(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１６５】
0005463365.tif 000184
［式中、
Ｗは、Ｃ（Ｈ）２、Ｃ（Ｈ）２−Ｃ（Ｈ）２、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、又はＣ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２であり；
Ｘは、
（１）Ｏ、
（２）Ｎ（Ｈ）、
（３）Ｎ（ＣＨ３）、
（４）Ｓ、
（５）Ｓ（Ｏ）、及び
（６）Ｓ（Ｏ）２
からなる群より選択され；
Ｙは、炭素又は窒素であり；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）フルオロで場合により置換されているメチル、
（４）フルオロで場合により置換されているＣ１−７アルコキシ、
（５）シアノ、及び
（６）Ｃ１−７アルキルスルホニル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はメチルであり；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）フルオロで場合により置換されているＣ１−７アルキル、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル、及び
（５）エテニル
からなる群より選択され；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−７アルキル、
（４）シアノ、及び
（５）Ｃ３−７シクロアルキル
からなる群より選択され；
Ｒ７は、シアノ又はＳ（Ｏ）２−Ｒ８
（ここでＲ８は、
（１）Ｃ１−７アルキル、
（２）Ｃ３−７シクロアルキル、
（３）Ｃ１−７アルキルアミノ、
（４）ジＣ１−７アルキルアミノ、
（５）ハロゲン、Ｃ１−７アルキル又はＣ１−７アルコキシカルボニルで場合により置換されている低級ヘテロシクロアルキル、及び
（６）２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イルからなる群より選択される）である］の化合物、又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステル（ここで、「低級ヘテロシクロアルキル」は、ともに結合して環構造を形成する３〜７個の環原子を有する、飽和又は部分的に不飽和の非芳香族環部分を指し、ここで、環原子のうちの１個、２個又は３個は、ヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素原子であり；そして、
薬学的に許容されうるエステルは、プロドラッグとして使用される式Ｉの酸のメチル又はエチルのエステルである）。
【請求項２】
Ｗが、Ｃ（Ｈ）２である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｘが、Ｏである、請求項１又は２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、Ｎ（Ｈ）である、請求項１又は２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２である、請求項１又は２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが、Ｃ（Ｈ）２であり、Ｘが、Ｏであり、Ｙが、炭素であり、そしてＲ７が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが、Ｃ（Ｈ）２であり、Ｘが、Ｏであり、Ｙが、窒素であり、そしてＲ７が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、ハロゲンである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、フルオロであり、そしてＲ２が、水素である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が水素、フルオロ、又はメチルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、水素、フルオロ、又はメチルである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５及びＲ６が、互いに独立して、（１）水素、（２）フルオロ、（３）クロロ、（４）メチル、及び（５）シアノからなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
少なくともＲ５又はＲ６のうちの１つが水素である、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５及びＲ６が共に水素である、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７がＳ（Ｏ）２−Ｒ８であり、Ｒ８が：
（１）メチル、
（２）エチル、
（３）プロピル、
（４）イソプロピル、
（５）ブチル、
（６）シクロプロピル、
（７）シクロブチル、
（８）シクロペンチル、
（９）ジメチルアミノ、
（１０）ジエチルアミノ、
（１１）ピロリジン−１−イル、
（１２）モルホリン−４−イル、
（１３）４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、
（１４）４−メチル−ピペラジン−１−イル、及び
（１５）２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル
からなる群より選択される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８であり、Ｒ８が：
（１）メチル、（２）エチル、（３）イソプロピル、（４）ブチル、（５）ジメチルアミノ、（６）ジエチルアミノ、（７）ピロリジン−１−イル、（８）４−メチル−ピペラジン−１−イル、及び（９）２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イルからなる群より選択される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８であり、Ｒ８が：
（１）エチル、
（２）プロピル、
（３）イソプロピル、
（４）シクロプロピル、
（５）ブチル、及び
（６）シクロペンチル
からなる群より選択される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８であり、Ｒ８が、エチルである、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
以下からなる群より選択される、請求項１記載の化合物：
［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸
［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
［６−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
［６−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
［４−（４−エタンスルホニル−３−メチル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
［４−（２−シアノ−４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
｛４−［４−（ブタン−１−スルホニル）−フェノキシ］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
［６−フルオロ−４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
［４−（３−ブロモ−５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
［４−（４−ジメチルスルファモイル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
［４−（４−ジエチルスルファモイル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホニル）−フェノキシ］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸。
【請求項２１】
［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
請求項２０、２１又は２２のいずれか一項記載の化合物の薬学的に許容されうる塩。
【請求項２４】
請求項２０、２１又は２２のいずれか一項記載の化合物の薬学的に許容されうるエステル（ここで、薬学的に許容されうるエステルは、プロドラッグとして使用される式Ｉの酸のメチル又はエチルのエステルである）。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物の治療有効量及び薬学的に許容されうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、アレルギー性炎症、及びアトピー性皮膚炎の治療又は予防のための薬剤の調製のための請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換ナフタレン−２−イル酢酸、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及びＣＲＴＨ２アンタゴニスト又は部分アゴニストとしてのそれらの使用に関する。
【０００２】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、活性化された肥満細胞により生成される主要なプロスタノイドであり、アレルギー性喘息及びアトピー性皮膚炎のようなアレルギー性疾患の病因に関与している。Ｔヘルパー型細胞上に発現される化学誘因性受容体−相同分子（ＣＲＴＨ２）は、プロスタグランジンＤ２受容体の１つであり、Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）細胞、好酸球、及び好塩基球のようなアレルギー性炎症に関与するエフェクター細胞上で発現する（Nagata et al., FEBS Lett 459：195-199, 1999）。Ｔｈ２細胞、好酸球、及び好塩基球のＰＧＤ２刺激化学走化性を仲介することが示されている（Hirai et al., J Exp Med 193: 255-261, 2001）。また、ＣＲＴＨ２は、呼吸性バースト及び好酸球の脱顆粒を仲介し（Gervais et al., J Allergy Clin Immunol 108：982-988, 2001）、Ｔｈ２細胞における炎症性サイトカインの生成を誘起し（Xue et al., J Immunol 175:6531-6536）、好塩基球からのヒスタミンの放出を増大させる（Yoshimura-Uchiyama et al., Clin Exp Allergy 34:1283-1290）。そのｍＲＮＡ安定性に特異的に影響を与える、ＣＲＴＨ２をコードする遺伝子の配列変異体は、喘息に関連していることが示されている（Huang et al., Hum Mol Genet 13, 2691-2697, 2004）。ＣＲＴＨ２を発現する循環性Ｔ細胞の数の増大は、また、アトピー性皮膚炎の重篤度に相関している（Cosmi et al., Eur J Immunol 30, 2972-2979, 2000）。これらの知見は、アレルギー性疾患においてＣＲＴＨ２が炎症誘発性の役割を果たすことを示唆している。したがって、ＣＲＴＨ２のアンタゴニストは、喘息、アレルギー性炎症、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、及びアトピー性皮膚炎のような障害を処置するために有用である。
【０００３】
本発明は、式Ｉ：
【０００４】
【化１】
0005463365.tif 000002
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、詳細な説明及び特許請求の範囲に定義のとおりである）の化合物並びにそれらの薬学的に許容されうる塩及びエステルに関する。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造及び使用の方法並びにこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。式Ｉの化合物は、ＣＲＴＨ２受容体のアンタゴニスト又は部分アゴニストであって、その受容体と関連している疾患及び障害（例えば喘息）を処置する上で有用でありうる。
【０００５】
別途示されない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用する以下の特定の用語及び語句は、以下のように定義される：
【０００６】
用語「部分」は、１個以上の化学結合によって他の原子又は分子に結合し、それにより分子の一部を形成している原子又は化学的に結合している原子の群を指す。例えば、式Ｉの変数Ｒ１〜Ｒ７は、式Ｉのコア構造に共有結合によって結合している部分を指す。
【０００７】
１個以上の水素原子を有する特定の部分に関して、用語「置換されている」は、その部分の水素原子のうちの少なくとも１個が、他の置換基又は部分によって置き換えられていることを指す。例えば、用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、低級アルキル（以下に定義されるとおり）の１個以上の水素原子が、１個以上のハロゲン原子によって置き換えられていること（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル等）を指す。
【０００８】
用語「場合により置換されている」は、（１個以上の水素原子を有する）部分の１個以上の水素原子が、他の置換基で置換されうるが、必ずしも置換されている必要はないことを指す。
【０００９】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する脂肪族直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素部分を指す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する。
【００１０】
用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル部分を指す。特定の実施態様において、低級アルキルは１〜４個の炭素原子を有し、他の特定の実施態様においては、低級アルキルは１〜３個の炭素原子を有する。低級アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert−ブチルを包含する。
【００１１】
用語「低級シクロアルキル」は、ともに結合して環構造を形成する３〜７個の炭素原子を有する、飽和又は部分的に不飽和の非芳香族炭化水素環部分を指す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包含する。
【００１２】
用語「低級アルコキシ」は、部分−Ｏ−Ｒを指し、ここで、Ｒは、先に定義されたとおりの低級アルキルである。低級アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシを包含する。
【００１３】
用語「低級アルコキシカルボニル」は、部分−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒを指し、ここで、Ｒは、先に定義されたとおりの低級アルキルである。低級アルコキシカルボニル部分の例は、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルを包含する。
【００１４】
用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素又は硫黄を指す。
【００１５】
用語「低級ヘテロシクロアルキル」は、ともに結合して環構造を形成する３〜７個の環原子を有する、飽和又は部分的に不飽和の非芳香族環部分を指し、ここで、環原子のうちの１個、２個又は３個は、ヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素原子である。低級ヘテロシクロアルキルの例は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びモルホリニルを包含する。
【００１６】
用語「低級アルキルアミノ」は、部分−Ｎ（Ｒ）を指し、ここで、Ｒは先に定義されたとおりの低級アルキルである。低級アルキルアミノの一例は、メチルアミノである。
【００１７】
用語「低級ジアルキルアミノ」は、部分-Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、先に定義したとおりの低級アルキルである。低級ジアルキルアミノの一例は、ジメチルアミノである。
【００１８】
用語「低級アルキルスルホニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）２−Ｒを指し、ここで、Ｒは先に定義されたとおりの低級アルキルである。低級アルキルスルホニルの例は、メチルスルホニル及びエチルスルホニルを包含する。
【００１９】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードの部分を指す。
【００２０】
別途示されない限り、用語「水素」又は「ヒドロ」は、水素原子の部分（−Ｈ）を指し、Ｈ２を意味しない。
【００２１】
別途示されない限り、用語「式の化合物」(「a compound of the formula」又は「a compound of formula」又は「compounds of the formula」又は「compounds of formula」）は、式で定義される化合物の類(別途示されない限り、すべてのこのような化合物の、すべての薬学的に許容されうる塩又はエステルを包含する）から選択される任意の化合物を指す。
【００２２】
用語「薬学的に許容されうる塩」は、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的な有効性及び特性を保持するそれらの塩を指す。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、好ましくは、塩酸、及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステイン等で形成されうる。さらに、塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を加えることによって調製されうる。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩等を包含するがこれらに限定されない。有機塩基に由来する塩は、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂等）の塩を包含するがこれらに限定されない。
【００２３】
本発明の化合物は、薬学的に許容されうる塩の形で存在しうる。本発明の化合物は、また、薬学的に許容されうるエステルの形（すなわちプロドラッグとして使用される式Ｉの酸のメチル及びエチルのエステル）で存在しうる。本発明化合物は、また、溶媒和化、すなわち水和化されることがありうる。溶媒和化は、製造プロセス過程で実施されうるか、又は、例えば、最初は無水である式Ｉの化合物の吸湿性の結果として起こりうる（水和）。
【００２４】
同じ分子式を有するが、空間におけるそれらの原子の結合の性質若しくは順序、又はそれらの原子の配列が異なる化合物は、「異性体」と称される。空間におけるそれらの原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。ジアステレオマーは１個以上のキラル中心において反対の立体配置を有する、鏡像異性体でない立体異性体である。互いに重ね合わせることのできない鏡像であり、１個以上の不斉中心を有する立体異性体は、「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合しているとき、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心（単数または複数）の絶対配置によって特徴づけられ、カーン、インゴルド、プレログのＲ−、Ｓ−シークエンシング規則によって記載されるか、又は、分子が偏光面を回転させる様式で記載され、右旋性若しくは左旋性（すなわち、それぞれ、（＋）若しくは（−）−異性体）と表される。キラル化合物は、個別の鏡像異性体、又はそれらの混合物のいずれかとして表すことができる。鏡像異性体を等しい比率で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００２５】
化合物の「治療有効量」という用語は、疾患の症状を予防、緩和若しくは改善するか、又は処置される対象の生存を延長するのに有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当該技術の範囲内である。本発明の化合物の治療有効量又は用量は、広い範囲で変動することができ、当該技術において公知の方法で決定しうる。このような用量は、投与される特定の化合物、投与経路、処置される状態、並びに処置される患者等のそれぞれ特定の事例における個別の要件に適合される。一般に、体重ほぼ７０Kgである成人への経口若しくは非経口投与の場合、約０．１mg〜約５，０００mg、１mg〜約１，０００mg又は１mg〜１００mgの一日用量が適切であるが、指定される場合には、上限及び下限を超えてもよい。一日用量は、単回投与または分割投与として投与することができ、あるいは非経口投与については、連続的注入として与えてもよい。
【００２６】
用語「薬学的に許容されうる担体」は、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤を包含する薬剤投与に適合するありとあらゆる物質、並びに薬剤投与に適合する他の物質及び化合物を包含することを意図する。本活性化合物と不適合でない限りにおいて、任意の従来の媒体若しくは薬剤を本発明の組成物において使用することが予想される。補助的な活性化合物もまた、本組成物に組み込まれうる。
【００２７】
本明細書の組成物の調製に有用な医薬担体は、固体、液体又は気体でありうる；したがって、本組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、坐薬、散剤、腸溶性コーティング製剤又は他の保護された製剤（例えば、イオン交換樹脂上の結合又は脂質−タンパク質小胞中の封入）、徐放製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル等の形態をとることが可能である。担体は、石油、動物、植物又は合成起源のものを含む種々の油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等から選択可能である。水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液及びグリコールは、特に（血液と等張である場合）注射溶液に好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用の製剤は、固体有効成分（単数又は複数）を水中に溶解して水溶液を作製すること、そして溶液を滅菌することによって調製される、有効成分（単数又は複数）の無菌水溶液を含む。適切な医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセリンモノステアラート、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等が挙げられる。組成物は、保存料、安定化剤、湿潤又は乳化剤、浸透圧調整用の塩、バッファー等の従来の医薬添加剤にさらされうる。適切な医薬担体及びそれらの処方は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。レシピエントに適切に投与するための適切な剤形を調製するために、このような組成物は、いずれにしても、適切な担体と一緒に有効量の活性化合物を含有する。
【００２８】
本発明の方法の実施において、有効量の、本発明の化合物のいずれか又は本発明の化合物のいずれかの組み合わせ又はその薬学的に許容されうる塩又はエステルを、当該分野で公知の通常の許容されうる方法のいずれかを介して、単独又は組み合わせのいずれかで投与する。したがって化合物又は組成物は経口的に（例えば頬側口腔）、舌下に、非経口的に（例えば筋肉内、静脈内又は皮下）、経直腸的に（例えば坐薬又は洗浄液により）、経皮的に（例えば皮膚電気穿孔）又は吸入によって（例えばエアロゾルによって）、及び固体、液体又は気体製剤の形態（錠剤及び懸濁液を含む）で投与可能である。投与は、連続治療での単一単位剤形で、又は適宜での単一用量治療で行うことができる。治療組成物はまた、パモ酸等の親油性塩と組み合わせた油乳濁剤又は分散剤の形態、あるいは皮下又は筋肉内投与用の生分解性徐放組成物の形態でもありうる。
【００２９】
詳しくは、本発明は、式Ｉ：
【００３０】
【化２】
0005463365.tif 000003
［式中、
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、又はＣ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２であり；
Ｘは、（１）Ｏ、（２）Ｎ（Ｈ）、（３）Ｎ（ＣＨ３）、（４）Ｓ、（５）Ｓ（Ｏ）、及び（６）Ｓ（Ｏ）２からなる群より選択され；
Ｙは、炭素又は窒素であり；
Ｒ１は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）フルオロで場合により置換されているメチル、（４）フルオロで場合により置換されている低級アルコキシ、（５）シアノ、及び
（６）低級アルキルスルホニルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はメチルであり；
Ｒ４は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）フルオロで場合により置換されている低級アルキル、（４）低級シクロアルキル、及び（５）エテニルからなる群より選択され；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）低級アルキル、（４）シアノ、及び（５）低級シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ７は、シアノ又はＳ（Ｏ）２−Ｒ８（ここでＲ８は、（１）低級アルキル、（２）低級シクロアルキル、（３）（ａ）ハロゲン、（ｂ）フルオロで場合により置換されている低級アルキル、又は（ｃ）低級アルコキシで場合により置換されているフェニル、（４）低級アルキルアミノ、（５）低級ジアルキルアミノ、（６）ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシカルボニルで場合により置換されている低級ヘテロシクロアルキル、及び
（７）２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イルからなる群より選択される）である］の化合物、並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステルに関する。
【００３１】
別途示されない限り、式Ｉ（又は式Ｉのあらゆる下位式）のＲ２部分は、（Ｒ２で置換されなければ）その炭素原子に結合したであろう水素原子の代わりに、ナフタレンコア構造の５位、７位、又は８位の炭素原子に結合するが、これらの位置は以下に示すとおりである：
【００３２】
【化３】
0005463365.tif 000004
【００３３】
１つの特定の実施態様において、本発明は、式Ｉ又は式Ｉの下位式の化合物（並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステル）に関し、式中、Ｒ２は、ナフタレンコア構造の５位又は７位（ここで、これらの位置は先に示すとおりである）に結合する。
【００３４】
別途示されない限り、Ｒ５及びＲ６部分は（互いに独立して）、（Ｒ５又はＲ６で置換されなければ）その炭素原子に結合したであろう水素原子の代わりに、式Ｉ（又は式Ｉのあらゆる下位式）中の、Ｙを含む環上の２位、３位、５位、又は６位の環炭素原子の１個に結合し、ここで、これらの位置は以下に示すとおりであるが、但し、Ｒ５及びＲ６は、同時に同じ炭素原子には結合せず、Ｙが窒素である場合は、Ｙに結合しない：
【００３５】
【化４】
0005463365.tif 000005
【００３６】
このため、別途示されない限り、式Ｉ又は式Ｉの下位式に関連して、語句「Ｙは、炭素又は窒素である」又は「Ｙは、炭素である」又は「Ｙは、窒素である」は、Ｙが炭素である場合、Ｙは、水素原子、Ｒ５、又はＲ６のいずれかに結合しており；Ｙが窒素である場合、Ｙは、水素原子、Ｒ５、又はＲ６に結合していないことを示す。
【００３７】
１つの特定の実施態様において、本発明は、式Ｉ又は式Ｉの下位式の化合物（並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステル）に関し、式中、少なくともＲ５又はＲ６のうちの１つは、Ｙを含む環上の２位の炭素原子に結合している（ここで２位は、先に示したとおりである）。
【００３８】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、式Ｉ又は式Ｉの下位式の化合物（並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステル）に関し、式中、少なくともＲ５又はＲ６のうちの１つは、Ｙが炭素であるとき、Ｙを含む環上の２位又は６位の炭素原子に結合している（ここで、２位及び６位は、先に示したとおりである）。
【００３９】
もう一つの実施態様において、本発明は、式Ｉ又は式Ｉの下位式の化合物（並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステル）に関し、式中、Ｒ５及びＲ６は、Ｙが炭素であるとき、Ｙを含む環上の２位及び６位の炭素原子に結合している（ここで、２位及び６位は、先に示したとおりである）。
【００４０】
別途示されない限り、上位式Ｉ及びそのすべての下位式は、あらゆる可能な立体異性体（すなわち、（Ｒ）−鏡像異性体、（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー）並びにそのラセミ及び非ラセミ（scalemic）の混合物を包含する。
【００４１】
一つの実施態様において、本発明は、Ｗが、Ｃ（Ｈ）２である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００４２】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｗが、Ｃ（Ｈ）２−Ｃ（Ｈ）２である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００４３】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００４４】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｘが、Ｎ（Ｈ）である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００４５】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｘが、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００４６】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｘが、Ｓである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００４７】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｘが、Ｓ（Ｏ）である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００４８】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｘが、Ｓ（Ｏ）２である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００４９】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、式ＩＡ（式Ｉの下位式）：
【００５０】
【化５】
0005463365.tif 000006
（式中、Ｗ、Ｘ、及びＲ１〜Ｒ７は、式Ｉに定義したとおりである）において示すように、Ｙが、炭素である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００５１】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、式ＩＢ（式Ｉの下位式）：
【００５２】
【化６】
0005463365.tif 000007
（式中、Ｗ、Ｘ、及びＲ１〜Ｒ７は、式Ｉに定義したとおりである）において示すように、Ｙが、窒素である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００５３】
