(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化２７２】
0005497633.tif 000298
の化合物。
【請求項２】
（ｉ）請求項１に記載の化合物；および
（ｉｉ）薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。
【請求項３】
粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染薬、抗炎症薬、ＣＦＴＲモジュレーター、または栄養薬をさらに含む、請求項２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（「ＣＦＴＲ」）のモジュレーター、その組成物、およびそれを用いる方法に関する。本発明は、そのようなモジュレーターを使用するＣＦＴＲ媒介疾患の治療方法にも関する
【背景技術】
【０００２】
ＡＢＣトランスポーターは、アニオンは勿論、多種多様な薬剤、潜在的毒性薬物および生体異物の輸送を調節する膜貫通型タンパク質の１ファミリーである。ＡＢＣトランスポーターは、それらの特異的活性のために細胞のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）と結合し、それらを使用する、相同膜タンパク質である。これらのトランスポーターの一部は、化学療法薬から悪性癌細胞を防御する多剤耐性タンパク質（例えば、ＭＤＲ１−Ｐ糖タンパク質、または多剤耐性タンパク質、ＭＲＰ１）として発見された。今日までに、４８のＡＢＣトランスポーターが同定されており、それらの配列同一性および機能に基づいて７つのファミリーに分類されている。
【０００３】
ＡＢＣトランスポーターは、体内の様々な重要な生理的役割りを調節し、有害環境化合物に対する防御をもたらす。このため、それらは、そのトランスポーターの欠損に関連した疾患の治療、ターゲット細胞外の薬物輸送の防止、およびＡＢＣトランスポーター活性の修飾が有益であり得る他の疾患への介入のための重要な潜在的薬物ターゲットの代表である。
【０００４】
疾患に一般に付随するＡＢＣトランスポーターファミリーの１つのメンバーは、ｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介アニオンチャネル、ＣＦＴＲである。ＣＦＴＲは、吸収および分泌上皮細胞をはじめとする様々な細胞タイプにおいて発現され、そこでそれは膜を横断するアニオン流束ならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を調節する。上皮細胞におけるＣＦＴＲの正常な機能化は、呼吸および消化組織を含めて全身にわたる電解質輸送の維持に重要である。ＣＦＴＲは、６つの膜貫通ヘリックスと１つのヌクレオチド結合ドメインをそれぞれが含有する、膜貫通ドメインの縦列反復配列で構成されたタンパク質をコードするおよそ１４８０のアミノ酸から成る。２つの膜貫通ドメインは、チャネル活性および細胞内輸送を調節する多数のリン酸化部位を有する大きな極性調節（Ｒ）−ドメインによって連結されている。
【０００５】
ＣＦＴＲをコードする遺伝子は、同定および配列決定されている（非特許文献１；非特許文献２参照）、（非特許文献３）。この遺伝子の欠損は、ＣＦＴＲの突然変異を引き起こし、その結果、嚢胞性線維症（「ＣＦ」）、人間における最も一般的な致死性遺伝病、を生じさせる。米国では、およそ２，５００人に１人の乳児が、嚢胞性線維症に罹患する。一般の米国人口のうち、１０，０００，０００人以下が、明白な病的作用のない欠損遺伝子の単一コピーを有する。対照的に、ＣＦ関連遺伝子の２つのコピーを有する個体は、慢性肺疾患をはじめとする、ＣＦの衰弱性および致死性作用を被る。
【０００６】
嚢胞性線維症を有する患者の場合、呼吸上皮において内因的に発現されるＣＦＴＲの突然変異は、頂上部アニオン分泌低下をもたらし、それがイオン輸送と体液輸送の平衡異常を引き起こす。結果として生ずるアニオン輸送減少は、肺内の粘液蓄積増進および付随する微生物感染症の一因となり、ＣＦ患者の場合、この感染症が最終的に死亡の原因となる。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は、胃腸の問題および治療せずに放置すれば死ぬ結果となる膵機能不全に概して罹患する。加えて、嚢胞性線維症を有する男性の大部分は、生殖不能であり、嚢胞性線維症を有する女性の間では受精能が低下される。ＣＦ関連遺伝子の２つのコピーの過酷な作用とは対照的に、ＣＦ関連遺伝子の単一コピーを有する個体は、コレラに対するおよび下痢に起因する脱水症に対する耐性増大を示す−おそらく、これが前記人口においてＣＦ遺伝子の頻度が比較的高い理由であろう。
【０００７】
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析は、突然変異を引き起こす様々な疾患を明らかにした（非特許文献４；非特許文献５；および非特許文献６；非特許文献７）。今日までに、ＣＦ遺伝子の突然変異を引き起こす１０００より多くの疾患が特定されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／）。最も広く認められている突然変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の位置５０８におけるフェニルアラニンの欠失であり、一般に、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲと呼ばれる。この突然変異は、嚢胞性線維症の症例のおよそ７０％において発生し、重症疾患に随伴する。
【０００８】
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、新生タンパク質に正しくフォールディングさせない。これに起因して、突然変異タンパク質のＥＲからの退出不能および形質膜への輸送不能が生ずる。結果として、前記膜内に存在するチャネル数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞において観察されるものよりはるかに少ない。輸送障害に加えて、この突然変異は、チャネルゲーティング不良を生じさせる。前記膜内のチャネル数減少およびゲーティング不良は、共に、上皮を横断するアニオン輸送を減少させ、それがイオンおよび体液輸送不良をもたらす（非特許文献８）。しかし、前記膜内のΔＦ５０８−ＣＦＴＲのこの低減数は、野生型ＣＦＴＲより少ないにもかかわらず機能的である。（非特許文献９；Ｄｅｎｎｉｎｇら，上記文献；非特許文献１０）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに加えて、輸送、合成および／またはチャネルゲーティング不良を生じさせる結果となるＣＦＴＲの突然変異を引き起こす他の疾患をアップまたはダウンレギュレートして、アニオン分泌を変更することならびに疾病の進行および／または重症度を緩和することができよう。
【０００９】
ＣＦＴＲは、アニオンに加えて様々な分子を輸送するが、この役割（アニオンの輸送）は、上皮を横断するイオンおよび水の重要な輸送メカニズムの中の１つの要素を意味することは明らかである。他の要素としては、上皮Ｎａ＋チャネル、ＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋コ・トランスポーター、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプおよび側底膜Ｋ＋チャネルが挙げられ、これらは、細胞への塩化物の取り込みの責任を負う。
【００１０】
これらの要素が一緒に働いて、細胞内でのそれらの選択的発現および局在により、上皮を横断する指向性輸送を達成する。塩化物吸収は、頂上膜上に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲならびに細胞の側底面上で発現されるＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプおよびＣｌ−チャネルの協調活性によって発生する。内腔側からの塩化物の二次活性輸送は、細胞内塩化物の蓄積をもたらし、その後、その塩化物がＣｌ−チャネルによって細胞を受動的に放れて、ベクター輸送を生じさせる結果となる。側低面上のＮａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋コ・トランスポーター、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプおよび側底膜Ｋ＋チャネルならびに内腔側のＣＦＴＲの配置は、内腔側のＣＦＴＲによって塩化物の分泌を調整する。水それ自体は、おそらく、決して能動的には輸送されないので、上皮を横断するその流れは、ナトリウムおよび塩化物の総体流が生じさせる小さな経上皮浸透圧勾配に依存する。
【００１１】
嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲ活性の修飾は、ＣＦＴＲの突然変異に直接起因しない他の疾患、例えば、ＣＦＴＲによって媒介される分泌性疾患および他のタンパク質フォールディング疾患に有益であり得る。これらとしては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群が挙げられるが、それらに限定されない。
【００１２】
ＣＯＰＤは、進行性であって完全には可逆性でない、気流制限を特徴とする。気流制限は、粘液分泌亢進、肺気腫および細気管支炎に起因する。突然変異または野生型ＣＦＴＲの活性化因子は、ＣＯＰＤにおいて一般的である粘膜分泌亢進および粘液毛様体クリアランス機能障害の治療薬になる可能性がある。具体的に言うと、ＣＦＴＲを横断するアニオン分泌の増加は、気道表面液への体液輸送を助長して、粘液および至適毛様体周囲液粘度を水和する。これは、粘液毛様体クリアランス増進、およびＣＯＰＤに随伴する症状の減少をもたらすであろう。ドライアイ疾患は、涙房水生産の減少ならびに異常な涙液膜脂質、タンパク質およびムチンプロフィールを特徴とする。ドライアイには多くの原因があり、そのうちの一部としては、加齢、目のＬＡＳＩＫ手術、関節炎、薬物療法、薬品熱傷／熱傷、アレルギー、ならびに疾患、例えば嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群が挙げられる。ＣＦＴＲによるアニオン分泌の増加は、角膜内皮細胞および目の周囲の分泌腺からの体液輸送を増進して、角膜水分補給を増加させる。これは、ドライアイ疾患に随伴する症状の緩和に役立つであろう。シェーグレン症候群は、免疫系が、目、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣および消化管をはじめとする全身の水分生産腺を攻撃する自己免疫疾患である。症状としては、ドライアイ、口腔および膣乾燥症、ならびに肺疾患が挙げられる。この疾患は、関節リウマチ、全身性狼瘡、全身性硬化症、および多発性筋炎／皮膚筋炎にも随伴する。タンパク質輸送不良がこの疾患の原因となると考えられ、その治療選択肢は限定される。ＣＦＴＲ活性のモジュレーターは、この疾患に罹患している様々な器官に水分補給することができ、随伴症状の向上に役立ち得る。
【００１３】
上で論じたように、Δ５０８−ＣＦＴＲの残基５０８の欠失は、新生タンパク質に正しくフォールディングさせず、その結果、この突然変異タンパク質のＥＲからの退出不能および形質膜への輸送不能が生ずる。結果として、不十分な量の成熟タンパク質が形質膜に存在し、上皮組織内での塩化物輸送は、有意に減少される。実際、ＥＲ機械によるＡＢＣトランスポーターのＥＲプロセッシング不良というこの細胞現象が、ＣＦ疾患ばかりでなく広範にわたる他の孤立性および遺伝性疾患の根本的な基礎であることは証明されている。ＥＲ機械が機能不全となり得る２つの経路は、分解をもたらすタンパク質のＥＲエクスポートへのカップリングの喪失によるもの、またはこれらの欠陥／ミスフォールドしたタンパク質のＥＲ蓄積によるものである。［非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５］。ＥＲ機能不全の最初のクラスに関連した疾患は、嚢胞性線維症（上で説明したようなミスフォールドしたΔＦ５０８−ＣＦＴＲに起因）、遺伝性肺気腫（ａ１−アンチトリプシンに起因；Ｐｉｚ変異体ではない）、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固・線溶不全、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング不全、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えば、Ｉ−細胞病／偽性ハーラー、ムコ多糖症（リソソームプロセッシング酵素に起因）、サンドホフ／テイ・サックス（β−ヘキソサミニダーゼに起因）、クリグラー・ナージャＩＩ型（ＵＤＰ−グルクロニル−ｓｉａｌｙｃ−トランスフェラーゼ）、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病（インスリン受容体に起因）、ラロン小人症（成長ホルモン受容体に起因）、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンに起因）、黒色腫（チロシナーゼに起因）である。ＥＲ機能不全の後のクラスに関連した疾患は、多糖症ＣＤＧ１型、先天性肺気腫（α１−アンチトリプシン（ＰｉＺ変異体）に起因）、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ、ＩＩ、ＩＶ型プロコラーゲンに起因）、遺伝性低フィブリノゲン血症（フィブリノゲンに起因）、ＡＣＴ欠損症（α１−アンチキモトリプシンに起因）、尿崩症（ＤＩ）、Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ  ＤＩ（バソプレッシンホルモン／Ｖ２−受容体に起因）、神経性ＤＩ（アクアポリンＩＩに起因）、シャルコー・マリー・トゥース症候群（末梢ミエリンタンパク２２に起因）、ペリツェウス・メルツバッハ病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンに起因）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、幾つかのポリグルタミン神経疾患、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、脊髄球性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状能症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパクプロセッシング異常に起因）、ファブリ病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡに起因）およびシュトロイスラー・シェインカー症候群（Ｐｒｐプロセッシング障害に起因）である。
【００１４】
ＣＦＴＲ活性のアップレギュレーションに加えて、ＣＦＴＲモジュレーターによるアニオン分泌の減少は、分泌性下痢の治療に有益であり得、これは、分泌促進物質によって活性化された塩化物輸送の結果として上皮水輸送を劇的に増加させる。このメカニズムは、ｃＡＭＰの上昇およびＣＦＴＲの刺激を含む。
【００１５】
下痢には非常に多数の原因があるが、塩化物輸送過多に起因する下痢疾患の主な予後はすべてに共通しており、それらとしては、脱水症、アシドーシス、成長障害および死亡が挙げられる。
【００１６】
急性および慢性下痢は、世界の多くの地域における重大な医療問題の代表である。下痢は、５歳未満の子供における栄養不良に関する有意な要因でもあり、主な死因でもある（死亡数５，０００，０００／年）。
【００１７】
分泌性下痢は、後天性免疫不全症（ＡＩＤＳ）および慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者では危険状態でもある。工業国から開発途上国への年間１６００万人の旅行者が下痢を発現し、その下痢の重症度および症例数は、旅行先の国および地域によって異なる。
【００１８】
家畜およびペット、例えば、ウシ、ブタおよびウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよびイヌにおける下痢は、白痢としても公知であり、これらの動物における主な死因である。下痢は、消耗または身体運動などの任意の大移動に起因する場合があり、ならびに様々な細菌またはウイルス感染症に反応して生ずる場合もあり、一般に、その動物の寿命の最初の数時間以内に発生する。
【００１９】
最も一般的な下痢原因菌は、Ｋ９９線毛抗原を有する毒素原性大腸菌（ＥＴＥＣ）である。下痢の一般的なウイルス性原因としては、ロタウイルスおよびコロナウイルスが挙げられる。他の感染要因としては、数ある中でも、クリプトポリジウム、ランブル鞭毛虫およびサルモネラ菌が挙げられる。
【００２０】
ロタウイルス感染症の症状としては、水様便の排泄、脱水症および衰弱が挙げられる。コロナウイルスは、生まれたての動物ではより重度の疾患を引き起こし、ロタウイルス感染症より高い死亡率を有する。しかし、多くの場合、動物の子は、１度に１つより多くのウイルスに、またはウイルス性微生物と細菌性微生物の組み合わせに罹患し得る。これがこの疾患の重症度を劇的に増大させる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ら（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４７：３８２−３８６
【非特許文献２】Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ら（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４７：３５８−３６２
【非特許文献３】Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０６６−１０７３
【非特許文献４】Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ら（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４６：３６６−３６９
【非特許文献５】Ｄｅａｎ，Ｍ．ら（１９９０）Ｃｅｌｌ  ６１：８６３：８７０
【非特許文献６】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０７３−１０８０
【非特許文献７】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：８４４７−８４５１
【非特許文献８】Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ  Ｊ．４：２７０９−２７２７
【非特許文献９】Ｄａｌｅｍａｎｓら（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｏｎｄ．３５４：５２６−５２８
【非特許文献１０】Ｐａｓｙｋ  ａｎｄ  Ｆｏｓｋｅｔｔ（１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７−５０
【非特許文献１１】Ａｒｉｄｏｒ  Ｍ，ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，５（７），ｐｐ７４５−７５１（１９９９）
【非特許文献１２】Ｓｈａｓｔｒｙ，Ｂ．Ｓ．，ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，４３，ｐｐ１−７（２００３）
【非特許文献１３】Ｒｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ，Ｊ．，ら，Ｓｗｉｓｓ  Ｍｅｄ  Ｗｋｌｙ，１３２，ｐｐ２１１−２２２（２００２）
【非特許文献１４】Ｍｏｒｅｌｌｏ，ＪＰら，ＴＩＰＳ，２１，ｐｐ．４６６−４６９（２０００）
【非特許文献１５】Ｂｒｏｓｓ  Ｐ．，ら，Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔ．，１４，ｐｐ．１８６−１９８（１９９９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
哺乳動物の細胞膜におけるＣＦＴＲの活性を修飾するために使用することができるＣＦＴＲ活性のモジュレーターが必要とされている。
【００２３】
ＣＦＴＲ活性のそのようなモジュレーターを使用してＣＦＴＲ媒介疾患を治療する方法が必要とされている。
【００２４】
哺乳動物のエクスビボ細胞膜においてＣＦＴＲ活性を修飾する方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される組成物は、ＣＦＴＲのモジュレーターとして有用であることが、今般、判明した。これらの化合物は、式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を有する：
【００２６】
【化１】
0005497633.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４およびｎは、本明細書中で説明する）。
【００２７】
これらの化合物および薬学的に許容される組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固・線溶不全、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング不全、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えば、Ｉ−細胞病／偽性ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナージャＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、多糖症ＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ  ＤＩ、神経性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハ病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、幾つかのポリグルタミン神経疾患、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、脊髄球性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状能症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリ病、シュトロイスラー・シェインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病をはじめとする（しかし、これらに限定されない）様々な疾患、障害または状態の治療またはそれらの重症度の低下に有用である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２０５】
0005497633.tif 000003
（式中、
それぞれのＲ’１は、
【化２０６】
0005497633.tif 000004
であり、この式中、
ｍは、０〜４であり；
ＲＰは、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、ここで、その中の２個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＮ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＮＣＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣＯＮＲＮ−、−ＮＲＮＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＮ−によって置換されており；
ＲＭは、独立して、−ＺＭＲ１１であり、この場合、それぞれのＺＭは、独立して、結合、または場合によっては置換されている分岐もしくは直鎖Ｃ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり、ＺＭの２個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＮ−、−ＣＨＲＮ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＮＣＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣＯＮＲＮ−、−ＮＲＮＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＮ−によって置換されており；
Ｒ１１は、独立して、ＲＮ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＮは、独立して、水素、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ８脂肪族基、場合によっては置換されている環式脂肪族、場合によっては置換されている複素環式脂肪族、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ１は、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ１０環式脂肪族、ハロ、−ＣＮ、またはヒドロキシであり；
Ｒ２は、水素、または場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ３およびＲ’３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ７環式脂肪族または場合によっては置換されている複素環式脂肪族を形成し；
Ｒ４は、場合によっては置換されているアリールであり；および
ｎは、０〜４である）。
（項目２）
Ｒ’１が、
【化２０７】
0005497633.tif 000005
である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ’１が、
【化２０８】
0005497633.tif 000006
である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ’１が、
【化２０９】
0005497633.tif 000007
である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ’１が、
【化２１０】
0005497633.tif 000008
である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
ｍが、０〜２である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
ｍが、０である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
ｍが、１である、項目６に記載の化合物。
（項目９）
ＲＭが、独立して、−ＺＭＲ１１であり、ここで、それぞれのＺＭが、独立して、結合またはＣ１〜４アルキル鎖であり、ＺＭの２個以下の炭素単位が、場合によってはおよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＮ−、−ＣＨＲＮ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＮＣＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣＯＮＲＮ−、−ＮＲＮＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＮＲＮ−によって置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
ＲＭが、独立して、−ＺＭＲ１１であり、ここで、それぞれのＺＭが、独立して、結合またはＣ１〜４アルキル鎖であり、ＺＭの２個以下の炭素単位が、場合によってはおよび独立して、−ＣＯＮＲＮ−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＣＨＲＮ−、または−ＮＲＮ−によって置換されている、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１１が、独立して、ＲＮ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＣＮである、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
ＲＮが、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＣ３〜Ｃ６環式脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
ＲＭが、存在しないか、−ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、Ｅｔ、Ｍｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨＣＮ、ＣＯＮＭｅ２、またはＣＮから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
ＲＰが、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、ここで、その中の２個以下の炭素単位が、場合によってはおよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、ＣＯＮＲＮ−、−ＣＯ２−、−ＮＲＮＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＮＲＮ−によって置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
ｎが、１〜２である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
ｎが、１である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１が、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ１が、Ｍｅである、項目１７に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ１が、−ＣＮである、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ２が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ２が、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ３およびＲ’３が、それらが結合している炭素原子と一緒に、１、２または３個の置換基で場合によっては置換されている３、４、５または６員シクロアルキルを形成する、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ３、Ｒ’３、およびそれらが結合している炭素原子が、場合によっては置換されているシクロプロピルまたはシクロペンチル基を形成する、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ３、Ｒ’３、およびそれらが結合している炭素原子が、シクロプロピルまたはシクロペンチル基を形成する、項目２３に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ３、Ｒ’３、およびそれらが結合している炭素原子が、シクロプロピル基を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ４が、１、２または３個の−ＺＣＲ８で場合によっては置換されているフェニルであり、ここで、それぞれのＺＣが、独立して、結合、または場合によっては置換されている分岐もしくは直鎖Ｃ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり、ＺＣの２個以下の炭素単位が、場合によってはおよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、またはＮＲＣによって置換されており；それぞれのＲ８が、独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；およびそれぞれのＲＣが、独立して、水素、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ８脂肪族基、場合によっては置換されている環式脂肪族、場合によっては置換されている複素環式脂肪族、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目２８）
−ＺＣＲ８の２つの存在が、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、ＮＨ、ＮＲＣおよびＳから成る群より独立して選択される３個以下の環原子を有する４〜８員の飽和、部分飽和または芳香族環を形成する、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ４が、
【化２１１】
0005497633.tif 000009
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ４が、（ａ）である、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ４が、（ｂ）である、項目２９に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ４が、（ｃ）である、項目２９に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ４が、（ｄ）である、項目２９に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ４が、（ｅ）である、項目２９に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ４が、（ｆ）である、項目２９に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ４が、（ｇ）である、項目２９に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ４が、（ｈ）である、項目２９に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ４が、（ｉ）である、項目２９に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ４が、（ｊ）である、項目２９に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ４が、（ｋ）である、項目２９に記載の化合物。
（項目４１）
式ＩＩを有する、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２１２】
0005497633.tif 000010
（式中、
Ｒ’１は、
【化２１３】
0005497633.tif 000011
から選択され；
ｎは、０〜２であり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【化２１４】
0005497633.tif 000012
から選択される）。
（項目４２）
ｍが、０である、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
ｎが、１である、項目４１に記載の化合物。
（項目４４）
ｎが、２である、項目４１に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＣＮ、Ｆ、またはＣｌから成る群より選択される、項目４１に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ１が、メチルである、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ１が、Ｃｌである、項目４５に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ１が、−ＣＮである、項目４５に記載の化合物。
（項目４９）
式ＩＩＡを有する、項目４１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２１５】
0005497633.tif 000013
（式中、
Ｒ’１は、
【化２１６】
0005497633.tif 000014
であり；
ｎは、０〜２であり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【化２１７】
0005497633.tif 000015
【化２１８】
0005497633.tif 000016
から選択される）。
（項目５０）
Ｒ’１が、
【化２１９】
0005497633.tif 000017
から選択される、項目４９に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ’１が、
【化２２０】
0005497633.tif 000018
である、項目５０に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ’１が、
【化２２１】
0005497633.tif 000019
である、項目５０に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ’１が、
【化２２２】
0005497633.tif 000020
である、項目５０に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ’１が、
【化２２３】
0005497633.tif 000021
である、項目５０に記載の化合物。
（項目５５）
式ＩＩＢを有する、項目４１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２２４】
0005497633.tif 000022
（式中、
Ｒ’１は、
【化２２５】
0005497633.tif 000023
であり；
ｎは、１〜２であり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【化２２６】
0005497633.tif 000024
から選択される）。
（項目５６）
Ｒ’１が、
【化２２７】
0005497633.tif 000025
から選択される、項目５５に記載の化合物。
（項目５７）
Ｒ’１が、
【化２２８】
0005497633.tif 000026
である、項目５６に記載の化合物。
（項目５８）
Ｒ’１が、
【化２２９】
0005497633.tif 000027
である、項目５６に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ’１が、
【化２３０】
0005497633.tif 000028
である、項目５６に記載の化合物。
（項目６０）
Ｒ’１が、
【化２３１】
0005497633.tif 000029
である、項目５６に記載の化合物。
（項目６１）
式ＩＩＩを有する、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２３２】
0005497633.tif 000030
（式中、
Ｒ’１は、
【化２３３】
0005497633.tif 000031
から選択され；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【化２３４】
0005497633.tif 000032
から選択される）。
（項目６２）
式ＩＩＩＡを有する、項目６１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２３５】
0005497633.tif 000033
（式中、
Ｒ’１は、
【化２３６】
0005497633.tif 000034
であり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【化２３７】
0005497633.tif 000035
【化２３８】
0005497633.tif 000036
から選択される）。
（項目６３）
式ＩＩＩＢを有する、項目６１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２３９】
0005497633.tif 000037
（式中、
Ｒ’１は、
【化２４０】
0005497633.tif 000038
であり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【化２４１】
0005497633.tif 000039
【化２４２】
0005497633.tif 000040
から選択される）。
（項目６４）
式ＩＶを有する、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２４３】
0005497633.tif 000041
（式中、
Ｒ’１は、
【化２４４】
0005497633.tif 000042
から選択され；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【化２４５】
0005497633.tif 000043
から選択される）。
（項目６５）
式ＩＶＡを有する、項目６４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２４６】
0005497633.tif 000044
（式中、
Ｒ’１は、
【化２４７】
0005497633.tif 000045
であり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【化２４８】
0005497633.tif 000046
から選択される）。
（項目６６）
式ＩＶＢを有する、項目６４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２４９】
0005497633.tif 000047
（式中、
Ｒ’１は、
【化２５０】
0005497633.tif 000048
であり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【化２５１】
0005497633.tif 000049
から選択される）。
（項目６７）
式Ｖを有する、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２５２】
0005497633.tif 000050
（式中、
Ｒ’１は、
【化２５３】
0005497633.tif 000051
から選択され；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【化２５４】
0005497633.tif 000052
から選択される）。
（項目６８）
式ＶＡを有する、項目６７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２５５】
0005497633.tif 000053
（式中、
Ｒ’１は、
【化２５６】
0005497633.tif 000054
であり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【化２５７】
0005497633.tif 000055
から選択される）。
（項目６９）
式ＶＢを有する、項目６７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２５８】
0005497633.tif 000056
（式中、
Ｒ’１は、
【化２５９】
0005497633.tif 000057
であり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【化２６０】
0005497633.tif 000058
から選択される）。
（項目７０）
式ＶＩを有する化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２６１】
0005497633.tif 000059
（式中、
それぞれのＲ’１は、
【化２６２】
0005497633.tif 000060
であり、
ｍは、０〜４であり；
ＲＰは、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、ここで、その中の２個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＮ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＮＣＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣＯＮＲＮ−、−ＮＲＮＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＮ−によって置換されており；
ＲＭは、独立して、−ＺＭＲ１１であり、ここで、それぞれのＺＭは、独立して、結合、または場合によっては置換されている分岐もしくは直鎖Ｃ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり、ＺＭの２個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＮ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＨＲＮ−、−ＮＲＮＣＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣＯＮＲＮ−、−ＮＲＮＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＮ−によって置換されており；
Ｒ１１は、独立して、ＲＮ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＮは、独立して、水素、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ８脂肪族基、場合によっては置換されている環式脂肪族、場合によっては置換されている複素環式脂肪族、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ１は、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族、場合によっては置換されているＣ１〜６アルコキシ、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ１０環式脂肪族、−ＣＮ、ハロ、またはヒドロキシであり；
Ｒ２は、水素、または場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ３およびＲ’３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ７環式脂肪族または場合によっては置換されている複素環式脂肪族を形成し；
Ｒ４は、場合によっては置換されているアリールであり；および
ｎは、０〜３である）。
（項目７１）
Ｒ４が、
【化２６３】
0005497633.tif 000061
から選択される、項目７０に記載の化合物。
（項目７２）
Ｒ４が、（ｂ）である、項目７１に記載の化合物。
（項目７３）
Ｒ１が、メチルである、項目７０に記載の化合物。
（項目７４）
式ＶＩＡを有する、項目７０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２６４】
0005497633.tif 000062
（式中、
Ｒ’１は、
【化２６５】
0005497633.tif 000063
であり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【化２６６】
0005497633.tif 000064
から選択される）。
（項目７５）
Ｒ１が、メチルである、項目７４に記載の化合物。
（項目７６）
Ｒ’１が、
【化２６７】
0005497633.tif 000065
である、項目７４に記載の化合物。
（項目７７）
Ｒ’１が、
【化２６８】
0005497633.tif 000066
である、項目７４に記載の化合物。
（項目７８）
式ＶＩＢを有する、項目７０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２６９】
0005497633.tif 000067
（式中、
Ｒ’１は、
【化２７０】
0005497633.tif 000068
であり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【化２７１】
0005497633.tif 000069
から選択される）。
（項目７９）
Ｒ１が、メチルである、項目７８に記載の化合物。
（項目８０）
表１から選択される化合物。
（項目８１）
（ｉ）項目１または７０に記載の化合物；および
（ｉｉ）薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。
（項目８２）
粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染薬、抗炎症薬、ＣＦＴＲモジュレーター、または栄養薬をさらに含む、項目８１に記載の組成物。
（項目８３）
ＣＦＴＲ活性を調節する方法であって、前記ＣＦＴＲと項目１または７０に記載の化合物とを接触させる工程を含む方法。
（項目８４）
患者における疾患を治療するまたは該疾患の重症度を低下させる方法であって、前記患者に項目１または７０に記載の化合物の有効量を投与する工程を含み、前記疾病が、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固・繊維素溶解不全（例えばプロテインＣ欠乏症）、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング不全（例えば家族性高コレステロール血症）、１型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ−細胞病／偽性ハーラー）、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナージャＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、多糖症ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィジアル（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）  ＤＩ、神経性（ｎｅｐｒｏｇｅｎｉｃ）ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハ病、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、幾つかのポリグルタミン神経疾患（例えばハンチントン）、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症（例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパクプロセッシング異常に起因））、ファブリ病、シュトロイスラー・シェインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病から選択される方法。
（項目８５）
生物学的サンプルにおけるＣＦＴＲまたはそのフラグメントの活性をインビトロまたはインビボで測定する際に使用するためのキットであって、
（ｉ）項目１または７０に記載の化合物を含む組成物；および
（ｉｉ）ａ）前記組成物と生物学的サンプルを接触させること；
ｂ）前記ＣＦＴＲまたはそのフラグメントの活性を測定すること
についての説示を含むキット。
（項目８６）
ａ）追加の組成物と前記生物学的サンプルを接触させること；
ｂ）前記追加の化合物の存在下での前記ＣＦＴＲまたはそのフラグメントの活性を測定すること；および
ｃ）前記追加の化合物の存在下での前記ＣＦＴＲの活性と、項目１または７０に記載の化合物の存在下での前記ＣＦＴＲの活性とを比較すること
についての説示をさらに含む、項目８５に記載のキット。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
定義
本明細書において用いる場合、別の指示がない限り、以下の定義を適用するものとする。
【００２９】
本明細書において用いる場合の用語「ＡＢＣ−トランスポーター」は、ＡＢＣ−トランスポータータンパク質、または少なくとも１つの結合ドメインを有するそのフラグメントを意味し、この場合、前記タンパク質またはそのフラグメントは、インビトロまたはインビボで存在する。本明細書において用いる場合の用語「結合ドメイン」は、モジュレーターに結合することができるＡＢＣ−トランスポーター上のドメインを意味する。例えば、Ｈｗａｎｇ，Ｔ．Ｃ．ら，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９８）：１１１（３），４７７−９０参照。
【００３０】
本明細書において用いる場合の用語「ＣＦＴＲ」は、ΔＦ５０８  ＣＦＴＲおよびＧ５５１Ｄ  ＣＦＴＲをはじめとする、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子または調節因子活動が可能なその突然変異体を意味するがこれらに限定されない（ＣＦＴＲ突然変異体については、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／を参照のこと）。
【００３１】
本明細書において用いる場合の用語「修飾する」は、例えば活性を、測定可能な量、増加させることまたは減少させることを意味する。ＡＢＣトランスポーター、例えばＣＦＴＲアニオンチャネル、の活性を増加させることによってＡＢＣトランスポーター活性、例えばＣＦＴＲ活性、を修飾する化合物をアゴニストと呼ぶ。ＡＢＣトランスポーター、例えばＣＦＴＲアニオンチャネル、の活性を減少させることによってＡＢＣトランスポーター活性、例えばＣＦＴＲ活性、を修飾する化合物をアンタゴニストと呼ぶ。アゴニストは、ＣＦＴＲアニオンチャネルなどのＡＢＣトランスポーターと相互作用して、その受容体の内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を増大させる。アンタゴニストは、ＣＦＴＲなどのＡＢＣトランスポーターと相互作用し、その受容体上の結合部位（単数または複数）で内因性リガンド（単数もしくは複数）または基質（単数もしくは複数）と競合して、その受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を減少させる。
【００３２】
「ＡＢＣトランスポーター媒介疾患を治療することまたは該疾患の重症度を低下させること」は、ＡＢＣトランスポーターおよび／またはＣＦＴＲ活性に直接起因する疾患の治療と、ＡＢＣトランスポーターおよび／またはＣＦＴＲアニオンチャネル活性に直接起因しない疾患の症状の緩和の両方を指す。その症状がＡＢＣトランスポーターおよび／またはＣＦＴＲ活性による影響を受け得る疾患の例としては、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固・線溶不全、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング不全、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えば、Ｉ−細胞病／偽性ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナージャＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、多糖症ＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ  ＤＩ、神経性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハ病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、幾つかのポリグルタミン神経疾患、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、脊髄球性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状能症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリ病、シュトロイスラー・シェインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
本発明のために、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．に従って同定される。加えて、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓｏｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、これらの全内容が参照により本明細書に援用されている。
【００３４】
本発明のために、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．に従って同定される。加えて、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されている。
【００３５】
本明細書において用いる場合の用語「脂肪族」は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを包含し、これらのそれぞれが、下に示すように場合によっては置換されている。
【００３６】
本明細書において用いる場合の用語「アルキル」基は、１〜８（例えば、１〜６または１〜４）個の炭素原子を含有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、直鎖である場合もあり、分岐している場合もある。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、１つ以上の置換基、例えば、ハロ、環式脂肪族［例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］、複素環式脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（環式脂肪族）カルボニル、もしくは（複素環式脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、環式脂肪族アミノ、もしくは複素環式脂肪族アミノ］、スルホニル［例えば、脂肪族スルホニル］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、環式脂肪族オキシ、複素環式脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシで置換されていることがある（すなわち、場合によっては置換されている）。限定ではないが、置換アルキルの一部の例としては、カルボキシアルキル（例えば、ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（例えば、（アルキルスルホニルアミノ）アルキル）、アミノアルキル、アミドアルキル、（環式脂肪族）アルキル、シアノアルキル、またはハロアルキルが挙げられる。
【００３７】
本明細書において用いる場合、「アルケニル」基は、２〜８（例えば、２〜６または２〜４）個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族炭素基を指す。アルキル基と同様に、アルケニル基は、直鎖である場合もあり、分岐している場合もある。アルケニル基の例としては、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、１つ以上の置換基、例えば、ハロ、環式脂肪族、複素環式脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（環式脂肪族）カルボニルまたは（複素環式脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アシル［例えば、脂肪族カルボニル、環式脂肪族カルボニル、アリールカルボニル、複素環式脂肪族カルボニルまたはヘテロアリールカルボニル］、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、もしくはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、もしくは脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル［例えば、アルキルスルホニル、環式脂肪族スルホニル、もしくはアリールスルホニル］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、環式脂肪族オキシ、複素環式脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシで場合によっては置換されていることがある。
【００３８】
