(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はそれの医薬的に許容可能な塩。
【化１】
0005411927.tif 000096
(I)
（式中、
Ar1は、フェニル（C1-6アルキル、ハロゲン及びC1-6アルキルSO2-から選択される1〜3個の基で置換されてもよい）であり；
Xは、-(CH2)n-であり；
Ar2は、フェニル、ナフチル又はピリジル（夫々1〜3個のRbで置換されてもよい）であり；
R1は、C1-2アルキル、C1-2アルコキシC1-2アルキル、ヒドロキシC1-2アルキル、アミノC1-2アルキル又はモノ-若しくはジ-C1-3アルキルアミノC1-2アルキルであり；
R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル又はフェニル（夫々Raで置換されてもよい）であり；
R3は、水素、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシC1-6アルキルであり；
Raは、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル 、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノ、モノ-若しくはジ-C1-6アルキルアミノ、アミノC1-6アルキル、モノ-若しくはジ-C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニル、C1-6アシル、C1-6アシルアミノ、C1-6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、R4-S(O)m-NH-、R4-NH-S(O)m-、アリール、カルボキシル、アリール(CH2)0-1アミノ、ヘテロアリール(CH2)0-1アミノ又はヘテロシクリルカルボニル（ここで、ヘテロ環はC1-6アルキルで置換されてもよく、Ra上の夫々の置換基は、可能であればハロゲン化されてもよい）であり；
Rbは、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、-(CH2)n-CN、ニトロ、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニル、-(CH2)n-NRcRd、R4-S(O)m-、R4-S(O)m-NRe -、R4-NRe-S(O)m-、-NRf-C(O)-Re、-(CH2)x-C(O)-(CH2)n-NRcRd、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール（Rb上の夫々の置換基は、可能であればハロゲン化されてもよく、又は、1〜3個のC1-6アルキル、C1-6アシル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキル-S(O)m-、アリール又はカルボキシルで置換されてもよい）であり；
夫々Rc、Rdは、独立して水素、C1-6アルキル、C1-6アシル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル又は-(CH2)n-NReRfであり；
夫々Re、Rfは、独立して水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル又はC1-6アシルであり；
R4は、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール（夫々C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシカルボニル又はC1-6アシルアミノで置換されてもよい）であり；
夫々n、xは、独立して0〜3であり；
夫々mは、独立して0〜2である。）
【請求項２】
式中、
Xが、-(CH2)n-であり；
R2が、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシカルボニルメチル、ヒドロキシC2-4アルキル、C1-6アルキルアミノカルボニルメチル、C1-6ジアルキルアミノカルボニルメチル、4-メチルピペリジン-1-イルカルボニルC2-4アルキル、フェニル(CH2)0-1アルキルアミノC4-5アルキル又はピリジル(CH2)0-1アルキルアミノC4-5アルキルであり；
R3が、水素であり；
Rbが、ヒドロキシル、ハロゲン、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、R4-S(O)m-、R4-S(O)m-NRe-、R4-NRe-S(O)m-、-NRf-C(O)-Re又は-C(O)-NRcRdであり；
夫々Rc、Rd、Re、Rfが、独立して水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、ヒドロキシC1-6アルキル又はC1-6アシルであり；
R4が、水素、テトラヒドロピラニル(tertrahydropyranyl)又はC1-6アルキル（C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシカルボニル又はC1-6アシルアミノで置換されてもよい）であり；
nが、0〜1であり；
夫々mが、独立して0〜2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、
Ar1が、フェニル（メチル、Br、Cl、F及びC1-3アルキルSO2-から選択される1〜3個の基で置換されてもよい）であり；
Xが、結合であり；
R1が、-CH3、-CH2OH、-CH2NH2又は-CH2NHCH3であり；
R2が、C1-3アルキル、C2-6アルケニル、シクロプロピル、C1-3アルコキシカルボニルメチル、ヒドロキシC2-4アルキル、C1-3アルキルアミノカルボニルメチル、C1-3ジアルキルアミノカルボニルメチル、4-メチルピペリジン-1-イルカルボニルC2-4アルキル、フェニル(CH2)0-1アルキルアミノC4-5アルキル又はピリジル(CH2)0-1アルキルアミノC4-5アルキルであり；
R3が、水素であり；
Rbが、Br、Cl、F、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-NHSO2C1-3アルキル、-SO2C1-3アルキル、-SO2(CH2)1-3OH、-SO2(CH2)1-3CO2C1-3アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-3アルキル、-SO2N(ジC1-3アルキル)、-SO2NH(テトラヒドロピラン-4-イル)又は-SO2NH(CH2)2-3OHである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、
Ar1が、フェニル（メチル、Br、Cl、F、及び、CH3SO2-から選択される1〜3個の基で置換されてもよい）であり；
Xが、結合であり；
Ar2が、フェニル又はピリジル（夫々1〜3個のRbで置換されてもよい）であり；
R1が、-CH3であり；
R2が、メチル、エチル又はn-プロピルであり；
R3が、水素であり；
Rbが、Br、Cl、F、CF3、-NHSO2C1-3アルキル、-SO2C1-3アルキル、-SO2(CH2)1-3OH、-SO2(CH2)1-3CO2C1-3アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-3アルキル、-SO2N(ジC1-3アルキル)、-SO2NH(テトラヒドロピラン-4-イル)又は-SO2NH(CH2)2-3OHである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
以下から選択される化合物又はそれの医薬的に許容可能な塩。
【化２】
0005411927.tif 000097
0005411927.tif 000098
0005411927.tif 000099
0005411927.tif 000100
0005411927.tif 000101
0005411927.tif 000102
0005411927.tif 000103
0005411927.tif 000104
0005411927.tif 000105
0005411927.tif 000106
0005411927.tif 000107
0005411927.tif 000108
0005411927.tif 000109
0005411927.tif 000110
0005411927.tif 000111
0005411927.tif 000112
【請求項６】
医薬的有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項７】
慢性炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、1型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、腫瘍性大腸炎、移植片対宿主拒絶反応、アルツハイマー病、ぜんそく、慢性腎疾患、敗血病、自己免疫性心筋炎、及び、全身性エリテマトーデスを治療するための請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
関節リウマチ、及び、多発性硬化症を治療するための請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
関節リウマチを治療するための請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
多発性硬化症を治療するための請求項７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
出願データ
本出願は、米国仮出願シリアル番号61/050,693（2008年5月6日出願）の利益を主張する。
発明の分野
本発明は、CCR1仲介活性のアンタゴニストとして有用であり、それ故にCCR1活性により仲介される様々な疾患、例えば、関節リウマチ及び多発性硬化症のような自己免疫疾患を治療するのに有用であるピラゾールに関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製プロセス及びこれらのプロセスに有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
走化性サイトカイン受容体1(CCR1)は、特定のケモカイン(>50)と相互作用する走化性サイトカイン(ケモカイン)受容体の大きなファミリー(>20)に属し、白血球輸送、顆粒エキソサイトーシス、遺伝子転写、細胞分裂促進作用及びアポトーシスを仲介する。ケモカインの最もよく知られている能力は、基底及び炎症性の白血球輸送を仲介することである。少なくとも３種のケモカイン(MIP-1α/CCL3、MCP3/CCL7及びRANTES/CCL5)とCCR1の結合は、単球、マクロファージ及びTH1細胞を、関節リウマチ(RA)及び多発性硬化症(MS)患者の炎症性組織へ輸送するのに関与する(Trebstら (2001) American J of Pathology 159 p. 1701)。マクロファージ炎症性タンパク質１α(MIP-1α)、マクロファージ遊走因子3(MCP-3)及びRANTES(regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted)は、全てMS患者のCNSで発見された一方で、MIP-1α及びRANTESは、MSの実験に基づく自己免疫脳脊髄炎(EAE)モデル中でCNSにおいて発見されている(レビュー：Gerard and Rollins (2001) Nature Immunology)。RA患者の炎症を起こした滑液におけるマクロファージ及びTh1細胞はまた、MIP-1α及びRANTESの主要な産生細胞(producer)であり、MIP-1α及びRANTESは、連続してRA患者の滑液組織に白血球を補充し(recruit)、慢性炎症を広げる(Volinら (1998) Clin. Immunol. Immunopathology; Kochら (1994) J. Clin. Investigation; Conlonら (1995) Eur. J. Immunology)。CCR1とそのケモカイン受容体との相互作用を弱めることで、単球、マクロファージ、及びTh1細胞の炎症組織への走化性をブロックし、それにより、RA及びMSのような自己免疫疾患に関係する慢性炎症を改善すると仮定されている。
【０００３】
実験的自己免疫性脳炎(EAE)（多発性硬化症のモデル）と関係する慢性炎症の発症及び進行におけるCCR1の役割に関する証拠は、CCR1の遺伝子欠失及びそれの小分子アンタゴニストの双方に基づいている。CCR1欠失マウスは、活性化EAEに対して減少した感受性(55％対100％)及び減少した重症度(1.2対2.5)を示すことが分かっている(Rottmanら (2000) Eur. J. Immunology)。更に、ラットCCR1に対して中等度の親和性(Ki＝120 nM)を有する、CCR1の小分子アンタゴニストの投与は、静脈内投与した場合に、EAEの発生を遅らせて、重症度を低減させることが分かっている(Liangら (2000) J. Biol. Chemistry)。CCR1受容体MIP1αに特異的な抗体を用いたマウスの治療は、CNSに補充されるT細胞及びマクロファージの数を減少させることにより、急性及び再発EAEの発症を防ぐのに効果があることも分かっている(Karpusら (1995) J. Immunology; Karpus and Kennedy (1997) J. Leukocyte Biology) 。従って、少なくとも1個のCCR1受容体はCNSに白血球を補充し、EAEの慢性炎症を広げることが実証され、EAE及びMSにおけるCCR1の役割に更にインビボでの確証を与える。
【０００４】
RAに関連する慢性炎症の発症と広がりにおけるCCR1のインビボ実証も意義深い。例えば、DBA/1マウスのコラーゲン誘導関節炎モデル(CIA)へのCCR1アンタゴニストの投与は、滑膜炎及び関節破壊を低減するのに有効であることが分かっている(Plater-Zyberkら (1997) Immunology Letters)。他の近年の文献には、経口投与させた場合に、LPS-加速(LPS-accelerated)コラーゲン誘導関節炎(CIA)において重症度を低減(58％)させるネズミCCR1の効果が高いアンタゴニストについて記載されている(Biorganic and Medicinal Chemistry Letters (15 (2005) 5160-5164)。経口CCR1アンタゴニストを用いたフェーズI臨床試験に関する公開された結果は、有害な副作用がない臨床改善の傾向を実証した(Haringmanら (2003) Ann. Rheum. Dis.)。三分の一の患者において第18日目における関節性リウマチの兆候と症状(ACR20)の20％の改善が達成され、治療された患者の滑液中でCCR1ポジティブ細胞は、70％減少し、特定の細胞型における有意な減少としては、CD4+T細胞における50％の減少、CD8+T細胞における50％の減少、そして、マクロファージにおける34％の減少などが挙げられる。