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はメチルスルホニルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００５４】
もう１つの実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲン、メチル又はメトキシである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００５５】
さらに特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００５６】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、クロロ又はフルオロである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００５７】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、クロロである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００５８】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、フルオロである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００５９】
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ２が、水素である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００６０】
さらに特定の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、フルオロである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００６１】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、クロロである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００６２】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、メチルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００６３】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、メトキシである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００６４】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ２が、水素である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００６５】
もう１つの実施態様において、本発明は、Ｒ３が、水素、フルオロ、又はメチルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００６６】
さらに特定の実施態様において、本発明は、Ｒ３が、水素である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００６７】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｒ３が、フルオロである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００６８】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｒ３が、メチルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００６９】
もう１つの実施態様において、本発明は、Ｒ４が、水素、フルオロ、メチル、エチル、エテニル又はシクロプロピルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００７０】
もう１つの実施態様において、本発明は、Ｒ４が、水素、フルオロ又はメチルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００７１】
さらに特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、水素である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００７２】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、フルオロである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００７３】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、メチルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００７４】
もう１つの実施態様において、本発明は、Ｒ５及びＲ６が、互いに独立して、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）低級アルキル、及び（４）シアノからなる群より選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００７５】
もう１つの実施態様において、本発明は、Ｒ５及びＲ６が、互いに独立して、（１）水素、（２）フルオロ、（３）クロロ、（４）メチル、（５）エチル、（６）シクロプロピル、及び（７）シアノからなる群より選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００７６】
もう１つの実施態様において、本発明は、Ｒ５及びＲ６が、互いに独立して、（１）水素、（２）フルオロ、（３）クロロ、（４）メチル、及び（５）シアノからなる群より選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００７７】
さらに特定の実施態様において、本発明は、Ｒ５又はＲ６の少なくとも１つが、水素である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００７８】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｒ５及びＲ６が、両方とも水素である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００７９】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｒ５又はＲ６の少なくとも１つが、水素であり、その他が、フルオロ、クロロ、又はブロモである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００８０】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｒ５又はＲ６の少なくとも１つが、水素であり、その他が、メチルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００８１】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｒ５及びＲ６が、両方ともシアノではない、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００８２】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｒ５又はＲ６の少なくとも１つが、水素であり、その他が、シアノである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００８３】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｒ５及びＲ６が、両方ともハロゲンである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００８４】
もう１つの実施態様において、本発明は、Ｒ７が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８であり、Ｒ８が、（１）メチル、（２）エチル、（３）プロピル、（４）イソプロピル、（５）ブチル、（６）sec−ブチル、（７）tert-ブチル、（８）シクロプロピル、（９）シクロブチル、（１０）シクロペンチル、（１１）シクロヘキシル、（１２）ハロゲン、メチル又はメトキシで場合により置換されているフェニル、（１３）ジメチルアミノ、（１４）ジエチルアミノ、（１５）ピロリジン−１−イル、（１６）モルホリン−４−イル、（１７）ハロゲンで場合により置換されているピペリジン−１−イル、（１８）メチルで場合により置換されているピペラジン−１−イル、及び（１９）２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イルからなる群より選択される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００８５】
もう１つの実施態様において、本発明は、Ｒ７が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８であり、Ｒ８が、（１）メチル、（２）エチル、（３）プロピル、（４）イソプロピル、（５）ブチル、（６）シクロプロピル、（７）シクロブチル、（８）シクロペンチル、（９）ジメチルアミノ、（１０）ジエチルアミノ、（１１）ピロリジン−１−イル、（１２）モルホリン−４−イル、（１３）４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、（１４）４−メチル−ピペラジン−１−イル、及び（１５）２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イルからなる群より選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００８６】
さらに特定の実施態様において、本発明は、Ｒ７が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８であり、Ｒ８が、メチル、（２）エチル、（３）プロピル、（４）イソプロピル、（５）ブチル、（６）シクロプロピル、（７）シクロペンチル、（８）ジメチルアミノ、（９）ジエチルアミノ、（１０）ピロリジン−１−イル、（１１）モルホリン−４−イル、（１２）４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、（１３）４−メチル−ピペラジン−１−イル、及び（１４）２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イルからなる群より選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００８７】
さらに特定の実施態様において、本発明は、Ｒ７が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８であり、Ｒ８が、（１）メチル、（２）エチル、（３）イソプロピル、（４）ブチル、（５）ジメチルアミノ、（６）ジエチルアミノ、（７）ピロリジン−１−イル、（８）４−メチル−ピペラジン−１−イル、及び（９）２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イルからなる群より選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００８８】
さらに特定の実施態様において、本発明は、Ｒ７が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８であり、Ｒ８が、（１）エチル、（２）プロピル、（３）イソプロピル、（４）シクロプロピル、（５）ブチル、及び（６）シクロペンチルからなる群より選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００８９】
さらに特定の実施態様において、本発明は、Ｒ７が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８であり、Ｒ８が、エチルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００９０】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、式ＩＣ（式Ｉの下位式）：
【００９１】
【化７】
0005463365.tif 000008
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６及びＲ８は、式Ｉに定義したとおりである）において示すように、Ｗが、Ｃ（Ｈ）２であり、Ｘが、Ｏであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ７が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００９２】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、式ＩＤ（式Ｉの下位式）：
【００９３】
【化８】
0005463365.tif 000009
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６及びＲ８は、式Ｉに定義したとおりである）において示すように、Ｒ２が、水素であり、Ｒ７が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８であり、Ｗが、Ｃ（Ｈ）２であり、Ｘが、Ｎ（Ｒ９）（ここで、Ｒ９は、水素又はメチルである）である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００９４】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、式ＩＥ（式Ｉの下位式）：
【００９５】
【化９】
0005463365.tif 000010
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６及びＲ８は、式Ｉに定義したとおりである）において示すように、Ｗが、Ｃ（Ｈ）２であり、Ｘが、Ｓであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ７が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００９６】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、式ＩＦ（式Ｉの下位式）：
【００９７】
【化１０】
0005463365.tif 000011
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６及びＲ８は、式Ｉに定義したとおりである）において示すように、Ｗが、Ｃ（Ｈ）２であり、Ｘが、Ｓ（Ｏ）であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ７が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００９８】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、式ＩＧ（式Ｉの下位式）：
【００９９】
【化１１】
0005463365.tif 000012
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６及びＲ８は、式Ｉに定義したとおりである）において示すように、Ｗが、Ｃ（Ｈ）２であり、Ｘが、Ｓ（Ｏ）２であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ７が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【０１００】
さらに特定の実施態様において、本発明は、以下：
［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
｛６−フルオロ−４−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェノキシ］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
［４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−２−メチル−フェノキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェノキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−エタンスルホニル−２−メチル−フェノキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（５−メタンスルホニル−３−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（５−エタンスルホニル−３−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（３−ブロモ−５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（３−ブロモ−５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−メトキシ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−トリフルオロメトキシ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−トリフルオロメトキシ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−７−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−メトキシ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−５−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６，７−ジメトキシ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−２−メチル−フェノキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェノキシ］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
［４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェノキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェノキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−２−メチル−フェノキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−エタンスルホニル−２−メチル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−エタンスルホニル−２−フルオロ−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−エタンスルホニル−３−メチル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−エタンスルホニル−３−フルオロ−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（２−シアノ−４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（３−クロロ−４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（２−クロロ−４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−フェノキシ］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［４−（ブタン−１−スルホニル）−フェノキシ］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
［４−（５−クロロ−４−エタンスルホニル−２−フルオロ−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（２−クロロ−４−エタンスルホニル−５−フルオロ−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−シクロペンタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
｛６−フルオロ−４−［４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェノキシ］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
［４−（４−ベンゼンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［４−（トルエン−４−スルホニル）−フェノキシ］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛６−フルオロ−４−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−フェノキシ］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−フェノキシ］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
［６−フルオロ−４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（５−メタンスルホニル−３−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（５−エタンスルホニル−３−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（３−ブロモ−５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−ジメチルスルファモイル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
［４−（４−ジエチルスルファモイル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェノキシ］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホニル）−フェノキシ］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
［４−（４−シアノ−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−クロロ−４−（４−シアノ−フェノキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［１，６−ジフルオロ−４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［１，６−ジフルオロ−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−３，６−ジフルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−１−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
３−［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−プロピオン酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−フェニルスルファニル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルフィニル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−ブロモ−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−シアノ−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−ブロモ−４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−ビニル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［３−シクロプロピル−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−３−エチル−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（５−エタンスルホニル−３−エチル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（３−シクロプロピル−５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
からなる群より選択される、式Ｉの化合物及び任意のその薬学的に許容されうる塩又はエステルに関する。
【０１０１】
さらに特定の実施態様において、本発明は、以下：
［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸
［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
［６−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
［６−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
［４−（４−エタンスルホニル−３−メチル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
［４−（２−シアノ−４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
｛４−［４−（ブタン−１−スルホニル）−フェノキシ］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
［６−フルオロ−４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
［４−（３−ブロモ−５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
［４−（４−ジメチルスルファモイル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
［４−（４−ジエチルスルファモイル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホニル）−フェノキシ］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
からなる群より選択される式Ｉの化合物に関する。
【０１０２】
本発明に係わる化合物の一般的合成
本発明の化合物は、あらゆる従来の方法で調製することができる。これらの化合物の適切な合成方法は、実施例に記載されている。式Ｉの化合物は、概ね、以下に示すスキームに従って調製することができる。別途示されない限り、変数Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＲ１〜Ｒ８は、上位式Ｉに先に定義したものと同様に定義される。
【０１０３】
【化１２】
0005463365.tif 000013
【０１０４】
式IIaの主要な中間体は、スキーム１に従って調製することができる。このプロセスにおいて、ベンズアルデヒドIIIとジメチルスクシナート（IV）とのシュトッベ（Stobbe）縮合反応は、不飽和酸Ｖを与え、これを続いて、酢酸ナトリウム（VI）及び無水酢酸（VII）の存在下で環化させ、化合物VIIIを得る。ナフタレン誘導体VIIIを、次に、脱アセチル反応により、対応するヒドロキシル類似体IXに変換する。ヒドロキシル誘導体IXの臭化ベンジル（Ｘ）での処理、続く水素化アルミニウムリチウム（XI）を用いる還元は、アルコールXIIaを与える。化合物XIIaを、トリフェニルホスフィン（XIII）及び四塩化炭素（XIV）で処理して、対応するクロロ中間体XVに変換する。クロリドXVのメチルエステルXVIへの変換は、メタノール中の、バラジウムを触媒として用いたカルボニル化反応により達成することができる。化合物XVIの水素化分解は、中間体IIaを与える。
【０１０５】
スキーム１に概説した第１工程において、不飽和酸Ｖは、ベンズアルデヒドIIIとジメチルスクシナート（IV）との縮合反応により調製することができる。反応は、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシド）の存在下、有機溶媒（例えば、メタノール、tert-ブタノール、トルエン、又はそれらの混合物）中で、室温〜９０℃の温度で、数時間で行うことができる（reference：Dian, Y. L. et al., Tetrahedron Lett., 32 (1991）5255）。
【０１０６】
ナフタレン誘導体VIIIを生成する、不飽和酸Ｖの環化は、室温〜１４０℃の温度で、０．５〜１２時間で、不飽和酸Ｖを、酢酸ナトリウム（VI）及び無水酢酸（VII）で処理することにより達成することができる（references：Boger, D. L. et al., J. Org. Chem.61 (1996）4894-4912; Kim, M. et al., J. Org. Chem.69 (2004）6945-6948）。
【０１０７】
酢酸誘導体VIIIは、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム）の存在下、溶媒（例えば、メタノール、水、又はそれらの混合物）中で、室温〜８０℃の温度で、１０分間〜数時間で、対応するヒドロキシル化合物IXに変換することができる（reference：Kim, M. et al., J. Org. Chem.69 (2004）6945-6948）。
【０１０８】
ヒドロキシル化合物IXの臭化ベンジル（Ｘ）での処理は、対応するベンジルエーテルを与える。反応は、塩基（例えば、炭酸カリウム、又は炭酸セシウム）の存在下、不活性有機溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、室温〜６０℃の温度で、数時間で行うことができる。
【０１０９】
上記ベンジルエーテルの水素化アルミニウムリチウム（XI）での還元は、アルコールXIIaを与える。反応は、不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、又はそれらの混合物）中で、室温〜８０℃の温度で、数時間で行うことができる（reference：Chan W. K, et al., J. Med. Chem. 39 (1996）3756-3768）。
【０１１０】
中間体XVは、不活性有機溶媒（例えば、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はテトラヒドロフラン）中、０℃〜１２０℃の間の温度で、数時間、アルコールXIIaを、トリフェニルホスフィン（XIII）及び四塩化炭素（XIV）で処理することにより調製することができる（reference：Kozhinov, D. V. et al., J. Org. Chem.69 (2004）1378-1379）。
【０１１１】
中間体XVのメチルエステルXVIへの変換は、メタノール中の、一酸化炭素１気圧下での、パラジウムを触媒として用いたカルボニル化反応によって達成することができる。反応は、パラジウム触媒（例えば、ビス(トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、酢酸パラジウム（II）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、テトラキス(トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、又はトリス(ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３））の存在下、ホスフィンリガンド（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン又はトリフェニルホスフィン）の存在下又は不在下で、室温〜９０℃の間の温度で、１０分間〜数時間で行うことができる（reference：Kozhinov,  D. V. et al.,  J. Org. Chem.69 (2004）1378-1379）。
【０１１２】
