(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式ＩもしくはＩＩ：
【化１】
0005479354.tif 000518
［式中
Ａは、存在しないか、または−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１、および−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）から選択され；
Ｌ２０１は、存在しないか、または−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、−Ｃ２−Ｃ８アルケニレン、もしくは−Ｃ２−Ｃ８アルキニレン（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニレン、もしくは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニレン（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレン、もしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレン（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；および、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレン、もしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレン（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）から選択され；
Ｍは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＮＲ１から選択され；式中Ｒ１は、存在する場合にそれぞれ：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｖ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、もしくは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、もしくは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；からなる群より選択され；
Ｌ１０１は、存在しないか、または−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、−Ｃ２−Ｃ８アルケニレン、もしくは−Ｃ２−Ｃ８アルキニレン（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニレン、もしくは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニレン（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレン、もしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレン（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；および、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレン、もしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレン（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；から選択され；
Ｚ１０１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択され；
Ｗ１０１は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−から選択され；
ＸとＹは、これらが結合した炭素原子と一緒になって炭素環部分または複素環部分を形成し、炭素環または複素環部分は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、および置換複素環から選択することができるか、
またはＸとＹは、一緒になってＣ２−Ｃ８−アルキレン基またはＣ２−Ｃ８−ヘテロアルキレン基を形成することができ；
Ｒ１０１およびＲ１０２は、独立して以下：
（ｉ）水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、ＮＯ２、ＯＲ１、ＳＲ１、ＳＯ２Ｒ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ２、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｖ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、もしくは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、もしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、もしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；からなる群より選択され；
ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して以下：
（ｉ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル、または置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、もしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニル、もしくは置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニル；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｖ）水素；重水素；からなる群より選択され；
Ｇは、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ２、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ３Ｒ４、およびＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｒ２は、以下：
（ｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；複素環；置換複素環；から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して以下：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｖ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；複素環または置換複素環；から選択されるか、
または、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合した窒素と一緒になって複素環または置換複素環を形成し；
Ｚは、以下：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）ＣＮ；
（ｉｉｉ）Ｎ３；
（ｉｖ）ハロゲン；
（ｖ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨＲ１；
（ｖｉ）アリール、置換アリール；
（ｖｉｉ）ヘテロアリール、置換ヘテロアリール；
（ｖｉｉｉ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｘ）ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される１個以上の置換基で場合により置換される、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する−Ｃ１−Ｃ６アルキル；
（ｘ）ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される１個以上の置換基で場合により置換される、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する−Ｃ２−Ｃ６アルケニル；
（ｘｉ）ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される１個以上の置換基で場合により置換される、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する−Ｃ２−Ｃ６アルキニル；からなる群より選択され；
Ｗは、存在しないか、またはアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｍ’は、０、１、２、または３であり；および
ｓは１、２、３、または４である］
で表される化合物。
【請求項２】
Ｍは、存在しないか、またはＯおよびＮＲ１から選択され；
Ｚ１０１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｗ１０１は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−から選択され；
ＸとＹは、これらが結合した炭素原子と一緒になって環部分を形成し、該環部分は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から選択することができ；
Ｒ１０１およびＲ１０２は、独立して以下：
（ｉ）水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＲ１、ＳＲ１、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ２、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｖ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、もしくは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、もしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、もしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；からなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して以下：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｖ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；複素環または置換複素環；から選択され；
Ｗは、存在しないか、またはアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−から選択され；
ｍは、０、１、または２であり；
ｍ’は、１または２であり；および
ｓは１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ’は−ＣＨＱ１Ｑ２であり、ここで、Ｑ１およびＱ２は独立して、Ｆ，Ｃｌ、およびＢｒから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下の式ＩＩＩまたはＩＶ：
【化２】
0005479354.tif 000519
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、Ｚ１０１、Ｗ１０１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｗ、Ｚ、およびＧは、請求項１ですでに定義したとおりである］
で表される請求項１に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項５】
以下の式ＶまたはＶＩ：
【化３】
0005479354.tif 000520
［式中、Ｑ１およびＱ２はそれぞれ独立してフッ素、塩素、および臭素から選択され、ならびにＲ、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、Ｚ１０１、Ｗ１０１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｗ、Ｚ、およびＧは、請求項１ですでに定義したとおりである］
で表される請求項１に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項６】
以下の式ＶＩＩ：
【化４】
0005479354.tif 000521
［式中、Ｘ１からＸ４は、独立して−ＣＲ５およびＮから選択され、ここで、
Ｒ５は独立して以下：
（ｉ）水素；ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＮ；Ｎ３；ＣＦ３；
（ｉｉ）−Ｍ−Ｒ４、ＭはＯ、Ｓ、ＮＨである；
（ｉｉｉ）ＮＲ３Ｒ４；
（ｉｖ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；
（ｖ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｖｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；から選択され；
ならびにＲ３、Ｒ４、Ｒ、Ｒ’、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、Ｚ１０１、Ｗ１０１、およびＧは、請求項１ですでに定義したとおりである］
で表される請求項１に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項７】
以下の式ＶＩＩＩ：
【化５】
0005479354.tif 000522
［式中、Ｘ１からＸ４は、独立して−ＣＲ５およびＮから選択され、ここで、
Ｒ５は独立して以下：
（ｉ）水素；ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＮ；Ｎ３；ＣＦ３；
（ｉｉ）−Ｍ−Ｒ４、ＭはＯ、Ｓ、ＮＨである；
（ｉｉｉ）ＮＲ３Ｒ４；
（ｉｖ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；
（ｖ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｖｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；から選択され；
Ｑ１およびＱ２はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；
ならびに、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、Ｚ１０１、Ｗ１０１、およびＧは、請求項１ですでに定義したとおりである］
で表される請求項１に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項８】
以下の式ＩＸ：
【化６】
0005479354.tif 000523
式中、Ｙ１からＹ３は、独立してＣＲ５、Ｎ、ＮＲ５、Ｓ、およびＯから選択され；
Ｒ５は独立して以下：
（ｉ）水素；ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＮ；Ｎ３；ＣＦ３；
（ｉｉ）−Ｍ−Ｒ４、ＭはＯ、Ｓ、ＮＨである；
（ｉｉｉ）ＮＲ３Ｒ４；
（ｉｖ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；
（ｖ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｖｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；から選択され；
ならびに、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ、Ｒ’、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、Ｚ１０１、Ｗ１０１、およびＧは、請求項１ですでに定義したとおりである、
で表される請求項１に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項９】
以下の式Ｘ：
【化７】
0005479354.tif 000524
［式中、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、独立してＣＲ５、Ｎ、ＮＲ５、Ｓ、およびＯから選択され；
Ｒ５は独立して以下：
（ｉ）水素；ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＮ；Ｎ３；ＣＦ３；
（ｉｉ）−Ｍ−Ｒ４、ＭはＯ、Ｓ、ＮＨである；
（ｉｉｉ）ＮＲ３Ｒ４；
（ｉｖ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；
（ｖ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｖｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；から選択され；
Ｑ１およびＱ２はそれぞれ独立してフッ素、塩素、および臭素から選択され；ならびに
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、Ｚ１０１、Ｗ１０１、およびＧは、請求項１ですでに定義したとおりである］
で表される請求項１に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
以下の式ＸＩ：
【化８】
0005479354.tif 000525
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、およびＧは、請求項１ですでに定義したとおりである］
で表される請求項１に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
以下の式ＸＩＩ：
【化９】
0005479354.tif 000526
［式中、Ｑ１およびＱ２はそれぞれ独立してフッ素、塩素、および臭素から選択され、ならびにＲ、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、およびＧは、請求項１ですでに定義したとおりである］
で表される請求項１に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
以下の式ＸＩＩＩ：
【化１０】
0005479354.tif 000527
［式中、Ｗ１は、存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン、およびＣ２−Ｃ４アルキニレンから選択され；ならびに、
Ｒ、Ｒ’、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、Ｒ１０１、Ｒ１０２、およびＧは、請求項１ですでに定義したとおりである］
で表される請求項１に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
以下の式ＸＩＶ：
【化１１】
0005479354.tif 000528
［式中、Ｗ１は、存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン、およびＣ２−Ｃ４アルキニレンから選択され；
Ｑ１およびＱ２はそれぞれ独立してフッ素、塩素、および臭素から選択され；ならびに
Ｒ、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、Ｒ１０１、Ｒ１０２、およびＧは、請求項１ですでに定義したとおりである］
で表される請求項１に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
以下の式ＸＶ
【化１２】
0005479354.tif 000529
【表１】
0005479354.tif 000530
0005479354.tif 000531
0005479354.tif 000532
0005479354.tif 000533
0005479354.tif 000534
0005479354.tif 000535
0005479354.tif 000536
0005479354.tif 000537
0005479354.tif 000538
0005479354.tif 000539
0005479354.tif 000540
0005479354.tif 000541
0005479354.tif 000542
0005479354.tif 000543
0005479354.tif 000544
0005479354.tif 000545
0005479354.tif 000546
0005479354.tif 000547
0005479354.tif 000548
0005479354.tif 000549
0005479354.tif 000550
0005479354.tif 000551
0005479354.tif 000552
0005479354.tif 000553
0005479354.tif 000554
0005479354.tif 000555
0005479354.tif 000556
0005479354.tif 000557
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0005479354.tif 000561
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0005479354.tif 000563
0005479354.tif 000564
0005479354.tif 000565
0005479354.tif 000566
0005479354.tif 000567
0005479354.tif 000568
0005479354.tif 000569
0005479354.tif 000570
0005479354.tif 000571
0005479354.tif 000572
0005479354.tif 000573
0005479354.tif 000574
0005479354.tif 000575
0005479354.tif 000576
0005479354.tif 000577
0005479354.tif 000578
0005479354.tif 000579
0005479354.tif 000580
0005479354.tif 000581
0005479354.tif 000582
0005479354.tif 000583
0005479354.tif 000584
0005479354.tif 000585
0005479354.tif 000586
0005479354.tif 000587
0005479354.tif 000588
0005479354.tif 000589
0005479354.tif 000590
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0005479354.tif 000640
0005479354.tif 000641
0005479354.tif 000642
［式中、Ｒ、Ｍ−Ｌ、Ａｒ、Ｒ’、およびＧは表１の各実施例について記載されている通りである］
である化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の式ＸＶＩ：
【化１３】
0005479354.tif 000643
【表２】
0005479354.tif 000644
0005479354.tif 000645
0005479354.tif 000646
0005479354.tif 000647
0005479354.tif 000648
［式中、Ｒ、Ｌ−Ａｒ、Ｒ’、およびＧは表２の各実施例について記載されている通りである］
である化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の式ＸＶＩＩ：
【化１４】
0005479354.tif 000649
【表３】
0005479354.tif 000650
0005479354.tif 000651
0005479354.tif 000652
0005479354.tif 000653
［式中、Ｒ、Ｌ−Ａｒ、およびＧは表３の各実施例について記載されている通りである］
である化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の式Ｉ：
【化１５】
0005479354.tif 000654
［式中
Ａは、存在しないか、または−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１、および−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）から選択され；
Ｌ２０１は、存在しないか、または−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、−Ｃ２−Ｃ８アルケニレン、もしくは−Ｃ２−Ｃ８アルキニレン（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニレン、もしくは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニレン（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレン、もしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレン（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；および、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレン、もしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレン（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）から選択され；
Ｍは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＮＲ１から選択され；式中Ｒ１は、存在する場合にそれぞれ：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｖ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、もしくは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、もしくは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；からなる群より選択され；
Ｌ１０１は、存在しないか、または−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、−Ｃ２−Ｃ８アルケニレン、もしくは−Ｃ２−Ｃ８アルキニレン（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニレン、もしくは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニレン（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレン、もしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレン（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；および、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレン、もしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレン（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；から選択され；
Ｚ１０１は存在せず；
Ｗ１０１は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−から選択され；
ＸとＹは、これらが結合した炭素原子と一緒になって炭素環部分または複素環部分を形成し、炭素環または複素環部分は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、および置換複素環から選択することができるか、
またはＸとＹは、一緒になってＣ２−Ｃ８−アルキレン基またはＣ２−Ｃ８−ヘテロアルキレン基を形成することができ；
Ｒ１０１およびＲ１０２は、独立して以下：
（ｉ）水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、ＮＯ２、ＯＲ１、ＳＲ１、ＳＯ２Ｒ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ２、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｖ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、もしくは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、もしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、もしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；からなる群より選択され；
Ｒは、以下：
（ｉ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル、または置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、もしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニル、もしくは置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニル；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｖ）水素；重水素；からなる群より選択され；
Ｒ’は、以下：
（ｉ）−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル、または置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、もしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニル、もしくは置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニル；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｖ）水素；重水素；からなる群より選択され；
Ｇは、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ２、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ３Ｒ４、およびＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｒ２は、以下：
（ｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；複素環；置換複素環；から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して以下：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｖ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；複素環または置換複素環；から選択されるか、
または、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合した窒素と一緒になって複素環または置換複素環を形成し；
Ｚは、以下：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）ＣＮ；
（ｉｉｉ）Ｎ３；
（ｉｖ）ハロゲン；
（ｖ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨＲ１；
（ｖｉ）アリール、置換アリール；
（ｖｉｉ）ヘテロアリール、置換ヘテロアリール；
（ｖｉｉｉ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｘ）ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される１個以上の置換基で場合により置換される、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する−Ｃ１−Ｃ６アルキル；
（ｘ）ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される１個以上の置換基で場合により置換される、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する−Ｃ２−Ｃ６アルケニル；
（ｘｉ）ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される１個以上の置換基で場合により置換される、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する−Ｃ２−Ｃ６アルキニル；からなる群より選択され；
Ｗは、存在しないか、またはアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｍ’は、０、１、２、または３であり；および
ｓは１、２、３、または４である］
