(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
製剤の基剤中に酢酸と酢酸ナトリウムとの複合体および薬物を含有する経皮吸収製剤であって、
基剤のＸ線回折において、13.7±0.2°、22.5±0.2°、34.9±0.2°（2θ）のうち１または２以上の位置にピークを有し、9°（2θ）の位置にピークがない、前記経皮吸収製剤。
【請求項２】
1μｍ〜30μｍの粒子径を有する複合体を含有する、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項３】
複合体の50％以上が1μｍ〜30μｍの粒子径を有する、請求項２に記載の経皮吸収製剤。
【請求項４】
さらにケイ酸化合物を含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項５】
ケイ酸化合物が無水ケイ酸である、請求項４に記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】
無水ケイ酸の比表面積が100ｍ２／ｇ以上である、請求項５に記載の経皮吸収製剤。
【請求項７】
薬物が塩基性薬物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項８】
塩基性薬物が遊離塩基の形態である、請求項７に記載の経皮吸収製剤。
【請求項９】
塩基性薬物がリスペリドンである、請求項８に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１０】
基剤のＸ線回折において、11.2±0.2°、13.7±0.2°、21.0±0.2°、22.5±0.2°、25.1±0.2°、34.9±0.2°、41.8±0.2°（2θ）のうち１または２以上の位置にピークを有し、9°（2θ）の位置にピークがない、請求項９に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１１】
支持体とその一面に粘着剤層とを有する貼付剤である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機酸と有機酸塩との複合体および薬物を含有する経皮吸収製剤、および経皮吸収製剤における有機酸と有機酸塩との複合体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮吸収製剤において、無水ケイ酸（シリカ）等のケイ酸化合物や、有機酸塩などの粉体を基剤に配合することにより、薬効成分の経皮吸収性を改善する試みがなされてきた。
例えば、粘着基剤中に多価アルコールと無水ケイ酸等を配合した貼付剤とすることにより、多価アルコールをより多く配合し、その経皮吸収促進作用によって薬物の経皮吸収性を高めると共に、無水ケイ酸を配合することによって、多価アルコールを多く配合しても粘着マトリクスの凝集力を低下させることなく、粘着物性を改善できることが報告されている（特許文献１および２参照）。また、粉体（無水ケイ酸もしくは有機酸塩等）と薬物とを配合した経皮吸収製剤とすることによって、有効成分の生物学的利用率または放出持続性を高めることができることも報告されている（特許文献３〜７参照）。しかしながら、これらの試みによってもなお、薬物の皮膚透過性は充分なものとはいえず、さらなる改善が望まれていた。【０００３】
一方で、経皮吸収性を向上させるためには、粘着基剤へ薬物を高濃度で配合することも必要であるが、基剤に対して溶解性の低い薬物は、基剤に高濃度で配合しようとすると薬物が結晶化してしまうことが問題であった。これに対しても、やはり無水ケイ酸等を用いて薬物の結晶化を抑制することが提案されている（特許文献８）。
ところが、無水ケイ酸による薬物の結晶化の抑制（非晶化）は、保存環境の温度・湿度の影響を受けやすいため、実際には製剤調製後に薬物の結晶化が徐々に進行してしまうことから、無水ケイ酸を配合した製剤は、経時的に安定な経皮吸収製剤を提供することは困難であり、さらなる製剤的改善が必要とされていた。【０００４】
そこで、特許文献９においては、ケイ酸化合物および有機酸からなる複合体、薬物ならびに基剤からなる経皮吸収製剤を提供することで、安定な製剤を得ることが開示され、一応の効果が認められている。
