(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
その立体異性体形態のいずれか又は任意の比の立体異性体の混合物の形態にある、式Ｉ
【化１】
0005384485.tif 000297
［式中、
Ａｒ1は、フェニル又はピリジニルであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−、Ａｒ3、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）f−、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−Ｓ（Ｏ）k−及びＲ11Ｒ12Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−からなる組からの１、２、３又は４つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでＡｒ1中の全てのアルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル又は、チオフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、トリアゾロアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾリル、インドリル及びピラゾリルからなる組からのヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−、Ａｒ3、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）f−、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−Ｓ（Ｏ）k−及びＲ11Ｒ12Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−からなる組からの１、２、３又は４つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでＡｒ2中の全てのアルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ａｒ3及びＡｒ5は、互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びＲ13Ｒ14Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−からなる組からの１、２又は３つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでＡｒ3及びＡｒ5中の全てのアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ａｒ4は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−ＣwＨ2w−、Ａｒ5、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n−及びＲ15Ｒ16Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−からなる組からの１、２、３又は４つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでＡｒ4中の全てのアルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ｒ1は、Ｒ3−、Ｒ4−Ｏ−又はＲ5Ｒ6Ｎ−であり；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルキニル、フェニル−（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル−、Ａｒ4、Ｒ17−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−、Ｒ18Ｒ19Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−、Ｈｅｔ−ＣuＨ2u−又は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−ＣuＨ2u−であり、ここでフェニル−（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル−中のフェニル基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−Ｓ（Ｏ）g−からなる組からの１、２又は３つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、そしてここでＲ2中の全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−ＣpＨ2p−であり、ここでＲ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18及びＲ19は、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−ＣqＨ2q−であり、ここでＲ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18及びＲ19中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ｈｅｔは、窒素、酸素及び硫黄からなる組からの１又は２個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含む４員〜７員の単環式飽和環の残基であり、該Ｈｅｔは環炭素原子を介して結合しており、そしてフェニル及び（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルからなる組からの１、２、３又は４つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでＨｅｔ中のフェニル基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−Ｓ（Ｏ）h−からなる組からの１、２又は３つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、そしてここでＨｅｔ及びＨｅｔ中の全てのアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄からなる組からの１、２又は３個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含む、５員若しくは６員の単環式芳香族環系又は８員、９員若しくは１０員の二環式芳香族環系の残基であり；
ｆ、ｇ、ｈ、ｋ、ｍ及びｎは、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、０、１又は２であり；
ｐ、ｑ、ｖ及びｗは、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、０、１、２、３又は４であり；
ｕは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ここで全てのシクロアルキル基は、あらゆる他の置換基とは独立して、１つ又はそれ以上の同一か又は異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基で場合により置換される］
の化合物又はその生理学的に許容しうる塩であって；
ただし、Ｒ1がヒドロキシでありかつ同時にＲ2が水素である場合に、Ａｒ1及びＡｒ2が両方非置換フェニルではあり得ない、化合物。
【請求項２】
Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、Ａｒ4、Ｒ17−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−、Ｒ18Ｒ19Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−、Ｈｅｔ−ＣuＨ2u−又は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−ＣuＨ2u−であり、ここでＲ2中の全てのアルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換される、
その立体異性体形態のいずれか又は任意の比の立体異性体の混合物の形態にある、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその生理学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ａｒ4、Ｈｅｔ−ＣuＨ2u−又は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−ＣuＨ2u−であり、ここでＲ2中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換される、
その立体異性体形態のいずれか又は任意の比の立体異性体の混合物の形態にある、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物又はその生理学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ1がＲ4−Ｏ−又はＲ5Ｒ6Ｎ−である、その立体異性体形態のいずれか又は任意の比の立体異性体の混合物の形態にある、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその生理学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ1がＲ4−Ｏ−であり、そしてＲ4が水素である、その立体異性体形態のいずれか又は任意の比の立体異性体の混合物の形態にある、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその生理学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ａｒ1は、フェニル又はピリジニルであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−、Ａｒ3、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）f−及び（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−Ｓ（Ｏ）k−からなる組からの１、２又は３つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでＡｒ1中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル又は、チオフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、トリアゾロアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾリル、インドリル及びピラゾリルからなる組からのヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−、Ａｒ3、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）f−及び（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−Ｓ（Ｏ）k−からなる組からの１、２又は３つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでＡｒ2中の全てのアルキル基、及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ａｒ3及びＡｒ5は、互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−Ｏ−からなる組からの１又は２つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでＡｒ3及びＡｒ5中の全てのアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ａｒ4はフェニル又は単環式ヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、Ａｒ5、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n−からなる組からの１、２又は３つの同一か又は異なる置換で場合により置換され、ここでＡｒ4中の全てのアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ｒ1はＲ4−Ｏ−又はＲ5Ｒ6Ｎ−であり；
Ｒ2は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ａｒ4、Ｒ17−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、Ｒ18Ｒ19Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、Ｈｅｔ−ＣuＨ2u−又は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u−であり、ここでＲ2中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣpＨ2p−であり、ここでＲ4、Ｒ5及びＲ6中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ｒ17、Ｒ18及びＲ19は、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣqＨ2q−であり、ここでＲ17、Ｒ18及びＲ19中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ｈｅｔは、窒素、酸素及び硫黄からなる組からの１個の環ヘテロ原子を含む、４員〜７員の単環式飽和環の残基であり、該Ｈｅｔは環炭素原子を介して結合しており、そしてフェニル及び（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルからなる組からの１、２又は３つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでＨｅｔ中のフェニル基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−Ｏ−からなる組からの１又は２つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、そしてここでＨｅｔ及びＨｅｔ中の全てのアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄からなる組からの１、２又は３個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含む、５員若しくは６員の単環式芳香族環系又は９員若しくは１０員の二環式芳香族環系であり；
ｆ、ｋ及びｎは、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、０、１又は２であり；
ｐ、ｑ及びｖは、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、０、１又は２であり；
ｕは０、１、２又は３であり；
ここで全てのシクロアルキル基は、互いに独立して、１つ又はそれ以上の同一か又は異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基で場合により置換される；
その立体異性体形態のいずれか又は任意の比の立体異性体の混合物の形態にある、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその生理学的に許容しうる塩であって；
ただし、Ｒ1がヒドロキシでありかつ同時にＲ2が水素である場合に、Ａｒ1及びＡｒ2が両方非置換フェニルではあり得ない、化合物、又はその生理学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ1がＲ4−Ｏ−でありＲ4が水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物（式Ｉａの化合物）、又はその生理学的に許容しうる塩を製造するための方法であって、式Ｘ（式Ｘの化合物中のＡｒ1、Ａｒ2及びＲ2は、請求項１〜６において定義されたとおりである）の化合物におけるニトリル基を加水分解することを含む、方法。
【化２】
0005384485.tif 000298
【請求項８】
少なくとも１つの、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む、薬剤組成物。
【請求項９】
心臓血管系の障害、心疾患、不整脈、心室細動、突然心臓死、心臓収縮能の減少、心臓虚血、冠状動脈性心臓疾患、狭心症、心不全、心筋ミオパチー、心臓肥大若しくは心臓の迷走神経不全を処置する、又は心臓におけるＡＴＰ感受性カリウムチャネルを阻害する、薬剤を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0005384485.tif 000002
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１及びＲ２は以下に示される意味を有する）のジ（ヘテロ）アリールシクロヘキサン誘導体に関する。式Ｉの化合物は、心筋のＡＴＰ感受性カリウムチャネルを阻害する価値ある薬学的活性化合物であり、例えば冠状動脈性心臓疾患、心不全又は心筋ミオパチーにおいて起こり得るような、心臓血管系の障害、例えば不整脈又は心臓収縮能の減少の処置に適している。特に、これらは突然心臓死の予防に適している。本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造のための方法及び中間体、それらの使用、並びにそれらを含む薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
特定のベンゼンスルホニル尿素について、血糖低下作用又は低血糖作用が記載されている。グリベンクラミドは、このような血糖を低下させるスルホニル尿素のプロトタイプとみなされ、真性糖尿病の治療の薬剤として治療に用いられる。グリベンクラミドはＡＴＰ感受性のカリウムチャネル（ＫＡＴＰチャネル）を遮断し、このようなカリウムチャネルを研究するためのツールとして研究に用いられる。また、グリベンクラミドは、その血糖低下作用に加えて、心臓に対する現在まで治療に利用することができない他の効果、とりわけ抗細動性効果を有する。グリベンクラミドを用いた不整脈もしくは心室細動の治療又はその前段階において、この物質によって同時に生じる血糖の顕著な低下は、多くの場合、患者の状態をさらに悪化させることがあるため、望ましくないか又は危険でさえあり、そのため、グリベンクラミドは一般に抗不整脈薬として臨床上適切でない。
【０００３】
種々の刊行物、例えば特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、非特許文献１、非特許文献２、又は非特許文献３から、心筋のＫＡＴＰチャネル（ＳＵＲ２Ａ／Ｋｉｒ６．２アイソフォーム）を選択的に遮断し、そして血管及び膵臓のような他の器官においてＫＡＴＰチャネルに対してわずかしか作用せず、わずかな血糖低下作用しかない抗細動性ベンゼンスルホニル尿素及びチオ尿素は公知である。特許文献６には、自律神経系に対するこれらの化合物のいくつかの作用が記載されている。しかしながら、心筋KATPチャネルを遮断し、そして薬力学的及び薬理動態的性質の改善された特性プロファイルを有し、特に虚血状態における心臓リズムの乱れ及びその続発症、例えば突然心臓死又は心筋収縮力の衰弱の処置に特に適切である化合物がなお必要とされている。驚くべきことに、本発明の式Ｉの１，４−ジ（ヘテロ）アリールシクロヘキサン誘導体が所望の特性を有することが見いだされている。
【０００４】
Ａｒ１及びＡｒ２が同時に非置換フェニルであり、Ｒ１がヒドロキシであり（すなわち、さらに下の化合物の定義においてＲ１がＲ４−Ｏ−でありそしてここでＲ４が水素である）、そしてＲ２が水素である式Ｉの特定の化合物、すなわち化合物４−ヒドロキシ−１，４−ジフェニルシクロヘキサンカルボン酸は、既に非特許文献４に記載されている。それは鎮痙作用又は鎮痛作用を有する１−アリールシクロヘキサンカルボン酸類の研究の過程で製造されたが、この化合物の薬理作用は記載されていない。
【０００５】
特許文献７において、フェニルシクロヘキサン誘導体は、腫瘍壊死因子の阻害剤又はホスホジエステラーゼＩＶの阻害剤であり、アレルギー性疾患及び炎症性疾患の処置に適していると記載され、そしてその広い包括的な定義には、式中、基Ａｒ１及びＡｒ２の一方がピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル及びチアジアゾリルからなる組からの特定のヘテロ芳香族基であり、基Ａｒ１及びＡｒ２の他方が特定の置換されたフェニル基であり、そしてＲ２が水素、又は場合によりフッ素で一置換から三置換された（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである、本発明の式Ｉの特定の化合物が含まれる。特許文献７において包括的に定義される化合物における特定の置換されたフェニル基は、３位に義務的に置換基を保持し、これはとりわけ、場合によりフルオロ−置換されたアルキル−Ｏ−基又はＨＯ−アルキル−Ｏ−基であってもよく、そして４位において義務的に置換基を保持し、これはとりわけ、ハロゲン原子であっても（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル−Ｓ（Ｏ）−及び（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる組からの、場合によりフルオロ置換された基であってもよく、そして場合によりさらなる置換基を保持することができる。特許文献８及び特許文献９において、多発性硬化症の処置及びＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の処置のための、特許文献７に記載される化合物の使用が記載される。本発明の式Ｉの具体的な化合物は、これら書類には記載されていない。
【０００６】
特許文献１０において、ホスホジエステラーゼＩＶの阻害剤である酸素含有複素環は、例えば気管支ぜんそくのような炎症性アレルギー疾患の処置に適していると記載され、そしてその非常に広い包括的な定義には、基Ａｒ１及びＡｒ２の一方がヘテロアリール基であり、そして基Ａｒ１及びＡｒ２の他方が２位及び３位において義務的に二価の置換基−Ｏ−アルキル−Ｏ−を保持し、そして４位において、とりわけ場合により置換されたアルコキシ基であり得る置換基を義務的に保持し、そしてさらなる置換基として６位にハロゲン原子を場合により保持し得る特定の置換フェニル基である、本発明の式Ｉの特定の化合物が含まれる。本発明の式Ｉの具体的な化合物は特許文献１０に記載されていない。
【０００７】
特許文献１１において、タキキニンアンタゴニストであるシクロヘキサン誘導体は、例えば抑うつ若しくは不安のようなＣＮＳ障害、疼痛、又は炎症性障害の処置に適していると記載されており、そしてその広い包括的な定義には、Ａｒ１がフェニル又はピリジルであり、Ａｒ２がヘテロアリール基であり、そしてＲ２が水素である本発明の式Ｉの化合物と関連する化合物が含まれる。特許文献１１に記載される薬理活性化合物は、シクロヘキサン環に直接結合しているフェニル基又はピリジル基に加えて、シクロヘキサン環上の同じ位置に、リンカーを介してシクロヘキサン環に結合されるさらなるフェニル基を含む。特許文献１１において記載される薬理活性化合物の合成のための出発化合物は、１−フェニルシクロヘキサンカルボン酸類であり得、これらについての薬理作用は記載されていない。シクロヘキサン環の４位にヘテロアリール基及びヒドロキシ基保持し、そして３位に水素原子のみを保持する具体的な１−フェニルシクロヘキサンカルボン酸類は、特許文献１１に記載されていない。
【０００８】
その窒素原子が環に連結しているスルホンアミド基又は他のアミド基を特徴とする、特許文献１２における化合物の広い包括的な定義には、とりわけ、上記環がシクロヘキサン環である化合物が含まれる。上記環は種々の置換基で置換されることができ、そして特に連結している位置と反対の位置に窒素置換基を保持する。このようなスルホンアミド基を含まない本発明の特有の構造的特徴は、特許文献１２により予期されない。特許文献１２の化合物は、低密度リポタンパク質受容体の発現を増強し、従って狭心症又は心筋梗塞のような疾患をもたらし得る高脂血症又は動脈硬化症の処置に有用である。特許文献１２の化合物又は任意の他の化合物のＡＴＰ−感受性カリウムチャネルに対する阻害作用及び抗不整脈活性は、特許文献１２において開示も示唆もされていない。
【０００９】
式Ｉの特定の化合物はまた、他の特許書類、例えば特許文献１３、特許文献１４又は特許文献１５において化合物の広い包括的な定義に含まれるが、本発明の化合物の構造的特徴は予期されておらず、これらに式Ｉの具体的な化合物は記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】US−A−5574069
【特許文献２】US−A−5698596
【特許文献３】US−A−5476850
【特許文献４】US−A−5652268
【特許文献５】US−B−6410573
【特許文献６】US−B−6414030
【特許文献７】WO 93／19749
【特許文献８】WO 99／34797
【特許文献９】WO 99／34798
【特許文献１０】EP 1264829
【特許文献１１】WO 01／87866
【特許文献１２】EP 1736467
【特許文献１３】WO 01／27107
【特許文献１４】WO 2004／014370
【特許文献１５】EP 1679069
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Goegelein et al.、J. Pharmacol. Exp. Ther. 286、1453−1464 (1998)
【非特許文献２】Billman et al.、J. Pharmacol. Exp. Ther. 286、1465−1473 (1998)
【非特許文献３】Billman et al.、J. Pharmacol. Exp. Ther. 309、182−192 (2004)
【非特許文献４】Rubin et al.、J. Am. Chem. Soc. 68、828−832 (1946)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の主題は、その立体異性体形態のいずれか又は任意の比の立体異性体の混合物の形態にある、式Ｉ
【化２】
0005384485.tif 000003
［式中、
Ａｒ１及びＡｒ２は、互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｖＨ２ｖ−、Ａｒ３、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｆ−、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−及びＲ１１Ｒ１２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−からなる組からの１、２、３又は４つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでＡｒ１及びＡｒ２中の全てのアルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ａｒ３及びＡｒ５は、互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−及びＲ１３Ｒ１４Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−からなる組からの１、２又は３つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでＡｒ３及びＡｒ５中の全てのアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ａｒ４はフェニル又はヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｗＨ２ｗ−、Ａｒ５、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−及びＲ１５Ｒ１６Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−からなる組からの１、２、３又は４つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでＡｒ４中の全てのアルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
【００１３】
Ｒ１はＲ３−、Ｒ４−Ｏ−又はＲ５Ｒ６Ｎ−であり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−アルキニル、フェニル−（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニル−、Ａｒ４、Ｒ１７−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−、Ｒ１８Ｒ１９Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−、Ｈｅｔ−ＣｕＨ２ｕ−又は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｕＨ２ｕ−であり、ここでフェニル−（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニル−中のフェニル基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｇ−からなる組からの１、２又は３つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、そしてここでＲ２中の全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｐＨ２ｐ−であり、ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｑＨ２ｑ−であり、ここでＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ｈｅｔは、窒素、酸素及び硫黄からなる組からの１又は２個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含む、４員〜７員の単環式飽和環の残基であり、該Ｈｅｔは環炭素原子を介して結合しており、そしてフェニル及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルからなる組からの１、２、３又は４つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでＨｅｔ中のフェニル基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｈ−からなる組からの１、２又は３つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、そしてここでＨｅｔ及びＨｅｔ中の全てのアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄からなる組からの１、２又は３個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含む、５員若しくは６員の単環式芳香族環系又は８員、９員若しくは１０員の二環式芳香族環系の残基であり；
ｆ、ｇ、ｈ、ｋ、ｍ及びｎは、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、０、１又は２であり；
ｐ、ｑ、ｖ及びｗは、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、０、１、２、３又は４であり；
ｕは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ここで全てのシクロアルキル基は、任意の他の置換基とは独立して、１つ又はそれ以上の同一か又は異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル置換基で場合により置換される］
の化合物又はその生理学的に許容しうる塩であり；
ただし、Ｒ１がヒドロキシでありかつ同時にＲ２が水素である場合に、Ａｒ１及びＡｒ２が両方非置換フェニルではあり得ない。
【００１４】
基、置換基又は数のような構造要素が、式Ｉの化合物において数回現われたり、又は併せて定義される可能性がある場合、それらは全て互いに独立しており、そして各場合に示された意味のうちの任意の望ましい意味を有し得、そして各場合において、任意の他の基、置換基又は数と同一であっても異なっていてもよい。
【００１５】
アルキル基（すなわち飽和炭化水素残基）、並びにアルケニル基及びアルキニル基（すなわち不飽和炭化水素残基）は、直鎖（＝線状）でも分枝鎖でもよい。これらの基が、別の基、例えばアルキル−Ｏ−基（＝アルキルオキシ基＝アルコキシ基）、硫黄含有基（例えば（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−）、アルケニル−Ｏ−基又はアルキニル−Ｏ−基で置換されるかそれらの一部である場合にもこれは当てはまる。それらのそれぞれの定義に対応して、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含み得る。本発明の一実施態様において、それぞれの定義に対応して、式Ｉの化合物中のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、任意の他のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基とは独立して、６個までの炭素原子を含み、別の実施態様では５個までの炭素原子を含み、別の実施態様では４個までの炭素原子を含み、別の実施態様では３個までの炭素原子を含む。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、これらの基のｎ−異性体、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３−メチルブチル、３，３ジメチルブチル及びイソヘキシルである。アルキル−Ｏ−の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシである。（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−又は（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−のような硫黄含有基の例は、メチルスルファニル（＝メタンスルファニル＝メチルチオ＝ＣＨ３−Ｓ−）、メタンスルフィニル（＝ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）−）、メタンスルホニル（＝ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−）、エチルスルファニル（＝エタンスルファニル＝ＣＨ３−ＣＨ２−Ｓ−）、エタンスルフィニル（＝ＣＨ３−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−）、エタンスルホニル（＝ＣＨ３−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−）、イソプロピルスルファニル（＝１−メチルエチルスルファニル＝１−メチルエタンスルファニル＝（ＣＨ３）２ＣＨ−Ｓ−）、プロパン−２−スルフィニル（＝１−メチルエタンスルフィニル＝（ＣＨ３）２ＣＨ−Ｓ（Ｏ）−）、プロパン−２−スルホニル（＝１−メチルエタンスルホニル＝（ＣＨ３）２ＣＨ−Ｓ（Ｏ）２−）である。本発明の一実施態様において、（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニル基は、（Ｃ３−Ｃ８）−アルケニル基である。本発明の一実施態様において、アルケニル基は１つの二重結合を含む。本発明の一実施態様において、アルキニル基は１つの三重結合を含む。アルケニル基中の二重結合及びアルキニル基中の三重結合は任意の望ましい位置に存在し得る。本発明の一実施態様において、アルキニル基は三重結合の一部ではない炭素原子を介して結合する。本発明の別の実施態様において、アルケニル基は、二重結合の一部ではない炭素原子を介して結合する。アルケニル基及びアルキニル基の例は、エテニル（＝ビニル）、プロパ１エニル、プロパ２エニル（＝アリル）、ブタ２エニル、２−メチルプロパ２エニル、３−メチルブタ２エニル、ヘキサ３エニル、ヘキサ４エニル、４−メチルヘキサ４エニル、プロパ１イニル、プロパ２イニル（＝プロパルギル）、ブタ２イニル、ブタ３イニル、４−メチルペンタ２イニル、ヘキサ４イニル及びヘキサ５イニルである。
【００１６】
置換アルキル基、置換アルケニル基及び置換アルキニル基は、任意の望ましい位置で置換され得るが、ただし結果として生じる基は安定であり、薬学的に活性な化合物におけるサブ基（ｓｕｂｇｒｏｕｐ）として適切である。式Ｉの化合物における部分集合及び分子全体が安定であり薬学的に活性な化合物として適切であるという要件は、一般に、そして基、置換基及び数の全ての定義に関して当てはまる。１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換された、すなわちフッ素で一置換されていても多置換されていてもよい、式Ｉの化合物中のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、非置換であってもよく、すなわちフッ素置換基を有していなくてもよく、又は例えば任意の望ましい位置に存在し得る１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０若しくは１１個のフッ素置換基で置換されていてもよい。本発明の一実施態様において、フッ素置換基で場合により置換された、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、非置換であっても、１、２、３、４、５又は６個のフッ素置換基で置換されていてもよく、別の実施態様では、非置換であっても、１、２、３、４又は５個のフッ素置換基で置換されていてもよく、別の実施態様では、非置換であっても、１、２又は３個のフッ素置換基で置換されていてもよい。例えば、このようなアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基中の１つ若しくはそれ以上のメチル基は、３個のフッ素置換基を有することができ、そしてトリフルオロメチル基として存在し得、そして／又は１つ若しくはそれ以上のメチレン基（＝ＣＨ２）は、２つのフッ素置換基を有することができ、そしてジフルオロメチレン基として存在し得る。フッ素による置換についてのこれらの詳細は、その基が他の置換基をさらに有し、そして／又は別の基の一部である（例えばアルキル−Ｏ−基）場合にも当てはまる。フルオロ−置換アルキル基の例は、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１，１ジフルオロエチル、２，２，２トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、４，４，４トリフルオロブチル及びヘプタフルオロイソプロピルである。フルオロ置換アルキル−Ｏ−基の例は、トリフルオロメトキシ、２，２，２トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ及び３，３，３トリフルオロプロポキシである。（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−のようなフルオロ置換硫黄含有基の例は、トリフルオロメチルスルファニル（＝トリフルオロメタンスルファニル＝ＣＦ３−Ｓ−）、トリフルオロメタンスルフィニル（＝ＣＦ３−Ｓ（Ｏ）−）及びトリフルオロメタンスルホニル（＝ＣＦ３−Ｓ（Ｏ）２−）である。フェニル−アルケニル−基において、フェニル基は任意の位置に存在し得る。本発明の一実施態様において、フェニル基は二重結合の一部である炭素原子上に存在し、別の実施態様では、フェニル基は、それを介してフェニル−アルケニル−基が結合している炭素原子上には存在しない。フェニル−アルケニル基の例は、２−フェニルプロパ２エニル（＝２−フェニルアリル）、３−フェニルプロパ２エニル（＝３−フェニルアリル）、２−フェニル−ブタ２エニル、２−フェニルブタ３エニル及び４−フェニルブタ３エニルであり、ここでこれらの基においてフェニル部分は示されたように場合により置換される。
【００１７】
該当する場合、アルキル基に対する上記の説明は、アルカンジイル基及びアルキレン基のような二価のアルキル基、例えば基ＣｐＨ２ｐ、ＣｑＨ２ｑ、ＣｕＨ２ｕ、ＣｖＨ２ｖ及びＣｗＨ２ｗに同様に当てはまり、置換アルキル基のアルキル部分が二価アルキル基と見なされ得るように、これらは置換アルキル基のアルキル部分とも見なされ得る。例えば、二価置換基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−のアルキル部分は、二価アルキル基とみなすこともできる。二価アルキル基はまた、直鎖でも分枝鎖でもよい。隣接基への結合は、任意の望ましい位置に存在することができ、そして同じ炭素原子又は異なる炭素原子が出発点になり得る。式Ｉの化合物中の基に含まれるアルキル基は、フッ素で場合により置換され、このことはそれぞれの基に含まれ得る二価のアルキル基、例えば基Ａｒ１、Ａｒ２及びＲ２中に存在し得る二価アルキル基ＣｖＨ２ｖ及びＣｕＨ２ｕにも当てはまる。二価アルキル基の例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−である。例えば１、２、３、４、５又は６個のフッ素原子を含み得るフルオロ置換二価アルキル基の例は、−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＦ２−、−ＣＦ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＦ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−Ｃ（ＣＨ３）２−である。場合によりフッ素置換基で置換される二価置換基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−の例は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−及び−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−である。二価アルキル基ＣｐＨ２ｐ、ＣｑＨ２ｑ、ＣｕＨ２ｕ、ＣｖＨ２ｖ及びＣｗＨ２ｗ中の数ｐ、ｑ、ｕ、ｖ及びｗが０（＝ゼロ）である場合、これらの基に結合している２つの隣接した基は単結合を介して互いに直接結合されている。例えば、Ｒ２が基（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｕＨ２ｕ−又は基Ｈｅｔ−ＣｕＨ２ｕ−であり、これらが基ＣｕＨ２ｕに隣接する末端のハイフンで表されるように基ＣｕＨ２ｕを介して分子の残りに結合しており、このハイフンは一般に基が結合する遊離の結合（free bond）を表し、そして数ｕが０である場合、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル基又は基Ｈｅｔは、単結合を介して基Ｒ２を有する酸素原子に直接結合している。
【００１８】
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。本発明の一実施態様において、任意の基の定義におけるシクロアルキル基、例えば（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）−アルキルは、任意の他の基とは独立して、列挙される特定のシクロアルキル基のいずれか２つ又はそれ以上の部分集合から選択され、例えばシクロプロピル及びシクロブチルから（すなわちこれは（Ｃ３−Ｃ４）−シクロアルキル基である）、又はシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルから（すなわちこれは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキル基である）、又はシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから（すなわちこれはＣ３−又は（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルキル基である）、又はシクロペンチル及びシクロヘキシル（すなわちこれは（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルキル基である）、又はシクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから（すなわちこれは（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキル基である）、又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから（すなわちこれは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基である）、又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから（すなわちこれは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル基である）選択される。一般的に、式Ｉの化合物中のシクロアルキル基は、１つ若しくはそれ以上の同一か若しくは異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル置換基で場合により置換され、すなわち、これらは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換されていないか、又は１つ若しくはそれ以上、例えば、１、２、３若しくは４つの、同一か若しくは異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル置換基、例えばメチル基及び／若しくはエチル基及び／若しくはイソプロピル基及び／若しくはｔｅｒｔ−ブチル基、特にメチル基を有し、これらアルキル置換基は、任意の望ましい位置に存在することができる。アルキル置換シクロアルキル基の例は、１−メチルシクロプロピル、２，２ジメチルシクロプロピル、１−メチルシクロペンチル、２，３ジメチルシクロペンチル、４−メチルシクロヘキシル、４−イソプロピルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル及び３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルである。一般的に、シクロアルキル基はまた、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され、すなわち、これらはフッ素置換基で置換されていないか、又はフッ素置換基、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０若しくは１１個のフッ素置換基で一置換若しくは多置換されている。本発明の一実施態様において、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換されたシクロアルキル基は、フッ素置換基で置換されていないか、又は１、２、３、４、５若しくは６個のフッ素置換基で置換され、別の実施態様では、非置換であるか又は１、２、３若しくは４個のフッ素置換基で置換され、別の実施態様では、フッ素置換基で置換されていない。シクロアルキル基はまた、フッ素及びアルキルで同時に置換され得る。フッ素置換基はシクロアルキル基中の任意の望ましい位置に存在し得、シクロアルキル基上のアルキル置換基に存在することもできる。フルオロ置換シクロアルキル基の例は、１−フルオロ−シクロプロピル、２，２ジフルオロシクロプロピル、３，３ジフルオロシクロブチル、１−フルオロシクロヘキシル、４，４ジフルオロシクロヘキシル及び３，３，４，４，５，５−ヘキサフルオロシクロヘキシルである。非環式アルキル基を介して分子の残りに結合し、例えばＲ２の定義における基（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｕＨ２ｕ−であり得、又はＡｒ１及びＡｒ２中の置換基（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｖＨ２ｖ−として存在し得る、基シクロアルキルアルキルの例は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルジフルオロメチル、シクロブチルジフルオロメチル、シクロペンチルジフルオロメチル、シクロヘキシルジフルオロメチル、シクロヘプチルジフルオロメチル、シクロオクチルジフルオロメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、２−シクロブチルエチル、１−シクロペンチルエチル、２−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘキシルエチル、１−シクロヘプチルエチル、２−シクロヘプチルエチル、１−シクロオクチルエチル、２−シクロオクチルエチル、３−シクロプロピルプロピル、３−シクロブチルプロピル、３−シクロペンチルプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、３−シクロヘプチルプロピル、３−シクロオクチルプロピル、２−シクロプロピルプロピル、２−シクロブチルプロピル、２−シクロペンチルプロピル、２−シクロヘキシルプロピル、２−シクロヘプチルプロピル、２−シクロオクチルプロピルであり、これらはまた、それぞれの定義において示されるように、シクロアルキル部分及びアルキル部分においてフッ素置換基で、かつ／又はシクロアルキル部分においてアルキル置換基で置換され得る。
【００１９】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物における任意の場合においてハロゲンは、任意の他のハロゲンとは独立して、フッ素、塩素又は臭素であり、別の実施態様ではフッ素又は塩素であり、別の実施態様では塩素又は臭素である。
【００２０】
置換フェニル基において、置換基は任意の望ましい位置に存在することができる。一置換フェニル基において、置換基は２位、３位又は４位に存在し得る。二置換フェニル基において、置換基は２位と３位、２位と４位、２位と５位、２位と６位、３位と４位又は３位と５位に存在し得る。三置換フェニル基において、置換基は２位、３位及び４位、２位、３位及び５位、２位、３位及び６位、２位、４位及び５位、２位、４位及び６位又は３位、４位及び５位に存在し得る。フェニル基が４つの置換基を有する場合、それらのうち、例えば１、２、３又は４つの置換基がフッ素置換基であり得、非置換環炭素原子は２位、３位又は４位に存在し得、すなわち、４つの置換基は２位、３位、４位及び５位、２位、３位、４位及び６位又は２位、３位、５位及び６位に存在し得る。本発明の一実施態様において、場合により置換されたフェニル基（すなわち、非置換であるか示されたように置換されたフェニル基）における置換基の数は、任意の他のフェニル基における置換基の数とは独立して１、２又は３であり、別の実施態様では１又は２であり、別の実施態様では１であり、ここでこれら置換基は同一でも異なっていてもよい。同様に、本発明の一実施態様において、場合により置換されたナフチル基又はヘテロアリール基における置換基の数は、任意の他のこのような基における置換基の数とは独立して、１、２又は３、別の実施態様では１又は２、別の実施態様では１であり、ここでこれら置換基は同一であっても異なっていてもよい。多置換のフェニル基、ナフチル基又はヘテロアリール基が異なる置換基を有する場合、置換基はそれぞれ任意の適切な一に存在することができ、そして全てのこのような位置異性体は本発明の主題である。フェニル基、ナフチル基又はヘテロアリール基が基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−［ここでアルキル基は１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換される］で置換される場合、本発明の一実施態様では、それは上記置換基１つのみを有する。このような置換フェニル基の例は、メチレンジオキシフェニル及びエチレンジオキシフェニル、例えば２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−（ジフルオロメチレン）ジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレン）ジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル及び３，４−エチレンジオキシフェニルである。フェニル基、ナフチル基又はヘテロアリール基が置換基Ａｒ３又は置換基Ａｒ５で置換される場合、本発明の一実施態様では、それぞれ上記置換基Ａｒ３又はＡｒ５を１つのみ有する。ナフチル（＝ナフタレニル）は、１−ナフチル（＝ナフタレン−１イル）でも２−ナフチル（＝ナフタレン−２イル）でもよい。一置換１−ナフチル基において、置換基は２位、３位、４位、５位、６位、７位又は８位に存在し得、一置換２−ナフチル基では、１位、３位、４位、５位、６位、７位又は８位に存在し得る。また多置換ナフチル基、例えば二置換又は三置換ナフチル基では、置換基は全ての適切な位置に存在し得る。
【００２１】
ヘテロアリールは、単環式又は縮合二環式の芳香族環系の残基である。二環式芳香族環系の場合、２つの環のうち少なくとも１つは芳香族であり、すなわちそれは共役したパイ電子六重線（ｓｅｘｔｅｔ）を有し、そして環系は芳香族環中の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリール基における二環式芳香族環系の第二の環は、芳香族環との縮合により二重結合を含み、そしてさらに１つ又は２つのさらなる二重結合を含んでいてもさらなる二重結合を含んでいなくてもよく、そして芳香族であっても非芳香族でもよい。本発明の一実施態様において、８員二環式環系は２つの縮合した５員環を含み、９員二環式環系は縮合した５員環と６員環を含み、そして１０員二環式環系は２つの縮合した６員環又は縮合した５員環と７員環を含む。二環式環系において、両方の環が環ヘテロ原子を含んでいても、環の一方のみが１つ又はそれ以上の環ヘテロ原子を含んで第二の環が環ヘテロ原子を含んでいなくてもよい。窒素環ヘテロ原子は、両方の環に共通であり得る。ヘテロアリール基における二環式環系では、１つ又はそれ以上の環ヘテロ原子を含む環、さらに環ヘテロ原子を含まない環は、芳香族であっても非芳香族であってもよい。
【００２２】
