか成長した後に生じる、裸子植物及び被子植物の熟成胚珠の産物であり、種子、果実、疑似果実、果実序(infructescence)が含まれ、根茎(台木)、球茎、塊茎、鱗茎及び接ぎ穂も含まれる。
用語「植物繁殖材料」は、植物の増殖のために使用できる植物の全ての生殖部、例えば種子及び栄養植物材、例えば切穂及び塊茎（例えばジャガイモ）を表すものと解釈すべきである。これには種子、根、果実、塊茎、鱗茎、根茎、苗条、新芽及び植物の他の部分が包含される。受精後又は土壌からの出芽後に移植する予定の実生及び幼植物をも含めてよい。これらの植物繁殖材料を定植又は移植のとき又はその前に植物保護化合物で予防的に処理することができる。
【００６３】
用語「アルキル」は、飽和した直鎖、分岐、環状、一級、二級又は三級炭化水素を表し、1〜20個の炭素原子を有するものが含まれる。一部の実施形態では、アルキル基は、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6又はC1-C4アルキル基を包含するだろう。C1-C10アルキルの例として、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、ヘプチル、オクチル、2-エチルヘキシル、ノニル及びデシル並びにそれらの異性体が挙げられる。C1-C4-アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルを意味する。
アルキルに包含される環状アルキル基は、「シクロアルキル」と呼ばれることもあり、単一又は複数の縮合環を有する3〜10個の炭素原子のものを包含する。一部の実施形態では、シクロアルキル基はC4-C7又はC3-C4環状アルキル基を包含する。シクロアルキル基の非限定例として、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
本明細書に記載のアルキル及びシクロアルキル基は、無置換であるか或いは当業者には知られているように、例えば、Greene、et al.、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons、Third Edition、1999（参照によって本明細書に援用される）に教示されているように、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキル-若しくはジアルキルアミノ、アミド、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アジド、チオール、イミノ、スルホン酸、スルファート、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハライド、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバマート、ホスホン酸、ホスファート、ホスホナート、又は本発明の化合物の生物学的活性を阻害しないいずれかの他の生存可能な官能基（必要に応じて非保護又は保護された）から成る群より選択される1つ以上の成分で置換され得る。
【００６４】
用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖と分岐の両炭素鎖を表す。一部の実施形態では、アルケニル基はC2-C20アルケニル基を包含し得る。他の実施形態では、アルケニルはC2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6又はC2-C4アルケニル基を包含する。アルケニルの一実施形態では、二重結合の数が1〜3であり、アルケニルの別の実施形態では、二重結合の数が1又は2である。分子上のアルケニル部分の位置によっては、炭素-炭素二重結合及び炭素数の他の範囲も考えられる。「C2-C10-アルケニル」基は、鎖内に1つより多くの二重結合を含み得る。例として、限定するものではないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチル-エテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル；1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル及び1-エチル-2-メチル-2-プロペニルが挙げられる。
【００６５】
「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖と分岐の両炭素鎖を表す。アルキニルの一実施形態では、三重結合の数が1〜3であり；アルキニルの別の実施形態では、三重結合の数が1又は2である。一部の実施形態では、アルキニル基はC2-C20アルキニル基を包含する。他の実施形態では、アルキニル基はC2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6又はC2-C4アルキニル基を包含し得る。分子上のアルキニル部分の位置によっては、炭素-炭素三重結合及び炭素数の他の範囲も考えられる。例えば、本明細書では、用語「C2-C10-アルキニル」は、2〜10個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの三重結合を含む直鎖又は分岐の不飽和炭化水素基、例えばエチニル、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イル、n-ブタ-1-イン-1-イル、n-ブタ-1-イン-3-イル、n-ブタ-1-イン-4-イル、n-ブタ-2-イン-1-イル、n-ペンタ-1-イン-1-イル、n-ペンタ-1-イン-3-イル、n-ペンタ-1-イン-4-イル、n-ペンタ-1-イン-5-イル、n-ペンタ-2-イン-1-イル、n-ペンタ-2-イン-4-イル、n-ペンタ-2-イン-5-イル、3-メチルブタ-1-イン-3-イル、3-メチルブタ-1-イン-4-イル、n-ヘキサ-1-イン-1-イル、n-ヘキサ-1-イン-3-イル、n-ヘキサ-1-イン-4-イル、n-ヘキサ-1-イン-5-イル、n-ヘキサ-1-イン-6-イル、n-ヘキサ-2-イン-1-イル、n-ヘキサ-2-イン-4-イル、n-ヘキサ-2-イン-5-イル、n-ヘキサ-2-イン-6-イル、n-ヘキサ-3-イン-1-イル、n-ヘキサ-3-イン-2-イル、3-メチルペンタ-1-イン-1-イル、3-メチルペンタ-1-イン-3-イル、3-メチルペンタ-1-イン-4-イル、3-メチルペンタ-1-イン-5-イル、4-メチルペンタ-1-イン-1-イル、4-メチルペンタ-2-イン-4-イル又は4-メチルペンタ-2-イン-5-イル等を表す。
【００６６】
「アリール」は、単環又は複数の縮合環を有する6〜14個の炭素原子の一価芳香族炭素環式基を表す。一部の実施形態では、アリール基はC6-C10アリール基を含む。アリール基としては、限定するものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェニルシクロプロピル及びインダニルが挙げられる。アリール基は、無置換であってよく或いはハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルケニルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シクロアルキルチオ、ハロシクロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニル-スルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルケニルスルフィニル、ハロアルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ハロアルキル-スルホニル、ハロアルケニルスルホニル、ハロアルキニルスルホニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、ジ(アルケニル)-アミノ、ジ(アルキニル)アミノ、又はトリアルキルシリルから選択される1つ以上の成分で置換されていてもよい。
【００６７】
「ヘテロアリール」は、1〜15個の炭素原子、好ましくは1〜10個の炭素原子の一価の芳香族基を表し、環内に1つ以上の酸素、窒素、及びイオウヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子、又は1〜3個のヘテロ原子を有する。窒素及びイオウヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。該ヘテロアリール基は、単環を有してよく(例えば、ピリジル又はフリル)或いは結合点がヘテロアリール環原子を介することを条件に複数の縮合環を有してよい。ヘテロアリール環は無置換でよく或いは上記アリールについて述べたように1つ以上の成分で置換されていてもよい。典型的な単環式ヘテロ環式基としては、限定するものではないが、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、トリアジニル等が挙げられる。
例示的な二環式ヘテロアリール基としては、限定するものではないが、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、インダゾリル、ピロロピリジル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリンニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリルベンゾフラニル、及びベンゾチオフェニル、フロピリジニル(例えばフロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル]又はフロ[2,3-b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル)等が挙げられる。
例示的な三環式ヘテロ環式基としては、限定するものではないが、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
【００６８】
アルコキシは、-O-アルキルを表し、ここで、アルキルは前記定義どおりであり；
アルカノイルは、ホルミル(-C(=O)H)及び-C(=O)-アルキルを表し、ここで、アルキルは前記定義どおりであり；
アルカノイルオキシは、-O-アルカノイルを表し、ここで、アルカノイルは前記定義どおりであり；
接頭辞としてのシクロ(例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル)は、環内に3〜8個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和の環構造を表し、この範囲は、上記アリールの定義とは区別され、別のものとして意図される。シクロの一実施形態では、環サイズの範囲は4〜7個の炭素原子であり；シクロの別の実施形態では、環サイズの範囲は3〜4である。分子上のシクロ部分の位置によっては、炭素数の他の範囲も考えられる。
ハロゲンは、原子フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。「ハロ」の命名(例えば用語ハロアルキルに示されるように)は、単置換からペルハロ置換の全ての度合の置換を表し(例えばメチルで示すとクロロメチル(-CH2Cl)、ジクロロメチル(-CHCl2)、トリクロロメチル(-CCl3)のように)；
オキソは、=Oを表す。
イミノは、=NH、=N-アルキル、=N-アルケニル、=N-アルキニル、=N-シクロアルキル、=N-アリール、又は=N-ヘテロアリールを表し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは上記定義どおりである。
アルコキシイミノは、上記(5)で示したように、アルコキシ基を含むイミノ基を表し、ここで、アルコキシ基の酸素原子は、イミノ基の窒素原子に結合している。
ヒドロキシミノは、ヒドロキシル基(-OH)を含むイミノ基を表し、ここで、ヒドロキシル基の酸素原子は、イミノ基の窒素原子に結合している。
【００６９】
（立体異性体及び多形）
本明細書に記載の有用な特性を有する、本化合物の全ての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)(化合物の塩及び溶媒和物の当該異性体を含め)、例えば種々の置換基上の不斉中心のために存在し得る当該異性体、例えばエナンチオ異性形、回転異性形、アトロプ異性形、及びジアステレオ異性形、並びに異なる立体異性形の混合物が本発明の範囲内で考えられる。例えば、ラセミ形の選択的結晶化法による分割、光学活性前駆体からの合成、キラル合成、キラル固定相を用いるクロマトグラフ分離又は酵素的分割によって光学活性形を調製することができる。
本発明の組成物内の化合物は、異なる固体形、例えば異なる結晶形又は非晶質固体の形で存在してもよい。本発明は、本発明の化合物の異なる結晶形及び非晶形を包含する。
さらに、本発明の組成物内の化合物は、結晶形内で一定の化学量論量の水又は溶媒と分子が会合している水和物又は溶媒和物として存在してよい。本発明の化合物の水和物及び溶媒和物も本発明の主題である。
【００７０】
化合物中の官能基が「保護されている」とみなされる場合、これは、化合物を反応に供したときに、その保護された部位での望ましくない副反応を防止するため該基が修飾された形であることを示している。適切な保護基は、当業者によってのみならず、例えば、T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed, (1999), Wiley, New York, New Yorkなどの標準テキストを参照して認識されるであろう。
いずれの構成物又は式中においても、いずれの変化するもの(例えば、アリール、ヘテロアリール、R1など)も1回より多く存在する場合、各存在に関するその定義は、他のあらゆる存在におけるその定義と独立している。
【００７１】
この出願は、適用できる場合、本発明の化合物と適切な酸又は塩基との組合せによって形成され得る、駆虫性化合物の全ての医薬的又は獣医学的に許容できる塩形を予期する。用語「酸」は、全ての医薬的又は獣医学的に許容できる無機酸又は有機酸を予期する。無機酸としては、鉱酸、例えば臭化水素酸及び塩酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸が挙げられる。有機酸としては、全ての医薬的又は獣医学的に許容できる脂肪族、脂環式及び芳香族カルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸及び脂肪酸が挙げられる。好ましい酸は、直鎖又は分岐した飽和又は不飽和C1-C20脂肪族カルボン酸（任意にハロゲン又はヒドロキシル基で置換されていてもよい）、或いはC6-C12芳香族カルボン酸である。このような酸の例は、炭酸、ギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、吉草酸、α-ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸及び乳酸、クロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、並びにサリチル酸である。ジカルボン酸の例は、シュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸及びマレイン酸である、トリカルボン酸の例はクエン酸である。脂肪酸には、4〜24個の炭素原子を有する、全ての医薬的又は獣医学的に許容できる飽和若しくは不飽和脂肪族又は芳香族カルボン酸が含まれる。例として、酪酸、イソ酪酸、sec-酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、及びフェニルステル酸が挙げられる。他の酸として、グルコン酸、グリコヘプトン酸及びラクトビオン酸が挙げられる。
用語「塩基」は、全ての医薬的又は獣医学的に許容できる無機若しくは有機塩基を予期する。このような塩基として、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩が挙げられる。有機塩基には、一般的なヒドロカルビル及びヘテロ環式アミン塩が含まれ、例えば、モルフォリン及びピペリジン塩が挙げられる。
【００７２】
医薬的に許容できる担体は、組成物の形態（餌、栄養補助食品、粉末、シャンプー、ペースト、濃縮溶液、懸濁液、マイクロエマルション及びエマルションが挙げられる）に基づいて選択される。医薬用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のために技術上周知のいずれの方法によっても調製され得る（Remington - The Science and Practice of Pharmacy (21st Edition) (2005), Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (11th Edition) (2005) and Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8th Edition), edited by Allen et al., Lippincott Williams & Wilkins, (2005)）。
本発明の組成物は、種々の形態であってよく、限定するものではないが、経口製剤、注射製剤、及び局所、経皮又は皮下製剤が挙げられる。
一部の実施形態では、本発明の組成物は、経口用に適した形態、例えば餌(例えば、参照によって本明細書に援用される米国特許第4,564,631号参照)、栄養補助食品、トローチ、ロゼンジ剤、咀嚼剤、錠剤、硬若しくは軟カプセル剤、エマルション、水性若しくは油性懸濁液、水性若しくは油性溶液、経口水薬(drench)製剤、分散性粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシル剤、腸内製剤又はペーストの形態であってよい。経口用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための技術上周知のいずれの方法によっても調製され、該組成物は、甘味剤、苦味剤、香味剤、着色剤及び保存剤から成る群より選択される1種以上の薬剤を含有して、医薬的に上品かつ美味な製剤を提供することができる。
【００７３】
錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の医薬的に許容できる賦形剤との混材中に活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア、及び潤沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよく、錠剤はコーティングしなくてもよく或いは既知技法で錠剤をコーティングして、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させることによって、長期間にわたって作用を持続させ得る。例えば、グリセリルモノステアラート又はグリセリルジステアラート等の時間遅延材を使用してよい。米国特許第4,256,108号；第4,166,452号；及び第4,265,874号（全て参照によって本明細書に援用される）に記載の技法で錠剤をコーティングして制御放出用の浸透圧性治療錠剤を形成することもできる。
経口用製剤は、硬ゼラチンカプセル剤であってよく、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている。カプセル剤が軟ゼラチンカプセル剤であってもよく、この場合、活性成分が水又は混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、PEG及びエタノール、又は油媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されている。
【００７４】
本発明の組成物は、水中油又は油中水エマルションの形態であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば、液体パラフィン又はこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は天然に存在するホスファチド、例えば、大豆、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。エマルションは、甘味剤、苦味剤、香味剤、及び／又は保存剤を含有してもよい。
製剤の一実施形態では、本発明の組成物は、マイクロエマルションの形態である。マイクロエマルションは、液状担体ビヒクルとして良く適している。マイクロエマルションは、水相、油相、界面活性剤及び共界面活性剤を含む四成分系である。マイクロエマルションは半透明の等方性液体である。マイクロエマルションは、油相中における水相の微小滴の安定した分散系で構成されるか或いは逆に水相中における油相の微小滴の安定した分散系で構成される。これらの微小滴の大きさは典型的に200nm未満である(エマルションでは1000〜100,000nm)。界面膜は、交互の表面活性(SA)分子と共表面活性(Co-SA)分子で構成され、界面張力を下げることによってマイクロエマルションを自発的に形成させる。
油相の一実施形態では、鉱物油若しくは植物油から、不飽和ポリグリコシル化グリセリドから又はトリグリセリドから、或いは該化合物の混合物から油相を形成することができる。油相の一実施形態では、油相がトリグリセリドを含む。油相の別の実施形態では、トリグリセリドが中鎖トリグリセリド、例えばC8-C10トリ(カプリル酸／カプリン酸)グリセリルである。油相の別の実施形態は、約2〜約15%；約7〜約10%；及び約8〜約9%v/vから成る群より選択されるマイクロエマルションの%v/v範囲に相当するだろう。
【００７５】
水相としては、例えば水又はグリコール誘導体、例えばプロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコール又はグリセロールが挙げられる。グリコール誘導体の一実施形態では、グリコールが、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル及びその混合物から成る群より選択される。通常、水相は、マイクロエマルションの約1〜約4%v/vの比率に相当するだろう。
マイクロエマルション用の界面活性剤としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ポリグリコール分解した(polyglycolyzed)C8-C10グリセリド又はポリグリセリル-6-ジオレアートが挙げられる。これらの界面活性剤に加えて、共界面活性剤として短鎖アルコール、例えばエタノール及びプロパノールが挙げられる。
上述した三成分、すなわち、水相、界面活性剤及び共界面活性剤ではいくつかの化合物が共通する。しかしながら、同一製剤の各成分に異なる化合物を使用することは、熟練家の十分に能力水準の範囲内である。界面活性剤／共界面活性剤の量についての一実施形態では、共界面活性剤対界面活性剤比が約1/7〜約1/2であろう。共界面活性剤の量の別の実施形態では、その比は、マイクロエマルション中約25〜約75%v/vの界面活性剤と約10〜約55%v/vの共界面活性剤であろう。
【００７６】
