(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005384933.tif 000091
［式中
【化２】
0005384933.tif 000092
は、フェニルであり；
各Ｒ41PはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ若しくはフルオロから独立に選択され；
ＲJおよびＲKは、水素若しくはＣ1-4アルキルからそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、ＲJおよびＲKはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、５ないし７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｐｇ1は窒素保護基である］
の化合物の製造方法であって、
【化３】
0005384933.tif 000093
ＸPがＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ1-4アルキルから選択され、かつ、ＹPがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘ）の化合物を反応させて、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成すること；
【化４】
0005384933.tif 000094
式（ＸＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒の存在下；有機若しくは無機塩基の存在下；有機溶媒中で；式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させて；式（ＸＩＸ）の対応する化合物を生成すること；
【化５】
0005384933.tif 000095
式（ＸＩＸ）の化合物を、触媒の存在下；溶媒中で；水素若しくは水素の供給源と反応させて；式（ＸＸ）の対応する化合物を生成すること；
【化６】
0005384933.tif 000096
式（ＸＸ）の化合物を；有機溶媒中；水性塩基と反応させて式（Ｉ）の対応する化合物を生成すること
を含んでなる、上記製造方法。
【請求項２】
【化７】
0005384933.tif 000097
がフェニルであり；
該フェニルが２位で１個のＲ41P基および４位で第二のＲ41P基で置換され；
各Ｒ41PがＣ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシ若しくはフルオロから独立に選択され；
ＲJおよびＲKが、水素若しくはＣ1-4アルキルからそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、ＲJおよびＲKがそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、５ないし７員ヘテロシクリルを形成し；ならびに
Ｐｇ1が窒素保護基である、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
【化８】
0005384933.tif 000098
がフェニルであり；該フェニルは２位で１個のＲ41P基および４位で第二のＲ41P基で置換され；各Ｒ41Pがメチルであり；ＲJおよびＲKがそれぞれ水素であり；ならびにＰｇ1がｔ−ブトキシカルボニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）
【化９】
0005384933.tif 000099
［式中
【化１０】
0005384933.tif 000100
は、フェニルであり；
各Ｒ41PはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ若しくはフルオロから独立に選択され；
ＲJおよびＲKは、水素若しくはＣ1-4アルキルからそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、ＲJおよびＲKはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、５ないし７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｐｇ1は窒素保護基である］
の化合物の製造方法であって、
【化１１】
0005384933.tif 000101
式（ＸＩＸ）の化合物を、触媒の存在下；溶媒中で；水素若しくは水素の供給源と反応させて；式（ＸＸ）の対応する化合物を生成すること；
【化１２】
0005384933.tif 000102
式（ＸＸ）の化合物を、有機溶媒中で；水性塩基と反応させて；式（Ｉ）の対応する化合物を生成すること
を含んでなる、上記製造方法。
【請求項５】
【化１３】
0005384933.tif 000103
ＸPがＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ1-4アルキルから選択され、かつ、ＹPがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘａ）の化合物を反応させて、式（ＸＩＩａ）の対応する化合物を生成すること；
【化１４】
0005384933.tif 000104
式（ＸＩＩａ）の化合物を、パラジウム触媒の存在下；有機若しくは無機塩基の存在下；有機溶媒中で；式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物と反応させて；式（ＸＩＸａ）の対応する化合物を生成すること；
【化１５】
0005384933.tif 000105
式（ＸＩＸａ）の化合物を、適当なキラルな触媒の存在下で；有機溶媒中；水素化するのに十分な圧の水素ガスと反応させて；式（ＸＸａ）の対応する化合物を生成すること；
【化１６】
0005384933.tif 000106
式（ＸＸａ）の化合物を、有機溶媒中；水性塩基と反応させて；式（Ｉａ）の対応する化合物を生成すること
を含んでなる、式（Ｉａ）
【化１７】
0005384933.tif 000107
の化合物の製造方法。
【請求項６】
式（ＸＩＩａ）の化合物が、Ｐｄ2（ｄｂａ）3およびＰ（ｏ−トルエン）3の存在下で式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物と反応される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
キラルな触媒が［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｒ，Ｒ−ＤＩＰＡＭＰ）］+ＢＦ4-である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
【化２０】
0005384933.tif 000108
式（ＸＩＸａ）の化合物を、適当なキラルな触媒の存在下で；有機溶媒中；水素化するのに十分な圧の水素ガスと反応させて；式（ＸＸａ）の対応する化合物を生成すること；
【化２１】
0005384933.tif 000109
式（ＸＸａ）の化合物を、有機溶媒中；水性塩基と反応させて；式（Ｉａ）の対応する化合物を生成すること
を含んでなる、式（Ｉａ）
【化２２】
0005384933.tif 000110
の化合物の製造方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）
【化２３】
0005384933.tif 000111
［式中
【化２４】
0005384933.tif 000112
は、フェニルであり；
各Ｒ41PはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ若しくはフルオロから独立に選択され；
ＲJおよびＲKは、水素若しくはＣ1-4アルキルからそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、ＲJおよびＲKはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、５ないし７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ1-6）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ1がフェニル（Ｃ1-6）アルキルである場合、フェニルは場合によってはヘテロシクリル若しくはシクロアルキルに縮合され；
Ｒ1がＣ1-2アルキルである場合、前記Ｃ1-2アルキルは、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、トリフルオロメチルおよびカルボキシよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基で場合によっては置換され；
かつ、さらに、Ｒ1がＣ3-6アルキルである場合、前記Ｃ3-6アルキルは、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、トリフルオロメチルおよびカルボキシよりなる群から独立に選択される１ないし３置換基で場合によっては置換され；
Ｃ1-2アルキルおよびＣ3-6アルキルのシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アリール（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1-6アルキル）2アミノカルボニルおよびアミノスルホニルよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基で場合によっては置換され；
さらに、Ｒ1のシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アリール（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1-6アルキル）2アミノカルボニルおよびアミノスルホニルよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基で場合によっては置換され；
さらに、Ｒ1置換基アリール（Ｃ1-6）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ1-6アルキル；ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル；Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ；Ｃ6-10アリール；Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびカルボキシよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基で場合によっては置換されているヘテロアリール；シクロアルキル；ヘテロシクリル；Ｃ6-10アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；シクロアルキルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；アミノ；Ｃ1-6アルキルアミノ；（Ｃ1-6アルキル）2アミノ；Ｃ3-6シクロアルキルアミノカルボニル；ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキルアミノカルボニル；Ｃ6-10アリールがカルボキシ若しくはＣ1-4アルコキシカルボニルで場合によっては置換されているＣ6-10アリールアミノカルボニル；ヘテロシクリルカルボニル；カルボキシ；Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ；Ｃ1-6アルコキシカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ；アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル；（Ｃ1-6アルキル）2アミノカルボニル；シアノ；ハロゲン；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ならびにヒドロキシよりなる群から独立に選択される１ないし３個のＲ11置換基で場合によっては置換されるが；
但し、１個を越えないＲ11置換基は、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル；Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ；Ｃ6-10アリール；Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびカルボキシよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基で場合によっては置換されているヘテロアリール；シクロアルキル；ヘテロシクリル；Ｃ6-10アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；シクロアルキルオキシ；Ｃ6-10アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル；ならびにヘテロシクリルオキシよりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-8）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ（Ｃ1-6）アルキル、若しくはＣ6-10アリール（Ｃ1-8）アルキルであり；
Ｒ2のＣ6-10アリールを含有する置換基中のＣ6-10アリール基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1-6アルキル）2アミノカルボニル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基で場合によっては置換され；かつ、アリールのＣ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシ置換基は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、（Ｃ1-6アルキル）2アミノ若しくはアリールで場合によっては置換され；
Ａは、Ｒ3およびＲ5で場合によっては置換されているアリール、環系ａ−１、ａ−２、ａ−３およびａ−４よりなる群から選択され；
【化２５】
0005384933.tif 000113
ここで、Ａ−ＢはＮ−Ｃ、Ｃ−Ｎ、Ｎ−ＮおよびＣ−Ｃよりなる群から選択され；Ｄ−ＥはＯ−Ｃ、Ｓ−ＣおよびＯ−Ｎよりなる群から選択され；ならびに、Ｆ−ＧはＮ−ＯおよびＣ−Ｏよりなる群から選択され；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-6）アルキル、アリール（Ｃ2-6）アルケニル、アリール（Ｃ2-6）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ2-6）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ2-6）アルキニル、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、トリフルオロメチルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基であり；
ここで、アリールおよびヘテロアリール、ならびに、アリール（Ｃ1-6）アルキル、アリール（Ｃ2-6）アルケニル、アリール（Ｃ2-6）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ2-6）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ2-6）アルキニル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシのアリールおよびヘテロアリールは、１ないし５個のフルオロ置換基、若しくは、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリールオキシ、ヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、Ｃ6-10アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1-6アルキル）2アミノカルボニル、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキルアミノカルボニル、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニルおよびＣ1-6アルキルスルホニルアミノよりなる群から独立に選択される１ないし３置換基で場合によっては置換されるが；但し、１個を越えないＲ3は、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1-6）アルキル、アリール（Ｃ2-6）アルケニル、アリール（Ｃ2-6）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ2-6）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ2-6）アルキニル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシよりなる群から選択され；
ならびに、Ｃ1-6アルキル、ならびにアリール（Ｃ1-6）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキルのＣ1-6アルキルは、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ1-4）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1-4）アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール（Ｃ1-4）アルコキシおよびヘテロアリール（Ｃ1-4）アルコキシよりなる群から選択される１置換基で場合によっては置換され；
Ｒ5は、水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から選択される環Ａの窒素原子上の置換基であり；
ＲaおよびＲbは、水素、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシカルボニルよりなる群から独立に選択されるか；あるいは、ＲaおよびＲbがそれぞれ水素以外である場合、ＲaおよびＲbは、場合によっては、それらが双方結合されている窒素原子と一緒になって、５ないし８員の単環を形成する］
の化合物、または該化合物の製薬学的に許容できる鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物若しくは塩の製造方法であって、
【化２６】
0005384933.tif 000114
ＸPがＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ1-4アルキルから選択され、かつ、ＹPがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘ）の化合物を反応させて、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成すること；
【化２７】
0005384933.tif 000115
式（ＸＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒の存在下；有機若しくは無機塩基の存在下；有機溶媒中で；Ｐｇ1が窒素保護基である式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させて；式（ＸＩＸ）の対応する化合物を生成すること；
【化２８】
0005384933.tif 000116
式（ＸＩＸ）の化合物を、触媒の存在下；溶媒中で；水素若しくは水素の供給源と反応させて；式（ＸＸ）の対応する化合物を生成すること；
【化２９】
0005384933.tif 000117
式（ＸＸ）の化合物を、有機溶媒中；水性塩基と反応させて；式（Ｉ）の対応する化合物を生成すること；
【化３０】
0005384933.tif 000118
式（Ｉ）の化合物を反応させて、式（ＩＩ）の対応する化合物を生成すること
を含んでなる、上記製造方法。
【請求項１０】
【化３１】
0005384933.tif 000119
がフェニルであり；
該フェニルは２位で１個のＲ41P基および４位で第二のＲ41P基で置換され；
各Ｒ41PがＣ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシ若しくはフルオロから独立に選択され；
ＲJおよびＲKが、水素若しくはＣ1-4アルキルからそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、ＲJおよびＲKがそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、５ないし７員ヘテロシクリルを形成し；ならびに
Ｐｇ1が窒素保護基である、
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
【化３２】
0005384933.tif 000120
がフェニルであり；該フェニルは２位で１個のＲ41P基および４位で第二のＲ41P基で置換され；各Ｒ41Pがメチルであり；ＲJおよびＲKがそれぞれ水素であり；ならびにＰｇ1がｔ−ブトキシカルボニルである、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との関係
本出願は、２００５年３月１４日出願の米国仮出願第６０／６６１，７８４号（そっくりそのまま本明細書に引用することにより組み込まれる）の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、オピオイド調節物質（アゴニストおよびアンタゴニスト）ならびにそれらの合成での中間体の新規製造方法に向けられる。オピオイド調節物質は、疼痛、術後疼痛を包含する内臓痛、下痢症候群を包含する胃腸障害、術後イレウス、便秘、過敏性腸症候群を包含する消化管運動機能障害、および炎症性腸障害のような障害の処置および予防で有用である。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、新規オピオイド受容体調節物質およびそれらの合成での中間体の製造法に向けられる。より具体的には、本発明は、２００４年３月１５日に出願されかつ米国特許公開第ＵＳ−２００５−０２０３１４３−Ａ１号（２００５年９月１５日）として公開された特許文献１（ここにそっくりそのまま引用することにより組み込まれる）に開示される、式（ＩＩ）
【０００４】
【化１】
0005384933.tif 000002
【０００５】
［式中、全部の変数は下で定義されるとおりである］の化合物の新規製造方法に向けられる。
【０００６】
本明細書に定義されるところの式（ＩＩ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の既知の製造方法は、高価でありかつ従って大スケール合成に適しないジメチルチロシンの使用を必要とする。従って、大スケール生産に適当な式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物の製造方法に対する必要性が存続する。
【特許文献１】米国特許出願第１１／０７９，６４７号
【発明の開示】
【０００７】
［発明の要約］
本発明は、
【０００８】
【化２】
0005384933.tif 000003
【０００９】
ＸＰがＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルから選択され、かつ、ＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘ）の化合物を反応させて、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成すること；
【００１０】
【化３】
0005384933.tif 000004
【００１１】
式（ＸＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒の存在下；有機若しくは無機塩基の存在下；有機溶媒中；ほぼ室温以上の温度で；式（ＸＶＩＩＩ）の適当に置換されている化合物と反応させて；式（ＸＩＸ）の対応する化合物を生成すること；
【００１２】
【化４】
0005384933.tif 000005
【００１３】
式（ＸＩＸ）の化合物を、触媒の存在下；溶媒中；ほぼ室温以上の温度で；水素若しくは水素の供給源と反応させて；式（ＸＸ）の対応する化合物を生成すること；
【００１４】
【化５】
0005384933.tif 000006
【００１５】
式（ＸＸ）の化合物を、有機溶媒中；水性塩基と反応させて；式（Ｉ）の対応する化合物を生成すること
を含んでなる、式（Ｉ）
【００１６】
【化６】
0005384933.tif 000007
【００１７】
［式中
【００１８】
【化７】
0005384933.tif 000008
【００１９】
は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルよりなる群から選択されるＣ６−１０アリール若しくはヘテロアリールであり；
各Ｒ４１ＰはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ若しくはフルオロから独立に選択され；
ＲＪおよびＲＫは、水素若しくはＣ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、ＲＪおよびＲＫはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、５ないし７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｐｇ１は窒素保護基である］
の化合物の製造方法に向けられる。
【００２０】
本発明は、さらに、
【００２１】
【化８】
0005384933.tif 000009
【００２２】
式（ＸＩＸ）の化合物を、触媒の存在下；溶媒中；ほぼ室温以上の温度で；水素若しくは水素の供給源と反応させて；式（ＸＸ）の対応する化合物を生成すること；
【００２３】
【化９】
0005384933.tif 000010
【００２４】
式（ＸＸ）の化合物を、有機溶媒中で；水性塩基と反応させて；式（Ｉ）の対応する化合物を生成すること
を含んでなる、式（Ｉ）
【００２５】
【化１０】
0005384933.tif 000011
【００２６】
［式中
【００２７】
【化１１】
0005384933.tif 000012
【００２８】
は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルよりなる群から選択されるＣ６−１０アリール若しくはヘテロアリールであり；
各Ｒ４１ＰはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ若しくはフルオロから独立に選択され；
