(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
0005595616.tif 000445
または薬学的に許容できるその塩（式中、
Ｒ１は、ｔ−ブチル、ヒドロキシ−ｔ−ブチル、ジヒドロキシ−ｔ−ブチル、１−ヒドロキシプロパ−２−イルまたは１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルであり、
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＮＨ２またはＮＨ（ＯＨおよびＯ（Ｃ１〜３アルキル）から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよいＣ１〜３アルキル）であり、
Ｒ１０１は、Ｈ、ＯＨ、メチル、シクロプロピル、メトキシ、エチル、エトキシまたはＣＮであり、
Ｘは、結合、Ｏ、（ＣＨ−Ｒ４）ｎ、ＮＲ１０４、ＯＣＨ２またはＣＨ２Ｏであり、
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１０４は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ４〜６飽和炭素環であり、それらの各々は、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２ＯＨおよびＮＨ２から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよく、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１０２は、飽和または部分不飽和もしくは完全不飽和であってよい、３〜７員の単環式炭素環式系もしくはヘテロ環式系、または８〜１４員の二環式系である環系であり、ヘテロ環式環系は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される５個までの環ヘテロ原子を有してもよく、二環式環系は、縮合しているか単結合により連結している２個の環（炭素環式−炭素環式、炭素環式−ヘテロ環式、ヘテロ環式−炭素環式またはヘテロ環式−ヘテロ環式）であってよく、この環系は、可能であれば、
ハロ、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、３個までのハロゲンにより置換されているＣ１〜３アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｏ（３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル）、Ｏ（３個までのハロゲンにより置換されているＣ１〜３アルキル）、Ｏ（３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されているＣ１〜３アルキル）、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、＝Ｏ、Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＯ２、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＲ７、ＯＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、およびＣＨ２Ｒ８
から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して
Ｈ、または
ＯＨ、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＯＲ７、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｒ７、ＳＯＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２およびＲ９から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよいＣ１〜５アルキル、
または
ＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ７Ｒ７）、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＳＯＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、ＮＲ７Ｒ７、ＳＲ７、３個までのＯＨおよび／もしくはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、３個までのＯＨおよび／もしくはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、１〜３個のハロゲンにより置換されているＣ１〜３アルキル、Ｏ（３個までのＯＨおよび／もしくはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル）、Ｏ（３個までのハロゲンにより置換されているＣ１〜３アルキル）、Ｏ（３個までのＯＨおよび／もしくはＣ１〜３アルコキシにより置換されているＣ１〜３アルキル）、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、＝Ｏ、ＮＯ２、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、およびＳ（Ｏ）Ｒ７から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよい、Ｃ３〜５シクロアルキル、プロペラニル、もしくは４〜６員の飽和ヘテロシクリル環から選択される環系であるか、
Ｒ５およびＲ６は、それらが接続しているＮと一緒に、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される２個までのさらなる環ヘテロ原子を包含していてもよい４〜７員環であってよく、この環は、Ｃ１〜３アルコキシおよび／またはＣ１〜３アルキルにより置換されていてもよく、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜５アルキルまたはＣ１〜５アルコキシであり、
このＣ１〜５アルキルまたはＣ１〜５アルコキシは、ハロゲンから独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよく、
Ｒ８は、飽和または部分不飽和もしくは完全不飽和であってよい、３〜７員の単環式炭素環式系もしくはヘテロ環式系、または８〜１４員の二環式系である環系であり、ヘテロ環式環系は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される５個までの環ヘテロ原子を有してもよく、二環式環系は、縮合しているか単結合により連結している２個の環（炭素環式−炭素環式、炭素環式−ヘテロ環式、ヘテロ環式−炭素環式またはヘテロ環式−ヘテロ環式）であってよく、この環系は、可能であれば、
ハロ、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、１〜３個のハロゲンにより置換されているＣ１〜３アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｏ（３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル）、Ｏ（３個までのハロゲンにより置換されているＣ１〜３アルキル）、Ｏ（３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシにより置換されているＣ１〜３アルキル）、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、＝Ｏ、ＮＯ２、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、およびＳ（Ｏ）Ｒ７
から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよく、
Ｒ９は、飽和または部分不飽和もしくは完全不飽和であってよい、３〜７員の単環式炭素環式系もしくはヘテロ環式系、または８〜１４員の二環式系である環系であり、ヘテロ環式環系は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される５個までの環ヘテロ原子を有してもよく、二環式環系は、縮合しているか単結合により連結している２個の環（炭素環式−炭素環式、炭素環式−ヘテロ環式、ヘテロ環式−炭素環式またはヘテロ環式−ヘテロ環式）であってよく、この環系は、可能であれば、
ハロ、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、１〜３個のハロゲンにより置換されているＣ１〜３アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｏ（３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル）、Ｏ（３個までのハロゲンにより置換されているＣ１〜３アルキル）、Ｏ（３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシにより置換されているＣ１〜３アルキル）、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、＝Ｏ、ＮＯ２、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、およびＳ（Ｏ）Ｒ７
から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよく、
式Ｉの化合物全てにおける各ＣＨ部分は、ＣＦ部分により置き換えることができる）。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｈである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ３が、ＨまたはＮＨ２である、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ３が、ＮＨ２である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ１０１が、Ｈである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ１０１が、ＯＨである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｘが、結合、Ｏ、ＣＨ２、Ｃ２Ｈ４、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ（ＮＨ２）、ＣＨ（ＯＨ）またはＮＨである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｘが、ＣＨ２である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
式Ｉの化合物
【化１】
0005595616.tif 000446
または薬学的に許容できるその塩（式中、
Ｒ１は、
Ｈ、または
ＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ５Ｒ６）、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ＯＲ７、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｒ５、ＳＯＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ５、ＣＮ、ＮＯ２およびＲ８から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよいＣ１〜５アルキル、または
Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までの環ヘテロ原子を有し、メチル、ＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ５Ｒ６）、ＳＯ２Ｒ７、ＯＲ７、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｒ５、ＳＯＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ５、ＣＮ、ＮＯ２およびＲ８から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよい、Ｃ３〜５シクロアルキル、プロペラニル、もしくは４〜６員の飽和ヘテロシクリル環から選択される環系であり、
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＮＨ２またはＮＨ（ＯＨおよびＯ（Ｃ１〜３アルキル）から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよいＣ１〜３アルキル）であり、
Ｒ１０１は、Ｈ、ＯＨ、メチル、シクロプロピル、メトキシ、エチル、エトキシまたはＣＮであり、
