(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
宿主におけるフラビウィルス科ウィルスの感染を治療するための医薬組成物であって、下記式ＩＩの化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含む前記医薬組成物。
【化１】
0005463332.tif 002373
［式中、
Ｒ１はＨ、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり；
Ｒ２はバリン残基であり； 
Ｒ３はＨであり；
Ｙは水素、ＯＲ４、またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｘ１およびＸ２は独立に、ＨまたはＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、アシルまたはアルキルである。］
【請求項２】
前記フラビウィルス科ウィルスがＣ型肝炎ウィルスである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記化合物または該化合物の製薬上許容される塩が単位製剤の形態である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記単位製剤が、５０〜１０００ｍｇまたは０．１〜５０ｍｇの前記化合物を含む請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記単位製剤が錠剤またはカプセルである請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
抗ウィルス薬としてさらに第２の分子を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記抗ウィルス薬が、インターフェロン、リバビリン、インターロイキン、ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬、システインプロテアーゼ阻害薬、フェナントレンキノン化合物、チアゾリジン誘導体、チアゾリジン化合物、ベンズアニリド化合物、フェナントレンキノン化合物、ヘリカーゼ阻害薬、ポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオチド類縁体、グリオトキシン、セルレニン、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、ＩＲＥＳ依存性翻訳阻害薬およびリボザイムからなる群から選択される請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記抗ウィルス薬がインターフェロンである請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記抗ウィルス薬が、ＰＥＧ化インターフェロンα２ａ、インターフェロンアルファコン−１、天然インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンβ−１ａ、ω−インターフェロン、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターフェロンτ、インターフェロンδおよびインターフェロンγ−１ｂからなる群から選択される請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記化合物またはその製薬上許容される塩が純粋な形態のものである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物または該化合物の製薬上許容される塩が、少なくとも９０重量％のβ−Ｄ−異性体である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物または該化合物の製薬上許容される塩が、少なくとも９５重量％のβ−Ｄ−異性体である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
経口、非経口、吸入または静脈投与に適した製薬上許容される担体をさらに含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、２塩酸塩およびリン酸塩からなる群から選択される製薬上許容される塩の形態のものである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記製薬上許容される塩が塩酸塩である請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記宿主がヒトである請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本願は、２００２年６月２８日出願の米国暫定特許出願第６０／３９２３５１号；２００３年４月２８日出願の米国暫定特許出願第６０／４６６１９４号；ならびに２００３年５月１４日出願の米国暫定出願第６０／４７０９４９号（これらの各出願の開示内容は、参照によって本明細書に組み込まれる）に対する優先権の恩恵を主張するものである。
【０００２】
本発明は、医薬化学の分野におけるものであり、特にはＣ型肝炎ウィルス感染などのフラビウィルス科ウィルス感染の治療における１′、２′、３′または４′−分岐ヌクレオシドの２′および／または３′プロドラッグである。
【背景技術】
【０００３】
フラビウィルス科ウィルス
フラビウィルス科のウィルスには、家禽および豚で疾患を引き起こすペスチウイルス属；デング熱および黄熱病などの疾患の主要な原因であるフラビウィルス属；ならびにＨＣＶのみを構成員とするヘパシウィルス属という少なくとも３種類の異なる属がある。フラビウィルス属には、血清学的関連性に基づいてグループに分けられる６８を超える構成員がある（Calisher  et  al.,  J.  Gen.  Virol,  1993,70,  37-43）。臨床的症状は多様であり、発熱、脳炎および出血性熱などがある（Fields  Virology,  Editors:  Fields,  B.  N.,  Knipe,  D.  M.,  and  Howley,  P.  M.,  Lippincott-Raven  Publishers,  Philadelphia,  PA,  1996,  Chapter  31,  931-959）。ヒト疾患に関連する世界的に懸念されているフラビウィルス類には、デング出血熱（ＤＨＦ）、黄熱病ウィルス、ショック症候群および日本脳炎ウィルスなどがある（Halstead,  S.  B.,  Rev.  Infect.  Dis.,  1984,  6,  251-264;  Halstead,  S.  B.,  Science,  239:  476-481,  1988  ;  Monath,  T.  P.,  New  Eng.  J.  Med.,  1988,  319,  641-643）。
【０００４】
ペスチウィルス属には、ウシウィルス性下痢症ウィルス（ＢＶＤＶ）、古典的な豚コレラウィルス（ＣＳＦＶ、豚コレラウィルスとも称される）および羊のボーダー病ウィルス（ＢＤＶ）（Moennig,  V.  et  al.  Adv.  Vir.  Res.  1992,  41,  53-98）などがある。家畜（家禽、豚および羊）のペスチウィルス感染は、世界的にかなりの経済的損失の原因となっている。ＢＶＤＶは家禽において粘膜疾患を引き起こし、畜産業界にとって経済的に非常に重要性の高いものである（Meyers,  G.  and  Thiel,  H.  -J.,  Advances  in  Virus  Research,  1996,  47,  53-118;  Moennig  V.,  et  al,  Adv.  Vir.  Res.  1992,  41,  53-98）。ヒトペスチウィルスは動物ペスチウィルスほど広範囲に特性決定されているわけではない。しかしながら、血清学的調査により、ヒトにおいてかなりのペスチウィルス曝露のあることが示されている。
【０００５】
ペスチウィルスおよびヘパシウィルスは、フラビウィルス科ウィルスの中で非常に関連性の高いウィルス群である。この科で非常に関連性の高い他のウィルスには、ＧＢウィルスＡ、ＧＢウィルスＡ様体、ＧＢウィルス−ＢおよびＧＢウィルス−Ｃ（Ｇ型肝炎ウィルス、ＨＧＶとも称される）などがある。ヘパシウィルス群（Ｃ型肝炎ウィルス；ＨＣＶ）は、ヒトに感染する多くの非常に関連性が高いが遺伝子型的に識別可能なウィルスからなる。それらは約６種類のＨＣＶ遺伝子型および５０種類を超えるサブタイプである。細胞培養においてヘパシウィルスが効率的に増殖できないことと併せて、ペスチウィルスとヘパシウィルスとの間に類似性があるために、ウシウィルス性下痢症ウィルス（ＢＶＤＶ）が、ＨＣＶウィルスを研究する上での代替物として用いられる場合が多い。
【０００６】
ペスチウィルスとヘパシウィルスの遺伝子的構成は非常に類似している。これらのプラス鎖ＲＮＡウィルスは、ウィルス複製に必要な全てのウィルスタンパク質をコードする単一の大きい読み取り枠（ＯＲＦ）を有する。これらのタンパク質は、細胞コードタンパク質およびウィルスコードタンパク質の両方によって翻訳と同時および翻訳後に処理されて成熟したウィルスタンパク質を生じるポリプロテインとして発現される。ウィルスゲノムＲＮＡの複製に関与するそのウィルスタンパク質は、ほぼカルボキシ末端内に配置されている。ＯＲＦの２／３は、非構造（ＮＳ）タンパク質と称される。ペスチウィルスおよびヘパシウィルスについてのＯＲＦの非構造タンパク質部分の遺伝子構成およびポリプロテイン処理は非常に類似している。ペスチウィルスとヘパシウィルスの両方において、非構造タンパク質コード領域のアミノ末端からＯＲＦのカルボキシ末端への順序で、成熟非構造（ＮＳ）タンパク質は、ｐ７、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂからなる。
【０００７】
ペスチウィルスおよびヘパシウィルスのＮＳタンパク質は、特異的なタンパク質機能を特徴とする配列ドメインを共有する。例えば、両方の群におけるウィルスのＮＳ３タンパク質は、セリンプロテイナーゼおよびヘリカーゼを特徴とするアミノ酸配列単位を有する（Gorbalenya  et  al.,  (1988)  Nature  333:  22;  Bazan  and  Fletterick  (1989)  Virology  171:  637-639;  Gorbalenya  et  al.,  (1989)  Nucleic  Acid  Res.  17,  3889-3897）。同様に、ペスチウィルスおよびヘパシウィルスのＮＳ５Ｂタンパク質は、ＲＮＡ指向性ＲＮＡポリメラーゼに特徴的な単位を有する（Koonin,  E.  V.  and  Dolja,  V.  V.  (1993)  Crit.  Rev.  Biochem.  Molec.  Biol.  28:  375-430）。
【０００８】
ウィルスのライフサイクルにおけるペスチウィルスおよびヘパシウィルスのＮＳタンパク質の実際の役割および機能は非常に類似している。いずれの場合も、ＮＳ３セリンプロテイナーゼが、ＯＲＦでのそれの位置における下流でのポリプロテイン前駆体の全てのタンパク質分解処理に関与している（Wiskerchen  and  Collett  (1991)  Virology  184:  341-350;  Bartenschlager  et  al.  (1993)  J.  Virol.  67:  3835-3844;  Eckart  et  al.  (1993)  Biochem.  Biophys.  Res.  Comm.  192:  399-406;  Grakoui  et  al.  (1993)  J.  Virol.  67:  2832-2843;  Grakoui  et  al.  (1993)  Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA  90:  10583-10587;  Hijikata  et  al.  (1993)  J.  Virol.  67:  4665-4675;  Tome  et  al.  (1993)  J.  Virol.  67:  4017-4026）。ＮＳ４Ａタンパク質はいずれの場合も、ＮＳ３セリンプロテアーゼの補因子として働く（Bartenschlager  et  al.  (1994)  J.  Virol.  68:  5045-5055;  Failla  et  al.  (1994)  J.  Virol.  68:  3753-3760;  Lin  et  al.  (1994)  68:  8147-8157;  Xu  et  al.  (1997)  J.  Virol.  71:  5312-  5322）。両方のウィルスのＮＳ３タンパク質も、ヘリカーゼとして機能する（Kim  et  al.  (1995)  Biochem.  Biophys.  Res.  Comm.  215:  160-166;  Jin  and  Peterson  (1995)  Arch.  Biochem.  Biophys.,  323:  47-53;  Warrener  and  Collett  (1995)  J.  Virol.  69:  1720-1726）。最後に、ペスチウィルスおよびヘパシウィルスのＮＳ５Ｂタンパク質は、予測されるＲＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼ活性を有する（Behrens  et  al.(1996)  EMBO  J.  15:  12-22;  Lchmann  et  al.  (l997)  J.  Virol.  71:  8416-8428;  Yuan  et  al.  (1997)  Biochem.  Biophys.  Res.  Comm.  232:  231-235;  Hagedorn,  PCT  WO  97/12033;  Zhong  et  al.  (1998)  J.  Virol.  72,  9365-9369）。
【０００９】
Ｃ型肝炎ウィルス
Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）は、世界的な慢性肝臓病の第１位の原因となっている（Boyer,  N.  et  al.  J.  Hepatol.  32:  98-112,  2000）。ＨＣＶは、徐々に増殖するウィルス感染を引き起こし、肝硬変および肝細胞癌の主要な原因となっている（Di  Besceglie,  A.  M.  and  Bacon,  B.  R.,  Scientific  American,  Oct.:  80-85,  (1999);  Boyer,  N.  et  al.  J.  Hepatol.  32:  98-112,  2000）。世界的には、推定１億７０００万人がＨＣＶに感染している（Boyer,  N.  et  al.  J.  Hepatol.  32:  98-112,  2000）。慢性Ｃ型肝炎感染によって引き起こされる肝硬変は、米国で年間８０００〜１２０００人の死亡の原因となっており、ＨＣＶ感染は肝臓移植の第１位の適応症である。
【００１０】
ＨＣＶは、少なくとも８０％の輸液後肝炎およびかなりの割合の散発性急性肝炎の原因となっていることが知られている。予備的な証拠からも、「特発性」慢性肝炎、「クリプトジェニック」肝硬変および恐らくはＢ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）などの他の肝炎ウィルスとは無関係の肝細胞癌の多くの症例でＨＣＶが示唆される。割合は小さいが健常者が慢性ＨＣＶキャリアとなっているように思われ、地理的要素や他の疫学的要素は多様である。その数はＨＢＶの数をかなり上回る可能性があるが、データはあくまでも予備的なものである。それらの人のうちどれだけの人数が無症状の慢性肝臓疾患を有しているかは不明である（The  Merck  Manual,  ch.  69,  p.901,  16th  ed.,  (1992)）。
【００１１】
ＨＣＶは、約９．４ｋｂのプラスセンス一本鎖ＲＮＡゲノムを有する被膜ウィルスである。そのウィルスゲノムは、５′非翻訳領域（ＵＴＲ）、約３０１１アミノ酸のポリプロテイン前駆体をコードする長い読み取り枠および短い３′ＵＴＲからなる。その５′ＵＴＲは、ＨＣＶゲノムの最も高度に保存された部分であり、ポリプロテイン翻訳の開始および制御において重要である。ＨＣＶゲノムの翻訳は、内部リボソーム侵入と称されるキャップ非依存型の機序によって開始される。この機序には、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）と称されるＲＮＡ配列へのリボソームの結合が関与する。ＲＮＡシュードノット構造がＨＣＶ  ＩＲＥＳの必須の構造要素であることが最近確認されている。ウィルス構造タンパク質には、ヌクレオカプシド核タンパク質（Ｃ）および２種類のエンベロープ糖タンパク質であるＥ１およびＥ２などがある。ＨＣＶは、ＮＳ２−ＮＳ３領域によってコードされる亜鉛依存型の金属プロテイナーゼおよびＮＳ３領域でコードされるセリンプロテイナーゼという２種類のプロテイナーゼもコードする。これらのプロテイナーゼは、前駆体ポリプロテインの特異的領域の成熟ペプチドへの開裂に必要である。非構造タンパク質５のカルボキシル側半分であるＮＳ５Ｂは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを有する。残りの非構造タンパク質であるＮＳ４ＡおよびＮＳ４Ｂの機能、ならびにＮＳ５Ａ（非構造タンパク質５のアミノ末端側半分）の機能については解明されていない。
【００１２】
最近の抗ウィルス研究で非常に注目されているのは、ヒトでの慢性ＨＣＶ感染の改善された治療方法の開発である（Di  Besceglie,  A.  M.  and  Bacon,  B.  R.,  Scientific  American,  Oct.:  80-85,  (1999)）。
【００１３】
インターフェロンによるＨＣＶ感染の治療
インターフェロン類（ＩＦＮ）は、ほぼ１０年間にわたり慢性肝炎の治療のために市販されている。ＩＦＮは、ウィルス感染に応答して免疫細胞が産生する糖タンパク質である。ＩＦＮはＨＣＶなどの多くのウィルスの複製を阻害し、Ｃ型肝炎感染の単独療法として使用すると、ＩＦＮはある種の症例で血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出できないレベルまで抑制することができる。さらにＩＦＮは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常化することができる。残念ながら、ＩＦＮの効果は一時的であり、持続的な応答が生じるのは、ＨＣＶによって慢性的に感染した患者の８％〜９％に過ぎない（Gary  L.  Davis.  Gastroenterology  118:  S104-S114,  2000）。しかしながら、ほとんどの患者がインターフェロン治療に耐えることが困難で、重度のインフルエンザ様症状、体重減少ならびにエネルギーおよびスタミナの欠乏を生じる。
【００１４】
多くの特許が、インターフェロン療法を用いたＨＣＶなどのフラビウィルス科ウィルス治療を開示している。例えばブラット（Blatt）らに対する米国特許第５９８０８８４号には、コンセンサスインターフェロンを用いるＨＣＶに冒された患者の再治療方法が開示されている。バザー（Bazer）らに対する米国特許第５９４２２２３号には、ヒツジまたはウシインターフェロン−τを用いた抗ＨＣＶ療法が開示されている。アルバー（Alber）らに対する米国特許第５９２８６３６号には、ＨＣＶなどの感染性疾患の治療におけるインターロイキン−１２とインターフェロン−αの併用療法が開示されている。クレティエン（Chretien）らに対する米国特許第５８４９６９６号には、ＨＣＶ治療におけるチモシン類の単独での使用またはインターフェロンとの併用が開示されている。バルツエン（Valtuenaet）らに対する米国特許第５８３０４５５には、インターフェロンとフリーラジカル捕捉剤を用いる併用でのＨＣＶ療法が開示されている。イマカワ（Imakawa）らに対する米国特許第５７３８８４５号には、ＨＣＶ治療におけるヒトインターフェロン−τタンパク質の使用が開示されている。ＨＣＶの他のインターフェロン治療が、テスタ（Testa）らへの米国特許第５６７６９４２号、ブラット（Blatt）らへの米国特許第５３７２８０８号および米国特許第５８４９６９６号に開示されている。ホフマン−ラロッシュ社（Hoffmann-LaRoche  Inc.）に対する米国特許第５７４７６４６号、同５７９２８３４号および同５８３４５９４号；エンゾン（Enzon）に対するＰＣＴ公開番号  ＷＯ９９／３２１３９およびＷＯ９９／３２１４０；シェリング（Schering）に対する  ＷＯ９５／１３０９０および米国特許第５７３８８４６および５７１１９４４号；ならびにグルー（Glue）らに対する米国特許第５９０８６２１号などの多くの特許も、ＰＥＧ化型のインターフェロンを開示している。
【００１５】
インターフェロンα−２ａおよびインターフェロンα−２ｂが現在、  ＨＣＶの治療における単独療法として承認されている。ＲＯＦＥＲＯＮ（登録商標）−Ａ（ロッシュ）は、  組換え型のインターフェロンα−２ａである。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）（ロッシュ）は、ＰＥＧ化（すなわち、ポリエチレングルコール修飾された）型のインターフェロンα−２ａである。ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ（Schering  Corporation）は、組換え型のインターフェロンα−２ｂであり、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）（Schering  Corporation）は、ＰＥＧ型のインターフェロンα−２ｂである。
【００１６】
他の型のインターフェロンα、ならびにインターフェロンβ、γ、τおよびωは現在、ＨＣＶ治療に向けた臨床開発の段階にある。例えばインターミューン（InterMune）によるＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン（alphacon）−１）、ビラゲン（Viragen）によるＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然インターフェロン）、ヒューマン・ゲノム・サイエンシーズ（Human  Genome  Sciences）によるＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、アレス−セロノ（Ares-Serono）によるＲＥＢＩＦ（インターフェロンβ−１ａ）、バイオメディスン（BioMedicine）によるωインターフェロン、アマリロ・バイオサイエンシーズ（Amarillo  Biosciences）による経口インターフェロンαならびにインターミューンによるインターフェロンγ、インターフェロンτおよびインターフェロンγ−１ｂが開発中である。
【００１７】
リバビリン
リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）は、ビラゾール(Virazole）の商品名で販売されている合成非インターフェロン誘発性広スペクトラム抗ウィルスヌクレオシド類似体である（The  Merck  Index,  1  1th  edition,  Editor:  Budavari,  S.,  Merck  &  Co.,  Inc.,  Rahway,  NJ,  p1304,  1989）。米国特許第３７９８２０９号およびＲＥ２９８３５には、リバビリンが開示および特許請求されている。リバビリンは構造的にグアノシンに類似しており、フラビウィルス科ウィルスを含むいくつかのＤＮＡおよびＲＮＡウィルスに対してin  vitro活性を有する（Gary  L.  Davis.  Gastroenterology  118:  S104-S114,  2000）。
【００１８】
リバビリンは、４０％の患者において血清アミノトランスフェラーゼレベルを低下させて正常とするが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルは低下させない（Gary  L.  Davis.  Gastroenterology  118:  S  104-S  114,  2000）。従ってリバビリン単独では、ウィルスＲＮＡレベルの低下には有効ではない。さらに、リバビリンはかなりの毒性を有し、貧血を誘発することが知られている。
【００１９】
リバビリンはＨＣＶに対する単独療法には承認されていない。それは、ＨＣＶ治療においてインターフェロンα−２ａまたはインターフェロンα−２ｂとの併用で承認されている。
【００２０】
インターフェロンとリバビリンの併用
慢性Ｃ型肝炎医療における現在の標準法は、α−インターフェロンおよびリバビリンによる併用療法である。ＨＣＶ感染治療におけるインターフェロンとリバビリンの併用は、インターフェロン未投与患者の治療（Battaglia,  A.  M.  et  al.,  Ann.  Pharmacother.  34:  487-494,  2000）ならびに組織疾患がある場合の患者治療（Berenguer,  M.  et  al.  Antivir.  Ther.  3  (Suppl.  3):  125-136,  1998）において有効であることが報告されている。研究の結果、非ＰＥＧ化インターフェロンαとの併用療法の場合より、ＰＥＧ化インターフェロン−α／リバビリン併用療法に対して応答するＣ型肝炎患者の方が多いことが明らかになっている。しかしながら、単独療法の場合と同様に、併用療法の際にもかなりの副作用が生じ、それには溶血、インフルエンザ様症状、貧血および疲労などがある（Gary  L.  Davis.  Gastroenterology  118:  S104-S114,  2000）。
【００２１】
ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）（ＰＥＧインターフェロンα−２ｂ）およびＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）（リバビリン、ＵＳＰ）カプセルとの併用療法剤がシェリング社（Schering  Corporation）から入手可能である。ＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）（シェリング社）は、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ（インターフェロンα−２ｂ、組換え、シェリング社）との併用でも承認されている。ロッシュのＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）（ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａ）およびＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）（リバビリン）も、ＨＣＶ治療に関して承認されている。
【００２２】
シェリング社によるＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／５９６２１、ＷＯ００／３７１１０、ＷＯ０１／８１３５９、ＷＯ０２／３２４１４およびＷＯ０３／０２４４６１には、ＨＣＶ治療におけるＰＥＧ化インターフェロンαおよびリバビリン併用療法の使用が開示されている。ホフマン−ラロッシュ社によるＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／１５１９４、ＷＯ９９／６４０１６およびＷＯ００／２４３５５にも、ＨＣＶ治療におけるＰＥＧ化インターフェロンαおよびリバビリン併用療法の使用が開示されている。
【００２３】
フラビウィルス科ウィルス感染治療の別法
フラビウィルス科ウィルス感染、特にＣ型肝炎に対する新たな抗ウィルス剤の開発が現在進められている。プロテアーゼ、ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害薬などのＨＣＶ由来酵素の特異的阻害薬が開発中である。ＨＣＶ  複製における他の段階を阻害する薬剤も開発中であり、例えばＲＮＡからのＨＣＶ抗原産生を阻害する薬剤（ＩＲＥＳ阻害薬）、ＨＣＶタンパク質の正常な処理を防止する薬剤（グリコシル化の阻害薬）、ＨＣＶの細胞への侵入を遮断する薬剤（それの受容体を遮断することによって）およびウィルス感染によって引き起こされる細胞傷害を遮断する非特異的細胞保護剤がある。さらに分子的手法もＣ型肝炎治療に向けて開発中であり、例えば特異的ウィルスＲＮＡ分子を破壊する酵素であるリボザイムならびにウィルスＲＮＡに結合してウィルス複製を阻害するＤＮＡの小型の相補的部分であるアンチセンスオリゴヌクレオチドが研究中である。多くのＨＣＶ治療についての総覧が出されている（Bymock  et  al.,  Antiviral  Chemistry  &  Chemotherapy,  11:  2;  79-95  (2000)およびDe  Francesco  et  al.,  Antiviral  Research,  58:  1-16  (2003)）。
【００２４】
フラビウィルス科ウィルス感染治療に向けて開発中の薬剤種の例として、下記のものなどがある。
【００２５】
（１）プロテアーゼ阻害薬
α−ケトアミド類およびヒドラジノ尿素類などの基質系ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬（Attwood  et  al.,  Antiviral  peptide  derivatives,  PCT  WO  98/22496,  1998;  Attwood  et  al.,  Antiviral  Chemistry  and  Chemotherapy  1999,  10,  259-273;  Attwood  et  al.,  Preparation  and  use  of  amino  acid  derivatives  as  anti-viral  agents,  German  Patent  Pub.  DE  19914474;  Tung  et  al.  Inhibitors  of  serine  proteases,  particularly  hepatitis  C  virus  NS3  protease,  PCT  WO  98/17679）ならびにボロン酸またはホスホン酸類などの求電子剤を末端とする阻害薬（Llinas-Brunet  et  al,  Hepatitis  C  inhibitor  peptide  analogues,  PCT  WO  99/07734）が開発中である。
【００２６】
ＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８（前者は１４炭素鎖によってアミド上で置換されており、後者はパラ−フェノキシフェニル基を有する）などの２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体のような非基質系ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬（Sudo  K.  et  al.,  Biochemical  and  Biophysical  Research  Communications,  1997,  238,  643-647;  Sudo  K.  et  al.  Antiviral  Chemistry  and  Chemotherapy,  1998,  9,  186）も研究中である。
【００２７】
フェナンスレンキノンであるＳｃｈ６８６３１は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬である（Chu  M.  et  al.,  Tetrahedron  Letters  37:  7229-7232,  1996）。同じ著者による別の例では、真菌Penicillium  griseofulvumから単離されたＳｃｈ３５１６３３がプロテアーゼ阻害薬であることが確認されている（Chu  M.  et  al.,  Bioorganic  and  Medicinal  Chemistry  Letters  9:  1949-1952）。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ酵素に対するナノモルレベルの効力が、巨大分子エグリンｃに基づく選択的阻害薬の設計によって得られている。ヒルから単離されたエグリンｃは、S.  griseusプロテアーゼＡおよびＢ、α−キモトリプリン、キマーゼおよびサブチリシンなどのいくつかのセリンプロテアーゼ類の強力な阻害薬である（Qasim  M.  A.  et  al.,  Biochemistry  36:  1598-1607,  1997）。
【００２８】
いくつかの米国特許に、ＨＣＶ治療のためのプロテアーゼ阻害薬が開示されている。例えばスプルース（Spruce）らへの米国特許第６００４９３３号には、ＨＣＶエンドペプチダーゼ２を阻害するある種のシステインプロテアーゼ阻害薬が開示されている。ツアン（Zhang）らに対する米国特許第５９９０２７６号には、合成のＣ型肝炎ウィルスＮＳ３プロテアーゼ阻害薬が開示されている。その阻害薬は、ＮＳ３プロテアーゼの基質またはＮＳ４Ａ補因子の基質の結果である。ＨＣＶの治療における制限酵素の使用が、ライエス（Reyes）らに対する米国特許第５５３８８６５号に開示されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害薬としてのペプチド類が、コーバス・インターナショナル社（Corvas  International,  Inc.）に対するＷＯ０２／００８２５１ならびにシェリング社に対するＷＯ０２／０８１８７およびＷＯ０２／００８２５６に開示されている。ＨＣＶ阻害薬トリペプチドが、ベーリンガー・インゲルハイム（Boehringer  Ingelheim）に対する米国特許第６５３４５２３号、同６４１０５３１号および同６４２０３８０号ならびにブリストール・マイヤーズ・スクイブ社（Bristol  Myers  Squibb）に対するＷＯ０２／０６０９２６に開示されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害薬としてのジアリールペプチドが、シェリング社に対するＷＯ０２／４８１７２に開示されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害薬としてのイミダゾリジノン類が、シェリング社に対するＷＯ０２／０８１９８およびブリストール・マイヤーズ・スクイブ社に対するＷＯ０２／４８１５７に開示されている。ベルテックス・ファーマシューティカルズ社（Vertex  Pharmaceuticals）に対するＷＯ９８／１７６７９およびブリストール・マイヤーズ・スクイブ社に対するＷＯ０２／４８１１６にも、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が開示されている。
【００２９】
（２）ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質を用いる逆相ＨＰＬＣアッセイで該当する阻害を示すチアゾリジン誘導体（Sudo  K.  etal.,  Antiviral  Research,  1996,  32,  9-18）、特に長いアルキル鎖で置換された縮合シンナミル部分を有する化合物ＲＤ−１−６２５０、ＲＤ４６２０５およびＲＤ４６１９３。
【００３０】
（３）文献（Kakiuchi  N.  et  al.  J.  EBS  Letters  421,  217-220;  Takeshita  N.  et  al.  Analytical  Biochemistry,  1997,  247,  242-246）で確認されているチアゾリジン類およびベンゾアニリド類。
【００３１】
（４）ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイでプロテアーゼに対する活性を有するストレプトミセス属Ｓｃｈ６８６３１の発酵培地ブロスから単離されたフェナンスレンキノリン（Chu  M.  et  al.,  Tetrahedron  Letters,  1996,  37,  7229-7232）、ならびにシンチレーション近接アッセイで活性を示す真菌Penicillium  griseofulvumから単離されたＳｃｈ３５１６３３（Chu  M.  etal.,  Bioorganic  and  Medicinal  Chemistry  Letters  9,  1949-1952）。
【００３２】
（５）ヘリカーゼ阻害薬（Diana  G.  D.  etal.,  Compounds,  compositions  and  methods  for  treatment  of  hepatitis  C,  U.  S.  Pat.  No.  5,633,358;  Diana  G.  D.et  al.,  Piperidine  derivatives,  pharmaceutical  compositions  thereof  and  their  use  in  the  treatment  of  hepatitis  C,  PCT  WO  97/36554）。
【００３３】
（６）ヌクレオチドポリメラーゼ阻害薬およびグリオトキシン（Ferrari  R.  et  al.  Journal  of  Virology,  1999,  73,  1649-1654）および天然物セルレニン（Lohmann  V.  et  al.,  Virology,  1998,  249,  108-118）。
【００３４】
（７）ウィルスの５′非コード領域（ＮＣＲ）における配列の広がりに対して相補的なアンチセンスホスホチオエートオリゴデオキシヌクレオチド類（Ｓ−ＯＤＮ）（Alt  M.  et  al.,  Hepatology,  1995,  22,  707-717）あるいはＮＣＲの３′末端を有するヌクレオチド３２６〜３４８およびＨＣＶ  ＲＮＡの核コード領域にあるヌクレオチド３７１〜３８８（Alt  M.  et  al.,  Archives  of  Virology,  1997,  142,  589-599;  Galderisi  U.  et  al.,  Journal  of  Cellular  Physiology,  1999,  181,  251-257）。
【００３５】
（８）ＩＲＥＳ依存翻訳の阻害薬（Ikeda  N  et  al.,  Agent  for  the  prevention  and  treatment  of  hepatitis  C,  Japanese  Patent  Pub.  JP-08268890;  Kai  Y.  et  al.  Prevention  and  treatment  of  viral  diseases,  Japanese  Patent  Pub.  JP-10101591）。
【００３６】
（９）ヌクレアーゼ耐性リボザイム類（Maccjak,  D.  J.  et  al.,  Hepatology  1999,  30,  abstract  995）およびバーバー（Barber）らに対する米国特許第６０４３０７７号およびドラペル（Draper）らに対する米国特許第５８６９２５３号および５６１００５４号に開示のものなどのリボザイム類。
【００３７】
（１０）ヌクレオシド類縁体も、フラビウィルス科ウィルス感染の治療に向けて開発された。
【００３８】
イデニクス・ファーマシューティカルズ（Idenix  Pharmaceuticals）は、国際特許公開番号ＷＯ０１／９０１２１およびＷＯ０１／９２２８２で、フラビウィルス類（ＨＣＶなど）およびペスチウィルス類の治療における分岐の使用を開示している。具体的には、ヒトおよび他の宿主動物でのＣ型肝炎感染（ならびにフラビウィルスおよびペスチウィルス）の治療方法がイデニクスの刊行物に開示されており、それには適宜に製薬上許容される担体中で単独または別の抗ウィルス剤との併用で投与される有効量の生理活性な１′，２′，３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドを投与する段階がある。
【００３９】
Ｃ型肝炎ウィルス治療におけるある種のヌクレオシド類縁体の使用を開示した他の特許出願には、バイオケム・ファーマ社（BioChem  Pharma,  Inc.；現在のシャイヤ・バイオケム社（Shire  Biochem,  Inc.））出願のＰＣＴ／ＣＡ００／０１３１６（ＷＯ０１／３２１５３；２０００年１１月３日出願）およびＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７（ＷＯ０１／６０３１５；２００１年２月１９日出願）；ＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１（ＷＯ０２／０５７４２５；２００２年１月１８日出願）およびメルク社（Merck  &  Co.,  Inc.）出願のＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６（ＷＯ０２／０５７２８７；２００２年１月１８日出願）、ロッシュ出願のＰＣＴ／ＥＰ０１／０９６３３（ＷＯ０２／１８４０４；２００１年８月２１日公開）、ならびにＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／７９２４６（２００１年４月１３日出願）、ＷＯ０２／３２９２０（２００１年１０月１８日出願）およびファーマセット社（Pharmasset,  Ltd.）によるＷＯ０２／４８１６５などがある。
【００４０】
発明の名称「２′−フルオロヌクレオシド類」のエモリー大学に対するＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／４３６９１には、ＨＣＶ治療へのある種の２′−フルオロヌクレオシド類の使用が開示されている。
【００４１】
エルドラップ（Eldrup）ら（Oral  Session  V,  Hepatitis  C  Virus,  Flaviviridae;  16th  International  Conference  on  Antiviral  Research  (April  27,  2003,  Savannah,  Ga.)）は、ＨＣＶの阻害における２′−修飾ヌクレオシド類の構造活性相関について記載している。
【００４２】
バート（Bhat）ら（Oral  Session  V,  Hepatitis  C  Virus,  Flaviviridae,  2003  (Oral  Session  V,  Hepatitis  C  Virus,  Flaviviridae;  16th  International  Conference  on  Antiviral  Research  (April  27,  2003,  Savannah,  Ga.);  p  A75）は、ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の可能な阻害薬としてのヌクレオシド類縁体の合成および薬物動態特性について記載している。その著者らは、２′修飾ヌクレオシドが細胞でのレプリコンアッセイで強力な阻害活性を示すことを報告している。
【００４３】
オルセン（Olsen）ら（Oral  Session  V,  Hepatitis  C  Virus,  Flaviviridae;  16th  International  Conference  on  Antiviral  Research  (April  27,  2003,  Savannah,  Ga.)  p  A76）も、ＨＣＶ  ＲＮＡ複製に対する２′修飾ヌクレオシドの効果について記載している。
【００４４】
（１１）１−アミノ−アルキルシクロヘキサン類（ゴールド（Gold）らに対する米国特許第６０３４１３４号）、アルキル脂質（チョキア（Chojkier）らに対する米国特許第５９２２７５７号）、ビタミンＥおよび他の抗酸化剤（チョキア（Chojkier）らに対する米国特許第５９２２７５７号）、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸類（オゼキ（Ozeki）らに対する米国特許第５８４６９６４号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（ダイアナ（Diana）らに対する米国特許第５８３０９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド類（ダイアナ（Diana）らに対する米国特許第５６３３３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（ワン（Wang）らに対する米国特許第５４９６５４６号）、２′，３′−ジデオキシイノシン（ヤルコアン（Yarchoan）らに対する米国特許第５０２６６８７号）、ベンズイミダゾール類（コラシノー（Colacinoet）らに対する米国特許第５８９１８７４号）、植物抽出物（ツアイ（Tsai）らに対する米国特許第  ５８３７２５７号、オマー（Omer）らに対する米国特許第５７２５８５９号および米国特許第６０５６９６１号）ならびにピペリデン類（ダイアナ（Diana）らに対する米国特許第５８３０９０５号）などのその他の化合物。
【００４５】
（１２）Ｃ型肝炎ウィルス治療に関して現在前臨床開発または臨床開発の段階にある他の化合物には、シェリング−プロー（Schering-Plough）によるインターロイキン−１０、インターニューロン（Interneuron）によるＩＰ−５０１、ベルテックスによるメリメボジブ（Merimebodib；ＶＸ−４９７）、エンド・ラブス・ソルヴェー（Endo  Labs  Solvay）によるアマンタジン（AMANTADINE（登録商標））（シンメトレル（Symmetrel））、ＲＰＩによるヘプタジメオ（HEPTAZYMEO）、イズン・ファルマ（Idun  Pharma.）によるＩＤＮ−６５５６、ＸＴＬによるＸＴＬ−００２、キロン（Chiron）によるＨＣＶ／ＭＦ５９、ＮＡＢＩによるシバシロ（CIVACIRO；Ｃ型肝炎免疫グロブリン）、ＩＣＮ／リバファーム（Ribapharm）によるレボビリン（登録商標）、ＩＣＮ／リバファームによるビラミジン（登録商標）、（Sci  Clone）によるザダキシン（ZADAXIN；チモシンα−１）、サイ・クローンによるチモシン＋ＰＥＧ化インターフェロン、マキシム（Maxim）によるセプレン（CEPLENE（登録商標）；ヒスタミン・２塩酸塩）、ベルテックス／イーライ・リリーによるＶＸ９５０／ＬＹ  ５７０３１０、イシス・ファーマシューティカル（Isis  Pharmaceutical）／エラン（Elan）によるＩＳＩＳ１４８０３、イズン・ファーマシューティカルズ社(Idun  Pharmaceuticals,  Inc.）によるＩＤＮ−６５５６、アクロス・ファーマ（AKROS  Pharma）によるＪＴＫ００３、ベーリンガー・インゲルハイムによるＢＩＬＮ−２０６１、ロッシュによるセルセプト（CellCept；ミコフェノール酸モフェチル）、Ｔ６７、ツラリク（Tularik)によるβ−チューブリン阻害薬、イノジェネティクス（Innogenetics）によるＥ２に対する治療用ワクチン、藤沢薬品工業株式会社によるＦＫ７８８、ＩｄＢ１０１６（シリホス（Siliphos）、経口シリビン−ホスファチジルコリンフィトソーム）、ビロファルマ（ViroPharma）／ウェス（Wyeth）によるＲＮＡ複製阻害薬（ＶＰ５０４０６）、インターセル（Intercell）による治療用ワクチン、エピミューン（Epimmune）／ジェネンコール（Genencor）による治療用ワクチン、アナディス（Anadys）によるＩＲＥＳ阻害薬、アナディスによるＡＮＡ２４５およびＡＮＡ２４６、アバント（Avant）による免疫療法（セラポア（Therapore））、コルバス（Corvas）／シェリング（Schering）によるプロテアーゼ阻害薬、ベルテックスによるヘリカーゼ阻害薬、トリメリス（Trimeris）による融合阻害薬、セルエクスシス（CellExSys）によるＴ細胞療法、バイオクリスト（Biocryst）によるポリメラーゼ阻害薬、ＰＴＣセラピューティクス（Therapeutics）によるターゲットＲＮＡ化学、イムテク社（Immtech,  Int.）によるジカチオン（Dication）、アゴウロン（Agouron）によるプロテアーゼ阻害薬、キロン／メジビル（Medivir）によるプロテアーゼ阻害薬、ＡＶＩバイオファルマ（AVI  BioPharma）によるアンチセンス療法、ハイブリドン（Hybridon）によるアンチセンス療法、エスロン・メディカル（Aethlon  Medical）によるヘモピュリフィアー（hemopurifier）、メリックス（Merix）による治療用ワクチン、ブリストール−マイヤーズ・スクイブ／アキシス（Axys）によるプロテアーゼ阻害薬、トリペプ（Tripep）によるクロン−ワクＣ（Chron-VacC）治療用ワクチン、ユナイティッド・セラピューティクス（United  Therapeutics）によるＵＴ２３１Ｂ、ジーンラブス��テクノロジーズ（Genelabs  Technologies）によるプロテアーゼ、ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害薬、イムゾル（Immusol）によるＩＲＥＳ阻害薬、リゲル・ファーマシューティカルズ（Rigel  Pharmaceuticals）によるＲ８０３、インターミューン（InterMune）によるインフェルゲン(INFERGEN（登録商標）；インターフェロンアルファコン−１）、ビラゲン（Viragen）によるオムニフェロン（OMNIFERON（登録商標）；天然インターフェロン）、ヒューマン・ゲノム・サイエンシーズによるアルブフェロン（ALBUFERON（登録商標））、アレス−セロノ（Ares-Serono）によるレビフ（REBIF（登録商標）；インターフェロンβ−１ａ）、バイオメディスン（BioMedicine）によるω−インターフェロン、アマリオ・バイオサイエンシーズ（Amarillo  Biosciences）による経口インターフェロンα、インターミューン（InterMune）によるインターフェロンγ、インターフェロンτおよびインターフェロンγ−１ｂなどがある。
【００４６】
ヌクレオシドプロドラッグが、他の形態の肝炎の治療において報告されている。イデニクス・ファーマシューティカルズ（Idenix  Pharmaceuticals）に対するＷＯ００／０９５３１（１９９９年８月１０日出願）およびＷＯ０１／９６３５３（２００１年６月１５日出願）には、ＨＢＶ治療における２′−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドおよびそれの３′−プロドラッグが開示されている。ビューチャンプ（Beauchamp）に対する米国特許第４９５７９２４号には、各種治療用アシクロビルエステルが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４７】
【特許文献１】国際公開第９７／１２０３３号
【特許文献２】米国特許第５９８０８８４号
【特許文献３】米国特許第５９４２２２３号
【特許文献４】米国特許第５９２８６３６号
【特許文献５】米国特許第５８４９６９６号
【特許文献６】米国特許第５８３０４５５号
【特許文献７】米国特許第５７３８８４５号
【特許文献８】米国特許第５６７６９４２号
【特許文献９】米国特許第５３７２８０８号
【特許文献１０】米国特許第５７４７６４６号
【特許文献１１】米国特許第５７９２８３４号
【特許文献１２】米国特許第５８３４５９４号
【特許文献１３】国際公開第９９／３２１３９号
【特許文献１４】国際公開第９９／３２１４０号
【特許文献１５】国際公開第９５／１３０９０号
【特許文献１６】米国特許第５７３８８４６号
【特許文献１７】米国特許第５７１１９４４号
【特許文献１８】米国特許第５９０８６２１号
【特許文献１９】国際公開第９９／５９６２１号
【特許文献２０】国際公開第００／３７１１０号
【特許文献２１】国際公開第０１／８１３５９号
【特許文献２２】国際公開第０２／３２４１４号
【特許文献２３】国際公開第０３／０２４４６１号
【特許文献２４】国際公開第９９／１５１９４号
【特許文献２５】国際公開第９９／６４０１６号
【特許文献２６】国際公開第００／２４３５５号
【特許文献２７】国際公開第９８／２２４９６号
【特許文献２８】ドイツ特許公開第１９９１４４７４号
【特許文献２９】国際公開第９８／１７６７９号
【特許文献３０】国際公開第９９／０７７３４号
【特許文献３１】米国特許第６００４９３３号
【特許文献３２】米国特許第５９９０２７６号
【特許文献３３】米国特許第５５３８８６５号
【特許文献３４】国際公開第０２／００８２５１号
【特許文献３５】国際公開第０２／０８１８７号
【特許文献３６】国際公開第０２／００８２５６号
【特許文献３７】米国特許第６５３４５２３号
【特許文献３８】米国特許第６４１０５３１号
【特許文献３９】米国特許第６４２０３８０号
【特許文献４０】国際公開第０２／０６０９２６号
【特許文献４１】国際公開第０２／４８１７２号
【特許文献４２】国際公開第０２／０８１９８号
【特許文献４３】国際公開第０２／４８１５７号
【特許文献４４】国際公開第９８／１７６７９号
【特許文献４５】国際公開第０２／４８１１６号
【特許文献４６】米国特許第５６３３３５８号
【特許文献４７】国際公開第９７／３６５５４号
【特許文献４８】特開平８−２６８８９０号
【特許文献４９】特開平１０−１０１５９１号
【特許文献５０】米国特許第６０４３０７７号
【特許文献５１】米国特許第５８６９２５３号
【特許文献５２】米国特許第５６１００５４号
【特許文献５３】国際公開第０１／９０１２１号
【特許文献５４】国際公開第０１／９２２８２号
【特許文献５５】国際公開第０１／３２１５３号
【特許文献５６】国際公開第０１／６０３１５号
【特許文献５７】国際公開第０２／０５７４２５号
【特許文献５８】国際公開第０２／０５７２８７号
【特許文献５９】国際公開第０２／１８４０４号
【特許文献６０】国際公開第０１／７９２４６号
【特許文献６１】国際公開第０２／３２９２０号
【特許文献６２】国際公開第０２／４８１６５号
【特許文献６３】国際公開第９９／４３６９１号
【特許文献６４】米国特許第６０３４１３４号
【特許文献６５】米国特許第５９２２７５７号
【特許文献６６】米国特許第５８４６９６４号
【特許文献６７】米国特許第５８３０９０５号
【特許文献６８】米国特許第５６３３３８８号
【特許文献６９】米国特許第５４９６５４６号
【特許文献７０】米国特許第５０２６６８７号
【特許文献７１】米国特許第５８９１８７４号
【特許文献７２】米国特許第５８３７２５７号
【特許文献７３】米国特許第５７２５８５９号
【特許文献７４】米国特許第６０５６９６１号
【特許文献７５】米国特許第５８３０９０５号
【特許文献７６】国際公開第００／０９５３１号
【特許文献７７】国際公開第０１／９６３５３号
【特許文献７８】米国特許第４９５７９２４号
【非特許文献】
【００４８】
【非特許文献１】Calisher  et  al.,  J.  Gen.  Virol,  1993,70,  37-43
【非特許文献２】Fields  Virology,  Editors:  Fields,  B.  N.,  Knipe,  D.  M.,  and  Howley,  P.  M.,  Lippincott-Raven  Publishers,  Philadelphia,  PA,  1996,  Chapter  31,  931-959
【非特許文献３】Halstead,  S.  B.,  Rev.  Infect.  Dis.,  1984,  6,  251-264;
【非特許文献４】Halstead,  S.  B.,  Science,  239:  476-481,  1988
【非特許文献５】Monath,  T.  P.,  New  Eng.  J.  Med.,  1988,  319,  641-643
【非特許文献６】Moennig,  V.  et  al.  Adv.  Vir.  Res.  1992,  41,  53-98
【非特許文献７】Meyers,  G.  and  Thiel,  H.  -J.,  Advances  in  Virus  Research,  1996,  47,  53-118
【非特許文献８】Gorbalenya  et  al.,  (1988)  Nature  333:  22
【非特許文献９】Bazan  and  Fletterick  (1989)  Virology  171:  637-639
【非特許文献１０】Gorbalenya  et  al.,  (1989)  Nucleic  Acid  Res.  17,  3889-3897
【非特許文献１１】Koonin,  E.  V.  and  Dolja,  V.  V.  (1993)  Crit.  Rev.  Biochem.  Molec.  Biol.  28:  375-430
【非特許文献１２】Wiskerchen  and  Collett  (1991)  Virology  184:  341-350
【非特許文献１３】Bartenschlager  et  al.  (1993)  J.  Virol.  67:  3835-3844
【非特許文献１４】Eckart  et  al.  (1993)  Biochem.  Biophys.  Res.  Comm.  192:  399-406
【非特許文献１５】Grakoui  et  al.  (1993)  J.  Virol.  67:  2832-2843
【非特許文献１６】Grakoui  et  al.  (1993)  Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA  90:  10583-10587
【非特許文献１７】Hijikata  et  al.  (1993)  J.  Virol.  67:  4665-4675
【非特許文献１８】Tome  et  al.  (1993)  J.  Virol.  67:  4017-4026
【非特許文献１９】Bartenschlager  et  al.  (1994)  J.  Virol.  68:  5045-5055
【非特許文献２０】Failla  et  al.  (1994)  J.  Virol.  68:  3753-3760
【非特許文献２１】Lin  et  al.  (1994)  68:  8147-8157
【非特許文献２２】Xu  et  al.  (1997)  J.  Virol.  71:  5312-  5322
【非特許文献２３】Kim  et  al.  (1995)  Biochem.  Biophys.  Res.  Comm.  215:  160-166
【非特許文献２４】Jin  and  Peterson  (1995)  Arch.  Biochem.  Biophys.,  323:  47-53
【非特許文献２５】Warrener  and  Collett  (1995)  J.  Virol.  69:  1720-1726
【非特許文献２６】Behrens  et  al.(1996)  EMBO  J.  15:  12-22
【非特許文献２７】Lchmann  et  al.  (l997)  J.  Virol.  71:  8416-8428
【非特許文献２８】Yuan  et  al.  (1997)  Biochem.  Biophys.  Res.  Comm.  232:  231-235
【非特許文献２９】Zhong  et  al.  (1998)  J.  Virol.  72,  9365-9369
【非特許文献３０】Boyer,  N.  et  al.  J.  Hepatol.  32:  98-112,  2000
【非特許文献３１】Di  Besceglie,  A.  M.  and  Bacon,  B.  R.,  Scientific  American,  Oct.:  80-85,  (1999)
【非特許文献３２】The  Merck  Manual,  ch.  69,  p.901,  16th  ed.,  (1992)
【非特許文献３３】Gary  L.  Davis.  Gastroenterology  118:  S104-S114,  2000
【非特許文献３４】The  Merck  Index,  1  1th  edition,  Editor:  Budavari,  S.,  Merck  &  Co.,  Inc.,  Rahway,  NJ,  p1304,  1989
【非特許文献３５】Battaglia,  A.  M.  et  al.,  Ann.  Pharmacother.  34:  487-494,  2000
【非特許文献３６】Berenguer,  M.  et  al.  Antivir.  Ther.  3  (Suppl.  3):  125-136,  1998
【非特許文献３７】Bymock  et  al.,  Antiviral  Chemistry  &  Chemotherapy,  11:  2;  79-95  (2000)
【非特許文献３８】De  Francesco  et  al.,  Antiviral  Research,  58:  1-16  (2003)
【非特許文献３９】Attwood  et  al.,  Antiviral  Chemistry  and  Chemotherapy  1999,  10,  259-273
【非特許文献４０】Sudo  K.  et  al.,  Biochemical  and  Biophysical  Research  Communications,  1997,  238,  643-647
【非特許文献４１】Sudo  K.  et  al.  Antiviral  Chemistry  and  Chemotherapy,  1998,  9,  186
【非特許文献４２】Chu  M.  et  al.,  Tetrahedron  Letters  37:  7229-7232,  1996
【非特許文献４３】Chu  M.  et  al.,  Bioorganic  and  Medicinal  Chemistry  Letters  9:  1949-1952
【非特許文献４４】Qasim  M.  A.  et  al.,  Biochemistry  36:  1598-1607,  1997
【非特許文献４５】Sudo  K.  etal.,  Antiviral  Research,  1996,  32,  9-18
【非特許文献４６】Kakiuchi  N.  et  al.  J.  EBS  Letters  421,  217-220
【非特許文献４７】Takeshita  N.  et  al.  Analytical  Biochemistry,  1997,  247,  242-246
【非特許文献４８】Ferrari  R.  et  al.  Journal  of  Virology,  1999,  73,  1649-1654
【非特許文献４９】Lohmann  V.  et  al.,  Virology,  1998,  249,  108-118
【非特許文献５０】Alt  M.  et  al.,  Hepatology,  1995,  22,  707-717
【非特許文献５１】Alt  M.  et  al.,  Archives  of  Virology,  1997,  142,  589-599
【非特許文献５２】Galderisi  U.  et  al.,  Journal  of  Cellular  Physiology,  1999,  181,  251-257
【非特許文献５３】Maccjak,  D.  J.  et  al.,  Hepatology  1999,  30,  abstract  995
【非特許文献５４】エルドラップ（Eldrup）ら（Oral  Session  V,  Hepatitis  C  Virus,  Flaviviridae;  16th  International  Conference  on  Antiviral  Research  (April  27,  2003,  Savannah,  Ga.)）
【非特許文献５５】バート（Bhat）ら（Oral  Session  V,  Hepatitis  C  Virus,  Flaviviridae,  2003  (Oral  Session  V,  Hepatitis  C  Virus,  Flaviviridae;  16th  International  Conference  on  Antiviral  Research  (April  27,  2003,  Savannah,  Ga.);  p  A75）
【非特許文献５６】オルセン（Olsen）ら（Oral  Session  V,  Hepatitis  C  Virus,  Flaviviridae;  16th  International  Conference  on  Antiviral  Research  (April  27,  2003,  Savannah,  Ga.)  p  A76）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４９】
ＨＣＶ感染が世界的に流行病の水準に達し、感染した患者への影響が悲劇的である事実を考えると、宿主への毒性が弱い、Ｃ型肝炎を治療する新規の有効な薬剤を提供することの必要性は依然として高い。
【００５０】
さらに、他のフラビウィルス科ウィルス感染の脅威が大きくなりつつあることを考慮すると、宿主への毒性が弱い新たな有効な医薬が依然として熱望されている。
【００５１】
したがって、本発明の目的は、Ｃ型肝炎ウィルスなどのフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主を治療するための化合物、方法、および組成物を提供することである。
【００５２】
本発明の別の目的は、ペスチウィルス、フラビウィルスまたはヘパシウィルスに感染した患者の治療のための化合物、方法および組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００５３】
１′，２′，３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′−および３′−プロドラッグ、またはそれらの製薬上許容される塩、あるいはそれら化合物を含む製薬上許容される製剤は、抗フラビウィルス科ウィルス抗体陽性およびフラビウィルス科ウィルス陽性状態、ＨＣＶによって生じる慢性肝臓炎症、肝硬変、急性肝炎、激症肝炎、慢性持続性肝炎および疲労などのフラビウィルス科ウィルス感染および他の関連する状態の予防および治療において有用である。これらの化合物または製剤を予防的に使用して、抗フラビウィルス科ウィルス抗体、またはフラビウィルス科ウィルス抗原陽性の対象者あるいはフラビウィルス科ウィルスへの曝露を経験した対象者における臨床的疾病を予防または進行遅延させることもできる。ある具体的実施形態では、フラビウィルス科ウィルスはＣ型肝炎である。別の実施形態では、その化合物を用いて、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼによって複製するウィルスの治療を行う。
【００５４】
ヒトなどの宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療方法であって、適宜に製薬上許容される担体中にて単独であるいは別の抗フラビウィルス科ウィルス薬との併用もしくは交互で投与される有効量の生理活性な１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′−または３′−プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法も開示される。本明細書で使用される場合に、１′、２′、３′または４′−分岐という用語は、１′、２′、３′または４′位に別の非天然置換基を有する（すなわち、炭素が非水素置換基に結合している）ヌクレオシドを指す。本明細書で使用される場合、２′−プロドラッグという用語は、２′位に生体で開裂可能な部分（限定されないがアシルを含む、１実施形態では天然もしくは合成Ｌ−もしくはＤ−アミノ酸、好ましくはＬ−アミノ酸）を有する１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドを指す。本明細書で使用される場合、３′−プロドラッグという用語は、３′位に生体で開裂可能な部分（限定されないがアシルを含む、１実施形態では天然もしくは合成Ｌ−もしくはＤ−アミノ酸、好ましくはＬ−アミノ酸）を有する１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドを指す。ある種の他の別の実施形態も含まれる。
【００５５】
１実施形態において、１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドのプロドラッグには、２′および／または５′位での生体で開裂可能な部分がある。好ましい部分は、天然または合成のＤまたはＬアミノ酸エステル（ＤまたはＬ−バリルなど）である。ただし好ましくは、Ｌ−バリルなどのＬ−アミノ酸エステル類およびアセチルなどのアルキルエステル類である。従って本発明は具体的には、親薬剤が１５μＭ未満、さらに好ましくは１０μＭ未満のＥＣ５０を有していても良い所望のプリンもしくはピリミジン塩基を有する１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′−ＬまたはＤ−アミノ酸エステルおよび２′，５′−ＬまたはＤ−ジアミノ酸エステル、好ましくはＬ−アミノ酸；親薬剤が１０または１５μＭ未満のＥＣ５０を有していても良い所望のプリンまたはピリミジン塩基を有する１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′−（アルキルまたはアリール）エステルまたは２′，５′−Ｌ−ジ（アルキルまたはアリール）エステル；ならびに１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′，５′−ジエステルのプロドラッグであって、（ｉ）２′エステルがアミノ酸エステルであり、５′−エステルがアルキルまたはアリールエステルであるもの；（ｉｉ）両方のエステルがアミノ酸エステルであるもの；（ｉｉｉ）両方のエステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであるもの；および（ｉｖ）２′エステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであり、５′−エステルがアミノ酸エステルであるものであって、親薬剤が１０または１５μＭ未満のＥＣ５０を有していても良いものを含む。
【００５６】
本発明に含まれるプロドラッグの例には、β−Ｄ−２′−メチル−シチジンの２′−Ｌ−バリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−チミジンの２′−Ｌ−バリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−アデノシンの２′−Ｌ−バリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−グアノシンの２′−Ｌ−バリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−５−フルオロシチジンの２′−Ｌ−バリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−ウリジンの２′−Ｌ−バリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−シチジンの２′−アセチルエステル；β−Ｄ−２′−メチル−チミジンの２′−アセチルエステル；β−Ｄ−２′−メチル−アデノシンの２′−アセチルエステル；β−Ｄ−２′−メチル−グアノシンの２′−アセチルエステル；β−Ｄ−２′−メチル−５−フルオロ−シチジンの２′−アセチルエステル；ならびにβ−Ｄ−２′−メチル−（シチジン、５−フルオロシチジン、グアノシン、ウリジン、アデノシンまたはチミジン）の２′−エステルであって、（ｉ）２′エステルがアミノ酸エステルであるもの；あるいは（ｉｉ）２′エステルがアルキルまたはアリールエステルであるものがある。
【００５７】
本発明に含まれるプロドラッグの別の例には、β−Ｄ−２′−メチル−シチジンの２′，５′−Ｌ−ジバリンエステル（ジｖａｌ−２′−Ｍｅ−Ｌ−ｄＣ）；β−Ｄ−２′−メチル−チミジンの２′，５′−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−アデノシンの２′，５′−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−グアノシンの２′，５′−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−５−フルオロ−シチジンの２′，５′−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−ウリジンの２′，５′−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−シチジンの２′，５′−ジアセチルエステル；β−Ｄ−２′−メチル−チミジンの２′，５′−ジアセチルエステル；β−Ｄ−２′−メチル−アデノシンの２′，５′−ジアセチルエステル；β−Ｄ−２′−メチル−グアノシンの２′，５′−ジアセチルエステル；β−Ｄ−２′−メチル−５−フルオロ−シチジンの２′，５′−ジアセチルエステル；ならびにβ−Ｄ−２′−メチル−（シチジン、５−フルオロシチジン、グアノシン、ウリジン、アデノシンまたはチミジン）の２′，５′−ジエステルであって、（ｉ）２′エステルがアミノ酸エステルであり、５′−エステルがアルキルまたはアリールエステルであるもの；（ｉｉ）両方のエステルがアミノ酸エステルであるもの；（ｉｉｉ）両方のエステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであるもの；あるいは（ｉｖ）２′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、５′−エステルがアミノ酸エステルであるものがある。
【００５８】
別の実施形態では、１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドのプロドラッグには、３′および／または５′位に生体で開裂可能な部分がある。好ましい部分は、天然または合成のＤまたはＬアミノ酸エステル（ＤまたはＬ−バリルなど）である。ただし好ましくは、Ｌ−バリルなどのＬ−アミノ酸エステル類およびアセチルなどのアルキルエステル類である。従って本発明は具体的には、親薬剤が１５μＭ未満、さらに好ましくは１０μＭ未満のＥＣ５０を有していても良い所望のプリンもしくはピリミジン塩基を有する１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの３′−ＬまたはＤ−アミノ酸エステルおよび３′，５′−ＬまたはＤ−ジアミノ酸エステル、好ましくはＬ−アミノ酸；親薬剤が１０または１５μＭ未満のＥＣ５０を有していても良い所望のプリンまたはピリミジン塩基を有する１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの３′−（アルキルまたはアリール）エステルまたは３′，５′−Ｌ−ジ（アルキルまたはアリール）エステル；ならびに１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの３′，５′−ジエステルのプロドラッグであって、（ｉ）３′エステルがアミノ酸エステルであり、５′−エステルがアルキルまたはアリールエステルであるもの；（ｉｉ）両方のエステルがアミノ酸エステルであるもの；（ｉｉｉ）両方のエステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであるもの；および（ｉｖ）３′エステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであり、５′−エステルがアミノ酸エステルであるものであって、親薬剤が１０または１５μＭ未満のＥＣ５０を有していても良いものを含む。
【００５９】
本発明に含まれるプロドラッグの例には、β−Ｄ−２′−メチル−シチジンの３′−Ｌ−バリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−チミジンの３′−Ｌ−バリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−アデノシンの３′−Ｌ−バリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−グアノシンの３′−Ｌ−バリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−５−フルオロシチジンの３′−Ｌ−バリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−ウリジンの３′−Ｌ−バリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−シチジンの３′−アセチルエステル；β−Ｄ−２′−メチル−チミジンの３′−アセチルエステル；β−Ｄ−２′−メチル−アデノシンの３′−アセチルエステル；β−Ｄ−２′−メチル−グアノシンの３′−アセチルエステル；β−Ｄ−２′−メチル−５−フルオロ−シチジンの３′−アセチルエステル；およびβ−Ｄ−２′−メチル−（シチジン、５−フルオロシチジン、グアノシン、ウリジン、アデノシンまたはチミジン）の３′−エステルであって、（ｉ）３′エステルがアミノ酸エステルであるもの；あるいは（ｉｉ）３′エステルがアルキルまたはアリールエステルであるものがある。
【００６０】
本発明に含まれるプロドラッグの別の例には、β−Ｄ−２′−メチル−シチジンの３′，５′−Ｌ−ジバリンエステル（ジｖａｌ−２′−Ｍｅ−Ｌ−ｄＣ）；β−Ｄ−２′−メチル−チミジンの３′，５′−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−アデノシンの３′，５′−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−グアノシンの３′，５′−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−５−フルオロ−シチジンの３′，５′−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−ウリジンの３′，５′−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−シチジンの３′，５′−ジアセチルエステル；β−Ｄ−２′−メチル−チミジンの３′，５′−ジアセチルエステル；β−Ｄ−２′−メチル−アデノシンの３′，５′−ジアセチルエステル；β−Ｄ−２′−メチル−グアノシンの３′，５′−ジアセチルエステル；β−Ｄ−２′−メチル−５−フルオロ−シチジンの３′，５′−ジアセチルエステル；およびβ−Ｄ−２′−メチル−（シチジン、５−フルオロシチジン、グアノシン、ウリジン、アデノシンまたはチミジン）の３′，５′−ジエステルであって、（ｉ）３′エステルがアミノ酸エステルであり、５′−エステルがアルキルまたはアリールエステルであるもの；（ｉｉ）両方のエステルがアミノ酸エステルであるもの；（ｉｉｉ）両方のエステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであるもの；あるいは（ｉｖ）３′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、５′−エステルがアミノ酸エステルであるものがある。
【００６１】
