(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の表から選択される化合物。
【表１】
0005463034.tif 000685
0005463034.tif 000686
0005463034.tif 000687
【請求項２】
治療的有効量の請求項１に記載の化合物と、製薬上許容される担体と、を含む医薬組成物。
【請求項３】
ａ）有効量の請求項１に記載の化合物；
ｂ）製薬上許容される担体；および
ｃ）（ａ）疾患改善抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド系抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬；（ｄ）ＣＯＸ−１阻害薬；（ｅ）免疫抑制剤；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物反応修飾物質；および（ｈ）小分子炎症性サイトカイン産生阻害薬からなる群から選択される構成要素、
を含む医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に定義された化合物、該化合物の製薬上許容される塩、ラセミ混合物および立体異性体からなる群から選択される少なくとも１種と、製薬上許容される担体と、を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００５年１１月９日出願の米国暫定特許出願第６０／７３４９９１号； ２００５年８月８日出願の米国暫定特許出願第６０／７０６４６５号；２００５年５月２０日出願の米国暫定特許出願第６０／６８３４７０号（これらのそれぞれの内容は、参照によって本明細書に組み込まれる）からの優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、アミド含有ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物に関するものであり、詳細にはヘテロ二環式ＭＭＰ−１３阻害化合物に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）およびアグリカナーゼ類（ＡＤＡＭＴＳ＝トロンボスポンジンモチーフを有するディスインテグリンおよびメタロメタロプロテイナーゼ）は、胚発生、生殖および組織再構築などの正常な生理プロセスにおける結合組織の破壊に介在することが報告されている構造的に関連する亜鉛含有酵素のファミリーである。ＭＭＰおよびアグリカナーゼの過剰発現または細胞外マトリクスの合成と分解の間の不均衡が、炎症、悪性腫瘍および変性疾患のプロセスにおける因子として提案されている。従って、ＭＭＰ類およびアグリカナーゼ類は、関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮潰瘍および胃潰瘍、アテローム性動脈硬化、新生内膜増殖（再狭窄および虚血性心不全を生じる）および腫瘍転移などのいくつかの炎症、悪性腫瘍および変性疾患における治療性阻害薬の標的となっている。
【０００４】
ＡＤＡＭＴＳ類は、ヒトにおける１９のＡＤＡＭＴＳ遺伝子にコードされたプロテアーゼ群である。ＡＤＡＭＴＳは細胞外多ドメイン酵素であり、その機能にはコラーゲンプロセシング、マトリクスプロテオグリカン類の開裂、血管新生の阻害および血液凝固恒常性などがある（Biochem. J. 2005, 386, 15-27；Arthritis Res. Ther. 2005, 7, 160-169；Curr. Med. Chem. Anti-Inflammatory Anti-Allergy Agents 2005, 4, 251-264）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
哺乳動物ＭＭＰファミリーには、少なくとも２０種類の酵素が含まれることが報告されている（Chem. Rev. 1999, 99, 2735-2776）。コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）は、確認されている３種類のコラゲナーゼに含まれる。ＭＭＰファミリーの個々の構成要素についてのドメイン構造の確認に基づいて、ＭＭＰの触媒ドメインは２個の亜鉛原子を含み、これらの亜鉛原子のうちの１個が触媒機能を行い、触媒ドメインの保存アミノ酸配列内に含まれる３個のヒスチジンに配位することが確認されている。ＭＭＰ−１３は、関節リウマチ、骨関節炎、腹部大動脈瘤、乳癌、頭部および頸部の扁平上皮細胞癌ならびに外陰部扁平上皮細胞癌において過剰発現される。ＭＭＰ−１３の主要な基質は、線維状コラーゲン類（Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型）およびゼラチン類、プロテオグリカン類、サイトカイン類およびＥＣＭ（細胞外マトリクス）の他の構成要素である。
【０００６】
ＭＭＰ類の活性化には、不対システイン残基が触媒亜鉛（ＩＩ）イオンと錯形成することを特徴とするプロペプチドの脱離が関与する。ＭＭＰ−３触媒ドメインとＴＥＶＩＰ−ＩおよびＭＭＰ−１４触媒ドメインとＴＩＭＰ−２の間の錯体のＸ線結晶構造からも、システイン残基のチオールによる触媒亜鉛（ＩＩ）イオンの連結が明らかである。有効なＭＭＰ阻害性化合物開発における問題には、選択的でありながら広いスペクトラムのＭＭＰ阻害薬の選択およびそのような化合物を経口投与経路によって生体が利用可能とすることなどのいくつかの要素がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、メタロプロテアーゼを阻害する新たな種類のヘテロ二環式アミドを含む医薬品に関するものである。特に本発明は、強力なＭＭＰ−１３阻害活性および／またはＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１２、ＡＤＡＭＴＳ−４およびＡＤＡＭＴＳ−５に対する活性を示す新たな種類のメタロプロテアーゼ阻害性化合物を提供する。
【０００８】
本発明は、いくつかの新たな種類のアミド含有ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ化合物を提供し、そのうちの一部は下記一般式によって表される。
【０００９】
【化１６３】
0005463034.tif 000002
0005463034.tif 000003
上記において、前記の式（Ｉ）〜（ＶＩ）中の可変要素は全て下記で定義の通りである。
【００１０】
本発明のヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、腹部大動脈瘤、癌、炎症、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、眼疾患、神経系疾患、精神病、血栓症、細菌感染、パーキンソン病、疲労、振戦、糖尿病性網膜症、網膜の血管性疾患、加齢、認知症、心筋症、尿細管障害、糖尿病、精神疾患、運動異常、色素異常症、難聴、炎症性および線維性症候群、腸症候群、アレルギー、アルツハイマー病、動脈プラーク形成、歯周病、ウィルス感染、卒中、心血管疾患、再潅流損傷、外傷、組織に対する化学薬品曝露または酸化的損傷、創傷治癒、痔、皮膚美容、疼痛、炎症性疼痛、骨痛および関節痛などのメタロプロテアーゼ介在疾患の治療で用いることができる。
【００１１】
特に、本発明のヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物は、ＭＭＰ−１３介在骨関節炎の治療で用いることができ、他のＭＭＰ−１３介在の症状、癌などの過剰な細胞外マトリクス変性および／または再構築を特徴とする炎症、悪性腫瘍および変性疾患、ならびに関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、炎症、多発性硬化症および慢性閉塞性肺疾患などの慢性炎症性疾患、ならびに炎症性疼痛、骨痛および関節痛などの疼痛に用いることができる。
【００１２】
本発明は、メタロプロテアーゼ（特にはＭＭＰ−１３）介在疾患の治療または予防用の医薬組成物中の有効成分として有用なヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物をも提供する。本発明は、本明細書に開示の１以上のヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物を含む、経口もしくは非経口投与用の医薬組成物でのそのような化合物の使用をも想到するものである。
【００１３】
本発明はさらに、予防的処置および治療的処置などの、メタロプロテアーゼ、特にはＭＭＰ−１３から生じるか、それらに関連する疾患もしくは症状の処置のための、医学的実務において知られている標準的な方法によって、ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物を含む経口、直腸、局所、静脈、非経口（筋肉、静脈など（それらに限定されるものではない））、点眼（眼球）、経皮、吸入（肺、エアロゾル吸入など（これらに限定されるものではない））、経鼻、舌下、皮下または関節内投与製剤など（これらに限定されるものではない）の製剤を投与することで、メタロプロテアーゼを阻害する方法を提供する。ただし、いずれかの特定の用途で最も好適な経路は、処置対象となる状態の性質および重度ならびに有効成分の性質によって決まる。本発明からの化合物は簡便には、単位製剤で提供され、製薬業界で公知のいずれかの方法によって製造される。
【００１４】
本発明のヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物は、予防維持性抗リウマチ薬、非ステロイド系抗炎症薬、ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ＣＯＸ−１阻害薬、炎症抑制剤、ステロイド、生物反応修飾物質または他の抗炎症剤あるいはケモカイン介在疾患の治療において有用な治療薬と併用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
単独または別の基の一部として本明細書で使用される「アルキル」または「アルク」という用語は、置換されていても良い、直鎖および分岐の飽和炭化水素基を指し、好ましくは直鎖において１〜１０個の炭素を有し、最も好ましくは低級アルキル基である。未置換のそのような基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどがある。置換基の例には、次の基：ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリール（例：ベンジル基を形成するため）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、置換カルバモイル（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ−ＣＯ−（Ｒ１０またはＲ１１のうちの少なくとも１個が水素以外であることを除き、Ｒ１０またはＲ１１は下記で定義の通りである）、アミノ、複素環、モノもしくはジアルキルアミノまたはチオール（−ＳＨ）のうちの１以上などがあり得るが、それらに限定されるものではない。
【００１６】
本明細書で使用される「低級アルク」または「低級アルキル」という用語は、直鎖において１〜４個の炭素原子を有するアルキルについて上記で記載のそのような置換されていても良い基を指す。
【００１７】
「アルコキシ」という用語は、酸素連結（−Ｏ−）を介して結合した上記で記載のアルキル基を指す。
【００１８】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、鎖中に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、好ましくは直鎖において２〜１０個の炭素を有する置換されていても良い、直鎖および分岐の炭化水素基を指す。未置換のそのような基の例には、エテニル、プロペニル、イソブテニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどがある。置換基の例には、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、置換カルバモイル（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ−ＣＯ−；Ｒ１０またはＲ１１は、Ｒ１０もしくはＲ１１のうちの少なくとも一方が水素ではない以外は、下記で定義の通りである）、アミノ、複素環、モノもしくはジアルキルアミノまたはチオール（−ＳＨ）の基のうちの１以上などがあり得るが、それらに限定されるものではない。
【００１９】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、鎖中に少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、好ましくは直鎖において２〜１０個の炭素を有する置換されていても良い、直鎖および分岐の炭化水素基を指す。未置換のそのような基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。置換基の例には、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、置換カルバモイル（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ−ＣＯ−；Ｒ１０またはＲ１１は、Ｒ１０もしくはＲ１１のうちの少なくとも一方が水素ではない以外は、下記で定義の通りである）、アミノ、複素環、モノもしくはジアルキルアミノまたはチオール（−ＳＨ）の基のうちの１以上などがあり得るが、それらに限定されるものではない。
【００２０】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜９個の炭素を有する１個の環を含む置換されていても良い飽和環状炭化水素環系を指す。未置換のそのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。置換基の例には、上記で記載の１以上のアルキル基またはアルキル置換基として前述した１以上の基などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「ビシクロアルキル」という用語は、望ましくは２もしくは３個の環および環当たり３〜９個の炭素を含む置換されていても良い飽和環状架橋炭化水素環系を指す。未置換のそのような基の例には、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよびクバンなどがあるが、これらに限定されるものではない。置換基の例には、上記で記載の１以上のアルキル基またはアルキル置換基として前述した１以上の基などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「スピロアルキル」という用語は、２個の環が１個の炭素原子を介して架橋されており、環当たり３〜９個の炭素を有する置換されていても良い飽和炭化水素環系を指す。未置換のそのような基の例には、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［４．５］デカンまたはスピロ［２．５］オクタンなどがあるが、これらに限定されるものではない。置換基の例には、上記で記載の１以上のアルキル基またはアルキル置換基として前述した１以上の基などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「スピロヘテロアルキル」という用語は、２個の環が１個の炭素原子を介して架橋されており、環当たり３〜９個の炭素を有する置換されていても良い飽和炭化水素環系を指す。少なくとも１個の炭素原子が、独立にＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子によって置き換わっている。その窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていても良い。未置換のそのような基の例には、１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。置換基の例には、上記で記載の１以上のアルキル基またはアルキル置換基として前述した１以上の基などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「アル」または「アリール」という用語は、好ましくは１または２個の環および６〜１２個の環炭素を含む置換されていても良い単素環芳香族基を指す。未置換のそのような基の例には、フェニル、ビフェニルおよびナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。置換基の例には、１以上のニトロ基、上記で記載のアルキル基またはアルキル置換基として前述した基などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
「複素環」または「複素環系」という用語は、炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む本明細書で記載の複素環、ヘテロサイクレニル（heterocyclenyl）またはヘテロアリール基を指し、それには上記で定義の複素環のいずれかが１以上の複素環、アリールまたはシクロアルキル基に縮合した二環式または三環式の基が含まれる。窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていても良い。その複素環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子でそれの懸垂基に結合していることで、安定な構造となっていても良い。本明細書に記載の複素環は、炭素原子または窒素原子上で置換されていても良い。
【００２６】
複素環の例には、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル（benzimidazalonyl）、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキソインドリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル（phenarsazinyl）、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキザリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
複素環の別の例には、７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンなどの「ヘテロビシクロアルキル」基などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
「ヘテロサイクレニル」とは、環系中の１以上の炭素原子が、例えば窒素、酸素または硫黄原子などのヘテロ元素であり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む約３〜約１０個の原子、望ましくは約４〜約８個の原子の非芳香族の単環式または多環式炭化水素環系を指す。その環系の環の大きさは、５〜６個の環原子を含むことができる。ヘテロサイクレニルの前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの名称は、環原子として、それぞれ少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が存在することを定義するものである。ヘテロサイクレニルは、本明細書で定義の１以上の置換基によって置換されていても良い。ヘテロサイクレニルの窒素または硫黄原子は、酸化されていることで相当するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドとなっていても良い。本明細書で使用される「ヘテロサイクレニル」には、例を挙げると、文献（Paquette, Leo A.; ″Principles of Modern Heterocyclic Chemistry″ (W. A. Benjamin, New York, 1968)、特には１、３、４、６、７および９章：″The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs″ (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特には１３、１４、１６，１９および２８巻；および″J. Am. Chem. Soc.″, 82:5566 (1960)；これらの内容はいずれも参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のものなどがあるが、それらに限定されるものではない。単環式アザヘテロサイクレニル基の例には、１，２，３、４−テトラヒドロヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。オキサヘテロサイクレニル基の例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、およびフルオロジヒドロフラニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。多環オキサヘテロサイクレニル基の１例として、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルがある。
【００２９】
「複素環」または「複素環アルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、望ましくは４〜８個の炭素原子の非芳香族飽和単環式または多環式環系であって、環系中の１以上の炭素原子が炭素以外のヘテロ元素、例えば窒素、酸素または硫黄であるものを指す。その環系の環の大きさは、５〜６個の環原子を含むことができる。複素環の前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの名称は、環原子として、それぞれ少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が存在することを定義するものである。複素環は、本明細書で定義の同一でも異なっていても良い１以上の置換基によって置換されていても良い。複素環の窒素または硫黄原子は、酸化されていることで相当するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドとなっていても良い。
【００３０】
本明細書で使用される「複素環」には、例を挙げると、文献（Paquette, Leo A.; ″Principles of Modern Heterocyclic Chemistry″ (W. A. Benjamin, New York, 1968)、特には１、３、４、６、７および９章：″The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs″ (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特には１３、１４、１６，１９および２８巻；および″J. Am. Chem. Soc.″, 82:5566 (1960)）に記載のものなどがあるが、それらに限定されるものではない。単環式複素環の例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１０個の原子の芳香族単環式または多環式環系であって、環系中の１以上の原子が炭素以外のヘテロ元素、例えば窒素、酸素または硫黄であるものを指す。その環系の環の大きさは、５〜６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、本明細書で定義の同一でも異なっていても良い１以上の置換基によって置換されていても良い。ヘテロアリールの前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの名称は、環原子として、それぞれ少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が存在することを定義するものである。ヘテロアリールの窒素原子は、酸化されていることで相当するＮ−オキサイドとなっていても良い。本明細書で使用されるヘテロアリールには、例を挙げると、文献（Paquette, Leo A.; ″Principles of Modern Heterocyclic Chemistry″ (W. A. Benjamin, New York, 1968)、特には１、３、４、６、７および９章：″The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs″ (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特には１３、１４、１６，１９および２８巻；および″J. Am. Chem. Soc.″, 82:5566 (1960)）に記載のものなどがあるが、それらに限定されるものではない。ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基の例には、ピラジニル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキザリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾアザインドール、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ジオキソリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、テトラジニル、テトラゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、チアトリアゾリル、チアジニル、チアゾリル、チエニル、５−チオキソ−１，２，４−ジアゾリル、チオモルホリノ、チオフェニル、チオピラニル、トリアゾリルおよびトリアゾロニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
「縮合」という表現は、「縮合」の前に言及されている基が、「縮合」の後に言及されている環系に２個の隣接する原子を関して連結されていることで、二環式系を形成していることを意味する。例えば、「複素環アルキル縮合アリール」には、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
「アミノ」という用語は、１個または両方の水素原子が置換されていても良い炭化水素基によって置き換わっていても良い基−ＮＨ２を指す。アミノ基の例には、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、メチルプロピルアミノおよびエチルジメチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、上記で記載のシクロアルキルが上記で定義のアルキルを介して結合しているシクロアルキル−アルキル基を指す。シクロアルキルアルキル基は、低級アルキル部分を含むことができる。シクロアルキルアルキル基の例には、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロプロピルプロピル、シクロペンチルプロピルおよびシクロヘキシルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
「アリールアルキル」という用語は、上記で定義のアルキルを介して結合した上記で記載のアリール基を指す。
【００３６】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、上記で定義のアルキルを介して結合した上記で記載のヘテロアリール基を指す。
【００３７】
「複素環アルキル」または「複素環アルキルアルキル」という用語は、上記で定義のアルキルを介して結合した上記で記載の複素環基を指す。
【００３８】
単独または別の基の一部として本明細書で使用される「ハロゲン」、「ハロ」または「ｈａｌ」という用語は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を指す。
【００３９】
「ハロアルキル」という用語は、上記で定義のアルキルを介して結合した上記で記載のハロ基を指す。フルオロアルキルは１例の基である。
【００４０】
「アミノアルキル」という用語は、上記で定義のアルキルを介して結合した上記で定義のアミノ基を指す。
【００４１】
「少なくとも１個の環が部分飽和である二環式縮合環系」という表現は、環のうちの少なくとも１個が非芳香族系である８〜１３員の縮合二環式環基を指す。その環基は、炭素原子ならびに適宜に独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。例を挙げると、インダニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリルおよびベンゾシクロヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
「少なくとも１個の環が部分飽和である三環式縮合環系」という表現は、環のうちの少なくとも１個が非芳香族系である９〜１８員の縮合三環式環基を指す。その環基は、炭素原子ならびに適宜に独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜７個のヘテロ原子を有する。例を挙げると、フルオレン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンおよび２，２ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［ａ］インデンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
「製薬上許容される塩」という用語は、酸塩または塩基塩を形成することで親化合物が修飾されている開示の化合物の誘導体を指す。製薬上許容される塩の例には、アミン類などの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸類などの酸性残基のアルカリ塩もしくは有機塩などがあるが、これらに限定されるものではない。それの例には、ナトリウム、カリウム、コリン、リジン、アルギニンまたはＮ−メチル−グルカミン塩などがあり得るが、それらに限定されるものではない。
【００４４】
製薬上許容される塩には、例えば無毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の従来の無毒性塩または４級アンモニウム塩などがある。例えば、そのような従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など（これらに限定されるものではない）の無機酸から誘導されるもの；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸など（これらに限定されるものではない）の有機酸から製造される塩などがある。
【００４５】
本発明の製薬上許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性もしくは酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水もしくは有機溶媒中または両者の混合物中にて、化学量論量の適切な塩基または酸と遊離の酸型もしくは塩基型のこれら化合物を反応させることで製造することができる。有機溶媒には、エーテル類、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水系媒体などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な塩のリストが、文献（Remington′s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445；これの開示内容は参照によって本明細書に組み込まれる）にある。
【００４６】
「製薬上許容される」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答その他の問題もしくは合併症を生じることなく、ヒトおよび動物と接触しての使用に好適で、妥当な利益／危険比を有する化合物、材料、組成物および／または製剤を指す。
【００４７】
「製薬上許容される担体」という表現は、例えばヒトなどの哺乳動物に対する生理活性薬の送達を行う上で当業界で一般に許容されている媒体を指す。そのような担体は、決定および説明する上で当業者の範囲内にある多くの要素に従って調合される。その要素には、製剤される活性薬剤の種類および性質；薬剤含有組成物を投与される被験者；組成物の所期の投与経路；ならびに標的となる治療適応症などがあるが、これらに限定されるものではない。製薬上許容される担体には、水系および非水系の両方の媒体、ならびに各種の固体および半固体製剤などがある。そのような担体は、活性薬剤以外に多くの異なる成分および添加剤を含むことができ、そのような追加成分は、当業者には公知の各種理由（例えば、活性薬剤の安定化）のために製剤中に含まれるものである。製薬上許容される担体の例には、ヒアルロン酸およびそれの塩、ならびにミクロスフィア類（ポリ（Ｄ、Ｌ）−ラクチド−コ−グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）およびウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）など（これらに限定されるものではない））などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な製薬上許容される担体およびそれらの選択に関与する要素についての説明は、例えばレミングトンの著作（Remington′s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985；これの内容は参照によって本明細書に組み込まれる）などの容易に入手可能な各種文献にある。
【００４８】
錠剤と組み合わせての使用に特に好適な製薬上許容される担体には、例えば、セルロース類、炭酸カルシウムもしくはナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはナトリウムなどの不活性希釈剤；クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの崩壊剤；ポビドン、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤などがある。錠剤は、未コートであることができるか、マイクロカプセル化などの公知の方法によってコーティングすることで、消化管中での崩壊および吸着を遅延させることで長期間にわたって持続的作用を得ることが可能である。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を、単独またはロウとの併用での用いることができる。
【００４９】
経口用途用の製剤は、有効成分を例えばセルロース類、乳糖、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分をグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの非水系もしくはオイル媒体と混合する軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００５０】
本発明の組成物は、懸濁液の製造に好適な少なくとも１種類の製薬上許容される賦形剤との混合で本発明の化合物を含む懸濁液として製剤することもできる。さらに別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、好適な賦形剤を加えることで懸濁液を調製する上で好適な分散性の粉末および顆粒として製剤することができる。
【００５１】
懸濁液との関連での使用に好適な担体には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、アカシアガムなどの懸濁剤；天然ホスファチド（例：レシチン）、アルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合生成物（例：ポリステアリン酸オキシエチレン）、エチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例：ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキサイドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルの縮合生成物（例：ポリモノオレイン酸オキシエチレンソルビタン）などの分散剤および湿展剤；ならびにカルボマー、蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤などがある。懸濁液は、酢酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび／またはｎ−プロピルなどの１以上の保存剤；１以上の着色剤；１以上の香味剤；ならびにショ糖またはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含むこともできる。
【００５２】
シクロデキストリン類を、水系溶解度向上剤として添加することができる。好ましいシクロデキストリン類には、α−、β−およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体などがある。使用される溶解度向上剤の量は、組成物中の本発明の化合物の量によって決まる。
【００５３】
「製剤」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分を含む製造物、ならびにいずれか２以上の成分の組み合わせ、錯形成もしくは凝集、または１以上の成分の解離、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用によって直接または間接に生じる製造物を指す。従って、本発明の医薬製剤は、本発明の化合物および医薬担体を混合することで製造されるあらゆる組成物を包含するものである。
【００５４】
「Ｎ−オキサイド」という用語は、塩化メチレンなどの不活性溶媒中、約−１０〜８０℃、望ましくは約０℃の温度で窒素原子（ピリジル基におけるものなど）を含む本発明の化合物を過酸化水素または３−クロロ過安息香酸などの過酸と反応させることで、公知の方法で得ることができる化合物を指す。
【００５５】
「多形」という用語は、特定の結晶配列での化合物の形態を指す。ある種の多形は、高い熱力学的安定性を示す場合があり、医薬製剤中に包含させる上で他の多形型より好適な場合がある。
【００５６】
本発明の化合物は、１以上のキラル中心および／または二重結合を有することができることから、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在することができる。本発明によれば、本明細書に／示された化学構造、従って本発明の化合物は、全ての相当するエナンチオマーおよび立体異性体、すなわち立体化学的に純粋な形（例：幾何的に純粋な、エナンチオマー的に純粋な、またはジアステレオマー的に純粋なもの）ならびにエナンチオマーおよび立体異性体の混合物の両方を包含するものである。
【００５７】
「ラセミ混合物」という用語は、分子中のあらゆるキラル中心に関して一方のエナンチオマー約５０％および相当するエナンチオマー約５０％である混合物を指す。従って本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物のエナンチオマー的に純粋なもの、エナンチオマー的に豊富なもの、ならびにラセミ混合物を全て包含するものである。
【００５８】
本発明の化合物のエナンチオマーおよび立体異性体混合物は、公知の方法によって、それの成分のエナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。例としては、キラル塩の形成およびキラルもしくは高速液体クロマトグラフィー「ＨＰＬＣ」の使用およびキラル塩の形成と結晶化などがあるが、これらに限定されるものではない（例えば、Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981)；Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, hid., 1972)；Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Manda (1994 John Wiley & Sons, Inc.)；およびStereoselective Synthesis A Practical Approach, Mihaly Nogradi (1995 VCH Publishers, Inc., NY, N.Y.を参照する）。エナンチオマーおよび立体異性体は、公知の不斉合成法によって、立体異性体的またはエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬および触媒から得ることもできる。
【００５９】
「置換」は、「置換」を用いる表現において示されている原子上の１以上の水素が、示された原子の通常の価数を超えない限りにおいて示された基からの選択肢によって置き換わっていること、ならびにその置換によって安定な化合物が生じることを示すものである。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）基である場合、その原子上の２個の水素が置き換わっている。
【００６０】
本発明の化合物の部分が未置換であると定義されていない限り、化合物のその部分は置換されていても良い。上記で提供した置換基以外に、本発明の化合物の部分は、独立に
Ｃ１〜Ｃ４アルキル；
Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；
Ｃ２〜Ｃ４アルキニル；
ＣＦ３；
ハロ；
ＯＨ；
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
ＯＣＨ２Ｆ；
ＯＣＨＦ２；
ＯＣＦ３；
ＯＮＯ２；
ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；
ＯＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；
ＳＨ；
Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
ＳＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
ＮＨ２；
Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）ＮＨ２；
ＮＯ２；
ＣＯ２Ｈ；
ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＨ：
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＨ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；
Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；
Ｃ（ＮＣＨ３）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＣＨ３）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＣＨ３）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＯＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＯＣＨ３）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
ＣＮ；
ＣＨＯ；
ＣＨ２ＯＨ；
ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
ＣＨ２ＮＨ２；
ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；
アリール；
ヘテロアリール；
シクロアルキル；および
複素環
から選択される１以上の基で置換されていても良い。
【００６１】
場合によっては、環置換基が環の中心から延びた結合によって環に連結されたように示されていることがある。環上に存在するそのような置換基の和は、数字によって上付きで示してある。さらに、その置換基はいずれか使用可能な環原子上に存在することができ、その使用可能な環原子は、環置換基が置き換わることが可能な水素を有する環原子である。例を挙げると、可変要素Ｒｘが
【００６２】
【化１６４】
0005463034.tif 000004
と定義されるとした場合、これはＲｘが５個のＲｘ置換基を有するシクロヘキシル環であることを示すことになると考えられる。Ｒｘ置換基は、いずれか使用可能な環原子に結合していることができる。例えば、これによって包含される配置の中には、下記の配置がある。
【００６３】
【化１６５】
0005463034.tif 000005
これらの配置は例示的なものであり、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものではない。
【００６４】
本発明の１実施形態において、アミド含有ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ化合物は下記一般式（Ｉ）ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体によって表すことができる。
【００６５】
【化１６６】
0005463034.tif 000006
式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、複素環アルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、複素環アルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、複素環アルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキル縮合ヘテロアリールアルキルから選択され；アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、複素環アルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、複素環アルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、複素環アルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキル縮合ヘテロアリールアルキルは１回以上置換されていても良く；
Ｒ２は、水素およびアルキルから選択され、アルキルは１回以上置換されていても良く、またはＲ１およびＲ２がそれらが結合している窒素と一体となった場合に、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ５０から選択されるヘテロ原子を含んでいても良く、１回以上置換されていても良い３〜８員環を形成しており；
Ｒ３はＮＲ２０Ｒ２１であり；
Ｒ４は各場合で独立に、Ｒ１０、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯＲ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＯＲ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＯ２、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＣＮ、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＯＲ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ３０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘＲ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１０、Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリールおよびＯ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリールから選択され、各Ｒ４基は１以上のＲ１４基によって置換されていても良く；
Ｒ１０およびＲ１１は各場合で独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、フルオロアルキル、複素環アルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、フルオロアルキル、複素環アルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキルは１回以上置換されていても良く、あるいはＲ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素と一体となった場合に、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘまたはＮＲ５０から選択されるヘテロ原子を含んでいても良く、１回以上置換されていても良い３〜８員環を形成しており；
Ｒ１４は独立に、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキルおよびハロから選択され、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルは１回以上置換されていても良く；
Ｒ２０は、水素およびアルキルから選択され、アルキルは１回以上置換されていても良く；
Ｒ２１は二環式または三環式縮合環系であり、少なくとも１個の環が部分飽和であり、二環式または三環式縮合環系は１回以上置換されていても良く；
Ｒ２２は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＮ、ＳＲ１０、ＳＳＲ１０、ＰＯ３Ｒ１０、ＮＲ１０ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｎ＝ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１およびフルオロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは１回以上置換されていても良く；
Ｒ３０は、アルキルおよび（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリールから選択され、アルキルおよびアリールは置換されていても良く；
Ｒ５０は各場合で独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ８０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８１、ＳＯ２Ｒ８０およびＳＯ２ＮＲ８０Ｒ８１から選択され、アルキル、アリールおよびヘテロアリールは１回以上置換されていても良く；
Ｒ８０およびＲ８１は各場合で独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、フルオロアルキル、複素環アルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、フルオロアルキル、複素環アルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキルは置換されていても良いか、あるいはＲ８０およびＲ８１がそれらが結合している窒素と一体となった場合に、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、−ＮＨおよび−Ｎ（アルキル）から選択されるヘテロ原子を含んでいても良く、１回以上置換されていても良い３〜８員環を形成しており；
Ｑは、アリールおよびヘテロアリールから選択される５または６員環であり、アリールおよびヘテロアリールはＲ４で１回以上置換されていても良く；
Ｄは、ＣＲ２２およびＮから選択される構成要素であり；
ｘは、０〜２から選択され；
ｙは、１および２から選択される。
【００６６】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記の群Ｉ（ａ）から選択することができる。
【００６７】
【化１６７】
0005463034.tif 000007