ベンジルエーテルXVIの水素化分解は、中間体IIaを与える。反応は、１０％パラジウム担持炭の存在下、水素１気圧下で、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、メタノール、又はエタノール）中、室温で数時間で行うことができる。Ｒ１がＣｌ又はＢｒである、ベンジルエーテルXVIの水素化分解は、IIaを与えることができるが、ここでＲ１は、Ｈに還元され、このとき、水素化は、１０％パラジウム担持炭の存在下、水素１気圧下で、より長い反応時間で行われることに留意されたい。
【０１１３】
【化１３】
0005463365.tif 000014
【０１１４】
式IIbの主要な中間体は、スキーム２に従って調製することができる。このプロセスにおいて、ベンズアルデヒドIIIとジメチル２−メチル−スクシナート（XVII）とのシュトッベ縮合反応は、不飽和酸XVIIIを与える。トリフルオロ酢酸無水物（XIX）を用いる不飽和酸XVIIIの環化、続く還元は、化合物XXIを与える。あるいは、化合物XXIは、酢酸ナトリウム（VI）及び無水酢酸（VII）での不飽和酸XVIIIの処理、続く塩基での処理によって得ることができる。臭化ベンジル（Ｘ）でのヒドロキシル誘導体XXIの処理、続く還元は、アルコールXIIbを与える。アルコールXIIbを、次に、トリフェニルホスフィン（XIII）及び四塩化炭素（XIV）での処理により、対応するクロリドXXIIに変換する。クロリドXXIIは、メタノール中のパラジウムを触媒として用いたカルボニル化反応によって、エステルXXIIIに変換することができる。化合物XXIIIの水素化分解は、中間体IIbを与える。
【０１１５】
スキーム２で概説した第１工程において、不飽和酸XVIIIは、ベンズアルデヒドIIIとジメチル２−メチル−スクシナート（XVII）との縮合反応によって調製することができる。反応は、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、又はカリウムtert−ブトキシド）の存在下、有機溶媒（例えば、メタノール、tert-ブタノール、トルエン、又はそれらの混合物）中で、室温〜９０℃の間の温度で、数時間で行うことができる（references：Liu,  J. et al.,  Org. Lett. 4 (2002）3521-3524; Bloomer,  J. L. et al.,  J. Org. Chem. 58 (1993）7906-7912）。
【０１１６】
ナフタレン誘導体XXIは、環化反応、続く還元によって調製することができる。不飽和酸XVIIIの環化は、不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中、室温での、トリフルオロ酢酸無水物（XIX）及びトリエチルアミンでの処理により達成することができる。続く水素化ホウ素ナトリウム（XX）での還元は、アルコール溶媒（例えば、メタノール）中、０℃〜室温の温度で行うことができる（reference：Fuganti, C. et al., J. Chem. Res. (S）1998, 638-639）。
【０１１７】
あるいは、ナフタレン誘導体XXIは、スキーム１において中間体IXに関して記載されたものと同様の方法で調製することができる。不飽和酸XVIIIの環化は、室温〜１４０℃の間の温度で、０．５〜１２時間で、酢酸ナトリウム（VI）及び無水酢酸（VII）で処理することにより、達成することができる。生成された酢酸エステルは、溶媒（例えば、メタノール、水又はそれらの混合物）中で、室温〜８０℃の間の温度で、１０分間〜数時間、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸カリウム、又は重炭酸ナトリウム）で処理することにより、対応するヒドロキシル化合物XXIに変換することができる（references：Boger、D. L. et al., J. Org. Chem.６1 (1996）4894-4912; Kim,  M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004）6945-6948）。
【０１１８】
ヒドロキシル化合物XXIの臭化ベンジル（Ｘ）での処理は、対応するベンジルエーテルを与える。反応は、塩基（例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム）の存在下、不活性有機溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、室温〜６０℃の間の温度で、数時間で行うことができる。
【０１１９】
上記ベンジルエーテルのエステル部分の水素化アルミニウムリチウム（XI）での還元は、アルコールXIIbを与える。反応は、不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン又はそれらの混合物）中で、室温〜８０℃の間の温度で、数時間で行うことができる。
【０１２０】
トリフェニルホスフィン（XIII）及び四塩化炭素（XIV）を用いるアルコールXIIbの反応は、不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はジクロロメタン）中で、０℃〜１２０℃の間の温度で、数時間で行うことができる（reference：Kozhinov, D. V. et al., J. Org. Chem.69 (2004）1378-1379）。
【０１２１】
クロリドXXIIのメチルエステルXXIIIへの変換は、一酸化炭素１気圧下、メタノール中でのパラジウムを触媒として用いたカルボニル化反応により達成することができる。反応は、パラジウム触媒（例えば、ビス(トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、酢酸パラジウム（II）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、テトラキス(トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、又はトリス(ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３））の存在下で、ホスフィンリガンド（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、又はトリフェニルホスフィン）の存在下又は不在下で、室温〜９０℃の間の温度で、１０分間〜数時間で行うことができる（reference：Kozhinov, D. V. et al., J. Org. Chem.69 (2004）1378-1379）。
【０１２２】
ベンジルエーテルXXIIIの水素化分解は、中間体IIbを与える。反応は、１０％パラジウム担持炭の存在下で、水素１気圧下で、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、メタノール、又はエタノール）中で、室温で、数時間で行うことができる。
【０１２３】
【化１４】
0005463365.tif 000015
【０１２４】
あるいは、ヒドロキシル中間体IIbは、スキーム３に従って調製することができる。
【０１２５】
このプロセスにおいて、ベンズアルデヒドIIIとジメチル２−メチル−スクシナート（XVII）とのシュトッベ縮合反応、続く加水分解は、不飽和二酸XXIVを与える。不飽和二酸XXIVの環化、続く還元は、化合物XXVIIを与える。トリフェニルホスフィン（XIII）及び四塩化炭素（XIV）での化合物XXVIIの処理は、対応するクロリドXXVIIIを与える。クロリドXXVIIIは、パラジウムを触媒として用いたカルボニル化反応により、メチルエステルIIbに変換することができる。
【０１２６】
このプロセスにおいて、シュトッベ縮合は、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、有機溶媒（例えば、トルエン）中、室温で、数時間で行うことができる。不飽和二酸XXIVは、有機溶媒（例えば、トルエン）中、室温〜１００℃の間の温度で数時間で、縮合生成物を無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム）水溶液で処理することにより、形成することができる。
【０１２７】
二酸XXIVの環化は、室温で、数時間、二酸のトリフルオロメタンスルホン酸（XXV）で処理することにより達成することができる。
【０１２８】
中間体XXVIにおけるカルボキシル部分の水素化アルミニウムリチウム（XI）での還元は、アルコールXXVIIを与える。反応は、不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン又はそれらの混合物）中で、室温〜８０℃の間の温度で、数時間で行うことができる。
【０１２９】
トリフェニルホスフィン（XIII）存在下での、アルコールXXVIIと四塩化炭素（XIV）との反応は、不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はジクロロメタン）中で、０℃〜１２０℃の間の温度で、数時間で行うことができる。
【０１３０】
クロリドXXVIIIの中間体IIbへの変換は、メチルエステルXVIの調製に関してスキーム１に記載したものと同様の方法で、カルボニル化反応により達成することができる。
【０１３１】
【化１５】
0005463365.tif 000016
【０１３２】
あるいは、中間体IIbは、上記スキーム３に記載の４−ヒドロキシ−ナフタレンカルボン酸化合物XXVIから出発して、スキーム４に従って調製することもできる。XXVIのエステル化は、ナフタレンカルボン酸メチルエステルXXIを形成する。XXIの中間体IIbへの変換は、スキーム２に記載した方法を用いて行うことができる。
【０１３３】
中間体XXVIは、触媒量の濃硫酸及び過剰量のメタノールの存在下で、室温〜８０℃の間の温度で、数時間で、４−ヒドロキシ−ナフタレンカルボン酸メチルエステル中間体XXIに容易に変換することができる。あるいは、エステル化反応は、塩化チオニル及び過剰量のメタノールの存在下で、６５℃〜８０℃の間の温度で、数時間で行うことができる。得られた化合物XXIは、上記スキーム２に記載のプロセスを用いて、中間体IIbに変換することができる。
【０１３４】
【化１６】
0005463365.tif 000017
【０１３５】
式IIcの中間体は、スキーム５に従って調製することができる。このプロセスにおいて、中間体XVIの臭素化、続く鈴木カップリング反応は、中間体XXXIIを与える。中間体XXXIIの水素化分解は、ヒドロキシル中間体IIcを与える。
【０１３６】
このプロセスにおいて、臭素化は、有機溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、クロロホルム、又は四塩化炭素）中で、室温で３０分間〜数時間、中間体XVIをＮ−ブロモスクシンイミド (NBS、XXIX）で処理することにより達成することができる（reference：Hidemitsu U., et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 229）。
【０１３７】
中間体XXXとメチルボロン酸（XXXI）との鈴木カップリング反応は、化合物XXXIIを与える。反応は、パラジウム触媒（例えば、[１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、又はテトラキス(トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４））の存在下で、リガンド（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、又はトリ−２−トリルホスフィン）及び塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、又は炭酸ナトリウム）の存在下又は不在下、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水又はそれらの混合物）中、１３０℃〜１８０℃の間の温度で、１５〜３０分間、マイクロ波照射下で行うことができる。あるいは、反応は、高温（例えば、１３０℃）で、マイクロ波照射をせずにより長い反応時間で行うことができる（reference：Wallace, D. J. et al., Tetrahedron Lett. 43 (2002） 6987-6990）。
【０１３８】
ベンジルエーテルXXXIIの水素化分解は、中間体IIcを与える。反応は、１０％パラジウム担持炭の存在下、水素１気圧下で、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、メタノール、又はエタノール）中、室温で、数時間で行うことができる。
【０１３９】
【化１７】
0005463365.tif 000018
【０１４０】
式IIdの中間体は、スキーム６に従って調製することができる。このプロセスにおいて、化合物IIa（上記スキーム１に記載のとおり調製）とXXXIIIとして一般的に示されているSelectfluor（登録商標）フッ素化試薬（Air Products and Chemicals, Inc.）との間の反応は、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トリフルオロ酢酸、水又はそれらの混合物）中、０℃〜８０℃の間の温度で、数時間で行うことができる（reference：Zupan M. et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 68 (1995） 1655-1660）。
【０１４１】
【化１８】
0005463365.tif 000019
【０１４２】
中間体IIeは、スキーム７に従って調製することができる。化合物XXXの脱ベンジル化、続くフッ素化反応は、中間体XXXVを与える。化合物XXXVの水素化分解は、中間体IIeを与える。
【０１４３】
化合物XXX（上記スキーム５に記載のとおり調製）の脱ベンジル化は、ヒドロキシル中間体XXXIVを与える。反応は、１０％パラジウム担持炭の存在下、水素１気圧下で、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、メタノール、又はエタノール）中、室温で数時間で、ベンジルエーテルXXXを臭化亜鉛で処理することにより達成することができる（reference：Wu G. et al., Synthesis 11 (2003） 1657-1660）。
【０１４４】
化合物XXXIVのフッ化誘導体XXXVへの変換は、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メタノール、トリフルオロ酢酸、水又はそれらの混合物）中、Selectfluor（登録商標）フッ素化試薬(XXXIII）を用いて、０℃〜８０℃の間の温度で数時間で達成することができる（reference：Zupan M. et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 68 (1995） 1655-1660）。
【０１４５】
ブロモ−置換誘導体XXXVの水素化分解は、中間体IIeを与える。反応は、１０％パラジウム担持炭の存在下、水素１気圧下で、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、メタノール、又はエタノール）中、室温で、数時間で行うことができる。
【０１４６】
【化１９】
0005463365.tif 000020
【０１４７】
式Ｉh及びIiの対象の化合物は、スキーム８に従って調製することができる。ヒドロキシル中間体IIとアリール誘導体XXXVIとの反応、続くエステルの加水分解は、式Ｉhの対象の化合物を与える。Ｒ１がＣｌ又はＢｒである場合の中間体XXXVIIの水素化分解、続くエステルの加水分解は、式Iiの対象の化合物を与える。
【０１４８】
ヒドロキシル中間体II（スキーム１〜７のIIa、IIb、IIc、IId、及びIIeを包含する）のエーテルXXXVIIへの変換は、適切な有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシド）中で、化合物II及びアリール誘導体XXXVIを塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウム）で処理することにより達成することができる。反応は、１００℃〜１５０℃の間の温度で３０〜６０分間、マイクロ波照射下で行うことができる。あるいは、反応は、高温で、マイクロ波照射をせずに、より長い時間で行うことができる。
【０１４９】
メチルエステルXXXVIIの加水分解は、式Ｉhの対象の化合物を与える。反応は、無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム）水溶液存在下で、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、室温で、数時間で行うことができる。
【０１５０】
中間体XXXVIIの水素化分解は、１０％パラジウム担持炭の存在下、水素１気圧下、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、メタノール、又はエタノール）中、室温で数時間で行うことができる。
【０１５１】
水素化分解反応の生成物の加水分解は、式Iiの対象の化合物を与える。反応は、無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム）水溶液の存在下、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、室温で、数時間で行うことができる。
【０１５２】
【化２０】
0005463365.tif 000021
【０１５３】
式Ｉjの対象の化合物は、スキーム９に従って調製することができる。アルコールXII（スキーム１及び２からのXIIa及びXIIbを包含する）の酸化は、アルデヒドXLを与える。ベンジルエーテルXLの水素化分解、続いての、得られたナフトールXLIのアリール誘導体XLIIでの処理は、エーテル中間体XLIIIを与える。アルデヒドXLIIIをホーナー・ワズワース・エモンズ（Horner-Wadsworth-Emmons）反応でアルケンXLVに変換する。アルケンXLVの水素化、続くエステルの加水分解は、対象の化合物式Ｉjを与える。
【０１５４】
中間体XIIは、クロロクロム酸ピリジニウム（PCC）（XXXIX）を用いて、アルデヒドXLに酸化することができる。反応は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０℃〜室温の間の温度で数時間で行うことができる（reference：Thibault, M. E. et al., J. Org. Chem. 68 (2003), 8373-8378）。あるいは、変換は、酸化マンガン、二クロム酸ピリジニウム、デス・マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、又は硝酸鉄（III）一水和物を酸化試薬として使用しても達成することができる。
【０１５５】
化合物XLの脱ベンジル化は、ヒドロキシル中間体XLIを与える。反応は、１０％パラジウム担持炭の存在下、水素１気圧下で、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、メタノール、又はエタノール）中、室温で、数時間で達成することができる。
【０１５６】
ヒドロキシル中間体XLIのエーテル化合物XLIIIへの変換は、化合物XLI及び化合物XLIIを、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウム）で、適切な有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシド）中、１００℃〜１５０℃の間の温度で、３０〜６０分間、マイクロ波照射下で処理することにより達成することができる。あるいは、反応は、高温で、マイクロ波照射をせずに、より長い時間で行うことができる。
【０１５７】
アルケンXLVは、アルデヒドXLIIIとホスホノ酢酸トリエチル（XLIV）とのホーナー・ワズワース・エモンズ（Horner-Wadsworth-Emmons）反応によって調製することができる。反応は、塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、エタノール、水又はそれらの混合物）中、０℃〜6０℃の間の温度で数時間で行うことができる（reference：Chan W. K. et al.、J. Med. Chem. 39（1996）3756-3768）。
【０１５８】
アルケンXLVの水素化は、中間体XLVIを与える。反応は、１０％パラジウム担持炭の存在下、水素１気圧下で、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、メタノール、又はエタノール）中、室温で、数時間で行うことができる。
【０１５９】
メチルエステルXLVIの加水分解は、式Ｉjの対象の化合物を与える。反応は、無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム）水溶液存在下で、有機溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、室温で、数時間で行うことができる。
【０１６０】
【化２１】
0005463365.tif 000022
【０１６１】
式Ｉkの対象の化合物は、スキーム１０に従って調製することができる。このプロセスにおいて、ヒドロキシル化合物II（スキーム１〜７からのIIa、IIb、IIc、IId、及びIIeを包含する）は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（XLVII）で処理され、トリフラートXLVIIIを与える。トリフラートXLVIII及び置換アリールアミン化合物XLIXとの反応、続く加水分解反応は、式Ｉkの対象の化合物を与える。
【０１６２】
ヒドロキシル化合物IIは、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（XLVII）での処理により、トリフラートXLVIIIに変換することができる。反応は、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン、２，６−ジメチルピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン、水素化ナトリウム、又は炭酸カリウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又はアセトニトリル）中、−７８℃〜室温の間の温度で、３０分間〜数時間で行うことができる（reference：Chan W. K. et al.、J. Med. Chem. 39（1996）3756-3768）。
【０１６３】
トリフラートXLVIIIとアリールアミン化合物XLIXとの反応は、ホスフィンリガンド（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン、又はジ（tert-ブチル）（１，１’−ビフェニル−２−イル）ホスフィン）と塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、又はリン酸カリウム）と共に、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、又は（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３））の存在下で、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、又はテトラヒドロフラン）中、１３０℃〜１８０℃の間の温度で１５〜３０分間、マイクロ波照射下で行うことができる。あるいは、反応は、高温で、例えば、１３０℃で、マイクロ波照射をせずに、より長い反応時間で行うことができる（reference：Uwe S. et al.、Tetrahedron Lett. 46（2005）7111-7115）。
【０１６４】
メチルエステルLの加水分解は、式Ｉkの対象の化合物を与える。反応は、無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム）水溶液存在下で、有機溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、室温で、数時間で行うことができる。
【０１６５】
【化２２】
0005463365.tif 000023
【０１６６】
式Ｉm及びInの対象の化合物は、スキーム１１に従って調製することができる。中間体II（これは、スキーム１〜７からのIIa、IIb、IIc、IId、及びIIeを包含する）の塩化ジメチルチオカルバモイル（LI）での処理は、ジメチルチオカルバモイルオキシ化合物LIIを与える。ジメチルチオカルバモイルオキシ化合物LIIのNewman-Kwart転位反応は、中間体LIIIを与える。化合物LIIIの加水分解、続くアリール誘導体XLIIでの処理は、スルファニル化合物Imを与える。Imの酸化は、スルフィニル又はスルホニル化合物Inを与える。
【０１６７】
中間体IIのジメチルチオカルバモイルオキシ化合物LIIへの変換は、中間体IIを、塩基（例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、又は水素化ナトリウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、水又はそれらの混合物）中で、室温〜１００℃の間の温度で、数時間で、塩化ジメチルチオカルバモイル（LI）で処理することにより、達成することができる。
【０１６８】
ジメチルチオカルバモイルオキシ化合物LIIのNewman-Kwart転位反応は、有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリドン、テトラデカン、ジフェニルエーテル、又は１，１−ジオキソチオラン）の存在下又は不在下、１５０℃〜３００℃の間の温度で１０分間〜数時間加熱することにより達成することができる（reference：Moseley, J. D. et al., Tetrahedron 62 (2006) 4685-4689）。
【０１６９】
化合物LIIIの加水分解は、化合物LIVを与えることができる。反応は、塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又はナトリウムメトキシド）の存在下、適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水、又はそれらの混合物）中、６０℃〜１００℃の間の温度で、３０分間〜数時間で行うことができる。
【０１７０】
スルホニル化合物Imは、化合物LIVとアリール誘導体XLIIとの反応によって調製することができる。反応は、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、１００℃〜１５０℃の間の温度で約３０〜６０分間、マイクロ波照射下で行うことができる。あるいは、反応は、高温で、マイクロ波照射をせずに、より長い時間で行うことができる。
【０１７１】
スルファニル化合物Imのスルフィニル若しくはスルホニルの類似体Inへの酸化は、酸化剤（例えば、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、又は過酸化水素）を用いて、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン若しくは、１，２−ジクロロエタン（又は、過酸化水素が使用される場合は、水溶液））中で、０℃〜室温の間の温度で、数時間で達成することができる。
【０１７２】
【化２３】
0005463365.tif 000024
【０１７３】
式Ｉhの対象の化合物は、あるいは、スキーム１２に従って調製することができる。ヒドロキシル化合物IX又はXXI（スキーム１又はスキーム２に記載のとおり調製した）とアリール誘導体XLIIとの置換反応、続く還元は、アルコールLVIを与える。アルコールLVIを次に、四塩化炭素（XIV）及びトリフェニルホスフィン（XIII）で処理することにより、対応するクロリドLVIIに変換する。クロリドLVIIのメチルエステルXXXVIIへの変換は、メタノール中のパラジウムを触媒として用いたカルボニル化反応によって達成することができる。メチルエステルXXXVIIのエステル加水分解は、式Ｉhの対象の化合物を与える。
【０１７４】
ヒドロキシル中間体IX又はXXIのエーテル誘導体LVへの変換は、化合物IX又はXXI及び化合物XLIIを、適切な有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシド）中、１００℃〜１５０℃の間の温度で、３０〜６０分間、マイクロ波照射下で、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウム）で処理することにより達成することができる。あるいは、反応は、高温で、マイクロ波照射をせずに、より長い時間で行うことができる。
【０１７５】
アルコールLVIは、メチルエステルLVを、有機溶媒（例えば、トルエン）中で、−７８℃〜室温の間の温度で、数時間で、水素化ジイソブチルアルミニウムで処理することにより形成することができる。
【０１７６】
クロリドLVIIは、アルコールLVIを、四塩化炭素（XIV）及びトリフェニルホスフィン（XIII）により、不活性有機溶媒（例えば、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はテトラヒドロフラン）中、０℃〜１２０℃の間の温度で、数時間で処理することにより調製することができる。
【０１７７】
クロリドLVIIのメチルエステルXXXVIIへの変換は、メチルエステルXVIの調製に関してスキーム１に記載したものと同様の方法を用いて、メタノール中、一酸化炭素１気圧下、パラジウムを触媒として用いたカルボニル化反応によって達成することができる。
【０１７８】
スキーム８に上記記載のとおり、メチルエステルXXXVIIの加水分解は、式Ｉhの対象の化合物を与える。反応は、無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム）水溶液の存在下、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、室温で数時間で行うことができる。
【０１７９】
【化２４】
0005463365.tif 000025
【０１８０】
対象の化合物Io、Ip、及びIqは、ブロモ−置換ナフチル酢酸メチルエステルLVIIIから出発して、スキーム１３に従って調製することができる。ブロモ誘導体LVIIIとメチルボロン酸（XXXI）との鈴木カップリング反応、続くエステルの加水分解は、式Ioの対象の化合物を与える。ヨウ化（Ｉ）銅を触媒として用いたブロモ誘導体LVIIIとメタンスルフィン酸ナトリウム塩（LX）との反応、続くエステルの加水分解は、式Ｉpの対象の化合物を与える。
【０１８１】
ブロモ誘導体LVIIIのシアノ誘導体LXIIIへの変換、続くエステルの加水分解は、式Ｉqの対象の化合物を与える。
【０１８２】
ブロモ誘導体LVIIIとメチルボロン酸（XXXI）との鈴木カップリング反応は、メチル誘導体LIXを与える。反応は、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、又は[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、及び塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド、リン酸カリウム、又は炭酸ナトリウム）存在下で、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、テトラヒドロフラン、水又はそれらの混合物）中、１３０℃〜１８０℃の間の温度で、１５〜３０分間、マイクロ波照射下で行うことができる。あるいは、反応は、加熱温度（例えば、１３０℃）で、マイクロ波照射をせずに、より長い反応時間で行うことができる。
【０１８３】
スルホニル化合物LXIは、ヨウ化（Ｉ）銅を触媒として用いたブロモ誘導体LVIIIとメタンスルフィン酸ナトリウム塩（LX）との反応を介して形成することができる。反応は、触媒ヨウ化銅（Ｉ）及びＬ−プロリンの存在下、極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又は１，４−ジオキサン）中で、１５０℃で３０分間、マイクロ波照射下で行うことができる。あるいは、反応は、加熱温度（例えば、１１０℃）で、マイクロ波照射をせずに、より長い反応時間で行うことができる。
【０１８４】
ブロモ誘導体LVIIIのシアノ誘導体LXIIIへの変換は、触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４））の存在下、不活性有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中、加熱温度（例えば、１５０℃）で数時間で、ブロモ誘導体をシアン化亜鉛（LXII）で処理することにより達成することができる。
【０１８５】
Ihの調製に関して上記に記載したものと同様の方法でのメチルエステルLIX、LXI又はLXIIIの加水分解は、式Io、Ip及びIqの対象の化合物を、それぞれ与える。
【０１８６】
【化２５】
0005463365.tif 000026
【０１８７】