ＲＪおよびＲＫは、水素若しくはＣ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、ＲＪおよびＲＫはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、５ないし７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｐｇ１は窒素保護基である］
の化合物の製造方法に向けられる。
【００２９】
本発明は、さらに、
【００３０】
【化１２】
0005384933.tif 000013
【００３１】
ＸＰがＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルから選択され、かつ、ＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘａ）の化合物を反応させて、式（ＸＩＩａ）の対応する化合物を生成すること；
【００３２】
【化１３】
0005384933.tif 000014
【００３３】
式（ＸＩＩａ）の化合物を、パラジウム触媒の存在下；有機若しくは無機塩基の存在下；有機溶媒中；ほぼ室温以上の温度で；式（ＸＶＩＩＩａ）の適当に置換されている化合物と反応させて；式（ＸＩＸａ）の対応する化合物を生成すること；
【００３４】
【化１４】
0005384933.tif 000015
【００３５】
式（ＸＩＸａ）の化合物を、適当なキラル触媒の存在下；ほぼ室温以上の温度で；有機溶媒中；水素化するのに十分な圧の水素ガスと反応させて；式（ＸＸａ）の対応する化合物を生成すること；
【００３６】
【化１５】
0005384933.tif 000016
【００３７】
式（ＸＸａ）の化合物を、有機溶媒中；水性塩基と反応させて式（Ｉａ）の対応する化合物を生成すること
を含んでなる、式（Ｉａ）
【００３８】
【化１６】
0005384933.tif 000017
【００３９】
の化合物（４−（アミノカルボニル）−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２，６−ジメチル−Ｌ−フェニルアラニンとしてもまた知られる）の製造方法に向けられる。
【００４０】
本発明は、さらに、
【００４１】
【化１７】
0005384933.tif 000018
【００４２】
式（ＸＩＸａ）の化合物を、適当なキラルな触媒の存在下；ほぼ室温以上の温度で；有機溶媒中；水素化するのに十分な圧の水素ガスと反応させて；式（ＸＸａ）の対応する化合物を生成すること；
【００４３】
【化１８】
0005384933.tif 000019
【００４４】
式（ＸＸａ）の化合物を、有機溶媒中；水性塩基と反応させて；式（Ｉａ）の対応する化合物を生成すること
を含んでなる、式（Ｉａ）
【００４５】
【化１９】
0005384933.tif 000020
【００４６】
の化合物の製造方法に向けられる。
【００４７】
本発明は、さらに、式（ＸＩＸ）
【００４８】
【化２０】
0005384933.tif 000021
【００４９】
の化合物の製造方法に向けられる。
【００５０】
本発明は、さらに、式（ＸＩＸｂ）
【００５１】
【化２１】
0005384933.tif 000022
【００５２】
の化合物の製造方法に向けられる。
【００５３】
本発明は、さらに、
【００５４】
【化２２】
0005384933.tif 000023
【００５５】
ＸＰがＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルから選択され、かつ、ＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘ）の化合物を反応させて、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成すること；
【００５６】
【化２３】
0005384933.tif 000024
【００５７】
式（ＸＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒の存在下；有機若しくは無機塩基の存在下；有機溶媒中；ほぼ室温以上の温度で；Ｐｇ１が窒素保護基である式（ＸＶＩＩＩ）の適当に置換されている化合物と反応させて；式（ＸＩＸ）の対応する化合物を生成すること；
【００５８】
【化２４】
0005384933.tif 000025
【００５９】
式（ＸＩＸ）の化合物を、触媒の存在下；溶媒中；ほぼ室温以上の温度で；水素若しくは水素の供給源と反応させて；式（ＸＸ）の対応する化合物を生成すること；
【００６０】
【化２５】
0005384933.tif 000026
【００６１】
式（ＸＸ）の化合物を、有機溶媒中；水性塩基と反応させて；式（Ｉ）の対応する化合物を生成すること；
【００６２】
【化２６】
0005384933.tif 000027
【００６３】
式（Ｉ）の化合物を反応させて、式（ＩＩ）の対応する化合物を生成すること
を含んでなる、
式（ＩＩ）
【００６４】
【化２７】
0005384933.tif 000028
【００６５】
［式中
【００６６】
【化２８】
0005384933.tif 000029
【００６７】
は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルよりなる群から選択されるＣ６−１０アリール若しくはヘテロアリールであり；
各Ｒ４１ＰはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ若しくはフルオロから独立に選択され；
ＲＪおよびＲＫは、水素若しくはＣ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、ＲＪおよびＲＫはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、５ないし７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１−６）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１がフェニル（Ｃ１−６）アルキルである場合、フェニルは場合によってはヘテロシクリル若しくはシクロアルキルに縮合され；
Ｒ１がＣ１−２アルキルである場合、前記Ｃ１−２アルキルは、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、トリフルオロメチルおよびカルボキシよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基で場合によっては置換され；
かつ、さらに、Ｒ１がＣ３−６アルキルである場合、前記Ｃ３−６アルキルは、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、トリフルオロメチルおよびカルボキシよりなる群から独立に選択される１ないし３置換基で場合によっては置換され；
Ｃ１−２アルキルおよびＣ３−６アルキルのシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルおよびアミノスルホニルよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基で場合によっては置換され；
さらに、Ｒ１のシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ
（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルおよびアミノスルホニルよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基で場合によっては置換され；
さらに、Ｒ１置換基アリール（Ｃ１−６）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルキル；Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルコキシ；Ｃ６−１０アリール；Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびカルボキシよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基で場合によっては置換されているヘテロアリール；シクロアルキル；ヘテロシクリル；Ｃ６−１０アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；シクロアルキルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；アミノ；Ｃ１−６アルキルアミノ；（Ｃ１−６アルキル）２アミノ；Ｃ３−６シクロアルキルアミノカルボニル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル；Ｃ６−１０アリールがカルボキシ若しくはＣ１−４アルコキシカルボニルで場合によっては置換されているＣ６−１０アリールアミノカルボニル；ヘテロシクリルカルボニル；カルボキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニル；シアノ；ハロゲン；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ならびにヒドロキシよりなる群から独立に選択される１ないし３個のＲ１１置換基で場合によっては置換されるが；
但し、１個を越えないＲ１１置換基は、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルキル；Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルコキシ；Ｃ６−１０アリール；Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびカルボキシよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基で場合によっては置換されているヘテロアリール；シクロアルキル；ヘテロシクリル；Ｃ６−１０アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；シクロアルキルオキシ；Ｃ６−１０アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル；ならびにヘテロシクリルオキシよりなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、若しくはＣ６−１０アリール（Ｃ１−８）アルキルであり；
Ｒ２のＣ６−１０アリールを含有する置換基中のＣ６−１０アリール基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基で場合によっては置換され；かつ、アリールのＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシ置換基は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ若しくはＣ６−１０アリールで場合によっては置換され；
Ａは、Ｒ３およびＲ５で場合によっては置換されているアリール、環系ａ−１、ａ−２、ａ−３およびａ−４よりなる群から選択され；
【００６８】
【化２９】
0005384933.tif 000030
【００６９】
ここで、Ａ−ＢはＮ−Ｃ、Ｃ−Ｎ、Ｎ−ＮおよびＣ−Ｃよりなる群から選択され；Ｄ−ＥはＯ−Ｃ、Ｓ−ＣおよびＯ−Ｎよりなる群から選択され；ならびに、Ｆ−ＧはＮ−ＯおよびＣ−Ｏよりなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、アリール（Ｃ２−６）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ２−６）アルキニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、トリフルオロメチルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基であり；
ここで、アリール、ヘテロアリール、ならびに、アリール（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、アリール（Ｃ２−６）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ２−６）アルキニル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシのアリールおよびヘテロアリールは、１ないし５個のフルオロ置換基、若しくは、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、Ｃ６−１０アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルアミノよりなる群から独立に選択される１ないし３置換基で場合によっては置換されるが；但し、Ｒ３のアリールおよびヘテロアリール部分の１個を越えないこうした置換基は、Ｃ６−１０、アリール、ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ６−１０）アルコキシ、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、アリール（Ｃ２−６）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−６）アルコキシ、Ｃ６−１０アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ６−１０アリールオキシおよびヘテロアリールオキシよりなる群から選択され；
ならびに、Ｃ１−６アルキル、ならびにアリール（Ｃ１−６）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルのＣ１−６アルキルは、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびヘテロアリール（Ｃ１−４）アルコキシよりなる群から選択される１置換基で場合によっては
置換され；
Ｒ５は、水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から選択される環Ａの窒素原子上の置換基であり；
ＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルよりなる群から独立に選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲｂがそれぞれ水素以外である場合、ＲａおよびＲｂは、場合によっては、それらが双方結合されている窒素原子と一緒になって、５ないし８員の単環を形成する］
の化合物、
ならびにそれらの製薬学的に許容できる鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物および塩
の製造方法に向けられる。
【００７０】
一態様において、本発明は、５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，５−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ安息香酸としてもまた知られる、式（ＩＶ）
【００７１】
【化３０】
0005384933.tif 000031
【００７２】
の化合物の製造方法に向けられる。
【００７３】
一態様において、本発明は、５−［（［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−｛１−［４−（４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−エチル｝−アミノ）−メチル］−２−メトキシ安息香酸としてもまた知られる、式（Ｖ）
【００７４】
【化３１】
0005384933.tif 000032
【００７５】
の化合物の製造方法に向けられる。
【００７６】
本発明はさらに、本明細書に記述される方法のいずれかにより製造される生成物に向けられる。
【００７７】
製薬学的に許容できる担体および本明細書に記述される方法により製造される１種の生成物を含んでなる製薬学的組成物が、本発明を具体的に説明する。本発明の一具体的説明は、本明細書に記述される方法により製造される生成物および製薬学的に許容できる担体を混合することにより作成される製薬学的組成物である。本明細書に記述される方法により製造される生成物および製薬学的に許容できる担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の作成方法が本発明を具体的に説明する。
【００７８】
治療上有効な量の上述されたとおり製造される化合物若しくは製薬学的組成物のいずれかを被験体に投与することを含んでなる、それの必要な被験体における、疼痛および胃腸障害よりなる群から選択される、最低１種のオピオイド受容体、好ましくはδ若しくはμオピオイド受容体により媒介される障害の処置若しくは予防方法が本発明を例示する。
【００７９】
［発明の詳細な記述］
本発明は、式（Ｉ）
【００８０】
【化３２】
0005384933.tif 000033
【００８１】
［式中、Ｐｇ１、
【００８２】
【化３３】
0005384933.tif 000034
【００８３】
、ＲＪ、ＲＫおよびＲ４１Ｐは本明細書に定義されるとおりである］
の化合物の製造方法に向けられる。式（Ｉ）の化合物は、オピオイド受容体調節物質すなわち本明細書に定義されるところの式（ＩＩ）の化合物の製造で有用である。本発明はさらに、オピオイド受容体調節物質の合成での中間体として有用な、本明細書で定義されるところの式（Ｉａ）の化合物の製造方法に向けられる。
【００８４】
一態様において、本発明は、
【００８５】
【化３４】
0005384933.tif 000035
【００８６】
環が未置換である化合物の製造方法に向けられる。本発明の一態様において、
【００８７】
【化３５】
0005384933.tif 000036
【００８８】
環は２若しくは６位で結合されている１個のＲ４１Ｐ基で置換されている。別の態様において、本発明は、
【００８９】
【化３６】
0005384933.tif 000037
【００９０】
環が２および６位で結合されている２個のＲ４１Ｐ基で置換されている化合物の製造方法に向けられる。例えば、
【００９１】
【化３７】
0005384933.tif 000038
【００９２】
環がフェニルである方法、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
【００９３】
【化３８】
0005384933.tif 000039
【００９４】
のものである。
【００９５】
一態様において、本発明は、式（Ｉｃ）
【００９６】
【化３９】
0005384933.tif 000040
【００９７】
［式中、Ｒ４１Ｑはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ若しくはフルオロから選択され、ならびに、ＲＪ、ＲＫおよびＰｇ１は本明細書に定義されるとおりである］
の化合物の製造方法に向けられる。
【００９８】
別の態様において、本発明は、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸としてもまた知られる、式（Ｉｂ）
【００９９】
【化４０】
0005384933.tif 000041
【０１００】
の化合物（すなわち、
【０１０１】
【化４１】
0005384933.tif 000042
【０１０２】
がフェニルであり；ＲＪおよびＲＫがそれぞれ水素であり；フェニル環がそれぞれメチルである２個のＲ４１Ｐ基でさらに置換され、かつ、Ｐｇ１がＢｏｃである式（Ｉ）の化合物）の製造方法に向けられる。
【０１０３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）
【０１０４】
【化４２】
0005384933.tif 000043
【０１０５】
の化合物の製造方法に向けられる。
【０１０６】
本発明は、さらに、式（ＸＩＸ）
【０１０７】
【化４３】
0005384933.tif 000044
【０１０８】
の化合物の製造方法に向けられる。
【０１０９】
一態様において、本発明は、式（ＸＩＸｂ）
【０１１０】
【化４４】
0005384933.tif 000045
【０１１１】
の化合物の製造方法に向けられる。
【０１１２】
好ましくは、本発明は、式（ＸＩＸａ）
【０１１３】
【化４５】
0005384933.tif 000046
【０１１４】
の化合物の製造方法に向けられる。
【０１１５】
式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の合成で中間体として有用である。
【０１１６】
本発明は、さらに、式（ＩＩ）
【０１１７】
【化４６】
0005384933.tif 000047
【０１１８】
［式中、
【０１１９】
【化４７】
0005384933.tif 000048
【０１２０】
、ＲＪ、ＲＫ、Ｒ４１Ｐ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５および
【０１２１】
【化４８】
0005384933.tif 000049
【０１２２】
は本明細書に定義されるとおりである］
の化合物の製造方法に向けられる。本発明の化合物は、限定されるものでないが疼痛および胃腸障害を挙げることができる、最低１種のオピオイド受容体（好ましくはδ若しくはμオピオイド受容体）により媒介される障害の処置で有用なオピオイド受容体調節物質である。
【０１２３】
本発明の態様は、Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール（Ｃ１−４）アルキルお
よびヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル（ここで、アリール（Ｃ１−４）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびカルボキシよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基で場合によっては置換されているヘテロアリール；カルボキシ；Ｃ１−４アルコキシカルボニル；Ｃ１−４アルコキシカルボニルオキシ；アミノカルボニル；Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル；Ｃ３−６シクロアルキルアミノカルボニル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル；Ｃ６−１０アリールがカルボキシ若しくはＣ１−４アルコキシカルボニルで場合によっては置換されているＣ６−１０アリールアミノカルボニル；ヘテロシクリルカルボニル；シアノ；ハロゲン；トリフルオロメトキシ；ならびにヒドロキシよりなる群から独立に選択される１ないし３個のＲ１１置換基で場合によっては置換されるが；但し、１個を越えないＲ１１がヘテロアリール（１ないし２個のＣ１−４アルキル置換基で場合によっては置換されている）であり）；Ｃ６−１０アリールがカルボキシ若しくはＣ１−４アルコキシカルボニルで場合によっては置換されているＣ６−１０アリールアミノカルボニル；またはヘテロシクリルカルボニルよりなる群から選択される化合物の製造方法を包含する。
【０１２４】
本発明の態様は、さらに、Ｒ１が、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−４）アルキル、ピリジニル（Ｃ１−４）アルキルおよびフラニル（Ｃ１−４）アルキルよりなる群から選択される化合物の製造方法を包含し、ここで、Ｃ６−１０アリール、ピリジニルおよびフラニルは、Ｃ１−３アルコキシ；テトラゾリル；カルボキシ；Ｃ１−４アルコキシカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル；Ｃ３−６シクロアルキルアミノカルボニル；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル；Ｃ６−１０アリールがカルボキシ若しくはＣ１−４アルコキシカルボニルで場合によっては置換されているＣ６−１０アリールアミノカルボニル；モルホリン−４−イルカルボニル；シアノ；ハロゲン；およびトリフルオロメトキシよりなる群から独立に選択される１ないし３個のＲ１１置換基で場合によっては置換されるが；但し、１個を越えないＲ１１がＣ６−１０アリールアミノカルボニルである。
【０１２５】
本発明の態様は、さらに、Ｒ１が、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、ピリジニル（Ｃ１−３）アルキルおよびフラニル（Ｃ１−３）アルキルよりなる群から選択される化合物の製造方法を包含し、ここで、フェニル、ピリジニルおよびフラニルは、Ｃ１−３アルコキシ；テトラゾリル、Ｃ３−６シクロアルキルアミノカルボニル；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル；Ｃ６−１０アリールがカルボキシ若しくはＣ１−４アルコキシカルボニルで場合によっては置換されているＣ６−１０アリールアミノカルボニル：モルホリン−４−イルカルボニル；クロロ；フルオロ；トリフルオロメトキシ；Ｃ１−４アルコキシカルボニル；およびカルボキシよりなる群から独立に選択される１ないし３個のＲ１１置換基で場合によっては置換されるが；但し、１個を越えないＲ１１がＣ６−１０アリールアミノカルボニルである。
【０１２６】
本発明の態様は、さらに、Ｒ１が、フェニルメチル、ピリジニルメチル若しくはフラニルメチルである化合物の製造方法を包含し；ここで、フェニル、ピリジニルおよびフラニルは、メトキシ；テトラゾリル；シクロプロピルアミノカルボニル；（２−ヒドロキシエト−１−イル）アミノカルボニル；メトキシカルボニル；フェニルがカルボキシで場合によっては置換されているフェニルアミノカルボニル；モルホリン−４−イルカルボニル；およびカルボキシよりなる群から独立に選択される１ないし３個のＲ１１置換基で場合によっては置換されるが；但し；１個を越えないＲ１１がフェニルアミノカルボニルである。
【０１２７】
本発明の態様は、Ｒ２が、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルおよびフェニル（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキルよりなる群から選択される
置換基である化合物の製造方法を包含し；前記フェニルは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基で場合によっては置換される。
【０１２８】
本発明の態様は、さらに、Ｒ２が水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から選択される化合物の製造方法を包含する。本発明の態様は、さらに、Ｒ２が水素若しくはメチルである化合物の製造方法を包含する。
【０１２９】
本発明の態様は、環Ａがａ−１である化合物の製造方法を包含する。本発明の態様は、さらに、環ａ−１のＡ−ＢがＮ−Ｃである化合物の製造方法を包含する。
【０１３０】
