(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ’の化合物：
【化２６】
0005382799.tif 000186
［式中、
Ｘは、Ｓであり；
Ｚは、存在するか、または非存在であり；
ここで、
Ｚが存在する場合は、環Ａは単結合により環Ｂに結合しており；
Ｚが非存在の場合は、環Ａは環Ｂとともにスピロ環系を形成し；
環Ａは、フェニルまたは４員から７員の複素環もしくはヘテロアリール環、または１０員から１４員の２環式ヘテロアリール環もしくは複素環であり、ここで前記複素環またはヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し；式中、環Ａは、５個までのＲ１置換基で場合により置換されており；
ｍは、１から３であり；
ｎは、１から３であり；但し、ｍ＋ｎ≦４であり；
ＲＹは、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−または環状脂肪族−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−であり；ここで、ＲＹは５個までのＲ２置換基で場合により置換されており；
ＲＸは、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−であり、ここで、ＲＸは、５個までのＲ３置換基で場合により置換されており；
または２つのＲＸは、それらが結合している炭素原子と一緒になって３員から９員の単環式、９員から１４員の２環式、または１２員から１４員の３環式のアリール、ヘテロアリールまたは複素環の環系を形成し、ここで各ヘテロアリール環または複素環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；ここで２つのＲＸにより形成される前記環系は、５個までのＲ４置換基で場合により置換されており；
ＲＺは、水素、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｏ−（ハロ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、ハロゲン、アリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族であり；
【化１１４】
0005382799.tif 000187
は、単結合であり；
各ＲＷは、独立して、水素、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、−Ｏ−（ハロ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、Ｃ３−Ｃ７環状脂肪族であり；または、
２つのＲＷは、一緒になって場合により置換されたＣ３−Ｃ７環状脂肪族または複素環を形成し、ここで前記複素環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；ここで２つのＲＷで形成される前記の環は、５個までのＲ５置換基で場合により置換されており；
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のそれぞれは、独立してＱ−ＲＭであり；
式中、Ｑは結合であるか、またはＱの２つまでの非隣接したメチレン単位が、場合により、独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲにより置換されているＣ１−Ｃ６脂肪族鎖であり；
式中、ＲＭのそれぞれは、独立してＲ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択され；
式中、Ｒのそれぞれは、水素または場合により０から５個のＲＫのそれぞれにより置換されたＣ１−６脂肪族基であり；ＲＫのそれぞれは、−ＲＶ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＶ、−ＳＲＶ、−Ｎ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＣＯＲＶ、−ＮＲＶＣＯＮ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＣＯ２ＲＶ、−ＣＯＲＶ、−ＣＯ２ＲＶ、−ＯＣＯＲＶ、−ＣＯＮ（ＲＶ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＶ）２、−ＳＯＲＶ、−ＳＯ２ＲＶ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＳＯ２ＲＶ、−ＮＲＶＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＣＯＣＯＲＶ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＶ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＶ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＶ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＶ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＶ、−ＰＯ（ＲＶ）２、または−ＯＰＯ（ＲＶ）２から独立して選択され、ここで、ＲＶは水素または非置換のＣ１−６脂肪族であり；および
式中、Ｒ’のそれぞれは、水素、０から５個のＲＭ１のそれぞれにより場合により置換されたＣ１−６脂肪族基であり；ＲＭ１のそれぞれは、−ＲＴ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＯＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＳＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＳＯ２ＲＴ、−ＮＲＴＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、−ＣＯＣＯＲＴ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＴ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＴ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＴ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＴ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＴ、−ＰＯ（ＲＴ）２、または−ＯＰＯ（ＲＴ）２から独立して選択され、ここで、ＲＴは水素または非置換のＣ１−６脂肪族であり；またはＲ’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を有する、３員から８員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０から５個のヘテロ原子を有する、８員から１２員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の２環式環系であり、ここで前記の単環式環または２環式環は、０から５個のＲＵのそれぞれにより場合により置換されており；およびＲＵのそれぞれは、０から３個の−ＲＱ１のそれぞれにより場合により置換されている、３員から８員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環から独立して選択され、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を有し、またはＲＵは、−ＲＱ、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲＱ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＣＯＲＱ、−ＮＲＱＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＣＯ２ＲＱ、−ＣＯＲＱ、−ＣＯ２ＲＱ、−ＯＣＯＲＱ、−ＣＯＮ（ＲＱ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＳＯＲＱ、−ＳＯ２ＲＱ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＳＯ２ＲＱ、−ＮＲＱＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、−ＣＯＣＯＲＱ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＱ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＱ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＱ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＱ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＱ、−ＰＯ（ＲＱ）２、または−ＯＰＯ（ＲＱ）２であり、ここで、ＲＱとＲＱ１は水素または非置換のＣ１−６脂肪族であり；またはＲとＲ’、Ｒの２つのそれぞれ、またはＲ’の２つのそれぞれは、それらが結合している原子（複数を含む）と一緒になって３員から１２員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環または２環式環（これらは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０から４個のヘテロ原子を有する）を形成し、ここで前記の単環式環または２環式環は、０から５個のＲＴ１のそれぞれにより場合により置換されており；およびＲＴ１のそれぞれは、−ＲＳ、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲＳ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＳ、−ＳＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＣＯＲＳ、−ＮＲＳＣＯＮ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＣＯ２ＲＳ、−ＣＯＲＳ、−ＣＯ２ＲＳ、−ＯＣＯＲＳ、−ＣＯＮ（ＲＳ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＳ）２、−ＳＯＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＳＯ２ＲＳ、−ＮＲＳＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２、−ＣＯＣＯＲＳ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＳ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＰＯ（ＲＳ）２、または−ＯＰＯ（ＲＳ）２であり、ここで、ＲＳは水素または非置換のＣ１−６脂肪族である］の化合物。
【請求項２】
ＲＷの両方ともが水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＲＺが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
ＲＺが、フッ素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＭｅまたはＯＥｔである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
少なくとも１つのＲＷが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＲＹが、１つ以上のハロ、ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−で場合により置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族である請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＹが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、２−メトキシ−エチル、３−エトキシプロピル、１−（メトキシカルボニル）−３−メチル−ブチル、１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル、アリル、アセテニル、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−メチル−２−メトキシ−エチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−プロピル、または２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＹが、Ｃ３−Ｃ８環状脂肪族またはＣ３−Ｃ８環状脂肪族置換Ｃ１−Ｃ６脂肪族−である請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＲＹが、ハロゲンまたはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環から独立して選択される５個までのＲ２置換基で場合により置換された、フェニルまたは（フェニル）置換Ｃ１−Ｃ６脂肪族−である請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸがＣ１−Ｃ６脂肪族、フェニル、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６環状脂肪族または４員から７員の複素環から独立して選択される５個までのＲ３置換基で場合により置換されている、アリール環またはヘテロアリール環であり、ここで前記の複素環は３個までのＲＵ置換基で場合により置換されており、ここで前記のヘテロアリールまたは複素環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有する請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸがハロゲンまたは４員から７員の複素環から独立して選択される２個までのＲ３置換基を有する、フェニルまたはピリジルであり、ここで前記の複素環は、２個までのＲＵ置換基で場合により置換されており、ここで前記の複素環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有する請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
２つのＲＸが、それらが結合している炭素原子と一緒になって３員から９員の単環式の、９員から１４員の２環式の、または１２員から１４員の３環式のアリール、ヘテロアリールまたは複素環式の環系を形成し、ここで各ヘテロアリールまたは複素環はＯ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；ここで２つのＲＸで形成される前記環系は、場合により５個までのＲ４置換基で置換されている請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、式Ｉ’−Ａ：
【化１１７】
0005382799.tif 000188
（式中、
環Ａは、炭素原子ＣＡを介して前記ピペリジン環を有するスピロ環系を形成する４員から７員の複素環であり、式中、環Ａは５個までのＲ１置換基で場合により置換されているフェニル環またはヘテロアリール環と場合により縮合しており；
式中、前記環Ａは、窒素環原子に加えて、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される２個までのさらなる環ヘテロ原子を有し；および
式中、環Ａは、オキソ基に加えて、５個までのＲ１置換基で場合により置換されている）である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ａが、
【化１２４】
0005382799.tif 000189
【化１２５】
0005382799.tif 000190
（式中、
ｐは、０から２であり；
ｑは、０から２であり；但し、ｐ＋ｑ≦２であり；
ＷＡおよびＷＢの各々は、ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１）２、または＝ＣＲ１（ｐまたはｑが２であるとき）から独立して選択され；
ＷＥは、−Ｃ（Ｒ１）２、＝Ｃ（Ｒ１）−、＝Ｎ−、または−Ｎ（Ｒ１）−であり；
ＷＦは非存在であるか、または−Ｃ（Ｒ１）２、＝Ｃ（Ｒ１）−、＝Ｎ−、または−Ｎ（Ｒ１）−から選択され；但し、ＷＥおよびＷＦの両方は、同時に＝Ｎ−または−Ｎ（Ｒ１）−ではなく；
環Ｂ１は、５個までのＲ１置換基で場合により置換されているフェニルまたは５員から６員のヘテロアリール環であり；および
Ｒ１は、請求項１３で定義した通りである）から選択される請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、式Ｉ’−Ｂ：
【化１３０】
0005382799.tif 000191
（式中、
環Ａは、５個までのＲ１置換基で場合により置換されているフェニル環またはヘテロアリール環と場合により縮合している４員から７員の複素環であり；
式中、前記環Ａは、窒素環原子に加えて、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される２個までのさらなる環ヘテロ原子を有し；および
式中、環Ａは、オキソ基に加えて、５個までのＲ１置換基で場合により置換されている）である請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ａが、
【化１３１】
0005382799.tif 000192
（式中、
ＷＣは、−Ｃ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）、または＝ＣＲ１−であり；
ｒは、０から２であり；
ＷＤは、Ｎまたは＝Ｃ−であり；
ＷＥは、−Ｃ（Ｒ１）２、＝Ｃ（Ｒ１）−、＝Ｎ−、または−Ｎ（Ｒ１）−であり；
ＷＦは非存在であるか、または−Ｃ（Ｒ１）２、＝Ｃ（Ｒ１）−、＝Ｎ−、または−Ｎ（Ｒ１）−から選択され；但し、ＷＥおよびＷＦの両方は、同時に＝Ｎ−または−Ｎ（Ｒ１）−であることはなく；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；および
環Ｂ１は、５個までのＲ１置換基で場合により置換されているフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり；および
【化１３１Ａ】
0005382799.tif 000193
は、単結合または２重結合である）から選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
環Ａが、
【化１３３】
0005382799.tif 000194
（式中、前記の環は、４個までのＲ１置換基で場合により置換されている）から選択される請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
表１または表１Ａ
表１：
【表１−１】
0005382799.tif 000195
【表１−２】
0005382799.tif 000196
【表１−３】
0005382799.tif 000197
【表１−４】
0005382799.tif 000198
【表１−５】
0005382799.tif 000199
【表１−６】
0005382799.tif 000200
【表１−７】
0005382799.tif 000201
【表１−８】
0005382799.tif 000202
【表１−９】
0005382799.tif 000203
【表１−１０】
0005382799.tif 000204
【表１−１１】
0005382799.tif 000205
【表１−１２】
0005382799.tif 000206
【表１−１３】
0005382799.tif 000207
【表１−１４】
0005382799.tif 000208
【表１−１５】
0005382799.tif 000209
【表１−１６】
0005382799.tif 000210
【表１−１７】
0005382799.tif 000211
【表１−１８】
0005382799.tif 000212
【表１−１９】
0005382799.tif 000213
【表１−２０】
0005382799.tif 000214
【表１−２１】
0005382799.tif 000215
【表１−２２】
0005382799.tif 000216
【表１−２３】
0005382799.tif 000217
【表１−２４】
0005382799.tif 000218
表１Ａ：
【表１Ａ−１】
0005382799.tif 000219
【表１Ａ−２】
0005382799.tif 000220
【表１Ａ−３】
0005382799.tif 000221
【表１Ａ−４】
0005382799.tif 000222
【表１Ａ−５】
0005382799.tif 000223
【表１Ａ−６】
0005382799.tif 000224
【表１Ａ−７】
0005382799.tif 000225
【表１Ａ−８】
0005382799.tif 000226
【表１Ａ−９】
0005382799.tif 000227
【表１Ａ−１０】
0005382799.tif 000228
【表１Ａ−１１】
0005382799.tif 000229
【表１Ａ−１２】
0005382799.tif 000230
【表１Ａ−１３】
0005382799.tif 000231
【表１Ａ−１４】
0005382799.tif 000232
【表１Ａ−１５】
0005382799.tif 000233
【表１Ａ−１６】
0005382799.tif 000234
から選択されるいずれか１つの化合物。
【請求項１９】
請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物、および医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項２０】
さらなる治療剤をさらに含む請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物または前記化合物を含む医薬的に許容される組成物を含む、被験者での以下の１つ以上の状態または疾患を治療、予防、改善、制御またはそのリスクを軽減するための組成物：頭痛；偏頭痛；群発性頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経原性炎症および炎症性疼痛；神経因性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インスリン非依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気管支過敏症、喘息；ショック；敗血症；オピエート離脱症候群；モルヒネ耐性；男性および女性の顔面紅潮；アレルギー性皮膚炎；脳炎；脳損傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚病；神経性皮膚発赤、バラ色皮膚および紅斑；耳鳴り；炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、または膀胱炎。
【請求項２２】
前記組成物は、偏頭痛および群発性頭痛を含む頭痛の緊急または予防治療における使用のためのものである、請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
さらなる薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２１または請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
前記さらなる薬剤が、抗炎症剤、鎮痛剤、または抗偏頭痛薬から選択される請求項２３記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（本発明の技術分野）
本発明は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニスト、その医薬組成物、およびＣＧＲＰ受容体介在疾患および状態の治療のためのそれらを用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（本発明の背景）
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的交互プロセッシングにより生成され、中枢および末梢神経系中に広く分布している天然に存在する３７アミノ酸ペプチドである。ＣＧＲＰは、主として感覚求心性および中枢性ニューロンに局在化しており、血管拡張を含めた幾つかの生物学的作用を媒介する。ＣＧＲＰは、ラットおよびヒトにおいて、それぞれ１個および３個のアミノ酸だけが異なるα−およびβ−型で発現する。ＣＧＲＰ−αおよびＣＧＲＰ−βは、類似の生物学的特性を発揮する。細胞から遊離すると、ＣＧＲＰは、アデニリルシクラーゼの活性化に主にカップリングする特異的細胞表面受容体に結合することによりその生体応答を開始する。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心血管、内皮および平滑筋起源のものを含めた幾つかの組織および細胞において同定されており、薬理学的に評価されている。
【０００３】
ＣＧＲＰは、偏頭痛や群発性頭痛などの脳血管障害の病理に関与している強力な血管拡張剤である。臨床研究で、頸静脈中のＣＧＲＰレベルが偏頭痛発作中で高いことが判明している（非特許文献１）。ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化し、血管拡張を高め、これが偏頭痛発作中の頭部疼痛の主因であると考えられている（非特許文献２）。脳硬膜の主動脈である中硬膜動脈は、ＧＣＲＰをはじめとする幾つかの神経ペプチドを含む三叉神経節からの感覚線維により神経支配される。ネコにおいて三叉神経節を刺激すると、ＣＧＲＰレベルが高まり、ヒトでは三叉神経系を活性化すると顔面紅潮が生じ、外頸静脈中のＣＧＲＰレベルが高まった（Ｇｏａｄｓｂｙら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３：１９３−１９６）。ラットにおいて硬膜を電気刺激すると、中硬膜動脈の直径が大きくなり、この影響はペプチドＣＧＲＰアンタゴニストであるＣＧＲＰ（８−３７）の前投与により阻止された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら、Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ，１９９７，１７：５２５−５３１）。ラットにおいて三叉神経節を刺激すると顔血流量が多くなり、これはＣＧＲＰ（８−３７）により阻害された（Ｅｓｃｏｔｔら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９５，６６９：９３−９９）。キヌザルにおいて三叉神経節を電気的に刺激すると顔血流量が増加し、これは非ペプチドＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳにより阻止された（Ｄｏｏｄｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９：４２０−４２３）。したがって、ＣＧＲＰの血管に対する影響は、ＣＧＲＰアンタゴニストにより減衰、防止または後退させることが可能である。最近報告された臨床試験では、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳが、偏頭痛の急性発作の治療に有効であると報告された（Ｏｌｓｅｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００４，３５０：１１０４−１１１０）。
【０００４】
ラット中硬膜動脈のＣＧＲＰ媒介血管拡張が、三叉神経尾状核のニューロンを感作することが判明した（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら、Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、偏頭痛中の硬膜血管の拡張は、三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外疼痛や顔面異痛を含む偏頭痛の関連症状の幾つかは、三叉神経ニューロンの感作の結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２０００，４７：６１４−６２４）。ＣＧＲＰアンタゴニストは、ニューロン感作の影響を減衰、防止または後退させるのに有用であり得る。
【０００５】
本発明の化合物のＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力により、該化合物はヒトおよび動物、特にヒトにおけるＣＧＲＰが関与する障害に対する有用な薬剤となる。前記障害には、偏頭痛および群発性頭痛（Ｄｏｏｄｓら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９）：１２６１−１２６８；、Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ，１９９４，１４：３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４：１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７：２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６：１６３−１７５）；神経原性炎症および炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４：７３９−７６８、Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．，１９９２，１４６：５３７−５３８、Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４）：３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ，２００２，２２：１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５：３０−３６）、インスリン非依存型糖尿病（Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．１９９０，３９：２６０−２６５）；血管障害、炎症（Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９：２６５）、関節炎、気管支過敏症、喘息（Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７：３９７−４０４、Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７：Ｈ２４８３−Ｈ２４９０、Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７：５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８）：１７９４−１７９８）；オピエート離脱症候群（Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４）：３５７−３５８）、モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７）：２３４２−２３５１）、男性および女性の顔面紅潮（Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２：４９、Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６：１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬、脳炎、脳損傷、虚血、卒中、癲癇、および神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，６：１５−３４）；皮膚病（ＧｅｐｐｅｔｔｉおよびＨｏｌｚｅｒ編、Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．）、神経性皮膚発赤、バラ色皮膚および紅斑；耳鳴（Ｈｅｒｚｏｇら，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３）：２２５）；炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）：４１４−４２２）ならびに膀胱炎が含まれる。偏頭痛や群発性頭痛を含む頭痛の緊��のまたは予防的治療が特に重要である。
【０００６】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体に対するリガンド、特にＣＧＲＰ受容体に対するアンタゴニストとして有用な化合物、その医薬組成物、およびそれらによる使用に関する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｇｏａｄｓｂｙら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８：１８３−１８７
【非特許文献２】Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９９７，３−９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化１】
0005382799.tif 000002
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１０】
これらの化合物は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとして有用であり、そのためにＣＧＲＰ介在の症状を治療する。本発明は、また、その医薬組成物およびそれによる使用を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化１１３】
0005382799.tif 000003
［式中、
Ｘは、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
Ｚ１は、結合またはＮＲ７、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、もしくはＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７であり、ここでＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４脂肪族またはＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４脂肪族であり；
Ｚ２は、結合、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、またはＣ（Ｏ）であり；
環Ａは、フェニルまたは４員から７員の複素環もしくはヘテロアリール環、または１０員から１４員の２環式ヘテロアリール環もしくは複素環であり、ここで前記複素環またはヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し；式中、環Ａは、５個までのＲ１置換基で場合により置換されており；
式中、Ｚ２は結合であり、Ｚ１は結合、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、またはＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７であり；または、
式中、Ｚ１、Ｚ２、およびＲ６は非存在であり、環Ａは芳香族ではなく、環Ａは環Ｂと一緒にスピロ環系を形成し；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり；
ｍは、１から３であり；
ｎは、１から３であり；但し、ｍ＋ｎ≦４であり；
ＲＹは、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−または環状脂肪族−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−であり；ここで、ＲＹは５個までのＲ２置換基で場合により置換されており；
ＲＸは、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−であり、ここで、ＲＸは、５個までのＲ３置換基で場合により置換されており；
または２つのＲＸは、それらが結合している炭素原子と一緒になって３員から９員の単環式、９員から１４員の２環式、または１２員から１４員の３環式のアリール、ヘテロアリールまたは複素環の環系を形成し、ここで各ヘテロアリール環または複素環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；ここで２つのＲＸにより形成される前記環系は、５個までのＲ４置換基で場合により置換されており；
ＲＺは、非存在、水素、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｏ−（ハロ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、ハロゲン、アリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族であり；
【化１１４】
0005382799.tif 000004
は、単結合または２重結合であり；但し、それが２重結合の場合は、ＲＺおよびＲＷの１つは存在せず；
各ＲＷは、独立して非存在、水素、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、−Ｏ−（ハロ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、Ｃ３−Ｃ７環状脂肪族であり；または、
２つのＲＷは、一緒になって場合により置換されたＣ３−Ｃ７環状脂肪族または複素環を形成し、ここで前記複素環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；ここで２つのＲＷで形成される前記の環は、５個までのＲ５置換基で場合により置換されており；
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のそれぞれは、独立してＱ−ＲＭであり；
式中、Ｑは結合であるか、またはＱの２つまでの非隣接したメチレン単位が、場合により、独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲにより置換されているＣ１−Ｃ６脂肪族鎖であり；
式中、ＲＭのそれぞれは、独立してＲ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択され；
