(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁気的に標識された対象物（Ｚ）を識別するための方法であって、
磁気的に標識された少なくとも１つの対象物（Ｚ）を磁界（ＨＥ）内で運動させるステップ（Ｓ１）と、
前記磁気的に標識された対象物（Ｚ）に起因する前記磁界（ＨＥ）の局所的変化を測定するステップ（Ｓ２）と、
前記磁界（ＨＥ）の測定された局所的変化に基づいて、信号を形成するステップ（Ｆ１）と、
数学的関数による少なくとも一度の畳み込みによって当該形成された信号（１）を処理するステップ（Ｆ２，Ｆ３）と、
前記処理された信号（１''）を評価するステップ（Ｆ４）と、を有し、
前記信号（１''）の評価は、前記信号（１''）の極値（Ｍ１，Ｍ２）の検出（Ｆ４）および前記検出された信号（１''）の極値（Ｍ１，Ｍ２）と閾値（１０）との比較を含み、当該閾値を上回ると前記対象物（Ｚ）が識別される方法において、
前記形成された信号（１）の処理は、当該形成された信号（１）のガウス関数による畳み込みによる平滑化（Ｆ２）を含む、ことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記磁界（ＨＥ）は前記対象物（Ｚ）の運動方向に対して実質的に垂直に配向される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
磁気的に標識された前記対象物（Ｚ）に基づく磁束密度の変化に起因する前記磁界（ＨＥ）の変化は、前記対象物（Ｚ）の運動方向に対して平行に測定される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記磁界（ＨＥ）の変化は、ホイートストンブリッジ（Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４）によって測定される、請求項１から３いずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記形成された信号（１）の処理（Ｆ２，Ｆ３）は、１次以上のガウス関数の少なくとも１つの導関数による前記信号（１）の畳み込み（Ｆ３）を含む、請求項１から４いずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記形成された信号（１）の処理（Ｆ２，Ｆ３）は、前記対象物（Ｚ）の速度（ｖｚ）および／またはセンサ（ｂ，ｄ）の寸法に基づいて行われる、請求項１から５いずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記閾値（１０）は動的に、統計的方法によって適合される、請求項１から６いずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記磁気的に標識された前記対象物は、生物学的対象物である、請求項１から７いずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記生物学的対象物は細胞である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
磁気的に標識された対象物（Ｚ）を識別する装置であって、請求項１から９の少なくとも１つによる方法を実施する装置において、
磁気的に標識された対象物を識別するセンサ装置（２０）と、
少なくとも１つの対象物（Ｚ）を前記センサ装置（２０）に供給する手段（Ｂ１）と、
前記少なくとも１つの対象物（Ｚ）を前記センサ装置（２０）から除去する手段（Ｂ２）と、
前記センサ装置（２０）により形成された信号（１，ＶＢ）を形成および処理し、前記形成された信号（１，ＶＢ）をガウス関数により少なくとも一度畳み込むように構成された手段（Ｆ１，Ｆ２，Ｆ３）と、
前記処理された信号（１''）を評価する評価ユニット（Ｃ）と、を有し、
前記信号の評価は、前記信号（１''）の極値（Ｍ１，Ｍ２）の検出（Ｆ４）、および検出された極値（Ｍ１，Ｍ２）と閾値（１０）との比較を含み、
当該閾値を上回ると前記対象物（Ｚ）が識別される装置。
