(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
0005497665.tif 000056
［式中、
Ｒ1は水素原子、直鎖又は分岐鎖である１〜４個の炭素原子を含むアルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド又はアルキルウレイドによって置換された、直鎖又は分岐鎖である２〜４個の炭素原子を含むアルキル基であり、
Ｒ2は−ＣＯ−Ｒ基であり、ここでＲは、アルキル基、アリール、ヘテロシクリル、ベンジル又はヘテロシクリルメチル基であり、或いは、
Ｒ2は−ＣＯ−Ｙ−Ｒ4基であり、ここでＹは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎａｌｋ−から選択されるヘテロ原子であり、ここでａｌｋは、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、そしてＲ4は、アルキル、アリール、アラルキル又はヘテロシクリルアルキル基から選択され、そしてそれは１個以上のハロゲン原子、又はヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基、アルコキシ、アルキルチオ、アシルアミノアルキルチオ、アルコキシカルボニル又はアシルアミノ、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基、又はオキソによって置換され得、又はＲ5ＣＯＯ−基によって置換され得、ここでＲ5は、ベンジルオキシカルボニルアミノ、アシルアミノによって、若しくはアミノ酸残基によって場合によって置換されるアルキル基であり、又はヘテロシクリル基を表し、或いは、
Ｒ2は２〜４個の炭素原子を含む、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノによって置換されたアルキル基であり、前記アルキル基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５又は６員環のヘテロ環を形成し得、ここで前記ヘテロ環は、場合により酸素若しくは窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、又はアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド若しくはアルキルウレイドによって置換され、前記置換されたアルキル基は、直鎖又は分岐鎖であり、そして少なくとも２個の炭素原子を、Ｒ2を生じる窒素原子と前記置換基との間に含むものと理解され；
Ｒ3は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基である］
で表される２−アミノ−２−フェニル−アルカノールエステル誘導体のＲ若しくはＳ体、又はそれらの混合物、及び存在する場合にはそれらの医薬として許容される塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において：
（ｉ）Ｒ1及びＲ3が請求項１で定義された通りであり、そして−ＮＲ1Ｒ2におけるＲ2が、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ4基であり、ここでＲ4が以下の構造：
【化２】
0005497665.tif 000057
［式中、
−ａｌｋは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、そしてＲ5は請求項１で定義された通りである］
を有する；或いは、
（ｉｉ）Ｒ3が請求項１で定義された通りであり、そして−ＮＲ1Ｒ2中におけるＲ1が水素原子であり、そしてＲ2が請求項１で定義された−ＣＯ−Ｒ基である
ことを特徴とする、請求項１に記載の２−アミノ−２−フェニル−アルカノールエステル誘導体。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において、Ｒ1が水素原子、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基、又は２−メトキシエチル基であり、そしてＲ2及びＲ3は請求項２で定義された通りであることを特徴とする、請求項２に記載の２−アミノ−２−フェニル−アルカノールエステル誘導体。
【請求項４】
Ｒ1がメチル基であり、そしてＲ2及びＲ3は請求項２で定義された通りであることを特徴とする、請求項３に記載の２−アミノ−２−フェニル−アルカノールエステル誘導体。
【請求項５】
一般式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ3が請求項１で定義された通りであり、そして-ＮＲ1Ｒ2におけるＲ2が、請求項１において、Ｒ2として定義された通りの置換されたアルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載の２−アミノ−２−フェニル−アルカノールエステル誘導体。
【請求項６】
一般式：
【化３】
0005497665.tif 000058
［式中、Ｚは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は反応性エステルの残基である］
で表される誘導体を、一般式：
【化４】
0005497665.tif 000059
［式中、Ｒ1及びＲ3は先に定義された通りであり、そしてＲ’2は水素原子であり、又はＲ2として請求項１で定義されている］
で表される２−アミノ−２−フェニル−アルカノール誘導体と反応させ、その後、適切な場合には、一般式：
【化５】
0005497665.tif 000060
［式中、Ｒ1、及びＲ’2、及びＲ3は上で定義された通りである］
で表される、得られた２−アミノ−２−フェニル−アルカノールエステル誘導体のアミンの置換を以下のいずれかで行い、
・Ｒ’2がＨであるとき、Ｒ2が−ＣＯ−Ｒである誘導体を得ることが所望であるならば、一般式：
【化６】
0005497665.tif 000061
［式中、Ｒは請求項１に定義された通りである］
で表される酸の反応性誘導体と作用させることによって行い、
・或いは、Ｒ’2がＨであるとき、Ｒ2が−ＣＯ−Ｙ−Ｒ4であって、ＹがＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＮａｋである誘導体を得ることが所望であるならば以下のいずれかで行い、
−ホスゲンを作用させ、その後、一般式：
【化７】
0005497665.tif 000062
［式中、
Ｒ4は、場合により置換されたアルキル基であり、そして適切な場合には、反応によって変化し得る官能基は先立って保護されており、又はアリール、アラルキル、若しくはヘテロシクリルアルキル基であり、そしてＹは、酸素若しくは硫黄原子、又はＮＨ若しくはＮａｌｋ基である］
で表されるアルコール、チオール、又はアミンとその後反応させることによって行い、
−又は、一般式：
【化８】
0005497665.tif 000063
［式中、
Ｒ4は、請求項１において定義された通りであり、Ｙは酸素又は硫黄原子であり、そしてＨａｌはハロゲン原子である］
で表されるハロゲン化物と反応させることによって行い、
−又は、−Ｃ（ａｌｋ）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ5置換を生じるＲ4基であって、ここでａｌｋは請求項２で定義された通りであり、そしてＲ5は請求項１で定義された通りである、前記Ｒ4基を得ることが所望であるとき、クロロアルキルクロロホルメートを作用させ、得られた製造物を、その後対応する酸であるＲ5ＣＯＯＨのアルカリ金属塩、或いは代わりに前記酸の銀塩、又は四級アンモニウム塩と反応させることによって行い、
・或いは、Ｒ’2がＨであるとき、そしてＲ2が置換されたアルキルである誘導体を得ることが所望である場合、又は、Ｒ1が水素原子であり、そしてＲ’2がＲ2として定義されたものである一般式（ＩＶ）の誘導体が得られたとき、Ｒ1が場合により置換されたアルキルである一般式（Ｉ）の製造物を得ることが所望である場合、以下の構造：
【化９】
0005497665.tif 000064
［式中、Ｒ1又はＲ2は上で定義されたものであり、そしてＺはハロゲン原子、又は反応性エステルの残基である］
で表される酸ハロゲン化物又は反応性エステルとアシル化し、その後アミドをアミンへ還元することによって行い、
・或いは同様に、Ｒ1が水素原子であり、そしてＲ’2がＲ2として定義されたものである一般式（ＩＶ）の誘導体が得られたとき、Ｒ1がアルキルである一般式（Ｉ）の製造物を得ることが所望である場合、式：
【化１０】
0005497665.tif 000065
［式中、Ｒ1はアルキル基であり、そしてＸはハロゲン原子、又はスルホニック基である］
で表されるハロゲン化誘導体を、塩基の存在下で反応させることによって行い、
その後場合により、得られた製造物を医薬として許容される塩へと、存在する場合には、変換することを特徴とする、請求項１に記載された誘導体の製造方法。
【請求項７】
請求項１に記載された少なくとも一つの製造物を、純品の状態で、又は一つ以上の、適合性があり、かつ薬学的に許容される希釈剤又は助剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鎮痛作用に関して特に有用である、種々に置換された２−アミノ−２−フェニル−アルカノール誘導体に関する。本発明はまた、これらの誘導体の製造、及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｓ）２−メチルアミノ−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエート、及び慢性痛の処置におけるその使用は、国際公開第９９／０１４１７号に記載されている。
【０００３】
炎症性疾患及び疼痛の処置における、トリメブチン、２−ジメチルアミノ−２−フェニルブチル−３，４，５−トリメトキシベンゾエートマレイン酸水素塩、又はその立体異性体の使用は、欧州特許出願公開第１，１１０，５４９号明細書に記載されている。
【０００４】
以下の構造：
【０００５】
【化１】
0005497665.tif 000002
【０００６】
［式中、
