(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の式XI
【化１】
0005527745.tif 000129
〔式中、
Ｒ７は水素またはアルキル(Ｃ１〜６)であり；
Ｒ８はフェニルまたはヘテロアリールであり、その各々は、場合により、アルキル(Ｃ１〜６)、ハロアルキル(Ｃ１〜６)、ハロゲン、アルコキシ(Ｃ１〜６)、ニトリルまたはジアルキルアミノ(Ｃ１〜６)から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいか、または２個の隣接する置換基は一体となって飽和または不飽和炭素環式またはヘテロ環式環を形成していてよい；
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、同一でも異なってもよく、各々水素、アルキル(Ｃ１〜１０)、アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ハロゲン、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、ハロゲン化アルコキシ、ニトリル、モルホリニル、または、場合により置換されていてよい、フェニル、フェノキシ、イミダゾリニルまたはオキソイミダゾリニルであるか、またはＲ１８とＲ１９またはＲ１９とＲ２０は、一体となって飽和または不飽和炭素環式またはヘテロ環式環を形成してよい。〕
の化合物、またはその光学異性体。
【請求項２】
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０が、同一でも異なってもよく、各々水素またはアルキル(Ｃ１〜１０)である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１９が水素であり、そしてＲ１８およびＲ２０がアルキル(Ｃ１〜１０)である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ８が置換または非置換フェニルまたは置換または非置換３−ピリジルである、請求項１〜３のいずれか１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ８が二置換フェニルまたは二置換３−ピリジルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８が２,５−二置換フェニルまたは２,５−二置換３−ピリジルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
置換基がハロゲン、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、アルキル(Ｃ１〜６)、アルコキシ(Ｃ１〜６)、およびジメチルアミノから独立して選択される、請求項４〜６のいずれか１に記載の化合物。
【請求項８】
次のものから成る群から選択される、遊離形または塩形の請求項１に記載の化合物：
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−((３−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)シクロヘキシル)−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド（実施例６）；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{４−[３−(２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピラゾール−１−イルメチル]−シクロヘキシル}−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例６.１）；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−{４−[３−(２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピラゾール−１−イルメチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド（実施例６.４）；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−{４−[５−メチル−３−(２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピラゾール−１−イルメチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド（実施例６.５）；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例７.０）；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−メチル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例７.１）；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例７.２）；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(２−メチル−４−トリフルオロメチル−イミダゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例７.３）；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−イミダゾール−１−イルメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例７.４）；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例７.５）；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３,５−ジ−(ｄ３)−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例７.６）；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例７.７）；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例７.８）；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[５−(４−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−１−イルメチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例７.９）；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド（実施例１７）；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(３,４,５−トリメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド（実施例１８）；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−(４−((１Ｈ−インダゾール−１−イル)メチル)シクロヘキシル)−２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド（実施例２１.１）；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−インダゾール−２−イルメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２１.２）；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−[４−(３−アミノ−４−クロロ−インダゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２１.３）；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[５−メチル−３−(２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピラゾール−１−イルメチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２１.５）；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２１.８）；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−[４−(３,４,５−トリメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ベンズアミド（実施例２１.１１）；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−[４−(３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ベンズアミド（実施例２１.１２）；
２−クロロ−Ｎ−[４−(３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２２.３）；
５−クロロ−Ｎ−[４−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド（実施例２２.４）；
２−クロロ−Ｎ−[４−(４−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２２.５）；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(３−メチル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド（実施例２２.６）；
および
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド（実施例２２.７）。
【請求項９】
ａ)請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびｂ)１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および１種以上の治療活性剤を含む、組合せ剤。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
副腎皮質刺激ホルモン放出因子の内因性レベルが上昇したまたは視床下部下垂体軸が脱制御された何らかの状態、または副腎皮質刺激ホルモン放出因子により誘発または促進される疾患の処置に使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
下痢を伴うまたは伴わない過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、術後イレウス、逆流性疾患および感染性下痢の処置に使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ１)受容体活性の調節剤。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ１)受容体が仲介する障害または疾患の処置剤。
【請求項１６】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、下痢を伴うまたは伴わない過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、術後イレウス、逆流性疾患および感染性下痢から選択される疾患の処置剤。
【請求項１７】
下痢を伴うまたは伴わない過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、術後イレウス、逆流性疾患および感染性下痢の処置用医薬の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、シクロヘキシルアミド誘導体、その製造、医薬としてのその使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。より具体的に本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ−１)受容体アンタゴニストとしてのその使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明の第一の面で、我々は、遊離形または塩形の式Ｉ；
【化１】
0005527745.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は−(ＣＨ２)ｎ(ＳＯ２)ｍＲｘであり；
Ｒｘはフェニル、ビフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、この各々は、場合によりアルキル(Ｃ１〜１０)、アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ヒドロキシアルキル(Ｃ１〜１０)、ハロゲン、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、ハロアルコキシ(Ｃ１〜１０)、ニトリル、−ＣＯ２Ｒ２５、−(ＣＨ２)ｐＮＲ２９Ｒ３０、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、アルコキシ(Ｃ１〜６)アルキル(Ｃ１〜６)−、５または６員ヘテロ環、５または６員ヘテロアリール、フェニルおよびフェニルアルキル(Ｃ１〜６)−アリールオキシから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、５または６員ヘテロ環、５または６員ヘテロアリール、フェニルおよびアリールオキシの各々は、場合によりカルボキシ、アルキル(Ｃ１〜６)、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２は水素またはアルキル(Ｃ１〜６)であるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一体となって、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールを形成し、該ヘテロアリールは、場合によりアルキル(Ｃ１〜１０)、アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ハロゲン、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、ハロアルコキシ(Ｃ１〜１０)、フェニルおよび５または６員ヘテロ環(該ヘテロ環は場合によりカルボキシで置換されていてよい)から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１７、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、同一でも異なってもよく、各々水素またはアルキル(Ｃ１〜６)であり；
Ｒ３０は水素、アルキル(Ｃ１〜６)またはＲ３３ＣＯ−であり；
Ｒ３３はアルキル(Ｃ１〜６)であり；
Ｒ８はフェニルまたはヘテロアリールであり、この各々は、場合によりアルキル(Ｃ１〜６)、ハロアルキル(Ｃ１〜６)、ハロゲン、アルコキシ(Ｃ１〜６)、ニトリルまたはジアルキルアミノ(Ｃ１〜６)から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、または２個の隣接する置換基は一体となって飽和または不飽和炭素環式またはヘテロ環式環を形成してよく；
ｍは０または１の整数であり；
ｎは０、１または２の整数であり；
ｐは０〜６の整数である。〕
の化合物、およびその異性体を提供する。
【０００３】
本明細書を解釈する目的で、以下の定義を適用し、そして、適切である限り、単数表現で使用されている用語は複数も含み、そしてその逆も同じである。
【０００４】
ここで使用する用語“アルキル”は、完全に飽和された、分枝または非分枝の炭化水素部分、すなわち１級、２級または３級アルキルを意味するか、または、適切である場合には、同様に飽和または不飽和アルキル基であり得るシクロアルキルまたはシクロアルキルで置換されたアルキルを意味する。特に断らない限り、好ましくはアルキルは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含み、これらに限定されない。
【０００５】
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、ここで定義した１個以上のハロ基で置換されている、ここで定義したアルキルを意味する。好ましくはハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、アルキルに２個以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組合せを有し得る。好ましくは、ポリハロアルキルは最大１２個、または１０個、または８個、または６個、または４個、または３個、または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。ペルハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置換されているアルキルを意味する。
【０００６】
ここで使用する用語“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−(ここで、アルキルは上で定義した通りである)を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含み、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は、約１〜７、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
【０００７】
ここで使用する用語“スルホニル”は、Ｒ−ＳＯ２−(ここで、Ｒは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである)を意味する。
【０００８】
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、場合により置換されていてよい、飽和または不飽和の非芳香環または環系を意味し、例えば、それは４員、５員、６員、または７員単環式、７員、８員、９員、１０員、１１員、または１２員二環式または１０員、１１員、１２員、１３員、１４員または１５員三環式環系であり、少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、ＮおよびＳは、また場合により種々の酸化状態に酸化されていてもよい。ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子で結合できる。ヘテロシクリルは、縮合したまたは架橋した環ならびにスピロ環式環を含み得る。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジヒドロフラン、１、４−ジオキサン、モルホリン、１,４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１,３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１,３−ジオキサン、１,３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどを含む。
【０００９】
用語“ヘテロシクリル”は、さらに、次のものから成る群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている、ここで定義したヘテロ環基を意味する：
(ａ)アルキル；
(ｂ)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)ハロアルキル；
(ｅ)オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｆ)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｇ)アルコキシ；
(ｈ)シクロアルキル；
(ｉ)カルボキシル；
(ｊ)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは、酸素架橋を介して結合しているヘテロ環基を意味する)；
(ｋ)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；
(ｌ)メルカプト；
(ｍ)ニトロ；
(ｎ)シアノ；
(ｏ)スルファモイルまたはスルホンアミド；
(ｐ)アリール；
(ｑ)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｒ)アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｓ)アリール−Ｓ−；
(ｔ)アリールオキシ；
(ｕ)アルキル−Ｓ−；
(ｖ)ホルミル、すなわち、ＨＣ(Ｏ)−；
(ｗ)カルバモイル；
(ｘ)アリール−アルキル−；および
(ｙ)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されているアリール。
【００１０】
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜９個、または３〜７個の炭素原子の飽和または不飽和単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、この各々は、場合によりアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、(アルキル)２Ｎ−、チオール、アルキル−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような１個、２個、３個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。例示的単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含み、これらに限定されない。例示的二環式炭化水素基は、ボロニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどを含む。例示的三環式炭化水素基は、アダマンチルなどを含む。
【００１１】
ここで使用する用語“アリール”は、６〜１４個の環炭素原子を含む芳香族性炭素環式環系を意味し、これは、定義した通り置換されていなくても置換されていてもよい。
【００１２】
ここで使用する用語“アリールオキシ”は、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基(ここで、アリールおよびヘテロアリールはここで定義した通りである)の両方を意味する。
【００１３】
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、１〜８個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有する５〜１４員単環式または二環式または多環式芳香環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリールは、５〜１０または５〜７員環系である。典型的ヘテロアリール基は、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−１,２,４−トリアゾリル、４−または５−１,２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−、または５−ピリミジニルを含む。
【００１４】
用語“ヘテロアリール”はまた、ヘテロ芳香環が１個以上のアリール環、シクロ脂肪族環、またはヘテロシクリル環に縮合し、結合する基または点がヘテロ芳香環である、基も意味する。非限定的例は、１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−インドーリジニル、１−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−、または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−、または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−、または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル、２−、４−、６−、または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、または１０−フェナントロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−、または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、または１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−、またはチエノ[２,３−ｂ]フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−７Ｈ−ピラジノ[２,３−ｃ]カルバゾリル,２−、３−、５−、６−、または７−２Ｈ−フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−、または８−５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１−、３−、または５−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、２−、４−、または５４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、３−、５−、または８−ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、２−、３−、５−、または６−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−、または９−フロ[３,４−ｃ]シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０、または１１−４Ｈ−ピリド[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、６−、または７−イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−��または９−ベンズオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンズアザピニルを含み、これらに限定されない。典型的縮合ヘテロアリール基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−ベンゾフラニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリルを含み、これらに限定されない。
【００１５】
ヘテロアリール基は単、二、三、または多環式、好ましくは単、二、または三環式、より好ましくは単または二環式である。
【００１６】
ここで使用する用語“ハロゲン”または“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００１７】
１,４−シクロヘキシル置換基−Ｎ(Ｒ７)Ｃ＝ＯＲ８および−ＣＲ３Ｒ４ＮＲ１Ｒ２のｔｒａｎｓ配置が好ましい。
【００１８】
用語アルキルは、直鎖、分枝鎖または環状アルキル基を含む。用語ハロアルキルは、モノおよびポリ置換された、例えばモノ−、ジ−またはトリ−ハロ置換されたアルキル基を含む。
【００１９】
Ｒｘがヘテロアリールであるとき、かかるヘテロアリールの例は、ピリジン、ピラゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、イミダゾール、トリアゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチアゾール、イソベンゾフラン、ベンゾイミダゾールおよびベンゾオキサゾールを含む。
【００２０】
Ｒ２は水素であり得る。
Ｒ３およびＲ４は各々水素であり得る。
【００２１】
Ｒ５およびＲ６は、同一でも異なってもよく、各々好ましくは水素またはメチルであり得る。
Ｒ７は好ましくは水素であり得る。
【００２２】
Ｒ８は、好ましくはフェニルまたは３−ピリジルであり、そしてより好ましくは置換されたフェニルまたは３−ピリジル、および特に２,５−二置換のように二置換されたフェニルまたは二置換された３−ピリジルである。好ましい置換基は、ハロゲン、例えばＣｌ、またはハロアルキル(Ｃ１〜１０)、例えばＣＦ３、アルキル(Ｃ１〜６)、アルコキシ(Ｃ１〜６)、トリフルオロアルコキシ(Ｃ１〜６)およびジメチルアミノである。
【００２３】
特記し得る具体的式Ｉの化合物の化合物は、遊離形または塩形の次のものを含む：
ｔｒａｎｓ−３−メチル−Ｎ−(４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−３−クロロ−Ｎ−(４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−(４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−３−シアノ−Ｎ−(４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−３−メトキシ−Ｎ−(４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−(４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−６−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{４−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−[４−(ｐ−トリルアミノ−メチル)−シクロヘキシル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{４−[(３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{４−[(４−イソプロピル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{４−[(４−フルオロ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−{４−[(４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{４−[(４−シアノ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{４−[(３−クロロ−４−シアノ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−[４−(ナフタレン−１−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{４−[(３−シアノ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{４−[(３−メトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−[４−(キノリン−５−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−[４−(キノリン−６−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{４−[(４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{４−[(４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−([１,３,４]チアジアゾール−２−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００２４】
