(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその乳酸塩を合成する方法であって、（a）１−メチルピペラジンおよび５−ハロ−２−ニトロアニリンの混合物を、エタノール中で、９０℃から１１０℃の範囲の第１温度で反応させ、式VIH：【化１】
0005545925.tif 000046
の化合物を提供し；  式VIHの化合物を含む混合物を、９０℃まで冷却し；  該混合物に、９０℃まで加熱した大量の水を加え；そして  式VIHの化合物のスラリーを形成する工程；（b）工程(a)で得られた式VIHの化合物をエタノールに加え、さらにＰｄ／Ｃを加え、Ｈ２を混合物に通気しながら４０℃から５０℃の範囲の温度で反応させ、３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩を混合物に加え、４０℃から５０℃の範囲の温度で反応させ、[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステルを提供する工程；ならびに（c）工程(b)で得られた[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステルと２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリルとＫＨＭＤＳとをＴＨＦ中で４０℃で反応させ、４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを提供する工程；または（d）工程(b)で得られた[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステルと２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリルとＫＨＭＤＳとをＴＨＦ中で４０℃で反応させ、これにより得られた４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンとＤ,Ｌ−乳酸と水とエタノールとの混合物を、６５℃から７５℃の範囲で反応させ、４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩を提供する工程を含む方法。
【請求項２】
前記反応混合物を１５℃から２５℃の範囲の第３温度まで冷却して式VIHの化合物のスラリーの形成を誘発することによって、該スラリーを形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
１−メチルピペラジンおよび５−ハロ−２−ニトロアニリンが、２：１から５：１の範囲のモル比で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその乳酸塩を合成する方法であって、（a）第１溶媒中の１−メチルピペラジンおよび５−ハロ−２−ニトロアニリンの混合物を、エタノール中で、式VIH：【化２】
0005545925.tif 000047
の化合物を得るのに十分な第１温度で反応させ；  大量のヘプタンを加え；そして  式VIHの化合物のスラリーを形成する工程；（b）工程(a)で得られた式VIHの化合物をエタノールに加え、さらにＰｄ／Ｃを加え、Ｈ２を混合物に通気しながら４０℃から５０℃の範囲の温度で反応させ、３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩を混合物に加え、４０℃から５０℃の範囲の温度で反応させ、[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステルを提供する工程；ならびに（c）工程(b)で得られた[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステルと２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリルとＫＨＭＤＳとをＴＨＦ中で４０℃で反応させ、４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを提供する工程；または（d）工程(b)で得られた[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステルと２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリルとＫＨＭＤＳとをＴＨＦ中で４０℃で反応させ、これにより得られた４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンとＤ,Ｌ−乳酸と水とエタノールとの混合物を、６５℃から７５℃の範囲で反応させ、４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩を提供する工程を含む方法。
【請求項５】
第１温度が、９０℃から１１０℃の範囲である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
大量のヘプタンを加える前に、式VIHの化合物を含む混合物を７０℃以上である第２温度まで冷却することをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
第２温度が７０℃から８５℃の範囲であって、前記反応混合物を１５℃から２５℃の範囲の第３温度まで冷却し、式VIHの化合物のスラリーの形成を誘発することによって、該スラリーを形成する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
第３温度まで冷却する間に２回目のヘプタンを添加して、式VIHの化合物の結晶を形成することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその乳酸塩を合成する方法であって、（a）１−メチルピペラジンと脱イオン水との混合物と５−ハロ−２−ニトロアニリンとを、１０５℃から１１５℃の範囲の温度で反応させ、式VIH：【化３】
0005545925.tif 000048
の化合物を提供し； 式VIHの化合物を含む混合物に脱イオン水及びイソプロパノールを加え； 該混合物を６６．５℃まで冷却し；そして 式VIHの化合物を結晶化する工程；（b）工程(a)で得られた式VIHの化合物をエタノールに加え、さらにＰｄ／Ｃを加え、Ｈ２を混合物に通気しながら４０℃から５０℃の範囲の温度で反応させ、３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩を混合物に加え、４０℃から５０℃の範囲の温度で反応させ、[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステルを提供する工程；ならびに（c）工程(b)で得られた[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステルと２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリルとＫＨＭＤＳとをＴＨＦ中で４０℃で反応させ、４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを提供する工程；または（d）工程(b)で得られた[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステルと２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリルとＫＨＭＤＳとをＴＨＦ中で４０℃で反応させ、これにより得られた４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンとＤ,Ｌ−乳酸と水とエタノールとの混合物を、６５℃から７５℃の範囲で反応させ、４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩を提供する工程を含む方法。
【請求項１０】
４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその乳酸塩を合成する方法であって、（a）塩化ナトリウムと脱イオン水との混合物と、１−メチルピペラジンと５−ハロ−２−ニトロアニリンとを、１０５℃から１１５℃の範囲の温度で反応させ、式VIH：【化４】
0005545925.tif 000049
の化合物を提供し； １０８℃から１１０℃の範囲の温度を維持しながら式VIHの化合物を含む混合物に脱イオン水を加え； 式VIHの化合物のスラリーを形成し；そして 該混合物に水を加えて該混合物を２２℃まで冷却する工程；（b）工程(a)で得られた式VIHの化合物をエタノールに加え、さらにＰｄ／Ｃを加え、Ｈ２を混合物に通気しながら４０℃から５０℃の範囲の温度で反応させ、３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩を混合物に加え、４０℃から５０℃の範囲の温度で反応させ、[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステルを提供する工程；ならびに（c）工程(b)で得られた[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステルと２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリルとＫＨＭＤＳとをＴＨＦ中で４０℃で反応させ、４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを提供する工程；または（d）工程(b)で得られた[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステルと２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリルとＫＨＭＤＳとをＴＨＦ中で４０℃で反応させ、これにより得られた４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンとＤ,Ｌ−乳酸と水とエタノールとの混合物を、６５℃から７５℃の範囲で反応させ、４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩を提供する工程を含む方法。
【請求項１１】
４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその乳酸塩を合成する方法であって、（a）５−ハロ−２−ニトロアニリンとエチレングリコールと１−メチルピペラジンとを１１７℃から１２７℃の範囲の温度で反応させ、式VIH：【化５】
0005545925.tif 000050
の化合物を提供し； 式VIHの化合物を含む混合物に水を加え、 式VIHの化合物のスラリーを形成し、当該スラリーを１０３℃まで加熱し；そして 該混合物を２０℃から２５℃の範囲の温度まで冷却する工程；（b）工程(a)で得られた式VIHの化合物をエタノールに加え、さらにＰｄ／Ｃを加え、Ｈ２を混合物に通気しながら４０℃から５０℃の範囲の温度で反応させ、３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩を混合物に加え、４０℃から５０℃の範囲の温度で反応させ、[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステルを提供する工程；ならびに（c）工程(b)で得られた[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステルと２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリルとＫＨＭＤＳとをＴＨＦ中で４０℃で反応させ、４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを提供する工程；または（d）工程(b)で得られた[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステルと２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリルとＫＨＭＤＳとをＴＨＦ中で４０℃で反応させ、これにより得られた４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンとＤ,Ｌ−乳酸と水とエタノールとの混合物を、６５℃から７５℃の範囲で反応させ、４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩を提供する工程を含む方法。
【請求項１２】
４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその乳酸塩を合成する方法であって、（a）５−ハロ−２−ニトロアニリンと１−メチルピペラジンと水性NaClとを、１１０℃から１１２℃の範囲の温度で反応させ、式VIH：【化６】
0005545925.tif 000051
の化合物を提供し； 式VIHの化合物を含む混合物を、２０℃まで冷却し；そして 式VIHの化合物のスラリーを形成する工程；（b）工程(a)で得られた式VIHの化合物をエタノールに加え、さらにＰｄ／Ｃを加え、Ｈ２を混合物に通気しながら４０℃から５０℃の範囲の温度で反応させ、３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩を混合物に加え、４０℃から５０℃の範囲の温度で反応させ、[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステルを提供する工程；ならびに（c）工程(b)で得られた[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステルと２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリルとＫＨＭＤＳとをＴＨＦ中で４０℃で反応させ、４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを提供する工程；または（d）工程(b)で得られた[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステルと２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリルとＫＨＭＤＳとをＴＨＦ中で４０℃で反応させ、これにより得られた４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンとＤ,Ｌ−乳酸と水とエタノールとの混合物を、６５℃から７５℃の範囲で反応させ、４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩を提供する工程を含む方法。
【請求項１３】
４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその乳酸塩を合成する方法であって、（a）５−ハロ−２−ニトロアニリンとNaOHとNaClと１−メチルピペラジンとを１０５℃で反応させ、式VIH：【化７】
0005545925.tif 000052
の化合物を提供し； 式VIHの化合物を含む混合物に脱イオン水を加え； 該混合物を室温まで冷却し；そして 式VIHの化合物の沈殿を形成させる工程；（b）工程(a)で得られた式VIHの化合物をエタノールに加え、さらにＰｄ／Ｃを加え、Ｈ２を混合物に通気しながら４０℃から５０℃の範囲の温度で反応させ、３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩を混合物に加え、４０℃から５０℃の範囲の温度で反応させ、[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステルを提供する工程；ならびに（c）工程(b)で得られた[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステルと２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリルとＫＨＭＤＳとをＴＨＦ中で４０℃で反応させ、４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを提供する工程；または（d）工程(b)で得られた[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステルと２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリルとＫＨＭＤＳとをＴＨＦ中で４０℃で反応させ、これにより得られた４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンとＤ,Ｌ−乳酸と水とエタノールとの混合物を、６５℃から７５℃の範囲で反応させ、４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩を提供する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、一般的に、キノリノン化合物を合成する方法に関係する。より特定的には、本明細書中に記載された本発明は、アミノキノリノン化合物を合成する改善された方法、ならびにアミノキノリノン化合物および少量のリチウムを含む組成物を合成する方法に関係する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
種々の化合物および組成物が、１種以上の血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ(ＶＥＧＦ−ＲＴＫ)に対して活性を有すると報告されている。この例は、キノリン誘導体、例えばWO 98/13350に記載されているキノリン誘導体、アミノニコチンアミド誘導体(例えばWO 01/55114参照)、アンチセンス化合物(例えばWO 01/52904参照)、ペプチド模倣物(例えばWO 01/52875参照)、キナゾリン誘導体(例えば米国特許第6,258,951号参照)、モノクローナル抗体(例えばEP 1 086 705 A1参照)、種々の５,１０,１５,２０−テトラアリール−ポルフィリン類および５,１０,１５−トリアリール−コロール類(例えばWO 00/27379参照)、ヘテロ環アルカンスルホン酸およびアルカンカルボン酸誘導体(例えばDE 19841985参照)、オキソインドリルキナゾリン誘導体(例えばWO 99/10349参照)、１,４−ジアザアントラシン(diazaanthracine)誘導体(例えば米国特許第5,763,441号参照)、およびシンノリン誘導体(例えばWO 97/34876参照)、および種々のインダゾール化合物(例えばWO 01/02369およびWO 01/53268参照)を含む。
【０００３】
４−ヒドロキシキノロンおよび４−ヒドロキシキノリン誘導体の合成は、幾つかの参考文献に開示されている。例えば、Ukrainets et al. は、３−(ベンゾイミダゾール−２−イル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリンの合成を開示している：Ukrainets, I. et al., Tetrahedron Lett. 42, 7747-7748 (1995); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2, 239-241(1992)。Ukrainets はまた、他の４−ヒドロキシキノロン類およびチオ・アナログ、例えば１Ｈ−２−オキソ−３−(２−ベンゾイミダゾリル)−４−ヒドロキシキノリンの合成、抗痙攣活性および抗甲状腺活性を開示している：Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1, 105-108 (1993); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8,  1105-1108 (1993); Ukrainets, I. et al., Chem. Heterocyclic Comp. 33, 600-604, (1997)。
【０００４】
種々のキノリン誘導体の合成は、WO 97/48694に開示されている。これらの化合物は、核内ホルモン受容体に結合し得ること、ならびに骨芽細胞増殖および骨成長を刺激するのに有用であることが開示されている。該化合物はまた、核内ホルモン受容体ファミリーに関連する疾患の処置または予防に有用であることが開示されている。
【０００５】
キノリンのベンゼン環が硫黄基で置換されている、種々のキノリン誘導体が、WO 92/18483に開示されている。これらの化合物は、医薬製剤において、および医薬として有用であると開示されている。
【０００６】
キノロンおよびクマリン誘導体は、薬剤および医薬製剤と無関係の種々の適用における使用が開示されている。光重合組成物に使用するキノロン誘導体の製造またはその発光性について記載されている参考文献は、米国特許第5,801,212号(Okamoto et al.); JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376; および DE 23 63 459 を含む。