本発明の態様は、Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびアリールよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基である化合物の製造方法を包含し；ここで、アリールは、ハロゲン、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノおよび（Ｃ１−３アルキル）２アミノよりなる群から独立に選択される１ないし３置換基で場合によっては置換される。
【０１３１】
本発明の態様は、さらに、Ｒ３が、Ｃ１−３アルキル、ブロモおよびフェニルよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基である化合物の製造方法を包含し；ここで、フェニルは、クロロ、フルオロ、カルボキシ、アミノカルボニルおよびシアノよりなる群から独立に選択される１ないし３置換基で場合によっては置換される。
【０１３２】
本発明の態様は、さらに、Ｒ３がメチルおよびフェニルよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基である化合物の製造方法を包含し；ここで、フェニルは、クロロおよびカルボキシよりなる群から独立に選択される１ないし３置換基で場合によっては置換される。
【０１３３】
本発明の態様は、さらに、最低１個のＲ３置換基がフェニルである化合物の製造方法を包含する。
【０１３４】
本発明の態様は、さらに、Ｒ３がメチルおよびフェニルよりなる群から選択される置換基である化合物の製造方法を包含し；ここで、フェニルは、クロロおよびカルボキシよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基で場合によっては置換される。
【０１３５】
本発明の態様は、
【０１３６】
【化４９】
0005384933.tif 000050
【０１３７】
がＣ６−１０アリールである化合物の製造方法を包含する。
本発明の態様は、さらに、
【０１３８】
【化５０】
0005384933.tif 000051
【０１３９】
がフェニルである化合物の製造方法を包含する。
【０１４０】
本発明の態様は、Ｒ４１Ｐが、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ若しくはフルオロから選択される化合物の製造方法を包含する。本発明の態様は、さらに、Ｒ４１ＰがＣ１−３アルキル若しくはＣ１−３アルコキシから選択される化合物の製造方法を包含する。本発明の態様は、さらに、Ｒ４１Ｐがメチル、エチル、メトキシ、エトキシ若しくはフルオロから選択される化合物の製造方法を包含する。本発明の態様は、さらに、Ｒ４１Ｐがメチル若しくはメトキシから選択される化合物の製造方法を包含する。
【０１４１】
本発明の態様は、Ｒ５が水素若しくはメチルである化合物の製造方法を包含する。本発明の態様は、さらに、Ｒ５が水素である化合物の製造方法を包含する。
【０１４２】
本発明の態様は、ＲａおよびＲｂが水素およびＣ１−３アルキルよりなる群から独立に選択されるか；若しくは、ＲａおよびＲｂがそれぞれ水素以外である場合には、ＲａおよびＲｂが、場合によっては、それらが双方結合されている窒素原子と一緒になって５ないし７員の単環を形成する化合物の製造方法を包含する。本発明の態様は、さらに、ＲａおよびＲｂが独立に水素若しくはメチルである化合物の製造方法を包含する。本発明の態様は、さらに、ＲａおよびＲｂがそれぞれ水素である化合物の製造方法を包含する。
【０１４３】
本発明の態様は、下に示されるところの《＊》で示される立体中心
【０１４４】
【化５１】
0005384933.tif 000052
【０１４５】
がＳ配置である式（Ｉ）の化合物の製造方法を包含する。別の態様においては、式（Ｉ）の化合物の《＊》で示される立体中心がＲ配置である式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
【０１４６】
本発明の態様は、それらのＲＲ、ＳＳ、ＲＳ若しくはＳＲ配置で存在する式（ＩＩ）の化合物の製造方法を包含する。本発明の態様は、さらに、それらのＳ，Ｓ配置で存在する式（ＩＩ）の化合物の製造方法を包含する。
【０１４７】
本発明の態様は、式（ＩＩｅ）
【０１４８】
【化５２】
0005384933.tif 000053
【０１４９】
［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール（Ｃ１−４）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルよりなる群から選択され；
ここで、アリール（Ｃ１−４）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１−６アルコキシ：Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびカルボキシよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基で場合によっては置換されているヘテロアリール；カルボキシ；Ｃ１−４アルコキシカルボニルオキシ；Ｃ１−４アルコキシカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル；Ｃ３−６シクロアルキルアミノカルボニル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル；Ｃ６−１０アリールがカルボキシ若しくはＣ１−４アルコキシカルボニルで場合によっては置換されているＣ６−１０アリールアミノカルボニル；ヘテロシクリルカルボニル；シアノ；ハロゲン；トリフルオロメトキシ．；およびヒドロキシよりなる群から独立に選択される１ないし３個のＲ１１置換基で場合によっては置換されるが；但し、１個を越えないＲ１１が、ヘテロアリール（１ないし２個のＣ１−４アルキル置換基で場合によっては置換されている）；Ｃ６−１０アリールがカルボキシ若しくはＣ１−４アルコキシカルボニルで場合によっては置換されているＣ６−１０アリールアミノカルボニル；またはヘテロシクリルカルボニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルおよびフェニル（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキルよりなる群から選択され；
前記フェニルは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基で場合によっては置換され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびアリールよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基であり；ここで、アリールは、ハロゲン、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノおよび（Ｃ１−３アルキル）２アミノよりなる群から独立に選択される１ないし３置換基で場合によっては置換され；
Ｒ５は水素若しくはメチルであり；
ＲａおよびＲｂは独立に水素若しくはＣ１−３アルキルであるか；または、ＲａおよびＲｂがそれぞれ水素以外である場合、ＲａおよびＲｂは、場合によっては、それらが双方結合されている窒素原子と一緒になって５ないし７員の単環を形成し；
【０１５０】
【化５３】
0005384933.tif 000054
【０１５１】
はＣ６−１０アリールであり；
Ｒ４１ＰはＣ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ若しくはフルオロから選択され；
ＲＪおよびＲＫは水素若しくはＣ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、ＲＪおよびＲＫは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、５ないし７員のヘテロシクリルを形成する］
の化合物、
ならびに、それらの製薬学的に許容できる鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物および塩
の製造方法を包含する。
【０１５２】
本発明の態様は、さらに、
Ｒ１が、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−４）アルキル、ピリジニル（Ｃ１−４）アルキルおよびフラニル（Ｃ１−４）アルキルよりなる群から選択され；ここでＣ６−１０アリール、ピリジニルおよびフラニルは、Ｃ１−３アルコキシ；テトラゾリル；カルボキシ；Ｃ１−３アルコキシカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル；Ｃ３−６シクロアルキルアミノカルボニル；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル；Ｃ６−１０アリールがカルボキシ若しくはＣ１−４アルコキシカルボニルで場合によっては置換されているＣ６−１０アリールアミノカルボニル；モルホリン−４−イルカルボニル；シアノ；ハロゲン；ならびにトリフルオロメトキシよりなる群から独立に選択される１ないし３個のＲ１１置換基で場合によっては置換されるが；但し、１個を越えないＲ１１がＣ６−１０アリールアミノカルボニルであり；
Ｒ２が水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−３アルキル、ブロモおよびフェニルよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基であり；ここで、フェニルはクロロ、フルオロ、カルボキシ、アミノカルボニルおよびシアノよりなる群から独立に選択される１ないし３置換基で場合によっては置換され；
Ｒ５が水素であり；
ＲａおよびＲｂが独立に水素若しくはメチルであり；
【０１５３】
【化５４】
0005384933.tif 000055
【０１５４】
がＣ６−１０アリールであり；
Ｒ４１ＰがＣ１−３アルキル若しくはＣ１−６アルコキシから選択され；
ＲＪおよびＲＫが水素若しくはＣ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択される
式（ＩＩｅ）の化合物、
ならびにそれらの製薬学的に許容できる鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物および塩
の製造方法を包含する。
【０１５５】
本発明の態様は、さらに、
Ｒ１が、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、ピリジニル（Ｃ１−３）アルキルおよびフラニル（Ｃ１−３）アルキルよりなる群から選択され；ここで、フェニル、ピリジニルおよびフラニルが、Ｃ１−３アルコキシ；テトラゾリル、Ｃ３−６シクロアルキルアミノカルボニル；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル；Ｃ６−１０アリールがカルボキシ若しくはＣ１−４アルコキシカルボニルで場合によっては置換されているＣ６−１０アリールアミノカルボニル；モルホリン−４−イルカルボニル；クロロ；フルオロ；トリフルオロメトキシ；ならびにカルボキシよりなる群から独立に選択される１ないし３個のＲ１１置換基で場合によっては置換され；
Ｒ２が水素若しくはメチルであり；
Ｒ３がメチルおよびフェニルよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基であり；ここでフェニルはクロロおよびカルボキシよりなる群から独立に選択される１ないし３置換基で場合によっては置換され；
Ｒ５が水素であり；
ＲａおよびＲｂがそれぞれ水素であり；
【０１５６】
【化５５】
0005384933.tif 000056
【０１５７】
がフェニルであり；
Ｒ４１Ｐがメチル、エチル、メトキシ、エトキシ若しくはフルオロから選択され。
ＲＪおよびＲＫが水素若しくはＣ１−３アルキルからそれぞれ独立に選択される］
式（ＩＩｅ）の化合物、
ならびにそれらの製薬学的に許容できる鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物および塩
の製造方法を包含する。
【０１５８】
本発明の付加的な態様は、本明細書で定義される変数（すなわち
【０１５９】
【化５６】
0005384933.tif 000057
【０１６０】
、ＲＪ、ＲＫ、Ｒ４１Ｐ、Ｐｇ１など）の１種若しくはそれ以上の置換基が、本明細書で定義されるところの完全な一覧から選択されるいずれかの個別の置換基若しくは置換基のいずれかの小集団であるように独立に選択される化合物の製造方法を包含する。
【０１６１】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「アルキル」は、単独で使用されようと若しくは置換基の一部として使用されようと、１ないし８個の炭素原子若しくはこの範囲内のいずれかの数を有する直鎖および分枝状炭素鎖を指す。「アルコキシ」という用語は−Ｏアルキル置換基（アルキルは上で定義されたとおりである）を指す。同様に、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、２ないし８個の炭素原子若しくはこの範囲内のいずれかの数を有する直鎖および分枝状炭素鎖を指し、アルケニル鎖は該鎖中に最低１個の二重結合を有し、また、アルキニル鎖は該鎖中に最低１個の三重結合を有する。アルキルおよびアルコキシ鎖は１個の炭素原子上で置換されうる。（Ｃ１−６アルキル）２アミノ−のような複数のアルキル基をもつ置換基中で、該ジアルキルアミノのＣ１−６アルキル基は同一であっても若しくは異なってもよい。
【０１６２】
「シクロアルキル」という用語は、３から１４個までの炭素原子メンバーの飽和若しくは部分的に不飽和の単環若しくは多環炭化水素環を指す。こうした環の例は、限定されるものでないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルを挙げることができる。あるいは、シクロアルキル環は、ベンゼン環（ベンゾ縮合シクロアルキル）、５若しくは６員ヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ若しくはＮの１個および場合によっては１個の付加的な窒素を含有する）に縮合してヘテロアリール縮合シクロアルキルを形成しうる。
【０１６３】
「ヘテロシクリル」という用語は、その１ないし２メンバーが窒素である５ないし７員の非芳香族環式環、またはその０、１若しくは２メンバーが窒素でありかつ２メンバーまでが酸素若しくはイオウである５ないし７員の非芳香族環式環を指し；ここで、場合によっては、該環は０ないし１個の不飽和結合を含有し、また、場合によっては、該環が６若しくは７員のものである場合には、それは２個までの不飽和結合を含有する。ヘテロシクリルという用語は、ヘテロシクリルが、ベンゼン環（ベンゾ縮合ヘテロシクリル）、５若しくは６員ヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ若しくはＮの１個および場合によっては１個の付加的な窒素を含有する）、５ないし７員シクロアルキル若しくはシクロアルケニル環、５ないし７員ヘテロシクリル環（上と同一の定義のしかしさらなる１個の縮合環の選択肢がない）、またはシクロアルキル、シクロアルケニル若しくはヘテロシクリル環の結合炭素に縮合してスピロ部分を形成しうる、５ないし７員の単環を包含する。本発明の本化合物について、ヘテロシクリル環を形成する炭素原子環メンバーは完全に飽和である。本発明の他の化合物は部分的に飽和のヘテロシクリル環を有しうる。ヘテロシクリルという用語は二環を形成するよう架橋された５ないし７員の単環を包含する。こうした化合物は完全に芳香族であるとはみなされず、そしてヘテロアリール化合物と称されない。ヘテロシクリル基の例は、限定されるものでないが、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル若しくは３−ピロリニルを包含する）、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルを挙げることができる。
【０１６４】
「アリール」という用語は、６炭素メンバーの不飽和の芳香族単環、若しくは１０から１４個までの炭素メンバーの不飽和の芳香族多環を指す。こうしたアリール環の例は、限定されるものでないがフェニル、ナフタレニル若しくはアントラセニルを挙げることができる。本発明の実務に好ましいアリール基はフェニルおよびナフタレニルである。
【０１６５】
「ヘテロアリール」という用語は、環が炭素原子よりなりかつ最低１個のへテロ原子メンバーを有する５若しくは６員の芳香環を指す。適当なヘテロ原子は窒素、酸素若しくはイオウを包含する。５員環の場合、ヘテロアリール環は窒素、酸素若しくはイオウの１メンバーを含有し、かつ、加えて、３個までの付加的な窒素を含有しうる。６員環の場合、ヘテロアリール環は１から３個までの窒素原子を含有しうる。６員環が３個の窒素を有する場合、せいぜい２個の窒素原子が隣接する。場合によっては、ヘテロアリール環は、ベンゼン環（ベンゾ縮合ヘテロアリール）、５若しくは６員ヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ若しくはＮの１個、および場合によっては１個の付加的な窒素を含有する）、５ないし７員シクロアルキル環、または５ないし７員ヘテロシクロ環（上で定義されたところの、しかしさらなる１個の縮合環の選択肢がない）に縮合される。ヘテロアリール基の例は、限定されるものでないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル若しくはピラジニルを挙げることができ；縮合ヘテロアリール基は、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル若しくはキナゾリニルを包含する。
【０１６６】
「アリールアルキル」という用語はアリール基で置換されているアルキル基（例えばベンジル、フェネチル）を意味している。同様に、「アリールアコキシ」という用語は、アリール基で置換されているアルコキシ基（例えばベンジルオキシ）を示す。
【０１６７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。複数のハロゲンで置換されている置換基は、安定である化合物を提供する様式で置換されている。
【０１６８】
「アルキル」若しくは「アリール」という用語またはそれらの接頭辞語根（ｐｒｅｆｉｘ  ｒｏｏｔ）のいずれかが置換基の名称中に現れる場合（例えばアリールアルキル、アルキルアミノ）はいつも、それは「アルキル」および「アリール」について上に示された制限を包含すると解釈されるべきである。炭素原子の指定される数（例えばＣ１−Ｃ６）は、アルキル部分中の炭素原子の数、若しくはアルキルがその接頭辞語根として現れるより大きな置換基のアルキル部分を独立に指す。アルキルおよびアルコキシ置換基について、炭素原子の指定される数は、個々に指定される範囲に包含される独立のメンバーの全部、および指定される範囲内の範囲の全部の組合せを包含する。例えば、Ｃ１−６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルを個々に、ならびにそれらの下位組合せ（例えばＣ１−２、Ｃ１−３、Ｃ１−４、Ｃ１−５、Ｃ２−６、Ｃ３−６、Ｃ４−６、Ｃ５−６、Ｃ２−５など）を包含するとみられる。
【０１６９】
本発明の化合物が最低１個のキラル中心を有する場合、それらは従って鏡像異性体として存在しうる。化合物が２個若しくはそれ以上のキラル中心を有する場合、それらは加えてジアステレオマーとして存在しうる。全部のこうした異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。さらに、化合物の結晶形のいくつかは多形として存在することがあり、そして、こうしたものは本発明に包含されることを意図している。加えて、化合物のいくつかは水（すなわち水和物）若しくは一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することがあり、そして、こうした溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【０１７０】
「独立に」選択された置換基は置換基の一群を指し、該置換基は異なってもよい。従って、炭素原子の指定される数（例えばＣ１−８）は、アルキル若しくはシクロアルキル部分中の炭素原子の数、またはアルキルがその接頭辞語根として出現するより大きな置換基のアルキル部分を独立に指す。
【０１７１】
本開示を通じて使用される標準的命名法のもとで、指定される側鎖の末端部分が最初に、次いで結合の点に向かい隣接する官能基が記述される。従って、例えば、「フェニル−（Ｃ１−６アルキル）アミノ−カルボニル−（Ｃ１−６アルキル）」置換基は、式
【０１７２】
【化５７】
0005384933.tif 000058
【０１７３】
の基を指す。
【０１７４】
本明細、とりわけスキームおよび実施例で使用される略語は後に続くとおりである。
【０１７５】
【表１】
0005384933.tif 000059
【０１７６】
【表２】
0005384933.tif 000060
【０１７７】
本明細書で使用されるところの「疼痛」という用語は、中枢性に媒介される疼痛、末梢性に媒介される疼痛、構造若しくは軟組織の傷害に関係する疼痛、炎症に関係する疼痛、進行性疾患に関係する疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛および慢性疼痛を包含する。さらに、「慢性疼痛」という用語は、神経因性疼痛の状態、糖尿病性末梢ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、卒中後疼痛症候群、および群発頭痛若しくは偏頭痛を包含する。
【０１７８】
本明細書で使用されるところの「胃腸障害」という用語は、下痢症候群、下痢優勢、便秘優勢、交代性の過敏性腸症候群、術後イレウスおよび便秘のような消化管運動機能障害、ならびに炎症性腸疾患を包含する。さらに「炎症性腸疾患」という用語は潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含する。
【０１７９】
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、処置、観察若しくは実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１８０】
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、処置されている疾患若しくは障害の症状の軽減を包含する、研究者、獣医師、医師若しくは他の臨床家により探求されている組織系、動物若しくはヒトでの生物学的若しくは医学的応答を導き出す有
効成分若しくは製薬学的剤の量を意味している。
【０１８１】
本明細書で使用されるところの「組成物」という用語は、指定される量の指定される成分を含んでなる生成物、ならびに、指定される量の指定される成分の組合せから直接若しくは間接的に生成するいかなる生成物も包含することを意図している。
【０１８２】
より正確な記述を提供するために、本明細書に示される量的表現のいくつかは「約」という用語で修飾されない。「約」という用語が経験的に使用されようとそうでなかろうと、本明細書に示されるすべての量は実際の示される値を指すことを意味しており、かつ、それは、こうした示される値の実験および／若しくは測定条件による近似を包含する当該技術分野の通常の熟練に基づき合理的に推論されるであろうこうした示される値に対する近似を指すこともまた意味していることが理解される。
【０１８３】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「非プロトン性溶媒」という用語は、プロトンを生じないいかなる溶媒も意味している。適当な例は、限定されるものでないがＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエンなどを挙げることができる。
【０１８４】
当業者は、本発明の反応段階を多様な溶媒若しくは溶媒系中で実施しうる場合は、前記反応段階を適当な溶媒若しくは溶媒系の混合物中でもまた実施しうることを認識するであろう。
【０１８５】
本発明の化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生成する場合、これらの異性体は調製的クロマトグラフィーのような慣習的技術により分離しうる。化合物はラセミ化合物の形態で製造しうるか、または、個々の鏡像異性体を鏡像特異的合成若しくは分割いずれかにより製造しうる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／若しくは（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学活性の酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、次いで分別結晶および遊離塩基の再生のような標準的技術により、それらの成分の鏡像異性体に分割しうる。化合物は、ジアステレオマーのエステル若しくはアミドの形成、次いでクロマトグラフィー分離およびキラル補助物質の除去によってもまた分割しうる。あるいは、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを使用して分割しうる。
【０１８６】
本発明の化合物の製造工程のいずれかの間に、関係する分子のいずれか上の感受性すなわち反応性の基を保護することが必要でありかつ／若しくは望ましいことができる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３；およびＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されるもののような慣習的保護基によって達成しうる。保護基は、便宜的な後の段階で、当該技術分野から既知の方法を使用して除去しうる。
【０１８７】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「窒素保護基」という用語は、窒素原子が反応に参画することから保護するために前記窒素原子に結合することができかつ該反応後に容易に除去しうる基を意味している。適当な窒素保護基は、限定されるものでないが、カルバメート（Ｒが例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−などである式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒの基）；アミド（Ｒ’が例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチルなどである式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基）；Ｎ−スルホニル誘導体（Ｒ”が例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンなどである式−ＳＯ２−Ｒ”の基）を挙げることができる。他の適当な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１のような教科書に見出しうる。
【０１８８】
医薬品での使用のため、本発明の化合物の塩は非毒性の製薬学的に許容できる塩を指す。
