(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは放射標識体。
【化１】
0005463038.tif 000058
［式中、
Ｒ１はアルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）メチルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆはそれぞれ独立に、水素、メチルまたはフルオロメチルであり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄはそれぞれ独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲンまたはニトリルであり、ただしＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうちの１以上がアルキルである場合、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうちの少なくとも１個がフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲンまたはニトリルであり；
Ｌ１は、結合、酸素、硫黄、カルボニル、アルキレン、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏアルキル）−、またはＮＲ４であり；
Ｌ２は、結合、酸素、硫黄、カルボニル、アルキレン、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏアルキル）−、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−または−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｃｙ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり；
Ｃｙ２は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、前記ヘテロアリールもしくは複素環部分は窒素、酸素および硫黄から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有しており、ただし少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり；
Ｒ４およびＲ５は各場合で、水素またはアルキルであり；
ただしＣｙ２は、
【化２】
0005463038.tif 000059
ではなく；および
上記式（Ｉ）の化合物は、６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンではない。］
【請求項２】
Ｌ１が結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ２が結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ１およびＬ２がそれぞれ結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆがいずれも水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄのうちの少なくとも２個が水素以外の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがいずれも水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ１が結合であり；Ｌ２が結合であり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがいずれも水素であり；Ｃｙ１がフェニルであり、Ｃｙ２がアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、前記ヘテロアリールまたは複素環部分が窒素、酸素および硫黄から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有しており、ただし少なくとも１個のヘテロ原子が窒素である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｃｙ２がピリダジノンである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がアルキルであり；Ｌ１が結合であり；Ｌ２が結合であり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆがそれぞれ水素であり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがいずれも水素であり；Ｃｙ１がフェニルであり、Ｃｙ２がピリダジノンである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がメチルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌ１が結合であり；Ｌ２が結合であり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがいずれも水素であり；Ｃｙ１がピペラジンであり、Ｃｙ２がアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、前記ヘテロアリールまたは複素環部分が窒素、酸素および硫黄から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有しており、ただし少なくとも１個のヘテロ原子が窒素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｃｙ２が、シアノで置換されていても良いピリジンである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４′−ピリミジン−５−イル−１，１′−ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
４″−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′：４′，１″−ターフェニル−３−カルボニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４′−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４′−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４′−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
４″−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′：４′，１″−ターフェニル−４−カルボニトリル；
６−（４−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−｛４−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−｛４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−｛４−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
２−｛４−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−｛４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−｛４−［４−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
４−（４−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−｛４−［４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−（４−ピリミジン−５−イルピペラジン−１−イル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−２−｛４−［４−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
４′−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェノキシ｝−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
２−（５−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（６−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（５−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４′−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
５−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル；
６−メチル−２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４′−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール、メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４′−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４′−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４′−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
３−メチル−１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−メチル−１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−メチル−１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−シクロブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；および
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
からなる群から選択される化合物。
【請求項１５】
下記式（ＩＩ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは放射標識体。
【化３】
0005463038.tif 000060
［式中、
Ｒ１は、アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）メチルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆはそれぞれ独立に、水素、メチルまたはフルオロメチルであり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄはそれぞれ独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲンまたはニトリルであり、ただしＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうちの１以上がアルキルである場合、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうちの少なくとも１個がフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲンまたはニトリルであり；
Ｌ１は、結合、酸素、硫黄、カルボニル、アルキレン、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏアルキル）−、またはＮＲ４であり；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｃｙ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり；
Ｚは、置換基Ｒ６または−Ｌ３−Ｃｙ３によって表される基であり；
Ｒ６は、水素、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、アルキルチオ、アミノ、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＮ（Ｒ７）ＳＯ２（Ｒ１０）であり；
Ｌ３は、結合、酸素、硫黄、カルボニル、アルキレン、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏアルキル）−、ＮＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｃｙ３は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各場合で、独立に水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）アミンであり；
ただし、Ｃｙ３は、
【化４】
0005463038.tif 000061
ではなく；および
上記式（ＩＩ）の化合物は、
６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、または
６−ブトキシ−２−（４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ[３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
ではない。］
【請求項１６】
Ｌ１が結合である場合、Ｚは−Ｌ３−Ｃｙ３であり、さらにはＬ１が結合であり、Ｃｙ１がフェニルであり、Ｚが−Ｌ３−Ｃｙ３であり、Ｌ３が結合である場合、Ｃｙ３は
【化５】
0005463038.tif 000062
ではない請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＶ）の化合物：
【化７】
0005463038.tif 000063
（式中、Ｒ１はアルキル基であり、Ｃｙ１Ａはアリールまたはヘテロアリールである。）の製造方法であって、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化８】
0005463038.tif 000064
をアルキル化条件で処理して、式（ＩＶ）の化合物を得る段階を有する方法。
【請求項１８】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化９】
0005463038.tif 000065
（Ｃｙ１はアリールである。）が、
ａ）式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化１０】
0005463038.tif 000066
（Ｐは窒素保護基である。）および式（ＩＩＩｂ）の化合物：
【化１１】
0005463038.tif 000067
（Ｃｙ１はアリールである。）を、炭酸塩塩基、パラジウム源およびキサントホスと溶媒中で加熱して、下記式（ＩＩＩｃ）の化合物：
【化１２】
0005463038.tif 000068
を得る段階；
ｂ）式（ＩＩＩｃ）の化合物、下記式（ＩＩＩｄ）の化合物：
【化１３】
0005463038.tif 000069
炭酸塩塩基および銅源を高沸点極性溶媒中で加熱して、下記式（ＩＩＩｅ）の化合物：
【化１４】
0005463038.tif 000070
および
ｃ）前記窒素保護基を脱離させて、式（III）の化合物
を得る段階を有する方法によって提供される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｃｙ１がフェニルであり、
前記窒素保護基がエトキシカルボニルである請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記式（ＩＩＩａ）の化合物と前記式（ＩＩＩｂ）の化合物の混合物を、溶媒中にて炭酸セシウム、パラジウム源およびキサントホスで処理する請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記パラジウム源が酢酸パラジウムまたは塩化パラジウムである請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記パラジウム源が塩化パラジウムである請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記溶媒がトルエンである請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記式（ＩＩＩｃ）の化合物および前記式（ＩＩＩｄ）の化合物を、高沸点極性溶媒中にて炭酸カリウム、ヨウ化銅（Ｉ）および８−ヒドロキシキノリンとともに加熱する請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記式（ＩＩＩｃ）の化合物および前記式（ＩＩＩｄ）の化合物を、高沸点極性溶媒中にて炭酸カリウムおよび銅粉末とともに加熱する請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記高沸点極性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジンおよび４−メチルピリジンから選択される請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記高沸点極性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記式（ＩＩＩｅ）の化合物を、酢酸中の無水臭化水素または塩化水素で処理する請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
前記式（ＩＩＩｅ）の化合物を塩基で処理する請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
前記アルキル化条件が、式（ＩＩＩ）の化合物とホルムアルデヒド、アセトアルデヒドまたはシクロアルキルケトンの混合物を、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムで処理する段階を有する請求項１７に記載の方法。
【請求項３１】
前記アルキル化条件が、式（ＩＩＩ）の化合物とホルムアルデヒドの混合物を、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムで処理する段階を有する請求項１７に記載の方法。
【請求項３２】
下記式（ＩＩＩ）の化合物または該化合物の塩。
【化１５】
0005463038.tif 000071
［式中、Ｃｙ１はアリールである。］
【請求項３３】
（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル・ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩である化合物。
【請求項３４】
ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチルをＤ−ジベンゾイル酒石酸・１水和物と反応させる段階を有する、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル・ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造方法。
【請求項３５】
下記式（ＩＶ）の化合物：
【化１６】
0005463038.tif 000072
（式中、Ｒ１はアルキル基である。）の製造方法であって、
ａ）（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル・ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を提供する段階；
ｂ）前記（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル・ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を塩基で処理する段階；
ｃ）Ｐが窒素保護基である式（ＩＩＩａ）の化合物および下記式（ＩＩＩｂ）の化合物：
【化１７】
0005463038.tif 000073
（式中、Ｃｙ１はアリールである。）を、溶媒中にて炭酸塩塩基、パラジウム源およびキサントホスとともに加熱して、下記式（ＩＩＩｃ）の化合物：
【化１８】
0005463038.tif 000074
を得る段階；
ｄ）式（ＩＩＩｃ）の化合物、下記式（ＩＩＩｄ）：
【化１９】
0005463038.tif 000075
の化合物、炭酸塩塩基および銅源を、高沸点極性溶媒中で加熱して、式（ＩＩＩｅ）の化合物：
【化２０】
0005463038.tif 000076
を得る段階；
および
ｅ）前記窒素保護基を脱離させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得て、アルキル化して式（ＩＶ）の化合物を得る段階
を有する方法。
【請求項３６】
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物Ａ型、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物Ｂ型、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩・３ヘミ水和物、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩無水物または２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩無水物である化合物。
【請求項３７】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値３．９０±０．２、１６．７２±０．２、１６．９９±０．２、１７．１７±０．２、１８．１２±０．２、１９．７２±０．２、１９．９８±０．２、２０．２５±０．２、２３．９６±０．２、２７．６５±０．２および２８．９３±０．２で少なくとも一つの特徴的ピークを示す、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物Ａ型の結晶。
【請求項３８】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値４．３９±０．２、１０．４５±０．２、１１．９２±０．２、１２．５２±０．２、１３．４５±０．２、１６．７１±０．２、１６．９２±０．２、１７．６２±０．２、１７．９０±０．２、１９．１０±０．２、２０．４６±０．２および２０．６３±０．２で少なくとも一つの特徴的ピークを示す、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物Ｂ型の結晶。
【請求項３９】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値４．０３±０．２、１３．９２±０．２、１５．５５±０．２、１５．６１±０．２、１５．９３±０．２、１６．１５±０．２、２４．３７±０．２、２４．６６±０．２、２５．１２±０．２、２５．６８±０．２および２７．９０±０．２で少なくとも一つの特徴的ピークを示す、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩・３ヘミ水和物の結晶。
【請求項４０】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値４．３４±０．２、８．６９±０．２、１３．０４±０．２、１５．８２±０．２、１７．１１±０．２、１８．３５±０．２、１８．９３±０．２、２０．７４±０．２、２２．４０±０．２、２３．０４±０．２および２６．４５±０．２で少なくとも一つの特徴的ピークを示す、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩無水物の結晶。
【請求項４１】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値６．２７±０．２、１２．５９±０．２、１５．１５±０．２、１６．７１±０．２、１８．４９±０．２、１８．９５±０．２、２０．３１±０．２、２０．９７±０．２、２２．４４±０．２、２３．８２±０．２、２４．０３±０．２、２４．６７±０．２、３１．９０±０．２および３２．７５±０．２で少なくとも一つの特徴的ピークを示す、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩無水物の結晶。
【請求項４２】
実質的に純粋な、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物Ａ型の結晶。
【請求項４３】
実質的に純粋な、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物Ｂ型の結晶。
【請求項４４】
実質的に純粋な、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩・３ヘミ水和物の結晶。
【請求項４５】
実質的に純粋な、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−Ｌ−酒石酸塩無水物の結晶。
【請求項４６】
実質的に純粋な、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩無水物の結晶。
【請求項４７】
ａが７．６Åであり、ｂが７．４Åであり、ｃが２２．７Åであり、βが９４．１°である単位格子パラメータを有する、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物Ａ型の結晶。
【請求項４８】
ａが７．６Åであり、ｂが８．７Åであり、ｃが４０．３Åである単位格子パラメータを有する、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物Ｂ型の結晶。
【請求項４９】
ａが７．３Åであり、ｂが７．４Åであり、ｃが２２．２Åであり、α、βおよびγがそれぞれ８６．３°、８１．０°および７７．３°である単位格子パラメータを有する、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩・３ヘミ水和物の結晶。
【請求項５０】
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩を水およびジメチルアセトアミドまたはエタノール中で再結晶させる段階を有する、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの製造方法。
【請求項５１】
（３ａＲ，６ａＲ）−４′−（５−エチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−イソプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−プロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−（｛３ａＲ，６ａＲ）−５−イソブチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（シクロプロピルメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４′−メトキシ−１，１′−ビフェニル−４−イル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝エタノン；
３−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝キノリン；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝メタノール；
５−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（３′−フルオロ−４′−メトキシ−１，１′−ビフェニル−４−イル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
２−メチル−５−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４′−エトキシ−１，１′−ビフェニル−４−イル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４′−（メチルチオ）−１，１′−ビフェニル−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−３−カルボニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−３−イル｝エタノン；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４′−（エチルチオ）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４′−（トリフルオロメチル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４′−ビニル−１，１′−ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４′−メチル−３′−ニトロ−１，１′−ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４′−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−イル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−（１−ナフチル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−３−イル｝メタノール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イルフェニル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［３′−（トリフルオロメチル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４′−フルオロ−３′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−（２−ナフチル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝エタノール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４−ベンジルフェニル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−フェノキシフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
１−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−２−フェニルエタノン；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（４−ブロモフェノキシ）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝（フェニル）メタノン；
３−（｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］ベンジル｝アミノ）ベンゾニトリル；および
５−エチル−Ｎ−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］ベンジル｝ピリミジン−２−アミン；
からなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００６年２月２４日出願の米国暫定特許出願第６０／７７６５０９号（参照によって全体が本明細書に組み込まれるものとする）の恩恵を主張するものである。
【０００２】
本発明は、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール化合物、そのような化合物、特定の塩およびそれらの多形体を含む組成物、その化合物、塩および多形体の製造方法、ならびにそのような化合物および組成物を用いる状態および障害の治療方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
ヒスタミンは、公知の神経活動の調節因子である。文献において、少なくとも４種類のヒスタミン受容体、具体的には、ヒスタミン−１、ヒスタミン−２、ヒスタミン−３及びヒスタミン−４と称されるものが報告されている。ヒスタミン−３受容体（ヒスタミンＨ３受容体またはＨ３受容体と称される場合もある。）として知られているヒスタミン受容体群は、中枢神経系における神経伝達で何らかの役割を有すると考えられている。
【０００４】
ヒスタミン−３（Ｈ３）受容体は、ヒスタミン感作性神経終末において最初に薬理特性が明らかになったものである（Nature, 302: 832-837 (1983)）。ヒスタミンＨ３受容体は、中枢神経系および末梢神経系において、さらには消化管などの末梢臓器において神経伝達物質放出を制御することができる。ヒスタミンＨ３リガンドは、ヒスタミン、ドーパミン、セロトニン、アセチルコリンおよび他の神経伝達物質の放出を調節できることが明らかになっている。Ｈ３受容体の存在および疾患の動物モデルにおける神経伝達物質放出活性を調節する上でのそれらの確立された役割は、疾患治療におけるヒスタミンＨ３リガンドの有用性を示すものである。それによって、選択的Ｈ３受容体作働薬および拮抗薬研究ならびに開発が行われてきた（Leurs, et al , ″The histamine H3 receptor: From gene cloning to H3 receptor drugs″ Nature Reviews Drug Discovery (2005) v 4, p107-120; Arrang, et al. Nature, 327:1 17-123 (1987), Leurs and Timmerman, ed. ″The History of H3 Receptor: a Target for New Drugs,″ Elsevier (1998))。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ヒスタミンＨ３受容体リガンドを投与することにより、ヒスタミンＨ３受容体の活性を調節または制御することができる。そのリガンドは、拮抗薬、逆作働薬または部分作働薬の活性を示し得る。例えば、ヒスタミンＨ３受容体は、記憶、認知および他の神経プロセスが関与する中枢神経系、肥満、ならびに喘息およびアレルギー性鼻炎に関与するものなどの末梢および全身活性に関係する状態および障害と関連付けられてきた。Ｈ３受容体調節活性を示す様々な化合物群が存在するが、治療方法に有用な医薬組成物に組み込むことができる、Ｈ３受容体で活性を示すさらなる化合物を提供することは有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール誘導体に関するものであり、詳細には、式（Ｉ）の化合物を有するオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール誘導体またはそれの製薬上許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは放射性同位体に関するものである。
【０００７】
【化２１】
0005463038.tif 000002
式中、Ｒ１はアルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）メチルであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆはそれぞれ独立に、水素、メチルまたはフルオロメチルであり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄはそれぞれ独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲンまたはニトリルであり、ただしＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうちの１以上がアルキルである場合、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうちの少なくとも１個がフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲンまたはニトリルであり；Ｌ１は、結合、酸素、硫黄、カルボニル、アルキレン、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏアルキル）−、ＮＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−または−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｌ２は、結合、酸素、硫黄、カルボニル、アルキレン、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏアルキル）−、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−または−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｃｙ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり；Ｃｙ２は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり；Ｒ４およびＲ５は各場合で、水素またはアルキルであり；ただしＣｙ２は、
【０００８】
【化２２】
0005463038.tif 000003
ではない。
【０００９】
本発明の別の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物に関するものである。そのような組成物は、代表的にはＨ３受容体活性に関係する状態および障害の治療もしくは予防を目的とする治療方法の一環として、本発明の方法に従って投与することができる。
【００１０】
さらに本発明の化合物は、下記式（ＩＩ）を有することができ、やはりヒスタミン−３受容体活性を調節する能力を示す。式（ＩＩ）の化合物は、下記の構造を有するか、それの製薬上許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは放射標識体である。
【００１１】
【化２３】
0005463038.tif 000004
式中、Ｒ１は、アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）メチルであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆはそれぞれ独立に、水素、メチルまたはフルオロメチルであり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄはそれぞれ独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲンまたはニトリルであり、ただしＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうちの１以上がアルキルである場合、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうちの少なくとも１個がフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲンまたはニトリルであり；Ｌ１は、結合、酸素、硫黄、カルボニル、アルキレン、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏアルキル）−、ＮＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−または−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ４は、水素またはアルキルであり；Ｃｙ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり；Ｚは、置換基Ｒ６または−Ｌ３−Ｃｙ３によって表される基であり；Ｒ６は、水素、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、アルキルチオ、アミノ、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＮ（Ｒ７）ＳＯ２（Ｒ１０）であり；Ｌ３は、結合、酸素、硫黄、カルボニル、アルキレン、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏアルキル）−、ＮＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｃｙ３は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各場合で、独立に水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）アミンであり；ただし、Ｃｙ３は、
