(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラネキサム酸とアスコルビン酸とを含有する医薬固形製剤に、さらに、安定剤として、クエン酸、酒石酸及びリンゴ酸から選ばれる１種以上の有機酸、又は、亜硫酸ナトリウム及びピロ亜硫酸ナトリウムから選ばれる１種以上である抗酸化剤を含有し、当該医薬固形製剤中に含有する成分が均一に混合してなることを特徴とする医薬固形製剤。
【請求項２】
トラネキサム酸とアスコルビン酸との存在下で発生する医薬固形製剤の変色を抑制するために、安定剤として、クエン酸、酒石酸及びリンゴ酸から選ばれる１種以上の有機酸、又は、亜硫酸ナトリウム及びピロ亜硫酸ナトリウムから選ばれる１種以上の抗酸化剤を使用する方法。
【請求項３】
安定剤として、クエン酸、酒石酸及びリンゴ酸から選ばれる１種以上の有機酸、又は、亜硫酸ナトリウム及びピロ亜硫酸ナトリウムから選ばれる１種以上の抗酸化剤を添加することにより、トラネキサム酸とアスコルビン酸とを、同一の医薬固形製剤中に含有した際に発生する変色を抑制する方法。
【請求項４】
トラネキサム酸とアスコルビン酸とを混合し、さらに、安定剤として、クエン酸、酒石酸及びリンゴ酸から選ばれる１種以上の有機酸、又は、亜硫酸ナトリウム及びピロ亜硫酸ナトリウムから選ばれる１種以上の抗酸化剤を添加、混合した後、造粒又は圧縮成型する工程を含むことを特徴とする内服用の医薬固形製剤の製造方法。
【請求項５】
安定剤が、クエン酸、酒石酸及びリンゴ酸から選ばれる１種以上の有機酸である請求項１に記載の医薬固形製剤。
【請求項６】
安定剤が、亜硫酸ナトリウム及びピロ亜硫酸ナトリウムから選ばれる１種以上の抗酸化剤である請求項１に記載の医薬固形製剤。
【請求項７】
安定剤が、クエン酸、酒石酸及びリンゴ酸から選ばれる１種以上の有機酸である請求項２−４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
安定剤が、亜硫酸ナトリウム及びピロ亜硫酸ナトリウムから選ばれる１種以上の抗酸化剤である請求項２−４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トラネキサム酸とアスコルビン酸とが互いに境界等によって分離されることなく、同一組成物中に、均一に、トラネキサム酸とアスコルビン酸とを存在させても変色が生じにくい医薬組成物に関する。また、当該医薬組成物を含有する内服用の医薬固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
トラネキサム酸は抗プラスミン剤として抗出血、抗アレルギー、抗炎症効果等を有し、医療用医薬品として汎用されており、ＯＴＣ医薬品にも配合されている。１９７９年に慢性蕁麻疹患者にトラネキサム酸を投与したところ、たまたま併発していた肝斑が消退したことが報告されたことを機に、肝斑治療にトラネキサム酸が処方されるようになってきた（以上、例えば、非特許文献１参照）。【０００３】
アスコルビン酸は、メラニン色素の産生を抑えるとともに、すでに蓄積されてしまったメラニン色素を分解する作用により、色素沈着を抑制することが古くから知られており、ＯＴＣ医薬品では、ビタミンＣ主薬製剤の承認効能に、しみ、そばかす、日やけ・かぶれによる色素沈着が認められている（非特許文献２参照）。【０００４】
また、トラネキサム酸とアスコルビン酸を含有する色素沈着症治療用製剤が開示され、トラネキサム酸単剤やアスコルビン酸単剤を投与した場合よりも色素沈着症の改善度が勝ることが報告されている（特許文献１参照）。【０００５】
さらに、トラネキサム酸、アスコルビン酸及びＬ−システインを含有する美白用組成物が本発明者らによって開示され、トラネキサム酸とアスコルビン酸の併用よりも一層色素沈着が抑制されることが判っている（特許文献２参照）。また、特許文献２の製剤例２．３には、トラネキサム酸、アスコルビン酸、Ｌ−システイン及びトコフェロールを含有する美白用組成物も開示されている。【０００６】
これまでに、トラネキサム酸とアスコルビン酸とを含有する医薬組成物に、さらに、アスコルビン酸又はトコフェロール以外の有機酸又は抗酸化剤を添加した内服用の固形医薬組成物は知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平４−２４３８２５号公報
【特許文献２】特開２００４−２１７６５５号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ファルマシア Vol.44 No.5 2008 p.437-442
【非特許文献２】一般用医薬品製造（輸入）承認基準  じほう  ２００８年版
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らは、特許文献１の実施例１で開示された、トラネキサム酸とアスコルビン酸を含む顆粒剤を実際に試作した際、長期保存（温度４０度、相対湿度７５％の加速試験）にて次第に変色（赤変）する問題があることを見出した。そして、トラネキサム酸とアスコルビン酸を含有する製剤において、この赤変を避けるためには、トラネキサム酸とアスコルビン酸を接触（混合）させないこと、例えば、トラネキサム酸とアスコルビン酸を、各々別顆粒に配合する必要があると考えて、本発明者らは鋭意研究を行ってきた。【００１０】