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−{４−[(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−[４−(ベンゾチアゾール−２−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[(５−フェニル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルメチル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(１,３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[(２−フェニル−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イルメチル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[５−(４−フルオロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(１−メチル−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−(４−{[(ベンゾオキサゾール−２−イルメチル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{４−[(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(ピリジン−３−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{４−[(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(３,４−ジメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{４−[(３−ブロモ−４−メチル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[メチル−(３−フェニル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[メチル−(４−メチル−チアゾール−２−イルメチル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(メチル−フェニル−アミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[メチル−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００２５】
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[メチル−(２−メチル−チアゾール−４−イルメチル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[メチル−(３−フェニル−イソキサゾール−５−イルメチル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(３−メトキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(６−メチル−キノリン−５−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(２,６−ジメチル−キノリン−５−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−２−イルメチル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(キノリン−８−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(キノリン−６−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(２−スルファモイル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(イソキノリン−１−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−メチル−チアゾール−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４,６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４,６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(チアゾール−２−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−シクロプロピル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(２−フルオロ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(２−フルオロ−５−メチル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００２６】
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(２−クロロ−５−メチル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(２−メトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(３−シアノ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(３−フルオロ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(３−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−{４−[(３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(３,４−ジメチル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(３,５−ジメチル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４−メトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４−エトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(２−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(３−イソプロポキシ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(１Ｈ−インドール−５−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−[４−(ベンゾ[１,３]ジオキソｌ−５−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(キノリン−６−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４,５−ジメチル−チアゾール−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{４−[(２−ベンゼンスルホニル−エチルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{４−[(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[(５−フェニル−イソキサゾール−３−イルメチル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[(３−フェニル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[(３−フェニル−イソキサゾール−５−イルメチル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００２７】
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(６−フェノキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(８−メチル−キノリン−５−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−(２−メチル−４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{４−[３−(２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピラゾール−１−イルメチル]−シクロヘキシル}−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[３−(２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピラゾール−１−イルメチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−[４−(ピリジン−３−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−{４−[(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−{４−[(６−シアノ−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{４−[(６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２,５−ジクロロ−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−{４−[(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−{４−[(６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−{４−[(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−(４−{[５−(４−フルオロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４,５−ジメチル−チアゾール−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−メチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−[４−(ベンゾチアゾール−２−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−２,５−ジクロロ−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−{４−[(１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−{４−[(５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−{４−[(４,５−ジメチル−チアゾール−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−(４−{[メチル−(５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４,５−ジメチル−チアゾール−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−メトキシ−ベンズアミド；
【００２８】
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(ピリジン−２−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−{４−[(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−{４−[(５−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−{４−[(６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−{４−[(６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−{４−[(６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−{４−[(５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−{４−[(４,６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−[４−(ピラジン−２−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−６−メチル−Ｎ−(４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−メチル−Ｎ−(４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−３Ｈ−インドール−５−カルボン酸(４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−アミド；
ｔｒａｎｓ−２−メチル−Ｎ−(４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２,３−ジメチル−Ｎ−(４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−３−クロロ−４−メチル−Ｎ−(４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−(４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−４−フルオロ−Ｎ−(４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−フルオロ−Ｎ−(４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−(４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−イソニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−ベンゾフラン−５−カルボン酸(４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−アミド；
ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−Ｎ−(４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{４−[(４−メトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−(４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００２９】
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−{４−[３−(２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピラゾール−１−イルメチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−{４−[(４,５−ジメチル−チアゾール−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−メトキシ−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−{４−[(４,５−ジメチル−チアゾール−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(ピリミジン−２−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−{４−[(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−ジメチルアミノ−Ｎ−{４−[(４,５−ジメチル−チアゾール−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド；
ｃｉｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[５−(４−フルオロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−６−クロロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸{４−[(４,５−ジメチル−チアゾール−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−アミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{４−[(４,５−ジメチル−チアゾール−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−{４−[５−メチル−３−(２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピラゾール−１−イルメチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｃｉｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{４−[(４,５−ジメチル−チアゾール−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−{４−[(４,５−ジメチル−チアゾール−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−フルオロ−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(１−フェニルアミノ−エチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(３,５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−{４−[(４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−{４−[(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４,６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−{４−[(５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
【００３０】
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−{４−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−{４−[(３,５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−６−{[４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−ニコチン酸メチルエステル；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−メチル}−３−メチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−((Ｓ)−１−フェニルアミノ−エチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−((Ｒ)−１−フェニルアミノ−エチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(３,５−ジメチル−ピラジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−ジメチルアミノ−Ｎ−{４−[(４,５−ジメチル−チアゾール−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−ジメチルアミノ−Ｎ−{４−[(４,５−ジメチル−チアゾール−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−６−{[４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−ニコチン酸；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−{４−[(５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−{４−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−{４−[(５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−{４−[(１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{４−[(６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−フルオロ−４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−{４−[(５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−{４−[(４,６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−{４−[(５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−{４−[(３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−{４−[(１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド；
【００３１】
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(ピリミジン−２−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−ジメチルアミノ−Ｎ−{４−[(５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−メチル−Ｎ−{４−[(５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジメチル−Ｎ−{４−[(５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−ジメチルアミノ−Ｎ−{４−[(４,６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{４−[(４,６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−メチル−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−ジメチルアミノ−Ｎ−{４−[(５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{４−[(５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−メチル−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{４−[(５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２,５−ジメチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−{４−[(５−プロピル−２Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[５−メチル−３−(２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピラゾール−１−イルメチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[２−(４,６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−エチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−ジメチルアミノ−Ｎ−{４−[(４,６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(２,４−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−メチル}−３−メチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−フルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−エチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−エチル−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００３２】
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−{４−[(５−フルオロ−４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−{４−[(４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(２−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−{４−[(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５,５−ジメチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４,６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−イソプロピル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５,６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{４−[(５−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−インダゾール−１−イルメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−インダゾール−２−イルメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−{４−[(４−ブロモ−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００３３】
Ｎ−[４−(３−アミノ−４−クロロ−インダゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４,６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[４−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−{４−[(７−ブロモ−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−{４−[(５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[４−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−{４−[(４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−{４−[(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−フェニル−４−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−{４−[(６−ブロモ−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４,６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−{４−[(１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−{４−[(１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[４−(４−クロロ−フェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[５−クロロ−３−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；            ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｂ]ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｂ]ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−{４−[(５−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド；
【００３４】
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(３−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(５−メチル−テトラゾール−２−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(５−シクロプロピル−テトラゾール−２−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(３,４−ジメチル−イソキサゾール−５−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−クロロ−６−ｄ３−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピラジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−{４−[(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−エトキシ−５−メチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(５−エトキシ−３−メチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−[４−(３,４,５−トリメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−{４−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−{４−[(５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−[４−(３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[４−(４−クロロ−フェニル)−３−メチル−イソキサゾール−５−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００３５】