式中、Ｒ５１は独立に水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびハロアルキルから選択され、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびハロアルキルは１回以上置換されていても良い。
【００６８】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記のものから選択することができる。
【００６９】
【化１６８】
0005463034.tif 000008
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記のものから選択することができる。
【００７０】
【化１６９】
0005463034.tif 000009
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＲ３は、下記の置換基群１から選択することができる。
【００７１】
【化１７０】
0005463034.tif 000010
0005463034.tif 000011
式中、
Ｒ５は独立に、水素、アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、アリール、アリールアルキル、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１およびＣ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され、アルキル、アリールおよびアリールアルキルは１回以上置換されていても良く；
Ｒ７は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、Ｒ４およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され、アルキルおよびシクロアルキルは１回以上置換されていても良く、あるいは同一炭素原子で一体となった２個のＲ７基が＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ１０を形成していても良く；
Ｒ９は各場合で独立に、Ｒ１０、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＲ１０、ＣＯＯＲ１０、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯＲ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＯＲ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＯ２、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＣＮ、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＯＲ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ３０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘＲ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリールおよびＯ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリールから選択され、各Ｒ４基は１以上のＲ１４基で置換されていても良く；
Ｅは、結合、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）−、−ＣＨ２−Ｗ１−および
【００７２】
【化１７１】
0005463034.tif 000012
から選択され；
Ｗ１は、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（＝Ｏ）２およびＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）から選択され；
Ｕは、Ｃ（Ｒ５Ｒ１０）、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２から選択され；
ＡおよびＢは独立に、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、ＮＲ１０、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；
Ｇ、Ｌ、ＭおよびＴは独立に、ＣＲ９およびＮから選択され；
ｇおよびｈ独立に０〜２から選択され；
ｍおよびｎは独立に０〜３から選択され、ただし
Ｅが存在する場合は、ｍおよびｎが両方とも３である場合は排除され；
Ｅが−ＣＨ２−Ｗ１−である場合、ｍおよびｎは３以外であり；
Ｅが結合である場合、ｍおよびｎは０以外であり；
ｐは０〜６から選択され；
点線は、炭素「ａ」とＡ、または炭素「ａ」とＢのいずれかの間の二重結合を表す。
【００７３】
例えば一部の実施形態では、群Ｉ（ａ）の化合物のＲ３は、本明細書で上記にて定義の置換基群１から選択することができる。
【００７４】
一部の実施形態において、式（Ｉ）のＲ３は下記の置換基群Ｉ（２）から選択することができる。
【００７５】
【化１７２】
0005463034.tif 000013
式中、
Ｒは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＨＣＨ３およびＣＯＮ（ＣＨ３）２から選択され、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＨＣＨ３およびＣＯＮ（ＣＨ３）２は１回以上置換されていても良く；
ｒは１〜４から選択される。
【００７６】
例えば、一部の実施形態では、群Ｉ（ａ）の化合物のＲ３は、本明細書で上記で定義の置換基群２から選択することができる。
【００７７】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）のＲ３は、下記の置換基群３から選択することができる。
【００７８】
【化１７３】
0005463034.tif 000014
例えば、一部の実施形態において、群Ｉ（ａ）の構造のＲ３は、本明細書で上記で定義の置換基群３から選択することができる。
【００７９】
別の実施形態において、Ｒ９は、下記の置換基群４から選択することができる。
【００８０】
【化１７４】
0005463034.tif 000015
0005463034.tif 000016
式中、
Ｒ５２は、水素、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１およびＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択され、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびハロアルキルは１回以上置換されていても良い。
【００８１】
例えば、一部の実施形態において、置換基群３のＲ９は、本明細書で上記で定義の置換基群４から選択することができる。
【００８２】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の構造のＲ３は、下記の置換基群１６であることができる。
【００８３】
【化１７５】
0005463034.tif 000017
例えば、一部の実施形態において、群Ｉ（ａ）の構造のＲ３は本明細書で上記で定義の置換基群１６から選択することができる。
【００８４】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）のＲ３は、下記の置換基群５から選択することができる。
【００８５】
【化１７６】
0005463034.tif 000018
式中、
Ｒ９は、水素、フルオロ、ハロ、ＣＮ、アルキル、ＣＯ２Ｈ、
【００８６】
【化１７７】
0005463034.tif 000019
から選択される。
【００８７】
例えば、一部の実施形態において、群Ｉ（ａ）の構造のＲ３は、本明細書で上記で定義の置換基群５から選択することができる。
【００８８】
別の実施形態において、式（Ｉ）のＲ１は、下記の置換基群６から選択することができる。
【００８９】
【化１７８】
0005463034.tif 000020
式中、
Ｒ２５は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１およびハロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキル、およびハロアルキルは１回以上置換されていても良く；
Ｂ１はＮＲ１０、ＯおよびＳから選択され；
Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２、Ｍ２およびＴ２は独立に、ＣＲ１８およびＮから選択され；
Ｚは、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される５〜８員環であり、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールは１回以上置換されていても良い。
【００９０】
例えば、別の実施形態において、群Ｉ（ａ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群６から選択することができる。
【００９１】
さらに別の実施形態において、群Ｉ（ａ）の構造のＲ１は、下記の置換基群７から選択することができる。
【００９２】
【化１７９】
0005463034.tif 000021
例えば、一部の実施形態において、群Ｉ（ａ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群７から選択することができる。
【００９３】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）のＲ１は、下記の置換基群８から選択することができる。
【００９４】
【化１８０】
0005463034.tif 000022
式中、
Ｒ１２およびＲ１３は独立に、水素、アルキルおよびハロから選択され、アルキルは１回以上置換されていても良く、またはＲ１２およびＲ１３が一体となって＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ１０を形成していても良く；
Ｒ１８は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＲ１０、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１およびＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールは１回以上置換されていても良く；
Ｒ１９は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＲ１０、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１およびＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールは１回以上置換されていても良く、または２個のＲ１９基がある１個の炭素原子において一体となって＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ１０を形成していても良く；
Ｒ２５は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１およびハロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルは１回以上置換されていても良く；
ＪおよびＫは独立に、ＣＲ１０Ｒ１８、ＮＲ１０、ＯおよびＳ（Ｏ）ｘから選択され；
Ａ１は、ＮＲ１０、ＯおよびＳから選択され；
Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２、Ｍ２およびＴ２は独立に、ＣＲ１８およびＮから選択される。
【００９５】
例えば、一部の実施形態において、群Ｉ（ａ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群８から選択することができる。
【００９６】
別の実施形態において、式（Ｉ）のＲ１は、下記の置換基群９から選択することができる。
【００９７】
【化１８１】
0005463034.tif 000023
0005463034.tif 000024
例えば、一部の実施形態において、群Ｉ（ａ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群９から選択することができる。
【００９８】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）のＲ１は、下記の置換基群１０から選択することができる。
【００９９】
【化１８２】
0005463034.tif 000025
式中、
Ｒ５は独立に、水素、アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、アリール、アリールアルキル、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１およびＣ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され、アルキル、アリールおよびアリールアルキルは１回以上置換されていても良く；
Ｒ１８は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＲ１０、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１およびＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールは１回以上置換されていても良く；
Ｒ１９は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＲ１０、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１およびＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリールは１回以上置換されていても良く、またはある１個の炭素原子において２個のＲ１基が一体となって＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ１０を形成していても良く；
Ｒ２５は、水素、アルキル、シクロアルキル、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１およびハロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルは１回以上置換されていても良く；
Ｌ２、Ｍ２およびＴ２は独立に、ＣＲ１８およびＮから選択され；
Ｌ３、Ｍ３、Ｔ３、Ｄ３およびＧ３は独立に、Ｎ、ＣＲ１８および
【０１００】
【化１８３】
0005463034.tif 000026
から選択され；
ただし、Ｌ３、Ｍ３、Ｔ３、Ｄ３およびＧ３のうちの一つが
【０１０１】
【化１８４】
0005463034.tif 000027
であり；
Ｂ１は、ＮＲ１０、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘは、結合および（ＣＲ１０Ｒ１１）ｗＥ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｗから選択され；
Ｅは、結合、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）−、−ＣＨ２−Ｗ１−および
【０１０２】
【化１８５】
0005463034.tif 000028
からなる群から選択され；
Ｗ１は、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（＝Ｏ）２およびＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）からなる群から選択され；
Ｕは、Ｃ（Ｒ５Ｒ１０）、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２から選択され；
ｇおよびｈは独立に、０〜２から選択され；
ｗは、０〜４から選択され；
Ｑ２は、Ｒ１９で１回以上置換されていても良いシクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる５〜８員環である。
【０１０３】
例えば、一部の実施形態において、群Ｉ（ａ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群１０から選択することができる。
【０１０４】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）のＲ１は、下記の置換基群１１から選択することができる。
【０１０５】
【化１８６】
0005463034.tif 000029
0005463034.tif 000030
例えば、一部の実施形態において、群Ｉ（ａ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群１１から選択することができる。
【０１０６】
別の実施形態において、式（Ｉ）のＲ１は、下記の置換基群１２から選択することができる。
【０１０７】
【化１８７】
0005463034.tif 000031
0005463034.tif 000032
例えば、一部の実施形態において、群Ｉ（ａ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群１２から選択することができる。
【０１０８】
さらに別の実施形態において、前記アミド含有ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ化合物は、下記一般式（ＩＩ）ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体によって表すことができる。
【０１０９】
【化１８８】
0005463034.tif 000033
式中、
Ｒ１は各場合で同一であるか異なっていることができ、本明細書で上記で定義の通りであり；
Ｒ２は各場合で同一であるか異なっていることができ、本明細書で上記で定義の通りであり；
残りの可変要素はいずれも本明細書で上記で定義の通りである。
【０１１０】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、下記の群ＩＩ（ａ）から選択することができる。
【０１１１】
【化１８９】
0005463034.tif 000034
式中、可変要素はいずれも本明細書で上記で定義の通りである。
【０１１２】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は下記のものから選択することができる。
【０１１３】
【化１９０】
0005463034.tif 000035
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は下記のものから選択することができる。
【０１１４】
【化１９１】
0005463034.tif 000036
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の少なくとも１個のＲ１は、下記の置換基群１３から選択することができる。
【０１１５】
【化１９２】
0005463034.tif 000037
式中、
Ｒ６は、Ｒ９、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯＲ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＯＲ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＯ２、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＣＮ、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＯＲ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ３０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘＲ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）、ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリールおよびＯ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリールから選択され、各Ｒ６基は１以上のＲ１４基によって置換されていても良く；
Ｄ４、Ｇ４、Ｌ４、Ｍ４およびＴ４は独立に、ＣＲ６またはＮから選択され；
残りの可変要素はいずれも本明細書で上記で定義の通りである。
【０１１６】
例えば、一部の実施形態において、群ＩＩ（ａ）の構造の少なくとも１個のＲ１は独立に、本明細書で上記で定義の置換基群１３から選択することができる。
【０１１７】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の少なくとも１個のＲ１は、下記の置換基群１４から選択することができる。
【０１１８】
【化１９３】
0005463034.tif 000038
例えば、一部の実施形態において、群ＩＩ（ａ）の少なくとも１個のＲ１は、独立に本明細書で上記で定義の置換基群１４から選択することができる。
【０１１９】
さらに別の実施形態において、置換基群１４のＲ６は、水素、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、Ｎ（ＣＯＣＨ３）２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、アルコキシ、アルキル、ＣＯ２Ｈ、
【０１２０】
【化１９４】
0005463034.tif 000039
0005463034.tif 000040
から選択することができ；
Ｒ９は、各場合で独立に、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３およびＯＣＨＦ２から選択され；
Ｒ２５は、水素、ＣＨ３、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＨおよびＣＯＮＨ２から選択される。
【０１２１】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の少なくとも１個のＲ１は、下記の置換基群１５から選択することができる。
【０１２２】
【化１９５】
0005463034.tif 000041
0005463034.tif 000042
例えば、一部の実施形態において、群ＩＩ（ａ）の少なくとも１個のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群１５から選択することができる。
【０１２３】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の少なくとも１個のＲ１は、下記の置換基群８から選択することができる。
【０１２４】
【化１９６】
0005463034.tif 000043
式中、いずれの可変要素も本明細書で上記で定義のである。
【０１２５】
例えば、一部の実施形態において、群ＩＩ（ａ）の少なくとも１個のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群８から選択することができる。
【０１２６】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の少なくとも１個のＲ１は、下記の置換基群９から選択することができる。
【０１２７】
【化１９７】
0005463034.tif 000044
0005463034.tif 000045
例えば、一部の実施形態において、群ＩＩ（ａ）の少なくとも１個のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群９から選択することができる。
【０１２８】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の１個のＲ１は、下記の置換基群１０から選択することができる。
【０１２９】
【化１９８】
0005463034.tif 000046
式中、いずれの可変要素も本明細書で上記で定義の通りである。
【０１３０】
例えば、一部の実施形態において、群ＩＩ（ａ）の１個のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群１０から選択することができる。
【０１３１】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の１個のＲ１は独立に、下記の置換基群１１から選択することができる。
【０１３２】
【化１９９】
0005463034.tif 000047
例えば、一部の実施形態において、群ＩＩ（ａ）の１個のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群１１から選択することができる。
【０１３３】
１実施形態において、式（ＩＩ）の１個のＲ１は、下記の置換基群１２から選択することができる。
【０１３４】
【化２００】
0005463034.tif 000048
例えば、一部の実施形態において、群ＩＩ（ａ）の１個のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群１２から選択することができる。
【０１３５】
一部の実施形態において、
Ａ）式（ＩＩ）のＲ１の第１のものは、下記の置換基群１３：
【０１３６】
【化２０１】
0005463034.tif 000049
から選択され；
Ｂ）式（ＩＩ）のＲ１の第２のものは、下記の置換基群１０：
【０１３７】
【化２０２】
0005463034.tif 000050
から選択され；
いずれの可変要素も本明細書で上記で定義の通りである。
【０１３８】
例えば一部の実施形態において、群ＩＩ（ａ）の構造のＲ１の第１のものは本明細書で上記で定義の置換基群１３から選択することができ、Ｒ１の第２のものは本明細書で上記で定義の置換基群１０から選択することができる。
【０１３９】
本発明の別の実施形態において、アミド含有ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ化合物は、下記一般式（ＩＩＩ）ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体によって表すことができる。
【０１４０】
【化２０３】
0005463034.tif 000051
式中、いずれの可変要素も本明細書で上記で定義の通りである。
【０１４１】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、下記の群ＩＩＩ（ａ）から選択することができる。
【０１４２】
【化２０４】
0005463034.tif 000052
式中、いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。
【０１４３】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、下記のものから選択することができる。
【０１４４】
【化２０５】
0005463034.tif 000053
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、下記のものから選択することができる。
【０１４５】
【化２０６】
0005463034.tif 000054
さらに別の実施形態において、式（ＩＩＩ）のＲ３は、下記の置換基群１から選択することができる。
【０１４６】
【化２０７】
0005463034.tif 000055
式中、いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。
【０１４７】
例えば、一部の実施形態において、群ＩＩＩ（ａ）の構造のＲ３は、本明細書で上記で定義の置換基群１から選択することができる。
【０１４８】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩＩ）のＲ３は、下記の置換基群２から選択することができる。
【０１４９】
【化２０８】
0005463034.tif 000056
式中、いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。
【０１５０】
さらに別の実施形態において、群ＩＩＩ（ａ）の構造のＲ３は、本明細書で上記で定義の置換基群２から選択することができる。
【０１５１】
１実施形態において、式（ＩＩＩ）のＲ３は、下記の置換基群３から選択することができる。
【０１５２】
【化２０９】
0005463034.tif 000057
例えば、一部の実施形態において、群ＩＩＩ（ａ）の構造のＲ３は、本明細書で上記で定義の置換基群３から選択することができる。
【０１５３】
１実施形態において、置換基群３の構造のＲ９は、下記のものから選択することができる。
【０１５４】
【化２１０】
0005463034.tif 000058
0005463034.tif 000059
式中、いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。
【０１５５】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）のＲ３は、下記の置換基群１６であることができる。
【０１５６】
【化２１１】
0005463034.tif 000060
例えば、一部の実施形態において、群ＩＩＩ（ａ）の構造のＲ３は、本明細書で上記で定義の置換基群１６であることができる。
【０１５７】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩＩ）のＲ３は、下記の置換基群５から選択することができる。
【０１５８】
【化２１２】
0005463034.tif 000061
式中、Ｒ９は、水素、フルオロ、ハロ、ＣＮ、アルキル、ＣＯ２Ｈ、
【０１５９】
【化２１３】
0005463034.tif 000062
から選択される。
【０１６０】
例えば、一部の実施形態において、群ＩＩＩ（ａ）の構造のＲ３は、本明細書で上記で定義の置換基群５から選択することができる。
【０１６１】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の構造のＲ１は、下記の置換基群６から選択することができる。
【０１６２】
【化２１４】
0005463034.tif 000063
式中、いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。
【０１６３】
例えば、一部の実施形態において、群ＩＩＩ（ａ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群６から選択することができる。
【０１６４】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）のＲ１は、下記の置換基群７から選択することができる。
【０１６５】
【化２１５】
0005463034.tif 000064
例えば、一部の実施形態において、群ＩＩＩ（ａ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群７から選択することができる。
【０１６６】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩＩ）のＲ１は、下記の置換基群８から選択することができる。
【０１６７】
【化２１６】
0005463034.tif 000065
式中、いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。
【０１６８】
例えば、一部の実施形態において、群ＩＩＩ（ａ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群８から選択することができる。
【０１６９】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩＩ）のＲ１は、下記の置換基群９から選択することができる。
【０１７０】
【化２１７】
0005463034.tif 000066
0005463034.tif 000067
例えば、一部の実施形態において、群ＩＩＩ（ａ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群９から選択することができる。
【０１７１】
１実施形態において、群ＩＩＩ（ａ）のＲ１は、下記の置換基群１０から選択することができる。
【０１７２】
【化２１８】
0005463034.tif 000068
式中、いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。
【０１７３】
例えば、一部の実施形態において、群ＩＩＩ（ａ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群１０から選択することができる。
【０１７４】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）のＲ１は、下記の置換基群１１から選択することができる。
【０１７５】
【化２１９】
0005463034.tif 000069
例えば、一部の実施形態において、群ＩＩＩ（ａ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群１１から選択することができる。
【０１７６】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩＩ）のＲ１は、下記の置換基群１２から選択することができる。
【０１７７】
【化２２０】
0005463034.tif 000070
例えば、一部の実施形態において、群ＩＩＩ（ａ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群１２から選択することができる。
【０１７８】
本発明の１実施形態において、アミド含有ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ化合物は、下記一般式（ＩＶ）ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体によって表すことができる。
【０１７９】
【化２２１】
0005463034.tif 000071
式中、
Ｗは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される５または６員環であり、アリールおよびヘテロアリールはＲ４で１回以上置換されていても良く；
残りの可変要素はいずれも本明細書で上記で定義の通りである。
【０１８０】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、下記の群ＩＶ（ａ）から選択することができる。
【０１８１】
【化２２２】
0005463034.tif 000072
式中、
Ｋ１はＯ、ＳまたはＮＲ５１であり；
残りの可変要素はいずれも本明細書で上記で定義の通りである。
【０１８２】
さらに別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、下記の群ＩＶ（ｂ）から選択することができる。
【０１８３】
【化２２３】
0005463034.tif 000073
さらに別の実施形態において、式（ＩＶ）のＲ３は、下記の置換基群１から選択することができる。
【０１８４】
【化２２４】
0005463034.tif 000074
式中、いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。
【０１８５】
例えば、一部の実施形態において、群ＩＶ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ３は、本明細書で上記で定義の置換基群１から選択することができる。
【０１８６】
別の実施形態において、式（ＩＶ）のＲ３は、下記の置換基群２から選択することができる。
【０１８７】
【化２２５】
0005463034.tif 000075
式中、いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。
【０１８８】
例えば、一部の実施形態において、群ＩＶ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ３は、本明細書で上記で定義の置換基群２から選択することができる。
【０１８９】
さらに別の実施形態において、式（ＩＶ）のＲ３は、下記の置換基群３から選択することができる。
【０１９０】
【化２２６】
0005463034.tif 000076
例えば、一部の実施形態において、群ＩＶ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ３は、本明細書で上記で定義の置換基群３から選択することができる。
【０１９１】
さらに別の実施形態において、置換基群３のＲ９は、
【０１９２】
【化２２７】
0005463034.tif 000077
0005463034.tif 000078
から選択することができ；
いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。
【０１９３】
１実施形態において、式（ＩＶ）のＲ３は、下記の置換基群１６から選択することができる。
【０１９４】
【化２２８】
0005463034.tif 000079
例えば、一部の実施形態において、群ＩＶ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ３は、本明細書で上記で定義の置換基群１６から選択することができる。
【０１９５】
別の実施形態において、式（ＩＶ）のＲ３は、下記の置換基群５から選択することができる。
【０１９６】
【化２２９】
0005463034.tif 000080
式中、Ｒ９は水素、フルオロ、ハロ、ＣＮ、アルキル、ＣＯ２Ｈ、
【０１９７】
【化２３０】
0005463034.tif 000081
から選択される。
【０１９８】
例えば、一部の実施形態において、群ＩＶ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ３は、本明細書で上記で定義の置換基群５から選択することができる。
【０１９９】
さらに別の実施形態において、式（ＩＶ）のＲ１は、下記の置換基群６から選択することができる。
【０２００】
【化２３１】
0005463034.tif 000082
式中、いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。
【０２０１】
例えば、一部の実施形態において、群ＩＶ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群６から選択することができる。
【０２０２】
さらに別の実施形態において、式（ＩＶ）のＲ１は、下記の置換基群７から選択することができる。
【０２０３】
【化２３２】
0005463034.tif 000083
例えば、一部の実施形態において、群ＩＶ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群７から選択することができる。
【０２０４】
別の実施形態において、式（ＩＶ）のＲ１は、下記の置換基群８から選択することができる。
【０２０５】
【化２３３】
0005463034.tif 000084
式中、いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。
【０２０６】
例えば、一部の実施形態において、群ＩＶ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群８から選択することができる。
【０２０７】
さらに別の実施形態において、式（ＩＶ）のＲ１は、下記の置換基群９から選択することができる。
【０２０８】
【化２３４】
0005463034.tif 000085
0005463034.tif 000086
例えば、一部の実施形態において、群ＩＶ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群９から選択することができる。
【０２０９】
さらに別の実施形態において、式（ＩＶ）のＲ１は、下記の置換基群１０から選択することができる。
【０２１０】
【化２３５】
0005463034.tif 000087
式中、いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。
【０２１１】
例えば、一部の実施形態において、群ＩＶ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群１０から選択することができる。
【０２１２】
１実施形態において、式（ＩＶ）のＲ１は、下記の置換基群１１から選択することができる。
【０２１３】
【化２３６】
0005463034.tif 000088
例えば、一部の実施形態において、群ＩＶ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群１１から選択することができる。
【０２１４】
別の実施形態において、式（ＩＶ）のＲ１は、下記の置換基群１２から選択することができる。
【０２１５】
【化２３７】
0005463034.tif 000089
例えば、一部の実施形態において、群ＩＶ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群１２から選択することができる。
【０２１６】
本発明のさらに別の実施形態において、アミド含有ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ化合物は、下記一般式（Ｖ）ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体によって表すことができる。
【０２１７】
【化２３８】
0005463034.tif 000090
式中、
Ｒ１は各場合で同一であるか異なっていることができ、本明細書で上記で定義の通りであり；
Ｒ２は各場合で同一であるか異なっていることができ、本明細書で上記で定義の通りであり；
残りの可変要素はいずれも本明細書で上記で定義の通りである。
【０２１８】
別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、下記の群Ｖ（ａ）から選択することができる。
【０２１９】
【化２３９】
0005463034.tif 000091
式中、いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。
【０２２０】
さらに別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、下記の群Ｖ（ｂ）から選択することができる。
【０２２１】
【化２４０】
0005463034.tif 000092
さらに別の実施形態において、式（Ｖ）の少なくとも１個のＲ１は、下記の置換基群１３から選択することができる。
【０２２２】
【化２４１】
0005463034.tif 000093
式中、いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。
【０２２３】
例えば、一部の実施形態において、群Ｖ（ａ）および（ｂ）の構造の少なくとも１個のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群１３から選択することができる。
【０２２４】
１実施形態において、式（Ｖ）の少なくとも１個のＲ１は、下記の置換基群１４から選択することができる。
【０２２５】
【化２４２】
0005463034.tif 000094
例えば、一部の実施形態において、群Ｖ（ａ）および（ｂ）の構造の少なくとも１個のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群１４から選択することができる。
【０２２６】
別の実施形態において、置換基群１４のＲ６は、水素、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、Ｎ（ＣＯＣＨ３）２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、アルコキシ、アルキル、ＣＯ２Ｈ、
【０２２７】
【化２４３】
0005463034.tif 000095
から選択することができ；
Ｒ９は独立に、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、およびＯＣＨＦ２から選択され；
Ｒ２５は、水素、ＣＨ３、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＨ、およびＣＯＮＨ２から選択される。
【０２２８】
さらに別の実施形態において、群Ｖ（ａ）および（ｂ）の少なくとも１個のＲ１は、下記の置換基群１５から選択することができる。
【０２２９】
【化２４４】
0005463034.tif 000096
0005463034.tif 000097
例えば、一部の実施形態において、群Ｖ（ａ）および（ｂ）の構造の少なくとも１個のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群１５から選択することができる。
【０２３０】
さらに別の実施形態において、式（Ｖ）の少なくとも１個のＲ１は、下記の置換基群８から選択することができる。
【０２３１】
【化２４５】
0005463034.tif 000098
式中、いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。
【０２３２】
例えば、一部の実施形態において、群Ｖ（ａ）および（ｂ）の構造の少なくとも１個のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群８から選択することができる。
【０２３３】
別の実施形態において、式（Ｖ）の少なくとも１個のＲ１は、下記の置換基群９から選択することができる。
【０２３４】
【化２４６】
0005463034.tif 000099
0005463034.tif 000100
例えば、一部の実施形態において、群Ｖ（ａ）および（ｂ）の構造の少なくとも１個のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群９から選択することができる。
【０２３５】
さらに別の実施形態において、式（Ｖ）の１個のＲ１は、下記の置換基群１０から選択することができる。
【０２３６】
【化２４７】
0005463034.tif 000101
式中、いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。
【０２３７】
例えば、一部の実施形態において、群Ｖ（ａ）および（ｂ）の構造の少なくとも１個のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群１０から選択することができる。
【０２３８】
さらに別の実施形態において、式（Ｖ）の各Ｒ１は、独立に下記の置換基群１１から選択することができる。
【０２３９】
【化２４８】
0005463034.tif 000102
例えば、一部の実施形態において、群Ｖ（ａ）および（ｂ）の構造の１個のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群１１から選択することができる。
【０２４０】
１実施形態において、式（Ｖ）の１個のＲ１は、下記の置換基群１２から選択することができる。
【０２４１】
【化２４９】
0005463034.tif 000103
例えば、一部の実施形態において、群Ｖ（ａ）および（ｂ）の構造の１個のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群１２から選択することができる。
【０２４２】
一部の実施形態において：
Ａ）式（Ｖ）のＲ１の第１のものは下記の置換基群１３：
【０２４３】
【化２５０】
0005463034.tif 000104
から選択され；
Ｂ）式（Ｖ）のＲ１の第２のものは下記の置換基群１０：
【０２４４】
【化２５１】
0005463034.tif 000105
から選択され、
いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。
【０２４５】
例えば一部の実施形態において、群Ｖ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ１の第１のものは、本明細書で上記で定義の置換基群１３から選択することができ、群Ｖ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ１の第２のものは、本明細書で上記で定義の置換基群１０から選択することができる。
【０２４６】
本発明の別の実施形態において、アミド含有ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ化合物は、下記一般式（ＶＩ）ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体によって表すことができる。
【０２４７】
【化２５２】
0005463034.tif 000106
式中、いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。
【０２４８】
さらに別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、下記の群ＶＩ（ａ）から選択することができる。
【０２４９】
【化２５３】
0005463034.tif 000107
式中、いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。
【０２５０】
さらに別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、下記の群ＶＩ（ｂ）から選択することができる。
【０２５１】
【化２５４】
0005463034.tif 000108
別の実施形態において、式（ＶＩ）のＲ３は、下記の置換基群１から選択することができる。
【０２５２】
【化２５５】
0005463034.tif 000109
0005463034.tif 000110
式中、いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。
【０２５３】
例えば、一部の実施形態において、群ＶＩ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ３は、本明細書で上記で定義の置換基群１から選択することができる。
【０２５４】
さらに別の実施形態において、式（ＶＩ）のＲ３は、下記の置換基群２から選択することができる。
【０２５５】
【化２５６】
0005463034.tif 000111
式中、いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。
【０２５６】
例えば、一部の実施形態において、一部の実施形態において、群ＶＩ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ３は、本明細書で上記で定義の置換基群２から選択することができる。
【０２５７】
さらに別の実施形態において、式（ＶＩ）のＲ３は、下記の置換基群３から選択することができる。
【０２５８】
【化２５７】
0005463034.tif 000112
例えば、一部の実施形態において、群ＶＩ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ３は、本明細書で上記で定義の置換基群３から選択することができる。
【０２５９】
１実施形態において、置換基群３の各Ｒ９は独立に、下記のものから選択することができる。
【０２６０】
【化２５８】
0005463034.tif 000113
0005463034.tif 000114
式中、いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。
【０２６１】
別の実施形態において、式（ＶＩ）のＲ３は、下記の置換基群１６であることができる。
【０２６２】
【化２５９】
0005463034.tif 000115
例えば、一部の実施形態において、群ＶＩ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ３は、本明細書で上記で定義の置換基群１６から選択することができる。
【０２６３】
