(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、
【化１】
0005487100.tif 000030
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基を表し、または
フェニル基またはチエニル基またはフリル基（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個の窒素原子を含有する５もしくは６員の複素環、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、
Ｒ４は、フェニル基、ベンジル基、チエニル基またはフリル基（メチレンジオキシ基、または１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
一般式（ａ）の基：
【化２】
0005487100.tif 000031
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基を独立して表し、または、アミノ基（アミノ基は、１個もしくは２個の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基で置換されている。）で場合によって置換されている直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を表す。）を表し、または
一般式（ｂ）の基：
【化３】
0005487100.tif 000032
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはヒドロキシル基を独立して表し、
Ｚは、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨＲ１１−基もしくは−ＮＲ１２−基（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基または−ＣＨ２−（直鎖もしくは分枝のＣ１−５アシル）基、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル）基または直鎖もしくは分枝のＣ１−５アシル基を独立して表す。）を意味し、
Ｗは、窒素原子または−ＣＨ−基を意味し、
ｍは、１、２または３の値であり、
ｏは、１、２または３の値であり、
ｐは、ゼロまたは１の値であり、
ｒは、ゼロまたは１の値であり、
ｔは、ゼロまたは１の値である。）を表し、
Ｒ５は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を表し、または
フェニル基、ベンジル基、チエニル基またはフリル基（メチレンジオキシ基、または１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、
Ｒ１３は、シアノ基、アミノカルボニル基、−ＣＯ−Ｏ−（直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル）基またはカルボキシル基を表し、
Ｘは、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ１０−基、または硫黄原子、または酸素原子、または−ＳＯ−基もしくは−ＳＯ２−基（ここで、Ｒ１０は、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を表す。）を意味し、
ｎは、ゼロ、１または２の値である。）
これらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体、または一般式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体の塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基を表し、または
フェニル基またはチエニル基またはフリル基（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個の窒素原子を含有する５もしくは６員の複素環、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、
Ｒ４は、フェニル基、ベンジル基、チエニル基またはフリル基（メチレンジオキシ基、または１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
一般式（ａ）の基
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基、またはアミノ基（アミノ基は、１個もしくは２個の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基で置換されている。）で場合によって置換されている直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を独立して表す。）を表し、または
一般式（ｂ）の基
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を独立して表し、
Ｚは、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨＲ１１−基もしくは−ＮＲ１２−基（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基、または−ＣＨ２−（直鎖もしくは分枝のＣ１−５アシル）基、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル）基または直鎖もしくは分枝のＣ１−５アシル基を独立して表す。）を意味し、
Ｗは、窒素原子または−ＣＨ−基を意味し、
ｍは、１、２または３の値であり、
ｏは、１、２または３の値であり、
ｐは、ゼロまたは１の値であり、
ｒは、ゼロまたは１の値であり、
ｔは、ゼロまたは１の値である。）を表し、
Ｒ５は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を表し、または
フェニル基、ベンジル基、チエニル基またはフリル基（メチレンジオキシ基、または１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環（１つまたは複数の、同一のまたは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、
Ｒ１３は、シアノ基、アミノカルボニル基、−ＣＯ−Ｏ−（直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル）基またはカルボキシル基を表し、
Ｘは、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ１０−基、または硫黄原子、または酸素原子、または−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−基（ここで、Ｒ１０は、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を表す。）を意味し、
ｎは、ゼロ、１または２の値である。）
これらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体、または一般式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体の塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物、
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を表し、
Ｒ３は、フェニル基、またはチエニル基またはフリル基（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個の窒素原子を含有する５もしくは６員の複素環、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、
Ｒ４は、フェニル基、ベンジル基、チエニル基またはフリル基（メチレンジオキシ基、または１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
一般式（ａ）の基
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基、またはアミノ基（アミノ基は、１個もしくは２個の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基で置換されている。）で場合によって置換されている直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を独立して表す。）を表し、または
一般式（ｂ）の基
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を独立して表し、
Ｚは、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨＲ１１−基もしくは−ＮＲ１２−基（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基、または−ＣＨ２−（直鎖もしくは分枝のＣ１−５アシル）基、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル）基または直鎖もしくは分枝のＣ１−５アシル基を独立して表す。）を意味し、
Ｗは、窒素原子または−ＣＨ−基を意味し、
ｍは、１、２または３の値であり、
ｏは、１、２または３の値であり、
ｐは、ゼロまたは１の値であり、
ｒは、ゼロまたは１の値であり、
ｔは、ゼロまたは１の値である。）を表し、
Ｒ５は、フェニル基、ベンジル基、チエニル基またはフリル基（メチレンジオキシ基、または１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、
Ｒ１３は、シアノ基を表し、
Ｘは、−ＮＨ−基を意味し、
ｎは、ゼロ、１または２の値である。）
これらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体、または一般式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体の塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物、
（式中、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ２は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ３は、フェニル基またはチエニル基またはフリル基（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個の窒素原子を含有する５もしくは６員の複素環、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、
Ｒ４は、１個の窒素を含有する６員の複素環を表し、または
一般式（ａ）の基
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を独立して表す。）を表し、または
一般式（ｂ）の基
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を独立して表し、
Ｚは、酸素原子、または−ＮＲ１２−基（ここで、Ｒ１２は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、ベンジル基またはアセチル基を表す。）を意味し、
Ｗは、窒素原子を意味し、
ｍは、２の値であり、
ｏは、２の値であり、
ｐは、ゼロまたは１の値であり、
ｒは、ゼロまたは１の値であり、
ｔは、ゼロの値である。）を表し、
Ｒ５は、フェニル基、ベンジル基、チエニル基またはフリル基（メチレンジオキシ基、または１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、
Ｒ１３は、シアノ基を表し、
Ｘは、−ＮＨ−基を意味し、
ｎは、ゼロ、１または２の値である。）
これらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体、または一般式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体の塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
請求項１から３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物、
（式中、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ２は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ３は、フェニル基を表し、または
１個の窒素原子を含有する６員の複素環を表し、
Ｒ４は、フェニル基、ベンジル基、チエニル基またはフリル基（メチレンジオキシ基、または１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
一般式（ａ）の基
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基、またはアミノ基（アミノ基は、１個もしくは２個の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基で置換されている。）で場合によって置換されている直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を独立して表す。）を表し、または
一般式（ｂ）の基
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を独立して表し、
Ｚは、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨＲ１１−基もしくはＮＲ１２−基（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基、または−ＣＨ２−（直鎖もしくは分枝のＣ１−５アシル）基、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル）基または直鎖もしくは分枝のＣ１−５アシル基を独立して表す。）を意味し、
Ｗは、窒素原子または−ＣＨ−基を意味し、
ｍは、１、２または３の値であり、
ｏは、１、２または３の値であり、
ｐは、ゼロまたは１の値であり、
ｒは、ゼロまたは１の値であり、
ｔは、ゼロまたは１の値である。）を表し、
Ｒ５は、フェニル基、ベンジル基、チエニル基またはフリル基（メチレンジオキシ基、または１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、
Ｒ１３は、シアノ基を表し、
Ｘは、−ＮＨ−基を意味し、
ｎは、ゼロ、１または２の値である。）
これらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体、または一般式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体の塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
請求項１から３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物、
（式中、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ２は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ３は、フェニル基またはチエニル基またはフリル基（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個の窒素原子を含有する５もしくは６員の複素環、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、
Ｒ４は、フェニル基、ベンジル基、チエニル基またはフリル基（メチレンジオキシ基、または１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
一般式（ａ）の基
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基、またはアミノ基（アミノ基は、１個もしくは２個の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基で置換されている。）で場合によって置換されている直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を独立して表す。）を表し、または
一般式（ｂ）の基
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を独立して表し、
Ｚは、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨＲ１１−基もしくは−ＮＲ１２−基（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基、または−ＣＨ２−（直鎖もしくは分枝のＣ１−５アシル）基、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル）基または直鎖もしくは分枝のＣ１−５アシル基を独立して表す。）を意味し、
Ｗは、窒素原子または−ＣＨ−基を意味し、
ｍは、１、２または３の値であり、
ｏは、１、２または３の値であり、
ｐは、ゼロまたは１の値であり、
ｒは、ゼロまたは１の値であり、
ｔは、ゼロまたは１の値である。）を表し、
Ｒ５は、フェニル基（メトキシ基、ヒドロキシル基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環を表し、
Ｒ１３は、シアノ基を表し、
Ｘは、−ＮＨ−基を意味し、
ｎは、ゼロ、１または２の値である。）
これらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体、または一般式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体の塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
請求項１から３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物、
（式中、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ２は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ３は、フェニル基またはチエニル基またはフリル基を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個の窒素原子を含有する５もしくは６員の複素環、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５員の複素環を表し、
Ｒ４は、１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環を表し、または
一般式（ａ）の基
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基、または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を独立して表す。）を表し、または
一般式（ｂ）の基
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を独立して表し、
Ｚは、酸素原子、または−ＮＲ１２−基（ここで、Ｒ１２は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基、または−ＣＨ２−アセチル基、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３基またはアセチル基を表す。）を意味し、
Ｗは、窒素原子または−ＣＨ−基を意味し、
ｍは、２の値であり、
ｏは、２の値であり、
ｐは、ゼロまたは１の値であり、
ｒは、ゼロまたは１の値であり、
ｔは、ゼロの値である。）を表し、
Ｒ５は、フェニル基、チエニル基、またはフリル基（メチレンジオキシ基、または１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環を表し、
Ｒ１３は、シアノ基を表し、
Ｘは、−ＮＨ−基を意味し、
ｎは、１の値である。）
これらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体、または一般式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体の塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物、
（式中、
Ｒ１は、水素原子を表し、
Ｒ２は、水素原子を表し、
Ｒ３は、フェニル基を表し、または
１個の窒素原子を含有する６員の複素環を表し、
Ｒ４は、１個の窒素原子を含有する６員の複素環を表し、または
一般式（ｂ）の基
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、メチル基を表し、
Ｚは、酸素原子または−ＮＲ１２−基（ここで、Ｒ１２は、水素原子、メチル基、ベンジル基またはアセチル基を表す。）を意味し、
Ｗは、窒素原子を意味し、
ｍは、２の値であり、
ｏは、２の値であり、
ｐは、ゼロまたは１の値であり、
ｒは、ゼロまたは１の値であり、
ｔは、ゼロの値である。）を表し、
Ｒ５は、フェニル基（メトキシ基、ヒドロキシル基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環を表し、
Ｒ１３は、シアノ基を表し、
Ｘは、−ＮＨ−基を意味し、
ｎは、１の値である。）
これらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体、または一般式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体の塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の以下の化合物、