【請求項１１】
前記センサ装置（２０）を備え、
磁界（ＨＥ）を形成する手段と、当該磁界を測定するセンサ（Ｓ）と、前記センサ（Ｓ）の信号（ＶＢ，１）を提供する手段（Ａ）と、を有し、
前記センサ（Ｓ）は、前記形成された磁界（ＨＥ）の方向に対して垂直に配向されており、
当該センサ（Ｓ）は、当該センサ（Ｓ）の領域内を前記対象物（Ｚ）が運動するときに、前記磁気的に標識された対象物（Ｚ）に起因する当該対象物（Ｚ）の運動方向に対して平行の磁界（ＨＥ）の局所的な変化を測定する、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記センサ（Ｓ）は、１つの電気抵抗（Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４）を含む、請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
前記センサ（Ｓ）は、ホイートストン測定ブリッジ（Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４）として構成されている、請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
形成された信号（１）をガウス関数のｎ次の導関数により少なくとも一度畳み込むことによりセンサ（Ｓ）によって前記形成された信号（１）を処理した後（Ｆ２，Ｆ３）に閾値（１０）に基づいて、磁気的に標識された対象物（Ｚ）が前記センサ（Ｓ）の領域で磁界（ＨＥ）内を運動する際に当該磁気的に標識された対象物（Ｚ）を識別するために、磁界を測定するセンサ（Ｓ）の信号（１，１’，１''，１'''）の極値（Ｍ１，Ｍ２）を使用する使用法であって、ｎ≧０、ｎはゼロを含む自然数である使用法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、磁気的に標識された対象物、とりわけ生物学的対象物、好ましくは細胞をとりわけ連続的に識別する方法、対応するセンサ装置、および対応する方法ならびに使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
この種の方法または装置は、所定の特徴を有する対象物を同定または選択するために用いられる。マークされた細胞がたとえば患者の血液中に所定の数だけ存在する場合、病気を診断することができる。
【０００３】
細胞を検出できるようにするため、細胞をたとえば磁気的にマークすることができ、磁気抵抗センサ素子によって磁気的にマークされた細胞を識別することができる。このことは、磁気的にマークされた細胞による外部磁界の変化をセンサ素子で測定することにより行われる。
【０００４】
特許文献１から、磁気的センサ装置と磁気的粒子を識別する方法が公知である。ここで磁気的センサ装置は、磁界を形成する手段と、センサデバイスと、結合装置とを有する。磁界形成手段は、多数の異なる磁界配置を形成できるように構成されている。ここでこの磁界配置は、磁気的粒子の多数の異なる磁気的励起状態に対応する。
【０００５】
特許文献２からさらに、少なくとも１つの磁気的粒子の存在を検知するセンサ装置および方法が公知である。このセンサ装置は、磁界形成手段と、少なくとも１つの磁気的センサ素子とを有する。磁気的粒子が少なくとも１つの磁気的センサ素子に過度に密に接近し、それによりセンサ素子による粒子の検出が困難とならないようにするため、少なくとも１つの磁気的センサ素子の領域では磁気的センサ素子と磁気的粒子との間に禁止ゾーンが設けられている。この禁止ゾーンは１μｍから３００μｍの間の厚さを有する。
【０００６】
特許文献３には、センサアレイによる磁気的粒子の磁界の測定方法が開示されている。
【０００７】
特許文献４には、磁気的ナノ粒子を識別するセンサが記載されており、このセンサでは磁気的ナノ粒子にレーザが照射され、磁気的ナノ粒子が光電流に基づいて識別される。
【０００８】