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００７年１１月１４日出願のＵＳ  ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  ６０／９８７，９５８、および２００８年２月１日出願のＵＳ  ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  ６１／０２５，４５８の利益を請求する。上記出願の内容は本明細書中参照として援用される。
【０００２】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対する抗ウイルス活性を有しＨＣＶ感染の治療に有用な新規ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤化合物に関する。より詳細には、本発明は、キノキサリン含有化合物、このような化合物を含有する組成物、およびこの使用法、ならびにこのような化合物の製造プロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
ＨＣＶは、非Ａ非Ｂ型肝炎の主な原因であり、先進国および開発途上国の両方で公衆衛生上の問題として深刻さを増している。世界中で２億人を超える人々がウイルスに感染していると見積もられており、この数はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した人数の５倍近くとずば抜けて多い。ＨＣＶに感染した患者は、慢性感染症を患っている確率が高く、そのため、肝硬変、これが進行した肝細胞癌、および末期肝疾患を発症する危険性が高い。ＨＣＶは、肝細胞癌の最も一般的な原因であり、西欧諸国の肝臓移植を希望する患者の最も一般的な原因である。
【０００４】
抗ＨＣＶ治療法の開発にはかなりの障害がある。このような障害として、ウイルスの持続性、宿主で複製中のウイルスの遺伝的多様性、ウイルスが薬物耐性変異を生じる確率の高さ、再現可能な感染培養系がないこと、ならびにＨＣＶ複製および発病の小動物モデルがないことが挙げられるが、これらに限定されない。ほとんどの場合、重篤ではない感染経過と肝臓の複雑な生態を所与として、明らかな副作用を有すると思われる抗ウイルス性薬を注意深く評価しなければならない。
【０００５】
認可されているＨＣＶ感染治療法として、現在２つしか利用できない。最初の治療レジメンは、一般に、３から１２ヶ月の静脈内インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）投与過程を含むが、その後認可された第二世代の治療法は、ＩＦＮ−αとリバビリンのような広い抗ウイルス活性を有するヌクレオシド模倣物との併用療法を含む。これらの治療法はどちらも、インターフェロンに関連する副作用ならびにＨＣＶ感染に対する有効性の低さに悩まされている。既存の治療法の忍容性の低さと期待はずれの有効性のため、ＨＣＶ感染治療に有効な抗ウイルス剤の開発が必要とされている。
【０００６】
個体の大部分が慢性的な感染状態だが無症候性であり予後が不明である患者の集団において、有効な薬とは、望ましくは、現在利用可能な治療よりも副作用が明らかに少ないものである。Ｃ型肝炎非構造タンパク質−３（ＮＳ３）は、ウイルスポリタンパク質の加工処理ひいてはウイルス複製に必要なタンパク質分解酵素である。ＨＣＶ感染に付随するウイルス変異が莫大な数であるにもかかわらず、ＮＳ３プロテアーゼの活性部位は高度に保存されたままであり、従ってこの活性部位の阻害を魅力的な介入方法にしている。プロテアーゼ阻害剤を用いたＨＩＶ治療の最近の成功も、ＮＳ３の阻害がＨＣＶとの戦いにおいて重要な標的であるという概念を支持する。
【０００７】
ＨＣＶはフラビウイルス科のＲＮＡウイルスである。ＨＣＶゲノムは外被に包まれ、約９６００塩基対からなる一本鎖ＲＮＡ分子を含む。一本鎖ＲＮＡ分子は、約３０１０個のアミノ酸で構成されるポリペプチドをコードする。
【０００８】
ＨＣＶポリタンパク質は、ウイルスペプチダーゼおよび宿主ペプチダーゼにより加工処理されて１０個の別々のペプチドになり、これらのペプチドは様々な機能を果たす。構造タンパク質は、Ｃ、Ｅ１、およびＥ２の３個が存在する。Ｐ７タンパク質は、機能不明であり、非常に多様な配列で構成されている。非構造タンパク質は６個存在する。ＮＳ２は、ＮＳ３タンパク質の一部分と連動して機能する亜鉛依存性メタロプロテイナーゼである。ＮＳ３は、２つの触媒機能、即ち補因子としてＮＳ４Ａを必要とするＮ末端でのセリンプロテアーゼ機能、およびカルボキシル末端でのＡＴＰアーゼ依存性ヘリカーゼ機能を併せ持っている（ＮＳ２との結合とは別に）。ＮＳ４Ａは、強固に結合するが共有結合はしていないセリンプロテアーゼ補因子である。
【０００９】
ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼは、ウイルスポリタンパク質の４つの部位の切断に関与している。ＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断は、自己触媒性であり、シス切断である。残りの３つの加水分解、ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂは、全てトランス切断である。ＮＳ３は、構造上、キモトリプシン様プロテアーゼとして分類されるセリンプロテアーゼである。ＮＳセリンプロテアーゼはこれ自体タンパク質分解活性を有するが、ＨＣＶプロテアーゼ酵素は、ポリタンパク質切断を触媒することに関して有効な酵素ではない。ＮＳ４Ａタンパク質の中心疎水性領域がこの促進に必要とされることが示されている。ＮＳ３タンパク質のＮＳ４Ａとの複合体形成が加工処理事象に必要であるらしく、全ての部位でのタンパク質分解効果を高める。
【００１０】
抗ウイルス剤の開発についての一般的戦略は、ウイルスの複製に不可欠な、ＮＳ３を始めとするウイルスがコードする酵素を不活性化することである。ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の発見に関する最近の努力が、Ｓ．Ｔａｎ，Ａ．Ｐａｕｓｅ，Ｙ．Ｓｈｉ，Ｎ．Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．１，８６７−８８１（２００２）に総説としてまとめられている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｓ．Ｔａｎ，Ａ．Ｐａｕｓｅ，Ｙ．Ｓｈｉ，Ｎ．Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．１，８６７−８８１（２００２）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、キノキサリン含有化合物およびこの医薬的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ、ならびにＣ型肝炎感染の治療を必要としている被検体でＣ型肝炎感染を治療するためのこの使用法に関する。本発明の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスの生活環に干渉するので、抗ウイルス剤としても有用である。さらに本発明は、ＨＣＶ感染を患う被験体へ投与するための、前記化合物、塩、エステルまたはプロドラッグを含む医薬組成物に関する。さらに本発明は、本発明の化合物（またはこの医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグ）、および別の抗ＨＣＶ剤、例えばインターフェロン（例えば、α−インターフェロン、β−インターフェロン、コンセンサスインターフェロン、ペグインターフェロン、またはアルブミンもしくは他のコンジュゲートインターフェロン）、リバビリン、アマンタジン、別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、またはＨＣＶポリメラーゼ、ヘリカーゼもしくは内部リボソーム侵入部位阻害剤を含む薬学的組成物を特徴とする。また本発明は、本発明の薬学的組成物を被験体に投与することにより被検体のＨＣＶ感染を治療する方法にも関する。さらに本発明は、本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを、医薬的に許容されるキャリアまたは賦形剤と組み合わせて含む薬学的組成物に関する。
【００１３】
本発明の１つの実施形態において、以下の式ＩもしくはＩＩ：
【００１４】
【化１】
0005479354.tif 000002
式中
Ａは、存在しないか、または−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１、および−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）から選択され；
Ｌ２０１は、存在しないか、または−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、−Ｃ２−Ｃ８アルケニレン、もしくは−Ｃ２−Ｃ８アルキニレン（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニレン、もしくは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニレン（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレン、もしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレン（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；および、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレン、もしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレン（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）から選択され；
Ｍは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＮＲ１から選択され；式中Ｒ１は、存在する場合にそれぞれ：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｖ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、もしくは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、もしくは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；からなる群より選択され；
Ｌ１０１は、存在しないか、または−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、−Ｃ２−Ｃ８アルケニレン、もしくは−Ｃ２−Ｃ８アルキニレン（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニレン、もしくは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニレン（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレン、もしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレン（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；および、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレン、もしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレン（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；から選択され；
Ｚ１０１は、存在しないか、またはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択され；
Ｗ１０１は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−から選択され；
ＸとＹは、これらが結合した炭素原子と一緒になって炭素環部分または複素環部分を形成し、炭素環または複素環部分は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、および置換複素環から選択することができるか、
またはＸとＹは、一緒になってＣ２−Ｃ８−アルキレン基またはＣ２−Ｃ８−ヘテロアルキレン基を形成することができ；
Ｒ１０１およびＲ１０２は、独立して以下：
（ｉ）水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、ＮＯ２、ＯＲ１、ＳＲ１、ＳＯ２Ｒ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ２、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｖ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、もしくは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、もしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、もしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；からなる群より選択され；
ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して以下：
（ｉ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル、または置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、もしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニル、もしくは置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニル；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｖ）水素；重水素；からなる群より選択されるか、
またはＲ’は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１個以上のフッ素、塩素、もしくは臭素原子で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり、好ましくは、Ｒ’は−ＣＨＱ１Ｑ２であり、式中Ｑ１およびＱ２は、独立してハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；
Ｇは、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ２、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ３Ｒ４、およびＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｒ２は、以下：
（ｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；複素環；置換複素環；から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して以下：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｖ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；複素環または置換複素環；から選択されるか、
または、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合した窒素と一緒になって複素環または置換複素環を形成し；
Ｚは、以下：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）ＣＮ；
（ｉｉｉ）Ｎ３；
（ｉｖ）ハロゲン；
（ｖ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨＲ１；
（ｖｉ）アリール、置換アリール；
（ｖｉｉ）ヘテロアリール、置換ヘテロアリール；
（ｖｉｉｉ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｘ）ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される１個以上の置換基で場合により置換される、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する−Ｃ１−Ｃ６アルキル；
（ｘ）ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される１個以上の置換基で場合により置換される、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する−Ｃ２−Ｃ６アルケニル；
（ｘｉ）ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される１個以上の置換基で場合により置換される、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する−Ｃ２−Ｃ６アルキニル；からなる群より選択され；
Ｗは、存在しないか、またはアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｍは、０、１、２、または３、好ましくは１であり；
ｍ’は、０、１、２、または３、好ましくは１であり；および
ｓは１、２、３、または４、好ましくは１である、
で表される化合物またはこの医薬的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグが開示される。
【００１５】
式ＩもしくはＩＩの化合物の一つの部分集合において、
Ｍは、存在しないか、またはＯおよびＮＲ１から選択され；
Ｚ１０１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｗ１０１は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−から選択され；
ＸとＹは、これらが結合した炭素原子と一緒になって環部分を形成し、該環部分は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から選択することができ；
Ｒ１０１およびＲ１０２は、独立して以下：
（ｉ）水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＲ１、ＳＲ１、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ２、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｖ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、もしくは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、もしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、もしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；からなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して以下：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｖ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；複素環または置換複素環；から選択され；
Ｗは、存在しないか、またはアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−から選択され；
ｍは、０、１、または２であり；
ｍ’は、１または２であり；および
ｓは１である。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物を特徴とする。本発明のさらに別の実施形態において、治療上有効量の本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを、医薬的に許容されるキャリアまたは賦形剤と組み合わせて含む薬学的組成物が開示される。本発明のさらに別の実施形態では、Ｃ型肝炎感染の治療を必要としている被検体でこの薬学的組成物を用いてＣ型肝炎感染を治療する方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の第一の実施形態は、上記に記載されるとおりの式Ｉまたは式ＩＩで表される化合物、またはこの医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグで、単体のもの、または医薬的に許容されるキャリアもしくは賦形剤と組み合わせたものである。
【００１８】
本発明の他の実施形態は、式ＩＩＩまたはＩＶ：
【００１９】
【化２】
0005479354.tif 000003
式中、Ｒ、Ｒ’、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、Ｚ１０１、Ｗ１０１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｗ、Ｚ、およびＧは、すでに定義したとおりである、
で表される化合物、またはこの医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグで、単体のもの、または医薬的に許容されるキャリアもしくは賦形剤と組み合わせたものである。
【００２０】
本発明の他の実施形態は、式ＶまたはＶＩ：
【００２１】
【化３】
0005479354.tif 000004
式中、Ｑ１およびＱ２は独立してフッ素、塩素、または臭素であり、ならびに式中、Ｒ、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、Ｚ１０１、Ｗ１０１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｗ、Ｚ、およびＧは、すでに定義したとおりである。特に好適な実施形態において、Ｑ１およびＱ２は両方ともフッ素である、
で表される化合物、またはこの医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグで、単体のもの、または医薬的に許容されるキャリアもしくは賦形剤と組み合わせたものである。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、式ＶＩＩ：
【００２３】
【化４】
0005479354.tif 000005
式中、Ｘ１からＸ４は、独立して−ＣＲ５およびＮから選択され、式中Ｒ５は独立して以下：
（ｉ）水素；ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＮ；Ｎ３；ＣＦ３；
（ｉｉ）−Ｍ−Ｒ４、ＭはＯ、Ｓ、ＮＨである；
（ｉｉｉ）ＮＲ３Ｒ４；
（ｉｖ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される複素原子を０、１、２、または３個含有する。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；
（ｖ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｖｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；から選択され；
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ、Ｒ’、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、Ｚ１０１、Ｗ１０１、およびＧは、すでに定義したとおりである、
で表される化合物、またはこの医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグで、単体のもの、または医薬的に許容されるキャリアもしくは賦形剤と組み合わせたものである。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、式ＶＩＩＩ：
【００２５】
【化５】
0005479354.tif 000006
式中、Ｘ１からＸ４は、式ＶＩＩで定義したとおりであり、Ｒ、Ａ、Ｑ１、Ｑ２、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、Ｚ１０１、Ｗ１０１、およびＧは、すでに定義したとおりである、
で表される化合物、またはこの医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグで、単体のもの、または医薬的に許容されるキャリアもしくは賦形剤と組み合わせたものである。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、式ＩＸ：
【００２７】
【化６】
0005479354.tif 000007
式中、Ｙ１からＹ３は、独立してＣＲ５、Ｎ、ＮＲ５、Ｓ、およびＯから選択され、式中、Ｒ５、Ｒ、Ｒ’、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、Ｚ１０１、Ｗ１０１、およびＧは、すでに定義したとおりである、
で表される化合物、またはこの医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグで、単体のもの、または医薬的に許容されるキャリアもしくは賦形剤と組み合わせたものである。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、式Ｘ：
【００２９】
【化７】
0005479354.tif 000008
式中、Ｙ１からＹ３は、式ＩＸで定義したとおりであり、Ｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、Ｚ１０１、Ｗ１０１、およびＧは、すでに定義したとおりである、
で表される化合物、またはこの医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグで、単体のもの、または医薬的に許容されるキャリアもしくは賦形剤と組み合わせたものである。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、式ＸＩ：
【００３１】
【化８】
0005479354.tif 000009
式中、Ｒ、Ｒ’、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、およびＧは、すでに定義したとおりである、
で表される化合物、またはこの医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグで、単体のもの、または医薬的に許容されるキャリアもしくは賦形剤と組み合わせたものである。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、式ＸＩＩ：
【００３３】
【化９】
0005479354.tif 000010
式中、Ｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、およびＧは、すでに定義したとおりである、
で表される化合物、またはこの医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグで、単体のもの、または医薬的に許容されるキャリアもしくは賦形剤と組み合わせたものである。
【００３４】
本発明の別の実施形態は、式ＸＩＩＩ：
【００３５】
【化１０】
0005479354.tif 000011
式中、Ｗ１は、存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン、およびＣ２−Ｃ４アルキニレンから選択され；式中、Ｒ、Ｒ’、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、Ｒ１０１、Ｒ１０２、およびＧは、すでに定義したとおりである、
で表される化合物、またはこの医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグで、単体のもの、または医薬的に許容されるキャリアもしくは賦形剤と組み合わせたものである。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、式ＸＩＶ：
【００３７】
【化１１】
0005479354.tif 000012
式中、Ｗ１は、式ＸＩＩＩで定義したとおりであり、Ｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、Ｒ１０１、Ｒ１０２、およびＧは、すでに定義したとおりである、
で表される化合物、またはこの医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグで、単体のもの、または医薬的に許容されるキャリアもしくは賦形剤と組み合わせたものである。
【００３８】
本発明の代表的な化合物として、式ＸＶに従って以下の化合物（表１）が挙げられるが、これらに限定されない。式中、Ｒ、Ｍ−Ｌ、Ａｒ、Ｒ’、およびＧは表１の各実施例について記載されるとおりである。
【００３９】
【化１２】
0005479354.tif 000013
【００４０】
【表１】
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【００４１】
また本発明の代表的な化合物として、式ＸＶＩに従って以下の化合物（表２）も挙げられるが、これらに限定されない。式中、Ｒ、Ｌ−Ａｒ、ｎ、Ｒ’、およびＧは表２の各実施例について記載されるとおりである。
【００４２】
【化１３】
0005479354.tif 000127
【００４３】
【表２】
0005479354.tif 000128
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【００４４】
また本発明の代表的な化合物として、式ＸＶＩＩに従って以下の化合物（表３）も挙げられるが、これらに限定されない。式中、Ｒ、Ｌ−Ａｒ、ｎ、およびＧは表３の各例について記載されるとおりである。
【００４５】
【化１４】
0005479354.tif 000133
【００４６】
【表３】
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【００４７】
また本発明は、本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物も特徴とする。
【００４８】
本発明の化合物を、単独活性薬学的作用剤として、または１種以上の作用剤と組み合わせて投与することにより、Ｃ型肝炎感染またはＨＣＶ感染に伴う症状を治療または予防することができる。本発明の化合物または化合物の組合せと組み合わせて投与することができる他の作用剤として、直接または間接的機構でＨＣＶウイルス複製を抑制する、ＨＣＶ感染により引き起こされる疾患の治療薬が挙げられる。そうした治療薬として、宿主免疫調整剤（例えば、インターフェロン−α、ペグインターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、ＣｐＧオリゴヌクレオチドなど）、または宿主細胞機能（例えばイノシンモノホスフェート脱水素酵素など）を阻害する抗ウイルス化合物（例えば、リバビリンなど）が挙げられる。免疫機能を調節するサイトカインも挙げられる。ＨＣＶ抗原を含むワクチンまたはＨＣＶに対する抗原アジュバントの組合せを含むワクチンも挙げられる。宿主細胞成分と相互作用して、配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）により開始されるＨＣＶウイルス複製翻訳工程を阻害することによりウイルスタンパク質合成を遮断するか、膜タンパク質のビロポリンファミリー（例えば、ＨＣＶＰ７など）に対する作用剤でウイルス粒子の成熟および放出を遮断する、作用剤も含まれる。本発明の化合物と組み合わせて投与することができる他の作用剤として、ウイルス複製に関するウイルスゲノムのタンパク質を標的とすることによりＨＣＶ複製を阻害する任意の作用剤または作用剤の組合せが挙げられる。こうした作用剤として、ＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの他の阻害剤（例えば、ＷＯ  ０１／９０１２１（Ａ２）、またはＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，３４８，５８７Ｂ１、またはＷＯ  ０１／６０３１５、またはＷＯ  ０１／３２１５３に記載のヌクレオシド型ポリメラーゼ阻害剤など）、または非ヌクレオシド阻害剤（例えば、ＥＰ  １１６２１９６Ａ１またはＷＯ  ０２／０４４２５に記載のベンゾイミダゾールポリメラーゼ阻害剤など）、またはＨＣＶプロテアーゼの阻害剤（例えば、ＢＩＬＮ２０６１などのペプチド模倣型阻害剤）、またはＨＣＶへリカーゼの阻害剤が上げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる他の作用剤として、他のウイルスに同時感染した個体でこのウイルスの複製を阻害する任意の作用剤または作用剤の組合せが挙げられる。こうした作用剤として、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染により引き起こされる疾患の治療薬（例えば、アデホビル、ラミブジン、およびテノホビルなど）、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染により引き起こされる疾患の治療薬（例えば、プロテアーゼ阻害剤：リトナビル、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、ホスアンプレナビル、逆転写酵素阻害剤：ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、アバカビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、ＴＭＣ−１２５、組込み酵素阻害剤：Ｌ−８７０８１２、Ｓ−１３６０、または進入阻害剤：エンフュビルタイド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）（Ｔ−２０）、Ｔ−１２４９など）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