【０００７】
キノリノンベンゾイミダゾリル化合物および４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物、例えば４−アミノ−５−フルオロ−３−[５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]キノリン−２(１Ｈ)−オンを含む多くの置換キノリノン化合物は、近年、参考文献、例えば WO 02/22598 および WO 2004/043389 に開示されている。該化合物は、ＶＥＧＦ−ＲＴＫ類を阻害すると開示されている。該化合物はまた、公表された米国特許出願第2002/0107392号およびUS 2003/0028018および米国特許第6,605,617号、第6,774,237号および第6,762,194号に開示されている。ベンゾイミダゾリル キノリノン類に関連するヘテロ環化合物は、近年、WO 02/18383、US 2002/0103230および米国特許第6,756,383号に開示されている。他のこのような化合物は、セリン／トレオニンキナーゼの阻害における該化合物の新規使用と共に開示されており、そしてチロシンキナーゼは、WO 2004/018419 およびUS 2004/0092535(2003年8月19日出願)に開示されており、ここで、該出願は、下記の仮特許出願のそれぞれに基づく優先権を主張している：米国仮特許出願第60/405,729号(2002年8月23日出願)；米国仮特許出願第60/426,107号(2002年11月13日出願)；米国仮特許出願第60/426,226号(2002年11月13日出願)；米国仮特許出願第60/426,282号(2002年11月13日出願)；米国仮特許出願第60/428,210号(2002年11月21日出願)；米国仮特許出願第60/460,327号(2003年4月3日出願)；米国仮特許出願(2003年4月3日出願)；米国仮特許出願第60/460,493号(2003年4月3日出願)；米国仮特許出願第60/478,916号(2003年6月16日出願)；および米国仮特許出願第60/484,048号(2003年7月1日出願)。このパラグラフ中の参考文献はそれぞれ、言及されることによって、本明細書中で充分に説明されているかのように、その全体として、かつ全ての目的に関して本明細書に組み込まれる。
【０００８】
アミノベンゾイミダゾールキノリノン化合物を合成する種々の方法は、米国特許出願第10/982,757号(2004年11月5日に出願)に開示されており、これは、言及することによって、本明細書中で特記されているかのように、その全体として、かつ全ての目的に関して本明細書に組み込まれる。
【０００９】
キノリノン化合物を合成するための種々の方法が開示されているが、医薬製剤および薬学的適用におけるその重要な適用のために、これらの化合物の収率を最適化する新規の方法が必要とされている。
【発明の開示】
【００１０】
本発明の概要
本発明は、アミノ置換ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の合成に有用なヘテロ環化合物を合成する方法を提供する。
【００１１】
一つの態様において、本発明は、式VIH：
【化１】
0005545925.tif 000002
の化合物を合成する方法を提供する。該方法は、１−メチルピペラジンを、５−ハロ−２−ニトロアニリンと、式VIHの化合物を得るのに十分な内部温度で反応させることを含む。本方法のこのような態様において、１−メチルピペラジンおよび５−ハロ−２−ニトロアニリンを、水を含む溶媒中で反応させる。その水は、５０容積％(該溶媒の量に基づく)より多い量で存在し得る。幾つかの態様において、該５−ハロ−２−ニトロアニリンは、５−クロロ−２−ニトロアニリンであり、別の態様において、該５−フルオロ−２−ニトロアニリンである。
【００１２】
幾つかの態様において、該溶媒は、８０容積％(該溶媒の量に基づく)より多い量の水を含む。幾つかのこのような態様において、該溶媒は、９０容積％(該溶媒の量に基づく)より多い量の水を含む。一層さらなるこのような態様において、該溶媒は、９８容積％(該溶媒の量に基づく)より多い量の水を含む。一層さらなるこのような態様において、該溶媒は、本質的に水からなる、または水からなる。さらに別のこのような態様において、該溶媒は、本質的に脱イオン水もしくは蒸留水からなる、または脱イオン水もしくは蒸留水からなる。
【００１３】
幾つかの態様において、該溶媒は、塩、例えばＮａＣｌを含む水溶液である。幾つかのこのような態様において、該水溶液中の該塩の濃度は、約１から約５Ｍの範囲である。幾つかのこのような態様において、該塩の濃度は、約２から約５Ｍの範囲であり、別の態様において、約３から約４.５Ｍの範囲であり、別の態様において、約３.５から約４.２Ｍの範囲である。さらに別の態様において、水溶液は、塩、例えばＮａＣｌで飽和である。
【００１４】
式VIHの化合物を合成する方法の幾つかの態様において、該溶媒は、塩および無機塩基を含む。本明細書中で記載された別の方法では、該塩は、ＮａＣｌであり得るが、これに限定されない。該水溶液中の該塩の濃度は、約１から約５Ｍの、約２から約５Ｍの、約３から約５Ｍの範囲であり得るか、または上で記載した通りである。該方法に使用するのに適当な無機塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ(ＯＨ)２、Ｍｇ(ＯＨ)２、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、またはその何れか２つ以上の混合物を含む。幾つかの態様に用いられる無機塩基の量は、約０.５から約４当量(５−ハロ−２−ニトロアニリンの量に基づく)の範囲であり得る。別の態様において、無機塩基の量は、約１から約４当量、約１から約３当量、約１.５から約２.５当量、または約２当量である。
【００１５】
幾つかの態様において、該内部温度は、約９５℃より高い。種々のこのような態様において、該内部温度は、約９９℃から約１１５℃の、約１００℃から約１１０℃の、約１０５℃から約１１５℃の、約１０５℃から約１１０℃の範囲である。
【００１６】
幾つかの態様において、１−メチルピペラジンおよび５−ハロ−２−ニトロアニリンを、内部温度で、２０時間未満の反応時間で反応させる。幾つかのこのような態様において、反応時間は、１０時間未満である。幾つかのこのような態様において、反応時間は、８時間未満である。
【００１７】
幾つかの態様において、１−メチルピペラジン：５−ハロ−２−ニトロアニリンのモル比は、反応開始時に約２：１から約１０：１の範囲である。幾つかの態様において、１−メチルピペラジン：５−ハロ−２−ニトロアニリンのモル比は、反応開始時に約３：１から約４.５：１の範囲である。さらに別のこのような態様において、１−メチルピペラジン：５−ハロ−２−ニトロアニリンのモル比は、反応開始時に約４：１から約４.３：１の範囲である。塩および無機塩基を利用するこの方法の利点は、無機塩基がない場合に必要な量より、高収率の生成物VIHを得るために必要な１−メチルピペラジンが少ないことである。例えば１−メチルピペラジンおよび５−ハロ−２−ニトロアニリンは、約１.５：１から約３：１の範囲のモル比で存在し得る。
【００１８】
幾つかの態様において、５−ハロ−２−ニトロアニリンの量に基づく式VIHの化合物の収率は、９０％より高い。別の態様において、該収率は９３％より高い。さらに別の態様において、該収率は９６％より高い。
【００１９】
別の態様において、ヘテロ環化合物を合成する方法であって、１−メチルピペラジンおよび５−ハロ−２−ニトロアニリンの混合物を、第１溶媒中、式VIHの化合物を得るのに十分な第１温度で反応させ；ここで第１溶媒が有機溶媒であり；該混合物に第１溶媒と異なる大量の第２溶媒を加え；そして式VIHの化合物のスラリーを形成することを含む方法を提供する。第１溶媒は、アルコールを含み得る。例えば、第１溶媒は、エタノールを含み、本質的にエタノールからなり、またはエタノールからなり得る。幾つかの態様において、式VIHの化合物を得るのに十分な第１温度は、約９０℃から約１１０℃の範囲であり得る。ある態様において、１−メチルピペラジンおよび５−ハロ−２−ニトロアニリンは、約２：１から約５：１の範囲のモル比で存在している。幾つかの態様において、該５−ハロ−２−ニトロアニリンは、５−クロロ−２−ニトロアニリンであり、別の態様において、５−フルオロ−２−ニトロアニリンである。
【００２０】
ヘテロ環化合物を合成する方法の幾つかの態様において、第２溶媒が、水を含む、本質的に水からなる、または水からなる。このような方法は、さらに、大量の水を加える前に、式VIHの化合物を含む混合物を、第１温度の少なくとも８０％である第２温度まで冷却することを含み、ここで、水は添加前にほぼ第２温度まで加熱される。例えば、第２温度は、約８５℃から約９５℃の範囲であり得る。幾つかの態様において、該スラリーは、反応混合物を、第３温度(例えば約１５℃から約２５℃)まで冷却して、式VIHの化合物のスラリーの形成を誘発することによって形成される。
【００２１】
ヘテロ環化合物を合成する方法の別の態様において、第２溶媒が有機溶媒である。第２溶媒は、ヘプタンを含む、本質的にヘプタンからなる、またはヘプタンからなる。幾つかの態様において、該方法は、さらに、大量の第２溶媒を加える前に、式VIHの化合物を含む混合物を、第１温度の少なくとも７０％である第２温度まで、例えば約７０℃から約８５℃まで冷却することを含む。上記の通り、該スラリーは、第３温度まで、例えば約１５℃から約２５℃まで冷却し、式VIHの化合物のスラリーの形成を誘発することによって形成される。該方法は、さらに、第３温度まで冷却する間に２回目の第２有機溶媒を添加して、式VIHの化合物の結晶を形成することを含んでもよい。化合物VIHの結晶は、集めて水で洗浄してもよい。
【００２２】
別の態様において、本発明は、反応溶液から生成物を分離して、残った反応溶液を再利用することによって、１−メチルピペラジンのより十分な使用を経てヘテロ環化合物を合成する方法を提供する。従って、該方法は、水および塩を含む溶媒中で、式VIHの化合物を得るのに十分な温度で、１−メチルピペラジンを５−ハロ−２−ニトロアニリンと反応させ、第１反応混合物を得ることを含む。第１反応混合物を冷却し、濾過し、式VIHの化合物を含む第１濾過固体および該溶媒を含む第１濾液を得てもよい。該反応は、式VIHの化合物を得るのに十分な温度で、第１濾液に、１−メチルピペラジン、５−ハロ−２−ニトロアニリンおよび第１濾液中の全てのＨＣｌを中和するのに十分な量の塩基を加え、第２反応混合物を得ることによって、２回目を行い得る。再度、第２反応混合物を冷却し、濾過し、式VIHの化合物を含む第２濾過固体および該溶媒を含む第２濾液を得る。該方法は、さらに、式VIHの化合物を得るのに十分な温度で、第２濾液に、１−メチルピペラジン、５−ハロ−２−ニトロアニリンおよび第２濾液中の全てのＨＣｌを中和するのに十分な量の塩基を加え、第３反応混合物を得ることを含む。第３反応混合物を冷却し、濾過し、式VIHの化合物を含む第３濾過固体および該溶媒を含む第３濾液を得る。幾つかの態様において、該塩は、ＮａＣｌである。別の態様において、該塩基は、ＮａＯＨまたはＫＯＨである。該反応溶液のための温度は、例えば約９５℃から約１２０℃の範囲であり得る。幾つかの態様において、該５−ハロ−２−ニトロアニリンは、５−クロロ−２−ニトロアニリンであり、別の態様において、５−フルオロ−２−ニトロアニリンである。
【００２３】
別の態様において、本発明は、式VIHの化合物を得るのに十分な内部温度で、１−メチルピペラジンを５−ハロ−２−ニトロアニリンと反応させることを含む、式VIHの化合物を合成する方法を提供する。１−メチルピペラジンと５−ハロ−２−ニトロアニリンは、大気圧で約１００℃より高い沸点を有する有機溶媒成分を含む溶媒中で反応させる。幾つかの態様において、該５−ハロ−２−ニトロアニリンは、５−クロロ−２−ニトロアニリンであり、別の態様において、５−フルオロ−２−ニトロアニリンである。
【００２４】
幾つかの態様において、該溶媒は、式：ＨＯ−(ＣＨ２)ｑ−ＯＨまたはＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＨの化合物(ここで、ｑは、２、３または４から選択される。)である。幾つかのこのような態様において、該溶媒は、プロピレングリコールまたはエチレングリコールを含む。いっそうさらなるこのような態様において、該溶媒は、本質的にプロピレングリコールまたはエチレングリコールからなるか、またはプロピレングリコールまたはエチレングリコールからなる。いっそうさらなるこのような態様において、該溶媒は、本質的にエチレングリコールからなるか、またはエチレングリコールからなる。
【００２５】
幾つかの態様において、該内部温度は、約９５℃より高い。種々のこのような態様において、該内部温度は、約９９℃から約１３０℃の範囲であるか、約１１５℃から約１３０℃の範囲であるか、または約１２０℃から約１２５℃の範囲である。
【００２６】
幾つかの態様において、１−メチルピペラジンと５−クロロ−２−ニトロアニリンは、該内部温度で、２０時間未満の反応時間で反応させる。幾つかのこのような態様において、該反応時間は、１０時間未満である。幾つかのこのような態様において、該反応時間は、８時間未満である。さらに別の態様において、該反応時間は、３〜６時間の範囲であり、幾つかの態様において、４〜５時間の範囲である。
【００２７】
幾つかの態様において、１−メチルピペラジン：５−ハロ−２−ニトロアニリンのモル比は、反応開始時に約２：１から約１０：１の範囲である。幾つかのこのような態様において、１−メチルピペラジン：５−ハロ−２−ニトロアニリンのモル比は、反応開始時に約３：１から約４.５：１の範囲である。さらに別のこのような態様において、１−メチルピペラジン：５−ハロ−２−ニトロアニリンのモル比は、反応開始時に約４：１から約４.３：１の範囲である。
【００２８】
幾つかの態様において、５−ハロ−２−ニトロアニリンの量に基づく式VIHの化合物の収率は、約９０％より高い。別の態様において、該収率は、約９２％より高い。さらに別の態様において、該収率は、約９６％より高い。
【００２９】
当業者に理解されるように、式VIHを有する化合物、およびこの化合物の製造方法は、本明細書中で記載した何れかの合成スキームに組み込まれ得る。例えば、幾つかの態様において、本発明の方法は、さらに、式IVA：
【化２】
0005545925.tif 000003
を有する化合物を得るために、式VIHを有する化合物を還元することを含む。
【００３０】
別の態様において、該方法は、さらに、式IVAを有する化合物を、式Ｖを有する化合物と反応させ、式IICまたはIIDの化合物を製造することを含み、
ここで、
式Ｖを有する化合物は、下記の構造：
【化３】
0005545925.tif 000004
[式中、それぞれのＲ９ａは、独立して、１から８個の炭素原子を有する非置換アルキル基であり、そして
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲン原子であるか、または酸の共役塩基である。]
を有し；そして
式IICまたはIIDを有する化合物は、下記の構造：
【化４】
0005545925.tif 000005
を有する。
幾つかの態様において、Ｒ９ａがメチルまたはエチルであり、そしてＸがＣｌである。
【００３１】
さらに別の態様において、該方法は、さらに、適当な溶媒中、塩基のナトリウム塩またはカリウム塩の存在下、式Ｉを有する化合物を、式IICまたはIIDを有する化合物と反応させ、ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物を含む反応生成物を得ることを含み、
ここで、式Ｉの化合物は、下記の構造：
【化５】
0005545925.tif 000006
[式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１０基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、置換または非置換の第１級、第２級または第３級アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アルケニル基、置換または非置換アルキニル基、置換または非置換ヘテロ環基、または置換または非置換ヘテロ環アルキル基から独立して選択される。]
を有し；そして
さらにここで、該ベンゾイミダゾリル化合物は、式IIICを有する化合物であるか、式IIICを有する化合物の互変異性体であるか、式IIICを有する化合物の塩であるか、または式IIICを有する化合物の互変異性体の塩である。
【化６】
0005545925.tif 000007
【００３２】
本方法の幾つかの態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩから選択される。別の態様において、Ｒ１はＦである。さらに別の態様において、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、全てＨである。本方法の幾つかの態様において、式Ｉの化合物は、下記の構造：
【化７】
0005545925.tif 000008
を有する式IAの化合物であり、そして
該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式IIIBを有する化合物であるか、式IIIBを有する化合物の互変異性体であるか、式IIIBを有する化合物の塩であるか、または式IIIBを有する化合物の互変異性体の塩である。
【化８】
0005545925.tif 000009
【００３３】
該方法は、さらに、ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物を乳酸と反応させ、ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の乳酸塩を得ることを含む。
【００３４】
本発明のさらなる目的、特徴および利点は、下記の詳細な説明で明らかにしている。
【００３５】
本発明の詳細な説明
本発明は、アミノ置換キノリノン化合物を合成する方法を提供する。該化合物は、受容体チロシンキナーゼのアンタゴニストとして、より特定的には、ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβ、ｂＦＧＦおよび／またはＶＥＧＦ−ＲＴＫ機能の阻害剤として作用する。該化合物はまた、他のチロシンキナーゼに対して、また種々のセリン／トレオニンキナーゼに対して強い活性を有する。本明細書中に記載の化合物は、例えばＶＥＧＦ−ＲＴＫの阻害剤を必要とする患者の処置に有用であり、特に毛細血管増殖を減退させる組成物および方法に、および癌の処置に使用するのに有用である、医薬製剤に製剤化され得る。アミノ置換キノリノン化合物を合成する方法は、リチウムの量を減少させた製剤および化合物の合成を可能とする。
【００３６】
下記の略号および定義を本明細書全体で用いる。
“ｂＦＧＦ”は、塩基性線維芽細胞増殖因子を表す略号である。
“ｂＦＧＦＲ”はまた、ＦＧＦＲ１とも記載し、これは線維芽細胞増殖因子ＦＧＦと相互作用するチロシンキナーゼを表す略号である。
【００３７】
“ＰＤＧＦ”は、血小板由来増殖因子を表す略号である。ＰＤＧＦは、チロシンキナーゼＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβと相互作用する。
“ＲＴＫ”は、受容体チロシンキナーゼを表す略号である。
【００３８】
本明細書中で用いられる“スラリー”は、液体中に不溶性粒子を含む混合物を言う。
“ＶＥＧＦ”は、血管内皮増殖因子を表す略号である。
“ＶＥＧＦ−ＲＴＫ”は血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼを表す略号である。
【００３９】
一般的に、特定の元素、例えば水素またはＨについての記載は、該元素の全ての同位体を含むことを意味する。例えば、Ｒ基が水素またはＨを含むと定義されたならば、それはまた、ジューテリウムおよびトリチウムを含む。
【００４０】