式中、Ｒのそれぞれは、水素または場合により０から５個のＲＫのそれぞれにより置換されたＣ１−６脂肪族基であり；ＲＫのそれぞれは、−ＲＶ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＶ、−ＳＲＶ、−Ｎ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＣＯＲＶ、−ＮＲＶＣＯＮ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＣＯ２ＲＶ、−ＣＯＲＶ、−ＣＯ２ＲＶ、−ＯＣＯＲＶ、−ＣＯＮ（ＲＶ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＶ）２、−ＳＯＲＶ、−ＳＯ２ＲＶ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＳＯ２ＲＶ、−ＮＲＶＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＣＯＣＯＲＶ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＶ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＶ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＶ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＶ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＶ、−ＰＯ（ＲＶ）２、または−ＯＰＯ（ＲＶ）２から独立して選択され、ここで、ＲＶは水素または非置換のＣ１−６脂肪族であり；および
式中、Ｒ’のそれぞれは、水素、０から５個のＲＭ１のそれぞれにより場合により置換されたＣ１−６脂肪族基であり；ＲＭ１のそれぞれは、−ＲＴ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＯＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＳＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＳＯ２ＲＴ、−ＮＲＴＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、−ＣＯＣＯＲＴ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＴ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＴ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＴ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＴ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＴ、−ＰＯ（ＲＴ）２、または−ＯＰＯ（ＲＴ）２から独立して選択され、ここで、ＲＴは水素または非置換のＣ１−６脂肪族であり；またはＲ’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を有する、３員から８員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０から５個のヘテロ原子を有する、８員から１２員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の２環式環系であり、ここで前記の単環式環または２環式環は、０から５個のＲＵのそれぞれにより場合により置換されており；およびＲＵのそれぞれは、０から３個の−ＲＱ１のそれぞれにより場合により置換されている、３員から８員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環から独立して選択され、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を有し、またはＲＵは、−ＲＱ、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲＱ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＣＯＲＱ、−ＮＲＱＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＣＯ２ＲＱ、−ＣＯＲＱ、−ＣＯ２ＲＱ、−ＯＣＯＲＱ、−ＣＯＮ（ＲＱ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＳＯＲＱ、−ＳＯ２ＲＱ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＳＯ２ＲＱ、−ＮＲＱＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、−ＣＯＣＯＲＱ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＱ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＱ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＱ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＱ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＱ、−ＰＯ（ＲＱ）２、または−ＯＰＯ（ＲＱ）２であり、ここで、ＲＱとＲＱ１は水素または非置換のＣ１−６脂肪族であり；またはＲとＲ’、Ｒの２つのそれぞれ、またはＲ’の２つのそれぞれは、それらが結合している原子（複数を含む）と一緒になって３員から１２員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環または２環式環（これらは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０から４個のヘテロ原子を有する）を形成し、ここで前記の単環式環または２環式環は、０から５個のＲＴ１のそれぞれにより場合により置換されており；およびＲＴ１のそれぞれは、−ＲＳ、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲＳ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＳ、−ＳＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＣＯＲＳ、−ＮＲＳＣＯＮ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＣＯ２ＲＳ、−ＣＯＲＳ、−ＣＯ２ＲＳ、−ＯＣＯＲＳ、−ＣＯＮ（ＲＳ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＳ）２、−ＳＯＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＳＯ２ＲＳ、−ＮＲＳＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２、−ＣＯＣＯＲＳ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＳ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＰＯ（ＲＳ）２、または−ＯＰＯ（ＲＳ）２であり、ここで、ＲＳは水素または非置換のＣ１−６脂肪族である］の化合物。
（項目２）
Ｚ２が結合であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１が結合である項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｚ２が結合であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＮＲ７、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、またはＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７である項目１にに記載の化合物。
（項目４）
Ｚ２−Ｒ６が水素以外であり、Ｚ１が結合である項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｚ２−Ｒ６が水素以外であり、Ｚ１がＮＲ７、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、またはＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７である項目１に記載の化合物。
（項目６）
【化１１５】
0005382799.tif 000005
が、単結合である項目１に記載の化合物。
（項目７）
【化１１６】
0005382799.tif 000006
が、単結合であり、ＲＷの両方ともが水素である項目１に記載の化合物。
（項目８）
ＲＺが存在する場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである項目１から７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
ＲＺが存在する場合、フッ素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＭｅまたはＯＥｔである項目８に記載の化合物。
（項目１０）
少なくとも１つのＲＷが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである項目１から６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
少なくとも１つのＲＷが、フッ素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＭｅまたはＯＥｔである項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
一方のＲＷが水素であり、他方のＲＷがＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである項目１から８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
一方のＲＷが水素であり、他方のＲＷがフッ素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＭｅまたはＯＥｔである項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
ＲＹが、１つ以上のハロ、ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−で場合により置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族である項目１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
ＲＹが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、２−メトキシ−エチル、３−エトキシプロピル、１−（メトキシカルボニル）−３−メチル−ブチル、１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル、アリル、アセテニル、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−メチル−２−メトキシ−エチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−プロピル、または２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルである項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
ＲＹが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、３−メチル−ブチルまたは２−メチル−プロピルである項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
ＲＹが、Ｃ３−Ｃ８環状脂肪族またはＣ３−Ｃ８環状脂肪族置換Ｃ１−Ｃ６脂肪族−である項目１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
ＲＹが、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−である項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
ＲＹが、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル−、シクロプロピルメチル−、またはシクロヘキシルエチル−である項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
ＲＹが、ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−、テトラヒドロフラニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、またはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ピロリジニル−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−である項目１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
ＲＹが、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル−、ピリジン−３−イル−メチル−、ピリジン−４−イル−エチル−、ピリジン−２−イル−エチル−、ピリジン−４−イル−メチル−、１Ｈ−インダゾール−５−イル、または２−（Ｎ−メチル）−ピロリジン−２−イル−エチル−である項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
ＲＹが、ハロゲンまたはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環から独立して選択される５個までのＲ２置換基で場合により置換された、フェニルまたは（フェニル）置換Ｃ１−Ｃ６脂肪族−である項目１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
ＲＹが、フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、ベンジル、４−フルオロフェニルメチル−、４−モルホリノフェニル−、２−ピペリジニルフェニル−またはフェニルエチル−である項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸがＣ１−Ｃ６脂肪族、フェニル、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６環状脂肪族または４員から７員の複素環から独立して選択される５個までのＲ３置換基で場合により置換されている、アリール環またはヘテロアリール環であり、ここで前記の複素環は３個までのＲＵ置換基で場合により置換されており、ここで前記のヘテロアリールまたは複素環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有する項目１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸがハロゲンまたは４員から７員の複素環から独立して選択される２個までのＲ３置換基を有する、フェニルまたはピリジルであり、ここで前記の複素環は、２個までのＲＵ置換基で場合により置換されており、ここで前記の複素環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有する項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸが２位で４員から７員の複素環および３位でハロゲンにより置換されたフェニルである項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸがフェニル、またはピペラジン、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１イル、４−プロピル−ピペラジン−１イル、４−ブチル−ピペラジン−１イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１イル、４−ｔ−ブチルピペラジン−１イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−Ｈ−ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン、ピリジル（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル、または１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イルで置換されたフェニルである項目２４に記載の化合物。
（項目２８）
一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸがピリジル、またはピペラジン、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１イル、４−プロピル−ピペラジン−１イル、４−ブチル−ピペラジン−１イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１イル、４−ｔ−ブチルピペラジン−１イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−Ｈ−ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン、ピリジル（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル、または１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イルで置換されたピリジルである項目２４に記載の化合物。
（項目２９）
一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸがＣ１−Ｃ６脂肪族、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、アリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、アラルキルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）アミノ−、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６脂肪族から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている、フェニルまたはヘテロアリールである項目１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸがＣ３−Ｃ７環状脂肪族または５個までのＲ３置換基で場合により置換され、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有するヘテロ環状脂肪族環であり、ここで前記の環は、１つ以上のフェニルまたはヘテロアリール環と場合により縮合している項目１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
前記Ｒｘがシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、９Ｈ−フルオレン−９−イルまたはピペリジニルから選択される項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
２つのＲＸが、それらが結合している炭素原子と一緒になって３員から９員の単環式の、９員から１４員の２環式の、または１２員から１４員の３環式のアリール、ヘテロアリールまたは複素環式の環系を形成し、ここで各ヘテロアリールまたは複素環はＯ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；ここで２つのＲＸで形成される前記環系は、場合により５個までのＲ４置換基で置換されている項目１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３３）
前記環系が、９Ｈ−フルオレン−９−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、または１−ベンジル−ピペリジン−４−イルから選択される項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
前記化合物が、式Ｉ−Ａ：
【化１１７】
0005382799.tif 000007
（式中、
環Ａは、炭素原子ＣＡを介して前記ピペリジン環を有するスピロ環系を形成する４員から７員の複素環であり、式中、環Ａは５個までのＲ１置換基で場合により置換されているフェニル環またはヘテロアリール環と場合により縮合しており；
式中、前記環Ａは、窒素環原子に加えて、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される２個までのさらなる環ヘテロ原子を有し；および
式中、環Ａは、オキソ基に加えて、５個までのＲ１置換基で場合により置換されている）である項目１に記載の化合物。
（項目３５）
【化１１８】
0005382799.tif 000008
が単結合であり、ＲＺが存在する場合は、水素である項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
【化１１９】
0005382799.tif 000009
が単結合であり、ＲＺがＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである項目３４に記載の化合物。
（項目３７）
ＲＺが存在する場合、フッ素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＭｅまたはＯＥｔである項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
少なくとも１つのＲＷが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである項目３４から３７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３９）
少なくとも１つのＲＷが、フッ素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＭｅまたはＯＥｔである項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
【化１２０】
0005382799.tif 000010
が単結合であり、一方のＲＷが水素であり、他方のＲＷがＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである項目３７に記載の化合物。
（項目４１）
一方のＲＷが水素であり、他方のＲＷがフッ素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＭｅまたはＯＥｔである項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
【化１２１】
0005382799.tif 000011
が単結合であり、各ＲＷが水素である項目３７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４３）
ＲＹが、１つ以上のハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−で場合により置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族である項目３４から４２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４４）
ＲＹが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、２−メトキシ−エチル、３−エトキシプロピル、１−（メトキシカルボニル）−３−メチル−ブチル、１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル、アリル、アセテニル、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−メチル−２−メトキシ−エチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−プロピル、または２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルである項目４３記載の化合物。
（項目４５）
ＲＹが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、３−メチル−ブチルまたは２−メチル−プロピルである項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
ＲＹが、Ｃ３−Ｃ８環状脂肪族またはＣ３−Ｃ８環状脂肪族置換Ｃ１−Ｃ６脂肪族−である項目３４から４２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４７）
ＲＹが、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−である項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
ＲＹが、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル−、シクロプロピルメチル−またはシクロヘキシルエチル−である項目４７に記載の化合物。
（項目４９）
ＲＹが、ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、テトラヒドロフラニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、またはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ピロリジニル−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−である項目３４から４２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５０）
ＲＹが、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル−、ピリジン−３−イル−メチル−、ピリジン−４−イル−エチル−、ピリジン−２−イル−エチル−、ピリジン−４−イル−メチル−、１Ｈ−インダゾール−５−イル、または２−（Ｎ−メチル）−ピロリジン−２−イル−エチル−である項目４９に記載の化合物。
（項目５１）
ＲＹが、ハロゲンまたはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５員から６員の複素環から独立して選択される５個までのＲ２置換基で場合により置換された、フェニルまたは（フェニル）置換Ｃ１−Ｃ６脂肪族である項目３４から４２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５２）
ＲＹが、フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、ベンジル、４−フルオロフェニルメチル−、４−モルホリノフェニル、２−ピペリジニルフェニル−またはフェニルエチル−である項目５１に記載の化合物。
（項目５３）
【化１２２】
0005382799.tif 000012
が単結合であり、一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸがＣ１−Ｃ６脂肪族、フェニル、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６環状脂肪族または４員から７員の複素環から独立して選択される５個までのＲ３置換基で場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで前記複素環が３個までのＲＵ置換基で場合により置換されており、前記ヘテロアリール環または複素環がＮ、Ｏ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有する項目４３から５２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５４）
一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸがハロゲンまたは２個までのＲＵ置換基を有する４員から７員の複素環から独立して選択される２個までのＲ５置換基を有する、フェニルまたはピリジルであり、ここで前記の複素環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有する項目５３に記載の化合物。
（項目５５）
一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸが２位で４員から７員の複素環および３位でハロゲンにより置換されたフェニルである項目５４に記載の化合物。
（項目５６）
一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸがフェニル、またはピペラジン、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１イル、４−プロピル−ピペラジン−１イル、４−ブチル−ピペラジン−１イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１イル、４−ｔ−ブチルピペラジン−１イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−Ｈ−ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン、ピリジル（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル、または１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イルで置換されたフェニルである項目５４に記載の化合物。
（項目５７）
一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸがピリジル、またはピペラジン、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１イル、４−プロピル−ピペラジン−１イル、４−ブチル−ピペラジン−１イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１イル、４−ｔ−ブチルピペラジン−１イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−Ｈ−ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン、ピリジル（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イルで置換されたピリジルである項目５４に記載の化合物。
（項目５８）
一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸがＣ１−Ｃ６脂肪族、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、アリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、アラルキルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）アミノ−、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６脂肪族から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている、フェニルまたはヘテロアリールである項目３４から５２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５９）
少なくとも１つのＲＸが水素であり、他方のＲＸがＣ３−Ｃ７環状脂肪族または５個までのＲ３置換基で場合により置換され、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有するヘテロ環状脂肪族環であり、ここで前記の環は、１つ以上のフェニルまたはヘテロアリール環と場合により縮合している項目３４から５２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６０）
前記Ｒｘがシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、９Ｈ−フルオレン−９−イルまたはピペリジニルから選択される項目５９に記載の化合物。
（項目６１）
【化１２３】
0005382799.tif 000013
が単結合であり、２つのＲＸが、それらが結合している炭素原子と一緒になって３員から９員の単環式の、９員から１４員の２環式の、または１２員から１４員の３環式のアリール、ヘテロアリールまたは複素環式の環系を形成し、ここで各ヘテロアリールまたは複素環はＯ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；２つのＲＸで形成される前記環系は、場合により５個までのＲ４置換基で置換されている項目３４から５２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６２）
前記環系が、９Ｈ−フルオレン−９−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、または１−ベンジル−ピペリジン−４−イルから選択される項目６１に記載の化合物。
（項目６３）
環Ａが、
【化１２４】
0005382799.tif 000014
【化１２５】
0005382799.tif 000015
（式中、
ｐは、０から２であり；
ｑは、０から２であり；但し、ｐ＋ｑ≦２であり；
ＷＡおよびＷＢの各々は、ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１）２、または＝ＣＲ１（ｐまたはｑが２であるとき）から独立して選択され；
ＷＥは、−Ｃ（Ｒ１）２、＝Ｃ（Ｒ１）−、＝Ｎ−、または−Ｎ（Ｒ１）−であり；
ＷＦは非存在であるか、または−Ｃ（Ｒ１）２、＝Ｃ（Ｒ１）−、＝Ｎ−、または−Ｎ（Ｒ１）−から選択され；但し、ＷＥおよびＷＦの両方は、同時に＝Ｎ−または−Ｎ（Ｒ１）−ではなく；
環Ｂ１は、５個までのＲ１置換基で場合により置換されているフェニルまたは５員から６員のヘテロアリール環であり；および
Ｒ１は、項目３４で定義した通りである）から選択される項目３４から６２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６４）
環Ａが、式Ａ−ｉを有する項目６３に記載の化合物。
（項目６５）
環Ａが、式Ａ−ｉｉを有する項目６３に記載の化合物。
（項目６６）
環Ａが、式Ａ−ｉｉｉを有する項目６３に記載の化合物。
（項目６７）
環Ａが、式Ａ−ｉｖを有する項目６３に記載の化合物。
（項目６８）
ＷＥとＷＦの両方が、＝Ｃ（Ｒ１）である項目６４または６６に記載の化合物。
（項目６９）
ＷＥが、＝Ｃ（Ｒ１）−であり、ＷＦが、＝Ｎ−である項目６４または６６に記載の化合物。
（項目７０）
ｐが０であり、ｑが０である項目６３から６９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７１）
ｐが１であり、ｑが０である項目６３から６９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７２）
ｐが０であり、ｑが２である項目６３から６９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７３）
ＷＡがＮＲ１である項目６３から７２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７４）
ＷＡがＯである項目６３から７２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７５）
ＷＡがＣ（Ｒ１）２である項目６３から７２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７６）
ＷＡがＣ（Ｒ１）２であり、Ｒ１が水素である項目６３から７２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７７）
ＷＢがＮＲ１である項目６３から７２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７８）
ＷＢがＯである項目６３から７２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７９）
ＷＢがＣ（Ｒ１）２である項目６３から７２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８０）
ＷＢがＣ（Ｒ１）２であり、Ｒ１が水素である項目６３から７２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８１）
ｐが２であり、ＷＡがＣ（Ｒ１）２−Ｃ（Ｒ１）２または−ＣＲ１＝ＣＲ１−である項目６３から７２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８２）
ｑが２であり、ＷＢがＣ（Ｒ１）２−Ｃ（Ｒ１）２または−ＣＲ１＝ＣＲ１−である項目６３から７２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８３）
環Ａが、
【化１２６】
0005382799.tif 000016
（式中、前記の環は、４個までのＲ１置換基で場合により置換されている）から選択される項目６３に記載の化合物。
（項目８４）
環Ａが、
【化１２７】
0005382799.tif 000017
（式中、前記の環は、４個までのＲ１置換基で場合により置換されている）から選択される項目６３に記載の化合物。
（項目８５）
環Ａが、
【化１２８】
0005382799.tif 000018
（式中、前記の環は、４個までのＲ１置換基で場合により置換されている）から選択される項目６３に記載の化合物。
（項目８６）
環Ａが、
【化１２９】
0005382799.tif 000019
（式中、前記の環は、４個までのＲ１置換基で場合により置換されている）から選択される項目６３に記載の化合物。
（項目８７）
前記化合物が、式Ｉ−Ｂ：
【化１３０】
0005382799.tif 000020
（式中、
環Ａは、５個までのＲ１置換基で場合により置換されているフェニル環またはヘテロアリール環と場合により縮合している４員から７員の複素環であり；