本明細書において用いる場合、「アルキニル」基は、２〜８（例えば、２〜６または２〜４）個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族炭素基を指す。アルキニル基は、直鎖である場合もあり、分岐している場合もある。アルキニル基の例としては、プロパルギルおよびブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、１つ以上の置換基、例えば、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニルもしくは環式脂肪族スルファニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルもしくは環式脂肪族スルフィニル］、スルホニル［例えば、脂肪族スルホニル、脂肪族アミノスルホニル、もしくは環式脂肪族スルホニル］、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノもしくはヘテロアリールアミノカルボニル］、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、環式脂肪族、複素環式脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（環式脂肪族）カルボニルもしくは（複素環式脂肪族）カルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（環式脂肪族）オキシ、（複素環式脂肪族）オキシ、または（ヘテロアリール）アルコキシで場合によっては置換されていることがある。
【００３９】
本明細書において用いる場合、「アミド」は、［アミノカルボニル］と「カルボニルアミノ」の両方を包含する。単独でまたは別の基を伴って用いられる場合のこれらの用語は、末端に用いられているときにはＮ（ＲＸＲＹ）−Ｃ（Ｏ）−またはＲＹＣ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−および内部に用いられているときには−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−または−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−のようなアミド基を指し、これらの式中のＲＸおよびＲＹは、下で定義するとおりである。アミド基の例としては、アルキルアミド（例えば、アルキルカルボニルアミノもしくはアルキルカルボニルアミノ）、（複素環式脂肪族）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドが挙げられる。
【００４０】
本明細書において用いる場合、「アミノ」基は、−ＮＲＸＲＹを指し、式中のＲＸおよびＲＹのそれぞれは、独立して、水素、アルキル、環式脂肪族、（環式脂肪族）脂肪族、アリール、芳香脂肪族、複素環式脂肪族、（複素環式脂肪族）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（環式脂肪族）カルボニル、（（環式脂肪族）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（複素環式脂肪族）カルボニル、（（複素環式脂肪族）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、または（複素芳香脂肪族）カルボニルであり、これらのそれぞれは、本明細書において定義しており、また場合によっては置換されている。アミノ基の例としては、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアリールアミノが挙げられる。用語「アミノ」が、末端基（例えば、アルキルカルボニルアミノ）でないとき、それは、−ＮＲＸ−によって表される。ＲＸは、上で定義したのと同じ意味を有する。
【００４１】
本明細書において用いる場合、単独で用いる、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」の場合のようにより大きな部分の一部として用いられる「アリール」基は、単環式（例えば、フェニル）；二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；および三環式（例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）環構造を指し、この場合、前記単環式環構造は芳香族であり、または二環式もしくは三環式環構造内の環の少なくとも１つは芳香族である。二環式および三環式環構造としては、ベンゾ縮合２〜３員炭素環が挙げられる。例えば、ベンゾ縮合基としては、２つ以上のＣ４〜８炭素環式部分と縮合しているフェニルが挙げられる。アリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル］；環式脂肪族；（環式脂肪族）脂肪族；複素環式脂肪族；（複素環式脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（環式脂肪族）オキシ；（複素環式脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（複素芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合二環式もしくは三環式アリールの非芳香族炭素環上のもの）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（環式脂肪族）カルボニル；（（環式脂肪族）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（複素環式脂肪族）カルボニル；（（複素環式脂肪族）脂肪族）カルボニル；もしくは（複素芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルもしくはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルもしくは環式脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホニル；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルをはじめとする１つ以上の置換基で場合によっては置換されている。あるいは、アリールは、非置換である場合もある。
【００４２】
置換アリールの非限定的な例としては、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（例えば、ｐ，ｍ−ジハロアリール）、および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールもしくは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（複素環式脂肪族）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または（ｍ−（複素環式脂肪族）−ｏ−（アルキル））アリールが挙げられる。
【００４３】
本明細書において用いる場合、「芳香脂肪族」、例えば「アラルキル」基は、アリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」および「アリール」は、本明細書の中で定義する。アラルキル基などの芳香脂肪族の例は、ベンジルである。
【００４４】
本明細書において用いる場合、「アラルキル」基は、アリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「アルキル」と「アリール」は、両方とも、上で定義した。アラルキル基の例は、ベンジルである。アラルキルは、１つ以上の置換基、例えば、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、を含む）］、環式脂肪族［例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド、［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、もしくはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで場合によっては置換されている。
【００４５】
本明細書において用いる場合、「二環式環構造」は、２つの環を構成する８〜１２（例えば、９、１０または１１）員構造を包含し、この場合の２つの環は、少なくとも１個の原子を共同で（例えば、２個の原子を共同で）有する。二環式環構造としては、二環式脂肪族（例えば、ビシクロアルキルもしくはビシクロアルケニル）、二環式複素脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールが挙げられる。
【００４６】
本明細書において用いる場合、「環式脂肪族」基は、「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含し、これらのそれぞれが、下に示すように場合によっては置換されている。
【００４７】
本明細書において用いる場合、「シクロアルキル」基は、３〜１０（例えば、５〜１０）個の炭素原子の飽和炭素環式単環式または二環式（縮合または架橋）環を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、アザシクロアルキル、または（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが挙げられる。「シクロアルケニル」基は、本明細書において用いる場合、１つ以上の二重結合を有する、３〜１０（例えば、４〜８）個の炭素原子の非芳香族炭素環を指す。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、またはビシクロ［３．３．１］ノネニルが挙げられる。シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、１つ以上の置換基、例えば、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］、環式脂肪族、（環式脂肪族）脂肪族、複素環式脂肪族、（複素環式脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（環式脂肪族）オキシ、（複素環式脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（複素芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（環式脂肪族）カルボニルアミノ、（（環式脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（複素環式脂肪族）カルボニルアミノ、（（複素環式脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、もしくは（複素芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、もしくはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（環式脂肪族）カルボニル、（（環式脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（複素環式脂肪族）カルボニル、（（複素環式脂肪族）脂肪族）カルボニル、もしくは（複素芳香脂肪族）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイルで場合によっては置換されていることがある。
【００４８】
本明細書において用いる場合、「環式部分」は、環式脂肪族、複素環式脂肪族、アリール、またはヘテロアリールを包含し、これらのそれぞれは、前に定義した。
【００４９】
本明細書において用いる場合の用語「複素環式脂肪族」は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含し、これらのそれぞれは、下に示すように場合によっては置換されている。
【００５０】
本明細書において用いる場合、「ヘテロシクロアルキル」基は、環原子の１個以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはそれらの組み合わせ）である、３〜１０員単環式または二環式（縮合または架橋）（例えば、５から１０員単環式または二環式）飽和環構造を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンイル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロイソキノリンなどのフェニル部分と縮合している場合がある。「ヘテロシクロアルケニル」基は、本明細書において用いる場合、１つ以上の二重結合を有し、環原子の１つ以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）である、単環式または二環式（例えば、５から１０員単環式または二環式）非芳香族環構造を指す。単環式および二環式複素脂肪族は、標準的な化学命名法に従って番号付けしている。
【００５１】
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、１つ以上の置換基、例えば、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル］、環式脂肪族、（環式脂肪族）脂肪族、複素環式脂肪族、（複素環式脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（環式脂肪族）オキシ、（複素環式脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（複素芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（環式脂肪族）カルボニルアミノ、（（環式脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（複素環式脂肪族）カルボニルアミノ、（（複素環式脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、もしくは（複素芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、もしくはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（環式脂肪族）カルボニル、（（環式脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（複素環式脂肪族）カルボニル、（（複素環式脂肪族）脂肪族）カルボニル、もしくは（複素芳香脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイルで場合によっては置換されていることがある。
【００５２】
「ヘテロアリール」基は、本明細書において用いる場合、４から１５個の環原子を有する単環式、二環式または三環式環構造であり、この場合、前記環原子の１個以上はヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはそれらの組み合わせ）であり、ならびに前記単環式環構造は芳香族であり、または前記二環式もしくは三環式環構造内の環の少なくとも１つは芳香族である。ヘテロアリール基としては、２から３個の環を有するベンゾ縮合環構造が挙げられる。例えば、ベンゾ縮合基としては、１個または２個の４から８員複素環式脂肪族部分（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル）と縮合しているベンゾが挙げられる。ヘテロアリールの一部の例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノニル、キノリル、キナゾリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリル、または１，８−ナフチリジルである。
【００５３】
限定ではないが、単環式ヘテロアリールとしては、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１，３，５−トリアジルが挙げられる。単環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号付けしている。
【００５４】
限定ではないが、二環式ヘテロアリールとしては、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノニル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１，８−ナフチリジル、またはプテリジルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号付けしている。
【００５５】
ヘテロアリールは、１つ以上の置換基、例えば、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル］；環式脂肪族；（環式脂肪族）脂肪族；複素環式脂肪族；（複素環式脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（環式脂肪族）オキシ；（複素環式脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（複素芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式もしくは三環式ヘテロアリールの非芳香族炭素環または複素環上のもの）；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（環式脂肪族）カルボニル；（（環式脂肪族）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（複素環式脂肪族）カルボニル；（（複素環式脂肪族）脂肪族）カルボニル；もしくは（複素環式脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルもしくはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルで場合によっては置換されている。あるいは、ヘテロアリールは、非置換である場合もある。
【００５６】
置換ヘテロアリールの非限定的な例としては、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ−およびジ−（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（複素環式脂肪族）カルボニル）ヘテロアリール、および（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；［（（ジアルキル）アミノ）アルキル］ヘテロアリール；（複素環式脂肪族）ヘテロアリール；（環式脂肪族）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール、および（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール」が挙げられる。
【００５７】
本明細書において用いる場合の「複素芳香脂肪族」（例えば、ヘテロアラルキル基）は、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」および「ヘテロアリール」は、上で定義した。
【００５８】
「ヘテロアラルキル」基は、本明細書において用いる場合、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「アルキル」および「ヘテロアリール」は、両方とも、上で定義した。ヘテロアラルキルは、１つ以上の置換基、例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、を含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで場合によっては置換されている。
【００５９】
本明細書において用いる場合、「環式部分」としては、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール（これらのそれぞれは、前に定義した）が挙げられる。
【００６０】
本明細書において用いる場合、「アシル」基は、ホルミル基またはＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（例えば、「アルキルカルボニル」とも呼ばれる、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−）を指し、この場合のＲＸおよび「アルキル」は、前に定義した。アセチルおよびピバロイルがアシル基の例である。
【００６１】
本明細書において用いる場合、「アロイル」または「ヘテロアロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を指す。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、前に定義したように、場合によっては置換されている。
【００６２】
本明細書において用いる場合、「アルコキシ」基は、アルキル−Ｏ−基を指し、この場合の「アルキル」は、前に定義した。
【００６３】
本明細書において用いる場合、「カルバモイル」基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺを有する基を指し、これらの式中のＲＸおよびＲＹは、上で定義しており、ならびにＲＺは、脂肪族、アリール、芳香脂肪族、複素環式脂肪族、ヘテロアリールまたは複素芳香脂肪族であり得る。
【００６４】
本明細書において用いる場合、「カルボキシ」基は、末端基として用いられているときには−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸ；または内部基として用いられているときには−ＯＣ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指す。
【００６５】
本明細書において用いる場合、「ハロ脂肪族」基は、１、２または３個のハロゲンで置換されている脂肪族基を指す。例えば、用語ハロアルキルは、基−ＣＦ３を含む。
【００６６】
本明細書において用いる場合、「メルカプト」基は、−ＳＨを指す。
【００６７】
本明細書において用いる場合、「スルホ」基は、末端に用いられているときには−ＳＯ３ＨもしくはＳＯ３ＲＸ、内部に用いられているときには−Ｓ（Ｏ）３を指す。
【００６８】
本明細書において用いる場合、「スルファミド」基は、末端に用いられているときには構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺ、および内部に用いられているときには−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹを指し、これらの式中のＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上で定義した。
【００６９】
本明細書において用いる場合、「スルファモイル」基は、末端に用いられているときには構造−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸＲＹもしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＲＺ；または内部に用いられているときには−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−もしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−を指し、これらの式中のＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上で定義した。
【００７０】
本明細書において用いる場合、「スルファニル」基は、末端に用いられているときには−Ｓ−ＲＸ、および内部に用いられているときには−Ｓ−を指し、この式中のＲＸは、上で定義した。スルファニルの例としては、アルキルスルファニルが挙げられる。
【００７１】
本明細書において用いる場合、「スルフィニル」基は、末端に用いられているときには−Ｓ（Ｏ）−ＲＸ、および内部に用いられているときには−Ｓ（Ｏ）−を指し、この式中のＲＸは、上で定義した。
【００７２】
本明細書において用いる場合、「スルホニル」基は、末端に用いられているときには−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸ、および内部に用いられているときには−Ｓ（Ｏ）２−を指し、式中のＲＸは、上で定義した。
【００７３】
本明細書において用いる場合、「スルホキシ」基は、末端に用いられているときには−Ｏ−ＳＯ−ＲＸまたは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸ、および内部に用いられているときには−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−を指し、これらの式中のＲＸは、上で定義した。
【００７４】
本明細書において用いる場合、「ハロゲン」または「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００７５】
本明細書において用いる場合、用語カルボキシに包含される、単独でまたは別の基を伴って用いられる「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のような基を指す。
【００７６】
本明細書において用いる場合、「アルコキシアルキル」は、アルキル−Ｏ−アルキル−のようなアルキル基を指し、この場合のアルキルは、上で定義した。
【００７７】
本明細書において用いる場合、「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００７８】
本明細書において用いる場合、「オキソ」は、＝Ｏを指す。
【００７９】
本明細書において用いる場合、「アミノアルキル」は、構造（ＲＸＲＹ）Ｎ−アルキル−を指す。
【００８０】
本明細書において用いる場合、「シクロアルキル」は、構造（ＮＣ）−アルキル−を指す。
【００８１】
本明細書において用いる場合、「ウレア」基は、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺを指し、ならびに「チオウレア」基は、末端に用いられているときには構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺ、および内部に用いられているときには−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−または−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−を指す（これらの式中のＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上で定義した）。
【００８２】
本明細書において用いる場合、「グアニジノ」基は、構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）を指し、この式中のＲＸおよびＲＹは、上で定義した。
【００８３】
本明細書において用いる場合、用語「アミジノ」基は、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）を指し、この式中のＲＸおよびＲＹは、上で定義した。
【００８４】
一般に、用語「隣接の」は、２個以上の炭素原子を含む１つの基上の置換基についての、それらの置換基が隣接炭素原子に付いている場合の、配置を指す。
【００８５】
一般に、用語「ジェミナル」は、２個以上の炭素原子を含む１つの基上の置換基についての、それらの置換基が同じ炭素に付いている場合の、配置を指す。
【００８６】
用語「末端に」および「内部に」は、置換基内の基の位置を指す。基は、その基が、その化学構造の残部にさらに結合していないその置換基の端に存在するとき、末端である。カルボキシアルキル、すなわち、ＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端に用いられているカルボキシ基の例である。基は、その基が、その化学構造の残部に結合している置換基の端に対してその置換基の中間に存在するとき、内部である。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールまたはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、内部に用いられているカルボキシ基の例である。
【００８７】
本明細書において用いる場合、用語「アミジノ」基は、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）を指し、この式中のＲＸおよびＲＹは、上で定義した。
【００８８】
本明細書において用いる場合、「環式基」は、環式脂肪族、複素環式脂肪族、アリールまたはヘテロアリール（これらのそれぞれは、前に定義した）をはじめとする単環式、二環式および三環式環構造を含む。
【００８９】
本明細書において用いる場合、「架橋二環式環構造」は、環が架橋している、二環式の複素環式脂肪族環構造または二環式の環式脂肪族環構造を指す。架橋二環式環構造の例としては、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキソ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられるが、これらに限定されない。架橋二環式環構造は、１つ以上の置換基、例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、を含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで場合によっては置換されていることがある。
【００９０】
本明細書において用いる場合、「脂肪族鎖」は、分岐または直鎖脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基）を指す。直鎖脂肪族鎖は、構造−［ＣＨ２］ｖ−を指し、式中のｖは、１〜６である。分岐脂肪族鎖は、１つ以上の脂肪族基で置換されている直鎖脂肪族鎖である。分岐脂肪族鎖は、構造−［ＣＨＱ］ｖ−を有し、式中のＱは、水素または脂肪族基であるが、Ｑは、少なくとも１つの場合は脂肪族基であるものとする。用語脂肪族鎖は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖を含み、この場合のアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、上で定義した。
【００９１】
「場合によっては置換されている」というフレーズは、「置換されているまたは非置換である」というフレーズと交換可能に用いている。本明明細書に記載するような本発明の化合物は、１つ以上の置換基、例えば、上で一般に説明したもの、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種によって例示されるようなもの、で場合によっては置換されていることがある。本明細書に記載する場合の式Ｉ中の可変項Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４、ならびにその中に含まれている他の可変項は、アルキルおよびアリールなどの特定の基を含む。別の述べていない限り、可変項Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ならびにその中に含まれている他の可変項の特定の基のそれぞれは、本明細書に記載する１つ以上の置換基で場合によっては置換されていることがある。特定の基のそれぞれの置換基は、ハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキルおよびアルキルのうちの１つから３つで場合によってはさらに置換されている。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていることがあり、そのアルキルスルファニルは、ハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキルおよびアルキルのうちの１つから３つで場合によっては置換されていることがある。追加の例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルキルのうちの１つから３つで場合によっては置換されていることがある。２つのアルコキシ基が同じまたは隣接原子に結合しているとき、それら２つのアルコキシ基は、それらが結合している原子（単数または複数）と一緒に環を形成することがある。
【００９２】
一般に、用語「置換されている」は、その用語の前に「場合によっては」があろうと、なかろうと、明記されている置換基のラジカルでの所与の構造内の水素ラジカルの置換を指す。具体的な置換基は、上の定義の中で説明しており、ならびに下の化合物の説明およびその例において説明する。別の指示がない限り、場合によっては置換されている基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有することがあり、ならびに任意の所与の構造内の１箇所より多くの位置が、明記する基から選択される１つより多くの置換基で置換されているとき、その置換基は、位置ごとに同じまたは異なることがある。ヘテロシクロアルキルなどの環置換基は、シクロアルキルなどの別の環に結合して、スピロ−二環式環構造を形成することがあり、例えば、両方の環が１個の共通の原子を共有する。通常の当業者にはわかるであろうが、本発明によって考えられる置換基の組み合わせは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物を形成する結果となる組み合わせである。
【００９３】
「以下」というフレーズは、本明細書において用いる場合、そのフレーズの後の数と同じまたはそれより小さい、ゼロまたは任意の整数を指す。例えば、「３以下」は、０、１、２および３のうちのいずれか１つを意味する。
【００９４】
「安定なまたは化学的に実現可能な」というフレーズは、本明細書において用いる場合、本明細書に開示する目的のうちの１つ以上のためにそれらの生産、検出ならびに好ましくはそれらの回収、精製および使用が可能な条件に付されたときに実質的に改変されない化合物を指す。一部の実施形態において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学的に反応性の条件が不在の状態で少なくとも１週間、４０℃以下の温度で保持されたときに実質的に改変されないものである。
【００９５】
本明細書において用いる場合、有効量は、治療する患者に治療効果をもたらすために必要な量と定義し、一般に、その患者の年齢、表面積、体重および状態に基づいて決定される。（体表の平方メートルあたりのミリグラムに基づく）動物のための投薬量と人間のための投薬量の相互関係は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈらによって記載されている（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，５０：２１９（１９９６））。体表面積は、その患者の身長および体重から近似的に決定することができる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，５３７（１９７０）参照。本明細書において用いる場合、「患者」は、人間を含めて、哺乳動物を指す。
【００９６】
別様に述べていない限り、本明細書に描く構造は、その構造、例えばそれぞれの不斉中心のＲおよびＳ配座、のすべての異性（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）異性）形態、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体も含むものとする。従って、本発明化合物の単一の立体化学的異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何（または配座）異性体混合物は、本発明の範囲内である。別様に述べていない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体形態は、本発明の範囲内である。加えて、別様に述べていない限り、本明細書に描く構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物も含むものとする。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ−もしくは１４−Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換を除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして、有用である。
【００９７】
化合物
本発明の化合物は、ＡＢＣトランスポーターの有用なモジュレーターであり、またＡＢＣトランスポーター媒介疾患の治療に有用である。
【００９８】
化合物
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む：
【００９９】
【化２】
0005497633.tif 000070
（式中、
それぞれのＲ’１は、
【０１００】
【化３】
0005497633.tif 000071
であり、この式中、
ｍは、０〜４であり；
ＲＰは、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、この場合、その中の２個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＮ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＮＣＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣＯＮＲＮ−、−ＮＲＮＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＮ−によって置換されており；
それぞれのＲＭは、独立して、−ＺＭＲ１１であり、この場合、それぞれのＺＭは、独立して、結合、または場合によっては置換されている分岐もしくは直鎖Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、前記ＺＭの２個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＮ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＨＲＮ−、−ＮＲＮＣＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣＯＮＲＮ−、−ＮＲＮＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＮ−によって置換されており；
それぞれのＲ１１は、独立して、ＲＮ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
それぞれのＲＮは、独立して、水素、場合によっては置換されているＣ１〜８脂肪族基、場合によっては置換されている環式脂肪族、場合によっては置換されている複素環式脂肪族、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているヘテロアリールであり；
それぞれのＲ１は、場合によっては置換されているＣ１〜６脂肪族、場合によっては置換されているＣ１〜６アルコキシ、場合によっては置換されているＣ３〜１０環式脂肪族、−ＣＮ、ハロ、またはヒドロキシであり；
それぞれのＲ２は、水素、または場合によっては置換されているＣ１〜６脂肪族であり；
それぞれのＲ３およびＲ’３は、それらが付いている炭素原子と一緒に、場合によっては置換されているＣ３〜７環式脂肪族または場合によっては置換されている複素環式脂肪族を形成し；
それぞれのＲ４は、場合によっては置換されているアリールであり；および
ｎは、０〜３である）。
【０１０１】
実施形態
置換基Ｒ’１
１つの実施形態において、Ｒ’１は、
【０１０２】
【化４】
0005497633.tif 000072
から選択される。
【０１０３】
１つの実施形態において、Ｒ’１は、
【０１０４】
【化５】
0005497633.tif 000073
から選択される。
【０１０５】
１つの実施形態において、Ｒ’１は、
【０１０６】
【化６】
0005497633.tif 000074
である。
【０１０７】
もう１つの実施形態において、Ｒ’１は、
【０１０８】
【化７】
0005497633.tif 000075
である。
【０１０９】
もう１つの実施形態において、Ｒ’１は、
【０１１０】
【化８】
0005497633.tif 000076
である。
【０１１１】
もう１つの実施形態において、Ｒ’１は、
【０１１２】
【化９】
0005497633.tif 000077
である。
【０１１３】
もう１つの実施形態において、Ｒ’１は、
【０１１４】
【化１０】
0005497633.tif 000078
から選択される。
【０１１５】
もう１つの実施形態において、Ｒ’１は、
【０１１６】
【化１１】
0005497633.tif 000079
から選択される。
【０１１７】
１つの実施形態において、Ｒ’１は、
【０１１８】
【化１２】
0005497633.tif 000080
である。
【０１１９】
もう１つの実施形態において、Ｒ’１は、
【０１２０】
【化１３】
0005497633.tif 000081
である。
【０１２１】
もう１つの実施形態において、Ｒ’１は、
【０１２２】
【化１４】
0005497633.tif 000082
である。
【０１２３】
もう１つの実施形態において、Ｒ’１は、
【０１２４】
【化１５】
0005497633.tif 000083
である。
【０１２５】
置換基Ｒ１
それぞれのＲ１は、独立して、場合によっては置換されているＣ１〜６脂肪族、場合によっては置換されているＣ１〜６アルコキシ、場合によっては置換されているＣ３〜１０員環式脂肪族、−ＣＮ、ハロまたはヒドロキシである。
【０１２６】
一部の実施形態において、１つのＲ１は、場合によっては置換されているＣ１〜６脂肪族である。幾つかの実施形態において、１つのＲ１は、場合によっては置換されているＣ１〜６アルキル、場合によっては置換されているＣ２〜６アルケニル、または場合によっては置換されているＣ２〜６アルキニルである。幾つかの実施形態において、１つのＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルである。
【０１２７】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、ハロである。
【０１２８】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＮである。
【０１２９】
一部の実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、またはＣＦ３である。幾つかの実施例において、Ｒ１は、メチルまたはメトキシである。または、Ｒ１は、メチルであり得る。
【０１３０】
置換基Ｒ２
Ｒ２は、水素であり得る。または、Ｒ２は、場合によっては置換されているＣ１〜６脂肪族であり得る。
【０１３１】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素である。
【０１３２】
置換基Ｒ３およびＲ’３
それぞれのＲ３およびＲ’３は、それらが付いている炭素原子と一緒に、Ｃ３〜７環式脂肪族または複素環式脂肪族を形成し、これらのそれぞれは、１、２または３個の置換基で場合によっては置換されている。
【０１３３】
幾つかの実施形態において、Ｒ３およびＲ’３は、それらが付いている炭素原子と一緒に、Ｃ３〜７環式脂肪族またはＣ３〜７複素環式脂肪族を形成し、これらのそれぞれは、１、２または３個の−ＺＢＲ７で場合によっては置換されおり、この場合、それぞれのＺＢは、独立して、結合、または場合によっては置換されている分岐もしくは直鎖Ｃ１〜４脂肪族鎖であり、前記ＺＢの２個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＮＲＢ−によって置換されており；それぞれのＲ７は、独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；およびそれぞれのＲＢは、独立して、水素、場合によっては置換されているＣ１〜８脂肪族基、場合によっては置換されている環式脂肪族、場合によっては置換されている複素環式脂肪族、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているヘテロアリールである。
【０１３４】
幾つかの実施形態において、Ｒ３およびＲ’３は、それらが付いている炭素原子と一緒に、１、２または３個の置換基で場合によっては置換されている３、４、５または６員環式脂肪族を形成する。幾つかの例では、Ｒ３、Ｒ’３、およびそれらが付いている炭素原子は、場合によっては置換されているシクロプロピル基を形成する。幾つかの代替実施例において、Ｒ３、Ｒ’３、およびそれらが付いている炭素原子は、場合によっては置換されているシクロブチル基を形成する。幾つかの他の実施例において、Ｒ３、Ｒ’３、およびそれらが付いている炭素原子は、場合によっては置換されているシクロペンチル基を形成する。他の実施例において、Ｒ３、Ｒ’３、およびそれらが付いている炭素原子は、場合によっては置換されているシクロヘキシル基を形成する。さらなる実施形態において、Ｒ３およびＲ’３は、それらが付いている炭素原子と一緒に、非置換シクロプロピルを形成する。
【０１３５】
一部の実施形態において、Ｒ３およびＲ’３は、それらが付いている炭素原子と一緒に、非置換Ｃ３〜７環式脂肪族を形成する。幾つかの実施例において、Ｒ３およびＲ’３は、それらが付いている炭素原子と一緒に、非置換シクロプロピル、非置換シクロペンチル、または非置換シクロヘキシルを形成する。一部の実施形態において、Ｒ３およびＲ’３は、それらが付いている炭素原子と一緒に、非置換シクロプロピルを形成する。
【０１３６】
置換基Ｒ４
幾つかの実施形態において、Ｒ４は、１、２または３個の置換基で場合によっては置換されている、６から１０個の原子（例えば、７から１０個の原子）を有するアリールである。Ｒ４の例としては、場合によっては置換されているベンゼン、ナフタレンまたはインデンが挙げられる。または、Ｒ４の例は、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているナフチル、または場合によっては置換されているインデニルであり得る。
【０１３７】
一部の実施形態において、Ｒ４は、１、２、または３個の−ＺＣＲ８で場合によっては置換されているアリールである。一部の実施形態において、Ｒ４は、１、２、または３個の−ＺＣＲ８で場合によっては置換されているフェニルである。それぞれのＺＣは、独立して、結合、または場合によっては置換されている分岐もしくは直鎖Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、この場合、ＺＣの２個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−によって置換されている。それぞれのＲ８は、独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。それぞれのＲＣは、独立して、水素、場合によっては置換されているＣ１〜８脂肪族基、場合によっては置換されている環式脂肪族、場合によっては置換されている複素環式脂肪族、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているヘテロアリールである。
【０１３８】
一部の実施形態において、−ＺＣＲ８の２つの存在が、それらが付いている炭素と一緒になって、Ｏ、ＮＨ、ＮＲＣおよびＳから成る群より独立して選択される３個以下の環原子を有する４〜８員飽和、部分飽和または芳香族環を形成する（この場合のＲＣは、本明細書中で定義する）。
【０１３９】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は、
【０１４０】
【化１６】
0005497633.tif 000084
【０１４１】
【化１７】
0005497633.tif 000085
から選択される。
【０１４２】
１つの実施形態において、Ｒ４は、（ａ）である。または、Ｒ４は、（ｂ）である。一部の実施形態において、Ｒ４は、（ｃ）である。他の実施形態において、Ｒ４は、（ｄ）である。一部の実施形態において、Ｒ４は、（ｅ）である。一部の実施形態において、Ｒ４は、（ｆ）である。一部の実施形態において、Ｒ４は、（ｇ）である。一部の実施形態において、Ｒ４は、（ｈ）である。一部の実施形態において、Ｒ４は、（ｉ）である。一部の実施形態において、Ｒ４は、（ｊ）である。一部の実施形態において、Ｒ４は、（ｋ）である。
【０１４３】
一部の実施形態において、本発明は、ｍが０〜２である、式Ｉおよびその付属の定義の化合物に関する。一部の実施形態において、ｍは、１である。一部の実施形態において、ｍは、０である。
【０１４４】
一部の実施形態において、本発明は、ＲＭが、独立して、−ＺＭＲ１１である、式Ｉおよびその付属の定義の化合物に関し、この場合、それぞれのＺＭは、独立して、結合またはＣ１〜４アルキル鎖であり、前記ＺＭの２個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＮ−、−ＣＨＲＮ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＮＣＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣＯＮＲＮ−、−ＮＲＮＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＮＲＮ−によって置換されている。他の実施形態において、ＲＭは、独立して、−ＺＭＲ１１であり、この場合、それぞれのＺＭは、独立して、結合またはＣ１〜４アルキル鎖であり、前記ＺＭの２個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−ＣＯＮＲＮ−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＣＨＲＮ−、または−ＮＲＮ−によって置換されている。
【０１４５】
一部の実施形態において、本発明は、Ｒ１１が、独立して、ＲＮ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＣＮである、式Ｉおよびその付属の定義の化合物に関する。一部の実施形態において、ＲＮは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＣ３〜Ｃ６環式脂肪族である。
【０１４６】
一部の実施形態において、本発明は、ＲＭが、不在である、または−ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、Ｅｔ、Ｍｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨＣＮ、ＣＯＮＭｅ２またはＣＮから選択される、式Ｉおよびその付属の定義の化合物に関する。
【０１４７】
一部の実施形態において、本発明は、ＲＰが、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、その中の２個以下の炭素単位が、場合によってはおよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、ＣＯＮＲＮ−、−ＣＯ２−、−ＮＲＮＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＮＲＮ−によって置換されている、式Ｉおよびその付属の定義の化合物に関する。
【０１４８】
一部の実施形態において、本発明は、ｎが１〜２である、式Ｉおよびその付属の定義の化合物に関する。一部の実施形態において、ｎは、１である。
【０１４９】
具体例としての化合物ファミリー
もう１つの態様において、本発明は、式ＩＩを有する、式Ｉおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む：
【０１５０】
【化１８】
0005497633.tif 000086
（式中、
Ｒ’１は、
【０１５１】
【化１９】
0005497633.tif 000087
から選択され；
ｎは、０〜２であり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【０１５２】
【化２０】
0005497633.tif 000088
【０１５３】
【化２１】
0005497633.tif 000089
から選択される）。
【０１５４】
式ＩＩの一部の実施形態において、ｎは、１である。または、ｎは、２である。
【０１５５】
一部の実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＮから成る群より選択される。１つの実施形態において、ｎは、１であり、およびＲ１は、５−メチルである。１つの実施形態において、ｎは、１であり、およびＲ１は、４−メチルである。１つの実施形態において、ｎは、２であり、ならびに１つのＲ１は、４−メチルであり、および他のＲ１は、５−メチルである。
【０１５６】
もう１つの態様において、本発明は、式ＩＩＡを有する、式ＩＩおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む：
【０１５７】
【化２２】
0005497633.tif 000090
（式中、
Ｒ’１は、
【０１５８】
【化２３】
0005497633.tif 000091
であり；
ｎは、０〜２であり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【０１５９】
【化２４】
0005497633.tif 000092
【０１６０】
【化２５】
0005497633.tif 000093
から選択される）。
【０１６１】
式ＩＩＡの１つの実施形態において、Ｒ’１は、
【０１６２】
【化２６】
0005497633.tif 000094
から選択される。
【０１６３】
式ＩＩＡの１つの実施形態において、Ｒ’１は、
【０１６４】
【化２７】
0005497633.tif 000095
である。
【０１６５】
式ＩＩＡのもう１つの実施形態において、Ｒ’１は、
【０１６６】
【化２８】
0005497633.tif 000096
である。
【０１６７】
式ＩＩＡのもう１つの実施形態において、Ｒ’１は、
【０１６８】
【化２９】
0005497633.tif 000097
である。
【０１６９】
式ＩＩＡのもう１つの実施形態において、Ｒ’１は、
【０１７０】
【化３０】
0005497633.tif 000098
である。
【０１７１】
一部の実施形態において、本発明は、式ＩＩＢを有する、式ＩＩおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む：
【０１７２】
【化３１】
0005497633.tif 000099
（式中、
Ｒ’１は、
【０１７３】
【化３２】
0005497633.tif 000100
であり；
ｍは、０〜４であり；  
ｎは、０〜２であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【０１７４】
【化３３】
0005497633.tif 000101
から選択される）。
【０１７５】
式ＩＩＢのもう１つの実施形態において、Ｒ’１は、
【０１７６】
【化３４】
0005497633.tif 000102
から選択される。
【０１７７】
式ＩＩＢの１つの実施形態において、Ｒ’１は、
【０１７８】
【化３５】
0005497633.tif 000103
である。
【０１７９】
式ＩＩＢのもう１つの実施形態において、Ｒ’１は、
【０１８０】
【化３６】
0005497633.tif 000104
である。
【０１８１】
式ＩＩＢのもう１つの実施形態において、Ｒ’１は、
【０１８２】
【化３７】
0005497633.tif 000105
である。
【０１８３】
式ＩＩＢのもう１つの実施形態において、Ｒ’１は、
【０１８４】
【化３８】
0005497633.tif 000106
である。
【０１８５】
一部の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩを有する、式Ｉおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む：
【０１８６】
【化３９】
0005497633.tif 000107
（式中、
Ｒ’１は、
【０１８７】
【化４０】
0005497633.tif 000108
から選択され；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【０１８８】
【化４１】
0005497633.tif 000109
から選択される）。
【０１８９】
式ＩＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、メチルである。式ＩＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌである。式ＩＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＮである。
【０１９０】
一部の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩＡを有する、式ＩＩＩおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む：
【０１９１】
【化４２】
0005497633.tif 000110
（式中、
Ｒ’１は、
【０１９２】
【化４３】
0005497633.tif 000111
であり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【０１９３】
【化４４】
0005497633.tif 000112
から選択される）。
【０１９４】
式ＩＩＩＡの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、メチルである。式ＩＩＩＡの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌである。式ＩＩＩＡの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＮである。
【０１９５】
一部の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩＢを有する、式ＩＩＩおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む：
【０１９６】
【化４５】
0005497633.tif 000113
（式中、
Ｒ’１は、
【０１９７】
【化４６】
0005497633.tif 000114
であり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【０１９８】
【化４７】
0005497633.tif 000115
から選択される）。
【０１９９】
式ＩＩＩＢの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、メチルである。式ＩＩＩＢの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌである。式ＩＩＩＢの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＮである。
【０２００】
一部の実施形態において、本発明は、式ＩＶを有する、式Ｉおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む：
【０２０１】
【化４８】
0005497633.tif 000116
（式中、
Ｒ’１は、
【０２０２】
【化４９】
0005497633.tif 000117
から選択され；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【０２０３】
【化５０】
0005497633.tif 000118
から選択される）。
【０２０４】
式ＩＶの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、メチルである。式ＩＶの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌである。式ＩＶの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＮである。
【０２０５】
一部の実施形態において、本発明は、式ＩＶＡを有する、式ＩＶおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む：
【０２０６】
【化５１】
0005497633.tif 000119
（式中、
Ｒ’１は、
【０２０７】
【化５２】
0005497633.tif 000120
であり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【０２０８】
【化５３】
0005497633.tif 000121
から選択される）。
【０２０９】