従って、本発明の１つの態様は、ＲＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる感染を治療または予防する方法に関し、この方法は、このような治療を必要としている患者に、宿主免疫調製剤および第二の抗ウイルス剤からなる群より選択される１種以上の作用剤、またはこれらの組合せと、治療上有効量の、本発明の化合物または化合物の組合せ、またはこの医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せとを同時投与することを含む。宿主免疫調製剤の例として、インターフェロン−α、ペグ−インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、サイトカイン、ワクチン、ならびに抗原およびアジュバントを含むワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。第二の抗ウイルス剤は、ウイルス複製に伴う宿主細胞機能を阻害することによるか、またはウイルスゲノムのタンパク質を標的とすることによるかのいずれかでＨＣＶの複製を阻害する。
【００５１】
本発明のさらなる態様は、ＲＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる感染を治療または予防する方法に関し、この方法は、このような治療を必要としている患者に、肝硬変および肝臓の炎症をはじめとするＨＣＶ感染の症状を治療または緩和する作用剤または作用剤の組合せと、治療上有効量の、本発明の化合物または化合物の組合せ、またはこの医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せとを同時投与することを含む。本発明のさらに別の態様は、ＲＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる感染を治療または予防する方法に関し、この方法は、このような治療を必要としている患者に、患者のＢ型肝炎（ＨＢＶ）感染により引き起こされる疾患を治療する１種以上の作用剤と、治療上有効量の、本発明の化合物または化合物の組合せ、またはこの医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せとを同時投与することを含む。患者のＢ型肝炎（ＨＢＶ）感染により引き起こされる疾患を治療する作用剤は、例えば、Ｌ−デオキシチミジン、アデホビル、ラミブジン、またはテノホビル（ｔｅｎｆｏｖｉｒ）、またはこれらの任意の組合せが可能であるが、これらに限定されない。ＲＮＡ含有ウイルスの例として、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
本発明の別の態様は、ＲＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる感染を治療または予防する方法を提供し、この方法は、このような治療を必要としている患者に、患者のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染により引き起こされる疾患を治療する１種以上の作用剤と、治療上有効量の、本発明の化合物または化合物の組合せ、またはこの医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せとを同時投与することを含む。患者のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染により引き起こされる疾患を治療する作用剤として、リトナビル、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、ホスアンプレナビル、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、アバカビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、ＴＭＣ−１２５、Ｌ−８７０８１２、Ｓ−１３６０、エンフュビルタイド（Ｔ−２０）、またはＴ−１２４９、およびこれらの任意の組合せが可能であるが、これらに限定されない。ＲＮＡ含有ウイルスの例として、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が挙げられるが、これらに限定されない。また、本発明は、患者でＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルスにより引き起こされる感染を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用、または本発明の化合物もしくはこの治療的に許容可能な塩型、立体異性体もしくは互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩、もしくはこれらの組合せと、宿主免疫調製剤および第二の抗ウイルス剤からなる群より選択される１種以上の作用剤もしくはこれらの組合せの使用、を提供する。宿主免疫調製剤の例として、インターフェロン−α、ペグ−インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、サイトカイン、ワクチン、および抗原およびアジュバントを含むワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。第二の抗ウイルス剤は、ウイルス複製にともなう宿主細胞機能を阻害することによるか、またはウイルスゲノムのタンパク質を標的とすることによるかのいずれかでＨＣＶの複製を阻害する。
【００５３】
上記またはその他の治療に用いられる場合、本発明の化合物（単数または複数）と上記で定義されるとおりの作用剤１種以上との組合せは、純粋な形で、または以下の形が存在する場合には、医薬的に許容される塩の形、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せで、用いることができる。または、治療薬のこのような組合せは、化合物または注目の化合物の組合せ、またはこれらの医薬的に許容される塩の形、プロドラッグ、プロドラッグの塩を有効量で、上記で定義されるとおりの１種以上の作用剤および医薬的に許容されるキャリアと組み合わせて含有する薬学的組成物として投与することができる。このような薬学的組成物は、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）をこの薬学的組成物と接触させることにより、このウイルスの複製を阻害するのに用いることができる。また、このような組成物は、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により引き起こされる感染の治療または予防に有用である。
【００５４】
従って、本発明のさらなる態様は、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により引き起こされる感染の治療または予防法に関し、この方法は、このような治療を必要としている患者に、本発明の化合物または化合物の組合せまたはこの医薬的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せと、上記で定義されるとおりの１種以上の作用剤と、および医薬的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物を投与することを含む。
【００５５】
組み合わせとして投与される場合、治療薬は、同時に投与または予め定めた期間内で投与される別々の組成物として配合することができ、または治療薬は、単独単位の剤形で投与することができる。
【００５６】
このような併用療法で用いることが予定される抗ウイルス剤として、哺乳類でのウイルス形成および／または複製を阻害するのに有効な作用剤（化合物または生物製剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ））が挙げられ、作用剤として、哺乳類でのウイルス形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスの機構のいずれかに干渉する作用剤が挙げられるが、これらに限定されない。このような作用剤は、別の抗ＨＣＶ剤、ＨＩＶ阻害剤、ＨＡＶ阻害剤、およびＨＢＶ阻害剤から選択することができる。
【００５７】
他の抗ＨＣＶ剤として、Ｃ型肝炎関連症状または疾患の進行を遅くするか防ぐのに効果的な作用剤が挙げられる。このような作用剤として、免疫調節剤、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼの他の阻害剤、ＨＣＶ生活環の別の標的の阻害剤、および他の抗ＨＣＶ剤（リバビリン、アマンタジン、レボビリン、およびビラミジンが挙げられるが、これらに限定されない。）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
免疫調節剤として、哺乳類で免疫系応答を向上または増強するのに有効な作用剤（化合物または生物製剤）が挙げられる。免疫調節剤として、ＶＸ−４９７（メリメポジブ（ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ）、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などのイノシンモノホスフェート脱水素酵素阻害剤、クラスＩインターフェロン、クラスＩＩインターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロ−インターフェロン、ペグインターフェロン、および結合型インターフェロン（他のタンパク質（ヒトアルブミンが挙げられるが、これらに限定されない。）と結合したインターフェロンが挙げられるが、これらに限定されない。）が挙げられるが、これらに限定されない。クラスＩインターフェロンは、全てＩ型受容体に結合するインターフェロンの群であり、天然および合成のクラスＩインターフェロンの両方が含まれる。クラスＩＩインターフェロンは全てＩＩ型受容体に結合する。クラスＩインターフェロンの例として、［α］−、［β］−、［δ］−、［ω］−、および［τ］−インターフェロンが挙げられるが、これらに限定されない。クラスＩＩインターフェロンの例として、［γ］−インターフェロンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として、哺乳類でＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの機能を阻害するのに有効である作用剤（化合物または生物製剤）が挙げられる。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として、ＷＯ  ９９／０７７３３、ＷＯ  ９９／０７７３４、ＷＯ  ００／０９５５８、ＷＯ  ００／０９５４３、ＷＯ  ００／５９９２９、ＷＯ  ０３／０６４４１６、ＷＯ  ０３／０６４４５５、ＷＯ  ０３／０６４４５６、ＷＯ  ２００４／０３０６７０、ＷＯ  ２００４／０３７８５５、ＷＯ  ２００４／０３９８３３、ＷＯ  ２００４／１０１６０２、ＷＯ  ２００４／１０１６０５、ＷＯ  ２００４／１０３９９６、ＷＯ  ２００５／０２８５０１、ＷＯ  ２００５／０７０９５５、ＷＯ  ２００６／００００８５、ＷＯ  ２００６／００７７００、およびＷＯ  ２００６／００７７０８（すべてＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによる。）、ＷＯ  ０２／０６０９２６、ＷＯ  ０３／０５３３４９、ＷＯ  ０３／０９９２７４、ＷＯ  ０３／０９９３１６、ＷＯ  ２００４／０３２８２７、ＷＯ  ２００４／０４３３３９、ＷＯ  ２００４／０９４４５２、ＷＯ  ２００５／０４６７１２、ＷＯ  ２００５／０５１４１０、ＷＯ  ２００５／０５４４３０（すべてＢＭＳによる。）、ＷＯ  ２００４／０７２２４３、ＷＯ  ２００４／０９３７９８、ＷＯ  ２００４／１１３３６５、ＷＯ  ２００５／０１００２９（すべてＥｎａｎｔａによる。）、ＷＯ  ２００５／０３７２１４（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ）、およびＷＯ  ２００５／０５１９８０（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）に記載される化合物、ならびにＶＸ−９５０、ＩＴＭＮ−１９１、およびＳＣＨ５０３０３４として同定される治験薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤として、ＨＣＶポリメラーゼの機能を阻害するのに有効である作用剤（化合物または生物製剤）が挙げられる。このような阻害剤として、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド型およびヌクレオシド型阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤の例として、ＷＯ  ０２／０４４２５、ＷＯ  ０３／００７９４５、ＷＯ  ０３／０１０１４０、ＷＯ  ０３／０１０１４１、ＷＯ  ２００４／０６４９２５、ＷＯ  ２００４／０６５３６７、ＷＯ  ２００５／０８０３８８、およびＷＯ  ２００６／００７６９３（すべてＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによる。）、ＷＯ  ２００５／０４９６２２（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ  ２００５／０１４５４３（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ  ２００５／０１２２８８（Ｇｅｎｅｌａｂｓ）、ＷＯ  ２００４／０８７７１４（ＩＲＢＭ）、ＷＯ  ０３／１０１９９３（Ｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ）、ＷＯ  ０３／０２６５８７（ＢＭＳ）、ＷＯ  ０３／０００２５４（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、およびＷＯ  ０１／４７８８３（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）に記載される化合物、ならびに治験薬のＸＴＬ−２１２５、ＨＣＶ７９６、Ｒ−１６２６、およびＮＭ２８３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
ＨＣＶ生活環の別の標的の阻害剤として、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの機能を阻害する以外の方法でＨＣＶの形成および／または複製を阻害するのに有効である作用剤（化合物または生物製剤）が挙げられる。このような作用剤は、ＨＣＶの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスの機構のいずれかに干渉することができる。ＨＣＶ生活環の別の標的の阻害剤として、進入阻害剤と、へリカーゼ、ＮＳ２／３プロテアーゼ、および配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）から選択される標的を阻害する作用剤と、および他のウイルス標的（ＮＳ５Ａタンパク質およびＮＳ４Ｂタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。）の機能に干渉する作用剤とが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
患者がＣ型肝炎ウイルスと１種以上の他のウイルス（ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、肝炎Ａウイルス（ＨＡＶ）、および肝炎Ｂウイルス（ＨＢＶ）が挙げられるが、これらに限定されない。）とに同時感染する可能性が生じ得る。従って、本発明による化合物と、ＨＩＶ阻害剤、ＨＡＶ阻害剤、およびＨＢＶ阻害剤の少なくとも１種とを同時投与することによりこのような同時感染を治療する併用療法も意図される。
【００６３】
さらに別の実施形態に従って、本発明の薬学的組成物は、ＨＣＶ生活環の他の標的の阻害剤（単数または複数）をさらに含むことができ、標的として、へリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、および配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
別の実施形態に従って、本発明の薬学的組成物は、別の抗ウイルス、抗細菌、抗真菌、もしくは抗癌剤、または免疫調節剤、または別の治療剤を含むことができる。
【００６５】
さらに別の実施形態に従って、本発明は、このような治療を必要としている被検体に、本発明の化合物またはこの医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを有効量で投与することによる、この被検体でのウイルス感染（Ｃ型肝炎感染などだがこれらに限定されない。）治療法を含む。
【００６６】
さらなる実施形態に従って、本発明は、このような治療を必要としている被検体に、本発明の薬学的組成物を抗ＨＣＶウイルス上有効量または阻害量で投与することによる、この被検体でのＣ型肝炎感染治療法を含む。
【００６７】
本発明のさらなる実施形態は、生体試料を本発明の化合物と接触させることによる、生体試料の処理法を含む。
【００６８】
本発明のさらに別の態様は、本明細書中に記載される合成手段のいずれかを用いて本明細書中に記載される化合物のいずれかを作成するプロセスである。
【００６９】
本発明で用いるシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤は、本発明の化合物の代謝を阻害すると予想される。従って、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤にはプロテアーゼ阻害剤の代謝阻害に有効な量がある。従って、ＣＹＰ阻害剤がない場合の生体利用能と比較してプロテアーゼ阻害剤の生体利用能が増加するような量で、ＣＹＰ阻害剤を投与する。
【００７０】
１つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物の薬物動態を改善する方法を提供する。薬の薬物動態を改善する利点は、当該分野で理解されている（ＵＳ２００４／００９１５２７、ＵＳ２００４／０１５２６２５、ＵＳ２００４／００９１５２７）。従って、本発明の１つの実施形態は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と本発明の化合物とを投与する方法を提供する。本発明の別の実施形態は、本発明の化合物と、イソ酵素３Ａ４（「ＣＹＰ３Ａ４」）、イソ酵素２Ｃ１９（「ＣＹＰ２Ｃ１９」）、イソ酵素２Ｄ６（「ＣＹＰ２Ｄ６」）、イソ酵素１Ａ２（「ＣＹＰ１Ａ２」）、イソ酵素２Ｃ９（「ＣＹＰ２Ｃ９」）、またはイソ酵素２Ｅ１（「ＣＹＰ２Ｅ１」）の阻害剤とを投与する方法を提供する。好適な実施形態において、ＣＹＰ阻害剤は、好ましくはＣＹＰ３Ａ４を阻害する。関連するＮＳ３／４Ａプロテアーゼの薬物動態を改善する任意のＣＹＰ阻害剤を、本発明の方法に用いることができる。こうしたＣＹＰ阻害剤として、リトナビル（ＷＯ  ９４／１４４３６）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４、およびＶＸ−４９７が挙げられるが、これらに限定されない。好適なＣＹＰ阻害剤として、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、およびクロメチアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
包装内に本発明の正しい用法を指示する折り込みが含まれている、１つの患者パックとしてまたはそれぞれの配合物ごとの患者パックとして、本発明の組合せを投与することが本発明の望ましいさらなる特徴であることが理解される。
【００７２】
少なくとも本発明の化合物と本発明のＣＹＰ阻害剤と本発明の組合せの用法指示を含む折り込み情報とを含むパックが、本発明のさらなる態様に従うものである。本発明の代替的な実施形態において、薬学的パックは、さらに、本明細書中に記載されるとおりのさらなる薬剤を一種以上含む。さらなる薬剤（単数または複数）は、同じパックで、または別々のパックで提供されてもよい。
【００７３】
本発明の別の態様は、ＨＣＶ感染の治療に、またはＨＣＶ感染の予防に用いる、患者用パッケージ化したキットであり、このキットは以下を含む：それぞれの薬学的成分の単独または複数の薬学的配合物；貯蔵中および投与前に薬学的配合物（単数または複数）を収容する容器；およびＨＣＶ感染の治療または予防に有効な様式で薬の投与を行うための説明書。
【００７４】
従って、本発明は、本発明のＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤およびＣＹＰ阻害剤（および場合によりさらなる作用剤）または従来様式で調製したこれらの誘導体の同時または逐次投与用キットを提供する。代表的には、このようなキットは、例えば、それぞれの阻害剤および随意のさらなる作用剤（単数または複数）を医薬的に許容されるキャリア（および１種または複数の薬学的配合物）に加えた組成物、および同時または逐次投与用説明書を含む。
【００７５】
別の実施形態において、以下を含有するパッケージ化したキットを提供する：１個または複数の自己投与用製剤；貯蔵中および使用前に製剤を収容するための、好ましくは密閉性収容手段；および薬の投与を行う患者用説明書。説明書は、代表的には、パッケージ折り込み、ラベル、および／またはキットの他の構成要素に書かれた指示であり、製剤（単数または複数）は本明細書中に記載されるとおりである。それぞれの製剤は、金属ホイルとプラスチックの積層シート中個別のセルまたは空包に互いに分離されて、個別に収容されてもよく、または製剤はプラスチック瓶中など、１つの容器に収容されてもよい。本発明のキットは、代表的には、個別のキット要素、即ち製剤、収容手段、および使用説明書をパッケージ化する手段も含む。そうしたパッケージ化する手段は、ボール紙または紙製の箱、プラスチックまたはホイルのポーチなどの形を取ることができる。
【００７６】
定義
以下に列挙されるのは、本発明を記載するために用いられる様々な用語の定義である。これらの定義は、他に具体的な例に限定されないかぎり、個別にまたは大きな集団の一部として、本明細書および特許請求の範囲を通じて使用される用語に適用される。
【００７７】
「ウイルス感染」という用語は、ウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ））の細胞または組織への進入を意味する。一般に、ウイルスの進入は複製も伴う。ウイルス感染は、生体液（血液など）中のウイルス抗体価を、例えば、酵素免疫測定を用いて測定することにより、決定することができる。他の適した診断法として、分子に基づく技法（ＲＴ−ＰＣＲなど）、直接ハイブリッド捕捉アッセイ、および核酸配列に基づく増幅などが挙げられる。ウイルスは、臓器（例えば、肝臓など）に感染して、疾患（例えば、肝炎、肝硬変、慢性肝疾患、および肝細胞癌など）を引き起こすことができる。
【００７８】
「抗癌剤」という用語は、癌の進行を予防または阻害することができる化合物または薬を示す。このような作用剤の例として、シスプラチン、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、アムサクリン、ミトキサントロン、テニポシド（ｔｅｎｉｐａｓｉｄｅ）、タキソール、コルヒチン、シクロスポリンＡ、フェノチアジン類、およびチオキサンテン類（ｔｈｉｏｘａｎｔｈｅｒｅｓ）が挙げられる。
【００７９】
「抗真菌剤」という用語は、本発明による３−ＡＰ、３−ＡＭＰ、または３−ＡＰおよび３−ＡＭＰのプロドラッグ以外の、真菌感染を治療するのに用いることができる化合物を記載するのに用いられる。本発明による抗真菌剤として、例えば、テルビナフィン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、クロトリマゾール、グリセオフルビン、ニスタチン、トルナフテート、カスポファンギン、アンホテリシンＢ、リポソームアンホテリシンＢ、およびアンホテリシンＢ脂質複合体が挙げられる。
【００８０】
「抗菌剤」という用語は、他の微生物の成長を抑制するために微生物が産生する天然の抗生物質、および実験室で合成または修飾される、殺菌活性または静菌活性を有する作用剤の両方を示し、例えば、β−ラクタム抗菌剤、グリコペプチド、マクロライド類、キノロン、テトラサイクリン、およびアミノグリコシドなどである。一般に、抗菌剤が静菌性であるならば、この抗菌剤は基本的に細菌の細胞増殖を停止させる（しかし殺菌はしない。）ということを意味する。抗菌剤が殺菌性であるならば、この抗菌剤は細菌の細胞を殺す（さらに細菌を殺す前に成長も停止させる）ということを意味する。
【００８１】
「免疫調節剤」という用語は、被検体の体液性または細胞性免疫系の働きを変化させることを意味する任意の物質を示す。このような免疫調節剤として、マスト細胞性炎症の阻害剤、インターフェロン、インターロイキン、プロスタグランジン、ステロイド、コルチコステロイド、コロニー刺激因子、走化因子などが挙げられる。
【００８２】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ８アルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、それぞれ１から６個または１から８個の炭素原子を含む、飽和の、直鎖もしくは分岐鎖炭化水素ラジカルを示す。Ｃ１−Ｃ６アルキルラジカルの例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１−Ｃ８アルキルラジカルの例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチルラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を有し、それぞれ２から６個または２から８個の炭素原子を含む、炭化水素部分由来の基を示す。アルケニル基として、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を有し、それぞれ、２から６個または２から８個の炭素原子を含む、炭化水素部分由来の基を示す。代表的なアルキニル基として、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、それぞれ３から８個、または３から１２個の環原子を含む、単環式もしくは多環式の飽和炭素環化合物由来の基を示す。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、およびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
「Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル」または「Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を有し、それぞれ３から８個、または３から１２個の炭素原子を含む、単環式もしくは多環式の炭素環化合物由来の基を示す。Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルの例として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルの例として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
「アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、１つまたは２つの芳香族環を有する単環または二環式の炭素環系を示し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル（ｉｄｅｎｙｌ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
「アリールアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、アリール環が結合したＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキル残基を示す。例として、ベンジル、フェネチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、５から１０個の環原子を有する、単環、二環、または三環式の芳香族ラジカルもしくは環を示し、少なくとも１つの環原子は、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択され、環に含まれる任意のＮまたはＳは場合により酸化されてもよい。ヘテロアリールとして、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヘテロアリール環が結合したＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキル残基残基を示す。例として、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
「置換された」という用語は、本明細書中で使用される場合、化合物上の１、２、または３個以上の水素原子を独立して置換基で置き換えることを示し、置換基として、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｎ３、保護されたアミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、オキソ、−ハロ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ハロ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ハロ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ハロ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、メチルチオメチル、および−Ｌ’−Ｒ’（式中、Ｌ’はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、またはＣ２−Ｃ６アルキニレンであり、Ｒ’はアリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルである。）が挙げられるが、これらに限定されない。アリール、ヘテロアリール、アルキルなどは、さらに置換され得ることが理解される。場合によっては、置換された部分の置換基はそれぞれさらに場合により１つ以上の基で置換され、この基はそれぞれ独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２から選択される。置換基による水素原子の置換が少なくとも２カ所ある場合、２個の置換基は一緒になってシクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環式環を形成することができる。
【００９２】
本発明に従って、本明細書に記載されるアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールのいずれかは、任意の芳香族基であることが可能である。芳香族基は置換または無置換であり得る。
【００９３】
本明細書に記載される任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル部分は、脂肪族基、脂環基、または複素環基であることが可能であると理解される。
【００９４】
「脂肪族基」とは、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素またはその他の原子の任意の組み合わせを含むことができ、場合により１つ以上の不飽和の単位（例えば、二重結合および／または三重結合）を含むことができる、非芳香族部分である。脂肪族基は、直鎖、分岐鎖、または環状であることができ、好ましくは約１から約２４個の炭素原子、より典型的には約１から約１２個の炭素原子を含む。脂肪族基として、脂肪族炭化水素基の他に、ポリアルコキシアルキル（例えば、ポリアルキレングリコールなど）ポリアミン、およびポリイミンが挙げられる。このような脂肪族基は、さらに置換されてもよい。脂肪族基を、本明細書に記載されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基、およびアルキニレン基の代わりに用いることができることが理解される。
【００９５】
「脂環」という用語は、本明細書中で使用される場合、単環または多環式の飽和炭素環化合物由来の基を示す。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられるが、これらに限定されない。このような脂環基は、さらに置換されてもよい。
【００９６】
「ヘテロシクロアルキル」と「複素環」という用語は、同じ意味で用いることができて、非芳香族性三、四、五、六、または七員の、単環、二環、または三環式の縮合環系を示し、この縮合環系において（ｉ）各環は、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択されるヘテロ原子を１個から３個含み、（ｉｉ）各五員環は０から１つの二重結合を有し、各六員環は０から２つの二重結合を有し、（ｉｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されてもよく、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は場合により四級化されてもよく、（ｖ）上記環のいずれかがベンゼン環に縮合してもよく、および（ｖｉ）残りの環原子は場合によりオキソ置換され得る炭素原子である。代表的なヘテロシクロアルキル基として、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、およびテトラヒドロフリルが挙げられるが、これらに限定されない。このような複素環式基は、さらに置換されて、置換複素環となってもよい。
【００９７】
本発明の様々な実施形態において、置換または無置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、一価または二価であることが明らかである。従って、アルキレン基、アルケニレン基、およびアルキニレン基、シクロアルキレン（ｃｙｃｌｏａｋｌｙｌｅｎｅ）基、シクロアルケニレン基、シクロアルキニレン基、アリールアルキレン基、ヘテロ（ｈｅｔｏｅｒ）アリールアルキレン基、およびヘテロシクロアルキレン基は、上記の定義に含まれるはずであり、適切な価数で、本明細書中の式を提供するのに適用できる。