式中、前記環Ａは、窒素環原子に加えて、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される２個までのさらなる環ヘテロ原子を有し；および
式中、環Ａは、オキソ基に加えて、５個までのＲ１置換基で場合により置換されている）である項目１に記載の化合物。
（項目８８）
ＲＹが、１つ以上のハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−で場合により置換されているＣ１−Ｃ６脂肪族である項目８７に記載の化合物。
（項目８９）
ＲＹが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、２−メトキシ−エチル、３−エトキシプロピル、１−（メトキシカルボニル）−３−メチル−ブチル、１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル、アリル、アセテニル、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−メチル−２−メトキシ−エチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−プロピル、または２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルである項目８８に記載の化合物。
（項目９０）
ＲＹが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、３−メチル−ブチルまたは２−メチル−プロピルである項目８９に記載の化合物。
（項目９１）
ＲＹが、Ｃ３−Ｃ８環状脂肪族またはＣ３−Ｃ８環状脂肪族置換Ｃ１−Ｃ６脂肪族−である項目８７に記載の化合物。
（項目９２）
ＲＹが、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−である項目８７に記載の化合物。
（項目９３）
ＲＹが、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル−、シクロプロピルメチル−、またはシクロヘキシルエチル−である項目９２に記載の化合物。
（項目９４）
ＲＹが、ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、テトラヒドロフラニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、またはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ピロリジニル−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−である項目８７に記載の化合物。
（項目９５）
ＲＹが、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル−、ピリジン−３−イル−メチル−、ピリジン−４−イル−エチル−、ピリジン−２−イル−エチル−、ピリジン−４−イル−メチル−、１Ｈ−インダゾール−５−イル、または２−（Ｎ−メチル）−ピロリジン−２−イル−エチル−である項目９４に記載の化合物。
（項目９６）
ＲＹが、ハロゲンまたはＮ、Ｏ、またはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環から独立して選択される５個までのＲ２置換基で場合により置換された、フェニルまたは（フェニル）置換Ｃ１−Ｃ６脂肪族である項目８７に記載の化合物。
（項目９７）
ＲＹが、フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、ベンジル、４−フルオロフェニルメチル−、４−モルホリノフェニル−、２−ピペリジニルフェニル−またはフェニルエチル−である項目９６に記載の化合物。
（項目９８）
ＲＸが、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、フェニル、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６環状脂肪族または４員から７員の複素環から独立して選択される５個までのＲ３置換基で場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで該複素環は、３個までのＲＵ置換基で場合により置換され、該ヘテロアリール環または複素環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有する項目８７から９７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９９）
ＲＸが、ハロゲンまたは４員から７員の複素環から独立して選択される２個までのＲ３置換基を有する、フェニルまたはピリジルであり、ここで前記の複素環は、２個までのＲＵ置換基で場合により置換されており、前記の複素環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有する項目９８に記載の化合物。
（項目１００）
ＲＸが、２位で４員から７員の複素環および３位でハロゲンにより置換されたフェニルである項目９９に記載の化合物。
（項目１０１）
ＲＸが、ピリジル、フェニル、またはピペラジン、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１イル、４−プロピル−ピペラジン−１イル、４−ブチル−ピペラジン−１イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１イル、４−ｔ−ブチルピペラジン−１イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−Ｈ−ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン、ピリジル（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル、または１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イルで置換されたフェニルである項目９９に記載の化合物。
（項目１０２）
ＲＸが、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、シアノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、アリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、アラルキルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）アミノ−、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６脂肪族から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換された、フェニルまたはヘテロアリールである項目８７から９７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０３）
ＲＸが、Ｃ３−Ｃ７環状脂肪族環または５個までのＲ３置換基で場合により置換され、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有するヘテロ環状脂肪族環であり、ここで前記の環は、１つ以上のフェニルまたはヘテロアリール環と場合により縮合している項目８７から９７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０４）
前記ＲＸが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、９Ｈ−フルオレン−９−イルまたはピペリジニルから選択される項目１０３に記載の化合物。
（項目１０５）
環Ａが、
【化１３１】
0005382799.tif 000021
（式中、
ＷＣは、−Ｃ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）、または＝ＣＲ１−であり；
ｒは、０から２であり；
ＷＤは、Ｎまたは＝Ｃ−であり；
ＷＥは、−Ｃ（Ｒ１）２、＝Ｃ（Ｒ１）−、＝Ｎ−、または−Ｎ（Ｒ１）−であり；
ＷＦは非存在であるか、または−Ｃ（Ｒ１）２、＝Ｃ（Ｒ１）−、＝Ｎ−、または−Ｎ（Ｒ１）−から選択され；但し、ＷＥおよびＷＦの両方は、同時に＝Ｎ−または−Ｎ（Ｒ１）−であることはなく；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；および
環Ｂ１は、５個までのＲ１置換基で場合により置換されているフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり；および
【化１３１Ａ】
0005382799.tif 000022
は、単結合または２重結合である）から選択される項目８７に記載の化合物。
（項目１０６）
ＷＣが−Ｃ（Ｒ１）２である項目１０５に記載の化合物。
（項目１０７）
ＷＣが＝ＣＲ１−である項目１０５に記載の化合物。
（項目１０８）
ＷＣがＣ（Ｏ）である項目１０５に記載の化合物。
（項目１０９）
ｒが０である項目１０５から１０８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１０）
ｒが１である項目１０５から１０８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１１）
ｒが２である項目１０５から１０８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１２）
ＷＤがＮである項目１０５から１１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１３）
ＷＤが＝Ｃ−である項目１０５から１１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１４）
ＹがＣ（Ｏ）である項目１０５から１１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１５）
ＹがＳ（Ｏ）である項目１０５から１１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１６）
ＹがＳ（Ｏ）２である項目１０５から１１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１７）
環Ａが、
【化１３２】
0005382799.tif 000023
（式中、前記の環は、４個までのＲ１置換基で場合により置換されている）から選択される項目１０５に記載の化合物。
（項目１１８）
環Ａが、
【化１３３】
0005382799.tif 000024
（式中、前記の環は、４個までのＲ１置換基で場合により置換されている）から選択される項目１０５に記載の化合物。
（項目１１９）
環Ａが、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６脂肪族−オキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロ脂肪族、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、場合により置換されたＣ３−Ｃ７環状脂肪族、またはフェニル、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルから選択される場合により置換された環から選択される５個までの置換基で場合により置換されている項目１０５に記載の化合物。
（項目１２０）
Ｒ１において、Ｑが結合である項目１０５から１１９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２１）
Ｒ１において、Ｑ−ＲＭがＱ−Ｒ’である項目１０５から１１９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２２）
Ｑが存在し、Ｒが水素である項目１０５から１１９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２３）
Ｑが存在し、ＲがＣ１−Ｃ６脂肪族である項目１０５から１１９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２４）
Ｒがメチル、エチル、プロピル、またはブチルである項目１２３に記載の化合物。
（項目１２５）
Ｒ’が水素である項目１２１に記載の化合物。
（項目１２６）
Ｒ’が、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、またはＯＣＨＦ２から選択される３個までの置換基で場合により置換されたＣ１−Ｃ８脂肪族基であり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８脂肪族の２つまでのメチレン単位が、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で場合により置換されている項目１２１に記載の化合物。
（項目１２７）
Ｒ’が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を有する３員から８員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環であり、ここでＲ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基で場合により置換されており、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で場合により置換されている項目１２１に記載の化合物。
（項目１２８）
Ｒ’が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０から５個のヘテロ原子を有する８員から１２員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の２環式環系であり、ここでＲ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基で場合により置換されており、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で場合により置換されている項目１２１に記載の化合物。
（項目１２９）
Ｒ’の２つのそれぞれは、それらが結合している原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０から４個のヘテロ原子を有する、場合により置換された３員から１２員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環または２環式環を形成し、ここでＲ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基で場合により置換されており、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で場合により置換されている項目１２１に記載の化合物。
（項目１３０）
表１または表１Ａから選択される化合物。
（項目１３１）
項目１から１３０のいずれか１項に記載の化合物、および医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物。
（項目１３２）
さらなる治療剤をさらに含む項目１３１記載の医薬組成物。
（項目１３３）
項目１に記載の化合物または前記化合物を含む医薬的に許容される組成物の治療有効量を、それを必要とする被験者に投与することを含む、被験者での以下の１つ以上の状態または疾患のリスクを治療、予防、改善、制御または軽減する方法：頭痛；偏頭痛；群発性頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経原性炎症および炎症性疼痛；神経因性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インスリン非依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気管支過敏症、喘息；ショック；敗血症；オピエート離脱症候群；モルヒネ耐性；男性および女性の顔面紅潮；アレルギー性皮膚炎；脳炎；脳損傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚病；神経性皮膚発赤、バラ色皮膚および紅斑；耳鳴り；炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、または膀胱炎。
（項目１３４）
前記方法が、偏頭痛および群発性頭痛を含む頭痛の緊急または予防治療に使用される項目１３３記載の方法。
（項目１３５）
さらなる薬剤をさらに含む項目１３３または項目１３４記載の方法。
（項目１３６）
前記さらなる薬剤が、抗炎症剤、鎮痛剤、または抗偏頭痛薬から選択される項目１３５記載の方法。
（項目１３７）
前記さらなる薬剤が、インターロイキン阻害剤、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン−１受容体アンタゴニス；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断薬、オピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、アルファ受容体アンタゴニスト、アルファ受容体アゴニスト、バニロイド受容体アンタゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニストもしくは増強剤、ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレータ、ニコチンアンタゴニストもしくはアゴニスト、ムスカリンアゴニストもしくはアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、３環系抗うつ剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害剤または一酸化窒素の合成阻害剤から選択される項目１３６記載の方法。
（項目１３８）
前記さらなる薬剤が、麦角アルカロイドから選択される項目１３５記載の方法。
（項目１３９）
前記さらなる薬剤が、β‐アドレナリン作動性アンタゴニスト、ＭＡＯ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、抗痙攣剤、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤またはボツリヌス毒素タイプＡから選択される項目１３５記載の方法。
（項目１４０）
前記さらなる薬剤が、カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、うっ血除去剤、鎮咳薬、利尿剤などの増強剤；消化管運動促進剤、または鎮静性もしくは非鎮静性抗ヒスタミン剤から選択される項目１３５記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
２．化合物と定義：
本発明の化合物は、上に一般的に記述されたものを含み、本明細書で開示されるクラス、サブクラス、および種でさらに例示される。本明細書で使用されるように、以下の定義が、特に明記しない限り適用される。
【００１２】
本発明のために、化学元素は、元素周期表（化学情報検索サービス機関（ＣＡＳ）版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５判）に基づいて特定される。更に、有機化学の一般則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９，および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記述されており、これらの全体の内容は、引用することにより本明細書に取り込まれる。
【００１３】
本明細書で記載されているように、本発明の化合物は、上記に一般的に図示されているような、または本発明の特定のクラス、サブクラス、もしくは種として例示される１以上の置換基で場合により置換されてもよい。「場合により置換された」という語句は、「置換された、または非置換である」と同じ意味として使用される。一般的に、用語「置換された」は、用語「場合により」の前後に関わらず、提示された構造中の１つ以上の水素ラジカルを、特定の置換基ラジカルと交換することを意味する。特に明記しない限り、場合により置換された置換基は、その基の各置換可能な位置に置換基を有することが可能であり、任意の提示された構造中の複数の位置が、特定の置換基により選択された複数の置換基により置換される場合、その置換基は各々の位置において同じであってもよいし、または異なっていてもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」は、本明細書で使用される場合、その化合物を生産、検出、好ましくはその化合物の回収、精製、および本明細書中に開示される１つ以上の目的を遂行するために使用される条件下において、実質的に変化しない化合物を指す。幾つかの実施形態において、安定な化合物、または化学的に可能な化合物とは、湿気またはそのほかの化学反応条件の非存在下、４０℃以下の温度において、少なくとも１週間は実質的に変化しない物質である。
【００１４】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用される場合、完全に飽和しているか、もしくは非飽和単位を１つ以上含んでいる直鎖（即ち非分枝鎖）もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換炭化水素鎖を指すか、または、完全に飽和しているか、もしくは非飽和単位を１つ以上含んでおり、しかし芳香族でなく（また、ここでは「炭素環」、「環状脂肪族」または「シクロアルキル」と称する）、分子の残りに結合する一点を有する単環式炭化水素もしくは２環式炭化水素を指す。特に明記しない限り、脂肪族基は１から２０個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、脂肪族基は１から１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は１から８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は１から６個の脂肪族炭素原子を含み、そしてさらに他の実施形態において、脂肪族基は１から４個の脂肪族炭素原子を含む。用語「環状脂肪族」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか、もしくは非飽和単位を１つ以上含んでおり、しかし芳香族でなく、分子中の他の分子と一点を介して結合している単環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素または２環式もしくは３環式のＣ８−Ｃ１４炭化水素を意味し、前述の２環系における任意の個々の環は３から７員環である。適切な脂肪族基は、これらに限定されないが、直鎖もしくは分枝状の、置換もしくは非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびそれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）を含む。適切な環状脂肪族基は、シクロアルキル、２環式シクロアルキル（例えば、デカリン）、架橋ビシクロアルキル（例えば、ノルボルニルまたは［２．２．２］ビシクロ−オクチルなど）、または架橋された三環系（例えば、アダマンチルなど）を含む。
【００１５】
用語「ヘテロ脂肪族」は、本明細書で使用されるように、１個以上の炭素原子が、酸素、硫黄、窒素、リン、または珪素の１個以上により独立して置換されている脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換もしくは非置換の、分枝もしくは非分枝の、環状もしくは非環状であってもよく、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環状脂肪族」または「複素環式」基を含む。
【００１６】
本明細書で使用される用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環状脂肪族」または「複素環式」は、非芳香族の単環式、２環式、または３環式系を意味し、ここで１つ以上の環原子は、独立して選択されるヘテロ原子である。幾つかの実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環状脂肪族」、または「複素環式」基は、３から１４の環員を有し、１つ以上の環員は、酸素、硫黄、窒素、またはリンより独立して選択される１つのヘテロ原子であり、その環系における各々の環は３から７の環員を含む。
【００１７】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、または窒素［任意のその酸化型、例えば、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、他；任意の塩基性窒素の４級型；複素環の置換可能窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中における）、ＮＨ（例えば、ピロリジニル中における）またはＮＲ＋（例えば、Ｎ−置換ピロリジニル中における）を含む］の１つ以上を意味する。
【００１８】
用語「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」は、場合により１つ以上のハロゲン原子で置換されている脂肪族またはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。ハロ脂肪族の例としては、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＦ２−、またはペルハロアルキル（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）が挙げられる。
【００１９】
用語「アリール」は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」におけるように、大きな部分の一部に使用される場合は、合計５から１４の環員を含む単環式、２環式、および３環式の環系を指し、その環系において少なくとも１つの環は、芳香環であり、その環系における各々の環は３から７の環員を有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用されてもよい。用語「アリール」は、また、下記で定義されるヘテロアリール環系をも指す。
【００２０】
用語「ヘテロアリール」は、単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるように、大きな部分の一部に使用される場合は、合計５から１４の環員を含む単環式、２環式、および３環式の環系を指し、その環系において少なくとも１つの環は、芳香環であり、その環系における少なくとも１つ環は、１つ以上のヘテロ原子を含み、その環系における各々の環は、３から７の環員を有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または「ヘテロ芳香族」と互換的に使用されてもよい。
【００２１】
幾つかの実施形態において、アリール基（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール基（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）は、１つ以上の置換基を有していてもよい。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上における適切な置換基は、ハロゲン；−Ｒ；−ＯＲ０；−ＳＲ０；１，２−メチレン−ジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒ０で場合により置換されたフェニル（Ｐｈ）；Ｒ０で場合により置換された−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ０で場合により置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；Ｒ０で場合により置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２；または−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０を含み、Ｒ０のそれぞれは独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６脂肪族、非置換の５から６員環へテロアリールもしくは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択され、あるいは上記の定義にかかわらず、同一または異なる置換基上の２つのＲ０は、各Ｒ０基が結合している原子（複数を含む）と一緒になって、３から８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成し、当該環は窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を有する。Ｒ０の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロＣ１−４脂肪族から選択され、前述のＲ０のＣ１−４脂肪族基の各々は置換されていない。
【００２２】
脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環は、１つ以上の置換基を含んでもよい。脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上記に列挙されたものから選択され、それ以外にも以下のものを含む：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊（ここで各Ｒ＊は、水素または場合により置換されたＣ１−６脂肪族から独立して選択される）。Ｒ＊の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロＣ１−４脂肪族から選択され、Ｒ＊の前述のＣ１−４脂肪族基の各々は、置換されていない。
【００２３】
非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２  、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２  、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２  、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋  から選択され；ここでＲ＋  は水素、場合により置換されたＣ１−６脂肪族、場合により置換されたフェニル、場合により置換された−Ｏ（Ｐｈ）、場合により置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、場合により置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；場合により置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１個から４個のヘテロ原子を有する非置換の５から６員環のへテロアリール環もしくは複素環であるか、あるいは上記の定義にかかわらず、同一または異なる置換基上の２つのＲ＋は、各Ｒ＋が結合している原子（複数を含む）と一緒になって、３から８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成し、当該環は窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を有する。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、ここでＲ＋の前述のＣ１−４脂肪族基の各々は非置換である。
【００２４】
用語「スピロ環系」は、２つ以上の環から成り、少なくとも１つの環は、共通炭素環原子を介して別の環への２つの結合点を有する部分を指す。
【００２５】
上に詳述されたように、幾つかの実施形態において、Ｒ０の２つの独立した基（もしくはＲ＋、または本明細書中に定義されるその他の何れかの類似可変基）は、各可変基が結合している原子（複数を含む）と一緒になって３から８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成し、当該環は窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を有する。Ｒ０の２つの独立した基（もしくはＲ＋、または本明細書中に定義されるその他の何れかの類似可変基）が、各可変基が結合している原子（複数を含む）と一緒になって形成される典型的な環は、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：ａ）同一原子と結合し、その原子と一緒になって環、例えばＮ（Ｒ０）２を形成し、ここでＲ０の２つの基が窒素原子と一緒になってピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、またはモルホリン−４−イル基を形成する２つのＲ０（もしくはＲ＋、または本明細書中に定義されるその他の何れかの類似可変基）の独立した基；およびｂ）異なる原子と結合し、それらの原子と一緒になって環、例えば、フェニル基が２つのＯＲ０で置換された、
【００２６】
【化２】
0005382799.tif 000025
を形成し、これらの２つのＲ０は、それらが結合している酸素原子と一緒になって縮合された６員の酸素含有環：
【００２７】
【化３】
0005382799.tif 000026
を形成する２つのＲ０（もしくはＲ＋、または本明細書中に定義されるその他の何れかの類似可変基）の独立した基。その他の様々な環構造は、２つの独立したＲ０（もしくはＲ＋、または本明細書中に定義されるその他の何れかの類似可変基）が、各可変基が結合している原子（複数を含む）と一緒になった際に、形成されることができることを認識するであろうが、上述の例は、限定を意図するものではない。
【００２８】
特に明記しない限り、本明細書中に表記される構造は、全ての構造異性体  （例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体（または立体配座異性体）；例えば、各々の不斉中心に対してＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）２重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を含むことを意味する。それ故、単一の立体化学異性体のみならず、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何学的（もしくは立体配座的）混合物も本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。さらに、特に明記しない限り、本明細書中に表記される構造は、１つ以上の同位体で標識された原子の存在のみが異なる化合物をも含む。例えば、その水素が重水素もしくは３重水素で置換された、またはその炭素が１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−で標識されたことを除き、本構造を有する化合物もまた、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析用試薬またはプローブとして有用である。
【００２９】
用語「アリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−」および類似のそのような用語は、アリール基が、Ｃ１からＣ６脂肪族リンカーによりコア分子に結合されていることを意味する。例えば、用語「アリールＣ２−アルキル−は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ基を意味するか、またはフェニルエチル基が、コア分子に結合している。
【００３０】
１つの実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【００３１】
【化４】
0005382799.tif 000027
［式中、
Ｘは、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
Ｚ１は、結合またはＮＲ７、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７であり、ここでＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４脂肪族またはＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４脂肪族であり；
Ｚ２は、結合、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、またはＣ（Ｏ）であり；
環Ａは、フェニルまたは４員から７員の複素環もしくはヘテロアリール環、または１０員から１４員の２環式ヘテロアリール環もしくは複素環であり、ここで前記複素環またはヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し；式中、環Ａは、５個までのＲ１置換基で場合により置換されており；
式中、Ｚ２は結合であり、Ｚ１は結合、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、またはＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７であり；または、
式中、Ｚ１、Ｚ２、およびＲ６は非存在であり、環Ａは非芳香族であり、環Ａは環Ｂと一緒にスピロ環系を形成し；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり；
ｍは、１から３であり；
ｎは、１−３であり；但し、ｍ＋ｎは、≦４であり；
ＲＹは、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−または環状脂肪族−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−であり；ここで、ＲＹは５個までのＲ２置換基で場合により置換されており；
ＲＸは、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−であり、ここで、ＲＸは、５個までのＲ３置換基で場合により置換されおり；
または２つのＲＸは、それらが結合している炭素原子と一緒になって３員から９員の単環式、９員から１４員の２環式、または１２員から１４員の３環式のアリール、ヘテロアリールまたは複素環の環系を形成し、ここで各ヘテロアリール環または複素環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；ここで２つのＲＸにより形成される前記環系は、５個までのＲ４置換基で場合により置換されており；
ＲＺは、非存在であるか、水素、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｏ−（ハロ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、ハロゲン、アリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族であり；
【００３２】