−  ２−（３−メトキシフェニル）−７−（モルホリン−４−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン、
−  ２−（４−メトキシフェニル）−７−（モルホリン−４−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン、
−  ２−（４−メトキシフェニル）−７−（２，６−ｔｒａｎｓ−ジメチルモルホリン−４−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン、
−  ２−（ピリジン−４−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン、
−  ２−（４−メトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン、
−  ２−（３−メトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−  シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン、
−  ２−（３−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン、
−  ２−（３−メトキシフェニル）−７−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン、
−  ２−（３−メトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン、
−  ２−フェニル−７−（ピリジン−３−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン、
−  ２−フェニル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−（２−ピリジルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン、
−  ２−（３−メトキシフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−９−（４−ピリジルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン、
これらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体、または上記に記載の化合物のＮ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体の塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれかに記載の以下の化合物：
−  ２−（３−メトキシフェニル）−７−（モルホリン−４−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン塩酸塩、
−  ２−（４−メトキシフェニル）−７−（モルホリン−４−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン塩酸塩、
−  ２−（４−メトキシフェニル）−７−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン硫酸水素塩、
−  ２−（ピリジン−４−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリンマレイン酸塩、
−  ２−（４−メトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−ヘミフマル酸塩一水和物、
−  ２−（３−メトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−ヘミフマル酸塩半水和物、
−  ２−（３−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン塩酸塩、
−  ２−（３−メトキシフェニル）−７−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン硫酸水素塩、
−  ２−（３−メトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリンマレイン酸塩、
−  ２−フェニル−７−（ピリジン−３−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン硫酸水素塩、
−  ２−フェニル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−（２−ピリジルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン塩酸塩、
−  ２−（３−メトキシフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−９−（４−ピリジルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン硫酸水素塩。
【請求項１１】
Ａ）一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｘおよびｎは、請求項１で定義された通りの意味を有する。）を調製するために、一般式（ＩＩ）の１，２−ジアミノ−アジニウム塩：
【化４】
0005487100.tif 000033
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、Ｘおよびｎは、請求項１で定義された通りの意味を有し、ＴｓＯ−は、ｐ−トルエン−スルホン酸アニオンを意味する。）を、一般式（ＩＶ）の化合物：
【化５】
0005487100.tif 000034
（式中、Ｒ５の意味は、請求項１で定義された通りであり、Ｙは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−４アルコキシ基を表す。）と反応させる、または
Ｂ）一般式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ｒ４は、フェニル基、ベンジル基、チエニル基またはフリル基（メチレンジオキシ基、または１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で置換されている。）を意味し、または
１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する、炭素原子を介して結合している、５もしくは６員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を意味し、または
一般式（ｂ）の基
（式中、ｔの値が１の場合、Ｗは、窒素原子もしくは−ＣＨ−基を意味し、またはｔの値が０の場合、Ｗは−ＣＨ−基を意味し、Ｚ、ｍ、ｏ、ｐ、ｒ、Ｒ８およびＲ９の意味は、請求項１で定義された通りである。）を意味し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１３、Ｘおよびｎの意味は、請求項１で定義された通りである。）を調製するために、
Ｂ／１）一般式（Ｖ）のトリアゾール誘導体：
【化６】
0005487100.tif 000035
（式中、Ｅは、ハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１３、Ｘおよびｎの意味は、請求項１で定義された通りである。）および一般式（ＶＩＩ）の化合物：
Ｒ４−Ｂ（ＯＨ）２
（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ４の意味は、方法Ｂ）に対して上記に定義された通りである。）を反応させる、または
Ｂ／２）一般式（ＶＩ）のトリアルキルスズ−トリアゾール誘導体：
【化７】
0005487100.tif 000036
（式中、Ｒ１４は、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１３、Ｘおよびｎの意味は、請求項１で定義された通りである。）および一般式（ＶＩＩＩ）の化合物：
Ｒ４−Ｅ  （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｅは、ハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニル基を表し、Ｒ４の意味は、方法Ｂ）に対して上記に定義された通りである。）を反応させる、または
Ｃ）一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｘおよびｎの意味は、請求項１で定義された通りである。）を調製するために、一般式（ＸＩＩ）のトリアゾール誘導体：
【化８】
0005487100.tif 000037
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１３の意味は、請求項１で定義された通りである。）および一般式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化９】
0005487100.tif 000038
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３およびｎの意味は、請求項１で定義された通りである。）を反応させる、または
Ｄ）一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｘおよびｎの意味は、請求項１で定義された通りである。）を調製するために、一般式（ＸＶ）の化合物：
【化１０】
0005487100.tif 000039
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３およびｎの意味は、請求項１で定義された通りであり、ＴｓＯ−は、ｐ−トルエンスルホン酸アニオンを意味する。）を、有機塩基または無機塩基の存在下で環化させる、さらに
必要に応じて、一般式（Ｉ）の化合物の置換基を、それ自体公知である方法により互いに変換させ、および／または生成した一般式（Ｉ）の化合物をこの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドへ変換し、またはこの塩、溶媒和物から遊離し、および／またはこの光学活性な異性体へと分解し、またはこの光学活性異性体をラセミ化合物へと変換させ、さらに必要に応じて構造異性体を分離させる
ことを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、これらの塩、溶媒和物、互変異性体、光学異性体またはＮ−オキシドを調製する方法。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）の化合物の１つもしくは複数（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｘおよびｎは、請求項１で定義された通りの意味を有する。）および／またはこの塩、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体、Ｎ−オキシドまたはその塩もしくは溶媒和物、ならびに医薬品業界で使用されている１つもしくは複数の賦形剤を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
請求項９または１０に記載の化合物の１つまたは複数を含有することを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
アデノシンＡ３受容体が疾患の発生に役割を果たしている疾患の治療における使用のための、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｘおよびｎは、請求項１で定義された通りの意味を有する。）、これらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体、または一般式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体の塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
心臓、眼、腎臓、呼吸器系、胃腸管、関節および中枢神経系の機能不全を治療するため、肥満細胞の脱顆粒を阻害するため、サイトカイン産生を阻害するため、眼内圧を低下させるため、ＴＮＦα遊離を阻害するため、エオジノフィルおよびニュートロフィル顆粒球ならびに他の炎症細胞の遊走および活性化を妨害するため、気道平滑筋の収斂を阻害するため、血漿の血管通過による浸潤を妨害するため、およびムチンの過剰産生の増加を阻害するために、アデノシンＡ３受容体リガンドとして請求項１４に記載の通り使用するための、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｘおよびｎは、請求項１で定義された通りの意味を有する。）、これらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体、または一般式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体の塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
抗喘息、抗虚血性、抗うつ、抗不整脈、抗リウマチ、抗緑内障、炎症性および過敏性腸疾患における抗炎症性、抗ＣＯＰＤ、腎機能保護的、腫瘍予防、抗パーキンソンまたは認知機能刺激の薬物における活性医薬成分として、さらに再灌流中の心筋の傷害、急性呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫または呼吸困難を含む）、アレルギー反応（鼻炎、ツタウルシ毒誘発性反応、じんま疹、強皮症、関節炎を含む）、他の自己免疫疾患、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、過敏性腸症候群、アジソン病、乾癬、関節疾患、筋緊張亢進、神経機能の異常、緑内障および糖尿病などの疾患の治療または予防において、アデノシンＡ３受容体拮抗剤として請求項１４または１５に記載の通り使用するための一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｘおよびｎは、請求項１で定義された通りの意味を有する。）、これらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体、または一般式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体の塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸促迫症候群、緑内障、腫瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、アレルギー性および炎症性疼痛、関節リウマチ、虚血、低酸素症、心臓不整脈、腎臓疾患ならびに気分病のような疾患の治療における、請求項１４から１６のいずれかに記載の使用のための一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｘおよびｎは、請求項１で定義された通りの意味を有する。）、これらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体、または一般式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体の塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
アデノシンＡ３受容体が疾患の発生に役割を果たしている疾患の治療において有用な薬物を調製するための、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｘおよびｎは、請求項１で定義された通りの意味を有する。）および／または、これらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体、または一般式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体の塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１９】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸促迫症候群、緑内障、腫瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、アレルギー性および炎症性疼痛、関節リウマチ、虚血、低酸素症、心臓不整脈、腎臓疾患ならびに気分病のような疾患の治療のための薬物を調製するための、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｘおよびｎは、請求項１で定義された通りの意味を有する。）および／または、これらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体、または一般式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、互変異性体もしくは光学異性体の塩もしくは溶媒和物の、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
一般式（ＩＩ）の化合物：
【化１１】
0005487100.tif 000040
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、Ｘおよびｎの意味は、請求項１で定義された通りであり、ＴｓＯ−は、ｐ−トルエンスルホン酸アニオンを意味する。）。
【請求項２１】
一般式（ＶＩ）の化合物：
【化１２】
0005487100.tif 000041
（式中、Ｒ１４は、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１３、Ｘおよびｎの意味は、請求項１で定義された通りである。）。
【請求項２２】
一般式（ＸＩ）の化合物：
【化１３】
0005487100.tif 000042
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１３の意味は、請求項１で定義された通りである。）。
【請求項２３】
一般式（ＸＩＩ）の化合物：
【化１４】
0005487100.tif 000043
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１３の意味は、請求項１で定義された通りである。）。
【請求項２４】
一般式（ＸＶ）の化合物：
【化１５】
0005487100.tif 000044
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３およびｎの意味は、請求項１で定義された通りであり、ＴｓＯ−は、ｐ−トルエンスルホン酸アニオンを意味する。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）のアデノシンＡ３受容体リガンドに関し、中でも好ましくは、拮抗剤に、これらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体に、一般式（Ｉ）の化合物、これらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体を含有する医薬組成物に、一般式（Ｉ）の化合物、これらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体の使用に、一般式（Ｉ）の化合物、これらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体の調製に、さらに一般式（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＶ）の新規中間体ならびにこれらの調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは、いくつかの生物活性のある内因性分子（ＡＴＰ、ＮＡＤ＋、核酸）の周知の成分である。加えて、アデノシンは、多くの生理プロセスにおいて重要な調整役を果たしている。心機能に関するアデノシンの作用は、１９２９年にすでに発見されている（ＤｒｕｒｙおよびＳｚｅｎｔｇｙｏｒｇｙｉ、Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、６８：２１３頁、１９２９年）。アデノシンによる媒介が確認された生理機能が増加していることおよび新しいアデノシン受容体サブタイプが発見されたことで、特異的リガンドの治療へ応用が可能となる（Ｐｏｕｌｓｅ，Ｓ．Ａ．およびＱｕｉｎｎ，Ｒ．Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６：６１９頁、１９９８年）。
【０００３】
現在までのところ、アデノシンの受容体は、３つの主要な種類、Ａ１、Ａ２およびＡ３に分類されている。Ａ１サブタイプは、Ｇｉ膜タンパク質に結合することにより、アデニル酸シクラーゼを阻害する原因の一部となっており、他の第２メッセンジャーシステムに一部影響を及ぼしている。Ａ２受容体サブタイプは、２つのさらなるサブタイプ、Ａ２ａおよびＡ２ｂに細分することができ、これら受容体は、アデニル酸シクラーゼ活性を刺激する。アデノシンＡ３受容体の配列は、最近になってラット精巣ｃＤＮＡライブラリから同定された。その後、これが新規な機能性アデノシン受容体に相当することが証明された。Ａ３受容体の活性化はまた、いくつかの第２メッセンジャーシステム、例えばアデニル酸シクラーゼの即時阻害ならびにホスホリパーゼＣおよびＤの刺激作用などにも関連している。
【０００４】