しかしながら、本発明者らが更なる検討を行なった結果、ケイ酸化合物と有機酸との複合体および薬物からなる製剤は、溶媒除去を目的とする乾燥工程の条件により、製剤中に薬物の針状結晶が生じることが明らかになった。特に、医薬品においては、製剤中の残留溶媒を安全許容値以下に設定する必要があり、溶媒除去工程の乾燥条件を厳しく設定する。その結果、低沸点の有機酸が、溶媒除去工程で揮散し、上記複合体の形成を維持できる所定量を配合できない問題があった。かかる条件下では、基剤中での薬物の安定性が低下するため、製剤中に薬物の針状結晶が生じる。
したがって、さらなる製剤安定性の強化が望まれていた。
【特許文献１】特許３０２７０１８号公報
【特許文献２】特開平８−２７００３号公報
【特許文献３】特開平５−２７１０５６号公報
【特許文献４】特表２００４−５０２７２５号公報
【特許文献５】特表９−５０５５５４号公報
【特許文献６】特開平４−３１２５２５号公報
【特許文献７】特開平１１−３０２１６１号公報
【特許文献８】特許３５２６８６４号公報
【特許文献９】特開２００５−０５４０３３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
よって、本発明の課題は、基剤に対する溶解性に乏しい薬物を高濃度に配合しても、薬物の結晶化を抑制し、経時安定性および経皮吸収性に優れた経皮吸収製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行う中で、ケイ酸化合物および有機酸からなる複合体と薬物を含有する経皮吸収製剤と比べ、有機酸と有機酸塩との複合体を含有する経皮吸収製剤の方がより優れた安定性が得られることを見出し、さらに複合体の粒子径が薬物の結晶析出に重要であることを見出し本発明を完成させた。【０００７】
すなわち、本発明においては、製剤中に少なくとも有機酸と有機酸塩との複合体および薬物を含有する経皮吸収製剤を提供する。
また、本発明は、有機酸が一価低分子量カルボン酸であることを特徴とする、前記経皮吸収製剤を提供する。
本発明はまた、前記有機酸が酢酸であり、有機酸塩が酢酸ナトリウムであることを特徴とする、前記経皮吸収製剤を提供する。【０００８】
また、本発明において、製剤中にさらに基剤を有し、基剤のＸ線回折において、13.7±0.2°、22.5±0.2°、34.9±0.2°（2θ）のうち１または２以上の位置にピークを有することを特徴とする、前記経皮吸収製剤を提供する。【０００９】
また、本発明において、1μｍ〜30μｍの粒子径を有する複合体を含有することを特徴とする、前記経皮吸収製剤を提供する。
また、本発明において、複合体の50％以上が1μｍ〜30μｍの粒子径を有することを特徴とする、前記経皮吸収製剤を提供する。【００１０】
本発明はまた、さらにケイ酸化合物を含有することを特徴とする、前記経皮吸収製剤を提供する。
本発明はまた、前記ケイ酸化合物が無水ケイ酸であることを特徴とする、前記経皮吸収製剤を提供する。
本発明はさらに、無水ケイ酸の比表面積が100ｍ２／ｇ以上であることを特徴とする、前記経皮吸収製剤を提供する。【００１１】
本発明において、薬物が塩基性薬物である、前記経皮吸収製剤を提供する。
本発明はまた、前記塩基性薬物が遊離塩基であることを特徴とする、前記経皮吸収製剤を提供する。
本発明は、塩基性薬物がリスペリドンである、前記経皮吸収製剤を提供する。
また、本発明は、前記製剤が、支持体とその一面に粘着剤層とを有する貼付剤であることを特徴とする、前記経皮吸収製剤を提供する。【００１２】
また、本発明は、有機酸を含む経皮吸収製剤の製造において基剤中での薬物の結晶化を抑制するための有機酸塩の使用に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明は、有機酸と有機酸塩との複合体および薬物を含有する経皮吸収製剤とすることにより、基剤に対する溶解性に乏しく結晶化しやすい薬物であっても高濃度で配合することができ、結晶化抑制作用を備えた製剤を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、酢酸および酢酸ナトリウムを混合したものをＸ線回析した結果を示すグラフである。
【図２】図２は、酢酸ナトリウムのみをＸ線回析した結果を示すグラフである。
【図３】図３は、酢酸と酢酸ナトリウムとの複合粒子を含む製剤の顕微鏡写真である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明における経皮吸収製剤とは、経皮的に投与する製剤であれば特に限定はされないが、プラスター剤やパップ剤などの貼付剤、クリーム剤、硬膏剤、ローション剤、軟膏剤、スプレー剤等が含まれる。