“非置換アルキル”というフレーズは、ヘテロ原子を含まないアルキル基を言う。従って、該フレーズは、直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを含む。該フレーズはまた、例えば、−ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−Ｃ(ＣＨ３)３、−Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)などによって示される基を含む(これらに限定されない)、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体を含む。該フレーズはまた、環状アルキル基、例えばシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル、ならびに上で定義した直鎖および分枝鎖アルキル基で置換されているこのような環を含む。該フレーズはまた、多環式アルキル基、例えばアダマンチル、ノルボルニルおよびビシクロ[２.２.２]オクチル、ならびに上で定義した直鎖および分枝鎖のアルキル基で置換された該環を含み、これらに限定されない。従って、非置換アルキル基というフレーズは、第１級アルキル基、第２級アルキル基および第３級アルキル基を含む。非置換アルキル基は、元の化合物中の１個またはそれ以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子に結合していてもよい。望ましい非置換アルキル基は、１から２０個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基および環状アルキル基を含む。より望ましいこのような非置換アルキル基は１から１０個の炭素原子を有し、一方、さらにより望ましいこのような基は、１から５個の炭素原子を有する。最も望ましい非置換アルキル基は、１から３個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を含み、メチル、エチル、プロピル、および−ＣＨ(ＣＨ３)２を含む。
【００４１】
“置換アルキル”というフレーズは、炭素または水素との１個以上の結合が、非水素および非炭素原子、例えば、ハライド類(例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ)中のハロゲン原子；例えばヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基およびエステル基中の酸素原子；例えばチオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基中の硫黄原子；例えばアミン類、アミド類、アルキルアミン類、ジアルキルアミン類、アリールアミン類、アルキルアリールアミン類、ジアリールアミン類、Ｎ−オキシド類、イミド類、およびエナミン類中の窒素原子；例えばトリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基中のケイ素原子；および種々の他の基中の他のヘテロ原子(これらに限定されない)との結合によって置き換えられている、上で定義した非置換アルキル基を言う。置換アルキル基はまた、炭素または水素原子との１個以上の結合が、ヘテロ原子(例えばカルボニル、カルボキシルおよびエステル基中の酸素；例えばイミン類、オキシム類、ヒドラゾン類、およびニトリル類中の窒素)との結合によって置き換えられた基を含む。望ましい置換アルキル基は、とりわけ、炭素または水素原子との１個以上の結合が、フッ素原子との１個以上の結合によって置き換えられているアルキル基を含む。置換アルキル基の１例は、トリフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基を含む他のアルキル基である。他のアルキル基は、炭素または水素原子との１個以上の結合が、酸素原子との結合によって置き換えられた基を含み、その結果、置換アルキル基は、１個のヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ基またはヘテロ環オキシ基を含む。さらに別のアルキル基は、１個のアミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、(アルキル)(アリール)アミン、ジアリールアミン、ヘテロ環アミン、(アルキル)(ヘテロ環)アミン、(アリール)(ヘテロ環)アミン、またはジヘテロ環アミン基を有するアルキル基を含む。
【００４２】
“非置換アリール”というフレーズは、ヘテロ原子を含まないアリール基を言う。従って、１例としては、該フレーズは、例えばフェニル、ビフェニル、アントラセニルおよびナフチルを含み、これらに限定されない。“非置換アリール”というフレーズは、縮合環、例えばナフタレンを含む基を含むが、それは、環員の１つに結合している他の基、例えばアルキルまたはハロ基を有するアリール基を含まない。これは、トリル基のようなアリール基は、本明細書中では、下記の置換アリール基であると考えられるためである。望ましい非置換アリール基はフェニルである。幾つかの態様において、非置換アリール基は、６から１４個の炭素原子を有する。非置換アリール基は、親化合物中の、１個以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子に結合し得る。
【００４３】
“置換アリール基”というフレーズは、非置換アリール基に関して、置換アルキル基が非置換アルキル基に関係するのと同様の意味を有する。しかしながら、置換アリール基はまた、１個の芳香族性炭素が、上に記載の１個の非炭素または非水素原子に結合しているアリール基を含み、また、アリール基の１個以上の芳香族性炭素が、本明細書中で定義した置換または非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基に結合しているアリール基を含む。これは、アリール基の２個の炭素原子が、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の２個の原子に結合して、縮合環系を規定している結合配置(例えばジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル)を含む。従って、“置換アリール”というフレーズは、例えばトリル、とりわけヒドロキシフェニル基を含み、これらに限定されない。
【００４４】
“非置換アルケニル”というフレーズは、直鎖および分枝鎖および環状の基、例えば少なくとも１個の二重結合が２個の炭素原子間に存在する以外は、上で定義した非置換アルキル基に関して記載した通りの基を言う。その例は、とりわけ、ビニル、−ＣＨ＝Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)２、−Ｃ(ＣＨ３)＝Ｃ(Ｈ)２、−Ｃ(ＣＨ３)＝Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)、−Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルを含み、これらに限定されない。幾つかの態様において、非置換アルケニル基は、２から８個の炭素原子を有する。
【００４５】
“置換アルケニル”というフレーズは、非置換アルケニル基に関して、置換アルキル基が非置換アルキル基に関係するのと同様の意味を有する。置換アルケニル基は、非炭素または非水素原子が、別の炭素と二重結合している炭素に、結合しているアルケニル基を含み、また非炭素または非水素原子が、別の炭素との二重結合に関与しない炭素に結合しているアルケニル基を含む。
【００４６】
“非置換アルキニル”というフレーズは、直鎖および分枝鎖の基、例えば少なくとも１個の三重結合が２個の炭素原子間に存在する以外は、上で定義した非置換アルキルに関して記載した基を言う。その例は、とりわけ、−Ｃ≡Ｃ(Ｈ)、−Ｃ≡Ｃ(ＣＨ３)、−Ｃ≡Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)、−Ｃ(Ｈ２)Ｃ≡Ｃ(Ｈ)、−Ｃ(Ｈ)２Ｃ≡Ｃ(ＣＨ３)および−Ｃ(Ｈ)２Ｃ≡Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)を含み、これらに限定されない。幾つかの態様において、非置換アルキニル基は、２から８個の炭素原子を有する。
【００４７】
“置換アルキニル”というフレーズは、非置換アルキニル基に関して、置換アルキル基が非置換アルキル基に関係するのと同様の意味を有する。置換アルキニル基は、非炭素または非水素原子が、別の炭素に三重結合している炭素に結合しているアルキニル基、および非炭素または非水素原子が、別の炭素との三重結合に関与しない炭素に結合しているアルキニル基を含む。
【００４８】
“非置換ヘテロ環”というフレーズは、３個以上の環員を含み、その１個以上がヘテロ原子(例えばＮ、ＯおよびＳであってこれらに限定されない)である単環式、二環式および多環式環化合物を含む、芳香環および非芳香環化合物の両方を言い、例えばキヌクリジニルであって、これらに限定されない。“非置換ヘテロ環”というフレーズは、縮合ヘテロ環式環、例えばベンゾイミダゾリルを含むが、それは、環員の一つに結合している他の基(例えばアルキルまたはハロ基)を有するヘテロ環は含まない。例えば２−メチルベンゾイミダゾリルのような化合物は、置換ヘテロ環基であるからである。ヘテロ環基の例は、１から４個の窒素原子を含む不飽和の３から８員環、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば４Ｈ−１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾリル、２Ｈ−１,２,３−トリアゾリルなど)、テトラゾリル(例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど)(これらに限定されない)；１から４個の窒素原子を含む飽和の３から８員環、例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル(これらに限定されない)；１から４個の窒素原子を含む縮合不飽和ヘテロ環基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル(これらに限定されない)；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和の３から８員環、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリルなど)(これらに限定されない)；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む飽和の３から８員環、例えばモルホリニル(これに限定されない)；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和の縮合ヘテロ環基、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル(例えば２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジニルなど)；１から３個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和の３から８員環、例えばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリルなど)(これらに限定されない)；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む飽和の３から８員環、例えばチアゾロジニル(thiazolodinyl)(これに限定されない)；１から２個の硫黄原子を含む飽和および不飽和の３から８員環、例えばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン(これらに限定されない)；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式環、例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル(例えば２Ｈ−１,４−ベンゾチアジニルなど)、ジヒドロベンゾチアジニル(例えば２Ｈ−３,４−ジヒドロベンゾチアジニルなど)(これらに限定されない)；酸素原子を含む不飽和の３から８員環、例えばフリル(これに限定されない)；１から２個の��素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式環、例えばベンゾジオキソリル(例えば１,３−ベンゾジオキソリルなど)；１個の酸素原子および１から２個の硫黄原子を含む不飽和の３員から８員環、例えばジヒドロオキサチイニル(これに限定されない)；１から２個の酸素原子および１から２個の硫黄原子を含む飽和の３から８員環、例えば１,４−オキサチアン；１から２個の硫黄原子を含む不飽和縮合環、例えばベンゾチエニル、ベンゾジチイニル；および１個の酸素原子および１から２個の酸素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式環、例えばベンゾオキサチイニルを含み、これらに限定されない。ヘテロ環基はまた、環中の１個以上のＳ原子が１個または２個の酸素原子に二重結合している(スルホキシド類およびスルホン類)、上で記載した基を含む。例えば、ヘテロ環基は、テトラヒドロチオフェン オキシド、およびテトラヒドロチオフェン １,１−ジオキシドを含む。望ましいヘテロ環基は、５または６個の環員を含む。より望ましいヘテロ環基は、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンのＳ原子が１個以上のＯ原子に結合しているチオモルホリン、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソオキサゾール、フランおよびテトラヒドロフランを含む。
【００４９】
“置換ヘテロ環”というフレーズは、例えば置換アルキル基および置換アリール基に関して上で記載したような、１個以上の環員が非水素原子に結合している、上で定義した非置換ヘテロ環を言う。その例は、とりわけ、２−メチルベンゾイミダゾリル、５−メチルベンゾイミダゾリル、５−クロロベンゾチアゾリル、Ｎ−アルキルピペラジニル基、例えば１−メチルピペラジニル、ピペラジン−Ｎ−オキシド、Ｎ−アルキルピペラジン Ｎ−オキシド、２−フェノキシ−チオフェン、および２−クロロピリジニルを含み、これらに限定されない。さらに、置換ヘテロ環基はまた、非水素原子が、置換および非置換アリール、置換および非置換アラルキル、または非置換ヘテロ環基の一部である炭素原子に結合しているヘテロ環基を含む。その例は、１−ベンジルピペリジニル、３−フェニルチオモルホリニル、３−(ピロリジン−１−イル)−ピロリジニルおよび４−(ピペリジン−１−イル)−ピペリジニルを含み、これらに限定されない。例えばＮ−アルキル置換ピペラジン基(例えばＮ−メチルピペラジン)、置換モルホリン基、およびピペラジン Ｎ−オキシド基(例えばピペラジン Ｎ−オキシドおよびＮ−アルキルピペラジン Ｎ−オキシド)のような基は、幾つかの置換ヘテロ環基の例である。置換ピペラジン基(例えばＮ−アルキル置換ピペラジン基(例えばＮ−メチルピペラジン)など)、置換モルホリン基、ピペラジン Ｎ−オキシド基およびＮ−アルキルピペラジン Ｎ−オキシド基のような基は、Ｒ６またはＲ７基として特に適している幾つかの置換ヘテロ環基の例である。
【００５０】
“非置換ヘテロ環アルキル”というフレーズは、非置換アルキル基の水素の結合または炭素の結合が、上で定義したヘテロ環基との結合で置き換えられている、上で定義した非置換アルキル基を言う。例えば、メチル(−ＣＨ３)は非置換アルキル基である。該メチル基の水素原子がヘテロ環基との結合によって置き換えられるならば、例えば該メチルの炭素がピリジンの炭素２(該ピリジンのＮに結合している炭素の一つ)、またはピリジンの炭素３または４に結合しているならば、該化合物は非置換ヘテロ環アルキル基である。
【００５１】
“置換ヘテロ環アルキル”というフレーズは、非置換ヘテロ環アルキルに関して、非置換アラルキル基に関して置換アラルキル基が有するのと同様の意味を有する。しかしながら、置換ヘテロ環アルキル基はまた、非水素原子が、該ヘテロ環アルキル基の該ヘテロ環基中の１個のヘテロ原子に、例えばピペリジニルアルキル基のピペリジン環中の１個の窒素原子(これに限定されない)に結合している基を含む。さらに、置換ヘテロ環アルキル基はまた、該基の該アルキル部分の炭素の結合または水素の結合が、置換および非置換アリールまたは置換および非置換アラルキル基との結合によって置き換えられている基を含む。その例は、フェニル−(ピペリジン−１−イル)−メチルおよびフェニル−(モルホリン−４−イル)−メチルを含み、これらに限定されない。
【００５２】
“非置換アルコキシ”というフレーズは、その水素原子との結合が、他の点では上で定義した通りの非置換アルキル基の１個の炭素原子との結合に置き換えられているヒドロキシル基(−ＯＨ)を言う。
【００５３】
“置換アルコキシ”というフレーズは、その水素原子との結合が、他の点では上で定義した通りの置換アルキル基の１個の炭素原子との結合によって置き換えられているヒドロキシル基(−ＯＨ)を言う。
【００５４】
“非置換ヘテロ環オキシ”というフレーズは、その水素原子との結合が、他の点では上で定義した通りの非置換ヘテロ環基の１個の環原子との結合によって置き換えられているヒドロキシル基(−ＯＨ)を言う。
【００５５】
“置換ヘテロ環オキシ”というフレーズは、水素原子との結合が、他の点では上で定義した通りの置換ヘテロ環基の１個の環原子との結合によって置き換えられているヒドロキシル基(−ＯＨ)を言う。
【００５６】
“非置換アリールオキシアルキル”というフレーズは、１個の炭素の結合または水素の結合が、上で定義した非置換アリール基と結合している１個の酸素原子との結合によって置き換えられている、上で定義した非置換アルキル基を言う。
【００５７】
“置換アリールオキシアルキル”というフレーズは、該アリールオキシアルキル基のアルキル基の１個の炭素または水素との結合が置換アルキル基に関して上で記載した非炭素および非水素原子との結合であるか、または該アリールオキシアルキル基のアリール基が上で定義した置換アリール基である非置換アリールオキシアルキル基を言う。
【００５８】
“非置換ヘテロ環オキシアルキル”というフレーズは、１個の炭素の結合または水素の結合が、上で定義した非置換ヘテロ環基と結合している１個の酸素原子との結合によって置き換えられている、上で定義した非置換アルキル基を言う。
【００５９】
“置換ヘテロ環オキシアルキル”というフレーズは、該ヘテロ環オキシアルキル基のアルキル基の１個の炭素または水素との結合が置換アルキル基に関して上で記載した非炭素および非水素原子と結合しているか、または該ヘテロ環オキシアルキル基のヘテロ環基が上で定義した置換ヘテロ環基である、上で定義した非置換ヘテロ環オキシアルキル基を言う。
【００６０】
“非置換ヘテロ環アルコキシ”というフレーズは、１個の炭素の結合または水素の結合が親化合物に結合している１個の酸素原子との結合によって置き換えられ、かつ非置換アルキル基の別の炭素または水素の結合が上で定義した非置換ヘテロ環基と結合している、上で定義した非置換アルキル基を言う。
【００６１】
“置換ヘテロ環アルコキシ”というフレーズは、該ヘテロ環アルコキシ基のアルキル基の１個の炭素または水素との結合が、置換アルキル基に関して上で記載したように非炭素原子および非水素原子に結合しているか、または該ヘテロ環アルコキシ基のヘテロ環基が上で定義した置換ヘテロ環基である、上で定義した非置換ヘテロ環アルコキシ基を言う。さらに、置換ヘテロ環アルコキシ基はまた、該基のアルキル部分との１個の炭素の結合または水素の結合が１個以上のさらなる置換および非置換ヘテロ環で置換され得る基を含む。その例は、ピリド−２−イルモルホリン−４−イルメチルおよび２−ピリド−３−イル−２−モルホリン−４−イルエチルを含み、これらに限定されない。
【００６２】
“非置換アルコキシアルキル”というフレーズは、１個の炭素の結合または水素の結合が、上で定義した非置換アルキル基と結合している１個の酸素原子との結合によって置き換えられている、上で定義した非置換アルキル基を言う。
【００６３】
“置換アルコキシアルキル”というフレーズは、該アルコキシアルキル基のアルキル基および／またはアルコキシ基の１個の炭素または水素原子との結合が、置換アルキル基に関して上で記載した通りに非炭素および非水素原子と結合している、上で定義した非置換アルコキシアルキル基を言う。
【００６４】
ヒドロキシル基、アミン基およびスルフヒドリル基に関して“保護された”という用語は、本明細書中で記載された手順を用いて付加または除去が可能な当業者に既知の保護基で、例えば Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999)に示された基で、望ましくない反応から保護されるこれらの官能基の形態を言う。保護されたヒドロキシル基の例は、例えばヒドロキシル基と、反応剤、例えばｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシラン(これらに限定されない)との反応によって得られるようなシリル エーテル類；置換メチルおよびエチルエーテル類、例えば、メトキシメチル エーテル、メチルチオメチル エーテル、ベンジルオキシメチル エーテル、ｔ−ブトキシメチル エーテル、２−メトキシエトキシメチル エーテル、テトラヒドロピラニル エーテル類、１−エトキシエチル エーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル(これらに限定されない)；エステル類、例えば、ベンゾイル ホルメート、ホルメート、アセテート、トリクロロアセテート、およびトリフルオロアセテート(これらに限定されない)を含み、これらに限定されない。保護されたアミン基の例は、アミド類、例えばホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、およびベンズアミド；イミド類、例えばフタルイミド、およびジチオスクシンイミド；およびその他を含み、これらに限定されない。保護されたスルフヒドリル基の例は、チオエーテル類、例えばＳ−ベンジル チオエーテル、およびＳ−４−ピコリル チオエーテル；置換Ｓ−メチル誘導体、例えばヘミチオ、ジチオおよびアミノチオ アセタール類；およびその他を含み、これらに限定されない。
