(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の第１の顆粒および第２の顆粒を含有する混合物を圧縮成形してなる、固形製剤。
第１の顆粒：２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］ベンゾニトリルまたはその塩を含有し、かつ塩酸メトホルミンを第１の顆粒全体１００重量部に対して、０〜３重量部含有する顆粒
第２の顆粒：塩酸メトホルミンを含有し、かつ２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］ベンゾニトリルまたはその塩を第２の顆粒全体１００重量部に対して、０〜０．５重量部含有する顆粒
【請求項２】
第１の顆粒の全体に対して、粒子径が１５０μｍ未満の第１の顆粒の割合が、２０重量％以上であり；
第１の顆粒の全体に対して、粒子径が２５０μｍ以上の第１の顆粒の割合が、５０重量％以下であり；
第２の顆粒の全体に対して、粒子径が１５０μｍ未満の第２の顆粒の割合が、２０重量％以上であり；
第２の顆粒の全体に対して、粒子径が２５０μｍ以上の第２の顆粒の割合が、５０重量％以下である
請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
第１の顆粒に含有される２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］ベンゾニトリルまたはその塩と第２の顆粒に含有される塩酸メトホルミンの重量比率が１：５〜１：４００である請求項１記載の固形製剤。
【請求項４】
下記の核および層を含有する固形製剤。
核：塩酸メトホルミンを含有し、かつ２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］ベンゾニトリルまたはその塩を核全体１００重量部に対して、０〜０．５重量部含有する核
層：２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］ベンゾニトリルまたはその塩を含有し、かつ塩酸メトホルミンを層全体１００重量部に対して、０〜３重量部含有する層
【請求項５】
下記の核および層を含有する固形製剤。
核：２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］ベンゾニトリルまたはその塩を含有し、かつ塩酸メトホルミンを核全体１００重量部に対して、０〜３重量部含有する核
層：塩酸メトホルミンを含有し、かつ２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］ベンゾニトリルまたはその塩を層全体１００重量部に対して、０〜０．５重量部含有する層
【請求項６】
前記核と前記層との間に、さらに中間層を有する、請求項４または５記載の固形製剤。
【請求項７】
前記層がスプレーコーティングによって形成された層である、請求項４または５記載の固形製剤。
【請求項８】
前記層が圧縮によって形成された層である、請求項４または５記載の固形製剤。
【請求項９】
下記の第１の層および第２の層を含有する固形製剤。
第１の層：２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］ベンゾニトリルまたはその塩を含有し、かつ塩酸メトホルミンを第１の層全体１００重量部に対して、０〜３重量部含有する層
第２の層：塩酸メトホルミンを含有し、かつ２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］ベンゾニトリルまたはその塩を第２の層全体１００重量部に対して、０〜０．５重量部含有する層
【請求項１０】
第１の層と第２の層との間に、さらに中間層を有する、請求項９記載の固形製剤。
【請求項１１】
下記の第１の顆粒、第２の顆粒および添加剤を混合して圧縮成形する工程を含む、固形製剤の製造方法。
第１の顆粒：２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−ベンゾニトリルまたはその塩を含有し、かつ塩酸メトホルミンを第１の顆粒全体１００重量部に対して、０〜３重量部含有する顆粒
第２の顆粒：塩酸メトホルミンを含有し、かつ２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−ベンゾニトリルまたはその塩を第２の顆粒全体１００重量部に対して、０〜０．５重量部含有する顆粒
【請求項１２】
２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］ベンゾニトリルまたはその塩が、２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］ベンゾニトリルの安息香酸塩である、請求項１、４、５または９記載の固形製剤。
【請求項１３】
錠剤である請求項１、４、５または９記載の固形製剤。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病治療薬などとして有用な、２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］ベンゾニトリル（一般名：アログリプチン（Ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）；以下、化合物（Ｉ）と称することがある）またはその塩と、塩酸メトホルミンとを含有し、保存安定性に優れる固形製剤およびその製造方法、ならびに化合物（Ｉ）の安定化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明に用いられる化合物（Ｉ）またはその塩は、インスリン分泌を高めるホルモンであるグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）を分解する酵素であるジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害薬として報告されている（特許文献１）。
【０００３】
本発明に用いられる化合物（Ｉ）またはその塩の、塩酸メトホルミンとの組み合わせにおける投与が報告されている（特許文献２）。
【０００４】
しかし、化合物（Ｉ）またはその塩および塩酸メトホルミンを含有し、保存安定性に優れる製剤は報告されていない。
【特許文献１】国際公開第２００５／０９５３８１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／０３３２６６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬である化合物（Ｉ）またはその塩、および塩酸メトホルミンは、それぞれが糖尿病などの治療に有効であり、両者を活性成分として含む製剤（合剤）を提供することは臨床上の有用性が極めて高い。このため、本発明者らは、化合物（Ｉ）またはその塩および塩酸メトホルミンを含有する固形製剤の開発を始めた。化合物（Ｉ）またはその塩と塩酸メトホルミンとの配合性試験では、何ら問題は生じなかった。しかし、実際に化合物（Ｉ）またはその塩および塩酸メトホルミンを含有する固形製剤を製造し、保存安定性試験を行った結果、驚くべきことに、化合物（Ｉ）の類縁物質（化合物（Ｉ）由来の分解物）が検出された。すなわち、固形製剤中において、化合物（Ｉ）またはその塩は保存安定性が低下することが認められた。したがって、化合物（Ｉ）またはその塩および塩酸メトホルミンを活性成分として含む製剤を提供するためには、製剤中の化合物（Ｉ）またはその塩の保存安定性の低下を防止することが求められる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、研究を行った結果、化合物（Ｉ）またはその塩および塩酸メトホルミンを含有し、これらが物理的に分離されている、固形製剤が、保存安定性に優れることを見出し、更なる研究の結果、本発明を完成するに至った。また、本発明の固形製剤は化合物（Ｉ）またはその塩および塩酸メトホルミンの溶出性が優れることを見出した。
【０００７】
すなわち、本発明は、
［１］  下記の第１の部分および第２の部分を含有する固形製剤；
第１の部分：化合物（Ｉ）またはその塩を含有し、かつ塩酸メトホルミンを実質的に含有しない部分
第２の部分：塩酸メトホルミンを含有し、かつ化合物（Ｉ）またはその塩を実質的に含有しない部分
［２］  さらに添加剤を含有する上記［１］記載の固形製剤；
［３］  約０．５〜２００ｍｇの化合物（Ｉ）またはその塩、および約０．１〜約２ｇの塩酸メトホルミンを含有する上記［２］記載の固形製剤；
［４］  最短径が約１００μｍ以上である少なくとも一箇所の第１の部分、および最短径が約１００μｍ以上である少なくとも一箇所の第２の部分を含有する上記［２］記載の固形製剤；
［５］  平均粒子径が約７５μｍ以上である第１の部分、および平均粒子径が約７５μｍ以上である第２の部分を含有する上記［２］記載の固形製剤；
［６］  化合物（Ｉ）またはその塩が、化合物（Ｉ）の安息香酸塩である、上記［２］記載の固形製剤；
［７］  錠剤である上記［２］記載の固形製剤；
［８］  第１の部分および第２の部分が、顆粒または錠剤である上記［２］記載の固形製剤；
［９］  前記顆粒または前記錠剤を含有するカプセル剤である上記［８］記載の固形製剤；
［１０］  第１の部分に含有される化合物（Ｉ）またはその塩と第２の部分に含有される塩酸メトホルミンの重量比率が１：５〜１：４００である上記［２］記載の固形製剤；
［１１］  添加剤がセルロース類である上記［２］記載の固形製剤。
［１２］  下記の第１の顆粒および第２の顆粒を含有する混合物を圧縮成形してなる、固形製剤；
第１の顆粒：化合物（Ｉ）またはその塩を含有し、かつ塩酸メトホルミンを実質的に含有しない顆粒
第２の顆粒：塩酸メトホルミンを含有し、かつ化合物（Ｉ）またはその塩を実質的に含有しない顆粒
［１３］  第１の顆粒の全体に対して、粒子径が１５０μｍ未満の第１の顆粒の割合が、約２０重量％以上であり；
第１の顆粒の全体に対して、粒子径が２５０μｍ以上の第１の顆粒の割合が、約５０重量％以下であり；
第２の顆粒の全体に対して、粒子径が１５０μｍ未満の第２の顆粒の割合が、約２０重量％以上であり；
第２の顆粒の全体に対して、粒子径が２５０μｍ以上の第２の顆粒の割合が、約５０重量％以下である
上記［１２］記載の固形製剤；
［１４］  第１の顆粒に含有される化合物（Ｉ）またはその塩と第２の顆粒に含有される塩酸メトホルミンの重量比率が１：５〜１：４００である上記［１２］記載の固形製剤；
［１５］  下記の核および層を含有する固形製剤；
核：塩酸メトホルミンを含有し、かつ化合物（Ｉ）またはその塩を実質的に含有しない核
層：化合物（Ｉ）またはその塩を含有し、かつ塩酸メトホルミンを実質的に含有しない層
［１６］  下記の核および層を含有する固形製剤；
核：化合物（Ｉ）またはその塩を含有し、かつ塩酸メトホルミンを実質的に含有しない核
層：塩酸メトホルミンを含有し、かつ化合物（Ｉ）またはその塩を実質的に含有しない層
［１７］  前記核と前記層との間に、さらに中間層を有する、上記［１５］または［１６］記載の固形製剤；
［１８］  前記層がスプレーコーティングによって形成された層である、上記［１５］または［１６］記載の固形製剤；
［１９］  前記層が圧縮によって形成された層である、上記［１５］または［１６］記載の固形製剤；
［２０］  下記の第１の層および第２の層を含有する固形製剤；
第１の層：化合物（Ｉ）またはその塩を含有し、かつ塩酸メトホルミンを実質的に含有しない層
第２の層：塩酸メトホルミンを含有し、かつ化合物（Ｉ）またはその塩を実質的に含有しない層
［２１］  第１の層と第２の層との間に、さらに中間層を有する、上記［２０］記載の固形製剤；
［２２］  化合物（Ｉ）またはその塩および塩酸メトホルミンを含有する固形製剤であって、
温度４０℃；湿度２２％ＲＨ、３３％ＲＨ、４４％ＲＨ、または５７％ＲＨ；開封状態；で１ヶ月間保存した後に、下記の条件で高速液体クロマトグラフィー分析を行ったときに、
下記で定義する類縁物質ＲＳ１〜ＲＳ６の、下記で定義する各ピーク面積比が、いずれも０．５％以下である固形製剤；