アデノシン受容体は、いくつかの器官内で見出され、これらの機能を調節している。Ａ１受容体とＡ２ａ受容体の両方が、中枢神経系および心臓血管系において重要な役割を果たしている。ＣＮＳにおいて、アデノシンは、Ａ１受容体によってその作用が媒介されるシナプス伝達物質の放出を抑制する。心臓においても、Ａ１受容体は、アデノシンの陰性変力作用、変時作用および変伝導作用を媒介している。アデノシンＡ２ａ受容体は、線条体に比較的多量に存在し、シナプス伝達の調節において、ドーパミン受容体との官能性相互作用を示す。内皮細胞および平滑筋細胞上のＡ２ａアデノシン受容体は、アデノシン誘導性血管拡張（Ｂａｒａｌｄｉ  Ｐ  Ｇら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、２００８年、１０８、２３８−２６３頁）の要因である。
【０００５】
ｍＲＮＡの同定に基づくと、Ａ２ｂアデノシン受容体は、異なる組織に広く分布している。Ａ２ｂアデノシン受容体は、ほぼ全ての細胞タイプで確認されているが、その発現は、腸および膀胱で最も高い。このサブタイプは、おそらく血管の平滑筋の緊張の調節においても重要な制御機能を有し、肥満細胞の機能においても役割を果たしている（Ｖｏｌｐｉｎｉ  Ｒら、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、３、４２７−４４３頁）。
【０００６】
Ａ３アデノシン受容体の発現レベルは、他のサブタイプに比較してむしろ低く、種依存性が高い。Ａ３アデノシン受容体は、主に、中枢神経系、精巣および免疫系において発現し、即時型過敏症反応および好中球顆粒球遊走における肥満細胞からの媒介物質の放出の調節に関与しているようである（Ｙ．Ｃｈｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００６年、３１４：１７９２−１７９５頁）。
【０００７】
治療に使用するためには、分子が、確実に他のアデノシン受容体に選択性を示し、したがってアデノシン受容体のＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂサブタイプに結合しない、または非常に高濃度の場合しか結合しないことが必須である。
【０００８】
今までに文献で発表されたＡ３拮抗薬は、フラボノイド、１，４−ジヒドロピリジン誘導体、チアゾロナフチリジン、チアゾロピリミジンおよびアミノキノリンの群に属する。しかし、アデノシンサブタイプに対し効果的で、選択的な拮抗薬の多くは、強い親油性の性質であり、したがって、これらは、水への溶解度が乏しい。この性質により、インビボでの適用が妨げられている。文献に見られるように、水溶性アデノシンＡ３受容体拮抗薬の調製を対象とする研究の数が増加している（Ｃｈ．Ｅ．Ｍｕｌｌｅｒら、Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：３４４０頁、２００２年、Ａ．Ｍａｃｏｎｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：３５７９頁、２００２年）。
【０００９】
ＷＯ０３／０５３９６８には、新規な構造形式の効果的なアデノシンＡ３拮抗薬であるトリアゾロ−キノリン誘導体について記載している。ＷＯ０３／０５３９６８に記載の一般式（１）および（１ａ）の化合物は、高い選択性を有するアデノシンＡ３拮抗薬である。
【００１０】
【化１】
0005487100.tif 000002
ＷＯ０３／０５３９６８の特許出願は、一般式（１）および（１ａ）の化合物：
（式中、
Ｒ１’は、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を表し、
Ｒ２’は、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を表し、
Ｒ３’は、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、またはフェニル基、チエニル基もしくはフリル基（１つもしくは複数の直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または１個、２個もしくは３個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の芳香族複素環（１つもしくは複数の直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、
Ｒ６’は、水素原子、またはシアノ基、アミノカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基を表し、
Ｒ７’は、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、またはフェニル基、ベンジル基、チエニル基、フリル基（メチレンジオキシ基、または１つもしくは複数の直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または１個、２個もしくは３個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の芳香族複素環（１つもしくは複数の直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている）を表し、
Ｒ８’、Ｒ９’、Ｒ１０’およびＲ１１’は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖状もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基またはハロゲン原子を独立して意味し、または
Ｒ８’およびＲ１１は、水素原子を表し、Ｒ９’およびＲ１０’は、一緒になって、メチレンジオキシ基を形成し、
Ｘは、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ８’−基、または硫黄原子、または酸素原子、またはスルホ基、またはスルホキシ基（ここで、Ｒ８’は、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を表す。）を表し、
ｎは、ゼロ、１または２の値を有する。）
ならびにこれらの塩、溶媒和物および光学活性異性体、さらにその塩および溶媒和物について権利の請求をしている。
【００１１】
これら化合物にも、非常に水に溶解しにくい、場合によってはまったく溶解しないという特徴的に不利な点があり、これによりこれら化合物の創薬が困難になっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第０３／０５３９６８号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】ＤｒｕｒｙおよびＳｚｅｎｔｇｙｏｒｇｙｉ、Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、６８：２１３頁、１９２９年
【非特許文献２】Ｐｏｕｌｓｅ，Ｓ．Ａ．およびＱｕｉｎｎ，Ｒ．Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６：６１９頁、１９９８年
【非特許文献３】Ｂａｒａｌｄｉ  Ｐ  Ｇら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、２００８年、１０８、２３８−２６３頁
【非特許文献４】Ｖｏｌｐｉｎｉ  Ｒら、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、３、４２７−４４３頁
【非特許文献５】Ｙ．Ｃｈｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００６年、３１４：１７９２−１７９５頁
【非特許文献６】Ｃｈ．Ｅ．Ｍｕｌｌｅｒら、Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：３４４０頁、２００２年
【非特許文献７】Ａ．Ｍａｃｏｎｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：３５７９頁、２００２年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明者らの目的は、キノリン骨格を有する新しいアデノシンＡ３リガンドを調製することであり、中でも、Ａ３受容体に対して強い拮抗効果を有し、選択性を示すもの、すなわちＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体を抑制する場合と比較して、非常により低い濃度でＡ３受容体を抑制するような拮抗薬が好ましい。さらに、これらの新規化合物の安定性、生体利用度、代謝、治療係数、毒性および溶解度から、原薬の開発が可能であることに注目した。さらに注目したのは、この化合物は、腸内吸収に有利なので、経口投与することができるということであった。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、一般式（Ｉ）の化合物：
【００１６】
【化２】
0005487100.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基を表し、またはフェニル基またはチエニル基またはフリル基（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖状もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個の窒素原子を含有する５もしくは６員の複素環、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し
Ｒ４は、フェニル基、ベンジル基、チエニル基またはフリル基（メチレンジオキシ基、または１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
一般式（ａ）の基：
【００１７】
【化３】
0005487100.tif 000004
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基もしくはベンジル基を独立して表し、または
アミノ基（アミノ基は、１個もしくは２個の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基で置換されている。）で場合によって置換されている直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を表す。）を表し、または
一般式（ｂ）の基：
【００１８】
【化４】
0005487100.tif 000005
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはヒドロキシル基を独立して表し、
Ｚは、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨＲ１１−基もしくは−ＮＲ１２−基（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基、または−ＣＨ２−（直鎖もしくは分枝のＣ１−５アシル）基、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（直鎖状もしくは分枝のＣ１−４アルキル）基または直鎖状もしくは分枝のＣ１−５アシル基を独立して表す。）を意味し、
Ｗは、窒素原子または−ＣＨ−基を意味し、
ｍは、１、２または３の値であり、
ｏは、１、２または３の値であり、
ｐは、ゼロまたは１の値であり、
ｒは、ゼロまたは１の値であり、
ｔは、ゼロまたは１の値である。）を表し、
Ｒ５は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を表し、または
フェニル基、ベンジル基、チエニル基またはフリル基（メチレンジオキシ基、または１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、
Ｒ１３は、シアノ基、アミノカルボニル基、−ＣＯ−Ｏ−（直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル）基またはカルボキシル基を表し、
Ｘは、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、ＮＲ１０−基、または硫黄原子、または酸素原子、または−ＳＯ−基もしくは−ＳＯ２−基（ここで、Ｒ１０は、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を表す。）を意味し、
ｎは、ゼロ、１または２の値である。）
ならびにこれらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体、さらにその塩および溶媒和物が、上記基準を満たし、これらが既知のトリアゾロ−３−シアノキノリン誘導体よりも良い溶解度を有し、しかも同時に、アデノシンＡ３に対する強い拮抗作用および選択性を保持することが判明した。
【００１９】
さらに、本発明者らは、本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、優れた抗炎症性効果を示すことを見出した。
【００２０】
一般式（Ｉ）の化合物のさらなる利点は、非常に好ましい代謝特性を有することである。トリアゾール環は、その代謝の間安定しているので、望ましくない芳香族アミンが形成されない。
【００２１】
本発明による一般式（１）の化合物の別の利点は、有利な薬物動態学的特性を有することである。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明の方法Ａ）は、反応スキーム１（図１）に概要が述べられている。
【図２】本発明の方法Ｂ）は、反応スキーム２（図２）に概要が述べられている。
【図３】本発明の方法Ｃ）は、反応スキーム３（図３）に概要が述べられている。
【図４】本発明の方法Ｄ）は、反応スキーム４（図４）に概要が述べられている。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
上記置換基の詳細な意味は、以下の通りである。
【００２４】
ハロゲン原子とは、クロロ原子、フルオロ原子、ヨード原子またはブロモ原子を意味する。
【００２５】
直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、好ましくはエチル基またはメチル基を意味する。
【００２６】
直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、第二級ブトキシ基、第三級ブトキシ基、好ましくはエトキシ基またはメトキシ基を意味する。
【００２７】
Ｃ３−６シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基を意味する。
【００２８】
Ｃ１−５アシル基とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、２−メチル−プロピオニル基、ブチリル基またはバレリル基を意味する。
【００２９】
１個、２個、３個または４個の窒素原子を含有する５または６員の複素環とは、芳香環または不飽和の、部分的に飽和したもしくは完全に飽和した複素環、例えばピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、タータゾル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４，５−テトラジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリン環などを意味する。この環は、Ｃ１−４アルキル基またはアルコキシ基またはヒドロキシル基で、またはハロゲン原子で場合によって置換されている。
【００３０】
１個の窒素原子および１個の酸素、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する複素環は、芳香環、不飽和の、部分的に飽和したもしくは飽和した複素環、例えばオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン環であってよい。この環は、Ｃ１−４アルキル基またはアルコキシ基またはヒドロキシル基で、またはハロゲン原子で場合によって置換されている。
【００３１】
基（ｂ）は、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノ、４−アセチルピペラジノ、４−アセチルメチルピペラジノ、４−エトキシエチルピペラジノ、４−ベンジルピペラジノ、モルホリノまたは２，６−ジメチルモルホリノの基が好ましい。
【００３２】
一般の式（Ｉ）の化合物の塩とは、無機酸および有機酸により得られる塩を意味する。好ましい塩は、例えば塩酸、硫酸、エタンスルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸など、医薬として許容される酸により得られる塩である。精製または単離の間に形成される塩、例えばメタンスルホン酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩もまた本発明の対象である。
【００３３】
溶媒和物とは、例えば水、メチル−エチル−ケトンまたはエタノールなど、様々な溶媒を用いて得られる溶媒和物を意味する。
【００３４】
トリアゾロ−キノリン環の中、または任意選択で、置換基Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の中の窒素原子は、Ｎ−オキシドへ酸化されていてもよい。
【００３５】
異性体とは、構造異性体または立体異性体を意味する。構造異性体は、平衡状態にある互変異性体であってもよいし、または、これらは、単離されたデスモトロプであってよく、これらも本発明の対象である。一般式（Ｉ）の化合物は、（例えば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の意味に応じて）１つまたは複数の不斉炭素原子を含有してもよいので、したがって、光学異性体、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在することもできる。このようなエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにラセミ体を含めたこれらの混合物もまた、本発明の対象である。
【００３６】
一般式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基を表し、または
フェニル基またはチエニル基またはフリル基（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個の窒素原子を含有する５もしくは６員の複素環、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、
Ｒ４は、フェニル基、ベンジル基、チエニル基またはフリル基（メチレンジオキシ基、または１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
一般式（ａ）の基
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基、またはアミノ基（アミノ基は、１個もしくは２個の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基で置換されている。）で場合によって置換されている直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を独立して表す。）を表し、または
一般の式（ｂ）の基
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を独立して表し、
Ｚは、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨＲ１１−基もしくは−ＮＲ１２−基（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基、または−ＣＨ２−（直鎖もしくは分枝のＣ１−５アシル）基、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル）基または直鎖もしくは分枝のＣ１−５アシル基を独立して表す。）を意味し、
Ｗは、窒素原子または−ＣＨ−基を意味し、
ｍは、１、２または３の値であり、
ｏは、１，２または３の値であり、
ｐは、ゼロまたは１の値であり、
ｒは、ゼロまたは１の値であり、
ｔは、ゼロまたは１の値である。）を表し、
Ｒ５は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を表し、または
フェニル基、ベンジル基、チエニル基またはフリル基（メチレンジオキシ基、または１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、
Ｒ１３は、シアノ基、アミノカルボニル基、−ＣＯ−Ｏ−（直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル）基またはカルボキシル基を表し、
Ｘは、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ１０−基、または硫黄原子、または酸素原子、または−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−基（ここで、Ｒ１０は、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を表す。）を意味し、
ｎは、ゼロ、１または２の値である。）
のより狭い群が、これらならびにこれらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体、さらにその塩および溶媒和物により形成される。
【００３７】
一般式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を表し、
Ｒ３は、フェニル基またはチエニル基またはフリル基（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
３個の窒素原子を含有する５もしくは６員の複素環、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５員の複素環（直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、
Ｒ４は、フェニル基、ベンジル基、チエニル基またはフリル基（メチレンジオキシ基、または１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環（１つまたは複数の、同一のまたは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
