(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造式で示される化合物またはその薬学的許容塩であって、
【化１】
0005517614.tif 000240
式中、
Ｒ１とＲ２とは、０または１個の追加のＮ、Ｓ、またはＯ原子を含む、必要に応じて置換された５〜７員の複素環、あるいは、必要に応じて置換された５〜７員の炭素環または複素環に縮合した、０または１個の追加のＮ、Ｓ、またはＯ原子を含む、必要に応じて置換された５〜７員の複素環を形成し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、（ａ）または（ｂ）であって、
（ａ）は、水素であり、
（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルあるいは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであって、そのそれぞれは必要に応じて置換されており、
Ｒ７とＲ８は結合して、３〜７員のシクロアルキル環、または、Ｎ、Ｓ、およびＯより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む、３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、その環のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ビニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシより独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されており、あるいは、
Ｒ５は、（ｉ）メチレン基であるＲ７に共有結合した、Ｃ７〜Ｃ１１飽和または不飽和炭化水素鎖であり、あるいは、Ｒ５は、（ｉｉ）Ｒ７とＲ８が結合して、必要に応じて置換された３〜７員のシクロアルキル環を形成することによってできた、必要に応じて置換されたシクロアルキル環に共有結合した、Ｃ７〜Ｃ１１飽和または不飽和炭化水素鎖であって、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ９は、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は出現毎に独立して、
水素、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、
ｎは、０であり、
Ｍは、水素であり、
Ｙは、Ｏ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ２０）−、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｚは、（単または二環式ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、それぞれのＺは、
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより独立して選ばれる、０または１個、あるいはそれ以上の置換基と、
１個の、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、あるいは（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれが（ｃ）より独立して選ばれる、０、１、または２個の置換基で置換されている基と、
で置換されており、
（ｃ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシであり、
Ｒ１６は、０個の置換基を示し、
Ｒ１８およびＲ１９は、水素であり、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである、
ことを特徴とする化合物またはその薬学的許容塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物または塩であって、
Ｒ１とＲ２は結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、この環は、必要に応じてフェニルあるいは５または６員のヘテロアリールと縮合して二環系を形成し、その５〜７員ヘテロシクロアルキル環または二環系のそれぞれは、必要に応じて置換されていることを特徴とする化合物または塩。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物または塩であって、Ｒ１とＲ２は結合して、ピロリジン、ピペリジン、またはピペラジン環、あるいは、フェニルに縮合したピペラジン環を形成し、そのそれぞれは必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されていることを特徴とする化合物または塩。
【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載の化合物または塩であって、
Ｒ３およびＲ４は独立して、（ａ）または（ｂ）であり、
（ａ）は水素であり、
（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであって、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物または塩であって、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであることを特徴とする化合物または塩。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物または塩であって、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素またはメチルであることを特徴とする化合物または塩。
【請求項７】
請求項１から６のいずれかに記載の化合物または塩であって、
Ｒ５およびＲ６は独立して、（ａ）または（ｂ）であり、
（ａ）は水素であり、
（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであって、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物または塩であって、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであることを特徴とする化合物または塩。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の化合物または塩であって、
Ｒ７およびＲ８は独立して、（ａ）または（ｂ）であり、
（ａ）は水素であり、
（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであって、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物または塩であって、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１１】
請求項１から８のいずれかに記載の化合物または塩であって、Ｒ７とＲ８は結合して、３〜７員のシクロアルキル環、あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、その環のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されていることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１２】
請求項１から３のいずれかに記載の化合物または塩であって、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７とＲ８は結合して、必要に応じて置換された３〜７員のシクロアルキル環、あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、その環のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ビニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシより独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物または塩であって、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７とＲ８は結合してシクロプロピル環を形成し、この環は、１または２個のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルで置換されており、あるいは置換されていない、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物または塩であって、
【化２】
0005517614.tif 000241
の構造式で示されることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１５】
請求項１から３のいずれかに記載の化合物または塩であって、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ５は、Ｒ７に共有結合したＣ７〜Ｃ１１飽和または不飽和炭化水素鎖であって、Ｒ７はメチレン基である、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物または塩であって、
【化３】
0005517614.tif 000242
の構造式で示され、
式中、Ｄは、６〜１０個の炭素原子を含むアルキルまたはアルケニル基であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物または塩であって、
【化４】
0005517614.tif 000243
の構造式で示されることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１８】
請求項１から３のいずれかに記載の化合物または塩であって、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ５は、Ｃ７〜Ｃ１１飽和または不飽和炭化水素鎖であって、前記Ｒ５は、Ｒ７とＲ８が結合して、必要に応じて置換された３〜７員のシクロアルキル環を形成することによってできた、必要に応じて置換されたシクロアルキル環に共有結合している、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物または塩であって、
【化５】
0005517614.tif 000244
の構造式で示され、
式中、Ｄは、６〜１０個の炭素原子を含むアルキルまたはアルケニル基であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項２０】
請求項１９に記載の化合物または塩であって、
【化６】
0005517614.tif 000245
の構造式で示されることを特徴とする化合物または塩。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれかに記載の化合物または塩であって、
Ｒ９は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物または塩であって、Ｒ９は、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項２３】
請求項２２に記載の化合物または塩であって、Ｒ１０は、水素またはメチルであり、Ｒ１１は、シクロプロピルであることを特徴とする化合物または塩。
【請求項２４】
請求項１から１６および１８から２３のいずれかに記載の化合物または塩であって、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して、
水素であり、または、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシより独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項２５】
請求項２４に記載の化合物または塩であって、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであることを特徴とする化合物または塩。
【請求項２６】
請求項１から２５のいずれかに記載の化合物または塩であって、ｎは０であり、ＹはＯであることを特徴とする化合物または塩。
【請求項２７】
請求項１から２６のいずれかに記載の化合物または塩であって、
Ｚは、次の構造式で示される基であり、
【化７】
0005517614.tif 000246
【化８】
0005517614.tif 000247
【化９】
0005517614.tif 000248
【化１０】
0005517614.tif 000249
【化１１】
0005517614.tif 000250
【化１２】
0005517614.tif 000251
または
【化１３】
0005517614.tif 000252
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は独立して、ＮまたはＣＨであって、Ｘ１〜Ｘ５のうちＮであるのは２つまでであり、
Ｒ２１は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより独立して選ばれる０〜３個の基を示しており、
Ｒ２２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、または、
Ｒ２２は、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、ナフチル、インダニル、（５または６員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、あるいは９または１０員の二環式ヘテロアリールであって、そのそれぞれは（ｃ）および（ｄ）より独立して選ばれる、０、１、または２個の置換基で置換されており、
（ｃ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ８ＣＯＲ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシであり、
（ｄ）は、フェニルおよび５または６員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは、０または１個、あるいはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシで置換されている、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項２８】
請求項２７に記載の化合物または塩であって、
Ｚは、次の構造式で示される基であることを特徴とする化合物または塩。
【化１４】
0005517614.tif 000253
【請求項２９】
請求項２７に記載の化合物または塩であって、
Ｚは、次の構造式で示されるキノリンであることを特徴とする化合物または塩。
【化１５】
0005517614.tif 000254
【請求項３０】
請求項２９に記載の化合物または塩であって、
Ｒ２１は、キノリンの７位の置換基と、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより独立して選ばれる０〜２個の追加の置換基とを示しており、
Ｒ２２は、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（ピリジル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシより独立して選ばれる、０、１、または２個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項３１】
請求項２９に記載の化合物または塩であって、Ｒ２１は、キノリンの７位のメトキシまたはエトキシ置換基であり、Ｒ２２は、フェニルまたはピリジルであることを特徴とする化合物または塩。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物または塩であって、
【化１６】
0005517614.tif 000255
または
【化１７】
0005517614.tif 000256
の構造式で示され、
式中、
Ｒ１とＲ２は結合して、ピロリジン、ピペリジン、またはピペラジン環、あるいは、フェニルに縮合したピペラジン環を形成し、そのそれぞれは必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されており、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルより独立して選ばれ、
Ｒ９は、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して、水素であり、または、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、あるいは（５〜６員の単環式ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシより独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ１６は、０個の置換基であり、
Ｍは、水素であり、
Ｚは、次の構造式で示されるキノリンであり、
【化１８】
0005517614.tif 000257
式中、
Ｒ２１は、キノリンの７位の置換基と、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより独立して選ばれる０〜２個の追加の置換基とを示しており、
Ｒ２２は、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（ピリジル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシより独立して選ばれる、０、１、または２個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項３３】
治療有効量の、請求項１から３２のいずれかに記載の１つ以上の化合物または塩と、少なくとも１つの薬学的許容キャリアとを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の医薬組成物であって、第２の活性薬剤を更に含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３５】
請求項３４に記載の医薬組成物であって、第２の活性薬剤はリバビリン（ｒｉｂａｖａｒｉｎ）であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項３６】
請求項３３から３５のいずれかに記載の医薬組成物であって、少なくとも１つのインターフェロンまたはペグインターフェロンα複合体を更に含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３７】
請求項３３から３６のいずれかに記載の医薬組成物であって、前記組成物は、注射液、エアロゾル、クリーム、ゲル、錠剤、丸薬、カプセル、シロップ、点眼薬、または経皮パッチとして調剤されていることを特徴とする医薬組成物。
【請求項３８】
容器に入れた、請求項３３から３７のいずれかに記載の医薬組成物を含み、更に、前記組成物をＣ型肝炎感染症に罹患した患者の治療に使用するための説明書を含むパッケージ。
【請求項３９】
請求項１に記載の化合物または塩であって、
次の構造式で示される基であることを特徴とする化合物または塩。
【化１９】
0005517614.tif 000258
【請求項４０】
請求項１に記載の化合物または塩であって、
次の構造式で示される基であることを特徴とする化合物または塩。
【化２０】
0005517614.tif 000259
【請求項４１】
請求項１に記載の化合物または塩であって、
次の構造式で示される基であることを特徴とする化合物または塩。
【化２１】
0005517614.tif 000260
【請求項４２】
請求項１に記載の化合物または塩であって、
次の構造式で示される基であることを特徴とする化合物または塩。
【化２２】
0005517614.tif 000261
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、いずれもその内容を本件に引用して援用する、２００６年７月１３日出願、米国仮出願第６０／８３０，４８８号、および２００７年６月２２日出願、米国仮出願第６０／９４５，７８６号より、優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、抗ウイルス剤として有用な４−アミノ−４−オキソブタノイルペプチド類を提示する。本件に開示の特定の４−アミノ−４−オキソブタノイルペプチド類は、ウイルス複製、特にＣ型肝炎ウイルス複製の強力な、および／または選択的な阻害剤である。本発明はまた、１つ以上の４−アミノ−４−オキソブタノイルペプチド類と、１つ以上の薬学的許容キャリア、賦形剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を提示する。このような医薬組成物は、唯一の活性薬剤として４−アミノ−４−オキソブタノイルペプチドを含んでいても、あるいは、４−アミノ−４−オキソブタノイルペプチドまたは関連化合物と、１つ以上の別の医薬活性薬剤との配合物を含んでいても良い。本発明はまた、哺乳類における、Ｃ型肝炎感染などのウイルス感染症の治療法も提示する。
【背景技術】
【０００３】