式ＩＶＡの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、メチルである。式ＩＶＡの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌである。式ＩＶＡの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＮである。
【０２１０】
一部の実施形態において、本発明は、式ＩＶＢを有する、式ＩＶおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む：
【０２１１】
【化５４】
0005497633.tif 000122
（式中、
Ｒ’１は、
【０２１２】
【化５５】
0005497633.tif 000123
であり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【０２１３】
【化５６】
0005497633.tif 000124
から選択される）。
【０２１４】
式ＩＶＢの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、メチルである。式ＩＶＢの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌである。式ＩＶＢの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＮである。
【０２１５】
一部の実施形態において、本発明は、式Ｖを有する、式Ｉおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む：
【０２１６】
【化５７】
0005497633.tif 000125
（式中、
Ｒ’１は、
【０２１７】
【化５８】
0005497633.tif 000126
から選択され；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【０２１８】
【化５９】
0005497633.tif 000127
から選択される）。
【０２１９】
式Ｖの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、メチルである。式Ｖの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌである。式Ｖの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＮである。
【０２２０】
一部の実施形態において、本発明は、式ＶＡを有する、式Ｖおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む：
【０２２１】
【化６０】
0005497633.tif 000128
（式中、
Ｒ’１は、
【０２２２】
【化６１】
0005497633.tif 000129
であり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【０２２３】
【化６２】
0005497633.tif 000130
から選択される）。
【０２２４】
式ＶＡの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、メチルである。式ＶＡの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌである。式ＶＡの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＮである。
【０２２５】
一部の実施形態において、本発明は、式ＶＢを有する、式Ｖおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む：
【０２２６】
【化６３】
0005497633.tif 000131
（式中、
Ｒ’１は、
【０２２７】
【化６４】
0005497633.tif 000132
であり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【０２２８】
【化６５】
0005497633.tif 000133
から選択される）。
【０２２９】
式ＶＢの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、メチルである。式ＶＢの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌである。式ＶＢの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＮである。
【０２３０】
もう１つの態様において、本発明は、式ＶＩの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む：
【０２３１】
【化６６】
0005497633.tif 000134
（式中、
Ｒ’１は、
【０２３２】
【化６７】
0005497633.tif 000135
であり、
ｍは、０〜４であり；
ＲＰは、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、この場合、その中の２個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＮ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＮＣＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣＯＮＲＮ−、−ＮＲＮＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＮ−によって置換されており；
ＲＭは、独立して、−ＺＭＲ１１であり、この場合、それぞれのＺＭは、独立して、結合、または場合によっては置換されている分岐もしくは直鎖Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、前記ＺＭの２個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＮ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＨＲＮ−、−ＮＲＮＣＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣＯＮＲＮ−、−ＮＲＮＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＮ−によって置換されており；
Ｒ１１は、独立して、ＲＮ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＮは、独立して、水素、場合によっては置換されているＣ１〜８脂肪族基、場合によっては置換されている環式脂肪族、場合によっては置換されている複素環式脂肪族、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ１は、場合によっては置換されているＣ１〜６脂肪族、場合によっては置換されているＣ１〜６アルコキシ、場合によっては置換されているＣ３〜１０環式脂肪族、−ＣＮ、ハロ、またはヒドロキシであり；
Ｒ２は、水素、または場合によっては置換されているＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒ３およびＲ’３は、それらが付いている炭素原子と一緒に、場合によっては置換されているＣ３〜７環式脂肪族または場合によっては置換されている複素環式脂肪族を形成し；
Ｒ４は、場合によっては置換されているアリールであり；および
ｎは、０〜３である）。
【０２３３】
式ＶＩの１つの実施形態において、Ｒ４は、
【０２３４】
【化６８】
0005497633.tif 000136
から選択される。
【０２３５】
式ＶＩの１つの実施形態において、Ｒ４は、（ｂ）である。
【０２３６】
式ＶＩの１つの実施形態において、Ｒ１は、メチルである。
【０２３７】
一部の実施形態において、本発明は、式ＶＩＡを有する、式ＩＶおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む：
【０２３８】
【化６９】
0005497633.tif 000137
（式中、
Ｒ’１は、
【０２３９】
【化７０】
0005497633.tif 000138
から選択され；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【０２４０】
【化７１】
0005497633.tif 000139
から選択される）。
【０２４１】
式ＶＩＡの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、メチルである。
【０２４２】
式ＶＩＡの化合物の１つの実施形態において、Ｒ’１は、
【０２４３】
【化７２】
0005497633.tif 000140
である。
【０２４４】
式ＶＩＡの化合物の１つの実施形態において、Ｒ’１は、
【０２４５】
【化７３】
0005497633.tif 000141
である。
【０２４６】
一部の実施形態において、本発明は、式ＶＩＢを有する、式ＩＶおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む：
【０２４７】
【化７４】
0005497633.tif 000142
（式中、
Ｒ’１は、
【０２４８】
【化７５】
0005497633.tif 000143
から選択され；
ｍは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族、ハロ、または−ＣＮであり；および
Ｒ４は、
【０２４９】
【化７６】
0005497633.tif 000144
から選択される）。
【０２５０】
式ＶＩＢの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、メチルである。
【０２５１】
本発明の具体例としての化合物としては、下の表１に示すものが挙げられるが、それらに限定されない。
【０２５２】
【表１−１】
0005497633.tif 000145
【０２５３】
【表１−２】
0005497633.tif 000146
【０２５４】
【表１−３】
0005497633.tif 000147
【０２５５】
【表１−４】
0005497633.tif 000148
【０２５６】
【表１−５】
0005497633.tif 000149
【０２５７】
【表１−６】
0005497633.tif 000150
【０２５８】
【表１−７】
0005497633.tif 000151
【０２５９】
【表１−８】
0005497633.tif 000152
【０２６０】
【表１−９】
0005497633.tif 000153
【０２６１】
【表１−１０】
0005497633.tif 000154
合成計画
本発明の化合物は、公知の方法によって、または下の計画において説明するように、調製することができる。
【０２６２】
計画１
フェニルアセトニトリルの調製
方法１：
【０２６３】
【化７７】
0005497633.tif 000155
ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＣＯ、ＭｅＯＨ；ｂ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ；ｃ）ＳＯＣｌ２；ｄ）ＮａＣＮ。
【０２６４】
方法２：
【０２６５】
【化７８】
0005497633.tif 000156
ａ）ｐ−ＣＨ３ＰｈＳＯ２ＣＨ２ＣＮ、ｔＢｕＯＫ。
【０２６６】
計画２
環式脂肪族カルボン酸、例えばシクロプロピルカルボン酸、の調製
方法１：
【０２６７】
【化７９】
0005497633.tif 000157
ａ）Ｙ−Ｒ３−Ｒ’３−Ｚ；（Ｙ、Ｚ＝ＣｌまたはＢｒ）、ＮａＯＨ、ＢＴＥＡＣ；ＮａＯＨ、Δ。
【０２６８】
方法２：
【０２６９】
【化８０】
0005497633.tif 000158
ａ）Ｙ−Ｒ３−Ｒ’３−Ｚ；（Ｙ、Ｚ＝ＣｌまたはＢｒ）、ＮａＯＨ、ＢＴＥＡＣ；ｂ）ＮａＯＨ、Δ。
【０２７０】
計画３
酸塩化物の調製
【０２７１】
【化８１】
0005497633.tif 000159
ａ）ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ。
【０２７２】
計画４
２−アミノ−６−クロロピリジンの調製
【０２７３】
【化８２】
0005497633.tif 000160
ＰＧ＝保護基
ａ）ＰＧ＝ＣＯＲ；ＲＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ；ｂ）Ｈ２Ｏ２／ＡｃＯＨ、ＣＨ３ＲｅＯ３／Ｈ２Ｏ２、またはｍＣＰＢＡ；ｄ）ＰＯＣｌ３、Ｅｔ３Ｎ；ｅ）酸性または塩基性脱保護条件、例えば、６ＮのＨＣｌまたは１ＮのＮａＯＨ。
【０２７４】
２−アミノピリジンの調製
【０２７５】
【化８３−１】
0005497633.tif 000161
ａ）酸化剤、例えば、ｍＣＰＢＡ、酢酸中のＨ２Ｏ２、など；ｂ）
【０２７６】
【化８３−２】
0005497633.tif 000162
；ｃ）ＨＣＬ；ｄ）ＮａＮＨ２；ｅ）ＮＨ３、ＮＨ４Ｃｌまたは他のアミノ化試薬。
【０２７７】
計画５
２−アミノアルキルピリジンの調製
【０２７８】
【化８４】
0005497633.tif 000163
ＰＧ＝保護基；Ｒ１＝アルキル
ａ）すなわち、ＰＧ＝ＣＯＲ；ＲＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ；ｂ）Ｒ’ＣＨ＝ＣＨ−Ｍ（Ｍの例は、ＳｎＲ３、Ｂ（ＯＲ）２、ＺｎＣｌである）、Ｐｄ触媒、塩基；ｃ）Ｒ’Ｃ≡Ｃ−Ｍ、Ｐｄ触媒、塩基；ｄ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ。
【０２７９】
計画６
２−アミノ−６−ブロモ−５−クロロピリジンの調製
【０２８０】
【化８５】
0005497633.tif 000164
ＰＧ＝保護基；ａ）ＰＧ＝ＣＯＲである場合、ＲＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ；ｂ）ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４；ｃ）ＣｌＣＯ２Ｍｅ、Ｅｔ３Ｎ；ｄ）ＮｉＣｌ２、ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；ｅ）ＣｕＣｌ、ＮａＮＯ２、ＨＣｌ；ｆ）ＫＯＨ、ＭｅＯＨ。
【０２８１】
計画７
ハロピリジンからの２−アルコキシピリジン誘導体の調製
【０２８２】
【化８６】
0005497633.tif 000165
Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ；ａ）Ｒ３Ｘ、Ａｇ２ＣＯ３、ＣＨＣｌ３；ｂ）（ＲＯ）２Ｂ−Ｂ（ＯＲ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ。
【０２８３】
計画８
ハロピリドンからの１−置換ピリドン誘導体の調製
【０２８４】
【化８７】
0005497633.tif 000166
Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ；ａ）Ｒ３Ｘ、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ；ｂ）（ＲＯ）２Ｂ−Ｂ（ＯＲ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ。
【０２８５】
計画９
最終化合物の調製
方法１：
【０２８６】
【化８８】
0005497633.tif 000167
Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ；Ｍの例は、ＳｎＲ３、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ）２、ＺｎＣｌ、ＭｇＣｌである
ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）Ｐｄ触媒、塩基；ｃ）脱アルキル化条件、例えば、ジオキサン中ＨＣｌ、ＴＭＳＩまたはＢＢｒ３。
【０２８７】
方法２：
【０２８８】
【化８９】
0005497633.tif 000168
Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ；Ｍの例は、ＳｎＲ３、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ）２、ＺｎＣｌ、ＭｇＣｌである
ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）Ｐｄ触媒、塩基。
【０２８９】
方法３：
【０２９０】
【化９０】
0005497633.tif 000169
Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ；Ｍの例は、−ＳｎＲ３、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ）２、ＺｎＣｌ、ＭｇＣｌである；ａ）Ｐｄ触媒、塩基；ｂ）Ｅｔ３Ｎ、または塩基；ｃ）脱アルキル化条件、例えば、ジオキサン中ＨＣｌ、ＴＭＳＩまたはＢＢｒ３。
【０２９１】
配合、投与および使用
薬学的に許容される組成物
従って、本発明のもう１つの態様では、薬学的に許容される組成物を提供し、この場合、これらの組成物は、本明細書に記載するとおりの化合物のいずれかを含み、および場合によっては、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。一定の実施形態において、これらの組成物は、１つ以上の追加の治療薬を場合によってはさらに含む。
【０２９２】
本発明の化合物のうちの幾つかは、治療のために遊離形態で存在することがあり、または適切な場合には、それらの薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグとして存在することがある。本発明によると、薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグとしては、その必要がある患者に投与されたときに本明細書に別様に記載するような化合物またはそれらの代謝産物もしくは残分を直接または間接的にもたらすことができる、薬学的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、または任意の他の付加体もしくは誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９３】
本明細書において用いる場合、用語「薬学的に許容される塩」は、思慮分別のある医学的判断の範囲内で、人間および下等動物の組織と接触させて使用することに適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わない、ならびに妥当な損益比に見合っている塩を指す。「薬学的に許容される塩」は、受容者に投与されたときに本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物または残分を直接または間接的にもたらすことができる、本発明の化合物の任意の非毒性塩または本発明の化合物のエステルの任意の非毒性塩を意味する。
【０２９４】
薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（参照により本明細書に援用されている）に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適する無機および有機酸および塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸とで、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸とで形成される、あるいはイオン交換などの当該技術分野において用いられている他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプト酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸および吉草酸塩などが挙げられる。適する塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明は、本明細書に開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も考えている。水もしくは油溶性または水もしくは油分散性生成物は、そのような四級化によって得ることができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適する場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げられる。
【０２９５】
上で説明したように、本発明の薬学的に許容される組成物は、所望される特定の剤形に適するように、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル（本明細書において用いる場合、任意のおよびすべての溶媒、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存薬、固体結合剤、滑沢剤などを含む）を追加で含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（これらのそれぞれの内容は、参照により本明細書に援用されている）には、薬学的に許容される組成物の配合に使用される様々な担体、およびそれらの調製するための公知技術が開示されている。任意の従来の担体媒質が、例えば、任意の望ましくない生物学的作用を生じさせることにより、でなければその薬学的に許容される組成物の任意の他の成分（単数もしくは複数）と有害に相互作用することにより、本発明の化合物と非相溶性である場合を除き、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。薬学的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料の一部の例としては、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよび馬鈴薯デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオ脂および坐剤ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質不含水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液；ならびに他の非毒性で相溶性の滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられ（しかし、これらに限定されない）、ならびに配合者の判断に従って、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、着香剤および香料、保存薬および抗酸化物質も本組成物中���存在することがある。
【０２９６】
もう１つの態様において、本発明は、（ｉ）本発明の化合物と（ｉｉ）薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。もう１つの実施形態において、前記組成物は、粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染薬、抗炎症薬、ＣＦＴＲ補正剤、または栄養薬から選択される追加の薬剤をさらに含む。もう１つの実施形態において、前記組成物は、２００５年６月２４日出願の米国公開特許出願第２００６／００７４０７５号として公開された、その全体が参照により本明細書に援用されている、米国特許出願番号１１／１６５，８１８に開示されている化合物から選択される追加の薬剤をさらに含む。もう１つの実施形態において、前記組成物は、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドをさらに含む。これらの組成物は、嚢胞性線維症をはじめとする、下で説明する疾患の治療に有用である。これらの組成物は、下で説明するキットにおいても有用である。
【０２９７】
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
さらにもう１つの態様において、本発明は、ＣＦＴＲ活性が関係する状態、疾患または障害の治療方法を提供する。一定の実施形態において、本発明は、ＣＦＴＲ活性の欠乏が関係する状態、疾患または障害の治療方法を提供し、この方法は、本発明の化合物を含む組成物を、その必要がある被験者、好ましくは哺乳動物、に投与することを含む。
【０２９８】
一定の好ましい実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固・線溶不全、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング不全、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えば、Ｉ−細胞病／偽性ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナージャＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、多糖症ＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ  ＤＩ、神経性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハ病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、幾つかのポリグルタミン神経疾患、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、脊髄球性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状能症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパクプロセッシング異常に起因）、ファブリ病、シュトロイスラー・シェインカー病、分泌性下痢、嚢胞腎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患、またはシェーグレン症候群を治療する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物または上で述べたようなその好ましい実施形態を含む組成物の有効量を前記哺乳動物に投与する段階を含む。
【０２９９】
代替の好ましい実施形態によると、本発明は、前記哺乳動物に組成物を投与する段階を含む嚢胞性線維症の治療方法を提供し、この方法は、本発明の化合物または上で述べたようなその好ましい実施形態を含む組成物の有効量を前記哺乳動物に投与する段階を含む。
【０３００】
本発明によると、前記化合物または薬学的に許容される組成物の「有効量」は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固・線溶不全、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング不全、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えば、Ｉ−細胞病／偽性ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナージャＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、多糖症ＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ  ＤＩ、神経性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハ病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、幾つかのポリグルタミン神経疾患、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、脊髄球性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状能症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリ病、シュトロイスラー・シェインカー病、分泌性下痢、嚢胞腎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患、またはシェーグレン症候群のうちの１つ以上を治療するまたはその（それらの）重症度を低下させるために有効な量である。
【０３０１】
本発明の方法によると、本化合物および組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固・線溶不全、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング不全、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えば、Ｉ−細胞病／偽性ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナージャＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、多糖症ＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ  ＤＩ、神経性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハ病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、幾つかのポリグルタミン神経疾患、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、脊髄球性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状能症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリ病、シュトロイスラー・シェインカー病、分泌性下痢、嚢胞腎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患、またはシェーグレン症候群のうちの１つ以上を治療するまたはその（それらの）重症度を低下させるために有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与することができる。
【０３０２】
必要とされる正確な量は、その被験者の種、年齢および全身状態、その感染の重症度、その特定の薬剤、その投与方式などに依存して、被験者によって異なる。本発明の化合物は、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、投薬単位形態で好ましくは配合される。本明細書において用いる場合の「投薬単位形態」という表現は、治療を受ける患者に適する薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の総日用量をその担当医が思慮分別のある医学的判断の範囲内で決めることとなることは、理解されるであろう。任意の特定の患者または生物のための具体的な有効用量は、治療される障害およびその障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；その患者の年齢、体重、全身状態、性別および食事；用いられる具体的な化合物の投与回数、投与経路および排泄率；治療期間；用いられる具体的な化合物と併用または同時使用される薬物；ならびに医療技術分野において周知の同種の要因を含む、様々な要因に依存するであろう。用語「患者」は、本明細書において用いる場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくは人間を意味する。
【０３０３】
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療される感染症の重症度に依存して、人間および他の動物に、経口的に、非経口的に、槽内に、経膣的に、腹腔内に、局所的に（例えば、粉末、軟膏もまたは滴剤により）、口腔内に、経口または鼻スプレーとして、などで投与することができる。一定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日につき被験者の体重あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇおよび好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで１日に１回以上、経口または非経口投与することができる。
【０３０４】
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、前記液体剤形は、当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有することがある。不活性希釈剤に加えて、前記経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、着香剤および香料を含む場合もある。
【０３０５】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って配合することができる。前記滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液などの、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョンである場合もある。利用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液などがある。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒質として従来から用いられている。このために、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の無菌固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射用製剤に使用される。
【０３０６】
注射用配合物は、例えば、細菌保留フィルターによる濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒質に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を添合することによって、滅菌することができる。
【０３０７】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが、多くの場合、望ましい。これは、水溶性の劣る結晶質または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって遂行することができる。その場合、本化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、そしてまたその溶解速度は結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与化合物形態の遅延吸収は、油性ビヒクルに化合物を溶解または懸濁させることによって遂行することができる。注射用デポー剤形は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の本化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作ることができる。化合物のポリマーに対する比率および利用する特定のポリマーの性質に依存して、化合物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用配合物は、体組織と相溶性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製することもできる。
【０３０８】
直腸内または膣内投与のための組成物は、好ましくは坐剤であり、これらは、本発明の化合物と適する無刺激性賦形剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス（これらは、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、従って、直腸または膣腔内で溶解して活性化合物を放出する）とを混合することによって調製することができる。
【０３０９】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。そのような固体剤形の場合、活性化合物は、少なくとも１つの不活性で薬学的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二ナトリウムおよび／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム、ｃ）保水剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー、およびｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、その剤形は、緩衝剤も含むことがある。
【０３１０】
ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用することにより、同様のタイプの固体組成物を軟および硬ゼラチンカプセル中の充填剤として利用することもできる。コーティングおよび外皮、例えば、腸溶コーティングおよび製剤配合分野において周知の他のコーティングを伴う錠剤、糖衣丸、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形を調製することができる。それらは、場合によっては乳白剤を含有することがあり、ならびにそれらは、それらが活性成分（単数もしくは複数）を腸管の一定部分においてのみ、または優先的に、場合によっては遅延様式で放出する組成物のものである場合もある。使用することができる包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用することにより、同様のタイプの固体組成物を軟および硬ゼラチンカプセル中の充填剤として利用することもできる。
【０３１１】
上で述べた１つ以上の賦形剤を用いて活性化合物をマイクロカプセル化することもできる。コーティングおよび外皮、例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および製剤配合分野において周知の他のコーティングを伴う錠剤、糖衣丸、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形を調製することができる。そのような固体剤形の場合、活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合されることがある。そのような剤形は、通常の実施がそうであるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤形成用滑沢剤および他の錠剤形成助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース）も含むことがある。カプセル、錠剤およびピルの場合、それらの剤形は、緩衝剤も含むことがある。それらは、場合によっては乳白剤を含有することがあり、ならびにそれらは、それらが活性成分（単数もしくは複数）を腸管の一定部分においてのみ、または優先的に、場合によっては遅延様式で放出する組成物のものである場合もある。使用することができる包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【０３１２】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬またはパッチが挙げられる。活性成分は、必要に応じて、薬学的に許容される担体および任意の必要な保存薬または緩衝剤と無菌条件下で混合される。眼科用配合物、点耳剤および点眼剤も本発明の範囲内であると考えられる。加えて、本発明は、身体への化合物の制御送達をもたらす追加の利点を有する経皮パッチの使用を考えている。そのような剤形は、適切な媒質に本化合物を溶解または分散させることによって調製される。皮膚を横断する化合物の流束を増すために、吸収増進剤が使用されることもある。その速度は、速度制御膜を設けることによってまたはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによって制御することができる。
【０３１３】
上で一般に説明したように、本発明の化合物は、ＣＦＴＲのモジュレーターとして有用である。従って、如何なる特定の理論による拘束を受けることを望まないが、本化合物および組成物は、ＣＦＴＲの活性亢進または不活性が関係する疾患、状態もしくは障害の治療に、または該疾患、状態もしくは障害の重症度の低下に、特に有用である。ＣＦＴＲの活性亢進または不活性が特定の疾患、状態または障害に関係しているとき、それらの疾患、状態または障害を「ＣＦＴＲ媒介疾患、状態または障害」と呼ぶこともある。従って、もう１つの態様において、本発明は、ＣＦＴＲの活性亢進または不活性がその疾病状態に関係する疾病、状態もしくは障害を治療するためのまたは該疾病、状態もしくは障害の重症度を低下させるための方法を提供する。
【０３１４】
本発明において用いる化合物のＣＦＴＲのモジュレーターとしての活性は、当該技術分野において一般に説明されている方法および本明細書において実施例で説明する方法に従ってアッセイすることができる。
【０３１５】
本発明の化合物および薬学的に許容される組成物を併用療法で用いることができること、すなわち、本化合物および薬学的に許容される組成物を１つ以上の他の治療薬または医療手順と同時に、該治療薬または医療手順の前にまたは後に投与することができることも理解されるであろう。併用治療計画で用いる療法（治療薬または医療手順）の個々の組み合わせは、所望の治療薬および／または手順の適合性ならびに達成される所望の治療効果を考慮に入れることとなる。用いる療法が、同障害に対して所望される効果を達成することもあり（例えば、本発明の化合物を、同障害を治療するために用いられる別の薬剤と同時に投与することができる）、異なる効果を達成することもある（例えば、任意の有害作用の制御）ことも理解されるであろう。本明細書において用いる場合、特定の疾患または状態を治療または予防するために通常投与される追加の治療薬は、「治療する疾患または状態に適する」とわかっている。
【０３１６】
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、唯一の活性薬剤としてその治療薬を含む組成物で通常投与される量以下であろう。好ましくは、本開示組成物中の追加の治療薬の量は、唯一の治療活性薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％にわたるであろう。
【０３１７】
本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される組成物は、移植用医療器具、例えば補綴具、人工弁、人工血管、ステントおよびカテーテル、をコーティングするための組成物に添合することもできる。従って、本発明は、もう１つの態様において、移植用器具をコーティングするための組成物を含み、この組成物は、上で一般に説明したような、ならびにこの件のクラスおよびサブクラスの中の、本発明の化合物と、前記移植用器具のコーティングに適する担体とを含む。さらにもう１つの態様において、本発明は、組成物でコーティングした移植用器具を含み、この組成物は、上で一般に説明したような、ならびにこの件のクラスおよびサブクラスの中の、本発明の化合物と、前記移植用器具のコーティングに適する担体とを含む。適するコーティング材およびコーティングされた移植用器具の一般的作製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号、および同第５，３０４，１２１号に記載されている。前記コーティング材は、一般には生体適合性高分子材料、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびそれらの混合物である。その組成物に制御放出特性を付与するために、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組み合わせで前記コーティング材を場合によってはさらに被覆することがある。
【０３１８】
本発明のもう１つの態様は、生物学的サンプルまたは患者における（例えば、インビトロまたはインビボ）ＣＦＴＲ活性の修飾に関し、この方法は、式Ｉの化合物または該化合物を含む組成物を前記患者に投与すること、または前記化合物または組成物と前記生物学的サンプルを接触させることを含む。本明細書において用いる場合の用語「生物学的サンプル」は、細胞培養物またはそれらの抽出物；哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、便、精液、涙もしくは他の体液またはそれらの抽出物を含むが、それらに限定されない。
【０３１９】
生物学的サンプルにおけるＣＦＴＲ活性の修飾は、当業者に公知の様々な目的に有用である。そのような目的の例としては、生物学的および病理学的現象に関するＣＦＴＲ活性の研究ならびにＣＦＴＲ活性の新規モジュレーターの比較評価が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２０】
さらにもう１つの実施形態において、インビトロおよびインビボでのアニオンチャネルの活性の修飾方法を提供し、この方法は、前記チャネルを本発明の化合物と接触させる段階を含む。好ましい実施形態において、前記アニオンチャネルは、塩化物アニオンチャネルまたは重炭酸アニオンチャネルである。他の好ましい実施形態において、前記アニオンチャネルは、塩化物アニオンチャネルである。
【０３２１】
代替実施形態によると、本発明は、細胞の膜内の機能性ＣＦＴＲの数を増加させる方法を提供し、この方法は、前記細胞を本発明の化合物と接触させる段階を含む。本明細書において用いる場合の用語「機能性ＣＦＴＲ」は、輸送活動が可能であるＣＦＴＲ活性を意味する。
【０３２２】
もう１つの好ましい実施形態によると、ＣＦＴＲ活性の活性は、膜内外電圧電位差の測定によって測定される。生物学的サンプルにおける膜内外の電圧電位差の測定するための手段には、当該技術分野における任意の公知の方法、例えば、光学膜電位差アッセイまたは他の電気生理学的方法を用いることができる。
【０３２３】
光学膜電位アッセイは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎが記載した電圧感受性ＦＲＥＴセンサー（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０、およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７参照）を、電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓら，（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９参照）などの蛍光変化を測定するための機器装備と併用する。
【０３２４】
これらの電圧感受性アッセイは、膜可溶性、電圧感受性染料、ＤｉＳＢＡＣ２（３）、と蛍光リン脂質、ＣＣ２−ＤＭＰＥ（これは、形質膜の外葉に付けられ、ＦＲＥＴドナーとしての役割を果たす）の間の蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の変化に基づく。膜電位（Ｖｍ）の変化は、負に帯電したＤｉＳＢＡＣ２（３）を膜内外に再分配させ、それに応じてＣＣ２−ＤＭＰＥ変化からのエネルギー移動の量を生じさせる。蛍光発光の変化は、ＶＩＰＲ（商標）ＩＩ（これは、９６または３８４ウエルのマイクロタイタープレートにおいて細胞ベースのスクリーニングを行うように設計された統合化液体ハンドラー・蛍光検出器である）を用いてモニターすることができる。
【０３２５】
もう１つの態様において、本発明は、生物学的サンプルにおけるＣＦＴＲ活性またはそのフラグメントの活性をインビトロまたはインビボで測定する際に使用するためのキットを提供し、このキットは、（ｉ）本発明の化合物を含む組成物と、（ｉｉ）ａ）前記組成物と生物学的サンプルを接触させること；およびｂ）前記ＣＦＴＲ活性またはそのフラグメントの活性を測定することについての説示とを含む。１つの実施形態において、前記キットは、ａ）追加の組成物と前記生物学的サンプルを接触させること、ｂ）前記追加の化合物の存在下での前記ＣＦＴＲ活性またはそのフラグメントの活性を測定すること、およびｃ）追加の化合物の存在下でのＣＦＴＲの活性と、本発明の化合物の存在下でのＣＦＴＲの活性の密度とを比較することについての説示をさらに含む。
【実施例】
【０３２６】
調製および実施例
Ａ．１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸
【０３２７】
【化９１】
0005497633.tif 000170
段階ａ：２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル（３０ｍ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）を含有するメタノール（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（１１．８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、５．７８ｇ、５．００ｍｍｏｌ］の溶液を、一酸化炭素雰囲気（５５ＰＳＩ）下、７５℃（油浴温度）で１５時間攪拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル（１１．５ｇ）を得、それを直接次の段階で使用した。
【０３２８】
段階ｂ：（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール
２０ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した粗製２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル（１１．５ｇ）を、０℃で無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（４．１０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと添加した。その後、その混合物を室温に温めた。室温で１時間攪拌した後、その反応混合物を０℃に冷却し、水（４．１ｍＬ）、続いて水酸化ナトリウム（１０％水溶液、４．１ｍＬ）で処理した。得られたスラリーを濾過し、ＴＨＦで洗浄した。併せた濾液を蒸発乾固させ、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（７．２ｇ、２段階で７６％）を無色の油として得た。
【０３２９】
段階ｃ：５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール
塩化チロニル（４５ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（２００ｍＬ）中の（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（７．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。得られた混合物を一晩、室温で攪拌し、その後、蒸発乾固させた。その残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）とで分配した。分離した水性層をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗製５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（４．４ｇ）を得、それを直接次の段階で使用した。
【０３３０】
段階ｄ：（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中の粗製５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（４．４ｇ）とシアン化ナトリウム（１．３６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を氷に注入し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル（３．３ｇ）を得、それを直接次の段階で使用した。
【０３３１】
段階ｅ：１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル
７０℃の粗製（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリルと塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（３．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−２−クロロエタン（４．９ｇ、３８ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化ナトリウム（５０％水溶液、１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。その混合物を一晩、７０℃で攪拌し、その後、その反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルを得、それを直接次の段階で使用した。
【０３３２】
段階ｆ：１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸
１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル（最終段階からの粗製物）を１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中で２．５時間還流させた。冷却した反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、水性相を２Ｍ塩酸でｐＨ２に酸性化した。沈殿した固体を濾過して、１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸を白色の固体として得た（０．１５ｇ、４段階で１．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２４２．２、実測値２４３．３（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１４−７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８−６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６−１．０８  （ｍ，  ２Ｈ）．
Ｂ．１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸
【０３３３】
【化９２】
0005497633.tif 000171
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−アセトニトリル（５．１０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロ−エタン（９．０ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．１８１ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で加熱し、その後、５０％（重量／重量）水酸化ナトリウム水溶液（２６ｍＬ）をその混合物にゆっくりと添加した。その反応物を７０℃で１８時間攪拌し、その後、１３０℃で２４時間加熱した。その暗褐色の反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、同量の酢酸エチルで１回、および同量のジクロロメタンで１回、抽出した。その塩基性水溶液を濃塩酸で１未満のｐＨに酸性化し、沈殿物を濾過し、１Ｍ塩酸で洗浄した。その固体材料をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、同量の１Ｍ塩酸で２回、および塩化ナトリウム飽和水溶液で１回、抽出した。その有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、白色からややオフホワイトの固体（５．２３ｇ、８０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２０６．１、実測値２０７．１（Ｍ＋１）＋。２．３７分の保持時間。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０７−１．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８−１．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １２．２６  （ｓ，  １Ｈ）．
Ｃ．１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
【０３３４】
【化９３】
0005497633.tif 000172
段階ａ：１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１０．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の溶液に氷水浴下でＥｔＳＨ（１６ｍＬ）を添加した。その混合物を０℃で２０分間攪拌し、その後、ＡｌＣｌ３（１９．５ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。その混合物を０℃で３０分間攪拌した。その反応混合物を氷水に注入し、有機層を分離し、水性相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（８．９ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２０−７．１７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．７５−６．７２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．５６  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．６０−１．５７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．１７−１．１５  （ｍ，  ２  Ｈ）．
段階ｂ：１−［４−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１５．０ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で水素化ナトリウム（６．７ｇ、１７０ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を添加した。水素発生終了後、２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン（１６．５ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）をその反応混合物に１滴ずつ添加した。その反応物を１６０℃で１５時間攪拌した。その反応混合物を氷（１００ｇ）に注入し、ジクロロメタンで抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、１−［４−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（１０ｇ）を得、それをさらに精製せずに次の段階で直接使用した。
【０３３５】
段階ｃ：１−ベンゾフラン−５−イル−シクロプロパンカルボン酸
キシレン（１００ｍＬ）中の粗製１−［４−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（２０ｇ、〜６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温でＰＰＡ（２２．２ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１時間、還流させながら加熱し（１４０℃）、その後、それを室温に冷却し、ＰＰＡからデカントした。溶媒を真空下で蒸発させて、粗製生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（ベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（１．５ｇ、５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２５  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  １１．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．４７−１．４４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．１７−１．１４  （ｍ，  ２  Ｈ）．