油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、又は液体パラフィン等の鉱油に活性成分を懸濁させることによって調合され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有し得る。スクロース、サッカリン又はアスパルテーム等の甘味剤、苦味剤、及び香味剤を添加して、美味な経口製剤を提供することができる。アスコルビン酸のような抗酸化剤、又は他の既知の保存剤を添加してこれらの組成物を保存することができる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合材中に活性物質を含有し得る。該賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース。ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム；分散剤又は湿潤剤は天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えばポリオキシエチレンステアラート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールの部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。水性懸濁液は、1種以上の保存剤、例えば、エチルp-ヒドロキシベンゾアート、又はn-プロピルp-ヒドロキシベンゾアート、1種以上の着色剤、1種以上の香味剤、又は1種以上の甘味剤及び／又は苦味剤、例えば上述したものをも含有し得る。
水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、分散若しくは湿潤剤、懸濁剤及び1種以上の保存剤との混合材中で活性成分を提供する。適切な分散若しくは湿潤剤及び懸濁剤は既に上述したものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、苦味剤、香味剤及び着色剤が存在してもい。
シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと調合され得る。該製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤及び／又は着色剤をも含んでよい。
【００７７】
本発明の別の実施形態では、組成物がペースト形であってよい。ペースト形の実施形態の例としては、限定するものではないが、米国特許第6,787,342号及び第7,001,889号（両方とも参照によって本明細書に援用される）に記載のものが挙げられる。本発明の活性薬に加えて、ペーストはヒュームドシリカ；粘度調整剤；担体；必要に応じて、吸収剤；及び必要に応じて、着色剤、安定剤、界面活性剤、又は保存剤を含むこともできる。
ペースト製剤の調製方法は、典型的に以下の工程を含む。
(a)活性薬を混合によって担体中に溶解又は分散させる工程；
(b)溶解した活性薬化合物を含む担体にヒュームドシリカを添加し、シリカが担体に分散されるまで混合する工程；
(c)工程(b)で形成された中間体を、工程(b)中に捕捉された空気を逃すのに十分な時間安定させる工程；及び
(d)中間体に混合しながら粘度調整剤を添加して均一ペーストを生成する工程。
上記工程は例示であり、限定するものではない。例えば、工程(a)が最終工程であってよい。
製剤の一実施形態では、製剤が活性薬化合物、ヒュームドシリカ、粘度調整剤、吸収剤、着色料；及びトリアセチン、モノグリセリド、ジグリセリド、又はトリグリセリドである親水性担体を含む製剤である。
ペーストは、粘度調整剤（限定するものではないが、ポリエチレングリコール(PEG)、例えばPEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600；モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、グリセロール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノ-オレアート(ポリソルベート80又はTween 80)、及びポリオキサマー(例えば、Pluronic L 81)が挙げられる）；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、デンプン、及びセルロースとその誘導体から成る群より選択される吸収剤をも包含し得る。
本発明の製剤に着色剤を添加することができる。本発明によって考えられる着色剤は、当該技術で一般的に知られているものである。具体的な着色剤としては、例えば、色素、FD&C Blue #1 Aluminum Lake、カラメル、酸化鉄又は前述のいずれかの混合物に基づいた着色剤が挙げられる。有機色素及び二酸化チタンが特に好ましい。好ましい範囲として約0.5%〜約25%が挙げられる。
【００７８】
一部の実施形態では、組成物が無菌の注射用水性又は油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上述した当該適切な分散若しくは湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知技術により調合され得る。無菌注射製剤は、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液のように、無毒の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液の形態であってもよい。利用し得る許容できるビヒクル及び溶媒には、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。エタノール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等の共溶媒も使用してよい。フェノール又はベンジルアルコール等の共溶媒を使用し得る。
さらに、通常は、溶媒又は懸濁媒体として無菌固定油を使用する。この目的のためには、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含め、いずれのブランドの固定油をも利用してよい。さらに、オレイン酸等の脂肪酸は注射剤の調製に用途がある。
局所、経皮及び皮下製剤としては、エマルション、クリーム、軟膏、ゲル、ペースト、粉末、シャンプー、滴下式製剤、すぐに使える製剤、スポットオン溶液及び懸濁液が挙げられる。本発明の化合物或いはスポットオン組成物の形態でその中の活性薬中に少なくとも1種の本発明の化合物を含む組成物を局所適用すると、動物の腺(例えば皮脂腺)を通じて本発明の化合物を分布させることができ並びに／或いは活性薬を全身に作用させるか(血漿濃度)又はヘアコートの至る所に活性薬をもたらすことができる。腺の至る所に化合物が分布されると、腺がレザバーとして作用することができ、それによって持続性、例えば1〜2カ月の作用が可能となる。スポットオン製剤は典型的に、動物全体以外の領域を意味する局所領域に適用される。局所領域の一実施形態では、その場所は両肩間である。別の実施形態では、局所領域は筋(stripe)、例えば動物の頭から尾までの筋である。
滴下式製剤は、例えば、米国特許第6,010,710号（参照によって本明細書に援用される）に記載されている。技術上周知のいくつかの滴下式製剤は、有利には油性であり、かつ一般的に希釈剤又はビヒクルを含み、活性成分が希釈剤に溶けない場合には活性成分用の溶媒(例えば有機溶媒)をも含む。技術上周知の他の滴下式製剤は油性でなく、アルコール基剤を含む。
【００７９】
本発明で使用できる有機溶媒は上述したものを包含し、限定するものではないが、アセチルトリブチルシトラート、オレイン酸、脂肪酸エステル、例えばジメチルエステル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル(CERAPHYL 230としても知られる)、ケトン（例えばアセトン、メチルイソブチルケトン(MIK)及びメチルエチルケトン等）、アセトニトリル、ベンジルアルコール、メタノール、エチルアルコール、イソプロパノール、ブタノール、芳香族エーテル、例えばアニソール、ブチルジグリコール、アミド（例えばジメチルアセトアミド及びジメチルホルムアミド等）、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、2-ピロリドン（例えばN-メチルピロリドン等）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、トリアセチン、カルボン酸のC1-C10エステル、例えば酢酸ブチル又は酢酸オクチル、酢酸ベンジル、アリールエステル（例えば安息香酸ベンジル、安息香酸エチル等）、プロピレンカルボナート、ブチレンカルボナート、及びフタル酸ジエチル、又はこれらの溶媒の少なくとも2種の混合物が挙げられる。
ビヒクル又は希釈剤として、植物油、例えば、限定するものではないが、大豆油、落花生油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ブドウシード油、サンフラワー油等；鉱油、例えば、限定するものではないが、ワセリン、パラフィン、シリコーン等：；脂肪族又は環式炭化水素、或いは、例えば、中鎖(例えばC8〜C12)トリグリセリドに言及することができる。
【００８０】
本発明の別の実施形態では、皮膚軟化剤及び／又は拡散剤及び／又は膜形成剤を添加するであろう。皮膚軟化剤及び／又は拡散剤及び／又は膜形成剤の一実施形態は下記薬剤：
(a)ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル；レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、シリコーン油、ポリジオルガノシロキサン油(例えばポリジメチルシロキサン(PDMS)油)、例えばシラノール官能性を含む当該油、又は45V2油、
(b)アニオン性界面活性剤、例えばアルカリ性ステアラート、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムステアラート；カルシウムステアラート、トリエタノールアミンステアラート；アビエチン酸ナトリウム；アルキルスルファート(例えばラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム)；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；脂肪酸(例えばヤシ油由来の当該脂肪酸)、
(c)カチオン性界面活性剤、例えば式N+R'R"R"'R"",Y-の水溶性四級アンモニウム塩（式中、基Rは、必要に応じてヒドロキシル化された炭化水素基であり、Y-は、ハライド、スルファート及びスルホナートアニオン等の強酸のアニオンである）（使用できるカチオン性界面活性剤にはセチルトリメチルアンモニウムブロミドがある）、
(d)式N+ R'R"R'"のアミン塩（式中、基Rは、必要に応じてヒドロキシル化された炭化水素基である）（使用できるカチオン性界面活性剤にはオクタデシルアミン塩酸塩がある）、
(e)非イオン性界面活性剤、例えば必要に応じてポリオキシエチレン化されたソルビタンエステル(例えばポリソルベート80)、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリオキシプロピル化脂肪アルコール、例えばポリオキシプロピレン-スチロールエーテル；ポリエチレングリコールステアラート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、
(f)両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物、及び
(g)これらの薬剤の少なくとも2種の混合物
から成る群より選択される当該薬剤である。
【００８１】
溶媒は、活性薬化合物の濃度及びこの溶媒中のその溶解度に比例して使用されるであろう。典型的に、可能な最も低い体積となるよう試みるであろう。ビヒクルが100%への差異を埋め合わせる。
皮膚軟化剤の量の一実施形態では、体積で約0.1〜約10%、及び約0.25〜約5%の割合で皮膚軟化剤を使用してよい。
本発明の別の実施形態では、組成物が、参照によって本明細書に援用される米国特許第6,395,765号に記載されているように、すぐに使える溶液の形態であってよい。活性薬化合物に加えて、すぐに使える溶液は、結晶化抑制剤、有機溶媒及び有機共溶媒を含有し得る。
一部の実施形態では、結晶化抑制剤が約1〜約30%(w/v)の割合で存在し得る。典型的に、結晶化抑制剤は、約1%〜約20%(w/v)又は約5%〜約15%(w/v)の割合で存在してよい。許容できる抑制剤は、製剤に添加すると、該製剤が適用されるときに結晶の形成を抑制する当該抑制剤である。一部の実施形態では、製剤は、本明細書で列挙するもの以外の結晶化抑制剤として機能する化合物を含んでよい。これらの実施形態では、上述したように10%(w/v)の結晶化抑制剤を有する溶媒に10%(w/v)の活性薬を含むサンプルが、20℃で24時間スライドグラス上に置いたときに20、好ましくは10未満の結晶をもたらすように結晶の形成を十分に抑制するかを試験することによって、結晶化抑制剤の適合性を決定することができる。
本発明に有用な結晶化抑制剤としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
(a)ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、2-ピロリドン（N-メチルピロリドンなど）、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール又はソルビタンのポリオキシエチレン化エステル；レシチン又はナトリウムカルボキシメチルセルロース；或いはアクリル誘導体、例えばメタクリラート及びアクリルモノマーから誘導されるポリマー、活性薬の結晶化を抑制する本明細書に記載の溶媒、その他；
(b)アニオン性界面活性剤、例えばアルカリ性ステアラート(例えばナトリウム、カリウム又はアンモニウムステアラート)；カルシウムステアラート又はトリエタノールアミンステアラート；アビエチン酸ナトリウム；アルキルスルファート（限定するものではないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウムが挙げられる）；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム又はジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；又は脂肪酸(例えばヤシ油)；
(c)カチオン性界面活性剤、例えば式N+R'R''R'"R""Y-（式中、R基は、同一若しくは異なる必要に応じてヒドロキシル化された炭化水素基であり、Y-は、強酸のアニオン、例えばハライド、スルファート及びスルホナートアニオンである）の水溶性四級アンモニウム塩；セチルトリメチルアンモニウムブロミドは使用できるカチオン性界面活性剤の1つである；
(d)式N+R'R''R'"（式中、R基は、同一若しくは異なる必要に応じてヒドロキシル化された炭化水素基である）のアミン塩；オクタデシルアミン塩酸塩は使用できるカチオン性界面活性剤の1つである；
(e)非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンの必要に応じてポリオキシエチレン化されたエステル、例えばPolysorbate 80、又はポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリエチレングリコールステアラート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸又はエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー；
(f)両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物；又は
(g)上記(a)〜(f)で列挙した化合物の少なくとも2種の混合物。
【００８２】
結晶化抑制剤の一実施形態では、結晶化抑制剤対を使用するであろう。このような対としては、例えば、ポリマータイプの膜形成剤と表面活性剤の組合せが挙げられる。結晶化抑制剤として上述した化合物からこれらの薬剤を選択することができる。
膜形成剤の一実施形態では、ポリマータイプの薬剤であり、限定するものではないが、種々の等級のポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、及び酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマーが挙げられる。
表面活性剤の一実施形態では、薬剤として、限定するものではないが、非イオン性界面活性剤でできたものが挙げられる。表面活性剤の別の実施形態では、薬剤がソルビタンのポリオキシエチレン化エステルである。表面活性剤のさらに別の実施形態では、薬剤として種々の等級のポリソルベート、例えばPolysorbate 80が挙げられる。
本発明の別の実施形態では、上述した結晶化抑制剤の総量の限界以内で膜形成剤と表面活性剤を同様又は同一の量で組み入れることができる。
このように構成された対は、注目に値するやり方で、コートの上で結晶化しないという目的及び皮膚又は毛皮の美観の維持という目的を保証し、すなわち高濃度の活性物質にかかわらず、粘着への傾向又は粘着性外観への傾向がない。
【００８３】
製剤アジュバントはこの技術の熟練家に周知であり、商業的又は既知技法によって得られる。これらの濃縮組成物は、一般的に上記構成成分を単に混合することによって調製される。有利には、開始点は主溶媒に活性物質を混合し、次に他の成分又はアジュバントを添加する。
投与される物質の量が安全かつ有効であることが分かっている限り、適用量は制限されない。典型的に、適用体積は、動物の大きさ及び重さ並びに活性薬の濃度、寄生生物による侵襲の程度及び投与のタイプによって決まる。適用体積は、典型的に約0.3〜約1ml、又は約0.3ml〜約5ml、又は約0.3ml〜約10mlのオーダーの体積である。他の実施形態では、適用体積が約4ml〜約7mlである。大型動物では、体積が10mlまで、20mlまで又は30mlまで、又はそれより多くてよいが、これに限定するものではない。体積の一実施形態では、体積がネコでは約0.5ml〜約1mlのオーダーであり、イヌでは約0.3〜約3ml又は4mlのオーダーであり、動物の重さによって決まる。
本発明の別の実施形態では、本発明のスポットオン製剤の適用は、該溶液を哺乳類又は鳥類に適用するときに持続性及び広域スペクトルの効力を提供することもできる。スポットオン製剤は、一般的に動物の両肩間のスポットに間欠適用するための濃縮溶液、懸濁液、マイクロエマルション又はエマルションの局所投与を提供する(スポットオンタイプの溶液)。
スポットオン製剤用の液状担体としては、技術上周知の他の溶媒のうち、上述した有機溶媒、及びその混合物が挙げられる。液状担体ビヒクルは必要に応じて結晶化抑制剤、例えば上記結晶化抑制剤、又はその混合物を含むことができる。
活性成分を医薬的又は獣医学的に許容できるビヒクルに溶解させることによって、スポットオン製剤を調製し得る。或いは、活性成分のカプセル封入によってスポットオン製剤を調製して、動物の表面上に治療薬の残渣を残すことができる。これらの製剤は、その組合せ中の治療薬の質量に関しては治療すべき宿主動物の種、侵襲の重症度及びタイプ並びに宿主の体重に応じて変化するだろう。
【００８４】
さらに、本発明の製剤は他の不活性成分、例えば抗酸化剤、保存剤、又はpH安定化剤を含んでよい。抗酸化剤、例えばαトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル(ascrobyl palmitate)、フマル酸(fumeric acid)、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、ナトリウムメタビスルファート、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸n-プロピル、BHA(ブチル化ヒドロキシアニソール)、BHT(ブチル化ヒドロキシトルエン)モノチオグリセロール等、又はその組合せを製剤に添加してよい。抗酸化剤は、一般的に製剤の総質量に基づいて約0.01〜約2.0%の量で製剤に添加され、約0.05〜約1.0%が特に好ましい。保存剤、例えばパラベン(メチルパラベン及び／又はプロピルパラベン)が、約0.01〜約2.0%の範囲の量で製剤に好適に使用され、約0.05〜約1.0%が特に好ましい。他の保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、ブチルパラベン、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、エチルパラベン、イミド尿素、メチルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、フェニル水銀アセタート、フェニル水銀ボラート、フェニル水銀ニトラート、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール等が挙げられる。これらの化合物の好ましい範囲としては、約0.01〜約5%が挙げられる。
製剤のpHを安定化する化合物をも検討する。この場合もやはり、該化合物及びこれらの化合物の使用方法は当該技術の熟練家には周知である。緩衝系として、酢酸／アセトニトリル、リンゴ酸／マラート、クエン酸／シトラート、酒石酸／タルトラート、乳酸／ラクタート、リン酸／ホスファート、グリシン／グリシマート(glycimate)、トリス、グルタミン酸／グルタマート及び炭酸ナトリウムから成る群より選択される系が挙げられる。pHの好ましい範囲として約4〜約6.5が挙げられる。
【００８５】
本発明の一実施形態では、活性薬が約0.05〜約40%(w/v)の濃度で製剤中に存在する。本発明の別の実施形態では、活性薬が約1〜約30%又は約1〜約20%(w/v)の濃度として製剤中に存在する。本発明のさらに別の実施形態では、活性薬が約5〜約15%(w/v)の濃度として製剤中に存在する。本発明のさらに別の実施形態では、活性薬が約10%(w/v)、約20%(w/v)又は約30%(w/v)の濃度として製剤中に存在する。
本発明の別の実施形態では、活性薬が約0.05〜10%質量/体積の濃度として製剤中に存在する。本発明の別の実施形態では、活性薬が約0.1〜2%質量/体積の濃度として製剤中に存在する。本発明のさらに別の実施形態では、活性薬が約0.25〜約1.5%質量/体積の濃度として製剤中に存在する。本発明のさらに別の実施形態では、活性薬が約1%質量/体積の濃度として製剤中に存在する。
本発明の活性薬を含む組成物を治療又は予防のため、既知の方法で、連続的に投与してよい。一般的に、単回用量として又は1〜5日間の分割用量で与えられる体重1kg当たり約0.001〜約100mgの用量で十分であろうが、当然に、より高いか又は低い薬用量範囲が指示される場合もあり、このような場合も本発明の範囲内である。特定の宿主及び寄生生物に合った特定の投与計画を決定することは熟練家の十分に日常的スキルの範囲内である。
一実施形態では、単一の機会で動物に約0.001〜約100mg/kgの活性薬を含む用量を投与するように治療を行なう。
別の実施形態では、治療は、直接の局所投与、例えばペースト、滴下式、すぐに使える、スポットオン等のタイプの製剤による。動物の体の中又は上で非常に長期にわたって放出するためにさらに高量を与えてよい。別の実施形態では、鳥類及びサイズが小さい動物の活性成分の量が約0.001mg/kgより多い。他の実施形態では、活性成分の量が0.001mg/kg〜約1mg/kg、又は約0.001mg/kg〜約0.1mg/kg(動物の体重)である。さらに他の実施形態では、活性成分の用量が約0.001mg/kg〜約0.01mg/kg(動物の体重)である。より大きい動物の他の実施形態では、活性化合物の用量が約1mg/kg〜約50mg/kg、約1mg/kg〜約30mg/kg又は約1mg/kg〜約20mg/kg(動物の体重)であってよい。
【００８６】