【００９８】
「ヒドロキシ活性化基」という用語は、本明細書中で使用される場合、合成手順中、例えば置換または脱離反応などで、ヒドロキシ基が離れるようにヒドロキシ基を活性化することが当該分野で既知である不安定化学部分を示す。ヒドロキシ活性化基の例として、メシラート、トシラート、トリフラート、ｐ−ニトロベンゾアート、ホスホナートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
「活性化ヒドロキシ」という用語は、本明細書中で使用される場合、上記で定義されるとおりのヒドロキシ活性化基（例えば、メシラート、トシラート、トリフラート、ｐ−ニトロベンゾアート、ホスホナート基が挙げられる。）で活性化したヒドロキシ基を示す。
【０１００】
「保護されたヒドロキシ」という用語は、本明細書中で使用される場合、上記で定義されるとおりのヒドロキシ保護基（ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基が挙げられる。）で保護されたヒドロキシ基を示す。
【０１０１】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される原子を示す。
【０１０２】
本明細書に記載される化合物は１つ以上の非対称中心を含むので、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学の観点から（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−またはアミノ酸について（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−で規定され得るその他の立体異性体形を生じる。本発明は、このような全ての可能な異性体、ならびにこれらのラセミ体および光学的に純粋な形を含むことが意図される。光学異性体は、それぞれの光学的に活性な前駆体から上記に記載の手順により、またはラセミ混合物を分離することにより、調製することができる。分離は、クロマトグラフィーにより、または反復結晶化により、または当業者に既知のこうした技術のうちの幾つかの組み合わせにより、分離剤の存在下で行うことができる。分離に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８１）に見ることができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合、またはその他の幾何学非対称中心を含む場合、他に具体的に記載されないかぎり、化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体形が含まれることも意図される。本明細書に示した任意の炭素炭素二重結合の配置は便宜上選択されたものであって、文章中で記載されない限り特定の配置を指定することを意図してはいない。従って、本明細書中に任意裁量でトランスとして示される炭素炭素二重結合は、シス、トランスまたは任意の割合のこの２つの混合物であり得る。
【０１０３】
「被験体」という用語は、本明細書中で使用する場合、哺乳類のことをいう。従って、被験体は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどを示す。好ましくは、被験体はヒトである。被験体がヒトである場合、本明細中、被験体を患者と示す場合がある。
【０１０４】
本明細書中で使用される場合、用語「医薬的に許容される塩」は、正常医学判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触させる使用に適切であり、理にかなったリスク対効果比の均衡が取れている、本発明の方法によって形成される化合物の塩を示す。医薬的に許容される塩は当該分野で既知である。
【０１０５】
「ヒドロキシ保護基」という用語は、本明細書中で使用される場合、合成手順中の望ましくない反応からヒドロキシ基を保護することが当該分野で既知である不安定化学部分を示す。この合成手順（単数または複数）後、本明細書中に記載されるとおりのヒドロキシ保護基は、選択的に外すことができる。既知のヒドロキシ保護基は、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に概要が記載される。ヒドロキシ保護基の例として、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル、ｐａｒａ−メトキシベンジルジフェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロフリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロ（ｔｒｉｅｈｌｏｒｏ）エトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メタンスルホニル、ｐａｒａ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、およびトリイソプロピルシリルなどが挙げられる。本発明に好適なヒドロキシ保護基は、アセチル（Ａｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、ベンゾイル（Ｂｚまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５）、およびトリメチルシリル（ＴＭＳまたは−Ｓｉ（ＣＨ３）３）である。Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．が、医薬的に許容される塩をＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）に詳細に記載している。こうした塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にｉｎ  ｓｉｔｕで、または遊離塩基と適切な有機酸を反応させることにより独立して、調製することができる。医薬的に許容される塩の例として、非毒性酸付加塩、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸など）または有機酸（酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、およびマロン酸など）で形成されるか、またはイオン交換などの当該技術分野で使用されるその他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩が挙げられるが、これらに限定されない。他の医薬的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グル��ヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、へキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらに、医薬的に許容される塩として、適切な場合には、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、および対イオン（ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、ホスフェート、ナイトレート、炭素数１から６のアルキル、スルホネート、およびアリールスルホネートなど）を用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０１０６】
「アミノ保護基」という用語は、本明細書中で使用される場合、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することが当該分野で既知である不安定化学部分を示す。この合成手順後、本明細書中に記載されるとおりのアミノ保護基は、選択的に外すことができる。当該既知のアミノ保護基は、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に概要が記載されている。アミノ保護基の例として、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
本明細書中で使用される場合、「医薬的に許容されるエステル」という用語は、本発明のプロセスによって形成される化合物のエステルを示し、このエステルはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解されるものであり、ヒト体内で容易に分解されて親化合物またはこの塩が残るエステルを含むものである。適切なエステル基として、例えば、医薬的に許容される脂肪族カルボン酸、特に各アルキルもしくはアルケニル部分が有利には６個以下の炭素原子を有するアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸由来のものが挙げられる。特定のエステルの例として、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、およびコハク酸エチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
「医薬的に許容されるプロドラッグ」という用語は、本明細書中で使用される場合、正常医学判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴いながら、ヒトおよび下等動物の組織に接触させる使用に適切であり、理にかなったリスク対効果比率の均衡が取れていて、この目的とする使用に有効な、本発明のプロセスによって形成される化合物のプロドラッグを示し、可能な場合、本発明の化合物の両性イオン形も示す。「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、代謝的手段（例えば、加水分解）によりｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて本発明の式で表される化合物のいずれかを提供することができる化合物を意味する。プロドラッグは様々な形が当該分野で既知であり、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，（ｅｄ）．「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，１１３−１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．（１９８８）；Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）；ａｎｄ  Ｂｅｒｎａｒｄ  Ｔｅｓｔａ  ＆  Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍａｙｅｒ，「Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，」  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．（２００２）に詳しく記載されている。
【０１０９】
「アシル」という用語は、酸に由来する残基を含み、酸としてカルボン酸、カルバミン酸、炭酸、スルホン酸、および亜リン酸が挙げられるが、これらに限定されない。例として、脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族ホスフェート、および脂肪族ホスフェートが挙げられる。脂肪族カルボニルの例として、アセチル、プロピオニル、２−フルオロアセチル、ブチリル、および２−ヒドロキシアセチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
「非プロトン性溶媒」という用語は、本明細書中で使用される場合、プロトン活性に対して相対的に不活性な溶媒、即ちプロトン供与体として作用しない溶媒を示す。例として、炭化水素（ヘキサンおよびトルエンなど）、例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルムなど）、複素環式化合物（例えば、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジノンなど）、およびエーテル（ジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテルなど）が挙げられるが、これらに限定されない。このような溶媒は当業者に既知であり、例えば、試薬の溶解性、試薬の反応性、および好適な温度範囲などの要因に依存して、特定の化合物および特定の反応条件にとって好ましい個別の溶媒またはこの混合物がある。非プロトン性溶媒のさらなる記載は、有機化学教科書または特化した研究書に見つけることができる（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，４ｔｈ  ｅｄ．，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｏｌ．ＩＩ，ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８６）。
【０１１１】
「プロトン供与性有機溶媒」または「プロトン性溶媒」という用語は、本明細書中で使用される場合、プロトンを提供する傾向がある溶媒（アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなど）を示す。このような溶媒は当業者に既知であり、例えば、試薬の溶解性、試薬の反応性、および好適な温度範囲などの要因に依存して、特定の化合物および特定の反応条件にとって好ましい個別の溶媒またはこの混合物がある。プロトン供与性溶媒のさらなる記載は、有機化学教科書または特化した研究書に見つけることができる（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，４ｔｈ  ｅｄ．，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｏｌ．ＩＩ，ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８６）。
【０１１２】
本発明により構想される置換基および改変体の組み合わせは、安定な化合物をもたらすものだけである。「安定」という用語は、本明細書中で使用される場合、化合物が、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書中詳細に記載される目的（例えば、被検体への治療的または予防的投与）に有用であるのに十分な期間の間化合物の完全性を維持することを示す。
【０１１３】
合成された化合物は、反応混合物から分離することができ、さらに、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーまたは再結晶化などの方法により精製することができる。さらに、様々な合成工程を代替の序列または順序で行って所望の化合物を与えることができる。また、本明細書中示される溶媒、温度、反応期間などは例示のみを目的とし、反応条件の変更により、本発明の所望の架橋大環状生成物を製造することができる。本明細書中に記載される化合物の合成に有用な化学合成変換反応および保護基の方法（保護および脱保護）として、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；ａｎｄ  Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）に記載されるものが挙げられる。
【０１１４】
本発明の化合物は、本明細書中に記載される合成手段を介して様々な官能性を付加することにより修飾して、選択的に生物学的特性を向上させることができる。このような修飾として、所定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を高めるもの、経口有効性を高めるもの、溶解性を高めて注射による投与を可能にするもの、代謝を改変するもの、および排出速度を改変するものが挙げられる。
【０１１５】
薬学的組成物
本発明の薬学的組成物は、１種以上の医薬的に許容されるキャリアと共に配合された、治療上有効量の本発明の化合物を含む。本明細書中で使用される場合、「医薬的に許容されるキャリア」という用語は、非毒性で不活性の、固体、半固体、または液体の、充填剤、希釈剤、カプセル化材料、または任意の型の配合助剤を意味する。医薬的に許容されるキャリアとなり得る材料の幾つかの例として、糖類（ラクトース、グルコース、スクロースなど）、デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）、セルロースおよびこの誘導体（ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど）、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤（カカオバターおよび坐薬用ワックスなど）、油（ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油など）、グリコール（プロピレングリコールなど）、エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）、寒天、緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性の混和性潤滑剤（ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど）が挙げられ、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料、および香料、保存料、および抗酸化剤も、製造者（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒ）の判断に従って、組成物中に存在し得る。本発明の薬学的組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口で、直腸から、非経口で、大槽内で、腟内で、腹腔内で、局所的に（粉末、軟膏、または液滴として）、頬側で、または口腔もしくは鼻スプレーとして、投与することができる。
【０１１６】
本発明の薬学的組成物は、経口で、非経口で、吸入スプレーにより、局所的に、直腸から、鼻から、頬側から、腟から、または移植したリザーバーを介して、投与されてもよく、好ましくは経口投与または注射による投与である。本発明の薬学的組成物は、任意の従来の非毒性の医薬的に許容されるキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含むことができる。場合によっては、配合物のｐＨを、医薬的に許容される酸、塩基、または緩衝液で調節して、配合された化合物またはこの送達型のものの安定性を向上させることができる。「非経口」という用語は、本明細書中で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、および頭蓋内の注射技法または輸液技法を含む。
【０１１７】
経口投与用の液体剤形として、医薬的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が挙げられる。この液体剤形は、活性化合物の他に、当該分野で通常用いられる不活性希釈剤（例えば、水またはその他の溶媒など）、可溶化剤および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（詳細には、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステルなど）、およびこれらの混合物を含むことができる。経口組成物は、不活性希釈剤の他、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、および香料などのアジュバントも含むことができる。
【０１１８】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、既知の技術に従って配合することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒を用いた、滅菌注射用溶液、懸濁液、または乳濁液であってもよい（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）。用いることができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、ＵＳＰ、および等張塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来どおり用いられる。この目的のため、モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の無刺激不揮発性油を用いることができる。また、オレイン酸などの脂肪酸が注射物の調製に用いられる。
【０１１９】
注射用配合物は、例えば、細菌保持フィルターを通すろ過により、または使用前に滅菌水もしくはその他の滅菌注射媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌固形組成物の形態で滅菌剤を含むことにより滅菌され得る。
【０１２０】
薬の効果を長くするために、皮下または筋肉内注射した薬の吸収を遅くすることが望ましい場合が多い。これは、水溶性の低い結晶性物質または非結晶性物質の懸濁液を使用することにより達成することができる。そうすると、薬の吸収速度は、薬の溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶型に依存し得る。または、非経口投与剤形の吸収を遅らせることは、薬を油ビヒクルに溶解または懸濁することにより達成される。注射用の貯蔵形は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬の微小封入マトリクスを形成して作製される。薬対ポリマーの比率および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物の放出速度が調節され得る。その他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。貯蔵型注射用配合物はまた、生体組織と適合性があるリポソームまたはマイクロエマルションに薬を封入することでも調製される。
【０１２１】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは坐剤であり、この坐剤は、本発明の化合物と、周辺温度では固体であるが体温では液体であるために直腸または膣内で溶解して活性化合物を放出する適した非刺激性の賦形剤またはキャリア（ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなど）とを混合することで調製できる。
【０１２２】
経口投与用固形剤形として、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が挙げられる。このような固形剤形では、活性化合物を、少なくとも１種の、不活性で医薬的に許容される賦形剤またはキャリア（クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど）、および／または、ａ）充填剤もしくは増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸など）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアガムなど）、ｃ）保湿剤（グリセロールなど）、ｄ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなど）、ｅ）溶液保持剤（パラフィンなど）、ｆ）吸収促進剤（第四級アンモニウム化合物など）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤（カオリンおよびベントナイトクレイなど）、ならびにｉ）潤滑剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物など）と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤も含むことができる。
【０１２３】
同様な型の固形組成物も、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルに充填することにより、採用できる。
【０１２４】
活性化合物はまた、上記の１種以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化された形にすることも可能である。錠剤、ドラジェ、カプセル剤、丸薬、および顆粒という固形剤形は、コーティングおよび殻（腸溶性コーティング、放出制御コーティング、および医薬配合分野で既知のその他のコーティングなど）を用いて調製することができる。このような固形剤形では、活性化合物を、少なくとも１種の不活性希釈剤（スクロース、ラクトース、またはデンプンなど）と混合することができる。このような固形剤形はまた、通常の実務と同様、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤作製潤滑剤および他の錠剤作製補助剤（ステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースなど）も含むことができる。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤も含むことができる。これらの剤形は場合により乳白剤を含んでもよい。これらの剤形は、腸管の特定の部分でのみ、またはそこで優先的に、活性成分（単数または複数）を、場合により遅延様式で放出する組成物でもあり得る。使用可能な埋め込み組成物の例として、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。
【０１２５】
本発明の化合物の局所的または経皮投与用剤形として、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸引剤、およびパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、医薬的に許容されるキャリアおよび任意の必要とされる保存料または必要とされた場合には緩衝液と混合される。眼用配合物、耳用ドロップ、眼軟膏、粉末、および溶液も、本発明の範囲内にあるとして包含される。
【０１２６】
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、本発明の活性化合物の他に、賦形剤（動植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛など）、またはこれらの混合物を含むことができる。
【０１２７】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物の他に、賦形剤（ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末など）、またはそうした物質の混合物を含むことができる。スプレーはさらに、通常の推進剤（クロロフルオロ炭化水素など）を含むことができる。
【０１２８】
経皮パッチは、化合物の体への送達が制御できるという追加の利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散することにより作成することができる。また、吸収促進剤を用いて、皮膚を通過する化合物の流束を増加させることもできる。送達速度は、速度制御膜を提供することによるか、または化合物をポリマーマトリクスもしくはゲルに分散させることによるかのいずれかで制御することができる。
【０１２９】
抗ウイルス活性
本発明の化合物の阻害量または用量は、約０．０１ｍｇ／Ｋｇから約５００ｍｇ／Ｋｇの範囲、または約１から約５０ｍｇ／Ｋｇの範囲をとり得る。阻害量または用量は、投与経路、ならびに他の作用剤との同時使用の可能性にも依存して変化する。
【０１３０】
本発明の治療法に従って、所望の結果を達成するのに必要な量および時間で、本発明の化合物を抗Ｃ型肝炎ウイルス有効量または阻害量で被検体（ヒトまたは下等哺乳類など）に投与することにより、この被検体でのウイルス感染を治療または予防する。本発明のさらなる方法は、所望の結果を達成するのに必要な量および時間で、本発明の組成物の化合物を阻害量で用いて、生体試料を処理することである。
【０１３１】
本発明の化合物の「抗Ｃ型肝炎ウイルス有効量」という用語は、本明細書中で使用される場合、生体試料中または被検体中のウイルス量を減少させる（例えば、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも８０％、およびさらに好ましくは少なくとも９０％または９５％、ウイルス量の減少をもたらす）のに十分な化合物の量を意味する。医薬分野で十分理解されるとおり、本発明の化合物の抗Ｃ型肝炎ウイルス有効量は、任意の薬物治療で許容可能な理にかなったリスク対効果比にある。
【０１３２】
本発明の化合物の「阻害量」という用語は、生体試料または被検体中のＣ型肝炎ウイルス量を減少させる（例えば、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも８０％、およびさらに好ましくは少なくとも９０％または９５％、ウイルス量の減少をもたらす）のに十分な量を意味する。本発明の化合物がこの阻害量で被検体に投与された場合、この量は医師により決定されたとおりの任意の薬物治療で許容可能な理にかなったリスク対効果比にあるということが理解される。「生体試料（単数または複数）」という用語は、本明細書中で使用される場合、被検体への投与を目的とした上での、生体起源の物質を意味する。生体試料の例として、血液およびこの成分（血漿、血小板、血球の亜集団など）、臓器（腎臓、肝臓、心臓、肺など）、精子および卵子、骨髄およびこの成分、ならびに幹細胞が挙げられるが、これらに限定されない。従って、本発明の別の実施形態は、生体試料に発明の化合物または薬学的組成物を阻害量で接触させることによる、生体試料の処理法である。
【０１３３】
被検体の状態の改善に際して、必要であれば、本発明の化合物、組成物、または組合せを維持量で投与してもよい。その後、症状の関数として、投与の用量もしくは頻度、またはこの両方を、改善した症状が維持されるレベルに減少させることができ、症状が所望のレベルまで緩和されたときに、治療が終わるはずである。しかしながら、被検体は、疾患症状の任意の再発に基づいて、長期間にわたる間欠的治療を必要とするかもしれない。
【０１３４】
しかしながら、本発明の化合物および組成物の一日量の合計が、正常医学判断の範囲内で、担当医により決定できることが理解される。任意の特定の患者についての特定の阻害量は、様々な要因に依存する。このような要因として、治療される障害およびこの障害の重篤度；用いる特定化合物の活性；用いる特定組成物；患者の、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、および食事；用いる特定化合物の、投与時間、投与経路、および排出速度；治療期間；用いる特定化合物と、意図的にまたは偶然、同時に用いられる薬物；ならびに、医薬分野で既知の同様な要因が挙げられる。
【０１３５】
被検体に、一回量でまたは分割量で投与される、本発明の化合物の阻害量の一日分合計は、例えば、０．０１から５０ｍｇ／ｋｇ体重、より一般的には０．１から２５ｍｇ／ｋｇ体重の量が可能である。一回量の組成物は、一日量になるような量またはこの約数となる量を含有することができる。一般に、本発明の治療レジメンは、このような治療を必要としている患者に、一回量でまたは分割量で、本発明の化合物（単数または複数）を一日あたり約１０ｍｇから約１０００ｍｇ投与することを含む。
【０１３６】
他に記載がない限り、本明細書中で用いる技術用語および科学用語は全て、当業者に共通して知られる意味と一致する。本明細書中に記載される刊行物、特許、公開特許出願、およびその他の参照は全て、この全体が参照によって本明細書中援用される。
【０１３７】
略語
スキームおよび実施例の記述で用いられた略語は以下のとおりである：
ＡＣＮは、アセトニトリル；
ＢＭＥは、２−メルカプトエタノール；
ＢＯＰは、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート；
ＣＯＤは、シクロオクタジエン；
ＤＡＳＴは、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド；
ＤＡＢＣＹＬは、６−（Ｎ−４’−カルボキシ−４−（ジメチルアミノ）アゾベンゼン）−アミノヘキシル−１−Ｏ−（２−シアノエチル）−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）−ホスホルアミダイト；
ＤＣＭは、ジクロロメタン；
ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート；
ＤＩＢＡＬ−Ｈは、水素化ジイソブチルアルミニウム；
ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＥは、エチレングリコールジメチルエーテル；
ＤＭＥＭは、ダルベッコ修飾イーグル培地；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシド；
ＤＵＰＨＯＳは、
【０１３８】
【化１５】
0005479354.tif 000137
ＥＤＡＮＳは、５−（２−アミノ−エチルアミノ）−ナフタレン−１−スルホン酸；
ＥＤＣＩまたはＥＤＣは、１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチル；
ＨＡＴＵは、Ｏ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；
Ｈｏｖｅｙｄａ’ｓ触媒は、ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）；
ＫＨＭＤＳは、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド；
Ｍｓは、メシル；
ＮＭＭは、Ｎ−４−メチルモルホリン；
ＰｙＢｒＯＰは、ブロモ−トリ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート；
Ｐｈは、フェニル；
ＲＣＭは、閉環メタセシス；
ＲＴは、逆転写；
ＲＴ−ＰＣＲは、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法；