段階ｄ：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（ベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（７００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰｔＯ２（１４０ｍｇ、２０％）を添加した。その攪拌反応混合物を１０℃で３日間、水素下（１気圧）で水素化した。その反応混合物を濾過した。溶媒を真空下で蒸発させて、粗製生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（３３０ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６７−１．６３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．２５−１．２１  （ｍ，  ２  Ｈ）．
Ｄ．１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
【０３３６】
【化９４】
0005497633.tif 000173
ａ）Ａｃ２Ｏ、ＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）ＮａＣｌＯ；ｃ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、−７８℃；ｄ）ＳＯＣｌ２、ＣＨＣｌ３；ｅ）ＮａＣＮ、ＤＭＳＯ；ｆ）ＢｒＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＮａＯＨ、Ｂｕ４ＮＢｒ、トルエン；ｇ）ＮａＯＨ。
【０３３７】
段階ａ：１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−６−イル）エタノン
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（１００．０ｇ、０．８５ｍｏｌ）と無水酢酸（１０４．２ｇ、１．３５ｍｏｌ）の混合物を０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（２７２．０ｇ、２．０４ｍｏｌ）のスラリーに３時間かけて１滴ずつ添加した。その反応混合物を室温で窒素雰囲気下で１５時間攪拌した。その後、その反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって精製して、生成物（１２０．０ｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．０８−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ４  Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １Ｈ）  ７．８２  （ｓ，１Ｈ）．
段階ｂ：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸
５５℃の次亜塩素酸ナトリウム攪拌水溶液（２２３０ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ、６％）に１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−６−イル）エタノン（１２０．０ｇ、０．７５ｍｏｌ）を添加し、その混合物を５５℃で２時間攪拌した。室温に冷却した後、その溶液が透明になるまで、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加した。生成された沈殿物を濾過し、水で数回洗浄し、乾燥させて、所望の生成物（１２０．０ｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）  δ  ２．０７−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝７．８，  １Ｈ，），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ）．                                                                                                                        
段階ｃ：（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール
０℃でＴＨＦ（２．５Ｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（７２．８ｇ、１．９２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（１００．０ｇ、０．６２ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その反応混合物を０℃で１時間攪拌した。その後、Ｈ２Ｏ（７２ｍＬ）およびＮａＯＨ（６８ｍＬ、２０％）で反応を停止させた。その混合物を濾過し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（８２．０ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）；  δ  ２．０３−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １Ｈ），  ７．１８−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ）．
段階ｄ：５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
塩化チオニル（１２０ｍＬ、１．６５ｍｏｌ）を、０℃でクロロホルム（５００ｍＬ）中の（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール（８１．４ｇ、０．５５ｍｏｌ）の急速攪拌混合物に１滴ずつ添加した。添加完了後、得られた混合物を放置して室温に温め、さらに１２時間攪拌し続けた。減圧下でクロロホルムを蒸発させて残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）によって精製して、５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（９０．５ｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．０６−２．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ４Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１５−７．３１  （ｍ，  ３Ｈ）．
段階ｅ：２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトニトリル
ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中の５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（９０．０ｇ、０．５４ｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃のシアン化ナトリウム（５４．０ｇ、１．０８ｍｏｌ）を少しずつ添加した。その後、その反応混合物を室温で３時間攪拌した。水（１０００ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトニトリル（８２．２ｇ、９７％）を得、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。
【０３３８】
段階ｆ：１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−６−イル）シクロプロパンカルボニトリル
トルエン（１５０ｍＬ）中の２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトニトリル（５０．０ｇ、０．３２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム（３００ｍＬ、水中５０パーセントＷ／Ｗ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（９２．６ｍＬ、１．１２ｍｏｌ）および（ｎ−Ｂｕ）４ＮＢｒ（５ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を６０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−６−イル）シクロプロパンカルボニトリル（９．３ｇ、１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）  δ  １．３５−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７−２９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０７−７．２２  （ｍ，３Ｈ）．
段階ｇ：１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸
メタノール（４０ｍＬ）中の攪拌１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−６−イル）シクロプロパンカルボニトリル（９．３ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）に、１５０ｍＬの水酸化ナトリウムの溶液（水中２５％ＮａＯＨ  ｗ／ｗ）を添加した。その混合物を１００℃で８時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を氷水（０℃）上に注ぎ、そのｐＨを塩化水素（１Ｎ）でｐＨ＝４に調整し、その混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸（４．８ｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １．２３−１．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３−２１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１−２．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１１−７．２１  （ｍ，  ３Ｈ）．
Ｅ．２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アセトニトリル
【０３３９】
【化９５】
0005497633.tif 000174
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（４．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴｏｓＭＩＣ（３．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その混合物を１０分間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−クロロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ添加し、その反応物を−７８℃で１．５時間攪拌した。その冷却反応混合物にメタノール（１０ｍＬ）を添加し、その混合物を３０分間、還流させながら加熱した。溶媒を蒸発させて粗製残留物を得、それを水（２０ｍＬ）に溶解した。水性相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １０：１）によって精製して、２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アセトニトリル（１．５ｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ２  Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １５４．８，  １２９．８，  １２７．３，  １２３．０，  １２２．７，  １１７．６０，  １１２．４，  ５６．２，  ２２．４．
Ｆ．２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アセトニトリル
【０３４０】
【化９６】
0005497633.tif 000175
段階ａ：２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（２７０ｇ、１．４９ｍｏｌ）の懸濁液に、室温で３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチルエステル（５４．６ｇ、０．３ｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（５４．３ｇ、０．２９ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩攪拌し、その後、氷水に注入した。その混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を水（２００ｍＬ×３）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。その残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ５０：１）によって精製して、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸エチルエステル（１８ｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ７．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．８４−６．８７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２２−４．３４  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．
段階ｂ：（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２．８ｇ、７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下、０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、７２ｍｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ添加した。その混合物を室温で１時間攪拌し、冷却しながら水（２．８ｍＬ）およびＮａＯＨ（１０％、２８ｍＬ）を添加することによって注意深く反応を停止させた。沈殿した固体を濾過して除去し、濾液を蒸発乾固させて、（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノール（１０．６ｇ）を得、それをさらに精製せずに次の段階に持っていった。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．７３−６．７８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ５．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．１７−４．２０  （ｍ，  ４  Ｈ）．
段階ｃ：６−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン
ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）中の（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メタノール（１０．６ｇ）の混合物を室温で１０分間攪拌し、その後、氷水に注入した。有機層を分離し、水性相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、６−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１２ｇ、２段階で８８％）を得、それをさらに精製せずに直接次の段階で使用した。
【０３４１】
段階ｄ：２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アセトニトリル
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の６−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１２．５ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（４．３０ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１時間攪拌した。その混合物を水（１５０ｍＬ）に注入し、その後、ジクロロメタン（５０ｍＬ×４）で抽出した。併せた有機層を水（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ５０：１）によって精製して、２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アセトニトリル（１０．２ｇ、８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．７８−６．８６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  ４  Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ２  Ｈ）．
Ｇ．２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）アセトニトリル
【０３４２】
【化９７】
0005497633.tif 000176
段階ａ：６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の６−ヒドロキシベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（３０．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＢＳＣｌ（３６．０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１６．３ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（４０．０ｇ、収率８０％）を得、それをさらに精製せずに直接次の段階で使用した。
【０３４３】
段階ｂ：ベンゾフラン−６−オール
室温でＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中の６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（４０．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（６．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、その反応混合物をアセトンで処理した。その後、４ＮのＨＣｌをその混合物に添加し、３時間、室温で攪拌し続けた。その混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。その抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５〜１０％の酢酸エチル）によって精製して、純粋な生成物（１７．０ｇ、収率８５．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．１，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ０．９，  １Ｈ），  ５．５  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）．
段階ｃ：トリフルオロメタンスルホン酸ベンゾフラン−６−イル
ピリジン（２０ｇ、２５４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）中のベンゾフラン−６−オール（１７．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｔｆ２Ｏ（５３．７ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５〜１０％の酢酸エチル）によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸ベンゾフラン−６−イル（３０．０ｇ、収率８８．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝８．７，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝１．５，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．１，  １Ｈ），  ６．８２−６．９１  （ｍ，  １Ｈ）．
段階ｄ：ベンゾフラン−６−カルボン酸メチル
ＤＩＥＡ（１６．２ｇ、１２４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１５３ｍＬ）およびＤＭＦ（１５３ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸ベンゾフラン−６−イル（１６．２ｇ、６１ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（７５６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃、ＣＯ雰囲気下で２４時間攪拌した。その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その後、併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製混合物を得、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５〜１０％の酢酸エチル）によって精製して、ベンゾフラン−６−カルボン酸メチル（８．５ｇ、収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．２１（ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝８．１，  １．５，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝  ２．１，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １Ｈ），  ６．８３−６．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  １Ｈ）．
段階ｅ：２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ中のベンゾフラン−６−カルボン酸メチル（１７．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０．５ｇ）の混合物を５０ｐｓｉでの水素雰囲気下で２時間攪拌した。触媒を濾過によって除去した。溶媒を減圧下で除去して、所望の２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルボン酸メチル（１７．８ｇ、収率９８．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １Ｈ），  ４．６１  （ｔ，  Ｊ＝８．８，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝８．８，  ２Ｈ）．
段階ｆ：（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）メタノール
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（６．１ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でＴＨＦ中の２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルボン酸メチル（１７．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その混合物を室温で１時間攪拌した。ＮａＯＨ飽和水溶液を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）メタノール（１３．８ｇ、収率９２．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２Ｈ），）  １．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．
段階ｇ：６−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン
ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中の（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）メタノール（１３．８ｇ、９２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＳＯＣｌ２をゆっくりと添加した。その反応混合物を４時間、還流させながら攪拌した。溶媒を除去した後、飽和ＮａＨＣＯ３および酢酸エチルをその混合物に添加した。有機層を酢酸エチルで抽出した。その後、併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン（１２．３ｇ、収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２Ｈ）．
段階ｈ：２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）アセトニトリル
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の６−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン（１２．３ｇ、７３ｍｍｏｌ）の溶液にＫＣＮ（７．１ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５〜１０％の酢酸エチル）によって精製して、２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）アセトニトリル（８．４ｇ、収率７０．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝８．４，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２Ｈ）．
以下の酸は、市販されていたか、上で説明したように調製した。
【０３４４】
【化９８】
0005497633.tif 000177
Ｇ．６−クロロ−５−メチルピリジン−２−アミン
【０３４５】
【化９９】
0005497633.tif 000178
段階ａ：２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）中の５−メチルピリジン−２−アミン（２００ｇ、１．８５ｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃、Ｎ２下で、Ｅｔ３Ｎ（５１３ｍＬ、３．７０ｍｏｌ）および塩化２，２−ジメチル−プロピオニル（２７４ｍＬ、２．２２ｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ添加した。氷浴を取り外し、室温で２時間、攪拌し続けた。その反応物を氷（２０００ｇ）に注入した。有機層を分離し、残留水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（３５０ｇ）を得、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  １  Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ９  Ｈ）．
段階ｂ：２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
ＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中の２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（１００ｇ、０．５２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で３０％Ｈ２Ｏ２（８０ｍＬ、２．６ｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。その混合物を８０℃で１２時間攪拌した。その反応混合物を真空下で蒸発させて、２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（８０ｇ、純度８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．２６  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８，  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  １  Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９  Ｈ）．
段階ｃ：Ｎ−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温でＥｔ３Ｎ（６０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌した後、ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）をその反応混合物に１滴ずつ添加した。その反応物を５０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を氷（２００ｇ）に注入した。有機層を分離し、残留水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、粗製生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００：１）によって精製して、Ｎ−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（０．５ｇ、５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９４  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  １  Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ９  Ｈ）．
段階ｄ：６−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イルアミン
Ｎ−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（４．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）に室温で６ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。その混合物を８０℃で１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を１滴ずつ添加することによって、その反応混合物をｐＨ８〜９に塩基性化し、その後、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、６−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イルアミン（９００ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．３９  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  １４３  （Ｍ＋Ｈ＋）．
Ｈ．６−クロロ−５−エチルピリジン−２−アミン
【０３４６】
【化１００】
0005497633.tif 000179
段階ａ：Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピバルアミド
塩化ピバロイル（８５ｍＬ、０．６９ｍｏｌ）を、−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２中の５−ブロモピリジン−２−アミン（１００ｇ、０．５８ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２０ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その温度を放置して室温に温め、一晩、攪拌し続けた。その反応混合物を水に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピバルアミド（１３０ｇ、収率８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  ａｎｄ  ２．０，  １Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ９Ｈ）．
段階ｂ：Ｎ−（５−ビニルピリジン−２−イル）ピバルアミド
トリブチル（ビニル）錫（５０ｇ、０．１６ｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３．３ｇ、２．９ｍｏｌ）および触媒量の２，６−ｔ−ブチル−４−メチルフェノールを、トルエン中のＮ−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピバルアミド（３６ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応混合物を４８時間、還流させながら加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル中５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−（５−ビニルピリジン−２−イル）ピバルアミド（２３ｇ、収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．２４−８．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  ａｎｄ  ２．４，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．７  ａｎｄ  １０．８，  １Ｈ），  ５．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．７，  １Ｈ），  ５．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８，  １Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ）．
段階ｃ：Ｎ−（５−エチルピリジン−２−イル）ピバルアミド
触媒量のＰｄ／Ｃを、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のＮ−（５−ビニルピリジン−２−イル）ピバルアミド（２３ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。触媒を濾過によって除去し、その溶液を真空下で濃縮して、Ｎ−（５−エチルピリジン−２−イル）ピバルアミド（２２ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  １Ｈ），  ７．９６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  ａｎｄ  ２．４，  １Ｈ），  ２．６１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ２Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ３Ｈ）．
段階ｄ：５−エチル−２−ピバルアミドピリジン−１−オキシド
Ｈ２Ｏ２（３０％、３４ｍＬ、０．３３ｍｏｌ）を酢酸（２００ｍＬ）中のＮ−（５−エチルピリジン−２−イル）ピバルアミド（２２ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に添加した。その混合物を８０℃で一晩攪拌した。その反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ３飽和溶液およびＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、５−エチル−２−ピバルアミドピリジン−１−オキシド（１６ｇ、６７％）を得、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。
【０３４７】
段階ｅ：Ｎ−（６−クロロ−５−エチルピリジン−２−イル）ピバルアミド
Ｅｔ３Ｎ（１２３ｍＬ、９３．６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２５０ｍＬ）中の５−エチル−２−ピバルアミドピリジン−１−オキシド（１６．０ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その反応混合物を３日間、還流させながら加熱した。過剰なＰＯＣｌ３を蒸留除去し、その残留物を水に注入した。その混合物をＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に中和した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−（６−クロロ−５−エチルピリジン−２−イル）ピバルアミド（９００ｍｇ、５％）および未反応５−エチル−２−ピバルアミドピリジン−１−オキシド（４．８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １Ｈ），  ７．９４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １Ｈ），  ２．７０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ２Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ３Ｈ）．
段階ｆ：６−クロロ−５−エチルピリジン−２−アミン
６ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−５−エチルピリジン−２−イル）ピバルアミド（１．１６ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩、還流させながら加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨ水溶液で処理してｐＨ８にした。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル中５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、６−クロロ−５−エチルピリジン−２−アミン（６５０ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １Ｈ），  ２．６１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ２Ｈ），  １．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ３Ｈ）．
Ｉ．６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミン
【０３４８】
【化１０１】
0005497633.tif 000180
段階ａ：Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の６−ブロモピリジン−２−アミン（１０ｇ、０．０６０ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２５ｇ、０．２７ｍｏｌ）の溶液に０℃でＡｃＣｌ（１３ｇ、０．１７ｍｏｌ）を添加した。その混合物を一晩攪拌した。その反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（１１ｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ）．
段階ｂ：６−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−アミン
Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（９．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＨＮＯ３（６９％、５．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。その混合物をこの温度で４時間攪拌し、その後、氷水に注入した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、６−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−アミン（７．５ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．
段階ｃ：６−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−イルカルバミン酸メチル
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−アミン（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．０ｇ、２０ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７０ｍｇ）の溶液に、０℃でＣｌＣＯ２Ｍｅ（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。その混合物を一晩攪拌した。その反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、６−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−イルカルバミン酸メチル（１．４ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １０．７８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ）．
段階ｄ：５−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イルカルバミン酸メチル
ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−イルカルバミン酸メチル（７００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮｉＣｌ２（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（３００ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を順次添加した。その混合物を２０秒間攪拌した。その反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、５−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イルカルバミン酸メチル（６００ｍｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）    δ  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ）．
段階ｅ：６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸メチル
ＨＣｌ（２８％、１０ｍＬ）中の５−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イルカルバミン酸メチル（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（１２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でＮａＮＯ２（２９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸メチル（８０ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ）．
段階ｆ：６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミン
メタノール（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸メチル（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＫＯＨ（７００ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２時間、還流させながら加熱した。その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５％から１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミン（７００ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．
Ｊ．６−クロロ−４−メチルピリジン−２−アミン
【０３４９】
【化１０２】
0005497633.tif 000181
段階ａ：Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ピバルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の４−メチルピリジン−２−アミン（２５．０ｇ、０．２３０ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３５．０ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化ピバロイル（３３．１ｇ、０．２７０ｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。その混合物を４時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。その反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ピバルアミド（３６．２ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．０９−８．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．００  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），  ６．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ９Ｈ）．
段階ｂ：４−メチルピリジン−２−イルピバルアミド−１−オキシド
ＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中のＮ−（４−メチルピリジン−２−イル）ピバルアミド（１０ｇ、５２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（７．０ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。その混合物を一晩、７０℃で攪拌した。その反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、飽和Ｎａ２ＳＯ３で洗浄した。併せた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル中５％の酢酸エチル）によって精製して、４−メチルピリジン−２−イルピバルアミド−１−オキシド（８．４ｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ３００  ＭＨｚ）  δ  １０．３８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．２１  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３７（ｓ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ９Ｈ）．
段階ｃ：Ｎ−（６−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）ピバルアミド
ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）中の４−メチルピリジン−２−イルピバルアミド−１−オキシド（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（６．０ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。その後、混合物を１００℃で３日間攪拌した。その混合物を水で反応停止させ、ＮａＯＨ水溶液で処理してｐＨ８〜９にし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル中１５％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（６−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）ピバルアミド（５２０ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ９Ｈ）．
段階ｄ：６−クロロ−４−メチルピリジン−２−アミン
ＨＣｌ（４０ｍＬ、６Ｍ）中のＮ−（６−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）ピバルアミド（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液を６時間、９０℃で攪拌した。その混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨでｐＨ１０に中和した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、真空下で蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル中５％の酢酸エチル）によって精製して、６−クロロ−４−メチルピリジン−２−アミン（２５７ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ３００  ＭＨｚ）  δ  ６．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ）．
Ｋ．６−クロロ−４，５−ジメチルピリジン−２−アミン
【０３５０】
【化１０３】
0005497633.tif 000182
段階ａ：３，４−ジメチルピリジン１−オキシド
ジクロロメタン中の３，４−ジメチルピリジン（１００．０ｇ、０．９３ｍｏｌ）の溶液に、室温でｍ−ＣＰＢＡ（３２０．０ｇ、１．８７ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（１００ｍＬ）で反応停止させた。有機層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、残留物を得、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１０〜１００％のＭｅＯＨ）によって精製して、３，４−ジメチルピリジン１−オキシド（７０．０ｇ、６１％）を得た。
【０３５１】
段階ｂ：２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４（３Ｈ）−オン
アセトン（３００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−ベンズアミド（５０ｇ、０．３６ｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメトキシ−プロパン（１００ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５ｇ、０．０３ｍｏｌ）を添加し、その混合物を一晩、加熱して還流させた。溶媒を真空下で蒸発させて、粗製２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４（３Ｈ）−オン（５５ｇ、８６％）を得、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ７．８  Ｈｚ  １  Ｈ），  ７．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ  １  Ｈ），  ７．３５  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ７．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ  １  Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ  １  Ｈ），  １．６５  （ｓ，  ６  Ｈ）．
段階ｃ：４−クロロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン
ＰＯＣｌ３（５００ｍＬ）中の２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４（３Ｈ）−オン（１００ｇ、０．５６ｍｏｌ）の溶液に、室温でＰＣｌ５（１７０ｇ、０．８４ｍｏｌ）を添加した。その混合物を６０℃で一晩加熱した。溶媒を大気圧下での蒸留によって除去し、その残留物を減圧下で蒸留（８５〜８６℃、２．５ｍｍＨｇ）して、４−クロロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン（５０ｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．６，  ８．０  Ｈｚ  １  Ｈ），  ６．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ  １  Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ  １  Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ６  Ｈ）．
段階ｄ：３−（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４（３Ｈ）−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の４−クロロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン（５０ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液に、室温で３３，４−ジメチルピリジン１−オキシド（６５ｇ、０．５２ｍｏｌ）を添加した。その混合物を一晩、加熱して還流させた。沈殿物を濾過して除去し、濾液を真空下で濃縮して、残留物を得、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％の酢酸エチル）によって精製して、３−（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４（３Ｈ）−オン（９ｇ、１３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ−ＤＭＳＯ）  δ  ８．２５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５４−７．５１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１６−７．１１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．６０  （ｓ，  ６  Ｈ）
段階ｅ：４，５−ジメチルピリジン−２−アミン
濃塩酸（１００ｍＬ）中の３−（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４（３Ｈ）−オン（９ｇ、０．０３ｍｏｌ）の溶液を一晩、還流させながら加熱した。その混合物をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液によって塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、４，５−ジメチルピリジン−２−アミン（３．８ｇ、９７％）を得、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。
【０３５２】
段階ｆ：２−（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン
酢酸（４０ｍＬ）中の４，５−ジメチルピリジン−２−アミン（２．１ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液に、室温でイソベンゾフラン−１，３−ジオン（２．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。その混合物を９０℃で一晩加した。得られた溶液をＮａＨＣＯ３の飽和溶液によって塩基性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、２−（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（１．７ｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．３３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９７−７．９１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３  Ｈ）．
段階ｇ：２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４，５−ジメチルピリジン１−オキシド
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の２−（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（１．７ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液に、室温でｍ−ＣＰＢＡ（３．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。その混合物を一晩攪拌し、その後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（１００ｍＬ）の添加によって反応停止させた。有機層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４，５−ジメチルピリジン１−オキシド（１．５ｇ、８３％）を得、それを次の段階で直接使用した。
【０３５３】