さらに別の実施形態において、式（ＶＩ）のＲ３は、下記の置換基群５から選択することができる。
【０２６４】
【化２６０】
0005463034.tif 000116
式中、Ｒ９は、水素、フルオロ、ハロ、ＣＮ、アルキル、ＣＯ２Ｈ、
【０２６５】
【化２６１】
0005463034.tif 000117
から選択される。
【０２６６】
例えば、一部の実施形態において、群ＶＩ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ３は、本明細書で上記で定義の置換基群５から選択することができる。
【０２６７】
さらに別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物のＲ１は、下記の置換基群６から選択することができる。
【０２６８】
【化２６２】
0005463034.tif 000118
式中、いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。
【０２６９】
例えば、一部の実施形態において、群ＶＩ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群６から選択することができる。
【０２７０】
別の実施形態において、式（ＶＩ）のＲ１は、下記の置換基群７から選択することができる。
【０２７１】
【化２６３】
0005463034.tif 000119
例えば、一部の実施形態において、群ＶＩ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群７から選択することができる。
【０２７２】
さらに別の実施形態において、式（ＶＩ）のＲ１は、下記の置換基群８から選択することができる。
【０２７３】
【化２６４】
0005463034.tif 000120
式中、いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。
【０２７４】
例えば、例えば、一部の実施形態において、群ＶＩ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群８から選択することができる。
【０２７５】
さらに別の実施形態において、式（ＶＩ）のＲ１は、下記の置換基群９から選択することができる。
【０２７６】
【化２６５】
0005463034.tif 000121
0005463034.tif 000122
例えば、一部の実施形態において、群ＶＩ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群９から選択することができる。
【０２７７】
１実施形態において、式（ＶＩ）のＲ１は、下記の置換基群１０から選択することができる。
【０２７８】
【化２６６】
0005463034.tif 000123
式中、いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。
【０２７９】
例えば、一部の実施形態において、群ＶＩ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群１０から選択することができる。
【０２８０】
別の実施形態において、式（ＶＩ）のＲ１は、下記の置換基群１１から選択することができる。
【０２８１】
【化２６７】
0005463034.tif 000124
例えば、一部の実施形態において、群ＶＩ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群１１から選択することができる。
【０２８２】
さらに別の実施形態において、式（ＶＩ）のＲ１は、下記の置換基群１２から選択することができる。
【０２８３】
【化２６８】
0005463034.tif 000125
例えば、一部の実施形態において、群ＶＩ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ１は、本明細書で上記で定義の置換基群１２から選択することができる。
【０２８４】
さらに別の実施形態において、本発明は、
【０２８５】
【化２６９】
0005463034.tif 000126
0005463034.tif 000127
0005463034.tif 000128
0005463034.tif 000129
0005463034.tif 000130
0005463034.tif 000131
0005463034.tif 000132
0005463034.tif 000133
0005463034.tif 000134
0005463034.tif 000135
から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【０２８６】
別の実施形態において、本発明は、
【０２８７】
【化２７０】
0005463034.tif 000136
0005463034.tif 000137
0005463034.tif 000138
から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【０２８８】
さらに別の実施形態において、本発明は、
【０２８９】
【化２７１】
0005463034.tif 000139
0005463034.tif 000140
0005463034.tif 000141
0005463034.tif 000142
0005463034.tif 000143
から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【０２９０】
さらに別の実施形態において、本発明は、
【０２９１】
【化２７２】
0005463034.tif 000144
0005463034.tif 000145
0005463034.tif 000146
から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【０２９２】
１実施形態において、本発明は、下記の構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【０２９３】
【化２７３】
0005463034.tif 000147
別の実施形態において、本発明は、下記の構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【０２９４】
【化２７４】
0005463034.tif 000148
さらに別の実施形態において、本発明は、下記の構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【０２９５】
【化２７５】
0005463034.tif 000149
さらに別の実施形態において、本発明は、下記の構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【０２９６】
【化２７６】
0005463034.tif 000150
別の実施形態において、本発明は、下記の構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【０２９７】
【化２７７】
0005463034.tif 000151
さらに別の実施形態において、本発明は、下記の構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【０２９８】
【化２７８】
0005463034.tif 000152
さらに別の実施形態において、本発明は、下記の構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【０２９９】
【化２７９】
0005463034.tif 000153
別の実施形態において、本発明は、下記の構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【０３００】
【化２８０】
0005463034.tif 000154
さらに別の実施形態において、本発明は、下記の構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【０３０１】
【化２８１】
0005463034.tif 000155
さらに別の実施形態において、本発明は、下記の構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【０３０２】
【化２８２】
0005463034.tif 000156
本発明は、本明細書で前述の本発明のいずれかのアミド含有ヘテロ二環式メタロプロテアーゼを含む医薬組成物に関するものでもある。それによれば、本発明の一部の実施形態は、有効量の本発明のアミド含有ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ化合物および製薬上許容される担体を含むことができる医薬組成物を提供する。
【０３０３】
１実施形態において本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物およびそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体、ならびに製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０３０４】
さらに別の実施形態において本発明は、有効量の式（ＩＩ）の化合物およびそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体、ならびに製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０３０５】
別の実施形態において本発明は、有効量の式（ＩＩＩ）の化合物およびそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体、ならびに製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０３０６】
さらに別の実施形態において本発明は、有効量の式（ＩＶ）の化合物およびそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体、ならびに製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０３０７】
別の実施形態において本発明は、有効量の式（Ｖ）の化合物およびそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体、ならびに製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０３０８】
さらに別の実施形態において本発明は、式（ＶＩ）の化合物およびそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体、ならびに製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０３０９】
本発明はまた、メタロプロテアーゼ類を阻害する方法ならびにメタロプロテアーゼ酵素、特にはＭＭＰ−１３酵素が介在する疾患または症状の治療方法に関するものでもある、。そのような方法には、本発明の多環式ビス−アミドメタロプロテアーゼ阻害性化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階がある。ＭＭＰ−１３介在酵素が介在する疾患または症状の例には、関節リウマチ、骨関節炎、腹部大動脈瘤、癌、炎症、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、眼疾患、神経系疾患、精神病、血栓症、細菌感染、パーキンソン病、疲労、振戦、糖尿病性網膜症、網膜の血管性疾患、加齢、認知症、心筋症、尿細管障害、糖尿病、精神疾患、運動異常、色素異常症、難聴、炎症性および線維性症候群、腸症候群、アレルギー、アルツハイマー病、動脈プラーク形成、ウィルス感染、卒中、アテローム性動脈硬化、心血管疾患、再潅流損傷、外傷、組織に対する化学薬品曝露または酸化的損傷などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３１０】
１実施形態において本発明は、処置を必要とする被験者に対して、式（Ｉ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体を投与する段階を有するＭＭＰ−１３の阻害方法を提供する。
【０３１１】
別の実施形態において本発明は、処置を必要とする被験者に対して、式（ＩＩ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体を投与する段階を有するＭＭＰ−１３の阻害方法を提供する。
【０３１２】
さらに別の実施形態において本発明は、処置を必要とする被験者に対して、式（ＩＩＩ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体を投与する段階を有するＭＭＰ−１３の阻害方法を提供する。
【０３１３】
さらに別の実施形態において本発明は、処置を必要とする被験者に対して、式（ＩＶ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体を投与する段階を有するＭＭＰ−１３の阻害方法を提供する。
【０３１４】
別の実施形態において本発明は、処置を必要とする被験者に対して、式（Ｖ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体を投与する段階を有するＭＭＰ−１３の阻害方法を提供する。
【０３１５】
さらに別の実施形態において本発明は、処置を必要とする被験者に対して、式（ＶＩ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体を投与する段階を有するＭＭＰ−１３の阻害方法を提供する。
【０３１６】
さらに別の実施形態において本発明は、処置を必要とする被験者に対して、有効量の式（Ｉ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体を投与する段階を有するＭＭＰ−１３介在疾患の治療方法を提供する。
【０３１７】
１実施形態において本発明は、処置を必要とする被験者に対して、有効量の式（ＩＩ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体を投与する段階を有するＭＭＰ−１３介在疾患の治療方法を提供する。
【０３１８】
別の実施形態において本発明は、処置を必要とする被験者に対して、有効量の式（ＩＩＩ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体を投与する段階を有するＭＭＰ−１３介在疾患の治療方法を提供する。
【０３１９】
別の実施形態において本発明は、処置を必要とする被験者に対して、有効量の式（ＩＶ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体を投与する段階を有するＭＭＰ−１３介在疾患の治療方法を提供する。
【０３２０】
別の実施形態において本発明は、処置を必要とする被験者に対して、有効量の式（Ｖ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体を投与する段階を有するＭＭＰ−１３介在疾患の治療方法を提供する。
【０３２１】
別の実施形態において本発明は、処置を必要とする被験者に対して、有効量の式（ＶＩ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体を投与する段階を有するＭＭＰ−１３介在疾患の治療方法を提供する。
【０３２２】
そのような方法で治療可能な疾患の例には、関節リウマチ、骨関節炎、腹部大動脈瘤、癌、炎症、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、眼疾患、神経系疾患、精神病、血栓症、細菌感染、パーキンソン病、疲労、振戦、糖尿病性網膜症、網膜の血管性疾患、加齢、認知症、心筋症、尿細管障害、糖尿病、精神疾患、運動異常、色素異常症、難聴、炎症性および線維性症候群、腸症候群、アレルギー、アルツハイマー病、動脈プラーク形成、腫瘍、歯周病、ウィルス感染、卒中、アテローム性動脈硬化、心血管疾患、再潅流損傷、外傷、組織に対する化学薬品曝露または酸化的損傷、創傷治癒、痔、皮膚美容、疼痛、炎症性疼痛、骨痛および関節痛がある。
【０３２３】
本発明の一部の実施形態において、上記で定義のアミド含有ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ化合物を、ＭＭＰ酵素、特にはＭＭＰ−１３酵素が介在する疾患または症状の治療用の医薬製造に用いる。
【０３２４】
一部の実施形態において、上記で定義のアミド含有ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ化合物は、（ａ）メトトレキセート、アザチオプトリンルフルノミド（azathioptrineluflunomide）、ペニシラミン、金塩、マイコフェノレート、モフェチルおよびシクロホスファミドなどの（これらに限定されるものではない）疾患改善抗リウマチ剤；（ｂ）ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシンおよびイブプロフェンなどの（これらに限定されるものではない）非ステロイド系抗炎症薬；（ｃ）ロフェコキシブ、セレコキシブおよびバルデコキシブなどの（これらに限定されるものではない）ＣＯＸ−２選択的阻害薬；（ｄ）ピロキシカムなどの（これらに限定されるものではない）ＣＯＸ−１阻害薬；（ｅ）メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド（leflunimide）、タクロリムス、ラパマイシンおよびスルファサラジンなどの（これらに限定されるものではない）免疫抑制薬；（ｆ）ｐ−メタゾン、プレドニゾン、コルチゾン、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンなどの（これらに限定されるものではない）ステロイド；（ｇ）抗ＴＮＦ抗体、ＴＮＦ−α拮抗薬、ＩＬ−１拮抗薬、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０および抗接着分子などの（これらに限定されるものではない）生物反応修飾物質；および（ｈ）ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、ＴＡＣＥ阻害薬、ケモカイン受容体拮抗薬、サリドマイド、ロイコトリエン阻害薬および他の小分子炎症性サイトカイン産生阻害薬などの（これらに限定されるものではない）ケモカイン介在疾患の治療に有用な他の抗炎症剤または治療薬などの（これらに限定されるものではない）医薬、活性薬剤または治療剤と併用することができる。
【０３２５】
１実施形態において本発明は、
Ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体；
Ｂ）製薬上許容される担体；および
Ｃ）（ａ）疾患改善抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド系抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬；（ｄ）ＣＯＸ−１阻害薬；（ｅ）免疫抑制剤；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物反応修飾物質；および（ｈ）小分子炎症性サイトカイン産生阻害薬から選択される構成要素
を含む医薬組成物を提供する。
【０３２６】
別の実施形態において本発明は、
Ａ）有効量の式（ＩＩ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体；
Ｂ）製薬上許容される担体；および
Ｃ）（ａ）疾患改善抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド系抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬；（ｄ）ＣＯＸ−１阻害薬；（ｅ）免疫抑制剤；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物反応修飾物質；および（ｈ）小分子炎症性サイトカイン産生阻害薬から選択される構成要素
を含む医薬組成物を提供する。
【０３２７】
さらに別の実施形態において本発明は、
Ａ）有効量の式（ＩＩＩ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体；
Ｂ）製薬上許容される担体；および
Ｃ）（ａ）疾患改善抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド系抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬；（ｄ）ＣＯＸ−１阻害薬；（ｅ）免疫抑制剤；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物反応修飾物質；および（ｈ）小分子炎症性サイトカイン産生阻害薬から選択される構成要素
を含む医薬組成物を提供する。
【０３２８】
別の実施形態において本発明は、
Ａ）有効量の式（ＩＶ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体；
Ｂ）製薬上許容される担体；および
Ｃ）（ａ）疾患改善抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド系抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬；（ｄ）ＣＯＸ−１阻害薬；（ｅ）免疫抑制剤；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物反応修飾物質；および（ｈ）小分子炎症性サイトカイン産生阻害薬から選択される構成要素
を含む医薬組成物を提供する。
【０３２９】
さらに別の実施形態において本発明は、
Ａ）有効量の式（Ｖ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体；
Ｂ）製薬上許容される担体；および
Ｃ）（ａ）疾患改善抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド系抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬；（ｄ）ＣＯＸ−１阻害薬；（ｅ）免疫抑制剤；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物反応修飾物質；および（ｈ）小分子炎症性サイトカイン産生阻害薬から選択される構成要素
を含む医薬組成物を提供する。
【０３３０】
さらに別の実施形態において本発明は、
Ａ）有効量の式（ＶＩ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体；
Ｂ）製薬上許容される担体；および
Ｃ）（ａ）疾患改善抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド系抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬；（ｄ）ＣＯＸ−１阻害薬；（ｅ）免疫抑制剤；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物反応修飾物質；および（ｈ）小分子炎症性サイトカイン産生阻害薬から選択される構成要素
を含む医薬組成物を提供する。
【０３３１】
阻害活性
本発明のヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物の各種メタロプロテアーゼに対する阻害活性は、当業界で公知の好適なアッセイを用いて測定することができる。メタロプロテアーゼ阻害活性測定のための標準的なイン・ビトロアッセイは、実施例１７００〜１７０４に記載している。ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物は、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＡＤＡＭＴＳ−４および／またはＡＤＡＭＴＳ−５に対して活性を示す。
【０３３２】
本発明のヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物は、０．１ｎＭ以下〜約２０μＭ、代表的には約０．２ｎＭ〜約２μＭの範囲のＭＭＰ−１３阻害活性（ＩＣ５０ＭＭＰ−１３）を有する。本発明のヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物は望ましくは、約０．２ｎＭ〜約２０ｎＭの範囲のＭＭＰ阻害活性を有する。表１に、５ｎＭより低いＭＭＰ−１３活性（グループＡ）および５ｎＭ〜２０μＭのＭＭＰ−１３活性（グループＢ）を有する本発明のヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物の代表例を挙げてある。
【０３３３】
【表１】
0005463034.tif 000157
本発明のメタロプロテアーゼ阻害性化合物の合成およびそれらの生理活性アッセイについて、下記の実施例で説明するが、その実施例はいかなる形でも本発明を限定するものではない。
【０３３４】
図式
下記に、本発明の化合物を提供することができる図式を示してある。本明細書に記載の図式において、ＲＡＲＢおよびＲＣＲＤはそれぞれ同一であるか異なっていることができ、それぞれ独立に本明細書で上記で定義のＲ１Ｒ２およびＲ２０Ｒ２１から選択することができる。下記の図式に示したＸａ、ＹａおよびＺａはそれぞれ、同一であるか異なっていることができ、それぞれ独立にＮおよびＣＲ４から選択することができる。下記の図式に示したＸｂは各場合で、同一であるか異なっていることができ、独立にＯ、ＳおよびＮＲ５１から選択される。下記の図式に示したＹｂは各場合で、同一であることができ、独立にＣＲ４およびＮから選択される。
【０３３５】
一部の実施形態において、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物は、図式１〜図式３に示した一般的方法によって合成される。
【０３３６】
【化２８３】
0005463034.tif 000158
アセトピルビン酸メチルを、アミノ置換５員複素環（例：１Ｈ−ピラゾール−５−アミン）と縮合させて（例：ＭｅＯＨ／還流、ＨＣｌ水溶液／１００℃または氷ＡｃＯＨ／９５℃）、位置異性体Ａおよび位置異性体Ｂの分離可能な混合物としての二環式環系を得る（図式１）。
【０３３７】
【化２８４】
0005463034.tif 000159
図式１からの二環式環系の位置異性体Ａ（例：７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル）を酸化して（例：二酸化セレン／１２０〜１３０℃と次にオキソン（登録商標）／室温）、相当するカルボン酸を得る（図式２）。好適な溶媒中でのＲＡＲＢＮＨ（例：４−フルオロ−３−メチル−ベンジルアミン）との活性化酸カップリング（例：オキサリルクロライド、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＥＤＣＩ／ＨＯＡｔまたはＨＡＴＵ／ＨＯＡｔ）によって、精製後に所望のアミドが得られる。ケン化（例：ＬｉＯＨ水溶液／ジオキサン、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨまたはＴＭＳｎＯＨ／８０℃）およびさらなるＲＣＲＤＮＨとの活性化酸カップリング（例：オキサリルクロライド、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＥＤＣＩ  ／ＨＯＡｔ、ＨＡＴＵ／ＨＯＡｔ、Ｎ−シクロヘキシル−カルボジイミド−Ｎ′−メチル−ポリスチレンまたはポリスチレン−ＩＩＤＱ）によって、精製後に所望の二環式ビスアミド阻害薬が得られる。必要に応じて、Ｒ基をさらに操作することができる（例：ＲにおけるＣＯＯＭｅ基のケン化）。
【０３３８】
【化２８５】
0005463034.tif 000160
図式１からの二環式環系の位置異性体Ｂ（例：５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル）を、図式２に示した方法と同様にして処理して、精製後に所望の二環式ビスアミド阻害薬を得る（図式３）。必要に応じて、Ｒ基をさらに操作することができる（例：ＲにおけるＣＯＯＭｅ基のケン化）。
【０３３９】
一部の実施形態において、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物は、図式４〜図式８に示した一般的方法によって合成される。
【０３４０】
【化２８６】
0005463034.tif 000161
２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルを還元して（例：ＮａＢＨ４／ＭｅＯＨ）相当するアルコールとし、好適な保護基［ＰＧ、例えば（２−メトキシエトキシ）メチル］で保護する（図式４）。得られた中間体を７０℃でヒドラジン水和物と攪拌することで、濃縮後に相当するヒドラジノピリミジンが得られる。好適な試薬（例：オルトギ酸トリエチル）との環化によって、位置異性体Ａおよび位置異性体Ｂの分離可能な混合物としての保護ヒドロキシメチル置換二環式環系が得られる。
【０３４１】
【化２８７】
0005463034.tif 000162
図式４からの保護ヒドロキシメチル置換二環式環系の位置異性体Ａ（例：７−（２−メトキシ−エトキシメトキシメチル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン）を脱保護し（例：ＨＣｌ／ＴＨＦ）、次に酸化して（例：ＫＭｎＯ４のＮａ２ＣＯ３水溶液／５０℃）、相当するカルボキシ置換二環式環系を得る（図式５）。この中間体のエステル化（例：塩化チオニル／ＭｅＯＨ）および酸化（例：二酸化セレン／７０℃）によって相当するカルボン酸を得る。好適な溶媒中でのＲＡＲＢＮＨ（例：４−フルオロ−３−メチル−ベンジルアミン）との活性化酸カップリング（例：オキサリルクロライド、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＥＤＣＩ／ＨＯＡｔまたはＨＡＴＵ／ＨＯＡｔ）によって、精製後に所望のアミドが得られる。ケン化（例：ＬｉＯＨ水溶液／ジオキサン、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨまたはＴＭＳｎＯＨ／８０℃）およびＲＣＲＤＮＨとのさらなる活性化酸カップリング（例：オキサリルクロライド、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＥＤＣＩ／ＨＯＡｔ、ＨＡＴＵ／ＨＯＡｔ）によって、精製後に所望の二環式ビスアミド阻害薬を得る。必要に応じて、Ｒ基をさらに操作することができる（例：ＲにおけるＣＯＯＭｅ基のケン化）。
【０３４２】
【化２８８】
0005463034.tif 000163
図式４からの保護ヒドロキシメチル置換二環式環系の位置異性体Ｂ（例：５−（２−メトキシ−エトキシメトキシメチル）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン）を、図式５に示した方法と同様にして処理して、精製後に所望の二環式ビスアミド阻害薬を得る（図式６）。必要に応じて、Ｒ基をさらに操作することができる（例：ＲにおけるＣＯＯＭｅ基のケン化）。
【０３４３】
【化２８９】
0005463034.tif 000164
２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルを酸化して（例：二酸化セレン／１０５℃）、相当するカルボン酸とする（図式７）。好適な溶媒中でのＲＡＲＢＮＨ（例：４−フルオロ−３−メチル−ベンジルアミン）との活性化酸カップリング（例：オキサリルクロライド）によって、精製後に所望のアミドを得る。ケン化（例：ＬｉＯＨ水溶液／ＴＨＦ）およびＲＣＲＤＮＨ（例：４−アミノメチル−安息香酸メチルエステル）とのさらなる活性化酸カップリング（例：ＰｙＢＯＰ）によって、相当するベンゾトリアゾール−１−イルオキシ置換ピリミジンビスアミドが得られる。
【０３４４】
【化２９０】
0005463034.tif 000165
図式７からのベンゾトリアゾール−１−イルオキシ置換ピリミジンビスアミド（例：４−（｛［２−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−６−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジルカルバモイル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル）を室温でヒドラジン水和物とともに攪拌して、濃縮後に相当するヒドラジノピリミジンビスアミドを得る（図式８）。好適な試薬（例：ホスゲン）との環化によって、位置異性体Ａおよび位置異性体Ｂの混合物としての相当する二環式ビスアミド阻害薬が得られる。必要に応じて、Ｒ基をさらに操作することができる（例：ＲにおけるＣＯＯＭｅ基のケン化）。
【０３４５】
一部の実施形態において、式（ＩＶ）〜（ＶＩ）の化合物が図式９〜図式１１に示した一般法によって合成される。
【０３４６】
【化２９１】
0005463034.tif 000166
エステルおよびアミノ置換複素環（例：３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル）をホルムアミドと縮合させて（例：ＥｔＯＨ／還流）、ヒドロキシ置換二環式環系を得る（図式９）。次に、この中間体を、好適な試薬を用いて相当するブロモ誘導体に変換する（例：ＰＯＢｒ３／８０℃）。得られた臭化物を好適な溶媒（例：ＭｅＯＨ）中にて一酸化炭素雰囲気下に好適な触媒（例：Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ｄｐｐｆ）および塩基（例：Ｅｔ３Ｎ）とともに加熱して（例：８０℃）、精製後に相当する二環式メチルエステルを得る。ニトロ化（例：濃ＨＮＯ３／０℃から室温）およびケン化（例：ＬｉＯＨ水溶液）によって、相当するニトロ置換二環式カルボン酸が得られる。好適な溶媒中でのＲＡＲＢＮＨ（例：６−アミノメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）との活性化酸カップリング（例：ＥＤＣＩ／ＨＯＡｔ）によって所望のアミドを得る。この中間体を、水素雰囲気下に好適な触媒（例：Ｐｄ／Ｃ）および酸（例：ＡｃＯＨ）とともに攪拌して、精製後に相当するアミノ置換二環式アミドを得る。
【０３４７】
【化２９２】
0005463034.tif 000167
図式９からのアミノ置換二環式アミド（例：３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド）およびカルボニル化合物（ＣＯ）ＲＣＲＤ（例：４−フルオロベンズアルデヒド）を好適な還元剤（例：ＮａＣＮＢＨ３）および少量の酸（例：ＡｃＯＨ）とともに好適な溶媒（例：ＭｅＯＨ）中で攪拌して、精製後に相当する二環式阻害薬を得る（図式１０）。必要に応じて、Ｒ基をさらに操作することができる（例：ＲにおけるＣＯＯＭｅ基のケン化）。
【０３４８】
【化２９３】
0005463034.tif 000168
図式９からのアミノ置換二環式アミド（例：７−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミドを、好適な溶媒（例：ピリジン）中にて酸塩化物ＲＣＯＣｌまたは酸無水物（ＲＣＣＯ）２Ｏ（例：無水酢酸）とともに攪拌して、精製後に相当する二環式阻害薬を得る（図式１１）。必要に応じて、Ｒ基をさらに操作することができる（例：ＲにおけるＣＯＯＭｅ基のケン化）。
【０３４９】
実施例および方法
試薬および溶媒は全て、商業的入手先から得たものであり、それ以上精製せずに用いた。プロトンスペクトラム（１Ｈ−ＮＭＲ）は、重水素化溶媒中にて４００ＭＨｚおよび２５０ＭＨｚのＮＭＲスペクトル装置で記録した。カラムクロマトグラフィーによる精製は、等級６０の０．０６〜０．２ｍｍシリカゲル（クロマトグラフィー用）または等級６０の０．０４〜０．０６３ｍｍシリカゲル（フラッシュクロマトグラフィー用）および具体的な実施例に示した好適な有機溶媒を用いて行った。分取薄層クロマトグラフィーは、ＵＶ検出を用いてシリカゲルでのプレートで行った。
【０３５０】
製造例１〜８３５は、本発明の化合物を製造する上で有用な中間体化合物に関するものである。
【０３５１】
（製造例１）
【０３５２】
【化２９４】
0005463034.tif 000169
段階Ａ
窒素雰囲気下に、１Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦ錯体のＴＨＦ溶液（１４０ｍＬ）を、３時間かけて氷冷した市販の３−ブロモ−２−メチル−安息香酸（２０．０ｇ）の脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に滴下した。ガス発生が休止してから、冷却浴を外し、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）および氷の混合物に投入し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（１８．１ｇ、９７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）□＝７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
【０３５３】
段階Ｂ
窒素雰囲気下に、ＰＢｒ３（５．５２ｍＬ）を、氷冷した上記段階Ａからの標題化合物（１８．１ｇ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に１０分間かけて加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を冷却し（０〜５℃）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を滴下することで反応停止し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し（１５０ｍＬで２回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を粘稠油状物として得た（２３．８ｇ、９７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）□＝７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｔ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。
【０３５４】
段階Ｃ
窒素雰囲気下に、１．５Ｍリチウムジイソプロピルアミドのシクロヘキサン溶液（６３ｍＬ）を、冷却した（−７８℃、アセトン／ドライアイス）ｔＢｕＯＡｃの脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、上記段階Ｂからの標題化合物（２３．８ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、混合物を昇温させて室温としながら１２時間攪拌した。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し（１００ｍＬで２回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を淡黄色粘稠油状物として得た（２１．５ｇ、８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）□＝７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｔ、１Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【０３５５】
段階Ｄ
上記段階Ｃからの標題化合物（２１．５ｇ）およびポリリン酸（２５０ｇ）の混合物を、時々スパーテルで粘稠スラリーを混合しながら、予め加熱しておいた油浴（１４０℃）に１０分間入れた。油浴を外し、氷およびＨ２Ｏ（１リットル）を加え、混合物を２時間攪拌した。沈澱を濾過によって単離し、Ｈ２Ｏで洗浄し（１００ｍＬで２回）、乾燥させて、標題化合物を得た（１６．７ｇ、９６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）□＝７．５０（ｄ、１Ｈ）３７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｔ、１Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
【０３５６】
段階Ｅ
窒素雰囲気下に、オキサリルクロライド（１２．０ｍＬ）を、氷冷した上記段階Ｄからの標題化合物（１１．６ｇ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に滴下した。得られた混合物を３時間攪拌し、濃縮した。残った暗色残留物を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶かしおよびＡｌＣｌ３（６．４０ｇ）を加えた。混合物を４時間加熱還流し、冷却し、氷水（５００ｍＬ）に投入した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を明褐色固体として得た（１０．６ｇ、９８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）□＝７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
【０３５７】
段階Ｆ
シリンジポンプを用い、上記段階Ｅからの標題化合物（９．６６ｇ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）の溶液を、１０時間かけて冷却した（−２０℃、内部温度）１Ｍ（Ｓ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンのトルエン溶液（８．６ｍＬ）および１Ｍ  ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ錯体のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４３．０ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中混合物に加えた。混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えることで−２０℃で反応停止し、昇温させて室温とし、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（８．７ｇ、９０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）□＝７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）。
【０３５８】
段階Ｇ
次に、窒素雰囲気下に、ＮＥｔ３（１５．９ｍＬ）およびメタンスルホニルクロライド（４．５ｍＬ）を順次、冷却した（−７８℃、アセトン／ドライアイス）上記段階Ｆからの標題化合物（８．７ｇ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を−７８℃で９０分間攪拌し、ＮＨ３（約１５０ｍＬ）をドライアイス凝縮装置を用いて約３ｍＬ／分の速度で混合物中に凝縮させ、−７８℃での攪拌を２時間続けた。次に、混合物を徐々に昇温させて室温として、ＮＨ３を蒸発させた。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残った明褐色油状物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶かし、４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加えた。生成した沈澱を回収し、乾燥させて、標題化合物を得た（９．０ｇ、９０％）。［Ｍ−ＮＨ３Ｃｌ］＋＝２０９／２１１。
【０３５９】
段階Ｈ
氷冷した上記段階Ｇからの標題化合物（５．２ｇ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．０ｇ）およびＮＥｔ３（９．６７ｍＬ）を順次加えた。得られた混合物を３時間攪拌し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（７．２８ｇ、９７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、遊離塩基）□＝７．４０（ｍ、Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、１Ｈ）２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）。
【０３６０】
段階Ｉ
窒素雰囲気下に、上記段階Ｈからの標題化合物（７．２ｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（５．２ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．６ｇ）の脱水ＤＭＦ（８０ｍＬ）中混合物を加熱して１００℃として１８時間経過させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（４．５ｇ、７５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）□＝７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【０３６１】
（製造例２）
【０３６２】
【化２９５】
0005463034.tif 000170
段階Ａ
製造例１段階Ｉからの標題化合物（１．０ｇ）を、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）に懸濁させ、加熱して１００℃として１２時間経過させ、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（８３４ｍｇ、＞９９％）。［Ｍ−ＮＨ３Ｃｌ］＋＝１７５。
【０３６３】
段階Ｂ
無水ＨＣｌガスを、氷冷した上記段階Ａからの標題化合物（１．０ｇ）の脱水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に２〜３分間に吹き込んだ。冷却浴を外し、混合物を加熱して１２時間還流し、冷却して室温とし、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（８８０ｍｇ、８３％）。［Ｍ−ＮＨ３Ｃｌ］＋＝１８９。
【０３６４】
（製造例３）
【０３６５】
【化２９６】
0005463034.tif 000171
段階Ａ
市販の５−ブロモ−インダン−１−オン（１．７６ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６３６ｍｇ）およびＮａＯＡｃ（７５１ｍｇ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。生成した沈澱を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し（２０ｍＬで３回）、乾燥させて、標題化合物を無色固体として得た（１．８８ｇ、＞９９％）。［ＭＨ］＋＝２２６／２２８。
【０３６６】
段階Ｂ
アルゴン雰囲気下に１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４のＥｔ２Ｏ溶液（４２．４ｍＬ）を、冷却した（−７８℃、アセトン／ドライアイス）上記段階Ａからの標題化合物（１．８８ｇ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。次に、冷却浴を外し、混合物を加熱して５時間還流した。混合物を冷却し（０〜５℃）、Ｈ２Ｏ（１．６ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４．８ｍＬ）を注意深く、順次加えた。得られた混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、濃縮して、標題化合物を透明油状物として得た（１．６５ｇ、９４％）。［ＭＨ］＋＝２１２／２１４。
【０３６７】
段階Ｃ
沸騰した上記段階Ｂからの標題化合物（１．１３ｇ）のＭｅＯＨ（２．３ｍＬ）溶液に、市販のＮ−アセチル−１−ロイシン（９２４ｍｇ）の熱ＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を加えた。その溶液を放冷して室温としたところ、白色沈澱が得られた。沈澱を濾過によって回収し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨから再結晶させた（２回）。得られた固体を１０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物に溶かし、有機相を分離し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を透明油状物として得た（９９ｍｇ、１８％）。［ＭＨ］＋＝２１２／２１４。
【０３６８】
段階Ｄ
上記段階Ｃからの標題化合物（３００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３７０ｍｇ）およびＮＥｔ３（２３７μＬ）を順次加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を透明油状物として得た（４６０ｍｇ、＞９９％）。［ＭＮａ］＋＝３３４／３３６。
【０３６９】
段階Ｅ
アルゴン雰囲気下に、上記段階Ｄからの標題化合物（４６０ｍｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２００ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８９ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、密閉バイアル中で加熱して１１０℃として１８時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した（１０ｍＬで４回）。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬで３回）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を透明油状物として得た（１７０ｍｇ、４７％）。［ＭＨ］＋＝２５９。
【０３７０】
（製造例４）
【０３７１】
【化２９７】
0005463034.tif 000172
段階Ａ
製造例３段階Ｅからの標題化合物（１．０ｇ）を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）に懸濁させ、密閉雰囲気下に加熱して１１０〜１１２℃として２０時間経過させ、濃縮して、標題化合物を得た（８２７ｍｇ、＞９９％）。［Ｍ−Ｃｌ］＋＝１７８。
【０３７２】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（８２７ｍｇ）を脱水ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶かし、無水ＨＣｌガスで飽和させた。得られた混合物を２０時間加熱還流し、冷却して室温とし、濃縮した。残った油状物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を油状物として得て、それは徐々に結晶化して明褐色固体となった（６６０ｍｇ、８９％）。［ＭＨ］＋＝１９２。
【０３７３】
（製造例５）
【０３７４】
【化２９８】
0005463034.tif 000173
段階Ａ
ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７８ｇ）の脱水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、３０重量％ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（７．２７ｍＬ）を加えた。得られた白色懸濁液を室温で１５分間攪拌し、製造例３段階Ｅからの標題化合物（５．１７ｇ）の脱水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２０時間加熱還流し（変換の完了はＨＰＬＣ／ＭＳによって調べた。［ＭＨ］＋＝２９２）、冷却して室温とした。炭酸ジエチル（４８．２ｇ）および３０重量％ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（７．２７ｍＬ）をその順で加え、得られた混合物を２４時間加熱還流した。混合物を濃縮し、１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（６０：４０、５００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（３．８９ｇ、６１％）［ＭＮａ］＋＝３４０。