別の実施形態では、１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドのプロドラッグには、２′、３′および／または５′位に生体で開裂可能な部分がある。好ましい部分は、ＤまたはＬアミノ酸エステル（ＤまたはＬ−バリルなど）である。ただし好ましくは、Ｌ−バリルなどのＬ−アミノ酸エステル類およびアセチルなどのアルキルエステル類である。従って本発明は具体的には、親薬剤が１５μＭ未満、さらに好ましくは１０μＭ未満のＥＣ５０を有していても良い所望のプリンもしくはピリミジン塩基を有する１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′，３′−ＬまたはＤ−ジアミノ酸エステルおよび２′，３′，５′−ＬまたはＤ−トリアミノ酸エステル、好ましくはＬ−アミノ酸；親薬剤が１０または１５μＭ未満のＥＣ５０を有していても良い所望のプリンまたはピリミジン塩基を有する１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′，３′−ジ（アルキルまたはアリール）エステルまたは２′，３′，５′−Ｌ−トリ（アルキルまたはアリール）エステル；ならびに１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′，３′−ジエステルのプロドラッグであって、（ｉ）２′エステルがアミノ酸エステルであり、３′−エステルがアルキルまたはアリールエステルであるもの；（ｉｉ）両方のエステルがアミノ酸エステルであるもの；（ｉｉｉ）両方のエステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであるもの；および（ｉｖ）２′エステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであり、３′−エステルがアミノ酸エステルであるものであって、親薬剤が１０または１５μＭ未満のＥＣ５０を有していても良いものを含む。さらに、１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′，３′，５′−トリエステルであって、（ｉ）３種類いずれのエステルもアミノ酸エステルであるもの；（ｉｉ）３種類いずれのエステルも独立にアルキルまたはアリールエステルであるもの；（ｉｉｉ）２′エステルがアミノ酸エステルであり、３′エステルがアミノ酸エステルであり、５′−エステルがアルキルまたはアリールエステルであり；（ｉｖ）２′エステルがアミノ酸エステルであり、３′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、５′−エステルがアルキルまたはアリールエステルであり；（ｖ）２′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、３′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、５′−エステルがアミノ酸エステルであるもの；（ｖｉ）２′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、３′エステルがアミノ酸エステルであり、５′−エステルがアミノ酸エステルであるもの；（ｖｉｉ）２′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、３′エステルがアミノ酸エステルであり、５′−エステルがアルキルまたはアリールエステルであり；（ｖｉｉｉ）２′エステルがアミノ酸エステルであり、３′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、５′−エステルがアミノ酸エステルであるもので、親薬剤が１０または１５μＭ未満のＥＣ５０を有していても良いものがある。
【００６２】
本発明に含まれるプロドラッグの例には、Ｄ−２′−メチル−シチジンの２′，３′−Ｌ−ジバリンエステル（ジｖａｌ−２′−Ｍｅ−Ｌ−ｄＣ）；β−Ｄ−２′−メチル−チミジンの２′，３′−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−アデノシンの２′，３′−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−グアノシンの２′，３′−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−５−フルオロ−シチジンの２′，３′−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−ウリジンの２′，３′−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−シチジンの２′，３′−ジアセチルエステル；β−Ｄ−２′−メチル−チミジンの２′，３′−ジアセチルエステル；β−Ｄ−２′−メチル−アデノシンの２′，３′−ジアセチルエステル；β−Ｄ−２′−メチル−グアノシンの２′，３′−ジアセチルエステル；β−Ｄ−２′−メチル−５−フルオロ−シチジンの２′，３′−ジアセチルエステル；およびβ−Ｄ−２′−メチル−（シチジン、５−フルオロシチジン、グアノシン、ウリジン、アデノシンまたはチミジン）の２′，３′−ジエステルであって、（ｉ）２′エステルがアミノ酸エステルであり、３′−エステルがアルキルまたはアリールエステルであるもの；（ｉｉ）両方のエステルがアミノ酸エステルであるもの；（ｉｉｉ）両方のエステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであるもの；あるいは（ｉｖ）２′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、３′−エステルがアミノ酸エステルであるものがある。
【００６３】
本発明に含まれるプロドラッグの別の例には、β−Ｄ−２′−メチル−シチジンの２′，３′，５′−Ｌ−トリバリンエステル（トリｖａｌ−２′−Ｍｅ−Ｌ−ｄＣ）；β−Ｄ−２′−メチル−チミジンの２′，３′，５′−Ｌ−トリバリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−アデノシンの２′，３′，５′−Ｌ−トリバリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−グアノシンの２′，３′，５′−Ｌ−トリバリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−５−フルオロ−シチジンの２′，３′，５′−Ｌ−トリバリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−ウリジンの２′，３′，５′−Ｌ−トリバリンエステル；β−Ｄ−２′−メチル−シチジンの２′，３′，５′−トリアセチルエステル；β−Ｄ−２′−メチル−チミジンの２′，３′，５′−トリアセチルエステル；β−Ｄ−２′−メチル−アデノシンの２′，３′，５′−トリアセチルエステル；β−Ｄ−２′−メチル−グアノシンの２′，３′，５′−トリアセチルエステル；β−Ｄ−２′−メチル−５−フルオロ−シチジンの２′，３′，５′−トリアセチルエステル；ならびにβ−Ｄ−２′−メチル−（シチジン、５−フルオロシチジン、グアノシン、ウリジン、アデノシンまたはチミジン）の２′，３′，５′−トリエステルであって、（ｉ）３種類いずれのエステルもアミノ酸エステルであるもの；（ｉｉ）３種類いずれのエステルも独立にアルキルまたはアリールエステルであるもの；（ｉｉｉ）２′エステルがアミノ酸エステルであり、３′エステルがアミノ酸エステルであり、５′−エステルがアルキルまたはアリールエステルであり；（ｉｖ）２′エステルがアミノ酸エステルであり、３′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、５′−エステルがアルキルまたはアリールエステルであり；（ｖ）２′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、３′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、５′−エステルがアミノ酸エステルであるもの；（ｖｉ）２′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、３′エステルがアミノ酸エステルであり、５′−エステルがアミノ酸エステルであるもの；（ｖｉｉ）２′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、３′エステルがアミノ酸エステルであり、５′−エステルがアルキルまたはアリールエステルであり；（ｖｉｉｉ）２′エステルがアミノ酸エステルであり、３′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、５′−エステルがアミノ酸エステルであるものがある。
【００６４】
トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、炭酸塩およびリン酸塩という製薬上許容される塩が提供される。特に好ましい実施形態は、モノまたはジ塩酸の製薬上許容される塩である。
【００６５】
第１の主たる実施形態では、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００６６】
【化１】
0005463332.tif 000002
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；または例えばin  vivoで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個が水素ではなく；
Ｙは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨおよびＳＲ４であり；
Ｘ１およびＸ２は独立に、Ｈ、直鎖、分岐または環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨおよびＳＲ４からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、アシル（低級アシルなど）またはアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど（これらに限定されるものではない））である。
【００６７】
本明細書に記載の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２および／またはＲ３は独立に、例えばin  vivoで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートなど）である化合物を与えることができる製薬上許容される脱離基であることができる。
【００６８】
第２の主たる実施形態では、下記式ＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００６９】
【化２】
0005463332.tif 000003
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個が水素ではなく；
Ｙは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ４であり；
Ｘ１およびＸ２は独立に、Ｈ、直鎖、分岐または環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ５からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、アシル（低級アシルなど）またはアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど（これらに限定されるものではない））である。
【００７０】
第３の主たる実施形態では、下記式ＩＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００７１】
【化３】
0005463332.tif 000004
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個が水素ではなく；
Ｙは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ４であり；
Ｘ１およびＸ２は独立に、Ｈ、直鎖、分岐または環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ５からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、アシル（低級アシルなど）またはアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど（これらに限定されるものではない））である。
【００７２】
第４の主たる実施形態では、下記式ＩＶの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００７３】
【化４】
0005463332.tif 000005
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個が水素ではなく；
Ｙは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ４であり；
Ｘ１は、Ｈ、直鎖、分岐または環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ５からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、アシル（低級アシルなど）またはアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど（これらに限定されるものではない））である。
【００７４】
第５の主たる実施形態では、下記式Ｖの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００７５】
【化５】
0005463332.tif 000006
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個が水素ではなく；
Ｙは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ４であり；
Ｘ１は、Ｈ、直鎖、分岐または環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ５からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、アシル（低級アシルなど）またはアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど（これらに限定されるものではない））である。
【００７６】
第６の主たる実施形態では、下記式ＶＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００７７】
【化６】
0005463332.tif 000007
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個が水素ではなく；
Ｙは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ４であり；
Ｘ１は、Ｈ、直鎖、分岐または環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ５からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、アシル（低級アシルなど）またはアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど（これらに限定されるものではない））である。
【００７８】
第７の主たる実施形態では、下記式ＶＩＩおよびＶＩＩＩから選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００７９】
【化７】
0005463332.tif 000008
式中、
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ２は水素ではなく；
Ｒ６は、アルキル（低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＦ３、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である。
【００８０】
第８の主たる実施形態では、下記式ＩＸおよびＸの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００８１】
【化８】
0005463332.tif 000009
式中、
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ２は水素ではなく；
Ｒ６は、アルキル（低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＦ３、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり；
Ｒ７は、水素、ＯＲ３、ヒドロキシ、アルキル（低級アルキルなど）、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である。
【００８２】
第９の主たる実施形態では、下記式ＸＩおよびＸＩＩから選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００８３】
【化９】
0005463332.tif 000010
式中、
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ２は水素ではなく；
Ｒ６は、アルキル（低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＦ３、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である。
【００８４】
第１０の主たる実施形態では、下記式ＸＩＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００８５】
【化１０】
0005463332.tif 000011
式中、
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１は、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１がＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ６は、アルキル（低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＦ３、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり；
Ｒ７およびＲ９は独立に、水素、ＯＲ２、ヒドロキシ、アルキル（低級アルキルなど）、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり；
Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり；そのＲ２は独立に、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ２がＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ８およびＲ１０は独立に、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；
あるいはＲ７とＲ１０、Ｒ８とＲ９、またはＲ８とＲ１０が一体となって、π結合を形成していても良く；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である。
【００８６】
第１１の主たる実施形態では、下記式ＸＩＶの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００８７】
【化１１】
0005463332.tif 000012
式中、
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１は、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１がＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ６は、アルキル（低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＦ３、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり；
Ｒ７およびＲ９は独立に、水素、ＯＲ２、ヒドロキシ、アルキル（低級アルキルなど）、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり；
Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり；そのＲ２は独立に、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ２がＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；
あるいはＲ７とＲ１０が一体となって、π結合を形成していても良く；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である。
【００８８】
第１２の主たる実施形態では、下記式ＸＶの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００８９】
【化１２】
0005463332.tif 000013
式中、
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１は、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１がＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ６は、アルキル（低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＦ３、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり；
Ｒ７およびＲ９は独立に、水素、ＯＲ２、ヒドロキシ、アルキル（低級アルキルなど）、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり；
Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり；そのＲ２は独立に、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ２がＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；
あるいはＲ８とＲ９が一体となって、π結合を形成していても良く；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である。
【００９０】
第１３の主たる実施形態では、下記式ＸＶＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００９１】
【化１３】
0005463332.tif 000014
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個が水素ではなく；
Ｙは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨおよびＳＲ４であり；
Ｘ１およびＸ２は独立に、Ｈ、直鎖、分岐または環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨおよびＳＲ４からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、アシル（低級アシルなど）またはアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど（これらに限定されるものではない））である。
【００９２】
第１４の主たる実施形態では、下記式ＸＶＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００９３】
【化１４】
0005463332.tif 000015
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個が水素ではなく；
Ｙは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ４であり；
Ｘ１は、Ｈ、直鎖、分岐または環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５またはＳＲ５からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、アシル（低級アシルなど）またはアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど（これらに限定されるものではない））である。
【００９４】
第１５の主たる実施形態では、下記式ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸから選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００９５】
【化１５】
0005463332.tif 000016
式中、
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ２は水素ではなく；
Ｒ６は、アルキル（低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＦ３、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である。
【００９６】
第１６の主たる実施形態では、下記式ＸＸの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００９７】
【化１６】
0005463332.tif 000017
式中、
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１は、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１がＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ６は、アルキル（低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＦ３、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり；
Ｒ７およびＲ９は独立に、水素、ＯＲ２、ヒドロキシ、アルキル（低級アルキルなど）、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり；
Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり；そのＲ２は独立に、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ２がＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ８およびＲ１０は独立に、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；
あるいはＲ７とＲ１０、Ｒ８とＲ９、またはＲ８とＲ１０が一体となって、π結合を形成していても良く；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である。
【００９８】
１実施形態において、前記アミノ酸残基は、式Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（ＮＲ１３Ｒ１４）のものであり；
式中、
Ｒ１１はアミノ酸の側鎖であり、プロリンの場合のように、Ｒ１１がＲ１３に結合して環構造を形成していても良く；あるいはＲ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環部分であり；
Ｒ１２は、水素、アルキル（低級アルキルなど）またはアリールであり；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アシル（Ｒ１１に結合したアシル誘導体など）またはアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど（これらに限定されるものではない））である。
【００９９】
別の好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個がアミノ酸残基であり、好ましくはＬ−バリニルである。
【０１００】
本発明のβ−Ｄ−およびβ−Ｌ−ヌクレオシドは、ＨＣＶポリメラーゼ活性を阻害することができる。本明細書でより詳細に記載されたスクリーニング方法に従って、ヌクレオシドを、それがin  vitroでＨＣＶポリメラーゼ活性を阻害する能力についてスクリーニングすることができる。本明細書に記載のアッセイまたは別の確認アッセイによって化合物を評価することで、活性スペクトラムを容易に測定することができる。
【０１０１】
１実施形態では、本明細書でより詳細に述べる方法に従い、in  vitroでウィルスプラーク数を５０％減少させるのに要する化合物濃度（すなわち、化合物のＥＤ５０）によって、抗ＨＣＶ化合物の効力を測定する。好ましい実施形態では、プロドラッグ化合物の親化合物は、２５、１５、１０、５または１μＭ未満のＥＣ５０を示す。１実施形態では、抗フラビウィルス科ウィルス化合物の効力は、本明細書でより詳細に述べる方法に従い、in  vitroでウィルスプラーク数を５０％減少させるのに要する化合物濃度（すなわち、化合物のＥＤ５０）に従って測定される。好ましい実施形態では、その  化合物は、各種文献（Ferrari  et  al.,  J.  Virol.,  73:  1649-1654,  1999;  Ishii  et  al.,  Hepatology,  29:  1227-1235,  1999  ;  Lohmann  et  al.,  J.  Biol.  Chem.,  274:  10807-10815,  1999;またはYamashita  et  al,  J.  Biol.  Chem.,  273:  15479-15486,  1998）に記載のポリメラーゼアッセイに従って測定した場合に１５または１０μＭ未満のＥＣ５０を示す。
【０１０２】
別の実施形態では、併用療法および／または交互療法が提供される。併用療法では有効用量の２種以上の薬剤が一緒に投与され、交互療法の際には有効用量の各薬剤を順次投与する。用量は、薬物の吸収速度、失活速度および排泄速度、ならびに当業者には公知の他の要因に応じて決まる。留意すべき点として、用量値は改善すべき状態の重度によっても変わる。さらに留意すべき点として、時間の経過と共に、個々のニーズおよびこの組成物の投与を管理または監督する担当者の専門的判断に従い、特定の投与法および投与計画を、特定の被験者に応じて調節すべきである。
【０１０３】
本発明はまた、本明細書に記載のプロドラッグのうちの少なくとも２種類の組合せを提供する。本発明はさらに、フラビウィルス科ウィルスに対して活性を示す第２のヌクレオシド［本明細書で定義のプロドラッグのいずれかの親薬剤、すなわちβ−Ｄ−２′−メチル−シチジン、β−Ｄ−２′−メチル−チミジン、β−Ｄ−２′−メチル−アデノシン、β−Ｄ−２′−メチル−グアノシン、β−Ｄ−２′−メチル−５−フルオロシチジンおよび／またはβ−Ｄ−２′−メチル−ウリジンなど（これらに限定されるものではない）］との併用または交互使用される前記の２′および３′−プロドラッグのうちの少なくとも一つを提供する。別法として、前記２′または３′−プロドラッグは、１０または１５μＭ未満のＥＣ５０を示す他の抗フラビウィルス科ウィルス剤あるいはそれのプロドラッグまたは製薬上許容される塩と組み合わせて、あるいは交互で投与することができる。
【０１０４】
本明細書に開示の化合物と併用可能な抗ウィルス剤の例には、（１）インターフェロンおよび／またはリバビリン；（２）基質系ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬；（３）非基質系阻害薬；（４）チアゾリジン誘導体；（５）チアゾリジン類およびベンズアニリド類；（６）フェナントレンキノン；（７）ＮＳ３阻害薬；（８）ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬；（９）ＲＮＡ依存性ＲＮＡ−ポリメラーゼ阻害薬などのポリメラーゼ阻害薬；（１０）アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド類；（１１）ＩＲＥＳ依存性翻訳阻害薬；（１２）ヌクレアーゼ耐性リボザイム；および（１３）フラビウィルス科ウィルスに対して活性を示す他の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明はさらに、インターフェロン、インターロイキンまたはフラビウィルス科ウィルス複製を発現もしくは調節する遺伝子に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド（これらに限定されるものではない）を含むタンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドまたはγ−グロブリンなどの生体物質のような免疫調節剤その他の医薬活性なウィルス複製調節剤と組み合わせて、あるいはそれと交互に前記プロドラッグを投与する方法も含む。
【０１０５】
本明細書に記載の化合物は多くのエナンチオマー配置を有し、そのいずれも所望に応じて用いることができる。親ヌクレオシド骨格は、β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドとして存在することができる。好ましい実施形態では、前記化合物は少なくとも９０％のβ−Ｄエナンチオマーの形態で投与される。別の実施形態では前記化合物は、少なくとも９５％のβ−Ｄエナンチオマーである。具体的にはアミノ酸エステルなどのある種のプロドラッグアシルエステルも、エナンチオマー型を有する。別の実施形態では前記化合物は、ラセミ混合物として、あるいはβ−Ｄもしくはβ−Ｌ親ヌクレオシドとＬまたはＤアミノ酸のいずれかの組合せとして用いられる。
【０１０６】
別の実施形態では、２′または３′−プロドラッグのいずれかの前記親ヌクレオシド化合物（すなわち、２′および３′の開裂可能部分を持たないヌクレオシド）が、フラビウィルス科ウィルス、特にはＨＣＶ感染の治療用に提供される。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】本発明のヌクレオシドの各種非限定的な例、ならびに他の既知のヌクレオシド、特にＦＩＡＵおよびリバビリンの構造を示す図である。
【図２】１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドのエステル化による２′−プロドラッグの取得に関与する段階の非限定的例を提供する図である。
【図３】１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドのエステル化による３′−プロドラッグ取得に関与する段階の非限定的な例を提供する図である。
【図４】１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドのエステル化による２′，３′−プロドラッグの取得の非限定的な例を提供する図である。
【図５】β−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−リボフラノシル−シチジンまたはそれの３′−Ｏ−Ｌ−バリンエステルの合成方法を示す図である。
【図６】β−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−リボフラノシル−シチジンまたはそれの３′−Ｏ−Ｌ−バリンエステルの別の合成方法を示す図である。
【図７】β−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−２′−アセチル−リボフラノシル−シチジン−３′−Ｏ−Ｌ−バリンエステルの合成方法の図である。
【図８】β−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−２′−アセチル−リボフラノシル−シチジン−３′−Ｏ−Ｌ−プロリンエステルの合成方法の図である。
【図９】β−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−２′−アセチル−リボフラノシル−シチジン−３′−Ｏ−Ｌ−アラニンエステルの合成方法の図である。
【図１０】β−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−２′−（シクロヘキサンカルボキシレート）−リボフラノシル−シチジン−３′−Ｏ−Ｌ−バリンエステルの合成方法の図である。
【図１１】デノボＢＶＤＶ感染ＭＤＢＫ細胞を用いる細胞アッセイで４種類の被験化合物および対照としてのリバビリンの濃度範囲にわたるＢＶＤＢ濃度（Ｌｏｇ１０単位／ｍＬ）を示すグラフである。
【図１２】実施例３２に記載のＲＮＡ鋳型における所定のグアニン残基でのβ−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−リボフラノシルシチジントリホスフェートによるin  vitroＲＮＡ合成の部位特異的連鎖停止を示すゲルのコピーである。
【図１３】実施例３３に記載のβ−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−リボフラノシルシチジン（１６μＭ）による長期治療によって持続的ＢＶＤＶ感染の根絶を示す、ＢＶＤＶ感染ＭＤＢＫ細胞の継代数に対するウシウィルス性下痢症ウィルス（ＢＶＤＶ）の力価のグラフである。
【図１４】実施例３４に記載のウィルスで持続的に感染したＭＤＢＫ細胞でのウシウィルス性下痢症ウィルス（ＢＶＤＶ）濃度のグラフである。図１４ａは持続的に感染させたＭＤＢＫ細胞でのＢＶＤＶ（ＮＹ−１株）力価に対するβ−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−リボフラノシルシチジンとイントロンＡの経時的な効果を示すグラフであり、図１４ｂは持続的に感染させたＭＤＢＫ細胞でのＢＶＤＶ（Ｉ−Ｎ−ｄＩｎｓ株）力価に対するイントロンＡとの併用でのβ−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−リボフラノシルシチジンの効果を示すグラフである。
【図１５】実施例３５に記載のウシウィルス性下痢症ウィルス（ＢＶＤＶ）によって感染したβ−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−リボフラノシルシチジン処理ＭＤＢＫ細胞に対する耐性の発達を調べる試験の結果を示す図である。図１５ａは、持続的に感染させたＭＤＢＫ細胞でのＢＶＤＶ（Ｉ−Ｎ−ｄＩｎｓ株）力価に対するβ−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−リボフラノシルシチジンまたはイントロンＡ治療の２８日間にわたる効果を示す代表的実験のグラフであり、図１５ｂは、β−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−リボフラノシルシチジン−耐性ＢＶＤＶ（Ｉ−Ｎ−ｄＩｎｓ１０７Ｒ）に対して野生型ＢＶＤＶ（Ｉ−Ｎ−ｄＩｎｓ株）の表現型が形成した病巣の大きさを示す感染ＭＤＢＫ細胞を用いて平板培養したシャーレのコピーであり、耐性ウィルスが野生型のＩ−Ｎ−ｄＩｎｓ株よりかなり小さい病巣を形成したことを示しており、図１５ｃは、感染ＭＤＢＫ細胞での感染後の経時的な、ＢＶＤＶ株であるＩ−Ｎ−ｄＩｎｓまたはＩ−Ｎ−ｄＩｎｓ−１０７Ｒの力価のグラフであり、図１５ｄは、イントロンＡで処理したデノボ感染ＭＤＢＫ細胞におけるＢＶＤＶウィルス力価率に対するイントロンＡの効果を示すグラフである。
【図１６】実施例３６に記載のβ−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−リボフラノシルシチジン−３′−Ｏ−Ｌ−バリンエステルによる治療日数にわたる個々のチンパンジーでのＣ型肝炎ウィルス（Ｌｏｇ１０）濃度を示すグラフである。
【図１７】実施例３６に記載の基底線値と比較したβ−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−リボフラノシルシチジン−３′−Ｏ−Ｌ−バリンエステル治療日数にわたる個々のチンパンジーにおけるＣ型肝炎ウィルスの濃度を示すグラフである。
【図１８】実施例３７に記載の４℃、２１℃およ３７℃でヒト血漿中にて薬剤をインキュベーションした後の経過時間にわたるサンプル中に残っている総β−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−リボフラノシルシチジン−３′−Ｏ−Ｌ−バリンエステルのパーセントを示すグラフである。
【図１９】図１９ａは、実施例３７に記載の１０μＭのβ−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−リボフラノシルシチジンとともにＨｅｐＧ２細胞をインキュベートした後の経時的なβ−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−リボフラノシルシチジンおよびβ−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−リボフラノシルウリジン（ｍＵｒｄ）のジ−およびトリ−ホスフェート誘導体の相対的レベルを示すグラフであり；図１９ｂは、１０μＭのβ−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−リボフラノシルシチジンとともにＨｅｐＧ２細胞をインキュベートした後の経時的なβ−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−リボフラノシルシチジンのトリ−ホスフェート誘導体の減衰を示すグラフであり；図１９ｃは、薬剤濃度（μＭ）を上昇させながら１０μＭのβ−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−リボフラノシルシチジンとともにＨｅｐＧ２細胞をインキュベートした後のβ−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−リボフラノシルシチジンおよびβ−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−リボフラノシルウリジン（ｍＵｒｄ）のジ−およびトリ−ホスフェート誘導体の濃度を示すグラフである。
【図２０】実施例４０に記載の患者に対してβ−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−リボフラノシルシチジン−３′−Ｏ−Ｌ−バリンエステルを投与した後のヒト血清におけるβ−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−リボフラノシルシチジンの濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示すグラフである。
【図２１】実施例４０に記載のβ−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−リボフラノシルシチジン−３′−Ｏ−Ｌ−バリンエステル投与後におけるヒト患者でのＣ型肝炎ウィルスの力価変化の中位値を示すグラフである。
【図２２】ＢＶＤＶ細胞保護アッセイでの代表的化合物のＥＣ５０およびＣＣ５０の表である。
【発明を実施するための形態】
【０１０８】
本明細書に開示の発明は、ヒトまたは他の宿主動物でのフラビウィルス科ウィルス感染を治療するための化合物、方法、および組成物である。その方法は、ＨＣＶまたはフラビウィルス科ウィルスの治療上有効量の本明細書に記載の１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄ−もしくはβ−Ｌ−ヌクレオシドの２′−または３′−プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩、誘導体またはそのプロドラッグを、適宜に製薬上許容される担体に含ませて投与する段階を含む。本発明の化合物は、抗ウィルス（すなわち、抗ＨＣＶ）活性を有するか、あるいは代謝されてそのような活性を示す化合物になる。
【０１０９】
１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′−または３′−プロドラッグは、２級もしくは３級炭素に対してα位にある２級または３級アルコールのアシル誘導体である。１級アルコールのアシル誘導体である５′−プロドラッグと比較してこれらのプロドラッグは立体障害が大きいため、これらのプロドラッグはin  vivoでの分子の生理的特性を異なった形で変える。１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′−および３′−プロドラッグが、半減期が長く薬物動態プロファイルが改善された薬剤を提供し得ることが発見された。
【０１１０】
好ましい実施形態での２′−および３′−プロドラッグは、開裂可能なアシル基であり、最も詳細には、天然または合成のα、β、γまたはδアミノ酸から製造されるアミノ酸部分である。そのアミノ酸の例としては、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニンおよびヒスチジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい実施形態では前記アミノ酸は、Ｌ−配置のものである。あるいは前記アミノ酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプロファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、スレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リジニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、β−ロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、β−セリニル、β−スレオニニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リジニル、β−アルギニニルまたはβ−ヒスチジニルの誘導体であることができる。ある特定の実施形態では、前記部分はバリンエステルである。ある特に好ましい化合物は、２′−メチル−リボシスチジンの３′−バリンエステルである。
【０１１１】
中性塩基およびＨＣｌ塩としての１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの経口での生物学的利用能は、齧歯類およびヒト以外の霊長類では低い。消化管からの吸収もしくは輸送についての１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの他のヌクレオシドまたはヌクレオシド類縁体とのかなりの競合、ならびにその吸収についての他のヌクレオシドまたはヌクレオシド類縁体と１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドとの競合があることが発見された。経口生物学的利用能を改善し、薬剤−薬剤相互作用の可能性を低くするため、親分子より経口生物学的利用能が高く、併用される他のヌクレオシドまたはヌクレオシド類縁体の生物学的利用能に対する影響が低減される１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′および３′−プロドラッグを得た。
【０１１２】
１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′、３′および／または５′−モノ、ジまたはトリバリンエステルは、親の１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドより高い経口生物学的利用能を有し、１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドと比較して、併用した場合に他のヌクレオシドまたはヌクレオシド類縁体との相互作用が少ない。
【０１１３】
１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′、３′および／または５′−モノ、ジまたはトリバリンエステルは、消化管粘膜、血液または肝臓での脱エステル化によって、親の１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドに変換され得る。１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′、３′および／または５′−モノ、ジまたはトリバリンエステルは、経口投与した後、消化管の粘膜でのアミノ酸輸送機能によって、消化管腔から血流中に活発に輸送され得る。それによって、主としてヌクレオシド輸送体機能によって輸送される親の１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドと比較した経口生物学的利用能の上昇が説明される。１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′、３′および／または５′−モノ、ジまたはトリバリンエステルでは、アミノ酸輸送体機能ではなくヌクレオシド輸送体機能によって輸送される他のヌクレオシドまたはヌクレオシド類縁体との取り込みにおける競争が小さい。１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドのジまたはトリバリンエステルの部分的脱エステルは吸収が完了する前に起こることから、モノまたはジバリンエステルが、アミノ酸輸送体機能を用いて吸収され続ける。従って、吸収または生物学的利用能の改善ならびに血流中への取り込みについての他のヌクレオシドもしくはヌクレオシド類縁体との競合低減という所望の結果を維持することができる。
【０１１４】
要約すると本発明には、下記の特徴がある。
【０１１５】
（ａ）本明細書に記載の１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′および／または３′−プロドラッグならびにそれの製薬上許容される塩および組成物；
（ｂ）特にフラビウィルス科ウィルス感染があるかＣ型肝炎による感染の危険性があると診断された個体でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療および／または予防で使用される本明細書に記載の１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′および／または３′−プロドラッグならびにそれの製薬上許容される塩および組成物；
（ｃ）記載のヌクレオシドの反対のエナンチオマーを実質的に含まない、あるいは他の化学物質から実質的に単離された本明細書に記載の１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′および／または３′−プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩および組成物。
【０１１６】
（ｄ）下記でより詳細に記載の１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′および／または３′−プロドラッグの製造方法。
【０１１７】
（ｅ）製薬上許容される担体または希釈剤とともに、１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′および／または３′−プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩を含む医薬製剤。
【０１１８】
（ｆ）適宜に製薬上許容される担体または希釈剤中に、１以上の他の有効な抗ＨＣＶ薬とともに１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′および／または３′−プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩を含む医薬製剤。
【０１１９】
（ｇ）適宜に製薬上許容される担体または希釈剤中に、異なる１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの親化合物とともに、１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′および／または３′−プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩を含む医薬製剤。
【０１２０】
（ｈ）フラビウィルス科ウィルスに感染する宿主の治療および／または予防方法であって、有効量の１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′および／または３′−プロドラッグ、それの製薬上許容される塩または組成物を投与する段階を有する方法。
【０１２１】
（ｉ）フラビウィルス科ウィルスに感染する宿主の治療および／または予防方法であって、１以上の有効な抗ＨＣＶ薬との併用および／または交互投与で、有効量の１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′および／または３′−プロドラッグ、それの製薬上許容される塩または組成物を投与する段階を有する方法。
【０１２２】
（ｊ）フラビウィルス科ウィルスに感染する宿主の治療および／または予防方法であって、異なる１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの親化合物とともに、有効量の１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′および／または３′−プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物を投与する段階を有する方法。
【０１２３】
（ｋ）フラビウィルス科ウィルスに感染する宿主の治療および／または予防方法であって、有効量のβ−Ｄ−２′−メチル−シチジンの２′および／または３′−プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物を投与する段階を有する方法。
【０１２４】
（ｌ）フラビウィルス科ウィルスに感染する宿主の治療および／または予防方法であって、有効量のβ−Ｄ−２′−メチル−シチジンの３′，５′−ジバリルまたはジアセチルエステルあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物を投与する段階を有する方法。
【０１２５】
（ｍ）宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療および／または予防のための、１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′および／または３′−プロドラッグならびにそれの製薬上許容される塩および組成物の使用。
【０１２６】
（ｎ）宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療および／または予防のための、１以上の他の有効な抗ＨＣＶ薬との併用および／または交互使用での１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′および／または３′−プロドラッグ、それの製薬上許容される塩または組成物の使用。
【０１２７】
（ｏ）宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療および／または予防のための、異なる１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの親化合物と組み合わせた１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′および／または３′−プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物の使用。
【０１２８】
（ｐ）宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療および／または予防のための、β−Ｄ−２′−メチル−シチジンの２′および／または３′−プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物の使用。
【０１２９】
（ｑ）宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療および／または予防のための、β−Ｄ−２′−メチル−シチジンの３′，５′−ジバリルまたはジアセチルエステルあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物の使用。
【０１３０】
（ｒ）フラビウィルス科ウィルス感染の治療用および／または予防用の医薬の製造のための、１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′および／または３′−プロドラッグならびにそれの製薬上許容される塩および組成物の使用。
【０１３１】
（ｓ）宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療用および／または予防用の医薬の製造における、１以上の有効な抗ＨＣＶ薬との併用および／または交互使用での、１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′および／または３′−プロドラッグ、それの製薬上許容される塩または組成物の使用。
【０１３２】
（ｔ）宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療用および／または予防用の医薬の製造のための、異なる１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの親化合物と組み合わせた１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′および／または３′−プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物の使用。
【０１３３】
（ｕ）宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療用および／または予防用の医薬の製造のための、β−Ｄ−２′−メチル−シチジンの２′および／または３′−プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物の使用。
【０１３４】
（ｖ）宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療用および／または予防用の医薬の製造のための、β−Ｄ−２′−メチル−シチジンの３′，５′−ジバリルまたはジアセチルエステルあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物の使用。
【０１３５】
本発明の範囲に含まれるフラビウィルス科ウィルスについては、文献で考察されている（Fields  Virology,  Editors:  Fields,  B.  N.,  Knipe,  D.  M.,  and  Howley,  P.  M.,  Lippincott-Raven  Publishers,  Philadelphia,  PA,  Chapter  31,  1996）。本発明の特定の実施形態では、フラビウィルス科ウィルスはＨＣＶである。本発明の別の  実施形態では、フラビウィルス科ウィルスはフラビウィルスまたはペスチウィルスである。具体的なフラビウィルス類には、アブセッタロフ（Absettarov）、アルフイ（Alfuy）、アポイ（Apoi）、アロア（Aroa）、バガザ（Bagaza）、バンジ（Banzi）、ボーボー（Bouboui）、ブッスクアラ（Bussuquara）、カシパコア（Cacipacore）、カレー島（Carey  Island）、ダカールコウモリ（Dakar  bat）、１型デング熱、２型デング熱、３型デング熱、４型デング熱、エッジヒル（Edge  Hill）、エンテベコウモリ（Entebbe  bat）、ガジェッツガリー（Gadgets  Gully）、ハンザロバ（Hanzalova）、ヒプル（Hypr）、イレウス（Ilheus）、イスラエル七面鳥髄膜脳炎、日本脳炎、ジュグラ（Jugra）、ジュチアパ（Jutiapa）、カダム（Kadam）、カルシ（Karshi）、ケドウゴウ（Kedougou）、ココベラ（Kokobera）、コウタンゴ（Koutango）、クムリンゲ（Kumlinge）、クンジン（Kunjin）、キャサヌール森林病、ランガート（Langat）、跳躍病、ミーバン（Meaban）、モドク（Modoc）、モンタナミオティス白質脳炎、マリーバレー（Murray  valley）脳炎、ナランジャル（Naranjal）、ネギシ（Negishi）、ヌタヤ（Ntaya）、Ｏｍｓｋ出血熱、プノンペンコウモリ、ポーワッサン、リオブラボー、ロシオ（Rocio）、ロイヤルファーム（Royal  Farm）、ロシア春夏脳炎、サボヤ（Saboya）、セントルイス脳炎、サルビエヤ（Sal  Vieja）、サンペルリタ（San  Perlita）、ソーマレズリーフ、セピク（Sepik）、ソクルク（Sokuluk）、スポンドウェニ（Spondweni）、ストラトフォード、テンブス（Tembusu）、チュレニー（Tyuleniy）、ウガンダＳ、ウスツ（Usutu）、ウェセルスブロン（Wesselsbron）、西ナイル、ヤウンデ、黄熱病およびジカなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３６】
本発明の範囲に含まれるペスチウィルスについては、文献に考察がある（Fields  Virology,  Editors:  Fields,  B.  N.,  Knipe,  D.  M.,  and  Howley,  P.  M.,  Lippincott-Raven  Publishers,  Philadelphia,  PA,  Chapter  33,  1996）。具体的なペスチウィルスには、ウシウィルス性下痢症ウィルス（「ＢＶＤＶ」）、古典的な豚コレラウィルス（「ＣＳＦＶ」、豚コレラウィルスとも称される）およびボーダー病ウィルス（「ＢＤＶ」）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３７】
Ｉ．活性化合物
第１の主たる実施形態では、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【０１３８】
【化１７】
0005463332.tif 000018
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個が水素ではなく；
Ｙは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨおよびＳＲ４であり；
Ｘ１およびＸ２は独立に、Ｈ、直鎖、分岐または環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨおよびＳＲ４からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、アシル（低級アシルなど）またはアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど（これらに限定されるものではない））である。
【０１３９】
好ましい下位実施形態では、
Ｒ１がＨまたはホスフェート（好ましくはＨ）であり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｈ、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり；Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個がアシルまたはアミノ酸残基であり；
Ｘ１がＨであり；
Ｘ２がＨまたはＮＨ２であり；
Ｙが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＮＨ２またはＯＨである式Ｉの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１４０】
第２の主たる実施形態では、下記式ＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【０１４１】
【化１８】
0005463332.tif 000019
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個が水素ではなく；
Ｙは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ４であり；
Ｘ１およびＸ２は独立に、Ｈ、直鎖、分岐または環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ５からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、アシル（低級アシルなど）またはアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど（これらに限定されるものではない））である。
【０１４２】
好ましい下位実施形態では、
Ｒ１がＨまたはホスフェート（好ましくはＨ）であり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｈ、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり；Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個がアシルまたはアミノ酸残基であり；
Ｘ１がＨであり；
Ｘ２がＨまたはＮＨ２であり；
Ｙが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＮＨ２またはＯＨである式ＩＩの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１４３】
第３の主たる実施形態では、下記式ＩＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【０１４４】
【化１９】
0005463332.tif 000020
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個が水素ではなく；
Ｙは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ４であり；
Ｘ１およびＸ２は独立に、Ｈ、直鎖、分岐または環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ５からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、アシル（低級アシルなど）またはアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど（これらに限定されるものではない））である。
【０１４５】
好ましい下位実施形態では、
Ｒ１がＨまたはホスフェート（好ましくはＨ）であり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｈ、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり；Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個がアシルまたはアミノ酸残基であり；
Ｘ１がＨであり；
Ｘ２がＨまたはＮＨ２であり；
Ｙが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＮＨ２またはＯＨである式ＩＩＩの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１４６】
第４の主たる実施形態では、下記式ＩＶの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【０１４７】
【化２０】
0005463332.tif 000021
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個が水素ではなく；
Ｙは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ４であり；
Ｘ１は、Ｈ、直鎖、分岐または環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ５からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、アシル（低級アシルなど）またはアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど（これらに限定されるものではない））である。
【０１４８】
好ましい下位実施形態では、
Ｒ１がＨまたはホスフェート（好ましくはＨ）であり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｈ、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり；Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個がアシルまたはアミノ酸残基であり；
Ｘ１がＨまたはＣＨ３であり；
Ｙが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＮＨ２またはＯＨである式ＩＶの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１４９】
第５の主たる実施形態では、下記式Ｖの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【０１５０】
【化２１】
0005463332.tif 000022
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個が水素ではなく；
Ｙは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ４であり；
Ｘ１は、Ｈ、直鎖、分岐または環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ５からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、アシル（低級アシルなど）またはアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど（これらに限定されるものではない））である。
【０１５１】
好ましい下位実施形態では、
Ｒ１がＨまたはホスフェート（好ましくはＨ）であり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｈ、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり；Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個がアシルまたはアミノ酸残基であり；
Ｘ１がＨまたはＣＨ３であり；
Ｙが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＮＨ２またはＯＨである式Ｖの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１５２】
第６の主たる実施形態では、下記式ＶＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【０１５３】
【化２２】
0005463332.tif 000023
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個が水素ではなく；
Ｙは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ４であり；
Ｘ１は、Ｈ、直鎖、分岐または環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ５からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、アシル（低級アシルなど）またはアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど（これらに限定されるものではない））である。
【０１５４】
好ましい下位実施形態では、
Ｒ１がＨまたはホスフェート（好ましくはＨ）であり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｈ、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり；Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個がアシルまたはアミノ酸残基であり；
Ｘ１がＨまたはＣＨ３であり；
Ｙが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＮＨ２またはＯＨである式ＶＩの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１５５】
第７の主たる実施形態では、下記式ＶＩＩおよびＶＩＩＩから選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【０１５６】
【化２３】
0005463332.tif 000024
式中、
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ２は水素ではなく；
Ｒ６は、アルキル（低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＦ３、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である。
【０１５７】
第１の下位実施形態では、
塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１がＨまたはホスフェート（好ましくはＨ）であり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｈ、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり；Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個がアシルまたはアミノ酸残基であり；
Ｒ６がアルキルであり；
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１５８】
第２の下位実施形態では、
塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１がＨまたはホスフェート（好ましくはＨ）であり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｈ、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり；Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個がアミノ酸残基であり；
Ｒ６がアルキルであり；
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１５９】
第３の下位実施形態では、
塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１がＨまたはホスフェート（好ましくはＨ）であり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｈ、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり；Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個がアシルまたはアミノ酸残基であり；
Ｒ６がアルキルであり；
ＸがＯである式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１６０】
第８の主たる実施形態では、下記式ＩＸおよびＸの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【０１６１】
【化２４】
0005463332.tif 000025
式中、
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ２は水素ではなく；
Ｒ６は、アルキル（低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＦ３、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり；
Ｒ７は、水素、ＯＲ３、ヒドロキシ、アルキル（など低級アルキル）、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である。
【０１６２】
第１の下位実施形態では、
塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１がＨまたはホスフェート（好ましくはＨ）であり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｈ、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり；Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個がアシルまたはアミノ酸残基であり；
Ｒ６がアルキルであり；
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＩＸまたはＸの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１６３】
第２の下位実施形態では、
塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１がＨまたはホスフェート（好ましくはＨ）であり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｈ、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり；Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個がアミノ酸残基であり；
Ｒ６がアルキルであり；
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＩＸまたはＸの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１６４】
第３の下位実施形態では、
塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１がＨまたはホスフェート（好ましくはＨ）であり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｈ、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり；Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個がアシルまたはアミノ酸残基であり；
Ｒ６がアルキルであり；
ＸがＯである式ＩＸまたはＸの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１６５】
別の下位実施形態では、下記式Ｘ（ａ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１６６】
【化２５】
0005463332.tif 000026
式中、
塩基は、アミンまたはシクロプロピルで置換されていても良い本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基（例：２−アミノ、２，６−ジアミノまたはシクロプロピルグアノシン）であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ２は水素ではない。
【０１６７】
第９の主たる実施形態では、下記式ＸＩおよびＸＩＩから選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【０１６８】
【化２６】
0005463332.tif 000027
式中、
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ２は水素ではなく；
Ｒ６は、アルキル（低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＦ３、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である。
【０１６９】
第１の下位実施形態では、
塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１がＨまたはホスフェート（好ましくはＨ）であり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｈ、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり；Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個がアシルまたはアミノ酸残基であり；
Ｒ６がアルキルであり；