段階ｈ：２−（６−クロロ−４，５−ジメチルピリジン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）中の２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４，５−ジメチルピリジン１−オキシド（１．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液に、室温でＥｔ３Ｎ（６８０ｍｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃で２時間攪拌し、その後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液と氷水の混合物に注意深く注入した。その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、粗製残留物を得、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５％の酢酸エチル）によって精製して、２−（６−クロロ−４，５−ジメチルピリジン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（６５０ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９７−７．９２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８２−７．７８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３  Ｈ）．
段階ｉ：６−クロロ−４，５−ジメチルピリジン−２−アミン
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、５０ｍＬ）中の２−（６−クロロ−４，５−ジメチルピリジン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（６５０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。その混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、粗製残留物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜１５％の酢酸エチル）によって精製して、６−クロロ−４，５−ジメチルピリジン−２−アミン（１６０ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ−ＤＭＳＯ）  δ  ６．２１  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．９３  （ｂｒｓ，  ２  Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ＋）：  １５７．２．
Ｌ．Ｎ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３５４】
【化１０４】
0005497633.tif 000183
段階ａ：塩化１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニル
塩化チオニル（１７．０ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（１８．８ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌した。過剰の塩化チオニルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空下で除去し、得られた酸塩化物を次の段階で直接使用した。
【０３５５】
段階ｂ：Ｎ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の６−クロロ−５−メチルピリジン−２−アミン（１１．１ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２．０ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニル（２０．３ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間、攪拌させておいた。その後、その反応混合物を１ＮのＮａＯＨ水溶液（２×２００ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ水溶液（１×２００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、Ｎ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２６．９ｇ、２段階で９４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３６６．１、実測値３６７．３（Ｍ＋１）＋。保持時間２．１９分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９−７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７８−７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４−７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５２−１．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１９−１．１６  （ｍ，  ２Ｈ）．
Ｍ．Ｎ−（６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３５６】
【化１０５】
0005497633.tif 000184
塩化１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニル（０．８７８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥フラスコの中に入れ、それを窒素下で放置して冷却した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．４２ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミン（１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１６時間攪拌した。その後、その反応混合物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、ほぼ乾固するまで蒸発させ、その後、ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルの勾配を利用して４０ｇのシリカゲルで精製して、Ｎ−（６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．０１ｇ、６９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４２９．９、実測値４３１．３（Ｍ＋１）＋。保持時間２．３３分。
【０３５７】
Ｎ．Ｎ−（６−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３５８】
【化１０６】
0005497633.tif 000185
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６−クロロ−４−メチルピリジン−２−アミン（３００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の塩化１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニル（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌させておいた。その反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた残留物を、ヘキサン中０〜７０％の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（６−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７００ｍｇ、９１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３６６．１、実測値３６６．９（Ｍ＋１）＋。保持時間２．１５分。
【０３５９】
Ｏ．１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３６０】
【化１０７】
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段階ａ：塩化１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニル
塩化チオニル（１１０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）中の１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。過剰の塩化チオニルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空下で除去し、得られた酸塩化物を次の段階で直接使用した。
【０３６１】
段階ｂ：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の６−クロロ−５−メチルピリジン−２−アミン（７１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の塩化１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニル（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌させておいた。その後、その反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液（１×５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ、２段階で７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４−７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７９−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００−６．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４７−１．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１３−１．１０  （ｍ，  ２Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３３０．１，実測値３３１．５（Ｍ＋１）＋．保持時間１．９９分．
Ｐ．Ｎ−（６−クロロ−４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３６２】
【化１０８】
0005497633.tif 000187
塩化１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニル（６７６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）および６−クロロ−４，５−ジメチルピリジン−２−アミン（３１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（７．０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（８３５μＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１時間攪拌した。その反応物をジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌ（３×）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（６−クロロ−４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミ（５６０ｍｇ、７３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３８０．０７、実測値３８１．３（Ｍ＋１）＋。保持時間２．１８分。
【０３６３】
Ｑ．Ｎ−（６−クロロ−４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３６４】
【化１０９】
0005497633.tif 000188
塩化チオニル（４０６．１μＬ、５．５８０ｍｍｏｌ）中の１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルカルボン酸（３８０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４１μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、過剰な塩化チオニルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空下で除去して、酸塩化物を得た。その後、その酸塩化物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６−クロロ−４，５−ジメチルピリジン−２−アミン（３５０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７７８μＬ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。得られた反応混合物を室温で１４時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（６−クロロ−４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを淡黄色の固体として得た（０．３３０ｇ、５１．７％）ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３４２．１１、実測値３４３．３（Ｍ＋１）＋。保持時間２．０９分。
【０３６５】
Ｒ．Ｎ−（６−クロロ−５−シアノ−４−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３６６】
【化１１０】
0005497633.tif 000189
６−アミノ−２−クロロ−４−メチルニコチノニトリル（２５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ’ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、０．５ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４．５ｍＬ）の混合物に溶解した。その反応管を、室温の水を満たしたビーカーの中に入れて、反応温度の維持を助長した。水素化ナトリウム（８４．２３ｍｇ、２．１０６ｍｍｏｌ、鉱物油中６０重量％）を添加し、得られた懸濁液を５分間攪拌させておいた。塩化１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニル（３９２．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物は暗赤色に変わった。その粗製材料を蒸発乾固させ、最小限のジクロロメタンに再び溶解し、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルの勾配を利用して１２ｇのシリカで精製して、純粋な生成物を淡黄色の固体として得た（０．５８９ｇ、６３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３９１．０、実測値３９２．０（Ｍ＋１）＋。保持時間２．０６分。
【０３６７】
Ｓ．Ｎ−（６−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３６８】
【化１１１】
0005497633.tif 000190
塩化チオニル（０．６１ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）中の１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルカルボン酸（５７０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６２μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１時間攪拌し、その後、過剰な塩化チオニルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空下で除去して、酸塩化物を油として得た。その後、その酸塩化物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６−クロロ−４−メチルピリジン−２−アミン（４００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。得られた反応混合物を室温で一晩、攪拌させておいた。その反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた油を、ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（７７０ｍｇ、８４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３２８．１、実測値３２９．２（Ｍ＋１）＋。保持時間１．９１分。
【０３６９】
Ｔ．６’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−アミン
【０３７０】
【化１１２】
0005497633.tif 000191
６−クロロ−５−メチルピリジン−２−アミン（１．４２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルボロン酸（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５７７．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をフラスコの中で併せた。ＤＭＥ（１００ｍＬ）を添加し、その後、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍのものを１０．００ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。そのフラスコに冷却器を取り付け、８０℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で加熱した。さらなるＰｄ（ＰＰｈ３）４（５７７．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、冷却器を取り外し、そのフラスコにゴム栓を取り付けた。Ｎ２（ガス）でそのフラスコをフラッシュし、反応物を８０℃でさらに１２時間、Ｎ２（ガス）バルーンのもとで攪拌した。その反応混合物をセライトの濾床によって濾過し、そのセライトを酢酸エチルで洗浄し、併せた濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、６８０ｍｇの生成物を橙色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２２９．１，実測値２３０．５（Ｍ＋１）＋．保持時間０．９１分．
Ｕ．２−メトキシ−３−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０３７１】
【化１１３】
0005497633.tif 000192
５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルピリジン（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を乾燥したフラスコに添加し、Ｎ２下に置いた。酢酸カリウム（５９０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）をそのフラスコに直接量り入れた。その後、フラスコを排気し、Ｎ２を充填した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）を添加し、その反応物を油浴の中で一晩、８０℃で加熱した。その反応混合物を蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた材料を、ヘキサン中０〜７０％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−メトキシ−３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３６０ｍｇ、７２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２４９．１、実測値１６８．３（ＭＷ−Ｃ６Ｈ１０＋１）＋。保持時間０．３３分。
【０３７２】
Ｖ．６−メトキシ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０３７３】
【化１１４】
0005497633.tif 000193
３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルピリジン（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を乾燥したフラスコに添加し、Ｎ２下に置いた。酢酸カリウム（５９０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）をフラスコに直接量り入れた。その後、そのフラスコを排気し、Ｎ２を充填した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）を添加し、その反応物を油浴の中で一晩、８０℃で加熱した。その反応混合物を蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた材料を、ヘキサン中０〜７０％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６−メトキシ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３００ｍｇ、６０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２４９．１、実測値１６８．３（ＭＷ−Ｃ６Ｈ１０＋１）＋。保持時間０．３７分。
【０３７４】
Ｗ．２−メトキシ−５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０３７５】
【化１１５】
0005497633.tif 000194
段階ａ：３−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルピリジン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁させた３−ブロモ−５−メチルピリジン−２−オール（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）および炭酸銀（２．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）にヨードメタン（０．８３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩、攪拌させておいた。反応混合物をセライトのパッドによって濾過し、揮発分を蒸発させて、３−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルピリジンを得、それを次の段階で直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２０１．０、実測値２０２．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．５１分。
【０３７６】
段階ｂ：２−メトキシ−５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
３−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルピリジン（５４０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８１０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を乾燥したフラスコに添加し、Ｎ２下に置いた。酢酸カリウム（８００ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）をフラスコに直接量り入れた。その後、そのフラスコを排気し、Ｎ２を充填した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）を添加し、その反応物を油浴の中で一晩、８０℃で加熱した。その反応混合物を蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた材料を、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−メトキシ−５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４５０ｍｇ、６７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２４９．１、実測値１６８．３（ＭＷ−Ｃ６Ｈ１０＋１）＋。保持時間０．２７分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｓ，  １２Ｈ）．
Ｘ．１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３７７】
【化１１６】
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２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とＣＨ３Ｉ（４２６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱した。その混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏとで分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。
【０３７８】
Ｙ．１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３７９】
【化１１７】
0005497633.tif 000196
段階ａ：４−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（２６ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メトキシピリジン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＭのＨＣｌ水溶液（１３ｍＬ）を添加した。その反応物を９０℃で５時間、その後、５０℃で一晩加熱した。その溶液を１ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ８〜９に中和し、酢酸エチルで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−を白色の固体として得た（４９０ｍｇ、５３％）。水性層も濃縮し、その後、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と共に攪拌し、濾過した。濾液を濃縮して、追加の４−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−（３２０ｍｇ、３５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値１７３．０、実測値１７４．３（Ｍ＋１）＋。保持時間０．３２分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．
段階ｂ：４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の４−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および２−ヨードエタノール（１５６μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を８０℃で２日間攪拌し、その後、室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを淡黄色の固体として得た（３０ｍｇ、７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２１７．０、実測値２１８．３（Ｍ＋１）＋。保持時間０．３３分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
段階ｃ：１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．０ｍｇ、０．００７０ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに添加した。その反応物をＮ２雰囲気下、８０℃で一晩攪拌した。その後、反応物を酢酸エチルおよび水と共に５分間攪拌し、その後、セライトによって濾過した。濾液の有機層をＨ２Ｏ（３×）で洗浄した。中間生成物、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、がその水性層中にあることがわかった。併せた水性層を濃縮した。残留物をＤＭＥ（１ｍＬ）と共に超音波処理し、濾過し、濃縮して、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
【０３８０】
Ｚ．２−（３−シアノ−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル
【０３８１】
【化１１８】
0005497633.tif 000197
段階ａ：２−（５−ブロモ−３−シアノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸塩
５−ブロモ−３−シアノ−２（１Ｈ）−ピリジノン（１．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９ｇ、１．３ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２６．４ｍＬ）およびクロロ酢酸メチル（１．５３ｇ、１．２ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を８０℃で攪拌した。この出発原料は、ＴＨＦにあまり溶解しなかった。３．５時間後、主に出発原料が観察された。ＤＭＦ（１８ｍＬ）を添加し、出発原料を溶液にした。その反応物を８０℃で４５分間加熱した。所望の質量がＬＣＭＳによって観察された。酢酸エチルを使用してその反応物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、２−（５−ブロモ−３−シアノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチルを黄色の固体として得た（１．４２ｇ、７４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２７１．０７、実測値２７１．３（Ｍ＋１）＋。保持時間０．５９分。
【０３８２】
段階ｂ：２−（３−シアノ−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル
２−（５−ブロモ−３−シアノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル（１．４２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコール）ジボロン（１．７３ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５４ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（３３ｍＬ）に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１８時間、Ｎ２下で攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗製生成物に、酢酸エチル（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を添加した。その二相混合物をセライトのプラグによって濾過し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、２−（３−シアノ−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチルを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３１８．１３、実測値３１９．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．４１分。
【０３８３】
ＡＡ．２−メトキシ−６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０３８４】
【化１１９】
0005497633.tif 000198
４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルピリジン（０．６８１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコール）ジボロン（１．１１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．９９２ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（２１ｍＬ）に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１２０ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗製生成物に、酢酸エチル（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を添加した。その二相混合物をセライトのプラグによって濾過し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、２−メトキシ−６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２４９．１１、実測値２５０．３（Ｍ＋１）＋。保持時間０．１９分。
【０３８５】
ＡＢ．６−メトキシ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０３８６】
【化１２０】
0005497633.tif 000199
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルピリジン（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコール）ジボロン（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０２．１ｍｇ、２４７．５μｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１８時間、８０℃に加熱した。揮発分を除去して黒色の固体を得、それを酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで分配した。その二相混合物をセライトのパッドによって濾過し、層を分離した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた固体を、ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−メトキシ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．８１ｇ、６５．７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２４９．１１、実測値２５０．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．０６分。
【０３８７】
ＡＣ．２−メトキシ−３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０３８８】
【化１２１】
0005497633.tif 000200
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルピリジン（３．１４ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコール）ジボロン（５．１３ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．５８ｇ、４６．６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６８ｍｇ、７７７μｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１８時間、８０℃に加熱した。揮発分を除去して固体を得、それを酢酸エチルと水とで分配した。その二相混合物をセライトのパッドによって濾過し、層を分離した。有機物をＮａ２ＳＯ３で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた固体を、ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−メトキシ−３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．３５ｇ、３５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２４９．１１、実測値２５０．１（Ｍ＋１）＋。保持時間１．８７分。
【０３８９】
ＡＤ．１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３９０】
【化１２２】
0005497633.tif 000201
段階ａ：５−ブロモ−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモピリジン−２−オール（４．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）およびメチルスルホニルエテン（２．４ｇ、２．０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２３ｍＬ）中で併せ、１００℃に加熱した。その後、その粗製反応混合物を蒸発乾固させた。その後、その粗製材料を最小限のジクロロメタンに溶解した。その後、その溶液を１Ｍ塩酸水溶液で２回、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で２回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で２回洗浄し、そして最後に水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、蒸発乾固させて、生成物を淡褐色の固体として得た（１．８７ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、２９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２７９．０、実測値２８０．０（Ｍ＋１）＋。保持時間０．３４分。
【０３９１】
段階ｂ：１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．８ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、２２１．１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３７ｍＬ）中で併せた。得られた反応混合物を攪拌し、２時間、８０℃に加熱した。その粗製反応混合物を蒸発乾固させ、２５０ｍＬの酢酸エチルと２５０ｍＬの水とで分配し、セライトによって濾過し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、蒸発乾固させた。その粗製材料を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールの勾配を利用してシリカゲル（１２０ｇ）で精製して、生成物を半純粋褐色油として得た（１．７８ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、９０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３２７．１、実測値３２８．２（Ｍ＋１）＋。保持時間０．９０分。
【０３９２】
ＡＥ．２−（２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトニトリル
【０３９３】
【化１２３】
0005497633.tif 000202
段階ａ：２−（５−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトニトリル
２−ヒドロキシ−５−ブロモピリジン（５．０００ｇ、２８．７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４．３０ｇ、９．２８３ｍＬ、１０３．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．０７７ｇ、７．１８５ｍｍｏｌ）をクロロアセトニトリル（１０．８５ｇ、９．０９５ｍＬ、１４３．７ｍｍｏｌ）に懸濁させた。その反応混合物を６０℃に加熱し、２時間攪拌した。その反応混合物を放置して室温に冷却し、濾過し、そのフィルターケークをジクロロメタンおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、４５分間にわたってヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルの勾配を利用して１２０ｇのシリカゲルで精製して、純粋な生成物をベージュ色の固体として得た（４．１ｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），    ４．９４  （ｓ，  ２Ｈ）．
段階ｂ：２−（２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトニトリル
２−（５−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトニトリル（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．７７ｇ、２８．１７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、３４３．５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５７ｍＬ）中で併せた。得られた反応混合物を攪拌し、２時間、８０℃に加熱した。その粗製反応混合物を蒸発乾固させ、２５０ｍＬの酢酸エチルと２５０ｍＬの水とで分配し、セライトによって濾過し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、蒸発乾固させた。その粗製材料を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールの勾配を利用してシリカゲル（４０ｇ）で精製して、生成物をベージュ色の固体として得た（０．７７２２ｇ、３２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２６０．１、実測値２６１．２（Ｍ＋１）＋。保持時間１．４６分。
【０３９４】
ＡＦ．３−クロロ−２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０３９５】
【化１２４】
0005497633.tif 000203
５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシピリジン（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．７０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を乾燥したフラスコに添加した。酢酸カリウム（０．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をそのフラスコに直接量り入れた。その後、そのフラスコを排気し、Ｎ２を充填した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１３．０ｍＬ）を添加し、その反応物を油浴の中で一晩、８０℃で加熱した。反応混合物を蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物（０．４７ｇ、７８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２６９．５３、実測値２７０．３（ＭＷ＋１）＋。保持時間２．０７分。
【０３９６】
ＡＧ．２，３−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０３９７】
【化１２５】
0005497633.tif 000204
５−ブロモ−２，３−ジメトキシピリジン（０．１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を乾燥したフラスコに添加した。酢酸カリウム（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をそのフラスコに直接量り入れた。その後、そのフラスコを排気し、Ｎ２を充填した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２．０ｍＬ）を添加し、その反応物を油浴の中で一晩、８０℃で加熱した。反応混合物を蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物（６６ｍｇ、５４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２６５．１１、実測値２６６．１（ＭＷ＋１）＋。保持時間１．５３分。
【０３９８】
ＡＨ．２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチン酸メチル
【０３９９】
【化１２６】
0005497633.tif 000205
５−ブロモ−２−メトキシニコチン酸メチル（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．６１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を乾燥したフラスコに添加した。酢酸カリウム（０．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をそのフラスコに直接量り入れた。その後、そのフラスコを排気し、Ｎ２を充填した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）を添加し、その反応物を油浴の中で一晩、８０℃で加熱した。反応混合物を蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％の酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物（０．３６ｇ、７２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２４９．１１、実測値２５０．３（ＭＷ＋１）＋。保持時間１．８４分。
【０４００】
ＡＩ．２−メトキシ−３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０４０１】
【化１２７】
0005497633.tif 000206
５−ブロモ−２−メトキ−３−ニトロシピリジン（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を乾燥したフラスコに添加した。酢酸カリウム（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）をそのフラスコに直接量り入れた。その後、そのフラスコを排気し、Ｎ２を充填した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を添加し、その反応物を油浴の中で一晩、８０℃で加熱した。反応混合物を蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物（０．２ｇ、１５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２８０．１２、実測値１９９．１（ＭＷ［−Ｃ６Ｈ１０］＋１）＋。保持時間０．７分。
【０４０２】
ＡＪ．５−フルオロ−２−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０４０３】
【化１２８】
0005497633.tif 000207
３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を乾燥したフラスコに添加した。酢酸カリウム（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）をそのフラスコに直接量り入れた。その後、そのフラスコを排気し、Ｎ２を充填した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を添加し、その反応物を油浴の中で一晩、８０℃で加熱した。反応混合物を蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた材料を、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１．０ｇ、８０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２５３．１３、実測値２５４．１（ＭＷ＋１）＋。保持時間１．７２分。
【０４０４】
ＡＫ．５−クロロ−２−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０４０５】
【化１２９】
0005497633.tif 000208
３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピリジン（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を乾燥したフラスコに添加した。酢酸カリウム（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）をそのフラスコに直接量り入れた。その後、そのフラスコを排気し、Ｎ２を充填した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を添加し、その反応物を油浴の中で一晩、８０℃で加熱した。反応混合物を蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物（０．８ｇ、６０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２６９．１０、実測値２７０．３（ＭＷ＋１）＋。保持時間１．９５分。
【０４０６】
ＡＬ．Ｎ−（５−クロロ−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４０７】
【化１３０】
0005497633.tif 000209
段階ａ：Ｎ−（３−クロロ−６’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）−１−（２，２、−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２５９ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器用チューブの中で６ｍＬの１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）に溶解した。６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１３８ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、０．６ｍＬの２Ｍ炭酸カリウム水溶液、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、３４．７ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をマイクロ波反応器において２０分間、１２０℃で加熱した。得られた材料を室温に冷却し、濾過し、層を分離した。その粗製生成物を蒸発乾固させ、その後、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルの勾配を利用して４０ｇのシリカゲルで精製して、Ｎ−（３−クロロ−６’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１４１ｍｇ、５１％）を無色の油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５９．１、実測値４５９．９（Ｍ＋１）＋。保持時間２．２６分。
【０４０８】
段階ｂ：Ｎ−（５−クロロ−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（３−クロロ−６’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１２４ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を、１．２ｍＬの１，４−ジオキサンと０．６ｍＬの４Ｍ塩酸水溶液の混合物に溶解した。この溶液を９０℃で５時間加熱した。その粗製反応混合物をトリエチルアミンで反応停止させ、その後、蒸発乾固させた。その後、その粗製生成物をジクロロメタンと水とで分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、ジクロロメタン中０〜５％のメタノールの勾配を利用して４ｇのシリカゲルで精製して、Ｎ−（５−クロロ−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色の固体として得た（２７ｍｇ、２２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４４５．１、実測値４４５．９（Ｍ＋１）＋。保持時間１．６２分。
【０４０９】
ＡＭ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４１０】
【化１３１】
0005497633.tif 000210
段階ａ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１１０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器用チューブの中で３ｍＬの１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）に溶解した。２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（５９．６ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、０．４ｍＬの２Ｍ炭酸カリウム水溶液、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、３４．７ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をマイクロ波反応器において２０分間、１２０℃で加熱した。得られた材料を室温に冷却し、濾過し、層を分離した。その粗製生成物を蒸発乾固させ、１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水中０〜９９％のアセトニトリルの勾配を利用する逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３９．１、実測値４４０．０（Ｍ＋１）＋。保持時間１．９４分。
【０４１１】
段階ｂ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの１，４−ジオキサンと０．５ｍＬの４Ｍ塩酸水溶液の混合物に溶解した。この溶液を９０℃で３時間加熱した。その後、その粗製生成物を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水中０〜９９％のアセトニトリルの勾配を利用する逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４２５．１、実測値４２６．０（Ｍ＋１）＋。保持時間１．３３分。
【０４１２】
ＡＮ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４１３】
【化１３２】
0005497633.tif 000211
段階ａ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６６０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器用チューブの中で１８ｍＬの１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）に溶解した。６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（３５８ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、２．４ｍＬの２Ｍ炭酸カリウム水溶液、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１０２ｍｇ、０．０８８２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をマイクロ波反応器において２０分間、１２０℃で加熱した。得られた材料を室温に冷却し、濾過し、層を分離した。その粗製生成物を蒸発乾固させ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルの勾配を利用して４０ｇのシリカゲルで精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４８２ｍｇ、６１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３９．１、実測値４４０．１（Ｍ＋１）＋。保持時間１．９５分。
【０４１４】
段階ｂ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４８２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、６ｍＬの１，４−ジオキサンと３ｍＬの４Ｍ塩酸水溶液の混合物に溶解した。この溶液を９０℃で１．５時間加熱した。その粗製反応混合物を１当量のトリエチルアミンで反応停止させ、蒸発乾固させた。その後、その粗製生成物を、ジクロロメタンと水とで分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールの勾配を利用して１２ｇのシリカゲルで精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色の個体として得た（１８９ｍｇ、４０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４２５．１、実測値４２６．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．５３分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  −  ７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６  −  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５２  −  １．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１８  −  １．１５  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＡＯ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４１５】
【化１３３】
0005497633.tif 000212