基ヘテロアリールの定義において示される環ヘテロ原子は任意の組み合わせてで存在し得、そして任意の適切な位置に存在し得るが、ただし結果として生じる基及び分子全体は安定で薬学的に活性な化合物として適切であり、そして環系中の少なくとも１つの環は芳香族である。本発明の一実施態様において、酸素及び硫黄からなる組からの２つの環ヘテロ原子は、隣接する環位置に存在することはできない。ヘテロアリール残基が誘導され得る環系の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール類、例えば［１，２，３］トリアゾール及び［１，２，４］トリアゾール、オキサゾール（＝［１，３］オキサゾール）、イソオキサゾール（＝［１，２］オキサゾール）、チアゾール（＝［１，３］チアゾール）、イソチアゾール（＝［１，２］チアゾール）、オキサジアゾール類、例えば［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール及び［１，２，５］オキサジアゾール、チアジアゾール類、例えば［１，３，４］チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン類、例えば［１，２，３］トリアジン、［１，２，４］トリアジン及び［１，３，５］トリアジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾ［１，３］ジオキソール（＝［１，３］ベンゾジオキソール＝１，２−メチレンジオキシベンゼン）、［１，３］ベンゾオキサゾール、［１，３］ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾール、ピロロピリジン類、例えばピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン及びピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、イミダゾピリジン類、例えばイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン及びイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、クロマン、イソクロマン、ベンゾ［１，４］ジオキサン（＝［１，４］ベンゾジオキサン＝１，２−エチレンジオキシベンゼン）、キノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ピロロアゼピン類、例えば６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン、イミダゾアゼピン類、例えば６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン及び６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン、トリアゾロアゼピン類、例えば６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン、チエノチオフェン類、チエノピロール類、チエノピリジン類、ナフチリジン類などである。本発明の一実施態様において、ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合し、そして芳香族環中の任意の適切な環炭素原子を介して結合することができる。例えば、チオフェニル基（＝チエニル）は、例えばチオフェン−２イル（＝２−チエニル）又はチオフェン−３イル（＝３−チエニル）であり得、フラニルはフラン−２イル又はフラン−３イルであり得、ピリジニル（＝ピリジル）はピリジン−２イル、ピリジン−３イル又はピリジン−４イルであり得、ピラゾリルは１Ｈ−ピラゾール−３イル、１Ｈ−ピラゾール−４イル又は２Ｈ−ピラゾール−３イルであり得、イミダゾリルは１Ｈ−イミダゾール−２イル、１Ｈ−イミダゾール−４イル又は３Ｈ−イミダゾリル−４イルであり得、チアゾリルはチアゾール−２イル、チアゾール−４イル又はチアゾール−５イルであり得、［１，２，４］トリアゾリルは１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３イル、２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３イル又は４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３イルであり得、インドリルは１Ｈ−インドール−２イル、１Ｈ−インドール−３イル、１Ｈ−インドール−４イル、１Ｈ−インドール−５イル、１Ｈ−インドール−６イル又は１Ｈ−インドール−７イルであり得、ベンゾイミダゾリルは１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７イル、３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４イル又は３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５イルであり得、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾリルは４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２イルであり得、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６イル又は３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７イルであり得、キノリニル（＝キノリル）はキノリン−２イル、キノリン−３イル、キノリン−４イル、キノリン−５イル、キノリン−６イル、キノリン−７イル又はキノリン−８イルであり得、イソキノリニル（＝イソキノリル）は、イソキノリン−１イル、イソキノリン−３イル、イソキノリン−４イル、イソキノリン−５イル、イソキノリン−６イル、イソキノリン−７イル又はイソキノリン−８イルであり得、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピニルは６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−２イル又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３イルであり得、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］アゼピニルは６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−１イル又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３イルであり得、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピニルは６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−３イルであり得る。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物におけるヘテロアリール基、例えばＡｒ１に相当するヘテロアリール基又はＡｒ２に相当するするヘテロアリール基又はＡｒ３に相当するヘテロアリール基又はＡｒ４に相当するヘテロアリール基又はＡｒ５に相当するヘテロアリール基は、任意の他のヘテロアリール基とは独立して、１個又は２個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含み、別の実施態様では１個の環ヘテロ原子を含む。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物におけるヘテロアリール基（例えばＡｒ１に相当するヘテロアリール基又はＡｒ２に相当するするヘテロアリール基又はＡｒ３に相当するヘテロアリール基又はＡｒ４に相当するヘテロアリール基又はＡｒ５に相当するヘテロアリール基）中の環ヘテロ原子は、任意の他のヘテロアリール基とは独立して、窒素及び硫黄からなる組から選択され、別の実施態様では、環ヘテロ原子は窒素原子である。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物におけるヘテロアリール基、例えばＡｒ１に相当するヘテロアリール基又はＡｒ２に相当するするヘテロアリール基又はＡｒ３に相当するヘテロアリール基又はＡｒ４に相当するヘテロアリール基又はＡｒ５に相当するヘテロアリール基は、任意の他のヘテロアリール基とは独立して、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル及び６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］アゼピニルからなる組から選択されるか、又は任意のその部分集合、例えばチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから、又はチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから、又はチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリニルから、又はチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びベンゾイミダゾリルから、又はチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、チアゾリル、ピリジニル及びピリミジニルから、又はチエニル、チアゾリル及びピリジニルから、又はチエニル及びピリジニルから、又はピリジニル及びピリミジニルから、又はピラゾリル、イミダゾリル、［１，２，４］トリアゾリル及びピリジニルから、又はピラゾリル、イミダゾリル及び［１，２，４］トリアゾリルから選択され、又は例えばピリジニルであり、ここで全ての基は示されるように場合により置換される。
【００２３】
置換ヘテロアリール基において、置換基は任意の望ましい位置の環炭素原子及び環窒素原子上に存在し得、例えばチオフェン−２イル基又はフラン−２イル基において３位及び／又は４位及び／又は５位に、チオフェン−３イル基又はフラン−３イル基において２位及び／又は４位及び／又は５位に、ピラゾール−３イル基において１位及び／又は２位及び／又は４位及び／又は５位に、ピラゾール−４イル基において１位及び／又は２位及び／又は３位及び／又は５位に、イミダゾール−２イル基において１位及び／又は３位及び／又は４位及び／又は５位に、イミダゾール−４イル基において１位及び／又は２位及び／又は３位及び／又は５位に、イミダゾール−５イル基において１位及び／又は２位及び／又は３位及び／又は４位に、［１，２，４］トリアゾール−３イル基において１位及び／又は２位及び／又は４位及び／又は５位に、［１，２，４］トリアゾール−５イル基において１位及び／又は２位及び／又は３位及び／又は４位に、ピリジン−２イル基において３位及び／又は４位及び／又は５位及び／又は６位に、ピリジン−３イル基において２位及び／又は４位及び／又は５位及び／又は６位に、ピリジン−４イル基において２位及び／又は３位及び／又は５位及び／又は６位に、ベンゾイミダゾール−２イル基において１位及び／又は３位及び／又は４位及び／又は５位及び／又は６位及び／又は７位に存在し得る。本発明の一実施態様において、場合により置換されたヘテロアリール基、すなわち非置換であるか示されたように置換されたヘテロアリール基における置換基の数は、任意の他のヘテロアリール基における置換基の数とは独立して１、２又は３であり、別の実施態様では１又は２であり、別の実施態様では１であり、ここでこれら置換基は同一でも異なっていてもよい。水素原子又は置換基を有し得るヘテロアリール基における環窒素原子、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基又はイミダゾピリジニル基における窒素原子が置換される場合、本発明の一実施態様では、環窒素原子上の置換基は、それぞれの基の定義によって、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｖＨ２ｖ−、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｗＨ２ｗ−、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｆ−、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ａｒ３及びＡｒ５より選択され、別の実施態様では、それぞれの基の定義によって、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｖＨ２ｖ−、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｗＨ２ｗ−、Ａｒ３及びＡｒ５からなる組から、別の実施態様では、それぞれの基の定義によって、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｖＨ２ｖ−及び（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｗＨ２ｗ−からなる組から、そして別の実施態様では、例えば、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル及びシクロプロピルメチルのような基のいずれかから選択され、ここで全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され、そして全てのシクロアルキル基は、１つ又はそれ以上の同一か又は異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル置換基で場合により置換される。一般に、ヘテロアリール基の芳香族環における適切な環窒素原子、例えばピリジニル基、キノリニル基若しくはイソキノリニル基における窒素原子、又は［１，２，５］オキサジアゾリル基における窒素原子は、オキシド置換基−Ｏ-を有することもでき、そしてＮ−オキシドとして存在し得る。
【００２４】
基Ｈｅｔの環は、４員でも、５員でも、６員でも７員でもよい。本発明の一実施態様において、Ｈｅｔは４員、５員又は６員であり、別の実施態様では４員又は５員であり、別の実施態様では４員である。本発明の一実施態様において、基Ｈｅｔ中の環ヘテロ原子は、窒素及び酸素からなる組から選択され、別の実施態様では酸素及び硫黄からなる組から選択され、別の実施態様では環ヘテロ原子は酸素原子である。基Ｈｅｔ中の環ヘテロ原子は、任意の組み合わせで存在することができ、そして任意の適切な位置に存在することができるが、ただし結果として生じる基及び分子全体は安定であり薬学的に活性な化合物として適切である。本発明の一実施態様において、２つの酸素原子は隣接する環位置に環ヘテロ原子として存在することはできず、別の実施態様では、酸素及び硫黄からなる組からの２つの環ヘテロ原子は隣接する環位置に存在することができない。残基Ｈｅｔが誘導される環系の例は、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、［１，３］ジオキソラン、オキサゾリジン（＝［１，３］オキサゾリジン）、イソオキサゾリジン（＝［１，２］オキサゾリジン）、チアゾリジン（＝［１，３］チアゾリジン）、イソチアゾリジン（＝［１，２］チアゾリジン）、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、［１，４］ジオキサン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、オキセパンである。基Ｈｅｔは、任意の適切な環炭素原子を介して結合することができる。例えばアゼチジニル基は、アゼチジン−２イルでもアゼチジン−３イルでもよく、オキセタニルはオキセタン−２イルでもオキセタン−３イルでもよく、チエタニルはチエタン−２イルでもチエタン−３イルでもよく、ピロリジニルはピロリジン−２イルでもピロリジン−３イルでもよく、テトラヒドロフラニルはテトラヒドロフラン−２イルでもテトラヒドロフラン−３イルでもよく、テトラヒドロチオフェニルはテトラヒドロチオフェン−２イルでもテトラヒドロチオフェン−３イルでもよく、チアゾリジニルはチアゾリジン−２イルでも、チアゾリジン−４イルでもチアゾリジン−５イルでもよく、ピペリジニルはピペリジン−２イルでも、ピペリジン−３イルでもピペリジン−４イルでもよく、テトラヒドロピラニルはテトラヒドロピラン−２イルでも、テトラヒドロピラン−３イルでもテトラヒドロピラン−４イルでもよく、［１，４］ジオキサニルは［１，４］ジオキサン−２イルであり得、モルホリニルはモルホリン−２イルでもモルホリン−３イルでもよい。本発明の一実施態様において、基Ｈｅｔは環ヘテロ原子に隣接していない炭素原子を介して結合している。本発明の一実施態様において、Ｈｅｔは１個の環ヘテロ原子を含む。別の実施態様において、Ｈｅｔは、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及び［１，４］ジオキサニルからなる組、又はその任意の部分集合、例えばオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及び［１，４］ジオキサニルから、又はオキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから、又はオキセタニル及びテトラヒドロフラニルから、又はオキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル及びテトラヒドロピラニルから、又はオキセタニル及びチエタニルから、又はオキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチオフェニルから選択されるか、又は例えばオキセタニルであり、ここで全ての基は示されたように場合により置換される。
【００２５】
置換された基Ｈｅｔにおいて、置換基は任意の望ましい位置の環炭素原子及び／又は環窒素原子上に存在することができ、例えばアゼチジニル基では１位及び／又は２位及び／又は３位及び／又は４位に、オキセタニル基又はチエタニル基では２位及び／又は３位及び／又は４位に、ピロリジニル基では１位及び／又は２位及び／又は３位及び／又は４位及び／又は５位に、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロチオフェニル基では２位及び／又は３位及び／又は４位及び／又は５位に、ピペリジニル基では１位及び／又は２位及び／又は３位及び／又は４位及び／又は５位及び又は６位に、テトラヒドロピラニル基又はテトラヒドロチオピラニル基では２位及び／又は３位及び／又は４位及び／又は５位及び又は６位に存在することができる。フェニル及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルからなる組からの置換基を有していない基Ｈｅｔにおける環窒素原子は水素原子を有する。本発明の一実施態様において、場合により置換された基Ｈｅｔ（すなわち、非置換であるか又は示されたように置換された基Ｈｅｔ）中のフェニル及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル置換基の数は１、２又は３であり、別の実施態様では１又は２であり、別の実施態様では１であり、ここでこれら置換基は同一であっても異なっていてもよい。基Ｈｅｔがフェニル基で置換される場合、本発明の一実施態様において、これはこのようなフェニル置換基を２つより多くは有さず、そして別の実施態様ではこのようなフェニル置換基を１つより多くは有さず、ここでフェニル置換基は示されたように場合により置換される。基Ｈｅｔがフッ素で置換される場合、本発明の一実施態様において、基Ｈｅｔ中に場合により存在するフッ素置換基の数は１、２、３、４又は５であり、別の実施態様では、このようなフッ素置換基の数は１、２、３又は４であり、別の実施態様では、これは１、２又は３であり、別の実施態様ではこれは１又は２であり、別の実施態様では１であり、そして別の実施態様では、基Ｈｅｔはフッ素置換基で置換されず、基Ｈｅｔ上のアルキル置換基及びフェニル置換基が、フッ素置換基によるＨｅｔ自体の置換とは独立して、示されるようにフッ素置換基で場合により置換されることは可能である。
【００２６】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体形態、例えば、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体を含む全ての可能な鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。本発明は同様に、全ての比の２つ又はそれ以上の立体異性体形態の混合物、例えば鏡像異性体及び／又はジアステレオマー（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体を含む）の混合物を含む。例えば非置換又は置換アルキル基において、式Ｉの化合物に含まれる不斉中心は全て、互いに独立して、Ｓ配置又はＲ配置を有する。本発明は、鏡像異性的に純粋な形態、鏡像異性的に本質的に純粋な形態、及びラセミ化合物の形態、及び全ての比の２つの鏡像異性体の混合物の形態の、左旋性及び右旋性の対掌体の両方の鏡像異性体に関する。本発明は同様に、純粋なジアステレオマー及び本質的に純粋なジアステレオマーの形態、及び全ての比の２つ又はそれ以上のジアステレオマーの混合物の形態の、例えばメソ化合物を含むジアステレオマーに関する。本発明はまた、純粋な形態及び本質的に純粋な形態並びに全ての比の、ｃｉｓ異性体及びｔｒａｎｓ異性体の混合物又はＥ異性体及びＺ異性体の混合物の形態の、全ての可能なｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体及びＥ／Ｚ異性体を含む。ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性又はＥ／Ｚ異性は、置換された環及び二重結合で、例えばＡｒ１及びＡｒ２のような２つの基が、例えば、互いに対してｃｉｓの位置にもｔｒａｎｓの位置にも存在し得る、式Ｉにおいて示されるシクロヘキサン環において、又は置換されたシクロアルキル基若しくはアルケニル基において発生し得る。本発明の一実施態様において、式Ｉに示される１，１，４，４−四置換シクロヘキサン環はｃｉｓ配置であり、そして別の本発明の実施態様では、これはｔｒａｎｓ配置であり、ｃｉｓ配置又はｔｒａｎｓ配置の帰属は、基Ａｒ１、Ａｒ２、−ＣＯ−Ｒ１及びＲ２−Ｏ−の相対的な位置、及びそれらの優先順位に依存する。シクロヘキサン環上の２つの特定の基、例えば基Ａｒ１及びＡｒ２を考慮する場合、本発明の一実施態様では、これらの基は互いに対してｃｉｓの位置にあり、そして本発明の別の実施態様では、これらの基は互いに対してｔｒａｎｓの位置にある。所望の場合、個々の立体異性体の製造は、慣用の方法に従って、例えばクロマトグラフィー若しくは結晶化により混合物を分割することにより、又は立体化学的に均一な出発物質を合成において使用することにより、又は立体選択的反応により、行うことができる。場合により、立体異性体の分離の前に誘導体化を行うことができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階で、又は合成途中の中間段階で行うことができる。本発明はまた、式Ｉの化合物の全ての互変異性体形態を含む。
【００２７】
式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩は特に、非毒性の塩構成成分を含む塩であり、製薬上利用可能な塩を含む。これらは無機塩構成成分又は有機塩構成成分を含有し得る。このような塩は、例えば、酸性基を含む式Ｉの化合物、例えばＲ１がヒドロキシ基である式Ｉの化合物と、非毒性の無機塩基又は有機塩基とから形成され得る。このような塩基の例は、適切なアルカリ金属化合物又はアルカリ土類金属化合物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム、又はアンモニア若しくは有機アミノ化合物又は第四級アンモニウム水酸化物である。塩を製造するための式Ｉの化合物と塩基との反応は、一般的に慣用の手順に従って溶媒又は希釈剤中で行われる。生理学的及び化学的安定性のために、酸性基の有利な塩は、多くの場合、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩若しくはカルシウム塩、又はアンモニウム塩であり、アンモニウム塩は窒素原子上に１つ又はそれ以上の有機基を有することもできる。塩基性、すなわちプロトン化可能な基、例えばアミノ基又は塩基性複素環を含有する式Ｉの化合物は、生理学的に許容しうる酸とのそれらの酸付加塩の形態で、例えば塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩として存在することができ、これらの塩は一般に式Ｉの化合物から、慣例の手順に従って溶媒又は希釈剤中にて酸との反応により製造することができる。式Ｉの化合物が酸性基と塩基性基を分子中に同時に含む場合、本発明はまた、上述の塩形態に加えて、内部塩（＝ベタイン類＝双性イオン）も含む。本発明はまた、低い生理学的忍容性のためにそのままでは薬剤での使用に適していないが、例えば、化学反応又は例えばアニオン交換若しくはカチオン交換による生理学的に許容しうる塩の製造のための中間体として適している、式Ｉの化合物の全ての塩を含む。本発明はさらに、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物又はアルコール（例えば（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノール）との付加物、及び式Ｉの化合物の誘導体、並びに式Ｉの化合物のプロドラッグ及び活性な代謝産物を含む。
【００２８】
本発明の一実施態様において、基Ａｒ１及びＡｒ２は、互いに独立して、フェニル又はヘテロアリールであり、別の実施態様ではフェニル又は単環式ヘテロアリールであり、別の実施態様ではフェニルであり、これらは全て示されたように場合により置換される。本発明の一実施態様において、Ａｒ１はフェニル又はヘテロアリールであり、別の実施態様ではフェニル又は単環式ヘテロアリールであり、別の実施態様ではフェニル又はピリジニルであり、別の実施態様ではフェニルであり、別の実施態様ではヘテロアリールであり、別の実施態様では単環式ヘテロアリールであり、別の実施態様ではピリジニルであり、別の実施態様ではピリジニルではないヘテロアリールであり、別の実施態様ではピリジニルではない単環式ヘテロアリールであり、ここで全ての基は示されたように場合により置換される。本発明の一実施態様において、Ａｒ２はフェニル又はナフチルであり、別の実施態様ではフェニルであり、別の実施態様ではフェニル又はヘテロアリールであり、別の実施態様ではフェニル又は単環式ヘテロアリールであり、別の実施態様ではヘテロアリールであり、別の実施態様では単環式ヘテロアリールであり、ここで全ての基は示されたように場合により置換される。本発明のさらなる実施態様において、基Ａｒ１及びＡｒ２の一方又は両方は、Ａｒ１及びＡｒ２の定義において記述される（例えばフェニル）か、若しくはＡｒ１及びＡｒ２の定義において記述される包括的な意味の例として記述される任意の特定の基であるか、又は任意の２つ若しくはそれ以上の特定の基から選択される。例えば、本発明の一実施態様において、基Ａｒ１及びＡｒ２の一方又は両方は、互いに独立して、フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、キノリニル及びイソキノリニルからなる組から選択され、別の実施態様ではフェニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、キノリニル及びイソキノリニルからなる組から選択され、別の実施態様ではフェニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル及びイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルからなる組から選択され、別の実施態様ではフェニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、チアゾリル、ピリジニル及びベンゾイミダゾリルからなる組から選択され、別の実施態様ではフェニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、チアゾリル及びピリジニルからなる組から選択され、これらは全て示されたように場合により置換される。本発明の一実施態様において、Ａｒ１又はＡｒ２に相当するフェニル基は非置換である。本発明の別の実施態様において、Ａｒ１又はＡｒ２に相当するフェニル基は置換されている。
【００２９】
本発明の一実施態様において、Ａｒ１又はＡｒ２に相当する置換フェニル基、置換ナフチル基及び置換ヘテロアリール基は、１、２又は３つの同一か又は異なる置換基で置換され、別の実施態様では１又は２つの同一か又は異なる置換基で置換される。本発明の一実施態様において、置換された基Ａｒ１及びＡｒ２における置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−ＣｖＨ２ｖ−、Ａｒ３、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｆ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−からなる組から選択され、別の実施態様ではハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−ＣｖＨ２ｖ−、Ａｒ３、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｆ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−からなる組から選択され、別の実施態様ではハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−ＣｖＨ２ｖ−、Ａｒ３、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−からなる組から選択され、別の実施態様ではハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−ＣｖＨ２ｖ−、Ａｒ３、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−からなる組から選択され、別の実施態様ではハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−ＣｖＨ２ｖ−、Ａｒ３、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｆ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−からなる組から選択され、別の実施態様ではハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−ＣｖＨ２ｖ−、Ａｒ３、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｆ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−からなる組から選択され、別の実施態様ではハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−ＣｖＨ２ｖ−、Ａｒ３、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−からなる組から選択され、別の実施態様ではハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−ＣｖＨ２ｖ−、Ａｒ３、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−からなる組から選択され、ここで全ての場合において、全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され、そして全てのシクロアルキル基は、１つ又はそれ以上の同一か又は異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル置換基で場合により置換される。本発明の一実施態様において、置換された基Ａｒ１及びＡｒ２における置換基は、互いに独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−ＣｖＨ２ｖ−及びＡｒ３からなる組から選択され、別の実施態様ではハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｆ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−からなる組から、別の実施態様ではハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−からなる組から、別の実施態様ではハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−からなる組から、別の実施態様ではハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｆ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−からなる組から、別の実施態様ではハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｆ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−からなる組から、別の実施態様ではハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−からなる組から、別の実施態様ではハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−からなる組から選択され、ここで全ての場合において、全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され、そして全てのシクロアルキル基は、１つ又はそれ以上の同一か又は異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル置換基で場合により置換される。本発明のさらなる実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ２における置換基の一般的な組又は任意の特定の実施態様における１つ又はそれ以上の置換基は、置換基の包括的な意味の例として記述される１つ又はそれ以上の特定の意味を有し得る。例えば、フルオロ置換されたアルキル基又はアルキル−Ｏ−基を含む置換基の全ての組は、特定の置換基として、基トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシをそれぞれ含み得、これらはフルオロ置換されたアルキル基及びアルキル−Ｏ−基の例として記述される。
【００３０】
本発明の一実施態様において、基Ａｒ３及びＡｒ５は、互いに独立して、フェニル又は包括的な意味のヘテロアリールの例として記述される１つ若しくはそれ以上の特定の単環式ヘテロアリール基、例えばフェニル、チエニル若しくはピリジニルであるか、又はフェニル若しくはピリジニルであるか、又はフェニルであり、これらは全て示されたように場合により置換される。本発明の一実施態様において、Ａｒ３又はＡｒ５に相当する置換フェニル基及び置換ヘテロアリール基は、１又は２つの同一か又は異なる置換基で置換され、別の実施態様では１つの置換基で置換される。本発明の一実施態様において、置換された基Ａｒ３及びＡｒ５における置換基は、互いに独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−からなる組から選択され、別の実施態様ではハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−からなる組から、別の実施態様ではハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−からなる組から、別の実施態様ではハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−からなる組から、別の実施態様ではハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルからなる組から選択され、ここで全ての場合において、全てのアルキル基は１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換される。本発明のさらなる実施態様において、Ａｒ３及びＡｒ５における置換基の一般的な組又は任意の特定の実施態様における１つ又はそれ以上の置換基は、包括的な意味の例として記述される１つ又はそれ以上
の特定の意味を有し得る。例えば、フルオロ置換されたアルキル基又はアルキル−Ｏ−基を含む置換基の全ての組は、特定の置換基として、基トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシをそれぞれ含み、これらはフルオロ置換されたアルキル基及びアルキル−Ｏ−基の例として記述される。
【００３１】
本発明の一実施態様において、基Ａｒ４は、全て示されたように場合により置換されるフェニル又は単環式ヘテロアリールである。本発明の一実施態様において、Ａｒ４はフェニルであり、別の実施態様ではＡｒ４はヘテロアリールであり、別の実施態様では単環式ヘテロアリールであり、ここで全ての基は示されたように場合により置換される。本発明のさらなる実施態様において、Ａｒ４は任意の特定の基であるか、又は任意の２つ若しくはそれ以上の特定の基から選択され、これらはＡｒ４の定義において記述されるか又は定義において記述される包括的な意味の例として記述される。例えば、本発明の一実施態様において、基Ａｒ４はフェニル、チエニル、ピリジニル及びピリミジニルからなる組から、別の実施態様ではフェニル、ピリジニル及びピリミジニルからなる組から、別の実施態様ではフェニル及びピリジニルからの任意の１つ又はそれ以上の基であり、これらは全て示されるように場合により置換される。本発明の一実施態様において、Ａｒ４に相当する置換フェニル基及び置換ヘテロアリール基は、１、２又は３つ、別の実施態様では１又は２つ、別の実施態様では１つの、同一か又は異なる置換基で置換される。本発明の一実施態様において、置換された基Ａｒ４における置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、Ａｒ５、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる組から、別の実施態様ではハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、Ａｒ５、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる組から、別の実施態様ではハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、Ａｒ５、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる組から、別の実施態様ではハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる組から、別の実施態様ではハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−からなる組から、別の実施態様ではハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる組から、別の実施態様ではハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルからなる組から選択され、ここで全ての場合において全てのアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換される。本発明のさらなる実施態様において、Ａｒ４における置換基の一般的な組又は任意の特定の実施態様における１つ若しくはそれ以上の置換基は、包括的な意味の例として記述される１つ又はそれ以上の特定の意味を有し得る。例えば、フルオロ置換されたアルキル基又はアルキル−Ｏ−基を含む置換基の全ての組は、特定の置換基として、基トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシをそれぞれ含み、これらはフルオロ置換されたアルキル基及びアルキル−Ｏ−基の例として記述される。本発明の一実施態様において、基Ａｒ４は非置換である。本発明の別の実施態様において、基Ａｒ４は置換されている。
【００３２】
本発明の一実施態様において、Ｒ１はＲ３−であり、別の実施態様ではＲ１はＲ４−Ｏ−又はＲ５Ｒ６Ｎ−であり、別の実施態様ではＲ１はＲ４−Ｏ−である。
【００３３】
本発明の一実施態様において、Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−アルキニル、Ａｒ４、Ｒ１７−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−、Ｒ１８Ｒ１９Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−、Ｈｅｔ−ＣｕＨ２ｕ−又は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｕＨ２ｕ−であり、別の実施態様では水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニル、Ａｒ４、Ｒ１７−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−、Ｒ１８Ｒ１９Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−、Ｈｅｔ−ＣｕＨ２ｕ−又は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｕＨ２ｕ−であり、別の実施態様では水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニル、Ａｒ４、Ｒ１７−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−、Ｒ１８Ｒ１９Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−又は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｕＨ２ｕ−であり、別の実施態様では水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、Ａｒ４、Ｒ１７−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−、Ｒ１８Ｒ１９Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−、Ｈｅｔ−ＣｕＨ２ｕ−又は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｕＨ２ｕ−であり、別の実施態様では水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、Ａｒ４、Ｒ１７−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−、Ｈｅｔ−ＣｕＨ２ｕ−又は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｕＨ２ｕ−であり、別の実施態様では水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、Ａｒ４、Ｒ１７−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−、Ｒ１８Ｒ１９Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−又は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｕＨ２ｕ−であり、別の実施態様では水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、Ａｒ４、Ｈｅｔ−ＣｕＨ２ｕ−又は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｕＨ２ｕ−であり、別の実施態様では水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、Ａｒ４又は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｕＨ２ｕ−であり、ここで全ての場合において、Ｒ２における全てのアルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され、そして全てのシクロアルキル基は、１つ又はそれ以上の同一か又は異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル置換基で場合により置換される。本発明の別の実施態様において、Ｒ２は水素ではなく、従ってこの実施態様においてＲ２は（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−アルキニル、フェニル−（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニル−、Ａｒ４、Ｒ１７−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−、Ｒ１８Ｒ１９Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−、Ｈｅｔ−ＣｕＨ２ｕ−又は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｕＨ２ｕ−であり、ここでフェニル−（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニル−中のフェニル基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｇ−からなる組からの１、２又は３つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、そしてここでＲ２中の全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され、そして全てのシクロアルキル基は、１つ又はそれ以上の同一か又は異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル置換基で場合により置換される。本発明の別の実施態様において、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニル、Ａｒ４、Ｒ１７−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−、Ｒ１８Ｒ１９Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−、Ｈｅｔ−ＣｕＨ２ｕ−又は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｕＨ２ｕ−であり、別の実施態様では（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニル、Ａｒ４、Ｒ１７−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−、Ｒ１８Ｒ１９Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−又は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｕＨ２ｕ−であり、別の実施態様では（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、Ａｒ４、Ｒ１７−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−、Ｒ１８Ｒ１９Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−、Ｈｅｔ−ＣｕＨ２ｕ−又は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｕＨ２ｕ−であり、別の実施態様では（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、Ａｒ４、Ｒ１７−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−、Ｈｅｔ−ＣｕＨ２ｕ−又は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｕＨ２ｕ−であり、別の実施態様では（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、Ａｒ４、Ｒ１７−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−、Ｒ１８Ｒ１９Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−又は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｕＨ２ｕ−であり、別の実施態様では（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、Ａｒ４、Ｈｅｔ−ＣｕＨ２ｕ−又は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｕＨ２ｕ−であり、別の実施態様では（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、Ａｒ４又は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｕＨ２ｕ−であり、別の実施態様では（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、Ｈｅｔ−ＣｕＨ２ｕ−又は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｕＨ２ｕ−であり、別の実施態様では（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｕＨ２ｕ−であり、別の実施態様では（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルであり、別の実施態様では（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｕＨ２ｕ−であり、別の実施態様ではＨｅｔ−ＣｕＨ２ｕ−であり、別の実施態様ではＡｒ４であり、ここで全ての場合において、Ｒ２における全てのアルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され、そして全てのシクロアルキル基は１つ又はそれ以上の同一か又は異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル置換基で場合により置換される。本発明の一実施態様において、Ｒ２における非置換及び置換のアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、互いに独立して、６個までの炭素原子を含み、別の実施態様では５個までの炭素原子を含む。本発明の一実施態様において、Ｒ２に相当するアルケニル基は、少なくとも３個の炭素原子を含む。別の実施態様において、Ｒ２に相当するアルケニル基は、二重結合の一部ではない炭素原子を介して結合する。本発明の一実施態様において、Ｒ２に含まれるシクロアルキル基は、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル基であり、別の実施態様ではシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる組から選択される任意の１つ又はそれ以上の基であり、例えばシクロプロピル及びシクロブチルからなる組から選択され、別の実施態様ではシクロプロピル基であり、これらは全て、１個若しくはそれ以上のフッ素置換基及び／又は１つ若しくはそれ以上の同一か若しくは異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル置換基で場合により置換される。本発明の一実施態様において、Ｒ２に相当する基Ｒ１７−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−及びＲ１８Ｒ１９Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−における（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル基は、少なくとも２個の炭素原子を含む。別の実施態様において、少なくとも２個の炭素原子の鎖が、基Ｒ１７−Ｏ−又は基Ｒ１８Ｒ１９Ｎ−と基Ｒ２を保持する酸素原子との間に存在する。本発明の一実施態様において、Ｒ２に相当する基フェニル−（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニル−におけるフェニル基に場合により存在する置換基の数は１又は２であり、別の実施態様では１であり、そして別の実施態様ではこのフェニル基は非置換である。本発明の一実施態様において、Ｒ２に相当する基フェニル−（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニル−におけるフェニル基に場合により存在する置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｇ−からなる組から選択され、別の実施態様ではハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−から、別の実施態様ではハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから選択され、ここで全てのアルキル基は１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換される。
【００３４】
本発明の一実施態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９におけるアルキル基は、互いに独立して（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基であり、別の実施態様ではメチル、エチル、イソプロピル及びイソブチルからなる組から選択される基である。本発明の一実施態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９におけるシクロアルキル基は、互いに独立して（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル基であり、別の実施態様では基シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる組から選択される基である。全ての場合において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９における全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され、そして全てのシクロアルキル基は、１つ又はそれ以上の同一か又は異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル置換基で場合により置換される。
【００３５】
本発明の一実施態様において、Ｒ３は水素であり、すなわち基−ＣＯ−Ｒ１、又は基−ＣＯ−Ｒ３はそれぞれアルデヒド基−ＣＯ−Ｈ（＝−ＣＨＯ）である。別の実施態様において、Ｒ３はアルキル基又はシクロアルキル−ＣｐＨ２ｐ−基であり、別の実施態様ではアルキル基であり、すなわち基−ＣＯ−Ｒ１、又は基−ＣＯ−Ｒ３はそれぞれ式Ｉの化合物においてケトン基であり、ここでアルキル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され、そしてシクロアルキル基は、１つ又はそれ以上の同一か又は異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル置換基で場合により置換される。本発明の一実施態様において、Ｒ４は水素であり、すなわち基−ＣＯ−Ｒ１、又は基−ＣＯ−ＯＲ４はそれぞれ、カルボン酸基−ＣＯ−ＯＨ（＝−ＣＯＯＨ＝−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ＝ヒドロキシカルボニル基）である。本発明の別の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｐＨ２ｐ−基であり、別の実施態様では（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル基であり、すなわち基−ＣＯ−Ｒ１、又は基−ＣＯ−ＯＲ４はそれぞれエステル基であり、ここで全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され、そしてシクロアルキル基は、１つ又はそれ以上の同じか又は異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル置換基で場合により置換される。本発明の別の実施態様において、Ｒ４は水素又は（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルであり、別の実施態様では水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここでアルキル基は１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換される。本発明の一実施態様において、Ｒ４中のアルキル基又はシクロアルキル基はフッ素で置換されていない。本発明の一実施態様において、Ｒ５及びＲ６は両方とも水素であり（すなわち基−ＣＯ−Ｒ１）、又は基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６はそれぞれ、非置換アミド基である。本発明の別の実施態様において、基Ｒ５及びＲ６のうちの一方は水素であり、そして基Ｒ５及びＲ６のうちの他方はアルキル基又はシクロアルキル−ＣｐＨ２ｐ−基であり、すなわち基−ＣＯ−Ｒ１、又は基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６はそれぞれ、一置換アミド基であり、そして別の実施態様では基Ｒ５及びＲ６の両方が同一か又は異なるアルキル基又はシクロアルキル−ＣｐＨ２ｐ−基であり、ここで全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され、そしてシクロアルキル基は、１つ又はそれ以上の同一か又は異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル置換基で場合により置換される。
【００３６】
本発明の一実施態様において、Ｒ１１及びＲ１２は両方水素であり、別の実施態様では基Ｒ１１及びＲ１２の一方が水素であり、そして基Ｒ１１及びＲ１２の他方がアルキル基又はシクロアルキル−ＣｑＨ２ｑ−基であり、そして別の実施態様では、基Ｒ１１及びＲ１２が両方同一か又は異なるアルキル基又はシクロアルキル−ＣｑＨ２ｑ−基であり、ここで全てのアルキル基及びシクロアルキル基は１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され、そしてシクロアルキル基は１つ又はそれ以上の同一か又は異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル置換基で場合により置換される。
【００３７】
本発明の一実施態様において、Ｒ１３及びＲ１４は両方とも水素であり、別の実施態様では、基Ｒ１３及びＲ１４の一方が水素であり、そして基Ｒ１３及びＲ１４の他方がアルキル基又はシクロアルキル−ＣｑＨ２ｑ−基であり、そして別の実施態様では基Ｒ１３及びＲ１４の両方が同一か又は異なるアルキル基又はシクロアルキル−ＣｑＨ２ｑ−基であり、ここで全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され、そしてシクロアルキル基は、１つ又はそれ以上の同一か又は異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル置換基で場合により置換される。
【００３８】
本発明の一実施態様において、Ｒ１５及びＲ１６は両方とも水素であり、別の実施態様では、基Ｒ１５及びＲ１６の一方は水素であり、そして基Ｒ１５及びＲ１６の他方はアルキル基又はシクロアルキル−ＣｑＨ２ｑ−基であり、そして別の実施態様では、基Ｒ１５及びＲ１６は両方、同一か又は異なるアルキル基又はシクロアルキル−ＣｑＨ２ｑ−基であり、ここで全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され、そしてシクロアルキル基は１つ又はそれ以上の同一か又は異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル置換基で場合により置換される。
【００３９】
本発明の一実施態様において、Ｒ１７は水素、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−ＣｑＨ２ｑ−であり、別の実施態様では水素又は（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルであり、別の実施態様では水素であり、別の実施態様では（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−ＣｑＨ２ｑ−であり、別の実施態様では（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルであり、ここでＲ１７中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され、そしてシクロアルキル基は、１つ又はそれ以上の同一か又は異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル置換基で場合により置換される。
【００４０】
本発明の一実施態様において、Ｒ１８及びＲ１９は両方とも水素であり、別の実施態様では基Ｒ１８及びＲ１９の一方が水素であり、そして基Ｒ１８及びＲ１９の他方がアルキル基又はシクロアルキル−ＣｑＨ２ｑ−基であり、そして別の実施態様では基Ｒ１８及びＲ１９が両方とも同一か又は異なるアルキル基又はシクロアルキル−ＣｑＨ２ｑ−基であり、ここで全てのアルキル基及びシクロアルキル基は１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され、そしてシクロアルキル基は１つ又はそれ以上の同一か又は異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル置換基で場合により置換される。
【００４１】