世界人口の推定３％はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染している。ＨＣＶ感染者の８０％は慢性的感染となり、少なくとも３０％は肝臓に肝硬変を生じ、１〜４％は肝細胞癌に進行する。Ｃ型肝炎ウイルスは、米国における慢性肝疾患の主要原因の１つであり、急性ウイルス性肝炎の約１５％、慢性肝炎の６０〜７０％、また、肝硬変、末期肝疾患、および肝臓癌の５０％までの原因であると言われている。米国、オーストラリア、大部分の欧州における肝臓移植の最も一般的な原因は慢性ＨＣＶ感染である。米国では、Ｃ型肝炎によって毎年１万〜１２，０００人が死亡していると推定される。ＨＣＶ感染症の急性期の症状は一般に穏やかであるが、感染患者の約１５〜２０％しかＨＣＶが消失しないとする報告がある。
【０００４】
ＨＣＶは、約９．６ｋｂのプラス鎖ゲノムを含む、エンベロープを持った一本鎖ＲＮＡウイルスである。ＨＣＶは、フラビウィルス科ヘパシウィルス属に分類されるウイルスである。少なくとも４株のＨＣＶ、ＧＴ−１〜ＧＴ−４が確認されている。
【０００５】
ＨＣＶライフサイクルには、宿主細胞への侵入；ＨＣＶゲノムの翻訳、ポリプロテイン過程、およびレプリカーゼ複合体の組み立て；ＲＮＡの複製、およびビリオンの組み立てと放出とが含まれる。ＨＣＶのＲＮＡゲノム翻訳により、３０００以上のアミノ酸長のポリプロテインが生じ、これは少なくとも２つの細胞プロテアーゼと２つのウイルスプロテアーゼによって処理される。ＨＣＶポリプロテインは、ＮＨ２−Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７−ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ−ＣＯＯＨである。
【０００６】
細胞シグナルペプチダーゼとシグナルペプチドペプチダーゼは、Ｎ末端から３分の１（N-terminal third）のポリプロテイン（Ｃ−Ｅｌ−Ｅ２−ｐ７）の、非構造タンパク質（ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ）からの開裂に関係していると報告されている。ＮＳ２−ＮＳ３プロテアーゼは、ＮＳ２−ＮＳ３部位での最初のcis開裂を調節する。次に、ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼが、ＮＳ３−ＮＳ４Ａジャンクションにおける第２のcis開裂を調節する。次に、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ複合体が３つ下の部位で開裂して、残りの非構造タンパクを分ける。ポリプロテインの正確な過程は、活性ＨＣＶレプリカーゼ複合体の生成に必須であると言える。
【０００７】
ポリプロテインが開裂すると、少なくともＮＳ３−ＮＳ５Ｂ非構造タンパクを含むレプリカーゼ複合体が組み立てられる。レプリカーゼ複合体は細胞質とメンブランに関わるものである。レプリカーゼ複合体中の主な酵素活性としては、ＮＳ３のセリン・プロテアーゼ活性およびＮＴＰアーゼヘリカーゼ活性、ＮＳ５ＢのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性が挙げられる。ＲＮＡ複製過程中に、ゲノムＲＮＡの相補的マイナス鎖コピーが産生される。マイナス鎖コピーは、子孫ウイルスを産生するための翻訳、複製、パッケージング、またはそれらの組み合わせに関わる、追加プラス鎖ゲノムＲＮＡの合成のためのテンプレートとして使用される。機能性レプリカーゼ複合体の組み立ては、ＨＣＶ複製メカニズムの一要素として述べられている。レプリカーゼ複合体の組み立てに関するその開示に関して、２００５年４月１１日出願の、米国仮出願第６０／６６９，８７２号、“Pharmaceutical Compositions and Methods of Inhibiting HCV Replication”の内容を全て本件に引用して援用する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６，９０８，９０１号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／００１９９０５号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００６／００４６９６５号明細書
【特許文献４】国際公開第２００４／１１３３６５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００６／００７７００号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
現在のＣ型肝炎感染の治療は、一般に、リバビリンと組み合わせた、ペグ化インターフェロン（ＩＦＮ）などのインターフェロンの投与を含んでいる。持続性ウイルス学的著効（ＳＶＲ）によって測定される現在の治療の可否は、患者に感染したＨＣＶの株と、患者が治療計画を遵守しているかによって決まる。持続性ウイルス学的著効を示すのは、ＨＣＶ株ＧＴ−１に感染した患者のうち、わずか５０％である。慢性ＨＣＶの治療のため、ＡＣＨ−８０６、ＶＸ−９５０、ＮＭ２８３（ＮＭ１０７のプロドラッグ）などの直接作用する抗ウイルス剤が臨床開発中である。一部のＨＣＶ株の治療には効果的な治療薬がなく、またＨＣＶの変異速度が高いため、新たな治療薬が必要である。本発明はこの要求に答え、また本件に述べるような利点を示すものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、構造式Ｉ（以下に記載）で示される化合物を提示し、４−アミノ−４−オキソブタノイルペプチド類および関連化合物を含むものである。本件に開示の特定の４−アミノ−４−オキソブタノイルペプチド類は、抗ウイルス活性を持つ。本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス複製の強力な、および／または選択的な阻害剤である、構造式Ｉの化合物を提示する。更に本発明は、構造式Ｉで示される１つ以上の化合物または塩、溶媒和物、あるいはこれらの化合物のアシル化プロドラッグと、１つ以上の薬学的許容キャリア、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物を提示する。
【００１１】
本発明は更に、ある種の感染症に罹患した患者に、疾病または障害の徴候または症状を減じるために有効な量の構造式Ｉの化合物を投与することによる、このような患者の治療法を含む。これらの感染症としては、ウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症が挙げられる。本発明は特に、感染症に罹患したヒトである患者の治療法を含んでいるが、感染症に罹った家畜や飼い慣らされたコンパニオンアニマルなどの他の動物の治療法も含む。
【００１２】
治療法には、単一の活性薬剤として構造式Ｉの化合物を投与する場合、または、１つ以上の別の治療薬と併用して構造式Ｉの化合物を投与する場合が含まれる。
【００１３】
第一の態様において、本発明は、構造式Ｉの化合物とその薬学的許容塩を含む。
【化１】
0005517614.tif 000002
（構造式Ｉ）
【００１４】
構造式Ｉにおいて、変数、例えば、Ｒ１〜Ｒ９、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｍ、Ｙ、Ｚ、およびｎは、以下のように定義される。
【００１５】
【化２】
0005517614.tif 000003
は、共有二重または単結合を示し、
【化３】
0005517614.tif 000004
で示される基は、０または１個の二重結合を含んでいる。
【００１６】
Ｒ１は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、−ＯＲ１２、または−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２であり、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルである。
【００１７】
あるいは、Ｒ１とＲ２とは、０または１個の追加のＮ、Ｓ、またはＯ原子を含む、必要に応じて置換された５〜７員の複素環、あるいは、必要に応じて置換された５〜７員の炭素環または複素環に縮合した、０または１個の追加のＮ、Ｓ、またはＯ原子を含む、必要に応じて置換された５〜７員の複素環を形成している。
【００１８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、（ａ）または（ｂ）であって、
（ａ）は、水素、ハロゲン、またはアミノであり、
（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、あるいはモノまたはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであって、そのそれぞれは必要に応じて置換されている。
【００１９】
Ｒ３とＲ４は結合して、必要に応じて置換された３〜７員のシクロアルキル環、または、Ｎ、Ｓ、およびＯより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しても良い。
【００２０】
Ｒ５とＲ６は結合して、必要に応じて置換された３〜７員のシクロアルキル環、または、Ｎ、Ｓ、およびＯより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しても良い。
【００２１】
Ｒ７とＲ８は結合して、必要に応じて置換された３〜７員のシクロアルキル環、または、Ｎ、Ｓ、およびＯより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しても良い。
【００２２】
Ｒ５は、（i）メチレン基であるＲ７に共有結合した、Ｃ７〜Ｃ１１飽和または不飽和炭化水素鎖であり、あるいは、Ｒ５は、（ii）Ｒ７とＲ８が結合して、必要に応じて置換された３〜７員のシクロアルキル環を形成することによってできた、必要に応じて置換されたシクロアルキル環に共有結合した、Ｃ７〜Ｃ１１飽和または不飽和炭化水素鎖であって、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである。
【００２３】
Ｔは、その炭素原子を経て結合したテトラゾール基であり、または、Ｔは次の構造式で示される基である。
【化４】
0005517614.tif 000005
【００２４】
式中、Ｒ９は、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１０（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、あるいは、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）ＣＨ２ＳＯ２−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ１０−、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは必要に応じて置換されている。
【００２５】
あるいは、Ｒ９は、次の構造式で示されるホスホナート（phosphonate）である。
【化５】
0005517614.tif 000006
式中、ｐは、０、１、または２である。
【００２６】
あるいは、Ｒ９は、ＲＸＸＣ０〜Ｃ４アルキルであって、Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−であり、ＲＸは、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ９は、−ＣＨ（ＲＹ）（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＳＯ２ＣＨ（ＲＹ）（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、または−ＮＲ１０ＳＯ２ＣＨ（ＲＹ）（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）であって、ＲＹはハロゲンであり、またはＲＹは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであって、そのそれぞれは必要に応じて置換されている。
【００２７】
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は出現毎に独立して、水素であり、あるいは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは必要に応じて置換されている。
【００２８】
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルである。
【００２９】
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、水素、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ２アルキルである。
【００３０】
ｎは、０、１、または２である。
【００３１】
Ｍは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシである。
【００３２】
Ｙは、ＣＲ１８Ｒ１９、ＮＲ２０、Ｓ、Ｏ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ２０）−、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ２０）−、ＮＨ（Ｓ＝Ｏ）（ＮＲ２０）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−であり、または存在せず、あるいは、Ｙは、Ｊ、Ｌ、またはＭのいずれかと共に環を形成する。
【００３３】
ＪはＣＨ２であり、あるいは、ＪはＹと共に３〜７員の炭素環または複素環を形成し、この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシより独立して選ばれる、０または１個、あるいはそれ以上の置換基で置換されており、ＪがＹと共に環を形成する場合、Ｚは存在しない。
【００３４】
ＬはＣＨ２であり、あるいは、ＬはＹと共に３〜７員の炭素環または複素環を形成し、この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシより独立して選ばれる、０または１個、あるいはそれ以上の置換基で置換されており、ＬがＹと共に環を形成する場合、Ｚは存在しない。
【００３５】
Ｚは、（単または二環式アリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルあるいは（単または二環式ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、それぞれのＺは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより独立して選ばれる、０または１個、あるいはそれ以上の置換基と、０または１個の、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、ナフチル、インダニル、（５または６員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、あるいは９または１０員の二環式ヘテロアリールであって、そのそれぞれが（ｃ）および（ｄ）より独立して選ばれる、０、１、または２個の置換基で置換されている基と、で置換されており、
（ｃ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、＝ＮＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ８ＣＯＲ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシであり、
（ｄ）は、フェニルおよび５または６員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは、０または１個、あるいはそれ以上の、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシで置換されている。
【００３６】
Ｒ１６は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選ばれる０〜４個の置換基を示している。
【００３７】
Ｒ１８およびＲ１９は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。
【００３８】
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。
【発明の効果】
【００３９】
本件に開示の構造式Ｉで示される特定の化合物は、後の実施例３に述べるＨＣＶレプリコン試験などのＨＣＶ複製試験において良好な活性を示す。構造式Ｉで示される望ましい化合物は、ＨＣＶレプリコン複製試験において、約４０マイクロモル濃度（μＭ）以下のＥＣ５０、より望ましくは約１０μＭ以下のＥＣ５０、更に望ましくは約５ナノモル濃度（ｎＭ）以下のＥＣ５０を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
＜化学的記述および用語＞
本発明を詳細に述べる前に、本件で用いられる用語の定義を行うことは有用であろう。本発明の化合物は、標準命名法を用いて記述する。別途定義されていない限り、本件で用いられる全ての技術および科学用語は、この発明の属する技術の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を持つ。文脈により明らかに禁じられていない限り、それぞれの化合物名には、本化合物の遊離酸または遊離塩基体、更に本化合物の水和物および本化合物の全ての薬学的許容塩が含まれる。
【００４１】
“４−アミノ−４−オキソブタノイルペプチド類”には、構造式Ｉを満たす全ての化合物、例えば、あらゆる光学異性体、ラセミ化合物、および立体異性体、またこれらの化合物の全ての薬学的許容塩が含まれる。“構造式Ｉで示される化合物”には、この語句が用いられている文脈によって明らかに禁じられていない限り、塩や水和物など、このような化合物の全ての形態が含まれる。
【００４２】
“a”および“an”は、量の制限を示すものではなく、挙げられた項目が少なくとも１つ存在することを示している。“or”は、“および／または”を意味する。“comprising（含む）”、“having（有する）”、“including（含む）”、および“containing（含む）”は、オープンエンドの語（即ち、“〜を含む。但し、これに限定しない。”を意味する）と解釈すべきである。値の範囲が挙げられているものは、本件において別途示されていない限り、この範囲内にあるそれぞれ異なる値を個々に挙げるのを単に省略するための方法であり、それぞれの異なる値は、本件で個々に挙げられているのと同様に本明細書に含まれる。全ての範囲の終点はその範囲に含まれ、独立して組み合わせることができる。本件に記載の方法は全て、本件において別途示されていない限り、または文脈によって明らかに禁じられていない限り、適当な順序で行うことができる。いずれおよび全ての例、または例示的な表現（例えば、“など”）の使用は、単に本発明をより明確に示そうとするものであり、別途主張されていない限り、本発明の範囲を制限するものではない。明細書中の言葉は、請求項に挙げられていない要素を、ここで用いられているように本発明の実施に必須であるとして示していると解釈すべきではない。別途定義されていない限り、本件で用いられる技術的および科学的用語は、この発明の属する技術の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を持つ。
【００４３】
“活性薬剤”は、単独で、または他の化合物、要素、または混合物と組み合わせて患者に投与すると、直接的または間接的に患者に生理学的効果を与える化合物（本発明の化合物を含む）、要素、または混合物を意味する。間接的な生理学的効果は、代謝産物または別の間接的メカニズムによって起こり得る。活性薬剤が化合物である場合、塩、遊離化合物の溶媒和物（水和物など）、結晶体、非結晶体、および化合物の全ての多形が含まれる。化合物に、立体中心、立体軸などの１つ以上の非対称要素、例えば、不斉炭素原子が含まれていれば、この化合物は様々な立体異性体として存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ化合物または光学活性体として存在できる。２つ以上の非対称要素を持つ化合物では、これらの化合物は更にジアステレオマー混合物となることができる。非対称中心を持つ化合物については、純粋体の全ての光学異性体とその混合物が包含される。更に、炭素−炭素二重結合を持つ化合物は、化合物の全ての異性体にＺ体とＥ体が生じ得る。この場合、単一の鏡像異性体、即ち、光学活性体は、不斉合成、光学的に純粋な前駆物質からの合成、またはラセミ化合物の分割によって得られる。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤存在下での結晶化などの従来の方法で、あるいは、例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィによって行うことができる。それを得るために用いた方法に関わりなく、全ての形態が本件の対象となる。
【００４４】
２つの文字または記号に挟まれていないダッシュ（“−”）は、置換基の結合位置を示すために用いられる。例えば、−（ＣＨ２）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、メチレン（ＣＨ２）基の炭素を経て結合している。
【００４５】
“アルカノイル”は、ケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）橋を経て結合した、本件に定義のアルキル基を示している。アルカノイル基は示されている数の炭素原子を含み、ケト基の炭素は炭素原子数に含まれている。例えば、Ｃ２アルカノイル基は、構造式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を持つアセチル基である。