上記引用された研究は、MS及びRAにおけるCCR1の役割を支持し、CCR1アンタゴニストの開発の治療の根本的理由を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
発明の概要
本発明は、CCR1及びそのリガンドの相互作用をブロックし、それ故にCCR1の活性によって仲介されるか又はそれにより被る様々な疾患又は障害、例えば関節リウマチ及び多発性硬化症のような自己免疫疾患を治療するのに有用である、新規の化合物を提供する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製プロセス、及びこれらのプロセスで有益な中間体にも関係する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の詳細な説明
最も広い包括的な局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそれの医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０００７】
【化１】
0005411927.tif 000002
(I)
【０００８】
（式中、
Ar1は、炭素環、ヘテロアリール又はヘテロ環（夫々1〜3個のRaで置換されてもよい）であり；
Xは、-(CH2)n-であり；
Ar2は、炭素環、ヘテロアリール又はヘテロ環（夫々1〜3個のRbで置換されてもよい）であり；
R1は、水素又はRaであり（但し、R1はCF3及びn-Prではない）；
R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル又はフェニル（夫々Raで置換されてもよい）であり；
R3は、水素、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシC1-6アルキルであり；
Raは、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル 、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノ、モノ-若しくはジ-C1-6アルキルアミノ、アミノC1-6アルキル、モノ-若しくはジ-C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニル、C1-6アシル、C1-6アシルアミノ、C1-6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、R4-S(O)m-NH-、R4-NH-S(O)m-、アリール、カルボキシル、アリール(CH2)0-1アミノ、ヘテロアリール(CH2)0-1アミノ又はヘテロシクリルカルボニル（ここで、ヘテロ環はC1-6アルキルで置換されてもよく、Ra上の夫々の置換基は、可能であればハロゲン化されてもよい）であり；
Rbは、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、-(CH2)n-CN、ニトロ、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニル、-(CH2)n-NRcRd、R4-S(O)m-、R4-S(O)m-NRe -、R4-NRe-S(O)m-、-NRf-C(O)-Re、-(CH2)x-C(O)-(CH2)n-NRcRd、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール（Rb上の夫々の置換基は、可能であればハロゲン化されてもよく、又は、1〜3個のC1-6アルキル、C1-6アシル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキル-S(O)m-、アリール又はカルボキシルで置換されてもよい）であり；
夫々Rc、Rdは、独立して水素、C1-6アルキル、C1-6アシル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル又は-(CH2)n-NReRfであり；
夫々Re、Rfは、独立して水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル又はC1-6アシルであり；
R4は、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール（夫々C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシカルボニル又はC1-6アシルアミノで置換されてもよい）であり；
夫々n、xは、独立して0〜3であり；
夫々mは、独立して0〜2である。）
【０００９】
別の態様において、上記態様で記載されるように提供される化合物であって、
式中、
Ar1が、フェニル（C1-6アルキル、ハロゲン及びC1-6アルキルSO2-から選択される1〜3個の基で置換されてもよい）であり；
Xが、-(CH2)n-であり；
Ar2が、フェニル、ナフチル又はピリジル（夫々1〜3個のRbで置換されてもよい）であり；
R1が、C1-2アルキル、C1-2アルコキシC1-2アルキル、ヒドロキシC1-2アルキル、アミノC1-2アルキル又はモノ-若しくはジ-C1-3アルキルアミノC1-2アルキルであり；
R2が、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシカルボニルメチル、ヒドロキシC2-4アルキル、C1-6アルキルアミノカルボニルメチル、C1-6ジアルキルアミノカルボニルメチル、4-メチルピペリジン-1-イルカルボニルC2-4アルキル、フェニル(CH2)0-1アルキルアミノC4-5アルキル又はピリジル(CH2)0-1アルキルアミノC4-5アルキルであり；
R3が、水素であり；
Rbが、ヒドロキシル、ハロゲン、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、R4-S(O)m-、R4-S(O)m-NRe-、R4-NRe-S(O)m-、-NRf-C(O)-Re又は-C(O)-NRcRdであり；
夫々Rc、Rd、Re、Rfが、独立して水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、ヒドロキシC1-6アルキル又はC1-6アシルであり；
R4が、水素、テトラヒドロピラニル(tertrahydropyranyl)又はC1-6アルキル（C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシカルボニル又はC1-6アシルアミノで置換されてもよい）であり；
nが、0〜1であり；
夫々mが、独立して0〜2である化合物を提供する。
【００１０】
更なる態様において、上記態様で記載されるように提供される化合物であって、
式中、
Ar1が、フェニル（メチル、Br、Cl、F及びC1-3アルキルSO2-から選択される1〜3個の基で置換されてもよい）であり；
Xが、結合であり；
Ar2が、フェニル、ナフチル又はピリジル（夫々1〜3個のRbで置換されてもよい）であり；
R1が、-CH3、-CH2OH、-CH2NH2又は-CH2NHCH3であり；
R2が、C1-3アルキル、C2-6アルケニル、シクロプロピル、C1-3アルコキシカルボニルメチル、ヒドロキシC2-4アルキル、C1-3アルキルアミノカルボニルメチル、C1-3ジアルキルアミノカルボニルメチル、4-メチルピペリジン-1-イルカルボニルC2-4アルキル、フェニル(CH2)0-1アルキルアミノC4-5アルキル又はピリジル(CH2)0-1アルキルアミノC4-5アルキルであり；
R3が、水素であり；
Rbが、Br、Cl、F、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-NHSO2C1-3アルキル、-SO2C1-3アルキル、-SO2(CH2)1-3OH、-SO2(CH2)1-3CO2C1-3アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-3アルキル、-SO2N(ジC1-3アルキル)、-SO2NH(テトラヒドロピラン-4-イル)又は-SO2NH(CH2)2-3OHである化合物を提供する。
【００１１】
更なる態様において、上記態様で記載されるように提供される化合物であって、
式中、
Ar1が、フェニル（メチル、Br、Cl、F、及び、CH3SO2-から選択される1〜3個の基で置換されてもよい）であり；
Xが、結合であり；
Ar2が、フェニル又はピリジル（夫々1〜3個のRbで置換されてもよい）であり；
R1が、-CH3であり；
R2が、メチル、エチル又はn-プロピルであり；
R3が、水素であり；
Rbが、Br、Cl、F、CF3、-NHSO2C1-3アルキル、-SO2C1-3アルキル、-SO2(CH2)1-3OH、-SO2(CH2)1-3CO2C1-3アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-3アルキル、-SO2N(ジC1-3アルキル)、-SO2NH(テトラヒドロピラン-4-イル)又は-SO2NH(CH2)2-3OHである化合物を提供する。
【００１２】
以下は、一般的な合成スキーム、実施例、及び本分野で公知の方法で作られうる本発明の代表的な化合物である。
［表１］
【００１３】
【化２】
0005411927.tif 000003
【００１４】
【化３】
0005411927.tif 000004
【００１５】
【化４】
0005411927.tif 000005
【００１６】
【化５】
0005411927.tif 000006
【００１７】
【化６】
0005411927.tif 000007
【００１８】
【化７】
0005411927.tif 000008
【００１９】
【化８】
0005411927.tif 000009
【００２０】
【化９】
0005411927.tif 000010
【００２１】
【化１０】
0005411927.tif 000011
【００２２】
【化１１】
0005411927.tif 000012
【００２３】
【化１２】
0005411927.tif 000013
【００２４】
【化１３】
0005411927.tif 000014
【００２５】
【化１４】
0005411927.tif 000015
【００２６】
【化１５】
0005411927.tif 000016
【００２７】
【化１６】
0005411927.tif 000017
【００２８】
【化１７】
0005411927.tif 000018
【００２９】
【化１８】
0005411927.tif 000019
【００３０】
【化１９】
0005411927.tif 000020
【００３１】
【化２０】
0005411927.tif 000021
【００３２】
【化２１】
0005411927.tif 000022
【００３３】
【化２２】
0005411927.tif 000023
【００３４】
【化２３】
0005411927.tif 000024
【００３５】
【化２４】
0005411927.tif 000025
【００３６】
【化２５】
0005411927.tif 000026
【００３７】
【化２６】
0005411927.tif 000027
【００３８】
【化２７】
0005411927.tif 000028
【００３９】
【化２８】
0005411927.tif 000029
【００４０】
【化２９】
0005411927.tif 000030
【００４１】
【化３０】
0005411927.tif 000031
【００４２】
【化３１】
0005411927.tif 000032
【００４３】
【化３２】
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【００４４】
【化３３】
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【００４５】
【化３４】
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【００４６】
【化３５】
0005411927.tif 000036
又はその医薬的に許容可能な塩。
【００４７】
本出願で上記に開示された全ての化合物に関して、命名がその構造に抵触する場合には、化合物は、構造によって定義されるものと理解される。
本発明は、活性物質として１種以上の本発明の化合物、又は、それらの医薬的に許容可能な誘導体を含有する医薬調合物であって、適宜一般的な賦形剤及び／又は担体と併用されてもよい医薬調合物にも関連する。
【００４８】
本発明の化合物は、それらの同位体標識された形態も含む。本発明の組合せの活性剤の同位体標識された形態は、該活性剤の１種以上の原子が、自然界で一般に見出されている該原子の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されている事実を除いて該活性剤と同一である。簡単に市場で入手でき、十分に確立された方法に従って本発明の組合せの活性剤に組み込まれうる同位体の例は、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン酸、フッ素及び塩素の同位体、例えば、夫々2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clを含む。１種以上の上述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本発明の組合せの活性剤、それらのプロドラッグ、又はいずれかの医薬的に許容可能な塩は、本発明の範囲に含まれることが意図される。
【００４９】
本発明は、１種以上の不斉炭素原子を含む上述のいずれかの化合物（ラセミ化合物(racemate)及びラセミ混合物(racemic mixture)、単一のエナンチオマー、ジアステレオマーの混合物、及び、個々のジアステレオマーとして生じうる）の使用を含む。異性体は、エナンチオマー及びジアステレオマーであると定義される。これら化合物の全ての当該異性体形態は、本発明に明確に含まれる。夫々不斉炭素は、R又はS立体配置でありうるか、これらの立体配置の組合せでありうる。
本発明のいくつかの化合物は、２種以上の互変異性形態で存在しうる。本発明は、全てのこのような互変異性体を使用する方法を含む。
この明細書中で使用される全ての用語は、特に明記しない限り、本分野で知られる一般的な意味として理解される。例えば、「C1-4アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシのような末端酸素を有するC1-4アルキルである。全てのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、構造的に可能であって、特別の定めがない限り、分枝又は非分枝であると理解される。他の更なる具体的な定義は、以下のとおりである。
【００５０】