【０１８９】
本発明は、下のスキーム１に概説されるところの式（Ｉ）の化合物の製造方法に向けられる。
段階１：Ｘが−ＯＨでありかつＹがＢｒ若しくはＣｌから選択される式（ＸＩＩ）の化合物の製造
【０１９０】
【化５８】
0005384933.tif 000061
【０１９１】
または
段階１：Ｘが−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルでありかつＹがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（ＸＩＩ）の化合物の製造
【０１９２】
【化５９】
0005384933.tif 000062
【０１９３】
または
段階１：Ｘが−ＣＮでありかつＹがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（ＸＩＩ）の化合物の製造
【０１９４】
【化６０】
0005384933.tif 000063
【０１９５】
段階２：式（ＸＩＸ）の化合物の製造
【０１９６】
【化６１】
0005384933.tif 000064
【０１９７】
段階３：式（ＸＸ）の化合物の製造
【０１９８】
【化６２】
0005384933.tif 000065
【０１９９】
段階４：式（Ｉ）の化合物の製造
【０２００】
【化６３】
0005384933.tif 000066
【０２０１】
段階１：ＸがＯＨでありかつＹがＢｒ若しくはＣｌから選択される場合
従って、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰがＯＨでありかつＹＰがＢｒ若しくはＣｌであり、好ましくはＹＰがＢｒである式（Ｘ）の適当に置換されている化合物は、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３などのような有機若しくは無機塩基の存在下；場合によっては、ＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦなどのような有機溶媒中；無水トリフル酸、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドなどのようなトリフレート化試薬と反応させて；式（ＸＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２０２】
式（ＸＩ）の化合物は、適当なリガンド、こうしたＤＰＰＰ、ＤＰＰＦ、Ｐ（Ｐｈ）３などと組合せのパラジウム触媒、こうしたＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ＯＡｃ）２などの存在下；若しくはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのようなパラジウム：リガンド錯体の存在下；ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒、好ましくはＤＭＦ中；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約１２０℃までの範囲の温度で；一酸化炭素若しくはＨＣＯＯＮａと組合せのＡｃ２Ｏのような一酸化炭素の供給源（例えば、Ｓ．Ｃａｃｃｈｉ、Ｇ．Ｆａｂｒｉｚｉ、Ａ．Ｇｏｇｇｉａｍａｎｉ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３）、５（２３）、ｐｐ４２６９−４２７２を参照されたい）および適当に置換されているアミンすなわち式ＮＲＪＲＫの化合物（式（ＸＩＶ）の化合物）、若しくはＲＪおよびＲＫがそれぞれ水素である場合はＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源と反応させて；式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２０３】
あるいは、式（ＸＩ）の化合物は、ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦなどのような有機溶媒中、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などのような無機塩基の存在下；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲の温度で；一酸化炭素若しくはＨＣＯＯＮａと組合せのＡｃ２Ｏのような一酸化炭素の供給源（例えば、Ｓ．Ｃａｃｃｈｉ、Ｇ．Ｆａｂｒｉｚｉ、Ａ．Ｇｏｇｇｉａｍａｎｉ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３）、５（２３）、ｐｐ４２６９−４２７２を参照されたい）と反応させて；式（ＸＩＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２０４】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、ＥＤＣｌ、ＨＯＢＴ、ＰｙＢｏｐ、ＰｙＢｒｏｐなどのようなカップリング剤の存在下；好ましくはＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、類似物のような有機塩基、または塩基として作用するのに十分な量（好ましくは約２等量以上）の式（ＸＩＶ）の化合物若しくはアンモニアの供給源の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中；既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である式（ＸＩＶ）の適当に置換されている化合物、またはＲＪおよびＲＫがそれぞれ水素である場合は、ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくはＨＭＤＳと反応させて；式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２０５】
あるいは、式（ＸＩ）の化合物は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などのような無機塩基の存在下、ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦなどのような有機溶媒中；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲の温度で；一酸化炭素若しくはＨＣＯＯＮａと組合せのＡｃ２Ｏのような一酸化炭素の供給源（例えば、Ｓ．Ｃａｃｃｈｉ、Ｇ．Ｆａｂｒｉｚｉ、Ａ．Ｇｏｇｇｉａｍａｎｉ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３）、５（２３）、ｐｐ４２６９−４２７２を参照されたい）と反応させて；式（ＸＩＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２０６】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、ＤＣＭ、クロロホルムなどのような有機溶媒中、好ましくはほぼ室温以上の温度で、より好ましくは約３５℃ないし約６０℃の範囲の温度で；塩化チオニル、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、塩化オキザリル、ＤＭＦ中塩化オキザリルなどのような塩素の適当には供給源と反応させて；式（ＸＶ）の対応する化合物を生成する。
【０２０７】
式（ＸＶ）の化合物は、好ましくはＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、類似物のような有機塩基、または塩基として作用するのに十分な量（好ましくは約２等量以上）の式（ＸＩＶ）の化合物若しくはアンモニアの供給源の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中；既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である式（ＸＩＶ）の適当に置換されている化合物、またはＲＪおよびＲＫがそれぞれ水素である場合には塩化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ、ＮＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくは塩化アンモニウムと反応させて；式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２０８】
あるいは、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような有機塩基の存在下；好ましくはほぼ室温未満の温度、より好ましくは約０℃からの範囲の温度で；ＤＭＦ、ＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦなどのような有機溶媒中、クロロギ酸Ｃ１−４アルキル、好ましくはクロロギ酸メチルと反応させて；Ａ１が対応するＣ１−４アルキル、好ましくはメチルである式（ＸＶＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２０９】
式（ＸＶＩ）の化合物は、適当なリガンド、こうしたＤＰＰＰ、ＤＰＰＦ、Ｐ（Ｐｈ）３などと組合せのパラジウム触媒、こうしたＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ＯＡｃ）２などの存在下；若しくはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのようなパラジウム：リガンド錯体の存在下；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲の温度で、式（ＸＩＶ）の適当に置換されている化合物、若しくはＲＪおよびＲＫがそれぞれ水素である場合にはＮＨ４ＯＨ、ＮＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくはＮＨ４ＯＨと反応させて；式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２１０】
当業者は、式（ＸＩ）の化合物を既知の方法に従って反応させて、ＸＰが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル若しくはＣＮである式（Ｘ）の対応する化合物を生じうることをさらに認識するであろう。
【０２１１】
段階１：Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩである場合
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘ）の適当に置換されている化合物を、室温以上の温度、好ましくはほぼ還流温度で；既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である式（ＸＩＶ）の適当に置換されている化合物、またはＲＪおよびＲＫがそれぞれ水素である場合は、ＮＨ４ＯＨ、ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源と反応させて；式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２１２】
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘ）の適当に置換されている化合物は、トリメチルアルミニウム、トリイソプロピルアルミニウムなどのような活性化剤の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、ＤＣＭなどのような非プロトン性有機溶媒中；好ましくは約０℃ないしほぼ還流温度の温度で、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である式（ＸＩＶ）の適当に置換されている化合物、またはＲＪおよびＲＫがそれぞれ水素である場合は、ＮＨ４ＯＨ、ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源と反応させて；式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２１３】
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘ）の適当に置換されている化合物は、既知の方法に従って、例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨなどのような塩基と反応させることにより、若しくはＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４などのような酸と反応させることにより加水分解し；好ましくは、式（Ｘ）の化合物は、ほぼ室温以上の温度、好ましくは約６０℃から約１２０℃までの範囲の温度、より好ましくは約１００℃の温度で酸と反応させて；式（ＸＩＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２１４】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、ＥＤＣｌ、ＨＯＢＴ、ＰｙＢｏｐ、ＰｙＢｒｏｐなどのようなカップリング剤の存在下；好ましくはＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような有機塩基の存在下、または塩基として作用するのに十分な量（好ましくは約２等量以上）の式（ＸＩＶ）の化合物若しくはアンモニアの供給源の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中；既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である式（ＸＩＶ）の適当に置換されている化合物、またはＲＪおよびＲＫがそれぞれ水素である場合は、ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくはＨＭＤＳと反応させて、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２１５】
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘ）の化合物は、ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦなどのような有機溶媒中、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などのような無機塩基の存在下；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲の温度で；一酸化炭素若しくはＨＣＯＯＮａと組合せのＡｃ２Ｏのような一酸化炭素の供給源（例えば、Ｓ．Ｃａｃｃｈｉ、Ｇ．Ｆａｂｒｉｚｉ、Ａ．Ｇｏｇｇｉａｍａｎｉ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３）、５（２３）、ｐｐ４２６９−４２７２を参照されたい）と反応させて；式（ＸＩＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２１６】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、ＤＣＭ、クロロホルムなどのような有機溶媒中、好ましくはほぼ室温以上の温度、より好ましくは約３５℃ないし約６０℃の範囲の温度で、塩化チオニル、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、塩化オキザリル、ＤＭＦ中塩化オキザリルなどのような塩素の適当な供給源と反応させて、式（ＸＶ）の対応する化合物を生成する。
【０２１７】
式（ＸＶ）の化合物は、好ましくはＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、類似物のような有機塩基の存在下、または塩基として作用するのに十分な量（好ましくは約２等量以上）の式（ＸＩＶ）の化合物若しくはアンモニアの供給源の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中；既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である式（ＸＩＶ）の適当に置換されている化合物、またはＲＪおよびＲＫがそれぞれ水素である場合は、塩化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ、ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくは塩化アンモニウムと反応させて；式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２１８】
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘ）の化合物は、ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦなどのような有機溶媒中、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などのような無機塩基の存在下；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲の温度で；一酸化炭素若しくはＨＣＯＯＮａと組合せのＡｃ２Ｏのような一酸化炭素の供給源（例えば、Ｓ．Ｃａｃｃｈｉ、Ｇ．Ｆａｂｒｉｚｉ、Ａ．Ｇｏｇｇｉａｍａｎｉ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３）、５（２３）、ｐｐ４２６９−４２７２を参照されたい）と反応させて；式（ＸＩＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２１９】
あるいは、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような有機塩基の存在下；好ましくはほぼ室温未満の温度、より好ましくは約０℃の温度で；ＤＭＦ、ＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦなどのような有機溶媒中；クロロギ酸Ｃ１−４アルキル、好ましくはクロロギ酸メチルと反応させて；Ａ１が対応するＣ１−４アルキル、好ましくはメチルである式（ＸＶＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２２０】
式（ＸＶＩ）の化合物は、リガンド、こうしたＤＰＰＰ、ＤＰＰＦ、Ｐ（Ｐｈ）３などと組合せのパラジウム触媒、こうしたＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ＯＡｃ）２などの存在下；若しくはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのようなパラジウム：リガンド錯体の存在下；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲の温度で；既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である式（ＸＩＶ）の適当に置換されている化合物、またはＲＪおよびＲＫがそれぞれ水素である場合は、ＮＨ４ＯＨ、ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくはＮＨ４ＯＨと反応させて；式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２２１】
段階１：Ｘが−ＣＮでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩである場合
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰがＣＮでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘ）の適当に置換されている化合物は、既知の化合物、若しくは既知の方法（例えば、Ｐａｒｒｉｓ，Ｃ．Ｌ．、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．、（１９７３）、５、ｐ７３；Ｌｉｎ，Ｓ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（Ａｐｒｉｌ  １９７８）、ｐ．３３０；Ｍｕｒａｈａｓｈｉ，Ｓ．、Ｔａｋｅｓｈｉ  Ｎａｏｔａ，Ｔ．とＥｉｉｃｈｉｒｏ  Ｓａｉｔｏ，Ｅ．、ＪＡＣＳ、（１９８６）、１０８（２４）、ｐ７８４６に記述されるところの）に従った既知の方法により製造される化合物である式（ＸＩＶ）の適当に置換されている化合物と反応させて、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２２２】
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰがＣＮでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘ）の適当に置換されている化合物を、ほぼ室温以上の温度、好ましくは還流温度で；濃硫酸などのような酸と反応させて；式（ＸＶＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２２３】
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰがＣＮでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘ）の適当に置換されている化合物を、ほぼ室温以上の温度、好ましくはほぼ還流温度で；ＮａＯＨ、ＫＯＨなどのような無機塩基と反応させて；式（ＸＶＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２２４】
式（ＸＶＩ）の化合物は、既知の方法に従って反応させて、例えば、塩基の存在下でアルキル化することにより、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２２５】
段階２：
式（ＸＩＩ）の化合物は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２などのようなパラジウム触媒、好ましくはＰｄ２（ｄｂａ）３の存在下；および、好ましくはＰ（ｏ−トルエン）３、Ｐ（Ｐｈ）３、Ｐ（ｔ−ブチル）３、ＤＰＰＥなどのようなリンリガンド、好ましくはＰ（ｔ−ブチル）３若しくはＰ（ｏ−トルエン）３の存在下；またはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのようなパラジウム：リガンド錯体の存在下；ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような有機若しくは無機塩基、好ましくはＴＥＡの存在下；ＤＭＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒中；ほぼ室温以上の温度、好ましくは約６０℃ないし約１２０℃の範囲の温度で、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、Ｐｇ１がＢｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、アセチルなどのような適当な窒素保護基であり、好ましくはＰｇ１がＢｏｃである式（ＸＶＩＩ）の適当に置換されている化合物と反応させて；式（ＸＩＸ）の対応する化合物を生成する。
【０２２６】
段階３：
式（ＸＩＸ）の化合物は、酸化パラジウム、炭上パラジウム、ニッケル、ＣｌＲｈ（ＰＰｈ３）３、ＲｕＣｌ２などのような触媒、好ましくは炭上パラジウムの存在下；メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチルなどのような有機溶媒、好ましくはメタノール中；室温以上の温度、好ましくは約６０℃ないし約１２０℃の範囲の温度で、既知の方法に従って；例えば、水素若しくは水素の供給源（シクロヘキサジエンなどのような）と反応させることにより；水素化して、式（ＸＸ）の対応する化合物を生成する。
【０２２７】
当業者は、式（ＸＩＸ）の化合物を場合によってはキラルな触媒の存在下で反応させて、１種の立体異性体が鏡像異性体過剰で存在する式（ＸＸ）の対応する化合物を生じうることを認識するであろう。
【０２２８】
段階４：
式（ＸＸ）の化合物は、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨなどのような水性塩基と；メタノール、ＴＨＦ、エタノールなどのような有機溶媒中で反応させて；式（Ｉ）の対応する化合物を生成する。
【０２２９】
一態様において、本発明は式（Ｉｃ）の化合物の製造方法に向けられる。
【０２３０】
一態様において、本発明は、上のスキーム１に記述されるところの、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸としてもまた知られる式（Ｉｂ）の化合物、すなわち
【０２３１】
【化６４】
0005384933.tif 000067
【０２３２】
がフェニルであり；ＲＪおよびＲＫがそれぞれ水素であり；フェニル環がそれぞれメチルである２個のＲ４１Ｐ基でさらに置換され、かつ、Ｐｇ１がＢｏｃである式（Ｉ）の化合物の製造方法に向けられる。
【０２３３】
本発明は、さらに、下のスキーム２に概説されるところの式（Ｉａ）の化合物の製造方法に向けられる。
段階１ａ：Ｘが−ＯＨでありかつＹがＢｒ若しくはＣｌから選択される式（ＸＩＩａ）の化合物の製造
【０２３４】
【化６５】
0005384933.tif 000068
【０２３５】
または
段階１ａ：Ｘが−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルでありかつＹがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（ＸＩＩａ）の化合物の製造
【０２３６】
【化６６】
0005384933.tif 000069
【０２３７】
または
段階１ａ：Ｘが−ＣＮでありかつＹがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（ＸＩＩａ）の化合物の製造
【０２３８】
【化６７】
0005384933.tif 000070
【０２３９】
段階２ａ：式（ＸＩＸａ）の化合物の製造
【０２４０】
【化６８】
0005384933.tif 000071
【０２４１】
段階３ａ：式（ＸＸａ）の化合物の製造
【０２４２】
【化６９】
0005384933.tif 000072
【０２４３】
段階４ａ：式（Ｉａ）の化合物の製造
【０２４４】
【化７０】
0005384933.tif 000073
【０２４５】
段階１ａ：Ｘが−ＯＨでありかつＹがＢｒ若しくはＣｌから選択される場合