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＩまたはＸＩＩの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１７０】
第２の下位実施形態では、
塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１がＨまたはホスフェート（好ましくはＨ）であり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｈ、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり；Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個がアミノ酸残基であり；
Ｒ６がアルキルであり；
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＩまたはＸＩＩの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１７１】
第３の下位実施形態では、
塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１がＨまたはホスフェート（好ましくはＨ）であり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｈ、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり；Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個がアシルまたはアミノ酸残基であり；
Ｒ６がアルキルであり；
ＸがＯである式ＸＩまたはＸＩＩの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１７２】
第１０の主たる実施形態では、下記式ＸＩＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【０１７３】
【化２７】
0005463332.tif 000028
式中、
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１は、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１がＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ６は、アルキル（低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＦ３、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり；
Ｒ７およびＲ９は独立に、水素、ＯＲ２、ヒドロキシ、アルキル（低級アルキルなど）、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり；
Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり；各Ｒ２は独立に、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ２がＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ８およびＲ１０は独立に、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；
あるいはＲ７とＲ１０、Ｒ８とＲ９、またはＲ８とＲ１０が一体となって、π結合を形成していても良く；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である。
【０１７４】
第１の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６がアルキルであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＲ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０が独立に、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＩＩＩの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１７５】
第２の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６がアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＨまたはＯＲ２であり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０が独立に、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＩＩＩの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１７６】
第３の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６がアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＲ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０がＨであり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＩＩＩの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１７７】
第４の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６がアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＲ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０が独立に、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（６）ＸがＯである式ＸＩＩＩの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１７８】
第５の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６がアルキルであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立にＯＨまたはＯＲ２であり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０が独立に、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２Ｏである式ＸＩＩＩの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１７９】
第６の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６がアルキルであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＲ２、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０がＨであり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＩＩＩの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１８０】
第７の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６がアルキルであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＲ２、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０が独立に、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（６）ＸがＯである式ＸＩＩＩの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１８１】
第８の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６がアルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立にＯＨまたはＯＲ２であり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＩＩＩの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１８２】
第９の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６がアルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立にＯＨまたはＯＲ２であり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０が独立に  Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（６）ＸがＯである式ＸＩＩＩの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１８３】
第１０の好ましい下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６がアルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＲ２、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（６）ＸがＯである式ＸＩＩＩの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１８４】
第１１の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェートであり；（３）Ｒ６がアルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＨまたはＯＲ２であり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＩＩＩの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１８５】
第１２の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェートであり；（３）Ｒ６がアルキルであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＨまたはＯＲ２であり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＩＩＩの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１８６】
第１３の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェートであり；（３）Ｒ６がアルキルであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＨまたはＯＲ２であり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０が独立に、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（６）ＸがＯである式ＸＩＩＩの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１８７】
第１４の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェートであり；（３）Ｒ６がアルキルであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＲ２、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（６）ＸがＯである式ＸＩＩＩの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１８８】
他の下位実施形態では、
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がグアニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がシトシンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がチミジンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がウラシルであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１がホスフェートであり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がエチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がプロピルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がブチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７が水素であり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（７）ＸがＳである；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（７）ＸがＳＯ２である；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（７）ＸがＣＨ２である式ＸＩＩＩの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１８９】
第１１の主たる実施形態では、下記式ＸＩＶの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【０１９０】
【化２８】
0005463332.tif 000029
式中、
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１は、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１がＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ６は、アルキル（低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＦ３、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり；
Ｒ７およびＲ９は独立に、水素、ＯＲ２、ヒドロキシ、アルキル（低級アルキルなど）、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり；
Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり；各Ｒ２は独立に、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ２がＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；
あるいはＲ７とＲ１０が一体となって、π結合を形成していても良く；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である。
【０１９１】
第１の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈ；ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６が、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、水素、ＯＲ２、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ１０がＨであり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＩＶの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１９２】
第２の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈ；ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６がアルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＨまたはＯＲ２であり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ１０が、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＩＶの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１９３】
第３の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈ；ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６がアルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、水素、ＯＲ２、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ１０がＨ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（６）ＸがＯである式ＸＩＶの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１９４】
第４の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈ；ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６がアルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＨまたはＯＲ２であり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ１０がＨであり；（６）ＸがＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＩＶの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１９５】
第５の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈ；ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６が、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立にＯＨまたはＯＲ２であり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ１０が、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（６）ＸがＯである式ＸＩＶの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１９６】
第６の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈ；ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６が、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、水素、ＯＲ２、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ１０がＨであり；（６）ＸがＯである式ＸＩＶの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１９７】
第７の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈ；ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６が、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＨまたはＯＲ２であり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ１０がＨであり；（６）ＸがＯである式ＸＩＶの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１９８】
第８の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェートであり；（３）Ｒ６が、アルキルであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、水素、ＯＲ２、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ１０が、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＩＶの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０１９９】
第９の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェートであり；（３）Ｒ６が、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＨまたはＯＲ２であり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ１０がＨであり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＩＶの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２００】
第１０の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェートであり；（３）Ｒ６が、アルキルであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＨまたはＯＲ２であり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ１０がＨであり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＩＶの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２０１】
さらに好ましい下位実施形態では、
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がグアニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がシトシンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がチミジンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がウラシルであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１がホスフェートであり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がエチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がプロピルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がブチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ１０が水素であり；（７）ＸがＳである；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ１０が水素であり；（７）ＸがＳＯ２である；あるいは
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ１０が水素であり；（７）ＸがＣＨ２である式ＸＩＶの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２０２】
第１２の主たる実施形態では、下記式ＸＶの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【０２０３】
【化２９】
0005463332.tif 000030
式中、
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１は、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１がＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ６は、アルキル（低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＦ３、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり；
Ｒ７およびＲ９は独立に、水素、ＯＲ２、ヒドロキシ、アルキル（低級アルキルなど）、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり；
Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり；そのＲ２は独立に、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ２がＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；
あるいはＲ８とＲ９が一体となって、π結合を形成していても良く；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である。
【０２０４】
第１の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈ；ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６がアルキルであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、水素、ＯＲ２、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８が、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＶの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２０５】
第２の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈ；ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６が、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＨまたはＯＲ２であり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８が、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＶの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２０６】
第３の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈ；ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６が、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、水素、ＯＲ２、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８がＨであり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＶの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２０７】
第４の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈ；ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６が、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、水素、ＯＲ２、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８が、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（６）ＸがＯである式ＸＶの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２０８】
第５の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈ；ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６が、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＨまたはＯＲ２であり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８がＨであり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＶの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２０９】
第６の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈ；ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６が、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＨまたはＯＲ２であり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８が、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（６）ＸがＯである式ＸＶの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２１０】
第７の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈ；ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６が、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、水素、ＯＲ２、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８がＨであり；（６）ＸがＯである式ＸＶの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２１１】
第８の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１がＨまたはホスフェートであり；（３）Ｒ６が、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立にＯＨまたはＯＲ２であり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８がＨであり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＶの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２１２】
第９の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１がＨまたはホスフェートであり；（３）Ｒ６がアルキルであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立にＯＨまたはＯＲ２であり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８がＨであり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＶの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２１３】
第１０の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１がＨまたはホスフェートであり；（３）Ｒ６がアルキルであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立にＯＨまたはＯＲ２であり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８がＨであり；（６）ＸがＯである式ＸＶの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２１４】
さらに好ましい下位実施形態では、
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がグアニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がシトシンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がチミジンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がウラシルであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１がホスフェートであり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がエチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がプロピルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がブチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８が水素であり；（７）ＸがＳである；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８が水素であり；（７）ＸがＳＯ２である；あるいは
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８が水素であり；（７）ＸがＣＨ２である式ＸＶの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２１５】
第１３の主たる実施形態では、下記式ＸＶＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【０２１６】
【化３０】
0005463332.tif 000031
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個が水素ではなく；
Ｙは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨおよびＳＲ４であり；
Ｘ１およびＸ２は独立に、Ｈ、直鎖、分岐または環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨおよびＳＲ４からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、アシル（低級アシルなど）またはアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど（これらに限定されるものではない））である。
【０２１７】
好ましい下位実施形態では、
Ｒ１がＨまたはホスフェート（好ましくはＨ）であり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｈ、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり；Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個がアシルまたはアミノ酸残基であり；
Ｘ１がＨであり；
Ｘ２がＨまたはＮＨ２であり；
Ｙが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＮＨ２またはＯＨである式ＸＶＩの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２１８】
第１４の主たる実施形態では、下記式ＸＶＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【０２１９】
【化３１】
0005463332.tif 000032
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個が水素ではなく；
Ｙは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ４であり；
Ｘ１は、Ｈ、直鎖、分岐または環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５またはＳＲ５からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、アシル（低級アシルなど）またはアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど（これらに限定されるものではない））である。
【０２２０】
好ましい下位実施形態では、
Ｒ１がＨまたはホスフェート（好ましくはＨ）であり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｈ、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり；Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個がアシルまたはアミノ酸残基であり；
Ｘ１がＨまたはＣＨ３であり；
Ｙが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＮＨ２またはＯＨである式ＸＶＩＩの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２２１】
第１５の主たる実施形態では、下記式ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸから選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【０２２２】
【化３２】
0005463332.tif 000033
式中、
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ２は水素ではなく；
Ｒ６は、アルキル（低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＦ３、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である。
【０２２３】
第１の下位実施形態では、
塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１がＨまたはホスフェート（好ましくはＨ）であり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｈ、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり；Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個がアシルまたはアミノ酸残基であり；
Ｒ６がアルキルであり；
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２２４】
第２の下位実施形態では、
塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１がＨまたはホスフェート（好ましくはＨ）であり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｈ、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり；Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個がアミノ酸残基であり；
Ｒ６がアルキルであり；
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２２５】
第３の下位実施形態では、
塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１がＨまたはホスフェート（好ましくはＨ）であり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｈ、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり；Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個がアシルまたはアミノ酸残基であり；
Ｒ６がアルキルであり；
ＸがＯである式ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２２６】
第１６の主たる実施形態では、下記式ＸＸの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【０２２７】
【化３３】
0005463332.tif 000034
式中、
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１は、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１がＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ６は、アルキル（低級アルキルなど）、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり；
Ｒ７およびＲ９は独立に、水素、ＯＲ２、ヒドロキシ、アルキル（低級アルキルなど）、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり；
Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり；そのＲ２は独立に、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ２がＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｒ８およびＲ１０は独立に、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；
あるいはＲ７とＲ１０、Ｒ８とＲ９、またはＲ８とＲ１０が一体となって、π結合を形成していても良く；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である。
【０２２８】
第１の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６がアルキルであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＲ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０が独立に、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＸの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２２９】
第２の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６がアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＨまたはＯＲ２であり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０が独立に、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＸの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２３０】
第３の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６がアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＲ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０がＨであり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＸの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２３１】
第４の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６がアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＲ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０が独立に、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（６）ＸがＯである式ＸＸの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２３２】
第５の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６がアルキルであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立にＯＨまたはＯＲ２であり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０が独立に、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２Ｏである式ＸＸの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２３３】
第６の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６がアルキルであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＲ２、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０がＨであり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＸの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２３４】
第７の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６がアルキルであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＲ２、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０が独立に、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（６）ＸがＯである式ＸＸの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２３５】
第８の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６がアルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立にＯＨまたはＯＲ２であり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＸの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２３６】
第９の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６がアルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立にＯＨまたはＯＲ２であり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０が独立に  Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（６）ＸがＯである式ＸＸの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２３７】
第１０の好ましい下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（３）Ｒ６がアルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＲ２、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（６）ＸがＯである式ＸＸの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２３８】
第１１の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェートであり；（３）Ｒ６がアルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＨまたはＯＲ２であり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＸの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２３９】
第１２の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェートであり；（３）Ｒ６がアルキルであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＨまたはＯＲ２であり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式ＸＸの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２４０】
第１３の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェートであり；（３）Ｒ６がアルキルであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＨまたはＯＲ２であり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０が独立に、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（６）ＸがＯである式ＸＸの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２４１】
第１４の下位実施形態では、（１）塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；（２）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェートであり；（３）Ｒ６がアルキルであり；（４）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＲ２、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＯＲ２であり（Ｒ２は水素ではない）；（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（６）ＸがＯである式ＸＸの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２４２】
さらに好ましい下位実施形態では、
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がグアニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がシトシンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がチミジンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がウラシルであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１がホスフェートであり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がエチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がプロピルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がブチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７が水素であり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（７）ＸがＯである；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（７）ＸがＳである；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（７）ＸがＳＯ２である；
（１）塩基がアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７がヒドロキシルであり；（５）Ｒ９がＬ−バリニルであり；（６）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（７）ＸがＣＨ２である式ＸＸの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【０２４３】
立体化学
本発明のヌクレオシドがいくつかのキラル中心を有し、光学活性型およびラセミ型で存在し得るものであり、その形態で単離可能であることは明らかである。一部の化合物は多形を示し得る。理解すべき点として、本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する本発明の化合物のあらゆるラセミ体、光学活性体、ジアステレオマー、多形体または立体異性体を包含するものである。当業界では、光学活性体の製造方法は公知である（例えば、再結晶法によるラセミ体の分割により；光学活性原料からの合成により；キラル合成により；あるいはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離により）。
【０２４４】
特に、このヌクレオシドの１′および４′炭素がキラルであることから、それらの非水素置換基（それぞれ、塩基およびＣＨＯＲ基）は、糖環系に関してシス（同じ側）またはトランス（反対側）であることができる。従って、それらの４種類の光学異性体は、シス（両方の基が「上側」にあり、天然β−Ｄヌクレオシドの配置に相当する）、シス（両方の基が「下側」にあり、非天然β−Ｄヌクレオシド配置に相当する）、トランス（Ｃ２′置換基が「上側」で、Ｃ４′置換基が「下側」）およびトランス（Ｃ２′置換基が「下側」で、Ｃ４′置換基が「上側」）という配置（酸素原子が後ろ側に来るように、糖部分を水平面で配向させた場合）によって表される。「Ｄ−ヌクレオシド」は天然配置でのシスヌクレオシドであり、「Ｌ−ヌクレオシド」は非天然配置でのシスヌクレオシドである。
【０２４５】
同様に、ほとんどのアミノ酸がキラルであり（ＬまたはＤと称され、Ｌエナンチオマーが天然配置である）、別個のエナンチオマーとして存在することができる。
【０２４６】
光学活性物の取得方法の例は当業界で公知であり、少なくとも下記のものなどがある。
【０２４７】
ｉ）結晶の物理的分離：個々のエナンチオマーの肉眼でわかる結晶を手作業で分離する技術。この技術は、別個のエナンチオマーの結晶が存在する場合、すなわち得られたものが集塊であり、結晶が肉眼で識別される場合に用いることができる。
【０２４８】
ｉｉ）同時結晶化：個々のエナンチオマーをラセミ体の溶液から別個に結晶化させる技術であり、そのラセミ体が固体状態の集塊である場合にのみ可能である。
【０２４９】
ｉｉｉ）酵素的分割：エナンチオマーの酵素との反応の速度の違いを用いるラセミ体の部分的または完全な分離を行う技術。
【０２５０】
ｉｖ）酵素的不斉合成：合成の少なくとも１段階で酵素反応を用いて、エナンチオマー的に純粋または豊富な所望のエナンチオマーの合成前駆体を得る合成技術。
【０２５１】
ｖ）化学的不斉合成：生成物に不斉（すなわちキラリティー）を生じる条件下でアキラル前駆体から所望のエナンチオマーを合成する合成技術であり、キラル触媒またはキラル補助剤を用いることで行うことができる。
【０２５２】
ｖｉ）ジアステレオマー分離：ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマー的に純粋な試薬（キラル補助剤）と反応させる技術。次に、得られたジアステレオマーを、より明瞭な構造的差異を利用したクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離し、後段階でキラル補助剤を脱離させることで所望のエナンチオマーを得る。
【０２５３】
ｖｉｉ）一次および二次不斉変換：ラセミ体からのジアステレオマーを平衡状態として、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーを溶液中で優勢とするか、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先的結晶化によって平衡を乱して、最終的にほぼ全ての物質を所望のエナンチオマーの結晶ジアステレオマーに変換する技術。次に、所望のエナンチオマーをジアステレオマーから放出させる。
【０２５４】
ｖｉｉｉ）速度論的分割：この技術は、速度論的条件下でのエナンチオマーのキラルで非ラセミ体の試薬もしくは触媒との反応速度差に基づいて、ラセミ体の部分的または完全分割を行うこと（あるいは部分的に分割された化合物のさらなる分割を行うこと）を指す。
【０２５５】
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成：非キラル原料から所望のエナンチオマーを得る合成技術であって、合成途中では立体化学的完全性は損なわれないか、ごくわずかしか損なわれないもの。
【０２５６】
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー：ラセミ体のエナンチオマーを固定相との相互作用の差に基づいて液体移動相中で分離する技術。固定相をキラル材料製とすることができるか、あるいは移動相に別のキラル材料を含ませて相互作用差を生じさせることができる。
【０２５７】
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー：ラセミ体を気化させ、固定化された非ラセミ体のキラル吸着剤相を含むカラムとの気体移動相中での相互作用差に基づいてエナンチオマーを分離する技術。
【０２５８】
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出：特定のキラル溶媒中へのあるエナンチオマーの優先的溶解に基づいてエナンチオマーを分離する技術。
【０２５９】
ｘｉｉｉ）キラル膜横断輸送：ラセミ体を薄膜障壁と接触状態に置く技術。その障壁は通常は、一方がラセミ体を含む２つの混和性流体を分離し、濃度差または圧力差などの推進力によって、膜障壁横断の優先的輸送が生じる。ラセミ体の一方のエナンチオマーのみを通過させることができる膜の非ラセミ的キラル性の結果として分離が起こる。
【０２６０】
ＩＩ．定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、別段の指定がない限り、飽和の直鎖、分枝または環状の１級、２級または３級の、通常はＣ１〜Ｃ１０の炭化水素を指し、具体的には、メチル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２Ｃｌ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブチルなどがある。この用語には、置換アルキル基も非置換アルキル基も含まれ、特にはハロゲン化アルキル基、さらに詳細にはフッ素化アルキル基が含まれる。アルキル基が置換していても良い部分の例としては、未保護であるか、当業者には公知のように必要に応じて（例えば、Greene,  et  al.,  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  John  Wiley  and  Sons,  Second  Edition,  1991（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の方法に従って）保護されたハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルホン酸エステル、ホスホン酸、リン酸エステルまたはホスホン酸エステルからなる群から選択される。
【０２６１】
本明細書で使用される場合、「低級アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、置換部分と未置換部分の両方を含むＣ１〜Ｃ４で飽和の直鎖、分岐もしくは適切であれば環状の（例えばシクロプロピル）アルキル基を指す。
【０２６２】
「アルキルアミノ」または「アリールアミノ」という用語は、それぞれ１個もしくは２個のアルキルもしくはアリール置換基を有するアミノ基を指す。本願で別段の断りがない限り、アルキルが好適な部分である場合には、低級アルキルが好ましい。同様に、アルキルまたは低級アルキルが好適な部分である場合には、未置換のアルキルもしくは低級アルキルが好ましい。
【０２６３】
本明細書で使用される場合、「保護（された）」という用語は、別段の定義がない限り、その基がさらに反応しないように、あるいは他の目的のために、酸素、窒素またはリン原子を付加させた基を指す。有機合成分野の当業者には、非常に多様な酸素および窒素保護基が知られている。
【０２６４】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、別段の断りがない限り、フェニル、ビフェニルまたはナフチルを指し、フェニルが好ましい。その用語には、置換部分も非置換部分も含まれる。アリール基は、未保護であるか、当業者には公知のように必要に応じて（例えば、Greene,  et  al.,  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  John  Wiley  and  Sons,  Second  Edition,  1991に記載の方法に従って）保護されたハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルホン酸エステル、ホスホン酸、リン酸エステルまたはホスホン酸エステルからなる群から選択される１以上の部分など（これらに限定されるものではない）のいずれか記載の部分で置換されていても良い。
【０２６５】
「アルカリール」または「アルキルアリール」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を指す。アラルキルまたはアリールアルキルという用語は、アルキル置換基を有するアリール基を指す。
【０２６６】
本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロを含む。
【０２６７】
「プリン」または「ピリミジン」塩基という用語は、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン類、Ｎ６−アシルプリン類（アシルはＣ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリールもしくはアリールアルキル）である）、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレニックプリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−アルキルアミノプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン類、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン類、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン（６−アザシトシンなど）、２−および／または４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−ハロウラシル（５−フルオロウラシルなど）、Ｃ５−アルキルピリミジン類、Ｃ５−ベンジルピリミジン類、Ｃ５−ハロピリミジン類、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレニックピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミドピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ヨードピリミジン、Ｃ６−ヨード−ピリミジン、Ｃ５−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ６−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノ−ピリミジン、Ｎ２−アルキルプリン類、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン類、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびピラゾロピリミジニルを含むが、これらに限定されるものではない。プリン塩基には、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリンおよび６−クロロプリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基上の官能性の酸素基および窒素基は、必要または所望に応じて保護することができる。好適な保護基は当業者には公知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、アセチルやプロピオニルなどのアシル基、メタンスルホニル、およびｐ−トルエンスルホニルなどがある。
【０２６８】
「アシル」または「Ｏ−連結エステル」という用語は、式Ｃ（Ｏ）Ｒ′の基を指し、Ｒ′は直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）、アミノ酸のカルボキシレート残基、フェニルなどのアリール、アルカリール、ベンジルなどのアラルキル、メトキシメチルなどのアルコキシアルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル；あるいは置換アルキル（低級アルキルなど）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていても良いフェニルなどのアリール、メタンスルホニルなどのアルキルもしくはアラルキルスルホニルのようなスルホン酸エステル、モノ、ジもしくはトリホスフェートエステル、トリチルもしくはモノメトキシ−トリチル、置換ベンジル、アルカリール、ベンジルなどのアラルキル、メトキシメチルなどのアルコキシアルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキルである。エステルにおけるアリール基は至適には、フェニル基を有する。特に、アシル基にはアセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ネオヘプタノイル、フェニルアセチル、２−アセトキシ−２−フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニルアセチル、ブロモアセチル、２−ニトロ−ベンゼンアセチル、４−クロロ−ベンゼンアセチル、２−クロロ−２，２−ジフェニルアセチル、２−クロロ−２−フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチル、パーフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、メトキシアセチル、２−チオフェンアセチル、クロロスルホニルアセチル、３−メトキシフェニルアセチル、フェノキシアセチル、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリクロロアセチル、モノクロロ−アセチル、ジクロロアセチル、７Ｈ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、パーフルオロ−ヘプタノイル、７Ｈ−ドデカ−フルオロヘプタノイル、７−クロロドデカフルオロ−ヘプタノイル、７−クロロ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、７Ｈ−ドデカフルオロヘプタノイル、７Ｈ−ドデカ−フルオロヘプタノイル、ノナ−フルオロ−３，６−ジオキサ−ヘプタノイル、ノナフルオロ−３，６−ジオキサヘプタノイル、パーフルオロヘプタノイル、メトキシベンゾイル、メチル３−アミノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボキシル、３，６−ジクロロ−２−メトキシ−ベンゾイル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンゾイル、２−ブロモ−プロピオニル、ω−アミノカプリル、デカノイル、ｎ−ペンタデカノイル、ステアリル、３−シクロペンチル−プロピオニル、１−ベンゼン−カルボキシル、Ｏ−アセチルマンデリル、ピバロイルアセチル、１−アダマンタン−カルボキシル、シクロヘキサン−カルボキシル、２，６−ピリジンジカルボキシル、シクロプロパン−カルボキシル、シクロブタン−カルボキシル、パーフルオロシクロヘキシルカルボキシル、４−メチルベンゾイル、クロロメチルイソオキサゾリルカルボニル、パーフルオロシクロヘキシルカルボキシル、クロトニル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル、２−プロペニル、イソバレリル、１−ピロリジンカルボニル、４−フェニルベンゾイルなどがある。
【０２６９】
「アミノ酸」という用語には、天然および合成のα、β、γまたはδアミノ酸類などがあり、タンパク質で認められるアミノ酸、すなわちグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニンおよびヒスチジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい実施形態では前記アミノ酸は、Ｌ−配置のものである。あるいは前記アミノ酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、スレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リジニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、β−ロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、β−セリニル、β−スレオニニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リジニル、β−アルギニニルまたはβ−ヒスチジニルの誘導体であることができる。
【０２７０】
本明細書で使用される場合、「実質的に含まない」または「実質的に存在しない」という用語は、ヌクレオシドの指定のエナンチオマーを少なくとも８５または９０重量％、好ましくは９５重量％、９８重量％、９９重量％または１００重量％含むヌクレオシド組成物を指す。好ましい実施形態において、本発明の方法および化合物では、化合物はエナンチオマーを実質的に含まない。
【０２７１】
同様に、「単離された」という用語は、ヌクレオシドを少なくとも８５重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％または１００重量％含み、残りが他の化学種またはエナンチオマーを含むヌクレオシド組成物を指す。
【０２７２】
本明細書では、「宿主」という用語は、ウィルス複製が可能な単細胞生物または多細胞生物を指し、細胞系および動物、好ましくはヒトが含まれる。あるいは宿主は、本発明の化合物によってその複製または機能が変更され得るフラビウィルスまたはペスチウィルスのゲノムの一部を保有していてもよい。宿主という用語は、具体的には、感染細胞、フラビウィルスまたはペスチウィルスのゲノムの全体または部分をトランスフェクトした細胞、および動物、特に（チンパンジーを含む）霊長類およびヒトを指す。本発明の大部分の動物適用例では、宿主はヒトの患者である。しかし、ある適応症では、本発明は、明らかに動物への適用を見込んでいる（チンパンジーなど）。
【０２７３】
本明細書を通じて、用語「製薬上許容される塩またはプロドラッグ」というは、患者に投与されるとヌクレオシド化合物をもたらす何らかの製薬上許容される形（エステル、リン酸エステル、エステルまたは関連した基の塩）のヌクレオシド化合物を説明するのに用いられる。製薬上許容される塩には、製薬上許容される無機または有機の塩基および酸から誘導されたものが含まれる。適切な塩には、製薬業界でよく知られている多くの酸のうち、カリウムやナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導されたものが含まれる。製薬上許容されるプロドラッグは、宿主の中で代謝、たとえば加水分解または酸化されて、本発明の化合物を生成する化合物を指す。プロドラッグの代表的な例には、活性化合物の官能性部分に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が含まれる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱水、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されて、活性化合物を生成することのできる化合物が含まれる。本発明の化合物は、フラビウィルス科ウィルスに対して抗ウィルス活性を有する、または代謝されるとそのような活性を示す化合物になる。
【０２７４】
ＩＩＩ．プロドラッグおよび誘導体
製薬上許容される塩
化合物が、安定な非毒性の酸または塩基の塩を形成するだけの塩基性または酸性を有する場合、化合物を製薬上許容される塩として投与することが適切である。製薬上許容される塩の例は、生理的に許容されるアニオンを生成する酸を加えることで形成される有機酸の付加塩、例えばトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩およびサリチル酸塩である。硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、臭化水素酸塩およびリン酸などの、適切な無機塩を生成してもよい。好ましい実施形態では、その塩はモノ塩酸塩またはジ塩酸塩である。
【０２７５】
製薬上許容される塩は、当技術分野でよく知られている標準の手順を利用して、例えばアミンなどの十分に塩基性の化合物と生理的に許容されるアニオンをもたらす適切な酸を反応させることによって得られる。カルボン酸のアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を作製してもよい。１実施形態では、前記塩は化合物の塩酸塩である。別の実施形態では、前記製薬上許容される塩はジ塩酸塩である。
【０２７６】
ヌクレオチドプロドラッグ製剤
本明細書に記載のヌクレオシドは、ヌクレオシドプロドラッグとして投与して、活性、生物学的利用能、安定性を高め、あるいは他の点でヌクレオシドの特性を変更することができる。数種のヌクレオシドプロドラッグリガンドが知られている。一般に、ヌクレオシドの一、二、または三リン酸のアルキル化、アシル化、または他の親油性化修飾により、極性が低下し、細胞への進入が可能となる。リン酸部分の１個または複数の水素を置換できる置換基の例には、アルキル、アリール、ステロイド、糖を含む炭水化物、１，２−ジアシルグリセロール、およびアルコールがある。
【０２７７】
別の実施形態では、前記化合物は、ホスホン酸塩、ホスホロチオ酸塩またはＳＡＴＥ誘導体として投与される。
【０２７８】
多くの例が、ジョーンズらの報告（R.  Jones  and  N.  Bischoferger,  Antiviral  Research,  1995,  27:  1-17）に記載されている。これらのいずれも、開示のヌクレオシドと併用して、所望の効果を得ることができる。ヌクレオシド、好ましくはヌクレオシドの５′−ＯＨ位で共有結合的に組み込むことができる好適な親油性置換基または親油性製剤を開示した米国特許の例には、米国特許第５１４９７９４号（１９９２年９月２２日、ヤトビン（Yatvin）ら）；５１９４６５４号（１９９３年３月１６日、ホステトラー（Hostetler）ら）、５２２３２６３号（１９９３年６月２９日、ホステトラーら）；５２５６６４１号（１９９３年１０月２６日、ヤトビンら）；５４１１９４７号（１９９５年５月２日、ホステトラーら）；５４６３０９２号（１９９５年１０月３１日、ホステトラーら）；５５４３３８９号（１９９６年８月６日、ヤトビンら）；５５４３３９０号（１９９６年８月６日、ヤトビンら）；５５４３３９１号（１９９６年８月６日、ヤトビンら）；および５５５４７２８号（１９９６年９月１０日；バサバ（Basava）ら）（これらはいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明のヌクレオシドに結合することができる親油性置換基または親油性製剤を開示する外国特許出願には、ＷＯ８９／０２７３３、ＷＯ９０／００５５５、ＷＯ９１／１６９２０、ＷＯ９１／１８９１４、ＷＯ９３／００９１０、ＷＯ９４／２６２７３、ＷＯ９６／１５１３２、ＥＰ０３５０２８７、ＥＰ９３９１７０５４．４およびＷＯ９１／１９７２１などがある。
【０２７９】
活性ヌクレオシドは、各種文献（Kucera,  L.  S.,  N.  Iyer,  et  al.  1990  AIDS  Res.  Hum.  Retro  Viruses.  6:491-501;  Piantadosi,  C.,  J.  Marasco  C.  J.,  et  al.  1991  J.  Med  Chem.  34:  1408.1414  ;  Hosteller,  K.  Y.,  D.  D.  Richman,  et  al.  1992  Antimicrob.  Agents  Chemother.  36:  2025.2029;  Hosetler,  K.  Y.,  L.  M.  Stuhmiller,  1990.  J.  Biol.  Chem.  265:  61127；これらは参照によって本明細書に組み込まれる）に開示の２′、３′および／または５′−ホスホエステル脂質または２′、３′および／または５′−エーテル脂質として提供することもできる。
【０２８０】
ヌクレオシドに、好ましくはヌクレオシドの２′、３′および／または５′−ＯＨ位で共有結合的に組み込むことができる好適な親油性置換基または親油性製剤を開示した米国特許の例には、米国特許第５１４９７９４号（１９９２年９月２２日、ヤトビン（Yatvin）ら）；５１９４６５４号（１９９３年３月１６日、ホステトラー（Hostetler）ら）、５２２３２６３号（１９９３年６月２９日、ホステトラーら）；５２５６６４１号（１９９３年１０月２６日、ヤトビンら）；５４１１９４７号（１９９５年５月２日、ホステトラーら）；５４６３０９２号（１９９５根１０月３１日、ホステトラーら）；５５４３３８９号（１９９６年８月６日、ヤトビンら）；５５４３３９０号（１９９６年８月６日、ヤトビンら）；５５４３３９１号（１９９６年８月６日、ヤトビンら）；および５５５４７２８号（１９９６年９月１０日；バサバ（Basava）ら）（これらはいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明のヌクレオシドに結合することができる親油性置換基または親油性製剤を開示する外国特許出願には、ＷＯ８９／０２７３３、ＷＯ９０／００５５５、ＷＯ９１／１６９２０、ＷＯ９１／１８９１４、ＷＯ９３／００９１０、ＷＯ９４／２６２７３、ＷＯ９６／１５１３２、ＥＰ０３５０２８７、ＥＰ９３９１７０５４．４およびＷＯ９１／１９７２１などがある。