【００１２】
【化２４】
0005463038.tif 000005
ではない。
【００１３】
本発明のさらに別の態様は、Ｈ３受容体活性を選択的に調節する方法に関するものである。その方法は、哺乳動物においてＨ３受容体調節に関係する状態および障害の治療または予防を行う上で有用である。そのような状態および障害には、アルツハイマー病、喘息、アレルギー性鼻炎、注意欠陥過活動性障害、双極性障害、認知機能障害、精神障害における認知障害、記憶障害、学習障害、認知症、皮膚癌、薬物乱用、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、抑鬱、癲癇、消化管障害、炎症、インシュリン耐性症候群、時差ぼけ、甲状腺髄様癌、メラノーマ、メニエール病、代謝症候群、軽度認識障害、片頭痛、気分および注意の変容、乗り物酔い、ナルコレプシー、神経性炎症、肥満、強迫性障害、疼痛、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群、統合失調症、統合失調症の認知障害、発作、敗血症ショック、症候群Ｘ、トゥレット・シンドローム、眩暈および睡眠障害などがある。詳細には、前記方法は、記憶、認識および他の神経プロセスが関与する中枢神経系、肥満ならびに喘息、アレルギー性鼻炎および肥満に関与するものなどの末梢および全身活性に関係する状態および障害を治療または予防する上で有用である。従って、本発明の化合物および組成物は、Ｈ３受容体で調節される疾患の治療または予防のための医薬として有用である。
【００１４】
本発明のさらに別の態様は、放射標識医薬組成物に関するものである。式（Ｉ）の化合物の放射標識体は、本発明の組成物として提供することができ、代表的には、例えば医学的撮像でＨ３受容体活性に関係する状態および障害の評価または診断を行うために、本発明の方法に従って投与することができる。詳細には、本発明の化合物の陽電子放出性同位体を、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）で医学的撮像に用いることができ、そこでは、ヒスタミンＨ３受容体の局在化とこれら受容体がリガンドによって占有されている程度を求めることができる。この使用において本発明の化合物は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎから選択される少なくとも一つの陽電子放出性同位元素原子を有する。本発明の化合物は、例えば１２３ＩなどのｓＰＥＣＴ撮像に有用な同位体を組み込むこともできる。本発明はまた、本発明のある種の化合物の特定の塩および多形体ならびにそのような化合物、塩および多形体を含む組成物およびそれらの製造方法に関するものでもある。本発明はさらに、本明細書に記載の化合物、塩および多形体の製造方法における中間体である化合物に関するものでもある。
【００１５】
本明細書では、前記化合物、その化合物を含む組成物、その化合物の製造方法、その化合物を投与することによる状態および障害の治療もしくは予防方法、その化合物の放射能標識体、ある種の化合物の特定の塩、特にはある種の化合物の多形体、そして化合物のそのような塩、多形体および放射能標識体を含む組成物についてさらに説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
用語の定義
本明細書で使用される場合、ある特定の用語は、下記で詳述するように、次の定義を指すものとする。
【００１７】
「アシル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に付加する本明細書で定義のアルキル基を指す。アシルの代表的な例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
「アシルオキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、酸素原子を介して親分子部分に付加した本明細書で定義のアシル基を指す。アシルオキシの代表的な例には、アセチルオキシ、プロピオニルオキシおよびイソブチルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
「アルケニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、２個から１０個の炭素、好ましくは２、３、４、５もしくは６個の炭素を含み、かつ炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含む直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルケニルの代表的な例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
「アルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルキル基を指す。アルコキシの代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義の別のアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシアルコキシの代表的な例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表的な例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニルの代表的な例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシスルホニルの代表的な例には、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
「アルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、１個から１０個の炭素、好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが含まれる。
【００２６】
「アルキレン」という用語は、炭素原子１から１０個の直鎖もしくは分岐の炭化水素から誘導される２価の基を意味する。アルキレンの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるがこれらに限定されるものではない。
【００２７】
本明細書で使用される場合の「アルキルアミノ」という用語は、ＮＨ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルアミノの代表例には、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００２８】
本明細書で使用される場合の「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００２９】
本明細書で使用される場合の「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００３０】
本明細書で使用される場合の「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例には、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオなどがあるがそれらに限定されるものではない。
【００３１】
本明細書で使用される場合の「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子、好ましくは２、３、４もしくは５個の炭素を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００３２】
本明細書で使用される場合の「アミド」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合したアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味する。アミドの代表例には、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびエチルメチルアミノカルボニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００３３】
本明細書で使用される場合の「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を意味する。
【００３４】
本明細書で使用される場合の「アリール」という用語は、フェニル、二環式アリールまたは三環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、シクロアルキルに縮合したフェニル、またはシクロアルケニルに縮合したフェニルである。本発明の二環式アリールは、フェニル環内に含まれるいずれか使用可能な炭素原子を介して親分子部分に結合していなければならない。二環式アリールの代表例には、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。三環式アリールは、アントラセンもしくはフェナントレン、シクロアルキルに縮合した二環式アリール、シクロアルケニルに縮合した二環式アリールまたはフェニルに縮合した二環式アリールである。三環式アリールは、フェニル環内に含まれるいずれかの炭素原子を介して親分子部分に結合している。三環式アリール環の代表例には、アズレニル、ジヒドロアントラセニル、フルオレニルおよびテトラヒドロフェナントレニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００３５】
本発明のアリール基の炭素原子は水素で置換されているか、または独立にアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８、（ＮＲ７Ｒ８）カルボニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）およびＮ（Ｒ９）ＳＯ２（Ｒ１０）から選択される置換基で置換されていても良く、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルおよびアリールの基から選択され、Ｒ１０はＣ１−４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルおよびアリールの基から選択される。アリール基がフェニル基である場合、置換基の数は０、１、２、３、４または５である。アリール基が二環式アリールである場合、置換基の数は０、１、２、３、４、５、６、７、８または９である。アリール基が三環式アリールである場合、置換基の数は０、１、２、３、４、５、６、７、８または９である。
【００３６】
本明細書で使用される場合の「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリール基を意味する。
【００３７】
アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチルおよび３−フェニルプロピルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００３８】
本明細書で使用される場合の「カルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
【００３９】
本明細書で使用される場合の「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００４０】
本明細書で使用される場合の「シアノ」という用語は、炭素を介して親分子部分に結合している−ＣＮ基を意味する。
【００４１】
本明細書で使用される場合の「シアノフェニル」という用語は、フェニル基を介して親分子部分に結合した−ＣＮ基を意味し、４−シアノフェニル、３−シアノフェニルおよび２−シアノフェニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
本明細書で使用される場合の「シクロアルキル」という用語は、３から８個の炭素を含む飽和環状炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルは特には、例えばシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルなどの３から５個の炭素を含む飽和炭化水素基を指す。
【００４３】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、３から８個の炭素を含み、１もしくは２個の炭素−炭素二重結合を含む環状炭化水素基を意味する。シクロアルケニルの例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどがある。
【００４４】
本発明のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基の各炭素原子は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、オキソ、ニトロ、アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８、（ＮＲ７Ｒ８）カルボニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）および−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２（Ｒ１０）から選択される０、１または２個の置換基で置換されており、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は本明細書で定義の通りである。
【００４５】
本明細書で使用される場合の「シクロアルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルカルボニルの代表例には、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルおよびシクロヘプチルカルボニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００４６】
本明細書で用いられる「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例には、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）アルキルは特には、アルキル基を介して親分子部分に結合した、例えばシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルなどの３から５個の炭素を含む飽和環状炭化水素基を指す。
【００４７】
本明細書で使用される場合の「ジアルキルアミノ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の２個の独立のアルキル基を意味する。ジアルキルアミノの代表例には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノおよびブチルメチルアミノなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００４８】
本明細書で使用される場合の「フルオロ」という用語は、−Ｆを意味する。
【００４９】
本明細書で使用される場合の「フルオロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した少なくとも１個のフルオロ基を意味する。フルオロアルキルの代表例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５０】
本明細書で使用される場合の「フルオロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した少なくとも１個のフルオロ基を意味する。フルオロアルコキシの代表例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５１】
本明細書で使用される場合の「ホルミル」という用語は−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００５２】
本明細書で使用される場合の「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦを意味する。
【００５３】
本明細書で使用される場合の「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシを介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５４】
本明細書で使用される場合の「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５５】
本明細書で使用される「複素環」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む非芳香族の環状基を指す。非芳香族複素環は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む非芳香族環状基であり、非芳香族複素環基または非芳香族複素環の例は、下記でさらに定義されている。複素環は炭素原子を介して親分子部分に結合しているか、あるいは結合をする上で遊離の部位を有する２価の窒素原子を含む複素環の場合には、その複素環は窒素原子を介して親分子部分に結合していることができる。さらに複素環は、互変異体として存在することができる。
【００５６】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、独立に窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む芳香環を指す。そのような環は、本明細書でさらに説明している単環式または二環式であることができる。ヘテロアリール環は、炭素もしくは窒素原子を介して親分子部分、またはＬ１またはＬ２（Ｌ１およびＬ２およびＬ３は式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義されている。）に連結されている。
【００５７】
本明細書で使用される「単環式ヘテロアリール」または「５員もしくは６員ヘテロアリール環」という用語は、独立に窒素、酸素および硫黄から選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員芳香環を指す。５員環は２個の二重結合を含み、そのような環は１、２、３もしくは４個の窒素原子を含むことができるか、１個もしくは２個の窒素原子および１個の酸素原子を含むことができるか、１個もしくは２個の窒素原子および１個の硫黄原子を含むことができるか、１個の酸素原子を含むことができるか、１個の硫黄原子を含むことができる。６員環は、３個の二重結合を含むか、あるいは環がオキソ基で置換されている場合は、６員環は２個の二重結合を含むことができる。さらに、６員環は、１、２、３もしくは４個の窒素原子を含むことができるか、１個もしくは２個の窒素原子および１個の酸素原子を含むことができるか、１個もしくは２個の窒素原子および１個の硫黄原子を含むことができるか、１個もしくは２個の窒素原子および１個の硫黄原子を含むことができるか、１個もしくは２個の窒素原子および／または１個の酸素原子を含むことができる。 ５員もしくは６員ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリール環内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に連結されている。５から６員のヘテロアリール環の代表例には、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾロニル、チアジアジノニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾロニル、オキサジアジノニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、トリアゾリル、ピリダジノニル、ピリドニルおよびピリミジノニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５８】
本明細書で使用される「二環式ヘテロアリール」または「８から１２員二環式ヘテロアリール環」という用語は、少なくとも３個の二重結合を有する８、９、１０、１１または１２員の二環式芳香環であって、その環の原子のうちの１以上が酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子で置き換わっているものを指す。本発明の二環式ヘテロアリールは、そのヘテロアリール環内に含まれるいずれかの炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に連結されていることができる。二環式ヘテロアリール環の代表例には、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキザリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール、１，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン−イルおよびピロロピリミジニルなどがある。
【００５９】
本発明のヘテロアリール基は、単環式か二環式かを問わず、水素で置換されていても良いか、独立にアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、−ＮＲ７Ｒ８、（ＮＲ７Ｒ８）カルボニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）および−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２（Ｒ１０）から選択される置換基で置換されていても良い。単環式のヘテロアリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリール環は、０、１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。二環式ヘテロアリールまたは８から１２員二環式ヘテロアリール環は０、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の置換基で置換されている。本発明のヘテロアリール基は、互変異体として存在していても良い。
【００６０】
本明細書で用いられる「複素環」または「複素環式」という用語は、単環式複素環または二環式複素環を意味する。単環式複素環は、独立にＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６もしくは７員環である。３員もしくは４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０もしくは１個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。６員もしくは７員環は、０、１もしくは２個の二重結合を含むことができるが、ただし置換基と一体となっている場合、その環は置換基とともに互変異化して芳香環を形成することはない。単環式複素環は、その単環式複素環内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に連結されている。単環式複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環、シクロアルキルに縮合した単環式複素環、シクロアルケニルに縮合した単環式複素環または単環式複素環に縮合した単環式複素環である。二環式複素環は、単環式複素環内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に連結されている。二環式複素環の代表例には、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
本発明の非芳香族複素環は、水素で置換されているか、独立にアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８、（ＮＲ７Ｒ８）カルボニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）および−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２（Ｒ１０）から選択される０、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の置換基で置換されていても良い。
【００６２】
複素環の別の例には、イソインドリン−１，３−ジオン、（Ｚ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（４Ｈ）−オン、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、ピリジン−４（１Ｈ）−オン、イミダゾリジン−２−オン、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよび１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００６３】
本明細書で使用される場合の「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨ基を意味する。
【００６４】
本明細書で使用される場合の「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００６５】
「ヒドロキシ保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護する置換基を意味する。ヒドロキシ保護基の例には、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、メチレンアセタール、アセトニドベンジリデンアセタール、環状オルトエステル類、メトキシメチレン、環状カーボネート類および環状ボロネート類などがあるがこれらに限定されるものではない。ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基を含む化合物をトリエチルアミンなどの塩基および試薬から選択されるアルキルハライド、トリフ酸アルキル、トリアルキルシリルハライド、トリフ酸トリアルキルシリル、トリフ酸アリールジアルキルシリルもしくはクロルギ酸アルキル、ＣＨ２Ｉ２、または例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、トリフ酸トリエチルシリル、塩化アセチル、塩化ベンジルもしくは炭酸ジメチルとのジハロボロン酸エステルと反応させることでヒドロキシ基に結合されている。保護基は、ヒドロキシ基を含む化合物を酸およびアルキルアセタールと反応させることでヒドロキシ基に結合させることもできる。
【００６６】
本明細書で定義の「イミノ」という用語は、−Ｃ（＝ＮＨ）−基を意味する。
【００６７】
本明細書で使用される場合の「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
【００６８】
本明細書で使用される場合の「（ＮＲ７Ｒ８）」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のＲ７およびＲ８の両方の基を意味する。
【００６９】
本明細書で使用される場合の「（ＮＲ７Ｒ８）アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の−ＮＲ７Ｒ８基を意味する。（ＮＲ７Ｒ８）アルキルの代表例には、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（アミノ）エチル、２−（エチルメチルアミノ）エチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００７０】
本明細書で使用される場合の「（ＮＲ７Ｒ８）カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の−ＮＲ７Ｒ８基を意味する。（ＮＲ７Ｒ８）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、（エチルメチルアミノ）カルボニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００７１】
本明細書で使用される場合の「（ＮＲ７Ｒ８）スルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の−ＮＲ７Ｒ８基を意味する。（ＮＲ７Ｒ８）スルホニルの代表例には、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００７２】
本明細書で使用される場合の「−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２（Ｒ１０）」という用語は、親分子部分に結合したアミノ基であって、本明細書で定義のＲ９基および本明細書で定義の（Ｒ１０）基が結合しているＳＯ２基がさらに結合しているものを意味する。Ｒ９は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、Ｒ１０はＣ１−４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択される。−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２（Ｒ１０）の代表例には、Ｎ−メチルメタンスルホンアミドなどがあるがこれに限定されるものではない。
【００７３】
本明細書で使用される場合の「−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）」という用語は、スルホニル基を介して親部分に結合している、ＳＯ２基に結合したＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）基を意味する。−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）の代表例には、（ジメチルアミノ）スルホニルおよびＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７４】
本明細書で使用される場合の「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
【００７５】
本明細書で使用される場合の「窒素保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応に対して窒素原子を保護するための基を意味する。窒素保護基は、カーバメート類、アミド類、Ｎ−ベンジル誘導体およびイミン誘導体を包むものである。好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリフルオロアセチルおよびトリフェニルメチル（トリチル）である。窒素保護基は、アミン基を有する化合物をトリエチルアミンなどの塩基およびアルキルハライド、トリフ酸アルキル、ジアルキル酸無水物（例えば、アルキル酸無水物（アルキル−ＯＣ＝Ｏ）２Ｏによって代表される）、ジアリール酸無水物（例えば、（アリール−ＯＣ＝Ｏ）２Ｏによって代表される）、アシルハライド、クロルギ酸アルキル、あるいはアルキルスルホニルハライド、アリールスルホニルハライドまたはハロ−ＣＯＮ（アルキル）２、例えば塩化アセチル、塩化ベンゾイル、臭化ベンジル、ベンジルオキシカルボニルクロライド、ホルミルフルオリド、フェニルスルホニルクロライド、ピバロイルクロライド、（ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ＝Ｏ）２Ｏ、無水トリフルオロ酢酸およびトリフェニルメチルクロライドから選択される試薬とを反応させることで１級もしくは２級アミノ基に結合している。
【００７６】
本明細書で使用される場合の「オキソ」という用語は、（＝Ｏ）を意味する。
【００７７】
本明細書で使用される場合の「スルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
【００７８】
本明細書で使用される場合に、「拮抗薬」という用語は、ヒスタミン等のＨ３受容体作働薬による受容体活性化を妨げる化合物を包含かつ説明するものであり、「逆作働薬」として知られている化合物も包含する。逆作働薬は、ヒスタミン等のＨ３受容体作働薬による受容体活性化を妨げるだけでなく、固有のＨ３受容体活性をも阻害することができる化合物である。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「放射標識」という用語は、原子のうちの少なくとも１個が放射性原子または放射性同位体である本発明の化合物を指し、その放射性原子または同位体は自然にγ線またはエネルギー粒子、例えばα粒子もしくはβ粒子、または陽電子を放射する。そのような放射性原子の例には、３Ｈ（トリチウム）、１４Ｃ、１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００８０】
本発明の化合物は、「課題を解決するための手段」に記載の式（Ｉ）を有することができる。さらに、本発明のある種の実施形態は、式（Ｉ）の化合物についてさらに説明するものである。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物において、Ｌ１は結合またはアルキレンである。Ｌ１は好ましくは結合である。Ｌ２は結合またはアルキレンである。Ｌ２は好ましくは結合である。
【００８２】
Ｌ１およびＬ２はいずれも独立に結合またはアルキレンである。好ましくはＬ１およびＬ２は結合である。
【００８３】
さらに、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆがいずれも水素である式（Ｉ）の化合物が開示されている。別の実施形態において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３dのうちの少なくとも２個が水素以外の置換基である式（Ｉ）の化合物が開示される。あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがそれぞれ水素である本発明の化合物も開示されている。
【００８４】
Ｌ１が結合であり；Ｌ２が結合であり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがそれぞれ水素であり；Ｃｙ１がフェニルでありＣｙ２がアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、前記ヘテロアリールまたは複素環部分が窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し、ただし少なくとも１個のヘテロ原子が窒素である式（Ｉ）の化合物も開示されている。より好ましい実施形態では、Ｃｙ２ピリダジノンである。好ましくは、Ｒ１がアルキルであり；Ｌ１が結合であり；Ｌ２が結合であり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２Ｆがそれぞれ水素であり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがいずれも水素であり；Ｃｙ１がフェニルであり、Ｃｙ２がピリダジノンである式（Ｉ）の化合物である。より具体的には、Ｒ１は、より好ましくはメチルである。
【００８５】
Ｌ１が結合であり；Ｌ２が結合であり；Ｒ３ａＲ３ｂＲ３ｃおよびＲ３ｄがいずれも水素であり；Ｃｙ１がピペラジンであり、Ｃｙ２がアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、前記ヘテロアリールまたは複素環部分が窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し、ただし少なくとも１個のヘテロ原子が窒素である式（Ｉ）の化合物について記載する実施形態も存在する。より好ましい実施形態では、Ｃｙ２は、シアノで置換されていても良いピリジンである。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物も存在する。
【００８７】
本発明の一部と考えられる具体的な実施形態には、
（３ａＲ，６ａＲ）−４′−（５−エチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−イソプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−プロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−（｛３ａＲ，６ａＲ）−５−イソブチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（シクロプロピルメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４′−メトキシ−１，１′−ビフェニル−４−イル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝アセトニトリル；
１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝エタノン；
３−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝キノリン；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝メタノール；
５−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（３′−フルオロ−４′−メトキシ−１，１′−ビフェニル−４−イル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
２−メチル−５−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４′−エトキシ−１，１′−ビフェニル−４−イル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４′−（メチルチオ）−１，１′−ビフェニル−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−３−カルボニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−３−イル｝エタノン；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４′−（エチルチオ）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４′−（トリフルオロメチル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４′−ビニル−１，１′−ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４′−メチル−３′−ニトロ−１，１′−ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４′−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−イル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−（１−ナフチル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−３−イル｝メタノール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イルフェニル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［３′−（トリフルオロメチル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４′−フルオロ−３′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−（２−ナフチル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（１Ｅ）−１−［４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝エタノンオキシム；
１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝エタノール；
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、または
（３ａＲ，６ａＲ）−２−［４′−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４′−ピリミジン−５−イル−１，１′−ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
４″−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′：４′，１″−ターフェニル−３−カルボニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４′−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４′−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４′−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