しかしながら、トラネキサム酸とアスコルビン酸の混合物、又は、当該混合物を顆粒にした内服用の医薬固形製剤が製造できれば、製造時間や製造の手間は格段に軽減されるため極めて有用である。【００１１】
すなわち、本発明の課題は、トラネキサム酸とアスコルビン酸とが互いに境界等によって分離されることなく、均一に混合して存在しても、変色等がなく安定な医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決すべく製剤の試行錯誤を重ねた結果、意外にも、トラネキサム酸とアスコルビン酸とを含有する組成物に、さらに、アスコルビン酸又はトコフェロール以外の抗酸化剤又は有機酸である安定化剤を添加すると、変色が抑制されるという驚くべき結果を見出し、本発明を完成させるに至った。【００１３】
本発明を以下に説明する。
（１）
トラネキサム酸とアスコルビン酸とを含有する組成物に、さらに、安定剤としてアスコルビン酸又はトコフェロール以外の有機酸又は抗酸化剤を含有し、当該組成物中に含有する成分が均一に混合してなることを特徴とする医薬組成物。
（２）
トラネキサム酸とアスコルビン酸との存在下で発生する組成物の変色を抑制するために、安定剤としてアスコルビン酸又はトコフェロール以外の有機酸又は抗酸化剤を使用する方法。
（３）
安定剤としてアスコルビン酸又はトコフェロール以外の抗酸化剤又は有機酸を添加することにより、トラネキサム酸とアスコルビン酸とを、同一の組成物中に含有した際に発生する変色を抑制する方法。
（４）
トラネキサム酸とアスコルビン酸とを混合し、さらに、安定剤としてアスコルビン酸又はトコフェロール以外の有機酸又は抗酸化剤を添加、混合した後、造粒又は圧縮成型する工程を含むことを特徴とする内服用の医薬固形製剤の製造方法。
（５）
安定剤である有機酸が、クエン酸、酒石酸及びリンゴ酸から選ばれる１種以上である（１）に記載の医薬組成物。
（６）
安定剤である抗酸化剤が、亜硫酸ナトリウム及びピロ亜硫酸ナトリウムから選ばれる１種以上である（１）に記載の医薬組成物。
（７）
安定剤である有機酸が、クエン酸、酒石酸及びリンゴ酸から選ばれる１種以上である（２）−（４）のいずれか１項に記載の方法。
（８）
安定剤である抗酸化剤が、亜硫酸ナトリウム及びピロ亜硫酸ナトリウムから選ばれる１種以上である（２）−（４）のいずれか１項に記載の方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により、トラネキサム酸とアスコルビン酸とを含有する固形医薬組成物であっても、複数の顆粒を作成することなく、単一の混合物又は顆粒で製造できる。しかも、本発明の医薬組成物は、変色等が発生せず、安定であることから、内服用の医薬固形製剤が簡便かつ低コストで製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の医薬組成物を利用した医薬固形製剤としては、第１５改正日本薬局方に記載されている、顆粒剤、丸剤、散剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。当該製剤としては、顆粒剤又は錠剤が好ましく、糖衣顆粒剤、フィルムコーティング顆粒剤、糖衣錠剤またはフィルムコーティング錠剤がより好ましい。
【００１６】
本発明に用いられる安定剤である「抗酸化剤」とは、乾燥亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピルである。
【００１７】
本発明に用いられる安定剤である「有機酸」とは、無水クエン酸、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、没食子酸、酢酸、乳酸である。
【００１８】
本発明に用いられるトラネキサム酸、アスコルビン酸、抗酸化剤（例えば、乾燥亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、有機酸（例えば、無水クエン酸、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物等）は第１５改正日本薬局方に収載されている。
【００１９】
また、第１５改正日本薬局方に収載されていない成分については、アスコルビン酸塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム等）、抗酸化剤（例えば、亜硝酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル等）、有機酸（例えば、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、没食子酸、酢酸、乳酸等）も市販されており容易に入手できる。
【００２０】
本発明の医薬組成物における、トラネキサム酸、アスコルビン酸、安定剤の含有比は、トラネキサム酸１重量部あたり、それぞれ、０．０１〜１０重量部、０．００１〜１重量部であり、好ましくは、０．１〜５重量部、０．０１〜０．５重量部である。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、トラネキサム酸とアスコルビン酸とを含有する組成物に安定剤を添加することにより、トラネキサム酸とアスコルビン酸とが互いに境界等を有さずに混合して存在しても変色せずに安定に存在することを特徴としている。
【００２２】
以下に、本発明の内服用の医薬固形製剤の製造方法を以下に記載する。
【００２３】