【化５】
0005382799.tif 000028
は、単結合または２重結合であり；但し、それが２重結合の場合は、ＲＺおよびＲＷの１つは存在せず；
各ＲＷは、独立して非存在、水素、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、−Ｏ−（ハロ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、Ｃ３−Ｃ７環状脂肪族であり；または、
２つのＲＷは、一緒になって場合により置換されたＣ３−Ｃ７環状脂肪族または複素環を形成し、ここで前記複素環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；ここで２つのＲＷで形成される前記環は、５個までのＲ５置換基で場合により置換されており；
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のそれぞれは、独立してＱ−ＲＭであり；
式中、Ｑは結合であるか、またはＱの２つまでの非隣接したメチレン単位が、場合により、独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲにより置換されているＣ１−Ｃ６脂肪族鎖であり；
式中、ＲＭのそれぞれは、独立してＲ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択され；
式中、Ｒのそれぞれは、水素または場合により０から５個のＲＫのそれぞれにより置換されたＣ１−６脂肪族基であり；ＲＫのそれぞれは、−ＲＶ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＶ、−ＳＲＶ、−Ｎ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＣＯＲＶ、−ＮＲＶＣＯＮ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＣＯ２ＲＶ、−ＣＯＲＶ、−ＣＯ２ＲＶ、−ＯＣＯＲＶ、−ＣＯＮ（ＲＶ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＶ）２、−ＳＯＲＶ、−ＳＯ２ＲＶ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＳＯ２ＲＶ、−ＮＲＶＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＣＯＣＯＲＶ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＶ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＶ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＶ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＶ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＶ、−ＰＯ（ＲＶ）２、または−ＯＰＯ（ＲＶ）２から独立して選択され、ここで、ＲＶは水素または非置換のＣ１−６脂肪族であり；および
式中、Ｒ’のそれぞれは、水素、０から５個のＲＭ１のそれぞれにより場合により置換されたＣ１−６脂肪族基であり；およびＲＭ１のそれぞれは、−ＲＴ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＯＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＳＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＳＯ２ＲＴ、−ＮＲＴＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、−ＣＯＣＯＲＴ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＴ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＴ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＴ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＴ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＴ、−ＰＯ（ＲＴ）２、または−ＯＰＯ（ＲＴ）２から独立して選択され、ここで、ＲＴは水素または非置換のＣ１−６脂肪族であり；またはＲ’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を有する、３員から８員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環、もしくは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０から５個のヘテロ原子を有する、８員から１２員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の２環式環であり、ここで前記の単環式環または２環式環は、０から５個のＲＵのそれぞれにより場合により置換されており；およびＲＵのそれぞれは、０から３個の−ＲＱ１のそれぞれにより場合により置換されている、３員から８員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環から独立して選択され、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されろ０から３個のヘテロ原子を有し、またはＲＵは、−ＲＱ、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲＱ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＣＯＲＱ、−ＮＲＱＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＣＯ２ＲＱ、−ＣＯＲＱ、−ＣＯ２ＲＱ、−ＯＣＯＲＱ、−ＣＯＮ（ＲＱ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＳＯＲＱ、−ＳＯ２ＲＱ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＳＯ２ＲＱ、−ＮＲＱＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、−ＣＯＣＯＲＱ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＱ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＱ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＱ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＱ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＱ、−ＰＯ（ＯＲＱ）２、または−ＯＰＯ（ＲＱ）２であり、ここで、ＲＱとＲＱ１は水素または非置換のＣ１−６脂肪族であり；またはＲとＲ’、Ｒの２つのそれぞれ、またはＲ’の２つのそれぞれは、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって３員から１２員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環または２環式環（これらは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０から４個のヘテロ原子を有する）を形成し、ここで前記の単環式環または２環式環は、０から５個のＲＴ１のそれぞれにより場合により置換されており；およびＲＴ１のそれぞれは、−ＲＳ、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲＳ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＳ、−ＳＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＣＯＲＳ、−ＮＲＳＣＯＮ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＣＯ２ＲＳ、−ＣＯＲＳ、−ＣＯ２ＲＳ、−ＯＣＯＲＳ、−ＣＯＮ（ＲＳ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＳ）２、−ＳＯＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＳＯ２ＲＳ、−ＮＲＳＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２、−ＣＯＣＯＲＳ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＳ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＰＯ（ＯＲＳ）２、または−ＯＰＯ（ＲＳ）２であり、ここで、ＲＳは水素または非置換のＣ１−６脂肪族である］の化合物を提供する。
【００３３】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｚ２が結合であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１が結合である。
【００３４】
式Ｉの別の実施形態では、Ｚ２が結合であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＮＲ７、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、またはＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７である。
【００３５】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｚ２−Ｒ６が水素以外であり、Ｚ１が結合である。
【００３６】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｚ２−Ｒ６が水素以外であり、Ｚ１がＮＲ７、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、またはＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７である。
【００３７】
式Ｉの１つの実施形態では、
【００３８】
【化６】
0005382799.tif 000029
が、単結合である。
【００３９】
式Ｉの１つの実施形態では、
【００４０】
【化７】
0005382799.tif 000030
が、単結合であり、ＲＷの両方ともが水素である。
【００４１】
式Ｉの１つの実施形態では、ＲＺが存在する場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００４２】
式Ｉの１つの実施形態では、ＲＺが存在する場合、フッ素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＭｅまたはＯＥｔである。
【００４３】
式Ｉの１つの実施形態では、少なくとも１つのＲＷが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００４４】
式Ｉの１つの実施形態では、少なくとも１つのＲＷが、フッ素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＭｅまたはＯＥｔである。
【００４５】
式Ｉの１つの実施形態では、一方のＲＷが水素であり、他方のＲＷがＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００４６】
式Ｉの１つの実施形態では、一方のＲＷが水素であり、他方のＲＷがフッ素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＭｅまたはＯＥｔである。
【００４７】
式Ｉの１つの実施形態では、ＲＹが１つ以上のハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−で場合により置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族である。
【００４８】
式Ｉの１つの実施形態では、ＲＹが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、２−メトキシ−エチル、３−エトキシプロピル、１−（メトキシカルボニル）−３−メチル−ブチル、１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル、アリル、アセテニル、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−メチル−２−メトキシ−エチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−プロピル、または２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルである。
【００４９】
式Ｉの１つの実施形態では、ＲＹが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、３−メチル−ブチルまたは２−メチル−プロピルである。
【００５０】
式Ｉの１つの実施形態では、ＲＹが、Ｃ３−Ｃ８環状脂肪族またはＣ３−Ｃ８環状脂肪族置換Ｃ１−Ｃ６脂肪族−である。
【００５１】
式Ｉの１つの実施形態では、ＲＹが、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−である。
【００５２】
式Ｉの１つの実施形態では、ＲＹが、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル−、シクロプロピルメチル−、またはシクロヘキシルエチル−である。
【００５３】
式Ｉの１つの実施形態では、ＲＹが、ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−、テトラヒドロフラニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、またはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ピロリジニル−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−である。
【００５４】
式Ｉの１つの実施形態では、ＲＹが、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル−、ピリジン−３−イル−メチル−、ピリジン−４−イル−エチル−、ピリジン−２−イル−エチル−、ピリジン−４−イル−メチル−、１Ｈ−インダゾール−５−イル、または２−（Ｎ−メチル）−ピロリジン−２−イル−エチル−である。
【００５５】
式Ｉの１つの実施形態では、ＲＹが、ハロゲンまたはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環から独立して選択される５個までのＲ２置換基で場合により置換された、フェニルまたは（フェニル）置換Ｃ１−Ｃ６脂肪族−である。
【００５６】
式Ｉの１つの実施形態では、ＲＹが、フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、ベンジル、４−フルオロフェニルメチル−、４−モルホリノフェニル−、２−ピペリジニルフェニル−またはフェニルエチル−である。
【００５７】
式Ｉの１つの実施形態では、一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸがＣ１−Ｃ６脂肪族、フェニル、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６環状脂肪族または４員から７員の複素環から独立して選択される５個までのＲ３置換基で場合により置換されている、アリール環またはヘテロアリール環であり、ここで前記の複素環は３個までのＲＵ置換基で場合により置換されており、ここで前記のヘテロアリールまたは複素環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される３個までのＲＵ置換基を有する。
【００５８】
式Ｉの１つの実施形態では、一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸがハロゲンまたは４員から７員の複素環から独立して選択される２個までのＲ３置換基を有する、フェニルまたはピリジルであり、ここで前記の複素環は、２個までのＲＵ置換基で場合により置換されており、ここで前記の複素環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有する。
【００５９】
式Ｉの１つの実施形態では、一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸが２位で４員から７員の複素環および３位でハロゲンにより置換されたフェニルである。
【００６０】
式Ｉの１つの実施形態では、一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸがフェニル、またはピペラジン、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１イル、４−プロピル−ピペラジン−１イル、４−ブチル−ピペラジン−１イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１イル、４−ｔ−ブチルピペラジン−１イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−Ｈ−ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン、ピリジル（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル、または１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イルで置換されたフェニルである。
【００６１】
式Ｉの１つの実施形態では、一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸがピリジル、またはピペラジン、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１イル、４−プロピル−ピペラジン−１イル、４−ブチル−ピペラジン−１イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１イル、４−ｔ−ブチルピペラジン−１イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−Ｈ−ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン、ピリジル（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル、または１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イルで置換されたピリジルである。
【００６２】
式Ｉの１つの実施形態では、一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸがＣ１−Ｃ６脂肪族、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、アリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、アラルキルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）アミノ−、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６脂肪族から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている、フェニルまたはヘテロアリールである。
【００６３】
式Ｉの１つの実施形態では、一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸがＣ３−Ｃ７環状脂肪族または５個までのＲ３置換基で場合により置換されており、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有するヘテロ環状脂肪族脂環であり、ここで前記の環は、１つ以上のフェニルまたはヘテロアリール環と場合により縮合している。
【００６４】
式Ｉの１つの実施形態では、前記Ｒｘがシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、９Ｈ−フルオレン−９−イルまたはピペリジニルから選択される。
【００６５】
式Ｉの１つの実施形態では、２つのＲＸが、それらが結合している炭素原子と一緒になって３員から９員の単環式の、９員から１４員の２環式の、または１２員から１４員の３環式のアリール、ヘテロアリールまたは複素環式の環系を形成し、ここで各ヘテロアリールまたは複素環はＯ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；ここで２つのＲＸで形成される前記環系は、場合により５個までのＲ４置換基で置換されている。
【００６６】
式Ｉの１つの実施形態では、前記環系が、９Ｈ−フルオレン−９−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、ピペリジニルまたは１−ベンジル−ピペリジン−４−イルから選択される。
【００６７】
式Ｉの１つの実施形態では、前記化合物が、式Ｉ−Ａ：
【００６８】
【化８】
0005382799.tif 000031
（式中、
環Ａは、炭素原子ＣＡを介して前記ピペリジン環を有するスピロ環系を形成する４員から７員の複素環であり、式中、環Ａは５個までのＲ１置換基で場合により置換されているフェニル環またはヘテロアリール環と場合により縮合しており；
式中、前記環Ａは、窒素環原子に加えて、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される２個までのさらなる環ヘテロ原子を有し；
式中、環Ａは、オキソ基に加えて、５個までのＲ１置換基で場合により置換されており；
Ｒ１、ＲＸ、ＲＹ、ＲＺ、ＲＷ、およびＸは、本明細書で定義した通りである）である。
【００６９】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、
【００７０】
【化９】
0005382799.tif 000032
が単結合であり、ＲＺが存在する場合は、水素である。
【００７１】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、
【００７２】
【化１０】
0005382799.tif 000033
が単結合であり、ＲＺがＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００７３】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、ＲＺが存在する場合、フッ素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＭｅまたはＯＥｔである。
【００７４】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、少なくとも１つのＲＷが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００７５】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、  少なくとも１つのＲＷが、フッ素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＭｅまたはＯＥｔである。
【００７６】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、
【００７７】
【化１１】
0005382799.tif 000034
が単結合であり、一方のＲＷが水素であり、他方のＲＷがＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００７８】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、一方のＲＷが水素であり、他方のＲＷがフッ素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＭｅまたはＯＥｔである。
【００７９】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、
【００８０】
【化１２】
0005382799.tif 000035
が単結合であり、各ＲＷが水素である。
【００８１】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、ＲＹが、１つ以上のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−で場合により置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族である。
【００８２】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、ＲＹが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、２−メトキシ−エチル、３−エトキシプロピル、１−（メトキシカルボニル）−３−メチル−ブチル、１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル、アリル、アセテニル、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−メチル−２−メトキシ−エチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−プロピル、または２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルである。
【００８３】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、ＲＹが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、３−メチル−ブチルまたは２−メチル−プロピルである。
【００８４】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、ＲＹが、Ｃ３−Ｃ８環状脂肪族またはＣ３−Ｃ８環状脂肪族置換Ｃ１−Ｃ６脂肪族−である。
【００８５】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、ＲＹが、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−である。
【００８６】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、ＲＹが、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル−、シクロプロピルメチル−またはシクロヘキシルエチル−である。
【００８７】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、ＲＹが、ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、テトラヒドロフラニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ピロリジニル−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−である。
【００８８】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、ＲＹが、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル−、ピリジン−３−イル−メチル−、ピリジン−４−イル−エチル−、ピリジン−２−イル−エチル−、ピリジン−４−イル−メチル−、１Ｈ−インダゾール−５−イル、または２−（Ｎ−メチル）−ピロリジン−２−イル−エチル−である。
【００８９】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、ＲＹが、ハロゲンまたはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５員から６員の複素環から独立して選択される５個までのＲ２置換基で場合により置換された、フェニルまたは（フェニル）置換Ｃ１−Ｃ６脂肪族−である。
【００９０】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、ＲＹが、フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、ベンジル、４−フルオロフェニルメチル−、４−モルホリノフェニル−、２−ピペリジニルフェニル−またはフェニルエチル−である。
【００９１】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、
【００９２】
【化１３】
0005382799.tif 000036
が単結合であり、一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸがＣ１−Ｃ６脂肪族、フェニル、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６環状脂肪族または４員から７員の複素環から独立して選択される５個までのＲ３置換基で場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで前記複素環が３個までＲＵ置換基で場合により置換されており、前記アリールまたはヘテロアリール環がＮ、Ｏ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有する。
【００９３】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸがハロゲンまたは２個までのＲＵ置換基を有する４員から７員の複素環から独立して選択される２個までのＲ５置換基を有する、フェニルまたはピリジルであり、ここで前記の複素環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有する。
【００９４】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸが２位で４員から７員の複素環および３位でハロゲンにより置換されたフェニルである。
【００９５】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸがフェニル、またはピペラジン、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１イル、４−プロピル−ピペラジン−１イル、４−ブチル−ピペラジン−１イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１イル、４−ｔ−ブチルピペラジン−１イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−Ｈ−ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン、ピリジル（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル、または１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イルで置換されたフェニルである。
【００９６】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸがピリジル、またはピペラジン、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１イル、４−プロピル−ピペラジン−１イル、４−ブチル−ピペラジン−１イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１イル、４−ｔ−ブチルピペラジン−１イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−Ｈ−ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン、ピリジル（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イルで置換されたピリジルである。
【００９７】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、一方のＲＸが水素であり、他方のＲＸがＣ１−Ｃ６脂肪族、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、アリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、アラルキルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）アミノ−、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６脂肪族から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている、フェニルまたはヘテロアリールである。
【００９８】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、少なくとも１つのＲＸが水素であり、他方のＲＸがＣ３−Ｃ７環状脂肪族または５個までのＲ３置換基で場合により置換され、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有するヘテロ環状脂肪族環であり、ここで前記の環は、１つ以上のフェニルまたはヘテロアリール環と場合により縮合している。
【００９９】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、前記Ｒｘがシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、９Ｈ−フルオレン−９−イルまたはピペリジニルから選択される。
【０１００】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、
【０１０１】
【化１４】
0005382799.tif 000037
が単結合であり、２つのＲＸが、それらが結合している炭素原子と一緒になって３員から９員の単環式の、９員から１４員の２環式の、または１２員から１４員の３環式のアリール、ヘテロアリールまたは複素環式の環系を形成し、ここで各ヘテロアリールまたは、複素環はＯ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；２つのＲＸで形成される前記環系は、場合により５個までのＲ４置換基で置換されている。
【０１０２】
式Ｉ−Ａの１つの実施形態では、前記環系が、９Ｈ−フルオレン−９−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、または１−ベンジル−ピペリジン−４−イルから選択される。
【０１０３】
式ＩまたはＩ−Ａの１つの実施形態では、環Ａが、
【０１０４】
【化１５】
0005382799.tif 000038
【０１０５】
【化１６】
0005382799.tif 000039
（式中、
ｐは、０から２であり；
ｑは、０から２であり；但し、ｐ＋ｑ≦２であり；
ＷＡおよびＷＢの各々は、ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１）２、または＝ＣＲ１（ｐまたはｑが２であるとき）から独立して選択され；
ＷＥは、−Ｃ（Ｒ１）２、＝Ｃ（Ｒ１）−、＝Ｎ−、または−Ｎ（Ｒ１）−であり；
ＷＦは非存在であるか、または−Ｃ（Ｒ１）２、＝Ｃ（Ｒ１）−、＝Ｎ−、または−Ｎ（Ｒ１）−から選択され；但し、ＷＥおよびＷＦの両方は、同時に＝Ｎ−または−Ｎ（Ｒ１）−ではなく；
環Ｂ１は、５個までのＲ１置換基で場合により置換されている、フェニルまたは５員から６員のヘテロアリール環であり；および
Ｒ１は、本明細書で定義した通りである）から選択される。
【０１０６】
式ＩまたはＩ−Ａの他の実施形態では、環Ａが、式Ａ−ｉを有する。
【０１０７】
式ＩまたはＩ−Ａの１つの実施形態では、環Ａが、式Ａ−ｉｉを有する。
【０１０８】
式ＩまたはＩ−Ａの１つの実施形態では、環Ａは、式Ａ−ｉｉｉを有する。
【０１０９】
式ＩまたはＩ−Ａの１つの実施形態では、環Ａは、式Ａ−ｉｖを有する。
【０１１０】
式ＩまたはＩ−Ａの１つの実施形態では、ＷＥとＷＦの両方が、＝Ｃ（Ｒ１）である。
【０１１１】
式ＩまたはＩ−Ａの１つの実施形態では、ＷＥが、＝Ｃ（Ｒ１）−であり、ＷＦが、＝Ｎ−である。
【０１１２】
式ＩまたはＩ−Ａの１つの実施形態では、ｐが０であり、ｑが０である。
【０１１３】
式ＩまたはＩ−Ａの１つの実施形態では、ｐが１であり、ｑが０である。
【０１１４】
式ＩまたはＩ−Ａの１つの実施形態では、ｐが０であり、ｑが２である。
【０１１５】
式ＩまたはＩ−Ａの１つの実施形態では、ＷＡがＮＲ１である。
【０１１６】
式ＩまたはＩ−Ａの１つの実施形態では、ＷＡがＯである。
【０１１７】
式ＩまたはＩ−Ａの１つの実施形態では、ＷＡがＣ（Ｒ１）２である。
【０１１８】
式ＩまたはＩ−Ａの１つの実施形態では、ＷＡがＣ（Ｒ１）２であり、Ｒ１が水素である。
【０１１９】
式ＩまたはＩ−Ａの１つの実施形態では、ＷＢがＮＲ１である。
【０１２０】
式ＩまたはＩ−Ａの１つの実施形態では、ＷＢがＯである。
【０１２１】
式ＩまたはＩ−Ａの１つの実施形態では、ＷＢがＣ（Ｒ１）２である。
【０１２２】
式ＩまたはＩ−Ａの１つの実施形態では、ＷＢがＣ（Ｒ１）２であり、Ｒ１が水素である。
【０１２３】
式ＩまたはＩ−Ａの１つの実施形態では、ｐが２であり、ＷＡがＣ（Ｒ１）２−Ｃ（Ｒ１）２または−ＣＲ１＝ＣＲ１−である。
【０１２４】
式ＩまたはＩ−Ａの１つの実施形態では、ｑが２であり、ＷＢがＣ（Ｒ１）２−Ｃ（Ｒ１）２または−ＣＲ１＝ＣＲ１−である。
【０１２５】
式ＩまたはＩ−Ａの１つの実施形態では、環Ａが、
【０１２６】
【化１７】
0005382799.tif 000040
（式中、前記の環は、４個までのＲ１置換基で場合により置換されている）から選択される。
【０１２７】
式ＩまたはＩ−Ａの１つの実施形態では、環Ａが、
【０１２８】
【化１８】
0005382799.tif 000041
（式中、前記の環は、４個までのＲ１置換基で場合により置換されている）から選択される。
【０１２９】
式ＩまたはＩ−Ａの１つの実施形態では、環Ａが、
【０１３０】
【化１９】
0005382799.tif 000042
（式中、前記の環は、４個までのＲ１置換基で場合により置換されている）から選択される。
【０１３１】
式ＩまたはＩ−Ａの１つの実施形態では、環Ａが、
【０１３２】
【化２０】