一実施形態では、本発明の直接滴下式皮膚製剤は、該溶液を動物の背中に、例えば背中のラインに沿って1つ以上の点に適用すると持続性及び広域スペクトルの効力を提供することができる。直接滴下式製剤を投与するための第一実施形態によれば、このプロセスは、動物に溶液を適用する工程を含み、この適用を毎月又は2カ月毎に繰り返す。直接滴下式製剤を投与するための第二実施形態によれば、このプロセスは、家畜動物がフィードロット(Feed Lot)に到着する前に家畜動物に溶液を適用する工程を含み、この適用が動物を屠殺する前の最後の適用であってもよい。明らかに、このプロセスは、これらの2つの実施形態を併用、すなわち第一実施形態の後に第二実施形態を行なうことにも存する。
それ自体既知の手段、例えばアプリケーターガン又は計量フラスコを用いて、本発明の溶液を適用することができる。
【００８７】
別の実施形態では、本発明の化合物をスポットオン製剤で投与する。本発明のスポットオン製剤の適用は、該溶液を哺乳類又は鳥類に適用すると持続性及び広域スペクトルの効力を得ることもできる。スポットオン製剤の投与は、時間が間欠的であってよく、毎日、毎週、2週間毎、毎月、2か月毎、4か月毎、6カ月毎又はさらに長い持続時間で投与してよい。治療間の時間は、処理する寄生生物、侵襲の度合、哺乳類又は鳥類のタイプ及び哺乳類又は鳥類が住む環境などの因子によって決まる。特定の状況に合わせて特定の投与期間を決定することは、熟練家の十分に能力水準の範囲内である。この発明は、動物が強力な寄生生物圧力にさらされる環境内で寄生生物と永久に闘うための方法（この場合は投与が毎日投与よりはるかに下回る頻度である）を予期する。例えば、本発明の治療をイヌ及びネコに毎月行なうことが好ましい。
理論に拘束されることを望むものではないが、宿主の皮膚、毛皮又は羽毛の天然油に用量が溶解することによってこれらの製剤が働くと考えられる。そこから活性薬は皮膚の皮脂腺を通じて宿主の体の周囲に分布する。治療薬は皮脂腺内にも残る。従って、皮脂腺が活性薬に天然レザバーを提供し、活性薬が後退して濾胞に流れ出て活性薬自体を皮膚又は毛に再適用することを可能にする。これが、順次、適用間の期間を長くするのみならず、雨、入浴などのために宿主が湿った後に用量を再投与する必要を排除する。皮膚又は毛皮の上に沈着すると、自分で毛繕いする動物が治療薬を経口摂取する可能性があり、それによって病気になるか又は場合によっては経口投与される他の治療薬と相互作用するかもしれないが、本発明の製剤は、皮膚又は毛皮の上に直接沈着しないというさらなる利点を有する。
【００８８】
投与場所の一実施形態では、実質的に液状担体中に活性薬を含有し、かつ単回適用、又は少ない回数の反復適用を可能にする形態である単一製剤は、動物の局所領域にわたって、例えば動物の両肩間に投与される。本発明の一実施形態では、局所領域が約10cm2以上の表面積を有する。本発明のさらに別の実施形態では、局所領域が約5〜約10cm2の表面積を有する。
他の投与経路としては、ペースト製剤、経口水薬製剤、咀嚼製剤、経皮又は経粘膜パッチ又は液体、ゲル又はペースト、吸入用溶液及び注射製剤が挙げられる。
本発明の一態様では、本発明の化合物及び製剤を穀物、植物、植物繁殖材料又は木材由来物質の寄生生物侵襲又は感染の治療又は予防のために使用することができる。本発明の化合物又はそれらの塩をそのまま或いは他の殺寄生生物的に活性な物質、例えば、殺昆虫剤、誘引剤、滅菌剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、除草剤、殺真菌剤と、並びに緩和剤(safener)、肥料及び／又は成長調節物質との組合せとして、例えばプレミックス／レディミックス(readymix)として使用することができる。
【００８９】
殺真菌剤の分類は技術上周知であり、FRAC(Fungicid Resistance Action Committee)による分類がある。必要に応じて混ぜ合わせ得る殺真菌剤としては、限定するものではないが、メチルベンズイミダゾールカルバマート、例えばベンズイミダゾール及びチオファネート；ジカルボキシミド；脱メチル化阻害薬、例えばイミダゾール、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、及びトリアゾール；フェニルアミド、例えばアシルアラニン、オキサゾリジノン、及びブチロラクトン；アミン、例えばモルフォリン、ピペリジン、及びスピロケタールアミン；ホスホロチオラート；ジチオラン；カルボキサミド；ヒドロキシ-(2-アミノ-)ピリミジン；アニリノ-ピリミジン；N-フェニルカルバマート；キノンキノン外部阻害薬；フェニルピロール；キノリン；芳香族炭化水素；ヘテロ芳香族；メラニン生合成阻害薬-レダクターゼ；メラニン生合成阻害薬-デヒドラターゼ；ヒドロキシアニリド(SBIクラスIII)、例えばフェンヘキサミド；SBIクラスIV、例えばチオカルバマート及びアリルアミン；ポリオキシン；フェニル尿素；キノン内部阻害薬；ベンズアミド；エノピランウロン酸抗生物質；ヘキソピラノシル抗生物質；グルコピラノシル抗生物質；グルコピラノシル抗生物質；シアノアセトアミドオキシム；カルバマート；酸化的リン酸化の脱共役剤；有機スズ化合物；カルボン酸；ヘテロ芳香族；ホスホナート；フタルアミド酸；ベンゾトリアジン；ベンゼンスルホンアミド；ピリダジノン；カルボン酸アミド；テトラサイクリン抗生物質；チオカルバマート；ベンゾチアゾールBTH；ベンゾイソチアゾール；チアジアゾールカルボキサミド；チアゾールカルボキサミド；ベンズアミドキシム；キナゾリン；ベンゾフェノン；アシルピコリド；無機化合物、例えば銅塩及びイオウ；ジチオカルバマート及び類縁体；フタルイミド；クロロニトリル；スルファミド；グアニジン；トリアジン；キノンが挙げられる。必要に応じて混ぜ合わせ得る他の殺真菌剤は、米国特許第7,001,903号及び第7,420,062号（両方とも参照によって本明細書に援用される）に記載の化合物の分類由来であってもよい。
【００９０】
文献から知られ、HRAC(Herbicide Resistance Action Committee)によって分類され、かつ本発明の化合物と併用し得る除草剤は、例えば、アリールオキシフェノキシ-プロピオナート；シクロヘキサンジオン；フェニルピラゾリン；スルホニル尿素；イミダアオリノン、例えばイマザピック(imazapic)及びイマゼタピル(imazethapyr)；トリアゾロピリミジン；ピリミジニル(チオ)ベンゾアート；スルホニルアミノカルボニル-トリアゾリノン；トリアジン、例えばアトラジン；トリアジノン；トリアゾリノン；ウラシル；ピリダジノン；フェニル-カルバマート；尿素；アミド；ニトリル；ベンゾチアジアジノン；フェニル-ピリダジン；ビピリジリウム、例えばパラコート；ジフェニルエーテル；フェニルピラゾール；N-フェニルフタルイミド；チアジアゾール；チアジアゾール；トリアゾリノン；オキサゾリジンジオン；ピリミジンジオン；ピリダジノン；ピリジンカルボキサミド；トリケトン；イソオキサゾール；ピラゾール；トリアゾール；イソオキサゾリジノン；尿素、例えばリニュロン；ジフェニルエーテル；グリシン、例えばグリフォセート；ホスフィン酸、例えばグルホシネート-アンモニウム；カルバマート；ジニトロアニリン、例えばペンジメタリン；ホスホロアミダート；ピリジン；ベンズアミド；安息香酸；クロロアセトアミド；メトラクロル(metolachlor)；アセトアミド；オキシアセトアミド；テトラゾリノン；ニトリル；ベンズアミド；トリアゾロカルボキサミド；キノリンカルボン酸；ジニトロフェノール；チオカルバマート；ホスホロジチオアート；ベンゾフラン；クロロ-炭酸；フェノキシ-カルボン酸、例えば2,4-D；安息香酸、例えばジカンバ；ピリジンカルボン酸、例えばクロピラリド、トリクロピル、フルロキシピル及びピクロラム；キノリンカルボン酸；フタラマート(phthalamate)セミカルバゾン；クリル(qryl)アミノプロピオン酸；クリルアミノプロピオン酸；有機ヒ素化合物である。必要に応じて混ぜ合わせてよい他の除草剤は、米国特許第7,432,226号、第7,012,041号、及び第7,365,082号（全て参照によって本明細書に援用される）に記載の化合物である。
適切な除草剤緩和剤としては、限定するものではないが、ベノキサコル、クロキントセト、シオメトリニル、シプロスルファミド、ジクロルミド、ジシクロノナ、ジエトラート、フェンクロラゾール、フェンクロリム、フルラゾール、フルキソフェニム、フリラゾール、イソキサジフェン、メフェンピル、メフェナート、ナフタル酸無水物及及びオキサベトリニルが挙げられる。
【００９１】
殺菌剤としては、限定するものではないが、ブロノポール、ジクロロフェン、ニトラピリン、ニッケルジメチルジチオカルバマート、カスガマイシン、オクチリノン、フランカルボン酸、オキシテトラサイクリン、プロベナゾール、ストレプトマイシン、テクロフタラム、硫酸銅及び他の銅製剤が挙げられる。
殺昆虫剤／殺ダニ剤／殺線虫剤としては、米国特許第7,420,062号及び第7,001,903号、米国特許公開2008/0234331（全て参照によって本明細書に援用される）、当業者に既知の文献に記載のもの、並びにIRAC(Insecticide Resistance Action Committee)によって分類されている化合物が挙げられる。殺昆虫剤／殺ダニ剤／殺線虫剤の例としては、限定するものではないが、カルバマート；トリアザメート；有機ホスファート；シクロジエン有機塩素；フェニルピラゾール；DDT；メトキシクロル；ピレスロイド；ピレトリン；ネオニコチノイド；ニコチン；ベンスルタプ；カルタプ塩酸塩；ネレイストキシン類似体；スピノシン；アベルメクチン及びミルベマイシン；幼若ホルモン類似体；フェノキシカルブ；フェノキシカルブ；アルキルハライド；クロロピクリン；スルフリルフルオリド；クリオリット；ピメトロジン；フロニクアミド；クロフェンテジン；ヘキシチアゾキス；エトキサゾール；バチルス‐スフェリカス(Bacillus sphaericus)；ジアフェンチウロン(diafenthiuron)；有機スズ殺ダニ剤；プロパルギット；テトラジホン；クロルフェナピル；DNOC；ベンゾイル尿素；ブプロフェジン；シロマジン；ジアシルヒドラジン；アザジラクチン；アミトラズ；ヒドラメチルノン；アセキノシル；フルアクリピリム；METI殺ダニ剤；ロテノン；インドキサカルブ；メタフルミゾン；テトロン酸誘導体；アルミニウムホスフィド；シアニド；ホスフィン；ビフェナザート；フルオロアセタート；P450-依存性モノオキシゲナーゼ抑制剤；エステラーゼ抑制剤；ジアミド；ベンゾキシメート；キノメチオナト；ジコホール；ピリダリル；ボラキス；吐酒石(tartar emetic)；燻蒸剤、例えば臭化メチル；ジテラ(ditera)；クランドサン；シンコシンが挙げられる。
【００９２】
支配的な生物学的及び／又は物理化学的パラメーターに応じて、種々の方法で本発明の化合物を調合することができる。考えられる製剤の例は、水和剤(wettable powder)(WP)、水溶剤(water-soluble powder)(SP)、水溶性濃縮製剤(water-soluble concentrate)、乳剤(emulsifiable concentrate)(EC)、水中油及び油中水エマルション等のエマルション(EW)、噴霧液、懸濁濃縮製剤(suspensin concentrate)(SC)、油若しくは水ベースの分散系、油と混和し得る溶液、カプセル懸濁液(CS)、ダスト(dust)(DP)、シード-ドレシング(seed-dressing)製品、散布及び土壌処理用顆粒剤、微粒剤の形態の顆粒剤(GR)、噴霧顆粒剤、コーティング顆粒剤及び吸着顆粒剤、水分散性顆粒剤(water-dispersible granule)(WG)、水溶性顆粒剤(water-soluble granule)(SG)、ULV製剤、マイクロカプセル及びワックスである。
既知の方法、例えば活性化合物を少なくとも1種の溶媒又は希釈剤、乳化剤、分散剤及び／又は結合剤若しくは固定剤、撥水剤と混合し、必要に応じて1種以上の乾燥剤、UV安定剤、着色剤、顔料及び他の加工助剤と混合することによって、上記製剤を調製することができる。
これらの個々の製剤型は原則的に既知であり、例えば、以下の文献に記載されている：
Winnacker-Kuchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4th Edition 1986; Wade van Valkenburg, "Pesticide Formulations", Marcel Dekker, N.Y., 1973; K. Martens, "Spray Drying Handbook", 3rd Ed. 1979, G. Goodwin Ltd. London。
必要な製剤助剤、例えば不活性物質、界面活性剤、溶媒及び他の添加剤も既知であり、例えば、以下の文献に記載されている：Watkins, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 2nd Ed., Darland Books, Caldwell N.J.; H.v. Olphen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry", 2nd Ed., J. Wiley & Sons, N.Y.; C. Marsden, "Solvents Guide", 2nd Ed., Interscience, N.Y. 1963; McCutcheon's "Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ. Corp., Ridgewood N.J.; Sisley and Wood, "Encyclopedia of Surface Active Agents", Chem. Publ. Co. Inc., N.Y. 1964; Schonfeldt, "Grenzflachenaktive Athylenoxidaddukte" [Surface-active ethylene oxide adducts], Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976; Winnacker-Kuchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4th Ed. 1986。
【００９３】
水和剤は、水に均一に分散する製剤であり、本発明の化合物とは別に、希釈剤又は不活性物質に加えて、イオン性及び／又は非イオン性界面活性剤(湿潤剤、分散剤)、例えば、ポリオキシエチル化アルキルフェノール、ポリオキシエチル化脂肪アルコール、ポリオキシエチル化脂肪アミン、脂肪アルコールポリグリコールエーテルスルファート、アルカンスルホナート又はアルキルベンゼンスルホナート、ナトリウムリグノスルホナート、ナトリウム2,2'-ジナフチルメタン-6,6'-ジスルホナート、ナトリウムジブチルナフタレンスルホナート或いはナトリウムオレイルメチルタウリナートをも含む。水和剤を調製するため、本発明の化合物を、例えば、ハンマーミル、ブロワーミル及びエアジェットミル等の通常の装置で微細に粉砕し、同時又は後で製剤助剤と混合する。
乳剤は、例えば、本発明の化合物を、有機溶媒、例えばブタノール、シクロヘキサノン、ジメチルホルムアミド、キシレン又は高沸点芳香族若しくは炭化水素又はこれらの混合物に、1種以上のイオン性及び／又は非イオ性界面活性剤(乳化剤)を添加して溶解させることによって調製される。使用できる乳化剤は、例えば、アルキルアリールスルホン酸のカルシウム塩、例えばドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム、又は非イオン性乳化剤、例えば脂肪酸ポリグリコールエステル、アルキルアリールポリグリコールエーテル、脂肪アルコールポリグリコールエーテル、プロピレンオキシド／エチレンオキシド濃縮物、アルキルポリエーテル、ソルビタンエステル、例えばソルビタン脂肪酸エステル、又はポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。
ダストは、活性物質を微粉化固形物質、例えばタルク又は天然粘土、例えばカオリン、ベントナイト若しくはパイロフィライト、又は珪藻土と粉砕することによって得られる。
懸濁濃縮製剤は水性でも油性でもよい。それらは、例えば、市販のビーズミルを用いて、適切な場合は界面活性剤を加えて（例えば他の製剤型の場合に既に上述したように）、湿式粉砕することによって調製され得る。
エマルション、例えば水中油エマルション(EW)は、例えば、撹拌機、コロイドミル及び／又はスタティックミキサーを利用し、水性有機溶媒及び適切な場合は界面活性剤を用いて（例えば他の製剤型の場合に既に上述したように）調製される。
【００９４】
顆粒剤は、本発明の化合物を吸着性の顆粒化された不活性材料上に噴霧するか或いは結合剤、例えばポリビニルアルコール、ナトリウムポリアクリラート又は代わりに鉱油を利用して、砂、カオリナイト等の担体又は顆粒化された不活性材料の表面上に活性物質の濃縮物を塗布することによって調製される。所望により、肥料顆粒剤の製造に慣習的な方法で、肥料との混合物中で適切な活性物質を顆粒化することもできる。
水分散性顆粒剤は、原則として、噴霧乾燥、流動床造粒、ディスク造粒、高速ミキサー内での混合及び固形不活性材料のない押出し等の慣例法によって調製される。ディスク、流動床、押出し及び噴霧顆粒剤を調製するためには、例えば、"Spray-Drying Handbook" 3rd ed. 1979, G. Goodwin Ltd., London; J.E. Browning, "Agglomeration", Chemical and Engineering 1967, pages 147 e3t seq.; "Perry's Chemical Engineer's Handbook", 5th Ed., McGraw-Hill, New York 1973, p. 8-57の方法を参照されたい。
一般に、農芸化学製剤は、約0.1〜約99質量%及び約0.1〜約95質量%から成る群より選択される範囲の本発明の化合物を含む。
水和剤中の本発明の化合物の濃度は、例えば、約10〜約90質量%であり、100質量%への残りは通例の製剤成分で構成される。乳剤の場合、本発明の化合物の濃度は、約1質量%〜約90質量%、及び約5質量%〜約80質量%から成る群より選択される範囲に相当し得る。ダストの形態の製剤は、通常は約1質量%〜約30質量%、及び約5質量%〜約20質量%から成る群より選択される範囲の本発明の化合物を含む。噴霧溶液は、約0.05質量%〜約80質量%、及び約2質量%〜約50質量%から成る群より選択される範囲の本発明の化合物を含む。水分散性顆粒剤の場合、本発明の化合物の含量は、一部は本発明の化合物が液体又は固体であるか、また造粒助剤、充填剤などを使用するかによって決まる。水分散性顆粒剤は、例えば、約1質量%〜約95質量%、及び約10質量%〜約80質量%から成る群より選択される範囲を構成する。
さらに、言及した本発明の化合物の製剤は、適切な場合、それぞれ一般的である添加剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、浸透剤、保存剤、不凍剤、溶媒、充填剤、担体、着色剤、消泡剤、蒸発抑制剤、pH調節剤及び粘度調節剤を含む。
出現しつつある前又は後に土壌を介して本発明の混合物を適用することができる。本発明の混合物を葉を介して適用することもできる。本発明の混合物をシードドレシングのために使用することができる。本発明の混合物を灌漑システムを介して、例えば灌漑用水を介して適用することも可能である。
【００９５】
殺昆虫剤として使用する場合、本発明の活性化合物はさらに、それらの市販製剤中に、かつ共働薬(synergist)との混合物として、これらの製剤から調製された使用形態で存在することができる。共働薬は、その添加される共働作用薬自体が活性である必要はないが、活性化合物の作用を増加させる化合物である。
殺昆虫剤として使用する場合、本発明の活性化合物はさらに、それらの市販製剤中に、かつ植物の環境内、植物部位の表面上又は植物組織内での使用後の活性化合物の分解を減少させる抑制剤との混合物として、これらの製剤から調製された使用形態で存在することができる。
市販製剤から調製された使用形態の活性化合物含量は広い限界内で変化し得る。使用形態の活性化合物濃度は、0.00000001〜95質量%、好ましくは0.00001〜1質量%の活性化合物であってよい。
全ての植物及び植物部位を本発明に従って処理することができる。本文脈では、植物は、野生植物又は作物(天然に存在する作物を含め)などの全ての植物及び植物集団を意味するものと解釈する。作物は、通常の植物育種及び最適化法によって、又はバイオ技術及び遺伝操作法によって、又はこれらの方法の組合せによって、得られる植物であり、植物育種家の権利で保護できるか又は保護できないトランスジェニック植物及び植物栽培品種が含まれる。植物部位は、地面の上下の植物の全ての部位及び器官、例えば苗条、葉、花及び根を意味するものと解釈し、例として、葉、針葉、柄、茎、花、子実体、果実、種子、根、塊茎及び根茎が挙げられる。植物部位として、収穫物質、並びに野菜及び生殖繁殖物質、例えば切り穂、塊茎、根茎、横枝及び種子も挙げられる。
【００９６】
活性化合物による植物及び植物部位の本発明の処理は、直接或いは通例の処理方法、例えば、浸漬、噴霧、エバポレーション、雲霧(fogging)、散布、塗布、注入によって並びに繁殖物質の場合、特に、種子の場合、1種以上の被膜を適用することによって行なわれる。
本発明の活性化合物は、特に種子を処理するのに適している。害虫によって引き起こされる作物の損傷の大部分は、種子が貯蔵中に攻撃されるとき並びに種子が土壌に導入された後は植物の発芽中及び発芽直後という早い時期に起こる。成長する植物の根及び苗条は特に敏感であり、少しの損傷でさえ植物全体の死につながり得ることから、この時期は特に重要である。従って、適切な活性化合物を用いて種子及び発芽植物を保護することが特に大いに興味深い。
植物の種子を処理することによる害虫の防除は長い間知られており、連続的改善の主題である。しかしながら、種子の処理は、満足のいくやり方で常に解決できるわけではない一連の問題を伴う。従って、播種後又は植物の発生後に作物保護剤をさらに適用する手間を省く、種子及び発芽植物を保護するための方法を開発することが望ましい。害虫による攻撃からの種子及び発芽植物の最大保護を提供するが、使用する活性化合物によって植物自体を損傷しないように、使用する活性化合物の量を最適化することがさらに望ましい。特に、種子の処理方法は、最小の作物保護剤を用いて種子及び発芽植物の最適保護を達成するため、トランスジェニック植物固有の殺昆虫特性をも考慮に入れるべきである。
従って、本発明は、本発明の活性化合物で種子を処理することによって、害虫による攻撃から種子及び発芽植物を保護する方法にも関する。同様に本発明は、種子及び結果として生じる植物を保護するため種子を処理するための本発明の活性化合物の使用に関する。さらに、本発明は、害虫からの保護を与えるように本発明の活性化合物で処理した種子に関する。
【００９７】
本発明の1つの利点は、本発明の活性化合物の特定の浸透特性が、これらの活性化合物による種子の処理は害虫から種子自体を保護するのみならず、発生後に結果として生じる植物をも保護することを意味することである。このように、播種時又は播種直後の作物の即時処理の手間を省くことができる。
さらに、特にトランスジェニック種子で本発明の活性化合物を利用することもでき、該種子から生じる植物は、害虫に対して向けられたタンパク質を発現できることを利点として考慮しなければならない。該種子を本発明の活性化合物で処理することによって、例えば、単に殺昆虫性タンパク質の発現によって特定の害虫を防除することができ、かつさらに本発明の活性化合物によって損傷に対して保護することができる。