Ｒ1〜Ｒ3は、特に水素であり得、Ｒ4はアルキル基であり得、Ｒ7は１〜３個のアルコキシ基によって場合により置換されるアリールであり得、そしてＲ5及びＲ6は、水素原子、アルキル、又はアラルキル基を表すか、或いはそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成する］
を有するアミノアルコールのエステルが、英国特許出願ＧＢ１，４３４，８２６号明細書に記載されている。当該製造物は鎮痙剤として有用である。当該英国出願はまた、Ｒ7が−ＮＨ−Ｒ”7の構造を有するカルバメートについて記載している。したがって、構成されるアリールカルバメートは、鎮痛性及び抗炎症性活性を有する。しかし、アミンになされる修飾は非常に限定的であり、そして強力な鎮痛剤をもたらすことができなかった。
【発明の概要】
【０００７】
一般式：
【０００８】
【化２】
0005497665.tif 000003
【０００９】
［式中、
Ｒ1は水素原子、直鎖又は分岐鎖である１〜４個の炭素原子を含むアルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド又はアルキルウレイドによって置換された、直鎖又は分岐鎖である２〜４個の炭素原子を含むアルキル基であり、
Ｒ2は−ＣＯ−Ｒ基であり、ここでＲは、水素原子、アルキル基、アリール、ヘテロシクリル、ベンジル又はヘテロシクリルメチル基であり、
−ＣＯ−Ｙ−Ｒ4基であり、ここでＹは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎａｌｋ−から選択されるヘテロ原子であり、ここでａｌｋは、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、そしてＲ4は、アルキル、アリール、アラルキル又はヘテロシクリルアルキル基から選択され、そしてそれは１個以上のハロゲン原子、又はヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基、アルコキシ、アルキルチオ、アシルアミノアルキルチオ、アルコキシカルボニル又はアシルアミノ、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基、又はオキソによって置換され得、又はＲ5ＣＯＯ−基によって置換され得、ここでＲ5は、ベンジルオキシカルボニルアミノ、アシルアミノによって、若しくはアミノ酸残基によって場合によって置換されるアルキル基であり、又はヘテロシクリル基を表し、或いは、
Ｒ2は２〜４個の炭素原子を含む、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノによって置換されたアルキル基であり、前記アルキル基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５又は６員環のヘテロ環を形成し得、ここで前記ヘテロ環は、場合により酸素若しくは窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、又はアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド若しくはアルキルウレイドによって置換され、前記置換されたアルキル基は、直鎖又は分岐鎖であり、そして少なくとも２個の炭素原子を、Ｒ2を生じる窒素原子と前記置換基との間に含むものと理解され；
Ｒ3は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基である］
で表される２−アミノ−２−フェニル−アルカノールエステル誘導体のＲ若しくはＳ体、又はそれらの混合物、及び存在する場合にはそれらの医薬として許容される塩が、鎮痛剤として、特に慢性痛の処置において特に有用な活性を有することが今回見出された。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
特に言及されない限り、残基のアルキル又はアシル基は直鎖又は分岐鎖であり、そして１〜７個の炭素原子を含み、特にアシル基はアセチル基であり得ると理解される。アリール又はアラルキル基は、６〜１０員環を含む単環又は二環の基であり得、例えばフェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル又はナフチルアルキルであり得る。
【００１１】
ヘテロシクリル基は、単環又は二環の基であり得、芳香族又は非芳香族であり得、５〜１０員環を含み、そして酸素、窒素又は硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得ると理解される。特に、それらは、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニルピペリジルピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ジオキソリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリル、インドリジニル、キノリル、ナフチリジニル基から選択され得る。
【００１２】
上で言及されたアミノ酸は、Ｌ又はＤ体である、グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、バリン、フェニルアラニンから特に選択され得ると理解され、そしてこれらの群は、合成に先立ってアミド又はカルバメートの形態で保護され；当該保護基の保護及び除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，ＩＳＢＮ９７８−０−４７１−６９７５４−１，１２月，２００６に記載された方法に従って行われる。
【００１３】
ハロゲン原子は、塩素、フッ素、臭素、及びヨウ素から選択される。
【００１４】
本発明の好ましい実施形態において、アルキル又はアシル基は、直鎖又は分岐鎖であり、そして１〜４個の炭素原子を含む。
【００１５】
本発明の好ましい実施形態に従って、一般式（Ｉ）の２−アミノ−２−フェニル−アルカノールエステル誘導体は、一般式：
【００１６】
【化３】
0005497665.tif 000004
【００１７】
［式中、Ｚは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は反応性エステルである］
の誘導体で、一般式：
【００１８】
【化４】
0005497665.tif 000005
【００１９】
［式中、Ｒ1及びＲ3は先に定義された通りであり、そしてＲ’2は、水素原子、又はＲ2として先に定義された通りである］
で表される２−アミノ−２−フェニル−アルカノール誘導体をアシル化し、その後、適切な場合には、一般式：
【００２０】
【化５】
0005497665.tif 000006
【００２１】
［式中、Ｒ1、及びＲ’2、及びＲ3は上で定義された通りである］
で表される、得られた２−アミノ−２−フェニル−アルカノールエステル誘導体のアミンの置換を、その後に以下のいずれかで行い：
・Ｒ’2がＨであるとき、Ｒ2が−ＣＯ−Ｒである誘導体を得ることが所望であるならば、一般式；
【００２２】
【化６】
0005497665.tif 000007
【００２３】
［式中、Ｒは先に定義された通りである］
で表される酸の反応性誘導体と作用させることによって行い、
・或いは、Ｒ’2がＨであるとき、Ｒ2が−ＣＯ−Ｙ−Ｒ4であって、ＹがＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＮａｋである誘導体を得ることが所望であるならば以下のいずれかで行い、
−ホスゲンを作用させ、その後、一般式：
【００２４】
【化７】
0005497665.tif 000008
【００２５】
［式中、
Ｒ4は、場合により置換されたアルキル基であり、そして適切な場合には、当該反応によって変化し得る官能基は先立って保護されており、又はアリール、アラルキル、又はヘテロシクリルアルキル基であり、そしてＹは、酸素又は硫黄原子、又はＮＨ若しくはＮａｌｋ基である］
で表されるアルコール、チオール、又はアミンとその後反応させることによって行い、
−又は、一般式：
【００２６】
【化８】
0005497665.tif 000009
【００２７】
［式中、
Ｒ4は、先に定義された通りであり、好ましくは分岐したアリール、又はアルキルであり、Ｙは、酸素又は硫黄原子であり、そしてＨａｌは、ハロゲン原子、好ましくは塩素である］
で表されるハロゲン化物と反応させることによって行い、
−又は、−Ｃ（ａｌｋ）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ5置換を生じるＲ4基であって、ここでａｌｋは請求項２で定義された通りであり、そしてＲ5は請求項１で定義された通りである、前記Ｒ4基を得ることが所望であるとき、クロロアルキルクロロホルメートを作用させ、得られた製造物を、その後対応する酸であるＲ5ＣＯＯＨのアルカリ金属塩、例えば対応する酸のナトリウム塩、カリウム塩、又はセシウム塩：Ｒ5ＣＯＯＣｓ、或いは代わりに前記酸の銀塩、又は四級アンモニウム塩（例えばｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩）と反応させることによって行い、
・或いは、Ｒ’2がＨであるとき、そしてＲ2が置換されたアルキルである誘導体を得ることが所望である場合、又はＲ1が水素原子であり、そしてＲ’2がＲ2として定義されたものである一般式（ＩＶ）の誘導体が得られたとき、Ｒ1が場合により置換されたアルキルである一般式（Ｉ）の製造物を得ることが所望である場合、以下の構造：
【００２８】
【化９】
0005497665.tif 000010
【００２９】
［式中、Ｒ1又はＲ2は上で定義されたものであり、そしてＺはハロゲン原子、又は反応性エステルの残基である］
で表される酸ハロゲン化物又は反応性エステルとアシル化し、その後アミドをアミンへ還元することによって行い、
・或いは同様に、Ｒ1が水素原子であり、そしてＲ’2がＲ2として定義されたものである一般式（ＩＶ）の誘導体が得られたとき、そしてＲ1がアルキルである一般式（Ｉ）の製造物を得ることが所望である場合、式：
【００３０】
【化１０】
0005497665.tif 000011