［高速液体クロマトグラフィー分析の条件］
（１）カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＣＮ、５μｍ、内径４．６ｍｍ×２５ｃｍ（アジレント社製）
（２）移動相：
移動相Ａ：精製水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝１９００／１００／１（容積比）
移動相Ｂ：精製水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝１００／１９００／１（容積比）
（３）溶出勾配プログラム：
０分から３０分まで：９９／１（移動相Ａ／移動相Ｂ）から７５／２５（移動相Ａ／移動相Ｂ）へ
３０分から５０分まで：７５／２５（移動相Ａ／移動相Ｂ）から１０／９０（移動相Ａ／移動相Ｂ）へ
５０分から５１分まで：１０／９０（移動相Ａ／移動相Ｂ）から９９／１（移動相Ａ／移動相Ｂ）へ
５１分から６０分まで：９９／１（移動相Ａ／移動相Ｂ）（一定）
（４）流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
（５）検出器：ＵＶ  ２７８ｎｍ
（６）サンプル温度：約３℃〜約１０℃
（７）カラム温度：約２０℃〜約３０℃
［類縁物質ＲＳ１〜ＲＳ６］
類縁物質ＲＳ１〜ＲＳ６は、
化合物（Ｉ）またはその塩に由来し、
上記の条件の高速液体クロマトグラフィー分析において、化合物（Ｉ）の溶出時間を１．００とした場合の、相対溶出時間が、それぞれ、０．６０±１０％、１．０８±１０％、１．３０±１０％、１．４９±１０％、１．５２±１０％、および１．６２±１０％である、物質である。
［ピーク面積比］
ピーク面積比は、上記の条件の高速液体クロマトグラフィー分析によるクロマトグラフにおいて、
化合物（Ｉ）の想定含量に相当するピーク面積を１００とした場合の、各ピーク面積である；
［２３］  化合物（Ｉ）またはその塩および塩酸メトホルミンを含有し、当該化合物（Ｉ）またはその塩と当該塩酸メトホルミンとが、物理的に互いに分離されている、固形製剤；
［２４］  糖尿病または肥満の予防または治療薬である、上記［１］〜［２３］のいずれか１項に記載の固形製剤；
［２５］  化合物（Ｉ）またはその塩、塩酸メトホルミンおよび添加剤を含有する固形製剤中において、当該化合物（Ｉ）またはその塩と当該塩酸メトホルミンとが、当該添加剤により物理的に互いに分離されることによって、当該化合物（Ｉ）またはその塩を安定化する方法。
［２６］  下記の第１の顆粒、第２の顆粒および添加剤を混合して圧縮成形する工程を含む、固形製剤の製造方法；
第１の顆粒：化合物（Ｉ）またはその塩を含有し、かつ塩酸メトホルミンを実質的に含有しない顆粒
第２の顆粒：塩酸メトホルミンを含有し、かつ化合物（Ｉ）またはその塩を実質的に含有しない顆粒
などに関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の固形製剤は、糖尿病治療薬などとして有用であり、保存安定性ならびに化合物（Ｉ）またはその塩および塩酸メトホルミンの溶出性に優れる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】ＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図２】製造例１１の溶出率を示すグラフである。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明の固形製剤を詳細に説明する。
【００１１】
本発明の固形製剤における第１および第２の部分（part）は、各々独立した組成物として存在し得る構成成分（component）を意味する。
【００１２】
本発明の固形製剤においては、化合物（Ｉ）またはその塩と、塩酸メトホルミンとが、物理的に互いに分離されている。本発明において、「物理的に互いに分離」とは、化合物（Ｉ）またはその塩と塩酸メトホルミンとの接触が抑制されていることを意味し、必ずしも両者が完全に分離されていることを要しない。
【００１３】
言い換えれば、本発明の固形製剤は、下記の第１の部分および第２の部分を含有する。
第１の部分：化合物（Ｉ）またはその塩を含有し、かつ塩酸メトホルミンを実質的に含有しない部分
第２の部分：塩酸メトホルミンを含有し、かつ化合物（Ｉ）またはその塩を実質的に含有しない部分
【００１４】
（１）第１の部分
本発明における第１の部分は、化合物（Ｉ）またはその塩を含有し、かつ塩酸メトホルミンを実質的に含有しない部分（または医薬組成物）である。
『塩酸メトホルミンを実質的に含有しない』とは、塩酸メトホルミンの含量が、本発明における第１の部分全体１００重量部に対して、０〜３重量部、好ましくは０〜１重量部であることを意味する。
【００１５】
化合物（Ｉ）の塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【００１６】
無機酸との塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
【００１７】
有機酸との塩の例としては、安息香酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
【００１８】
塩基性アミノ酸との塩の例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００１９】
化合物（Ｉ）の塩の好適な例としては、安息香酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、などとの塩が挙げられ、好ましくは安息香酸との塩が挙げられる。
【００２０】
化合物（Ｉ）またはその塩は、好ましくは、化合物（Ｉ）の安息香酸塩、化合物（Ｉ）のトリフルオロ酢酸塩、化合物（Ｉ）のｐ−トルエンスルホン酸塩または化合物（Ｉ）の塩酸塩であり、より好ましくは、化合物（Ｉ）の安息香酸塩（本明細書中、化合物（ＩＡ）と略記することがある）である。
【００２１】
化合物（Ｉ）またはその塩の含量は、化合物（Ｉ）として（すなわち、フリー体として）、本発明における第１の部分全体１００重量部に対して、好ましくは０．１〜９０重量部、より好ましくは０．５〜８０重量部、さらに好ましくは１〜７０重量部、特に好ましくは２〜５０重量部である。
【００２２】
上記第１の部分は、後述する第２の部分と一緒に固形製剤を形成でき、かつ生体に投与（好ましくは経口投与）可能であれば如何なる形状、大きさであってもよい。
また、第１の部分は、如何なる内部構造を有していてもよく、均一であっても不均一であってもよい。第１の部分の形態は、例えば、錠剤の部分であってもよく、物理的に独立した顆粒または錠剤であってもよい。
【００２３】
保存安定性の観点から、好ましくは、本発明の固形製剤は、化合物（Ｉ）またはその塩と塩酸メトホルミンとを物理的に分離するように、最短径が約１００μｍ以上である少なくとも一箇所の第１の部分を含有する。最短径の上限値は特に限定されるものではないが、経口投与剤型の場合、通常、約２ｍｍ以下である。
最短径とは、最も小さな短軸径を意味する。例えば、第１の部分が顆粒である場合は、その顆粒における最も小さな短軸径を意味する。短軸径は顕微鏡等を用いて測定することができる。顕微鏡は１００μｍレベルの大きさを測定できるものであればよい。
ここで、第１の部分の最短径とは、固形製剤中に含有される第１の部分の最短径を意味するが、測定の容易さの観点から、固形製剤を構成する前における第１の部分の最短径であってもよい。
【００２４】
保存安定性の観点から、好ましくは、本発明の固形製剤は、化合物（Ｉ）またはその塩と塩酸メトホルミンとを物理的に分離するように、平均粒子径が約７５μｍ以上（好ましくは、約１００μｍ以上）である第１の部分を含有する。第１の部分の平均粒子径の上限値は特に限定されるものではないが、経口投与剤型の場合、通常、約１．５ｍｍ以下である。
【００２５】
本発明において、粒子径の測定は、ふるい分け法（粉体−理論と応用−、４７５頁、昭和５４年、丸善）を用いて行なう。平均粒子径は、該当する篩の目開きの平均値と重量分布を基に算出する。すなわち、平均値と各重量との積を基に算術平均をして得られた値である。
ここで、第１の部分の平均粒子径とは、固形製剤中に含有される第１の部分の平均粒子径を意味するが、測定の容易さの観点から、固形製剤を構成する前における第１の部分の平均粒子径であってもよい。
【００２６】
上記第１の部分は、製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤、コーティング基剤、コーティング添加剤などが挙げられる。これら添加剤は、特に述べない限り、製剤分野において慣用の量が用いられる。
【００２７】
上記第１の部分は、本発明の固形製剤の剤形に応じて、自体公知の方法に従って製造することができる。
【００２８】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、ショ糖、果糖、ブドウ糖の糖；エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール等の糖アルコール類；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；結晶セルロース（例、微結晶セルロース）、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類；無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。なかでも、マンニトール、結晶セルロースなどが好ましい。
【００２９】
該賦形剤の使用量は、上記第１の部分１００重量部に対して、好ましくは１〜９５重量部、より好ましくは５〜９０重量部、である。
【００３０】
崩壊剤の好適な例としては、クロスポピドン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が用いられる。
【００３１】
該崩壊剤を使用する場合、その使用量は上記第１の部分１００重量部に対して、好ましくは０．１〜３０重量部、より好ましくは１〜２０重量部、さらに好ましくは２〜１０重量部である。
【００３２】
結合剤の好適な例としては、結晶セルロース（例、結晶セルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース［例、グレード：Ｌ、ＳＬ、ＳＬ−Ｔ、ＳＳＬ（商品名）；日本曹達（株）］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［例、メトローズＴＣ−５（グレード：ＭＷ、Ｅ、ＥＷ、Ｒ、ＲＷ）（商品名）；信越化学（株）］、ポリビニルピロリドン、アラビアゴムなどが挙げられる。なかでも、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが好ましい。
【００３３】
該結合剤の使用量は、上記第１の部分１００重量部に対して、好ましくは０．１〜４０重量部、より好ましくは０．５〜３０重量部、さらに好ましくは１〜２０重量部である。
【００３４】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
【００３５】
該滑沢剤を使用する場合、その使用量は、上記第１の部分１００重量部に対して、好ましくは０．０１〜１０重量部、より好ましくは０．０５〜５重量部である。
【００３６】
着色剤の好適な例としては、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。
【００３７】
ｐＨ調整剤の好適な例としては、クエン酸またはその塩、リン酸またはその塩、炭酸またはその塩、酒石酸またはその塩、フマル酸またはその塩、酢酸またはその塩、アミノ酸またはその塩などが挙げられる。
【００３８】
界面活性剤の好適な例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
【００３９】
安定化剤の好適な例としては、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。
【００４０】