段階ａ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応管の中で２ｍＬの１，２−ジメトキシエタンに溶解した。２−メトキシ−３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、０．２ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を８０℃で一晩加熱した。その反応物を酢酸エチルで希釈（５ｍＬ）し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた残留物を、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４６ｍｇ、５１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５３．４、実測値４５４．３（Ｍ＋１）＋。保持時間２．１６分。
【０４１６】
段階ｂ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、０．５ｍＬの４Ｍ塩酸水溶液を添加した。その反応混合物を９０℃で２時間加熱し、その後、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）で反応停止した。その反応混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。その残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３９．４、実測値４４０．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．６４分。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｐａｒｅｎｔ）  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７−１．１５  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＡＰ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４１７】
【化１３４】
0005497633.tif 000213
段階ａ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−２’，３−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応管の中で２ｍＬの１，２−ジメトキシエタンに溶解した。６−メトキシ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、０．２ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を８０℃で一晩加熱した。その反応物を酢酸エチルで希釈（５ｍＬ）し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた残留物を、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−２’，３−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６９ｍｇ、７６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５３．４、実測値４５４．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．９８分。
【０４１８】
段階ｂ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−２’，３−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、０．５ｍＬの４Ｍ塩酸水溶液を添加した。その反応混合物を９０℃で２時間加熱し、その後、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）で反応停止した。その反応混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。その残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３９．４、実測値４４０．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．５６分。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｐａｒｅｎｔ）  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）    δ  １１．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  −  １．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７  −  １．１４  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＡＱ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４１９】
【化１３５】
0005497633.tif 000214
段階ａ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応管の中で２ｍＬの１，２−ジメトキシエタンに溶解した。２−メトキシ−５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、０．２ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１２０℃で２０分間、マイクロ波照射のもとで加熱した。その反応物を酢酸エチルで希釈（５ｍＬ）し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた残留物を、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４９ｍｇ、７２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５３．４、実測値４５４．３（Ｍ＋１）＋。保持時間２．１０分。
【０４２０】
段階ｂ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、０．５ｍＬの４Ｍ塩酸水溶液を添加した。その反応混合物を９０℃で２時間加熱し、その後、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）で反応停止した。その反応混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。その残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３９．４、実測値４４０．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．５５分。
【０４２１】
ＡＲ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，６’−ジメチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４２２】
【化１３６】
0005497633.tif 000215
１，２−ジメトキシエタン（３．３ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４０８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、２ＭのＮａ２ＣＯ３（８１８．０μＬ、１．６３６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を攪拌し、８０℃で６８時間、Ｎ２雰囲気下で加熱した。その反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％の酢酸エチル）によって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，６’−ジメチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．２１４ｇ、８６．５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５３．４、実測値４５４．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．８１分。
【０４２３】
ＡＳ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４２４】
【化１３７】
0005497633.tif 000216
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，６’−ジメチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１２ｍｇ、２６．５μｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳＩ（７．５μＬ、５２．９μｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。その反応物を５５℃で１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を添加し、続いて酢酸エチル（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ＮａＨＳＯ３（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。その後、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色の固体として得た（９．５ｇ、８１．７％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３９．４、実測値４４０．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．６０分。
【０４２５】
ＡＴ．２−（３−シアノ−５−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル
【０４２６】
【化１３８】
0005497633.tif 000217
１，２−ジメトキシエタン（４．５ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２−（３−シアノ−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル（２４４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）に、２ＭのＮａ２ＣＯ３（６１３．５μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を攪拌し、８０℃で２２時間、Ｎ２雰囲気下で加熱した。その反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、２−（３−シアノ−５−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル（１００ｍｇ、４６．８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５２２．５、実測値５３２．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．８６分。
【０４２７】
ＡＱ．１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４２８】
【化１３９】
0005497633.tif 000218
段階ａ：Ｎ−（２’−メトキシ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応管の中で１，２−ジメトキシエタン（２．０ｍＬ）に溶解した。２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．２０ｍＬ）および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を８０℃、Ｎ２雰囲気下で１８時間加熱した。反応が不完全であったため、それを同量のボロン酸、塩基およびＰｄ触媒で再び処理し、８０℃で１８時間加熱した。得られた材料を室温に冷却し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（２’−メトキシ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３８９．２、実測値３９０．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．８４分。
【０４２９】
段階ｂ：１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（２’−メトキシ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−シクロプロパンカルボキサミド（ＴＦＡ塩）（〜３９ｍｇ、〜０．１０ｍｍｏｌ）を反応管の中でクロロホルム（１ｍＬ）に溶解した。ヨウ化トリメチルシリル（５６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で４時間攪拌した。得られた材料を濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３７５．２、実測値３７６．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．４５分。
【０４３０】
ＡＲ．１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４３１】
【化１４０】
0005497633.tif 000219
段階ａ：Ｎ−（２’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応管の中で１，２−ジメトキシエタン（２．０ｍＬ）に溶解した。２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．２０ｍＬ）および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を８０℃、Ｎ２雰囲気下で１８時間加熱した。反応が不完全であったため、それを同量のボロン酸、塩基およびＰｄ触媒で再び処理し、８０℃で１８時間加熱した。得られた材料を室温に冷却し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（２’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３８９．２、実測値３９０．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．７６分。
【０４３２】
段階ｂ：１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（２’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）−１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（ＴＦＡ塩）（〜３９ｍｇ、〜０．１０ｍｍｏｌ）を反応管の中で１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）に溶解した。４ＭのＨＣｌ水溶液（０．２７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。得られた材料を室温に冷却し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３７５．２、実測値３７６．７（Ｍ＋１）＋。保持時間１．２６分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５２−１．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１３−１．１１  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＡＭ．１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４３３】
【化１４１】
0005497633.tif 000220
段階ａ：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応管の中で２ｍＬの１，２−ジメトキシエタンに溶解した。６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、０．２ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を８０℃で一晩加熱した。その反応物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで洗浄し、蒸発乾固させた。得られた残留物を、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロ−プロパンカルボキサミド（３４ｍｇ、５１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４０３．２、実測値４０４．７（Ｍ＋１）＋。保持時間１．８４分。
【０４３４】
ｂ：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）に、０．５ｍＬの４Ｍ塩酸水溶液を添加した。その反応混合物を９０℃で４時間加熱し、その後、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）で反応停止させ、蒸発乾固させた。その残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３８９．１、実測値３９０．３（Ｍ＋１）＋。保持時間２．００分。
【０４３５】
ＡＮ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４３６】
【化１４２】
0005497633.tif 000221
段階ａ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−４−メチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応管の中で２ｍＬの１，２−ジメトキシエタンに溶解した。２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、０．３ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を８０℃で一晩加熱した。その反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた残留物を、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−４−メチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３１ｍｇ、３５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３９．１、実測値４４０．３（Ｍ＋１）＋。保持時間２．１２分。
【０４３７】
段階ｂ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
クロロホルム（１ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−４−メチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）に、ヨードトリメチルシラン（３０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４２５．１、実測値４２６．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．７０分。
【０４３８】
ＡＯ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４３９】
【化１４３】
0005497633.tif 000222
ＤＭＥ（１．５ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．２４ｍＬ）中の１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（８８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．００３０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を電子レンジにおいて１２０℃で３０分間加熱した。その混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏとで分配し、その後、水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６７ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ    （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ＋）  ４４０．２．
ＡＰ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４４０】
【化１４４】
0005497633.tif 000223
１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８．０ｍｇ、０．００７０ｍｍｏｌ）が入っているマイクロ波バイアルに添加した。Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（７０μＬ）を添加し、その反応バイアルをＮ２（ガス）でフラッシュし、封止した。その反応物を電子レンジにおいて１２０℃で２０分間加熱し、その後、濾過し、濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４６９．１、実測値４７０．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．５８分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５２  −  １．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１９  −  １．１６  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＡＱ．１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４４１】
【化１４５】
0005497633.tif 000224
段階ａ：Ｎ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
塩化チオニル（２１５．９μＬ、２．９６７ｍｍｏｌ）中の１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（０．２ｇ、０．９８８９ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１．７９μＬ、０．２８２６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、過剰な塩化チオニルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空下で除去して、酸塩化物を得た。その後、その酸塩化物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の６−クロロ−５−メチルピリジン−２−アミン（０．１６９ｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１３．５μＬ、２．９６７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。得られた反応混合物を室温で１７．５時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、先ず、１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で、次にＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１３５ｇ、４１．７７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３２６．１２、実測値３２７．５（Ｍ＋１）＋。保持時間２．３３分。
【０４４２】
段階ｂ：１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，２−ジメトキシエタン（４．４ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１３２ｇ、０．４０３０ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（０．０９２ｇ、０．６０４５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０４０３０ｍｍｏｌ）に、２ＭのＮａ２ＣＯ３（６００μＬ）を添加した。その反応混合物を攪拌し、８０℃で２２時間、Ｎ２雰囲気下で加熱した。その反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色の固体として得た（０．１５０ｇ、９３．１７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３９９．４８、実測値４００．５（Ｍ＋１）＋。保持時間２．１７分。
【０４４３】
段階ｃ：１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＣＨ３ＣＮ（６．７ｍＬ）中の１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１２７ｇ、０．３１７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳＩ（２５４ｍｇ、１８０．５μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。この懸濁液は、ＴＭＳＩを添加すると透明溶液になった。その反応物を５５℃で６．５時間攪拌した。反応物を放置して室温に冷却した。メタノール（２．０ｍＬ）を添加し、続いて酢酸エチル（６ｍＬ）を添加した。有機層をＮａＨＳＯ３（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）によって精製して、１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを黄色の固体として得た（０．０９６ｇ、７８．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３８５．４６、実測値３８６．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．５８分。
【０４４４】
ＡＲ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４４５】
【化１４６】
0005497633.tif 000225
段階ａ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＥ（１０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）中のＮ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．５５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イルボロン酸（０．３７６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８７ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を電子レンジにおいて１２０℃で３０分間加熱した。その反応物を酢酸エチルと水とで分配し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．５５４ｇ、８１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５３．４４、実測値４５４．２（Ｍ＋１）＋。保持時間２．０８分。
【０４４６】
段階ｂ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−ヒドロキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１８１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＩ（１１４、０．８０ｍｍｏｌ）を０℃で１滴ずつ添加した。その反応物を５０℃で３時間攪拌した。反応物を酢酸エチルとＨ２Ｏとで分配し、水性層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固体を得た。その固体をＤＣＭ−ＥｔＯＡｃに再び溶解し、ＮａＨＳＯ３（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−ヒドロキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色の固体として得た（０．１４８ｇ、８４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３９．４１、実測値４４０．２（Ｍ＋１）＋。保持時間１．５１分。
【０４４７】
段階ｃ：２−（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−ヒドロキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．０２９ｇ、０．０６５５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０９１ｍｇ、０．６５５６ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸メチル（２８．８２μＬ、０．３２７８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を８０℃で２１時間攪拌して、Ｎ−アルキル化生成物とＯ−アルキル化生成物の混合物を得た。その反応物を、酢酸エチルを使用して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル）によって分離して、２−（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル［２０ｍｇ、５９．３％；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５１１．４７、実測値５１２．５（Ｍ＋１）＋、保持時間１．７４分］および２−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−２’−イルオキシ）酢酸メチル［８ｍｇ、２４％；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５１１．４７、実測値５１２．５（Ｍ＋１）＋、保持時間２．１３分］を得た。
【０４４８】
段階ｄ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の２−（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル（１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で３時間と１５分間攪拌した。その反応物を、酢酸エチルを使用して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色の固体として得た（５．５ｇ、３３．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４８３．４６、実測値４８４．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．４９分。
【０４４９】
ＡＳ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，６’−ジメチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４５０】
【化１４７】
0005497633.tif 000226
１，２−ジメトキシエタン（３．３ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４０８ｍｇ、１．６３６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、２ＭのＮａ２ＣＯ３（８１８．０μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を攪拌し、８０℃で６８時間、Ｎ２雰囲気下で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％の酢酸エチル）によって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，６’−ジメチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２１４ｍｇ、８６．５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５３．４、実測値４５４．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．８１分。
【０４５１】
ＡＴ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４５２】
【化１４８】
0005497633.tif 000227
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，６’−ジメチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．０１２ｇ、２６．４６μｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳＩ（７．５μＬ、５２．９μｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。その反応物を５５℃で１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を添加し、続いて酢酸エチル（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ＮａＨＳＯ３（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。その後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色の固体として得た（９．５ｍｇ、８１．７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３９．４、実測値４４０．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．６０分。
【０４５３】
ＡＵ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−メチル−６−（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４５４】
【化１４９】
0005497633.tif 000228
段階ａ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−２’，４−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，２−ジメトキシエタン（２．５ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（８８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、６−メトキシ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１４４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（３６１．２μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を電子レンジにおいて１２０℃で２０分間照射した。その反応混合物を蒸発乾固させ、（ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチル）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−２’，４−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７０ｍｇ、６１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５３．４４、実測値４５４．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．８９分。
【０４５５】
段階ｂ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−メチル−６−（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−２’，４−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）に、４ＭのＨＣｌ水溶液（４１７μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。その反応物を９０℃で１．５時間攪拌した。反応を放置して室温に冷却し、その後、Ｅｔ３Ｎで停止させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗製化合物を酢酸エチルに溶解し、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−メチル−６−（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを黄色の固体として得た（１３ｍｇ、２０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３９．４１、実測値４４０．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．５８分。
【０４５６】
ＡＶ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−メチル−６−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４５７】
【化１５０】
0005497633.tif 000229
段階ａ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−４，４’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，２−ジメトキシエタン（１．６３ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イルボロン酸（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）に、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（１６３μＬ）を添加した。その反応混合物を攪拌し、８０℃で１８時間、Ｎ２雰囲気下で加熱した。その反応混合物を１，２−ジメトキシエタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−４，４’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３８ｍｇ、５２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５３．４４、実測値４５４．５（Ｍ＋１）＋。保持時間２．０１分。
【０４５８】
段階ｂ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−メチル−６−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−４，４’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）に、４ＭのＨＣｌ水溶液（２２５μＬ、０．８９９ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。その反応物を９０℃で１．５時間攪拌した。反応を放置して室温に冷却し、その後、Ｅｔ３Ｎで停止させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗製化合物を酢酸エチルに溶解し、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）によって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−メチル−６−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色の固体として得た（７ｍｇ、１９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３９．４１、実測値４４０．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．６０分。
【０４５９】
ＡＷ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−メチル−６−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４６０】
【化１５１】
0005497633.tif 000230
段階ａ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−４，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，２−ジメトキシエタン（２．４６ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．１５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（４１０μＬ）を添加した。その反応混合物を攪拌し、８０℃で１８時間、Ｎ２雰囲気下で加熱した。その反応混合物を１，２−ジメトキシエタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−４，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．０７５ｇ、４０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５３．４４、実測値４５４．５（Ｍ＋１）＋。保持時間２．２４分。
【０４６１】
段階ｂ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−メチル−６−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−４，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．０７５ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）に、４ＭのＨＣｌ水溶液（４４７μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。その反応物を９０℃で１．５時間攪拌した。反応を放置して室温に冷却し、その後、Ｅｔ３Ｎで停止させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗製化合物を酢酸エチルに溶解し、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−メチル−６−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色の固体として得た（３３ｍｇ、４６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３９．４１、実測値４４０．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．７２分。
【０４６２】
ＡＸ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−２’，３，４−トリメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４６３】
【化１５２】
0005497633.tif 000231
１，２−ジメトキシエタン（２．０ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）に、２ＭのＮａ２ＣＯ３（２７６μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を攪拌し、８０℃で２０時間、Ｎ２雰囲気下で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−２’，３，４−トリメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４５ｍｇ、５２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４６７．５、実測値４６８．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．８０分。
【０４６４】
ＡＹ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−６−（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４６５】
【化１５３】
0005497633.tif 000232
ＣＨ３ＣＮ（１．８ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−２’，３，４−トリメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４１．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳＩ（２５．３μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。その懸濁液は、ＴＭＳＩの添加で透明溶液になった。その反応物を５５℃で２時間３０分攪拌した。反応物を放置して室温に冷却した。メタノール（１．０ｍＬ）を添加し、続いて酢酸エチル（６ｍＬ）を添加した。有機層をＮａＨＳＯ３（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）によって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−６−（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色の固体として得た（３０ｍｇ、７４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５３．４、実測値４５４．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．５０分。
【０４６６】
ＡＺ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３，４，５’−トリメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４６７】
【化１５４】
0005497633.tif 000233
１，２−ジメトキシエタン（２．０ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）に、２ＭのＮａ２ＣＯ３（２７６μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を攪拌し、８０℃で２０時間、Ｎ２雰囲気下で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３，４，５’−トリメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、５８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４６７．４、実測値４６８．７（Ｍ＋１）＋。保持時間１．９６分。
【０４６８】
ＢＡ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−６−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４６９】
【化１５５】
0005497633.tif 000234
ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３，４，５’−トリメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、ＴＭＳＩ（２７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。その反応物を５５℃で２時間３０分攪拌した。反応物を放置して室温に冷却した。メタノール（１．０ｍＬ）を添加し、続いて酢酸エチル（６ｍＬ）を添加した。有機層をＮａＨＳＯ３（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）によって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−６−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色の固体として得た（３７ｍｇ、８６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５３．４、実測値４５４．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．５８分。
【０４７０】
ＢＢ．１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，４−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４７１】
【化１５６】
0005497633.tif 000235
１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）に、２ＭのＮａ２ＣＯ３（４３８μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を攪拌し、８０℃で６８時間、Ｎ２雰囲気下で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，４−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミドを淡黄色の固体として得た（１１２ｍｇ、９２．４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４１５．５、実測値４１６．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．６８分。
【０４７２】
ＢＣ．１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４７３】
【化１５７】
0005497633.tif 000236
ＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）中の１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，４−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳＩ（７１．７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。その反応物を５５℃で１時間攪拌した。メタノール（１．０ｍＬ）を添加し、続いて酢酸エチル（６ｍＬ）を添加した。有機層をＮａＨＳＯ３（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）によって精製して、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色の固体として得た（８２ｍｇ、８１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４０１．５、実測値４０２．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．１８分。
【０４７４】
ＢＤ．１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３，４−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４７５】
【化１５８】
0005497633.tif 000237
１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）に、２ＭのＮａ２ＣＯ３（４３８μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を攪拌し、８０℃で１５時間、Ｎ２雰囲気下で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３，４−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色の固体として得た（１０５ｍｇ、８６．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４１５．５、実測値４１６．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．６６分。
【０４７６】
ＢＥ．１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４７７】
【化１５９】
0005497633.tif 000238
ＣＨ３ＣＮ（４．７５ｍＬ）中の１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３，４−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳＩ（６８．４μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。その反応物を５５℃で攪拌した。６５分後、主として出発原料および多少の生成物が観察された。もう２当量のＴＭＳＩを添加し、５５℃での加熱を３時間２０分続けた。その反応物を放置して室温に冷却した。メタノール（１．０ｍＬ）を添加し、続いて酢酸エチル（６ｍＬ）を添加した。有機層をＮａＨＳＯ３（２×：黄色が消えるまで）およびブライン（１×）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）によって精製して、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色の固体として得た（６０ｍｇ、６２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４０１．５、実測値４０２．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．３３分。
【０４７８】
ＢＦ．１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，４−ジメチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４７９】
【化１６０】
0005497633.tif 000239
１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）に、２ＭのＮａ２ＣＯ３（４３８μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を攪拌し、８０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で加熱した。生成物および出発原料が観察された。０．５当量の２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸および０．０５当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加し、４０時間加熱し続けた。その反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，４−ジメチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミドを黄色の固体として得た（１０７ｍｇ。８８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４１５．５、実測値４１６．７（Ｍ＋１）＋。保持時間１．７４分。
【０４８０】
ＢＧ．１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４８１】
【化１６１】
0005497633.tif 000240
ＣＨ３ＣＮ（４．８ｍＬ）中の１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，４−ジメチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（９６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳＩ（６５．６μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。この懸濁液は、ＴＭＳＩの添加で透明溶液になった。その反応物を５５℃で５時間攪拌した。その反応物を放置して室温に冷却した。メタノール（１．０ｍＬ）を添加し、続いて酢酸エチル（６ｍＬ）を添加した。有機層をＮａＨＳＯ３（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）によって精製して、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色の固体として得た（５０ｍｇ、５４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４０１．５、実測値４０２．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．４１分。
【０４８２】
ＢＨ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−４，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４８３】
【化１６２】
0005497633.tif 000241
ＤＭＥ（２ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．１６５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）中のＮ−（６−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルボロン酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を電子レンジにおいて１２０℃で３０分間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで再び分配し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−４，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７２ｍｇ、９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．７，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  ９．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７  −  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１９  −  １．１１  （ｍ，  ２Ｈ）．保持時間：２．０１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５３．４、実測値４５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８４】