【００６５】
“薬学的に許容される塩”は、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、または塩基性もしくは酸性アミノ酸との塩を含む。無機塩基の塩として、本発明は、例えば、アルカリ金属、例えばナトリウムまたはカリウム；アルカリ土類金属(例えばカルシウムおよびマグネシウム)、またはアルミニウム；およびアンモニアを含む。有機塩基の塩として、本発明は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンを含む。無機酸との塩として、本発明は、例えば塩酸、ヒドロホウ酸、硝酸、硫酸、およびリン酸を含む。有機酸の塩として、本発明は、例えば、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸を含む。塩基性アミノ酸の塩として、本発明は、例えば、アルギニン、リジンおよびオルニチンを含む。酸性アミノ酸は、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸を含む。
【００６６】
異なる指定をしない限り、“温度”、“内部温度”および“内部反応温度”という用語は、全て反応容器中の反応混合物の温度を言う。反応混合物の温度は、必ずしも反応混合物を含む反応容器の温度と、または反応混合物を加熱するのに用いられる熱源の温度と同一ではない。
【００６７】
本明細書で用いる、示された温度、時間、質量、モル濃度またはモル比と組み合わされる“約”という用語は、示された温度、時間、質量、モル濃度またはモル比の１０％以内の値を言う。幾つかの態様において、示された温度と組み合わされる“約”は、示された温度の±５℃である温度を言い、または他の態様においては示された温度の±２℃である。示された温度の±５℃または±２℃である値が、示された温度の１０％以上である例においては、より大きい範囲を優先することを意図している。
【００６８】
一般的に、本発明は、ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、例えばアミノ置換ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物を合成する方法を提供する。本発明は、さらに、アミノ置換ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、およびリチウムの量を減らした製剤、ならびに該化合物および組成物の合成方法を提供する。
【００６９】
一つの態様において、本発明は、置換または非置換４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、ならびに該化合物を含む組成物を合成する方法を提供する。該方法は、適当な溶媒中、塩基のナトリウム塩またはカリウム塩の存在下、式Ｉを有する第１化合物を、式IIを有する第２化合物と反応させることを含む。幾つかの態様において、該方法は、適当な溶媒中、塩基のカリウム塩の存在下、第１化合物を第２化合物と反応させることを含む。第１化合物の第２化合物との反応により、置換または非置換４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物が得られる。式Ｉおよび式IIは、下記の構造を有する：
【化９】
0005545925.tif 000010
[式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよく、そしてＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１０基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、置換または非置換の第１級、第２級または第３級アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アルケニル基、置換または非置換アルキニル基、置換または非置換ヘテロ環基、または置換または非置換ヘテロ環アルキル基から独立して選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、同一であっても異なっていてもよく、そしてＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１３基、−ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＳＲ１６基、置換または非置換の第１級、第２級または第３級アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アルケニル基、置換または非置換アルキニル基、置換または非置換ヘテロ環基、置換または非置換ヘテロ環アルキル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換アリールオキシアルキル基、または置換または非置換ヘテロ環オキシアルキル基から独立して選択され；
Ｚは、−ＯＲ９ａ基または−ＮＲ９ｂＲ９ｃ基から選択され；
Ｒ９ａは、１から８個の炭素原子を有する非置換アルキル基であり、Ｚが−ＮＲ９ｂＲ９ｃ基であるならば存在せず；
Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、１から８個の炭素原子を有する非置換アルキル基から独立して選択されるか、またはＺが−ＯＲ９ａ基であるならば、共に存在せず；
Ｒ１０およびＲ１３は、同一であっても異なっていてもよく、そして置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロ環基、置換または非置換ヘテロ環アルキル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換アリールオキシアルキル基、または置換または非置換ヘテロ環オキシアルキル基から独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１４は、同一であっても異なっていてもよく、そして置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、または置換または非置換ヘテロ環基から独立して選択され；
Ｒ１２およびＲ１５は、同一であっても異なっていてもよく、そして置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、または置換または非置換ヘテロ環基から独立して選択され；そして
Ｒ１６は、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、または置換または非置換ヘテロ環基から選択される。]
【００７０】
幾つかの態様において、該置換または非置換４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式IIIを有する化合物であるか、式IIIを有する化合物の互変異性体であるか、式IIIを有する化合物の塩であるか、または式IIIを有する化合物の互変異性体の塩である。式IIIは、下記の構造を有する：
【化１０】
0005545925.tif 000011
[式中、Ｒ１からＲ８およびＲ１０からＲ１６は、上で記載した意味を有する。]
【００７１】
該方法の幾つかの態様において、Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩから選択される。幾つかのこのような態様において、Ｒ１がＦである。幾つかの特定の態様において、Ｒ１がＦであり、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれＨであり、その結果、第一の化合物は、下記の構造を有する式IAを有する化合物である。
【化１１】
0005545925.tif 000012
【００７２】
別の態様において、Ｒ６またはＲ７の少なくとも一方が、置換または非置換ヘテロ環基である。幾つかのこのような態様において、Ｒ６またはＲ７の一方がヘテロ環基であり、Ｒ６またはＲ７の他方がＨである。幾つかの態様において、Ｒ６またはＲ７の一方が、置換または非置換ピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基から選択されるヘテロ環基である。幾つかのこのような態様において、Ｒ６またはＲ７の一方がＮ−アルキルピペラジニル基、例えばＮ−メチルピペラジニル基などであり、幾つかのこのような態様において、Ｒ６またはＲ７の他方がＨである。他のこのような態様において、Ｚは−ＯＲ９ａ基である。従って、幾つかの態様において、第２化合物は、式IIAまたはIIBを有する化合物であり、下記の構造：
【化１２】
0005545925.tif 000013
[式中、Ｒ５、Ｒ８、およびＲ９ａは、式IIを有する化合物について上で記載した意味を有する。]
を有する。
【００７３】
幾つかのさらなる態様において、第２化合物は、式IIAまたはIIBを有する化合物であって、Ｒ５およびＲ８の両方がＨであり、その結果、第２化合物は、式IICまたはIIDを有する化合物であり、下記の構造の一つを有する。
【化１３】
0005545925.tif 000014
【００７４】
該方法の幾つかの態様において、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、メチル、エチル、プロピル、ブチルもしくはペンチル基から選択される直鎖のアルキル基であるか、または、ｉ−プロピル、ｓ−ブチルもしくはｔ−ブチル基から選択される分枝鎖のアルキル基である。幾つかの態様において、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、またはＲ９ｃは、メチル、エチルまたはプロピル基であり、さらに別の態様において、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂまたはＲ９ｃは、エチル基である。
【００７５】
該方法の幾つかの態様において、該方法は、溶媒、例えばジアルキルエーテル、例えば、ジエチルエーテルなど(これに限定されない)；環状エーテル、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランなど(これらに限定されない)；芳香族性溶媒、例えばトルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、その混合物など；またはこれらの溶媒の組み合わせ中で、第１化合物を第２化合物と反応させることを含む。他の適当な溶媒は、極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)などを含む。幾つかのこのような態様において、該溶媒は、テトラヒドロフランである。別の態様において、該溶媒は、トルエンである。幾つかの態様において、第１化合物の濃度は、第１化合物と第２化合物が反応するときの該溶媒の量に基づいて、０.１０Ｍより高いかまたは約０.１０Ｍである、あるいは０.１５Ｍより高いかまたは約０.１５Ｍである。幾つかのこのような態様において、第１化合物の濃度は、第１化合物と第２化合物が反応するときの溶媒の量に基づいて、約０.１０Ｍから約０.３０Ｍの範囲である。幾つかのこのような態様において、第１化合物の濃度は、第１化合物と第２化合物が反応するときの溶媒の量に基づいて、約０.１５Ｍから約０.２５Ｍの範囲である。幾つかのこのような態様において、第１化合物の濃度は、第１化合物と第２化合物が反応するときの溶媒の量に基づいて、約０.１７Ｍから約０.２２Ｍの範囲である。幾つかのこのような態様において、第１化合物の濃度が、第１化合物と第２化合物が反応するときの溶媒の量に基づいて、約０.１９Ｍである。幾つかのこのような態様において、第１化合物および／または第２化合物の濃度は、第１化合物と第２化合物が反応するときの溶媒の量に基づいて、約０.１５Ｍから約０.５０Ｍの範囲である。幾つかのこのような態様において、第１化合物および／または第２化合物の濃度は、第１化合物と第２化合物が反応するときの溶媒の量に基づいて、約０.２０Ｍから約０.４５Ｍの範囲である。幾つかのこのような態様において、第１化合物および／または第２化合物の濃度は、第１化合物と第２化合物が反応するときの溶媒の量に基づいて、約０.２５Ｍから約０.４５Ｍの範囲である。幾つかのこのような態様において、第２化合物の濃度は、第１化合物と第２化合物が反応するときの溶媒の量に基づいて、約０.１０Ｍより高い。別のこのような態様において、第２化合物の濃度は、第１化合物と第２化合物が反応するときの溶媒の量に基づいて、約０.１５Ｍより高く、また、別の態様において、第２化合物の濃度は、約０.２０Ｍより高い。幾つかの態様において、第２化合物の濃度は、第１化合物と第２化合物が反応するときの溶媒の量に基づいて、約０.１５Ｍから約０.３０Ｍの範囲である。幾つかの態様において、第２化合物の濃度は、第１化合物と第２化合物が反応するときの溶媒の量に基づいて、約０.１８Ｍから約０.２６Ｍの範囲である。幾つかの態様において、第２化合物の濃度は、第１化合物と第２化合物が反応するときの溶媒の量に基づいて、約０.２０Ｍから約０.２４Ｍの範囲である。幾つかの態様において、第２化合物の濃度は、第１化合物と第２化合物が反応するときの溶媒の量に基づいて、約０.２２Ｍである。幾��かの態様において、溶媒は、反応に使用する前に乾燥させる。幾つかのこのような態様において、反応溶媒は、０.５％未満の、０.２５％未満の、０.１％未満の、または０.０５％(重量％)未満の水を含む。さらに別のこのような態様において、溶媒は、０.０１％未満の、または０.００５％(重量に基づく)未満の水を含む。幾つかのこのような態様において、溶媒は、反応に使用する前に乾燥させる。幾つかのこのような態様において、溶媒の混合物および第２化合物は、塩基のカリウム塩またはナトリウム塩の添加前に乾燥させる。幾つかのこのような態様において、溶媒の混合物および第２化合物は、０.５％未満の、０.２５％未満の、０.２％未満の、０.１％未満の、または０.０５％未満の水を含む(水は、Karl Fischer分析により決定され得る)。
【００７６】
該方法の幾つかの態様において、該方法は、適当な溶媒中、エノレート・アニオンを生じさせるために用いられ得る塩基のナトリウムまたはカリウム塩(幾つかの態様においては立体障害のある塩基であり得る)を用いて、第１化合物を第２化合物と反応させることを含む。本明細書中で用いられる場合、“塩基”という用語は、それと反応させるときに別の化合物を脱プロトン化させる化学化合物を言う。幾つかの態様において、エノレート・アニオンを生じさせるために用いられ得る該塩基のナトリウムまたはカリウム塩は、塩基、例えば、ＮａＨ、ＫＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ナトリウムおよびカリウム アルコキシド、例えば、ナトリウムおよびカリウム ｔ−ブトキシド、プロポキシド、ｉ−プロポキシド、エトキシド、メトキシドなど(これらに限定されない)、アミドナトリウム(ＮａＮＨ２)、アミドカリウム(ＫＮＨ２)などである。幾つかの態様において、該塩基は、ナトリウムまたはカリウム ｔ−ブトキシドであり、幾つかのこのような態様において、該塩基は、溶媒(例えばＴＨＦ)中のカリウム ｔ−ブトキシドである。幾つかのこれらの態様において、該塩基は、カリウム ｔ−ブトキシド(ＴＨＦ中２０％)である。幾つかの態様において、立体障害のある塩基はアミド・アニオンであり、幾つかのこのような態様において、該アミド窒素は、２個のトリアルキルシリル基と結合している。幾つかのこのような態様において、該塩基のナトリウムまたはカリウム塩は、ビス(トリアルキルシリル)アミド ナトリウムまたはカリウムから選択される。幾つかのこのような態様において、該ビス(トリアルキルシリル)アミド ナトリウムまたはカリウムは、ビス(トリメチルシリル)アミド ナトリウム(ＮａＨＭＤＳ)またはビス(トリメチルシリル)アミド カリウム(ＫＨＭＤＳ)である。幾つかの態様において、該方法は、さらに、該塩基のナトリウムまたはカリウム塩を、適当な溶媒中の第１化合物と第２化合物の混合物に加えることを含む。幾つかの態様において、該塩基のナトリウムまたはカリウム塩は、第１化合物に関して、２から４当量の量で、幾つかのこのような態様においては２.５から３当量の量で存在する。さらに別の態様において、該塩基のナトリウムまたはカリウム塩は、第２化合物に関して、２から４当量で、幾つかのこのような態様においては２.５から３当量の量で存在する。幾つかの態様において、第２化合物は、第１化合物に関して１から２当量の量で存在する。幾つかのこのような態様において、第２化合物は、第１化合物に関して、１から１.５当量の量で存在する。
【００７７】
置換または非置換４−アミノ−３−ベンゾイミダゾールキノリノン化合物および該化合物を含む組成物を合成する方法の幾つかの態様において、該方法は、約２０℃から約５０℃の温度で、該塩基のカリウム塩を、第１化合物、第２化合物および適当な溶媒を含む混合物に添加することを含む。幾つかのこのような態様において、該塩基のカリウム塩を混合物に加え、該混合物の温度は、該塩基のカリウム塩を該混合物に加え始めるときに、約２５℃から約４５℃、約３５℃から約４５℃、または約３８℃から約４２℃である。幾つかの態様において、内部温度は、該塩基のカリウム塩を該混合物に加え始めるときに、４０℃であるか、または約４０℃である。該塩基を該反応混合物に添加する際に、内部反応温度を、一般的に、例えば、約６２℃まで、または約６５℃に上げる。しかし、幾つかの態様において、内部温度は、該塩基のカリウム塩を添加する間、約３０℃から約５２℃、約３６℃から約５２℃、または幾つかの態様においては、約３８℃から約５０℃に維持される。幾つかのこのような態様において、該塩基のカリウム塩を、該混合物に、約２から約２０分間かけて加える。幾つかのこのような態様において、該塩基のカリウム塩を、該混合物に、約３から約１０分間かけて加え、幾つかのこのような態様において、該塩基のカリウム塩を、該混合物に、約５から約１０分間かけて、幾つかの態様においては、約５分間かけて加える。
【００７８】
置換または非置換４−アミノ−３−ベンゾイミダゾールキノリノン化合物および該化合物を含む組成物を合成する方法の幾つかの態様において、該方法は、該塩基のナトリウムまたはカリウム塩を、第１化合物、第２化合物および適当な溶媒を含む混合物に、約１５℃から約５０℃の温度で添加することを含む。幾つかのこのような態様において、該塩基のカリウム塩を該混合物に加え、該塩基のカリウム塩を該混合物に加え始めるときに、該混合物の温度が、約１５℃から約２５℃、約１５℃から約２０℃、または約１７℃から約２０℃である。幾つかの態様において、該塩基のカリウム塩を該混合物に加え始めるときに、内部温度は約１７℃から約２０℃である。幾つかの態様において、該内部温度は、該塩基の添加の間、２５℃未満または約２５℃の温度に維持される。幾つかのこのような態様において、反応物の内部温度を約３０℃まで上昇させ、該反応は、ＨＰＬＣを用いてその完了がモニターされる。
【００７９】
幾つかの態様において、本方法は、さらに、(ａ) 芳香族性溶媒(例えばトルエン)を反応フラスコに加え、第１化合物および第２化合物を含む反応混合物を得ること；(ｂ) 反応フラスコから少なくとも一部の芳香族性溶媒を蒸発させること；そして(ｃ) 水含量が０.１％、０.０５、０.０４％、または０.０３％未満となる(Karl Fischer分析を用いて決定し得る)まで、(ａ)および(ｂ)を繰り返すことを含む。幾つかの態様において、蒸留は減圧下で行われてもよい。幾つかの態様において、第２化合物は、(ａ) 第２化合物を適当な有機溶媒(例えばＴＨＦ、トルエン、エタノールなど)と混合し、溶液を形成すること；(ｂ) 少なくとも一部の溶媒を除去することによって第２化合物を濃縮すること；そして(ｃ) 所望により段階(ａ)および(ｂ)をさらに１回以上繰り返すこと；によって乾燥させる。幾つかのこのような態様において、該溶液の水含量が、０.５％未満、０.４％未満、０.３％未満、０.２５％未満、０.２０％未満、０.１０％未満、０.０５％未満、または０.０３％未満となる(Karl Fischer分析を用いて決定し得る)まで、(ａ)および(ｂ)を繰り返す。幾つかの態様において、段階(ａ)および(ｂ)を少なくとも４回行う。幾つかの態様において、第２化合物を反応容器中で乾燥させてもよく、望ましい乾燥量、例えば水の濃度が０.２５％未満、または０.２０％未満に達したとき、第１化合物および該塩基のカリウム塩またはナトリウム塩を反応容器に加える。このような態様において、溶媒、例えば第１化合物と第２化合物の反応に使用するのに適当な溶媒は、第２化合物を乾燥させるのに用いられ得る。このような溶媒は、エーテル性溶媒(例えばジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦなど)および芳香族性溶媒(例えばトルエン)を含む。