【００４６】
実線と点線との組み合わせで示されている結合、即ち、
【化６】
0005517614.tif 000007
は、単結合または二重結合のどちらでも良い。
【００４７】
“アルキル”は、指定された数の炭素原子、一般に１〜約１２個の炭素原子を含む分枝または直鎖飽和脂肪族炭化水素基である。本件で用いる“Ｃ１〜Ｃ６アルキル”とは、１〜約６個の炭素原子を含むアルキル基を示している。別の実施の形態としては、１〜８個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含むアルキル基、例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルキルが挙げられる。Ｃ０〜Ｃｎアルキルが他の基と共に用いられている、例えば、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルの場合、示されている基（この場合、アリール）は、共有単結合によって直接結合しているか（Ｃ０）、指定された数の炭素原子（この場合、１〜約４個の炭素原子）を含むアルキル鎖で繋がっている。Ｃ０〜Ｃｎアルキルは、ヘテロアリール、アリール、フェニル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルと共に用いられ、例えば、（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、および（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルである。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、３−メチルブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓｅｃ−ペンチルが挙げられる（但し、これらに限定しない）。
【００４８】
“アルケニル”は、炭化水素鎖に沿ったいずれか安定な位置に１つ以上の不飽和炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝炭化水素鎖を示している。本件に述べるアルケニル基は、示された数の炭素原子を含んでいる。例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルは、２〜約６個の炭素原子を含むアルケニル基を示す。炭素原子の数が示されていない場合、本件に述べるアルケニル基は一般に２〜約１２個の炭素原子を含んでいるが、８個またはそれ以下の炭素原子を含む低級アルケニル基が望ましい。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、およびブテニル基が挙げられる。
【００４９】
“アルキニル”は、炭化水素鎖に沿ったいずれか安定な位置に１つ以上の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分枝炭化水素鎖を示している。本件に述べるアルキニル基は、示された数の炭素原子を含んでいる。例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルは、２〜約６個の炭素原子を含むアルキニル基を示している。炭素原子の数が示されていない場合、本件に述べるアルキニル基は一般に２〜約１２個の炭素原子を含んでいるが、８個またはそれ以下の炭素原子を含む低級アルキニル基が望ましい。
【００５０】
“アルコキシ”は、酸素橋（−Ｏ−）を経て結合した、示された数の炭素原子を含む、先に定義のアルキル基を示している。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシが挙げられる（但し、これらに限定しない）。“Ｃ０〜Ｃｎアルコキシ”が他の基と共に用いられている、例えば、（ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルコキシの場合、示されている基（この場合、ヘテロアリール）は、共有結合酸素橋を経て結合しているか（Ｃ０アルコキシ）、または指定された数の炭素原子（この場合、１〜約４個の炭素原子）を含むアルコキシ基によって結合、つまりアルコキシ酸素原子を経て、それが置換している基に共有結合している。
【００５１】
“アルキルエステル”とは、エステル結合を経て結合している本件に定義のアルキル基を示している。エステル結合はどちらの方向でも良く、例えば、構造式−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキルで示される基、または構造式−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルで示される基である。
【００５２】
“アルキルチオ”は、アルキル−Ｓ−を意味し、このとき、アルキル基は示された数の炭素原子を含む本件に定義のアルキル基であって、アルキルチオ置換基の結合点は硫黄原子上にある。代表的なアルキルチオ基はメチルチオである。
【００５３】
“アリール”は、１つ以上の芳香環中に炭素だけを含む芳香族基を示している。このような芳香族基は、炭素または炭素以外の原子または基で更に置換されていても良い。典型的なアリール基は、１または２個の、個々の、縮合した、またはペンダント環を含み、６〜約１２個の環原子を含むが、環員としてヘテロ原子は含んでいない。示されているならば、アリール基は置換されていても良い。このような置換としては、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を必要に応じて含む５〜７員の飽和環基と縮合して、例えば、３，４−メチレンジオキシフェニル基を形成することなどが挙げられる。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、例えば、１−ナフチルと２−ナフチル、およびビフェニルが挙げられる。
【００５４】
“（アリール）アルキル”においては、アリールとアルキルは先に定義のとおりであって、結合点はアルキル基上にある。“（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル”は、共有単結合で直接結合しているアリール基（（アリール）Ｃ０アルキル）、または、１〜約４個の炭素原子を含むアルキル基を経て結合しているアリール基を示している。（アリール）アルキル基の例としては、ピペロニルや、（フェニル）アルキル基、例えば、ベンジルおよびフェニルエチルが挙げられる。同様に、“（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ”とは、それが置換している分子に酸素橋を経て直接結合しているアリール基（例えば、（アリール）Ｃ０アルコキシ）、または、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ基に共有結合したアリール基を示している。
【００５５】
“炭素環”は、炭素環原子のみを含む飽和、部分不飽和、または芳香族環基である。“５〜７員の炭素環”は、５〜７個の炭素環原子を含んでいる。別途示されていない限り、炭素環は、安定な構造となるならば炭素原子のどの位置でそのペンダント基と結合していても良い。示されている場合、本件に述べる炭素環は、生成する化合物が安定であるならば、利用可能な環炭素のどの位置で置換されていても良い。炭素環としては、シクロプロピルやシクロヘキシルなどのシクロアルキル基、シクロヘキセニルや架橋したシクロアルキル基などのシクロアルケニル基、およびフェニルなどのアリール基が挙げられる。
【００５６】
“シクロアルキル”は、指定した数の炭素原子を含む飽和炭化水素環基である。単環式シクロアルキル基は、一般に３〜約８個の炭素環原子、または３〜約７個の炭素環原子を含んでいる。シクロアルキル置換基は、置換された窒素または炭素原子に結合していても良く、あるいは、２つの置換基を持つ置換炭素原子に、スピロ基としてシクロアルキル基が結合していても良い。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、更に、ノルボルナンまたはアダマンタンなどの架橋あるいはかご型飽和環基が挙げられる。同様に、“シクロアルケニル”は、示された数の炭素原子を含み、環炭素原子の間に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む炭化水素環基である。
【００５７】
“（シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃｎアルキル”および“（シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃｎアルキル”とは、シクロアルキルまたはシクロアルケニルとアルキルは本件に定義のとおりであり、それが置換している分子への（シクロアルキル）アルキル基または（シクロアルケニル）アルキル基の結合点が、共有単結合であるか（Ｃ０アルキル）、アルキル基上にある置換基を示している。（シクロアルキル）アルキルには、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、およびシクロヘキシルメチルが含まれる（但し、これらに限定しない）。
【００５８】
“ハロアルキル”は、指定された数の炭素原子を含み、１個またはそれ以上、ハロゲン原子の許容される最大数までのハロゲン原子で置換された、分枝および直鎖アルキル基を示している。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられる（但し、これらに限定しない）。
【００５９】
“ハロアルコキシ”は、酸素橋（アルコールラジカルの酸素）を経て繋がっている、本件に定義のハロアルキル基を示している。
【００６０】
“ハロ”または“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを示している。
【００６１】
“ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ、およびＳより選ばれる、１〜３個、場合によっては１〜２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、示された数の環原子を含む安定な単環式芳香環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより選ばれる、１〜３個、場合によっては１〜２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、少なくとも１つの５〜７員の芳香環を含む安定な二環または三環系を示している。単環式ヘテロアリール基は、一般に５〜７個の環原子を含んでいる。一部の実施の形態では、二環式ヘテロアリール基は、９〜１０員のヘテロアリール基、つまり９または１０個の環原子を含む基であり、その中では１つの５〜７員芳香環が第２の芳香環または非芳香環に縮合している。“三環式ヘテロアリール”基は、３つの縮合環を含み、その少なくとも１つはヘテロアリール環である。ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えている場合、これらのヘテロ原子は互いに隣り合うことはない。ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数は、２以下であることが望ましい。芳香族ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は、１以下であることが特に望ましい。ヘテロアリール基の例としては、オキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、ピリジジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルピラゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサジアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、およびイソキサゾリルが挙げられる（但し、これらに限定しない）。
【００６２】
“ヘテロシクロアルキル”とは、示された数の環原子を含み、Ｎ、Ｏ、およびＳより選ばれる１〜約３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である飽和単環基、あるいは、少なくとも１つのＮ、Ｏ、またはＳ環原子を含み、残りの原子が炭素である飽和二環系を示している。単環式ヘテロシクロアルキル基は、一般に４〜約８個の環原子を含んでいる。一部の実施の形態では、単環式ヘテロシクロアルキル基は、５〜７個の環原子を含んでいる。二環式ヘテロシクロアルキル基は、一般に約５〜約１２個の環原子を含んでいる。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニル基が挙げられる。
【００６３】
“（ヘテロシクロアルキル）アルキル”とは、ヘテロシクロアルキルとアルキルは本件に定義のとおりであり、それが置換している分子への（ヘテロシクロアルキル）アルキル基の結合点がアルキル基上にある飽和置換基を示している。この語には、ピペリジルメチル、ピペラジニルメチル、およびピロリジニルメチルが含まれる（但し、これらに限定しない）。
【００６４】
“複素環”とは、示された数の環原子、一般に５〜８個の環原子を含み、またＮ、Ｏ、およびＳより選ばれる１〜約４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、飽和、部分不飽和、または芳香環基、あるいは、多環系中にＮ、Ｏ、およびＳより選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含み、多環系のそれぞれの環中に、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる約４個までのヘテロ原子を含んでいる二環式の飽和、部分不飽和、または芳香族複素環、あるいは三環系を示している。二環および三環系の環は示された数の環原子を含み、二環式複素環系は一般に７〜１１個の環原子を含み、三環系は１０〜１５個の環原子を含んでいる。複素環基の例としては、ピリジル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、ベンズ［ｂ］チオフェニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルが挙げられる。
【００６５】
ヘテロ環基のその他の例としては、１，１−ジオキソチエノテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソチオクロマニル、１，４−ジオキサニル、５−プテリジニル、テトラヒドロインダゾリル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラザニル、ベンゾイソキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリノニル、ベンゾオキサゾリル、β−カルボリニル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマノニル、クロマニル、シンノリニル、クマリニル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソクマリニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ヘキサヒドロアゼピニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチオフェニル、インドリニル、インドリジニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリノニル、イソインドリニル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシベンジル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソピペリジニル、オキソピラゾリル、オキソピリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリダジニル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロチオフェニル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、テトラヒドロイミダゾピリダジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピリミジル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラゾロピラジニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、テトラヒドロピラゾロピリミジル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロトリアゾロピリミジル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル、テトラヒドロトリアゾロピリダジニル、テトラヒドロトリアゾピリジニル、テトラゾロピリジル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエノ-テトラヒドロチオピラニル、チエニル、チオクロマニル、トリアジニル、トリアゾロピラジニル、トリアゾロピリダジニル、トリアゾロピリジル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロチオフェニル、また可能ならば、そのＮ−オキシド類が挙げられる（但し、これらに限定しない）。
【００６６】
“ヒドロキシアルキル”は、示された数の炭素原子を含み、少なくとも１つのヒドロキシル置換基で置換されたアルキル基である。示されているならば、ヒドロキシアルキル基は更に置換されていても良い。
【００６７】
“モノおよび／またはジアルキルアミノ”とは、第２級または第３級アルキルアミノ基を示し、アルキル基は、示された数の炭素原子を含む、本件に定義のアルキル基より独立して選ばれる。アルキルアミノ基の結合点は、窒素上にある。モノおよびジ−アルキルアミノ基の例としては、エチルアミノ、ジメチルアミノ、およびメチルプロピルアミノが挙げられる。
【００６８】
“モノおよび／またはジアルキルカルボキサミド”は、構造式（アルキル１）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−で示されるモノアルキルカルボキサミド基、または、構造式（アルキル１）（アルキル２）−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−で示されるジアルキルカルボキサミド基を示している。このとき、それが置換している分子へのモノまたはジアルキルカルボキサミド置換基の結合点は、カルボニル基の炭素上にある。“モノおよび／またはジアルキルカルボキサミド”には、構造式（アルキル１）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−および（アルキル１）（Ｃ＝Ｏ）（アルキル２）Ｎ−で示される基も含まれる。その結合点は、窒素原子である。アルキル１とアルキル２の基は、示された数の炭素原子を含む、独立して選ばれたアルキル基である。
【００６９】
“オキソ”は、ケト基（Ｃ＝Ｏ）を意味している。非芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ２−をＣ（＝Ｏ）−に変える。芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ−を−Ｃ（＝Ｏ）−に変え、芳香族性が失われる。
【００７０】
本件で用いる“置換された”とは、指定された原子または基の１つ以上のいずれかの水素が、指定された原子の通常の価数を超えることなく、示されている基から選ばれたもので置き換えられていることを意味する。置換基がオキソ（即ち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。オキソ基が芳香族部分を置換すると、芳香環の対応する部分が不飽和環に変わる。例えば、オキソで置換されたピリジル基は、ピリドンである。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体となる場合にのみ許容される。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物からの単離と、その後の有効な治療薬への調合に十分耐えうるほど頑丈な化合物を意味している。別途明記されていない限り、置換基は中心構造に向かって命名する。例えば、可能な置換基として（シクロアルキル）アルキルが挙げられている場合、中心構造へのこの置換基の結合点はアルキル部分にあることは理解されるべきである。
【００７１】
