(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
小粒径の医薬的作用物質粒子を製造するための方法であって、
・医薬的作用物質粒子を、この医薬的作用物質粒子に対して不溶性を有する所定の非溶媒に対して混和性を有する溶媒に溶解し、分散液を得る工程、
・末端に圧力調整器として機能するノズルが存在する分散液搬送ラインを通って、高められた圧力下で、前記分散液をポンプ輸送する工程、
・前記分散液搬送ラインを、標準圧力での前記溶媒の沸点を超える温度に加熱することにより、前記分散液に分散された前記作用物質粒子を溶解させ、作用物質溶液を得る工程、
・沈殿／噴霧乾燥反応器のノズルに前記作用物質溶液を通す工程、
・前記作用物質溶液の液ジェットと、前記沈殿／噴霧乾燥反応器の別のノズルによって形成される液ジェットとを衝突させる工程であって、前記沈殿／噴霧乾燥反応器の別のノズルによって形成される液ジェットは、前記溶媒よりも低い揮発性を有する前記所定の非溶媒から、または沈殿の間に形成される超微粒子の表面を改質する生体適合性成分を任意に含有する前記所定の非溶媒の溶液からなる、工程、
・沈殿帯を自由に吹き抜けるためのガスを供給することにより、または前記ジェットがそれぞれのノズルを通過した後の圧力降下の結果としての衝突帯の中での前記溶媒および前記所定の非溶媒の少なくとも部分的な蒸発により、または、フリージェット反応器、すなわち、十分に大きい衝突帯を有する反応器が使用される場合は、重力による前記作用物質溶液のミストの除去により、前記作用物質溶液の液ジェットと、前記沈殿／噴霧乾燥反応器の別のノズルによって形成される液ジェットとの衝突点においてガス状雰囲気を維持する工程、
・ガス状雰囲気の中で突き当たるジェットの形態で起こる混合に起因して、１００ｍｓ未満の混合時間で、極めて急速に混合する工程、
・ガス状雰囲気の中で、前記衝突点およびプレート状の前記混合帯での、前記液ジェットの非常に速い拡散によって制御される前記溶媒／前記所定の非溶媒による沈殿によって、ナノ粒子核を生成する工程、
を特徴とする、方法。
【請求項２】
前記分散液搬送ラインは、純粋な溶媒用のさらなる、ポンプで供給される入力部を有し、前記溶媒の温度は、標準圧力における前記溶媒の沸点よりも高く、かつ前記分散液搬送ラインの温度よりも高く、このため、残留するまだ溶解していない分散された粒子の、搬送されつつある前記分散液の中への急速な溶解が生じ、前記作用物質が熱ストレス下にある時間が短縮される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記分散液は、前記医薬的作用物質粒子及びポリマーを含有する液である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒は、エチルアルコール、アセトン、メタノール、イソプロパノール又はテトラヒドロフランを含む、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記所定の非溶媒は、水を含む、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、小粒径の医薬的作用物質粒子を製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８および特許文献９は、ほとんど水に溶解しない一連の医薬的作用物質、およびそれらのバイオアベイラビリティーを増大させるために、ナノスケールの形態でそれらの作用物質を得る方法を記載する。
【０００３】
特許文献１０は、超音波放射によって誘導される沈殿が関与する、結晶性粒子を調製するための装置およびプロセスを記載する。
【０００４】
特許文献１１は、サブミクロンの医薬として活性な化合物を調製する方法であって、第１の量の医薬として活性な物質を、水溶性の第１の有機溶媒に溶解させること、この医薬として活性な物質を沈殿させるために、得られた溶液を第２の溶媒と混合すること、およびこの第１の溶液もしくは第２の溶媒またはこの溶液と第２の溶媒との混合物に種晶を加えることを含む方法を記載する。
【０００５】
特許文献１２は、流体力学的キャビテーションによって化合物を結晶化するための装置およびプロセスを記載する。
【０００６】
特許文献１３は、超微粒子を製造する方法であって、まず物質を良溶媒に溶解すること、次いでその溶液を、当該物質がほとんど溶解しない第２の溶媒と混合すること、および最後に、得られた混合物を特定の圧力下で乳化させることを含む方法を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００３／０２０６９５９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，３１４，５０６号明細書
【特許文献３】米国特許第６，５５８，４３５号明細書
【特許文献４】米国特許第７，０４１，１４４号明細書
【特許文献５】独国特許第１０２  １４  ０３１号明細書
【特許文献６】独国特許出願公開第１０  ２００５  ０１７  ７７７号明細書
【特許文献７】独国特許出願公開第１０  ２００５  ０５３  ８６２号明細書
【特許文献８】独国特許出願公開第１０  ２００５  ０１１  ７８６号明細書