本発明の活性化合物は、既に上述したように、農業、温室、森林、又は園芸で利用されるいずれの植物変種の種子をも保護するのに適している。特に、これはトウモロコシ、ピーナッツ、キャノーラ、アブラナ、ポピー、大豆、綿、ビート(例えばサトウダイコン及び飼料ビート)、イネ、ソルガム及びキビ、コムギ、オオムギ、カラスムギ、ライムギ、ヒマワリ、タバコ、ジャガイモ又は野菜(例えばトマト、キャベツ植物)の種子の形を取る。本発明の活性化合物は同様に既に上述したように果実植物及び野菜の種子を処理するのに適している。トウモロコシ、大豆、綿、コムギ及びキャノーラ又はアブラナの処理が特に重要である。
【００９８】
既に上述したように、本発明の活性化合物によるトランスジェニック種子の処理も特に重要である。これは、原則として、特定の殺昆虫特性のあるポリペプチドの発現を支配する少なくとも1種の異種起源遺伝子を含む植物の種子の形を取る。この文脈では、トランスジェニック種子中の異種起源遺伝子は、バチルス属(Bacillus)、リゾビウム属(Rhizobium)、シュードモナス属(Pseudomonas)、セラチア属(Serratia)、トリコデルマ属(Trichoderma)、クラビバクター(Clavibacter)、グロムス属(Glomus)又はグリオクラジウム属(Gliocladium)などの微生物由来であってよい。本発明は、少なくとも1種のバチルス属由来の異種起源遺伝子を含み、かつその遺伝子産物がアワノメイガ(European corn borer)及び／又はトウモロコシ根虫(corn root worm)に対して活性を示すトランスジェニック種子の処理に適している。
本発明の文脈では、本発明の活性化合物を単独又は適切な製剤で種子に適用する。好ましくは、処理中の損傷を回避するのに十分に安定した状態で種子を処理する。一般に、収穫と播種の間のいずれの時点で種子を処理してもよい。使用する種子は通常は植物から分離しており、穂軸、殻、柄、皮、毛又は果肉がない。
種子を処理するときには、一般的に種子に適用する本発明の活性化合物の量及び／又はさらなる添加剤の量を、種子の発芽が悪影響を受けず、或いは結果として生じる植物が損傷されないように選択するように注意を払わなければならない。このことは特定の適用率で植物毒性を有し得る活性化合物の場合に特に心に留めなければならない。
【００９９】
既に上述したように、本発明に従って全ての植物及びそれらの部位を処理することができる。一実施形態では、野生の植物種及び植物栽培品種、又は通常の生物学的育種方法、例えば交雑又はプロトプラスト融合によって得られたもの、並びにその部位を処理する。別の実施形態では、適切な場合には通常の方法と組み合わせて、遺伝子操作方法によって得られたトランスジェニック植物及び植物栽培品種、並びにその部位を処理する。さらに別の実施形態では、各場合に市販されているか又は使用中である植物栽培品種の植物を本発明に従って処理する。植物栽培品種は、通常の育種によって、突然変異によって又は組換えDNA技術によって得られた新規の特性(「形質」)を有する植物を意味するものと解釈する。これらは栽培品種、生物型又は遺伝子型であり得る。
植物種又は植物栽培品種、それらの場所及び成長条件(土壌、気候、植生期間、ダイエット)によっては、本発明の処理が相乗効果をもたらすこともある。従って、例えば、適用率の低減、活性スペクトルの拡張、本発明により使用できる化合物及び組成物の活性の増加、良い植物成長、高温又は低温に対する耐性の向上、渇水又は高い土壌塩含量に対する耐性の向上、開花性能の向上、容易な収穫、加速成熟、高い収穫高、収穫産物の高い品質及び／又は高い栄養価、収穫産物の良い貯蔵安定性及び／又は加工性という効果を発揮することができる。
【０１００】
本発明によって好ましく処理されるトランスジェニック植物又は植物栽培品種(遺伝子操作によって得られた)には、遺伝子修飾のおかげで、これらの植物に特に有益な役立つ形質を与えた遺伝物質を受けた全ての植物が含まれる。該形質の例は、良い植物成長、高温又は低温に対する耐性の向上、渇水又は高い土壌塩含量に対する耐性の向上、開花性能の向上、加速成熟、高い収穫高、収穫産物の高い品質及び／又は高い栄養価、収穫産物の良い貯蔵安定性及び／又は加工性である。該形質のさらにかつ特に強調される例は、動物及び微生物害虫、例えば昆虫、コダニ、植物病原性真菌、細菌及び／又はウイルス等に対する植物の良い防御、並びに特定の除草活性化合物に対する植物の耐性の向上である。言及し得るトランスジェニック植物の例は、重要な作物、例えば穀類(コムギ、イネ)、トウモロコシ、大豆、ジャガイモ、サトウダイコン、トマト、エンドウマメ及び他の野菜変種、綿、タバコ、アブラナ及び果実植物(果実リンゴ、セイヨウナシ、柑橘類の果実及びブドウを有する)であり、特にトウモロコシ、大豆、ジャガイモ、綿、タバコ及びアブラナを強調する。形質としては、限定するものではないが、植物内で形成された毒素、並びにバチルス・チューリンゲンシス(Bacillus thuringiensis)(例えば遺伝子CryIA(a)、CryIA(b)、CryIA(c)、CryIIA、CryIIIA、CryIIIB2、Cry9c、Cry2Ab、Cry3Bb及びCryIF並びにその組合せによっても)(以降「Bt植物」と称する)由来の遺伝物質によって植物内で形成された当該毒素によって増加した、昆虫、クモ、線虫及びナメクジ及びカタツムリに対する植物の防御が挙げられる。形質として、限定するものではないが、全身獲得抵抗性(systemic acquired resistance)(SAR)、システミン、フィトアレキシン、エリシター及び耐性遺伝子並びに対応して発現されたタンパク質及び毒素によって増加した、真菌、細菌及びウイルスに対する植物の防御が挙げられる。形質として、さらに、限定するものではないが、特定の除草活性化合物、例えば、イミダゾリノン、スルホニル尿素、グリフォセート又はホスフィノトリシン(例えば“PAT”遺伝子)に対する植物の耐性の向上が挙げられる。問題の所望形質を与える遺伝子がトランスジェニック植物内で相互に共同して存在することもある。言及し得る「Bt植物」の例は、商標名YIELD GARD(登録商標)(例えばトウモロコシ、綿、大豆)、KnockOut(登録商標)(例えばトウモロコシ)、StarLink(登録商標)(例えばトウモロコシ)、Bollgard(登録商標)(綿)、Nucotn(登録商標)(綿)及びNewLeaf(登録商標)(ジャガイモ)で販売されているトウモロコシ変種、大豆変種、及びジャガイモ変種である。言及し得る除草剤耐性植物の例は、商標名Roundup Ready(登録商標)(グリフォセートに耐性、例えばトウモロコシ、綿、大豆)、Liberty Link(登録商標)(ホスフィノトリシンに耐性、例えばアブラナ)、IMI(登録商標)(イミダゾリノンに耐性)及びSTS(登録商標)(スルホニル尿素に耐性、例えばトウモロコシ)で販売されているトウモロコシ変種、綿変種及び大豆変種である。除草剤耐性植物(除草剤耐性のための常法で育てられた植物)には、商標名Clearfield(登録商標)(例えばトウモロコシ)で販売されている変種がある。
【０１０１】
家庭の殺昆虫剤の分野では、本発明の活性化合物を単独又は他の適切な活性化合物、例えばリン酸エステル、カルバマート、ピレスロイド、ネオニコチノイド、成長調節物質又他の既知分類の殺昆虫剤由来の活性化合物と組み合わせて使用する。
さらに本発明の活性化合物は、工業材料を破壊する昆虫に対しても強い殺昆虫作用を有することが分かった。
如何なる限定ではないが、例として以下の昆虫を挙げることができる：カブトムシ、膜翅類の昆虫、シロアリ、及びシミ。
本文脈の工業材料は非生物、例えば、プラスチック、接着剤、陶砂(size)、紙及びボール紙、皮革、木材及び加工木製品及びコーティング組成物を意味するものと解釈する。
本発明の活性化合物は、エアロゾル、圧力のない噴霧製品、例えばポンプ及びアトマイザースプレー、自動雲霧システム、噴霧器、泡、ゲル、セルロース若しくはポリマー製のエバポレーター錠剤を有するエバポレーター製品、液体エバポレーター、ゲル及び膜エバポレーター、プロペラ推進エバポレーター、エネルギーフリー、つまり受動性エバポレーションシステム、モスペーパー(moth paper)、モスバッグ(moth bag)及びモスゲル(moth gel)で、顆粒剤又はダストとして、拡散用餌で又は餌ステーション内で使用される。
【０１０２】
追加の医薬活性薬を本発明の組成物に使用し得る。活性薬には殺虫的又は獣医学的に活性な成分が含まれ、限定するものではないが、殺ダニ剤、駆虫剤、抗寄生生物剤及び殺昆虫剤を本発明の組成物に添加してもよい。抗寄生生物剤には、殺外部寄生生物剤と殺内部寄生生物剤の両者が含まれる。
技術上周知の他の活性薬を本発明の組成物に使用してよく(例えばPlumb’ Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005)又はThe Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)参照)、限定するものではないが、アカルボース、アセプロマジンマレアート、アセトアミノフェン、アセタゾラミド、アセタゾラミドナトリウム、酢酸、アセトヒドロキサム酸、アセチルシステイン、アシトレチン、アシクロビル、アルベンダゾール、アルブテロール、アルフェンタニル、アロプリノール、アルプラゾラム、アルトレノゲスト、アマンタジン、アミカシン、アミノカプロン酸、アミノペンタミド水素スルファート、アミノフィリン／テオフィリン、アミオダロン、アミトラズ、アミトリプチリン、アムロジピンベシラート、アンモニウムクロリド、アンモニウムモリブデナート、アモキシシリン、アモキシシリン、クラブラナートカリウム、アムホテリシンBデスオキシコラート、脂質ベースアムホテリシンB、アンピシリン、アンプロリウム、制酸(経口)、アンチベニン、アポモルフィオン 、アプラマイシンスルファート、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、アスピリング、アテノロール、アチパメゾール、アトラキュリウムベシラート、アトロピンスルファート、アウルノフィン、アウロチオグルコース、アザペロン、アザチオプリン、アジスロマイシン、バクロフェン、バルビツアート、ベナゼプリル、ベタメタゾン、ベタネコールクロリド、ビサコジル、次サリチル酸ビスマス、ブレオマイシン、ボルデノン ウンデシエナート、ブロミド、ブロモクリプチンメシラート、ブデノシド、ブプレノルフィン、ブスピロン、ブスルファン、ブトルファノールタルトラート、カベルゴリン、カルシトニンサルモン、カルシトロール、カルシウム塩、カプトプリル、カルベニシリンインダニル ナトリウム、カルビマゾール、カルボプラチン、カルニチン、カルプロフェン、カルベジロール、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフィキシム、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタンジナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフチオフール ナトリウム、セフチオフール、セフチアキソンナトリウム、セファレキシン、セファロスポリンス、セファピリン、カルコアール(活性化)、クロランブシル、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルジアゼポキシド+/-クリジニウムブロミド、クロロチアジド、クロルフェニラミン マレアート、クロルプロマジン 、クロルプロパミド、クロルテトラサイクリン、コリオン酸ゴナドトロピン(HCG)、クロム、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クエン酸塩、クラリスロマイシン、クレマスチンフマラート、クレンブテロール、クリンダマイシン、クロファジミン、クロミプラミン、クラオナゼパム、クロニジン、クロプロステノールナトリウム、クロラゼパート 二カリウム、クロルスロン、クロキサシリン、コデインホスファート、コルヒチン、コルチコトロピン(ACTH)、コシントロピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロヘプタジン 、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン／アクチノマイシンD、ダルテパリンナトリウム、ダナゾール、ダント��レンナトリウム、ダプソン、デコキナート、デフェロキサミン メシラート、デラコキシブ、デスロレリンアセタート、デスモプレッシンアセタート、デスオキシコルチコステロンピバラート、デトミジン、デキサメタゾン、デキスパンテノール、デキスラアゾキサン、デキストラン、ジアゼパム、ジアゾキシド(経口)、ジクロルフェンアミド、ジクロルボース、ジクロフェナクナトリウム、ジクロキサシリン、ジエチルカルバマジンシトラート、ジエチルスチルベストロール(DES)、ジフロキサシン、ジゴキシン、ジヒドロタキステロール(DHT)、ジルチアゼム、ジメンヒドリナート、ジメルカプロール／BAL、ジメチルスルホキシド、ジノプロストトロメタミン、ジフェニルヒドルズミン、ジソピラミドホスファート、ドブタミン、ドクサート／DSS、ドラセトロン メシラート、ドンペリドン、ドーパミン、ドラメクチン、ドキサプラム、ドキセピン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、エデト酸カルシウムジナトリウム、カルシウムEDTA、エドロホニウムクロリド、エナラプリラ／エナラプリラタ、エノキサパリンナトリウム、エンロフロキサシン、エフェドリンスルファート、エピネフリン、エポエチン/エリトロポイエチン、エプリノメクチン、エプシプランテル、エリスロマイシン、エスモロール、エストラジオールシピオナート、エタクリン酸／エタクリナートナトリウム、エタノール(アルコール)、エチドロナートナトリウム、エトドラク、エトミダート、安楽死薬w／ペントバルビタール、ファモチジン、脂肪酸(エッセンシャル／オメガ)、フェルバマート、フェンベンダゾール、フェンタニル、硫酸第一鉄、フィルグラスチム、フィナステリド、フィプロニル、フロルフェニコール、フルコナゾール、フルシトシン、フルドロコルチゾンアセタート、フルマゼニル、フルメタゾン、フルニキシンメグルミン、フルオロウラシル(5-FU)、フルオキセチン、フルチカソンプロピオナート、フルボキサミンマレアート、ホメピゾール(4-MP)、フラゾリドン、フロセミド、ガバペンチン、ゲムシタビン、ゲンタマイシンスルファート、グリメピリド、グリピジド、グルカゴン、グルココルチコイド薬、グルコサミン／コンドロイチンスルファート、グルタミン、グリブリド、グリセリン(経口)、グリコピロラート、ゴナドレリン、グリッセオフルビン、グアイフェネシン、ハロタン、ヘモグロビングルタマー-200(oxyglobin(登録商標))、ヘパリン、ヘタスターチ、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドラザリン、ヒドロクロロチアジド、酒石酸水素ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシジン、イホスフアミド、イミダクロプリド、イミドカルブジプロピナート、インペネム-シラスタチンナトリウム、イミプラミン、イナムリノンラクタート、インスリン、インターフェロンα-2a (ヒト組換え体)、ヨウ化物(ナトリウム／カリウム)、イペカク(シロップ)、イポダートナトリウム、鉄デキストラン、イソフルラン、イソプロテレノール、イソトレチノイン、イソキスプリン HCl、イトラコナゾール、イベルメクチン、カオリン／ペクチン、ケタミン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラク トロメタミン、ラクツロース、ロイプロリド、レバミソール、レベチルアセタム、レボチロキシンナトリウム、リドカ���ン、リンコマイシン、リオチロニンナトリウム、リシノプリル、ロムスチン(CCNU)、ルフェヌロン、リシン、マグネシウム、マンニトール、マルボフロキサシン、メクロレトアミン、メクリジン 、メクロフェナム酸、メデトミジン、中鎖トリグリセリド、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メラルソミン、メラトニン、メロキシカン、メルファラン、メペリジン、メルカプトプリン、メロペネム、メトホルミン、メタドン、メタゾールアミド、メテナミンマンデラート／ヒップラート、メチマゾール、メチオニン、メトカルバモール、メトヘキシタール ナトリウム、メトトレキサート、メトキシフルラン、メチレンブルー、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダキソール、メキシレチン、ミボレルロン、ミダゾラムミルベマイシンオキシム、鉱油、ミノサイクリン 、ミソプロストール、ミトタン、ミトキサントロン、モランテルタルトラート、硫酸モルヒネ、モキシデクチン、ナロキソン、マンドロロンデカノアート、ナプロキセン、麻薬(オピエート)アゴニスト鎮痛薬、硫酸ネオマイシン、ネオスチグミン、ナイアシンアミド、ニタゾキサニド、ニテンピラム、ニトロフラントイン、ニトログリセリン、ニトロプルッシドナトリウム、ニザチジン、ノボビオシンナトリウム、ナイスタチン、オクトレオチドアセタート、オルサラジン ナトリウム、オメプロゾール、オンダンセトロン、オピエート止痢薬、オルビフロキサシン、オキサシリンナトリウム、オキサゼパム、オキスフェンダゾール、オキシブチニンクロリド、オキシモルホン、オキシトレトラサイクリン、オキシトシン、パミドロン酸二ナトリウム、パンクレプリパーゼ、臭化パンクロニウム、硫酸パロモマイシン、パロゼチン、ペンシラミン、一般情報ペニシリン、ペニシリンG、ペニシリンVカリウム、ペンタゾシン、ペントバルビタールナトリウム、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントキシフィリン、メシル酸ペルゴリド、フェノバルビタール、フェノキシベンズアミン、フェイルブタゾン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトインナトリウム、フェロモン、パレンテラール ホスファート、フィトナジオン／ビタミンK-1、ピモベンダン、ピペラジン、ピルリマイシン 、ピロキシカム、ポリ硫酸化グリコサミノグリカン、ポナズリル、塩化カリウム、塩化プラリドキシム、プラジクアンテル、プラゾシン 、プレドニゾロン／プレドニゾン、プリミドン、プロカインアミド、プロカルバジン 、プロクロルペラジン、臭化プロパンテリン、プロピオニバクテリウム・アクネス(propionibacterium acnes)注射、プロポホール、プロプラノロール、硫酸プロタミン、プソイドエフェドリン、サイリウム親水性粘漿薬、パモ酸ピランテル、臭化ピリドスチグミン、ピリラミンマレアート、ピリメタミン、キナクリン、キニジン、ラニチジン、リファンピン、s-アデノシル-メチオニン(SAMe)、食塩水／高浸透圧性緩下剤、セラメクチン、セレギリン／l-デプレニル、セルトラリン、セベラマー、セボフルラン、シリマリン／ミルク・シスル、炭酸水素ナトリウム、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、スチボグルコン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソマトトロピ���、ソタロール、スペクチノマイシン、スピロノラクトン、スタノゾロール、ストレプトキナーゼ、ストレプトゾシン、サクシマー、塩化スクシニルコリン、スクラルファート、スフェンタニル シトラート、スルファクロルピリダジンナトリウム、スルファジアジン／トリメトロプリム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、スルファジメントキシン、スルファジメトキシン/オルメトプリム、スルファサラジン、タウリン、テポキサリン、テルビナフリン、硫酸テルブタリン、テストステロン、テトラサイクリン、チアベンダゾール、チアセタルスアミドナトリウム、チアミン、チオグアニン、チオペンタールナトリウム、チオテパ、チロトロピン、チアムリン、チカルシリン二ナトリウム、チレトアミン／ゾラゼパム 、チルモクシン、チオプロニン、硫酸トブラマイシン、トカイニド、トラゾリン、テルフェナム酸(telfenamic acid)、トピラマート、トラマドール、トリムシノロンアセトニド、トリエンチン、トリロスタン、トリメプラキシンタルトラートw／プレドニゾロン、トリペレンアミン、チルオシン、ウルドシオール、バルプロ酸、バナジウム、バンコマイシン、バソプレッシン、ベクロニウム ブロミド、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビタミンE／セレン、ワルファリン ナトリウム、キシラジン、ヨヒンビン、ザフィルルカスト、ジドブジン(AZT)、酢酸亜鉛／硫酸亜鉛、ゾニサミド及びその混合物が挙げられる。
【０１０３】
本発明の一実施形態では、フェニルピラゾール等のアリールピラゾール化合物、例えばフィプロニルが技術上周知であり、本発明の化合物との併用に適している。該アリールピラゾール化合物の例としては、限定するものではないが、米国特許第6,001,384号；第6,010,710号；第6,083,519号；第6,096,329号；第6,174,540号；第6,685,954号及び第6,998,131号(全て参照によって本明細書に援用され、それぞれMerial, Ltd., Duluth, GAに帰属する)に記載の当該化合物が挙げられる。
本発明の別の実施形態では、上記モノマー化合物として殺ダニ剤、駆虫剤及び殺昆虫剤として作用する1つ以上の大環状ラクトンを本発明の組成物に添加することができる。大環状ラクトンとしては、限定するものではないが、アベルメクチン、例えばアバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ML-1,694,554並びにミルベマイシン、例えばミルベメクチン、ミルベマイシンD、モキシデクチン及びネマデクチンが挙げられる。前記アベルメクチン及びミルベマイシンの5-オキソ及び5-オキシム誘導体も含まれる。
本発明の別の実施形態では、昆虫成長調節物質(IGR)として知られる分類の殺ダニ剤又は殺昆虫剤を本発明の組成物に添加することもできる。この群に属する化合物は熟練家に周知であり、広範な種々の化学分類を表す。これらの化合物は全て昆虫害虫の発生又は成長を妨害することによって作用する。昆虫成長調節物質は、例えば、米国特許第3,748,356号、第3,818,047号、第4,225,598号、第4,798,837号、第4,751,225号、EP 0 179 022又はU.K. 2 140 010並びに米国特許第6,096,329号及び第6,685,954号(全て参照によって本明細書に援用され、両者はMerial Ltd., Duluth, GAに帰属する)に記載されている。使用に適したIGRとしては、限定するものではないが、メトプレン、ピリプロキシフェン、ヒドロプレン、シロマジン、フルアズロン、ルフェヌロン、ノバルロン、ピレスロイド、ホルムアミジン及び1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル尿素が挙げられる。
【０１０４】
本発明のさらに別の実施形態では、成虫殺昆虫剤及び殺ダニ剤を本発明の組成物に添加することもできる。これらには、ピレトリン(シネリンI、シネリンII、ジャスモリンI、ジャスモリンII、ピレトリンI、ピレトリンII及びその混合物が含まれる)及びピレスロイド（限定するものではないが、デルタメトリン、シペルメトリン、フルメトリン、シフメトリン等が挙げられる）；及びカルバマート（限定するものではないが、ベノミル、カルバノラート、カルバリル、カルボフラン、メトチオカルブ、メトールカルブ、プロマシル、プロポキスル、アルジカルブ、ブトカルボキシム、オキサミル、チオカルボキシム、チオファノキス等が挙げられる）がある。