炭素環は、3〜12個の炭素原子を含む炭化水素環を含む。これらの炭素環は、芳香族環系又は非芳香族環系でありうる。非芳香族環系は、一価不飽和又は多価不飽和であってもよい。好ましい炭素環は、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルを含む。シクロブタニル及びシクロブチルのようなシクロアルキルに関する一定の用語は、同じ意味で使用される。
用語「ヘテロ環」は、安定した非芳香族の4〜8員環(但し好ましくは、5又は6員環)の単環の、又は、非芳香族の8〜11員環の二環又はスピロ環のヘテロ環基（飽和でも不飽和でもよい）を表す。各ヘテロ環は、炭素原子、及び、窒素、酸素、又は、硫黄から選択される1個以上の、好ましくは1〜4個のヘテロ原子から構成される。ヘテロ環は、環のいずれかの原子で結合可能であり、その結果として、安定した構造を作り出すことができる。
【００５１】
用語「ヘテロアリール」は、N、O及びSのような1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族の5〜8員環の単環、又は、8〜11員環の二環を意味すると理解される。
特に明記しない限り、ヘテロ環及びヘテロアリールは、制限されないが、例えばフラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル及びベンゾジオキソリルを含む。
【００５２】
ここで使用される用語「ヘテロ原子」は、炭素以外のO、N、S及びPのような原子を意味すると理解される。
全てのアルキル基又は炭素鎖において、1個以上の炭素原子は、ヘテロ原子（O、S又はN）で適宜置換されてもよく、Nが置換されない場合に、それはNHであることが理解され、ヘテロ原子は、分枝又は非分枝炭素鎖の中の末端炭素又は内部炭素を置換しうることも理解される。本明細書において上記したように、該基は、基、例えばオキソによって置換され、結果として定義、例えばアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソとなることができるが、これらに限定されない。
ここで使用される用語「アリール」は、ここで定義される芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味すると理解される。各アリール又はヘテロアリールは、特別の定めのない限り、その部分的又は完全な水素化誘導体を含む。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含みうるし、ナフチルは、テトラヒドラナフチルのような水素化誘導体を含みうる。ここに記載されるアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分的又は完全な水素化誘導体は、当業者にとって明らかであろう。
ここで使用されるような「窒素」及び「硫黄」は、窒素及び硫黄の酸化形態を含み、いずれかの塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、-S-C1-6アルキル基に関しては、特別の定めのない限り、これは、-S(O)-C1-6アルキル及び-S(O)2-C1-6アルキルを含むと理解される。
【００５３】
用語「アルキル」は、1から10個の炭素原子を含む飽和脂肪族基か、又は、2から12個の炭素原子を含む一価不飽和若しくは多価不飽和脂肪族炭化水素基を表す。一価不飽和又は多価不飽和脂肪族炭化水素基は、それぞれ少なくとも1つの二重結合又は三重結合を含む。「アルキル」は、分枝又は非分枝のアルキル基の双方を表す。「alk」又は「アルキル」接頭辞を使用するいずれかの組合せの用語は、「アルキル」の上記定義に従った類似体を表すことが理解されるべきである。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ」のような用語は、酸素原子又は硫黄原子を介して第二の基に結合されたアルキル基を表す。「アルカノイル」は、カルボニル基(C=O)と結合されたアルキル基を表す。
本明細書で使用されるような用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解される。定義「ハロゲン化される」、「部分的又は完全にハロゲン化される」；部分的又は完全にフッ素化される；「1個以上のハロゲン原子で置換される」は、例えば、1個以上の炭素原子におけるモノ、ジ又はトリ-ハロ誘導体を含む。アルキルに関しては、非限定的な例として、-CH2CHF2、-CF3等が挙げられる。
【００５４】
ここに記載される各アルキル、炭素環、ヘテロ環又はヘテロアリール、又は、それらの類似体は、適宜部分的に、又は、完全にハロゲン化されてもよいことが理解される。
本発明の化合物は、本分野の当業者に望まれるような「化学的に安定である」と意図されるもののみを示す。例えば、「ダングリング価(dangling valency)」又は「カルバニオン」を有する化合物は、ここで開示される本発明の方法で意図される化合物ではない。
本発明は、式（I）の化合物の医薬的に許容可能な誘導体も含む。「医薬的に許容可能な誘導体」は、いずれかの医薬的に許容可能な塩又はエステル、又は、患者に投与された場合に本発明で有用な化合物を（直接又は間接的に）与えることが可能ないずれかのほかの化合物、又は、それらの薬理学的に活性な代謝物又は薬理学的に活性な残留物を表す。薬理学的に活性な代謝物は、酵素的に、又は、化学的に代謝されうる本発明のいずれかの化合物を意味すると理解される。このことは、例えば、本発明のヒドロキシル化、又は、酸化誘導体化合物を含む。
【００５５】
医薬的に許容可能な塩は、医薬的に許容可能な無機及び有機の酸及び塩基から誘導されたものを含む。好ましい酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸を含む。他の酸、例えばシュウ酸（それ自体が医薬的に許容可能とは言えない）を、化合物及びそれらの医薬的に許容可能な酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製で使用できる。適切な塩基から誘導された塩は、アルカリ金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウム及びN-(C1-C4アルキル)4+塩を含む。
更に、本発明の化合物のプロドラッグの使用は、本発明の範囲に含まれる。プロドラッグは、単純な化学変換によって修飾され、本発明の化合物を製造するそれらの化合物を含む。単純な化学変換は、加水分解、酸化、及び還元を含む。具体的には、プロドラッグを患者に投与する場合に、プロドラッグは、上記に開示された化合物に変換可能であり、それにより、所望の薬理学的作用が与えられる。
式Iの化合物は、下記の一般的な合成方法を用いて製造され、該方法も本発明の一部を構成する。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
［一般的な合成方法］
本発明をより十分に理解できるように、以下に代表的な例を示す。これらの例は、本発明の態様を説明する目的のためのものであり、決して本発明の範囲を制限するものとして理解されるものではない。なぜなら、本分野における当業者によって理解されるように、具体的な試薬又は条件は、必要に応じて個々の化合物に修正できるためである。使用される出発材料は、市場で入手できるか、市場で入手できる材料から当業者によって簡単に調製されうる。反応進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)又は液体クロマトグラフィー質量分析法(LC-MS)のような一般的な方法で観測されうる。中間体及び生成物は、本分野で知られた方法、例えば、フラッシュクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)又は再結晶によって精製されうる。アミド結合形成は、例えば、炭素環式の酸及びアミンを、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で反応させることによって、本分野でよく知られた標準的なカップリング条件でなされうる(例えばM. Bodanszky、The Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag: 1984)参照。本文献は、全体として参照によりここに組み込まれる。)。本発明のラセミ化合物(racemic compound)は、本分野でよく知られた方法（例えば、キラルHPLCを用いた分離、キラルな試薬又は助剤を用いた分割、及び化学文献で報告された他の不斉合成法(asymmetric method)(例えば、Liu, G.ら, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 9913; Chelucci, G.ら, Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 3163; Chelucci, G.ら, Tetrahedron 2006, 62, 619参照)）によって鏡像異性的に純粋であるか、濃縮された形態で調製されうる。更に、一定の官能基が、反応条件下で不適合である(incompatible)場合に、これらの基の保護／脱保護は、本分野の当業者によって容易に選択できる試薬及び条件を用いて行なわれうる(例えば、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons: 2006)参照。本文献は、全体として参照によりここに組み込まれる。)。
下に記載される方法、及び、合成例セクションで記載される方法は、式Iの化合物を調製するのに用いられうる。
【００５７】
【化３６】
0005411927.tif 000037
I
【００５８】
以下のスキームにおいて、Ar1、R1〜R3及びXは、式Iの詳細な説明で定義された意味を有する。
式Ｉの化合物は、スキーム1に示されるように調製されうる。
≪スキーム1≫
【００５９】
【化３７】
0005411927.tif 000038
【００６０】
上記で説明したように、例えばt-ブチルエステルとして酸が保護されている、R1で置換された所望のβケトアセタートを、p-TsOHのような好適な酸の存在下で、好ましくはマイクロ波オーブンで、ジメチルホルムアミド ジメチルアセタールと加熱する。次いで、得られた中間体を、トリエチルアミンのような好適な塩基存在下で、Ar1を有するヒドラジン塩と反応させて、ピラゾールエステルを得る。このエステルを加水分解によって酸に転換し、又は、t-ブチルエステルの場合には、ジオキサン中でHClの処理によって酸に転換し、カルボン酸を得る。そして、例えば、モルホリンのような好適な塩基の存在下で、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(HATU)で処理することによる、本分野で知られた標準的なカップリング条件下で、これを所望のアミンと、カップリングして、式（I）の所望の化合物を得る。
【００６１】
別の手順をスキーム２で説明する。この手順では、R1で置換された所望のβケトアセタートエステルを、ジメチルホルムアミド ジメチルアセタールと加熱する。次いで、EtOHのような好適な溶媒で希釈し、ヒドラジン水和物を添加し、R1で置換されたピラゾールエステルを得る。次いで、例えば、水性塩基中で加水分解をすることによって酸へ転換させてから、上述したような所望のアミンとカップリングさせる。DMFのような溶媒中で、CuI、K2CO3のような好適な塩基、及び、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミンのような好適なリガンド存在下で、Ar2Iと得られたピラゾールとを反応させて、式（I）の所望の化合物を得る。
≪スキーム2≫
【００６２】
【化３８】
0005411927.tif 000039
【００６３】
上記スキームで記載されたように調製された式（I）の生成物は、本分野で既知の方法及び下記の合成例で更に変換可能であり、式（I）の付加化合物を製造できる。上記及び以下の合成例で説明される方法で調製された化合物は、該化合物のために得られた化合物の質量分析データとともに、詳細な説明の表１に示される。
［合成例］
＜実施例1＞1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【００６４】
【化３９】
0005411927.tif 000040
【００６５】
tert-ブチル アセトアセタート(1.1 mL, 6.8 mmol)及びジメチルホルムアミド-ジメチルアセタール(1.0 mL, 7.6 mmol)の混合物が入ったマイクロ波管に、触媒量のTsOHを添加した。その黄色溶液をマイクロ波にて、130℃で15分間加熱した。次いで、得られた暗赤色溶液を室温に冷却し、真空濃縮し、アセトニトリル(5.0 mL)に溶解させた。トリエチルアミン(2.5 mL)を添加し、続いて3-クロロ-4-フルオロフェニルヒドラジン ヒドロクロリド(1.3 g, 6.8 mmol)を添加した。その暗赤褐色溶液を室温で16時間攪拌した。その反応物をEtOAc(75 mL)で希釈し、水で洗浄した(7 x 50 mL)。その合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、更に精製せずに使用される、1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 tert-ブチルエステル（暗褐色オイルとして）(2.1 g, 100％)を得た。
【００６６】
【化４０】
0005411927.tif 000041
【００６７】
1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2.1 g, 6.8 mmol)を、冷HClを含むジオキサン(4.0 N溶液, 10 mL, 40 mmol)で処理し、16時間室温で攪拌した。得られた沈殿物をろ過で回収し、ジオキサンで洗浄し(2 x 1 mL)、乾燥させて、1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（黄褐色の固体として）(540 mg, 31％)を得た。
＜実施例2＞5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【００６８】
【化４１】
0005411927.tif 000042
【００６９】
エチルアセトアセタート(8.0 mL, 63 mmol)及びジメチルホルムアミド-ジメチルアセタール(8.3 mL, 63 mmol)の混合物を1時間加熱還流した。その反応混合物を室温に冷却し、EtOH(70 mL)で希釈した。次いで、ヒドラジン水和物(3.0 mL, 63 mmol)を添加し、その反応物を80℃で2時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、真空濃縮し、更に精製せずに使用される粗生成物の5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 エチルエステルを得た。
【００７０】
【化４２】
0005411927.tif 000043
【００７１】