【０２８１】
アリールエステル類、特にはフェニルエステルも提供される。例として、デランベルトらの報告（DeLambert  et  al.,  J.  Med.  Chem.  37:  498  (1994)）に開示されているが、それに限定されるものではない。ホスフェートに対してオルトのカルボキシルエステルを有するフェニルエステルも提供される（Khamnei  and  Torrence,  J.  Med  Chem.;  39:  4109-4115  (1996)）。詳細には、場合によりオルト位またはパラ位にある置換基を用いて加水分解を加速して、親化合物を生じるベンジルエステルが提供される。その種類のプロドラッグの例が、文献に記載されている（Mitchell  et  al.,  J.  Chem.  Soc.  Perkin  Trans.  I  2345  (1992)；ブルック（Brook）ら、ＷＯ９１／１９７２１；およびグラチエ（Glazier）ら、ＷＯ９１／１９７２１）。
【０２８２】
環状ホスホン酸エステルも提供される。その例が、ハンストンらの報告（Hunston  et  al.,  J.  Med.  Chem.  27:  440-444  (1984)）およびスターレットらの報告（Starrett  et  al.  J.  Med.  Chem.  37:  1857-  1864  (1994)）に開示されているが、それらに限定されるものではない。さらに、環状３′，５′−ホスフェートエステルが提供される。その例が、マイヤーらの報告（Meier  et  al.  J.  Med.  Chem.  22:  811-815  (1979)）に開示されているが、それに限定されるものではない。縮合アリール環を有するもの、すなわちシクロサリゲニルエステルなどの環状１′，３′−プロパニルホスホン酸エステルおよびホスフェートエステルも提供される（Meier  etal.,  Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.  7:  99-104  (1997)）。モノホスフェートの未置換の環状１′，３′−プロパニルエステルも提供される（Farquhar  et  al.,  J.  Med.  Chem.  26:  1153  (1983);  Farquhar  et  al.,  J.  Med  Chem.  28:  1358  (1985)）。さらに、Ｃ−１′でピバロイルオキシメチルオキシ基によって置換された環状１′，３′−プロパニルエステルが提供される（Freed  et  al.,  Biochem.  Pharmac.  38:  3193  (1989)；ビラー（Biller）ら、米国特許第５１５７０２７号）。
【０２８３】
環状ホスホルアミデート類が、酸化的機序によってin  vivoで開裂することが知られている。従って、本発明の１実施形態では、各種の置換１′，３′プロパニル環状ホスホルアミド類が提供される。その例が、ゾンらの報告（Zon,  Progress  in  Med.  Chem.  19,  1205  (1982)）によって開示されているが、それに限定されるものではない。さらに、多くの２′−および３′−置換プロエステルが提供される。２′−置換基には、メチル、ジメチル、ブロモ、トリフルオロメチル、クロロ、ヒドロキシおよびメトキシなどがあり、３′−置換基にはフェニル、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルおよびシクロヘキシルなどがある。各種の１′−置換類縁体も提供される。
【０２８４】
リン含有化合物の環状エステルも提供される。その例が、下記の文献に記載されているが、それらに限定されるものではない。
【０２８５】
・［１］リン酸のジおよびトリエステルが報告されている（Nifantyev  et  al.,  Phosphorus,  Sulfur  Silicon  and  Related  Eelements,  113:  1  (1996);  Wijnberg  et  al.,  EP-180276  A1）。
【０２８６】
・［２］リン（ＩＩＩ）酸エステル。クリュクコフらの報告（Kryuchkov  et  al.,  Izv.  Akad.  Nauk  SSSR,  Ser.  Khim.  6:  1244  (1987)）。その化合物の一部は、Ｌ−ドーパ前駆体の不斉合成において有用であると主張されている。シルバイン（Sylvain）ら、ＤＥ３５１２７８１Ａ１。
【０２８７】
［３］ホスホルアミデート類。シーらの報告（Shih  et  al.,  Bull.  Inst.  Chem.  Acad  Sin,  41:  9  (1994)）；エドムンドソンらの報告（Edmundson  et  al.,  J.  Chem.  Res.  Synop.  5:  122  (1989)）。
【０２８８】
［４］ホスホン酸塩。ナイドレインらの報告（Neidlein  et  al.,  Heterocycles  35:  1185  (1993)）。
【０２８９】
さらに、好適な環状ホスホルアミデートプロドラッグを開示する米国特許および国際特許出願の例には、米国特許第６３１２６６２号；ＷＯ９９／４５０１６；ＷＯ００／５２０１５；ＷＯ０１／４７９３５；およびメタベーシス・セラピューティクス社（Metabasis  Therapeutics,  Inc.）からのエリオン（Erion）らへのＷＯ０１／１８０１３などがあるが、こられに限定されるものではない。具体的には、下記式Ａのプロドラッグが提供される。
【０２９０】
【化３４】
0005463332.tif 000035
式中、
・ＶとＺが別の３〜５個の原子を介して連結されて、５〜７個の原子、適宜に１個のヘテロ原子を有し、リンに結合した両方のＯ基から３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシもしくはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環状基を形成しているか；あるいは
・ＶとＺが別の３〜５個の原子を介して連結されて、リンに結合したＯに対してβ位およびγ位のアリール基に縮合した１個のヘテロ原子を有していても良い環状基を形成しており；
・ＶとＷが別の３個の原子を介して連結されて、６個の炭素原子を有し、リンに結合したＯから３個の原子である前記炭素原子のいずれかに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている置換されていても良い環状基を形成しており；
・ＺとＷが別の３〜５個の原子を介して連結されて、１個のヘテロ原子を有していても良い環状基を形成しており、Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールとなるはずであり；
・ＷとＷ′が別の２〜５個の原子を介して連結されて、０〜２個のヘテロ原子を有していても良い環状基を形成しており、Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるはずであり；
・Ｚは、−ＣＨＲ２ＯＨ、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｓ）Ｒ３、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ３、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ３、−ＣＨＲ２ＯＣＯ２Ｒ３、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−ＣＨＲ２Ｎ３、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ２２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ．ｉｄｅｎｔ．ＣＲ２）ＯＨ、−Ｒ２、−ＮＲ２２、−ＯＣＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３、−ＳＣＯＲ３、−ＳＣＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯＲ２、−ＮＨＣＯ２Ｒ３、−ＣＨ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ１２および−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ１２からなる群から選択され；
・ｐは、２または３の整数であり；
・ただし、
・ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ′の全てが−Ｈではなく；および
・ｂ）Ｚが−Ｒ２である場合、Ｖ、ＷおよびＷ′のうちの少なくとも一つが、−Ｈ、アルキル、アラルキルまたは脂環式ではなく；
・Ｒ２は、Ｒ３および−Ｈからなる群から選択され；
・Ｒ３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選択され；
・Ｒ１２は、−Ｈおよび低級アシルからなる群から選択され；
・Ｍは、生理活性剤であり、２′、３′および／または５′−ヒドロキシルを介して式Ａにおけるリンに結合している。
【０２９１】
ＩＶ．併用療法または交互療法
本発明の活性化合物は、別の抗フラビウィルスまたはペスチウィルス剤、あるいは特には抗ＨＣＶ剤との併用または交互使用で投与することができる。併用療法では、有効用量の２種類以上の薬剤を一緒に投与し、交互療法または順次療法では、有効用量の各薬剤を連続的または順次にて投与する。その用量は、薬物の吸収速度、失活速度および排泄速度、ならびに当業者には公知の他の要因に応じて決まる。留意すべき点として、用量値は改善すべき状態の重度によっても変わる。さらに留意すべき点として、時間の経過と共に、個々のニーズおよびこの組成物の投与を管理または監督する担当者の専門的判断に従い、特定の投与法および投与計画を、特定の被験者に応じて調節すべきである。好ましい実施形態では、１０〜１５μＭまたは好ましくは１〜５μＭ未満のＥＣ５０を示す抗ＨＣＶ（または  抗ペスチウィルスもしくは抗フラビウィルス）  化合物が望ましい。
【０２９２】
長期の抗ウィルス薬治療の後には、フラビウィルス、ペスチウィルスまたはＨＣＶの薬剤抵抗性変種が出現し得ることがわかっている。薬剤抵抗性は、ウィルス複製に使用される酵素をコードする遺伝子の突然変異によって引き起こされることが最も一般的である。主薬が引き起こすものと異なる突然変異を誘発する、第２、ときには第３の抗ウィルス化合物と併用または交代で化合物を投与することによって、ウィルス感染に対する薬物効力を延長、増強、または回復させることができる。あるいは、そのような併用療法または交代療法によって、薬物の薬物動態、体内分布、または他のパラメータを変化させることができる。一般に、併用療法は、ウィルスに同時多発的なストレスを引き起こすので、交代療法よりも通常は好ましい。
【０２９３】
発明の背景で記載したウィルス治療を、本明細書に記載の化合物との併用または交互使用で用いることができる。その例には下記のものがある。
【０２９４】
１）プロテアーゼ阻害薬
例としては、α−ケトアミド類およびヒドラジノ尿素類などの基質系ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬（Attwood  et  al.,  Antiviral  peptide  derivatives,  PCT  WO  98/22496,  1998;  Attwood  et  al.,  Antiviral  Chemistry  and  Chemotherapy  1999,  10,  259-273;  Attwood  et  al.,  Preparation  and  use  of  amino  acid  derivatives  as  anti-viral  agents,  German  Patent  Pub.  DE  19914474;  Tung  et  al.  Inhibitors  of  serine  proteases,  particularly  hepatitis  C  virus  NS3  protease,  PCT  WO  98/17679）ならびにボロン酸またはホスホン酸類などの求電子剤を末端とする阻害薬（Llinas-Brunet  et  al,  Hepatitis  C  inhibitor  peptide  analogues,  PCT  WO  99/07734）；ＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８（前者は１４炭素鎖によってアミド上で置換されており、後者はパラ−フェノキシフェニル基を有する）などの２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体のような非基質系ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬（Sudo  K.  et  al.,  Biochemical  and  Biophysical  Research  Communications,  1997,  238,  643-647;  Sudo  K.  et  al.  Antiviral  Chemistry  and  Chemotherapy,  1998,  9,  186）；ならびにフェナンスレンキノンであってＨＣＶプロテアーゼ阻害薬であるＳｃｈ６８６３１（Chu  M.  et  al.,  Tetrahedron  Letters  37:  7229-7232,  1996）。
【０２９５】
真菌Penicillium  griseofulvumから単離されたＳｃｈ３５１６３３がプロテアーゼ阻害薬であることが確認されている（Chu  M.  et  al.,  Bioorganic  and  Medicinal  Chemistry  Letters  9:  1949-1952）。ヒルから単離されたエグリンｃは、S.  griseusプロテアーゼＡおよびＢ、α−キモトリプリン、キマーゼおよびサブチリシンなどのいくつかのセリンプロテアーゼ類の強力な阻害薬である（Qasim  M.  A.  et  al.,  Biochemistry  36:  1598-1607,  1997）。
【０２９６】
ＨＣＶ治療のためのプロテアーゼ阻害薬を開示する米国特許には、例えばＨＣＶエンドペプチダーゼ２を阻害するある種のシステインプロテアーゼ阻害薬が開示されている、スプルース（Spruce）らへの米国特許第６００４９３３号；合成のＣ型肝炎ウィルスＮＳ３プロテアーゼ阻害薬が開示されている、ツアン（Zhang）らに対する米国特許第５９９０２７６号；ライエス（Reyes）らに対する米国特許第５５３８８６５号；コーバス・インターナショナル社（Corvas  International,  Inc.）に対するＷＯ０２／００８２５１；ならびにシェリング社に対するＷＯ０２／０８１８７およびＷＯ０２／００８２５６などがある。ＨＣＶ阻害薬トリペプチド類が、ベーリンガー・インゲルハイム（Boehringer  Ingelheim）に対する米国特許第６５３４５２３号、同６４１０５３１号および同６４２０３８０号ならびにブリストール・マイヤーズ・スクイブ社（Bristol  Myers  Squibb）に対するＷＯ０２／０６０９２６に開示されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害薬としてのジアリールペプチドが、シェリング社に対するＷＯ０２／４８１７２に開示されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害薬としてのイミダゾリジノン類が、シェリング社に対するＷＯ０２／０８１９８およびブリストール・マイヤーズ・スクイブ社に対するＷＯ０２／４８１５７に開示されている。ベルテックス・ファーマシューティカルズ社（Vertex  Pharmaceuticals）に対するＷＯ９８／１７６７９およびブリストール・マイヤーズ・スクイブ社に対するＷＯ０２／４８１１６にも、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が開示されている。
【０２９７】
２）ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質を用いる逆相ＨＰＬＣアッセイで該当する阻害を示すチアゾリジン誘導体（Sudo  K.  etal.,  Antiviral  Research,  1996,  32,  9-18）、特に長いアルキル鎖で置換された縮合シンナミル部分を有する化合物ＲＤ−１−６２５０、ＲＤ４６２０５およびＲＤ４６１９３。
【０２９８】
３）文献（Kakiuchi  N.  et  al.  J.  EBS  Letters  421,  217-220;  Takeshita  N.  et  al.  Analytical  Biochemistry,  1997,  247,  242-246）で確認されているチアゾリジン類およびベンゾアニリド類。
【０２９９】
４）ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイでプロテアーゼに対する活性を有するストレプトミセス属Ｓｃｈ６８６３１の発酵培地ブロスから単離されたフェナンスレンキノリン（Chu  M.  et  al.,  Tetrahedron  Letters,  1996,  37,  7229-7232）、ならびにシンチレーション近接アッセイで活性を示す真菌Penicillium  griseofulvumから単離されたＳｃｈ３５１６３３（Chu  M.  etal.,  Bioorganic  and  Medicinal  Chemistry  Letters  9,  1949-1952）。
【０３００】
５）ヘリカーゼ阻害薬（Diana  G.  D.  etal.,  Compounds,  compositions  and  methods  for  treatment  of  hepatitis  C,  U.  S.  Pat.  No.  5,633,358;  Diana  G.  D.et  al.,  Piperidine  derivatives,  pharmaceutical  compositions  thereof  and  their  use  in  the  treatment  of  hepatitis  C,  PCT  WO  97/36554）。
【０３０１】
６）ヌクレオチドポリメラーゼ阻害薬およびグリオトキシン（Ferrari  R.  et  al.  Journal  of  Virology,  1999,  73,  1649-1654）および天然物セルレニン（Lohmann  V.  et  al.,  Virology,  1998,  249,  108-118）。
【０３０２】
７）ウィルスの５′非コード領域（ＮＣＲ）における配列の広がりに対して相補的なアンチセンスホスホチオエートオリゴデオキシヌクレオチド類（Ｓ−ＯＤＮ）（Alt  M.  et  al.,  Hepatology,  1995,  22,  707-717）あるいはＮＣＲの３′末端を有するヌクレオチド３２６〜３４８およびＨＣＶ  ＲＮＡの核コード領域にあるヌクレオチド３７１〜３８８（Alt  M.  et  al.,  Archives  of  Virology,  1997,  142,  589-599;  Galderisi  U.  et  al.,  Journal  of  Cellular  Physiology,  1999,  181,  251-257）。
【０３０３】
８）ＩＲＥＳ依存翻訳の阻害薬（Ikeda  N  et  al.,  Agent  for  the  prevention  and  treatment  of  hepatitis  C,  Japanese  Patent  Pub.  JP-08268890;  Kai  Y.  et  al.  Prevention  and  treatment  of  viral  diseases,  Japanese  Patent  Pub.  JP-10101591）。
【０３０４】
９）ヌクレアーゼ耐性リボザイム類（Maccjak,  D.  J.  et  al.,  Hepatology  1999,  30,  abstract  995）およびバーバー（Barber）らに対する米国特許第６０４３０７７号およびドラペル（Draper）らに対する米国特許第５８６９２５３号および５６１００５４号に開示のものなどのリボザイム類。
【０３０５】
１０）ヌクレオシド類縁体も、フラビウィルス科ウィルス感染の治療に向けて開発された。
【０３０６】
１１）国際特許公開番号ＷＯ０１／９０１２１およびＷＯ０１／９２２８２でイデニクス・ファーマシューティカルズ（Idenix  Pharmaceuticals）が記載している化合物。
【０３０７】
１２）Ｃ型肝炎ウィルス治療におけるある種のヌクレオシド類縁体の使用を開示した他の特許出願には、バイオケム・ファーマ社（BioChem  Pharma,  Inc.；現在のシャイヤ・バイオケム社（Shire  Biochem,  Inc.））出願のＰＣＴ／ＣＡ００／０１３１６（ＷＯ０１／３２１５３；２０００年１１月３日出願）およびＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７（ＷＯ０１／６０３１５；２００１年２月１９日出願）；ＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１（ＷＯ０２／０５７４２５；２００２年１月１８日出願）およびメルク社（Merck  &  Co.,  Inc.）出願のＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６（ＷＯ０２／０５７２８７；２００２年１月１８日出願）、ロッシュ出願のＰＣＴ／ＥＰ０１／０９６３３（ＷＯ０２／１８４０４；２００１年８月２１日公開）、ならびにＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／７９２４６（２００１年４月１３日出願）、ＷＯ０２／３２９２０（２００１年１０月１８日出願）およびファーマセット社（Pharmasset,  Ltd.）によるＷＯ０２／４８１６５などがある。
【０３０８】
１３）発明の名称「２′−フルオロヌクレオシド類」のエモリー大学に対するＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／４３６９１には、ＨＣＶ治療へのある種の２′−フルオロヌクレオシド類の使用が開示されている。
【０３０９】
１４）１−アミノ−アルキルシクロヘキサン類（ゴールド（Gold）らに対する米国特許第６０３４１３４号）、アルキル脂質（チョキア（Chojkier）らに対する米国特許第５９２２７５７号）、ビタミンＥおよび他の抗酸化剤（チョキア（Chojkier）らに対する米国特許第５９２２７５７号）、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸類（オゼキ（Ozeki）らに対する米国特許第５８４６９６４号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（ダイアナ（Diana）らに対する米国特許第５８３０９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド類（ダイアナ（Diana）らに対する米国特許第５６３３３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（ワン（Wang）らに対する米国特許第５４９６５４６号）、２′，３′−ジデオキシイノシン（ヤルコアン（Yarchoan）らに対する米国特許第５０２６６８７号）、ベンズイミダゾール類（コラシノー（Colacinoet）らに対する米国特許第５８９１８７４号）、植物抽出物（ツアイ（Tsai）らに対する米国特許第  ５８３７２５７号、オマー（Omer）らに対する米国特許第５７２５８５９号および米国特許第６０５６９６１号）ならびにピペリデン類（ダイアナ（Diana）らに対する米国特許第５８３０９０５号）などのその他の化合物。
【０３１０】
１５）シェリング−プロー（Schering-Plough）によるインターロイキン−１０、インターニューロン（Interneuron）によるＩＰ−５０１、ベルテックスによるメリメボジブ（Merimebodib；ＶＸ−４９７）、エンド・ラブス・ソルヴェー（Endo  Labs  Solvay）によるアマンタジン（AMANTADINE（登録商標））（シンメトレル（Symmetrel））、ＲＰＩによるヘプタジメオ（HEPTAZYMEO）、イズン・ファルマ（Idun  Pharma.）によるＩＤＮ−６５５６、ＸＴＬによるＸＴＬ−００２、キロン（Chiron）によるＨＣＶ／ＭＦ５９、ＮＡＢＩによるシバシロ（CIVACIRO；Ｃ型肝炎免疫グロブリン）、ＩＣＮ／リバファーム（Ribapharm）によるレボビリン（登録商標）、ＩＣＮ／リバファームによるビラミジン（登録商標）、（Sci  Clone）によるザダキシン（ZADAXIN；チモシンα−１）、サイ・クローンによるチモシン＋ＰＥＧ化インターフェロン、マキシム（Maxim）によるセプレン（CEPLENE（登録商標）；ヒスタミン・２塩酸塩）、ベルテックス／イーライ・リリーによるＶＸ９５０／ＬＹ  ５７０３１０、イシス・ファーマシューティカル（Isis  Pharmaceutical）／エラン（Elan）によるＩＳＩＳ１４８０３、イズン・ファーマシューティカルズ社(Idun  Pharmaceuticals,  Inc.）によるＩＤＮ−６５５６、アクロス・ファーマ（AKROS  Pharma）によるＪＴＫ００３、ベーリンガー・インゲルハイムによるＢＩＬＮ−２０６１、ロッシュによるセルセプト（CellCept；ミコフェノール酸モフェチル）、Ｔ６７、ツラリク（Tularik)によるβ−チューブリン阻害薬、イノジェネティクス（Innogenetics）によるＥ２に対する治療用ワクチン、藤沢薬品工業株式会社によるＦＫ７８８、ＩｄＢ１０１６（シリホス（Siliphos）、経口シリビン−ホスファチジルコリンフィトソーム）、ビロファルマ（ViroPharma）／ウェス（Wyeth）によるＲＮＡ複製阻害薬（ＶＰ５０４０６）、インターセル（Intercell）による治療用ワクチン、エピミューン（Epimmune）／ジェネンコール（Genencor）による治療用ワクチン、アナディス（Anadys）によるＩＲＥＳ阻害薬、アナディスによるＡＮＡ２４５およびＡＮＡ２４６、アバント（Avant）による免疫療法（セラポア（Therapore））、コルバス（Corvas）／シェリング（Schering）によるプロテアーゼ阻害薬、ベルテックスによるヘリカーゼ阻害薬、トリメリス（Trimeris）による融合阻害薬、セルエクスシス（CellExSys）によるＴ細胞療法、バイオクリスト（Biocryst）によるポリメラーゼ阻害薬、ＰＴＣセラピューティクス（Therapeutics）によるターゲットＲＮＡ化学、イムテク社（Immtech,  Int.）によるジカチオン（Dication）、アゴウロン（Agouron）によるプロテアーゼ阻害薬、キロン／メジビル（Medivir）によるプロテアーゼ阻害薬、ＡＶＩバイオファルマ（AVI  BioPharma）によるアンチセンス療法、ハイブリドン（Hybridon）によるアンチセンス療法、エスロン・メディカル（Aethlon  Medical）によるヘモピュリフィアー（hemopurifier）、メリックス（Merix）による治療用ワクチン、ブリストール−マイヤーズ・スクイブ／アキシス（Axys）によるプロテアーゼ阻害薬、トリペプ（Tripep）によるクロン−ワクＣ（Chron-VacC）治療用ワクチン、ユナイティッド・セラピューティクス（United  Therapeutics）によるＵＴ２３１Ｂ、ジーンラブス・テクノロジーズ（Genelabs  Technologies）によるプロテアーゼ、ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害���、イムゾル（Immusol）によるＩＲＥＳ阻害薬、リゲル・ファーマシューティカルズ（Rigel  Pharmaceuticals）によるＲ８０３、インターミューン（InterMune）によるインフェルゲン(INFERGEN（登録商標）；インターフェロンアルファコン−１）、ビラゲン（Viragen）によるオムニフェロン（OMNIFERON（登録商標）；天然インターフェロン）、ヒューマン・ゲノム・サイエンシーズによるアルブフェロン（ALBUFERON（登録商標））、アレス−セロノ（Ares-Serono）によるレビフ（REBIF（登録商標）；インターフェロンβ−１ａ）、バイオメディスン（BioMedicine）によるω−インターフェロン、アマリオ・バイオサイエンシーズ（Amarillo  Biosciences）による経口インターフェロンα、インターミューン（InterMune）によるインターフェロンγ、インターフェロンτおよびインターフェロンγ−１ｂなどのＣ型肝炎ウィルス治療に関して現在前臨床開発または臨床開発の段階にある他の化合物。
【０３１１】
Ｖ．医薬組成物
製薬上許容される担体または希釈剤の存在下、有効量の活性化合物、その製薬上許容される塩、またはそのプロドラッグを投与することによって、ペスチウィルス、フラビウィルス、ＨＣＶまたはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼによって複製する別の生物に感染したヒトなどの宿主を、あるいは本明細書に開示の他の障害を治療することを目的として治療することができる。活性材料は、液体または固体の形で、何らかの適切な経路、たとえば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所投与によって投与することができる。
【０３１２】
ペスチウィルス、フラビウィルスまたはＨＣＶ感染あるいは本明細書に記載の他の状態に好ましい当該化合物の用量は、１日約１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ、より一般的には被投与者の体重１キログラムあたり１日０．１〜約１００ｍｇの範囲である。相対的に低い用量が好ましい場合があり、例えば０．５〜１００ｍｇ、０．５〜５０ｍｇ、または０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。さらに低い用量が有用である場合があることから、その範囲には０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日も含み得る。製薬上許容される塩およびプロドラッグの有効用量範囲は、送達される親ヌクレオシドの重量を基に算出することができる。その塩またはプロドラッグ自体が活性を示す場合、塩またはプロドラッグの重量を用いて上記のように、あるいは当業者に知られている他の手段によって有効用量を推定できる。
【０３１３】
前記化合物は、それだけに限らないが、単位製剤あたり７〜３０００ｍｇ、好ましくは７０〜１４００ｍｇの有効成分を含有するものを含む何らかの適切な製剤単位で投与すると好都合である。５０〜１０００ｍｇの経口投与量が通常は好都合であり、それには５０、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇの１回または複数用量などがある。相対的に低い用量が好ましい場合があり、例えば１０〜１００または１〜５０ｍｇである。０．１〜５０ｍｇ、あるいは０．１〜２０ｍｇあるいは０．１〜１０．０ｍｇという用量も想到される。さらに、例えば注射や吸入による場合のように非経口経路による投与の場合には、より低い用量を用いる場合がある。
【０３１４】
理想的には、有効成分の最高血漿濃度が約０．２〜７０μＭ、好ましくは約１．０〜１０μＭに達するように活性成分を投与すべきである。たとえば、場合によっては食塩水に溶かした、活性成分の０．１〜５％溶液を静脈内注射することによって、または活性成分の巨丸剤として投与することによって、これを実現することができる。
【０３１５】
薬物組成物中の活性化合物濃度は、薬物の吸収速度、失活速度および排泄速度、ならびに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。留意すべき点として、用量値は、改善すべき状態の重度によっても変わる。さらに留意すべき点として、時間の経過と共に、各個体のニーズおよびこの組成物の投与を管理または監督する者による専門的判断に従い、特定の投与法を特定の被験者向けに調整すべきであり、本明細書に記載の濃度範囲は、単に例示的なものであり、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲または実施を限定するものではない。有効成分は、一度に投与しても、数回分に小分けして様々な時間間隔で投与してもよい。
【０３１６】
活性化合物の好ましい投与方式は、経口投与である。一般に、経口用組成物は、不活性希釈剤または食用担体を含む。これらをゼラチンカプセルに封入しても、圧縮して錠剤にしてもよい。治療上の経口投与では、活性化合物に賦形剤を混合し、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形で使用することができる。製薬上適合性の結合剤および／または補助剤を組成物の一部として含んでいてもよい。
【０３１７】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分、すなわち、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、ゼラチンなどの結合剤；デンプンやラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、プリモゲル（Prismogel）、トウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムやステロテス（Sterotes）などの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；スクロースやサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香料などの香味剤、あるいは性質が類似の化合物のどれを含んでもよい。単位製剤がカプセル剤である場合、上記の種類の材料に加えて脂肪油などの液体担体も含んでよい。さらに、単位製剤は、その物理的形状を変更する様々な他の材料、たとえば、糖、シェラック、または他の腸溶性薬品類のコーティングを含んでもよい。
【０３１８】
この化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与できる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤およびある種の保存剤としてのショ糖、色素、着色剤、着香剤も含んでよい。
【０３１９】
前記化合物あるいはそれの製薬上許容される塩、またはそのプロドラッグは、所望の作用を弱めない他の活性材料、または抗生物質、抗真菌薬、抗炎症薬、他のヌクレオシド化合物を含む他の抗ウィルス薬など、所望の作用を補う材料と混合してもよい。非経口、皮内、皮下、または局所での適用に使用する溶液または懸濁液は、以下の成分、すなわち、注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールやメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝剤；および塩化ナトリウムやデキストロースなどの浸透圧調整剤を含んでよい。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、または複数回分のバイアルに封入することができる。
【０３２０】
静脈投与する場合、好ましい担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である。
【０３２１】
好ましい実施形態では、活性化合物を、インプラント剤およびマイクロカプセル投与系を含む徐放製剤など、化合物が体からすぐに排泄されるのを防ぐ担体と共に調製する。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など、生体適合性の生分解性ポリマーを使用してよい。このような製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。これらの材料は、アルザ社（Alza  Corporation）から市販もされている。
【０３２２】
（ウィルス抗原のモノクローナル抗体を有する感染細胞を標的とするリポソームを含む）リポソーム懸濁液も、製薬上許容される担体として好ましい。これらは、たとえば、米国特許第４５２２８１１号（それの全体が参照により本明細書に組み込まれる）で記載されているような、当業者に公知の方法に従って調製される。たとえば、適当な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、コレステロールなど）を無機溶媒に溶解させ、次いでこれを蒸発させ、容器表面に乾燥脂質薄膜を残すことによってリポソーム製剤を調製することができる。次に、活性化合物またはそのモノホスフェート、ジホスフェートおよび／またはトリホスフェート誘導体の水溶液をその容器に導入する。次いで容器を手で旋回させて、脂質材料を容器側面から遊離させ、脂質凝集物を分散させることによりリポソーム懸濁液を生成する。
【０３２３】
ＶＩ．活性化合物の製造方法
本発明のヌクレオシドは、当技術分野で知られている手段によって製造することができる。特に、適切に修飾した糖をアルキル化してからグリコシル化する、またはグリコシル化の後にヌクレオシドをアルキル化することによって、このヌクレオシドを合成することができる。以下の実施形態により、本発明のヌクレオシドを得る一般的方法をいくつか例示するが、これらに限定されるものではない。
【０３２４】
Ａ．１′−Ｃ−分枝ヌクレオシドの一般合成
下記構造の１′−Ｃ−分枝ヌクレオシド、
【０３２５】
【化３５】
0005463332.tif 000036
［式中、塩基は、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ７およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、ＯＲ２、ヒドロキシ、（低級アルキルなど）アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、（低級アルキルなど）アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、Ｒ７とＲ９、Ｒ７とＲ１０、Ｒ８とＲ９、またはＲ８とＲ１０が一体となってπ結合を形成していてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ；（モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートプロドラッグなど）リン酸；（低級アシルなど）アシル；（低級アルキルなど）アルキル；メタンスルホニルおよびベンジルなどのアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルのようなスルホン酸エステル（フェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で置換されていても良い）；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；または例えばin  vivoで投与した場合に、Ｒ１またはＲ２がそれぞれ独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることのできる他の製薬上許容される脱離基であり、
Ｒ６は、アルキル、クロロ−、ブロモ−、フルオロ−もしくはヨード−アルキル（すなわちＣＦ３）、アルケニル、またはアルキニル（すなわちアリル）であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である。］は、以下の一般法のいずれかによって製造することができる。
【０３２６】
１）ラクトンからの修飾
この方法の主要原料は、適切に置換されたラクトンである。ラクトンは、購入することも、標準的なエピマー化、置換および環化技術などの公知の手段によって製造することもできる。ラクトンは、グリーンらの著作（Greene  et  al.  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  John  Wiley  and  Sons,  Second  Edition,  1991）に記載のような当業者には公知の方法によって、適切な保護基、好ましくはアシル基またはシリル基で保護されていても良い。次いで、適切な温度で、適切な非プロトン性溶媒を用い、保護したラクトンをグリニャール試薬、ＴＢＡＦ中有機リチウム、ジアルキル銅リチウム、またはＲ６−ＳｉＭｅ３といった有機金属炭素求核試薬など、適切なカップリング剤と結合させると、１′−アルキル化糖が得られる。
【０３２７】
次いで、タウンゼントの著作（Townsend  Chemistry  of  Nucleosides  and  Nucleotides,  Plenum  Press,  1994）に記載のような、当業者に公知の方法によって、活性化されていても良い糖を塩基にカップリングさせることができる。たとえば、適切な溶媒中、適切な温度で、四塩化スズ、四塩化チタン、トリメチルシリルトリフラートなどのルイス酸を用いて、アシル化した糖をシリル化した塩基にカップリングさせることができる。
【０３２８】
その後、グリーンらの著作（Greene  et  al.  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  John  Wiley  and  Sons,  Second  Edition,  1991）に記載のような、当業者に公知の方法によって、ヌクレオシドを脱保護することができる。
【０３２９】
ある特定の実施形態では、１′−Ｃ−分枝リボヌクレオシドが望ましい。図式１にリボヌクレオシドの合成を示す。あるいは、デオキシリボヌクレオシドも望ましい。このようなヌクレオシドを得るには、グリーンらの著作（Greene  et  al.  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  John  Wiley  and  Sons,  Second  Edition,  1991）に記載のような、当業者に公知の方法によって、生成したリボヌクレオシドを保護しても良く、次いで、適切な還元剤で２′−ＯＨを還元することができる。場合によっては、２′−ヒドロキシルを活性化させて還元しやすくする、すなわちバートン（Barton）還元を経てもよい。
【０３３０】
【化３６】
0005463332.tif 000037
２．１′−Ｃ−分枝ヌクレオシドの別途製造法
この方法の主要原料は、適切に置換したヘキソースである。ヘキソースは、購入することも、アルカリ処理などの標準的なエピマー化、置換およびカップリング法のような公知の方法によって製造することもできる。タウンゼントの著作（Townsend  Chemistry  of  Nucleosides  and  Nucleotides,  Plenum  Press,  1994）に記載の方法に従って、ヘキソースを選択的に保護すると、当該のヘキサフラノースを得ることができる。
【０３３１】
１′−ヒドロキシルは適宜に、アシル化またはハロゲン化によって活性化させて、それぞれアシル基や塩素、臭素、フッ素、ヨウ素などの適切な脱離基としてよい。次いで、タウンゼントの著作（Townsend  Chemistry  of  Nucleosides  and  Nucleotides,  Plenum  Press,  1994）に記載のような当業者に公知の方法によって、適宜に活性化された糖を塩基にカップリングさせることができる。たとえば、適切な溶媒中、適切な温度で、四塩化スズ、四塩化チタン、トリメチルシリルトリフラートなどのルイス酸を用いて、アシル化した糖をシリル化した塩基にカップリングさせることができる。あるいは、トリメチルシリルトリフラートの存在下、ハロ糖をシリル化した塩基にカップリングさせることもできる。
【０３３２】
１′−ＣＨ２−ＯＨは、保護されていれば、当技術分野で公知の方法によって選択的に脱保護することができる。得られた１級ヒドロキシルを官能化すると、様々なＣ−分枝ヌクレオシドが得られる。たとえば、適切な還元剤を使用して、１級ヒドロキシルを還元してメチルを得ることができる。あるいは、ヒドロキシルを活性化してから還元して、還元しやすくする、すなわちバートン還元を経ることもできる。別途実施形態では、１級ヒドロキシルを酸化してアルデヒドにし、次いで、適切な温度で、適切な非プロトン性溶媒を用いて、グリニャール試薬、ＴＢＡＦ中有機リチウム、ジアルキル銅リチウム、またはＲ６−ＳｉＭｅ３など、炭素求核試薬とカップリングさせることができる。
【０３３３】
ある特定の実施形態では、１′−Ｃ−分枝リボヌクレオシドが望ましい。図式２にリボヌクレオシドの合成を示す。あるいは、デオキシリボヌクレオシドも望ましい。このようなヌクレオシドを得るには、グリーンらの著作（Greene  et  al.  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  John  Wiley  and  Sons,  Second  Edition,  1991）に記載のような、当業者に公知の方法によって、生成したリボヌクレオシドを適宜に保護し、次いで、２′−ＯＨを適切な還元剤で還元することができる。場合によっては、２′−ヒドロキシルを活性化させて還元しやすくする、すなわちバートン還元を経てもよい。
【０３３４】
【化３７】
0005463332.tif 000038
【０３３５】
さらに、本発明の化合物に相当するＬ−エナンチオマーは、対応するＬ型糖、またはヌクレオシドのＬ−エナンチオマーを原料として開始する同じ一般法（１または２）に従って製造することができる。
【０３３６】
Ｂ．２′−Ｃ−分枝ヌクレオシドの一般的合成
次の構造の２′−Ｃ−分枝ヌクレオシド：
【０３３７】
【化３８】
0005463332.tif 000039
［式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ７およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、ＯＲ２、ヒドロキシ、（低級アルキルなど）アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｒ１０は、Ｈ、（低級アルキルなど）アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、Ｒ７とＲ９、またはＲ７とＲ１０が一体となってπ結合を形成していてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ；（モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル；リン脂質を含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoで投与された場合に、Ｒ１またはＲ２がそれぞれ独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることのできる他の製薬上許容される脱離基であり、
Ｒ６は、アルキル、クロロ−、ブロモ−、フルオロ−、ヨード−アルキル（すなわちＣＦ３）、アルケニル、またはアルキニル（すなわちアリル）であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である。］は、以下の一般法のいずれかによって製造することができる。
【０３３８】
１．適切に修飾された糖による核塩基のグリコシル化
この方法の主要原料は、２′−ＯＨ、２′−Ｈ、および適切な脱離基（ＬＧ）、たとえばアシル基または塩素、臭素、フッ素もしくはヨウ素を有する適切に置換した糖である。この糖は、購入することも、標準的なエピマー化、置換、酸化および還元技術などの公知の手段によって製造することもできる。次に、適合性溶媒中、適切な温度で、置換された糖を適切な酸化剤で酸化させると、２′が修飾された糖が得られる。考えられる酸化剤は、ジョーンズ試薬（クロム酸と硫酸の混合物）、コリンズ（Collins）試薬（ジピリジンＣｒ（ＶＩ）オキシド）、コーリー（Corey）試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）、ジクロム酸ピリジニウム、酸性ジクロム酸塩、過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム、ポリマーに担持されたクロム酸または過マンガン酸塩などの相間移動触媒、Ｃｌ２−ピリジン、Ｈ２Ｏ２−モリブデン酸アンモニウム、ＮａＢｒＯ２−ＣＡＮ、ＨＯＡｃ中ＮａＯＣｌ、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、ミアバイン−ポンドルフ−バーリー（Meerwin-Pondorf-Verley）試薬（別のケトンを有するアルミニウムｔ−ブトキシド）、およびＮ−ブロモコハク酸イミドである。
【０３３９】
次いで、適切な温度で、適切な非プロトン性溶媒を用い、グリニャール試薬、ＴＢＡＦ中有機リチウム、ジアルキル銅リチウム、またはＲ６−ＳｉＭｅ３など、有機金属炭素求核試薬をケトンと結合させると、２′−アルキル化糖が得られる。グリーンらの著作（Greene  et  al.  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  John  Wiley  and  Sons,  Second  Edition,  1991）に記載のような、当業者に公知の方法によって、アルキル化された糖を適切な保護基、好ましくはアシル基またはシリル基で保護してもよい。
【０３４０】
次いで、タウンゼントの著作（Townsend  Chemistry  of  Nucleosides  and  Nucleotides,  Plenum  Press,  1994）に記載のような当業者に公知の方法によって、適宜に保護された糖を塩基と結合させることができる。たとえば、適切な溶媒中、適切な温度で、四塩化スズ、四塩化チタン、トリメチルシリルトリフラートなどルイス酸を用い、アシル化した糖をシリル化した塩基とカップリングさせることができる。あるいは、トリメチルシリルトリフラートの存在下、ハロ糖をシリル化した塩基とカップリングさせてもよい。
【０３４１】
その後、グリーンらの著作（Greene  et  al.  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  John  Wiley  and  Sons,  Second  Edition,  1991）に記載のような、当業者に公知の方法によって、ヌクレオシドを脱保護することができる。
【０３４２】
ある特定の実施形態では、２′−Ｃ−分枝リボヌクレオシドが望ましい。図式３にリボヌクレオシドの合成を示す。あるいは、デオキシリボヌクレオシドも望ましい。このようなヌクレオシドを得るには、グリーンらの著作（Greene  et  al.  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  John  Wiley  and  Sons,  Second  Edition,  1991）に記載のような、当業者に公知の方法によって、生成したリボヌクレオシドを適宜に保護し、次いで適切な還元剤で２′−ＯＨを還元することができる。場合によっては、２′−ヒドロキシルを活性化して還元しやすくする、すなわちバートン還元を経てもよい。
【０３４３】
【化３９】
0005463332.tif 000040
２．予め形成されたヌクレオシドの修飾
この方法の主要原料は、２′−ＯＨおよび２′−Ｈを有する適切に置換されたヌクレオシドである。このヌクレオシドは、購入することも、標準的なカップリング技術などの公知の手段によって製造することもできる。このヌクレオシドは、グリーンらの著作（Greene  et  al.  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  John  Wiley  and  Sons,  Second  Edition,  1991）に記載のような、当業者に公知の方法によって、適切な保護基、好ましくはアシル基またはシリル基で保護しても良い。
【０３４４】
次いで、適合溶媒中、適切な温度で、適切に保護したヌクレオシドを適切な酸化剤で酸化させると、２′が修飾された糖が得られる。考えられる酸化剤は、ジョーンズ試薬（クロム酸と硫酸の混合物）、コリンズ試薬（ジピリジンＣｒ（ＶＩ）オキシド）、コーリー試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）、ジクロム酸ピリジニウム、酸性ジクロム酸塩、過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム、ポリマーに担持されたクロム酸または過マンガン酸塩などの相間移動触媒、Ｃｌ２−ピリジン、Ｈ２Ｏ２−モリブデン酸アンモニウム、ＮａＢｒＯ２−ＣＡＮ、ＨＯＡｃ中ＮａＯＣｌ、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、ミアバイン−ポンドルフ−バーリー試薬（別のケトンを有するアルミニウムｔ−ブトキシド）、およびＮ−ブロモコハク酸イミドである。
【０３４５】
その後、グリーンらの著作（Greene  et  al.  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  John  Wiley  and  Sons,  Second  Edition,  1991）に記載のような、当業者に公知の方法によって、ヌクレオシドを脱保護することができる。
【０３４６】
ある特定の実施形態では、２′−Ｃ−分枝リボヌクレオシドが望ましい。図式４にリボヌクレオシドの合成を示す。あるいは、デオキシリボヌクレオシドも望ましい。このようなヌクレオシドを得るには、グリーンらの著作（Greene  et  al.  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  John  Wiley  and  Sons,  Second  Edition,  1991）に記載のような、当業者に公知の方法によって、生成したリボヌクレオシドを適宜に保護し、次いで適切な還元剤で２′−ＯＨを還元することができる。場合によっては、２′−ヒドロキシルを活性化させて還元しやすくする、すなわちバートン還元を経てもよい。
【０３４７】
【化４０】
0005463332.tif 000041
３．Ｄ−２′−Ｃ−メチル−リボフラノシルシチジン−３′−Ｏ−Ｌ−バリンエステルの合成
図５に示したある合成方法では、この合成には、シトシン、ＢＳＡおよびＳｎＣｌ４／アセトニトリルを１，２，３，５−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノース（図５、化合物１）と反応させて、４−アミノ−１−（３，４−ジベンゾイルオキシ−５−ベンゾイルオキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（図５、化合物２）を反応させる段階；ならびに（図５、化合物２）をＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨと反応させて２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノースとも称される４−アミノ−１−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（図５、化合物２）を得る段階がある。原料としてベンゾイル−シトシンではなくシトシンを用いることで、方法の「原子経済効率」が高くなり、それ以降の段階での生成が簡単になる。
【０３４８】
この方法のそれ以降の段階は、ＤＭＦ中で（図５、化合物３）をＭｅ２ＮＣＨ（ＯＭｅ）２と反応させて、（図５、化合物４）、Ｎ−［１−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン［（図５、化合物３）のアミノ保護型である］を形成する段階；ＤＣＭ中にて（図５、化合物４）をＴＢＤＰＳＣｌおよびイミダゾールと反応させて、Ｎ′−｛１−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（図５、化合物５）としての（図５、化合物４）の５′−シリル保護型を得る段階［ＤＣＭを用いることで、ジシリル副生成物形成をより良好に抑制できるという利点がある］；ＤＣＭ中で室温にて（図５、化合物２）をＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン、ＥＤＣおよびＤＭＡＰと反応させて、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ−メチル）−５−［４−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（図５、化合物６）を形成する段階；遊離したアンモニアによる３′−Ｏ−バリニルエステルの開裂を防止するための約１０モル当量の酢酸エチル存在下にＭｅＯＨ中で（図５、化合物６）をＮＨ４Ｆと反応させることでシリルおよびアミノ−保護基を脱離させ、混合物を還流させて、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルを得ることで、（図５、化合物７）を得る段階；そして最後に、（図５、化合物７）をＥｔＯＨ中ＨＣｌと反応させて、最終生成物としての２−アミノ−３−メチル−酪酸５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル・２塩酸塩（図５、化合物８）を得る段階を含む。
【０３４９】
６．β−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−リボフラノシルシチジン−３′−Ｏ−Ｌ−バリンエステルの別途合成
図６に示した本発明の化合物の別途合成方法では、ベンゾイルシトシン、ＢＳＡおよびＳｎＣｌ４／アセトニトリルを１，２，３，５−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノース（図６、化合物１ａ）と反応させて４−ベンゾイルアミノ−１−（３，４−ジベンゾイルオキシ−５−ベンゾイルオキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（図６、化合物２ａ）を形成し；（図６、化合物２ａ）をメタノール中ＮＨ３と反応させ、生成物であるβ−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−シチジンとも称される４−アミノ−１−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（図６、化合物３ａ）をクロマトグラフィーによって分離し；（図６、化合物３ａ）をＤＭＦ中室温でＭｅ２ＮＣＨ（ＯＭｅ）２と１．５時間反応させて、Ｎ−［１−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（図６、化合物４ａ）を形成し；（図６、化合物４ａ）を室温でＴＢＤＰＳＣｌおよびピリジンと反応させて、Ｎ′−｛１−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（図６、化合物５ａ）を得て；ＴＨＦ／ＤＭＦ中で室温にて２日間にわたり、（図６、化合物５ａ）をＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン、ＤＥＣおよびＤＭＡＰと反応させ、その反応から生成した生成物についてＨＰＬＣを行って、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ−メチル）−５−［４−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（図６、化合物６ａ）を得て；（図６、化合物６ａ）をＭｅＯＨ中ＮＨ４Ｆとともに約３時間還流させてシリルおよびアミノ保護基を脱離させ、生成物をクロマトグラフィー精製することで、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（図６、化合物７ａ）を得て；最後に、（図６、化合物７ａ）を室温でＥｔＯＡｃ中ＨＣｌと反応させて、最終生成物としての２−アミノ−３−メチル−酪酸５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル・２塩酸塩（図６、化合物８ａ）を得る。
【０３５０】
２′−Ｃ−メチル−シチジン−３′−Ｏ−Ｌ−バリンエステル（ｖａｌ−ｍｃｙｄ）の合成を、図式５および図式６に示しており、以下にてそれを説明する。
【０３５１】
【化４１】
0005463332.tif 000042
段階１：図式５化合物９：２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボニック−γ−ラクトンの合成
オーバーヘッド撹拌機、撹拌シャフト、デジタル温度読取装置およびアルゴンラインを取り付けた２５０ｍＬ三頸丸底フラスコ中、脱イオン水（１００ｍＬ）を撹拌した。或るコンを水に３０分間吹き込み、Ｄ−フルクトース（２０．０ｇ、０．１１１ｍｏｌ）を加え、溶液は数分以内に透明となった。酸化カルシウム（１２．５ｇ、０．２２３ｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加え、混合物を激しく撹拌した。発熱が認められ、反応温度は酸化カルシウム添加開始から１０分後に３９．６℃に達した。約１５分後、反応混合物は黄色となり、それは時間経過とともに深い色となった。３時間後、少量サンプルをＴＬＣ分析用に抜き取った。その少量サンプルを、飽和シュウ酸水溶液を用いてｐＨ２の酸性とした。得られた白色懸濁液を減圧下に留去して、水を除去した。トルエン（２ｍＬ）を残留物に加え、混合物を減圧下に留去して（４５〜５０℃）、痕跡量の水を除去した。残留固体を１：１テトラヒドロフラン：メタノール混合物２ｍＬ中で再生した。十分に混合した後、懸濁液を沈殿させ、上清の透明溶液をＴＬＣ用にスポット添加した（シリカプレートを２％メタノール／酢酸エチルで展開し、１％アルカリ性過マンガン酸カリウム浸漬液で染色した。次にプレートを、ピンクの背景上に黄色様スポットが認められるまでヒートガンを用いて加熱した。）。所望のラクトンは代表的には、上記条件下ではＲｆ値０．３３で認められる。より極性の高い副生成物および未反応物は、Ｒｆ値範囲０．０〜０．２で検出される。
【０３５２】
生成物の生成が３時間後に認められたが、反応混合物を２５℃で撹拌しながら、反応を２２時間継続させた。その期間終了後、混合物のｐＨは１３．０６であった。二酸化炭素ガスを反応混合物に約２．５時間吹き込んだ（ｐＨは７．２５であった）。生成した炭酸カルシウム固体を減圧濾過によって除去し、フィルターケーキを脱イオン水５０ｍＬで洗浄した。水層を合わせ、シュウ酸（５．０ｇ、０．０５６ｍｏｌ）で処理し、混合物を２５℃で３０分間高撹拌した（最初の暗色はほとんど消失し、混合物は乳白色スラリーとなった）。この段階での混合物のｐＨは代表的には、２〜３である。そのスラリー混合物を４５〜５０℃で終夜撹拌した。次に、混合物を４５〜５０℃で減圧下に留去して、水７５ｍＬを除去した。塩化ナトリウム（３０ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を水系スラリー（約７５ｍＬ）に加え、混合物を２５℃で３０分間高撹拌した。層を分離し、水層を新鮮なテトラヒドロフラン７５ｍＬとともに１０分間撹拌した。このプロセスを３回繰り返し、テトラヒドロフラン溶液を合わせ、無水硫酸マグネシウム１０ｇとともに３０分間撹拌した。混合物を濾過し、硫酸マグネシウムフィルターケーキをテトラヒドロフラン６０ｍＬで洗浄した。濾液を減圧下に４０℃で留去して、粗生成物１０．８６ｇを暗橙赤色半固体として得た（規模を大きくして行う場合は、粗生成物の溶媒留去による乾固を行わずに、テトラヒドロフランをアセトンに代える）。粗生成物をアセトン（２０ｍＬ）とともに２０℃で３時間撹拌した。生成物を減圧濾過によって回収し、フィルターケーキをアセトン１２ｍＬで洗浄して、所望の生成物９を白色結晶固体として得た。生成物を真空乾燥して、２．４５ｇ（収率１３．６％）を得た。化合物９の融点：１５８〜１６２℃（文献値の融点：１６０〜１６１℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．６９（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏで交換）、５．４１（ｄ、１Ｈ、Ｄ２Ｏで交換）、５．００（ｔ、１Ｈ、Ｄ２Ｏで交換）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１７６．４４、８２．９５、７２．１７、７２．０２、５９．６３、２０．９５。（Ｃ６Ｈ１０Ｏ５：計算値：Ｃ、４４．４５；Ｈ、６．２２。実測値：Ｃ、４４．３４；Ｈ、６．３０）。
【０３５３】
段階２：図式５化合物１０：２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボニック−γ−ラクトンの合成
ラクトン１（３．０ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．４５ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５．２７ｇ、２４９．７２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下に２５℃で３０分間撹拌した。その白色懸濁液を冷却して５℃とし、塩化ベンゾイル（１１．７ｇ、８３．２３ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析（シリカ、２％メタノール／酢酸エチル）で、原料が完全に消費されたことが示された。氷冷水（１００ｇ）を反応混合物に加え、撹拌を３０分間続けた。生成した白色固体を減圧濾過によって回収し、フィルターケーキを冷水（５０ｍＬ）で洗浄した。その粗生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６０ｍＬ）とともに２０℃で３０分間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、化合物１０（７．３３ｇ、収率８３．４％）を純度９７．７４％（ＨＰＬＣ／ＡＵＣ）の白色固体として得た。化合物１０の融点：１３７〜１４０℃（文献値融点：１４１〜１４２℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０４（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｔ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、２Ｈ）、５．５１（ｄ、１Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．８２〜４．６６（ＡＢ４重線のｄ、２Ｈ）１．９５、（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１７２．８７、１６６．１７、１６６．０８、１６５．５８、１３４．０６、１３３．９１、１３３．７２、１３０．０９、１２９．８５、１２９．８０、１２９．３７、１２８．７８、１２８．６０、１２８．４９、１２７．９６、１２７．８９、７９．６７、７５．４９、７２．６０、６３．２９、２３．８０。ＴＯＦＭＳＥＳ＋（Ｍ＋１：４７５）。
【０３５４】
段階３：図式５化合物１１：２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノースの合成
Ｒｅｄ−Ａｌ（６５重量％トルエン溶液、２．０ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（２．０ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下に０℃で撹拌した。脱水エタノール（０．３８ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１．６ｍＬ）溶液を、そのトルエン溶液に５分間かけて加えた。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、そのＲｅｄ−Ａｌ／エノタール試薬２ｍＬ（２．１８ｍｍｏｌ）を、２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノラクトン（４７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１０ｍＬ）溶液を冷却したもの（−５℃）に１０分間かけて加えた。反応混合物を−５℃で４０分間撹拌した。ＴＬＣ分析（シリカプレート、３５％酢酸エチル／ヘプタン）で、原料が完全に消費されていることが示された。ＨＰＬＣ分析で、残留している原料がわずか０．１％であることが示された。アセトン（０．２ｍＬ）、水（１５ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で０℃にて反応停止し、反応液を昇温させて室温とした。１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えて、無機塩を溶解させた（ｐＨ：２〜３）。混合物を酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬで３回）、有機溶液をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム、１０ｇ）、溶媒を減圧下および温度４０℃で留去して、所望の生成物１１を定量的収率（４８０ｍｇ）で得た。その取得物を、その後の段階でそのまま用いた。
【０３５５】
段階４：図式５化合物１２：１，２，３，５−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノースの合成
化合物１１（４８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液（５℃）に、塩化ベンゾイル（２８３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。反応混合物を室温およびアルゴン雰囲気下にて終夜撹拌した。ＨＰＬＣ分析で、未反応の原料が０．２５％であることが示された。氷冷水（１０ｇ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることで反応停止した。テトラヒドロフランを減圧下に除去し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム、１２ｇ）、溶媒を減圧下に除去して、粘稠油状生成物６５０ｍｇを得た。その粗生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５ｍＬとともに５分間撹拌し、ヘプタン（５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を加え、撹拌を２０℃でさらに２時間続けた。固体を減圧濾過によって回収し、フィルターケーキを１：１ヘプタン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶液（６ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥することで、所望の生成物１２（ＨＰＬＣ／ＡＵＣにより純度９８．４３％）３００ｍｇ（５２％）を白色固体として得た。それは１５４〜１５６．３℃で融解した（文献値融点：１５５〜１５６℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１３（ｍ、４Ｈ）、８．０７（ｄ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｍ、６Ｈ）、７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｄｄ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．７０〜４．５２（ＡＢ４重線のｄ、２Ｈ）、１．９５、（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１６６．３１、１６５．８３、１６５．０１、１６４．７７、１３４．０１、１３３．８６、１３３．７０、１３３．１７、１３０．４４、１３０．１３、１２９．９７、１２９．８１、１２９．５９、１２９．３９、１２９．０７、１２８．８４、１２８．７６、１２８．３７、９８．０１、８６．８７、７８．７７、７６．３５、６４．０５、１７．０７（Ｃ３４Ｈ２８Ｏ９：計算値：Ｃ、７０．３４；Ｈ、４．８６。実測値：Ｃ、７０．２０；Ｈ、４．９５）。
【０３５６】
【化４２】
0005463332.tif 000043
段階５：図式６化合物１３：４−アミノ−１−（３，４−ジベンゾイルオキシ−５−ベンジルオキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリミジン−２−オンの合成
還流冷却管、オーバーヘッド撹拌機およびアルゴン導入アダプターを取り付けた１２リットル丸底フラスコ中、シトシン（８９ｇ、０．８０ｍｏｌ）をアセトニトリル（９００ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液を２０℃でアルゴン雰囲気下に撹拌し、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（５３７ｍＬ、２．２ｍｏｌ）を一気に加えた。得られた溶液を加熱して８０℃とし、同じ温度でさらに１時間撹拌した。１，２，３，５−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｃ−メチル−□−Ｄ−リボフラノース（４２５．０ｇ、０．７３ｍｏｌ）をアセトニトリル（４０００ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物に加えた。反応混合物は数分後に透明となり、温度は低下して約５０℃となった。塩化スズ（ＩＶ）（１５４ｍＬ、１．３１ｍｏｌ）を１５分間かけて加え、撹拌を８０℃で続けた。１時間後、反応混合物の少量サンプルについて、重炭酸ナトリウム水溶液を加えることで反応停止し、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＴＬＣによって調べた（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘプタン、糖誘導体についてのＲｆ：０．４０）。ＴＬＣ分析では、糖誘導体が完全に消費されたことが示された。所望の生成物を、１０％メタノール／塩化メチレンを用いるＴＬＣによって検出した（Ｒｆ：０．３７）。反応をＨＰＬＣによってモニタリングした（方法２）。反応混合物を冷却して２０℃とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０００ｍＬ）を３０分間かけて加えることで反応停止した（重炭酸ナトリウム溶液を最初の数滴加えた際に、発熱が認められた）。固体重炭酸ナトリウム（１３５０ｇ）を少量ずつ加えて、発泡を回避した。混合物を調べて、それのｐＨが≧７であることを確認した。撹拌を停止し、層を２０分間分離させた。水層を排液し、酢酸エチル（１５００ｍＬ）とともに撹拌し、混合物を分離させた（３０分間）。有機層を分離し、アセトニトリル溶液と合わせた。有機溶液をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を除去して体積を約７５０ｍＬとした。生成物を、その後の反応でそのまま用いることができる。それをさらに溶媒除去して、定量的収率で白色泡状固体を得ることもできる。化合物１３の構造は、１Ｈ  ＮＭＲ分析によって確認した。
【０３５７】
段階６：図式６化合物ｍＣｙｄ：４−アミノ−１−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オンの合成
ナトリウムメトキシド（１３．８ｇ、０．２６ｍｏｌ）を、化合物１０（４１６ｇ、０．７３ｍｏｌ）のメタノール（２０００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣによってモニタリングした［（シリカゲル、１０％メタノール／塩化メチレン、化合物９のＲｆ：０．５３）および（シリカゲル、３０％メタノール／塩化メチレン、化合物１１のＲｆ：０．２１）］。３０分後に生成物の沈殿が開始し、ＴＬＣで２時間後に反応完結したことが示された。反応をＨＰＬＣ（方法２）によってもモニタリングした。メタノールを減圧下に除去して体積を約５００ｍＬとし、エタノールによる体積約５００ｍＬまでの追い出しを行った（５００ｍＬで２回）。残留粘稠スラリーをエタノール７５０ｍＬで希釈し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。生成物を濾取し、フィルターケーキをエタノール（１００ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、生成物１１（１６８ｇ；２段階での収率９０％）を純度＞９７％（ＨＰＬＣ／ＡＵＣ）で得た。生成物については、１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲによる分析も行った。
【０３５８】
段階７：図式６化合物１４：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルの合成
２リットル丸底フラスコ中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（４６．５０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（３４．７０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）および脱水テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）の溶液を、アルゴン下に２５℃で１．５時間撹拌し、次に４０〜５０℃で２０分間撹拌した。オーバーヘッド撹拌機、冷却タワー、温度プローブ、滴下漏斗およびアルゴンラインを取り付けた別の５リットル五頸丸底フラスコ中、４−アミノ−１−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（５０．０ｇ、１９５ｍｍｏｌ）および脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０００ｍＬ）を加えた。ピリミジン−２−オン誘導体化合物が全て溶解するまで、その混合物を１００℃で２０分間加熱し、トリエチルアミン（５００ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．３８ｇ、１９ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。次に、混合物を９７℃で２０分間加熱し、温度が８２℃より低くならないように維持しながら、滴下漏斗によって２時間かけてテトラヒドロフラン溶液をゆっくり加えた。反応混合物を８２℃で１時間加熱し、ＨＰＬＣによってモニタリングした（生成物＝６８％、原料＝１１％、および約１２分に不純物＝１７％、ジメチルアミノピリジンを除く）。反応混合物を冷却して室温とし、トリエチルアミンおよびテトラヒドロフランを３０℃で減圧下に除去した。溶液を酢酸によって中和してｐＨ７．６９とした。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンを減圧下に３５℃で除去し、酢酸エチルで追い出した（２００ｍＬで２回）。粗生成物を酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）とともに撹拌した。２層を分離し、水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層をマロン酸水溶液で抽出した（４００ｍＬで４回、１０重量％）。有機層をＴＬＣ（シリカ、２０％メタノール／塩化メチレン）によって調べて、所望の生成物が全て有機層から取り出されたことを確認した。酸性水系抽出液を合わせ、氷浴で冷却し、トリエチルアミンで中和してｐＨ７．４０とすることで、固体を溶液から析出させた。次に、酢酸エチルを水層に加えた。白色固体を減圧濾過によって回収した。得られた固体を真空乾燥することで、純度９９．０１％（ＨＰＬＣ）の第１の取得物８１．０８ｇを得た。
【０３５９】