“置換された”位置に存在し得る適当な基としては、例えば、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル（アシル等のＣ２〜Ｃ６アルカノイル基など）；カルボキサミド；アルキル基（１〜約８個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子を含むシクロアルキル基などを含む）；アルケニルおよびアルキニル基（１つ以上の不飽和結合と、２〜約８個、または２〜約６個の炭素原子を含む基などを含む）；１個以上の酸素結合と、１〜約８個、または１〜約６個の炭素原子を含むアルコキシ基；フェノキシなどのアリールオキシ；１つ以上のチオエーテル結合と、１〜約８個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を含むものなどのアルキルチオ基；１つ以上のスルフィニル結合と、１〜約８個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を含むものなどのアルキルスルフィニル基；１つ以上のスルホニル結合と、１〜約８個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を含むものなどのアルキルスルホニル基；１つ以上のＮ原子と、１〜約８個または１〜約６個の炭素原子を含む基などのアミノアルキル基；６個以上の炭素と１つ以上の環を含むアリール（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル等であって、それぞれの環は、置換または非置換芳香族のいずれかである）；１〜３個の個々のまたは縮合した環と、６〜約１８個の環炭素原子を含むアリールアルキルで、代表的なアリールアルキル基はベンジルである；１〜３個の個々のまたは縮合した環と、６〜約１８個の環炭素原子を含むアリールアルコキシで、代表的なアリールアルコキシ基はベンジルオキシである；あるいは、１つの環に３〜約８個の環員と、１つ以上のＮ、Ｏ、またはＳ原子を含む、１〜３個の個々のまたは縮合した環を含む、飽和、不飽和、または芳香族複素環基、例えば、クマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびピロリジニルが挙げられる（但し、これらに限定しない）。このような複素環基は更に、例えば、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびアミノで置換されていても良い。
【００７２】
“ビニル”基は、構造式・ＨＣ＝で示される置換基である。
【００７３】
“投与体（dosage form）”とは、活性薬剤の投与の単位を意味している。投与体の例としては、錠剤、カプセル、注射液、懸濁液、液体、エマルション、クリーム、軟膏、座薬、吸入剤、経皮剤などが挙げられる。
【００７４】
“医薬組成物”は、構造式Ｉの化合物または塩などの少なくとも１つの活性薬剤と、キャリア、賦形剤、または希釈剤などの少なくとも１つの別の物質とを含む組成物である。医薬組成物は、米国食品医薬品局によるヒトおよび非ヒト用医薬のＧＭＰ（適正製造基準）に適合している。
【００７５】
“薬学的許容塩”には、親化合物を、その無毒の無機および有機の酸付加塩または塩基付加塩を作ることによって変性した、開示の化合物の誘導体が含まれる。このような化合物の塩は、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から通常の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸体を化学量論量の適当な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることにより、あるいは、これらの化合物の遊離塩基体を化学量論量の適当な酸と反応させることにより調製できる。このような反応は一般に、水中または有機溶媒中で、あるいは両者の混合物中で行う。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水媒体ができる限り望ましい。本化合物の塩には更に、本化合物および本化合物塩の溶媒和物も含まれる。
【００７６】
薬学的許容塩の例としては、アミン類などの塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩等が挙げられる（但し、これらに限定しない）。薬学的許容塩としては、例えば、無毒の無機酸または有機酸から生成した、親化合物の一般的な無毒の塩および第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、一般的な無毒の酸塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導したもの；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸（mesylic）、エシル酸（esylic）、ベシル酸（besylic）、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４）などの有機酸から調製した塩類が挙げられる。適当な塩は更に、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p.1418(1985)にも挙げられている。
【００７７】
本発明の医薬組成物に用いられている“キャリア”とは、それを用いて活性化合物を製造する、希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを指している。
【００７８】
“薬学的に許容される賦形剤”とは、一般に、安全で無毒、生物学的にも他の意味でも有害ではない医薬組成物の製造において有用な賦形剤を意味し、ヒト用の医薬品だけでなく動物用に使用できる賦形剤も含まれる。本出願に用いられる“薬学的に許容される賦形剤”には、このような賦形剤の１つおよび２つ以上の両方が含まれる。
【００７９】
“患者”は、薬物治療を必要とするヒトまたはヒト以外の動物である。薬物治療には、疾病または障害などの既存の症状の治療、予防的治療、または診断的治療を含むことができる。一部の実施の形態において、患者はヒトである。
【００８０】
“プロドラッグ”は、哺乳類である被術者に投与すると、例えば、プロドラッグの代謝過程の間に本発明の化合物となる化合物を意味している。プロドラッグの例としては、酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩など、本発明の化合物中の官能基（アルコールまたはアミン基など）の誘導体が挙げられる（但し、これらに限定しない）。
【００８１】
“投与する（providing）”は、与える（giving）、投与する（administering）、販売する（selling）、分配する（distributing）、輸送する（transferring）（利益のため、またはそうでなく）、製造する（manufacturing）、混合する（compounding）、または調剤する（dispensing）、を意味する。
【００８２】
“構造式Ｉの化合物を少なくとも１つの追加の活性薬剤と共に投与する”とは、構造式Ｉの化合物と追加活性薬剤（１つまたは複数）とを、１つの投与体として同時に投与する、別々の投与体として同時に投与する、あるいは、構造式Ｉの化合物と少なくとも１つの追加活性薬剤の両方が患者の血流中にあるような多少の時間差でそれぞれ投与するため、別々の投与体として投与することを意味している。構造式Ｉの化合物と追加活性薬剤とを同じ医療従事者が一人の患者に処方する必要はない。追加活性薬剤（１つまたは複数）は処方を必要としない。構造式Ｉの化合物または少なくとも１つの追加活性薬剤の投与は、例えば、経口錠剤、経口カプセル、経口液体、吸入、注射、座薬、または局所接触など、適当な経路を経て行うことができる。
【００８３】
本件で用いる“治療”には、（ａ）ある疾病に罹り易いが、まだ罹患しているとは診断されていない患者に、病気または病気の症状（例えば、慢性ＨＣＶ感染で起こることのある肝線維症のように、原発性疾患に伴う、またはそれによって起こる疾病を含む）が起こるのを予防する、（ｂ）病気の抑制、即ち、その進行を抑える、（ｃ）病気の軽減、即ち、病気を退行させる、ために十分な構造式Ｉの化合物と少なくとも１つの追加活性薬剤の投与が含まれる。“処置”および“治療”も、構造式Ｉの化合物と少なくとも１つの追加活性薬剤の治療有効量を、Ｃ型肝炎感染に罹った、または感染し易い患者に投与することを意味している。
【００８４】
本発明の薬剤混合物の“治療有効量”は、患者へ投与すると、症状の改善など治療に役立つ効果を生じる量、例えば、Ｃ型肝炎感染症の症状を和らげるために有効な量を意味している。例えば、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した患者は、ＡＳＴやＡＬＴなどの一部の肝酵素レベルに上昇が見られ得る。ＡＳＴの血清（血液の液体部分）中の通常レベルは５〜４０単位／リットル、ＡＬＴの血清中の通常レベルは７〜５６単位／リットルである。つまり治療有効量とは、上昇したＡＳＴおよびＡＬＴレベルを有意に低下させるために十分な量、あるいは、ＡＳＴおよびＡＬＴレベルを通常範囲に戻すために十分な量である。また、治療有効量とは、患者の血液、血清、または組織中に検出されるウイルスまたはウイルス抗体の量が有意に上昇するのを防ぐ、あるいは有意に減少させるために十分な量である。治療効果を測るひとつの方法としては、Roch TaqMan試験などの、ウイルスＲＮＡレベル測定のための一般的な方法による、ＨＣＶ  ＲＮＡレベルの測定などが挙げられる。ある望ましい実施の形態では、治療によって、ＨＣＶ  ＲＮＡレベルが定量限界（Roche TaqMan（登録商標）試験による測定で、３０ＩＵ／ｍＬ）以下、より望ましくは検出限界（１０ＩＵ／ｍＬ、Roche TaqMan）以下に低下する。
【００８５】
ウイルスまたはウイルス抗体の検出可能レベルにおける有意な増加または減少とは、ｐ＜０．０５としたスチューデントのｔ検定などの、統計的有意性の標準パラメトリック検定において統計的に有意な、検出可能な変化である。
【００８６】
＜化学的記述＞
構造式Ｉには、その全ての下位構造式が含まれる。場合により、構造式Ｉの化合物は、立体中心、立体軸などの１つ以上の非対称要素、例えば、不斉炭素原子を含み得るため、この化合物は様々な立体異性体として存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ化合物または光学活性体として存在できる。２つ以上の非対称要素を含む化合物では、これらの化合物は更にジアステレオマ混合物となることも可能である。非対称中心を持つ化合物については、全ての光学異性体とその混合物も含まれると理解すべきである。更に、炭素−炭素二重結合を持つ化合物にはＺ体とＥ体が生じ得るが、この化合物の異性体も全て本発明に含まれる。この場合、単一の鏡像異性体、即ち、光学活性体は、不斉合成、光学的に純粋な前駆物質からの合成、またはラセミ化合物の分割によって得られる。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤存在下での結晶化などの従来の方法で、あるいは、例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィによっても行うことができる。
【００８７】
化合物が様々な互変異性体として存在する場合、本発明は、特定の互変異性体のいずれかに限定されることはなく、全ての互変異性体が含まれる。
【００８８】
本発明は、本化合物中にある原子の全ての同位体を含むものとする。同位体には、同じ原子数を持つが質量数の異なる原子が含まれる。一般的な例では（但し、これらに限定しない）、水素の同位体としてトリチウムとジュウテリウム、炭素の同位体として、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃが挙げられる。
【００８９】
本件においては、特定の化合物を、変数、例えば、Ｒ１〜Ｒ９、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、ｎ、Ｍ、Ｙ、およびＺを含む一般構造式を用いて記述する。別途明記されていない限り、このような構造式中のそれぞれの変数は、他の変数とは独立して定義される。つまり、ある基が、例えば０〜２個のＲ＊で置換されていると示されているならば、この基は、２個までのＲ＊基で置換されており、示されているそれぞれのＲ＊は、Ｒ＊の定義の中から独立して選ばれる。また、置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物となる場合にのみ許される。
【００９０】
前述の構造式Ｉの化合物に加え、本発明には、変数Ｒ１〜Ｒ９、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、ｎ、Ｍ、Ｙ、およびＺについて、以下の条件の１つ以上が合致する、構造式Ｉの化合物も含まれる。本発明には、安定な化合物を生じる、以下に述べる変数の定義の組み合わせを持つ構造式Ｉの化合物が含まれる。
【化７】
0005517614.tif 000008
（構造式Ｉ）
【００９１】
［変数Ｒ１およびＲ２］
ある実施の形態において、変数Ｒ１およびＲ２は、以下に述べる定義のいずれかを持つ。
【００９２】
（１）（２）Ｒ１とＲ２は結合して、Ｎ、Ｏより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、この環は、必要に応じて５または６員のヘテロアリール基（例えば、フェニルまたはピリジル）と縮合して二環系を形成する。それぞれの５〜７員ヘテロシクロアルキル環は必要に応じて置換されている。
【００９３】
（２）Ｒ１とＲ２は結合して、ピロリジン、ピペリジン、またはピペラジン環、あるいはフェニルに縮合したピペラジン環を形成し、そのそれぞれは必要に応じて、Ａ−およびＡＢ−から独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されており、Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルアミン、モノまたはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、ＢはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００９４】
（２）Ｒ１とＲ２は結合して、ピロリジン、ピペリジン、またはピペラジン環、あるいはフェニルに縮合したピペラジン環を形成し、そのそれぞれは必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている。
【００９５】
（３）Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４（Ｃ＝Ｏ）−、
【化８】
0005517614.tif 000009
【化９】
0005517614.tif 000010
【化１０】
0005517614.tif 000011
【化１１】
0005517614.tif 000012
【化１２】
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【化１３】
0005517614.tif 000014
【化１４】
0005517614.tif 000015
【化１５】
0005517614.tif 000016
【化１６】
0005517614.tif 000017
【化１７】
0005517614.tif 000018
【化１８】
0005517614.tif 000019
【化１９】
0005517614.tif 000020
【化２０】
0005517614.tif 000021
または
【化２１】
0005517614.tif 000022
である。
【００９６】
（４）Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである。
【００９７】
（５）Ｒ２は水素である。
【００９８】
［変数Ｒ３〜Ｒ８］
ある実施の形態においては、変数Ｒ３〜Ｒ８は、以下に述べる定義のいずれかを持つ。
【００９９】
（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、（ａ）または（ｂ）であって、（ａ）は、水素であり、（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであって、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている。
【０１００】
（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルである。
【０１０１】
（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、水素またはメチルである。
【０１０２】
（４）Ｒ３とＲ４、および／または、Ｒ５とＲ６、および／または、Ｒ７とＲ８のいずれかは、結合して、３〜７員のシクロアルキル環、あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、その環のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ビニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシより独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている。
【０１０３】
（５）Ｒ３とＲ４、および／または、Ｒ５とＲ６、および／または、Ｒ７とＲ８のいずれかは、結合して、３〜７員のシクロアルキル環、あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、その環のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている。
【０１０４】
（６）Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は独立して、水素またはメチルである。Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、あるいはモノまたはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノである。Ｒ７とＲ８は結合して、必要に応じて置換された３〜７員のシクロアルキル環、あるいは、必要に応じて置換された、Ｎ、Ｓ、およびＯより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１０５】
（７）Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルである。Ｒ７とＲ８は結合してシクロプロピル環を形成し、この環は置換されておらず、あるいは１または２個のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルで置換されている。
【０１０６】
（８）本発明には、Ｒ３とＲ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がｔ−ブチルであり、Ｒ７とＲ８が結合して、ビニル基で置換されたシクロプロピル基を形成している化合物が含まれる。例えば、本発明は、構造式IIの化合物を含んでいる。
【化２２】
0005517614.tif 000023
（構造式II）
【０１０７】
（９）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は独立して、水素またはメチルであり、Ｒ５は、Ｒ７に共有結合したＣ７〜Ｃ１１飽和または不飽和炭化水素鎖であって、Ｒ７はメチレン基である。例えば、本発明は、構造式IIIの化合物を含んでいる。
【化２３】
0005517614.tif 000024
（構造式III）
式中、Ｄは、６〜１０個の炭素原子を含むアルキルまたはアルケニル基である。
【０１０８】
（１０）本発明には更に、Ｒ３とＲ４がいずれも水素であり、Ｒ５が、炭素数８の一不飽和炭化水素鎖を経てＲ７に共有結合している化合物が含まれる。例えば、本発明は、構造式IVの化合物を含んでいる。
【化２４】
0005517614.tif 000025
（構造式IV）
【０１０９】
（１１）Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は独立して、水素またはメチルであり、Ｒ５は、Ｒ７とＲ８が結合して３〜７員の必要に応じて置換されたシクロアルキル環を形成することでできた、必要に応じて置換されたシクロアルキル環に共有結合している、Ｃ７〜Ｃ１１飽和または不飽和炭化水素鎖である。例えば、本発明は、構造式Vの化合物および塩を含んでいる。
【化２５】
0005517614.tif 000026
（構造式V）
式中、Ｄは、６〜１０個の炭素原子を含むアルキルまたはアルケニル基である。
【０１１０】
（１２）本発明には更に、Ｒ３とＲ４がいずれも水素であり、Ｒ５が、Ｒ７とＲ８によって形成された置換シクロアルキル環に共有結合した、炭素数７の一不飽和炭化水素鎖である化合物および塩が含まれる。例えば、本発明は、構造式VIおよびVI−Aの化合物および塩を含んでいる。
【化２６】
0005517614.tif 000027
（構造式VI）
【化２７】
0005517614.tif 000028
（構造式VI−A）
【０１１１】
［変数Ｒ９］
ある実施の形態において、変数Ｒ９は、以下に述べる定義のいずれかを持つ。
【０１１２】
（１）Ｔは、次の構造式で示される基であり、
【化２８】
0005517614.tif 000029
Ｒ９は、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１０（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。
【０１１３】
（２）Ｒ９は、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。
【０１１４】
（３）Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、オキソ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより独立して選ばれる、０または１個、あるいはそれ以上の置換基で置換されている。
【０１１５】
（４）Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、オキソ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより独立して選ばれる、０または１個、あるいはそれ以上の置換基で置換されている。
【０１１６】
（５）Ｒ９は、次の構造式で示されるホスホナートである。