従って、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰがＯＨでありかつＹＰがＢｒ若しくはＣｌであり、好ましくはＹＰがＢｒである式（Ｘａ）の適当に置換されている化合物は、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３などのような有機若しくは無機塩基、好ましくはピリジンの存在下；場合によっては、ＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦなどのような有機溶媒中で、無水トリフル酸、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドなどのようなトリフレート化試薬と反応させて、式（ＸＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２４６】
式（ＸＩａ）の化合物は、リガンド、こうしたＤＰＰＰ、ＤＰＰＦ、Ｐ（Ｐｈ）３などと組合せのパラジウム触媒、こうしたＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ＯＡｃ）２などの存在下：若しくはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのようなパラジウム：リガンド錯体の存在下；ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒、好ましくはＤＭＦ中；約５０℃から約１６０℃
までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約１２０℃までの範囲の温度で；一酸化炭素若しくはＨＣＯＯＮａと組合せのＡｃ２Ｏのような一酸化炭素の供給源（例えば、Ｓ．Ｃａｃｃｈｉ、Ｇ．Ｆａｂｒｉｚｉ、Ａ．Ｇｏｇｇｉａｍａｎｉ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３）、５（２３）、ｐｐ４２６９−４２７２を参照されたい）およびＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源と反応させて；式（ＸＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２４７】
あるいは、式（ＸＩａ）の化合物は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などのような無機塩基の存在下；ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦなどのような有機溶媒中；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲の温度で；一酸化炭素若しくはＨＣＯＯＮａと組合せのＡｃ２Ｏのような一酸化炭素の供給源（例えば、Ｓ．Ｃａｃｃｈｉ、Ｇ．Ｆａｂｒｉｚｉ、Ａ．Ｇｏｇｇｉａｍａｎｉ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３）、５（２３）、ｐｐ４２６９−４２７２を参照されたい）と反応させて；式（ＸＩＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２４８】
式（ＸＩＩＩａ）の化合物は、ＥＤＣｌ、ＨＯＢＴ、ＰｙＢｏｐ、ＰｙＢｒｏｐなどのようなカップリング剤の存在下；好ましくはＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、類似物のような有機塩基の存在下、若しくは塩基として作用するのに十分な量（好ましくは約２等量以上）のアンモニアの供給源の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中；ＨＤＭＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくはＨＤＭＳと反応させて、式（ＸＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２４９】
あるいは、式（ＸＩａ）の化合物は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などのような無機塩基の存在下；ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦなどのような有機溶媒中；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲の温度で；一酸化炭素若しくはＨＣＯＯＮａと組合せのＡｃ２Ｏのような一酸化炭素の供給源（例えば、Ｓ．Ｃａｃｃｈｉ、Ｇ．Ｆａｂｒｉｚｉ、Ａ．Ｇｏｇｇｉａｍａｎｉ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３）、５（２３）、ｐｐ４２６９−４２７２を参照されたい）と反応させて；式（ＸＩＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２５０】
式（ＸＩＩＩａ）の化合物は、ＤＣＭ、クロロホルムなどのような有機溶媒中；好ましくはほぼ室温以上の温度、より好ましくは約３５℃ないし約６０℃の範囲の温度で；塩化チオニル、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、塩化オキザリル、ＤＭＦ中塩化オキザリルなどのような塩素の適当な供給源と反応させて；式（ＸＶａ）の対応する化合物を生成する。
【０２５１】
式（ＸＶａ）の化合物は、好ましくはＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、類似物のような有機塩基の存在下、若しくは塩基として作用するのに十分な量（好ましくは約２等量以上）のアンモニアの供給源の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中；塩化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ、ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくは塩化アンモニウムと反応させて；式（ＸＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２５２】
あるいは、式（ＸＩａ）の化合物は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などのような無機塩基の存在下；ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦなどのような有機溶媒中；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲の温度で；一酸化炭素若しくはＨＣＯＯＮａと組合せのＡｃ２Ｏのような一酸化炭素の供給源（例えば、Ｓ．Ｃａｃｃｈｉ、Ｇ．Ｆａｂｒｉｚｉ、Ａ．Ｇｏｇｇｉａｍａｎｉ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３）、５（２３）、ｐｐ４２６９−４２７２を参照されたい）と反応させて；式（ＸＩＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２５３】
あるいは、式（ＸＩＩＩａ）の化合物は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような有機塩基の存在下；好ましくはほぼ室温未満の温度、より好ましくは約０℃の温度で；ＤＭＦ、ＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦなどのような有機溶媒中；クロロギ酸Ｃ１−４アルキル、好ましくはクロロギ酸メチルと反応させて；Ａ１が対応するＣ１−４アルキル、好ましくはメチルである式（ＸＶＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２５４】
式（ＸＶＩａ）の化合物は、リガンド、こうしたＤＰＰＰ、ＤＰＰＦ、Ｐ（Ｐｈ）３などと組合せのパラジウム触媒、こうしたＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ＯＡｃ）２などの存在下；若しくはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのようなパラジウム：リガンド錯体の存在下；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲の温度で；ＮＨ４ＯＨ、ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくはＮＨ４ＯＨと反応させて；式（ＸＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２５５】
当業者は、式（ＸＩａ）の化合物を既知の方法に従って反応させて、ＸＰが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル若しくはＣＮである式（Ｘａ）の対応する化合物を生じうることをさらに認識するであろう。
【０２５６】
段階１ａ：Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩである場合
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘａ）の適当に置換されている化合物は、室温以上の温度、好ましくはほぼ還流温度で、ＮＨ４ＯＨ、ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源と反応させて；式（ＸＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２５７】
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘａ）の適当に置換されている化合物は、トリメチルアルミニウム、トリイソプロピルアルミニウムなどのような活性化剤の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、ＤＣＭなどのような非プロトン性有機溶媒中；好ましくは約０℃ないし還流温度の範囲の温度で；ＮＨ４ＯＨ、ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源と反応させて；式（ＸＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２５８】
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘａ）の適当に置換された化合物は、既知の方法に従って；例えば、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨなどのような塩基と反応させることにより、若しくはＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４などのような酸と反応させることにより加水分解し；好ましくは、式（Ｘａ）の化合物は、ほぼ室温以上の温度、好ましくは約６０℃から約１２０℃までの範囲の温度、好ましくは約１００℃の温度で酸と反応させて；式（ＸＩＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２５９】
式（ＸＩＩＩａ）の化合物は、ＥＤＣｌ、ＨＯＢＴ、ＰｙＢｏｐ、ＰｙＢｒｏｐなどのようなカップリング剤の存在下；好ましくはＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、類似物のような有機塩基の存在下、若しくは塩基として作用するのに十分な量（好ましくは約２等量以上）のアンモニアの供給源の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中；ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくはＨＭＤＳと反応させて、式（ＸＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２６０】
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘａ）の化合物は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などのような無機塩基の存在下；ＤＭＦ
、ジオキサン、ＴＨＦなどのような有機溶媒中；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲の温度で；一酸化炭素若しくはＨＣＯＯＮａと組合せのＡｃ２Ｏのような一酸化炭素の供給源（例えば、Ｓ．Ｃａｃｃｈｉ、Ｇ．Ｆａｂｒｉｚｉ、Ａ．Ｇｏｇｇｉａｍａｎｉ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３）、５（２３）、ｐｐ４２６９−４２７２を参照されたい）と反応させて；式（ＸＩＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２６１】
式（ＸＩＩＩａ）の化合物は、ＤＣＭ、クロロホルムなどのような有機溶媒中；好ましくはほぼ室温以上の温度、より好ましくは約３５℃ないし約６０℃の範囲の温度で、塩化チオニル、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、塩化オキザリル、ＤＭＦ中塩化オキザリルなどのような塩素の適当な供給源と反応させて、式（ＸＶａ）の対応する化合物を生成する。
【０２６２】
式（ＸＶａ）の化合物は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、類似物のような有機塩基の存在下；若しくは塩基として作用するのに十分な量（好ましくは約２等量以上）のアンモニアの供給源の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中；塩化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ、ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源と反応させて；式（ＸＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２６３】
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘａ）の化合物は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などのような無機塩基の存在下；ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦなどのような有機溶媒中；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲の温度で；一酸化炭素若しくはＨＣＯＯＮａと組合せのＡｃ２Ｏのような一酸化炭素の供給源（例えば、Ｓ．Ｃａｃｃｈｉ、Ｇ．Ｆａｂｒｉｚｉ、Ａ．Ｇｏｇｇｉａｍａｎｉ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３）、５（２３）、ｐｐ４２６９−４２７２を参照されたい）と反応させて；式（ＸＩＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２６４】
あるいは、式（ＸＩＩＩａ）の化合物は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような有機塩基の存在下；好ましくはほぼ室温未満の温度、より好ましくは約０℃の温度で；ＤＭＦ、ＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦなどのような有機溶媒中；クロロギ酸Ｃ１−４アルキル、好ましくはクロロギ酸メチルと反応させて；Ａ１が対応するＣ１−４アルキル、好ましくはメチルである式（ＸＶＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２６５】
式（ＸＶＩａ）の化合物は、リガンド、こうしたＤＰＰＰ、ＤＰＰＦ、Ｐ（Ｐｈ）３などと組合せのパラジウム触媒、こうしたＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ＯＡｃ）２などの存在下；若しくはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのようなパラジウム：リガンド錯体の存在下；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲の温度で；ＮＨ４ＯＨ、ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくはＮＨ４ＯＨと反応させて；式（ＸＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２６６】
段階１ａ：Ｘが−ＣＮでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩである場合
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰがＣＮでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘａ）の適当に置換されている化合物は、ほぼ室温以上の温度、好ましくはほぼ還流温度で；濃硫酸などのような酸と反応させて；式（ＸＶＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２６７】
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰがＣＮでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘａ）の適当に置換されている化合物は、ほぼ室温以上の温度、好ましくはほぼ還流温度で；ＮａＯＨ、ＫＯＨなどのような無機塩基と反応させて；式（ＸＶＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２６８】
好ましくは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物、式（Ｘａ）の適当に置換されている化合物は、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３などのような有機若しくは無機塩基、好ましくはピリジンの存在下；場合によってはＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦなどのような有機溶媒中；無水トリフル酸、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドなどのようなトリフレート化試薬、好ましくは無水トリフル酸と反応させて；式（ＸＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２６９】
式（ＸＩａ）の化合物は、一酸化炭素若しくはＨＣＯＯＮａと組合せのＡｃ２Ｏのような一酸化炭素の供給源（例えば、Ｓ．Ｃａｃｃｈｉ、Ｇ．Ｆａｂｒｉｚｉ、Ａ．Ｇｏｇｇｉａｍａｎｉ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３）、５（２３）、ｐｐ４２６９−４２７２を参照されたい）、およびＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源と反応させ；好ましくは、式（ＸＩａ）の化合物は、適当なリガンド、こうしたＤＰＰＰ、ＤＰＰＦ、Ｐ（Ｐｈ）３などと組合せのパラジウム触媒、こうしたＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ＯＡｃ）２などの存在下：若しくはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのようなパラジウム：リガンド錯体の存在下；好ましくはＤＰＰＰと組合せのＰｄＣｌ２の存在下；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約１２０℃までの範囲の温度、より好ましくは約１００℃の温度で；ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒、好ましくはＤＭＦ中；一酸化炭素およびＨＭＤＳと反応させて；式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２７０】
段階２ａ：
式（ＸＩＩａ）の化合物は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２などのようなパラジウム触媒、好ましくはＰｄ２（ｄｂａ）３の存在下；および、好ましくはＰ（ｏ−トルエン）３、Ｐ（Ｐｈ）３、Ｐ（ｔ−ブチル）３、ＤＰＰＥなどのようなリンリガンド、好ましくはＰ（ｏ−トルエン）３の存在下；またはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのようなパラジウム：リガンド錯体の存在下；ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような有機若しくは無機塩基、好ましくはＴＥＡの存在下；ＤＭＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒、好ましくはＤＭＦ中；ほぼ室温以上の温度、好ましくは約６０℃ないし約１２０℃の範囲の温度、好ましくは約１２０℃で；既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物、式（ＸＶＩＩＩａ）の適当に置換されている化合物と反応させて；式（ＸＩＸａ）の対応する化合物を生成する。
【０２７１】
段階３ａ：
式（ＸＩＸａ）の化合物は、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｒ，Ｒ−ＤＩＰＡＭＰ）＋ＢＦ４−、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｒ，Ｒ−ＤＩＰＡＭＰ）］＋ＳＯ２ＣＦ３−などのような適当なキラルな触媒（ここで、該キラルな触媒は、好ましくは約０．０１等量以上の量、より好ましくは約０．０４等量の量で存在する）の存在下；ほぼ室温以上の温度、好ましくは約６０℃ないし約１００℃の範囲の温度、より好ましくは約６０℃の温度で；メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチルなどのような有機溶媒、好ましくはメタノール中；好ましくは真空下でなく；水素化するのに十分な圧、好ましくは約５００ｐｓｉ以上の圧、より好ましくは約８００ｐｓｉ以上の圧、より好ましくはなお約１０００ｐｓｉの圧の水素ガスと反応させて；Ｓ鏡像異性体が約８０％以上の鏡像異性体過剰、好ましくは約９０％以上の鏡像異性体過剰、より好ましくは約９５％以上の鏡像異性体過剰、より好ましくは約９８％以上の鏡像異性体過剰、最も好ましくは約９９％以上の鏡像異性体過剰で存在する式（ＸＸａ）の対応する化合物を生成する。
【０２７２】
当業者は、キラルな触媒が酸素感受性である場合には、水素化反応容器に該酸素感受性触媒試薬および水素ガスを充填する前に、アルゴン、窒素などのような不活性ガスで該容
器をパージすることを認識するであろう。
【０２７３】
当業者は、式（ＸＩＸａ）の化合物は、場合によっては、既知の方法に従って式（ＸＩＸａ）の化合物を水素化することにより、例えば、酸化パラジウム、炭上パラジウム、ニッケル、ＣｌＲｈ（ＰＰｈ３）３、ＲｕＣｌ２などのような触媒、好ましくは炭上パラジウムの存在下；メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチルなどのような溶媒、好ましくはメタノール中；室温以上の温度、好ましくは約６０℃ないし約１２０℃の範囲の温度で；水素若しくは水素の供給源（シクロヘキサジエンなどのような）と反応させることにより、下のスキーム
【０２７４】
【化７１】
0005384933.tif 000074
【０２７５】
に概説されるとおり、式（ＸＸｂ）の対応するラセミ化合物を生成するよう反応させうることを認識するであろう。
【０２７６】
好ましくは、式（Ｉｂ）の化合物の製造のために、式（ＸＩＸａ）の化合物を、メタノール、エタノール、ＴＨＦなどのような溶媒、好ましくはメタノール中；好ましくはほぼ室温で；水素化するのに十分な圧、好ましくは約４０ｐｓｉ以上の圧、より好ましくは約５１ｐｓｉの圧の水素ガスと反応させて；式（ＸＸｂ）の対応する化合物を生成する。
【０２７７】
式（ＸＸｂ）の化合物は、その後、下の段階４ａに記述される方法に従って反応させて、式（Ｉｂ）の対応する化合物を生成する。
【０２７８】
段階４ａ：
式（ＸＸａ）の化合物は、メタノール、ＴＨＦ、エタノールなどのような有機溶媒、好ましくはＴＨＦ中で；ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨなどのような水性塩基、好ましくはＬｉＯＨと反応させて；式（Ｉａ）の対応する化合物を生成する。
【０２７９】
本発明は、さらに、式（ＩＩ）の化合物の製造方法に向けられる。
【０２８０】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、２００５年３月１４日に出願されかつ米国特許公開第ＵＳ−２００５−０２０３１４３−Ａ１号（２００５年９月１５日）として公開された米国特許出願第１１／０７９，６４７号明細書に開示されるところの既知の方法に従ってさらに反応させて、式（ＩＩ）の対応する化合物を生じうる。より具体的には、式（ＩＩ）の化合物は、下のスキーム３に概説される方法に従って製造しうる。
【０２８１】
【化７２】
0005384933.tif 000075
【０２８２】
従って、式（Ｉ）の適当に置換されている化合物は、標準的なペプチドカップリング条件（例えばＥＤＣｌのようなカップリング剤およびＨＯＢＴのような添加物を用いる）下で、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物、式（Ｌ）の適当に置換されている化合物と反応させて、式（ＩＬ）の対応する化合物を生成する。
【０２８３】
式（ＬＩ）の化合物をその後、既知の方法に従って脱保護し、そしてその後、さらに、場合によっては既知の方法に従って反応させて、ＲａおよびＲｂがそれぞれ水素以外である式（ＩＩ）の対応する化合物を生成する。例えば、式（ＬＩ）の化合物を既知の方法に従って脱保護かつアルキル化して、ＲａおよびＲｂの一方若しくは双方がアルキルである式（ＩＩ）の対応する化合物を生成する。あるいは、ＲａおよびＲｂが一緒になって環を形成する式（ＩＩ）の化合物については、式（ＬＩ）の化合物を脱保護し、そしてその後、適当に選択されたジアルデヒドを用いる還元的環化により、対応する環に転化する。
【０２８４】
本発明は、さらに、式（ＸＩＸ）の化合物の製造方法に向けられる。より具体的には、一態様において、本発明は、スキーム４に概説されるところの式（ＸＩＸ）の化合物の製造方法に向けられる。
【０２８５】
【化７３】
0005384933.tif 000076
【０２８６】