0005382799.tif 000043
（式中、前記の環は、４個までのＲ１置換基で場合により置換されている）から選択される。
【０１３３】
式ＩまたはＩ−Ａの１つの実施形態では、前記化合物が、式Ｉ−Ｂ：
【０１３４】
【化２１】
0005382799.tif 000044
（式中、
環Ａは、５個までのＲ１置換基で場合により置換されているフェニル環またはヘテロアリール環と場合により縮合している４員から７員の複素環であり；
式中、前記環Ａは、窒素環原子に加えて、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される２個までのさらなる環ヘテロ原子を有し；
式中、環Ａは、オキソ基に加えて、５個までのＲ１置換基で場合により置換されており；
Ｒ１、ＲＸ、ＲＹ、およびＸは、本明細書で定義された通りである）である。
【０１３５】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、ＲＹが、１つ以上のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−で場合により置換されているＣ１−Ｃ６脂肪族である。
【０１３６】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、ＲＹが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、２−メトキシ−エチル、３−エトキシプロピル、１−（メトキシカルボニル）−３−メチル−ブチル、１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル、アリル、アセテニル、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−メチル−２−メトキシ−エチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−プロピル、または２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルである。
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、ＲＹが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、３−メチル−ブチルまたは２−メチル−プロピルである。
【０１３７】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、ＲＹが、Ｃ３−Ｃ８環状脂肪族またはＣ３−Ｃ８環状脂肪族置換Ｃ１−Ｃ６脂肪族−である。
【０１３８】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、ＲＹが、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−である。
【０１３９】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、ＲＹが、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル−、シクロプロピルメチル−、またはシクロヘキシルエチル−である。
【０１４０】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、ＲＹが、ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、テトラヒドロフラニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、またはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ピロリジニル−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−である。
【０１４１】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、ＲＹが、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル−、ピリジン−３−イル−メチル−、ピリジン−４−イル−エチル−、ピリジン−２−イル−エチル−、ピリジン−４−イル−メチル−、１Ｈ−インダゾール−５−イル、または２−（Ｎ−メチル）−ピロリジン−２−イル−エチル−である。
【０１４２】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、ＲＹが、ハロゲンまたはＮ、Ｏ、またはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５員から６員の複素環から独立して選択される５個までのＲ２置換基で場合により置換された、フェニルまたは（フェニル）置換Ｃ１−Ｃ６脂肪族である。
【０１４３】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、ＲＹが、フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、ベンジル、４−フルオロフェニルメチル−、４−モルホリノフェニル−、２−ピペリジニルフェニル−またはフェニルエチル−である。
【０１４４】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、ＲＸがＣ１−Ｃ６脂肪族、フェニル、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６環状脂肪族または３個までのＲＵ置換基を有する４員から７員の複素環から独立して選択される５個までのＲ３置換基で場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで前記ヘテロアリール環または複素環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有する。
【０１４５】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、ＲＸがハロゲンまたは４員から７員の複素環から独立して選択される２個までのＲ３置換基を有する、フェニルまたはピリジルであり、ここで前記の複素環は、２個までのＲＵ置換基で場合により置換されており、前記の複素環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有する。
【０１４６】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、ＲＸが２位で４員から７員の複素環および３位でハロゲンにより置換されたフェニルである。
【０１４７】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、Ｒｘが、ピリジル、フェニル、またはピペラジン、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１イル、４−プロピル−ピペラジン−１イル、４−ブチル−ピペラジン−１イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１イル、４−ｔ−ブチルピペラジン−１イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−Ｈ−ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン、ピリジル（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル、または１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イルで置換されたフェニルである。
【０１４８】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、ＲＸが、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、アリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族−、アラルキルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）アミノ−、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６脂肪族から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換された、フェニルまたはヘテロアリールである。
【０１４９】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、ＲＸが、Ｃ３−Ｃ７環状脂肪族環または５個までのＲ３置換基で場合により置換され、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有するヘテロ環状脂肪族環であり、ここで前記の環は、１つ以上のフェニルまたはヘテロアリール環と場合により縮合している。
【０１５０】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、前記縮合環が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、９Ｈ−フルオレン−９−イルまたはピペリジニルから選択される。
【０１５１】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、環Ａが、
【０１５２】
【化２２】
0005382799.tif 000045
（式中、
ＷＣは、−Ｃ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）、または＝ＣＲ１−であり；
ｒは、０から２であり；
ＷＤは、Ｎまたは＝Ｃ−であり；
ＷＥは、−Ｃ（Ｒ１）２、＝Ｃ（Ｒ１）−、＝Ｎ−、または−Ｎ（Ｒ１）−であり；
ＷＦは非存在であるか、または−Ｃ（Ｒ１）２、＝Ｃ（Ｒ１）−、＝Ｎ−、または−Ｎ（Ｒ１）−から選択され；但し、ＷＥおよびＷＦの両方は、同時に＝Ｎ−または−Ｎ（Ｒ１）−ではなく；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂ１は、５個までのＲ１置換基で場合により置換されているフェニルまたは５員から６員のヘテロアリール環であり；
【０１５３】
【化２３】
0005382799.tif 000046
は、単結合または２重結合であり；
Ｒ１は、本明細書で定義した通りである）である。
【０１５４】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、ＷＣが−Ｃ（Ｒ１）２である。
【０１５５】
式Ｉ−Ｂの別の実施形態では、ＷＣが＝ＣＲ１−である。
【０１５６】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、ＷＣがＣ（Ｏ）である。
【０１５７】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、ｒが０である。
【０１５８】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、ｒが１である。
【０１５９】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、ｒが２である。
【０１６０】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、ＷＤがＮである。
【０１６１】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、ＷＤが＝Ｃ−である。
【０１６２】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、ＹがＣ（Ｏ）である。
【０１６３】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、ＹがＳ（Ｏ）である。
【０１６４】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、ＹがＳ（Ｏ）２である。
【０１６５】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、環Ａが、
【０１６６】
【化２４】
0005382799.tif 000047
（式中、前記の環は、４個までのＲ１置換基で場合により置換されている）から選択される。
【０１６７】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、環Ａが、
【０１６８】
【化２５】
0005382799.tif 000048
（式中、前記の環は、４個までのＲ１置換基で場合により置換されている）から選択される。
【０１６９】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、環Ａが、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６脂肪族−オキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロ脂肪族、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、場合により置換されたＣ３−Ｃ７環状脂肪族、またはフェニル、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルから選択される場合により置換された環から選択される５個までの置換基で場合により置換されている。
【０１７０】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、Ｒ１において、Ｑが結合である。
【０１７１】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、Ｒ１において、Ｑ−ＲＭがＱ−Ｒ’である。
【０１７２】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、Ｑが存在し、Ｒが水素である。
【０１７３】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、Ｑが存在し、ＲがＣ１−Ｃ６脂肪族である。
【０１７４】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、Ｒがメチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
【０１７５】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、Ｒ’が水素である。
【０１７６】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、Ｒ’が、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、またはＯＣＨＦ２から選択される３個までの置換基で場合により置換されたＣ１−Ｃ８脂肪族基であり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８脂肪族の２つまでのメチレン単位が、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル））−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で場合により置換されている。
【０１７７】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、Ｒ’が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を有する３員から８員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環であり、ここでＲ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基で場合により置換され、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル））−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で場合により置換されている。
【０１７８】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、Ｒ’が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０から５個のヘテロ原子を有する８員から１２員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の２環式環系であり、ここでＲ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基で場合により置換され、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル））−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で場合により置換されている。
【０１７９】
式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、Ｒ’の２つのそれぞれは、それらが結合している原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０から４個のヘテロ原子を有する、場合により置換された３員から１２員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環または２環式環を形成し、ここでＲ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基で場合により置換され、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル））−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で場合により置換されている。
【０１８０】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、表１または表１Ａの化合物を含む。
【０１８１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、表１の化合物を含む。
【０１８２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、表１Ａの化合物を含む。
【０１８３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、化合物番号８５、９７、および１０５を除く、表１Ａと表１の化合物を含む。
【０１８４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、化合物番号８５、９７、および１０５を除く、表１の化合物を含む。
【０１８５】
１つの実施形態では、本発明は、式Ｉ’：
【０１８６】
【化２６】
0005382799.tif 000049
［式中、
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｚは、存在するか、または非存在であり；
ここで、
Ｚが存在する場合は、環Ａは単結合により環Ｂに結合しており；
Ｚが非存在の場合は、環Ａは環Ｂとともにスピロ環系を形成し；
環Ａは、４から７員の複素環もしくはヘテロアリール環、または１０から１４員の２環式複素環であり、ここで環ＡはＯ、Ｎ、またはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し；
環Ａは、５個までのＲ１置換基で場合により置換されており；
ｍは、１から３であり；
ｎは、１から３であり；但し、ｍ＋ｎは、≦４であり；
ＲＹは、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、アリール−脂肪族、または環状脂肪族−脂肪族であり；ここで、ＲＹは５個までのＲ２置換基で場合により置換されており；
ＲＸは、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで、ＲＸは、５個までのＲ３置換基で場合により置換されており；
または２つのＲＸは、それらが結合している炭素原子と一緒になって３員から９員の環状脂肪族環または複素環を形成し、ここで前記の複素環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；ここで前記の環は、３個までのＲ３置換基で場合により置換されており；
ここで、２つのＲＸで形成される前記の環は、５個までのＲ４置換基で場合により置換されており；
ＲＺは、非存在であるか、水素、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｏ−（ハロ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、ハロゲン、アリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族であり；
【０１８７】
【化２７】
0005382799.tif 000050
は、単結合または２重結合であり；但し、それが２重結合の場合は、ＲＺとＲＷの１つは存在せず；
ＲＷは、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｏ−（ハロ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ３−Ｃ７環状脂肪族であり；
または、
２つのＲＷは、一緒になって場合により置換されたＣ３−Ｃ７環状脂肪族または複素環を形成し、ここで前記複素環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；ここで２つのＲＷで形成される前記の環は、５個までのＲ５置換基で場合により置換されており；
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のそれぞれは、独立してＱ−ＲＭであり；
ここで、Ｑは結合またはＣ１−Ｃ６脂肪族鎖であり、ここでＱの２つまでの非隣接メチレン単位が、場合により、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲにより置換されており；
ここで、ＲＭのそれぞれは、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択され、ここで各Ｒは、独立して、水素または場合により置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
ここで各Ｒ’は、水素またはＣ１−８脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５から１０の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは３から１０の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される場合により置換された基から独立して選択され、またはＲとＲ’は、それらが結合している原子（複数を含む）と一緒になって、またはＲ’の２つが、それらが結合している原子（複数を含む）と一緒になって、５から８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を形成する］の化合物を提供する。
【０１８８】
１つの実施形態では、
【０１８９】
【化２８】
0005382799.tif 000051
は２重結合であり；ＲＺおよびＲＷの１つは存在しない；
別の実施形態では、
【０１９０】
【化２９】
0005382799.tif 000052
は単結合である。もう１つの実施形態において、ＲＷの一方は水素であり、他方は水素ではない。もう１つの実施形態において、ＲＷの双方が水素である。
【０１９１】
１つの実施形態では、ｍは１であり、ｎは１である。別の実施形態においては、ｍは１であり、ｎは２である。または、ｍは２であり、ｎは１である。または、ｍは２であり、ｎは２である。
【０１９２】
別の実施形態では、ＲＺはＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。または、ＲＺは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。典型的なＲＺは、フッ素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＭｅ、ＯＥｔ、その他である。
【０１９３】
別の実施形態では、ＲＷはＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。または、ＲＷは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。典型的なＲＷは、フッ素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＭｅ、ＯＥｔ、その他である。
【０１９４】
別の実施形態では、２つのＲＷは、それらが結合している炭素原子と一緒になって場合により置換されたＣ３−Ｃ９シクロアルキルまたは３から９員のヘテロシクリル環を形成する。典型的なそのような環は、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを含む。
【０１９５】
１つの実施形態では、ＲＹは、１つ以上のハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノで場合により置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族である。典型的な実施形態は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、２−メトキシ−エチル、３−エトキシプロピル、１−（メトキシカルボニル）−３−メチル−ブチル、１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル、アリル、アセテニル、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−メチル−２−メトキシ−エチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−プロピル、または２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルを含む。
【０１９６】
別の実施形態では、ＲＹは、Ｃ３−Ｃ８環状脂肪族またはＣ３−Ｃ８環状脂肪族置換Ｃ１−Ｃ６脂肪族である。１つの実施形態では、ＲＹは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。典型的な実施形態は、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル、またはシクロヘキシルエチルを含む。
【０１９７】
別の実施形態では、ＲＹは、ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、テトラヒドロフラニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ピロリジニル−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。典型的な実施形態は、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、ピリジン−３−イル−メチル、ピリジン−４−イル−エチル、ピリジン−２−イル−エチル、ピリジン−４−イル−メチル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、または２−（Ｎ−メチル）−ピロリジン−２−イル−エチルである。
【０１９８】
別の実施形態では、ＲＹは、場合により置換されたフェニルまたは（場合により置換されたフェニル）−置換Ｃ１−Ｃ６脂肪族である。典型的な実施形態は、フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、ベンジル、４−フルオロフェニルメチル、またはフェニルエチルである。
【０１９９】
１つの実施形態では、両方のＲＸは、水素である。
【０２００】
１つの実施形態では、ＲＸは、フェニルまたはピリジルなどのヘテロアリールであり、ここで前記のフェニルまたはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有する場合により置換された３員から７員の複素環またはヘテロアリール環で、場合により置換されている。典型的なＲＸは、フェニル、ピリジル、またはピペラジン、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−Ｈ−ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、またはピリジルで置換されたフェニルである。
【０２０１】
別の実施形態では、ＲＸは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、アラルキルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）アミノ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、またはＳ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６脂肪族から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換された、フェニルまたはヘテロアリールである。
【０２０２】
別の実施形態では、ＲＸは、場合により置換されたＣ３−Ｃ７環状脂肪族またはＯ、Ｎ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有するヘテロ環状脂肪族環であり、ここで前記の環は、１つ以上のフェニルまたはヘテロアリール環と場合により縮合している。典型的な環は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、９Ｈ−フルオレン−９−イル、ピペリジニル、その他を含む。
【０２０３】
別の実施形態では、２つのＲＸは、それらが結合している炭素原子と一緒になって場合により置換された３員から９員の環状脂肪族または複素環の単環、２環、または３環を形成する。典型的な実施形態は、９Ｈ−フルオレン−９−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、または１−ベンジル−ピペリジン−４−イルを含む。
【０２０４】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ’−Ａ：
【０２０５】
【化３０】
0005382799.tif 000053
（式中、
環Ａは、炭素原子ＣＡを介して前記ピペリジン環とともにスピロ環系を形成する４から７員の複素環であり、ここで前記複素環は、場合により置換されたフェニルまたはヘテロアリール環と場合により縮合しており；
ここで、前記の環Ａは、窒素環原子に加えて、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される２個までのさらなる環ヘテロ原子を有し；
ここで、前記の環Ａは、オキソ基に加えて、５個までのＲ１置換基で場合により置換されており；
Ｒ１、ＲＸ、ＲＹ、ＲＺ、ＲＷ、およびＸは、上に定義した通りである）の化合物を提供する。
【０２０６】
１つの実施形態では、
【０２０７】
【化３１】
0005382799.tif 000054
は、２重結合であり、ＲＺおよびＲＷの１つは存在しない；
別の実施形態では、
【０２０８】
【化３２】
0005382799.tif 000055
は、単結合である。
【０２０９】
別の実施形態では、ＲＺはＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。または、ＲＺは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。典型的なＲＺは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＭｅ、ＯＥｔ、その他である。
【０２１０】
別の実施形態では、ＲＷはＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。または、ＲＷは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。典型的なＲＷは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＭｅ、ＯＥｔ、その他である。
【０２１１】
別の実施形態では、２つのＲＷは、それらが結合している炭素原子と一緒になって場合により置換されたＣ３−Ｃ９シクロアルキルまたは３から９員のヘテロシクリル環を形成する。典型的なそのような環は、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを含む。
【０２１２】
１つの実施形態では、環Ａは、
【０２１３】
【化３３】
0005382799.tif 000056
（式中、
ｐは、０から２であり；
ｑは、０から２であり；但し、ｐ＋ｑ≦２であり；
ＷＡおよびＷＢの各々は、ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１）２、または＝ＣＲ１（ｐまたはｑが２であるとき）から独立して選択され；
ＷＥは、−Ｃ（Ｒ１）２、＝Ｃ（Ｒ１）−、＝Ｎ−、または−Ｎ（Ｒ１）−であり；
ＷＦは非存在であるか、または−Ｃ（Ｒ１）２、＝Ｃ（Ｒ１）−、＝Ｎ−、または−Ｎ（Ｒ１）−から選択され；但し、ＷＥおよびＷＦの両方は、同時に＝Ｎ−または−Ｎ（Ｒ１）−ではなく；
環Ｂ１は、場合により置換されたフェニルまたは５員から６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、上に定義した通りである）から選択される。
【０２１４】
１つの実施形態では、環Ａは、式Ａ−ｉを有する。別の実施形態では、環Ａは、式Ａ−ｉｉを有する。または、環Ａは、式Ａ−ｉｉｉを有する。または、環Ａは、式Ａ−ｉｖを有する。
【０２１５】
１つの実施形態では、ＷＥとＷＦの両方が、＝Ｃ（Ｒ１）である。別の実施形態では、ＷＥが、＝Ｃ（Ｒ１）−であり、ＷＦが、＝Ｎ−である。
【０２１６】
１つの実施形態では、ｐは０であり、ｑは０である。別の実施形態において、ｐは１であり、ｑは０である。別の実施形態において、ｐは０であり、ｑは１である。さらに別の実施形態において、ｐとｑの両方は、１である。または、ｐが０であり、ｑが２である。または、ｐが２であり、ｑが０である。
【０２１７】
１つの実施形態では、ＷＡは、ＮＲ１である。別の実施形態では、ＷＡは、Ｏである。      
【０２１８】
または、ＷＡはＣ（Ｒ１）２である。１つの実施形態では、Ｒ１は水素である。
【０２１９】
１つの実施形態では、ＷＢは、ＮＲ１である。別の実施形態では、ＷＢはＯである。または、ＷＢはＣ（Ｒ１）２である。１つの実施形態において、Ｒ１は水素である。
【０２２０】
別の実施形態では、ｐは２であり、ＷＡはＣ（Ｒ１）２−Ｃ（Ｒ１）２または−ＣＲ１＝ＣＲ１−である。
【０２２１】
別の実施形態では、ｑは２であり、ＷＢはＣ（Ｒ１）２−Ｃ（Ｒ１）２または−ＣＲ１＝ＣＲ１−である。
【０２２２】
１つの実施形態では、環Ａは、
【０２２３】
【化３４】
0005382799.tif 000057
（式中、前記の環は、４個までのＲ１置換基で場合により置換されている）から選択される：
別の実施形態では、環Ａは、
【０２２４】
【化３５】
0005382799.tif 000058
（式中、前記の環は、４個までのＲ１置換基で場合により置換されている）から選択される。
【０２２５】
別の実施形態では、環Ａは、
【０２２６】
【化３６】
0005382799.tif 000059
（式中、前記の環は、４個までのＲ１置換基で場合により置換されている）から選択される。
【０２２７】
別の実施形態では、環Ａは、
【０２２８】
【化３７】
0005382799.tif 000060
（式中、前記の環は、４個までのＲ１置換基で場合により置換されている）から選択される。
【０２２９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ’−Ｂ：
【０２３０】
【化３８】
0005382799.tif 000061
（式中、
前記の環Ａは、窒素環原子に加えて、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される２個までのさらなる環ヘテロ原子を含み；
式中、前記の環Ａは、オキソ基に加えて、５個までのＲ１置換基で場合により置換されており；
Ｒ１、ＲＸ、ＲＹ、およびＸは、上に定義した通りである）を有する。
【０２３１】
１つの実施形態では、環Ａは、
【０２３２】
【化３９】
0005382799.tif 000062
（式中、
ＷＣは、−Ｃ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）、または＝ＣＲ１−であり；
ｒは、０から２であり；
ＷＤは、Ｎまたは＝Ｃ−であり；
ＷＥは、−Ｃ（Ｒ１）２、＝Ｃ（Ｒ１）−、＝Ｎ−、または−Ｎ（Ｒ１）−であり；
ＷＦは非存在であるか、または−Ｃ（Ｒ１）２、＝Ｃ（Ｒ１）−、＝Ｎ−、または−Ｎ（Ｒ１）−から選択され；但し、ＷＥおよびＷＦの両方は、同時に＝Ｎ−または−Ｎ（Ｒ１）−ではなく；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂ１は、場合により置換されたフェニルまたはヘテロアリール環であり；
【０２３３】
【化４０】
0005382799.tif 000063
は、単結合または２重結合であり；
Ｒ１は、上に定義した通りである）から選択される。
【０２３４】
１つの実施形態では、ＷＣは、−Ｃ（Ｒ１）２である。または、ＷＣは、＝ＣＲ１−である。または、ＷＣは、Ｃ（Ｏ）である。
【０２３５】
１つの実施形態では、ｒは０である。または、ｒは１である。または、ｒは２である。
【０２３６】
別の実施形態では、ＷＤはＮである。または、ＷＤは＝Ｃ−である。
【０２３７】
１つの実施形態では、ＹはＣ（Ｏ）である。または、ＹはＳ（Ｏ）である。または、ＹはＳ（Ｏ）２である。
【０２３８】
１つの実施形態では、環Ａは、
【０２３９】
【化４１】
0005382799.tif 000064
【０２４０】
【化４２】
0005382799.tif 000065
（式中、前記の環は、４個までのＲ１置換基で場合により置換されている）から選択される。
【０２４１】
１つの実施形態では、環Ａは、
【０２４２】
【化４３】
0005382799.tif 000066
（式中、前記の環は、４個までのＲ１置換基で場合により置換されている）から選択される。
【０２４３】
１つの実施形態では、環Ａは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６脂肪族−オキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロ脂肪族、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、場合により置換されたＣ３−Ｃ７環状脂肪族、またはフェニル、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、もしくはモルホリニルから選択される場合により置換される環から選択される５個までの置換基で場合により置換されている。