酸味料の好適な例としては、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
【００４１】
香料の好適な例としては、メントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
【００４２】
流動化剤の好適な例としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。
【００４３】
コーティング基剤の好適な例としては、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
【００４４】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
【００４５】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース［例、グレード：Ｌ、ＳＬ、ＳＬ−Ｔ、ＳＳＬ（商品名）；日本曹達（株）］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［例、メトローズＴＣ−５（グレード：ＭＷ、Ｅ、ＥＷ、Ｒ、ＲＷ）（商品名）；信越化学（株）］、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ［オイドラギットＥ（商品名）］、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
【００４６】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ［オイドラギットＬ（商品名）］、メタアクリル酸コポリマーＬＤ［オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）］、メタアクリル酸コポリマーＳ［オイドラギットＳ（商品名）］などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
【００４７】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ［オイドラギットＲＳ（商品名）］、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液［オイドラギットＮＥ（商品名）］などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
【００４８】
コーティング添加剤の好適な例としては、酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの遮光剤および／または着色剤；ポリエチレングリコール［例、マクロゴール６０００（商品名）］、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸；乳糖、マンニトールなどの糖、糖アルコールなどが挙げられる。
【００４９】
上記した添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００５０】
上記第１の部分は、好ましくは、化合物（Ｉ）またはその塩（好ましくは化合物（Ｉ）の安息香酸塩）；賦形剤（好ましくはマンニトール、およびセルロース類（より好ましくは結晶セルロース））；および結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン）を含有する部分である。
【００５１】
（２）第２の部分
本発明における第２の部分とは、塩酸メトホルミンを含有し、かつ化合物（Ｉ）またはその塩を実質的に含有しない部分（または医薬組成物）である。
「化合物（Ｉ）またはその塩を実質的に含有しない」とは、化合物（Ｉ）またはその塩の含量が、本発明における第２の部分全体１００重量部に対して、０〜１重量部、好ましくは０〜０．５重量部、より好ましくは０〜０．１重量部であることを意味する。
【００５２】
当該塩酸メトホルミンの含量は、上記第２の部分１００重量部に対して、好ましくは１０〜９９重量部、より好ましくは２０〜９８重量部、さらに好ましくは３０〜９５重量部である。
【００５３】
上記第２の部分は、前述した第１の部分と一緒に固形製剤を形成でき、かつ生体に投与（好ましくは経口投与）可能であれば如何なる形状、大きさであってもよい。第２の部分の形態は、例えば、錠剤の部分であってもよく、物理的に独立した顆粒または錠剤であってもよい。
また、第２の部分は、如何なる内部構造を有していてもよく、均一であっても不均一であってもよい。
保存安定性の観点から、好ましくは、本発明の固形製剤は、化合物（Ｉ）またはその塩と塩酸メトホルミンとを物理的に分離するように、最短径が約１００μｍ以上である少なくとも一箇所の第２の部分を含有する。最短径の上限値は特に限定されるものではないが、経口投与剤型の場合、通常、約２ｍｍ以下である。
最短径とは、最も小さな短軸径を意味する。例えば、第２の部分が顆粒である場合は、その顆粒における最も小さな短軸径を意味する。短軸径は顕微鏡等を用いて測定することができる。顕微鏡は１００μｍレベルの大きさを測定できるものであればよい。
ここで、第２の部分の最短径とは、固形製剤中に含有される第２の部分の最短径を意味するが、測定の容易さの観点から、固形製剤を構成する前における第２の部分の最短径であってもよい。
【００５４】
保存安定性の観点から、好ましくは、本発明の固形製剤は、化合物（Ｉ）またはその塩と塩酸メトホルミンとを物理的に分離するように、平均粒子径が約７５μｍ以上（好ましくは、約１００μｍ以上）である第２の部分を含有する。第２の部分の平均粒子径の上限値は特に限定されるものではないが、経口投与剤型の場合、通常、約１．５ｍｍ以下である。
第２の部分の粒子径の測定および平均粒子径の算出は、第１の部分で定義された通りである。
ここで、第２の部分の平均粒子径とは、固形製剤中に含有される第２の部分の平均粒子径を意味するが、測定の容易さの観点から、固形製剤を構成する前における第２の部分の平均粒子径であってもよい。
【００５５】
上記第２の部分は、製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよく、公知の方法に従って製造することができる。該添加剤としては、上記第１の部分で述べたものが挙げられる。これら添加剤は、特に述べない限り、製剤分野において慣用の量が用いられる。
上記第２の部分は、本発明の固形製剤の剤形に応じて、自体公知の方法に従って製造することができる。
【００５６】
ここで、第２の部分における添加剤としての賦形剤の使用量は、上記第２の部分１００重量部に対して、好ましくは１〜９０重量部、より好ましくは３〜８０重量部、さらに好ましくは５〜７０重量部である。
【００５７】
第２の部分における添加剤としての崩壊剤を使用する場合、その使用量は、上記第２の部分１００重量部に対して、好ましくは０．１〜３０重量部、より好ましくは１〜２０重量部、さらに好ましくは２〜１０重量部である。
【００５８】
第２の部分における添加剤としての結合剤の使用量は、上記第２の部分１００重量部に対して、好ましくは０．１〜３０重量部、より好ましくは０．５〜２０重量部、さらに好ましくは１〜１０重量部である。
【００５９】
第２の部分における添加剤としての滑沢剤を使用する場合、その使用量は、上記第２の部分１００重量部に対して、好ましくは０．０１〜１０重量部、より好ましくは０．０５〜５重量部である。
【００６０】
第２の部分におけるその他の添加剤の使用量は、それぞれ、製剤分野で慣用の量が用いられる。
【００６１】
上記第２の部分は、好ましくは、塩酸メトホルミン；賦形剤（好ましくはセルロース類（より好ましくは結晶セルロース））；および結合剤（好ましくはポリビニルピロリドン）を含有する部分である。
【００６２】
本発明の固形製剤における第１の部分と第２の部分の含有重量比率（第２の部分／第１の部分）は、好ましくは０．０１〜１００、より好ましくは０．５〜８０、さらに好ましくは２〜４０である。
【００６３】
本発明の固形製剤における、第１の部分に含有される化合物（Ｉ）またはその塩と第２の部分に含有される塩酸メトホルミンの重量比（化合物（Ｉ）または塩：塩酸メトホルミン）は、好ましくは１：５〜１：４００、より好ましくは１：１５〜１：３００、さらに好ましくは１：２５〜１：２００である。
【００６４】
また、化合物（Ｉ）およびメトホルミンは、溶媒和物（例えば、水和物）または無溶媒和物（例えば、非水和物）のいずれであってもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ）で標識されていてもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体でもよい。
【００６５】
第１の部分、および第２の部分は、その形態、または本発明の固形製剤の剤形に応じて、公知の方法により製造することができる。
【００６６】
また、本発明の固形製剤は、第１の部分と第２の部分との間に、不活性な中間層を有していてもよく、該中間層は、例えば、上記したコーティング基剤およびコーティング添加剤を含有する。該中間層は、好ましくは、水溶性フィルムコーティング基剤（好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）および遮光剤および／または着色剤（好ましくはタルク）を含有する。
【００６７】
本発明の固形製剤が中間層を有する場合、中間層は、第１の部分１００重量部に対して、好ましくは０．１〜５００重量部、より好ましくは１〜１００重量部、さらに好ましくは１０〜５０重量部の割合で形成される。
【００６８】
本発明の固形製剤が、このような中間層を有する場合、活性成分が互いに作用することによる悪影響（経時的な活性成分の分解や活性低下などの保存安定性の低下、経時的な活性成分溶出パターンの変化などの溶出安定性の低下など）をより効果的に抑えることができる。
【００６９】
また、第１の部分と第２の部分を混合した後に、更に製剤分野において慣用の添加剤を加えてもよい。
【００７０】
本発明の固形製剤の具体的形態例としては、
［Ｉ］錠剤
［１］下記の第１の顆粒および第２の顆粒を含有する混合物を圧縮成形してなる、固形製剤（本明細書中、本発明の圧縮成形錠と略記することがある）。
【００７１】
第１の顆粒：化合物（Ｉ）またはその塩を含有し、かつ塩酸メトホルミンを実質的に含有しない顆粒
第２の顆粒：塩酸メトホルミンを含有し、かつ化合物（Ｉ）またはその塩を実質的に含有しない顆粒
【００７２】
混合し易さの観点から、
第１の顆粒の全体に対して、粒子径が１５０μｍ未満の第１の顆粒の割合が、約２０重量％以上であり；
第１の顆粒の全体に対して、粒子径が２５０μｍ以上の第１の顆粒の割合が、約５０重量％以下であり；
第２の顆粒の全体に対して、粒子径が１５０μｍ未満の第２の顆粒の割合が、約２０重量％以上であり；
第２の顆粒の全体に対して、粒子径が２５０μｍ以上の第２の顆粒の割合が、約５０重量％以下であることが好ましい。
【００７３】
第１の顆粒に含有される化合物（Ｉ）またはその塩と第２の顆粒に含有される塩酸メトホルミンの重量比（化合物（Ｉ）または塩：塩酸メトホルミン）は、好ましくは１：５〜１：４００、より好ましくは１：１５〜１：２５０、さらに好ましくは１：２５〜１：１２５である。
【００７４】
各粒子径の重量比は、顆粒約５０ｇを用いて、３０メッシュ（目開き５００μｍ）、４２メッシュ（目開き３５５μｍ）、６０メッシュ（目開き２５０μｍ）、１００メッシュ（目開き１５０μｍ）の篩で篩過し、各篩に残った顆粒および１００メッシュの篩を通過した顆粒の重量を測定することにより求められる。
【００７５】
［２］  下記の核および層を含有する固形製剤（本明細書中、「被覆錠剤（Ａ）」と略記することがある）。
【００７６】
核：塩酸メトホルミンを含有し、かつ化合物（Ｉ）またはその塩を実質的に含有しない核（本明細書中、「第２の部分からなる内核」と称する場合がある。）
層：化合物（Ｉ）またはその塩を含有し、かつ塩酸メトホルミンを実質的に含有しない層（本明細書中、「第１の部分からなる外層」と称する場合がある。）
［３］  下記の核および層を含有する、固形製剤（本明細書中、「被覆錠剤（Ｂ）」と略記することがある）。
【００７７】