ＢＩ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−ヒドロキシ−４，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４８５】
【化１６３】
0005497633.tif 000242
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−４，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳＩ（４４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を２０℃で１滴ずつ添加した。その反応物を５０℃で３０分間攪拌した。ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を添加し、その溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで再び分配し、ＮａＨＳＯ３（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、白色の固体を得た。その粗製材料をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−ヒドロキシ−４，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６２ｍｇ、９１％）を得た。Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  ７．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  −  ７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．保持時間：１．４２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３９．４、実測値４４０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
ＢＧ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，４，５’−トリメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４８７】
【化１６４】
0005497633.tif 000243
ＤＭＥ（３ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）中のＮ−（６−クロロ−４，５−ジメトキシピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルボロン酸（７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を電子レンジにおいて１２０℃で３０分間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで再び分配し、水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，４，５’−トリメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（８０ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  −  ７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．保持時間：２．０２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４６７．５、実測値４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
ＢＫ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−ヒドロキシ−３，４，５’−トリメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４８９】
【化１６５】
0005497633.tif 000244
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，４，５’−トリメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳＩ（４６μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を２０℃で１滴ずつ添加した。その反応物を５０℃で３０分間攪拌した。ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を添加し、その溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで再び分配し、ＮａＨＳＯ３（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、白色の固体を得た。その粗製材料をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−ヒドロキシ−３，４，５’−トリメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６７ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  −  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３  −  ７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）．保持時間：１．５２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５３．４、実測値４５４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
ＢＬ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３，４，４’−トリメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４９１】
【化１６６】
0005497633.tif 000245
ＤＭＥ（０．７ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．０６５ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）中のＮ−（６−クロロ−４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−４−メチルピリジン−５−イルボロン酸（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を電子レンジにおいて１２０℃で３０分間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで再び分配し、水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３，４，４’−トリメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２０ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  −  ７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．保持時間：２．００分；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４６７．５、実測値４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
ＢＭ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−ヒドロキシ−３，４，４’−トリメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４９３】
【化１６７】
0005497633.tif 000246
ＣＨ３ＣＮ（０．７ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３，４，４’−トリメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳＩ（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を２０℃で１滴ずつ添加した。その反応物を５０℃で３０分間攪拌した。追加のＴＭＳＩ（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で２時間加熱した。追加のＴＭＳＩ（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で２時間加熱した。ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を添加し、その溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで再び分配した。有機層をＮａＨＳＯ３（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、白色の固体を得、それを分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−ヒドロキシ−３，４，４’−トリメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（８ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  −  ７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．保持時間：１．４９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５３．４、実測値４５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９４】
ＢＮ．１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４９５】
【化１６８】
0005497633.tif 000247
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウムの２Ｍ水溶液（０．１２ｍＬ）と２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と６ｍｇのＦｉｂｒｅ−Ｃａｔ  １００７とを含有する１ｍＬのエタノールに溶解した。その後、その反応混合物をマイクロ波反応器において１０分間、１１０℃に加熱した。得られた材料を室温に冷却し、濾過し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水中の０〜９９％のアセトニトリルの勾配を利用する逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３８９．１、実測値３９０．１（Ｍ＋１）＋。保持時間３．０９分。
【０４９６】
ＢＯ．１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４９７】
【化１６９】
0005497633.tif 000248
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウムの２Ｍ水溶液（０．２ｍＬ）とジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、７．１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）とを含有する１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した。得られた材料を攪拌し、１６時間、８０℃に加熱した。その得られた材料を室温に冷却し、濾過し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水中の０〜９９％のアセトニトリルの勾配を利用する逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３８９．１、実測値３９０．１（Ｍ＋１）＋。保持時間３．５７分。
【０４９８】
ＢＰ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４９９】
【化１７０】
0005497633.tif 000249
Ｎ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３２５ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５１．２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２Ｍのものを１．１ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）および１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３７７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）が入っているシンチレーションバイアルの中で併せた。その後、その反応混合物を攪拌し、１６時間、８０℃に加熱した。その後、その反応物を放置して室温に冷却した。その後、層を分離し、有機層を蒸発乾固させ、１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに再び溶解し、水（０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）を含有）中の０〜９９％のアセトニトリル（０．０３５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）を含有）の勾配を利用する逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。その後、その得られたトリフルオロ酢酸塩を最小限のジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。その後、この溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で２回洗浄し、続いて塩化ナトリウムの飽和水溶液で２回洗浄し、続いて水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、蒸発乾固させた。その後、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールの勾配を利用して４ｇのシリカでその生成物をさらに精製して、純粋な生成物（１６．７ｍｇ、３．５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５３１．１、実測値５３２．１（Ｍ＋１）＋。保持時間１．５２分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，１  Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  −  ７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６２−１．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１９−１．１５  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＢＱ．Ｎ−（６−（１−（シアノメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５００】
【化１７１】
0005497633.tif 000250
Ｎ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３２５．２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトニトリル（０．３００ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７１ｇ、２Ｍのものを１．１１ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）が入っているシンチレーションバイアルの中で併せた。その後、その反応混合物を攪拌し、一晩、８０℃に加熱した。その粗製反応混合物を、逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製して、生成物（２５．３ｍｇ、６．１％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４６４．１、実測値４６５．１（Ｍ＋１）＋。保持時間２．００分。
【０５０１】
ＢＲ．Ｎ−（５−シアノ−４−メチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５０２】
【化１７２】
0005497633.tif 000251
段階ａ：Ｎ−（３−シアノ−６’−メトキシ−４−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−クロロ−５−シアノ−４−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３６９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４５ｇ、２Ｍのものを９４２．０μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（９ｍＬ）および２−メトキシピリジン−５−ボロン酸（２３０．５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬシンチレーションバイアルの中で併せた。その反応混合物を６時間、８０℃に加熱した。反応混合物を放置して室温に冷却し、層を分離し、その粗製材料を、ヘキサン中０〜８０％の酢酸エチルの勾配を利用して４０ｇのシリカゲルで精製して、純粋な生成物（０．４３７ｇ、７１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４６４．１、実測値４６５．１（Ｍ＋１）＋。保持時間２．０８分。
【０５０３】
段階ｂ：Ｎ−（５−シアノ−４−メチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（３−シアノ−６’−メトキシ−４−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１５０ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７．２ｍＬ）に溶解した。ヨードトリメチルシラン（１２９．３ｍｇ、９２μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を５時間、５５℃に加熱した。その後、その粗製反応混合物を蒸発乾固させ、最小限のジクロロメタンに再び溶解し、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルの勾配を利用して１２ｇのシリカゲルで精製した（０．１２５ｇ、８６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５０．１、実測値４５１．１（Ｍ＋１）＋。保持時間１．６０分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７−８．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  −  ７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８０−１．７５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．２７−１．２２  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＢＳ．１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（４−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５０４】
【化１７３】
0005497633.tif 000252
段階ａ：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−４−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に、２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（８４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（６８０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を電子レンジにおいて１２０℃で２０分間、照射した。その反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を、（０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−４−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６９ｍｇ、３８％）を得た。
【０５０５】
段階ｂ：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（４−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）中の１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−４−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、ＴＭＳＩ（４９ｕＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を２０℃で１滴ずつ添加した。その反応物を５０℃で３０分間攪拌した。ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を添加し、その溶液を蒸発乾固させた。残留物をＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ（１：３）に再び溶解し、その後、それをＮａＨＳＯ３（２×）およびブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗製材料をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（４−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３８７．２、実測値３８８．１（Ｍ＋１）＋。保持時間１．３８分。
【０５０６】
ＢＴ．１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（４−メチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５０７】
【化１７４】
0005497633.tif 000253
段階ａ：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−４−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（９１０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を電子レンジにおいて１２０℃で２０分間、照射した。その反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を、（０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−４−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１４７ｍｇ、６０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４０１．２、実測値４０２．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．９０分。
【０５０８】
段階ｂ：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（４−メチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）中の１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−４−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳＩ（１３０ｕＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を２０℃で１滴ずつ添加した。その反応物を５０℃で３０分間攪拌した。ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を添加し、その溶液を蒸発乾固させた。残留物をＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ（１：３）に再び溶解し、その後、それをＮａＨＳＯ３（２×）およびブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗製材料をＨＰＬＣによって精製して、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（４−メチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３８７．２、実測値３８８．１（Ｍ＋１）＋。保持時間１．３５分。
【０５０９】
ＢＵ．１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（４−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５１０】
【化１７５】
0005497633.tif 000254
段階ａ：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−４−メチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に、２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（８４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（６８０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を電子レンジにおいて１２０℃で２０分間、照射した。その反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を、（０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−４−メチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７６ｍｇ、４２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４０１．２、実測値４０２．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．８８分。
【０５１１】
段階ｂ：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（４−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−４−メチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳＩ（５５ｕＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を２０℃で１滴ずつ添加した。その反応物を５０℃で３０分間攪拌した。ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を添加し、その溶液を蒸発乾固させた。残留物をＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ（１：３）に再び溶解し、その後、それをＮａＨＳＯ３（２×）およびブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗製材料をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（４−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３８７．２、実測値３８８．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．３６分。
【０５１２】
ＢＶ．Ｎ−（５’−クロロ−６’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５１３】
【化１７６】
0005497633.tif 000255
１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、３−クロロ−２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．２０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を油浴の中で一晩、８０℃で加熱した。反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物（２６ｍｇ、２７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４７３．８６、実測値４７４．３（Ｍ＋１）＋。保持時間２．２７分。
【０５１４】
ＢＷ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５’，６’−ジメトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５１５】
【化１７７】
0005497633.tif 000256
１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、２，３−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．２０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を電子レンジにおいて１２０℃で２０分間、照射した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物（５１ｍｇ、５５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４６９．４４、実測値４７０．５（Ｍ＋１）＋。保持時間２．０３分。
【０５１６】
ＢＸ．６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−６’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド
【０５１７】
【化１７８】
0005497633.tif 000257
段階ａ：６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−６’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−５’−カルボン酸メチル
１，２−ジメトキシエタン（７ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．２６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）に、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチン酸メチル（０．２５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．７０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を電子レンジにおいて１２０℃で２０分間、照射した。その反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物（０．２９ｇ、８１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４９７．４５、実測値４９８．３（Ｍ＋１）＋。保持時間２．１４分。
【０５１８】
段階ｂ：６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−６’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−５’−カルボン酸
６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−６’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−５’−カルボン酸メチル（０．２２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに、２Ｍ水酸化リチウム（２Ｍのものを２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）の混合物を添加し、その反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）と１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）の間で懸濁させた。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、生成物（０．２０ｇ、９５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４８３．１２、実測値４８４．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．８５分。
【０５１９】
段階ｃ：６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−６’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−６’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−５’−カルボン酸（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。その粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物（５１ｍｇ、６７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５１０．４９、実測値５１１．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．８１分。
【０５２０】
ＢＹ．Ｎ−（６−（１−（２−シアナミド−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５２１】
【化１７９】
0005497633.tif 000258
段階ａ：２−（５−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸メチル（０．１９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに、ジクロロエタン（７ｍＬ）を添加し、その反応混合物を封管の中で一晩、１００℃に加熱した。その反応物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗製反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールで溶離）によって精製して、生成物（０．１３ｇ、７６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４９７．１４、実測値４９８．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．７３分。
【０５２２】
段階ｂ：２−（５−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
２−（５−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル（０．１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに、２Ｍ水酸化リチウム（２Ｍのものを１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（４ｍＬ）の混合物を添加し、その反応混合物を２時間、６０℃に加熱した。反応混合物を蒸発させ、得られた残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）の間で懸濁させた。有機物を硫酸ナトリウムによって乾燥させ、蒸発させて、生成物（０．１３ｇ、９８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４８３．１２、実測値４８４．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．５９分。
【０５２３】
段階ｃ：Ｎ−（６−（１−（２−シアナミド−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−（５−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（０．１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、シアナミド（２７μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）に、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で１時間攪拌した。この時点で、その反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。得られたトリフルオロ酢酸塩をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液および１Ｎ塩酸で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、生成物（４５ｍｇ、３１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５０７．１４、実測値５０８．４（Ｍ＋１）＋。保持時間１．６３分。
【０５２４】
ＢＺ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５２５】
【化１８０】
0005497633.tif 000259
段階ａ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（４４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．２０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を電子レンジにおいて１２０℃で２０分間、照射した。その反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物（１９ｍｇ、２０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５７．１２、実測値４５８．３（Ｍ＋１）＋。保持時間２．１７分。
【０５２６】
段階ｂ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
クロロホルム（０．５ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に、ヨードトリメチルシラン（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３時間攪拌した。この時点でその反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶離）によって直接精製して、生成物（５．１ｍｇ、４７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４４３．３８、実測値４４４．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．６３分。
【０５２７】
ＣＡ．１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５２８】
【化１８１】
0005497633.tif 000260
段階ａ：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、２−メトキシ−３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（９８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．４５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を一晩、８０℃に加熱した。その反応物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（５ｍＬ）で逆抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物（０．１ｇ、８４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４１５．４８、実測値４１６．１（Ｍ＋１）＋。保持時間２．０３分。
【０５２９】
段階ｂ：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
５０℃のアセトニトリル（４ｍＬ）中の１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（９８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、ヨードトリメチルシラン（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応を１時間加熱し、その後、メタノール（１ｍＬ）で停止させた。その反応物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、重硫酸ナトリウム飽和水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた白色の固体をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中０〜１０％のメタノールで溶離）によって精製して、生成物（７４ｍｇ、７６％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４０１．４６、実測値４０２．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．４７分。
【０５３０】
ＣＢ．Ｎ−（６−（５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５３１】
【化１８２】
0005497633.tif 000261
段階ａ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３−メチル−５’−ニトロ−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、２−メトキシ−３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．１１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を一晩、８０℃に加熱した。その粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３５％の酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物（７１ｍｇ、５０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４８４．１２、実測値４８５．０（Ｍ＋１）＋。保持時間２．１７分。
【０５３２】
段階ｂ：Ｎ−（５’−アミノ−６’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
メタノール（１０ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３−メチル−５’−ニトロ−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で水素バルーンのもとで１時間攪拌し、その後、濾過し、蒸発させて、生成物（５３ｍｇ、７７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５４．１５、実測値４５５．１（Ｍ＋１）＋。保持時間１．７５分。
【０５３３】
段階ｃ：Ｎ−（６−（５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ−（５’−アミノ−６’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５３ｍｇ、０．１１６６ｍｍｏｌ）に、４Ｍ塩酸水溶液（０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を９０℃に加熱した。１時間後、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）で反応を停止させた。その反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣ精製からの画分を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、生成物（２６ｍｇ、４８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４４０．４、実測値４４１．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．３９分。
【０５３４】
ＣＣ．１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５３５】
【化１８３】
0005497633.tif 000262
段階ａ：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．４５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を電子レンジにおいて１２０℃で２０分間、照射した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物（７２ｍｇ、６２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４０１．１７、実測値４０２．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．８６分。
【０５３６】
段階ｂ：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に０．５ｍＬの４Ｍ塩酸水溶液を添加した。その反応混合物を３０分間、９０℃に加熱し、その後、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）で反応停止させ、蒸発乾固させた。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製した。得られたトリフルオロ酢酸塩をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、生成物（３０ｍｇ、４４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３８７．４３、実測値３８８．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．３９分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４９−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１１−１．０９  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＣＣ．１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５３７】
【化１８４】
0005497633.tif 000263
段階ａ：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．４５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を電子レンジにおいて１２０℃で２０分間、照射した。その反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗製反応混合物を、（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（４２ｍｇ、３４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４０１．１７、実測値４０２．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．８８分。
【０５３８】
段階ｂ：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
クロロホルム（２ｍＬ）中の１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、ヨードトリメチルシラン（６３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１時間、６０℃に加熱した。その反応物を蒸発乾固させ、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製した。得られたトリフルオロ酢酸塩をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、生成物（１４ｍｇ、３６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３８７．４３、実測値３８８．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．４１分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１８−６．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４９−１．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１１−１．０９  （ｍ，  ２Ｈ）
ＣＤ．（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５３９】
【化１８５】
0005497633.tif 000264
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（０．２７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加し、その反応混合物を一晩、１００℃に加熱した。その反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。その粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールで溶離）によって精製して、生成物（４７ｍｇ、２７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４９９．１６、実測値５００．２（Ｍ＋１）＋。保持時間１．５３分。
【０５４０】
ＣＥ．２−（５−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチルカルバミン酸エチル
【０５４１】
【化１８６】
0005497633.tif 000265
段階ａ：Ｎ−（６−（１−（２−アミノエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルカルバミン酸ｔ−ブチル（０．３５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を添加し、その反応混合物を２時間、１００℃に加熱した。その反応物を逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製して、生成物（２４ｍｇ、１７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４６８．１６、実測値４６９．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．３７分。
【０５４２】
段階ｂ：２−（５−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチルカルバミン酸エチル
Ｎ−（６−（１−（２−アミノエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加し、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を濾過し、逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製して、生成物（１１ｍｇ、２５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５４０．１８、実測値５４１．７（Ｍ＋１）＋。保持時間１．７２分。
【０５４３】
ＣＦ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５４４】
【化１８７】
0005497633.tif 000266
段階ａ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、５−フルオロ−２−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を一晩、８０℃に加熱した。その粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３５％の酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物（４２ｍｇ、３１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５７．４、実測値４５８．３（Ｍ＋１）＋。保持時間２．２０分。
【０５４５】
段階ｂ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
クロロホルム（１ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、ヨードトリメチルシラン（５５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３時間攪拌した。この時点で、その反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶離）によって直接精製して、生成物（１９ｍｇ、４７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４４３．３８、実測値４４３．９６（Ｍ＋１）＋。保持時間１．５６分。
【０５４６】
ＣＧ．１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５４７】
【化１８８】
0005497633.tif 000267
段階ａ：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、２−メトキシ−５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（９８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．４５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を一晩、８０℃に加熱した。その反応物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（５ｍＬ）で逆抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物（９５ｍｇ、７６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４１５．４８、実測値４１６．１（Ｍ＋１）＋。保持時間１．９２分。
【０５４８】
段階ｂ：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
５０℃でアセトニトリル（４ｍＬ）中の１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、ヨードトリメチルシラン（８７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を１時間加熱し、その後、メタノール（１ｍＬ）で反応停止させた。その反応物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、重硫酸ナトリウム飽和水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた白色の固体をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中０〜１０％のメタノールで溶離）によって精製して、生成物（４９ｍｇ、５５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４０１．４６、実測値４０２．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．３２分。
【０５４９】
ＣＨ．１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５５０】
【化１８９】
0005497633.tif 000268
段階ａ：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．４５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を電子レンジにおいて１２０℃で２０分間、照射した。その反応物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物（８７ｍｇ、７５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４０１．１７、実測値４０２．１（Ｍ＋１）＋。保持時間１．７９分。
【０５５１】
段階ｂ：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（８７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、０．５ｍＬの４Ｍ塩酸水溶液を添加した。その反応混合物を３０分間、９０℃に加熱し、その後、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）で反応停止させ、蒸発乾固させた。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製した。得られたトリフルオロ酢酸塩をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、生成物（２７ｍｇ、３２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３８７．４３、実測値３８８．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．２３分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ，  ６．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５０−１．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１１−１．０８  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＣＩ．Ｎ−（６−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５５２】