【化２９】
0005517614.tif 000030
式中、ｐは１または２であり、Ｒ１３〜Ｒ１５は、課題を解決するための手段の項に示した値を持つ。
【０１１７】
（６）Ｒ９は、ＲＸＸＣ１〜Ｃ４アルキルであって、Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−であり、ＲＸはフェニルまたはピリジルである。
【０１１８】
（７）Ｒ９は、−ＣＨ（ＲＹ）（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＳＯ２ＣＨ（ＲＹ）（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、または−ＮＲ１０ＳＯ２ＣＨ（ＲＹ）（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）であって、ＲＹはハロゲンであり、あるいはＲＹは、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであって、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、オキソ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより独立して選ばれる、０または１個、あるいはそれ以上の置換基で置換されている。
【０１１９】
（８）Ｒ９は、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１である。一部の実施の形態において、Ｒ１０は、水素またはメチルであり、Ｒ１１は、シクロプロピルである。
【０１２０】
［変数Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２］
Ｒ９が上記のどのような定義であっても、変数Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、課題を解決するための手段の項において構造式Ｉについて述べた定義を持つことができる。Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は更に、以下の定義のいずれかを持つことができる。
【０１２１】
（１）Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ナフチル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、オキソ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている。
【０１２２】
（２）Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して、水素であり、あるいは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（５〜６員の単環式ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシより独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている。
【０１２３】
（３）Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１２４】
［変数Ｙ、Ｍ、Ｊ、Ｌ、およびＺ］
本発明には、Ｙ、Ｍ、およびＺが以下に述べる変数を持つ、構造式Ｉ〜VIの化合物および塩が含まれる。Ｙ、Ｍ、およびＺは、変数ｎ、Ｒ１８、およびＲ１９を含んでいる。
【０１２５】
（１）Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−であり、あるいは存在せず、ｎは０である。
【０１２６】
（２）ＹはＯであり、ｎは０である。
【０１２７】
（３）Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−であり、あるいは存在せず、Ｒ１８およびＲ１９は独立して、水素またはメチルであり、ｎは１である。
【０１２８】
（４）本発明には、ｎが１である化合物および塩が含まれる。
【０１２９】
（５）Ｍは水素である。
【０１３０】
（６）ＪおよびＬはいずれもＣＨ２である。
【０１３１】
（７）Ｚは、１−ナフチル、２−ナフチル、および次の構造式で示される基である。
【化３０】
0005517614.tif 000031
【化３１】
0005517614.tif 000032
【化３２】
0005517614.tif 000033
【化３３】
0005517614.tif 000034
【化３４】
0005517614.tif 000035
【化３５】
0005517614.tif 000036
【化３６】
0005517614.tif 000037
【化３７】
0005517614.tif 000038
【化３８】
0005517614.tif 000039
【化３９】
0005517614.tif 000040
【化４０】
0005517614.tif 000041
【化４１】
0005517614.tif 000042
【化４２】
0005517614.tif 000043
【化４３】
0005517614.tif 000044
【化４４】
0005517614.tif 000045
【化４５】
0005517614.tif 000046
【化４６】
0005517614.tif 000047
【化４７】
0005517614.tif 000048
【化４８】
0005517614.tif 000049
【化４９】
0005517614.tif 000050
【化５０】
0005517614.tif 000051
【化５１】
0005517614.tif 000052
【化５２】
0005517614.tif 000053
【化５３】
0005517614.tif 000054
【化５４】
0005517614.tif 000055
【化５５】
0005517614.tif 000056
【化５６】
0005517614.tif 000057
【化５７】
0005517614.tif 000058
【化５８】
0005517614.tif 000059
【化５９】
0005517614.tif 000060
【化６０】
0005517614.tif 000061
【化６１】
0005517614.tif 000062
【化６２】
0005517614.tif 000063
【化６３】
0005517614.tif 000064
【化６４】
0005517614.tif 000065
【化６５】
0005517614.tif 000066
【化６６】
0005517614.tif 000067
【化６７】
0005517614.tif 000068
【化６８】
0005517614.tif 000069
【化６９】
0005517614.tif 000070
【化７０】
0005517614.tif 000071
【化７１】
0005517614.tif 000072
【化７２】
0005517614.tif 000073
【化７３】
0005517614.tif 000074
【化７４】
0005517614.tif 000075
【化７５】
0005517614.tif 000076
【化７６】
0005517614.tif 000077
【化７７】
0005517614.tif 000078
【化７８】
0005517614.tif 000079
【化７９】
0005517614.tif 000080
【化８０】
0005517614.tif 000081
【化８１】
0005517614.tif 000082
【化８２】
0005517614.tif 000083
【化８３】
0005517614.tif 000084
【化８４】
0005517614.tif 000085
または
【化８５】
0005517614.tif 000086
【０１３２】
（８）Ｚは、次の構造式で示される基である。
【化８６】
0005517614.tif 000087
【化８７】
0005517614.tif 000088
【化８８】
0005517614.tif 000089
【化８９】
0005517614.tif 000090
【化９０】
0005517614.tif 000091
【化９１】
0005517614.tif 000092
【化９２】
0005517614.tif 000093
【化９３】
0005517614.tif 000094
【０１３３】
上記の化学構造式中、Ｘ１〜Ｘ５、Ｇ１〜Ｇ４、およびＲ２１〜Ｒ２４は、以下の定義を持つ。
【０１３４】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は独立して、ＮまたはＣＨであり、Ｘ１〜Ｘ５のうちＮであるのは２つまでである。
【０１３５】
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４は独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２４であって、Ｇ１〜Ｇ４のうち水素以外であるのは２つまでである。
【０１３６】
Ｒ２１は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより独立して選ばれる０〜３個の基を示している。
【０１３７】
Ｒ２２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。
【０１３８】
あるいは、Ｒ２２は、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、ナフチル、インダニル、（５または６員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、あるいは９または１０員の二環式ヘテロアリールであって、そのそれぞれは（ｃ）および（ｄ）より独立して選ばれる、０、１、または２個の置換基で置換されている。
（ｃ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ８ＣＯＲ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシである。
（ｄ）は、フェニルおよび５または６員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは、０または１個、またはそれ以上の、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシで置換されている。
【０１３９】
Ｒ２３は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選ばれる０〜２個の置換基である。
【０１４０】
Ｒ２４は、出現毎に水素およびＣ１〜Ｃ２アルキルより独立して選ばれる。
【０１４１】
ある実施の形態において、Ｒ２２は、
【化９４】
0005517614.tif 000095
【化９５】
0005517614.tif 000096
【化９６】
0005517614.tif 000097
【化９７】
0005517614.tif 000098
【化９８】
0005517614.tif 000099
【化９９】
0005517614.tif 000100
【化１００】
0005517614.tif 000101
【化１０１】
0005517614.tif 000102
【化１０２】
0005517614.tif 000103
【化１０３】
0005517614.tif 000104
【化１０４】
0005517614.tif 000105
【化１０５】
0005517614.tif 000106
【化１０６】
0005517614.tif 000107
【化１０７】
0005517614.tif 000108
【化１０８】
0005517614.tif 000109
【化１０９】
0005517614.tif 000110
【化１１０】
0005517614.tif 000111
【化１１１】
0005517614.tif 000112
【化１１２】
0005517614.tif 000113
【化１１３】
0005517614.tif 000114
【化１１４】
0005517614.tif 000115
【化１１５】
0005517614.tif 000116
【化１１６】
0005517614.tif 000117
【化１１７】
0005517614.tif 000118
【化１１８】
0005517614.tif 000119
【化１１９】
0005517614.tif 000120
または
【化１２０】
0005517614.tif 000121
である。
【０１４２】
（９）Ｚは、次の構造式で示される基である。
【化１２１】
0005517614.tif 000122
【化１２２】
0005517614.tif 000123
【化１２３】
0005517614.tif 000124
【化１２４】
0005517614.tif 000125
【化１２５】
0005517614.tif 000126
【化１２６】
0005517614.tif 000127
【化１２７】
0005517614.tif 000128
または
【化１２８】
0005517614.tif 000129
【０１４３】
この実施の形態において、Ｘ１〜Ｘ５およびＲ２１〜Ｒ２３は、以下の定義を持つ。
【０１４４】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、ＮまたはＣＨであって、Ｘ１〜Ｘ４のうちＮであるのは２つまでである。
【０１４５】
Ｒ２１は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより独立して選ばれる０〜３個の基を示している。
【０１４６】
Ｒ２２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。
【０１４７】
あるいは、Ｒ２２は、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、ナフチル、インダニル、（５または６員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、あるいは９または１０員の二環式ヘテロアリールであって、そのそれぞれは（ｃ）および（ｄ）より独立して選ばれる、０、１、または２個の置換基で置換されている。
（ｃ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ８ＣＯＲ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシである。
（ｄ）は、フェニルおよび５または６員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは、０または１個、あるいはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシで置換されている。
【０１４８】
（１０）Ｚは、次の構造式で示される基であって、
【化１２９】
0005517614.tif 000130
式中、Ｘ１〜Ｘ５およびＲ２１〜Ｒ２２は、先ほどの実施の形態（７）に述べた定義を持つ。
【０１４９】
（９）Ｚは、次の構造式で示されるキノリンであって、
【化１３０】
0005517614.tif 000131
式中、Ｘ１〜Ｘ５およびＲ２１〜Ｒ２２は、実施の形態（７）に述べた定義を持つ。
【０１５０】
あるいは、ある実施の形態において、Ｒ２１は、キノリンの７位の置換基と、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより独立して選ばれる０〜２個の追加の置換基とを示している。また、Ｒ２２は、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（ピリジル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシより独立して選ばれる、０、１、または２個の置換基で置換されている。
【０１５１】
（１０）本発明には、ｎが０であり、Ｚが存在せず、ＹとＭとが環を形成し、これにより、
【化１３１】
0005517614.tif 000132
が、次の構造式で示される基である、化合物および塩が含まれる。
【化１３２】
0005517614.tif 000133
【化１３３】
0005517614.tif 000134
または
【化１３４】
0005517614.tif 000135
この実施の形態において、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５は独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２２であって、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５のうちＣＨ２以外であるのは２つまでである。
【０１５２】
Ｒ２１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選ばれる０〜２個の置換基である。
【０１５３】
Ｒ２２は、出現毎に水素およびメチルより独立して選ばれる。
【０１５４】
Ｒ２３は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選ばれる０〜２個の置換基である。
【０１５５】
（１１）本発明には、ｎが０であり、Ｍが水素であり、Ｚが存在せず、ＹとＪとが環を形成し、これにより、
【化１３５】
0005517614.tif 000136
が、次の構造式で示される基である、化合物および塩が含まれる。
【化１３６】
0005517614.tif 000137
【化１３７】
0005517614.tif 000138
【化１３８】
0005517614.tif 000139
【化１３９】
0005517614.tif 000140
または
【化１４０】
0005517614.tif 000141
この実施の形態において、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４は独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２２であって、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちＣＨ２以外であるのは２つまでである。
【０１５６】
Ｒ２１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選ばれる０〜２個の置換基である。
【０１５７】
Ｒ２２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選ばれる０〜２個の置換基である。
【０１５８】
Ｒ２３は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選ばれる０〜２個の置換基である。
【０１５９】
（１２）本発明には更に、
【化１４１】
0005517614.tif 000142
が、次の構造式で示される基である、化合物および塩が含まれる。
【化１４２】
0005517614.tif 000143
【化１４３】
0005517614.tif 000144
【化１４４】
0005517614.tif 000145
【化１４５】
0005517614.tif 000146
【化１４６】
0005517614.tif 000147
【化１４７】
0005517614.tif 000148
【化１４８】
0005517614.tif 000149
【化１４９】
0005517614.tif 000150
【化１５０】
0005517614.tif 000151
または
【化１５１】
0005517614.tif 000152
【０１６０】
（１３）本発明には、ｎが０であり、Ｚが存在せず、ＹとＬとが環を形成し、これにより、
【化１５２】
0005517614.tif 000153
が、次の構造式で示される基である、化合物および塩が含まれる。
【化１５３】
0005517614.tif 000154
【化１５４】
0005517614.tif 000155
【化１５５】
0005517614.tif 000156
【化１５６】
0005517614.tif 000157
【化１５７】
0005517614.tif 000158
【化１５８】
0005517614.tif 000159
または
【化１５９】
0005517614.tif 000160
【０１６１】
この実施の形態において、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４は独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２２であって、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちＣＨ２以外であるのは２つまでである。
【０１６２】
Ｑ１およびＱ２は独立して、ＣＨまたはＮである。
【０１６３】
Ｒ２１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選ばれる０〜２個の置換基である。
【０１６４】
Ｒ２２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選ばれる０〜２個の置換基である。
【０１６５】
また、Ｒ２３は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選ばれる０〜２個の置換基である。
【０１６６】
（１４）本発明には、
【化１６０】
0005517614.tif 000161
が、次の構造式で示される基である、化合物および塩が含まれる。
【化１６１】
0005517614.tif 000162
【化１６２】
0005517614.tif 000163
【化１６３】
0005517614.tif 000164
【化１６４】
0005517614.tif 000165