式Ir、Is及びItの対象の化合物は、スキーム１４に従って調製することができる。このプロセスにおいて、中間体IIaのヨウ素化、続くアシル化は、ヨード誘導体LXVIを与える。アセチレン誘導体LXIXは、ヨード誘導体LXVIとトリメチルシリルアセチレン（LXVII）との薗頭カップリング反応、続くフッ化カリウム−介在トリメチルシラニル除去により形成することができる。アセチレン誘導体LXIXのオレフィンLXXIIへの還元、続くオレフィンLXXIIの塩基での処理は、対応するヒドロキシル化合物LXXIIIを与える。エーテル中間体LXXIVは、ヒドロキシル中間体LXXIIIのアリール誘導体XLIIでの処理によって得ることができる。エーテル中間体LXXIVの加水分解は、最終化合物Irを与える。シクロプロピル誘導体Isは、中間体LXXIVをジアゾメタン（LXXV）で処理し、続く加水分解反応で形成することができる。アセチレン誘導体LXIXの水素化、続く塩基での処理により、ヒドロキシル中間体LXXVIIIを得る。エチル誘導体Itは、ヒドロキシル中間体LXXVIIIとアリール誘導体XLIIとの反応、続く加水分解反応によって得ることができる。
【０１８８】
第１工程において、ヨウ素化は、中間体IIaを、Ｎ−ヨードスクシンイミド（NIS、LXIV）により、有機溶媒（例えば、クロロホルム、アセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、又は四塩化炭素）中で、０℃〜室温の間の温度で３０分間〜数時間で処理することにより達成することができる。
【０１８９】
酢酸エステルLXVIは、中間体LXVと無水酢酸（VII）との反応により、形成することができる。反応は、塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン）の存在下、有機溶媒（例えば、ピリジン）中、室温で数時間で行うことができる。
【０１９０】
中間体LXVIIIは、パラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（II）、又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、及び銅（Ｉ）触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））の存在下で、ヨード誘導体LXVIとトリメチルシリルアセチレン（LXVII）とのカップリング反応により生成することができる。反応は、塩基（例えば、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はトルエン）中、１５０℃で、約６分間、マイクロ波照射下で行うことができる（Baldwin, K. P. et al.、Synlett 11（1993）853）。
【０１９１】
アセチレンLXIXを与える、化合物LXVIIIのトリメチルシラニル基の除去は、適切な溶媒（例えば、水、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、又はそれらの混合物）中、室温で、数時間で、フッ化カリウム又はフッ化テトラブチルアンモニウムで処理することにより達成することができる。あるいは、塩基（例えば、炭酸カリウム又は水酸化カリウム）をトリメチルシラニル基の除去に使用することができる。反応は、適切な溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、水又はそれらの混合物）中、室温で、数時間で行うことができる。
【０１９２】
アセチレン誘導体LXIXの還元は、オレフィンLXXIIを与える。還元は、アセチレン誘導体LXIXを、トリエチルボランの存在下で、不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、又はそれらの混合物）中、−１５℃〜室温の間の温度で数時間、三塩化インジウム（LXX）及びトリエチルシラン（LXXI）で処理することにより達成することができる（Hayashi, N.; et al., Org. Lett. 6(2004) 4981-4983)。あるいは、ジフェニルシランを、ヒドリド源として使用することもできる（Hayashi, N.; et al., Org. Lett. 7 (2005) 3093-3096）。
【０１９３】
化合物LXXIIは、溶媒（例えば、メタノール、水又はそれらの混合物）中で、室温〜８０℃の間の温度で、１０分間〜数時間、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸カリウム、又は重炭酸ナトリウム）で処理することにより、対応するヒドロキシル化合物LXXIIIに変換することができる（references：Boger, D. L. et al., J. Org. Chem. 61 (1996) 4894-4912; Kim, M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 6945-6948）。
【０１９４】
ヒドロキシル中間体LXXIIIのエーテルLXXIVへの変換は、ヒドロキシル中間体LXXIII及びアリール誘導体XLIIを、ヨウ化カリウムの存在下、適切な有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウム）で処理することにより達成することができる。反応は、１００℃〜１５０℃の間の温度で、３０〜６０分間、マイクロ波照射下で行うことができる。あるいは、反応は、高温で、マイクロ波照射をせずに、より長い時間で行うことができる。
【０１９５】
オレフィンLXXIVのメチルエステル部分の加水分解は、最終化合物Irを与える。
【０１９６】
反応は、無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム）水溶液存在下、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、室温で、数時間で行うことができる。
【０１９７】
オレフィンLXXIVの、対応するシクロプロピル誘導体LXXVIへの変換は、パラジウム触媒（例えば、パラジウム（II）アセチルアセトン、酢酸パラジウム、又はパラジウムジクロリドビス（ベンゾニトリル））存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物）中で、０℃〜室温の間の温度で数時間、化合物LXXIVを、ジアゾメタン（LXXV）で処理することにより行うことができる（reference：Staas, D. D. et al. Bioorg. Med. Chem. 14 (2006) 6900）。
【０１９８】
エーテル誘導体LXXIVに関して記載されたものと同様の方法での、生成されたエーテル誘導体LXXVIのさらなる加水分解は、最終化合物Isを与える。
【０１９９】
アセチレン誘導体LXIXの水素化は、４０psiの水素下、１０％パラジウム担持炭の存在下で、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、メタノール、又はエタノール）中、室温で、数時間で行うことができる。
【０２００】
酢酸エステルLXXIIのエーテル誘導体LXXIVへの変換に関して記載された上記のものと同様の方法で、化合物LXXVIIを、対応するエーテルLXXIXに変換することができる。エーテル誘導体LXXIVに関して記載されたものと同様の方法での、生成されたエーテル誘導体LXXIXの加水分解は、最終化合物Itを与える。
【０２０１】
【化２６】
0005463365.tif 000027
【０２０２】
式Iu及びIvの対象の化合物は、スキーム１５に従って調製することができる。このプロセスにおいて、ブロモ誘導体LXXXIは、ヒドロキシル中間体II（これは、スキーム１〜７からのIIa、IIb、IIc、IId、及びIIeを包含する）とアリール誘導体LXXXとの反応により、生成することができる。ブロモ誘導体とシクロプロピルボロン酸（LXXXII）との鈴木カップリング反応、続く加水分解反応は、最終化合物Iuを与える。ブロモ誘導体及びエチルボロン酸（LXXXIV）との鈴木カップリング反応、続く加水分解反応は、最終化合物Ivを与える。
【０２０３】
中間体XXXVIIの調製に関してスキーム８に記載したものと同様の方法で、ヒドロキシル中間体IIとアリール誘導体LXXXとの反応により、エーテルLXXXIを生成することができる。
【０２０４】
生成されたエーテルLXXXIのブロモ基を、メチル中間体LIXの調製に関してスキーム１３に記載したものと同様の方法で、化合物LXXXIと、エチルボロン酸（LXXXIV）又はシクロプロピルボロン酸（LXXXII）との鈴木カップリング反応により、エチル又はシクロプロピルに変換することができる。スキーム８に記載した加水分解工程と同様の方法で、化合物LXXXIII及び化合物LXXXIVの加水分解は、それぞれ、最終的な対象の化合物Iu及びIvを与える。
【０２０５】
【化２７】
0005463365.tif 000028
【０２０６】
式Iwの対象の化合物は、スキーム１６に従って調製することができる。このプロセスにおいて、化合物Ihのヨードメタン（LXXXVI）での処理、続く加水分解は、最終化合物Iwを与える。
【０２０７】
このプロセスの第１工程において、中間体LXXXVIIは、化合物Ihを、ヨードメタン（LXXXVI）により、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、不活性有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、−３０℃〜−１５℃の間の温度で数時間で処理することにより形成することができる。
スキーム８に記載した加水分解工程と同様の方法で、中間体LXXXVIIの加水分解は、最終化合物Iwを与える。
【０２０８】
【化２８】
0005463365.tif 000029
【０２０９】
式Ix及びIyの対象の化合物は、スキーム１７に従って調製することができる。このプロセスにおいて、メタ置換−ベンズアルデヒドLXXXVIIIとジメチルスクシナート（IV）とのシュトッベ縮合反応は、不飽和酸LXXXIXを与え、これを続いて、酢酸ナトリウム（VI）及び無水酢酸（VII）の存在下で環化させ、化合物XCa及びXCbの混合物を生成する。スキーム１に記載した方法を用いて、ナフタレン誘導体XCa及びXCbの混合物を次に対応する中間体IIf及びIIgの混合物に変換し、これをカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体IIf及びIIgを与える。ヒドロキシル中間体IIfとアリール誘導体XXXVIとの反応、続くエステルの加水分解は、対象の式Ixの化合物を与える。ヒドロキシル中間体IIg及びアリール誘導体XXXVIとの反応、続くエステルの加水分解は、式Iyの対象の化合物を与える。
【０２１０】
スキーム１７で概説した第１工程において、不飽和酸LXXXIXは、メタ置換−ベンズアルデヒドLXXXVIIIとジメチルスクシナート（IV）との縮合反応によって調製することができる。反応は、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシド）の存在下、有機溶媒（例えば、メタノール、tert-ブタノール、トルエン、又はそれらの混合物）中で、室温〜９０℃の間の温度で数時間で行うことができる（reference：Dian, Y. L. et al., Tetrahedron Lett., 32 (1991) 5255）。
【０２１１】
ナフタレン誘導体XCa及びXCbの混合物を生成する、不飽和酸LXXXIXの環化は、室温〜１４０℃の間の温度で、０．５〜１２時間、不飽和酸LXXXIXを酢酸ナトリウム（VI）及び無水酢酸（VII）で処理することにより達成することができる（references：Boger, D. L. et al., J. Org. Chem. 61 (1996) 4894-4912; Kim, M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 6945-6948）。スキーム１に上記のプロセスを用いて、ナフタレン誘導体XCa及びXCbの混合物を、ヒドロキシル中間体IIf及びIIgの混合物に変換することができ、これをカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体IIf及びIIgを得る。
【０２１２】
ヒドロキシル中間体IIfのエーテルXCIaへの変換は、適切な有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシド）中で、化合物IIf及びアリール誘導体XXXVIを、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウム）で処理することにより達成することができる。反応は、１００℃〜１５０℃の間の温度で、３０〜６０分間、マイクロ波照射下で行うことができる。
【０２１３】
あるいは、反応は、高温で、マイクロ波照射をせずに、より長い時間で行うことができる。
メチルエステルXCIaの加水分解は、対象の式Ixの化合物を与える。反応は、無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム）水溶液の存在下、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、室温で、数時間で行うことができる。
【０２１４】
ヒドロキシル中間体IIgの対象の式Iyの化合物への変換は、対象の式Ixの化合物の調製に関して記載されたものと同様の方法で達成することができる。
【０２１５】
【化２９】
0005463365.tif 000030
【０２１６】
Ｒ４がトリフルオロメチルを表す場合の本発明の化合物は、スキーム１８に記載したように調製することができる中間体XCIIIを用いて調製することができる。ヨウ化銅（Ｉ）触媒下での、式LXVIの中間体ヨウ化物（上記スキーム１４に記載のとおり調製）の２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチルでの処理は、式XCIIの中間体を与える。XCII中のアセチル保護基は、除去して、式XCIIIのフェノールを与えることができ、これは、Ｒ４がトリフルオロメチルを表すとき、スキーム８、１０、１１の出発物質に相当し、これらのスキームに記載された反応を用いて、対象の式Ii、Ik、Im及びIn（Ｒ４がトリフルオロメチルを表す場合）の化合物の調製に用いることができる。
【０２１７】
式LXVIの中間体の式XCIIの中間体への変換は、従来の任意の手段を用いて、実施することができる。例えば、式LXVIの中間体を、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下で、さらにヘキサメチルホスホルアミドの存在下で、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、約７０℃の温度で数時間、市販の試薬、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチルで処理し、式XCIIの対応するトリフルオルメチル誘導体を得ることができる（reference：Briner, K. et al. WO 2007028132）。
【０２１８】
酢酸エステル誘導体XCIIは、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム）の存在下、溶媒（例えば、メタノール、水、又はそれらの混合物）中で、室温〜８０℃の間の温度で、１０分間〜数時間で、対応するヒドロキシル化合物XCIIIに変換することができる（reference：Kim, M. et al.、J. Org. Chem.69（2004）6945-6948）。
【０２１９】
【化３０】
0005463365.tif 000031
【０２２０】
主要な中間体IIb-1（スキーム８で中間体IIの代わりに用いて、式Ｉの化合物h及びIiを製造することができる）は、スキーム１９に記載のとおりに調製することができる。（４−フルオロ−フェニル）−酢酸（XCIV）の塩化オキサリルでの処理は、対応する酸クロリドをインサイチューで生成し、これを分離せず、塩基の存在下、ウィッティヒタイプ試薬XCVで処理して、アレン誘導体XCVIを生成する。アレンとマロン酸tert-ブチルエステルエチルエステルとの共役添加反応は、トリエステル誘導体XCVIIを生成し、これは、加水分解及び続く脱カルボキシル化により、酸誘導体XCVIIIを生成する。XCVIIIの無水酢酸-促進環化は、ナフタレン誘導体XCIXを与え、アセチル基の加水分解は、主要な中間体IIb-1を生成する。
【０２２１】
（４−フルオロフェニル）−酢酸のその対応する酸クロリド誘導体への変換は、当技術分野において公知の方法により達成することができる。例えば、反応は、エーテル溶媒中、室温で、塩化オキサリル及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）を用いて行うことができる。続くインサイチューで生成された酸クロリドの塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）での処理は、対応するケテンの生成を導き、これは、ウィッティヒタイプ試薬、例えば、XCVで、エーテル溶媒中、０〜１０℃の間の温度での処理により、アレン誘導体XCVIを生成する。
【０２２２】
トリエステル誘導体XCVIIを生成する、アレン誘導体XCVIとマロン酸tert-ブチルエステルエチルエステルとの共役添加反応は、塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド）の存在下、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中、室温で実施される。
【０２２３】
XCVII中の２つのエチルエステルのエステル加水分解は、当技術分野において公知の方法を用いて達成することができる。例えば、反応は、塩基（例えば、水酸化リチウム）水溶液を用いて、溶媒（例えば、エタノール）存在下で、室温で一晩、実施することができる。得られた二酸の溶液を還流下数時間で加熱する、続いての脱カルボキシル化反応により、XCVIIIを生成することができる。
【０２２４】
不飽和酸誘導体XCVIIIのナフタレンXCIXへの環化は、前記のとおり（スキーム２と同様に）、無水酢酸及び酢酸カリウム又は酢酸ナトリウムの存在下で、約８５℃の温度で、数時間で達成することができる。
【０２２５】
酢酸エステル誘導体XCIXを次に加水分解に付し、溶媒（例えば、メタノール）中、室温で、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド）で処理することにより、所望の主要な中間体IIb-1を得る。
【０２２６】
実施例
本明細書において、特定の説明的な実施態様を図示及び説明するが、本発明の化合物は、適切な出発物質を用いて、本明細書において一般的に記載された方法及び／又は当業者に利用可能な方法に従って、調製することができる。
【０２２７】
中間体及び最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィー及び／又は分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）のいずれかにより精製した。フラッシュクロマトグラフィーは、別途示されない限り、（１）Biotage SP1（商標）システム及びQuad 12/25カートリッジモジュール（Biotage AB社製）又は（２）ISCO CombiFlash（登録商標）クロマトグラフィー装置（Teledyne Isco, Inc.製）を用いて実施した。用いたシリカゲルの銘柄及び孔径は：（１）ＫＰ−ＳＩＬ（商標）６0Å、粒径：４０〜６０ミクロン（Biotage AB社製）；（２）シリカゲルＣＡＳレジストリー番号：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロン；又は（３）Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd製ＺＣＸ、孔径：２００〜３００メッシュ又は３００〜４００メッシュである。分取ＨＰＬＣは、Xbridge（商標）Prep C18（５μm、ＯＢＤ（商標）３０×１００mm）カラム（Waters Corporation社製）、又はSunFire（商標）Prep C18（５μm、ＯＢＤ（商標）３０×１００mm）カラム（Waters Corporation社製）を用いた逆相カラムで実施した。
【０２２８】
質量分析（ＭＳ）は、Waters（登録商標）Alliance（登録商標）2795-ZQ（商標）2000（Waters Corporation社製）を用いて実施した。質量スペクトルデータは、通常、特に明記しない限り、親イオンのみを示す。ＭＳデータは、示された特定の中間体又は化合物に関して記載される。
【０２２９】
核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）は、Bruker Avance（商標）４００MHZデジタルＮＭＲ分光計（４００MHzで得た１Ｈ ＮＭＲスペクトル用）（Bruker BioSpin AG Ltd.製）を用いて実施した。ＮＭＲデータは、示された特定の中間体又は化合物に関して記載される。
【０２３０】
マイクロ波支援反応は、Biotage Initiator（商標）Sixty（Biotage AB製）中で実施した。
【０２３１】
空気敏感性試薬が関与するすべての反応は、不活性雰囲気下で実施した。試薬は、別途示されない限り、業務用サプライヤーから入手したままで使用した。
【０２３２】
パートＩ：好適な中間体の調製
２，５−ビス−メタンスルホニル−３−メチル−ピリジンの調製
【０２３３】
【化３１】
0005463365.tif 000032
【０２３４】
３−メチル−２，５−ビス−メチルスルファニル−ピリジン
【０２３５】
【化３２】
0005463365.tif 000033
【０２３６】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチル−ピリジン（１．０ｇ、５．３mmol）の冷（氷−水浴）溶液に、ナトリウムメタンチオラート（７７５mg、１１．１mmol）を少しずつ、窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を室温で１５分間、次に１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷まし、水に注ぎ、ジエチルエーテル（５０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、３−メチル−２，５−ビス−メチルスルファニル−ピリジンを得て、これを精製することなく次の工程で用いた（reference: Testaferri, L. et al., Tetrahedron 41 (1985) 1373-1384）。
【０２３７】
２，５−ビス−メタンスルホニル−３−メチル−ピリジン
【０２３８】
【化３３】
0005463365.tif 000034
【０２３９】
ジクロロメタン（５０mL）中の３−メチル−２，５−ビス−メチルスルファニル−ピリジンの冷（氷−水浴）溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（５．３ｇ、純度８０％、２４．６mmol）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（２０mL）で処理し、１５分間撹拌した。有機層を分離し、炭酸ナトリウム飽和水溶液及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させ、２，５−ビス−メタンスルホニル−３−メチル−ピリジン（１．２ｇ、２工程で収率９１％）を白色の固体として得た（reference：Testaferri、L. et al.、Tetrahedron 41（1985）1373-1384）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.00 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.48 (s, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H).
【０２４０】
２−ブロモ−５−メタンスルホニル−ピリジンの調製
【０２４１】
【化３４】
0005463365.tif 000035
【０２４２】
２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン、ナトリウムメタンチオラート及びｍ−クロロペルオキシ安息香酸から出発して、２，５−ビス−メタンスルホニル−３−メチル−ピリジンに関して記載したものと同様の方法を用いて、２−ブロモ−５−メタンスルホニル−ピリジンを白色の固体として得た。
【０２４３】
２−ブロモ−５−エタンスルホニル−ピリジンの調製
【０２４４】
【化３５】
0005463365.tif 000036
【０２４５】
ジエチルエーテル（５０mL）中の２，５−ジブロモピリジン（２ｇ、８．４mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、９．２４mmol）を、窒素雰囲気下で、−７８℃で滴下した。混合物をこの温度で１時間撹拌した後、ジエチルジスルフィド（１．１５mL、９．２４mmol）を−７８℃で徐々に加え、混合物を、この温度で１時間、０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を、次に１Ｎ塩酸（２０mL）でクエンチした。水層を分離し、ジエチルエーテル（２０mL）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０mL）に溶解した。溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（４．３ｇ、８０％純度、１６．８mmol）を０℃で少しずつ加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（２０mL）で処理し、１５分間撹拌した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０mL）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製（石油エーテル中の３０％酢酸エチルで溶離）して、２−ブロモ−５−エタンスルホニル−ピリジン（４００mg、１９％）を白色の固体として得た（reference: Li J. et al., Bioorg. Med. Chem. 13 (2005) 1805-1809）。
【０２４６】
３−ブロモ−２−クロロ−５−メタンスルホニル−ピリジンの調製
【０２４７】
【化３６】
0005463365.tif 000037
【０２４８】
水（１００mL）中の亜硫酸ナトリウム（４．８０ｇ、３８．１mmol）及び重炭酸ナトリウム（６．１０ｇ、７２．６mmol）の撹拌した溶液を、１５℃に冷却し、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１０．００ｇ、３４．４mmol）を加えた。窒素雰囲気下で、１５℃で３時間、次に室温で一晩撹拌した後、混合物を４０℃に加熱し、水（２０mL）中の２−クロロ酢酸（３．８０ｇ、４０．２mmol）及び水酸化ナトリウム（１．９０ｇ．４７．５mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を、還流下４８時間撹拌し、次に室温に冷ました。沈殿した生成物を濾過により回収し、水（５０mL）で洗浄し、カラムクロマトグラフィーにより精製（石油エーテル中の１５〜２０％酢酸エチルの勾配で溶離）して、３−ブロモ−２−クロロ−５−メタンスルホニル−ピリジン（１．８０ｇ、６．６５mmol）を白色の固体として得た。
【０２４９】
水（１０mL）中の２−クロロ酢酸（１．９０ｇ、２０．１mmol）及び水酸化ナトリウム（０．８０ｇ、２０．０mmol）の溶液を濾液に加えた。混合物を一晩加熱還流し、次に蒸発させて、水の大半（約１００mL）を除去した。残留物を室温に冷まし、次にジクロロメタン（８０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製（石油エーテル中の１５〜２０％酢酸エチルの勾配で溶離）して、もう１つのバッチの３−ブロモ−２−クロロ−５−メタンスルホニル−ピリジン（１．３０ｇ、４．８mmol、２つのバッチの収率３５．５％）を白色の固体として得た（reference: US 5424481）。
【０２５０】
２，５−ビス−エタンスルホニル−ピリジンの調製
【０２５１】
【化３７】
0005463365.tif 000038
【０２５２】
２，５−ビス−エチルスルファニル−ピリジン
【０２５３】
【化３８】
0005463365.tif 000039
【０２５４】
ジメチルスルホキシド（２００mL）中の水酸化ナトリウム（１６．０ｇ、４００mmol）の溶液に、エタンチオール（４９．６ｇ、７９８mmol）、続いて２，５−ジブロモピリジン（２３．７ｇ、１００mmol）を、窒素雰囲気下で、−５℃〜０℃の間で加えた。１８０℃で５時間加熱した後、反応混合物を室温に冷まし、水（３４０mL）に注ぎ、ジエチルエーテル（４００mL×２）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物（２１．０ｇ）を更に精製することなく次の工程で直接使用した（reference: Testaferri, L. et al., Tetrahedron 41 (1985) 1373-1384）。
【０２５５】
２，５−ビス−エタンスルホニル−ピリジン
【０２５６】
【化３９】
0005463365.tif 000040
【０２５７】
６Ｎ塩酸（１００mL）中の粗２，５−ビス−エチルスルファニル−ピリジン（上記で調製した）の溶液に、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（８．０％、５００mL）を０℃で加えた。得られた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、次にジエチルエーテルから再結晶して、２，５−ビス−エタンスルホニル−ピリジン（１８．０ｇ、７０％）を白色の固体として得た（reference: US 4371537）。
【０２５８】
３−ブロモ−２−クロロ−５−エタンスルホニル−ピリジンの調製
【０２５９】
【化４０】
0005463365.tif 000041
【０２６０】
５−エタンスルホニル−ピリジン−２−オール
【０２６１】
【化４１】
0005463365.tif 000042
【０２６２】
水中の水酸化カリウム（１１．０ｇ、１９６mmol、５０％）の溶液を、水及びテトラヒドロフラン（１００mL、１：１、v/v）中の２，５−ビス−エタンスルホニル−ピリジン（１２．０ｇ、４５．６mmol、上記の方法を用いて調製）の懸濁液に加えた。１時間加熱還流した後、混合物を、０．５Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化し、減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残留物を沸騰エタノール（１５０mL）でトリチュレートし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０２６３】
３−ブロモ−５−エタンスルホニル−ピリジン−２−オール
【０２６４】
【化４２】
0005463365.tif 000043
【０２６５】
上記で調製した、酢酸（５０mL）中の粗５−エタンスルホニル−ピリジン−２−オール及び酢酸ナトリウム（３．７４ｇ、４５．６mmol）に、酢酸（１０mL）中の臭素（７．３ｇ、４６．０mmol）の溶液を、１時間かけて滴下した。室温で一晩撹拌後、酢酸（１０mL）中のさらなる臭素（７．３ｇ、４６．０mmol）を、反応混合物に１時間かけて滴下した。一晩撹拌した後、反応混合物を３０℃に温め、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を水（１００mL）でトリチュレートした。固体を濾過により回収し、チオ硫酸ナトリウムの希釈溶液で洗浄し、減圧下で乾燥させて、３−ブロモ−５−エタンスルホニル−ピリジン−２−オール（９．１ｇ、７５％、２工程）を白色の固体として得た（reference: Bargar, T. M. et al., J. Heterocyclic Chem. 22 (1985) 1583-1592）。
【０２６６】
３−ブロモ−２−クロロ−５−エタンスルホニル−ピリジン
【０２６７】
【化４３】
0005463365.tif 000044
【０２６８】
オキシ塩化リン（３０mL）中の３−ブロモ−５−エタンスルホニル−ピリジン−２−オール（６．０ｇ、２２．５mmol）の懸濁液を、窒素雰囲気下で、４時間加熱還流した。減圧下で過剰量のオキシ塩化リンを除去した後、白色の固体残留物を、冷水（２００mL）でトリチュレートした。混合物を１時間撹拌した。
【０２６９】
固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、３−ブロモ−２−クロロ−５−エタンスルホニル−ピリジン（５．５ｇ、８５．７％）を白色の固体として得た（reference: Bargar, T. M. et al., J. Heterocyclic Chem. 22 (1985) 1583-1592）。
【０２７０】
２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタンの調製
【０２７１】
【化４４】
0005463365.tif 000045