ＴＥＡは、トリエチルアミン；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦは、テトラヒドロフラン；
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィー；
ＴＰＰまたはＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィン；
ｔＢＯＣまたはＢｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；および
Ｘａｎｔｐｈｏｓは、４，５−ビス−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン。
【０１３９】
合成法
本発明の化合物およびプロセスは、以下の合成スキームに関連してよりよく理解される。この合成スキームは本発明の化合物を調製できる方法を示すが、例示のみを意図するものであり本発明の範囲を制限することを意図しない。開示される実施形態に対する様々な変更および修飾が、当業者に明らかである。このような変更および修飾として、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなくなされ得る、化学構造、置換体、誘導体、および／または本発明の方法に関連するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
【化１６】
0005479354.tif 000138
キノキサリニル大環状核化合物の調製をスキーム１Ａに例示する。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下、市販されているＢｏｃ−ヒドロキシプロリン１−１をキノキサリン誘導体１−２（キノキサリン類似体調製についてはスキーム３−６を参照）と結合させて、化合物１−３を得た。所望の化合物を形成するカルボニル酸素での結合が観測された。予期せぬオキソＭｉｔｏｓｕｎｏｂｕ付加生成物の同定および特性決定は、本明細書中の実施例に詳細に記載する。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応についてのさらなる詳細については、Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１，１−２８；Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．２９，１−１６２（１９８３）；Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔ．２８，１２７−１６４（１９９６）；ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｄｏｄｇｅ，Ｓ．Ａ．Ｊｏｎｅｓ，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１，２７３−２８３（１９９７）を参照。Ｓｕｚｕｋｉ反応（ビニルホウ酸塩／パラジウム）またはＳｔｉｌｌ反応（ビニルスズ／パラジウム）によりビニル基の導入を行い、化合物１−４を得た。ＨＣｌで１−４を脱保護し、続いてＢｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンとの結合反応（ＨＡＴＵ／ＤＭＦ）により化合物１−５を得た。ＨＣｌで１−５を脱保護し、続いて３−ブテニルクロロホルムとの反応により、大環状化合物前駆体１−６を得た。または、化合物１−６は、中間体１−４（Ｂｏｃ基を外した後）を対応するカルバメートアミノ酸７−３（カルバメートアミノ酸誘導体の調製についてはスキーム７を参照）と直接結合させることにより調製することができる。ルテニウム系触媒を用いた化合物１−６の閉環メタセシスにより、所望の大環状中間体１−７を得る（閉環メタセシスのさらなる詳細については、近年の総説を参照：Ｇｒｕｂｂｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９９５，２８，４４６；Ｓｈｒｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９，５５，８１４１；Ｆｕｒｓｔｎｅｒ，Ａ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０００，３９，３０１２；Ｔｒｎｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００１，３４，１８，ａｎｄ  Ｈｏｖｅｙｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００１，７，９４５）。
【０１４１】
【化１７】
0005479354.tif 000139
キノキサリン核構造への代替経路を、スキーム１Ｂに記載する。スキーム１Ｂは、塩基（ＮａＨまたはＮａＯｔＢｕなど）の存在下、アミノ保護したヒドロキシプロリンを用いての置換キノキサリンハライドの置換反応を示す。スキーム１Ｂにおいて、ＰＧはアミノ保護基であり、Ｑはハロゲン、好ましくは臭素、塩素、またはヨウ素であり、ＸおよびＹは式Ｉでこれらの変数に与えられた意味を有し、Ｗ’は式ＩのＬ１０１−Ｗ１０１−および式ＩＩのＺ−Ｗ−に与えられた意味を有し、Ｒは水素またはアルキルである。
【０１４２】
【化１８】
0005479354.tif 000140
ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤としてのキノキサリニル大環状化合物の合成を、スキーム２に例示する。化合物１−７の加水分解により、対応するカルボン酸１−８を得て、カルボン酸１−８をアミノスルフィンイミドまたはアミノ酸エステル１−９（調製については、スキーム８および９を参照）と結合させて化合物１−１０またはエステル１−１１を得る。１−１１を加水分解して１−１２を得る。化合物１−１０は、スキーム２に示すとおり、酸１−１２から調製することもできる。１−７を水素化して化合物１−１３を得て、化合物１−１３を、化合物１−１０および化合物１−１２の調製に用いたのと同じ化学反応を用いて化合物１−１４および化合物１−１６に変換する。
【０１４３】
【化１９】
0005479354.tif 000141
化合物１−２の様々なキノキサリン誘導体（即ち式３−３）は、無水メタノール中、室温で、式３−１のフェニルジアミンの縮合により形成することができ、式３−３中、Ｒ６は式３−２のケト酸またはエステルですでに定義したとおりであり、Ｒ７はすでに定義したとおりのＷ−Ｚである（この反応のさらなる詳細については、Ｂｅｋｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２９，１２９−１３３を参照）。式３−３のキノキサリン誘導体を形成するのに適したフェニルジアミンの例として、１，２−ジアミノ−４−ニトロベンゼン（ｂｅｎｚｅ）、ｏ−フェニレンジアミン、３，４−ジアミノトルエン、４−クロロ−１，２−フェニレンジアミン、メチル−３，４−ジアミノベンゾアート、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５，６−ジアミン、１，２−ジアミノ−４，５−メチレンジオキシベンゼン、４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。スキーム３に記載の反応に適したケト酸の例として、ベンゾイルギ酸、フェニルピルビン酸、インドール−３−グリオキシル酸、インドール−３−ピルビン酸、ニトロフェニルピルビン酸、（２−フリル）グリオキシル酸などが挙げられるが、これらに限定されない。スキーム３に記載の反応に適したケトエステルの例として、エチルチオフェン−２−グリオキサラート、エチル２−オキソ−４−フェニルブチラート、エチル２−（ホルミルアミノ）−４−チアゾリルグリオキサラート、エチル−２−アミノ−４−チアゾリル（ｔｈｉｏｚｏｌｙｌ）グリオキサラート、エチル−２−オキソ−４−フェニルブチラート、エチル−（５−ブロモチエン−２−イル）グリオキサラート、エチル−３−インドリルグリオキサラート、エチル−２−メチルベンゾイルホルマート、エチル−３−エチルベンゾイルホルマート、エチル−３−エチルベンゾイルホルマート、エチル−４−シアノ−２−オキソブチラート、メチル（１−メチルインドリル）−３−グリオキサラートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
【化２０】
0005479354.tif 000142
式４−４の３，６−置換キノキサリン２−オン（式中、Ｒ７はすでに定義したとおりのＷ−Ｚである。）は、４−メトキシ−２−ニトロアニリン４−１と置換グリオキシル酸４−２とのアミドカップリングで化合物４−３を得るところから出発して、６−位置換が優先される位置選択的様式で形成することができる。化合物４−３のニトロ基の触媒還元、続いて縮合により、３，６−置換キノキサリン２−オン４−４を形成した。他の２−ニトロアニリンを用いることで、４−４に他の置換基を導入することができる。スキーム４に記載される反応に適したケト酸の例として、ベンゾイルギ酸、フェニルピルビン酸、インドール−３−グリオキシル酸、インドール−３−ピルビン酸、ニトロフェニルピルビン酸、（２−フリル）グリオキシル酸などが挙げられるが、これらに限定されない。スキーム４に記載される反応に適した２−ニトロアニリンの例として、４−エトキシ−２−ニトロアニリン、４−アミノ−３−ニトロベンゾトリフルオリド、４，５−ジメチル−２−ニトロアニリン、４−フルオロ−２−ニトロアニリン、４−クロロ−２−ニトロアニリン、４−アミノ−３−ニトロメチルベンゾアート、４−ベンゾイル−２−ニトロアニリン、３−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロアニリン、３’−アミノ−４’−メチル−２−ニトロアセトフェノン、５−エトキシ−４−フルオロ−２−ニトロアニリン、４−ブロモ−２−ニトロアニリン、４−（トリフルオロメトキシ）−２−ニトロアニリン、エチル−４−アミノ３−ニトロベンゾアート、４−ブロモ−２−メチル−６−ニトロアニリン、４−プロポキシ−２−ニトロアニリン、５−（プロピルチオ）−２−ニトロアニリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４５】
【化２１】
0005479354.tif 000143
３−置換２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸中間体５−４は、スキーム３ですでに記載した方法を用いて、エチル３，４−ジアミノベンゾアート（５−１）と式５−２のオキソ酢酸（式中、Ｒ７はすでに記載したとおりのＷ−Ｚである。）との縮合により形成することができる（さらなる詳細について、Ｂｅｋｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２９，１２９−１３３を参照）。次いで、得られるエチルエステル５−３を、室温でＭｅＯＨ中ＬｉＯＨで加水分解して、カルボン酸中間体５−４を得た。
【０１４６】
次いで、カルボン酸５−４をＷｅｉｎｒｅｂ’ｓアミド５−５にし、続いて様々なグリニャール試薬で処理することにより、置換ケトン５−６（式中、Ｒ１はすでに定義したとおりである。）に変換することができる（Ｗｅｉｎｒｅｂ’ｓアミドの形成および使用の詳細についてはＷｅｉｎｒｅｂ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７７，３３，４１７１；Ｗｅｉｎｒｅｂ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８２，１２，９８９を参照、およびＢ．Ｓ．Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ａ．Ｊ．Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，ｐ．Ｗ．Ｇ．Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｒ．Ｔａｔｃｈｅｌｌ，Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｏｎｇｍａｎ，１９８９を参照）。付加反応は、不活性溶媒中、通常は低温で行った。適した溶媒として、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、およびヘキサンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、溶媒はテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルであった。好ましくは反応を−７８℃から０℃で行った。
【０１４７】
または、スキーム５に概要が記載される様式で、カルボン酸５−４を用いて式５−７の様々なアミド（式中、Ｒ４はすでに定義したとおりである。）を形成することができる。スキーム５に記載される様々なキノキサリン２−オン化合物は全て、上記に記載のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件で大環状前駆体とさらに結合させる。
【０１４８】
【化２２】
0005479354.tif 000144
さらに６−置換キノキサリン２−オン化合物は、スキーム６に記載の一般手順により形成することができる。
【０１４９】
Ａ．６−ニトロ基の還元およびアミド形成
６−ニトロ−１Ｈ−キノキサリン２−オン（６−３）は、３，４−ジアミノニトロベンゼンと式６−２のオキソ酢酸（式中、Ｒ７はすでに定義したとおりのＷ−Ｚである。）から、すでに記載した様式で形成することができる。６−位のニトロ基は、還流ＭｅＯＨ中、Ｐｄ／ＣとＨ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏを用いて還元することができる。次いで、アミン６−４の６−位を多様な酸クロリドで処理して様々な式６−５のアミド（式中、Ｒ１はすでに定義したとおりである。）を得ることができる。
【０１５０】
Ｂ．ベンジルアルコールの酸化および還元的アミノ化
式６−７のキノキサリン−２−オンは、３，４−ジアミノベンジルアルコールと様々な式６−２のオキソ酢酸（式中、Ｒ７はすでに定義したとおりのＷ−Ｚである。）との縮合により形成することができる。次いで、得られるベンジルアルコール６−７をＳｗｅｒｎ条件下、または任意のその他の酸化条件下、酸化して、式６−８のアルデヒドを生成することができる。Ｓｗｅｒｎ反応に関するさらなる詳細については、Ａ．Ｊ．Ｍａｎｃｕｓｏ，Ｄ．Ｓｗｅｒｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１，１６５−１８５  ｐａｓｓｉｍ；Ｔ．Ｔ．Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９９０，３９，２９７−５７２  ｐａｓｓｉｍを参照。その他の酸化条件については、Ｂ．Ｓ．Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ａ．Ｊ．Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｐ．Ｗ．Ｇ．Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｒ．Ｔａｔｃｈｅｌｌ，Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｏｎｇｍａｎ，１９８９を参照。その後の、ＮａＣＮＢＨ３および酢酸の存在下、第一級または第二級アミンを用いた還元的アミン化反応により、式６−９の化合物（式中、Ｒ４およびＲ５は、すでに定義したとおりである。）を得ることができる。
【０１５１】
【化２３】
0005479354.tif 000145
カルバメートアミノ酸７−３の調製をスキーム７に示す。ｎは０から５の整数である。対応するオレフィンアルコールは、ＤＩＰＥＡの存在下、トリホスゲンと反応し、続いて適切なアミノ酸７−２の付加により、所望のカルバメートアミノ酸７−３を得る。
【０１５２】
【化２４】
0005479354.tif 000146
ジフルオロメチルＰ１アミノ酸誘導体８−５（即ち、Ｒ＝ＯＥｔおよびＲ’＝ＣＦ２Ｈである１−９）の合成をスキーム８に示す。モノ−Ｂｏｃアミノ酸エステルをさらに保護してビス−Ｂｏｃアミノ酸エステル８−２とした。化合物８−２の酸化的開裂によりアルデヒド８−３とし、次いでアミノ硫黄トリフルオリド誘導体（ジエチルアミノ（ｍｉｎｏ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）など）を用いてアルデヒド８−３をジフルオロメチル化合物８−４に変換した。ＨＣｌで８−４を脱保護して所望のジフルオロメチルＰ１化合物８−５を得た。
【０１５３】
【化２５】
0005479354.tif 000147
ジフルオロメチルＰ１スルホンアミド誘導体９−３（即ち、Ｒ＝ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ’’およびＲ’＝ＣＦ２Ｈである１−９）を、スキーム９に示すとおりに調製した。化合物８−２の加水分解により酸９−１とし、ＣＤＩ／Ｒ’’ＳＯ２ＮＨ２／ＤＢＵまたはＥＤＣ／ＤＭＡＰ／Ｒ’’ＳＯ２ＮＨ２を用いて酸９−１を９−２に変換した。９−２を脱保護して所望の中間体９−３を得た。
【０１５４】
本明細書中に記載される参照は全て、印刷、電子、コンピューターで読取可能な記録媒体または他の形のいずれかに関らず、明確に、この全体が参照として援用される。参照として、要約、論文、雑誌、刊行物、文書、条約、インターネットウェブサイト、データベース、特許、および特許公報が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５５】
（実施例）
本発明の化合物およびプロセスは、以下の実施例に関連してよりよく理解される。実施例は、例示のみを意図するものであり本発明の範囲を制限することを意図しない。開示される実施形態に対する様々な変更および修飾が、当業者に明らかである。このような変更および修飾として、本発明の精神および添付の請求の範囲から逸脱することなくなされ得る、化学構造、置換体、誘導体、配合物、および／または本発明の方法に関連するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５６】
（実施例１）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０１５７】
【化２６】
0005479354.tif 000148
、Ｍ−Ｌ＝
【０１５８】
【化２７】
0005479354.tif 000149
、Ａｒ＝
【０１５９】
【化２８】
0005479354.tif 000150
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ、Ｇ＝ＯＨ）
【０１６０】
【化２９】
0005479354.tif 000151
化合物１ａ−１（０．８４ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、１，２−ジアミノベンゼン（２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１０ｍ）を混合して２時間加熱還流し、室温まで冷却し、ろ過し、冷エタノールで洗い、減圧下乾燥して、化合物１ａ（２．１２ｇ）を得た。これは直接次の工程に用いた。
【０１６１】
【化３０】
0005479354.tif 000152
上記１ａ（１．０２ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−ｃｉｓ−ヒドロキシプロリンメチルエステル（０．８３１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．８ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中混合し、これに０℃でＤＩＡＤ（１．３３ｍｌ、６．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる混合物を１５分間０℃に維持してから室温まで昇温した。１８時間後、混合物を減圧濃縮して、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝１：０から４：１）で精製して１ｂ（１．７４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ５２８．０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
または、中間体１ｂは、１−２から以下に示すとおりに調製した：
【０１６３】
【化３１】
0005479354.tif 000153
１２Ｌ丸底フラスコにＢｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシプロリン（１４１ｇ、０．６１ｍｏｌ）とＴＨＦ（３．３Ｌ）を入れた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＯｔＢｕ（１７５．９ｇ、１．８３ｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８Ｌ）に溶解したものを滴下漏斗からゆっくりと、内部温度が１０℃を超えないようにして加えた。氷浴を外して、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応フラスコを再び０℃にし、化合物１−２（１９５ｇ、０．６１ｍｏｌ）を少しずつ加えた。薄層クロマトグラフィーにより、２時間後には出発物質が残っていないことがわかった。反応液を水（２Ｌ）でクエンチし、濃縮してＴＨＦの大部分を除去した。さらに水２Ｌを加え、混合物をｔ−ブチルメチルエーテルで２回（４Ｌ＋３Ｌ）抽出した。ＥｔＯＡｃ４Ｌを水層に加え、１０％クエン酸をゆっくりと加えてｐＨを４から５に調整した。２層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３Ｌ）。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して褐色油状物（３５６ｇ）を得た。この粗生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ／１．６Ｌ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｍｅ３ＳｉＣＨ２Ｎ２（２Ｍヘキサン溶液６４０ｍＬ、１．２８ｍｏｌ）を滴下した。３．５時間後に滴下が完了したが、薄層クロマトグラフィーでは出発物質が残っていることがわかった。反応液を濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（約５００ｍＬ）から結晶化させて化合物１ｂ２７５ｇを得た。母液をシリカゲルカラムで精製して、生成物をさらに２２ｇ得た（合計収率：１−２から８８％）。
【０１６４】
【化３２】
0005479354.tif 000154
化合物１ｂ（０．６ｇ、１ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（０．５２ｇ、２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５５ｍｌ）、およびエタノール（２０ｍｌ）を混合して、これに１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドＣＨ２Ｃｌ２錯体（４０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を７５℃で１５時間撹拌し、室温まで冷却し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×）。有機層を１つにまとめて脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝１：０から４：１）で精製して１ｃ（０．４９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７６．２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
【化３３】
0005479354.tif 000155
化合物１ｃ（１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解して、これを４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（４ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）で処理した。得られる混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下濃縮乾固して化合物１ｄの塩酸塩を得た（１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３７６．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
【化３４】
0005479354.tif 000156
化合物１ｄ（ＨＣｌ塩、１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−ｔ−ロイシン（６７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２４ｍｌ、１．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解して、これに０℃で、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌して、ＥｔＯＡｃで希釈してから半飽和ＮａＣｌ水溶液で４回洗った。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、それから減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝９：１から４：１）で精製して化合物１ｅ（１２８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ５８９．４４（Ｍ＋Ｈ）、４８９．３６（Ｍ−Ｂｏｃ）。
【０１６７】
【化３５】
0005479354.tif 000157
化合物１ｅ（１１７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＩ）に溶解して４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。得られる混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下濃縮乾固して化合物１ｆのＨＣｌ塩を得た（１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８９．４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
【化３６】
0005479354.tif 000158
化合物１ｆ（０．１９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍ）に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（１２０ｕｌ、４当量）で処理し、続いて３−ブテニルクロロホルマート（０．０４１ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で０．５から１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、半飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗い、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝６：１から４：１）で精製して化合物１ｇ（９５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８７．４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
または、化合物１ｇは、以下に示すとおり、化合物１ｄと１ｇ−１のカップリングから調製した：
【０１７０】
【化３７】
0005479354.tif 000159
化合物１ｄ（ＨＣｌ塩、１０．７８ｍｍｏｌ）、１ｇ−１（２．９７ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５．６ｍｌ、３２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解して、これに０℃でＨＡＴＵ（５．１２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で１８時間撹拌して、ＥｔＯＡｃで希釈してから半飽和ＮａＣｌ水溶液で４回洗った。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、それから減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝９：１から４：１）で精製して化合物１ｇ（６．１ｇ）を得た。
【０１７１】
【化３８】
0005479354.tif 000160
化合物１ｇ（９５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、これにＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第一世代触媒または類似の触媒（５ｍｏｌ％当量）を加えた。反応液を４０℃で２０時間撹拌した。次いで、溶媒をエバポレートして残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで勾配溶出（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝９：１から７：３）により精製して大環状化合物１ｈ（５８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
【化３９】
0005479354.tif 000161
化合物１ｈ（５８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍｌ／１．５ｍｌ）に溶解して、これに１Ｎ水酸化リチウム（１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。減圧でほとんどの有機溶媒をエバポレートして、得られる残渣を水に希釈してｐＨ５から６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を１つにまとめて脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して１ｉ（１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４５．２４（Ｍ＋Ｈ）、５５１．２５（Ｍ＋Ｌｉ）。
【０１７３】
【化４０】
0005479354.tif 000162
化合物１ｊ−１（６．６ｇ、２５．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１５ｍｌ）に溶解し、これに−７８℃でＮａＨＭＤＳ（１．０ＭＴＨＦ溶液、２８．５ｍｌ、２８．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、Ｂｏｃ２Ｏ（６．８ｇ、１．２当量）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を加えた。得られる混合物を撹拌し、一晩かけてゆっくりと温度を室温まで上昇させた。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（２×）で洗い、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：０から８５：１５）で精製して１ｊ（８．０５ｇ）を得た。
【０１７４】
【化４１】
0005479354.tif 000163
化合物１ｊ（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５ｍｌ）に溶解し、これにＮａＩＯ４（０．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（５ｍｌ）を加えた。混合物を激しく撹拌しながら、これにＯｓＯ４（０．４％水溶液、０．２２ｍ、２．５％当量）を加えた。得られる混合物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ブラインで洗い、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：０から８５：１５）で精製して１ｋ（０．３７ｇ）を得た。
【０１７５】
【化４２】
0005479354.tif 000164
化合物１ｋ（２．９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、これに−７８℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（２．７ｍｌ、２０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで６時間かけて温度をゆっくりと室温まで上昇させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、ブラインで洗い、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：０から８５：１５）で精製して１ｌ（１．４９ｇ）を得た。出発物質１ｋ（１．２ｇ）を回収した。
【０１７６】
【化４３】
0005479354.tif 000165
化合物１ｌ（４９１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＩ）に溶解し、ＨＣｌの４Ｎ１，４−ジオキサン溶液（６ｍｌ、２４ｍｍｏＬ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮乾固して１ｍ（約１００％）を得た。
【０１７７】
【化４４】
0005479354.tif 000166