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−メトキシメチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４−クロロ−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４−シアノ−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[２−(４−クロロ−フェニル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−メチル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−イミダゾール−１−イルメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(２−メチル−４−トリフルオロメチル−イミダゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｂ]ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−([１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−３−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[４−(４−クロロ−フェニル)−イソキサゾール−３−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５,７−ジメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−{４−[(５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(３,４,５−トリメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[４−(２−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３,５−ジ−(ｄ３)−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[５−(４−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−１−イルメチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[３−(４−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−１−イルメチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[１−(４−クロロ−ベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(３−メチル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド；および
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド；
およびその異性体。
【００３６】
それ故に、本発明の他の面で、我々は、医薬としての上に記載した式Ｉの化合物を提供する。より具体的に、我々は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ−１)受容体アンタゴニストとしての上に記載した式Ｉの化合物を提供する。
【００３７】
本発明の別の面に従い、我々は、医薬の製造における上に記載した式Ｉの化合物の使用を提供する。より具体的に、我々は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ−１)受容体アンタゴニスト用医薬の製造における、上に記載した使用を提供する。
【００３８】
さらに式Ｉの化合物、またはその塩がＣＲＦ−１受容体アンタゴニストとして行動することが本発明により判明した。代表的本発明の化合物は、メラニン凝集ホルモン受容体１(ＭＣＨ−１)またはＭＣＨ−２に対して顕著なアゴニストまたはアンタゴニスト活性を示さない。
【００３９】
本発明の化合物の活性は、次のインビトロおよびインビボ方法により評価できる。
【００４０】
本発明の薬剤のＣＲＦ−１またはＣＲＦ−２α受容体アンタゴニスト活性は、次のアッセイでインビトロで決定されている：
ヒト組み換えＣＲＦ−１またはＣＲＦ−２ａ受容体のいずれかを発現するチャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞(Chen et al., Proc Natl Acad Sci USA 90, 8967-8971, 1993; Liaw et al., Endocrinology 137, 72-77, 1996)を、１０％ウシ胎児血清、非必須アミノ酸類、１００Ｕ／ml  ペニシリン、１００mg／ｌ  ストレプトマイシンおよび１ｇ／ｌ  ジェネテシン(Ｇ４１８)を添加したダルベッコ変法イーグル培地で増殖させる。環状ＡＭＰ決定のために、ホモジニアス時間分解蛍光(ＨＴＲＦ)ｃＡＭＰダイナミック２キット(Cisbio International, France)を製造者の指示に従い使用した。予め凍結保存していたＣＨＯ細胞を融解し、７分間、１２００rpmで遠心分離して、無血清培地に再懸濁し、透明底黒色組織培養処理３８４ウェルマイクロタイタープレート(Corning Inc, US)に２,０００細胞／ウェルでピペット輸送した。ＤＭＳＯ中に調製し、アッセイ緩衝液(１×Ｈａｎｋｓ平衡塩類溶液、０.２％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミン、１.７mM  イソブチルメチルキサンチンおよび１０mM  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.４)で５０倍希釈した本発明の化合物を、細胞含有プレートに添加し、そこでさらに２倍希釈し、１５分間インキュベートした。インキュベーション後、最終濃度の５倍のアゴニストを含む緩衝液をプレートに添加し、３０分間インキュベートした。最後に、溶解緩衝液中に調製したｄ２色素標識ｃＡＭＰおよびクリプテート標識抗ｃＡＭＰ抗体をプレートに添加し、１時間静置した。静置中に細胞により産生されたｃＡＭＰがｄ２標識ｃＡＭＰと、抗ｃＡＭＰクリプテートに対して競合する。プレートをPherastar(BMG, Germany)で読む。細胞により産生された内因性ｃＡＭＰのレベル増加の後に蛍光シグナルが低下し得て、その逆もある。任意の蛍光単位の変化により示される値を、キットと共に提供される試薬の標準曲線を使用して、ｃＡＭＰ濃度に変換する。アンタゴニスト用量応答曲線(１nM−３０μM)を１nM  ＣＲＦ存在下で構築する。アンタゴニストのＩＣ５０値を、アンタゴニストの漸増濃度によるＣＲＦの作用の阻害パーセントを適合させることにより計算する。フィットを、Activitybase software package v 5.4.5.27(IDBS, UK)の非線形ロジスティック関数を使用して行う。
【００４１】
この試験で、本発明の薬剤は、約１nM〜１０μM、好ましくは約１〜５００nMのＣＲＦ  ＩＣ５０値でＣＲＦアンタゴニスト活性を示す。具体的なデータは本明細書の表１に示す。
【００４２】
本発明の化合物は、ＣＲＦ(副腎皮質刺激ホルモン放出因子)の内因性レベルが上昇したまたはＨＰＡ(視床下部下垂体軸)が脱制御された何らかの状態、または種々のＣＲＦにより誘発または促進される疾患の処置に有用である。
【００４３】
本発明の化合物は、下痢を伴うまたは伴わない過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、術後イレウス、逆流性疾患および感染性下痢を含む消化器障害の処置または予防に特に有用である。
【００４４】
本発明の化合物はまた、双極性鬱病、単極性鬱病、または精神病性特徴、緊張型特徴、憂鬱特徴、非定型的特徴または産後発症を伴うまたは伴わない単回のまたは再発性の大鬱病性事象を含む大鬱病性障害の処置または予防に、不安の処置に、およびパニック障害の処置に特に有用である。用語大鬱病性障害に包含される他の気分障害は、早期のまたは晩期発症の、そして非定型的特徴を伴うまたは伴わない疲労症候群および気分変調性障害、神経症性鬱病、外傷後ストレス障害、術後ストレスおよび社会恐怖症；早期のまたは晩期発症の、抑鬱気分を伴うアルツハイマー型認知症；抑鬱気分を伴う血管性認知症；アルコール、アンフェタミン類、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイド類、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠剤、抗不安剤および他の物質により誘発される気分障害；抑鬱型の統合失調感情障害；および抑鬱気分を伴う適応障害を含む。大鬱病性障害はまた、心筋梗塞、糖尿病、流産または中絶などを含み、これらに限定されない一般的な医学的状態の結果でもあり得る。
【００４５】
本発明の化合物はまた、偏執性統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化統合失調症、残留性統合失調症を含む統合失調性障害の処置または予防に有用である。
【００４６】
本発明の化合物はまた、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー型老人性認知症、および多発脳梗塞性認知症のような神経変性疾患の処置または予防にも有用である。
【００４７】
本発明の化合物は鎮痛剤として有用である。特にそれらは、術後疼痛のような外傷性疼痛；腕神経叢のような外傷性剥離性疼痛；骨関節炎、関節リウマチまたは乾癬性関節炎で起こるような関節炎疼痛のような慢性疼痛；ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節性または肋間神経痛、線維筋痛症、灼熱痛、末梢ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、化学療法誘発ニューロパシー、ＡＩＤＳ関連ニューロパシー、後頭部神経痛、膝状体神経痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢痛のような神経障害性疼痛；偏頭痛、急性または慢性緊張型頭痛、側頭下顎疼痛、上顎洞疼痛、群発頭痛のような種々の形態の頭痛；歯痛；癌疼痛；内臓起源の疼痛；消化器疼痛；神経絞扼疼痛；運動傷害疼痛；月経困難症(dysmennorrhoea)；月経性疼痛；髄膜炎；クモ膜炎；筋骨格疼痛；背下部疼痛、例えば脊髄狭窄；椎間板ヘルニア(prolapsed disc)；坐骨神経痛；狭心症；強直性脊椎炎(ankylosing spondyolitis)；痛風；熱傷；瘢痕疼痛；掻痒；および卒中後視床疼痛のような視床疼痛の処置に有用である。
【００４８】
本発明の化合物はまた、食欲および摂食の機能不全および摂食障害、神経性食欲不振症、過食症、肥満およびメタボリック症候群の状況の処置にも有用である。
【００４９】
本発明の化合物はまた、睡眠異常(dysomnia)、不眠症、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、および概日リズム障害を含む睡眠障害の処置にも有用である。
【００５０】
本発明の化合物はまた認知障害の処置または予防にも有用である。認知障害は、認知症、健忘性障害および他に特定されない認知障害を含む。
【００５１】
さらに本発明の化合物はまた、認知および／または記憶の欠損がない健常者での記憶および／または認知増強剤としても有用である。
【００５２】
本発明の化合物は、多くの物質に対する耐容性および依存性の処置にも有用である。例えば、それらは、ニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン(フェンシクリジン様化合物)に対する依存の処置に、またはオピエート(例えば大麻、ヘロイン、モルヒネ)またはベンゾジアゼピン類に対する耐容性および依存性の処置に；コカイン、鎮静、催眠(ipnotic)、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬剤(例えばデキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン)耽溺の処置にまたはそれらの組合せに有用である。
【００５３】
本発明の化合物はまた抗炎症剤としても有用である。特に喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎およびリウマチ性関節炎における炎症の処置に；クローン病、潰瘍性大腸炎、術後胃イレウス(ＰＯＩ)、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)および非ステロイド性抗炎症剤誘発損傷のような胃腸管の炎症性疾患；ヘルペスおよび湿疹のような皮膚の炎症性疾患；膀胱炎および切迫性失禁のような膀胱の炎症性疾患；および眼および歯の炎症の処置に有用である。
【００５４】
本発明の化合物は、不妊問題、性機能障害および早産ならびに過活動膀胱および関連する尿失禁のような非炎症性泌尿生殖器障害の処置にも有用である。
【００５５】
本発明の化合物はまた、アレルギー性障害、特に蕁麻疹のような皮膚のアレルギー性障害、および鼻炎のような気道のアレルギー性障害の処置にも有用である。
【００５６】
本発明の化合物はまた、肥満細胞症のような肥満細胞活性化障害の処置にも有用である。
【００５７】
本発明の化合物はまた、ステロイドのような薬剤または下垂体腺腫のような癌により誘発されるクッシング症候群の処置にも有用である。
【００５８】
本発明の化合物はまた、嘔吐症、すなわち悪心、むかつきおよび嘔吐を含む。嘔吐症は、急性嘔吐症、遅延型嘔吐症および予期嘔吐症を含む。本発明の化合物は、何らかにより誘発される嘔吐症の処置に有用である。例えば、嘔吐症は、アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシルのような癌化学療法剤；細胞傷害性抗生物質、例えばダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；代謝拮抗薬、例えばシタラビン、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えばエトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；およびシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシウレアのようなその他；およびそれらの組合せのような薬剤；放射線宿酔；放射線療法、例えば、癌の処置における、例えば胸部または腹部の照射；代謝性障害または感染、例えば胃炎が原因の、または細菌またはウイルス消化器感染の感染中に遊離される毒素のような毒素；妊娠；前庭障害、例えば乗り物酔い、回転性めまい、めまいおよびメニエール病；術後病；消化器閉塞；消化器運動低下；内臓痛、例えば心筋梗塞または腹膜炎；偏頭痛；頭蓋内圧上昇；頭蓋内圧低下(例えば高山病)；オピオイド鎮痛剤、例えばモルヒネ；および胃食道逆流性疾患、酸消化障害、過飲過食、胃酸過多、胸焼け、吐き戻し、胸やけ、例えば発作性胸やけ、夜間胸やけ、および食事誘発胸やけおよび消化不良により誘発され得る。
【００５９】
本発明の化合物は、過敏性腸症候群のような消化器障害；乾癬、掻痒症(pruritus)および日焼けのような皮膚障害；狭心症、血管性頭痛およびレイノー病のような血管攣縮性疾患；クモ膜下出血後の脳血管攣縮のような脳虚血；強皮症および好酸球性肝蛭症のような線維化およびコラーゲン病；全身性エリテマトーデスならびに結合織炎のようなリウマチ性疾患のような免疫亢進または抑制に関連する障害；および咳嗽の処置に特に有用である。
【００６０】
本発明の化合物は、脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管攣縮、低血糖、低酸素症、無酸素、周生期仮死、心停止後のような神経毒性傷害の処置に有用である。
【００６１】
上記疾患における本発明の薬剤の有用性は、種々の標準試験で確認できる。(１)本発明の薬剤の抗不安活性は、マウス高架＋迷路で確認できる[例えばRodgers R. J., Behavioural Pharmacology 8: 477-496 (1997) where the relevance of the elevated plus-maze is discussed on p. 486; for the method, see Rodgers R. J. et al. Ethology and Psychopharmacology (Eds SJ Cooper and CA Hendrie), pp 9-44 (1994), J. Wiley, Chichester参照]。(２)本発明の薬剤の鎮痛剤活性は、ラットの結腸直腸膨満後の内臓痛覚過敏モデルで確認できる[例えばSchwetz I, Am J Physiology 286: G683-G691 (2004); for the method, see Ness T. J., Brain Research 450:153-169 (1988)参照]。(３)本発明の薬剤の抗下痢活性は、ストレスまたはＣＲＦ攻撃を受けているラットの排便モデルで確認できる[例えばMaillot C., Gastroenterology 119:1569-1579 (2002)参照]。
【００６２】
これらの試験で、本発明の薬剤は、０.１〜３０mg／kg経口投与後に抗不安様、内臓鎮痛剤および抗下痢作用を示す。
【００６３】
上記適応症に対して、適当な投与量は、当然に、例えば、用いる化合物、宿主、投与方式および処置する状態の性質および重症度によって変わる。しかしながら、一般に、動物で満足いく結果が、１日約０.１〜約１００mg／kg、好ましくは約１〜約３０mg／kg動物体重で投与したときに得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトで、指示される１日投与量は約１〜約５００mg、好ましくは約１〜約１００mgの本発明の薬剤であり、好都合には、例えば、１日３回までの分割量でまたは遅延放出形態で投与する。
【００６４】
本発明の薬剤は、任意の慣用の経路で、特に経腸的、好ましくは経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形で、または非経腸的、例えば注射可能溶液または懸濁液の形で投与してよい。
【００６５】
前記によって、本発明はまた、例えば、ＣＲＦにより誘発または促進される疾患、例えば上に示すものの処置のための医薬として使用するための、本発明の薬剤も提供する。
【００６６】
それ故に、本発明の別の面に従い、我々は、ＣＲＦ(副腎皮質刺激ホルモン放出因子)の内因性レベルが上昇したまたはＨＰＡ(視床下部下垂体軸)が脱制御された何らかの状態、または種々のＣＲＦにより誘発または促進される疾患の処置または症状の軽減のための、式Ｉの化合物、またはその塩を提供する。
【００６７】
本発明の薬剤は、インビボで単独でまたは他の薬剤、例えばＣＲＦの内因性レベルの上昇が役割を有するまたは関与する疾患および状態の処置に有効な薬剤と組み合わせて投与できる。適当な組合せは、本発明の化合物と、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ４受容体アゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３受容体アゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ＣＣＫ１受容体アンタゴニスト、モチリン受容体アゴニスト、μ−オピオイド受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニストおよびオピエート、他のＣＲＦ−１受容体アンタゴニスト、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、クロライドチャネルアクティベーター、グアニル酸シクラーゼ−ｃアクティベーター、ムスカリン受容体アンタゴニスト、鎮痙剤、刺激性下剤、浸透圧性下剤、便軟化剤、吸収剤および食物繊維サプリメント、制酸剤、ＧＩ弛緩剤、ビスマス化合物、バニロイド受容体アンタゴニスト、抗痙攣剤、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＧＡＢＡｂ受容体モジュレーター、ＣＢ受容体リガンド、カルシウムチャネルブロッカー、ナトリウムチャネルブロッカー、三環式抗鬱剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ベンゾジアゼピン類、アルファ−２受容体アゴニストおよびグレリン受容体アゴニストから成る群から選択される１個以上の化合物を含む。
【００６８】
より具体的に、本発明の化合物は、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト、例えば、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、ハロペリドール、アリザプリド、ドンペリドン、メトクロプラミドおよびイトプリド；セロトニン５−ＨＴ４受容体アゴニスト、例えば、シサプリド、シニタプリド、モサプリド、レンザプリド、プルカロプリド、テガセロド、ベルセトラグ(velusetrag)、ＡＴＩ−７５０５およびＷＯ２００５０６８４６１、ＵＳ２００５２２８０１４、ＷＯ２００５０８０３８９、ＵＳ２００６１００４２６、ＵＳ２００６１００２３６、ＵＳ２００６１３５７６４、ＵＳ２００５２７７６７１、ＷＯ２００５０９２８８２、ＷＯ２００５０７３２２２、ＪＰ２００５１０４８９６、ＪＰ２００５０８２５０８、ＷＯ２００５０２１５３９、ＪＰ２００４２７７３１９、ＪＰ２００４２７７３１８、ＷＯ２００４０２６８６９、ＥＰ１３６２８５７、ＷＯ２００６１０８１２７、ＵＳ２００６０１８３９０１、ＷＯ２００６１２７８１５、ＵＳ２００６０２７６４８２、ＷＯ２００７００５９５１、ＷＯ２００７０１０３９０、ＷＯ２００７００５９５１、ＷＯ２００７０４８６４３、ＷＯ２００７０９６３５２、ＷＯ２００７０６８７３９およびＷＯ２００７０１１７７９６に記載されている化合物；セロトニン５−ＨＴ３受容体アゴニスト、例えば、プメソトラグ(pumesotrag)およびＷＯ２００７００４０４１に記載されている化合物；セロトニン５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、アロセトロン、シランセトロン(cilansetron)、ラモセトロン、アザセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、ＤＤＰ２２５およびＷＯ２００６１８３７６９、ＷＯ２００６１０５１１７およびＷＯ２００７００４０４１に記載されている化合物；ＣＣＫ１受容体アンタゴニスト、例えば、ＪＮＪ−１７１５６５１６、デバゼピド、ロキシグルミドおよびデキシロキシグルミド；モチリン受容体アゴニスト、例えば、モチリン、アチルモチン、エリスロマイシン、アレムシナル、ミテムシナール、ＫＯＳ−２１８７、１−[４−(３−フルオロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−イル]−２−[４−((Ｓ)−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−エタノンおよびＷＯ２００５０６０６９３、ＷＯ２００６１２７２５２、ＷＯ２００７００７０１８、ＷＯ２００７０１２４７９およびＷＯ２００８０００７２９に記載されている化合物；ｍ−オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナキソロン、アルビモパン、メチルナルトレキソンおよびＵＳ２００５０２０３１２３、ＵＳ２００６０６３７９２、ＷＯ２００７０５０８０２、ＵＳ２００７１０３１８７、ＷＯ２００９０２９２５２、ＷＯ２００９０２９２５６、ＷＯ２００９０２９２５７およびＷＯ２００９０２９２５３に記載されている化合物；オピオイド受容体アゴニストおよびオピエート、例えば、モルヒネ、ブプレノルフィン、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ペチジン、アシマドリン、ロペラミドおよびコデイン；ＣＲＦ−１受容体アンタゴニスト、例えば、ＧＳＫ８７６００８、ペクサセルフォント(pexacerfont)およびＷＯ２００４０６９２５７、ＷＯ９９４００８９、ＵＳ６８４４３５１、ＷＯ２００５０１３９９７、ＷＯ２００５０１４５５７、ＷＯ２００５０２３８０６、ＷＯ２００５０２６１２６、ＷＯ２００５０２８４８０、ＷＯ００５０４４７９３、ＷＯ２００５０５１９５４、ＷＯ２００５０５１９５４、ＷＯ２００５１１５３９９、ＷＯ２００５０２８４８０、ＷＯ２００５０２３８０６、ＷＯ２００６０４４９５８、ＷＯ２００６０４４８２１およびＵＳ２００６０２１１７１０ｈに記載されている化合物；グルタミン酸受容体アンタゴニスト、例えば、ＡＺＤ９２７２、ＡＺＤ２０６６、ＡＦＱ０５６、ＡＤＸ−４８６２１およびＷＯ９９０２４９７、ＷＯ２００００２０００１、ＷＯ２００３０４７５８およびＷＯ２００５０３０７２３、ＷＯ２００５０７７３４５、ＵＳ２００６００９４４３、ＥＰ１７１６１５２、ＷＯ２００５０８０３９７、ＵＳ２００６０１９９９７、ＷＯ２００５０６６１５５、ＷＯ２００５０８２８８４、ＷＯ２００５０４４２６６、ＷＯ２００５０７７３７３、ＥＰ１７１３７９１、ＥＰ１７２０８６０、ＷＯ２００５０８０３７９、ＥＰ１７１６１３０、ＵＳ２００６２３５０２４、ＷＯ２００５０８０３６３ＷＯ２００６１１４２６４、ＷＯ２００６１１４２６０、ＷＯ２００６０８９７００、ＷＯ２００６１１４２６２、ＷＯ２００６１２３２５７、ＵＳ２００５２７２７７９、ＷＯ２００６０４８７７１、ＷＯ２００６１２３２４９、ＵＳ２００６００９４７７、ＷＯ２００６０１４１８５、ＥＰ１７２３１４４、ＵＳ２００６０２５４１４、ＵＳ２００６００４０２１、ＵＳ２００６１６０８５７、ＷＯ２００６０７４８８４、ＷＯ２００６１２９１９９、ＷＯ２００６１２３２４４、ＷＯ２００６１２３２５５、ＷＯ２００７０４０９８２、ＷＯ２００７０２３２９０、ＷＯ２００７０２３２４２、ＷＯ２００７０５００５０、ＷＯ２００７０３９７８１、ＷＯ２００７０３９７８２およびＷＯ２００７０２３２４５に記載されている化合物；ニューロキニン受容体アンタゴニスト、例えば、タレタント(taletant)、オサネタント、カソピタント、ネパデゥトレント(nepadutrent)、サレデュタント、ＤＮＫ−３３３、ＳＬＶ−３１７、ＳＬＶ３２１、ＳＬＶ３１７およびＥＰ９６−８１０２３７、ＷＯ２００６１３７７９０、ＷＯ２００６１３７７９１、ＷＯ２００６０９４９３４、ＷＯ２００７０３７７４２およびＷＯ２００７０３７７４３に記載されている化合物；ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、例えば、ファモチジン、シメチジン、ラニチジンおよびニザチジン；ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、例えば、ＪＮＪ７７７７１２０、ＪＮＪ１０１９１５８４およびＵＳ２００６１１１４１６、ＷＯ２００６０５０９６５、ＷＯ２００５０９２０６６、ＷＯ２００５０５４２３９  ＵＳ２００５０７０５５０、ＵＳ２００５０７０５２７、ＥＰ１５０５０６４、ＷＯ２００７０９０８５２、ＷＯ２００７０９０８５３、ＷＯ２００７０９０８５４、ＵＳ２００７０２３２６１６、ＵＳ２００７０２３８７７１、ＷＯ２００７１１７３９９、ＷＯ２００７０３１５２９およびＷＯ２００７０７２１６３に記載されている化合物；プロトンポンプ阻害剤、例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール(tentoprazole)、パントプラゾール、エソメプラゾール、レバプラザン、ソラプラザンおよびＡＧＮ２０１９０４；クロライドチャネルアクティベーター、例えば、ルビプロストン；グアニル酸シクラーゼ−２ｃアクティベーター、例えば、リナクロチド、グアニリブ(guanilib)、グアニリン、ウログアニリンおよびＷＯ２００５０８７７９７、ＷＯ２００５０１６２４４、ＷＯ２００７０２２５３１、ＷＯ２００７１０１１５８、ＷＯ２００７１０１１６１およびＵＳ７０４１７８６に記載されている化合物；ムスカリン受容体アンタゴニスト、例えば、ダリフェナシン、ソリフェナシン、アトロピン、ジシクロベリン、ハイコシン(hycosine）ブチルブロマイド、プロパンテリン、オキシブチニン、シメトロピウムブロマイドおよびピナベリウムブロマイド；鎮痙剤、例えば、メベベリン、オクチロニウムブロマイド、トリメブチン、チプロナミド、アルベリンおよび薄荷油；刺激性下剤、例えば、ビサコジル；浸透圧性下剤、例えば、活性炭とソルビトール、ラクツロース、水酸化マグネシウムおよびリン酸緩衝化食塩水；便軟化剤、例えば、センナ濃縮剤、液体パラフィンおよび落花生油；吸収剤および食物繊維サプリメント；塊線維性下剤、例えば糠、メチルセルロース、イスパキュラハスクおよびステルキュリア；制酸剤、例えば、アルミニウム、マグネシウムおよびカルシウム制酸剤、シメチコン(simeticone)およびアルギン酸含有製剤；ＧＩ弛緩剤、例えば、コレスチラミン樹脂；ビスマス化合物、例えば、次サリチル酸ビスマス；バニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、ＳＢ−７０５４９８、ＡＢＴ−１０２、ＡＺＤ１３８６、ＧＲＣ−６２１１、ＭＫ−２２９５およびＷＯ２００２０７６９４６、ＷＯ２００４０３３４３５、ＷＯ２００５１２１１１６、ＷＯ２００５１２０５１０、ＷＯ２００６００６７４０、ＷＯ２００６００６７４１、ＷＯ２００６０１０４４５、ＷＯ２００６０１６２１８、ＵＳ２００６０５８３０８、ＷＯ２００６０３３６２０、ＷＯ２００６０３８８７１、ＵＳ２００６０８４６４０、ＵＳ２００６０８９３６０、ＷＯ２００６０５８３３８、ＷＯ２００６０６３１７８、ＵＳ２００６１２８６８９、ＷＯ２００６０６２９８１、ＷＯ２００６０６５６４６、ＷＯ２００６０６８６１８、ＷＯ２００６０６８５９２、ＷＯ２００６０６８５９３、ＷＯ２００６０７６６４６、ＵＳ２００６１６０８７２、ＷＯ２００６０８０８２、ＵＳ２００６１８３７４５、ＷＯ２００６０９５２６３、ＷＯ２００６１０２６４５、ＷＯ２００６１００５２０、ＵＳ２００６２４１２９６、ＷＯ２００６１２２２００、ＷＯ２００６１２０４８１、ＷＯ２００６１２２２５０、ＤＥ１０２００５０４４８１４、ＷＯ２００６１２２７７２、ＷＯ２００６１２２７７７、ＷＯ２００６１２４７５３、ＷＯ２００６１２２７９９、ＷＯ２００６１２２７７０、ＷＯ２００６１２２７６９、ＷＯ２００６１３６２４５、ＷＯ２００７０３０７６１、ＵＳ２００７００８８０７２、ＵＳ２００７００８８０７３、ＵＳ２００７０１０５９２０、ＷＯ２００７０４２９０６、ＷＯ２００７０４５４６２、ＷＯ２００７０５０７３２に記載されている化合物；抗痙攣剤、例えば、カルバマゼピン(carbemazepine)、オキシカルバマゼピン(oxcarbemazepine)、ラモトリジン、ギャバペンチンおよびプレガバリン；ＮＳＡＩＤＳ、例えば、アスピリン、アセトメタフェン(acetometaphen)、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム、ケトプロフェン、スリンダクおよびジフルニサル；ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブおよびＷＯ２００４０４８３１４に記載されている化合物；ＧＡＢＡｂ受容体モジュレーター、例えば、ラセミ体および(Ｒ)−バクロフェン、ＡＺＤ３３５５、ＸＰ１９９８６およびＷＯ２００６００１７５０およびＷＯ２００４０００８５６に記載されている化合物；ＣＢ受容体リガンド、例えば、ドロナビノール、ナビロン、カンナビジオール、リモナバンおよびＷＯ２００２０４２２４８およびＷＯ２００３０６６６０３に記載されている化合物；カルシウムチャネルブロッカー、例えば、ジコノチド、ＡＧＩ０−００３、ＰＤ−２１７０１４およびＷＯ２００６０３８５９４、ＷＯ２００６０３０２１１およびＷＯ２００５０６８４４８に記載されている化合物；ナトリウムチャネルブロッカー、例えば、ラモトリジンおよびＷＯ２００６０２３７５７、ＷＯ２００５０９７１３６、ＪＰ２００５２０６５９０およびＷＯ２００５０４７２７０に記載されている化合物；三環式抗鬱剤、例えば、クロミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン(nortripyline)、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、ｔｒイミプラミンおよびプロトリプチリン(protripyline)；セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ミルナシプラン、デスベンラフェキシン、シブトラミン、デュロキセチン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、セルトラリンおよびフルボキサミン；ベンゾジアゼピン類、例えば、レボトフィソパム、ジアゼパム、ロラゼパム、クロナゼパムおよびアルプラゾラム；アルファ−２受容体アゴニスト、例えば、クロニジン、チザニジンおよびグアンファシン；グレリン受容体アゴニスト、例えば、グレリン、イブタモレン、カプロモレリン、タビモレリン、イパモレリン、２−メチルアラニル−Ｎ−[１(Ｒ)−ホルムアミド−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−Ｄ−トリプトファンアミド、ＴＺＰ−１０１、ＴＺＰ−１０２、ＬＹ−４４４７１１、ＥＸ−１３１