【０３７５】
（製造例６）
【０３７６】
【化２９９】
0005463034.tif 000174
段階Ａ
製造例１段階Ｉからの標題化合物（１．３７ｍｇ）を、製造例５段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を白色固体として得た（８４５ｍｇ、５１％）。［ＭＮａ］＋＝３５４。
【０３７７】
（製造例７）
【０３７８】
【化３００】
0005463034.tif 000175
段階Ａ
氷冷した製造例２段階Ｂからの標題化合物（５．９４ｇ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．６ｇ）およびＮＥｔ３（１ｍＬ）を順次加えた。混合物を３時間攪拌し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏで希釈し（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（７．２８ｇ、９７％）。［ＭＮａ］＋＝３２８。
【０３７９】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（７．２８ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）の中合物に、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（６０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌し、濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＨＣｌでｐＨ５に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物をとして無色固体得た（１．８７ｇ、２７％）。［ＭＮａ］＋＝３１４。
【０３８０】
段階Ｃ
８０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（６．２ｍＬ）を、上記段階Ｂからの標題化合物（１．８７ｇ）の脱水トルエン（１５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を８０℃で３時間攪拌し、冷却して室温とし、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（８２０ｍｇ、３８％）。［ＭＮａ］＋＝３７０。
【０３８１】
段階Ｄ
上記段階Ｃからの標題化合物（８２０ｍｇ）のｔＢｕＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．６５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（６４０ｍｇ、９９％）。［Ｍ−ＮＨ２］＋＝２３１．
（製造例８）
【０３８２】
【化３０１】
0005463034.tif 000176
段階Ａ
製造例３段階Ｅからの標題化合物（１５３ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＮＥｔ３（０．１６ｍＬ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（８１ｍｇ）を加えた。混合物を４時間加熱還流し、濃縮し、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびピリジン（０．１９ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。無水トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を加え、混合物を１６時間攪拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物を白色固体として得た（２１７ｍｇ、＞９９％）。［ＭＮａ］＋＝３９２。
【０３８３】
（製造例９）
【０３８４】
【化３０２】
0005463034.tif 000177
段階Ａ
製造例４段階Ａからの標題化合物（３３．７ｍｇ）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（９７．４ｍｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６８．７ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、白色固体を得た（３４．６ｍｇ、７１％）。［ＭＮａ］＋＝３００。
【０３８５】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（３４．６ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、オキサリルクロライド（３３μＬ）およびＤＭＦ（２μＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残った残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かし、冷やした（−７８℃）飽和ＮＨ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１ｍＬ）に加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、昇温させて室温とし、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に再溶解させ、濾過し、濃縮して、白色固体を得た（２５．９ｍｇ、７５％）。［ＭＮａ］＋＝２９９。
【０３８６】
（製造例１０）
【０３８７】
【化３０３】
0005463034.tif 000178
段階Ａ
製造例７段階Ｂからの標題化合物（５３６ｍｇ）および臭化アリル（１．６ｍＬ）のＣＨＣｌ３／ＴＨＦ（１：１、２０ｍＬ）中混合物に、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（７０ｍｇ）および１Ｍ  ＬｉＯＨのＨ２Ｏ溶液（１０ｍＬ）を加え、得られた２相混合物を４０℃で終夜攪拌した。有機相を分離し、濃縮し、ＣＨＣｌ３で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（６１０ｍｇ、＞９９％）。［ＭＮａ］＋＝３５４。
【０３８８】
（製造例１１）
【０３８９】
【化３０４】
0005463034.tif 000179
段階Ａ
製造例９段階Ａからの標題化合物（９７ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９７ｍｇ）および臭化アリル（２２μＬ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（８１ｍｇ、６８％）。［ＭＮａ］＋＝３４０。
【０３９０】
（製造例１２）
【０３９１】
【化３０５】
0005463034.tif 000180
段階Ａ
市販の２−アミノ−４−クロロ−フェノール（５．０ｇ）およびＮａＨＣＯ３（７．７ｇ）のアセトン／Ｈ２Ｏ溶液に、２−ブロモプロピオニルブロマイド（４ｍＬ）を室温でゆっくり加えてから、混合物を３時間加熱還流した。アセトンを留去し、生成した沈澱を濾過によって単離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、脱水して、標題化合物を褐色結晶として得た（６．３８ｇ、９３％）。［ＭＨ］＋＝１９８。
【０３９２】
（製造例１３）
【０３９３】
【化３０６】
0005463034.tif 000181
段階Ａ
市販の２−アミノ−４−クロロ−フェノール（５．０ｇ）およびＮａＨＣＯ３（７．７ｇ）のアセトン／Ｈ２Ｏ（４：１、２００ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−２−メチルプロピオニルブロマイド（８．３ｍＬ）を室温でゆっくり加えてから、混合物を約９０℃で終夜加熱した。アセトンを留去し、生成した沈澱を濾過し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、アセトン／Ｈ２Ｏ（１：１）から再結晶させて、標題化合物を淡褐色固体として得た（４．８ｇ、３３％）。［ＭＨ］＋＝２１２。
【０３９４】
（製造例１４）
【０３９５】
【化３０７】
0005463034.tif 000182
段階Ａ
市販の７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．６３ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（９５％、０．２８ｇ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（４．０ｇ）を加え、攪拌を室温で２時間続けた。混合物を冷却して０℃とし、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（２．２９ｇ、７８％）。［ＭＨ］＋＝２９６。
【０３９６】
（製造例１５）
【０３９７】
【化３０８】
0005463034.tif 000183
段階Ａ
市販の５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾール（１．５ｇ）、ＫＣＮ（６１２ｍｇ）、ジピペリジノメタン（７２０μＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８０ｍｇ）および１，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（３１５ｍｇ）を脱水トルエン（２０ｍＬ）に溶かし、脱気し、１６０℃で密閉圧力管中にてアルゴン雰囲気下で２４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（３７２ｍｇ、２６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）□＝７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．５８（ｓ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。
【０３９８】
（製造例１６）
【０３９９】
【化３０９】
0005463034.tif 000184
段階Ａ
５−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン塩酸塩（５．３９ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（７．７４ｇ）およびクロルギ酸ベンジル（３．８ｍＬ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液を室温で９０分間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、しＥｔＯＡｃで希釈、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、ペンタン中でスラリーとした。生成した沈澱を濾過によって回収して、標題化合物を無色針状物として得た（７．７４ｇ、＞９９％）。［ＭＨ］＋＝３３８／３４０。
【０４００】
（製造例１７）
【０４０１】
【化３１０】
0005463034.tif 000185
段階Ａ
市販の５−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（４．５２ｇ）の脱水トルエン（２００ｍＬ）懸濁液に、ＮＥｔ３（３．３７ｍＬ）およびジフェニルホスホリルアジド（５．２８ｍＬ）を加えた。得られた透明溶液を１６．５時間加熱還流し、ベンジルアルコール（２．５１ｍＬ）を加え、加熱還流を３時間続けた。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（２．９６ｇ、４６％）。［ＭＨ］＋＝３２４／３２６。
【０４０２】
（製造例１８）
【０４０３】
【化３１１】
0005463034.tif 000186
段階Ａ
市販の４−ブロモフェノール（３．３６ｇ）、３−クロロ−ブタン−２−オン（２．２ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（４ｇ）のアセトン（４０ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。次に、追加量の３−クロロ−ブタン−２−オンおよびＫ２ＣＯ３を加え、加熱還流を終夜続けた。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏ、１０％クエン酸水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた無色油状物を１００℃でオキシ塩化リン（４．７ｍＬ）に滴下した。得られた混合物を１００℃で１時間攪拌し、冷却して室温とし、氷、次にＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で順次洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン）によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た（２．５５ｇ、５８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）□＝７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。
【０４０４】
（製造例１９）
【０４０５】
【化３１２】
0005463034.tif 000187
段階Ａ
２．５Ｍ  ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１３．６ｍＬ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、冷却して−７８℃（ドライアイス／アセトン）とした。この溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４．８ｇ）および市販の２−（トリフルオロメチル）ピリジン（５ｇ）を順次加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、ヨウ素（１７．３ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（６．３ｇ、６８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）□＝８．６３（ｄｄ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ）。
【０４０６】
段階Ｂ
２．５Ｍ  ＢｕＬｉのヘキサン溶液（７．２ｍＬ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈し、冷却して−７８℃（ドライアイス／アセトン）とした。この溶液に、ｉＰｒ２ＮＨ（２．５ｍＬ）および上記段階Ａからの標題化合物（４．９ｇ）を順次滴下した。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）によって−７８℃で反応停止し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を黄色針状物として得た（１．６ｇ、３２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）□＝８．４０（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）。
【０４０７】
（製造例２０）
【０４０８】
【化３１３】
0005463034.tif 000188
段階Ａ
市販の６−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３．２ｇ）およびＣｕＣＮ（２．９ｇ）の脱水Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オン（１５ｍＬ）懸濁液を予め加熱しておいた油浴（約２５０℃）に入れた。この温度で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬで２回）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残った残留物をＥｔＯＡｃ／トルエンから結晶化させて、標題化合物を黄褐色固体として得た（７２０ｍｇ、２４％）。［ＭＨ］＋＝１７５。
【０４０９】
（製造例２１〜２４）
下記の表Ｉ−１に示した中間体を用いた以外は実施例２０に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０４１０】
【表２】
0005463034.tif 000189
0005463034.tif 000190
（製造例２５）
【０４１１】
【化３１４】
0005463034.tif 000191
段階Ａ
製造例１８段階Ａからの標題化合物（２．５５ｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．０ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６５３ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を脱気し、８５℃でアルゴン雰囲気下に４０時間加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色結晶として得た（１．０５ｇ、５４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）□＝７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３５〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。
【０４１２】
（製造例２６〜３０）
下記の表Ｉ−２に示した中間体を用いた以外は実施例２５に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０４１３】
【表３】
0005463034.tif 000192
0005463034.tif 000193
（製造例３１）
【０４１４】
【化３１５】
0005463034.tif 000194
段階Ａ
市販の３−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライド（１．０７ｇ）の３３％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ溶液（４０ｍＬ）中の溶液を室温で１時間攪拌し、次に濃縮して約２０ｍＬとし、氷浴に入れた。生成した沈澱を濾過によって分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を無色固体として得た（７２２ｍｇ、７５％）。［ＭＨ］＋＝１８３。
【０４１５】
（製造例３２）
【０４１６】
【化３１６】
0005463034.tif 000195
段階Ａ
市販の２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ）を７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液に溶かし、密閉圧力管中加熱して５０℃として１６時間経過させた。冷却して室温とし、濃縮することによって、標題化合物を得た（９４１ｍｇ、＞９９％）。［ＭＨ］＋＝１９２。
【０４１７】
段階Ｂ
２Ｍ  オキサリルクロライドのＣＨ２Ｃｌ２溶液（５２０μＬ）をＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈し、冷却して０℃とした。ピリジン（１６８μＬ）および上記段階Ａからの標題化合物（１００ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、混合物を０℃で３時間、次に室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（６０ｍｇ、６５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）□＝９．２０（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）。
【０４１８】
（製造例３３）
【０４１９】
【化３１７】
0005463034.tif 000196
段階Ａ
市販の７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１０３ｍｇ）およびスルファミド（６９ｍｇ）の脱水１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液を終夜加熱還流し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（１６５ｍｇ、＞９９％）。［ＭＨ］＋＝２３８。
【０４２０】
（製造例３４）
【０４２１】
【化３１８】
0005463034.tif 000197
段階Ａ
氷冷した製造例３３段階Ａからの標題化合物（１６５ｍｇ）の脱水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３００ｍｇ）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ）を加え、次にＮａＢＨ４（２２０ｍｇ）を注意深く少量ずつ加えた。得られた黒色混合物を０〜５℃（氷浴）で２０分間攪拌し、氷浴を外し、室温で攪拌を終夜続けた。ジエチレントリアミンを加え、混合物を濃縮して乾固させた。残った残留物をＥｔＯＡｃに懸濁させ、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（１０９ｍｇ、４６％）。［ＭＮａ］＋＝３６４。
【０４２２】
（製造例３５）
【０４２３】
【化３１９】
0005463034.tif 000198
段階Ａ
市販の７−シアノ−１，２，３、４−テトラヒドロイソキノリン（４０７ｍｇ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、ヨードソベンゼン（iodosobenzene）（１．１３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％クエン酸水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製した。得られた中間体（２４０ｍｇ）を脱水ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。過剰のＮａＨおよびヨウ化メチルを順次加え、混合物を２時間攪拌しながら昇温させて室温とした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物をゆっくり結晶化する油状物として得た（１０４ｍｇ、２２％）。［ＭＨ］＋＝１８７。
【０４２４】
（製造例３６）
【０４２５】
【化３２０】
0005463034.tif 000199
段階Ａ
市販の７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１５８ｍｇ）の無水酢酸（５ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、濃縮して、粗標題化合物を得た。［ＭＮａ］＋＝２２３。
【０４２６】
（製造例３７）
【０４２７】
【化３２１】
0005463034.tif 000200
段階Ａ
製造例２０段階Ａからの標題化合物（５４９ｍｇ）を脱水ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。過剰のＮａＨおよびヨウ化メチルを順次加え、混合物を２時間攪拌しながら昇温させて室温とした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色針状物として得た（３１１ｍｇ、５２％）。［ＭＨ］＋＝１８９。
【０４２８】
（製造例３８）
【０４２９】
【化３２２】
0005463034.tif 000201
段階Ａ
アルゴン雰囲気下に市販の４−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（５．０ｇ）、ＡlＣｌ３（８．８ｇ）およびＮａＣｌ（１．９４ｇ）の混合物を加熱して（溶融）１９０℃として４５分間経過させ、冷却し、氷（２００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出した（３回）。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色針状物として得た（３．４５ｇ、７６％）。［ＭＨ］＋＝１３８。
【０４３０】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（８８３ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（９８０ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液を加熱して５０℃として１０分間経過させ、冷却して−４０℃とした。クロロジフルオロメタン（５０ｇ）を混合物中に凝縮させ、得られたスラリーを８０℃でドライアイス凝縮装置を用いて６時間攪拌し、次に凝縮装置なしで室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、粗標題化合物を無色油状物として得た（１．３１ｇ）。［ＭＨ］＋＝１８８。
【０４３１】
（製造例３９）
【０４３２】
【化３２３】
0005463034.tif 000202
段階Ａ
冷却した（−３０℃）ｉＰｒ２ＮＨ（１６．９ｍＬ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）溶液に、２．５Ｍ  ＢｕＬｉのヘキサン溶液（４３．２ｍＬ）を滴下した。混合物を−２０℃〜−３０℃で２０分間攪拌し、冷却して−７８℃とした。この溶液に、混合物の温度が−７０℃を超えないようにしながら、脱水ＨＭＰＡ（７２ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を再度冷却して−７８℃とし、市販のシクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（２０ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を約１０分間かけて滴下した。−７８℃での攪拌を４０分間続け、１−ブロモ−２−クロロエタン（１０ｍＬ）を５分間かけて加え、冷却浴を外し、混合物を昇温させて室温とした。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、揮発分を留去によって除去し、混合物をシクロヘキサンおよびＨ２Ｏで希釈した。水相を分離し、シクロヘキサンで抽出した（２回）。合わせた有機相をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残った残留物を蒸留して（１０−３ｋＰａ（１０−２ミリバール）、１００℃）、標題化合物を淡黄色油状物として得た（１７ｇ、６５％）。［ＭＨ］＋＝２６３。
【０４３３】
段階Ｂ
冷却した（−３０℃）ｉＰｒ２ＮＨ（１８．７ｍＬ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に、２．５Ｍ  ＢｕＬｉのヘキサン溶液（５３．６ｍＬ）を滴下した。混合物を−２０℃〜−３０℃で２０分間攪拌し、冷却して−７８℃とした。この溶液を、冷却した（−７８℃）上記段階Ａからの標題化合物（３２ｇ）およびＨＭＰＡ（９０ｍＬ）のＴＨＦ（４４０ｍＬ）中混合物に、混合物の温度が−７０℃を超えないようにしながら、カニューレで３０分間かけて加えた。−７８℃での攪拌を２５分間続け、混合物を１．５時間かけて昇温させて室温とした。混合物を１．５時間室温で維持し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。揮発分を留去によって除去し、混合物をシクロヘキサンおよびＨ２Ｏで希釈した。水相を分離し、シクロヘキサンで抽出した（３回）。合わせた有機相をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残った残留物をシクロヘキサンから再結晶させて、標題化合物を得た（１３．８ｇ、５０％）。［ＭＨ］＋＝２２７。
【０４３４】
段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（２０ｇ）およびＫＯＨ（５．５ｇ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１、１０６ｍＬ）中混合物を終夜加熱還流し、冷却して室温とし、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で抽出した（１００ｍＬで２回）。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、原料を白色固体として得た。合わせた水相を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１〜２に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬで４回）。合わせた濁った有機相を溝付きフィルターで濾過し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（１３．１ｇ、７０％）。［ＭＨ］＋＝２１３。
【０４３５】
段階Ｄ
冷却した（−４０℃）上記段階Ｃからの標題化合物（５００ｍｇ）およびＮＥｔ３（１．２３ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、クロルギ酸エチル（０．６７ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を昇温させて−２５℃とし、この温度で１時間攪拌した。７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を−２０℃で３０分間攪拌した。冷却浴を外し、混合物を室温で１５分間攪拌してから、それを濃縮した。残った残留物に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加え、有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機相を１Ｎ  ＫＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（４５８ｍｇ、９２％）。［ＭＨ］＋＝２１２。
【０４３６】
（製造例４０）
【０４３７】
【化３２４】
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段階Ａ
冷却した（０℃）製造例３９段階Ａからの標題化合物（２２８ｍｇ）およびイミダゾール（１４７ｍｇ）のピリジン（１０ｍＬ）中混合物に、ＰＯＣｌ３（０．４０ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、氷、ＮａＣｌおよびＥｔＯＡｃの混合物に加えた。有機相を分離し、残った水相が酸性となるまで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ４）、濾過および濃縮によって、標題化合物を得た（１３７ｍｇ、７２％）。［ＭＨ］＋＝１９４。
【０４３８】
（製造例４１）
【０４３９】
【化３２５】
0005463034.tif 000204
段階Ａ
製造例４０段階Ａからの標題化合物（１３７ｍｇ）を、製造例３４段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（１６３ｍｇ、７７％）。［ＭＮａ］＋＝３２０。
【０４４０】
（製造例４２）
【０４４１】
【化３２６】
0005463034.tif 000205
段階Ａ
製造例４１段階Ａからの標題化合物（２．０ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（７５３ｍｇ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を１５時間加熱還流し、濃縮して体積を約半量とし、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離した。水相を、ｐＨ４．５の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（１．１ｇ、５６％）。［ＭＮａ］＋＝３０６。
【０４４２】
（製造例４３）
【０４４３】
【化３２７】
0005463034.tif 000206
段階Ａ
市販のノルボルネン（１５ｇ）およびＲｕＣｌ３（０．３ｇ）のＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中混合物を室温で５分間攪拌した。ＮａＩＯ４（１６３ｇ）のＨ２Ｏ（１２００ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で２日間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、有機相を分離した。水相をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬで３回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４および活性炭で処理し、濾過し、濃縮して、粗標題化合物を粘稠なやや紫色の液体として得た（１３．５ｇ、５３％）。［ＭＨ］＋＝１５９。
【０４４４】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１１．２ｇ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を室温で加えた。混合物を１５時間加熱還流し、冷却して室温とし、濾過し、濃縮した。残った残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬで３回）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（８．４３ｇ、６４％）。［ＭＨ］＋＝１８７。
【０４４５】
段階Ｃ
冷却した（−２０℃）ｉＰｒ２ＮＨ（１７．３ｍＬ）のＴＨＦ（２３０ｍＬ）溶液に、２．５Ｍ  ＢｕＬｉのヘキサン溶液（４５．３ｍＬ）を滴下した。混合物を−２０℃〜−３０℃で２０分間攪拌し、冷却して−７８℃とした。この溶液に、混合物の温度が−７０℃を超えないようにしながら、脱水ＨＭＰＡ（６３．２ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を再度冷却して−７８℃とし、上記段階Ｂからの標題化合物（８．４３ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下した。次に、混合物を０℃で２０分間攪拌し、再度冷却して−７８℃とした。１−ブロモ−２−クロロエタン（６．３２ｍＬ）を４０分間かけて加え、冷却浴を外し、混合物を２時間かけて昇温させて室温とした。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）で反応停止し、濃縮して１／５容量とし、Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ）で希釈した。水相を分離し、シクロヘキサンで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（７．８６ｇ、８２％）。［ＭＨ］＋＝２１３。
【０４４６】
段階Ｄ
上記段階Ｃからの標題化合物（３．５ｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（１．６ｇ）のＨ２Ｏ（１．７５ｍＬ）溶液を加えた。マイクロ波を用いて、混合物を１４０℃で２５分間加熱してから、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。水系混合物をシクロヘキサンで洗浄し（３０ｍＬで２回）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（２．３ｇ、７０％）。［ＭＨ］＋＝１９９。
【０４４７】
（製造例４４）
【０４４８】
【化３２８】
0005463034.tif 000207
段階Ａ
市販のトランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸（２６２ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（２４３ｍｇ）を加えた。得られた透明無色溶液を室温で１時間攪拌し、０．５Ｍ  ＮＨ３の１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を加え、攪拌を室温で５時間続けた。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（２５０ｍｇ、９７％）。［ＭＮａ］＋＝２７９。
【０４４９】
（製造例４５）
【０４５０】
【化３２９】
0005463034.tif 000208
段階Ａ
製造例７段階Ｂからの標題化合物（３５ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ）、ＨＯＡｔ（２０ｍｇ）および２Ｍ  ＭｅＮＨ２のＴＨＦ溶液（１５０μＬ）を加えた。混合物を１６時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）によって精製して、標題化合物を得た（３５ｍｇ、９５％）。［ＭＨ］＋＝２９１。
【０４５１】
（製造例４６〜５３）
下記の表Ｉ−３に示した酸およびアミンを用いた以外は製造例３９（方法Ａ）、４４（方法Ｂ）または４５（方法Ｃ）に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０４５２】
【表４】
0005463034.tif 000209
0005463034.tif 000210
（製造例５４）
【０４５３】
【化３３０】
0005463034.tif 000211
段階Ａ
製造例５０からの標題化合物（３００ｍｇ）を、製造例４０段階Ａに記載の方法と同様にして処理し、標題化合物を得た（２５０ｍｇ、９２％）。［ＭＨ］＋＝１８０。
【０４５４】
（製造例５５）
【０４５５】
【化３３１】
0005463034.tif 000212
段階Ａ
製造例３９段階Ｃからの標題化合物（１．０ｇ）のアセトン（７．５ｍＬ）懸濁液に、フェノールフタレイン（結晶１個）を加えた。この混合物に、溶液の色が赤色に変化するまで（ｐＨ約８．５）、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加えた。次に、ＡｇＮＯ３（８５０ｍｇ）のＨ２Ｏ（１．２５ｍＬ）溶液を加えた。生成した沈澱（Ａｇ塩）を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏ、アセトンおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、減圧下に室温で６時間および１００℃で１８時間乾燥させた。得られた固体（１．２８ｇ）をヘキサン（１５ｍＬ）に懸濁させ、臭素（６４３ｍｇ）を滴下し、混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、混合物を予め加熱しておいた油浴（８０℃）に入れ、その温度でさらに３０分間攪拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔ２Ｏで洗浄した（３０ｍＬで２回）。合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し（２５ｍＬで２回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（８１７ｍｇ、７０％）。［ＭＨ］＋＝２４７／２４９。
【０４５６】
（製造例５６）
【０４５７】
【化３３２】
0005463034.tif 000213
段階Ａ
製造例５５段階Ａからの標題化合物（６００ｍｇ）に、１％ＮａＯＨ水溶液（６５ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃（油浴温度）で１８時間攪拌し、濃縮して１５ｍＬとし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、１２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（７５ｍＬで２回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗標題化合物を得て、それはそれ以上精製しなかった（３４０ｍｇ、８２％）。［Ｍ−ＣＯ２］＋＝１８８／１９０。
【０４５８】
（製造例５７）
【０４５９】
【化３３３】
0005463034.tif 000214
段階Ａ
冷却した（−３０℃）製造例５６段階Ａからの標題化合物（５４０ｍｇ）およびＮＥｔ３（３７５μＬ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、クロルギ酸エチル（２００μＬ）を加えた。混合物を−３０℃で１時間攪拌し、濾過した。沈澱した塩をＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を冷却して−２０℃とし、３３％ＮＨ３のＨ２Ｏ溶液（７ｍＬ）を加えた。混合物を−２０℃で２０分間攪拌し、冷却浴を外し、混合物を室温で４０分間攪拌した。混合物を濃縮し、ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かした。ピリジン（６９０μＬ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。無水トリフルオロ酢酸（６００μＬ）を加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮して５ｍＬとし、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈し、室温で２．５時間攪拌した。ＭｅＯＨを留去し、Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（９：１、８０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗標題化合物を得て、それをそれ以上精製しなかった（２２２ｍｇ、８６％）。［ＭＨ］＋＝２１４／２１６。
【０４６０】
（製造例５８〜８０）
下記の表Ｉ−４に示したニトリルを用いた以外は実施例３４に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０４６１】
【表５】
0005463034.tif 000215
0005463034.tif 000216
（製造例８１）
【０４６２】
【化３３４】
0005463034.tif 000217
段階Ａ
製造例５５段階Ａからの標題化合物（６７７ｍｇ）に、１０％ＮａＯＨ水溶液（６５ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃（油浴の温度）で４２時間攪拌し、濃縮して１５ｍＬとし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、１２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（７０ｍＬで５回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（５４０ｍｇ、８９％）。［ＭＨ］＋＝１７１。
【０４６３】
（製造例８２）
【０４６４】
【化３３５】
0005463034.tif 000218
段階Ａ
冷却した（−３０℃）製造例８１段階Ａからの標題化合物（５４０ｍｇ）およびＮＥｔ３（５９０μＬ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、クロルギ酸エチル（３２０μＬ）を加えた。混合物を−３０℃で１時間攪拌し、濾過した。沈澱した塩をＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を冷却して−２０℃とし、３３％ＮＨ３のＨ２Ｏ溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を−２０℃で２０分間攪拌し、冷却浴を外し、混合物を室温で４０分間攪拌した。混合物を濃縮し、ＴＨＦ／ＣＨ３ＣＮ（４：１、２５ｍＬ）に溶かした。ピリジン（１．２６ｍＬ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。無水トリフルオロ酢酸（１．１０ｍＬ）を加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮して５ｍＬとし、ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）および１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（９ｍＬ）で希釈し、室温で終夜攪拌し、濃縮して１０ｍＬとし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（７５ｍＬで４回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（４３３ｍｇ、９０％）。［ＭＨ］＋＝１５２。
【０４６５】
（製造例８３）
【０４６６】
【化３３６】
0005463034.tif 000219
段階Ａ
ＬｉＡｌＨ４（２１９ｍｇ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）懸濁液に、製造例８２段階Ａからの標題化合物（４３３ｍｇ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を２０分間かけて加えた。混合物を３６時間加熱還流し、冷却して０℃とした。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加え、混合物を終夜攪拌しながら昇温させて室温とした。混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、フィルターケーキをＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、標題化合物を得た（４１０ｍｇ、９２％）。［ＭＨ］＋＝１５６。
【０４６７】
（製造例８４）
【０４６８】
【化３３７】
0005463034.tif 000220
段階Ａ
製造例８３段階Ａからの標題化合物（３９０ｍｇ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．６６ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７４０ｍｇ）をその順で加えた。混合物を室温で３日間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（１９６ｍｇ、３０％）。［ＭＮａ］＋＝２７８。
【０４６９】
段階Ｂ
冷却した（−７８℃）上記段階Ａからの標題化合物（８５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（７３μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を加えた。混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）に注いだ。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（２８ｍｇ、３２％）。［ＭＮａ］＋＝２８０。
【０４７０】
（製造例８５）
【０４７１】
【化３３８】
0005463034.tif 000221
段階Ａ
製造例４２段階Ａからの標題化合物（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６７ｍｇ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（６８μＬ）およびＮ−ヒドロキシアセトアミジン（約６０％、２２ｍｇ）を加えた。マイクロ波を用い、混合物を封管中にて加熱して１３０℃として３０分間経過させた。追加のＨＡＴＵ（１３０ｍｇ）およびＮ−ヒドロキシアセトアミジン（５０ｍｇ）を加え、混合物を再度加熱して１３０℃（マイクロ波）として３０分間経過させた。追加のＨＡＴＵ（１３０ｍｇ）およびＮ−ヒドロキシアセトアミジン（５９ｍｇ）を加え、混合物を加熱して１４０℃（マイクロ波）として３０分間経過させた。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（１８ｍｇ、３２％）。［ＭＮａ］＋＝３２２。
【０４７２】
（製造例８６）
【０４７３】
【化３３９】
0005463034.tif 000222
段階Ａ
製造例４９からの標題化合物（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、メチルＮ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カーバメート［「バージェス試薬」］（３１６ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（７７ｍｇ、５５％）。［ＭＨ］＋＝２６５。
【０４７４】
（製造例８７）
【０４７５】
【化３４０】
0005463034.tif 000223
段階Ａ
冷却した（−４０℃）製造例４２段階Ａからの標題化合物（６０ｍｇ）およびＮＥｔ３（４０μＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、クロルギ酸エチル（２４μＬ）を加えた。混合物を−４０℃で１時間攪拌し、濾過した。沈澱した塩をＴＨＦ（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を冷却して０℃とし、ＮａＢＨ４（２４ｍｇ）のＨ２Ｏ（４３０μＬ）溶液を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、冷却浴を外し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（２２ｍｇ、３９％）。［ＭＨ］＋＝２９２。
【０４７６】
（製造例８８）
【０４７７】
【化３４１】
0005463034.tif 000224
段階Ａ
氷冷した製造例４２段階Ａからの標題化合物（９５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（６１ｍｇ）、ＥＤＣＩ（９６ｍｇ）およびメタンスルホンアミド（３２ｍｇ）の順で加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍクエン酸水溶液（１５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（６３ｍｇ、５１％）。［ＭＮａ］＋＝３８３。
【０４７８】
（製造例８９）
【０４７９】
【化３４２】
0005463034.tif 000225
段階Ａ
製造例４２段階Ａからの標題化合物（９５ｍｇ）を、４−メトキシ−フェニルスルホンアミド（６４ｍｇ）を用いた以外は製造例８８段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（５８ｍｇ、３８％）。［ＭＨ］＋＝４５３。
【０４８０】
（製造例９０）
【０４８１】
【化３４３】
0005463034.tif 000226
段階Ａ
市販の（４−アミノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２９ｍｇ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ｉＰｒＯＨ（１００μＬ）およびトリメチルシリルイソシアネート（１５４μＬ）をその順で加えた。得られた反応混合物を室温で１７．５時間攪拌した。追加のトリメチルシリルイソシアネート（１５４μＬ）を加え、攪拌を室温で７５時間続けた。得られた反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（２６３ｍｇ、９９％）。［ＭＨ］＋＝２６６。