【００３１】
［式中、Ｒ1はアルキル基であり、そしてＸはハロゲン原子、又はスルホニック基である］
で表されるハロゲン化誘導体を、塩基の存在下で反応させることによって行うことによって製造される。
【００３２】
一般式（ＩＩ）の製造物は、反応性の３，４，５−トリメトキシ安息香酸誘導体、例えば酸ハロゲン化物、又は反応性エステルであり得る。
【００３３】
一般式（ＩＩＩ）の２−アミノ−２−フェニルアルカノール誘導体の反応は、好ましくはＲ’2が水素原子である誘導体を使用して行われる。
【００３４】
一般式（ＩＩ）の製造物が、３，４，５−トリメトキシ安息香酸、例えば酸ハロゲン化物、又は反応性エステルであるとき、一般式（ＩＩ）の誘導体と一般式（ＩＩＩ）の２−アミノ−２−フェニルアルカノール誘導体との反応は、一般式（ＩＩ）が酸ハロゲン化物の場合、窒素性塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で優先的に行われ、そして当該反応は、有機溶媒、例えば塩素系溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）中で、０〜７０℃の温度で、好ましくは窒素下で一般的に行われる。そして一般式（ＩＩ）が反応性エステルである場合、ナトリウムメチレートの存在下、有機溶媒、例えばトルエン中、アルコール、例えばメタノール又はエタノールの存在下、２５〜１５０℃の温度で行われる。
【００３５】
Ｚがハロゲン原子であるとき、それは塩素又は臭素から優先的に選択される。
【００３６】
一般式（ＩＩ）の製造物が３，４，５−トリメトキシ安息香酸であるとき、当該反応は、カルボジイミドの存在下、ハロゲン性溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）中で、０〜７０℃の温度で一般的に行われる。
【００３７】
Ｒ又はＳ体である一般式（ＩＶ）の誘導体を得ることが所望であるとき、Ｒ又はＳ体である一般式（ＩＩＩ）の２−アミノ−２−フェニルアルカノールの誘導体を反応させることが理解される。同様に、Ｒ又はＳ体である一般式（ＩＶ）の誘導体は、Ｒ又はＳ体である一般式（Ｉ）の誘導体をもたらすことが理解される。
【００３８】
一般式（Ｖ）の酸の反応性誘導体の活性化による、一般式（ＩＶ）の誘導体のアミンの置換は、酸ハロゲン化物、又はエステルを使用して、特に反応性エステルを使用して、好ましくは縮合剤、例えば三級アミン（特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン）の存在下で優先的に行われる。当該反応は、有機溶媒、例えば塩素系溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）中、０〜７０℃の温度で一般的に行われる。Ｒ2がホルミルである誘導体を得ることが所望であるとき、操作は、溶媒の使用をしながら、エステルとの反応によって優先的に行われる。
【００３９】
一般式（ＶＩ）のアルコール又はチオールの反応は、（芳香族性溶媒、例えばトルエンの溶液形態で）一般式（ＩＶ）の誘導体のアミンをホスゲンと作用させた後に、有機溶媒、例えばハロゲン性溶媒（例えば塩素系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルム）中、三級アミン（特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン）の存在下、０〜２５℃の温度で行われる。一般式（ＶＩ）のアルコール又はチオールの反応は、上記の三級アミンの存在下、０〜７０℃の温度で、ハロゲン性溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）中で、一般式（ＶＩ）の誘導体を添加することによって行われる。好ましくは、窒素下で当該操作は行われる。置換基が反応の間で変化する危険性があるとき、当該置換基はあらかじめ保護されることが理解される。保護基の保護、及び除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，ＩＳＢＮ９７８−０−４７１−６９７５４−１，１２月，２００６に記載された方法に従って行われる。
【００４０】
一般式（ＩＶ）の誘導体のアミンとの、一般式（ＶＩＩ）の誘導体の反応は、縮合剤、例えば三級アミン（特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン）の存在下で行われる。当該反応は、有機溶媒、例えば塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、又はテトラヒドロフラン中で、０〜７０℃の温度で一般的に行われる。好ましくは、当該操作は窒素下で行われる。
【００４１】
Ｒ4基が−Ｃ（ａｌｋ）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ5の置換を有する化合物を得ることが所望であるとき、当該反応は、一般式（ＩＶ）の化合物に対するクロロアルキルクロロホルメートの反応を通じて行われ、そして当該反応は、有機溶媒、例えば塩素系溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン）又は例えばエーテル（例えばテトラヒドロフラン）中、−１０〜５０℃の温度で行われる。その後、得られた化合物を、対応する酸であるＲ5ＣＯＯＨのアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、又はセシウム塩、銀塩又は四級アンモニウム塩と、有機溶媒、例えばアミド、例えばジメチルホルムアミド、塩素系溶媒（例えばジクロロメタン）、エステル（例えば酢酸エチル）、芳香族性炭化水素（例えばトルエン）、ニトリル（例えばアセトニトリル）、ケトン（例えばアセトン、メチルエチルケトン）中、場合により、ヨウ化ナトリウムの存在下、０〜６０℃の温度で反応させる。
【００４２】
Ｒ2が置換されたアルキルであるか、又はＲ1が場合により置換されたアルキルである一般式（Ｉ）の化合物を得ることが所望であるとき、一般式（ＩＶ）の誘導体のアミンのアルキル化反応は、ハロゲン性溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン）又はエーテル（テトラヒドロフラン）中、０〜７０℃の温度で行われる。必要ならば、反応性エステルは、ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用して調製され得る。還元は、ボランの存在下、テトラヒドロフラン中、０〜７０℃の温度で行われる。
【００４３】
一般式（ＩＸ）の製造物の反応は、ハロゲンが塩素、臭素、又はヨウ素であるハロゲン系誘導体を使用して、又はスルホニック誘導体、例えばトシレート、メシレート、又はトリフラートを使用して、塩基、例えばアルカリ金属カーボネート（例えばＮａＨＣＯ3又はＫＨＣＯ3）の存在下で行われる。
【００４４】
一般式（ＩＩ）の３，４，５−トリメトキシ安息香酸の誘導体が、分子の残りの部分を変化させないそれらの反応性誘導体への、カルボン酸の変換のための一般的な方法に従って製造され得る。
【００４５】
一般式（ＩＩＩ）の誘導体は、特許出願ＦＲ２，７６５，２１８若しくはＥＰ５１０，１６８，に記載された方法に従って、又はこれらの出願に記載された方法の類似法によって製造され得る。
【００４６】
一般式（ＶII）のハロゲン化誘導体は、対応する一般式（ＶＩ）のアルコール又はチオールに対するホスゲンの反応によって製造され得る。
【００４７】
当該操作は、一般式（ＩＶ）の誘導体のアミンに対するホスゲンの反応に関する、先に記載された条件と類似する条件下で行われる。
【００４８】
Ｓ又はＲ体である一般式（Ｉ）の製造物を得ることが所望であるとき、Ｓ又はＲ体である一般式（ＩＩＩ）の２−アミノ−２−フェニルアルカノールの誘導体が反応される。
【００４９】
Ｓ又はＲ体である一般式（ＩＩＩ）の２−アミノ−２−フェニルアルカノール誘導体は、欧州特許出願ＥＰ５１０，１６８に記載された方法に従って、又は当該分子の残りの部分に影響を与えることなく、エナンチオマーを分離するための通常の方法に従った分離によって製造され得る。
【００５０】
存在するときには、医薬として許容される塩は、酸を有する付加塩であり得る。特に、無機酸を用いた塩であり、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩であり、又は有機酸を用いた塩であり、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩である。
【００５１】
一般式（Ｉ）の誘導体は、通常の方法、特にクロマトグラフィー又は結晶化によって精製され得る。
【００５２】
一般式（Ｉ）の誘導体は、それらの強力な鎮痛性活性、特に慢性痛に対して特に有用である。
【００５３】
それらの活性は、Ｇ．Ｂ．Ｂｒｏｗｎ，3Ｈ−ｂａｔｒａｃｈｏｔｏｘｉｎｉｎ−Ａ  ｂｅｎｚｏａｔｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  ｓａｘｉｔｏｘｉｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，６，２０６４（１９８６）の方法の適用による、インビトロでのナトリウムチャンネルの阻害試験で実証された。このインビトロでの試験において、本発明の製造物は、３．２（Ｍ）の濃度で２５〜９０％の阻害活性を示した。
【００５４】
さらに、インビボでのそれらの活性が、Ｗｈｅｅｌｅｒ−Ａｃｅｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１０４，３５−４４（１９９１）の方法を適応させた、ラットにおける、ホルマリンで誘導された短期間又は長期間の疼痛試験において実証された。この方法において、実施例４の製造物が、皮下経路による、３９．３ｍｇ／ｋｇ用量で、短期間及び長期間における活性を示した。Ｌａｎｇｌｏｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３２４，２１１−２１７（１９９７）に記載された方法を適応させた方法に従って、ラットにおける結腸の刺激及び膨張による腹痛の試験において、インビボでの活性が同様に示された。この試験において、実施例４の製造物は、皮下経路における１３．１ｍｇ／ｋｇ〜２６．２ｍｇ／ｋｇの用量で、ラットにおける活性を示した。