４およびＵＳ６５２５２０３、ＵＳ２００５０１５４０４３、ＷＯ２００５０９７７８８、ＷＯ２００６０３６９３２、ＷＯ２００６１３５８６０、ＵＳ２００６００７９５６２、ＷＯ２００６０１０６２９、ＷＯ２００６００９６７４、ＷＯ２００６００９６４５、ＵＳ２００７００２１３３１、ＷＯ２００７０２００１３、ＵＳ２００７００３７８５７、ＷＯ２００７０１４２５８、ＷＯ２００７１１３２０２、ＷＯ２００７１１８８５２、ＵＳ２００８０１９４６７２、ＵＳ２００８００５１３８３およびＵＳ２００８００５１３８３に記載されている化合物；コルチコステロイド、例えば、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメサゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、プレドニゾロン、６−メチルプレドニゾロン、ブデソニド、モメタゾンフロエート、シクレソニド、フルチカゾンプロピオネートおよびフルチカゾンフロエート；アミノサリチレート類、例えば、メサラジン、イプサラジド、オルサラジンおよびバルサラジド；免疫調節剤、例えば、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリンおよびタクロリムス；ＰＤＥ４阻害剤、例えば、テトミラスト、シロミラスト、ロフルミラストおよびアロフィリン；抗生物質、例えば、メトロニダゾール、オルニダゾールおよびシプロフロキサシン；抗接着分子剤、例えば、ナタリズマブおよびＭＬＮ０２；抗ＩＬ−２剤、例えば、ダクリズマブおよびバシリキシマブ(basilixumab)；抗ＣＤ−３剤、例えば、ビジリズマブ；および抗ＴＮＦ剤、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、フォントリズマブおよびセルトリズマブペゴール；アゴメラチン、アザピロン類、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アニラセタム、アセチル−Ｌ−カルニチン、アリピプラゾール、アセトフェナジン、ベンゾジアゼピン類、バルビツール酸、ブスピロン、ブプロピオン、クロルジアゼポキシド、クロラゼパート、クロナゼパム、クロルプロマジン、クロザピン、ＣＸ６１４、ＣＸ５１６、クロルプロチキセン、ジフェンヒドラミンヒドロキシジン、デモキセパム、ジアゼパム、ドロペリドール、デュロキセチン、ドネゼピル(donezepil)、ドキセピン、デシプラミン、フルラゼパム、フルフェナジン、フルオキセチン、フルペンチキソール、ギャバペンチン、メラトニン、銀杏由来化合物、ガランタミン、ハロペリドール、ヒデルギン(メシル酸エルゴロイド類)、ヒューペルジン、イソカルボキサジド、イミプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、メプロバメート、メダゼパム、モクロベミド、モリンドン、マプロチリン、モダフィニル、メマンチン、メチルフェニケート(phenicate)、メソリダジン、メトトリメプラジン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、オキサゼパム、オキシラセタム、オランザピン、プラゼパム、パロキセチン、フェネルジン、ピポチアジン、ペルフェナジン、プロマジン、ピモジド、ＰＤＥ４阻害剤、クアゼパム、クエチアピン、レボキセチン、リバスチグミン、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルトラリン、セルチンドール、テマゼパム、トリアゾラム、トラニルシプロミン、トモキセチン、チオチキセン(thiotixene)、トリフロペラジン、チオリダジン、ゾルピデムおよびジプラシドンから成る群��ら選択される化合物を含む精神薬から成る群から選択される１個以上の化合物との組合せ剤として投与してよい。
【００６９】
特記し得る好ましい化合物群は、遊離形または塩形の式II；
【化２】
0005527745.tif 000003
〔式中、
Ｒ２３は水素、アルキル(Ｃ１〜６)、ハロアルキル(Ｃ１〜６)、ジアルキルアミノ(Ｃ１〜６)、アルコキシ(Ｃ１〜６)またはハロゲンであり；
Ｒ２４はアルキル(Ｃ１〜６)、ハロアルキル(Ｃ１〜６)またはハロゲンであり；
Ａは−ＣＨ−または−Ｎ−であり；そして
Ｒ１およびＲ７は各々上に記載した通りである。〕
の化合物およびその異性体である。
【００７０】
Ｒ２３は好ましくはハロゲン、例えばＣｌまたはアルキル、例えばメチルまたはジアルキルアミノ(Ｃ１〜６)、例えばジメチルアミノである。
【００７１】
Ｒ２４は好ましくはハロアルキル(Ｃ１〜６)、例えばＣＦ３またはハロゲン、例えばＣｌである。
【００７２】
特記し得る好ましい別の化合物群は、遊離形または塩形の式III；
【化３】
0005527745.tif 000004
〔式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７,Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々上に記載した通りであり；そして
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、同一でも異なってもよく、各々、水素、ハロゲン、アルキル(Ｃ１〜６)、ハロアルキル(Ｃ１〜６)、アルコキシ(Ｃ１〜６)、ハロゲン化アルコキシ(Ｃ１〜６)、ニトリル、モルホリニルまたはスルファモイルであるか、またはＲ１１とＲ１２またはＲ１２とＲ１３は、一体となって、ベンゾまたはヘテロアリール縮合環を形成してよい。〕
の化合物およびその異性体である。
【００７３】
特記し得る好ましい別の化合物群は、遊離形または塩形の式IV；
【化４】
0005527745.tif 000005
〔式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々上で定義した通りであり；そして
Ｒ１６は、場合により１個以上のアルキル(Ｃ１〜１０)、アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ヒドロキシアルキル(Ｃ１〜１０)、ハロゲン、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、ハロゲン化アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ニトリル、−ＣＯ２Ｒ２５、アルキルアミノ(Ｃ１〜６)、ジアルキルアミノ(Ｃ１〜６)、モルホリニル、フェニル、置換されたフェニル、アリールオキシ、置換されたフェノキシ、イミダゾリニルまたはオキソイミダゾリニルで置換されていてよいヘテロアリール環である。〕
の化合物およびその異性体である。
【００７４】
Ｒ１６のヘテロアリール環は１個以上のヘテロ原子を含んでよく、好ましくは芳香族性であり、そして場合により置換されていてよい。ヘテロアリール環の例は、ピリジル、チアゾリル、キノリニル、チアジアゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、インドリル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびイミダゾリジニルを含む。
【００７５】
特記し得る好ましい別の化合物群は、遊離形または塩形の式XI；
【化５】
0005527745.tif 000006
〔式中、
Ｒ７およびＲ８は各々上で定義した通りであり；そして
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、同一でも異なってもよく、各々水素、アルキル(Ｃ１〜１０)、アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ハロゲン、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、ハロゲン化アルコキシ、ニトリル、モルホリニルであるか、または、場合により置換されていてよい、フェニル、フェノキシ、イミダゾリニルまたはオキソイミダゾリニルであるか、またはＲ１８とＲ１９またはＲ１９とＲ２０は、一体となって飽和または不飽和炭素環式またはヘテロ環式環を形成してよい。〕
の化合物およびその異性体である。
【００７６】
特記し得る好ましい別の化合物群は、遊離形または塩形の式XII；
【化６】
0005527745.tif 000007
〔式中、
Ｒ２、Ｒ７およびＲ８は各々上で定義した通りであり；そして
Ｈｅｔは、場合によりアルキル(Ｃ１〜１０)、アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ハロゲン、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、ハロゲン化アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ニトリル、モルホリニル、または場合により置換されていてよい、フェニル、フェノキシ、イミダゾリニルまたはオキソイミダゾリニルの１個以上で置換されていてよい５員ヘテロアリール環であるか；またはＨｅｔは、場合により置換されたまたは置換されていないベンゾまたはヘテロアリール環に縮合していてよい。〕
の化合物およびその異性体である。
【００７７】
本発明の別の面において、我々は、遊離形または塩形の式IX；
【化７】
0005527745.tif 000008
〔式中、
Ｒ１はフェニル、ビフェニル、ナフチル、５または６員ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールであり、この各々は、場合によりアルキル(Ｃ１〜１０)、アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ハロゲン、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、ハロゲン化アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ニトリル、モルホリニル、または場合により置換されていてよいフェニル、フェノキシ、イミダゾリニルまたはオキソイミダゾリニルの１個以上で置換されていてよく、またはＲ１およびＲ２は、一体となって、アルキル(Ｃ１〜１０)、アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ハロゲン、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、ハロゲン化アルコキシ、ニトリル、モルホリニル、または場合により置換されていてよいフェニル、フェノキシ、イミダゾリニルまたはオキソイミダゾリニルの１個以上で置換されていてよい環を形成し；
Ｒ２は水素またはアルキル(Ｃ１〜６)であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、同一でも異なってもよく、各々水素またはアルキル(Ｃ１〜６)であり；
Ｒ８はフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリールまたは二環系であり、その各々は、場合によりアルキル(Ｃ１〜６)、ハロゲン化アルキル(Ｃ１〜６)、ハロゲン、アルキルアミノ(Ｃ１〜６)、ジアルキルアミノ(Ｃ１〜６)、アルコキシ(Ｃ１〜６)またはハロアルコキシ(Ｃ１〜６)の１個以上で置換されていてよい。〕
の化合物およびその異性体を提供する。
【００７８】
本発明の別の面において、我々は、遊離形または塩形の式Ｘ；
【化８】
0005527745.tif 000009
〔式中、
Ｒ１は、場合によりアルキル(Ｃ１〜１０)、アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ハロゲン、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、ハロゲン化アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ニトリル、モルホリニル、または場合により置換されていてよい、フェニル、フェノキシ、イミダゾリニルまたはオキソイミダゾリニルの１個以上で置換されていてよいフェニルであるか、またはＲ１は、場合により置換されたまたは置換されていないベンゾまたはヘテロアリール環に縮合していてよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、同一でも異なってもよく、各々水素またはアルキル(Ｃ１〜６)であり；
Ｒ８はフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリールまたは二環系であり、その各々は、場合によりアルキル(Ｃ１〜６)、ハロゲン化アルキル(Ｃ１〜６)、ハロゲン、アルキルアミノ(Ｃ１〜６)、ジアルキルアミノ(Ｃ１〜６)、アルコキシ(Ｃ１〜６)またはハロアルコキシ(Ｃ１〜６)の１個以上で置換されていてよい。〕
の化合物およびその異性体を提供する。
【００７９】
Ｒ２は好ましくは水素である。
【００８０】
本発明の別の面において、我々は、遊離形または塩形の式Ｘ；
【化９】
0005527745.tif 000010
〔式中、
Ｒ１は２−ピリジル、２−ピリミジニルまたは４−ピラジニルであり、これらは、場合によりアルキル(Ｃ１〜１０)、アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ハロゲン、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、ハロゲン化アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ニトリル、−ＣＯ２Ｒ２６、−ＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８、モルホリニル、または場合により置換されていてよいフェニル、フェノキシ、イミダゾリニルまたはオキソイミダゾリニルの１個以上で置換されていてよく；またはＲ１は、場合により置換されたまたは置換されていないベンゾまたはヘテロアリール環に縮合していてよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、同一でも異なってもよく、各々水素またはアルキル(Ｃ１〜６)であり；
Ｒ８はフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリールまたは二環系であり、その各々は、場合によりアルキル(Ｃ１〜６)、ハロゲン化アルキル(Ｃ１〜６)、ハロゲン、アルキルアミノ(Ｃ１〜６)、ジアルキルアミノ(Ｃ１〜６)、アルコキシ(Ｃ１〜６)またはハロアルコキシ(Ｃ１〜６)の１個以上で置換されていてよい。〕
の化合物およびその異性体を提供する。
【００８１】
本発明の別の面において、我々は、遊離形または塩形の式Ｘ；
【化１０】
0005527745.tif 000011
〔式中、
Ｒ１は３−ピリジルであり、これらは、場合によりアルキル(Ｃ１〜１０)、アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ハロゲン、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、ハロゲン化アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ニトリル、モルホリニル、または場合により置換されていてよい、フェニル、フェノキシ、イミダゾリニルまたはオキソイミダゾリニルの１個以上で置換されていてよく；またはＲ１は、場合により置換されたまたは置換されていないベンゾまたはヘテロアリール環に縮合していてよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、同一でも異なってもよく、各々水素またはアルキル(Ｃ１〜６)であり；
Ｒ８はフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリールまたは二環系であり、その各々は、場合によりアルキル(Ｃ１〜６)、ハロゲン化アルキル(Ｃ１〜６)、ハロゲン、アルキルアミノ(Ｃ１〜６)、ジアルキルアミノ(Ｃ１〜６)、アルコキシ(Ｃ１〜６)またはハロアルコキシ(Ｃ１〜６)の１個以上で置換されていてよい。〕
の化合物およびその異性体を提供する。
【００８２】
本発明の別の面において、我々は、遊離形または塩形の式Ｘ；
【化１１】
0005527745.tif 000012
〔式中、
Ｒ１は５員ヘテロアリールであり、これらは、場合によりアルキル(Ｃ１〜１０)、アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ハロゲン、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、ハロゲン化アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ニトリルまたはモルホリニルの１個以上で置換されていてよく；または場合により置換されていてよいフェニル、フェノキシ、イミダゾリニルまたはオキソイミダゾリニルであり、またはＲ１は、場合により置換されたまたは置換されていないベンゾまたはヘテロアリール環に縮合していてよく、置換基はアルキル(Ｃ１〜６)、ハロ、ハロアルキル(Ｃ１〜６)、アルコキシ(Ｃ１〜６)およびカルボキシから成る群から選択され；またはＲ１およびＲ２は一体となって環を形成し、これは、場合により前に定義した通りに置換されていてよく；
Ｒ２は水素またはアルキル(Ｃ１〜６)であるか、Ｒ１およびＲ２は一体となって環を形成し、これは、場合により前に定義した通りに置換されていてよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、同一でも異なってもよく、各々水素またはアルキル(Ｃ１〜６)であり；
Ｒ８はフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリールまたは二環系であり、その各々は、場合によりアルキル(Ｃ１〜６)、ハロゲン化アルキル(Ｃ１〜６)、ハロゲン、アルキルアミノ(Ｃ１〜６)、ジアルキルアミノ(Ｃ１〜６)、アルコキシ(Ｃ１〜６)またはハロアルコキシ(Ｃ１〜６)の１個以上で置換されていてよい。〕
の化合物およびその異性体を提供する。
【００８３】
Ｒ１は、Ｎ、ＯまたはＳの１個以上から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでよく、例えばＲ１はピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール(isozaxole)、チアゾール、オキサジアゾール、トリアゾールまたはチアジアゾールであり得る。
Ｒ２は好ましくは水素である。
【００８４】
本発明の別の面において、我々は、遊離形または塩形の式Ｘ；
【化１２】
0005527745.tif 000013
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は一体となってヘテロアリール環を形成し、これは、場合により、アルキル(Ｃ１〜１０)、アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ハロゲン、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、ハロゲン化アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ニトリルまたはモルホリニルから成る群から選択される置換基で置換されていてよく；またはフェニル、フェノキシ、ヘテロアリールであるか、またはＲ１は、場合により置換されたまたは置換されていないベンゾまたはヘテロアリール環に縮合していてよく、置換基はアルキル(Ｃ１〜６)、ハロ、ハロアルキル(Ｃ１〜６)、アルコキシ(Ｃ１〜６)およびカルボキシから成る群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、同一でも異なってもよく、各々水素またはアルキル(Ｃ１〜６)であり；
Ｒ８はフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリールまたは二環系であり、その各々は、場合によりアルキル(Ｃ１〜６)、ハロゲン化アルキル(Ｃ１〜６)、ハロゲン、アルキルアミノ(Ｃ１〜６)、ジアルキルアミノ(Ｃ１〜６)、アルコキシ(Ｃ１〜６)またはハロアルコキシ(Ｃ１〜６)の１個以上で置換されていてよい。〕
の化合物およびその異性体を提供する。
【００８５】
Ｒ１およびＲ２は一体となって、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、トリアゾールまたはチアジアゾールから成る群から選択されるヘテロアリール環を形成してよく、この各々は、場合により前に定義した通りに置換されていてよい。
【００８６】
本発明の別の面において、我々は、遊離形または塩形の式Ｘ；
【化１３】
0005527745.tif 000014
〔式中、
Ｒ１は−ＣＨ２Ｒ２１であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、同一でも異なってもよく、各々水素またはアルキル(Ｃ１〜６)であり；
Ｒ８はフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリールまたは二環系であり、その各々は、場合によりアルキル(Ｃ１〜６)、ハロゲン化アルキル(Ｃ１〜６)、ハロゲン、アルキルアミノ(Ｃ１〜６)、ジアルキルアミノ(Ｃ１〜６)、アルコキシ(Ｃ１〜６)またはハロアルコキシ(Ｃ１〜６)の１個以上で置換されていてよく；
Ｒ２１は５員ヘテロアリールであり、これは、場合によりアルキル(Ｃ１〜１０)、アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ハロゲン、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、ハロゲン化アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ニトリル、モルホリニル、または場合により置換されていてよい、フェニル、フェノキシ、イミダゾリニルまたはオキソイミダゾリニルの１個以上で置換されていてよく；またはＲ２１は、場合により置換されたまたは置換されていないベンゾまたはヘテロアリール環に縮合していてよい。〕
の化合物およびその異性体を提供する。
【００８７】
Ｒ２１は、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、オキサジアゾールまたはチアジアゾールから成る群から選択してよく、この各々は、場合により前に定義した通りに置換されていてよい。
【００８８】
酸付加塩は既知の方法で遊離塩基から製造でき、その逆も可能である。薬学的に許容される塩は、動物またはヒトへの投与に適切な親化合物の全ての塩である。薬学的に許容される塩はまた、酸、他の塩、または酸もしくは塩に変換するプロドラッグの投与の結果としてインビボで形成され得る全ての塩も意味する。塩は、本化合物の１種以上のイオン形態、例えば１個以上の対応するカウンターイオンと会合したコンジュゲート酸または塩基を含む。塩は１個以上の脱プロトン化酸性基(例えばカルボン酸類)、１個以上のプロトン化塩基性基(例えばアミン類)、または両方(例えば双性イオン)から形成でき、またはそれらを含み得る。
【００８９】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれらに準ずる基の存在により、酸および／または塩基塩を形成できる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸類および有機酸類、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロホスフェート、ヒベンズ酸塩、ヒドロクロライド／クロライド、ヒドロブロマイド／ブロマイド、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシレートおよびトリフルオロ酢酸塩と形成できる。塩が形成され得る無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩が形成され得る有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は無機および有機塩基と形成できる。塩が形成され得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含み；特に好ましいのはアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。塩が形成され得る有機塩基は、例えば、１級、２級および３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂など、特に例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物から、塩基性または酸性部分の慣用の化学法による変換により形成できる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸形態と、化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基形態と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。係る反応は、典型的に水または有機溶媒中、またはこの２種の混合物中で行う。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が、実際的であるならば、好ましい。さらなる適当な塩の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985);および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【００９０】
プロドラッグは、投与後に治療活性化合物に変換する化合物である。例えば、変換はエステル基またはいくつかの他の生物学的に不安定な基の加水分解により起こり得る。プロドラッグ製造は当分野で既知である。例えばRichard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2d Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pp. 496-557の一章である“Prodrugs and Drug Delivery Systems”に、この主題のさらなる詳細が提供されている。
【００９１】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配置および立体配置が異なる、異なる化合物を意味する。ここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある種の本発明の化合物で存在し得る種々の立体異性的立体配置の全てを意味し、幾何異性体を含む。置換基が、炭素原子、硫黄原子またはリン原子のキラル中心に結合し得ることは理解されるべきである。それ故に、本発明は、本化合物の鏡像体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“鏡像体”は、互いに重ね合わせられない鏡像の立体異性体の対である。鏡像体対の１：１混合物は、“ラセミ”混合物である。本用語は、適切である場合には、ラセミ混合物を示すために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグＲ−Ｓシステムに従い特定される。化合物が純粋鏡像体であるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳにより特定され得る。立体配置が未知の分割した化合物は、ナトリウムＤ線の波長での平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)によって(＋)または(−)と割り当てることができる。ここに記載するある種の化合物は、１個以上の不斉中心を含み、それ故に、鏡像体、ジアステレオマー、および絶対立体化学の観点で(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造してよく、または慣用法を使用して分割してよい。化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ立体配置である。化合物が二置換されたシクロアルキルを含むならば、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−立体配置を含み得る。全ての互変異性形態もまた包含することを意図する。
【００９２】
適切である場合には、光学的に純粋な式Ｉの化合物を、既知法、例えば、キラルマトリックスを使用するＨＰＬＣにより、対応するラセミ体から得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用できる。
【００９３】
立体異性混合物、例えば、ジアステレオマー混合物を、それらの対応する異性体に、適当な分割法により、それ自体既知の方法により分割できる。ジアステレオマー混合物は、例えば、その個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分布および類似の方法で分割できる。この分割は、出発化合物の時点でまたは式Ｉの化合物それ自体のいずれでも行い得る。鏡像体は、例えば、鏡像体純数キラル酸との塩形成によるジアステレオマー塩の形成を介して、またはキラルリガンドを伴うクロマト材を使用するクロマトグラフィー、例えば、ＨＰＬＣにより、分割し得る。
【００９４】
本発明の化合物の全ての不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミまたは鏡像体富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−立体配置で存在できる。ある態様において、各不斉原子は、(Ｒ)−または(Ｓ)−立体配置で少なくとも５０％鏡像体過剰、少なくとも６０％鏡像体過剰、少なくとも７０％鏡像体過剰、少なくとも８０％鏡像体過剰、少なくとも９０％鏡像体過剰、少なくとも９５％鏡像体過剰、または少なくとも９９％鏡像体過剰である。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在し得る。
【００９５】
従って、ここで使用する、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物の一つの形、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはそれらの混合物としてであり得る。
【００９６】
全ての得られる異性体混合物を、構成成分の物理化学的差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分割できる。
【００９７】
全ての得られる最終生成物または中間体のラセミ体を、光学アンチポードに、既知法により、例えば、光学活性酸または塩基と共にそのジアステレオマー塩を得て、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離することにより分割できる。特に、塩基性部分は、こうして、本発明の化合物のその光学アンチポードへの、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶による分割に使用し得る。ラセミ生成物を、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。
【００９８】
本発明の別の面に従い我々は、ＣＲＦ(副腎皮質刺激ホルモン放出因子)の内因性レベルが上昇したまたはＨＰＡ(視床下部下垂体軸)が脱制御された何らかの状態、または種々のＣＲＦにより誘発または促進される疾患の処置または軽減方法であって、哺乳動物に治療有効量の上に記載した式Ｉの化合物、またはその塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００９９】
我々はさらに、上に記載した遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【０１００】
本発明による、組合せ相手の別々の投与のための医薬組成物、および固定された組合せ、すなわち、少なくとも２種の組合せ相手を含む一ガレヌス組成物での投与のための医薬組成物は、それ自体既知の方法で製造でき、ヒトを含む哺乳動物への経腸、例えば経口または直腸、および非経腸投与に適するものであり、治療有効量の少なくとも１個の薬理学的に活性な組合せ相手を単独で、または、特に経腸または非経腸適用に適当な１個以上の薬学的に許容される担体と共に含む。
【０１０１】
医薬組成物は、例えば、約０.１％〜約９９.９％、好ましくは約２０％〜約６０％の活性成分を含む。経腸または非経腸投与用の組合せ治療のための医薬製剤は、例えば、単位投与量形態のもの、例えば糖衣錠を含む錠剤、カプセル剤、坐薬およびアンプル剤のものである。これらは、それ自体既知の方法で、例えば、通常の混合、造粒、糖衣付加、溶解または凍結乾燥法により製造する。各投与形態に含まれる個々の投与量に含まれる組合せ相手の単位含量は、複数投与単位の投与により必要な有効量に到達できるため、それ自体必ずしも有効量を構成する必要はないことは当然である。
【０１０２】
医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与、および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含む固体形態、または溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態に製造できる。本医薬組成物は、通常の製薬工程に付され、例えば滅菌されてよくおよび／または通常の不活性希釈剤、滑剤、または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液などを含んでよい。
【０１０３】
典型的に、医薬組成物は、活性成分を