5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 エチル エステルの一部(2.7g, 18 mmol)をEtOH(15 mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液(2.0 N溶液, 20 mL, 40 mmol)で処理した。その反応物を80℃で4時間加熱した。次いで、得られた混合物を冷却し、真空濃縮し、ほとんどのEtOHを除いた。次いで沈殿物を形成するまで、その粗生成物(crude)を6NのHClで酸性化し、ろ過し、5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（無色の固体として）(1.7 g, 74％)を得た。
＜実施例3＞1-(4-クロロ-フェニル)-5-メトキシメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【００７２】
【化４３】
0005411927.tif 000044
【００７３】
均等に2つのマイクロ波管に分けたメチル 4-メトキシアセトアセタート(5.0 g, 34 mmol)及びジメチルホルムアミド-ジメチルアセタール(6.1 g, 51 mmol)の混合物に、触媒量のTsOHを添加した。溶液をそのまま(neat solution)、マイクロ波にて130℃で15分間加熱した。次いで、その合わせた粗生成物(crude)を室温に冷却し、真空濃縮し、トリエチルアミン(12 mL)に溶解させて、4-クロロフェニルヒドラジン ヒドロクロリドを含むアセトニトリル(20 mL)のけん濁液に添加した。室温で一晩攪拌した後に、その反応混合物を真空濃縮し、得られた固体をMeOHと共に摩砕し、ろ過で回収し、1-(4-クロロ-フェニル)-5-メトキシメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 メチルエステル(6.0 g, 63％)を得た。
【００７４】
【化４４】
0005411927.tif 000045
【００７５】
1-(4-クロロ-フェニル)-5-メトキシメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 メチルエステル(6.0 g, 21 mmol)を含むH2O-MeOH-THF (1:1:2)の溶液に、水酸化リチウム(620 mg, 26 mmol)を添加した。室温で18時間攪拌した後に、その反応混合物を真空濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(15〜100％ EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製し、1-(4-クロロ-フェニル)-5-メトキシメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（白色の固体として）(3.8 g, 66％)を得た。
＜実施例4＞(S)-1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ブチルアミン ヒドロクロリド
【００７６】
【化４５】
0005411927.tif 000046
【００７７】
(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(6.7 g, 55 mmol)を含むジクロロメタン(125 mL)の溶液に、ブチルアルデヒド(4.0 g, 55 mmol)を添加し、次いでチタン イソプロポキシド(32 g, 110 mmol)を添加した。次いで、その反応物を4時間加熱還流した(浴温＝60℃)。得られた混合物を室温に冷却し、珪藻土(10 g)及び水(100 mL)の攪拌混合物に注ぎ入れた。そのスラリーを10分間攪拌し、次いでろ過した。そのろ液の有機層を真空濃縮し、粗生成物(crude)の黄色オイルを得て、該黄色オイルをシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(5〜30％のジオキサン/ヘキサンで溶出)で精製して、(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 ブチリデンアミド（無色オイルとして）(7.4 g, 77％)を得た。
【００７８】
【化４６】
0005411927.tif 000047
【００７９】
2-ブロモ-6-トリフルオロメチル-ピリジン(480 mg, 2.2 mmol)を含む無水ジエチルエーテル(20 mL)の溶液に、-78℃で、n-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液, 1.5 mL, 2.4 mmol)を20分間にわたって滴下した。-78℃で30分間攪拌した後に、(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 ブチリデンアミドを添加した。得られた混合物を-78℃で30分間攪拌し、次いで、一晩かけて徐々に室温まで温めた。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(30 mL)に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3 x 30 mL)。その合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮し、(S,S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ブチルアミド（黄色オイルとして）(290 mg, 42％)を得た。
【００８０】
【化４７】
0005411927.tif 000048
【００８１】
(S,S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ブチルアミド(290 mg, 0.92 mmol)をHClのジオキサン溶液(4.0 N溶液, 10 mL, 40 mmol)を用いて室温で処理し、30分間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮し、更に精製せずに使用される(S)-1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ブチルアミン ヒドロクロリド(200 mg, 88％)を得た[注：このエナンチオマー純度(％ee)を測定しなかった]。
＜実施例5＞1-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-ブチルアミン ジヒドロクロリド
【００８２】
【化４８】
0005411927.tif 000049
【００８３】
2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(11 g, 91 mmol)及び5-ブロモ-3-ピリジン-カルボキシアルデヒド(14 g, 75 mmol)を含むジクロロメタン(500 mL)の溶液に、チタン イソプロポキシド(43 g, 150 mmol)を添加した。次いで、その反応物を4時間加熱還流した(浴温＝60℃)。得られた混合物を室温に冷却し、珪藻土(50 g)及び水(150 mL)の攪拌混合物に注ぎ入れた。そのスラリーを10分間攪拌し、次いで、ろ過した。そのろ液の有機層を塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過及び真空濃縮により、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-メチリデンアミド（黄色の固体として）(22 g, 99％)を得た。
【００８４】
【化４９】
0005411927.tif 000050
【００８５】
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-メチリデンアミド(22 g, 74 mmol)を含む無水THF(750 mL)の溶液に、-78℃で、n-プロピルマグネシウム クロリド(2.0 N エーテル溶液, 89 mL, 180 mmol)を15分間にわたって滴下した。-78℃で3時間攪拌した後に、次いで、その反応混合物を一晩かけて徐々に室温まで温めた。その反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL)をゆっくり添加して反応停止(quench)させ、EtOAcで抽出した(2 x 300 mL)。その合わせた有機相を塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(20〜50％EtOAc/ヘキサンで溶出)でその粗原料(crude material)を精製し、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ブチルアミド(16 g, 65％)（黄色の固体として）を得た。
【００８６】
【化５０】
0005411927.tif 000051
【００８７】
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ブチルアミド(16 g, 48 mmol)をHCl水(3.0 N溶液, 400 mL, 1.2 mol)を用いて室温で処理し、5時間攪拌した。その反応混合物を、pH8まで飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加することで反応停止(quench)させ、ジクロロメタンで抽出した(3 x 300 mL)。その合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ブチルアミン(9.5 g, 86％)（明褐色のオイルとして）を得た。
以下のアミンを、同様の方法にてラセミ体で合成した。
1-(4-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ブチルアミン、
1-(3-ブロモ-ピリジン-4-イル)-ブチルアミン、
1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-プロピルアミン。
【００８８】
以下のアミンを、同様の方法にて(R)-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミドを用いてエナンチオ濃縮の形態(enantio-enriched form)で合成した。このエナンチオ純度は、＞93％eeであると測定された：
(S)-1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミン。
以下のアミンを、同様の方法にて(R)-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミドを用いてエナンチオ濃縮の形態(enantio-enriched form)で合成した。このエナンチオ純度は、測定されなかった：
(S)-1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピルアミン、
(S)-1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチルアミン、
(S)-1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アリルアミン、
(S)-1-(3-ブロモ-フェニル)-エチルアミン、
(S)-1-(3-ブロモ-フェニル)-ブチルアミン、
(S)-1-(3-ブロモ-フェニル)-アリルアミン、
(S)-1-(3-ブロモ-フェニル)-2-メチル-プロピルアミン、
(S)-1-(3-ブロモ-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミン、
(S)-1-(3-ブロモ-フェニル)-ペンチルアミン、
(S)-1-(3-ブロモ-フェニル)-ヘキシルアミン、
(S)-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-フェニル-メチルアミン、
(S)-(3-ブロモ-フェニル)-シクロプロピル-メチルアミン、
(S)-1-(3-ブロモ-フェニル)-ブタ-3-エニルアミン、
(S)-1-(3-ブロモ-フェニル)-ペンタ-4-エニルアミン、
(S)-2-(3-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチルアミン、
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチルアミン、
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサ-5-エニルアミン、
(S)-1-(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-プロピルアミン。
【００８９】
【化５１】
0005411927.tif 000052
【００９０】
1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ブチルアミン(6.0 g, 26 mmol)を含む250 mLのジクロロメタンの溶液に、トリエチルアミン(17 mL)を添加した。5分後、ジ-tert-ブチル カルボナート(19 g, 86 mmol)を一度に(in one portion)添加した。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。その反応物を、pH8まで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加することで反応停止(quench)させた。層を分離させた。その水層をジクロロメタンで抽出した(3 x 50 mL)。その合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(0〜25％EtOAc/ヘキサンで溶出)で、その粗原料(crude material)を精製し、[1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ブチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(6.5 g, 76％)（無色オイルとして）を得た。
【００９１】
【化５２】
0005411927.tif 000053
【００９２】
[1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ブチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(6.3 g, 19 mmol)及びナトリウム チオメトキシド(2.7 g, 38 mmol)を含む無水THF(27 mL)の溶液を70℃で加熱した。2時間後、その反応物を室温に冷却し、水(200 mL)を添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(3 x 200 mL)。有機層を合わせて、塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(0〜60％ EtOAc/ヘキサンで溶出)で、その残留物を精製し、[1-(5-メチルスルファニル-ピリジン-3-イル)-ブチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(3.9 g, 68％)（高粘度の明黄色のオイルとして）を得た。