段階８：図式６のｖａｌ−ｍＣｙｄ−２−アミノ−３−メチル−酪酸５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシ−メチル−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（２塩酸塩）の合成
オーバーヘッド撹拌機、温度プローブ、アルゴンラインおよび塩化水素ガス吹き込み装置を取り付けた丸底フラスコ中、化合物１４（２１．０ｇ、０．０４６ｍｏｌ）のエタノール（１６８ｍＬ）溶液を撹拌した。塩化水素ガス（２２ｇ）を透明溶液に１時間かけて吹き込んだ。氷水浴を用いて、反応温度を３０℃以下に維持した。塩化水素ガス導入から数分後に、固体生成が開始した。４時間後、ＨＰＬＣ（方法３）で、原料が０．８％のみであることが示された。固体を濾取し、フィルターケーキをエタノール（２０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。生成物を１６時間真空乾燥した後、ｖａｌ−ｍＣｙｄ１９．０６ｇ（９６．５％）を純度９７．２６％（ＨＰＬＣ、方法３）で得た。融点２１０℃（褐色）、２４８〜２５０℃（融解）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．０（ｓ、１Ｈ、１／２ＮＨ２、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．９〜８．６（２ｂｒｓ、４Ｈ、１／２ＮＨ２、ＮＨ３、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．４２（ｄ、１Ｈ、Ｈ−６、Ｊ５−６＝７．９Ｈｚ）、６．２４（ｄ、１Ｈ、Ｈ−５、Ｊ５−６＝７．９Ｈｚ）、５．８４（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１７）、５．１２（ｄ、１Ｈ、Ｈ−３′、Ｊ３′−４′＝８．８Ｈｚ）、４．２２（ｄ、１Ｈ、Ｈ−４、Ｊ３′−４′＝８．７Ｈｚ）、４．０〜３．９（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、３．８〜３．５（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５′、Ｈ−５″）、２．３〜２．１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．１６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．０（ｍ、６Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨ）；ＦＡＢ＞０（ＧＴ）７１３（２Ｍ＋Ｈ）＋、４４９（Ｍ＋Ｇ＋Ｈ）＋、３５７（Ｍ＋Ｈ）＋、２４６（Ｓ）＋、１１２（Ｂ＋２Ｈ）＋；ＦＡＢ＜０（ＧＴ）７４７（２Ｍ＋Ｃｌ）−、４８３（Ｍ＋Ｇ＋Ｃｌ）−、３９１（Ｍ＋Ｃｌ）−、３５５（Ｍ−Ｈ）−、１１６（Ｖａｌ）−、１１０（Ｂ）−、３５（Ｃｌ）。
【０３６０】
上記化合物の分析には、２種類の異なるＨＰＬＣ法を用いた。いずれの方法も、次の逆相カラムを用いるものである。方法１では、流量１．００ｍＬ／分のアセトニトリル／水直線勾配で２０分間の運転時間にてカラムの運転を行った。運転間には５分間の平衡化期間を設けた。測定は２５４ｎｍで行った。
【０３６１】
【表１】
0005463332.tif 000044
【０３６２】
第２の方法では、２７２ｎｍで同定を行った。ウォーターズ（Waters）のノバパック（Novapak）Ｃ１８、内径３．９×１５０ｍｍＩＤ、粒径４μｍ、孔径６０Åまたはそれの相当品を用いることができる。クロマトグラフィー条件は、注入容量＝１０μＬ、カラム温度＝２５℃、流量＝１．００ｍＬ／分、紫外線検出器：２７２ｎｍ、運転時間：３５分間である。基準標準についての相対標準偏差パーセントに関するシステムの好適性要件は１．０％以下である。
【０３６３】
【表２】
0005463332.tif 000045
【０３６４】
【表３】
0005463332.tif 000046
【０３６５】
β−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−２′−アセチル−リボフラノシル−シチジン−３′−Ｏ−Ｌ−バリンエステルの合成方法が図７に詳細に示されている。β−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−２′−アセチル−リボフラノシル−シチジン−３′−Ｏ−Ｌ−プロリンエステルの合成方法を図８に詳細に示してある。β−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−２′−アセチル−リボフラノシル−シチジン−３′−Ｏ−Ｌ−アラニンエステルの合成方法を図９に示してある。β−Ｄ−２′−Ｃ−メチル−２′−（シクロヘキサンカルボキシレート）−リボフラノシル−シチジン−３′−Ｏ−Ｌ−バリンエステルの合成方法を図１０に示してある。これらの方法は、上記のものと同様の方法を用いて行うことができる。
【０３６６】
Ｃ．３′−Ｃ−分枝ヌクレオシドの一般合成
次の構造の３′−Ｃ−分枝ヌクレオシドは、
【０３６７】
【化４３】
0005463332.tif 000047
［式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ７およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、ＯＲ２、ヒドロキシ、アルキル（低級アルキルなど）、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり、
あるいは、Ｒ７とＲ９またはＲ８とＲ９が一体となってπ結合を形成していてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ；ホスフェート（モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoに投与されたときに、Ｒ１またはＲ２がそれぞれ独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることのできる他の製薬上許容される脱離基であり、
Ｒ６は、アルキル、クロロ−、フルオロ−、ブロモ−、ヨード−アルキル（すなわちＣＦ３）、アルケニル、またはアルキニル（すなわちアリル）であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である。］以下の一般法のいずれかによって製造することができる。
【０３６８】
１．核酸塩基の適切に修飾した糖によるグリコシル化
この方法の主たる原料は、３′−ＯＨ、３′−Ｈ、および適切な脱離基（ＬＧ）、たとえば、アシル基またはクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨードを有する適切に置換された糖である。この糖は、購入することも、標準のエピマー化、置換、酸化および還元技術などの公知の手段によって製造することもできる。次に、適合性溶媒中、適温で、適切な酸化剤を用い、置換された糖を酸化すると、３′が修飾された糖が得られる。考えられる酸化剤は、ジョーンズ試薬（クロム酸と硫酸の混合物）、コリンズ試薬（ジピリジンＣｒ（ＶＩ）オキシド、コーリー試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）、ジクロム酸ピリジニウム、酸性ジクロム酸塩、過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム、ポリマーに担持されたクロム酸または過マンガン酸塩などの相間移動触媒、Ｃｌ２−ピリジン、Ｈ２Ｏ２−モリブデン酸アンモニウム、ＮａＢｒＯ２−ＣＡＮ、ＨＯＡｃ中ＮａＯＣｌ、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、ミアバイン−ポンドルフ−バーレー試薬（別のケトンを有するアルミニウムｔ−ブトキシド）、およびＮ−ブロモコハク酸イミドである。
【０３６９】
次いで、適温で、適切な非プロトン性溶媒を用い、グリニャール試薬、ＴＢＡＦ中有機リチウム、ジアルキル銅リチウム、またはＲ６−ＳｉＭｅ３など、有機金属炭素求核試薬をケトンとカップリングさせると、３′−Ｃ−分枝糖が得られる。グリーンらの著作（Greene  et  al.  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  John  Wiley  and  Sons,  Second  Edition,  1991）に記載のような、当業者には公知の方法によって、３′−Ｃ−分枝糖を、適切な保護基、好ましくはアシル基またはシリル基で保護してもよい。
【０３７０】
次いで、タウンゼントの著作（Townsend  Chemistry  of  Nucleosides  and  Nucleotides,  Plenum  Press,  1994）に記載のような、当業者には公知の方法によって、適宜に保護した糖を塩基にカップリングさせることができる。たとえば、適切な溶媒中、適温で、四塩化スズ、四塩化チタン、またはトリメチルシリルトリフラートなどルイス酸を用い、アシル化した糖をシリル化した塩基にカップリングさせることができる。あるいは、トリメチルシリルトリフラートの存在下、ハロ糖をシリル化した塩基にカップリングさせてもよい。
【０３７１】
その後、グリーンらの著作（Greene  et  al.  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  John  Wiley  and  Sons,  Second  Edition,  1991）に記載のような、当業者には公知の方法によって、ヌクレオシドを脱保護することができる。
【０３７２】
ある特定の実施形態では、３′−Ｃ−分枝リボヌクレオシドが望ましい。図式７にリボヌクレオシドの合成を示す。あるいは、デオキシリボヌクレオシドも望ましい。このようなヌクレオシドを得るには、グリーンらの著作（Greene  et  al.  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  John  Wiley  and  Sons,  Second  Edition,  1991）に記載のような、当業者には公知の方法によって、生成したリボヌクレオシドを場合によって保護し、次いで適切な還元剤で２′−ＯＨを還元することができる。場合によっては、２′−ヒドロキシルを活性化させて還元しやすくする、すなわちバートン還元を経てもよい。
【０３７３】
【化４４】
0005463332.tif 000048
２．予め形成したヌクレオシドの修飾
この方法の主たる原料は、３′−ＯＨおよび３′−Ｈを有する適切に置換されたヌクレオシドである。このヌクレオシドは、購入することも、標準的カップリング技術などの公知の手段によって製造することもできる。このヌクレオシドは、グリーンらの著作（Greene  et  al.  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  John  Wiley  and  Sons,  Second  Edition,  1991）に記載のような、当業者には公知の方法によって、適切な保護基、好ましくはアシル基またはシリル基で保護してもよい。
【０３７４】
次いで、適合性溶媒中、適切な温度で、適切に保護したヌクレオシドを適切な酸化剤で酸化させると、２′が修飾された糖が得られる。考えられる酸化剤は、ジョーンズ試薬（クロム酸と硫酸の混合物）、コリンズ試薬（ジピリジンＣｒ（ＶＩ）オキシド、コーリー試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）、ジクロム酸ピリジニウム、酸性ジクロム酸塩、過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム、ポリマーに担持されたクロム酸または過マンガン酸塩などの相間移動触媒、Ｃｌ２−ピリジン、Ｈ２Ｏ２−モリブデン酸アンモニウム、ＮａＢｒＯ２−ＣＡＮ、ＨＯＡｃ中ＮａＯＣｌ、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、ミアバイン−ポンドルフ−バーレー試薬（別のケトンを有するアルミニウムｔ−ブトキシド）およびＮ−ブロモコハク酸イミドである。
【０３７５】
その後、グリーンらの著作（Greene  et  al.  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  John  Wiley  and  Sons,  Second  Edition,  1991）に記載のような、当業者には公知の方法によって、ヌクレオシドを脱保護することができる。
【０３７６】
ある特定の実施形態では、３′−Ｃ−分枝リボヌクレオシドが望ましい。図式８にリボヌクレオシドの合成を示す。あるいは、デオキシリボヌクレオシドも望ましい。このようなヌクレオシドを得るには、グリーンらの著作（Greene  et  al.  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  John  Wiley  and  Sons,  Second  Edition,  1991）に記載のような、当業者には公知の方法によって、生成したリボヌクレオシドを場合によって保護し、次いで適切な還元剤で２′−ＯＨを還元することができる。場合によっては、２′−ヒドロキシルを活性化させて還元しやすくする、すなわちバートン還元を経てもよい。
【０３７７】
【化４５】
0005463332.tif 000049
【０３７８】
本発明の別の実施形態では、Ｌ−エナンチオマーが望ましい。したがって、本発明の化合物に相当し得るＬ−エナンチオマーは、対応するＬ型糖、またはヌクレオシドのＬ−エナンチオマーを原料として開始する上述の同じ一般法に従って製造することができる。
【０３７９】
Ｄ．４′−Ｃ−分岐ヌクレオシドの一般的合成
次の構造の４′−Ｃ−分枝ヌクレオシドは、
【０３８０】
【化４６】
0005463332.tif 000050
［式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ７およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、ＯＲ２、ヒドロキシ、アルキル（低級アルキルなど）、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｒ８およびＲ１０は独立に、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり、
あるいは、Ｒ７とＲ９、Ｒ７とＲ１０、Ｒ８とＲ９またはＲ８とＲ１０が一体となってπ結合を形成していてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ；ホスフェート（モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはin  vivoに投与されたときに、Ｒ１またはＲ２がそれぞれ独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることのできる他の製薬上許容される脱離基であり、
Ｒ６は、アルキル、ハロゲノ−アルキル（すなわちＣＦ３）、アルケニル、またはアルキニル（すなわちアリル）であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である。］以下の一般法によって製造することができる。
【０３８１】
ペントジアルド−フラノースからの修飾
この方法の主たる原料は、適切に置換されたペントジアルド−フラノースである。そのペントジアルド−フラノースは、購入することも、標準のエピマー化、置換および還元技術などの公知の手段によって製造することもできる。
【０３８２】
好ましい実施形態では、ペントジアルド−フラノースは適切に置換されたヘキソースから製造される。そのヘキソースは、購入することも、標準のエピマー化（例えば、アルカリ処理による）、置換およびカップリング技術などの公知の手段によって製造することもできる。そのヘキソースは、フラノース型であることができるか、あるいはタウンゼントの著作（Townsend  Chemistry  of  Nucleosides  and  Nucleotides,  Plenum  Press,  1994）に記載の方法などの公知の手段によって、好ましくはヘキソースを選択的に保護することで環化させて、適切なヘキサフラノースを得ることができる。
【０３８３】
次に、ヘキサフラノースの４′−ヒドロキシメチレンを、適合性溶媒中にて好適な温度で適切な酸化剤で酸化することで、４′−アルド修飾糖を得ることができる。可能な酸化剤は、ジョーンズ試薬（クロム酸と硫酸の混合物）、コリンズ試薬（ジピリジンＣｒ（ＶＩ）オキシド、コーリー試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）、ジクロム酸ピリジニウム、酸性ジクロム酸塩、過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム、ポリマーに担持されたクロム酸または過マンガン酸塩などの相間移動触媒、Ｃｌ２−ピリジン、Ｈ２Ｏ２−モリブデン酸アンモニウム、ＮａＢｒＯ２−ＣＡＮ、ＨＯＡｃ中ＮａＯＣｌ、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、ミアバイン−ポンドルフ−バーレー試薬（別のケトンを有するアルミニウムｔ−ブトキシド）、およびＮ−ブロモコハク酸イミドである。ただし好ましくは、ベンゼン／ピリジン混合液中のＨ３ＰＯ４、ＤＭＳＯおよびＤＣＣを室温で用いる。
【０３８４】
次に、ペントジアルド−フラノースを、グリーンらの著作（Greene  et  al.  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  John  Wiley  and  Sons,  Second  Edition,  1991）に記載のような、当業者には公知の方法によって、適切な保護基、好ましくはアシル基またはシリル基で保護してもよい。水酸化ナトリウムなどの塩基存在下に、保護されたペントジアルド−フラノースを好適な求電子アルキル、ハロゲノ−アルキル（すなわちＣＦ３）、アルケニルまたはアルキニル（すなわちアリル）とカップリングさせて、４′−アルキル化糖を得ることができる。あるいは、保護されたペントジアルド−フラノースを、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下、ジオキサンなどの適切な極性溶媒を用い、好適な温度でホルムアルデヒドなどの相当するカルボニルとカップリングさせることができ、それを次に適切な還元剤で還元して、４′−アルキル化糖を得ることができる。１実施形態ではその還元は、好ましくはアセトニトリル中室温でＰｈＯＣ（Ｓ）Ｃｌ、ＤＭＡＰを用いて行い、次にトルエン中還流させたＡＣＣＮおよびＴＭＳＳで処理する。
【０３８５】
次に、適宜に活性化させた糖を、タウンゼントの著作（Townsend  Chemistry  of  Nucleosides  and  Nucleotides,  Plenum  Press,  1994）に記載のような、当業者には公知の方法によって、塩基にカップリングさせることができる。たとえば、適切な溶媒中、適温で、四塩化スズ、四塩化チタン、またはトリメチルシリルトリフラートなどルイス酸を用い、アシル化した糖をシリル化した塩基にカップリングさせることができる。
【０３８６】
次に、グリーンらの著作（Greene  et  al.  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  John  Wiley  and  Sons,  Second  Edition,  1991）に記載のような、当業者には公知の方法によって、ヌクレオシドを脱保護することができる。
【０３８７】
ある特定の実施形態では、４′−Ｃ−分枝リボヌクレオシドが望ましい。あるいは、デオキシリボヌクレオシドも望ましい。このようなデオキシリボヌクレオシドを得るには、グリーンらの著作（Greene  et  al.  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  John  Wiley  and  Sons,  Second  Edition,  1991）に記載のような、当業者には公知の方法によって、生成したリボヌクレオシドを場合によって保護し、次いで適切な還元剤で２′−ＯＨを還元することができる。場合によっては、２′−ヒドロキシルを活性化させて還元しやすくする、すなわちバートン還元を経てもよい。
【０３８８】
本発明の別の実施形態では、Ｌ−エナンチオマーが望ましい。従って、本発明の化合物に相当するＬ−エナンチオマーを、原料として相当するＬ−ペントジアルド−フラノースを用い、前記のものと同じ一般法に従って製造することができる。
【０３８９】
Ｅ．２′および／または３′−プロドラッグの一般的合成
この方法の主たる原料は、適切に置換された１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドである。その分岐ヌクレオシドは、購入することができるか、あるいは本明細書に開示の技術などの公知の手段によって製造することができる。その分岐ヌクレオシドは、グリーンらの著作（Greene  et  al.  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  John  Wiley  and  Sons,  Second  Edition,  1991）に記載のような、当業者には公知の方法によって、好適な保護基、好ましくはシリル基で保護しても良い。次に、保護されていても良い分岐ヌクレオシドを、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒を好適な温度で用いて、アシルクロライドおよび／またはアシル無水物などの好適なアシル供与体とカップリングさせて、１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′および／または３′プロドラッグを得ることができる（Synthetic  Communications,  978,  8  (5),  327-333;  J.  Am.  Chem.  Soc.,  1999,  121  (24),  5661-5664）。別法として、保護されていても良い分岐ヌクレオシドを、適宜に好適なカップリング剤を用い、適切な非プロトン性溶媒を用い、好適な温度でアルカン酸および／またはアミノ酸残基などのカルボン酸のような好適なアシルとカップリングさせて、１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２′および／または３′プロドラッグを得ることができる。可能なカップリング試薬は、カップリングを促進する試薬であり、例えばトリフェニルホスフィンとともに用いるミツノブ試薬（例：ジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびジエチルアゾジカルボキシレート）または各種カルボジイミドなどがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態では、２′−分岐ヌクレオシドの３′−プロドラッグの場合、ヌクレオシドは好ましくは保護せず、カルボジイミドなどの適切なカップリング試薬を用いて、アルカン酸またはアミノ酸残基に直接カップリングさせる。
【０３９０】
例えば、簡単なアミノ−アルコール類を、還流アセトニトリル−ベンゼン混合物中の酸塩化物を用いてエステル化することができる（下記の図式９参照：Synthetic  Communications,  1978,  8  (5),  327-333；参照によって本明細書に組み込まれる）。あるいは、文献（J.  Am.  Chem.  Soc.,  1999,  121  (24),  5661-5664；参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の方法に従って、エステル化を行うことができる。図２、３および４を参照する。
【０３９１】
【化４７】
0005463332.tif 000051
【０３９２】
以下、例示を目的とした実施例にて本発明を説明する。これらの実施例はいかなる形でも限定するものではなく、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、詳細部分についての変更を行うことが可能であることは、当業者には明らかであろう。
【０３９３】
実施例１：６−アミノ−９−（１−デオキシ−β−Ｄ−プシコフラノシル）プリンを経由した１′−Ｃ−メチルリボアデニンの製造
融点はメル−テンプ（Mel-temp）ＩＩ型装置で測定し、補正していない。ＮＭＲスペクトラムは、１Ｈ  ＮＭＲの場合４００ＭＨｚおよび１３Ｃ  ＮＭＲの場合１００ＭＨｚのブルカー（Bruker）４００ＡＭＸスペクトル装置で、ＴＭＳを内部標準として用いて記録した。化学シフト（δ）はｐｐｍで報告し、シグナルはｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）またはｂｓ（広い一重線）として報告している。ＩＲスペクトラムは、ニコレット（Nicolet）５１０Ｐ  ＦＴ−ＩＲスペクトル装置で測定した。質量分析スペクトラムは、マイクロマス・オートスペック（Micromass  Autospec）高分解能質量分析装置で記録した。ＴＬＣは、アナルテク社（Analtech  Co.）から購入したユニプレート（Uniplate）（シリカゲル）で行った。カラムクロマトグラフィーは、フラッシュクロマトグラフィー用のシリカゲル−６０（２２０〜４４０メッシュ）または真空フラッシュクロマトグラフィー用のシリカゲルＧ（ＴＬＣ用、＞４４０メッシュ）を用いて行った。ＵＶスペクトラムは、ベックマン（Beckman）ＤＵ６５０分光計で得た。元素分析は、アトランティック・マイクロラブ社（Atlantic  Microlab,  Inc.,  Norcross,  GA）またはガルブレイス・ラボラトリーズ社（Galbraith  Laboratories,  Inc.,  Knoxville,  TN）が行った。ＨＰＬＣは、６００型制御装置、９９６型光ダイオードアレー検出器および７１７プラス型オートサンプラーを搭載したウォーターズＨＰＬＣシステム（Millipore  Corporation,  Milord,  MA）を用いて行った。システム制御、データ取得および処理には、ミレニアム（Millennium）２０１０ソフトウェアを用いた。旋光度の測定には、キラライザー（chiralyser）旋光検出器、パーキン−エルマー（Perkin-Elmer）２４１ＭＣ型旋光計（Wilton,  CT）を用いた。
【０３９４】
標題化合物は、公開されている手順に従って製造することができる（J.  Farkas,  and  F.  Sorm,  ″Nucleic  acid  components  and  their  analogues.  XCIV.  Synthesis  of  6-amino-9-(1-deoxy-β-D-psicofuranosyl)  purine″,  Collect.  Czech.  Chem.  Commun.  1967,  32,  2663-2667.  J.  Farkas″,  Collect.  Czech.  Chem.  Commun.  1966,  31,  1535）（図式１０）。
【０３９５】
【化４８】
0005463332.tif 000052
【０３９６】
適切な糖およびピリミジンまたはプリン塩基を用いた以外は同様にして、下記の式Ｉのヌクレオシドが製造される。
【０３９７】
【化４９】
0005463332.tif 000053
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２およびＹは表１（Ｔａｂｌｅ１）で定義の通りである。
【０３９８】
あるいは、適切な糖およびピリミジンまたはプリン塩基を用いて、下記の式ＩＶのヌクレオシドが製造される。
【０３９９】
【化５０】
0005463332.tif 000054
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１およびＹは表２（Ｔａｂｌｅ２）で定義の通りである。
【０４００】
あるいは、適切な糖およびピリミジンまたはプリン塩基を用いて、下記の式ＶＩＩのヌクレオシドが製造される。
【０４０１】
【化５１】
0005463332.tif 000055
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘおよび塩基は表３（Ｔａｂｌｅ３）で定義の通りである。
【０４０２】
あるいは、適切な糖およびピリミジンまたはプリン塩基を用いて、下記の式ＶＩＩＩのヌクレオシドが製造される。
【０４０３】
【化５２】
0005463332.tif 000056
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｘおよび塩基は表４（Ｔａｂｌｅ４）で定義の通りである。
【０４０４】
あるいは、適切な糖およびピリミジンまたはプリン塩基を用いて、下記の式ＸＸＩのヌクレオシドが製造される。
【０４０５】
【化５３】
0005463332.tif 000057
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｘおよび塩基は表５（Ｔａｂｌｅ５）で定義の通りである。
【０４０６】
あるいは、適切な糖およびピリミジンまたはプリン塩基を用いて、下記の式ＸＩＩＩのヌクレオシドが製造される。
【０４０７】
【化５４】
0005463332.tif 000058
式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、塩基、Ｒ１０およびＲ９は表６（Ｔａｂｌｅ６）で定義の通りである。
【０４０８】
実施例２：２′−Ｃ−メチルリボアデニンの製造
公開の手法（R.  E.  Harry-O′kuru,  J.  M.  Smith,  and  M.  S.  Wolfe,″A  short,  flexible  route  toward  2′-C-branched  ribonucleosides″,  J.  Org.  Chem.  1997,  62,  1754-1759）に従って、標題化合物を製造した（図式１１）。
【０４０９】
【化５５】
0005463332.tif 000059
２′−分岐ヌクレオシドの３′−プロドラッグを、公開の手法に従って製造した（Synthetic  Communications,  1978,  8(5),  327-333;  J.  Am.  Chem.  Soc.,  19991,  121  (24),  5661-5664）。別法として、２′−分岐ヌクレオシドを、保護せずにエステル化することができる（図式１１ｂ）。カルボニルジイミダゾール（３７７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（５０７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２０℃で１時間、５０℃で１０分間撹拌し、やはり５０℃で撹拌している４−アミノ−１−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｍＬ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、ＨＰＬＣ＊で調べた。ＨＰＬＣ分析で、望ましくない副生成物に加えて、所望のエステル５２％の生成と、原料１７％が示された。４−アミノ−１−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オンの３′−ＯＨは、ＢＯＣ−Ｖａｌとカップリングすると、選択的に反応する傾向を有する。
【０４１０】
【化５６】
0005463332.tif 000060
生成物は、逆相カラム：ウォーターズ部品番号ＷＡＴ０８６３４４；ノバ−パック（Nova-Pak）Ｃ１８、孔径６０Å、粒径４μｍ、３．９×１５０ｍｍを用いるＨＰＬＣによって分析した。クロマトグラムは、ウォーターズ２６９５ＨＰＬＣおよび９９６ＰＤＡ検出器を用いて得た。移動相：ＨＰＬＣ用アセトニトリルおよび水をＪＴベーカー（JT  Baker）から購入し、１Ｍ酢酸トリエチルアンモニウム溶液はフルカ（Fluka）から購入した。
【０４１１】
流量：下記のような１．００ｍＬ／分のアセトニトリル／２０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液緩衝液。
【０４１２】
運転間では、システムを５分間平衡化する。
【０４１３】
波長：２７２ｎｍ。
【０４１４】
【表４】
0005463332.tif 000061
【０４１５】
【表５】
0005463332.tif 000062
【０４１６】
適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いた以外は同様にして、下記の式ＩＩのヌクレオシドが製造される。
【０４１７】
【化５７】
0005463332.tif 000063
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２およびＹは表７（Ｔａｂｌｅ７）で定義の通りである。
【０４１８】
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式Ｖのヌクレオシドが製造される。
【０４１９】
【化５８】
0005463332.tif 000064
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１およびＹは表８（Ｔａｂｌｅ８）で定義の通りである。
【０４２０】
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式ＩＸのヌクレオシドが製造される。
【０４２１】
【化５９】
0005463332.tif 000065
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘおよび塩基は表９（Ｔａｂｌｅ９）で定義の通りである。
【０４２２】
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式Ｘのヌクレオシドが製造される。
【０４２３】
【化６０】
0005463332.tif 000066
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ６、Ｘおよび塩基は表１０（Ｔａｂｌｅ１０）で定義の通りである。
【０４２４】
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式ＸＸＩＩのヌクレオシドが製造される。
【０４２５】
【化６１】
0005463332.tif 000067
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｘおよび塩基は表１１（Ｔａｂｌｅ１１）で定義の通りである。
【０４２６】
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式ＸＩＩＩのヌクレオシドが製造される。
【０４２７】
【化６２】
0005463332.tif 000068
式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、塩基、Ｒ９およびＲ１０は表１２（Ｔａｂｌｅ１２）で定義の通りである。
【０４２８】
実施例３：３′−Ｃ−メチルリボアデニンの製造
公開の手法（R.  F.  Nutt,  M.  J.  Dickinson,  F.  W.  Holly,  and  E.  Walton,″Branched-chain  sugar  nucleosides.  III.  3′-C-methyladenine″,  J.  Org.  Chem.  1968,  33,  1789-1795）に従って、標題化合物を製造することができる（図式１２）。
【０４２９】
【化６３】
0005463332.tif 000069
【０４３０】
適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いる以外は同様にして、下記の式ＩＩＩのヌクレオシドが製造される。
【０４３１】
【化６４】
0005463332.tif 000070
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２およびＹは表１３（Ｔａｂｌｅ１３）で定義の通りである。
【０４３２】
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式ＶＩのヌクレオシドが製造される。
【０４３３】
【化６５】
0005463332.tif 000071
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１およびＹは表１４（Ｔａｂｌｅ１４）で定義の通りである。
【０４３４】
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式ＸＩのヌクレオシドが製造される。
【０４３５】
【化６６】
0005463332.tif 000072
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘおよび塩基は表１５（Ｔａｂｌｅ１５）で定義の通りである。
【０４３６】
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式ＸＩＩのヌクレオシドが製造される。
【０４３７】
【化６７】
0005463332.tif 000073
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｘおよび塩基は表１６（Ｔａｂｌｅ１６）で定義の通りである。
【０４３８】
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式ＸＸＩＩＩのヌクレオシドが製造される。
【０４３９】
【化６８】
0005463332.tif 000074
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｘおよび塩基は表１７（Ｔａｂｌｅ１７）で定義の通りである。
【０４４０】
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式ＸＶのヌクレオシドが製造される。
【０４４１】
【化６９】
0005463332.tif 000075
式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、塩基、Ｒ８およびＲ９は表１８（Ｔａｂｌｅ１８）で定義の通りである。
【０４４２】
実施例４：１−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノース（ＡＡ）の製造
標題化合物は、公開の手法に従って製造することができる（Leonard,  N.  J.  ;  Carraway,  K.  L.″5-Amino-5-deoxyribose  derivatives.  Synthesis  and  use  in  the  preparation  of  ″reversed″  nuclesides″  J.  Heterocycl.  Chem.,  1966,  3,  485-489）。
【０４４３】
脱水Ｄ−リボース５０．０ｇ（０．３４ｍｏｌ）のアセトン（１．０リットル）、２，２−ジメトキシプロパン（１００ｍＬ）、０℃で塩化水素で飽和したメタノール２０ｍＬ含有メタノール（２００ｍＬ）の溶液を室温で終夜撹拌した。得られた溶液をピリジンで中和し、減圧下に溶媒留去した。得られた油状物を、水４００ｍＬと塩化メチレン４００ｍＬとの間で分配した。水層を塩化メチレン（４００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：メタノール（１％から２％）／塩化メチレンの段階的勾配］によって精製して、純粋なＡＡ（５２．１ｇ、７５％）を黄色シロップとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．００（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１）、４．８６（ｄ、１Ｈ、Ｈ−２、Ｊ２−３＝５．９Ｈｚ）、４．６１（ｄ、１Ｈ、Ｈ−３、Ｊ３−２＝５．９Ｈｚ）、４．４６（ｔ、１Ｈ、Ｈ−４、Ｊ４−５＝２．７Ｈｚ）、３．７７〜３．６１（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５およびＨ−５′）、３．４６（ｓ、１Ｈ、ＯＣＨ３）、３．０〜２．４（ｂｒｓ、１Ｈ、ＯＨ−５）、１．５１（ｓ、３ＨＣＨ３）、１．３４（ｓ、３ＨＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ１７３（Ｍ−ＯＣＨ３）＋。
【０４４４】
実施例５：１−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ペントジアルド−リボフラノース（ＢＢ）の製造
公開の手法（Jones,  G.  H.;  Moffatt,  J.  G.  Oxidation  of  carbohydrates  by  the  sulfoxide-carbodiimide  and  related  methods.  Oxidation  withdicyclohexylcarbodiimide-DMSO,  diisopropylcarbodiimide-DMSO,  acetic  anhydride-DMSO,  and  phosphorus  pentoxide-DMSO:  in  Methods  in  Carbohydrate  Chemistry;  Whisler,  R.  L.  and  Moffatt,  J.  L.  Eds;  Academic  Press:  New  York,  1972;  315-  322）に従って、標題化合物を製造することができる。
【０４４５】
化合物ＡＡを脱水ピリジンと２回共留去した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１３７．８ｇ、０．６７ｍｏｌ）を、ＡＡ（６８．２ｇ、０．３３ｍｏｌ）の脱水ベンゼン（６７０ｍＬ）、ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）およびピリジン（１３．４ｍＬ）溶液に加えた。得られた溶液を冷却して０℃とし、それに脱水結晶オルトリン酸（１６．４ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を、アルゴン下に０℃で１．５時間、室温で１８時間撹拌し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈した。シュウ酸・２水和物（６３．１ｇ、０３８ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、濾過して、沈殿したジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）を除去した。濾液を減圧下に濃縮して体積約６００ｍＬとし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。ブライン（２００ｍＬ）を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した（１０００ｍＬで４回）。合わせた有機層を濃縮して体積を約２０００ｍＬとし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７００ｍＬで２回）、ブライン（７００ｍＬで２回）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。少量の粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム／エチルエーテル、８：２］で精製して、淡黄色固体として得られたＢＢの構造を確認した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．６１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−５）、５．１２（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１）、５．０８（ｄ、１Ｈ、Ｈ−２、Ｊ２−３＝５．９Ｈｚ）、４．５３（ｄ、１Ｈ、Ｈ−３、Ｊ３−２＝６．０Ｈｚ）、４．５１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４）、３．４８（ｓ、１Ｈ、ＯＣＨ３）、１．５６（ｓ、３ＨＣＨ３）、１．３６（ｓ、３ＨＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋、１７１（Ｍ−ＯＣＨ３）＋。
【０４４６】
実施例６：４−Ｃ−ヒドロキシメチル−１−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノース  （ＣＣ）の製造
公開の手法に従って、標題化合物を製造することができる（Leland,  D.  L.;  Kotick,  M.  P.  Carbohydr.  Res.  1974,  38,  C9-C11;  Jones,  G.  H.;  Taniguchi,  M.  ,  etal.  J.  Org.  Chem  1979,  44,  1309-1317;  Gunic,  E.;  Girardet,  J.  -L.;  et  al.  Bioorg  Med.  Chem  2001,  9,  163-170）。
【０４４７】
上記で得られた粗取得物（ＢＢ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（１６７ｍＬ）のジオキサン（８３０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、３００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ダウエクス（Dowex）５０ＷＸ２（Ｈ＋型）を加えることで中和した。その樹脂を濾過し、メタノールで洗浄し、合わせた濾液を濃縮して乾固させ、純粋エタノールと数回共留去した。純粋エタノールから沈殿したギ酸ナトリウムを濾過によって除去し、濾液を濃縮して乾固させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：メタノール（０％から４％）／クロロホルムの段階的勾配］によって精製して、純粋なＣＣ（４２．２ｇ、ＡＡから５４％）を得た。それをシクロヘキサンから再結晶した。融点＝９４〜９５（分解）（文献値：９４〜９６．５；９７〜９８：参考文献３、４）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．６５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１）、４．４４〜４．３７（ｍ、３Ｈ、Ｈ−２、Ｈ−３およびＯＨ−６）、４．２７（ｔ、１Ｈ、ＯＨ−５、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．４２〜３．３４（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５およびＨ−６）、３．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ−５′、Ｊ５′−ＯＨ＝５．４Ｈｚ、Ｊ５−５′＝１１．４Ｈｚ）、３．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ−６′、Ｊ６′−ＯＨ＝５．７Ｈｚ、Ｊ６−６′＝１０．９Ｈｚ）、３．０３（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、１．４８（ｓ、３ＨＣＨ３）、１．０５（ｓ、３ＨＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ４６９（２Ｍ＋Ｈ）＋、２３５（Ｍ＋Ｈ）＋、２０３（Ｍ−ＯＣＨ３）＋ＦＡＢ０ｍ／ｚ２３３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４４８】
実施例７：６−Ｏ−モノメトキシトリチル−４−Ｃ−ヒドロキシ−１−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノース（ＤＤ）の製造
公開の手法に従って、標題化合物を製造することができる（Gunic,  E.;  Girardet,  J.  -L.;  et  al.  Bioorg.  Med.  Chem  2001,  9,  163-170）。
【０４４９】
ＣＣ（４１．０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）のピリジン（７００ｍＬ）溶液に、ジメトキシトリチルクロライド（６０．５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を４℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。メタノールを加えた後、反応混合物を濃縮し（２００ｍＬ）、酢酸エチル（２リットル）で溶かした。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：酢酸エチル／ヘキサン１５／８５］による精製で、純粋なＤＤ（６３．０ｇ、６８％）をシロップとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５〜６．９（ｍ、１３Ｈ、ＭＭＴｒ）、４．８９（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１）、４．７２〜４．６２（ｍ、３Ｈ、Ｈ−２、Ｈ−３およびＯＨ−５）、３．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ−５、Ｊ５−ＯＨ＝５．５Ｈｚ、Ｊ５−５′＝１０．５Ｈｚ）、３．７９（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ３）、３．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ−５′、Ｊ５′−ＯＨ＝４．９Ｈｚ、Ｊ５′−５＝１０．５Ｈｚ）、３．３１（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．２４（ｄ、１Ｈ、Ｈ−６、Ｊ６−６′、＝９．２Ｈｚ）、３．１３（ｄ、１Ｈ、Ｈ−６′、Ｊ６′−６＝９．２Ｈｚ）、１．２４（ｓ、３ＨＣＨ３）、１．１５（ｓ、３ＨＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ３０３（ＤＭＴｒ）＋。
【０４５０】
実施例８：５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−ヒドロキシメチル−１−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボ−フラノース（ＥＥ）の製造
公開の手法に従って、標題化合物を製造することができる（Gunic,  E.;  Girardet,  J.  -L.;  Pietrzkowski,  Z.;  Esler,  C.;  Wang,  G.  ″Synthesis  and  cytotoxicity  of  4′-C-and  5′-C-substituted  Toyocamycins″  Bioorg.  Med.  Chem.  2001,  9,  163-170）。
【０４５１】
ＤＤ（２．５１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン（３７ｍＬ）溶液に、アルゴン下でベンゾイルクロライド（１．０９ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１３時間撹拌した。反応液を冷却して０℃とし、氷冷水（１００ｍＬ）で反応停止した。水層を塩化メチレンで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬで２回）、水（１５０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物を８０％酢酸（７０．２ｍＬ）に溶かし、混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮して乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム］による精製によって、純粋なＥＥ（１．４０ｇ、８８％）をシロップとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１〜７．４（ｍ、５Ｈ、Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、５．０８（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１）、４．７７（ｄｄ、２Ｈ、Ｈ−２およびＨ−３、Ｊ＝６．１Ｈｚ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．５１（ｑ、２Ｈ、Ｈ−５およびＨ−５′、Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｊ５−５′＝２３．８Ｈｚ）、３．９１（ｔ、２Ｈ、Ｈ−６およびＨ−６′、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、４．３８（ｓ、１Ｈ、ＯＣＨ３）、２．２〜１．８（ｂｒｓ、１Ｈ、ＯＨ−６）、１．５７（ｓ、３ＨＣＨ３）、１．３８（ｓ、３ＨＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ６７７（２Ｍ＋Ｈ）＋、３３９（Ｍ＋Ｈ）＋、３０７（Ｍ−ＯＣＨ３）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）ＦＡＢ＜０ｍ／ｚ１２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）。
【０４５２】
実施例９：５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−１−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノース（ＦＦ）の製造
公開の手法に従って、標題化合物を製造することができる（Gunic,  E.;  Girardet,  J.  -L.;  et  al.  Bioorg.  Med.  Chem.  2001,  9,  163-170）。
【０４５３】
ＥＥ（３７．６ｇ、０．１１１ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、４０．７ｇ、０．３３３ｍｏｌ）およびフェノキシチオカルボニルクロライドの脱水アセトニトリル（１０００ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮して乾固させた。残留物を塩化メチレン（５００ｍＬ）に溶かし、０．２Ｍ塩酸（５００ｍＬで２回）、水（５００ｍＬ）の順で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去し、脱水トルエンとともに数回留去した。粗取得物を脱水トルエン（８８０ｍＬ）に溶かし、トリス（トリメチルシリル）シラン（ＴＭＳＳ、４２．９ｍＬ、０．１３９ｍｏｌ）および１，１′−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（ＡＣＣＮ、６．８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下に４５分間撹拌し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：ジエチルエーテル（５％から２０％）／石油エーテルの段階的勾配］によって精製して、純粋なＦＦ（２６．４ｇ、７４％）を淡黄色シロップとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０〜７．５（ｍ、５Ｈ、Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、４．８５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１）、４．６３（ｄｄ、２Ｈ、Ｈ−２およびＨ−３、Ｊ＝６．１Ｈｚ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．２４（ｄ、１Ｈ、Ｈ−５、Ｊ５−５′＝１１．１Ｈｚ）、４．１０（ｄ、１Ｈ、Ｈ−５′、Ｊ５′−５＝１１．１Ｈｚ）、３．１７（ｓ、１Ｈ、ＯＣＨ３）、１．３８（ｓ、３ＨＣＨ３）、１．３０（ｓ、３ＨＣＨ３）、１．２５（ｓ、３ＨＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ２９１（Ｍ−ＯＣＨ３）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）＋ＦＡＢ＜０ｍ／ｚ１２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）−。
【０４５４】
実施例１０：５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−１，２，３−Ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−リボフラノース（ＧＧ）の製造
化合物ＦＦ（２２．５ｇ、７０ｍｍｏｌ）を８０％酢酸水溶液（２５０ｍＬ）に懸濁させた。溶液を１００℃で３時間加熱した。体積を半量に低減し、純粋エタノールおよびピリジンとともに共留去した。油状残留物をピリジン（２８０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。無水酢酸（８０ｍＬ）および４−ジメチルアミノ−ピリジン（５００ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（１リットル）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸および水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：ジエチルエーテル（３０％から４０％）／石油エーテルの段階的勾配］によって精製して、純粋なＧＧ（１６．２ｇ、６０％）を淡黄色シロップとして得た。少量の取得物をシリカゲルクロマトグラフィー［同一の溶離液：系］で再度精製して、αおよびβアノマーを分離した。
【０４５５】
αアノマー：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１〜７．５（ｍ、５Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、６．３４（ｐｔ、１Ｈ、Ｈ−１、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｊ＝２，１Ｈｚ）、５．４９（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２およびＨ−３）、４．３３（ｑ、２Ｈ、Ｈ−５およびＨ−５′、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、Ｊ＝１８．７Ｈｚ）、２．１５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ２）、２．１１（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、２．０７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ２）、１．３７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ３３５（Ｍ−ＣＨ３ＣＯ２−）＋、２７５（Ｍ−ＣＨ３ＣＯ２−＋Ｈ）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）＋、４３（ＣＨ３ＣＯ）＋ＦＡＢ＜０ｍ／ｚ１２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）−、５９（ＣＨ３ＣＯ２）−。
【０４５６】
βアノマー：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１〜７．５（ｍ、５Ｈ、Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、５．９９（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１）、５．４６（ｄ、１Ｈ、Ｈ−２、Ｊ２−３＝５．３Ｈｚ）、５．３０（ｄ、１Ｈ、Ｈ−２，Ｊ２−３＝５．３Ｈｚ）、４．３９（ｄ、１Ｈ、Ｈ−５、Ｊ５−５′＝１１．７Ｈｚ）、４．１９（ｄ、１Ｈ、Ｈ−５′、Ｊ５′−５＝１１．７Ｈｚ）、２．１０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ２）、２．０６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ２）、２．０２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ２）、１．３０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ３３５（Ｍ−ＣＨ３ＣＯ２−）＋、２７５（Ｍ−ＣＨ３ＣＯ２−＋Ｈ）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）＋、４３（ＣＨ３ＣＯ）＋ＦＡＢ＜０ｍ／ｚ１２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）−、５９（ＣＨ３ＣＯ２）−。
【０４５７】
実施例１１：１−（５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−２，３−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（ＨＨ）の製造
ウラシル（４２２ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１７時間還流しながらヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、２１ｍＬ）および触媒量の硫酸アンモニウムで処理した。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に留去し、無色油状物として得られた残留物を脱水１，２−ジクロロエタン（７．５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液に、ＧＧ（０．９９ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の脱水１，２−ジクロロエタン（１４ｍＬ）を加え、次にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＴｆ、０．９７ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、アルゴン雰囲気下に室温で２．５時間撹拌し、クロロホルム（１５０ｍＬ）で希釈し、同量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と最後に水（１００ｍＬで２回）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた粗取得物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：メタノール（０％から２％）／クロロホルムの段階的勾配］によって精製して、純粋なＨＨ（１．０７ｇ、９５％）を泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．１〜７．５（ｍ、６Ｈ、Ｃ６Ｈ５ＣＯおよびＨ−６）、５．９４（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１′、Ｊ１′−２′＝３．３Ｈｚ）、５．６１（ｍ、３Ｈ、Ｈ−５、Ｈ−２′およびＨ−３′）、４．４７（ｄ、１Ｈ、Ｈ−５′、Ｊ５′−５″＝１１．７Ｈｚ）、４．３５（ｄ、１Ｈ、Ｈ−５″、Ｊ５″−５′＝１１．７Ｈｚ）、２．１２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ２）、２．０９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ２）、１．３８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ８９３（２Ｍ＋Ｈ）＋、４４７（Ｍ＋Ｈ）＋、３３５（Ｓ）＋、１１３（ＢＨ２）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）＋、４３（ＣＨ３ＣＯ）＋ＦＡＢ＜０ｍ／ｚ８９１（２Ｍ−Ｈ）−、４４５（Ｍ−Ｈ）−、１２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）−、１１１（Ｂ）−、５９（ＣＨ３ＣＯ２）−。
【０４５８】
実施例１２：１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（ＩＩ）の製造
公開の手法に従って、標題化合物をＨＨから製造することができる（Waga,  T.;  Nishizaki,  T.;  et  al.  Biosci.  Biotechnol.  Biochem.  1993,  57,  1433-1438）。
【０４５９】
ＨＨ（６１０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のメタノール性アンモニア（予め−１０℃で飽和させたもの）（２７ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配した。水層を塩化メチレンで洗浄し（４０ｍＬで２回）、減圧下に濃縮し、純粋エタノールとともに数回共留去した。純粋エタノール／メタノール混合液からの再結晶によって、ＩＩ（２１５ｍｇ、６１％）を無色結晶固体として得た。融点：２２６〜２２７℃（分解）（文献値：２２７：参考文献６）；ＵＶ（Ｈ２Ｏ）：λｍａｘ＝２５９ｎｍ（ε＝１０１０００）、λｍｉｎ＝２２８ｎｍ（ε＝２２００）；ＨＰＬＣ９９．５６％、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｈ−６、Ｊ６−５＝８．１Ｈｚ）、５．８０（ｄ、１Ｈ，Ｈ−１′、Ｊ１′−２′＝７．１Ｈｚ）、５．６４（ｄ、１Ｈ、Ｈ−５、Ｊ５−６＝８．１Ｈｚ）、５．２４（ｄ、１Ｈ、ＯＨ−２′，ＪＯＨ−２′＝６．５Ｈｚ）、５．１８（ｔ、１Ｈ、ＯＨ−５′、ＪＯＨ−５′＝ＪＯＨ−５″＝５．２Ｈｚ）、５．０１（ｄ、１Ｈ、ＯＨ−３′、ＪＯＨ−３′＝５．０Ｈｚ）、４．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ−２′、Ｊ＝６．５Ｈｚ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、３．９０（ｔ、１Ｈ、Ｈ−３′、Ｊ３′−２′＝Ｊ３′−ＯＨ＝５．１Ｈｚ）、３．３０（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５′およびＨ−５″）、１．０６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ５１７（２Ｍ＋Ｈ）＋、２５９（Ｍ＋Ｈ）＋、１４７（Ｓ）＋ＦＡＢ＜０ｍ／ｚ５１５（２Ｍ−Ｈ）−、２５７（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６０】
実施例１３：１−（５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−２，３−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）４−チオ−ウラシル（ＪＪ）の製造
ローソン試薬（９２６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をアルゴン下に、ＨＨ（１．４６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の脱水１，２−ジクロロエタン（６５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を終夜還流撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：メタノール（１％から２％）／クロロホルムの段階的勾配］によって精製して、純粋なＪＪ（１．４３ｇ、９５％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．１〜７．５（ｍ、６Ｈ、Ｃ６Ｈ５ＣＯおよびＨ−６）、６．２７（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１′、Ｊ１′−２′＝７．５１Ｈｚ）、５．９１（ｂｒｓ、１Ｈ、Ｈ−５）５．６４（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２′およびＨ−３′）、４．４７（ｄ、１Ｈ、Ｈ−５′、Ｊ５′−５″＝１１．７Ｈｚ）、４．３６（ｄ、１Ｈ、Ｈ−５′、Ｊ５′−５″＝１１．７Ｈｚ）、２．１１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ２）、２．０９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ２）、１．３９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ９２５（２Ｍ＋Ｈ）＋、４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、３３５（Ｓ）＋、１２９（ＢＨ２）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）＋、４３（ＣＨ３ＣＯ）＋ＦＡＢ＜０ｍ／ｚ４６１（Ｍ−Ｈ）−、１２７（Ｂ）−、１２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）−、５９（ＣＨ３ＣＯ２）−。
【０４６１】
実施例１４：１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）４−チオ−ウラシル（ＫＫ）の製造
ＪＪ（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のメタノール性アンモニア（−１０℃で予め飽和させたもの）（２７ｍＬ）の溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配した。水層を塩化メチレンで洗浄し（４０ｍＬで２回）、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：メタノール（５％から７％）／塩化メチレンの段階的勾配］によって精製して、純粋なＫＫ（１８８ｍｇ、６３％）を得て、それを凍結乾燥した。融点：６５〜７０℃（分解）；ＵＶ（メタノール）：λｍａｘ＝３３０ｎｍ（ε＝２００００）２４６ｎｍ（ε＝４２００）、λｍｉｎ＝２７５ｎｍ（ε＝１５００）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５１（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｈ−６、Ｊ６−５＝７．６Ｈｚ）、６．３０（ｄ、１Ｈ、Ｈ−５，Ｊ５−６＝７．５Ｈｚ）、５．７７、（ｄ、１Ｈ，Ｈ−１′，Ｊ１′−２′＝６．７Ｈｚ）、５．３２（ｄ、１Ｈ、ＯＨ−２′、ＪＯＨ−２′＝６．１Ｈｚ）、５．２０（ｔ、１Ｈ，ＯＨ−５′ＪＯＨ−５′＝ＪＯＨ−５″＝５．２Ｈｚ）、５．０３（ｄ、１Ｈ、ＯＨ−３′、ＪＯＨ−３′＝５．２Ｈｚ）、４．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ−２′、Ｊ＝６．２Ｈｚ、Ｊ＝１２，０Ｈｚ）、３．８９（ｔ、１Ｈ、Ｈ−３′、Ｊ３′−２′＝Ｊ３′−ＯＨ′＝５．１Ｈｚ）、３．３５（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５′およびＨ−５″）、１．０２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋、１４７（Ｓ）＋、１２９（ＢＨ２）＋ＦＡＢ＜０ｍ／ｚ５４７（２Ｍ−Ｈ）−、２７３（Ｍ−Ｈ）−、１２７（Ｂ）−。
【０４６２】
実施例１５：１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン・塩酸型（ＬＬ）の製造
ステンレス製ボンベ中、化合物ＫＫ（８９０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をメタノール性アンモニア（−１０℃で予め飽和させたもの）、（１２ｍＬ）で１００℃にて３時間処理し、冷却して室温とした。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配した。水層を塩化メチレンで洗浄し（４０ｍＬで２回）、減圧下に濃縮した。粗取得物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム６５：３０：５］によって精製した。回収した分画を減圧下に、純粋エタノール（６．３ｍＬ）中で溶媒留去した。その溶液に、２Ｎ塩酸溶液（１．５ｍＬ）を加え、混合物を撹拌してから減圧下に濃縮した。その手順を２回繰り返し、ＬＬを純粋エタノールから沈殿させた。融点：２１３〜２１４℃（分解）；ＵＶ（メタノール）：λｍａｘ＝２８０ｎｍ（ε＝９８００）、λｍｉｎ＝２４５ｎｍ（ε＝３６００）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ２）、８．７２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ２）、８．３４（ｄ、１Ｈ、Ｈ−６、Ｊ６−５＝７．８Ｈｚ）、６．２１（ｄ、１Ｈ、Ｈ−５、Ｊ５−６＝７．８Ｈｚ）、５．８３（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１′、Ｊ１′−２′＝５．８Ｈｚ）、４．２２（ｄ、１Ｈ、ＯＨ−２′、ＪＯＨ−２′＝６．５Ｈｚ）、５．６〜４．７（ｍ、３Ｈ、ＯＨ−２′、ＯＨ−３′およびＯＨ−５′）、４．２８（ｔ、１Ｈ、Ｈ−２′、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．９９（ｄ、１Ｈ、Ｈ−３′、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．４３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５′およびＨ−５″）、１．１４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ５１５（２Ｍ＋Ｈ）＋、２５８（Ｍ＋Ｈ）＋、１４７（Ｓ）＋、１１２（ＢＨ２）＋ＦＡＢ＜０ｍ／ｚ２５６（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６３】
実施例１６：１−（５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−２，３−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン（ＭＭ）の製造
チミン（３８４ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、１７ｍＬ）および触媒量の硫酸アンモニウムで終夜撹拌下に処理した。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に留去し、無色油状物として得られた残留物を脱水１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）で希釈した。得られた溶液に、ＧＧ（１．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の脱水１，２−ジクロロエタン（１４ｍＬ）溶液を加え、次にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＴｆ、０．９８ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、アルゴン下に室温で５時間撹拌し、クロロホルム（１５０ｍＬ）で希釈し、同量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、最後に水で洗浄した（１００ｍＬで２回）。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた粗取得物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：２％メタノール／クロロホルム］によって精製して、純粋なＭＭ（１．０９ｇ、９４％）を泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．１〜７．４（ｍ、６Ｈ、Ｃ６Ｈ５ＣＯおよびＨ−６）、５．９８（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１′、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．５〜５．７（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２′およびＨ−３′）、４．４２（ｄｄ、２Ｈ、Ｈ−５′およびＨ−５″、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、Ｊ＝３１．６Ｈｚ）、２．１２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ２）、２．０９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ２）、１．６０（ｓ、１Ｈ、ＣＨ３）、１．３７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋、３３５（Ｓ）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）＋、４３（ＣＨ３ＣＯ）＋ＦＡＢ＜０ｍ／ｚ４５９（Ｍ−Ｈ）−、１２５（Ｂ）−、１２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）−、５９（ＣＨ３ＣＯ２）−。
【０４６４】
実施例１７：１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン（ＮＮ）の製造
公開の手法に従って、標題化合物をＭＭから製造することができる（Waga,  T.;  Nishizaki,  T.;  et  al.  Biosci.Biotechnol.  Biochem  1993,  57,  1433-1438）。
【０４６５】
ＭＭ（１．０９ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のメタノール性アンモニア（−１０℃で予め飽和させたもの）（６０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）との間で分配した。水層を塩化メチレンで洗浄し（６０ｍＬで２回）、減圧下に濃縮し、純粋エタノールとともに数回共留去した。メタノールからの再結晶によって、ＮＮ（４５０ｍｇ、７０％）を無色結晶固体として得た。融点：２５８〜２６０℃（分解）（文献値：２６４℃：参考文献６）；ＵＶ（Ｈ２Ｏ）：λｍａｘ＝２６４．４ｎｍ（ε＝８８００）、λｍｉｎ＝２３２．０ｎｍ（ε＝２２００）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．７５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６）、５．８２（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１′、Ｊ１′−２′＝７．２Ｈｚ）、５．１９（ｍ、２Ｈ、ＯＨ−２′、ＯＨ−５′）、５．０２（ｄ、１Ｈ、ＯＨ−３′、ＪＯＨ−３′＝５．０Ｈｚ）、４．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ−２′、Ｊ＝６．４Ｈｚ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、３．９２（ｔ、１Ｈ、Ｈ−３′、Ｊ３′−２′＝Ｊ３′−ＯＨ′＝５．０Ｈｚ）、３．３０（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５′およびＨ−５″）、１．７８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．０９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ５４５（２Ｍ＋Ｈ）＋、３６５（Ｍ＋Ｇ＋Ｈ）＋、２７３（Ｍ＋Ｈ）＋、１４７（Ｓ）＋、１２７（Ｂ＋２Ｈ）＋、ＦＡＢ＜０ｍ／ｚ５４３（２Ｍ−Ｈ）−、２７１（Ｍ−Ｈ）−、１２５（Ｂ）−；［α］Ｄ２０−３２．０（ｃ＝０．５（Ｈ２Ｏ中）、文献値：−２６．４）。