ａ)  希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)  滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)  結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；望むならば
ｄ)  崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ)  吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む、錠剤およびゼラチンカプセル剤である。
【０１０４】
錠剤は、当分野で既知の方法に従って、フィルムコーティングしても、腸溶性コーティングしてもよい。
【０１０５】
経口投与用の適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性散剤または顆粒剤、エマルジョン剤、硬または軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤の形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用が意図される組成物は医薬組成物の製造の分野で既知の何らかの方法に従い製造し、かかる組成物は、薬学的に洗練され、かつ味がよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される少なくとも１種の薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤はコーティングされておらず、または胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長時間にわたり持続した作用を提供するために基地の方法でコーティングされている。例えば時間遅延物質、例えばグリセリルモノステアリン酸塩またはグリセリルジステアリン酸塩を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水または油性媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセル剤として提供し得る。
【０１０６】
ある種の注射可能組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利に脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝液を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んでよい。該組成物は、通常の混合、造粒またはコーティング法により各々製造し、約０.１−７５％、または約１−５０％の活性成分を含む。
【０１０７】
経皮適用に適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を、宿主の皮膚への制御されかつ予定された速度での長時間にわたり送達するための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。
【０１０８】
例えば、皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水性溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは、例えば、エアロゾルによる送達のための噴霧可能製剤などを含む。かかる局所送達系は、皮膚適用のために、例えば、皮膚の癌の処置のために、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどの予防的使用のために特に適する。それ故に、それらは特に当分野で既知の、化粧用製剤を含む、局所使用に適する。これらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝液および防腐剤を含み得る。
【０１０９】
ここで使用する、局所適用はまた吸入はたま経鼻適用も包含し得る。それらは簡便には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾式混合物、または例えばリン脂質との混合成分粒子として)噴霧されるか、または適当な噴射剤を用いて、または用いずに加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからエアロゾルスプレーされる。
【０１１０】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０−７０kgの対象に対して約１−１０００mgの活性成分の単位投与量であるか、または約１−５００mgまたは約１−２５０mgまたは約１−１５０mgまたは約０.５−１００mg、または約１−５０mgの活性成分である。化合物、医薬組成物、またはそれらの組合せの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患の予防、処置または進行阻止に必要な各活性成分の有効量を容易に決定できる。
【０１１１】
上記投与量特性は、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用するインビトロおよびインビボ試験で証明可能である。本発明の化合物を、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水性溶液の形で、およびインビボで経腸的、非経腸的、有利に静脈内に、例えば、懸濁液または水性溶液として適用できる。投与量は、インビトロで約１０−３モル濃度から１０−９モル濃度の範囲であり得る。治療有効量は、インビボで投与経路によって、約０.１−５００mg／kg、または約１−１００mg／kgの範囲であり得る。
【０１１２】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に既知の通り、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬剤、薬剤安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、香味剤、色素、類似の物質およびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329を参照のこと)。通常の担体が活性成分と不適合ではない限り、治療または医薬組成物へのその使用が意図される。
【０１１３】
本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象に生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の減少または阻害、または症状軽減、状態の軽減、疾患進行減速または遅延、または疾患の予防などを引き起こす本発明の化合物の量である。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)ＣＲＦが仲介する、または(ii)ＣＲＦ活性と関連する、または(iii)ＣＲＦの異常活性により特徴付けられる状態、または障害または疾患を少なくとも部分的に軽減、阻止、予防および／または改善する；または(２)ＣＲＦの活性を減少または阻害する；または(３)ＣＲＦの発現を減少または阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞、組織または非細胞性生物学的材料、または培地に投与したとき、ＣＲＦの活性を少なくとも部分的に減少または阻害する；またはＣＲＦの発現を少なくとも少なくとも部分的に減少または阻害するのに有効な本発明の化合物の量である。上記の態様でＣＲＦについて説明した用語“治療有効量”の意味は、また他の関連するタンパク質／ペプチド／酵素にも同じ意味で適用される。
【０１１４】
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。
【０１１５】
ここで使用する用語“阻害”または“阻害する”は、ある状態、症状、または障害、または疾患の軽減または抑制、または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
【０１１６】
ここで使用する何らかの疾患または障害の“処置”または“処置する”は、一つの態様において、疾患または障害を軽減することを意味する(すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１個の発現を遅延または停止または減少させる)。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者によって認識されないかもしれないものを含む、少なくとも１個の物理的パラメータの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、肉体的に(例えば、認識される症状の安定化)、生理学的に(例えば、物理的パラメータの安定か)、またはその両方で疾患または障害を調節することを意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の発症または進展または進行を予防または遅延させることを意味する。
【０１１７】
ここで使用する単数表現および本発明の文脈(特に特許請求の範囲で)で使用する類似の用語は、特にことわらない限りまたは文脈から明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含することを意図する。
【０１１８】
ここに記載する全ての方法は、特にことわらない限り、または他の点で明らかに状況から矛盾しない限り、任意の適当な順番で適当な行うことができる。ここで提要される任意のおよび全ての例、または例示的表現(例えば“例えば”)の使用は、単に本発明のよりよい理解を助けることを意図するものであり、他に請求しない限り本発明の範囲に制限を課するものではない。
【０１１９】
本発明の化合物は、遊離形で、その塩、またはそのプロドラッグ誘導体として得ることができる。
【０１２０】
塩基性基および酸基の両方が同じ分子内に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン分子を形成し得る。
【０１２１】
本発明はまた、インビボで本発明の化合物に変換される本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後に、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して本発明の化合物に化学的に修飾される、活性なまたは不活性な化合物である。プロドラッグの製造および使用に関する適性および方法は、当業者には既知である。プロドラッグは、概念的に生物前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグとの二つの非排他的カテゴリーに分類できる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、生物前駆体プロドラッグは、不活性であるか対応する活性医薬化合物と比較して低い活性を有し、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性形態に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての放出される代謝性生成物は許容される低毒性でなければならない。
【０１２２】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局在化を改善する輸送部分を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望まれるのは、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合であることであり、プロドラッグは不活性であるか医薬化合物より活性が低く、全ての放出される輸送部分は許容される低毒性でなければならない。輸送部分が取り込みを増強することが意図されるプロドラッグについて、典型的に輸送部分の放出は急速であるべきである。他の場合、遅い遊離を提供する部分、例えば、ある種のポリマーまたはシクロデキストリン類のような他の部分の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば、次の特性の１個以上を改善するために使用し得る：親油性増加、薬理作用期間延長、部位特性増加、毒性および有害応答減少、および／または薬物の製剤改善(例えば、安定性、水溶解性、望まない感覚刺激性または物理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、(ａ)ヒドロキシル基の親油性カルボン酸類(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸)を用いる、または(ｂ)カルボン酸基の親油性アルコール類(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール類)を用いるエステル化により増加できる。
【０１２３】
例示的プロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体であり、ここで、アシルはここで定義した意味を有する。好ましいのは、当分野で一般的に使用されている生理学的条件下で親カルボン酸に加溶媒分解により変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換された低級アルキルエステル類、例えばα−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類は、アリールカルボニルオキシメチル置換された誘導体としてマスクされており、それはインビボでエステラーゼにより開裂されて、遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類としてマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(SloanおよびLittle)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を記載している。
【０１２４】
さらに、本発明の化合物は、その塩を含み、またその水和物の形で得ることができ、または結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【０１２５】
本発明は、全ての薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物、すなわち(１)１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常天然で見られる原子質量または質量数と異なる原子で置換されている、および／または(２)１個以上の原子の同位体比が天然で存在する比と異なる式Ｉの化合物も含む。
【０１２６】
本発明の化合物に包含するのに適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、および硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【０１２７】
ある種の同位体標識された式Ｉの化合物、例えば、放射活性同位体を包含するものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。放射活性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃが、その取り込みの容易さおよび検出手段の容易さからこの目的に特に有用である。
【０１２８】
重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈへの置換は、大きな代謝性安定性に起因するある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量減少を提供し得て、それ故に、ある状況で好ましい可能性がある。
【０１２９】
陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質受容体占拠の試験のための、ポジトロン放出断層撮影(Positron Emission Topography)(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。
【０１３０】
同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に当業者に既知の慣用の方法により、または添付する実施例および製造に記載する方法に準じて、先に使用した非標識に変えて、適当な同位体標識された試薬を使用して製造できる。
【０１３１】
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化用溶媒が同位体置換され得る、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであり得るものを含む。
【０１３２】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式Ｉの化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式Ｉの化合物の化合物から、既知の共結晶形成法により製造し得る。かかる方法は、粉砕、加熱、共昇華、共融解を含むか、または式Ｉの化合物の溶液と、共結晶形成剤を結晶化条件下で接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。それ故に、本発明は、さらに、式Ｉの化合物を含む共結晶を提供する。
【０１３３】
本発明のさらなる面によって、我々は、次の工程の１個以上を含む上に記載した式Ｉの化合物の製造補法を提供する；
(ｉ)  式Ｖ；
【化１４】
0005527745.tif 000015
〔式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々上で定義した通りである。〕
の化合物と、式VI；
【化１５】
0005527745.tif 000016
〔式中、Ｒ１は上で定義した通りである。〕
の化合物を反応させるか；または
【０１３４】
(ii)  式VII；
【化１６】
0005527745.tif 000017
〔式中、Ｒ８ａはＲ８または保護基であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１７およびＲ２２は各々上で定義した通りであり；そして
Ｒｙは脱離基である。〕
の化合物と、式VIIＩ；
【化１７】
0005527745.tif 000018
〔式中、Ｒ１およびＲ２は各々上で定義した通りである。〕
の化合物を反応させる。
【０１３５】
本発明は、さらに、本方法の任意の段階で得られる中間生成物を出発物質として使用して残りの工程を行うか、または出発物質をその場で反応条件下で形成させるか、または反応材をその塩または光学的に純粋なアンチポードの形で使用する、本方法の全ての変法を含む。
【０１３６】
本発明の化合物および中間体を、それ自体互いに一般的に既知の方法に従い変換できる。
【０１３７】
利用し得る他のスキームは次のものを含む：
【化１８】
0005527745.tif 000019
【化１９】
0005527745.tif 000020
【化２０】
0005527745.tif 000021
【０１３８】
脱離基Ｒｙは任意の慣用の脱離基であり得て、その例は−Ｔｓ(トシレート)、−Ｔｆ(トリフラート)またはＭｓ(メシレート)を含む。
【０１３９】
本明細書の範囲内で、特に断らない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終精製物の構成要素ではない容易に除去される基のみを“保護基”と呼ぶ。かかる保護基での官能基の保護、保護基自体、およびそれらの開裂反応は、例えば標準参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、容易に(すなわち望まない副次反応なく)、例えば加溶媒分解、還元、光分解またはあるいは生理学的条件下(例えば酵素開裂により)除去されることである。
【０１４０】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体既知の方法で性オズし得る。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、化合物を金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸類のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより形成でき、化学量論量のまたはわずかに過剰の塩形成剤を好ましくは使用する。本発明の化合物の酸付加塩は慣用法で、例えば化合物を酸または適当なアニオン交換剤で処理することにより得る。酸および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩は、例えば塩、例えば酸付加塩の、例えば弱塩基での等電点までの中和、またはイオン交換体での処理により形成し得る。
【０１４１】
塩は、慣用法で遊離化合物に変換でき；金属およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸類での処理により変換でき、酸付加塩は、例えば、適当な塩基性試薬での処理により変換できる。
【０１４２】
本発明により得られる異性体混合物は、それ自体既知の方法で個々の異性体に分割できる；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分配、再結晶および／または例えばシリカゲルクロマトグラフィー、または例えば逆相カラムでの中速液体クロマトグラフィー分離により分割でき、そしてラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成剤と塩を形成させ、得られるジアステレオ異性体混合物を、例えば分別結晶の手段により、または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーにより分割することにより分割できる。
【０１４３】
中間体および最終生成物を、標準法に従い、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用して後処理および／または精製できる。
【０１４４】
以下を、前記および後記の全ての方法に一般に適用する。
【０１４５】
全ての上記工程は、具体的に記載するものを含むそれ自体既知の反応条件下で、例えば、使用する試薬に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下、または習慣的に存在下で、反応および／または反応物の性質によって、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えばカチオン交換体、例えばＨ＋形態の存在下または非存在下で、低温、常温または高温で、例えば、約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃または還流温度を含む、例えば約−１００℃〜約１９０℃の温度で、大気圧下または密閉容器中、適切である場合には圧力下、および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行い得る。
【０１４６】
反応の全ての段階で、形成される異性体混合物を、個々の異性体、例えばジアステレオ異性体または鏡像体に、または任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体に混合物に、例えば“付加的工程”に記載する方法に準じて分割できる。
【０１４７】
任意の特定の反応に適する溶媒を選択し得る溶媒は、具体的に記載されているもの、または、例えば、各工程で特に断らない限り、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直線状または分枝状炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサン、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水性溶液を含む。かかる溶媒混合物は、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
【０１４８】
本化合物は、その塩を含み、水和物の形で得られるか、またはそれらの結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含み得る。異なる結晶形態が存在し得る。
【０１４９】
本発明はまた、本方法の任意の中間段階で得られる化合物を出発物質として使用して残りの工程を行うか、または出発物質を反応条件下で形成させるか、または誘導体の形で、例えば保護された形態でまたは塩の形で使用するか、または本発明の方法により得られる化合物をその条件下で製造して、さらにその場で処理する方法の形態にも関する。
【０１５０】
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、試薬、酸類、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか、または当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。
【０１５１】
前記した方法で使用するある種の中間体は、それ自体新規である。それ故に、本発明の別の面に従い、我々は、式Ｖ；
【化２１】
0005527745.tif 000022
〔式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々上で定義した通りである。〕
の化合物を提供する。
【０１５２】
我々はまた、式VII；
【化２２】
0005527745.tif 000023
〔式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１７、Ｒ２２およびＲｙは各々上で定義した通りである。〕
の化合物を提供する。
Ｒｙは、例えば、トシレート、トリフラートまたはハロであり得る。
【０１５３】
式Ｉの化合物は、一般的な反応により製造し得る(以下の反応スキームに示す番号付けされたＲ基は説明の目的のためのみであり、以下に定義する対応するＲ基とは厳密に対応しないことは注意すべきである)：
【化２３】
0005527745.tif 000024
【０１５４】
以下の実施例に関して、好ましい態様の化合物をここに記載する方法、または当分野で
既知の他の方法を使用して合成する。
【０１５５】
好ましい態様に従う有機化合物は互変異性の現象を示しうることは理解すべきである。本明細書の化学構造式では一つの可能性のある互変異性形態しか示すことができないため、好ましい態様は、記載された構造の全ての互変異性形態を包含すると理解されるべきである。
【０１５６】
以下の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定するものと解釈してはならない。温度は摂氏度で示す。特に断らない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約１５mmHg〜１００mmHg(＝２０〜１３３mbar)で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準分析法、例えば、微量分析および分光特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用する略語は当分野で一般的なものである。
【０１５７】
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、試薬、酸類、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は市販されているか、または当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示す当業者に既知の得ゆき合成法により製造できる。
【０１５８】
一般的条件：
１Ｈ−ＮＭＲ：スペクトルを、Bruker UltrashieldTM 400(４００MHz)分光計またはBruker AVANCE 400 NMR分光計でICON-NMRを使用して行う。スペクトルを、２９８Ｋで、溶媒ピークを使用して参照し、化学シフト(δ値)はppmで記載し、カップリング定数(Ｊ)はHzで記載し、スペクトル分裂パターンは、一重項(ｓ)、二重項(ｄ)、三重項(ｔ)、四重項(ｑ)、多重項またはより重複したシグナル(ｍ)、ブロードシグナル(ｂｒ)として割り当て、溶媒を括弧内に記載する。
【０１５９】
ＭＳ：Agilent 1100 HPLC/Micromass Platform質量分光計の組合せまたはWaters Acquity UPLCとSQD質量分光計またはＭＳ検出器Waters MicromassZQもしくはWaters Micromass Plattform LCZ系を備えたWaters Alliance HT HPLC系がある。マススペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使用してＬＣＭＳ系で行う。[Ｍ＋Ｈ]＋は、モノアイソトピック分子量を言う。
【０１６０】
好ましい態様の種々の出発物質、中間体、および化合物は、適切である場合には、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、キャッチ・アンド・リリース、およびクロマトグラフィーのような慣用法を使用して単離および精製してよい。特にことわらない限り、全ての出発物質は商業的供給者から得て、さらに精製せずに使用する。塩を、化合物から既知の塩形成法により製造してよい。
【０１６１】
好ましい態様に従う有機化合物は互変異性の現象を示しうることは理解すべきである。本明細書の化学構造式では一つの可能性のある互変異性形態しか示すことができないため、好ましい態様は、記載された構造の全ての互変異性形態を包含すると理解されるべきである。
【０１６２】
加えて利用可能な種々の市販試薬および材料を使用している。かかる試薬および材料は、ＩＳＴ  ＰＥ−ＡＸ／ＳＣＸ−２およびＳＣＸ−２カートリッジを含み、示す供給者から容易に得ることができる。
【０１６３】
以下の実施例ならびに本明細書を通して、以下の略語は以下の意味を有する。他に定義しない限り、用語はその一般に許容される意味を有する。
【表１】
0005527745.tif 000025
【実施例】
【０１６４】
最終化合物の製造
実施例１
Ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程１：Ｔｒａｎｓ−４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化２４】
0005527745.tif 000026
撹拌しているｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキシルカルボン酸メチルエステルヒドロクロライド(６.７ｇ、３４.７mmol)の乾燥ＴＨＦ(９０mL)懸濁液に、窒素雰囲気下トリエチルアミン(１２mL、８６.８mmol)を添加する。懸濁液を０℃に冷却し、２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(８.８５ｇ、３６.４mmol)の乾燥ＴＨＦ(４０mL)を２０分間にわたり滴下する。得られた濃厚な、無色スラリーを０〜５℃で３０分間撹拌し、室温に温め、室温で１時間撹拌する。反応を水(５mL)のＴＨＦ(４５mL)の添加によりクエンチして、透明溶液を得る。これを水(１００mL)および酢酸エチル(３００mL)で希釈する。二相混合物を５分間撹拌し、有機相を分離し、連続的に水(１００mL)、飽和重炭酸ナトリウム(１００mL)および飽和塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、無色固体を得る；[MH+ 364]。
【０１６５】
工程２：Ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２５】
0005527745.tif 000027
ｔｒａｎｓ−４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(工程１)(９５.２ｇ、０.２６mol)の乾燥ＴＨＦ(１Ｌ)溶液に、窒素下、０℃でリチウムアルミニウムハイドライドペレット(２０ｇ、０.５３mol)を３時間にわたり少しずつ添加する。反応混合物を０℃でさらに２時間撹拌し、０℃で水(４０mL)のＴＨＦ(６０mL)溶液の添加によりクエンチし、さらにＴＨＦ(５００mL)を添加して、可動性懸濁液を維持する。最後に、１Ｍ  水酸化ナトリウム溶液(８０mL)を０℃で添加して、無色懸濁液を含む黄色溶液を得る。反応をセライト(登録商標)パッド(濾過材)を通して濾過して、無機塩を除去する。セライト(登録商標)パッド／塩をＥｔＯＡｃ(５００mL)、続いてＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ(１：１；３００mL)で線上する。有機物を合わせ、さらにＥｔＯＡｃ(６００mL)で希釈し、飽和塩水(６００mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、スラリーとなるまで減圧下で濃縮する。Ｅｔ２Ｏをスラリーに添加し、５分間撹拌し、濾過して、無色固体を回収する。固体をイソヘキサンで洗浄し、３５℃で真空下乾燥させて、必要な生成物を得る。