【００９３】
【化５３】
0005411927.tif 000054
【００９４】
[1-(5-メチルスルファニル-ピリジン-3-イル)-ブチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(3.9 g, 13 mmol)を含むアセトニトリル(80 mL)及び水(38 mL)の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(7.0 g, 33 mmol)及びルテニウム(III)クロリド (270 mg, 1.3 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1.5時間攪拌した。次いで、その反応物を水(50 mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(3 x 100 mL)。その合わせた有機層を珪藻土でろ過した。そのろ液を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空濃縮した。得られた黒い残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(0〜70％ EtOAc/ヘキサンで溶出)でろ過した。その合わせた生成物含有フラクションを活性炭で脱色して、ろ過した。真空濃縮によって[1-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-ブチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(3.2 g, 74％)（黒ずんだ発砲体として）を得た。
【００９５】
【化５４】
0005411927.tif 000055
【００９６】
[1-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-ブチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(3.2 g, 9.6 mmol)を含むジクロロメタン(12 mL)のけん濁液を、HClを含むジオキサン(4.0 N, 24mL, 96 mmol)で処理し、30分間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で除いた。得られた残留物を無水エチルエーテル(50 mL)と共に摩砕し、ろ過した（注：その回収された固体は吸湿性であり、空気に曝しておくと、液体になった）。メタノールを添加し、その溶液を真空濃縮し、1-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-ブチルアミン ジヒドロクロリド(2.8 g, 100％)（暗褐色の固体として）を得た。
＜実施例6＞3-アミノ-3-(3-ブロモ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル
【００９７】
【化５５】
0005411927.tif 000056
【００９８】
3-アミノ-3-(3-ブロモ-フェニル)-プロピオン酸(1.0 g, 4.1 mmol)を含むメタノール-トルエンの溶液(100 mL;1:1溶液)に、室温で、トリメチルシリルジアゾメタン(2.0 Mのヘキサン溶液, 20 mL, 40 mmol)を添加した。30分後、過剰なトリメチルシリル ジアゾメタンに氷酢酸(5 mL)を添加することで反応停止(quench)させた。真空濃縮により3-アミノ-3-(3-ブロモ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル(1.0 g, 95％)（置いておくと固化する無色の液体として）を得た。
＜実施例7＞1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [1-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-ブチル]-アミド
【００９９】
【化５６】
0005411927.tif 000057
【０１００】
1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(35 mg, 0.22 mmol)を含む0.5 mL DMAの溶液を、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(HATU)(56 mg, 0.22 mmol)で処理し、15分間攪拌した。一方、1-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-ブチルアミン(35 mg, 0.15 mmol)及びN-メチルモルホリン(66μL, 0.60 mmol)を含む0.5 mL DMAの溶液を調製した。得られた淡黄色溶液を室温で5分間攪拌し、その酸／HATU溶液に添加した。16時間後、その反応物を蒸発乾固させて、逆相HPLC(10〜90％ CH3CN/H2O及び0.1％ TFA（添加剤として）で溶出)で精製して、1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [1-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-ブチル]-アミド(32 mg, 46％)を得た。
＜実施例8＞1-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド
【０１０１】
【化５７】
0005411927.tif 000058
【０１０２】
5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(390 mg, 3.1 mmol)を含むDMF(10 mL)に、トリエチルアミン(1.2 mL, 9.4 mmol)及びベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート(PyBOP)(1.8 g, 3.5 mmol)を添加した。5分間室温で攪拌した後に、(S)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミン(650 mg, 3.4 mmol)を添加し、その反応物を室温で2日間攪拌した。次いで、その混合物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、EtOAcで抽出した(4 x 15 mL)。その合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液(20 mL)で洗浄し、次いで、塩性溶液(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(0〜60％EtOAc/ヘキサンで溶出)でその粗原料(crude material)を精製し、次いで、エーテル/ヘキサンから再結晶化して、5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド（無色の固体として）(770 mg, 84％)を得た。
【０１０３】
【化５８】
0005411927.tif 000059
【０１０４】
5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド(70 mg, 0.24 mmol)、銅(I)ヨージド(10 mg, 0.05 mmol)、5-クロロ-2-ヨードピリジン(75 mg, 0.31 mmol)及び炭酸カリウム(75 mg, 0.54 mmol)を、次いでアルゴンの排気と充填を3回繰り返される隔膜蓋付きの反応バイアルに添加した。DMF(2 mL, 脱気された)及びラセミ体の(racemic)トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(15 μL, 0.10 mmol)を添加し、その反応物を120℃で17時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(15 mL)で希釈し、EtOAcで溶出した(3 x 20 mL)。その合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15 mL)で洗浄し、次いで塩性溶液(15 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮し、粗生成物の固体を得た。エーテル/ヘキサンからの再結晶化により、1-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド（無色の固体として）(38 mg, 40％)を得た(Buchwald,ら, J. Org. Chem. 2004, 69, 5578; Buchwald,ら, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11684参照)。
＜実施例9＞1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ブチル]-アミド
【０１０５】
【化５９】
0005411927.tif 000060
【０１０６】
1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(1.5 g, 6.3 mmol)を含むチオニル クロリド(18 mL)の溶液を1時間加温還流した。室温に冷却した後に、その反応混合物を真空濃縮し、更に精製せずに使用される1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル クロリド（黄褐色の固体として）(1.6 g, 100％)を得た。
【０１０７】
【化６０】
0005411927.tif 000061
【０１０８】
1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ブチルアミン(470 mg, 2.0 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.82 mL, 4.7 mmol)及びDMAP (19 mg, 0.16 mmol)を含むCH2Cl2(20 mL)の溶液を1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル クロリド(400 mg, 1.6 mmol)で処理し、15時間攪拌した。次いで、その反応混合物をCH2Cl2(50 mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し(2 x 50 mL)、塩性溶液(50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(20〜50％ EtOAc/ヘキサンで溶出)で、その粗原料(crude material)を精製し、1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ブチル]-アミド（無色の発砲体の固体として）(540 mg, 78％)を得た。
＜実施例10＞1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [1-(3-ブロモ-フェニル)-2-ジエチルカルバモイル-エチル]-アミド
【０１０９】
【化６１】
0005411927.tif 000062
【０１１０】
3-(3-ブロモ-フェニル)-3-{[1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸 メチルエステル(1.5 g, 2.9 mmol)をNaOH水溶液(1.0 N溶液, 60 mL, 60 mmol)で処理し、1時間攪拌還流した。室温に冷却した後に、その反応混合物を1NのHCl水溶液で酸性化した。得られた沈殿物をろ過して回収し、真空乾燥させ、3-(3-ブロモ-フェニル)-3-{[1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸（オフホワイトの固体として）(870 mg, 60％)を得た。
【０１１１】
【化６２】
0005411927.tif 000063
【０１１２】
3-(3-ブロモ-フェニル)-3-{[1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸(870 mg, 1.8 mmol)を含むチオニルクロリド(40 mL)の溶液を1時間加熱還流した。室温に冷却した後に、その反応混合物を真空濃縮し、更に精製せずに使用される3-(3-ブロモ-フェニル)-3-{[1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-プロピオニル クロリド（オフホワイトの固体として）(880 mg, 98％)を得た。
【０１１３】
【化６３】
0005411927.tif 000064
【０１１４】
3-(3-ブロモ-フェニル)-3-{[1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-プロピオニル クロリド(100 mg, 0.19 mmol)を含む1,2-ジクロロエタン(3 mL)の溶液を一度に(in one portion)ジエチルアミン(28 mg, 0.38 mmol)で処理し、2時間室温で攪拌した。その反応混合物を真空濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(1〜4％ MeOH/CH2Cl2で溶出)で精製して、1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [1-(3-ブロモ-フェニル)-2-ジエチルカルバモイル-エチル]-アミド（白い発砲体として）(6.0 mg, 6.0％)を得た。
＜実施例11＞1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-3-ヒドロキシ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピル]-アミド
【０１１５】
【化６４】
0005411927.tif 000065
【０１１６】
1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブタ-3-エニル]-アミド(400 mg, 0.92 mmol)を含むCH2Cl2(25 mL)の溶液を、-78℃で、青色が維持されるまで30分間オゾンガスでバブリング(bubbling)処理した。-78℃で更に1時間攪拌した後に、ジメチルスルフィド(4.2 mL)を添加した。その反応混合物を室温に温めて、真空濃縮し、更に精製せずに使用される1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-3-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピル]-アミド (390 mg, 98％)を得た。