【０４８２】
（製造例９１）
【０４８３】
【化３４４】
0005463034.tif 000227
段階Ａ
市販の（４−アミノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２９ｍｇ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３４９μＬ）およびＮ−スクシニミジルＮ−メチルカーバメート（３５５ｍｇ）をその順で加えた。得られた反応混合物を室温で７２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、０．１ＭＮａＯＨ水溶液で洗浄し（１０ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（２６９ｍｇ、９６％）。［ＭＨ］＋＝２８０。
【０４８４】
（製造例９２）
【０４８５】
【化３４５】
0005463034.tif 000228
段階Ａ
市販の（４−アミノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２２ｍｇ）の脱水ピリジン（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド（１０３μＬ）を加えた。得られた暗赤色反応混合物を室温で１７．５時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した（１０ｍＬで２回）。水相を合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（２８４ｍｇ、９７％）。［ＭＨ］＋＝２９４。
【０４８６】
（製造例９３）
【０４８７】
【化３４６】
0005463034.tif 000229
段階Ａ
市販の（３−アミノメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３６ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ジメチル−Ｎ−シアノ−ジチオイミノカーボネート（１４６ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）およびＨｇＣｌ２（３００ｍｇ）を加え、攪拌を室温で２日間続けた。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）による精製によって、標題化合物を白色固体として得た（２６０ｍｇ、８５％）。［ＭＨ］＋＝３０４。
【０４８８】
（製造例９４）
【０４８９】
【化３４７】
0005463034.tif 000230
段階Ａ
市販の（３−アミノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−シアノ−メチルチオイミノカーボネート（５０ｍｇ）およびＨｇＣｌ２（１２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（５３ｍｇ、４３％）。［ＭＨ］＋＝２９０。
【０４９０】
（製造例９５）
【０４９１】
【化３４８】
0005463034.tif 000231
段階Ａ
市販の７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２．７５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３．６０ｇ）およびクロルギ酸ベンジル（２．７ｍＬ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液を終夜攪拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．６０ｇ）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（４００ｍｇ）を加えた。溶液を冷却して０℃とし、ＮａＢＨ４（２．６０ｇ）を少量ずつ加えた。混合物を室温に到達させ、終夜高攪拌した。ジエチレントリアミン（２ｍＬ）を加えた後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１．８１ｇ、２６％）。［ＭＨ］＋＝３９７。
【０４９２】
（製造例９６）
【０４９３】
【化３４９】
0005463034.tif 000232
段階Ａ
製造例９５段階Ａからの標題化合物（１．４ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、２００ｍｇ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中混合物を大気圧で終夜水素化し、濾過し、濃縮して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（９６０ｍｇ、＞９９％．）。［ＭＨ］＋＝２６３。
【０４９４】
（製造例９７）
【０４９５】
【化３５０】
0005463034.tif 000233
段階Ａ
製造例９６段階Ａからの標題化合物（１００ｍｇ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ｉＰｒＯＨ（５００μＬ）およびトリメチルシリルイソシアネート（１００μＬ）をその順で加えた。得られた混合物を室温で７０時間攪拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（８０ｍｇ、６９％）。［ＭＮａ］＋＝３２８。
【０４９６】
（製造例９８）
【０４９７】
【化３５１】
0005463034.tif 000234
段階Ａ
製造例９６段階Ａからの標題化合物（１００ｍｇ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１３２μＬ）およびＮ−スクシニミジルＮ−メチルカーバメート（１３１ｍｇ）をその順で加えた。得られた混合物を室温で７２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（１０ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（９２ｍｇ、７６％）。［ＭＮａ］＋＝３４２。
【０４９８】
（製造例９９）
【０４９９】
【化３５２】
0005463034.tif 000235
段階Ａ
製造例９６段階Ａからの標題化合物（１００ｍｇ）の脱水ピリジン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド（３８μＬ）を加えた。得られた混合物を室温で７０時間攪拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、３２％）。［ＭＮａ］＋＝３５６。
【０５００】
（製造例１００）
【０５０１】
【化３５３】
0005463034.tif 000236
段階Ａ
製造例９６段階Ａからの標題化合物（１００ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（１４５μＬ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（５：１、１２ｍＬ）懸濁液に、メタンスルホニルクロライド（８８μＬ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（９６．３ｍｇ、７４％）。［ＭＮａ］＋＝３６３。
【０５０２】
（製造例１０１）
【０５０３】
【化３５４】
0005463034.tif 000237
段階Ａ
製造例９６段階Ａからの標題化合物（８４ｍｇ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（７０μＬ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下に−２０℃でトリフルオロメタンスルホニルクロライド（５０μＬ）を加えた。冷却浴を外し、混合物を４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色結晶として得た（４７ｍｇ、３７％）。［ＭＮａ］＋＝４１７。
【０５０４】
（製造例１０２）
【０５０５】
【化３５５】
0005463034.tif 000238
段階Ａ
製造例２６からの標題化合物（２４２ｍｇ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、３０ｍＬ）溶液に、ペルオキソホウ酸ナトリウム・４水和物（４７０ｍｇ）を加えた。混合物を加熱して５０℃として終夜経過させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色結晶として得た（２２０ｍｇ、８５％）。［ＭＮａ］＋＝２７９。
【０５０６】
（製造例１０３）
【０５０７】
【化３５６】
0005463034.tif 000239
段階Ａ
市販のｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］カーバメート（２．０ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７６ｍｇ）、ｄｐｐｐ（２８２ｍｇ）およびＮＥｔ３（２．９ｍＬ）を脱水ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（３：１、６０ｍＬ）に溶かし、０．７ＭＰａ（７バール）の一酸化炭素雰囲気下に８０℃で週末にかけて攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物を無色結晶として得た（１．７３ｇ、９４％）。［ＭＮａ］＋＝２９４。
【０５０８】
（製造例１０４）
【０５０９】
【化３５７】
0005463034.tif 000240
段階Ａ
氷冷した市販の５−エチル−チオフェン−３−カルボン酸（３．０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、オキサリルクロライド（２．３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．４ｍＬ）を順次加えた。混合物を０℃で１時間、次に室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で希釈し、濃ＮＨ３（約３０ｍＬ）に約−４０℃でゆっくり加えた。得られた混合物を約−３０℃で１時間攪拌し、約１０時間かけてゆっくり昇温させて室温とし、濃縮して、標題化合物を黄褐色固体として得た（２．０ｇ、６８％）。［ＭＨ］＋＝１５６。
【０５１０】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１．０ｇ）およびＢｕ４ＮＢＨ４（４．９ｇ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中混合物を高攪拌したものを、５５〜６２℃で２４時間加熱し、濃縮した。残った油状物を冷却して０℃とし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）をゆっくり１時間かけて加えた。混合物を加熱して１００℃として１時間経過させ、冷却して室温とし、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、濃ＫＯＨ水溶液でｐＨ約１０に調節し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を油状物として得た（０．２５ｇ、２７％）。［ＭＨ］＋＝１４２。
【０５１１】
（製造例１０５）
【０５１２】
【化３５８】
0005463034.tif 000241
段階Ａ
氷冷した市販の５−ブロモ−１−インダノン（２９．８４ｇ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中混合物に、ＮａＢＨ４（２．６７ｇ）を加えた。１０分後、混合物を昇温させて室温とした。混合物を１．５時間攪拌し、濃縮した。得られた油状物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に取り、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、白色固体を得た（３０．１１ｇ、＞９９％）。［Ｍ−ＯＨ］＋＝１９５。
【０５１３】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（９．０３ｇ）および４−トルエンスルホン酸・１水和物（１５０ｍｇ）のベンゼン（３００ｍＬ）溶液を、ディーン・スタークトラップを用いて１時間加熱還流した。冷却した後、反応溶液をＨ２Ｏで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、透明油状物を得た（７．８６ｇ、９５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）□＝７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｔｄ、Ｊ＝５．７、２．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄｔ、Ｊ＝５．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０５１４】
（製造例１０６）
【０５１５】
【化３５９】
0005463034.tif 000242
段階Ａ
氷冷高撹拌した製造例１０５段階Ｂからの標題化合物（９．９９ｇ）、（Ｓ，Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ′−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−サリチジンデン）−１，２−シクロヘキサン−ジアミノマンガン（ＩＩＩ）クロライド（３９０ｍｇ）および４−フェニルピリジンＮ−オキサイド（５２６ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（６．２ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＨ（４２５ｍｇ）の１．２５Ｍ  ＮａＣｌＯ水溶液（５３．２ｍＬ）中の溶液を、滴下漏斗によって２．５時間かけて加えた。添加完了後、０℃で攪拌をさらに３時間続けた。ヘキサン（３０ｍＬ）を加え、得られた二相混合物をセライト（登録商標）で濾過し、フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（２０ｍＬで３回）。上清を分液漏斗に入れ、水層を除去し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた固体をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、２８％ＮＨ３のＨ２Ｏ溶液（２００ｍＬ）を加えた。溶液を１１０℃で３０分間攪拌し、冷却して室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（２００ｍＬで４回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、暗色褐色固体を得た（７．５０ｇ）。［Ｍ−ＮＨ２］＋＝２１１。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かし、ＮＥｔ３（５．５ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（７．８７ｇ）を順次加えた。得られた溶液を室温で４時間攪拌し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイト固体を得た（６．８７ｇ、４１％）。［ＭＮａ］＋＝３５０。
【０５１６】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（６．８７ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２０ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）およびＮＥｔ３（１４ｍＬ）溶液を、一酸化炭素雰囲気下に（１気圧）８０℃で１８時間攪拌した。混合物を冷却して室温としてから、それを分液漏斗に入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカに吸収させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、オフホワイト固体（１．４５ｇ、２３％）を得た。［ＭＮａ］＋＝３３０。
【０５１７】
（製造例１０７）
【０５１８】
【化３６０】
0005463034.tif 000243
段階Ａ
氷冷高撹拌した製造例１０５段階Ｂからの標題化合物（３．９２ｇ）、（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ′−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−サリチリンデン）−１，２−シクロヘキサン−ジアミノマンガン（ＩＩＩ）クロライド（７６．２ｍｇ）および４−フェニルピリジンＮ−オキサイド（１０３ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．４ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＨ（１２２ｍｇ）の１．２５Ｍ  ＮａＣｌＯ水溶液（１５．３ｍＬ）中の溶液を滴下漏斗によって２．５時間かけて加えた。添加完了後、攪拌を０℃でさらに３時間続けた。ヘキサン（２０ｍＬ）を加え、得られた二相混合物をセライト（登録商標）で濾過し、フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（２０ｍＬで３回）。上清を分液漏斗に入れ、水層を除去し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残った褐色固体を−４０℃でＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁させ、トリフルオロメタンスルホン酸（１．２ｍＬ）を加え、得られた混合物を−４０℃で１．５時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物を１１０℃で５時間攪拌しながら、ＣＨ３ＣＮを留去した。反応混合物を冷却して室温としたら、水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（５０ｍＬで２回）。有機層を廃棄し、水層を３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬで３回）。ＥｔＯＡｃ相を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。［Ｍ−ＮＨ２］＋＝２１１。残った固体残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かし、ＮＥｔ３（５１５μＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（７０７ｇ）を順次加えた。得られた溶液を室温で６時間攪拌し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイト固体を得た（７７４ｍｇ、１２％）。［ＭＮａ］＋＝３５０。
【０５１９】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（７７４ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３６ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）およびＮＥｔ３（１．６ｍＬ）溶液を、８０℃で一酸化炭素雰囲気下に（１気圧）１８時間攪拌した。混合物を冷却して室温としたら、それを分液漏斗に入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカに吸収させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、オフホワイト固体を得た（３３３ｍｇ、４６％）。［ＭＮａ］＋＝３３０。
【０５２０】
（製造例１０８）
【０５２１】
【化３６１】
0005463034.tif 000244
段階Ａ
上記の製造例１０７段階Ａからの標題化合物（４０６ｍｇ）を、溶媒としてＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を用いた以外は製造例１０７段階Ｂに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（３５３ｍｇ、８９％）。［ＭＮａ］＋＝３４４。
【０５２２】
（製造例１０９）
【０５２３】
【化３６２】
0005463034.tif 000245
段階Ａ
市販のトランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸（２６２ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（２４３ｍｇ）を加えた。得られた透明無色溶液を室温で１時間攪拌し、ヒドラジン・１水和物（２１９μＬ）を加え、攪拌を室温で１７時間続けた。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製した。単離した白色固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、０．０１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬで２回）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＨＣｌ層をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせたＥｔＯＡｃ層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（２６４ｍｇ、９７％）。［ＭＮａ］＋＝２９４。
【０５２４】
（製造例１１０）
【０５２５】
【化３６３】
0005463034.tif 000246
段階Ａ
製造例１０９段階Ａからの標題化合物（１３６ｍｇ）の脱水ＭｅＯＨ（１２．５ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１０４μＬ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１３０μＬ）をその順で加えた。得られた反応混合物を室温で２３時間攪拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（６６ｍｇ、４３％）。［ＭＮａ］＋＝３９０。
【０５２６】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（６６ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（３．６ｍＬ）溶液に、メチルＮ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カーバメート［「バージェス試薬」］（８８ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を封管中にて加熱して１５０℃（マイクロ波）として１５分間経過させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（５２ｍｇ、８３％）。［ＭＮａ］＋＝３７２。
【０５２７】
（製造例１１１）
【０５２８】
【化３６４】
0005463034.tif 000247
段階Ａ
製造例１０９段階Ａからの標題化合物（５４．３ｍｇ）のオルトギ酸トリメチル（２ｍＬ）懸濁液に、脱水ＭｅＯＨ（２００μＬ）を加えた。得られた透明溶液を封管中にて加熱して１５０℃（マイクロ波）として２４時間経過させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（４５．６ｍｇ、８１％）。［ＭＮａ］＋＝３０４。
【０５２９】
（製造例１１２）
【０５３０】
【化３６５】
0005463034.tif 000248
段階Ａ
市販のトランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸（２６２ｍｇ）およびＮ−ヒドロキシアセトアミジン（１９ｍｇ）のＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（９：１、２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド（３３ｍｇ）およびＨＯＢｔ（３６ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（２５５ｍｇ、８０％）。［ＭＨ］＋＝３１４。
【０５３１】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（５５ｍｇ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＯＡｃ（１２ｍｇ）のＨ２Ｏ（２７０μＬ）溶液を加えた。マイクロ波を用いて、混合物を密閉バイアル中にて１２０℃で５０分間加熱した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物を無色油状物として得た（２４ｍｇ、４６％）。［ＭＨ］＋＝２９６。
【０５３２】
（製造例１１３）
【０５３３】
【化３６６】
0005463034.tif 000249
段階Ａ
市販のトランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸（５２０ｍｇ）および酢酸ヒドラジド（１７８ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド（３０３ｍｇ）およびＨＯＢｔ（３２６ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（４００ｍｇ、６４％）。［ＭＨ］＋＝３１４。
【０５３４】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（２１６ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、メチルＮ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カーバメート［「バージェス試薬」］（３００ｍｇ）を加えた。マイクロ波を用い、混合物を密閉バイアル中にて１５０℃で１５分間加熱した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製によって、標題化合物を無色油状物として得た（１４３ｍｇ、７０％）。［ＭＨ］＋＝２９６。
【０５３５】
（製造例１１４）
【０５３６】
【化３６７】
0005463034.tif 000250
段階Ａ
製造例４４段階Ａからの標題化合物（５５２ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（１１ｍＬ）懸濁液に、メチルＮ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カーバメート［「バージェス試薬」］（３７５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（１６０ｍｇ、３１％）。［ＭＨ］＋＝２３９。
【０５３７】
段階Ｂ
ヒドロキシルアミン塩酸塩の脱水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、３０重量％ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（２５０μＬ）および上記段階Ａからの標題化合物（１６０ｍｇ）の脱水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液をその順で加えた。混合物を２４時間加熱還流し、濃縮して粗標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた（１７０ｍｇ、９３％）。［ＭＨ］＋＝２７２。
【０５３８】
段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（１７０ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１３２μＬ）および無水トリフルオロ酢酸（２８０μＬ）をその順で加えた。混合物を２．５時間加熱還流し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（４６ｍｇ、２０％）。［ＭＨ］＋＝３５０。
【０５３９】
（製造例１１５）
【０５４０】
【化３６８】
0005463034.tif 000251
段階Ａ
製造例４４段階Ａからの標題化合物（２６６ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に、２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド［「ローソン試薬」］（３１１ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１９０ｍｇ、６７％）。［ＭＨ］＋＝２７３。
【０５４１】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１９０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（６μＬ）および２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン（３２３μＬ）を加えた。マイクロ波を用いて、混合物を密閉バイアル中にて１００℃で２５分間加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（５０ｍｇ、２４％）。［ＭＨ］＋−２９７。
【０５４２】
（製造例１１６）
【０５４３】
【化３６９】
0005463034.tif 000252
段階Ａ
市販のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アラニン（２２７ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、２−オキイイミノオキサミド酸エチル（１５８ｍｇ）およびＨＡＴＵ（６８４ｍｇ）をその順で加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（１６３ｍｇ、４５％）。［ＭＨ］＋＝３０４。
【０５４４】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１６３ｍｇ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＡｃ（７８ｍｇ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を加えた。マイクロ波を用い、混合物を密閉バイアル中にて１２０℃で５０分間加熱した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物を無色油状物として得た（４６ｍｇ、３０％）。［ＭＨ］＋＝２８６。
【０５４５】
（製造例１１７）
【０５４６】
【化３７０】
0005463034.tif 000253
段階Ａ
市販の３−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリル（２６３ｍｇ）およびＢｕ４ＮＢＨ４のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中混合物を１２時間加熱還流した。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。［ＭＨ］＋＝２２６。
【０５４７】
（製造例１１８）
【０５４８】
【化３７１】
0005463034.tif 000254
段階Ａ
市販の４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリル（２２７ｍｇ）を、製造例１１７段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た。［ＭＨ］＋＝２２６。
【０５４９】
（製造例１１９）
【０５５０】
【化３７２】
0005463034.tif 000255
段階Ａ
市販の３−シアノベンズアルデヒド（２６３ｍｇ）、ＫＣＮ（１３０ｍｇ）および（ＮＨ４）２ＣＯ３（７６９ｍｇ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、１２ｍＬ）中混合物を、加熱して５５℃として終夜経過させ、冷却し、濾過し、濃縮した。残った水系混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（３４７ｍｇ、８６％）。［ＭＨ］＋＝２０２。
【０５５１】
（製造例１２０〜１２１）
下記の表Ｉ−５に示したニトリルを用いた以外は、実施例１１９に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０５５２】
【表６】
0005463034.tif 000256
（製造例１２２）
【０５５３】
【化３７３】
0005463034.tif 000257
段階Ａ
市販の３−シアノベンズアルデヒド（２６２ｍｇ）、ヒダントイン（２２０ｍｇ）およびＫＯＡｃ（３８０ｍｇ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を３時間加熱還流し、氷（２０ｇ）に注いだ。無色沈澱を濾過によって回収し、氷水で洗浄し、脱水して、標題化合物を黄色固体として得た。［ＭＨ］＋＝２１６。
【０５５４】
（製造例１２３）
【０５５５】
【化３７４】
0005463034.tif 000258
段階Ａ
上記の製造例１１９段階Ａからの標題化合物（３４７ｍｇ）、５０％ＡｃＯＨ水溶液（２ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、２００ｍｇ）のＥｔＯＨ中混合物を約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）で終夜水素化し、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（４５８ｍｇ、＞９９％）。［Ｍ−ＯＡｃ］＋＝２０６。
【０５５６】
（製造例１２４〜１２６）
下記の表Ｉ−６に示したニトリルを用いた以外は実施例１２３に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０５５７】
【表７】
0005463034.tif 000259
（製造例１２７）
【０５５８】
【化３７５】
0005463034.tif 000260
段階Ａ
市販の２−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアルデヒド（２５０ｍｇ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）溶液に、ＫＣＮ（１３０ｍｇ）および（ＮＨ４）２ＣＯ３（６５０ｍｇ）を加えた。混合物を５５℃で終夜攪拌し、冷却して室温とし、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性とし（ｐＨ２）、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、白色固体を得た（７５ｍｇ、２１％）。［ＭＨ］＋＝２３０。
【０５５９】
（製造例１２８）
【０５６０】
【化３７６】
0005463034.tif 000261
段階Ａ
製造例７段階Ｂからの標題化合物（１００ｍｇ）、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミン塩酸塩（４２．２ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（８４．３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（５８ｍｇ）およびＮａＨＣＯ３（１２１ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、濃縮して所望の生成物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた（９７ｍｇ、８４％）。［ＭＨ］＋＝３２１。
【０５６１】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（２５６ｍｇ）の脱水Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４のＥｔ２Ｏ溶液（４ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間攪拌し、冷却して０℃とした。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を滴下し、次にＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体を得た（１７８ｍｇ、８５％）。［ＭＨ］＋＝２６２。
【０５６２】
段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（１７８ｍｇ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）溶液に、ＫＣＮ（６７ｍｇ）および（ＮＨ４）２ＣＯ３（２６２ｍｇ）を加えた。混合物を５５℃で終夜攪拌し、冷却して室温とし、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性とし（ｐＨ２）、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、白色固体を得た（１７０ｍｇ、７３％）。［ＭＨ］＋＝３４６。
【０５６３】
（製造例１２９）
【０５６４】
【化３７７】
0005463034.tif 000262
段階Ａ
市販の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸（５１５ｍｇ）、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミン塩酸塩（３９０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（１．０４ｇ）およびＮＥｔ３（０．８４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体を得た（５４４ｍｇ、９１％）。［ＭＨ］＋＝３２３。
【０５６５】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（５４４ｍｇ）の脱水Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４のＥｔ２Ｏ溶液（１．８ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間攪拌し、冷却して０℃とした。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を滴下し、次にＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体を得た（４４０ｍｇ、＞９９％）。［ＭＨ］＋＝２４２。
【０５６６】
段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（４４０ｍｇ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、１２ｍＬ）溶液に、ＫＣＮ（１７８ｍｇ）および（ＮＨ４）２ＣＯ３（６７０ｍｇ）を加えた。混合物を５５℃で終夜攪拌し、冷却して室温とし、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性とし（ｐＨ２）、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、白色固体を得た（４５４ｍｇ、８１％）。［ＭＨ］＋＝３１２。
【０５６７】
（製造例１３０）
【０５６８】
【化３７８】
0005463034.tif 000263
段階Ａ
市販の４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサノン（０．２６ｇ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）溶液に、ＮａＣＮ（０．１０ｇ）および（ＮＨ４）２ＣＯ３（０．５６ｇ）を加えた。得られた混合物を終夜加熱還流し、部分濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、濾過して、白色固体を得た（０．１９ｇ、５６％）。［ＭＮａ］＋＝３２０。
【０５６９】
（製造例１３１）
【０５７０】
【化３７９】
0005463034.tif 000264
段階Ａ
３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（１．３ｍＬ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、市販の（３−アミノメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３９ｇ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、２８％ＮＨ３のＨ２Ｏ溶液（４０ｍＬ）を加え、攪拌を２時間続けた。次に、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中でスラリーとした。生成した沈澱を濾過によって回収して、標題化合物を得た（１．６ｇ、８２％）。［ＭＮａ］＋＝３５４。
【０５７１】
（製造例１３２）
【０５７２】
【化３８０】
0005463034.tif 000265
段階Ａ
市販の（３−アミノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１１ｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（１．３０ｇ）を加えた。混合物を２．５時間加熱還流し、冷却して室温とし、濾過し、濃縮した。残った固体残留物を還流ＥｔＯＨから結晶化させて、標題化合物を得た（６８７ｍｇ、４０％）。［ＭＮａ］＋＝３６９。
【０５７３】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（３４６ｍｇ）を約７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（１４．３ｍＬ）に溶かした。反応混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た（３１６ｍｇ、＞９９％）。［ＭＮａ］＋＝３４０。
【０５７４】
（製造例１３３）
【０５７５】
【化３８１】
0005463034.tif 000266
段階Ａ
製造例１１０段階Ｂからの標題化合物（５２ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（６００μＬ）懸濁液に、４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（６００μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た（４３ｍｇ、９９％）。［Ｍ−Ｃｌ］＋＝２５０。
【０５７６】
（製造例１３４〜２０７）
下記の表Ｉ−７に示した保護アミンを用いた以外は実施例１３３に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０５７７】
【表８】
0005463034.tif 000267
0005463034.tif 000268
0005463034.tif 000269
0005463034.tif 000270
0005463034.tif 000271
0005463034.tif 000272
（製造例２０８）
【０５７８】
【化３８２】
0005463034.tif 000273
段階Ａ
氷冷した製造例７３からの標題化合物（８９ｍｇ）のＣＨＣｌ３（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）のＣＨＣｌ３（１．５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を０℃で５分間攪拌し、冷却浴を外し、混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶かし、再度濃縮し、減圧下に脱水して、標題化合物を得た（９３ｍｇ、＞９９％）。［Ｍ−ＴＦＡ］＋＝２１８／２２０。
【０５７９】
（製造例２０９〜２１０）
下記の表Ｉ−８に示した保護アミンを用いた以外は実施例２０８に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０５８０】
【表９】
0005463034.tif 000274
（製造例２１１）
【０５８１】
【化３８３】
0005463034.tif 000275
段階Ａ
市販の３−アミノメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩（５００ｍｇ）を、３３％ＮＨ３のＨ２Ｏ溶液（５０ｍＬ）に溶かし、密閉圧力管中にて加熱して９０℃として２０時間経過させた。冷却して室温とし、濃縮することで、標題化合物を得た（４６９ｍｇ、＞９９％）。［Ｍ−Ｃｌ］＋＝１５１。
【０５８２】
（製造例２１２）
【０５８３】
【化３８４】
0005463034.tif 000276
段階Ａ
市販の３−アミノメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩（１００ｍｇ）を４０％ＭｅＮＨ２のＨ２Ｏ溶液（２０ｍＬ）に溶かし、密閉圧力管中にて加熱して９０℃として２０時間経過させた。冷却して室温とし、濃縮することで、標題化合物を得た（１０７ｍｇ、＞９９％）。［Ｍ−Ｃｌ］＋＝１６５。
【０５８４】
（製造例２１３）
【０５８５】
【化３８５】
0005463034.tif 000277
段階Ａ
市販の２−ヒドロキシ−５−メチルアニリン（５．２ｇ）およびＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（６．８５ｇ）の脱水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中混合物を６時間加熱還流し、冷却して室温とし、氷に注ぎ、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４に調節した。生成した沈澱を濾過によって単離し、乾燥させ、トルエンから再結晶させて、標題化合物を灰色固体として得た（４．０９ｇ、６５％）。
【０５８６】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１．５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ）およびヨウ化メチル（６ｍＬ）を脱水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした。混合物を５０℃で２時間攪拌し、濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４の酸性とした。沈澱を濾過によって単離し、乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体として得た（１．４８ｇ、９０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）□＝７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
【０５８７】
段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（１．１ｇ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．４５ｇ）およびα，α′−アゾビスブチロニトリル（１５０ｍｇ）をＣＣｌ４（５０ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで脱気し、１時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした。ＮａＮ３（１ｇ）を加え、混合物を３時間高撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色針状物として得た（９６３ｍｇ、７０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）□＝７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）。
【０５８８】
段階Ｄ
上記段階Ｃからの標題化合物（９６３ｍｇ）およびＰＰｈ３（１．３６ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物を１４時間攪拌し、Ｈ２Ｏを加え、攪拌を２時間続けた。混合物を濃縮し、トルエンで２回共留去した。残った残留物を脱水ジオキサンで希釈し、４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）を加えた。生成した沈澱を濾過によって単離し、脱水して、標題化合物を無色固体として得た（５２９ｍｇ、５２％）。［Ｍ−Ｃｌ］＋＝１７９。
【０５８９】
（製造例２１４）
【０５９０】
【化３８６】
0005463034.tif 000278
段階Ａ
製造例９５段階Ａからの標題化合物（１．８１ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、２００ｍｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、大気圧下にて終夜水素化し、濾過し、濃縮して約２０ｍＬの容量とした。３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（０．６８ｍＬ）およびＮＥｔ３（０．５ｍＬ）を加え、混合物を４時間加熱還流した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、徐々に結晶化する無色油状物を得た。この油状物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、２８％ＮＨ３のＨ２Ｏ溶液（１００ｍＬ）を加えた。混合物を３時間攪拌し、濃縮し、Ｈ２Ｏ中でスラリーとし、濾過し、減圧下に乾燥させた。残った残留物を４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）に溶かし、１４時間攪拌し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏに懸濁させ、濾過し、乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体として得た（１．０８ｇ、９２％）。［Ｍ−Ｃｌ］＋＝２５８。
【０５９１】
（製造例２１５〜２１６）
下記の表Ｉ−９に示した中間体を用いた以外は実施例２１４に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０５９２】
【表１０】
0005463034.tif 000279
（製造例２１７）
【０５９３】
【化３８７】
0005463034.tif 000280
段階Ａ
市販の５−アセチル−チオフェン−２−カルボニトリル（２．５ｇ）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６ｇ）およびＮａＯＡｃ（０．６ｇ）とともに脱水ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中にて１．５時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカに吸収させた。クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物を無色固体として得た（８４４ｍｇ、３１％）。［ＭＨ］＋＝１６７。