一部の実施形態では、本発明の組成物は、1種以上の駆虫剤を含んでよく、限定するものではないが、ベンズイミダゾール、イミダゾチアゾール、テトラヒドロピリミジン、又は有機リン酸系分類の化合物の活性薬が挙げられる。一部の実施形態では、ベンズイミダゾールを本組成物に含めてよく、限定するものではないが、チアベンダゾール、カンベンダゾール、パルベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾール、フェンベンダゾール、オキスフェンダゾール、アルベンダゾール、シクロベンダゾール、フェバンテル、チオファネートとそのo,o-ジメチル類似体が挙げられる。
【０１０５】
他の実施形態では、本組成物は、イミダゾチアゾール化合物を含んでよく、限定するものではないが、テトラミソール、レバミソール及びブタミソールが挙げられる。さらに他の実施形態では、本発明の組成物はテトラヒドロピリミジン活性薬を含んでよく、限定するものではないが、ピランテル、オキサンテル、及びモランテルが挙げられる。適切な有機リン酸系活性薬としては、限定するものではないが、クマホース、トリクロルホン、ハロキソン、ナフタロホス及びジクロルボース、ヘプテノホース、メビンホース、モノクロトホス、TEPP、並びにテトラクロルビンホスが挙げられる。
他の実施形態では、本組成物は、中性化合物及び種々の塩形として抗線虫性化合物フェノチアジン、ピペラジン、ジエチルカルバマジン、フェノール（例えばジソフェノール）、ヒ素剤（例えばアルセナマイド）、エタノールアミン（例えばベフェニウム）、テニウムクロシラート、及びメチリジン；シアニン色素、例えば塩化ピルビニウム、パモ酸ピルビニウム及びジチアザニンヨージド；イソチオシアネート、例えばビトスカナート、スラミンナトリウム、フタロフィン、及び種々の天然物、例えば限定するものではないが、ハイグロマイシンB、α-サントニン及びカイニン酸などを含んでよい。
他の実施形態では、本発明の組成物は、抗吸虫(antitrematodal)剤を含んでよい。適切な抗吸虫剤として、限定するものではないが、ミラシル(miracil)、例えばミラシルD及びミラサン(mirasan)；プラジカンテル、クロナゼパムとその3-メチル誘導体、オルチプラズ、ルカントン、ヒカントン、オキサムニキン、アモスカナート、ニリダゾール、ニトロキシニル、技術上周知の種々ビスフェノール化合物、例えばヘキサクロロフェン、ビチオノール、ビチオノールスルホキシド及びメニクロホラン等；種々のサリチルアニリド化合物、例えばトリブロムサラン、オキシクロザニド、クリオキサニド、ラホキサニド、ブロチアニド、ブロモキサニド及びクロサンテル等；トリクラベンダゾール、ジアンフェネチド、クロルスロン、ヘトリン及びエメチンが挙げられる。
有利には、抗条虫性化合物を本発明の組成物で使用してもよく、限定するものではないが、種々の塩形のアレコリン、ブンアミジン、ニクロスアミド、ニトロスカナート、パロモマイシン、パロモマイシンII、及びプラジカンテルが挙げられる。
【０１０６】
さらに他の実施形態では、本発明の組成物は、節足動物寄生生物に対して有効な他の活性薬を含んでよい。適切な活性薬として、限定するものではないが、ブロモシクレン、クロルダン、DDT、エンドスルファン、リンダン、メトキシクロル、トキサフェン、ブロモホース、ブロモホース-エチル、カルボフェノチオン、クロルフェンビンホース、クロルピリホース、クロトキシホース、シチオアート、ダイアジノン、ジクロレンチオン、ジエムトアート、ジオキサチオン、エチオン、ファンフル、フェニトロチオン、フェンチオン、ホスピラート、ヨードフェンホース、マラチオン、ナレッド、ホサロン、ホスメト、ホキシム、プロペタンホース、ロンネル、スチロホス、アレトリン、シハロトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレラート、フルシトリナート、ペルメトリン、フェノトリン、ピレトリン、レスメトリン、安息香酸ベンジル、二硫化炭素、クロタミトン、ジフルベンズロン、ジフェニルアミン、ジスルフィラム、イソボルニルチオシアナトアセタート、メトロプレン、モノスルフィラム、ピレノニルブトキシド、ロテノン、トリフェニルスズアセタート、トリフェニルスズ水酸化物、ディート(deet)、フタル酸ジメチル、及び化合物1,5a,6,9,9a,9b-ヘキサヒドロ-4a(4H)-ジベンゾフランカルボキサルデヒド(MGK-11)、2-(2-エチルヘキシル)-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-4,7-メタノ-1H-イソインドール-1,3(2H)ジオン(MGK-264)、ジプロピル-2,5-ピリジンジカルボキシラート(MGK-326)及び2-(オクチルチオ)エタノール(MGK-874)が挙げられる。
【０１０７】
本発明の化合物と併用して組成物を形成することができる殺寄生生物剤は、生物学的に活性なペプチド又はタンパク質であってよく、限定するものではないが、セクレチン受容体ファミリーに属するシナプス前受容体を刺激することによって神経筋接合部で作用し、結果として寄生生物の麻痺及び死をもたらすデプシペプチドが挙げられる。デプシペプチドの一実施形態では、デプシペプチドがエモデプシドである(Willson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86参照)。
本発明の化合物と併用して組成物を形成することができる殺昆虫剤は、スピノシン(例えばスピノサド)又は置換ピリジルメチル誘導体化合物、例えばイミダクロプリドであってよい。この分類の薬剤は上述されており、例えば、米国特許第4,742,060号又はEP 0 892 060（両方とも参照によって本明細書に援用される）に記載されている。昆虫の特定の感染を治療するため発明製剤でどの個々の化合物を使用できるかを決定することは熟練家の十分に能力水準の範囲内であろう。
特定の実施形態では、本発明の化合物と併用して組成物を形成することができる殺昆虫剤がセミカルバゾン、例えばメタフルミゾンである。
別の実施形態では、本発明の組成物は、イソキサゾリン分類の化合物の1種以上の化合物を有利に含み得る。これらの活性薬は、WO 2007/079162、WO 2007/075459及びUS 2009/0133319、WO 2007/070606及びUS 2009/0143410、WO 2009/003075、WO 2009/002809、WO 2009/024541、WO 2005/085216及びUS 2007/0066617及びWO 2008/122375（全て参照によってそれらの全体が本明細書に援用される）に記載されている。
本発明の別の実施形態では、ノズリスポル酸とその誘導体(既知の殺ダニ剤、駆虫剤、抗寄生生物剤及び殺昆虫剤の分類)を本発明の組成物に添加してよい。これらの化合物を用いてヒト及び動物の感染症を治療又は予防する。これらの化合物は、例えば、米国特許第5,399,582号、第5,962,499号、第6,221,894号及び第6,399,786号（全て参照によってそれらの全体が本明細書に援用される）に記載されている。本組成物は、上で引用した文献に記載されているもののような1種以上の技術上周知のノズリスポル酸誘導体（全ての立体異性体を含めて）を包含し得る。
別の実施形態では、駆虫性化合物のアミノアセトニトリル分類(AAD)の化合物、例えばモネパンテル(ZOLVIX)等を本発明の組成物に添加してよい。これらの化合物は、例えば、WO 2004/024704；Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54；Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181に記載されている。本発明の組成物は、例えばSollらのUS 2008/0312272（参照によってその全体が本明細書に援用される）に記載されている化合物のようなアリーロアゾール-2-イルシアノエチルアミノ化合物、及び2009年10月20日に出願された米国特許出願第12/582,486号（参照によって本明細書に援用される）に記載されているように、これらの化合物のチオアミド誘導体を含んでもよい。他の実施形態では、2009年11月13日に出願された米国特許出願第12/618,308号（参照によってその全体が本明細書に援用される）に記載されているように、本組成物が1種以上のアリーロアゾール-2-イルシアノエチルアミノ化合物を含んでよい。
本発明の組成物は、デルクアンテル(derquantel)(Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61；及びOstlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408参照)等のパラヘルクアミド(paraherquamide)化合物及びこれらの化合物の誘導体と併用してもよい。パラヘルクアミドファミリーの化合物は、特定の寄生生物に対して活性のあるスピロジオキセピノインドール核を含む既知分類の化合物である(Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380、及びJ. Antibiotics 1991, 44, 492参照)。さらに、構造的に関連するマルクホルチン(marcfortine)ファミリーの化合物、例えばマルクホルチンA〜Cも知られており、本発明の製剤で併用してよい(J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601及びTet. Lett. 1981, 22, 1977参照)。パラヘルクアミド誘導体へのさらなる言及は、例えば、WO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO 09/004432、米国特許5,703,078及び米国特許5,750,695（全て参照によってそれらの全体が本明細書に援用される）で見つけられる。
【０１０８】
さらなる態様では、本発明は、家畜の寄生生物感染又は侵襲を予防又は治療する方法であって、本明細書に記載の抗寄生生物製剤を家畜に投与する工程を含む方法に関する。
本発明は、外部寄生生物を殺すのに有効な量の本発明の組成物を投与することによって、動物、有利には家畜動物を外部寄生生物侵襲に対して治療する方法にも関する。治療できる哺乳動物としては、限定するものではないが、ヒト、ネコ、イヌ、畜牛、ニワトリ、乳牛、シカ、ヤギ、ウマ、ラマ、ブタ、ヒツジ及びヤクが挙げられる。本発明の一実施形態では、治療する哺乳動物がヒト、ネコ又はイヌである。
マダニ及びノミ等の外部寄生生物に対する治療の一実施形態では、外部寄生生物は1種以上の昆虫又はクモであり、限定するものではないが、イヌノミ属(Ctenocephalides)、コイタマダニ属(Rhipicephalus)、カクマダニ属(Dermacentor)、イクソデス属(Ixodes)、ウシマダニ属(Boophilus)、キララマダニ属(Ambylomma)、チマダニ属(Haemaphysalis)、イボマダニ属(Hyalomma)、ヒゼンダニ属(Sarcoptes)、キュウセンヒゼンダニ属(Psoroptes)、ミミヒゼンダニ属(Otodectes)、ショクヒヒゼンダニ属(Chorioptes)、ヒポデルマ属(Hypoderma)、ダマリニア属(Damalinia)、リノグナツス属(Linognathus)、ブタジラミ属(Haematopinus)、ソレノプテス属(Solenoptes)、ケモノハジラミ属(Trichodectes)、及びフェリコラ属(Felicola)のものが挙げられる。
外部寄生生物に対する治療の一実施形態では、外部寄生生物として、イヌノミ属、コイタマダニ属、カクマダニ属、イクソデス属及び／又はウシマダニ属由来のものが挙げられる。処理される外部寄生生物としては、限定するものではないが、ノミ、マダニ、コダニ、蚊、ハエ、シラミ、ホホアカクロバエ及びその組合せが挙げられる。具体例としては、限定するものではないが、ネコ及びイヌノミ(ネコノミ(Ctenocephalides felis)、クテノセファリデス(Ctenocephalides)種など)、マダニ(リピセファルス(Rhipicephalus)種、イクソデス(Ixodes)種、デルマセントル(Dermacentor)種、アンブリオマ(Amblyoma)種など)、及びコダニ(デモデクス(Demodex)種、サルコプテス(Sarcoptes)種、オトデクテス(Otodectes)種など)、シラミ(トリコデクテス(Trichodectes)種、ケイルエチエラ(Cheyletiella)種、リグノナツス(Lignonathus)種など)、蚊(アエデス(Aedes)種、クレクス(Culex)種、アノフェレス(Anopheles)種など)及びハエ(ヘマトビア(Hematobia)種、ムスカ(Musca)種、ストモキシス(Stomoxys)種、デマトビア(Dematobia)種、コクリオミイア(Cochliomyia)種など)が挙げられる。
外部寄生生物のさらなる例として、限定するものではないが、ウシマダニ属(Boophilus)、特に種マイクロプラス(ウシダニ(cattle tick))、デコロラツス(decoloratus)及びアンヌラツス(and annulatus)；ハエ幼虫(myiases)、例えばデルマトビア・ホミニス(Dermatobia hominis)(ブラジルのベルン(Berne)として知られる)及びコクリオミイア・ホミニボラキス(Cochliomyia hominivorax)(グリーンボトル(greenbottle))；ヒツジハエ幼虫、例えばルシリア・セリカタ(Lucilia sericata)、ルシリア・クプリナ(Lucilia cuprina)(オーストラリア、ニュージーランド及び南アフリカでホホアカクロバエ攻撃として知られる)が挙げられる。妥当なハエ、すなわちその成虫が寄生生物を構成する当該ハエ、例えばハエマトビア・イリタンス(Haematobia irritans)(ノサシバエ)；シラミ、例えばリノグナツス・ビツロルム(Linognathus vitulorum)、ダマリニア(Damalinia)、ソレノプテス(Solenoptes)等；及びコダニ、例えばサルコプテス・スカビエイ(Sarcoptes scabiei)及びプソロプテス・オビス(Psoroptes ovis)。上記リストは排他的ではなく、他の外部寄生生物が動物及びヒトに有害であることは技術上周知である。これらには、例えば移動性双翅目(dipterous)幼虫が含まれる。
【０１０９】
本発明の組成物を用いて内部寄生生物に対して治療することもできる。内部寄生生物としては、限定するものではないが、アナポロセファラ(Anaplocephala)、アンシロストーマ(Ancylostoma)、アネカトール(Anecator)、アスカリス(Ascaris)、キャピラリア(Capillaria)、クーペリア(Cooperia)、ジピリジウム(Dipylidium)、ジロフィラリア(Dirofilaria)、エキノコックス(Echinococcus)、エンテロビウス(Enterobius)、ファスキオラ(Fasciola)、ヘモンクス(Haemonchus)、エソファゴスツマム(Oesophagostumum)、オステルタギア(Ostertagia)、オキシウリス(Oxyuris)、パラスカリス(Paracaris)、シストソーマ(Schistosoma)、トキソカーラ(Toxocara)、ストロンギロイデス(Strongyloides)、トキサスカリス(Toxascaris)、トリキネラ(Trichinella)、トリクリス(Trichuris)、及びトリコストロンギルス(Trichostrongylus)が挙げられる。
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、ブラテラ・ゲルマニカ(Blatella germanica)、ヘリオチス・ビレセンス(Heliothis virescens)、レプチノタルサ・デセムリネアタ(Leptinotarsa decemlineata)、テトラモリウム・カエスピツム(Tetramorium caespitum)及びその組合せなどの害虫を防除するのに適している。
植物寄生性線虫としては、例えば、アングイナ(Anguina)種、アフェレンコイデス(Aphelenchoides)種、ベロノアイムス(Belonoaimus)種、ブルサフェレンクス(Bursaphelenchus)種、ジチレンクス・ジプサシ(Ditylenchus dipsaci)、グロボデラ(Globodera)種、ヘリオコチレンクス(Heliocotylenchus)種、ヘテロデラ(Heterodera)種、ロンギドルス(Longidorus)種、メロイドギン(Meloidogyne)種、プラチレンクス(Pratylenchus)種、ラドホルス・シミリス(Radopholus similis)、ロチレンクス(Rotylenchus)種、トリコドルス(Trichodorus)種、チレンコリンクス(Tylenchorhynchus)種、チレンクルス(Tylenchulus)種、チレンクルス・セミペネトランス(Tylenchulus semipenetrans)、キシフィネマ(Xiphinema)種が挙げられる。
【０１１０】
さらに、本発明に他の殺虫剤を添加し、あるいは添加せずに、本発明を用いて他の害虫を処理することもでき、他の害虫としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
(1)等脚目(Isopoda)由来、例えばオニスクス・アセルス(Oniscus asellus)、アルマジリジウム・ブルガル(Armadillidium vulgare)及びポルセリオ・スカベル(Porcellio scaber)；
(2)倍脚目(Diplopoda)由来、例えばブラニウルス・グッツラツス(Blaniulus guttulatus)；
(3)唇脚目(Chilopoda)由来、例えばゲオフィルス・カルポファグス(Geophilus carpophagus)及びスクチゲラ(Scutigera)種;
(4)結合類目(Symphyla)由来、例えばスクチゲレラ・インマクラタ(Scutigerella immaculata)；
(5)シミ目(Thysanura)由来、例えばレピスマ・サッカリナ(Lepisma saccharina)；
(6)トビムシ目(Collembola)由来、例えばオニキウルス・アルマツス(Onychiurus armatus)；
(7)ゴキブリ目(Blattaria)由来、例えばブラッタ・オリエンタリス(Blatta orientalis)、ペリプラネタ・アメリカナ(Periplaneta americana)、ロイコファエア・マデラ(Leucophaea maderae)及びブラッテラ・ゲルマニカ(Blattella germanica)；
(8)膜翅目(Hymenoptera)由来、例えばジプリオン(Diprion)種、ホプロカンパ(Hoplocampa)種、ラシウス(Lasius)種、モノモリウム・ファラオニス(Monomorium pharaonis)及びベスパ(Vespa)種；
(9)ノミ目(Siphonaptera), 例えばキセノプシルラ・ケオピス(Xenopsylla cheopis)、セラトフィルス(Ceratophyllus)種、及びクテノセファリデス(Ctenocephalides)種；
(10)シラミ亜目(Anoplura)(シラミ目(Phthiraptera)、例えば、ダマリニア(Damalinia)種、ハエマトピヌス(Haematopinus)種、リノグナツス(Linognathus)種、ペジクルス(Pediculus)種、トリコデクテス(Trichodectes)種；
(11)蛛形網(Arachnida)由来、例えば、アカルス・シロ(Acarus siro)、アセリア・シェルドニ(Aceria sheldoni)、アクロプス(Aculops)種、アクルス(Aculus)種、アンブリオンマ(Amblyomma)種、アルガス(Argas)種、ボオフィルス(Boophilus)種、ブレビパルプス(Brevipalpus)種、ブリオビア・プラエチオサ(Bryobia praetiosa)、コリオプテス(Chorioptes)種、デルマニッスス・ガリナ(Dermanyssus gallinae)、エオテトラニクス(Eotetranychus)種、エピトリメルス・ピリ(Epitrimerus pyri)、エウトラニクス(Eutetranychus)種、エリオフィエス(Eriophyes)種、ヘミタルソネムス(Hemitarsonemus)種、ヒアロンマ(Hyalomma)種、イクソデス(Ixodes)種、ラトロデクツス・マクタンス(Latrodectus mactans)、メタテトラニクス(Metatetranychus)種、オリゴニクス(Oligonychus)種、オルニトロドロス(Ornithodoros)種、パノニクス(Panonychus)種、フィロコプトルタ・オレイボラ(Phyllocoptruta oleivora)、ポリファゴタルソネムス・ラツス(Polyphagotarsonemus latus)、プソロプテス(Psoroptes)種、リピセファルス(Rhipicephalus)種、リゾグリフス(Rhizoglyphus)種、サルコプテス(Sarcoptes)種、スコルピオ・マウルス(Scorpio maurus)、ステノタルソネムス(Stenotarsonemus)種、タルソネムス(Tarsonemus)種、テトラニクス(Tetranychus)種、バサテス リコペルシシ(Vasates lycopersici.)；
(12)双殻類(Bivalva)由来、例えば、ドレイッセナ(Dreissena)種；
(13)甲虫目(Coleoptera)由来、例えば、アカントセリデス・オブテクツス(Acanthoscelides obtectus)、アドレツス(Adoretus)種、アゲラスチカ・アルニ(Agelastica alni)、アグリオテス(Agriotes)種、アンフィマロン・ソルスチチアリス(Amphimallon solstitialis)、アノビウム・プンクタツム(Anobium punctatum)、アノプロホラ(Anoplophora)種、アントノムス(Anthonomus)種、アントレヌス(Anthrenus)種、アポゴニア(Apogonia)種、アトマリア(Atomaria)種、アッタゲヌス(Attagenus)種、ブルキジウス・オブテクツス(Bruchidius obtectus)、ブルクス(Bruchus)種、セウトリンクス(Ceuthorhynchus)種、クレオヌス・メジクス(Cleonus mendicus)、コノデルス(Conoderus)種、コスモポリテス(Cosmopolites)種、コステリトラ・ゼアランジカ(Costelytra zealandica)、クルクリオ(Curculio)種、クリプトリンクス・ラパチ(Cryptorhynchus lapathi)、デルメステス(Dermestes)種、ジアブロチカ(Diabrotica)種、エピラクナ(Epilachna)種、ファウチヌス・クバエ(Faustinus cubae)、ジビウム・プシルロイデス(Gibbium psylloides)、ヘテロニクス・アラトル(Heteronychus arator)、ヒルアモルファ・エレガンス(Hylamorpha elegans)、ヒルオトルペス・バジュルス(Hylotrupes bajulus)、ヒペラ・プスチカ(Hypera postica)、ヒポテネムス(Hypothenemus)種、ラクノステルナ・コンサングイネア(Lachnosterna consanguinea)、レプチノタルサ・デセムリネアタ(Leptinotarsa decemlineata)、リッソロプトルス・オリゾフィルス(Lissorhoptrus oryzophilus)、リキスス(Lixus)種、リクツス(Lyctus)種、メリゲテス・アエネウス(Meligethes aeneus)、メロロンタ・メロロンタ(Melolontha melolontha)、ミグドルス(Migdolus)種、モノカムス(Monochamus)種、ナウパクツス・キサントグラフス(Naupactus xanthographus)、ニプツス・ホロレウクス(Niptus hololeucus)、オリクテス・リノセロス(Oryctes rhinoceros)、オリザエフィルス・スリナメンシス(Oryzaephilus surinamensis)、オチオリンクス・スルカツス(Otiorrhynchus sulcatus)、オキシセトニア・ジュクンダ(Oxycetonia jucunda)、ファエドン・コクレアリア(Phaedon cochleariae)、フィロファガ(Phyllophaga)種、ポピリア・ジャポニカ(Popillia japonica)、プレムノトリペス(Premnotrypes)種、プシルリオデス・クリソセファラ(Psylliodes chrysocephala)、プチヌス(Ptinus)種、リゾビウス ベントラリス(Rhizobius ventralis)、リゾペルタ・ドミニカ(Rhizopertha dominica)、シトフィルス(Sitophilus)種、スフェノホルス(Sphenophorus)種、ステルネクス(Sternechus)種、シンフィルエテス(Symphyletes)種、テネブリオ・モリトル(Tenebrio molitor)、トリボリウム(Tribolium)種、トロゴデルマ(Trogoderma)種、チキウス(Tychius)種、キシロトレクス(Xylotrechus)種、ザブルス(Zabrus)種；