【００５５】
さらに、ラットにおけるｉ．ｖ．注射の後において、本発明の特定の製造物の半減期が特に高いことが示された。
【００５６】
最後に、本発明の製造物は毒性を示さない。実際マウスにおいて、腹腔内経路で２６．２ｍｇ／ｋｇの用量を、２日かけて７回投与を繰り返し、そしてラットにおいて、経口経路で３９．３ｍｇ／ｋｇで投与したが、死亡、及び異常行動の兆候は観察されなかった。
【００５７】
Ｒ1及びＲ3が先に定義された通りであり、そして-ＮＲ1Ｒ2におけるＲ2が、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ4基であり、ここでＲ4が以下の構造：
【００５８】
【化１１】
0005497665.tif 000012
【００５９】
［式中、
−ａｌｋは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、そしてＲ5は、一般式（Ｉ）において定義された通りである］
を有する、今後（Ｉａ）と呼ばれる一般式（Ｉ）の製造物、或いは、Ｒ3が先に定義された通りであり、そして-ＮＲ1Ｒ2中におけるＲ1が水素原子であり、そしてＲ2が先に定義された−ＣＯ−Ｒ基である、今後（Ｉａ’）と呼ばれる一般式（Ｉ）の製造物が特に有用である。
【００６０】
そして一般式（Ｉａ）及び（Ｉａ’）製造物から、一般式（Ｉａ）の製造物がより特に好ましく、ここでＲ1は水素原子、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基（特にメチル基）又は２−メトキシエチル基である。
【００６１】
Ｒ1及びＲ3が先に定義された通りであり、そして-ＮＲ1Ｒ2におけるＲ2は、一般式（Ｉ）において、Ｒ2として先に定義された通りの置換されたアルキル基である、今後（Ｉｂ）と呼ばれる一般式（Ｉ）の製造物が同様に好ましい。
【００６２】
以下の実施例は本発明を示す。
【００６３】
以下の実施例において、使用される省略形は以下の意味を有する：
ＤＭＦ         ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ       ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ         テトラヒドロフラン
ＤＩＰＥＡ     Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＬＣ         薄層クロマトグラフィー
【実施例】
【００６４】
実施例１  ＯＲＣ０１２
【００６５】
【化１２】
0005497665.tif 000013
【００６６】
０．３００ｇ（０．８ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）の（Ｓ）２−メチルアミノ−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエート、及び０．４４２ｇ（２．４ｍｍｏｌ，３ｅｑ．）のニコチノイルクロリド塩酸塩を窒素雰囲気下で置き、その後３ｍｌの乾燥１，２−ジクロロエタンに懸濁させた。その後、０．４ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ，３ｅｑ．）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。撹拌を２０時間、室温で維持した。
【００６７】
反応混合物を６ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、その後１２ｍｌのジクロロメタンで抽出した。有機層を６ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3で再度洗浄し、その後Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン、グラジエント３：７〜６：４、ｖ／ｖ）で精製し、０．１８９ｇ（４６％）の所望の製造物、（Ｓ）２−（メチル３−ピリジルカルボニルアミノ）−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエートを白色泡状物質の形態で得た。
【００６８】
【化１３】
0005497665.tif 000014
【００６９】
（Ｓ）２−メチルアミノ−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエートは、出願ＦＲ２，７６５，２１８及びＥＰ０５１０，１６８に記載された方法に従って製造され得る。
【００７０】
実施例２  ＯＲＣ０１１の合成
【００７１】
【化１４】
0005497665.tif 000015
【００７２】
段階１：
１．１７ｇ（２．８３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の（Ｓ）２−メチルアミノ−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエートを窒素下に置き、その後１ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解した。０．７７ｍｌ（８．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）のクロロメチルクロロホルメートをその後ゆっくりと滴下した。反応混合物を６時間室温で撹拌し、その後１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、その後２０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。有機層をその後１０ｍｌ飽和ＮａＨＣＯ3で再度洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、その後蒸発乾固させた。
【００７３】
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン２：８、ｖ／ｖ）にて精製し、０．８３０ｇ（６３％）の所望の製造物、（Ｓ）２−（クロロメトキシカルボニルメチルアミノ）−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエートを無色油状物の形態で得た。
【００７４】
【化１５】
0005497665.tif 000016
【００７５】
０．２８９ｇ（０．６２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の（Ｓ）２−（クロロメトキシカルボニルメチルアミノ）−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエートを、１０．２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液中に置き、その後０℃とした。その後、０．１２５ｇ（０．６２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の酢酸セシウムの、４．１ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド白色懸濁液をゆっくりと加えた。撹拌を１７時間、室温で維持した。
【００７６】
その後、さらに０．０３８ｇ（０．１８ｍｍｏｌ；０．３ｅｑ．）の酢酸セシウムを加え、そして撹拌を７時間、室温で続けた。
【００７７】
反応混合物をその後、２０ｍｌの酢酸エチルに希釈した。有機層を２ｘ１２ｍｌのＮａＨＣＯ3（１０％）、２ｘ１２ｍｌの水、そして１２ｍｌの飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。
【００７８】
得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン，グラジエント１：９〜３：７，ｖ／ｖ）で精製し、０．０６５ｇ（２０％）の所望の製造物、（Ｓ）２−（アセトキシメトキシカルボニルメチルアミノ）−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエートを無色油状物の形態で得た。
【００７９】
【化１６】
0005497665.tif 000017
【００８０】
実施例３  ＯＲＣ０００７の合成
【００８１】
【化１７】
0005497665.tif 000018
【００８２】
０．４０ｇ（１．０７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の（Ｓ）２−メチルアミノ−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエートを窒素下に置き、その後５３ｍｌのジクロロメタンの溶液中に置いた。その後、１．３ｍｌ（２．５３ｍｍｏｌ；２．３６ｅｑ．）の２０％ホスゲンのトルエン溶液を加え、その後０．１６ｍｌ（１．１８ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）のトリエチルアミンを加えた。撹拌を２２時間で室温にて維持した。０．６９ｇ（５．３５ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）の４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンをその後加えた。室温でさらに２４時間後、反応混合物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、その後蒸発乾固した。
【００８３】
得られた残渣を２回のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、その後酢酸エチル／シクロヘキサン、グラジエント１：９〜３：７，ｖ／ｖ）で精製し、０．０８５ｇ（１５％）の所望の製造物、（Ｓ）２−（５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン−４−イルメチルアミノ）−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエートを、無色油状物の形態で得た。