【０１６６】
工程３：Ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ホルミル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２６】
0005527745.tif 000028
撹拌しているｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド(工程２)(２４ｇ、７１.５mmol)のＤＣＭ(７２mL)懸濁液に、Ｎ２を供給しながら、ＲＴで、トリエチルアミン(２９.７mL、２１４mmol)、続いてＤＭＳＯ(２４mL)を添加し、ほとんど均質な溶液とする。混合物を０℃に冷却し(氷／塩浴)、これに三酸化硫黄−ピリジン複合体(３４.１ｇ、２１４mmol)のＤＭＳＯ(３０mL)：ＤＣＭ(２０mL)溶液／懸濁液を〜９０分間にわたり滴下する。混合物を０〜５℃で１時間にわたり撹拌し、２時間にわたりＲＴまで温める。混合物を氷浴で０℃に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ(水性)(４０mL)の３０分間にわたる滴下によりクエンチする。混合物を水(６０mL)およびＤＣＭ(１５０mL)で希釈する。２Ｍ  ＨＣｌを添加して、ｐＨを〜１−２とする。有機相を分離し、再び２Ｍ  ＨＣｌ(１００mL)、続いて飽和ＮａＨＣＯ３(１００mL)で洗浄する。有機層をＥｔＯＡｃ(８００mL)で希釈し、ＲＴで激しく撹拌する。混合物を本工程中の幾分かの不溶性物質を除去するために濾過する。ここで透明二相混合物を分離し、有機(ＥｔＯＡｃ)層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、灰白色固体を得る。粗固体をジエチルエーテル(５００mL)に懸濁し、摩砕して、幾分かの褐色／黄色物を除去する。固体を安定させ、液体を傾捨する。固体を、同じ方法を使用して２回イソヘキサン(３００mL)で摩砕して、固体をイソヘキサンスラリーの小さいフラスコに移し、真空で乾燥させて、灰白色固体を得る；[MH+ 334]
【０１６７】
工程４：Ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２７】
0005527745.tif 000029
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ホルミル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド(工程３)(９００mg、２.７０mmol)および２−アミノ−３−ピコリン(３０６mg、２.８３mmol)の乾燥ＤＣＭ(３０mL)溶液を含む１００mL丸底フラスコに、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８５７mg、４.０５mmol)を一度に添加する。懸濁液をＲＴで一夜撹拌する。１Ｎ  水酸化ナトリウム(１０mL)を添加し、混合物をＲＴで１０分間撹拌する。混合物をＤＣＭ(３×７５mL)で抽出する。ＤＣＭ抽出物を合わせ、飽和塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、０蒸発させて、無色固体を得る。粗生成物をＤＣＭに再溶解し、シリカゲルに直接吸着させ、４０ｇ予充填カラムを使用したシリカゲルでクロマトし、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配溶出(０％〜１００％ＥｔＯＡｃ)で溶出する。生成物を無色固体として単離し、最小量のイソヘキサン含有ＥｔＯＡｃ(約１０：１  ｉＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ)から再結晶して、４８７mgの無色結晶を得る。
【０１６８】
以下の表に記載の実施例の化合物(表１)を、実施例１に準じる方法で、適当なベンズアミドまたはピラゾール出発物質(ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキシルカルボン酸メチルエステルヒドロクロライドおよび適当なベンゾイルクロライドからｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ホルミル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドに準じて製造)および適当なアミンを使用して製造する。
【０１６９】
【表２】
0005527745.tif 000030
【表３】
0005527745.tif 000031
【０１７０】
【表４】
0005527745.tif 000032
【表５】
0005527745.tif 000033
【０１７１】
【表６】
0005527745.tif 000034
【０１７２】
実施例１.３３
Ｔｒａｎｓ−６−{[４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−ニコチン酸
【化２８】
0005527745.tif 000035
Ｔｒａｎｓ−６−{[４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−ニコチン酸メチルエステル(実施例１９.１５)(３０mg、０.０６mmol)を、バイアルにＭｅＯＨ(２mL)と共に入れる。１Ｍ  ＮａＯＨ(１mL)を添加し、反応混合物をＲＴで３日間撹拌する。反応混合物を酸性化し、水性層で沈殿がもたらされ、それを濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た。[MH+ 456.31], NMR:δH(400MHz, DMSO);12.29 (1H, s), 8.53 (1H, d), 8.48 (1H, d), 7.78 (4H, m) 7.35 (1H, m), 6.50 (1H, d), 3.71 (1H, m), 3.19 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.52 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.08 (2H, m)。
【０１７３】
実施例１.３４
Ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドヒドロクロライド
【化２９】
0005527745.tif 000036
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−ホルミル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例１９.２０)(１００mg、０.２３mmol)を、フラスコにＤＣＭ(１０mL)および酸化マンガン(IV)(２９７mg、３.４mmol)と共に入れる。反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、酸化マンガン(IV)を濾過により除去する。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得た；NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (1H, s), 8.49 (2H, m), 7.77 (5H, m), 6.58 (1H, d), 3.70 (1H, m), 3.23 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.81 (2H, m),1.53 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.09 (2H, m)。
【０１７４】
工程２：Ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドヒドロクロライド
表題化合物を、Ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−ホルミル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドおよびジメチルアミンヒドロクロライドから、実施例１に準じて製造する。
[MH]+ 469.30. NMR:δH(400MHz, DMSO);11.75 (1H, s), 8.51 (1H, d), 8.10 (1H, s), 7.92 (1H, br), 7.80 (1H, m), 7.81 (1H, m), 7.74 (2H, m), 7.05 (1H, br s), 4.20 (2H, m), 3.71 (1H, m), 3.27 (2H, m), 2.70 (6H, d), 1.92 (4H, m), 1.59 (1H, m), 1.28 (2H, m), 1.12 (2H, m)。
【０１７５】
実施例１.３５
１.３５ａ  (＋／−)−２−クロロ−Ｎ−((１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−{[５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−メチル}−３−メチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドおよび１.３５ｂ  (＋／−)−２−クロロ−Ｎ−((１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−{[５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−メチル}−３−メチルシクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化３０】
0005527745.tif 000037
工程１：エチル４−アミノ−２−メチルシクロヘキサンカルボキシレート
エチル２−メチル−４−オキソシクロヘキシ−２−エンカルボキシレート(２.０ｇ、１０.９８mmol)をＭｅＯＨ(４０ml)および水(４.０ml)に溶解して、黄色溶液を得る。ギ酸アンモニウム(８.３１ｇ、１３２mmol)を添加し、ＲＴで懸濁物が溶解して溶液が形成されるまで撹拌する。パラジウム炭素(０.１１７ｇ、１.０９８mmol)を添加し、反応混合物を７０℃で１時間撹拌する。混合物をセライト(登録商標)(濾過材)を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄する。濾液を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。水性部分を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。１Ｍ  ＮａＯＨを使用してｐＨをｐＨ１４に調節し、水性物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得る；[MH]+ 186.24。
【０１７６】
工程２：エチル４−(２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−２−メチルシクロヘキサンカルボキシレート
エチル４−アミノ−２−メチルシクロヘキサンカルボキシレート(７８０mg、４.２１mmol)のＴＨＦ(１０ml)溶液をＴＥＡ(１.１７４ml、８.４２mmol)で処理し、反応混合物を０℃に冷却する。２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(９２１mg、３.７９mmol)を滴下し、反応混合物を撹拌し、ＲＴまで温める。３時間後、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配する。有機部分を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用する。[MH]+ 392.26。
【０１７７】
工程３：２−クロロ−Ｎ−(４−{[５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−メチル}−３−メチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
表題化合物をから、実施例１に準じてｔｒａｎｓ−４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(実施例１  工程２)をエチル４−(２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−２−メチルシクロヘキサンカルボキシレート(実施例１.３５  工程２)に置き換えて、そして２−アミノ−３−ピコリン(実施例１  工程４)を５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンに置き換えて、製造する。[ＭＨ]＋  ５０９.４０。
【０１７８】
１.３５ａ  (＋／−)−２−クロロ−Ｎ−((１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−{[５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−メチル}−３−メチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドおよび１.３５ｂ  (＋／−)−２−クロロ−Ｎ−((１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−{[５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−メチル}−３−メチルシクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの、粗反応混合物の９０mgサンプルからの分離および単離は、次の方法を使用する超臨界流体クロマトグラフィーと分取質量指示(mass directed)逆相ＨＰＬＣにより行った：
(１)  超臨界流体クロマトグラフィー
移動相：３６％２−プロパノール／０.１％ＤＥＡ／６４％ＣＯ２
カラム：Chiralpak AD-H、２５０×１０mm  ｉｄ、５μm
検出：２２０nmのＵＶ
流速：１０ml／分
サンプル濃度：３.０ml  ＥｔＯＨ中９０mg
注入量：２００μl
７mgの１.３５ａ  (＋／−)−２−クロロ−Ｎ−((１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−{[５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−メチル}−３−メチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、１０.４８分の保持時間で単離した。
【０１７９】
保持時間約９.１５分の不純フラクションを合わせ、分取質量指示(mass directed)逆相ＨＰＬＣで精製した
(２)  分取質量指示(mass directed)逆相ＨＰＬＣ
上記ＳＦＣ精製からの不純フラクションを次の方法で精製した
カラム：Sunfire C18、１９×５０mm、５μmカラム
移動相：Ａ＝水＋０.１％ＴＦＡ
Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡ
勾配：０−１.０分      ３５％Ｂ(流速１０ml／分)
１.０−９.０分   ３５−４２％Ｂ(流速３０ml／分)
検出：シングル四重極エレクトロスプレーＭＳ
注入量：１００μl
サンプル濃度：２ml中２０mg
１１mgの(＋／−)−２−クロロ−Ｎ−((１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−{[５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−メチル}−３−メチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、保持時間７.７０分で単離した。
【０１８０】
実施例１.３６
Ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[４−(４−クロロ−フェニル)−イソキサゾール−３−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化３１】
0005527745.tif 000038
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ホルミル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例１  工程３)(１００mg、０.３０mmol)および４−(４−クロロフェニル)イソキサゾール−３−アミン(この化合物は、‘Chemistry of Heterocyclic Compounds’ (New York, NY, United States) (2007), 43(1), 118-119に記載の方法により製造できる)(５８mg、０.３００mmol)の混合物を、チタン(IV)イソプロポキシド(１ml、３.４mmol)中で３時間撹拌する。濃厚なスラリーが得られる。３時間後、メタノール(５ml)を添加し、水素化ホウ素ナトリウム(１８mg、０.５mmol)をゆっくり添加する。５分間後、水酸化ナトリウム溶液９１ml、０.１Ｍ)を反応に添加し、酢酸エチルおよび塩水で希釈する。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。クロロホルム−エタノール(１０：１)で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、微量の出発物質を含む生成物のサンプルを得る。メタノールでの摩砕により、純粋サンプルまたは表題化合物を得る。MS m/z 512.3 [M+H]+;1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.25 8H, m), 1.75 (1H, m), 1.95 (2H, m), 2.22 (2H, m), 3.20 (2H, d), 4.00 (1H, m), 5.97 (1H, d), 7.35 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.55 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.90 (1H, s), 8.15 (1H, s)。
【０１８１】
実施例２.１〜２.４６
以下の表に記載の実施例の化合物を、次の一般法を使用して製造する：
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ホルミル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例１  工程３)の貯蔵溶液を、乾燥ＴＨＦ(８８mL中５.５ｇ)中に調製する。８００μlのアルデヒド溶液を、予め秤量したアミン(１.２当量、０.１８mmol)の各バイアルにピペットで入れる。酢酸の貯蔵溶液を乾燥ＴＨＦ(２２mL  ＴＨＦ中２.５６mL)中に調製する。酢酸貯蔵溶液(２００μl)を各バイアルにピペットで入れる。ＭＰ−トリアセトキシボロハイドライド樹脂(＞２.５当量、＞０.３７４mmol、〜２００mg)を各バイアルに添加する。バイアルを密閉し、ＲＴで１６時間振盪する。粗反応混合物を、１mL  ＭｅＯＨで予め湿らせている１ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジ(Biotage)に重力下に通す。カートリッジを２×２mL  ＭｅＯＨで洗浄し、化合物を２×２mL  ２ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出する。化合物を分析し、真空で蒸発させる。粗混合物を、さらに分取ＨＰＬＣ(Waters Sunfire C18  ５ミクロンカラム、１９×５０mm、移動相０.１％ＴＦＡの水溶液、０.１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液、分析論からの保持時間により６分勾配)で精製する。精製に成功したら、分取フラクションをＭｅＯＨで予め湿らせたＳＣＸ−２カートリッジを通すことにより遊離塩基アミンに変わり、５mL  ＭｅＯＨで洗浄し、２×２mL  ３.５ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で洗浄する。最後に、化合物を真空で蒸発させる。
【０１８２】
【表７】
0005527745.tif 000039
【表８】
0005527745.tif 000040
【表９】
0005527745.tif 000041
【表１０】
0005527745.tif 000042
【表１１】
0005527745.tif 000043
【表１２】
0005527745.tif 000044
【表１３】
0005527745.tif 000045
【０１８３】
実施例３
Ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４,５−ジメチル−チアゾール−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化３２】
0005527745.tif 000046
８００mg(２.４０mmol)のｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ホルミル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例１  工程３)および２７４mg(２.４０mmol)の５−メチルチアゾール−２−アミンを、フラスコに４０mLのＤＣＭと共に入れる。１９１mg(３.６０mmol)のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌する。１Ｎ  水酸化ナトリウム(２mL)を添加し、混合物をＲＴで１０分間撹拌する。反応混合物をＤＣＭおよび水に分配する。有機相を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。生成物をISCO Combiflash Rf(８０ｇ  Ｓｉ、イソヘキサン−＞ＥｔＯＡｃ、デフォルト設定)により精製する。生成物がカラム上で析出し、ＥｔＯＡｃ(１０％ＭｅＯＨ)で溶出する。溶媒を真空で除去し、生成物をＥｔＯＡｃから結晶化し、濾過し、４日間、真空下、５０℃で乾燥させる。
【０１８４】
実施例４.１〜４.３３
以下の表に記載の実施例の化合物を、次の一般法を使用して製造する：
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ホルミル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例１  工程３)(３.１０２ｇ)および酢酸(１.６mL)の貯蔵溶液を、２３.５mL  ＤＭＦ(ペプチドグレード)中で精製する。各マイクロ波バイアルにＭＰ−トリアセトキシボロハイドライド樹脂(〜１００mg)を入れる。２６７μlの酢酸／アルデヒド溶液を各マイクロ波バイアルに添加する。各アミンを７５０μl  ＤＭＦに溶解し、マイクロ波バイアルに入れる。バイアルを密閉し、６０℃で１０分間、マイクロ波シンセサイザーで加熱する。粗反応物を、１mL  ＭｅＯＨで予め湿らせている１ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジ(Biotage)に重力下に通す。カートリッジを２×２mL  ＭｅＯＨで洗浄し、化合物を２×２mL  ２ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出する。化合物を分析し、真空で蒸発させる。粗混合物を、さらに分取ＨＰＬＣ(Waters Sunfire C18 5ミクロンカラム、１９×５０mm、移動相０.１％ＴＦＡの水溶液、０.１％％ＴＦＡのアセトニトリル溶液、分析論からの保持時間により６分勾配)で精製する。精製に成功したら分取フラクションをＭｅＯＨで予め湿らせたＳＣＸ−２カートリッジを通すことにより遊離塩基アミンに変わり、５mL  ＭｅＯＨで洗浄し、２×２mL  ３.５ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で洗浄する。化合物を真空で蒸発させる。
【０１８５】
【表１４】
0005527745.tif 000047
【表１５】
0005527745.tif 000048
【表１６】
0005527745.tif 000049
【表１７】
0005527745.tif 000050
【表１８】
0005527745.tif 000051
【０１８６】
実施例５.１〜５.１７
中間体化合物Ｔｒａｎｓ−(４−アミノ−シクロヘキシルメチル)フェニルアミンの製造
工程１：メチルｔｒａｎｓ−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート：
メチルｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボキシレート(４３ｇ、２２２mmol)をＭｅＯＨ(５００mL)に添加して、無色溶液を得る。溶液を１０℃に冷却し、トリエチルアミン(４６.４mL、３３３mmol)、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(５３.３ｇ、２４４mmoL)のＭｅＯＨ(４００mL)溶液を２０分間にわたり滴下する。反応を室温に温め、室温で一夜撹拌する。混合物を減圧下蒸発乾固する。得られた無色固体をＥｔＯＡｃ(１０００mL)に溶解し、得られた溶液を連続的に１０％クエン酸溶液(１００mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×１００mL)および飽和塩水(１００mL)で洗浄する；乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で蒸発させて、無色固体を得る。
【０１８７】
工程２：Ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバメート
メチルｔｒａｎｓ−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート(５５.５ｇ、２１６mmol)をエタノール(９００mL)およびＴＨＦ(１００mL)に懸濁させ、混合物を５℃に冷却する。顆粒状塩化カルシウム(４７.９ｇ、４３１mmol)を少しずつ添加し、乳白色懸濁液を得る。水素化ホウ素ナトリウム(３２.６ｇ、８６３mmol)を２５分間にわたり、５℃で少しずつ添加する。反応混合物(白色エマルジョン)を５℃で１時間撹拌し、水浴を外し、反応混合物を室温に温め、室温で一夜撹拌する。反応混合物を１０℃に冷却し、５％炭酸カリウム(２００mL)を溶液のｐＨがｐＨ１１となるまで滴下する。無色沈殿が形成され、それを濾取する。固体を酢酸エチル(２０００mL)および水(５００mL)と撹拌する。有機層を分離し、０.５Ｍ  ＨＣｌ(２００mL)で洗浄し、水(２×２００mL)および飽和塩水(１００mL)で洗浄する。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色固体を得る。固体を一定重量となるまで、高真空下で一夜乾燥させる；[MH+ 230]。
【０１８８】
工程３：Ｔｒａｎｓ−(４−ホルミル−シクロヘキシル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバメート(８.０ｇ、３４.９mmol)のＤＣＭ(１８０mL)およびＤＭＳＯ(６０mL)溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ(２４.３７mL、１４０mmol)およびＤＭＳＯ(６０mL)に溶解したピリジン三酸化硫黄(２２.２１ｇ、１４０mmol)を添加する。混合物を室温で１５分間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌおよびジエチルエーテルに分配する。有機相を分離し、１Ｍ  ＨＣｌ、水、飽和塩水で洗浄する。混合物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させて、予測した生成物を得る；[ＭＨ＋ＭｅＣＮ]＋  ２６９。
【０１８９】
工程４：Ｔｒａｎｓ−(４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｔｒａｎｓ−(４−ホルミル−シクロヘキシル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.２７ｇ、１４.３８mmol)およびアニリン(１.９８mL、１５.８１mmol)をジクロロメタン(６０mL)に室温で溶解する。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４.５７ｇ、２１.５７mmol)を一度に添加し、混合物を室温で２.５時間撹拌する。１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液(２０mL)を添加し、混合物を室温でさらに１０分間撹拌する。ＤＣＭ層を分離し、連続的に水および飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、無色固体を得る。これをイソヘキサンでスラリー化し、濾過し、乾燥させて、無色固体を得る；[MH+ 305]
【０１９０】
工程５：Ｔｒａｎｓ−(４−アミノ−シクロヘキシルメチル)フェニルアミン
Ｔｒａｎｓ−(４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.３７ｇ、１４.３５mmol)を、窒素雰囲気に乾燥ジクロロメタン(２００mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(７０mL)を室温で滴下する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、揮発物を減圧下除去する。残留物をＤＣＭに再溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。ＤＣＭを分離し、連続的に水および飽和塩水で洗浄し、減圧蒸留して、ベージュ色固体が形成される；[MH+ 205]
【０１９１】
以下の表に記載の実施例の化合物(表４)を、次の一般的方法に従い、ｔｒａｎｓ−(４−アミノ−シクロヘキシルメチル)フェニルアミン(実施例５.１  工程５)から製造する：
各反応中：カルボン酸(０.１４７mmol、１.４７ｅｑ)、ｔｒａｎｓ−(４−アミノ−シクロヘキシルメチル)フェニルアミン(工程５)(０.１mmol、１当量、２１mg)、ＨＡＴＵ(０.１４７mmol、１.４７当量、５６mg)、ＰＳ−ＤＩＥＡ  ３.４mmol／ｇ充填(０.２mmol、２当量、６０mg)を使用する。
【０１９２】
ｔｒａｎｓ−(４−アミノ−シクロヘキシルメチル)フェニルアミンの貯蔵溶液をＤＭＦ(１３.６mL中１.４２８ｇ)中に調製する。ＨＡＴＵの貯蔵溶液をＤＭＦ(２０.４mL  ＤＭＦ中３.８０８ｇ)中に調製する。約６０mg  ＰＳ−ＤＩＥＡを、予め秤量した各カルボン酸に添加する。２００μl  Ｔｒａｎｓ−(４−アミノ−シクロヘキシルメチル)フェニルアミン溶液、続いて３００μlのＨＡＴＵ溶液を各バイアルにピペットで入れる。バイアルを密閉し、ＲＴで１６時間振盪する。粗反応物をＭｅＯＨで予め湿らせた１ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジに載せることにより精製し、粗物質を３mL  ＭｅＯＨで洗浄し、化合物を２×２mL  ２ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出する。化合物を分析し、真空で蒸発させる。粗混合物を分取ＨＰＬＣ(Waters Sunfire C18  ５ミクロンカラム、１９×５０mm、移動相０.１％ＴＦＡの水溶液、０.１％％ＴＦＡのアセトニトリル溶液、分析論からの保持時間により６分勾配)により精製する。精製に成功したら分取フラクションをＭｅＯＨで予め湿らせたＳＣＸ−２カートリッジを通すことにより遊離塩基アミンに変わり、５mL  ＭｅＯＨで洗浄し、２×２mL  ３.５ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で洗浄する。化合物を真空で蒸発させる。
【０１９３】
【表１９】
0005527745.tif 000052
【表２０】
0005527745.tif 000053
【０１９４】
実施例６
Ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−((３−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)シクロヘキシル)−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化３３】
0005527745.tif 000054
工程１：Ｔｒａｎｓ−(４−(２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチル４−メチルベンゼンスルホネート
Ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例１  工程２)  １.００ｇ(２.９８mmol)をＤＣＭ(４０mL)およびピリジン(１０mL)に溶解する。トシルクロライド(０.８５ｇ、４.４７mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで一夜撹拌する。混合物をＤＣＭおよび１Ｍ  ＨＣｌに分配する。有機相を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。得られた固体をイソヘキサン：ＥｔＯＡｃ(４：１)で摩砕して、表題化合物を得る；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (1H, d), 7.80 (3H, m), 7.72 (2H, d), 7.49 (2H, d), 3.85 (2H, d), 3.60 (1H, m), 2.41 (3H, s), 1.89 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.53 (1H, m), 1.20 (2H, m), 1.00 (2H, m)。
【０１９５】
工程２：Ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−((３−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)シクロヘキシル)−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
１−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)イミダゾリジン−２−オン(４１０mg、２.６９mmol)をマイクロ波バイアルにアセトニトリル(１２mL)と共に入れる。ＮａＨ(６０％、１０８mg、２.６９mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで３０分間撹拌する。Ｔｒａｎｓ−(４−(２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチル４−メチルベンゼンスルホネート(１.２０ｇ、０.２０mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射を使用して１２０℃で３０分間加熱する。混合物をＤＣＭおよび水に分配する。有機相を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物を結晶化(ＥｔＯＡｃと少量のＭｅＯＨ)により、表題化合物を得た。
【０１９６】
以下の表に記載の実施例の化合物(表５)、またはその互変異性体を、実施例６の方法に準じて、１−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)イミダゾリジン−２−オンを適当な中間体に置き換えて製造する。このような中間体の一つは１−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−イミダゾリジン−２−オンであり、その製造は次の通りである：
工程１：３−[３−(２−クロロ−エチル)−ウレイド]−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸(２−クロロ−エチル)−アミド
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン(７.５ｇ、７７.２mmol)のＴＨＦ(１５０mL)溶液に、０℃で２−クロロエチルイソシアネート(２５ｇ、２３６.９mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで１８時間攪拌した。ヘキサンを反応混合物に添加し、０℃に冷却し、〜２時間撹拌した。析出した白色固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
【０１９７】
工程２：１−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン
３−[３−(２−クロロ−エチル)−ウレイド]−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸(２−クロロ−エチル)−アミド(１４.５ｇ、４７.０５mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、ナトリウムエトキシド溶液、ナトリウム(２.２ｇ、９５.６５mmol)およびエタノール(１００mL)を添加し、反応混合物をＲＴで２０時間攪拌した。白色固体の沈殿が観察された。反応混合物を０℃に冷却し、〜２時間攪拌した。沈殿した固体を濾過により回収し、エタノールおよび水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１９８】
【表２１】
0005527745.tif 000055
【０１９９】
実施例７.０
Ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化３４】
0005527745.tif 000056
工程１：Ｔｒａｎｓ−(４−(２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチルトリフルオロメタンスルホネート
Ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド(１.００ｇ、２.９８mmol)の２５mLのＤＣＭ溶液を、ピリジン(０.２８ｇ、３.５７mmol)で処理し、反応混合物を０℃に冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(０.９２ｇ、３.２８mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌する。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌの０℃での添加によりクエンチし、ＤＣＭ(３×１０mL)で抽出する。ＤＣＭ抽出物を合わせ、飽和塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、表題化合物を薄黄色固体として得る；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (1H, d), 7.80 (1H, m) 7.72 (2H, m), 4.11 (2H, d), 3.68 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.65 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.11 (2H, m)。
【０２００】
工程２：Ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
３,５−ジメチルピラゾール(５１.４mg、０.５３４mmol)のＭｅＣＮ(２ml)溶液を、水素化ナトリウム(１４.１１mg、０.５８８mmol)で処理し、反応混合物を１０分間撹拌する。Ｔｒａｎｓ−４−(２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチルトリフルオロメタンスルホネート(２５０mg、０.５３４mmol)を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌する。
得られた混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機部分を分離し、真空で濃縮する。組成物をイソヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、白色固体を得る。固体を９：１  イソヘキサン：ＥｔＯＡｃで摩砕し、得られた白色固体を濾取し、乾燥させて、表題化合物を得る。[MH+ 414.4]. NMR:δH(400MHz, DMSO) 8.49 (1H, d), 7.73 (3H, m), 5.77 (1H, s), 3.76 (2H, d), 3.68 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.91 (2H, m), 1.73 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.16 (4H, m)。
【０２０１】
以下の表に記載の実施例の化合物(表６)、またはその互変異性体を、ｔｒａｎｓ−４−(２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチルトリフルオロメタンスルホネートから、実施例７.０に準じる方法で、適当なアゾールを使用して製造する。
【０２０２】
【表２２】
0005527745.tif 000057
【表２３】
0005527745.tif 000058
【０２０３】
実施例８：
Ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化３５】
0005527745.tif 000059
２５mL丸底フラスコに、ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ホルミル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド(１００mg、０.３００mmol)および３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン(２４.６０mg、０.２００mmol)のＤＣＭ(８mL)溶液を入れて、無色溶液を得る。酢酸(０.０４６mL、０.７９９mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１２７mg、０.５９９mmol)を添加し、混合物を室温で９０分間撹拌する。
１Ｍ  水酸化ナトリウム溶液(２mL)を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌する。混合物を相セパレーターを通し、蒸発させて、無色油状物を得る。粗混合物を最少量のＤＣＭに再溶解し、予充填１２ｇ  シリカゲルカラムに載せ、６分間にわたり０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン勾配溶出、続いて８分間にわたり１００％ＥｔＯＡｃで溶出する。純粋生成物を無色油状物として回収する。油状物を最少量のＤＣＭに溶解し、９：１  イソヘキサン／ＥｔＯＡｃと摩砕／超音波処理して、無色固体、３１mgを得る。[MH+ 441.36]。
【０２０４】
実施例９
Ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(３−フルオロ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化３６】
0005527745.tif 000060
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ホルミル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例１  工程３)(１.０ｇ、３.０mmol)および３−フルオロアニリン(０.２９mL、３.０mmol)の乾燥ＤＣＭ(２５mL)溶液を含む５０mL丸底フラスコに、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(９５３mg、４.４９mmol)を１〜２分間にわたり３回に分けて添加する。懸濁液をＲＴで１時間撹拌する。１Ｎ  水酸化ナトリウム(２５mL)を添加し、混合物をＲＴで２０分間撹拌する。混合物をＤＣＭ(５０mL)で希釈し、ＤＣＭ層を分離し、１Ｍ  ＨＣｌ(２５mL)および塩水(１５mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、無色固体を得る。粗生成物をＤＣＭに再溶解し、シリカゲルに直接吸着させ、５０ｇ予充填カラムを使用するシリカゲルカラムに載せ、３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出する。生成物を無色油状物として単離し、それをジエーテルエーテル−イソヘキサンで摩砕して、表題化合物を無色結晶として得る。[MH+ 429.24]。
【０２０５】
実施例１０
Ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−((５−メチルピリジン−３−イルアミノ)メチル)−シクロヘキシル)−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化３７】
0005527745.tif 000061
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ホルミル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例１  工程３)(１００mg、０.３mmol)および３−アミノ−５−メチルピリジン(３６mg、０.３mmol)の乾燥ＤＣＭ(５mL)溶液を含む５０mL丸底フラスコに、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１０６mg、０.４５mmol)を一度に添加する。懸濁液をＲＴで４時間撹拌する。混合物をＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配し、相セパレーターを通してＤＣＭ層を回収し、蒸発させて、無色固体を得る。粗生成物をＤＣＭに再溶解し、シリカゲルに直接吸着させ、１２ｇ予充填カラムを使用するシリカゲルカラムに載せ、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配溶出(０％〜１００％ＥｔＯＡｃ)で溶出する。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで摩砕して、無色固体として単離する、５５mg。[MH+ 426.40]。
【０２０６】
実施例１１
Ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−(４−{[メチル−(５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−ベンズアミド
【化３８】
0005527745.tif 000062
２５mL丸底フラスコに、ｔｒａｎｓ−２,５−ジクロロ−Ｎ−(４−ホルミルシクロヘキシル)ベンズアミド(２００mg、０.６６６mmol)およびＮ−メチル−１−(３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メタンアミンオキサレート(２７７mg、０.９９９mmol)のＤＣＭ(１５mL)溶液を入れて、無色溶液を得る。酢酸(０.１５３mL、２.６７mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４２４mg、１.９９９mmol)を添加し、混合物を室温で９０分間撹拌する。１Ｍ  水酸化ナトリウム溶液(４mL)を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌する。混合物を相セパレーターを通し、蒸発させて、無色油状物を得る。粗混合物を最少量のＤＣＭに再溶解し、予充填１２ｇ  シリカゲルカラムに載せ、０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで６分間、次いで１００％ＥｔＯＡｃで８分間溶出する。純粋生成物を無色油状物として回収する。油状物を最少量のＤＣＭに溶解し、９：１  イソヘキサン／ＥｔＯＡｃと摩砕／超音波処理して、無色固体１２４mgを得る。[MH+ 471.30]。
【０２０７】
実施例１２
Ｔｒａｎｓ−  ３−クロロ−Ｎ−(４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−ベンズアミド
【化３９】
0005527745.tif 000063
磁気撹拌棒を備えた７mL  バイアルに、(４−アミノ−シクロヘキシルメチル)−フェニル−アミン(４１mg、０.２mmol)、３−クロロベンゾイルクロライド(２０mg、０.１６mmol)およびＤＣＭ(２mL)、続いてトリエチルアミン(trethylamine)(４２μL、０.３mmol)を入れる。混合物を室温で、窒素雰囲気下に３時間撹拌する。混合物を蒸発乾固し、直接分取ＨＰＬＣで精製した。［ＭＨ＋３４３．１９］。
【０２０８】
以下の表に記載の実施例の化合物(表７)、またはその互変異性体を、実施例１２に準じる方法で、適当な酸クロライドを使用して製造する。
【０２０９】
【表２４】
0005527745.tif 000064
【０２１０】
実施例１３
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−[４−(キノリン−５−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化４０】
0005527745.tif 000065
ｔｒａｎｓ−Ｎ−(４−ホルミル−シクロヘキシル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(適当な出発化合物から、ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ホルミル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例１  工程３)に準じて製造する)(１００mg、０.３３mmol)および５−アミノキノリン(４８mg、０.３３mmol)の乾燥１,２−ジクロロエタン(２mL)溶液に、２−５mL容量マイクロ波チューブ中、酢酸(０.０６mL、１.０mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１７８mg、０.８４mmol)を添加する。チューブを隔壁で密封し、混合物を１４０℃で１０分間、Biotage Initiatorマイクロ波で加熱する。室温に冷却後、溶媒を減圧下除去し、残留物を予充填逆相カラムでのクロマトグラフィーにより精製する。[MH+428.45]。
【０２１１】
以下の表に記載の実施例の化合物(表８)を、実施例１３に準じる方法で、適当なアミンを使用して製造する。
【０２１２】
【表２５】
0005527745.tif 000066
【表２６】
0005527745.tif 000067
【０２１３】
実施例１４
Ｃｉｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[５−(４−フルオロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化４１】
0005527745.tif 000068
工程１：Ｃｉｓ−２−クロロ−Ｎ−(−４−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−５−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド
ｃｉｓ−(４−アミノ−シクロヘキシル)−メタノール(Tetrahedron Lett., 1970, 11, 4285-4288)(０.７５ｇ、５.８０mmol)のＴＨＦ(１０ml)溶液に、水(１.８mL)、トリエチルアミン(２.０２３mL、１４.５１mmol)および２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(１.４１１ｇ、５.８０mmol)を添加する。ＲＭをＲＴで１時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。有機相を連続的に水、飽和重炭酸(bicarbarbonate)ナトリウムおよび飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。０−１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液勾配溶出を意匠する予充填シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を無色固体として得る。
【０２１４】
工程２：Ｃｉｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ホルミル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｃｉｓ−２−クロロ−Ｎ−(−４−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−５−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド(１ｇ、２.９８mmol)のＤＣＭ(１８mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(２.０８１mL、１１.９１mmol)を添加する。反応混合物を０℃に冷却し、ピリジン−三酸化硫黄(１.８９６ｇ、１１.９１mmol)のＤＭＳＯ(６mL)溶液を添加する。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌する。反応混合物を水およびＤＣＭに分配し、相セパレーターを通す。ＤＣＭ層を回収し、減圧下濃縮して、無色油状物を得た。０−１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液勾配溶出を意匠する予充填シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を無色固体として得る。
【０２１５】
工程３：Ｃｉｓ−２−クロロ−Ｎ−(−４−((３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Ｃｉｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ホルミル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド(１００mg、０.３００mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン(５８.４mg、０.３３０mmol)を添加して、薄オレンジ色溶液を得る。これを１０分間、室温で撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１０２mg、０.４７９mmol)を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチする。ＤＣＭ層を分離し、さらに水で洗浄する。水性抽出物を合わせ、ＤＣＭで再抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。０−１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液(勾配溶出)を使用する予充填１２ｇ  シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を無色固体として得た。[MH+495.29]。
【０２１６】
実施例１４.１
Ｃｉｓ−２−クロロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−((４−メチルピリジン−３−イルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化４２】
0005527745.tif 000069
表題化合物をから、実施例１４に準じて適当なアミンを工程３で使用して製造する；[MH+426.39]。
【０２１７】
実施例１５
Ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(１ＲＳ−フェニルアミノ−エチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化４３】
0005527745.tif 000070
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(−４−((Ｓ)−１−ヒドロキシエチル)−シクロヘキシル)−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ホルミルシクロヘキシル)−５−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド(１.００ｇ、３.００mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液に、メチルマグネシウムブロマイド(２.５mLのＴＨＦ中３Ｍ溶液、７.４９mmol)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび水に分配する。有機相を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。混合物を工程２に精製せずに直接使用する。
【０２１８】
工程２：Ｔｒａｎｓ−Ｎ−(４−アセチルシクロヘキシル)−２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(−４−((Ｓ)−１−ヒドロキシエチル)−シクロヘキシル)−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(１.００ｇ、２.８６mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(１.４８ｇ、１１.４mmol)を添加する。反応混合物を０℃に冷却し、三酸化硫黄−ピリジン複合体(１.８２ｇ、１１.４mmol)のＤＭＳＯ(５mL)溶液を添加する。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＤＣＭおよび水に分配する。有機相を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。０−１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液(勾配溶出)を使用する予充填４０ｇ  シリカゲルカラムのクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を無色固体として得た。
【０２１９】
工程３：Ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(−４−(１−(フェニルアミノ)エチル)−シクロヘキシル)−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−(４−アセチルシクロヘキシル)−２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド(２００mg、０.５７mmol)およびアニリン(５４mg、０.５７mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＤＭＦ(０.１mL)、トリクロロシラン(７８mg、０.５７mmol)を添加する。室温で１時間撹拌後、さらにトリクロロシラン(５×７８mg、５×０.５７mmol)を１時間間隔で５時間にわたり添加する。さらにＤＭＦ(０.１mL)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌する。形成された無色固体を濾過により回収し、連続的に水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させる。[MH+ 425.38]。ラセミ混合物をキラル固相超臨界流体クロマトグラフィーにより、実施例１.３７の記載に準じて分離した。
【０２２０】
実施例１６
２−クロロ−Ｎ−(２ＲＳ−メチル−４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化４４】
0005527745.tif 000071
工程１：３−メチル−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
エチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(１０.０ｇ、５８.８mmol)およびピロリジン(５.８７ｇ、８２.７mmol)のトルエン(１００mL)溶液およびモレキュラー・シーブ(４０ｇの４Å篩)を、Dean Stark装置を使用して一夜加熱還流する。混合物を濾過し、過剰のピロリジンを真空で除去する。得られた混合物をトルエン(５０mL)で希釈し、ヨウ化メチル(８.９６ｇ、６３.１mmol)で処理する。１５時間加熱還流後、混合物をＲＴに冷却し、シリカ(３ｇ)および水(３０mL)を添加する。混合物をＲＴで３時間撹拌し、水およびジエチルエーテルに分配する。有機部分を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ(１９：１から９：１に上昇)で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得る。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.15 (2H, q), 2.89 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.38 (1H, m), 2.21 (3H, m), 1.89 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.22 (3H, t), 0.95 (3H, d)。
【０２２１】
工程２：４−ベンジルアミノ−３−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
３−メチル−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(１.００ｇ、５.４３mmol)およびベンジルアミン(０.５８ｇ、５.４３mmol)を含むＤＣＥ(５０mL)中の混合物をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２.３０ｇ、１０.９mmol)で処理し、ＲＴで２時間撹拌する。混合物をＤＣＭおよび水に分配し、有機部分を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ(４：１から１：１に上昇)で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得る。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (4H, m), 7.20 (1H, m) 4.04 (2H, q), 3.72 (2H, m), 2.50-1.30 (9H, m), 1.19 (4H, m), 0.89 (3H, d)。
【０２２２】
工程３：(４−ベンジルアミノ−３−メチル−シクロヘキシル)−メタノール
４−ベンジルアミノ−３−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(０.９０ｇ、３.２７mmol)を含む冷却した(０℃)ＴＨＦ(５０mL)中の混合物をＬｉＡｌＨ４(４.０９mL、ＴＨＦ中８.０８mmolの２Ｍ溶液)で処理し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌する。反応を水(５mL)、ＮａＯＨ(５mL)、水(２０mL)でクエンチする。得られた沈殿を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (4H, m), 7.19 (1H, m) 4.31 (1H, t), 3.68 (2H, m), 3.29 (0.4H, t), 3.15 (1.6H, t), 2.45(1H, m), 2.18 (0.2H, m), 2.06 (0.8H, m), 1.69 (2H, m), 1.52 (3H, m), 1.27 (2H, m), 1.03 (1H, m), 0.90 (0.6H, d), 0.88 (2.4H, d), 0.80(1H, m)。
【０２２３】
工程４：トルエン−４−スルホン酸４−ベンジルアミノ−３−メチル−シクロヘキシルメチルエステル
(４−ベンジルアミノ−３−メチル−シクロヘキシル)−メタノール(０.１ｇ、３.００mmol)のＤＣＭ(３０mL)およびピリジン(３mL)中の溶液をＴｓＣｌ(０.８６ｇ、４.５０mmol)で処理し、得られた混合物をＲＴで一夜撹拌する。反応混合物をＤＣＭおよび水に分配し、有機部分を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ(１：２から１：４に上昇)で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得る。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (2H, d), 7.50 (2H, d), 7.30 (4H, m), 7.20 (1H, m), 3.80 (2H, d), 3.63 (2H, q), 2.41 (4H, m), 2.01(1H, m),1.72 (2H, m),1.58 (1H, m),1.49 (2H, m), 1.20 (1H, m), 1.02 (1H, m), 0.85 (1H, m), 0.81 (3H, d)。