(14)双翅目(Diptera)由来、例えば、アデペス(Aedes)種、アノフェレス(Anopheles)種、ビビオ・ホルツラヌス(Bibio hortulanus)、カリフォラ・エリトロセファラ(Calliphora erythrocephala)、セラチチス・カピタタ(Ceratitis capitata)、クリソミア(Chrysomyia)種、コクリオミア(Cochliomyia)種、コルジロビア・アントロポファガ(Cordylobia anthropophaga)、クレクス(Culex)種、クテレブラ(Cuterebra)種、ダクス・オレア(Dacus oleae)、デルマトビア・ホミニス(Dermatobia hominis)、ドロソフィラ(Drosophila)種、ファンニア(Fannia)種、ガストロフィルス(Gastrophilus)種、ヒレミア(Hylemyia)種、ヒッポボスカ(Hyppobosca)種、ヒポデルマ(Hypoderma)種、リリオミザ(Liriomyza)種、ルシリア(Lucilia)種、ムスカ(Musca)種、ネザラ(Nezara)種、オエストルス(Oestrus)種、オシネラ・フリット(Oscinella frit)、ペゴミイア・ヒオシアミ(Pegomyia hyoscyami)、フォルビア(Phorbia)種、ストモキシス(Stomoxys)種、タバヌス(Tabanus)種、タンニア(Tannia)種、チプラ・パルドサ(Tipula paludosa)、ウォールファールチア(Wohlfahrtia)種；
(15) 腹足綱(Gastropoda)由来、例えば、アリオン(Arion)種、ビイムファラリア(Biomphalaria)種、ブリヌス(Bulinus)種、デオセラス(Deroceras)種、ガルバ(Galba)種、リムナエア(Lymnaea)種、オンコメラニア(Oncomelania)種、スクシネア(Succinea)種；
(16)蠕虫類(helminths)由来、例えば、アンシルオストマ・ズオデナル(Ancylostoma duodenale)、アンシルオストマ・セイラニクム(Ancylostoma ceylanicum)、アンシルオストマ・ブラジリエンシス(Acylostoma braziliensis)、アンシルオストマ(Ancylostoma)種、アスカリス・ルブリコイデス(Ascaris lubricoides)、アスカリス(Ascaris)種、ブルギア・マライ(Brugia malayi)、ブルギア・チモリ(Brugia timori)、ブノストマム(Bunostomum)種、カベルチア(Chabertia)種、クロノルキス(Clonorchis)種、クーペリア(Cooperia)種、ジクロコエリウム(Dicrocoelium)spp、ジクチオカウルス・フィラリア(Dictyocaulus filaria)、ジフィロボトリウム・ラツム(Diphyllobothrium latum)、ドラクンクルス・メジネンシス(Dracunculus medinensis)、エキノコックス・グラヌロスス(Echinococcus granulosus)、エキノコックス・マルチロクラリス(Echinococcus multilocularis)、エンテロビウス・ベルミクラリス(Enterobius vermicularis)、ファシオラ(Faciola)種、ヘモンクス(Haemonchus)種、ヘテラキス(Heterakis)種、ヒメノレピス・ナナ(Hymenolepis nana)、ヒオストロングルス(Hyostrongulus)種、ロア・ロア(Loa Loa)、ネモトイジルス(Nematodirus)種、エソファゴストム(Oesophagostomum)種、オピストルキス(Opisthorchis)種、オンコセルカ・ボルブルス(Onchocerca volvulus)、オステルタギア(Ostertagia)種、パラゴニムス(Paragonimus)種、スキストソメン(Schistosomen)種、ストロンギロイデス・フエレボルニ(Strongyloides fuelleborni)、ストロンギロイデス・ステルコラリス(Strongyloides stercoralis)、ストロニロイデス(Stronyloides)種、テニア・サギナタ(Taenia saginata)、テニア・ソリウム(Taenia solium)、トリキネラ・スピラリス(Trichinella spiralis)、トリキネラ・ナチバ(Trichinella nativa)、トリキネラ・ブチトビ(Trichinella britovi)、トリキネラ・ネルソニ(Trichinella nelsoni)、トリキネラ・プソイドプシラリス(Trichinella pseudopsiralis)、トリコストロングルス(Trichostrongulus)種、トリクリス・トリクリア(Trichuris trichuria)、ウケレリア・バンクロフチ(Wuchereria bancrofti.)；
(17)カメムシ亜目(Heteroptera)由来、例えば、アナサ・トリスチス(Anasa tristis)、アンテスチオプシス(Antestiopsis)種、ブリッスス(Blissus)種、カロコリス(Calocoris)種、カンピルオンマ・リビダ(Campylomma livida)、カベレリウス(Cavelerius)種、キメクス(Cimex)種、クレオンチアデス・ジルツス(Creontiades dilutus)、ダシヌス・ピペリス(Dasynus piperis)、ジケロプス・フルカツス(Dichelops furcatus)、ジコノコリス・ヘウェッチ(Diconocoris hewetti)、ジスデルクス(Dysdercus)種、オイスキスツス(Euschistus)種、オイリガステル(Eurygaster)種、ヘリオペルチス(Heliopeltis)種、ホルシアス・ノビレルス(Horcias nobilellus)、レプトコリサ(Leptocorisa)種、レプトグロッスス・フィロプス(Leptoglossus phyllopus)、リグス(Lygus)種、マクロペス・エキスカバツス(Macropes excavatus)、ミリダ(Miridae)、ネザラ（Nezara)種、オエバルス(Oebalus)種、ペントミダ(Pentomidae)、ピエスマ・クアドラタ(Piesma quadrata)、ピエゾドルス(Piezodorus)種、プサルス・セリアツス(Psallus seriatus)、プソイダシスタ・ペルセア(Pseudacysta persea)、ロドニウス(Rhodnius)種、サールベルゲラ・シングラリス(Sahlbergella singularis)、スコチノフォラ(Scotinophora)種、ステファニチス・ナシ(Stephanitis nashi)、チブラカ(Tibraca)種、トリアトマ(Triatoma)種；
(18) 同翅目(Homoptera)由来、例えば、アシルトシポン(Acyrthosipon)種、アエノラミア(Aeneolamia)種、アゴノスセナ(Agonoscena)種、アレウロデス(Aleurodes)種、アレウロロブス・バロデンシス(Aleurolobus barodensis)、アロイロトリキスス(Aleurothrixus)種、アメラスカ(Amrasca)種、アフラフィス・アルズイ(Anuraphis cardui)、アオニジエラ(Aonidiella)種、アファノスチグマ・ピリ(Aphanostigma piri)、アフィス(Aphis)種、アルボリジア・アピカリス(Arboridia apicalis)、アスピジエラ(Aspidiella)種、アスピジオツス(Aspidiotus)種、アタヌス(Atanus)種、アウラコルツム・ソラニ(Aulacorthum solani)、ベミシア(Bemisia)種、ブラキカウズス・ヘリクリシイ(Brachycaudus helichrysii)、ブラキコルス(Brachycolus)種、ブレビコリン・ブラッシカ(Brevicoryne brassicae)、カリギポナ・マルギナタ(Calligypona marginata)、カリネオセファラ・フルギダ(Carneocephala fulgida)、カラトバ・ラニゲラ(Ceratovacuna lanigera)、セルコピダ(Cercopidae)、セロプラステス(Ceroplastes)種、カエトシホン・フラガエホリイ(Chaetosiphon fragaefolii)、キオナスピス・テガレンシス(Chionaspis tegalensis)、クロリタ・オヌキイ(Chlorita onukii)、クロマフィス・ジュグランジコラ(Chromaphis juglandicola)、クリソンファルス・フィクス(Chrysomphalus ficus)、シカデュリナ・ムビラ(Cicadulina mbila)、コッコミチルス・ハリ(Coccomytilus halli)、コッカス(Coccus)種、クリプトミズス・リビス(Cryptomyzus ribis)、ダルブルス(Dalbulus)種、ジアロイロデス(Dialeurodes)種、ジアフォリナ(Diaphorina)種、ジアスピス(Diaspis)種、ドラリス(Doralis)種、ドロシカ(Drosicha)種、ジサフィス(Dysaphis)種、ジミコッカス(Dysmicoccus)種、エンポアスカ(Empoasca)種、エリオソマ(Eriosoma)種、エリトロノイラ(Erythroneura)種、オイセリス・ビロバツス(Euscelis bilobatus)、ゲオコッカス・コフェア(Geococcus coffeae)、ホマロジスカ・コアグラタ(Homalodisca coagulata)、ヒアロプテルス・アルンジニス(Hyalopterus arundinis)、イセリヤ(Icerya)種、イジオセルス(Idiocerus)種、イジオスコプス(Idioscopus)種、ラオデルファクス・ストリアテルス(Laodelphax striatellus)、レカニウム(Lecanium)種、レピドサフェス(Lepidosaphes)種、リパフィス・エリシミ(Lipaphis erysimi)、マクロシフム(Macrosiphum)種、マハナルバ・フィンブリオラタ(Mahanarva fimbriolata)、メレナフィス・サッカリ(Melanaphis sacchari)、メトカルフィエラ(Metcalfiella)種、メトポロフィウム・ジロズム(Metopolophium dirhodum)、モネリア・コスタリス(Monellia costalis)、モネリオプシス・ペカニス(Monelliopsis pecanis、Myzus)種、(Nasonovia ribisnigri、Nephotettix)種、(Nilaparvata lugens)、オンコメトピア(Oncometopia)種、オルテジア・プラエロンガ(Orthezia praelonga)、パラベミシア・ミリカ(Parabemisia myricae)、パラトリオザ(Paratrioza)種、パルラトリア(Parlatoria)種、ペンフィグス(Pemphigus)種、ペレグリヌス・マイジス(Peregrinus maidis)、フェナコッカス(Phenacoccus)種、フロエオミズス・パッセリニイ(Phloeomyzus passerinii)、ホロドン・フムリ(Phorodon humuli)、フィロキセラ(Phylloxera)種、ピンナスピス・アスピジストラ(Pinnaspis aspidistrae)、プラノコッカス(Planococcus)種、プロロプリビナリア・ピリフォルミス(Protopulvinaria pyriformis)、プソイダウラカスピス・ペンタゴナ(Pseudaulacaspis pentagona)、プソイドコッカス(Pseudococcus)種、プシルラ(Psylla)種、プテロマルス(Pteromalus)種、ピリルラ(Pyrilla)種、クアドラスピジオツス(Quadraspidiotus)種、クェサダ・ギガス(Quesada gigas)、ラストロコッカス(Rastrococcus)種、ロパロ���フム(Rhopalosiphum)種、サイッセチア(Saissetia)種、スカホイデス・チタヌス(Scaphoides titanus)、スキザフィス・グラミヌム(Schizaphis graminum)、セレナスピズス・アルチクラツス(Selenaspidus articulatus)、ソガタ(Sogata)種、ソガテラ・フルシフェラ(Sogatella furcifera)、ソガトデス(Sogatodes)種、スチクトセファラ・フェスチナ(Stictocephala festina)、テナラファラ・マライエンシス(Tenalaphara malayensis)、チノカリス・カリアエホリア(Tinocallis caryaefoliae)、トマスピス(Tomaspis)種、トキソプテラ(Toxoptera)種、トリアロイロデス・バポラリオルム(Trialeurodes vaporariorum)、トリオザ(Trioza)種、チフロシバ(Typhlocyba)種、ウナスピス(Unaspis)種、ビトイス ビチホリイ(Viteus vitifolii.)；
(19)等翅目(Isoptera)由来、例えば、レチクリテルメス(Reticulitermes)種、オドントテルメス(Odontotermes)種；
(20)鱗翅目(Lepidoptera)由来、例えば、アクロニクタ・マジョル(Acronicta major)、アエジア・ロイコメラス(Aedia leucomelas)、アグロチス(Agrotis)種、アラバマ・アルギラセア(Alabama argillacea)、アンチカルシア(Anticarsia)種、バラトラ・ブラッシカ(Barathra brassicae)、ブックラトリキス・ツルベリエラ(Bucculatrix thurberiella)、ブパルス・ピニアリウス(Bupalus piniarius)、カコエシア・ポダナ(Cacoecia podana)、カプア・レチクラナ(Capua reticulana)、カルポカプサ・ポモネラ(Carpocapsa pomonella)、ケイマトビア・ブルマタ(Cheimatobia brumata)、キロ(Chilo)種、コリストノイラ・フミフェラナ(Choristoneura fumiferana)、クリシア・アンビグエラ(Clysia ambiguella)、クナファロセルス(Cnaphalocerus)種、エアリアス・インスラナ(Earias insulana)、エフェスチア・クエーニエラ(Ephestia kuehniella)、オイプロクチス・クリソロエア(Euproctis chrysorrhoea)、オイキソア(Euxoa)種、フェルチア(Feltia)種、ガレリア・メロネラ(Galleria mellonella)、ヘリコベルパ(Helicoverpa)種、ヘリオチス(Heliothis)種、ホフマンノフィラ・プソイドスプレテラ(Hofmannophila pseudospretella)、ホモナ・マグナニマ(Homona magnanima)、ヒポノモイタ・パデラ(Hyponomeuta padella)、ラフィグマ(Laphygma)種、リトコレチス・ブランカルデラ(Lithocolletis blancardella)、リトファン・アンテンナタ(Lithophane antennata)、ロキサグロチス・アルビコスタ(Loxagrotis albicosta)、リマントリア(Lymantria)種、マラコソマ・ノイストリア(Malacosoma neustria)、マメストラ・ブラッシカ(Mamestra brassicae)、モシス・レパンダ(Mocis repanda)、ミチムナ・セパラタ(Mythimna separata)、オリア(Oria)種、オウレマ・オリザ(Oulema oryzae)、パノリス・フランメア(Panolis flammea)、ペクチノフォラ・ゴッシピエラ(Pectinophora gossypiella)、フィロクニスチス・シトレラ(Phyllocnistis citrella)、ピエリス(Pieris)種、プルテラ・キシロステラ(Plutella xylostella)、プロデニア(Prodenia)種、プソイダレチア(Pseudaletia)種、プソイドプルシア・インクルデンス(Pseudoplusia includens)、ピラウスタ・ヌビラリス(Pyrausta nubilalis)、スポドプテラ(Spodoptera)種、テルメシア・ゲマタリス(Thermesia gemmatalis)、チネア・ペリオネラ(Tinea pellionella)、チネオラ・ビスセリエラ(Tineola bisselliella)、トルトリクス・ビリダナ(Tortrix viridana)、トリコプルシア(Trichoplusia)種；
(21)直翅目(Orthoptera)由来、例えば、アケタ・ドメスチクス(Acheta domesticus)、ブラッタ・オロエンタリス(Blatta orientalis)、ブラッテラ・ゲルマニカ(Blattella germanica)、グリロタルパ(Gryllotalpa)種、ロイコファエア・マデラ(Leucophaea maderae)、ロクスタ(Locusta)種、メラノプルス(Melanoplus)種、ペリプラネタ・アメリカナ(Periplaneta americana)、スキストセルカ・グレガリア(Schistocerca gregaria.)；
(22)総翅目(Thysanoptera)由来、例えば、バリオトリプス・ビホルミス(Baliothrips biformis)、エンネオトリプス・フラベンス(Enneothrips flavens)、フランクリニエラ(Frankliniella)種、ヘリオトリプス(Heliothrips)種、ヘルシノトリプス・フェモラリス(Hercinothrips femoralis)、カコトリプス(Kakothrips)種、リピフォロトリプス・クルエンタツス(Rhipiphorothrips cruentatus)、シルトトリプス(Scirtothrips)種、タエニオトリプス・カルダモニ(Taeniothrips cardamoni)、トリプス(Thrips)種；
(23)原生動物門(Protozoa)由来、例えば、エイメリア(Eimeria)種。
【０１１１】
適切な場合、本発明の化合物を特定の濃度又は適用率で、除草剤、緩和剤、成長調節物質又は植物の特性を改善するための薬剤として、又は殺菌剤として、例えば殺真菌剤、抗真菌剤、殺細菌剤、殺ウイルス剤(ウイロイドに対する薬剤も含めて)として又はMLO(マイコプラズマ様生物)及びRLO(リケッチア様生物)に対する薬剤として使用することもできる。適切な場合、本発明の化合物を他の活性化合物の合成用の中間体又は前駆体として利用することもできる。
本発明の各態様では、本発明の化合物及び組成物を単一の害虫又はその組合せに対して適用することができる。
良い植物耐容能及び温血動物に有利な毒性と組み合わせて、かつ環境によって良く耐えられる本発明の活性化合物は、植物及び植物器官を保護するため、収穫高を増やすため、収穫物の品質を改善するため並びに農業、園芸、畜産、森林、庭及びレジャー施設、貯蔵製品及び材料の保護、及び衛生セクターで遭遇する動物害虫、特に昆虫、クモ、蠕虫、線虫及び軟体動物を防除するために適している。それらを植物保護剤として好ましく利用することができる。それらは、普通は感受性かつ耐性の種に対して、及び発生の全て又は一部の段階に対して活性である。
【０１１２】
本発明の上記説明は、例示かつ非限定のつもりである。記載した実施形態の種々の変更又は修正が当業者には思いつくであろう。本発明の範囲又は精神を逸脱することなくこれらの変更又は修正を加えることができる。
本発明を例えば、以下の非限定例でさらに説明する。例示の目的で与えられる以下の非限定例から、本発明及びその多くの利点をさらに良く理解できるだろう。当業者には、これらの例が限定的でないこと、かつ以下の変換を果たすために同様の方法が可能であることが明白であろう。
以下の実施例は、種々の基R9及びR10並びにリンカーLを用いてアベルメクチンB1モノマーから誘導される式(I)の種々の大環状ラクトン二量体の調製について述べる。以下の実施例における用語「アベルメクチンB1残基」は、糖基の酸素原子に対して4’位のところで結合している以下の構造を意味する。ここで、Rはイソプロピル又はsec-ブチルである。簡単にするため、以下の実施例は、分子の25位にsec-ブチル基のみを有する化合物の調製を示す。しかしながら、実施例で述べる全ての化合物は、この位置にイソプロピルとsec-ブチル置換基の混合物で置換されたアベルメクチン又はミルベマイシンモノマーを含む。さらに、実施例中のスペクトルデータは、sec-ブチル置換基を有する主化合物を反映するだけである。
【０１１３】
【化１４】
0005595412.tif 000020
アベルメクチンB1残基
【０１１４】
同様に、用語「5-O-TBSアベルメクチンB1残基」は、5-ヒドロキシル基が、以下に示す構造を有するtert-ブチルジメチルシリルエーテルとして保護されているアベルメクチンB1残基を意味する。
【０１１５】
【化１５】
0005595412.tif 000021
【０１１６】
（実施例1）
【０１１７】
【化１６】
0005595412.tif 000022
【０１１８】
5-ヒドロキシルが保護され、4”-ヒドロキシがフリーであるアベルメクチン化合物(XXXII)を塩基性条件下で二ヨウ化物と反応させて二量体化合物を形成し得る。次にテトラブチルアンモニウムフルオリド等の試薬の存在下での5-ヒドロキシル基の脱保護が所望最終生成物(XXXIII)をもたらし得る。
【０１１９】
（実施例2）
【０１２０】
【化１７】
0005595412.tif 000023
【０１２１】
還元的アミノ化条件下でビスアルデヒド化合物(XXXV)を用いて2分子の4’’-エピアミノアベルメクチン誘導体(XXXIV)を二量体生成物(XXXVI)に変換することができる。
【０１２２】
（実施例3）
【０１２３】
【化１８】
0005595412.tif 000024
【０１２４】
塩基性条件下でビスアシルクロリドを用いて2つの分子5-O-TBS-4’’-エピアミノアベルメクチン誘導体(5-O-TBS-XXXIII)を二量体生成物(XXXVII)に変換することができる。二量体生成物の形成前にt-ブチルジメチルシリル等の保護基による5-ヒドロキシ基の保護が必要な場合と必要ない場合がある。