【００８４】
【化１８】
0005497665.tif 000019
【００８５】
実施例４  ＯＲＣ０２０の合成
【００８６】
【化１９】
0005497665.tif 000020
【００８７】
段階１：
（Ｓ）２−メチルアミノ−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエート（１．４９ｇ；４．０ｍｍｏｌｅｓ；１ｅｑ．）を、１００ｍｌ三つ口フラスコ中、窒素気流下、４０ｍｌのジクロロメタン中に置いた。当該溶液を０℃に冷却した。ホスゲンの２０％トルエン溶液（４．９５ｍｌ；９．４ｍｍｏｌｅｓ；２．４ｅｑ．）、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３０μｌ；４．４ｍｍｏｌｅｓ；１．１ｅｑ．）を、５℃を超えないように加えた。氷浴を除去し、そして当該混合物を２０時間撹拌した。（Ｓ）２−（クロロホルミルメチルアミノ）−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエートを得た。
【００８８】
段階２：
２．５３ｍｌの４−メトキシベンジルアルコール（２０ｍｍｏｌｅｓ；１０ｅｑ．）を、１０ｍｌジクロロメタン中で溶液とし、その後、反応混合物の半分の容量（８７１．８ｍｇ；２ｍｍｏｌｅｓ；１ｅｑ．）の（Ｓ）２−（クロロホルミルメチルアミノ）−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエート（段階１）、すなわち、２０ｍｌの得られた溶液を滴下した。室温で１時間後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３０ｍｌ；８ｍｍｏｌｅｓ；４ｅｑ．）を加え、その後撹拌を２０時間維持した。反応混合物を２０ｍｌの飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（ｐＨ＝７〜８）へと注いだ。デカンテーションの後、水層を２ｘ２０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、２ｘ２０ｍｌの飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（ｐＨ＝７、その後ｐＨ＝６）で、そして２０ｍｌの半飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、その後Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗精製物をシリカゲル（３５パート，溶出液：酢酸エチル／シクロヘキサン７／３）で精製し、（Ｓ）２−（４−メトキシベンジルオキシカルボニルメチルアミノ）−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエート（１５％；１７０ｍｇ）の透明油状物を得た。当該油状物を１ｍｌのエーテル、及び１ｍｌのペンタンに取り、エマルションとした。フラスコを２時間、４℃で冷却し、その後に溶媒上清を、パスツールピペットを使用して除去した。ベーンポンプを使用して固体を乾燥させ、白色泡状物質を得た。
【００８９】
【化２０】
0005497665.tif 000021
【００９０】
実施例５  ＯＲＣ００９の合成
【００９１】
【化２１】
0005497665.tif 000022
【００９２】
０．０８１ｇ（０．５４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の４−アセトアミドフェノールを、窒素下、３．６ｍｌの乾燥酢酸エチルで懸濁液とし、そして０℃とした。その後、０．４３ｍｌ（０．８２ｍｍｏｌ；１．５４ ｅｑ．）の２０％ホスゲンのトルエン溶液を加えた。その後（なお０℃で）０．０７５ｍｌ（０．５４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）のトリエチルアミンを加えた。その後、それを室温で置いた。１時間後、０．４０ｇ（１．０７ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）の（Ｓ）２−メチルアミノ−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエートを加えた。撹拌を１８時間、室温で継続した。
【００９３】
反応混合物を５ｍｌの酢酸エチルで希釈し、その後、８ｍｌの水、及び８ｍｌの１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、その後蒸発乾固した。
【００９４】
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール，グラジエント９：１，ｖ／ｖ）で精製した。得られた製造物を２回、１．５ｍｌのペンタン／エーテル１：１中で粉砕化し、０．０９２ｇ（３１％）の白色固体、（Ｓ）２−（４−アセチルアミノフェニルオキシカルボニルメチルアミノ）−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエートを得た。
【００９５】
【化２２】
0005497665.tif 000023
【００９６】
実施例６  ＯＲＣ０２１の合成
【００９７】
【化２３】
0005497665.tif 000024
【００９８】
４００μｌ（２．４ｍｍｏｌｅｓ；３ｅｑ．）のＤＩＰＥＡを窒素下、室温で、３００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌｅｓ；１ｅｑ．）の（Ｓ）２−メチルアミノ−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエートの、３ｍｌのジクロロメタン溶液へ滴下し、その後、３３７μｌ（２．４ｍｍｏｌｅｓ；３ｅｑ．）の４−クロロフェニルクロロホルメートを滴下した。当該混合物を室温で７０時間撹拌した。反応混合物を３０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3（ｐＨ＝７）へと加え、その後、３０ｍｌのジクロロメタンで、その後１０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。有機層を２０ｍｌの飽和ＮａＣｌ（ｐＨ＝７〜８）で洗浄し、その後Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発乾固し、油状物を得た。それをシリカゲルカラム（５０パート；溶出液；酢酸エチル／シクロヘキサン２／８）で精製した。得られた油状物を−５０℃で窒素下にて冷却し、製造物を沈殿させるために２ｘ２ｍｌのペンタンを加えた。製造物をその後真空下で１時間乾燥し、蒸発できない４％の溶媒を含む白色粉末を得た。当該粉末を１ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、その後蒸発乾固して、２０時間の真空乾燥後に、白色泡状物質の（Ｓ）２−（４−クロロフェノキシカルボニルメチルアミノ）−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエート（３６０ｍｇ，８５％）を得た。
【００９９】
【化２４】
0005497665.tif 000025
【０１００】
実施例７  ＯＲＣ０１８
【０１０１】
【化２５】
0005497665.tif 000026
【０１０２】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍｌ；２．４ｍｍｏｌｅｓ；３ｅｑ．）を窒素下、室温にて、（Ｓ）２−メチルアミノ−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエート（３００ｍｇ；０．８ｍｍｏｌｅｓ；１ｅｑ．）のジクロロエタン溶液へ滴下し、その後エチルクロロチオホルメート（２６０μｌ；２．４ｍｍｏｌｅｓ；３ｅｑ．）を滴下した。撹拌を室温で７０時間維持した。反応混合物を３０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3（ｐＨ＝７）へと注ぎ、その後、３０ｍｌのジクロロメタン、及び１０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。有機層を２０ｍｌの飽和ＮａＣｌ（ｐＨ＝７〜８）で洗浄し、その後Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発乾固した。得られた油状物を３ｍｌのエーテルに溶解し、その後穏やかに加熱しながら、３ｍｌのペンタンを滴下した。濁った溶液を２０時間冷やし続け、その後に上清をピペットで除去した。当該操作を、５ｍｌのエーテル／ペンタンで２回行った。その後、結晶をフラスコ内で乾燥し、白色粉末の（Ｓ）２−（エチルチオカルボニルメチルアミノ）−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエート（２５１ｍｇ，６８％）を得た。
【０１０３】
【化２６】
0005497665.tif 000027
【０１０４】
実施例８  ＯＲＣ０３３
【０１０５】
【化２７】
0005497665.tif 000028
【０１０６】
ニコチン酸（０．０８１ｇ，０．０００６４ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。フッ化セシウム（０．０９８ｇ，０．０００６４ｍｏｌ）を加え、そして当該溶液を室温で１５分間撹拌した。当該溶液を０℃に冷却し、そしてあらかじめＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した（Ｓ）２−（クロロメトキシカルボニルメチルアミノ）−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエート（１００．０ｍｇ，０．０００２１４６ｍｏｌ）を滴下した。当該混合物を７０℃で１７時間加熱した。
【０１０７】