【０２７２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（３２０mg、１．８３mmol）の冷（氷−水浴）溶液に、水素化ナトリウム（１５０mg、分散６０％、３．７５mmol）を少しずつ加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の３，３−ビス−ブロモメチル−オキセタン（４４０mg、１．８mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチル（２０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０mL×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製（石油エーテル中の２０％酢酸エチルで溶離）して、２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン（１２０mg、２６％）を白色の固体として得た（reference: Blizzard T. A. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004) 3861-3864）、ＭＳ Ｃ１２Ｈ１４ＦＮＯ２Ｓの計算値２５５、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ２５６。
【０２７３】
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドの調製
【０２７４】
【化４５】
0005463365.tif 000046
【０２７５】
テトラヒドロフラン（１０mL）中の４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１．９５ｇ、１０mmol）及びジメチルアミン塩酸塩（９７８mg、１２mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（１０mL）中の４−ジメチルアミノピリジン（３．０５ｇ、２５mmol）の溶液に室温で滴下した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラム（石油エーテル中の２０％酢酸エチルで溶離）により精製して、４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（１．０２ｇ、５０％）を白色の固体として得た。
【０２７６】
以下のスルホンアミドは、４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドに関して記載したものと類似の方法で、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドと市販のアミンとの反応により調製した。
【０２７７】
【表１】
0005463365.tif 000047
【０２７８】
１−エタンスルホニル−４−フルオロ−ベンゼンの調製
【０２７９】
【化４６】
0005463365.tif 000048
【０２８０】
水（２００mL）中のリン酸水素ナトリウム（１４．２ｇ、０．１mol）及び亜硫酸ナトリウム（２５．２ｇ、０．２mol）の溶液に、４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１９．５ｇ、０．１mol）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した後、アセトン（２０mL）中のブロモエタン（３２．７ｇ、０．３mol）の溶液を滴下し、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（３．７ｇ、０．０１mol）を一度に加えた。得られた反応混合物を、室温で５日間撹拌し、次に水（５０mL）で希釈し、酢酸エチル（１００mL×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製（石油エーテル中の２０％酢酸エチルで溶離）して、１−エタンスルホニル−４−フルオロ−ベンゼン（１１．９ｇ、６３％）を黄色の油状物として得た（reference: Arnold, Leggy A. A., et al., Org. Lett, 6 (2004), 3005-3007）。
【０２８１】
１−エタンスルホニル−４−フルオロ−ベンゼンに関して記載したものと類似の方法で、市販のアルキルハライド及び置換ベンゼンスルホニルクロリドで出発して、以下のスルホン−置換フルオロ−ベンゼンを調製した。
【０２８２】
【表２】
0005463365.tif 000049
【０２８３】
（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸tert-ブチルエステルの調製
【０２８４】
【化４７】
0005463365.tif 000050
【０２８５】
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ブタ−２，３−ジエン酸エチルエステル
【０２８６】
【化４８】
0005463365.tif 000051
【０２８７】
メチルtert-ブチルエーテル１００mL及びＤＭＦ２５０μL中の（４−フルオロ−フェニル）−酢酸（２２．３３ｇ、１４４．９mmol）の溶液に、塩化オキサリル１３．０２mL（１４６．３mmol）を室温で３０分かけて滴下した。得られた混合物を、室温でさらに２０分間撹拌（ＨＰＬＣは、反応の完了を示した）し、次に全溶液を、メチルtert-ブチルエーテル１００mL中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０．４８mL、２８９．８mmol）及びエチル２−（トリフェニルホスホラニリデン)プロピオナート（５０．０ｇ、１３８．０mmol）の溶液に、内部温度を０〜１５℃に維持しつつ、１時間かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を０〜１０℃でさらに１０分間撹拌すると、このときＨＰＬＣは、反応の完了を示した。反応混合物を、次にヘプタン１００mLで希釈し、０〜１０℃で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、１：１ メチルtert-ブチルエーテル：ヘプタン２ｘ１００mLで洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、水１００mL、１Ｍ クエン酸１００mL、水２ｘ１００mLで洗浄し、次に総容量約４０mLまで２５℃／６０mmHgで共沸的に濃縮した。残留物をメチルtert-ブチルエーテル６０mLで希釈した。この溶液を、それから後、次の工程で直接用いた。
【０２８８】
２−エトキシカルボニル−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン]−４−メチル−ペンタン二酸１−tert-ブチルエステル５−エチルエステル
【０２８９】
【化４９】
0005463365.tif 000052
【０２９０】
反応温度を約２５℃に保持しつつ、マロン酸tert-ブチルエステルエチルエステル（３０．０８ｇ、１５１．８mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２００mL中のカリウムtert-ブトキシド（１６．３０ｇ、１３８．０mmol）の溶液に加えた。得られた混合物に、次に上記で調製した４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ブタ−２，３−ジエン酸エチルエステルの溶液を、反応温度が２０〜２８℃の間に保持されるような速度で加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で２０分間撹拌すると、このときＨＰＬＣは、反応の完了を示した。混合物を次に１Ｍ クエン酸１００mL及び氷−水１５０mLで処理し、次にメチルtert-ブチルエーテル４００mLで抽出した。有機抽出物を分離し、水２ｘ２００mLで洗浄し、次に濃縮して黄色の油状物５６．３６ｇを生成し、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０２９１】
３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン]−２−メチル−ペンタン二酸５−tert-ブチルエステル
【０２９２】
【化５０】
0005463365.tif 000053
【０２９３】
上記で調製したマロン酸エステル誘導体（５６．３６ｇ、１３８mmol）を、無水エタノール２８０mLに溶解した。水酸化リチウム（１Ｍ 溶液、４１４．０mL、４１４．０mmol）を１５分間かけて徐々に加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を次に３時間還流下加熱した（ＨＰＬＣ分析は、脱カルボキシル化の完了を示した）。このとき、溶液を、３０℃／３０mmHgで濃縮し、約３５０mLの溶媒を除去した。残留物を１０℃に冷却し、濃塩酸で滴下処理（３２．０mL、３８９．７mmol）し、ｐＨを２．７５に調整した。反応混合物を、次にメチルtert-ブチルエーテル（４００mL）で抽出した。有機相を分離し、水２００mLで洗浄し、次に水１５０mL中の１Ｍ 炭酸ナトリウム１７．００mLで処理し、さらに水２００mLで洗浄し、次に３０℃／８０mmHgで共沸的に濃縮して、油状物を生成した。メチルtert-ブチルエーテル（２００mL）を加え、残留物を３０℃／８０mmHgで共沸的に濃縮し、黄色の油状物３８．３ｇを生成し、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０２９４】
（４−アセトキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸tert-ブチルエステル
【０２９５】
【化５１】
0005463365.tif 000054
【０２９６】
上で調製した３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン]−２−メチル−ペンタン二酸５−tert-ブチルエステル（３８．３ｇ、１２４．２mmol）を、無水酢酸（９６．００mL、９９５．３mmol）に溶解した。この溶液に、酢酸カリウム（１８．６６ｇ、１８６．３mmol）を加え、反応混合物を８５±２℃で１０時間撹拌すると、このときＨＰＬＣ分析は、反応の完了を示した。反応混合物を、次に室温に冷まし、ヘプタン９６mLで希釈した。この溶液に、内部温度を約２３℃に維持しながら、水２７０mLを１時間かけて加えた。混合物を次に０〜５℃に冷却し、２時間撹拌した。形成された固体を濾過し、次に水（２ｘ４０mL）、ヘプタン（２ｘ４０mL）で洗浄し、次に減圧下で乾燥させて、黄色の固体２８．５ｇを得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０２９７】
（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸tert-ブチルエステル（IIb-1）
【０２９８】
【化５２】
0005463365.tif 000055
【０２９９】
メタノール１４０mL中の上で調製した（４−アセトキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸tert-ブチルエステル（２８．４ｇ、８５．４４mmol）の混合物に、ナトリウムメトキシド（メタノール中の２５％溶液、２３．４４mL、１０２．５mmol）を急速に滴下した。得られた反応混合物を、室温で２０分間撹拌すると、このとき、ＨＰＬＣ分析は、反応の完了を示した。混合物を０℃に冷却し、次に１Ｎ塩酸溶液（１１１．１mL、１１１．１mmol）でｐＨ２に酸性化した。混合物を次に０〜５℃でさらに３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、水（２×４０mL）で洗浄し、次に減圧下で一晩（４０℃）乾燥して、明黄色の固体２３．７ｇを生成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 7.76-7.86 (m, 2 H), 7.26-7.35 (m, 2 H), 3.71 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.41 (s, 9 H).
【０３００】
パートII：特定化合物の調製
実施例１−１
［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０３０１】
【化５３】
0005463365.tif 000056
【０３０２】
２−（４−フルオロ−ベンジリデン）−コハク酸１−メチルエステル
【０３０３】
【化５４】
0005463365.tif 000057
【０３０４】
カリウムtert-ブトキシド（２７ｇ、２４２mmol）及びtert-ブタノール（１５０mL）の還流混合物に、tert-ブタノール（１００mL）中の４−フルオロ−ベンズアルデヒド（２０ｇ，１６１mmol）及びジメチルスクシナート（２８ｇ、１９３．２mmol）の溶液を滴下した。３時間加熱還流した後、混合物を減圧下で濃縮して、tert-ブタノールを除去した。残留物を１Ｎ塩酸（１８０mL）に溶解した。得られた水溶液を、酢酸エチル（１００mL×３）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製（石油エーテル中の３０％酢酸エチルで溶離）して、２−（４−フルオロ−ベンジリデン）−コハク酸１−メチルエステル（２５．５ｇ、６６％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.84 (s, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 2 H), 7.13 - 7.20 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.49 (s, 2 H).
【０３０５】
４−アセトキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【０３０６】
【化５５】
0005463365.tif 000058
【０３０７】
無水酢酸（１０mL）中の２−（４−フルオロ−ベンジリデン）−コハク酸１−メチルエステル（２ｇ、８．４mmol）の溶液に、酢酸ナトリウム（０．８３ｇ、１０．１mmol）を加えた。６時間加熱還流した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を１Ｎ塩酸（２０mL）に溶解した。水溶液を、酢酸エチル（１５mL×３）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０−２０％酢酸エチル）により精製して、４−アセトキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（１．１ｇ、５０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.52 (s, 1 H), 8.00 (dd, J = 9.09, 5.56 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.50 (dd, J = 9.85, 2.53 Hz, 1 H), 7.37 (td, J = 8.59, 2.53 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H).
【０３０８】
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【０３０９】
【化５６】
0005463365.tif 000059
【０３１０】
メタノール（２０mL）中の４−アセトキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（１ｇ、３．８mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシド（３０９mg、５．７mmol）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化した。得られた沈殿物を、濾過により回収し、酢酸エチルに溶解した。有機溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル９００mgを薄黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０３１１】
４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【０３１２】
【化５７】
0005463365.tif 000060
【０３１３】
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（４．６ｇ、２１mmol）、炭酸カリウム（５．８ｇ、４２mmol）及びアセトン（１００mL）の混合物に、臭化ベンジル（５．４７ｇ、３２mmol）を加えた。窒素雰囲気下、還流下で４時間、激しく撹拌した後、得られた混合物を、室温に冷まし、濾過した。有機溶液を、減圧下で濃縮して、４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（５．８５ｇ、９０％）を白色の固体として得た。
【０３１４】
（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−メタノール
【０３１５】
【化５８】
0005463365.tif 000061
【０３１６】
テトラヒドロフラン（３０mL）中の水素化アルミニウムリチウム（１．４ｇ、３６．９mmol）のスラリーに、テトラヒドロフラン（３０mL）中の４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（５．８ｇ、１８．７mmol）の溶液を、窒素雰囲気下で、０℃で加えた。窒素雰囲気下で、６０℃で１時間加熱した後、得られた混合物を、０℃に冷却し、１Ｎ塩酸を加え、反応物をクエンチした。水層を、ジエチルエーテル（５０mL×４）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−メタノール（４．９ｇ、９３％）を白色の固体として得た。
【０３１７】
１−ベンジルオキシ−３−クロロメチル−７−フルオロ−ナフタレン
【０３１８】
【化５９】
0005463365.tif 000062
【０３１９】
無水テトラヒドロフラン（１６mL）中のトリフェニルホスフィン（２．８ｇ、１０．６mmol）の溶液に、四塩化炭素（５mL）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−メタノール（１．５ｇ、５．３mmol）を、窒素雰囲気下で固体として加えた。還流下２時間撹拌した後、得られた混合物を、室温に冷まし、水で希釈し、酢酸エチル（１００mL）で抽出した。有機層を、水（５０mL×２）で洗浄した。合わせた水層を、酢酸エチル（１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の５％酢酸エチル）により精製して、１−ベンジルオキシ−３−クロロメチル−７−フルオロ−ナフタレン（１．４ｇ、８７．５％）を白色の固体として得た。
【０３２０】
（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０３２１】
【化６０】
0005463365.tif 000063
【０３２２】
１−ベンジルオキシ−３−クロロメチル−７−フルオロ−ナフタレン（５．４ｇ、１８mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（６３０mg、０．９mmol）及び炭酸カリウム（２．６ｇ、１８．９mmol）を含有するフラスコ（排気し、次に一酸化炭素（バルーン）で満たしたもの）に、メタノール（２５mL）及びテトラヒドロフラン（５０mL）をシリンジを用いて加えた。一酸化炭素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を、水（１００mL）で希釈し、酢酸エチル（１００mL）で抽出した。有機層を、水（５０mL×２）で洗浄した。合わせた水層を、酢酸エチル（１５０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０％酢酸エチルで溶離）により精製して、（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（５．３ｇ、９１％）を白色の固体として得た。
【０３２３】
（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０３２４】
【化６１】
0005463365.tif 000064
【０３２５】
メタノール（２０mL）中の（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（８７６mg、２．７mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭（１３２mg）を加えた。得られた混合物を、水素雰囲気（バルーン）下で一晩激しく撹拌し、次に濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（６０１mg、９５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69 - 7.76 (m, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H).
【０３２６】
［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０３２７】
【化６２】
0005463365.tif 000065
【０３２８】
（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（４９mg、０．２１mmol）、１−エタンスルホニル−４−フルオロ−ベンゼン（８７mg、０．４２７mmol）、及び炭酸カリウム（７３mg、０．５３mmol）を含有する密閉管を排気し、窒素で満たした。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）を加えた。１００℃で一晩撹拌した後、混合物を室温に冷まし、次に水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（１０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０mL×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の３０％酢酸エチルで溶離）により精製して、［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（６７．６mg、８０％）を白色の固体として得た。
【０３２９】
［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０３３０】
【化６３】
0005463365.tif 000066
【０３３１】
５Ｎ水酸化リチウム（６mL）を、テトラヒドロフラン（４mL）中の［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（６４mg、０．１６mmol）の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を、５Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化し、次に酢酸エチル（１０mL×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をエチルエステル／石油エーテル（１：１０）から沈殿させて、［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸（２５mg）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.84 - 7.90 (m, 3 H), 7.65 (s, 1 H), 7.57 (dd, J = 9.85, 2.53 Hz, 1 H), 7.33 (td, J = 8.65, 2.65 Hz, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 3 H), 3.80 (s, 2 H), 3.13 (q, J = 7.33 Hz, 2 H), 1.30 (t, J = 7.45 Hz, 3 H)； ＭＳ Ｃ２０Ｈ１７ＦＯ５Ｓの計算値３８８、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ３８９。
【０３３２】
実施例１−２〜１−２３
以下の実施例１−２〜１−２３は、４−フルオロ−ベンズアルデヒド、４−クロロ−ベンズアルデヒド、４−メトキシ−ベンズアルデヒド、４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド、４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンアルデヒド、３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド、及び３−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して、実施例１−１と類似の方法で、（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル、（６−クロロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル、（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル、（４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル、（４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメトキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル、（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル、（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル及び（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルそれぞれを導き（注：３−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して、（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル及び（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルの両方を得ることができる。スキーム１７参照。）、これらを次に、例えば１−１に記載した手順に従って、さらに適切な市販の若しくは調製したスルホニルアリール誘導体で処理して、調製した。
【０３３３】
【表３】
0005463365.tif 000067
0005463365.tif 000068
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【０３３４】
実施例２−１
［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０３３５】
【化６４】
0005463365.tif 000071
【０３３６】
２−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−メチル−コハク酸１−メチルエステル
【０３３７】
【化６５】
0005463365.tif 000072
【０３３８】
無水メタノール（０．１mL）を、無水トルエン（２００mL）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２０ｇ、０．５mol）の懸濁液に注意深く添加した後、無水トルエン（１００mL）中の４−フルオロ−ベンズアルデヒド（３１ｇ、０．２５mol）及び２−メチル−コハク酸ジメチルエステル（６０ｇ、０．３８mol）の溶液を、窒素流下、室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次に水（２０mL）をゆっくり加えてクエンチした。混合物を濃塩酸を加えて酸性化し、酢酸エチル（２００mL×３）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の３０％酢酸エチルで溶離）により精製して、２−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−メチル−コハク酸１−メチルエステル（２０ｇ、３３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) δ ppm 7.77 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.82 (q, 7.2 Hz, 1 H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
【０３３９】
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【０３４０】
【化６６】
0005463365.tif 000073
【０３４１】
無水テトラヒドロフラン（１０mL）中の２−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−メチル−コハク酸１−メチルエステル（１ｇ、４mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（３．３ｇ、１５．７mmol）を一度に加え、その後トリエチルアミン（３．３mL、２４mmol）を滴下した。室温で４時間撹拌した後、混合物を５％塩酸水溶液でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（３０mL）で抽出した。有機層を、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（１５mL）中に溶解した。得られた溶液を、０℃に冷却し、次に水素化ホウ素ナトリウム（３８０mg、１０mmol）で処理し、１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２０mL）及び５％塩酸水溶液（２０mL）で希釈した。水相を分離し、酢酸エチル（１５mL×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（４０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離）により精製して、６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（７４０mg、８０％）を青白い固体として得た。
【０３４２】
あるいは、６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルは、６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルの調製に関して上記に記載したものと同様の方法で、２−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−メチル−コハク酸１−メチルエステルを無水酢酸及び酢酸ナトリウムで、続いてナトリウムメトキシドで処理することにより得ることができる。
【０３４３】
４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【０３４４】
【化６７】
0005463365.tif 000074
【０３４５】
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（８．０ｇ、３４．２mmol）及び炭酸カリウム（９．４５ｇ、６８．４mmol）の混合物に、アセトン（１００mL）中の臭化ベンジル（４．５mL、３７．６mmol）を加えた。得られた混合物を、還流下１０時間、窒素雰囲気下で激しく撹拌した。混合物を冷却し、濾過した。合わせた有機溶液を、減圧下で濃縮して、４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（１０．４ｇ、９４％）を白色の固体として得た。
【０３４６】
（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−メタノール
【０３４７】
【化６８】
0005463365.tif 000075
【０３４８】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．８ｇ、４７．５mmol）のスラリーに、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（１０ｇ、３０．８mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。６０℃で２時間加熱後、得られた混合物を、０℃に冷却し、１Ｎ塩酸で処理して、反応物をクエンチした。水層を、ジエチルエーテル（１００mL×５）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−メタノール（８．４ｇ、９２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.84 (dd, J = 5.6, 9.2 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 2.4, 10.0 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.40 - 7.50 (m, 5 H), 7.24 (td, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 4.87 (s, 2 H), 2.47 (s, 3 H).