４″−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′：４′，１″−ターフェニル−４−カルボニトリル；
６−（４−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−｛４−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−｛４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−｛４−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
２−｛４−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−｛４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−｛４−［４−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
４−（４−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−｛４−［４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−（４−ピリミジン−５−イルピペラジン−１−イル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−２−｛４−［４−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４−ベンジルフェニル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−フェノキシフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
１−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−２−フェニルエタノン；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（４−ブロモフェノキシ）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
４′−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェノキシ｝−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝（フェニル）メタノン；
４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
１−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝メタンアミン；
３−（｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］ベンジル｝アミノ）ベンゾニトリル；
５−エチル−Ｎ−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］ベンジル｝ピリミジン−２−アミン；
２−（５−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（６−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（５−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４′−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
５−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル；
６−メチル−２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４′−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール、メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４′−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４′−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
３−メチル−１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−メチル−１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−メチル−１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−シクロブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；および
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
もあるが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
さらに、Ｌ１が結合であり、Ｚが−Ｌ３−Ｃｙ３である式（ＩＩ）の化合物も開示される。さらに、Ｌ１が結合であり、Ｃｙ１がフェニルであり、Ｚが−Ｌ３−Ｃｙ３であり、Ｌ３が結合であり、Ｃｙ３が下記式：
【００８９】
【化２５】
0005463038.tif 000006
の環状アミンではない式（ＩＩ）の化合物が記載される。
【００９０】
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ケムスケッチ（ChemSketch）バージョン５．０１（Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadaが開発）またはケムドロー・ウルトラ（ChemDraw Ultra）９．０（Cambridge Soft）によって命名したか、ＡＣＤ命名法に適合する名称を与えた。構造から化合物に名称を割り当てたり、所定の化学名から化学構造を割り当てる実務については、当業者には明らかである。
【００９１】
本発明の化合物は、不斉もしくはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に依存して「Ｒ」もしくは「Ｓ」である。本明細書中で用いられる「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ（IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30）において定義される配置である。本発明では様々な立体異性体およびそれらの混合物が想到され、それらは本発明の範囲に明確に含まれる。立体異性体にはエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に製造することができるか、もしくはラセミ混合物を製造し、続いて当業者にとって公知の分割を行うことにより製造できる。これらの分割方法には、（１）ファーニスらの著作（Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, ″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″, 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England）に記載されているような、キラル助剤へのエナンチオマー混合物の付加、再結晶化もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、および光学的に純粋な生成物の助剤からの適宜の遊離、または（２）光学的エナンチオマー混合物のキラルクロマトグラフィーカラムでの直接分離、または（３）分別再結晶法が例として挙げられる。
【００９２】
本発明の化合物は、シスまたはトランス異性体として存在することができ、その場合に、環上の置換基は、それらが互いに関して環の同じ側（シス）または互いに関して環の反対側（トランス）にあるような形で結合していることができる。例えば、シクロブタン類およびシクロヘキサン類は、シスまたはトランス配置で存在することができ、シスおよびトランス異性体の単一異性体または混合物として存在することができる。本発明の化合物の個々のシスまたはトランス異性体は、選択的な有機変換を用いて市販の原料から合成的に製造することができるか、シスおよびトランス異性体の混合物の精製によって単一の異性体型で製造することができる。そのような方法は当業者には公知であり、再結晶またはクロマトグラフィーによる異性体の分離などがあり得る。
【００９３】
理解しておくべき点として、本発明の化合物は互変異体型ならびに幾何異性体を有する可能性があり、それらも本発明の１態様を構成するものである。さらに明らかな点としては、本発明の化合物は原子が異なる重量を有し得るアイソトポマーとして存在することができ、例えば水素、重水素とトリチウム、または１２Ｃ、１１Ｃと１３Ｃ、または１９Ｆと１８Ｆである。
【００９４】
本発明の化合物
本発明の方法
本発明の化合物および組成物は、特にはヒスタミン−３拮抗作用、作働作用または逆作働作用によって、ヒスタミン−３の効果を調節する上で有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、ヒスタミン−３によって調節される障害の治療および予防に用いることができる。代表的には、そのような障害は、好ましくは本発明の化合物または組成物を、単独でまたは例えば治療法の一環として別の活性薬剤と組み合わせて投与することで、哺乳動物においてヒスタミン−３受容体を調節することで緩和することができる。
【００９５】
本発明の化合物として具体的に記載したものなど（それらに限定されるものではない。）のある種の置換オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール誘導体は、ヒスタミン−３活性、特にはヒスタミン−３拮抗作用に影響を与える能力を示す。そのような化合物は、多くのヒスタミン−３介在の疾患または状態の治療および予防において有用となり得る。そのような活性を示すことが考えられる置換オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール化合物は、下記式：
【００９６】
【化２６】
0005463038.tif 000007
を有し、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｌ１、Ｌ２、Ｃｙ１およびＣｙ２は本明細書で前述の通りである。
【００９７】
ヒスタミン−３受容体活性の調節が治療上有用である状態を有する哺乳動物を治療する方法であって、前記障害を有するかその障害になりやすい被験者に対して、治療上有効量の式（ＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグを投与する段階を有する方法も開示される。
【００９８】
【化２７】
0005463038.tif 000008
式中、Ｒ１は、アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）メチルであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆはそれぞれ独立に、水素、メチルまたはフルオロメチルであり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄはそれぞれ独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲンまたはニトリルであり、ただしＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうちの１以上がアルキルである場合、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうちの少なくとも１個がフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲンまたはニトリルであり；Ｌ１は、結合、酸素、硫黄、カルボニル、アルキレン、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏアルキル）−、ＮＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−または−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）−であり；Ｒ４は、水素またはアルキルであり；Ｃｙ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり；Ｚは、置換基Ｒ６または−Ｌ３−Ｃｙ３によって表される基であり；Ｒ６は、水素、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、アルキルチオ、アミノ、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＮ（Ｒ７）ＳＯ２（Ｒ１０）であり；Ｌ３は、結合、酸素、硫黄、カルボニル、アルキレン、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏアルキル）−、ＮＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｃｙ３は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各場合で、独立に水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）アミンであり；ただし、Ｃｙ３は、
【００９９】
【化２８】
0005463038.tif 000009
ではない。
【０１００】
ヒスタミン−３受容体活性の調節が治療上有用である状態を有する哺乳動物を治療する方法であって、前記障害を有するかその障害になりやすい被験者に対して、治療上有効量の式（ＩＩ）の化合物［Ｃｙ２は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、それらのそれぞれが窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有しており、ただし少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり、ただしＬ１が結合である場合、Ｚは−Ｌ３−Ｃｙ３であり、ただしＬ１が結合であり、Ｃｙ１がフェニルであり、Ｚが−Ｌ３−Ｃｙ３であり、Ｌ３が結合である場合、Ｃｙ３は下記式：
【０１０１】
【化２９】
0005463038.tif 000010
の環状アミンではない。］を投与する段階を有する方法も開示される。
【０１０２】
式（ＩＩ）の化合物の投与から、ヒスタミン−３受容体活性の調節が治療上有用である状態を有する哺乳動物を治療する方法であって、前記状態または障害が、アルツハイマー病、喘息、注意欠陥過活動性障害、双極性障害、認知機能障害、精神障害における認知障害、記憶障害、学習障害、認知症、皮膚癌、薬物乱用、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、抑鬱、癲癇、消化管障害、炎症、インシュリン耐性症候群、時差ぼけ、甲状腺髄様癌、メラノーマ、メニエール病、代謝症候群、軽度認識障害、片頭痛、気分および注意の変容、乗り物酔い、ナルコレプシー、神経性炎症、肥満、強迫性障害、疼痛、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群、統合失調症、統合失調症の認知障害、発作、敗血症ショック、症候群Ｘ、トゥレット・シンドローム、眩暈および睡眠障害からなる群から選択される方法。
【０１０３】
特に、式（ＩＩ）の化合物の投与から、ヒスタミン−３受容体活性の調節が治療上有用である、注意欠陥過活動性障害、アルツハイマー病または認知症を有する哺乳動物を治療する方法。
【０１０４】
特に、式（ＩＩ）の化合物の投与から、ヒスタミン−３受容体活性の調節が治療上有用である、統合失調症または統合失調症の認知障害を有する哺乳動物を治療する方法。
【０１０５】
特に、式（ＩＩ）の化合物の投与から、ヒスタミン−３受容体活性の調節が治療上有用である、ナルコレプシー、睡眠障害、喘息または肥満を有する哺乳動物を治療する方法。
【０１０６】
本発明の化合物が細胞でのヒスタミン−３受容体の効果を調節する能力を有することの重要な結果として、本発明の方法に関して記載の化合物は、ヒトおよび動物における生理プロセスに影響を与えることができる。このようにして、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および組成物は、ヒスタミン−３受容体によって調節される疾患および障害の治療および予防に有用である。代表的には、そのような疾患および障害の治療または予防は、本発明の化合物または組成物を治療法の一環として単独または別の活性薬剤との併用で投与することで、哺乳動物においてヒスタミン−３受容体を選択的に調節することによって行うことができる。
【０１０７】
特に好ましいものは、上記の「発明を実施するための最良の形態」で記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である。より好ましいものは、式（Ｉ）の化合物である。
【０１０８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、そのような障害を有するか、そのような障害を受けやすい被験者に対して、治療上有効量で投与することができる。その化合物は、ヒスタミン−３受容体活性の調節が治療上有用である状態を有する哺乳動物を治療する方法において特に有用であり、その方法は、そのような障害を有するかそれを受けやすい被験者に対して、治療上有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を投与することで行う。
【０１０９】
本発明の方法に有用な化合物には、実施例に具体的に記載されているものなどがあるが、それらに限定されるものではなく、それらはヒスタミン−３受容体に対する親和性を有する。従ってそのような化合物は、ヒスタミン−３の調節に関係する疾患または状態の治療および予防において有用となり得る。そのような疾患または状態の例には、例えば注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥、認知症および記憶、学習の欠陥を伴う疾患、統合失調症、統合失調症の認知障害、精神障害における認知障害および認知機能障害、アルツハイマー病、軽度認識障害、癲癇、発作、アレルギー性鼻炎および喘息、乗り物酔い、眩暈、メニエール病、前庭障害、めまい、肥満、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、症候群Ｘ、インシュリン耐性症候群、代謝症候群、神経因性疼痛などの疼痛、神経障害、睡眠障害、ナルコレプシー、病的眠気、時差ぼけ、薬物乱用、気分変容、双極性障害、抑鬱、強迫性障害、トゥレット・シンドローム、パーキンソン病および甲状腺髄様癌、メラノーマおよび多嚢胞性卵巣症候群がある。ヒスタミン−３受容体調節剤、結果的に本発明の化合物がそのような障害を予防または治療する能力は、下記の参考文献に記載されている例によって明らかになる。
【０１１０】
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および注意欠陥を治療する能力は文献によって確認することができる（Cowart, et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 38-55; Fox, G. B., et al. ″Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist″, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313, 176-190; ″Effects of histamine H3 receptor ligands GT-2331 and ciproxifan in a repeated acquisition avoidance response in the spontaneously hypertensive rat pup.″ Fox, G. B., et al. Behavioural Brain Research (2002), 131(1,2), 151-161; Yates, et al. JPET (1999) 289, 1151-1159 ″Identification and Pharmacological Characterization of a Series of New 1H-4-Substituted-Imidazoyl Histamine H3 Receptor Ligands″; Ligneau, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1998), 287, 658-666; Tozer, M. Expert Opinion Therapeutic Patents (2000) 10, p. 1045; M. T. Halpern, ″GT-2331″ Current Opinion in Central and Peripheral Nervous System Investigational Drugs (1999) 1 , pages 524-527; Shaywitz et al., Psychopharmacology, 82:73-77 (1984); Dumery and Blozovski, Exp. Brain Res., 67:61-69 (1987); Tedford et al., J. Pharmacol. Exp. Then, 275:598-604 (1995); Tedford et al., Soc. Neurosci. Abstr., 22:22 (1996);およびFox, et al., Behav. Brain Res., 131:151-161 (2002); Glase, S. A., et al. ″Attention deficit hyperactivity disorder: pathophysiology and design of new treatments.″ Annual Reports in Medicinal Chemistry (2002), 37 11-20; Schweitzer, J. B., and Holcomb, H. H. ″Drugs under investigation for attention-deficit hyperactivity disorder″ Current Opinion in Investigative Drugs (2002) 3, p. 1207）。
【０１１１】
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、認知症ならびに記憶および学習の欠陥を伴う疾患を治療する能力は文献によって確認することができる（″Two novel and selective nonimidazole H3 receptor antagonists A-304121 and A-317920: II. In vivo behavioral and neurophysiological characterization.″ Fox, G. B., et al. Journal of pharmacology and experimental therapeutics (2003 Jun), 305(3), 897-908; ″Identification of novel H3 receptor (H3R) antagonist with cognition enhancing properties in rats.″ Fox, G. B.; Inflammation Research (2003), 52(Suppl. 1), S31-S32; Bemaerts, P., et al. ″Histamine H3 antagonist thioperamide dose-dependently enhances memory consolidation and reverses amnesia induced by dizocilpine or scopolamine in a one- trial inhibitory avoidance task in mice″ Behavioural Brain Research 154 (2004) 211-219; Onodera, et al. Nauyn-Schmiedebergs′ Arch. Pharmacol. (1998), 357, 508-513; Prast, et al. Brain Research (1996) 734, 316-318; Chen, et al. Brain Research (1999) 839, 186-189 ″Effects of histamine on MK-801-induced memory deficits in radial maze performance in rats″; Passani, et al. ″Central histaminergic system and cognition″ Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2000) 24, p107-113）。
【０１１２】
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、統合失調症、統合失調症の認知障害および認識障害を治療する能力は文献によって確認することができる（Fox, G. B., et al. ″Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist″, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313, 176-190 and by ″Enhancement of prepulse inhibition of startle in mice by the H3 receptor antagonists thioperamide and ciproxifan.″ Browman, Kaitlin E., et al. Behavioural Brain Research (2004), 153(1), 69-76; ″H3 receptor blockade by thioperamide enhances cognition in rats without inducing locomotor sensitization.″; Komater, V. A., et al. Psychopharmacology (Berlin, Germany) (2003), 167(4), 363-372; AA Rodrigues, FP Jansen, R Leurs, H Timmerman and GD Prell ″Interaction of clozapine with the histamine H3 receptor in rat brain″ British Journal of Pharmacology (1995), 114(8), pp. 1523-1524; Passani, et al. ″Central histaminergic system and cognition″ Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2000) 24, p107-113; Morriset, S., et al. ″Atypical Neuroleptics Enhance Histamine Turnover in Brain Via 5-Hydroxytryptamine2A Receptor Blockade″ Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1999) 288, pages 590-596）。
【０１１３】
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、精神障害での機能障害、アルツハイマー病および軽度認識障害を治療する能力は文献によって確認することができる（Meguro, et al. Pharmacology, Biochemistry and Behavior (1995) 50(3), 321-325; Esbenshade, T., et al. ″Pharmacological and behavioral properties of A-349821 , a selective and potent human histamine H3 receptor antagonist″ Biochemical Pharmacology 68 (2004) 933-945; Huang, Y.-W., et al. ″Effect of the histamine H3-antagonist clobenpropit on spatial memory deficits induced by MK-801 as evaluated by radial maze in Sprague-Dawley rats″ Behavioural Brain Research 151 (2004) 287-293; Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, p.75-78; P. Panula, et al., Neuroscience (1997) 82, 993-997; Haas, et al., Behav. Brain Res. (1995) 66, p. 41-44; De Almeida and Izquierdo, Arch. Int. Pharmacodyn. (1986), 283, p.193-198; Kamei et al., Psychopharmacology, (1990) 102, p. 312-318; Kamei and Sakata, Jpn. J. Pharmacol. (1991), 57, p. 437-482; Schwartz et al., Psychopharmacology, The Fourth Generation of Progress. Bloom and Kupfer (eds). Raven Press, New York, (1995) 397;およびWada, et al., Trends in Neurosci. (1991) 14, p.415）。
【０１１４】
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、癲癇および発作を治療する能力は文献によって確認することができる（Harada, C, et al. ″Inhibitory effect of iodophenpropit, a selective histamine H3 antagonist, on amygdaloid kindled seizures″ Brain Research Bulletin (2004) 63 p.143-146;ならびにYokoyama, et al., Eur. J. Pharmacol. (1993) 234, p. 129-133; Yokoyama, et al. European Journal of Pharmacology (1994) 260, p. 23; Yokoyama and linuma, CNS Drugs (1996) 5, p. 321 ; Vohora, Life Sciences (2000) 66, p. 297-301 ; Onodera et al., Prog. Neurobiol. (1994) 42, p. 685; Chen, Z., et al. ″Pharmacological effects of carcinine on histaminergic neurons in the brain″ British Journal of Pharmacology (2004) 143, 573-580; R. Leurs, R.C. Vollinga and H. Timmerman, ″The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor″, Progress in Drug Research (1995) 45, p. 170-165; Leurs and Timmerman, Prog. Drug Res. (1992) 39, p. 127; H. Yokoyama and K. linuma, ″Histamine and Seizures: Implications for the treatment of epilepsy″, CNS Drugs, 5(5): 321-330 (1995);およびK. Hurukami, H. Yokoyama, K. Onodera, K. linuma and T. Watanabe, ″AQ-0145, A newly developed histamine H3 antagonist, decreased seizure susceptibility of electrically induced convulsions in mice″, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17(C):70-73 (1995); Yawata, et al. ″Role of histaminergic neurons in development of epileptic seizures in EL mice″ Molecular Brain Research 132 (2004) 13-17）。
【０１１５】
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、アレルギー性鼻炎および喘息を治療する能力は文献によって確認することができる（McLeod, R.L., Mingo, G. G., Herczku, C, DeGennaro-Culver, F., Kreutner, W., Egan, R.W., Hey, JA, ″Combined histamine H1 and H3 receptor blockade produces nasal decongestion in an experimental model of nasal congestion″ Am. J. Rhinol. (1999a) 13, p. 391- 399; McLeod, Robbie L.; Egan, Robert W.; Cuss, Francis M.; Bolser, Donald C; Hey, John A. (Allergy, Schering-Plough Research Institute, Kenilworth, NJ, USA. ) Progress in Respiratory Research (2001), 31 (in New Drugs for Asthma, Allergy and COPD), pp. 133-136; A. Delaunois A., et al., ″Modulation of acetylcholine, capsaicin and substance P effects by histamine H3 receptors in isolated perfused rabbit lungs,″ European Journal of Pharmacology (1995) 277, p. 243-250; Dimitriadou, et al., ″Functional relationship between mast cells and C-sensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen,″ Clinical Science (1994), 87, p. 151-163）。
【０１１６】
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、乗り物酔い、眩暈、メニエール病、前庭障害および目まいを治療する能力は文献によって確認することができる（Pan, et al. Methods and Findings in Clinical Pharmacology (1998), 20(9), 771-777; O′Neill, et al. Methods and Findings in Clinical Pharmacology (1999) 21(4), 285-289;Chavez, et al. ″Histamine (H3) receptors modulate the excitatory amino acid receptor response of the vestibular afferents″ Brain Research (2005), v. 1064, p.1-9;およびR. Leurs, R.C. Vollinga and H. Timmerman, ″The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor,″ Progress in Drug Research (1995), 45, p. 170-165, Lozada, et al. ″Plasticity of histamine H3 receptor expression and binding in the vestibular nuclei after labyrinthectomy in rat″ BioMedCentral Neuroscience 2004, 5:32）。
【０１１７】
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、肥満、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、症候群Ｘ、インスリン抵抗症候群およびメタボリック症候群を治療する能力は文献によって確認することができる（Hancock, A. A. ″ Antiobesity effects of A-331440, a novel non-imidazole histamine H3 receptor antagonist″ European Journal of Pharmacology (2004) 487, 183-197; Hancock, A. A., et al. ″ Histamine H3 antagonists in models of obesity″ Inflamm. res. (2004) 53, Supplement 1 S47-S48;ならびにE. Itoh, M. Fujimiay, and A. Inui, ″Thioperamide, A histamine H3 receptor antagonist, powerfully suppresses peptide YY-induced food intake in rats,″ Biol. Psych. (1999) 45(4), p. 475-481 ; S.I. Yates, et al., ″Effects of a novel histamine H3 receptor antagonist, GT- 2394, on food intake and weight gain in Sprague-Dawley rats,″ Abstracts, Society for Neuroscience, 102.10:219 (November, 2000);Malmlof, et al. ″Influence of a selective histamine H3 receptor antagonist on hypothalamic neural activity, food intake and body weight″ International Journal of Obesity (2005) 29, 1402-1412；およびC. Bjenning, et al., ″Peripherally administered ciproxifan elevates hypothalamic histamine levels and potently reduces food intake in the Sprague Dawley rat,″ Abstracts, International Sendai Histamine Symposium, Sendai, Japan, #P39 (November, 2000); Sakata T; et al. ″Hypothalamic neuronal histamine modulates ad libitum feeding by rats.″ Brain research (1990 Dec 24), 537(1-2), 303-6）。
【０１１８】
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、神経因性疼痛などの疼痛および神経障害を治療する能力は文献によって確認することができる（Malmberg-Aiello, Petra; Lamberti, Claudia; Ghelardini, Carla; Giotti, Alberto; Bartolini, Alessandro. British Journal of Pharmacology (1994), 111(4), 1269-1279; Hriscu, Anisoara; Gherase, Florenta; Pavelescu, M.; Hriscu, E. ″Experimental evaluation of the analgesic efficacy of some antihistamines as proof of the histaminergic receptor involvement in pain.″ Farmacia, (2001), 49(2), 23-30, 76）。