従って、ＹＰがＢｒ若しくはＣｌである式（ＸＩＩＩ）の適当に置換されている化合物は、ｎ−ブチルリチウム、ＮａＨなどのような塩基の存在下；ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒中；ほぼ室温未満の温度、好ましくは約−１３０℃ないし約０℃の範囲の温度、より好ましくは約−１００℃で；ＤＭＦ、ＨＣ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）などのようなホルミル化試薬と反応させて；式（ＸＸＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２８７】
式（ＸＸＩ）の化合物は、ＥＤＣｌ、ＨＯＢＴ、ＰｙＢｏｐ、ＰｙＢｒｏｐなどのようなカップリング剤の存在下；好ましくはＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、類似物のような有機塩基、また塩基として作用するのに十分な量（好ましくは約２等量以上）の式（ＸＩＶ）の化合物若しくはアンモニアの供給源の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中；既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物、式（ＸＩＶ）の適当に置換されている化合物、またはＲＪおよびＲＫがそれぞれ水素である場合にはＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの供給源、好ましくはＨＭＤＳと反応させて；式（ＸＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２８８】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、ＤＢＵ、カリウムｔ−ブトキシド、ＮａＨなどのような塩基の存在下；ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒中；好ましくはほぼ室温で、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物、式（ＸＸＩＩＩ）の適当に選択された化合物と反応させて、式（ＸＩＸ）の対応する化合物を生成する。
【０２８９】
別の態様において、本発明は、スキーム５に概説されるところの式（ＸＩＸ）の化合物の製造方法に向けられる。
【０２９０】
【化７４】
0005384933.tif 000077
【０２９１】
従って、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物、式（ＸＸＩＶ）の適当に置換されている化合物は、ＥＤＣｌ、ＨＯＢＴ、ＰｙＢｏｐ、ＰｙＢｒｏｐなどのようなカップリング剤の存在下；好ましくはＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、類似物のような有機塩基、または塩基として作用するのに十分な量（好ましくは約２等量以上）の式（ＸＩＶ）の化合物若しくはアンモニアの供給源の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中；既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物、式（ＸＩＶ）の適当に置換されている化合物、またはＲＪおよびＲＫがそれぞれ水素である場合は、ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくはＨＭＤＳと反応させて；式（ＸＸＶ）の対応する化合物を生成する。
【０２９２】
式（ＸＸＶ）の化合物は、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３などのような有機若しくは無機塩基の存在下；場合によってはＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦなどのような有機溶媒中；無水トリフル酸、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドなどのようなトリフレート化試薬と反応させて；式（ＸＸＶＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２９３】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、適当なリガンド、こうしたＤＰＰＰ、ＤＰＰＦ、Ｐ（Ｐｈ）３などと組合せのパラジウム触媒、こうしたＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ＯＡｃ）２などの存在下；若しくはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのようなパラジウム：リガンド錯体の存在下；ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような有機塩基の存在下；（アルキル）３ＳｉＨの存在下；ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒中；一酸化炭素と反応させて；式（ＸＸＶＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２９４】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、ＤＢＵ、カリウムｔ−ブトキシド、ＮａＨなどのような
塩基の存在下；ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒中；好ましくはほぼ室温で、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物、式（ＸＸＩＩＩ）の適当に選択された化合物と反応させて、式（ＸＩＸ）の対応する化合物を生成する。
【０２９５】
一態様において、本発明は式（ＸＩＸ）の化合物の製造方法に向けられる。より具体的には、一態様において、本発明は、スキーム６に概説されるところの式（ＸＩＸａ）の化合物の製造方法に向けられる。
【０２９６】
【化７５】
0005384933.tif 000078
【０２９７】
従って、ＹＰがＢｒ若しくはＣｌである式（ＸＩＩＩａ）の適当に置換されている化合物は、ｎ−ブチルリチウム、ＮａＨなどのような塩基の存在下；ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒中；ほぼ室温未満の温度、好ましくは約−１３０℃ないし約０℃の範囲の温度、より好ましくは約−１００℃で；ＤＭＦ、ＨＣ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）などのようなホルミル化試薬と反応させて；式（ＸＸＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２９８】
式（ＸＸＩａ）の化合物は、ＥＤＣｌ、ＨＯＢＴ、ＰｙＢｏｐ、ＰｙＢｒｏｐなどのようなカップリング剤の存在下；好ましくはＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、類似物のような有機塩基、若しくは塩基として作用するのに十分な量（好ましくは約２等量以上）のアンモニアの供給源の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中；ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくはＨＭＤＳと反応させて；式（ＸＸＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２９９】
式（ＸＸＩＩａ）の化合物は、ＤＢＵ、カリウムｔ−ブトキシド、ＮａＨなどのような塩基の存在下；ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒中；好ましくはほぼ室温で；既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、Ｐｇ１がＢｏｃ、Ｃｂｚなどのような適当な窒素保護基である式（ＸＸＩＩＩａ）の適当に選択された化合物と反応させて、式（ＸＩＸｂ）の対応する化合物を生成する。
【０３００】
別の態様において、本発明は、スキーム７に概説されるところの式（ＸＩＸａ）の化合物の製造方法に向けられる。
【０３０１】
【化７６】
0005384933.tif 000079
【０３０２】
従って、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物、式（ＸＸＩＶａ）の適当に置換されている化合物は、ＥＤＣｌ、ＨＯＢＴ、ＰｙＢｏｐ、ＰｙＢｒｏｐなどのようなカップリング剤の存在下；好ましくはＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、類似物のような有機塩基の存在下、若しくは塩基として作用するのに十分な量（好ましくは約２等量以上）のアンモニアの供給源の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中；ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくはＨＭＤＳと反応させて；式（ＸＸＶａ）の対応する化合物を生成する。
【０３０３】
式（ＸＸＶａ）の化合物は、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３などのような有機若しくは無機塩基の存在下；場合によってはＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦなどのような有機溶媒中；無水トリフル酸、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドなどのようなトリフレート化試薬と反応させて；式（ＸＸＶＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０３０４】
式（ＸＸＶＩａ）の化合物は、適当なリガンド、こうしたＤＰＰＰ、ＤＰＰＦ、Ｐ（Ｐｈ）３などと組合せのパラジウム触媒、こうしたＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ＯＡｃ）２の存在下；若しくはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのようなパラジウム：リガンド錯体の存在下；ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような有機塩基の存在下；（アルキル）３ＳｉＨの存在下；ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒中；一酸化炭素と反応させて；式（ＸＸＶＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０３０５】
式（ＸＸＶＩＩａ）の化合物は、ＤＢＵ、カリウムｔ−ブトキシド、ＮａＨなどのような塩基の存在下；ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒中；好ましくはほぼ室温で；既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、Ｐｇ１がＢｏｃ、Ｃｂｚなどのような適当な窒素保護基である式（ＸＸＩＩＩａ）の適当に選択された化合物と
反応させて、式（ＸＩＸｂ）の対応する化合物を生成する。
【０３０６】
本発明は、さらに、本明細書に記述される方法のいずれかに従って製造された１種若しくはそれ以上の化合物を製薬学的に許容できる担体とともに含有する製薬学的組成物を含んでなる。有効成分として本明細書に記述される本発明の化合物の１種若しくはそれ以上を含有する製薬学的組成物は、該化合物（１種若しくは複数）を、慣習的製薬学的調合技術に従い製薬学的担体と緊密に混合することにより製造し得る。担体は、所望の投与経路（例えば経口、非経口）に依存して多様な形態をとりうる。従って、懸濁剤、エリキシル剤および溶液のような液体の経口製造については、適当な担体および添加物は、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存剤、安定剤、着色剤などを包含し；散剤、カプセル剤および錠剤のような固体の経口製剤については、適当な担体および添加物は、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを包含する。固体の経口製剤は、糖のような物質で被覆もまたしうるか、若しくは主吸収部位を調節するように腸溶コーティングしうる。非経口投与のためには、担体は通常、滅菌水よりなることができ、そして、溶解性若しくは保存を増大させるために他成分を添加しうる。注入可能な懸濁剤若しくは溶液もまた、適切な添加物と一緒に水性担体を利用して製造しうる。
【０３０７】
投与されるべき至適の投薬量は当業者により容易に決定されることができ、そして、使用される特定の化合物、投与様式、製剤の濃度、投与様式、および疾患状態の進行とともに変動することができる。加えて、患者の齢、重量、食餌および投与時間を包含する処置されている特定の患者に関連する因子が、投薬量を調節する必要性をもたらすことができる。
【０３０８】
以下の実施例は、本発明の理解において補助するため示され、そして、その後に続く請求の範囲で示される本発明をいずれかの方法で制限するように解釈されるべきでない。
【０３０９】
後に続く実施例において、若干の合成生成物を残渣として単離されたとして列挙する。「残渣」という用語は、該生成物が単離された物理状態に制限されず、かつ、例えば固体、油状物、泡状物、ガム、シロップなどを包含しうることが、当業者により理解されるであろう。
［実施例］
【実施例１】
【０３１０】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸
【０３１１】
【化７７】
0005384933.tif 000080
【０３１２】
段階Ａ：トリフルオロメタンスルホン酸４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルエステル
ピリジン（８ｍＬ）中の４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（３．０５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（５．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。添加完了後に、生成する混合物を０℃で１５分間、そしてその後室温で一夜攪拌した。反応を水の添加によりクエンチし、そしてその後ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を水、２Ｎ  ＨＣｌ（２回）、塩水で順次洗浄し、そしてその後ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および乾固までの蒸発が化合物１ｂを無色油状物として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．４５（６Ｈ、ｓ）、７．００（２Ｈ、ｓ）。
【０３１３】
段階Ｂ：４−ブロモ−３，５−ジメチル安息香酸
ＤＭＦ（６５ｍＬ）中の化合物１ｂ（６．５７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．１ｇ、９４．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４４ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．２９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物に気体ＣＯを１０分間起泡し、そしてＣＯ（ｇ）バルーンを伴い６０℃に７．５時間加熱した。冷却した混合物を水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃの間で分配し、そして濾過した。水層を分離し、水性６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濾液の濃縮が粗化合物１ｃを褐色残渣として生じ、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０３１４】
段階Ｃ：方法Ａ：４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンズアミド
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の化合物１ｃの懸濁液にＳＯＣｌ２（３．１ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を還流で２時間加熱した。蒸発による溶媒の除去に際して、残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、そしてその後水酸化アンモニウム（水中２８％ＮＨ３、２．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間加熱しそして濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および蒸発後に、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１ｄを灰白色固形物として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ２．４５（６Ｈ、ｓ）、５．９４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、６．７１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．５７（２Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：２２８．０（１００％）（Ｍ＋１）。
【０３１５】
段階Ｃ：方法Ｂ：４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンズアミド
化合物１ｂ（３．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（０．０５３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、８．４ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＰ（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を気体ＣＯで５分間起泡し、そしてその後ＣＯバルーン中８０℃で４時間攪拌した。反応混合物にＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１０分間攪拌し、２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）で希釈し、そしてその後ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、そしてその後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および生成する濾液の濃縮が残渣を生じ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１ｄを白色固形物として生じた。
【０３１６】
段階Ｄ：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアクリル酸メチルエステル
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−セリンメチルエステル（化合物１ｅ、２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（２．０１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＣｕＣｌ（１．０４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７２時間攪拌した。溶媒の除去に際して残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で順次洗浄し、そしてその後ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン−１：４）により精製して、化合物１ｆを無色油状物として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、５．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．１６（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｓ）。
【０３１７】
段階Ｅ：（Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）アクリル酸メチルエステル
化合物１ｄ（０．４６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、化合物１ｆ（０．８０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０９８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）を充填したフラスコをＮ２（ｇ）で３回パージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３１ｍＬ、２．２ｍｏｌ）の添加後に、反応混合物を１１０℃で２４時間加熱した。その時間の後に、反応を水の添加によりクエンチし、そしてその後ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物を残渣まで濃縮し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン−１：１ないしＥｔＯＡｃのみ）により精製して、化合物１ｇを白色固形物として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３６（９Ｈ、ｓ）、２．２６（６Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、７．５６（２Ｈ、ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７．６、２５．７、５０．２、７８．７、１２４．９、１２６．４、１２８．３、１３１．２、１３５．２、１３５．５、１５２．８、１６４．３、１６９．６；
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：３４９．１（３８％）（Ｍ＋１）。
【０３１８】
段階Ｆ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
脱気したＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の化合物１ｇ（０．５６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を充填した反応器に、アルゴン流下に［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｒ，Ｒ−ＤＩＰＡＭＰ）］＋ＢＦ４−を添加した。反応器を封止しかつＨ２で洗い流し、６０℃で１０００ｐｓｉのＨ２下１４日間攪拌した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン−１：１）により精製して、化合物１ｈを白色固形物として生じた。
ｅｅ：＞９９％；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（９Ｈ、ｓ）、２．３９（６Ｈ、ｓ）、３．１１（２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）、４．５３−４．５６（１Ｈ、ｍ）、５．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．６５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、６．０９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．４６（２Ｈ、ｓ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：２５０．９（１００）（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【０３１９】
段階Ｇ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）プロピオン酸
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の化合物１ｈ（０．２２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に水性ＬｉＯＨ溶液（１Ｎ、３．５ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を０℃で攪拌した。反応の完了に際して、反応混合物を濃縮し、そして冷却した水性１Ｎ  ＨＣｌで水層を０℃で中和し、そしてその後ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で一夜乾燥した。濾過および濾液の乾固までの蒸発が、化合物１ｊを白色固形物として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（９Ｈ、ｓ）、２．３２（６Ｈ、ｓ）、２．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１３．９Ｈｚ）、３．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．２、１４．０Ｈｚ）、４．０２−４．１２（１Ｈ、ｍ）、７．１８−７．２３（２Ｈ、ｍ）、７．４８（２Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｓ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：２３６．９（６）（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【実施例２】
【０３２０】
ラセミ化合物の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸
【０３２１】
【化７８】
0005384933.tif 000081
【０３２２】
段階Ａ：ラセミ化合物の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモ
イル−２，６−ジメチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の化合物１ｇ（０．６８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液を充填した反応器に１０％Ｐｄ−Ｃ（０．５ｇ）を添加した。反応器を水素化装置に接続し、そして５１ｐｓｉのＨ２下で一夜振とうした。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、そして濾液を乾固まで濃縮して化合物２ａを白色固形物として生じた。