【０３４９】
１−ベンジルオキシ−３−クロロメチル−７−フルオロ−２−メチル−ナフタレン
【０３５０】
【化６９】
0005463365.tif 000076
【０３５１】
無水テトラヒドロフラン（３２mL）中のトリフェニルホスフィン（７．１ｇ、２７．２mmol）の溶液に、四塩化炭素（１０mL）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−メタノール（４ｇ、１３．６mmol）を、窒素雰囲気下で、固体として導入した。還流下で２時間撹拌した後、得られた混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（１５０mL）で抽出し、水（５０mL×２）で洗浄した。合わせた水層を次に酢酸エチル（１５０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の５％酢酸エチル）により精製して、１−ベンジルオキシ−３−クロロメチル−７−フルオロ−２−メチル−ナフタレン（３．５ｇ、８３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.83 (dd, J = 5.6, 9.3 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.40 - 7.58 (m, 5 H), 7.25 (td, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 4.79 (s, 2 H), 2.54 (s, 3 H)； ＭＳ Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦＯの計算値３１４、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ３１５。
【０３５２】
（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０３５３】
【化７０】
0005463365.tif 000077
【０３５４】
１−ベンジルオキシ−３−クロロメチル−７−フルオロ−２−メチル−ナフタレン（３．３ｇ、１０．４mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（３６０mg、０．５mmol）及び炭酸カリウム（１．５２ｇ、１１．０mmol）を含有するフラスコを、排気し、次に一酸化炭素（バルーン）で満たした。メタノール（１８mL）及びテトラヒドロフラン（３５mL）を、シリンジを用いて加えた。一酸化炭素雰囲気下、室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を、水（５０mL）で希釈し、酢酸エチル（１００mL）で抽出した。有機層を、水（５０mL×２）で洗浄した。合わせた水層を、酢酸エチル（１５０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０％酢酸エチル）により精製して、（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（３．４ｇ、９６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (dd, J = 5.2, 8.4 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.40 - 7.59 (m, 6 H), 7.25 (td, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H)； ＭＳ Ｃ２１Ｈ１９ＦＯ３の計算値３３８、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ３３９。
【０３５５】
（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０３５６】
【化７１】
0005463365.tif 000078
【０３５７】
メタノール（５０mL）中の（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（３．４ｇ、１０．０mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭（０．５ｇ）を加えた。得られた混合物を、水素（バルーン）雰囲気下で、一晩激しく撹拌した。濾液を、減圧下で濃縮して、（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（２．４４ｇ、９８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69 - 7.74 (m, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.21 (td, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H)； ＭＳ Ｃ１４Ｈ１３ＦＯ３の計算値２４８、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ２４９。
【０３５８】
［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０３５９】
【化７２】
0005463365.tif 000079
【０３６０】
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（１００mg、０．４mmol）、１−エタンスルホニル−４−フルオロ−ベンゼン（１５２mg、０．８mmol）、及び炭酸カリウム（１１１mg、０．８mmol）を含有する密閉管を排気し、窒素で満たした。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）を加えた。１００℃で一晩撹拌した後、混合物を室温に冷まし、次に水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（１０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０mL×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の３０％酢酸エチル）により精製して、［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（１６０mg、９６％）を得た。ＭＳ Ｃ２２Ｈ２１ＦＯ５Ｓの計算値４１６、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ４１７。
【０３６１】
［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０３６２】
【化７３】
0005463365.tif 000080
【０３６３】
実施例１−１、最終工程に関して記載したものと同様の方法を用いて、［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（１５０mg、０．３６mmol）から出発して、［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸（１１６mg、８０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.82 (d, J = 8.84 Hz, 2 H), 7.80 - 7.86 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.34 (dd, J = 9.98, 2.40 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.84 Hz, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 3.11 (q, J = 7.33 Hz, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.30 (t, J = 7.45 Hz, 3 H)； ＭＳ Ｃ２１Ｈ１９ＦＯ５Ｓの計算値４０２、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ４０３。
【０３６４】
実施例２−２〜２−４５
以下の実施例２−２〜２−４５を、実施例２−１と類似の方法で、４−フルオロ−ベンズアルデヒド又は４−クロロ−ベンズアルデヒドから出発して、（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル又は（６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルをそれぞれ導き、これらを次に、実施例２−１に関して記載した手順に従って、さらに適切な市販の若しくは調製したアリール誘導体で処理して調製した。
【０３６５】
【表４】
0005463365.tif 000081
0005463365.tif 000082
0005463365.tif 000083
0005463365.tif 000084
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0005463365.tif 000087
0005463365.tif 000088
【０３６６】
実施例３−１
［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０３６７】
【化７４】
0005463365.tif 000089
【０３６８】
（４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０３６９】
【化７５】
0005463365.tif 000090
【０３７０】
メタノール中の（４−ベンジルオキシ−６−クロロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（３４０mg、１．０mmol、実施例１−１の第１〜第７工程の４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルの調製に関して上記した方法と同様の方法を用いて調製した）の溶液に、１０％パラジウム担持炭（１０mg）を加えた。得られた混合物を、水素雰囲気（バルーン）下、室温で一晩激しく撹拌し、次に濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、（４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（２００mg、９２．６％）を白色の固体として得た。
【０３７１】
［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０３７２】
【化７６】
0005463365.tif 000091
【０３７３】
実施例１−１、最終２工程に関して記載したものと同様の方法を用いて、（４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（１０８mg、０．５mmol）及び１−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンゼン（１７４mg、１．０mmol）から出発して、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸（６５．８mg、３７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 - 7.94 (m, 4 H), 7.71 (s, 1 H), 7.54 (dt, J = 8.08, 4.04 Hz, 1 H), 7.48 (s, 2 H), 7.14 - 7.19 (m, 3 H), 3.80 (s, 2 H), 3.11 (s, 3 H)； ＭＳ Ｃ１９Ｈ１６Ｏ５Ｓの計算値３５６、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ３５７。
【０３７４】
実施例３−２
［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０３７５】
【化７７】
0005463365.tif 000092
【０３７６】
２−（４−クロロ−ベンジリデン）−３−メチル−コハク酸
【０３７７】
【化７８】
0005463365.tif 000093
【０３７８】
無水メタノール（０．１mL）を、無水トルエン（２００mL）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１６ｇ、０．４０mol）の懸濁液に注意深く添加した後、無水トルエン（１００mL）中の４−クロロ−ベンズアルデヒド（２８ｇ、０．２０ｍｏｌ）及び２−メチル−コハク酸ジメチルエステル（４８ｇ、０．３０mol）の溶液を、窒素流下、室温で滴下した。室温で２時間撹拌した後、得られた混合物を、２Ｎ水酸化ナトリウム（２００mL）を滴下することにより希釈し、次に８０℃に加熱し、同じ温度で２時間撹拌した。室温に自然に冷ました後、水層を分離し、酢酸エチル（１００mL×３）で洗浄し、次に２Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（１５０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１０：１）から沈殿させて、２−（４−クロロ−ベンジリデン）−３−メチル−コハク酸（１３．４ｇ、２６％）を黄色の固体として得た。
【０３７９】
６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸
【０３８０】
【化７９】
0005463365.tif 000094
【０３８１】
トリフルオルメタンスルホン酸（４０mL）を含有するフラスコに、２−（４−クロロ−ベンジリデン）−３−メチル−コハク酸（１４．０ｇ）を少しずつ加えた。室温で１８時間撹拌した後、得られた混合物を、氷−水に注ぎ、１５分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過により回収し、酢酸エチル（１５０mL）に溶解した。溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）から沈殿させて、６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸（１２．７ｇ、９７．６％）をピンク色の固体として得た。
【０３８２】
７−クロロ−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−ナフタレン−１−オール
【０３８３】
【化８０】
0005463365.tif 000095
【０３８４】
テトラヒドロフラン（８０mL）中の水素化アルミニウムリチウム（４．１ｇ）のスラリーに、テトラヒドロフラン（８０mL）中の６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸（１２．７ｇ、５４mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。６０℃で５時間加熱した後、得られた混合物を、０℃に冷却し、１Ｎ塩酸で処理し、反応物をクエンチした。水層を、酢酸エチル（１００mL×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、７−クロロ−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−ナフタレン−１−オール（８．５ｇ、７１％）を白色の固体として得た。
【０３８５】
７−クロロ−３−クロロメチル−２−メチル−ナフタレン−１−オール
【０３８６】
【化８１】
0005463365.tif 000096
【０３８７】
無水テトラヒドロフラン（１６５mL）中のトリフェニルホスフィン（２０ｇ、７５．６mmol）の溶液に、四塩化炭素（５０mL）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した後、７−クロロ−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−ナフタレン−１−オール（８．４ｇ、３７．８mmol）を、窒素雰囲気下で、固体として加えた。還流下で２時間撹拌した後、得られた混合物を、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の５％酢酸エチルで溶離）により精製して、７−クロロ−３−クロロメチル−２−メチル−ナフタレン−１−オール（８．７ｇ、９６％）を白色の固体として得た。
【０３８８】
（６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０３８９】
【化８２】
0005463365.tif 000097
【０３９０】
７−クロロ−３−クロロメチル−２−メチル−ナフタレン−１−オール（８．６４ｇ、３６mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（１．２６ｇ、１．８mmol）及び炭酸カリウム（５．２ｇ、３７．８mmol）を含有するフラスコ（排気し、次に一酸化炭素（バルーン）で満たしたもの）に、メタノール（３０mL）及びテトラヒドロフラン（６０mL）をシリンジを用いて加えた。一酸化炭素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を、水（１００mL）で希釈し、酢酸エチル（１００mL）で抽出した。有機層を、水（５０mL×２）で洗浄した。合わせた水層を、酢酸エチル（１５０mL）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０％酢酸エチルで溶離）により精製して、（６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（７．０ｇ、７４％）を橙色の固体として得た。
【０３９１】
［６−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０３９２】
【化８３】
0005463365.tif 000098
【０３９３】
実施例１−１のメチルエステルに関して記載したものと同様の方法を用いて、（６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（１３２mg、０．５mmol）及び１−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンゼン（１７４mg、１．０mmol）から出発して、［６−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（７０mg、３３％）を黄色の油状物として得た。
【０３９４】
［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０３９５】
【化８４】
0005463365.tif 000099
【０３９６】
メタノール（３mL）中の［６−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（１１０mg、０．２６mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭（１０mg）を加えた。得られた混合物を、水素雰囲気（バルーン）下、室温で一晩激しく撹拌し、次に濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（６８mg、６７％）を無色の油状物として得て、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。
【０３９７】
［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０３９８】
【化８５】
0005463365.tif 000100
【０３９９】
実施例１−１、最終工程に関して記載したものと同様の方法を用いて、［６−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（６８mg）から出発して、［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸（２４mg、３７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.84 (d, J = 8.84 Hz, 3 H), 7.70 - 7.75 (m, 2 H), 7.45 (ddd, J = 23.43, 7.26, 6.69 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.84 Hz, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H)； ＭＳ Ｃ２０Ｈ１８Ｏ５Ｓの計算値３７０、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ３７１。
【０４００】
実施例４−１
［１，６−ジフルオロ−４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０４０１】
【化８６】
0005463365.tif 000101
【０４０２】
（１，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０４０３】
【化８７】
0005463365.tif 000102
【０４０４】
アセトニトリル（３mL）中の（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（１００mg、０．２７７mmol）の溶液に、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（２５５mg、０．７２mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌し、水で希釈し、次に酢酸エチル（２０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０mL×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の３０％酢酸エチル）により精製して、（１，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（６０mg、８６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ Ｃ１３Ｈ１０Ｆ２Ｏ３の計算値２５２、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ２５３。
【０４０５】
［１，６−ジフルオロ−４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０４０６】
【化８８】
0005463365.tif 000103
【０４０７】
（１，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（５０mg、０．１９８mmol）、２−ブロモ−５−メタンスルホニル−ピリジン（５２mg、０．２２mmol）、炭酸カリウム（６０mg、０．４３４mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）の混合物を、７０℃で３時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、１Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（２０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０mL×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、［１，６−ジフルオロ−４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（７０mg、８７％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０４０８】
［１，６−ジフルオロ−４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０４０９】
【化８９】
0005463365.tif 000104
【０４１０】
実施例１−１、最終工程に関して記載したものと同様の方法を用いて、［１，６−ジフルオロ−４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（７０mg、０．１７２mmol）から出発して、［１，６−ジフルオロ−４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸（１０mg、１５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 8.39 (dd, J = 8.84, 2.53 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 9.35, 5.31 Hz, 1 H), 7.60 (td, J = 8.97, 2.53 Hz, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 1 H), 7.43 - 7.48 (m, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 3.28 (s, 3 H)； ＭＳ Ｃ１８Ｈ１３Ｆ２ＮＯ５Ｓの計算値３９３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ３９４。
【０４１１】
実施例４−２
［１，６−ジフルオロ−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０４１２】
【化９０】
0005463365.tif 000105
【０４１３】
実施例４−１に関して記載したものと同様の方法を用いて、（１，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（５０mg、０．１９８mmol）及び２−ブロモ−５−エタンスルホニル−ピリジン（５２mg、０．２０８mmol）から出発して、［１，６−ジフルオロ−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸（１０mg、１２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 (d, 1 H), 8.34 (dd, 1 H), 8.19 (dd, 1 H), 7.42 - 7.76 (m, 4 H), 3.78 - 3.86 (m, 2 H), 3.37 - 3.40 (m, 2 H), 1.12 (t, 3 H)； ＭＳ Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２ＮＯ５Ｓの計算値４０７、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ４０８。
【０４１４】
実施例５−１
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−３，６−ジフルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０４１５】
【化９１】
0005463365.tif 000106
【０４１６】
（４−ベンジルオキシ−１−ブロモ−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０４１７】
【化９２】
0005463365.tif 000107
【０４１８】
アセトニトリル（１０mL）中の（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（３５０mg、１．０８mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３８５mg、２．１６mmol）を加えた。室温で１時間撹拌した後、得られた混合物を、水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０−２０％酢酸エチルの勾配で溶離）により精製して、（４−ベンジルオキシ−１−ブロモ−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（４００mg、９２％）を白色の固体として得た。
【０４１９】
（１−ブロモ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０４２０】
【化９３】
0005463365.tif 000108
【０４２１】
酢酸エチル（１０mL）中の（４−ベンジルオキシ−１−ブロモ−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（４００mg、０．９９２mmol）の溶液に、臭化亜鉛（６７０mg、２．９７８mmol）及び１０％パラジウム担持炭（４０mg）を、水素雰囲気（バルーン）下で加えた。室温で１時間撹拌後、得られた混合物を、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中、５０〜８０％の０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配での溶離、８分間）により精製して、（１−ブロモ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（２００mg、６４．４％）を白色の固体として得た。
【０４２２】
（１−ブロモ−３，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０４２３】
【化９４】
0005463365.tif 000109
【０４２４】
アセトニトリル（４mL）中の（１−ブロモ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（１３５mg、０．４３３mmol）の溶液に、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（２３０mg、０．６５０mmol）を、０℃で加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌し、次に水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（２０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０mL×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の３０％酢酸エチル）により精製して、（１−ブロモ−３，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（６０mg、４２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ Ｃ１３Ｈ９ＢｒＦ２Ｏ３の計算値３３０、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ３３１。
【０４２５】
（３，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０４２６】
【化９５】
0005463365.tif 000110
【０４２７】
メタノール中の（１−ブロモ−３，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（５０mg、０．１５２mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭（１０mg）を加えた。水素雰囲気下で一晩、室温で撹拌した後、得られた混合物を濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、（３，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（２５mg、６５％）を白色の固体として得た。
【０４２８】
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−３，６−ジフルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０４２９】
【化９６】
0005463365.tif 000111
【０４３０】
（３，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（２５mg、０．０９９mmol）及び２−ブロモ−５−エタンスルホニル−ピリジン（２８mg、０．１１２mmol）から出発して、実施例１−１のメチルエステルに関して記載したものと同様の方法を用いて、［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−３，６−ジフルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（２０mg、４８％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０４３１】
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−３，６−ジフルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０４３２】
【化９７】
0005463365.tif 000112
【０４３３】
実施例１−１、最終工程に関して記載したものと同様の方法を用いて、［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−３，６−ジフルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（２０mg、０．４７５mmol）から出発して、［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−３，６−ジフルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸（１．９mg）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 8.72, 2.65 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J = 9.09, 5.56 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 6.82 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 10.23, 2.65 Hz, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 3.37 (t, 2 H), 1.14 (t, J = 7.33 Hz, 3 H)； ＭＳ Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２ＮＯ５Ｓの計算値４０７、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ４０８。
【０４３４】
実施例６−１
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−１−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０４３５】
【化９８】
0005463365.tif 000113
【０４３６】
（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０４３７】
【化９９】
0005463365.tif 000114
【０４３８】
トルエン（４．０mL）及び水（２滴）中の（４−ベンジルオキシ−１−ブロモ−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（１００mg、０．２４８mmol、実施例５−１の第１工程と同様の手順を用いて調製した）、メチルボロン酸（１９．３mg、０．３２２mmol）、リン酸カリウム（１８４mg、０．８６８mmol）及びトリシクロヘキシルホスフィン（６９．４mg、０．２４８mmol）の溶液に、酢酸パラジウム（３mg、０．０１２４mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。マイクロ波条件下で加熱（１５０℃、３０分間）した後、混合物を室温に冷まし、次に水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（１５mL×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製して、（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（５０mg、５９．５％）を明黄色の固体として得た。
【０４３９】
（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０４４０】
【化１００】
0005463365.tif 000115
【０４４１】
メタノール中の（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（５０mg）の溶液に、１０％パラジウム担持炭（１０mg）を加えた。水素雰囲気下で一晩、室温で撹拌した後、得られた混合物を濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（３０mg）を白色の固体として得た。
【０４４２】
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−１−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０４４３】
【化１０１】
0005463365.tif 000116
【０４４４】
（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（１８mg、０．０７３mmol）及び２−ブロモ−５−エタンスルホニル−ピリジン（２７mg、０．１０９mmol）から出発して、実施例１−１のメチルエステルに関して記載したものと同様の方法を用いて、［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−１−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（２２．７mg、７５％）を明黄色の固体として得た。
【０４４５】
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−１−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０４４６】
【化１０２】
0005463365.tif 000117
【０４４７】
実施例１−１、最終工程に関して記載したものと同様の方法を用いて、［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−１−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（２２．７mg、０．０５４mmol）から出発して、［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−１−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸（１０mg）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.54 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 8.20 - 8.30 (m, 2 H), 7.35 - 7.45 (m, 2 H), 7.28 (t, J = 4.42 Hz, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 3.26 (q, J = 7.33 Hz, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 1.25 (t, J = 7.45 Hz, 3 H)； ＭＳ Ｃ２０Ｈ１８ＦＮＯ５Ｓの計算値４０３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ４０４。
【０４４８】
実施例７−１
３−［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−プロピオン酸
【０４４９】
【化１０３】
0005463365.tif 000118
【０４５０】
４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−カルバルデヒド
【０４５１】
【化１０４】
0005463365.tif 000119
【０４５２】
ジクロロメタン（１０mL）中の（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−メタノール（１８０mg、０．６mmol）の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（２６０mg、１．２mmol）を少しずつ加えた。室温で３時間撹拌した後、得られた暗色の混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、室温で１０分間撹拌した。混合物を短いシリカゲルカラムを通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−カルバルデヒド（１６５mg、９３％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.31 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.00 (dd, J = 8.84, 5.56 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 10.48, 2.40 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 6.82 Hz, 2 H), 7.39 - 7.49 (m, 2 H), 7.32 (td, J = 8.65, 2.65 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 2.75 (s, 3 H).
【０４５３】
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−カルバルデヒド
【０４５４】
【化１０５】
0005463365.tif 000120
【０４５５】
酢酸エチル（５mL）中の４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−カルバルデヒド（１６５mg、０．５６mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭（７mg）を加えた。得られた混合物を、水素雰囲気（バルーン）下で４時間激しく撹拌し、次に濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−カルバルデヒド（１１５mg、９９％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。
【０４５６】
４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−カルバルデヒド
【０４５７】
【化１０６】
0005463365.tif 000121
【０４５８】
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−カルバルデヒド（１１５mg、０．６mmol）及び１−エタンスルホニル−４−フルオロ−ベンゼン（２２６mg、１．２mmol）から出発して、実施例１−１のメチルエステルに関して記載したものと同様の方法を用いて、４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−カルバルデヒド（１２０mg、５７％）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.35 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.07 (dd, J = 8.97, 5.68 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 9.09 Hz, 2 H), 7.33 - 7.45 (m, 2 H), 6.94 (d, J = 8.84 Hz, 2 H), 3.12 (q, J = 7.41 Hz, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 1.31 (t, J = 7.45 Hz, 3 H).
【０４５９】
３−［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−アクリル酸エチルエステル
【０４６０】
【化１０７】
0005463365.tif 000122
【０４６１】
無水テトラヒドロフラン（１mL）中の水素化ナトリウム（１５mg、０．３７mmol、鉱油中６０％）の懸濁液に、無水テトラヒドロフラン（２mL）中のトリエチルホスホノアセタート（８３mg、０．３７mmol）を０℃で滴下した。混合物を室温に自然に温めて室温で３０分間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン（２mL）中の４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−カルバルデヒド（１２０mg、０．３３mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を、室温で５時間撹拌した。得られた混合物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（１０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０％酢酸エチル）により精製して、３−［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−アクリル酸エチルエステル（８０mg、５６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02 - 8.08 (m, 2 H), 7.90 (dd, J = 9.22, 5.43 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.84 Hz, 2 H), 7.34 (dd, J = 10.23, 2.15 Hz, 1 H), 7.28 - 7.31 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 8.59 Hz, 2 H), 6.53 (d, J = 15.66 Hz, 1 H), 4.32 (q, J = 7.07 Hz, 2 H), 3.11 (q, J = 7.58 Hz, 2 H), 1.38 (t, J = 7.20 Hz, 3 H), 1.30 (t, J = 7.45 Hz, 3 H).