核：化合物（Ｉ）またはその塩を含有し、かつ塩酸メトホルミンを実質的に含有しない核（本明細書中、「第１の部分からなる内核」と称する場合がある。）
層：塩酸メトホルミンを含有し、かつ化合物（Ｉ）またはその塩を実質的に含有しない層（本明細書中、「第２の部分からなる外層」と称する場合がある。）；
［４］  下記の第１の層および第２の層を含有する、固形製剤（本明細書中、本発明の「積層錠剤」と略記することがある）。
【００７８】
第１の層：化合物（Ｉ）またはその塩を含有し、かつ塩酸メトホルミンを実質的に含有しない層
第２の層：塩酸メトホルミンを含有し、かつ化合物（Ｉ）またはその塩を実質的に含有しない層；
［ＩＩ］それぞれ顆粒または錠剤である第１の部分および第２の部分を含有するカプセル剤（本発明のカプセル剤と略記することがある）；
［ＩＩＩ］それぞれ顆粒または錠剤である第１の部分および第２の部分を含有する分包（本発明の分包と略記することがある）
が例示される。
【００７９】
本発明の圧縮成形錠は、例えば、以下の製造工程にしたがって製造することができる。
【００８０】
（１）化合物（Ｉ）またはその塩を、必要に応じて添加剤と共に造粒し、必要により乾燥、整粒などの操作を行って、第１の顆粒を製造する。該添加剤は、好ましくは賦形剤（好ましくはマンニトールおよびセルロース類（より好ましくは結晶セルロース））；および結合剤（好ましくはポリビニルピロリドン）などである。
当該第１の顆粒は、好ましくは、以下の製造工程にしたがって製造することができる。
化合物（Ｉ）またはその塩（好ましくは化合物（Ｉ）の安息香酸塩）；賦形剤（好ましくはマンニトールおよびセルロース類（より好ましくは結晶セルロース））を、結合剤（好ましくはポリビニルピロリドン）の溶媒（例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびこれらの適宜の割合での混合液；好ましくは水）分散液で造粒する。
ここで、分散液は、溶液あるいは懸濁液のいずれであってもよく、本明細書中の「分散液」は、溶液および懸濁液のいずれをも含む。
【００８１】
（２）一方、塩酸メトホルミンを、必要に応じて添加剤と共に造粒し、必要により乾燥、整粒などの操作を行って、第２の顆粒を製造する。該添加剤は、好ましくは賦形剤（好ましくはセルロース類（より好ましくは結晶セルロース））；および結合剤（好ましくはポリビニルピロリドン）などである。
当該第２の顆粒は、好ましくは、以下の製造工程にしたがって製造することができる。
塩酸メトホルミン；賦形剤（好ましくはセルロース類（より好ましくは結晶セルロース））を、結合剤（好ましくはポリビニルピロリドン）の溶媒（例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびこれらの適宜の割合での混合液；好ましくは水）分散液で造粒する。
【００８２】
（３）得られる第１の顆粒および第２の顆粒を、必要に応じて更なる添加剤と混合する。該添加剤は、好ましくは賦形剤（好ましくはセルロース類（結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、さらに好ましくは結晶セルロース［例、セオラスKG802、セオラスKG-1000、セオラスPH-F20（商品名）；旭化成］）；および結合剤（好ましくはポリビニルピロリドン）、崩壊剤（好ましくはクロスポビドン［例、コリドンCL、コリドンCL-F、コリドンCL-SF（商品名）；ＢＡＳＦ］）、および滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）などである。
ここで、錠剤硬度および溶出性の観点から賦形剤としてはセオラスKG−1000が、崩壊剤としてはコリドンCL-Fが好ましい。
【００８３】
（４）得られる混合物を圧縮成形する。
【００８４】
本発明の被覆錠剤（Ａ）は、例えば、以下の製造工程にしたがって製造することができる。
【００８５】
第２の部分からなる内核は、例えば、塩酸メトホルミンを、必要に応じて添加剤と共に、造粒することによって製造することができる。また、造粒の後、必要により乾燥、整粒などの操作を行ってもよい。
該添加剤は、好ましくは賦形剤（好ましくは結晶セルロース）；および結合剤（好ましくはポリビニルピロリドン）、崩壊剤（好ましくはクロスポビドン）、および滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）などである。
【００８６】
上記第２の部分からなる内核は、好ましくは、以下の製造工程にしたがって製造することができる。
（１）塩酸メトホルミン；賦形剤（好ましくは結晶セルロース）を、結合剤（好ましくはポリビニルピロリドン）の溶媒（例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびこれらの適宜の割合での混合液；好ましくは水）分散液で造粒する。
（２）得られる造粒物を乾燥、整粒後、得られる整粒末と賦形剤（好ましくは結晶セルロース）、崩壊剤（好ましくはクロスポピドン）および滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）とを混合する。
（３）得られる混合物を圧縮成形する。
【００８７】
一方、第１の部分からなる外層は、例えば、化合物（Ｉ）またはその塩（好ましくは化合物（Ｉ）の安息香酸塩）を、必要に応じて添加剤と共に、被覆することによって製造することができる。
当該被覆は、例えば、圧縮成形、コーティングなどによって行われる。また、該添加剤は、好ましくは賦形剤（好ましくはマンニトール）および結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）などである。
【００８８】
上記第１の部分からなる外層は、好ましくは、以下の製造工程にしたがって製造することができる。
第２の部分からなる内核を、化合物（Ｉ）またはその塩（好ましくは化合物（Ｉ）の安息香酸塩）、賦形剤（好ましくはマンニトール）および結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）の溶媒（例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびこれらの適宜の割合での混合液；好ましくは水）分散液でコーティングする。
【００８９】
被覆錠剤（Ａ）を製造する際、内核と外層の直接接触を回避することを目的として、これらの間に不活性な中間層を設けることが好ましい。該中間層は、例えば、上記したコーティング基剤およびコーティング添加剤を含有する。該中間層は、好ましくは、水溶性フィルムコーティング基剤（好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）および遮光剤および／または着色剤（好ましくはタルク）を含有する。
【００９０】
上記被覆錠剤（Ａ）において、外層は、内核１００重量部に対して、好ましくは０．１〜１００重量部、より好ましくは１〜５０重量部、さらに好ましくは３〜３０重量部の割合で形成される。
【００９１】
また、上記被覆錠剤（Ａ）において、中間層は、内核１００重量部に対して、好ましくは０．１〜３０重量部、より好ましくは０．５〜２０重量部、さらに好ましくは１〜５重量部の割合で形成される。
【００９２】
上記被覆錠剤（Ｂ）は、内核として第１の部分を、外層として第２の部分を用いる以外は、被覆錠剤（Ａ）と同様にして製造することができる。
【００９３】
上記被覆錠剤（Ｂ）において、外層は、内核１００重量部に対して、好ましくは１〜３００重量部、より好ましくは５〜２００重量部、さらに好ましくは１０〜８０重量部の割合で形成される。
【００９４】
本発明の積層錠剤は、例えば、以下の製造工程にしたがって製造することができる。
【００９５】
（ａ）化合物（Ｉ）またはその塩を、必要に応じて上記した添加剤と共に混合し、また必要に応じて顆粒状にして、上記第１の層のための組成物を調製する。
【００９６】
（ｂ）塩酸メトホルミンを、必要に応じて上記した添加剤と共に混合し、必要に応じて顆粒状にして、上記第２の層のための組成物を調製する。
【００９７】
（ｃ）各層の直接接触を回避することを目的として、第１の層と第２の層の間に不活性な中間層を設ける場合、上記した賦形剤、結合剤などの添加物を必要に応じて混合し、またさらに必要に応じて顆粒状にして、中間層のための組成物を調製する。
【００９８】
（ｄ）第１の層のための組成物、所望により中間層のための組成物、および第２の層のための組成物を、積層して、圧縮成形する。
【００９９】
上記積層錠剤において、第２層は、第１層１００重量部に対して、好ましくは１〜２０００重量部、より好ましくは５〜１０００重量部、さらに好ましくは１０〜５００重量部の割合で形成される。
【０１００】
また、上記積層錠剤において、中間層は、第１層１００重量部に対して、好ましくは０．１〜１０００重量部、より好ましくは１〜５００重量部、さらに好ましくは１０〜３００重量部の割合で形成される。
【０１０１】
本発明のカプセル剤は、例えば、上記第１の顆粒および第２の顆粒の混合物、上記圧縮成形錠、上記被覆錠剤（Ａ）または（Ｂ）、あるいは上記積層錠剤を、カプセル（例、ゼラチンカプセル）に充填することによって製造することができる。
【０１０２】
本発明の固形製剤の特に好ましい具体例としては、上記した圧縮成形錠が挙げられる。
【０１０３】
また、上記圧縮成形錠、上記被覆錠剤（Ａ）または（Ｂ）、および上記積層錠剤を、上記コーティング基剤およびコーティング添加剤によってフィルムコーティングすることによって製造されるフィルムコーティング製剤も本発明の固形製剤に含まれる。
【０１０４】
また、本発明の固形製剤には、識別性のための刻印あるいは文字を印刷してあってもよく、分割用の割線を付してあってもよい。
【０１０５】
本発明の固形製剤は、服用性、製剤強度などの観点から、フィルムコーティングされていることが好ましい。
【０１０６】
前記製造工程において、混合、圧縮成形、コーティングなどの操作は、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。
【０１０７】
混合は、例えば、Ｖ型混合機、タンブラー混合機などの混合機；および高速攪拌造粒機、流動造粒乾燥機、押し出し造粒機、ローラーコンパクターなどの造粒機を用いて行われる。
【０１０８】
圧縮成形は、例えば、単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用いて行われる。
【０１０９】
なお、単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用いて圧縮成形を行う際には、通常１〜３５ｋＮ/ｃｍ２（好ましくは５〜３５ｋＮ/ｃｍ２）の打錠圧を採用することが好ましく、さらに、キャッピング防止を目的として、テーパー形状の臼を用いることが好ましい。
【０１１０】
コーティングは、例えば、フィルムコーティング装置などを用いて行われる。
【０１１１】
本発明の固形製剤は、好ましくは、約０．５〜２００ｍｇの化合物（Ｉ）またはその塩を含有し、および約０．１〜約２ｇの塩酸メトホルミンを含有する。
【０１１２】
本発明の固形製剤は、さらに好ましくは、約１〜１００ｍｇの化合物（Ｉ）またはその塩を含有し、および約０．５〜約１．５ｇの塩酸メトホルミンを含有する。
【０１１３】
本発明の固形製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒト）に対して、経口的あるいは非経口的に安全に投与することができる。
【０１１４】