【０４６６】
実施例１８：１−（５，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン（ＯＯ）の製造
ＮＮ（２００ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン（７．４ｍＬ）溶液を無水酢酸（１．２ｍＬ）で処理し、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：メタノール（０％から５％）／塩化メチレンの段階的勾配］によって精製して、純粋な００（０．４００ｇ、定量的収率）を泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．５６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６）、５．９０（ｄ、１Ｈ，Ｈ−１′、Ｊ１′−２′＝４．８Ｈｚ）、５．５〜５．４（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２′およびＨ−３′）、４．３〜４．０（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５′およびＨ−５″）、２．１〜２．０（ｍ、９Ｈ、３ＣＨ３ＣＯ２）、１．７８（ｓ、１Ｈ、ＣＨ３）、１．２０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ７９７（２Ｍ＋Ｈ）＋、３９９（Ｍ＋Ｈ）＋、３３９（Ｍ−ＣＨ３ＣＯ２）＋、２７３（Ｓ）＋、１２７（ＢＨ２）＋、４３（ＣＨ３ＣＯ）＋ＦＡＢ＜０ｍ／ｚ７９５（２Ｍ−Ｈ）−、３９７（Ｍ−Ｈ）−、３５５（Ｍ−ＣＨ３ＣＯ）−、１２５（Ｂ）−、５９（ＣＨ３ＣＯ２）−。
【０４６７】
実施例１９：１−（５，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−チオ−チミン（ＰＰ）の製造
ローソン試薬（１１９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をアルゴン下に、ＯＯ（０．１６７ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の脱水１，２−ジクロロエタン（１１ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を還流下に終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：メタノール（１％から２％）／クロロホルムの段階的勾配］によって精製して、純粋なＰＰ（０．１６５ｇ、９５％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．６４（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６）、５．８４（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１′、Ｊ１′−２′＝４．６６Ｈｚ）、５．５〜５．４（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２′およびＨ−３′）、４．１１（ｄｄ、２Ｈ、Ｈ−５′およびＨ−５″、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、Ｊ＝３１．３Ｈｚ）、２．０〜１．８（ｍ、１２Ｈ、３ＣＨ３ＣＯ２およびＣＨ３）、１．３３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ８２９（２Ｍ＋Ｈ）＋、４１５（Ｍ＋Ｈ）＋、２７３（Ｓ）＋、１４３（ＢＨ２）＋、４３（ＣＨ３ＣＯ）＋ＦＡＢ＜０ｍ／ｚ８２７（２Ｍ−Ｈ）−、４１３（Ｍ−Ｈ）−、１４１（Ｂ）−、５９（ＣＨ３ＣＯ２）−。
【０４６８】
同様にして、適切な糖およびピリミジン塩基を用いて、下記の式ＸＶＩＩのヌクレオシドが製造される。
【０４６９】
【化７０】
0005463332.tif 000076
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１およびＹは表１９（Ｔａｂｌｅ１９）で定義の通りである。
【０４７０】
実施例２０：１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−メチル−シトシン（ＱＱ）・塩酸塩型の製造
化合物ＰＰ（０．１６０ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を、ステンレス製ボンベ中１００℃で、メタノール性アンモニア（−１０℃で予め飽和させたもの）（１０ｍＬ）で３時間処理し、冷却して室温とした。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。水層を塩化メチレンで洗浄し（３０ｍＬで２回）、減圧下に濃縮した。粗取得物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：２０％メタノール／塩化メチレン］によって精製して、１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−メチル−シトシン（６０ｍｇ、５７％）を得た。その化合物をＥｔＯＨ１００（１．５ｍＬ）に溶かし、２Ｎ塩酸溶液（０．３ｍＬ）で処理し、混合物を撹拌してから減圧下に濃縮した。その手順を２回繰り返し、ＱＱを純粋エタノールから沈殿させた。融点：１９４〜２００℃（分解）；ＵＶ（Ｈ２０）：λｍａｘ＝２７５．６ｎｍ（ε＝７３００）、λｍｉｎ＝２５５ｎｍ（ε＝４７００）；ＨＰＬＣ１００％、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３４および９．１０（２ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、８．２１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６）、５．８０（ｄ、１Ｈ，Ｈ−１′、Ｊ１′−２′＝６．０Ｈｚ）、５．３〜４．３（ｍ、３Ｈ、ＯＨ−２′、ＯＨ−３′およびＯＨ−５′）、４．２１（ｔ、１Ｈ、Ｈ−２′、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．９８（ｄ、１Ｈ、Ｈ−３′、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．５〜３．３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５′およびＨ−５″）、１．９７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．１２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０４７１】
実施例２１：Ｏ−６−ジフェニルカルバモイル−Ｎ２−イソブチリル−９−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）グアニン（ＲＲ）の製造
Ｏ−６−ジフェニルカルバモイル−Ｎ２−イソブチリルグアニン（１．８０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（２０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１．９２ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下に１時間加熱した。化合物ＧＧ（１．５５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かし、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＴｆ）（９１５ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下に３０分間加熱した。溶液を冷却して室温とし、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機相をで５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：ジエチルエーテル（７０％から９０％）／石油エーテルの段階的勾配］によって精製して、純粋なＲＲ（１．６２ｇ、５５％）を泡状物として得た。
【０４７２】
実施例２２：９−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）グアニン（ＳＳ）の製造
公開の手法に従って、標題化合物をＲＲから製造することができる（Waga,  T.;  Nishizaki,  T.;  et  al.  Biosci.  Biotechnol.  Biochem.  1993,  57,  1433-1438）。
【０４７３】
ＲＲ（１．５０ｇ、ｍｍｏｌ）のメタノール性アンモニア（−１０℃で予め飽和させたもの）（２０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）との間で分配した。水層を塩化メチレンで洗浄し（６０ｍＬで２回）、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ１８カラムクロマトグラフィー［溶離液：水／アセトニトリル９５／５］によって精製して、純粋なＳＳ（３８０ｍｇ、６０％）を得た。水からの再結晶によって、Ｓを結晶固体として得た。融点＞３００（分解）、ＵＶ（Ｈ２Ｏ）：λｍａｘ＝２５２ｎｍ（ε＝１４５００）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６４（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．９５（ｓ、ＩＨ、Ｈ−８）、６．４５（ｓ１、２Ｈ，ＮＨ２）、５．６８（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１′、Ｊ１′−２＝７．４５Ｈｚ）、５．３１（ｄ、１Ｈ、ＯＨ、ＯＨ−２′、ＪＯＨ−２′＝６．８Ｈｚ）、５．１７（ｔ、１Ｈ、ＯＨ、ＯＨ−５′、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．０７（ｄ、１Ｈ、ＯＨ−３′、ＪＯＨ−３′＝４．５Ｈｚ）、４．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ−２′、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、４．００（ｔ、１Ｈ、Ｈ−３′、Ｊ３′−２′＝Ｊ３′−ＯＨ′＝４．８Ｈｚ）、３．４１（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５′およびＨ−５″）、１．１２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ５９５（２Ｍ＋Ｈ）＋、３９０（Ｍ＋Ｇ＋Ｈ）＋、２９８（Ｍ＋Ｈ）＋、１５２（Ｂ＋２Ｈ）＋、ＦＡＢ＜０ｍ／ｚ５９３（２Ｍ−Ｈ）−、２９６（Ｍ−Ｈ）−、１５０（Ｂ）−。
【０４７４】
実施例２３：９−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）アデニン（ＴＴ）の製造
ＧＧ（１．１０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を、アデニン（４５２．４ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）および塩化第二スズ（ＳｎＣｌ４、６６０Ｌ、５．５８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、クロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、冷飽和ＮaＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で処理した。混合物をセライトで濾過し、沈殿を熱クロロホルムで洗浄した。濾液を合わせ、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：メタノール（３％から５％）／塩化メチレンの段階的勾配］によって精製して、純粋なＴＴ（９７７ｍｇ、７７％）を白色泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１〜７．４９（ｍ、７Ｈ、Ｃ６Ｈ５ＣＯ、Ｈ−２およびＨ−８）、７．３７（１Ｓ、２Ｈ、ＮＨｚ）６．２７（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１′およびＨ−３′）、５．９０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２′）、４．６０（ｄ、ＩＨ、Ｈ−５′、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．３５（ｄ、１Ｈ、Ｈ−５″）、２．１７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ２）、２．０６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ２）、１．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０４７５】
実施例２４：９−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）アデニン（ＵＵ）の製造
公開の手法に従って、標題化合物をＴＴから製造することができる（Waga,  T.;  Nishizaki,  T.;  et  al.Biosci.  Biotechnol.  Biochem.  1993,  57,  1433-1438）。
【０４７６】
ＴＴ（９７０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のメタノール性アンモニア（−１０℃で予め飽和させたもの）（５０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。水層を塩化メチレン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：メタノール（１０％から３０％）／酢酸エチルの段階的勾配］によって精製して、純粋なＵ（５５４ｍｇ、９５％）を得た。メタノール／酢酸エチルからの結晶化によって、ＵＵを白色固体として得た。融点：９６〜９７℃（分解）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）、８．１３（ｓ、１Ｈ、Ｈ−８）、７．３６（ｂｒｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、５．８４（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１′，Ｊ１′−２′＝７．４Ｈｚ）、５．６９（ｄｄ、１Ｈ、ＯＨ−５′、Ｊ＝４．２ＨｚおよびＪ＝７．８Ｈｚ）、５．３３（ｄ、１Ｈ、ＯＨ−２′、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．１３（ｄ、１Ｈ、ＯＨ−３′、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．８６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２′）、４．０４（ｔ、１Ｈ、Ｈ−３′）、３．５８〜３．３２（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５′およびＨ−５″）、１．１５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ５６３（２Ｍ＋Ｈ）＋、３７４（Ｍ＋Ｇ＋Ｈ）＋、２８２（Ｍ＋Ｈ）＋、１３６（Ｂ＋２Ｈ）＋，ＦＡＢ＜０ｍ／ｚ５６１（２Ｍ−Ｈ）−、２８０（Ｍ−Ｈ）−、１３４（Ｂ）−。
【０４７７】
同様にして、適切な糖およびプリン塩基を用いて、下記の式ＸＶＩのヌクレオシドが製造される。
【０４７８】
【化７１】
0005463332.tif 000077
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２およびＹは表２０（Ｔａｂｌｅ２０）で定義の通りである。
【０４７９】
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式ＸＶＩＩＩのヌクレオシドが製造される。
【０４８０】
【化７２】
0005463332.tif 000078
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘおよび塩基は表２１（Ｔａｂｌｅ２１）で定義の通りである。
【０４８１】
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式ＸＩＸのヌクレオシドが製造される。
【０４８２】
【化７３】
0005463332.tif 000079
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｘおよび塩基は表２２（Ｔａｂｌｅ２２）で定義の通りである。
【０４８３】
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式ＸＸＩＶのヌクレオシドが製造される。
【０４８４】
【化７４】
0005463332.tif 000080
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｘおよび塩基は表２３（Ｔａｂｌｅ２３）で定義の通りである。
【０４８５】
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式ＸＸのヌクレオシドが製造される。
【０４８６】
【化７５】
0005463332.tif 000081
式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、塩基、Ｒ１０およびＲ９および塩基は表２４（Ｔａｂｌｅ２４）で定義の通りである。
【０４８７】
表１〜２４には、本発明に含まれる化学種の例が示してある。表中にアミノ酸が出てくる場合、それは、Ｄ−配置およびＬ−配置でのα、β、γまたはδグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニンおよびヒスチジンの各エステルの具体的かつ独立の開示であると見なされる。表中でアシルという用語が用いられている場合、それは、本明細書で定義のいずれかのアシル基の具体的かつ独立の開示であることを意味し、それの例としては、アセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル、シクロプロピルカルボキシ、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ネオ−ヘプタノイル、フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、α−トリフルオロメチル−フェニルアセチル、ブロモアセチル、４−クロロ−ベンゼンアセチル、２−クロロ−２，２−ジフェニルアセチル、２−クロロ−２−フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチル、パーフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、２−チオフェンアセチル、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリクロロアセチル、モノクロロ−アセチル、ジクロロアセチル、メトキシベンゾイル、２−ブロモ−プロピオニル、デカノイル、ｎ−ペンタデカノイル、ステアリル、３−シクロペンチル−プロピオニル、１−ベンゼン−カルボキシル、ピバロイルアセチル、１−アダマンタン−カルボキシル、シクロヘキサン−カルボキシル、２，６−ピリジンジカルボキシル、シクロプロパン−カルボキシル、シクロブタン−カルボキシル、４−メチルベンゾイル、クロトニル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル、２−プロペニル、イソバレリル、４−フェニルベンゾイルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０４８８】
Ｆ．生物アッセイ
化合物は、フラビウィルスまたはペスチウィルスポリメラーゼを阻害することによって、複製サイクルで必要な他の酵素を阻害することによって、あるいは他の経路によって抗フラビウィルスまたはペスチウィルス活性を示すことができる。
【０４８９】
ヌクレオシドの活性化トリホスフェートへのリン酸化アッセイ
化合物の細胞代謝を測定するため、ＨｅｐＧ２細胞をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（American  Type  Culture  Collection；メリーランド州ロックヴィル）から入手し、２２５ｃｍ２組織培養フラスコ中、非必須アミノ酸、ペニシリン−ストレプトマイシン１％を補充した最小必須培地で増殖させた。培地を３日ごとに新しくし、細胞を週に１度継代した。トリプシン−ＥＤＴＡ３０ｍＬに１０分間曝して粘着性の単層を剥離し、培養液で３回連続的に洗浄した後、集密ＨｅｐＧ２細胞を、ウェルあたり細胞２．５×１０６個の密度で６ウェルプレートに播種し、［３Ｈ］標識活性化合物（５００ｄｐｍ／ピコモル）１０μＭに所定の時間曝した。５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃に細胞を維持した。所定の時間点で、氷冷リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で３回細胞を洗浄した。細胞ペレットを、６０％のメタノールを用いて終夜−２０℃でインキュベートしてから、氷浴で１時間、追加の冷メタノール２０μＬでの抽出にかけることによって、細胞内の活性化合物およびそのそれぞれの代謝産物を抽出した。次いで抽出物を合わせ、穏やかな濾過空気流中で乾燥させ、ＨＰＬＣ分析まで−２０℃で保存した。
【０４９０】
カニクイザルでの生物学的利用能アッセイ
試験開始前の１週間以内に、カニクイザルに、採血を容易にするための慢性静脈カテーテルおよび皮下静脈採血口（ＶＡＰ）を外科的に移植し、血液学および血清化学評価を含む身体検査を行い、体重を記録した。用量レベルが１０ｍｇ／ｋｇで、投与濃度が５ｍｇ／ｍＬの各用量の活性化合物と共におよそ２５０μＣｉの３Ｈ放射能を、静脈内大量瞬時投与（サル３匹、ＩＶ）または経口胃管栄養法（サル３匹、ＰＯ）によって各々のサル（計６匹）に与えた。投与前に各投与注射器を秤量し、投与する処方量を重量測定によって決定した。指定の間隔（投与前およそ１８〜０時間、投与後０〜４、４〜８、および８〜１２時間）で、受け皿を用いて採尿を行い、処理した。静脈カテーテルおよびＶＡＰを介して、または静脈カテーテルでの手順が不可能なら抹消血管から、血液サンプルを同様に（投与前、投与後０．２５、０．５、１、２、３、６、８、１２、および２４時間）で採取した。血液および尿サンプルの最高濃度（Ｃｍａｘ）、最高濃度に達したときの時間（Ｔｍａｘ）、曲線下面積（ＡＵＣ）、投与濃度の半減期（Ｔ１／２）、クリアランス（ＣＬ）、定常状態の体積および分布（Ｖｓｓ）、および生物学的利用能（Ｆ）を分析した。
【０４９１】
骨髄毒性アッセイ
ヒト骨髄細胞を正常な健常志願者から採取し、文献（Sommadossi  J-P,  Carlisle  R.  Antimicrobial  Agents  and  Chemotherapy  1987;  31:  452-454;  and  Sommadossi  J-P,  Schinazi  RF,  et  al.  Biochemical  Pharmacology  1992;  44:  1921-1925）に報告されているフィコール−ハイパック勾配遠心分離によって、単核球群を分離した。二重層軟寒天法またはメチルセルロース法を利用して、ＣＦＵ−ＧＭおよびＢＦＵ−Ｅでの培養アッセイを行った。薬物を組織培養培地に希釈し、濾過した。１４〜１８日後、空気中ＣＯ２５％の加湿雰囲気中、３７℃で、倒立顕微鏡を使用して、細胞が５０個を超えるコロニーをカウントした。溶媒対照培養物に対する薬物存在下の集落形成阻害の百分率として示す。
【０４９２】
ミトコンドリア毒性アッセイ
ＨｅｐＧ２細胞を上述のように１２ウェルプレートに培養し、文献（Pan-Zhou  X-R,  Cui  L,  et  al.  Antimicrob.  Agents  Chemother.  2000;  44:  496-503）に記載の方法に従って、様々な濃度の薬物に曝露した。ベーリンガー（Boehringer）乳酸アッセイキットを使用して、４日間薬物に曝した後の培養液の乳酸レベルを測定した。血球計数器でカウントして測定した細胞数によって乳酸レベルを正規化した。
【０４９３】
細胞傷害性アッセイ
加湿ＣＯ２（５％）雰囲気中、３７℃で、５×１０３〜５×１０４／ウェルの間の割合で、増殖培地の９６ウェルプレートに細胞を一晩かけて播種した。次いで、薬物の連続希釈物を含有する新しい増殖培地を加えた。４日間インキュベートした後、培養物を５０％ＴＣＡに固定し、スルホロダミンＢで染色した。５５０ｎｍの光学密度を読み取った。細胞傷害性濃度は、細胞数を５０％まで減少させるのに要する濃度（ＣＣ５０）として表示した。
【０４９４】
細胞保護アッセイ（ＣＰＡ）
このアッセイは、実質的にバギンスキーらの報告（Baginski,  S.  G.;  Pevear,  D.  C.;  et  al.  PNAS  USA  2000,  97  (14),  7981-7986）に記載の方法に従って実施した。使用する２４時間前に、ＭＤＢＫ細胞（ＡＴＣＣ）を９６ウェル培養プレートに播種した（ウェルあたり細胞４，０００個）。１細胞あたり０．０２プラーク形成単位（ＰＦＵ）の感染多重度（ＭＯＩ）でＢＶＤＶ（系統ＮＡＤＬ、ＡＴＣＣ）に感染させた後、最終濃度を増殖培地中０．５％ＤＭＳＯとして、試験化合物の連続希釈物を感染細胞と非感染細胞の両方に加えた。各希釈物４連で試験を行った。実験間中細胞が確実に増殖し続け、未処理の対照でのウィルス誘発性細胞破壊が感染後４日後に９０％超に達するように細胞密度およびウィルス接種材料を調節した。４日後、プレートを５０％ＴＣＡで固定し、スルホロダミンＢで染色した。マイクロプレートリーダーでウェルの５５０ｎｍの光学密度を読み取った。ウィルスによる細胞変性作用の低減が５０％に達する化合物濃度を５０％有効濃度（ＥＣ５０）値と定義した。
【０４９５】
プラーク減少アッセイ
２組の２４ウェルプレート中でのプラーク減少アッセイによって、各化合物の有効濃度を測定した。細胞単層を１００ＰＦＵ／ウェルのウィルスに感染させた。次いで、不活化血清２％およびメチルセルロース０．７５％を補充したＭＥＭで希釈した被験化合物の連続希釈物をその単層に加えた。培養物をさらに３７℃で３日間インキュベートし、次いで５０％エタノールおよび０．８％クリスタルバイオレットで固定し、洗浄し、風乾した。次いで、プラークをカウントして、ウィルスを９０％抑制する濃度を求めた。
【０４９６】
産生量減少アッセイ
２組の２４ウェルプレートでの産生量減少アッセイによって、ウィルス負荷を６段階で対数的に減少させる各化合物の濃度を決定した。このアッセイは、バギンスイキーらの報告（Baginski,  S.  G.;  Pevear,  D.  C.;  et  al.  PNAS  USA  2000,  97  (14),  7981-7986）に記載の方法に若干の変更を加えて実施した。すなわち、ＭＤＢＫ細胞を２４ウェルプレートに播種（ウェルあたり細胞２×１０５個）してから２４時間後に、１細胞あたり０．１ＰＦＵの感染多重度（ＭＯＩ）でＢＶＤＶ（ＮＡＤＬ系統）に感染させた。最終濃度を増殖培地中０．５％ＤＭＳＯとして、被験化合物の連続希釈物を細胞に加えた。各希釈物３連で試験を行った。３日後、３回の凍結融解サイクルによって細胞培養物（細胞単層および上清）を溶解させ、プラークアッセイによってウィルス産生量を数量化した。すなわち、ＭＤＢＫ細胞を、使用する２４時間前に６ウェルプレートに播種した（ウェルあたり細胞５×１０５個）。細胞に試験可溶化液０．２ｍＬを１時間かけて接種し、洗浄し、増殖培地中０．５％アガロースで覆った。３日後、細胞単層を３．５％ホルムアルデヒドで固定し、１％クリスタルバイオレット（５０％エタノール中ｗ／ｖ）で染色して、プラークを肉眼で見えるようにした。プラークをカウントして、ウィルス負荷が６対数値減少する濃度を求めた。
【０４９７】
実施例２５：細胞アッセイでの被験化合物の抗ウィルス効力
濃度を上昇させながら４種類の被験化合物で感染ＭＤＢＫ細胞を処理した後に、ＢＶＤＢの力価（Ｌｏｇ１０単位／ｍＬ）を確認した。リバビリンを標準として用いた。このデータは、図１１に示してある。そのグラフは、これら化合物の抗ウィルス効力を示すものである。
【０４９８】
実施例２６：２′−Ｃ−メチル−シチジン−３′−Ｏ−Ｌ−バリンエステル（Ｖａｌ−ｍＣｙｄ）の細胞薬理学
ヌクレオシドの活性トリホスフェートへのリン酸化アッセイ
化合物の細胞代謝を測定するため、ＨｅｐＧ２細胞をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（American  Type  Culture  Collection；メリーランド州ロックヴィル）から入手し、２２５ｃｍ２組織培養フラスコ中、非必須アミノ酸、ペニシリン−ストレプトマイシン１％を補充した最小必須培地で増殖させた。培地を３日ごとに新しくし、細胞を週に１度継代した。トリプシン−ＥＤＴＡ３０ｍＬに１０分間曝して粘着性の単層を剥離し、培養液で３回連続的に洗浄した後、集密ＨｅｐＧ２細胞を、ウェルあたり細胞２．５×１０６個の密度で６ウェルプレートに播種し、［３Ｈ］標識活性化合物（５００ｄｐｍ／ピコモル）１０μＭに所定の時間曝した。５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃に細胞を維持した。選択された時間に、氷冷リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で３回細胞を洗浄した。細胞ペレットを、６０％のメタノールを用いて終夜−２０℃でインキュベートしてから、氷浴で１時間、追加の冷メタノール２０μＬでの抽出にかけることによって、細胞内の活性化合物およびそのそれぞれの代謝産物を抽出した。次いで抽出物を合わせ、穏やかな濾過空気流中で乾燥させ、ＨＰＬＣ分析まで−２０℃で保存した。
【０４９９】
抗ウィルスヌクレオシドおよびヌクレオシド類縁体を、細胞内キナーゼによって、活性代謝物である５′−トリホスフェート（ＴＰ）誘導体に変換した。ヌクレオシド−ＴＰ類は、ウィルス複製時にウィルスポリメラーゼを阻害することで抗ウィルス効果を示す。一次ヒト肝細胞培養物、ヒト肝臓癌細胞系（ＨｅｐＧ２）およびウシ腎臓細胞系（ＭＤＢＫ）で、ｍＣｙｄは主要な代謝物である２′−Ｃ−メチル−シチジン−５′−トリホスフェート（ｍＣｙｄ−ＴＰ）に変換され、同時に比較的少量のウリジン５′−トリホスフェート誘導体、２′−Ｃ−メチル−ウリジン−５′−トリホスフェート（ｍＵｒｄ−ＴＰ）も与えた。ｍＣｙｄ−ＴＰは、ＮＳ５ＢＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであるＢＶＤＶ複製酵素に対してin  vitroで調べた場合に阻害性を有しており、ｍＣｙｄの抗ウィルス活性を担っているものと考えられる。
【０５００】
ｍＣｙｄの細胞代謝について、１０μＭ［３Ｈ］−ｙＣｙｄに曝露されたＭＤＢＫ細胞、ＨｅｐＧ２細胞およびヒト一次肝細胞を用いて調べた。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析で、ｍＣｙｄが３種類全ての細胞型中でリン酸化され、２４時間後ではｍＣｙｄ−ＴＰが主要な代謝物であることが明らかになった。４８時間のヒト肝臓癌ＨｅｐＧ２細胞の１０μＭ［３Ｈ］−ｍＣｙｄへの曝露にわたって得られた代謝プロファイルを調べた。ＨｅｐＧ２細胞において、ｍＣｙｄ−ＴＰレベルは、２４時間後に４１．５±１３．４μＭでピークとなり（表２５参照）、その後低下した。一次ヒト肝細胞では、２４時間目におけるピークｍＣｙｄ−ＴＰ濃度は、１０．７±６．７μＭでの値の１／４であった。ＭＤＢＫウシ腎臓細胞では、中間レベルのｍＣｙｄ−ＴＰ（２４時間目で３０．１±６．９μＭ）が得られた。
【０５０１】
肝細胞のｍＣｙｄへの曝露によって、第２の５′−トリホスフェート誘導体ｍＵｒｄ−ＴＰの産生が生じた。１０μＭ［３Ｈ］−ｍＣｙｄに曝露されたＨｅｐＧ２細胞では、ｍＵｒｄ−ＴＰレベルは２４時間目に１．９±１．６μＭに達し、それに対してＭＤＢＫ細胞では８．１±３．４μＭ、一次ヒト肝細胞では３．２±２．０μＭであった。ＭＤＢＫ細胞およびＨｅｐＧ２細胞は２４時間目においては同等のリン酸化化学種総量（それぞれ約４３μＭと４７μＭ）を生じたが、ｍＵｒｄ−ＴＰはＭＤＢＫ細胞での総産生物の１９％を占めていたのに対して、ＨｅｐＧ２細胞では４％に過ぎなかった。ｍＵｒｄ−ＴＰ濃度は経時的に一定の割合で上昇したが、２４時間後には定常状態に達するか、降下した。
【０５０２】
【表６】
0005463332.tif 000082
【０５０３】
ｍＣｙｄ−ＴＰの見かけの細胞内半減期は、ＨｅｐＧ２細胞で１３．９±２．２時間、ＭＤＢＫ細胞で７．６±０．６時間であった。このデータは、ｍＵｒｄ−ＴＰの半減期を計算するには適さなかった。上記の具体的な相違以外に、一次ヒト肝細胞で検出されたリン酸化パターンは、ＨｅｐＧ２またはＭＤＢＫ細胞を用いて得られたものと定性的に類似していた。
【０５０４】
実施例２７  ：細胞傷害性
ミトコンドリア毒性アッセイ
ＨｅｐＧ２細胞を上述のように１２ウェルプレートに培養し、文献（Pan-Zhou  X-R,  Cui  L,  et  al.  Antimicrob.  Agents  Chemother.  2000;  44:  496-503）に記載の方法に従って、様々な濃度の薬物に曝露した。ベーリンガー（Boehringer）乳酸アッセイキットを使用して、４日間薬物に曝した後の培養液の乳酸レベルを測定した。血球計数器でカウントして測定した細胞数によって乳酸レベルを正規化した。
【０５０５】
細胞傷害性アッセイ
加湿ＣＯ２（５％）雰囲気中、３７℃で、５×１０３〜５×１０４／ウェルの間の割合で、増殖培地の９６ウェルプレートに細胞を一晩かけて播種した。次いで、薬物の連続希釈物を含有する新しい増殖培地を加えた。４日間インキュベートした後、培養物を５０％ＴＣＡに固定し、スルホロダミンＢで染色した。５５０ｎｍの光学密度を読み取った。細胞傷害性濃度は、細胞数を５０％まで減少させるのに要する濃度（ＣＣ５０）として表示した。
【０５０６】
従来の細胞増殖アッセイを用いて、急速に分裂する細胞でのｍＣｙｄおよびそれの細胞代謝物の細胞傷害性を評価した。ｍＣｙｄが特定の細胞系についての相当するＣＣ５０よりはるかに高い濃度で集密細胞において傷害性を示さなかったことから、ｍＣｙｄの阻害効果は細胞増殖抑制性であることが確認された。ｍＣｙｄは、調べたうちで最も高い濃度で急速に成長するＨｕｈ７ヒト肝臓癌細胞またはＨ９ｃ２ラット心筋細胞に対して傷害性ではなかった（ＣＣ５０＞２５０μＭ）。ｍＣｙｄＣＣ５０値は、ＢＨＫ−２１ハムスター腎臓およびＨｅｐＧ２ヒト肝臓癌細胞系でそれぞれ１３２および１６１μＭであった。細胞をコラーゲンコーティングしたプレート上で４日間または１０日間増殖させた場合、ＨｅｐＧ２細胞でのｍＣｙｄについてのＣＣ５０は２００μＭまで上昇した。比較のため、リバビリンをＨｅｐＧ２細胞およびＨｕｈ７細胞で調べた場合、３５〜３６μＭのＣＣ５０値が誘導された。ＢＶＤＶ抗ウィルス試験で用いたＭＤＢＫウシ腎臓細胞では、ｍＣｙｄのＣＣ５０は３６μＭであった。ＭＴ−４ヒトＴ−リンパ球に対するｍＣｙｄにおいて、同様のＣＣ５０値（３４μＭ）が求められた。さらに、国立衛生研究所（ＮＩＨ）抗ウィルス研究および抗細菌化学プログラムが実施した試験で、いくつかのヒト癌細胞系などのヒトおよび他の哺乳動物起源の他の多くの細胞系に対して、ｍＣｙｄはほとんどの場合、非細胞傷害性であるか、弱細胞傷害性（ＣＣ５０＞５０から＞２００μＭ）であった。それに対する例外は急速に増殖するＨＦＦヒト包皮線維芽細胞およびＭＥＦマウス胎仔線維芽細胞であり、その場合にはｍＣｙｄは比較的高い細胞傷害性を示した（ＣＣ５０はそれぞれ１６．９および２．４μＭ）。やはり、ｍＣｙｄは、静止期線維芽細胞に対しては傷害性がかなり低かった。
【０５０７】
ｍＣｙｄ量を徐々に上昇させた場合の細胞ＤＮＡまたはＲＮＡ合成に対する細胞傷害性効果を、［３Ｈ］−チミジンまたは［３Ｈ］−ウリジンに対して曝露したＨｅｐＧ２細胞で調べた。ＨｅｐＧ２細胞では、放射線標識チミジンおよびウリジンの細胞ＤＮＡおよびＲＮＡの組み込みにおける５０％減少を引き起こすのに必要なｍＣｙｄのＣＣ５０は、それぞれ１１２および１８６μＭであった。ＤＮＡおよびＲＮＡ合成に関してリバビリン（ＲＢＶ）で測定されたＣＣ５０値はそれぞれ、３．１６および６．８５μＭであった。これらの値は、従来の細胞増殖細胞傷害性アッセイでｍＣｙｄおよびＲＢＶについてそれぞれ測定されたＣＣ５０値１６１および３６μＭを反映している。ｍＣｙｄの細胞ＲＮＡおよびＤＮＡへの組み込みを評価するため、ＨｅｐＧ２細胞を３０時間にわたり、１０μＭの［３Ｈ］−ｍＣｙｄまたは対照ヌクレオシド（比活性５．６〜８．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、塩基で標識）に曝露した。標識した細胞ＲＮＡまたはＤＮＡ種を別個に単離し、組み込みをシンチレーションカウンティングによって測定した。ＨｅｐＧ２細胞のｍＣｙｄへの曝露によって、細胞ＤＮＡまたはＲＮＡへのリボヌクレオチド類縁体の組み込みは非常に低レベルとなった（０．００１３〜０．００１４ｐｍｏｌ／核酸μｇ）。これらのレベルは、ＺＤＶおよびｄｄＣのＲＮＡへの組み込みについてそれぞれ測定された値０．０００９および０．００１３ｐｍｏｌ／μｇと同様であった。これらのデオキシヌクレオシドはＲＮＡに組み込まれることは予想されなかったことから、これらのレベルも同様に、アッセイバックグラウンドを反映したものである。ＺＤＶおよびｄｄＣのＤＮＡへの組み込みは、有意に高いものであった（それぞれ、０．１０３および０．００５５ｐｍｏｌ／ｇ）。リバビリン（ＲＢＶ）は、ｍＣｙｄの１０倍高いレベルでＤＮＡとＲＮＡの両方に組み込まれた。
【０５０８】
【表７】
0005463332.tif 000083
【０５０９】
【表８】
0005463332.tif 000084
【０５１０】
骨髄毒性アッセイ
文献（Sommadossi  J-P,  Carlisle  R.  Antimicrobial  Agents  and  Chemotherapy  1987;  31:  452-454;  and  Sommadossi  J-P,  Schinazi  RF,  et  al.  Biochemical  Pharmacology  1992;  44:  1921-1925）に報告されているフィコール−ハイパック勾配遠心分離によって、健常ボランティアおよび単核個体群から収集したヒト骨髄細胞を分離した。二重層軟寒天法またはメチルセルロース法を利用して、ＣＦＵ−ＧＭおよびＢＦＵ−Ｅでの培養アッセイを行った。薬物を組織培養培地に希釈し、濾過した。１４〜１８日後、空気中ＣＯ２５％の加湿雰囲気中、３７℃で、倒立顕微鏡を使用して、細胞が５０個を超えるコロニーをカウントした。溶媒対照培養物に対する薬物存在下の集落形成阻害の百分率として示す。
【０５１１】
細胞保護アッセイ（ＣＰＡ）
このアッセイは、実質的にバギンスキーらの報告（Baginski,  S.  G.;  Pevear,  D.  C.;  et  al.  PNAS  USA  2000,  97  (14),  7981-7986）に記載の方法に従って実施した。使用する２４時間前に、ＭＤＢＫ細胞（ＡＴＣＣ）を９６ウェル培養プレートに播種した（ウェルあたり細胞４，０００個）。１細胞あたり０．０２プラーク形成単位（ＰＦＵ）の感染多重度（ＭＯＩ）でＢＶＤＶ（系統ＮＡＤＬ、ＡＴＣＣ）に感染させた後、最終濃度を増殖培地中０．５％ＤＭＳＯとして、試験化合物の連続希釈物を感染細胞と非感染細胞の両方に加えた。各希釈物を４通りで試験した。実験間中細胞が確実に増殖し続け、未処理の対照でのウィルス誘発性細胞破壊が感染後４日後に９０％超に達するように細胞密度およびウィルス接種材料を調節した。４日後、プレートを５０％ＴＣＡで固定し、スルホロダミンＢで染色した。マイクロプレートリーダーでウェルの５５０ｎｍの光学密度を読み取った。ウィルスによる細胞変性作用の低減が５０％に達する化合物濃度を５０％有効濃度（ＥＣ５０）値と定義した。
【０５１２】
ある種のヌクレオシド類縁体の骨髄抑制効果により、クローン原性アッセイで試験中の薬剤がヒト骨髄始原細胞の増殖に与える可能性がある影響を調べる必要があることが強調されるようになった。特に、貧血および好中球減少が、ＨＣＶ治療に用いられる医療併用療法の標準である抗ＨＩＶ薬ジドブジン（ＺＤＶ）またはリバビリン（ＲＢＶ）成分に関連する最も一般的な薬剤関連の臨床的毒性である。これらの毒性は、健常被験者から得られた骨髄細胞を用いたin  vitroアッセイでモデル化されている（Sommadossi  J-P,  Carlisle  R.  Antimicrob.  Agents  Chemother.  1987;  31  (3):  452-454）。ＺＤＶはこれまでに、臨床的に妥当な１−２の濃度で、このモデル（ＢＦＵ−Ｅ）活性において、ヒト顆粒球−マクロファージコロニー形成（ＣＦＵ−ＧＭ）および赤血球バースト形成Ｍを直接阻害することが明らかになっている（Berman  E,  et  al.  Blood  1989;  74  (4):  1281-1286;  Yoshida  Y,  Yoshida  C.  AIDS  Res.  Hum.  Retroviruses  1990;  6  (7):  929-932.;  Lerza  R,  et  al.  Exp.  Hematol.  1997;  25  (3):  252-255;  Dornsife  RE,  Averett  DR.  Antimicrob.  Agents  Chemother.  1996;  40  (2):  514-519;  Kurtzberg  J,  Carter  SG.Exp.  Hematol.  1990;  18  (10):  1094-1096;  Weinberg  RS,  et  al.  Mt.  Sinai  J.  Med.  1998;  65(1)  :  5-13）。ヒト骨髄クローン原性アッセイを用いると、ＣＦＵ−ＧＭおよびＢＦＵ−ＥでのｍＣｙｄのＣＣ５０値は、１４．１±４．５および１３．９±３．２μＭであった（表２７参照）。ｍＣｙｄの骨髄細胞に対する毒性は、ＺＤＶおよびＲＢＶのいずれよりも有意に低かった（表２７）。
【０５１３】
【表９】
0005463332.tif 000085
【０５１４】
ミトコンドリア機能に対する効果
ＺＤＶ、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ディダノシン（ｄｄＩ）およびザルシタビン（ｄｄＣ）などのＨＩＶ療法用に承認されている抗ウィルスヌクレオシド類縁体は、末梢神経症、筋障害および膵炎などの臨床的に制限を生じる遅延毒性に関連する場合があった（Browne  MJ,  et  al.  J.  Infect.  Dis.  1993;167  (1)  :  21-29;  Fischl  MA,  et  al.  Ann.  Intern.  Med.  1993;  18  (10):  762-769.;  Richman  DD,  et  al.  N.  Engl.  J.  Med.  1987;  317  (4):  192-  197;  Yarchoan  R,  et  al.  Lancet  1990;  336  (8714):  526-529）。これらの臨床的有害事象は、一部の専門家により、ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）含有量の低下およびｍｔＤＮＡへのヌクレオシド類縁体取り込み低下によるミトコンドリア機能阻害によるものであるとされている。さらに、ある特定のヌクレオシド類縁体であるフィアルリジン（fialuridine；１，−２′−デオキシ−２′−フルオロ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−ヨード−ウラシル；ＦＩＡＵ）は、直接のミトコンドリア毒性による肝不全、膵炎、神経症、筋障害および乳酸性アシドーシスを引き起こしている（McKenzie  R,  et  al.  N.  Engl.  J.  Med.  1995;  333  (17):  1099-1105）。乳酸産生の薬剤関連の増加は、ミトコンドリア機能または酸化的リン酸化の障害のマーカーと考えることができる（Colacino,  J.  M.  Antiviral  Res.  1996  29  (2-3):  125-39）。
【０５１５】
ｍＣｙｄがミトコンドリア毒性を生じる可能性を評価するため、ヒト肝臓癌細胞系ＨｅｐＧ２またはＨｕｈ７を用いていくつかのin  vitro試験を行った。それらの試験には、乳酸産生の分析、ｍｔＤＮＡ含有量ならびにミトコンドリア超微細構造の形態における変化（例：クリステの喪失、基質の溶解および膨潤、ならびに脂肪滴形成）  の確認などがあった。
【０５１６】
ｍＣｙｄのミトコンドリアに対する効果を表２８に示してある。ｍＣｙｄ処理細胞と未処理細胞について、Ｈｕｈ７細胞では５０μｍＭ以下のｍＣｙｄ、またはＨｅｐＧ２細胞については１０μＭ以下のｍＣｙｄで、乳酸産生に差は認められなかった。５０μＭのｍＣｙｄで処理したＨｅｐＧ２細胞で、わずかな（３８％）乳酸増加が認められた。特にｍＣｙｄが診療所において５０μＭの血漿濃度になるとは考えにくいことから、その所見の有意性については不明である。ちなみに、１０μＭのＦＩＡＵで処理した細胞では、対照細胞と比較して１００％の乳酸産生増加がある（Cui  L,  Yoon,  et  al.  J.  Clin.  Invest.  1995;  95:  555-563）。５０μＭ以下の各種濃度での６日間または１４日間にわたるｍＣｙｄに対するＨｅｐＧ２細胞の曝露により、ｄｄＣ処理細胞でのそれぞれ５６％または８０％の低下と比較して、ミトコンドリアＤＮＡ含有量に対する負の効果はなかった。
【０５１７】
ＭｍＣｙｄの後、１０種類の特定のミトコンドリアへの１４日間の曝露でのＨｅｐＧ２細胞の超微細構造を、透過電子顕微鏡法によって調べた。大半の細胞で、細胞の構成またはミトコンドリアの数もしくは形態（クリステなど）に変化は認められなかった。細胞の１７％で、細胞当たり平均２５個のうち１〜２個のミトコンドリアが大きくなっているように見えた。そのような軽微な変化は、ミトコンドリア機能に有意な影響を持たないものと考えられる。ｄｄＣ処理細胞は、クリステ喪失を伴うミトコンドリア形態の異常および脂肪滴蓄積を示した（Medina,  D.  J.  ,  C.  H.  Tsai,  et  al.  Antimicrob.  Agents  Chemother.  1994  38  (8):  1824-8;  Lewis  W,  et  al.  J.  Clin.  Invest.  1992;  89  (4):  1354-1360.,  Lewis,  L.  D.,  F.  M.  Hamzeh,  et  al.  Antimicrob.  Agents  Chemother.  1992  36  (9):  2061-5）。
【０５１８】
【表１０】
0005463332.tif 000086
【０５１９】
ヒトＤＮＡポリメラーゼα、βおよびγに対する効果
細胞ＤＮＡポリメラーゼは、正常な核およびミトコンドリアＤＮＡの合成および修復を担当する。ヌクレオシド類縁体トリホスフェートは、ＤＮＡポリメラーゼの阻害薬となり得ることから、必須の細胞機能を障害するものと考えられる。特に、ミトコンドリアＤＮＡ合成に関与する酵素であるヒトポリメラーゼγの阻害が、ミトコンドリア機能における欠陥と関連づけられている（Lewis,  W.,  E.  S.  Levine,  et  al.  Proceedings  of  the  National  Academy  of  Sciences,  USA  1996  93  (8):  3592-7.）。ｍＣｙｄ−ＴＰがヒトＤＮＡポリメラーゼを阻害するか否かを確認するために実験を行った。表２９に示したように、ｍＣｙｄ−ＴＰはヒトＤＮＡポリメラーゼα、βまたはγの基質ではなかった。１ｍＭのｍＣｙｄ−ＴＰであっても、大半の複製アッセイでこれらの酵素を５０％阻害することはなく、ＩＣ５０値が８８０〜１０００μＭを超えていることが確認されるだけであった。それとは対照的に、ｄｄＣは３種類全てのヒトＤＮＡポリメラーゼ、特にポリメラーゼβおよびγの強力な阻害薬であった（それぞれ、ＩＣ５０は４．８および２．７μＭ）。対照薬剤としての公知のＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ阻害薬であるアクチノマイシンＤについても、強力な阻害が認められた。
【０５２０】
【表１１】
0005463332.tif 000087
【０５２１】
実施例２８：ＢＶＤＶに対するin  vitroでの抗ウィルス活性
化合物は、フラビウィルスまたはペスチウィルスポリメラーゼを阻害することによって、複製サイクルで必要な他の酵素を阻害することによって、あるいは他の経路によって抗フラビウィルスまたはペスチウィルス活性を示すことができる。
【０５２２】
プラーク減少アッセイ
２組の２４ウェルプレート中でのプラーク減少アッセイによって、各化合物の有効濃度を測定した。細胞単層を１００ＰＦＵ／ウェルのウィルスに感染させた。次いで、不活化血清２％およびメチルセルロース０．７５％を補充したＭＥＭで希釈した被験化合物の連続希釈物をその単層に加えた。培養物をさらに３７℃で３日間インキュベートし、次いで５０％エタノールおよび０．８％クリスタルバイオレットで固定し、洗浄し、風乾した。次いで、プラークをカウントして、ウィルスを９０％抑制する濃度を求めた。
【０５２３】
産生量減少アッセイ
２組の２４ウェルプレートでの産生量減少アッセイによって、ウィルス負荷を６段階で対数的に減少させる各化合物の濃度を決定した。このアッセイは、バギンスイキーらの報告（Baginski,  S.  G.;  Pevear,  D.  C.;  Seipel,  M.;  et  al.  PNAS  USA  2000,  97  (14),  7981-7986）に記載の方法に若干の変更を加えて実施した。すなわち、ＭＤＢＫ細胞を２４ウェルプレートに播種（ウェルあたり細胞２×１０５個）してから２４時間後に、１細胞あたり０．１ＰＦＵの感染多重度（ＭＯＩ）でＢＶＤＶ（ＮＡＤＬ系統）に感染させた。最終濃度を増殖培地中０．５％ＤＭＳＯとして、被験化合物の連続希釈物を細胞に加えた。各希釈物を３通りに試験した。３日後、３回の凍結融解サイクルによって細胞培養物（細胞単層および上清）を溶解させ、プラークアッセイによってウィルス産生量を数量化した。すなわち、ＭＤＢＫ細胞を、使用する２４時間前に６ウェルプレートに播種した（ウェルあたり細胞５×１０５個）。細胞に試験可溶化液０．２ｍＬを１時間かけて接種し、洗浄し、増殖培地中０．５％アガロースで覆った。３日後、細胞単層を３．５％ホルムアルデヒドで固定し、１％クリスタルバイオレット（５０％エタノール中ｗ／ｖ）で染色して、プラークを肉眼で見えるようにした。プラークをカウントして、ウィルス負荷が６段階に対数的に減少する濃度を求めた。
【０５２４】
培養細胞でのｍＣｙｄの抗ウィルス活性に関する試験を実施した。ｍＣｙｄの抗ウィルス効力を求めるのに用いた一次アッセイは、ＢＶＤＶに基づく細胞保護アッセイ（ＣＰＡ）であった。このアッセイは、ＢＶＤＶの細胞変性ＤＮＡＤＬ株による破壊から増殖するＭＤＢＫウシ腎臓細胞をｍＣｙｄが保護する能力を測定するものである。未感染細胞に対する被験薬剤の細胞傷害性も並行して測定した。ＣＰＡでのｍＣｙｄおよびリバビリンの抗ウィルス活性を、表３０ａで比較している。ｍＣｙｄは、濃度依存的にデノボ感染したＭＤＢＫ細胞を効果的に保護し、ＥＣ５０＝０．６７±０．２２μＭであった（表３０ａ）。このアッセイでｍＣｙｄは、ｍＣｙｄについてのＣＣ５０よりかなり低い濃度で完全な細胞保護を与えた（３８±９μＭ）。ＣＰＡでは、下記の他のアッセイと同様に、リバビリンは明瞭な抗ウィルス効果を示さなかった。リバビリンの細胞傷害性が保護効果と重なって、それを打ち消すことから、ほとんどのアッセイで有意な（５０％以上）の保護効果は得られなかった。従ってリバビリンは、ＣＰＡにおいて４．３±０．６μＭのＣＣ５０およびＥＣ５０＞４．３μＭを与えた。
【０５２５】
以下の表３０ａ〜３０ｏにおいて、用いた細胞系には、ＨＩＶでのＭＴ−４；ＳＡＲＳでのアフリカミドリザル腎臓細胞であるベロ７６；ウシウィルス性下痢症ウィルスでのＢＨＫ；ポリオウィルスセービン型−１でのＳｂ−１；コクサッキー・ウイルスＢ−２、Ｂ−３、Ｂ−４およびＡ−９でのＣＶＢ−２、ＣＶＢ−３、ＣＶＢ−４およびＣＶＡ−９；２本鎖ＲＮＡウィルスでのＲＥＯ−１などがある。注：ＢＶＤＶ＝  ウシウィルス性下痢症ウィルス；ＹＦＶ＝黄熱病ウィルス；ＤＥＮＶ＝デング熱ウィルス；ＷＮＶ＝西ナイルウィルス；ＣＶＢ−２＝コクサッキーＢ−２ウィルス；Ｓｂ−１＝セービン１型ポリオ脊髄性小児麻痺ウィルス；ＲＥＯ＝２本鎖ＲＮＡレオウィルス。
【０５２６】
【表１２】
0005463332.tif 000088
【０５２７】
【表１３】
0005463332.tif 000089
【０５２８】
【表１４】
0005463332.tif 000090
【０５２９】
【表１５】
0005463332.tif 000091
【０５３０】
【表１６】
0005463332.tif 000092
【０５３１】
【表１７】
0005463332.tif 000093
【０５３２】
【表１８】
0005463332.tif 000094
【０５３３】
【表１９】
0005463332.tif 000095
【０５３４】
【表２０】
0005463332.tif 000096
【０５３５】
【表２１】
0005463332.tif 000097
【０５３６】
【表２２】
0005463332.tif 000098
【０５３７】
【表２３】
0005463332.tif 000099
【０５３８】
【表２４】
0005463332.tif 000100
【０５３９】
【表２５】
0005463332.tif 000101
【０５４０】
【表２６】
0005463332.tif 000102
【０５４１】
ｍＣｙｄの全体的な抗ウィルス効力を、細胞保護アッセイならびにプラーク減少アッセイおよび産生量減少アッセイで各種ＢＶＤＶ株ならびに細胞変性（ｃｐ）および非細胞変性（ｎｃｐ）生物型の両方に対して測定した。後者のアッセイは、細胞からの感染性ウィルスの放出を測定するものであることから、抗ウィルス効力のストリンジェント試験を提供する。３種類全てのアッセイからの異なるデータ集合は、表３１にまとめたように一致を示している。ｍＣｙｄについての５０％および９０％有効阻害濃度（ＥＣ５０およびＥＣ９０）値の範囲は、それぞれ０．３〜２．８μＭおよび０．８７〜４．８μＭであった。
【０５４２】
ＢＶＤＶ産生量減少アッセイでは、細胞傷害性以下の濃度（約２０μＭ）のｍＣｙｄによって、デノボＢＶＤＶ産生が６対数まで抑制され、感染性ウィルスは検出されないレベルであった。ＢＶＤＶ産生における４対数有効減少値（ＥＣ４ｌｏｇ１０またはＥＣ９９．９９）が、  ６．０〜１３．９μＭのｍＣｙｄで得られた。対照的に、インターフェロンα−２ｂ（ＩＦＮα２ｂ）は、このアッセイではＢＶＤＶに対して活性であるが（ＥＣ５０２．６ＩＵ／ｍＬ）、１０００ＩＵ／ｍＬであっても、２対数値を超えるウィルス減少は与えなかった。従って、ＢＶＤＶに対するｍＣｙｄの抗ウィルス効果は、ＩＦＮα２ｂやＲＢＶの効果を大きく超えるものであった。
【０５４３】
実施例２９：他のプラス鎖ＲＮＡウィルスに対するin  vitro抗ウィルス活性
ｍＣｙｄについて、ＢＶＤＶ以外のプラス鎖ＲＮＡウィルスに対する効力を調べた。得られたデータを表３１および３２にまとめてある。フラビウィルス（flaviruses）に対しては、ｍＣｙｄはわずかな活性を示した。両方の位置から求めた複合体ＥＣ５０範囲（μＭ単位）は、西ナイルウィルス（４６〜９７）；黄熱病ウィルス（９〜８０）；およびデング熱ウィルス（５９〜９５）であった。アルファウィルス、ベネズエラウマ脳炎ウィルスに対してのｍＣｙｄでは、ＥＣ５０値は１．３〜４５μＭであった。ｍＣｙｄは、ポリオウィルス（ＥＣ５０＝６μＭ）、コクサッキー・ウイルス（ＥＣ５０＝１５μＭ）、リノウィルス５型および１４型（ＥＣ５０≦０．１および０．６μｇ／ｍＬ）およびリノウィルス２型（ＥＣ５０２〜１０μＭ）などのピコルナウィルス類に対して広く活性である。ｍＣｙｄは概して、プラス鎖ＲＮＡウィルスを除く全てのＲＮＡおよびＤＮＡウィルスに対して不活性であった。ｍＣｙｄは、ＭＴ−４ヒトＴリンパ球でのＨＩＶまたはＨＢＶ  in  ＨｅｐＧ２．２．１５細胞でのＨＢＶに対しても活性を持たないことも認められた。
【０５４４】
【表２７】
0005463332.tif 000103
【０５４５】
【表２８】
0005463332.tif 000104
【０５４６】
実施例３０：感染の多重度（ＭＯＩ）および抗ウィルス効力
細胞保護アッセイ形式を用いて、ＢＶＤＶウィルス量を増加させながら、それがｍＣｙｄのＥＣ５０に与える効果を調べた。このアッセイでＢＶＤＶのＭＯＩを０．０４から０．１６に上昇させることで、ｍＣｙｄのＥＣ５０が０．５μＭから約２．２μＭまで直線的に上昇した。
【０５４７】
実施例３１：ｍＣｙｄ処理細胞でのウィルスの回復
ｍＣｙｄによる処理の中断の効果を、ＢＶＤＶの非細胞変性株（Ｉ−Ｎ−ｄＩｎｓ株）で持続的に感染させたＭＤＢＫ細胞で調べた。細胞培地で継代培養したところ、これらの細胞はいずれにおいても１０６〜１０７個の感染性ウィルス粒子／培地ｍＬを連続的に産生する。このウィルスは、処理ＭＤＢＫ（ＢＶＤＶ）細胞からの培養上清を未感染ＭＤＢＫ細胞に加え、ＢＶＤＶ−特異抗体による免疫染色で目視できるようにした後に得られたウィルス巣の数を数えることで測定することができる。持続的に感染させた細胞系を１細胞継代について４μＭのｍＣｙｄで処理することで（３日間）、１０７感染性単位／ｍＬ未満の処理前および対照細胞レベルから約３対数値だけＢＶＤＶ力価が低下した。その時点でｍＣｙｄ処理を中止した。単一継代無いで、ＢＶＤＶ力価は１０７感染性単位／ｍＬ強の未処理対照レベルまで回復した。
【０５４８】
実施例３２：作用機序
標準的なＢＶＤＶ  ＣＰＡアッセイで、ｍＣｙｄ処理によって、ＢＶＤＶの細胞変性効果から保護された細胞増殖に伴う総細胞ＲＮＡ含有量に顕著な増加が生じる。それには、ｍＣｙｄによるＢＶＤＶ  ＲＮＡ産生における顕著な低下が伴っていた。逆に、ｍＣｙｄの非存在下では、細胞変性ウィルスによる細胞の破壊によってＢＶＤＶ  ＲＮＡが上昇することから、総細胞ＲＮＡは実際には低下する。ｍＣｙｄのウィルスＲＮＡおよび細胞ＲＮＡに対する効果をさらに調べるため、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲを用いて、細胞内ＢＶＤＶ  ＲＮＡの蓄積を、感染から１８時間後に（ほぼ１サイクルのウィルス複製後）ＭＤＢＫ細胞でモニタリングした。それと並行して、細胞ハウスキーピングタンパク質ｍＲＮＡ（ｒｉｇＳ１５ｍＲＮＡ）を、特異的プライマーを用いるＲＴ−ＰＣＲによっても定量した。その結果は、ｍＣｙｄがデノボ感染ＭＤＢＫ細胞においてＢＶＤＶ  ＲＮＡレベルを大幅に低下させて、ＥＣ５０が１．７μＭとなり、ＥＣ９０が２．３μＭとなったことを示していた。最大ウィルスＲＮＡ低下は、調べた最高阻害薬濃度（１２５μＭ）で４ｌｏｇ１０であった。ｒｉｇＳ１５細胞ｍＲＮＡ対照のレベルに対する効果は認められなかった。同時に、前記の所見により、ｍＣｙｄが細胞ＲＮＡ含有量に影響を与えることなくウィルスゲノムＲＮＡ合成を特異的に妨害することでＢＶＤＶを阻害することが示唆される。この考え方は、ＨｅｐＧ２細胞での［３Ｈ］−ウリジン取り込みによって測定されるＲＮＡ合成の阻害が高濃度のｍＣｙｄを必要とする（ＥＣ５０＝１８６μＭ）という所見（表２６ａ）によっても裏付けられる。
【０５４９】
精製ＢＶＤＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（Kao,  C.  C.,  A.  M.  Del  Vecchio,  et  al.  1999.  Virology  253(1)  :  1-7）および合成ＲＮＡ鋳型を用いるin  vivo試験では、ｍＣｙｄ−ＴＰは０．７４μＭのＩＣ５０でＲＮＡ合成を阻害し、天然ＣＴＰ基質に関してＢＶＤＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの競争的阻害薬であった。ｍＣｙｄ−ＴＰについての阻害定数（Ｋｉ）は０．１６μＭであり、ＣＴＰについてのミカエリス・メンテン定数（Ｋｍ）は０．０３μＭであった。ｍＣｙｄ−ＴＰによるＲＮＡ合成の阻害には、ＲＮＡ鋳型における同系のＧ残基の存在が必要である。ＣＴＰ非存在下でのＲＮＡ合成に対するｍＣｙｄ−ＴＰの効果を、鋳型方向に一つずつ移動する単一のＧ残基を有する一連の短い（２１量体）合成ＲＮＡ鋳型を用いて、より詳細に調べた。ｍＣｙｄ−ＴＰ存在下にこれらの鋳型から得られた新たに合成された転写体の分析で、ＲＮＡ延長はＧ残基のところまでしか続かず、それからは停止することが明らかになった（図  １２）。複数のＧ残基を有する鋳型では、ＲＮＡ合成は、ポリメラーゼが遭遇する最初のＧ残基で停止した。これらのデータは、ｍ−Ｃｙｄ−ＴＰが非偏性連鎖停止剤として機能していることを強く示唆するものである。この見かけの連鎖停止の機序については、さらに検討中である。
【０５５０】
実施例３３：持続的Ｂｖｄｖ感染の根絶
ｍＣｙｄがウィルス感染を根絶する能力を、非細胞変性株のＢＶＤＶ（Ｉ−Ｎ−ｄＩｎｓ株）で持続的の感染させたＭＤＢＫ細胞で調べた（Vassilev,  V.  B.  and  R.O.  Donis  Virus  Res.  2000  69  (2):  95-107.）。未処理細胞と比較して、持続的感染細胞を１６μＭのｍＣｙｄで処理することで、ウィルス産生が２細胞継代以内に６対数値のウィルス／ｍＬから検出できないレベルまで低下した（１継代当たり３〜４日）。１２代までｍＣｙｄで連続処理しても、それ以上のウィルス産生は認められなかった。８代、９代および１０代（矢印、図１３）で一部の細胞を、薬剤の非存在下にさらに２代にわたって培養して、ｍＣｙｄ−ＴＰが分解し、ウィルス複製が回復するのに十分な時間を与えた。細胞からの培地について、処理ＭＤＢＫ（ＢＶＤＶ）細胞からの培養上清を未感染ＭＤＢＫ細胞に加え、ＢＶＤＶ特異抗体で免疫染色することで目視できるようにした後に得られたウィルス巣をカウントすることで、ウィルスの再出現を繰り返し調べた。このアッセイによって単一のウィルス粒子を検出することができるが、薬剤処理後に細胞からのウィルスの出現はなかった。従って、８代以上にわたるｍＣｙｄによる処理は、持続的感染細胞からのウィルス除去には十分であった。
【０５５１】
実施例３４：インターフェロンα２ｂとの併用試験
ＢＶＤＶのニューヨーク−１（ＮＹ−１）株で持続的に感染させたＭＤＢＫ細胞で行った最初の試験で、ｍＣｙｄ（８μＭ）またはインターフェロンα２ｂ（２００ＩＵ／ｍＬ）による単独療法あるいはそれら２薬剤の併用の効果を比較した（図１４Ａ）。この実験では、８μＭのｍＣｙｄ単独で１世代後にウィルス力価に約３．５ｌｏｇ１０の低下があり、さらに２世代にわたって維持されるレベルまで下がった。インターフェロンα２ｂ単独では、デノボＢＶＤＶ感染に対しては活性であるにも拘わらず、持続的ＢＶＤＶ感染に対しては実質的に不活性であった（ウィルス力価に約０．１対数値の低下）。しかしながらｍＣｙｄとインターフェロンα２ｂの併用によって、第２代までにウィルスは検出できないレベルまで減少し、いずれの単独療法よりも良好な効力を示した。
【０５５２】
Ｉ−Ｎ−ｄＩｎｓ非細胞変性株のＢＶＤＶで持続的に感染させたＭＤＢＫ細胞の追跡試験では（図１４Ｂ）、ｍＣｙｄを０、２、４および８μＭの固定用量で供給し、インターフェロンα２ｂを０〜２０００ＩＵ／ｍＬで力価測定した。やはり、インターフェロンα２ｂは実質的に不活性（ウィルス力価に０．１対数値の低下）であったが、ｍＣｙｄ単独では用量依存的にＢＶＤＶ（Ｉ−Ｎ−ｄＩｎｓ株）の増殖を阻害した。８μＭでのｍＣｙｄで、ほとんどのバックグラウンドレベルに対して６．２ｌｏｇ１０のウィルス産生低下があった。
【０５５３】
実施例３５：抵抗性形成
以前の細胞培養試験で、ｍＣｙｄ存在下でのＭＤＢＫ細胞におけるＢＶＤＶの細胞変性株の繰り返し継代培養で抵抗性の突然変異株は発生せず、それはｍＣｙｄ抵抗性ＢＶＤＶ突然変異株の単離が困難であることを示唆している。しかしながら、非細胞変性型のＢＶＤＶで持続的に感染させた細胞系での試験で、薬剤の至適以下の治療濃度でのｍＣｙｄによる比較的長期間の処理によって抵抗性ウィルスが選択された（実験に応じて２〜８μＭ）。図１５Ａに示した代表的な実験では、８μＭのｍＣｙｄ存在下で２代後にはウィルスはもはや検出できなかったが、６代までに再出現した。そのデータからは、比較的低い力価の再出現ウィルスが見られる。抵抗性ウィルスは代表的には、野生型ウィルスの１／１０以下の力価を有し、イントロンＡとの併用療法によって容易に抑制された（図１５Ａ）。再出現したウィルスの表現型は、最初の野生型ウィルスとは顕著に異なっていた。図１５Ｂに示したように、それによって生じたウィルス巣はかなり小さかった（代表的には、直径が野生型ウィルスのものの１／３〜１／１０）。この表現型は、阻害薬存在下における長期間（少なくとも７２日間）の継代培養後に変化しなかったが、処理を中止するとただちに野生型表現型（大きいウィルス巣）に戻った。
【０５５４】
抵抗性突然変異株のＲＴ−ＰＣＲ配列決定を用いて、抵抗性に関与する突然変異を確認した。配列決定の作業は、ヌクレオシド阻害薬の標的である可能性があると仮定されるＢＶＤＶのＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ領域に焦点を当てたものであった。そのポリメラーゼの高度に保存されたＢ領域単位の冒頭で、特異的なＳ４０５Ｔアミノ酸置換を確認した。そのＢ領域はポリメラーゼ活性部位の一部であり、ヌクレオシド結合に関与すると考えられている（Lesburg,  C.  A.,  M.  B.  Cable,  et  al.  Nature  Structural  Biology  1999  6  (10):  937-43）。ヌクレオシドに対する抵抗性は、ＨＢＶなどの他のウィルスについて、その領域でマッピングされている（Ono  et  al,  J.  Clin.  Invest.  2001  Feb;  107  (4):  449-55.）。この突然変異が認められた抵抗性に関与することを確認するため、ＢＶＤＶの組換え分子クローンの骨格に、その突然変異を再度導入した。得られたクローンは、表現型特性において単離された突然変異株ウィルスと識別できないものであり、Ｓ４０５Ｔ突然変異が抵抗性に関与するものであり、ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼがｍＣｙｄの分子標的であることが確認された。プラス鎖ＲＮＡウィルス（ＨＣＶなど）間でのヌクレオチド配列でのこの単位（Lai,  V.  C.  ,  C.  C.  Kao,  et  al.  J.  Virol.  1999  73  (12):  10129-36）および構造レベルの高度に保存された性質により、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼにおける同等の突然変異がＳ２８２Ｔであると考えられるという予測を行うことが可能である。
【０５５５】
Ｓ４０５Ｔ突然変異株ＢＶＤＶは、試験可能であった最高濃度までｍＣｙｄに対して応答しなかったが（ＥＣ５０＞３２μＭ）、野生型ウィルスと比較して生存性がかなり障害された。上記のように、Ｓ４０５Ｔ突然変異株は、野生型より対数で１〜２低い力価を示した。ＢＶＤＶはかなり小さいウィルスプラークを生じた。さらに、突然変異株ウィルスは、単一サイクルの複製速度に顕著な低下を示し（１２時間で１／１０００より低いウィルス力価）、複製３６時間後であっても蓄積は野生型ウィルスと比較して約１／１００のレベルであった（図１５Ｃ）。そのウィルスも、薬剤中止するとただちに野生型ウィルスに戻った。最後にその突然変異株も、図１５Ｄに示したように野生型と比較して、ＩＦＮα２ｂ処理に対する感受性が高かった（約４０倍）。
【０５５６】
薬剤存在下でＳ４０５Ｔ突然変異株ウィルスをさらに継代培養したところ、第２の別の突然変異体であるＣ４４６Ｓが認められた。この突然変異は、ＢＶＤＶ  ＮＳＳＢ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのＣ領域における必須ＧＤＤ単位の直前で起こる。予備試験では、両方の突然変異を有するウィルスはＳ４０５Ｔ突然変異株より有意に良好な複製を行わないことが示唆されることから、この突然変異のウィルス適合への寄与については未だに不明である。抵抗性形成の特性決定を行うさらなる研究を現在続けている。
【０５５７】
実施例３６：動物効力モデルでのＶＡＬ−ｍＣｙｄのin  vivo抗ウィルス活性
ＨＣＶに慢性感染したチンパンジーが、ヒト患者でのＨＣＶ感染の最も広く認められた動物モデルである（Lanford,  R.  E.,  C.  Bigger,  et  al.  Ilar  J.  2001  42  (2):  117-26;  Grakoui,  A.,  H.  L.  Hanson,  et  al.  Hepatology  2001  33  (3):  489-95）。慢性Ｃ型肝炎ウィルスのチンパンジーモデルにおけるｖａｌ−ｍＣｙｄの蛍光投与の単一のin  vivo試験が行われている。
【０５５８】
５匹のチンバンジーについてのＨＣＶ遺伝子型決定を、施設内の全ての動物の疾患状況を確認して従業員に対する安全上の害を確認するよう設計された実施義務のある所内保健・維持プログラムの一環としてサウスウェスト・ファウンデーション・プライメート・センター（Southwest  Foundation  Primate  Center）が行った。この試験で用いた５匹のチンパンジーは、遺伝子型１のＨＣＶを他の全ての遺伝子型と区別するが、遺伝子型１ａを１ｂと区別しない遺伝子型決定ＲＴ  ＰＣＲアッセイにおいて高いＨＣＶ力価を示した。それは、この試験で用いたチンパンジーが遺伝子型１のＨＣＶ（ＨＣＶ−１）に感染していたことを示している。
【０５５９】
【表２９】
0005463332.tif 000105
【０５６０】
慢性Ｃ型肝炎ウィルス感染のチンパンジーモデルにおける７日間抗ウィルス活性試験
４匹のチンパンジー（１０ｍｇ／ｋｇ／日または２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量群あたり動物２匹）に、風味の良い飲料媒体に溶かしたばかりのｖａｌ−ｍＣｙｄ・２塩酸塩を投与した。これらの用量はそれぞれ、８．３および１６．６ｍｇ／ｋｇ／日のｖａｌ−ｍＣｙｄ遊離塩基と等価であった。媒体単独の投与を行った５番目の動物はプラシーボ対照とした。この試験設計では、３回の投与前採血を行ってウィルス負荷量の基底線変動を確認し、１週間の投与中に３回の採血を行って（治療法の第２日、第５日および第７日）抗ウィルス効力を評価した。１週間の投与期間後に解析を完了させ、それ以上の追跡調査は行わなかった。
【０５６１】
ＨＣＶ  ＲＮＡ測定
試験を通じてのＨＣＶ  ＲＮＡの血清レベルを、２つの病院臨床検査室によって独立に測定した。ＨＣＶ  ＲＮＡの定量を、定量的ＲＴ−ＰＣＲ核酸増幅試験（ロッシュ（Roche）アンプリコアＨＣＶモニター法バージョン２．０）を用いて行った。このアッセイは、検出下限（ＬＬＯＤ）が６００ＩＵ／ｍＬであり、直線範囲が６００〜８５００００ＩＵ／ｍＬであった。
【０５６２】
治療法中に認められるウィルス負荷降下の解釈を容易にするため、（ｉ）個々の動物における基底線ＨＣＶウィルス負荷の程度および（ｉｉ）ＨＣＶ  ウィルス負荷アッセイの固有の変動性および再現性を確認することに力点を置いた。これらの問題を扱うため、２箇所の臨床検査室から得られた全ウィルス負荷データ集合を比較した。両方の施設から得られた結果は、ほぼ同等であることが認められ、投与前ＨＣＶウィルス負荷の安定性ならびにＨＣＶロッシュアンプリコアアッセイの新羅性の両方が確認された。この試験の最もバランスの取れた概要を示すため、両方のデータ集合を組み合わせることで誘導される平均値を用いて、図１６および１７に示した結果を得た。図１６には、用量コホートについての平均データを示してあり、図１７には個々の動物データを示してある。各施設での各動物について治療法時に認められた基底線値からのウィルス負荷における変化も、表３４にまとめてある。
【０５６３】
２つの施設からのＨＣＶウィルス負荷解析から、投与前ＨＣＶウィルス負荷が  were  （ｉ）  ５匹全ての動物および３用量群全てで非常に類似しており、（ｉｉ）３週間の投与前期間にわたって非常に安定であることが明らかになった。５匹の個々の動物間における平均投与前ｌｏｇ１０ウィルス負荷および標準偏差は、５．８±０．１（施設１）および５．６±０．１（施設２）であった。これらのデータは、このアッセイの変動係数が両方の施設でわずか２％程度であることを示している。投与前期間に動物で認められたＨＣＶウィルス負荷における最大の変動は、約０．３ｌｏｇ１０であった。
【０５６４】
図１６および１７でわかるように、ｖａｌ−ｍＣｙｄの１日１回経口投与によって、プラシーボ動物や投与前期間では認められなかった急速な抗ウィルス効果が生じた。ウィルス力価は、ｖａｌ−ｍＣｙｄ投与を受けた全ての動物で治療法の２日後に基底線値から大幅に低下し、２つの治療機関での継続治療したでさらに低下する傾向にあった。治療終了（第７日）までに、基底線ＨＣＶウィルス負荷からの平均減少は、８．３および１６．６ｍｇ／ｋｇ／日用量群でそれぞれ０．８３ｌｏｇ１０および１．０５ｌｏｇ１０であった。プラシーボ動物の力価は、治療期間中、基底線値から実質的に変化しないままであった。
【０５６５】
治療法に応答した基底線ＨＣＶウィルス負荷における変化に関する２つの定量施設からのデータの解析を表３４に示してある。全体的に、これら２つのデータ集合は良好に一致しており、アッセイの信頼性が高いことが確認される。動物５０１を例外として、２つの施設間のウィルス負荷における差は、ほぼ０．３ｌｏｇ１０以下であり、投与前期間中に認められた変動と同様であった。動物５０１の場合、ずれの大きさは０．５ｌｏｇ１０に近かった。治療法に応答して認められたウィルス負荷低下は、０．４３６（動物５０１、施設１）〜１．５１４ｌｏｇ１０（動物４９７、施設２）で変動した。後者は、５３５０００（投与前）から１６５００（第７日）ゲノム／ｍＬのＨＣＶウィルスにおける変化に相当する。
【０５６６】
【表３０】
0005463332.tif 000106
【０５６７】
チンパンジーのｍＣｙｄへの曝露
限定的ＨＰＬＣ分析を行って、ｖａｌ−ｍＣｙｄ投与後のチンパンジーの血清で得られたｍＣｙｄの濃度を測定した。投与第２日および第５日に投与後１〜２時間後に抜き取った血清で、被投与動物でのｍＣｙｄレベルは代表的には２．９〜１２．１Ｍ（それぞれ７５０および３１００ｎｇ／ｍＬ）であった。投与前血清やプラシーボ対照血清では、ｍＣｙｄは検出されなかった。最終投与から２４時間以内に、ｍＣｙｄの血清レベルは０．２〜０．４μＭ（それぞれ５０および１００ｎｇ／ｍＬ）まで低下した。いずれの血清サンプルでもｍＵｒｄは検出されなかった。ただし、用いた方法においては、ｍＵｒｄについての下方定量限界が０．４μＭ（１００ｎｇ／ｍＬ）である。
【０５６８】
慢性ＨＣＶ感染のチンパンジーモデルでのｍＣｙｄの安全性
試験を通じて熟練の獣医が、体重減少、体温、食欲および全般的な健康状態、ならびに血液化学検査プロファイルおよびＣＢＣについて、チンパンジーをモニタリングした。薬剤による有害事象は認められなかった。この薬剤は、被投与動物４匹のいずれによっても良好に耐容されたように思われる。５匹はいずれも、試験中若干の体重減少を示し、わずかなアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）上昇を示したが、それらは、試験薬剤に関係するものではなく、使用した鎮静法に関連する通常の事象である。１匹の動物が、投与開始前の投与前期間にアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）急上昇を経験したが、そのＡＬＴレベルは投与期間中は消失した。従って、その孤立的なＡＬＴ事象は、薬剤が原因のものではなかった。
【０５６９】
実施例３７：in  vitro代謝
ヒト血漿でのｖａｌ−ｍＣｙｄおよびｍＣｙｄの安定性を確認するための試験を実施した。ｖａｌ−ｍＣｙｄを０℃、２１℃または３７℃のヒト血漿中でインキュベートし、サンプルを１０時間までの各種時点で分析した（図１８）。３７℃で、ｖａｌ−ｍＣｙｄは効率的にｍＣｙｄに変換され、１０時間後に残っていたのは投入されたｖａｌ−ｍＣｙｄの２％に過ぎなかった。３７℃でのヒト血漿中のｖａｌ−ｍＣｙｄのin  vitro半減期は１．８１  時間であった。ヒト血漿中でのあるいはヒトシチジン／デオキシシチジンデアミナーゼ酵素豊富な粗製剤を投与した際のｍＣｙｄのin  vitro安定性に関する試験では、ｍＣｙｄは実質的に変化を受けないままであり、３７℃でのインキュベーション後ではｍＣｙｄのウリジン誘導体（ｍＵｒｄ）の脱アミノ化は起こらなかった。アカゲザル血漿およびカニクイザル血漿でのみ、限られた脱アミノ化が認められた。カニクイザル血漿中３７℃でのｍＣｙｄのインキュベーションによって、対照シチジン類縁体がかなり脱アミノ化された条件下で、２４時間後および４８時間後にｍｍＵｒｄ脱アミノ化生成物はそれぞれ６．７および１３．０％生成した。
【０５７０】
ｍＣｙｄおよびｍＵｒｄのＴＰ誘導体以外に、少量のｍＣｙｄ−５′−ジホスフェート、ｍＣｙｄ−ＤＰ、ほぼ１０％量の相当するＴＰが、３種類全ての細胞型で認められた。２種類の細胞型では、さらに少量のｍＵｒｄ−ＤＰが検出された（一次ヒト肝細胞およびＭＤＢＫ細胞）。いずれの細胞型でも、モノホスフェート（ＭＰ）代謝物は検出されなかった。細胞内ｍＵｒｄの痕跡はなく、他のシチジン類縁体の細胞代謝時に認められる５′−ジホスホコリン種などのリポヌクレオチド代謝物の形成を示す証拠はなかった。
【０５７１】
図１９には、２４時間にわたってＨｅｐＧ２細胞を１０Ｍ［３Ｈ］−ｍＣｙｄに曝露した後に測定された、ｍＣｙｄ−ＴＰの減衰プロファイルを示してある。ｍＣｙｄ−ＴＰの見かけの細胞内半減期は、ＨｅｐＧ２細胞で１３．９±２．２時間であり、ＭＤＢＫ細胞で７．６±０．６時間であった。これらのデータは、ｍＵｒｄ−ＴＰの半減期を計算するには適さなかった。ヒト肝臓癌細胞でのｍＣｙｄ−ＴＰの半減期が長いことは、ＨＣＶ療法のための臨床試験におけるｖａｌ−ｍＣｙｄの１日１回投与という考え方を支持するものである。図１９ＣでＨｅｐＧ２細胞について示したように、ｍＣｙｄのリン酸化が、３種類全ての細胞型で５０μＭの薬剤まで用量依存的に生じた。上記の具体的な差以外に、一次ヒト肝細胞で検出されたリン酸化パターンは、ＨｅｐＧ２またはＭＤＢＫ細胞を用いて得られたものと性質的に類似していた。
【０５７２】
ｍＵｒｄの寄与
細胞内活性部分ｍＣｙｄ−ＴＰ以外に、各種動物種からの細胞が、細胞内ｍＣｙｄ種の脱アミノ化を介して、多様かつ比較的少量の第２のトリホスフェート、ｍＵｒｄ−ＴＰを産生することが明らかになっている。ＢＶＤＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼに対するｍＵｒｄ−ＴＰの活性については調べていないが、計画中である。現在までのところ、ｍＵｒｄの抗ウィルス効力および細胞傷害性に関する予備的な細胞培養試験からのデータは、ｍＵｒｄが、（ａ）ＢＶＤＶに対してｍＣｙｄと比較して約１／１０の効力を有し；（ｂ）広スペクトラムの他のウィルスに対して実質的に抗ウィルス活性を持たず；（ｃ）各種細胞傷害性試験（骨髄アッセイ、ミトコンドリア機能アッセイおよび細胞核酸への取り込みなど）で高濃度にて調べた場合に陰性であることを示唆している。これらの結果に基づき、ｍＣｙｄの全般的な抗ウィルス活性または細胞傷害性プロファイルに対するｍＵｒｄの寄与はわずかである可能性が高いと思われる。ｍＣｙｄのｍＵｒｄ代謝物についての広範囲の毒性範囲が、サルにおいてｖａｌ−ｍＣｙｄを用いて行われた亜慢性試験から得られている。
【０５７３】
実施例３８：代謝活性化の細胞経路
ｍＣｙｄのリン酸化に関与する酵素の性質を、基質競争実験で調べた。シチジン（Ｃｙｄ）はサイトゾルウリジン−シチジンキナーゼ（ＵＣＫ）の天然基質であり、ＣｙｄのＣｙｄ−５′−モノホスフェート（ＣＭＰ）への変換に関与するピリミジンサルベージ酵素である。ｍＣｙｄのｍＣｙｄ−ＴＰへの細胞内リン酸化は、シチジンまたはウリジンの存在下で用量依存的に減少し、ＥＣ５０値はシチジンで１９．１７±４．６７μＭ、ウリジンで２０．９２±７．１０μＭであった。それとは対照的に、酵素デオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）の基質であるデオキシシチジンは、ｍＣｙｄ−ＴＰの形成にはほとんど効果がなく、ＥＣ５０＞１００μＭであった。シチジンおよびウリジンの両方によってｍＣｙｄリン酸化の阻害があり、デオキシシチジンでは阻害がなかったことは、ｍＣｙｄがピリミジンサルベージ酵素であるウリジン−シチジンキナーゼによってリン酸化されることを示唆している（Van  Rompay,  A.  R.,  A.  Norda,  et  al.,  Mol  Pharmacol  2001  59  (5):  1181-6）。ｍＣｙｄの活性化におけるこのキナーゼの提唱されている役割を確認するには、さらに研究を行う必要がある。