【００８０】
置換または非置換４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物および該化合物を含む組成物を合成する方法の幾つかの態様において、該方法は、第１化合物と反応させる、あるいは第１化合物または適当な溶媒を含む反応容器に加える前に、第２化合物を５.５重量％未満の水濃度まで乾燥させることを含む。幾つかのこのような態様において、第２化合物を、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２.５重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、または０.５重量％未満の水濃度まで乾燥させる。幾つかのこのような態様において、水和した第２化合物を有機溶媒(例えばＴＨＦ、トルエンまたはエタノール)と混合して溶液を形成し、該溶液を溶媒の除去によって濃縮し、得られた組成物を真空下加熱しながら乾燥することによって、第２化合物を乾燥させ得る。幾つかのこのような態様において、(ａ) 水和した第２化合物を有機溶媒(例えばＴＨＦ、トルエンまたはエタノール)と混合して溶液を形成すること；(ｂ) 少なくとも一部の溶媒を除去することによって第２化合物を濃縮すること；(ｃ) 所望により段階(ａ)および(ｂ)をさらに１回以上繰り返すこと；そして次いで(ｄ) 得られた組成物を、真空下、加熱しながら乾燥させることによって、第２化合物を乾燥させる。
【００８１】
置換または非置換４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物および該化合物を含む組成物を合成する方法の幾つかの態様において、該方法は、該塩基のナトリウムまたはカリウム塩の存在下、約３０分から約３６０分、約１２０分から約３００分、約１８０から約３００分、約１８０分から約２７０分、約２１０分から約２７０分、約２１０分から約２４０分の範囲の時間、望ましいベンゾイミダゾリルキノリノン化合物を得るのに適当な温度で、第１化合物を第２化合物と反応させることを含む。幾つかの態様において、第１化合物と第２化合物との反応によって生じる置換または非置換４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の該反応生成物の混合物を、該反応生成物の混合物を水に注ぐことによってクエンチする。別の態様において、水を該反応混合物に加え、幾つかの態様において、水を添加する前に、それを約２０℃から約３５℃、または約２０℃から約３５℃の温度まで冷却する。幾つかの態様において、水を添加した後、溶媒を真空下で除去し、次いで、固体を濾過によって集める前に、さらなる水を加える。クエンチした反応生成物の混合物を、典型的に、濾過し、水で洗浄し、４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物を得る。幾つかの態様において、必ずしも必要ではないが、クエンチした反応生成物を、濾過前に、約５℃から約１０℃の温度まで冷却してもよい。幾つかの態様において、集められた生成物を真空下で乾燥し、約３０％より高い、約４０％より高い、約５０％より高い、約６０％より高い、約７０％より高い、または約８０％より高い４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の収率が得られる。本方法の幾つかの態様は、さらに、(ａ) 集めた生成物をエタノールと混合すること；(ｂ) 該エタノール性混合物を、約１０分間から約１８０分間、約３０分間から約１２０分間、または約６０分間、約４０℃から約７８℃、約４５℃から約７８℃、約６０℃から約７８℃の温度で、または還流温度で加熱すること；(ｃ) 該混合物を、約４０℃未満、約３５℃未満、約３０℃未満、または約２０℃未満の温度まで冷却すること；そして(ｄ) 該冷却混合物を濾過することを含む。しかし、該混合物を濾過前に冷却することは必ずしも必要ではない。幾つかのこのような態様において、濾過した生成物を、溶媒、例えばエタノールまたは水で洗浄し得る。得られた生成物を、例えば真空オーブン、乾燥ピストル、ロータリーエバポレーターなどの中で、加熱しながら、真空下で乾燥させ得る。
【００８２】
置換または非置換４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物および該化合物を含む組成物を合成する方法の幾つかの態様において、該方法は、式IVを有する化合物を式Ｖを有する化合物と反応させ、式IIを有する第２化合物に関してＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９ａが上で示した意味を有し、かつＸがハロゲン原子、例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであるかまたは酸の共役塩基である第２化合物を提供することを含む。
【化１４】
0005545925.tif 000015
【００８３】
幾つかの態様において、式IVを有する化合物は、式IVA：
【化１５】
0005545925.tif 000016
を有する。
【００８４】
幾つかの態様において、式Ｖを有する化合物は、式VA：
【化１６】
0005545925.tif 000017
を有する。
【００８５】
幾つかの態様において、溶媒、例えばアルコール(例えばエタノール(これに限定されない))中、約３０℃から約７０℃の、約３５℃から約６０℃の、または約４０℃から約５０℃の内部温度で、約４５分間から約２４０分間、約６０分間から約１８０分間、または約６０分間から約１２０分間、式IVを有する化合物を式Ｖを有する化合物と反応させる。幾つかの態様において、式IVを有する化合物と式Ｖを有する化合物との反応の反応生成物を、例えば約２５℃などまで冷却し、濾過する。別の態様において、反応生成物は、濾過材(例えばセライト)で濾過するときに、温められる。幾つかの態様において、濾過材は、溶媒で、例えばエタノールで洗浄され、濾液を溶媒除去によって濃縮し得る。次いで濃縮された生成物を水性ＨＣｌ溶液と、幾つかの態様において、０.３７％ ＨＣｌ溶液と、別の態様において１Ｍ ＨＣｌ溶液と混合し得る。次いで、塩基、例えばＮａＯＨ、例えば３０％ ＮａＯＨ溶液を、沈殿が形成するように一度にまたは徐々に加え得る。幾つかの態様において、該反応生成物を、水、幾つかの態様においてはｐＨに関して中性である脱イオン水と混合または溶解させ得る。このような態様において、得られた混合物を、典型的には約０℃まで冷却し、次いで、塩基(例えばＮａＯＨ)を添加することによって塩基性にする。幾つかのこのような態様において、２０％ ＮａＯＨを添加することによって、そのｐＨを約９.２とする。幾つかの態様において、得られた混合物を約１から約５時間(例えば約４時間など)撹拌し、次いで濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中などで乾燥する。
【００８６】
置換または非置換４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物および該化合物を含む組成物を合成する方法の幾つかの態様において、式VIAまたはVIBを有する化合物またはそれらの混合物を、典型的には下記の通り、触媒的にＨ２で還元し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が式IIを有する第２化合物に関して上で示した基を有する式IVを有する化合物を得る。
【化１７】
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【００８７】
幾つかのこのような態様において、式VIAを有する化合物は、式VICまたはVIDを有する化合物であり、および／または式VIBを有する化合物は、式VIEまたはVIFを有する化合物である。幾つかのこのような態様において、Ｒ６またはＲ７が、置換または非置換ヘテロ環基であり、幾つかの態様において、置換または非置換ピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基から選択される。幾つかのこのような態様において、Ｒ６またはＲ７の一方がＮ−アルキルピペラジニル基、例えばＮ−メチルピペラジニル基であり、その結果、式VIC、VID、VIEおよびVIFを有する化合物は、式VIGまたはVIHを有する。
【化１８】
0005545925.tif 000019
【化１９】
0005545925.tif 000020
【００８８】
幾つかの態様において、Ｈ２によって還元される化合物は、式VIHを有する化合物である。別の態様において、Ｈ２によって還元される化合物は、式VIGを有する化合物である。幾つかの態様において、式VIAまたはVIBを有する化合物またはそれらの混合物は、Ｈ２で、アルコール溶媒(例えばエタノール)中、遷移金属水素化触媒(例えばパラジウム／炭素(Ｐｄ／Ｃ))を用いて還元される。幾つかの態様において、Ｐｄ／Ｃは、５％ Ｐｄ／Ｃであり、幾つかの態様において、Ｐｄ／Ｃは５０重量％の水を含む５％ Ｐｄ／Ｃである。幾つかの態様において、反応は、約２５℃から約７０℃の、約３０℃から約６０℃の、または幾つかの態様において約４０℃から約５５℃の、または約４５℃から約５５℃の内部温度で、約１から約１２時間、約３から約１０時間、約４から約８時間、または約６時間、行われる。幾つかの態様において、式IVを有する還元された化合物は、直接、同一の反応容器中で、さらに精製することなく、式Ｖを有する化合物と反応させる。
【００８９】
置換または非置換４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物および該化合物を含む組成物を合成する方法の幾つかの態様において、式VIIを有する化合物を、式ＨＲ７を有する化合物またはその塩と反応させ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が式IIを有する第２化合物に関して上で示した意味を有し、かつＹがＣｌまたはＦから選択される式VIAを有する化合物を得る。
【化２０】
0005545925.tif 000021
【００９０】
幾つかのこのような態様において、式VIIを有する化合物は、式VIIAまたはVIIBを有する化合物である。幾つかのこのような態様において、Ｒ７は、置換または非置換ヘテロ環基であり、幾つかの態様において、置換または非置換ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基から選択される。幾つかのこのような態様において、Ｒ７が、Ｎ−アルキルピペラジニル基、例えばＮ−メチルピペラジニル基であり、その結果、式ＨＲ７は下記に示した式ＨＲ７(ａ)を有する。
【化２１】
0005545925.tif 000022
【化２２】
0005545925.tif 000023
【００９１】
幾つかの態様において、式VIIを有する化合物を、式ＨＲ７を有する化合物と、例えばＮ−メチルピペラジンと、約７０℃から約１２０℃の、または約８０℃から約１１０℃の、約８５℃から約１０５℃の、または約１００℃の温度で、約２時間から約２４時間、約４時間から約１２時間、または約６時間から約１０時間反応させる。種々の適当な溶媒を、例えば水またはエタノール(これらに限定されない)を、式ＨＲ７を有する化合物と式VIIを有する化合物との反応において用い得る。溶媒(例えばエタノール)の該反応物への添加は、反応物の固化を防ぐのを助ける。幾つかの態様において、該方法の何らかの反応を、ＨＰＬＣによって追跡し、出発物質がもはや何も感知されない量しか存在しなくなるまでの時間行われる。
【００９２】
式VIHの化合物を合成する改善された方法が見出された。
【化２３】
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【００９３】
該方法は、式VIH以外のヘテロ環化合物を合成するために用いられ得る。例えば、５−ハロ−２−ニトロアニリン化合物、例えば５−クロロ−２−ニトロアニリンを、Ｎ含有ヘテロ環、例えば置換または非置換ピロリジン、置換または非置換ピペラジン(例えばＮ−アルキルピペラジン)、または置換または非置換ピペリジンと反応させ、ＨｅｔがＮ含有ヘテロ環であり、かつヘテロ環のＮ原子がベンゼン環と結合している望ましい式VIHaの化合物を形成し得る。幾つかの態様において、該ヘテロ環は、飽和ヘテロ環、例えばピペラジン、ピペリジンまたはピロリジンである。
【化２４】
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【００９４】
幾つかの態様において、合成に用いられる５−ハロ−２−ニトロアニリン化合物のハロ基は、フッ素または塩素であり、その結果、該化合物は、５−フルオロ−２−ニトロアニリンまたは５−クロロ−２−ニトロアニリンである。従って、幾つかの方法は、１−メチルピペラジンおよび５−ハロ−２−ニトロアニリン化合物、例えば５−クロロ−２−ニトロアニリンの混合物を、式VIHの化合物を得るのに十分な内部温度で反応させることを含む。反応を完了させるために、過剰量の該ヘテロ環を用いてもよい。
【００９５】
例えば、該方法は、第１溶媒中の１−メチルピペラジンおよび５−ハロ−２−ニトロアニリンの混合物を、第１溶媒中で、式VIHの化合物を得るのに十分な第１温度で、例えば約７０℃から約１４０℃で、約８０℃から約１２０℃で、約９０℃から約１１０℃で、より典型的には約９０℃から約１００℃で、またはさらに約９５℃から約１００℃で反応させることを含む。第１溶媒は、有機溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールである。１−メチルピペラジンおよび５−ハロ−２−ニトロアニリンは、約０.５：１から約１０：１の範囲のモル比で存在し得る。幾つかの態様において、反応を完了させるために、ニトロアニリンに対して過剰の１−メチルピペラジンを用いてもよい。例えば、１−メチルピペラジンおよび５−ハロ−２−ニトロアニリンは、約２：１から約５：１、約３：１から約５：１、または約３.５：１から約４.５：１の範囲のモル比で存在し得る。反応混合物から式VIHの化合物を単離するために、第１溶媒と異なる大量の第２溶媒を反応混合物に加え、式VIHの化合物のスラリーを形成する。
【００９６】
幾つかの態様において、第２溶媒は水を含む。別の態様において、第２溶媒は水からなる、または本質的に水からなる。幾つかの態様において、式VIHの化合物を含む混合物を、第１温度の少なくとも８０％である第２温度(例えば約８５℃から約９５℃)まで冷却した後、大量の水を加える。さらに別の態様において、該混合物を、第１温度の少なくとも９０％である温度まで冷却する。該混合物に添加する前に、水を混合物とほぼ同じ温度、すなわち約第２温度まで加熱する。次いで、該反応混合物を第３温度(例えば約１５℃から約２５℃)まで冷却することによって、スラリーを形成する。時間が経過すると、該スラリーは濃厚化し、VIHの均一な結晶が得られる。
【００９７】
別の態様において、第２溶媒は、有機溶媒、例えばヘプタンである。反応混合物を、初期温度の少なくとも７０％である第２温度(例えば約７０℃から約８５℃)まで冷却した後、第２溶媒を混合物に添加し得る。第２溶媒を含む反応混合物を、第３温度(例えば約１５℃から約２５℃)まで冷却し、式VIHの化合物のスラリーを形成する。式VIHの化合物の結晶形成を助けるために、冷却する間に、２回目の第２溶媒を加え得る。上記では、該反応混合物を、さらに約１５から約２５℃の温度まで冷却し、VIHの結晶を形成させる。例えば濾過によって、化合物VIHの結晶を集め、水で洗浄し得る。必ずしも必要ではないが、扱いが難しい細かい粒子の生成を避けるためには、水での洗浄前に、結晶が実質的にエタノールを含まないことが有益である。水で洗浄後、該結晶を、所望により再度有機溶媒(例えばヘプタン)で洗浄し、続いて乾燥し得る。乾燥は、真空中で、環境温度以上まで加熱しながら、または加熱することなく行い得る。式VIHの化合物は、幾つかの態様において９０％以上、別の態様において９５％以上、さらに別の態様において９９％以上の純度を有する。
【００９８】
幾つかの態様において、式VIHの化合物を合成する改善された方法は、約５０容積％(該溶媒の量に基づく)より多い量の水を含む溶媒中で行われ、および／または大気圧で約１００℃より高い沸点を有する有機溶媒成分を含む溶媒中で反応させる。式VIHの化合物は、エタノール中の、１−メチルピペラジンと５−ハロ−２−ニトロアニリンとの反応によって、容易に合成され得るが、これらの反応を、水または約１００℃以上の沸点を有する有機溶媒成分を含む溶媒中で行った場合、反応時間を非常に短くし、かつ高い収率が得られることが見出された。例えば、該反応を、約０から約５Ｍの範囲の濃度で、塩、例えばＮａＣｌ(当業者に明らかな別の塩、例えばＫＣｌを用いてもよい)を含む水性溶液中で行ったときは、反応は、典型的に、約５から約６時間以内で完了する(ＨＰＬＣを用いて決定)のに対し、エタノール中、９７℃で行ったときは、３６〜４０時間で完了する。水または水性塩溶液中で反応を行うことによって得られた改善された時間効率は、製造時の著しい費用面の利益をもたらす。反応を、ＮａＣｌ水溶液中、約１００℃から約１１０℃で行ったとき、生成した化合物は、収率９４％、純度９９.４％(ＨＰＬＣによる)で単離された。このことは、反応をエタノール中で行ったときの９０〜１００％の範囲の収率と遜色がない。
【００９９】
反応時間が短くなることに加えて、本発明の改善された方法を用いてVIHの形成を行ったときは、該反応の後処理が、典型的に、より簡単になる。例えば、合成を、水性塩溶液中、約１００℃から約１１０℃で行うとき、後処理は、典型的に、該反応混合物に、約９０℃から約１０５℃で、水を加えて、生成物の結晶化を誘発することを含む。典型的に、この段階で、粒状の結晶が観察された。このことは、濾過性および乾燥時間に良い影響を与えるため望ましい。室温(約２０℃から約２５℃)まで冷却後、望ましい生成物(VIH)を、濾過し、洗浄し、真空オーブン中で乾燥し得る。１−メチルピペラジンと５−クロロ−２−ニトロアニリンとの反応を、約１００℃以上の沸点を有する有機溶媒成分、例えばエチレングリコールを含む溶媒中で行ったときにまた、反応時間が短くなる。反応を約１００℃から約１０８℃で行ったときに、反応は、典型的に、約６から約７時間以内で完了する。反応を、エチレングリコール中、約１２０℃から約１２５℃で行ったときに、反応は、４〜５時間以内で完了する。幾つかの態様において、温度範囲は、約９５から約１２０℃である。
【０１００】
一つの態様において、本発明は、式VIHの化合物を合成する方法を提供する。
【化２５】
0005545925.tif 000026
【０１０１】
該方法は、第１反応混合物中、１−メチルピペラジンを、５−ハロ−２−ニトロアニリンと、式VIHの化合物を得るのに十分な内部温度で反応させることを含む。このような本方法の態様において、１−メチルピペラジンおよび５−ハロ−２−ニトロアニリンを、水を含む溶媒中で反応させる。幾つかの態様において、該５−ハロ−２−ニトロアニリンは、５−クロロ−２−ニトロアニリンであり、別の態様において、５−フルオロ−２−ニトロアニリンである。
【０１０２】
幾つかの態様において、該溶媒は、約５０容積％(該溶媒の量に基づく)より多い量の水を含む。別のこのような態様において、該溶媒は、約８０容積％(該溶媒の量に基づく)より多い量の水を含む。幾つかのこのような態様において、該溶媒は、約９０容積％(該溶媒の量に基づく)より多い量の水を含む。いっそうさらなるこのような態様において、該溶媒は、約９８容積％(該溶媒の量に基づく)より多い量の水を含む。いっそうさらなるこのような態様において、該溶媒は、本質的に水からなる、または水からなる。さらに別のこのような態様において、該溶媒は、本質的に脱イオン水もしくは蒸留水からなる、または脱イオン水もしくは蒸留水からなる。
【０１０３】
幾つかの態様において、該溶媒は、塩、例えばＮａＣｌを含む水溶液である。幾つかのこのような態様において、該水溶液中の該塩の濃度は、約１から約５Ｍの範囲である。幾つかのこのような態様において、該塩の濃度は、約３から約４.５Ｍの範囲であり、別の態様において、約３.５から約４.２Ｍの範囲である。
【０１０４】
幾つかの態様において、内部温度は、約９５℃より高い。種々のこのような態様において、内部温度は、約９９℃から約１１５℃の、約１００℃から約１１０℃の、または約１０５℃から約１１０℃の範囲である。幾つかの態様において、反応は、大気圧で行われ、一方、別の態様において、反応は、約２atmまでの圧力で行われる。
【０１０５】
幾つかの態様において、１−メチルピペラジンおよび５−ハロ−２−ニトロアニリンは、内部温度で、約２０時間未満の反応時間で反応させる。幾つかのこのような態様において、反応時間は、約１０時間未満である。幾つかのこのような態様において、反応時間は、約８時間未満である。
【０１０６】