【０１２５】
（実施例4）
【０１２６】
【化１９】
0005595412.tif 000025
【０１２７】
塩基性条件下でビス-クロロギ酸を用いて2つの分子5-O-TBS-4’’-エピアミノアベルメクチンXXXIIIを二量体生成物21-B1-4(表3参照)に変換することができる。二量体生成物の形成前にt-ブチルジメチルシリル等の保護基による5-ヒドロキシ基の保護が必要な場合と必要ない場合がある。
【０１２８】
（実施例5）
【０１２９】
【化２０】
0005595412.tif 000026
【０１３０】
2つの分子4’’-エピアミノアベルメクチン誘導体XXXIIIをビス-イソシアナートを用いて二量体生成物(XXXVIII)に変換することができる。
【０１３１】
（実施例6）
【０１３２】
【化２１】
0005595412.tif 000027
【０１３３】
塩基性条件下でビス-スルホニルクロリドを用いて2つの分子4’’-エピアミノアベルメクチン誘導体を二量体生成物(XXXIX)に変換することができる。
【０１３４】
（実施例7）
【０１３５】
【化２２】
0005595412.tif 000028
化合物21-B1-4(L=C4アルキレン)
【０１３６】
嵩高い塩基ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)及びジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下で、5-O-tert-ブチルジメチルシリル保護された4”-エピアミノアベルメクチン化合物をビス-クロロギ酸試薬と反応させて化合物21-B1-4を調製した。シリル保護基の除去後に所望生成物が形成された。
工程1：
【０１３７】
【化２３】
0005595412.tif 000029
【０１３８】
4’’-エピ-アミノ-5-O-TBS-4’’-デスオキシ-アベルメクチンB1(400mg,0.406mmol,3.0当量)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(70mg,0.54mmol,4.0当量)及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(4mg,0.033mmol,0.24当量)のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液に0℃で1,4-ブタンジオールビス(クロロギ酸)(29mg,0.135mmol,1.0当量)を加えてから室温で一晩放置した。混合物に水(10mL)を加え、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過及び濃縮後、溶出剤として酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで残留物を精製して150mg(53%)の5-O-TBS保護された二量体化合物を黄色粉末として得た。
工程2：
【０１３９】
【化２４】
0005595412.tif 000030
【０１４０】
工程1で得た5-O-TBS保護された二量体(150mg,0.071mmol,1.00当量)の4mLのHF-ピリジン溶液(25gの70%HF-ピリジン溶液を27.5mLの乾燥テトラヒドロフランで希釈してから12.5mLのピリジンを0℃で加え、該懸濁液を5分間撹拌して調製した)を室温で一晩撹拌した。反応溶液のpH値を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で6に調整した。結果として生じた溶液を酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して95mg(71%)の大環状ラクトン二量体化合物21-B1-4を黄色がかった固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.87 (br d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.78 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 5.76-5.70 (m, 4H), 5.57 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 2H), 5.44 (br s, 2H), 5.40 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.37 (m, 2H), 4.99 (br d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.70 (s, 4H), 4.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.15-4.02 (m, 4H), 3.98 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.90-3.78 (m, 6H), 3.70-3.56 (m, 4H), 3.48 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.44 (s, 6H), 3.43 (s, 6H), 3.30 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.32-2.20 (m, 10H), 2.02 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 2H), 1.89 (s, 6H), 1.78 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 2H), 1.68-1.43 (m, 16H), 1.49 (s, 6H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.92 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 0.90 (dd, J = 12.5, 6.5 Hz, 2H)。LC-MS (エレクトロスプレー) m/z 1908 (M+Na+)。
【０１４１】
（実施例8）
【０１４２】
【化２５】
0005595412.tif 000031
化合物22-B1-6 L=C6アルキレン)
【０１４３】
ペプチドカップリング剤ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)の存在下で4’’-エピ-アミノ-5-O-TBS-4’’-デスオキシ-アベルメクチンB1をビス-カルボン酸と反応させてビス-尿素-連結化合物を調製した。シリル保護基の除去が所望化合物を与えた。
工程1：
【０１４４】
【化２６】
0005595412.tif 000032
【０１４５】
4’’-エピ-アミノ-5-O-TBS-4’’-デスオキシ-アベルメクチンB1(1.0g,1.01mmol,2.2当量)、オクタン二酸(80mg,0.46mmol,1.0当量)及びトリエチルアミン(140mg,1.38mmol,3.0当量)のトルエン(50mL)中の溶液に窒素雰囲気下でDPPA(380mg,1.38mmol,3.0当量)を加えた。結果として生じた溶液を90℃で6時間撹拌し、希HCl水溶液(1.0M,20mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、有機層を混ぜ合わせて食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートして400mg(41%)の5-O-TBS保護された二量体化合物を黄色固体として得、さらに精製せずに次工程で使用した。
工程2：
【０１４６】
【化２７】
0005595412.tif 000033
【０１４７】
工程1から得た5-O-TBS保護された二量体化合物(400mg,0.19mmol,1.0当量)の15mLのHF-ピリジン溶液(25gの70%HF-ピリジン溶液を27.5mLの乾燥THFで希釈してから12.5mLのピリジンを0℃で加え、該懸濁液を5分間撹拌して調製した)中の溶液を室温で8時間撹拌した。反応溶液のpH値を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で6に調整した。結果として生じた溶液を酢酸エチル(40mL×3)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートした。溶出剤としてジクロロメタン/メタノール(20:1)を用いて残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製して70mg(19%)の22-B1-6二量体化合物を黄色粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.87 (br d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.81 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 5.80-5.74 (m, 4H), 5.57 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 2H), 5.45 (br s, 2H), 5.43 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.41 (m, 2H), 5.02 (br d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.71 (s, 4H), 4.32 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.93-3.78 (m, 6H), 3.76-3.55 (m, 4H), 3.48 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 6H), 3.43 (s, 6H), 3.31 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.30-3.10 (m, 4H), 3.24 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.34-2.20 (m, 10H), 2.05 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.78 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 2H), 1.70-1.35 (m, 16H), 1.47 (s, 6H), 1.30-1.20 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.93 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 0.88 (dd, J = 12.5, 6.5 Hz, 2H)。LC-MS (エレクトロスプレー) m/z 1934 (M + Na+)。
【０１４８】
（実施例9）
【０１４９】
【化２８】
0005595412.tif 000034
26-B1(L=フェニレン)
【０１５０】
4”-デスオキシ-4”-アミノオキシアベルメクチンB1をベンゼン-1,3-ジクロロギ酸と反応させて、アリーレンリンカーを有する上記化合物26-B1を調製した。
工程1：5-O-TBS-アベルメクチンB1
【０１５１】
【化２９】
0005595412.tif 000035
【０１５２】
N,N-ジメチルホルムアミド(300mL)中のアベルメクチンB1(43.7g,50.0mmol,1.0当量)とイミダゾール(18.7g,275mmol,5.5当量)の溶液にtert-ブチルクロロジメチルシラン(18.9g,125mmol,2.5当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中の溶液を室温で一滴ずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で4時間撹拌してから真空下で濃縮した。溶出剤として酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:2)を用いて残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフ処理して33.0g(67%)の5-O-TBS-アベルメクチンB1を白色固体として得た。LC-MS (エレクトロスプレー) m/z 1009 (M + Na+)。
工程2：5-O-TBS-4’’-オキソアベルメクチンB1
【０１５３】
【化３０】
0005595412.tif 000036
【０１５４】
塩化オキサリル(1.41g,11.13mmol,2.2当量)のジクロロメタン(25mL)中の溶液に窒素雰囲気下-78℃でジメチルスルホキシド(2.37g,30.36mmol,6.0当量)を一滴ずつ添加した。反応混合物を約10分間撹拌し、-78℃で30分間撹拌しながら5-O-TBS-アベルメクチンB1(5.0g,5.06mmol,1.0当量)のジクロロメタン(25mL)中の溶液を一滴ずつ添加してからトリエチルアミン(5.12g,50.6mmol,10.0当量)を添加した。結果として生じた溶液を-60℃で30分間撹拌し、室温に戻して約45分間撹拌した。水(50mL)を加えて反応溶液をクエンチし、分離した。水層をジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機層を混ぜ合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過及び溶媒を除去して4.9g(98%)の5-O-TBS-4’’-オキソアベルメクチンB1を黄色固体として得た。LC-MS (エレクトロスプレー) m/z 1007 (M + Na+)。
工程3：5-O-TBS-4’’-エピ-アベルメクチンB1
【０１５５】
【化３１】
0005595412.tif 000037
【０１５６】
水素化ホウ素ナトリウム(15mg,0.40mmol,2.0当量)を5-O-TBS-4’’-オキソアベルメクチンB1(200mg,0.20mmol,1.0当量)のメタノール(10mL)中の溶液に少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で30分間撹拌し、水(5mL)を加えてクエンチし、ジクロロメタン(30mL×2)で抽出し、有機層を混ぜ合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過及び真空下濃縮後、溶出剤として酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:3)を用いて残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製して120mg(60%)の5-O-TBS-4’’-エピ-アベルメクチンB1を黄色固体として得た(この段階で少量の副生物5-O-TBS-4’’-アベルメクチンB1が除去された)；LC-MS (エレクトロスプレー) m/z 1009 (M + Na+)。
工程4：5-O-TBS-4’’-デスオキシ-アベルメクチンB1-4’’-(R)-トリフルオロメタンスルホナート
【０１５７】
【化３２】
0005595412.tif 000038
【０１５８】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.77g,13.4mmol,4.0当量)を、ジクロロメタン(100mL)中の5-O-TBS-4’’-エピ-アベルメクチンB1(3.3g,3.34mmol,1.0当量)とピリジン(2.11g,26.7mmol,8.0当量)の溶液に窒素雰囲気下0℃で一滴ずつ添加した。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌し、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、10%HCl水溶液で洗浄した(10mL×2)。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して3.35g(90%)の5-O-TBS-4’’-デスオキシ-アベルメクチンB1-4’’-(R)-トリフルオロメタンスルホナートを褐色固体として得た。LC-MS(エレクトロスプレー) m/z 1141 (M + Na+)。
工程5：5-O-TBS-4’’-デスオキシ-4’’-(S)-フタルイミドオキシアベルメクチンB1
【０１５９】
【化３３】
0005595412.tif 000039
【０１６０】
CH3CN(40mL)中のN-ヒドロキシフタルイミド(2.93g,18mmol,6.0当量)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(1.82g,12mmol,4.0当量)の懸濁液を室温で30分間撹拌し、5-O-TBS-4’’-デスオキシ-アベルメクチンB1-4’’-(R)-トリフルオロメタンスルホナート(3.35g,3.0mmol,1.0当量)のアセトニトリル(40mL)中の溶液に0℃で加えた。結果として生じた混合物を室温で12時間撹拌し、真空下で濃縮した。溶出剤として酢酸エチル/石油エーテル(1:15→1:5)を用いて残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製して1.7g(50%)の5-O-TBS-4’’-デスオキシ-4’’-(S)-フタルイミドオキシ-アベルメクチンB1を明黄色固体として得た。LC-MS (エレクトロスプレー) m/z 1154 (M + Na+)。
工程6：4’’-デスオキシ-4’’-(S)-フタルイミドオキシ-アベルメクチンB1
【０１６１】
【化３４】
0005595412.tif 000040
【０１６２】
5-O-TBS-4’’-デスオキシ-4’’-(S)-フタルイミドオキシ-アベルメクチンB1(400mg,0.35mmol,1.0当量)をHF-ピリジン溶液(15mL；25gの70%HF-ピリジン溶液を27.5mLの乾燥テトラヒドロフランで希釈してから12.5mLのピリジンを0℃で添加し、該懸濁液を5分間撹拌して調製した)に溶解させた。結果として生じた溶液を周囲温度で一晩撹拌し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過及び溶媒の除去後、溶出剤として酢酸エチル/石油エーテル(1:5→1:2)を用いて残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製して172mg(48%)の4’’-デスオキシ-4’’-(S)-フタルイミドオキシ-アベルメクチンB1を白色粉末として得た。LC-MS (エレクトロスプレー) m/z 1040 (M + Na+)。
工程7：4’’-デスオキシ-4’’-(S)-アミノオキシ-アベルメクチンB1
【０１６３】
【化３５】
0005595412.tif 000041
【０１６４】
ヒドラジン一水和物(8.1mg,0.15mmol,1.5当量)を4’’-デスオキシ-4’’-(S)-フタルイミドオキシ-アベルメクチンB1(86mg,0.10mmol,1.0当量)のエタノール(5mL)中の溶液に添加した。結果として生じた溶液を周囲温度で1時間撹拌し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、水(20mL)と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過及び溶媒の除去後、残留物をジクロロメタン/ヘキサン(10:1)から再結晶させて60mg(68%)の4’’-デスオキシ-4’’-(S)-アミノオキシ-アベルメクチンB1を白色粉末として得た。LC-MS (エレクトロスプレー) m/z 910 (M + Na+)。
工程8：化合物26-B1
【０１６５】
【化３６】
0005595412.tif 000042
【０１６６】
10mL管中0℃で無水テトラヒドロフラン(2mL)中の4’’-デスオキシ-4’’-(S)-アミノオキシ-アベルメクチンB1(26.6mg,0.03mmol,3.0当量)の溶液にベンゼン-1,3-ジクロロギ酸(2.4mg,0.01mmol,1.0当量)を添加した。結果として生じた溶液を室温で10時間撹拌し、真空下で濃縮した。溶出剤としてメタノール/ジクロロメタン(1:60→1:50)を用いて残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製して14.3mg(74%)の26-B1を白色粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.96 (br s, 2H), 7.96 (s, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 5.87 (br d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.78 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.77-5.50 (m, 4H), 5.36 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 5.27 (br s, 2H), 5.23 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.13 (m, 2H), 4.83 (br d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.57 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.85-3.63 (m, 6H), 3.62-3.50 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.39 (s, 6H), 3.30 (s, 6H), 3.17 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 4H), 2.74 (s, 4H), 2.58 (m, 2H), 2.32-2.07 (m, 10H), 2.02 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.58 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 2H), 1.65-1.40 (m, 8H), 1.48 (s, 6H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.08 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.89 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 0.80 (dd, J = 12.5, 6.5 Hz, 2H)。LC-MS (エレクトロスプレー) m/z 1960 (M + Na+)。
【０１６７】
（実施例10）
4”-アミノオキシアベルメクチンB1をビス-イソシアナート試薬と反応させて、LがC6アルキレンリンカーであり、かつR9及びR10がそれぞれ-ONHC(=O)NH-である、以下に示すアベルメクチンB1二量体を調製した。
【０１６８】
【化３７】
0005595412.tif 000043
30-B1-6
【０１６９】