一般式（ａ）の基
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基もしくはベンジル基、または
アミノ基（アミノ基は、１個もしくは２個の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基で置換されている。）で場合によって置換されている直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を独立して表す。）を表し、または
一般の式（ｂ）の基
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を独立して表し、
Ｚは、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨＲ１１−基もしくは−ＮＲ１２−基（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基、または−ＣＨ２−（直鎖もしくは分枝のＣ１−５アシル）基、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル）基または直鎖もしくは分枝のＣ１−５アシル基を独立して表す。）を意味し、
Ｗは、窒素原子または−ＣＨ−基を意味し、
ｍは、１、２または３の値であり、
ｏは、１、２または３の値であり、
ｐは、ゼロまたは１の値であり、
ｒは、ゼロまたは１の値であり、
ｔは、ゼロまたは１の値である。）を表し、
Ｒ５は、フェニル基、ベンジル基、チエニル基またはフリル基（メチレンジオキシ基、または１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、
Ｒ１３は、シアノ基を表し、
Ｘは、−ＮＨ−基を意味し、
ｎは、ゼロ、１または２の値である。）
のさらに狭い群が、これらならびにこれらの塩、溶媒和物および異性体、さらにその塩および溶媒和物により形成される。
【００３８】
一般式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ２は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ３は、フェニル基またはチエニル基またはフリル基（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個の窒素原子を含有する５もしくは６員の複素環、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、
Ｒ４は、１個の窒素を含有する６員の複素環を表し、または
一般の式（ａ）の基
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を独立して表す。）を表し、または
一般式（ｂ）の基
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を独立して表し、
Ｚは、酸素原子、またはＮＲ１２−基（式中、Ｒ１２は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、ベンジル基またはアセチル基を表す。）を意味し、
Ｗは、窒素原子を意味し、
ｍは、２の値であり、
ｏは、２の値であり、
ｐは、ゼロまたは１の値であり、
ｒは、ゼロまたは１の値であり、
ｔは、ゼロの値である。）を表し、
Ｒ５は、フェニル基、ベンジル基、チエニル基またはフリル基（メチレンジオキシ基、または１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、
Ｒ１３は、シアノ基を表し、
Ｘは、−ＮＨ−基を意味し、
ｎは、ゼロ、１または２の値である。）
の別のより狭い群が、これらならびにこれらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体、さらにその塩および溶媒和物により形成される。
【００３９】
一般式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ２は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ３は、フェニル基を表し、または
１個の窒素原子を含有する６員の複素環を表し、
Ｒ４は、フェニル基、ベンジル基、チエニル基またはフリル基（メチレンジオキシ基、または１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
一般式（ａ）の基
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基、またはアミノ基（アミノ基は、１個もしくは２個の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基で置換されている。）で場合によって置換されている直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を独立して表す。）を表し、または
一般式（ｂ）の基
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を独立して表し、
Ｚは、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨＲ１１−基もしくはＮＲ１２−基（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基、または−ＣＨ２−（直鎖もしくは分枝のＣ１−５アシル）基、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル）基または直鎖もしくは分枝のＣ１−５アシル基を独立して表す。）を意味し、
Ｗは、窒素原子または−ＣＨ−基を意味し、
ｍは、１、２または３の値であり、
ｏは、１、２または３の値であり、
ｐは、ゼロまたは１の値であり、
ｒは、ゼロまたは１の値であり、
ｔは、ゼロまたは１の値である。）を表し、
Ｒ５は、フェニル基、ベンジル基、チエニル基またはフリル基（メチレンジオキシ基、または１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、
Ｒ１３は、シアノ基を表し、
Ｘは、−ＮＨ−基を意味し、
ｎは、１または２の値である。）
の別のより狭い群が、これらならびにこれらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体、さらにその塩および溶媒和物により形成される。
一般式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ２は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ３は、フェニル基またはチエニル基またはフリル基（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個の窒素原子を含有する５もしくは６員の複素環、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、
Ｒ４は、フェニル基、ベンジル基、チエニル基またはフリル基（メチレンジオキシ基、または１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
一般式（ａ）の基
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基、またはアミノ基（アミノ基は、１個もしくは２個の同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基で置換されている。）で場合によって置換されている直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を独立して表す。）を表し、または
一般の式（ｂ）の基
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を独立して表し、
Ｚは、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨＲ１１−基もしくは−ＮＲ１２−基（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基、または−ＣＨ２−（直鎖もしくは分枝のＣ１−５アシル）基、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル）基または直鎖もしくは分枝のＣ１−５アシル基を独立して表す。）を意味し、
Ｗは、窒素原子または−ＣＨ−基を意味し、
ｍは、１、２または３の値であり、
ｏは、１、２または３の値であり、
ｐは、ゼロまたは１の値であり、
ｒは、ゼロまたは１の値であり、
ｔは、ゼロまたは１の値である。）を表し、
Ｒ５は、フェニル基（メトキシ基、ヒドロキシル基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環を表し、
Ｒ１３は、シアノ基を表し、
Ｘは、−ＮＨ−基を意味し
ｎは、ゼロ、１または２の値である。）
の別のより狭い群が、これらならびにこれらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体、さらにその塩および溶媒和物により形成される。
一般式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ２は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ３は、フェニル基またはチエニル基またはフリル基を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個の窒素原子を含有する５もしくは６員の複素環、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５員の複素環を表し、
Ｒ４は、１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環を表し、または
一般式（ａ）の基
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基、または直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を独立して表す。）を表し、または
一般式（ｂ）の基
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を独立して表し、
Ｚは、酸素原子、または−ＮＲ１２−基（式中、Ｒ１２は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基、または−ＣＨ２−アセチル基、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３基またはアセチル基を表す。）を意味し、
Ｗは、窒素原子または−ＣＨ−基を意味し、
ｍは、２の値であり、
ｏは、２の値であり、
ｐは、ゼロまたは１の値であり、
ｒは、ゼロまたは１の値であり、
ｔは、ゼロの値である。）を表し、
Ｒ５は、フェニル基、チエニル基またはフリル基（メチレンジオキシ基、または１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環を表し、
Ｒ１３は、シアノ基を表し、
Ｘは、−ＮＨ−基を意味し、
ｎは、１の値である。）
のさらに狭い群が、これらならびにこれらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体、さらにその塩および溶媒和物により形成される。
【００４０】
以下の一般式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、水素原子を表し、
Ｒ２は、水素原子を表し、
Ｒ３は、フェニル基を表し、または
１個の窒素原子を含有する６員の複素環を表し、
Ｒ４は、１個の窒素原子を含有する６員の複素環を表し、または
一般式（ｂ）の基：
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、メチル基を表し、
Ｚは、酸素原子、または−ＮＲ１２−基（式中、Ｒ１２は、水素原子、メチル基、またはアセチル基を表す。）を意味し、
Ｗは、窒素原子を意味し、
ｍは、２の値であり、
ｏは、２の値であり、
ｐは、ゼロまたは１の値であり、
ｒは、ゼロまたは１の値であり、
ｔは、ゼロの値である。）を表し、
Ｒ５は、フェニル基（メトキシ基、ヒドロキシル基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
１個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員の複素環を表し、
Ｒ１３は、シアノ基を表し、
Ｘは、−ＮＨ−基を意味し、
ｎは、１の値である。）
のさらに狭い群が、これらならびにこれらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体、さらにその塩および溶媒和物により形成される。
一般式（Ｉ）の代表的な化合物は、例えば以下の化合物：
−  ２−（３−メトキシフェニル）−７−（モルホリン−４−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン、
−  ２−（４−メトキシフェニル）−７−（モルホリン−４−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン、
−  ２−（４−メトキシフェニル）−７−（２，６−ｔｒａｎｓ−ジメチルモルホリン−４−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン、
−  ２−（ピリジン−４−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン、
−  ２−（４−メトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン、
−  ２−（３−メトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン、
−  ２−（３−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン、
−  ２−（３−メトキシフェニル）−７−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン、
−  ２−（３−メトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン、
−  ２−フェニル−７−（ピリジン−３−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン、
−  ２−フェニル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−（２−ピリジルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン、
−  ２−（３−メトキシフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−９−（４−ピリジルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン、
ならびにこれらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体、さらにその塩および溶媒和物である。
【００４１】
一般式（Ｉ）の化合物の塩の代表的なものは、例えば以下の化合物である。
【００４２】
−  ２−（３−メトキシフェニル）−７−（モルホリン−４−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン塩酸塩、
−  ２−（４−メトキシフェニル）−７−（モルホリン−４−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン塩酸塩、
−  ２−（４−メトキシフェニル）−７−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン硫酸水素塩、
−  ２−（ピリジン−４−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリンマレイン酸塩、
−  ２−（４−メトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−ヘミフマル酸塩一水和物、
−  ２−（３−メトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−ヘミフマル酸塩半水和物、
−  ２−（３−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン塩酸塩、
−  ２−（３−メトキシフェニル）−７−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン硫酸水素塩、
−  ２−（３−メトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリンマレイン酸塩、
−  ２−フェニル−７−（ピリジン−３−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン硫酸水素塩、
−  ２−フェニル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−（２−ピリジルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン塩酸塩、
−  ２−（３−メトキシフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−９−（４−ピリジルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン硫酸水素塩。
【００４３】
その別の態様によると、本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物またはこれらの異性体、塩および溶媒和物を活性成分として含有する医薬組成物に関し、これらの医薬組成物は好ましくは経口組成物であるが、吸入可能な、非経口および経皮製剤もまた本発明の対象である。上記医薬組成物は、錠剤、ペレット、カプセル剤、パッチ、溶液、懸濁液または乳濁液など、固体または液体であってよい。固体組成物では、まず、錠剤およびカプセル剤が好ましい医薬品の形態である。
【００４４】
上記医薬組成物は、医薬品業界で一般に使用されている医薬用賦形剤および通常の技術操作を適用することにより調製される。
【００４５】
本発明による一般式（１）の化合物は、病理治療に使用することができ、この場合Ａ３受容体が疾患の発生に役割を果たしている。
【００４６】
Ａ３受容体に対して選択性効果を有する化合物は、心臓（Ｙ．Ｇｕｏら、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．、２００１年、３３：８２５−３０頁、Ｒ．Ｇ．Ｂｌａｃｋら、Ｃｉｒｅ  Ｒｅｓ．、２００２年、９１：１６５−７２頁）、眼、腎臓（Ｈ．Ｔ．Ｌｅｅら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００６年、２９１：Ｒ９５９−６９頁）、呼吸器系、関節（Ｌ．Ｍａｄｉ  Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、２００７年、３４：２０−６頁）、消化管（Ｌ．Ａｎｔｏｎｉｏｌｉら、Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．、２００７年１１月１６日、Ｌ．Ｒｙｂａｃｚｙｋら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００７年、１３２（Ｓｕｐｐｌ２）：Ａ−２４６頁）および中枢神経系（Ｇ．Ｊ  Ｃｈｅｎら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ．、２００６年、８４：１８４８−５５頁）の機能不全の治療および／または予防に有用となり得る。これらの化合物は、肥満細胞の脱顆粒を阻害し、サイトカインの産生を阻害し、眼内圧を低下させ、ＴＮＦαの遊離を低下させ、エオジノフィルおよびニュートロフィル顆粒球ならびに他の炎症性細胞の遊走および活性化を妨害し、気道平滑筋の収斂を阻害し、血漿の血管通過による浸潤を妨害する。アデノシンＡ３受容体を阻害することで、ムチン産生の増加に関わる病理（例えば喘息およびＣＯＰＤ）は、治癒することができる。
【００４７】
肥満細胞は、過敏症、喘息だけでなく、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の病理学的機序においても重要な役割を果たす。肥満細胞は、脳腸軸を介して伝達されたストレス信号を翻訳して、神経終末への刺激作用を引き起こすことができる炎症促進性の伝達物質を放出し、この伝達物質により求心性神経の神経終末が影響を受け、これらの認識が変化し、腸運動が影響され、腸の浸透性が増加し、影響を受けやすい個人においては、炎症が変調することもある（Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、２００７年、２２：３０２７−３０頁）。ＩＢＳ患者の一サブセットにおいては、結腸粘膜内の肥満細胞の数が増加している（Ｇｕｔ、２００８年、５７：４６８−４７３頁）。さらに、ＩＢＳで下痢を患う患者において、結腸神経の近くの活性化した肥満細胞は、腹痛および内臓過敏症と相関している（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００４年、１２６：６９３−７０２頁、Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ、２００６年、２１（１  Ｐｔ１）：７１−８頁）。肥満細胞は、肥満細胞アデノシンＡ３受容体を部分的に介して、アデノシンのパラ分泌および自己分泌の両方が制御されている。
【００４８】