無機塩基の使用により、生成物に対して反応を進めるのに必要な１−メチルピペラジンの過剰量を減少させ得ることが見出された。無機塩基の使用により、幾つかの方法において、無機塩基を使用しない同一の反応よりも少ない時間で、高い収率で高純度の式VIHの化合物が得られる。従って、幾つかの態様において、該方法は、１−メチルピペラジンおよび５−ハロ−２−ニトロアニリンの混合物を、溶媒中、式VIHの化合物を得るのに十分な温度で反応させることを含み、該溶媒は、塩および無機塩基を含む水溶液である。該反応における使用に適切な無機塩基は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物塩、炭酸塩およびリン酸塩を含む。塩基の例は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ(ＯＨ)２、Ｍｇ(ＯＨ)２、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、およびＫ３ＰＯ４を含み、これらに限定されない。
【０１０７】
該無機塩基を利用する方法は、１−メチルピペラジンの量を同じ収率と生成物純度を達成するのに使用する量より減少させる以外、塩(複数を含む)のみを含む水を用いた上記の方法と同様に行われる。従って、幾つかの態様において、１−メチルピペラジン：５−ハロ−２−ニトロアニリンのモル比は、約１.５：１から約３：１の、または約２：１から約３：１の範囲である。幾つかの態様において、該水溶液中の塩の濃度は、約１から約５Ｍの、別の態様において約２から約５Ｍの、さらに別の態様において約３から約５Ｍの範囲である。
【０１０８】
別の態様において、式VIHの化合物を合成する方法は、母液を再利用することを含む。これらの方法は、一旦反応の完了が決定した後、母液を回収し、母液に塩基を加え、さらに母液に１−メチルピペラジンおよび５−ハロ−２−ニトロアニリンを加え、式VIHの化合物を得るのに十分な温度で、反応を再度行うことを含む。これにより、出発物質の量全体を減らせる、および生じる廃液の量全体を減らせる。母液の再利用は、１回、２回、３回、４回以上、または生成物の収率が減少するまで行い得る。従って、幾つかの態様において、ヘテロ環化合物を合成する方法は、式VIHの化合物を得るのに十分な内部温度で、水を含む溶媒中、１−メチルピペラジンを５−ハロ−２−ニトロアニリンと反応させ(ここで、該溶媒は塩を含む水溶液である。)、第１反応混合物を得ることを含む。幾つかの態様において、本方法は、さらに、式VIHの化合物を含む第１固体を沈殿させるのに十分なほど第１反応混合物を冷却し、第１反応混合物を濾過し、式VIHの化合物を含む第１濾過固体および該溶媒を含む第１濾液を得る。別の態様において、該方法は、さらに、第１濾液に、１−メチルピペラジン、５−ハロ−２−ニトロアニリン、および第１濾液中の全てのＨＣｌを中和するのに十分な量の塩基を加え、式VIHの化合物を得るのに十分な内部温度で第２反応混合物を得ることを含む。さらに別の態様において、該方法は、さらに、第２反応混合物を、式VIHの化合物を含む第２固体を沈殿させるのに十分なほど冷却し、第２反応混合物を濾過して、式VIHの化合物を含む第２濾過固体および該溶媒を含む第２濾液を得る。別のこのような態様において、該方法は、さらに、第２濾液に、１−メチルピペラジン、５−ハロ−２−ニトロアニリン、および第２濾液中の全てのＨＣｌを中和するのに十分な量の塩基を添加し、式VIHの化合物を得るのに十分な内部温度で、第３反応混合物を得ることを含む。さらにさらなる態様において、該方法は、さらに、式VIHの化合物を含む第３固体を沈殿させるのに十分なほど第３反応混合物を冷却し、第３反応混合物を濾過し、式VIHの化合物を含む第３濾過固体および該溶媒を含む第３濾液を得ることを含む。幾つかの態様において、該塩は、ＮａＣｌである。幾つかの態様において、該溶媒は、ＮａＣｌの飽和溶液である。幾つかの態様において、該塩基は、ＮａＯＨまたはＫＯＨである。幾つかの態様において、該内部温度は、約９５℃から約１２０℃の範囲である。式VIHの化合物をそれぞれの濾過段階で単離した後、式VIHの化合物が、幾つかの態様において約９０％以上の、別の態様において約９５％以上の、さらに別の態様において９９％以上の純度を有する。
【０１０９】
幾つかの態様において、１−メチルピペラジン：５−ハロ−２−ニトロアニリンのモル比は、反応開始時に、約２：１から約１０：１の、または約０.５：１から約１０：１の、または反応開始時に約１：１から約１０：１の範囲である。幾つかのこのような態様において、１−メチルピペラジン：５−ハロ−２−ニトロアニリンのモル比は、反応開始時に約３：１から約４.５：１の範囲である。さらに別のこのような態様において、１−メチルピペラジン：５−ハロ−２−ニトロアニリンのモル比は、反応開始時に約４：１から約４.３：１の範囲である。
【０１１０】
幾つかの態様において、５−ハロ−２−ニトロアニリンの量に基づく式VIHの化合物の収率は、９０％より高い。別の態様において、該収率は、９３％より高い。さらに別の態様において、該収率は、９６％より高い。
【０１１１】
幾つかの態様において、該方法は、さらに、式VIHの化合物のニトロ基をアミンに還元して、式IVAの化合物を製造することを含む。幾つかのこのような態様は、さらに、式IVAの化合物を式ＶまたはVAの化合物と反応させ、式IICの化合物、式IIDの化合物、またはそれらの混合物[ここで、Ｒ９Ａは上で記載した意味を有する。]を製造することを含む。幾つかの態様において、Ｒ９Ａは、エチル基である。幾つかの態様において、式IICまたはIIDの化合物またはそれらの混合物を、式IAの化合物と反応させ、式IIIBの化合物またはその互変異性体を得ることを含む。幾つかのこのような態様は、さらに、式IIIBの化合物またはその互変異性体を、酸と反応させ、式IIIBの化合物またはその互変異性体の塩を提供することを含む。幾つかのこのような態様において、該酸は、乳酸であり、該塩は、該化合物または互変異性体の乳酸塩である。
【０１１２】
別の態様において、本発明は、式VIHの化合物を合成する方法を提供する。
【化２６】
0005545925.tif 000027
【０１１３】
該方法は、１−メチルピペラジンを、５−ハロ−２−ニトロアニリンと、式VIHの化合物を得るのに十分な内部温度で反応させることを含む。１−メチルピペラジンおよび５−ハロ−２−ニトロアニリンを、１００℃より高い沸点を有する有機溶媒成分を含む溶媒中、大気圧で反応させる。幾つかの態様において、該５−ハロ−２−ニトロアニリンは、５−クロロ−２−ニトロアニリンであり、別の態様において、５−フルオロ−２−ニトロアニリンである。
【０１１４】
幾つかの態様において、該溶媒は、式：ＨＯ−(ＣＨ２)ｑ−ＯＨまたはＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＨの化合物[ここで、ｑは、２、３または４から選択される。]の化合物である。幾つかのこのような態様において、該溶媒はプロピレングリコールまたはエチレン グリコールを含む。いっそうさらなるこのような態様において、該溶媒は、本質的にプロピレングリコールもしくはエチレングリコールからなる、またはプロピレングリコールもしくはエチレングリコールからなる。いっそうさらなるこのような態様において、該溶媒は、本質的にエチレングリコールからなる、またはエチレングリコールからなる。
【０１１５】
幾つかの態様において、該内部温度は、約９５℃より高い。種々のこのような態様において、該内部温度は、約９９℃から約１３０℃の、約１１５℃から約１３０℃の、または約１２０℃から約１２５℃の範囲である。幾つかの態様において、反応は、大気圧で行われるが、別の態様において、反応は、約２atmまでの圧力で行われる。
【０１１６】
幾つかの態様において、１−メチルピペラジンおよび５−ハロ−２−ニトロアニリンを、内部温度で、２０時間未満の反応時間で反応させる。幾つかのこのような態様において、反応時間は１０時間未満である。幾つかのこのような態様において、反応時間は、８時間未満である。さらに別の態様において、反応時間は、３〜６時間の範囲であり、幾つかの態様において、４〜５時間の範囲である。
【０１１７】
幾つかの態様において、１−メチルピペラジン：５−ハロ−２−ニトロアニリンのモル比は、反応開始時に、約０.５：１から約１０：１の、約１：１から約１０：１の、または約２：１から約１０：１の範囲である。幾つかのこのような態様において、１−メチルピペラジン：５−ハロ−２−ニトロアニリンのモル比は、反応開始時に約３：１から約４.５：１の範囲である。さらに別のこのような態様において、１−メチルピペラジン：５−ハロ−２−ニトロアニリンのモル比は、反応開始時に約４：１から約４.３：１の範囲である。
【０１１８】
幾つかの態様において、５−ハロ−２−ニトロアニリンの量に基づく式VIHの化合物の収率は、９０％より高い。別の態様において、該収率は、９２％より高い。さらに別の態様において、該収率は、９６％より高い。
【０１１９】
幾つかの態様において、該方法は、さらに、式VIHの化合物のニトロ基をアミンに還元して、式IVAの化合物を製造することを含む。幾つかのこのような態様は、さらに、式IVAの化合物を、式ＶまたはVAの化合物と反応させ、式IICの化合物、式IIDの化合物、またはそれらの混合物[ここで、Ｒ９Ａは上で記載された意味を有する。]を製造することを含む。幾つかの態様において、Ｒ９Ａはエチル基である。幾つかの態様において、式IICまたはIIDの化合物またはそれらの混合物を、式IAの化合物と反応させ、式IIIBの化合物またはその互変異性体を提供する。幾つかのこのような態様は、さらに、式IIIBの化合物またはその互変異性体を、酸と反応させ、式IIIBの化合物またはその互変異性体の塩を提供することを含む。幾つかのこのような態様において、該酸は、乳酸であり、該塩は、該化合物または互変異性体の乳酸塩である。
【０１２０】
幾つかの態様において、置換または非置換４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式IIIAを有する化合物であるか、式IIIAを有する化合物の互変異性体であるか、式IIIAを有する化合物の塩であるか、または式IIIAを有する化合物の互変異性体の塩であり、Ｒ７は、置換または非置換ヘテロ環基である。
【化２７】
0005545925.tif 000028
【０１２１】
幾つかのこのような態様において、Ｒ７は、置換または非置換ピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基から選択される置換または非置換ヘテロ環基である。幾つかのこのような態様において、Ｒ７は、置換または非置換Ｎ−アルキルピペラジニル基、例えばＮ−メチルピペラジニル基、Ｎ−エチルピペラジニル基、またはＮ−プロピルピペラジニル基である。
【０１２２】
幾つかの態様において、置換または非置換４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式IIIBを有する化合物であるか、式IIIBを有する化合物の互変異性体であるか、式IIIBを有する化合物の塩であるか、または式IIIBを有する化合物の互変異性体の塩である。
【化２８】
0005545925.tif 000029
【０１２３】
幾つかの態様において、該方法は、さらに、置換または非置換４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物または該化合物の互変異性体を乳酸と反応させ、４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物またはその互変異性体の乳酸塩が得られることを含む。幾つかのこのような態様において、式IIIBを有する化合物またはその互変異性体を、乳酸と反応させ、該化合物またはその互変異性体の乳酸塩を製造する。幾つかのこのような態様において、該化合物または互変異性体を、水およびエタノール中で、Ｄ,Ｌ−乳酸と反応させ、そして一乳酸塩が結晶性固体として製造される。
【０１２４】
第１化合物と第２化合物との反応における、塩基のナトリウムまたはカリウム塩、例えば、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ナトリウム ｔ−ブトキシド、またはカリウム ｔ−ブトキシド(これらに限定されない)であって、リチウム塩、例えばＬｉＨＭＤＳ以外である塩の使用は、リチウムの量を減少させた組成物を製造する方法を提供し、幾つかの態様において、リチウムを全く含まない。さらに、塩基、例えばカリウム ｔ−ブトキシドの使用は、ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の収率を上昇させる。結果として、幾つかの態様において、本発明は、式IIIを有するベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体の塩、またはそれらの混合物を含む組成物を提供し、ここで、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式III：
【化２９】
0005545925.tif 000030
[式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよく、そしてＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１０基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、置換または非置換の第１級、第２級または第３級アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アルケニル基、置換または非置換アルキニル基、置換または非置換ヘテロ環基、または置換または非置換ヘテロ環アルキル基から独立して選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、同一であっても異なっていてもよく、そして、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１３基、−ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＳＲ１６基、置換または非置換の第１級、第２級または第３級アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アルケニル基、置換または非置換アルキニル基、置換または非置換ヘテロ環基、置換または非置換ヘテロ環アルキル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換アリールオキシアルキル基、または置換または非置換ヘテロ環オキシアルキル基から独立して選択され；
Ｒ１０およびＲ１３は、同一であっても異なっていてもよく、そして、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロ環基、置換または非置換ヘテロ環アルキル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換アリールオキシアルキル基、または置換または非置換ヘテロ環オキシアルキル基から独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１４は、同一であっても異なっていてもよく、そして、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、または置換または非置換ヘテロ環基から独立して選択され；
Ｒ１２およびＲ１５は、同一であっても異なっていてもよく、そして、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、または置換または非置換ヘテロ環基から独立して選択され；
Ｒ１６は、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、または置換または非置換ヘテロ環基から選択される。]
を有する化合物であり、そしてさらに、ここで、
該組成物中のリチウムの量は、該組成物中のベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の重量に基づいて、１重量％未満である。
【０１２５】
本明細書中で提供される組成物の幾つかの態様において、該組成物中のリチウムの量は、該組成物中のベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、ベンゾイミダゾリル化合物の互変異性体の塩、またはその混合物の重量に基づいて、０.５重量％未満であるか、０.１重量％未満であるか、０.０５重量％未満であるか、０.０１重量％未満であるか、０.００５重量％未満であるか、または０.００１重量％未満である。本明細書中で提供される組成物の幾つかのこのような態様において、リチウムは、該組成物中で一切存在しない。幾つかの態様において、該組成物は、ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の重量に基づいて、１％未満、０.０５％未満、または０.０１％未満の、スキーム１で示した非環化中間体を有する。
【０１２６】
本明細書中で提供される組成物の幾つかの態様において、式IIIを有するベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式IIIB：
【化３０】
0005545925.tif 000031
を有する化合物である。
【０１２７】
ヘテロ環基を含む種々の基において、該ヘテロ環基は、種々の方法で結合し得る。例えば、−ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｑ(ヘテロ環)基 [ここで、ｑは、０、１、２、３または４から選択される。]において、該ヘテロ環基は、−ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｑ(ヘテロ環)の−ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｑ基のメチレン炭素に、種々の環員で結合していてもよい。非限定的例によって、ｑが１であり、かつ該ヘテロ環基がテトラヒドロフランである場合、該基は、式：−ＯＣＨ２ＣＨ２(テトラヒドロフラニル)によって表され、これは、下記の２つの構造に対応する。
【化３１】
0005545925.tif 000032
ここで、構造VIIIは、−ＯＣＨ２ＣＨ２(２−テトラヒドロフラニル)基と記載され得る基を表し、そして構造IXは、−ＯＣＨ２ＣＨ２(３−テトラヒドロフラニル)基と記載され得る基を表す。該ヘテロ環基がＮ含有ヘテロ環、例えばピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジンであるとき、該ヘテロ環は、環炭素原子で、またはＮ含有ヘテロ環の環中の窒素原子で、メチレン炭素に結合し得る。これらの両方が望ましい。−ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｑ(ヘテロ環)基について、該ヘテロ環基がピペリジンであり、そしてｑが２である場合、下記の構造が可能であり、また望ましい。
【化３２】
0005545925.tif 000033
【０１２８】
構造Ｘは、−Ｏ(ＣＨ２)３(Ｎ−ピペリジニル)または−Ｏ(ＣＨ２)３(１−ピペリジニル)基の例である。構造XIは、−Ｏ(ＣＨ２)３−(２−ピペリジニル)基の例である。構造XIIは、−Ｏ(ＣＨ２)３(３−ピペリジニル)基の例である。構造XIIIは、−Ｏ(ＣＨ２)３(４−ピペリジニル)基の例である。−ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｑ(ヘテロ環)基について、該ヘテロ環基がピペラジンであり、そしてｑが１である場合、下記の構造が可能であり、また望ましい。
【化３３】
0005545925.tif 000034
【０１２９】
構造XIVが、−Ｏ(ＣＨ２)２(２−ピペラジニル)基の例であり、そして構造XVが、−Ｏ(ＣＨ２)２(１−ピペラジニル)基または−Ｏ(ＣＨ２)２(Ｎ−ピペラジニル)基の例である。−ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｑ(ヘテロ環)基について、該ヘテロ環基がモルホリンであり、そしてｑが１である場合、下記の構造が可能であり、また望ましい。
【化３４】
0005545925.tif 000035
【０１３０】
構造XVIは、−Ｏ(ＣＨ２)２(３−モルホリニル)基の例であり、構造XVIIは、−Ｏ(ＣＨ２)２(４−モルホリニル)基または−Ｏ(ＣＨ２)２(Ｎ−モルホリニル)基の例であり、そして構造XVIIIは、−Ｏ(ＣＨ２)２(２−モルホリニル)基の例である。該基がピロリジンであり、そしてｑが１である場合、利用可能な構造は、−Ｏ(ＣＨ２)２(１−ピロリジニル)または−Ｏ(ＣＨ２)２(Ｎ−ピロリジニル)、−Ｏ(ＣＨ２)２(２−ピロリジニル)、および−Ｏ(ＣＨ２)２(３−ピロリジニル)を含むことが観察されるであろう。
【０１３１】