工程1：5-O-TBS-アベルメクチンB1
【０１７０】
【化３８】
0005595412.tif 000044
【０１７１】
N,N-ジメチルホルムアミド(300mL)中のアベルメクチンB1(43.7g,50.0mmol,1.0当量)とイミダゾール(18.7g,275mmol,5.5当量)の溶液に、tert-ブチルクロロジメチルシラン(18.9g,125mmol,2.5当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中の溶液を室温で一滴ずつ添加した。結果として生じた溶液を室温で4時間撹拌してから真空下で濃縮した。溶出剤として酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:2)を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフ処理して33.0g(67%)の5-O-TBS-アベルメクチンB1を白色固体として得た。LC-MS (エレクトロスプレー) m/z 1009 (M + Na+)。
工程2：5-O-TBS-4’’-デスオキシ-アベルメクチンB1-4’’-(S)-トリフルオロメタンスルホナート
【０１７２】
【化３９】
0005595412.tif 000045
【０１７３】
ジクロロメタン(150mL)中の5-O-TBS-アベルメクチンB1(10g,10.13mmol,1.0当量)とピリジン(3.2g,40.51mmol,4.0当量)の溶液に窒素雰囲気下0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.72g,20.28mmol,2.0当量)を一滴ずつ添加した。結果として生じた溶液を氷/塩浴内で0℃にて2時間撹拌し、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、10%HCl水溶液(100mL×2)と食塩水(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。溶出剤として石油エーテル/ジクロロメタン/酢酸エチル(10:2:1)を用いて残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製して10g(88%)の5-O-TBS-4’’-デスオキシ-アベルメクチンB1-4’’-(S)-トリフルオロメタンスルホナートを黄色固体として得た。LC-MS (エレクトロスプレー) m/z 1141 (M + Na+)。
工程3:5-O-TBS-4’’-デスオキシ-4’’-(R)-フタルイミドオキシ-アベルメクチンB1
【０１７４】
【化４０】
0005595412.tif 000046
【０１７５】
アセトニトリル(100mL)中のN-ヒドロキシフタルイミド(8.63g,52.90mmol,6.0当量)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(5.36g,35.21mmol,4.0当量)の懸濁液を室温で30分間撹拌し、5-O-TBS-4’’-デスオキシ-アベルメクチンB1-4’’-(S)-トリフルオロメタンスルホナート(9.87g,8.82mmol,1.0当量)のアセトニトリル(100mL)中の溶液に0℃で添加した。結果として生じた混合物を室温で12時間撹拌し、真空下で濃縮し、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、かつ塩化アンモニウム飽和水溶液(100mL×2)で洗浄した。混ぜ合わせた有機層を食塩水(100mL×2)で洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過及び溶媒の除去後、溶出剤として酢酸エチル/石油エーテル(1:8)を用いて残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製して4.0g(40%)の5-O-TBS-4’’-デスオキシ-4’’-(R)-フタルイミドオキシ-アベルメクチンB1を明黄色固体として得た。LC-MS (エレクトロスプレー) m/z 1154 (M + Na+)。
工程4：5-O-TBS-4’’-デスオキシ-4’’-(R)-アミノオキシ-アベルメクチンB1
【０１７６】
【化４１】
0005595412.tif 000047
【０１７７】
ヒドラジン一水和物(18mg,0.33mmol,1.5当量)を5-O-TBS-4’’-デスオキシ-4’’-(R)-フタルイミドオキシ-アベルメクチンB1(250mg,0.22mmol,1.0当量)のエタノール(15mL)中の溶液に加えた。結果として生じた溶液を周囲温度で30分間撹拌し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、水(50mL)と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)で洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過及び溶媒の除去後、溶出剤として酢酸エチル/石油エーテル(1:5→1:2)を用いて残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製して0.16g(73%)の5-O-TBS-4’’-デスオキシ-4’’-(R)-アミノオキシ-アベルメクチンB1を明黄色固体として得た。LC-MS (エレクトロスプレー) m/z 1025 (M + Na+)。
工程5：1,6-ジイソシアナトヘキサン
【０１７８】
【化４２】
0005595412.tif 000048
【０１７９】
ジクロロメタン(10mL)中のヘキサン-1,6-ジアミン(116mg,1.0mmol,1.0当量)とN1,N1,N8,N8-テトラメチルナフタレン-1,8-ジアミン(857mg,4.0mmol,4.0当量)の溶液に窒素雰囲気下で0℃にてジホスゲン(238mg,1.2mmol,1.2当量)を一滴ずつ添加した。結果として生じた溶液を0℃で10分間撹拌し、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、1M HCl水溶液(10mL×3)と1M水酸化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して101mg(60%)の1,6-ジイソシアナトヘキサンを明黄色油として得た。
工程6：5-O-TBS-30-B1-6
【０１８０】
【化４３】
0005595412.tif 000049
【０１８１】
ジクロロメタン(5mL)中の5-O-TBS-4’’-デスオキシ-4’’-(R)-アミノオキシ-アベルメクチンB1(105mg,0.105mmol,2.1当量)とトリエチルアミン(15.2mg,0.15mmol,3.0当量)の溶液に1,6-ジイソシアナトヘキサン(8.4mg,0.05mmol,1.0当量)を窒素雰囲気下で室温にて加えた。結果として生じた溶液を12時間撹拌し、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、1M HCl水溶液(10mL×3)と1M水酸化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。溶出剤としてジクロロメタン/メタノール(150:1→50:1)を用いて残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製して50mg(46%)の5-O-TBS-30-B1-6を明黄色固体として得た。
工程7：30-B1-6
【０１８２】
【化４４】
0005595412.tif 000050
【０１８３】
2mLのHF-ピリジン溶液(25gの70%HF-ピリジン溶液を27.5mLの乾燥THFで希釈してから12.5mLのピリジンを0℃で添加し、該懸濁液を5分間撹拌して調製した)中の5-O-TBS-30-B1-6(50mg,0.023mmol,1.0当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。反応溶液のpH値を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で6に調整した。結果として生じた溶液を酢酸エチル(15mL×2)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。溶出剤としてジクロロメタン/メタノール(20:1)を用いて残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製して30mg(67%)の30-B1-6を明黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.88 (br d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.81 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 5.80-5.72 (m, 4H), 5.59 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 2H), 5.45 (br s, 2H), 5.44-5.32 (m, 4H), 5.01 (br d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.70 (s, 4H), 4.32 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.94-3.79 (m, 6H), 3.60-3.52 (m, 4H), 3.48 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 6H), 3.36 (s, 6H), 3.31 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.30-3.14 (m, 4H), 3.18 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.32-2.15 (m, 10H), 2.05 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.81 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 2H), 1.75-1.40 (m, 16H), 1.52 (s, 6H), 1.40-1.20 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.93 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 0.88 (dd, J = 12.5, 6.5 Hz, 2H)。LC-MS (エレクトロスプレー) m/z 1966 (M + Na+)。
【０１８４】
（動物寄生生物に対する生物学的活性）
（センチュウ(Caenorhabditis elegans)に対する活性）
100%DMSO中で調合した化合物を50μlのセンチュウ成長培地、1%の大腸菌(E. coli)及び20のL1センチュウ(C. elegans)を含むマイクロタイタープレート内で試験する。DMSOのみを含むコントロールウェルの平均運動性と比較した該幼虫の運動性に基づいて化合物の効力を決定する。一次アッセイで>80%の運動性低減を示した化合物について用量応答アッセイを行なってEC50値を決定する。このアッセイでは化合物21-B1-4、22-B1-5、22-B1-6、27-B1、28-B1-4、29-B1-6、30-B1-6及び33-B1-4を測定すると、0.5ppm未満のEC50値を有した。
（捻転胃虫(Haemonchus contortus)に対する活性）
100%DMSO中で調合した化合物を50μlの線虫培地、7%の糞便スラリー及び20のL1捻転胃虫(H. contortus)を含むマイクロタイタープレート内で試験する。DMSOのみを含むコントロールウェルの平均運動性と比較した該幼虫の運動性に基づいて化合物の効力を決定する。コントロールウェルに比べて運動性が90%低減したときの最も低い用量を決定することによってMIC90値を計算する。このアッセイでは、化合物21-B1-4、22-B1-5、22-B1-6、27-B1、28-B1-4、29-B1-6、30-B1-6、31-B1-4、32-B1-4及び33-B1-4を測定すると、0.5ppm未満のMIC90値を有した。
（ネッタイシマカ(Aedes aegypti)に対する活性）
100%DMSO中で調合した化合物を180ulの1X Luria Broth培地及び10の新生ネッタイシマカ(A. aegypti)幼虫を含むマイクロタイタープレート内で試験する。DMSOのみを含むコントロールウェルの平均運動性と比較した該幼虫の運動性に基づいて化合物の効力を決定する。一次アッセイで>80%の運動性低減を示した化合物について用量応答アッセイを行なってEC50値を決定する。選択した化合物を殺昆虫剤二次アッセイに進める。このアッセイでは、化合物21-B1-4、27-B1、28-B1-4、29-B1-6及び33-B1-4が1ppm未満のEC50値を有することが分かった。
【０１８５】
以下の番号付きパラグラフによって本発明をさらに説明する。
1.  下記式(I)：
【０１８６】
【化４５】
0005595412.tif 000051
【０１８７】
（式中、
Aは単結合又は二重結合であり；
Bは単結合又は二重結合であり；
R1及びR5は、独立に水素、ヒドロキシル、オキソ、オキシミノ又はアルコキシイミノであり（但し、Aが単結合の場合に限りR1がヒドロキシルであり、かつBが単結合の場合に限りR5がヒドロキシルである）；
R2及びR6は、独立に直鎖若しくは分岐C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、又はC3-C8シクロアルキルであり；
R3及びR7は、独立にヒドロキシル、メトキシ、オキソ、ヒドロキシミノ、又はアルコキシイミノであり；
R4及びR8は、独立に水素、ヒドロキシル、C1-C8アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ジ-C1-C8アルキルアミノベンゾイルオキシ、(C1-C8アルコキシ)p、C1-C8アルキルチオ、C1-C8アルキルチオアルコキシ又はオレアンドロシルオキシであり；
R9及びR10は、独立に、結合、O、NR11、-NR11C(=O)-、-NR11C(=S)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、-OC(=O)O-、-N(R11)C(=O)N(R11)-、-N(R11)C(=S)N(R11)-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-N(R11)S(O)N(R11)-、-N(R11)S(O)-、-C(=NR11)-、-C(=O)-、-C(=O)N(R11)-、及び-C(=S)N(R11)-から選択されるジラジカル基であり；
R11はH又はR2であり；
Lは、結合、C1-C20アルキレン、C2-C20アルケニレン、C2-C20アルキニレン、C3-C8シクロアルキレン、アリーレン、アリールオキシアリーレン、ヘテロアリーレン、又はそのいずれかの組合せから選択されるジラジカルリンカー（任意にN、O、S、P、又はSi原子を含んでよい）であり；かつ
前記リンカーは、任意に、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン、O、N、S、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、オキソ、オキシミノ、及びアルコキシイミノから選択される1つ以上の基で置換されていてよく；
m及びnは独立に0、1、又は2であり；かつ
pは1〜3であり；ここで、R9及びR10はリンカーLのいずれの2つの原子にも連結され得る）
の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
2.  式中、
AとBが両方とも二重結合であり；かつ
n及びmが2である、
パラグラフ1の化合物。
3.  式中、
AとBが両方とも単結合であり；かつ
n及びmが2である、
パラグラフ1の化合物。
4.  式中、R3及びR7が独立にヒドロキシル又はメトキシであり；かつR2及びR6が独立にsec-ブチル又はイソプロピルである、
パラグラフ1の化合物。
5.  式中、R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシルである、
パラグラフ1の化合物。
6.  式中、LがC1-C20アルキレン又はアリーレンであり；かつR9及びR10が独立にO、NR11、-NR11C(=O)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、-OC(=O)O-、-N(R11)C(=O)N(R11)-、又は-N(R11)S(O)2-、-N(R11)S(O)N(R11)-である、
パラグラフ1の化合物。
7.  式中、
R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシルであり；
R2及びR6が独立にsec-ブチル、イソプロピル又はシクロヘキシルであり；
R3及びR7がヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に窒素又は酸素であり；かつ
LがC2-C20アルキレン又はアリーレンであり；かつ
m及びnが独立に0又は2である、
パラグラフ1の化合物。
8.  式中、
R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシルであり；
R2及びR6が独立にsec-ブチル、イソプロピル又はシクロヘキシルであり；
R3及びR7がヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、-OC(=O)O-、-N(R11)C(=O)N(R11)-、又は-N(R11)S(O)2-、-N(R11)S(O)N(R11)-であり；かつ
LがC2-C20アルキレン又はアリーレンであり；かつ
m及びnが独立に0又は2である、
パラグラフ1の化合物。
9.  式中、
Aが二重結合であり；
Bが二重結合であり；
R1及びR5が水素であり；
R2及びR6が独立にイソプロピル又はsec-ブチルであり；
R3及びR7がヒドロキシル又はメトキシであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に酸素又はNR11であり；かつ
LがC2-C10アルキレン又はアリーレンである、
パラグラフ1の化合物。
10.  式中、
Aが二重結合であり；
Bが二重結合であり；
R1及びR5が水素であり；
R2及びR6が独立にイソプロピル又はsec-ブチルであり；
R3及びR7がヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシイミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、-N(R11)C(=O)N(R11)-、又は-N(R11)S(O)2-であり；かつ
LがC2-C10アルキレン又はアリーレンである、
パラグラフ1の化合物。
11.  式中、
Aが単結合であり；
Bが単結合であり；
R1及びR5が水素であり；
R2及びR6が独立にイソプロピル又はsec-ブチルであり；
R3及びR7がヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり；
R4及びR8が水素であり；
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、-N(R11)C(=O)N(R11)-、又は-N(R11)S(O)2-であり；かつ
LがC2-C10アルキレン又はアリーレンである、
パラグラフ1の化合物。
12.  式中、
R3及びR7がヒドロキシルであり；
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-N(R11)C(=O)N(R11)-であり；かつ
LがC2-C10アルキレンである、
パラグラフ10又は11の化合物。
13.  式中、
R3及びR7がヒドロキシルであり；
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-N(R11)C(=O)N(R11)-であり；かつ
Lがフェニレンである、
パラグラフ10又は11の化合物。
14.  式中、
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-N(R11)C(=O)N(R11)-であり；
R11が水素又はC1-C8アルキルであり；かつ
m及びnが2である、
パラグラフ12の化合物。
15.  式中、
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-N(R11)C(=O)N(R11)-であり；
R11が水素又はC1-C8アルキルであり；かつ
m及びnが0である、
パラグラフ12の化合物。
16.  式中、
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-N(R11)C(=O)N(R11)-であり；
R11が水素又はC1-C8アルキルであり；かつ
m及びnが2である、
パラグラフ13の化合物。
17.  式中、
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-N(R11)C(=O)N(R11)-であり；
R11が水素又はC1-C8アルキルであり；かつ
m及びnが0である、
パラグラフ13の化合物。
18.  パラグラフ1の少なくとも1種の化合物、又はその医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できる担体とを含む、動物の寄生生物感染の治療又は予防用組成物。
19.  パラグラフ1の少なくとも1種の化合物、又はその農業的に許容できる塩と、農業的に許容できる担体とを含む、植物又は植物繁殖材料の害虫と闘うための組成物。
20.  有効量のパラグラフ1の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を治療又は予防が必要な動物に投与する工程を含む、動物の寄生生物感染又は侵襲を治療又は予防するための方法。
21.  有効量のパラグラフ1の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を治療又は予防が必要な動物に投与する工程を含む、動物の寄生生物感染又は侵襲を治療又は予防するための方法。
22.  害虫、植物、植物繁殖材料、又は中で植物が成長している土壌若しくは水、又は木材含有材料若しくは木材由来材料を、害虫を殺すのに有効な量の式(I)の化合物、又はその農業的に許容できる塩と接触させる工程を含む、成長している植物、植物繁殖材料、木材含有材料、又は木材由来材料上の害虫と闘うか又は害虫を防除するための方法。
23.  動物の寄生生物感染又は侵襲の治療又は予防におけるパラグラフ1の化合物の使用。
24.  動物の寄生生物感染又は侵襲の治療又は予防用薬物の製造におけるパラグラフ1の化合物の使用。
【０１８８】
以上、本発明の好ましい実施形態を詳述したが、当然のことながら、本発明の上記説明は例示のつもりであり、かつ多くの変動が可能なので、上記説明で述べた特定の詳細に限定されない。当業者には、記載した実施形態の種々の変更又は修正が思いつくであろう。本発明の範囲又は精神から逸脱することなく、これらの変動、変更及び修正を加えることができる。