この中でも、特に支持体とその少なくとも一面に粘着剤層を有する貼付剤は、吸収性や投与の容易性から好ましく用いられる。
従って、本発明においては、特に貼付剤について詳細に記載する場合があるが、これに限定するものではない。【００１６】
本発明の経皮吸収製剤の基剤、特に貼付剤である場合にはその粘着剤層には、少なくとも有機酸と有機酸塩との複合体および薬物が含有される。
本発明においては、少なくとも上記有機酸と有機酸塩とが製剤中で複合体を形成している。本発明における複合体とは、微粒子の表面に複合化された成分が物理吸着および／または化学吸着している粉体をいい、この複合体には薬物やケイ酸化合物等のその他の成分が吸着（または有機酸と有機酸塩との複合体がその他の成分に吸着されることも含む）され複合化されてもよい。【００１７】
有機酸と有機酸塩とを複合体とすることにより、薬物の結晶化が抑制される。有機酸と有機酸塩とが複合化されたもの（複合体）および薬物を、経皮吸収製剤の基剤（貼付剤である場合は粘着剤層）に含有させることにより、有機酸と有機酸塩とが複合体を形成していないものと比べて基剤中での薬物の結晶析出を抑制することが可能となる。【００１８】
本発明における有機酸としては、酢酸や脂肪酸などを用いることができ、これらの中でも、特に酢酸、プロピオン酸、酪酸、乳酸、安息香酸およびサリチル酸などの一価低分子量カルボン酸が好適に用いられ、さらにこの中でも酢酸が好ましく用いられる。【００１９】
これらの有機酸の配合量は、経皮吸収製剤としての安定性および皮膚透過性、ならびに製剤の物性を考慮すると、薬物1モルに対して0.1倍モル〜5倍モルとすることが好ましい。有機酸の薬物に対するモル比が低すぎると経皮吸収性を低下させる傾向があり、また、モル比が高すぎると、基剤の凝集性や分散性等の物性が低下する傾向があるためである。【００２０】
また、経皮吸収製剤の基剤中（貼付剤である場合は、粘着剤層中）において、有機酸の濃度は、0.01〜50質量％、好ましくは0.05〜30質量％、より好ましくは0.1〜20質量％であることが好ましい。有機酸の濃度が低すぎると皮膚透過が低下する傾向があり、濃度が高すぎると基剤物性の低下や皮膚刺激が生じやすくなる傾向がある。【００２１】
本発明に用いることができる有機酸塩は、無機塩であっても有機塩であってもよいが、好ましい有機酸の塩としては、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム等が挙げられ、特に好ましいものとしては酢酸ナトリウムが挙げられる。【００２２】
有機酸塩の配合量は、薬物１モルに対して0.1倍モル〜5倍モルであることが好ましく、より好ましくは0.5倍モル〜5倍モル、さらに好ましくは1倍モル〜5倍モルとする。有機酸塩の配合量は、製剤中の有機酸残存量に影響を及ぼす。製剤中の有機酸残存量を所定量に近づけることで、皮膚透過性の向上および結晶生成の抑制の両方の効果がより改善される。【００２３】
また、本発明においては、例えば上記有機酸を酢酸、有機酸塩を酢酸ナトリウムとした場合、基剤のＸ線回折は、13.7±0.2°、22.5±0.2°、34.9±0.2°（2θ）のうち１または２以上の位置にピークを有することを特徴とする。かかる値にピークを有する場合基剤中に酢酸と酢酸ナトリウムとの複合体を含む。
なお、本発明におけるＸ線回折の測定値は、粉末Ｘ線回折装置X’Pert  Pro（スペクトリス株式会社）を用い、Ｘ線管球（電圧45kV、電流40mA）、走査角度（5°〜50°）および走査速度（0.05°〜2°/min）の条件下で測定した。【００２４】
また本発明において、製剤中の複合体の粒子径が小さいほど、薬物の結晶生成を効果的に抑制することができる。典型的には、製剤中に含有される複合体の50％以上、好ましくは70％以上、より好ましくは80％以上が、1μｍ〜30μｍ、好ましくは1μｍ〜25μｍ、より好ましくは1μｍ〜20μｍの粒子径を有するように、製剤を調製する。
なお、かかる粒子径の測定は顕微鏡観察により行なうことができる。【００２５】
さらに、本発明においては、製剤中に、上記有機酸、有機酸塩、および薬物の他に、ケイ酸化合物を含有することができる。ケイ酸化合物を含有させることにより、経皮吸収製剤の皮膚透過性を向上させることができる。【００２６】