【０２４４】
１つの実施形態では、Ｑは存在しない。または、別の実施形態において、Ｑ−ＲＭは、Ｒ’である。
【０２４５】
１つの実施形態では、Ｒは水素である。または、ＲはＣ１−Ｃ６脂肪族である。典型的なＲは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチルを含む。
【０２４６】
１つの実施形態では、Ｒ’は水素である。
【０２４７】
１つの実施形態では、Ｒ’はＣ１−Ｃ８脂肪族基であり、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３またはＯＣＨＦ２から選択される３個までの置換基で場合により置換されており、ここで前記Ｃ１−Ｃ８脂肪族の２個までのメチレン単位が、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で場合により置換されている。
【０２４８】
１つの実施形態では、Ｒ’は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を有する３員から８員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環であり；ここでＲ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基で場合により置換されており、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキルの２つのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル））−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で場合により置換されている。
【０２４９】
１つの実施形態では、Ｒ’が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０から５個のヘテロ原子を有する８員から１２員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の２環式環系であり；ここでＲ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基で場合により置換されており、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキルの２つのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル））−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で場合により置換されている。
【０２５０】
１つの実施形態では、Ｒ’の２つのそれぞれは、それらが結合している原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０から４個のヘテロ原子を有する、場合により置換された３員から１２員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環または２環式環を形成し、ここでＲ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基で場合により置換されており、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル））−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で場合により置換されている。
【０２５１】
本発明の典型的な化合物は、下記の表１と表１Ａに示される。
【０２５２】
表１：
【０２５３】
【表１−１】
0005382799.tif 000067
【０２５４】
【表１−２】
0005382799.tif 000068
【０２５５】
【表１−３】
0005382799.tif 000069
【０２５６】
【表１−４】
0005382799.tif 000070
【０２５７】
【表１−５】
0005382799.tif 000071
【０２５８】
【表１−６】
0005382799.tif 000072
【０２５９】
【表１−７】
0005382799.tif 000073
【０２６０】
【表１−８】
0005382799.tif 000074
【０２６１】
【表１−９】
0005382799.tif 000075
【０２６２】
【表１−１０】
0005382799.tif 000076
【０２６３】
【表１−１１】
0005382799.tif 000077
【０２６４】
【表１−１２】
0005382799.tif 000078
【０２６５】
【表１−１３】
0005382799.tif 000079
【０２６６】
【表１−１４】
0005382799.tif 000080
【０２６７】
【表１−１５】
0005382799.tif 000081
【０２６８】
【表１−１６】
0005382799.tif 000082
【０２６９】
【表１−１７】
0005382799.tif 000083
【０２７０】
【表１−１８】
0005382799.tif 000084
【０２７１】
【表１−１９】
0005382799.tif 000085
【０２７２】
【表１−２０】
0005382799.tif 000086
【０２７３】
【表１−２１】
0005382799.tif 000087
【０２７４】
【表１−２２】
0005382799.tif 000088
【０２７５】
【表１−２３】
0005382799.tif 000089
【０２７６】
【表１−２４】
0005382799.tif 000090
。
【０２７７】
表１Ａ：
【０２７８】
【表１Ａ−１】
0005382799.tif 000091
【０２７９】
【表１Ａ−２】
0005382799.tif 000092
【０２８０】
【表１Ａ−３】
0005382799.tif 000093
【０２８１】
【表１Ａ−４】
0005382799.tif 000094
【０２８２】
【表１Ａ−５】
0005382799.tif 000095
【０２８３】
【表１Ａ−６】
0005382799.tif 000096
【０２８４】
【表１Ａ−７】
0005382799.tif 000097
【０２８５】
【表１Ａ−８】
0005382799.tif 000098
【０２８６】
【表１Ａ−９】
0005382799.tif 000099
【０２８７】
【表１Ａ−１０】
0005382799.tif 000100
【０２８８】
【表１Ａ−１１】
0005382799.tif 000101
【０２８９】
【表１Ａ−１２】
0005382799.tif 000102
【０２９０】
【表１Ａ−１３】
0005382799.tif 000103
【０２９１】
【表１Ａ−１４】
0005382799.tif 000104
【０２９２】
【表１Ａ−１５】
0005382799.tif 000105
【０２９３】
【表１Ａ−１６】
0005382799.tif 000106
。
【０２９４】
本発明の化合物は、当該分野で周知の方法により容易に製造することができる。本発明の化合物を製造するための合成スキームが、説明する目的のために下記に示される。
【０２９５】
スキーム１：式Ｉの化合物の製造：
【０２９６】
【化４４】
0005382799.tif 000107
ａ）ＨＡＴＵ、ＤｉＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、１６時間。
【０２９７】
式Ｉの化合物は、上記のスキーム１に示されるように製造され、ここで環Ａを含むアミンコアとチアゾリジノン酸コアを適切な反応条件下で結合して式Ｉの化合物を提供する。
【０２９８】
スキーム１Ａ：式Ｉの化合物の製造：
【０２９９】
【化４５】
0005382799.tif 000108
スキーム２：チアゾリジノンコア酸（酸−Ｉ）の製造：
【０３００】
【化４６】
0005382799.tif 000109
ａ）ＤＭＦまたはトルエンまたはベンゼン、４Å分子篩、８０℃、１から２時間
ｂ）メルカプトコハク酸、８０℃、１６時間。
【０３０１】
スキーム３：チアゾリジノンコア酸（酸−ＩＩ）の製造：
【０３０２】
【化４７】
0005382799.tif 000110
ａ）ＥｔＯＨ／Ｈ２ＳＯ４、８０℃、２４時間
ｂ）ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ、１５分、その後ＲＷ−ＬＧ、０℃から室温、１６時間、ＮａＯＨ（水溶液）、ＭｅＯＨ；ここで、ＬＧは適切な脱離基である。
【０３０３】
スキーム４：チアゾリジノンコア酸（酸−ＩＩＩ）の製造：
【０３０４】
【化４８】
0005382799.tif 000111
ａ）ＢＯＰ、ＤｉＰＥＡ、ＴＨＦ、６時間、次いでＮａＢＨ４、室温
ｂ）ＬｉＣｌ、ＬｉＨＭＤＳ、ＲＺ−ＬＧ、−７８℃から−４０℃；ここで、ＬＧは適切な脱離基である。
【０３０５】
ｃ）ジョーンズ酸化、０℃
スキーム５：チアゾリジノンコア酸（酸−ＩＶ）の製造：
【０３０６】
【化４９】
0005382799.tif 000112
ａ）ＴＨＦ／トリメトキシオルソフォルマート、チオ酢酸、８０℃、１６時間またはＤＭＦ、２時間、８０℃、その後チオ酢酸、８０℃、１６時間
ｂ）ＬＤＡ、−７８℃から室温、その後エチルグリオキサレート、室温、１６時間
ｃ）ＮａＯＨ（水溶液）、ＭｅＯＨ。
【０３０７】
スキーム６：チアゾリジノンコア酸（酸Ｖ）の製造：
【０３０８】
【化５０】
0005382799.tif 000113
ａ）ｍＣＰＢＡ、ＣＨＣｌ３、０℃から室温、１６時間。
【０３０９】
スキーム７：アミンコア（Ｃ−Ａ−ｉ−ｄ）の製造：
【０３１０】
【化５１】
0005382799.tif 000114
ａ）４−メトキシベンジルクロリド、ＴＥＡ、ＤＭＦ
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルビス（２−クロロエチル）カルバマート、ＬＤＡ、ＴＨＦ
ｃ）ＴＦＡ／ＤＣＭ
環ＡがＡ−ｉ−ｅ（上記参照）であるアミンコアＣ−Ａ−ｉ−ｅは、スキーム７の方法を使用して製造することができる。
【０３１１】
スキーム８：アミンコアＣ−Ａ−ｉｉ−ｃの製造：
【０３１２】
【化５２】
0005382799.tif 000115
ａ）ポリリン酸、１００℃、その後フェニル尿素、１５０℃
ｂ）ＭｅＯＨ、ＨＣｌ、Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２。
【０３１３】
スキーム９：アミンコアＣ−Ａ−ｉｉ−ｄの製造：
【０３１４】
【化５３】
0005382799.tif 000116
ａ）ＬｉＨＭＤＳ
ｂ）ＴＦＡ／ＤＣＭ。
【０３１５】
スキーム１０：アミンコアＣ−Ａ−ｉｉ−ｅの製造：
【０３１６】
【化５４】
0005382799.tif 000117
ａ）ＮａＨＭＤＳ
ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ
ｃ）ＨＣｌ。
【０３１７】
スキーム１１：アミンコアＣ−Ａ−ｖ−ｅの製造：
【０３１８】
【化５５】
0005382799.tif 000118
ａ）ＮａＢＨ４ＣＮ
ｂ）ＣＤＩまたはＳＯＣｌ２または１，１’−スルホニルジイミダゾール
ｃ）ＴＦＡ／ＤＣＭ
Ａ−ｖ−ａ、Ａ−ｖ−ｃおよびＡ−ｖ−ｆの環Ａの実施形態をそれぞれ含むアミンコアＣ−Ａ−ｖ−ａ、Ｃ−Ａ−ｖ−ｃ、およびＣ−Ａ−ｖ−ｆは、スキーム１１の方法を使用して容易に製造することができる。
【０３１９】
スキーム１２：アミンコアＣ−Ａ−ｖ−ｅの別途製造：
【０３２０】
【化５６】
0005382799.tif 000119
ａ）ＣＯＣｌ２
ｂ）アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール
ｃ）ＴＦＡ／ＤＣＭ。
【０３２１】
スキーム１３：アミンコアＣ−Ａ−ｖｉ−ａの製造：
【０３２２】
【化５７】
0005382799.tif 000120
ａ）ＴＥＡ、ＤＣＭ、室温、１６時間
ｂ）ＣＤＩ、ＴＨＦ／ＤＣＭ、１６時間
ｃ）ＴＦＡ／ＤＣＭ。
【０３２３】
スキーム１４：アミンコアＣ−Ａ−ｖｉ−ｃの製造：
【０３２４】
【化５８】
0005382799.tif 000121
ａ）ＴＥＡ、ＤＣＭ、室温、１６時間
ｂ）１，１’−スルホニルジイミダゾール、ＴＨＦ／ＤＣＭ
ｃ）ＴＦＡ／ＤＣＭ。
【０３２５】
スキーム１５：アミンコアＣ−Ａ−ｖｉ−ｆの製造：
【０３２６】
【化５９】
0005382799.tif 000122
ａ）ＰＰｈ３、ＣＢｒ４、ＤＣＭ、０℃から室温、一晩
ｂ）ＮａＮ３、Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ
ｃ）１）ＰＰｈ３、トルエン、室温、１６時間；
２）酢酸／酢酸中４８％ＨＢｒ、１００℃、１時間
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＡｃＯＨ、ＤＭＦ
ｅ）ＣＤＩ、ＴＨＦ
ｆ）ＴＦＡ／ＤＣＭ。
【０３２７】
スキーム１６：アミンコアＡ−ｖ−ｅの製造：
【０３２８】
【化６０】
0005382799.tif 000123
ａ）ＤＣＭ、ＤｉＰＥＡ
ｂ）ＮａＯＣＮ、ＡｃＯＨ、
ｃ）ＴＦＡ／ＤＣＭ。
【０３２９】
スキーム１７：アミンコアＡ−ｖ−ｆの製造：
【０３３０】
【化６１】
0005382799.tif 000124
ａ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ。
【０３３１】
スキーム１８：アミンコアＡ−ｖ−ｇの製造：
【０３３２】
【化６２】
0005382799.tif 000125
ａ）Ｈ２ＮＮＨＢｏＣ、ＥｔＯＨ
ｂ）ＰｔＯ２、ＡｃＯＨ、Ｈ２
ｃ）ＴＦＡ
ｄ）ＤｉＰＥＡ、ＴＨＦ
ｅ）Ｅｔ２ＮＨ、ＴＨＦ。
【０３３３】
スキーム１９：アミンコアＡ−ｖｉ−ｈの製造：
【０３３４】
【化６３】
0005382799.tif 000126
ａ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＤＣＥ
ｂ）ＣＤＩ、ＣＨ３ＣＮ
ｃ）ＨＣｌ、Ｅｔ２Ｏ。
【０３３５】
スキーム２０：アミンコアＡ−ｖｉ−ｉの製造：
【０３３６】
【化６４】
0005382799.tif 000127
ａ）２，４−ジメトキシベンジルアミン、ＤＭＡ、ＴＥＡ
ｂ）ＬｉＡｌＨ３、ＴＨＦ
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＡｃＯＨ、ＤＣＥ
ｄ）ＣＤＩ、ＤＭＦ
ｅ）ＴＦＡ／ＤＣＭ。
【０３３７】
スキーム２１：アミンコアＡ−ｉｉ−ｈの製造：
【０３３８】
【化６５】
0005382799.tif 000128
ａ）ＮａＨ、ＳＥＭ−Ｃｌ、ＤＭＦ
ｂ）ピリジン臭化水素酸塩過臭化物、ジオキサン
ｃ）Ｚｎ、ＡｃＯＨ
ｄ）シス−１，４−ジクロロブタ−２−エン、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ
ｅ）ＴＦＡ／ＤＣＭ
ｆ）ＯｓＯ４、Ｍｅ３Ｎ−Ｏ、ＤＣＭ
ｇ）ＮａＩＯ４、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ
ｈ）ＮＨ４ＯＨ、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ。
【０３３９】
スキーム２２：アミンコアＡ−ｉｉ−ｉの製造：
【０３４０】
【化６６】
0005382799.tif 000129
ａ）ＮａＨＭＤＳ、ＢＯＣ２Ｏ、ＴＨＦ
ｂ）ｎＢｕＬｉ、ＴＭＥＤＡ、ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート、ＴＨＦ
ｃ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ
ｄ）ＥｔＯＨ。
【０３４１】
スキーム２３：アミンコアＡ−ｉ−ｈの製造：
【０３４２】
【化６７】
0005382799.tif 000130
ａ）ＫＨＭＤＳ、臭化アリル、ＴＨＦ
ｂ）Ｏ３、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、その後Ｍｅ２Ｓ
ｃ）ｔＢｕＳＯＮＨ２、ＣｕＳＯ４、ＤＣＥ
ｄ）ＰｈＬｉ、Ｅｔ２Ｏ
ｅ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ。
【０３４３】
スキーム２４：アミンコアＡ−ｉｉ−ｊの製造：
【０３４４】
【化６８】
0005382799.tif 000131
ａ）（２−メトキシ−２−オキソエチル）（トリフェニル）ホスホニウムクロリド、ベンゼン
ｂ）ＤＢＵ、ＤＭＦ
ｃ）３−ブロモ−２−アミノピリジン、ＡｌＭｅ３、ＤＣＥ
ｄ）ＮａＨ、ＳＥＭ−Ｃｌ、ＴＨＦ
ｅ）Ｐｄ（ｔＢｕ３）２、ジシクロヘキシルメチルアミン、ジオキサン
ｆ）ＴＦＡ
ｇ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ。
【０３４５】
スキーム２５：アミンコアＡ−ｉ−ｉの製造：
【０３４６】
【化６９】
0005382799.tif 000132
ａ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＮＨ３、ＴＥＡ、ＤＭＦ
ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ
ｃ）１−（トリメトキシメチル）ベンゼン、トルエン
ｄ）ＴＦＡ／ＤＣＭ。
【０３４７】
スキーム２６：アミンコアＡ−ｉ−ｊの製造：
【０３４８】
【化７０】
0005382799.tif 000133
ａ）２，４−ジメトキシベンジルアミン、ＴＭＳＣＮ
ｂ）Ｈ２、Ｒｈ／アルミナ
ｃ）ＣＤＩ
ｄ）ＴＦＡ／ＤＣＭ
ｅ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ。
【０３４９】
スキーム２７：アミンコアＡ−ｉ−ｋの製造：
【０３５０】
【化７１】
0005382799.tif 000134
ａ）２，４−ジメトキシベンジルアミン、ＴＭＳＣＮ
ｂ）Ｈ２ＳＯ４
ｃ）１）ＫＯＨ
２）Ｈ２ＳＯ４、ＫＯＨ
ｄ）ＬｉＡｌＨ４
ｅ）ＣＤＩ
ｆ）１）ＴＦＡ／ＤＣＭ
２）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ。
【０３５１】
スキーム２８：アミンコアＡ−ｉ−ｌの製造：
【０３５２】
【化７２】
0005382799.tif 000135
ａ）ＴＭＳＣＮ
ｂ）ＬｉＡｌＨ４
ｃ）ＣＯＣｌ２
ｄ）１）ＴＦＡ／ＤＣＭ
２）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ。
【０３５３】
アミンコアＡ−ｉ−ａは、ＷＯ２００５０９７７９５に開示された方法によって製造することが可能である。アミンコアＡ−ｉｉ−ａは、ＵＳ２００６２９３２８１に開示された方法によって製造することが可能である。縮合６員環がピリジルであるアミンコアＡ−ｉｉ−ａは、ＷＯ２００７０１６０８７に開示された方法によって製造することが可能である。アミンコアＡ−ｖ−ｂは、ＷＯ２００６０４４５０４に開示された方法によって製造することが可能である。アミンコアＡ−ｖ−ｉは、ＷＯ２００６０４４５０４に開示された方法によって製造することが可能である。ＨＣｌ塩としてのアミンコアＡ−ｖｉ−ｂは、ＷＯ２００５０５６５５０に開示された方法によって製造することが可能である。アミンコアＡ−ｖｉ−ｄは、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３４（５），ｐｐ．１９０７−１９１６（１９８６）に開示された方法によって製造することが可能である。アミンコアＡ−ｖｉ−ｅは、市販され入手可能である。アミンコアＡ−ｖ−ｈは、ＷＯ２００７０１６０８７に開示された方法によって製造することが可能である。スキーム、実験、または本明細書中で言及されていない他のアミンコアは、当業者に公知の方法により製造することができる。
【０３５４】
本発明の特定の化合物は、治療のために遊離型で、またはそれが適切な場合、その医薬的に許容される誘導体として存在することができることもまた認識されるであろう。本発明によれば、医薬的に許容される誘導体は、これらに限定されないが、医薬的に許容される塩、エステル、このようなエステルの塩、または必要とする患者への投与により、本明細書中で別な方法で記述された化合物、またはこれらの代謝物もしくは残留物を直接的または間接的に提供可能なその他の任意の付加物または誘導体を含む。
【０３５５】
本明細書中で使用される用語「医薬的に許容される塩」は、充分な医学的な判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを引き起こすことなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触使用に適した、そして便益／危険比率の釣り合った塩を指す。「医薬的に許容される塩」は、被投与者に対する投与時に、直接的または間接的に本発明の化合物またはその活性代謝物もしくは残留物を提供することができる、本発明の化合物の非毒性塩、またはエステルの塩を指す。本明細書中で使用される用語「その活性代謝物もしくは残留物」は、その代謝物もしくは残留物もまたＣＧＲＰのアンタゴニストであることを意味する。
【０３５６】
医薬的に許容される塩は当該分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，  ６６，１−１９で医薬的に許容される塩に関する詳細を記述しており、それは引用により本明細書中に取り込まれる。本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、適切な無機および有機の酸および塩基に由来する塩を含む。医薬的に許容される非毒性酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と共に形成されるアミノ基の塩、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と共に形成されるアミノ基の塩、またはイオン交換樹脂などの、当該分野で使用される他の方法により形成される塩である。その他の医薬的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロ燐酸塩、グルコン酸塩、へミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレン硫酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、燐酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩やその他の塩を含む。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。本発明は、本明細書に開示された化合物の何れの塩基性窒素含有基の４級化をも想定している。このような４級化により、水溶性もしくは油溶性の、または分散性の生成物が得られる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩にはナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。その他の医薬的に許容される塩には、それが適切である場合、非毒性アンモニウム塩、４級アンモニウム塩、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などのカウンターイオンを利用して形成されるカチオン性アミンが含まれる。
【０３５７】
上記したように、本発明の医薬的に許容される組成物は、さらに医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含み、これらには、本明細書中で使用されているような溶剤、希釈剤、もしくはそのほかの液体ビヒクル、分散剤や懸濁剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤や乳化剤、保存剤、固形結合剤、滑沢剤などの所望される特定の剤形に適切なものとしての何れか、もしくは全てが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、医薬的に許容される組成物の調剤に使用される様々な担体、およびそれらの調剤法に関する公知の技術を開示している。従来の担体媒体が、望ましくない生物学的効果を生じるか、またはそうでなければその医薬的に許容される組成物の何れかの成分（複数を含む）と有害な相互作用を起こすような、本発明の化合物とは不適合な媒体である場合を除き、その媒体の使用は、本発明の範囲内であると考えられる。医薬的に許容される担体として使用される材料のいくつかの例として、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、燐酸塩などの緩衝剤、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分的なグリセリンエステル混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素２ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩や電解質、コロイド状シリカ、３ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびショ糖などの糖；コーンスターチやポテトスターチなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースやセルロースアセテートなどのセルロースとその誘導体；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターや坐剤用ワックスなどの賦形剤；ピーナツ油；綿実油；菜種油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油や大豆油などの油；ポリピレングリコールやポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルやラウリル酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液を含み、そしてその他にラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウムなどの毒性のない適用可能な滑沢剤、さらに着色料、放出剤、コーティング剤、甘味料、風味料や香料、保存剤および酸化防止剤もまた、処方する人の判断により、その組成物に存在させることができる。
【０３５８】
本発明の医薬的に許容される組成物は、経口的に、経腸的に、非経口的に、槽内に、経膣的に、腹腔内に、局所的（粉末、軟膏、または点滴薬により）に、頬側的に、口腔もしくはまたは鼻腔噴霧剤として、その他により、治療される感染の重篤度に依存してヒトおよび他の動物に投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり１回以上、１日につき被験者の体重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで経口的または非経口的に投与することが可能である。
【０３５９】
経口投与用の液体投薬剤形は、これらに限定されないが、医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。活性化合物に加え、液体投薬剤形は、例えば水やその他の溶剤、可溶化剤およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油やゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルのような乳化剤、ならびにこれらの混合物などの当該分野で通常使用される不活性希釈剤を含んでもよい。不活性希釈剤のほかに、経口用組成物はまた、湿潤剤、乳化剤や懸濁化剤、甘味料、風味料や香料などのアジュバントをも含むことができる。
【０３６０】
注射用製剤、例えば無菌の注射用水性剤または油性懸濁剤は、適切な分散剤、または湿潤剤、および懸濁化剤を用い、当該分野で公知の方法に従って製剤化されてよい。無菌の注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液などのように、非毒性の非経口的に許容される希釈剤や溶剤中での無菌の注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョンである。これらの許容されるビヒクルや溶剤のうち、水、リンゲル液（米国薬局方）、および等張塩化ナトリウム溶液が使用され得る。さらに、無菌の不揮発性油が、溶剤や懸濁化媒体として慣習的に使用される。この目的のため、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射用剤の調製に使用される。
【０３６１】
注射用製剤は、例えば細菌除去フィルターでの濾過により無菌化するか、滅菌水またはその他の無菌の注射可能な媒体に使用直前に溶解または分散させることができる無菌化固体組成物の形態の無菌薬剤を配合することによって無菌化することができる。
【０３６２】
本発明の化合物の効果を持続させるため、皮下注射または筋肉注射からの化合物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水に対する溶解性の低い結晶性または非晶質性物質の液体懸濁液の使用により達成される。化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、それが今度は、結晶の大きさや形状に依存し得る。あるいはまた、非経口的に投与された化合物の吸収遅延は、油性ビヒクル中への化合物の溶解または懸濁により達成される。注射用デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中において、化合物をマイクロカプセルのマトリクス化することにより調製される。化合物の放出速度は、化合物のポリマーに対する比率や、使用される特定ポリマーの性質により調節することができる。そのほかの生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポ型注射用製剤はまた、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中への化合物の封入により調製される。
【０３６３】
直腸または膣内投与用の組成物は、好ましくは坐薬であり、これは例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬用ワックスなどの、周囲温度では固体であるが、体温では液体となるため、直腸内または膣腔内で融解して活性化合物を放出するような適切な無刺激性の賦形剤または担体と、本発明の化合物を混合することで調製することができる。
【０３６４】
経口投与用の固形投薬剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を含む。そのような固形投薬剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムやリン酸２カルシウムなどの少なくとも１つの不活性で医薬的に許容される賦形剤や担体、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセリンなどの保湿剤、ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ポテトスターチまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールやモノステアリン酸グリセリンなどの湿潤剤、ｈ）カオリンやベントナイト粘土などの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、その投薬剤形は、また、緩衝剤を含んでもよい。
【０３６５】
類似形態の固形組成物は、また、ラクトースまたは乳糖や高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用され得る。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固形投薬剤形は、腸溶性コーティングやその他の医薬調剤分野で周知のコーティングなどのコーティングやシェルを用いて調製することができる。それらは場合により乳白剤を含むことがあり、腸管の特定の部位でのみ、もしくは優先的に、場合により遅延的な方法で活性成分（複数を含む）を放出するような組成物とすることができる。使用することのできる包埋組成物の例としては、重合物質やワックスが挙げられる。類似形態の固形組成物は、また、ラクトースまたは乳糖や高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用され得る。
【０３６６】
活性化合物は、また、上記した１つ以上の賦形剤によりカイクロカプセルの形態とすることができる。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固形投薬剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティングやその他の医薬調剤分野で周知のコーティングなどのコーティングやシェルを用いて調製することができる。そのような投薬剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合されてもよい。そのような投薬剤形は、また、通常の実務のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースなどの錠剤用滑沢剤および他の錠剤用助剤を含んでもよい。錠剤、カプセル剤および丸剤の場合、投薬剤形は、また、緩衝剤を含んでもよい。それらは場合により乳白剤を含むことがあり、腸管の特定の部位でのみ、もしくは優先的に、場合により遅延的な方法で活性成分（複数を含む）を放出するような組成物とすることができる。使用することのできる包埋組成物の例としては、重合物質やワックスが挙げられる。
【０３６７】
本発明化合物の局所的または経皮的な投薬形態は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤または貼付剤を含む。活性成分は、医薬的に許容される担体やそのほかの必要とされる保存料や緩衝剤などと、必要に応じて、無菌状態下において混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに、本発明は、化合物の身体への制御された送達を提供する付加的な利点を有する経皮貼付剤としての使用も考えられる。このような投薬形態は、化合物を適切な媒体中に溶解または分散させることにより調製される。吸収促進剤は、化合物の皮膚透過を高めるために利用される。透過速度は、速度制御膜の提供、または化合物のポリマーマトリクスやゲルへの分散の何れかにより制御することができる。
【０３６８】
本発明の化合物および医薬的に許容される組成物は、また、併用療法で使用することができ、つまり、該化合物および医薬的に許容される組成物は、１つ以上の所望の治療剤または医療手順と同時に、その前に、またはその後に投与することができることが認識されるであろう。併用計画で使用するための治療（治療剤または手順）の特定の組み合わせは、所望の治療および／または手順ならびに達成されるべき所望の治療効果に対する適合性が考慮されるであろう。また、使用される治療は、同じ障害（例えば、発明化合物は、同じ障害を治療するために使用される他の薬剤と同時に投与されてもよい）に対する所望の効果を達成し得るか、または異なる効果（例えば、任意の副作用効果の制御）を達成し得る。本明細書で使用される場合、特定の疾患、または病態を治療または予防するために通常、投与されるさらなる治療剤は、「治療される疾患または状態に対して適切なもの」として知られている。例えば、例示的なさらなる治療剤には以下のものが含まれるがこれらに限定されない：非オピオイド性鎮痛剤（例えば、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチンなどのインドール類；ナブメトンなどのナフチルアルカノン；ピロキシカムなどのオキシカム類；アセトアミノフェンなどのパラ−アミノフェノール誘導体；フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジンなどのプロピオン酸類；アスピリン、トリサルチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサルなどのサリチル酸類；メクロフェナム酸、メフェナム酸などのフェナム酸類；およびフェニルブタゾンなどのピラゾール；またはオピオイド（麻薬）アゴニスト（例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシン）。加えて、非薬物的な鎮痛アプローチが、本発明の１つ以上の化合物の投与とともに利用されてもよい。例えば、麻酔学的なアプローチ（髄腔内注入、神経遮断）、脳神経外科アプローチ（ＣＮＳ経路の神経剥離術）、神経刺激的アプローチ（経皮電気的神経刺激、脊柱刺激）、理学療法的アプローチ（理学療法、矯正装置、透熱療法）、または心理的アプローチ（認識方法−催眠、バイオフィードバック、または行動論的方法）もまた、利用されてもよい。さらなる適切な治療剤またはアプローチは、一般的に、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍａｒｋ  Ｈ．ＢｅｅｒｓおよびＲｏｂｅｒｔ  Ｂｅｒｋｏｗ編、Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、１９９９、ならびにｔｈｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎのウェブサイト、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに記載されており、これらの全体の内容は引用により本明細書に取り込まれる。
【０３６９】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量を超えない。好ましくは、現在開示されている組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の活性薬剤として薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲でとなろう。
【０３７０】
本発明の化合物またはその医薬的に許容される組成物はまた、移植可能な医療デバイス（例えば、人工器官、人工弁、代用血管、ステント、およびカテーテル）をコーティングするための組成物中に配合され得る。したがって、本発明は別の態様において、移植可能デバイスをコーティングするための組成物を含み、この組成物は、上記で一般的にそして本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載される通りの本発明の化合物と、該移植可能デバイスをコーティングするのに適した担体を含む。さらに別の態様において、本発明は、上記で一般的にそして本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載される通りの本発明の化合物と、該移植可能デバイスをコーティングするのに適した担体を含む組成物でコーティングされた移植可能デバイスを含む。適切なコーティング剤およびコーティングされた移植可能デバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および第５，３０４，１２１号に記載されている。これらのコーティング剤は、代表的には生体適合性のポリマー物質（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセタート、およびそれらの混合物）である。これらのコーティング剤は、組成物において制御された放出特性を与えるために、場合により、フルオロシリコン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組み合わせから成る適切なトップコートによりさらに被覆され得る。