本発明の一実施態様において、基Ｈｅｔは４員〜６員の単環式飽和環の残基であり、別の実施態様では４員又は５員の飽和環の残基であり、別の実施態様では４員飽和環の残基である。本発明の一実施態様において、基Ｈｅｔ中の環ヘテロ原子は、窒素及び酸素からなる組から選択され、別の実施態様では酸素及び硫黄からなる組から選択され、別の実施態様では環ヘテロ原子は酸素原子である。本発明の一実施態様において、Ｈｅｔは１個の環ヘテロ原子を含む。本発明の一実施態様において、Ｈｅｔに置換基として場合により存在するフェニル基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｈ−からなる組から、別の実施態様ではハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−からなる組から、別の実施態様ではハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルからなる組からの１又は２つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、そして別の実施態様ではこれらの組からのいずれかからの１つの置換基で場合により置換される。
【００４２】
本発明の一実施態様において、ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄からなる組からの１、２又は３個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含む、５員若しくは６員の単環式芳香族環系又は９員若しくは１０員の二環式芳香族環系の残基であり、別の実施態様では、窒素、酸素及び硫黄からなる組からの１、２又は３個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含む、５員又は６員の単環式芳香族環系の残基である。本発明の一実施態様において、二環式環系は９員であり、別の実施態様では１０員である。式Ｉの化合物における基がヘテロアリールの意味を有する場合、全ての基の定義において全ての包括的な意味に一般的に当てはまるように、その基が包括的な意味の説明における例として記述される特定の意味のいずれか１つ又はそれ以上も有し得るということが、この意味に当てはまる。
【００４３】
本発明の一実施態様において、数ｆ、ｇ、ｋ、ｍ及びｎは、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、０又は２である。
【００４４】
本発明の一実施態様において、数ｐ及びｑは、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、０、１又は２であり、別の実施態様では０又は１である。
【００４５】
本発明の一実施態様において、数ｕは０、１、２又は３であり、別の実施態様では０、１又は２であり、別の実施態様では０又は１である。本発明の一実施態様において、ｕは０である。別の実施態様において、ｕは０以外の意味を有し、１、２、３、４、５又は６であり、別の実施態様では１、２及び３であり、別の実施態様では１及び２であり、別の実施態様では１である。
【００４６】
本発明の一実施態様において、数ｖは０、１又は２であり、別の実施態様では０又は１である。本発明の一実施態様において、数ｖは０であり、別の実施態様ではｖは０以外の意味を有し、１、２、３又は４であり、別の実施態様では１、２及び３であり、別の実施態様では１及び２であり、別の実施態様では１である。
【００４７】
本発明の一実施態様において、数ｗは０、１又は２であり、別の実施態様では０又は１である。本発明の一実施態様において、数ｗは０であり、別の実施態様ではｗは０以外の意味を有し、１、２、３又は４であり、別の実施態様では１、２及び３であり、別の実施態様では１及び２であり、別の実施態様では１である。
【００４８】
本発明の主題は、本発明の化合物の全体的な定義における基、置換基及び数のような任意の１つ又はそれ以上の構造要素が、本発明の特定の実施態様のいずれかもしくは構造要素の定義及びそれに対する説明におけるように定義されるか、又は構造要素の例として本明細書中で記述されるより具体的な意味の１つ又はそれ以上を有する、式Ｉの全ての化合物であり、ここで１つ又はそれ以上の特定の実施態様及び／又は定義及び／又は構造要素の特定の意味の全ての組み合わせが本発明の主題である。また、式Ｉの全てのこのような化合物に関して、全てのそれらの立体異性体形態及び任意の比の立体異性体形態の混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩は、本発明の主題である。また同様に、式Ｉの化合物の一般的定義における種々の基及び数がそれぞれの具体的な化合物に存在する特定の意味を有する、本発明の実施態様を表す実施例の化合物のような、本明細書中に記載される全ての特定の化合物に関して、それらがそれらの立体異性体形態又は任意の比の立体異性体形態の混合物でも、その生理学的に許容しうる塩の形態でも、本発明の主題であるということに当てはまる。本明細書に記載される全ての特定の化合物は、それらが遊離化合物として及び／又は特定の塩として記載されているかどうかに関わらず、遊離化合物の形態及び全てのその生理学的に許容しうる塩の形態の両方で、そして特定の塩が記載される場合はさらにこの特定の塩の形態で、本発明の主題である。例えば、遊離化合物の形態で記載される化合物４−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−フェニルシクロヘキサンカルボン酸の場合、本発明の主題は、その立体異性体形態若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物、又はその生理学的に許容しうる塩のいずれかである、４−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−フェニルシクロヘキサンカルボン酸である。遊離化合物の形態及びそのナトリウム塩の形態で記載される化合物４−シクロプロピルメトキシ−４−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルシクロヘキサンカルボン酸の場合、本発明の主題は、その立体異性体形態若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物、又はその生理学的に許容しうる塩のいずれかである４−シクロプロピルメトキシ−４−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルシクロヘキサンカルボン酸に加えて、４−シクロプロピルメトキシ−４−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルシクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩である。
【００４９】
構造要素に関して、本発明の特定の実施態様又はこのような要素の定義及び説明におけるように定義される化合物の実施例である、本発明の一実施態様において、本発明の主題は、その立体異性体形態のいずれか又は任意の比の立体異性体形態の混合物であり、式中、Ａｒ１及びＡｒ２は、互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル−ＣｖＨ２ｖ−、Ａｒ３、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｆ−、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−及びＲ１１Ｒ１２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−からなる組からの１、２又は３つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでＡｒ１及びＡｒ２中の全てのアルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ａｒ３及びＡｒ５は、互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−からなる組からの同一か又は異なる１又は２つの置換基で場合により置換され、ここでＡｒ３及びＡｒ５中の全てのアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ａｒ４はフェニル又は単環式ヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル−ＣｗＨ２ｗ−、Ａｒ５、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−及びＲ１５Ｒ１６Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−からなる組からの１、２又は３つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでＡｒ４中の全てのアルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ｒ１はＲ４−Ｏ−又はＲ５Ｒ６Ｎ−であり；
Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ５）−アルキニル、Ａｒ４、Ｒ１７−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−、Ｒ１８Ｒ１９Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−、Ｈｅｔ−ＣｕＨ２ｕ−又は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル−ＣｕＨ２ｕ−であり、ここでＲ２中の全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル−ＣｐＨ２ｐ−であり、ここでＲ４、Ｒ５及びＲ６中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル−ＣｑＨ２ｑ−であり、ここでＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ｈｅｔは、窒素、酸素及び硫黄からなる組からの１又は２個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含む、４員〜７員の単環式飽和環の残基であり、これは環炭素原子を介して結合しており、そしてフェニル及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルからなる組からの１、２又は３つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでＨｅｔ中のフェニル基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｈ−からなる組からの１又は２つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、そしてここでＨｅｔ及びＨｅｔ中の全てのアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄からなる組からの１、２又は３個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含む、５員若しくは６員の単環式芳香族環系又は８員、９員若しくは１０員の二環式芳香族環系の残基であり；
ｆ、ｈ、ｋ及びｎは、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、０、１又は２であり；
ｐ、ｑ、ｖ及びｗは、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、０、１又は２であり；
ｕは０、１、２又は３であり；
ここで全てのシクロアルキル基は、任意の他の置換基とは独立して、１つ又はそれ以上の同一か又は異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル置換基で場合により置換される；
式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩であるが；
ただしＲ１がヒドロキシでありかつ同時にＲ２が水素である場合に、Ａｒ１及びＡｒ２が両方非置換フェニルにはなり得ない。
【００５０】
本発明の別のこのような実施態様において、本発明の主題は、その立体異性体形態のいずれか又は任意の比の立体異性体形態の混合物であり、式中
Ａｒ１及びＡｒ２は、互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−ＣｖＨ２ｖ−、Ａｒ３、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｆ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−からなる組からの１、２又は３つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでＡｒ１及びＡｒ２中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ａｒ３及びＡｒ５は、互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−からなる組からの１又は２つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでＡｒ３及びＡｒ５中の全てのアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ａｒ４はフェニル又は単環式ヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、Ａｒ５、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる組からの１、２又は３つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでＡｒ４中の全てのアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ｒ１はＲ４−Ｏ−又はＲ５Ｒ６Ｎ−であり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ａｒ４、Ｒ１７−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−、Ｒ１８Ｒ１９Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−、Ｈｅｔ−ＣｕＨ２ｕ−又は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル−ＣｕＨ２ｕ−であり、ここでＲ２中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル−ＣｐＨ２ｐ−であり、ここでＲ４、Ｒ５及びＲ６中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル−ＣｑＨ２ｑ−であり、ここでＲ１７、Ｒ１８及びＲ１９中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
Ｈｅｔは、窒素、酸素及び硫黄からなる組からの１個の環ヘテロ原子を含む４員〜７員の単環式飽和環の残基であり、該Ｈｅｔは環炭素原子を介して結合しており、そしてフェニル及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルからなる組からの１、２又は３つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでＨｅｔ中のフェニル基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−からなる組からの１又は２つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、そしてここでＨｅｔ及びＨｅｔ中の全てのアルキル基は、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され；
ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄からなる組からの１、２又は３個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含む、５員若しくは６員の単環式芳香族環系又は９員若しくは１０員の二環式芳香族環系の残基であり；
ｆ、ｋ及びｎは、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、０、１又は２であり；
ｐ、ｑ及びｖは、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、０、１又は２であり；
ｕは０、１、２又は３であり；
ここで全てのシクロアルキル基は、任意の他の置換基とは独立して、１つ又はそれ以上の同一か又は異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル置換基で場合により置換される；
式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩であるが；
ただし、Ｒ１がヒドロキシでありかつ同時にＲ２が水素である場合に、Ａｒ１及びＡｒ２が両方非置換フェニルにはなり得ない。
【００５１】
本発明の別の実施態様において、本発明の主題は、その全ての立体異性体形態又は任意の比の立体異性体形態の混合物であり、式中
Ａｒ１及びＡｒ２は、互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり、これらは全て非置換であっても、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｖＨ２ｖ−、Ａｒ３、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−及びＲ１１Ｒ１２Ｎ−ＳＯ２−からなる組からの１、２、３又は４つの同一か又は異なる置換基で置換されていてもよく、ここでＡｒ１及びＡｒ２中の全てのアルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、フッ素で一置換又は多置換されていてもよく；
Ａｒ３及びＡｒ５は、互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、これたは全て非置換であってもハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−及びＲ１３Ｒ１４Ｎ−ＳＯ２−からなる組からの１、２又は３つの同一か又は異なる置換基で置換されていてもよく、ここでＡｒ３及びＡｒ５中の全てのアルキル基はフッ素で一置換又は多置換されていてもよく；
Ａｒ４はフェニル又はヘテロアリールであり、これらは全て非置換であってもハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｗＨ２ｗ−、Ａｒ５、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−及びＲ１５Ｒ１６Ｎ−ＳＯ２−からなる組からの１、２、３又は４つの同一か又は異なる置換基で置換されていてもよく、ここでＡｒ４中の全てのアルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、フッ素で一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ１はＲ３−、Ｒ４−Ｏ−又はＲ５Ｒ６Ｎ−であり；
Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−アルキニル、Ａｒ４、Ｒ１７−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−、Ｒ１８Ｒ１９Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−又は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｕＨ２ｕ−であり、ここでＲ２中の全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びシクロアルキル基は、フッ素で一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｐＨ２ｐ−であり、ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、フッ素で一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＣｑＨ２ｑ−であり、ここでＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、フッ素で一置換又は多置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄からなる組からの１、２又は３個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含む、５員若しくは６員の単環式芳香族環系又は８員、９員若しくは１０員の二環式芳香族環系の残基であり；
ｋ、ｍ及びｎは、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、０、１又は２であり；
ｐ、ｑ、ｖ及びｗは、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、０、１、２、３又は４であり；
ｕは０、１、２、３、４、５又は６である；
式Ｉの化合物、及びそれらの生理学的に許容しうる塩であり；
ここでＲ１がヒドロキシでありかつ同時にＲ２が水素である場合に、Ａｒ１及びＡｒ２が両方非置換フェニルにはなり得ない。
【００５２】
本発明の一実施態様において、本発明の主題である化合物からは、同時に、基Ａｒ１及びＡｒ２のうちの一方が、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル及びチアジアゾリルからなる組からの場合により置換された基であり、Ａｒ１及びＡｒ２のうちの他方が置換フェニルであり、そしてＲ２が水素、又は１〜３個のフッ素置換基で場合により置換された（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるような化合物であって、ここでこれらの化合物において、基Ａｒ１及びＡｒ２の一方に相当する置換フェニル基がその３位に（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−及びＨＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−からなる組からの置換基を有し、これらは両方とも１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され、そしてその４位には、（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル−Ｓ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、［これらは全て、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換される］、及びハロゲンからなる組からの置換基を有し、そして場合により（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル−Ｓ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、［これらは全て、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換される］、及びハロゲンからなる組からのさらなる置換基を有するような化合物は除かれる。
【００５３】
本発明の別の実施態様において、本発明の主題である化合物からは、同時に、基Ａｒ１及びＡｒ２のうちの一方が、場合により置換されたヘテロアリールであり、そして基Ａｒ１及びＡｒ２のうちの他方が、その２位及び３位に置換基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−［アルキル基は１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換される］を有し、そしてその４位に（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−及びＨＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−、［これらは両方とも１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換される］からなる組からの置換基を有し、そしてその５位は非置換であり、そしてその６位においてハロゲンで場合により置換される、置換フェニルであるような化合物は除かれるが、ここで置換フェニル基がその２位及び３位に基−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−を有するような化合物は除かれない。この実施態様において除かれる化合物中の、その２位及び３位において−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−で置換されたフェニル基はまた、ヘテロアリール基と見なされて、それぞれ、その７位に（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−及びＨＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−［これらは両方とも、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換される］からなる組からの置換基を有し、これはその６位で非置換であり、５位においてハロゲンで場合により置換され、そしてその２位において１個若しくはそれ以上のフッ素置換基で場合により置換された１又は２つのアルキル基で場合により置換される、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４イル基（＝［１，３］ベンゾジオキソール−４イル基）と指定されるか、又は、これはその８位に（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−及びＨＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｏ−［これらは両方とも、１個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換される］からなる組からの置換基を有し、その７位において非置換であり、その６位においてハロゲンで場合により置換され、そしてその２位若しくはその３位において、１個若しくはそれ以上のフッ素置換基で場合により置換されたメチルで場合により置換される、ベンゾ［１，４］ジオキサン−５イル基（＝［１，４］ベンゾジオキサン−５イル基）と指定されることもできる。
【００５４】
本発明の主題は、以下で説明される式Ｉの化合物の製造方法でもあり、この方法により、本発明の化合物を得ることができる。式Ｉの化合物の製造は、最初にそれ自体公知の方法で、式IIの(ヘテロ）アリールアセトニトリルを式IIIのアクリル酸エステルとミカエル（Michael）付加で反応させて、生じた式IVの4−シアノ−4−(ヘテロ）アリールピメリン酸エステルをディークマン（Dieckmann）縮合で環化させて、式Ｖの3−シアノ−3−(ヘテロ）アリールシクロヘキサンカルボン酸エステルを得、次いでこれをエステル基の加水分解及び脱炭酸反応により式VIの4−オキソ−1−(ヘテロ）アリールシクロヘキサンカルボニトリルに変換することにより行われ得る。
【００５５】
【化３】
0005384485.tif 000004
【００５６】
式III、IV及びＶの化合物中の基R20は、例えば(C1−C4)−アルキルであり、特にメチル又はエチルである。式II、IV、Ｖ及びVIの化合物中の基Ar1は、式Ｉの化合物において定義されるとおりであり、そして保護された形態又は所望の基に後で変換される前駆体の形態においてAr1中にさらに官能基が存在し得る。式II及びIIIの化合物は市販されているか、又は文献に記載される方法により若しくはそれらの方法と同様にして製造することができる。同様に、式VIの化合物の製造における反応は、文献に記載され、当業者によく知られた方法により、又はこれらの方法と同様にして行うことができる。
【００５７】
式IIの化合物の式IIIの化合物へのミカエル付加反応は、一般に、有機溶媒中にて塩基の存在下で行われる。塩基としては、例えば、アルカリ金属アルコラート(アルカリ金属アルコキシド)、例えば(C1−C4)−アルカノールのナトリウム塩及びカリウム塩、例えばナトリウムメチラート、カリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムエチラート、ナトリウムtert−ブチラート又はカリウムtert−ブチラート、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、又は第四級アンモニウム水酸化物、例えば水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムを使用することができる。使用することができる溶媒の例は、アルコール類、例えば (C1−C4)−アルカノール類、例えばメタノール、エタノール若しくはtert−ブタノール、又はエーテル類、例えばテトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル(DME)である。化合物の反応性及び反応を行う方法のような個々の場合の状況によって、ミカエル付加反応を、例えば、約10℃〜約80℃の温度で、例えば室温付近又はより高温で行うことができる。また、式IVのミカエル付加物の式Ｖの化合物へのその後の環化反応は、一般に有機溶媒中で、特に非プロトン性溶媒中にて、塩基の存在下で行われる。上述の塩基及び溶媒、特にテトラヒドロフランのようなエーテル類以外に他の非プロトン性溶媒、例えばアミド類、例えばジメチルホルムアミド(DMF)又は炭化水素、例えばベンゼン若しくはトルエンもまた環化反応において使用することができ、これは同様に、個々の場合の状況によって、例えば室温付近又はより高温にて、例えば約10℃〜約110℃の温度で行うことができる。しばしば、ミカエル付加反応及び環化反応はワンポット反応で、式IVの化合物を単離することなく、例えばテトラヒドロフラン中にて還流温度でアルカリ金属アルコラート（例えばナトリウムメチラート）の存在下で、有利なやり方で行うこともできる。
【００５８】
例えば、式Ｖの化合物を溶媒（例えば水又は含水有機溶媒、例えば酢酸）中にて、酸（例えば、塩酸又は硫酸）の存在下で、例えば約80℃〜約130℃の温度で加熱することにより、式Ｖの化合物中のエステル基を加水分解し、そして脱炭酸反応を行い、式VIの化合物を得ることができる。しかしながら、式Ｖの化合物中のエステル基の加水分解は、塩基性条件下、例えば水酸化リチウムの存在下で行うこともでき、次いで反応混合物を酸性化した後に脱炭酸反応を行うことができる。式Ｖの化合物の式VIの化合物への変換はまた、例えば、塩化ナトリウムと共にジメチルスルホキシド中で水の存在下で、例えば約150℃〜約180℃の温度で加熱することにより行うことができる。式IIの化合物からの式VIの化合物の製造のさらなる詳細は、例えば、Lednicer et al.、J. Med. Chem. 18、593−599 (1975)に記載される。
【００５９】
式VIの中間体を、ケト官能基と式VIIの(ヘテロ）アリール−有機金属化合物との反応により、式VIIIの中間体に変換することができる。
【化４】
0005384485.tif 000005
【００６０】
式VII及びVIIIの化合物中の基Ar1及びAr2は、式Ｉの化合物において定義されたとおりであり、そしてAr1及びAr2中の官能基はさらに、保護された形態又は後に所望の基に変換される前駆体の形態で存在し得る。式VIIの化合物における基Mは適切な金属であり、特に、適切なアルカリ金属又はアルカリ土類金属である。特に、式VIIの化合物は、例えば、有機リチウム化合物であり、Ｍはリチウムであることができ、又はグリニヤール（Grignard）化合物であり、そしてＭはハロゲン化マグネシウム基MgHal1であることができ、ここでHal1は塩素でも、臭素でもヨウ素でもよい。式VIIの化合物は市販されているか、又は文献に記載される方法により、若しくはそれらの方法と同様にして製造することができる。同様に、式VI及びVIIの化合物の反応は、文献に記載され、そして当業者によく知られた方法により、又はそれらの方法と同様にして行うことができる。
【００６１】
式VIIの化合物の製造は、例えば、式Ar2−Hal1（Ar2及びHal1は式VIIの化合物において定義されたとおりである）のハロ(ヘテロ）芳香族から、金属、例えばリチウム若しくはマグネシウムとの反応により、又は別の有機金属化合物、例えばアルキルリチウム化合物、例えばメチルリチウム、n−ブチルリチウム若しくはtert−ブチルリチウムにより、標準的な条件下で行うことができる。炭化水素（例えばヘキサン）又はエーテル（例えばテトラヒドロフラン）中の溶液の形態で使用されるn−ブチルリチウムを用いた、式Ar2−Hal1（式中Hal1は特に臭素である）の化合物のメタレーションは特に有利である。このメタレーションは、一般には低温、例えば約−100℃〜約0℃の温度、特に約−80℃〜約−50℃の温度で行われる。式Ar2−Hal1の化合物と金属マグネシウム（場合により活性化することができる）の反応によるグリニヤール化合物の製造は、多くの場合、例えば室温で行うことができる。一般にインサイチュで生成してそのままさらに反応させる式VIIの化合物のこのような製造、及び式VIの化合物とのそれらの反応のためのの溶媒としては、特にエーテル及び炭化水素、例えばジアルキルエーテル（例えばジエチルエーテル又はジブチルエーテル）、環状エーテル（例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン）、エチレングリコールジメチルエーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン又はベンゼン及びそれらの混合物が適している。式VI及びVIIの化合物の反応における温度は、個々の場合の状況（例えば式VIIの化合物の反応性）により、そして低温の範囲にあり得、例えば約−80℃〜約30℃の範囲、及び／又はより高い温度範囲、例えば約0℃〜約80℃の範囲であり得る。例えば、式VI及びVIIの化合物を、最初はより低い温度で反応させて、その後反応の完了のために反応混合物より高い温度に加熱することができる。
【００６２】
式VIIIの化合物において、ヒドロキシ基を、式IXの化合物を用いて標準的な方法によりエーテル化して式Ｘの化合物を得ることができる。IX及びＸの形態の化合物において、Ar1、Ar2及びR2は式Ｉの化合物におけるとおりに定義され、そしてAr1、Ar2及びR2中の官能基が、保護された形態又は後に望ましい基に変換される前駆体の形態でさらに存在することができるが、ただしR2は水素ではない。本発明の主題はまた、それらの立体異性体形態若しくは立体異性体形態の混合物、又はその塩（その生理学的に許容しうる塩を含む）のいずれかである、式VIII及びＸの新規な化合物（式中Ar1、Ar2及びR2は式Ｉの化合物において定義されたとおりであり、すなわちR2は水素でもよく、そしてさらにAr1、Ar2及びR2中の官能基は、保護された形態又は後に所望の基に変換される前駆体の形態であり得る）、並びに本明細書中に記載される式Ｉの化合物の製造のための全ての他の新規な中間体、及び中間体としてのこれらの化合物の使用である。式Ｉの化合物に関連する全ての上記の記述、例えば含まれる基に関する説明、基の例及び本発明の特定の実施態様は、それに応じて、式Ｉの製造のための価値ある中間体である式VIII及びＸのニトリル類、及び全ての他の中間体に当てはまる。
【化５】
0005384485.tif 000006
【００６３】
例えばR2が場合により置換されたアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基（例えば(C3−C8)−シクロアルキル−CuH2u−基又は基Het−CuH2u−）である式IXの化合物の場合、又はR2が、適切な電子受容性基で置換されたフェニル基若しくはヘテロアリール基、若しくは適切な電子欠乏性ヘテロアリール基（例えばピリジニル又はピリミジニル）を含めて、求核性置換反応若しくは別の型の機構の反応（遷移金属触媒反応を含む）に不安定である（式VIII又は式Ibの化合物に存在するヒドロキシ基により求核置換可能な基の置き換えを生じる）芳香族基Ar4である場合、式IXの化合物における基Xは、求核性置換が可能な脱離基、例えば フッ素、塩素、臭素、ヨウ素又はアリールスルホニルオキシ基若しくはアルキルスルホニルオキシ基、例えばベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシであり得る。式IXの化合物中の基Xはまた、特にR2が芳香族基Ar4、例えば場合により置換されたフェニル又はヘテロアリールである化合物の場合、（すなわち、アルコール官能基のO−アリール化又はO−ヘテロアリール化の場合）、基R2を式VIII又は式Ibの化合物中のヒドロキシ基に移すことができる有機金属残基であり得る。このような有機金属化合物の例は、有機ビスマス(V)化合物、例えばトリアリールビスマス(V)誘導体、例えばトリアリールビスマスジアセテート（＝ビス(アセタト)トリス(アリール)ビスマス)及びトリアリールビスマス ビス(トリフルオロアセテート)又はテトラアリールビスマス(V)誘導体、例えばテトラアリールビスマストリフルオロアセテート及びテトラアリールビスマスビスムトニウム テトラフルオロボレートであり、これらは例えば、基Ｘがビス(アセタト)ビス(アリール)ビスマス残基又はテトラフルオロボレートアニオンを対イオンとして有する正に荷電したトリス(アリール)ビスマス残基である式IXの化合物とみなすことができる。式IXの化合物中の基Ｘはまた、ヒドロキシ基であり得、そして式VIII又は式Ibの化合物と式IXの化合物との反応は、例えば、ミツノブ（Mitsunobu）反応の条件下で行うことができる。
【００６４】
式IXの化合物（式中、基Ｘは求核性置換可能な脱離基である）を用いた式VIIIの化合物のエーテル化は、一般に、プロトン性又は非プロトン性の有機溶媒中で塩基を加えて行われる。例えば、最初に塩基を式VIIIの化合物に対して作用させて、次いで式IXの化合物を加える。塩基として、例えば、アルカリ金属アルコラート、例えば(C1−C4)−アルカノールのナトリウム塩及びカリウム塩、例えばナトリウムメチラート、カリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムエチラート、ナトリウムtert−ブチラート若しくはカリウムtert−ブチラート、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム、アルカリ金属水素化物、例えば水素化リチウム若しくは水素化ナトリウム、有機金属化合物、例えばn−ブチルリチウム、又はアミド類、例えばナトリウムアミド若しくはリチウムジイソプロピルアミドを使用することができる。溶媒としては、例えば、アルコール類、例えば(C1−C4)−アルカノール類、例えばメタノール、エタノール若しくはtert−ブタノール、エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル、アミド類、例えばジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン(NMP)若しくはヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPA)、炭化水素類、例えばベンゼン若しくはトルエン、ケトン類、例えばアセトン若しくはメチルエチルケトン、アセトニトリル若しくはジメチルスルホキシド(DMSO)を使用することができる。塩基の混合物及び／又は溶媒の混合物も使用することができる。化合物の反応性及び反応を行う方法のような個々の場合の状況によって、エーテル化は、約0℃〜約100℃の温度、例えば室温付近で行うことができる。上述の有機ビスマス(V)化合物を用いたO−アリール化及びO−ヘテロアリール化は、銅化合物（例えば酢酸銅（II)又は別の銅（II)塩）の存在下で、溶媒（例えば炭化水素（例えばトルエン、クロロベンゼン、ベンゼン又はジクロロメタン）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン）、ケトン（例えばメチルエチルケトン）、又はアセトニトリル）又は溶媒の混合物中にて、約20℃〜約120℃の温度で有利に行われる。アルコール類のこのようなO−アリール化及び適切なビスマス(V)化合物の製造の詳細は、例えばBarton et al.、Pure Appl. Chem. 59、937−946 (1987)；Sakurai et al.、Arkivoc、254−264 (2007)；又はCombes et al.、Synth. Commun. 26、4569 − 4575 (1996)に記載される。ミツノブ条件下のエーテル化の場合は、ヒドロキシ基を、アゾジカルボン酸エステル（例えばジエチルアゾジカルボキシレート又はジイソプロピルアゾジカルボキシレート）及びホスファン（例えばトリブチルホスファン又はトリフェニルホスファン）を用いた反応により活性化し、次いで反応パートナー中のヒドロキシによる求核置換反応で置き換える。ミツノブ反応に関する詳細は、例えば、Mitsunobu、Synthesis、1−28 (1981)に見ることができる。
【００６５】
式VIII及びＸの化合物において、ニトリル基を、標準的な方法により加水分解してカルボン酸基にすることができる。R1がR4−O−でありそしてR4が水素である式Ｉの化合物である式Ia及びIbの、結果として生じたカルボン酸において、Ar1、Ar2及びR2は式Ｉの化合物において定義されたとおりであり、そしてAr1、Ar2及びR2における官能基はさらに、保護された形態、又は式Ｉの最終化合物の製造のために後で所望の基に変換される前駆体の形態で存在することができる。ニトリル基の加水分解は、塩基性条件下で溶媒中にて高温、例えば、約80℃〜約200℃の温度、特に約160℃〜約200℃の温度で有利に起こる。溶媒として、例えば、水、アルコール類、エーテル類又は溶媒の混合物を使用することができ、特に高沸点溶媒、例えばエチレングリコール類又はエチレングリコール類のエーテル（例えばエチレングリコール）を使用することができる。塩基として、特にアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを使用することができる。式VIII及びＸの化合物におけるニトリル基の加水分解も段階的に行うことができ、例えば最初の段階で、カルボキサミドすなわち、R1がR5R6N−でありそしてR5及びR6が両方とも水素である式Ｉのそれぞれの化合物へのニトリルの加水分解を行い、二段階目で上記カルボキサミドを式Ia又はIbのカルボン酸へと加水分解することにより行うことができる。例えば、カルボキサミドへのニトリルの加水分解は、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下で約40℃〜約70℃の温度で過酸化水素で処理することにより有利に行うことができる。上記カルボキサミドのカルボン酸への加水分解は、塩基性条件下でも酸性条件下でも標準的な条件下で行うことができ、又は例えば、亜硝酸ナトリウムのような亜硝酸塩又はニトロシル硫酸のようなニトロシル化合物又はニトロソニウムテトラフルオロボレートで、約0℃〜約20℃の温度で処理することによる有利な方法で行うことができる。反応混合物の後処理及びニトリルの加水分解生成物の精製は、式Ｉの化合物の合成の他の全ての工程のように、例えば、特定のｐHの調節、沈殿、抽出、乾燥、濃縮、結晶化、蒸留及びクロマトグラフィーを含む慣用の方法に従って行われる。
【００６６】
式VIIIのニトリル中のヒドロキシ基のように、式Ibのカルボン酸におけるヒドロキシ基はまた、式Ia（式中Ar1、Ar2及びR2は式Ｘの化合物について上で定義されたとおりである）の化合物の形成を伴う、式IXの化合物との反応によりエーテル化することができる。式Ib及びIXの化合物の反応において、ヒドロキシ基及びカルボン酸基の異なる反応性によって、並びに／又は反応条件の選択によって、反応は、式Iaの化合物の形成を伴ってヒドロキシ基上で選択的に起こり得るか、両方のヒドロキシ基がエーテル化されてカルボン酸基がエステル化され得る。 後者の場合に得られる化合物は、式中R1はR4−O−でありそしてR4はアルキル基又は基シクロアルキル−CpH2p−である、本発明の式Ｉの化合物であり得、又は得られる化合物は標準的な条件下でエステル基の加水分解により式Iaのカルボン酸に変換され得る。以下に概説するように、式Ibの化合物において、カルボン酸基はまた、R2は水素であり、R1はR4−O−であり、そしてR4はアルキル基又は基シクロアルキル−CpH2p−である式Ｉの化合物の形成を伴って選択的にエステル化され得る。
【００６７】
別の合成経路において、R1がR4−O−又はR5R6N−であり、そして特にR4−O−である式Ｉの化合物、例えば式中の基R4が水素である化合物もまた、最初に式IIの(ヘテロ）アリールアセトニトリルではなく、式XIの(ヘテロ）アリール酢酸エステルを式IIIのアクリル酸エステルとミカエル付加反応で反応させることにより製造することができる。この経路で行われる反応工程は、上で説明される経路における反応工程に大部分対応している。
【００６８】
【化６】
0005384485.tif 000007
【００６９】
式XI、XII、XIII、XIV、XV及びXVIの化合物中の基Ar1、Ar2及びR2は、式Ｉの化合物において定義されたとおりであり、そしてAr1、Ar2及びR2中の官能基はさらに、保護された形態か、又は後で所望の基に変換される前駆体の形態で存在し得る。式III、XII及びXIIIの化合物中の基R20は、式IIIについて上で定義されたとおりである。式XI、XII及びXIIIの化合物中の基R21は、例えば、(C1−C6)−アルキルであり、特にメチル若しくはエチル若しくは嵩高いアルキル基（例えばtert−ブチル）、又は例えばベンジルである。
【００７０】
式IIIのアクリル酸エステルへの式XIの化合物のミカエル付加により、式XIIのトリエステルが得られ、これをディークマン縮合で環化させて式IIIのシクロヘキサンジカルボン酸ジエステルとする。２つのエステル基COOR20及びCOOR21の反応性並びに使用される反応条件によって、その後の式XIIIの化合物の加水分解及び脱炭酸は、R22が水素である式XIVの化合物、すなわちカルボン酸、又はR22が使用される式XIIIの化合物における意味と同じ意味を有し、例えば(C1−C6)−アルキル基若しくはベンジルである式XIVの化合物を生じる。次いで、R22が水素又は適切なアルキル基若しくはベンジルである式XIVの化合物と、式VIIの有機リチウム化合物又はグリニヤール化合物（式中Ar2及びＭは上で定義されたとおりである）との反応により、式XIVの化合物のようにR22が水素又は(C1−C6)−アルキル基又はベンジルである式XVの化合物が得られる。R22が水素である式XIVの化合物との反応において、さらに１当量の式VIIの化合物を使用するか、又はカルボン酸の塩の形態の式XIVの化合物を使用する。その後、式XVの化合物において、ヒドロキシ基を、式IX（式中R2及びＸは上で定義されたとおりである）の化合物を用いてエーテル化し、式XVIの化合物を得ることができる。この経路において述べられる全ての反応について、上記の全ての説明が同様に当てはまる。この経路に関するさらなる説明は、Rubin et al.、J. Am. Chem. Soc. 68、828−832 (1946)にも見られる。R22 が水素又はアルキルであり、そしてAr1、Ar2及びR2が式Ｉの化合物において定義されたとおりである式XV及びXVIの化合物は、本発明の化合物である。R22が水素ではない式XV及びXVIの化合物は、エステル基COOR22の式Ia及びIbのカルボン酸への加水分解により変換することができる。加水分解は、標準的な条件下、例えば酸（例えば塩酸）又は塩基（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下で、例えば約20℃〜約100℃の温度にて、又はtert−ブチルエステルの場合にはトリフルオロ酢酸での処理により、又はベンジルエステルの場合には、貴金属触媒（例えば炭素担持パラジウム）の存在下での接触水素化により行うことができる。場合により、式Ｉの最終化合物の製造には、式XV、XVI、Ib及びIaの化合物における任意の保護基及び／又は前駆体基が所望の基に変換される。
【００７１】
R1がR4−O−であり、そしてR4がアルキル基若しくは基シクロアルキル−CpH2p−であるか、又はR1がR5R6N−である式Ｉの化合物は、R1がR4−O−でありR4が水素である式Ｉの対応する化合物（式Ia及びIbの化合物を含む）から、標準的な方法によりカルボン酸基をエステル基又はカルボキサミド基に変換することにより得ることができる。このために有利には、カルボン酸を反応性誘導体（単離してもインサイチュで製造してもよい）に、例えば塩化チオニル若しくは塩化オキサリルを用いて酸塩化物に、又はクロロギ酸エステル（例えばクロロギ酸エチル又はクロロギ酸イソブチル）で処理することにより混成酸無水物に変換するか、又は酸を、例えば慣用のカップリング試薬（例えばプロパンホスホン酸無水物、N,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、カルボジイミド、例えばN,N’ジイソプロピルカルボジイミド、N,N’ジシクロヘキシルカルボジイミド (DCC)若しくはN−エチル−N’−(3ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、O−(シアノ(エトキシカルボニル)メチレンアミノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(TOTU)又は1,2ジヒドロ−2−エトキシ−キノリン−1−カルボン酸エチルを用いて活性化し、次いで式R4−OHのアルコール又は式R5R6NH（式中、R4、R5及びR6は式Ｉの化合物について定義されたとおりであるが、R4は水素ではない）のアミンと反応させる。カルボン酸のエステル化及びアミド化は、通例、適切な塩基、例えば第三級アミン（例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はピリジン）、又は塩基性アルカリ金属化合物（例えば水酸化ナトリウム又はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム）の存在下で、溶媒、例えばエーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はエチレングリコールジメチルエーテル）、炭化水素（例えばトルエン）、アミド（例えばジメチルホルムアミド又はN−メチルピロリドン）中にて、約0℃〜約60℃の温度で行われる。R1がR5R6N−であり、そしてR5及びR6が両方とも水素である、すなわち非置換カルボン酸アミドの式Ｉの化合物はまた、式VIII及びＸの対応するニトリルから、標準的な条件下で、例えば過酸化水素をアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下で約40℃〜約70℃の温度にてニトリル基を部分加水分解することにより得ることもできる。
【００７２】
R1がR3であり、そしてR3が水素である式Ｉの化合物、すなわち、基−CO−R1がアルデヒド基−CHOである化合物は、例えば、式VIII及びＸの化合物におけるニトリル基の還元により製造することができる。ニトリル基のアルデヒド基への変換に有利な還元剤は、適切な反応条件下で適切な反応性の、特に金属水素化物及び錯化金属水素化物、例えばアルミニウム水素化物、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、又は錯化アルミニウム水素化物、例えば水素化リチウムトリ(tert−ブトキシ)アルミニウムである。アルデヒドへの還元は、一般的に、エーテル又は炭化水素中で、例えば ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル若しくはトルエン、又は溶媒の混合物中にて、低温で、例えば約−80℃〜約0℃の温度で行われる。R1がR3であり、そしてR3がアルキル基又は基シクロアルキル−CpH2p−である式Ｉの化合物、すなわち基−CO−R1がアシル基である化合物、及びケトンである式Ｉの化合物は、例えば、式VIII及びＸの化合物と、式R3MgHal1（式中、R3は式Ｉの化合物について定義されたとおりであるが水素ではなく、そしてHal1は塩素、臭素又はヨウ素である）のグリニヤール化合物との反応により製造することができる。これらのグリニヤール化合物は、式R3−Hal1の対応するハロゲン化物から標準的な条件下でインサイチュで製造することができる。分子中により反応性の基を含まない（例えばカルボニル基がない）ニトリルの、グリニヤール化合物を用いたケトンへの変換は、一般に、エーテル中で、例えばジアルキルエーテル（例えばジエチルエーテル）又は環状エーテル（例えばテトラヒドロフラン）中で、約0℃〜約80℃の温度にて行われる。式VIIIのニトリルが使用される場合、ヒドロキシ基の脱保護のためにさらに１当量のグリニヤール化合物が必要である。主にニトリルの還元及びグリニヤール化合物との反応において生じるイミンは、標準的な条件下、例えば酸性加水分解により、アルデヒド及びケトンに変換することができる。基−CO−R1がアルデヒド基−CHOである式Ｉの化合物はまた、基−CO−R1がカルボン酸基又はカルボン酸エステル基である式Ｉの化合物を、還元により、例えば錯化金属水素化物（例えば水素化リチウムアルミニウム）を用いて、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル又はテトラヒドロフラン）中にて、基−CO−R1の代わりにアルコール基−CH2−OHを含む対応する化合物に変換し、そして得られた化合物中の基−CH2−OHを、アルコールのアルデヒドへの選択的酸化のための標準的な方法により、例えば次亜塩素酸ナトリウムを4−アセトアミド−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル (4−アセトアミド−TEMPO)の存在下で用いて、アルデヒド基−CHOに変換することにより製造することができる。また、基−CO−R1が−CO−R3でありそしてR3が水素以外の意味を有する式Ｉの化合物の製造のために、基−CO−R1がアルデヒド基−CHOである式Ｉの化合物を、式R3MgHal1（式中R3及びHal1は上で定義されるとおりである）のグリニヤール化合物と反応させて、そして基−CO−R1の代わりに基−CH(OH)−R3を有する得られた化合物を酸化してケトンにすることができる。
【００７３】
上記の方法により製造された本発明の式Ｉの化合物を、官能基修飾により官能基化することにより式Ｉのさらなる化合物へと変換することができる。このことはまた、式Ｉの化合物の合成における中間体にも同様に当てはまる。既に上で記載された可能性に加えて、例えば基R2−O−及び−CO−R1を修飾するために、基Ar1及びAr2も修飾することができる。例えば、Ar1又はAr2がハロゲン置換基（例えば、臭素）を有する化合物を、(ヘテロ）アリールボロン酸又はシクロアルキルボロン酸を用いるスズキ−ミヤウラ（Suzuki−Miyaura）カップリング反応において、Ar1又はAr2が置換基Ar3又はシクロアルキルを有する化合物へと変換することができる。スズキ−ミヤウラ反応は、例えば、パラジウム触媒、例えばパラジウム錯体（例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム）又はパラジウム塩（例えば酢酸パラジウム）、及び塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム）の存在下で、溶媒、例えばエーテル（例えばエチレングリコールジメチルエーテル又はテトラヒドロフラン）又は炭化水素（例えばトルエン）中、又は溶媒の混合物中で行うことができる。このような反応に関するさらなる詳細は、例えば、Kotha et al.、Tetrahedron 58、9633−9695 (2002)に見られる。さらに、基Ar1又はAr2中の例えば反応性ハロゲン置換基は、求核置換反応で標準的な条件下にて別の置換基に変換することができ、例えばアルコールとの反応によりアルコキシ置換基に、又はヒドロキシアルコキシ置換基若しくはアルキルスルファニル置換基に変換することができる。式Ｉの化合物及び合成中間体において行われ得る基の修飾の別の例は、アルキルスルファニル基（＝アルキルチオ基)のアルカンスルフィニル基及びアルカンスルホニル基への酸化であり、これは過酸化水素水又は別のペルオキシ化合物、例えば過酸（例えばm−クロロ過安息香酸又はモノペルオキシフタル酸）を用いて、溶媒、例えば塩素化炭化水素（例えばジクロロメタン）又はエステル（例えば 酢酸エチル）又は溶媒の混合物（例えば有機溶媒と水との混合物）中にて、例えば約0℃〜約30℃の温度で行うことができる。
【００７４】
式Ｉの化合物の製造において行われる全ての反応は、それ自体公知であり、そして当業者によく知られたやり方で、標準的な文献、例えばHouben−Weyl、Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]、Thieme−Verlag、Stuttgart、又はOrganic Reactions、John Wiley & Sons、New York、又はLarock、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations、VCH Publishers、New York、Weinheim、及びそれらで引用される参考文献において記載される方法により、又はそれらの方法と同様にして行われ得る。既に述べたように、一時的に官能基を保護するか又は前駆体基の形態で最初に存在するそれらの官能基を有し、そして後にそれらを脱保護するか所望の基の変換することは、式Ｉの化合物の製造過程において行われる全ての反応において有利であるか又は必要であり得る。適切な合成戦略並びにそれぞれの場合に適した保護基及び前駆体基は、当業者に公知である。言及され得る保護基の例は、ベンジル保護基（例えばヒドロキシ化合物のベンジルエーテル及びカルボン酸のベンジルエステルであり、これらから、パラジウム触媒の存在下、接触水素化によりベンジル基が除去され得る）、例えばカルボン酸のtert−ブチルエステル（これらから、トリフルオロ酢酸での処理によりtert−ブチル基が除去され得る）、アシル保護基（例えばヒドロキシ化合物及びアミノ化合物のエステル及びアミド、これらは酸性又は塩基性加水分解により再び切断され得る）、又はアルコキシカルボニル保護基（例えばアミノ化合物のtert−ブトキシカルボニル誘導体、これらはトリフルオロ酢酸での処理により再び切断され得る）である。言及され得る前駆体の例は、ハロゲン原子（これらは既に述べたように、多くの他の基で置き換えることができる）、又はニトロ基（これらは、例えば接触水素化によりアミノ基に変換することができ、これをジアゾ化してより多数の基に変換することができる）である。
【００７５】
式Ｉの化合物は、ATP感受性カリウムチャネルを阻害し、そして細胞、特に心筋細胞の活動電位に影響を与える。これらは特に、例えば、虚血において存在するような乱れた活動電位に対する正常化作用を有し、そして例えば、心臓血管系の障害又は心臓疾患の処置に適している。特に、式Ｉの化合物は、例えば、不整脈及びそれらの続発症、例えば心室細動又は突然心臓死、特に心室性不整脈の結果としての突然心臓死の処置、並びに冠状動脈性心臓疾患、心不全又は心筋ミオパチーの結果として起こり得るような心臓収縮能の減少の処置に適している。式Ｉの化合物はまた、他の症候群の随伴症状（例えばショック状態の種々の形態）として起こり得る心臓血管系の障害の処置に適している。疾患の処置は、生体の既存の病理的変化若しくは機能不全、又は既存の症状の、軽減、緩和又は治癒の目的での治療と、生体の病理的変化若しくは機能不全のまたは症状の、それらに感受性でありそれらの予防又は防止を必要とするヒト又は動物における、それらの発生の防止若しくは抑制又はそれらが発生した場合には減弱を目的とする治療との両方を意味すると理解すべきである。例えば、その病歴のために心筋再梗塞、又は不整脈に起因する突然心臓死に感受性である患者において、予防的又は防止的薬物療法により、 突然心臓死又は新たな心筋梗塞を防止することができ、又は心筋梗塞が起こった場合、その程度及び続発症を低減することができる。疾患の処置は、急性の症例及び慢性の症例の両方で起こり得る。