ケイ酸化合物としては、無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸ナトリウムマグネシウムなどを挙げることができるが、特に無水ケイ酸が好ましい。また、無水ケイ酸として、微粒子の表面を何も処理していないもの（親水性のもの）、表面を親油化処理したものなどが市販されているが、何も処理していないもの（親水性のもの）がより好ましい。さらに、無水ケイ酸は、粒子径が小さく、比表面積の大きいものがより好ましく、粒子径は例えば7〜40ｎｍのものが市販されており、これらを好ましく使用することができる。無水ケイ酸の比表面積は、特に限定されないが100ｍ２／ｇ以上であることが好ましく、300ｍ２／ｇ以上であることがより好ましい。【００２７】
これらのケイ酸化合物は、経皮吸収製剤の基剤重量（貼付剤であれば粘着剤層の重量）を基準として、0.5〜20重量％で配合されることが好ましく、さらに好ましくは2〜10重量％、特に好ましくは3〜5重量％で配合される。これは、ケイ酸化合物の配合量が低すぎると、皮膚透過性の経時低下が顕著になる傾向にあり、一方で、ケイ酸化合物の配合量が高すぎると、薬物放出性の低下が起こり、皮膚透過性が低下する傾向にあるためである。【００２８】
本発明に用いられる薬物としては、特に限定されないが、好ましくは塩基性薬物を用いることができ、例えば、催眠・鎮静剤（塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン等）、解熱消炎鎮痛剤（酒石酸ブトルファノール、クエン酸ペリソキサール等）、興奮・覚醒剤（塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート等）、精神神経用剤（塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプラミン、リスペリドン、オランザピン等）、局所麻酔剤（塩酸リドカイン、塩酸プロカイン等）、泌尿器官用剤（塩酸オキシブチニン等）、骨格筋弛緩剤（塩酸チザニジン、塩酸エペリゾン、メシル酸プリジノール等）、自律神経用剤（塩化カルプロニウム、臭化ネオスチグミン等）、抗パーキンソン剤（塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン等）、抗ヒスタミン剤（フマル酸クレマスチン、タンニン酸ジフェンヒドラミン等）、気管支拡張剤（塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール等）、強心剤（塩酸イソプレナリン、塩酸ドパミン等）、冠血管拡張剤（塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル等）、末梢血管拡張剤（クエン酸ニカメタート、塩酸トラゾリン等）、循環器官用剤（塩酸フルナリジン、塩酸ニカルジピン等）、不整脈用剤（塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール等）、抗アレルギー剤（フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン等）、鎮暈剤（メシル酸ベタヒスチン、塩酸ジフェニドール等）、セロトニン受容体拮抗制吐剤、麻薬系の鎮痛剤（硫酸モルヒネ、クエン酸フェンタニル等）が挙げられる。特にリスペリドンが好ましい。また、本発明は、基剤中で結晶化しやすい塩基性薬物に対しても有効である。【００２９】
薬物は、遊離塩基の形態のものであってもよく、その薬学的に許容される酸付加塩の形態のものを用いてもよく、またこれら両者を組み合わせて用いてもよい。さらに、上記のような薬物は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いることもできる。これらの薬物は、製剤物性および経皮吸収性という観点から、経皮吸収製剤基剤重量（貼付剤であれば粘着剤層の重量）を基準として3〜30重量％で配合されることが好ましく、さらに好ましくは5〜20重量％、特に好ましくは10〜20重量％で配合される。【００３０】
また、本発明においては、有機酸として酢酸、有機酸塩として酢酸ナトリウム、薬物としてリスペリドン、その他成分として無水ケイ酸を用いた場合は、これら４つの成分を複合化させることも可能であり、また、酢酸、酢酸ナトリウム、リスペリドンを複合化させることも可能である。いずれの複合化によっても本発明と同じ効果を得ることができる。【００３１】