【０５７４】
実施例３９：ｍＵｒｄ−ＴＰの細胞生合成の経路
上述のように、ｍＵｒｄ−ＴＰは、各種動物種からの細胞で多様な程度にて生じる少量代謝物である。脱アミノ化活性も持たない細胞培地ではｍＵｒｄは認められないことから、ｍＵｒｄは、ｍＣｙｄの細胞外脱アミノ化によって生じるものではない。その細胞代謝データは、ｍＵｒｄ−ＴＰが細胞内ｍＣｙｄ種の生体内変換を介して生じるという考え方と一致している。既知のリボヌクレオシド代謝経路を考慮すると、最も可能性の高い経路には、２つの異なる脱アミノ化酵素による２種類のｍＣｙｄ種のうちのいずれかの脱アミノ化、すなわちシチジル酸デアミナーゼ（デオキシシチジル酸デアミナーゼ、ｄＣＭＰＤなど）によるｍＣｙｄ−ＭＰ、あるいはシチジンデアミナーゼ（ＣＤ）によるｍＣｙｄの脱アミノ化が関与することが示唆される。さらなるリン酸化段階によって、ｍＵｒｄ−ＴＰとなる。これらの可能性については、さらに検討中である。
【０５７５】
実施例４０：ｖａｌ−ｍＣｙｄの臨床的評価
適格性基準を満たした患者を、試験薬剤投与の第１日である基底線（第１日）で試験に無作為に割り当てた。各投与集団は患者１２名であり、薬剤または条件を合わせたプラシーボ投与に１０：２の比率で無作為に割り付けた。患者には、第１日、第２日、第４日、第８日、第１１日および第１５日に、プロトコール評価のために試験施設に来院させた。第１５日後は、試験薬剤を停止した。その後患者は、第１６日、第１７日、第２２日および第２９日に追跡調査来院に参加した。絶食条件下で全ての患者について、投与初日および最終日（第１日および第１５日）に薬物動態サンプル採取を行った。
【０５７６】
ｖａｌ−ｍＣｙｄの抗ウィルス効果を、（ｉ）第１５日にＨＣＶ  ＲＮＡレベルに基底線値からの≧１．０ｌｏｇ１０の低下がある患者の割合、（ｉｉ）血清ＨＣＶ  ＲＮＡレベルにおける≧１．０ｌｏｇ１０低下までの時間、（ｉｉｉ）第１日から第１５日までのＨＣＶ  ＲＮＡレベルにおける変化、（ｉｖ）第１日から第２９までのＨＣＶ  ＲＮＡレベルにおける変化、（ｖ）第２９日までに血清ＨＣＶ  ＲＮＡレベルに基底線までの回復を経験する患者の割合、（ｖｉ）第１日から第１５日までのｖａｌ−ｍＣｙｄ用量とＨＣＶ  ＲＮＡ変化との関係によって評価した。
【０５７７】
Ｖａｌ−ｍＣｙｄ用量を上昇させながら経口投与した後のｍＣｙｄの臨床的薬物動態
第１日の初回投与後および第１５日の最終投与後に８時間にわたって薬物動態を評価し、第２日、第４日、第８日、第１１日および第１６日に２４時間谷レベルをモニタリングし、第１７日に４８時間谷値をモニタリングした。ｍＣｙｄ、ｍＵｒｄおよびＶａｌ−ｍＣｙｄの血漿濃度を、下限定量限界（ＬＯＱ）２０ｎｇ／ｍＬでＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって測定した。
【０５７８】
ｍＣｙｄの薬物動態を、非コンパートメント手法を用いて解析した。下記の表に示したように、主要な薬物動態パラメータは第１日と第１５日で同等であり、繰り返し投与後に血漿薬物蓄積がないことを示している。血漿曝露も、用量の一次関数であるように思われる。下記の表に示したように、薬物曝露の主要な薬物動態パラメータ（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）は、用量が５０ｍｇから１００ｍｇに上昇すると倍化した。
【０５７９】
【表３１】
0005463332.tif 000107
【０５８０】
【表３２】
0005463332.tif 000108
【０５８１】
５０ｍｇおよび１００ｍｇでのｍＣｙｄの平均第１日および第１５日血漿動態プロファイルを図２０に描いてある。
【０５８２】
要約すると、ｖａｌ−ｍＣｙｄの経口投与後に、ＨＣＶ感染被験者の血漿中で親化合物ｍＣｙｄが検出可能であった。ｍＣｙｄは、これまで調べた２つの用量レベル間で、これら被験者において直線的な血漿薬物動態を示す。これまで調べた用量で１日１回投与を１５日間行った後の被験者の血漿中に、ｍＣｙｄの見かけの蓄積はなかった。
【０５８３】
ＨＣＶ感染患者において１５日間にわたり５０ｍｇ／日で開始してｖａｌ−ｍＣｙｄ用量を上昇させながら経口投与した後のｍＣｙｄの抗ウィルス活性
ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）法を利用するアンプリコアＨＣＶモニター（商標名）アッセイバージョン２．０（Roche  Molecular  Systems,  Branchburg,  NJ,  USA）を用いて、血清ＨＣＶ  ＲＮＡレベルを測定した。このアッセイでの下限定量限界（ＬＬＯＱ）は約６００ＩＵ／ｍＬと推算され、このアッセイでの上限定量限界（ＵＬＯＱ）は約５０００００ＩＵ／ｍＬと推算された。
【０５８４】
スクリーニング時（第−４２〜−７日）に、ＨＣＶ  ＲＮＡについての血清サンプルを得て、試験への適格性を確認した。スクリーニング血清ＨＣＶ  ＲＮＡ値は、中央試験臨床検査室でのアンプリコアＨＢＶモニター（商標名）アッセイによって≧５ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬでなければならない。
【０５８５】
試験期間中、基底線時（第１日）およびプロトコール指定の各基底線後試験来院時（第２日、第４日、第８日、第１１日、第１５日、第１６日、第１７日、第２２日および第２９日）に、ＨＣＶ  ＲＮＡの血清サンプルを得た。ＨＣＶ  ＲＮＡの血清サンプルは、試験を早期に中止した患者におけるプロトコール指定の追跡調査来院時にも採取した。
【０５８６】
進行中の試験における最初の２つの集団（５０ｍｇおよび１００ｍｇ／日）に関連する抗ウィルス活性を、下記の表およびグラフにまとめてある。試験期間が短く（１５日間）、初期用量レベルが低かったが、感染患者の血漿中のＨＣＶ  ＲＮＡのレベルに対して、すでに見かけの効果があった。
【０５８７】
【表３３】
0005463332.tif 000109
【０５８８】
【表３４】
0005463332.tif 000110
【０５８９】
試験患者におけるｖａｌ−ｍＣｙｄの臨床評価を図２１に示してある。この図は、来院ごとのｌｏｇ１０ＨＣＶ  ＲＮＡにおける基底線値からの変化の中位値を示したものである。
【０５９０】
実施例４１：被験化合物の評価
本明細書に記載の化合物のうちのいくつかを、上記のＢＶＤＶ細胞保護アッセイで調べた。図２２は、化合物の効力を示すための、ＢＶＤＶ細胞保護アッセイでの代表的化合物のＥＣ５０およびＣＣ５０の表である。
【０５９１】
以上、本発明についてそれの好ましい実施形態を参照しながら説明した。本発明についての前記の詳細な説明から、本発明の変更および修正については当業者には明らかであろう。そのような変更および修正はいずれも本発明の範囲に含まれるものである。
【０５９２】
【表３５】
0005463332.tif 000111
0005463332.tif 000112
0005463332.tif 000113
0005463332.tif 000114
0005463332.tif 000115
0005463332.tif 000116
0005463332.tif 000117
0005463332.tif 000118
0005463332.tif 000119
0005463332.tif 000120
0005463332.tif 000121
0005463332.tif 000122
0005463332.tif 000123
0005463332.tif 000124
0005463332.tif 000125
0005463332.tif 000126
0005463332.tif 000127
0005463332.tif 000128
0005463332.tif 000129
0005463332.tif 000130
0005463332.tif 000131
0005463332.tif 000132
0005463332.tif 000133
0005463332.tif 000134
0005463332.tif 000135
0005463332.tif 000136
0005463332.tif 000137
0005463332.tif 000138
0005463332.tif 000139
0005463332.tif 000140
0005463332.tif 000141
0005463332.tif 000142
0005463332.tif 000143
0005463332.tif 000144
0005463332.tif 000145
0005463332.tif 000146
0005463332.tif 000147
0005463332.tif 000148
0005463332.tif 000149
0005463332.tif 000150
0005463332.tif 000151
0005463332.tif 000152
0005463332.tif 000153
0005463332.tif 000154
0005463332.tif 000155
0005463332.tif 000156
0005463332.tif 000157
0005463332.tif 000158
0005463332.tif 000159
0005463332.tif 000160
0005463332.tif 000161
0005463332.tif 000162
0005463332.tif 000163
0005463332.tif 000164
0005463332.tif 000165
0005463332.tif 000166
0005463332.tif 000167
0005463332.tif 000168
0005463332.tif 000169
0005463332.tif 000170
0005463332.tif 000171
0005463332.tif 000172
0005463332.tif 000173
0005463332.tif 000174
0005463332.tif 000175
0005463332.tif 000176
0005463332.tif 000177
0005463332.tif 000178
0005463332.tif 000179
0005463332.tif 000180
0005463332.tif 000181
0005463332.tif 000182
0005463332.tif 000183
0005463332.tif 000184
0005463332.tif 000185
0005463332.tif 000186
0005463332.tif 000187
0005463332.tif 000188
0005463332.tif 000189
0005463332.tif 000190
0005463332.tif 000191
0005463332.tif 000192
0005463332.tif 000193
0005463332.tif 000194
0005463332.tif 000195
0005463332.tif 000196
0005463332.tif 000197
0005463332.tif 000198
0005463332.tif 000199
0005463332.tif 000200
0005463332.tif 000201
0005463332.tif 000202
0005463332.tif 000203
0005463332.tif 000204
0005463332.tif 000205
0005463332.tif 000206
0005463332.tif 000207
0005463332.tif 000208
0005463332.tif 000209
0005463332.tif 000210
0005463332.tif 000211
0005463332.tif 000212
0005463332.tif 000213
0005463332.tif 000214
0005463332.tif 000215
0005463332.tif 000216
0005463332.tif 000217
0005463332.tif 000218
0005463332.tif 000219
0005463332.tif 000220
0005463332.tif 000221
0005463332.tif 000222
0005463332.tif 000223
0005463332.tif 000224
0005463332.tif 000225
0005463332.tif 000226
0005463332.tif 000227
0005463332.tif 000228
0005463332.tif 000229
0005463332.tif 000230
0005463332.tif 000231
0005463332.tif 000232
0005463332.tif 000233
0005463332.tif 000234
0005463332.tif 000235
0005463332.tif 000236
0005463332.tif 000237
0005463332.tif 000238
0005463332.tif 000239
0005463332.tif 000240
0005463332.tif 000241
0005463332.tif 000242
0005463332.tif 000243
0005463332.tif 000244
0005463332.tif 000245
0005463332.tif 000246
0005463332.tif 000247
0005463332.tif 000248
0005463332.tif 000249
0005463332.tif 000250
0005463332.tif 000251
0005463332.tif 000252
0005463332.tif 000253
【０５９３】
【表３６】
0005463332.tif 000254
0005463332.tif 000255
0005463332.tif 000256
0005463332.tif 000257
0005463332.tif 000258
0005463332.tif 000259
0005463332.tif 000260
0005463332.tif 000261
0005463332.tif 000262
0005463332.tif 000263
0005463332.tif 000264
0005463332.tif 000265
0005463332.tif 000266
0005463332.tif 000267
0005463332.tif 000268
0005463332.tif 000269
0005463332.tif 000270
0005463332.tif 000271
0005463332.tif 000272
0005463332.tif 000273
0005463332.tif 000274
0005463332.tif 000275
0005463332.tif 000276
0005463332.tif 000277
0005463332.tif 000278
0005463332.tif 000279
0005463332.tif 000280
0005463332.tif 000281
【０５９４】
【表３７】
0005463332.tif 000282
0005463332.tif 000283
0005463332.tif 000284
0005463332.tif 000285
0005463332.tif 000286
0005463332.tif 000287
0005463332.tif 000288
0005463332.tif 000289
0005463332.tif 000290
0005463332.tif 000291
0005463332.tif 000292
0005463332.tif 000293
0005463332.tif 000294
0005463332.tif 000295
0005463332.tif 000296
0005463332.tif 000297
0005463332.tif 000298
0005463332.tif 000299
0005463332.tif 000300
0005463332.tif 000301
0005463332.tif 000302
0005463332.tif 000303
【０５９５】
【表３８】
0005463332.tif 000304
0005463332.tif 000305
0005463332.tif 000306
0005463332.tif 000307
0005463332.tif 000308
0005463332.tif 000309
【０５９６】
【表３９】
0005463332.tif 000310
0005463332.tif 000311
0005463332.tif 000312
0005463332.tif 000313
0005463332.tif 000314
0005463332.tif 000315
【０５９７】
【表４０】
0005463332.tif 000316
0005463332.tif 000317
0005463332.tif 000318
0005463332.tif 000319
0005463332.tif 000320
0005463332.tif 000321
0005463332.tif 000322
0005463332.tif 000323
0005463332.tif 000324
0005463332.tif 000325
0005463332.tif 000326
0005463332.tif 000327
0005463332.tif 000328
0005463332.tif 000329
0005463332.tif 000330
0005463332.tif 000331
0005463332.tif 000332
0005463332.tif 000333
0005463332.tif 000334
0005463332.tif 000335
0005463332.tif 000336
0005463332.tif 000337
0005463332.tif 000338
0005463332.tif 000339
0005463332.tif 000340
0005463332.tif 000341
0005463332.tif 000342
0005463332.tif 000343
0005463332.tif 000344
0005463332.tif 000345
0005463332.tif 000346
0005463332.tif 000347
0005463332.tif 000348
0005463332.tif 000349
0005463332.tif 000350
0005463332.tif 000351
0005463332.tif 000352
0005463332.tif 000353
0005463332.tif 000354
0005463332.tif 000355
0005463332.tif 000356
0005463332.tif 000357
0005463332.tif 000358
0005463332.tif 000359
0005463332.tif 000360
0005463332.tif 000361
0005463332.tif 000362
0005463332.tif 000363
0005463332.tif 000364
0005463332.tif 000365
0005463332.tif 000366
0005463332.tif 000367
0005463332.tif 000368
0005463332.tif 000369
0005463332.tif 000370
0005463332.tif 000371
0005463332.tif 000372
0005463332.tif 000373
0005463332.tif 000374
0005463332.tif 000375
0005463332.tif 000376
0005463332.tif 000377
0005463332.tif 000378
0005463332.tif 000379
0005463332.tif 000380
0005463332.tif 000381
0005463332.tif 000382
0005463332.tif 000383
0005463332.tif 000384
0005463332.tif 000385
0005463332.tif 000386
0005463332.tif 000387
0005463332.tif 000388
0005463332.tif 000389
0005463332.tif 000390
0005463332.tif 000391
0005463332.tif 000392
0005463332.tif 000393
0005463332.tif 000394
0005463332.tif 000395
0005463332.tif 000396
0005463332.tif 000397
0005463332.tif 000398
0005463332.tif 000399
0005463332.tif 000400
0005463332.tif 000401
0005463332.tif 000402
0005463332.tif 000403
0005463332.tif 000404
0005463332.tif 000405
0005463332.tif 000406
0005463332.tif 000407
0005463332.tif 000408
0005463332.tif 000409
0005463332.tif 000410
0005463332.tif 000411
0005463332.tif 000412
0005463332.tif 000413
0005463332.tif 000414
0005463332.tif 000415
0005463332.tif 000416
0005463332.tif 000417
0005463332.tif 000418
0005463332.tif 000419
0005463332.tif 000420
0005463332.tif 000421
0005463332.tif 000422
0005463332.tif 000423
0005463332.tif 000424
0005463332.tif 000425
0005463332.tif 000426
0005463332.tif 000427
0005463332.tif 000428
0005463332.tif 000429
0005463332.tif 000430
0005463332.tif 000431
0005463332.tif 000432
0005463332.tif 000433
0005463332.tif 000434
0005463332.tif 000435
0005463332.tif 000436
0005463332.tif 000437
0005463332.tif 000438
0005463332.tif 000439
0005463332.tif 000440
0005463332.tif 000441
0005463332.tif 000442
0005463332.tif 000443
0005463332.tif 000444
0005463332.tif 000445
0005463332.tif 000446
0005463332.tif 000447
0005463332.tif 000448
0005463332.tif 000449
0005463332.tif 000450
0005463332.tif 000451
0005463332.tif 000452
0005463332.tif 000453
0005463332.tif 000454
0005463332.tif 000455
0005463332.tif 000456
0005463332.tif 000457
0005463332.tif 000458
0005463332.tif 000459
0005463332.tif 000460
0005463332.tif 000461
0005463332.tif 000462
0005463332.tif 000463
0005463332.tif 000464
0005463332.tif 000465
0005463332.tif 000466
0005463332.tif 000467
0005463332.tif 000468
0005463332.tif 000469
0005463332.tif 000470
0005463332.tif 000471
0005463332.tif 000472
0005463332.tif 000473
0005463332.tif 000474
0005463332.tif 000475
0005463332.tif 000476
0005463332.tif 000477
0005463332.tif 000478
0005463332.tif 000479
0005463332.tif 000480
0005463332.tif 000481
0005463332.tif 000482
0005463332.tif 000483
0005463332.tif 000484
0005463332.tif 000485
0005463332.tif 000486
0005463332.tif 000487
0005463332.tif 000488
0005463332.tif 000489
0005463332.tif 000490
0005463332.tif 000491
0005463332.tif 000492
0005463332.tif 000493
0005463332.tif 000494
0005463332.tif 000495
0005463332.tif 000496
0005463332.tif 000497
0005463332.tif 000498
0005463332.tif 000499
0005463332.tif 000500
0005463332.tif 000501
0005463332.tif 000502
0005463332.tif 000503
0005463332.tif 000504
0005463332.tif 000505
0005463332.tif 000506
0005463332.tif 000507
0005463332.tif 000508
0005463332.tif 000509
0005463332.tif 000510
0005463332.tif 000511
0005463332.tif 000512
0005463332.tif 000513
0005463332.tif 000514
0005463332.tif 000515
0005463332.tif 000516
0005463332.tif 000517
0005463332.tif 000518
0005463332.tif 000519
0005463332.tif 000520
0005463332.tif 000521
0005463332.tif 000522
0005463332.tif 000523
0005463332.tif 000524
0005463332.tif 000525
0005463332.tif 000526
0005463332.tif 000527
0005463332.tif 000528
0005463332.tif 000529
0005463332.tif 000530
0005463332.tif 000531
0005463332.tif 000532
0005463332.tif 000533
0005463332.tif 000534
0005463332.tif 000535
0005463332.tif 000536
0005463332.tif 000537
0005463332.tif 000538
0005463332.tif 000539
0005463332.tif 000540
0005463332.tif 000541
0005463332.tif 000542
0005463332.tif 000543
0005463332.tif 000544
0005463332.tif 000545
0005463332.tif 000546
0005463332.tif 000547
0005463332.tif 000548
0005463332.tif 000549
0005463332.tif 000550
0005463332.tif 000551
0005463332.tif 000552
0005463332.tif 000553
0005463332.tif 000554
0005463332.tif 000555
0005463332.tif 000556
0005463332.tif 000557
0005463332.tif 000558
0005463332.tif 000559
0005463332.tif 000560
0005463332.tif 000561
0005463332.tif 000562
0005463332.tif 000563
0005463332.tif 000564
0005463332.tif 000565
0005463332.tif 000566
0005463332.tif 000567
0005463332.tif 000568
0005463332.tif 000569
0005463332.tif 000570
0005463332.tif 000571
0005463332.tif 000572
0005463332.tif 000573
0005463332.tif 000574
0005463332.tif 000575
0005463332.tif 000576
0005463332.tif 000577
0005463332.tif 000578
0005463332.tif 000579
0005463332.tif 000580
0005463332.tif 000581
0005463332.tif 000582
0005463332.tif 000583
0005463332.tif 000584
0005463332.tif 000585
0005463332.tif 000586
0005463332.tif 000587
0005463332.tif 000588
0005463332.tif 000589
0005463332.tif 000590
0005463332.tif 000591
0005463332.tif 000592
0005463332.tif 000593
0005463332.tif 000594
0005463332.tif 000595
0005463332.tif 000596
0005463332.tif 000597
0005463332.tif 000598
0005463332.tif 000599
0005463332.tif 000600
0005463332.tif 000601
0005463332.tif 000602
0005463332.tif 000603
0005463332.tif 000604
0005463332.tif 000605
0005463332.tif 000606
0005463332.tif 000607
0005463332.tif 000608
0005463332.tif 000609
0005463332.tif 000610
0005463332.tif 000611
0005463332.tif 000612
0005463332.tif 000613
0005463332.tif 000614
0005463332.tif 000615
0005463332.tif 000616
0005463332.tif 000617
0005463332.tif 000618
0005463332.tif 000619
0005463332.tif 000620
0005463332.tif 000621
0005463332.tif 000622
0005463332.tif 000623
0005463332.tif 000624
0005463332.tif 000625
0005463332.tif 000626
0005463332.tif 000627
0005463332.tif 000628
0005463332.tif 000629
0005463332.tif 000630
0005463332.tif 000631
0005463332.tif 000632
0005463332.tif 000633
0005463332.tif 000634
0005463332.tif 000635
0005463332.tif 000636
0005463332.tif 000637
0005463332.tif 000638
0005463332.tif 000639
0005463332.tif 000640
0005463332.tif 000641
0005463332.tif 000642
0005463332.tif 000643
0005463332.tif 000644
0005463332.tif 000645
0005463332.tif 000646
0005463332.tif 000647
0005463332.tif 000648
0005463332.tif 000649
0005463332.tif 000650
0005463332.tif 000651
0005463332.tif 000652
0005463332.tif 000653
0005463332.tif 000654
0005463332.tif 000655
0005463332.tif 000656
0005463332.tif 000657
0005463332.tif 000658
0005463332.tif 000659
0005463332.tif 000660
0005463332.tif 000661
0005463332.tif 000662
0005463332.tif 000663
0005463332.tif 000664
0005463332.tif 000665
0005463332.tif 000666
0005463332.tif 000667
0005463332.tif 000668
0005463332.tif 000669
0005463332.tif 000670
0005463332.tif 000671
0005463332.tif 000672
0005463332.tif 000673
0005463332.tif 000674
0005463332.tif 000675
0005463332.tif 000676
0005463332.tif 000677
0005463332.tif 000678
0005463332.tif 000679
0005463332.tif 000680
0005463332.tif 000681
0005463332.tif 000682
0005463332.tif 000683
0005463332.tif 000684
0005463332.tif 000685
0005463332.tif 000686
0005463332.tif 000687
0005463332.tif 000688
0005463332.tif 000689
0005463332.tif 000690
0005463332.tif 000691
0005463332.tif 000692
0005463332.tif 000693
0005463332.tif 000694
0005463332.tif 000695
0005463332.tif 000696
0005463332.tif 000697
0005463332.tif 000698
0005463332.tif 000699
0005463332.tif 000700
0005463332.tif 000701
0005463332.tif 000702
0005463332.tif 000703
0005463332.tif 000704
0005463332.tif 000705
0005463332.tif 000706
0005463332.tif 000707
0005463332.tif 000708
0005463332.tif 000709
0005463332.tif 000710
0005463332.tif 000711
0005463332.tif 000712
0005463332.tif 000713
0005463332.tif 000714
0005463332.tif 000715
0005463332.tif 000716
0005463332.tif 000717
0005463332.tif 000718
0005463332.tif 000719
0005463332.tif 000720
0005463332.tif 000721
0005463332.tif 000722
0005463332.tif 000723
0005463332.tif 000724
0005463332.tif 000725
0005463332.tif 000726
0005463332.tif 000727
0005463332.tif 000728
0005463332.tif 000729
0005463332.tif 000730
0005463332.tif 000731
0005463332.tif 000732
0005463332.tif 000733
0005463332.tif 000734
0005463332.tif 000735
0005463332.tif 000736
0005463332.tif 000737
0005463332.tif 000738
0005463332.tif 000739
0005463332.tif 000740
0005463332.tif 000741
0005463332.tif 000742
0005463332.tif 000743
0005463332.tif 000744
0005463332.tif 000745
0005463332.tif 000746
0005463332.tif 000747
0005463332.tif 000748
0005463332.tif 000749
0005463332.tif 000750
0005463332.tif 000751
0005463332.tif 000752
0005463332.tif 000753
0005463332.tif 000754
0005463332.tif 000755
0005463332.tif 000756
0005463332.tif 000757
0005463332.tif 000758
0005463332.tif 000759
0005463332.tif 000760
0005463332.tif 000761
0005463332.tif 000762
0005463332.tif 000763
0005463332.tif 000764
0005463332.tif 000765
0005463332.tif 000766
0005463332.tif 000767
0005463332.tif 000768
0005463332.tif 000769
0005463332.tif 000770
0005463332.tif 000771
0005463332.tif 000772
0005463332.tif 000773
0005463332.tif 000774
0005463332.tif 000775
0005463332.tif 000776
0005463332.tif 000777
0005463332.tif 000778
0005463332.tif 000779
0005463332.tif 000780
0005463332.tif 000781
0005463332.tif 000782
0005463332.tif 000783
0005463332.tif 000784
0005463332.tif 000785
0005463332.tif 000786
0005463332.tif 000787
0005463332.tif 000788
0005463332.tif 000789
0005463332.tif 000790
0005463332.tif 000791
0005463332.tif 000792
0005463332.tif 000793
0005463332.tif 000794
0005463332.tif 000795
0005463332.tif 000796
0005463332.tif 000797
0005463332.tif 000798
0005463332.tif 000799
0005463332.tif 000800
0005463332.tif 000801
0005463332.tif 000802
0005463332.tif 000803
0005463332.tif 000804
0005463332.tif 000805
0005463332.tif 000806
0005463332.tif 000807
0005463332.tif 000808
0005463332.tif 000809
0005463332.tif 000810
0005463332.tif 000811
0005463332.tif 000812
0005463332.tif 000813
0005463332.tif 000814
0005463332.tif 000815
0005463332.tif 000816
0005463332.tif 000817
0005463332.tif 000818
0005463332.tif 000819
0005463332.tif 000820
0005463332.tif 000821
0005463332.tif 000822
0005463332.tif 000823
0005463332.tif 000824
0005463332.tif 000825
0005463332.tif 000826
0005463332.tif 000827
0005463332.tif 000828
0005463332.tif 000829
0005463332.tif 000830
0005463332.tif 000831
0005463332.tif 000832
0005463332.tif 000833
0005463332.tif 000834
0005463332.tif 000835
0005463332.tif 000836
0005463332.tif 000837
0005463332.tif 000838
0005463332.tif 000839
0005463332.tif 000840
0005463332.tif 000841
0005463332.tif 000842
0005463332.tif 000843
0005463332.tif 000844
0005463332.tif 000845
0005463332.tif 000846
0005463332.tif 000847
0005463332.tif 000848
0005463332.tif 000849
0005463332.tif 000850
0005463332.tif 000851
0005463332.tif 000852
0005463332.tif 000853
0005463332.tif 000854
0005463332.tif 000855
0005463332.tif 000856
0005463332.tif 000857
0005463332.tif 000858
0005463332.tif 000859
0005463332.tif 000860
0005463332.tif 000861
0005463332.tif 000862
0005463332.tif 000863
0005463332.tif 000864
0005463332.tif 000865
0005463332.tif 000866
0005463332.tif 000867
0005463332.tif 000868
0005463332.tif 000869
0005463332.tif 000870
0005463332.tif 000871
0005463332.tif 000872
0005463332.tif 000873
0005463332.tif 000874
0005463332.tif 000875
0005463332.tif 000876
0005463332.tif 000877
0005463332.tif 000878
0005463332.tif 000879
0005463332.tif 000880
0005463332.tif 000881
0005463332.tif 000882
【０５９８】
【表４１】
0005463332.tif 000883
0005463332.tif 000884
0005463332.tif 000885
0005463332.tif 000886
0005463332.tif 000887
0005463332.tif 000888
0005463332.tif 000889
0005463332.tif 000890
0005463332.tif 000891
0005463332.tif 000892
0005463332.tif 000893
0005463332.tif 000894
0005463332.tif 000895
0005463332.tif 000896
0005463332.tif 000897
0005463332.tif 000898
0005463332.tif 000899
0005463332.tif 000900
0005463332.tif 000901
0005463332.tif 000902
0005463332.tif 000903
0005463332.tif 000904
0005463332.tif 000905
0005463332.tif 000906
0005463332.tif 000907
0005463332.tif 000908
0005463332.tif 000909
0005463332.tif 000910
0005463332.tif 000911
0005463332.tif 000912
0005463332.tif 000913
0005463332.tif 000914
0005463332.tif 000915
0005463332.tif 000916
0005463332.tif 000917
0005463332.tif 000918
0005463332.tif 000919
0005463332.tif 000920
0005463332.tif 000921
0005463332.tif 000922
0005463332.tif 000923
0005463332.tif 000924
0005463332.tif 000925
0005463332.tif 000926
0005463332.tif 000927
0005463332.tif 000928
0005463332.tif 000929
0005463332.tif 000930
0005463332.tif 000931
0005463332.tif 000932
0005463332.tif 000933
0005463332.tif 000934
0005463332.tif 000935
0005463332.tif 000936
0005463332.tif 000937
0005463332.tif 000938
0005463332.tif 000939
0005463332.tif 000940
0005463332.tif 000941
0005463332.tif 000942
0005463332.tif 000943
0005463332.tif 000944
0005463332.tif 000945
0005463332.tif 000946
0005463332.tif 000947
0005463332.tif 000948
0005463332.tif 000949
0005463332.tif 000950
0005463332.tif 000951
0005463332.tif 000952
0005463332.tif 000953
0005463332.tif 000954
0005463332.tif 000955
0005463332.tif 000956
0005463332.tif 000957
0005463332.tif 000958
0005463332.tif 000959
0005463332.tif 000960
0005463332.tif 000961
0005463332.tif 000962
0005463332.tif 000963
0005463332.tif 000964
0005463332.tif 000965
0005463332.tif 000966
0005463332.tif 000967
0005463332.tif 000968
0005463332.tif 000969
0005463332.tif 000970
0005463332.tif 000971
0005463332.tif 000972
0005463332.tif 000973
0005463332.tif 000974
0005463332.tif 000975
0005463332.tif 000976
0005463332.tif 000977
0005463332.tif 000978
0005463332.tif 000979
0005463332.tif 000980
0005463332.tif 000981
0005463332.tif 000982
0005463332.tif 000983
0005463332.tif 000984
0005463332.tif 000985
0005463332.tif 000986
0005463332.tif 000987
0005463332.tif 000988
0005463332.tif 000989
0005463332.tif 000990
0005463332.tif 000991
0005463332.tif 000992
0005463332.tif 000993
0005463332.tif 000994
0005463332.tif 000995
0005463332.tif 000996
0005463332.tif 000997
0005463332.tif 000998
0005463332.tif 000999
0005463332.tif 001000
0005463332.tif 001001
0005463332.tif 001002
0005463332.tif 001003
0005463332.tif 001004
0005463332.tif 001005
0005463332.tif 001006
0005463332.tif 001007
0005463332.tif 001008
0005463332.tif 001009
0005463332.tif 001010
0005463332.tif 001011
0005463332.tif 001012
0005463332.tif 001013
0005463332.tif 001014
0005463332.tif 001015
0005463332.tif 001016
0005463332.tif 001017
0005463332.tif 001018
0005463332.tif 001019
0005463332.tif 001020
0005463332.tif 001021
0005463332.tif 001022
0005463332.tif 001023
0005463332.tif 001024
0005463332.tif 001025
【０５９９】
【表４２】
0005463332.tif 001026
0005463332.tif 001027
0005463332.tif 001028
0005463332.tif 001029
0005463332.tif 001030
0005463332.tif 001031
0005463332.tif 001032
0005463332.tif 001033
0005463332.tif 001034
0005463332.tif 001035
0005463332.tif 001036
0005463332.tif 001037
0005463332.tif 001038
0005463332.tif 001039
0005463332.tif 001040
0005463332.tif 001041
0005463332.tif 001042
0005463332.tif 001043
0005463332.tif 001044
0005463332.tif 001045
0005463332.tif 001046
0005463332.tif 001047
0005463332.tif 001048
0005463332.tif 001049
0005463332.tif 001050
0005463332.tif 001051
【０６００】
【表４３】
0005463332.tif 001052
0005463332.tif 001053
0005463332.tif 001054
0005463332.tif 001055
0005463332.tif 001056
0005463332.tif 001057
0005463332.tif 001058
0005463332.tif 001059
0005463332.tif 001060
0005463332.tif 001061
0005463332.tif 001062
0005463332.tif 001063
0005463332.tif 001064
0005463332.tif 001065
0005463332.tif 001066
0005463332.tif 001067
0005463332.tif 001068
0005463332.tif 001069
0005463332.tif 001070
0005463332.tif 001071
0005463332.tif 001072
0005463332.tif 001073
【０６０１】
【表４４】
0005463332.tif 001074
0005463332.tif 001075
0005463332.tif 001076
0005463332.tif 001077
0005463332.tif 001078
0005463332.tif 001079
0005463332.tif 001080
0005463332.tif 001081
0005463332.tif 001082
0005463332.tif 001083
0005463332.tif 001084
0005463332.tif 001085
0005463332.tif 001086
0005463332.tif 001087
0005463332.tif 001088
0005463332.tif 001089
0005463332.tif 001090
【０６０２】
【表４５】
0005463332.tif 001091
0005463332.tif 001092
0005463332.tif 001093
0005463332.tif 001094
0005463332.tif 001095
0005463332.tif 001096
【０６０３】
【表４６】
0005463332.tif 001097
0005463332.tif 001098
0005463332.tif 001099
0005463332.tif 001100
0005463332.tif 001101
0005463332.tif 001102
0005463332.tif 001103
0005463332.tif 001104
0005463332.tif 001105
0005463332.tif 001106
0005463332.tif 001107
0005463332.tif 001108
0005463332.tif 001109
0005463332.tif 001110
0005463332.tif 001111
0005463332.tif 001112
0005463332.tif 001113
0005463332.tif 001114
0005463332.tif 001115
0005463332.tif 001116
0005463332.tif 001117
0005463332.tif 001118
0005463332.tif 001119
0005463332.tif 001120
0005463332.tif 001121
0005463332.tif 001122
0005463332.tif 001123
0005463332.tif 001124
0005463332.tif 001125
0005463332.tif 001126
0005463332.tif 001127
0005463332.tif 001128
0005463332.tif 001129
0005463332.tif 001130
0005463332.tif 001131
0005463332.tif 001132
0005463332.tif 001133
0005463332.tif 001134
0005463332.tif 001135
0005463332.tif 001136
0005463332.tif 001137
0005463332.tif 001138
0005463332.tif 001139
0005463332.tif 001140
0005463332.tif 001141
0005463332.tif 001142
0005463332.tif 001143
0005463332.tif 001144
0005463332.tif 001145
0005463332.tif 001146
0005463332.tif 001147
0005463332.tif 001148
0005463332.tif 001149
0005463332.tif 001150
0005463332.tif 001151
0005463332.tif 001152
0005463332.tif 001153
0005463332.tif 001154
0005463332.tif 001155
0005463332.tif 001156
0005463332.tif 001157
0005463332.tif 001158
0005463332.tif 001159
0005463332.tif 001160
0005463332.tif 001161
0005463332.tif 001162
0005463332.tif 001163
0005463332.tif 001164
0005463332.tif 001165
0005463332.tif 001166
0005463332.tif 001167
0005463332.tif 001168
0005463332.tif 001169
0005463332.tif 001170
0005463332.tif 001171
0005463332.tif 001172
0005463332.tif 001173
0005463332.tif 001174
0005463332.tif 001175
0005463332.tif 001176
0005463332.tif 001177
0005463332.tif 001178
0005463332.tif 001179
0005463332.tif 001180
0005463332.tif 001181
0005463332.tif 001182
0005463332.tif 001183
0005463332.tif 001184
0005463332.tif 001185
0005463332.tif 001186
0005463332.tif 001187
0005463332.tif 001188
0005463332.tif 001189
0005463332.tif 001190
0005463332.tif 001191
0005463332.tif 001192
0005463332.tif 001193
0005463332.tif 001194
0005463332.tif 001195
0005463332.tif 001196
0005463332.tif 001197
0005463332.tif 001198
0005463332.tif 001199
0005463332.tif 001200
0005463332.tif 001201
0005463332.tif 001202
0005463332.tif 001203
0005463332.tif 001204
0005463332.tif 001205
0005463332.tif 001206
0005463332.tif 001207
0005463332.tif 001208
0005463332.tif 001209
0005463332.tif 001210
0005463332.tif 001211
0005463332.tif 001212
0005463332.tif 001213
0005463332.tif 001214
0005463332.tif 001215
0005463332.tif 001216
0005463332.tif 001217
0005463332.tif 001218
0005463332.tif 001219
0005463332.tif 001220
0005463332.tif 001221
0005463332.tif 001222
0005463332.tif 001223
0005463332.tif 001224
0005463332.tif 001225
0005463332.tif 001226
0005463332.tif 001227
0005463332.tif 001228
0005463332.tif 001229
0005463332.tif 001230
0005463332.tif 001231
0005463332.tif 001232
0005463332.tif 001233
0005463332.tif 001234
0005463332.tif 001235
0005463332.tif 001236
0005463332.tif 001237
0005463332.tif 001238
0005463332.tif 001239
0005463332.tif 001240
0005463332.tif 001241
0005463332.tif 001242
0005463332.tif 001243
【０６０４】
【表４７】
0005463332.tif 001244
0005463332.tif 001245
0005463332.tif 001246
0005463332.tif 001247
0005463332.tif 001248
0005463332.tif 001249
0005463332.tif 001250
0005463332.tif 001251
0005463332.tif 001252
0005463332.tif 001253
0005463332.tif 001254
0005463332.tif 001255
0005463332.tif 001256
0005463332.tif 001257
0005463332.tif 001258
0005463332.tif 001259
0005463332.tif 001260
0005463332.tif 001261
0005463332.tif 001262
0005463332.tif 001263
0005463332.tif 001264
0005463332.tif 001265
0005463332.tif 001266
0005463332.tif 001267
0005463332.tif 001268
0005463332.tif 001269
0005463332.tif 001270
0005463332.tif 001271
0005463332.tif 001272
0005463332.tif 001273
0005463332.tif 001274
0005463332.tif 001275
0005463332.tif 001276
0005463332.tif 001277
0005463332.tif 001278
0005463332.tif 001279
0005463332.tif 001280
0005463332.tif 001281
0005463332.tif 001282
0005463332.tif 001283
0005463332.tif 001284
0005463332.tif 001285
0005463332.tif 001286
0005463332.tif 001287
0005463332.tif 001288
0005463332.tif 001289
0005463332.tif 001290
0005463332.tif 001291
0005463332.tif 001292
0005463332.tif 001293
0005463332.tif 001294
0005463332.tif 001295
0005463332.tif 001296
0005463332.tif 001297
0005463332.tif 001298
0005463332.tif 001299
0005463332.tif 001300
0005463332.tif 001301
0005463332.tif 001302
0005463332.tif 001303
0005463332.tif 001304
0005463332.tif 001305
0005463332.tif 001306
0005463332.tif 001307
0005463332.tif 001308
0005463332.tif 001309
0005463332.tif 001310
0005463332.tif 001311
0005463332.tif 001312
0005463332.tif 001313
0005463332.tif 001314
0005463332.tif 001315
0005463332.tif 001316
0005463332.tif 001317
0005463332.tif 001318
0005463332.tif 001319
0005463332.tif 001320
0005463332.tif 001321
0005463332.tif 001322
0005463332.tif 001323
0005463332.tif 001324
0005463332.tif 001325
0005463332.tif 001326
0005463332.tif 001327
0005463332.tif 001328
0005463332.tif 001329
0005463332.tif 001330
0005463332.tif 001331
0005463332.tif 001332
0005463332.tif 001333
0005463332.tif 001334
0005463332.tif 001335
0005463332.tif 001336
0005463332.tif 001337
0005463332.tif 001338
0005463332.tif 001339
0005463332.tif 001340
0005463332.tif 001341
0005463332.tif 001342
0005463332.tif 001343
0005463332.tif 001344
0005463332.tif 001345
0005463332.tif 001346
0005463332.tif 001347
0005463332.tif 001348
0005463332.tif 001349
0005463332.tif 001350
0005463332.tif 001351
0005463332.tif 001352
0005463332.tif 001353
0005463332.tif 001354
0005463332.tif 001355
0005463332.tif 001356
0005463332.tif 001357
0005463332.tif 001358
0005463332.tif 001359
0005463332.tif 001360
0005463332.tif 001361
0005463332.tif 001362
0005463332.tif 001363
0005463332.tif 001364
0005463332.tif 001365
0005463332.tif 001366
0005463332.tif 001367
0005463332.tif 001368
0005463332.tif 001369
0005463332.tif 001370
0005463332.tif 001371
0005463332.tif 001372
0005463332.tif 001373
0005463332.tif 001374
0005463332.tif 001375
0005463332.tif 001376
0005463332.tif 001377
0005463332.tif 001378
0005463332.tif 001379
0005463332.tif 001380
0005463332.tif 001381
0005463332.tif 001382
0005463332.tif 001383
0005463332.tif 001384
0005463332.tif 001385
0005463332.tif 001386
【０６０５】
【表４８】
0005463332.tif 001387
0005463332.tif 001388
0005463332.tif 001389
0005463332.tif 001390
0005463332.tif 001391
0005463332.tif 001392
0005463332.tif 001393
0005463332.tif 001394
0005463332.tif 001395
0005463332.tif 001396
0005463332.tif 001397
0005463332.tif 001398
0005463332.tif 001399
0005463332.tif 001400
0005463332.tif 001401
0005463332.tif 001402
0005463332.tif 001403
0005463332.tif 001404
0005463332.tif 001405
0005463332.tif 001406
0005463332.tif 001407
0005463332.tif 001408
0005463332.tif 001409
0005463332.tif 001410
0005463332.tif 001411
0005463332.tif 001412
【０６０６】
【表４９】
0005463332.tif 001413
0005463332.tif 001414
0005463332.tif 001415
0005463332.tif 001416
0005463332.tif 001417
0005463332.tif 001418
0005463332.tif 001419
0005463332.tif 001420
0005463332.tif 001421
0005463332.tif 001422
0005463332.tif 001423
0005463332.tif 001424
0005463332.tif 001425
0005463332.tif 001426
0005463332.tif 001427
0005463332.tif 001428
0005463332.tif 001429
0005463332.tif 001430
0005463332.tif 001431
0005463332.tif 001432
0005463332.tif 001433
0005463332.tif 001434
【０６０７】
【表５０】
0005463332.tif 001435
0005463332.tif 001436
0005463332.tif 001437
0005463332.tif 001438
0005463332.tif 001439
0005463332.tif 001440
【０６０８】
【表５１】
0005463332.tif 001441
0005463332.tif 001442
0005463332.tif 001443
0005463332.tif 001444
0005463332.tif 001445
0005463332.tif 001446
【０６０９】
【表５２】
0005463332.tif 001447
0005463332.tif 001448
0005463332.tif 001449
0005463332.tif 001450
0005463332.tif 001451
0005463332.tif 001452
0005463332.tif 001453
0005463332.tif 001454
0005463332.tif 001455
0005463332.tif 001456
0005463332.tif 001457
0005463332.tif 001458
0005463332.tif 001459
0005463332.tif 001460
0005463332.tif 001461
0005463332.tif 001462
0005463332.tif 001463
0005463332.tif 001464
0005463332.tif 001465
0005463332.tif 001466
0005463332.tif 001467
0005463332.tif 001468
0005463332.tif 001469
0005463332.tif 001470
0005463332.tif 001471
0005463332.tif 001472
0005463332.tif 001473
0005463332.tif 001474
0005463332.tif 001475
0005463332.tif 001476
0005463332.tif 001477
0005463332.tif 001478
0005463332.tif 001479
0005463332.tif 001480
0005463332.tif 001481
0005463332.tif 001482
0005463332.tif 001483
0005463332.tif 001484
0005463332.tif 001485
0005463332.tif 001486
0005463332.tif 001487
0005463332.tif 001488
0005463332.tif 001489
0005463332.tif 001490
0005463332.tif 001491
0005463332.tif 001492
0005463332.tif 001493
0005463332.tif 001494
0005463332.tif 001495
0005463332.tif 001496
0005463332.tif 001497
0005463332.tif 001498
0005463332.tif 001499
0005463332.tif 001500
0005463332.tif 001501
0005463332.tif 001502
0005463332.tif 001503
0005463332.tif 001504
0005463332.tif 001505
0005463332.tif 001506
0005463332.tif 001507
0005463332.tif 001508
0005463332.tif 001509
0005463332.tif 001510
0005463332.tif 001511
0005463332.tif 001512
0005463332.tif 001513
0005463332.tif 001514
0005463332.tif 001515
0005463332.tif 001516
0005463332.tif 001517
0005463332.tif 001518
0005463332.tif 001519
0005463332.tif 001520
0005463332.tif 001521
0005463332.tif 001522
0005463332.tif 001523
0005463332.tif 001524
0005463332.tif 001525
0005463332.tif 001526
0005463332.tif 001527
0005463332.tif 001528
0005463332.tif 001529
0005463332.tif 001530
0005463332.tif 001531
0005463332.tif 001532
0005463332.tif 001533
0005463332.tif 001534
0005463332.tif 001535
0005463332.tif 001536
0005463332.tif 001537
0005463332.tif 001538
0005463332.tif 001539
0005463332.tif 001540
0005463332.tif 001541
0005463332.tif 001542
0005463332.tif 001543
0005463332.tif 001544
0005463332.tif 001545
0005463332.tif 001546
0005463332.tif 001547
0005463332.tif 001548
0005463332.tif 001549
0005463332.tif 001550
0005463332.tif 001551
0005463332.tif 001552
0005463332.tif 001553
0005463332.tif 001554
0005463332.tif 001555
0005463332.tif 001556
0005463332.tif 001557
0005463332.tif 001558
0005463332.tif 001559
0005463332.tif 001560
0005463332.tif 001561
0005463332.tif 001562
0005463332.tif 001563
0005463332.tif 001564
0005463332.tif 001565
0005463332.tif 001566
0005463332.tif 001567
0005463332.tif 001568
0005463332.tif 001569
0005463332.tif 001570
0005463332.tif 001571
0005463332.tif 001572
0005463332.tif 001573
0005463332.tif 001574
0005463332.tif 001575
0005463332.tif 001576
0005463332.tif 001577
0005463332.tif 001578
0005463332.tif 001579
0005463332.tif 001580
0005463332.tif 001581
0005463332.tif 001582
0005463332.tif 001583
0005463332.tif 001584
0005463332.tif 001585
0005463332.tif 001586
0005463332.tif 001587
0005463332.tif 001588
0005463332.tif 001589
0005463332.tif 001590
0005463332.tif 001591
0005463332.tif 001592
0005463332.tif 001593
0005463332.tif 001594
0005463332.tif 001595
0005463332.tif 001596
0005463332.tif 001597
0005463332.tif 001598
0005463332.tif 001599
0005463332.tif 001600
0005463332.tif 001601
【０６１０】
【表５３】
0005463332.tif 001602
0005463332.tif 001603
0005463332.tif 001604
0005463332.tif 001605
0005463332.tif 001606
0005463332.tif 001607
0005463332.tif 001608
0005463332.tif 001609
0005463332.tif 001610
0005463332.tif 001611
0005463332.tif 001612
0005463332.tif 001613
0005463332.tif 001614
0005463332.tif 001615
0005463332.tif 001616
0005463332.tif 001617
0005463332.tif 001618
0005463332.tif 001619
0005463332.tif 001620
0005463332.tif 001621
0005463332.tif 001622
0005463332.tif 001623
0005463332.tif 001624
0005463332.tif 001625
0005463332.tif 001626
0005463332.tif 001627
【０６１１】
【表５４】
0005463332.tif 001628