特許文献５には、種々の磁界構成の磁界を形成するための装置と、磁界に対する磁気的粒子の影響を識別するためのセンサとを有する磁気的粒子のためのセンサ装置が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特許国際公開第２００８／００１２６１号
【特許文献２】米国特許出願第２００８／００２４１１８号
【特許文献３】米国特許出願第２００７／２６９９０５号
【特許文献４】米国特許出願第２００９／０３３９３５号
【特許文献５】米国特許出願第２００９／２７８５３４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の請求項１による方法、本発明の請求項７による装置、および本発明の請求項１０による使用法は、磁気的に標識された対象物、とりわけ生物学的対象物、好ましくは細胞が、対象物の識別の際のＳ／Ｎ比が小さくても、確実に検出できるという利点を有する。形成された信号の形状が外部のパラメータ、たとえばセンサの特性に依存していても、この種の外部パラメータを形成された信号の処理のために使用することができ、これにより磁気的に標識された対象物の識別をさらに改善することができる。対象物が識別されると、すなわち処理された信号の振幅が閾値より上にあると、形成された信号の振幅値から、たとえば細胞の直径等のような細胞の物理学的特性を得ることができる。その他、評価の際に処理された信号の振幅が閾値を上回ることだけを確定し、センサ領域における対象物の存在だけを確定することも簡単に可能である。複数の対象物が順次連続してセンサの領域を通過するときには、このようにして対象物の数を決定することができる。
【００１１】
本発明の別の有利な改善形態では、磁界が対象物の運動方向に対して実質的に垂直に配向されており、とりわけ、磁気的に標識された対象物に基づき磁束密度の変化によって磁界の変化が生じる場合、対象物の運動方向に対して平行の磁界の変化が測定される。ここでの利点は、対象物を識別するためのセンサの感度を最大にできることである。なぜなら測定された磁界の変化は、磁気的にマークされた対象物によって変化した磁束密度にだけ依存するからである。これにより簡単で信頼性の高い対象物識別が可能になる。
【００１２】
本発明の別の有利な改善形態によれば、磁界の変化がホイートストンブリッジによって測定される。ここでの利点は、一般的には４つの抵抗を含むホイートストンブリッジによる測定によって、磁気的にマークされた対象物が少なくとも２つの抵抗を通り過ぎることにより形成された信号が異なって経過するようになり、この経過をそれぞれの対象物の極値を評価または分解することで対象物をより良く識別できることである。さらに磁気的にマークされた対象物を、ホイートストンブリッジの３つ以上の、とりわけ４つの抵抗で通過させることも可能である。この場合、細胞が４つの抵抗の空間的広がりに対して大きくなるよう抵抗を配置することができる。したがって対象物が４つの抵抗を通過すると個々の信号が形成され、この信号は個々の抵抗の信号の倍数の振幅を有する。
【００１３】
本発明の別の有利な改善形態によれば、形成された信号の処理は、ガウス関数による形成された信号の畳み込みによる平滑化を含む。これにより、形成された信号の高周波成分を除去することができ、このことは最終的に、形成された信号の評価を改善する。形成された信号の処理は、ローパスフィルタリングを含むこともできる。その利点は、形成された信号のＳ／Ｎ比が改善され、磁気的にマークされた対象物の識別を、測定された磁界の変化に基づいて改善できることである。
【００１４】
本発明の別の有利な改善形態によれば、形成された信号の処理および／または評価は、次数１またはそれ以上の次数のガウス関数の少なくとも１つの導関数による信号の畳み込みを含む。ここでの利点は、形成および／または処理された信号をガウス関数のｎ次の導関数（ｎ≧１）により畳み込むことにより極値の検出が格段に改善されることである。ここでｎは自然数であり、とりわけｎ＝２である。畳み込みにより、形成された信号の領域の勾配が大きく変化して強調される。すなわち形成された信号に適用されると、信号の振幅が急速に、または大きく変化する信号領域が強調される。これにより信号の評価または信号の極値の検出が簡単になる。