【００７６】
式Ｉの化合物の有効性は、例えば以下に記載される薬理学的モデルにおいて実証することができ、このモデルではSUR2A／Kir6.2カリウムチャネルを介するルビジウム流出をトランスフェクトされた細胞で決定するか、又は活動電位持続時間をモルモットの乳頭筋において決定する。化合物の選択性は、以下に記載される薬理学的モデルにおいて実証することができ、このモデルでは、ルビジウム流出又は膜電位に対する作用及びそれらと関連づけられた血糖低下作用若しくは血管収縮作用を、SUR1／Kir6.2 カリウムチャネル若しくはSUR2B／Kir6.2 カリウムチャネルの構成要素でトランスフェクトされた細胞において決定するか、又は冠血流に対する作用をモルモットの心臓で決定する。
【００７７】
式Ｉの好ましい化合物は、心臓ATP−感受性カリウムチャネル (アイソフォームSUR2A／Kir6.2)を選択的に阻害する。膵臓及び血管のATP−感受性カリウムチャネル (アイソフォームSUR1／Kir6.2及びSUR2B／Kir6.2)に対する作用はわずかしかないので、このような物質は、一般に非糖尿病患者においては望ましくない血糖レベルの有意な低下をもたらさず、そしてその収縮が、一般に望ましくない不十分な血液供給をもたらす血管（特に冠状血管）の収縮を生じない。他方で糖尿病患者において、例えば心不整脈若しくは冠状動脈性心臓疾患における心臓収縮能の減少の処置のため、または突然心臓死の予防のためには、膵臓ATP−感受性カリウムチャネルに対する作用及びそれに関連する血糖レベルの低下が有利であり得、そして式Ｉの化合物の対応する特性プロフィールが望ましい。さらに、式Ｉの化合物はまた、末梢及び／又は中枢自立神経系に作用を及ぼし、そして特に迷走神経又は副交感神経系のATP−感受性カリウムチャネルに影響を及ぼす。それによりそれらは迷走神経系に対する刺激作用、特に心臓神経におけるATP−感受性カリウムチャネルを阻害することにより心臓の迷走神経系に対する刺激作用を有し得、そして迷走神経不全又は交感迷走神経不均衡、特に心臓の迷走神経不全の処置に適切であり得る。心臓の迷走神経系の不全は、例えば、一時的にに心臓の酸素不足の場合に起こり、これが迷走神経伝達物質、例えばアセチルコリンの放出低下をもたらし得る。
【００７８】
従って、式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容しうる塩は、 動物、特にヒトを含む哺乳動物において、それら自体で、互いの混合物で、又は薬剤組成物の形態で医薬又は薬剤として使用することができる。ヒトに加えて、式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容しうる塩を使用又は試験することができる哺乳動物としては、例えば、サル、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ネコ及びより大きな家畜、例えば、ウマ、ウシ及びブタが挙げられる。本発明の主題はまた、活性成分として有効用量の少なくとも１つの式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容しうる塩と、薬学的に許容しうる担体、すなわち１つ又はそれ以上の薬学的に無害のビヒクル及び／又は賦形剤とを含む、医薬品、医薬組成物又は医薬製剤、及び薬剤として使用するための、式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容しうる塩である。本発明の主題はさらに、上述の及び以下で述べられる疾患、例えば心臓血管系の障害、心疾患、不整脈、心室細動、突然心臓死、心臓収縮能の減少、心臓虚血、冠状動脈性心臓疾患、狭心症、心不全、心筋ミオパチー、心臓肥大の、又は心臓の迷走神経不全、の処置［ここで疾患の処置は、上記のように、それらの治療及び予防を含む］に使用するための、全ての立体異性体形態及び任意の比の立体異性体の混合物の形態にある式Ｉの化合物、及びそれらの生理学的に許容しうる塩；上述の又は以下で述べられる疾患を処置する薬剤を製造するための、全ての立体異性体形態及び任意の比の立体異性体の混合物の形態にある、式Ｉの化合物、及びそれらの生理学的に許容しうる塩の使用；さらにATP−感受性カリウムチャネル、特に心臓、特に心筋におけるATP−感受性カリウムチャネルを阻害する薬剤を製造するための、それらの使用である。本発明の主題はまた、上述及び以下で述べられる疾患の処置の方法であって、立体異性体形態のいずれか又は任意の比の立体異性体の混合物の形態にある、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、それを必要とするヒト又は動物に投与することを含む、方法である。式Ｉの化合物及びそれらを含む薬剤組成物及び薬剤は、例えば、経腸により、例えば経口若しくは直腸、非経口投与により、例えば 静脈内、筋肉内若しくは皮下の注射若しくは注入、又は別の型の投与により、例えば局所、経皮的（percutaneous又はtranscutaneous）投与により投与することができる。
【００７９】
本発明の主題はまた、Ar1及びAr2が同時に非置換フェニルであり、R1がヒドロキシであり、そしてR2が水素であり、立体異性体形態のいずれか又は任意の比の立体異性体の混合物の形態にある、それ自体既に記載された式Ｉの化合物又はその生理学的に許容しうる塩の、医薬品としての使用；上述若しくは以下で述べられる疾患を処置する、又はATP−感受性カリウムチャネルを阻害する、薬剤を製造するための、この化合物の使用；並びに活性成分として、立体異性体形態のいずれか又は任意の比の立体異性体の混合物の形態にある、有効量のこの化合物及び／又はその生理学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む薬剤組成物である。本発明の式Ｉの化合物の使用及び式Ｉの化合物を含む薬剤組成物に関する上記及び以下の全ての説明は、本発明のこの部分に同様に当てはまる。
【００８０】
本発明の医薬組成物及び薬剤は、通常約0.5〜約90質量パーセントの式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容しうる塩を含む。式Ｉ及び／又はその生理学的に許容しうる塩の活性成分の、医薬組成物及び薬剤中の量は、一単位投与あたり一般に約0.2mg〜約1000mg、特に約0.2mg〜約500mg、例えば約1mg〜約300mgである。医薬組成物及び薬剤の製造は、それ自体公知の方法で行うことができる。このために、式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容しうる塩を、１つ又はそれ以上の固体又は液体のビヒクル及び／又は添加剤と混合し、また所望の場合は、他の活性成分、例えば心臓血管活性薬剤、例えば、カルシウムアンタゴニスト、ACE阻害剤又はβ遮断薬と組み合わせて、投薬及び投与に適切な形態にし、次いでこれをヒト用薬剤又は獣医用薬剤で使用することができる。
【００８１】
ビヒクル及び添加剤として、望ましくない様式で式Ｉの化合物とは反応しない、適切な有機及び無機の物質を使用することができる。医薬組成物及び薬剤中に含まれ得る添加剤又は添加物の種類の例として、滑沢剤、保存料、増粘剤、安定剤、崩壊剤、湿潤剤、デポー効果を達成するための薬剤、乳化剤、例えば浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤物質、着色剤、矯味矯臭剤及び芳香物質が挙げられ得る。ビヒクル及び添加剤の例は、水、植物油、ロウ、アルコール類、例えばエタノール、イソプロパノール、1,2−プロパンジオール、ベンジルアルコール又はグリセリン、多価アルコール類、ポリエチレングリコール類、ポリプロピレングリコール類、グリセロールトリアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトース又はコーンスターチのようなデンプン、セルロース、ステアリン酸及びその塩、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリン（petroleum jelly）、又はその混合物、例えば水と１種若しくはそれ以上の有機溶媒の混合物、例えば水とアルコールの混合物である。経口及び直腸使用には、特に例えば、錠剤、フィルムコート錠、糖衣錠、顆粒剤、ゼラチン硬カプセル及びゼラチン軟カプセル、坐剤、液剤（油性、アルコール性又は水性の液剤を含む）、シロップ剤、ジュース剤又は滴剤、さらに懸濁剤又は乳剤のような剤形を使用することができる。例えば注射又は注入による、非経口使用には、特に液剤、例えば水性液剤のような剤形を使用することができる。局所使用には、特に、軟膏剤、クリーム剤、パスタ剤、ローション剤、ゲル剤、スプレー剤、発泡製剤（forms）、エアゾール剤、液剤又は散剤のような剤形を使用することができる。さらなる適切な剤形は、例えば、インプラント及びパッチである。式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容しうる塩はまた凍結乾燥することもでき、そして得られた凍結乾燥物を、例えば、注射用組成物の製造に使用することもできる。特に局所用途には、リポソーム組成物も適している。所望の場合、薬剤組成物及び医薬は、１つ又はそれ以上のさらなる活性成分及び／又例えば1種又はそれ以上のビタミン類を含有することもできる。
【００８２】
式Ｉの化合物及びそれらを含む薬剤組成物及び医薬は、特に、広範囲の起源を有する心不整脈の処置のため、特に不整脈に起因する心臓突然死の予防のための  抗不整脈薬として使用される。心臓の不整脈障害の例は、上室性不整脈、例えば心房性頻脈、心房粗動若しくは発作性（paroxysomal）上室性不整脈、又は心室性不整脈、例えば心室性期外収縮、そして特に、生命に関わる心室性頻拍又は特に危険で致死的な心室細動である。不整脈が冠状血管の狭窄の結果である、例えば、狭心症において、又は急性心筋梗塞の間に、若しくは心筋梗塞の慢性続発症として起こる場合、それらは特に適している。従って、それらは特に、梗塞後の患者において突然心臓死を予防するために適している。このような不整脈及び／又は突然の不整脈に起因する心臓死が関与するさらなる症候群は、例えば、慢性的に高い血圧の結果としての心不全又は心臓肥大である。
【００８３】
さらに、式Ｉの化合物及びそれらを含む薬剤組成物及び薬剤は、減少した心臓収縮能及び弱い心臓の力に好ましい影響を与えることができる。これは、例えば心不全におけるような、心臓収縮能の慢性的な疾患に関連した低下であり得、そしてまたショック、例えば敗血性ショック、出血性ショック又は心臓ショックの作用下での心不全のような急性の場合でもある。特に、本発明の化合物は、敗血性ショックにおいて生じる病理的血圧変化の処置に適している。一般に、本発明の化合物それらの生理学的に許容しうる塩は、心臓機能の改善に適している。特に、心臓移植において、手術を式Ｉの化合物の影響下で行った後には、より早くかつより確実に心臓はその機能性を回復することができる。同じことが、心停止液を用いて心臓の活動を一時的に停止することが必要な心臓に対する手術にも当てはまる。
【００８４】
さらに、式Ｉの化合物及びそれらを含む薬剤組成物及び薬剤は、一般に、特に心臓における、自律神経系の機能不全、又は迷走神経系の副次機能若しくは機能不全に関連する疾患、又はこのような機能不全若しくは副次機能に引き起こされる疾患、又はその処置において、迷走神経系の活動の増大若しくは正常化が望ましい疾患、例えば代謝障害（例えば糖尿病）の結果として生じる心臓の迷走神経機能不全の処置において使用することができる。式Ｉの化合物及びそれらを含む薬剤組成物及び薬剤は、一般的に、酸素欠乏状態に特徴付けられる疾患、及び脳血管障害においても使用することができる。
【００８５】
式Ｉの化合物又はそれらの生理学的に許容しうる塩の用量は、従来どおり、それぞれの個々の場合の状況に依存し、そして慣用の規則及び手順に従って当業者により調節される。これは例えば、投与される式Ｉの化合物、その効力及び作用の持続時間、個々の症候群の性質及び重篤度、処置されるヒト又は動物の性別、年齢、体重及び個々の反応性、その処置が急性若しくは慢性もしくは予防的のいずれであるか、又はさらなる活性化合物が式Ｉの化合物に加えて投与されるかどうかに依存する。通常は、体重約75kgの成人に投与する場合、１kgあたり１日あたり約0.1mg〜約100mgの用量、特に１kgあたり１日あたり約１mg〜約10mgの用量で行うことが可能である(各場合に体重１kg当たりｍｇである)。日用量は、例えば単回投与の形態で、例えば単回の経口又は非経口の投与で投与しても、多数の個々の投与量、例えば２つ、３つ又は４つの個々の投与に分けてもよい。投与はまた、連続して行うこともできる。特に、心不整脈の急性の症例の処置において、例えば集中治療室において、例えば注射又は静脈内連続注入による非経口投与において、有利であり得る。特に危篤状態の場合、用量は体重１kgあたり１日当たり約１mg〜約100mgの範囲であり得る。特定の場合における個々の挙動によって、指示された投与量から上又は下に外すことが必要であり得る。
【００８６】
ヒト用薬剤及び動物用薬剤における薬学的に活性な化合物として使用されることに加えて、式Ｉの化合物はまた、例えば、イオンチャネルに対するそれぞれの影響が意図される場合に生化学的研究における補助又は科学的ツールとして、及びカリウムチャネルの単離又は特徴付けのために使用することができる。さらに、これらは、診断目的で、例えば細胞サンプル又は組織サンプルのインビトロ診断に使用することができる。さらに、式Ｉの化合物及びそれらの塩は、さらなる薬学的に活性な物質の製造のための中間体として使用することができる。
【実施例】
【００８７】
以下の実施例は本発明を説明する。
略号
DCI     脱離化学イオン化
DCM     ジクロロメタン
DIP     ジイソプロピルエーテル
DMF     ジメチルホルムアミド
EA      酢酸エチル
EI      電子衝撃
ESI     エレクトロスプレーイオン化
HEP     n−ヘプタン
MP      融点
MOH     メタノール
MTB     メチルtert−ブチルエーテル
TFA     トリフルオロ酢酸
THF     テトラヒドロフラン
【００８８】
塩基性基を含む化合物を逆相（RP)カラム材料で、分取高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)により精製し、そして従来のように、溶離液がトリフルオロ酢酸を含有する水とアセトニトリルとのグラジエント混合物であった場合、それらは凍結乾燥条件のような後処理に依存して、一部はトリフルオロ酢酸とのそれらの酸付加塩の形態で得られた。それぞれの実施例の化合物の構造式及び名称においては、どれもこのように含まれたトリフルオロ酢酸は明記されていない。
【００８９】
化合物のキャラクタリゼーション
製造した化合物は、一般に質量スペクトル(MS)及び／若しくはNMRスペクトルからの分光学的データから、並びに／又は高圧液体クロマトグラム(HPLC)、ガスクロマトグラム(GC)及び／若しくは薄層クロマトグラム(TLC)からのクロマトグラフィーデータにより確認した。多くの場合、HPLC／MS又はGC／MSを組み合わせたキャラクタリゼーションを行った。他に記載が無ければ、MSキャラクタリゼーションでは一般に、観察された分子イオン（M)又は関連するイオン、例えばプロトン化した分子イオン(M＋H＝M＋1)又は脱プロトンした分子イオン(M−H＝M−1)（これは使用したイオン化法に依存して形成された）のピークの質量数(m／e、m／z)及びイオン化法(DCI、EI+、ESI+、ESI−)を示す。NMRキャラクタリゼーションにおいて、シグナルの化学シフトδ(ppm)、それらの多重度(s：シングレット、d：ダブレット、t：トリプレット、m：マルチプレット、b：ブロードシグナル)及び水素原子(H)の数を示す。HPLCキャラクタリゼーションにおいて、使用したHPLC法及び保持時間Rt(分)を示す。HPLCキャラクタリゼーションにおける検出は、220nm及び254nmでのUV吸収により行った。シリカゲルプレートで行ったTLCキャラクタリゼーションにおいて、使用した移動相及びRf値を示す。
【００９０】
HPLC法
方法LC1
カラム：YMC JSphere 33ｘ2mm、4μm
溶離液：溶離液A：水＋0.05％ TFA、溶離液B：アセトニトリル + 0.05％ TFA；グラジエント：2.5分で95％ A + 5％ B〜5％ A + 95％ B、次いで1.0分間5％ A + 95％ B；流量：1ml／分
方法LC2
カラム：YMC JSphere 33ｘ2mm、4μm
溶離液：溶離液A：水＋0.05％ TFA、溶離液B：アセトニトリル + 0.05％ TFA；グラジエント：3.7分で95％ A + 5％ B〜5％ A + 95％ B；流量：1ml／分
方法LC3
カラム：Interchrom 33ｘ2mm
溶離液：溶離液A：水＋0.08％ TFA、溶離液B：アセトニトリル + 0.1％ TFA；グラジエント：2.5分で95％ A + 5％ B〜5％ A + 95％ B ；流量：1ml／分
方法LC4
カラム：Uptisphere ODB 33ｘ2mm、4μm
溶離液：溶離液A：水＋0.05％ TFA、溶離液B：アセトニトリル + 0.05％ TFA；グラジエント：2.5分で95％ A + 5％ B〜5％ A + 95％ B ；流量：1ml／分
方法LC5
カラム：Uptisphere ODB 33ｘ2mm、4μm
溶離液：溶離液A：水＋0.1％ TFA、溶離液B：アセトニトリル + 0.08％ TFA；グラジエント：2.5分で95％ A + 5％ B〜5％ A + 95％ B、次いで0.5分で％ A + 5％ B；流量：1ml／分
方法LC6
カラム：YMC JSphere 33ｘ2mm、4μm
溶離液：溶離液A：水＋0.1％ ギ酸、溶離液B：アセトニトリル + 0.08％ ギ酸；グラジエント：2.5分で95％ A + 5％ B〜5％ A + 95％ B ；流量：1ml／分
方法LC7
カラム：Merck Purospher 55ｘ2mm
溶離液：溶離液A：水＋0.1％ TFA、溶離液B：アセトニトリル + 0.08％ TFA；グラジエント：5.0分で95％ A + 5％ B〜5％ A + 95％ B、次いで2.0分間5％ A + 95％ B；流量：1ml／分
方法LC8
カラム：YMC JSphere 33ｘ2mm、4μm
溶離液：溶離液A：水＋0.1％ TFA、溶離液B：アセトニトリル + 0.08％ TFA；グラジエント：2.5分で95％ A + 5％ B〜5％ A + 95％ B ；次いで0.5分間5％ A + 95％ B；流量：1ml／分
方法LC9
カラム：YMC JSphere 33ｘ2.1mm
溶離液：溶離液A：水＋0.1％ TFA、溶離液B：アセトニトリル + 0.08％ TFA；グラジエント：2.5分で95％ A + 5％ B〜5％ A + 95％ B、次いで0.5分間5％ A + 95％ B；流量：1ml／分
方法LC10
カラム：YMC JSphere 33ｘ2mm、4μm
溶離液：溶離液A：水＋0.05％ TFA、溶離液B：アセトニトリル + 0.05％ TFA；グラジエント：2.5分で95％ A + 5％ B〜5％ A + 95％ B、次いで0.5分間5％ A + 95％ B；流量：1ml／分
【００９１】
方法LC11
カラム：Merck Purospher 55ｘ2mm
溶離液：溶離液A：水＋0.1％ TFA、溶離液B：アセトニトリル + 0.08％ TFA；グラジエント：7.0分で95％ A + 5％ B〜5％ A + 95％ B；流量：1ml／分
方法LC12
カラム：YMC JSphere 33ｘ2mm、4μm
溶離液：溶離液A：水＋0.1％ TFA、溶離液B：アセトニトリル + 0.1％ TFA；グラジエント：2.5分で95％ A + 5％ B〜5％ A + 95％ B；次いで0.5分間5％ A + 95％ B；流量：1ml／分
方法LC13
カラム：YMC JSphere 33ｘ2mm、4μm
溶離液：溶離液A：水＋0.05％ TFA、溶離液B：アセトニトリル + 0.05％ TFA；グラジエント：2.5分で95％ A + 5％ B〜5％ A + 95％ B ；次いで1.9分間5％ A + 95％ B；流量：1ml／分
方法LC14
カラム：YMC JSphere 33ｘ2mm、4μm
溶離液：溶離液A：水＋0.1％ TFA、溶離液B：アセトニトリル + 0.08％ TFA；グラジエント：2.0分で95％ A + 5％ B〜5％ A + 95％ B；次いで1.0分間5％ A + 95％ B；流量：1ml／分
方法LC15
カラム：YMC JSphere 33ｘ2mm、4μm
溶離液：溶離液A：水＋0.05％ TFA、溶離液B：アセトニトリル + 0.05％ TFA；グラジエント：3.4分で95％ A + 5％〜B ％ A + 95％ B；次いで1.0分間5％ A + 95％ B；流量：1ml／分
方法LC16
カラム：YMC JSphere ODS H80 20ｘ2mm、4μm
溶離液：溶離液A：水＋0.05％ TFA、溶離液B：アセトニトリル;
グラジエント：2.0分で96％ A + 4％ B〜5％ A + 95％ B；次いで0.4分間5％ A + 95％ B；流量：1ml／分；温度：30℃
方法LC17
カラム：YMC JSphere 33ｘ2.1mm、4μm
溶離液：溶離液A：水＋0.05％ TFA、溶離液B：アセトニトリル + 0.05％ TFA；グラジエント：2.5分で95％ A + 5％ B〜5％ A + 95％ B、次いで1.0分間5％ A + 95％ B；流量：1ml／分
方法LC18
カラム：XBridge MSC18 30ｘ4.6mm、3.5μm
溶離液：溶離液A：水＋0.1％ ギ酸、溶離液B：アセトニトリル + 0.1％ ギ酸；グラジエント：1分間95％ A + 5％ B、次いで8分で95％ A + 5％ B〜100％ B、次いで3分間100％ B；流量：1ml／分
方法LC19
カラム：Kromasil C18 50ｘ2.1mm、3.5μm
溶離液：溶離液A：水＋0.1％ TFA、溶離液B：アセトニトリル + 0.1％ TFA；グラジエント：1分間95％ A + 5％ B、次いで19分で95％ A + 5％ B〜100％ B、次いで3分間100％ B；流量：1ml／分
方法LC20
カラム：Acquity BEH C18 50x2.1mm、1.7μm
溶離液：溶離液A：水＋0.1％ TFA、溶離液B：アセトニトリル + 0.1％ TFA；グラジエント：3分で95％ A + 5％ B〜100％ B；流量：1ml／分
方法LC21
カラム：Kromasil C18 50x2.1mm、3.5μm
溶離液：溶離液A：水＋酢酸アンモニウム(5mM) + 3％ アセトニトリル、溶離液B：アセトニトリル；グラジエント：5.5分間100％ A、次いで1.5分で100％ A〜100％ B、次いで3分間100％ B；流量0.8ml／分；温度：40℃
【００９２】
実施例１
4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化７】
0005384485.tif 000008
1−ブロモ−4−フルオロベンゼン8.8ｇを、乾燥した二口フラスコ中で無水THF50mlにアルゴン雰囲気下で溶解し、−70℃に冷却し、そしてn−ブチルリチウム溶液(n−ヘキサン中1.55 M ) 32.2mlを、内部温度が−65℃を超えないようにゆっくりと滴下して加えた。反応混合物を1時間−70℃で撹拌した。続いて、THF50ml中の懸濁液の形態の4−オキソ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル10.0ｇを、内部温度が−65℃を超えないようにゆっくりと滴下して加えた。反応溶液をさらに1時間−70℃で撹拌し、続いて室温に加温した。これを3時間室温で撹拌し、反応混合物を氷水に加え、1N 塩酸を用いて注意深く酸性化し、そして3回EAで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物の褐色油状物をトルエンから結晶化させた。13.8ｇの表題化合物を白色固体として得た。 
MS (ESI+)：296
HPLC (方法LC1)：Rt 2.21分
【００９３】
実施例２ 
4−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化８】
0005384485.tif 000009
アルゴン雰囲気下で、3−フルオロ−4−メトキシフェニルマグネシウムブロミド溶液(THF中0.5 M)15mlを還流冷却器を備えた乾燥した二口フラスコ中で無水THF15mlに溶解し、続いてTHF10ml中の懸濁液の形態の4−オキソ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル1.5ｇをゆっくりと室温で滴下して加えた。この過程で沈殿が形成された。反応溶液を2時間加熱還流し、続いて氷水に加え、飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、そして３回EAで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(HEP／EA 2：1)により精製した。950mgの表題化合物を白色固体として得た。 
MS (ESI+)：326
HPLC (方法LC1)：Rt 2.13分
【００９４】
実施例１及び２において記載した製造方法に従って、表１に掲記される式VIIIaの4−(ヘテロ）アリール−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル類を、対応するブロモ(ヘテロ）芳香族とn−ブチルリチウム及び4−オキソ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリルとの反応により、又は対応する(ヘテロ）アリールマグネシウムハライドと4−オキソ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリルとの反応により製造した。
【００９５】
【化９】
0005384485.tif 000010
【００９６】
【表１】
0005384485.tif 000011
【００９７】
【表２】
0005384485.tif 000012
【００９８】
実施例40
4−(4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化１０】
0005384485.tif 000013
4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル300mgを、乾燥させてアルゴンでフラッシングしたフラスコ中で無水DMF 2.5mlに溶解し、 アルゴン下にて水素化ナトリウム 73mg(鉱油中80％力価（strength）)で処理し、そして30分間室温で撹拌した。続いて、ヨードメタン0.14mlをアルゴン下でゆっくりと滴下して加えた。この反応混合物を3時間撹拌し、次いで水で処理し、そしてEAで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物（褐色油状物）を、HEP／EA (2：1)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。290mgの表題化合物を白色非晶質固体として得た。
MS (ESI+)：310
HPLC (方法LC1)：Rt 2.04分
【００９９】
実施例41
4−シクロプロピルメトキシ−4−(4−フルオロフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化１１】
0005384485.tif 000014
4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル500mgを無水ジメチルスルホキシド10mlに溶解し、水酸化カリウム190mgで処理し、そして30分間室温で撹拌した。続いて、ブロモメチルシクロプロパン0.17mlをゆっくりと滴下して加えた。反応混合物を24時間撹拌し、水で処理し、そしてEAで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物（透明油状物）を、HEP／EA (2：1)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。510mgの表題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+)：350
【０１００】
実施例40及び41に記載した製造方法に従って、表２に掲記される式Xaの4−(ヘテロ）アリール−4−(場合により置換されたアルコキシ)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル類を、対応する4−(ヘテロ）アリール−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル類と対応する場合により置換されたハロゲン化アルキルとを水素化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で反応させることにより製造した。
【０１０１】
【化１２】
0005384485.tif 000015
【０１０２】
【表３】
0005384485.tif 000016
【０１０３】
【表４】
0005384485.tif 000017
【０１０４】
【表５】
0005384485.tif 000018
【０１０５】
実施例92
4−(4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化１３】
0005384485.tif 000019
4−(4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル500mgをエチレングリコール30mlに溶解し、そして水酸化カリウム272mgを加えた。続けて反応混合物を5時間２００℃で撹拌した。冷却した後、 反応混合物を氷／水混合物上に注ぎ、MTBで3回抽出した。水相をpH＝1に2 N 塩酸を用いて酸性化した。沈殿した粗生成物を吸引ろ過して少量の熱トルエンに溶解した。冷却する間に析出した結晶を吸引ろ過して乾燥した。450mgの表題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI−)：327
HPLC (方法LC9)：Rt 2.22分
【０１０６】
実施例92に記載した製造方法に従って、表３に掲記される式Icの4−(ヘテロ）アリール−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸類を、対応する4−(ヘテロ）アリール−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロ−ヘキサンカルボニトリルから水酸化カリウムとの反応により製造した。
【０１０７】
【化１４】
0005384485.tif 000020
【０１０８】
【表６】
0005384485.tif 000021
【０１０９】
【表７】
0005384485.tif 000022
【０１１０】
実施例92に記載した製造方法に従って、表４に掲記される式Idの4−(ヘテロ）アリール−4−(場合により置換されたアルコキシ)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸類を、対応する4−(ヘテロ）アリール−4−(場合により置換されたアルコキシ)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリルから水酸化カリウムとの反応により製造した。
【０１１１】
【化１５】
0005384485.tif 000023
【０１１２】
【表８】
0005384485.tif 000024
【０１１３】
【表９】
0005384485.tif 000025
【０１１４】
実施例159
4−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−3イル)−4−メトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化１６】
0005384485.tif 000026
表題化合物を、実施例92に記載した方法に従って、4−(6−フルオロピリジン−3イル)−4−メトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリルと水酸化カリウムとのエチレングリコール中での反応において得た。
MS (ESI+)：372
HPLC (方法LC15)：Rt 1.30分
【０１１５】
実施例160
4−ヒドロキシ−4−(4−メチルスルファニルフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化１７】
0005384485.tif 000027
4−ブロモチオアニソール5.10ｇを無水THF 50mlに溶解し、そしてn−ブチルリチウム溶液(HEP中2.7M)9.29mlを−65℃と−70℃との間の温度で滴下して加えた。反応混合物を3時間−70℃で撹拌した。続いて4−オキソ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル5.00ｇのTHF30ml中の溶液を、この温度で滴下して加え、そして混合物を10分間−70℃で撹拌し、そして26時間室温で撹拌した。次いで反応混合物を氷400ｇ上に注ぎ、1N 塩酸100mlを加え、そして混合物をDCM200mlずつで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。EA／HEP (1：2)を用いた残留物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物5.96ｇを無色油状物として得た。
MS (DCI)：324
TLC (EA／HEP 1：2)：Rf 0.24
【０１１６】
実施例161
4−ヒドロキシ−4−(4−メチルスルファニルフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化１８】
0005384485.tif 000028
4−ヒドロキシ−4−(4−メチルスルファニルフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル262mgを、実施例92に記載した方法に従って水酸化カリウムと反応させた。99mgの表題化合物を非晶質白色固体として得た。
MS (ESI−)：342
TLC (DIP／2％ 酢酸)：Rf 0.12
【０１１７】
実施例162
4−メトキシ−4−(4−メチルスルファニルフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化１９】
0005384485.tif 000029
1.50ｇの4−ヒドロキシ−4−(4−メチルスルファニルフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリルを、実施例40に記載した方法に従ってヨードメタンと反応させた。1.19ｇの表題化合物を無色油状物として得た。
MS (DCI)：338
TLC (EA／HEP 1：2)：Rf 0.47
【０１１８】
実施例163
4−メトキシ−4−(4−メチルスルファニルフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化２０】
0005384485.tif 000030
4−メトキシ−4−(4−メチルスルファニルフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル1.19ｇをエチレングリコール30mlに溶解し、そして水酸化カリウム1.98ｇを加えた。反応混合物を5時間200℃に加熱した。冷却後、これを0℃にて5％力価（strength）の硫酸水素ナトリウム水溶液150mlで希釈し、そしてEA100mlずつで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。EA／HEP (1：2)を用いる残留物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物720mgを非晶質白色固体として得た。
MS (DCI)：356
TLC (EA／HEP 1：1)：Rf 0.31
【０１１９】
実施例164
4−メトキシ−4−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化２１】
0005384485.tif 000031
4−メトキシ−4−(4−メチルスルファニルフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸690mgをDCM30mlに溶解し、そして3−クロロ過安息香酸865mgを室温で加えた。反応混合物を室温で5時間４０分撹拌した。次いで亜硫酸ナトリウム飽和水溶液60mlを加え、混合物を15分間室温で撹拌し、硫酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いてpH＝3に調整し、そしてDCM100mlずつで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。MTBを用いる残留物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物464mgを非晶質固体として得た。
MS (ESI−)：388
TLC (MTB／HEP 1：1)：Rf 0.12
【０１２０】
表５に掲記される式Idの、4−(置換フェニル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸類及び4−(置換フェニル)−4−(場合により置換されたアルコキシ)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸類を、実施例160〜164に記載した製造方法に従って製造した。R2が場合により置換されたアルキル基である化合物の製造において、アルキル化は実施例40に記載されるように、エチレングリコールジメチルエーテルをDMFの代わりに溶媒として使用して、以下のアルキル化剤を使用して行った：R2＝メチル：ヨードメタン；R2＝エチル：ブロモエタン；R2＝n−プロピル：1−ブロモプロパン；R2＝シクロプロピルメチル−：ブロモメチルシクロプロパン。
【０１２１】
【化２２】
0005384485.tif 000032
【０１２２】
【表１０】
0005384485.tif 000033
【０１２３】
実施例179
4−(3−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化２３】
0005384485.tif 000034
1,3ジブロモベンゼン8.00ｇを無水ジエチルエーテル200mlに溶解し、そしてn−ブチルリチウム溶液 (n−ヘキサン中1.5 M)22.61mlを0℃と5℃の間で滴下して加えた。反応混合物を5分間0℃で撹拌した。続いて 4−オキソ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル6.76ｇの無水THF70ml中溶液を−70℃で入れた。反応混合物を室温に昇温するにまかせ30分間室温で撹拌した。次いで反応混合物を硫酸水素ナトリウム飽和水溶液200ml上に注ぎ、そして相を分離し、水相をEA200mlで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。残留物をHEP70mlと共に撹拌した。7.50ｇの表題化合物を樹脂状の部分的に結晶化した固体として得た。
TLC (EA／HEP 1：2)：Rf 0.36
【０１２４】
実施例180
4−(3−ブロモフェニル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化２４】
0005384485.tif 000035
表題化合物を4−(3−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及びブロモメチルシクロプロパンから、実施例41に記載した方法に従って製造した。
【０１２５】
実施例181
4−(3−ブロモフェニル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化２５】
0005384485.tif 000036
4−(3−ブロモフェニル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル2.3ｇをエチレングリコール10mlに懸濁させて、水酸化カリウム0.94ｇを加え、そして混合物を4時間195℃で加熱した。次いで反応混合物を16時間室温で放置し、水100mlに注いで硫酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いてpH＝3に調整した。沈殿した生成物を吸引ろ過し、そして分取HPLC (カラム：Waters X−Terra MS C18 prep、200ｘ50mm、10μm；溶離液A：水＋0.2％ TFA、溶離液B：アセトニトリル；グラジエント及び流量：2.2分間90％ A + 10％ B及び50ml／分、次いで1.3分で90％ A + 10％ B及び150ml／分に、次いで0.5分間90％ A + 10％ B及び150ml／分、次いで0.5分で80％ A + 20％ B及び150ml／分に、次いで19.5分で5％ A + 95％ B及び150ml／分に、次いで6分間5％ A + 95％ B及び150ml／分、次いで1分で90％ A + 10％ B及び150ml／分に、次いで4分間90％ A + 10％ B及び150ml／分)により精製した。215mgの表題化合物を無色油状物として得た。
MS (ESI−)：429
TLC (MTB)：Rf 0.67
【０１２６】
実施例182
4−シクロプロピルメトキシ−4−(3−シクロプロピルフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化２６】
0005384485.tif 000037
4−(3−ブロモフェニル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸190mg、シクロプロピルボロン酸57mg、トリシクロヘキシルホスフィン12.4mg、酢酸パラジウム(II)4.97mg及びリン酸カリウム(K3PO4)376mgを4時間100℃でトルエン10ml及び水1ml中で加熱した。反応混合物を15時間室温で放置し、続いてさらに3時間100℃で加熱した。次いでこれをEA50mlで希釈し、そして20mlずつの硫酸水素ナトリウム飽和水溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を分取HPLC (カラム：Waters X−Terra MS C18、100ｘ30mm、5μm；溶離液A：水＋0.1％ TFA、溶離液B：アセトニトリル；流量：30ml／分；グラジエント：90％ A + 10％ B 2.5分間、次いで0.5分で75％ A + 25％ Bに、次いで11分で25％ A + 75％ Bに、次いで1分で5％ A + 95％ Bに、次いで2.5分で90％ A + 10％ Bにした)により精製した。25mgの表題化合物を非晶質固体として得た。
MS (ESI−)：390
TLC (DIP)：Rf 0.22
【０１２７】
実施例183
1−(2−メチルスルファニルフェニル)−4−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
【化２７】
0005384485.tif 000038
a) (2−メチルスルファニルフェニル)メタノール
【化２８】
0005384485.tif 000039
2−メチルスルファニル安息香酸5ｇをトルエン50mlに溶解し、20℃で少しずつジヒドリドビス(2−メトキシ−エトキシ)アルミン酸ナトリウムの溶液(Red−Al（登録商標）；トルエン中65％力価)14.5mlで処理し、そして5時間撹拌した。反応混合物を水200mlに加え、そしてEA100mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。 粗製表題化合物4.6ｇを褐色油状物として得た。
MS (ESI+)：155
b) (2−メチルスルファニルフェニル)アセトニトリル
【化２９】
0005384485.tif 000040
(2−メチルスルファニルフェニル)メタノール4.6ｇをトルエン50mlに溶解し、10℃で少しずつ塩化チオニル3.2mlで処理し、そして3時間加熱還流させた。20℃に冷却した後、反応混合物を真空で濃縮した。得られた褐色油状物(4.68ｇ)を無水アセトニトリル20mlに溶解し、この溶液を18−クラウン−6−エーテル0.45ml及び2.25ｇ シアン化カリウムで処理した(参照 Boehme et al.、J. Med. Chem. 45、3094−3102 (2002))。反応混合物を48時間20℃で撹拌し、次いでDCM150ml で処理した。析出した白色沈殿物を濾去した。ろ液を水50mlずつで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物を真空蒸留(105℃、1mm Hg)により精製した。3.1ｇの表題化合物を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+)：164
c) 1−(2−メチルスルファニルフェニル)−4−オキソシクロヘキサンカルボニトリル(2−メチルスルファニルフェニル)アセトニトリル3.05ｇを、30％力価のナトリウムメチラート MOH溶液3.3mlと無水THF 10mlの混合物に滴下して加え、そして1時間20℃で撹拌した。次いでアクリル酸メチル1.69mlを20℃で加え、そして反応混合物を4時間加熱還流させた。冷却した後、反応混合物を冷2 N 塩酸に注ぎ、そしてDCM100mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を水100ml、そして塩化ナトリウム溶液100mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して真空で濃縮した。残留物(4.7ｇ)をジメチルスルホキシド10mlに溶解し、塩化ナトリウム1.5ｇを加え、そして混合物を5時間180℃で加熱した。冷却した後、EA150mlを加え、そしてこの混合物を水100mlずつで3回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物を分取HPLC (アセトニトリル／水)により精製した。1.2ｇの表題化合物を得た。
MS (ESI+)：245.09
HPLC (方法LC1)：Rt 1.53分
【０１２８】
実施例184
1−(3−メチルスルファニルフェニル)−4−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
【化３０】
0005384485.tif 000041
表題化合物を、実施例183に記載した方法に従って、中間体(3−メチルスルファニルフェニル)メタノール (MS (ESI+)：155)及び(3−メチルスルファニルフェニル)アセトニトリル (MS (ESI+)：164)。工程ｃにおいて)を経て製造し、反応混合物はアクリル酸メチルを加えた後加熱還流しなかったが、16時間室温で撹拌した。(3−メチルスルファニルフェニル)アセトニトリル2.9ｇから、表題化合物0.85ｇを得た。
MS (ESI+)：246.05
HPLC (方法LC16)：Rt 1.38分
【０１２９】
実施例183及び184に記載した方法に従って、対応する置換フェニルアセトニトリルをアクリル酸メチルと反応させて表６に掲記される式VIの4−オキソ−1−(置換フェニル)シクロヘキサンカルボニトリル類を得た。
【０１３０】
【化３１】
0005384485.tif 000042
【０１３１】
【表１１】
0005384485.tif 000043
【０１３２】
実施例１に記載した製造方法に従って表７に掲記される式VIIIの1−(置換フェニル)−4−ヒドロキシ−4−(置換フェニル)シクロヘキサンカルボニトリル類を、対応する置換ブロモベンゼンとn−ブチルリチウム、そして対応する4−オキソ−1−(置換フェニル)シクロヘキサンカルボニトリルの反応により製造した。
【０１３３】
【化３２】
0005384485.tif 000044
【０１３４】
【表１２】
0005384485.tif 000045
【０１３５】
実施例211
1−ブロモ−4−フルオロ−2−メチルスルファニルベンゼン
【化３３】
0005384485.tif 000046
a) O−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル) ジメチルチオカルバメート
2−ブロモ−5−フルオロフェノール 97.79ｇ、炭酸カリウム106.10ｇ及びジメチルチオカルバモイルクロリド77.34ｇを、DMF580ml中で17時間室温にて撹拌した。続いて、反応混合物をゆっくと水1.9L中の氷300ｇ上に注ぎ、そして2時間室温で撹拌した。生成物を吸引ろ過して真空で乾燥した。120.63ｇの表題化合物を淡黄色固体として得た。
MP：83℃
MS (ESI+)：279
TLC (EA／HEP 1：4)：Rf 0.44
b) S−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル) ジメチルチオカルバメート
O−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル) ジメチルチオカルバメート120.63ｇをN,Nジエチルアニリン480mlに溶解し、5時間加熱還流させた。反応溶液をゆっくりと4 N 塩酸1.4L中の氷1kg上に撹拌しながら注ぎ、そしてこの混合物を終夜静置した。次いでこれを15分間攪拌し、そして生成物を吸引ろ過して真空で乾燥した。104.33ｇの表題化合物を淡黄色固体として得た。
MP：97℃
MS (ESI+)：279
TLC (EA／HEP 1：2)：Rf 0.48
c) 2−ブロモ−5−フルオロチオフェノール
S−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル) ジメチルチオカルバメート51.30ｇをMOH700mlに溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液494mlを加え、そして反応混合物を2時間加熱還流させた。冷却した後、MOHを真空で除去し、水200mlを加え、そして混合物をDCM150mlずつで3回抽出した。続いて、混合物を濃塩酸を用いてpH＝1に酸性化し、そしてEA200mlずつで4回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。37.80ｇの表題化合物を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+)：208
TLC (EA／HEP 1：4)：Rf 0.70
d) 1−ブロモ−4−フルオロ−2−メチルスルファニルベンゼン
2−ブロモ−5−フルオロチオフェノール76.61ｇをDMF740mlに溶解し、そして炭酸カリウム62.23ｇを加えた。次いでヨードメタン26.07mlのDMF130ml中の溶液を3℃と11℃の間の温度で滴下して加えた。反応混合物を3時間室温で撹拌し、次いで水3 lで希釈し、そしてMTB500mlずつで4回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。 72.71ｇの表題化合物を淡褐色油状物として得た。
MS (ESI+)：222
TLC (HEP)：Rf 0.47
【０１３６】
実施例41に記載した製造方法に従って、表８に掲記される式Ｘの1−(置換フェニル)−4−(場合により置換されたアルコキシ)−4−(置換フェニル)シクロヘキサン−カルボニトリル類を、対応する1−(置換フェニル)−4−ヒドロキシ−4−(置換フェニル)−シクロヘキサンカルボニトリルと水酸化カリウム及びアルキル化剤としてのブロモメチルシクロプロパン又は1−ブロモプロパンとの反応により製造した。
【０１３７】
【化３４】
0005384485.tif 000047
【０１３８】
【表１３】
0005384485.tif 000048
【０１３９】
【表１４】
0005384485.tif 000049
【０１４０】
実施例92に記載した製造方法に従って、表９に掲記される式Ibの1−(置換フェニル)−4−ヒドロキシ−4−(場合により置換されたフェニル)シクロヘキサンカルボン酸類を、対応する1−(置換フェニル)−4−ヒドロキシ−4−(場合により置換されたフェニル)シクロヘキサンカルボニトリルから水酸化カリウムとの反応により製造した。
【０１４１】
【化３５】
0005384485.tif 000050
【０１４２】
【表１５】
0005384485.tif 000051
【０１４３】
実施例92に記載した製造方法に従って、表10に掲記された式Iaの1−(置換フェニル)−4−(場合により置換されたアルコキシ)−4−(置換フェニル)シクロヘキサンカルボン酸類を、対応する1−(置換フェニル)−4−(場合により置換されたアルコキシ)−4−(置換フェニル)シクロヘキサンカルボニトリルから水酸化カリウムとの反応により製造した。
【０１４４】
【化３６】
0005384485.tif 000052
【０１４５】
【表１６】
0005384485.tif 000053
【０１４６】
【表１７】
0005384485.tif 000054
【０１４７】
実施例164に記載した製造方法に従って、表11に掲記される、メタンスルホニル置換基を含む式Iaの1−(置換フェニル)−4−(場合により置換されたアルコキシ)−4−(置換フェニル)シクロヘキサンカルボン酸類を、メチルスルファニル置換基を含む対応する1−(置換フェニル)−4−(場合により置換されたアルコキシ)−4−(置換フェニル)シクロヘキサンカルボン酸から3−クロロ過安息香酸を用いた酸化反応により製造した。
【０１４８】
【化３７】
0005384485.tif 000055
【０１４９】
【表１８】
0005384485.tif 000056
【０１５０】
実施例260
cis−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル及び
trans−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
【化３８】
0005384485.tif 000057
乾燥してアルゴンでフラッシングした、セプタム、スターラー、及び還流冷却器を備えた三ツ口フラスコ中、2−ブロモ−5−フルオロピリジン25mmolを撹拌しながら−15℃で、−15℃に冷却した塩化イソプロピルマグネシウム x 塩化リチウムの溶液(THF中1M ；25mmol)25mlに加えた。この混合物を30分間−5℃で撹拌した。次いで1−(4−フルオロフェニル)−4−オキソシクロヘキサンカルボニトリル 25mmol(THF50mlに溶解した)を、得られたグリニヤール試薬の淡黄色透明溶液に滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物をゆっくりと室温に昇温するにまかせ12時間室温で撹拌した。次いでこれを氷水に加え、飽和塩化アンモニウム溶液で酸性化し、EAで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物 (cis／trans混合物)のクロマトグラフィー分離(シリカゲルフラッシュカラム；HEP／EA 3：1)により、trans表題化合物1.8ｇ及びcis表題化合物2.2ｇを得た。
【０１５１】
実施例260−1
trans−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
【化３９】
0005384485.tif 000058
TLC (HEP／EA 1：1)：Rf 0.59 
MS (ESI+)：314
HPLC (方法LC1)：Rt 1.71分
【０１５２】
実施例260−2
cis−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
【化４０】
0005384485.tif 000059
TLC (HEP／EA 1：1)：Rf 0.50
MS (ESI+)：314
HPLC (方法LC1)：Rt 1.66分
【０１５３】
実施例261
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化４１】
0005384485.tif 000060
cis−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル2.1ｇをDMF20mlに溶解し、水素化ナトリウム0.4ｇ(鉱油中80％力価)及びブロモメチルシクロプロパン4.51ｇを加え、そして反応混合物を24時間室温で撹拌した。次いでそれぞれ1当量の水素化ナトリウム及びブロモメチルシクロプロパンを加え、反応混合物を24時間室温で撹拌し、続いて水で処理してEAで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。残留物のクロマトグラフィー(シリカゲル；HEP／EA 2：1)により、2.1ｇの表題化合物を粘性黄色油状物として得た。
MS (ESI+)：368
HPLC (方法LC1)：Rt 2.22分
【０１５４】
実施例262
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化４２】
0005384485.tif 000061
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル2ｇをMOH60mlに溶解し、過酸化水素水(30％力価)20ml及び水酸化カリウム水溶液(25％力価)2mlで処理し、そして反応混合物を12時間55℃で撹拌した。次いで水で処理し、EAで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を除去した。主要な量の得られた黄色がかった粗生成物(2ｇ)をさらに精製することなく加水分解してカルボン酸を得た。純粋な表題化合物を粗生成物の一部から分取HPLCにより製造した。
MS (ESI+)：387
HPLC (方法LC1)：Rt 1.68分
【０１５５】
実施例263
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボン酸
【化４３】
0005384485.tif 000062
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボキサミド1.3ｇをMOH20mlに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液10ml(10％力価)で処理し、そして反応混合物を48時間撹拌しながら加熱還流させた。後処理のために水を加え、この混合物を10mlずつのEAで2回抽出し、そして水相を1N 塩酸を用いてpH＝4に酸性化し、同様にEAで抽出した。塩基性抽出及び酸性抽出からの合わせた有機相を濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル；HEP／EA 1：1)により精製した。得られた生成物(500mg)を分取HPLCにより精製した。250mgの表題化合物を白色粉末として得た。
MS (ESI+)：388
HPLC (方法LC2)：Rt 2.36分
【０１５６】
実施例264
4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化４４】
0005384485.tif 000063