0005463332.tif 001629

0005463332.tif 001630

0005463332.tif 001631

0005463332.tif 001632

0005463332.tif 001633

0005463332.tif 001634

0005463332.tif 001635

0005463332.tif 001636

0005463332.tif 001637

0005463332.tif 001638

0005463332.tif 001639

0005463332.tif 001640

0005463332.tif 001641

0005463332.tif 001642

0005463332.tif 001643

0005463332.tif 001644

0005463332.tif 001645

0005463332.tif 001646

0005463332.tif 001647

0005463332.tif 001648

0005463332.tif 001649

0005463332.tif 001650

0005463332.tif 001651

0005463332.tif 001652

0005463332.tif 001653

0005463332.tif 001654

0005463332.tif 001655

0005463332.tif 001656
0005463332.tif 001657
0005463332.tif 001658
0005463332.tif 001659
0005463332.tif 001660
0005463332.tif 001661
0005463332.tif 001662
0005463332.tif 001663
0005463332.tif 001664
0005463332.tif 001665
0005463332.tif 001666
0005463332.tif 001667
0005463332.tif 001668
0005463332.tif 001669
0005463332.tif 001670
0005463332.tif 001671
0005463332.tif 001672
0005463332.tif 001673
0005463332.tif 001674
0005463332.tif 001675
0005463332.tif 001676
0005463332.tif 001677
0005463332.tif 001678
0005463332.tif 001679
0005463332.tif 001680
0005463332.tif 001681
0005463332.tif 001682
0005463332.tif 001683
0005463332.tif 001684
0005463332.tif 001685
0005463332.tif 001686
0005463332.tif 001687
0005463332.tif 001688
0005463332.tif 001689
0005463332.tif 001690
0005463332.tif 001691
0005463332.tif 001692
0005463332.tif 001693
0005463332.tif 001694
0005463332.tif 001695
0005463332.tif 001696
0005463332.tif 001697
0005463332.tif 001698
0005463332.tif 001699
0005463332.tif 001700
0005463332.tif 001701
0005463332.tif 001702
0005463332.tif 001703
0005463332.tif 001704
0005463332.tif 001705
0005463332.tif 001706
0005463332.tif 001707
0005463332.tif 001708
0005463332.tif 001709
0005463332.tif 001710
0005463332.tif 001711
0005463332.tif 001712
0005463332.tif 001713
0005463332.tif 001714
0005463332.tif 001715
0005463332.tif 001716
0005463332.tif 001717
0005463332.tif 001718
0005463332.tif 001719
0005463332.tif 001720
0005463332.tif 001721
0005463332.tif 001722
0005463332.tif 001723
0005463332.tif 001724
0005463332.tif 001725
0005463332.tif 001726
0005463332.tif 001727
0005463332.tif 001728
0005463332.tif 001729
0005463332.tif 001730
0005463332.tif 001731
0005463332.tif 001732
0005463332.tif 001733
0005463332.tif 001734
0005463332.tif 001735
0005463332.tif 001736
0005463332.tif 001737
0005463332.tif 001738
0005463332.tif 001739
0005463332.tif 001740
0005463332.tif 001741
0005463332.tif 001742
0005463332.tif 001743
0005463332.tif 001744
0005463332.tif 001745
0005463332.tif 001746
0005463332.tif 001747
0005463332.tif 001748
0005463332.tif 001749
0005463332.tif 001750
0005463332.tif 001751
0005463332.tif 001752
0005463332.tif 001753
0005463332.tif 001754
0005463332.tif 001755
0005463332.tif 001756
0005463332.tif 001757
0005463332.tif 001758
0005463332.tif 001759
0005463332.tif 001760
0005463332.tif 001761
0005463332.tif 001762
0005463332.tif 001763
0005463332.tif 001764
0005463332.tif 001765
0005463332.tif 001766
0005463332.tif 001767
0005463332.tif 001768
0005463332.tif 001769
0005463332.tif 001770
【０６１２】
【表５５】
0005463332.tif 001771
0005463332.tif 001772
0005463332.tif 001773
0005463332.tif 001774
0005463332.tif 001775
0005463332.tif 001776
0005463332.tif 001777
0005463332.tif 001778
0005463332.tif 001779
0005463332.tif 001780
0005463332.tif 001781
0005463332.tif 001782
0005463332.tif 001783
0005463332.tif 001784
0005463332.tif 001785
0005463332.tif 001786
0005463332.tif 001787
0005463332.tif 001788
0005463332.tif 001789
0005463332.tif 001790
0005463332.tif 001791
0005463332.tif 001792
【０６１３】
【表５６】
0005463332.tif 001793
0005463332.tif 001794
0005463332.tif 001795
0005463332.tif 001796
0005463332.tif 001797
0005463332.tif 001798
【０６１４】
【表５７】
0005463332.tif 001799
0005463332.tif 001800
0005463332.tif 001801
0005463332.tif 001802
0005463332.tif 001803
0005463332.tif 001804
【０６１５】
【表５８】
0005463332.tif 001805
0005463332.tif 001806
0005463332.tif 001807
0005463332.tif 001808
0005463332.tif 001809
0005463332.tif 001810
0005463332.tif 001811
0005463332.tif 001812
0005463332.tif 001813
0005463332.tif 001814
0005463332.tif 001815
0005463332.tif 001816
0005463332.tif 001817
0005463332.tif 001818
0005463332.tif 001819
0005463332.tif 001820
0005463332.tif 001821
0005463332.tif 001822
0005463332.tif 001823
0005463332.tif 001824
0005463332.tif 001825
0005463332.tif 001826
0005463332.tif 001827
0005463332.tif 001828
0005463332.tif 001829
0005463332.tif 001830
0005463332.tif 001831
0005463332.tif 001832
0005463332.tif 001833
0005463332.tif 001834
0005463332.tif 001835
0005463332.tif 001836
0005463332.tif 001837
0005463332.tif 001838
0005463332.tif 001839
0005463332.tif 001840
0005463332.tif 001841
0005463332.tif 001842
0005463332.tif 001843
0005463332.tif 001844
0005463332.tif 001845
0005463332.tif 001846
0005463332.tif 001847
0005463332.tif 001848
0005463332.tif 001849
0005463332.tif 001850
0005463332.tif 001851
0005463332.tif 001852
0005463332.tif 001853
0005463332.tif 001854
0005463332.tif 001855
0005463332.tif 001856
0005463332.tif 001857
0005463332.tif 001858
0005463332.tif 001859
0005463332.tif 001860
0005463332.tif 001861
0005463332.tif 001862
0005463332.tif 001863
0005463332.tif 001864
0005463332.tif 001865
0005463332.tif 001866
0005463332.tif 001867
0005463332.tif 001868
0005463332.tif 001869
0005463332.tif 001870
0005463332.tif 001871
0005463332.tif 001872
0005463332.tif 001873
0005463332.tif 001874
0005463332.tif 001875
0005463332.tif 001876
0005463332.tif 001877
0005463332.tif 001878
0005463332.tif 001879
0005463332.tif 001880
0005463332.tif 001881
0005463332.tif 001882
0005463332.tif 001883
0005463332.tif 001884
0005463332.tif 001885
0005463332.tif 001886
0005463332.tif 001887
0005463332.tif 001888
0005463332.tif 001889
0005463332.tif 001890
0005463332.tif 001891
0005463332.tif 001892
0005463332.tif 001893
0005463332.tif 001894
0005463332.tif 001895
0005463332.tif 001896
0005463332.tif 001897
0005463332.tif 001898
0005463332.tif 001899
0005463332.tif 001900
0005463332.tif 001901
0005463332.tif 001902
0005463332.tif 001903
0005463332.tif 001904
0005463332.tif 001905
0005463332.tif 001906
0005463332.tif 001907
0005463332.tif 001908
0005463332.tif 001909
0005463332.tif 001910
0005463332.tif 001911
0005463332.tif 001912
0005463332.tif 001913
0005463332.tif 001914
0005463332.tif 001915
0005463332.tif 001916
0005463332.tif 001917
0005463332.tif 001918
0005463332.tif 001919
0005463332.tif 001920
0005463332.tif 001921
0005463332.tif 001922
0005463332.tif 001923
0005463332.tif 001924
0005463332.tif 001925
0005463332.tif 001926
0005463332.tif 001927
0005463332.tif 001928
0005463332.tif 001929
0005463332.tif 001930
0005463332.tif 001931
0005463332.tif 001932
0005463332.tif 001933
0005463332.tif 001934
0005463332.tif 001935
0005463332.tif 001936
0005463332.tif 001937
0005463332.tif 001938
0005463332.tif 001939
0005463332.tif 001940
0005463332.tif 001941
0005463332.tif 001942
0005463332.tif 001943
0005463332.tif 001944
0005463332.tif 001945
0005463332.tif 001946
0005463332.tif 001947
0005463332.tif 001948
0005463332.tif 001949
0005463332.tif 001950
0005463332.tif 001951
0005463332.tif 001952
0005463332.tif 001953
0005463332.tif 001954
0005463332.tif 001955
0005463332.tif 001956
0005463332.tif 001957
0005463332.tif 001958
0005463332.tif 001959
0005463332.tif 001960
0005463332.tif 001961
0005463332.tif 001962
0005463332.tif 001963
0005463332.tif 001964
0005463332.tif 001965
0005463332.tif 001966
0005463332.tif 001967
0005463332.tif 001968
0005463332.tif 001969
0005463332.tif 001970
0005463332.tif 001971
0005463332.tif 001972
0005463332.tif 001973
0005463332.tif 001974
0005463332.tif 001975
0005463332.tif 001976
0005463332.tif 001977
0005463332.tif 001978
0005463332.tif 001979
0005463332.tif 001980
0005463332.tif 001981
0005463332.tif 001982
0005463332.tif 001983
0005463332.tif 001984
0005463332.tif 001985
0005463332.tif 001986
0005463332.tif 001987
0005463332.tif 001988
0005463332.tif 001989
0005463332.tif 001990
0005463332.tif 001991
0005463332.tif 001992
0005463332.tif 001993
0005463332.tif 001994
0005463332.tif 001995
0005463332.tif 001996
0005463332.tif 001997
0005463332.tif 001998
0005463332.tif 001999
0005463332.tif 002000
0005463332.tif 002001
0005463332.tif 002002
0005463332.tif 002003
0005463332.tif 002004
0005463332.tif 002005
0005463332.tif 002006
0005463332.tif 002007
0005463332.tif 002008
0005463332.tif 002009
0005463332.tif 002010
0005463332.tif 002011
0005463332.tif 002012
0005463332.tif 002013
0005463332.tif 002014
0005463332.tif 002015
0005463332.tif 002016
0005463332.tif 002017
0005463332.tif 002018
0005463332.tif 002019
0005463332.tif 002020
0005463332.tif 002021
0005463332.tif 002022
0005463332.tif 002023
0005463332.tif 002024
0005463332.tif 002025
0005463332.tif 002026
0005463332.tif 002027
0005463332.tif 002028
0005463332.tif 002029
0005463332.tif 002030
0005463332.tif 002031
0005463332.tif 002032
0005463332.tif 002033
0005463332.tif 002034
0005463332.tif 002035
0005463332.tif 002036
0005463332.tif 002037
0005463332.tif 002038
0005463332.tif 002039
0005463332.tif 002040
0005463332.tif 002041
0005463332.tif 002042
0005463332.tif 002043
0005463332.tif 002044
0005463332.tif 002045
0005463332.tif 002046
0005463332.tif 002047
0005463332.tif 002048
0005463332.tif 002049
0005463332.tif 002050
0005463332.tif 002051
0005463332.tif 002052
0005463332.tif 002053
0005463332.tif 002054
0005463332.tif 002055
0005463332.tif 002056
0005463332.tif 002057
0005463332.tif 002058
0005463332.tif 002059
0005463332.tif 002060
0005463332.tif 002061
0005463332.tif 002062
0005463332.tif 002063
0005463332.tif 002064
0005463332.tif 002065
0005463332.tif 002066
0005463332.tif 002067
0005463332.tif 002068
0005463332.tif 002069
0005463332.tif 002070
0005463332.tif 002071
0005463332.tif 002072
0005463332.tif 002073
0005463332.tif 002074
0005463332.tif 002075
0005463332.tif 002076
0005463332.tif 002077
0005463332.tif 002078
0005463332.tif 002079
0005463332.tif 002080
0005463332.tif 002081
0005463332.tif 002082
0005463332.tif 002083
0005463332.tif 002084
0005463332.tif 002085
0005463332.tif 002086
0005463332.tif 002087
0005463332.tif 002088
0005463332.tif 002089
0005463332.tif 002090
0005463332.tif 002091
0005463332.tif 002092
0005463332.tif 002093
0005463332.tif 002094
0005463332.tif 002095
0005463332.tif 002096
0005463332.tif 002097
0005463332.tif 002098
0005463332.tif 002099
0005463332.tif 002100
0005463332.tif 002101
0005463332.tif 002102
0005463332.tif 002103
0005463332.tif 002104
0005463332.tif 002105
0005463332.tif 002106
0005463332.tif 002107
0005463332.tif 002108
0005463332.tif 002109
0005463332.tif 002110
0005463332.tif 002111
0005463332.tif 002112
0005463332.tif 002113
0005463332.tif 002114
0005463332.tif 002115
0005463332.tif 002116
0005463332.tif 002117
0005463332.tif 002118
0005463332.tif 002119
0005463332.tif 002120
0005463332.tif 002121
0005463332.tif 002122
0005463332.tif 002123
0005463332.tif 002124
0005463332.tif 002125
0005463332.tif 002126
0005463332.tif 002127
0005463332.tif 002128
0005463332.tif 002129
0005463332.tif 002130
0005463332.tif 002131
0005463332.tif 002132
0005463332.tif 002133
0005463332.tif 002134
0005463332.tif 002135
0005463332.tif 002136
0005463332.tif 002137
0005463332.tif 002138
0005463332.tif 002139
0005463332.tif 002140
0005463332.tif 002141
0005463332.tif 002142
0005463332.tif 002143
0005463332.tif 002144
0005463332.tif 002145
0005463332.tif 002146
0005463332.tif 002147
0005463332.tif 002148
0005463332.tif 002149
0005463332.tif 002150
0005463332.tif 002151
0005463332.tif 002152
0005463332.tif 002153
0005463332.tif 002154
0005463332.tif 002155
0005463332.tif 002156
0005463332.tif 002157
0005463332.tif 002158
0005463332.tif 002159
0005463332.tif 002160
0005463332.tif 002161
0005463332.tif 002162
0005463332.tif 002163
0005463332.tif 002164
0005463332.tif 002165
0005463332.tif 002166
0005463332.tif 002167
0005463332.tif 002168
0005463332.tif 002169
0005463332.tif 002170
0005463332.tif 002171
0005463332.tif 002172
0005463332.tif 002173
0005463332.tif 002174
0005463332.tif 002175
0005463332.tif 002176
0005463332.tif 002177
0005463332.tif 002178
0005463332.tif 002179
0005463332.tif 002180
0005463332.tif 002181
0005463332.tif 002182
0005463332.tif 002183
0005463332.tif 002184
0005463332.tif 002185
0005463332.tif 002186
0005463332.tif 002187
0005463332.tif 002188
0005463332.tif 002189
0005463332.tif 002190
0005463332.tif 002191
0005463332.tif 002192
0005463332.tif 002193
0005463332.tif 002194
0005463332.tif 002195
0005463332.tif 002196
0005463332.tif 002197
0005463332.tif 002198
0005463332.tif 002199
0005463332.tif 002200
0005463332.tif 002201
0005463332.tif 002202
0005463332.tif 002203
0005463332.tif 002204
0005463332.tif 002205
0005463332.tif 002206
0005463332.tif 002207
0005463332.tif 002208
0005463332.tif 002209
0005463332.tif 002210
0005463332.tif 002211
0005463332.tif 002212
0005463332.tif 002213
0005463332.tif 002214
0005463332.tif 002215
0005463332.tif 002216
0005463332.tif 002217
0005463332.tif 002218
0005463332.tif 002219
0005463332.tif 002220
0005463332.tif 002221
0005463332.tif 002222
0005463332.tif 002223
0005463332.tif 002224
0005463332.tif 002225
0005463332.tif 002226
0005463332.tif 002227
0005463332.tif 002228
0005463332.tif 002229
0005463332.tif 002230
0005463332.tif 002231
0005463332.tif 002232
0005463332.tif 002233
0005463332.tif 002234
0005463332.tif 002235
0005463332.tif 002236
0005463332.tif 002237
0005463332.tif 002238
0005463332.tif 002239
0005463332.tif 002240
0005463332.tif 002241
0005463332.tif 002242
0005463332.tif 002243
0005463332.tif 002244
0005463332.tif 002245
0005463332.tif 002246
0005463332.tif 002247
0005463332.tif 002248
0005463332.tif 002249
0005463332.tif 002250
0005463332.tif 002251
0005463332.tif 002252
0005463332.tif 002253
0005463332.tif 002254