【００１５】
本発明の別の有利な改善形態によれば、形成された信号の処理が対象物の速度および／またはセンサ装置の寸法に基づいて行われる。ここでの利点は、これらが既知の外部量であり、これらは本方法の実施中は実質的に一定であり、および／または既知であることである。これらのパラメータを信号の処理および評価の際に利用することができ、全体として本方法の精度が向上する。
【００１６】
本発明の別の有利な改善形態によれば、とりわけ統計学的方法によって閾値が動的に適合される。ここでの利点は、閾値を設定するために試料測定を前もって実施する必要がないことである。これにより本方法の実施が格段に簡単になり、磁気的にマークされた所定数の対象物を識別するための時間が短縮される。
【００１７】
本発明のさらなる例が図面に示されており、以下詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１ａ】磁気的にマークされた細胞が通過する際に測定したセンサの抵抗変化経過を時間について示す線図である。
【図１ｂ】センサを通過する細胞の基本図である。
【図１ｃ】センサを通過する細胞の基本図である。
【図１ｄ】センサを通過する細胞の基本図である。
【図２】ホイートストンブリッジの形のセンサを有するセンサ装置の基本図である。
【図３ａ】磁気的にマークされた細胞が通過する際に測定されたホイートストンブリッジのブリッジ電圧の変化経過を時間について示す線図である。
【図３ｂ】図２のセンサを通過する細胞の基本図である。
【図３ｃ】図２のセンサを通過する細胞の基本図である。
【図３ｄ】図２のセンサを通過する細胞の基本図である。
【図４ａ】種々の方法ステップを実施した後のセンサ信号の振幅の時間経過を示す線図である。
【図４ｂ】種々の方法ステップを実施した後のセンサ信号の振幅の時間経過を示す線図である。
【図４ｃ】種々の方法ステップを実施した後のセンサ信号の振幅の時間経過を示す線図である。
【図４ｄ】種々の方法ステップを実施した後のセンサ信号の振幅の時間経過を示す線図である。
【図５】本発明の第１の実施形態による方法の基本ブロック図である。
【図６】ホイートストンブリッジの形のセンサを有するセンサ装置の別の実施形態の基本図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
図面について明細書で特に言及しない限り、おなじ参照符号は同じエレメントまたは同じ機能のエレメントを示す。
【００２０】
図１から６にはそれぞれ本発明をより良く理解するために、それぞれの実施形態を簡素化して、磁気的にマークされた細胞Ｚの磁界ＨＺが明示されている。しかし磁気的にマークされた真の細胞Ｚは一般的には固有の磁界ＨＺを有しておらず、細胞はたとえば磁化可能な物質、とりわけ軟磁性または強磁性の粒子によって磁気的にマークされている。これらの粒子は、取り込まれた細胞Ｚとともに磁界ＨＥ内に局所的な磁束変化を形成し、この磁束変化は細胞Ｚの位置の領域における磁界ＨＥの変化を引き起こす。この変化は、対応して構成されたセンサを細胞が通過する際に検出することができる。
【００２１】
図１から６に示された細胞Ｚの磁界ＨＺも同様に、細胞Ｚの位置領域において磁界ＨＥの局所的変化に作用する。前に説明したようにこれらは対応して構成されたセンサにより検出することができる。したがって図１から６では、磁界ＨＺを有する細胞Ｚを磁気的にマークされた細胞Ｚであると理解することができる。この細胞は、その位置領域において磁界ＨＥの局所的変化を形成する。
【００２２】
図１ａは、磁気的にマークされた細胞が通過する際に測定したセンサの抵抗変化経過を時間に依存して示す線図である。
【００２３】
図１ａでは、ｘ軸に時間がプロットされており、ｙ軸には磁気抵抗素子Ｓの形のセンサの抵抗変化がプロットされている。図１ｂによれば磁界ＨＺを有する磁気的にマークされた細胞Ｚが磁気抵抗素子またはセンサＳに速度ｖｚで接近し、細胞Ｚの運動方向に対して垂直の外部磁界ＨＥが存在すると、磁気抵抗素子は図１ａの抵抗変化の時間経過１を伴う信号を形成する。そしてセンサは磁界ＨＥの局所的変化を細胞Ｚの磁界ＨＺに基づいて検出する。細胞ＺがさらにセンサＳから離れると、センサＳは抵抗を変化しない。すなわち曲線１はｘ軸上を経過し、抵抗変化はゼロである。