【０１１９】
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、ナルコレプシーおよび病的な眠気などの睡眠障害ならびに時差ぼけを治療する能力は文献によって確認することができる（Barbier, A. J., et al. ″Acute wake-promoting actions of JNJ-5207852, a novel, diamine-based H3 antagonist″ British Journal of Pharmacology (2004) 1-13; Monti et al., Neuropsychopharmacology (1996) 15, 31-35; Lin et al., Brain Res. (1990) 523, p. 325-330; Monti, et al., Neuropsychopharmacology (1996) 15, p. 31-35; Ligneau, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1998), 287, 658-666; Sakai, et al., Life Sci. (1991) 48, p. 2397-2404; Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol., (1989) 67, p. 75-78; P. Panula, et al., Neuroscience (1998) 44, 465-481 ; Wada, et al., Trends in Neuroscience (1991 ) 14, p. 415;およびMonti, et al., Eur. J. Pharmacol. (1991 ), 205, p. 283; Dvorak, C, et al. ″4-Phenoxypiperidines: Potent, Conformationally Restricted, Non-lmidazole Histamine H3 Antagonists″ Journal of Medicinal Chemistry (2005) 48, 2229-2238）。
【０１２０】
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、薬物乱用を治療する能力。アンフェタミンは、ヒトにおいて乱用される覚醒剤である。その薬剤および類似の乱用される薬剤は、動物における自発運動を刺激するものであり、Ｈ３拮抗薬であるチオペラミドがアンフェタミン誘発の運動刺激を抑制することが認められていることから、Ｈ３拮抗薬は、文献（Clapham J.; Kilpatrick G. J. ″Thioperamide, the selective histamine H3 receptor antagonist, attenuates stimulant-induced locomotor activity in the mouse″, European journal of pharmacology (1994), 259(2), 107-14）によって示すことができるように、薬物乱用の治療に有用である可能性がある。
【０１２１】
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、気分の変容、双極性障害、抑鬱、強迫性障害およびトゥレット・シンドロームを治療する能力は文献によって確認することができる（Lamberti, et al. British Journal of Pharmacology (1998) 123, 1331-1336; Perez-Garcia C, et. al., Psychopharmacology (Berlin) (1999) 142(2): 215-20）。
【０１２２】
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、パーキンソン病（患者が運動を開始する能力の欠陥を有しており、患者の脳が低ドーパミンレベルを有する疾患）を治療する能力は文献によって確認することができる（Sanchez-Lemus, E., et al. ″Histamine H3 receptor activation inhibits dopamine D1 receptor-induced cAMP accumulation in rat striatal slices″ Neuroscience Letters (2004) 364, p. 179-184; Sakai, et al., Life Sci. (1991) 48, 2397-2404; Fox, G. B., et al. ″Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist″ Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 313:176-190, 2005; Chen, Z., et al. ″Pharmacological effects of carcinine on histaminergic neurons in the brain″ British Journal of Pharmacology (2004) 143, 573-580）。
【０１２３】
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、甲状腺髄様癌、メラノーマ、多嚢胞性卵巣症候群を治療する能力は文献によって確認することができる（Polish Med. Sci. Mon. (1998) 4(5): 747; Adam Szelag, ″Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro,″ Med. Sci. Monitor (1998) 4(5): 747-755;およびCH. Fitzsimons, et al., ″Histamine receptors signalling in epidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations,″ Inflammation Res. (1998) 47 (Suppl 1):S50-S51）。
【０１２４】
本発明の化合物は、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病または認知症に影響を与える状態または障害を治療および予防する上で特に有用である。本発明の化合物は、統合失調症または統合失調症の認知障害に影響を与える状態または障害の治療および予防において特に有用である。本発明の化合物は、ナルコレプシー、睡眠障害、アレルギー性鼻炎、喘息または肥満に影響を与える状態または障害の治療および予防において特に有用である。
【０１２５】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルは、個々の患者、組成物および投与形態において所望する治療応答を得る上で有効な量の活性化合物を得られるように、変動させることができる。選択用量レベルは、個々の化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重度、治療を受ける患者の状態および既往症によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは当業界の技術の範囲内である。
【０１２６】
上記もしくは他の治療において用いられる場合、治療上有効量の本発明のいずれかの化合物を、純粋な状態で、または塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグのような形態が存在する場合には、製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグの形態で用いることができる。あるいは、対象の化合物を１種類以上の製薬上許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として本化合物を投与することができる。「治療上有効量」の本発明の化合物という表現は、あらゆる医学的治療に適用可能な妥当な利益／危険比で障害を治療する上で十分な量の本化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日使用量は、担当医が妥当な医学的判断の範囲内で決定するものであることは明らかであろう。特定の患者に対する具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身的な健康状態、性別および食事；投与時刻、投与経路および使用する個々の化合物の排泄速度；治療の持続期間；使用する具体的な化合物と組み合わせて、もしくは同時に用いる薬物；ならびに医学分野において公知の要素等を含む様々な要素によって決まる。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは当業界の技術の範囲内である。
【０１２７】
疾患の治療または予防において、ヒトもしくはそれより下等な動物に投与する本発明の化合物の総１日用量は、約０．０００３から約３０ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。経口投与に関しては、より好ましい用量は、約０．００１から〜約０．１ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。所望に応じて、１日あたりの有効用量を、複数の用量に分割して投与することができる。従って、１回用量組成物には、１日用量を構成するそのような量もしくはそれらの約数量を含むことができる。
【０１２８】
本発明の化合物の製造方法
本発明化合物を製造することができる手段を示す下記の合成図式および方法との関連で、本発明化合物についての理解をさらに深めることができる。
【０１２９】
下記の図式および実施例の説明に用いた略称は、キサントホス：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン［１６１２６５−０３−８］；ＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル；Ｂｏｃ：ブチルオキシカルボニル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；Ｍｅ：メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；Ｍｓ：メタンスルホニル；Ｐｄ：パラジウム；ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；およびＴｓ：パラ−トルエンスルホニル；ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン；ｒｔ：好適には１７から３０℃の範囲の「室温」または環境温度である。ヨウ化銅はＣｕＩであり、酢酸パラジウムはＰｄ（ＯＡｃ）２である。エムリス（Emrys；商標名）プロセスバイアルは、マイクロ波プロセスバイアル（密閉キャップ付き１０ｍＬまたは３０ｍＬガラスバイアル）である。マイクロ波照射実験はいずれも、パーソナル・ケミストリー社（PersonalChemistry AB, Uppsala）からのエムリス合成装置を用いて行った。実験はいずれも、標準吸光度レベル（最大電力３００Ｗ）を利用する密閉マイクロ波プロセスバイアルで行った。別段の断りがない限り、マイクロ波条件下での反応時間は、照射開始からカウントされる合計照射時間を反映する。文献で報告されているか商業的に入手可能な化合物の識別手段として、ＣＡＳ番号を用いることができる。ＣＡＳ番号は、アメリカン・ケミカル・ソサエティー（the American Chemical Society）のケミカル・アブストラクツ・サービス（Chemical Abstracts Service）によって化合物に割り当てられた識別番号であり、当業者には公知である。
【０１３０】
本発明の化合物は、各種合成手順によって製造することができる。代表的な手順を、図式１から１７に示してあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３１】
【化３０】
0005463038.tif 000011
本発明の化合物を代表するものである式３によって表される化合物は、図式１に記載の方法に従って得ることができる。Ｒ１が式（Ｉ）で定義のアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅが式（Ｉ）で定義の通りである式１の化合物を、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）など（これらに限定されるものではない。）のパラジウム触媒、ラセミ体−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの配位子添加剤およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基とともに、トルエンなど（これに限定されるものではない。）の溶媒中にて、約５０℃から約１１０℃の加熱条件下に約１２から約２０時間行う反応で、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄ、が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｘ１が臭素、ヨウ素、塩素またはＦ３ＣＣＯ２−であり、Ｘ２が−Ｌ１−Ｃｙ１−Ｌ２−Ｃｙ２、−Ｌ３−Ｃｙ３またはＲ６である式２の化合物で処理した場合、本発明の化合物を代表する式３の化合物が得られる。
【０１３２】
アミン類とアリールハライドおよびアリールトリフレートとの一般的反応は、有機合成の当業者には公知である。アミン類とアリールハライドおよびアリールトリフレートとの反応は、ナトリウムｔ−ブトキシド（ＮａＯｔ−Ｂｕ）または炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下、銅金属またはＣｕＩ、２酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）など（これらに限定されるものではない。）の金属触媒の存在下に、そして適宜にＢＩＮＡＰまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（（ｔ−Ｂｕ）３Ｐ）など（これらに限定されるものではない）の配位子とともに、環境条件または加熱条件下で進行して、アミン部分の窒素が、アリールハライドおよびアリールトリフレートのハライドまたはトリフレートに置き換わっている新たな化合物を与えることが知られている。その反応は、ジオキサン、トルエンまたはピリジンなどの溶媒中で行うことができる。これらの方法の例について記載している文献がある（J. Hartwig, et al , Angew, Chem. Int Ed., 37:2046-2067 (1998); J P Wolfe et al., Acc. Chem. Res., 13:805-818 (1998); J. P Wolfe et al , J. Org. Chem., 65.1 158-1174 (2000), F Y. Kwong et al., Org. Lett., 4:581-584 (2002); and B H.Yang et al., J Organomet. Chem., 576:125-146 (1999)）。
【０１３３】
図式１に記載した一般式１のジアミン化合物は、文献に記載の一般的な経路および方法によって入手可能である。具体的な例としては、シェンケ（Schenke）らの特許（米国特許第５０７１９９９号）には、Ｒ１およびＲ２ｆがメチルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅが水素である５，６−ジメチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロールが記載されている。シェンケらの特許（米国特許第５０７１９９９号）には、Ｒ１＝メチルであり、Ｒ２ｂ＝フルオロであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆが水素である３−フルオロ−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロールも記載されている。同じ文献（シェンケら、米国特許第５０７１９９９号）には、３−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチルが記載されており、その化合物を、ＴＨＦ中にて水素化リチウムアルミニウムで処理することで、エチルカーバメート基を還元してメチル基とし、Ｒ１およびＲ２ｃがメチルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆが水素である３，５−ジメチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロールを製造することができる。同じ文献に（シェンケら、米国特許第５０７１９９９号）、３−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−カルボン酸エチルが記載されており、その化合物をＴＨＦ中にて水素化リチウムアルミニウムで処理することで、エチルカーバメートを還元してメチル基とし、Ｒ１およびＲ２ｄがメチルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆが水素である２，５−ジメチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロールを製造することができる。バシャ（Basha）らの報告（米国特許公開２００５／０１０１６０２Ａ１）には、６ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステルが記載されており、それをヨウ化メチルで処理し、次に酢酸中ＨＢｒで処理してベンジルエステルを脱離させると、Ｒ１およびＲ２ｅがメチルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｆが水素である５，６ａ−ジメチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロールが得られる。式（Ｉ）の化合物がラセミ混合物として存在し、エナンチオマー的に純粋な生成物を単離することが望まれる場合、キラルカラムでのラセミ混合物のカラムクロマトグラフィーを利用して、一方または両方のエナンチオマーを分離することができる。
【０１３４】
【化３１】
0005463038.tif 000012
あるいは、式４の化合物の窒素は、ジクロロメタンなどの溶媒中、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−コハク酸イミドまたはベンジルオキシカルボニルクロライドおよびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いてベンジルオキシカルボニル保護基で保護して、式５の化合物を得ることができる。式５の化合物について、ジクロロメタンなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸などの酸で処理する場合には酸触媒脱離を行って、式６の化合物を得ることができる。式６の化合物を、図式１に示した条件に従って式７の化合物と処理すると、式８の化合物が得られる。加熱トリフルオロ酢酸またはＨＢｒ／酢酸などの他の酸を用いるか、水素ガスおよびパラジウム触媒を用いる水素化分解によるベンジルオキシカルボニル保護基の脱離は、当業者には公知の方法であり、それによって式９の化合物が得られる。式９の化合物を、ＴＨＦなど（これに限定されるものではない。）の溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基で処理し、次にアルキルハライドを加えると、本発明の化合物を代表するものである式１０の化合物が得られる。式９の化合物の直接アルキル化の別法が、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチルなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中、−７８から１５０℃の範囲の温度で、適宜に炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下にアルキルハライドおよびトリフレートを式９の化合物で処理して式１０の化合物を製造することで利用可能である。式９の化合物を式１０の化合物に変換する他の方法では、ＴＨＦなどの溶媒中、パラホルムアルデヒド、アセトンまたはアセトアルデヒドなどのカルボニル化合物とともに水素化ホウ素シアノナトリウムでの処理を行う。式９の化合物を式１０の化合物に変換するさらに別の方法では、当業者には公知であって、文献（Abdel-Magid, et al. in the Journal of Organic Chemistry (1996) 61 , p. 3849-3862）に記載されている方法に従って、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムの存在下に、ジクロロメタン中にて式９の化合物をカルボニル化合物と反応させる。
【０１３５】
式４の化合物（ＣＡＳ番号３７０８８０−０９−４；ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸、ヘキサヒドロ−、１，１−ジメチルエチルエステル、（３ａＲ，６ａＲ）または（３ａＲ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレートとも称される。）は、文献（バシャ（Basha）ら、米国特許出願公開（２００５）２００５１０１６０２Ａ１およびシュリンプら（Schrimpf）ＰＣＴ国際特許出願（２００１）、ＷＯ２００１０８１３４７Ａ２）に記載の方法から入手可能である。式４の化合物は、ラセミ体で市販されている（J & W PharmLab LLC, 1300W Steel Rd, Unit #1, Morrisville, PA, 19067, USAおよびAnichem LLC, 1 Deer Park Dr., Suite P, Monmouth Junction, NJ, 08852から）。１−ベンジルヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルからのベンジル部分の水素化分解的脱離（パラジウムおよび水素ガスを使用）によって行って、ラセミ混合物として製造される化合物を得る式４の化合物の別途製造が、文献（シェンケ（Schenke,T.）ら、米国特許第５０７１９９９号（１９９１））に記載されている。キラルカラムでのカラムクロマトグラフィーによるラセミ混合物からのエナンチオマー的に純粋な生成物の単離は、有機合成の当業者には公知であり、それによって、ラセミ体から純粋な（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られる。
【０１３６】
【化３２】
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式４の化合物を、ＴＨＦなどの溶媒中、水素化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基で、次にアルキルハライドで直接処理して、式１１の化合物を得ることもできる。あるいは、式４の化合物をパラホルムアルデヒド、アルキルアルデヒドまたはアルキルケトンで処理し、次に水素化ホウ素シアノナトリウムで処理すると、式１１の化合物が得られる。式１１の化合物を、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンの混合物で処理すると式１２の化合物が得られる。式１２の化合物を、図式１に示した条件に従って式２の化合物で処理すると、本発明の化合物を代表するものである式１３の化合物が得られる。あるいは、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチルなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中、適宜に炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下にアルキルハライドまたはトリフレートを式４の化合物で処理することで、式４の化合物の直接アルキル化を行って式１１の化合物を得る方法がある。
【０１３７】
【化３３】
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図式１に示した方法に従って製造することができる、Ｘ２がＲ６であり、Ｒ６が臭素である式１４の化合物を、当業者に公知の方法に従って処理して、本発明の化合物を代表するものである式１６の化合物を得ることができる。式１４の化合物を、酢酸パラジウム、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルおよびリン酸カリウムの存在下に、トルエン、イソプロパノールおよび水など（これらに限定されるものではない。）の溶媒の混合物中、約６０℃から約７５℃の加熱条件下で、Ｃｙ２が式（Ｉ）の範囲内で定義の通りであるアリールまたはヘテロアリールである式１５の化合物で処理すると、式１６の化合物が得られる。
【０１３８】
炭酸ナトリウム、Ｋ３ＰＯ４またはＫＦなどの塩基の存在下に、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの溶媒中、２酢酸パラジウム、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム源およびトリフェニルホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔ−ブチルホスフィンまたはトリス（２−フリル）ホスフィンなどの配位子の存在下に、式１４の化合物によって代表されるものなどのアリールおよびヘテロアリールハライドおよびトリフレートをアリールおよびヘテロアリールボロン酸、ボロン酸エステルおよびピナコールボランと反応させることは、スズキ反応として当業者には公知である。一般的方法が、例えばツジの著作（J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts-Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons: New York, 1995）で総覧されている。式１５の化合物などのボロン酸の製造について記載した文献がある（例えば、B. T. O′Neill, et al., Organic Letters, 2:4201 (2000); M. D. Sindkhedkar, et al., Tetrahedron, 57:2991 (2001); W. C. Black, et al, Journal of Medicinal Chemistry, 42:1274 (1999), Letsinger, Dandegaonker, J Amer Chem. Soc, 81.498-501 (1959); Carroll, F. Ivy, et al. J. Med. Chem., 2229-2237 (2001)）。
【０１３９】
式１５のボロン酸およびエステルには、Ｒ′がＨであるボロン酸、Ｒ′がメチルまたはイソプロピルなどのアルキルであるボロン酸エステルの両方が含まれ、２個のＲ′Ｏ基がホウ素原子と一体となって４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラニル部分を形成するピナコールボランエステルも含まれる。市販されているか、合成有機化学の科学文献に記載の方法に従って製造可能な多くのアリール、ヘテロアリールおよび複素環ボロン酸およびボロン酸エステルがある。ボロン酸およびボロン酸エステル試薬の例を下記の表に示してある。
【０１４０】
【表１】
0005463038.tif 000015
0005463038.tif 000016
ピナコールボロン酸エステルは、文献（Takagi et al. Tetrahedron Letters, 43:5649-5651 (2002), N. Miyaura et al., Chem, Rev. 95:2457(1995)またはその論文内で引用されている文献、およびIshiyama, et al. Tetrahedron, 9813-9816 (2001)）に記載のものなどの手順によって製造することができる。
【０１４１】
【化３４】
0005463038.tif 000017
同様に、スズキ反応において、約３０℃から約１５０℃の加熱条件下、トルエン、イソプロパノールおよび水など（これらに限定されるものではない。）の溶媒混合物中、２酢酸パラジウム、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルおよびリン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）または炭酸ナトリウムの存在下に、式１４の化合物を式１７のフェニルボロン酸で処理して、式１８の化合物を得ることができる。
【０１４２】
【化３５】
0005463038.tif 000018
あるいは、式１４の化合物を用いて、式（Ｉ）の化合物を代表する式２０の化合物を得ることもできる。式１４の化合物を、キノリン中銅粉末および炭酸カリウムの存在下に、約１２０℃から約１５０℃の加熱条件下でＬ１が酸素、硫黄または窒素などのヘテロ原子である式１９の化合物で処理すると、本発明の化合物を代表するものである式２０の化合物が得られる。ジオキサン、トルエンおよびピリジンなどの溶媒中、ナトリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムの存在下、銅金属またはＣｕＩ、２酢酸パラジウムなど（これらに限定されるものではない。）の金属触媒の存在下に、Ｌ１が例えばＮＨ２またはＮＨ（アルキル）のような窒素である式１９の化合物と、そして適宜にＢＩＮＡＰ、トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィンなど（これらに限定されるものではない。）の配位子との式１４の化合物などのハライドの反応のについて記載した別途方法が当業者には公知であり、文献（J. Hartwig, et al., Angew. Chem. Int. Ed., 37: 2046-2067 (1998); J. P. Wolfe et al., Acc. Chem. Res., 13: 805-818 (1998); J. P. Wolfe et al., J. Org. Chem. 65: 1158-1174 (2000); F. Y. Kwong et al., Org. Lett. 4: 581-584, (2002)；およびB. H. Yang et al., J. Organomet. Chem., 576: 125-146 (1999)）に例が記載されている。
【０１４３】
水素化ナトリウムなど（これに限定されるものではない。）の塩基の存在下に、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ＣｕＩまたは２酢酸パラジウムなどの金属含有触媒の存在下における、式１４の化合物などのハライドとＬ１が例えばヒドロキシルなどの酸素である式１９の化合物との反応について記載した別途方法が当業者には公知であり、文献（Hartwig et al., Angew. Chem. Int. Ed., 37:2046-2067 (1998); K. E. Torraca et al, J. Amer. Chem. Soc, 123:10770-10771 (2001); S. Kuwabe et al., J. Amer. Chem. Soc., 123:12202-12206 (2001); K. E. Toracca et al., J. Am. Chem. Soc., 122.12907-12908 (2000); R, Olivera et al., Tet. Let.,, 41 :4353-4356 (2000); J.-F. Marcoux et al., J. Am. Chem. Soc., 119:10539-10540 (1997); A. Aranyos et al., J. Amer. Chem. Soc., 121: 4369-4378 (1999); T. Satoh et al., Bull. Chem. Soc Jpn., 71: 2239-2246 (1998), J. F. Hartwig, Tet. Lett., 38: 2239-2246 (1997); M. Palucki et al., J. Amer. Chem. Soc. 119: 3395-3396 (1997); N. Haga et al, J. Org. Chem., 61: 735-745 (1996), R. Bates et al., J. Org. Chem., 47: 4374-4376 (1982); T. Yamamoto et al., Can. J. Chem., 61: 86-91 (1983)）に例が記載されている。
【０１４４】
ジメチルホルムアミドまたはトルエンなどの溶媒中、塩基存在下に、ＣｕＩまたは２酢酸パラジウムなどの金属触媒の存在下もしくは非存在下、式１４の化合物などのハライドとＬ１がチオールなどの硫黄である式１９の化合物との反応について記載した別途方法が、文献（G. Y. Li et al., J. Org. Chem., 66: 8677-8681 (2001); Y. Wang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11: 891-894 (2001); G. Liu et al., J. Med. Chem., 44: 1202-1210 (2001); G. Y. Li et al., Angew. Chem. Int. Ed., 40: 1513-1516 (2001); U. Schopfer et al., Tetrahedron, 57: 3069-3074 (2001);およびC. Palomo et al., Tet. Lett., 41: 1283-1286 (2000)）に記載されている。
【０１４５】
【化３６】
0005463038.tif 000019
式１４の化合物を用いて、Ｌ１が結合であり、Ｃｙ１が窒素含有複素環である式（Ｉ）の化合物を代表する式２２の化合物を形成することもできる。約１２０から約１５０℃に加熱条件下にてキノリン中、銅粉末および炭酸カリウムの存在下に、式１４の化合物を、Ｙ１が結合であるか、ＣＨおよびＮからなる群から選択される式２１の化合物で処理すると、本発明の化合物を代表するものである式２２の化合物が得られる。
【０１４６】
【化３７】
0005463038.tif 000020
同様に、式１４の化合物を、加熱マイクロ波条件下でのマイクロ波加熱を行って、トルエン中にて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、（Ｒ）−（＋）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に式２３の化合物である１−アセチルピペラジンで処理すると、式２４の化合物が得られる。式２４の化合物を、２Ｎ  ＨＣｌおよびメタノールの混合液中で化合物を加熱する等（それに限定されるものではない。）、窒素原子からアセチル基を脱離させるのに公知の条件に従って処理すると、式２５の化合物が得られる。式２５の化合物を式２７の化合物に変換する上で好適な条件は、式２６の化合物の反応性に基づいて変動し得る。Ｒ７がアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、Ｘ３がハロゲンまたは当業者には公知の別の適切な求電子剤である式２６の化合物（Ｒ７−Ｘ３）で式２５の化合物を処理することで式２７の化合物が得られ、それは試薬Ｒ７−Ｘ３に応じて各種条件下で行うことができる。Ｒ７がシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環またはある種のヘテロアリール環であり、Ｘ３がハロゲンまたはトリフレート（Ｆ３ＣＳＯ２Ｏ−）である場合、その変換は、トリエチルアミンなど（これに限定されるものではない。）の塩基の存在下に、アセトニトリルなどの溶媒中で混合物を加熱することで行うことができる。Ｒ７がアリールまたはヘテロアリールである場合、その変換は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ラセミ体の−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に、トルエンなどの溶媒中にて３０から１５０℃で混合物を加熱することで行うことができる。
【０１４７】
【化３８】
0005463038.tif 000021
さらに、式２９の化合物は、図式１に示した条件を用いて、Ｘ１がハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）またはトリフレート（ＣＦ３ＳＯ２Ｏ）である式２８の化合物で式１の化合物を処理することで得られる。式２８の化合物は、商業的入手先から得ることができるか、科学文献に記載の方法に従って容易に得ることができるか、Ｘ１がトリフレートである場合には、塩基存在下に無水トリフ酸で処理することでフェノール化合物から製造することができる。容易に入手できる好適な式２８の化合物の例には、１，４−ジブロモ−２，５−ジフルオロベンゼン、２，５−ジブロモ（トリフルオロメトキシ）ベンゼン、４−ブロモ−２−フルオロフェノールおよび５−ブロモ−２−ヨードベンゾニトリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４８】
さらに、臭素であるＸ４基を含む式２９の化合物は、図式４、５、６、７または８に示した方法に従ってさらに処理して、それぞれ本発明の化合物を代表するものである式１６、１８、２０、２２または２７の化合物を得ることができる。
【０１４９】
【化３９】
0005463038.tif 000022
非常に多様な式１７の化合物が商業的供給者から入手可能である。さらに、式１７の化合物は、科学文献に記載の方法によって合成的に入手可能であるか、図式１０に記載の方法によって式３０の化合物から製造可能である。式１７の化合物には、Ｒ′がＨであるボロン酸およびＲ′がメチルまたはイソプロピルなどのアルキルであるボロン酸エステルに両方が含まれ、２個のＲ′Ｏ基がホウ素原子と一体となって４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラニル部分を形成しているピナコールボランエステルも含まれる。
【０１５０】
【化４０】
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Ｒ６がハロゲンである式１８の化合物を、図式４に示した手順に従ってアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルで処理して、Ｃｙ３がアリール環である式３１の化合物を得ることができる。あるいは、Ｒ６がハロゲンである式１８の化合物は、図式４に示した手順に従ってヘテロアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸エステルで処理して、Ｃｙ３がヘテロアリールである式３１の化合物を得ることもできる。
【０１５１】
Ｃｙ３が環内に含まれる窒素原子を介して親分子部分に結合した複素環またはヘテロアリール環である式３１の化合物は、ヘテロ芳香族化合物または複素環化合物をＲ６がハロゲンまたはトリフレートである式１８の化合物で処理することで製造することができる。この変換を行うのに必要な条件には、ナトリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムなど（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下に、銅金属またはＣｕＩ、２酢酸パラジウムなど（これらに限定されるものではない。）の金属触媒の存在下に、適宜にＢＩＮＡＰ、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなど（これに限定されるものではない。）の配位子とともに、ジオキサン、トルエンおよびピリジンなどの溶媒中で加熱する等（これに限定されるものではない。）がある。これらの方法について記載した文献は、J. Hartwig et al., Angew. Chem. Int. Ed. 37:2046-2067 (1998), J. P. Wolfe et al , Acc. Chem. Res. 13: 805-818 (1998), M. Sugahara et al., Chem. Pharm. Bull., 45: 719-721 (1997); J. P. Wolfe et al., J. Org. Chem., 65: 1158-1174 (2000); F. Y. Kwong et al., Org. Lett., 4: 581-584 (2002); A. Klapars et al., J. Amer. Chem. Soc, 123: 7727-7729 (2001); B. H. Yang et al., J. Organomet. Chem., 576: 125-146 (1999); A. Kiyomori et al., Tet. Lett, 40: 2657-2640 (1999); Hartwig, J. Org. Chem., 64(15): 5575-5580 (1999); Pu, et al. Tetrahedron Letters (2006) vol. 47 p149;ＷＯ００２４７１９、ｐ．１２７実施例６２にある。好適な複素環およびヘテロ芳香族試薬の例には、ピペリジン−２−オン、１Ｈ−ピリジン−２−オンおよび２Ｈ−ピリダジン−３−オンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５２】