上記効果に基づき、アデノシンＡ３受容体拮抗剤は、抗喘息、抗虚血性、抗うつ、抗不整脈、抗リウマチ、抗緑内障、炎症性および過敏性腸疾患における抗炎症性、抗ＣＯＰＤ、腎機能保護、腫瘍予防、抗パーキンソンおよび認知機能刺激の薬物として治療上有用となり得る。アデノシンＡ３受容体拮抗剤はまた、以下の疾患の治療または予防に有用となり得る：再灌流中の心筋の傷害、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（慢性気管支炎、肺気腫または呼吸困難を含む）、アレルギー反応（例えば鼻炎、ツタウルシ毒誘発性反応、じんま疹、強皮症、関節炎）、他の自己免疫疾患、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、アジソン病、乾癬、関節の疾患、筋緊張亢進、神経機能の異常、緑内障および糖尿病（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３６２：３８２頁、２０００年、ＴｉＰＳ  ２１：４５６頁、２０００年、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、３５：５４９頁、２００６年）。
【００４９】
本発明の化合物は、喘息（Ｃｌｉｐ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ  ３２：８２４頁、２００２年、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏ、１１４：７３７頁、２００４年）、ＣＯＰＤ（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、１７３：３９８頁、２００６年）、ＡＲＤＳ、緑内障（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．４６、２００５年）、腫瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ（Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００７年、２２：３０２７−３０頁）、アレルギー性および炎症性疼痛（Ｐａｉｎ、１２１：１０５頁、２００６年）、関節リウマチ（Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．３４：２０−６頁、２００７年）、心臓虚血、心臓低酸素症、心臓不整脈、腎臓疾患および気分病（ＪＰＥＴ  Ｆａｓｔ  Ｆｏｒｗａｒｄ．ＤＯＩ：１０．１１２４／ｊｐｅｔ．１０７．１２１６６５として２００７年４月２５日発行）などの機能不全の治療に好都合に使用することができる。
【００５０】
この別の態様によると、本発明は、上記の病理の治療への一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。推奨されている１日量は、疾患の性質および重症度ならびに患者の性別、体重などに応じて、活性成分１−１００ｍｇである。
【００５１】
本発明のさらなる対象は、一般式（Ｉ）の化合物ならびに一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の中間体の調製である。
【００５２】
本発明による方法で使用される一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の中間体の一部は、新規である。
【００５３】
本発明の方法Ａ）は、反応スキーム１（図１）に概要が述べられている。
【００５４】
一般式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明の方法Ａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｘおよびｎは、上記の通りの意味を有する）に従い、一般式（ＩＩ）の１，２−ジアミノ−アジニウム塩：
【００５５】
【化５】
0005487100.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、Ｘおよびｎは、上記の通りの意味を有し、ＴｓＯ−は、ｐ−トルエン−スルホン酸アニオンを意味する。）を、一般式（ＩＶ）の化合物：
【００５６】
【化６】
0005487100.tif 000007
（式中、Ｒ５の意味は、上記の通りであり、Ｙは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−４アルコキシ基を表す。）と、好ましくは適切な酸塩化物またはエステルと共に反応させ（Ｄ．Ｗ．Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２８、７１７頁、１９８５年）、必要に応じて、一般式（Ｉ）の化合物の置換基を、それ自体公知である方法で互いに変換させ、および／または生成したこの一般の式（Ｉ）の化合物を、この塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドへと変換し、またはその塩、溶媒和物から遊離し、および／またはその光学活性異性体へと分解し、またはこの光学活性異性体をラセミ化合物へと変換させ、さらに必要に応じて、構造異性体を分離する。
【００５７】
アルデヒドはまた、閉環に使用することもできる。環化剤として、好ましくはジメチルホルムアミド中のトリエチルアミンが適用できるが、有機化学により知られているこの種の他の薬剤もまた使用できる。環化は、広い範囲の温度、好ましくは２０℃−１５０℃の間で実施することができる。
【００５８】
本発明の方法Ｂ）は、反応スキーム２（図２）に概要が述べられている。
一般式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ４は、フェニル基、ベンジル基、チエニル基またはフリル基（メチレンジオキシ基、または１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で置換されている。）を意味し、または
１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する、炭素原子を介して結合している５もしくは６員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を意味し、または
一般式（ｂ）の基（式中、ｔの値が１の場合、Ｗは窒素原子もしくは−ＣＨ−基を意味し、またはｔの値が０の場合、Ｗは、−ＣＨ−基を意味し、Ｚ、ｍ、ｏ、ｐ、ｒ、Ｒ８およびＲ９の意味は、上記に定義された通りである。）を意味し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１３、Ｘおよびｎの意味は、上記に定義された通りである。）を調製するために、本発明に従い、
方法Ｂ／１）において、一般式（Ｖ）のトリアゾール誘導体：
【００５９】
【化７】
0005487100.tif 000008
（式中、Ｅは、ハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１３、Ｘおよびｎの意味は、上記に定義された通りである。）および一般式（ＶＩＩ）の化合物：
【００６０】
【化８】
0005487100.tif 000009
（式中、Ｒ４の意味は、方法Ｂ）に対して上記に定義された通りである。）を、鈴木反応の条件下で反応させる（Ａ．Ｋｏｔｓｃｈｙ、Ｇ．Ｔｉｍａｒｉ：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ．、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２００５年）、または
方法Ｂ／２）において、一般の式（ＶＩ）のトリアルキルスズ−トリアゾール誘導体：
【００６１】
【化９】
0005487100.tif 000010
（式中、Ｒ１４は、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１３、Ｘおよびｎの意味は、上記に定義された通りである。）および一般の式（ＶＩＩＩ）の化合物：
Ｒ４−Ｅ  （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｅは、ハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニル基を表し、Ｒ４の意味は、方法Ｂ）に対して上記に定義された通りである。）を、スティル反応条件下で反応させる（Ａ．Ｋｏｔｓｃｈｙ、Ｇ．Ｔｉｍａｒｉ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ．、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２００５年）、
さらに必要に応じて、一般式（Ｉ）の化合物の置換基を、それ自体公知である方法で互いに変換し、および／または生成したこの一般式（Ｉ）の化合物を、この塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドへと変換し、またはこの塩、溶媒和物から遊離し、および／またはその光学活性異性体へと分解し、またはこの光学活性異性体を、ラセミ化合物へと変換し、必要に応じて構造異性体を分離する。
【００６２】
本発明の方法Ｃ）は、反応スキーム３（図３）に概要が述べられている。
一般式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、ｘおよびｎの意味は、上記に定義された通りである。）を調製するための本発明の方法Ｃ）に従い、一般式（ＸＩＩ）のトリアゾール誘導体：
【００６３】
【化１０】
0005487100.tif 000011
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１３の意味は、上記に定義された通りである。）および一般式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【００６４】
【化１１】
0005487100.tif 000012
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３およびｎの意味は、上記に定義された通りである。）を、それ自体公知である方法で反応させ（Ｎａｎ  Ｚｈａｎｇ、Ｂｉｏｏｒｇ．ａｎｄ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１０、２８２５頁、２０００年）、さらに必要に応じて、一般式（Ｉ）の化合物の置換基を、それ自体公知である方法で互いに変換し、および／または生成した一般式（Ｉ）の化合物を、この塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドへと変換し、またはこの塩、溶媒和物から遊離し、および／またはその光学活性異性体へと分解し、またはこの光学活性異性体を、ラセミ化合物へと変換し、さらに必要に応じて構造異性体を分離する。
【００６５】
本発明の方法Ｄ）は、反応スキーム４（図４）に概要が述べられている。
【００６６】
一般式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｘおよびｎの意味は、上記に定義された通りである。）を調製するための本発明の方法Ｄ）によると、一般式（ＸＶ）の化合物：
【００６７】
【化１２】
0005487100.tif 000013
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３およびｎの意味は、上記に定義された通りであり、ＴｓＯ−は、ｐ−トルエンスルホン酸アニオンを意味する。）もまた使用でき、これを有機または無機の塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で環化させ、さらに必要に応じて、一般式（Ｉ）の化合物の置換基を、それ自体公知である方法で互いに変換し、および／または生成した一般の式（Ｉ）の化合物を、この塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドへと変換し、またはこの塩、溶媒和物から遊離し、および／またはその光学活性異性体へと分解し、またはこの光学活性異性体を、ラセミ化合物へと変換し、必要に応じて構造異性体を分離する。
【００６８】
上記方法に使用した出発物質およびこれらの調製物は、以下の通り実証される。
【００６９】
一般式（ＩＩ）の化合物：
【００７０】
【化１３】
0005487100.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３およびｎの意味は、上記に定義された通りであり、ＴｓＯ−は、ｐ−トルエンスルホン酸アニオンを意味する。）は、新規物質であり、これらの化合物は、いくつかの公知の方法で調製することができるが、中でも例えば、反応スキーム１（図１）に概要が述べられているように、一般式（ＩＩＩ）の化合物：
【００７１】
【化１４】
0005487100.tif 000015
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３およびｎの意味は、上記に定義された通りである。）から、有機化学において公知のＮ−アミノ化反応により調製することができる（Ｅ．Ｅ．Ｇｌｏｖｅｒ、Ｒ．Ｔ．Ｒｏｗｂｏｔｔｏｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ．３７６頁、１９７６年、Ｇ．Ｔｉｍａｒｉ、Ｇｙ．Ｈａｊｏｓ、Ｓ．ＢａｔｏｒｉおよびＡ．Ｍｅｓｓｍｅｒ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１２５、９２９頁、１９９２年）。Ｎ−アミノ化剤として、好ましくはＯ−トシル−ヒドロキシルアミン（ＴＳＨ）が適用されるが、Ｎ−アミノ化剤として知られている他の化合物も使用することができる。
【００７２】
一般の式（ＩＩＩ）の化合物は、特許出願公開番号ＷＯ２００５／００９９６９号明細書から部分的に知られており、またはこれらの化合物は、本明細書中に記述されている方法と類似の方法により調製することもできる。
【００７３】
一般式（ＩＩＩ）のこれら化合物
（式中、
Ｒ４は、フェニル基、ベンジル基、チエニル基またはフリル基（メチレンジオキシ基、または１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で置換されている）を表し、または
１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する、炭素原子を介して結合している５もしくは６員の複素環（１つもしくは複数の、同一でありもしくは異なる、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている。）を表し、または
一般式（ｂ）の基：
（式中、ｔの値が１の場合、Ｗは窒素原子もしくは−ＣＨ−基を表し、またはｔの値が０の場合、Ｗは−ＣＨ−基を表し、Ｚ、ｍ、ｏ、ｐ、ｒ、Ｒ８およびＲ９の意味は、上記に定義された通りである。）を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１３、Ｘおよびｎの意味は、上記に定義された通りである。）は、
特許出願ＷＯ０２／０９６８７９号明細書またはこの類似特許より知られている６−ハロゲノ−アミノキノリン誘導体を、出発物質として用いて、本発明の方法バージョンＢ／１）と類似の方法で調製することができる。
一般式（Ｖ）のこれら化合物：
【００７４】
【化１５】
0005487100.tif 000016
（式中、Ｅは、ハロゲン原子を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１３、Ｘおよびｎの意味は、上記に定義された通りである。）は、公開番号ＷＯ０３／０５３９６８号明細書の国際特許出願より部分的に知られており、またはその明細書中に記載されている方法と類似の方法により調製することができる。
【００７５】
一般式（Ｖ）の化合物（式中、Ｅは、トリフルオロメタンスルホニル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１３、Ｘおよびｎの意味は、上記に定義された通りである。）は、有機化学より知られている方法によって（Ｇ．Ｔｉｍａｒｉ、Ｔ．Ｓｏｏｓ、Ｇｙ．Ｈａｊｏｓ、Ａ．Ｍｅｓｓｍｅｒ、Ｊ．ＮａｃｓａおよびＪ．Ｍｏｌｎａｒ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、２８３１頁、１９９６年）、Ｅの基としてヒドロキシル基を含有する、公開番号ＷＯ０３／０５３９６８号明細書の国際特許出願に記載された適切な化合物から、またはこれらの類似物から調製することができる。
【００７６】
一般式（ＶＩ）の化合物：
【００７７】
【化１６】
0005487100.tif 000017
（式中、Ｒ１４は、直鎖もしくは分枝のＣ１−４アルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１３、Ｘおよびｎの意味は、上記に定義された通りである。）は、新規化合物である。一般式（ＶＩ）の中間体は、いくつかの公知の方法、例えば反応スキーム２（図２）に従い、一般式（Ｖ）の化合物から、有機化学において知られている方法によって（Ａ．Ｋｏｔｓｃｈｙ、Ｇ．Ｔｉｍａｒｉ：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２００５年、ＷＯ２００６／０５１３４１号明細書）調製することができる。トリアルキルスタネート基を構築するために、ヘキサメチルジスタネートを使用するのが好ましい。
【００７８】
一般式（ＸＩＩ）の化合物：
【００７９】
【化１７】
0005487100.tif 000018
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１３の意味は、上記に定義された通りである。）は、新規化合物である。一般式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１３の意味は、上記に定義された通りである。）は、一般式（ＸＩ）の化合物：
【００８０】
【化１８】
0005487100.tif 000019
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１３の意味は、上記に定義された通りである。）から、それ自体公知である方法で（Ｄ．Ｌ．Ｌｅｙｓｅｎ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、２４、１６１１頁、１９８７年）、反応スキーム３（図３）に従い調製することができる。
【００８１】
一般式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１３の意味は、上記に定義された通りである。）は、新規化合物である。これらを調製するために、一般式（Ｘ）の１，２−ジアミノ−アジニウム塩：
【００８２】
【化１９】
0005487100.tif 000020
（式中、Ｒ４およびＲ１３の意味は、上記に定義された通りであり、ＴｓＯ−は、ｐ−トルエンスルホン酸アニオンを表す。）を、一般式（ＩＶ）の化合物：
【００８３】
【化２０】
0005487100.tif 000021
（式中、Ｒ５の意味は、上記に定義された通りであり、Ｙは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−４アルコキシ基を表す。）と、好ましくは適切な酸塩化物またはエステルと共に反応させる（Ｄ．Ｗ．Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２８、７１７頁、１９８５年）。閉環にはアルデヒドも使用することもできる。
【００８４】
環化剤として好ましくはジメチルホルムアミド中のトリエチルアミンが適用されるが、有機化学より知られているこの種の他の薬剤を使用することもできる。環化は、広範囲な温度、好ましくは２０℃−１５０℃の間で実施することができる。
【００８５】
一般式（Ｘ）の化合物（式中、Ｒ４およびＲ１３の意味は、上記に定義された通りである。）は、新規化合物であり、これらの化合物は、いくつかの公知の方法、例えば反応スキーム３（図３）に従い、一般式（ＩＸ）の化合物：
【００８６】
【化２１】
0005487100.tif 000022
（式中、Ｒ４およびＲ１３の意味は、上記に定義された通りである。）から、有機化学において知られているＮ−アミノ化反応により調製することができる（Ｅ．Ｅ．Ｇｌｏｖｅｒ、Ｒ．Ｔ．Ｒｏｗｂｏｔｔｏｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ．、３７６頁、１９７６年、Ｇ．Ｔｉｍａｒｉ、Ｇｙ．Ｈａｊｏｓ、Ｓ．ＢａｔｏｒｉおよびＡ．Ｍｅｓｓｍｅｒ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１２５、９２９頁、１９９２年）。Ｎ−アミノ化薬剤としては、好ましくはＯ−トシル−ヒドロキシルアミン（ＴＳＨ）が適用されるが、Ｎ−アミノ化剤として知られている他の化合物も使用することができる。
【００８７】
一般式（ＩＸ）の化合物は、公開番号ＷＯ２００５／００９９６９号明細書の国際特許出願より部分的に知られており、または５位に適切なＲ４置換基を含有する２−ニトロ安息香酸から開始して、公開番号ＷＯ２００５年／００９９６９号明細書の国際特許出願に記載された方法と類似の方法で調製することもできる。
【００８８】
一般の式（ＸＶ）の化合物：
【００８９】
【化２２】
0005487100.tif 000023
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３およびｎは、上記に定義された意味を有し、ＴｓＯ−は、ｐ−トルエンスルホン酸アニオンを意味する。）は、新規化合物である。一般式（ＸＶ）の中間体は、いくつかの公知の方法、例えば反応スキーム４（図４）に従い、一般の式（ＸＩＶ）の化合物：
【００９０】
【化２３】
0005487100.tif 000024
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３およびｎの意味は、上記に定義された通りである。）から、有機化学において知られているＮ−アミノ化反応により調製することができる（Ｅ．Ｅ．Ｇｌｏｖｅｒ、Ｒ．Ｔ．Ｒｏｗｂｏｔｔｏｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ．、３７６頁、１９７６年、Ｇ．Ｔｉｍａｒｉ、Ｇｙ．Ｈａｊｏｓ、Ｓ．ＢａｔｏｒｉおよびＡ．Ｍｅｓｓｍｅｒ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１２５、９２９頁、１９９２年）。Ｎアミノ化薬剤として、好ましくはＯ−トシル−ヒドロキシルアミン（ＴＳＨ）が適用されるが、Ｎ−アミノ化薬剤として知られている他の化合物もまた使用することができる。