【特許文献９】独国特許第１９６  １７  ０８５号明細書
【特許文献１０】国際公開第００／３８８１１（Ａ１）号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０２／０５５０５９（Ａ２）号パンフレット
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００４／０１７３１３９（Ａ１）号明細書
【特許文献１３】欧州特許出願公開第１  ６５２  ５１５（Ａ１）号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、さらにより小さい粒子を製造する方法を提供することであった。
【０００９】
この方法は、本願明細書に記載され名称で呼ばれる作用物質の製造を指すが、これらに限定されない。この方法は、水にほとんど溶解しないすべての他の医薬的作用物質とともに使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、溶媒／非溶媒による作用物質沈殿を、表面改質剤の存在下での、当該溶媒のイン・サイチュ噴霧蒸発と組み合わせることによって得られる粒子を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明に係る装置の構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の粒子は、溶媒／非溶媒による作用物質沈殿を、表面改質剤の存在下での、当該溶媒のイン・サイチュ噴霧蒸発と組み合わせることによって得られる。
【００１３】
この目的のために、医薬的作用物質は、最初にエタノールなどの水混和性有機溶媒に溶解され、次いで表面改質剤がその溶液に溶解される。
【００１４】
ポンプが使用されて、この溶液が、パイプを介して、数ｂａｒまで、より好ましくは１０ｂａｒ超まで、さらにより好ましくは５０ｂａｒ超までの高められた圧力下で、ノズルを通して沈殿反応器の中へと注入される。この沈殿反応器のノズルは、同時に圧力制御弁としての役割を果たす。供給用パイプ、または送込みラインは、外部から、電気抵抗ヒーターまたは加熱浴のいずれかによって加熱することができ、この送込みラインは、らせん状であることが好ましい。
【００１５】
第２のポンプが使用されて、非溶媒  −好ましくは水−  が、同様にパイプを介して、および高められた圧力下で、第２のノズルを通してその沈殿反応器の中へと注入される。この送込みラインも、外部から、電気抵抗ヒーターまたは加熱浴のいずれかによって加熱することができ、この送込みラインは、らせん状であることが好ましい。
【００１６】
この沈殿反応器は、欧州特許第１ １６５ ２２４号明細書に記載されているように好適に設計されているマイクロリアクターである。窒素が、ガスとして好ましく使用される。
【００１７】
作用物質−液ジェットと水ジェットとの衝突によって非溶媒沈殿および微細なミストの形成が引き起こされる。このようにして、溶媒は、この溶媒／非溶媒混合物から、非溶媒による沈殿と事実上同時に蒸発する。この溶媒／非溶媒混合物の温度が、溶媒蒸発温度よりも高いことは必要ではない。
【００１８】
ノズルの直前での液体の高い背圧、その結果生じる衝突する液ジェットの高いジェット速度、従ってミスト小滴の微細さが原因であるだけでなく、液ジェットのうちの少なくとも１つの高温および空気、暖かい空気、熱気または、より好ましくは任意に予熱した不活性ガス（窒素など）による反応器のさらなる洗浄が原因で、溶媒は、非常に早く蒸発し、非常に小さい、コーティングされた作用物質粒子の形成が促進される。
【００１９】
溶媒の微細な、加熱された液ジェットの形態のこの溶液は、こうして、水を含む少なくとも１つの第２の加熱された液ジェットと、ガス状雰囲気の中で衝突させられる。
【００２０】
この液ジェットの速度は、通常、１ｍ／ｓより大きく、５０ｂａｒを超える圧力で、速度は５０ｍ／ｓよりもはるかに大きい。
【００２１】
これら少なくとも２つのジェットの衝突点で、非常に速い溶媒／非溶媒による沈殿が起こる。急速に混合することにより、非常に高レベルの過飽和が引き起こされ、非常に多くの核が生成されるが、この核は、その後あまり大きく成長することはできない。なぜなら、わずかに溶解した作用物質しか利用できないからである。
【００２２】
より大きい粒子が成長するにつれてより小さい粒子が消失する現象であるオストワルド熟成は、記載されている方法を用いると起こらない。なぜなら、その溶媒／非溶媒混合物に対する沈殿した粒子の必要な残留溶解性は、粒子の沈殿後の非常に短い時間の間の、その溶媒／非溶媒混合物からの溶媒部分のイン・サイチュ蒸発によってすでになくなっているからである。
【００２３】
拡張された実施形態では、溶媒にわずかに適度に可溶である医薬的作用物質は、分散液として調製され、その医薬的作用物質が溶解するまで加熱され、その後でその医薬的作用物質が反応器に供給されてもよい。また医薬的作用物質は、この加圧された溶媒の温度が室温でのその溶媒の沸点を超えて上昇する加熱された反応器送込みラインに、医薬的作用物質を通すことによって溶解されてもよい。この手順によって、感熱性の作用物質が加熱される必要がある時間が短くなる。