また、少なくとも、酢酸、酢酸ナトリウム、およびリスペリドンを基剤中に有している経皮吸収製剤は、基剤のＸ線回折により、11.2±0.2°、13.7±0.2°、21.0±0.2°、22.5±0.2°、25.1±0.2°、34.9±0.2°、41.8±0.2°（2θ）のうち１または２以上の位置にピークを有する。【００３２】
本発明の経皮吸収製剤においては、上記成分の他、その製剤の剤型に応じて適宜基剤を選択することができるが、基剤中に、有機酸と有機酸塩との複合体、薬物およびケイ酸化合物を含有するか、もしくはそれらの複合体を含有する場合は、基剤が親油性基剤であることが好ましい。これは、親油性基剤を用いると、複合体を形成する有機酸、有機酸塩の複合体の結晶化抑制作用が減弱することなく維持できるからである。【００３３】
本発明に用いる親油性基剤は、特に経皮吸収製剤が貼付剤の場合は粘着剤層の基剤として、ワセリン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、アクリル酸エステル系粘着基剤、ポリイソブチレン、ポリジメチルシロキサンなどが好ましく例示される。【００３４】
アクリル系粘着基剤としては、（メタ）アクリル酸エステルの単独重合体または共重合体および／または上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマーとの共重合体が好適に用いられる。
ゴム系粘着基剤としては、天然ゴム、合成ゴム、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、イソプレンゴム、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン−ブタジエンゴム（ＳＢＲ）、ポリブテンなどが好んで用いられる。
シリコーン系粘着基剤としては、ポリジメチルシロキサンなどを主成分とするものが使用可能である。【００３５】
粘着剤の中でも特に、ＳＩＳおよびアクリル酸エステル共重合体が好ましい。
これらの粘着基剤は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いても良い。また、粘着基剤の配合量は、粘着剤層の形成および有効成分の組織透過性を考慮して、粘着剤層の組成全体の重量を基準として5〜80重量％であることが好ましく、さらに好ましくは10〜60重量％であり、特に好ましくは20〜50重量％である。【００３６】
また、上記の基剤の他に、さらに粘着性に応じて粘着付与樹脂を追加することもできる。使用し得る粘着付与樹脂としては、ロジン誘導体（例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂（例えばアルコンＰ-１００、荒川化学工業）、脂肪族系炭化水素樹脂（例えばクイントンＢ１７０、日本ゼオン）、テルペン樹脂（例えばクリアロンＰ-１２５、ヤスハラケミカル）、マレイン酸レジン等が挙げられる。中でも特に好ましい粘着付与樹脂は、水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂である。これらの粘着付与樹脂は、１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。【００３７】
さらに、前記の粘着基剤には可塑剤を配合してもよい。本発明に用いられる可塑剤としては、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えばオリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油）、二塩基酸エステル（例えば、アジピン酸エステル等）、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、クロタミトン等が挙げられる。これらのうち、特に、流動パラフィン、液状ポリブテン、サリチル酸グリコール、クロタミトンが好ましい。【００３８】
また、例えば、剤型が軟膏である場合には、ワセリン等の非水系基剤を使用し、上記可塑剤等の他に、ミリスチン酸等の高級脂肪酸またはそのエステル、鯨ロウ等のロウ類、ポリエチレン等の界面活性剤を配合することが好ましい。【００３９】