【００９１】
一般式（ＸＩＶ）の化合物は、公開番号ＷＯ２００５／００９９６９号明細書の国際特許出願より部分的に知られており、または一般式（ＩＩＩ）の化合物から、公開番号ＷＯ２００５年／００９９６９号明細書の特許出願に記載されている方法と類似の方法で調製することができる。
【００９２】
Ｎ−オキシドを調製する一般手順：
適切なアミンを、クロロホルム中に溶解し、過剰量のｍＣＰＢＡを少しずつ加えた。室温で５時間撹拌後、この反応混合物を１０％炭酸ナトリウム溶液で抽出し、有機層を蒸発させた。固体残留物をクロマトグラフィで精製することによって、所望のＮ−オキシドを得た。
塩を調製する一般手順：
テトラヒドロフラン中に溶解されている適切な塩基の溶液に、１．２当量の酸（塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸）のエタノール溶液を加え、室温で撹拌した。生成した沈殿物を濾別し、冷たいエタノールで洗浄することによって、所望の塩を得た。
【００９３】
本発明による一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物、これらの調製物および一般式（Ｉ）の化合物の生物活性は、特許請求の範囲は、これら実施例に制限されることはなく、以下の実施例で実証される。
【実施例】
【００９４】
実施例１
２−（３−メトキシフェニル）−７−（モルホリン−４−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を表し、Ｒ３はフェニル基を表し、Ｒ５は３−メトキシフェニル基を表し、Ｒ４は、（ｂ）の基（ここで、Ｗは窒素原子を表し、Ｚは酸素原子を表し、ｍおよびｏの値は２であり、ｒ、ｐおよびｔの値は０である。）を意味し、Ｒ１３はシアノ基を表し、ＸはＮＨ基を表し、ｎの値は１である。
ａ）１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−（モルホリン−４−イル）キノリニウムトシレート：
２−アミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−モルホリノ−キノリン３ｇのジメチルホルムアミド２０ｍｌ中溶液へ、ジクロロメタン２５ｍｌ中に溶解したＯ−トシルヒドロキシルアミン２．２ｇを２０℃で１５分間滴加する。５時間の撹拌後、沈殿した結晶性物質を濾別する。乾燥後、表題化合物３．８ｇを得る（ＭＨ＋：３７６）。
ｂ）２−（３−メトキシフェニル）−７−（モルホリン−４−イル）−９−ベンジルアミノ−ｌ０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン：
１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−（モルホリン−４−イル）キノリニウムトシレート３．５ｇをエタノール５０ｍｌに溶解し、この溶液へ、エタノール溶液中の濃度１ｍｏｌ／リットルのナトリウムエチラート１２ｍｌおよび３−メトキシベンズアルデヒド２ｇを加える。この反応混合物を還流温度で４時間加熱する。この沈殿した結晶性物質を濾別し、ジメチルホルムアミドから再結晶化させる。乾燥後、表題化合物１．８を得る（ＭＨ＋：４９１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ、ｐｐｍ：８．６８（ｂｒ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，１Ｈ）；７．７９−７．６４（ｍ，４Ｈ）；７．４３−７．０５（ｍ，７Ｈ）；５．１５（ｄ．２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．８０−３．７８（ｍ，４Ｈ）；３．３２−３．３０（ｍ，４Ｈ）。
【００９５】
実施例１．２
２−（３−メトキシフェニル）−７−（モルホリン−４−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン塩酸塩
２−（３−メトキシフェニル）−７−（モルホリン−４−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン０．４ｇの酢酸エチル３０ｍｌ中溶液へ、エーテル溶液中の濃度４ｍｏｌ／リットルの塩化水素５ｍｌを加える。沈殿した結晶性物質を濾別する。乾燥後、表題化合物０．４２ｇを得る（ＭＨ＋：４９１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ、ｐｐｍ：８．６８（ｂｒ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，１Ｈ）；７．８２−７．６４（ｍ，４Ｈ）；７．４３−７．０５（ｍ，７Ｈ）；５．１５（ｄ．２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．８２−３．７８（ｍ，４Ｈ）；３．４３−３．３０（ｍ，４Ｈ）。
【００９６】
実施例２
２−（４−メトキシフェニル）−７−（モルホリン−４−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を表し、Ｒ３はフェニル基を表し、Ｒ５は４−メトキシフェニル基を表し、Ｒ４は（ｂ）の基（ここで、Ｗは窒素原子を表し、Ｚは酸素原子を表し、ｍおよびｏの値は２であり、ｒ、ｐおよびｔの値は０である。）を意味し、Ｒ１３はシアノ基を表し、ＸはＮＨ基を表し、ｎの値は１である。
ａ）２−（４−メトキシフェニル）−７−（モルホリン−４−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン：
実施例１に記載されている、１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−（モルホリン−４−イル）キノリニウムトシレート３．５ｇのエタノール５０ｍｌ中溶液へ、エタノール溶液中の濃度１ｍｏｌ／リットルのナトリウムエチラート１２ｍｌおよび４−メトキシベンズアルデヒド２ｇを加える。この反応混合物を還流温度で４時間加熱する。沈殿した結晶性物質を濾別し、ジメチルホルムアミドから再結晶化させる。乾燥後、表題化合物１．６５ｇを得る（ＭＨ＋：４９１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ、ｐｐｍ：８．７２（ｂｒ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，１Ｈ）；７．７９−７．６４（ｍ，４Ｈ）；７．４３−７．０５（ｍ，７Ｈ）；５．１３（ｄ．２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．８０−３．７８（ｍ，４Ｈ）；３．３２−３．３０（ｍ，４Ｈ）。
【００９７】
実施例２．２
２−（４−メトキシフェニル）−７−（モルホリン−４−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン塩酸塩
実施例２に従い調製した化合物に塩酸溶液を加えることによって、上記に開示された一般の方法で、表題化合物を調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ、ｐｐｍ：８．８１（ｂｒ，１Ｈ）；８．３３（ｄ，１Ｈ）；７．８２−７．６４（ｍ，４Ｈ）；７．４３−７．０５（ｍ，７Ｈ）；５．１５（ｄ．２Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；３．８０−３．７８（ｍ，４Ｈ）；３．３６−３．３２（ｍ，４Ｈ）。
【００９８】
実施例３
２−（４−メトキシフェニル）−７−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を表し、Ｒ３はフェニル基を表し、Ｒ５は４−メトキシフェニル基を表し、Ｒ４は（ｂ）の基（ここで、Ｗは窒素原子を表し、Ｚは酸素原子を表し、ｍおよびｏの値は２であり、ｒおよびｐの値は１である。）を意味し、Ｒ８およびＲ９はメチル基を表し、ｔの値は０であり、Ｒ１３はシアノ基を表し、ＸはＮＨ基を表し、ｎの値は１である。
ａ）２−ニトロ−５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）安息香酸：
２−ニトロ−５−クロロ安息香酸５ｇと２，６−ジメチルモルホリン１５ｍｌの混合物を１２０℃で６時間撹拌する。この反応混合物へ、酢酸エチル１５０ｍｌを加える。沈殿した黄色の結晶性物質を濾別し、水１５ｍｌ中で溶解する。混合物のｐＨを酢酸で６に設定する。この沈殿した物質を濾別し、水で洗浄し、乾燥することによって、表題化合物４．２ｇを得る（ＭＨ＋：２８１）。
ｂ）２−アミノ−５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）安息香酸：
２−ニトロ−５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）安息香酸６ｇと、シクロヘキセン１５ｍｌと、Ｐｄ／Ｃ（１０％）３ｇの混合物を６時間還流加熱する。この熱い反応混合物を、セライトパッドを通して濾過する。濾液を蒸発させた後、表題生成物４．８ｇを得る（ＭＨ＋：２５１）。
ｃ）５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）イサト酸無水物：
撹拌中および外部水冷した２−アミノ−５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）安息香酸８．９ｇのジオキサン６０ｍｌ中混合物へ、ジホスゲン１０ｍｌを滴加する。この混合物を還流条件下で４時間加熱する。冷却した反応混合物から、固体物質を濾別し、エーテル５０ｍｌで洗浄する。この生成物をメタノール５０ｍｌおよびトリエチルアミン５ｍｌの混合物中で５分間撹拌し、次いで濾別し、メタノール３０ｍｌで洗浄する。乾燥後、表題生成物７ｇを得る（ＭＨ＋：２７７）。
ｄ）２−アミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）キノリン：
マロニトリル４ｇをジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解する。溶液へ、数回に分けて、油性分散液中の６０％水素化ナトリウム２．４ｇを加える。この透明溶液へ、５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）イサト酸無水物８ｇを加え、この混合物を室温で１０時間撹拌する。この反応混合物を水７０ｍｌで希釈し、酢酸エチル２×３０ｍｌで抽出する。この水相を真空で蒸発させ、固体残留物を水２０ｍｌ中に溶解し、ｐＨを６に設定する。沈殿した物質を濾別し、水で洗浄する。乾燥後、表題化合物６．５ｇを得る。（ＭＨ＋：２９９）
ｅ）２−アミノ−３−シアノ−４−クロロ−６−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）キノリン：
２−アミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）キノリン１．７ｇとホスホリルクロライド３．４ｍｌの混合物を１２０℃で４時間撹拌する。この冷却した反応混合物を氷３０ｇへ注ぎ入れ、混合物のｐＨを１０％水酸化ナトリウム溶液で８に調整し、沈殿した物質を濾別する。乾燥後、表題化合物１．５ｇを得る（ＭＨ＋：３１７）。
ｆ）２−アミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）キノリン：
２−アミノ−３−シアノ−４−クロロ−６−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）キノリン３ｇおよびベンジルアミン６ｍｌを１２５℃で３時間撹拌する。この反応混合物を水３０ｍｌへ注ぎ入れる。この沈殿した物質を濾別し、水２０ｍｌで洗浄する。乾燥後、表題化合物２．３ｇを得る（ＭＨ＋：３８８）。
ｇ）１．２−ジアミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）キノリニウムトシレート、
２−アミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）キノリン３．２ｇのジメチルホルムアミド２０ｍｌ中溶液へ、ジクロロメタン２５ｍｌ中のＯ−トシルヒドロキシルアミン２．２ｇを２０℃で１５分間滴下する。５時間撹拌後、沈殿した結晶性物質を濾別する。乾燥後、表題化合物３．４ｇを得る（ＭＨ＋：４０３）。
ｈ）２−（４−メトキシフェニル）−７−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン
１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）キノリニウムトシレート３．５ｇをエタノール５０ｍｌ中に溶解し、この溶液に、エタノール溶液中の濃度１ｍｏｌ／ｌのナトリウムエチラート１２ｍｌおよび４−メトキシベンズアルデヒド２ｇを加える。この反応混合物を還流温度で４時間加熱する。この沈殿した結晶性物質を濾別し、ジメチルホルムアミドから再結晶化させる。乾燥後、表題化合物１．８５ｇを得る（ＭＨ＋：５１８）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ、ｐｐｍ：８．７０（ｂｒ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，１Ｈ）；７．８９−７．６４（ｍ，４Ｈ）；７．４３−７．１５（ｍ，７Ｈ）；５．１６（ｄ．２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．７７−３．７４（ｍ，４Ｈ）；２．４１−２．３８（ｍ，２Ｈ）；１．２（ｄ，６Ｈ）。
【００９９】
実施例３．２
２−（４−メトキシフェニル）−７−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン硫酸水素塩：
実施例３に従い調製した化合物に硫酸溶液を加えることによって、上記に開示した一般の方法で表題化合物を調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ、ｐｐｍ：８．７０（ｂｒ，１Ｈ）；８．４２（ｄ，１Ｈ）；７．９１−７．６４（ｍ，４Ｈ）；７．５３−７．２５（ｍ，７Ｈ）；５．２６（ｄ．２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．９７−３．７６（ｍ，４Ｈ）；２．５１−２．４８（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｄ，６Ｈ）。
【０１００】
実施例４
２−（ピリジン−４−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を表し、Ｒ３はフェニル基を表し、Ｒ５はピリジン−４−イル基を表し、Ｒ４は（ｂ）の基（ここで、Ｗは窒素原子を表し、ＺはＮＲ１２−基（ここで、Ｒ１２はメチル基を意味する。）を表し、ｍおよびｏの値は２であり、ｒ、ｐおよびｔの値は０である。）を意味し、Ｒ１３はシアノ基を表し、ＸはＮＨ基を表し、ｎの値は１である。
ａ）１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−（４−アミノ−４−メチルピペラジン−４−イウム−１−イル）キノリニウムジトシレート：
２−アミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン３．７ｇのジメチルホルムアミド２０ｍｌ中溶液へ、ジクロロメタン５０ｍｌ中のＯ−トシルヒドロキシルアミン４．４ｇを２０℃で１５分間滴加する。５時間撹拌後、この沈殿した結晶性物質を濾別する。乾燥後、表題化合物３．３ｇを得る（ＭＨ＋：４０４）。
ｂ）２−（ピリジン−４−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン：
１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−（４−アミノ−４−メチルピペラジン−４−イウム−１−イル）キノリニウムジトシレート３．２ｇをエタノール５０ｍｌ中に溶解し、この溶液に、エタノール溶液中の濃度１ｍｏｌ／リットルのナトリウムエチラート２０ｍｌおよびピリジン−４−カルバルデヒド２．１ｇを加える。この反応混合物を還流温度で４時間加熱する。この沈殿した結晶性物質を濾別し、ジメチルホルムアミドから再結晶化させる。乾燥後、表題化合物１．１５ｇを得る（ＭＨ＋：４７４）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ、ｐｐｍ：８．７７（ｂｒ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，１Ｈ）；８．１２−７．６４（ｍ，６Ｈ）；７．４３−７．０５（ｍ，５Ｈ）；５．１３（ｄ．２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．４６−３．３４（ｍ，４Ｈ）；２．５３−２．４６（ｍ，４Ｈ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０１０１】
実施例４．２
２−（ピリジン−４−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリンマレアート：
実施例４に従い調製した化合物にマレイン酸溶液を加えることによって、上記に開示された一般の方法で表題化合物を調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ、ｐｐｍ：８．７８（ｂｒ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，１Ｈ）；８．１２−７．６４（ｍ，６Ｈ）；７．４３−７．０５（ｍ，５Ｈ）；６．３（ｓ，２Ｈ）；５．１５（ｄ．２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．４６−３．３４（ｍ，４Ｈ）；２．５１−２．４６（ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０１０２】
実施例５
２−（４−メトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を表し、Ｒ３はフェニル基を表し、Ｒ５は４−メトキシフェニル基を表し、Ｒ４は（ｂ）の基（ここで、Ｗは窒素原子を表し、ＺはＮＲ１２−基（ここで、Ｒ１２はメチル基を意味する。）を表し、ｍおよびｏの値は２であり、ｒ、ｐおよびｔの値は０である。）を意味し、Ｒ１３はシアノ基を表し、ＸはＮＨ基を表し、ｎの値は１である。
ａ）２−（４−メトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン：
実施例４に従い調製した１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−（４−アミノ−４−メチルピペラジン−４−イウム−１−イル）キノリニウムジトシレート３．２ｇをエタノール５０ｍｌ中に溶解し、この溶液へ、エタノール溶液中の濃度１ｍｏｌ／リットルのナトリウムエチラート２０ｍｌおよび４−メトキシベンズアルデヒド２ｇを加える。この反応混合物を、還流温度で４時間加熱する。沈殿した結晶性物質を濾別し、ジメチルホルムアミドから再結晶化させる。乾燥後、表題化合物１．１ｇを得る（ＭＨ＋：５０４）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ、ｐｐｍ：８．６５（ｂｒ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，１Ｈ）；７．７７−７．６４（ｍ，４Ｈ）；７．４３−７．０５（ｍ，７Ｈ）；５．１２（ｄ．２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．３６−３．３４（ｍ，４Ｈ）；２．５３−２．４９（ｍ，４Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０１０３】
実施例５．２
２−（４−メトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−ヘミフマル酸一水和物：
実施例５に従い調製した化合物にフマル酸溶液を加えることによって、上記に開示された一般の方法で表題化合物を調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ、ｐｐｍ：８．６８（ｂｒ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，１Ｈ）；７．８１−７．６４（ｍ，４Ｈ）；７．５３−７．０５（ｍ，７Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；５．１４（ｄ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．３６−３．３４（ｍ，４Ｈ）；２．５３−２．４９（ｍ，４Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０１０４】
実施例６
２−（３−メトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を表し、Ｒ３はフェニル基を表し、Ｒ５は３−メトキシフェニル基を表し、Ｒ４は（ｂ）の基（ここで、Ｗは窒素原子を表し、ＺはＮＲ１２−基（ここで、Ｒ１２はメチル基を意味する。）を表し、ｍおよびｏの値は２であり、ｒ、ｐおよびｔの値は０である。）を意味し、Ｒ１３はシアノ基を表し、ＸはＮＨ基を表し、ｎの値は１である。
ａ）２−（３−メトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン：