冷却後、酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、そして有機層をＮａＨＣＯ3の飽和溶液で、その後飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固して１２０ｍｇの黄色油状物を得た。当該製造物を精製［（ＳｉＯ2；シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（３／７）］し、８６ｍｇの（Ｓ）−２−（ニコチニルオキシ−メトキシカルボニルメチルアミノ）−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエートを、アモルファス白色固体として得た。
【０１０８】
【化２８】
0005497665.tif 000029
【０１０９】
実施例９  ＯＲＣ０３５
【０１１０】
【化２９】
0005497665.tif 000030
【０１１１】
Ｎ−カルボベンジルオキシグリシン（０．２０ｇ，０．０００９６ｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解した。フッ化ナトリウム（０．１５ｇ，０．０００９６ｍｏｌ）を加え、そして当該混合物を室温で１５分間撹拌した。
【０１１２】
当該混合物を０℃に冷却し、そして（Ｓ）２−（クロロメトキシカルボニルメチルアミノ）−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエート（１５０．０ｍｇ，０．０００３２１９ｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。冷却後、酢酸エチル（８ｍＬ）を加え、そして有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（３ｍＬ）で、その後飽和塩化ナトリウム（３ｍＬ）溶液で洗浄し、その後有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、その後蒸発乾固して黄色油状物を得た。当該製造物を：ＳｉＯ2，シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（７／３、その後６／４）で精製し、１９７ｍｇの３，４，５−トリメトキシ−安息香酸（Ｓ）−２−［（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセトキシメトキシカルボニル）−メチル−アミノ］−２−フェニル−ブチルエステルを黄色油状物として得た。
【０１１３】
【化３０】
0005497665.tif 000031
【０１１４】
実施例１０  ＯＲＣ０３６
【０１１５】
【化３１】
0005497665.tif 000032
【０１１６】
Ｎ−アセチル−グリシン（０．０７５ｇ，０．０００６４ｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ，０．０１ｍｏｌ）に窒素雰囲気下で溶解した。フッ化セシウム（０．０９８ｇ，０．０００６４ｍｏｌ）を加え、そして当該混合物を室温で１５分間撹拌した。当該混合物を０℃に冷却し、そして（Ｓ）２−（クロロメトキシカルボニルメチルアミノ）−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエート（１００．０ｍｇ，０．０００２１４６ｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を滴下した。当該反応混合物を７０℃で１７時間加熱した。
【０１１７】
冷却後、酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、そして有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、その後飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、最後にＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固して３，４，５−トリメトキシ−安息香酸（Ｓ）−２−［（２−アセチルアミノ−アセトキシメトキシカルボニル）−メチル−アミノ］−２−フェニル−ブチルエステルを黄色油状物として得た（２０５ｍｇ）。
【０１１８】
【化３２】
0005497665.tif 000033
【０１１９】
実施例１１  ＯＲＣ０３７
【０１２０】
【化３３】
0005497665.tif 000034
【０１２１】
段階１：
（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−ブタン−１−オール（１５．０ｇ，０．０９０８ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３．５ｇ，０．０９９８ｍｏｌ）、メトキシ酢酸（７．８２ｍＬ，０．０９９８ｍｏｌ）、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９．５ｇ，０．０９９８ｍｏｌ）を加えた。生じる無色の溶液を室温で４日間攪拌した。
【０１２２】
当該混合物を０．１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で、その後飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して２２．４ｇの橙色油状物を得、そしてそれを、ＳｉＯ2，ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９９／１及び９８／２）にてクロマトグラフィーを行い、１３．１２ｇの微かに黄色の固体を得た。
【０１２３】
【化３４】
0005497665.tif 000035
【０１２４】
段階２：
１３．１２０ｇ、０．０５５２９０ｍｏｌのＮ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−１−フェニル−プロピル）−２−メトキシ−アセトアミドを、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。当該溶液を１０℃に冷却し、その後、ボラン−ジメチルスルフィド複合体（１６ｍＬ，０．１６ｍｏｌ）を滴下した。当該混合物を室温で２日間攪拌した。７０ｍＬのメタノールをゆっくりと加え、そして当該溶液を１５分間攪拌した。１００ｍＬの１０％炭酸カリウム溶液、その後４００ｍＬの酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、その後蒸発乾固させて、１２．４ｇの黄色油状物を得た。
【０１２５】
【化３５】
0005497665.tif 000036
【０１２６】
段階３：
蒸留管を装着したフラスコへ、１２．４０ｇ（０．０５５５３ｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−ブタン−１−オールを入れ、その後トルエン（４００ｍＬ）／エタノール（２０ｍＬ）混合物へ溶解させた。
【０１２７】
１８．７１ｇ（０．０８１０７ｍｏｌ）の３，４，５−トリメトキシ−安息香酸メチルを加えた。当該溶液をその後、１３０℃へ加熱した。
【０１２８】
１．５ｇ、０．０２８ｍｏｌのナトリウムメチレートを１３０℃にて一部ずつ加えた。得られた白色懸濁液を１３０℃にて１７時間攪拌した。１．０ｇのナトリウムメチレートを再度、１３０℃にて一部ずつ加え、そして当該懸濁液をさらに３時間攪拌した。
【０１２９】
冷却後、反応混合物を蒸発乾固し、その後３ＮのＮａＯＨ（２００ｍｌ）で処理した。
【０１３０】
当該混合物を１５分間攪拌し、その後酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。
【０１３１】
有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固して、１８．６ｇの橙色油状物を得た。
【０１３２】
当該製造物をＳｉＯ2（ＣＨ2Ｃｌ2、その後ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９５／５））で精製し、８．３ｇの黄色油状物を得た。
【０１３３】
【化３６】
0005497665.tif 000037
【０１３４】
（Ｓ）２−アミノ−２−フェニル−ｎブタノールは、出願ＦＲ２７６５２１８、及びＥＰ５１０１６８に記載された方法に従って製造され得る。
【０１３５】
実施例１２  ＯＲＣ０５０
【０１３６】
【化３７】
0005497665.tif 000038
【０１３７】
段階１：
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の（Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フェニル−ブチルエステル（２．０ｇ，０．００５４ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７９６ｍｇ，０．００５８９ｍｏｌ）、メトキシ酢酸（５４１ｍｇ，０．００５８９ｍｏｌ）、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１５０ｍｇ，０．００５８９ｍｏｌ）を加えた。当該無色溶液を４０℃にて２日間攪拌した。当該混合物を０．１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）で、その後飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固し、１．８４ｇの黄色油状物を得た。当該産物を，ＳｉＯ2（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１／１））にて精製し、７９６ｍｇの黄色油状物を得た。
【０１３８】
【化３８】
0005497665.tif 000039
【０１３９】
段階２：