本発明の固形製剤および該固形製剤に含まれる各活性成分は、例えば、糖尿病［例、１型糖尿病、２型糖尿病、１.５型糖尿病（ＬＡＤＡ(Latent Autoimmune Diabetes in Adults)）、妊娠糖尿病、インスリン分泌不全型糖尿病、肥満型糖尿病、耐糖能不全(ＩＧＴ(Impaired Glucose Tolerance))、ＩＦＧ(Impaired Fasting Glucose)、ＩＦＧ(Impaired Fasting Glycaemia)］、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、動脈硬化症、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、肥満症、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症）、高血圧、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、代謝不全症候群（Dysmetabolic syndrome）などの予防または治療に有用である。また、本発明の固形製剤は、上記した各種疾患の２次予防（例、心筋梗塞などの心血管イベントの２次予防）または進展抑制［例、耐糖能不全から糖尿病への進展抑制；糖尿病から糖尿病性合併症（好ましくは、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、動脈硬化症）への進展抑制］にも有用である。
【０１１５】
本発明の固形製剤の投与量は、該固形製剤に含まれる化合物（Ｉ）およびメトホルミンとしての有効量であればよい。
【０１１６】
ここで、化合物（Ｉ）またはその塩の有効量は、例えば、成人（体重60ｋｇ）１人あたり、通常、化合物（Ｉ）として、１〜１００ｍｇ／日、好ましくは３〜５０ｍｇ／日である。
【０１１７】
塩酸メトホルミンの場合、その有効量は、成人（体重60ｋｇ）１人あたり、通常、５０〜５０００ｍｇ／日、好ましくは２５０〜２５５０ｍｇ／日である。
【０１１８】
本発明の固形製剤の前記哺乳動物への１日あたりの投与回数は、好ましくは１日１〜３回、さらに好ましくは１日２回である。
【０１１９】
本発明の固形製剤の特に好ましい具体例としては、
１錠あたり化合物（Ｉ）の安息香酸塩８．５ｍｇ、塩酸メトホルミン１０００ｍｇを含有する圧縮成形錠；
１錠あたり化合物（Ｉ）の安息香酸塩８．５ｍｇ、塩酸メトホルミン５００ｍｇを含有する圧縮成形錠；
１錠あたり化合物（Ｉ）の安息香酸塩１７ｍｇ、塩酸メトホルミン５００ｍｇを含有する圧縮成形錠；
１錠あたり化合物（Ｉ）の安息香酸塩１７ｍｇ、塩酸メトホルミン１０００ｍｇを含有する圧縮成形錠が挙げられる。
【０１２０】
本発明の固形製剤は、化合物（Ｉ）またはその塩および塩酸メトホルミンが物理的に分離されている構成を有することにより、保存安定性に優れる。本発明の固形製剤は、好ましくは、温度４０℃；湿度２２％ＲＨ、３３％ＲＨ、４４％ＲＨ、または５７％ＲＨ；開封状態；で１ヶ月間保存した後に、下記の条件で高速液体クロマトグラフィー分析を行ったときに、下記で定義する類縁物質ＲＳ１〜６の、下記で定義する各ピーク面積比が、いずれも０．５％以下（更に好ましくは０．２％以下）である。
【０１２１】
当該分析は、下記の試験例１に記載の方法に準じて行うことができる。
［高速液体クロマトグラフィー分析の条件］
（１）カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＣＮ、５μｍ、内径４．６ｍｍ×２５ｃｍ（アジレント社製）
（２）移動相：
移動相Ａ：精製水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝１９００／１００／１（容積比）
移動相Ｂ：精製水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝１００／１９００／１（容積比）
（３）溶出勾配プログラム：
０分から３０分まで：９９／１（移動相Ａ／移動相Ｂ）から７５／２５（移動相Ａ／移動相Ｂ）へ
３０分から５０分まで：７５／２５（移動相Ａ／移動相Ｂ）から１０／９０（移動相Ａ／移動相Ｂ）へ
５０分から５１分まで：１０／９０（移動相Ａ／移動相Ｂ）から９９／１（移動相Ａ／移動相Ｂ）へ
５１分から６０分まで：９９／１（移動相Ａ／移動相Ｂ）（一定）
（４）流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
（５）検出器：ＵＶ  ２７８ｎｍ
（６）サンプル温度：約３℃〜約１０℃
（７）カラム温度：約２０℃〜約３０℃
［類縁物質ＲＳ−１〜６］
本明細書中、類縁物質ＲＳ１〜６は、化合物（Ｉ）またはその塩に由来し、上記の条件の高速液体クロマトグラフィー分析において、化合物（Ｉ）の溶出時間を1.00とした場合の、相対溶出時間が、それぞれ、0.60±10%、1.08±10%、1.30±10%、1.49±10%、1.52±10%、および1.62±10%である物質である。これらの物質のピークは、塩酸メトホルミンを含有し化合物（Ｉ）またその塩を含有しない固形製剤の保存性試験では見られない。このことを利用して、化合物（Ｉ）類縁物質であるかどうかを判別できる。
ここで、カラムの温度、カラムのロット差、移動相の構成比などの測定条件によって、溶出時間は変動することがあるため、化合物（Ｉ）の類縁物質の各相対溶出時間に変動幅（±１０％）を設けている。一つの類縁物質の相対溶出時間に変動が認められた場合、その他の類縁物質も相対溶出時間の変動が認められるが、ＲＳ１〜６の溶出する順番が変わることはない。
【０１２２】
類縁物質ＲＳ−１〜６および化合物（Ｉ）は、上記の条件の高速液体クロマトグラフィー分析において、類縁物質ＲＳ−１、化合物（Ｉ）、類縁物質ＲＳ−２、類縁物質ＲＳ−３、類縁物質ＲＳ−４、類縁物質ＲＳ−５、類縁物質ＲＳ−６の順に溶出する。図１は、実際に分析したクロマトグラフの例である。図１のクロマトグラムでは、類縁物質ＲＳ−１、安息香酸、化合物（Ｉ）、類縁物質ＲＳ−２、類縁物質ＲＳ−３、類縁物質ＲＳ−４、類縁物質ＲＳ−５、および類縁物質ＲＳ−６のピークが見られる。
［ピーク面積比］
ピーク面積比は、上記の条件の高速液体クロマトグラフィー分析によるクロマトグラフにおいて、化合物（Ｉ）の想定含量に相当するピーク面積を１００とした場合の、各ピーク面積である。
【０１２３】
ここで、化合物（Ｉ）の想定含量とは、固形製剤の製造時に製造者が想定する化合物（Ｉ）の含量を意味する。これは、化合物（Ｉ）またはその塩の重量、およびその他の成分の重量から算出される化合物（Ｉ）（すなわち、フリー体）の含量である。これは、販売品のラベルまたは添付文書に表示された、有効成分の量に該当する。
【０１２４】
本発明の固形製剤および該固形製剤に含まれる各活性成分は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などから選ばれる１以上の薬剤（以下、併用薬剤と略記することがある）と組み合わせて用いることができる。
【０１２５】
なお、糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、テサグリタザール（Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン(Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、ブホルミンまたはその塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、化合物（Ｉ）以外のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。
【０１２６】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT-112）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生促進薬（例、Y-128）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬が挙げられる。
【０１２７】
高脂血症治療剤としては、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）等が挙げられる。
【０１２８】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII受容体拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。
【０１２９】
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
【０１３０】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０１３１】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
【０１３２】
上記併用薬剤のなかでも、インスリン製剤、α−グルコシダーゼ阻害剤（好ましくは、ボグリボース、アカルボース）、ビグアナイド剤（好ましくは、塩酸ブホルミン）、スルホニルウレア剤（好ましくは、グリメピリド）などが好ましい。
【０１３３】
本発明の固形製剤と併用薬剤とを組み合わせて用いる場合、これらの投与時期は限定されず、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
【０１３４】
また、投与対象に対して、本発明の固形製剤と併用薬剤とを別々の製剤として投与してもよく、本発明の固形製剤と併用薬剤とを含む単一の製剤として投与してもよい。
【０１３５】
併用薬剤の投与量は、各薬剤の臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の固形製剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明の固形製剤１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【０１３６】
このように、併用薬剤を用いることにより、1）本発明の固形製剤または併用薬剤の作用の増強効果（薬剤作用の相乗効果）、2）本発明の固形製剤または併用薬剤の投与量の低減効果（単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果）、3）本発明の固形製剤または併用薬剤の二次的な作用の低減効果などの優れた効果が得られる。
【実施例】
【０１３７】
本発明は、更に以下の製造例、製造比較例、および試験例によって詳しく説明されるが、これらは単なる例であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。なお、以下の製造例および製造比較例において、製剤添加剤（例、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、タルク、酸化チタン、三二酸化鉄、ポリエチレングリコール）としては、日本薬局方第１５改正あるいは医薬品添加物規格２００３適合品を用いた。
【０１３８】
製造例１
化合物（Ｉ）の安息香酸塩（177.08g）、マンニトール（262.5g）および結晶セルロース(31.25g)の混合物に、ポリビニルピロリドン(29.18g)の水溶液292gをスプレーして流動層造粒（パウレック社、機種：LAB-1）し、化合物（ＩＡ）含有顆粒を得た。
【０１３９】
一方、塩酸メトホルミン（463.0g）および結晶セルロース（11.11g）の混合物に、ポリビニルピロリドン（25.93g）の水溶液259gをスプレーして流動層造粒（パウレック社、機種：LAB-1）し、塩酸メトホルミン含有顆粒を得た。
【０１４０】
上記の化合物（ＩＡ）含有顆粒（9.6ｇ）、塩酸メトホルミン含有顆粒（432.2ｇ）と結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、25.1ｇ）、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、24.63ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（1.48ｇ）を混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所）を用いて、17.5kN/punch（18.5mm×10.0mm オーバル型）の打錠圧で1230mgの錠剤を得た。
【０１４１】