実施例４に従い調製した１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−（４−アミノ−４−メチルピペラジン−４−イウム−１−イル）キノリニウムジトシレート３．３ｇをエタノール５０ｍｌ中に溶解し、この溶液に、エタノール溶液中の濃度１ｍｏｌ／ｌのナトリウムエチラート２０ｍｌおよび３−メトキシベンズアルデヒド２．１ｇを加える。この反応混合物を還流温度で４時間加熱する。この沈殿した結晶性物質を濾別し、ジメチルホルムアミドから再結晶化させる。乾燥後、表題化合物１．１５ｇを得る（ＭＨ＋：５０４）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ、ｐｐｍ：８．６８（ｂｒ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，１Ｈ）；７．７９−７．６４（ｍ，４Ｈ）；７．４３−７．０５（ｍ，７Ｈ）；５．１２（ｄ．２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．３６−３．３４（ｍ，４Ｈ）；２．５３−２．４９（ｍ，４Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０１０５】
実施例６．２
２−（３−メトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−ヘミフマル酸半水化物：
実施例６に従い調製した化合物にフマル酸溶液を加えることによって、上記に開示された一般の方法で表題化合物を調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ、ｐｐｍ：８．６８（ｂｒ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，１Ｈ）；７．７９−７．６４（ｍ，４Ｈ）；７．４３−７．０５（ｍ，７Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；５．１２（ｄ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．３６−３．３４（ｍ，４Ｈ）；２．５３−２．４９（ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０１０６】
実施例７
２−（３−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を表し、Ｒ３はフェニル基を表し、Ｒ５は３−ヒドロキシフェニル基を表し、Ｒ４は（ｂ）の基（ここで、Ｗは窒素原子を表し、ＺはＮＲ１２−基（ここで、Ｒ１２はメチル基を意味する。）を表し、ｍおよびｏの値は２であり、ｒ、ｐおよびｔの値は０である。）を意味し、Ｒ１３はシアノ基を表し、ＸはＮＨ基を表し、ｎの値は１である。
ａ）２−（３−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン：
実施例４に従い調製した１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−（４−アミノ−４−メチルピペラジン−４−イウム−１−イル）キノリニウムジトシレート３．１ｇを、エタノール５０ｍｌ中に溶解し、この溶液へ、エタノール溶液中の濃度１ｍｏｌ／リットルのナトリウムエチラート２０ｍｌおよび３−ヒドロキシベンズアルデヒド２ｇを加える。この反応混合物を還流温度で４時間加熱する。沈殿した結晶性物質を濾別し、ジメチルホルムアミドから再結晶化させる。乾燥後、表題化合物１．０５ｇを得る（ＭＨ＋：４９０）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ、ｐｐｍ：９．６１（ｓ，１Ｈ）；８．６８（ｂｒ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，１Ｈ）；７．７９−７．６４（ｍ，４Ｈ）；７．４３−７．０５（ｍ，７Ｈ）；５．１２（ｄ．２Ｈ）；３．３６−３．３４（ｍ，４Ｈ）；２．５３−２．４９（ｍ，４Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０１０７】
実施例７．２
２−（３−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン塩酸塩
実施例７に従い調製した化合物に塩酸溶液を加えることによって、上記に開示された一般の方法で表題化合物を調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ、ｐｐｍ：９．６１（ｓ，１Ｈ）；８．７８（ｂｒ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，１Ｈ）；７．８１−７．６４（ｍ，４Ｈ）；７．４８−７．０５（ｍ，７Ｈ）；５．１６（ｄ．２Ｈ）；３．４６−３．３４（ｍ，４Ｈ）；２．５５−２．４９（ｍ，４Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０１０８】
実施例８
２−（３−メトキシフェニル）−７−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン
一般式（１）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を表し、Ｒ３はフェニル基を表し、Ｒ５は３−メトキシフェニル基を表し、Ｒ４は（ｂ）の基（ここで、Ｗは窒素原子を表し、Ｚは−Ｎ１２−基（ここで、Ｒ１２はアセチル基を意味する。）を表し、ｍおよびｏの値は２であり、ｒ、ｐおよびｔの値は０である。）を意味し、Ｒ１３はシアノ基を表し、ＸはＮＨ基を表し、ｎの値は１である。
ａ）２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）安息香酸：
２−ニトロ−５−クロロ安息香酸５０ｇの水７５０ｍｌ中懸濁液へ、ピペラジン８６ｇを加え、この反応混合物を還流温度で２０時間加熱する。次いでこの混合物をｃｏｎｃ．塩酸で中和し、沈殿した結晶性物質を濾別し、乾燥することによって表題化合物６２ｇを得る（ＭＨ＋：２５２）。
ｂ）２−ニトロ−５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）安息香酸：
２−ニトロ−５−（ピパラジン−１−イル）安息香酸３０ｇを無水酢酸２５０ｍｌに加え、この混合物を１００℃で１時間撹拌する。この反応混合物を氷水３５０ｍｌで希釈し、沈殿した結晶性物質を濾別し、乾燥することによって、表題化合物２９ｇを得る（ＭＨ＋：２９４）。
ｃ）２−アミノ−５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）安息香酸：
２−ニトロ−５−（４−アセチルピパラジン−１−イル）安息香酸７ｇと、シクロヘキセン１５ｍｌと、Ｐｄ／Ｃ（１０％）３ｇの混合物をエチルアルコール１２０ｍｌ中で、還流温度で６時間加熱する。この反応混合物を、セリットパッドを通して熱濾過し、この濾液を蒸発させることによって、表題化合物４６．４ｇを得る（ＭＨ＋：２６４）。
ｄ）５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）イサト酸無水物：
２−アミノ−５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）安息香酸１８ｇとジオキサン６０ｍｌの混合物へ、ジホスゲン１０ｍｌを撹拌下および冷水による冷却下で滴加する。次いでこの混合物を還流温度で２時間加熱する。冷却後、固体材料を濾別し、エーテル５０ｍｌで洗浄し、乾燥する。表題化合物２４ｇを得る（ＭＨ＋：２９０）。
ｅ）２−アミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）キノリン：
マロニトリル４ｇをジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、数回に分けて水素化ナトリウム２．４ｇの６０％分散液をこれに加える。この透明な溶液に、５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）イサト酸無水物８ｇを加え、この混合物を室温で１０時間撹拌する。この反応混合物を水７０ｍｌで希釈し、酢酸エチル２×３０ｍｌで抽出する。乾燥するまで水相を減圧で蒸発させ、固体残留物を水２０ｍｌ中に溶解し、ｐＨを酢酸で６に調整する。沈殿した物質を濾別し、水で洗浄する。乾燥後、表題化合物６．５ｇを得る（ＭＨ＋：３１２）。
ｆ）２−アミノ−３−シアノ−４−クロロ−６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）キノリン：
２−アミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）キノリン１．７ｇと、アセトニトリル５０ｍｌと、ホスホリルクロライド３．４ｍｌの混合物を還流温度で４時間加熱する。冷却した反応混合物を氷３０ｇへ注ぎ入れ、この混合物のｐＨを１０％水酸化ナトリウム溶液で８に設定し、生じた沈殿物を濾別する。乾燥後、表題化合物１．５ｇを得る（ＭＨ＋：３３０）。
ｇ）２−アミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）キノリン：
２−アミノ−３−シアノ−４−クロロ−６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）キノリン５ｇおよびベンジルアミン１５ｍｌを１２５℃で１時間撹拌する。次いでこの反応混合物を水３０ｍｌへ注ぎ入れ、生じた沈殿物を濾別し、水２０ｍｌで洗浄し、乾燥することによって表題化合物４ｇを得る（ＭＨ＋：４０１）。
ｈ）３−メトキシ−Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル］ベンズアミド：
２−アミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）キノリン１．２ｇのピリジン２０ｍｌ中溶液に、３−メトキシ塩化ベンゾイル１．５ｇを加え、この混合物を還流温度で５時間加熱する。この反応混合物を氷水３０ｇへ注ぎ入れ、沈殿した固体材料を濾別する。乾燥後、表題化合物０．４５ｇを得る（ＭＨ＋：５３５）。
ｉ）１−アミノ−２−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）キノリニウムトシレート：
３−メトキシ−Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル］ベンズアミド０．７２ｇのジメチルホルムアミド２０ｍｌ中溶液へ、ジクロロメタン２５ｍｌ中のＯ−トシルヒドロキシルアミン０．６ｇを２０℃で１５分間滴加する。５時間撹拌後、沈殿した結晶性物質を濾別する。乾燥後、表題化合物０．６５ｇを得る（ＭＨ＋：５５１）。
ｊ）２−（３−メトキシフェニル）−７−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン：
１−アミノ−２−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）キノリニウムトシレート０．７ｇと、ピリジン５ｍｌとＤＢＵ０．３ｍｌの溶液を還流温度で８時間加熱する。この反応混合物を水１５ｍｌへ注ぎ入れ、沈殿した固体材料を濾別する。乾燥後、表題化合物０．１５ｇを得る（ＭＨ＋：５３２）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ、ｐｐｍ：８．６８（ｂｒ，１Ｈ）；８．３３（ｄ，１Ｈ）；７．８９−７．６４（ｍ，４Ｈ）；７５３−７．０５（ｍ，７Ｈ）；５．１５（ｄ．２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．３８−３．３５（ｍ，４Ｈ）；２．６３−２．５９（ｍ，４Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０１０９】
実施例８．２
２−（３−メトキシフェニル）−７−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン硫酸水素塩：
実施例８に従い調製した化合物に硫酸溶液を加えることによって、上記に開示された一般の方法で表題化合物を調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ、ｐｐｍ：８．７８（ｂｒ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，１Ｈ）；７．９１−７．６４（ｍ，４Ｈ）；７．６３−７．０５（ｍ，７Ｈ）；５．１７（ｄ．２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．６８−３．４５（ｍ，４Ｈ）；２．６３−２．５９（ｍ，４Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０１１０】
実施例９
２−（３−メトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を表し、Ｒ３はフェニル基を表し、Ｒ５は３−メトキシフェニル基を表し、Ｒ４は（ｂ）の基（Ｗは窒素原子を表し、ＺはＮＲ１２基（ここで、Ｒ１２は水素原子を意味する。）を表し、ｍおよびｏの値は２であり、ｒ、ｐおよびｔの値は０である。）を意味し、Ｒ１３はシアノ基を表し、ＸはＮＨ基を表し、ｎの値は１である。
ａ）２−（３−メトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン：
濃度３Ｎの塩酸溶液８ｍｌ中の２−（３−メトキシフェニル）−７−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン０．２４ｇを還流温度で６時間加熱する。この反応混合物を１０％水酸化ナトリウム溶液で中和し、沈殿された固体材料を濾別する。乾燥後、表題化合物０．１ｇを得る（ＭＨ＋：４９０）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ、ｐｐｍ：８．６８（ｂｒ，１Ｈ）；８．３３（ｄ，１Ｈ）；８．１１（ｂｒ，１Ｈ）；７．８９−７．６４（ｍ，４Ｈ）；７．５３−７．０５（ｍ，７Ｈ）；５．１５（ｄ．２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．３８−３．３５（ｍ，４Ｈ）；２．６３−２．５９（ｍ，４Ｈ）。
【０１１１】
実施例９．２
２−（３−メトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリンマレイン酸エステル：
実施例９に従い調製した化合物にマレイン酸溶液を加えることによって、上記に開示された一般の方法で表題化合物を調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ、ｐｐｍ：８．６８（ｂｒ，１Ｈ）；８．３３（ｄ，１Ｈ）；８．０２（ｂｒ，１Ｈ）；７．８９−７．６４（ｍ，４Ｈ）；７．５３−７．０５（ｍ，７Ｈ）；６．３２（ｓ，２Ｈ）；５．１３（ｄ．２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．３８−３．３５（ｍ，４Ｈ）；２．６３−２．５９（ｍ，４Ｈ）。
【０１１２】
実施例１０
２−フェニル−７−（ピリジン−３−イル）９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を表し、Ｒ３はフェニル基を表し、Ｒ４はピリジン−３−イル基を表し、Ｒ５はフェニル基を表し、Ｒ１３はシアノ基を表し、ＸはＮＨ基を表し、ｎの値は１である。
ａ）１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリニウムトシレート：
２−アミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン０．６２ｇを、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中で、固体炭酸カリウム１ｇの存在下、４０分間撹拌し、次いでＯ−トシル−ヒドロキシルアミン０．６ｇのジクロロメタン１４ｍｌ中溶液を滴加する。反応混合物を室温で４時間撹拌後、沈殿した固体物質を濾別し、乾燥することによって表題化合物０．５７ｇを得る（ＭＨ＋：３２７）。
ｂ）２−フェニル−７−ヨード−９−ヒドロキシ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン：
１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリニウムトシレート０．３２ｇを、エタノール１５ｍｌ中に溶解し、この溶液へ、エタノール溶液中の濃度１モル／リットルのナトリウムエチラート２ｍｌおよびベンズアルデヒド０．１６ｇを加える。この反応混合物を還流温度で１時間加熱する。沈殿した結晶性物質を濾別し、エタノールおよび水で洗浄する。乾燥後、表題化合物０．３４ｇを得る（ＭＨ＋：４１３）。
ｃ）２−フェニル−７−ヨード−９−クロロ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１．５−ａ］キノリン：
２−フェニル−７−ヨード−９−ヒドロキシ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン５ｇのアセトニトリル５０ｍｌ中溶液へ、ホスホリルクロライド９ｇを加え、この混合物を還流温度で５時間加熱する。この反応混合物を氷水５００ｍｌへ注ぎ入れ、固体物質を濾別し、乾燥することによって、表題化合物５ｇを得る（ＭＨ＋：４３１）。
ｄ）２−フェニル−７−ヨード−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン：
２−フェニル−７−ヨード−９−クロロ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン２．５ｇおよびベンジルアミン１０ｇを室温で１５分間、混合撹拌し、この反応混合物をジエチルエーテルとヘキサンの混合物で希釈し、沈殿した固体物質を濾別する。乾燥後、表題化合物１．８８ｇを得る（ＭＨ＋：５６２）。
ｅ）２−フェニル−７−（ピリジン−３−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン：
２−フェニル−７−ヨード−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン０．６ｇのジメトキシエタン１０ｍｌ中懸濁液へ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．１ｇ、ピリジン−３−ボロン酸０．２５ｇおよび濃度１モル／リットルの炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌを加える。この反応混合物をアルゴン雰囲気下、還流温度で５時間撹拌し、次いで蒸発させ、残留物を酢酸エチルで処置する。沈殿した固体物質を濾別する。乾燥後、表題化合物０．３ｇを得る（ＭＨ＋：４５３）。
【０１１３】
上記化合物はまた、以下の方法でも調製することができる。
ｆ）２−フェニル−７−トリメチルスタンニル−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン：
２−フェニル−７−ヨード−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン０．２５ｇと、ヘキサメチルジスタネート０．６ｇとテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．１ｇのジオキサン３ｍｌ中溶液を窒素雰囲気下で、還流温度で５時間加熱する。次いでこの溶媒を取り除き、残留物をジエチルエーテルで処置する。沈殿した固体物質を濾別する。乾燥後、表題化合物０．２４ｇを得る（Ｍ＋：５３９）。
ｇ）２−フェニル−７−（ピリジン−３−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン：
２−フェニル−７−トリメチルスタンニル−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン０．２ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ中溶液へ、テトラキストリフェニルパラジウム（０）０．０５ｇおよび３−ブロモピリジン０．１ｇを加える。この溶液を窒素雰囲気下、１００℃で撹拌する。次いで溶媒を減圧で取り除き、残留物を酢酸エチルで処置する。この沈殿した固体物質を濾別する。乾燥後、表題化合物０．１ｇを得る（ＭＨ＋：４５３）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ、ｐｐｍ：８．６８（ｂｒ，１Ｈ）；８．３３（ｄ，１Ｈ）；８．１２−７．９１（ｍ，４Ｈ）；７．８９−７．６４（ｍ，５Ｈ）；７．５３−７．０５（ｍ，７Ｈ）；５．１５（ｄ，２Ｈ）。
【０１１４】
実施例１０．２
２−フェニル−７−（ピリジン−３−イル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン硫酸水素塩：
実施例１０により調製した化合物に硫酸溶液を加えることによって、上記に開示された一般の方法で、表題化合物を調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ、ｐｐｍ：８．７８（ｂｒ，１Ｈ）；８．４３（ｄ，１Ｈ）；８．３２−７．９６（ｍ，４Ｈ）；７．８９−７．７４（ｍ，５Ｈ）；７．５３−７．０５（ｍ，７Ｈ）；５．１７（ｄ，２Ｈ）。
【０１１５】
実施例１１
２−フェニル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−（２−ピリジルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を表し、Ｒ３はピリジン−２−イル基を表し、Ｒ４は（ｂ）の基（ここで、Ｗは窒素原子を表し、Ｚは−ＮＲ１２−基（ここで、Ｒ１２はメチル基を意味する。）を表し、ｍおよびｏの値は２であり、ｒ、ｐおよびｔの値は０である。）を意味し、Ｒ５はフェニル基を表し、Ｒ１３はシアノ基を表し、ＸはＮＨ基を表し、ｎの値は１である。
ａ）１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（４−アミノ−４−メチルピペラジン−４−イウム−１−イル）キノリニウムジトシレート：
２−アミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン３．７ｇのジメチルホルムアミド２０ｍｌ中溶液へ、ジクロロメタン５０ｍｌ中のＯ−トシルヒドロキシルアミン４．４ｇを２０℃で１５分以内の間、滴加する。５時間の撹拌後、沈殿した結晶性物質を濾別し、乾燥することによって、表題化合物３．１ｇを得る（ＭＨ＋：３１５）。