【化４１】
0005463038.tif 000024
同様に、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基（Ｂｏｃ）によって保護された式３２の化合物を、図式１に記載の方法に従って、トルエン中にてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、ラセミ体の−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとともに１，４−ジブロモベンゼンで処理すると、式３４の化合物が得られる。ジクロロメタン中ＴＦＡを用いてＢｏｃ保護基を脱例させ、次にホルムアルデヒドおよび水素化ホウ素シアノナトリウムを用いて還元的アミノ化を行うことで、式３５の化合物が得られる。式３５の化合物をジオキサン中にて４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２および酢酸カリウムで処理することで、式３６の化合物が得られる。
【０１５３】
【化４２】
0005463038.tif 000025
Ｃｙ１位にピリジニル環など（これに限定されるものではない。）のヘテロアリール環を含む本発明の化合物は、図式１３に示した手順と、次に図式１３または図式１４のいずれかに示した手順に従って製造することができる。式３８の化合物を、加熱条件下にピリジン中にて銅および炭酸カリウムの存在下に式３９の化合物で処理すると、式４０の化合物および式４１の化合物の両方の混合物が得られる。その化合物の混合物は、当業者には公知のクロマトグラフィー手順を用いて分離可能である。
【０１５４】
【化４３】
0005463038.tif 000026
式４０の化合物および式３６の化合物を、エタノールおよびジオキサンの混合液などの溶媒中にてジクロロジトリフェニルホスフィノパラジウム、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルおよびＮａ２ＣＯ３の存在下に加熱およびマイクロ波処理すると、式４３の化合物が得られる。
【０１５５】
【化４４】
0005463038.tif 000027
同様に、式４１の化合物および式３６の化合物を、図式１４に示した手順に従って処理すると、式４４の化合物が得られる。
【０１５６】
【化４５】
0005463038.tif 000028
式（Ｉ）の化合物のＣｙ１位における他のヘテロアリール環の例は、それに従って製造することができる。例えば、式３８の化合物を、図式１３に示した手順に従って式４５の化合物で処理すると、式４６の化合物が得られる。式４６の化合物を図式１４に示した手順に従って式３６の化合物で処理すると、式４７の化合物が得られる。
【０１５７】
【化４６】
0005463038.tif 000029
同様に、酢酸パラジウム、キサントホスおよび炭酸セシウムの存在下に、Ｒ１Ｘがアルキルである式４８の化合物を、Ｃｙ１がアリール、好ましくはフェニルである式４９の化合物とともに加熱すると、式５０の化合物が得られる。あるいは、例えば炭酸カリウムなどの他のカーボネート塩基が好適であることもあり得る。代表的には条件には、２モル当量の式４９の化合物と１モル当量の式５０の化合物の混合物を、約８０℃から約１１０℃、好ましくは約９５℃の温度でトルエン中にて、２モル当量の炭酸セシウムおよび触媒量の酢酸パラジウムおよびキサントホスとともに加熱する等があるが、それに限定されるものではない。式５０の化合物を、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ピリジンまたは４−メチルピリジンなどの極性高沸点溶媒中、塩基とともにヨウ化銅または銅粉と式３８の化合物の存在下に加熱する。好ましい条件は、式５０の化合物８−ヒドロキシキノリン、ヨウ化銅および炭酸カリウムとともに式３８の化合物の存在下に、ＤＭＦなどの溶媒中で加熱して、式５１の化合物を得るというものである。Ｒ１Ｘがメチルまたはエチルなどのアルキル、好ましくはエチルである式５１の化合物を、約６５から約７５℃で加熱しながら３３％ＨＢｒ／酢酸で処理すると、塩として単離される式５２の化合物が得られる。あるいは、式５１の化合物を、エチレングリコール中にて塩基で処理することで、式５２の化合物を得ることができる。従って、式５２の化合物を用いて、本発明の化合物を代表するものである式５３の化合物を得ることができる。従って、式（Ｉ）の一部の化合物の製造において有用である式（ＩＩＩ）の化合物：
【０１５８】
【化４７】
0005463038.tif 000030
（Ｃｙ１はアリール、好ましくはフェニルである。）の製造方法が本発明の範囲に含まれることが想到される。さらに、その方法は、式（ＩＩＩ）の化合物をアルキル化条件で処理して、式（ＩＶ）の化合物：
【０１５９】
【化４８】
0005463038.tif 000031
（Ｒ１はアルキル基である。）を得ることも開示するものである。そのアルキル化条件は、式（ＩＩＩ）の化合物およびホルムアルデヒド、アセトアルデヒドまたはシクロアルキルケトンの混合物を、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理する段階を含むものである。ある好ましい実施形態では、前記アルキル化条件は、式（ＩＩＩ）の化合物およびホルムアルデヒドの混合物を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムで処理する段階を含む。
【０１６０】
式５２の化合物を当業者には公知のアルキル化条件で処理することで、式５３の化合物が得られる。例えば、約−７８℃から約０℃の温度でＴＨＦまたはジオキサンなどの溶媒中にてリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基で式５２の化合物を処理し、次に式Ｒ１−Ｘの化合物（Ｒ１は式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｘはクロロ、ブロモ、ヨード、メシルまたはトリフレートである。）で処理することで、式５３の化合物が得られる。塩基介在アルキル化の別の条件には、約−１０℃から約０℃でＤＭＦ中にて水素化ナトリウムで式５２の化合物を処理し、次にＲ１−Ｘで処理することで、式５３の化合物を得るものなどがある。さらに、当業者に公知の相間移動触媒を含む水と適切な有機溶媒の混合物中、式５２の化合物とＲ１−Ｘの混合物を水酸化ナトリウムで処理することで、式５３の化合物が得られる。あるいは、式５２の化合物を当業者に公知の還元的アミノ化条件で処理することで、式５３の化合物が得られる。従って、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなど（これらに限定されるものではない。）の還元試薬の存在下に、式５２の化合物を、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒドまたはシクロアルキルケトンなど（これらに限定されるものではない。）のアルデヒドで処理することで、式５３の化合物が得られる。
【０１６１】
式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法は、溶媒中での式（ＩＩＩａ）の化合物（Ｐは、アルコキシカルボニル化合物など（これに限定されるものではない。）の窒素保護基である。）と式（ＩＩＩｂ）の化合物（Ｃｙ１はアリールである。）および炭酸塩塩基、パラジウム源およびキサントホスの混合物の加熱が関係するものである。好適な炭酸塩塩基は、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。好適なパラジウム源は、例えば酢酸パラジウムまたは塩化パラジウムであることができる。好ましくはその反応は、トルエン中炭酸セシウム、酢酸パラジウムおよびキサントホスを用いて行い、好ましくは約８０℃から約１１０℃の温度で加熱して反応を完結させることで、式（ＩＩＩｃ）の化合物を得る。得られた混合物を冷却して約１５℃から約４０℃とし、ハロゲン化炭化水素で希釈し、次に混合物を濾過し、そして混合物を濃縮して、単離された一般式（ＩＩＩｃ）の化合物を得ることができる。（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）および（ＩＩＩｃ）の化合物は、下記構造：
【０１６２】
【化４９】
0005463038.tif 000032
を有し、Ｃｙ１はアリール、好ましくはフェニルであり、Ｐは窒素保護基である。高沸点極性溶媒中にて式（ＩＩＩｄ）の化合物、炭酸塩塩基および銅源とともに式（ＩＩＩｃ）の化合物を加熱することで、式（ＩＩＩｅ）の化合物が製造される。好ましくは、炭酸塩塩基は炭酸カリウムである。銅源は、銅粉末またはヨウ化銅（Ｉ）であることができる。好ましい反応は、不活性雰囲気下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にて式（ＩＩＩｅ）の化合物および式（ＩＩＩｄ）の化合物をヨウ化銅（Ｉ）、８−ヒドロキシキノリンおよび炭酸カリウムを約１２０℃から約１５０℃で加熱することで行う。その化合物は、混合物を冷却して約１５℃から約４０℃とし、混合物を有機溶媒と塩化ナトリウム溶液との間で分配して単離することができ、次に有機溶液を濃縮することで、下記に示した式（ＩＩＩｅ）の化合物が得られる。
【０１６３】
【化５０】
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式（ＩＩＩｅ）の化合物の窒素保護基を脱離させることで、好ましくはＣｙ１がｐ−フェニルである式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。好ましくは、（ＩＩＩｅ）の窒素保護基Ｐは、エトキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。好ましい窒素保護基はエトキシカルボニルである。一般に使用される窒素保護基ならびにそれらの脱離方法は、グリーンらの著作（T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)）に開示されている。好ましい窒素保護基の脱離方法には、酢酸中の臭化水素での処理、あるいはエチレングリコール存在下での塩基による処理などがある。
【０１６４】
本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの好適な塩および多形体を治療上有効量含有する医薬組成物も提供する。本組成物は、１種類以上の製薬上許容される無毒性担体と共に製剤された本発明化合物を含有する。これらの医薬組成物は、固体もしくは液体の形態で経口投与用に処方することができ、また非経口注射用もしくは直腸投与用に製剤することができる。
【０１６５】
「製薬上許容される担体」という用語は、本明細書中で用いられる場合、あらゆる種類の無毒性の不活性固体、半固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、封入材料もしくは製剤助剤を意味する。製薬上許容される担体として有用であり得る物質の一部には、乳糖、グルコースおよびショ糖などの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテートなどのセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカントガム；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウ；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油などのオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、そしてリン酸緩衝溶液、さらには他の無毒性で適合性の潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムがあり、それに加えて、製剤業界の当業者の判断に従い、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤および酸化防止剤を組成物中に存在させることができる。
【０１６６】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に対して、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉剤、軟膏もしくは滴剤により）、口腔投与することができるか、または経口もしくは鼻噴霧剤として投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書中で用いられる場合、静脈、筋肉、腹腔内、胸骨内、皮下、動脈注射および注入などの投与形態を指す。
【０１６７】
非経口注射用の本発明の医薬組成物は、製薬上許容される無菌水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液および無菌注射用溶液もしくは分散液中で再生して使用する無菌粉剤を含む。適切な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒もしくは媒体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等およびそれらの適切な混合物）、植物油（例えば、オリーブ油）および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびそれらの適切な混合物などがある。例えば、レシチンのようなコーティング剤の使用により、分散液の場合に必要とされる粒径を維持することで、さらには界面活性剤の使用により、組成物の適切な流動性を維持することができる。
【０１６８】
これらの組成物には補助剤、例えば保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤を含有させることもできる。様々な抗菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって、微生物の活動を確実に防止することができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を含むことが望ましい場合もある。吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによって、注射用医薬製剤の吸収を長期化させることができる。
【０１６９】
場合により、薬物の効果を延長させるため、皮下または筋肉注射からの薬物吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性の低い結晶または非晶質物質の懸濁液を使用することで達成することができる。薬物の吸収速度はその溶解速度によって決まり得るものであり、その速度は結晶の大きさおよび結晶形によって決まり得るものである。あるいは、非経口投与される製剤の遅延吸収を、オイル媒体中に薬剤を溶解もしくは懸濁させることで行う。
【０１７０】
活性化合物に加えて、懸濁液には、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントゴムならびにそれらの混合物を含有させることができる。
【０１７１】
所望に応じて、さらにはより効果的な分布を得るために、本発明化合物を徐放または標的指向性送達系、例えば、ポリマー基材、リポソームおよびミクロスフィアに組み込むことができる。それらは、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または無菌固体組成物の形態で滅菌剤（これは、使用直前に無菌水その他の無菌注射用溶媒に溶解することができる。）を組み込むことにより滅菌することができる。
【０１７２】
注射用デポー製剤は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中で薬物のマイクロカプセル化基材を形成することによって製造することができる。薬物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤は、身体組織に適合するリポソームもしくはマイクロエマルジョンに薬物を包含させることによっても製造される。
【０１７３】
注射用製剤は、例えば細菌保持フィルターによる濾過により、または使用直前に無菌水その他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で殺菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
【０１７４】
注射用製剤、例えば無菌注射用水系懸濁液もしくは油系懸濁液は、公知の技術に従い、適切な分散もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて製剤することができる。注射用無菌製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の注射用無菌溶液、懸濁液もしくは乳濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液とすることができる。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌不揮発性油を従来のように溶媒もしくは懸濁媒体として用いる。それに関しては、合成のモノもしくはジグリセリドを含めて、あらゆる不揮発性油商品を用いることができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の製造において用いられる。
【０１７５】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。そのような固体製剤においては、１種類以上の本発明の化合物を、少なくとも１種類の不活性な製薬上許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖およびアラビアガム；ｃ）湿展剤、例えばグリセリン；ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物；ｇ）湿展剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレー；およびｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤に緩衝剤を含有させても良い。
【０１７６】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースもしくは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールを用いた充填軟ゼラチンカプセルおよび充填硬ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。
【０１７７】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤を、コーティング剤およびシェル剤、例えば腸溶性コーティング剤および製薬業界で公知の他のコーティング剤を用いて製造することができる。適宜に、それらに乳白剤を含有させることができ、そして有効成分のみを、またはそれを優先的に、腸管の特定の部分において徐放的に放出する組成物とすることもできる。有効成分の徐放に有用であることができる物質の例には、ポリマー性物質およびロウ類などがある。
【０１７８】
直腸もしくは膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を適切な非刺激性担体、例えば周囲温度では固体であるが体温では液体であることで、直腸もしくは膣腔内で融解して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ロウと混合することによって製造することができる坐剤である。
【０１７９】
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁液、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤には、当業界で通常用いられる不活性希釈剤、例えば水その他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含むことができる。
【０１８０】
不活性希釈剤の他に、経口組成物には、補助剤、例えば湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料を含有させることができる。
【０１８１】
本発明化合物の局所もしくは経皮投与用の製剤には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤もしくは貼付剤などがある。所望の本発明の化合物を、滅菌条件下で、製薬上許容される担体および必要な場合がある必要な保存剤もしくは緩衝剤と混合する。眼科製剤、点耳剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれるものとして想到される。
【０１８２】
軟膏、ペースト、クリームおよびジェルには、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性の脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、もしくはそれらの混合物を含有させることができる。
【０１８３】
粉剤および噴霧剤には、本発明の化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有させることができる。噴霧剤にはさらに、従来の噴霧剤、例えばクロロフルオロハイドロカーボンを含有させることができる。
【０１８４】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業者には公知のように、リポソームは、リン脂質その他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水系媒体中に分散される単ラメラもしくは多ラメラの水和液晶によって形成される。リポソーム形成能を有する生理的に許容され、代謝可能な無毒性のあらゆる脂質を用いることができる。リポソーム形態の本発明の組成物には、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤等を含有させることができる。好ましい脂質は、別個または一緒に用いられる天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０１８５】
リポソームの形成方法は、この技術分野において公知である。例えば、プレスコットの著作（Prescott, Ed. , Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), p 33以降）を参照する。
【０１８６】
本発明化合物の局所投与製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物を無菌条件下で製薬上許容される担体および要求される場合がある必要な保存剤、緩衝剤もしくは噴霧剤と混合する。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤が、本発明の範囲内にあるものとして想到される。本発明の化合物を含む水系液体組成物も想到される。
【０１８７】
製薬上許容される無機もしくは有機酸由来の塩、エステルもしくはアミド誘導体の形態で本発明化合物を使用することができる。本明細書中で使用される場合、「製薬上許容される塩、エステルおよびアミド」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー性応答等がなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益／危険比を有し、そしてそれらの所期の用途に有効である式（Ｉ）の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、両性イオン、エステルおよびアミドを指す。
【０１８８】
「製薬上許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー性応答等がなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益／危険比を有するそれらの塩を指す。製薬上許容される塩は、当業界で公知である。この塩は、本発明化合物の最終的な単離および精製の間にin situで製造することができるか、または遊離塩基官能基を適切な有機酸または無機酸と反応させることによって別途に製造することができる。
【０１８９】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸、（Ｄ）−酒石酸、（Ｌ）−酒石酸、リン酸、サリチル酸、硫酸、トリフルオロ酢酸および塩酸などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１９０】
また、塩基性窒素含有基を、低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；アリールアルキルハロゲン化物、例えばベンジルおよびフェネチル臭化物等の作用剤で四級化することもできる。それにより、水溶性もしくは油溶性もしくは分散性生成物が得られる。
【０１９１】
塩基付加塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の際に、カルボン酸含有部分を適切な塩基、例えば製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩と、またはアンモニアもしくは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることによってイン・サイツで製造することができる。製薬上許容される塩には、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩等、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等を含む無毒性４級アンモニウムおよびアミンカチオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどがある。
【０１９２】
「製薬上許容されるエステル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、イン・ビボで加水分解する本発明の化合物のエステルを指し、ヒト体内で容易に分解して親化合物もしくはそれの塩を生じるものを含む。本発明の製薬上許容される無毒性エステルの例には、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルおよびＣ５−Ｃ７シクロアルキルエステルなどがある。ただし、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルが好ましい。式（Ｉ）の化合物のエステルは通常の方法に従って製造することができる。例えば、そのようなエステルは、ヒドロキシ基含有化合物と、酸および酢酸等のアルキルカルボン酸との反応、または酸および安息香酸等のアリールカルボン酸との反応によりヒドロキシ基に付加させることができる。カルボン酸基含有化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、本化合物と、トリエチルアミン等の塩基およびハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチル等との反応により、カルボン酸基含有化合物から製造される。これらはまた、その化合物と、塩酸等の酸および酢酸等のアルキルカルボン酸との反応、または酸および安息香酸等のアリールカルボン酸との反応により製造することもできる。
【０１９３】
「製薬上許容されるアミド」という用語は、本明細書中で用いられる場合、アンモニア、一級Ｃ１−Ｃ６アルキルアミンおよび二級Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミンから誘導される本発明の無毒性アミドを指す。二級アミンの場合、アミンは１個の窒素原子を含む５員もしくは６員の複素環の形態であっても良い。アンモニア、Ｃ１−Ｃ３アルキル一級アミドおよびＣ１−Ｃ２ジアルキル二級アミドから誘導されるアミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは従来の方法に従って製造することができる。製薬上許容されるアミドは、一級もしくは二級アミン基含有化合物から、アミノ基含有化合物をアルキル無水物、アリール無水物、ハロゲン化アシルもしくはハロゲン化アリールと反応させることにより製造することができる。カルボン酸基含有化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、カルボン酸基含有化合物から、その化合物をトリエチルアミン等の塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはカルボニルジイミダゾール等の脱水剤およびアルキルアミン、ジアルキルアミン、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンと反応させることにより製造される。これらは、脱水条件下において、モレキュラーシーブスの添加と同様に、本化合物を硫酸等の酸および酢酸等のアルキルカルボン酸と反応させて、もしくは酸および安息香酸等のアリールカルボン酸と反応させることによっても製造することができる。本組成物は、製薬上許容されるプロドラッグの形態の本発明化合物を含むことができる。
【０１９４】
「製薬上許容されるプロドラッグ」もしくは「プロドラッグ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触させて用いるのに適切であり、合理的な利益／危険比を有し、かつそれらの所期の用途に有効である本発明化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血中での加水分解により、インビボで式（Ｉ）の親化合物に速やかに変換され得る。ヒグチらの著作（Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series）およびロッシェの編著（Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)）に詳細な議論があり、これらは参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１９５】
本発明では、化学的に合成されるか、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物へのイン・ビボ生体変換によって形成される医薬的活性化合物が想到される。
【０１９６】
塩および多形体
本発明の化合物の特定の塩および多形体も確認されており、本明細書において記載されている。詳細には本発明は、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンアスコルビン酸塩、（Ｄ）−酒石酸塩、（Ｌ）−酒石酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、塩酸塩およびトリフルオロ酢酸塩に関するものである。Ｌ−酒石酸塩および塩酸塩の特定の多形体も、本明細書において記載されている。
【０１９７】
詳細には本発明は、結晶性の２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンＬ−酒石酸塩・１水和物に関するものである。その塩は、２−｛４′−（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンＬ−酒石酸塩・１水和物Ａ型および２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンＬ−酒石酸塩・１水和物Ｂ型と称される少なくとも２つの多形体を示す。
【０１９８】
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンＬ−酒石酸塩・１水和物Ａ型（本明細書において「Ａ型」とも称される。）は、図１に示した粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする結晶固体として存在する。２−｛４′−［｛３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンＬ−酒石酸塩・１水和物Ａ型の結晶学的単位格子パラメータは、ａが７．６Å、ｂが７．４Å、ｃが２２．７Åと測定されており、またはより正確にはａが７．５８８（３）Åであり、ｂが７．４２８（３）Åであり、ｃが２２．７００（７）Åであることで、格子体積１２７６Å３を与えるか、より正確には１２７６．３（７）Å３を与え、ａ、ｂおよびｃはそれぞれ結晶格子の代表的な長さであり、単位格子角βは９４．１°、またはより正確には９４．０９３（５）°である。その塩は、単斜Ｐ２１空間群で結晶化する。
【０１９９】
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンＬ−酒石酸塩・１水和物Ａ型結晶固体は、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークによって確認することができる。分析化学の当業者であれば、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンＬ−酒石酸塩・１水和物Ａ型固体を、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける１個という少ない特徴的ピークによって容易に識別することができると考えられる。２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンＬ−酒石酸塩・１水和物Ａ型の粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークの２θ角位置は、３．９０±０．２、１６．７２±０．２、１６．９９±０．２、１７．１７±０．２、１８．１２±０．２、１９．７２±０．２、１９．９８±０．２、２０．２５±０．２、２３．９６±０．２、２７．６５±０．２および２８．９３±０．２である。
【０２００】
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンＬ−酒石酸塩・１水和物Ｂ型（本明細書においては「Ｂ型」とも称される）は、図２に示した粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする結晶固体として存在する。２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンＬ−酒石酸塩・１水和物Ｂ型の結晶学的単位格子パラメータは、ａが７．６Åであり、ｂが８．７Åであり、ｃが４０．３Åであることが確認されており、またはより正確にはａが７．５５１（５）Åであり、ｂが８．６６０（６）Åであり、ｃが４０．２６（３）Åであることで格子体積２６３３（３）Å３を与え、ａ、ｂおよびｃはそれぞれ結晶格子の代表的な長さである。その塩は、斜方晶Ｐ２１２１２１空間群で結晶化する。
【０２０１】
２−｛４′−［（３ａＲ）６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンＬ−酒石酸塩・１水和物Ｂ型結晶固体は、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークによって確認することができる。分析化学の分野における当業者は、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンＬ−酒石酸塩・１水和物Ｂ型固体を、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける１個という少ない特徴的ピークによって容易に識別できるものと考えられる。２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンＬ−酒石酸塩・１水和物Ｂ型の粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークの２θ角位置は、４．３９±０．２、１０．４５±０．２、１１．９２±０．２、１２．５２±０．２、１３．４５±０．２、１６．７１±０．２、１６．９２±０．２、１７．６２±０．２、１７．９０±０．２、１９．１０±０．２、２０．４６±０．２および２０．６３±０．２である。
【０２０２】
本発明は、結晶性２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩・トリヘミ水和物に関するものでもある。２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩・トリヘミ水和物は、図３に示した粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする結晶固体として存在する。２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩・トリヘミ水和物の結晶学的単位格子パラメータは、ａが７．３Åであり、ｂが７．４Åであり、ｃが２２．２Åであることが確認されており、またはより正確にはａが７．２８７（２）Åであり、ｂが７．４０５（２）Åであり、ｃが２２．２３４（５）Åであることで、格子体積１１５５Å３、またはより正確には１１５５．４（４）Å３を与え、ａ、ｂおよびｃはそれぞれ結晶格子の代表的長さであり、単位格子角α、βおよびγはそれぞれ、８６．３°、８１．０°および７７．３°であるか、またはより正確には８６．２５８（４）°、８０．９５７（４）°および７７．３３０（４）°である。その塩は、三斜晶系Ｐ１空間群で結晶化する。
【０２０３】
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩・トリヘミ水和物結晶固体は、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークによって確認することができる。分析化学の分野における当業者は、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩・トリヘミ水和物固体を、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける１個という少ない特徴的ピークによって容易に識別できるものと考えられる。２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩・トリヘミ水和物の粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークの２θ角位置は、４．０３±０．２、１３．９２±０．２、１５．５５±０．２、１５．６１±０．２、１５．９３±０．２、１６．１５±０．２、２４．３７±０．２、２４．６６±０．２、２５．１２±０．２、２５．６８±０．２および２７．９０±０．２である。
【０２０４】
本発明は、結晶性２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンＬ−酒石酸塩無水物に関するものでもある。２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンＬ−酒石酸塩無水物は、図４に示した粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする結晶固体として存在する。２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン酒石酸塩無水物結晶固体は、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークによって確認することができる。分析化学の分野における当業者は、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン酒石酸塩無水物固体を、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける１個という少ない特徴的ピークによって容易に識別できるものと考えられる。２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン酒石酸塩無水物の粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークの２θ角位置は、４．３４±０．２、８．６９±０．２、１３．０４±０．２、１５．８２±０．２、１７．１１±０．２、１８．３５±０．２、１８．９３±０．２、２０．７４±０．２、２２．４０±０．２、２３．０４±０．２および２６．４５±０．２である。
【０２０５】