Ｘは、ＣＨ２であり、
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１０４は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ４〜６飽和炭素環であり、それらの各々は、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２ＯＨおよびＮＨ２から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよく、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１０２は、飽和または部分不飽和もしくは完全不飽和であってよい、３〜７員の単環式炭素環式系もしくはヘテロ環式系、または８〜１４員の二環式系である環系であり、ヘテロ環式環系は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される５個までの環ヘテロ原子を有してもよく、二環式環系は、縮合しているか単結合により連結している２個の環（炭素環式−炭素環式、炭素環式−ヘテロ環式、ヘテロ環式−炭素環式またはヘテロ環式−ヘテロ環式）であってよく、この環系は、可能であれば、
ハロ、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、３個までのハロゲンにより置換されているＣ１〜３アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｏ（３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル）、Ｏ（３個までのハロゲンにより置換されているＣ１〜３アルキル）、Ｏ（３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されているＣ１〜３アルキル）、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、＝Ｏ、Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＯ２、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＲ７、ＯＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、およびＣＨ２Ｒ８
から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して
Ｈ、または
ＯＨ、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＯＲ７、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｒ７、ＳＯＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２およびＲ９から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよいＣ１〜５アルキル、
または
ＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ７Ｒ７）、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＳＯＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、ＮＲ７Ｒ７、ＳＲ７、３個までのＯＨおよび／もしくはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、３個までのＯＨおよび／もしくはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、１〜３個のハロゲンにより置換されているＣ１〜３アルキル、Ｏ（３個までのＯＨおよび／もしくはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル）、Ｏ（３個までのハロゲンにより置換されているＣ１〜３アルキル）、Ｏ（３個までのＯＨおよび／もしくはＣ１〜３アルコキシにより置換されているＣ１〜３アルキル）、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、＝Ｏ、ＮＯ２、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、およびＳ（Ｏ）Ｒ７から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよい、Ｃ３〜５シクロアルキル、プロペラニル、もしくは４〜６員の飽和ヘテロシクリル環から選択される環系であるか、
Ｒ５およびＲ６は、それらが接続しているＮと一緒に、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される２個までのさらなる環ヘテロ原子を包含していてもよい４〜７員環であってよく、この環は、Ｃ１〜３アルコキシおよび／またはＣ１〜３アルキルにより置換されていてもよく、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜５アルキルまたはＣ１〜５アルコキシであり、
このＣ１〜５アルキルまたはＣ１〜５アルコキシは、ハロゲンから独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよく、
Ｒ８は、飽和または部分不飽和もしくは完全不飽和であってよい、３〜７員の単環式炭素環式系もしくはヘテロ環式系、または８〜１４員の二環式系である環系であり、ヘテロ環式環系は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される５個までの環ヘテロ原子を有してもよく、二環式環系は、縮合しているか単結合により連結している２個の環（炭素環式−炭素環式、炭素環式−ヘテロ環式、ヘテロ環式−炭素環式またはヘテロ環式−ヘテロ環式）であってよく、この環系は、可能であれば、
ハロ、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、１〜３個のハロゲンにより置換されているＣ１〜３アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｏ（３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル）、Ｏ（３個までのハロゲンにより置換されているＣ１〜３アルキル）、Ｏ（３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシにより置換されているＣ１〜３アルキル）、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、＝Ｏ、ＮＯ２、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、およびＳ（Ｏ）Ｒ７
から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよく、
Ｒ９は、飽和または部分不飽和もしくは完全不飽和であってよい、３〜７員の単環式炭素環式系もしくはヘテロ環式系、または８〜１４員の二環式系である環系であり、ヘテロ環式環系は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される５個までの環ヘテロ原子を有してもよく、二環式環系は、縮合しているか単結合により連結している２個の環（炭素環式−炭素環式、炭素環式−ヘテロ環式、ヘテロ環式−炭素環式またはヘテロ環式−ヘテロ環式）であってよく、この環系は、可能であれば、
ハロ、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、１〜３個のハロゲンにより置換されているＣ１〜３アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｏ（３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル）、Ｏ（３個までのハロゲンにより置換されているＣ１〜３アルキル）、Ｏ（３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシにより置換されているＣ１〜３アルキル）、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、＝Ｏ、ＮＯ２、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、およびＳ（Ｏ）Ｒ７
から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよく、
式Ｉの化合物全てにおける各ＣＨ部分は、ＣＦ部分により置き換えることができる）。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｈ、２個までのＯＨにより置換されていてもよいＣ１〜５アルキルであるか、
Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３により置換されているＣ１〜５アルキルであるか、
Ｒ１が、メチル、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨにより置換されていてもよい、Ｃ３〜５シクロアルキル、プロペラニル、またはオキセタニルから選択される環系である、請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、ｔ−ブチル、ヒドロキシ−ｔ−ブチル、ジヒドロキシ−ｔ−ブチル、１−ヒドロキシプロパ−２−イルまたは１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルである、請求項１０または１１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、Ｈである、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ３が、ＨまたはＮＨ２である、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ３が、ＮＨ２である、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ１０１が、Ｈである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｒ１０１が、ＯＨである、請求項１０から１６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ１０２が、窒素環原子を介してＸ部分と連結している置換されていてもよい窒素含有環系である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ１０２が、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ビフェニル、ビピラゾリル、シンノリニル、シクロブチルイミダゾリル、シクロブチルピラゾリル、シクロブチルチアゾリル、シクロペンチルトリアゾリル、シクロプロピルイソオキサゾリル、シクロプロピルオキサゾリル、シクロプロピルピラゾリル、シクロプロピルトリアゾリル、ジアジレニルフェニル、ジヒドロナフチリジニル、ジヒドロピロロピラゾリル、ジオキシノピリジニル、フラザニル、フロピリジニル、フロピロリル、イミダゾリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、インダニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソオキサゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、フェニル、フェニルシクロプロピル、フェニルイミダゾリル、フェニルピラゾリル、フェニルピロリル、フェニルテトラゾリル、フタラジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニルトリアゾリル、ピリミジニル、ピロロイミダゾリル、ピロロピラジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、キナゾリル、キノキサリニル、テトラヒドロベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、テトラヒドロトリアゾロピリジニル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリジニル、チアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、チエニルピラゾリル、チエノピリジニル、トリアゾロピリジニルおよびトリアゾリル
から選択される置換されていてもよい環系である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
任意選択の置換基が、可能であれば、
ハロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、＝Ｏ、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、フェノキシ、フルオロフェノキシ、ベンジル、ＳＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ベンゾイル、アゼチジニルメチル、フルオロアゼチジニルメチルおよびモルホリノメチル
から独立して選択される、請求項２０に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ｒ１０２が、フェニル、ピラゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イルから選択され、
それらの各々が、ハロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、＝Ｏ、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、フェノキシ、フルオロフェノキシ、ベンジル、ＳＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ベンゾイル、アゼチジニルメチル、フルオロアゼチジニルメチルおよび／またはモルホリノメチルにより置換されていてもよい、請求項１から１８、２０または２１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルコキシにより置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、プロペラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはピラニルであるか、
Ｒ５およびＲ６が、それらが接続しているＮと一緒に、Ｃ１〜３アルコキシおよび／またはＣ１〜３アルキルにより置換されていてもよい、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環であってよい、Ｒ５基およびＲ６基が存在する請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
式ＩＡに記載の化合物
【化２】
0005595616.tif 000447
または薬学的に許容できるその塩（式中、
Ｒ３は、ＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ１は、１または２個のＯＨ基により置換されていてもよいＣ２〜４アルキルであり、
Ｒ１０１は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ１０２は、フェニルまたは芳香族もしくは部分不飽和の５または６員ヘテロ環であり、このヘテロ環は、さらなるフェニルまたは５〜７員の芳香族もしくは部分不飽和のヘテロ環式環と縮合していてもよく、各ヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、この環系は、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよい）。
【請求項２５】
Ｒ１０１が、Ｈである、請求項２４に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
Ｒ１が、ｔ−ブチル、ヒドロキシ−ｔ−ブチルまたは１−ヒドロキシプロパ−２−イルであり、
Ｒ１０２が、４−トリフルロメチルフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、３−トリフルロメチルピラゾリル−１−イル、４−トリフルロメチルピラゾール−１−イル、３−トリフルロメチル−５−メチルピラゾール−１−イル、３−シクロプロピルピラゾール−１−イル、４−シクロプロピルピラゾール−１−イル、４−トリフルロメチル（１，２，３−トリアゾール−１−イル）、４−シクロプロピル−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）、またはベンゾトリアゾール−２−イルである、請求項２５に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［（２−アミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［（２−アミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−｛５−［（２−アミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−｛５−［（２−アミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（｛７−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］アセトアミド
Ｎ−｛５−［（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−［５−（｛７−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−［５−（｛７−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（｛７−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−｛［７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−｛［７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
および
Ｎ−｛５−［（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド
から選択される、化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２８】
前記請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項２９】
医薬として使用するための、請求項２８に記載の医薬組成物。。
【請求項３０】
Ｔｒｋ受容体拮抗薬が適応とされる疾患の治療において使用するための、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
疼痛の治療において使用するための、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
Ｔｒｋ受容体拮抗薬が適応とされる疾患を治療するための医薬を製造するための、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項３３】
疼痛を治療するための医薬を製造するための、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項３４】
さらなる薬物物質と組み合わせて医学的治療において使用するための、請求項２８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に記載されている本発明は、ある種のピロロ［２，３−ｄ｝ピリミジン化合物およびそのような化合物の薬学的に許容できる塩に関する。本発明は、化合物を調製するためのプロセス、化合物を含有する組成物、ならびにトロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）活性に関係する疾患または状態を治療する際のそのような化合物および塩の使用にも関する。より特定すれば、本発明は、Ｔｒｋの阻害薬として有用な化合物およびそれらの塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
トロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）は、ニューロトロフィンにより活性化される受容体型チロシンキナーゼのファミリーである。Ｔｒｋは、疼痛感覚ならびに腫瘍細胞成長および生存シグナリングにおいて重要な役割を果たす。したがって、Ｔｒｋ受容体キナーゼの阻害薬は、疼痛および癌などの状態のための標的化治療を提供する可能性がある。この分野における最近の進歩は、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００９）１９（３）：３０５〜３１９中でＷａｎｇらにより概説されており、抜粋を以下に再現する。
【０００３】
「１．１  Ｔｒｋ受容体
ヒトゲノムによりコードされるタンパク質の最大ファミリーのうちの１つとして、タンパク質キナーゼは、シグナル伝達ならびに様々な複雑な細胞プロセスの制御の中心的調節因子である。受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、タンパク質のチロシン残基に特異的に作用する、細胞膜に結合しているタンパク質キナーゼのサブファミリー（１００個までのメンバー）である。このサブファミリー内の１つの小さなグループがＴｒｋキナーゼであり、以下の３つの高度の相同性を示すアイソフォームがある：ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ。すべての３つのアイソフォームは、ニューロトロフィン（ＮＴ）と名付けられた高親和性成長因子：ｉ）ＴｒｋＡを活性化する神経成長因子（ＮＧＦ）；ｉｉ）ＴｒｋＢを活性化する脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）およびＮＴ−４／５；ならびにｉｉｉ）ＴｒｋＣを活性化するＮＴ−３により活性化される。Ｔｒｋの細胞外ドメインにニューロトロフィンが結合すると、Ｔｒｋキナーゼは、いくつかの細胞内チロシン部位において自己リン酸化し、下流シグナル伝達経路の引き金となる。Ｔｒｋおよびニューロトロフィンは、ニューロンの成長および生存に対するそれらの効果についてよく知られている。
【０００４】
１．２  Ｔｒｋと癌
ニューロン組織から最初に単離されたため、Ｔｒｋは、主にニューロン細胞の維持および生存に影響を及ぼすと考えられた。しかしながら、過去２０年の間に、増加する証拠は、Ｔｒｋが、ヒト腫瘍における悪性転換、走化性、転移、および生存シグナリングにおいて重要な役割を果たすことを示唆した。Ｔｒｋと癌との間の関連性は、初期には前立腺癌に集中し、その話題が概説されている。例えば、悪性の前立腺上皮細胞は、一連のニューロトロフィンおよび少なくとも１つのＴｒｋを分泌することが報告された。膵臓癌では、傍分泌および／または自己分泌ニューロトロフィン−Ｔｒｋ相互作用が、癌の浸潤挙動に影響を与え得ることが提案された。ＴｒｋＢも、転移性ヒト膵臓癌細胞において過剰発現されると報告された。最近になって、他の癌環境における多くの新たな知見が存在している。例えば、転座は、ＥＴＶ６転写因子のＮ末端およびＴｒｋＣのＣ末端キナーゼドメインから誘導される融合タンパク質の発現につながる。得られるＥＴＶ６−ＴｒｋＣ融合体は、インビトロで発癌性であり、分泌性乳癌および一部の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の原因のようである。構成的に活性なＴｒｋＡ融合体は、甲状腺乳頭癌および結腸癌の一部に生じた。神経芽細胞腫において、ＴｒｋＢ発現は、侵襲性腫瘍成長および不良な予後の強力な予測の判断材料であると報告されており、ＴｒｋＢ過剰発現も、インビトロでの神経芽細胞腫腫瘍細胞における化学療法に対する抵抗性の増加に関係していた。１つの報告は、ＴｒｋＡＩＩＩと呼ばれるＴｒｋＡの新規なスプライスバリアントが、神経芽細胞腫の一部においてイノシトールリン酸−ＡＫＴ経路を通してニューロトロフィンの非存在下でシグナルを送ることを示した。また、チロシンキノムの突然変異解析は、Ｔｒｋ突然変異が、結腸直腸癌および肺癌で生じることを明らかにした。要約すると、Ｔｒｋは、様々なヒト癌と関連があり、Ｔｒｋ阻害薬を開発し、それを臨床的に試験することは、標的化療法で癌を治療することの生物学的および医学的仮説に対してさらなる識見を提供する可能性がある。
【０００５】
１．３  Ｔｒｋと疼痛
新たに展開された癌との関連性に加えて、Ｔｒｋは、疼痛感覚の重要なメディエーターとしても認識されている。先天性無痛無汗症（ＣＩＰＡ）は、患者が、疼痛性刺激を十分に感知する、または汗をかくことのいずれかを妨げる末梢神経（および、正常に神経支配されている汗腺）の障害である。ＴｒｋＡ欠陥は、様々な民族グループにおいてＣＩＰＡを引き起こすことが明らかにされている。
【０００６】
最近になって、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびオピエートは、神経障害性疼痛に対して、低い有効性および／または副作用（例えば、それぞれ胃腸／腎臓の副作用および向精神性副作用）を有しており、したがって、新規な疼痛治療の開発が極めて望まれる。ＮＧＦレベルは、慢性疼痛、損傷および炎症に応答して上昇し、外因性ＮＧＦの投与は、疼痛過敏性を高めることが認識されている。加えて、抗ＮＧＦ抗体か、または非選択的低分子Ｔｒｋ阻害薬でのＮＧＦ機能の阻害は、動物モデルにおいて疼痛に対する効果を有することが明らかにされている。選択的Ｔｒｋ阻害薬（少なくとも、ＮＧＦの標的、ＴｒｋＡ受容体を阻害する）は、疼痛を治療するための臨床的有益性を提供する可能性があるようである。優れた初期の概説には、疼痛を治療するためにＮＧＦ／ＢＤＮＦを標的とすることが含まれていたため、この概説は、癌および疼痛に対して特許請求されている低分子Ｔｒｋキナーゼ阻害薬にだけ重点を置く。しかしながら、ＮＧＦ抗体タネズマブが、変形性膝関節症疼痛に対する第ＩＩ相試験において良好な有効性を示すことが極めて最近になって報告されたことは注目に値する。」