【０１１７】
【化６５】
0005411927.tif 000066
【０１１８】
1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-3-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピル]-アミド(80 mg, 0.18 mmol)を含むメタノール(3 mL)の溶液に、ナトリウム ボロヒドリド(50 mg, 1.3 mmol)を添加した。16時間後、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(4〜10％ MeOH/CH2Cl2で溶出)で、その粗反応混合物を直接精製し、1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-3-ヒドロキシ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピル]-アミド（白色の固体として）(36 mg, 45％)を得た。
＜実施例12＞1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-5-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンチル]-アミド
【０１１９】
【化６６】
0005411927.tif 000067
【０１２０】
1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサ-5-エニル]-アミド(60 mg, 0.13 mmol)を含むCH2Cl2 (10 mL)の溶液を、-78℃で、青色が維持されるまで30分間オゾンガスでバブリング(bubbling)処理した。-78℃で更に1時間攪拌した後に、ジメチルスルフィド(1.0 mL)を添加した。その反応混合物を室温に温めて、一晩攪拌した。真空濃縮することによって、更に精製せずに使用される(S)-5-{[1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸を得た。
【０１２１】
【化６７】
0005411927.tif 000068
【０１２２】
(S)-5-{[1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸(60 mg, 0.13 mmol)及び4-メチルピペリジン(40 mg, 0.40 mmol)を含むDMF(3 mL)の溶液を、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチル-ウロニウム テトラフルオロボラート(TBTU)(64 mg, 0.20 mmol)で処理した。その反応混合物を室温で16時間攪拌した。分取逆相HPLC(10〜90％ CH3CN/H2O及び0.1％ TFA（添加剤として）で溶出)でその粗反応混合物を直接精製し、1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-5-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンチル]-アミド(21 mg, 30％ (2工程にわたって）)を得た。
＜実施例13＞1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-5-(ピリジン-3-イルアミノ)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンチル]-アミド
【０１２３】
【化６８】
0005411927.tif 000069
【０１２４】
1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサ-5-エニル]-アミド(800 mg, 1.7 mmol)を含むCH2Cl2(25 mL)の溶液を、-78℃で、青色が維持されるまで30分間オゾンガスでバブリング(bubbling)処理した。-78℃で更に1時間攪拌した後に、ジメチルスルフィド(10 mL)を添加した。その反応混合物を室温に温め、真空濃縮し、更に精製せずに使用される1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンチル]-アミドを得た。
【０１２５】
【化６９】
0005411927.tif 000070
【０１２６】
(S)-5-{[1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタニオンアルデヒド(60 mg, 0.13 mmol)及び3-アミノピリジン(40 mg, 0.43 mmol)を含む1,2-ジクロロエタン(3 mL)の溶液にナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(50 mg, 0.24 mmol)を添加した。室温で16時間攪拌した後に、その反応混合物を、5 mLの1,2-ジクロロエタンを用いてろ過し、真空濃縮した。分取逆相HPLC(10〜90％CH3CN/H2O及び0.1％TFA（添加剤として）で溶出)でその粗原料(crude material)を精製し、1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-5-(ピリジン-3-イルアミノ)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンチル]-アミド(18 mg, 25％)を得た。
＜実施例14＞5-アミノメチル-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-アミド
【０１２７】
【化７０】
0005411927.tif 000071
【０１２８】
1-(4-クロロ-フェニル)-5-メトキシメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-アミド(510 mg, 1.1 mmol)を含むCH2Cl2(10 mL)の溶液に、BBr3(1.0 M CH2Cl2溶液, 1.6 mL, 1.6 mmol)を滴下した。室温で1時間攪拌した後に、その反応混合物をメタノール(25 mL)で反応停止(quench)させ、真空濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(20〜60％ EtOAc/ヘキサンで溶出)で、その粗原料(crude material)を精製し、1-(4-クロロ-フェニル)-5-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-アミド(510 mg, ＞99％)を得た。
【０１２９】
【化７１】
0005411927.tif 000072
【０１３０】
1-(4-クロロ-フェニル)-5-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-アミド(500 mg, 1.1 mmol)を含むCH2Cl2(10 mL)の溶液に、四臭化炭素 (400 mg, 1.2 mmol)を添加し、次いで、ポリスチレン-結合トリフェニルホスフィン(2.8 mmol)を添加した。その反応物を軌道振とう機を用いて室温で16時間攪拌した。得られた混合物をろ過し、真空濃縮した。この粗生成物の5-ブロモメチル-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-アミド (490 mg, 86％)は、更に精製せずに使用された。
【０１３１】
【化７２】
0005411927.tif 000073
【０１３２】
5-ブロモメチル-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-アミド(47 mg, 0.091 mmol)を、アンモニア含有メタノール(7.0 N溶液, 2.0 mL, 14 mmol)で処理し、得られた溶液を120℃で3分間マイクロ波にて加熱した。その粗反応混合物を真空濃縮し、分取逆相HPLC(10〜90％CH3CN/H2O及び0.1％ TFA（添加剤として）溶出)で精製し、5-アミノメチル-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-アミド(25 mg, 61％)を得た。
＜実施例15＞5-アミノメチル-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-アミド
【０１３３】
【化７３】
0005411927.tif 000074
【０１３４】
5-ブロモメチル-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-アミド(50 mg, 0.091 mmol)を含むDMF(2 mL)の溶液をメチルアミンを含むTHF(2.0 N溶液, 49μL, 0.091 mmol)で処理し、得られた溶液をマイクロ波にて125℃で5分間加熱した。その粗反応混合物を真空濃縮し、分取逆相HPLC(10〜90％CH3CN/H2O及び0.1％ TFA（添加剤として）で溶出)で精製し、5-アミノメチル-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-アミド(20 mg, 44％)を得た。
＜実施例16＞1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [1-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-ブチル]-アミド
【０１３５】
【化７４】
0005411927.tif 000075
【０１３６】
1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ブチル]-アミド(100 mg, 0.22 mmol)、銅(II)トリフラート(81 mg, 0.22 mmol)、ナトリウム メチルスルフィナート(80 mg, 0.67 mmol)を、次いで窒素の排気と充填を3回繰り返される隔膜蓋付きの反応バイアルに添加した。DMSO(1 mL)及びN,N’-ジメチルエチレンジアミン(71μL, 0.67 mmol)を添加し、その反応物を100℃で30時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、EtOAc(50 mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し(2 x 25 mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25 mL)及び塩性溶液(25 mL)で洗浄した。その合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。粗原料(crude material)を分取逆相HPLC（10〜95％ CH3CN/H2O及び0.1％ TFA（添加剤として）で溶出）で精製し、1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [1-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-ブチル]-アミド（無色の泡状体として）(30 mg, 30％)を得た。
＜実施例17＞1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (1-ピリジン-3-イル-ブチル)-アミド及び3-[5-(1-{[1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-ブチル)-ピリジン-3-スルホニル]-プロピオン酸 メチルエステル
【０１３７】
【化７５】
0005411927.tif 000076
【０１３８】
1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ブチル]-アミド(1.1 g, 2.5 mmol)、銅(I) ヨージド(1.4 g, 7.4 mmol)、ナトリウム 3-メトキシ-3-オキソプロパン-1-スルフィナート (1.3 g, 7.4 mmol)を含むDMSO(10 mL)の溶液を130℃で1.5時間加熱した。室温に冷却した後に、飽和塩化ナトリウムアンモニウム(sodium ammonium chloride)水溶液(10 mL)を添加し、得られた混合物を1時間攪拌した。その粗混合物を飽和重炭酸ナトリウム水(250 mL)に注ぎ入れて、EtOAcで抽出した(1 x 250 mL, 2 x 100 mL)。その合わせた有機層を塩性溶液(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（25〜75％ EtOAc/ヘキサンで溶出）で精製して、1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (1-ピリジン-3-イル-ブチル)-アミド (159 mg, 16％)及び3-[5-(1-{[1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-ブチル)-ピリジン-3-スルホニル]-プロピオン酸 メチルエステル (540 mg, 42％)を得た。
＜実施例18＞1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 {1-[5-(3-ヒドロキシ-プロパン-1-スルホニル)-ピリジン-3-イル]-ブチル}-アミド
【０１３９】
【化７６】
0005411927.tif 000077
【０１４０】
3-[5-(1-{[1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-ブチル)-ピリジン-3-スルホニル]-プロピオン酸 メチルエステル(51 mg, 0.10 mmol)を含むTHF(2.5 mL)の溶液を、リチウム ボロヒドリド(13 mg, 0.59 mmol)で処理し、70℃で1時間加熱した。室温に冷却した後に、その反応物を、10 mLの水をゆっくり添加することで反応停止(quench)させ、EtOAcで抽出した(2 x 25 mL)。その合わせた有機層を塩性溶液(50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（50〜100％ EtOAc/ヘキサンで溶出）で精製し、次いで分取逆相HPLC（5〜95％ CH3CN/H2O及び0.1％ TFA（添加剤として）で溶出）で精製して、1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 {1-[5-(3-ヒドロキシ-プロパン-1-スルホニル)-ピリジン-3-イル]-ブチル}-アミド(8.0 mg, 17％)を得た。
＜実施例19＞1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [1-(5-メタンスルホニルアミノ-ピリジン-3-イル)-ブチル]-アミド
【０１４１】