【００２４】
磁気的にマークされた細胞ＺがセンサＳに左から右へ接近すると、センサＳは磁界ＨＺ、正確には細胞Ｚの運動方向に対して平行に配向された磁界ＨＺの成分により抵抗を変化し、曲線１は上昇する（図１ａの経過１ａ）。細胞Ｚが図１ｂにしたがいさらに左から右へセンサの方向に運動すると、曲線１は降下し、時点ｔ１＞ｔ０までに再びゼロに達する。時点ｔ１で細胞ＺはセンサＳに対して最小可能間隔の位置にある。細胞Ｚの磁界ＨＺの軸とセンサＳの中央軸とは完全に一致するから、センサＳは細胞Ｚの磁界ＨＺを測定せず、抵抗変化も測定しない。センサは細胞Ｚの運動方向に対してだけ感度を有するように構成されているから、抵抗変化はゼロである。
【００２５】
細胞Ｚがさらに左から右へ図１ｃまたは図１ｄのように移動すると、センサＳは負の抵抗変化１ｂを測定する。細胞Ｚの磁界ＨＺの磁束線がセンサＳの領域で反対方向に配向されるからである。細胞Ｚが速度ｖｚでさらにセンサＳから遠ざかると、負の抵抗変化１ｂは再び減少し、細胞ＺがセンサＳから十分に離れると抵抗変化はもはや検知されない。したがって経過１は再びゼロである。
【００２６】
全体として経過１は、時点ｔ１に対して点対称に形成されており、時点ｔ０とｔ２に抵抗変化の極値を有する。持続期間Ｔとして実質的に、ゼロから上昇した経過１ａが時点ｔ０で極値に達し、時点ｔ１でゼロ通過し、時点ｔ２で負の抵抗変化１ｂの極値に達し、再び抵抗変化の経過が実質的にゼロになり一定である時間が定義される。
【００２７】
図２は、ホイートストンブリッジの形のセンサを有するセンサ装置の基本図を示す。
【００２８】
図２には、抵抗Ｒ１〜Ｒ４を有するホイートストン測定ブリッジの基本が斜視図に示されている。ここでも細胞Ｚは磁気的に標識されている。すなわち細胞は磁界ＨＺを有する。細胞Ｚは速度ｖｚでホイートストンブリッジＲ１〜Ｒ４の２つの抵抗Ｒ２，Ｒ４の上を順次、図３ｂ〜ｄのように移動し、このときにブリッジ電圧ＶＢの変化を形成する。このブリッジ電圧は、抵抗Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４の間にホイートストン測定ブリッジの法則にしたがい印加される。ここで外部磁界ＨＥは、細胞Ｚの速度ｖｚの移動方向に対して垂直に配向されている。
【００２９】
さらに図２には、細いパイプＢ１，Ｂ２が示されており、これらのパイプは、抵抗Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４を有するホイートストン測定ブリッジの形のセンサに細胞Ｚを供給し、さらに細胞Ｚを除去するために用いられる。もちろん他の形式の供給および除去手段も可能である。同様にコンピュータＣの形式の評価ユニットが図示されており、評価ユニットは処理された信号の評価に用いられる。ここでコンピュータはセンサＳの信号ＶＢの処理Ｆ１，Ｆ２，Ｆ３，Ｆ４も行い、そのためにホイートストン測定ブリッジのブリッジ電圧ＶＢを取り出すための端子Ａと接続されている（図示せず）。
【００３０】
図３ａは、磁気的にマークされた細胞が通過する際のホイートストンブリッジの測定されたブリッジ電圧の変化を時間について示す線図である。
【００３１】
図３ａには、ブリッジ電圧ＶＢの変化経過が示されている。ここでｙ軸Ｙにはブリッジ電圧ＶＢの変化が、ｘ軸Ｘには時間がプロットされている。曲線１は、細胞Ｚがホイートストン測定ブリッジＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４の抵抗Ｒ２，Ｒ４を通過する際のブリッジ電圧ＶＢの変化経過を示す。この曲線は次の経過をたどる。
【００３２】