【０５９４】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（８４４ｍｇ）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、亜鉛末（１．７ｇ）を加えた。混合物を５時間攪拌し、濾過し、濃縮し、ＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）での処理および濃縮によって、標題化合物をオフホワイト固体として得た（６１７ｍｇ、６４％）。［Ｍ−ＮＨ３Ｃｌ］＋＝１３６。
【０５９５】
（製造例２１８）
【０５９６】
【化３８８】
0005463034.tif 000281
段階Ａ
市販の２，５−ジブロモベンゼンスルホニルクロライド（１．０ｇ）、Ｎａ２ＳＯ３（０．４６ｇ）およびＮａＯＨ（０．２７ｇ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）懸濁液を、加熱して７０℃として５時間経過させた。その冷却した溶液に、ヨウ化メチル（４ｍＬ）およびＭｅＯＨを加えた。得られた二相系を５０℃で終夜高攪拌し、濃縮し、Ｈ２Ｏに懸濁させた。濾過によって、標題化合物を無色針状物として得た（９３３ｍｇ、９９％）。［ＭＨ］＋＝３１３／３１５／３１７。
【０５９７】
段階Ｂ
アルゴン雰囲気下に封管中にて、上記段階Ａからの標題化合物（８．３６ｇ）およびＣｕＣＮ（７．７ｇ）の脱気Ｎ−メチルピロリドン（３０ｍＬ）中混合物を加熱して１６０℃として終夜経過させた。濃縮、シリカでの吸収およびクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物をベージュ結晶（１．０８ｇ、２０％）として得た。
【０５９８】
段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（９８０ｍｇ）および１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．７２ｍＬ）の脱気ＤＭＳＯ中混合物を、アルゴン雰囲気下で５０℃にて４５分間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た（６９４ｍｇ、７１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）□＝８．００〜８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、５．７５（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）。
【０５９９】
段階Ｄ
上記段階Ｃからの標題化合物（８９２ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、１４０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を大気圧下に２時間水素化し、濾過した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４４０ｍｇ）を加え、混合物を終夜攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって無色固体を得て、それを４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）中で終夜攪拌し、濃縮して、標題化合物を無色結晶として得た（６９ｍｇ、８％）。［Ｍ−Ｃｌ］＋＝２０９。
【０６００】
（製造例２１９）
【０６０１】
【化３８９】
0005463034.tif 000282
段階Ａ
市販の４−ブロモ安息香酸（２４ｇ）のクロロスルホン酸（５０ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌し、加熱して１５０℃として３時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、氷（６００ｍＬ）に注いだ。生成した沈澱を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄した。得られた固体材料に、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ３（２０ｇ）およびＮａＯＨ（１７ｇ）を加え、得られた混合物を８０℃で５時間攪拌した。次に、混合物を冷却して室温とし、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）で希釈した。ヨウ化メチル（１００ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を終夜加熱還流した。濃縮、酸性化、冷却および濾過によって、標題化合物を白色粉末として得た（２８．０ｇ、８４％）。［ＭＨ］＋＝２７９／２８１。
【０６０２】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（５．０ｇ）の脱水ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（４ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた混合物を４時間加熱還流し、濃縮し、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で希釈した。ＣｕＣＮ（１．７８ｇ）を加え、得られた混合物を封管中にてアルゴン雰囲気下で加熱して１６０℃として終夜経過させた。混合物を濃縮し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色針状物として得た（９７６ｍｇ、２３％）。［ＭＨ］＋＝２４０。
【０６０３】
段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（１．８９ｇ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（１．３ｇ）を加えた。混合物を９０分間加熱還流し、冷却して室温とし、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、再度加熱して還流させて３０分間経過させた。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色結晶として得た（６８２ｍｇ、３６％）。［ＭＨ］＋＝２４１。
【０６０４】
段階Ｄ
上記段階Ｃからの標題化合物（２８６ｍｇ）、ＮａＯＡｃ（４９０ｍｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４９０ｍｇ）の脱水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、２．５時間加熱還流した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（３０２ｍｇ、９９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：□＝１２．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２５〜８．２８（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。
【０６０５】
段階Ｅ
上記段階Ｄからの標題化合物（１７０ｍｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、加熱して６０℃とした。亜鉛末（５００ｍｇ）および６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を、３０分間かけて少量ずつ加えた。混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た（１２８ｍｇ、８０％）。［ＭＨ］＋＝２４２。
【０６０６】
（製造例２２０）
【０６０７】
【化３９０】
0005463034.tif 000283
段階Ａ
市販の２−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）チオ］酢酸（２．１ｇ）のＤＭＦ（３滴）溶液に、オキサリルクロライド（５ｍＬ）を滴下した。１．５時間後、混合物を濃縮し、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に再溶解させ、冷却して−１０℃とした。ＡｌＣｌ３（１．６ｇ）を加え、冷却浴を外した。混合物を１時間攪拌し、氷に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、粗標題化合物を褐色固体として得た（２．０１ｇ）。［ＭＨ］＋＝１９９。
【０６０８】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１．０１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（７０〜７５％、１．１４ｇ）を室温で加えた。混合物を１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。による精製クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物を無色固体として得た（６６８ｍｇ）。［ＭＨ］＋＝２３１。
【０６０９】
段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（４３０ｍｇ）、ＮａＯＡｃ（８００ｍｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（８００ｍｇ）の脱水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮して、標題化合物を無色結晶として得た（４２６ｍｇ、９３％）。［ＭＨ］＋＝２４６。
【０６１０】
段階Ｄ
上記段階Ｃからの標題化合物（４２６ｍｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、加熱して６０℃とした。次に、亜鉛末（１．３ｇ）および６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を３０分間かけて少量ずつ加えた。混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、ＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（３１３ｍｇ、７８％）。［ＭＨ］＋＝２３２。
【０６１１】
（製造例２２１）
【０６１２】
【化３９１】
0005463034.tif 000284
段階Ａ
市販の１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボニトリル（０．５ｇ）、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、２００ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を大気圧下に終夜水素化し、濾過し、濃縮して、粗標題化合物を褐色固体として得た。［Ｍ−ＯＡｃ］＋＝１４１。
【０６１３】
（製造例２２２）
【０６１４】
【化３９２】
0005463034.tif 000285
段階Ａ
市販の５−フルオロインダノン（１．０ｇ）を、製造例２２０段階Ｃに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を無色固体として得た（１．３ｇ、＞９９％）。［ＭＨ］＋＝１６６。
【０６１５】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１．３５ｇ）を、製造例２１７段階Ｂに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を無色固体として得た（３６．５ｍｇ）。［Ｍ−ＮＨ３Ｃｌ］＋＝１３５。
【０６１６】
（製造例２２３）
【０６１７】
【化３９３】
0005463034.tif 000286
段階Ａ
氷冷した市販のシス−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３３０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン（３：１、４ｍＬ）溶液に、４−トルエンスルホン酸クロライド（０．４９ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、冷却して０℃とし、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３５ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（６４３ｍｇ、＞９９％）。［ＭＨ］＋＝３２７。
【０６１８】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（６４３ｍｇ）およびＮａＮ３（６３６ｍｇ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中混合物を７０℃で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（２９９ｍｇ、７７％）。［ＭＮａ］＋＝２２０。
【０６１９】
段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（２９９ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を大気圧下に４時間水素化し、濾過し、濃縮した。残った残留物をＭｅＯＨ（７ｍＬ）に取り、１Ｎ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（６ｍＬ）で処理し、濃縮して、粗標題化合物を得た（２４８ｍｇ、９５％）。［ＭＨ］＋＝１７２。
【０６２０】
（製造例２２４）
【０６２１】
【化３９４】
0005463034.tif 000287
段階Ａ
市販のシス−３−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３３０ｍｇ）を、製造例２２３段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（６０６ｍｇ、９７％）。［ＭＨ］＋＝３２７。
【０６２２】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（６０６ｍｇ）を、製造例２２３段階Ｂに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（３１８ｍｇ、８７％）。［ＭＮａ］＋＝２２０。
【０６２３】
段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（３１８ｍｇ）を、製造例２２３段階Ｃに記載の方法と同様にして処理して、粗標題化合物を得た（３４５ｍｇ、＞９９％）。［ＭＨ］＋＝１７２。
【０６２４】
（製造例２２５）
【０６２５】
【化３９５】
0005463034.tif 000288
段階Ａ
市販の（３−シアノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ）のＣＨＣｌ３（２ｍＬ）懸濁液に、トリエチルシラン（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をその順で加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮して、粗標題化合物を得た。［Ｍ−ＴＦＡ］＋＝１３４。
【０６２６】
（製造例２２６）
【０６２７】
【化３９６】
0005463034.tif 000289
段階Ａ
ＫＯＨ（１．２ｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに市販のビス（ｔｅｒｔ−ブチルジカルボニル）アミン（４．５ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。生成した沈澱を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して（１０ｍＬで３回）、標題化合物を得た（３．４ｇ、６４％）。
【０６２８】
（製造例２２７）
【０６２９】
【化３９７】
0005463034.tif 000290
段階Ａ
製造例２２６段階Ａからの標題化合物（１６０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに市販の５−ブロモメチル−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール（１１５ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗標題化合物を得た（１８０ｍｇ、７１％）。［ＭＨ］＋＝３６６。
【０６３０】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１８０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た（１４０ｍｇ、＞９９％）。［Ｍ−ＴＦＡ］＋＝１６６。
【０６３１】
（製造例２２８）
【０６３２】
【化３９８】
0005463034.tif 000291
段階Ａ
市販の５−ブロモメチル−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾールを、製造例２２７に記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た。［Ｍ−ＴＦＡ］＋＝１５０。
【０６３３】
（製造例２２９）
【０６３４】
【化３９９】
0005463034.tif 000292
段階Ａ
市販の（Ｓ）−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（２．０ｇ）を、製造例３段階Ｄに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を白色固体として得た（２．５ｇ、９２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）□＝７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、４．７２（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．３５（ｂｒｓ、１２Ｈ）。
【０６３５】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（４．０ｇ）を、製造例３段階Ｅに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（２．０ｇ、６０％）。［ＭＨ］＋＝２４７。
【０６３６】
段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（２．０ｇ）を、製造例２段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（１．８ｇ、＞９９％）。［Ｍ−Ｃｌ］＋＝１６６。
【０６３７】
段階Ｄ
上記段階Ｃからの標題化合物（１．０ｇ）を、製造例２段階Ｂに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（３１０ｍｇ、３５％）。［ＭＨ］＋＝１８０。
【０６３８】
（製造例２３０）
【０６３９】
【化４００】
0005463034.tif 000293
段階Ａ
（Ｓ）−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミンに代えて市販の（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミンを用いる以外は製造例２２９に記載のものと同様の手順に従った場合、標題化合物が得られるものと考えられる。
【０６４０】
（製造例２３１）
【０６４１】
【化４０１】
0005463034.tif 000294
段階Ａ
市販の４−ブロモ−２−メチル−安息香酸（１．５ｇ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリクロロアセトイミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２４時間加熱還流し、冷却して室温とし、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望の標題化合物を得た（１．０ｇ、５２％）。［ＭＨ］＋＝２７１。
【０６４２】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１．０ｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．０ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０ｇ）の脱水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を、１１０℃で窒素雰囲気下に１８時間加熱し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望の標題化合物を得た（０．６ｇ、７５％）。［ＭＨ］＋＝２１８。
【０６４３】
段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（０．５５ｇ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、Ｂｕ４ＮＢＨ４（１．３０ｇ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下に１２時間加熱還流し、冷却して室温とした。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を加え、混合物を２０分間攪拌してから、それを濃縮した。残った残留物をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）に取り、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（０．５０ｇ、８９％）。［ＭＨ］＋＝２２２。
【０６４４】
（製造例２３２）
【０６４５】
【化４０２】
0005463034.tif 000295
段階Ａ
市販の（Ｒ）−アミノ−チオフェン−３−イル−酢酸（０．５０ｇ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（０．８６ｇ）およびＮＥｔ３（０．６５ｍＬ）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：２、７ｍＬ）溶液を２４時間攪拌し、濃縮して１／３容量とし、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた水系混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性とし、Ｅｔ２Ｏで抽出した（８０ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の標題化合物を得た（０．７ｇ、８６％）。［ＭＨ］＋＝２５８。
【０６４６】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（０．４３ｇ）および（ＮＨ４）２ＣＯ３（０．４８ｇ）の１，４−ジオキサン／ＤＭＦ（６：１、３．５ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにピリジン（０．４ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．５０ｇ）を加えた。混合物を４８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の標題化合物を得て、それをそれ以上精製しなかった（０．３５ｇ、８６％）。［ＭＨ］＋＝２５７。
【０６４７】
段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（０．３５ｇ）を４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に取った。混合物を終夜攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た（０．１５ｇ、ｎ．ｄ．）。［ＭＨ］＋＝１５７。
【０６４８】
（製造例２３３〜２３５）
下記の表Ｉ−１０に示したアミノ酸を用いた以外は実施例２３２に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０６４９】
【表１１】
0005463034.tif 000296
（製造例２３６）
【０６５０】
【化４０３】
0005463034.tif 000297
段階Ａ
市販の（Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタン酸（２５０ｍｇ）を、製造例２３２段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（３７０ｍｇ、８７％）。［ＭＮａ］＋＝２６８。
【０６５１】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（３７０ｍｇ）を、製造例２３２段階Ｂに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た．［ＭＮａ］＋＝２６７。
【０６５２】
段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物を、製造例２０８段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、２段階で１４％）。［Ｍ−ＴＦＡ］＋＝１４５。
【０６５３】
（製造例２３７）
【０６５４】
【化４０４】
0005463034.tif 000298
段階Ａ
段階Ａで（Ｒ）−アミノ−チオフェン−３−イル−酢酸に代えて市販の（Ｒ）−アミノ−（４−ブロモ−フェニル）−酢酸を用いた以外は製造例２３２段階Ａおよび段階Ｂに記載のものと同様の手順に従った場合、標題化合物が得られるものと考えられる。
【０６５５】
（製造例２３８）
【０６５６】
【化４０５】
0005463034.tif 000299
段階Ａ
（Ｒ）−アミノ−チオフェン−３−イル−酢酸に代えて製造例２３７段階Ａからの標題化合物を用いた以外は製造例２２９段階Ｂ〜段階Ｄに記載のものと同様の手順に従った場合、標題化合物が得られるものと考えられる。
【０６５７】
（製造例２３９）
【０６５８】
【化４０６】
0005463034.tif 000300
段階Ａ
市販の１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８６．４ｇ）のＭｅＯＨ（１．８０リットル）溶液に、市販のアセトピルビン酸メチル（５０．０ｇ）を加えた。混合物を５時間加熱還流し、終夜にて冷却して室温とした。沈澱黄色針状物を濾過によって回収し、上清を４０℃で減圧下に濃縮して、追加の沈澱が生成し始めるまで約２／３の容量とした。混合物を冷却して室温とし、沈澱を濾過によって回収した。この濃縮／沈澱／濾過手順を繰り返して３つのバッチを得た。この取得物を合わせ、ＭｅＯＨから再結晶させて、標題化合物の主要異性体を得た（８１．７ｇ、７２％）。［ＭＨ］＋＝１９２。
残った上清を合わせ、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物の少量異性体を得た（６．８ｇ、６％）。［ＭＨ］＋＝１９２。
【０６５９】
（製造例２４０）
【０６６０】
【化４０７】
0005463034.tif 000301
段階Ａ
製造例２３９段階Ａからの標題化合物の主要異性体（２．０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、アセチルクロライド（３．０ｍＬ）およびＳｎＣｌ４（１０．９ｇ）を加えた。得られた混合物を終夜加熱還流し、冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。合わせた有機相を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（１．２ｇ、４９％）。［ＭＨ］＋＝２３４。
【０６６１】
段階Ｂ
無水トリフルオロ酢酸（４．６ｍＬ）を、氷冷した過酸化尿素（５．８ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）懸濁液に滴下した。混合物を３０分間攪拌し、上記段階Ａからの標題化合物（１．８ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。ＮａＨＳＯ３（１．０ｇ）を加え、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（５００ｍｇ、２６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）□＝８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｄ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
【０６６２】
（製造例２４１）
【０６６３】
【化４０８】
0005463034.tif 000302
段階Ａ
市販の５−アミノ−３−メチルピラゾール（１．４４ｇ）およびアセトピルビン酸メチル（０．９７ｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流し、冷却して０℃とした。生成した沈澱を濾過によって回収して、所望のエステルを得た（１．７８ｇ、８７％）。［ＭＨ］＋＝２０６。
【０６６４】
（製造例２４２）
【０６６５】
【化４０９】
0005463034.tif 000303
段階Ａ
市販の５−アミノピラゾロン（５ｇ）およびＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）の混合物を加熱して２１０℃として５時間経過させ、濃縮し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で０℃にて反応停止した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の生成物（２９３ｍｇ、５％）を得た。［ＭＨ］＋＝１１８。
【０６６６】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１１７ｍｇ）およびアセトピルビン酸メチル（１４４ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を２時間加熱還流し、冷却して０℃とした。生成した沈澱を濾過によって回収して、所望のエステルを得た（２００ｍｇ、８９％）。［ＭＨ］＋＝２２６。
【０６６７】
（製造例２４３）
【０６６８】
【化４１０】
0005463034.tif 000304
段階Ａ
窒素雰囲気下に０℃で、１，４−ジオキサン（３５０ｍＬ）を、ＮａＨ（鉱油中６０％品、９．６ｇ）にゆっくり加え、次にＣＨ３ＣＮ（１２．６ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を昇温させて室温としてから、トリフルオロ酢酸エチル（２３．８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、１００℃で５時間加熱し、冷却して室温とし、濃縮した。残った固体をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）に取り、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で洗浄し、濃ＨＣｌでｐＨ約２に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して褐色液体を得て、それをそれ以上精製しなかった（１２．５ｇ、７４％）。［Ｍ−Ｈ］−＝１３６。
【０６６９】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１２．５ｇ）およびヒドラジン・１水和物（６．０ｇ）の純粋ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下に８時間にわたり加熱還流し、冷却して室温とし、濃縮した。残った油状物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に取り、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（０．２５ｇ、２％）。［ＭＨ］＋＝１５２。
【０６７０】
段階Ｃ
マイクロ波を用い、上記段階Ｂからの標題化合物（１５０ｍｇ）および市販のアセトピルビン酸メチル（１５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物を、密閉バイアル中にて１２０℃で１２分間加熱し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を得た（０．１５ｇ、５８％）。［ＭＨ］＋＝２６０。
【０６７１】
（製造例２４４）
【０６７２】
【化４１１】
0005463034.tif 000305
段階Ａ
二酸化セレン（９ｇ）の１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）懸濁液に、市販の５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３ｇ）を加えた。混合物を２４時間加熱還流し、冷却して室温とし、セライト（登録商標）層で濾過し、濃縮した。残った固体残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に取り、オキソン（７ｇ）を加え、混合物を２４時間加熱還流し、冷却して室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）層で濾過し、濃縮した。残った残留物を飽和ＨＣｌのＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に溶かし、窒素雰囲気下に２４時間加熱還流し、中多孔性フリットガラス漏斗で濾過し、濃縮し、部分的にクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製しなかった（０．２ｇ、４％）。［ＭＨ］＋＝２３８。
【０６７３】
（製造例２４５）
【０６７４】
【化４１２】
0005463034.tif 000306
段階Ａ
ピルビン酸メチル（１３．６ｍＬ）のｔＢｕＯＭｅ（１００ｍＬ）溶液を、冷却した（−１０℃）ピロリジン（１２．６ｍＬ）のｔＢｕＯＭｅ（１００ｍＬ）溶液に３０分間かけて滴下した。混合物を−１０℃で１５分間攪拌し、ホウ酸トリメチル（８．０ｍＬ）を２分間かけて滴下し、−１０℃で攪拌を２時間続けた。ＮＥｔ３（５５ｍＬ）を加え、次にメチルオキサリルクロライド（２４．６ｍＬ）のｔＢｕＯＭｅ（１００ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。得られた粘稠スラリーを３０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機相を濃縮して油状物を得て、それをｔＢｕＯＭｅで磨砕して、標題化合物を黄色様固体として得た（１５．７５ｇ、４５％）。［ＭＨ］＋＝２４２。
【０６７５】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（６ｇ）および市販の２−アミノピラゾール（２．１ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を加えた。混合物を終夜加熱還流し、冷却した。沈澱した標題化合物を濾過によって回収した。上清を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、追加の固体取得物を得て、それを上記の回収沈澱と合わせて、標題化合物を得た（３．７ｇ、６０％）。［ＭＨ］＋＝２５０。
【０６７６】
（製造例２４６）
【０６７７】
【化４１３】
0005463034.tif 000307
段階Ａ
市販の５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（２０．３ｇ）およびアセトピルビン酸メチル（２０．０ｇ）の氷ＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）中混合物を加熱して９５℃として３時間経過させた。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、淡橙赤色の位置異性体混合物（８０：２０、２１．３ｇ、８０％）を得た。熱ＴＨＦ（１１０ｍＬ）からの粗取得物の再結晶によって、標題化合物の主要異性体を得た（１３．０ｇ、４９％）。［ＭＨ］＋＝１９３。上清を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物の少量異性体を得た。［ＭＨ］＋＝１９３。
【０６７８】
（製造例２４７〜２４８）
下記の表Ｉ−１１に示したアミンを用いた以外は実施例２４６に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０６７９】
【表１２】
0005463034.tif 000308
（製造例２４９）
【０６８０】
【化４１４】
0005463034.tif 000309
段階Ａ
製造例２３９段階Ａからの標題化合物の少量異性体（５００ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）および１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）［セレクトフルオル（selectfluor；登録商標）］（５５１ｍｇ）を加えた。得られた混合物を７０℃で７時間攪拌し、冷却して室温とし、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（１４９ｍｇ、２７％）。［ＭＨ］＋＝２１０。
【０６８１】
（製造例２５０）
【０６８２】
【化４１５】
0005463034.tif 000310
段階Ａ
製造例２３９段階Ａからの標題化合物の主要異性体（１０．０ｇ）のＨ２Ｏ（１．０リットル）懸濁液に、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）［セレクトフルオル（登録商標）］（１８．６ｇ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１８時間攪拌し、冷却して室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３５０ｍＬで３回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）によって精製して、標題化合物を得た（４．２５ｇ、３９％）。［ＭＨ］＋＝２１０。
【０６８３】
（製造例２５１）
【０６８４】
【化４１６】
0005463034.tif 000311
段階Ａ
Ｂｕ４Ｎ（ＮＯ３）（１．３９ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにトリフルオロ酢酸（５７９μＬ）を加えた。得られた混合物を冷却して０℃とし、氷冷した製造例２３９段階Ａからの標題化合物の主要異性体（７９６ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を終夜で室温に到達させ、ＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（２００ｍｇ、２０％）。［ＭＨ］＋＝２３７。
【０６８５】
（製造例２５２）
【０６８６】
【化４１７】
0005463034.tif 000312
段階Ａ
製造例２３９段階Ａからの標題化合物の少量異性体（５００ｍｇ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（４６５ｍｇ）を加えた。得られた混合物を１時間加熱還流し、冷却して室温とし、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（５９９ｍｇ、８５％）。［ＭＨ］＋＝２７０／２７２。
【０６８７】
（製造例２５３）
【０６８８】
【化４１８】
0005463034.tif 000313
段階Ａ
製造例２３９段階Ａからの標題化合物の少量異性体（１００ｍｇ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（７７ｍｇ）のＣＣｌ４（５ｍＬ）中混合物を２４時間加熱還流し、冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（９８ｍｇ、８３％）。［ＭＨ］＋＝２２６。
【０６８９】
（製造例２５４）
【０６９０】
【化４１９】
0005463034.tif 000314
段階Ａ
市販の２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２．０ｇ）および２−フルオロ−３−オキソ−酪酸メチルエステル（４．４ｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を８０℃で１６時間加熱し、冷却して室温とした。生成した沈澱を濾過によって単離し、乾燥させて、標題化合物を得た（４．２ｇ、８４％）。［ＭＨ］＋＝１６８。
【０６９１】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１．６７ｇ）のＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４．１５ｇ）およびＰＯＢｒ３（８．５８ｇ）を加えた。混合物を１６時間加熱還流し、濃縮し、ＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（６９０ｍｇ、３０％）。［ＭＨ］＋＝２３０／２３２。
【０６９２】
段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（２８ｍｇ）を、製造例１０３段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（２９５ｍｇ、７０％）。［ＭＨ］＋＝２１０。
【０６９３】
（製造例２５５）
【０６９４】
【化４２０】
0005463034.tif 000315
段階Ａ
製造例２４６段階Ａからの標題化合物の主要異性体（１．３４ｇ）および二酸化セレン（１．７８ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を、密閉雰囲気下に加熱して１２０℃として１２時間経過させ、冷却し、セライト（登録商標）で濾過した。濾液に、オキソン（１．７０ｇ）およびＨ２Ｏ（４００μＬ）を加え、得られた懸濁液を室温で終夜攪拌した。濃縮およびにクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）よる精製によって、標題化合物を得た（１ｇ、６４％）。［ＭＨ］＋＝２２３。
【０６９５】
（製造例２５６〜２７０）
下記の表Ｉ−１２に示した中間体を用いた以外は実施例２５５に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０６９６】
【表１３】
0005463034.tif 000316
0005463034.tif 000317
0005463034.tif 000318
（製造例）２７１
【０６９７】
【化４２１】
0005463034.tif 000319
段階Ａ
市販のアセトピルビン酸メチル（３．６０ｇ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）懸濁液を加熱して４０℃とし、市販の１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（２．１０ｇ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）中混合物を加え、混合物を１時間加熱還流してから、それを冷却して０℃とした。生成した沈澱を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）によって精製して、標題化合物を位置異性体の混合物（約９１：９、２．１５ｇ、４５％）として得た。［ＭＨ］＋＝１９４。
【０６９８】
段階Ｂ
二酸化セレン（７８０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、５．５Ｍｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドのヘキサン溶液（５ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌し、上記段階Ａからの標題化合物（６００ｍｇ）を加え、混合物を２４時間加熱還流した。混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。［ＭＨ］＋＝２２４。
【０６９９】
（製造例２７２）
【０７００】
【化４２２】
0005463034.tif 000320
段階Ａ
市販の１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（２．１５ｇ）を、アセトピルビン酸エチル（４．００ｇ）を用いた以外は製造例２７１段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を淡橙赤色の位置異性体混合物として得た（約７５：２５、４．２０ｇ、８０％）。［ＭＨ］＋＝２０８。
【０７０１】
段階Ｂ
上記段階Ｂからの標題化合物（４．００ｇ）を、製造例２７１段階Ｂに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物をとして得た橙赤色固体（１．３０ｇ、２８％）。［ＭＨ］＋＝２３８。
（製造例２７３）
【０７０２】
【化４２３】
0005463034.tif 000321
段階Ａ
氷冷した市販の２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（２０．０５ｇ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（８．１０ｇ）を３時間かけて少量ずつ加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で１０時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（１７．２６ｇ、＞９９％）。［ＭＨ］＋＝１５９。
【０７０３】
段階Ｂ
氷冷した上記段階Ａからの標題化合物（１７．０８ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）懸濁液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３０ｍＬ）および（２−メトキシエトキシ）メチルクロライド（１３．５ｍＬ）を順次加えた。混合物を室温で１２時間攪拌し、追加のｉＰｒ２ＮＥｔ（１１ｍＬ）および（２−メトキシエトキシ）メチルクロライド（６．１ｍＬ）を加え、室温で攪拌を６時間続けた。次に、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（１０．７５ｇ、４２％）。［ＭＨ］＋＝２４７。
【０７０４】
段階Ｃ
窒素雰囲気下に、上記段階Ｂからの標題化合物（１０．７５ｇ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液を、攪拌したヒドラジン水和物（１０．６０ｍＬ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に７０℃で滴下した。混合物を７０℃で１４時間攪拌し、冷却し、濃縮した。残った残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た（１０．００ｇ、９５％）。［ＭＨ］＋＝２４３。
【０７０５】
段階Ｄ
上記段階Ｃからの標題化合物（９．５０ｇ）の（ＥｔＯ）３ＣＨ（２００ｍＬ）懸濁液を６時間加熱還流した。次に、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を加え、加熱還流を６時間続けた。混合物を冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、標題化合物の主要異性体（７．０５ｇ、７１％）および少量異性体（２．３５ｇ、２４％）を得た。［ＭＨ］＋＝２５３。
【０７０６】
（製造例２７４）
【０７０７】
【化４２４】
0005463034.tif 000322
段階Ａ
製造例２７３段階Ｄからの標題化合物の主要異性体（９．４０ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（３７ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た（８．５３ｇ、＞９９％）。［ＭＨ］＋＝１６５。
【０７０８】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（８．５３ｇ）およびＮａ２ＣＯ３（４．２６ｇ）をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）に溶かした。懸濁液を加熱して５０℃とし、ＫＭｎＯ４（８．１３ｇ）を３０分間かけて少量ずつ加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌し、冷却して室温とし、セライト（登録商標）層で濾過し、濃縮して粗標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた（１３．４２ｇ）。［ＭＨ］＋＝１７９。
【０７０９】
段階Ｃ
氷冷した上記段階Ｂからの標題化合物（１３．４ｇ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）懸濁液に、ＳＯＣｌ２（１０．９ｍＬ）を滴下した。冷却浴を外し、混合物を室温で１２時間攪拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製によって、標題化合物を橙赤色固体として得た（２．２３ｇ、１６％）。［ＭＨ］＋＝１９３。
【０７１０】
段階Ｄ
上記段階Ｃからの標題化合物（１．２１ｇ）および二酸化セレン（１．４０ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を加熱して７０℃として４時間経過させた。冷却して室温とし、セライト（登録商標）層で濾過し、濃縮することで、粗標題化合物を赤色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた（１．４ｇ）。［ＭＨ］＋＝２２３。
【０７１１】
（製造例２７５）
【０７１２】
【化４２５】
0005463034.tif 000323
段階Ａ
製造例２７３段階Ｄからの標題化合物の少量異性体（２．３５ｇ）を、製造例２７４段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（１．５３ｇ、＞９９％）。［ＭＨ］＋＝１６５。
【０７１３】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１．５３ｇ）を、製造例２７４段階Ｂに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た．［ＭＨ］＋＝１７９。
【０７１４】
段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物を、製造例２７４段階Ｃに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た。［ＭＨ］＋＝１９３。
【０７１５】
段階Ｄ
上記段階Ｃからの標題化合物を、製造例２７４段階Ｄに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た。［ＭＨ］＋＝２２３。
【０７１６】
（製造例２７６）
【０７１７】
【化４２６】
0005463034.tif 000324
段階Ａ
製造例２５５段階Ａからの標題化合物（２．２２ｇ）の脱水トルエン（１５ｍＬ）懸濁液を、予め加熱しておいた油浴（約８０℃）に入れた。次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（９．６０ｍＬ）を約１０分間かけて注意深く加え、得られた黒色／褐色混合物を−８０℃で１時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬで２回）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（１．３９ｇ、５０％）。［ＭＨ］＋＝２７９。