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル、化合物１ｈのものに同一であった。
【０３２４】
段階Ｂ：ラセミ化合物の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）プロピオン酸
実施例１、段階Ｇ（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）プロピオン酸の製造）について記述された手順に従い、化合物２ｂ（ラセミ化合物の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）プロピオン酸）を製造した。
【実施例３】
【０３２５】
２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−プロピオンアミド
【０３２６】
【化７９】
0005384933.tif 000082
【０３２７】
段階Ａ．［１−（２−オキソ−２−フェニル−エチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル。
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の商業的に入手可能なＮ−α−ＣＢＺ−Ｌ−アラニン（２．１１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸２−アミノアセトフェノン（１．６２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。生成する溶液を０℃に冷却し、そして、Ｎ−メチルモルホリン（１．１５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．５５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）および塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（２．３５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をその順序でアルゴン雰囲気下に添加した。反応混合物を室温に加温しかつ一夜攪拌した。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチし；分離した有機層を２Ｎクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、その後ＭｇＳＯ４で一夜乾燥した。濾過および濃縮後に、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン−１：１）により精製して、表題の化合物［１−（２−オキソ−２−フェニル−エチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（３Ｈ、ｄ）、４．３９（１Ｈ、ｍ）、４．７５（２Ｈ、ｄ）、５．１３（２Ｈ、ｄ）、５．４０（１Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｍ）、７．３６（５Ｈ、ｍ）、７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｍ）、７．９７（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：３４１．１（１００％）。
【０３２８】
段階Ｂ．［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル。
【０３２９】
キシレン（６０ｍＬ）中の［１−（２−オキソ−２−フェニル−エチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２．６０ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮＨ４ＯＡｃ（１０．３ｇ、１３４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。生成する混合物を還流で７時間加熱した。室温に冷却した後に塩水を添加し、そして混合物を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で一夜乾燥した。濾過および濃縮後に、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン−１：１）により精製して表題の化合物を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６５（３Ｈ、ｄ）、５．０６（１Ｈ、ｍ）、５．１４（２Ｈ、ｑ）、５．９４（１Ｈ、ｄ）、７．３２（１０Ｈ、ｍ）、７．５９（２Ｈ、ｄ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：３２２．２（１００％）。
【０３３０】
段階Ｃ．１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチルアミン
メタノール（２５ｍＬ）中の［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１．５ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％炭上パラジウム（０．１６ｇ）を添加した。混合物を、水素化装置中、ｒｔで水素雰囲気（１０ｐｓｉ）下８時間振とうした。濾過、次いで減圧下乾固までの蒸発が、粗生成物１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチルアミンを生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５３（３Ｈ、ｄ）、４．３３（１Ｈ、ｑ）、７．２３（３Ｈ、ｍ）、７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．６７（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：１８８．１（３８％）。
【０３３１】
段階Ｄ．イソプロピル−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−アミン
１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチルアミン（０．２０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびアセトン（０．０６２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中で混合し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物をｒｔで３時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過、次いで減圧下乾固までの蒸発がイソプロピル−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−アミンを生じ、これをさらなる精製なしに次の反応に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１０（３Ｈ、ｄ）、１．１８（３Ｈ、ｄ）、１．５７（３Ｈ、ｄ）、２．８６（１Ｈ、ｍ）、４．３２（１Ｈ、ｍ）、７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．６９（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：２３０．２（１００％）。
【０３３２】
段階Ｅ．（２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−１−｛イソプロピル−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸（０．１８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピル−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−アミン（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（０．１２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物をアルゴン雰囲気下室温で一夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機抽出液を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で順次洗浄した。有機層をその後ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。生成する残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−１−｛イソプロピル−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生じた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：５２１．５（１００％）
【０３３３】
段階Ｆ．２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−プロピオンアミド
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の（２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−１−｛イソプロピル−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒の除去に際して、残渣を調製的ＬＣにより精製しかつ凍結乾燥して、表題の化合物のＴＦＡ塩を白色粉末として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．４８（３Ｈ、ｄ）、１．１７（３Ｈ、ｄ）、１．７６（３Ｈ、ｄ）、２．２８（６Ｈ、ｓ）、３．１９（２Ｈ、ｍ）、３．７４（１Ｈ、ｍ）、４．７０（１Ｈ、ｍ）、４．８２（１Ｈ、ｑ）、６．５６（２Ｈ、ｓ）、７．４５（４Ｈ、ｍ）、７．７４（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：４２１．２（１００％）。
【実施例４】
【０３３４】
（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−アミン
【０３３５】
【化８０】
0005384933.tif 000083
【０３３６】
５ｍＬの無水メタノール中の実施例３の１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチルアミン（０．０６１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および０．５５ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の３，４−ジメトキシベンズアルデヒドの溶液を室温で１時間攪拌し、そしてその後、氷浴中で約０〜１０℃に１時間冷却した。反応を一部分の０．０１９ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のホウ水素化ナトリウムで慎重に処理し、そして約０〜１０℃に２１時間維持した。冷２Ｍ水性ＨＣｌを一滴ずつ添加し（３０滴）、混合物を５分間攪拌し、そしてその後真空中で加熱せずに部分的に濃縮した。残渣物質をＥｔＯＡｃに溶解して懸濁液を生じ、これを５ｍＬの冷３Ｍ水性ＮａＯＨで処理しかつ澄明まで活発に攪拌した。層を分離し、そして水層を追加で３回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−アミンを淡黄色油状物（ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで８７％および２１４ｎｍで６６％）として生じた。
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：３３８．１（１００）（Ｍ＋１）
本サンプルはさらなる精製なしに次の反応で使用するのに十分な質のものであった。
【実施例５】
【０３３７】
５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸
【０３３８】
【化８１】
0005384933.tif 000084
【０３３９】
段階Ａ．２−メトキシ−５−｛［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル
実施例４について記述された手順を使用し、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに５−ホルミル−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（第ＷＯ  ０２／２２６１２号明細書）を用いて、２−メトキシ−５−｛［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルを製造した。
【０３４０】
段階Ｂ．５−（｛［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸メチルエ
ステル
化合物３ｄの化合物３ｅへの転化についての実施例３の手順を使用して、化合物３ｄの代わりに２−メトキシ−５−｛［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルを用い、また、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸の代わりに２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸を用いて、化合物５ａを製造した。
【０３４１】
段階Ｃ．５−（｛［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸
５−（｛［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸メチルエステルを、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の氷冷した（０〜１０℃）混合溶媒系に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ／水懸濁液（２．４８Ｍ；３．７７ｍＬ）を一滴ずつ添加し、その後反応を室温に温まらせかつ一夜攪拌した。生成する混合物を氷浴中で冷却し、そして該塩基溶液を２Ｎクエン酸でわずかに酸性まで中和した。混合物を減圧下に濃縮して揮発性物質を除去し、その時間の後に残存する水層をＥｔＯＡｃ（３×２６ｍＬ）で抽出した。これらの合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮して帯淡黄白色固形物を生じた。この粗物質を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液に溶解し、そして３０ｇのシリカに吸着させた。吸着された物質を分割し、そして、ＩＳＣＯ順相カラムで２回の溶出（双方の溶出に４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムを使用する）でクロマトグラフィー分離した。溶媒系は、以下、すなわち初期１００％ＣＨ２Ｃｌ２、４０分にわたり９８％〜９２％；１２分にわたり９０％、およびその後１３分にわたり８８％のような勾配ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２系であった。所望の生成物は４４〜６１分の間にきれいに溶離した。所望の画分を合わせ、そして減圧下に濃縮して、５−（｛［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸すなわち化合物５ｂを白色固形物として生じた。
【０３４２】
段階Ｄ．５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸
化合物５ｂの一部分（０．２７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３９ｍＬ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、濾過し、そしてその後気体ＨＣｌで１５分間処理した。ＨＣｌ添加の完了後に反応を室温にゆっくりと加温し、そして固形の沈殿物が生じた。５時間後、反応がＬＣ（２１４ｎｍで；２．５６分）により９７％超完了に見えた。攪拌を３日にわたり継続し、その後固形物を収集しかつ少量のＥｔＯＡｃですすいだ。生成する固形物を高真空下、還流トルエン下で２．５時間乾燥して、化合物５ｃを白色固形物の二塩酸塩として生じた。
【実施例６】
【０３４３】
４−｛２−アミノ−２−［｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−エチル｝−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバモイル］−エチル｝−３，５−ジメチル−ベンズアミド
【０３４４】
【化８２】
0005384933.tif 000085
【０３４５】
段階Ａ．｛１−［２−（２−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物６ａは、当業者に既知の適切な試薬、出発原料および方法を使用して、実施例３に従って製造した。
【０３４６】
段階Ｂ．｛１−［４−（２−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物３ａの化合物３ｂへの転化について実施例３に記述された手順に従い、かつ、当業者に既知の適切な試薬および方法を使用して、化合物６ｂを製造した。
【０３４７】
段階Ｃ．１−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−エチル
アミン
化合物３ｅの３ｆへの転化について記述された手順を使用して、化合物６ｃを製造した。
【０３４８】
段階Ｄ．［１−［｛１−［４−（２−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−エチル｝−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバモイル］−２−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５、段階Ｂに記述された手順を使用し、かつ、１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチルアミンの代わりに１−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−エチルアミンを用いて、該生成物を製造した。
【０３４９】
段階Ｅ．｛２−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−１−［｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−エチル｝−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［１−［｛１−［４−（２−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−エチル｝−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバモイル］−２−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９４ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）の溶液にＺｎ（ＣＮ）２（２８ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物をアルゴンで５分間脱気し、その後Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９２ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）を希釈せず添加し、そして系を直ちに１００℃に加温した。６時間加熱した後に反応を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ）にかけた。目的の画分を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮して、｛２−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−１−［｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−エチル｝−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで９６％および２１４ｎｍで９７％）を生じた。このサンプルは、さらなる精製なしに次の反応で使用するのに十分な質のものであった。
【０３５０】
段階Ｆ．４−｛２−アミノ−２−［｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−エチル｝−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバモイル］−エチル｝−３，５−ジメチル−ベンズアミド
｛２−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−１−［｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−エチル｝−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、化合物３ｅの化合物３ｆへの転化について実施例３に記述された手順を使用してＢＯＣ脱保護して、表題の化合物を生じうる。
【実施例７】
【０３５１】
３−（２−｛１−［［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−安息香酸
【０３５２】
【化８３】
0005384933.tif 000086
【０３５３】
段階Ａ．１−［４−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−エチルアミン
実施例６に記述された手順、ならびに適切に置換されている出発原料および試薬を使用して、１−［４−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−エチルアミンを製造した。
【０３５４】
段階Ｂ．｛１−［４−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−エチル｝−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−アミン
実施例４に記述された手順を使用し、かつ、１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチルアミンの代わりに１−［４−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−エチルアミンを用いて、該生成物を製造した。
【０３５５】
段階Ｃ．［１−［｛１−［４−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−エチル｝−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバモイル］−２−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物３ｄの化合物３ｅへの転化のための実施例３の手順を使用し、化合物３ｄの代わりに｛１−［４−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−エチル｝−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−アミンを用い、かつ、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸の代わりに２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸を用いて、該生成物を製造した。
【０３５６】
段階Ｄ．３−（２−｛１−［［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−安息香酸
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［１−［｛１−［４−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−エチル｝−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバモイル］−２−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９０ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２６２ｍｇ；１．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして、生成する混合物をアルゴンで５分間脱気した。この時点で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．９ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）および１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４６ｍｇ；０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、生成する混合物を通して一酸化炭素を室温で１０分間起泡させ、反応に蓋をし、そして１００℃に６時間加温した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、セライトを通して濾過し、そしてその後分離した。水層をその後第二の部分のＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をその後２Ｎクエン酸でｐＨ５に酸性化し、そして生成する水性溶液をＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。これらの後者のＥｔＯＡｃ抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮して粗生成物（ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで８７％）を生じた。