【００２４】
衝突点が、動いているガスの流れの中にあることが有利である。
【００２５】
この衝突点は、流れているガスの方向に広がるダクトの中にあることが適切である。特に、より高い圧力が使用されて液ジェットが形成される場合は、非常に小さい、霧のようなエアロゾルの小滴が生成し、その小滴の大きい表面積のため、この小滴から少なくともより揮発性の溶媒部分が非常に急速に蒸発し、医薬的作用物質は、分散液として、または、噴霧乾燥と同様にその液体およびガスの温度ならびにそれらの処理量に応じて、粉末として、生成される。
【００２６】
ガス流およびマイクロリアクター、ならびに溶媒および非溶媒のための送込みラインが、加熱されていることが有利である。温度は、医薬品に熱的な害が及ばないように選択される。
【００２７】
この方法を用いて得ることができる最小粒径は、先行技術の方法を用いて得ることができる粒径よりも実質的に小さい。
【００２８】
エチルアルコールまたはアセトンは、溶媒として好適である。しかしながら、メタノール、イソプロパノールまたはテトラヒドロフランなどの他の揮発性の水混和性溶媒も、可能である。
【００２９】
非常に適切な反応器としては、独国特許出願公開第１０  ２００５  ０４８  ２０１号明細書に記載されている反応器が挙げられる。しかしながら、自由な、液ジェットがガス状帯で衝突する他の「フリージェット反応器」も考慮されてよい。
【００３０】
このジェットが直接衝突せず、ガスが浸透したチャンバーのチャンバー壁に突き当たり、その結果生じる乱流によって混合されることも可能であるが、通常はあまり好ましくはない。
【００３１】
適切なガスとしては、すべてのガス状元素が挙げられるが、とりわけ不活性ガスだけでなく乾燥空気、窒素または二酸化炭素も挙げられる。
【実施例】
【００３２】
実施例１
有効成分グリクラジドおよびポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００をメタノールに溶解し、２ｍｇ／ｍｌの全体濃度および２００：１のポリマー：作用物質比を得た。ナノ粒子を調製するために、０．１ｂａｒの作業圧力を窒素ガスの流れについて設定し、０．５、２．５および１０ｍｌ／分の流量を、作用物質およびポリマーを含有するメタノールについて設定し、貧溶媒として使用した水について１０ｍｌ／分の流量を設定した。ポリマー：作用物質比が２００、貧溶媒：溶媒の流量比は５よりも大きく設定して、高作用物質含有量のレベル（９２．０、９７．６％）を得た。
【００３３】
実施例２
作用物質としてダナゾール、ポリマーとしてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよび溶媒としてアセトンを使用した以外は実施例１に記載したようにして、ナノ粒子を調製した。貧溶媒：溶媒の流量比に依らず２０のポリマー：作用物質比を選択することにより、１００％までの高作用物質含有量のレベルを得た。
【００３４】
実施例３
４０、６０、８０および１００℃の温度ならびに０．１ｂａｒおよび１ｂａｒの窒素作業圧力で２００のポリマー：作用物質比を用いた以外は実施例１に記載したようにして、ナノ粒子を調製した。温度または圧力を上昇させるとナノ粒径の増大につながるということを観察した。これらのパラメータを変えることにより、サイズが２０５〜７５６ｎｍの範囲のナノ粒子を製造することが可能であった。
【００３５】
実施例４
４０、６０、８０および１００℃の温度ならびに０．１ｂａｒおよび１ｂａｒの窒素作業圧力で２０のポリマー：作用物質比を用いた以外は実施例２に記載したようにして、ナノ粒子を調製した。温度または圧力を上昇させるとナノ粒径の増大につながるということを観察した。これらのパラメータを変えることにより、サイズが３０〜２７５ｎｍの範囲のナノ粒子を製造することが可能であった。
【００３６】
実施例５
メタノール、アセトンまたはテトラヒドロフラン中で２００のポリマー：作用物質比ならびに２、３、５および８ｍｇ／ｍｌの異なる全固形分濃度を使用して、実施例１に記載したようにして、ナノ粒子を調製した。全固形分含量を上昇させるとナノ粒径の増大につながるということを観察した。異なる溶媒混合物を用いると、平均粒径は、ＭｅＯＨ＞ＴＨＦ＞アセトンの順に増大した。これらのパラメータを変えることにより、サイズが７０〜３００ｎｍの範囲のナノ粒子を製造することが可能であった。
【００３７】
実施例６
５０のポリマー：作用物質比、ならびにアセトン：エタノール  ５０：５０（ｗ／ｗ）またはエタノール：水  ９０：５（ｗ／ｗ）混合物中での３、５および８ｍｇ／ｍｌの異なる全固形分濃度を使用して、実施例２に記載したようにして、ナノ粒子を調製した。全固形分含量を上昇させるとナノ粒径の増大につながるということを観察した。異なる溶媒混合物を用いると、平均粒径は、ＥｔＯＨ：水＞アセトン：ＥｔＯＨの順に増大した。これらのパラメータを変えることにより、サイズが３８〜３２５ｎｍの範囲のナノ粒子を製造することが可能であった。
【符号の説明】
【００３８】
１  ガス供給
２  水浴
３  溶媒タンク
４  送込みライン
５  ポンプ
６  フィルター
７  反応器
８  回収タンク
９  貧溶媒タンク
【図１】
0005624059.tif 000002