【０７１８】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１．３９ｇ）の脱水１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液に、水酸化トリメチルスズ（１．０１ｇ）を加えた。得られた黄色懸濁液を予め加熱しておいた油浴（約８０℃）に入れ、この温度で２時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬで２回）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、約１５時間真空乾燥して、ベージュ固体を得て、それをそれ以上精製せずに用いた（７５６ｍｇ、５７％）。［ＭＨ］＋＝２６５。
【０７１９】
（製造例２７７）
【０７２０】
【化４２７】
0005463034.tif 000325
段階Ａ
製造例２７２段階Ｂからの標題化合物（２．３７ｇ）を、製造例２７６段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（１．６８ｇ、５７％）。［ＭＨ］＋＝２９４。
【０７２１】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１．３６ｇ）を、製造例２７６段階Ｂに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物をベージュ固体として得た（１．２０ｇ、９７％）。［ＭＨ］＋＝２６６。
【０７２２】
（製造例２７８）
【０７２３】
【化４２８】
0005463034.tif 000326
段階Ａ
製造例２５９からの標題化合物（９４ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、製造例７段階Ｄからの標題化合物（９４ｍｇ）、ＰｙＢｒＯＰ（２１６ｍｇ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１２３μＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）によって精製して、標題化合物を得た（６０ｍｇ、３７％）。［ＭＨ］＋＝４５１。
【０７２４】
（製造例２７９）
【０７２５】
【化４２９】
0005463034.tif 000327
段階Ａ
氷冷した製造例２５５段階Ａからの標題化合物（２５０ｍｇ）および製造例２１４段階Ａからの標題化合物（３２９ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１７０μＬ）、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ）およびＨＯＡｔ（２０４ｍｇ）を加えた。混合物を終夜攪拌しながら昇温させて室温とし、濃縮した。残った残留物をＣＨＣｌ３に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を黄色／褐色ガム状固体として得た（１７７ｍｇ、３５％）。［ＭＨ］＋＝４６２。
【０７２６】
（製造例２８０）
【０７２７】
【化４３０】
0005463034.tif 000328
段階Ａ
製造例２６７からの標題化合物（２３６ｍｇ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、０℃でオキサリルクロライド（０．３２ｍＬ）を加え、次に脱水ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、１時間攪拌し、濃縮した。残った赤色様固体残留物に、脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を０℃で加え、次に製造例１３８からの標題化合物（２３１ｍｇ）およびＮＥｔ３（０．４２ｍＬ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得た（１５０ｍｇ、３４％）。［ＭＨ］＋＝４４９。
【０７２８】
（製造例２８１）
【０７２９】
【化４３１】
0005463034.tif 000329
段階Ａ
製造例２７１段階Ｂからの標題化合物（約６７０ｍｇ）、ＰｙＢＯＰ（２．３５ｇ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（７８０μＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌した。市販の４−フルオロ−３−メチルベンジルアミン（５００ｍｇ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（７８０μＬ）を加え、室温で攪拌を終夜続けた。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）によって精製して、標題化合物を単一の位置異性体として得た（２００ｍｇ、２段階で１９％）。［ＭＨ］＋＝３４５。
【０７３０】
（製造例２８２）
【０７３１】
【化４３２】
0005463034.tif 000330
段階Ａ
製造例２６０からの標題化合物（５０６ｍｇ）および製造例１６１からの標題化合物（５５５ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（２５０μＬ）、ＥＤＣＩ（５３０ｍｇ）およびＨＯＡｔ（３２７ｍｇ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、濃縮した。残った残留物をＣＨＣｌ３に溶かし、１０％クエン酸水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を橙赤色固体として得た（２０８ｍｇ、２４％）。［ＭＨ］＋＝３８２。
【０７３２】
（製造例２８３〜３２０）
下記の表Ｉ−１３に示した酸およびアミンを用いた以外は、製造例２７９（方法Ａ）、２８０（方法Ｂ）、２８１（方法Ｃ）、２７８（方法Ｄ）または２８２（方法Ｅ）に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０７３３】
【表１４】
0005463034.tif 000331
0005463034.tif 000332
0005463034.tif 000333
0005463034.tif 000334
0005463034.tif 000335
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（製造例３２１）
【０７３４】
【化４３３】
0005463034.tif 000338
段階Ａ
氷冷した製造例２７８段階Ａからの標題化合物（７５ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（９５％、１０ｍｇ）およびヨウ化メチル（２５０μＬ）をその順で加えた。冷却浴を外し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）による精製によって、標題化合物を無色固体として得た（５２ｍｇ、６９％）。［ＭＮａ］＋＝４７３。
【０７３５】
（製造例３２２）
【０７３６】
【化４３４】
0005463034.tif 000339
段階Ａ
市販の２−アミノイミダゾールサルフェート（１．０ｇ）、ＮＨ４ＯＡｃ（１．２ｇ）およびアセトピルビン酸メチル（１．１ｇ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、１２０℃で３時間攪拌し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイト固体を得た（３９６ｍｇ、１４％）。［ＭＨ］＋＝１９２。
【０７３７】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１４ｍｇ）のＴＨＦ（１００μＬ）、ＭｅＯＨ（１００μＬ）および１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（８０μＬ）溶液を、０℃で２時間攪拌し、濃縮して黄色残留物を得た。［ＭＨ］＋＝１７８。この残留物、ＰｙＢＯＰ（４２ｍｇ）、４−フルオロ−３−メチル−ベンジルアミン（１１ｍｇ）およびＮＥｔ３（２０μＬ）のＤＭＦ（２００μＬ）およびＴＨＦ（４００μＬ）中混合物を４時間攪拌し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイト固体を得た（１２ｍｇ、５５％）。［ＭＨ］＋＝２９９。
【０７３８】
段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（１００ｍｇ）および二酸化セレン（９３ｍｇ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中混合物を８０℃で２時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、セライト（登録商標）で濾過した。フィルターケーキをジオキサン（１ｍＬで３回）で洗浄した。上清に、オキソン（２０６ｍｇ）およびＨ２Ｏ（１００μＬ）を加え、得られた混合物を４時間攪拌し、濾過した。上清を濃縮し、密閉バイアル中にて予め混合しておいたアセチルクロライド（１００μＬ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液中で６５℃で３時間攪拌した。溶液をシリカに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色固体を得た（４０ｍｇ、３５％）。［ＭＨ］＋＝３４３。
【０７３９】
（製造例３２３）
【０７４０】
【化４３５】
0005463034.tif 000340
段階Ａ
予め混合しておいたアセチルクロライド（４ｍＬ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液中で、市販の４−ニトロイミダゾール（５ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、５００ｍｇ）の混合物を、約０．２４ＭＰａ（３５ｐｓｉ）でパールの振盪装置で５時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濃縮して黒色油状物を得た。［ＭＨ］＋＝１１５。この油状物およびアセチルピルビン酸メチル（６．４ｇ）をＡｃＯＨ（７０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中にて６５℃で１８時間攪拌した。得られた混合物をシリカに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製した。得られた残留物のクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）によるさらなる精製によって、橙赤色固体を得た（１２０ｍｇ、１．４％）。［ＭＨ］＋＝１９２。
【０７４１】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（５０ｍｇ）および二酸化セレン（１１６ｍｇ）のジオキサン（１ｍＬ）中混合物を、封管中にて加熱して１３０℃として６時間経過させ、冷却し、セライト（登録商標）で濾過した。上清を濃縮して橙赤色残留物を得た。［ＭＨ］＋＝２２２。この残留物を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中にて４−フルオロ−３−メチル−ベンジルアミン（２７μＬ）、ＰｙＢＯＰ（１５０ｍｇ）およびＮＥｔ３（７３μＬ）と３時間攪拌し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して黄色固体を得た（２２ｍｇ、２４％）。［ＭＨ］＋＝３４３。
【０７４２】
（製造例３２４）
【０７４３】
【化４３６】
0005463034.tif 000341
段階Ａ
製造例２６２からの標題化合物（０．５ｇ）および４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルアミン（１．６ｇ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を４８℃で１０時間攪拌し、濃縮して油状物とした。油状物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）に取り、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（７０ｍＬで２回）および飽和ＮａＣｌ水溶液（７０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残った固体をヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（１：１）およびＭｅＯＨで洗浄して、黄色固体を得た（０．３１ｇ、３５％）。［ＭＨ］＋＝４０１。
【０７４４】
（製造例３２５〜３２７）
下記の表Ｉ−１４に示した酸およびアミンを用いた以外は実施例３２４に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０７４５】
【表１５】
0005463034.tif 000342
（製造例３２８）
【０７４６】
【化４３７】
0005463034.tif 000343
段階Ａ
製造例２４５段階Ｂからの標題化合物（１０ｍｇ）、市販の４−フルオロベンジルアミン（５．３ｍｇ）およびトリフ酸スカンジウム（１ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を加熱して６０℃として１２時間経過させ、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１１．５ｍｇ、８３％）。［ＭＨ］＋＝３２９。
【０７４７】
（製造例３２９）
【０７４８】
【化４３８】
0005463034.tif 000344
段階Ａ
製造例２４５段階Ｂからの標題化合物（１０ｍｇ）を、４−フルオロベンジルアミンに代えて市販の３−クロロ−４−フルオロベンジルアミンを用いた以外は製造例３２８段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を黄色固体として得た（１１．５ｍｇ、７９％）。［ＭＨ］＋＝３６３。
【０７４９】
（製造例３３０）
【０７５０】
【化４３９】
0005463034.tif 000345
段階Ａ
アルゴン雰囲気下に、市販の［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリカルボン酸トリエチルエステル（８１８ｍｇ）および３−アミノピラゾール（４６０ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を加熱して１００℃として終夜経過させ、濃縮した。残った残留物をＣＨＣｌ３に溶かし、１０％クエン酸水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（４０９ｍｇ、５６％）。［ＭＨ］＋＝２６５。
【０７５１】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（２０３ｍｇ）および市販の３−クロロ−４−フルオロベンジルアミン（１６０ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を加熱して７０℃として終夜経過させ、濃縮した。残った残留物をＣＨＣｌ３に溶かし、１０％クエン酸水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、実施例２８６からの標題化合物および標題化合物の分離された位置異性体を得た。［ＭＨ］＋＝３７８。
【０７５２】
（製造例３３１）
【０７５３】
【化４４０】
0005463034.tif 000346
段階Ａ
ＮａＯＨ（２４ｍｇ）の脱水ＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）溶液に、製造例３１５からの標題化合物（１７０ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性とし、濃縮した。残った残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（１３０ｍｇ、８０％）。［ＭＨ］＋＝３３０。
【０７５４】
（製造例３３２）
【０７５５】
【化４４１】
0005463034.tif 000347
段階Ａ
製造例２８０段階Ａからの標題化合物（４５ｍｇ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（０．１２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、ｐＨ２に調節し、濃縮して赤色固体を得て、それをそれ以上精製せずに用いた（４３ｍｇ、９９％）。［ＭＨ］＋＝４３５。
【０７５６】
（製造例３３３）
【０７５７】
【化４４２】
0005463034.tif 000348
段階Ａ
製造例２８１段階Ａからの標題化合物（２３ｍｇ）および水酸化トリメチルスズ（３０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中混合物を、８０℃で３時間加熱し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗標題化合物を得た（２２ｍｇ、９５％）。［ＭＨ］＋＝３３１。
【０７５８】
（製造例３３４〜３７２）
下記の表Ｉ−１５に示したエステルを用いた以外は製造例３３１（方法Ａ）、３３２（方法Ｂ）または３３３（方法Ｃ）に記載のものと同様の手順に従い、下記の化合物を製造した。
【０７５９】
【表１６】
0005463034.tif 000349
0005463034.tif 000350
0005463034.tif 000351
0005463034.tif 000352
（製造例３７３）
【０７６０】
【化４４３】
0005463034.tif 000353
段階Ａ
製造例３０４からの標題化合物（１４２ｍｇ）をトリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏ（９：１、１．５ｍＬ）に溶かし、室温で１時間攪拌し、トルエンとの共留去によって濃縮して（１０ｍＬで３回）、緑黄色／白色固体を得て、それをそれ以上精製せずに用いた（１１４ｍｇ、９１％）。［ＭＮａ］＋＝４４５。
【０７６１】
（製造例３７４〜３７５）
下記の表Ｉ−１６に示したエステルを用いた以外は、実施例３７３に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０７６２】
【表１７】
0005463034.tif 000354
（製造例３７６）
【０７６３】
【化４４４】
0005463034.tif 000355
段階Ａ
ＮａＯＭｅ（５．４０ｇ）、チオ尿素（５．３５ｇ）および市販の２−フルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（６．２７ｍＬ）の脱水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、１００℃（油浴の温度）で５．５時間攪拌し、放冷して室温とした。得られたベージュ懸濁液を濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた水溶液に、濃ＨＣｌ（９ｍＬ）を加えた。生成した沈澱を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を淡ベージュ固体として得た（５．６ｇ、７０％）。［ＭＨ］＋＝１６１。
【０７６４】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（５．６ｇ）およびラネー（登録商標）ニッケル（Ｈ２Ｏ中の５０％スラリー、８ｍＬ）のＨ２Ｏ（８４ｍＬ）懸濁液を１６時間加熱還流した。混合物を放冷して室温とし、濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃの順で洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。得られた粘稠油状残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、濃縮して、標題化合物を赤色様固体として得た（３．６ｇ、８０％）。［ＭＨ］＋＝１２９。
【０７６５】
段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（３．６ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．６ｇ）およびＰＯＢｒ３（２４．０ｇ）の脱水ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中混合物を１９時間加熱還流し、冷却して室温とし、濃縮した。氷（１８０ｇ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の混合物を加え、混合物を３０分間攪拌した。水系混合物をＣＨＣｌ３（１５０ｍＬで２回）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬで２回）で抽出し、合わせた有機抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色液体として得た（３．１５ｇ、５８％）。［ＭＨ］＋＝１９１／１９３。
【０７６６】
段階Ｄ
一酸化炭素雰囲気（０．７ＭＰａ（７バール））下に、上記段階Ｃからの標題化合物（２．９１ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４２ｍｇ）、１，１′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２８４ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（４．２ｍＬ）の脱水ＤＭＡ／ＭｅＯＨ（１：１、１５０ｍＬ）中混合物を８０℃で１７時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、濃縮し、シリカに吸収させ（５００ｍｇ）、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物をベージュ固体として得た（１．５３ｇ、５９％）。［ＭＨ］＋＝１７１。
【０７６７】
段階Ｅ
上記段階Ｄからの標題化合物（４７３ｍｇ）を、製造例２５５段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（５１４ｍｇ、９２％）。［ＭＨ］＋＝２０１。
【０７６８】
（製造例３７７）
【０７６９】
【化４４５】
0005463034.tif 000356
段階Ａ
製造例３７６段階Ｅからの標題化合物（３６０ｍｇ）を、製造例２１４段階Ａからの標題化合物に代えて市販の３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミンを用いた以外は製造例２７９段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（１９５ｍｇ、３２％）。［ＭＨ］＋＝３４２。
【０７７０】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１９５ｍｇ）を、製造例３３１段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（１７５ｍｇ、９３％）。［ＭＨ］＋＝３２８。
【０７７１】
段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（１７５ｍｇ）を、製造例１３８からの標題化合物に代えて市販の０．５Ｍ  ＮＨ３の１，４−ジオキサン溶液を用いた以外は製造例２８０段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（１６０ｍｇ、９２％）。［ＭＨ］＋＝３２７。
【０７７２】
段階Ｄ
２ＭオキサリルクロライドのＣＨ２Ｃｌ２溶液（４５０μＬ）をＤＭＦ（８ｍＬ）で希釈し、冷却して０℃とした。ピリジン（１４４μＬ）および上記段階Ｃからの標題化合物（１４６ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、混合物を０℃で３時間、次に室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（５７ｍｇ、４１％）。［ＭＨ］＋＝３０９。
【０７７３】
段階Ｅ
上記段階Ｄからの標題化合物（９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに１Ｍヒドラジン水和物の１，４−ジオキサン溶液（４５μＬ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た（１０ｍｇ、＞９９％）。［ＭＨ］＋＝３２１。
【０７７４】
（製造例３７８）
【０７７５】
【化４４６】
0005463034.tif 000357
段階Ａ
市販の３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（５．０６ｇ）および酢酸ホルムアミジン（４．２０ｇ）のＥｔＯＨ（３５ｍＬ）懸濁液を、終夜加熱還流し、冷却して室温とした。生成した沈澱を濾過によって回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、脱水して、標題化合物を無色針状物として得た（３．６５ｇ、＞９９％）。［ＭＨ］＋＝１３６。
【０７７６】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（４９１ｍｇ）およびＰＯＢｒ３（４ｇ）の混合物を加熱して８０℃として２時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機抽出液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（２７６ｍｇ、３８％）。［ＭＨ］＋＝１９８／２００。
【０７７７】
段階Ｃ
一酸化炭素雰囲気下に（０．７ＭＰａ（７バール））、上記段階Ｂからの標題化合物（２７６ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３ｍｇ）、１，１′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３１ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（３７０μＬ）の脱水ＤＭＡ／ＭｅＯＨ（１：２、１５ｍＬ）中混合物を加熱して８０℃として３日間経過させた。混合物を冷却して室温とし、濃縮し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を褐色固体として得た（２６０ｍｇ、＞９９％）。［ＭＨ］＋＝１７８。
【０７７８】
段階Ｄ
氷冷した上記段階Ｃからの標題化合物（１２０ｍｇ）に、濃ＨＮＯ３（ｐ＝１．５、１ｍＬ）を加えた。混合物を０℃（氷浴）で３０分間攪拌し、冷却浴を外し、攪拌を３０分間続けた。氷を加え、生成した沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物を褐色固体として得た（８７ｍｇ、５８％）。［ＭＨ］＋＝２２３。
【０７７９】
段階Ｅ
上記段階Ｄからの標題化合物（８７ｍｇ）に、ＬｉＯＨ（４７ｍｇ）のＨ２Ｏ溶液を加えた。得られた混合物を２時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性とした。生成した沈澱を濾過によって回収し、脱水して、標題化合物を褐色固体として得た（９３ｍｇ、＞９９％）。［ＭＨ］＋＝２０９。
【０７８０】
（製造例３７９）
【０７８１】
【化４４７】
0005463034.tif 000358
段階Ａ
上記の製造例３７８段階Ｅからの標題化合物（９３ｍｇ）および製造例１６１からの標題化合物（１１０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（４０μＬ）、ＥＤＣＩ  （１２０ｍｇ）およびＨＯＡｔ（６０ｍｇ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、濃縮した。１０％クエン酸水溶液を加え、生成した沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物を褐色固体として得た（９１．５ｍｇ、６３％）。［ＭＨ］＋＝３６９。
【０７８２】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（９１ｍｇ）、ＡｃＯＨ（２００μＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、５５ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ中混合物を、大気圧下に終夜水素化し、濾過し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。生成した沈澱を濾過によって回収し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を褐色固体として得た（１２ｍｇ、９％）。［ＭＨ］＋＝３３９。
【０７８３】
（製造例３８０）
【０７８４】
【化４４８】
0005463034.tif 000359
段階Ａ
市販の４−ブロモ−３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ）を、製造例３２段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（４７５ｍｇ、＞９９％）。［ＭＨ］＋＝２１６。
【０７８５】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（４７５ｍｇ）を、製造例３２段階Ｂに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を無色固体として得た（３１６ｍｇ、７３％）。［ＭＨ］＋＝２９８。
【０７８６】
（製造例３８１）
【０７８７】
【化４４９】
0005463034.tif 000360
段階Ａ
市販の５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアミド（５００ｍｇ）を、製造例２５段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を無色針状物として得た（１９６ｍｇ、５２％）。［ＭＨ］＋＝１６５。
【０７８８】
（製造例３８２）
【０７８９】
【化４５０】
0005463034.tif 000361
段階Ａ
室温で市販の４−トリフルオロメチル安息香酸（４．９０ｇ）を９０％ＨＮＯ３溶液（１０ｍＬ）にゆっくり加えた。Ｈ２ＳＯ４（１２ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を氷（２５０ｇ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の混合物に注いだ。３０分後、沈澱を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、風乾した。クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン／ＡｃＯＨ）による精製によって、標題化合物を位置異性体Ａ（２．３０ｇ、３８％）および位置異性体Ｂ（１．４４ｇ、２３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）位置異性体Ａ：□＝８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１３〜８．２５（ｍ、２Ｈ）、位置異性体Ｂ：□＝８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）。
【０７９０】
段階Ｂ
上記段階Ａからの位置異性体Ａ（１．４４ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、４００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中混合物を大気圧下に１時間水素化し、濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、標題化合物を得た（１．２０ｇ、９５％）。［ＭＨ］＋＝２０６。
【０７９１】
段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（１．２ｇ）および濃Ｈ２ＳＯ４（６ｍＬ）のＨ２Ｏ（３４ｍＬ）中混合物を冷却して（０〜５℃）とし、それにＮａＮＯ３（４２０ｍｇ）のＨ２Ｏ（６ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。混合物を０〜５℃で４５分間攪拌し、Ｈ２Ｏ（４８ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（６ｍＬ）の混合物に加え、それを１３５℃（油浴の温度）に維持した。得られた混合物を１３５℃（油浴の温度）で２．５時間攪拌し、冷却して室温とし、氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン／ＡｃＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（７９７ｍｇ、６６％）。［ＭＨ］＋＝２０７。
【０７９２】
段階Ｄ
冷却した（−３０℃）上記段階Ｃからの標題化合物（７９０ｍｇ）およびＮＥｔ３（１．４ｍＬ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に、クロルギ酸エチル（７９０μＬ）を加えた。混合物を−３０℃〜−２０℃で１時間攪拌し、濾過した。沈澱した塩をＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を冷却して−２０℃とし、３３％ＮＨ３のＨ２Ｏ溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を−２０℃で２０分間攪拌し、冷却浴を外し、混合物を室温で４０分間攪拌した。混合物を濃縮し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）に溶かした。ピリジン（３．１５ｍＬ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。無水トリフルオロ酢酸（２．７３ｍＬ）を加え、混合物を０℃で３時間攪拌した。次に、混合物を減圧下に濃縮し、ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）および１０％水溶液Ｋ２ＣＯ３（２２ｍＬ）で希釈し、室温で４８時間攪拌した。混合物を濃縮して約２０ｍＬとし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性とし（ｐＨ約１）、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（４９０ｍｇ、６７％）。［ＭＨ］＋＝１８８。
【０７９３】
（製造例３８３〜３８６）
下記の表Ｉ−１７に示したニトリルを用いた以外は実施例３４に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０７９４】
【表１８】
0005463034.tif 000362
（製造例３８７〜３８９）
下記の表Ｉ−１８に示した保護アミンを用いた以外は実施例１３３に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０７９５】
【表１９】
0005463034.tif 000363
（製造例３９０）
【０７９６】
【化４５１】
0005463034.tif 000364
段階Ａ
製造例３８３からの標題化合物（４２ｍｇ）を、製造例２０８段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（３２ｍｇ、９８％）。［Ｍ−ＴＦＡ］＋＝１６５。
【０７９７】
（製造例３９１）
【０７９８】
【化４５２】
0005463034.tif 000365
段階Ａ
製造例３９段階Ｃからの標題化合物（１．０ｇ）のＳＯＣｌ２（５ｍＬ）の溶液を３時間加熱還流し、濃縮し、シクロヘキサンと数回共留去して、相当する酸塩化物を得た。マグネシウム削片（１２７ｍｇ）およびＥｔＯＨ（１００μＬ）の脱水ベンゼン（２ｍＬ）中混合物を、マグネシウムの溶解が始まるまで加熱還流した。マロン酸ジエチル（８１０μＬ）およびＥｔＯＨ（７００μＬ）のベンゼン（３ｍＬ）中混合物を３０分間かけて加え、加熱還流を３時間続けた（マグネシウムの溶解完了）。新鮮なベンゼンとの共沸蒸留によってＥｔＯＨを除去し、ベンゼンを加えることで容量を約５ｍＬとした。混合物を加熱還流し、その酸塩化物のベンゼン（５ｍＬ）溶液を３０分間かけて加え、加熱還流を３．５時間続けた。得られた粘稠混合物を氷および６Ｎ  ＨＣｌ水溶液の混合物に注いだ。有機相を分離し、水相をベンゼンで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残った残留物をＡｃＯＨ（２５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）で希釈し、１６時間加熱還流し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（６６５ｍｇ、７６％）。［ＭＨ］＋＝１９７。
【０７９９】
段階Ｂ
ヒドロキシルアミン塩酸塩（８０７ｍｇ）およびピリジン（４．５ｍＬ）のＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）中混合物を５分間加熱還流し、上記段階Ａからの標題化合物（７５９ｍｇ）を加え、加熱還流を３時間続けた。混合物を冷却し、濃縮し、冷３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。生成した沈澱を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、風乾して標題化合物を得た（５９０ｍｇ、７２％）。［ＭＨ］＋＝２１２。
【０８００】
段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（４４０ｍｇ）、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）およびＰｔＯ２（９５ｍｇ）の９０％ＥｔＯＨ水溶液（４０ｍＬ）中混合物を、大気圧下に３６時間水素化し、濾過し、濃縮して、粗標題化合物を無色固体として得た（４３６ｍｇ、８０％）。［Ｍ−Ｃｌ］＋＝２２６。
【０８０１】
（製造例３９２〜３９３）
下記の表Ｉ−１９に示した酸およびアミンを用いた以外は、製造例２８０に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０８０２】
【表２０】
0005463034.tif 000366
（製造例３９４〜３９５）
下記の表Ｉ−２０に示したエステルを用いた以外は、製造例３３１に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０８０３】
【表２１】
0005463034.tif 000367
（製造例３９６〜４０４）
下記の中間体は、下記の表Ｉ−２１に示した文献によって公知である。
【０８０４】
【表２２】
0005463034.tif 000368
0005463034.tif 000369
（製造例４０５〜４１５）
下記の表Ｉ−２２に示したアミンを用いる以外は製造例２４６に記載のものと同様の手順に従ったら、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０８０５】
【表２３】
0005463034.tif 000370
0005463034.tif 000371
（製造例４１６〜４２８）
下記の表Ｉ−２３に示したアミンを用いる以外は製造例２５５に記載のものと同様の手順に従ったら、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０８０６】
【表２４】
0005463034.tif 000372
0005463034.tif 000373
（製造例４２９〜７５２）
下記の表Ｉ−２４に示した酸およびアミンを用いる以外は製造例２７９、２８０、２８１、２７８または２８２に記載のものと同様の手順に従った場合、そして得られたエステルを製造例３３１、３３２または３３３に記載のものと同様に処置した場合には、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０８０７】
【表２５】
0005463034.tif 000374
0005463034.tif 000375
0005463034.tif 000376
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0005463034.tif 000405
0005463034.tif 000406
（製造例７５３〜７６９）
段階Ｂで下記の表Ｉ−２５に示したアミンを用いる以外は製造例３２２段階Ｂおよび段階Ｃに記載のものと同様の手順に従った場合、そして得られたエステルを製造例３３１、３３２または３３３に記載のものと同様に処置した場合には、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０８０８】
【表２６】
0005463034.tif 000407
0005463034.tif 000408
0005463034.tif 000409
（製造例７７０〜７８６）
下記の表Ｉ−２６に示したアミンを用いる以外は製造例３２３段階Ｂに記載のものと同様の手順に従った場合、そして得られたエステルを製造例３３１、３３２または３３３に記載のものと同様に処置した場合には、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０８０９】
【表２７】
0005463034.tif 000410
0005463034.tif 000411
（製造例７８７〜８０４）
下記の表Ｉ−２７に示したアミンを用いる以外は製造例３３０段階Ｂに記載のものと同様の手順に従った場合、そして得られたエステルを製造例３３１、３３２または３３３に記載のものと同様に処置した場合には、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０８１０】
【表２８】
0005463034.tif 000412
0005463034.tif 000413
（製造例８０５）
【０８１１】
【化４５３】
0005463034.tif 000414
段階Ａ
冷却した（−４０℃）製造例３９段階Ｃからの標題化合物（１．０ｇ）およびＮＥｔ３（８９０μＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、クロルギ酸エチル（４９０μＬ）をゆっくり加えた。混合物を−２５℃で１時間攪拌し、濾過した。沈澱した塩をＴＨＦ（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を冷却して０℃とし、ＮａＢＨ４（５２８ｍｇ）のＨ２Ｏ（９．４ｍＬ）溶液を注意深く加えた。混合物を０℃で４５分間攪拌し、冷却浴を外し、攪拌を室温で４５分間続けた。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）によって精製して、標題化合物を得た（９１０ｍｇ、９７％）。［ＭＨ］＋＝１９９。
【０８１２】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物およびＩＢＸ−ポリスチレン（１．７５当量）のＣＨ２Ｃｌ２中の混合物を室温で３時間攪拌し、混合物を濾過し、濃縮した場合、標題化合物が得られるものと考えられる。
【０８１３】
（製造例８０６〜８１１）
下記の表Ｉ−２８に示したアミンを用いた以外は製造例３７７に記載のものと同様の手順に従ったら、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０８１４】
【表２９】
0005463034.tif 000415
0005463034.tif 000416
（製造例８１２）
【０８１５】
【化４５４】
0005463034.tif 000417
段階Ａ
製造例３７７段階Ｅからの標題化合物、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１当量）およびＮＥｔ３のＴＨＦ中混合物を室温で終夜攪拌し、混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ）によって精製した場合、標題化合物が得られるものと考えられる。
【０８１６】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物、ヨウ化メチルおよびＫ２ＣＯ３のＤＭＦ中混合物を室温で終夜攪拌し、混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ）によって精製したら、分離された標題化合物の位置異性体が得られるものと考えられる。
【０８１７】
（製造例８１３）
【０８１８】
【化４５５】
0005463034.tif 000418
段階Ａ
製造例８１２段階Ｂからの標題化合物をＮ１−異性体の４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液中で室温にて終夜攪拌し、混合物を濃縮したら、標題化合物が得られるものと考えられる。
【０８１９】
（製造例８１４）
【０８２０】
【化４５６】
0005463034.tif 000419
段階Ａ
製造例８１２段階Ｂからの標題化合物をＮ２−異性体の４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液中で室温にて終夜攪拌し、混合物を濃縮したら、標題化合物が得られるものと考えられる。
【０８２１】
（製造例８１５〜８２１）
下記の表Ｉ−２９に示したアミンを用いる以外は製造例８１２に記載のものと同様の手順に従った場合、そして得られた保護アミンを製造例８１３に記載のものと同様に処置した場合には、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０８２２】
【表３０】
0005463034.tif 000420
0005463034.tif 000421
（製造例８２２）
【０８２３】
【化４５７】
0005463034.tif 000422
段階Ａ
製造例３７８段階Ｄからの標題化合物、ヨウ化メチルおよびＫ２ＣＯ３のＤＭＦ中混合物を室温で終夜攪拌し、混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ）によって精製したら、標題化合物が得られるものと考えられる。
【０８２４】
段階Ｂ
製造例３７８段階Ｅに記載の方法と同様にして上記段階Ａからの標題化合物を処理したら、標題化合物が得られるものと考えられる。
【０８２５】
（製造例８２３〜８３５）
下記の表Ｉ−３０に示した酸およびアミンを用いた以外は、製造例３７９に記載のものと同様の手順に従うとしたら、下記の化合物が製造されるものと考えられる。
【０８２６】
【表３１】
0005463034.tif 000423
0005463034.tif 000424
実施例
（実施例１）
【０８２７】
【化４５８】
0005463034.tif 000425
段階Ａ
製造例３３５からの標題化合物（４０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、製造例４段階Ｂからの標題化合物（３４ｍｇ）、ＰｙＢＯＰ（８４ｍｇ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（４６μＬ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（２３ｍｇ、４０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１０．５０（ｂｒｄ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｂｒｔ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．２５〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．２０〜２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ、１Ｈ）。
【０８２８】
（実施例２）
【０８２９】
【化４５９】
0005463034.tif 000426
段階Ａ
製造例３７３段階Ａからの標題化合物（３０ｍｇ）および製造例２２８段階Ａからの標題化合物（３０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（４０μＬ）、ＥＤＣＩ（２５ｍｇ）およびＨＯＡｔ（１３ｍｇ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、濃縮した。残った残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（３５ｍｇ、９０％）。［ＭＨ］＋＝５５３。
【０８３０】
（実施例３）
【０８３１】
【化４６０】
0005463034.tif 000427
段階Ａ
製造例３３１段階Ａからの標題化合物（３１ｍｇ）および製造例２１８段階Ｄからの標題化合物（２７ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１３μＬ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ）およびＨＯＡｔ（１６ｍｇ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、濃縮した。残った残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（５７ｍｇ、＞９９％）。［ＭＨ］＋＝５２０。
【０８３２】
（実施例４）
【０８３３】
【化４６１】
0005463034.tif 000428
段階Ａ
製造例３４９からの標題化合物（２１．５ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、シクロヘキサンメチルアミン（３０μＬ）、ＰｙＢｒＯＰ（２９ｍｇ）およびＨＯＡｔ（８ｍｇ）を加えた。混合物を週末にわたって攪拌し、濃縮した。残った残留物をＣＨＣｌ３に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（１１．９ｍｇ、４６％）。［ＭＨ］＋＝５４３。
【０８３４】
（実施例５）
【０８３５】
【化４６２】
0005463034.tif 000429
段階Ａ
製造例３２４段階Ａからの標題化合物（１０６ｍｇ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）の混合物に０℃で、オキサリルクロライド（１１６μＬ）を加えた。氷浴を外し、混合物を４５分間攪拌し、濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に取り、製造例１７６段階Ａからの標題化合物（７５ｍｇ）およびＮＥｔ３（１２２μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中混合物にカニューレで入れた。得られた混合物を１６時間攪拌し、濃縮した。残った固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。上清を濃縮し、得られた固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。黄色固体を合わせて、標題化合物を得た（５１ｍｇ、３３％）。［Ｍ−Ｈ］−＝５８８。
【０８３６】
（実施例６）
【０８３７】
【化４６３】
0005463034.tif 000430
段階Ａ
Ｎ−シクロヘキシル−カルボジイミド−Ｎ′−メチル−ポリスチレン（４３ｍｇ）のＤＭＦ（１００μＬ）中混合物に、０．２Ｍ製造例３３１段階Ａからの標題化合物のＤＭＦ溶液（１５０μＬ）および０．５Ｍ  ＨＯＢｔのＤＭＦ溶液（６０μＬ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、０．５Ｍ  （１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）−メチルアミンのＤＭＦ（５４μＬ）溶液を加え、攪拌を室温で１２時間続けた。混合物を濾過し、濃縮し、１，２−ジクロロエタン（２００μＬ）に溶かした。（ポリスチリルメチル）−トリメチルアンモニウムビカーボネート（１６ｍｇ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。濾過および濃縮によって、標題化合物を得た（１３．１ｍｇ、９５％）。［ＭＨ］＋＝４６１。