実施例260に記載した方法に従って、2−ブロモ−5−フルオロピリジン25mmolをグリニヤール試薬に変換し、そして4−オキソ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル25mmol(THF100mlに溶解した)と反応させた。粗生成物のクロマトグラフィー分離(シリカゲルフラッシュカラム；HEP／EA 3：1)により２つの主要なフラクション(TLC (HEP／EA 1：1)：Rf 0.58及び0.49)を得、これらを合わせた。表題化合物6.6ｇ(cis／trans混合物)を粘性黄色油状物として得た。
MS (ESI+)：296
HPLC (方法LC9)：Rt 1.99分及び2.08分
【０１５７】
実施例265
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化４５】
0005384485.tif 000064
4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル6.6ｇをDMF50mlに溶解し、水素化ナトリウム1.7ｇ(鉱油中80％力価)及びブロモメチルシクロプロパン11mlを加え、そして実施例261に記載したように反応を行った。残留物のクロマトグラフィー精製(シリカゲル；HEP／EA 3：1)により、表題化合物3.1ｇ(cis異性体)を粘性黄色油状物として得た。
MS (ESI+)：351
HPLC (方法LC16)：Rt 1.91分
【０１５８】
実施例266
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド
【化４６】
0005384485.tif 000065
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル550mgをMOH10mlに溶解し、過酸化水素水10ml(30％力価)及び水酸化カリウム水溶液1ml(25％力価)で処理し、そして実施例262に記載したように反応を行った。白色固体 (520mg)の形態で得られた主要な量の粗生成物をさらに精製することなく加水分解してカルボン酸とした。純粋な表題化合物を分取HPLCにより粗生成物の一部から製造した。
MS (ESI+)：369
HPLC (方法LC1)：Rt 1.72分
化合物の構造はＸ線構造解析により確認した。
【０１５９】
実施例267
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化４７】
0005384485.tif 000066
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド500mgをMOH10mlに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液2ml(10％力価)で処理し、そして実施例264に記載したように反応を行った。塩基性抽出及び酸性抽出からの粗生成物のクロマトグラフィー精製(シリカゲル；HEP／EA 1：1) により、220mgの表題化合物を白色固体として得た。 
TLC (HEP／EA 1：1)：Rf 0.4
MS (ESI+)：370
HPLC (方法LC1)：Rt 1.90分
【０１６０】
実施例268
cis−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)シクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化４８】
0005384485.tif 000067
アルゴン雰囲気下、 5−ブロモ−3−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール4.5ｇを乾燥した二口フラスコで無水THF40mlに溶解し、−70℃に冷却し、そしてn−ブチルリチウム溶液30.9ml(THF中1.55 M)を、内部温度が−65℃を超えないようにゆっくりと滴下して加えた。反応混合物を1時間−70℃で撹拌し、続いて4−オキソ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル4.0ｇのTHF30ml中の懸濁液を、内部温度が−65℃を超えないようにゆっくりと滴下して加えた。反応混合物を1時間−70℃で撹拌し、続いて室温に加温し12時間室温で撹拌した。後処理のために、氷水を加え、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて酸性化し、そしてEAで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物(cis／trans混合物)のクロマトグラフィー分離(シリカゲルフラッシュカラム；HEP／EA 1：2〜EA)により、trans表題化合物0.6ｇ及びcis表題化合物1.1ｇを得た。
【０１６１】
実施例268−1
trans−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化４９】
0005384485.tif 000068
MS (ESI+)：345
HPLC (方法LC16)：Rt 1.33分
【０１６２】
実施例268−2
cis−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化５０】
0005384485.tif 000069
MS (ESI+)：345
HPLC (方法LC16)：Rt 1.36分
【０１６３】
実施例269
trans−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化５１】
0005384485.tif 000070
trans−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)シクロヘキサンカルボニトリル570mgを、乾燥してアルゴンでフラッシングしたフラスコ中で無水DMF 15mlに溶解し、水素化ナトリウム120mg (鉱油中80％力価)で処理し、そして30分間室温で撹拌した。続いて、ブロモメチルシクロプロパン0.32mlをゆっくりと滴下して加えた。反応混合物を3時間撹拌し、次いで水で処理し、そしてEAで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。210mgの表題化合物を得た。
MS (ESI+)：452
HPLC (方法LC1)：Rt 2.32分
【０１６４】
実施例270
trans−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化５２】
0005384485.tif 000071
trans−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル180mgをエチレングリコール5mlに溶解し、そして水酸化カリウム66mgを加えた。続いてこの反応混合物を１２時間200℃で加熱した。冷却した後、反応混合物を氷／水混合物上に注ぎ、EAで3回抽出した。水相を1N 塩酸を用いてpH＝4に酸性化し、EAで2回抽出し、そして合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒除去した。25mgの表題化合物を白色固体として得、これをEAから再結晶した。
MS (ESI+)：471 
HPLC (方法LC1)：Rt 1.98分
化合物の構造はＸ線構造解析で確認した。
【０１６５】
実施例271
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及び
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル 
cis−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)シクロヘキサンカルボニトリル570mgを、乾燥してアルゴンでフラッシングしたフラスコ中で無水DMF20mlに溶解し、水素化ナトリウム250mg(鉱油中80％力価)で処理し、そして30分間室温で撹拌した。続いて、ブロモメチルシクロプロパン0.66mlをゆっくりと滴下して加えた。反応混合物を12時間撹拌し、次いで水で処理し、そしてEAで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物 (1H−[1,2,4]トリアゾール誘導体及び2H−[1,2,4]トリアゾール誘導体の混合物)を２つの異性体トリアゾール誘導体に分取HPLCで分離した。
【０１６６】
実施例271−1
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化５３】
0005384485.tif 000072
MS (ESI+)：453
HPLC (方法LC1)：Rt 2.18分
【０１６７】
実施例271−2
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化５４】
0005384485.tif 000073
MS (ESI+)：453
HPLC (方法LC1)：Rt 2.60分
【０１６８】
実施例272
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化５５】
0005384485.tif 000074
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル970mgをエチレングリコール15mlに溶解し、そして水酸化カリウム600mgを加えた。続いて反応混合物を24時間200℃で撹拌した。冷却した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、そしてEAで2回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を除去した。クロマトグラフィー精製(シリカゲル；HEP／EA 3：2)の後、670mgの表題化合物を白色固体として得、これをEAから再結晶した。
MS (ESI+)：472 
HPLC (方法LC1)：Rt 1.88分
化合物の構造をＸ線構造解析で確認した。
【０１６９】
実施例273
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化５６】
0005384485.tif 000075
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル280mgをエチレングリコール10mlに溶解し、そして水酸化カリウム104mgを加えた。続いて反応混合物を12時間200℃で撹拌した。冷却した後、反応混合物を氷／水混合物上に注ぎ、そしてEAで3回抽出した。水相を1N 塩酸を用いてpH＝4に酸性化し、EAで2回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒除去した。分取HPLCにより精製した後、270mgの表題化合物を白色固体として得、これをEAから再結晶した。
MS (ESI+)：472 
HPLC (方法LC1)：Rt 2.31分
化合物の構造をＸ線構造解析で確認した。
【０１７０】
実施例274
4−シクロプロピルメトキシ−4−(4’−フルオロビフェニル−4イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化５７】
0005384485.tif 000076
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)19mgを、4−(4−ブロモフェニル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸200mgの脱気トルエン4ml中の溶液に、二口フラスコ中でアルゴン下にて加え、そして混合物を10分間室温で撹拌した。続いて、4−フルオロベンゼンボロン酸65.1mg及び2M 炭酸ナトリウム溶液0.341mlを加え、そして反応混合物を24時間100℃で加熱した。冷却した後、水及びEAを加え、有機相を分離し、そして水相をEAで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を分取HPLCにより精製した後、20mgの表題化合物を白色凍結乾燥物として得た。
MS (ESI−)：443
HPLC (方法LC14)：Rt 2.65分
【０１７１】
実施例274に記載した方法に従って、表１２に掲記される式XXの4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−置換フェニル)シクロヘキサンカルボン酸類及び4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−置換フェニル)シクロヘキサンカルボニトリル類を、4−(4−ブロモフェニル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸又は4−(4−ブロモフェニル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及び対応するボロン酸から製造した。
【０１７２】
【化５８】
0005384485.tif 000077
【０１７３】
【表１９】
0005384485.tif 000078
【０１７４】
実施例278
4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−(ピリジン−3イル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸
【化５９】
0005384485.tif 000079
表題化合物を、実施例92に記載した方法に従って4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−(ピリジン−3イル)フェニル)シクロヘキサンカルボニトリルから水酸化カリウムを用いて製造した。
MS (ESI+)：428
HPLC (方法LC1)：Rt 1.35分
【０１７５】
実施例279
ナトリウム4−シクロプロピルメトキシ−4−(4−フルオロフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボキシレート
【化６０】
0005384485.tif 000080
4−シクロプロピルメトキシ−4−(4−フルオロフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸185mgを、1 M 水酸化ナトリウム溶液0.5ml及び水2mlで処理し、注意深く100℃に加熱した。溶液は透明になった。ナトリウム塩は冷却する間に結晶化した。これを吸引ろ過し、そして乾燥した。155mgの表題化合物を銀白色フレークとして得た。
MS (ESI−)：367 (M−23)
HPLC (方法LC12)：Rt 2.40分
【０１７６】
実施例280
ナトリウム4−エトキシ−4−(4−フルオロフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボキシレート
【化６１】
0005384485.tif 000081
表題化合物を4−エトキシ−4−(4−フルオロフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸から実施例279に記載した方法に従って製造した。
MS (ESI−)：341 (M−23)
HPLC (方法LC13)：Rt 3.34分
【０１７７】
実施例281
ナトリウム4−メトキシ−4−(6−メトキシピリジン−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボキシレート
【化６２】
0005384485.tif 000082
表題化合物を、4−メトキシ−4−(6−メトキシピリジン−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸から実施例279に記載した方法に従って製造した。
MS (ESI+)：341 (M−22)
HPLC (方法LC1)：Rt 1.48分
【０１７８】
実施例282
cis−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)シクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化６３】
0005384485.tif 000083
n−ブチルリチウムのn−ヘキサン中1.6 M溶液48.2mlを−70℃にて、1−ピロリジン−1イルメチル−1H−[1,2,4]トリアゾール (Katritzky et al.、J. Org. Chem. 63、4323−4331 (1998))10.0ｇの無水THF 250ml中溶液に滴下して加えた。この混合物を−75℃で15分間撹拌し、続いて25℃で30分間撹拌し、次いで4−オキソ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル13.1ｇの無水THF100ml中溶液を−70℃で滴下して加えた。この混合物を−75℃で2時間撹拌し、次いで室温に加温し、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液1000mlに注いだ。この混合物をEA200mlずつで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粘性油状物18ｇを得、これをEAを使用してシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。表題化合物9.5ｇ(cis／trans混合物)を非晶質固体として得た。
TLC (EA)：Rf 0.18
【０１７９】
実施例283
cis−4−ヒドロキシ−4−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−ヒドロキシ−4−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル;
cis−4−ヒドロキシ−4−(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−ヒドロキシ−4−(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
炭酸カリウム1.0ｇ、実施例282の化合物2.0ｇ及びヨードメタン1.1ｇを室温で3時間無水DMF20ml中で撹拌した。続いて、混合物を水100mlに注ぎ、EA100mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。シリカゲルでの逆相クロマトグラフィーにより、2−メチル誘導体 730mg(cis／trans混合物)及び1−メチル誘導体 1.2ｇ (cis／trans混合物)を得た。
【０１８０】
実施例283−1
cis−4−ヒドロキシ−4−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−ヒドロキシ−4−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化６４】
0005384485.tif 000084
MS (ESI+)：283
TLC (EA)：Rf 0.24
【０１８１】
実施例283−2
cis−4−ヒドロキシ−4−(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−ヒドロキシ−4−(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化６５】
0005384485.tif 000085
MS (ESI+)：283
TLC (EA)：Rf 0.24
【０１８２】
実施例284
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化６６】
0005384485.tif 000086
実施例283−1の化合物720mg及びブロモメチルシクロ−プロパン380mgを無水DMF20mlに溶解し、そして水素化ナトリウム67mgで処理した。混合物を室温で20時間撹拌し、続いて水50mlに注ぎ、そしてEA50mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。表題化合物320mg (cis／trans混合物)を粘性油状物として得、これを精製することなくさらに反応させた。
MS (ESI+)：337
TLC (EA)：Rf 0.38
【０１８３】
実施例285
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸及びtrans−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化６７】
0005384485.tif 000087
実施例284の化合物80mg及び水酸化カリウム67mgをエチレングリコール1ml中で200℃にて7時間撹拌した。次いで混合物を室温に放冷させて水50ml上に注いだ。これを硫酸水素ナトリウム水溶液を使用してpH＝4に調整し、そしてEA20mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。残留物のシリカゲル逆相クロマトグラフィーにより、cis表題化合物50mg及びtrans表題化合物10mgを得た。
【０１８４】
実施例285−1
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化６８】
0005384485.tif 000088
MS (ESI+)：356
TLC (EA)：Rf 0.46
【０１８５】
実施例285−2
trans−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化６９】
0005384485.tif 000089
MS (ESI+)：356
TLC (EA)：Rf 0.46
【０１８６】
実施例286
4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化７０】
0005384485.tif 000090
実施例283−2の化合物1.1ｇ、ブロモメチルシクロプロパン580mg及び水素化ナトリウム100mgを無水DMF20ml中で室温にて２０時間撹拌した。続いて、さらにブロモメチルシクロプロパン580mg及び水素化ナトリウム100mgを加え、そして混合物を４８時間室温で撹拌した。次いでこれを水50mlに注ぎ、そしてEA50mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。表題化合物 1.0ｇ(cis／trans混合物)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+)：337
TLC (EA)：Rf 0.35
【０１８７】
実施例287
4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化７１】
0005384485.tif 000091
実施例286の化合物70mg及び水酸化カリウム58mgをエチレングリコール2ml中で200℃にて6時間撹拌した。次いでこの混合物を水20mlに注ぎ、そしてEA20mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。シリカゲル逆相クロマトグラフィーにより表題化合物40mg(cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸及びtrans−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸の混合物)を非晶質固体として得た。
MS (ESI+)：356
【０１８８】
実施例288
4−(1−シクロブチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化７２】
0005384485.tif 000092
実施例282の化合物3.0ｇ、シクロブチルブロミド1.5ｇ及び炭酸カリウム1.7ｇを無水DMF30ml中で2日間室温にて撹拌した。続いて、この混合物を5時間80℃で撹拌し、次いでさらにシクロブチルブロミド1.5ｇ及び炭酸カリウム1.7ｇを加え、そしてこの混合物を4時間80℃で撹拌した。続いて、シクロブチルブロミド1.0ｇを加え、そしてこの混合物を6時間110℃で撹拌した。次いでこれを水50mlに注ぎ、そしてEA50mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。3.2ｇの表題化合物を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+)：323
TLC (EA)：Rf 0.23
【０１８９】
実施例289
4−(1−シクロブチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化７３】
0005384485.tif 000093
実施例288の化合物3.2ｇ、ブロモメチルシクロプロパン1.5ｇ及び水素化ナトリウム260mgを無水DMF20ml中で室温にて２０時間撹拌した。続いて、ブロモメチルシクロプロパン1.5ｇ及び水素化ナトリウム260mgを加え、そしてこの混合物を室温で４８時間撹拌した。次いでこれを水100mlに注ぎ、そしてEA100mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。2.9ｇの表題化合物を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+)：377
TLC (EA)：Rf 0.53
【０１９０】
実施例290
4−(1−シクロブチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化７４】
0005384485.tif 000094
実施例289の化合物70mg及び水酸化カリウム52mgをエチレングリコール2ml中で200℃にて5時間撹拌した。次いでこの混合物を水20mlに注ぎ、そしてEA20mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。シリカゲル逆相クロマトグラフィーにより表題化合物40mgを非晶質固体として得た。
MS (ESI+)：396
【０１９１】
実施例291
4−(1−シクロブチル−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化７５】
0005384485.tif 000095
実施例289の化合物300mgを無水THF 20mlに溶解し、そしてn−ブチルリチウムの1.6 Mヘキサン溶液0.59mlを−75℃で滴下して加えた。この混合物を−75℃で1時間撹拌し、続いてヨードメタン136mgをこの温度で加えた。この混合物をさらに1時間−75℃で撹拌し、次いでこれを室温に温め、そして15時間放置した。水 50mlを加え、そしてこの混合物をEA20mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。250mgの表題化合物を非晶質固体として得、これをさらに精製することなく反応させた。
MS (ESI+)：391
TLC (EA)：Rf 0.48
【０１９２】
実施例292
4−(1−シクロブチル−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化７６】
0005384485.tif 000096
実施例291の化合物250mg及び水酸化カリウム180mlをエチレングリコール2ml中で200℃にて4時間撹拌した。次いでこの混合物を水30mlに注ぎ、硫酸水素ナトリウム水溶液を使用してpH＝4に調整し、EA30mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。シリカゲル逆相クロマトグラフィーにより表題化合物70mgを非晶質固体として得た。
MS (ESI+)：410
TLC (EA)：Rf 0.40
【０１９３】
実施例293
3−ブロモ−5−シクロプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール
【化７７】
0005384485.tif 000097
3−アミノ−5−シクロプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール5.0ｇを、酢酸30mlに溶解し、そして48％ 臭化水素水溶液20mlを滴下して加えた。続いて、水10ml中の亜硝酸ナトリウム3.1ｇを0℃で10分かけて滴下し、続いてこの混合物を0℃で10分間撹拌した。このようにして得られた懸濁液を、0℃で24％ 臭化水素水溶液中の臭化銅(I)11.6ｇの懸濁液に少しずつ加えた。続いてこれを室温で1時間撹拌し、次いでこの混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液400mlに加え、そして沈殿した銅化合物を濾別した。この混合物をEA100mlで洗浄し、次いで相を分離させて水相をさらに2回EA100mlずつで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。2.5ｇの表題化合物を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+)：188
【０１９４】
実施例294
cis−4−(5−シクロプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−(5−シクロプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル 
【化７８】
0005384485.tif 000098
3−ブロモ−5−シクロプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール1.0ｇを無水THF25mlに溶解し、そしてn−ブチルリチウムの2.7M HEP溶液4.7mlを−75℃で滴下して加えた。この混合物を−65℃〜−75℃で2時間撹拌し、次いで4−オキソ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル1.3ｇの無水THF10ml中の溶液を滴下して加えた。この混合物を−65℃〜−75℃で1時間撹拌し、続いて室温に温め、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlに加えた。この混合物をEA 50mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。シリカゲル逆相クロマトグラフィーにより表題化合物590mg(cis／trans混合物)を非晶質固体として得た。
MS (ESI+)：309
【０１９５】
実施例295
cis−4−(5−シクロプロピル−1−シクロプロピルメチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−シクロプロピル−メトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−(5−シクロプロピル−1−シクロプロピルメチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−シクロプロピル−メトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化７９】
0005384485.tif 000099
実施例294の化合物400mgを無水DMF 20mlに溶解し、そして最初に水素化ナトリウム99mg、次いでブロモメチルシクロプロパン0.3mlを室温で加えた。この混合物を室温で3時間撹拌し、次いで16時間放置した。続いて、水素化ナトリウムをさらに99mg、次いでブロモメチルシクロプロパン0.3mlを加えた。この混合物を室温で5時間撹拌し、次いで16時間放置した。続いて、これを室温でさらに5時間撹拌し、次いで室温で６５時間放置した。続いて、水素化ナトリウムをさらに99mg、次いでブロモメチルシクロプロパン0.3mlを加えた。この混合物を室温で7時間撹拌し、次いで16時間放置した。続いて、これを室温でさらに6時間撹拌した。次いでこれを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mlに加えてEA 25mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。シリカゲル逆相クロマトグラフィーにより278mg表題化合物 (cis／trans混合物)を非晶質固体として得た。
MS (ESI+)：417
【０１９６】
実施例296
cis−4−(5−シクロプロピル−1−シクロプロピルメチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸及びtrans−4−(5−シクロプロピル−1−シクロプロピルメチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化８０】
0005384485.tif 000100
実施例295の化合物270mg及び水酸化カリウム182mgをエチレングリコール2ml中で200℃にて13時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水20mlに加え、硫酸水素ナトリウム水溶液を使用してpH＝4に調整し、そしてこの混合物をEA15mlずつで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。キラル相でのクロマトグラフィー(Chiralcel OD−H／56 HPLC カラム、250 x 4.6mm；溶離液 HEP／エタノール／MOH＝30：1：1)により、cis表題化合物25mg、trans表題化合物12mg及びcis／trans混合物95mgを得た。cis／trans配置をＸ線構造解析により確認した。
【０１９７】
実施例296−1
cis−4−(5−シクロプロピル−1−シクロプロピルメチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−シクロプロピル−メトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化８１】
0005384485.tif 000101
MS (ESI+)：436
【０１９８】
実施例296−2
trans−4−(5−シクロプロピル−1−シクロプロピルメチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−シクロプロピル−メトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化８２】
0005384485.tif 000102
MS (ESI+)：436
【０１９９】
実施例297
1−ブロモ−3−フルオロ−5−メチルスルファニルベンゼン
【化８３】
0005384485.tif 000103
1−ブロモ−3,5ジフルオロベンゼン50.0ｇ及びナトリウムメタンチオラート18.2ｇを150℃で15分間無水DMF300ml中で撹拌した。続いて、この混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液1Lに注ぎ、そしてEA200mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。48.5ｇの表題化合物を淡黄色油状物として得た。
【０２００】
実施例298
cis−4−(3−フルオロ−5−メチルスルファニルフェニル)−4−ヒドロキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化８４】
0005384485.tif 000104
1−ブロモ−3−フルオロ−5−メチルスルファニルベンゼン1.0ｇを無水ジエチルエーテル25mlに溶解し、そしてn−ブチルリチウムの2.7 M HEP溶液1.7mlを−65℃〜−75℃で滴下して加えた。この混合物を−75℃で45分間撹拌し、次いで4−オキソ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル1.0ｇの無水THF15ml中の溶液を−65℃〜−75℃で滴下して加えた。この混合物を−75℃で1時間撹拌し、続いて室温で15時間放置した。次いでこれを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200mlに注ぎ、そしてEA300mlずつで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。1.5ｇの表題化合物を粘性油状物として得た。
MS (ESI+)：360
【０２０１】
実施例299
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(3−フルオロ−5−メチルスルファニルフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化８５】
0005384485.tif 000105
実施例298の化合物1.5ｇ、ブロモメチルシクロプロパン1.7ｇ及び水素化ナトリウム301mgを無水DMF30ml中で室温にて17時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlに注ぎ、そしてEA30mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を水20mlずつで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。1.6ｇの表題化合物を粘性油状物として得た。
MS (ESI+)：414
【０２０２】
実施例300
実施例299の化合物1.6ｇ及び水酸化カリウム1.1ｇをエチレングリコール20ml中で200℃で5時間撹拌した。続いて、この混合物を室温に冷却し、硫酸水素ナトリウム水溶液を使用してpH＝4に調整し、そしてEA30mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。シリカゲル逆相クロマトグラフィーにより、実施例300−1の化合物170mg、実施例300−2の化合物430mg及び実施例300−3の化合物240mgを非晶質固体の形態で得た。
【０２０３】
実施例300−1
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(3−フルオロ−5−メチルスルファニルフェニル)−1−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸
【化８６】
0005384485.tif 000106
【０２０４】
実施例300−2
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−4−[3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メチル−スルファニルフェニル]シクロヘキサンカルボン酸
【化８７】
0005384485.tif 000107
【０２０５】
実施例300−3
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(3−フルオロ−5−メチルスルファニルフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
【化８８】
0005384485.tif 000108
MS (ESI−)：431
【０２０６】
実施例301
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(3−フルオロ−5−メタンスルホニルフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
【化８９】
0005384485.tif 000109
実施例300−3の化合物9.0ｇをTHF400mlに溶解し、そしてペルオキシ一硫酸カリウム40.5ｇの水400ml中の溶液を室温で加えた。この混合物を室温で24時間撹拌し、次いで酸化剤がもはや検出されなくなるまで(Merkoquant（登録商標）)亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で処理した。続いて、これを5％ 硫酸水素ナトリウム水溶液200mlで処理し、そして300mlずつのEAで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。シリカゲル逆相クロマトグラフィーにより3.0ｇ 表題化合物非晶質固体として得た。
MS (ESI−)：463
TLC (EA／HEP 2：1)：Rf 0.19
【０２０７】
実施例302
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(3−エタンスルホニル−5−フルオロフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
【化９０】
0005384485.tif 000110
実施例301の化合物300mgを無水THF15mlに溶解し、そしてn−ブチルリチウムの2.7M HEP溶液0.58mlを0℃で滴下して加えた。この混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでヨードメタン183mgの無水THF2ml中の溶液を加え、そしてこの混合物を0℃で1時間撹拌し、続いて室温で22時間撹拌した。揮発性成分を真空で除去した。シリカゲル逆相クロマトグラフィーにより表題化合物147mgを非晶質固体として得た。
MS (ESI−)：447
【０２０８】
実施例303
cis−4−(3−シクロプロパンスルホニル−5−フルオロフェニル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
【化９１】
0005384485.tif 000111
実施例301の化合物600mgを無水THF60mlに溶解し、そしてn−ブチルリチウムの2 Mシクロヘキサン溶液 2.1mlを0℃で滴下して加えた。この混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで無水THF2ml中の1,2ジクロロエタン192mgの溶液を滴下して加えた。この混合物を0℃で1時間撹拌し、続いて室温で４８時間撹拌した。揮発性成分を真空で除去した。シリカゲル逆相クロマトグラフィーにより40mg表題化合物を非晶質固体として得た。
MS (ESI+)：491
【０２０９】
実施例304
実施例301の化合物600mg、ヨードメタン734mg及びn−ブチルリチウムの2.7M HEP溶液2.2mlを実施例302と同様にして反応させ、そして粗生成物をクロマトグラフィー分離することにより、実施例304−1の化合物81mg、実施例304−2の化合物41mg、実施例304−3の化合物130mg及び実施例304−4の化合物36mgを得た。
【０２１０】
実施例304−1
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−4−[3−フルオロ−5−(プロパン−2−スルホニル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸
【化９２】
0005384485.tif 000112
MS (ESI−)：491
【０２１１】
実施例304−2
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−[3−フルオロ−4−メチル−5−(2−メチルプロパン−2−スルホニル)フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
【化９３】
0005384485.tif 000113
MS (ESI−)：519
【０２１２】
実施例304−3
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−[3−フルオロ−5−(2−メチルプロパン−2−スルホニル)フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
【化９４】
0005384485.tif 000114
MS (ESI−)：505
【０２１３】
実施例304−4
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−[3−フルオロ−4−メチル−5−(プロパン−2−スルホニル)フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
【化９５】
0005384485.tif 000115
MS (ESI−)：505
【０２１４】
実施例305
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−4−(4−フルオロフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化９６】
0005384485.tif 000116
実施例１の化合物500mg、(2−ブロモエチル)シクロプロパン (Chorvat et al.、J. Med. Chem. 28、194−200 (1985))760mg及び水素化ナトリウム122mgを無水DMF20ml中で室温にて１９時間撹拌した。次いで(2−ブロモエチル)シクロプロパン760mg及び水素化ナトリウム122mgを加え、そしてこの混合物を室温で4日間撹拌した。次いで反応混合物を水100mlで処理し、そしてEA50mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。 290mgの表題化合物を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+)：364
【０２１５】
実施例306
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−4−(4−フルオロフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化９７】
0005384485.tif 000117
実施例307の化合物280mg及び水酸化カリウム216mgをエチレングリコール中で200℃にて3時間撹拌した。続いて、この混合物を室温に冷却し、硫酸水素ナトリウム水溶液を使用してpH＝5に調整し、そしてEA 30mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。シリカゲル逆相クロマトグラフィーにより表題化合物69mgを非晶質固体として得た。
MS (ESI+)：383
【０２１６】
実施例307
cis−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−3イル)シクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−3イル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化９８】
0005384485.tif 000118
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン (Petersen et al.、Chem. Ber. 90、909−921 (1957))3.5ｇを無水THF50mlに溶解し、そしてn−ブチルリチウムの2.7 M HEP溶液13.3mlを0℃で滴下して加えた。この混合物を0℃で30分間撹拌し、続いて4−オキソ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル6.1ｇの無水THF40ml中の溶液を室温で−75℃と−65℃の間の温度で滴下して加えた。続いてこの混合物を−75℃で30分間撹拌し、次いで室温に温めて室温で8時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液250mlに注ぎ、そしてEA 100mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。シリカゲル逆相クロマトグラフィーによりcis表題化合物2.8ｇ及びtrans表題化合物1.6ｇを非晶質固体の形態で得た。
【０２１７】
実施例307−1
cis−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−3イル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化９９】
0005384485.tif 000119
MS (ESI+)：337
【０２１８】
実施例307−2
trans−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−3イル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化１００】
0005384485.tif 000120
MS (ESI+)：337
【０２１９】
実施例308
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−3イル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化１０１】
0005384485.tif 000121
実施例307−1の化合物2.7ｇ、水素化ナトリウム304mg及びブロモメチルシクロプロパン1.6mlを無水DMF25mlに溶解し、そして室温で8時間撹拌した。続いて、水素化ナトリウム149mg及びブロモメチルシクロプロパン640mlを加えた。この混合物を室温で8時間撹拌し、次いで室温で６５時間放置した。続いて、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlに加え、そしてEA50mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。2.1ｇの表題化合物を粘性油状物として得た。
MS (ESI+)：391
【０２２０】
実施例309
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−3イル)シクロヘキサンカルボン酸
【化１０２】
0005384485.tif 000122
実施例308の化合物1.0ｇ及び水酸化カリウム720mgをエチレングリコール4ml中で200℃にて7.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、硫酸水素ナトリウム水溶液を使用してpH＝4に調整し、そしてEA25mlずつで3回抽出した。この過程で生成物が沈殿した。これを吸引ろ過して真空で乾燥した。630mgの表題化合物を淡黄色結晶の形態で得た。cis配置をＸ線構造解析により確認した。
MS (ESI+)：410
【０２２１】
実施例310
trans−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−3イル)シクロヘキサンカルボン酸
【化１０３】
0005384485.tif 000123
実施例307−2の化合物を、実施例308及び309と同様にしてtrans−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−3イル)シクロヘキサンカルボニトリルの中間体段階を経て反応させた。得られたtrans−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−3イル)シクロヘキサンカルボン酸を、シリカゲル逆相クロマトグラフィーにより精製した。80mgの表題化合物を得た。
MS (ESI−)：408
【０２２２】
実施例311
3−ブロモ−5−フェニル−1H−ピラゾール
【化１０４】
0005384485.tif 000124
3−アミノ−5−フェニルピラゾール20ｇを24％ 臭化水素水溶液200mlに懸濁させ、そして9.5ｇ亜硝酸ナトリウムの水20mlの溶液を0℃で10分間かけて滴下して加えた。この混合物0℃で10分間撹拌した。次いで得られた懸濁液を19.8ｇ臭化銅(I)の24％ 臭化水素水溶液100ml中の懸濁液に少しずつ加えた。続いてこの混合物を室温で2時間撹拌し、次いでEA300mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を水100mlずつで2回洗浄し、そして飽和炭酸ナトリウム水溶液100mlで1回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。EA／HEP (1：5)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより表題化合物5.7ｇを無色油状物として得た。
MS (ESI+)：222
【０２２３】
実施例312
3−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール及び5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−3−フェニル−1H−ピラゾール
3−ブロモ−5−フェニル−1H−ピラゾール5.7ｇを無水DMF50mlに溶解し、水素化ナトリウム0.74ｇ及びブロモメチルシクロプロパン4.1ｇを加え、そしてこの混合物を１７時間室温で放置した。次いで反応混合物を水1mlで処理し、そして揮発性成分を真空で除去した。シリカゲル逆相クロマトグラフィーにより3−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール1.4ｇ及び5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−3−フェニル−1H−ピラゾール2.7ｇを粘性油状物として得た。
【０２２４】
実施例312−1
3−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール
【化１０５】
0005384485.tif 000125
【０２２５】
実施例312−2
5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−3−フェニル−1H−ピラゾール 
【化１０６】
0005384485.tif 000126
【０２２６】
実施例313
cis−4−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化１０７】
0005384485.tif 000127
実施例312−2の化合物2.6ｇを無水THF10ml に溶解し、そして塩化イソプロピルマグネシウム×塩化リチウム (1：1)の14％THF溶液11.7ｇ (Chemetall)をゆっくりと室温で加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、次いで 4−オキソ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリルの無水THF15ml中の溶液を室温で加え、この混合物を室温で18時間撹拌した。続いてこの混合物を水1mlで処理し、珪藻土15ｇを通してろ過し、そしてEA100mlで洗浄した。揮発性成分を真空で除去し、そして残留物をシリカゲル逆相クロマトグラフィーにかけた。cis表題化合物0.84ｇ及びtrans表題化合物0.59ｇを粘性油状物として得た。
【０２２７】
実施例313−1
cis−4−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化１０８】
0005384485.tif 000128
TLC (EA／HEP 1：1)：Rf 0.45
【０２２８】
実施例313−2
trans−4−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化１０９】
0005384485.tif 000129
TLC (EA／HEP 1：1)：Rf 0.45
【０２２９】
実施例314
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化１１０】
0005384485.tif 000130
実施例313−1の化合物840mg、水素化ナトリウム150mg及びブロモメチルシクロプロパン860mgをDMF20ml中で室温にて１９時間撹拌した。続いて反応混合物を水100mlで処理し、そしてEA 50mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。820mgの表題化合物を粘性油状物として得た。
TLC (EA／HEP 1：2)：Rf 0.44
【０２３０】
実施例315
trans−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化１１１】
0005384485.tif 000131
実施例313−2の化合物590mg、水素化ナトリウム110mg及びブロモメチルシクロプロパン600mgを20ml DMF中で室温にて１９時間撹拌した。続いて反応混合物を水100mlで処理し、そしてEA50mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。500mgの表題化合物を粘性油状物として得た。
TLC (EA／HEP 1：2)：Rf 0.44
【０２３１】
実施例316
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化１１２】
0005384485.tif 000132
実施例314の化合物820mg及び水酸化カリウム 510mgをエチレングリコール5ml中で200℃にて3時間撹拌した。反応混合物を水50mlで処理し、硫酸水素ナトリウム水溶液を用いてpH＝6に調整し、そしてEA30mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。シリカゲル逆相クロマトグラフィーの後、生成物を含有するフラクションをその半分の体積になるまでロータリーエバポレーターで濃縮し、飽和塩化ナトリウム水溶液50mlで処理し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてpH＝6に調整し、そしてEA50mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。450mgの表題化合物を非晶質固体として得た。サンプルをMOHから再結晶させてcis配置をＸ線構造解析で確認した。
TLC (EA／HEP 1：1)：Rf 0.20
【０２３２】
実施例317
trans−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化１１３】
0005384485.tif 000133
実施例315の化合物500mg及び水酸化カリウム310mgをエチレングリコール5ml中で200℃にて3時間撹拌した。反応混合物を水50mlで処理し、硫酸水素ナトリウム水溶液を用いてpH＝6に調整し、そしてEA30mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。シリカゲル逆相クロマトグラフィーの後、生成物を含有するフラクションをその半分の体積までロータリーエバポレーターで濃縮し、飽和塩化ナトリウム水溶液50mlで処理し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてpH＝6に調整し、そしてEA 50mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。340mgの表題化合物を非晶質固体として得た。サンプルをMOHから再結晶させてtrans配置をＸ線構造解析で確認した。
TLC (EA／HEP 1：1)：Rf 0.35
実施例318及び319の化合物を、実施例316及び317と同様にして合成した。
【０２３３】
実施例318
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−[2−シクロプロピルメチル−5−(4−メトキシフェニル)−2H−ピラゾール−3イル]−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化１１４】
0005384485.tif 000134
MS (ESI+)：501
【０２３４】
実施例319
trans−4−シクロプロピルメトキシ−4−[2−シクロプロピルメチル−5−(4−メトキシフェニル)−2H−ピラゾール−3イル]−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化１１５】