【０３７１】
本発明の化合物は、患者でのＣＧＲＰ受容体の拮抗方法に有用であり、この場合、前記患者は、例えばこうした拮抗作用が必要な哺乳類であり、前記方法は、本化合物の有効量の投与を含む。本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとして本明細書に開示される化合物の使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳類を本発明の方法に従って治療することができる。
【０３７２】
本発明の別の実施態様は、患者でのＣＧＲＰ受容体が関与する疾患または障害を治療する、制御する、改善する、またはこうした疾病または疾患のリスクを軽減するための方法に関し、この方法は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストである化合物の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０３７３】
さらに、本発明は、ヒトおよび動物におけるＣＧＲＰ受容体活性に対する拮抗作用の医薬を製造するための方法に関し、この方法は、本発明の化合物を製薬的担体または希釈剤と組み合わせることを含む。
【０３７４】
一般に、本方法での治療を受ける被験者は、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗作用が望まれる哺乳類、例えばヒトの男性または女性である。用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって探求されている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する主題化合物の量を意味する。本明細書で用いる用語「治療」は、上述の状態についての、特にこうした疾病または疾患に罹患しやすい患者における、治療と予防または予防的治療の両方を指す。
【０３７５】
ＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力が、本発明の化合物をヒトおよび動物、特にヒトにおけるＣＧＲＰが関与する疾患に有用な薬物にする。
【０３７６】
本発明の化合物は、次の状態または疾患の１つまたはそれ以上の治療、予防、改善、制御、またはこれらのリスクの軽減に有用である：頭痛、偏頭痛、群発性頭痛、慢性緊張型頭痛、疼痛、慢性疼痛、神経原性炎症および炎症性疼痛、神経因性疼痛、眼痛、歯痛、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、血管障害、炎症、関節炎、気管支過敏症、喘息、ショック、敗血症、オピエート離脱症候群、モルヒネ耐性、男性および女性の顔面紅潮、アレルギー性皮膚炎、脳炎、脳損傷、癲癇、神経変性疾患、皮膚病、神経性皮膚発赤、バラ色皮膚および紅斑、耳鳴り、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎、ならびにＣＧＲＰ受容体の拮抗作用により治療または予防することができる他の状態。特に重要なのは、偏頭痛および群発性頭痛を含む頭痛の緊急のまたは予防的治療である。
【０３７７】
さらに、本発明の化合物は、本明細書において特に言及されている疾患、障害および状態を予防、治療、制御、改善、またはこれらのリスクを軽減する方法において有用である。
【０３７８】
さらに、本発明の化合物は、他の薬剤と併用で、上述の疾患、障害および状態を予防、治療、制御、改善する、またはこれらのリスクを軽減する方法において有用である。
【０３７９】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物または他の薬物が有用であり得る疾患または状態を治療、予防、制御、改善する、またはこれらのリスクを軽減する際に、１つ以上の他の薬物と併用して用いることができ、前記薬物との併用がいずれの薬物の単独使用よりも安全であるか、またはより有効である。こうした他の薬物（複数を含む）は、これ（ら）が通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時に、または逐次的に投与することができる。式Ｉの化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、こうした他の薬物および式Ｉの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、この併用療法は、式Ｉの化合物と１つ以上の他の薬物を異なって重なるスケジュールで投与する療法も包含する。１つ以上の他の活性成分と併用する場合、本発明の化合物および他の活性成分は、各々単独で使用するときより低い用量で使用することができることが想定される。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものを包含する。
【０３８０】
例えば、本化合物は、抗炎症薬または抗鎮痛薬または抗偏頭痛薬、例えば、エルゴタミンもしくは５−ＨＴ１アゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト（例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、およびリザトリプタン）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブ）；非ステロイド性抗炎症薬またはサイトカイン抑制性抗炎症薬、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジンまたはスルファサラジンなど；またはステロイド性鎮痛薬と併用することができる。同様に、本化合物は、疼痛改善薬、例えば、アセトアミノフェン、フェナセチン、コデイン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルヒネと共に投与することができる。
【０３８１】
加えて、本化合物は、インターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン−１阻害剤；ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、例えばアプレピタント；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン−１受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断薬、例えばラモトリギン；オピエートアゴニスト、例えば酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジル；リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤；アルファ受容体アンタゴニスト、例えばインドラミン；アルファ受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニストまたは増強剤；ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレータ、例えば、アカンプロセートカルシウム；ニコチンを含む、ニコチン性アンタゴニストまたはアゴニスト；ムスカリン性アゴニストまたはアンタゴニスト；選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム、またはシタロプラム；３環系抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、またはイミプラミン；ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカストまたはザフィルルカスト；一酸化窒素阻害剤または一酸化窒素合成阻害剤と併用することができる。
【０３８２】
また、本化合物は、麦角アルカロイド、例えば、エルゴタミン、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、エルゴロイドメシル酸塩、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−Ｉ−エルゴクリプチン、ジヒドロ−θ−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、Ｉ−エルゴクリプチン、θ−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチン、またはメチセルギドと併用することができる。
【０３８３】
加えて、本化合物は、ベータ−アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えばチモロール、プロパノロール、アテノロール、またはナドロールなど；ＭＡＯ阻害剤、例えば、フェネルジン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、フルナリジン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジンまたはガバペンチン；神経弛緩薬、例えば、オランザピンおよびクエチアピン；抗痙攣薬、例えば、トピラマート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサトまたはジバルプレックスナトリウム；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばロサルタンおよびカンデサルタンシレキセチル；アンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えばリシノプリル；またはボツリヌス毒素Ａ型と併用することができる。
【０３８４】
本化合物は、増強剤、例えばカフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム；うっ血除去薬、例えばフェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ−デスオキシ−エフェドリン；鎮咳薬、例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファン；利尿薬；消化管運動促進薬、例えば、メトクロプラミドまたはドンペリドン、ならびに鎮静性および非鎮静性抗ヒスタミン剤と併用することができる。
【０３８５】
特に好ましい実施態様において、本化合物は、抗偏頭痛薬：例えば、エルゴタミン；５−ＨＴ１アゴニスト、とりわけ５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタン；およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、メロキシカム、バルデコキシブまたはパラコキシブと併用される。
【０３８６】
上記併用は、本発明の化合物と１つの他の活性化合物との併用ばかりでなく、２つ以上の他の活性化合物との併用も包含する。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態を予防する、治療する、制御する、改善する、またはこれらのリスクを軽減する際に使用される他の薬物と併用することができる。こうした他の薬物は、これらが通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時に、または逐次的に投与されてもよい。本発明の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用するときは、本発明の化合物に加えてこうした他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分も含有するものを包含する。
【０３８７】
本発明の化合物の他の活性成分（複数を含む）に対する化合物の重量比は変化させることができ、これは各成分の有効用量に依存するであろう。一般に、各々の有効用量が使用されるであろう。従って、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と併用するとき、本発明の化合物の他の薬剤に対する重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、または約２００：１から約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物と他の活性成分の併用も一般には上述の範囲内であろうが、各場合、各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【０３８８】
こうした併用において、本発明の化合物と他の活性薬剤は、別々に投与してもよいし、一緒に投与してもよい。さらに、１つの要素の投与は、他の薬剤（複数を含む）の投与の前であってもよいし、同時であってもよいし、後であってもよく、同じ投与経路によってもよいし、異なる投与経路によってもよい。
【０３８９】
本発明の化合物は、経口投与経路、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植）投与経路、吸入スプレーによる投与経路、経鼻投与経路、経膣投与経路、経腸投与経路、舌下投与経路、または局所投与経路により投与することができ、単独でまたは一緒に、各投与経路に適する通常の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適切な投薬単位製剤に調合することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトでの使用に有効である。
【０３９０】
本明細書中に記載される発明をより十分に理解するために、以下の実施例が、示される。これらの実施例は、説明する目的のみのためであり、いかなる方法においても本発明を限定するように解釈すべきでないことを理解すべきである。
【実施例】
【０３９１】
一般的ＬＣ／ＭＳ方法
ＬＣ／ＭＳデータは、ＰＥＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ−１５０−ＥＸ  ＬＣ／ＭＳ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ  ８１９注入モジュール、３．０ｍＬ／分の流速、１０から９９％（ＣＨ３ＣＮ）（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）勾配、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５ｕ  Ｃ１８カラム（５０×４．６０ｍｍ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ／Ｖｉｓ検出器、Ｃｅｄｅｘ  ７５  ＥＬＳＤ検出器を使用して得た。
【０３９２】
ジアステレオマー混合物分離のための質量スペクトル法：
Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ  Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ３２２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ２１５液体ハンドラー、Ｇｉｌｓｏｎ８１９注入モジュールを使用して、本発明での様々なジアステレオマー混合物を精製するために使用された。流速は、２０から７０％のＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配を使用して、Ｇｉｌｓｏｎ１５６  ＵＶ／Ｖｉｓ検出器でモニターしながら、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ、ＳＢ−Ｃ１８カラム（２１．２×１００ｍｍ、５ｕｍ）上で１５．０ｍＬ／分であった。
【０３９３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニルイミダゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３９４】
【化７３】
0005382799.tif 000136
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニルイミダゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラ−トは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，４８，５９２１で記述されたように合成された。２−ブロモ−１−フェニルエタノン（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（６ｇ、３０ｍｍｏｌ）とＤｉＰＥＡ（９．８４ｍｌ、５７．５ｍｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）攪拌溶液に、１時間かけて滴下して加え、次に反応混合物を室温で１６時間、攪拌した。シアン酸ナトリウム（３．４１ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を０℃に冷却し、酢酸でｐＨを４に調節し、反応混合物を０℃から室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ろ過し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×）、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固した。残渣をエーテルで粉末化し、濾過し、固体をエーテルで洗浄して淡黄色固体（４．０４ｇ、４７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％から９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（実測値）＝３４４；ｔＲ＝３．０１。
【０３９５】
５−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【０３９６】
【化７４】
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ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニルイミダゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４ｇ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（４ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。蒸発して所望のＴＦＡ塩を得た（定量的）。ＬＣ／ＭＳ（１０％から９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（実測値）＝２４４；ｔＲ＝１．０６。
【０３９７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ニトロベンジルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３９８】
【化７５】
0005382799.tif 000138
１−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゼン（１３．２ｇ、６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（１４．６ｇ、７３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１３．４ｍｌ、９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液に滴下して添加し、反応混合物を更に１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、分液した。次いで、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×）、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、シリカの大きな詰め物で濾過した。シリカを、ＴＬＣ分析により更なる物質が溶出されないのを示すまでＥｔＯＡｃで洗浄した。蒸発により、生成物をオレンジ色の油（２４ｇ、７４％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％から９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（実測値）＝３３６；ｔＲ＝２．２３。
【０３９９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノベンジルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４００】
【化７６】
0005382799.tif 000139
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ニトロベンジルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２４ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）溶液を水素雰囲気下で２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、蒸発して粗製のアミンを得て、これはさらに精製することなく使用された。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４０１】
【化７７】
0005382799.tif 000140
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ニトロベンジルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１３．２ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）溶液に、ＣＤＩ（７．７ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）の１：１のＤＣＭ：ＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を１時間にわたり滴下して加え、反応混合物をさらに１６時間攪拌した。反応混合物を蒸発して油を得て、これをＥｔＯＡｃで処理して所望の生成物を沈殿させた。沈殿物を冷たいＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して黄色の固体（３．５ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％から９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（実測値）＝３３２；ｔＲ＝３．０１。
３，４−ジヒドロ−３−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン
【０４０２】
【化７８】
0005382799.tif 000141
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を蒸発し、次いでＥｔＯＨ（２×）と共蒸発して所望の生成物（定量的）のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％から９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（実測値）＝２３２；ｔＲ＝０．３８。
【０４０３】
１−（２−ブロモエチル）−２−ニトロベンゼン
【０４０４】
【化７９】
0005382799.tif 000142
１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ニトロベンゼン（２１ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（３９．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（４００ｍｌ）溶液に、０℃でＣＢｒ４（４９．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物は一晩中０℃から室温で攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、分液して、有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃで処理し、析出したＰｈ３Ｏを濾過し、溶媒を除去した。これを２回より多く繰り返した。カラムクロマトグラフィ（Ｈｘ中０％から１０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、油を得て、これは放置すると固化した。
【０４０５】
２−（２−ニトロフェニル）エタナミン
【０４０６】
【化８０】
0005382799.tif 000143
１−（２−ブロモエチル）−２−ニトロベンゼン（６．９６ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液に、ＮａＮ３（６ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を２０時間還流した。溶液を冷却し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固した。残渣をトルエン（１６０ｍｌ）に取り込み、これにＰＰｈ３（８ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物は室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固し、残渣を酢酸（３０ｍｌ）と４８％ＨＢｒ／酢酸（３０ｍｌ）により１００℃で１時間処理した。反応混合物を冷却し、濃縮し、ＤＣＭで抽出した。水層をＮａＯＨ水溶液でｐＨ〜１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固した（４．２ｇ）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ニトロフェネチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４０７】
【化８１】
0005382799.tif 000144
２−（２−ニトロフェニル）エタナミン（４ｇ、２４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（４．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４８ｍｌ）中での攪拌溶液に、酢酸を加えてｐＨ５とした。ＮａＢＨ３ＣＮ（２．３ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物は３時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に取り込んだ。分液し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％から７％ＭｅＯＨ）による精製は、所望の生成物を与えた。ＬＣ／ＭＳ（１０％から９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（実測値）＝３５０；ｔＲ＝２．２２。
【０４０８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノフェネチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４０９】
【化８２】
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ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ニトロフェネチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１０．５ｇ）のＥｔＯＨ（１８０ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０５ｇ）を加え、反応混合物を一晩中Ｈ２雰囲気下、室温で攪拌した。反応混合物を濾過し、得られた溶液を蒸発乾固して所望の生成物（９．６ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％から９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（実測値）＝３２０；ｔＲ＝２．０６。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４１０】
【化８３】
0005382799.tif 000146
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノフェネチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（６．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１０ｍｌ）溶液に、ＣＤＩ（４．８６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、次に反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、蒸発乾固して所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％から９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（実測値）＝３４６；ｔＲ＝３．２４。
４，５−ジヒドロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【０４１１】
【化８４】
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ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を蒸発し、そして、ＥｔＯＨ（２×）と共蒸発して所望の生成物（定量的）のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％から９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（実測値）＝２４６；ｔＲ＝１．７５。
【０４１２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４１３】
【化８５】
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２，３−ジアミノピリジン（３．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４５ｍｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（５．７５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を加え、少しずつＮａＢＨ（Ｏａｃ）３（８．７ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を添加する前に反応混合物を室温で５分間攪拌し、反応がＬＣＭＳによって終了したと判断されるまで、室温で攪拌を続けた。反応は、５％ＮａＯＨでクエンチし、分液し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。蒸発により、所望の生成物を茶色の固体（４．９６ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％から９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（実測値）＝２９３；ｔＲ＝２．３１。
【０４１４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４１５】
【化８６】
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ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０６ｍｌ）溶液に、室温でＣＤＩ（４．２ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をＤＣＭと水に取り込んだ。分液し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中、１から１０％のＭｅＯＨ）により精製して、所望の固形物をベージュ色固体（３．５５ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％から９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（実測値）＝３１９；ｔＲ  ＝２．３１。
【０４１６】
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【０４１７】
【化８７】
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ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３．３９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）中の２Ｎ  ＨＣｌ溶液を０℃から室温で２時間にわたり攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣をＥｔ２Ｏで粉末化し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して所望生成物（２．６２ｇ）のビス−ＨＣｌ塩を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％から９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（実測値）＝  ２１９；ｔＲ＝０．３６。
２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル
【０４１８】
【化８８】
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２−クロロ−３−シアノピリジン（４．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５８ｍｌ）溶液に、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（５．２ｍｌ、３４．６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（４．８ｍｌ（３４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水中へ注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせて、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中、０．５％から５％のＥｔＯＡｃ（０．１％ＴＥＡを含む））により所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％から９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（実測値）＝２７０；ｔＲ＝３．０５。
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（アミノメチル）ピリジン−２−アミン
【０４１９】
【化８９】
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２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル（０．５５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）とＬｉＡｌＨ４（１Ｎの２．２ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、反応がＬＣＭＳによって終了したと判断されるまで室温で攪拌した。反応を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、分液した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下、除去して所望の生成物を得たが、これはさらに精製されることなく使用された。ＬＣ／ＭＳ（１０％から９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（実測値）＝２７４；ｔＲ＝０．２８。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４２０】
【化９０】
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ＤＣＥ（８ｍｌ）とＡｃＯＨ（１１５μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（アミノメチル）ピリジン−２−アミン（２．０４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（０．４１ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４３ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応がＬＣＭＳによって終了したと判断されるまで反応物を室温で攪拌した。反応混合物をＤＣＭと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、分液し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ３）し、蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物（０．６４ｇ、６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％から９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（実測値）＝４５７；ｔＲ＝２．１９。
【０４２１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４２２】
【化９１】
0005382799.tif 000154
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．８９ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４２ｍｌ）溶液に、ＣＤＩ（１．２３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を１２０℃で２時間攪拌した。ＣＤＩをさらに添加し（０．８２ｇ）、反応混合物を１３０℃で６時間攪拌し、室温で１６時間攪拌した。反応物は水で希釈して、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＮａＳＯ４）し、蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィ（Ｈｘ中、１０から８０％のＥｔＯＡｃ）による精製により所望の生成物（１．１７ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％から９９％）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋Ｈ）＋（実測値）＝４８３；ｔＲ＝３．５８。