スキーム１は、ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の化合物合成のための合成経路の一例を示し、これは何れの意味でも本発明を限定しないと解釈されるべきである。下記に示した通り、第１化合物と第２化合物の反応は、非環化中間体を介して進むと考えられている。しかし、このことは、何れの意味でも本発明を限定しないと理解されるであろう。中間体の環化で製造される得られた式IIIを有する化合物のカリウム塩は、溶解度が低いために、反応物から生成物の沈殿を起こすことが見出された。驚くべきことに、また予期しないことに、カリウム塩(例えばＫＨＭＤＳ)ではなくリチウム塩(例えばＬｉＨＭＤＳ)を用いたときは、沈殿が観察されなかったことが示されている。リチウム塩ではなくカリウム塩を使用することは、特に、塩基、例えばカリウム アルコキシド、例えばカリウム ｔ−ブトキシドを用いたときに、式IIIを有する化合物、例えばスキーム１に示した式IIIBを有する化合物の収率を大きく上昇させる。第１化合物と第２化合物の反応はまた、水含量が低い溶媒および反応物で行われたときに、式IIIを有する化合物の収率が著しく高くなることが見出された。例えば、第２化合物を、本明細書中で記載された通りに、例えば無水エタノールからの共沸蒸留によって、または、反応容器中で、ＴＨＦの添加、続いて蒸留を繰り返すことによって、乾燥したときに、該収率が著しく改善されることが見出された。Ｎ−アルキルピペラジン(例えばＮ−メチルピペラジン)と式VIIを有する化合物との反応によって製造される、式VIを有する化合物、例えば式VIHを有する化合物の収率は、温度が低く、かつ式VIを有する化合物に関して式ＨＲ７を有する化合物の量が増大したときに増大した。スケールアップの際に、反応物の温度を下げ、反応物をエタノールで希釈した。例えば、反応が、９０℃から１００℃の温度で行われ、そして式ＨＲ７を有する化合物(例えばＮ−メチルピペラジン)が式VIを有する化合物(例えば５−クロロ−２−ニトロアニリン)の量に関して、２.５当量より多い量で存在したときに、良好な収率が得られた。幾つかのこのような態様において、式ＨＲ７を有する化合物は、式VIを有する化合物の量に関して、２.８当量より多い量で、２.９当量より多い量で、３.０当量より多い量で、または２.５から５当量で存在する。
【０１３２】
スキーム１
【化３５】
0005545925.tif 000036
【０１３３】
スキーム２は、式VAを有する化合物を合成する方法を示し、本発明の方法の一般的な適応を示す。当業者により、置換または非置換ジアミノベンゼンおよび置換または非置換アントラニロニトリルの選択により、広範囲の式IIIを有する化合物の合成が可能となることが理解されるであろう。当業者はまた、ある種の基は、最終的な環化反応のために、標準的な保護基を用いて保護する必要があることを認識するであろう。非常に用途の広い合成経路により、多量の式IIIを有する化合物を、非常に収束しかつ効率のよい合成経路によって、容易に製造されることが可能となる。
【０１３４】
スキーム２
【化３６】
0005545925.tif 000037
【０１３５】
本発明は、従って、一般的に、下記の実施例の記載によって、より容易に理解されるであろう。なおこの実施例は、例示の目的で提供され、本発明を限定することを意図しない。本明細書中の実施例を含む下記の文献は、言及することによって、本明細書中で充分に示されているかのように、その全体として、かつ全ての目的に関して本明細書に組み込まれる：米国特許第6,605,617号；米国特許公報第2004/0092535号(2003年8月19日出願)；米国仮特許出願第60/405,729号(2002年8月23日出願)；米国仮特許出願第60/426,107号(2002年11月13日出願)；米国仮特許出願第60/426,226号(2002年11月13日出願)；米国仮特許出願第60/426,282号(2002年11月13日出願)；米国仮特許出願第60/428,210号(2002年11月21日出願)；米国仮特許出願第60/460,327号(2003年4月3日出願)；米国仮特許出願(2003年4月3日出願)；米国仮特許出願第60/460,493号(2003年4月3日出願)；米国仮特許出願第60/478,916号(2003年6月16日出願)；米国仮特許出願第60/484,048号(2003年7月1日出願)；および米国仮特許出願第60/517,915号(2003年11月7日出願)。
【実施例】
【０１３６】
下記の略号を実施例中で用いる。
【表１】
0005545925.tif 000038
【０１３７】
実施例の化合物の命名は、ACD Name version 5.07 software (2001年11月14日)(Advanced Chemistry Development, Inc., ChemInnovation NamExpertより購入)＋Nomenclator(商標) brand software (ChemInnovation Software, Inc.より購入)、およびAutoNom version 2.2 (ChemOffice(登録商標) Ultra software package version 7.0 (CambridgeSoft Corporation (Cambridge, MA)より購入)における)を用いて行った。幾つかの化合物および出発物質は、標準IUPAC命名法を用いて命名した。
種々の出発物質は市販品から得られるか、当業者に既知の方法によって製造され得る。
【０１３８】
実施例１
５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−ニトロアニリンの合成
手順Ａ
【化３７】
0005545925.tif 000039
５−クロロ−２−ニトロアニリン(５００ｇ, ２.８９８mol)および１−メチルピペラジン(８７１ｇ, ８.６９３mol)を、コンデンサーを取り付けた２０００mlのフラスコに入れ、Ｎ２でパージした。該フラスコを１００℃の油浴中に置き、５−クロロ−２−ニトロアニリンが完全に反応するまで(典型的には終夜)(ＨＰＬＣによって決定)加熱した。ＨＰＬＣにより５−クロロ−２−ニトロアニリンの消失を確認した後、反応混合物を(まだ温かい)、メカニカルスターラーで撹拌しながら２５００mlの室温の水に直接注いだ。得られた混合物を室温に達するまで撹拌し、次いでそれを濾過した。このようにして得られた黄色の固体を１０００mlの水に加え、３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、得られた固体をＴＢＭＥ(５００ml, ２×)で洗浄し、次いで、ゴムキャップ(rubber dam)を用いて、真空下、１時間乾燥させた。得られた固体を乾燥トレイに移し、真空オーブン中、５０℃で、一定重量になるまで乾燥し、６７０ｇ(９７.８％)の表題化合物を黄色の粉末として得た。
【０１３９】
手順Ｂ
５−クロロ−２−ニトロアニリン(３０８.２ｇ, １.７９mol)を、オーバーヘッド・スターラー、コンデンサー、ガス注入口、添加ろうと、および温度計プローブを取り付けた５０００mlの４つ口丸底フラスコに加えた。次いでフラスコをＮ２でパージした。１−メチルピペラジン(７５８.１ｇ, ８４０ml, ７.５７mol)および２００プルーフのエタノール(５０８ml)を、撹拌しながら反応フラスコに加えた。フラスコを再度Ｎ２でパージし、Ｎ２下で反応物を維持した。フラスコを、加熱マントル中で、９７℃(＋／−５℃)の内部温度まで加熱し、反応が完了するまで(典型的に約４０時間)(ＨＰＬＣによって決定)、その温度を維持した。反応完了後、加熱を停止し、反応物を、撹拌しながら約２０℃から２５℃の内部温度まで冷却し、反応物を２から３時間撹拌した。沈殿がすでに起こっていなければ、５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−ニトロアニリンの種晶(０.２０ｇ, ０.８５mmol)を反応混合物に加えた。内部温度を約２０℃から３０℃の範囲の温度で維持しながら、水(２,４５０ml)を約１時間かけて撹拌反応混合物に加えた。水の添加完了後、得られた混合物を、２０℃から３０℃の温度で約１時間撹拌した。次いで得られた混合物を濾過し、フラスコとフィルター・ケーキを水(３×２.５６Ｌ)で洗浄した。山吹色の固体生成物を、真空下、約５０℃で、真空オーブン中、一定重量になるまで乾燥した(４１６ｇ(収率９８.６％))。
【０１４０】
手順Ｃ
５−クロロ−２−ニトロアニリン(４０１ｇ, ２.３２mol)を、オーバーヘッド・スターラー、コンデンサー、ガス注入口、添加ろうと、および温度計プローブを取り付けた１２Ｌの４つ口丸底フラスコに加えた。次いで該フラスコをＮ２でパージした。１−メチルピペラジン(９７７ｇ, １.０８Ｌ, ９.７５mol)および１００％エタノール(６５０ml)を、撹拌しながら該反応フラスコに加えた。再度該フラスコをＮ２でパージし、該反応物をＮ２下で維持した。該フラスコを、加熱マントル中で、９７℃(＋／−５℃)の内部温度まで加熱し、反応が完了するまで(典型的には約４０時間)(ＨＰＬＣにより決定)、その温度で維持した。反応完了後、加熱を停止し、該反応物を、撹拌しながら約８０℃の内部温度まで冷却し、内部温度を８２℃(＋／−３℃)で維持しながら、水(３.１５Ｌ)を、添加ろうとを介して、１時間かけて混合物に加えた。水の添加完了後、加熱を停止し、反応混合物を、４時間以上かけて、２０〜２５℃の内部温度まで放冷した。次いで、反応混合物を、２０〜３０℃の内部温度で、さらに１時間撹拌した。次いで得られた混合物を濾過し、フラスコとフィルター・ケーキを水(１×１Ｌ)、５０％エタノール(１×１Ｌ)および９５％エタノール(１×１Ｌ)で洗浄した。山吹色の固体生成物を乾燥パン中に置き、真空下、約５０℃で真空オーブン中、一定重量になるまで乾燥した(５４６ｇ(収率９９％))。
【０１４１】
手順Ｄ
５−クロロ−２−ニトロアニリン(２００.０ｇ, １.１６mol)を、オーバーヘッド・スターラー、コンデンサー、ガス注入口、添加ろうと、および温度計プローブを取り付けた３０００mLの３つ口丸底フラスコに加えた。次いで該丸底フラスコをＮ２でパージした。１−メチルピペラジン(５５０ｇ, ５５２ml, ４.９８mol)および脱イオン水(３３０ml)を、１０００mL エルレンマイヤーフラスコに加えた。１−メチルピペラジンの水溶液(〜８８０ml)を、一定の流勢で約５分かけて該丸底フラスコに加えた。該フラスコを再度Ｎ２でパージし、該反応物をＮ２下で維持した。該フラスコを約８００rpmで撹拌し、加熱マントル中で、１１０℃(＋／−５℃)の内部温度まで加熱し、反応が完了するまで(典型的には約７時間)(ＨＰＬＣによって決定)その温度で維持した。脱イオン水(１７０ml)およびイソプロパノール(５００ml)を、エルレンマイヤーフラスコに加えた。反応混合物の加熱を停止し、次いで水性イソプロパノール混合物を、一定の流勢で該反応混合物に加えた。これにより該反応混合物の温度を約６６.５℃の内部温度まで低下させた。混合物が結晶化し、撹拌しながら４０〜５０℃の温度で終夜維持した。次いで得られた混合物を濾過し、フラスコとフィルター・ケーキを、イソプロパノール水溶液(３：１  水：イソプロパノール；２×４００ml)で、約１５〜２０℃で２回洗浄した。橙色の固体生成物を、真空下、約５０℃で、真空オーブン中、一定重量になるまで乾燥した(２６７.３ｇ(収率９７.６％))。
【０１４２】
手順Ｅ
５−クロロ−２−ニトロアニリン(１５０.０ｇ, ０.８７mol)を、オーバーヘッド・スターラー、コンデンサー、ガス注入口、添加ろうと、および温度計プローブを取り付けた３０００mLの４つ口丸底フラスコに加えた。次いで該丸底フラスコをＮ２でパージした。塩化ナトリウム(５７.８７ｇ)および脱イオン水(２５０ml)を、５００mLのエルレンマイヤーフラスコに加えた。得られた４Ｍ  塩化ナトリウム溶液を、一定の流勢で、該丸底フラスコに加えた。１−メチルピペラジン(３４８ｇ, ３８６ml, ３.４８mol)を、一定の流勢で、約２０秒かけて該丸底フラスコに加えた。該フラスコを再度Ｎ２でパージし、該反応物をＮ２下で維持した。該フラスコを、加熱マントル中、１１０℃(＋／−５℃)の内部温度まで加熱し、反応が完了するまで(典型的に約５〜６時間)(ＨＰＬＣによって決定)その温度で維持した。１０８〜１１０℃の内部温度を維持しながら、脱イオン水(５００ml)を該反応混合物に滴下した。得られたスラリーを約３０分間撹拌した。反応混合物の加熱を停止し、さらに５００mLの水を約１分かけて該反応混合物に加え、該反応混合物を約２２℃まで冷却した。次いで、得られた混合物を濾過し、フラスコとフィルター・ケーキを、水(７５０ml)で、そしてエタノール水溶液(１：１  水：エタノール；７５０ml)で洗浄した。固体生成物を、真空下、約５０℃で、真空オーブン中、一定重量になるまで乾燥した(１９２.８ｇ(収率９３.９％))。
【０１４３】
手順Ｆ
５−クロロ−２−ニトロアニリン(１００.０ｇ, ０.５８mol)を、オーバーヘッド・スターラー、コンデンサー、ガス注入口、添加漏斗、および温度計プローブを取り付けた２０００mLの３つ口丸底フラスコに加えた。次いで該丸底フラスコをＮ２でパージした。エチレングリコール(１００ml)を、該丸底フラスコに加え、該混合物をＮ２下で撹拌した。次いで、１−メチルピペラジン(２３２ｇ, ２５７ml, ２.３２mol)を、該丸底フラスコに加えた。該フラスコを再度Ｎ２でパージし、該反応物をＮ２下で維持した。該フラスコを、加熱マントル中、１２２℃(＋／−５℃)の内部温度まで加熱し、反応が完了するまで(典型的に約４〜５時間)(ＨＰＬＣによって決定)その温度で維持した。反応混合物の加熱を停止し、水(８００ml)を約６分かけて反応混合物に加えた。得られたスラリーを、約１０３℃の内部温度まで加熱し、約３０分間撹拌した。次いで、該スラリーを、撹拌しながら、２０〜２５℃の内部温度まで終夜(〜１４時間)冷却した。次いで得られた混合物を濾過し、フラスコとフィルター・ケーキを、水(２×５００ml)で２回、エタノール水溶液(１：１  水：エタノール；５００ml)で１回洗浄した。得られた固体生成物を、真空下、約５０℃で、真空オーブン中、一定重量になるまで乾燥した(１２６.９ｇ(収率９２.７％))。
【０１４４】
手順Ｇ
１Ｌの４つ口丸底フラスコは、加熱マントル、オーバーヘッド・スターラー、コンデンサー、窒素注入口、および熱電対を備えた。該フラスコに５−クロロ−２−ニトロアニリン(１５０ｇ, ８６９mmol, １当量)、１−メチルピペラジン(３４８ml, ３８６ｇ, ３.４８mol, ４当量)および４Ｍ水性ＮａＣｌ(２４７ml)を入れた。該フラスコの内容物を撹拌し、Ｎ２で少なくとも１５分間パージした。次いで該反応器を１１０〜１１２℃の内部温度に達するまで加熱した。該内容物を反応が完了するまで(ＨＰＬＣによって決定)７〜８時間撹拌した。完了後、反応混合物を２時間かけて２０℃まで冷却し、スラリーとして生成物を沈殿させ、撹拌をさらに１６時間続けた。固体を吸引濾過し、元の反応容器中に母液を集めた。固体をフィルター上でＨ２Ｏ(２×２５０ml)で洗浄し、続いてヘプタン(２００ml)中に０.５時間浸した。スラリーを再度吸引濾過し、真空(５０℃, ３０in. Hg)で乾燥し、５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−ニトロアニリンを得た(１９７.８ｇ, 収率９６.３％)。残ったＮ−メチルピペラジンは、１Ｈ−ＮＭＲで検出されなかった。
【０１４５】
ＮａＯＨペレット(３４.９ｇ, ８６９mmol, １当量)を母液に加え、続いてＮａＯＨを溶解するまで撹拌することによって、該反応物の母液を再利用した。１−メチルピペラジン(９６.５ml, ８６９mmol, １当量)および５−クロロ−２−ニトロアニリン(１５０ｇ, ８６９mmol)を、該反応容器に入れた。上記の通り、パージし、続いて完了するまで加熱し、冷却し、濾過し、ヘプタンで洗浄するのを繰り返し、５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−ニトロアニリンを得た(２０３.２ｇ, 収率９８.９％)。残りのＮ−メチルピペラジンは、１Ｈ−ＮＭＲによって検出されなかった。
【０１４６】
母液を、上記の手順に従って、２回再利用し、５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−ニトロアニリンを得た(２０３.４３ｇ, 収率９９.０％)。１％未満の残りのＮ−メチルピペラジンが１Ｈ−ＮＭＲによって検出された。
【０１４７】
手順Ｈ
加熱マントル中の４つ口５Ｌ丸底フラスコは、オーバーヘッド・スターラー、コンデンサー、Ｎ２注入口および熱電対を備えた。５−クロロ−２−ニトロアニリン(３６５.３ｇ, ２.１１mol)および１−メチルピペラジン(８４８.６ｇ, ８.４６mol, ４当量)を、２００プルーフのＥｔＯＨ(５９５ml)と共に該フラスコに入れた。この混合物を撹拌し、Ｎ２で少なくとも１５分間パージした。次いで該反応混合物を、９７℃±５℃の内部温度に達するまで撹拌しながら加熱した。９７℃±５℃の温度を維持しながら、反応が完了するまで(約４１時間)(ＨＰＬＣによって決定)、撹拌を続けた。脱イオン水(１９００ml)を別の容器中で約９０℃まで予め加熱した。該反応混合物を９０℃まで冷却し、予め加熱したＨ２Ｏ(１９００ml)を該反応容器に２〜３分かけて移した。次いで反応混合物全体を４時間かけて２５℃に冷却した。温度が約８０℃に達した時に、生成物が薄いスラリーとして沈殿し、それは懸濁液が冷却するにつれて濃くなり続けた。次に粗生成物をブフナー漏斗で吸引濾過によって集めた。母液を反応容器に戻して残った固体をフィルターに移した。粗生成物を脱イオン水(２×９００ml)で洗浄した。一定重量になるまで(約２１時間)、生成物を真空で乾燥した(８０℃, ２８〜３０in. Hg)。生成物を収率９４.１％(４７１ｇ)で集めた。残ったＮ−メチルピペラジンは、１Ｈ−ＮＭＲによって検出されなかった。
【０１４８】
手順Ｉ
加熱マントル中の４つ口５Ｌ丸底フラスコは、オーバーヘッド・スターラー、コンデンサー、ガス注入口／熱電対コンビネーション(Claissenアダプターを介して)および添加漏斗を備えた。５−クロロ−２−ニトロアニリン(５００ｇ, ２.９０mol)を該反応器に入れ、Ｎ２でパージし、次に１−メチルピペラジン(１１６０ｇ, １.２８Ｌ, １１.５８mol)および２００プルーフのＥｔＯＨ(８１１ml)を、該反応器に加えた。該混合物を撹拌し、Ｎ２のパージを少なくとも１５分間続けた。該反応混合物を９７℃±５℃まで加熱した。ＨＰＬＣで反応が完了するまで(約４０時間)、撹拌を続け、および温度を９７℃±５℃に保った。
【０１４９】
次いで反応混合物を７５〜８０℃に冷却し、ヘプタン(３７５ml)を５〜１０分かけて加えた。ヘプタン添加後、該反応混合物を６５℃±３℃に冷却し、生成物を沈殿させた(沈殿が起こらない場合は、溶液に５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−ニトロアニリンの種晶を加えて２０〜３０分維持してもよい。沈殿を促進するために、さらにヘプタン(１２５ml)を加えてもよい。)。該反応混合物を６５℃まで冷却後、温度を６５℃±３℃に維持しながら、さらにヘプタン(１.６３Ｌ)を該スラリーに３０〜４５分かけて加えた。ヘプタン添加後、該スラリーを１時間かけて１７〜２２℃まで冷却し、少なくとも１時間その温度で保った。生成物を、３Ｌの粗く焼結した(coarse-fritted)真空漏斗で濾過した。母液を反応容器に戻し、残った固体を移した。脱イオン水(２.００Ｌ)を該漏斗に加え、少なくとも５分間、漏斗中で保った。次いで水を吸引濾過によって除いた。固体を、新しい脱イオン水(２×１.１Ｌ)で、フィルター上で洗浄した。ヘプタン(１.５Ｌ)を該漏斗に加え、該ケーキを少なくとも３０分間浸し、その後真空を適用し、ヘプタンを除いた。該生成物を、一定重量に達するまで、真空で(７５〜８０℃, ２８〜３０in. Hg)乾燥した。５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−ニトロアニリンを収率９２.９％(６３６ｇ)で得られた。残ったＮ−メチルピペラジンは、１Ｈ−ＮＭＲでは検出されなかった。
【０１５０】
手順Ｊ
４ドラムのバイアルに、５−クロロ−２−ニトロアニリン(０.５ｇ, ２.９０mmol, １当量)、ＮａＯＨ(０.２２９ｇ, ５.７１mmol, １.９８当量)、４Ｍ  ＮａＣｌ(０.８２ml, aq.)および１−メチルピペラジン(０.６４３ｇ, ０.７１ml, ５.７９mmol, ２当量)を加えた。混合物をホットプレート上で１０５℃で２２時間加熱した。脱イオン水(６ml)を混合物に加え、それを室温まで冷却し、沈殿物をブフナー漏斗で集めた。次いで沈殿物を、脱イオン水(５ml)で、そしてヘプタン(５ml)で洗浄した。真空オーブン(８０℃, ３０in. Hg)中で終夜乾燥後、生成物(０.６２４ｇ, ９１.１％)を集めた。ＨＰＬＣ分析によると、該サンプルは、９９.６％の純度を有した。
【０１５１】
５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−ニトロアニリン
1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: 7.80 ppm (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 ppm (s, 2H), 6.38 ppm (dd,  J = 5.0Hz, J = 5.0 Hz, 4H), 2.39 ppm (dd, J = 5.0Hz, J = 5.0 Hz, 4H), 2.20 ppm (s, 3H).