本発明はまた、結晶性２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩無水物に関するものでもある。２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩無水物は、図５に示した粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする結晶固体として存在する。２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩無水物結晶固体は、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークによって確認することができる。分析化学の分野における当業者は、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩無水物固体を、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける１個という少ない特徴的ピークによって、容易に識別できるものと考えられる。２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩無水物の粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークの２θ角位置は、６．２７±０．２、１２．５９±０．２、１５．１５±０．２、１６．７１±０．２、１８．４９±０．２、１８．９５±０．２、２０．３１±０．２、２０．９７±０．２、２２．４４±０．２、２３．８２±０．２、２４．０３±０．２、２４．６７±０．２、３１．９０±０．２および３２．７５±０．２である。
【０２０６】
Ｌ−酒石酸塩・１水和物Ａ型塩およびＬ−酒石酸塩・１水和物Ｂ型塩は通常、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン化合物より相対的に良好な酸化安定性を示す。従って、Ｌ−酒石酸塩・１水和物Ａ型またはＬ−酒石酸塩・１水和物Ｂ型塩は、製剤には好ましく、投与にはより好適性が高い可能性がある。
【０２０７】
本明細書で使用される場合、２−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの塩に関連して使用される際には、「実質的に純粋な」という用語は、約９０％より大きい純度を有する塩を指す。２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの結晶型は、約１０％を超えて他のいずれの化合物も含まず、特には非晶質、溶媒和物型、非溶媒和物型、脱溶媒和物型およびエナンチオマーなどの２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンのいずれの他の形も約１０％を超えて含まない。
【０２０８】
より好ましくは、「実質的に純粋な」塩とは、約９５％を超える純度であって、結晶型の２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンが他のいずれの化合物も約５％を超えて含まず、特には非晶質、溶媒和物型、非溶媒和物型、脱溶媒和物型およびエナンチオマーなどの他のいずれの形の２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンも約５％を超えて含まない塩を指す。
【０２０９】
さらに好ましくは、「実質的に純粋な」塩とは、約９７％を超える純度であって、結晶型の２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンが他のいずれの化合物も約３％を超えて含まず、特には非晶質、溶媒和物型、非溶媒和物型、脱溶媒和物型およびエナンチオマーなどの他のいずれの形の２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンも約３％を超えて含まない塩を指す。
【０２１０】
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩および多形体を含む組成物も想到される。好適な医薬組成物は、組成物に関して前述の１以上の無毒性の製薬上許容される担体とともに製剤された実質的に純粋な２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩または多形体を含む。２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩および多形体を含むそのような組成物は、化合物に代えて所望の塩または多形体を用いる以外は、本発明の化合物について前述した本発明の方法で投与され、使用可能であり、それは当業者には容易に理解可能であると考えられる。
【０２１１】
サンプルの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析を、下記のように実施した。Ｘ線回折分析用のサンプルは、サンプルホルダー上の薄層にサンプルを広げ、顕微鏡用スライドガラスでサンプルを優しく平らにすることで用意した。例えば、サンプルは乳鉢と乳棒で、またはサンプル量が限られている場合は顕微鏡用スライドガラスでサンプルを微粉末となるまで粉砕しておくことができる。円形バルクホルダー、石英ゼロバックグラウンドプレートまたは高温ステージ台（ゼロバックグラウンドプレートへの取り付けと同様）という３つの形態のうちの一つでサンプルを調べた。
【０２１２】
Ｃｕ−Ｋα１照射を行うための入射ビームゲルマニウム単色光分光器を搭載したイネル（Inel）Ｇ３０００回折計を用いて、回折パターンを収集した。Ｘ線発生器を、電圧４０ｋＶおよび電流３０ｍＡで動作させた。イネルＧ３０００には、全ての回折データを同時にモニタリングする位置敏感型検出器を搭載している。検出器に関しては、９０°の２θ領域にわたり１°間隔で７秒間にわたって減衰直接ビームを集めることで較正を行った。較正は、シリコン線位置基準標準（ＮＩＳＴ６４０ｃ）に対してチェックした。サンプルは、アルミニウム製サンプルホルダーに乗せ、スライドガラスで平らにした。
【０２１３】
あるいは、Ｘ線粉末回折は、リガク・ミニフレックス（Rigaku Miniflex）回折計（３０ｋＶおよび１５ｍＡ；Ｘ線源：Ｃｕ；範囲２．００−４０．００°２θ；走査速度：１−５°／分）またはシンタグ（Scintag）Ｘ１またはＸ２回折計（液体窒素またはペルチェいずれかで冷却したゲルマニウム固体状態検出器を有する２ｋＷノーマルフォーカスＸ線管；４５ｋＶおよび４０ｍＡ；Ｘ線源：Ｃｕ；範囲：２．００−４０．００°２θ；走査速度：１−５°／分）を用いて行うことが可能である。
【０２１４】
特徴的な粉末Ｘ線回折パターンピーク位置は、許容変動性±０．２°で角度位置（２θ）で報告する。２つの粉末Ｘ線回折パターンを比較する場合は、±０．１°の変動性を用いることになる。実際には、あるパターンからの回折パターンピークが測定ピーク位置±０．２°である角度位置の範囲（２θ）に割り当てられ、別のパターンからの回折パターンピークが測定ピーク位置±０．２°である角度位置の範囲（２θ）に割り当てられ、それらのピーク位置範囲が重なる場合、それら２つのピークは同一の角度位置（２θ）を有するものと見なされる。例えば、あるパターンからの回折パターンピークが比較のために５．２０°のピーク位置を有すると測定され、許容変動性により５．００°−５．４０°の範囲に位置を割り当てることができ、他の回折パターンからの比較ピークが５．３５°のピーク位置を有すると測定され、許容変動性により５．１５°−５．５５°の範囲に位置を割り当てることができる場合、その２つのピーク位置範囲間に重なりがあることから、比較対象の２つのピークは同じ角度位置（２θ）を有するものと見なされる。
【０２１５】
サンプルの単結晶Ｘ線回折分析を、次の方法で実施した。選択した単結晶をエポキシ系接着剤を用いてガラスピンに固定することで、Ｘ線回折分析用サンプルを準備した。ＡＰＥＸ面積検出器（５０ｋＶおよび４０ｍＡ；Ｘ線源：Ｍｏ）を有するブルカー（Bruker）ＳＭＡＲＴシステムを用いて、Ｘ線回折データを収集した。データは、−９０℃で収集した。
【０２１６】
放射標識化合物の使用
本発明の化合物および組成物は、診断手段としても有用である。ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）およびｓＰＥＣＴによって、内因性リガンド（ヒスタミンＨ３受容体におけるヒスタミンなど）または薬剤（脳ヒスタミンレベルに影響を与える臨床的に使用される薬剤など）によるヒトおよび動物での受容体占有の程度を調べることが可能であることは、広く認められている。これは、薬剤による薬理的介入の効力を評価する上での生物マーカーとしてのＰＥＴの使用によるものである。これらの目的における陽電子放出リガンドに関するテーマおよび使用については、文献（例えば、″PET ligands for assessing receptor occupancy in vivo″ Burns, et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry (2001), 36, 267-27；″Ligand-receptor interactions as studied by PET: implications for drug development″ by Jarmo Hietala, Annals of Medicine (Helsinki) (1999), 31(6), 438-443；″Positron emission tomography neuroreceptor imaging as a tool in drug discovery, research and development″ Burns, et al. Current Opinion in Chemical Biology (1999), 3(4), 388-394）で総覧が行われている。１１Ｃ、１８Ｆその他のポジトロン放出同位体を用いて合成された本発明の化合物はＰＥＴ用の好適なリガンドであり、多くの陽電子放出試薬が合成されており、入手可能であって、当業者には公知である。その用途に特に好適な本発明の化合物は、１１ＣＨ３Ｉとの反応によって１１ＣＨ３基を組み込むことができるものである。さらに、その用途の特に好適な化合物は、１８Ｆ−フッ化物アニオンとの反応によって化合物中に１８Ｆ基を組み込むことができるものである。１１ＣＨ３Ｉの組み込みは、当業者に公知の方法に従って行うことができる。一つの方法によれば、Ｒ１が水素である式（１）の化合物を塩基および１１ＣＨ３Ｉで処理して、ＰＥＴ試験で用いられるリガンドを製造することができる。本発明の化合物または組成物に１８Ｆを組み込むには、Ｒ１が１−ヒドロキシエチルである式（Ｉ）の化合物を、塩化メチレンなどの不活性溶媒中にて無水メタンスルホン酸または無水トリフ酸および塩基で処理することができ、得られた化合物（メタンスルホン酸塩またはトリフ酸塩）を、合成有機化学または医化学の当業者には公知の方法によって１８Ｆ−フッ化物で処理することができる。
【０２１７】
参考実施例
下記の参考実施例は、実施例に記載の化合物の製造に用いられる化合物の合成について記載したものである。そのような方法は、そのような化合物を得ることができる方法の例を提供することのみを目的としたものであり、所望の化合物を得る方法の完全なリストを提供するものではない。
【０２１８】
（参考実施例Ａ）
（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル・ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩
【０２１９】
（実施例Ａ１）
（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−酢酸メチルエステル
リアクターに、Ｒ−メチルベンジルアミン１０ｇ、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬおよびＥｔ３Ｎ９．１９ｇを入れた。ブロモ酢酸メチル（１５．１５ｇ）を加え、混合物を攪拌しながら加熱して５０−６０℃として１０時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、水５０ｍＬと次に１５％ＮａＣｌ溶液５０ｍＬで洗浄して、（１−フェニル−エチルアミノ）−酢酸メチルエステル１５ｇ（収率９６％）を含む酢酸エチル溶液１００ｇを得た。
【０２２０】
（実施例Ａ２）
（１−（Ｒ）−フェニル−エチルアミノ）−酢酸
（１−（Ｒ）−フェニル−エチルアミノ）−酢酸メチルエステル溶液（ＥｔＯＡｃ溶液２１．７ｇ）を濃縮し、残留物を水２４ｍＬに取り、１３時間加熱還流した。完了した時点で、混合物を減圧下に濃縮し、イソプロパノール３０ｍＬを加えた。得られた沈澱を濾過し、イソプロパノール１０ｍＬで洗い、真空乾燥して、標題化合物２．４ｇを得た。
【０２２１】
（実施例Ａ３）
１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル
（１−（Ｒ）−フェニル−エチルアミノ）−酢酸（２５．６ｇ）のトルエン（３８４ｍＬ）溶液を加熱して９０°Ｃとした。これに、１５．８４重量％のアリル−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（米国特許第５０７１９９９号）のトルエン溶液１７０ｇ（１．１当量）を２０分間かけて加え、混合物を９０℃で１４時間、次に９５℃で１２時間攪拌した。冷却後、生成物を２０％クエン酸溶液１１５ｇで２回抽出した。クエン酸溶液を酢酸イソプロピル２０５ｍＬで希釈し、混合物をＫ２ＣＯ３５１．２ｇの水（１２０ｇ）溶液で中和し、十分に振盪した。層を分離し、水層を酢酸イソプロピル１０２ｍＬで再度抽出した。有機抽出液を合わせ、減圧下に蒸留して油状物を得て、それをメタノール１２５ｍＬで希釈して、標題化合物１４０ｇ（収率１００％）を３０重量％メタノール溶液として得た。
【０２２２】
（実施例Ａ４）
ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル
圧力リアクターに、５％水酸化パラジウム／活性炭（１３．９ｇ、水中５０重量％品）を入れた。実施例Ａ３の生成物（２５．９重量％の１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル（１３１．３ｇ）のＭｅＯＨ溶液５０６．８ｇとして）を加え、次にメタノール（３７ｇ）で洗った。混合物を水素（約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ））雰囲気下に加熱して５０℃として、４時間経過させた。混合物をハイフロ（Hyflo；登録商標）フィルター助材で濾過し、ＭｅＯＨ２００ｍＬで洗って、標題化合物７８．９ｇを含む溶液を得た。
【０２２３】
（実施例Ａ５）
（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル・ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩
ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル溶液１５０ｇ（約１１．２重量％のＭｅＯＨ溶液）を加熱して６０℃とした。これに、Ｄ−ジベンゾイル酒石酸・１水和物（２３１．５ｇ）をＭｅＯＨ（５９１ｍＬ＋洗浄９５ｍＬ）に溶かした溶液を加え、混合物を６０±５℃で２時間攪拌したところ、その間に結晶化が生じた。得られたスラリーを６時間かけて冷却して１８℃とし、生成物を濾過によって回収し、ＭｅＯＨで洗った（３３０ｍＬで２回）。生成物を脱水し４０−４５℃で乾燥させて、標題化合物１９８ｇを得た。生成物のＣｂｚ誘導体のキラルＨＰＬＣ分析により、生成物が９９％ｅｅで得られたことが示された。
【０２２４】
実施例
以下の実施例を参照することで、本発明の化合物および方法についての理解がさらに深まるが、これらの例は本発明の説明を目的としたものであって、本発明の範囲に限定を加えるものではない。
【０２２５】
別段の断りがない限り、反応は窒素下にて環境条件下（１７から２７℃の範囲）で行った。別段の断りがない限り、カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルを用いて行われるフラッシュクロマトグラフィーを意味し、それは有機合成の当業者には公知の技術である。
【０２２６】
（実施例１）
（３ａＲ，６ａＲ）−４′−（５−エチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−ビフェニル−４−カルボニトリル
【０２２７】
（実施例１Ａ）
（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１，５−ジカルボン酸５−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−コハク酸イミド（３．４２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍＬ中で混合した。混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２９−７．４３（ｍ、５Ｈ）５．１３（ｓ、２Ｈ）４．１５−４．３３（ｍ、１Ｈ）３．３９−３．７４（ｍ、５Ｈ）３．２０−３．３７（ｍ、１Ｈ）２．８４−２．９６（ｍ、１Ｈ）１．９２−２．０３（ｍ、１Ｈ）１．６６−１．８２（ｍ、１Ｈ）１．４６（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７。
【０２２８】
原料の（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ番号３７０８８０−０９−４）は、文献に記載の方法、例えばシェンケ（Schenke）らの方法（「２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン類の製造」米国特許第５０７１９９９号（１９９１））（ラセミ体が得られ、それをキラルカラムでのクロマトグラフィーまたはジアステレオマー塩の分別結晶化によって分割することができる。）あるいはバシャ（Basha）らの文献（「置換ジアザビシクロアルカン誘導体」、ＵＳ２００５１０１６０２（２００５））に記載の方法に従って製造することができる。
【０２２９】
（実施例１Ｂ）
（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１Ａの生成物（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１，５−ジカルボン酸５−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（４．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ／１５ｍＬ）の混合物とともに２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（０．６％水酸化アンモニウムおよび６％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２８−７．４０（ｍ、５Ｈ）５．１２（ｓ、２Ｈ）３．７４−３．８７（ｍ、１Ｈ）３．５３−３．７１（ｍ、２Ｈ）３．３６−３．４８（ｍ、１Ｈ）３．１８−３．３２（ｍ、１Ｈ）３．０１−３．１３（ｍ、１Ｈ）２．８８−３．０１（ｍ、１Ｈ）２．７０−２．８３（ｍ、１Ｈ）１．８７−２．０３（ｍ、１Ｈ）１．５８−１．７６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４７。
【０２３０】
（実施例１Ｃ）
トリフルオロメタンスルホン酸４′−シアノ−ビフェニル−４−イルエステル
市販の４−シアノ−４′−ヒドロキシビフェニルをジクロロメタンに溶かした。トリエチルアミン（２．５当量）を加え、混合物を室温で攪拌した。無水トリフ酸（１．３当量）をゆっくり加え、得られた溶液を２時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７６（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、４Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２８。
【０２３１】
（実施例１Ｄ）
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４′−シアノ−ビフェニル−４−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１Ｂの生成物（トリフルオロメタンスルホン酸４′−シアノ−ビフェニル−４−イルエステル）（１３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、実施例１Ｃの生成物（１９８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ラセミ体−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をトルエン１．５ｍＬ中で混合し、Ｎ２下に８０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗生成物を得て、それをクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２４。
【０２３２】
（実施例１Ｅ）
（３ａＲ，６ａＲ）−４′−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１Ｄの生成物（（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４′−シアノ−ビフェニル−４−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボン酸ベンジルエステル）（７５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸１０ｍＬ中で２．５時間還流した。溶液を濃縮し、ジクロロメタンで磨砕した。残留物を、ジクロロメタンに再度溶かし、重炭酸ナトリウム粉末とともに攪拌した。溶液をシリカゲルカラムに乗せ、クロマトグラフィー（０．６％水酸化アンモニウムおよび６％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た（３３０ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６４（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、４Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、２Ｈ）６．６６（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）４．０７−４．１７（ｍ、１Ｈ）３．５０−３．６５（ｍ、１Ｈ）３．２４−３．３６（ｍ、１Ｈ）２．８６−３．１０（ｍ、５Ｈ）２．１５−２．２９（ｍ、１Ｈ）１．７４−１．９３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９０。
【０２３３】
（実施例１Ｆ）
（３ａＲ，６ａＲ）−４′−（５−エチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１Ｅの生成物（２２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を窒素下に脱水ＴＨＦ２．５ｍＬに溶かした。水素化ナトリウム（９５％、４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。ヨウ化エチル（１８μＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（０．２％水酸化アンモニウムおよび２％メタノール／ジクロロメタンの混合物で溶離）によって精製して、標題化合物を得た（１１ｍｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６４（ｄ、Ｊ＝１．３６Ｈｚ、４Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）６．６５（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）４．１４−４．２３（ｍ、１Ｈ）３．４７−３．６０（ｍ、１Ｈ）３．２７−３．３９（ｍ、１Ｈ）２．９２−３．０４（ｍ、１Ｈ）２．７０−２．８１（ｍ、１Ｈ）２．３８−２．６７（ｍ、５Ｈ）２．１１−２．２５（ｍ、１Ｈ）１．８９−２．０３（ｍ、１Ｈ）１．０８（ｔ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１８。
【０２３４】
（実施例２）
４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−イソプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１Ｅの生成物（２６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、アセトン（１３２μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜攪拌した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ  ２ｍＬで希釈し、ジクロロメタンで抽出した（５％メタノール含有）（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（０．３５％水酸化アンモニウムおよび３．５％メタノール／ジクロロメタンの混合物で溶離）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６３（ｄ、Ｊ＝３．７４Ｈｚ、４Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝９．０５Ｈｚ、２Ｈ）６．６４（ｄ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、２Ｈ）４．１６−４．２２（ｍ、１Ｈ）３．４８−３．５５（ｍ、１Ｈ）３．３１−３．３８（ｍ、１Ｈ）２．９０−３．０１（ｍ、２Ｈ）２．７４（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ）２．４６−２．５２（ｍ、２Ｈ）２．３１−２．３９（ｍ、１Ｈ）２．１０−２．２０（ｍ、１Ｈ）１．９０−１．９９（ｍ、１Ｈ）１．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．２４、１．８７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２。
【０２３５】
異なる試薬に置き換えた以外は上記の手順に従って、下記の化合物および実施例を製造して、標題化合物を得た。
【０２３６】
【表２】
0005463038.tif 000034
0005463038.tif 000035
【０２３７】
（実施例７）
４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
【０２３８】
（実施例７Ａ）
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．３１ｇ、０．８６ｍｏｌ）のメタノール（４５０ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（５２ｇ、１．７２ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウムを加え、混合物を室温で１０時間攪拌し、１Ｎ  ＮａＯＨ（４５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２００ｍＬで５回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．１８（ｍ、１Ｈ）３．４７−３．５９（ｍ、１Ｈ）３．３４−３．４６（ｍ、２Ｈ）２．７５−２．９０（ｍ、１Ｈ）２．７１（ｍ、１Ｈ）２．４４−２．６０（ｍ、２Ｈ）２．２９（ｓ、３Ｈ）１．８９−２．０６（ｍ、１Ｈ）１．６５−１．８１（ｍ、１Ｈ）１．４２−１．４９（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２６。
【０２３９】
原料の（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ番号３７０８８０−０９−４）は、シェンケ（Schenke, T.）らの文献（「２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン類の製造」米国特許第５０７１９９９号（１９９１））（ラセミ体が得られ、それをキラルカラムでのクロマトグラフィーまたはジアステレオマー塩の分別結晶化によって分割することができる。）、あるいはバシャ（Basha）らの文献（「置換ジアザビシクロアルカン誘導体」、ＵＳ２００５１０１６０２（２００５））に記載の方法に従って製造することができる。
【０２４０】
（実施例７Ｂ）
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例７Ａの生成物（２０．８ｇ、０．８６ｍｏｌ）のメタノール（４５０ｍＬ）溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、３０℃で減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理してｐＨ９−１０とした。混合物を濃縮して乾固させた。粗取得物を、クロマトグラフィー（１０％メタノールおよび１％水酸化アンモニウム／ジクロロメタンの混合物で溶離）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．１２−４．１７（ｍ、１Ｈ）３．３１−３．４３（ｍ、１Ｈ）３．１９−３．３０（ｍ、１Ｈ）３．１２（ｄ、Ｊ＝１１．５３Ｈｚ、１Ｈ）２．８８−３．０１（ｍ、１Ｈ）２．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．４９、２．３７Ｈｚ、１Ｈ）２．４０−２．５２（ｍ、２Ｈ）２．３３（ｓ、３Ｈ）２．１２−２．２８（ｍ、１Ｈ）１．８２−１．９５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１２７。
【０２４１】
（実施例７Ｃ）
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例７Ｂの生成物（２．３０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモベンゼン（５．１６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ラセミ体−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（４６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍＬに溶かし、７０℃でＮ２下に１６時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（５回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタンの混合物で溶離）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２５−７．３０（ｍ、２Ｈ）６．４１−６．４６（ｍ、２Ｈ）４．０７（ｍ、１Ｈ）３．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝９．１、７．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）３．１９（ｄｔ、Ｊ＝８．９、７．３Ｈｚ、１Ｈ）２．９５（ｍ、１Ｈ）２．６８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）２．５５−２．６０（ｍ、３Ｈ）２．３２（ｓ、３Ｈ）２．１３−２．２２（ｍ、１Ｈ）１．８８−１．９８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８１／２８３。
【０２４２】
（実施例７Ｄ）
（３ａＲ，６ａＲ）−４′−（５−メチル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル］−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例７Ｃの生成物（３０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（１８．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（３．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をトルエン１ｍＬ、イソプロパノール０．５ｍＬおよび水０．５ｍＬに溶かした。混合物を６０℃でＮ２下に５時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（５回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタンの混合物で溶離）によって精製して、標題化合物を得た（２３．１ｍｇ、７１．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６０−７．６８（ｍ、４Ｈ）７．４７−７．５３（ｍ、２Ｈ）６．６１−６．６８（ｍ、２Ｈ）４．１４−４．２２（ｍ、１Ｈ）３．５１−３．６０（ｍ、１Ｈ）３．２８−３．３５（ｍ、１Ｈ）２．９３−３．０１（ｍ、１Ｈ）２．７１−２．７５（ｍ、１Ｈ）２．４８−２．６１（ｍ、３Ｈ）２．３２（ｓ、３Ｈ）２．１４−２．２５（ｍ、１Ｈ）１．９６（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８１／２８３。
【０２４３】
異なる試薬に置き換えた以外は実施例７Ｃに示した手順に従って、下記の化合物および実施例を製造して、標題化合物を得た。
【０２４４】
【表３】
0005463038.tif 000036
0005463038.tif 000037
0005463038.tif 000038
0005463038.tif 000039
0005463038.tif 000040
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0005463038.tif 000045
0005463038.tif 000046
【０２４５】
（実施例３９）
（１Ｅ）−１−［４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝エタノンオキシム
実施例１０の生成物化合物（２０．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）およびピリジン（５０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃でＮ２下に６時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、クロマトグラフィー（０．２５％水酸化アンモニウムおよび２．５％メタノール／ジクロロメタンの混合物で溶離）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４４−７．６７（ｍ、６Ｈ）６．６４（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）４．１４−４．２６（ｍ、１Ｈ）３．５１−３．６０（ｍ、１Ｈ）３．２５−３．３９（ｍ、１Ｈ）２．８９−３．０４（ｍ、２Ｈ）２．６７−２．８３（ｍ、２Ｈ）２．５５−２．６１（ｍ、２Ｈ）２．３５（ｓ、３Ｈ）２．３０（ｓ、３Ｈ）２．１６−２．２５（ｍ、１Ｈ）１．８９−２．０５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３６。
【０２４６】
（実施例４０）
１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝エタノール
実施例１０（３５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１６．８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（５回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（０．２５％水酸化アンモニウムおよび２．５％メタノール／ジクロロメタンの混合物で溶離）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３６−７．６３（ｍ、６Ｈ）６．６３（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、２Ｈ）４．９３（ｑ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、１Ｈ）４．１４−４．２７（ｍ、１Ｈ）３．４９−３．６７（ｍ、１Ｈ）３．２５−３．３７（ｍ、１Ｈ）２．９３−３．１０（ｍ、１Ｈ）２．５４−２．８１（ｍ、Ｊ＝４１．０３Ｈｚ、４Ｈ）２．３９（ｓ、３Ｈ）２．１２−２．２４（ｍ、１Ｈ）１．９７（ｄｄ、Ｊ＝１２．３８、６．２７Ｈｚ、１Ｈ）１．５３（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２３。
【０２４７】
（実施例４１）
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２４８】
（実施例４１Ａ）
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４′−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール
１，４−ジブロモベンゼンに代えて４，４′−ジブロモビフェニルを用い、実施例７Ｃに記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３９−７．５３（ｍ、６Ｈ）６．６０−６．６６（ｍ、２Ｈ）４．１７−４．２３（ｍ、１Ｈ）３．５２−３．６１（ｍ、１Ｈ）３．２６−３．３５（ｍ、１Ｈ）２．９８−３．０５（ｍ、１Ｈ）２．７０−２．８０（ｍ、２Ｈ）２．５８−２．６４（ｍ、２Ｈ）２．３８（ｓ、３Ｈ）２．１５−２．２６（ｍ、１Ｈ）１．９７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７／３５９。
【０２４９】
（実施例４１Ｂ）
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例４１Ａの生成物（４．５４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、３（２Ｈ）−ピリダジノン（２．４１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、銅粉末（１６０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．２１ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）をキノリン６３ｍＬに溶かし、１５０℃でＮ２下に４８時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ヘキサン（１５ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（最初にジエチルエーテルで、次にジクロロメタンで溶離し、次に５％メタノール／ジクロロメタンの混合物で溶離）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９１（ｄｄ、Ｊ＝３．７３、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．６１−７．６５（ｍ、４Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）７．２５（ｄｄ、ｄｄ、Ｊ＝９．４０、４．０７Ｈｚ、１Ｈ）７．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．４９、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）６．６４（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、２Ｈ）４．１９−４．２７（ｍ、１Ｈ）３．５４−３．６４（ｍ、１Ｈ）３．２８−３．３８（ｍ、１Ｈ）３．００−３．１１（ｍ、１Ｈ）２．５６−２．８５（ｍ、４Ｈ）２．４０（ｓ、３Ｈ）２．１０−２．２９（ｍ、１Ｈ）１．８９−２．０５（ｍ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３。得られた固体の（３ａＲ，６ａＲ）−２−［４′−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンは、２０４−２０７℃（分解）の融解範囲を示した。（３ａＲ，６ａＲ）−２−［４′−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンのメタノール溶液に、Ｄ−（−）−酒石酸を加えた。固体が生成し、それを濾過によって回収し、乾燥させて、融点２１８−２２１℃の固体を得た。同様にして、（３ａＲ，６ａＲ）−２−［４′−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−のメタノール溶液をＬ−（＋）−酒石酸で処理し、次に溶液を濃縮し、ジエチルエーテルを加えることで、融点２０６−２０９℃の固体を得た。（３ａＲ，６ａＲ）−２−［４′−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−のメタノール溶液をリン酸で処理し、次に溶液を濃縮して、融点２２４−２２９℃の固体を得た。（３ａＲ，６ａＲ）−２−［４′−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−のメタノール溶液をサリチル酸で処理し、次に溶液を濃縮し、ジエチルエーテルおよびヘキサンを加えて、融点１１５−１１８℃の固体を得た。（３ａＲ，６ａＲ）−２−［４′−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−のメタノール溶液をアスコルビン酸で処理し、次に溶液を濃縮し、ジエチルエーテルおよびヘキサンを加えることで、融点１６３−１６７°Ｃの固体を得た。（３ａＲ，６ａＲ）−２−［４′−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−のメタノール溶液を硫酸で処理し、次に溶液を濃縮し、ジエチルエーテルを加えることで、融点２３２−２３５℃の固体を得た。