【０００７】
国際特許出願公開番号ＷＯ２００９／０１２２８３は、Ｔｒｋ阻害薬としての様々なフルオロフェニル化合物に言及し；国際特許出願公開番号ＷＯ２００９／１５２０８７、ＷＯ２００８／０８００１５およびＷＯ２００８／０８００１およびＷＯ２００９／１５２０８３は、キナーゼモジュレーターとしての様々な縮合ピロールに言及し；国際特許出願公開番号ＷＯ２００９／１４３０２４およびＷＯ２００９／１４３０１８は、Ｔｒｋ阻害薬としての置換された様々なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンに言及し；国際特許出願公開番号ＷＯ２００４／０５６８３０およびＷＯ２００５／１１６０３５は、Ｔｒｋ阻害薬としての様々な４−アミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンについて記載している。国際特許出願公開番号ＷＯ２０１１／１３３６３７は、様々なキナーゼの阻害薬としての様々なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびピロロ［２，３−ｂ］ピリジンについて記載している。
【０００８】
米国仮出願ＵＳ６１／４７１７５８は、２０１２年４月５日に出願されたが、その出願の全内容は、その全体が、参照により本明細書に包含される。
【０００９】
このように、Ｔｒｋ阻害薬は、多種多様な潜在的医学的用途を有する。良好な薬物候補である新たなＴｒｋ阻害薬を提供する必要がある。特に、化合物は、好ましくは、他のキナーゼ受容体および／またはＧＰＣ受容体を包含する他の受容体にほとんど親和性を示さずに、他の受容体と比較して選択的にＴｒｋ受容体に強力に結合し、Ｔｒｋ受容体阻害薬としての機能的活性を示すべきである。それらは、無毒性であり、ほとんど副作用を示さないものであるべきである。さらに、理想的薬物候補は、安定で、非吸湿性でかつ容易に製剤化される物理的形態で存在するものとする。それらは、好ましくは、例えば、胃腸管から十分に吸収され、かつ／または血流、筋肉中に直接か、皮下で注射可能であり、かつ／または代謝的に安定であり、かつ好ましい薬物動態学的特性を保有するべきである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、活性な薬物物質、特に、Ｔｒｋ拮抗薬、すなわち、Ｔｒｋ、例えば、ＴｒｋＡ（ＮＧＦ）受容体の細胞内キナーゼ活性を遮断するものとして使用することができる経口で活性な、有効な化合物および塩を提供することである。他の望ましい特徴は、良好なＨＬＭ／肝細胞安定性、経口バイオアベイラビリティー、代謝安定性、吸収、他のタイプのキナーゼを上回る選択性、ドフェチリド選択性を包含する。好ましい化合物および塩は、ＣＹＰ阻害／誘導の欠如を示し、ＣＮＳ節約性であるはずである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物
【００１２】
【化１】
0005595616.tif 000002
および薬学的に許容できるそれらの塩を提供し、置換基は、下で定義されている。
【００１３】
本発明は、治療に有効な量の本明細書で定義されている式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も含む。
【００１４】
本発明は、治療に有効な量の本発明における化合物のうちの１個もしくは複数、または薬学的に許容できるそれらの塩を、それを必要としている対象に投与することによって、対象において、Ｔｒｋ拮抗薬での治療が適応とされる疾患または状態を治療する方法も対象とする。
【００１５】
本発明の他の態様は、残りの説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【００１６】
本発明の化合物は、Ｔｒｋ受容体における強力な拮抗薬であり、１日１回投与を可能にする適当なＰＫプロファイルを有することが好ましい。
【００１７】
本発明の化合物は、Ｔｒｋ拮抗薬が適応とされる一連の障害の治療、特に、疼痛適応に潜在的に有用である。患者の疾患および状態に応じて、本明細書で使用されているような「治療」という用語は、治癒的治療、姑息的治療および予防的治療のうちの１つまたは複数を包含することがある。
【００１８】
本発明によれば、本発明の化合物は、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、筋骨格疼痛、継続的疼痛、中枢性疼痛、心血管疼痛、頭部痛、口腔顔面痛などのいずれの生理学的疼痛を治療するのにも有用であり得る。治療することができる他の疼痛状態は、病態生理学的プロセスにより動かされる同じ疼痛経路が関わるために、防御機構を提供しないで、代わりに、多種多様な疾患状態に関係する衰弱性症状の一因となることがある激しい急性疼痛および慢性疼痛状態を包含する。
【００１９】
疼痛は、多くの外傷および疾患状態の特徴である。体組織への、疾患または外傷を介する実質的損傷が起きる場合、侵害受容器活性化の特徴は変化し、これは、損傷部位および近くの正常組織における過敏性につながる。急性疼痛では、ひとたび損傷が治癒すれば過敏性は正常に戻る。しかしながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は、治癒プロセスよりはるかに長く続き、通常は、求心性線維の不適応による神経系損傷に起因する。（ＷｏｏｌｆおよびＳａｌｔｅｒ  ２０００  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８：１７６５〜１７６８）。臨床疼痛は、患者の症状の中でも不快かつ異常な感受性が特徴である場合に存在する。多くの典型的な疼痛サブタイプ、すなわち１）鈍痛、灼熱痛、または刺痛であってよい自発痛、２）侵害刺激に対する過度の疼痛応答（痛覚過敏）、３）通常は無害な刺激により生じる疼痛（異疼痛）がある（Ｍｅｙｅｒ他、１９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  １３〜４４）。疼痛は、異なる病態生理学のために多くの異なる領域に分類することができ、これらは、侵害受容性、炎症性、神経障害性疼痛などを包含する。注目すべきは、一部のタイプの疼痛は、複数の病因を有し、したがって、２つ以上の領域に分類することができ、例えば、背部痛、癌性疼痛は、侵害受容性成分と神経障害性成分を共に有する。
【００２０】
侵害受容性疼痛
侵害受容性疼痛は、組織損傷または損傷を引き起こす可能性のある激しい刺激により誘発される。痛覚求心性神経線維は、損傷部位における侵害受容器による刺激の伝達により活性化され、それらの終了位置で脊髄を過敏化する。これは次いで、疼痛が認知される脳まで脊髄路を上へ中継される（Ｍｅｙｅｒ他、１９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  １３〜４４）。侵害受容器の活性化は、２つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄のＡ−デルタ線維は、迅速に伝達し、鋭く刺すような疼痛感覚を担い、一方、無髄のＣ線維は、より遅い速度で伝達し、鈍いかうずくような疼痛を伝える。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、挫傷／捻挫による疼痛、術後疼痛（任意のタイプの外科手術後の疼痛）、外傷後疼痛、火傷、心筋梗塞、急性膵炎、および腎疝痛の際立った特徴であるが、それらに限定されるものではない。一般的に、癌関連急性疼痛症候群も、化学療法毒性、免疫療法、ホルモン療法および放射線療法などの治療上の相互作用に起因している。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛および顔面痛、内臓痛）または癌療法に伴うもの（例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、照射後症候群）であり得る癌性疼痛、脱出性もしくは断裂性椎間板または腰部椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靱帯の異常に起因することがある背部痛の際立った特徴であるが、それらに限定されるものではない。
【００２１】
神経障害性疼痛
本発明によれば、本発明の化合物は、神経障害性疼痛ならびに痛覚過敏、異疼痛および継続的疼痛を包含する神経障害性疼痛の症状を治療するために使用することができる可能性がある。神経障害性疼痛は、神経系における一次病巣または機能障害により開始または引き起こされる疼痛と定義される（ＩＡＳＰ定義）。神経損傷は、外傷および疾患により引き起こされることがあるため、「神経障害性疼痛」という用語は、様々な病因の多くの障害を包含する。これらは、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、背部痛、癌性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、尿毒症、またはビタミン欠乏症を包含するが、それらに限定されるものではない。神経障害性疼痛は、防御的役割をもたないため、病的である。神経障害性疼痛は、元の原因が消えた後も存在することが多く、一般に数年間持続し、患者の生活の質を著しく低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ  １９９９  Ｌａｎｃｅｔ  ３５３：１９５９〜１９６４）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患のある患者間でさえ異質であることが多いため、治療するのが困難である（ＷｏｏｌｆおよびＤｅｃｏｓｔｅｒｄ  １９９９  Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．６：Ｓ１４１〜Ｓ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ  １９９９  Ｌａｎｃｅｔ
３５３：１９５９〜１９６４）。それらは、持続性のことがある自発痛、または痛覚過敏（侵害刺激に対する感受性の増加）および異疼痛（通常は無害な刺激に対する感受性）などの発作性および異常誘発痛を包含する。
【００２２】
激しい急性疼痛および慢性疼痛
激しい急性疼痛および慢性疼痛は、病態生理学的プロセスにより動かされる同じ経路が関わるために、防御機構を提供しないで、代わりに、多種多様な疾患状態に関係する衰弱性症状の一因となることがある。疼痛は、多くの外傷および疾患状態の特徴である。体組織への、疾患または外傷を介する実質的損傷が起きる場合、侵害受容器活性化の特徴は変化する。末梢では、損傷の周囲では局所的に、侵害受容器が終わる場所では中枢的に、過敏化が存在する。これは、損傷部位および近くの正常組織における過敏性につながる。急性疼痛では、これらの機構が有用で、修復プロセスを起こさせることがあり、ひとたび損傷が治癒すれば過敏性は正常に戻る。しかしながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は、治癒プロセスよりはるかに長く続き、通常は神経系損傷に起因する。この損傷は、求心性線維の不適応につながることが多い（ＷｏｏｌｆおよびＳａｌｔｅｒ  ２０００  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８：１７６５〜１７６８）。臨床疼痛は、患者の症状の中でも不快かつ異常な感受性が特徴である場合に存在する。患者は、まったく異質である傾向があり、様々な疼痛症状を示すことがある。多くの典型的な疼痛サブタイプ、すなわち１）鈍痛、灼熱痛、または刺痛であってよい自発痛、２）侵害刺激に対する過度の疼痛応答（痛覚過敏）、３）通常は無害な刺激により生じる疼痛（異疼痛）がある（Ｍｅｙｅｒ他、１９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  １３〜４４）。背部痛、関節痛、ＣＮＳ外傷、または神経障害性疼痛のある患者は、同じような症状を有することがあるが、根底にある機構は異なるため、異なる治療戦略を必要とすることがある。
【００２３】
慢性疼痛
慢性疼痛は、慢性侵害受容性疼痛、慢性神経障害性疼痛、慢性炎症性疼痛、突出痛、持続痛痛覚過敏、異疼痛、中枢性過敏化、末梢性過敏化、脱抑制および促通増進（ａｕｇｍｅｎｔｅｄ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ）のうちの１つまたは複数を含む。
【００２４】