【０１５２】
実施例２
[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステルの合成
【化３８】
0005545925.tif 000040
【０１５３】
手順Ａ
５０００mlの４つ口フラスコに、スターラー、温度計、コンデンサー、およびガス注入口／排出口を取り付けた。その備えたフラスコに、２６５.７ｇ(１.１２mol, １.０当量)の５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−ニトロアニリンおよび２１２５mlの２００プルーフのＥｔＯＨを入れた。得られた溶液をＮ２で１５分間パージした。次に、２０.０ｇの５％  Ｐｄ／Ｃ(５０％ Ｈ２Ｏw/w)を加えた。Ｈ２を混合物に通気しながら、反応物を４０〜５０℃(内部温度)で激しく撹拌した。反応は、ＨＰＬＣによって５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−ニトロアニリンの消失を１時間毎にモニターした。典型的な反応時間は６時間であった。
【０１５４】
全ての該５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−ニトロアニリンが反応物から消失した後、該溶液をＮ２で１５分間パージした。次に、４４０.０ｇ(２.２５mol)の３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩を固体として加えた。反応が完了するまで反応物を４０〜５０℃(内部温度)で撹拌した。反応は、ＨＰＬＣにより該ジアミノ化合物の消失を追うことによってモニターした。典型的な反応時間は１〜２時間であった。反応完了後、室温まで冷却し、セライト濾過物質のパッドで濾過した。該セライト濾過物質を無水ＥｔＯＨ(２×２５０ml)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、濃厚な褐色／橙色の油状物を得た。得られた油状物を８５０mlの０.３７％ ＨＣｌ溶液に溶かした。次いで固体のＮａＯＨ(２５ｇ)を一度に加え、沈殿物を形成させた。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで濾過した。固体をＨ２Ｏ(２×４００ml)で洗浄し、５０℃で、真空オーブン中で乾燥し、２５１.７ｇ(７４.１％)の[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステルを薄黄色の粉末として得た。
【０１５５】
手順Ｂ
５０００mlの４つ口ジャケット付きフラスコに、メカニカル・スターラー、コンデンサー、温度プローブ、ガス注入口およびオイル・バブラーを取り付けた。該備えたフラスコに、３００ｇ(１.２７mol)の５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−ニトロアニリンおよび２４００mlの２００プルーフのＥｔＯＨを入れた(反応は、９５％エタノールと共に行ってもよく、必ずしもこの反応に２００プルーフのエタノールを使用しなくてもよい)。得られた溶液を撹拌し、Ｎ２で１５分間パージした。次に、２２.７ｇの５％  Ｐｄ／Ｃ(５０％ Ｈ２Ｏ(w/w))を反応フラスコに加えた。該反応容器をＮ２で１５分間パージした。Ｎ２でパージした後、フラスコへのＨ２の流れを、ゆっくりと、しかし一定に保ちながら、反応容器をＨ２でパージした。５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−ニトロアニリンが完全に消費されるまで(ＨＰＬＣによって測定)、Ｈ２を混合物に通気しながら、反応物を４５〜５５℃(内部温度)で撹拌した。典型的な反応時間は６時間であった。
【０１５６】
全ての５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−ニトロアニリンが反応物から消失した後、該溶液をＮ２で１５分間パージした。該ジアミン中間体は空気に感受性であるため、空気の曝露を避けるよう注意した。５００ｇ(２.５６mol)の３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩を、反応混合物に、約３０分間かけて加えた。該反応物を、該ジアミンが完全に消費されるまで(ＨＰＬＣによって決定)、４５〜５５℃(内部温度)で、Ｎ２下で撹拌した。典型的な反応時間は約２時間であった。反応完了後、該反応物を温めながらセライトのパットで濾過した。次いで、フラスコおよびセライトを２００プルーフのＥｔＯＨ(３×２８５ml)で洗浄した。濾液を５０００mlのフラスコ中で合わせ、約３３００mlのエタノールを真空下で除去し、橙色の油状物を得た。水(５３０ml)を、次いで１Ｍ  ＨＣｌ(３５０ml)を、得られた油状物に加え、得られた混合物を撹拌した。得られた溶液を激しく撹拌しながら、内部温度を約２５〜３０℃で維持しつつ、３０％  ＮａＯＨ(２００ml)を約２０分間かけて加え、その間ｐＨを９から１０の間とした。得られた懸濁液を、内部温度を約２０〜２５℃で維持しながら、約４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルター・ケーキをＨ２Ｏ(３×３００ml)で洗浄した。集めた固体を、一定重量になるまで、真空オーブン中、真空下、５０℃で乾燥し、３４５.９ｇ(９０.１％)の[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステルを薄黄色の粉末として得た。後処理の別法において、濾液を合わせ、少なくとも約９０％が除去されるまで、エタノールを真空で除去した。次いで、中性ｐＨの水を得られた油状物に加え、溶液を約０℃まで冷却した。次いで２０％ ＮａＯＨ水溶液を速く撹拌しながらゆっくりと加え、ｐＨを９.２まで上げた(ｐＨメーターで測定)。次いで得られた混合物を、上で記載した通りに濾過し、乾燥した。この後処理の別法により、明黄褐色から明黄色の生成物を９７％ほどの収率で得られた。
【０１５７】
実施例３
[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステルの水含量を減少させる方法
予め後処理し、約８〜９％Ｈ２Ｏの水含量まで乾燥させた[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステル(１２０.７ｇ)を、２０００ml丸底フラスコに入れ、無水エタノール(５００ml)に溶解させた。ロータリーエバポレーターを用いて、加熱しながら、全ての溶媒が除去されるまで、琥珀色の溶液を濃縮し、濃厚な油状物とした。該手順を２回以上繰り返した。このようにして得られた濃厚な油状物をフラスコに入れたまま、真空オーブン中に置き、５０℃で終夜加熱した。Karl Fisher分析の結果は、５.２５％の水含量を示した。この方法によって得られた水含量の低下により、実施例４の手順における収率が増大した。この乾燥プロセスのために、エタノールの代わりに、他の溶媒、例えばトルエンおよびＴＨＦを用いてもよい。
【０１５８】
実施例４
４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
手順Ａ
【化３９】
0005545925.tif 000041
[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステル(２５０ｇ, ８２０mmol)(上で記載した通りにエタノールで乾燥)を、コンデンサー、メカニカル・スターラー、温度プローブを備えた５０００mlのフラスコ中で、ＴＨＦ(３８００ml)に溶解させ、アルゴンでパージした。２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリル(９５.３ｇ, ７００mmol)を該溶液に加え、内部温度を４０℃に上昇させた。全ての固体が溶解し、溶液の温度が４０℃に達したときに、固体のＫＨＭＤＳ(３７６.２ｇ, １８９０mmol)を、５分かけて加えた。該カリウム塩基の添加が完了したときに、不均一な黄色の溶液が得られ、そして内部温度を６２℃まで上昇させた。６０分後、内部温度を４０℃まで低下させ、ＨＰＬＣによって反応の完了を決定した(出発物質または非環化中間体は存在しなかった)。次いで、濃厚な反応混合物を、Ｈ２Ｏ(６０００ml)に注ぐことによってクエンチし、室温に達するまで得られた混合物を撹拌した。次いで混合物を濾過し、フィルター・パッドを、水(１０００ml, ２×)で洗浄した。明黄色の固体を乾燥トレイに入れ、真空オーブン中、５０℃で終夜乾燥し、１５５.３ｇ(４７.９％)の望ましい４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。
【０１５９】
手順Ｂ
５０００mlの４つ口ジャケット付きフラスコに、蒸留装置、温度プローブ、Ｎ２ガス注入口、添加漏斗、およびメカニカル・スターラーを備え付けた。[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステル(１７３.０ｇ, ５７０mmol)を、該反応器に入れ、該反応器をＮ２で１５分間パージした。次いで、撹拌しながら乾燥ＴＨＦ(２６００ml)をフラスコに入れた。全ての固体が溶解した後、必要であれば加熱しながら、溶媒を蒸留によって除去した(真空または大気圧(より高い温度は、水の除去を助ける)。１０００mlの溶媒を除去した後、蒸留を止め、該反応物をＮ２でパージした。次いで、１０００mlの乾燥ＴＨＦを該反応容器に加え、全ての固体が溶解したとき、さらに１０００mlの溶媒が除去されるまで再度蒸留(真空または大気圧)を行った。乾燥ＴＨＦの添加および溶媒の除去のこのプロセスを少なくとも４回繰り返し(最初の３回の蒸留での４０％のみの除去に代わって、４回目の蒸留時、６０％の溶媒を除去する)、その後１mlのサンプルを取り、Karl Fischer分析により水含量を決定した。該分析により該サンプルが０.２０％未満の水を含むことが示されたならば、次のパラグラフに記載された通りに、反応を続けた。しかし、該分析により０.２０％より多い水が示されたならば、０.２０％未満の水含量に達するまで、上で記載した乾燥プロセスを続けた。
【０１６０】
前述のパラグラフで記載された手順を用いて０.２０％未満または約０.２０％の水含量に達した後、蒸留装置を還流コンデンサーに置き換え、該反応物に、２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリル(６６.２ｇ, ４７０mmol)を入れた(幾つかの手順において、０.９５当量を用いる)。次いで反応物を３８〜４２℃の内部温度まで加熱した。内部温度が３８〜４２℃に達したとき、ＫＨＭＤＳ溶液(１３１３ｇ, １.３２mol, ＴＨＦ中２０％ＫＨＭＤＳ)を、添加中内部温度を約３８〜５０℃に維持しながら、添加漏斗を介して５分かけて該反応物に加えた。カリウム塩基の添加が完了したとき、内部温度を３８〜４２℃に維持しながら、該反応物を３.５から４.５時間撹拌した(幾つかの例において、それを３０から６０分間撹拌し、その時間内で反応が完了し得る)。次いで、該反応物のサンプルを取り、ＨＰＬＣによって分析した。反応が完了していなければ、さらなるＫＨＭＤＳ溶液を該フラスコに５分かけて加え、該反応物を、３８〜４２℃で、４５〜６０分間撹拌した(加えたＫＨＭＤＳ溶液の量を、下記の通り決定した：該ＩＰＣ比が＜３.５０ならば、１２５mlを加えた；１０.０＞ＩＰＣ比＞３.５０ならば、５６mlを加えた；２０.０＞ＩＰＣ比＞１０ならば、３０mlを加えた。該ＩＰＣ比は、４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンに対応するエリアを非環化中間体に対応するエリアによって割ったものに等しい)。反応が完了したら(ＩＰＣ比＞２０)、該反応器を２５〜３０℃の内部温度まで冷却し、内部温度を２５〜３５℃で維持しながら、水(３５０ml)を１５分かけて反応器に加えた(一つの別の選択肢においては、該反応を４０℃で行い、水を５分間加える。より速くクエンチすることで、時間経過により形成される不純物の量が減少する)。次いで、還流コンデンサーを蒸留装置に置き換え、必要ならば加熱しながら、蒸留(真空または大気圧)によって溶媒を除去した。１５００mlの溶媒を除去した後、蒸留を止め、該反応物をＮ２でパージした。次いで、内部温度を２０〜３０℃で維持しながら、水(１６６０ml)を該反応フラスコに加えた。次いで反応混合物を２０〜３０℃で３０分間撹拌した後、５〜１０℃の内部温度まで冷却し、次いで１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、フラスコおよびフィルター・ケーキを水(３×６５０ml)で洗浄した。このようにして得られた固体を、一定重量になるまで、真空下、５０℃で真空オーブン中で乾燥し、１０３.９ｇ(収率４２.６％)の４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを黄色の粉末として得た。
【０１６１】
手順Ｃ
【化４０】
0005545925.tif 000042
[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−酢酸エチルエステル(６０８ｇ, ２.０１mol)(乾燥)および２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリル(２７４ｇ, ２.０１mol)を、加熱マントルに置いた、コンデンサー、メカニカル・スターラー、ガス注入口および温度プローブを取り付けた１２Ｌの４つ口フラスコに入れた。該反応容器をＮ２でパージし、それを撹拌しながらトルエン(７.７Ｌ)を該反応混合物に入れた。該反応容器を再度Ｎ２でパージし、Ｎ２下で維持した。該混合物の内部温度を６３℃(＋／−３℃)の温度に達するまで上昇させた。約２.６Ｌのトルエンを、減圧下(３８０＋／−１０torr, 蒸留ヘッド温度＝４０℃(＋／−１０℃)で、フラスコから蒸留する間、該混合物の内部温度を６３℃(＋／−３℃)で維持した(Karl Fischer分析を用いて混合物中の水含量をチェックした)。水含量が０.０３％より高いならば、さらに２.６Ｌのトルエンを加え、蒸留を繰り返した。０.０３％未満の水含量に達するまでこのプロセスを繰り返した)。０.０３％未満の水含量に達した後、加熱を止め、該反応物を、Ｎ２下、１７〜１９℃の内部温度まで冷却した。ＴＨＦ中のカリウム ｔ−ブトキシド(ＴＨＦ中２０％；３.３９kg, ６.０４molのカリウム ｔ−ブトキシド)を、Ｎ２下、該反応物の内部温度を２０℃未満に保てる速度で、該反応物に加えた。カリウム ｔ−ブトキシドの添加完了後、該反応物を、２０℃未満の内部温度で、３０分間撹拌した。次いで、温度を２５℃まで上昇させ、該反応物を少なくとも１時間撹拌した。次いで、該温度を３０℃まで上昇させ、該反応物を少なくとも３０分間撹拌した。次いで、ＨＰＬＣを用いて反応の完了をモニターし、出発物質の消費をチェックした(典型的には２〜３時間, 両方の出発物質が消費された(エリア％ＨＰＬＣにより０.５％未満))。２時間後に反応が完了していなければ、さらに０.０５当量のカリウム ｔ−ブトキシドを一度に加え、ＨＰＬＣにより反応の完了が示されるまで該プロセスを完了させた。反応完了後、６５０mlの水を、撹拌しながら反応混合物に加えた。次いで、該反応物を５０℃の内部温度まで温め、ＴＨＦを、減圧下、反応混合物から蒸留して除いた(容量にして約３Ｌ)。次いで、水(２.６Ｌ)を、添加漏斗を用いて該反応混合物に滴下した。次いで混合物を室温まで冷却し、少なくとも１時間撹拌した。次いで該混合物を濾過し、該フィルター・ケーキを、水(１.２Ｌ)で、７０％エタノール(１.２Ｌ)で、そして９５％エタノール(１.２Ｌ)で洗浄した。明黄色の固体を乾燥トレイに入れ、一定重量が得られるまで、真空オーブン中５０℃で乾燥させ、６７４ｇ(８５.４％)の望ましい４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。
【０１６２】
実施例５
４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンの精製
コンデンサー、温度プローブ、Ｎ２ガス注入口およびメカニカル・スターラーを備えた３０００mlの４つ口フラスコを、加熱マントル中に置いた。次いで、該フラスコに、４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オン(１０１.０ｇ, ０.２６mol)を入れ、黄色の固体を９５％エタノール(１０００ml)に懸濁し、撹拌した。幾つかの場合において、８：１の溶媒比を用いる。次いで、該懸濁液を、撹拌しながら、約１時間、穏やかに還流した(約７６℃の温度)。次いで、還流しながら、該反応物を４５〜７５分間撹拌した。この時点で熱源をフラスコから離し、該懸濁液を２５〜３０℃の温度まで放冷した。次いで懸濁液を濾過し、フィルター・パッドを水(２×５００ml)で洗浄した。次いで黄色の固体を乾燥トレイに入れ、一定重量に達するまで(典型的には１６時間)、真空オーブン中、５０℃で乾燥し、９７.２ｇ(９６.２％)の精製した生成物を黄色粉末として得た。
【０１６３】
実施例６
４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩の精製
【化４１】
0005545925.tif 000043
３０００mlの４つ口ジャケット付きフラスコに、コンデンサー、温度プローブ、Ｎ２ガス注入口およびメカニカル・スターラーを取り付けた。該反応容器をＮ２で少なくとも１５分間パージし、次いで、４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オン(４８４ｇ, １.２３mol)を入れた。Ｄ,Ｌ−乳酸の溶液(２４３.３ｇ, １.７２molの単量体−下記パラグラフを参照のこと)、水(３３９ml)およびエタノール(１２１１ml)を調製し、次いで該反応フラスコに入れた。撹拌は、中程度の速度で開始し、該反応物を６８〜７２℃の内部温度まで加熱した。該反応物の内部温度を６８〜７２℃で１５〜４５分間維持し、次いで加熱を止めた。得られた混合物を１０〜２０ミクロンのフリットで濾過し、該濾液を１２Ｌのフラスコに集めた。該１２Ｌのフラスコに、内部温度プローブ、還流コンデンサー、添加漏斗、ガス注入口および排出口、およびオーバーヘッド・スターラーを備え付けた。次いで、濾液を中程度の速度で撹拌し、還流した(約７８℃の内部温度)。穏やかな還流を維持しながら、エタノール(３,５９６ml)を該フラスコに約２０分かけて入れた。次いで、該反応フラスコを、約６４〜７０℃の範囲の内部温度まで、１５〜２５分以内で冷却し、この温度を約３０分間維持した。該反応器を結晶化について調べた。結晶が存在しなければ、４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩の結晶(４８４mg, ０.１mol％)を該フラスコに加え、該反応物を６４〜７０℃で３０分間撹拌した後、再度フラスコを結晶化について調べた。
【０１６４】
結晶が存在したら、撹拌を低速に減速し、該反応物を６４〜７０℃でさらに９０分間撹拌した。次いで、該反応物を約０℃まで約２時間かけて冷却し、得られた混合物を２５〜５０ミクロンのフリット・フィルターで濾過した。該反応器をエタノール(４８４ml)で洗浄し、内部温度が約０℃になるまで撹拌した。冷エタノールを用いてフィルター・ケーキを洗浄し、この手順を２回以上繰り返した。集めた固体を、５０℃で、真空下、真空オーブン中で、一定重量になるまで乾燥し、５１０.７ｇ(８５.７％)の結晶性の黄色の４−アミノ−５−フルオロ−３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩を得た。濾過プロセス中、典型的に、ゴムキャップまたは不活性条件を用いた。乾燥固体はあまり吸湿性ではないようであったが、湿ったフィルター・ケーキは、水を取り込んで粘着性となる傾向がある。湿ったフィルター・ケーキを大気に長期間曝露することを避けるよう注意した。
【０１６５】
市販の乳酸は、一般的に約８〜１２％(w/w)の水を含み、単量体の乳酸に加えて、二量体および三量体を含む。乳酸の二量体：単量体のモル比は、一般的に、約１.０：４.７である。市販の等級の乳酸は、前述のパラグラフに記載されたプロセスに用いられ、ここで、一乳酸塩が反応混合物から優先的に沈殿する。
【０１６６】
本発明による有機化合物は、互変異性の現象を示し得ることが理解されるべきである。本明細書中の化学構造が１つの可能な互変異性体の形態のみを表すときでも、本発明は、記載された構造の何れの互変異性体の形態も含むと理解されるべきである。例えば、式IIIBを有する化合物は、１つの互変異性体、すなわち互変異性体IIIBaで示される：
【化４２】
0005545925.tif 000044
【０１６７】
式IIIBを有する化合物の別の互変異性体、すなわち互変異性体IIIBbおよび互変異性体IIIBcを以下に示す：
【化４３】
0005545925.tif 000045
【０１６８】
上で引用した特許、特許明細書、および雑誌の記事の内容はそれぞれ、言及することによって、充分に示されているかのように、その全体として、かつ全ての目的に関して本明細書に組み込まれる。
【０１６９】
本発明は、本明細書中で説明のために示された態様に限定されず、請求項の範囲内である全てのこのような形態を含むと理解されるべきである。
【０１７０】
当業者により、記載された全ての範囲は、全ての目的についてその中の全ての下位範囲も記載することが可能であり、また必然的に記載していることになり、そして、全てのこのような下位範囲はまた、本発明の一部および一群を形成することが容易に認められるであろう。記載した範囲は何れも、少なくとも１／２、１／３、１／４、１／５、１／１０等に細分化された範囲を充分に記載しており、またそれを可能にすることが、容易に認められるであろう。非限定的例としては、本明細書中で記載された範囲はそれぞれ、下の１／３、中央の１／３、上の１／３等に、容易に細分化され得る。
【０１７１】
本明細書中で記載された全ての公報、特許明細書、登録された特許および他の文献は、言及することによって、それぞれ個々の公報、特許明細書、登録された特許または他の文献が、その全体を言及によって組み込むと具体的にそして個々に示されているかのように、本明細書に組み込まれる。言及によって組み込まれた文章に含まれる定義は、この開示の定義に反しない範囲で含まれる。