１ｉ（５．２８ｍｍｏｌ）、化合物１ｍ（５．８０８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３．６ｍｌ、３．９当量）をＤＭＦ（２２ｍｌ）に溶解し、これに０℃でＨＡＴＵ（２．３１ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、半飽和ＮａＣｌ水溶液で４回洗った。有機相を、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、それから減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１から６：４）で精製して化合物１ｎ（２．８５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７０６．５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
【化４５】
0005479354.tif 000167
化合物１ｎ（２．８５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２８ｍｌ−１２ｍｌ）に溶解し、これに０℃で水酸化リチウム一水和物（１．０２ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（１２ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、０℃まで冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨ５から６に調整した。有機溶媒をある程度減圧除去し、得られる混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した（３×１５０ｍｌ）。有機抽出物を１つにまとめてブライン（３０ｍｌ）で洗い、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して標題化合物（約１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６７８．４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
（実施例２）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０１８０】
【化４６】
0005479354.tif 000168
、Ｍ−Ｌ＝
【０１８１】
【化４７】
0005479354.tif 000169
、Ａｒ＝
【０１８２】
【化４８】
0005479354.tif 000170
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０１８３】
【化４９】
0005479354.tif 000171
）
方法Ｉ
【０１８４】
【化５０】
0005479354.tif 000172
メチルエステル１ｌ（５０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解し、これをＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）および水（１６０ｍＬ）でさらに希釈した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７．６ｇ、６６０ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を室温で一晩撹拌した。１ＭのＨＣｌで溶液をｐＨ約２に調整し、それからＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機分を１つにまとめて脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗カルボン酸２ａにどのような精製もさらに行うことなく直接次に用いた。
【０１８５】
【化５１】
0005479354.tif 000173
カルボン酸２ａ（約１３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解し、それから０℃まで冷却した。ＤＭＡＰ（４０．３ｇ、３３０ｍｍｏｌ）、スルホンアミド（１６．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（６３．３ｇ、３３０ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を０℃で１時間撹拌し、室温まで昇温させ、それからさらに４８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し（１．５Ｌ）、１ＮのＨＣｌ（２×７５０ｍＬ）で抽出した。水層を１つにまとめてＥｔＯＡｃで逆抽出し、ＥｔＯＡｃ層を１つにまとめてブライン（１Ｌ）で洗った。有機分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗油状物を６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して所望のスルホンイミド２ｂ（４０ｇ、８５％、２工程）を得た。
【０１８６】
【化５２】
0005479354.tif 000174
スルホンイミド２ｂ（４０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を直接４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（２８２ｍＬ、１．１３ｍｏｌ）に加え、得られる溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗油状物を最小量のＤＣＭに溶解し、ヘキサン（ヘキサン／ＤＣＭ＝３．５／１．５）で倍数希釈した。それから、固体を濾別して乾燥させ、目的化合物２ｃ３２．４ｇを得た。
【０１８７】
【化５３】
0005479354.tif 000175
化合物１ｉ（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２ｃ（１当量）、およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍｌ、０．２８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＩ）に溶解し、これに０℃でＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、半飽和ＮａＣｌ水溶液で４回洗った。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、それから減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物（６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ７８１．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
方法ＩＩ
【０１８９】
【化５４】
0005479354.tif 000176
実施例１の化合物（２．７８ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（１．１１ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ２２ｍｌに溶解し、得られる溶液を４０℃で１時間撹拌した。反応物に、シクロプロピルスルホンアミド（１．２２ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＢＵ（０．９６ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（４００ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）、０．５ＭのＫＨ２ＰＯ４（２ｘ５０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で洗い、無水（ＭｇＳＯ４）で脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン（Ｈｅｘａｎｓ）／ＥｔＯＡｃ＝１：１から０：１）で精製して標題化合物（２．４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ７８１．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
（実施例３）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０１９１】
【化５５】
0005479354.tif 000177
、Ｍ−Ｌ＝
【０１９２】
【化５６】
0005479354.tif 000178
、Ａｒ＝
【０１９３】
【化５７】
0005479354.tif 000179
、Ｒ’＝
【０１９４】
【化５８】
0005479354.tif 000180
、Ｇ＝
【０１９５】
【化５９】
0005479354.tif 000181
）
【０１９６】
【化６０】
0005479354.tif 000182
化合物３ａ−１（２１．７ｇ、０．１９ｍｏｌ）をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、これに５から１０℃でＬＡＨ（１Ｍエーテル溶液、２００ｍｌ、０．２ｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合物を室温で１時間撹拌し、０から５℃まで冷却した。ゆっくりとＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）を加え、続いて６ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、およびエーテル（５０ｍｌ）を注意して加えた。分離した水相をさらにエーテルで抽出した（２×２５０ｍｌ）。有機層を１つにまとめて、ブライン（７５ｍｌ）で洗い、脱水し（硫酸ナトリウム）、０℃で濃縮してエーテルを除去した。減圧蒸留して化合物３ａ（１０．５ｇ）を得た。
【０１９７】
【化６１】
0005479354.tif 000183
ホスゲンのトルエン溶液（２０重量％を１００ｍｌ、１８８ｍｍｏｌ）に、１０℃で、化合物３ａを２０分かけて滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、塩化メチレンとコエバポレート（５×４０ｍｌ）して化合物３ｂを得た（１５．６ｇ、純度７７％）。
【０１９８】
【化６２】
0005479354.tif 000184
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（５．３６ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（２２ｍ）を混合し、これに、内部温度が３０℃を超えないようにしながら、２ＮのＮａＯＨをゆっくりと加えた。混合物を１０から１５℃に冷却し、化合物３ｂ（１０．６ｇ、７７％、４９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで６０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却して、塩化メチレン（３×３５ｍｌ）で洗った。６ＮのＨＣｌで水相のｐＨを２から３に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を１つにまとめてブライン（２０ｍｌ）で洗い、脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮乾固して化合物３ｃ（８．３ｇ）を得た。
【０１９９】
【化６３】
0005479354.tif 000185
化合物１ｄ（ＨＣｌ塩、１３．５７ｍｍｏｌ）、３ｃ（３．８４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７．１ｍｌ、４０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４５ｍｌ）に溶解し、これに０℃でＨＡＴＵ（５．９５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍ）で希釈し、水で洗い、半飽和ＮａＣｌ水溶液で４回洗った。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、それから減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝９：１から４：１）で精製して化合物３ｄ（８．６ｇ）を得た。
【０２００】
【化６４】
0005479354.tif 000186
化合物３ｄ（４．０４ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）をトルエン（１２００ｍｌ）に溶解し、窒素で０．５時間パージして、これにルテニウム系触媒Ｚｈａｎ１Ｂ（０．５ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で８時間撹拌し、室温まで冷却し、２−メルカプトニコチン酸（１．０１４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍｌ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、ろ過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗い、脱水した（硫酸ナトリウム）。次いで、溶媒をエバポレートして残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで勾配溶出（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０％から２５％）を用いて精製して化合物３ｅ（２．６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８７．３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０１】
【化６５】
0005479354.tif 000187
化合物３ｅ（３．１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３２ｍｌ／１４ｍｌ）に溶解し、これに０℃で水酸化リチウム水和物（１．１１ｇ、２６．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（１４ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、０℃にして、混合物のｐＨが約５になるまで１ＮのＨＣｌ（約２９ｍｌ）を滴下した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍｌ）で抽出した。有機層を１つにまとめてブライン（３０ｍｌ）で洗い、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して３ｆ（約１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７３．３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
【化６６】
0005479354.tif 000188
化合物３ｆ（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、３ｇ−１（１４ｍｇ、０．０３４．）、およびＤＩＰＥＡ（０．０２５ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８ｍｌ）に溶解し、これに０℃でＨＡＴＵ（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物（１６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７８５．２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
（実施例４）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０２０４】
【化６７】
0005479354.tif 000189
、Ｍ−Ｌ＝
【０２０５】
【化６８】
0005479354.tif 000190
、Ａｒ＝
【０２０６】
【化６９】
0005479354.tif 000191
、Ｒ’＝
【０２０７】
【化７０】
0005479354.tif 000192
、Ｇ＝
【０２０８】
【化７１】
0005479354.tif 000193
）
【０２０９】
【化７２】
0005479354.tif 000194
化合物３ｆ（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、４−１（８．４ｍｇ、０．０３１．）、およびＤＩＰＥＡ（０．０２５ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８ｍｌ）に溶解し、これに０℃でＨＡＴＵ（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物（１５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７８７．３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
（実施例５）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０２１１】
【化７３】
0005479354.tif 000195
、Ｍ−Ｌ＝
【０２１２】
【化７４】
0005479354.tif 000196
、Ａｒ＝
【０２１３】
【化７５】
0005479354.tif 000197
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０２１４】
【化７６】
0005479354.tif 000198
）
【０２１５】
【化７７】
0005479354.tif 000199
化合物３ｆ（１．２８４ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、２ｃ（０．６８１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．１ｍｌ、３当量）をＤＭＦ（１６ｍｌ）に溶解し、これに０℃でＨＡＴＵ（０．９１４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し（１８０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、半飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）、０．５ＭのＫＨ２ＰＯ４水溶液（２×２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗った。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２５％から５０％）で精製して標題化合物（１．３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ８０９．５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
（実施例６）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０２１７】
【化７８】
0005479354.tif 000200
、Ｍ−Ｌ＝
【０２１８】
【化７９】
0005479354.tif 000201
、Ａｒ＝
【０２１９】
【化８０】
0005479354.tif 000202
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０２２０】
【化８１】
0005479354.tif 000203
）
この化合物は、実施例２または実施例５に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ７６７．３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
（実施例７）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０２２２】
【化８２】
0005479354.tif 000204
、Ｍ−Ｌ＝
【０２２３】
【化８３】
0005479354.tif 000205
、Ａｒ＝
【０２２４】
【化８４】
0005479354.tif 000206
、Ｒ’＝
【０２２５】
【化８５】
0005479354.tif 000207
、Ｇ＝
【０２２６】
【化８６】
0005479354.tif 000208
）
この化合物は、実施例３に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ７５７．５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
（実施例８）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０２２８】
【化８７】
0005479354.tif 000209
、Ｍ−Ｌ＝
【０２２９】
【化８８】
0005479354.tif 000210
、Ａｒ＝
【０２３０】
【化８９】
0005479354.tif 000211
、Ｒ’＝
【０２３１】
【化９０】
0005479354.tif 000212
、Ｇ＝
【０２３２】
【化９１】
0005479354.tif 000213
）
この化合物は、実施例３に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７７１．２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
（実施例９）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０２３４】
【化９２】
0005479354.tif 000214
、Ｍ−Ｌ＝
【０２３５】
【化９３】
0005479354.tif 000215
、Ａｒ＝
【０２３６】
【化９４】
0005479354.tif 000216
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０２３７】
【化９５】
0005479354.tif 000217
）
この化合物は、実施例２または実施例５に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７９５．３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
（実施例１０）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０２３９】
【化９６】
0005479354.tif 000218
、Ｍ−Ｌ＝
【０２４０】
【化９７】
0005479354.tif 000219
、Ａｒ＝
【０２４１】
【化９８】
0005479354.tif 000220
、Ｒ’＝
【０２４２】
【化９９】
0005479354.tif 000221
、Ｇ＝
【０２４３】
【化１００】
0005479354.tif 000222
）
【０２４４】
【化１０１】
0005479354.tif 000223
５−ヘキセン（ｈｅｘ−５−ｅｎ）−１−オール（１．３ｍｌ、１０．９ｍｏｌ）、トリホスゲン（１．４６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２１ｍｌ）に溶解し、これに０℃でＤＩＰＥＡ（１．７ｍｌ、９．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、０℃まで冷却した。これに、Ｌ−ｔ−ロイシン（１．２８ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を１ＮのＮａＯＨ（９．８ｍｌ）に溶解したものをゆっくりと加えた。得られる混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮してジオキサンを半量除去し、１ＮのＮａＯＨ（２５ｍｌ）で処理し、エーテル（３×３０ｍｌ）で洗った。水相を６ＮのＨＣｌでｐＨ２から３に調整し、それからジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を１つにまとめて脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固して化合物１０ａ（２．５ｇ）を得た。これを直接次の工程に用いた。
【０２４５】
【化１０２】
0005479354.tif 000224
化合物１ｄ（ＨＣｌ塩、９８ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、化合物１０ａ（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２４ｍｌ、１．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、これに０℃でＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し半飽和ＮａＣｌ水溶液で４回洗った。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、それから減圧濃縮した。残渣（ｒｅｓｕｄｕｅ）をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝６：１から４：１）で精製して化合物１０ｂ（１１９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ６１５．４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
【化１０３】
0005479354.tif 000225
化合物１０ｂ（１１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、これにＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第一世代触媒（５ｍｏｌ％当量）を加えた。反応液を４０℃で２０時間撹拌した。次いで、溶媒をエバポレートして、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで勾配溶出（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝９：１から７：３）を用いて精製して大環状化合物１０ｃ（５８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８７．４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４７】
【化１０４】
0005479354.tif 000226
化合物１０ｃ（５８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍｌ／１．５ｍｌ）に溶解し、これに１Ｎの水酸化リチウム（１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。ほとんどの有機溶媒を減圧でエバポレートして、得られる残渣を水で希釈してｐＨ５から６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を１つにまとめて脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して１０ｄ（１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７３．３１（Ｍ＋Ｈ）、５７９．３２（Ｍ＋Ｌｉ）。
【０２４８】
【化１０５】
0005479354.tif 000227
この化合物は、実施例３に記載されるのと同じ手順で、１０ｄから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７８５．３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
（実施例１１）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０２５０】
【化１０６】
0005479354.tif 000228
、Ｍ−Ｌ＝
【０２５１】
【化１０７】
0005479354.tif 000229
、Ａｒ＝
【０２５２】
【化１０８】
0005479354.tif 000230
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０２５３】
【化１０９】
0005479354.tif 000231
）
この化合物は、実施例２または実施例５に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７９５．５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
（実施例１２）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０２５５】
【化１１０】
0005479354.tif 000232
、Ｍ−Ｌ＝
【０２５６】
【化１１１】
0005479354.tif 000233
、Ａｒ＝
【０２５７】
【化１１２】
0005479354.tif 000234
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０２５８】
【化１１３】
0005479354.tif 000235
）
この化合物は、実施例２または実施例５に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７９５．５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
（実施例１３）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０２６０】
【化１１４】
0005479354.tif 000236
、Ｍ−Ｌ＝
【０２６１】
【化１１５】
0005479354.tif 000237
、Ａｒ＝
【０２６２】
【化１１６】
0005479354.tif 000238
、Ｒ’＝
【０２６３】
【化１１７】
0005479354.tif 000239
、Ｇ＝
【０２６４】
【化１１８】
0005479354.tif 000240
）
この化合物は、実施例３に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７８５．２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６５】
（実施例１４）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０２６６】
【化１１９】
0005479354.tif 000241
、Ｍ−Ｌ＝
【０２６７】
【化１２０】
0005479354.tif 000242
、Ａｒ＝
【０２６８】
【化１２１】
0005479354.tif 000243
、Ｒ’＝
【０２６９】
【化１２２】
0005479354.tif 000244
、Ｇ＝
【０２７０】
【化１２３】
0005479354.tif 000245
）
この化合物は、実施例４に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７８７．３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７１】
（実施例１５）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０２７２】
【化１２４】
0005479354.tif 000246
、Ｍ−Ｌ＝
【０２７３】
【化１２５】
0005479354.tif 000247
、Ａｒ＝
【０２７４】
【化１２６】
0005479354.tif 000248
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０２７５】
【化１２７】
0005479354.tif 000249
）
この化合物は、実施例２または実施例５に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ８０９．２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７６】
（実施例１６）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０２７７】
【化１２８】
0005479354.tif 000250
、Ｍ−Ｌ＝
【０２７８】
【化１２９】
0005479354.tif 000251
、Ａｒ＝
【０２７９】
【化１３０】
0005479354.tif 000252
、Ｒ’＝
【０２８０】
【化１３１】
0005479354.tif 000253
、Ｇ＝
【０２８１】
【化１３２】
0005479354.tif 000254
）
この化合物は、実施例３に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ７７１．１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８２】
（実施例１７）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０２８３】
【化１３３】
0005479354.tif 000255
、Ｍ−Ｌ＝
【０２８４】
【化１３４】
0005479354.tif 000256
、Ａｒ＝
【０２８５】
【化１３５】
0005479354.tif 000257
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０２８６】
【化１３６】
0005479354.tif 000258
）
この化合物は、実施例２または実施例５に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７９５．２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８７】
（実施例１８）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０２８８】
【化１３７】
0005479354.tif 000259
、Ｍ−Ｌ＝
【０２８９】
【化１３８】
0005479354.tif 000260
、Ａｒ＝
【０２９０】
【化１３９】
0005479354.tif 000261
、Ｒ’＝
【０２９１】