0005384485.tif 000135
MS (ESI+)：501
【０２３５】
実施例320
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化１１６】
0005384485.tif 000136
実施例312−1の化合物300mgを無水ジエチルエーテル15mlに溶解し、そしてn−ブチルリチウムの2.7 M HEP溶液0.52mlを−70℃で滴下して加えた。この混合物を−75℃で45分間撹拌し、4−オキソ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル215mgの THF 2ml中の溶液を加え、そしてこの混合物を室温に温めた。揮発性成分を真空で除去し、そして残留物をシリカゲル逆相クロマトグラフィーにかけた。生成物を含有するフラクションを濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 20mlで処理し、そしてEA 50mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。200mgの表題化合物を無色油状物として得た。
TLC (EA／HEP 1：1)：Rf 0.39
【０２３６】
実施例321
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化１１７】
0005384485.tif 000137
実施例320の化合物190mg、ブロモメチルシクロプロパン190mg及び水素化ナトリウム34mgを無水DMF5ml中で室温にて4日間撹拌した。続いてブロモメチルシクロプロパン190mg及び水素化ナトリウム34mgを加え、そしてこの混合物を室温でさらに20時間撹拌した。次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mlをゆっくりと加え、そしてこの混合物をEA30mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。130mgの表題化合物を粘性油状物として得た。
TLC (EA／HEP 1：2)：Rf 0.40
【０２３７】
実施例322
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化１１８】
0005384485.tif 000138
実施例321の化合物120mg及び水酸化カリウム75mgをエチレングリコール3ml中で200℃にて3時間撹拌した。続いてこの混合物を室温に冷却し、水50mlを加え、そしてこの混合物をEA 50mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲル逆相クロマトグラフィーにかけた。生成物を含有するフラクションを濃縮し、飽和塩化ナトリウム水溶液50mlで処理し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてpH＝6に調整し、そしてEA 50mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。残留物をEA／HEP (1：1)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。30mgの表題化合物を無色非晶質固体として得た。TLC (EA／HEP 1：1)：Rf 0.21
【０２３８】
実施例323
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−[1−シクロプロピルメチル−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3イル]−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化１１９】
0005384485.tif 000139
表題化合物を実施例322と同様にして合成した。
TLC (EA／HEP 1：1)：Rf 0.20
【０２３９】
実施例324
cis−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(5−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル及び
trans−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(5−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化１２０】
0005384485.tif 000140
5−フェニルチアゾール3.0ｇを無水THF 50mlに溶解し、そしてリチウムジイソプロピルアミドのTHF／HEP／エチルベンゼン中2M溶液(Aldrich)を−70℃で滴下して加えた。この混合物を−70℃で50分間撹拌し、次いで4−オキソ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル3.7ｇの無水THF30ml中の溶液を−65℃〜−70℃で滴下して加えた。続いてこの混合物を室温に温め、そして室温で17時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlに注ぎ、そしてEA 50mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。EA／HEP (1：2)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによりcis表題化合物2.0ｇ及びtrans表題化合物200mgを得た。
【０２４０】
実施例324−1
cis−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(5−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル 
【化１２１】
0005384485.tif 000141
TLC (EA／HEP 1：2): Rf 0.46
【０２４１】
実施例324−2
trans−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(5−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化１２２】
0005384485.tif 000142
TLC (EA／HEP 1：2): Rf 0.35
【０２４２】
実施例325
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(5−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化１２３】
0005384485.tif 000143
実施例324−1の化合物2.0ｇ、ブロモメチルシクロプロパン2.2ｇ及び水素化ナトリウム400mgを無水DMF50ml中で室温にて2日間撹拌した。反応混合物を水1mlで処理し、そしてシリカゲル逆相クロマトグラフィーにかけた。生成物を含有するフラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlで処理し、そしてEA30mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。0.88ｇ 表題化合物を粘性油状物として得た。
TLC (EA／HEP 1：1): Rf 0.74
【０２４３】
実施例326
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(5−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボン酸
【化１２４】
0005384485.tif 000144
実施例325の化合物500mg及び水酸化カリウム340mgをエチレングリコール中で200℃にて3時間撹拌した。続いてこの混合物を室温に冷却し、水10mlを加え、そしてこの混合物を硫酸水素ナトリウム水溶液を用いてpH＝6に調整した。生成物を吸引ろ過し、中性になるまで水で洗浄し、真空で乾燥した。400mgの表題化合物を非晶質固体として得た。
TLC (EA／HEP 1：1)：Rf 0.30
MS (ESI−)：432
【０２４４】
実施例327
trans−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(5−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボン酸
【化１２５】
0005384485.tif 000145
実施例325及び326と同様にして、実施例324−2の化合物200mgからtrans−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(5−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボニトリルの中間体段階を経て製造を行った。5mgの表題化合物を非晶質固体として得た。
MS (ESI−)：432
【０２４５】
実施例328
8−(4−フェニルチアゾール−2イル)−1,4ジオキサスピロ[4.5]デカンオール
【化１２６】
0005384485.tif 000146
4−フェニルチアゾール4.5ｇを無水THF 80mlに溶解し、そしてリチウムジイソプロピルアミド のTHF／HEP／エチルベンゼン中の2 M溶液 18.1ml(Aldrich)を−70℃で滴下して加えた。この混合物を−70℃で60分間撹拌し、次いで1,4ジオキサスピロ[4.5]デカンオン4.4ｇの無水THF50ml中の溶液を−65℃〜−70℃で滴下して加えた。続いてこの混合物を室温に温め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液120mlに注ぎ、そしてEA 80mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。7.1ｇの表題化合物を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+)：318
実施例329
2−(8−シクロプロピルメトキシ−1,4ジオキサスピロ[4.5]デカイル)−4−フェニルチアゾール
【０２４６】
【化１２７】
0005384485.tif 000147
8−(4−フェニルチアゾール−2イル)−1,4ジオキサ−スピロ[4.5]デカンオール8.0ｇを無水DMF100mlに溶解し、そして水素化ナトリウム1.1ｇで処理した。この混合物を室温で15分間攪拌し、次いでブロモメチルシクロプロパン6.0ｇを加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液400mlに注ぎ、そしてEA 300mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。8.3ｇの表題化合物を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+)：372
【０２４７】
実施例330
4−シクロプロピルメトキシ−4−(4−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサノン
【化１２８】
0005384485.tif 000148
2−(8−シクロプロピルメトキシ−1,4ジオキサスピロ[4.5]デカイル)−4−フェニルチアゾール8.3ｇ及びp−トルエンスルホン酸5.5ｇをアセトン137ml及び水14mlに溶解した。この混合物を室温で4日間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlに注いだ。アセトンを留去して残留物をEA 100mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。5.9ｇの表題化合物を非晶質固体として得た。
MS (ESI+)：328
【０２４８】
実施例331
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(4−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−シクロプロピルメトキシ−4−(4−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化１２９】
0005384485.tif 000149
4−シクロプロピルメトキシ−4−(4−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサノン 5.9ｇ及び(p−トルエンスルホニル)メチルイソシアニド4.7ｇを無水DME100ml及び無水エタノール20mlに溶解した。カリウムtert−ブチラート4.7ｇを0℃で加え、そしてこの混合物を最初に0℃で2時間、次いで室温で2時間撹拌した。続いてこの混合物を氷200mlに注ぎ、水200mlで希釈し、そしてEA 100mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去し、そして残留物をシリカゲル逆相クロマトグラフィーにかけた。生成物を含有するフラクションを濃縮し、炭酸ナトリウム水溶液でpH＝10に調整し、EA 100mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。表題化合物3.0ｇ(cis／trans混合物)を非晶質固体として得た。
MS (ESI+)：339
【０２４９】
実施例332
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化１３０】
0005384485.tif 000150
実施例331の化合物2.0ｇ、フルオロベンゼン11.4ｇ及びビス（トリメチルシリル)ナトリウムアミド2.4ｇを室温で24時間、水分を排除して撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlに注ぎ、EA 50mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。残留物をEA／HEP (1：3)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。240mgの表題化合物を粘性油状物として得た。
TLC (EA／HEP 1：3)：Rf 0.50
【０２５０】
実施例333
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボン酸及びtrans−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボン酸
【化１３１】
0005384485.tif 000151
実施例332の化合物230mg及び水酸化カリウム156mgをエチレングリコール5ml中で200℃にて24時間撹拌した。反応混合物を水30mlに注ぎ、硫酸水素ナトリウム水溶液を用いてpH＝3に調整し、EA30mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。シリカゲル逆相クロマトグラフィーによりcis表題化合物30mg及びtrans表題化合物130mgを得た。
【０２５１】
実施例333−1
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボン酸 
【化１３２】
0005384485.tif 000152
MS (ESI+)：434
【０２５２】
実施例333−2
trans−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボン酸
【化１３３】
0005384485.tif 000153
MS (ESI+)：434
【０２５３】
実施例334
trans−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化１３４】
0005384485.tif 000154
trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル2ｇ及びブロモメチルシクロプロパン4.3ｇをDMF20mlに溶解し、水素化ナトリウム 0.61ｇ(鉱油中50％力価)を加え、そして反応混合物を１８時間室温で撹拌した。次いでこの混合物を0℃に冷却し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、EAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；シクロヘキサン／EA、100：0から70：30のグラジエント)により表題化合物2.33ｇを白色泡沫として得た。
MS (ESI+)：369
HPLC (方法LC18)：Rt 9.31分
【０２５４】
実施例335
trans−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化１３５】
0005384485.tif 000155
trans−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル2.3ｇをMOH60mlに溶解した。この混合物を60℃に加熱し、そして水酸化カリウム0.7ｇの水2ml中の溶液を加え、次いで過酸化水素 1.4ml(水中30％力価)を加えた。1時間ごとに過酸化水素(水中30％力価)をさらに1.4mlずつ4回加えた。続いて反応混合物を12時間55℃で撹拌した。次いでこれを水で処理し、そしてEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM／MOH、100：0から95：5のグラジエント)により表題化合物1.4ｇを白色固体として得た。
MS (ESI+)：387
HPLC (方法LC18)：Rt 8.22分
【０２５５】
実施例336
trans−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボン酸
【化１３６】
0005384485.tif 000156
trans−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボキサミド1.4ｇをDMF4mlに溶解した。窒素下でこの混合物を0℃に冷却し、そしてニトロシル硫酸1.38ｇを加えた。緑色混合物を1時間撹拌した。水及びEA10mlを加えた。水層をEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。残留物をEA及びペンタンの混合物から結晶化させた。0.97ｇの表題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+)：388
HPLC (方法LC18)：Rt 8.96分
1H−NMR (d6−DMSO；200 MHz)：8.5 (d、1H)、7.7 (m、1H)、7.59 (m、1H)、7.45 (m、2H)、7.15 (m、2H)、2.9 (d、2H)、2.38 (m、2H)、1.9 (m、6H)、0.95 (m、1H)、0.5 (m、2H)、0.37 (m、2H)
MP：211℃
【０２５６】
実施例337
trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−(ピリジン−2イルオキシ)シクロヘキサンカルボニトリル
【化１３７】
0005384485.tif 000157
trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル0.7ｇ及び2−ブロモピリジン1.7ｇをDMF7mlに溶解し、水素化ナトリウム0.21ｇ(鉱油中60％力価)を加え、そして反応混合物を2時間室温で撹拌し、次いで80℃に16時間加熱した。次いでこの混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、そしてEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；シクロヘキサン／EA、100：0から70：30のグラジエント)により表題化合物0.59ｇを白色固体として得た。
【０２５７】
実施例338
trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−(ピリジン−2イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
【化１３８】
0005384485.tif 000158
trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−(ピリジン−2イルオキシ)シクロヘキサンカルボニトリル0.59ｇをMOH 15mlに溶解し、そして水酸化カリウム0.17ｇの水0.5ml中の溶液を加えた。この混合物を55℃に加熱し、次いで過酸化水素1.7ml(水中30％力価)を加えた。反応混合物を55℃で12時間撹拌した。次いでこれを水で処理し、そしてEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。残留物をDIP及びペンタンでトリチュレーションした。0.55ｇの表題化合物を白色固体として得た。
【０２５８】
実施例339
trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−(ピリジン−2イルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸
【化１３９】
0005384485.tif 000159
0.55ｇ trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−(ピリジン−2イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミドをDMF1.5mlに溶解した。窒素下でこの混合物を0℃に冷却し、そしてニトロシル硫酸0.58ｇを加えた。緑色混合物を1時間撹拌した。水及びEA 10mlを加えた。水層をEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。残留物をEA及びペンタンの混合物から結晶化させた。0.286ｇの表題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+)：411
HPLC (方法LC18)：Rt 8.49分
1H−NMR (d6−DMSO；200 MHz)：8.45 (d、1H)、7.8 (m、2H)、7.7 − 7.3 (m、5H)、7.13
(t、2H)、6.82 (m、2H)、2.5 (m、4H)、2.1 (m、2H)、1.9 (m、2H)
MP：＞300℃
【０２５９】
実施例340
trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−(ピリミジン−2イルオキシ)シクロヘキサンカルボニトリル
【化１４０】
0005384485.tif 000160
水素化ナトリウム0.18ｇ(鉱油中60％力価)をペンタンで窒素下にて洗浄し、そしてトルエン9mlに懸濁させた。trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル0.94ｇ及び15−C−5 クラウンエーテル0.2ｇを加えた。20℃で30分間撹拌した後、2−クロロピリミジン0.38ｇを加え、そしてこの混合物を100℃で16時間加熱した。次いでこの混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、そしてEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；シクロヘキサン／EA、90：10から60：40のグラジエント)により精製した。0.6ｇの表題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+)：415 (M+23)
HPLC (方法LC18)：Rt 4.94分
TLC (シクロヘキサン／EA 3：2)：Rf 0.22 
【０２６０】
実施例341
trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−(ピリミジン−2イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
【化１４１】
0005384485.tif 000161
表題化合物をtrans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−(ピリミジン−2イルオキシ)シクロヘキサンカルボニトリルから実施例338に記載されるように製造した。
MS (ESI+)：433 (M+23)
HPLC (方法LC18)：Rt 5.71分
【０２６１】
実施例342
trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−(ピリミジン−2イルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸
【化１４２】
0005384485.tif 000162
表題化合物を、trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−(ピリミジン−2イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミドから実施例339に記載されるように製造した。
MS (ESI+)：434 (M+23)
HPLC (方法LC18)：Rt 4.36分
1H−NMR (d6−DMSO；200 MHz)：8.5 (d、1H)、8.4 (d、2H)、7.65 − 7.2 (m、4H)、7.13
(t、2H)、6.95 (t、1H)、2.5 (m、4H)、2.1 (m、2H)、1.9 (m、2H)
MP：159℃
【０２６２】
実施例343
trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−フェノキシシクロヘキサンカルボニトリル
【化１４３】
0005384485.tif 000163
trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル0.6ｇ及び酢酸銅水和物0.36ｇをトルエン10mlに懸濁させた。トリフェニルビスマスジアセテート4.3ｇを加え、そして反応混合物を110℃に2時間加熱した。次いでこの混合物を0℃に冷却し、1N 塩酸で処理し、そしてEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；シクロヘキサン／EA、100：0から80：20のグラジエント)により表題化合物0.65ｇを白色泡沫として得た。
MS (ESI+)：391
HPLC (方法LC18)：Rt 8.86分
【０２６３】
実施例344
trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−フェノキシシクロヘキサンカルボキサミド
【化１４４】
0005384485.tif 000164
0.425ｇの表題化合物を、trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−フェノキシシクロヘキサンカルボニトリル0.65ｇから実施例338に記載されるようにして得た。
【０２６４】
実施例345
trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−フェノキシシクロヘキサンカルボン酸
【化１４５】
0005384485.tif 000165
346mgの表題化合物を、trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−フェノキシシクロヘキサンカルボキサミド425mg及びニトロシル硫酸0.4ｇから実施例339に記載されるようにして得た。
MS (ESI+)：410
HPLC (方法LC18)：Rt 8.04分
1H−NMR (d6−DMSO；200 MHz)：8.6 (d、1H)、7.8 − 7.4 (m、4H)、7.22− 7.05 (m、4H)、6.85 (t、1H)、6.5 (d、2H)、2.5 − 2.0 (m、6H)、1.9 (m、2H)
MP：237℃
【０２６５】
実施例346
2,4ジブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール及び2,5ジブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール
1.65ｇ 水素化ナトリウム (鉱油中50％力価)をペンタンで窒素雰囲気下にて洗浄し、DMF40mlに懸濁させて0℃に冷却した。2,4ジブロモ−5−メチル−1H−イミダゾール9ｇをDMF35ml中の溶液として加えた。次いでブロモメチルシクロプロパン5.5ｇを加え、そしてこの混合物を16時間20℃で撹拌した。水及びEA 250mlを加え、そして水層をEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した
。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；EA／トルエン 1：19)により2,4ジブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール 5.5ｇ(油状物)及び2,5ジブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール4ｇ(油状物)を得た。 
【０２６６】
実施例346−1
2,4ジブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール 
【化１４６】
0005384485.tif 000166
TLC (EA／トルエン 1：9)：Rf＝0.5
【０２６７】
実施例346−2
2,5ジブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール
【化１４７】
0005384485.tif 000167
TLC (EA／トルエン 1：9)：Rf 0.36
【０２６８】
実施例347
cis−4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル 
【化１４８】
0005384485.tif 000168
2,4ジブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール5.5ｇ無水THF20mlに溶解し、そして窒素雰囲気下で−70℃に冷却した。n−ブチルリチウムのヘキサン中1.6 M溶液12.9mlを滴下して加えた。30分後に、1−(4−フルオロフェニル)−4−オキソシクロヘキサンカルボニトリル4ｇのTHF 10ml中の溶液を加えた。反応混合物を4時間の間に室温に加温した。水50mlを加え、この混合物をEA 50mlずつで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル240ｇ；シクロヘキサン／EA、80：20から70：30のグラジエント)により、cis表題化合物5ｇ (白色固体)及びtrans表題化合物1.8ｇ(白色固体)を得た。
【０２６９】
実施例347−1
cis−4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル 
【化１４９】
0005384485.tif 000169
MS (ESI+)：433
HPLC (方法LC18)：Rt 8.01分
TLC (シクロヘキサン／EA 4：1)：Rf 0.39
【０２７０】
実施例347−2
trans−4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル 
【化１５０】
0005384485.tif 000170
MS (ESI+)：433
HPLC (方法LC18)：Rt 7.71分
TLC (シクロヘキサン／EA 4：1)：Rf 0.27
【０２７１】
実施例348
cis−4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化１５１】
0005384485.tif 000171
cis 4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル2.5ｇ及びブロモメチルシクロプロパン1.56ｇをジオキサン及びDMFの4：1混合物10mlに溶解し、水素化ナトリウム0.46ｇ(鉱油中50％力価)を加え、そして反応混合物を8時間60℃で撹拌した。次いでこの混合物を20℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理してEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；シクロヘキサン／EA 9：1)により精製した。2.7ｇの表題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+)：488
HPLC (方法LC18)：Rt 9.3分
TLC (シクロヘキサン／EA 3：2)：Rf 0.65
【０２７２】
実施例349
cis 4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化１５２】
0005384485.tif 000172
cis 4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル0.6ｇをMOH 4mlに溶解して50℃に加熱した。次いで水酸化カリウム0.14ｇの水1ml中の溶液を加え、続いて過酸化水素 0.3ml(水中30％力価)を加えた。1時間ごとに、さらに0.3mlずつの過酸化水素(水中30％力価)を4回加えた。反応混合物を12時間55℃で撹拌した。次いでこれを水で処理してDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM／MOH 99：1)により精製した。322mgの表題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+)：504
HPLC (方法LC18)：Rt＝7.71分
【０２７３】
実施例350
cis 4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
【化１５３】
0005384485.tif 000173
cis 4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド0.3ｇをアセトニトリル及びDMFの1：1混合物2mlに溶解した。この混合物を窒素下で0℃に冷却し、そしてニトロソニウムテトラフルオロボレート0.14ｇを加えた。緑色混合物を1時間撹拌した。水10ml及びDCM 10mlを加えた。水層をDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM／MOH、99：1から97：3のグラジエント)により精製した。0.11ｇの表題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+)：505
HPLC (方法LC19)：Rt 9.8分
1H−NMR (d6−DMSO；400 MHz)：7.4 (m、2H)、7.12 (m、2H)、4.1 (d、2H)、2.78 (d、2H)、2.28 (m、2H)、2.1 (s、3H)、2.02 (m、4H)、1.87 (m、2H)、0.9−0.8 (m、2H)、0.58 (m、2H)、0.36 (m、4H)、0.0 (m、2H)
MP：210℃
【０２７４】
実施例351
cis−4−(5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−(5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル 
【化１５４】
0005384485.tif 000174
2,5ジブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール4ｇを無水THF15mlに溶解し、そして窒素雰囲気下で−70℃に冷却した。n−ブチルリチウムのヘキサン中1.6 M溶液9.4mlを滴下して加えた。30分後に1−(4−フルオロフェニル)−4−オキソシクロヘキサンカルボニトリル 3ｇのTHF 10ml中の溶液を加えた。反応混合物を4時間の間に室温に加温した。水50mlを加え、そしてこの混合物をEA50mlずつで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(240ｇ シリカゲル；シクロヘキサン／EA、80：20から70：30のグラジエント)によりcis表題化合物2.4ｇ(白色固体)及びtrans表題化合物1.1ｇ(白色固体)を得た。
【０２７５】
実施例351−1
cis−4−(5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル 
【化１５５】
0005384485.tif 000175
MS (ESI+)：433
HPLC (方法LC18)：Rt 6.75分
TLC (シクロヘキサン／EA 3：2)：Rf 0.39
【０２７６】
実施例351−2
trans−4−(5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル 
【化１５６】
0005384485.tif 000176
MS (ESI+)：433
HPLC (方法LC18)：Rt 5.98分
TLC (シクロヘキサン／EA 6：4)：Rf. 0.27
【０２７７】
実施例352 
cis−4−(5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化１５７】
0005384485.tif 000177
cis 4−(5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル2.4ｇ及びブロモメチルシクロプロパン1.5ｇをジオキサン及びDMFの4：1混合物10mlに溶解し、水素化ナトリウム0.46ｇ(鉱油中50％力価)を加え、そして反応混合物を8時間60℃で撹拌した。次いでこの混合物を20℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、そしてEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；シクロヘキサン／EA 4：1)により精製した。2.2ｇの表題化合物を白色固体として得た。
TLC (シクロヘキサン／EA 3：2)：Rf =0.55
【０２７８】
実施例353
cis 4−(5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化１５８】
0005384485.tif 000178
cis 4−(5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル0.6ｇをMOH 9mlに溶解して50℃に加熱した。次いで水酸化カリウム0.2ｇの水1ml中の溶液を加え、続いて過酸化水素0.3ml(水中30％力価)を加えた。1時間ごとに、さらに0.3mlずつの過酸化水素(水中30％力価)を4回加えた。反応混合物を12時間55℃で撹拌した。次いでこれを水で処理し、DCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をDIP／ペンタンから結晶化させることにより精製した。520mgの表題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+)：504
TLC (シクロヘキサン／EA 3：2)：Rf 0.15
【０２７９】
実施例354
cis−4−(5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
【化１５９】
0005384485.tif 000179
cis 4−(5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド0.5ｇをアセトニトリル及びDMFの1：1混合物2mlに溶解した。この混合物を窒素下で0℃に冷却し、そしてニトロソニウムテトラフルオロボレート0.29ｇを加えた。緑色混合物を1時間撹拌した。水10ml及びDCM10mlを加えた。水層をDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM／MOH、99：1から97：3のグラジエント)により精製した。0.25ｇの表題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+)：505
HPLC (方法LC19)：Rt 7.8分
1H−NMR (d6−DMSO；400 MHz)：7.45 (m、2H)、7.13 (m、2H)、4.1 (d、2H)、2.78 (d、2H)、2.28 (m、2H)、2.1 (m、4H)、1.95 (s、3H)、1.9 (m、2H)、1.05 (m、1H)、0.85 (m、1H)、0.57 (m、2H)、0.48 (m、2H)、0.38 (m、2H)、0.0 (m、2H)
MP：190℃
【０２８０】
実施例355
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化１６０】
0005384485.tif 000180
cis 4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル2.5ｇを無水THF5mlに溶解し(5ml)、そして窒素雰囲気下で−70℃に冷却した。n−ブチルリチウムの1.6 Mヘキサン溶液3.5mlを滴下し、そして反応混合物を30分撹拌した。次いで飽和塩化アンモニウム水溶液50mlを加え、そしてこの混合物をEA 50mlずつで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；EA／シクロヘキサン 1：4)により精製した。1.5ｇの表題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+)：408
HPLC (方法LC18)：Rt 5.7分
TLC (EA／HEP 2：3)：Rf 0.27
【０２８１】
実施例356
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化１６１】
0005384485.tif 000181
cis 4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル1.3ｇをMOH20mlに溶解した。この混合物を50℃に加熱し、そして水酸化カリウム0.36ｇの水2ml中の溶液を加え、続いて過酸化水素0.6ml(水中30％力価)を加えた。1時間ごとに、さらに0.6mlずつの過酸化水素(水中30％力価)を4回加えた。反応混合物を12時間50℃で撹拌した。次いでこれを水で処理し、そしてDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。残留物をDIPから結晶化させた。1.2ｇの表題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+)：426
HPLC (方法LC18)：Rt 4.66分
【０２８２】
実施例357
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
【化１６２】
0005384485.tif 000182
cis 4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド1.2ｇをDMF5mlに溶解した。この混合物を窒素下で0℃に冷却し、そしてニトロソニウムテトラフルオロボレート0.66ｇを加えた。緑色混合物を1時間撹拌した。水10ml及びDCM10mlを加えた。水層をDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM MOH、98：2から90：10のグラジエント)により精製した。0.65ｇの表題化合物を白色固体として得た。 
MS (ESI+)：427
HPLC (方法LC18)：Rt 4.98分
1H−NMR (d6−DMSO；400 MHz)：7.42 (m、2H)、7.1 (m、2H)、6.48 (s、1H)、4.1 (d、2H)、2.78 (d、2H)、2.32 (m、2H)、2.2 (s、3H)、2.1 (m、4H)、1.9 (m、2H)、0.9 (m、2H)、0.6 (m、2H)、0.4 (m、4H)、0.0 (m、2H)
MP：187℃
【０２８３】
実施例358
cis−4−(4−クロロ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化１６３】
0005384485.tif 000183
cis−4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル1.1ｇを無水THF5mlに溶解し、そして−70℃に冷却した。n−ブチルリチウムの1.6 Mヘキサン溶液1.4mlを加え、そしてこの混合物を−70℃で30分間撹拌した。次いでヘキサクロロエタン0.6ｇのTHF5ml中の溶液を加えた。この混合物を室温に1時間かけて昇温させた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、そしてこの混合物をEA 50mlずつで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；シクロヘキサン／EA 4：1)により精製した。0.79ｇの表題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+)：442
TLC (シクロヘキサン／EA 3：2)：Rf 0.6 
HPLC (方法LC18)：Rt 8.5分
【０２８４】
実施例359
cis−4−(4−クロロ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化１６９】
0005384485.tif 000184
cis−4−(4−クロロ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル0.79ｇをMOH7mlに溶解した。この混合物を50℃に加熱し、そして水酸化カリウム0.2ｇの水1ml中の溶液を加え、続いて過酸化水素0.3ml (水中30％力価)を加えた。1時間ごとに、さらに0.3mlずつの過酸化水素(水中30％力価)を4回加えた。反応混合物を12時間55℃で撹拌した。次いでこれを水で処理し、そしてDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM／MOH、100：0から95：5のグラジエント)により精製した。805mgの表題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+)：460
HPLC (方法LC18)：Rt＝7.4分
【０２８５】
実施例360
cis−4−(4−クロロ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
【化１６５】
0005384485.tif 000185
cis−4−(4−クロロ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド0.8ｇをアセトニトリル及びDMFの1：1混合物2mlに溶解した。この混合物を窒素下で0℃に冷却し、ニトロソニウムテトラフルオロボレート0.61ｇを加えた。緑色混合物を1時間撹拌した。水 10ml及びDCM10mlを加えた。水層をDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM／MOH／濃アンモニア水、100：0：0から90：10：1のグラジエント)により精製した。0.489ｇの表題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+)：461
HPLC (方法LC19)：Rt 9.9分
1H−NMR (d6−DMSO；400 MHz)：7.4 (m、2H)、7.10 (m、2H)、4.05 (d、2H)、2.75 (d、2H)、2.25 (m、2H)、2.1 (s、3H)、2.02 (m、4H)、1.87 (m、2H)、0.9 − 0.8 (m、2H)、0.58 (m、2H)、0.36 (m、4H)、0.0 (m、2H)
MP：185℃
【０２８６】
実施例361
cis−4−(5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化１６６】
0005384485.tif 000186
cis−4−(5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル1.02ｇを無水THF5mlに溶解し、そして−70℃に冷却した。n−ブチルリチウムの1.6 Mヘキサン溶液1.3mlを加え、そしてこの混合物−70℃で30分間撹拌した。次いでヘキサクロロエタン0.54ｇのTHF5ml中溶液を加えた。この混合物を1時間かけて室温に加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、そしてこの混合物をEA 50mlずつで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；シクロヘキサン／EA 4：1)により精製した。0.56ｇの表題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+)：442
HPLC (方法LC18)：Rt 8.9分
TLC (シクロヘキサン／EA 3：2)：Rf 0.66 
【０２８７】
実施例362
cis−4−(5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化１６７】
0005384485.tif 000187
cis−4−(5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル0.59ｇをMOH7mlに溶解した。この混合物を50℃に加熱し、そして水酸化カリウム0.15ｇの水1ml中の溶液を加え、続いて過酸化水素0.3ml(水中30％力価)を加えた。1時間ごとに、さらに0.3mlずつの過酸化水素(水中30％力価)を4回加えた。反応混合物を12時間55℃で撹拌した。次いでこれを水で処理し、そしてDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM／MOH、100：0から95：5のグラジエント)により精製した。605mgの表題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+)：460
HPLC (方法LC18)：Rt＝7.7分
【０２８８】
実施例363
cis−4−(5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
【化１６８】
0005384485.tif 000188
cis−4−(5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド0.6ｇをアセトニトリル及びDMFの1：1混合物2mlに溶解した。この混合物を窒素下で0℃に冷却し、そしてニトロソニウムテトラフルオロボレート0.46ｇを加えた。緑色混合物を1時間撹拌した。水10ml及びDCM 10mlを加えた。水層をDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM／MOH／濃アンモニア水、100：0：0から90：10：1のグラジエント)により精製した。0.323ｇの表題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+)：461
HPLC (方法LC19)：Rt 7.6分
1H−NMR (d6−DMSO；400 MHz)：7.45 (m、2H)、7.15 (m、2H)、4.1 (d、2H)、2.8 (d、2H)、2.3 (m、2H)、2.1 (m、4H)、2.02 (s、3H)、1.95 (m、2H)、1.05 (m、1H)、0.9 (m、1H)、0.58 (m、2H)、0.5−0.3 (m、4H)、0.5 (m、2H)
MP：184℃
【０２８９】
上記の製造方法と同様にして、表13に掲記される式Ｉeのcis−4−Ar2−4−(場合により置換されたアルコキシ)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸類及び式Ｉfのtrans−4−Ar2−4−(場合により置換されたアルコキシ)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸類を製造した。
【０２９０】
【化１６９】
0005384485.tif 000189
【０２９１】
【表２０】
0005384485.tif 000190
【０２９２】
実施例364
7.4 (m、3H)、7.1 (m、3H)、4.1 (d、2H)、2.8 (d、2H)、2.2 (m、4H)、1.9 (m、4H)、1.1 (m、1H)、0.8 (m、1H)、0.5 (m、2H)、0.4 (m、4H)、0.0 (m、2H)
実施例365
7.5 (m、2H)、7.2 (m、2H)、4.3 (d、2H)、2.9 (d、2H)、2.4 (m、2H)、2.28 (s、3H)、2.25 (m、4H)、2.2 (s、3H)、1.8 (m、2H)、0.95 (m、2H)、0.63 (m、2H)、0.5 (m、4H)、0.1 (m、2H)
実施例366
7.6 (m、2H)、7.45 (m、2H)、7.15 (m、4H)、4.48 (d、2H)、2.85 (d、2H)、2.4 (m、4H)、2.1 (m、2H)、1.9 (m、2H)、1.1 (m、1H)、0.85 (m、1H)、0.7 (m、2H)、0.6 (m、2H)、0.35 (m、2H)、0.0 (m、2H)
実施例367
7.6 − 7.4 (m、4H)、7.2 − 7.0 (m、4H)、4.45 (d、2H)、2.8 (d、2H)、2.35 (m、4H)、2.2 (m、4H)、2.0 (m、2H)、1.1 (m、1H)、0.9 (m、1H)、0.6 (m、2H)、0.5 (m、2H)、0.4 (m、2H)、0.0 (m、2H)
実施例368
7.4 (m、2H)、7.1 (m、3H)、3.9 (d、2H)、2.75 (d、2H)、2.15 (m、4H)、1.9 (s、3H)、2.0 − 1.7 (m、4H)、1.0 (m、1H)、0.8 (m、1H)、0.5 (m、2H)、0.35 (m、4H)、0.0 (m、2H)
実施例369
7.45 (m、2H)、7.15 (m、2H)、4.15 (d、2H)、2.8 (d、2H)、2.35 (m、2H)、2.25 (m、2H)、2.0 (s、3H)、2.0 − 1.8 (m、4H)、1.05 (m、1H)、0.8 (m、1H)、0.6 (m、2H)、0.5 (m、2H)、0.4 (m、2H)、0.0 (m、2H)
【０２９３】
上記の製造方法と同様にして、表14に掲記される式Igのcis−4−Ar2−4−(場合により置換されたアルコキシ)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸類及び式Ihのtrans−4−Ar2−4−(場合により置換されたアルコキシ)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸類を製造した。
【０２９４】
【化１７０】
0005384485.tif 000191
【０２９５】
【表２１】
0005384485.tif 000192
【０２９６】
【表２２】
0005384485.tif 000193
【０２９７】
実施例395
5−クロロ−4−メチル−1H−イミダゾール
【化１７１】
0005384485.tif 000194
500ml三ツ口フラスコ中で4−メチル−イミダゾール(40ｇ、487mmol)を水40mlに溶解して0℃に冷却した。次亜塩素酸ナトリウムの13％溶液400ml(1.5 eq.)を、温度を10℃以下に維持しながらゆっくりと加えた。この混合物を1時間0℃で撹拌した。固体濾別し、冷(0℃)水で洗浄し、そして五酸化リンで乾燥した。12.6ｇの表題化合物を得た。
TLC (MOH／DCM 1：19)：Rf 0.44
【０２９８】
実施例396
5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール及び4−クロロ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール
水素化ナトリウム (鉱油中60％力価)4.7ｇ(118mmol)を窒素雰囲気下でペンタンで洗浄し、DMF 100ml中に懸濁し、そして0℃に冷却した。5−クロロ−4−メチル−1H−イミダゾール12.5ｇ(107mmol)のDMF 100ml中溶液を加えた。次いでブロモメチルシクロプロパン5.5ｇを加え、そしてこの混合物を16時間20℃で撹拌した。水及びEA 250mlを加え、相を分離し、そして水層をEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；EA／HEP、20：80から40：60のグラジエント)により油状物としての4−クロロ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール7.5ｇ及び油状物としての5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール3.6ｇを得た。
【０２９９】
実施例396−1
4−クロロ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール
【化１７２】
0005384485.tif 000195
TLC (MOH／DCM 1：9)：Rf＝0.68
【０３００】
実施例396−2
5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール
【化１７３】
0005384485.tif 000196
TLC (MOH／DCM 1：9)：Rf＝0.63
【０３０１】
実施例397
cis−4−(5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニル−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−(5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニル−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル 
【化１７４】
0005384485.tif 000197
5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール0.95ｇを無水THF
4mlに溶解し、そして窒素雰囲気下で−70℃に冷却した。n−ブチルリチウムの1.6 Mヘキサン溶液3.8mlを滴下して加えた。30分後、THF 3ml中の4−オキソ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル1.1ｇを加えた。反応混合物を4時間の間に室温に加温した。水50mlを加え、そしてこの混合物をEA 50mlずつで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(40ｇ シリカゲル；HEP／EA、100：0から60：40のグラジエント)により白色固体としてcis表題化合物1.28ｇ及び白色固体としてtrans表題化合物0.5ｇを得た。
【０３０２】
実施例397−1
cis−4−(5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニル−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル. 