慢性疼痛は、癌性疼痛、例えば、悪性疾患、腺組織における腺癌、臓器の胚組織における芽細胞腫、上皮組織における癌腫、血液細胞を形成する組織における白血病、リンパ組織におけるリンパ腫、骨髄における骨髄腫、結合組織または支持組織における肉腫、副腎癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、貧血、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、カルチノイド腫瘍、子宮頚癌、化学療法、結腸癌、血球減少症、子宮内膜癌、食道癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、頭部癌、頚部癌、肝胆道癌、腎臓癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、ホジキン病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、神経系腫瘍、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌(ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ)、精巣癌、甲状腺癌、尿道癌、骨癌、肉腫  結合組織の癌、骨組織の癌、造血細胞の癌、骨髄の癌、多発性骨髄腫、白血病、原発性または続発性の骨癌、骨に転移する腫瘍、神経および中空臓器に浸潤する腫瘍、神経構造近くの腫瘍から生じる癌性疼痛を包含する。癌性疼痛は、内臓痛、例えば、膵臓癌および／または腹部における転移から生じる内臓痛、体性痛、例えば、骨癌、骨における転移、術後疼痛、肉腫、結合組織の癌、骨組織の癌、骨髄の造血細胞の癌、多発性骨髄腫、白血病、原発性または続発性骨癌のうちの１つまたは複数による体性痛も含む。
【００２５】
炎症性疼痛
炎症性状態は、急性炎症、持続性急性炎症、慢性炎症、複合型急性慢性炎症を包含する。
【００２６】
炎症性疼痛は、急性炎症性疼痛および／または慢性炎症性疼痛を包含し、慢性炎症性疼痛は、末梢性過敏化と中枢性過敏化の両方が関わる疼痛および／または炎症性疼痛と神経障害性疼痛の両方または侵害受容性疼痛成分が関わる混合病因型疼痛であってよい。炎症性疼痛は、痛覚過敏、例えば、原発性および／または続発性の痛覚過敏も含む。加えて、または、あるいは、炎症性疼痛は、異疼痛も包含することができる。炎症性疼痛は、根底にある障害もしくは炎症性状態の解消または損傷の治癒を過ぎても持続する疼痛も含む。
【００２７】
炎症性疼痛は、例えば、外傷による急性組織損傷、疾患、例えば、炎症性疾患、免疫反応、異物、化学物質または感染性粒子、例えば、微生物の存在に応答して、炎症性状態から生じる疼痛である。炎症性状態は、急性炎症もしくは慢性炎症か、または両方であってよい。
【００２８】
炎症性疼痛は、炎症性関節疾患、炎症性結合組織疾患、炎症性自己免疫疾患、炎症性筋障害、炎症性消化器系疾患、炎症性気道疾患、細胞性免疫炎症疾患、過敏症およびアレルギー、血管性炎症疾患、非免疫性炎症性疾患、滑膜炎、絨毛結節性滑膜炎、関節痛、強直性脊椎炎、脊椎関節炎、脊椎関節症、痛風、パジェット病、滑液包炎などの関節周囲障害、リウマチ様疾患、関節リウマチおよび変形性関節症、関節リウマチまたは変形性関節症などの炎症性疾患による炎症性状態から生じることがある。特に、関節リウマチは、激痛を伴う持続的な炎症を代表する。関節炎性疼痛は、炎症性疼痛の一形態であり、末梢性過敏化と中枢性過敏化の両方を引き起こす関節における炎症から生じる。炎症状態下で、侵害受容系は、通常は無害でかつ無痛の機械的刺激により活性化される。加えて、関節が静止している場合、疼痛は、存在し、自発痛および痛覚過敏（侵害刺激に対する疼痛反応の激化および通常は無痛の刺激に対する疼痛）として現れる。末梢組織における炎症プロセスは、脊髄における中枢性過敏化につながり、典型的には炎症性疼痛を伴う痛覚過敏および異疼痛の一因となる。他のタイプの炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を包含する。
【００２９】
他のタイプの疼痛
他のタイプの疼痛は、以下の疼痛を包含するが、それらに限定されるものではない：
−筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性の（非リウマチ性）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎、化膿性筋炎を包含するがそれらに限定されない筋骨格障害；
−中枢性脳卒中後疼痛、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病およびてんかんを包含するがそれらに限定されない神経系の病変または機能障害により引き起こされる疼痛と定義される中枢性疼痛または「視床痛」；
−アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心外膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症、浮腫性硬化症、骨格筋虚血を包含するがそれらに限定されない、心臓および血管痛；
−内臓痛、および胃腸障害。内臓は、腹腔の器官を包含する。これらの器官は、生殖器官、脾臓および消化器系の一部を包含する。内臓に関係する疼痛は、消化器系内臓痛および非消化器系内臓痛に分類することができる。一般的に遭遇する胃腸（ＧＩ）障害は、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を包含する。これらのＧＩ障害は、ＦＢＤについては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）を、ＩＢＤについては、クローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎を包含する現在のところ中程度に管理されるに過ぎない多種多様な疾患状態を包含し、これらはすべて、内臓痛を一様に生じる。他のタイプの内臓痛は、月経困難症、骨盤痛、膀胱炎および膵炎に伴う疼痛を包含する；
片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛  群発性頭痛、緊張型頭痛を包含するがそれらに限定されない頭部痛；歯痛、側頭下顎骨筋筋膜性疼痛、耳鳴、顔面紅潮、脚不穏症候群および乱用可能性の発現をブロックすること（ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｂｕｓｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）を包含するがそれらに限定されない口腔顔面痛。さらなる疼痛状態は、背部痛（例えば、慢性腰背部痛）、癌性疼痛、複合性局所疼痛症候群、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛、術後誘導神経障害性疼痛、脳卒中後疼痛、脊髄損傷疼痛、外傷性神経損傷疼痛、糖尿病性末梢神経症、中等度／重度間質性膀胱炎疼痛、過敏性腸症候群疼痛、中等度／重度子宮内膜症疼痛、中等度／重度骨盤痛、中等度／重度前立腺炎疼痛、中等度／重度変形性関節症疼痛、ヘルペス後神経痛、関節リウマチ疼痛、月経困難症疼痛、先制術後疼痛、三叉神経痛、滑液包炎、歯痛、線維筋痛または筋筋膜性疼痛、月経痛、片頭痛、神経障害性疼痛（有痛性糖尿病性神経症を包含する）、ヘルペス後神経痛に関係する疼痛、術後疼痛、関連痛、三叉神経痛、内臓痛（間質性膀胱炎およびＩＢＳを包含する）ならびにＡＩＤＳ、異疼痛、火傷、癌、痛覚過敏、過敏化、脊椎の外傷および／または変性と脳卒中に関係する疼痛を包含することがある。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明の実施形態１は、式Ｉの化合物
【００３１】
【化２】
0005595616.tif 000003
または薬学的に許容できるその塩である（式中、
Ｒ１は、
Ｈ、または
ＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ５Ｒ６）、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ＯＲ７、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｒ５、ＳＯＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ５、ＣＮ、ＮＯ２およびＲ８から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよいＣ１〜５アルキル、または
Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までの環ヘテロ原子を有し、メチル、ＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ５Ｒ６）、ＳＯ２Ｒ７、ＯＲ７、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｒ５、ＳＯＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ５、ＣＮ、ＮＯ２およびＲ８から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよい、Ｃ３〜５シクロアルキル、プロペラニル（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｙｌ）、もしくは４〜６員の飽和ヘテロシクリル環から選択される環系であり、
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＮＨ２またはＮＨ（ＯＨおよびＯ（Ｃ１〜３アルキル）から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよいＣ１〜３アルキル）であり、
Ｒ１０１は、Ｈ、ＯＨ、メチル、シクロプロピル、メトキシ、エチル、エトキシまたはＣＮであり、
Ｘは、結合、Ｏ、（ＣＨ−Ｒ４）ｎ、ＮＲ１０４、ＯＣＨ２またはＣＨ２Ｏであり、
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１０４は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ４〜６飽和炭素環であり、それらの各々は、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２ＯＨおよびＮＨ２から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよく、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１０２は、飽和または部分不飽和もしくは完全不飽和であってよい３〜７員の単環式炭素環式系もしくはヘテロ環式系、または８〜１４員の二環式系である環系であり、ヘテロ環式環系は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される５個までの環ヘテロ原子を有してもよく、二環式環系は、縮合しているか単結合により連結している２個の環（炭素環式−炭素環式、炭素環式−ヘテロ環式、ヘテロ環式−炭素環式またはヘテロ環式−ヘテロ環式）であってよく、この環系は、可能であれば、
ハロ、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、３個までのハロゲンにより置換されているＣ１〜３アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｏ（３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、Ｏ（３個までのハロゲンにより置換されているＣ１〜３アルキル）、Ｏ（３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されているＣ１〜３アルキル）、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、＝Ｏ、Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＯ２、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＲ７、ＯＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、およびＣＨ２Ｒ８
から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して
Ｈ、または
ＯＨ、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＯＲ７、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｒ７、ＳＯＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２およびＲ９から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよいＣ１〜５アルキル、
または
ＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ７Ｒ７）、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＳＯＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、ＮＲ７Ｒ７、ＳＲ７、３個までのＯＨおよび／もしくはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、３個までのＯＨおよび／もしくはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、１〜３個のハロゲンにより置換されているＣ１〜３アルキル、Ｏ（３個までのＯＨおよび／もしくはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、Ｏ（３個までのハロゲンにより置換されているＣ１〜３アルキル、Ｏ（３個までのＯＨおよび／もしくはＣ１〜３アルコキシにより置換されているＣ１〜３アルキル、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、＝Ｏ、ＮＯ２、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、およびＳ（Ｏ）Ｒ７から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよい、Ｃ３〜５シクロアルキル、プロペラニル、もしくは４〜６員の飽和ヘテロシクリル環から選択される環系であるか、
Ｒ５およびＲ６は、それらが接続しているＮと一緒に、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される２個までのさらなる環ヘテロ原子を包含していてもよい４〜７員環であってよく、この環は、Ｃ１〜３アルコキシおよび／またはＣ１〜３アルキルにより置換されていてもよく、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜５アルキルまたはＣ１〜５アルコキシであり、
このＣ１〜５アルキルまたはＣ１〜５アルコキシは、ハロゲンから独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよく、
Ｒ８は、飽和または部分不飽和もしくは完全不飽和であってよい３〜７員の単環式炭素環式系もしくはヘテロ環式系、または８〜１４員の二環式系である環系であり、ヘテロ環式環系は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される５個までの環ヘテロ原子を有してもよく、二環式環系は、縮合しているか単結合により連結している２個の環（炭素環式−炭素環式、炭素環式−ヘテロ環式、ヘテロ環式−炭素環式またはヘテロ環式−ヘテロ環式）であってよく、この環系は、可能であれば、
ハロ、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、１〜３個のハロゲンにより置換されているＣ１〜３アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｏ（３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、Ｏ（３個までのハロゲンにより置換されているＣ１〜３アルキル、Ｏ（３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシにより置換されているＣ１〜３アルキル、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、＝Ｏ、ＮＯ２、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ７、およびＳ（Ｏ）Ｒ７
から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよく、
Ｒ９は、飽和または部分不飽和もしくは完全不飽和であってよい３〜７員の単環式炭素環式系もしくはヘテロ環式系、または８〜１４員の二環式系である環系であり、ヘテロ環式環系は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される５個までの環ヘテロ原子を有してもよく、二環式環系は、縮合しているか単結合により連結している２個の環（炭素環式−炭素環式、炭素環式−ヘテロ環式、ヘテロ環式−炭素環式またはヘテロ環式−ヘテロ環式）であってよく、この環系は、可能であれば、
ハロ、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、１〜３個のハロゲンにより置換されているＣ１〜３アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｏ（３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、Ｏ（３個までのハロゲンにより置換されているＣ１〜３アルキル、Ｏ（３個までのＯＨおよび／またはＣ１〜３アルコキシにより置換されているＣ１〜３アルキル、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、＝Ｏ、ＮＯ２、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、およびＳ（Ｏ）Ｒ７
から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよく、
各ＣＨ部分は、ＣＦ部分により置き換えることができる）。
【００３２】
本発明の実施形態２は、Ｒ１が、Ｈ、２個までのＯＨにより置換されていてもよいＣ１〜５アルキルであるか、Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３により置換されているＣ１〜５アルキルであるか、Ｒ１が、メチル、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨにより置換されていてもよいＣ３〜５シクロアルキル、プロペラニル、またはオキセタニルから選択される環系である、実施形態１による化合物または塩である。
【００３３】
本発明の実施形態３は、Ｒ１が、ｔ−ブチル、ヒドロキシ−ｔ−ブチル、ジヒドロキシ−ｔ−ブチル、１−ヒドロキシプロパ−２−イルまたは１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルである、実施形態１または２のいずれか１つによる化合物または塩である。
【００３４】
本発明の実施形態４は、Ｒ２が、Ｈである、実施形態１から３のいずれか１つによる化合物または塩である。
【００３５】
本発明の実施形態５は、Ｒ３が、ＨまたはＮＨ２である、実施形態１から４のいずれか１つによる化合物または塩である。
【００３６】
本発明の実施形態６は、Ｒ３が、ＮＨ２である、実施形態１から５のいずれか１つによる化合物または塩である。
【００３７】
本発明の実施形態７は、Ｒ３が、Ｈである、実施形態１から５のいずれか１つによる化合物または塩である。
【００３８】
本発明の実施形態８は、Ｒ１０１が、Ｈである、実施形態１から７のいずれか１つによる化合物または塩である。
【００３９】
本発明の実施形態９は、Ｒ１０１が、ＯＨである、実施形態１から７のいずれか１つによる化合物または塩である。
【００４０】
本発明の実施形態１０は、Ｘが、結合、Ｏ、ＣＨ２、Ｃ２Ｈ４、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ（ＮＨ２）、ＣＨ（ＯＨ）またはＮＨである、実施形態１から９のいずれか１つによる化合物または塩である。
【００４１】
本発明の実施形態１１は、Ｘが、ＣＨ２である、実施形態１から１０のいずれか１つによる化合物または塩である。
【００４２】
本発明の実施形態１２は、Ｒ１０２が、窒素環原子を介してＸ部分と連結している置換されていてもよい窒素含有環系である、実施形態１から１１のいずれか１つによる化合物または塩である。
【００４３】
本発明の実施形態１３は、Ｒ１０２が、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ビフェニル、ビピラゾリル、シンノリニル、シクロブチルイミダゾリル、シクロブチルピラゾリル、シクロブチルチアゾリル、シクロペンチルトリアゾリル、シクロプロピルイソオキサゾリル、シクロプロピルオキサゾリル、シクロプロピルピラゾリル、シクロプロピルトリアゾリル、ジアジレニルフェニル（ｄｉａｚｉｒｅｎｙｌｐｈｅｎｙｌ）、ジヒドロナフチリジニル、ジヒドロピロロピラゾリル、ジオキシノピリジニル（ｄｉｏｘｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、フラザニル、フロピリジニル、フロピロリル、イミダゾリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、インダニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソオキサゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、フェニル、フェニルシクロプロピル、フェニルイミダゾリル、フェニルピラゾリル、フェニルピロリル、フェニルテトラゾリル、フタラジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニルトリアゾリル、ピリミジニル、ピロロイミダゾリル、ピロロピラジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、キナゾリル（ｑｕｉｎａｚｏｌｙｌ）、キノキサリニル、テトラヒドロベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、テトラヒドロトリアゾロピリジニル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリジニル、チアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、チエニルピラゾリル、チエノピリジニル、トリアゾロピリジニルおよびトリアゾリルから選択される置換されていてもよい環系である、実施形態１から１１のいずれか１つによる化合物または塩である。
【００４４】
本発明の実施形態１４は、任意選択の置換基が、可能であれば、
ハロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、＝Ｏ、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、フェノキシ、フルオロフェノキシ、ベンジル、ＳＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ベンゾイル、アゼチジニルメチル、フルオロアゼチジニルメチルおよびモルホリノメチル
から独立して選択される、実施形態１３による化合物または塩である。
【００４５】
本発明の実施形態１５は、Ｒ１０２が、フェニル、ピラゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イルから選択され、
それらの各々が、ハロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、＝Ｏ、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、フェノキシ、フルオロフェノキシ、ベンジル、ＳＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ベンゾイル、アゼチジニルメチル、フルオロアゼチジニルメチルおよび／またはモルホリノメチルにより置換されていてもよい、実施形態１から１１、１３または１４のいずれか１つによる化合物または塩である。
【００４６】
本発明の実施形態１６は、Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルコキシにより置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、プロペラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはピラニルであるか、
Ｒ５およびＲ６が、それらが接続しているＮと一緒に、Ｃ１〜３アルコキシおよび／またはＣ１〜３アルキルにより置換されていてもよいアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環であってよい、Ｒ５基およびＲ６基が存在する実施形態１から１５のいずれか１つによる化合物または塩である。
【００４７】
本発明の実施形態１７は、式ＩＡの実施形態１による化合物
【００４８】
【化３】
0005595616.tif 000004
または薬学的に許容できるその塩である（式中、
Ｒ３は、ＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ１は、１または２個のＯＨ基により置換されていてもよいＣ２〜４アルキルであり、
Ｒ１０１は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ１０２は、フェニルまたは芳香族もしくは部分不飽和の５または６員のヘテロ環であり、このヘテロ環は、さらなるフェニルまたは５〜７員の芳香族もしくは部分不飽和のヘテロ環式環と縮合していてもよく、各ヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、この環系は、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよい）。