磁界ＨＺを有する細胞Ｚが図３ｂのように２つの抵抗Ｒ２，Ｒ４上を、図１ｂ〜１ｄと同じように左から右へ速度ｖｚで移動すると、まず抵抗Ｒ２に細胞Ｚの磁界ＨＺが印加される。ここでは経過１ａを有する負のブリッジ電圧ＶＢが形成され、この電圧は図３ａに示すよう時点ｔ０で極値を有する。細胞Ｚがさらに図３ｃに示すよう左から右へ移動すると、ブリッジ電圧ＶＢの負の変化は再び減衰し、さらなる時間経過で時点ｔ１の正の極値まで上昇する。時点ｔ１で細胞Ｚは、間隔ｄで互いに離間された２つの抵抗Ｒ２とＲ４の間にある。すなわち細胞Ｚは実質的に２つの抵抗Ｒ２とＲ４の中央にある。
【００３３】
細胞Ｚがさらに左から右へ図３ｄのように移動すると、ブリッジ電圧ＶＢの正の変化の経過１ｂは再び減衰し、ゼロ点を通過し、さらなる経過１ｃで再び負になる。経過１ｃも時点ｔ２で極値を有する。時点ｔ２では抵抗Ｒ４にだけ細胞Ｚの磁界ＨＺが（まだ）印加されている。これは図３ｂによる抵抗Ｒ２と同じである。
【００３４】
したがって全体としてブリッジ電圧ＶＢの変化は、時点ｔ１に対して鏡面対称である。持続期間Ｔは、図１の説明に対応して定義される。すなわち、ゼロとは異なるブリッジ電圧ＶＢの第１の変化から再びゼロになるブリッジ電圧ＶＢの変化の間の持続時間であり、細胞Ｚが２つの抵抗Ｒ２，Ｒ４を通過する時間として定義される。
【００３５】
図４は、種々の方法ステップを実行した後のセンサ信号の振幅の時間経過を示す。
【００３６】
図４ａにはｘ−ｙ線図が示されており、ｘ軸は時間軸、ｙ軸Ｙは図１ｂ〜１ｄにしたがいセンサＳにより形成された信号１Ｒの正の振幅を示す。ここで時点ｔ＝０とｔ＝２０００の間で磁気的にマークされた２つの細胞ＺがセンサＳを通過し、通り過ぎる。さらに閾値１０が振幅＋４．１８２５に設定されている。信号１Ｒの振幅の複数のピークが閾値１０を上回ることが分かる。これらはｔ＝０からｔ＝２０００の間の領域だけでなく、細胞ＺがセンサＳを通過していない時点ｔ＞２０００でも見られる。信号１Ｒを処理し、評価するために、これがデジタル化され、時間的に離散した信号１に変換される。ここでは細胞ＺがセンサＳを通過する速度ｖｚおよびそこから生じる図３ａまたは図１ａに示した持続期間Ｔに依存して、ナイキスト・シャノンサンプリング定理を維持しなければならない。
【００３７】
これに続いてデジタル信号１が平滑化され、高周波成分が除去される。そのために図４ａのデジタル信号１がガウス関数により畳み込まれ、図４ｂに示す平滑化された信号１’が得られる。この平滑化信号１’は、ガウス関数の２次部分導関数により畳み込まれる。信号１’は前もって離散されているので畳み込まれた信号の経過１''は、平滑化信号１’とガウス関数の二次導関数との積の離散的和に基づいて計算される。ここで離散的和の加重指数は、平滑化またはさらなる極値フィルタリングの最適化に用いられる外部の既知のパラメータに依存する。これらはとりわけ層流速度または細胞Ｚが運動する速度ｖｚを含む。センサＳがホイートストンブリッジＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４として構成されていれば、別のパラメータとして細胞Ｚの運動方向に対して平行の抵抗Ｒ２，Ｒ４のそれぞれの間隔ｄを使用することができる。個別の抵抗Ｒが存在していれば、その幅ｂを使用することができる。
【００３８】
図４ｃには、離散され、平滑化され、ガウス関数の２次導関数により畳み込まれた信号１''が、図４ａないし４ｂの経過に対応して図示されている。局所的最大値Ｍ１，Ｍ２は細胞ＺのセンサＳの通過に対応することが分かる。この局所的最大値Ｍ１，Ｍ２は、信号１''の他の経過とはその振幅の点で格段に際立っている。細胞Ｚが識別されるか否かを判断するために、静的閾値１０が設定される。図４ｃではこれは０．０４である。図４ｃでは振幅が０．０４より大きい信号１''の振幅だけが評価される。図４ｄは、前記の閾値１０によるフィルタリングを実行した後の信号１４の振幅を示す。パラメータ１の２つの値だけが示されており、これらは図４ｃの最大値Ｍ１とＭ２に対応する。したがって閾値１０によるフィルタリングにより、細胞ＺがセンサＳを通過する際には図４ｄに示すように論理１だけが得られる。
【００３９】