【化１７５】
0005384485.tif 000198
TLC (シクロヘキサン／EA 3：2)：Rf 0.5
【０３０３】
実施例397−2
trans−4−(5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニル−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
【化１７６】
0005384485.tif 000199
TLC (シクロヘキサン／EA 4：1)：Rf 0.35
【０３０４】
実施例398
cis−4−(5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)
−4−フェノキシ−1−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル
【化１７７】
0005384485.tif 000200
cis−4−(5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニル−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル0.6ｇ及び銅0.134ｇをトルエンに懸濁させた。トリフェニルビスマスジアセテート3.6ｇを加え、そして反応混合物を80℃に3時間加熱した。次いでこの混合物をセライトでろ過してEA (100ml)で洗浄した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM／MOH、100：0から95：5のグラジエント)により精製して表題化合物0.52ｇを白色泡沫として得た。
TLC (DCM)：Rf 0.75
【０３０５】
実施例399
cis 4−(5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−フェノキシ−1−フェニル−シクロヘキサンカルボキサミド
【化１７８】
0005384485.tif 000201
cis−4−(5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−フェノキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル0.52ｇをMOH 10mlに溶解し、50℃に加熱した。水酸化カリウム0.14ｇの水1ml中の溶液を加え、続いて過酸化水素0.3ml(水中30％力価)を加えた。1時間ごとに、さらに0.3mlずつの過酸化水素(水中30％力価)を4回加えた。反応混合物を12時間55℃で撹拌した。次いでこれを水で処理し、そしてEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM／MOH、100：0から95：5のグラジエント)により精製した。0.466ｇの表題化合物を白色固体として得た。
TLC (DCM／MOH 9：1)：Rf 0.67
【０３０６】
実施例400
cis 4−(5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−フェノキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化１７９】
0005384485.tif 000202
cis 4−(5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−フェノキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド0.46ｇをDMF2mlに溶解した。この混合物を窒素下で0℃に冷却し、そしてニトロソニウムテトラフルオロボレート0.35ｇを加えた。緑色混合物を1時間撹拌した。水10ml及びDCM 10mlを加えた。水層をDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM／EA、99：1から80：20のグラジエント)により精製した。0.19ｇの表題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+)：465
HPLC (方法LC20)：Rt 1.17分
1H−NMR (d6−DMSO；400 MHz)：12.1 (b、1H)、7.2 (d、2H)、7.12 (t、2H)、6.9 (m、3H)、6,7 (m、1H)、6,35 (d、2H)、3.75 (d、2H)、2.28 −1.8 (b、8H)、1,8 (s、3H)、0.7 (m、1H)、0.1 (m、4H)
MP：170℃
【０３０７】
実施例401
cis−4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−フェノキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化１８０】
0005384485.tif 000203
cis−4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル1.8ｇ及び銅0.36ｇをトルエン20mlに懸濁させた。トリフェニルビスマスジアセテート9.3ｇを加え、そして反応混合物を80℃に3時間加熱した。次いでこの混合物を0℃に冷却し、そして水酸化ナトリウムの1N溶液で処理し、そしてEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン／EA、100：0から80：20のグラジエント)により精製して表題化合物2ｇを白色泡沫として得た。
TLC (HEP／EA 3：2)：Rf 0.75
【０３０８】
実施例402
cis−4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−フェノキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化１８１】
0005384485.tif 000204
cis 4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−フェノキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル0.5ｇをMOH 9mlに溶解し、そして50℃に加熱した。次いで水酸化カリウム0.2ｇの水1ml中溶液を加え、続いて過酸化水素0.3ml(水中30％力価)を加えた。1時間ごとに、さらに0.3mlずつの過酸化水素(水中30％力価)を4回加えた。反応混合物を12時間55℃で撹拌した。次いでこれを水で処理し、そしてDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、HEP／EA、100：0から60：40のグラジエント)により精製して表題化合物0.36ｇを白色固体として得た。
TLC (HEP／EA 3：2)：Rf 0.10
実施例403
cis−4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−フェノキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
【化１８２】
0005384485.tif 000205
cis 4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−フェノキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド0.36ｇをアセトニトリル及びDMFの1：1混合物2mlに溶解した。この混合物を窒素下で0℃に冷却し、そしてニトロソニウムテトラフルオロボレート0.24ｇを加えた。緑色混合物を1時間撹拌した。水10ml及びDCM10mlを加えた。水層をDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM／MOH、99：1から97：3のグラジエント)により精製した。0.075ｇの表題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+)：527
HPLC (方法LC19)：Rt 6.0分
1H−NMR (d6−DMSO；400 MHz)：12.4 (b、1H)、7.5 (m、2H)、7.2 (t、4H)、6.9 (m、1H)、6,55 (d、2H)、4.1 (d、2H)、2.4 − 2.1 (b、8H)、2.2 (s、3H)、0.8 (m、1H)、0.45 (m、2H)、0.25 (m、2H)
MP：158℃
【０３０９】
上記の製造方法と同様にして、表15に掲記される式Ｉkのcis−4−Ar2−4−フェノキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸類及び式Ｉmのtrans−4−Ar2−4−フェノキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸類を製造した。
【０３１０】
【化１８３】
0005384485.tif 000206
【０３１１】
【表２３】
0005384485.tif 000207
【０３１２】
上記の製造方法と同様にして、表16に掲記される式Ｉnのcis−1−Ar1−4−Ar2−4−シクロプロピルメトキシシクロヘキサンカルボン酸類を製造した。
【０３１３】
【化１８４】
0005384485.tif 000208
【０３１４】
【表２４】
0005384485.tif 000209
【０３１５】
実施例416
cis−4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル
【化１８５】
0005384485.tif 000210
cis 4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸1.28ｇ(5mmol)及び炭酸カリウム (0.7ｇ、5mmol)をDMF(20ml)に懸濁させた。ヨードメタン(0.32ml、1 eq.)を加え、そしてこの混合物を18時間20℃で撹拌した。反応媒体を水に注ぎ、そしてEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン／EA、100：0から70：30のグラジエント)により精製して表題化合物0.541ｇを白色泡沫として得た。
TLC (シクロヘキサン／EA 4：1)：Rf 0.38
【０３１６】
実施例417
cis−4−(4−シアノ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化１８６】
0005384485.tif 000211
cis 4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル0.4ｇ(0.77mmol)を脱気したトルエン(8ml)に窒素下で溶解した。次いでヨウ化カリウム(25mg、0.15mmol)、シアン化ナトリウム(45mg、0.93mmol)及びヨウ化銅(14.7mg、0.08mmol)を加え、続いてN,N’ジメチル−エチレンジアミン(0.08ml、0.77mmol)を加えた。反応混合物を100℃に24時間加熱した。冷却した後、この混合物を水(10ml)及びEA(20ml)に注ぎ、そして水酸化ナトリウム溶液(1N)を加えた。この混合物を10分間攪拌した。次いで水層をEAで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；シクロヘキサン／EA、100：0から70：30のグラジエント)により精製し、0.3ｇの表題化合物を油状物として得た。
TLC (シクロヘキサン／EA 4：1)：Rf 0.23
【０３１７】
実施例418
cis−4−(4−シアノ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
【化１８７】
0005384485.tif 000212
cis 4−(4−シアノ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル0.3ｇ(0.64mmol)をTHF、MOH及び水の1：1：1混合物3mlに溶解した。1N 水酸化ナトリウム溶液 (1.29ml)を加え、そしてこの溶液60℃に3時間加熱した。溶媒を真空でエバポレートし、残留物を水(10ml)に入れた。水層をEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM／MOH、100：0から95：5のグラジエント)により精製した。0.16ｇの表題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+)：452
HPLC (方法LC19)：Rt 9.33分
1H−NMR (d6−DMSO；400 MHz)：12.3 (b、1H)、7.4 (m、2H)、7.12 (m、2H)、4.15 (d、2H)、2.78 (d、2H)、2.32 (s、3H)、2.28 (m、2H)、2.02 (m、4H)、1.87 (m、2H)、0.9−0.8 (m、2H)、0.58 (m、2H)、0.36 (m、4H)、0.0 (m、2H)
MP：245℃
【０３１８】
実施例419
cis−4−(5−シアノ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化１８８】
0005384485.tif 000213
実施例418の化合物の製造と同様にして、表題化合物を、cis−4−(5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸から始めて製造した。
白色固体。
MS (ESI+)：434
HPLC (方法LC20)：Rt 1.26分
1H−NMR (d6−DMSO；400 MHz)：12.3 (b、1H)、7.35 (d、2H)、7.25 (t、2H)、7.15 (m、1H)、4.1 (d、2H)、2.78 (d、2H)、2.22 (m、2H)、2.1 (s、3H)、2.1 (m、2H)、1.9 (m、4H)、1.05 (m、1H)、0.85 (m、1H)、0.55 (m、2H)、0.45 (m、2H)、0.35 (m、2H)、0.0 (m、2H)
MP：228℃
【０３１９】
実施例420
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−メチル−4−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化１８９】
0005384485.tif 000214
cis−4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル1.03ｇを無水THF 10mlに溶解し、そして−70℃に冷却した。n−ブチルリチウムの1.6 Mヘキサン溶液 1.1mlを加え、そしてこの混合物を−70℃で30分間撹拌した。次いでメタンチオスルホン酸 S−メチルエステル0.55ｇのTHF 5ml中溶液を加えた。この混合物を2時間かけて室温に加温した。水を加え、そしてこの混合物をEA５０ｍｌずつで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；シクロヘキサン／EA 9：1)により精製した。0.37ｇの表題化合物を淡黄色固体として得た。
TLC (シクロヘキサン／EA 4：1)：Rf 0.5 
【０３２０】
実施例421
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−メチル−4−メタンスルホニル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド
【化１９０】
0005384485.tif 000215
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−メチル−4−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル0.36ｇをMOH7mlに溶解した。この混合物を50℃に加熱し、そして水酸化カリウム0.1ｇの水1ml中の溶液を加え、続いて過酸化水素0.5ml(水中30％力価)を加えた。1時間ごとに、さらに0.5mlずつの過酸化水素(水中30％力価)を6回加えた。反応混合物を12時間55℃で撹拌した。次いでこれを水で処理し、そしてDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM／MOH、100：0から95：5のグラジエント)により精製した。319mgの表題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+)：486
HPLC (方法LC18)：Rt＝4.53分
TLC (DCM／MOH 19：1)：Rf 0.54
【０３２１】
実施例422
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−メチル−4−メタンスルホニル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化１９１】
0005384485.tif 000216
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−メチル−4−メタンスルホニル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド0.319ｇをDMF4mlに溶解した。この混合物を窒素下で0℃に冷却し、そしてニトロソニウムテトラフルオロボレート0.23ｇを加えた。緑色混合物を1時間撹拌した。水10ml及びDCM10mlを加えた。水層をDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM／MOH／濃アンモニア水、100：0：0から90：10：1のグラジエント)により精製した。0.277ｇの表題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+)：487
HPLC (方法LC19)：Rt 9.0分
1H−NMR (d6−DMSO；400 MHz)：12.3 (b、1H)、7.35 (m、2H)、7.25 (m、2H)、7.15 (m、1H)、4.15 (d、2H)、2.8 (d、2H)、2.55 (s、3H)、2.5 (s、3H)、2.25 (m、2H)、2.02 (m、4H)、1.9 (m、2H)、0.9 − 0.8 (m、2H)、0.55 (m、2H)、0.36 (m、4H)、0.0 (m、2H)
MP：242℃
【０３２２】
実施例423
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メチル−5−メタンスルホニル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化１９２】
0005384485.tif 000217
実施例422の化合物の製造と同様にして、表題化合物を、cis 4−(5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリルから始めて製造し、cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メチル−5−メタンスルホニル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸 メタンスルホン酸塩の形態で白色固体として単離した。
MS (ESI+)：487
HPLC (方法LC20)：Rt 1.11分
1H−NMR (d6−DMSO；400 MHz)：12.3 (b、1H)、7.4 (m、2H)、7.3 (m、2H)、7.18 (m、1H)、4.3 (d、2H)、3.2 (s、3H)、2.8 (d、2H)、2.2 (s、3H)、2.3 −1.9 (m、8H)、1.1 (m、1H)、0.85 (m、1H)、0,6 (m、2H)、0.45 (m、2H)、0.4 (m、2H)、0.0 (m、2H)
MP：206℃
【０３２３】
実施例424
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メチル−5−フェニル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化１９３】
0005384485.tif 000218
cis−4−(5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル0.5ｇを脱気したトルエン5mlに溶解した。トリメチル(フェニル)スタンナン(0.334ｇ、1.3 eq.)及びビス（トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (15mg、20％)を加え、そしてこの混合物を24時間加熱還流させた。冷却した後、フッ化カリウムの5％ w／w 水溶液(25ml)を加え、そしてこの混合物を30分間撹拌した。水層を２５ｍｌずつのDCMで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；シクロヘキサン／EA、100：0から60：40のグラジエント)により精製した。表題化合物0.18ｇを白色固体として得た。
TLC (シクロヘキサン／EA 3：2)：Rf 0.64 
【０３２４】
実施例425
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メチル−5−フェニル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド
【化１９４】
0005384485.tif 000219
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メチル−5−フェニル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル0.18ｇを、上記のように水酸化カリウム及び過酸化水素をMOH中で使用して加水分解した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM／MOH、100：0から95：5のグラジエント)により精製した。162mgの表題化合物を白色固体として得た。
TLC (DCM／MOH 9：1)：Rf 0.34
【０３２５】
実施例426
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メチル−5−フェニル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化１９５】
0005384485.tif 000220
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メチル−5−フェニル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド0.16ｇを、上記のように、ニトロソニウムテトラフルオロボレートをDMFで使用して加水分解した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM／MOH、100：0から95：5のグラジエント)により精製した。0.16ｇの表題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+)：485
HPLC (方法LC20)：Rt 1.11分
1H−NMR (d6−DMSO；400 MHz)：12.3 (b、1H)、7.45 (m、2H)、7.4 − 7.2 (m、8H)、4.1
(d、2H)、2.9 (d、2H)、2.25 (m、4H)、2.2 (m、4H)、1.9 (s、3H)、0.95 (m、1H)、0.6
(m、1H)、0.48 (m、2H)、0.2 (m、2H)、0.1 (m、2H)、−0.4 (m、2H)
MP：218℃
【０３２６】
実施例427
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−[1−シクロプロピルメチル−5−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル]−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化１９６】
0005384485.tif 000221
上記の製造方法と同様にして、表題化合物を、cis−4−(5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及びトリ(n−ブチル)−(4−フルオロフェニル)−スタンナンから始めて製造し、白色固体として得た。
MS (ESI+)：503
HPLC (方法LC18)：Rt 3.87分
1H−NMR (d6−DMSO；400 MHz)：12.1 (b、1H)、7.4 − 7.2 (m、9H)、4.0 (m、2H)、2.8 (d、2H)、2.20 (m、4H)、1.9 (m、4H)、1.8 (s、3H)、0.85 (m、1H)、0.5 (m、1H)、0.35
(m、2H)、0.1 (m、4H)、−0.6 (m、2H)
MP：199℃
【０３２７】
実施例428
1−シクロプロピルメチル−4−ヨード−2−フェニル−1H−イミダゾール及び1−シクロプロピルメチル−5−ヨード−2−フェニル−1H−イミダゾール
水素化ナトリウム0.6ｇ(鉱油中60％力価)を窒素雰囲気下でペンタンで洗浄し、THF 20mlに懸濁し、0℃に冷却した。4(5)−ヨード−2−フェニルイミダゾール3.4ｇ(12.5mmol)のTHF (10ml)中溶液を加え、そしてこの懸濁液を30分間攪拌した。次いでブロモメチルシクロプロパン2ｇ及びヨウ化カリウム2.5ｇを加え、そしてこの混合物を16時間20℃で撹拌した。水及びEA250mlを加え、層を分離し、そして水層をEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；EA／シクロヘキサン、10：90から40：60のグラジエント)により1−シクロプロピルメチル−4−ヨード−2−フェニル−1H−イミダゾール2ｇを白色固体として、及び1−シクロプロピルメチル−5−ヨード−2−フェニル−1H−イミダゾール0.78ｇを油状物として得た。
【０３２８】
実施例428−1
1−シクロプロピルメチル−4−ヨード−2−フェニル−1H−イミダゾール 
【化１９７】
0005384485.tif 000222
TLC (EA／HEP 2：3)：Rf＝0.5
【０３２９】
実施例428−2
1−シクロプロピルメチル−5−ヨード−2−フェニル−1H−イミダゾール 
【化１９８】
0005384485.tif 000223
TLC (EA／HEP 2：3)：Rf＝0.3
【０３３０】
実施例429
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−(1−シクロプロピルメチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル 
【化１９９】
0005384485.tif 000224
1−シクロプロピルメチル−4−ヨード−2−フェニル−1H−イミダゾール2ｇを無水THF10mlに溶解し、そして窒素雰囲気下で−70℃に冷却した。n−ブチルリチウムの1.6 Mヘキサン溶液4.24mlを滴下して加えた。30分後、1−(4−フルオロフェニル)−4−オキソシクロヘキサンカルボニトリル1.1ｇのTHF 5ml中の溶液を加えた。反応混合物を 18時間の間に室温に加温した。水50mlを加え、そしてこの混合物をEA５０ｍｌずつで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(80ｇ シリカゲル；HEP／EA、90：10から60：40のグラジエント)によりtrans表題化合物0.445ｇを白色固体として、及びcis表題化合物1.4ｇを白色固体として得た。
【０３３１】
実施例429−1
trans−4−(1−シクロプロピルメチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
【化２００】
0005384485.tif 000225
TLC (DCM／MOH 19：1)：Rf 0.3
【０３３２】
実施例429−2
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
【化２０１】
0005384485.tif 000226
TLC (DCM／MOH 19：1)：Rf 0.24
【０３３３】
実施例430
trans−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4イル)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化２０２】
0005384485.tif 000227
trans−4−(1−シクロプロピルメチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル1.27ｇ及びブロモメチルシクロプロパン (0.57ml)をジオキサン及びDMFの3：1混合物(6ml)に溶解した。水素化ナトリウム0.244ｇ(鉱油中60％)を加え、そしてこの混合物を60℃に18時間加熱した。次いでこの混合物を0.1N 水性塩酸に注ぎ、そしてEA５０ｍｌずつで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン／EA、100：0から60：40のグラジエント)により精製し、表題化合物1.22ｇを白色固体として得た。
TLC (シクロヘキサン／EA 3：2)：Rf 0.46
【０３３４】
実施例431
trans−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4イル)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化２０３】
0005384485.tif 000228
trans−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4イル)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル1.22ｇをMOH26mlに溶解し、50℃に加熱した。次いで水酸化カリウム0.29ｇの水1ml中の溶液を加え、続いて過酸化水素1ml(水中30％力価)を加えた。1時間ごとに、さらに1mlずつの過酸化水素(水中30％力価)を4回加えた。反応混合物を12時間50℃で撹拌した。次いでこれを水で処理し、そしてEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM／MOH、100：0から95：5のグラジエント)により精製した。1.25ｇの表題化合物を白色固体として得た。
TLC (DCM／MOH 19：1)：Rf 0.33
【０３３５】
実施例432
trans−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4イル)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
【化２０４】
0005384485.tif 000229
trans−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4イル)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド1.25ｇをDMF4mlに溶解した。この混合物を窒素下で0℃に冷却し、そしてニトロソニウムテトラフルオロボレート0.9ｇを加えた。緑色混合物を1時間撹拌した。水10ml及びDCM10mlを加えた。水層をDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM／EA、99：1から80：20のグラジエント from )により精製した。表題化合物 1.02ｇを白色固体として得た。
MS (ESI+)：489
HPLC (方法LC19)：Rt 8.0分
1H−NMR (d6−DMSO；400 MHz)：12.4 (b、1H)、7.6 (d、2H)、7.45 (m、5H)、7.3 (s、1H)、7.2 (t、2H)、3.9 (d、2H)、3.0 (d、2H)、2.35 (m、2H)、2.2 (m、2H)、1.87 (m、4H)、1.1 (m、1H)、0.8 (m、1H)、0.5 (m、2H)、0.36 (m、2H)、0.25 (m、2H)、0.0 (m、2H)
MP：209℃
【０３３６】
実施例433
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4イル)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
【化２０５】
0005384485.tif 000230
実施例432の化合物の製造と同様にして、表題化合物を、cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4イル)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリルから始めて製造し、そして白色固体として得た。
MS (ESI+)：489
HPLC (方法LC19)：Rt 7.5分
1H−NMR (d6−DMSO；400 MHz)：12.4 (b、1H)、7.6 (d、2H)、7.45 (m、5H)、7.3 (s、1H)、7.2 (t、2H)、3.9 (d、2H)、3.0 (d、2H)、2.4 (m、2H)、2.2 (m、2H)、1.87 (m、4H)、1.1 (m、1H)、0.8 (m、1H)、0.45 (m、2H)、0.35 (m、2H)、0.2 (m、2H)、0.0 (m、2H)MP：198℃
【０３３７】
実施例434
cis−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4トリメチルシラニルエチニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化２０６】
0005384485.tif 000231
エチニル(トリメチル)シラン (3.6ｇ、37mmol)をTHF (50ml)に溶解した。この溶液を窒素下で−70℃に冷却し、そしてｎブチルリチウムの1.6 Mヘキサン溶液 (14.8ml、37mmol)を加えた。1時間−70℃で撹拌した後、4−オキソ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル6.7ｇの THF50ml中の溶液を加えた。反応混合物を2時間−70℃で撹拌した。次いで飽和塩化アンモニウム水溶液(20ml)を加え、そしてこの混合物を室温に加温した。水50mlを加え、そしてこの混合物をＥＡ100mlずつで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。8ｇの表題化合物を白色固体として得た。
TLC (HEP／EA 3：2)：Rf 0.46
【０３３８】
実施例435
cis−4−エチニル−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化２０７】
0005384485.tif 000232
cis−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4トリメチルシラニルエチニルシクロヘキサンカルボニトリル8ｇをTHF50mlに溶解した。この溶液を窒素下で0℃に冷却し、そして酢酸(4.6ml、4 eq.)を加え、続いてフッ化テトラ(n−ブチル)アンモニウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液(31ml)を加えた。反応混合物を20℃で16時間撹拌した。次いで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(50ml)を加え、そしてこの混合物をＥＡ100mlずつで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。 6ｇの表題化合物を白色固体として得た。
TLC (HEP／EA 3：2)：Rf 0.27
【０３３９】
実施例436
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−エチニル−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化２０８】
0005384485.tif 000233
cis−4−エチニル−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル6ｇ及びブロモメチルシクロプロパン3.1mlを無水DMFに溶解した。この混合物を0℃に冷却し、そして水素化ナトリウム1.5ｇ(鉱油中60％力価)を少しずつ加えた。この混合物を0℃と20℃の間で24時間撹拌した。次いでこの混合物を0.1N 水性塩酸100mlに注ぎ、そしてＥＡ100mlずつで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空でエバポレートした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン／EA 4：1)により精製して表題化合物4.5ｇを白色固体として得た。
TLC (シクロヘキサン／EA 3：2)：Rf 0.64
【０３４０】
実施例437
N−[2−(cis−4−シアノ−1−シクロプロピルメトキシ−4−フェニルシクロヘキシルエチニル)−フェニル]−メタンスルホンアミド
【化２０９】
0005384485.tif 000234
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−エチニル−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル2.5ｇ及びN−(2−ヨード−フェニル)−メタンスルホンアミド (2.65ｇ)を脱気したTHF 50mlに溶解した。次いでヨウ化銅（I)(0.17ｇ)及びN,Nジイソプロピル−エチルアミン (1.56ml)を加え、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.314ｇを加えた。この溶液を3時間還流させた。この混合物を水(50ml)に注ぎ、そしてＥＡ５０ｍｌずつで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン／EA 17：3)により精製して表題化合物3ｇを白色固体として得た。
TLC (HEP／EA 3：2)：Rf 0.32
【０３４１】
実施例438
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−メタンスルホニル−1H−インドール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化２１０】
0005384485.tif 000235
N−[2−(cis−4−シアノ−1−シクロプロピルメトキシ−4−フェニルシクロヘキシルエチニル)−フェニル]−メタンスルホンアミド3ｇ、ヨウ化銅（I)(0.124ｇ)及びトリエチルアミン(0.94ml)を無水DMF(22ml)に溶解した。この溶液を90℃で3時間加熱した。この混合物を水(50ml)に注ぎ、そしてＥＡ５０ｍｌずつで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン／EA 9：1)により精製して表題化合物2.5ｇを白色固体として得た。
TLC (HEP／EA 3：2)：Rf 0.51
【０３４２】
実施例439
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−メタンスルホニル−1H−インドール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド
【化２１１】
0005384485.tif 000236
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−メタンスルホニル−1H−インドール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル1.4ｇをMOH 35mlに溶解し、そして50℃に加熱した。水酸化カリウム0.33ｇの水2ml中の溶液を加え、続いて過酸化水素2ml(水中30％力価)を加えた。1時間ごとに、さらに2mlずつの過酸化水素(水中30％力価)を4回加えた。反応混合物を12時間50℃で撹拌した。次いでこれを水で処理し、そしてEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM／EA、95：5から80：20のグラジエント)により精製した。表題化合物0.99ｇを白色固体として得た。
TLC (HEP／EA 3：2)：Rf 0.16
【０３４３】
実施例440
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−メタンスルホニル−1H−インドール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化２１２】
0005384485.tif 000237
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−メタンスルホニル−1H−インドール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド0.56ｇをDMF4mlに溶解した。この混合物を窒素下で0℃に冷却し、そしてニトロシル硫酸0.266ｇを加えた。緑色混合物を1時間撹拌した。水10ml及びDCM10mlを加え、そして相を分離した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM／MOH、99：1から97：3のグラジエント)により精製し. 0.38ｇの表題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+)：466
HPLC (方法LC21)：Rt 5.52分
1H−NMR (d6−DMSO；400 MHz)：12.2 (b、1H)、7.8 (d、1H)、7.35 (d、1H)、7.2 (m、2H)、7.15 − 7.0 (m、5H)、6,75 (s、1H)、3,0 (s、3H)、2.95 (d、2H)、2.28 (m、2H)、2.1 (m、4H)、1.7 (m、2H)、0.8 (m、1H)、0.25 (m、2H)、0.0 (m、2H)
MP：152℃
【０３４４】
実施例441
3−メチルスルファニル−2−ニトロフェニルアミン
【化２１３】
0005384485.tif 000238
3−クロロ−2−ニトロアニリン20ｇを無水DMF230mlに溶解した。この混合物を0℃に冷却し、そしてナトリウムメタンチオラート(10ｇ)を少しずつ加えた。この混合物を2時間20℃で撹拌した。溶媒を真空でエバポレートし、そして残留物を水及びEA(それぞれ200ml)に入れた。水層をEAで抽出し、そして合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(300ｇシリカゲル；シクロヘキサン／EA、100：0から50：50のグラジエント)により精製した。8.3ｇの表題化合物を赤色固体として得た。
TLC (HEP／EA 4：1)：Rf 0.28
【０３４５】
実施例442
4−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール
【化２１４】
0005384485.tif 000239
3−メチルスルファニル−2−ニトロフェニルアミン6ｇを氷酢酸150ml及びオルトギ酸トリメチル60mlに溶解した。亜鉛粉末(7ｇ)を加え、そしてこの混合物を2時間60℃で撹拌した。固体をろ過により除去し、溶媒を真空でエバポレートし、そして残留物を水及びEA (それぞれ200ml)中に入れて炭酸カリウムを用いて塩基性にした。沈殿物を濾別し、そしてろ液をEAで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(200ｇシリカゲル；DCM／MOH、100：0から90：10のグラジエント)により精製した、2ｇの表題化合物をオフホワイト固体として得た。
TLC (DCM／MOH 9：1)：Rf 0.46
【０３４６】
実施例443
1−シクロプロピルメチル−4−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール及び1−シクロプロピルメチル−7−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール
4−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール2ｇを無水DMF 20mlに溶解した。水素化ナトリウム0.6ｇ(鉱油中60％力価)を少しずつ0℃で加えた。1時間20℃で撹拌した後、この混合物を0℃に冷却し、そしてブロモメチルシクロプロパン(1.5ml)を加えた。反応混合物を18時間20℃で撹拌した。溶媒を真空でエバポレートし、そして残留物を水及びEA(それぞれ100ml)に入れた。相を分離し、水層をEAで抽出し、そして合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(100ｇシリカゲル；DCM／EA、100：0から80：20のグラジエント)により精製して1−シクロプロピルメチル−4−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール1.2ｇ及び1−シクロプロピルメチル−7−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール0.8ｇを得た。
【０３４７】
実施例443−1
1−シクロプロピルメチル−4−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール
【化２１５】
0005384485.tif 000240
TLC (DCM／MOH 9：1)：Rf 0.70
【０３４８】
実施例443−2
1−シクロプロピルメチル−7−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール
【化２１６】
0005384485.tif 000241
TLC (DCM／MOH 9：1)：Rf 0.59
【０３４９】
実施例444
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール−2イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール−2イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル 
【化２１７】
0005384485.tif 000242
1−シクロプロピルメチル−4−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール1.8ｇを無水THF15mlに溶解し、そして窒素雰囲気下で−70℃に冷却した。n−ブチルリチウムの2.5 Mヘキサン溶液3.63mlを滴下して加えた。1時間後、4−オキソ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル1.6ｇのTHF 5ml中の溶液を加えた。反応混合物を18時間の間に室温に加温した。水50mlを加え、そしてこの混合物をEA５０ｍｌずつで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(120ｇ シリカゲル；DCM／EA、100：0から90：10のグラジエント)によりtrans表題化合物0.833ｇを白色固体として、及びcis表題化合物1.4ｇを白色固体として得た。
【０３５０】
実施例444−1
trans−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール−2イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化２１８】
0005384485.tif 000243
TLC (シクロヘキサン／EA 3：2)：Rf 0.74
【０３５１】
実施例444−2
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール−2イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化２１９】
0005384485.tif 000244
TLC (シクロヘキサン／EA 3：2)：Rf 0.66
【０３５２】
実施例445
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化２２０】
0005384485.tif 000245
上記の方法と同様にして、cis−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール−2イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル1.4ｇから始めて、1.4ｇの表題化合物を白色固体として得た。
TLC (シクロヘキサン／EA 3：2)：Rf 0.67
【０３５３】
実施例446
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メタンスルホニル−1H−ベンゾイミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド
【化２２１】
0005384485.tif 000246
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル1.4ｇをMOH及び1−メチルピロリジン−2オンの5：1混合物(30ml)に溶解した。この混合物を50℃に加熱した。次いで水酸化カリウム0.34ｇの水2ml中の溶液を加え、続いて過酸化水素1ml(水中30％力価)を加えた。1時間ごとに、さらに1mlずつの過酸化水素(水中30％力価)を7回加えた。反応混合物を12時間50℃で撹拌した。次いでこれを水で処理し、そしてEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM／MOH、100：0から95：5のグラジエント)により精製した。0.425ｇの表題化合物を白色固体として得た。
TLC (DCM／MOH 19：1)：Rf 0.34
【０３５４】
実施例447
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メタンスルホニル−1H−ベンゾイミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化２２２】
0005384485.tif 000247
上記の方法と同様にして、cis−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メタンスルホニル−1H−ベンゾイミダゾール−2イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド0.46ｇを、ニトロソニウムテトラフルオロボレートを使用して加水分解し、表題化合物0.395ｇを白色固体として得た。
TLC (DCM／MOH 19：1)：Rf 0.30
MS (ESI+)：523
HPLC (方法LC20)：Rt 1.24分
1H−NMR (d6−DMSO；400 MHz)：12.4 (b、1H)、7.95 (d、1H)、7.6 (d、1H)、7.35 (m、3H)、7.2 (t、2H)、7.15 (m、1H)、4,5 (d、2H)、3,3(s、3H)、2.9 (d、2H)、2.35−2.15 (m、6H)、2.05 (m、2H)、1.1 (m、1H)、0.9 (m、1H)、0.55 (m、4H)、0.35 (m、2H)、0.0 (m、2H)
MP：227℃
【０３５５】
上記の製造方法と同様にして、表17に掲記される式Ｉpのcis−4−Ar2−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸類及び式Ｉqのtrans−4−Ar2−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸類を製造した。
【０３５６】
【化２２３】
0005384485.tif 000248
【０３５７】
【表２５】
0005384485.tif 000249
【０３５８】
実施例456
3−メチルスルファニルベンズアミド