本発明の製剤の製造方法は、トラネキサム酸、アスコルビン酸、安定剤を混合し、次いで、造粒又は圧縮成型する工程を含むことを特徴とする。混合、造粒及び圧縮成型は、公知の技術を用いることができる。
【００２４】
本発明の製剤が顆粒剤又は散剤の場合は、トラネキサム酸、アスコルビン酸、安定剤を、結晶セルロース等の賦形剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤等医薬品添加物と混合し、次いで、造粒することにより製造することができる。
【００２５】
本発明の製剤が、錠剤の場合は、トラネキサム酸、アスコルビン酸、安定剤を、結晶セルロース等の賦形剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤等医薬品添加物と混合し、そのまま圧縮成型してもよいし、各成分を混合後、造粒した後に圧縮成型してもよい。
【００２６】
さらに、これらの顆粒剤や錠剤を、公知の方法にて、糖衣又はフィルムコーティングすることにより、フィルムコーティング顆粒剤、糖衣錠剤またはフィルムコーティング錠剤とすることも可能である。
【実施例】
【００２７】
以下に本発明をより詳細に説明するために実施例を記載する。
（実施例１）
トラネキサム酸１４．０ｇ、アスコルビン酸５．６ｇ、ピロ亜硫酸ナトリウム０．４ｇを乳鉢で全体が均一になるように混合した。この混合物に精製水１２００μＬを加え、乳鉢で練合後に整粒し、顆粒を得た。
（実施例２）
トラネキサム酸１３．０ｇ、アスコルビン酸５．３ｇ、亜硫酸ナトリウム１．７ｇを乳鉢で全体が均一になるように混合した。この混合物に精製水１２００μＬを加え、乳鉢で練合後に整粒し、顆粒を得た。
（実施例３）
トラネキサム酸１２．２ｇ、アスコルビン酸４．９ｇ、クエン酸２．９ｇを乳鉢で全体が均一になるように混合した。この混合物に精製水１２００μＬを加え、乳鉢で練合後に整粒し、顆粒を得た。
（実施例４）
トラネキサム酸１２．２ｇ、アスコルビン酸４．９ｇ、リンゴ酸２．９ｇを乳鉢で全体が均一になるように混合した。この混合物に精製水１２００μＬを加え、乳鉢で練合後に整粒し、顆粒を得た。
（実施例５）
トラネキサム酸１２．２ｇ、アスコルビン酸４．９ｇ、酒石酸２．９ｇを乳鉢で全体が均一になるように混合した。この混合物に精製水１２００μＬを加え、乳鉢で練合後に整粒し、顆粒を得た。
（比較例１）
トラネキサム酸１４．３ｇ、アスコルビン酸５．７ｇとり、乳鉢で全体が均一になるように混合した。この混合物に精製水１２００μＬを加え、乳鉢で練合後に整粒し、顆粒を得た。
（比較例２）
トラネキサム酸１３．０ｇ、アスコルビン酸５．３ｇ、トコフェロール酢酸エステル１．７ｇを乳鉢で全体が均一になるように混合した。この混合物に精製水１２００μＬを加え、乳鉢で練合後に整粒し、顆粒を得た。
（製剤例１）
流動層造粒機にトラネキサム酸９６．２ｇ、アスコルビン酸３８．５ｇ、クエン酸２５．６ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し造粒顆粒を調製した。造粒顆粒２２０．０ｇに賦形剤として結晶セルロース１０．３ｇ、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム５．１ｇ、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム２．１ｇを混合・打錠して中心核となる裸錠を調製した。
（製剤例２）
流動層造粒機にトラネキサム酸９６．２ｇ、アスコルビン酸３８．５ｇ、ピロ亜硫酸ナトリウム２．６ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し造粒顆粒を調製した。造粒顆粒２２０．０ｇに賦形剤として結晶セルロース１０．３ｇ、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム５．１ｇ、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム２．１ｇを混合・打錠して中心核となる裸錠を調製した。
（変色防止試験）
１．１．  試験方法
比較例１及び実施例１〜６は過酷条件下（５０℃、開放、２日間）に放置し、各試料の変色を目視により観察した。【００２８】
なお、実施例１〜６及び比較例１については、分光式色彩計（日本電色工業製ＳＥ−２００）で試験開始時と試験終了時との色差ΔＥを求め、変色の定量的評価を行った。【００２９】
結果を表１に示した。なお、目視での変色評価は、以下の基準を用いた。【００３０】
（評価の基準）
安定：Ａ（変色なし、又はわずかに変色）
やや不安定：Ｂ（若干変色あり）
不安定：Ｃ（著しい変色あり）
（表１）
0005517938.tif 000002
１．２．  試験結果
表１の結果より、トラネキサム酸とアスコルビン酸が均一に存在してなる組成物に、ピロ亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤、又は、リンゴ酸等の有機酸を安定剤として添加した場合には、変色が著しく抑制できる固形医薬組成物を製造できることがわかった。特に、ピロ亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤を用いた場合に、その効果は優れていた。【００３１】
一方、抗酸化剤のトコフェロール類は変色抑制効果が乏しいことが判った。