【０４６２】
３−［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル
【０４６３】
【化１０８】
0005463365.tif 000123
【０４６４】
酢酸エチル（３mL）中の３−［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−アクリル酸エチルエステル（４０mg、０．０９mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭（４mg）を加えた。得られた混合物を、水素（バルーン）雰囲気下で一晩激しく撹拌し、次に濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、３−［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（３０mg、７５％）を黄色の固体として得て、これを一切さらに精製することなく、次の工程で用いた。
【０４６５】
３−［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−プロピオン酸
【０４６６】
【化１０９】
0005463365.tif 000124
【０４６７】
３−［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（３０mg、０．０６８mmol）から出発して、実施例１−１、最終工程に関して記載したものと同様の方法を用いて、３−［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−プロピオン酸（１９mg、６８％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.78 - 7.85 (m, 3 H), 7.63 (s, 1 H), 7.32 (dd, J = 10.11, 2.27 Hz, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 6.91 (d, J = 8.84 Hz, 2 H), 3.08 - 3.19 (m, 4 H), 2.80 (t, J = 7.83 Hz, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.30 (t, J = 7.45 Hz, 3 H)； ＭＳ Ｃ２２Ｈ２１ＦＯ５Ｓの計算値４１６、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ４１７。
【０４６８】
実施例８−１
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０４６９】
【化１１０】
0005463365.tif 000125
【０４７０】
（６−フルオロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０４７１】
【化１１１】
0005463365.tif 000126
【０４７２】
ジクロロメタン（２０mL）中の（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（３５０mg、１．５mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５０６mg、１．８mmol）の混合物（氷浴中で０℃に冷却したもの）に、ピリジン（０．６mL）を滴下した。反応混合物を、０℃で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０mL）に溶解した。得られた溶液を、水、１Ｎ塩酸水溶液、水、及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、（６−フルオロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（４５０mg、８２％）を明黄色の固体として得た。
【０４７３】
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０４７４】
【化１１２】
0005463365.tif 000127
【０４７５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（６−フルオロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（１１５mg、０．３１mmol）及び４−メタンスルホニル−フェニルアミン（５９mg、０．３５mmol）の溶液に、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３９mg、０．０６３mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４mg、０．０１６mmol）、及び炭酸セシウム（１０２mg、０．３１mmol）を加えた。マイクロ波条件下で加熱（１６０℃、１５分間）した後、得られた混合物を、水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（１５mL×３）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶離）により精製して、［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（８４．０mg、収率６９％）を黄色の固体として得た。
【０４７６】
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０４７７】
【化１１３】
0005463365.tif 000128
【０４７８】
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（３０mg）から出発して、実施例１−１、最終工程に関して記載したものと同様の方法を用いて、［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸（１７mg）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm (dd, J = 9.09, 5.56 Hz, 1 H), 7.67 - 7.72 (m, 2 H), 7.66 (br. s., 1 H), 7.61 (dd, J = 10.99, 2.65 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 6.95 - 7.00 (m, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 3.06 (s, 3 H)； ＭＳ Ｃ１９Ｈ１６ＦＮＯ４Ｓの計算値３７３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ３７４。
【０４７９】
実施例８−２
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０４８０】
【化１１４】
0005463365.tif 000129
【０４８１】
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（３６mg）から出発して、実施例８−１の関して記載したものと同様の方法を用いて、［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸（２０mg）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.85 (dd, J = 8.97, 5.68 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.84 Hz, 2 H), 7.47 (dd, J = 10.36, 2.27 Hz, 1 H), 6.56 (s, 2 H), 5.97 (s, 1 H), 3.92 (s, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H)； ＭＳ Ｃ２０Ｈ１８ＦＮＯ４Ｓの計算値３８７、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ３８８。
【０４８２】
実施例９−１
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−フェニルスルファニル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０４８３】
【化１１５】
0005463365.tif 000130
【０４８４】
（４−ジメチルチオカルバモイルオキシ６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０４８５】
【化１１６】
0005463365.tif 000131
【０４８６】
（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（５００mg、２．１４mmol）、微粉砕した炭酸カリウム（５９１mg、４．２８mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。塩化ジメチルチオカルバモイル（２９０mg、２．３５mmol）を一度に加えた。２時間撹拌した後、得られた混合物を、水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶離）により精製して、（４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（４９１mg、７１．５％）を黄色の油状物として得た。
【０４８７】
（４−ジメチルカルバモイルスルファニル−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０４８８】
【化１１７】
0005463365.tif 000132
【０４８９】
無溶媒の（４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（１００mg、０．３１mmol）を、空気を厳密に排除しながら、２４０℃で１時間加熱した。得られた茶色の油状物を、次にフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜３０％エチルエステルの勾配で溶離）により精製して、（４−ジメチルカルバモイルスルファニル−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（４０mg、４０％）を黄色の油状物として得た。
【０４９０】
（６−フルオロ−４−メルカプト−ナフタレン−２−イル）−酢酸
【０４９１】
【化１１８】
0005463365.tif 000133
【０４９２】
メタノール（１０mL）中の（４−ジメチルカルバモイルスルファニル−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（４０mg、０．１３mmol）及び水酸化カリウム（７２mg、１．３mmol）の溶液を、３時間加熱還流した。得られた混合物を室温に冷まし、水（１０mL）で希釈し、２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（１０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗（６−フルオロ−４−メルカプト−ナフタレン−２−イル）−酢酸（３０mg）を黄色の固体として得た。
【０４９３】
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−フェニルスルファニル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０４９４】
【化１１９】
0005463365.tif 000134
【０４９５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（６−フルオロ−４−メルカプト−ナフタレン−２−イル）−酢酸（３０mg、０．１２７mmol）の溶液に、１−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンゼン（４３．４mg、０．２５mmol）及び炭酸カリウム（３５mg、０．２５mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。マイクロ波条件下（１００℃、３０分間）で加熱した後、得られた混合物を、水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（１０mL×３）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜２０％メタノール）により精製して、［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−フェニルスルファニル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸（３７．０mg、７４．６％）をオフホワイトの粉体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.86 - 7.93 (m, 4 H), 7.69 - 7.74 (m, 2 H), 7.34 (td, J = 8.53, 2.65 Hz, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.01 (s, 3 H)； ＭＳ Ｃ１９Ｈ１５ＦＯ４Ｓ２の計算値３９０、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ３９１。
【０４９６】
実施例１０−１
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルフィニル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０４９７】
【化１２０】
0005463365.tif 000135
【０４９８】
ジクロロメタン中の６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−フェニルスルファニル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸（２５mg、０．０６４mmol）の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１２．１mg、０．０７mmol、８０％純度）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中、３０〜５０％の０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配での溶離、８分間）により精製して、［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルフィニル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸（１２．０mg、４６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.59 (br. s, 1 H), 8.21 (d, J = 1.26 Hz, 1 H), 8.09 - 8.15 (m, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 8.03 (s, 4 H), 7.55 (td, J = 8.84, 2.53 Hz, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 3.21 (s, 3 H)； ＭＳ Ｃ１９Ｈ１５ＦＯ５Ｓ２の計算値４０６、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ４０７。
【０４９９】
実施例１１−１
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０５００】
【化１２１】
0005463365.tif 000136
【０５０１】
ジクロロメタン中の６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−フェニルスルファニル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸（２５mg、０．０６４mmol）の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（４１．４mg、０．１９２mmol、水中の８０％溶液）を０℃で加えた。還流下で３時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を精製し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中、３０〜５０％の０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配での溶離、８分間）により、［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸（１８mg、６６．７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.65 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 1.52 Hz, 1 H), 8.24 - 8.31 (m, 3 H), 8.11 - 8.23 (m, 4 H), 7.61 (dd, J = 10.23, 7.45 Hz, 1 H), 3.97 (s, 2 H), 3.26 (s, 3 H)； ＭＳ Ｃ１９Ｈ１５ＦＯ６Ｓ２の計算値４２２、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ４２３。
【０５０２】
実施例１２−１
［６−ブロモ−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０５０３】
【化１２２】
0005463365.tif 000137
【０５０４】
６−ブロモ−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【０５０５】
【化１２３】
0005463365.tif 000138
【０５０６】
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（４２３mg、１．５mmol）、炭酸カリウム（４１４mg、３mmol）、２，５−ビス−エタンスルホニル−ピリジン（４２０mg、１．６mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）の混合物を、激しく撹拌し、１００℃で一晩、アルゴン雰囲気下で加熱し、次に室温に冷まし、酢酸エチル（１０mL）で希釈した。得られた混合物を水（１０mL×３）で洗浄した。合わせた水層を、酢酸エチル（１０mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の３０％酢酸エチル）で精製して、６−ブロモ−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（２８０mg、４１％、粗収率）を黄色の固体として得た。
【０５０７】
［６−ブロモ−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノール
【０５０８】
【化１２４】
0005463365.tif 000139
【０５０９】
テトラヒドロフラン（５mL）中の６−ブロモ−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（２８０mg、０．６３mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン１Ｍ、１．３mL、１．３mmol）を、窒素雰囲気下、−７８℃で滴下した。得られた混合物を室温に温め、室温で撹拌した（−７８℃〜室温までの全撹拌時間は、３時間であった）。反応混合物を、０℃で、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物の水溶液で処理し、室温に温め、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（２０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の３０％酢酸エチル）により精製して、［６−ブロモ−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノール（２６３mg、９９％）を無色の油状物として得た。
【０５１０】
２−（７−ブロモ−３−クロロメチル−ナフタレン−１−イルオキシ）−５−エタンスルホニル−ピリジン
【０５１１】
【化１２５】
0005463365.tif 000140
【０５１２】
無水テトラヒドロフラン（６mL）中のトリフェニルホスフィン（３３０mg、１．２６mmol）及び四塩化炭素（２mL）の溶液を室温で１０分間、窒素雰囲気下で撹拌した後、［６−ブロモ−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノール（２６５mg、０．６３mmol）を、固体として導入した。得られた混合物を、４時間加熱還流し、室温に冷まし、次に水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の５％酢酸エチル）により精製して、２−（７−ブロモ−３−クロロメチル−ナフタレン−１−イルオキシ）−５−エタンスルホニル−ピリジン（２１０mg、７６％）を黄色の油状物として得た。
【０５１３】
［６−ブロモ−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０５１４】
【化１２６】
0005463365.tif 000141
【０５１５】
２−（７−ブロモ−３−クロロメチル−ナフタレン−１−イルオキシ）−５−エタンスルホニル−ピリジン（２１０mg、０．４６mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（１６mg、０．０２３mmol）及び炭酸カリウム（６７mg、０．４８mmol）を含有するフラスコ（排気し、次に一酸化炭素（バルーン）で満たしたもの）に、メタノール（２mL）及びテトラヒドロフラン（４mL）をシリンジを用いて加えた。室温で、一酸化炭素雰囲気下で３時間撹拌した後、反応混合物を水（５mL）で希釈し、酢酸エチル（２０mL）で抽出した。有機層を、水（１０mL×２）で洗浄した。合わせた水層を、酢酸エチル（２０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の２０％酢酸エチル）により精製して、［６−ブロモ−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（２４５mg、９９％）を黄色の固体として得た。
【０５１６】
［６−ブロモ−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０５１７】
【化１２７】
0005463365.tif 000142
【０５１８】
［６−ブロモ−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（２３mg、０．０５mmol）から出発して、実施例１−１、最終工程に関して記載したものと同様の方法を用いて、［６−ブロモ−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸（１０．２mg、４５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 8.84, 2.53 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 1.26 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.84 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.72, 1.89 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 1.01 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.84 Hz, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 3.17 (q, J = 7.33 Hz, 2 H), 1.35 (t, J = 7.45 Hz, 3 H)； ＭＳ Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＮＯ５Ｓの計算値４４９、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ４５０。
【０５１９】
実施例１３−１
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０５２０】
【化１２８】
0005463365.tif 000143
【０５２１】
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０５２２】
【化１２９】
0005463365.tif 000144
【０５２３】
［６−ブロモ−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（３０mg、０．０７mmol、実施例１２−１のメチルエステル）、メチルボロン酸（７mg、０．１１mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８mg、０．００７mmol）、リン酸カリウム（４５mg、０．２１mmol）及びトルエン（０．５mL）の混合物を、１１５℃で一晩、アルゴン雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（５mL）で希釈し、次に酢酸エチル（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中の２０％酢酸エチル）により精製して、［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（２０mg）を無色の油状物として得た。
【０５２４】
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０５２５】
【化１３０】
0005463365.tif 000145
【０５２６】
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（２０mg、０．０５mmol）から出発して、実施例１−１、最終工程に関して記載したものと同様の方法を用いて、［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸（４．５mg、１７％、２工程）を白色の粉体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.66 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 3.84 (s, 2 H), 3.16 (q, J = 7.16 Hz, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 1.34 (t, J = 7.45 Hz,3 H)； ＭＳ Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ５Ｓの計算値３８５、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ３８６。
【０５２７】
実施例１４−１
［６−シアノ−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０５２８】
【化１３１】
0005463365.tif 000146
【０５２９】
［６−シアノ−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０５３０】
【化１３２】
0005463365.tif 000147
【０５３１】
［６−ブロモ−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（２９mg、０．０７mmol、実施例１２−１のメチルエステル）、シアン化亜鉛（１０mg、０．０８４mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８mg、０．０１４mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．２mL）の混合物を、１５０℃で２４時間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水（５mL）で希釈し、酢酸エチル（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中の３０％酢酸エチル）により精製して、［６−シアノ−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（１７mg）を白色の固体として得た。
【０５３２】
［６−シアノ−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０５３３】
【化１３３】
0005463365.tif 000148
【０５３４】
［６−シアノ−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（１７mg、０．０４mmol）から出発して、実施例１−１、最終工程に記載したものと同様の方法を用いて、［６−シアノ−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸（１．１mg）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (d, J = 2.27 Hz, 1 H), 8.25 - 8.30 (m, 2 H), 7.99 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.68 (dd,
J = 8.59, 1.26 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 1.01 Hz, 5 H), 7.31 (d, J = 8.84 Hz, 5 H), 3.90 (s, 2 H), 3.19 (q, J = 7.24 Hz, 2 H), 1.37 (t, J = 7.45 Hz, 3 H)； ＭＳ Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値３９６、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ３９７。
【０５３５】
実施例１５−１
［６−ブロモ−４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０５３６】
【化１３４】
0005463365.tif 000149
【０５３７】
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル及び１−エタンスルホニル−４−フルオロ−ベンゼンから出発して、実施例１４−１に記載したものと同様の方法を用いて、［６−ブロモ−４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸（１０．４mg、６３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.18 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.84 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.57 - 7.68 (m, 2 H), 7.10 - 7.17 (m, 3 H), 3.80 (s, 2 H), 3.15 (q, J = 7.58 Hz, 2 H), 1.33 (t, J = 7.45 Hz, 3 H)； ＭＳ Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＯ５Ｓの計算値４４８、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ４４９。
【０５３８】
実施例１６−１
［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０５３９】
【化１３５】
0005463365.tif 000150
【０５４０】
［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０５４１】
【化１３６】
0005463365.tif 000151
【０５４２】
［６−ブロモ−４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（３２mg、０．０７mmol、実施例１５−１のメチルエステル）、メタンスルフィン酸ナトリウム（１０mg、０．０９mmol）、Ｌ−プロリン（４mg、０．０２８mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（３mg、０．０１４mmol）及びジメチルスルホキシド（０．３mL）の混合物を、１１５℃で一晩、アルゴン雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（５mL）で希釈し、酢酸エチル（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中の３０％酢酸エチル）により精製して、［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（１１mg）を黄色の固体として得た。
【０５４３】
［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０５４４】
【化１３７】
0005463365.tif 000152
【０５４５】
［４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（１１mg、０．０２４mmol）から出発して、実施例１−１、最終工程に関して記載したものと同様の方法を用いて、［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸（８mg、２６％、２工程）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.80 (s, 1 H), 8.05 - 8.09 (m, 1 H), 7.99 - 8.04 (m, 1 H), 7.94 (d, J = 8.59 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.23 (d, J = 8.59 Hz, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 3.17 (q, J = 7.58 Hz, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 1.34 (t, J = 7.45 Hz, 3 H)； ＭＳ Ｃ２１Ｈ２０Ｏ７Ｓ２の計算値４４８、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ４４９。
【０５４６】
実施例１７−１
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−ビニル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０５４７】
【化１３８】
0005463365.tif 000153
【０５４８】
（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−ヨード−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０５４９】
【化１３９】
0005463365.tif 000154
【０５５０】
クロロホルム（２６０mL）中の（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（６００mg、２．５６mmol、実施例１−１、第８工程の生成物）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（５７７mg、２．５６mmol）を０℃で加えた。混合物を室温に温まるにまかせて、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を重硫酸ナトリウムの１０％水溶液（１００mL）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（石油エーテル中の１５％酢酸エチルで溶離）により精製して、（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−ヨード−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（５００mg、５４％）を白色の固体として得た。
【０５５１】
（４−アセトキシ−６−フルオロ−３−ヨード−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０５５２】
【化１４０】
0005463365.tif 000155
【０５５３】
ピリジン（３mL）中の（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−ヨード−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（５００mg、１．４mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（３４mg、０．２８mmol）の撹拌した溶液に、無水酢酸（１６０μL、１．７mmol）を加えた。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を、１０％塩酸（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（石油エーテル中の２０％酢酸エチルで溶離）により精製して、（４−アセトキシ−６−フルオロ−３−ヨード−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（３００mg、５３％）を白色の固体として得た。
【０５５４】
（４−アセトキシ−６−フルオロ−３−トリメチルシラニルエチニル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０５５５】
【化１４１】
0005463365.tif 000156
【０５５６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（４−アセトキシ−６−フルオロ−３−ヨード−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（３００mg、０．７５mmol）及びトリエチルアミン（３mL）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（５３mg、０．０７５mmol）、ヨウ化銅（４２mg、０．２２９mmol）及びトリメチルシラニルアセチレン（１０８mg、１．１２mmol）を、アルゴン雰囲気下で加えた。１５０℃で６分間、マイクロ波照射で加熱した後、得られた混合物を冷却し、酢酸エチル（２０mL）で希釈し、ブライン（１５mL×２）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶離）により精製して、（４−アセトキシ−６−フルオロ−３−トリメチルシラニルエチニル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（２０８mg、７５％）を明黄色の固体として得た。
【０５５７】
（４−アセトキシ−３−エチニル−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０５５８】
【化１４２】
0005463365.tif 000157
【０５５９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水（６mL、v/v＝１５０：１）中の（４−アセトキシ−６−フルオロ−３−トリメチルシラニルエチニル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（２００mg、０．５３８mmol）の溶液に、フッ化カリウム（１５６mg、２．７mmol）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次に水（１０mL）に注ぎ、酢酸エチル（１０mL×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶離）により精製して、（４−アセトキシ−３−エチニル−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（１５３mg、９５％）を明黄色の固体として得た。
【０５６０】
（４−アセトキシ−６−フルオロ−３−ビニル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０５６１】
【化１４３】
0005463365.tif 000158
【０５６２】