【化１９０】
0005497633.tif 000269
段階ａ：Ｎ−（５’−クロロ−２’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、５−クロロ−２−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．１１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を一晩、８０℃に加熱した。その粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３５％の酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物（５５ｍｇ、３９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４７３．１、実測値４７４．０（Ｍ＋１）＋。保持時間２．３３分。
【０５５３】
段階ｂ：Ｎ−（６−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
クロロホルム（１ｍＬ）中のＮ−（５’−クロロ−２’−メトキシ−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、ヨードトリメチルシラン（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。この時点でそ反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５％のメタノールの勾配で溶離）によって直接精製して、生成物（２４ｍｇ、４１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５９．０８、実測値４５９．９５（ＭＷ＋１）＋。保持時間１．６２分。
【０５５４】
ＣＪ．Ｎ−（６−（３−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５５５】
【化１９１】
0005497633.tif 000270
段階ａ：Ｎ−（３’−クロロ−２’−メトキシ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（７３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を一晩、８０℃に加熱した。その粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物（７２ｍｇ、５０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４７３．１０、実測値４７４．３（Ｍ＋１）＋。保持時間２．１９分。
【０５５６】
段階ｂ：Ｎ−（６−（３−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
クロロホルム（２ｍＬ）中のＮ−（３’−クロロ−２’−メトキシ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、ヨードトリメチルシリル（９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。その塩をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、生成物（２３ｍｇ、３３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５９．０８、実測値４６０．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．１１分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７−１．１５  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＣＫ．１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５５７】
【化１９２】
0005497633.tif 000271
段階ａ：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−５−ボロン酸（２３．２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．０ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。その反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、３０ｍｇ（４９％）の１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４０１．２、実測値４０２．０（Ｍ＋１）＋。保持時間１．８３分。
【０５５８】
段階ｂ：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＡｃＣＮ（１．５ｍＬ）中の１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＴＭＳ−Ｉ（３５．４５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で７時間攪拌した。その反応物をメタノール（１．０ｍＬ）で希釈し、室温で２時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）に吸収させた。その有機溶液を重硫酸ナトリウム（２×２ｍＬ）、水（２×３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その固体をメタノール（１．０ｍＬ）と共に４０℃で１０分間攪拌し、濾過によって回収し、メタノール（１．０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、１８．０ｍｇ（７４％）の所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３８７．４、実測値３８８．２（Ｍ＋１）＋。保持時間１．３２分。
【０５５９】
ＣＬ．１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−Ｎ−（４−メチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５６０】
【化１９３】
0005497633.tif 000272
段階ａ：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−４−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，２−ジメトキシエタン（１．０ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−５−ボロン酸（２３．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．８ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。その反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、２０ｍｇ（３２％）の１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−４−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４０１．２、実測値４０２．０（Ｍ＋１）＋。保持時間１．９４分。
【０５６１】
段階ｂ：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−Ｎ−（４−メチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−４−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＴＭＳ−Ｉ（２８．４μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で７時間攪拌した。その反応物をメタノール（１．０ｍＬ）で希釈し、室温で２時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）に吸収させた。その有機溶液を重硫酸ナトリウム（２×２ｍＬ）、水（２×３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その固体をメタノール（１．０ｍＬ）と共に４０℃で１０分間攪拌し、濾過によって回収し、メタノール（１．０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物（８．０ｍｇ、４１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３８７．４、実測値３８８．２（Ｍ＋１）＋。保持時間１．４４分。
【０５６２】
ＣＭ．１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−メチル−６−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５６３】
【化１９４】
0005497633.tif 000273
段階ａ：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−メチル−６−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（３９．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（４３．８μＬ、０．６ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１滴）を添加し、その反応物を室温で３０分間攪拌し、その後、溶媒を除去した。トルエン（〜１ｍＬ）を添加し、残留物と混合し、その後、蒸発によって除去した。その後、その残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の６’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−アミン（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８３．６μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応物を室温で１２時間攪拌した。その後、反応物を濃縮した。その残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％アセトニトリル／水）によって精製して、６２ｍｇの生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４０７．１、実測値４０８．２（Ｍ＋１）＋。保持時間２．０７分。
【０５６４】
段階ｂ：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−メチル−６−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
アセトニトリル（３ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−メチル−６−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳ−ヨウ化物（８６．６μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を５０℃で２時間攪拌した。その反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＳＯ３（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その粗製生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ（１０〜９９％アセトニトリル／水）によって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３９３．１、実測値３９４．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．５５分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  −  ７．４４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  −  １．４９  （ｍ，  ２Ｈ）  ａｎｄ  １．１６  −  １．１３  （ｍ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ
ＣＮ．１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−メチル−６−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５６５】
【化１９５】
0005497633.tif 000274
段階ａ：１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（４５．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（４３．８μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１滴）を添加し、その反応物を室温で３０分間攪拌し、その後、溶媒を蒸発させた。トルエン（〜１ｍＬ）を添加し、残留物と混合し、その後、蒸発させた。その後、その残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の６’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−アミン（４５．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８３．６μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応物を室温で１２時間攪拌し、その後、反応物を濃縮した。その残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣ（１０〜９９％アセトニトリル水）によって精製して、４４ｍｇの生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３７．１、実測値４３８．１（Ｍ＋１）＋。保持時間２．１０分。
【０５６６】
段階ｂ：１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−メチル−６−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
アセトニトリル（２ｍＬ）中の１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳ−ヨウ化物（５７．２μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を５０℃で２０分間攪拌した。その反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＳＯ３（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その粗製生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（水中１０〜９９％のＣＨ３ＣＮ）によって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４２３．１、実測値４２４．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．５２分。
【０５６７】
ＣＯ．１−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５６８】
【化１９６】
0005497633.tif 000275
段階ａ：１−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（４０．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（４３．８μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１滴）を添加し、その反応物を室温で３０分間攪拌し、その後、溶媒を蒸発させた。トルエン（〜１ｍＬ）を添加し、残留物と混合し、その後、回転蒸発によって除去した。その後、その残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の６’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−アミン（４５．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８３．６μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応物を室温で１２時間攪拌した。その後、反応物を濃縮した。その残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（水中１０〜９９％のＣＨ３ＣＮ）によって精製して、４０ｍｇの所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４１５．２、実測値４１６．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．８７分。
【０５６９】
段階ｂ：１−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
アセトニトリル（２ｍＬ）中の１−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳ−ヨウ化物（５４．８μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を５０℃で２０分間攪拌した。その反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＳＯ３（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その粗製生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％のＣＨ３ＣＮ／水）によって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４０１．１、実測値４０２．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．２９分。
【０５７０】
ＣＰ．１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５７１】
【化１９７】
0005497633.tif 000276
段階ａ：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸（４４．０４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１４．６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１滴）を添加し、その反応物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を回転蒸発によって除去した。トルエン（〜１ｍＬ）を添加し、残留物と混合し、その後、回転蒸発によって除去した。トルエン段階をもう１度繰り返し、その後、その残留物を高真空下に１０分間置いた。その後、それをジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の６’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−アミン（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８３．６μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応物を室温で１２時間攪拌した。その後、反応物を濃縮した。その残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（水中１０〜９９％のＣＨ３ＣＮ）によって精製して、１６ｍｇの生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３１．２、実測値４３２．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．９８分。
【０５７２】
段階ｂ：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−Ｎ−（５−メチル−６−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
アセトニトリル（１ｍＬ）中の１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳ−ヨウ化物（２１．１０μＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を５０℃で２０分間攪拌した。その反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＳＯ３（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その粗製生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（水中１０〜９９％のＣＨ３ＣＮ）によって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４１７．５、実測値４１８．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．４０分。
【０５７３】
ＣＱ．１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−メチル−６−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
段階ａ：Ｎ−（６’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）−１−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（３８．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（４３．８μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１滴）を添加し、その反応物を室温で３０分間攪拌した。その後、回転蒸発によって溶媒を除去し、トルエン（〜１ｍＬ）を２回添加し、残留物と混合し、蒸発によって除去し、その後、その残留物を高真空下に１０分間置いた。その後、それをジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の６’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−アミン（４５．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８３．６μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応物を室温で１２時間攪拌した。その後、反応物を濃縮した。その残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（水中１０〜９９％のＣＨ３ＣＮ）によって精製して、４１ｍｇ（収率５０％）の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４０３．５、実測値４０４．５（Ｍ＋１）＋。保持時間２．０３分。
【０５７４】
段階ｂ：１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−メチル−６−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
アセトニトリル（２ｍＬ）中のＮ−（６’−メトキシ−３，５’−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）−１−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳ−ヨウ化物（２８．０μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を５０℃で２０分間攪拌した。その反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＳＯ３（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その粗製生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、水中１０〜９９％のＣＨ３ＣＮ）によって精製して所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３８９．４、実測値３９０．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．４１分。
【０５７５】
ＣＲ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５７６】
【化１９８】
0005497633.tif 000277
ＤＭＥ（４ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２１７ｍｇ、４０９．０μｍｏｌ）の溶液を、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、４０９．０μｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、２０．５ｍｍｏｌ）が入っている反応管に添加した。Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液を添加し（４００μＬ）、その反応物を８０℃で一晩攪拌した。反応物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって２回精製（第一カラム：０〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２；第二カラム：７５〜１００％酢酸エチル−ヘキサン、その後、０〜２０％ＥｔＯＨ−酢酸エチル）して、生成物を褐色の油として得（１２ｍｇ）、それをＤＭＳＯに再溶解し、逆相ＨＰＬＣ（水中１０〜９９％のＣＨ３ＣＮ）によってさらに精製して、４ｍｇの清浄な生成物を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４６９．４、実測値４７０．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．６６分。Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  −  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  −  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
ＣＳ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，４−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５７７】
【化１９９】
0005497633.tif 000278
ＤＭＥ（１ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）が入っている反応管に添加した。Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液を添加し（１００μＬ）、その反応物を８０℃で一晩攪拌した。反応物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、５０ｍｇ（５５％）の透明な油を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５３．４、実測値４５４．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．９分。Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  −  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  −  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５０  −  １．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６  −  １．１３  （ｍ，  ２Ｈ）
ＣＴ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，４−ジメチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５７８】
【化２００】
0005497633.tif 000279
ＤＭＥ（１ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）が入っている反応管に添加した。Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液を添加し（１００μＬ）、その反応物を８０℃で一晩攪拌した。反応物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、４０ｍｇ（４４％）の透明な油を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５３．４、実測値４５４．３（Ｍ＋１）＋。保持時間２．０６分。Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  −  １．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７  −  １．１５  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＣＵ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３，４−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５７９】
【化２０１】
0005497633.tif 000280
ＤＭＥ（１ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）が入っている反応管に添加した。Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液を添加し（１００μＬ）、その反応物を８０℃で一晩攪拌した。反応物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、４０ｍｇ（４４％）の透明な油を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５３．４、実測値４５４．３（Ｍ＋１）＋。保持時間２．０６分。Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  −  １．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１８  −  １．１５  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＣＶ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５８０】
【化２０２】
0005497633.tif 000281
ジオキサン（１ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，４−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に４ＭのＨＣｌを添加し、その反応物を９０℃で３時間攪拌した。室温でその混合物に０．５ｍＬのトリエチルアミンを添加し、その反応物を減圧下で濃縮した。その粗製残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配（５０〜１００％）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３９．４、実測値４４０．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．３９分。Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  −  ７．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  −  １．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６  −  １．１４  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＣＷ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５８１】
【化２０３】
0005497633.tif 000282
ジオキサン（１ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−３，４−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に４ＭのＨＣｌを添加し、その反応物を９０℃で３時間攪拌した。室温でその混合物に０．５ｍＬのトリエチルアミンを添加し、その反応物を減圧下で濃縮した。その粗製残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配（５０〜１００％）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３９．４、実測値４４０．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．５３分。Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  −  ７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５０  −  １．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７  −  １．１５  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＣＸ．１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５８２】
【化２０４】
0005497633.tif 000283
クロロホルム（１ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−３，４−ジメチル−２，４’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳ−ヨウ化物（２５．６μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を５５℃で１時間攪拌した。その反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＳＯ３（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その粗製生成物を、逆相ＨＰＬＣ（水中１０〜９９％のＣＨ３ＣＮ）によって精製して、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３９．４、実測値４４０．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．６１分。
【０５８３】
表１の化合物についての分析データを下の表２に示す。
【０５８４】
【表２−１】
0005497633.tif 000284
【０５８５】
【表２−２】
0005497633.tif 000285
【０５８６】
【表２−３】
0005497633.tif 000286
【０５８７】
【表２−４】
0005497633.tif 000287
【０５８８】
【表２−５】
0005497633.tif 000288
【０５８９】
【表２−６】
0005497633.tif 000289
【０５９０】
【表２−７】
0005497633.tif 000290
【０５９１】
【表２−８】
0005497633.tif 000291
【０５９２】
【表２−９】
0005497633.tif 000292
アッセイ
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ補正特性の検出および測定のためのアッセイ
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ修飾特性をアッセイするための膜電位光学的方法
光学膜電位アッセイは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎが記載した電圧感受性ＦＲＥＴセンサー（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０、およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７参照）を、電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓら，（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９参照）などの蛍光変化を測定するための機器装備と併用する。
【０５９３】
これらの電圧感受性アッセイは、膜可溶性、電圧感受性染料、ＤｉＳＢＡＣ２（３）、と蛍光リン脂質、ＣＣ２−ＤＭＰＥ（これは、形質膜の外葉に付けられ、ＦＲＥＴドナーとしての役割を果たす）の間の蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の変化に基づく。膜電位（Ｖｍ）の変化は、負に帯電したＤｉＳＢＡＣ２（３）を形質膜内外に再分配させ、それに応じてＣＣ２−ＤＭＰＥ変化からのエネルギー移動の量を生じさせる。蛍光発光の変化は、ＶＩＰＲ（商標）ＩＩ（これは、９６または３８４ウエルのマイクロタイタープレートにおいて細胞ベースのスクリーニングを行うように設計された統合化液体ハンドラー・蛍光検出器である）を用いてモニターすることができる。
【０５９４】
１．補正化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに関連した輸送異常を補正する小分子を同定するために、単回添加ＨＴＳアッセイ形式を開発した。試験化合物が存在するまたは不在（陰性対照）の状態で、細胞を無血清培地中で１６時間、３７℃でインキュベートした。陽性対照として、３８４ウエルプレートにプレーティングした細胞は、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを「温度補正」するために、１６時間、２７℃でインキュベートした。その後、細胞をクレブス・リンガー溶液で３回すすぎ、電圧感受性染料を負荷した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化するために、１０μＭのフォルスコリンおよびＣＦＴＲ増強剤、ゲニステイン（２０μＭ）、をそれぞれのウエルに無Ｃｌ−培地と共に添加した。無Ｃｌ−培地の添加は、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に反応してＣｌ−外向き流束を促進した。その結果として生じる膜の脱分極を、ＦＲＥＴベースの電圧センサー染料を使用して光学的にモニターした。
【０５９５】
２．増強剤化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの増強剤を同定するために、二重添加ＨＴＳアッセイ形式を開発した。最初の添加の間に、試験化合物を伴うまたは伴わない無Ｃｌ−培地をそれぞれのウエルに添加した。２２秒後、２〜１０μＭのフォルスコリンを含有する無Ｃｌ−培地の第二の添加を行ってΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化した。両方の添加後の細胞外Ｃｌ−濃度は、２８ｍＭであり、これが、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に反応してＣｌ−外向き流束を促進した。その結果として生じる膜脱分極を、ＦＲＥＴベース電圧センサー染料を使用してモニターした。
【０５９６】
溶液
浴液＃１：（単位：ｍＭ）ＮａＣｌ  １６０、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＮａＯＨでｐＨ７．４
無塩化物浴液：浴液＃１中の塩化物の代わりにグルコン酸塩を用いる。
【０５９７】
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中１０ｍＭの保存溶液として調製し、−２０℃で保存する。
【０５９８】
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中１０ｍＭのストックとして調製し、−２０℃で保存する。
【０５９９】
４．細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定して発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、膜電位の光学測定のために使用する。１７５ｃｍ２培養フラスコの中で、２ｍＭ  グルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭ  ＨＥＰＳを補足したダルベッコ変性イーグル培地において、３７℃、ＣＯ２  ５％および湿度９０％でそれらの細胞を維持する。光学アッセイのために、細胞を３８４ウエルマトリゲル被覆プレートに３０，０００／ウエルで播種し、２時間、３７℃で培養し、その後、増強剤アッセイのために２７℃で２４時間、培養した。補正アッセイのために、それらの細胞を化合物と共にまたは化合物なしで１６〜２４時間、２７℃または３７℃で培養する。
【０６００】
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ修飾特性をアッセイするための電気生理学的アッセイ
２．Ｕｓｉｎｇチャンバーアッセイ
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する分極上皮細胞を用いてＵｓｉｎｇチャンバー実験を行って、前記光学アッセイにおいて同定したΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーターをさらに特徴付けた。Ｃｏｓｔａｒ  Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養インサート上で成長させたＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ上皮細胞をＵｓｓｉｎｇチャンバー（カリフォルニア州、サンディエゴのＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．）にマウントし、Ｖｏｌｔａｇｅ−ｃｌａｍｐ  Ｓｙｓｔｅｍ（アイオワ州、アイオワ大学の生物工学学部、およびカリフォルニア州、サンディエゴのＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．）を用いて単層を連続的に短絡させた。２ｍＶパルスを印加することによって経上皮抵抗を測定した。これらの条件下で、ＦＲＴ上皮は、４ＫΩ／ｃｍ２以上の抵抗を示した。溶液を２７℃で維持し、空気でバブリングした。無細胞インサートを使用して電極オフセット電位および流体抵抗を補正した。これらの条件下で、電流は、頂上膜において発現されたΔＦ５０８−ＣＦＴＲによるＣｌ−の流れを反映する。ＭＰ１００Ａ−ＣＥインターフェースおよびＡｃｑＫｎｏｗｌｅｄｇｅソフトウェア（ｖ３．２．６；カリフォルニア州、サンタバーバラのＢＩＯＰＡＣ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてＩＳＣをデジタル収集した。
【０６０１】
２．補正化合物の同定
代表的なプロトコルは、側底膜から頂上膜へのＣｌ−濃度勾配を利用するものであった。この勾配を設定するために、側底膜では通常のリンガーを使用したが、頂上部のＮａＣｌの代わりに等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定したもの）を使用して、上皮を横断する大きなＣｌ−濃度勾配を生じさせた。すべての実験は、無損傷単層を用いて行った。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するために、フォルスコリン（１０μＭ）およびＰＤＥ阻害剤、ＩＢＭＸ（１００μＭ）、を適用し、その後、ＣＦＴＲ増強剤、ゲニステイン（５０μＭ）、を添加した。
【０６０２】
他の細胞タイプにおいて観察されるように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定して発現しているＦＲＴ細胞の低温でのインキュベーションは、形質膜におけるＣＦＴＲの機能密度を増大させる。補正化合物の活性を判定するために、細胞を１０μＭの試験化合物と共に２４時間、３７℃でインキュベートし、その後、３回洗浄した後、記録した。化合物で処理した細胞におけるｃＡＭＰ媒介およびゲニステイン媒介ＩＳＣを２７℃および３７℃対照に対して正規化し、活性百分率として表示した。細胞と補正化合物のプレインキュベーションは、３７℃対照と比較してｃＡＭＰ媒介およびゲニステイン媒介ＩＳＣを有意に増加させた。
【０６０３】
３．増強剤化合物の同定
代表的なプロトコルは、側底膜から頂上膜へのＣｌ−濃度勾配を利用するものであった。この勾配を設定するために、側底膜では通常のリンガーを使用し、ナイスタチン（３６０μｇ／ｍＬ）で透過性にしたが、頂上部のＮａＣｌの代わりに等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定したもの）を使用して、上皮を横断する大きなＣｌ−濃度勾配を生じさせた。すべての実験は、ナイスタチンで透過性にした３０分後に行った。フォルスコリン（１０μＭ）およびすべての試験化合物を細胞培養インサートの両側に添加した。推定ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強剤の有効度を公知の増強剤、ゲニステイン、のものと比較した。
【０６０４】
４．溶液
側底部用溶液（単位：ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３５）、ＣａＣｌ２（１．２）、ＭｇＣｌ２（１．２）、Ｋ２ＨＰＯ４（２．４）、ＫＨＰＯ４（０．６）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）、およびデキストロース（１０）。この溶液をＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定した。
【０６０５】
頂上部用溶液（単位：ｍＭ）：側底部用溶液と同じだが、ＮａＣｌの代わりにグルコン酸Ｎａ（１３５）を用いた。
【０６０６】
５．細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現しているＦｉｓｈｅｒラット上皮（ＦＲＴ）細胞（ＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ）を、本発明者らの光学アッセイで同定した推定ΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーターについてのＵｓｓｉｎｇチャンバー実験に使用した。前記細胞を、Ｃｏｓｔａｒ  Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養インサート上で培養し、ならびに５％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬ  ペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンを補足したＣｏｏｎ変性Ｈａｍ  Ｆ−１２培地中、３７℃およびＣＯ２  ５％で、５日間、培養した。化合物の増強剤活性の特徴付けに使用する前に、細胞を２７℃で１６〜４８時間インキュベートして、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲについて補正した。補正化合物の活性を判定するために、それらの細胞を化合物と共にまたは化合物なしで２４時間、２７℃または３７℃でインキュベートした。
【０６０７】
６．全細胞記録
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定して発現している温度補正および試験化合物補正ＮＩＨ３Ｔ３細胞における巨視的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ電流（ＩΔＦ５０８）を、穿孔パッチ、全細胞記録を用いてモニターした。簡単に言うと、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂパッチ−クランプ増幅器（カリフォルニア州、フォスター・シティーのＡｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を使用して、ＩΔＦ５０８の電圧クランプ記録を室温で行った。すべての記録を１０ｋＨｚのサンプリング周波数で収集し、１ｋＨｚでの低域フィルターにかけた。ピペットは、細胞内溶液で満たしたとき、５〜６ＭΩの抵抗を有した。これらの記録条件下、室温でのＣｌ−についての計算逆転電位（ＥＣｌ）は、−２８ｍＶであった。すべての記録は、２０ＧΩより大きいシール抵抗、および１５ＭΩより小さい系列抵抗を有した。パルス発生、データ収集、および分析は、Ｃｌａｍｐｅｘ  ８（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）と共にＤｉｇｉｄａｔａ  １３２０  Ａ／Ｄインターフェースを装備したＰＣを使用して行った。浴は、２５０μＬ未満の食塩水を収容し、重力駆動潅流システムを使用して２ｍＬ／分の速度でその浴を継続的に潅流した。
【０６０８】
７．補正化合物の同定
形質膜におけるΔＦ５０８−ＣＦＴＲ機能密度を増大させる補正化合物の活性を判定するために、本発明者らは、上で説明した穿孔パッチ−記録技術を用いて、補正化合物での２４時間処理後の電流密度を測定した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するために、１０μＭのフォルスコリンおよび２０μＭのゲニステインを細胞に添加した。本発明者らの記録条件下、２７℃での２４時間のインキュベーション後の電流密度は、３７℃での２４時間のインキュベーション後に観察されたものより高かった。これらの結果は、形質膜におけるΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度に対する既知低温インキュベーション効果と一致する。ＣＦＴＲ電流密度に対する補正化合物の効果を判定するために、細胞を１０μＭの試験化合物と共に２４時間、３７℃でインキュベートし、その電流密度を２７℃および３７℃対照と比較した（活性％）。記録する前に、細胞を細胞外記録用培地で３回洗浄して、一切の残留試験化合物を除去した。１０μＭの補正化合物とのプレインキュベーションは、３７℃対照と比較してｃＡＭＰ依存性およびゲニステイン依存性電流を有意に増加させた。
【０６０９】
８．増強剤化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定して発現しているＮＩＨ３Ｔ３細胞における巨視的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ  Ｃｌ−電流（ＩΔＦ５０８）を増加させるΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強剤の能力も穿孔パッチ−記録技術を用いて調査した。光学アッセイで同定した増強剤は、光学アッセイにおいて観察されたものと同様の効力および有効度で、ＩΔＦ５０８の用量依存的増加を誘発した。試験したすべての細胞において、増強剤適用前および中の逆転電位は、−３０ｍＶ付近であった（これは、計算ＥＣｌ（−２８ｍＶ）である）。
【０６１０】
９．溶液
細胞内溶液（単位：ｍＭ）：Ｃｓ−アスパルテート（９０）、ＣｓＣｌ（５０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、および２４０μｇ／ｍＬのアムホテリシン−Ｂ（ＣｓＯＨで７．３５にｐＨ調整）。
【０６１１】
細胞外溶液（単位：ｍＭ）：Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＣａＣｌ２（２）、ＨＥＰＥＳ（１０）（ＨＣｌで７．３５にｐＨ調整）。
【０６１２】
１０．細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定して発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、全細胞記録のために使用した。１７５ｃｍ２培養フラスコの中で、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１Ｘ  ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１Ｘ  ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐおよび２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補足したダルベッコ変性イーグル培地において、３７℃、ＣＯ２  ５％および湿度９０％でそれらの細胞を維持した。全細胞記録のために、２，５００〜５，０００個の細胞を、ポリ−Ｌ−リシン被覆カバーガラス上に播種し、増強剤の活性を試験するために使用前に２７℃で２４〜４８時間培養し；ならびに補正剤の活性を測定するために補正化合物と共にまたは補正化合物なしで３７℃でインキュベートした。
【０６１３】
１１．単一チャネル記録
ＮＩＨ３Ｔ３細胞において安定して発現している温度補正ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの単一チャネル活性および増強剤化合物の活性を、切り取りインサイドアウト膜パッチを使用して観察した。簡単に言うと、単一チャネル活性の電圧クランプ記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を用いて室温で行った。すべての記録を１０ｋＨｚのサンプリング周波数で収集し、４００Ｈｚでの低域フィルターにかけた。パッチピペットは、Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｋｏｖａｒ  Ｓｅａｌｉｎｇ  ＃７０５２ガラス（フロリダ州、サラソタのＷｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．）から作製したものであり、細胞外溶液を満たしたとき５〜８ＭΩの抵抗を有した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを切り取った後、１ｍＭのＭｇ−ＡＴＰ、および７５ｎＭのｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ、触媒サブユニット（ＰＫＡ；ウィスコンシン州、マディソンのＰｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．）の添加によって活性化した。チャネル活性が安定した後、重力駆動微小潅流システムを使用してパッチを潅流した。流入する場所をパッチに近接させて、１〜２秒以内に完全に溶液を交換した。この急速潅流中にΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性を維持するために、非特異的ホスファターゼ阻害剤Ｆ−（１０ｍＭ  ＮａＦ）を浴液に添加した。これらの記録条件下で、チャネル活性は、パッチ記録期間全体をとおして（６０分以下）一定を維持した。細胞内溶液から細胞外溶液への正電荷移動（反対方向ではアニオン移動）によって生じた電流を正の電流として示す。ピペット電位（Ｖｐ）は、８０ｍＶで維持した。
【０６１４】
２つ以下の活性チャネルを含有する膜パッチからのチャネル活性を分析した。最大同時開通数によってこの実験過程の活性チャネル数が決まった。単一チャネル電流振幅を判定するために、１２０秒のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性から記録したデータをフィルターにかけて１００Ｈｚで「オフライン」にし、その後、それらを使用して全点振幅ヒストグラムを構築し、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（フランスのＢｉｏ−Ｌｏｇｉｃ  Ｃｏｍｐ．）を使用してそれらのヒストグラムに多重ガウス関数をフィッティングした。総計微視的電流および開通確率（Ｐｏ）を１２０秒のチャネル活性から決定した。このＰｏは、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈソフトウェアを使用して、または関係式Ｐｏ＝Ｉ／ｉ（Ｎ）（式中、Ｉ＝平均電流、ｉ＝単一チャネル電流振幅、およびＮ＝パッチ内の活性チャネル数）から決定した。
【０６１５】
１２．溶液
細胞外溶液（単位：ｍＭ）：ＮＭＤＧ（１５０）、アスパラギン酸（１５０）、ＣａＣｌ２（５）、ＭｇＣｌ２（２）およびＨＥＰＥＳ（１０）（Ｔｒｉｓ塩基で７．３５にｐＨ調整）。
【０６１６】
細胞内溶液（単位：ｍＭ）：ＮＭＤＧ−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＥＧＴＡ（５）、ＴＥＳ（１０）およびＴｒｉｓ塩基（１４）（ＨＣｌで７．３５にｐＨ調整）。
【０６１７】
１３．細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定して発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切り取り膜パッチクランプ記録のために使用する。１７５ｃｍ２培養フラスコ中で、２ｍＭ  グルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭ  ＨＥＰＳを補足したダルベッコ変性イーグル培地において、３７℃、ＣＯ２５％および湿度９０％で細胞を維持する。単一チャネル記録のために、２，５００〜５，０００個の細胞をポリ−Ｌ−リシン被覆カバーガラス上に播種し、２４〜４８時間、２７℃で培養した後、使用した。
【０６１８】
表３の例示化合物は、下の表３に示すような活性を有する。
【０６１９】
【表３−１】
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【０６２０】
【表３−２】
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【０６２１】
【表３−３】
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【０６２２】
【表３−４】
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【０６２３】
【表３−５】
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他の実施形態
発明の詳細な説明に関連して本発明を説明したが、上述の説明が本発明を例証するためのものであり、限定するためのものではなく、本発明の範囲が添付の特許請求の範囲によって定義されることは、理解されるはずである。他の態様、利点および変形は、以下の特許請求の範囲内である。