【０２５０】
あるいは、実施例４１Ｂの生成物である（３ａＲ，６ａＲ）−２−［４′−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンは、下記に従って製造することができる。
【０２５１】
（実施例４１Ｃ）
（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル
実施例Ａ５の生成物（２０５ｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１リットル）を合わせ、冷却して０℃とした。２０％ＫＯＨ溶液１．５４リットルを冷却して０℃とし、塩スラリーにゆっくり加え、２相反応混合物を０℃で高攪拌した。２．７５時間後、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１リットル）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下に濃縮し、トルエン（１．６リットル）を加えて、１９重量％の生成物溶液３８６ｇ（１００％）を得た。
【０２５２】
（実施例４１Ｄ）
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４′−ブロモ−１，１′−ビフェニル−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル
４，４′−ジブロモビフェニル（１２．４８ｇ、２．０当量）および炭酸セシウム（１３．０４ｇ、２．０当量）の入った容器に、実施例４１Ｃの生成物（１７．９重量％、２０．６ｇ、１．０当量）を加え、その後に容器を排気し、パージした。別の容器で、キサントホス（０．７７ｇ、０．０６７当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２２ｇ、０．０４９当量）を混合し、脱気し、その後に攪拌しながらトルエン１７．３ｇを加えることで触媒溶液を調製した。
【０２５３】
触媒溶液を、４，４′−ジブロモビフェニル、炭酸セシウムおよび実施例４１Ｃの生成物の入った容器に加え、混合物を加熱して９８℃として１２時間経過させた。混合物を冷却して２０℃とし、ジクロロメタン８０ｇを加えた。得られた混合物を攪拌し、濾過して触媒を除去した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５．６５ｇを得た。
【０２５４】
（実施例４１Ｅ）
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４′−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシエチル
ヨウ化銅（Ｉ）１．９８ｇ（１０．４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、８−ヒドロキシキノリン１．６６ｇ（１１．４４ｍｍｏｌ、０．１１当量）、炭酸カリウム４．０ｇ（２８．９４ｍｍｏｌ、０．２９当量）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１８．８ｇ）中混合物を、室温で混合した。混合物を、実施例４１Ｄの生成物４１．６ｇ（１００．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム２３．６ｇ（１７０．７５ｍｍｏｌ、１．７０当量）およびピリダジノン１４４ｇ（１４９．８６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の入った別のフラスコに加えた。追加のＤＭＦ（２２６ｇ）を用いて、触媒スラリーを移した。得られた混合物を脱酸素し、加熱して１４０℃として約１８時間経過させた。冷却して室温とした後、混合物をＴＨＦ５６７ｇおよび１０％塩化ナトリウム溶液３８４ｇで希釈した。混合物を濾過して過剰の塩を除去し、水相を分離し、追加のＴＨＦ  １７７ｇで逆抽出した。合わせた有機相を１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した（３８４ｇで３回）。有機相を減圧下に濃縮し、メタノール（２５３ｇ）を加え、内容物を減圧下に濃縮した。追加のメタノール（１５８ｇ）を加えた後、内容物を冷却して０℃とし、濾過し、冷メタノールで洗浄した。得られた固体を真空乾燥機に移し入れて、３５．３１ｇを得た（収率８１．９％）。質量スペクトル：４３１．５（分子量４３０．５）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１５（ｓ、３Ｈ）、１．７８−１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．４９、６．１７、６．０４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、１Ｈ）、３．２４−３．３５（ｍ、５Ｈ）、３．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝９．２３、６．８６、６．６９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．５１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．４７、１．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝９．４７、３．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．６４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝３．８４、１．５１Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１４．７９（ＣＨ３）、２８．８９（ＣＨ２）、４７．７１（ＣＨ２）、６０．２４（ＣＨ２）、１１２．３４（ＣＨ）、１２４．８７（ＣＨ）、１２５．２７（ＣＨ）、１２６．０２（Ｃ）、１２６．８９（ＣＨ）、１３０．０５（ＣＨ）、１３１．６９（ＣＨ）、１３６．８７（ＣＨ）、１３８．７８（Ｃ）、１３９．３１（Ｃ）、１４５．６１（Ｃ）、１５３．５３（Ｃ）、１５８．６４（Ｃ）。
【０２５５】
（実施例４１Ｆ）
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピラジン−３（２Ｈ）−オン
実施例４１Ｅの生成物（７．５０ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）の３３％ＨＢｒ／酢酸（３７ｍＬ、２０５．５７ｍｍｏｌ、１１．８当量）中混合物を加熱して６５−７０℃として少なくとも６時間経過させ、その間にＨＰＬＣ分析によって反応完了をモニタリングした。反応が完了したら、混合物を冷却して４５℃以下とし、メタノール（１１１ｍＬ）で希釈する。混合物を冷却して２０−２５℃とし、生成物を濾過によって回収し、新鮮なメタノール（５０ｍＬ）で洗浄する。湿ケーキを５５℃以下の真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物を得る（７．２５ｇ、９４．８％）。
【０２５６】
（実施例４１Ｇ）
２−［４′−（３ａＲ，６ａＲ）−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例４１Ｆの生成物（１３．８０ｇ、３１．４１ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（５００ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに３７％ホルムアルデヒド水溶液（７．２ｍＬ、９４．２３ｍｍｏｌ、３．０当量）と次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２０．０ｇ、９４．２３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を２５±５℃で３０分間攪拌したところ、その間に原料げ消費されて透明溶液が得られた。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（９４ｍＬ、９４ｍｍｏｌ、３当量）で希釈し、１時間攪拌した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（３３５ｍＬ）でｐＨ９．０±０．５に調節した。混合物を１時間攪拌し、濾過した。湿ケーキを水で洗浄し、真空乾燥機中約５０℃で乾燥させて、標題化合物を得た（１０．４０ｇ、８８．９％）。
【０２５７】
（実施例４１Ｈ）
２−［４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オンＬ酒石酸塩
Ｌ−酒石酸３．４５ｇ（１．０７当量）の水（５６ｇ）溶液を、実施例４１Ｇの生成物８．００ｇの脱水エタノール（４４ｇ）中スラリーの入ったフラスコに加えた。混合物を還流下に加熱し、３０分間後にほとんどの固体が溶解していた。混合物を５℃／時で冷却して６０℃とし、終夜にて放冷して室温とした。混合物を−１５℃まで冷却後、生成物スラリーを濾過し、４５−５０℃で終夜乾燥させて、標題化合物を得た（１０．６４ｇ、９４．８％）。
【０２５８】
（実施例４２）
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４′−ピリミジン−５−イル−１，１′−ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例７Ｃの生成物に代えて実施例４１Ａの生成物を用い、４−シアノフェニルボロン酸に代えてピリミジン−５−ボロン酸を用いて、実施例７Ｄに記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．１９（ｓ、１Ｈ）８．９９（ｓ、２Ｈ）７．６２−７．７４（ｍ、４Ｈ）７．５２−７．５８（ｍ、２Ｈ）６．６３−６．７０（ｍ、２Ｈ）４．２０−４．３１（ｍ、１Ｈ）３．５５−３．６７（ｍ、１Ｈ）３．３０−３．４２（ｍ、１Ｈ）２．９９−３．１４（ｍ、１Ｈ）２．６０−２．８４（ｍ、４Ｈ）２．４２（ｓ、３Ｈ）２．１６−２．２６（ｍ、１Ｈ）１．９５−２．０５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７。
【０２５９】
異なる試薬に置き換えた以外は実施例４２に示した手順に従って、下記の化合物および実施例を製造して、標題化合物を得た。
【０２６０】
【表４】
0005463038.tif 000047
0005463038.tif 000048
【０２６１】
（実施例４８）
６−（４−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【０２６２】
（実施例４８Ａ）
６−ピペラジン−１−イル−ニコチノニトリル
６−クロロニコチノニトリル（５００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）およびピペラジン（９３０ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍＬに溶かし、６０℃でＮ２下に５時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（５回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８ｐ．４０（ｄ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．８１、２．３７Ｈｚ、１Ｈ）６．５９（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）３．５７−３．７５（ｍ、４Ｈ）２．９１−３．０５（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８９。
【０２６３】
（実施例４８Ｂ）
（３ａＲ，６ａＲ）−６−｛４−［４−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝ニコチノニトリル
実施例７Ｃの生成物（２８１．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、実施例４８Ａの生成物（２２６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ラセミ体−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（２５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍＬに溶かし、７０℃でＮ２下に２４時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（５回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタンの混合物で溶離）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４３（ｄ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．９８、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、２Ｈ）６．６４（ｄ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ、１Ｈ）６．５６（ｄ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ、２Ｈ）４．０１−４．１５（ｍ、１Ｈ）３．７９−３．８８（ｍ、４Ｈ）３．４５−３．５５（ｍ、１Ｈ）３．１４−３．２３（ｍ、１Ｈ）３．０８−３．１４（ｍ、４Ｈ）２．９７−３．０４（ｍ、１Ｈ）２．５５−２．７５（ｍ、４Ｈ）２．３６（ｓ、３Ｈ）２．０９−２．２２（ｍ、１Ｈ）１．９２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９。
【０２６４】
（実施例４９）
（３ａＲ，６ａＲ）−１−｛４−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
【０２６５】
（実施例４９Ａ）
（３ａＲ，６ａＲ）−１−｛４−［４−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
実施例７Ｃの生成物（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、１−アセチルピペラジン（２７４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３２．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、（ｒ）−（＋）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（４４．３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびトルエン５ｍＬを、Ｎ２下にエムリスプロセスバイアル中で混合した。バイアルを密閉し、エムリス・クリエータ（Creator）マイクロ波リアクタを用いて１５０℃で２０分間にわたりマイクロ波で加熱した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（４回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０％メタノールおよび１％水酸化アンモニウム／ジクロロメタンの混合物で溶離）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．８７−６．９１（ｍ、２Ｈ）６．５３−６．６０（ｍ、２Ｈ）４．０５−４．０７（ｍ、１Ｈ）３．７３−３．７９（ｍ、２Ｈ）３．５７−３．６３（ｍ、２Ｈ）３．４６−３．５４（ｍ、１Ｈ）３．１２−３．２０（ｍ、１Ｈ）２．９６−３．０３（ｍ、４Ｈ）２．５６−２．７１（ｍ、５Ｈ）２．３４（ｓ、３Ｈ）２．１４−２．１８（ｍ、１Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）１．８７−１．９７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９。
【０２６６】
（実施例４９Ｂ）
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例４９Ａの生成物（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を２Ｎ塩酸６ｍＬおよびメタノール３ｍＬに溶かし、６０℃で３時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮乾固させ、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（４回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０％メタノールおよび１％水酸化アンモニウム／ジクロロメタンの混合物で溶離）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．８４−６．９４（ｍ、２Ｈ）６．５３−６．６０（ｍ、２Ｈ）４．００−４．０７（ｍ、１Ｈ）３．４４−３．５１（ｍ、１Ｈ）３．１１−３２０（ｍ、１Ｈ）２．９９−３．０９（ｍ、９Ｈ）２．８８−２．９６（ｍ、１Ｈ）２．６８（ｄｄ、Ｊ＝９．６６、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）２．４８−２．５９（ｍ、２Ｈ）２．３１（ｓ、３Ｈ）２．０９−２．１９（ｍ、１Ｈ）１．８９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８７。
【０２６７】
（実施例４９Ｃ）
（３ａＲ，６ａＲ）−１−｛４−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例４９Ｂの生成物（３０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、３，６−ジクロロピリダジン（１８．８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４５ｍＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１ｍＬに溶かし、６０℃でＮ２下に２４時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（５回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（０．５％水酸化アンモニウムおよび５％メタノール／ジクロロメタンの混合物で溶離）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２４（ｓ、１Ｈ）７．２１（ｓ、１Ｈ）６．９１−６．９６（ｍ、２Ｈ）６．５３−６．５８（ｍ、２Ｈ）４．１３−４．２１（ｍ、１Ｈ）３．７２−３．８３（ｍ、４Ｈ）３．５０−３．６１（ｍ、１Ｈ）３．３６−３．４５（ｍ、１Ｈ）３．１１−３．１９（ｍ、４Ｈ）２．９９−３．０８（ｍ、１Ｈ）２．６０−２．８０（ｍ、４Ｈ）２．４６（ｓ、３Ｈ）２．１３−２．２３（ｍ、１Ｈ）１．８９−２．０４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９。
【０２６８】
（実施例５０）
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−｛４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例４９Ｂの生成物（５０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．２ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）、ラセミ体−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（４．４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５．２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、トルエン１ｍＬに溶かし、８０℃でＮ２下に２４時間で加熱した。混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（５回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタンの混合物で溶離）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２２（ｄ、Ｊ＝３．７３Ｈｚ、１Ｈ）６．８８−６．９６（ｍ、２Ｈ）６．５９（ｄ、Ｊ＝３．７３Ｈｚ、１Ｈ）６．５０−６．５８（ｍ、２Ｈ）４．０６−４．２２（ｍ、１Ｈ）３．６０−３．６９（ｍ、４Ｈ）３．４８−３．５８（ｍ、１Ｈ）３．１７−３．２７（ｍ、１Ｈ）３．１１−３．１７（ｍ、４Ｈ）２．９５−３．０７（ｍ、１Ｈ）２．６１−２．７１（ｍ、４Ｈ）２．４１（ｓ、３Ｈ）２．１０−２．２２（ｍ、１Ｈ）１．９３−１．９７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０。
【０２６９】
異なる試薬に置き換えた以外は上記の手順に従って、下記の化合物および実施例を製造して、標題化合物を得た。
【０２７０】
【表５】
0005463038.tif 000049
0005463038.tif 000050
0005463038.tif 000051
0005463038.tif 000052
0005463038.tif 000053
0005463038.tif 000054
0005463038.tif 000055
0005463038.tif 000056
【０２７１】
（実施例６７）
｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝（フェニル）メタノン
実施例７Ｂの生成物（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾフェノン（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１ｍＬに溶かし、８０℃でＮ２下に３日間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（５回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（５％メタノールおよび０．５％水酸化アンモニウム／ジクロロメタンの混合物で溶離）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９３（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．２０−７．３４（ｍ、５Ｈ）６．５０（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、２Ｈ）４．３１−４．４７（ｍ、１Ｈ）４．１９（ｓ、２Ｈ）３．５５−３．６７（ｍ、１Ｈ）３．３９−３．５２（ｍ、１Ｈ）３．０９−３．２８（ｍ、１Ｈ）２．４４−２．８９（ｍ、４Ｈ）２．１５−２．２７（ｍ、１Ｈ）２．０９（ｓ、３Ｈ）１．９４−２．０６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０７。
【０２７２】
（実施例６８）
４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］ベンゾニトリル
１，４−ジブロモベンゼンに代えて４−ブロモベンゾニトリルを用い、実施例７Ｃに記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、２Ｈ）６．５１（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、２Ｈ）４．１６−４．２８（ｍ、１Ｈ）３．４７−３．６２（ｍ、１Ｈ）３．３１−３．４４（ｍ、１Ｈ）２．９５−３．１３（ｍ、１Ｈ）２．６８−２．８１（ｍ、２Ｈ）２．５５−２．６７（ｍ、２Ｈ）２．３６（ｓ、３Ｈ）２．１２−２．２７（ｍ、１Ｈ）１．９３−２．０９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２８。
【０２７３】
（実施例６９）
１−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝メタンアミン
実施例６８の生成物（６７６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の２０％アンモニア／メタノール（５０ｍＬ）溶液を、ラネーニッケル６．８ｇの存在下に、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の水素雰囲気下で、室温にて４時間攪拌した。触媒をセライト（登録商標）での濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（５％塩基性メタノール／ジクロロメタンの混合物で溶離）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１７（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）６．５５（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）４．０７−４．１６（ｍ、１Ｈ）３．７７（ｓ、２Ｈ）３．４５−３．５９（ｍ、１Ｈ）３．１６−３．２８（ｍ、１Ｈ）２．８８−３．０４（ｍ、１Ｈ）２．６３−２．７４（ｍ、２Ｈ）２．５３−２．６３（ｍ、２Ｈ）２．３４（ｓ、３Ｈ）２．０８−２．２３（ｍ、１Ｈ）１．８６−２．０５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３２。
【０２７４】
（実施例７０）
３−（｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］ベンジル｝アミノ）ベンゾニトリル
実施例６９の生成物（４０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンゾニトリル（４７ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ラセミ体−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（２１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をトルエン１ｍＬに溶かし、１００℃でＮ２下に４８時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（２％塩基性メタノール／ジクロロメタンの混合物で溶離）によって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．７３（ｓ、１Ｈ）７．７２（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．３０−７．５４（ｍ、２Ｈ）７．１４−７．２２（ｍ、１Ｈ）６．７７−６．８８（ｍ、１Ｈ）６．５６（ｔ、Ｊ＝８．６５Ｈｚ、２Ｈ）４．２２−４．３３（ｍ、１Ｈ）４．１９（ｓ、２Ｈ）３．３６−３．６４（ｍ、２Ｈ）２．９０−３．０８（ｍ、１Ｈ）２．６６−２．７９（ｍ、２Ｈ）２．５２−２．６３（ｍ、２Ｈ）２．３２（ｓ、３Ｈ）２．０９−２．２６（ｍ、１Ｈ）１．８７−２．０４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３。
【０２７５】
異なる試薬に置き換えた以外は上記の手順に従って、下記の化合物および実施例を製造して、標題化合物を得た。
【０２７６】
【表６】
0005463038.tif 000057
【０２７７】
（実施例７２）
２−（５−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２７８】
（実施例７２Ａ）
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４−ブロモフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１，１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモベンゼン（２．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、ガラス製マイクロ波管に入れ、Ｎ２ガスで３回パージし、次にトルエン（４５ｍＬ）を加えた。マイクロ波リアクター中、混合物を１４０℃で１５分間加熱した。混合物を冷却して室温とし、濾過し、粗混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−２５％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．３１（ｍ、３Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋１）：３１０．９。
【０２７９】
（実施例７２Ｂ）
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４−ブロモフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に２３℃で、ＴＦＡ（８ｍＬ）を加え、混合物を２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に取り、次にホルムアルデヒド（３７％、３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（９５０ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で１０時間攪拌し、減圧下に濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬで２回）、ブライン（３０ｍＬで１回）の順で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ１ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋１）：２８０．８。
【０２８０】
（実施例７２Ｃ）
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１１５０ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を密閉マイクロ波反応管に入れ、Ｎ２ガスで３回パージした。ジオキサン（２０ｍＬ）を加え、混合物を１５０℃で１５分間加熱した。冷却して２３℃とした後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。混合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６７ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、６．５４（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３，３３（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｂｒ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｓ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋１）：３２９．１。
【０２８１】
（実施例７２Ｄ）
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよび２−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
３−ピリダジノン（３００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、２，５−ジブロモピリジン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、銅粉末（２００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、密閉マイクロ波管に入れ、Ｎ２ガスで３回パージし、次にピリジン（１５ｍＬ）を加えた。混合物を、マイクロ波リアクター中４０分間にわたって１２０℃で加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、その後に残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに取り、濾過し、減圧下に濃縮した。粗混合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。２−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．７２ｐｐｍ（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、７９９（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ（ｂｒ）、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ（ｂｒ）、Ｊ＝８．４、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋１）：２５３．８。２−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．７６ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋１）：２５３．８。
【０２８２】
（実施例７２Ｅ）
２−（５−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（５．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１Ｍ、２２５μＬ）をマイクロ波管に入れ、Ｎ２でパージし、溶媒混合物（ＥｔＯＨ：ジオキサン＝１：１、１ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波リアクター中１４０℃で１５分間加熱し、冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．８２ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、３Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ（ｂｒ）、３Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋１）：３７４．２。
【０２８３】
（実施例７３）
２−（６−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに代えて２−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを用い、実施例７２Ｅに記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．９１ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．５、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ（ｂｒ）、３Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋１）：３７４．１。
【０２８４】
（実施例７４）
２−（５−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２８５】
（実施例７４Ａ）
２−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２，５−ジブロモピリジンに代えて２，５−ジブロモチアゾールを用い、実施例７２Ｄに記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２０ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝９．５、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋１）；２５９．８。
【０２８６】
（実施例７４Ｂ）
２−（５−（４−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロロ−１（２Ｈ）−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに代えて２−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを用い、実施例７２Ｅに記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４３ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ（ｂｒ）、３Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋１）：３８０．１。
【０２８７】
（実施例７５）
５−（４−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル
【０２８８】
（実施例７５Ａ）
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例７２Ｂの生成物（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ピペラジン（２００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（２８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびトルエン７ｍＬを、Ｎ２下にエムリスプロセスバイアル中で混合した。バイアルを密閉し、エムリス・クリエータを用いてマイクロ波で１５分間にわたり１４０℃にて加熱した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（４回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（１０％メタノールおよび１％水酸化アンモニウム／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．８４−６．９４（ｍ、２Ｈ）６．５３−６．６０（ｍ、２Ｈ）４．００−４．０７（ｍ、１Ｈ）３．４４−３．５１（ｍ、１Ｈ）３．１１−３．２０（ｍ、１Ｈ）２．９９−３．０９（ｍ、９Ｈ）２．８８−２．９６（ｍ、１Ｈ）２．６８（ｄｄ、Ｊ＝９．６６、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）２．４８−２．５９（ｍ、２Ｈ）２．３１（ｓ、３Ｈ）２．０９−２．１９（ｍ、１Ｈ）１．８９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８７。
【０２８９】
（実施例７５Ｂ）
５−（４−（４−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピコリノニトリル
実施例７５Ａの生成物（７８．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−シアノピリジン（７４．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１９．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４２．１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン３ｍＬを、Ｎ２下にエムリスプロセスバイアル中で混合した。バイアルを密閉し、エムリス・クリエータを用いて、マイクロ波で２時間にわたり１２０℃にて加熱した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（４回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（１０％メタノールおよび１％水酸化アンモニウム／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３６（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．５３（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、３．０５Ｈｚ、１Ｈ）６．８６−６．９８（ｍ、２Ｈ）６．５０−６．６５（ｍ、２Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝８．６５Ｈｚ、１Ｈ）３．４４−３．５９（ｍ、５Ｈ）３．１１−３．２４（ｍ、５Ｈ）２．８８−３．０２（ｍ、１Ｈ）２．５６−２．７２（ｍ、４Ｈ）２．３３（ｓ、３Ｈ）２．０６−２．２４（ｍ、１Ｈ）１．８３−２．０１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９。