【化１６５】
0005517614.tif 000166
【化１６６】
0005517614.tif 000167
【化１６７】
0005517614.tif 000168
【化１６８】
0005517614.tif 000169
【化１６９】
0005517614.tif 000170
【化１７０】
0005517614.tif 000171
【化１７１】
0005517614.tif 000172
【化１７２】
0005517614.tif 000173
【化１７３】
0005517614.tif 000174
【化１７４】
0005517614.tif 000175
【化１７５】
0005517614.tif 000176
【化１７６】
0005517614.tif 000177
【化１７７】
0005517614.tif 000178
【化１７８】
0005517614.tif 000179
【化１７９】
0005517614.tif 000180
【化１８０】
0005517614.tif 000181
【化１８１】
0005517614.tif 000182
【化１８２】
0005517614.tif 000183
【化１８３】
0005517614.tif 000184
【化１８４】
0005517614.tif 000185
【化１８５】
0005517614.tif 000186
【化１８６】
0005517614.tif 000187
【化１８７】
0005517614.tif 000188
【化１８８】
0005517614.tif 000189
【化１８９】
0005517614.tif 000190
【化１９０】
0005517614.tif 000191
【化１９１】
0005517614.tif 000192
【化１９２】
0005517614.tif 000193
【化１９３】
0005517614.tif 000194
【化１９４】
0005517614.tif 000195
【化１９５】
0005517614.tif 000196
【化１９６】
0005517614.tif 000197
【化１９７】
0005517614.tif 000198
【化１９８】
0005517614.tif 000199
【化１９９】
0005517614.tif 000200
【化２００】
0005517614.tif 000201
【化２０１】
0005517614.tif 000202
【化２０２】
0005517614.tif 000203
【化２０３】
0005517614.tif 000204
【化２０４】
0005517614.tif 000205
【化２０５】
0005517614.tif 000206
【化２０６】
0005517614.tif 000207
【化２０７】
0005517614.tif 000208
【化２０８】
0005517614.tif 000209
【化２０９】
0005517614.tif 000210
【化２１０】
0005517614.tif 000211
【化２１１】
0005517614.tif 000212
【化２１２】
0005517614.tif 000213
【化２１３】
0005517614.tif 000214
【化２１４】
0005517614.tif 000215
【化２１５】
0005517614.tif 000216
【化２１６】
0005517614.tif 000217
【化２１７】
0005517614.tif 000218
【化２１８】
0005517614.tif 000219
または
【化２１９】
0005517614.tif 000220
【０１６７】
（１５）本発明には、構造式VIIおよび構造式VIIIで示され、Ｙが酸素である化合物および塩が含まれる。
【化２２０】
0005517614.tif 000221
構造式VII
【化２２１】
0005517614.tif 000222
構造式VIII
【０１６８】
この実施の形態において、Ｒ１とＲ２は結合して、ピロリジン、ピペリジン、またはピペラジン環、あるいは、フェニルに縮合したピペラジン環を形成し、そのそれぞれは必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている。
【０１６９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルより独立して選ばれる。
【０１７０】
Ｒ９は、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。
【０１７１】
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して、水素であり、または、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、あるいは（５〜６員の単環式ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシより独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている。
【０１７２】
Ｒ１６は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選ばれる０〜２個の置換基である。
【０１７３】
Ｍは水素またはメチルである。
【０１７４】
（１１）Ｚは、次の構造式で示されるキノリンである。
【化２２２】
0005517614.tif 000223
式中、Ｒ２１は、キノリンの７位の置換基と、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより独立して選ばれる０〜２個の追加の置換基とを示している。
【０１７５】
Ｒ２２は、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（ピリジル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシより独立して選ばれる、０、１、または２個の置換基で置換されている。
【０１７６】
＜医薬調製物＞
本発明の化合物は、化学物質のまま投与することもできるが、医薬組成物として投与することが望ましい。従って、本発明は、本発明の化合物または薬学的許容塩を、少なくとも１つの薬学的許容キャリアと共に含む医薬製剤を提示する。
【０１７７】
本発明の化合物は、一般的な薬学的許容キャリアを含む用量単位製剤として、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入またはスプレーにより、舌下に、経皮的に、口腔への投与により、直腸投与により、点眼薬として、またはその他の手段によって投与できる。医薬組成物は、薬剤として有用な形状、例えば、エアロゾル、クリーム、ゲル、丸薬、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチ、または点眼薬の形に調剤できる。錠剤やカプセルなどの一部の用量体は、適量、例えば、所望の目的を果たすために有効な量の活性成分を含む、適度の大きさの単位投与量に小分けする。
【０１７８】
賦形剤や希釈剤などのキャリアは、治療を受ける患者への投与に適したものにするため、純度が十分に高く、毒性が十分に低いものでなければならない。キャリアは不活性のものでも、それ自体が薬剤として有益なものでも良い。化合物と共に用いられるキャリアの量は、化合物を単位用量毎に投与する場合に実用的な物質量となるような量である。
【０１７９】
キャリアの種類としては、バインダ、緩衝剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、香料、 流動促進剤、滑剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、錠剤化剤、および湿潤剤が挙げられる（但し、これらに限定しない）。２つ以上に分類されるキャリアもあって、例えば、植物油は、 一部の製剤においては滑剤として、別のものでは希釈剤として用いられる。薬学的許容キャリアの例としては、糖類、澱粉類、セルロース類、トラガカント末、麦芽、ゼラチン、タルク、および植物油などが挙げられる。活性薬剤に、本発明の化合物の活性をあまり妨げない医薬組成物を必要に応じて加えても良い。
【０１８０】
バインダ類は、粉末を結合または“接着”させて顆粒とすることで凝集性を持たせる、つまり製剤中において“接着剤”として働く物質である。バインダ類は、希釈剤または増量剤中に既にある接着強さを高める。バインダ類の例としては、澱粉、ゼラチン、天然糖類、コーンシロップ、アカシアなどの天然または合成ゴム類、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびワックス類が挙げられる。組成物中のバインダの量は、例えば、組成物の約２〜約２０重量％、または約３〜約１０重量％、より望ましくは約３〜約６重量％とすることができる。
【０１８１】
希釈剤としては、乳糖、ショ糖、マンニトール、およびソルビトールなどの糖類；小麦、トウモロコシ、米、およびジャガイモから得た澱粉類；微結晶性セルロースなどのセルロース類が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、例えば、全組成物の約１０〜約９０重量％、約２５〜約７５重量％、約３０〜約６０重量％、または約１２〜約６０重量％である。
【０１８２】
崩壊剤は、医薬組成物をばらばらに分解（崩壊）して活性薬剤が放出され易くなるよう医薬組成物に加えられる材料である。適当な崩壊剤としては、ナトリウムカルボキシメチル澱粉などの“冷水に溶けるよう”変性させた澱粉類などの澱粉類；ローカストビーン、カラヤ、グアー、およびトラガカントゴムなどの天然および合成ゴム類と寒天；メチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体；クロスカルメロースナトリウムなどの微結晶性セルロース類および架橋した微結晶性セルロース類；アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩類；ベントナイトなどの粘土類；および発泡性混合物などが挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、例えば、組成物の約２〜約１５重量％または約４〜約１０重量％とすることができる。
【０１８３】
滑剤は、摩擦や摩耗を小さくして、錠剤、顆粒などを圧縮後に鋳型や金型から出し易くするため医薬製剤に加えられる物質である。医薬用量体に有用な滑剤の例としては、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。滑剤は、顆粒の表面に、また顆粒と打錠機の部品との間になければならないため、一般に錠剤を圧縮する直前に加えられる。組成物中の滑剤の量は、例えば、組成物の約０．１〜約５重量％、約０．５〜約２重量％、または約０．３〜約１．５重量％とすることができる。単位用量中の本発明の化合物または塩の量は一般に、具体的な用途と化合物の効力に応じて、約１．０〜約１，０００ｍｇ、約１．０〜約９００ｍｇ、約１．０〜約５００ｍｇ、または約１〜約２５０ｍｇの範囲とし、または調節する。使用される実際の用量は、患者の年齢、性別、体重、治療する症状の重症度に応じて変わり得る。
【０１８４】
経口投与用に調剤された医薬組成物が多くの場合に望ましい。これらの組成物は、本発明の化合物を０．１〜９９％含み、一般に本発明の化合物を少なくとも約５重量％含んでいる。一部の実施の形態では、本発明の化合物を約２５〜約５０％または５〜７５％含んでいる。
【０１８５】
［液状製剤］
本発明の化合物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップ、チンキ剤、シロップ、またはエリキシルなどの経口溶液状製剤に加えることができる。また、これらの化合物を含む製剤は、使用前に水または他の適当なビヒクルを用いて調製するための乾燥製品として、例えば、顆粒または粉末とすることもできる。シロップ、エリキシル、エマルション、および懸濁液に用いられる代表的なキャリア成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液状ショ糖、ソルビトール、および水などが挙げられる。液状製剤には、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアート、またはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンドオイル、ヤシ油、シリルエステル、プロピレングリコール、およびエチルアルコールなどの、食用油類を含むことができる）、および保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルおよびソルビン酸）などの、通常の添加剤を加えることができる。経口用製剤に、粘滑剤、香味剤、ショ糖やサッカリンなどの甘味剤、矯味剤、および着色剤を加えても良い。
【０１８６】
［懸濁液］
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性材料（１つまたは複数）を含んでいる。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５９１、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム）、分散または湿潤剤（例えば、レシチンおよびポリソルベート８０）である。水性懸濁液には更に、１つ以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、メチルパラベン、プロピルパラベン、および安息香酸ナトリウムを加えることができる。
【０１８７】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ごま油、またはヤシ油）中、または鉱物油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁させて調製することができる。油性懸濁液には、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン、またはセチルアルコールを加えても良い。先に述べた甘味剤や香味剤を加えて、飲み易い経口製剤としても良い。このような組成物にアスコルビン酸などの抗酸化剤を加えて保存性を良くしても良い。
【０１８８】
［エマルション］
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形状にすることもできる。油相は、植物油（例えば、オリーブ油またはラッカセイ油）、鉱油（例えば、流動パラフィン）、またはこれらの混合物であり得る。適当な乳化剤は、天然ゴム類（例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム）、天然リン脂質類（例えば、大豆、レシチン、および脂肪酸とヘキシトールとから誘導したエステル類または部分エステル類）、無水物（例えば、ソルビタンモノオレアート）、前記部分エステル類とエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）であり得る。
【０１８９】
［錠剤およびカプセル］
錠剤は一般に、通常の薬学的に使用可能なアジュバント類を、不活性希釈剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、乳糖、セルロースなど）、バインダ（澱粉、ゼラチン、ショ糖など）、崩壊剤（澱粉、アルギン酸、クロスカルメロースなど）、滑剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなど）として含んでいる。粉末混合物の流動性を高めるため、二酸化ケイ素などの流動促進剤を用いても良い。見栄えを良くするためには、ＦＤ＆Ｃ染料などの着色剤を加えることができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、果実フレーバそｎなどの甘味剤や香味剤は、チュアブル錠に有用なアジュバントである。カプセル（時間放出性製剤および徐放性製剤など）は一般に、先に述べた固体希釈剤を１つ以上含んでいる。多くの場合、キャリア成分の選択は、味、コスト、保存安定性など、二次的に考慮すべき事柄に応じて変わる。
【０１９０】
このような組成物は更に、所望の局所使用部に近い胃腸管内で対象化合物が放出されるよう、または所望の作用を長引かせるため様々な時間で放出されるよう、通常の方法、一般に、ｐＨまたは時間依存性コーティングで被覆しても良い。このような用量体は一般に、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、Eudragitコーティング、ワックス類、およびセラックの１つ以上を含んでいる（但し、これらに限定しない）。
【０１９１】
経口使用製剤は、ハードまたはソフトシェルカプセルとしても良い。カプセルとは、活性薬剤を特殊な容器または筐体に入れた用量体である。活性薬剤は、固体、液体、ゲル、または粉末体、あるいはその他の薬学的に許容される形状で存在し得る。カプセル殻は、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、変性したゼラチンまたは澱粉、あるいはその他の材料でできていてもよい。ハードシェルカプセルは一般に、比較的ゲル強度の高い骨と豚皮ゼラチンの混合物から作られる。ソフトシェルカプセルの殻は、多くの場合、動物または植物ゼラチンから作られる。カプセル自体に少量の染料、不透明化剤、可塑剤、および防腐剤を加えても良い。
【０１９２】
カプセル中の活性薬剤は、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合しても良く、あるいは軟ゼラチンカプセルの場合、活性成分を水または油媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合しても良い。
【０１９３】
［注射剤および非経口製剤］
医薬組成物は、無菌性で注射可能な水性または油性懸濁液の形にしても良い。この懸濁液は、先に挙げた適当な分散剤または湿潤剤と懸濁化剤を用い、公知の方法に従って調剤することができる。無菌性注射剤はまた、無毒で非経口的に使用可能な希釈剤または溶媒に加えた、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液とした、無菌性注射溶液または懸濁液であっても良い。使用可能なビヒクルおよび溶媒としては特に、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。更に、溶媒または懸濁媒体としては、無菌性の不揮発性油も一般に使用できる。この目的のため、合成モノまたはジグリセリド類などの、刺激のない不揮発性油も使用できる。更に、オレイン酸などの脂肪酸類も注射剤の製造に有用である。
【０１９４】
本発明の化合物は、無菌性媒体に加えて非経口的に投与することができる。非経口的投与法としては、皮下注射、静脈内、筋肉内、髄腔内注射または注入法が挙げられる。薬剤は、使用するビヒクルと濃度に応じて、ビヒクル中に溶解させても分散させても良い。有利なことに、局所麻酔薬、防腐剤、緩衝剤などのアジュバント類をビヒクルに溶解することができる。非経口投与用の組成物において、キャリアは一般に、全組成物の少なくとも約９０重量％を占める。
【０１９５】
＜包装済み製剤＞
本発明には、包装された薬剤配合物が含まれる。このような包装済み配合物は、容器に入れた構造式Iの化合物を含む。容器には更に、患者におけるＣ型肝炎感染などのウイルス感染の治療または予防にこの配合物を用いるための説明書を加えても良い。
【０１９６】
包装済み薬剤配合物は、１つ以上の追加の活性薬剤を含んでいても良い。
【０１９７】
＜治療方法＞
本発明は、有効量の本発明の化合物を、Ｃ型肝炎に感染のおそれのある、またはＣ型肝炎ウイルスに感染した患者へ投与することによる、Ｃ型肝炎感染の予防および治療法を含む。
【０１９８】
本件に開示の薬剤配合物は、 患者におけるＣ型肝炎感染の予防および治療に有用である。有効量の本発明の薬剤配合物とは、（ａ）Ｃ型肝炎に罹り易いが、まだ罹患したとは診断されていない患者に、Ｃ型肝炎が起き、またはＣ型肝炎の症状が出るのを予防する、あるいは、一次Ｃ型肝炎感染に伴う、またはそれによって引き起こされる疾病（慢性ＨＣＶ感染の場合に起こりやすい肝線維症など）を予防する、（ｂ）Ｃ型肝炎の進行を抑える、（ｃ）Ｃ型肝炎感染症を退行させる、ために十分な量であり得る。Ｃ型肝炎の進行を抑え、または退行させるために有効な量の医薬組成物は、Ｃ型肝炎の症状が悪化するのを止め、あるいは、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した患者が悩まされている症状を軽減するために効果的な量を含んでいる。あるいは、Ｃ型肝炎の進行または退行における停止は、この疾病の多くのマーカのいずれかによって示され得る。例えば、Ｃ型肝炎ウイルス負荷に増大または減少がない、あるいは、患者の血中の循環ＨＣＶ抗体数に増大または減少がないことは、Ｃ型肝炎感染の進行または退行における停止のマーカである。その他のＣ型肝炎疾病マーカとしては、アミノトランスフェラーゼレベル、特に、肝酵素ＡＳＴおよびＡＬＴレベルが挙げられる。血清（血液の液体部分）中のＡＳＴの通常レベルは、５〜４０単位／リットルであり、ＡＬＴの通常レベルは、７〜５６単位／リットルである。これらのレベルは、ＨＣＶに感染した患者においては一般に上昇すると考えられる。疾病の退行は一般に、ＡＳＴおよびＡＬＴレベルが通常範囲に戻ることによって示される。
【０１９９】
有効量の本発明の薬剤配合物によって影響されるＣ型肝炎の症状としては、肝機能の低下、倦怠感、風邪様症状（熱、悪寒、筋肉痛、関節痛、および頭痛）、悪心、特定の食物に対する嫌悪、原因不明の体重減少、うつ病などの精神的疾患、腹部の圧痛、および黄疸などが挙げられる。
【０２００】