【化７７】
0005411927.tif 000078
【０１４２】
1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ブチル]-アミド (100 mg, 0.22 mmol)、メタンスルホンアミド(85 mg, 0.89 mmol)、銅(I)ヨージド(210 mg, 1.1 mmol)及びセシウム アセタート(260 mg, 1.3 mmol)を含むDMSO(3 mL)の溶液を130℃で18時間加熱した。室温に冷却した後に、飽和塩化ナトリウムアンモニウム(sodium ammonium chloride)水(2 mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水(1 mL)を添加し、得られた混合物を30分間攪拌した。その粗混合物をEtOAc(50 mL)で希釈し、飽和塩化ナトリウムアンモニウム(sodium ammonium chloride)水(25 mL)で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水(25 mL)及び塩性溶液(25 mL)で洗浄した。その合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（0〜6％ MeOH/CH2Cl2で溶出）で精製して、1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [1-(5-メタンスルホニルアミノ-ピリジン-3-イル)-ブチル]-アミド（オフホワイトの固体として）(38 mg, 36％)を得た。
＜実施例20＞1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [1-(2-メチルスルファモイル-ピリジン-4-イル)-ブチル]-アミド
【０１４３】
【化７８】
0005411927.tif 000079
【０１４４】
3-[4-(1-{[1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-ブチル)-ピリジン-2-スルホニル]-プロピオン酸 メチルエステル(200 mg, 0.39 mmol)を含む無水THF(10 mL)の溶液に、ナトリウム メトキシドを含むメタノール (140 mgのナトリウムを2.4 mLのメタノールに溶解させて新しく調製された2.6 M溶液, 0.15 mL, 0.39 mmol)を添加した。室温で10分間攪拌した後に、その反応混合物を真空濃縮した。無水THF(10 mL)を添加し、その濃縮プロセスを繰り返した。得られた残留物を高真空下で5分間乾燥させて、THF(10 mL)に溶解し、クロラミンT(180 mg, 0.77 mmol)で処理した。その反応混合物を室温で15分間攪拌し、次いで、メチルアミンを含むエタノール(33％エタノール溶液, 0.48 mL, 3.9 mmol)で一度に(in one portion)処理した。20分後に、その反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20 mL)及び水(8 mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(2 x 35 mL)。その合わせた有機層を塩性溶液 (10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。その残留物を、分取逆相HPLC(10〜90％ CH3CN/H2O及び0.1％ TFA（添加剤として）で溶出)で精製し、1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [1-(2-メチルスルファモイル-ピリジン-4-イル)-ブチル]-アミド(160 mg, 90％)を得た。
＜実施例21＞1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [1-(2-スルファモイル-ピリジン-4-イル)-ブチル]-アミド
【０１４５】
【化７９】
0005411927.tif 000080
【０１４６】
3-[4-(1-{[1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-ブチル)-ピリジン-2-スルホニル]-プロピオン酸 メチルエステル(60 mg, 0.12 mmol)を含む無水DMSO(1.5 mL)の溶液に、ナトリウム メトキシドを含むメタノール(250 mgのナトリウムを4.0 mLのメタノールに溶解させて新しく調製された2.7 M溶液, 44μL, 0.12 mmol)を添加した。室温で15分間攪拌した後に、その反応混合物を0℃に冷却し、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(260 mg, 2.3 mmol)及び酢酸ナトリウム(150 mg, 1.9 mmol)の水(6 mL)の溶液で処理した。得られた混合物を室温に温め、一晩18時間攪拌した。EtOAc(100 mL)を添加し、その相を分離した。その有機層を水で洗浄し(4 x 15 mL, 水層のｐＨが〜5となるまで)、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。その残留物を分取逆相HPLC(10〜65％ CH3CN/H2O及び0.1％ TFA（添加剤として）で溶出)で精製し、1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [1-(2-スルファモイル-ピリジン-4-イル)-ブチル]-アミド(39 mg, 75％)を得た。
＜実施例22＞1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 {1-[6-(テトラヒドロピラン-4-イルスルファモイル)-ピリジン-3-イル]-ブチル}-アミド及び5-(1-{[1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-ブチル)-ピリジン-2-スルホン酸
【０１４７】
【化８０】
0005411927.tif 000081
【０１４８】
3-[5-(1-{[1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-ブチル)-ピリジン-2-スルホニル]-プロピオン酸 メチルエステル(150 mg, 0.29 mmol)を含む無水THF(15 mL)の溶液に、ナトリウム メトキシドを含むメタノール(2.0 mLのメタノールに120 mgのナトリウムを溶解させて新しく調製された2.6 M溶液, 0.12 mL, 0.32 mmol)を添加した。室温で15分間攪拌した後に、その反応混合物を真空濃縮した。無水THF(10 mL)を添加し、その濃縮プロセスを繰り返した。得られた残留物を5分間高真空下で乾燥させて、THF(15 mL)に溶解し、N-クロロスクシンイミド(77 mg, 0.58 mmol)で処理した。その反応混合物を室温で15分間攪拌し、次いでテトラヒドロピラン-4-イルアミン(130 mg, 1.3 mmol)を一度に(in one portion)添加した。20分後、その反応混合物を真空濃縮し、分取逆相HPLC（10〜90％ CH3CN/H2O及び0.1％ TFA（添加剤として）で溶出)で直接精製し、次いで分取TLC(70％ EtOAc/ヘキサンで溶出)で直接精製し、1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 {1-[6-(テトラヒドロピラン-4-イルスルファモイル)-ピリジン-3-イル]-ブチル}-アミド (14 mg, 9％)及び5-(1-{[1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-ブチル)-ピリジン-2-スルホン酸(15 mg, 12％)を得た。
＜実施例23＞1-(4-クロロ-フェニル)-5-メトキシメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 メチルエステル
【０１４９】
【化８１】
0005411927.tif 000082
【０１５０】
4-メトキシ-3-オキソ酪酸 メチルエステル(1.50 g, 10.3 mmol)をジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(1.83 g, 15.4 mmol)及び触媒量のパラ-トルエン スルホン酸と混合し、マイクロ波にて15分間130℃で加熱した。その混合物を室温に冷却し、次いで、真空濃縮し、赤色のオイルを得た。第二フラスコにおいて、パラ-クロロフェニルヒドラジン ヒドロクロリド(1.84 g, 10.3 mmol)をアセトニトリル(10 mL)に入れて、次いで、上記赤色のオイルを含むトリエチルアミン(6 mL)で処理した。その混合物を14時間攪拌し、真空濃縮し、シリカクロマトグラフィー(5％ 酢酸エチルを含むヘキサン)で精製し、1-(4-クロロ-フェニル)-5-メトキシメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 メチルエステル(1.90 g, 66％)を得た。
＜実施例24＞4-((S)-1-アミノ-プロピル)-ピリジン-2-カルボン酸 アミド
【０１５１】
【化８２】
0005411927.tif 000083
【０１５２】
トリフェニルホスフィン(PS-樹脂結合, 287 mg)及び酢酸パラジウム(70 mg, 0.31 mmol)を、圧力バイアル中で混合した。ジメチルホルムアミド(3 mL)を添加した。該バイアルに窒素を流して、隔膜(septa)を付けた。その混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、該隔膜を除いて亜鉛 シアニド(367 mg, 3.13 mmol)を添加し、次いで、2-メチルプロパン 2-スルフィン酸 [(S)-1-(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-プロピル]-アミド(1.00 g, 3.13 mmol)を含むジメチルホルムアミド(7 mL)を添加した。該バイアルに再び窒素を流し、密閉した。その反応物を140℃で油浴にて1時間加熱した。固体をガラスフリットでろ過し、ジエチルエーテルでリンスした。そのろ液をジエチルエーテルで希釈し、水で抽出し(2 x 40 mL)、塩性溶液で抽出した(40 mL)。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮させた。その残留物を調製HPLC（15〜85％ アセトニトリルを含む水（0.1％ TFAを含む）で抽出）で精製した。フラクションを濃縮してアセトニトリルを除き、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基化して、酢酸エチルで抽出し、塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [(S)-1-(2-シアノ-ピリジン-4-イル)-プロピル]-アミド（無色のオイルとして）(460 mg, 55％)を得た。
【０１５３】
【化８３】
0005411927.tif 000084
【０１５４】
急速に攪拌した2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [(S)-1-(2-シアノ-ピリジン-4-イル)-プロピル]-アミド(4.40 g, 16.6 mmol)を含むDMSO(70 mL)の溶液に、10℃で何度かに分けて(portionwise)、炭酸カリウム(3.00 g, 21.7 mmol)及び水素 ペルオキシド(30質量％水溶液, 6.16 mL, 54.4 mmol)を滴下した。その反応物を室温で3.5時間攪拌した。その反応物を5℃に冷却し、酢酸エチル(100 mL)で希釈し、ナトリウム チオスルファート溶液(10％水溶液, 25 mL)で反応停止(quench)させ、5℃で1時間攪拌した。その有機相を分離して、その水相を酢酸エチルで抽出し（4 x 100 mL）、その合わせた有機抽出物を水で洗浄し(3 x 50 mL)、塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、4-[(S)-1-(2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ)-プロピル]-ピリジン-2-カルボン酸 アミド(5.50 g, 99％)（暗色のオイルとして）を得た。
【０１５５】
【化８４】
0005411927.tif 000085
【０１５６】
4-[(S)-1-(2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ)-プロピル]-ピリジン-2-カルボン酸 アミド(5.50 g)を含むメタノール(50 mL)の溶液に、塩酸(4 N ジオキサン溶液, 4.3 mL, 17.3 mmol)を添加し、その混合物を2時間攪拌した。更に塩酸(4 N ジオキサン溶液, 0.5 mL, 2.0 mmol)を添加した。その混合物を更に1.5時間攪拌した。その混合物を濃縮し、メタノールを除き、次いで酢酸エチル(400 mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その水層を酢酸エチルで抽出した(4 x 100 mL)。その合わせた有機抽出物を塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、4-((S)-1-アミノ-プロピル)-ピリジン-2-カルボン酸 アミド(3.50 g, 100％)を得た。
＜実施例25＞(S)-1-(2-メタンスルホニル-チアゾール-5-イル)-プロピルアミン ヒドロクロリド
【０１５７】
【化８５】
0005411927.tif 000086
【０１５８】
2-ブロモ-チアゾール-5-カルバルデヒド(1.00 g, 5.21 mmol)をTHF(10 ml)に溶解した。エチルマグネシウム ブロミド (3 M ジエチルエーテル溶液, 5.00 mL, 15.0 mmol)の溶液を添加した。その混合物を18時間攪拌した。その反応物を飽和塩化アンモニウム溶液/氷(100 mL)に注ぎ入れて、酢酸エチル (100 ml)で希釈した。その有機相を分離して、重炭酸ナトリウム溶液(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（0〜100％のグラジエントの酢酸エチル（ヘキサン溶液）で溶出）で精製することで、1-(2-ブロモ-チアゾール-5-イル)-プロパン-1-オール(480 mg, 42％)を得た。未反応の2-ブロモ-チアゾール-5-カルバルデヒド(465 mg, 46％)も得られた。
【０１５９】
【化８６】
0005411927.tif 000087
【０１６０】