精製水（216g）に酸化チタン（3.76g）および三二酸化鉄（0.043g）を分散して分散液１を得た。ヒドロキシプロピルセルロース（60.01g）、ポリエチレングリコール（6g）およびタルク（2.21ｇ）を精製水（432g）に溶解あるいは分散して、分散液２を得た。得られた分散液１と分散液２を混合してコーティング液を調製した。コーティング機（フロイント社、機種：ハイコーターミニ）を用いて上記で得られた錠剤に、１錠当たり36mg増加するまでコーティング液を噴霧し、コーティング錠を得た。コーティング錠１錠あたり、化合物（Ｉ）の安息香酸塩8.5mgおよび塩酸メトホルミン1000mgを含有する。
【０１４２】
製造例２
化合物（Ｉ）の安息香酸塩（347.01g）、マンニトール（1428.6g）および結晶セルロース(122.48g)の混合物に、ポリビニルピロリドン(102.06g)の水溶液1020gをスプレーして流動層造粒（パウレック社、機種：FD-3S）し、化合物（ＩＡ）含有顆粒を得た。
【０１４３】
一方、塩酸メトホルミン（1851.9g）および結晶セルロース（44.44g）の混合物に、ポリビニルピロリドン（103.7g）の水溶液1037gをスプレーして流動層造粒（パウレック社、機種：FD-3S）し、塩酸メトホルミン含有顆粒を得た。
【０１４４】
上記の化合物（ＩＡ）含有顆粒（58.8ｇ）、塩酸メトホルミン含有顆粒（648ｇ）と結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、39.6ｇ）、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、39.6ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（2.4ｇ）を混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所）を用いて、11.2kN/punch（16.3mm×8.1mm オーバル型）の打錠圧で660mgの錠剤を得た。 
【０１４５】
精製水（210g）に酸化チタン（9.65g）および三二酸化鉄（0.1g）を分散して分散液１を得た。ヒドロキシプロピルセルロース（70g）およびタルク（10.25ｇ）を精製水（600g）に溶解あるいは分散して、分散液２を得た。得られた分散液１と分散液２を混合してコーティング液を調製した。コーティング機（フロイント社、機種：ハイコーターミニ）を用いて上記で得られた錠剤に、１錠当たり18mg増加するまでコーティング液を噴霧し、コーティング錠を得た。コーティング錠１錠あたり、化合物（Ｉ）の安息香酸塩8.5mgおよび塩酸メトホルミン500mgを含有する。
【０１４６】
製造例３
製造例２で得られた化合物（ＩＡ）含有顆粒（117.7ｇ）と製造例２で得られた塩酸メトホルミン含有顆粒（648ｇ）と結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、43.1ｇ）、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、43.1ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（2.65ｇ）を混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所）を用いて、13.5kN/punch（16.3mm×8.1mm オーバル型）の打錠圧で714mgの錠剤を得た。 
【０１４７】
精製水（210g）に酸化チタン（9.65g）および三二酸化鉄（0.1g）を分散して分散液１を得た。ヒドロキシプロピルセルロース（70g）およびタルク（10.25ｇ）を精製水（600g）に溶解あるいは分散して、分散液２を得た。得られた分散液１と分散液２を混合してコーティング液を調製した。コーティング機（フロイント社、機種：ハイコーターミニ）を用いて上記で得られた錠剤に、１錠当たり18mg増加するまでコーティング液を噴霧し、コーティング錠を得た。コーティング錠１錠あたり、化合物（Ｉ）の安息香酸塩17mgおよび塩酸メトホルミン500mgを含有する。
【０１４８】
製造例４
製造例２で得られた化合物（ＩＡ）含有顆粒（49ｇ）と製造例２で得られた塩酸メトホルミン含有顆粒（1080ｇ）と結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、63.1ｇ）、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、63.1ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（3.82ｇ）を混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所）を用いて、16.3kN/punch（18.5mm×10.0mm オーバル型）の打錠圧で1204mgの錠剤を得た。 
【０１４９】
精製水（210g）に酸化チタン（9.65g）および三二酸化鉄（0.1g）を分散して分散液１を得た。ヒドロキシプロピルセルロース（70g）およびタルク（10.25ｇ）を精製水（600g）に溶解あるいは分散して、分散液２を得た。得られた分散液１と分散液２を混合してコーティング液を調製した。コーティング機（フロイント社、機種：ハイコーターミニ）を用いて上記で得られた錠剤に、１錠当たり36mg増加するまでコーティング液を噴霧し、コーティング錠を得た。コーティング錠１錠あたり、化合物（Ｉ）の安息香酸塩8.1mgおよび塩酸メトホルミン950mgを含有する。
【０１５０】
製造例５
製造例２で得られた化合物（ＩＡ）含有顆粒（98ｇ）と製造例２で得られた塩酸メトホルミン含有顆粒（1080.2ｇ）と結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、66ｇ）、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、66ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（4.01ｇ）を混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所）を用いて、16.6kN/punch（18.5mm×10.0mm オーバル型）の打錠圧で1220mgの錠剤を得た。 
【０１５１】
精製水（210g）に酸化チタン（9.65g）および三二酸化鉄（0.1g）を分散して分散液１を得た。ヒドロキシプロピルセルロース（70g）およびタルク（10.25ｇ）を精製水（600g）に溶解あるいは分散して、分散液２を得た。得られた分散液１と分散液２を混合してコーティング液を調製した。コーティング機（フロイント社、機種：ハイコーターミニ）を用いて上記で得られた錠剤に、１錠当たり36mg増加するまでコーティング液を噴霧し、コーティング錠を得た。コーティング錠１錠あたり、化合物（Ｉ）の安息香酸塩15.8mgおよび塩酸メトホルミン930mgを含有する。
【０１５２】
製造例６
化合物（Ｉ）の安息香酸塩（364.29g）、マンニトール（1411.8g）および結晶セルロース(122.5g)の混合物に、ポリビニルピロリドン(102.1g)の水溶液1020gをスプレーして流動層造粒（パウレック社、機種：FD-3S）し、化合物（ＩＡ）含有顆粒を得た。
【０１５３】
一方、塩酸メトホルミン（1851.2g）および結晶セルロース（44.4g）の混合物に、ポリビニルピロリドン（103.8g）の水溶液1037gをスプレーして流動層造粒（パウレック社、機種：FD-3S）し、塩酸メトホルミン含有顆粒を得た。
【０１５４】
ここで、各粒子径の重量比を、顆粒約５０ｇを用いて、３０メッシュ（目開き５００μｍ）、４２メッシュ（目開き３５５μｍ）、６０メッシュ（目開き２５０μｍ）、１００メッシュ（目開き１５０μｍ）の篩で篩過し、各篩に残った顆粒および１００メッシュの篩を通過した顆粒の重量を測定することにより求めた。
【０１５５】
化合物（ＩＡ）含有顆粒約50ｇを用いた測定の結果、30メッシュ残留（0.１％）、42メッシュ残留（０．１％）、60メッシュ残留（０．５％）、100メッシュ残留（３０．１％）、100メッシュ通過（６９．２％）であった。つまり、250μｍ以上の粒子は０．７％、150μｍ未満の粒子は６９．２％であった。
塩酸メトホルミン含有顆粒約50ｇを用いた測定の結果、30メッシュ残留（1.8％）、42メッシュ残留（0.8％）、60メッシュ残留（1.0％）、100メッシュ残留（32.2％）、100メッシュ通過（64.2％）であった。つまり、250μｍ以上の粒子は3.6％、150μｍ未満の粒子は64.2％であった。
【０１５６】
上記の化合物（ＩＡ）含有顆粒（39.23ｇ）、塩酸メトホルミン含有顆粒（431.9ｇ）と結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００、26.42ｇ）、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、26.41ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（1.59ｇ）を混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所）を用いて、15kN/punch（14mm×9mm オーバル型）の打錠圧で657mgの錠剤を得た。 
【０１５７】
精製水（209.8g）に酸化チタン（9.69g）および三二酸化鉄（0.1g）を分散して分散液１を得た。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（70.02g）およびタルク（10.25ｇ）を精製水（600.2g）に溶解あるいは分散して、分散液２を得た。得られた分散液１と分散液２を混合してコーティング液を調製した。コーティング機（フロイント社、機種：ハイコーターミニ）を用いて上記で得られた錠剤に、１錠当たり18mg増加するまでコーティング液を噴霧し、コーティング錠を得た。コーティング錠１錠あたり、化合物（Ｉ）の安息香酸塩8.5mgおよび塩酸メトホルミン500mgを含有する。
【０１５８】
製造例７
製造例６で得られた化合物（ＩＡ）含有顆粒（78.39ｇ）と製造例６で得られた塩酸メトホルミン含有顆粒（432ｇ）と結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００、28.76ｇ）、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、28.73ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（1.76ｇ）を混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所）を用いて、15kN/punch（14mm×9mm オーバル型）の打錠圧で712mgの錠剤を得た。 
【０１５９】
精製水（210.1g）に酸化チタン（9.64g）および三二酸化鉄（0.099g）を分散して分散液１を得た。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（70.45g）およびタルク（10.25ｇ）を精製水（600.2g）に溶解あるいは分散して、分散液２を得た。得られた分散液１と分散液２を混合してコーティング液を調製した。コーティング機（フロイント社、機種：ハイコーターミニ）を用いて上記で得られた錠剤に、１錠当たり18mg増加するまでコーティング液を噴霧し、コーティング錠を得た。コーティング錠１錠あたり、化合物（Ｉ）の安息香酸塩17mgおよび塩酸メトホルミン500mgを含有する。
【０１６０】
製造例８
製造例６で得られた化合物（ＩＡ）含有顆粒（22.13ｇ）と製造例６で得られた塩酸メトホルミン含有顆粒（485.9ｇ）と結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００、28.39ｇ）、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、28.37ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（1.71ｇ）を混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所）を用いて、20kN/punch（18.5mm×11.5mm オーバル型）の打錠圧で1259mgの錠剤を得た。 