【００４９】
本発明の実施形態１８は、Ｒ１０１が、Ｈである、実施形態１７による化合物または塩である。
【００５０】
本発明の実施形態１９は、Ｒ１が、ｔ−ブチル、ヒドロキシ−ｔ−ブチルまたは１−ヒドロキシプロパ−２−イルであり、
Ｒ１０２が、４−トリフルロメチルフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、３−トリフルロメチルピラゾリル−１−イル、４−トリフルロメチルピラゾール−１−イル、３−トリフルロメチル−５−メチルピラゾール−１−イル、３−シクロプロピルピラゾール−１−イル、４−シクロプロピルピラゾール−１−イル、４−トリフルロメチル（１，２，３−トリアゾール−１−イル）、４−シクロプロピル−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）、またはベンゾトリアゾール−２−イルである、実施形態１８による化合物または塩である。
【００５１】
本発明の実施形態２０は、
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［（２−アミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［（２−アミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−｛５−［（２−アミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−｛５−［（２−アミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（｛７−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］アセトアミド
Ｎ−｛５−［（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−［５−（｛７−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−［５−（｛７−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（｛７−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−｛［７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−｛［７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
および
Ｎ−｛５−［（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド
から選択される、実施形態１による化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００５２】
本発明の実施形態２１は、前記実施形態１から２０のいずれか１つで定義されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物である。
【００５３】
本発明の実施形態２２は、医薬として使用するための、実施形態１から２０のいずれか１つで定義されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００５４】
本発明の実施形態２３は、Ｔｒｋ受容体拮抗薬が適応とされる疾患の治療において使用するための、実施形態１から２０のいずれか１つで定義されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００５５】
本発明の実施形態２４は、疼痛の治療において使用するための、実施形態１から２０のいずれか１つで定義されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００５６】
本発明の実施形態２５は、Ｔｒｋ受容体拮抗薬が適応とされる疾患を治療するための医薬を製造するための、実施形態１から２０のいずれか１つで定義されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用である。
【００５７】
本発明の実施形態２６は、疼痛を治療するための医薬を製造するための、実施形態１から２０のいずれか１つで定義されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用である。
【００５８】
本発明の実施形態２７は、Ｔｒｋ受容体拮抗薬が適応とされる疾患を治療するための、哺乳動物の治療の方法であって、有効量の実施形態１から２０のいずれか１つで定義されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩で前記哺乳動物を治療するステップを含む方法である。
【００５９】
本発明の実施形態２８は、哺乳動物における疼痛の治療の方法であって、有効量の実施形態１から２０のいずれか１つで定義されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩で前記哺乳動物を治療するステップを含む方法である。
【００６０】
本発明の実施形態２９は、さらなる薬物物質と組み合わせて医学的治療において使用するための、実施形態１から２０のいずれか１つによる化合物または塩である。
【００６１】
本発明のさらなる実施形態は、以下を包含する。
Ｒ１が、下の実施例に例示されているような値を有する式（Ｉ）の化合物または塩；
Ｘが、下の実施例に例示されているような値を有する式（Ｉ）の化合物または塩；
Ｒ１０２が、下の実施例に例示されているような値を有する式（Ｉ）の化合物または塩；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０１、ＸおよびＲ１０２が、下の実施例に例示されているような値を有する式（Ｉ）の化合物または塩；
下の実施例のいずれか１つから選択される化合物または薬学的に許容できるその塩；および
本明細書に開示されている任意の新規中間体化合物。
他の実施形態は、下の説明に基づいて想定され得る。
【００６２】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。
【００６３】
必要数の炭素原子を含有する「アルキル」基は、非分岐または分岐であってよい。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを包含する。
【００６４】
式Ｉの化合物の「薬学的に許容できる塩」は、それらの酸付加塩および塩基付加塩（二塩、ヘミ塩などを包含する）を包含する。
【００６５】
適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を包含する。
【００６６】
適当な塩基付加塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を包含する。
【００６７】
適当な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
【００６８】
本発明の化合物は、本明細書で前に定義されている式Ｉの化合物およびそれらの塩、本明細書で後に定義されるそれらの多形体、および異性体（光学的、幾何的および互変異性の異性体を包含する）ならびに式Ｉの同位体標識化合物を包含する。
【００６９】
別段の規定がない限り、１個または複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２個以上の立体異性体として存在することができる。式（Ｉ）の化合物が、例えば、ケトもしくはグアニジン基または芳香族部分を含有する場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が生じることがある。単一化合物が、２種以上のタイプの異性を示し得ることになる。
【００７０】
２種以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの１つまたは複数の混合物を包含する式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態は、本発明の特許請求の範囲に記載されている化合物の範囲内に包含される。対イオンが光学活性の、例えば、Ｄ−ラクテートもしくはＬ−リシンであるか、またはラセミの、例えば、ＤＬ−タルトレートもしくはＤＬ−アルギニンである酸付加塩または塩基付加塩も包含される。
【００７１】
本発明の化合物により示される潜在的互変異性のタイプの例は、ヒドロキシピリジン＜＝＞ピリドン；アミド＜＝＞ヒドロキシル−イミンおよびケト＜＝＞エノール互変異性を包含する：
【００７２】
【化４】
0005595616.tif 000005
【００７３】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
【００７４】
個々のエナンチオマーを調製／分離するための従来技法は、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または、塩もしくは他の誘導体のラセミ体）の分割を包含する。
【００７５】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適当な光学活性化合物、例えば、アルコールと、または、式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または双方は、当業者によく知られている手段により対応する純粋なエナンチオマー（複数可）に変換することができる。
【００７６】
本発明のキラル化合物（および、それらのキラル前駆体）は、不斉固定相と、イソプロパノール０〜５０％、典型的には、２％〜２０％、およびアルキルアミン０〜５％、典型的には、０．１％ジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的には、ヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に樹脂上で、クロマトグラフィー、典型的には、ＨＰＬＣを使用し、エナンチオマー的に富化された形態で得ることができる。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。
【００７７】
立体異性体の混合物は、当業者に知られている従来技法により分離することができる。［例えば、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい］。
【００７８】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然において通常見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているすべての薬学的に許容できる同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００７９】
本発明の化合物中に含めるのに適している同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体を包含する。
【００８０】
式（Ｉ）のある種の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み入れているものは、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組み入れの容易さおよび素早い検出手段に鑑みてこの目的にとって特に有用である。
【００８１】
重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の軽減よりもたらされるある種の治療上の利点を提供することができ、それ故に、一部の環境において好ましいことがある。
【００８２】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体での置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用であり得る。
【００８３】
式（Ｉ）の同位体標識された化合物は、一般的に、以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して当業者に知られている従来技法により、または添付の実施例および調製例に記載されているものに類似したプロセスにより調製することができる。
【００８４】
実施例および調製例で述べられているものを包含する下の経路は、式（Ｉ）の化合物を合成する方法を図示している。当業者は、本発明の化合物、およびそれらへの中間体が、本明細書に具体的に記載されているもの以外の方法により、例えば、本明細書に記載されている方法の適応により、例えば、当技術分野において知られている方法により製造することができることを理解するであろう。合成、官能基相互変換、保護基の使用などの適当な指針は、例えば、ＲＣ  Ｌａｒｏｃｋによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．（１９８９）；Ｊ．ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５）；Ｓ  Ｗａｒｒｅｎによる「Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９７８）；Ｓ  Ｗａｒｒｅｎによる「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８２）；ＲＫ  ＭａｃｋｉｅおよびＤＭ  Ｓｍｉｔｈによる「Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｌｏｎｇｍａｎ（１９８２）；ＴＷ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）；およびＰＪ，Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９４）；および前記標準著作物の任意の最新版である。