1-(2-ブロモ-チアゾール-5-イル)-プロパン-1-オール (175 mg, 0.79 mmol)を含むジクロロメタン(10 mL)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(Dess-Martin periodinane)(334 mg, 0.79 mmol)を添加した。その反応物を2時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(50 mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50 mL)と、塩性溶液(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（0〜100％のグラジエントの酢酸エチル（ヘキサン溶液）で溶出）を用いた精製により、1-(2-ブロモ-チアゾール-5-イル)-プロパン-1-オン(75 mg, 43％)を得た。
【０１６１】
【化８７】
0005411927.tif 000088
【０１６２】
1-(2-ブロモ-チアゾール-5-イル)-プロパン-1-オン(75 mg, 0.34 mmol)を含むジメチル スルホキシド(3 mL)の溶液に、ナトリウム メチルスルフィナート(41 mg, 0.34 mmol)を添加し、次いで銅ヨージド(65 mg, 0.34 mmol)を添加した。その混合物をマイクロ波にて120℃で1時間加熱した。その反応物を酢酸エチル (20 mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(120 ml)で洗浄し、塩性溶液(10 ml)で洗浄した。その水相を酢酸エチルで抽出した(2 x 10 mL)。その合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮し、1-(2-メタンスルホニル-チアゾール-5-イル)-プロパン-1-オン(42 mg, 56％)を得て、更に精製することなく使用した。
【０１６３】
【化８８】
0005411927.tif 000089
【０１６４】
粗生成物の1-(2-メタンスルホニル-チアゾール-5-イル)-プロパン-1-オン(110 mg, 0.50 mmol)、(R)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(70 mg, 0.55 mmol)、及びチタンイソプロポキシド(0.29 mL, 1.00 mmol)の混合物を含むテトラヒドロフラン(10 mL)を18時間加温還流した。その混合物を室温に冷却して、ジエチルエーテル(100 mL)と水(6 mL)で希釈した。その混合物を10分間攪拌し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（0〜100％のグラジエントの酢酸エチル（ヘキサン溶液）で溶出）で粗生成物を精製し、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [1-(2-メタンスルホニル-チアゾール-5-イル)-プロパ-(Z)-イリデン]-アミド (93 mg, 58％)を得た。未反応の1-(2-メタンスルホニル-チアゾール-5-イル)-プロパン-1-オン(43 mg, 39％)も単離された。
【０１６５】
【化８９】
0005411927.tif 000090
【０１６６】
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [1-(2-メタンスルホニル-チアゾール-5-イル)-プロパ-(Z)-イリデン]-アミド (93 mg, 0.29 mmol)を含むテトラヒドロフラン(5 mL)の溶液に、Ｌ−セレクトリド(L-selectride)(1 MのTHF溶液, 0.58 mL, 0.58 mmol)を-78℃で滴下した。その反応物を2.5時間、-78℃で攪拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(100 mL)で反応停止(quench)させ、その層を分離した。その水層を酢酸エチルで抽出した(2 x 10 ml)。その有機層を合わせて、塩性溶液で洗浄し(10 ml)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（0〜100％のグラジエントの酢酸エチル（ヘキサン溶液）で溶出）でその残留物を精製し、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [(S)-1-(2-メタンスルホニル-チアゾール-5-イル)-プロピル]-アミド(80 mg, 86％)（オイルとして）を得た。主ジアステレオマーはHPLCにより96.4％(de)だった。
【０１６７】
【化９０】
0005411927.tif 000091
【０１６８】
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [(S)-1-(2-メタンスルホニル-チアゾール-5-イル)-プロピル]-アミド(80 mg, 0.25 mmol)を含むメタノール(5 mL)の溶液を、塩酸(4 N ジオキサン溶液, 1 mL, 4 mmol)で処理した。その混合物を室温で1時間攪拌し、次いで濃縮した。その残留物をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、ヘキサン(10 mL)で希釈した。濃縮により、(S)-1-(2-メタンスルホニル-チアゾール-5-イル)-プロピルアミン ヒドロクロリド(62 mg, 98％)（黄色の吸湿性の固体として）を得て、該固体を更に精製することなく使用した。
【０１６９】
生物学的特性の評価
CCR1-導入細胞中のMIP1αに対応するカルシウム流出を測定する機能細胞のアッセイで、CCR1及びそのリガンドの相互作用をブロックする能力について、化合物を評価した。
方法A：ケミコン株式会社(Chemicon Corporation)(HTS005C)から購入した非接着性細胞、安定発現する組換えCCR1及びG-α-16を、10％の加熱不活性化FBS、0.4 mg/mLジェネティシン(Geneticin)及びペニシリン／ストレプトマイシンが補充されたRPMI1640培地(メディアテック(Mediatech) 10-080-CM)で培養した。このアッセイを行なう日に、この細胞を、ビーカーに移して、プロベネシド(probenecid)(Invitrogen F36205)と共に、Fluo-4 NWカルシウムアッセイキット(Calcium Assay Kit)を用いて、室温で1時間、0.8E6 細胞/mLで、大量に染料をロードした。1時間後、それらを20,000細胞/ウェルの密度で、384ウェル組織培養−処理プレートに播種した。適切に希釈した試験化合物を、このウェルに添加し、最大濃度3,000 nM(合計10回の用量で、3倍希釈される)にした。DMSOの最終濃度を１％にした。バッファーは、pH 7.4で、20mM HEPESを含むHBSS(Invitrogen 14025)だった。この細胞を、暗所にて室温で1時間インキュベートさせた。EC80の最終濃度でMIP-1αを含む1％BSAが添加される、FLIPR TETRAにこのプレートを移した。化合物の代わりに、ウェル＋／−MIP-1α含有希釈DMSOを、コントロールとして用いた。細胞内カルシウム流出を、470/495 nmでの励起及び515/575 nmでの放射を用いて、FLIPR TETRAで記録した。データをActivity Base softwareで分析した。
【０１７０】
方法B：ケミコン株式会社(Chemicon Corporation)(HTS005C)から購入した非接着性細胞、安定発現する組換えCCR1及びG-α-16を、10％のFBS、0.4 mg/mLジェネティシン(Geneticin)及びペニシリン／ストレプトマイシンが補充されたRPMI1640培地(メディアテック(Mediatech) 10-080-CM)中で培養した。このアッセイを行なう日に、この細胞に、カルシウム4染料(Molecular Devices R7448)をプロベネシド(Invitrogen P346400)と共に、8E5細胞/mLで、1時間、室温でロードした。1時間後、それらを20,000細胞/ウェルの密度で、384ウェル組織培養−処理プレートに播種した。適切に希釈した試験化合物を、ウェルに添加し、最大濃度3,000 nM(合計10回の用量で、4倍希釈される)にした。DMSOの最終濃度を１％にした。バッファーは、pH 7.4で、20mM HEPESを含むHBSS(Invitrogen 14025)だった。この細胞を、37℃で30分間、次いで、室温で30分間インキュベートさせた。EC80最終濃度でMIP-1αを含む1％BSAが添加される、HAMAMATSU FDSS6000にこのプレートを移した。全てのプレートを染料ロードの開始から4時間以内に読み取らねばならなかった。化合物の代わりに、ウェル＋／−MIP-1α含有希釈DMSOを、コントロールとして用いた。データをActivity Base softwareで分析した。
本発明の代表的な化合物を、上述のアッセイのひとつで試験し、CCR1 アンタゴニストとしての活性を示す。好ましい化合物は、IC50が100 nM未満だった。以下は、好ましい化合物の例である：
【０１７１】
［表２］
0005411927.tif 000092
0005411927.tif 000093
0005411927.tif 000094
0005411927.tif 000095
【０１７２】
治療上の使用方法
本発明の化合物は、CCR1及びそのケモカイン受容体の間の相互作用の有効なアンタゴニストであるので、CCR-1仲介活性を弱める。従って、本発明のある態様において、本発明の化合物を使用する自己免疫障害を治療する方法が提供される。別の態様において、本発明の化合物を使用する炎症性障害を治療する方法が提供される。
【０１７３】
理論に縛られることを望むものではないが、CCR1及びそのケモカイン受容体の相互作用を弱めることにより、該化合物は、炎症前細胞、例えば、単球、マクロファージ樹枝状細胞、好酸球、及びT細胞（TH1）及び他のCCR1ポジティブ細胞から炎症細胞への走性をブロックし、それにより、自己免疫疾患に関係する慢性炎症を改善する。従って、CCR1活性の拮抗作用は、様々な自己免疫障害、例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、器官(Horukら (2001) JBC 276 p. 4199)及び骨髄移植片拒絶反応、及び、炎症前細胞の流入と関係する他の障害を予防し、治療するための注目すべき手段である。例えば、本発明の化合物は、急性又は慢性炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、1型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、腫瘍性大腸炎、移植片対宿主拒絶反応(及び、器官又は骨髄移植片拒絶反応のほかの形態)、アルツハイマー病(Halks-Millerら (2003) Ann Neurol 54 p.638)、ぜんそく(Jouberら (2008) J. Immun180 p. 1268)、慢性腎疾患(Tophamら (1999) J. Clin. Invest. 104 p. 1549)、敗血病(Heら(2007) Am J. Physio 292 p. G1173)、自己免疫性心筋炎(Futamatsら (2006) J Mol Cell Cardiology 40 p. 853)、及び、全身性エリテマトーデスを予防又は治療するために使用されうる。特に、該化合物は、関節リウマチ、及び、多発性硬化症を予防又は治療するために使用されうる。炎症前細胞の輸送に関係するほかの障害は、本分野の当業者にとって、明らかであり、本発明の化合物及び組成物で治療されうる。
【０１７４】
上述の疾患及び状態の治療に関して、治療学的な有効用量は、一般的に、本発明の化合物の1用量あたり、約0.01 mg〜約100 mg/体重kgの範囲、好ましくは、1用量あたり約0.1 mg〜約20 mg/体重kgの範囲である。例えば、70kgのヒトに投与する場合に、用量範囲は、本発明の化合物の1用量あたり約0.7mg〜約7000mgであり、好ましくは、1用量あたり約7.0 mg〜約1400 mgである。ある程度の日常的な用量の最適化は、最適な用量レベル及びパターンを決定するために必要とされうる。活性成分は、1日あたり1〜6回投与されうる。
【０１７５】
一般的な投与及び医薬組成物
医薬品として使用される場合に、本発明の化合物は、一般的に医薬組成物の形態で投与される。当該組成物は、医薬分野でよく知られた手順で調製されることができ、本発明の少なくとも1種の化合物を含む。本発明の化合物は、単独で投与されてもよいし、本発明の化合物の安定性を向上させるアジュバント、ある態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を容易にするアジュバント、溶解性又は分散性を高めるアジュバント、アンタゴニスト活性を高めるアジュバント、補助療法用のアジュバントなどと併用されてもよい。本発明に従った化合物は、そのままで、又は、本発明に従った他の活性物質と合わせて使用されても良いし、そのほかの薬理学的な活性物質と合わせて使用されても良い。一般的に、本発明の化合物は、治療学的な、又は、医薬的な有効量で投与されるが、診断目的で、又は別の目的で、それより低い量で投与されても良い。
【０１７６】
本発明の化合物の（純粋形態、又は、好ましい医薬組成物の形態での）投与は、医薬組成物の投与の一般に認められた形式のいずれかを用いて行なわれうる。従って、投与は、例えば、経口、口腔（例えば、舌下）、経鼻、非経口、局所、経皮、経膣、又は、経直腸で、固形、半固形、凍結乾燥粉末、又は液体剤形、例えば、錠剤、座薬、ピル、軟カプセル、及び硬ゼラチンカプセル、粉末、液剤、けん濁液剤、エアロゾルなどの形態で、好ましくは、正確な用量の単純な投与に適したユニット剤形でなされる。医薬組成物は、一般的に、従来の医薬担体、又は、賦形剤、及び、活性成分としての本発明の化合物を含み、さらに、他の医薬剤、医薬製剤、担体、アジュバント、希釈剤、媒剤、又はそれらの組合せを含んでも良い。当該医薬的に許容可能な賦形剤、担体、又は添加剤、及び、様々な形式の医薬組成物を作製する方法、又は投与の方法は、当業者によく知られている。本分野の水準は、例えば、レミントン(Remington)：The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000； Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995； Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000； H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第5版, Lea and Febiger, 1990により明らかであり、本分野の水準をより説明するために、これら夫々は、全体として参照によりここに組み込まれる。
【０１７７】
本分野の当業者は、調合物が有効であるために必要とされる好適な物理的特徴（例えば水溶性）を有する、特定の医薬調合物で利用される本発明の化合物の形態（例えば、塩）が選択されることを、予想できるだろう。