【０８３８】
（実施例７）
【０８３９】
【化４６４】
0005463034.tif 000431
段階Ａ
ポリスチレン−ＩＩＤＱ（１３１ｍｇ）のＤＭＦ（８００μＬ）中混合物に、製造例３３１段階Ａからの標題化合物（３９ｍｇ）および０．５Ｍ市販の４−アミノメチル−安息香酸溶液（４０ｍｇ）を加えた。混合物を２４時間攪拌し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（４０ｍｇ、７３％）。［ＭＨ］＋＝４６３。
【０８４０】
（実施例８〜２７７）
下記の表ＩＩ−１に示した酸およびアミンを用いた以外は、実施例１（方法Ａ）、２（方法Ｂ）、３（方法Ｃ）、４（方法Ｄ）、５（方法Ｅ）、６（方法Ｆ）または７（方法Ｇ）に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０８４１】
【表３２】
0005463034.tif 000432
0005463034.tif 000433
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0005463034.tif 000470
（実施例２７８）
【０８４２】
【化４６５】
0005463034.tif 000471
段階Ａ
製造例３１５からの標題化合物（６７ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（５００μＬ）溶液に、製造例２２９段階Ｄからの標題化合物（７５ｍｇ）の溶液を加えた。得られた混合物を６０℃で１５時間加熱し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の標題化合物を得た（３９ｍｇ、４１％）。［ＭＨ］＋＝４９１。
【０８４３】
（実施例２７９〜２８４）
下記の表ＩＩ−２に示したエステルおよびアミンを用いた以外は、製造例２７８に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０８４４】
【表３３】
0005463034.tif 000472
0005463034.tif 000473
（実施例２８５）
【０８４５】
【化４６６】
0005463034.tif 000474
段階Ａ
製造例２４４段階Ａからの標題化合物（２００ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、市販の４−フルオロ−３−メチル−ベンジルアミン（１２０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２４時間加熱し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、８％）。［ＭＨ］＋＝４５２。
【０８４６】
（実施例２８６）
【０８４７】
【化４６７】
0005463034.tif 000475
段階Ａ
製造例３３０段階Ａの標題化合物（２０３ｍｇ）および市販の３−クロロ−４−フルオロベンジルアミン（１６０ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を加熱して７０℃として終夜経過させ、濃縮した。残った残留物をＣＨＣｌ３に溶かし、１０％クエン酸水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（１１１ｍｇ、２９％）。［ＭＨ］＋＝４９２。
【０８４８】
（実施例２８７）
【０８４９】
【化４６８】
0005463034.tif 000476
段階Ａ
製造例３３１段階Ａからの標題化合物（２６ｍｇ）の７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）中溶液を９０℃で２時間加熱した。生成した沈澱を濾過によって単離して、標題化合物を無色固体として得た（８．６ｍｇ、３４％）。［ＭＨ］＋＝３２９。
【０８５０】
（実施例２８８）
【０８５１】
【化４６９】
0005463034.tif 000477
段階Ａ
製造例２９４からの標題化合物（９．７ｍｇ）および市販の４−アミノメチル−フェニルアミン（１０ｍｇ）をＮ−メチルピロリジン−２−オン（０．５ｍＬ）に溶かした。混合物を封管中にて１６０℃（マイクロ波）で１５分間加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（９．６ｍｇ、８４％）。［Ｍ−Ｈ］−＝５４０。
【０８５２】
（実施例２８９）
【０８５３】
【化４７０】
0005463034.tif 000478
段階Ａ
製造例２９４からの標題化合物（１５４ｍｇ）および市販の３−アミノメチル−フェニルアミン（５７ｍｇ）をＮ−メチルピロリジン−２−オン（３ｍＬ）に溶かした。混合物を封管中にて１６０℃（マイクロ波）で５５分間加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（１１０ｍｇ、８４％）。［Ｍ−Ｈ］−＝５４０。
【０８５４】
（実施例２９０）
【０８５５】
【化４７１】
0005463034.tif 000479
段階Ａ
実施例２８９段階Ａからの標題化合物（１９．１ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．１ｍＬ）およびメタンスルホニルクロライド（８．１ｍｇ）をその順で加えた。混合物を１日間攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（１３．１ｍｇ、６０％）。［Ｍ−Ｈ］−＝６１８。
【０８５６】
（実施例２９１）
【０８５７】
【化４７２】
0005463034.tif 000480
段階Ａ
製造例３４２からの標題化合物（５１ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、製造例１４９からの標題化合物、ＥＤＣＩ（５３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３８ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（４４ｍｇ）を加えた。混合物を１６時間攪拌し、シリカに吸収させ（５００ｍｇ）、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を固体として得た（７９．３ｍｇ、９２％）。［Ｍ−Ｈ］−＝６１６。
【０８５８】
（実施例２９２）
【０８５９】
【化４７３】
0005463034.tif 000481
段階Ａ
実施例２９１段階Ａからの標題化合物（５０ｍｇ）のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（２６ｍｇ）を加えた。得られた混合物を１日間攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３７．１ｍｇ、７４％）。［Ｍ−Ｈ］−＝６１５。
【０８６０】
（実施例２９３）
【０８６１】
【化４７４】
0005463034.tif 000482
段階Ａ
実施例１７９からの標題化合物（２．５ｍｇ）のトルエン／ＭｅＯＨ（３：１、２ｍＬ）溶液に、２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタンのＥｔ２Ｏ溶液（１０μＬの少量ずつ）を、原料の消費が完了するまで加えた。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで磨砕して（４回）、標題化合物を黄色固体として得た（１．０ｍｇ、４０％）。［Ｍ−Ｈ］−＝５２９。
【０８６２】
（実施例２９４）
【０８６３】
【化４７５】
0005463034.tif 000483
段階Ａ
実施例１９６からの標題化合物（５２ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、２０ｍｇ）のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１、４ｍＬ）中混合物を大気圧下に１８時間水素化し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）によって精製して、標題化合物を得た（１９ｍｇ、４３％）。［ＭＨ］＋＝４５０。
【０８６４】
（実施例２９５）
【０８６５】
【化４７６】
0005463034.tif 000484
段階Ａ
アルゴン雰囲気下に、市販の２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（９．３８ｇ）および二酸化セレン（８．９３ｇ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中混合物を１０５℃で１２時間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）で２回濾過し、フィルターケーキを１，４−ジオキサンで洗い（１００ｍＬで２回）、合わせた濾液を濃縮して、標題化合物を粘稠橙赤色油状物として得た（８．０ｇ、７４％）。［ＭＨ］＋＝２１７。
【０８６６】
段階Ｂ
氷冷した上記段階Ａからの標題化合物（９００ｍｇ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、オキサリルクロライド（８７０μＬ）およびＤＭＦ（３滴）を順次およびゆっくり加えた。冷却浴を外し、混合物をガス発生が停止するまで室温で攪拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。ピリジン（３４０μＬ）および市販の４−フルオロ−３−メチルベンジルアミン（５３０μＬ）を順次加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。濾過、シリカへの吸収およびクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物を黄色固体として得た（６７０ｍｇ、４８％）。［ＭＨ］＋＝３３８。
【０８６７】
段階Ｃ
氷冷した上記段階Ｂからの標題化合物（６７０ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（３．９８ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（４．０ｍＬ）で反応停止し、昇温させて室温とし、濃縮した。残った残留物をＴＨＦで磨砕し、濾過し、濃縮して、標題化合物を橙赤色固体として得た。［ＭＨ］＋＝３２４。
【０８６８】
段階Ｄ
上記段階Ｃからの標題化合物（２５６ｍｇ）、市販の４−アミノメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩（１６０ｍｇ）、ＰｙＢＯＰ（８００ｍｇ）およびＮＥｔ３（２０２μＬ）をＴＨＦ／ＤＭＦ（２：１、１５ｍＬ）に溶かした。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）によって精製して、標題化合物を得た（１９６ｍｇ、４４％）。［ＭＨ］＋＝５７０。
【０８６９】
段階Ｅ
上記段階Ｄからの標題化合物（５０ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにヒドラジン水和物（４０μＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残留物を脱水１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。２０％ホスゲンのトルエン溶液（５００μＬ）を加え、冷却浴を外し、混合物を室温で２時間攪拌した。濃縮によって、２つの異性体の混合物としての粗標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。［ＭＨ］＋＝４９３。
【０８７０】
段階Ｆ
上記段階Ｅからの標題化合物（３０ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１、１．５ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４．５に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を２つの異性体の混合物として得た（３ｍｇ、２段階で８％）。［ＭＨ］＋＝４７９。
【０８７１】
（実施例２９６）
【０８７２】
【化４７７】
0005463034.tif 000485
段階Ａ
製造例３３１段階Ａからの標題化合物（３２９ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４２７ｍｇ）、ＨＯＡｔ（１５３ｍｇ）、市販のトランス−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９１ｍｇ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１９１μＬ）をその順で加え、混合物を室温で５時間攪拌した。追加のＨＡＴＵ（４２７ｍｇ）、トランス−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９１ｍｇ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１９１μＬ）をその順で加え、室温で攪拌を２時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、０．０１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬで３回）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５、５００ｍＬ）で洗い、合わせた濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（４９３ｍｇ、９１％）。［ＭＮａ］＋＝５６２。
【０８７３】
段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（４３６ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（３．２２ｍＬ）懸濁液に、４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（３．２２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、濃縮し、ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ（４：１、２０ｍＬ）に懸濁させ、再度濃縮して、標題化合物を得た（３８４ｍｇ、９９％）。［Ｍ−Ｃｌ］＋＝４４０。
【０８７４】
（実施例２９７〜２９８（ａ））
下記の表ＩＩ−３に示した保護アミンを用いた以外は、製造例２９６段階Ｂに記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０８７５】
【表３４】
0005463034.tif 000486
（実施例２９９）
【０８７６】
【化４７８】
0005463034.tif 000487
段階Ａ
実施例２９６段階Ｂからの標題化合物（２３．８ｍｇ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）懸濁液に、１Ｍアセチルクロライドの脱水ＣＨ２Ｃｌ２溶液（５０μＬ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（２６．１μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物をベージュ／白色固体として得た（２４．１ｍｇ、＞９９％）。［ＭＨ］＋＝４８２。
【０８７７】
（実施例３００〜３０９）
下記の表ＩＩ−４に示したアミンおよび酸塩化物を用いた以外は、製造例２９９に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０８７８】
【表３５】
0005463034.tif 000488
0005463034.tif 000489
（実施例３１０）
【０８７９】
【化４７９】
0005463034.tif 000490
段階Ａ
実施例２９８（ａ）からの標題化合物（２２．４ｍｇ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５００μＬ）溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１７．４μＬ）およびスルファミド（１０．８ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を封管中にて加熱して１４０℃（マイクロ波）として２時間経過させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（１１．７ｍｇ、４８％）。［ＭＨ］＋＝４９１。
【０８８０】
（実施例３１１）
【０８８１】
【化４８０】
0005463034.tif 000491
段階Ａ
実施例２９６段階Ｂからの標題化合物（２３．８ｍｇ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５００μＬ）懸濁液に、ＫＯｔＢｕ（６．４ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を室温で５分間攪拌し、ｉＰｒＯＨ（５０μＬ）およびトリメチルシリルイソシアネート（１３．９μＬ）を加え、室温で攪拌を１９時間続けた。混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（１５ｍｇ、６２％）。［ＭＨ］＋＝４８３。
【０８８２】
（実施例３１２）
【０８８３】
【化４８１】
0005463034.tif 000492
段階Ａ
実施例２９６段階Ｂからの標題化合物（２０ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１５μＬ）および２−ヨードエタノール（３．５μＬ）をその順で加えた。マイクロ波を用い、混合物を密閉バイアル中にて１００℃で１０分間加熱した。混合物を濃縮し、脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした。メチルＮ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カーバメート［「バージェス試薬」］（２７ｍｇ）を加え、マイクロ波を用いて、混合物を密閉バイアル中にて１３０℃で７分間加熱した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製によって、標題化合物を無色固体として得た（１．７ｍｇ、６％）。［ＭＨ］＋＝６０３。
【０８８４】
（実施例３１３）
【０８８５】
【化４８２】
0005463034.tif 000493
段階Ａ
実施例２９７からの標題化合物（２３．１ｍｇ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５００μＬ）懸濁液に、ＫＯｔＢｕ（６．４ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を室温で５分間攪拌し、ｉＰｒＯＨ（５０μＬ）およびトリメチルシリルイソシアネート（１３．９μＬ）を加え、室温で攪拌を１６時間続けた。混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（１０ｍｇ、４３％）。［ＭＨ］＋＝４６９。
【０８８６】
（実施例３１４）
【０８８７】
【化４８３】
0005463034.tif 000494
段階Ａ
実施例２５からの標題化合物（４３．９ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１８ｍｇ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を加えた。溶液を５時間攪拌し、酸性とし、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た（１６．４ｍｇ、３８％）。［ＭＨ］＋＝４８８。
【０８８８】
（実施例３１５）
【０８８９】
【化４８４】
0005463034.tif 000495
段階Ａ
マイクロ波を用い、実施例５からの標題化合物（５１ｍｇ）および水酸化トリメチルスズ（２３６ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中混合物を密閉バイアル中にて１６０℃で１時間攪拌した。内容物をシリカに乗せ、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して黄色固体を得た（１８ｍｇ、３５％）。［Ｍ−Ｈ］−＝５７４。
【０８９０】
（実施例３１６〜３６１）
下記の表ＩＩ−５に示したエステルを用いた以外は実施例３１４（方法Ａ）または３１５（方法Ｂ）に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０８９１】
【表３６】
0005463034.tif 000496
0005463034.tif 000497
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0005463034.tif 000501
（実施例３６２）
【０８９２】
【化４８５】
0005463034.tif 000502
段階Ａ
実施例１８４からの標題化合物（１０９ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、モルホリン（０．１７ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３．８ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３．５時間攪拌し、４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４９０μＬ）で希釈し、濃縮した。残った残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）および分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３９．４ｍｇ、３９％）。［Ｍ−Ｈ］−＝５２１。
【０８９３】
（実施例３６３〜４３５）
下記の表ＩＩ−６に示したエステルを用いた以外は実施例３６２に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０８９４】
【表３７】
0005463034.tif 000503
0005463034.tif 000504
0005463034.tif 000505
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（実施例４３６）
【０８９５】
【化４８６】
0005463034.tif 000509
段階Ａ
実施例８３からの標題化合物（２０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（１００μＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００μＬ）混合物中溶液を３０分間攪拌し、濃縮した。残った残留物をＥｔ２Ｏ（２００μＬ）で洗浄して、黄色固体を得た（１７ｍｇ、９２％）。［ＭＨ］＋＝５０２。
【０８９６】
（実施例４３７〜４６４）
下記の表ＩＩ−７に示したエステルを用いた以外は実施例４３６に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０８９７】
【表３８】
0005463034.tif 000510
0005463034.tif 000511
0005463034.tif 000512
（実施例４６５）
【０８９８】
【化４８７】
0005463034.tif 000513
段階Ａ
実施例３６０からの標題化合物（５０ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（２６ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、０．５Ｍ  ＮＨ３の１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）を加え、室温で攪拌を２時間続けた。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製によって、標題化合物を無色固体として得た（２９ｍｇ、６０％）。［ＭＨ］＋＝４６８。
【０８９９】
（実施例４６６）
【０９００】
【化４８８】
0005463034.tif 000514
段階Ａ
実施例３６１からの標題化合物（４５ｍｇ）を、実施例４６５段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（２１ｍｇ、４８％）。［ＭＨ］＋＝４６８。
【０９０１】
（実施例４６７）
【０９０２】
【化４８９】
0005463034.tif 000515
段階Ａ
実施例３２１からの標題化合物（１０ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、５ｍｇ）のＥｔＯＨ中混合物を大気圧下に５時間水素化し、濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（１ｍｇ、１０％）。［ＭＨ］＋＝５０３。
【０９０３】
（実施例４６８）
【０９０４】
【化４９０】
0005463034.tif 000516
段階Ａ
実施例３８１からの標題化合物（２６ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、モルホリン（８０μＬ）、ＥＤＣＩ（１０ｍｇ）およびＨＯＡｔ（５ｍｇ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、濃縮した。残った残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（９．９ｍｇ、３４％）。［ＭＨ］＋＝７２７。
【０９０５】
（実施例４６９）
【０９０６】
【化４９１】
0005463034.tif 000517
段階Ａ
密閉バイアル中に、実施例３段階Ａからの標題化合物（５４ｍｇ）、酸化ジブチルスズ（１５ｍｇ）およびアジドトリメチルシラン（４００μＬ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物をアルゴン雰囲気下に１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（８．６ｍｇ、１５％）。［ＭＨ］＋＝５６３。
【０９０７】
（実施例４７０〜４７７）
下記の表ＩＩ−８に示したニトリルを用いた以外は、製造例４６９に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０９０８】
【表３９】
0005463034.tif 000518
（実施例４７８）
【０９０９】
【化４９２】
0005463034.tif 000519
段階Ａ
実施例４７７からの標題化合物（８０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（９μＬ）およびＫ２ＣＯ３（１９ｍｇ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。追加のヨウ化メチル（８μＬ）を加え、室温で攪拌を２時間続けた。混合物を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物の主要異性体（３０ｍｇ、３７％）および少量異性体（１５ｍｇ、１８％）を得た。［ＭＨ］＋＝５９７。
【０９１０】
（実施例４７９）
【０９１１】
【化４９３】
0005463034.tif 000520
段階Ａ
製造例３７７段階Ｅからの標題化合物（９ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにＡｃＯＨ（数滴）、１Ｍ市販の４−フルオロベンズアルデヒドのＭｅＯＨ溶液（３０μＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（５ｍｇ、４２％）。［ＭＨ］＋＝４２９。
【０９１２】
（実施例４８０〜４８２）
下記の表ＩＩ−９に示したアルデヒドを用いた以外は、製造例４７９に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０９１３】
【表４０】
0005463034.tif 000521
（実施例４８３）
【０９１４】
【化４９４】
0005463034.tif 000522
段階Ａ
製造例３７９段階Ｇからの標題化合物（７ｍｇ）の脱水ピリジン（１ｍＬ）溶液に、Ａｃ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、濃縮し、ＭｅＯＨ中でスラリーとした。生成した沈澱を濾過によって回収し、脱水して、標題化合物を褐色固体として得た（５．１ｍｇ、６４％）。［ＭＨ］＋＝３８１。
【０９１５】
（実施例４８４）
【０９１６】
【化４９５】
0005463034.tif 000523
段階Ａ
製造例３７７段階Ｇからの標題化合物（９ｍｇ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（３：２：１、６ｍＬ）溶液を攪拌しながら、３Ｍ  ＮａＯＡｃ水溶液でｐＨ６に調節した。４−ホルミル安息香酸（６ｍｇ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（５ｍｇ）を加え、室温で攪拌を終夜続けた。混合物を濃縮し、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈した。生成した沈澱を濾過によって回収し、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（８ｍＬ）で洗浄し、脱水し、標題化合物を橙赤色固体として得た（７．８ｍｇ、６１％）。［ＭＨ］＋＝４７３。
【０９１７】
（実施例４８５）
【０９１８】
【化４９６】
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段階Ａ
製造例３７７段階Ｇからの標題化合物（９ｍｇ）を、４−ホルミル安息香酸に代えてシクロヘキサンカルボアルデヒド（０．０４ｍＬ）を用いた以外は製造例４８４に記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を赤色様ガラス状物として得た（６．５ｍｇ、４５％）。［ＭＨ］＋＝５３１。
【０９１９】
（実施例４８６〜５０４）
下記の表ＩＩ−１０に示した酸およびアミンを用いた以外は実施例１（方法Ａ）、２（方法Ｂ）、３（方法Ｃ）、４（方法Ｄ）、５（方法Ｅ）、６（方法Ｆ）または７（方法Ｇ）に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０９２０】
【表４１】
0005463034.tif 000525
0005463034.tif 000526
0005463034.tif 000527
0005463034.tif 000528
（実施例５０５〜５１３）
下記の表ＩＩ−１１に示したエステルを用いた以外は実施例３１４（方法Ａ）または３１５（方法Ｂ）に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０９２１】
【表４２】
0005463034.tif 000529
（実施例５１４〜５１８）
下記の表ＩＩ−１２に示したエステルを用いた以外は実施例３６２に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０９２２】
【表４３】
0005463034.tif 000530
（実施例５１９）
【０９２３】
【化４９７】
0005463034.tif 000531
段階Ａ
実施例４８７からの標題化合物（４２ｍｇ）を、実施例２９６段階Ｂに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（４４ｍｇ、＞９９％）。［Ｍ−Ｃｌ］＋＝６３９。
【０９２４】
（実施例５２０〜６０９）
下記の表ＩＩ−１３に示した酸およびアミンを用いる以外は実施例１、２、３、４、５、６または７に記載のものと同様の手順に従うと、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０９２５】
【表４４】
0005463034.tif 000532
0005463034.tif 000533
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0005463034.tif 000540
0005463034.tif 000541
（実施例６１０〜９６９）
下記の表ＩＩ−１４に示した酸およびアミンを用いる以外は実施例１、２、３、４、５、６または７に記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例３１４または３１５に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０９２６】
【表４５】
0005463034.tif 000542
0005463034.tif 000543
0005463034.tif 000544
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（実施例９７０〜１１４９）
下記の表ＩＩ−１５に示した酸およびアミンを用いる以外は実施例１、２、３、４、５、６または７に記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例４３６に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０９２７】
【表４６】
0005463034.tif 000580
0005463034.tif 000581
0005463034.tif 000582
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（実施例１１５０〜１２２９）
下記の表ＩＩ−１６に示した酸およびアミンを用いる以外は実施例１、２、３、４、５、６または７に記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたニトリルを実施例４６９に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０９２８】
【表４７】
0005463034.tif 000599
0005463034.tif 000600
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（実施例１２３０〜１２３４）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−１７に示したアミンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０９２９】
【表４８】
0005463034.tif 000608
0005463034.tif 000609
（実施例１２３５〜１２５４）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−１８に示したアミンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例３１４または３１５に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０９３０】
【表４９】
0005463034.tif 000610
0005463034.tif 000611
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（実施例１２５５〜１２６４）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−１９に示したアミンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例４３６に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０９３１】
【表５０】
0005463034.tif 000615
0005463034.tif 000616
0005463034.tif 000617
（実施例１２６５〜１２６９）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−２０に示したアミンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたニトリルを実施例４６９に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０９３２】
【表５１】
0005463034.tif 000618
0005463034.tif 000619
（実施例１２７０〜１２７４）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−２１に示したアミンを用い、段階Ｅでホスゲンに代えてチオホスゲンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０９３３】
【表５２】
0005463034.tif 000620
0005463034.tif 000621
（実施例１２７５〜１２９４）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−２２に示したアミンを用い、段階Ｅでホスゲンに代えてチオホスゲンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例３１４または３１５に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０９３４】
【表５３】
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（実施例１２９５〜１３０４）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−２３に示したアミンを用い、段階Ｅでホスゲンに代えてチオホスゲンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例４３６に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０９３５】
【表５４】
0005463034.tif 000627
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（実施例１３０５〜１３０９）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−２４に示したアミンを用い、段階Ｅでホスゲンに代えてチオホスゲンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたニトリルを実施例４６９に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０９３６】
【表５５】
0005463034.tif 000629
0005463034.tif 000630
（実施例１３１０〜１３１４）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−２５に示したアミンを用い、段階Ｅでヒドラジンに代えてヒドロキシルアミンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０９３７】
【表５６】
0005463034.tif 000631
0005463034.tif 000632
（実施例１３１５〜１３３４）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−２６に示したアミンを用い、段階Ｅでヒドラジンに代えてヒドロキシルアミンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例３１４または３１５に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０９３８】
【表５７】
0005463034.tif 000633
0005463034.tif 000634
0005463034.tif 000635
0005463034.tif 000636
（実施例１３３５〜１３４４）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−２７に示したアミンを用い、段階Ｅでヒドラジンに代えてヒドロキシルアミンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例４３６に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０９３９】
【表５８】
0005463034.tif 000637
0005463034.tif 000638
0005463034.tif 000639
（実施例１３４５〜１３４９）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−２８に示したアミンを用い、段階Ｅでヒドラジンに代えてヒドロキシルアミンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたニトリルを実施例４６９に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０９４０】
【表５９】
0005463034.tif 000640
0005463034.tif 000641
（実施例１３５０〜１３５４）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−２９に示したアミンを用い、段階Ｅでヒドラジンおよびホスゲンに代えてヒドロキシルアミンおよびチオホスゲンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０９４１】
【表６０】
0005463034.tif 000642
0005463034.tif 000643
（実施例１３５５〜１３７４）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−３０に示したアミンを用い、段階Ｅでヒドラジンおよびホスゲンに代えてヒドロキシルアミンおよびチオホスゲンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例３１４または３１５に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０９４２】
【表６１】
0005463034.tif 000644
0005463034.tif 000645
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0005463034.tif 000648
（実施例１３７５〜１３８４）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−３１に示したアミンを用い、段階Ｅでヒドラジンおよびホスゲンに代えてヒドロキシルアミンおよびチオホスゲンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例４３６に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０９４３】
【表６２】
0005463034.tif 000649
0005463034.tif 000650
0005463034.tif 000651
（実施例１３８５〜１３８９）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−３２に示したアミンを用い、段階Ｅでヒドラジンおよびホスゲンに代えてヒドロキシルアミンおよびチオホスゲンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたニトリルを実施例４６９に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０９４４】
【表６３】
0005463034.tif 000652
0005463034.tif 000653
（実施例１３９０〜１４８９）
下記の表ＩＩ−３３に示したカルボニル化合物を用いる以外は実施例４７９に記載のものと同様の手順に従うと、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０９４５】
【表６４】
0005463034.tif 000654
0005463034.tif 000655
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（実施例１４９０〜１５７９）
下記の表ＩＩ−３４に示したカルボニル化合物を用いる以外は実施例４７９に記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例３１４または３１５に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０９４６】
【表６５】
0005463034.tif 000663
0005463034.tif 000664
0005463034.tif 000665
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（実施例１５８０〜１５９９）
下記の表ＩＩ−３５に示したカルボニル化合物を用いる以外は実施例４７９に記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたニトリルを実施例４６９に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０９４７】
【表６６】
0005463034.tif 000672
0005463034.tif 000673
（実施例１６００〜１６４９）
下記の表ＩＩ−３６に示した酸塩化物を用いる以外は実施例２９９に記載のものと同様の手順に従うと、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０９４８】
【表６７】
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0005463034.tif 000675
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（実施例１６５０〜１６８９）
下記の表ＩＩ−３７に示した酸塩化物を用いる以外は実施例２９９に記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例３１４または３１５に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０９４９】
【表６８】
0005463034.tif 000679
0005463034.tif 000680
0005463034.tif 000681
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（実施例１６９０〜１６９９）
下記の表ＩＩ−３８に示した酸塩化物を用いる以外は実施例２９９に記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたニトリルを実施例４６９に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
【０９５０】
【表６９】
0005463034.tif 000683
0005463034.tif 000684
（実施例１７００） 
ＭＭＰ−１３阻害測定のためのアッセイ
ＭＭＰ−１３活性の代表的アッセイを、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．０５％Ｂｒｉｊ−３５からなるアッセイ緩衝液中で行う。各種濃度の被験化合物を、５０μＬ量ずつでアッセイ緩衝液溶液で調製する。ＭＭＰ−１３酵素（アラントス（Alantos）製造）の触媒ドメインの５０ｎＭ原液１０μＬを、化合物溶液に加える。アッセイ緩衝液中の酵素および化合物の混合物を十分に混合し、室温で１０分間インキュベートする。インキュベーション完了後、ＭＭＰ−１３蛍光基質（カルバイオケム（Calbiochem）、カタログ番号４４４２３５）の１２．５μＭ原液４０μＬを加えることでアッセイを開始する。蛍光の時間依存性増加を、自動プレートマルチリーダーによって、励起３２０ｎｍおよび発光３９０ｎｍで測定する。ＩＣ５０値を、初期反応速度から計算する。
【０９５１】
（実施例１７０１）
ＭＭＰ−３阻害測定のためのアッセイ
ＭＭＰ−３活性の代表的アッセイを、５０ｍＭ  ＭＥＳ、ｐＨ６．０、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．０５％Ｂｒｉｊ−３５からなるアッセイ緩衝液中で行う。各種濃度の被験化合物を、５０μＬ量ずつでアッセイ緩衝液溶液で調製する。ＭＭＰ−３酵素（バイオモル（Biomol）、カタログ番号ＳＥ−１０９）の触媒ドメインの１００ｎＭ原液１０μＬを、化合物溶液に加える。アッセイ緩衝液中の酵素および化合物の混合物を十分に混合し、室温で１０分間インキュベートする。インキュベーション完了後、ＮＦＦ−３蛍光基質（カルバイオケム、カタログ番号４８０４５５）の１２．５μＭ原液４０μＬを加えることでアッセイを開始する。蛍光の時間依存性増加を、自動プレートマルチリーダーによって、励起３３０ｎｍおよび発光３９０ｎｍで測定する。ＩＣ５０値を、初期反応速度から計算する。
【０９５２】
（実施例１７０２）
ＭＭＰ−８阻害測定のためのアッセイ
ＭＭＰ−８活性の代表的アッセイを、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．０５％Ｂｒｉｊ−３５からなるアッセイ緩衝液中で行う。各種濃度の被験化合物を、５０μＬ量ずつでアッセイ緩衝液溶液で調製する。活性化ＭＭＰ−８酵素（カルバイオケム、カタログ番号４４４２２９）の５０ｎＭ原液１０μＬを、化合物溶液に加える。アッセイ緩衝液中の酵素および化合物の混合物を十分に混合し、室温で１０分間インキュベートする。インキュベーション完了後、ＯｍｎｉＭＭＰ蛍光基質（バイオモル、カタログ番号Ｐ−１２６）の１０μＭ原液４０μＬを加えることでアッセイを開始する。蛍光の時間依存性増加を、３７℃で自動プレートマルチリーダーによって、励起３２０ｎｍおよび発光３９０ｎｍで測定する。ＩＣ５０値を、初期反応速度から計算する。
【０９５３】
（実施例１７０３）
ＭＭＰ−１２阻害測定のためのアッセイ
ＭＭＰ−１２活性の代表的アッセイを、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．０５％Ｂｒｉｊ−３５からなるアッセイ緩衝液中で行う。各種濃度の被験化合物を、５０μＬ量ずつでアッセイ緩衝液溶液で調製する。ＭＭＰ−１２酵素（バイオモル、カタログ番号ＳＥ−１３８）の触媒ドメインの５０ｎＭ原液１０μＬを、化合物溶液に加える。アッセイ緩衝液中の酵素および化合物の混合物を十分に混合し、室温で１０分間インキュベートする。インキュベーション完了後、ＯｍｎｉＭＭＰ蛍光基質（バイオモル、カタログ番号Ｐ−１２６）の１２．５μＭ原液４０μＬを加えることでアッセイを開始する。蛍光の時間依存性増加を、３７℃で自動プレートマルチリーダーによって、励起３２０ｎｍおよび発光３９０ｎｍで測定する。ＩＣ５０値を、初期反応速度から計算する。
【０９５４】
（実施例１７０４）
アグリカナーゼ−１阻害測定のためのアッセイ
アグリカナーゼ−１活性の代表的アッセイを、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．０５％Ｂｒｉｊ−３５からなるアッセイ緩衝液中で行う。各種濃度の被験化合物を、５０μＬ量ずつでアッセイ緩衝液溶液で調製する。アグリカナーゼ−１（インビテク（Invitek））の７５ｎＭ原液１０μＬを、化合物溶液に加える。アッセイ緩衝液中の酵素および化合物の混合物を十分に混合する。アグリカン−ＩＧＤ基質（インビテク）の２５０ｎＭ原液４０μＬを加え、３７℃で正確に１５分間インキュベートすることで、反応を開始する。ＥＤＴＡを加えることで反応を停止し、供給者のプロトコールに従ってアグリカナーゼＥＬＩＳＡ（インビテク、ＩｎｖｉＬＩＳＡ、カタログ番号３０５１０１１１）を用いることで、サンプルの分析を行う。すなわち、各タンパク質分解反応液１００μＬを、室温で９０分間にわたりプレコートマイクロプレートでインキュベートする。３回の洗浄後、抗体−ペルオキシダーゼ結合体を加えて、室温で９０分間経過させる。５回洗浄後、プレートを室温にてＴＭＢ溶液とともに３分間インキュベートする。ペルオキシダーゼ反応を亜硫酸で停止し、吸光度を４５０ｎｍで読み取る。残留アグリカナーゼ活性に相当する吸光度シグナルから、ＩＣ５０値を計算する。