【０１６１】
精製水（209.8g）に酸化チタン（9.69g）および三二酸化鉄（0.1g）を分散して分散液１を得た。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（70.02g）およびタルク（10.25ｇ）を精製水（600.2g）に溶解あるいは分散して、分散液２を得た。得られた分散液１と分散液２を混合してコーティング液を調製した。コーティング機（フロイント社、機種：ハイコーターミニ）を用いて上記で得られた錠剤に、１錠当たり36mg増加するまでコーティング液を噴霧し、コーティング錠を得た。コーティング錠１錠あたり、化合物（Ｉ）の安息香酸塩8.5mgおよび塩酸メトホルミン1000mgを含有する。
【０１６２】
製造例９
製造例６で得られた化合物（ＩＡ）含有顆粒（44.12ｇ）と製造例６で得られた塩酸メトホルミン含有顆粒（486ｇ）と結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００、29.7ｇ）、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、29.71ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（1.8ｇ）を混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所）を用いて、20kN/punch（18.5mm×11.5mm オーバル型）の打錠圧で1314mgの錠剤を得た。 
【０１６３】
精製水（210.1g）に酸化チタン（9.64g）および三二酸化鉄（0.099g）を分散して分散液１を得た。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（70.45g）およびタルク（10.25ｇ）を精製水（600.2g）に溶解あるいは分散して、分散液２を得た。得られた分散液１と分散液２を混合してコーティング液を調製した。コーティング機（フロイント社、機種：ハイコーターミニ）を用いて上記で得られた錠剤に、１錠当たり36mg増加するまでコーティング液を噴霧し、コーティング錠を得た。コーティング錠１錠あたり、化合物（Ｉ）の安息香酸塩17mgおよび塩酸メトホルミン1000mgを含有する。
【０１６４】
製造例１０
塩酸メトホルミン（1666g）および結晶セルロース（27.37g）の混合物に、ポリビニルピロリドン（100g）の水溶液1000gをスプレーして流動層造粒（パウレック社、機種：FD-3S）し、塩酸メトホルミン含有顆粒を得た。この塩酸メトホルミン含有顆粒（1435.2ｇ）と結晶セルロース（80ｇ）、クロスポビドン（80ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（4.8ｇ）を混合し、塩酸メトホルミン含有混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所）を用いて、16.5kN/punch（18.5mm×10mm オーバル型）の打錠圧で1200mgの塩酸メトホルミン含有錠剤を得た。
【０１６５】
ヒドロキシプロピルセルロース（21.61g）およびタルク（2.4ｇ）を精製水（275.9g）に溶解あるいは分散して、中間層コーティング液を得た。またヒドロキシプロピルセルロース（3.21g）、マンニトール（68.3ｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩（8.52ｇ）を精製水（720g）に溶解して、化合物（ＩＡ）含有コーティング液を得た。さらに精製水（210g）に酸化チタン（9.64g）および三二酸化鉄（0.099g）を分散して分散液１を得た。ヒドロキシプロピルセルロース（70g）およびタルク（10.25ｇ）を精製水（600g）に溶解あるいは分散して、分散液２を得た。得られた分散液１と分散液２を混合してトップ層コーティング液を調製した。
【０１６６】
コーティング機（フロイント社、機種：ハイコーターミニ）を用いて塩酸メトホルミン含有錠剤に、１錠当たり24mg増加するまで中間層コーティング液を噴霧乾燥した後、１錠当たり80mg増加するまで化合物（ＩＡ）含有コーティング液を噴霧乾燥し、次いで１錠当たり36mg増加するまでトップ層コーティング液を噴霧乾燥して、コーティング錠を得た。コーティング錠１錠あたり、化合物（Ｉ）の安息香酸塩8.5mgおよび塩酸メトホルミン1000mgを含有する。
【０１６７】
製造例１１
化合物（Ｉ）の安息香酸塩（21.216kg）、マンニトール（84kg）および結晶セルロース(7.2kg)の混合物に、ポリビニルピロリドン(6kg)の水溶液60kgをスプレーして流動層造粒（グラット社、機種：WSG120）した後、粉砕機（クアドロ社、機種：コーミル194S）にて整粒し、化合物（ＩＡ）含有顆粒を得た。
一方、塩酸メトホルミン（100kg）および結晶セルロース（2.4kg）の混合物に、ポリビニルピロリドン（5.6kg）の水溶液28kgをスプレーして流動層造粒（グラット社、機種：WSG120）した後、粉砕機（クアドロ社、機種：コーミル194S）にて整粒した。上記製造スケールで2バッチを製造した後混合して、塩酸メトホルミン含有顆粒を得た。
上記の化合物（ＩＡ）含有顆粒（19.345kg）、塩酸メトホルミン含有顆粒（213.186kg）と結晶セルロース(13.028kg)（セオラスＫＧ-１０００）、クロスポビドン(13.028kg)（コリドンＣＬ−Ｆ）およびステアリン酸マグネシウム（0.79kg）を混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所、機種：PEGA1024）を用いて、15kN/punch（17.6mm×8.4mm  オブロング型）の打錠圧で657mgの錠剤を得た。 
精製水（26.88kg）に酸化チタン（1.235ｋg）および赤色三二酸化鉄（12.8g）を分散して分散液１を得た。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（8.96kg）およびタルク（1.312kg）を精製水（76.8kg）に溶解あるいは分散して、分散液２を得た。得られた分散液１と分散液２を混合してコーティング液を調製した。コーティング機（フロイント社、機種：ＡＱＣ−１７０ＦＳ）を用いて上記で得られた錠剤に、１錠当たり18mg増加するまでコーティング液を噴霧し１錠あたり、化合物（Ｉ）（フリー体として）6.25mgおよび塩酸メトホルミン500mgを含有するコーティング錠を得た。
【０１６８】
製造例１２
製造例１１と同様に製造して得られた化合物（ＩＡ）含有顆粒（38.727kg）と製造例１１と同様に製造して得られた塩酸メトホルミン含有顆粒（213.396kg）と結晶セルロース(14.187kg)（セオラスＫＧ−１０００）、クロスポビドン(14.187kg)（コリドンＣＬ−Ｆ）およびステアリン酸マグネシウム（0.869kg）を混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所、機種：PEGA1024）を用いて、14.8kN/punch（17.6mm×8.4mm  オブロング型）の打錠圧で712mgの錠剤を得た。
精製水（26.88kg）に酸化チタン（1.235ｋg）および黄色三二酸化鉄（12.8g）を分散して分散液１を得た。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（8.96kg）およびタルク（1.312kg）を精製水（76.8kg）に溶解あるいは分散して、分散液２を得た。得られた分散液１と分散液２を混合してコーティング液を調製した。コーティング機（フロイント社、機種：ＡＱＣ−１７０ＦＳ）を用いて上記で得られた錠剤に、１錠当たり18mg増加するまでコーティング液を噴霧し１錠あたり、化合物（Ｉ）（フリー体として）12.5mgおよび塩酸メトホルミン500mgを含有するコーティング錠を得た。
【０１６９】
製造例１３
製造例１１と同様に製造して得られた化合物（ＩＡ）含有顆粒（9.618kg）と製造例１１と同様に製造して得られた塩酸メトホルミン含有顆粒（211.98kg）と結晶セルロース(12.385kg)（セオラスＫＧ−１０００）、クロスポビドン(12.385kg)（コリドンＣＬ−Ｆ）およびステアリン酸マグネシウム（0.746kg）を混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所、機種：PEGA1024）を用いて、19.2kN/punch（22mm×10.5mm  オブロング型）の打錠圧で1259mgの錠剤を得た。
精製水（26.88kg）に酸化チタン（1.235ｋg）および赤色三二酸化鉄（12.8g）を分散して分散液１を得た。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（8.96kg）およびタルク（1.312kg）を精製水（76.8kg）に溶解あるいは分散して、分散液２を得た。得られた分散液１と分散液２を混合してコーティング液を調製した。コーティング機（フロイント社、機種：ＡＱＣ−１７０ＦＳ）を用いて上記で得られた錠剤に、１錠当たり36mg増加するまでコーティング液を噴霧し、１錠あたり、化合物（Ｉ）（フリー体として）6.25mgおよび塩酸メトホルミン1000mgを含有するコーティング錠を得た。
【０１７０】
製造例１４
製造例１１と同様に製造して得られた化合物（ＩＡ）含有顆粒（19.311kg）と製造例１１と同様に製造して得られた塩酸メトホルミン含有顆粒（212.814kg）と結晶セルロース(13.005kg)（セオラスＫＧ−１０００）、クロスポビドン(13.006kg)（コリドンＣＬ−Ｆ）およびステアリン酸マグネシウム（0.788kg）を混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所、機種：PEGA1024）を用いて、24.4kN/punch（22mm×10.5mm  オブロング型）の打錠圧で1314mgの錠剤を得た。
精製水（26.88kg）に酸化チタン（1.235ｋg）および黄色三二酸化鉄（12.8g）を分散して分散液１を得た。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（8.96kg）およびタルク（1.312kg）を精製水（76.8kg）に溶解あるいは分散して、分散液２を得た。得られた分散液１と分散液２を混合してコーティング液を調製した。コーティング機（フロイント社、機種：ＡＱＣ−１７０ＦＳ）を用いて上記で得られた錠剤に、１錠当たり36mg増加するまでコーティング液を噴霧し、１錠あたり、化合物（Ｉ）（フリー体として）12.5mgおよび塩酸メトホルミン1000mgを含有するコーティング錠を得た。
【０１７１】
製造例１５
製造例１１と同様に製造して得られた化合物（ＩＡ）含有顆粒（980.04mg）と結晶セルロース(60.16mg)（セオラスＫＧ−１０００）、クロスポビドン(59.95mg)（コリドンＣＬ−Ｆ）およびステアリン酸マグネシウム（5.06mg）を混合し、化合物（ＩＡ）含有混合末を得た。さらに製造例１１と同様に製造して得られた塩酸メトホルミン含有顆粒（5.40162g）と結晶セルロース(299.01mg)（セオラスＫＧ−１０００）、クロスポビドン300.1mg（コリドンＣＬ−Ｆ）およびステアリン酸マグネシウム（16.07mg）を混合し、塩酸メトホルミン含有混合末を得た。卓上簡易錠剤成型機(市橋精機株式会社HANDTAB200)を用いて、最初に塩酸メトホルミン含有混合末（601.38mg）を3kN/punch（17.6mm×8.4mm  オブロング型）の打錠圧で1層目を打錠し、次いで得られた化合物（ＩＡ）含有混合末（109.72mg）を追加して14kN/punchの打錠圧で打錠して2層錠を得た。2層錠１錠あたり、化合物（Ｉ）の安息香酸塩17mgおよび塩酸メトホルミン500mgを含有する。
【０１７２】
製造例１６