ｂ）２−フェニル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ヒドロキシ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン：
１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（４−アミノ−４−メチルピペラジン−４−イウム−１−イル）キノリニウムジトシレート３．１ｇをエタノール５０ｍｌ中に溶解し、この溶液へ、エタノール中の濃度１モル／リットルのナトリウムエチラート２０ｍｌおよびベンズアルデヒド２ｇを加える。この反応混合物を還流温度で４時間加熱する。沈殿した結晶性物質を濾別し、ジメチルホルムアミドから再結晶化させる。乾燥後、表題化合物１．１５ｇを得る（ＭＨ＋：３８５）。
ｃ）２−フェニル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−クロロ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン：
２−フェニル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ヒドロキシ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン１．５ｇおよびホスホリルクロライド３．４ｍｌの混合物を１２０℃で４時間加熱する。冷却した反応混合物を氷３０ｇへ注ぎ入れ、１０％水酸化ナトリウム溶液で混合物のｐＨを８に設定し、生成した沈殿物を濾別する。乾燥後、表題化合物１．３ｇを得る（ＭＨ＋：４０３）。
ｄ）２−フェニル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−（２−ピリジルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン：
２−（アミノメチル）ピリジン５ｍｌ中の２−フェニル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−クロロ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン１ｇを室温で２時間撹拌し、次いでこの反応混合物を水２０ｍｌで希釈し、沈殿した固体物質を濾別する。乾燥後、表題化合物１．１ｇを得る（ＭＨ＋：４７５）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ、ｐｐｍ：８．６８（ｂｒ，１Ｈ）；８．３３（ｄ，１Ｈ）；８．１９−７．６４（ｍ，４Ｈ）；７．５３−７．０５（ｍ，７Ｈ）；５．１５（ｄ．２Ｈ）；３．３８−３．３５（ｍ，４Ｈ）；２．６３−２．５９（ｍ，４Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０１１６】
実施例１１．２
２−フェニル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−（２−ピリジルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン塩酸塩
実施例１１により調製した化合物に塩酸溶液を加えることによって、上記に開示された一般の方法で、表題化合物を調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ、ｐｐｍ：８．７８（ｂｒ，１Ｈ）；８．４３（ｄ，１Ｈ）；８．２９−７．６４（ｍ，４Ｈ）；７．５３−７．０５（ｍ，７Ｈ）；５．１５（ｄ．２Ｈ）；３．３８−３．３５（ｍ，４Ｈ）；２．７３−２．５９（ｍ，４Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０１１７】
実施例１２
２−（３−メトキシフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−９−（４−ピリジルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を表し、Ｒ３はピリジン−４−イル基を表し、Ｒ４はピリジン−３−イル基を表し、Ｒ５は３−メトキシフェニル基を表し、Ｒ１３はシアノ基を表し、ＸはＮＨ基を表し、ｎの値は１である。
ａ）１．２−ジアミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−６−ヨード−キノリニウムトシレート：
ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の２−アミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン０．６２ｇを固体炭酸カリウム１ｇと共に４０分間撹拌する。次いで、ジクロロメタン１４ｍｌ中のＯ−トシルヒドロキシルアミン０．６ｇをこの反応混合物に滴加する。室温での撹拌を４時間継続する。沈殿した結晶性物質を濾別し、乾燥することによって、表題化合物０．５７ｇを得る（ＭＨ＋：３２７）。
ｂ）２−（３−メトキシフェニル）−７−ヨード−９−ヒドロキシ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン：
実施例１０で調製した１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリニウムトシレート０．３２ｇを、エタノール１５ｍｌ中に溶解し、この溶液へ、エタノール溶液中の濃度１モル／リットルのナトリウムエチラート２ｍｌおよび３−メトキシベンズアルデヒド０．１６ｇを加える。この反応混合物を還流温度で１時間加熱する。沈殿した固体物質を濾別し、エタノールおよび水で洗浄する。乾燥後、表題化合物０．３３ｇを得る（ＭＨ＋：４４２）。
ｃ）２−（３−メトキシフェニル）−７−ヨード−９−クロロ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン：
２−（３−メトキシフェニル）−７−ヨード−９−ヒドロキシ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン５ｇのアセトニトリル５０ｍｌ中溶液へ、塩化ホスホリル９ｇを加え、この混合物を還流温度で５時間加熱する。反応混合物を氷水５００ｍｌへ注ぎ入れ、沈殿物を濾別し、乾燥することによって、表題化合物５ｇを得る（ＭＨ＋：４６１）。
ｄ）２−（３−メトキシフェニル）−７−ヨード−９−（４−ピリジルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン：
２−（３−メトキシフェニル）−７−ヨード−９−クロロ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン２．５ｇおよび（４−ピリジル）メチルアミン１０ｇを混合し、室温で１５分間撹拌する。この反応混合物をジエチルエーテル／ヘキサン混合物で希釈し、沈殿した固体物質を濾別する。乾燥後、表題化合物１．８８ｇを得る（ＭＨ＋：５３３）。
ｅ）２−（３−メトキシフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−９−（４−ピリジルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン：
２−（３−メトキシフェニル）−７−ヨード−９−（４−ピリジルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン０．６ｇのジメトキシエタン１０ｍｌ中懸濁液へ、テトラキストリフェニルパラジウム（０）０．１ｇ、ピリジン−３−ボロン酸０．２５ｇおよび濃度１モル／リットルの炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌを加える。この反応混合物をアルゴン雰囲気下、還流温度で５時間撹拌し、次いでこれを蒸発させ、残留物を酢酸エチルで処置する。沈殿した固体物質を濾別する。乾燥後、表題化合物０．３５ｇを得る（ＭＨ＋：４８４）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ、ｐｐｍ：８．６８（ｂｒ，１Ｈ）；８．３３（ｄ，１Ｈ）；８．２９−７．８４（ｍ，４Ｈ）；７．７９−７．６４（ｍ，３Ｈ）；７．５３−７．０５（ｍ，７Ｈ）；５．１８（ｄ．２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０１１８】
実施例１２．２
２−（３−メトキシフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−９−（４−ピリジルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン硫酸水素塩：
実施例１２により調製した化合物に硫酸溶液を加えることによって、上記に開示された一般の方法で、表題化合物を調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ、ｐｐｍ：８．７８（ｂｒ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，１Ｈ）；８．３６−７．８９（ｍ，４Ｈ）；７．７９−７．６９（ｍ，３Ｈ）；７．６３−７．０５（ｍ，７Ｈ）；５．１８（ｄ．２Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０１１９】
上記手順で、適切な出発物質を用いて、表１に示されている一般式（Ｉ）の以下の化合物が調製された。
【０１２０】
【表１】
0005487100.tif 000025
0005487100.tif 000026
0005487100.tif 000027
0005487100.tif 000028
【０１２１】
実施例３９
知られている方法により、以下の組成の錠剤を調製する。
活性成分                  ２５ｍｇ
ラクトース                ５０ｍｇ
アビセル                  ２１ｍｇ
クロスポビドン      ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  １ｍｇ
【０１２２】
生物学
方法
ヒトアデノシンＡ３受容体結合
膜懸濁液の調製：ヒトＡ３受容体（さらに：ＣＨＯ−ｈＡ３）を発現しているクローン化ゴールデンハムスターの卵巣細胞を適切に培養する。集密細胞層が得られたら、３７℃のＰＢＳでこれらを洗浄することにより、細胞から培養液を除去し、次いでこの細胞を氷冷ＰＢＳに懸濁させ、ＰＢＳで３回洗浄し、遠心分離（１０００×ｇ、１０分）（シグマ３Ｋ３０）し、テフロン（登録商標）ホモジナイザー（Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｐｏｔｔｅｒ  Ｓ）を用いて、回転速度１５００／分で１５秒間、以下の緩衝液中でホモジネートする：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８．０。このホモジネートを遠心分離する（４３．０００ｇ、１０分）。沈殿物を上記緩衝液中で、タンパク質濃度０．１ｍｇ／ｍｌで懸濁させる（ブラッドフォード法）。この膜調製物のアリコットを−８０℃で保存する。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製のｈＡ３−ＣＨＯ膜調製物を代わりに使用した。
【０１２３】
結合プロトコル：ＣＨＯ−ｈＡ３膜調製物（タンパク質含有量２μｇ）を、試験物質および０．５ｎＭの［１２５Ｉ］ＡＢ−ＭＥＣＡ（４−アミノ−３−ヨード−ベンジル−５’−Ｎ−メチルカルボキサミド−アデノシン）（１００．０００ｃｐｍ）の存在下、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、３Ｕ／ｍＬアデノシンデアミナーゼ、ｐＨ８．０）中でインキュベートする。１００μＭのＲ−ＰＩＡ（Ｎ６−［Ｌ−２−フェニルイソプロピル］アデノシン）の存在下で、放射リガンドの非特異的結合を規定する。総反応量は、室温で６０分間で、５０μＬである。この反応混合物を、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（事前に３時間、０．５％ポリエチレンイミンに浸漬したもの）を用いて、２５Ｈｇｍｍ真空下で濾過し、９６穴のＢｒａｎｄｅｌ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、１ｍＬの氷冷洗浄用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８．０）で４回洗浄する。ガンマカウンター（１４７０Ｗｉｚａｒｄ、Ｗａｌｌａｃ）で放射能を検出する。阻害［％］＝１００−（（試験化合物存在下での活性−非特異的活性）／（全活性−非特異的活性））＊１００
【０１２４】
ヒトアデノシンＡ１受容体結合
結合プロトコル：ヒトＡ１アデノシン受容体を発現しているＣＨＯ細胞の膜調製物（タンパク質含有量：１０μｇ）、（供給源：Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社）を、試験物質および１０ｎＭ［３Ｈ］ＤＰＣＰＸ（８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン）（２００．０００ｄｐｍ）の存在下、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．４、３Ｕ／ｍＬアデノシンデアミナーゼ）中でインキュベートする。１０μＭ  Ｒ−ＰＩＡ（Ｎ６−［Ｌ−２−フェニルイソプロピル］アデノシン）の存在下で放射リガンドの非特異的結合を規定する。総反応量：１００μＬ、室温で３時間。この反応混合物をＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（事前に３時間、０．５％ポリエチレンイミンに浸漬したもの）を用いて、２５Ｈｇｍｍ真空下で濾過し、９６穴のＢｒａｎｄｅｌ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、１ｍＬの氷冷洗浄用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で４回洗浄する。２００μＬ  ＨｉＳａｆｅ−３反応混液の存在下、ベータカウンター（１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Ｗａｌｌａｃ）で放射能を検出する。阻害［％］＝１００−（（試験化合物存在下での活性−非特異的活性）／（全活性−非特異的活性））＊１００
【０１２５】
ヒトアデノシンＡ２ａ受容体結合
結合プロトコル：ヒトＡ２ａアデノシン受容体を発現しているＨＥＫ−２９３細胞の膜調製物（タンパク質含有量１０μｇ）、（供給源：Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社）を、試験物質および２０ｎＭ［３Ｈ］ＣＧＳ−２１６８０（２−［ｐ−（２−カルボニルエチル）フェニルエチルアミノ］−５’−Ｎ−エチルカルボキサミド−アデノシン）（２００．０００ｄｐｍ）の存在下、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２Ｕ／ｍＬアデノシンデアミナーゼ、ｐＨ７．４）中でインキュベートする。
【０１２６】
５０μＭ  ＮＥＣＡ（５’−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン）の存在下で、非特異的結合を規定する。総反応量：１００μｌ、室温で９０分。この反応混合物を、２５Ｈｇｍｍ真空下で、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（事前に３時間、０．５％ポリエチレンイミンに浸漬したもの）で濾過し、９６穴のＢｒａｎｄｅｌ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、１ｍＬの氷冷洗浄用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．９％ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）で４回洗浄する。２００μＬ  ＨｉＳａｆｅ−３反応混液の存在下、ベータカウンター（１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Ｗａｌｌａｃ）で放射能を検出する。阻害［％］＝１００−（（試験化合物存在下での活性−非特異的活性）／（全活性−非特異的活性））＊１００。
【０１２７】
ヒトアデノシンＡ２ｂ受容体結合
結合プロトコル：ヒトＡ２ｂアデノシン受容体を発現しているＨＥＫ−２９３細胞の膜調製物（タンパク質含有量：１０μｇ）、（供給元：Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を、試験物質および３２．４ｎＭ［３Ｈ］ＤＰＣＰＸ（８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン）（８００．０００ｄｐｍ）の存在下、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭベンズアミジン、２Ｕ／ｍＬアデノシンデアミナーゼ、ｐＨ６．５）中でインキュベートする。１００μＭ  ＮＥＣＡ（５−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン）存在下で放射リガンドの非特異的結合を規定する。混合物の総反応量：室温で３０分で、１００μＬ。
【０１２８】
この反応混合物を、２５Ｈｇｍｍ真空下で、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（事前に３時間、０．５％ポリエチレンイミンに浸漬したもの）で濾過し、９６穴のＢｒａｎｄｅｌ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、１ｍＬの氷冷洗浄用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ６．５）で４回洗浄する。ＨｉＳａｆｅ−３反応混液２００μＬの存在下、ベータカウンター（１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Ｗａｌｌａｃ）で放射能を検出する。阻害［％］＝１００−（（試験化合物の存在下での活性−非特異的活性）／（全活性−非特異的活性））＊１００。
【０１２９】
アレルギーのマウスモデル
体重２０−２５ｇのオスのＢａｌｂＣマウスを実験に使用する。この動物をまずオボアルブミンでアレルギー化し、次いで第１回目のオボアルブミン注入から３週間後、このマウスで実験を行う。実験の当日、マウスに実験物質（または活性成分を含有しないビヒクル）で処置し（経口で）、次いで適切な期間待ち、その後マウスに麻酔をかける。外科手術により気管を開いた後、１％オボアルブミン溶液１０μｌを気管に注射する。
【０１３０】
対照群には、気管に賦形剤（生理食塩水）を与える。外科手術により気管を閉じ、傷を治療した後、動物達を分離し、２４時間いつもの生活条件下に置く。
【０１３１】
２４時間後、動物達に過麻酔をかけ、気管を再び開き、肺を緩衝液で洗浄する。緩衝液を遠心分離し、細胞沈渣を再懸濁し、次いで細胞をカウントする。細胞総数を求め、異なる白血球をその形態に基づいて分別する。実験材料の有効性を決めるために、阻害％を対照群と比較して計算する。効果の重要性を断定するために、統計評価を行う。
【０１３２】
生物学的結果：
化合物が、上記実験条件下、１μＭの濃度で、８０％を超える活性でヒトアデノシンＡ３受容体に対する放射リガンドの結合を阻害する場合、この化合物は生物学的に活性があると見なされる。
【０１３３】
スキャッチャード分析（Ｇ．Ｓｃａｔｃｈａｒｄ、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．５１：６６０頁、１９４９年）を用いて、ラジオアイソトープ飽和曲線に基づき、ＣＨＯ−ｈＡ３膜調整物の放射リガンド［１２５Ｉ］ＡＢ−ＭＥＣＡの解離定数（Ｋｄ）を求める。Ｋｄ値から、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｙ．Ｊ．ＣｈｅｎｇおよびＷ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２２：３０９９頁、１９７３年）を適用させることにより、試験化合物の親和定数（Ｋｉ）をＩＣ５０値より計算する。
【０１３４】
一般式（Ｉ）の化合物は、５００ｎＭ未満のＩＣ５０値を一般的に示す。実施例に示した好ましい化合物は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一般式（Ｉ）の最も活性のある化合物は、１ｎＭから２０ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有する。
【０１３５】
一般式（Ｉ）の化合物は、優れた生物学的利用度を有し、ヒトアデノシンＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体サブタイプと比較して選択性を有する。
【０１３６】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のインビボの研究により、これらの化合物は、喘息で生じる炎症プロセスに対し非常に活性のある阻害剤であることが明らかとなった。
【０１３７】
さらに、静脈内投与および経口投与後の一般式（Ｉ）の化合物の作用の持続時間は長く、ＩＤ５０値は低く、毒物学的プロファイルおよび副作用プロファイルは有利である。
【０１３８】
例として、実施例１、１７および１８に記載されている一般式（Ｉ）の化合物のアデノシンＡ３受容体への結合、溶解度および抗炎症性活性などの値は、以下の通り実証される：
【０１３９】
【表２】
0005487100.tif 000029
【０１４０】
上記データは、本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、潜在的に優れた治療薬であることを示している。
【図１】
0005487100.tif 000045
【図２】
0005487100.tif 000046
【図３】
0005487100.tif 000047
【図４】
0005487100.tif 000048