【０３５７】
段階Ｅ．３−（２−｛１−［［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−安息香酸
３−（２−｛１−［［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−安息香酸を、化合物３ｅの化合物３ｆへの転化について実施例３に記述された手順を使用してＢＯＣ脱保護して、表題の化合物を生じうる。
【実施例８】
【０３５８】
４−（２−アミノ−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−イソプロピル−カルバモイル｝−エチル）−３，５−ジメチル−ベンズアミド
【０３５９】
【化８４】
0005384933.tif 000087
【０３６０】
段階Ａ．［２−ベンジルオキシ−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチルカルバモイル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
該生成物は、実施例３に記述された手順を使用し、かつ、Ｎ−α−ＣＢＺ−Ｌ−アラニンの代わりにＮ−α−ＢＯＣ−Ｌ−セリンベンジルエステルを用いて製造した。
【０３６１】
段階Ｂ．［２−ベンジルオキシ−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
化合物３ａの化合物３ｂへの転化について実施例３に記述された手順により、［２−ベンジルオキシ−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチルカルバモイル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステルを該生成物に転化した。
【０３６２】
段階Ｃ．［２−ベンジルオキシ−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル−エチルアミン
［２−ベンジルオキシ−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステルは、化合物３ｅの化合物３ｆへの転化について実施例３に記述された手順を使用してＢＯＣ脱保護して、該生成物を生じうる。
【０３６３】
段階Ｄ．［２−ベンジルオキシ−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル−エチル］−イソプロピル−アミン
化合物３ｃの化合物３ｄへの転化について実施例３に記述された手順により、［２−ベンジルオキシ−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル−エチルアミンを該生成物に転化した。
【０３６４】
段階Ｅ．［１−｛［２−ベンジルオキシ−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−
イル）−エチル］−イソプロピル−カルバモイル｝−２−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物３ｄの化合物３ｅへの転化についての実施例３の手順を使用し、化合物３ｄの代わりに［２−ベンジルオキシ−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル−エチル］−イソプロピル−アミンを用い、かつ、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸の代わりに２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸を用いて、該生成物を製造した。
【０３６５】
段階Ｆ．４−（２−アミノ−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−イソプロピル−カルバモイル｝−エチル）−３，５−ジメチル−ベンズアミド（ＴＦＡ塩）。クロロホルム（１０ｍＬ）中の［１−｛［２−ベンジルオキシ−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−イソプロピル−カルバモイル｝−２−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２８７ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、そして０．６２ｍＬ（４．４ｍｍｏｌ）のヨードトリメチルシランで処理した。直ちに曇った該反応を攪拌しながらゆっくりと室温に加温した。１６時間後に反応を氷浴中で５〜１０℃に冷却し、そして１００ｍＬのＭｅＯＨで処理した。クエンチした混合物を５〜１０℃で３０分間攪拌し、氷浴から取り出し、そして追加の３０分間攪拌し、そして真空中で濃縮して橙色残渣を生じ、これを逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ）にかけた。目的の画分を合わせ、そしてサンプルを凍結乾燥して、４−（２−アミノ−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−イソプロピル−カルバモイル｝−エチル）−３，５−ジメチル−ベンズアミド（ＴＦＡ塩）を白色粉末（ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで９９％および２１４ｎｍで１００％）として生じた。
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：４６４．１（１００）（Ｍ＋１）。
【実施例９】
【０３６６】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【０３６７】
【化８５】
0005384933.tif 000088
【０３６８】
段階Ａ．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−プロピオン酸メチルエステル
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−（２，６−ジＭｅ）Ｔｙｒ−ＯＭｅ（７．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ；供給源：Ｃｈｉｒａｍｅｒ若しくはＲＳＰ  ＡｍｉｎｏＡｃｉｄＡｎａｌｏｇｕｅｓ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（７．９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の冷溶液にトリエチルアミン（３．２５ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を添加した。生成する溶液を０℃で１時間攪拌し、そして室温にゆっくりと加温した。完了に際して水の添加により反応をクエンチした。分離した有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ水性溶液、水で洗浄しかつＮａ２ＳＯ４で一夜乾燥した。濾過および蒸発後に、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン：３：７）により精製して、所望の生成物を澄明な油状物として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（９Ｈ、ｓ）、２．３９（６Ｈ、ｓ）、３．０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．６４（３Ｈ、ｓ）、４．５１−４．５９（１Ｈ、ｍ）、５．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：３５５．８（１００）（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【０３６９】
段階Ｂ．（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニルエチル）−３，５−ジメチル安息香酸
ＤＭＦ（４８ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（９．６８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４．１ｇ、０．１０２ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．５６ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、気体ＣＯを１５分間起泡させた。混合物を、ＣＯバルーンを伴い６０℃に８時間加熱した。冷混合物をＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃの間で分配しそして濾過した。水層を分離し、１０％クエン酸水性溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濾液の濃縮が残渣をもたらした。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶して所望の生成物を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（９Ｈ、ｓ）、２．４２（６Ｈ、ｓ）、３．１４（２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）、４．５７−４．５９（１Ｈ、ｍ）、５．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７５（２Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：２５１．９（１００）（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【０３７０】
段階Ｃ．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）プロピオン酸メチルエステル
ＤＭＦ（３６ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニルエチル）−３，５−ジメチル安息香酸（３．００ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（６．６８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．７４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．９６ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．９２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物を、水性ＮＨ４Ｃｌ溶液とＥｔＯＡｃの間で分配する前にｒｔで４０分間攪拌した。分離した有機層を２Ｎクエン酸水性溶液、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で順次洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で一夜乾燥した。濾過および濃縮後に、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製して生成物を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（９Ｈ、ｓ）、２．３９（６Ｈ、ｓ）、３．１１（２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）、４．５３−４．５６（１Ｈ、ｍ）、５．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．６５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、６．０９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．４６（２Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：２５０．９（１００）（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【０３７１】
段階Ｄ．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）プロピオン酸
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の段階Ｃからのメチルエステル（２．９９ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に水性ＬｉＯＨ溶液（１Ｎ、５０ｍＬ）を添加し、そして０℃で攪拌した。出発原料の消費に際して有機溶媒を除去し、そして水層を冷１Ｎ  ＨＣｌで０℃で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出しかつＮａ２ＳＯ４で一夜乾燥した。濾過および乾固までの蒸発が、表題の酸、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）プロピオン酸を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（９Ｈ、ｓ）、２．３２（６Ｈ、ｓ）、２．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１３．９Ｈｚ）、３．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．２、１４．０Ｈｚ）、４．０２−４．１２（１Ｈ、ｍ）、７．１８−７．２３（２Ｈ、ｍ）、７．４８（２Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：２３６．９（６）（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【実施例１０】
【０３７２】
（Ｚ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）アクリル酸メチルエステル
【０３７３】
【化８６】
0005384933.tif 000089
【０３７４】
段階Ａ．トリフルオロメタンスルホン酸４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルエステル
ピリジン（８ｍＬ）中の４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（３．０５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（５．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。添加の完了後に、生成する混合物を０℃で１５分間かつ室温で一夜攪拌した。反応をその後水の添加によりクエンチし、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を水、２Ｎ  ＨＣｌ（２回）、塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および乾固までの蒸発は生成物（１０ａ）を無色油状物として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．４５（６Ｈ、ｓ）、７．００（２Ｈ、ｓ）。
【０３７５】
段階Ｂ．４−ブロモ−３，５−ジメチル安息香酸
ＤＭＦ（６５ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルエステル（６．５７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．１ｇ、９４．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４４ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．２９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）
を添加した。生成する混合物に気体ＣＯを１０分間起泡し、そしてその後ＣＯバルーンを伴い６０℃に７．５時間加熱した。冷却した混合物を水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃの間で分配しそして濾過した。水層を分離し、水性６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濾液の濃縮が粗生成物（１０ｂ）を褐色残渣としてもたらし、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０３７６】
段階Ｃ．４−ホルミル−３，５−ジメチル安息香酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−３，５−ジメチル安息香酸（０．９２ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２（Ｉ）−Ｅｔ２Ｏ浴で−１００Ｃに冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、５ｍＬ、８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加の完了後に反応混合物を−７８℃に加温し、そしてＤＭＦ（０．７４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。生成する混合物を−７８℃で１．５時間攪拌しかつ−２０℃に温まらせ、次いで２Ｎ水性ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、そして生成する残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−１：１）により精製して、４−ホルミル−３，５−ジメチル安息香酸（１０ｃ）を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．６５（６Ｈ、ｓ）、７．８２（２Ｈ、ｓ）、１０．６７（１Ｈ、ｓ）。
【０３７７】
段階Ｄ．４−ホルミル−３，５−ジメチル−ベンズアミド
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−ホルミル−３，５−ジメチル安息香酸（０．１５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（１．０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８９ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．１４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物を室温で１時間攪拌し、そして塩水の添加によりクエンチし、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２Ｎ水性ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、そしてその後ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して粗生成物（１０ｄ）を生じ、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０３７８】
段階Ｅ．（Ｚ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）アクリル酸メチルエステル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−ａ−ホスフィノグリシントリメチルエステル（０．４６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（０．２１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上で作成した４−ホルミル−３，５−ジメチルベンズアミドの溶液を一滴ずつ添加した。生成する混合物を室温で５．５時間攪拌し、そして溶媒を回転蒸発により除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、そして１Ｎ水性ＨＣｌ、塩水で洗浄し、そしてその後ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−１：１）により精製して、（Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）アクリル酸メチルエステル（１０ｅ）を白色固形物として生じた。
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：３８３．４（１０％）（Ｍ＋１）。
【実施例１１】
【０３７９】
（Ｚ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）アクリル酸メチルエステル
【０３８０】
【化８７】
0005384933.tif 000090
【０３８１】
段階Ａ．４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミド
実施例１０、段階Ｄに記述された手順を使用して、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミド（１１ａ）を帯黄色固形物として製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．８２（６Ｈ、ｓ）、５．５１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、５．９０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．４８（２Ｈ、ｓ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：１６６．２（８％）（Ｍ＋１）。
【０３８２】
段階Ｂ．トリフルオロメタンスルホン酸４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニルエステル
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミド（３．７２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホニウニミド（９．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（３．４８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後、生成する混合物を室温で一夜攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした後に、分離した有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ、水で洗浄し、そしてその後ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−１：１）により精製して、トリフルオロメタンスルホン酸４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルエステル（１１ｂ）を白色固形物として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．４２（６Ｈ、ｓ）、６．２８（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．５７（２Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：２９８．１（６３％）（Ｍ＋１）。
【０３８３】
段階Ｃ．４−ホルミル−３，５−ジメチル−ベンズアミド
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニルエステル（１．４９ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０３７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（０．０６２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．７４ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液にＣＯ（気体）を１０分間起泡させ、その後トリエチルシラン（１．６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物をＣＯガスバルーン下７５℃で６．５時間攪拌した。室温に冷却した後に、水の添加により反応をクエンチし、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を水、塩水で洗浄し、そしてその後ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および蒸発後に、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−１：１）により精製して、４−ホルミル−３，５−ジメチル−ベンズアミド（１１ｃ）を帯黄色固形物として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．６５（６Ｈ、ｓ）、５．７５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、６．１３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．５２（２Ｈ、ｓ）、１０．６４（１Ｈ、ｓ）。
【０３８４】
段階Ｄ．（Ｚ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）アクリル酸メチルエステル
表題の化合物は実施例１０、段階Ｅに記述されたとおり製造した。
【実施例１２】
【０３８５】
旋光度測定
実施例１でのとおり製造した式（Ｉａ）の化合物の代表的サンプルの旋光度は、［α］Ｄ＝−１２（ｃ  １．５、ＭｅＯＨ）として測定された。
【０３８６】
商業的に購入した（Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−Ｔｙｒ−ＯＭｅから実施例９でのとおり製造した式（Ｉａ）の化合物の代表的サンプルの旋光度は、［α］Ｄ＝−１０．８（ｃ  １．７、ＭｅＯＨ）として測定された。
【０３８７】
前述の明細は本発明の原理を教示し、実施例は具体的説明の目的上提供される一方、本発明の実務は、以下の請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内にあるところの通常の変形物、翻案および／若しくは改変の全部を包含することが理解されるであろう。