【０２９０】
（実施例７６）
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４′−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例７Ｃの生成物に代えて実施例４１Ａの生成物を用い、４−シアノフェニルボロン酸に代えて２−メトキシ−ピリミジン−５−ボロン酸を用いて、実施例７Ｄに記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７６（ｓ、２Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、２Ｈ）７．５３（ｄｄ、Ｊ＝１１．７５、８．７０Ｈｚ、４Ｈ）６．６７（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、２Ｈ）４．１３−４．２２（ｍ、１Ｈ）４．０７（ｓ、３Ｈ）３．５３−３．６１（ｍ、１Ｈ）３．２６−３．３５（ｍ、１Ｈ）２．９１−３．０３（ｍ、１Ｈ）２．７１−２．７７（ｍ、１Ｈ）２．４８−２．６７（ｍ、３Ｈ）２．３３（ｓ、３Ｈ）２．１３−２．２５（ｍ、１Ｈ）１．９０−２．０１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７。
【０２９１】
（実施例７７）
５−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル
実施例７Ｃの生成物に代えて実施例４１Ａの生成物を用い、４−シアノフェニルボロン酸に代えて５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリルを用いて、実施例７Ｄに記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．９９（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．０９、２．２９Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）７．６８−７．７３（ｍ、２Ｈ）７．５９−７．６７（ｍ、２Ｈ）７．５２−７．５８（ｍ、２Ｈ）６．６７（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、２Ｈ）４．１２−４．２３（ｍ、３．０５Ｈｚ、１Ｈ）３．５３−３．６２（ｍ、１Ｈ）３．２６−３．３５（ｍ、１Ｈ）２．９２−３．０３（ｍ、１Ｈ）２．６９−２．７８（ｍ、１Ｈ）２．４８−２．６７（ｍ、３Ｈ）２．３３（ｓ、３Ｈ）２．１３−２．２５（ｍ、１Ｈ）１．９１−２．０３（ｍ、１Ｈ）。
【０２９２】
（実施例７８）
６−メチル−２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
３（２Ｈ）−ピリダジノンに代えて６−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを用い、実施例４１Ｂに記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６１（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、４Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．１４（ｄ、Ｊ＝９．５１Ｈｚ、１Ｈ）６．９９（ｄ、Ｊ＝９．５１Ｈｚ、１Ｈ）６．６５（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、２Ｈ）４．１３−４．２１（ｍ、１Ｈ）３．５０−３．６１（ｍ、１Ｈ）３．２５−３．３５（ｍ、１Ｈ）２．８９−３．０１（ｍ、１Ｈ）２．６９−２．７７（ｍ、１Ｈ）２．５０−２．６８（ｍ、３Ｈ）２．４０（ｓ、３Ｈ）２．３２（ｓ、３Ｈ）２．１１−２．２６（ｍ、１Ｈ）１．８９−２．０１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７。
【０２９３】
（実施例７９）
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４′−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール、メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例７Ｃの生成物に代えて実施例４１Ａの生成物を用い、４−シアノフェニルボロン酸に代えて１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例７Ｄに記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７８（ｓ、１Ｈ）７．６２（ｓ、１Ｈ）７．４５−７．６０（ｍ、６Ｈ）６．６５（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）４．１１−４．２１（ｍ、１Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）３．５０−３．６１（ｍ、１Ｈ）３．２３−３．３５（ｍ、１Ｈ）２．９０−３．０５（ｍ、１Ｈ）２．６９−２．７７（ｍ、１Ｈ）２．５０−２．６９（ｍ、３Ｈ）２．３３（ｓ、３Ｈ）２．１１−２．２６（ｍ、１Ｈ）１．８８−２．０２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９。
【０２９４】
（実施例８０）
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４′−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例７Ｃの生成物に代えて実施例４１Ａの生成物を用い、４−シアノフェニルボロン酸に代えて３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例７Ｄに記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５９（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、２Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、２Ｈ）６．６６（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）４．１１−４．２３（ｍ、１Ｈ）３．５１−３．６２（ｍ、１Ｈ）３．２４−３．３６（ｍ、１Ｈ）２．８８−３．０４（ｍ、１Ｈ）２．７０−２．７９（ｍ、１Ｈ）２．４９−２．６６（ｍ、３Ｈ）２．３３（ｓ、９Ｈ）２．１０−２．２５（ｍ、１Ｈ）１．９０−２．０３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３。
【０２９５】
（実施例８１）
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４′−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
【０２９６】
（実施例８１Ａ）
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４′−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例７Ｃの生成物に代えて実施例４１Ａの生成物を用い、４−シアノフェニルボロン酸に代えて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例７Ｄに記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９６（ｓ、１Ｈ）７．６３（ｓ、１Ｈ）７．４２−７．５４（ｍ、６Ｈ）７．２９−７．３７（ｍ、９Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ、６Ｈ）６．６４（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）４．１１−４．２３（ｍ、１Ｈ）３．４９−３．６１（ｍ、１Ｈ）３．２３−３．３５（ｍ、１Ｈ）２．９１−３．０３（ｍ、１Ｈ）２．６６−２．７８（ｍ、１Ｈ）２．５１−２．６６（ｍ、３Ｈ）２．３３（ｓ、３Ｈ）２．１２−２．２４（ｍ、１Ｈ）１．９２−２．０１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８６。
【０２９７】
（実施例８１Ｂ）
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４′−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例８１Ａの生成物（４４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をギ酸３ｍＬと４時間攪拌した。混合物を濃縮乾固させ、残留物を１０％メタノール／ジクロロメタンに溶かし、飽和重炭酸ナトリウムとともに攪拌した。２層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８８（ｓ、２Ｈ）７．４７−７．６４（ｍ、６Ｈ）６．６５（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、２Ｈ）４．１１−４．２５（ｍ、１Ｈ）３．５０−３．６６（ｍ、１Ｈ）３．２５−３．３７（ｍ、１Ｈ）２．９２−３．０７（ｍ、１Ｈ）２．７１−２．８２（ｍ、１Ｈ）２．５１−２．６９（ｍ、３Ｈ）２．３４（ｓ、３Ｈ）２．１３−２．２５（ｍ、１Ｈ）１．９０−２．０５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５。
【０２９８】
（実施例８２）
３−メチル−１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
３（２Ｈ）−ピリダジノンに代えて３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例４１Ｂに記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６２（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、２Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、２Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、２Ｈ）７．２６−７．２９（ｍ、２Ｈ）６．６５（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、２Ｈ）６．１４−６．２０（ｍ、１Ｈ）４．１３−４．２０（ｍ、１Ｈ）３．５３−３．６０（ｍ、１Ｈ）３．２６−３．３４（ｍ、１Ｈ）２．９０−３．０３（ｍ、１Ｈ）２．７０−２．７６（ｍ、１Ｈ）２．５０−２．６６（ｍ、３Ｈ）２．３３（ｓ、３Ｈ）２．２０（ｓ、３Ｈ）２．１４−２．２０（ｍ、１Ｈ）１．９１−２．０１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８６。
【０２９９】
（実施例８３）
５−メチル−１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
３（２Ｈ）−ピリダジノンに代えて５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例４１Ｂに記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６２（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７３８（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）７．３１（ｄｄ、Ｊ＝９．２１、２．４５Ｈｚ、２Ｈ）７．１５（ｓ、１Ｈ）６．６５（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、２Ｈ）４．１４−４．２１（ｍ、１Ｈ）３．５１−３．６０（ｍ、１Ｈ）３．２６−３．３６（ｍ、１Ｈ）２．９２−３．０３（ｍ、１Ｈ）２．７０−２．７７（ｍ、１Ｈ）２．５１−２．６９（ｍ、３Ｈ）２．３３（ｓ、３Ｈ）２．１５−２．２６（ｍ、１Ｈ）２．１１（ｓ、３Ｈ）１．９０−２．０１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８６。
【０３００】
（実施例８４）
６−メチル−１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
３（２Ｈ）−ピリダジノンに代えて６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例４１Ｂに記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６７（ｄ、Ｊ＝２．７６Ｈｚ、２Ｈ）７．４５−７．５７（ｍ、４Ｈ）７．２５−７．３４（ｍ、２Ｈ）７．２０（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）６．６３−６．６９（ｍ、２Ｈ）４．１３−４．２２（ｍ、１Ｈ）３．５０−３．６２（ｍ、１Ｈ）３．２６−３．３６（ｍ、１Ｈ）２．９０−３．０３（ｍ、１Ｈ）２．７０−２．７８（ｍ、１Ｈ）２．４８−２．６６（ｍ、３Ｈ）２．３２（ｓ、３Ｈ）２．１２−２．２５（ｍ、１Ｈ）２．０４（ｓ、３Ｈ）１．８９−２．００（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８６。
【０３０１】
（実施例８５）
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０３０２】
（実施例８５Ａ）
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４′−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ビフェニル−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル
２−（４′−ブロモビフェニル−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．９２ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１５８ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．４０７ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．０６ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ  ２５ｍＬに懸濁させた。（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチルのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を７０℃でＮ２下に２０時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ７０ｍＬで希釈し、約０．６４ｃｍ（１／４インチ）のセライト（登録商標）層で濾過した。セライト（登録商標）層を追加のＥｔＯＡｃ７０ｍＬで洗浄し、濾液をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー精製して（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９１（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、４Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
（実施例８５Ｂ）
２−（４′−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）ビフェニル−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例８５Ａからの生成物（０．１１０ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃおよび１２Ｍ  ＨＣｌ水溶液の１：１混合物３ｍＬに溶かし、密閉容器中にて１００℃で１６時間加熱した。混合物を冷却して０℃とし、水１５ｍＬで希釈し、２０％（重量／体積）ＫＯＨ水溶液を滴下することでｐＨを約１０に調節した。混合物を５％ｎ−プロパノール／ＣＨＣｌ３２５ｍＬで３回抽出し、合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、シリカゲルに吸着させた。粗取得物を、０−５％ＮＨ４ＯＨ水溶液／［ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（９：１）］で溶離を行うクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９１（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、４Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０−４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．９１−３．２２（ｍ、５Ｈ）、２．１５−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、７．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
（実施例８５Ｃ）
２−（４′−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）ビフェニル−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例８５Ｂからの生成物（０．０５０ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（１０．０μＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ  ３滴を含むジクロロエタン５ｍＬ中で合わせ、室温で１０分間攪拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．０３９ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液２０ｍＬで希釈し、５％ｎ−プロパノール／ＣＨＣｌ３  ２５ｍＬで３回抽出し、合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、シリカゲルに吸着させた。粗取得物を、１％ＮＨ４ＯＨ水溶液／［ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）］で溶離を行うクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、４Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１−４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．８８−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．５、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．１０−２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８５−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｓ、１Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
（実施例８６）
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−シクロブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例８５Ｂからの生成物（０．０３３ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（８．００μＬ、０．１０１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．０２５ｇ、０．０．１２０ｍｍｏｌ）を、実施例８５Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、４Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３−４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｑ、１Ｈ）、３．３２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４−３．０４（ｍ、３Ｈ）、２．６３（ｔ、１Ｈ）、２．４６（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６−２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．８２−２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．８０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
（実施例８７）
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−（４′−ブロモビフェニル−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの７．３８ｇサンプルのフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、１から３％メタノール／ジクロロメタンの勾配）によって、２−（４′−ブロモビフェニル−４−イル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン１００ｍｇを得た。
【０３０７】
磁気撹拌バーを入れた小型の圧力管に、２−（４′−ブロモビフェニル−４−イル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン１００ｍｇ、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール２塩酸塩５８ｍｇ、炭酸セシウム３５０ｍｇ、トリフ酸銀１５ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４．２ｍｇおよび２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル７．２ｍｇおよびトルエン２ｍＬを入れた。密閉し、アルゴンでパージした後、管を１００℃で２０時間加熱した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２から１０％メタノール／ジクロロメタンの勾配）によって精製して、標題化合物１７ｍｇを暗黄色油状物として得た。質量スペクトル測定で、（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ３７５．２が得られ、それは割り当てた構造と一致していた。
【０３０８】
生理活性の測定
ヒスタミン−３受容体リガンド（Ｈ３受容体リガンド）としての本発明の代表的化合物の有効性を調べるために、既報の方法（European Journal of Pharmacology, 188: 219-227 (1990)；Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 275: 598-604 (1995)；Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276: 1009-1015 (1996)；およびBiochemical Pharmacology, 22: 3099-3108 (1973)）に従って次の試験を行った。
【０３０９】
既報の方法（Esbenshade, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 313:165-175, 2005；Esbenshade et al., Biochemical Pharmacology 68 (2004) 933-945；Krueger, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 314:271-281, 2005参照）に従って、ラットＨ３受容体をクローニングし、細胞で発現し、競合結合アッセイを行った。ＴＥ緩衝液（５ｍＭ  ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４）、１ｍＭベンズアミジン、２μｇ／ｍＬアプロチニン、１μｇ／ｍＬロイペプチンおよび１μｇ／ｍＬペプスタチン中で氷上にて均質化することで、ラットヒスタミンＨ３ 受容体を発現するＣ６またはＨＥＫ２９３細胞から膜を得た。ホモジネートを４００００ｇにて４℃で２０分間遠心した。この段階を繰り返し、得られたペレットをＴＥ緩衝液に再懸濁させた。小分けサンプルを、用時まで−７０℃で冷凍した。アッセイ当日、膜を解凍し、ＴＥ緩衝液で希釈した。
【０３１０】
Ｈ３受容体競合結合用のリガンドを濃度上昇させながら存在させたり、またはそれの非存在下にて、膜調製液を［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（０．５−１．０ｎＭ）とともにインキュベートした。結合インキュベーションを２５℃で最終容量０．５ｍＬのＴＥ緩衝液中で行い、３０分後に終了させた。チオペラミド（３０μＭ）を用いて、非特異的結合を決定した。ポリエチレンイミン（０．３％）に予浸しておいたユニフィルター（Unifilters）（Perkin Elmer Life Sciences）またはワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂフィルターで減圧濾過することで全ての結合反応を停止し、次に氷冷ＴＥ緩衝液２ｍＬずつで３回の短時間の洗浄を行った。液体シンチレーションカウンティングによって、結合した放射標識を測定した。全ての放射性リガンド競合結合アッセイに関して、データのヒル変換によってＩＣ５０値およびヒル勾配を求め、チェン−プルソフ（Cheng-Prusoff）式によってｐＫｉ値を求めた。
【０３１１】
概して本発明の代表的化合物は、上記のアッセイで約０．５ｎＭから約５００ｎＭの結合アフィニティを示した。本発明の好ましい化合物は、約０．５ｎＭから約１００ｎＭの結合アフィニティでヒスタミン−３受容体に結合した。本発明のより好ましい化合物は、約０．５ｎＭから約２０ｎＭの結合アフィニティでヒスタミン−３受容体に結合した。
【０３１２】
化合物のＨ３結合アフィニティの特性決定を行うイン・ビトロの方法の利用に加えて、ヒト疾患を治療する上での本発明の化合物の利用を示す、使用可能なヒト疾患の動物モデルがある。
【０３１３】
ヒト疾患であるＡＤＨＤ（注意欠陥過活動性障害）および関連するヒトの注意障害の一つの動物モデルは、ＳＨＲラット仔（自然過活動性系統のラット仔）での阻害回避試験である。このモデルは、別称でＰＡＲ（受動的回避応答）モデルとも称されている。この試験の方法および利用については、文献（例えば、Komater, V. A., et al. Psychopharmacology (Berlin, Germany) (2003), 167(4), 363-372; ″Two novel and selective nonimidazole H3 receptor antagonists A-304121 and A-317920: II. In vivo behavioral and neurophysiological characterization,″ Fox, G. B., et al. Journal of pharmacology and experimental therapeutics (2003), 305(3), 897-908; Cowart et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 38-55; Fox, G. B., et al. ″Pharmacological Properties of ABT- 239: II. Neurophysiologicai Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist″, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313, 176-190; ″Effects of histamine H3 receptor ligands GT-2331 and ciproxifan in a repeated acquisition avoidance response in the spontaneously hypertensive rat pup.″ Fox, G. B., et al. Behavioural Brain Research (2002), 131(1,2), 151-161）に記載されている。代表的な化合物はこのモデルにおいて活性であり、本発明の好ましい化合物は、約０．００１−０．１ｍｇ／ｋｇの範囲の用量でこのモデルにおいて活性である。
【０３１４】
本発明の化合物は、ヒスタミン−３受容体の活性を変化させることによりその受容体の機能を調節するヒスタミン−３受容体リガンドである。これらの化合物は、ヒスタミン−３受容体の基礎的活性を阻害する逆作働薬か、または受容体活性化作働薬の作用を阻害する拮抗薬であることができる。
【０３１５】
塩および多形体の製造
（実施例Ａ）
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・ＨＣｌ塩・水和物
２−｛４′−（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（７４５ｍｇ）をジクロロメタン（２．４ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液を加熱して約３５℃とした。１Ｍ  ＨＣｌ（ＭｅＯＨ溶液）２．２ｍＬを水０．６ｍＬと混合することで、ＨＣｌのメタノール／水混合物溶液を調製した。そのＨＣｌ溶液を、前記ジクロロメタン懸濁液に滴下した。プロセスを通じて、懸濁液は磁気撹拌子を用いて攪拌した。ＨＣｌ溶液約半量を加えたら固体が完全に溶解して、透明溶液が得られた。その溶液を自然に冷却させて室温とした。冷却プロセス中に結晶化が認められた。得られた懸濁液を室温で終夜攪拌してから、結晶を回収した。
【０３１６】
（実施例Ｂ）
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・ＨＣｌ無水物
２−｛４′−（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２２６ｍｇ）をメタノール（４．０ｍＬ）に懸濁させた。１Ｍ  ＨＣｌのメタノール溶液（０６６ｍＬ）を、懸濁液に滴下した。プロセスを通じて、懸濁液は磁気撹拌子を用いて攪拌した。ほとんどの固体が溶解し、明懸濁液が残った。超音波処理すると、結晶化が認められた。得られた懸濁液を室温で終夜攪拌してから、結晶を回収した。
【０３１７】
（実施例Ｃ）
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・ＨＣｌ無水物
２−｛４′−（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３７２ｍｇ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液を加熱して約５０℃とした。１Ｍ  ＨＣｌ（１．１ｍＬ）溶液を、そのジクロロメタン懸濁液に滴下した。そのプロセスを通じて懸濁液は磁気撹拌子を用いて攪拌し、温度は約５０℃に維持する。ＨＣｌ溶液約１／３を加えた時点で、固体がほとんど溶解して、明懸濁液が残った。ＨＣｌ溶液をさらに加えると結晶化が認められた。得られた懸濁液を室温で終夜攪拌してから、結晶を回収した。
【０３１８】
（実施例Ｄ）
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物（Ａ型）の単結晶
２−｛４′−（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン酒石酸塩（Ａ型）を、ジクロロメタン３．０ｍＬを２０％水（メタノール中）１．５ｍＬと混合することで調製した溶液混合物１ｍＬに懸濁させた。その懸濁液を渦攪拌し、振盪水浴で加熱して約４０℃とし、１．５時間維持した。それをさらに加熱して約７０℃とした。懸濁液を濾過した。水浴の電源を切り、上清を水浴中で自然冷却して室温とした。単結晶が得られた。
【０３１９】
（実施例Ｅ）
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物（Ｂ型）の単結晶
２−｛４′−（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン酒石酸塩（Ａ型）を、ジクロロメタン５．０ｍＬを２０％水（メタノール中）５．０ｍＬと混合することで調製した溶液混合物１ｍＬに懸濁させた。その懸濁液を渦攪拌し、振盪水浴で加熱して約４８℃として透明溶液を得た。溶液を濾過し、上清を終夜にわたり自然冷却して室温とした。翌日、懸濁液を加熱して約９０℃とすることで、終夜で沈澱した固体を再度溶解させた。その溶液を、水浴温度を徐々に低下させて室温とすることで、ゆっくり冷却した。単結晶が得られた。
【０３２０】
（実施例Ｆ）
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンのＬ−酒石酸塩のＢ型の結晶化
オーバーヘッド攪拌モーターを取り付けた５０ｍＬジャケット付きリアクター中、２−｛４′−（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（遊離塩基、１．７４ｇ）を、７５℃まで加熱することで、ジメチルアセトアミド２５ｍＬに溶かした。Ｌ−酒石酸８５０ｍｇを脱イオン水１５ｍＬに、２５±５％℃で混合することによって溶かすことで、Ｌ−酒石酸の水溶液を調製した。前記遊離塩基溶液の温度を７５℃に維持しながら、そのＬ−酒石酸溶液を熱遊離塩基溶液にゆっくり加えた。Ｌ−酒石酸溶液全量を加えたら、リアクターを、１２℃／時で冷却して２０℃とした。リアクターが２０℃に達したら、ＰＸＲＤ用にリアクターからサンプルを回収した。リアクターをさらに７２時間攪拌した。そのスラリーを、中程度のフリット焼結ガラス漏斗上に排出した。リアクターを脱イオン水２０ｍＬで洗い、その洗液を用いてケーキを洗浄した。固体をフィルター上で３時間風乾した。７２時間保持の前後において２０℃とした後に固体についてのＰＸＲＤ分析を行ったところ、得られた固体が２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンのＬ−酒石酸塩の結晶Ｂ型のものであることが示された。
【０３２１】
（実施例Ｇ）
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンのＬ−酒石酸塩のＢ型の結晶化
２−｛４′−（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（遊離塩基、３．１２ｇ）、Ｌ−酒石酸１．５ｇおよび純粋エタノールおよび水各１５ｍＬを、５０ｍＬジャケット付きリアクターに入れ、２５ｒｐｍで攪拌しながら７６℃で加熱して、透明溶液を得た。固体全量が溶解したら、リアクターを５℃／時で冷却して６０℃とし、６０℃で３時間保持した。３時間の保持後、リアクター１０℃／時でを冷却して２０℃とした。リアクターを２０℃で２４時間連続的に攪拌した。得られたスラリーを、中程度のフリット焼結ガラス漏斗上に排出した。固体を脱イオン水１５ｍＬで洗浄し、３０分間風乾した。固体のＰＸＲＤ分析で、得られた固体が２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンのＬ−酒石酸塩の結晶Ｂ型のものであることが示された。
【０３２２】
（実施例Ｈ）
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンのＬ−酒石酸塩のＡ型の結晶化
オーバーヘッド攪拌モーターを取り付けた５０ｍＬジャケット付きリアクター中、２−｛４′−（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（遊離塩基、１．７４ｇ）を、７５℃まで加熱することで、ジメチルアセトアミド２５ｍＬに溶かした。Ｌ−酒石酸５４９ｍｇを脱イオン水１５ｍＬに、２５±５％℃で混合することによって溶かすことで、Ｌ−酒石酸の水溶液を調製した。前記遊離塩基溶液の温度を７５℃に維持しながら、そのＬ−酒石酸溶液を熱遊離塩基溶液にゆっくり加えた。溶液の温度を７５℃で２０分間保持した。リアクターを冷却して４７℃とした。リアクターを４７℃で３０分間保持し、続けて冷却して２０℃とした。リアクターが２０℃に達したら、ＰＸＲＤ用にリアクターからサンプルを回収した。リアクターをさらに２４時間攪拌した。そのスラリーを、中程度のフリット焼結ガラス漏斗上に排出した。ケーキを脱イオン水およびメタノールの５０／５０（体積比）混合物１８ｍＬで洗浄した。固体をフィルター上で３時間風乾した。７２時間保持の前後において２０℃とした後に固体についてのＰＸＲＤ分析を行ったところ、得られた固体が２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンのＬ−酒石酸塩の結晶Ａ型のものであることが示された。
【０３２３】
（実施例Ｉ）
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩無水物
４ｍＬバイアル中にて磁気ビーズを用いて２５℃で攪拌することで、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（遊離塩基、３７．４ｍｇ）をジクロロメタン３００μＬに溶かした。２５±５％℃で混合することでＬ−酒石酸１８．２ｍｇをメタノール２００μＬに溶かして、Ｌ−酒石酸のメタノール溶液を調製した。そのＬ−酒石酸溶液を、前記遊離塩基溶液に攪拌しながらゆっくり加えた。リアクターを３時間攪拌した。そのスラリーを、中程度のフリット焼結ガラス漏斗上に排出した。固体をフィルター上で３０分間風乾した。固体についてのＰＸＲＤ分析で、得られた固体が２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンのＬ−酒石酸塩の結晶無水型のものであることが示された。
【０３２４】
以上の詳細な説明および添付の実施例は単に説明のためのものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではなく、添付の請求の範囲およびそれの均等物によってのみ定義されることは明らかである。開示の実施形態に対する各種の変更および修正は、当業者には明らかであろう。本発明の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤もしくは方法に関連するもの（それらに限定されるものではない。）などのそのような変更および修正、または本発明の使用のそのような変更および修正の組み合わせを行うことが可能である。
【図面の簡単な説明】
【０３２５】
【図１】２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンのＬ−酒石酸塩・１水和物Ａ型多形体の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンのＬ−酒石酸塩・１水和物Ｂ型多形体の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの塩酸塩・３ヘミ水和物多形体の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４】２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの無水酒石酸塩多形体の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図５】２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの無水塩酸塩多形体の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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