３，４−ジヒドロ−３−（ピペリジン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０４２３】
【化９２】
0005382799.tif 000155
２−４−（オキソ−２−フェニル−３−（（ピリジン−４−イル）メチル）チアゾリジン−５−イル）酢酸
【０４２４】
【化９３】
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４Å分子篩を含むＤＭＦ（０．５ｍｌ）中、ベンズアルデヒド（０．７５ｍｍｏｌ、７９．６ｍｇ）と２−（ピリジン−４−イル）エタナミン（９７．３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間加熱した。メルカプトコハク酸（１．１３ｍｍｏｌ、１６８ｍｇ）のＤＭＦ（０．２ｍｌ）溶液を加え、８０℃でさらに１６時間反応させた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水で洗浄し、蒸発乾固して所望の生成物を得て、これは更に精製することなく使用された。ＬＣ／ＭＳ（１０％から９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（実測値）＝３２９；ｔＲ＝１．９５。
【０４２５】
１−（１−（２−（４−オキソ−２−フェニル−３−（（ピリジン−４−イル）メチル）チアゾリジン−５−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（化合物番号４５）
【０４２６】
【化９４】
0005382799.tif 000157
２−（４−オキソ−２−フェニル−３−（（ピリジン−４−イル）メチル）チアゾリジン−５−イル）酢酸（０．１５ｍｍｏｌ、４９ｍｇ）、１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（０．１５ｍｍｏｌ、３３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．３７５ｍｍｏｌ、６５．３μｌ）の４：１のＣＨ３ＣＮ：ＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．１８ｍｍｏｌ、６８ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。１０％から９９％のＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％から９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（実測値）＝５２８．１；ｔＲ＝２．２８。Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．００（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．０６−６．９２（ｍ、４Ｈ）、５．５５−５．５３（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５−４．４２（ｍ、３Ｈ）、４．０７（ｄ、ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４２７】
２−（３−メチル−４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−５−イル）酢酸
【０４２８】
【化９５】
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４Å分子篩を含むＤＭＦ（０．５ｍｌ）中、ベンズアルデヒド（０．７５ｍｍｏｌ、７９．６ｍｇ）とメチルアミン塩酸塩（６０．８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間加熱した。メルカプトコハク酸（１．１３ｍｍｏｌ、１６８ｍｇ）のＤＭＦ（０．２ｍｌ）溶液を加え、８０℃でさらに１６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水で洗浄し、蒸発乾固して所望の生成物を得て、これは更に精製することなく使用された。
【０４２９】
３，４−ジヒドロ−３−（１−（２−（３−メチル−４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−５−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号２７３）
【０４３０】
【化９６】
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２−（３−メチル−４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−５−イル）酢酸（０．２ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）、３，４−ジヒドロ−３−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンのＴＦＡ塩（０．１５ｍｍｏｌ、４９ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．３７５ｍｍｏｌ、６５．３μｌ）の４：１のＣＨ３ＣＮ：ＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液にＨＡＴＵ（０．１８ｍｍｏｌ、６８ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。１０％から９９％のＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％から９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（実測値）＝４６５．５；ｔＲ＝２．１８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ  ７．３４−７．２２（ｍ、５Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５−６．８９（ｍ、２Ｈ），６．６１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４６−５．４１（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、３Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０４３１】
２−（３−イソプロピル−４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−５−イル）酢酸
【０４３２】
【化９７】
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ベンズアルデヒド（０．７５ｍｍｏｌ、７９．６ｍｇ）とイソプロピルアミン（５３．１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の４Å分子篩を含むＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を８０℃で、２時間加熱した。メルカプトコハク酸（１．１３ｍｍｏｌ、１６８ｍｇ）のＤＭＦ（０．２ｍｌ）溶液を加え、８０℃でさらに１６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水で洗浄し、蒸発乾固して所望の生成物を得て、これは更に精製することなく使用された。
【０４３３】
３，４−ジヒドロ−３−（１−（２−（３−イソプロピル−４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−５−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号２５５）
【０４３４】
【化９８】
0005382799.tif 000161
２−（３−イソプロピル−４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−５−イル）酢酸（０．２ｍｍｏｌ、５６ｍｇ）、１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（０．１５ｍｍｏｌ、３３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．３７５ｍｍｏｌ、６５．３μｌ）の４：１のＣＨ３ＣＮ：ＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．１８ｍｍｏｌ、６８ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。１０％から９９％のＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％から９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（実測値）＝４９３．５；ｔＲ＝３．１。Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１−７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．１４−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９３−６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．２７−４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．０２−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｍ、３Ｈ）。
【０４３５】
２−（３−イソペンチル−４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−５−イル）酢酸
【０４３６】
【化９９】
0005382799.tif 000162
ベンズアルデヒド（５．０６ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）とイソペンチルアミン（５．８２ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間攪拌し、メルカプトコハク酸（７．５１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃でさらに１６時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ）の精製により所望の生成物を黄色油（１１．３ｇ）として得た。
エチル２−（３−イソプロピル−４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−５−イル）アセタート
【０４３７】
【化１００】
0005382799.tif 000163
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）とＨ２ＳＯ４（１ｍｌ）中、２−（３−イソペンチル−４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−５−イル）酢酸（２．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間還流した。溶液を蒸発乾固し、残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３×）、塩水で洗浄し、蒸発して所望の生成物を油として得た。
エチル２−（３−イソプロピル−４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−５−イル）プロパノアート
【０４３８】
【化１０１】
0005382799.tif 000164
エチル２−（３−イソプロピル−４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−５−イル）アセタート（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液に、０℃でＬｉＨＭＤＳ（１Ｎの０．２８ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を０℃から室温で１６時間にわたって攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固した。分取ＴＬＣ（７：１；Ｈｘ：ＥｔＯＡｃ）の精製により所望の生成物を油（１２ｍｇ）として得た。
【０４３９】
２−（３−イソペンチル−４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−５−イル）プロパン酸
【０４４０】
【化１０２】
0005382799.tif 000165
２−（３−イソペンチル−４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−５−イル）プロパン酸（１２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（１Ｎの０．０６８ｍｌ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．２ｍｌ）溶液を６０℃で１６時間攪拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（１Ｎの０．０６８ｍｌ）で中和し、溶媒を除去し、粗製の生成物をさらに精製することなく使用した。
【０４４１】
３−（１−（２−（３−イソペンチル−４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−５−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号１５６）
【０４４２】
【化１０３】
0005382799.tif 000166
２−（３−イソペンチル−４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−５−イル）プロパン酸（１１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−３−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ（１７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２４ｕｌ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。１０％から９９％のＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を得た。
【０４４３】
３−イソペンチル−２−フェニルチアゾリジン−４−オン
【０４４４】
【化１０４】
0005382799.tif 000167
イソペンチルアミン（０．５８ｍｌ、５ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）およびメルカプト酢酸（１．０５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）とトリメトキシオルトホルマ−ト（２ｍｌ）溶液を７５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ（２×）、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィ（Ｈｘ中、１０から２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を油（１．０７ｇ、８６％）として得た。
【０４４５】
エチル２−（３−イソペンチル−４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−５−イリデン）アセタート
【０４４６】
【化１０５】
0005382799.tif 000168
ＴＨＦ中、３−イソペンチル−２−フェニルチアゾリジン−４−オン（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中、〜１Ｍの１．１ｍｌ；ｎＢｕＬｉとジイソプロピルアミンから新たに調製された）を−７８℃で加え、反応混合物を室温にまで加温した。グリオキサル酸エチル（トルエン中、〜５０％ｗ／ｖの０．２４ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間、攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィによる精製（Ｈｘ中、５から１５％のＥｔＯＡｃ）により、所望の生成物を油として得た。
【０４４７】
２−（３−イソペンチル−４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−５−イリデン）酢酸
【０４４８】
【化１０６】
0005382799.tif 000169
エチル２−（３−イソペンチル−４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−５−イリデン）アセタート（０．０３１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ水溶液（１Ｎの０．３ｍｌ）のＭｅＯＨ溶液を４０℃で２時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎの０．５ｍｌ）を加え、ＭｅＯＨを蒸発した。水とＥｔＯＡｃを加え、分液した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、すべての有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固して所望の生成物をオレンジ色の油（１１ｍｇ、３６％）として得た。
【０４４９】
３，４−ジヒドロ−３−（１−（２−（３−イソペンチル−４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−５−イリデン）アセチル）ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン
【０４５０】
【化１０７】
0005382799.tif 000170
２−（３−イソペンチル−４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−５−イリデン）酢酸（１１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−３−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン．ＴＦＡ（１８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２２ｕｌ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。１０％から９９％のＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を得た。
【０４５１】
製造Ａ：１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オンの合成
【０４５２】
【化１０８】
0005382799.tif 000171
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（２０ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ／ＨＣｌ（２．５ｍｏｌ／Ｌ、１００ｍＬ）の混合物を室温で攪拌した。蒸発後、残渣を石油エーテルで洗浄し、スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（１５．４ｇ、９７．６％）を得た。
【０４５３】
スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（５．０ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．５４ｇ、７４．５３ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、Ｃｂｚ−Ｃｌ（４．６６ｇ、２７．３３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応は室温にまで加温し、一晩中、攪拌した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥してベンジル３−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン−１’−カルボキシラート（６．１ｇ、収率９９％）を得た。
【０４５４】
ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．４３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（１．５２ｇ、１８．５３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のベンジル３−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を１．５時間加熱還流した。溶媒を蒸発除去し、残渣をＣＨ２Ｃ１２と水に分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ベンジル３−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（３．１４ｇ、収率９９％）を得たが、これは次の工程に直接使用された。
【０４５５】
２，４，６−トリクロロ−［１，３，５］−トリアジン（１．３２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を２５℃に維持されたＤＭＦ（９．６ｍＬ）に加えた。反応はＴＣＴが消費されるまでＴＬＣによってモニターされた。次いで、ＤＭＦ（１７ｍＬ）中、ベンジル３−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１．６ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。その添加後、混合物を一晩中室温で攪拌した。水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３、続いて１Ｎ  ＨＣｌと塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製してベンジル２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１−カルボキシラート（２６０ｍｇ、収率１６％）を得た。
【０４５６】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、ベンジル２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１−カルボキシラート（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を室温で３時間、大気圧の下で水素化した。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより２回精製して、１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２（３’Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、１１％）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．４５（ｍ、３Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、２Ｈ）、２．１０−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１７．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
製造Ｂ：スピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０４５８】
【化１０９】
0005382799.tif 000172
Ｎ−Ｂｏｃ−アニリン（１６．１２ｇ、８３．４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解し、−７０℃に冷却した。この溶液に窒素雰囲気下で、ペンタン（１１０ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍ溶液を−７０℃で滴下して加えた。−７０℃で３０分間維持した後、溶液を−２０℃まで加温し、その温度で２時間、維持した。溶液を再び−７０℃に冷却し、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１５．９８ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下して処理した。溶液を室温にまで、ゆっくりと加温し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５ｍｇ）で処理し、窒素雰囲気下、一晩中室温で攪拌した。溶液をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、氷−Ｈ２Ｏ浴中で冷却して、１．０Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ７に調節した。分液し、水層をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよび飽和塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して３９．０９ｇの粗製の生成物を粘性の淡黄色油として得た。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中、２５から５０％の酢酸エチル）により精製してｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−ｌ，２−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートを淡黄色の固体（８．６８７ｇ、３４％収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋（保持時間２．７２分（ＲＰ−Ｃ１８、１０から９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ））；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．０６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
【０４５９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（６．７１ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）で処理し、室温で４５分間攪拌した。反応物を減圧濃縮し、アセトニトリルに再溶解し、再び減圧濃縮した。粗製のＴＦＡ塩を氷−Ｈ２Ｏ浴中で冷却し、氷冷した飽和塩水（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解して、氷冷３５％のＮａＯＨ（水溶液）で塩基性とした。少量の生成物（５０ｍＬの酢酸エチルでの抽出から得られる）を水層に加えて結晶化させる。得られた懸濁液を氷−Ｈ２Ｏ浴中で冷却し、濾過し、氷冷したＨ２Ｏで濯ぎ、乾燥して、３．０７１ｇのスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの遊離塩基を白色結晶性固体として得た。さらに８００ｍｇの遊離塩基を、母液の酢酸エチル抽出（１０×５０ｍＬ）により得て、次いで粗製の遊離塩基をアセトニトリルにより粉末化した（総収率＝８４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．５８分（ＲＰ−Ｃ１８、１０から９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、４Ｈ）。
【０４６０】
１−ベンジル−４−（２−クロロキノリン−３−イル）ピペリジン−４−オール
【０４６１】
【化１１０】
0005382799.tif 000173
ＴＨＦ（５ｍｌ）中、−７８℃のＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ中２Ｍの３．４ｍｌ）の溶液に、２−クロロキノン（１．０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下して加え、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、１−ベンジルピペリジン−４−オン（１．２２ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃から室温にまで２時間かけて攪拌し、−２０℃に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中、１から１５％ＭｅＯＨ）による精製により所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％から９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（実測値）＝３５３；ｔＲ＝２．２４。
【０４６２】
３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４６３】
【化１１１】
0005382799.tif 000174
１−ベンジル−４−（２−クロロキノリン−３−イル）ピペリジン−４−オール（１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ＨＣｌ（９ｍｌ）の溶液を１００℃で８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水を加え、析出した生成物を濾過し、乾燥した（０．２７ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（１０％から９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（実測値）＝３１７；ｔＲ＝２．１８。
【０４６４】
３−（ピペリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４６５】
【化１１２】
0005382799.tif 000175
３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液を４０℃で６時間攪拌した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発して所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％から９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（実測値）＝２２９；ｔＲ＝１．２７。
【０４６６】
本発明の特定の化合物に関する分析データは、以下の表２に示される。
【０４６７】
表２
【０４６８】
【表２−１】
0005382799.tif 000176
【０４６９】
【表２−２】
0005382799.tif 000177
【０４７０】
【表２−３】
0005382799.tif 000178
【０４７１】
【表２−４】
0005382799.tif 000179
【０４７２】
【表２−５】
0005382799.tif 000180
【０４７３】
【表２−６】
0005382799.tif 000181
。
【０４７４】
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ−ＢＬＡ（４Ｃ１０）を使用するＣＧＲＰ機能的拮抗作用の測定
ＣＧＲＰ機能的拮抗作用は、組み換え型ＳＫ−Ｎ−ＭＣ株を使用する細胞系転写アッセイにおいて特徴づけられた。転写レポーターシステムを導入するために、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞株は、ｃＡＭＰ応答性プロモーターの下流にβ−ラクタマーゼ遺伝子を含むレトロウイルスベクターで形質導入された。β−ラクタマーゼの発現は、内因性ＣＧＲＰ受容体の活性化の下流での事象であるｃＡＭＰ増加によって引き起こされる。単一のクローンは、ＣＧＲＰ誘発β−ラクタマーゼ活性に基づく蛍光活性細胞分離法（ＦＡＣＳ）を使って分離された。β−ラクタマーゼ活性は、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）染料（ＣＣＦ４）を使って測定された。ＣＣＦ４は、β−ラクタマーゼの基質（Ｚｌｏｋａｒｎｉｋ  Ｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７９（５３４７）：８４−８８，１９９８）であり、親とは異なる蛍光シグナルを有する生成物に切断された。４Ｃ１０クローンは、ＣＧＲＰの異なる濃度に対する用量依存性のβ−ラクタマーゼ発現および先に発表された値と一貫した薬理に対して選択された。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ（４Ｃ１０）株で、化合物の機能的な拮抗活性を評価するために、化合物はＣＧＲＰの存在下でβ−ラクタマーゼ発現の阻害に対して評価された。
【０４７５】
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ（４Ｃ１０）は、１ｍＭの非必須アミノ酸溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１００単位／ｍｌのペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、および１０％のウシ胎児血清で補充された最小必須培地（ＭＥＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で培養された。β−ラクタマーゼアッセイに対しては、ＭＥＭ中、１％ＦＢＳの低血清が使われた。３０，０００細胞が、アッセイの１日前に、ポリ−Ｄ−リジンでコーティングされた３８４−ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）の各ウェルにプレート化された。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ（４Ｃ１０）は、２００ｐＭのＣＧＲＰの添加前に化合物と３０分間プレインキュベーションされた。アッセイは、β−ラクタマーゼの発現が可能となるように３７℃で３時間インキュベーションされた。ＣＣＦ４染料を添加し、室温で２時間インキュベーションした。蛍光シグナルは、蛍光プレートリーダであるトポロジ―補正プレートリーダー（ｔｃＰＲ）を使用して、生成物に対して４００ｎｍの励起波長、４６０ｎｍの発光波長で、および親化合物に対して５３５ｎｍで読み取られた。４６０から５３５ｎｍの値の比率は、活性化のパーセントを算出するのに用いられた。曲線の当てはめとＩＣ５０の算出は、ＭＯＤ３を使って行われた。
【０４７６】
化合物のＫｉを算出するためのＩ１２５−ＣＧＲＰ結合置換アッセイ
精製されたＳＫ−Ｎ−ＭＣ膜は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから購入された。膜は迅速に解凍して、氷上に置いた。化合物は、ＣＧＲＰ結合溶液（２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣ１２、０．１％ＢＳＡおよび０．０５％のＴｗｅｅｎ）で希釈された。膜は結合溶液で１：２０に希釈され、Ｔｉｓｓｕｅ  Ｍａｔｓｔｅｒ−５０  Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ（Ｏｍｎｉ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）で３０秒間均質化した。均質化された膜を、結合溶液中の化合物に加えた。室温で１０分間のインキュベーションの後、４６ｐＭの最終濃度のＩ１２５−ヨードチロシル−カルシトニン−遺伝子−関連ペプチド（ＧＥ  ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を、膜と化合物に加えた。室温で２時間のインキュベーションの後、反応は０．５％のＰＥＩ処理ＧＦ／Ｃフィルタプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）により迅速な濾過によって終了させ、フィルタプレートを細胞収集器（Ｔｏｍｔｅｃ）を使って氷冷した洗浄溶液（５０ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２と０．１の％ＢＳＡ）で洗浄した。フィルタプレートの放射能は、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐｃｋａｒｄ）上で読み取った。非特異的結合は、対照反応中で測定され、そこでは１ｕＭの非標識化ＣＧＲＰが、Ｉ１２５−ＣＧＲＰ添加前に膜でプレインキュベーションされた。全結合は、化合物の存在下、膜とＩ１２５−ＣＧＲＰの対照反応において測定された。化合物によるＩ１２５−ＣＧＲＰの％置換は、非特異的な全結合対照を使って算出された。曲線の当てはめは、ＭＯＤ３を使って行われた。化合物のＫｉは、膜に対するＣＧＲＰのＫｄとアッセイのために使用されるＩ１２５−ＣＧＲＰの量を使用してＣｈｅｎｇとＰｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ  Ｙ．，Ｐｒｕｓｏｆｆ  Ｗ．Ｈ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９−３１０８、１９７３）によって算出された。
【０４７７】
表１の本発明の典型的な化合物は、Ｉ１２５−ＣＧＲＰ結合アッセイおよび上述のＣＧＲＰ機能的拮抗作用アッセイにおいてＣＧＲＰのアンタゴニストであることが分かった。
【０４７８】
本発明の選択された化合物に対するＩＣ５０とＫｉデータは、下記の表３に示される。表３において、ＩＣ５０カラムとＫｉカラムに対して、記号は以下の意味を有する：「Ａ」は、＜１μＭを意味し；「Ｂ」は、１μＭから５μＭを意味し；「Ｃ」は＞５μＭを意味し、「ＮＤ」はデータが無いことを意味する。
【０４７９】
表３
【０４８０】
【表３−１】
0005382799.tif 000182
【０４８１】
【表３−２】
0005382799.tif 000183
【０４８２】
【表３−３】
0005382799.tif 000184
【０４８３】
【表３−４】
0005382799.tif 000185