３３５ｍｇの先の製造物を、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。０．２８ｍＬ（０．００３０ｍｏｌ）のボラン−ジメチルスルフィド複合体を滴下し、そして当該混合物を室温で３日間攪拌した。メタノール（０．７ｍＬ）を当該反応混合物へ加え、そして当該溶液を３０分間攪拌した。１０％炭酸カリウム溶液（１ｍＬ）、その後３ｍＬの酢酸エチル（３ｍＬ）を加えた。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固して、１３５ｍｇの微かに黄色の油状物を得た。当該製造物を、ＳｉＯ2（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（７／３））で精製し、２２１ｍｇの３，４，５−トリメトキシ−安息香酸（Ｓ）−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−フェニル−ブチルエステルを、無色油状物として得た。
【０１４０】
【化３９】
0005497665.tif 000040
【０１４１】
実施例１３：ＯＲＣ０５１
【０１４２】
【化４０】
0005497665.tif 000041
【０１４３】
段階１：
２００．０ｍｇ（０．０００５３５６ｍｏｌ）の、（Ｒ）２−（クロロメトキシカルボニルメチルアミノ）−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエートを、窒素雰囲気下、塩化メチレン（１．０ｍＬ）中に溶解した。無色溶液を−１℃に冷却し、そしてクロロメチルクロロホルメート（２１０ｍｇ，０．００１６ｍｏｌ）を滴下した。当該反応混合物を室温で１７時間攪拌した。無色溶液をその後、−５℃に冷却して、そしてクロロメチルクロロホルメート（０．１０６ｍｇ，１．５ｅｑ）を再度滴下した。当該溶液を室温で３時間攪拌した。当該混合物を０℃に冷却し、そしてクロロメチルクロロホルメート（１０６ｍｇ，１．５ｅｑ）を再度滴下した。当該溶液を室温で２時間攪拌し、その後４０℃で１時間加熱し、その後室温で１５時間攪拌した。３ｍＬの塩化メチレンを加えた後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３．０ｍＬ）で処理した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（３．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、その後蒸発乾固して１５０ｍｇの微かに黄色の油状物を得た。
【０１４４】
【化４１】
0005497665.tif 000042
【０１４５】
段階２：
３，４，５−トリメトキシ−安息香酸（Ｒ）−２−（クロロメトキシ-カルボニル−メチル−アミノ）−２−フェニル−ブチルエステル（１５０．０ｍｇ，０．０００３２１９ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解した。当該溶液を０℃に冷却し、そして酢酸ナトリウム（１９５ｍｇ，０．０００９６５ｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を滴下した。当該混合物を７０℃で１５時間加熱した。冷却後、酢酸エチル（１３．０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１３．０ｍＬ）を加えた。
【０１４６】
当該混合物を１５分間室温で攪拌した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、その後蒸発乾固して、黄色油状物を得た。得られた製造物をＳｉＯ2カラム（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（８／２））で精製し、蒸発乾固の後に、１１６ｍｇの３，４，５−トリメトキシ−安息香酸（Ｒ）−２−（アセトキシメトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−フェニル−ｎ−ブチルエステルを、黄色油状物として得た。
【０１４７】
【化４２】
0005497665.tif 000043
【０１４８】
実施例１４  ＯＲＣ０５２
【０１４９】
【化４３】
0005497665.tif 000044
【０１５０】
段階１：
オートクレーブ中、水酸化ナトリウム（１７．１２０ｇ，０．４２８０３ｍｏｌ）を水（７４ｍＬ，４．１ｍｏｌ）中に溶解し、その後、（５Ｒ）−５−エチル−５−フェニルイミダゾリン−２，４−ジオン（２０．０ｇ，０．０９７９ｍｏｌ）を一部分ずつ加えた。当該反応混合物を１３０℃にて４８時間、攪拌しながら加熱した。当該混合物を冷却し、そして白色沈殿物が形成された。
【０１５１】
ｐＨを７に調節し、その後当該沈殿物を酢酸エチルで洗浄した。当該混合物を、０℃に冷却された３００ｍＬの水に希釈した。１２Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）にてｐＨを１に調節した。沈澱物を完全に溶解した。混合物を０℃にて維持し、２０ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを７に調整し、白色沈殿物を得た。当該混合物を濾過し、沈殿物を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、その後真空下、４０℃にて乾燥し、２２．８ｇの白色固体を得た。
【０１５２】
【化４４】
0005497665.tif 000045
【０１５３】
段階２：
（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルブタン酸（２１．６０ｇ，０．１２０５ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した。ボラン−ＴＨＦの１Ｍ ＴＨＦ溶液（９４ｍＬ，０．９６ｍｏｌ）を滴下した。
【０１５４】
当該混合物を７０℃にて４８時間、攪拌しながら加熱した。ボラン−ＴＨＦの１Ｍ ＴＨＦ溶液（４７ｍＬ，４ｅｑ）を滴下した。当該混合物を７０℃にて２時間加熱した。当該操作を繰り返した。
【０１５５】
当該混合物を最終的に０℃に冷却し、その後飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００．０ｍＬ）を加えた。塩化メチレンを加えた後、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、最終的にＮａ2ＳＯ4で乾燥し、その後ろ過し、そして蒸発乾固し、１３．０６ｇの微かに黄色の固体を得た。
【０１５６】
【化４５】
0005497665.tif 000046
【０１５７】
段階３：
（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル−ブタン−１−オール（１３．０６０ｇ，０．０７９０４０ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、塩化メチレン（３００ｍＬ）に溶解した。メトキシ酢酸（７．９９ｇ，０．０８６９ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１．８ｇ，０．０８７０ｍｏｌ）、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＨＣｌ）（１６．７０ｇ，０．０８５３７ｍｏｌ）を、最少量の塩化メチレントと共に当該混合物へ直接加えた。当該溶液を室温で１７時間攪拌した。当該混合物を０．１ＭのＨＣｌ（３００．０ｍＬ）で洗浄した。水層を塩化メチレン（３回、２００．０ｍＬ）で抽出した。
【０１５８】
有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（６００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、その後蒸発乾固して、１４ｇの黄色油状物を得た。当該製造物をＳｉＯ2（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９９／１，９８／２，１００％ＭｅＯＨ））で精製し、５．１７ｇの微かに黄色の油状物を得た。
【０１５９】
【化４６】
0005497665.tif 000047
【０１６０】
段階４：
Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−１−フェニル−プロピル）−２−メトキシ−アセトアミド（５．１７０ｇ，０．０２１７９ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）に溶解した。当該溶液を１０℃に冷却し、その後、ボラン−ジメチルスルフィド複合体（６．２ｍＬ，０．０６５ｍｏｌ）を滴下した。当該混合物を室温にて２４時間攪拌した。当該溶液を１０℃に冷却し、その後ボラン−ジメチルスルフィド複合体（６．２ｍＬ，３ｅｑ）を滴下した。当該混合物を室温にて３時間攪拌した。当該混合物をその後、０℃へと冷却し、そしてメタノール（２７．０ｍＬ）を滴下した。４０ｍＬの１０％炭酸カリウム溶液、その後８０ｍＬの酢酸エチルを当該混合物へ加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、その後蒸発乾固して、４．９２ｇの黄色油状物を得た。
【０１６１】
【化４７】
0005497665.tif 000048
【０１６２】
段階５：
蒸留管を装着したフラスコ中で、（Ｒ）−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−ブタン−１−オール（４．８４０ｇ，０．０２１６７ｍｏｌ）を、トルエン（１５０ｍＬ）／メタノール（７．６０ｍＬ）混合物に溶解した。３，４，５−トリメトキシ安息香酸のメチルエステル（５．５０ｇ，０．０２３８ｍｏｌ）を加え、そして当該混合物を１３０℃に加熱した。ナトリウムメチレート（０．５８ｇ，０．０１１ｍｏｌ）を一部分ずつ加え、そして当該混合物を１３０℃にて３時間攪拌した。
【０１６３】