【化１４０】
0005479354.tif 000262
、Ｇ＝
【０２９２】
【化１４１】
0005479354.tif 000263
）
この化合物は、実施例３に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７９９．２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
（実施例１９）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０２９４】
【化１４２】
0005479354.tif 000264
、Ｍ−Ｌ＝
【０２９５】
【化１４３】
0005479354.tif 000265
、Ａｒ＝
【０２９６】
【化１４４】
0005479354.tif 000266
、Ｒ’＝
【０２９７】
【化１４５】
0005479354.tif 000267
、Ｇ＝
【０２９８】
【化１４６】
0005479354.tif 000268
）
この化合物は、実施例４に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８０１．２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
（実施例２０）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０３００】
【化１４７】
0005479354.tif 000269
、Ｍ−Ｌ＝
【０３０１】
【化１４８】
0005479354.tif 000270
、Ａｒ＝
【０３０２】
【化１４９】
0005479354.tif 000271
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０３０３】
【化１５０】
0005479354.tif 000272
）
この化合物は、実施例２または実施例５に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８２３．２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０４】
（実施例２１）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０３０５】
【化１５１】
0005479354.tif 000273
、Ｍ−Ｌ＝
【０３０６】
【化１５２】
0005479354.tif 000274
、Ａｒ＝
【０３０７】
【化１５３】
0005479354.tif 000275
、Ｒ’＝
【０３０８】
【化１５４】
0005479354.tif 000276
、Ｇ＝
【０３０９】
【化１５５】
0005479354.tif 000277
）
この化合物は、実施例３に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８１３．４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１０】
（実施例２２）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０３１１】
【化１５６】
0005479354.tif 000278
、Ｍ−Ｌ＝
【０３１２】
【化１５７】
0005479354.tif 000279
、Ａｒ＝
【０３１３】
【化１５８】
0005479354.tif 000280
、Ｒ’＝
【０３１４】
【化１５９】
0005479354.tif 000281
、Ｇ＝
【０３１５】
【化１６０】
0005479354.tif 000282
）
この化合物は、実施例４に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８１５．４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１６】
（実施例２３）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０３１７】
【化１６１】
0005479354.tif 000283
、Ｍ−Ｌ＝
【０３１８】
【化１６２】
0005479354.tif 000284
、Ａｒ＝
【０３１９】
【化１６３】
0005479354.tif 000285
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０３２０】
【化１６４】
0005479354.tif 000286
）
この化合物は、実施例２または実施例５に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８３７．４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
（実施例２４）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０３２２】
【化１６５】
0005479354.tif 000287
、Ｍ−Ｌ＝
【０３２３】
【化１６６】
0005479354.tif 000288
、Ａｒ＝
【０３２４】
【化１６７】
0005479354.tif 000289
、Ｒ’＝
【０３２５】
【化１６８】
0005479354.tif 000290
、Ｇ＝
【０３２６】
【化１６９】
0005479354.tif 000291
）
この化合物は、実施例３に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７６３．２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２７】
（実施例２５）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０３２８】
【化１７０】
0005479354.tif 000292
、Ｍ−Ｌ＝
【０３２９】
【化１７１】
0005479354.tif 000293
、Ａｒ＝
【０３３０】
【化１７２】
0005479354.tif 000294
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０３３１】
【化１７３】
0005479354.tif 000295
）
この化合物は、実施例２または実施例５に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７８７．２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３２】
（実施例２６）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０３３３】
【化１７４】
0005479354.tif 000296
、Ｍ−Ｌ＝
【０３３４】
【化１７５】
0005479354.tif 000297
、Ａｒ＝
【０３３５】
【化１７６】
0005479354.tif 000298
、Ｒ’＝
【０３３６】
【化１７７】
0005479354.tif 000299
、Ｇ＝
【０３３７】
【化１７８】
0005479354.tif 000300
）
【０３３８】
【化１７９】
0005479354.tif 000301
２６ａ−１（３．４ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、ＨＣＯＯＥｔ（３．５ｍｌ、４３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＩ）−エーテル（３０ｍｌ）−ペンタン（３０ｍｌ）に溶解し、これに−９５℃（液体Ｎ２とトルエン浴）でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、１０ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をこの温度で１．５時間撹拌し、２から３時間かけて浴温度を徐々に０℃まで昇温し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．４ｇを水２０ｍｌに加える。）でクエンチした。混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離して、０℃で、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）を加え、続いてＮａＢＨ４（１ｇ）を少しずつ加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、０℃まで冷却し、１ＮのＨＣｌで注意してクエンチしてｐＨ約３にし、エーテル（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗い、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、０℃で濃縮した。残渣を蒸留により精製して２６ａ（１．３ｇ）を得た。
【０３３９】
【化１８０】
0005479354.tif 000302
化合物１ｆ（６．２３ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、これに０℃でピリジン（５．４ｍｌ、６７ｍｍｏｌ）を加え、続いてホスゲン溶液（２０重量％トルエン溶液、１７ｍｍｏｌ）を０．５時間かけて滴下した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し（５００ｍｌ）、水（７０ｍｌ）、ブライン（２×７０ｍｌ）で洗い、脱水し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮乾固して化合物２６ｂ（５．３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１５．２８（Ｍ＋Ｈ）
【０３４０】
【化１８１】
0005479354.tif 000303
化合物２６ｂ（４．８９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）および２６ａ（約１．４当量）を塩化メチレン（６５ｍｌ）に溶解し、これにモレキュラーシーブ（４Ａ、５ｇ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌してから、ＤＢＵ（２．１ｍｌ、１６＝４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で２時間撹拌して濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで勾配溶出（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン０％から２５％）を用いて精製して化合物２６ｃ（６．１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２３．３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
【化１８２】
0005479354.tif 000304
化合物２６ｄは、実施例３の工程３Ｅ記載されるのと同じ手順で、化合物２６ｃから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９５．０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４２】
【化１８３】
0005479354.tif 000305
化合物２６ｅは、実施例３の工程３Ｆ記載されるのと同じ手順で、化合物２６ｄから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８１．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
【化１８４】
0005479354.tif 000306
実施例２６の化合物は、実施例３記載されるのと同じ手順で、化合物２６ｅから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７９３．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
（実施例２７）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０３４５】
【化１８５】
0005479354.tif 000307
、Ｍ−Ｌ＝
【０３４６】
【化１８６】
0005479354.tif 000308
、Ａｒ＝
【０３４７】
【化１８７】
0005479354.tif 000309
、Ｒ’＝
【０３４８】
【化１８８】
0005479354.tif 000310
、Ｇ＝
【０３４９】
【化１８９】
0005479354.tif 000311
）
この化合物は、実施例４記載されるのと同じ手順で、化合物２６ｅから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７９５．４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
（実施例２８）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０３５１】
【化１９０】
0005479354.tif 000312
、Ｍ−Ｌ＝
【０３５２】
【化１９１】
0005479354.tif 000313
、Ａｒ＝
【０３５３】
【化１９２】
0005479354.tif 000314
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０３５４】
【化１９３】
0005479354.tif 000315
）
この化合物は、実施例５記載されるのと同じ手順で、化合物２６ｅから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８１７．２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５５】
（実施例２９）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０３５６】
【化１９４】
0005479354.tif 000316
、Ｍ−Ｌ＝
【０３５７】
【化１９５】
0005479354.tif 000317
、Ａｒ＝
【０３５８】
【化１９６】
0005479354.tif 000318
、Ｒ’＝
【０３５９】
【化１９７】
0005479354.tif 000319
、Ｇ＝
【０３６０】
【化１９８】
0005479354.tif 000320
）
この化合物は、実施例３に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７５６．２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
（実施例３０）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０３６２】
【化１９９】
0005479354.tif 000321
、Ｍ−Ｌ＝
【０３６３】
【化２００】
0005479354.tif 000322
、Ａｒ＝
【０３６４】
【化２０１】
0005479354.tif 000323
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０３６５】
【化２０２】
0005479354.tif 000324
）
この化合物は、実施例２または実施例５に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７８０．１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６６】
（実施例３１）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０３６７】
【化２０３】
0005479354.tif 000325
、Ｍ−Ｌ＝
【０３６８】
【化２０４】
0005479354.tif 000326
、Ａｒ＝
【０３６９】
【化２０５】
0005479354.tif 000327
、Ｒ’＝
【０３７０】
【化２０６】
0005479354.tif 000328
、Ｇ＝
【０３７１】
【化２０７】
0005479354.tif 000329
）
この化合物は、実施例３に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７５５．１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７２】
（実施例３２）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０３７３】
【化２０８】
0005479354.tif 000330
、Ｍ−Ｌ＝
【０３７４】
【化２０９】
0005479354.tif 000331
、Ａｒ＝
【０３７５】
【化２１０】
0005479354.tif 000332
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０３７６】
【化２１１】
0005479354.tif 000333
）
この化合物は、実施例２または実施例５に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７７９．２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
（実施例３３）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０３７８】
【化２１２】
0005479354.tif 000334
、Ｍ−Ｌ＝
【０３７９】
【化２１３】
0005479354.tif 000335
、Ａｒ＝
【０３８０】
【化２１４】
0005479354.tif 000336
、Ｒ’＝
【０３８１】
【化２１５】
0005479354.tif 000337
、Ｇ＝
【０３８２】
【化２１６】
0005479354.tif 000338
）
【０３８３】
【化２１７】
0005479354.tif 000339
３ｅ（１．５２ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、１８２ｍｇ）、およびＥｔＯＡｃ（３８ｍｌ）を混合して、１０時間水素化し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで勾配溶出（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン０％から２５％）を用いて精製して化合物３３ａ（１．３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８９．２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８４】
【化２１８】
0005479354.tif 000340
化合物３３ｂは、実施例３の工程３Ｆに記載されるのと同じ手順で、３３ａから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７５．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８５】
【化２１９】
0005479354.tif 000341
実施例３３の化合物は、実施例３に記載されるのと同じ手順で、３３ｂから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７７８．３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８６】
（実施例３４）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０３８７】
【化２２０】
0005479354.tif 000342
、Ｍ−Ｌ＝
【０３８８】
【化２２１】
0005479354.tif 000343
、Ａｒ＝
【０３８９】
【化２２２】
0005479354.tif 000344
、Ｒ’＝
【０３９０】
【化２２３】
0005479354.tif 000345
、Ｇ＝
【０３９１】
【化２２４】
0005479354.tif 000346
）
この化合物は、実施例４に記載されるのと同じ手順で、３３ｂから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７８９．３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９２】
（実施例３５）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０３９３】
【化２２５】
0005479354.tif 000347
、Ｍ−Ｌ＝
【０３９４】
【化２２６】
0005479354.tif 000348
、Ａｒ＝
【０３９５】
【化２２７】
0005479354.tif 000349
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０３９６】
【化２２８】
0005479354.tif 000350
）
この化合物は、実施例５に記載されるのと同じ手順で、３３ｂから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８１１．２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
（実施例３６）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０３９８】
【化２２９】
0005479354.tif 000351
、Ｍ−Ｌ＝
【０３９９】
【化２３０】
0005479354.tif 000352
、Ａｒ＝
【０４００】
【化２３１】
0005479354.tif 000353
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０４０１】
【化２３２】
0005479354.tif 000354
）
この化合物は、実施例３５に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７６９．３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０２】
（実施例３７）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０４０３】
【化２３３】
0005479354.tif 000355
、Ｍ−Ｌ＝
【０４０４】
【化２３４】
0005479354.tif 000356
、Ａｒ＝
【０４０５】
【化２３５】
0005479354.tif 000357
、Ｒ’＝
【０４０６】
【化２３６】
0005479354.tif 000358
、Ｇ＝
【０４０７】
【化２３７】
0005479354.tif 000359
）
この化合物は、実施例３４に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７６１．６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０８】
（実施例３８）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０４０９】
【化２３８】
0005479354.tif 000360
、Ｍ−Ｌ＝
【０４１０】
【化２３９】
0005479354.tif 000361
、Ａｒ＝
【０４１１】
【化２４０】
0005479354.tif 000362
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０４１２】
【化２４１】
0005479354.tif 000363
）
この化合物は、実施例３５に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７８３．３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１３】
（実施例３９）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０４１４】
【化２４２】
0005479354.tif 000364
、Ｍ−Ｌ＝
【０４１５】
【化２４３】
0005479354.tif 000365
、Ａｒ＝
【０４１６】
【化２４４】
0005479354.tif 000366
、Ｒ’＝
【０４１７】
【化２４５】
0005479354.tif 000367
、Ｇ＝
【０４１８】
【化２４６】
0005479354.tif 000368
）
この化合物は、実施例３３に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７７３．４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１９】
（実施例４０）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０４２０】
【化２４７】
0005479354.tif 000369
、Ｍ−Ｌ＝
【０４２１】
【化２４８】
0005479354.tif 000370
、Ａｒ＝
【０４２２】
【化２４９】
0005479354.tif 000371
、Ｒ’＝
【０４２３】
【化２５０】
0005479354.tif 000372
、Ｇ＝
【０４２４】
【化２５１】
0005479354.tif 000373
）
この化合物は、実施例３４に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７７５．３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２５】
（実施例４１）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０４２６】
【化２５２】
0005479354.tif 000374
、Ｍ−Ｌ＝
【０４２７】
【化２５３】
0005479354.tif 000375
、Ａｒ＝
【０４２８】
【化２５４】
0005479354.tif 000376
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０４２９】
【化２５５】
0005479354.tif 000377
）
この化合物は、実施例３５に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７９７．３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３０】
（実施例４２）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０４３１】
【化２５６】
0005479354.tif 000378
、Ｍ−Ｌ＝
【０４３２】
【化２５７】
0005479354.tif 000379
、Ａｒ＝
【０４３３】
【化２５８】
0005479354.tif 000380
、Ｒ’＝
【０４３４】
【化２５９】
0005479354.tif 000381
、Ｇ＝
【０４３５】
【化２６０】
0005479354.tif 000382
）
この化合物は、実施例３３に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７８７．４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３６】
（実施例４３）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０４３７】
【化２６１】
0005479354.tif 000383
、Ｍ−Ｌ＝
【０４３８】
【化２６２】
0005479354.tif 000384
、Ａｒ＝
【０４３９】
【化２６３】
0005479354.tif 000385
、Ｒ’＝
【０４４０】
【化２６４】
0005479354.tif 000386
、Ｇ＝
【０４４１】
【化２６５】
0005479354.tif 000387
）
この化合物は、実施例３４に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７８９．２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４２】
（実施例４４）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０４４３】
【化２６６】
0005479354.tif 000388
、Ｍ−Ｌ＝
【０４４４】
【化２６７】
0005479354.tif 000389
、Ａｒ＝
【０４４５】
【化２６８】
0005479354.tif 000390
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０４４６】
【化２６９】
0005479354.tif 000391
）
この化合物は、実施例３５に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８１１．２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４７】
（実施例４５）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０４４８】
【化２７０】
0005479354.tif 000392
、Ｍ−Ｌ＝
【０４４９】
【化２７１】
0005479354.tif 000393
、Ａｒ＝
【０４５０】
【化２７２】
0005479354.tif 000394
、Ｒ’＝
【０４５１】
【化２７３】
0005479354.tif 000395
、Ｇ＝
【０４５２】
【化２７４】
0005479354.tif 000396
）
この化合物は、実施例３３に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８０１．５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５３】
（実施例４６）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０４５４】
【化２７５】
0005479354.tif 000397
、Ｍ−Ｌ＝
【０４５５】
【化２７６】
0005479354.tif 000398
、Ａｒ＝
【０４５６】
【化２７７】
0005479354.tif 000399
、Ｒ’＝
【０４５７】
【化２７８】
0005479354.tif 000400
、Ｇ＝
【０４５８】
【化２７９】
0005479354.tif 000401
）
この化合物は、実施例３４に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８０３．５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５９】
（実施例４７）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０４６０】
【化２８０】
0005479354.tif 000402
、Ｍ−Ｌ＝
【０４６１】
【化２８１】
0005479354.tif 000403
、Ａｒ＝
【０４６２】
【化２８２】
0005479354.tif 000404
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０４６３】
【化２８３】
0005479354.tif 000405
）
この化合物は、実施例３５に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８２５．５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６４】
（実施例４８）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０４６５】
【化２８４】
0005479354.tif 000406
、Ｍ−Ｌ＝
【０４６６】
【化２８５】
0005479354.tif 000407
、Ａｒ＝
【０４６７】
【化２８６】
0005479354.tif 000408
、Ｒ’＝
【０４６８】
【化２８７】
0005479354.tif 000409
、Ｇ＝
【０４６９】
【化２８８】
0005479354.tif 000410
）
この化合物は、実施例３３に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８１５．４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７０】
（実施例４９）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０４７１】
【化２８９】
0005479354.tif 000411
、Ｍ−Ｌ＝
【０４７２】
【化２９０】
0005479354.tif 000412
、Ａｒ＝
【０４７３】
【化２９１】
0005479354.tif 000413
、Ｒ’＝
【０４７４】
【化２９２】
0005479354.tif 000414
、Ｇ＝
【０４７５】
【化２９３】
0005479354.tif 000415
）
この化合物は、実施例３４に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８１７．４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７６】
（実施例５０）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０４７７】
【化２９４】
0005479354.tif 000416
、Ｍ−Ｌ＝
【０４７８】
【化２９５】
0005479354.tif 000417
、Ａｒ＝
【０４７９】
【化２９６】
0005479354.tif 000418
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０４８０】
【化２９７】
0005479354.tif 000419
）
この化合物は、実施例３５に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８３９．４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８１】
（実施例５１）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０４８２】
【化２９８】
0005479354.tif 000420