“肝機能”とは、肝臓の通常の機能、例えば、血清タンパク（例えば、アルブミン、凝固因子、アルカリ性ホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ（例えば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、５’−ヌクレオシダーゼ、ｙ−グルタミニルトランスペプチダーゼ等）などのタンパクの合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、胆汁酸の合成などの合成機能；炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニア代謝、ホルモン代謝、脂質代謝などの肝臓代謝機能；外因性薬物の解毒作用；内臓および門脈血行動態などの血行動態機能を指す（但し、これらに限定しない）。
【０２０１】
本件に述べる配合物の有効量を患者へ投与しても、活性薬剤の濃度は十分な濃度となると考えられる。十分な濃度の活性薬剤とは、感染を予防する、または感染と戦うために必要な、患者体内での薬剤の濃度である。このような量は、実験的に、例えば、薬剤の血中濃度を求めることで、あるいは理論的に、バイオアベイラビリティを計算することで確認できる。in vitroでのウイルス感染の阻害に十分な活性薬剤の量は、文献に記載のレプリコンを用いた試験などのウイルス感染力に関する一般的な試験法で求めることができる。
【０２０２】
本発明はまた、本発明の化合物と少なくとも１つの追加活性薬剤とを含む薬剤配合物の予防的治療における使用を含んでいる。予防的（prophylacticまたはpreventative）治療の場合、本発明の化合物の有効量とは、Ｃ型肝炎感染症に罹る患者のリスクを有意に小さくするために十分な量である。
【０２０３】
治療方法には、本発明の化合物と少なくとも１つの追加活性薬剤とのある一定用量を患者へ投与することが含まれる。先に示した症状の治療において、それぞれの活性薬剤の用量は、約０．１〜約１４０ｍｇ／体重ｋｇ／日（約０．５ｍｇ〜約７ｇ／患者／日）が有用である。キャリア材料と混合して単一用量体とする活性成分の量は、治療される患者と、具体的な投与方法によって変わるであろう。投与単位体は通常、各活性薬剤を約１〜約５００ｍｇ含んでいるであろう。ある実施の形態では、２５〜５００ｍｇ、または２５〜２００ｍｇの本発明の化合物を毎日患者に投与する。追加活性薬剤がＮＭ２８３（valopicitabine）である場合、一般に、これらの薬剤はいずれも、１００〜１，０００ｍｇ／日、または２００〜８００ｍｇ／日、あるいは２００〜４００ｍｇ／日を患者に投与する。追加活性薬剤がＶＸ−９５０である場合、１，０００〜３，７５０ｍｇ／日、または１，２００〜１，８００ｍｇ／日を患者に投与する。本発明には特に、ＶＸ−９５０が追加活性薬剤であり、約３５０〜約４５０ｍｇまたは約７００〜約８００ｍｇのＶＸ−９５０を１日３回患者に投与する、あるいは、約３５０〜約４５０ｍｇまたは約７００〜約８００ｍｇを１２時間毎に投与する治療計画が含まれる。
【０２０４】
投薬の頻度も、使用する化合物と治療する特定の疾病によって変わるが、多くの感染症の治療では１日４回以下の投与計画が望ましく、１日１回または２回の投与計画が特に望ましい。
【０２０５】
しかし、特定の患者に対する具体的な用量は、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、総体的な健康状態、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、併用薬剤、治療を受ける特定の疾病の重症度など、様々な要因に応じて変わることは理解されよう。
【０２０６】
＜併用療法＞
本発明には、本発明の化合物または塩を１つ以上の追加活性薬剤と共に投与する治療法が含まれる。ある実施の形態において、活性薬剤（１つまたは複数）は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤である。例えば、プロテアーゼ阻害剤は、telaprevir（ＶＸ−９５０）であり、ポリメラーゼ阻害剤はvalopicitabine、またはＮＭ１０７（valopicitabineがin vivoで変化する活性薬剤）である。ある実施の形態において、第２の活性薬剤は、リバビリン、インターフェロン、またはペグインターフェロンα複合体である。
【０２０７】
本発明の方法に従って、本発明の化合物と追加活性薬剤とを、（１）一緒に調剤し、混合製剤として同時に投与する、（２）別々の製剤として交互に、または平行して投与する、あるいは、（３）当該技術で公知の別の併用治療計画で投与することができる。交互療法で投与する場合、本発明の方法には、本発明の化合物と追加活性薬剤とを順次、例えば、別の溶液、エマルション、懸濁液、錠剤、丸薬、またはカプセルとして、または、別の注射器に入れた別々の注射によって投与することが含まれ得る。一般に、交互療法の際には、それぞれの活性薬剤の有効用量を順次、即ち、逐次的に投与する。一方、同時療法では、２つ以上の活性成分の有効用量を一緒に投与する。更に、様々な順序の間欠的な併用療法が使用できる。
【０２０８】
ある実施の形態において、治療法には、患者に構造式Ｉの化合物とインターフェロン（ペグ化インターフェロンまたはインターフェロンγなど）との投与が含まれる。インターフェロンは、本発明の化合物と共に投与する唯一の化合物であっても良く、あるいは、インターフェロンではない追加活性薬剤と共に投与しても良い。
【０２０９】
本発明の治療法および薬剤配合物は、本発明の化合物と、追加活性薬剤として以下の化合物および物質のいずれかまたはその組み合わせとを含んでいる。
カスパーゼ阻害剤：ＩＤＮ６５５６（Idun Pharmaceuticals）
シクロフィリン阻害剤：ＮＩＭ８１１（Novartis）およびＤＥＢＩＯ−０２５（Debiopharm）
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤：リトナビル（国際公開第９４／１４４３６号）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インディナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホサンプレナビル、サクイナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４、およびＶＸ−４９７、望ましいＣＹＰ阻害剤として、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、およびクロメチアゾール
グルココルチコイド類：ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、パラメタゾン、ベタメタゾン、およびデキサメタゾン
増血剤：増血剤−１および増血剤−２、様々なコロニー刺激因子（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ）、Ｅｐｏ、およびＳＣＦ（幹細胞因子）など、増血剤スーパーファミリのその他のもの
ホメオパシ治療薬：オオアザミ（Milk Thistle、silymarin）、朝鮮人参、グリシルリジン、甘草、schisandra、ビタミンＣ、ビタミンＥ、βカロテン、およびセレン
免疫調節化合物：サリドマイド、ＩＬ−２、増血剤、ＩＭＰＤＨ阻害剤、例えば、Merimepodib（Vertex Pharmaceuticals Inc.）、インターフェロン、例えば、天然型インターフェロン（ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（Viragen）およびＳＵＭＩＦＥＲＯＮ（Sumitomo）など、天然型インターフェロンの混合物）、天然型インターフェロンα（ＡＬＦＥＲＯＮ（Hemispherx Biopharma, Inc.））、リンパ芽球様細胞からのインターフェロンαｎｌ（ＷＥＬＬＦＥＲＯＮ（Glaxo Wellcome））、経口αインターフェロン、ペグインターフェロン、ペグインターフェロンα２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（Roche））、組み換えインターフェロンα２ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ（Roche））、吸入インターフェロンα２ｂ（ＡＥＲＸ（Aradigm））、ペグインターフェロンα２ｂ（ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ（Human Genome Sciences／Novartis）、ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ（Schering））、組み換えインターフェロンα２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（Schering））、ペグ化インターフェロンα２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（Schering）、ＶＩＲＡＦＥＲＯＮＰＥＧ（Schering））、インターフェロンβ−１ａ（ＲＥＢＩＦ（Serono, Inc. および Pfizer））、コンセンサスインターフェロンα（ＩＮＦＥＲＧＥＮ（Valeant Pharmaceutical））、インターフェロンγ−１ｂ（ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（Intermune, Inc.））、非ペグ化インターフェロンα、αインターフェロン、およびその類似物、および合成サイモシンα１（ＺＡＤＡＸＩＮ（SciClone Pharmaceuticals Inc.））
免疫抑制剤：シロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ、Wyeth）
インターロイキン：（ＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２）、ＬＩＦ、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α、およびその他の低分子量因子（例えば、ＡｃＳＤＫＰ、ｐＥＥＤＣＫ、胸腺ホルモン、およびミニサイトカイン類）
インターフェロンエンハンサ：ＥＭＺ７０２（Transition Therapeutics）
ＩＲＥＳ阻害剤：ＶＧＸ−４１０Ｃ（VGX Pharma）
モノクローナルおよびポリクローナル抗体：ＸＴＬ−６８６５（ＸＴＬ）、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣ（Genmab）、Ｃ型肝炎免疫グロブリン（ヒト）（ＣＩＶＡＣＩＲ（Nabi Biopharmceuticals））
ヌクレオシド類似物：ラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ、３ＴＣ（Glaxo SmithKline））、ＭＫ−０６０８（Merck）、ザルシタビン（ＨＩＶＩＤ（Roche US Pharmaceuticals））、リバビリン（ＣＯＰＥＧＵＳ（Roche）、ＲＥＢＥＴＯＬ（Schering）、ＶＩＬＯＮＡ（ICN Pharmaceuticals）、およびＶＩＲＡＺＯＬＥ（ICN Pharmaceuticals）など）、およびビラミジン（Valeant Pharmaceuticals）、リバビリンのアミジンプロドラッグ。ヌクレオシド類似物の混合物も使用できる
非ヌクレオシド系阻害剤：ＰＳＩ−６１３０（Roche/Pharmasset）、delaviridine（ＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲ（Pfizer））、およびＨＣＶ-７９６（Viropharm）
Ｐ７タンパク阻害剤：アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ（Endo Pharmaceuticals, Inc.））
ポリメラーゼ阻害剤：ＮＭ２８３（valopicitabine）（Idenix）およびＮＭ１０７（Idenix）
プロテアーゼ阻害剤：ＢＩＬＮ−２０６１（Boehringer Ingelheim）、ＧＷ−４３３９０８（アンプレナビルのプロドラッグ（Glaxo/Vertex））、インディナビル（ＣＲＩＸＩＶＡＮ（Merck））、ＩＴＭＮ−１９１（Intermune/Array Biopharma）、ＶＸ９５０（Vertex）、および前述のプロテアーゼ阻害剤を１つ以上含む混合物
ＲＮＡ干渉剤：ＳＩＲＮＡ−０３４ＲＮＡｉ（Sirna Therapeutics）
治療ワクチン：ＩＣ４１（Intercell）、ＩＭＮ−０１０１（Imnogenetics）、ＧＩ５００５（Globeimmune）、Ｃｈｒｏｎｖａｃ−Ｃ（Tripep/Inovio）、ＥＤ−００２（Imnogenetics）、Ｈｅｐａｖａｘｘ  Ｃ（ViRex Medical）
ＴＮＦ作用薬：アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（Abbott））、エンタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（Amgen および Wyeth））、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（Centocor, Inc.））
チューブリン阻害剤：コルヒチン
スフィンゴシン−１−リン酸受容体調節剤：ＦＴＹ７２０（Novartis）
ＴＬＲ作用薬：ＡＮＡ−９７５（Anadys Pharmaceuticals）、ＴＬＲ７作用薬（Anadys Pharmaceuticals）、ＣＰＧ１０１０１（Coley）、およびＴＬＲ９作用薬（ＣＰＧ７９０９（Coley）など）
シクロフィリン阻害剤：ＮＩＭ８１１（Novartis）およびＤＥＢＩＯ−０２５（Debiopharm）
【０２１０】
Ｃ型肝炎薬物治療を受けている患者は一般に、他の活性薬剤と共にインターフェロンを投与される。このため、追加活性薬剤として、ペグ化インターフェロンα２ａなどのインターフェロンと共に本発明の化合物が投与される、治療法および薬剤配合物は、実施の形態として含まれる。同様に、リバビリンが追加活性薬剤である方法および薬剤配合物も本件に提示する。
【実施例】
【０２１１】
［略語］
実施例１では、以下の化学的略語を用いる。これらの実施例で用いられるその他の略語は、有機化学合成の技術に詳しい者にはよく知られているものであろう。
ＣＤＩ    １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ    ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−１，１，３，３−テトラ
メチルウロニウム
ＨＢＴＵ  Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト
ラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロリン酸
ＮＭＭ    Ｎ−メチルモルホリン
ＲＣＭ    閉環メタセシス
ＴＥＡ    トリエチルアセタート（triethylacetate）
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
【０２１２】
＜実施例１：１−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸の合成＞
［工程１：Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（ＢＯＣ−アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミドの調製］
【化２２３】
0005517614.tif 000224
【０２１３】
ＣＤＩ（２．９８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を酢酸エチルに溶解する。Ｎ−Ｂｏｃ−シクロプロピルビニル酸（３．８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１．０当量、Beaulieu, P.L.ら（J. Org. Chem. 70: 5869-79 (2005)）による方法で調製）を、ＣＤＩ／酢酸エチル混合物に加え、開始材料がなくなるまで室温で撹拌する。この混合物にシクロプロピルスルホンアミン（２．２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた後、ＤＢＵ（２．１ｍｌ、２０．５ｍｍｏｌ、１．２３当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると、２ｇの化合物２が得られる。
【０２１４】
［工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、および（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製］
【化２２４】
0005517614.tif 000225
【０２１５】
ＤＭＦに溶解した化合物１（４．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．１当量、国際公開第０２／０６０９２６号の方法に従って調製）を、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロリン酸（４．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．３当量）と共に３０分間撹拌後、シクロプロピルアミン２（１．９２ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）とＮ−メチルモルホリン（２．５２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、３．０当量）とを加える。混合物を一晩撹拌し、減圧下で溶媒を除く。得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗う。有機溶媒をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物３を得る。これを更に精製することなく次の工程で用いる。
【０２１６】
１０ｍｌの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した化合物３を５ｍｌのＴＨＦで処理し、一晩撹拌する。溶媒を除き、残留物を酢酸エチルから再結晶させて、４．１２ｇの化合物４（２工程の収率６１％）を得る。
【０２１７】
［工程３：（３Ｓ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−ｌ−カルボニル）−４，４−ジメチルペンタン酸の調製］
【化２２５】
0005517614.tif 000226
【０２１８】
１．２ｍＬのＤＭＦに溶解した、酸５（５８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２当量、Evans, D.A.ら（J. Org. Chem. 64: 6411- 6417 (1999)）による方法で調製）を、化合物４（１３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＤＩＥＡ（０．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に一晩撹拌する。混合物をＨＰＬＣで精製して、１２１ｍｇの化合物６（収率７７％）を得、これを更に、１．０ｍＬのＤＣＭに加えた０．５ｍｌのＴＨＦで一晩処理する。溶媒を除き、化合物７を収率１００％で得る。
【０２１９】
［工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製］
【化２２６】
0005517614.tif 000227
【０２２０】
１．０ｍＬのＤＭＦに溶解した酸７（０．１５ｍｍｏｌ）を、ピペリジン（pepridine）（過剰、０．６ｍｍｏｌ、４当量）、ＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＤＩＥＡ（０．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に４時間撹拌する。混合物をＨＰＬＣで精製して、７７．１ｍｇの化合物８を得る。
【０２２１】
［工程５：（３Ｓ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−（エトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペンタン酸の調製］
【化２２７】
0005517614.tif 000228
【０２２２】
１．２ｍｌのＤＭＦに溶解した酸５（１０５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、化合物９（２０２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＤＩＥＡ（１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に一晩撹拌する。混合物をＨＰＬＣで精製して、２０４．３ｍｇの化合物１０を得る（収率７５％）。これを更に、１．０ｍＬのＤＣＭに加えた０．５ｍＬのＴＦＡで一晩処理する。溶媒を除き、化合物１１を収率１００％で得る。
【０２２３】
［工程６：最終生成物の調製］
【化２２８】
0005517614.tif 000229
【０２２４】
１．０ｍＬのＤＭＦに加えた酸１１（３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、ピペリジン（０．２７ｍｍｏｌ、６当量）、ＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＤＩＥＡ（０．１４ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に２時間撹拌する。混合物をＨＰＬＣで精製すると、２１．２ｍｇの化合物１２が得られる（収率６５％）。これを、２Ｎ  ＮａＯＨを加えたメタノール中で６時間加水分解する。混合物を６Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＨＰＬＣで精製すると、７．６ｍｇの化合物１３が得られる。