製造例１５で得られた塩酸メトホルミン含有混合末（301.19mg）を卓上簡易錠剤成型機(市橋精機株式会社HANDTAB200)を用いて、3kN/punch（17.6mm×8.4mm  オブロング型）の打錠圧で1層目を打錠し、次いで製造例１５で得られた化合物（ＩＡ）含有混合末（109.34mg）を追加して4kN/punchの打錠圧で2層目を打錠し、さらに製造例１５で得られた塩酸メトホルミン含有混合末（301.73mg）を追加して14kN/punchの打錠圧で打錠して３層錠を得た。３層錠１錠あたり、化合物（Ｉ）の安息香酸塩17mgおよび塩酸メトホルミン500mgを含有する。
【０１７３】
製造例１７
製造例１５で得られた化合物（ＩＡ）含有混合末（109.2mg）を卓上簡易錠剤成型機(市橋精機株式会社HANDTAB200)を用いて、５kN/punch（直径7ｍｍの円形）の打錠圧で打錠し、化合物（ＩＡ）含有内核錠を得た。次いで製造例１５で得られた塩酸メトホルミン含有混合末（602.83mg）の中心に化合物（ＩＡ）含有内核錠を配して14kN/punch（17.6mm×8.4mm  オブロング型）の打錠圧で打錠して有核錠を得た。有核錠１錠あたり、化合物（Ｉ）の安息香酸塩17mgおよび塩酸メトホルミン500mgを含有する。
【０１７４】
製造例１８
最初に結晶セルロース(329.79mg)（セオラスＫＧ−１０００）とクロスポビドン(331mg)（コリドンＣＬ−Ｆ）を混合して中間層用混合末を得た。製造例１５で得られた塩酸メトホルミン含有混合末（601.07mg）を卓上簡易錠剤成型機(市橋精機株式会社HANDTAB200)を用いて、3kN/punch（17.6mm×8.4mm  オブロング型）の打錠圧で1層目を打錠し、次いで中間層混合末（65.84mg）を追加して、3kN/punchの打錠圧で２層目を打錠し、さらに製造例１５で得られた化合物（ＩＡ）含有混合末（110.47mg）を追加して14kN/punchの打錠圧で打錠して３層錠を得た。３層錠１錠あたり、化合物（Ｉ）の安息香酸塩17mgおよび塩酸メトホルミン500mgを含有する。
【０１７５】
製造例１９
製造例１５で得られた塩酸メトホルミン含有混合末（301.13mg）を卓上簡易錠剤成型機(市橋精機株式会社HANDTAB200)を用いて、3kN/punch（17.6mm×8.4mm  オブロング型）の打錠圧で1層目を打錠し、次いで製造例１８で得られた中間層混合末（33.35mg）を追加して、3kN/punchの打錠圧で２層目を打錠し、さらに製造例１５で得られた化合物（ＩＡ）含有混合末（109.98mg）を追加して3kN/punchの打錠圧で3層目を打錠し、続いて製造例１８で得られた中間層混合末（32.62mg）を追加して、3kN/punchの打錠圧で４層目を打錠し、次いで製造例１５で得られた塩酸メトホルミン含有混合末（300.62mg）を追加して14kN/punchの打錠圧で打錠して５層錠を得た。５層錠１錠あたり、化合物（Ｉ）の安息香酸塩17mgおよび塩酸メトホルミン500mgを含有する。
【０１７６】
製造比較例１
化合物（Ｉ）の安息香酸塩（8.94g）、塩酸メトホルミン（999.7g）および結晶セルロース(43.17g)の混合物に、ポリビニルピロリドン(61g)の水溶液610gをスプレーして流動層造粒（パウレック社、機種：FD-3S）し、化合物（ＩＡ）/塩酸メトホルミン含有顆粒を得た。この顆粒（1020.5ｇ）と結晶セルロース（55.95ｇ）、アクヂゾル（39.19ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（3.36ｇ）を混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所）を用いて、26kN/punch（18.5mm×10mm オーバル型）の打錠圧で1220mgの錠剤を得た。 
【０１７７】
精製水（240.7g）に酸化チタン（4g）および三二酸化鉄（0.4g）を分散して分散液１を得た。ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910（59.7g）、ポリエチレングリコール（12.1ｇ）およびタルク（4ｇ）を精製水（480.3g）に溶解あるいは分散して、分散液２を得た。得られた分散液１と分散液２を混合してコーティング液を調製した。コーティング機（フロイント社、機種：ハイコーターミニ）を用いて上記で得られた錠剤に、１錠当たり40mg増加するまでコーティング液を噴霧し、コーティング錠を得た。コーティング錠１錠あたり、化合物（Ｉ）の安息香酸塩8.5mgおよび塩酸メトホルミン1000mgを含有する。
【０１７８】
試験例１
製造例１〜５と製造例１０の錠剤および製造比較例１の錠剤をガラス容器にいれ、表１〜７に記載の各保存条件にて、保存安定性試験を行った。一定期間保存後の類縁物質ＲＳ１〜６の量を表１〜７に示す。表中、Ｗは週を、Ｍは月を、ＲＴは相対溶出時間を示す。類縁物質の量は、下記の条件の高速液体クロマトグラフィー分析で、測定した。表中、類縁物質の量は、上記で定義した化合物（Ｉ）の想定含量に相当するピーク面積を１００とした場合の、上記で定義した各ピーク面積比で示される。当該試験例において、製造例１、２、４、および１０ならびに製造比較例１の製剤の化合物（Ｉ）想定含量は６．２５ｍｇであり、製造例３、および５の製剤の化合物（Ｉ）想定含量は、１２．５ｍｇである。この結果から、本発明の固形製剤が安定性に優れていることが分かる。
［高速液体クロマトグラフィーのサンプル調製］
錠剤５錠を精秤し、５００ｍＬメスフラスコに入れ、約４００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌを添加し、３０分間振とう後１Ｎ  ＨＣｌでメスアップした。よく混合した後、一部溶液（約１０ｍＬ）をガラス管に入れ、遠心分離（３０００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）後、上清を０．４５μｍのフィルター（ＧＨＰ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ  ２５ｍｍ  ０．４５μｍ、日本ポール社）でろ過し、ＨＰＬＣ用サンプルとした。
［高速液体クロマトグラフィー分析の条件］
（１）カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＣＮ、５μｍ、内径４．６ｍｍ×２５ｃｍ（アジレント社製）
（２）移動相：
移動相Ａ：精製水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝１９００／１００／１（容積比）
移動相Ｂ：精製水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝１００／１９００／１（容積比）
（３）溶出勾配プログラム：
０分から３０分まで：９９／１（移動相Ａ／移動相Ｂ）から７５／２５（移動相Ａ／移動相Ｂ）へ
３０分から５０分まで：７５／２５（移動相Ａ／移動相Ｂ）から１０／９０（移動相Ａ／移動相Ｂ）へ
５０分から５１分まで：１０／９０（移動相Ａ／移動相Ｂ）から９９／１（移動相Ａ／移動相Ｂ）へ
５１分から６０分まで：９９／１（移動相Ａ／移動相Ｂ）（一定）
（４）流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
（５）検出器：ＵＶ  ２７８ｎｍ
（６）サンプル温度：約３℃〜約１０℃
（７）カラム温度：約２０℃〜約３０℃
【０１７９】
【表１】
0005479318.tif 000002
【０１８０】
【表２】
0005479318.tif 000003
【０１８１】
【表３】
0005479318.tif 000004
【０１８２】
【表４】
0005479318.tif 000005
【０１８３】
【表５】
0005479318.tif 000006
【０１８４】
【表６】
0005479318.tif 000007
【０１８５】
【表７】
0005479318.tif 000008
【０１８６】
試験例２
製造例１１〜１４の錠剤をポリプロピレン製容器に乾燥剤と共に入れ、表８〜１１に記載の保存条件にて、保存安定性試験を行った。一定期間保存後の類縁物質ＲＳ１〜６の量を表８〜１１に示す。表中、Ｍは月を示す。類縁物質の量は、上記の条件の高速液体クロマトグラフィー分析で、測定した。表中、類縁物質の量は、上記で定義した化合物（Ｉ）の想定含量に相当するピーク面積を１００とした場合の、上記で定義した各ピーク面積比で示される。いずれの錠剤も各ポリプロピレン製容器での苛酷条件下２ヶ月で各類縁物質生成量は０．５％以下であった。この結果から、本発明の固形製剤が安定性に優れていることが分かる。
【０１８７】
【表８】
0005479318.tif 000009
【０１８８】
【表９】
0005479318.tif 000010
【０１８９】
【表１０】
0005479318.tif 000011
【０１９０】
【表１１】
0005479318.tif 000012
【０１９１】
試験例３
製造例１１〜１４で製造した製剤からの化合物（Ｉ）と塩酸メトホルミンの溶出性を確認するために、以下の試験方法で評価した。日本薬局方第１５改正に記載の溶出試験法のうちパドル法（パドル回転数：毎分50回転）の装置を用い、溶出液は0.01N塩酸水溶液900ｍLを37℃に加温して用いた。溶出開始5分、15分、30分、45分後にサンプリングし、高速液体クロマトグラフィー分析にて溶出した化合物（Ｉ）と塩酸メトホルミンの量を百分率値として図２に示す。いずれの錠剤からも速やかな溶出を示した。
【０１９２】
試験例４
製造例８と製造比較例１の錠剤をガラス容器にいれ、表１２および表１３に記載の保存条件にて、安定性試験を行った。一定期間保存後の化合物（Ｉ）の含量と類縁物質ＲＳ１〜６の量を表１２および表１３に示す。表中、Ｍは月を示す。化合物（Ｉ）の含量は下記の高速液体クロマトグラフィー分析条件で測定し、保存前の含量を１００として算出した。類縁物質の量は、上記試験例１と同じ条件で測定し算出した。この結果から、本発明の固形製剤が製造比較例と比べて安定性に優れていることが分かる。
［高速液体クロマトグラフィーのサンプル調製］
錠剤５錠を精秤し、５００ｍＬメスフラスコに入れ、約４００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌを添加し、３０分間振とう後０．１Ｎ  ＨＣｌでメスアップした。よく混合した後、一部溶液（約１０ｍＬ）をガラス管に入れ、遠心分離（３０００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）後、上清を０．４５μｍのフィルター（ＧＨＰ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ  ２５ｍｍ  ０．４５μｍ、日本ポール社）でろ過した。ろ液を０．１Ｎ  ＨＣｌで１０倍希釈して含量測定用サンプルとした。
［高速液体クロマトグラフィー分析の条件］
（１）カラム：YMC Pack Pro C8 AS-212、５μｍ、内径6.0ｍｍ×1５ｃｍ
（２）移動相：0.05mol/Lリン酸２水素アンモニウム／アセトニトリル＝１／１（容積比）にSDSを0.025mol/L溶解
（３）流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
（５）検出器：ＵＶ  ２５５ｎｍ
（６）サンプル温度：約３℃〜約１０℃
（７）カラム温度：約２０℃〜約３０℃
【０１９３】
【表１２】
0005479318.tif 000013
【０１９４】
【表１３】
0005479318.tif 000014
【産業上の利用可能性】
【０１９５】
本発明の固形製剤は、糖尿病治療薬などとして有用であり、保存安定性ならびに化合物（Ｉ）またはその塩および塩酸メトホルミンの溶出性に優れる。
【０１９６】
本出願は、日本で出願された特願２００７−１８８５７４（出願日：２００７年７月１９日）を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【図１】
0005479318.tif 000015
【図２】
0005479318.tif 000016