、Ｍ−Ｌ＝
【０４８３】
【化２９９】
0005479354.tif 000421
、Ａｒ＝
【０４８４】
【化３００】
0005479354.tif 000422
、Ｒ’＝
【０４８５】
【化３０１】
0005479354.tif 000423
、Ｇ＝
【０４８６】
【化３０２】
0005479354.tif 000424
）
【０４８７】
【化３０３】
0005479354.tif 000425
２６ｄ（２．５５ｇ、４．２８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、２５５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍｌ）、およびＥｔＯＡｃ（６５ｍｌ）を混合して、４時間水素化し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで勾配溶出（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン０％から２５％）を用いて精製して化合物５１ａ（１．８３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９７．０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８８】
【化３０４】
0005479354.tif 000426
化合物５１ｂは、実施例３の工程３Ｆに記載されるのと同じ手順で、化合物５１ａから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８３．０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８９】
【化３０５】
0005479354.tif 000427
実施例５１の化合物は、実施例３に記載されるのと同じ手順で、５１ｂから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７９５．２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９０】
（実施例５２）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０４９１】
【化３０６】
0005479354.tif 000428
、Ｍ−Ｌ＝
【０４９２】
【化３０７】
0005479354.tif 000429
、Ａｒ＝
【０４９３】
【化３０８】
0005479354.tif 000430
、Ｒ’＝
【０４９４】
【化３０９】
0005479354.tif 000431
、Ｇ＝
【０４９５】
【化３１０】
0005479354.tif 000432
）
この化合物は、実施例４に記載されるのと同じ手順で、５１ｂから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７９７．４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９６】
（実施例５３）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０４９７】
【化３１１】
0005479354.tif 000433
、Ｍ−Ｌ＝
【０４９８】
【化３１２】
0005479354.tif 000434
、Ａｒ＝
【０４９９】
【化３１３】
0005479354.tif 000435
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０５００】
【化３１４】
0005479354.tif 000436
）
この化合物は、実施例５に記載されるのと同じ手順で、５１ｂから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８１９．４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０１】
（実施例５４）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０５０２】
【化３１５】
0005479354.tif 000437
、Ｍ−Ｌ＝
【０５０３】
【化３１６】
0005479354.tif 000438
、Ａｒ＝
【０５０４】
【化３１７】
0005479354.tif 000439
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ、Ｇ＝ＯＨ）
この化合物は、実施例１に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６８０．４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０５】
（実施例５５）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０５０６】
【化３１８】
0005479354.tif 000440
、Ｍ−Ｌ＝
【０５０７】
【化３１９】
0005479354.tif 000441
、Ａｒ＝
【０５０８】
【化３２０】
0005479354.tif 000442
、Ｒ’＝
【０５０９】
【化３２１】
0005479354.tif 000443
、Ｇ＝
【０５１０】
【化３２２】
0005479354.tif 000444
）
【０５１１】
【化３２３】
0005479354.tif 000445
化合物１ｂ（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解して、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（６ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）で処理した。得られる混合物を室温で２時間撹拌し、減圧濃縮して乾固させてＨＣｌ塩化合物５５ａ（１００％）を得た。
【０５１２】
【化３２４】
0005479354.tif 000446
化合物５５ｂ−１（１．０４６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、これに０℃でピリジン（２．２３ｍｌ）を加え、続いてホスゲン溶液（２０重量％トルエン溶液、４．４ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗い、脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮乾固して５５ｂ（０．９５ｇ）を得た。
【０５１３】
【化３２５】
0005479354.tif 000447
化合物５５ｂ（０．２２８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および５５ｃ−１（１．４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）−ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、これに室温でＤＢＵ（０．３ｍｌ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで２回、１ＮのＨＣｌ、ブライン（ｂｒｉｅｎ）で洗い、脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで勾配溶出（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン０％から３０％）を用いて精製して化合物５５ｃ（０．３０３ｇ）を得た。
【０５１４】
【化３２６】
0005479354.tif 000448
化合物５５ｃ（０．２５５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６ｍｌ／２．６ｍｌ）に溶解し、これに０℃で水酸化リチウム水和物（０．１９５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（２．６ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、０℃にして、混合物のｐＨが約３になるまで１ＮのＨＣｌを滴下した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して５５ｄ（０．２２７ｇ）を得た。
【０５１５】
【化３２７】
0005479354.tif 000449
化合物５５ａ（０．５２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、５５ｄ（０．９３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．８１ｍｌ、５当量）をＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解し、これに０℃でＨＡＴＵ（０．４０７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で１回、ブラインで４回洗った。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０％から４０％）で精製して５５ｅ（０．３２８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ６７１．３２、６７３．３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１６】
【化３２８】
0005479354.tif 000450
化合物５５ｅ（０．１６１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１５６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１０ｍｌ）を混合して、５分間窒素でパージした。酢酸パラジウム（１１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および試薬５５ｆ−１（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１９時間撹拌し、室温まで冷却し、ろ過し、ＥｔＯＡｃで洗い、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０％から２５％）で精製して５５ｆ（０．０３５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ５９１．６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１７】
【化３２９】
0005479354.tif 000451
化合物５５ｇは、実施例３の工程３Ｆに記載されるのと同じ手順で、化合物５５ｆから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７７．５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１８】
【化３３０】
0005479354.tif 000452
実施例５５の化合物は、実施例３に記載されるのと同じ手順で、５５ｇから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７８９．３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１９】
（実施例５６）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０５２０】
【化３３１】
0005479354.tif 000453
、Ｍ−Ｌ＝
【０５２１】
【化３３２】
0005479354.tif 000454
、Ａｒ＝
【０５２２】
【化３３３】
0005479354.tif 000455
、Ｒ’＝
【０５２３】
【化３３４】
0005479354.tif 000456
、Ｇ＝
【０５２４】
【化３３５】
0005479354.tif 000457
）
この化合物は、実施例４に記載されるのと同じ手順で、５５ｇから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７９０．９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２５】
（実施例５７）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０５２６】
【化３３６】
0005479354.tif 000458
、Ｍ−Ｌ＝
【０５２７】
【化３３７】
0005479354.tif 000459
、Ａｒ＝
【０５２８】
【化３３８】
0005479354.tif 000460
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０５２９】
【化３３９】
0005479354.tif 000461
）
この化合物は、実施例５に記載されるのと同じ手順で、５５ｇから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８１３．７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３０】
（実施例５８）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０５３１】
【化３４０】
0005479354.tif 000462
、Ｍ−Ｌ＝
【０５３２】
【化３４１】
0005479354.tif 000463
、Ａｒ＝
【０５３３】
【化３４２】
0005479354.tif 000464
、Ｒ’＝
【０５３４】
【化３４３】
0005479354.tif 000465
、Ｇ＝
【０５３５】
【化３４４】
0005479354.tif 000466
）
この化合物は、実施例５５に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７８７．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３６】
（実施例５９）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０５３７】
【化３４５】
0005479354.tif 000467
、Ｍ−Ｌ＝
【０５３８】
【化３４６】
0005479354.tif 000468
、Ａｒ＝
【０５３９】
【化３４７】
0005479354.tif 000469
、Ｒ’＝
【０５４０】
【化３４８】
0005479354.tif 000470
、Ｇ＝
【０５４１】
【化３４９】
0005479354.tif 000471
）
この化合物は、実施例５６に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７８９．２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４２】
（実施例６０）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０５４３】
【化３５０】
0005479354.tif 000472
、Ｍ−Ｌ＝
【０５４４】
【化３５１】
0005479354.tif 000473
、Ａｒ＝
【０５４５】
【化３５２】
0005479354.tif 000474
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０５４６】
【化３５３】
0005479354.tif 000475
）
この化合物は、実施例５７に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８１１．５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４７】
（実施例６１）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０５４８】
【化３５４】
0005479354.tif 000476
、Ｍ−Ｌ＝
【０５４９】
【化３５５】
0005479354.tif 000477
、Ａｒ＝
【０５５０】
【化３５６】
0005479354.tif 000478
、Ｒ’＝
【０５５１】
【化３５７】
0005479354.tif 000479
、Ｇ＝
【０５５２】
【化３５８】
0005479354.tif 000480
）
この化合物は、実施例５５に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８０７．１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５３】
（実施例６２）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０５５４】
【化３５９】
0005479354.tif 000481
、Ｍ−Ｌ＝
【０５５５】
【化３６０】
0005479354.tif 000482
、Ａｒ＝
【０５５６】
【化３６１】
0005479354.tif 000483
、Ｒ’＝
【０５５７】
【化３６２】
0005479354.tif 000484
、Ｇ＝
【０５５８】
【化３６３】
0005479354.tif 000485
）
この化合物は、実施例５６に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８０９．１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５９】
（実施例６３）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０５６０】
【化３６４】
0005479354.tif 000486
、Ｍ−Ｌ＝
【０５６１】
【化３６５】
0005479354.tif 000487
、Ａｒ＝
【０５６２】
【化３６６】
0005479354.tif 000488
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０５６３】
【化３６７】
0005479354.tif 000489
）
この化合物は、実施例５７に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８３１．２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６４】
（実施例６４）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０５６５】
【化３６８】
0005479354.tif 000490
、Ｍ−Ｌ＝
【０５６６】
【化３６９】
0005479354.tif 000491
、Ａｒ＝
【０５６７】
【化３７０】
0005479354.tif 000492
、Ｒ’＝
【０５６８】
【化３７１】
0005479354.tif 000493
、Ｇ＝
【０５６９】
【化３７２】
0005479354.tif 000494
）
この化合物は、実施例５５に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８０５．１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７０】
（実施例６５）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０５７１】
【化３７３】
0005479354.tif 000495
、Ｍ−Ｌ＝
【０５７２】
【化３７４】
0005479354.tif 000496
、Ａｒ＝
【０５７３】
【化３７５】
0005479354.tif 000497
、Ｒ’＝
【０５７４】
【化３７６】
0005479354.tif 000498
、Ｇ＝
【０５７５】
【化３７７】
0005479354.tif 000499
）
この化合物は、実施例５６に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８０７．０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７６】
（実施例６６）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０５７７】
【化３７８】
0005479354.tif 000500
、Ｍ−Ｌ＝
【０５７８】
【化３７９】
0005479354.tif 000501
、Ａｒ＝
【０５７９】
【化３８０】
0005479354.tif 000502
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０５８０】
【化３８１】
0005479354.tif 000503
）
この化合物は、実施例５７に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８２８．９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８１】
（実施例６７）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０５８２】
【化３８２】
0005479354.tif 000504
、Ｍ−Ｌ＝
【０５８３】
【化３８３】
0005479354.tif 000505
、Ａｒ＝
【０５８４】
【化３８４】
0005479354.tif 000506
、Ｒ’＝
【０５８５】
【化３８５】
0005479354.tif 000507
、Ｇ＝
【０５８６】
【化３８６】
0005479354.tif 000508
）
この化合物は、実施例５５に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７９７．１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８７】
（実施例６８）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０５８８】
【化３８７】
0005479354.tif 000509
、Ｍ−Ｌ＝
【０５８９】
【化３８８】
0005479354.tif 000510
、Ａｒ＝
【０５９０】
【化３８９】
0005479354.tif 000511
、Ｒ’＝
【０５９１】
【化３９０】
0005479354.tif 000512
、Ｇ＝
【０５９２】
【化３９１】
0005479354.tif 000513
）
この化合物は、実施例５６に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７９９．０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９３】
（実施例６９）
式ＸＶの化合物（式中、Ｒ＝
【０５９４】
【化３９２】
0005479354.tif 000514
、Ｍ−Ｌ＝
【０５９５】
【化３９３】
0005479354.tif 000515
、Ａｒ＝
【０５９６】
【化３９４】
0005479354.tif 000516
、Ｒ’＝ＣＦ２Ｈ
、Ｇ＝
【０５９７】
【化３９５】
0005479354.tif 000517
）
この化合物は、実施例５７に記載されるのと同じ手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８２１．５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９８】
表１に記載の実施例７０から１５０６の式ＸＶの化合物は、実施例１から６９および合成法の節に記載の手順に従って作成する。
【０５９９】
表２に記載の実施例１５０７から１５５４の式ＸＶＩの化合物は、実施例１から６９および合成法の節に記載の手順に従って作成する。
【０６００】
表３に記載の実施例１５５５から１５８６の式ＸＶＩＩの化合物は、実施例１から６９および合成法の節に記載の手順に従って作成する。
【０６０１】
本発明の化合物はＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼに対して強力な阻害性を示す。以下の実施例は、抗ＨＣＶ効果について本発明の化合物を検査できるアッセイを記載する。
【０６０２】
（実施例１５８７）
ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼ酵素アッセイ
ＨＣＶプロテアーゼの活性および阻害を、内部消光発蛍光基質を用いてアッセイする。ＤＡＢＣＹＬ基およびＥＤＡＮＳ基を短いペプチドのそれぞれ反対端に結合させる。タンパク質分解切断に際して、ＤＡＢＣＹＬ基によるＥＤＡＮＳ蛍光の消光が減少する。３５５ｎｍの励起波長および４８５ｎｍの発光波長を用いて、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｆｌｕｏｒｏｍａｘ（またはこれと同等なもの）により蛍光を測定する。
【０６０３】
ＮＳ４Ａ補因子をつないだ完全長ＮＳ３  ＨＣＶプロテアーゼ１ｂ（酵素終濃度１から１５ｎＭ）を添加したＣｏｒｎｉｎｇ白色ハーフエリア９６ウェルプレート（ＶＷＲ  ２９４４４−３１２［Ｃｏｒｎｉｎｇ３６９３］）でアッセイを行う。アッセイ緩衝液に１０μＭのＮＳ４Ａ補因子Ｐｅｐ４Ａ（Ａｎａｓｐｅｃ２５３３６または弊社、ＭＷ１４２４．８）を補充する。ＲＥＴ  Ｓ１（Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ（ＥＤＡＮＳ）−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｂｕ−［ＣＯＯ］Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−（ＤＡＢＣＹＬ）−ＮＨ２、ＡｎａＳｐｅｃ２２９９１、ＭＷ１５４８．６）を蛍光ペプチド基質として使用する。アッセイ緩衝液に、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、３０ｍＭのＮａＣｌおよび１０ｍＭのＢＭＥを加える。阻害剤の不在下および存在下、室温での、３０分間のタイムコースで酵素反応を経過観察する。
【０６０４】
ペプチド阻害剤のＨＣＶ  Ｉｎｈ１（Ａｎａｓｐｅｃ２５３４５、ＭＷ７９６．８）Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−ＯＨ、［−２０℃］およびＨＣＶ  Ｉｎｈ２（Ａｎａｓｐｅｃ２５３４６、ＭＷ９１３．１）Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｄｉｆ−Ｃｈａ−Ｃｙｓ−ＯＨを、参照化合物として用いる。
【０６０５】
ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（ＩＤＢＳ）のＸＬＦｉｔを用いて等式２０５：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（ｌ＋（（Ｃ／ｘ）∧Ｄ）））により計算する。
【０６０６】
（実施例１５８８）
細胞系レプリコンアッセイ
Ｈｕｈ  １１−７細胞株を用いて、ＨＣＶレプリコンＲＮＡの定量（ＨＣＶ細胞系アッセイ）を行う（Ｌｏｈｍａｎｎ，ｅｔ  ａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１１０−１１３，１９９９）。９６ウェルプレートに、細胞を４×１０３細胞／ウェルで播種して、ＤＭＥＭ（高グルコース）、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン−ストレプトマイシン、および非必須アミノ酸を含む培地を加える。細胞を、７．５％ＣＯ２インキュベータ中３７℃で、培養する。培養終了の時点で、Ａｍｂｉｏｎ  ＲＮＡｑｕｅｏｕｓ  ９６Ｋｉｔ（カタログ番号ＡＭ１８１２）を使用して、細胞から全ＲＮＡを抽出して精製する。ＨＣＶ特異的プローブ（下記）で十分な物質を検出できるようにＨＣＶ  ＲＮＡを増幅するため、ＨＣＶに特異的なプライマー（下記）は、ＴａｑＭａｎ  Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ  ＲＴ−ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ  Ｋｉｔ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓカタログ番号４３０９１６９）を使用したポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によるＨＣＶ  ＲＮＡの逆転写およびｃＤＮＡの増幅の両方を仲介する。ＨＣＶゲノムのＮＳ５Ｂ領域に位置するＲＴ−ＰＣＲプライマーのヌクレオチド配列は、以下のとおりである：
ＨＣＶ順方向プライマー「ＲＢＮＳ５ｂｆｏｒ」
５’ＧＣＴＧＣＧＧＣＣＴＧＴＣＧＡＧＣＴ（配列番号１）：
ＨＣＶ逆方向プライマー「ＲＢＮＳ５Ｂｒｅｖ」
５’ＣＡＡＧＧＴＣＧＴＣＴＣＣＧＣＡＴＡＣ（配列番号２）。
【０６０７】
ＲＴ−ＰＣＲ産物の検出は、蛍光レポーター色素およびクエンチャー色素で標識されたプローブがＰＣＲ反応中に分解された場合に発せられる蛍光を検出するＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＡＢＩ）Ｐｒｉｓｍ７５００  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＳＤＳ）を用いて行う。蛍光の量の増加は、ＰＣＲのサイクル毎に測定され、ＲＴ−ＰＣＲ産物の量の増加を反映する。具体的には、定量は、増幅プロットが規定の蛍光閾値と交差する閾値サイクルに基づく。試料の閾値サイクルと既知標準の比較により、種々の試料における相対鋳型濃度を高感度で測定できる（ＡＢＩ  Ｕｓｅｒ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ＃２  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １１，１９９７）。ＡＢＩ  ＳＤＳプログラムバージョン１．７を使用してデータを解析する。コピー数が既知であるＨＣＶ  ＲＮＡ標準の標準曲線を使用することで、相対鋳型濃度をＲＮＡコピー数に変換することができる（ＡＢＩ  Ｕｓｅｒ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ＃２  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １１，１９９７）。
【０６０８】
以下の標識プローブ：
５’ＦＡＭ−ＣＧＡＡＧＣＴＣＣＡＧＧＡＣＴＧＣＡＣＧＡＴＧＣＴ−ＴＡＭＲＡ（配列番号：３）
ＦＡＭ＝蛍光レポーター色素
ＴＡＭＲＡ＝クエンチャー色素
を用いてＲＴ−ＰＣＲ産物を検出した。
【０６０９】
ＲＴ反応を４８℃で３０分間行い、その後ＰＣＲを行う。ＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ７５００  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ＳｙｓｔｅｍでのＰＣＲ反応に用いるサーマルサイクラーのパラメーターは以下のものである：９５℃で１０分間のサイクルを１回、次いで９５℃で１５秒間の１回目インキュベーションと６０℃で１分間の２回目インキュベーションを含むサイクルを４０回。
【０６１０】
細胞ＲＮＡ内の内部対照分子に対してデータを規格化するため、細胞メッセンジャーＲＮＡグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）でＲＴ−ＰＣＲを行う。ＧＡＰＤＨコピー数は、用いる細胞株において非常に安定している。ＨＣＶコピー数を測定するものと同じＲＮＡ試料でＧＡＰＤＨ  ＲＴ−ＰＣＲを行う。ＧＡＰＤＨプライマーおよびプローブは、ＡＢＩ  Ｐｒｅ−Ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ  ＴａｑＭａｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（カタログ番号４３１０８８４Ｅ）に含まれている。ＨＣＶ／ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡの比を用いて、ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の阻害について評価される化合物の活性を計算する。
【０６１１】
レプリコン含有Ｈｕｈ−７細胞株におけるＨＣＶ複製の阻害剤としての化合物の活性（細胞系アッセイ）。
【０６１２】
特定の抗ウイルス化合物の、Ｈｕｈ−１１−７細胞におけるＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルでの効果は、化合物に曝露した細胞対ＤＭＳＯビヒクルに曝露した細胞（陰性対照）で、ＧＡＰＤＨに対して規格化されたＨＣＶ  ＲＮＡの量（例えば、ＨＣＶ／ＧＡＰＤＨの比）を比較することにより測定される。具体的には、９６ウェルプレートに細胞を４×１０３細胞／ウェルで播種し、１）１％ＤＭＳＯ含有培地（０％阻害の対照）、または２）固定濃度の化合物を含む培地／１％ＤＭＳＯ、のいずれかで培養する。次いで上記のとおりの９６ウェルプレートを、３７℃で４日間温置する（ＥＣ５０測定）。パーセント阻害は以下のように定義される：
％阻害＝１００−１００×Ｓ／Ｃ１
式中、
Ｓ＝試料中の、ＨＣＶ  ＲＮＡコピー数／ＧＡＰ  ＤＨＲＮＡコピー数、の比；
Ｃ１＝０％阻害対照（培地／１％ＤＭＳＯ）中の、ＨＣＶ  ＲＮＡコピー数／ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡコピー数、の比。
【０６１３】
特定の化合物の添加を、１．５μＭの最高濃度で開始して終わりは０．２３ｎＭの最低濃度まで３種の対数にわたってウェルに３倍希釈して連続して行うことにより、阻害剤の用量応答曲線を作成する。ＥＣ５０値が曲線上で良好な位置にない場合は、さらなる連続希釈（例えば、５００ｎＭから０．０８ｎＭ）を行う。４パラメーターの非直線回帰フィッティング（バージョン４．２．１、ビルド１６のモデル番号２０５）を用いて、ＩＤＢＳ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅプログラム「ＸＬＦｉｔ」によりＥＣ５０を求める。
【０６１４】
本発明の好適な実施形態を参照して本発明を詳細に示し説明してきたが、添付の請求の範囲により包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形および詳細における様々な改変がなされ得ることが、当業者に理解される。
【配列表】
0005479354000001.app