【化２２４】
0005384485.tif 000250
3−メチルスルファニル安息香酸10ｇ及びDMF0.05mlをDCM50mlに懸濁させた。塩化チオニル9mlを加え、そしてこの混合物を4時間加熱還流させた。揮発性物質を真空で除去し、そして残留物をトルエン30mlに入れて耐圧瓶に移した。アンモニアの0.5 Mジオキサン溶液180mlを加え、この瓶を密封し、そしてこの混合物を120℃に5時間加熱した。溶媒を真空で除去し、そして残留物を水及びEA中に入れた。相を分離し、そして水層をEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。8.6ｇの表題化合物を褐色固体として得た。
TLC (DCM／MOH 9：1)：Rf＝0.36
【０３５９】
実施例457
N−[1ジメチルアミノメチリデン]−3−メチルスルファニルベンズアミド
【化２２５】
0005384485.tif 000251
3−メチルスルファニルベンズアミド8.5ｇ及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール18mlを、形成したメタノールを蒸留により除去しながら120℃に加熱した。3時間加熱した後、揮発性物質を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(300ｇシリカゲル；DCM／MOH、100：0から95：5のグラジエント)により精製した。8ｇの表題化合物を油状物として得た。
TLC (DCM／MOH 9：1)：Rf＝0.81
【０３６０】
実施例458
3−(3−メチルスルファニルフェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール
【化２２６】
0005384485.tif 000252
N−[1ジメチルアミノメチリデン]−3−メチルスルファニル−ベンズアミド8ｇを氷酢酸80mlに溶解した。ヒドラジン水和物2mlを加え、そしてこの混合物を90℃に2時間加熱した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(300ｇ シリカゲル；DCM／MOH、100：0から95：5のグラジエント)により精製した。4.5ｇの表題化合物を油状物として得た。
TLC (DCM／MOH 9：1)：Rf＝0.32
【０３６１】
実施例459
1−シクロプロピルメチル−3−(3−メチルスルファニルフェニル)−1H−[1,2,4] トリアゾール及び1−シクロプロピルメチル−5−(3−メチルスルファニルフェニル)−1H−[1,2,4] トリアゾール
3−(3−メチルスルファニルフェニル)−1H−[1,2,4] トリアゾール4.5ｇを無水DMF40mlに溶解した。水素化ナトリウム 1ｇ (鉱油中60％力価)を少しずつ0℃で加えた。20℃で1時間撹拌した後、ブロモメチルシクロプロパン (2.4ml)を加えた。反応混合物を18時間20℃で撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして残留物を水及びEA(それぞれ100ml)中に入れた。相を分離し、そして水相をEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル240ｇ；HEP／EA、100：0から60：40のグラジエント)により精製して1−シクロプロピルメチル−3−(3−メチルスルファニル−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール1.7ｇ及び1−シクロプロピルメチル−5−(3−メチルスルファニル−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール1.9ｇを得た。
【０３６２】
実施例459−1
1−シクロプロピルメチル−3−(3−メチルスルファニルフェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール
【化２２７】
0005384485.tif 000253
TLC (HEP／EA 3：2)：Rf 0.27
【０３６３】
実施例459−2
1−シクロプロピルメチル−5−(3−メチルスルファニルフェニル)−1H−[1,2,4] トリアゾール
【化２２８】
0005384485.tif 000254
TLC (HEP／EA 3：2)：Rf 0.20
【０３６４】
実施例460
cis−4−[2−シクロプロピルメチル−5−(3−メチルスルファニルフェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル]−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−[2−シクロプロピルメチル−5−(3−メチルスルファニルフェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル]−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化２２９】
0005384485.tif 000255
1−シクロプロピルメチル−3−(3−メチルスルファニルフェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール1.7ｇを無水THF 15mlに溶解し、そして窒素雰囲気下で−70℃に冷却した。 n−ブチルリチウムの2.5 Mヘキサン溶液 3.05mlを滴下して加えた。30分後、4−オキソ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル1.1ｇのTHF 5ml中の溶液を加えた。反応混合物を18時間の間に室温に加温した。水 50mlを加え、そしてこの混合物をEA５０ｍｌずつで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(120ｇ シリカゲル；HEP／EA、90：10から60：40のグラジエント)によりcis表題化合物1.6ｇを白色固体として、及びtrans表題化合物0.58ｇを白色固体として得た。
【０３６５】
実施例460−1
cis−4−[2−シクロプロピルメチル−5−(3−メチルスルファニルフェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル]−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル 
【化２３０】
0005384485.tif 000256
TLC (HEP／EA 3：2)：Rf 0.58
【０３６６】
実施例460−2
trans−4−[2−シクロプロピルメチル−5−(3−メチルスルファニルフェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル]−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化２３１】
0005384485.tif 000257
TLC (HEP／EA 3：2)：Rf 0.52
【０３６７】
実施例461
trans−4−[2−シクロプロピルメチル−5−(3−メチルスルファニル−フェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル]−4−フェノキシ−1−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル
【化２３２】
0005384485.tif 000258
trans−4−[2−シクロプロピルメチル−5−(3−メチルスルファニルフェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル]−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル0.58ｇ及び銅0.11ｇをトルエン(5ml)に懸濁させた。トリフェニルビスマスジアセテート2.9ｇを加え、そして反応混合物を80℃に18時間加熱した。次いでこの混合物をセライトでろ過し、そして固体をEA(100ml)で洗浄した。合わせた溶液を水、そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、HEP／EA、100：0から90：10のグラジエント) により精製して表題化合物0.535ｇを白色固体として得た。
TLC (HEP／EA 3：2)：Rf 0.9
【０３６８】
実施例462
trans−4−[2−シクロプロピルメチル−5−(3−メタンスルホニルフェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル]−4−フェノキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド
【化２３３】
0005384485.tif 000259
trans−4−[2−シクロプロピルメチル−5−(3−メチルスルファニルフェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル]−4−フェノキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル0.535ｇをMOH 10mlに溶解し、そして50℃に加熱した。次いで水酸化カリウム0.115ｇの水1ml中の溶液を加え、続いて過酸化水素1ml(水中30％力価)を加えた。1時間ごとに、さらに1mlずつの過酸化水素 (水中30％力価)を4回加えた。反応混合物を12時間50℃で撹拌した。次いでこれを水で処理し、そしてEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM／MOH、100：0から95：5のグラジエント)により精製した。0.47ｇの表題化合物を白色固体として得た。
TLC (DCM／MOH 9：1)：Rf 0.70
【０３６９】
実施例463
trans−4−[2−シクロプロピルメチル−5−(3−メタンスルホニルフェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル]−4−フェノキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化２３４】
0005384485.tif 000260
trans−4−[2−シクロプロピルメチル−5−(3−メタンスルホニルフェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル]−4−フェノキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド0.47ｇをDMF4mlに溶解した。この混合物を窒素下で0℃に冷却し、そしてニトロソニウムテトラフルオロボレート0.3ｇを加えた。緑色混合物を1時間撹拌した。水10ml及びDCM10mlを加えた。水層をDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM／MOH、100：0から95：5のグラジエント)により精製した。0.3ｇの表題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+)：572
HPLC (方法LC20)：Rt 1.45分
1H−NMR (d6−DMSO；400 MHz)：12.7 (b、1H)、8.5 (s、1H)、8,4 (d、1H)、8,05 (d、1H)、7,8 (t、1H)、7.5 (d、2H)、7.4 (t、2H)、7.3 (m、1H)、7,25 (t、2H)、6.95 (t、1H)、6.6 (d、2H)、4.25 (d、2H)、3.3 (s、3H)、2.6 − 2.45 (m、4H)、2.25 (m、2H)、2.0 (m、2H)、1.2 (m、1H)、0.5 (m、2H)、0.25 (m、2H)
MP：198℃
【０３７０】
上記の製造方法と同様にして、表18に掲記される式Ｉrのcis 4−Ar2−4−フェノキシ−1−(場合により置換されたフェニル)シクロヘキサンカルボン酸類及び式Ｉsのtrans−4−Ar2−4−フェノキシ−1−(場合により置換されたフェニル)シクロヘキサンカルボン酸を製造した。
【０３７１】
【化２３５】
0005384485.tif 000261
【０３７２】
【表２６】
0005384485.tif 000262
【０３７３】
実施例471
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化２３６】
0005384485.tif 000263
1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール5ｇを無水THF50mlに溶解し、そして窒素雰囲気下で−70℃に冷却した。ｎブチルリチウムの1.6 Mヘキサン溶液17.3mlを滴下して加えた。30分後、4−オキソ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル5ｇのTHF 25ml中の溶液を加えた。反応混合物を18時間の間に室温に加温した。水50mlを加え、そしてこの混合物をEA５０ｍｌずつで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(400ｇ シリカゲル；DCM／MOH、97：3から95：5のグラジエント)によりtrans表題化合物2.38ｇを淡黄色固体として、及びcis表題化合物3ｇをベージュ固体として得た。
【０３７４】
実施例471−1
trans−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化２３７】
0005384485.tif 000264
TLC (DCM／MOH 19：1)：Rf 0.3
【０３７５】
実施例471−2
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化２３８】
0005384485.tif 000265
TLC (DCM／MOH 19：1)：Rf 0.28
【０３７６】
実施例472
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニル−4−(4トリフルオロメチルフェノキシ)シクロヘキサンカルボニトリル
【化２３９】
0005384485.tif 000266
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル1.6ｇを無水DMF (13ml)に溶解した。水素化ナトリウム0.25ｇ (鉱油中60％力価)を加え、そしてこの混合物を30分間70℃で撹拌した。1−フルオロ−4トリフルオロメチルベンゼン (1.05ml)を加え、そして反応混合物を110℃18時間撹拌した。次いでこの混合物を氷に注ぎ、そして1N水性塩酸で中性にした。水層をEA 50mlずつで3回抽出し、そして合わせた有機相をを水及びブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、HEP／EA、100：0から70：30のグラジエント)により精製した。1.24ｇの表題化合物を泡沫として得た。
TLC (HEP／EA 7：3)：Rf 0.55
【０３７７】
実施例473
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニル−4−(4トリフルオロメチルフェノキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
【化２４０】
0005384485.tif 000267
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニル−4−(4トリフルオロメチルフェノキシ)−シクロヘキサンカルボニトリル1.24ｇを、水酸化カリウム及び過酸化水素を使用して上記と同様に加水分解した。粗生成物をDCM／MOH／ジエチルエーテル／ペンタン混合物を使用する結晶化により精製した。1.1ｇの表題化合物を白色固体として得た。
TLC (シクロヘキサン／EA 3：2)：Rf 0.25
【０３７８】
実施例474
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニル−4−(4トリフルオロメチルフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
【化２４１】
0005384485.tif 000268
上記の方法に記載されるように、cis−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニル−4−(4トリフルオロメチルフェノキシ)シクロヘキサンカルボキサミド1ｇを、ニトロソニウムテトラフルオロボレートを使用して加水分解して表題化合物0.9ｇを白色固体として得た。
TLC (DCM／MOH 19：1)：Rf 0.30
MS (ESI+)：562
HPLC (方法LC20)：Rt 1.47分
1H−NMR (d6−DMSO；400 MHz)：12,5 (b、1H)、7.6 (m、2H)、7.45 (m、5H)、7.35 (m、2H)、7,25 (m、2H)、7.15 (m、1H)、6.85 (d、2H)、4.0 (d、2H)、2.6 (m、4H)、2.1 (m、2H)、1.8 (m、2H)、0.95 (m、1H)、0.25 (m、2H)、0.0 (m、2H)
MP：85℃
【０３７９】
上記の製造方法と同様にして、表19に掲記される式Ｉtのcis−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−(置換フェノキシ)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸類を製造した。
【０３８０】
【化２４２】
0005384485.tif 000269
【０３８１】
【表２７】
0005384485.tif 000270
【０３８２】
実施例479
1−ブロモ−3−フルオロ−2−メチル−5−メチルスルファニルベンゼン
【化２４３】
0005384485.tif 000271
リチウムジイソプロピルアミドの2 M THF／HEP／エチルベンゼン中溶液7.5ml(Aldrich)を無水THF 30mlに溶解し、そして−73℃に冷却した。1−ブロモ−3−フルオロ−5−メチルスルファニルベンゼン3.0ｇの無水THF 10ml中の溶液を−73℃と−67℃の間の温度で加えた。撹拌を90分間−75℃で続け、次いでヨードメタン1.0mlをこの温度で加えた。次いでこの混合物を室温に温め、塩化ナトリウムの飽和水溶液100mlを加え、そしてこの混合物をEA 100mlずつで2回抽出した。抽出物を乾燥し、そして真空で濃縮して表題化合物2.0ｇをわずかに黄色の油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３８３】
実施例480
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(3−フルオロ−2−メチル−5−メタンスルホニルフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化２４４】
0005384485.tif 000272
表題化合物の合成を、実施例301の化合物の合成と同様にして、1−ブロモ−3−フルオロ−2−メチル−5−メチルスルファニルベンゼンを出発物質として使用して行った。
TLC (EA／HEP 1：1)：Rf 0.25
【０３８４】
実施例481
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(3−フルオロ−4−メチル−5−メチルスルファニルフェニル)−1−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル
【化２４５】
0005384485.tif 000273
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(3−フルオロ−5−メチルスルファニルフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル1.4ｇ(実施例299の化合物の製造と同様にして製造された)を無水THF200mlに溶解し、そして−75℃に冷却した。その温度でtert−ブチルリチウムの1.7 Mn−ペンタン溶液2.3mlを加えた。撹拌を1時間−75℃で続けた。次いでヨードメタン0.34mlを−75℃で加え、そしてこの混合物を室温に加温した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液300mlを加え、そしてこの混合物をEA１００ｍｌずつで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。残留物のシリカゲル逆相クロマトグラフィーにより表題化合物0.30ｇを無色油状物として得た。
TLC (EA／HEP 1：2)：Rf 0.50
【０３８５】
実施例482
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(3−フルオロ−5−メタンスルホニル−4−メチルフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化２４６】
0005384485.tif 000274
実施例481の化合物から、表題化合物を実施例301に記載される手順に従って製造した。MS (ESI−)：919 (2M−1)
【０３８６】
実施例483
cis−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(4−フェニルピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(4−フェニルピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化２４７】
0005384485.tif 000275
n−ブチルリチウムの2.7 M HEP溶液51.5mlを、2ジメチルアミノ−エタノール4.6ｇの無水HEP 300ml中の溶液に0℃で加えた。撹拌を0℃で30分間続けた。次いで4−フェニルピリジン2.0ｇを0℃で少しずつ加えた。撹拌を0℃で1時間続けた。次いでこの混合物を−75℃に冷却し、そして 4−オキソ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル12.3ｇを少しずつ−75℃で加えた。撹拌を３０分間−75℃で続け、次いで2時間0℃で続けた。この混合物を室温に温め、そして水300mlに注いだ。有機層を分離し、そして水層をEA 100mlで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発性物質を真空で除去した。 残留物のシリカゲル逆相クロマトグラフィーにより、表題化合物1.5ｇ(cis／trans混合物)を無色油状物として得た。
MS (ESI+)：355
【０３８７】
実施例484
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−フェニルピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−フェニルピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化２４８】
0005384485.tif 000276
実施例483の化合物1.5ｇ、ブロモメチルシクロプロパン1.7ｇ及び水素化ナトリウム0.3ｇを無水DMF 50ml中で2日間室温にて撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液200mlに注ぎ、そしてＥＡ100mlずつで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空でエバポレートした。 残留物(cis／trans混合物)のシリカゲル逆相クロマトグラフィーにより、cis表題化合物290mgを無色油状物として、及びtrans表題化合物100mgを無色油状物として得た。
【０３８８】
実施例484−1
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−フェニルピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル 
【化２４９】
0005384485.tif 000277
MS (ESI+)：409
TLC (EA／HEP 1：5)：Rf 0.17
【０３８９】
実施例484−2
trans−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−フェニルピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化２５０】
0005384485.tif 000278
MS (ESI+)：409
TLC (EA／HEP 1：5)：Rf 0.17
【０３９０】
実施例485
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−フェニルピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボン酸
【化２５１】
0005384485.tif 000279
実施例484−1の化合物から、実施例326に記載される手順に従って表題化合物を製造した。
MS (ESI+)：428
TLC (EA)：Rf 0.63
【０３９１】
実施例486
trans−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−フェニルピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボン酸
【化２５２】
0005384485.tif 000280
実施例484−2の化合物から、実施例326に記載される手順に従って表題化合物を製造した。
MS (ESI+)：428
TLC (EA)：Rf 0.62
【０３９２】
実施例487
cis−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(2−フェニルピリジン−4イル)シクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(2−フェニルピリジン−4イル)シクロヘキサンカルボニトリル
【化２５３】
0005384485.tif 000281
4−ブロモ−2−フェニルピリジン3.0ｇ(Comins et al.、J. Orｇ. Chem. 50、4410−4411 (1985))を無水ジエチルエーテル100mlに溶解し、そしてn−ブチルリチウムの2.7 M HEP溶液5.2mlを−70℃で加えた。撹拌を１０分間続け、次いで4−オキソ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル2.6ｇの無水THF 20ml中の溶液を−60℃と−70℃との間で加えた。反応混合物を室温に温め、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液100mlを加え、そしてこの混合物をEA 50mlで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして揮発性物質を真空で除去して表題化合物4.2ｇを淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+)：355
TLC (EA／HEP 1：2)：Rf 0.22
【０３９３】
実施例488
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(2−フェニルピリジン−4イル)シクロヘキサンカルボン酸
【化２５４】
0005384485.tif 000282
表題化合物の製造を、実施例485の化合物の製造と同様にして行った。
MS (ESI+)：428
TLC (EA)：Rf 0.40
【０３９４】
実施例489
trans−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(2−フェニルピリジン−4イル)シクロヘキサンカルボン酸
【化２５５】
0005384485.tif 000283
表題化合物の製造を、実施例486の化合物の製造と同様にして行った。
MS (ESI+)：428
TLC (EA)：Rf 0.30
【０３９５】
実施例490
cis−シクロプロピルメチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−シクロプロピルメチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化２５６】
0005384485.tif 000284
1−シクロプロピルメチル−1H−イミダゾール5.0ｇを無水THF100mlに溶解し、そしてsec−ブチルリチウムの1.4 Mシクロヘキサン溶液32.2mlを−73℃と−65℃の間の温度で加えた。撹拌を−72℃で1時間続け、次いで4−オキソ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル8.6ｇの無水THF75ml中の溶液を−60℃と−70℃の間で加えた。撹拌を−72℃で2時間続けた。次いで反応混合物を室温に温め、そして150ml 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。この混合物をEA１００ｍｌずつで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして揮発性物質を真空で除去した。残留物(cis／trans混合物)のクロマトグラフィー(シリカゲル、EA／HEP 2：1)によりcis表題化合物2.0ｇ及びtrans表題化合物1.5ｇを得た。
【０３９６】
実施例490−1
cis−シクロプロピルメチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル 
【化２５７】
0005384485.tif 000285
MS (ESI+)：322
TLC (EA／HEP 2：1)：Rf 0.30
【０３９７】
実施例490−2
trans−シクロプロピルメチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化２５８】
0005384485.tif 000286
MS (ESI+)：322
TLC (EA／HEP 2：1)：Rf 0.15
【０３９８】
実施例491
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【化２５９】
0005384485.tif 000287
実施例490−1の化合物2.4ｇを無水DMF50mlに溶解し、そして水素化ナトリウム0.37ｇを室温で加えた。室温で３０分間撹拌し続け、次いでブロモメチルシクロプロパン1.4mlを加えた。室温で3時間撹拌し続けた。次いでこの混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液100mlに注ぎ、MTB 75mlずつで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして揮発性物質を真空で除去した。 2.7ｇの表題化合物を淡黄色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３９９】
実施例492
cis−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化２６０】
0005384485.tif 000288
実施例491の化合物2.7ｇ及び水酸化カリウム2.0ｇをエチレングリコール 25ml 中で3.5時間200℃にて撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして水100mlに注いだ。硫酸水素ナトリウム水溶液を用いてpHを5に調整した。この混合物をＥＡ100mlずつで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして揮発性物質を真空で除去した。残留物のシリカゲルクロマトグラフィーにより表題化合物1.9ｇを無色固体として得た。
MS (ESI+)：395
【０４００】
実施例493
trans−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
【化２６１】
0005384485.tif 000289
表題化合物を、実施例492の化合物の製造と同様にして、実施例490−2の化合物から製造した。
MS (ESI+)：395
【０４０１】
実施例494
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニル−4−(3−フェニルオキセタン−3イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニトリル
【化２６２】
0005384485.tif 000290
実施例490−1の化合物300mg、トルエン−4−スルホン酸 3−フェニルオキセタン−3イルメチルエステル300mg (Kanoh et al.、Tetrahedron 58、7065−7074 (2002))及び水素化ナトリウム33.6mgを無水1−メチルピロリジン−2オン5ml中で5時間40℃にて撹拌した。次いで反応混合物を水50mlに注ぎ、そしてEA５０ｍｌずつで3回抽出した。合わせた有機層を水10mlずつで2回、そして塩化ナトリウム飽和水溶液10mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空でエバポレートした。 残留物のシリカゲル逆相クロマトグラフィーにより、230mg表題化合物白色泡沫として得た。
MS (ESI+)：468
【０４０２】
実施例495
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニル−4−(2−フェニルアリルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸
【化２６３】
0005384485.tif 000291
実施例494の化合物220mg及び水酸化カリウム79mgをエチレングリコール2ml中で8時間200℃にて撹拌した。反応混合物を水30mlに注ぎ、そして飽和硫酸水素水溶液を用いてpHを5
− 6に調整した。次いでこの溶液をEA30mlずつで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして揮発性物質を真空で除去した。 残留物のシリカゲル逆相クロマトグラフィーにより、55mg表題化合物非晶質固体として得た。
MS (ESI+)：457
【０４０３】
実施例496
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニル−4−(3−フェニルオキセタン−3イルメトキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
【化２６４】
0005384485.tif 000292
実施例494の化合物100mgをエタノール8ml及び水50μlに溶解した。 [PtH(P(CH3)2OH)(P(CH3)2O)2H] 1mg(Ghaffar et al.、Tetrahedron Lett. 36、8657−8660 (1995))を加え、そしてこの混合物を78℃で9時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液30mlを加え、そしてこの混合物をEA 20mlずつで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして揮発性物質を真空で除去して表題化合物80mgを非晶質固体として得た。
MS (ESI+)：486
【０４０４】
実施例497
4−(1−シクロプロピルメチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニル−4−(3−フェニルオキセタン−3イルメトキシ)シクロヘキサンカルボン酸
【化２６５】
0005384485.tif 000293
実施例496の化合物750mgをアセトニトリル30mlに溶解した。四酸化二窒素の0.53 Mテトラクロロメタン溶液5.5mlを−20℃で加えた。反応混合物を室温に温め、次いで氷30ｇ上に注いだ。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を使用してpHを5−6に調整した。この混合物をEA５０ｍｌずつで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして揮発性物質を真空で除去した。残留物のシリカゲル逆相クロマトグラフィーにより、250mg表題化合物非晶質固体として得た。
MS (ESI+)：487
【０４０５】
実施例498
4−(4−フルオロフェニル)−1−フェニル−4−(3−フェニルオキセタン−3イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニトリル
【化２６６】
0005384485.tif 000294
表題化合物の製造を、実施例494の化合物の製造と同様にして行った。
MS (ESI+)：442
【０４０６】
実施例499
4−(4−フルオロフェニル)−1−フェニル−4−(3−フェニルオキセタン−3イルメトキシ)シクロヘキサンカルボン酸
【化２６７】
0005384485.tif 000295
実施例498の化合物170mg及び水酸化カリウム65mgをエチレングリコール2ml中で8時間200℃にて撹拌した。この混合物を水30mlに注ぎ、そして飽和硫酸水素ナトリウム水溶液を用いてpHを5−6に調整した。混合物をEA30mlずつで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして揮発性物質を真空で除去した。残留物のシリカゲル逆相クロマトグラフィーにより、表題化合物11mgを無色非晶質固体として得た。
MS (ESI−)：919 (2M−1)
【０４０７】
薬理学的研究
1) SUR2A／Kir6.2 カリウムチャネルに対する作用（心筋作用)
心筋のATP−感受性カリウムチャネル(SUR2A／Kir6.2)を通るイオン輸送に対する化合物の作用を、構成要素SUR2A及びKir6.2でトランスフェクトされたヒト胎児腎細胞HEK293(Weyermann et al.、Naunyn−Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 369、374−381 (2004)参照)の以下に記載されるルビジウム流出試験系において決定した。
【０４０８】
HEK293細胞を、37℃で7％二酸化炭素を含む加湿空気雰囲気中でEarle塩及びL−グルタミン(MEM、Gibco)を含有する最少必須培地（10％ウシ胎仔血清及びゼオジン（zeozin）(0.36mg／ml)及びジェネティシン(0.75mg／ml)を補足した）中で培養した。細胞のトランスフェクション並びにマウス由来Kir6.2(受入番号 AF037313)及びラット由来SUR2A(受入番号 D83598／L40624)を安定に発現している細胞の調製を、Giblin et al.、J. Biol. Chem. 274、22652−22659 (1999)に記載されるように行った。
【０４０９】
１ウェルあたり60000のトランスフェクトされた細胞を、ポリ−D−リジン被覆96ウェルマイクロタイタープレート(Greiner # 650 201)中に接種した。24時間37℃でインキュベーションした後、細胞を3回緩衝液1(150mM NaCl、2mM CaCl2、0.8mM NaH2PO4、1mM MgCl2、5mM グルコース、25mM HEPES、pH＝7.4)で洗浄した。続いて緩衝液をルビジウムローディング緩衝液100μl(5.4mM RbClを含む緩衝液1)と置き換え、そして細胞をさらに3時間37℃でインキュベートした。次いでルビジウムローディング緩衝液を、細胞を200μlずつの塩化カリウム洗浄緩衝液(5.4mM KClを含む緩衝液1)で3回洗浄することにより除いた。試験物質(70μl；DMSOを加えて塩化カリウム洗浄緩衝液に溶解した)を添加した後、細胞のKATP チャネルを、リルマカリム70μl(2μM)を添加することにより開口させ(Krause et al.、Pfluegers Arch. 429、625−635 (1995)を参照)、そして細胞を37℃で25分間インキュベートした。続いて細胞上清を新しい96ウェルマイクロタイタープレートに移し、そして細胞を、200μlの溶解緩衝液(1％ トリトン（Triton） X−100を含む緩衝液1)を添加することにより溶解させた。細胞上清中及び細胞溶解液中のRb+の濃度を AI 1200装置(Aurora Instruments Ltd.)を使用する原子吸光分析によって測定した。
【０４１０】
Rb+流出速度を[Rb+SN]／[Rb+total]として算出し、ここで[Rb+SN]は細胞上清中のRb+の量であり、そして[Rb+total]は細胞上清と細胞溶解液中のRb+の量の合計である。ルビジウム流出の阻害についてのIC50値を、Hillの式を用いて算出した。
【０４１１】
式Ｉの多数の化合物を記載されたアッセイで試験し、そしてこれらはルビジウム流出の阻害剤であり、それ故心筋のATP−感受性カリウムチャネル (SUR2A／Kir6.2)の阻害剤であり、活動電位を延長して抗不整脈作用を示すということが判明した。概して、調査した化合物は約30μMより低いIC50値を示した。実施例92、93、95、98、100、101、102、103、104、105、119、120、123、124、125、131、135、136、137、141、148、150、152、161、163、167、168、169、172、173、174、175、182、234、235、236、237、238、239、242、243、244、247、248、249、250、251、253、254、255、258、263、267、270、275、279、280、296−2、301、304−1、304−2、304−3、304−4、306、319、333−1、333−2、339、345、350、354、357、360、363、364、365、366、368、369、370、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、387、388、389、390、391、392、393、394、400、403、404、406、407、408、409、410、411、412、415、418、419、422、426、427、432、440、448、449、450、451、452、453、455、463、466、467、474、480、482、485、486、488、489、492、493、495、497、499の化合物を含む好ましい化合物は、約1μMより低いIC50値を示した。
【０４１２】
2) SUR2B／Kir6.2 カリウムチャネルに対する作用 (血管作用)
血管ATP−感受性カリウムチャネル (SUR2B／Kir6.2)を通るイオン輸送に対する化合物の作用を、1)と同様にして、構成要素SUR2B及びKir6.2でトランスフェクトされたヒト胎児腎細胞 HEK293のルビジウム流出試験系において決定した。
【０４１３】
1)と同様にして、HEK293細胞を37℃で7％二酸化炭素を含む加湿空気雰囲気中でEarle塩及びL−グルタミン(MEM、Gibco)を含有する最少必須培地（10％ウシ胎仔血清及びゼオジン（zeozin）(0.36mg／ml)及びジェネティシン(0.75mg／ml)を補足した）中で培養した。細胞のトランスフェクション並びにマウス由来Kir6.2(受入番号 AF037313)及びラット由来SUR2B(受入番号AB045281)を安定に発現している細胞の調製を、Giblin et al.、J. Biol. Chem. 274、22652−22659 (1999)に記載されるように行った。１ウェルあたり80000のトランスフェクトされた細胞を、ポリ−D−リジン被覆96ウェルマイクロタイタープレート(Greiner # 650 201)中に接種した。さらに試験及び評価を1)で記載されるように行ったが、ルビジウムローディング緩衝液を添加下後のインキュベーション時間は90分だけであり、そして試験物質を添加した後のインキュベーション時間は15分だけであった。
【０４１４】
式Ｉの種々の化合物を記載されたアッセイで調べ、そしてこれらは、心臓ATP−感受性カリウムチャネル (SUR2A／Kir6.2)に対する作用と比較して、ルビジウム流出のわずかな阻害しか示さず、それ故、血管ATP−感受性カリウムチャネル (SUR2B／Kir6.2)のわずかな阻害、そして冠動脈の拡張のわずかな阻害しか示さなかった。
【０４１５】
3) SUR1／Kir6.2 カリウムチャネルに対する作用 (血糖降下作用)
血糖低下スルホニル尿素類（例えばグリベンクラミド）の標的器官は膵臓のβ細胞であり、ここでこれらはATP−感受性カリウムチャネルを遮断し、そして細胞膜の電位に影響を与えることにより、血糖低下ホルモンインスリンの放出をもたらす。分子生物学の用語において、膵臓のATP−感受性カリウムチャネルはスルホニル尿素受容体SUR1及び内向き整流性のカリウムチャネル Kir6.2から構成される。血糖低下化合物（例えばグリベンクラミド）は、スルホニル尿素受容体に結合することにより、細胞膜の脱分極を引き起こし、これによりカルシウムイオン流入の増加がもたらされ、そしてその結果として、インスリン放出がもたらされる。膵臓ATP−感受性カリウムチャネル (SUR1／Kir6.2)に対する化合物の作用及びそれ故にそれらにより引き起こされるβ細胞の細胞膜の脱分極の程度を、構成要素SUR1及びKir6.2でトランスフェクトされた CHO (チャイニーズハムスター卵巣)細胞の以下に記載されるFLIPR試験系において決定した。
【０４１６】
CHO細胞を、37℃で7％二酸化炭素を含む加湿空気雰囲気中、2mM L−グルタミンを含むイスコフ（Iscove）培地(Biochrom、カタログ番号31095−029)（10％ウシ胎仔血清及びゼオジン（zeozin）(0.35mg／ml)及びジェネティシン(0.4mg／ml)を補足した）で培養した。細胞のトランスフェクション並びにヒトKir6.2 (受入番号BC064497)及びヒトSUR1 (受入番号AF087138)を安定に発現した細胞株の調製を、Giblin et al.、J. Biol. Chem. 274、22652−22659 (1999)に記載されるように行った。
【０４１７】
１ウェル当たり60000のトランスフェクトされた細胞を、ポリ−Dリジン被覆96ウェルマイクロタイタープレート(Costar # 3904)中に接種した。24時間37℃でインキュベーションした後、細胞をアッセイ緩衝液(120mM NaCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、2mM KCl、5mM グルコース、20mM HEPES、pH 7.4)で2回洗浄した。細胞を洗浄した後、マイクロタイタープレートの各ウェル中の体積は100μlであった。膜電位アッセイキットR−8034 (Molecular
Devices Corporation、Sunnyvale、CA、USA；凍結乾燥物をアッセイ緩衝液100mlに溶解し、実験用にアッセイ緩衝液中1：5の比で希釈した)からの膜電位感受性染色剤100μlを加えた後、細胞を最初に30分間37℃でCO2インキュベーター中でインキュベートし、次いで15分間室温でインキュベートし、続いてFLIPR装置に移した。この装置で35秒後にKATPチャネル開口薬ジアキソジド（diaxozide）(30μM)の添加を行い、そして135秒後に試験物質(DMSOの添加でアッセイ緩衝液に溶解された)の添加を行った。この後、蛍光シグナルをさらに17.75分間記録した。各実験において、ポジティブコントロール(10μMの濃度のグリベンクラミド、これは100％阻害に相当する)及びネガティブコントロール(試験物質に相当する量のDMSOを含むアッセイ緩衝液、これは0％阻害に相当する)を試験物質と同じマイクロタイタープレートで試験した。
【０４１８】
阻害の決定に使用される測定値を、実験終了時(t＝20分)の蛍光から物質添加の少し前(t＝130秒）の蛍光を引くことにより得た。試験物質による阻害パーセントを、以下の式を使用して決定した：
【数１】
0005384485.tif 000296
阻害についてのIC50値をHillの式を用いて算出した。
【０４１９】
式Ｉの種々の化合物を記載されたアッセイにおいて試験し、心臓ATP−感受性カリウムチャネル(SUR2A／Kir6.2)に対する作用と比較して、わずかな細胞膜の脱分極しか示さず、それ故膵臓ATP−感受性カリウムチャネル(SUR1／Kir6.2)のわずかな阻害及びわずかな血糖降下作用しか示さなかった。
【０４２０】
4) モルモットの乳頭筋での活動電位持続時間に対する作用
心筋細胞の虚血の間に観察されるようなATP欠損状態は、活動電位持続時間の短縮をもたらす。これらは、突然心臓死を引き起こし得るリエントリー性不整脈の一因と考えられている。ATP(ATP＝アデノシン三リン酸)レベルの低下によるATP−感受性カリウムチャネルの開口がこの原因と考えられる。活動電位に対する化合物の作用は、モルモットの乳頭筋で、活動電位持続時間が低酸素状態により短縮される以下の手順に従う標準的な微小電極技術を使用して、決定することができる。
【０４２１】
両方の性別のモルモットを頭部への打撃により殺傷し、心臓を取り出し、そして乳頭筋を分離して器官槽に懸垂した。器官槽をリンゲル（Ringer）液(136mM NaCl、3.3mM KCl、2.5mM CaCl2、1.2mM KH2PO4、1.1mM MgSO4、5.0mM グルコース、10.0mM 1−(2−ヒドロキ
シエチル)ピペラジン−4−(2−エタンスルホン酸) (HEPES)、pHをNaOHを用いて7.4に調整)で洗浄し、そして37℃の温度で100％酸素を通気した。電極により1 V及び1ミリ秒の持続時間及び周波数1 Hzの方形波パルスを用いて筋肉を刺激した。活動電位を導き出して細胞内に挿入されたガラス微小電極（3M 塩化カリウム溶液で満たされている）を用いて記録した。Hugo Sachs (March−Hugstetten、Germany)製の増幅器を使用して活動電位を増幅し、そしてコンピュータに保存して評価した。活動電位の持続時間は、90％の細分極度(APD90)で決定される。活動電位の短縮は、乳頭筋を低酸素溶液ですすぐことにより３０分の平衡時間の後に引き起こされる。この過程で、グルコースを除去し、HEPES緩衝液をPIPES緩衝液(ピペラジン−1,4−ビス（2−エタンスルホン酸))と置き換えて、pHを6.5に調整しそして100％窒素の通気を行った。60分後、これにより顕著なAPD90の短縮がもたらされた。この期間の後に、所望の濃度の物質が槽溶液中に存在するように試験物質をストック溶液の形態で加えた。さらに６０分後、活動電位の再延長を記録した。
【０４２２】
5) モルモット心臓における低酸素条件下での冠血流に対する作用
公知のように、冠状血管における酸素欠乏は、酸素欠乏を補償するために血管の反射的な拡張をもたらす。血管KATPチャネル (SUR2B／Kir6.2)は、この過程において重要な役割を果たす。それが開口することにより平滑筋細胞の細胞膜の過分極が起こり、結果としてカルシウム流入が減少して血管の拡張をもたらす。血管KATPチャネルの遮断は、血管の拡張を抑制し、従って低酸素条件下での冠血流の順応をもたらす。冠血流に対する化合物の作用は、Langendorffに従い、単離して潅流したモルモット心臓において以下に記載される手順に従って決定することができる。
【０４２３】
両方の性別のモルモットを頭部への打撃により殺傷した。直ちに心臓を取り出し、そして大動脈にカニューレを挿入した。カニューレ挿入後、心臓をLangendorff装置において潅流液中に懸垂し、そしてラテックスバルーンを左心室に挿入した。冠血流を血流変換器（flow transducer）（E型、Hellige (Freiburg、Germany)製）を使用して記録した。心臓を55mm Hgの一定圧力で潅流した。95％ 酸素／5％ 二酸化炭素（＝正常酸素圧)から20％ 酸素／75％ 窒素／5％二酸化炭素に給気を変化させることにより低酸素状態を誘発した。コントロール（すなわち潅水に試験物質を加えていない）において、低酸素状態で冠血流は顕著に増加した。低酸素状態の開始１０分前に試験物質を潅水に添加し、次いで冠血流を該物質の存在下で低酸素条件下にて決定した。