本発明の経皮吸収製剤には、さらに経皮吸収促進剤を適宜配合してもよい。本発明において用いられる経皮吸収促進剤としては、イソステアリルアルコールなどの脂肪族アルコール、カプリン酸のような脂肪酸、プロピレングリコールモノラウレートやミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪酸誘導体、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラウリン酸ジエタノールアミン、などを挙げることができ、これらの中でも特にプロピレングリコールモノラウレート、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミン、ミリスチン酸イソプロピルおよびカプリン酸が好ましく用いられる。これらの経皮吸収促進剤は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、吸収促進剤の配合量は、製剤としての皮膚への有効成分の充分な透過性および皮膚への刺激性等を考慮して、経皮吸収製剤の組成全体の重量を基準として1〜30重量％であることが好ましく、さらに好ましくは2〜20重量％であり、特に好ましくは3〜10重量％である。
また、本発明の経皮吸収製剤には、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤、溶解剤等を配合することができる。【００４０】
また、本発明の経皮吸収製剤は、有機酸と有機酸塩とを混合して複合体を形成させることによって得られる。かかる複合体は、酢酸ナトリウム、酢酸、薬物、および必要に応じてその他の物質と混合することによって、得ることができる。【００４１】
本発明による貼付剤は、既知のいずれの方法によっても製造することができるが、例えば、有機酸、有機酸塩および薬物、ならびに必要に応じてケイ酸化合物を混合した後、粘着基剤成分と共にジクロロメタン、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル等の溶媒に溶解あるいは懸濁させ、剥離ライナーまたは支持体上に伸展して溶剤を乾燥除去後、支持体あるいは剥離ライナーと張り合わることにより得ることができる。【００４２】
また、本発明の経皮吸収製剤が軟膏の場合は、既知のいずれの方法によっても製造することができるが、例えば、ケイ酸化合物、有機酸、薬物、酢酸ナトリウム、高級脂肪酸エステル、ロウ類、界面活性剤、炭化水素類を加温または加熱溶解させた物を加え、パドルミキサーで均一に混合し、その後、攪拌しながら室温まで下げることによって得ることができる。【００４３】
以下、試験例および本発明の実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、剤型ならびに処方例はこれら実施例に限定されない。また、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。
【実施例】
【００４４】
１．酢酸と酢酸ナトリウムとの複合体を含む経皮吸収製剤の調製
（１）酢酸ナトリウムの調製
酢酸ナトリウム（平均粒子径（50％メディアン）367μｍ）から、以下の表１に記載の４種類の粒子径分布を有する酢酸ナトリウム調製品を得た。【００４５】
【表１】
0005618822.tif 000002
【００４６】
（２）経皮吸収製剤の調製
上で調製したそれぞれ４種の粒子径の酢酸ナトリウム3.2％、酢酸3.5％、リスペリドン8.0％、ケイ酸3.0％を混合し、さらに、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー12％（SIS）、脂環族飽和炭化水素樹脂47％、流動パラフィン16.3％、プロピレングリコールモノラウレート７％を含む粘着基剤成分を加え、全ての組成をトルエンに溶解あるいは懸濁させ、離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張り合わせて、複合体の粒子径分布が異なるマトリックス貼付製剤（膏体厚み100μｍ）を得た（実施例１〜４）。また、平均粒子径（50％メディアン）367μｍの酢酸ナトリウムを用いて同様に貼付製剤を調製した（比較例１）。なお、複合体の粒子径は製造条件により制御できる。【００４７】
２．Ｘ線回折による構造解析
（Ａ）上記方法により調製した実施例１の貼付剤を、Ｘ線回折装置X’Pert  Pro（スペクトリス株式会社）を用い、Ｘ線管球（電圧45kV、電流40mA）、走査角度（5°〜50°）および走査速度（0.05°〜2°/min）の条件下でＸ線回折した。その結果を表２に示す。