ナトリウムメチレート（０．４７ｇ，０．００８７ｍｏｌ）を一部分ずつ再度加え、そして当該混合物を１５時間、１３０℃にて攪拌した。当該混合物を冷却し、その後蒸発乾固した。７０ｍＬの３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、その後当該混合物を１５分間攪拌し、その後酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、その後蒸発乾固して、８．８７ｇの橙色油状物を得た。当該製造物を、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９／１，８／２）その後１００％ＡｃＯＥｔ））にて精製し、４．３７ｇの３，４，５−トリメトキシ−安息香酸（Ｒ）−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−ブチルエステルを、微かに黄色の油状物として得た。
【０１６４】
【化４８】
0005497665.tif 000049
【０１６５】
実施例１５：ＯＲＣ０５５
【０１６６】
【化４９】
0005497665.tif 000050
【０１６７】
段階１：
５００ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の（Ｓ）２−メチルアミノ−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエートを、窒素下、１ｍｌのジクロロメタンに溶解した。当該混合物を２℃に冷却し、４４０μｌ（４．０ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）のα−クロロエチルクロロホルメートを滴下した。当該混合物を室温で５時間攪拌した。反応をＴＬＣで観測した。ジクロロメタンを窒素下で蒸発させた。無色油状物形態で得られる残渣を、さらなる精製無しに、以下の段階において使用した。
【０１６８】
【化５０】
0005497665.tif 000051
【０１６９】
段階２：
先の段階で得られた（Ｓ）２−［（１−クロロ−エトキシカルボニル）−メチル−アミノ］−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエートを、２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。８０７ｍｇ（３．６７ｍｍｏｌ，２．７ｅｑ．）のセシウムイソブチレートを加えた。当該混合物を５５℃にて一晩攪拌した。当該反応をＴＬＣにて観測した。
【０１７０】
１０ｍｌの水を当該混合物へ加えた。当該製造物を酢酸エチル（３回、１０ｍＬ）で抽出し、その後有機層を、水及び飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、その後濃縮乾固し、褐色油状物を得た。当該油状物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル：８５／１５）で精製し、１０５ｍｇの所望の製造物、（Ｓ）２−［（１−イソブチリルオキシ−エトキシカルボニル）−メチル−アミノ］−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエートを、無色油状物の形態で得た（収率＝１５％）。
【０１７１】
【化５１】
0005497665.tif 000052
【０１７２】
実施例１６  ＯＲＣ０５６
【０１７３】
【化５２】
0005497665.tif 000053
【０１７４】
段階１：
２ｇ（５．４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の（Ｓ）２−メチルアミノ−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエートを、窒素下において４ｍｌのジクロロメタンに溶解した。当該混合物を２℃に冷却した。この温度において、８８４μｌ（８．０ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）のα−クロロエチルクロロホルメートを滴下した。当該混合物を室温にて５時間攪拌した。当該反応をＴＬＣにて観測した。ジクロロメタンを窒素下にて蒸発させた。無色油状物の形態で得られた残渣を、さらなる精製無しで次の段階に使用した。
【０１７５】
【化５３】
0005497665.tif 000054
【０１７６】
段階２：
先の段階において得られた（Ｓ）２−［（１−クロロ−エトキシカルボニル）−メチル−アミノ］−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエートを、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。２．０ｇ（８．０３ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）のセシウム（アセチルアミノ）アセテートを加えた。当該混合物を５５℃で一晩攪拌した。当該反応をＴＬＣで観測した。
【０１７７】
２０ｍＬの水を当該混合物へ加えた。当該製造物を酢酸エチル（３回、５０ｍＬ）で抽出し、その後当該有機層を水、及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、その後濃縮乾燥して褐色油状物を得た。当該油状物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル：３／７）で精製し、２００ｍｇの所望の製造物、（Ｓ）２−｛［１−（２−アセチルアミノ−アセトキシ）−エトキシカルボニル］−メチル−アミノ｝−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエートを褐色固体の形態で得た（収率＝７％）。
【０１７８】
【化５４】
0005497665.tif 000055
【０１７９】
一般式（Ｉ）の製造物は、経口、非経口、経舌（ｐｅｒｌｉｎｇｕａｌ）、直腸経路によって、エアロゾル又は局所形態で投与され得る。
【０１８０】
本発明はまた、少なくとも一つの、一般式（Ｉ）で表される２−アミノ−２−フェニル−アルカノールエステル誘導体を、及び／又は存在する場合にはそれらの塩を、純品の状態で、又は一つ以上の、適合性があり、かつ医薬として許容される希釈剤又は助剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【０１８１】
これらの組成物は、固体組成物の形態で存在し得、特に錠剤、コーティング錠、丸薬、ゼラチンカプセル、溶液若しくは懸濁液にされる粉剤、又は顆粒、並びに液体組成物の形態、例えば注射可能溶液又は懸濁液、飲用の溶液若しくは懸濁液、シロップ、エマルション、水のような希釈剤を含むエリキシル、又はパラフィンオイル、或いは坐剤、クリーム、軟膏、及びローションの形態、或いは同様に、スプレー組成物の形態で存在する。これらの医薬形態は、通常の方法に従って製造される。
【０１８２】
経口投与のための固体組成物において、本発明の活性成分は、一つ以上の不活性希釈剤又は助剤と、例えばショ糖、ラクトース、デンプン、又はその誘導体、微結晶セルロース、コロイド状シリカ、ポビドン、タルク、アラビアゴムと混合される。
【０１８３】
これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、又は制御放出を意図したコーティングを含み得る。
【０１８４】
経口投与のための、液体組成物の液体は、水性又は非水性ビヒクル、例えば希釈剤を含み、同様に、他の物質、例えば、湿潤剤、甘味剤、又は香味剤を含み得る。非水性組成物は、動物若しくは植物由来の脂肪性物質、パラフィン誘導体、グリコール、大豆レシチンを含み得る。
【０１８５】
非経口経路で投与され得る組成物は、より特に、筋肉内又は静脈内経路で投与され得る組成物である。非経口投与のための組成物は、滅菌溶液又はエマルションであり得る。溶媒又はビヒクルとして、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油が使用され得、特に、オリーブ油、注射可能有機エステル、例えばオレイン酸エチルが使用され得る。
【０１８６】
これらの組成物はまた、助剤、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤、及び安定化剤、及び／又は保存剤を含み得る。
【０１８７】
滅菌化は、幾つかの方法で行われ得、例えば細菌学的フィルターを使用して、照射によって、又は加熱によって行われ得る。当該組成物はまた、使用時において滅菌水又は任意の他の滅菌注射可能媒体によって溶解される、滅菌固体組成物の形態で製造され得る。
【０１８８】
直腸投与のための組成物は、活性成分とは別に、賦形剤、例えばココアバター、半合成グリセリド、又はポリエチレングリコールを含む、坐剤又は直腸用カプセルである。
【０１８９】
局所投与のための組成物は、例えば、シリコーンオイル、パラフィンのような適合可能な賦形剤、及び活性成分を含むパッチであり得る。
【０１９０】
当該組成物はまた、エアロゾルであり得る。液体エアロゾルの形態での使用のために、当該組成物は、安定な滅菌溶液、又は非発熱性の滅菌水、血清、又は任意の他の薬学的に許容されるビヒクル中に、使用時において溶解される固体組成物であり得る。直接吸入されることが意図された乾燥エアロゾルの形態における使用のために、活性成分は粉砕され、そして希釈剤又は粒子径３０〜８０ｐｍの水溶性固体ビヒクル、例えばデキストラン、マンニトール、又はラクトースと混合される。
【０１９１】
ヒトの治療のために、医療従事者は、年齢、体重、及び処置されるべき患者に関連する他の因子に従って、治療との関連で最も好適であると考えられる投与量計画を決定するだろう。処置されるべき患者、及び問題の疾患に従って変化するが、通常の投与量は、例えば経口経路で、成人において一日あたり５０ｍｇ〜２ｇであり得る。
【０１９２】
以下の実施例は、本発明の組成物を説明する。
【０１９３】
実施例：
以下の組成を有する、経口経路で投与され得る組成物が調製される：
（Ｓ）２−（クロロメトキシカルボニル メチル アミノ）−２−フェニル−ｎ−ブチル３，４，５−トリメトキシベンゾエート
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １００ｍｇ
ラクトース一水和物、
改良トウモロコシデンプン、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ナトリウムカルボキシメチルデンプン、
酒石酸、
コロイド状シリカ、
ステアリン酸マグネシウム、
マクロゴール４０００、
二酸化チタン。