【０２２４】
工程５：(４−ベンジルアミノ−３−メチル−シクロヘキシルメチル)−フェニル−アミン
トルエン−４−スルホン酸４−ベンジルアミノ−３−メチル−シクロヘキシルメチルエステル(３５０mg、０.９０mmol)、アニリン(１２６、mg、１.３５mmol)および炭酸カリウム(２５０mg、１.８０mmol)を含むＭｅＣＮ(１mL)中の混合物を、マイクロ波照射を使用して１８０℃で１時間加熱する。反応混合物をＤＣＭおよび水に分配し、相セパレーターを通す。溶媒を真空で除去し、粗残留物のイソヘキサン：ＥｔＯＡｃ(２５：１から１０：１に上昇)で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得る。[MH+ 309.34]。
【０２２５】
工程６：(４−アミノ−３−メチル−シクロヘキシルメチル)−フェニル−アミン
(４−ベンジルアミノ−３−メチル−シクロヘキシルメチル)−フェニル−アミン(１６０mg、０.５２mmol)およびギ酸アンモニウム(１６４mg、２.６０mmol)のＥｔＯＨ(５mL)溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ(３０mg)で処理し、２時間加熱還流する。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、ＭｅＯＨで洗浄する。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用する。
【０２２６】
工程７：２−クロロ−Ｎ−(２−メチル−４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
(４−アミノ−３−メチル−シクロヘキシルメチル)−フェニル−アミン(１１３mg、０.５２mmol)の乾燥ＴＨＦ(５mL)およびＴＥＡ(１０５mg、１.０４mmol)を２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(１３９mg、０.５７mmol)で処理する。ＲＴで２時間撹拌後、溶媒を真空で除去し、残留物を水およびＤＣＭに分配する。混合物を相セパレーターを通し、有機部分を真空で濃縮する。粗残留物のイソヘキサン：ＥｔＯＡｃ(９：１から２：１に上昇)で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得る。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.73 (2H, m), 7.07 (2H, t), 6.56 (2H, d), 6.49 (1H, t), 5.55 (1H, m), 3.93(1H, m), 2.86 (2H, m), 2.23 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.59 (2H, m), 1.31 (1H, m), 1.11 (1H, m), 0.92 (3H,d)。
【０２２７】
工程８：２−クロロ−Ｎ−２−メチル−４−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化４５】
0005527745.tif 000072
ラセミ体を、その構成成分である鏡像体に、Daicel Chiralpak ASカラム、２５０mM×２０mm(serial number AS00CJ-DD004)でのキラルクロマトグラフィーにより分離する。
使用する方法は、ヘキサン９５％、エタノール５％(モディファイヤー無し)で、２０ml／分を２３分間である。２１０nmでＵＶトリガー。
【０２２８】
実施例１７
Ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド
【化４６】
0005527745.tif 000073
工程１：５−クロロ−２−メチルニコチノイルクロライド
５−クロロ−２−メチル−ニコチン酸(４.１５ｇ、２４.２mmol)を、フラスコにＤＣＭ(１００mL)および塩化オキサリル(３.６８ｇ、２９mmol)と共に入れる。ＤＭＦ(２００μL)を添加し、反応混合物をｒ.ｔ.で１時間撹拌する(ガス発生)。混合物を濾過し、溶媒を真空で除去して、表題生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。
【０２２９】
工程２：Ｔｒａｎｓ−４−[(５−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
Ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(２.１４ｇ、１１.０５mmol)をＴＨＦ(５０mL)およびＥｔ３Ｎ(２.７９ｇ、２７.６mmol)に懸濁し、０℃に冷却する。５−クロロ−２−メチルニコチノイルクロライド(工程１)(２.２０ｇ、１１.０５mmol)を少しずつゆっくり添加し、ＲＭをｒ.ｔ.で２時間撹拌する。ＬＣＭＳは、主に生成物であることを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｍ  ＨＣｌに分配する。有機相を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (1H, d), 7.42 (1H, 5), 7.80 (1H, d), 3.70 (1H, m), 3.60 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.29 (1H, m), 1.95 (4H, m), 1.42 (2H, m), 1.29 (2H, m);[MH]+ 311.26。
【０２３０】
工程３：Ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−(４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−２−メチル−ニコチンアミド
Ｔｒａｎｓ−４−[(５−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(工程２)(２.２０ｇ、７.０８mmol)を、フラスコに、乾燥ＴＨＦ(１００mL)と共に入れる。これを０℃に冷却し、リチウムアルミニウムハイドライド(０.５３７ｇ、１４.１６mmol)を添加する。反応混合物をｒ.ｔ.で２時間撹拌し、水(０.５mL)、２Ｍ  ＮａＯＨ(０.５mL)、再び水(１.５mL)でクエンチする。固体をセライト(登録商標)(濾過材)を通して濾取し、濾液をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。有機相を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (1H, d), 8.38 *1H, d), 7.79 (1H, d), 4.40 (1H, t), 3.66 (1H, m), 3.21 (2H, t), 2.47 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.31 (1H, m), 1.22 (2H, m), 0.98 (2H, m). [MH]+ 283.30。
【０２３１】
工程４：Ｔｒａｎｓ−メタンスルホン酸４−[(５−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルメチルエステル
Ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−(４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−２−メチル−ニコチンアミド(工程１)(１００mg、０.３５４mmol)およびピリジン(３.６ml)の乾燥ＤＣＭ(３.５ml)溶液を、窒素下、約０℃に氷水浴を使用して冷却する。メタンスルホニルクロライド(０.０３０ml、０.３８９mmol)を滴下する。反応混合物を室温に温め、この温度で４時間撹拌する。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌを室温で添加してクエンチし、ジエチルエーテル(３ｘ２０ml)で抽出する。Ｅｔ２Ｏ抽出物を合わせ、飽和塩水(２０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、表題化合物を無色固体として得る。
MS m/z 361.2/363.2 [M+H]+ . 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.52 (1H, d), 7.65 (1H, d), 5.68 (1H, br d), 4.09 (2H, d), 3.96 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.21 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.79 (1H, m), 1.27 (4H, m)。
【０２３２】
工程５ａ：４−クロロ−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール(１.００ｇ、１０.４mmol)をクロロホルム(１０mL)に溶解する。Ｎ−クロロスクシンイミド(１.３９ｇ、１０.４mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌する。混合物をクロロホルムおよび水に分配する。有機相を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題生成物を得る；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.5 (1H, broad), 2.12 (6H, s)。
【０２３３】
工程５ｂ：Ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド
４−クロロ−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール(工程５ａ)(３７mg、０.２８３mmol)の乾燥アセトニトリル(４.５mL)溶液に、室温で水素化ナトリウム(１４mgの鉱油中６０％分散、０.３５３mmol)を添加する。混合物を室温で１０分間撹拌し、ｔｒａｎｓ−メタンスルホン酸４−[(５−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルメチルエステル(工程４)(８５mg、０.２３６mmol)を一度に添加する。混合物を１２０℃で３０分間、マイクロ波照射を使用して加熱する。ＲＴに冷却後、反応混合物を水(１０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、飽和塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、無色泡状物を得る。０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出する１２ｇ予充填カラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を無色固体として得る。MS m/z 395.3/397.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (1H, d), 8.39 (1H, d), 7.78 (1H, d), 3.83 (2H, d), 3.67 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.09 (3H, s), 1.89 (2H, m), 1.73 (1H, m), 1.57 (2H, m), 1.16 (4H, m)。
【０２３４】
実施例１８
Ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(３,４,５−トリメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド
【化４７】
0005527745.tif 000074
工程１：Ｔｒａｎｓ−トリフルオロ−メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステル
撹拌しているｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバメート(実施例５.１  工程２)(１ｇ、４.３６mmol)および乾燥ピリジン(０.４２３mL、５.２３mmol)の乾燥ＤＣＭ(４５mL)溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(０.８１mL、４.８mmol)を添加する。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に温める。ＴＬＣ分析(イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：２；リンモリブデン酸のＥｔＯＨ溶液で染色)は、出発アルコールが消費され、新規な、極性の低い生成物が形成されていることを示す。反応を飽和塩化アンモニウム溶液(３０mL)でクエンチし、ＤＣＭ層を相セパレーターを使用して分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、表題化合物を薄黄色固体として得る。これをさらに精製せずに次工程に使用する；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.40 (1H, m), 4.35 (2H, d), 3.41 (1H, m), 2.12 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.80 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.16 (4H, m)。
【０２３５】
工程２：Ｔｒａｎｓ−[４−(３,４,５−トリメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
撹拌している３,４,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール(８４mg、０.７６１mmol)の乾燥アセトニトリル(４mL)溶液に、室温で水素化ナトリウム(３３mgの鉱油中６０％分散、０.８３mmol)を添加する。混合物を室温で１０分間撹拌し、ｔｒａｎｓ−トリフルオロ−メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステル(工程１)(２５０mg、０.６９２mmol)の乾燥アセトニトリル(３mL)溶液で処理する。反応混合物を室温で１７時間撹拌する。混合物を水(２０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する(３×１０mL)。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、塩水で洗浄し(２０mL)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、表題化合物を無色油状物として得る。これをさらに精製せずに次工程に使用する；MS m/z 322.4 [M+H]+。
【０２３６】
工程３：Ｔｒａｎｓ−４−(３,４,５−トリメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシルアミン
撹拌しているｔｒａｎｓ−[４−(３,４,５−トリメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程２)(２１５mg、０.６６９mmol)のメタノール(３mL)溶液に、室温でジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液(３mL)を添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮する。得られたガム状物を真空下一夜乾燥させて、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用する。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.16 (3H, br s), 4.10 (2H, d), 2.90 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.01-1.90 (5H, m including 3H, s), 1.83 (1H, s), 1.54 (2H, m), 1.30 (2H, m), 1.12 (2H, m)。(ＮＭＲは、複製生物と溶媒で汚染されていることを示す。)
【０２３７】
工程４：Ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(３,４,５−トリメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル
]−ニコチンアミド
５−クロロ−２−メチルニコチノイルクロライド(実施例１７  工程１)およびｔｒａｎｓ−４−(３,４,５−トリメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシルアミン(工程３)(１９７mg、約０.６７mmol)の乾燥ＤＣＭ(６.５mL)懸濁液に、トリエチルアミン(０.３７mL、２.６８mmol)を添加する。混合物を室温で４５分間撹拌する。水(２０mL)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、飽和塩水(２０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、薄黄色ガム状物を得る。混合物を０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色固体を得て、それをＥｔ２Ｏで摩砕して、表題生成物を得た。MS m/z 375.3/377.3 [M+H]+ 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (1H, d), 8.39 (1H, d), 7.79 (1H, d), 3.74 (2H, d), 3.67 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.02 (3H, s), 1.88 (2H, m), 1.83 (3H, m), 1.70 (1H, m), 1.57 (2H, m), 1.14 (4H, m)。
【０２３８】
実施例２２.６および２２.７
Ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(３−メチル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド(２２.６)およびＴｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド(２２.７)
【化４８】
0005527745.tif 000075
工程１：Ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−((３−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)シクロヘキシルカルバメートおよびｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−((５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)シクロヘキシルカルバメート：
撹拌している５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール(１９９mg、１.３２８mmol)の乾燥アセトニトリル(７mL)溶液に、室温で水素化ナトリウム(６３mgの鉱油中６０％分散、２.６６mmol)を添加する。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後最初の発泡が止んで、無色溶液となる。ｔｒａｎｓ−トリフルオロ−メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステル(実施例１８  工程１)(４００mg、１.１０７mmol)の乾燥アセトニトリル(４mL)溶液を添加し、混合物を室温で１７時間撹拌する。粗混合物を水(２０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×１５mL)で抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、飽和塩水(３０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、表題化合物の混合物を薄黄色ガム状物として得る。これをさらに精製せずに次工程に使用する。
【０２３９】
工程２：Ｔｒａｎｓ−４−((３−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)シクロヘキサｎアミンおよびＴｒａｎｓ−４−((５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)シクロヘキサｎアミン
工程１の粗混合物(０.８ｇ、約１.１mmol)の乾燥メタノール(４mL)溶液を、ＲＴでジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液(４mL)で処理し、ＲＴで１時間撹拌する。
溶媒を減圧下蒸発させ、得られた薄黄色ガム状物を高真空下に１８時間置いて、過剰のＨＣｌの除去を確実にする。生成物の極性特性のために、精製を行わない  −  粗生成物をさらなる操作または特徴付けなしに次工程に使用する。
【０２４０】
工程３：Ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(３−メチル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミドおよびＴｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド
工程２の粗混合物(約０.５５mmolの各化合物)を乾燥ＤＣＭ(２５mL)にＲＴで懸濁させる。トリエチルアミン(０.３８mL、２.７５mmol)を添加し、５−クロロ−２−メチルニコチノイルクロライド(実施例１７  工程１)(０.２７４ｇ、１.２１mmol)を少しずつ添加する。混合物をＲＴで３時間撹拌し、水(５０mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３×２５mL)で抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、飽和塩水(２５mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、薄黄色ガム状物を得る。化合物をＩＳＣＯ  ４０ｇ予充填シリカカラムで、溶離剤として０−１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製および分離して、表題化合物を得る(特徴付けデータについては表１２参照)。
【０２４１】
以下の表に記載の実施例の化合物(表９)を、実施例１に準じる方法で、適当なベンズアミドまたはピラゾール出発物質(ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキシルカルボン酸メチルエステルヒドロクロライドおよび適当なベンゾイルクロライドから、ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ホルミル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドに準じて製造する)および適当なアミンを使用して製造する。
【０２４２】
【表２７】
0005527745.tif 000076
【表２８】
0005527745.tif 000077
【０２４３】
【表２９】
0005527745.tif 000078
【表３０】
0005527745.tif 000079
【０２４４】
【表３１】
0005527745.tif 000080
【表３２】
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【０２４５】
【表３３】
0005527745.tif 000082
【表３４】
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【０２４６】
【表３５】
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【表３６】
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【０２４７】
【表３７】
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【表３８】
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【０２４８】
【表３９】
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【表４０】
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【０２４９】
【表４１】
0005527745.tif 000090
【表４２】
0005527745.tif 000091
【０２５０】
【表４３】
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【表４４】
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【０２５１】
【表４５】
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【表４６】
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【０２５２】
【表４７】
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【表４８】
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【０２５３】
【表４９】
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【表５０】
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【０２５４】
【表５１】
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【表５２】
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【０２５５】
【表５３】
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【表５４】
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【０２５６】
【表５５】
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【表５６】
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【０２５７】
【表５７】
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【表５８】
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【０２５８】
【表５９】
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【表６０】
0005527745.tif 000109
【０２５９】
【表６１】
0005527745.tif 000110
【表６２】
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【０２６０】
【表６３】
0005527745.tif 000112
【表６４】
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【０２６１】
【表６５】
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【０２６２】
以下の表に記載の実施例の化合物(表１０)を、ｔｒａｎｓ−(４−アミノ−シクロヘキシルメチル)フェニルアミン(実施例５.１  工程５)から、次の一般的方法に従い、製造する：
各反応中：カルボン酸(０.１４７mmol、１.４７ｅｑ)、ｔｒａｎｓ−(４−アミノ−シクロヘキシルメチル)フェニルアミン(工程５)(０.１mmol、１当量、２１mg)、ＨＡＴＵ(０.１４７mmol、１.４７当量、５６mg)、ＰＳ−ＤＩＥＡ  ３.４mmol／ｇ充填(０.２mmol、２当量、６０mg)を使用する。
【０２６３】
ｔｒａｎｓ−(４−アミノ−シクロヘキシルメチル)フェニルアミンの貯蔵溶液をＤＭＦ(１３.６mL中１.４２８ｇ)に調製する。ＨＡＴＵの貯蔵溶液をＤＭＦ(２０.４mL  ＤＭＦ中３.８０８ｇ)中に調製する。約６０mg  ＰＳ−ＤＩＥＡを、予め秤量した各カルボン酸に添加する。２００μl  Ｔｒａｎｓ−(４−アミノ−シクロヘキシルメチル)フェニルアミン溶液、続いて３００μlのＨＡＴＵ溶液を各バイアルにピペットで入れる。バイアルを密閉し、ＲＴで１６時間振盪する。粗反応物をＭｅＯＨで予め湿らせた１ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジに載せることにより精製し、粗物質を３mL  ＭｅＯＨで洗浄し、化合物を２×２mL  ２ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出する。化合物を分析し、真空で蒸発させる。粗混合物を分取ＨＰＬＣ(Waters Sunfire C18  ５ミクロンカラム、１９×５０mm、移動相０.１％ＴＦＡの水溶液、０.１％％ＴＦＡのアセトニトリル溶液、分析論からの保持時間により６分勾配)により精製する。精製に成功したら分取フラクションをＭｅＯＨで予め湿らせたＳＣＸ−２カートリッジを通すことにより遊離塩基アミンに変わり、５mL  ＭｅＯＨで洗浄し、２×２mL  ３.５ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で洗浄する。化合物を真空で蒸発させる。
【０２６４】
【表６６】
0005527745.tif 000115
【０２６５】
以下の表に記載の実施例の化合物(表１１)、またはその互変異性体を、実施例６の方法に準じて、１−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)イミダゾリジン−２−オンを適当な中間体に置き換えて、製造する。
【０２６６】
【表６７】
0005527745.tif 000116
【表６８】
0005527745.tif 000117
【０２６７】
【表６９】
0005527745.tif 000118
【表７０】
0005527745.tif 000119
【０２６８】
以下の表に記載の実施例の化合物(表１２)、またはその互変異性体を、実施例１２に準じる方法で、適当な酸クロライドを使用して製造する。
【０２６９】
【表７１】
0005527745.tif 000120
【表７２】
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【０２７０】
【表７３】
0005527745.tif 000122
【０２７１】
【表７４】
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【表７５】
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【表７６】
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【表７７】
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【表７８】
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【表７９】
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＾データは、最も活性な異性体についてであり(ＳＦＣ分離で保持時間＝１０.４８分)、１,４置換基がエクアトリアルであり、そしてメチル置換基はアキシャルである。
ａ  ラセミ体についてのＩＣ５０；ＮＭＲスペクトルをｄ４−ＭｅＯＨで記録。
ｂ  ラセミ体についてのＩＣ５０；２個の分離した鏡像体は、ｔｒａｎｓ−１,４−ジエカトリアル配置とアキシャルな２−メチル置換基を有する；各鏡像体のＩＣ５０は、ラセミ体同一である。