【０２２５】
＜実施例２：大環状化合物の合成＞
（一般的手法）
［手法１：脱保護反応（Ｎ−Ｂｏｃのアミンへの、またはｔ−ブチルエステルのカルボン酸への変換）］
室温で、無水ＤＣＭ（７ｍｌ）に加えた、Ｂｏｃ保護された開始材料（１ｍｍｏｌ）またはｔ−ブチルエステルの溶液に、ＴＨＦ（３〜４ｍｌ）を加える。ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣで反応をモニタする。１〜３時間後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。この粗生成物を、更に精製することなく次の反応工程で用いる。
【０２２６】
［手法２：アミドの生成］
室温で、Ｎ−メチルモルホリン（２ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（１．２ｍｍｏｌ）とを、酸（１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に一度に加える。室温で１０分間撹拌後、アミン（１ｍｍｏｌ）を一度に加えた後、一晩撹拌する。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。有機層を水と塩水とで洗い、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥する。残留物を濾過し、減圧下で蒸発乾固する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲル上（ヘキサン−酢酸エチル（１００：０〜５０：５０））で精製し、所望の生成物を得る。
【０２２７】
［手法３：第２世代グラブス触媒（ＣＡＳ登録番号２４６０４７−７２−３）またはHoveyda-第２世代グラブス触媒（ＣＡＳ登録番号３０１２２４−４０−８）を用いたＲＣＭ］
１，２−ジクロロエタンに加えた、開始材料（ジオレフィン、１ｍｍｏｌ）と、触媒（５〜３０モル％）との混合物を脱気し、アルゴン雰囲気中、１１０℃で１２〜２４時間加熱する。反応をＬＣ／ＭＳとＴＬＣでモニタする。反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲル上（ヘキサン−酢酸エチル（１００：０〜５０：５０））で精製し、所望の生成物を得る。
【０２２８】
［手法４：エステルの加水分解］
室温で、ＴＨＦ（５ｍｌ）、メタノール（２．５ｍｌ）、および水（２．５ｍｌ）にエステル（１ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、ＬｉＯＨ水和物（６当量）を一度に加え、反応混合物を一晩撹拌する。反応が完了したら（ＬＣ／ＭＳによって確認）、これを０℃に冷やし、ｐＨ約２まで酸性化して、ＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で抽出する。反応物をＭｇＳＯ４上で乾燥して濾過し、減圧下で蒸発乾固する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲル上（ヘキサン−酢酸エチル（１００：０〜２０：８０））で精製し、所望の生成物を得る。
【０２２９】
スキーム１
【化２２９】
0005517614.tif 000230
【０２３０】
化合物２１は、手法１および２により、出発材料１４とアミノ酸２０から調製する。ＭＳ（Ｍ＋＋１）７５４
化合物２２は、工程３の手法により調製する。ＭＳ（Ｍ＋＋１）７２６
化合物２３は、手法１および２により調製する。ＭＳ（Ｍ＋＋１）７３７
化合物２４は、手法４により調製する。ＭＳ（Ｍ＋＋１）７０９
【０２３１】
スキーム２：化合物３４および３５の合成
【化２３０】
0005517614.tif 000231
【０２３２】
化合物２９は、手法４により出発材料２８から調製する。
化合物３０は、工程２に述べた手法により、出発材料２９を用いて調製する。
化合物３１は、工程１および２に述べた手法により、出発材料３０を用いて調製する。
化合物３３は、工程４に述べた手法により、出発材料２８と３２を用いて調製する。
化合物３４および３５は、工程３に述べた手法により調製する。ＲＣＭ後、反応混合物を予備ＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル（１：１））で分離して、化合物３４および３５を得る。ＭＳ（Ｍ＋＋１）８１２
【０２３３】
（中間体２０および３２の調製）
【化２３１】
0005517614.tif 000232
【０２３４】
工程１：８−ノネン酸（１．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのフラスコに入れ、Ｎ２雰囲気中、０℃に冷やして無水エーテル（３５ｍｌ）を加える。ＴＥＡ（１．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化ピバロイル（１．２６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を滴下して加える。氷浴を外し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。得られた懸濁液を０℃に冷やし、Ｎ２雰囲気中で２５０ｍｌのフラスコへ濾過する（無水エーテルで２回（１０ｍｌ×２）洗う）。濾液を−７８℃に冷却し、無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）で希釈する。
【０２３５】
数粒の１，１０−フェナントロリン結晶を、（Ｓ）（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンのＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に加える。溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、６．５ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）を、赤色が１０分間持続するまで、滴下して加える。この溶液を、−７８℃で、カニューレを用いて先に冷却しておいた混合無水物溶液に２０分間に亘って加える。得られた混合物を−７８℃で更に３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れて有機層を分け、水層をエーテル（５０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗ってＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で蒸発乾固する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル（１００：０〜１００：２０））で精製して、３．０１ｇの化合物２６（９５％）を得る。
【０２３６】
工程２：化合物２６（３．０１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦの溶液を−７８℃に冷却し、２．０ＭのＮａＮ（ＴＭＳ）２のヘキサン溶液（５．７６ｍｌ）を、１０分間に亘って滴下して加える。３０分後、−７８℃でブロモ酢酸ｔ−ブチルを滴下して加える。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌する。ＬＣ／ＭＳとＴＬＣで反応をモニタする。１０％のＫＨＳＯ４でｐＨを約４〜６として反応を止め、酢酸エチルで抽出し、有機層をＨ２Ｏと塩水とで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固する。粗生成物を、クロマトグラフィによりシリカゲル上（ヘキサン−酢酸エチル（１００：０〜１００：２０））で精製して、化合物１４を得る。
【０２３７】
工程３：０℃で、Ｈ２Ｏ２（５０％、０．９ｍｌ）を５分間に亘って滴下し、次に、ＬｉＯＨの溶液（水２ｍｌに０．２ｇ）を加える。反応混合物を、化合物２７（１.０５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、２４ｍｌ）溶液に加える。混合物を０℃で１時間撹拌後、温度を２０℃以下に保ちながらチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を滴下して加え、反応を止める。混合物を酢酸エチル（廃棄）で抽出し、固体のクエン酸を用いて水相をｐＨ約２に酸性化して酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除く。残留物をカラムクロマトグラフィにより、シリカゲル上、ヘキサン：酢酸エチル（１００：０）から５０：５０の勾配系で溶出し、所望の化合物２０（５０３ｍｇ）を得る。
【０２３８】
工程４：化合物３６は手法１により調製する。
【０２３９】
工程５：化合物３７は手法２により調製する。
【０２４０】
工程６：化合物３２は、化合物２０の調製で用いた工程３の手法により、化合物３７から調製する。
【０２４１】
＜実施例３：その他の第三級アミン置換ペプチド類＞
【表１】
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【０２４２】
【表２】
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【０２４３】
【表３】
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【０２４４】
【表４】
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【０２４５】
【表５】
0005517614.tif 000237
【０２４６】
【表６】
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【０２４７】
【表７】
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【０２４８】
＜実施例４：ＨＣＶ複製を阻害する化合物を特定するための試験＞
ＨＣＶレプリコン構造を組み込んだ培養細胞におけるＣ型肝炎レプリコンのウイルス複製を阻害する能力について、本件に請求の化合物を試験する。ＨＣＶレプリコン系は、Bartenschlagerら（Science, 285, pp. 110-113 (1999)）によって述べられている。レプリコン系によってin vivoでの抗ＨＣＶ活性が予測できる。ヒトにおいて活性な化合物は、常にレプリコン試験で活性を示す。
【０２４９】
この試験では、ＨＣＶレプリコンを含む細胞を様々な濃度の供試化合物で処理し、供試化合物がＨＣＶレプリコンの複製を抑制する能力を確認する。陽性対照として、ＨＣＶレプリコン含有細胞を、ＨＣＶ複製の阻害剤として知られる様々な濃度のインターフェロンαで処理する。レプリコン試験系は、宿主細胞中でのレプリコン遺伝子産物の転写を検出するため、レプリコン自体の成分として、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴ）を含んでいる。ＨＣＶレプリコンが活発に複製されている細胞は、ＮＰＴの濃度が高く、ＮＰＴの濃度は、ＨＣＶ複製に比例する。ＨＣＶレプリコンが複製されていない細胞は、ＮＰＴの濃度も低いため、ネオマイシンで処理すると生き残れない。各試料のＮＰＴ濃度は、捕獲ＥＬＩＳＡを用いて測定する。
【０２５０】
レプリコン構造を組み込んだＣ型肝炎レプリコン培養細胞のウイルス複製を阻害する能力について、化合物を試験するためのプロトコルは、以下のとおりである。
【０２５１】
［４Ａ：ＨＣＶレプリコンおよびレプリコン発現］
ＨＣＶゲノムは、３０００個のアミノ酸ポリプロテインをコード化する単一ＯＲＦで構成されている。ＯＲＦの５’側には、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）として働く非翻訳領域があり、３’側には、ウイルス複製に必要な高度に保存された配列（３’−ＮＴＲ）がある。ウイルス感染に必要な構造タンパクは、ＯＲＦの５’端付近に存在する。非構造タンパク（ＮＳ２〜ＮＳ５Ｂと呼ぶ）は、ＯＲＦの残りの部分を成している。
【０２５２】
ＨＣＶレプリコンは、５’−３’、ＨＣＶ−ＩＲＥＳ、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ｎｅｏ）遺伝子、脳心筋炎ウイルスのＩＲＥＳ（ＨＣＶ配列の翻訳をＮＳ３からＮＳ５Ｂへ向ける）、および３’−ＮＴＲを含んでいる。ＨＣＶレプリコンの配列は、ＧｅｎＢａｎｋ（受け入れ番号：ＡＪ２４２６５２）に保存されている。
【０２５３】
レプリコンを、エレクトロポレーションなどの標準的な方法を用いてＨｕｈ−７細胞にトランスフェクトする。
【０２５４】
［４Ｂ：細胞の維持］
装置および材料には、Ｈｕｈ−７  ＨＣＶレプリコン含有細胞、維持培地（１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン、非必須アミノ酸類、ペニシリン（１００単位／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、および５００μｇ／ｍｌのジェネティシン（Ｇ４１８）を補ったＤＭＥＭ（ダルベッコの変法イーグル培地））、スクリーニング培地（１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン、非必須アミノ酸類、ペニシリン（１００単位／ｍｌ）、およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を補ったＤＭＥＭ）、９６穴(ウェル)の組織培養プレート（平底）、９６穴のプレート（Ｕ底、薬剤希釈用）、陽性対照用インターフェロンα、固定剤（メタノール：アセトンなど）、一次抗体（ウサギ抗ＮＰＴＩＩ）、二次抗体（Ｅｕ−Ｎ１ｌ）、およびエンハンスメント溶液が含まれる（但し、これらに限定しない）。
【０２５５】
ＨＣＶレプリコン含有細胞は、その密度が適当であれば高レベルのウイルスＲＮＡレプリコン複製を持続する。細胞密集度が過剰になるとウイルスＲＮＡ複製は低下する。このため、細胞を、５００μｇ／ｍｌのＧ４１８の存在下、対数増殖相で成長させ続けなければならない。一般に細胞は週２回、１：４〜６倍希釈して継代する。細胞の維持は次のように行う。
【０２５６】
ＨＣＶレプリコン含有細胞を顕微鏡下で観察し、細胞の成長が良好であることを確認する。細胞をＰＢＳで１度濯ぎ、２ｍｌのトリプシンを加える。細胞／トリプシン混合物を、ＣＯ２インキュベータ内、３７℃で３〜５分間培養する。培養後、１０ｍｌの完全培地を加えてトリプシン処理反応を止める。細胞を静かにブローして１５ｍｌの遠沈管に入れ、１，２００ｒｐｍで４分間遠心分離する。トリプシン／培地溶液を除く。培地（５ｍｌ）を加え、細胞を丁寧に混合する。細胞を数える。
【０２５７】
次に、細胞を、６，０００〜７，５００細胞／１００μｌ／穴（６〜７．５×１０５細胞／１０ｍｌ／プレート）の密度で、９６穴のプレートに接種する。次にプレートを、５％ＣＯ２のインキュベータ中、３７℃で培養する。
【０２５８】
接種の約２４時間後、薬剤を加える前に、細胞を顕微鏡下で観察する。計数と希釈が正確に行われていれば、細胞は６０〜７０％の密集度で、ほぼ全ての細胞が繋がってウェル中に平らに広がっている。
【０２５９】
［４Ｃ：供試化合物を用いたＨＣＶレプリコン含有細胞の処理］
ＨＣＶレプリコン含有細胞をＰＢＳで１度濯ぎ、２ｍｌのトリプシンを加える。細胞を、５％ＣＯ２のインキュベータ中、３７℃で３〜５分間培養する。１０ｍｌの完全培地を加えて反応を止める。細胞を静かにブローして１５ｍｌの遠沈管に入れ、１，２００ｒｐｍで４分間遠心分離する。トリプシン／培地溶液を除き、ＢＲＬカタログ＃１２４３０−０５４の培地（５００ｍｌのＤＭＥＭ（高グルコース））５ｍｌと、５０ｍｌの１０％ＦＢＳと、５％のジェネティシンＧ４１８（５０ｍｇ／ｍｌ、ＢＲＬカタログ＃１０１３１−０３５）と、５ｍｌのＭＥＭ非必須アミノ酸類（１００×、ＢＲＬ＃１１１４０−０５０）と、５ｍｌのpen-strep（ＢＲＬ＃１５１４０−１４８）とを加える。細胞と培地を丁寧に混合する。
【０２６０】
スクリーニング培地（５００ｍｌのＤＭＥＭ（ＢＲＬ＃２１０６３−０２９）、５０ｍｌのＦＢＳ（ＢＲＬ＃１００８２−１４７）、および５ｍｌのＭＥＭ非必須アミノ酸（ＢＲＬ＃１１１４０−０５０））を用いて、６，０００〜７，５００ｆ細胞／１００μｌ／９６穴のプレートのウェル（６〜７．５×１０５細胞／１０ｍｌ／プレート）で、細胞を培養する。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータ中に一晩置く。
【０２６１】
［４Ｄ：試験］
翌朝、スクリーニングのために選定した最終濃度に応じて、培地またはＤＭＳＯ／培地を用いて、薬剤（供試化合物またはインターフェロンα）を、９６穴のＵ底プレート中で希釈する。一般に、各供試化合物の６個の濃度として、１０μＭ〜０．０３μＭの範囲を用いる。ＨＣＶレプリコン細胞を入れた９６穴のプレートのウェル中に、１００μｌの供試化合物希釈液を入れる。陰性対照として、いくつかのウェルに薬剤を加えない培地を加える。ＤＭＳＯは細胞成長に影響することが知られている。このため、単一用量スクリーニングでは、ＤＭＳＯに希釈した薬剤を用いる場合、陰性対照（培地のみ）および陽性対照（インターフェロンα）ウェルを含む全てのウェルに、同濃度のＤＭＳＯを加えなければならない。プレートを、３７℃、加湿した５％ＣＯ２環境中で３日間培養する。
【０２６２】
４日目に、ＮＴＰＩＩ試験を定量する。培地をプレートから排出し、プレートを２００μｌのＰＢＳ中で１度洗う。ＰＢＳを傾斜して流し、プレートをペーパータオルで軽くたたいて残っているＰＢＳを全て除く。１００μｌ／ウェルの予冷（−２０℃）メタノール：アセトン（１：１）を用いて、その場で細胞を固定し、プレートを−２０℃で３０分間置く。
【０２６３】
定着液をプレートから排出し、プレートを完全に空気乾燥させる（約１時間）。乾燥細胞層の出現を記録し、毒性ウェルの細胞密度を肉眼で判定する。あるいは、下記のＭＴＳ試験を用いて、細胞生存率を評価しても良い。
【０２６４】
２００μｌのブロッキング溶液（ＰＢＳに１０％のＦＢＳと３％のＮＧＳを加えたもの）を用い、室温で３０分間、ウェルをブロックする。ブロッキング溶液を除き、ブロッキング溶液で１：１０００の割合に希釈したウサギ抗ＮＰＴＩＩを１００μｌ、各ウェルに加える。次に、プレートを室温で４５〜６０分間培養する。培養後、ウェルをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０溶液で６回洗う。ブロッキング緩衝液で１：１５，０００に希釈した、ユーロピウム（ＥＵ）結合ヤギ抗ウサギを１００μｌ、各ウェルに加え、室温で３０〜４５分間培養する。プレートを再度洗い、１００μｌのエンハンスメント溶液（パーキン・エルマー（Perkin Elmer）＃４００１−００１０）を各ウェルに加える。それぞれのプレートを、プレートシェーカ（約３０ｒｐｍ）で３分間シェイクする。各ウェルから９５μｌをブラックプレートに移し、パーキン・エルマーＶＩＣＴＯＲプレートリーダ（ＥＵ−Ｌａｎｃｅ）でＥＵシグナルを定量する。
【０２６５】
実施例３に示した化合物をこの試験法で試験した。ＥＣ５０欄に１個の“*”があるものは１０μＭよりも高いＥＣ５０を持ち、２個（**）のものは、１μＭより高く、１０μＭ未満のＥＣ５０を持ち、３個（***）の化合物は、１００ナノモル濃度（ｎＭ）以下のＥＣ５０値を持つ。
【０２６６】
＜実施例５：毒性試験＞
レプリコン複製の低下が、非特異的毒性でなく、ＨＣＶレプリコンに対する化合物の活性であることを確認するため、試験を行って化合物の細胞毒性を定量する。
【０２６７】
［５Ａ：細胞毒性のための細胞タンパクアルブミン試験］
細胞タンパクアルブミン測定値は、細胞毒性の１つのマーカとなる。細胞アルブミン試験より得られるタンパク濃度は、化合物の抗ウイルス活性の標準化基準を設けるためにも使用できる。タンパクアルブミン試験では、ＨＣＶレプリコン含有細胞を、様々な濃度のhelioxanthinで３日間処理する。helioxanthinは、高濃度において細胞毒性を持つことが知られる化合物である。細胞を溶解し、細胞溶解物を用いて、室温（２５〜２８℃）で３時間、プレートに結合させたヤギ抗アルブミン抗体と結合させる。次に、プレートを１×ＰＢＳで６回洗う。結合していないタンパクを洗い流した後、マウスモノクローナル抗ヒト血清アルブミンを用いて、アルブミンをプレートに結合させる。次に、二次抗体としてホスファターゼ標識抗マウスＩｇＧを用いて、複合体を検出する。
【０２６８】
［５Ｂ：細胞毒性のためのＭＴＳ試験］
細胞生存率は、ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ９６  ＡＱＵＥＯＵＳ  ＯＮＥ溶液細胞増殖試験（Promega, Madison WI）、生存細胞数を求めるための比色分析でも求められる。この方法では、細胞を固定する前に、製造者の説明書に従って１０〜２０μｌのＭＴＳ試薬を各ウェルに加え、プレートを３７℃で培養して、ＯＤ４９０ｎｍで読み取る。培養期間の間、生存細胞はＭＴＳ試薬を、４９０ｎｍに吸収を持つホルマザン生成物に変える。つまり、４９０ｎｍの吸光度は、培養基中の生存細胞の数に正比例する。
【０２６９】
細胞毒性を求めるための細胞アルブミンとＭＴＳ法との直接比較は、以下のようにして得られる。様々な濃度の供試化合物またはhelioxanthinで、細胞を３日間処理する。前述のようにアルブミンを検出するために溶解する前に、製造者の説明書に従ってＭＴＳ試薬を各ウェルに加え、３７℃で培養して、ＯＤ４９０ｎｍを読み取る。次に、前述のように細胞アルブミン定量を行う。