三塩化インジウム（８８mg、０．４０mmol）を入れた丸底フラスコ（５mL）を、減圧下で１００℃で１時間加熱し、窒素で満たした。アセトニトリル（４mL）中のトリエチルシラン（４６mg、０．４mmol）の溶液（０℃に冷却したもの）を、シリンジを用いて加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した後、（４−アセトキシ−３−エチニル−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（６０mg、０．２０mmol）及びトリエチルボランの溶液（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、２０μL、０．０２mmol）を加えた。得られた混合物を、０℃で３時間撹拌し、次に水（１０mL）に注ぎ、酢酸エチル（１０mL×３）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶離）により精製して、（４−アセトキシ−６−フルオロ−３−ビニル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（３８mg、６２．９％）を青白い固体として得た。
【０５６３】
（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−ビニル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０５６４】
【化１４４】
0005463365.tif 000159
【０５６５】
（４−アセトキシ−６−フルオロ−３−ビニル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（３８mg、０．１２６mmol）、ナトリウムメトキシド（１０．１mg、０．１８９mmol）、及びメタノール（４mL）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃塩酸でｐＨ５に酸性化した後、沈殿が形成され、これを濾過により回収し、酢酸エチル（２０mL）に溶解した。有機溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−ビニル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（３２mg、９７．７％）を明黄色の固体として得た。
【０５６６】
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−ビニル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０５６７】
【化１４５】
0005463365.tif 000160
【０５６８】
（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−ビニル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（２２mg、０．０８４mmol）、２，５−ビス−エタンスルホニル−ピリジン（３３mg、０．１２６mmol）、ヨウ化カリウム（５mg）、及び炭酸セシウム（６８mg、０．２１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５mL）及びアセトン（１．５mL）の混合物を、マイクロ波照射で１００℃で３０分間加熱した。混合物を次に減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶離）により精製して、［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−ビニル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（１３mg、３６．１％）を黄色の固体として得た。
【０５６９】
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−ビニル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０５７０】
【化１４６】
0005463365.tif 000161
【０５７１】
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−ビニル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（８．６mg、０．０２mmol）から出発して、実施例１−１、最終工程に関して記載したものと同様の方法を用いて、［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−ビニル−ナフタレン−２−イル］−酢酸（１．４mg）をオフホワイトの粘性の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.51 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J = 8.84, 2.53 Hz, 1 H), 7.95 - 8.01 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 2 H), 7.25 (d, J = 8.84 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J = 17.94, 11.62 Hz, 1 H), 5.47 - 5.58 (m, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 3.27 (q, J = 7.33 Hz, 2 H), 1.26 (t, J = 7.45 Hz, 3 H)； ＭＳ Ｃ２１Ｈ１８ＦＮＯ５Ｓの計算値４１５、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ４１６。
【０５７２】
実施例１８−１
［３−シクロプロピル−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０５７３】
【化１４７】
0005463365.tif 000162
【０５７４】
［３−シクロプロピル−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０５７５】
【化１４８】
0005463365.tif 000163
【０５７６】
テトラヒドロフラン中の［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−ビニル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（６．０mg、０．０１４mmol、実施例１７−１のメチルエステル）の冷溶液に、ジエチルエーテル中のジアゾメタンの溶液（０．１Ｍ、５mL）を、アルゴン雰囲気下で０℃で、続いて酢酸パラジウム（１mg）を２回に分けて、加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸（０．２mL）で処理し、反応物をクエンチし、次に濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、［３−シクロプロピル−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステルの粗生成物を黄色の油状物として得た。
【０５７７】
［３−シクロプロピル−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０５７８】
【化１４９】
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【０５７９】
［３−シクロプロピル−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステルから出発して、実施例１−１、最終工程に関して記載したものと同様の方法を用いて、［３−シクロプロピル−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸（３．３mg、６６％、２工程）を白色の粉体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.31 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 9.15 (dd, J = 8.84, 2.53 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J = 9.60, 5.56 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.19 - 8.29 (m, 3 H), 4.80 (s, 2 H), 4.17 (q, J = 7.33 Hz, 2 H), 2.25 - 2.34 (m, 1 H), 1.94 (t, J = 7.33 Hz, 3 H), 1.55 - 1.64 (m, 2 H), 1.37 - 1.52 (m, 2 H)； ＭＳ Ｃ２２Ｈ２０ＦＮＯ５Ｓの計算値４２９、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ４３０。
【０５８０】
実施例１９−１
４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−３−エチル−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０５８１】
【化１５０】
0005463365.tif 000165
【０５８２】
（４−アセトキシ−３−エチル−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０５８３】
【化１５１】
0005463365.tif 000166
【０５８４】
メタノール中の（４−アセトキシ−３−エチニル−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（５０mg）の溶液に、１０％パラジウム担持炭（１０mg）を加えた。得られた混合物を、水素４０psi下で２時間水素化し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、（４−アセトキシ−３−エチル−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（５０mg）を無色の油状物として得た。
【０５８５】
（３−エチル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０５８６】
【化１５２】
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【０５８７】
（４−アセトキシ−３−エチル−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（５０mg、０．１６４mmol）、ナトリウムメトキシド（１３mg、０．２４７mmol）、及びメタノール（４mL）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、濃塩酸でｐＨ５に酸性化した後、沈殿が形成され、これを、次に濾過により回収し、酢酸エチル（２０mL）に溶解した。有機溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（３−エチル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（４２mg、９７．７％）の粗生成物を明黄色の固体として得た。
【０５８８】
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−３−エチル−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０５８９】
【化１５３】
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【０５９０】
（３−エチル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（１５mg、０．０５７mmol）及び２，５−ビス−エタンスルホニル−ピリジン（３０mg、０．１１５mmol）から出発して、実施例１７−１）のメチルエステルに関して記載したものと同様の方法を用いて、［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−３−エチル−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（１５mg、６１．１％）を明黄色の固体として得た。
【０５９１】
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−３−エチル−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０５９２】
【化１５４】
0005463365.tif 000169
【０５９３】
［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−３−エチル−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（１５mg）から出発して、実施例１−１、最終工程に関して記載したものと同様の方法を用いて、［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−３−エチル−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸（６．０mg）を白色の半固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.51 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 8.84, 2.53 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 9.09, 5.56 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 2 H), 7.19 (dd, J = 10.23, 2.40 Hz, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 3.26 (q, J = 7.49 Hz, 2 H), 2.71 (q, J = 7.58 Hz, 2 H), 1.25 (t, J = 7.45 Hz, 3 H), 1.11 (t, J = 7.45 Hz, 3 H)； ＭＳ Ｃ２１Ｈ２０ＦＮＯ５Ｓの計算値４１７、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ４１８。
【０５９４】
実施例２０−１
［４−（５−エタンスルホニル−３−エチル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０５９５】
【化１５５】
0005463365.tif 000170
【０５９６】
［４−（３−ブロモ−５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０５９７】
【化１５６】
0005463365.tif 000171
【０５９８】
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（１２４mg、０．５０mmol）及び３−ブロモ−２−クロロ−５−エタンスルホニル−ピリジン（１５７mg、０．５５mmol）から出発して、実施例２−１のメチルエステルに関して記載したものと同様の方法を用いて、［４−（３−ブロモ−５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（１８３mg、７３．９％）を白色の固体として得た。
【０５９９】
［４−（５−エタンスルホニル−３−エチル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０６００】
【化１５７】
0005463365.tif 000172
【０６０１】
［４−（３−ブロモ−５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（４２mg、０．０８５mmol）、エチルボロン酸（１５mg、０．２０mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（７．０mg、０．０１mmol）、リン酸カリウム（６４mg、０．３０mmol）、トリフェニルホスフィン（１５．２mg、０．０５mmol）及びトルエン（１mL）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中の２０％酢酸エチル）により精製して、［４−（５−エタンスルホニル−３−エチル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（１８mg、４７．６％）を白色の固体として得た。
【０６０２】
［４−（５−エタンスルホニル−３−エチル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０６０３】
【化１５８】
0005463365.tif 000173
【０６０４】
［４−（５−エタンスルホニル−３−エチル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（１８mg）から出発して、実施例１−１、最終工程に関して記載したものと同様の方法を用いて、［４−（５−エタンスルホニル−３−エチル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸（２．９mg）を白色の粉体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.34 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 8.97, 5.43 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.17 - 7.28 (m, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 3.15 (q, J = 7.41 Hz, 2 H), 3.04 (q, J = 7.58 Hz, 2 H), 2.20 - 2.24 (m, 3 H), 1.50 (t, J = 7.45 Hz, 3 H), 1.34 (t, J = 7.45 Hz, 3 H)； ＭＳ Ｃ２２Ｈ２２ＦＮＯ５Ｓの計算値４３１、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ４３２。
【０６０５】
実施例２１−１
［４−（３−シクロプロピル−５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０６０６】
【化１５９】
0005463365.tif 000174
【０６０７】
［４−（３−シクロプロピル−５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０６０８】
【化１６０】
0005463365.tif 000175
【０６０９】
４−（３−ブロモ−５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（４９mg、０．１０mmol）、及びシクロプロピルボロン酸（１７mg、０．２０mmol）から出発して、実施例２０−１のメチルエステルに関して記載したものと同様の方法を用いて、［４−（３−シクロプロピル−５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（２５mg、５４．７％）を白色の固体として得た。
【０６１０】
［４−（３−シクロプロピル−５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０６１１】
【化１６１】
0005463365.tif 000176
【０６１２】
［４−（３−シクロプロピル−５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（２５mg）から出発して、実施例１−１、最終工程に関して記載したものと同様の方法を用いて、［４−（３−シクロプロピル−５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸（２．４mg）を白色の粉体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.28 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 8.97, 5.43 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 3.13 (q, J = 7.33 Hz, 2 H), 2.42 - 2.52 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 1.32 (t, J = 7.33 Hz, 3 H), 1.22 - 1.26 (m, 2 H), 0.91 -1.04 (m, 2 H)； ＭＳ Ｃ２３Ｈ２２ＦＮＯ５Ｓの計算値４４３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ４４４。
【０６１３】
実施例２２−１
２−［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−プロピオン酸
【０６１４】
【化１６２】
0005463365.tif 000177
【０６１５】
２−［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−プロピオン酸メチルエステル
【０６１６】
【化１６３】
0005463365.tif 000178
【０６１７】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸（２２６．５mg、０．５６mmol、実施例２−３３）の溶液（−３０℃に冷却したもの）に、水素化ナトリウム（５０mg、１．１２mol、鉱油中６０％）を加えた。混合物を−３０℃で３０分間撹拌し、次に、同じ温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中のヨードメタン（７６μL）の溶液で滴下処理した。混合物を０℃に温まるにまかせて、同じ温度で２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（２３０mL）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムにより精製して、２−［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−プロピオン酸メチルエステル（２２０mg、８５．１％）を白色の固体として得た。
【０６１８】
２−［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−プロピオン酸
【０６１９】
【化１６４】
0005463365.tif 000179
【０６２０】
２−［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−プロピオン酸メチルエステル（２２０mg、０．５１０mmol）から出発して、実施例１−１、最終工程に関して記載したものと同様の方法を用いて、２−［４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−プロピオン酸（２０５mg、９６．４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.51 (d, J = 2.27 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 6.06, 2.78 Hz, 1 H), 7.92 - 7.97 (m, J = 5.31, 3.54 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.23 - 7.32 (m, 3 H), 4.14 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 3.26 (q, J = 7.33 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.61 (d, J = 7.07 Hz, 3 H), 1.26 (t, J = 7.45 Hz, 3 H)； ＭＳ Ｃ２１Ｈ２０ＦＮＯ５Ｓの計算値４１７、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋] ４１８。
【０６２１】
化合物の活性と用途
式Ｉの化合物は、有益な薬理学的特性を有する。該化合物は、ＣＲＴＨ２受容体でのアンタゴニスト又は部分アゴニストであり、喘息のような、その受容体に関連する疾患及び障害を処置する上で有用でありうることが見出された。本化合物のＣＲＴＨ２受容体アンタゴニスト又は部分アゴニストとしての活性は、以下の生物学的アッセイにより示される。
【０６２２】
ヒトＣＲＴＨ２受容体結合アッセイ
［３Ｈ］ラマトロバン（ramatroban）を競合放射性リガンドとして用いる全細胞受容体結合アッセイを、ヒトＣＲＴＨ２への化合物結合活性を評価するために使用した。放射性リガンド［３Ｈ］ラマトロバンは、Sugimotoら（Eur. J. Pharmacol. 524, 30-37, 2005）に従って、比活性４２Ci/mmolに合成した。
【０６２３】
ヒトＣＲＴＨ２を安定的に発現する細胞系は、FuGene（登録商標）６トランスフェクション試薬（Rocheより）を用いて、それぞれヒトＣＲＴＨ２及びＧ−アルファ１６ｃＤＮＡを持つ２種の哺乳類発現ベクターでＣＨＯ−Ｋ１細胞をトランスフェクションすることにより樹立した。ＣＲＴＨ２を発現する安定なクローンは、各々のクローンを、ヒトＣＲＴＨ２に対するラットモノクローナル抗体であるＢＭ１６（BD Bioscience, a division of Becton, Dickinson and CompanyよりのBD Pharmingen（商標））で染色することにより選択した。細胞は、１０％ウシ胎仔血清、１００単位／mLのペニシリン、１００μg/mLのストレプトマイシン、２mMのグルタミン、０．５mg/mLのＣＲＴＨ２用のＧ４１８（ゲネチシン）、及び０．２mg/mLのヒグロマイシン−Ｂ（Ｇ−アルファ１６用）を含有するＨａｍのＦ−１２培地中で単層培養物として維持した。全細胞受容体結合アッセイのために、単層細胞をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で一回すすぎ、エチレンジアミン四酢酸（Lonza Inc.からのVersene（商標）のＥＤＴＡ）を用いて解離させ、１０mMのＭｇＣｌ２及び０．０６％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含有するＰＢＳ中に１．５ｘ１０６細胞／mLで懸濁した。
【０６２４】
結合反応（０．２mL）は、９６ウェルプレート中、室温で１．５ｘ１０５個の細胞、１０mMのＭｇＣｌ２、０．０６％のＢＳＡ、２０ｎＭの［３Ｈ］ラマトロバン、及び種々の濃度での試験化合物を含有するＰＢＳ中で行った。１時間の結合反応後、細胞を、Filtermate（商標）Harvester（PerkinElmer, Inc.よりのマイクロプレートから細胞を収集し洗浄する細胞採取器）を用いて、ＧＦ（商標）／Ｂフィルターマイクロプレート（PerkinElmer, Inc.よりのガラス繊維をはめ込んだマイクロタイタープレート）上に収集し、ＰＢＳで５回洗浄した。細胞に結合した放射能を、Microscint（商標）20シンチレーション液（PerkinElmer, Inc.より）５０μLをフィルタープレートの各ウェルに加えた後、マイクロプレートシンチレーションカウンター（PerkinElmer, Inc.よりのTopCount（登録商標）ＮＸＴ）を用いて決定した。非特異的結合からの放射能は、反応混合物中の化合物を１０μMの１５（Ｒ）−１５−メチルＰＧＤ２（Cayman Chemical Companyより）で置き換えることにより決定した。化合物の不存在下に細胞に結合した放射能（全結合）は、反応混合物中の化合物を０．２５％のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）で置き換えることにより決定した。特異的結合のデータは、各々の結合データから非特異的結合の放射能を差し引くことにより得た。
【０６２５】
ＩＣ５０値は、全特異的結合の５０％阻害に要する試験化合物の濃度として定義される。ＩＣ５０値を算出するために、％阻害データは、各々の化合物について７つの濃度で決定した。各濃度でのある化合物についての％阻害は、以下の式、［１−（化合物存在下の特異的結合）／（全特異的結合）］ｘ１００に従って算出した。次いで、ＩＣ５０値は、XLfit（登録商標）ソフトウエアエクセルアドインプログラム［ＩＤ Business Solutions Ltd.より、モデル２０５、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］中で、％阻害データをＳ字状用量−応答（４パラメーターロジスティック）モデルに当てはめることにより得た。
【０６２６】
上記の実施例の化合物は、上記のヒトＣＲＴＨ２受容体結合アッセイを用いて試験した。アッセイの結果は、以下に示すとおり、試験した化合物のすべてが０．００１０μM未満〜０．３７８５μMの範囲のＩＣ５０値を示す結合活性を有することを示した。
【０６２７】
【表５】
0005463365.tif 000180
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【０６２８】
蛍光画像プレートリーダー（ＦLIＰＲ）を用いるカルシウムフラックスアッセイ
細胞培養条件：
あらかじめＧ−アルファ１６でトランスフェクションしたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、その後、ヒトＣＲＴＨ２受容体及びネオマイシン耐性遺伝子でトランスフェクションした。８００μg/mLＧ４１８（ゲネチシン）中での選択に続いて、個々のクローンを、抗ヒトＣＲＴＨ２ ＩｇＧでの染色に基づいてそれらの受容体発現についてアッセイし、その後、Ｃａ２＋フラックスアッセイにおける１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２（ＤＫ−ＰＧＤ２）（リガンド）に対するそれらの応答についてアッセイした。次いで、陽性クローンを、限界希釈クローニングによりクローニングした。トランスフェクションした細胞は、１０％ウシ胎仔血清、２mMのグルタミン、１００U/mLのペニシリン／１００μg/mLのストレプトマイシン、２００μg/mLのヒグロマイシンＢ、及び８００μg/mLのＧ４１８（ゲネチシン）を追加したＨａｍのＦ−１２培地中で培養した。細胞は、トリプシン−ＥＤＴＡ（トリプシン−エチレンジアミン四酢酸）で収集し、ViaCount（登録商標）試薬（Guava Technologies, Inc.よりのもの、試薬使用者が生きている細胞と生きていない細胞を区別できるようにする２種のＤＮＡ結合染料を含む）を用いてカウントした。細胞懸濁体積は、完全生育培地で２．５ｘ１０５細胞／mLに調整した。アリコート５０μLをBD Falcon（商標）384ウェル黒色／透明マイクロプレート（BD Biosciences, a division of Becton, Dickinson and Companyより）中に分配し、マイクロプレートは、３７℃のＣＯ２インキュベーター中に一晩置いた。翌日、マイクロプレートをアッセイに使用した。
【０６２９】
染料ローディング及びアッセイ
染料を含有するローディング緩衝液（Molecular Devices, a division of MDS Analytical Technologies and MDS Inc.からのFLIPR（登録商標）カルシウム３アッセイキットより）は、一瓶の内容物を、２０mMのＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）及び２．５mMのプロベネシドを含有する２００mLのＨａｎｋの平衡塩溶液中に溶解することにより調製した。生育培地を細胞プレートから除去し、さらにマルチドロップディスペンサーを用いて、２０mMのＨＥＰＥＳ、０．０５％のＢＳＡ及び２．５mMのプロベネシドを含有するＨａｎｋの平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）２５μLを、続いて希釈した染料２５μLを、各々のウェルに加えた。次いで、プレートを３７℃で１時間インキュベーションした。
【０６３０】
インキュベーションの間に、試験化合物プレートは、ＨＢＳＳ／２０mMのＨＥＰＥＳ／０．００５％のＢＳＡ緩衝液９０μLを、連続希釈した化合物２μLに加えることにより調製した。連続希釈した化合物を調製するために、化合物の２０mM貯蔵液を１００％ＤＭＳＯに溶解した。化合物希釈プレートは、以下のようにして設定した：ウェルＮｏ．１には、化合物５μLとＤＭＳＯ１０μLを入れた。ウェル２〜１０には、ＤＭＳＯ １０μLを入れた。５μLを混合し、ウェルＮｏ．１からウェルＮｏ．２に移した。１：３の連続希釈を１０回連続して行った。希釈した化合物２μLを３８４ウェルの「アッセイプレート」の二重のウェルに移し、次いで、緩衝液９０μLを加えた。
【０６３１】
インキュベーションの後に、細胞と「アッセイプレート」のプレートの双方を蛍光画像プレートリーダー（FLIPR（登録商標））に入れ、希釈化合物２０μLをFLIPR（登録商標）により細胞プレートに移した。次いで、プレートを、室温で１時間インキュベーションした。１時間のインキュベーションの後に、プレートをFLIPR（登録商標）に戻し、４．５倍に濃縮したリガンド２０μLを細胞プレートに加えた。アッセイの間、蛍光読み取りは、同時に細胞プレートの３８４ウェル全てから、１．５秒ごとに行った。５回の読み取りを行って安定なベースラインを確立し、次いで、試料２０μLを迅速に（３０μL／秒）かつ同時に、細胞プレートの各々のウェルに加えた。蛍光は、試料添加の前、その間、そしてその後に、１００秒の全経過時間の間、連続的にモニターした。アゴニスト添加後の各々のウェルにおける応答（ピーク蛍光の増加）を測定した。リガンド刺激の前の、各々のウェルからの最初の蛍光読み取りを、そのウェルからのデータについてのゼロベースライン値として使用した。応答は、緩衝液対照の％阻害として表した。緩衝液対照の５０％阻害に必要な化合物の濃度として定義される、ＩＣ５０値は、Genedata Screener（登録商標）Condoseoソフトウエアプログラム［Genedata AGより、モデル２０５、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］を用いて、１０濃度についての％阻害データを、Ｓ字状の用量−応答（４パラメーターロジスティック）モデルに当てはめることにより算出した。
【０６３２】
結合アッセイで試験した具体的な代表的な化合物を、上記のFLIPR（登録商標）アッセイを用いて試験した（実施例１−１〜２−５、２−７〜２−１８、２−２０、２−２３〜２−２６、２−２８〜２−３５、２−３７〜１１−１、１５−１及び１６−１）。FLIPR（登録商標）アッセイの結果は、実施例１−１及び７−１（これらは、それぞれ、ＩＣ５０値５及び４．１９８μMを示した）を除き、これらの化合物が０．０００１μM未満〜１．４０７８μMの範囲のＩＣ５０値を示すことを示した。
【０６３３】
Ｔｈ２細胞におけるＤＫ−ＰＧＤ２で誘起されたＩＬ−１３産生アッセイ
Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）細胞における１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２（ＤＫ−ＰＧＤ２）で誘起されたＩＬ−１３産生の阻害を、化合物の細胞効力を評価するために適用した。
【０６３４】
Ｔｈ２細胞の培養物は、健康なヒト志願者の血液から、以下の手法に従って確立した。末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、新鮮血５０mLから、まず、Ficoll-Hypaque密度グラジエント遠心分離し、続いて、ＣＤ４＋Ｔ細胞単離キットＩＩ（Miltenyi Biotec Inc.より）を用いて、ＣＤ４＋細胞精製により単離した。ＣＤ４＋Ｔ細胞を、次いで、１０％ヒトＡＢ血清（Invitrogen CorporationからのＡＢ型血液の血清）、５０U/mLの組換え体ヒトインターロイキン−２（rhIL−２）（PeproTech Inc.より）及び１００ng／mLの組換え体ヒトインターロイキン−４（rhIL−４）（PeproTech Inc.より）を含有するX-VIVO15（登録商標）培地（Cambrex BioScience Walersville Inc.から）中で７日間細胞を培養することにより、Ｔｈ２細胞に分化させる。Ｔｈ２細胞は、ＣＤ２９４（ＣＲＴＨ２）MicroBeadキット（Miltenyi Biotec Inc.より）を用いて単離し、１０％ヒトＡＢ血清及び５０U/mLのrhIL−２を含有するX-VIVO15（登録商標）培地中で２〜５週間増殖させた。一般に、アッセイで使用されたＴｈ２細胞の７０％〜８０％は、フィコエリスリン（ＰＥ）に接合したＢＭ１６抗体（先に記述したようなもの）を用いた蛍光活性化細胞ソーティングにより分析したときに、ＣＲＴＨ２陽性である。
【０６３５】
細胞阻害効力を決定するために、種々の濃度の化合物を、１０％ヒトＡＢ血清を含有するX-VIVO 15（登録商標）培地２００μL中で、２．５ｘ１０４Ｔｈ２細胞及び５００ｎＭのＤＫ−ＰＧＤ２と共に、３７℃で４時間インキュベーションした。培地へのＩＬ−１３産生は、「インスタントELISA（商標）」キット（Bender MedSystems Inc.より）を用いて、このメーカーが推奨している手法に従ってＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着法）により検出した。Ｔｈ２細胞によるＩＬ−１３の自発的産生は、ＤＫ−ＰＧＤ２刺激の不存在下に決定し、その値を、％阻害及びＩＣ５０算出についての各化合物の存在下のそれから差し引いた。
【０６３６】
種々の濃度での化合物についてのインターロイキン１３（ＩＬ−１３）産生の％阻害は、以下の式、［１−（化合物存在下のＩＬ−１３産生）／（０．１５％ＤＭＳＯの存在下のＩＬ−１３産生）］ｘ１００に従って算出した。ＩＬ−１３産生の５０％阻害に要する化合物の濃度として定義される、ＩＣ５０値は、XLfit（登録商標）ソフトウエアエクセルアドインプログラム［ＩＤ Business Solutions Ltd.より、モデル２０５、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］において、７つの濃度についての％阻害データをＳ字状用量−応答（４パラメーターロジスティック）モデルに当てはめることにより算出した。
【０６３７】
結合アッセイで試験した代表的な化合物を、上記のＤＫ−ＰＧＤ２で誘起されたＩＬ−１３産生アッセイを用いて試験した（実施例１−２〜１−１３、２−１〜２−８、２−１０〜２−３０、２−３２〜５−１、８−１、及び９−１〜１１−１）。ＤＫ−ＰＧＤ２で誘起されたＩＬ−１３産生アッセイの結果は、これらの化合物が、０．０００７μM〜１．７４１９μMの範囲のＩＣ５０値の、ＩＬ−１３産生を阻害する活性を示したことを明らかにした。
【０６３８】
このように、試験された化合物が上記の３種のアッセイの少なくとも１つにおいてある程度活性（すなわち、ＣＲＴＨ２受容体での結合）を示すので、本発明の化合物は有用であり、したがって、喘息のような、この受容体に関連する疾患及び障害の処置におけるアンタゴニスト又は部分アゴニストとして有用でありうる。
【０６３９】
１つの態様において、本発明は、ＣＲＴＨ２受容体の調節に関連している疾患及び障害の治療及び／又は予防方法に関し、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む。炎症性又はアレルギー性の疾患又は障害の治療及び／又は予防方法が好ましい。このような疾患又は障害としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、アレルギー性炎症、及びアトピー性皮膚炎を挙げることができる（が、これらに限定されない）。
【０６４０】
本発明は、また、治療有効量の式Ｉの化合物を、炎症性又はアレルギー性の疾患又は障害の処置用の他の薬物又は活性剤と組み合わせて又は一緒にして投与することに関する。１つの態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物及び他の薬物又は活性剤（例えば、他の抗炎症性又は抗アレルギー性の薬物又は薬剤）をヒト又は動物に、同時に、連続的に、又は別々に投与することを含む、そのような疾患又は障害の治療及び／又は予防方法に関する。これらの他の薬物又は活性剤は、同一の、類似の、又は全く異なる作用機作を有しうる。適切な他の薬物又は活性剤として：アルブテロール又はサルメテロールのようなベータ２−アドレナリン作用性アゴニスト；デキサメタゾン又はフルチカゾンのようなコルチコステロイド；ロラチジンのような抗ヒスタミン；モンテルカスト又はザフィルルカストのようなロイコトリエンアンタゴニスト；オマリズマブのような抗ＩｇＥ抗体療法；フシジン酸のような抗感染剤（特に、アトピー性皮膚炎の処置用）；クロトリマゾールのような抗真菌剤（特に、アトピー性皮膚炎の処置用）；タクロリムス及びピメクロリムスのような免疫抑制剤；ＤＰアンタゴニストのような他の受容体で作用するＰＧＤ２の他のアンタゴニスト；シロミラストのようなホスホジエステラーゼタイプ４の阻害剤；ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤のようなサイトカイン産生を調節する薬物；ブロッキングモノクローナル抗体及び可溶性受容体のようなＴｈ２サイトカインＩＬ−４及びＩＬ−５の活性を調節する薬物；ロシグリタゾンのようなＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト；及びジロートンのような５−リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６４１】
別に述べられない限り、実施例中の全ての化合物は、記載したように調製されかつ特徴付けられた。本明細書中で引用した全ての特許及び刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。