（Ｂ）酢酸ナトリウム（粒子径（50％メディアン）28.1μｍ）、酢酸、およびケイ酸化合物を混合し、（Ａ）と同一の条件でＸ線回折した。その結果を図１に示す。
（Ｃ）酢酸ナトリウム（粒子径（50％メディアン）28.1μｍ）のみを、（Ａ）と同一の条件でＸ線回折した。その結果を図２に示す。【００４８】
【表２】
0005618822.tif 000003
【００４９】
その結果、酢酸と酢酸ナトリウムとを混合したものは、13.7±0.2°、22.5±0.2°、34.9±0.2°（2θ）（図１）の位置に特徴的ピークを有する結晶構造を示すことが明らかになった。この結果より酢酸／酢酸ナトリウムの複合体粒子が形成されているものと考えられる。一方、複合化が未完了の場合、9°（2θ）に酢酸ナトリウム特有のピークが観察される（図２）。また、表２に示した実施例１のＸ線回折結果から、本製剤は、複合化が完了し、十分に複合体粒子が形成されていると考えられる。【００５０】
３．顕微鏡による複合粒子径の観察
酢酸／酢酸ナトリウムの複合粒子を、上記１の手順に従って調製した薬物結晶析出が見られない製剤（実施例１）において観察した。その結果、薬物結晶析出が認められない製剤においては、基剤中に1μｍ〜30μｍの粒子径を有する複合体を含み、さらに、複合体の多くが10〜25μｍの粒子径を有し、およそ50％の複合体が1μｍ〜30μｍの粒子径を有することが見出された（図３）。【００５１】
４．酢酸ナトリウムの配合量と皮膚透過性および製剤安定性
酢酸ナトリウム（粒子径（50％メディアン）28.1μｍ）を以下の表３の実施例５〜７に示すような種々の配合量で用いて、上記の方法により経皮吸収製剤を製造した。
比較例２としては、酢酸ナトリウムを添加しない経皮吸収製剤を同様に製造した。
なお、粘着基剤は、実施例１と同じ成分を同じ組成比で含んだものを製剤全体として１００％となるように加えた。【００５２】
【表３】
0005618822.tif 000004
【００５３】
酢酸ナトリウムを配合することにより、皮膚透過性が著しく向上し、また薬物結晶析出が効果的に抑制されることが明らかとなった。さらに、酢酸ナトリウムの配合量が、製剤中の酢酸残存量に影響を与えることを確認した。酢酸残存量が増加するに従い、皮膚透過性の向上効果および薬物結晶析出の抑制効果がより改善される。【００５４】
５．製剤安定性
本発明の、酢酸と酢酸ナトリウムとの複合体を含む製剤は、安定であり、薬物結晶は全くないかまたはごく僅かのみであった。また、Ｘ線ピークの有無により製剤中の酢酸と酢酸ナトリウムとの複合化を評価した結果、酢酸ナトリウム特有のピークが観察されず、このことは、用いられた酢酸ナトリウムが完全に複合化されていることを示す。
一方、比較例１の製剤においては、薬物の結晶が多量に観察された（表４）。【００５５】
【表４】
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【００５６】
６．製剤の接着物性
製剤の接着層表面に結晶が生成すると、皮膚との粘着層の接触面積が低下し製剤の付着性が低下することは、一般的に知られている。本願発明の経皮吸収製剤の接着特性を試験した。
製剤の接着物性は、以下のように測定した。薬物結晶が観察されない製剤（実施例１）と薬物結晶が観察される製剤（比較例１）との試験片（直径各15mm）をリング荷重（20g）に貼り付けた後、デジタルカウンター付プローブタックテスター（No.1216S、理学工業製）にセットし、引張速度5cm／秒、接触時間１秒間で測定を行った。なお、試験用プローブは、ベークライド製円筒型（φ5mm）を用いた。結果を表５に示す。【００５７】
薬物結晶が観察されない製剤は、結晶を有する製剤と比較して、プローブ接着性の著しい改善が見られた。したがって、経皮吸収製剤の製剤安定性を高めるためのみならず、接着性を高めるためにも、製剤中で薬物の結晶が生じないことが重要である。本発明の有機酸と有機酸塩との複合体を用いることにより、薬物の結晶を生じない製剤を製造することが可能となる。【００５８】
【表５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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