図４ａに示す閾値１０より上のそれぞれの最大値Ｍ１，Ｍ２から、細胞Ｚの物理的特性に関する付加的な情報、たとえば細胞Ｚの直径等が得られる。この閾値フィルタリングにより、図４ｄではセンサＳを通過する細胞Ｚの数だけを測定することもできる。その他に、たとえば図４ｃの信号１''を再度平滑化することにより、閾値フィルタリングの信頼性をさらに改善することができる。
【００４０】
図５は、本発明の第１の実施形態による方法の経過を示す基本図である。
【００４１】
図５には、第１の実施形態による本発明の方法が示されている。磁気的にマークされた対象物ＺのセンサＳの通過が第１のステップＳ１で磁界ＨＥ内を運動すると、対象物がセンサＳを通過することによる対象物Ｚに起因した磁界ＨＥの局所的変化が第２のステップＳ２で測定される。センサＳにより形成された信号１ＲはまずＡ／Ｄ変換器Ｆ１でデジタル化され、時間的に離散した信号１に変換される。デジタル信号１は次にフィルタＦ２によって平滑化され、平滑化信号１’が別のフィルタＦ３で極値の決定のために、信号１’をガウス関数の２次導関数により畳み込むことによって処理される。次に生じた信号１''は閾値に基づき閾値フィルタＦ４でフィルタリングされる。
【００４２】
閾値フィルタＦ４から出力された信号１'''は、たとえば図４ｄの経過に対応する。極値フィルタＦ３から出力された信号１''は図４ｃの信号１''に対応する。フィルタＦ２から出力された信号１’は図４ｂの経過を有している。図４ａの信号１はＡ／Ｄ変換器Ｆ１から出力された信号１に対応する。フィルタＦ２とＦ３を含むフィルタＦに対するパラメータＰは、外部の既知のパラメータ、たとえば層流速度または対象物ＺがセンサＳを通過する速度ｖｚ、センサＳの幅ｂまたはホイートストン測定ブリッジの抵抗Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４の間隔ｄに相当する。
【００４３】
図６は、ホイートストンブリッジの形のセンサを有するセンサ装置の別の実施形態の基本図である。
【００４４】
図６では、抵抗Ｒ１〜Ｒ４を有するホイートストンブリッジの基本形態が斜視図に示されている。ここでも細胞Ｚは磁気的に標識されている。細胞Ｚが速度ｖｚで、図３ｂ〜ｄと同様にホイートストン測定ブリッジＲ１〜Ｒ４の４つの抵抗Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４上を順次運動し、このときにブリッジ電圧ＶＢの変化を引き起こす。この電圧の変化は、ホイートストン測定ブリッジの原理に対応して抵抗Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４間に印加される。ここで外部磁界ＨＥは細胞Ｚの運動速度ｖｚの方向に対して垂直に配向されている。ブリッジ電圧ＶＢの変化は図３ａの経過と実質的に同じ経過を有する。フィルタに対するパラメータとしての図３ｂ〜ｄの関連の間隔ｄは、２つの抵抗Ｒ２，Ｒ４の間隔ではなく、細胞Ｚの運動方向に沿った抵抗Ｒ１，Ｒ４の間隔の中点と、抵抗Ｒ２，Ｒ３の間隔の中点との間隔である。
【００４５】
図６の装置の別の構造、すなわち細いパイプは図２にほぼ対応する。
【００４６】
本発明の前記実施例に基づいて説明したが、本発明はこれに限定されるものではなく、多種多様に変形することができる。
【図１ａ）】
0005595587.tif 000002
【図１ｂ）】
0005595587.tif 000003
【図１ｃ）】
0005595587.tif 000004
【図１ｄ）】
0005595587.tif 000005
【図２】
0005595587.tif 000006
【図３ａ）】
0005595587.tif 000007
【図３ｂ）】
0005595587.tif 000008
【図３ｃ）】
0005595587.tif 000009
【図３ｄ）】
0005595587.tif 000010
【図４Ａ】
0005595587.tif 000011
【図４Ｂ】
0005595587.tif 000012
【図４Ｃ】
0005595587.tif 000013
【図４Ｄ】
0005595587.tif 000014
【図５】
0005595587.tif 000015
【図６】
0005595587.tif 000016