【００８５】
下の一般的な合成方法において、別段の規定がない限り、置換基は、上の式（Ｉ）の化合物に関連して上で定義されている通りである。Ｒ１０１１は、Ｒ１０１と同じであるか、その適当に保護されたバージョンである。
【００８６】
スキーム１は、一般式（Ｉｎｔ１）の中間体の調製を図示しており、それらは、アミン（Ｉｎｔ３）（ここで、Ｒ１が、アルコールを含有する場合には、適当なヒドロキシル保護基（ＰＧ）が使用されているＲ１の保護された形態）から製造することができる。任意の適当な酸素保護基を使用することができる（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版  Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９に記載されているように）。本明細書で使用するのに適している一般的な酸素保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）およびｔｅｒｔブチルシリル（ＴＢＳ）を包含する。
【００８７】
式（Ｉｎｔ１）の化合物は、スキーム１に図示されているように式（Ｉｎｔ２）の化合物から調製することができる。
【００８８】
【化５】
0005595616.tif 000006
式中、Ｒ３０１は、Ｈまたはハロゲン、典型的には、塩素であってよい。
【００８９】
式（Ｉｎｔ１）の化合物は、環化ステップと、続いて、脱塩素ステップでアミン（Ｉｎｔ３）および（Ｉｎｔ４）から調製することができる。用いられる典型的条件は、好ましくは、室温から８０℃までの温度においてエタノール中で、一般式（Ｉｎｔ３）のアミンおよびアルデヒド（Ｉｎｔ４）を一緒に撹拌するものである。
例えば、調製例１〜５に例示されているように
【００９０】
中間体塩化物（Ｉｎｔ２）を、標準的文献条件、例えば、エタノールなどの適当な溶媒中で炭素上パラジウムなどの適当な触媒およびアンモニアなどの添加物を使用する水素化を使用して還元する。あるいは、塩化物を、メタンチオールでクロロを置き換え、続いて、ＳＭｅ中間体をラネーニッケル除去することにより除去することができる。
例えば、調製例８〜１３に例示されているように
【００９１】
Ｒ１が、１つまたは複数のアルコールを含有する場合には、適当なヒドロキシル保護基（ＰＧ）でのＲ１の保護された形態を使用することができる。任意の適当な酸素保護基保護／脱保護系を使用することができる（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版  Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９に記載されているように）。本明細書で使用するのに適している一般的な酸素保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）を包含する。
【００９２】
一般式（Ｉｎｔ３）および（Ｉｎｔ４）の中間体は、市販されているか、または文献前例および／または本明細書における調製例に関連して当業者によく知られているであろう。
【００９３】
式（Ｉｎｔ１）の化合物は、スキーム２に図示されているように式（Ｉｎｔ７）の化合物から調製することができる。
【００９４】
【化６】
0005595616.tif 000007
【００９５】
Ｒ３が、Ｈまたはハロゲン、典型的には、塩素であってよい式（Ｉｎｔ１）の化合物は、ハロゲン、典型的には、塩素の式（Ｉｎｔ３）のアミンでの置換、パラジウムが触媒する鈴木反応と、続いて、酸性環化を通じて式（Ｉｎｔ７）の化合物からも調製することができる。
【００９６】
典型的条件は、アセトニトリルまたはジクロロメタンなどの溶媒中で、トリエチルアミンなどの適当な塩基と一緒に一般式（Ｉｎｔ３）のアミンおよび一般式（Ｉｎｔ７）の中間体を撹拌することを含み、一般式（Ｉｎｔ６）の化合物が得られる。
【００９７】
ビニルエーテルは、中間体（Ｉｎｔ６）を、室温から７０℃までの温度においてＴＨＦなどの溶媒中で適当なボロン酸エステルおよび水酸化ナトリウムなどの適当な塩基およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの適当な触媒と反応させることにより導入することができる。
【００９８】
式（Ｉｎｔ１）の中間体は、中間体（Ｉｎｔ５）を、室温から７０℃までの温度においてイソプロパノールなどの有機溶媒中で塩化水素などの酸で処理することにより製造することができる。
例えば、調製例６０〜６２に例示されているように
【００９９】
一般式（Ｉｎｔ３）および（Ｉｎｔ７）の中間体は、市販されているか、または文献前例および／または本明細書における調製例に関連して当業者によく知られているであろう。
【０１００】
式（Ｉｎｔ８）の化合物は、スキーム３に図示されているように式（Ｉｎｔ１）の化合物から調製することができる。
【０１０１】
【化７】
0005595616.tif 000008
式中、Ｒ３０１は、Ｈまたはハロゲン、典型的には、塩素である。
【０１０２】
式（Ｉｎｔ８）の化合物は、典型的には、ピロロピリミジン中間体（Ｉｎｔ１）のヨウ素化により調製する。用いられる典型的条件は、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中でＮ−ヨードスクシンイミドなどのヨウ素化剤と共に一般式（ＸＩ）の中間体を撹拌するものである。
例えば、調製例１４〜１９、４０、６３に例示されているように。
【０１０３】
式（Ｉｎｔ８）の化合物は、スキーム４に図示されているように式（Ｉｎｔ９）の化合物からも調製することができる。
【０１０４】
【化８】
0005595616.tif 000009
式中、Ｒ３０１は、Ｈまたはハロゲン、典型的には、塩素であり、ＬＧは、ハロゲンもしくはトシレート、トリフレートまたはメシレートである。
【０１０５】
あるいは、一般式（Ｉｎｔ８）の中間体は、ピロロピリミジン中間体（Ｉｎｔ９）を、有機溶媒中で炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの適当な塩基を使用して式（Ｉｎｔ１０）の化合物でアルキル化することにより調製することができる。適当な代替法は、添加物（ヨウ化カリウムなど）ならびに塩基を使用することである。好ましい条件は、室温におけるＤＭＦ中の炭酸セシウムを含む。
【０１０６】
Ｒ１が、１つまたは複数のアルコールを含有する場合には、Ｒ１の保護された形態を、スキーム１に記載されているように使用することができる。
例えば、調製例２０に例示されているように。
【０１０７】
式（Ｉｎｔ１２）の化合物は、スキーム５に図示されているように式（Ｉｎｔ１１）の化合物から調製することができる。
【０１０８】
【化９】
0005595616.tif 000010
式中、Ｒ３０１は、Ｈまたはハロゲン、典型的には、塩素である。
【０１０９】
一般式（Ｉｎｔ９）の中間体を、アルキル化反応で反応させると、エステル中間体（Ｉｎｔ１１）または（Ｉｎｔ１３）が得られ、それからエステル基を還元および保護すると、Ｒ２００が、Ｈまたはメチル基である一般式（Ｉｎｔ１４）の化合物が得られる。スキーム１で以前に述べられているように、ヒドロキシ基は、適当な酸素保護基（ＰＧ）で保護することができ、好ましい保護基は、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＳおよびＴＨＰである。
【０１１０】
アルキル化のために用いられる典型的条件は、スキーム４に記載されているように、適当な塩基と一緒に適切なハロゲン化物と共に一般式（Ｉｎｔ９）の化合物を撹拌するものである。Ｒ２００が、Ｈである一般式（Ｉｎｔ１１）の化合物は、典型的には、ＴＨＦなどの有機溶媒中のヨウ化メチルなどの適当なアルキル化剤およびカリウムｔ−ブトキシドなどの適当な塩基が関わる、さらなるアルキル化により、Ｒ２００が、メチルである中間体（Ｉｎｔ１３）へ変換することができる。
例えば、調製例２０、２１、４１、５３に例示されているように
【０１１１】
エステル中間体（Ｉｎｔ１１）および（Ｉｎｔ１３）の還元は、エタノールまたはＴＨＦなどの適当な溶媒中で水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムなどの適当な還元剤を使用することにより行うことができる。あるいは、一般式（Ｉｎｔ１２）の中間体は、ＴＨＦなどの適当な有機溶媒中で水性水酸化リチウムなどの適当な塩基を使用して式（Ｉｎｔ１１）または（Ｉｎｔ１３）のエステルを適切な酸へ加水分解し、次いで、クロロギ酸イソブチルなどの適当な試薬を使用して酸を活性化し、水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤を使用することにより２ステップ反応で製造することができる。
例えば、調製例２２、４２、４３、５４に例示されているように
【０１１２】
一般式（Ｉｎｔ１４）の化合物は、適当な酸素保護基（ＰＧ）で中間体（Ｉｎｔ１２）のヒドロキシ基を保護することにより製造することができ、好ましい保護基は、スキーム１に記載されているように、ＴＢＤＭＳおよびＴＨＰである。
例えば、調製例４４、４５、５５に例示されているように。
【０１１３】
式（Ｉｎｔ１６）の化合物は、スキーム６に図示されているように式（Ｉｎｔ８）の化合物から調製することができる。
【０１１４】
【化１０】
0005595616.tif 000011
式中、Ｒ３０１は、Ｈまたはハロゲン、典型的には、塩素であり、Ｘ１は、適当なハロゲン、典型的には、臭素またはヨウ素である。
【０１１５】
式（Ｉｎｔ１６）の化合物は、−７８℃から室温までの温度において中間体（Ｉｎｔ８）をメタル化し（ブチルリチウムまたは塩化イソプロピルマグネシウムなどの適当な有機金属試薬を使用する）、ワインレブアミド中間体（Ｉｎｔ１５）と反応させることを通じて式（Ｉｎｔ８）および（Ｉｎｔ１５）の化合物から調製することができる。
例えば、調製例２６、２７、４６、４７、５６、５８、６４に例示されているように
【０１１６】
あるいは、式（Ｉｎｔ１５）の化合物は、適当な還元剤を使用するワインレブアミド中間体の還元により式（Ｉｎｔ１７）のアルデヒドへ変換することができる。好ましい条件は、調製例１０６に例示されている、−７８℃におけるＴＨＦ中の水素化ジイソプロピルアルミニウムを含む。
【０１１７】
次いで、式（Ｉｎｔ１７）の化合物を、上に記載されている同じメタル化手順に従って式（Ｉｎｔ８）の化合物と反応させることができる。次いで、中間体アルコール（Ｉｎｔ１８）をケトン（Ｉｎｔ１６）へ酸化することができる。典型的酸化条件は、室温から還流温度までの温度においてＤＣＭ中のデス−マーチン試薬または酢酸エチルなどの適当な溶媒中の２−ヨードキシ安息香酸などの酸化剤を使用するものである。
例えば、調製例２９、３０に例示されているように
【０１１８】
一般式（Ｉｎｔ１５）および（Ｉｎｔ１７）の中間体は、市販されているか、または文献前例および／または本明細書における調製例に関連して当業者によく知られているであろう。
【０１１９】
Ｒ１０１が、ＯＨである対応する中間体および式（Ｉ）の化合物は、ピリドンの互変異性体と見なされ、例えば、下に例示されているように、ワインレブアミドステップのためにベンジル保護基を使用する類似の方法論（すなわち、Ｒ１０１１は、ベンジルオキシ（ＯＢｎ）である）を使用して製造することができる。
【０１２０】
【化１１】
0005595616.tif 000012
【０１２１】
式（Ｉｎｔ２０）の化合物は、スキーム７に図示されているように式（Ｉｎｔ８）の化合物から調製することができる。
【０１２２】
【化１２】
0005595616.tif 000013
式中、Ｒ３０１は、Ｈまたはハロゲン、典型的には、塩素である。
【０１２３】
式（Ｉｎｔ２０）の化合物は、上のスキーム６に記載されているようなメタル化手順に従って式（Ｉｎｔ８）および（Ｉｎｔ１９）の化合物から調製することができる。
【０１２４】
用いられる典型的条件は、ＴＨＦなどの適当な溶媒中で−７８℃から室温までの温度において中間体ハロゲン化物（Ｉｎｔ８）をメタル化し（ブチルリチウムまたは塩化イソプロピルマグネシウムなどの適当な有機金属試薬を使用する）、ワインレブアミド中間体（Ｉｎｔ１９）と反応させるものである。
例えば、調製例２４、２５、２８、５０に例示されているように
【０１２５】
中間体（Ｉｎｔ１９）は、文献前例および／または本明細書における調製例に関連して当業者によく知られているであろう。
例えば、調製例２３に例示されているように
【０１２６】
式（Ｉｎｔ２１）の化合物は、スキーム８に図示されているように式（Ｉｎｔ１６）の化合物から調製することができる。
【０１２７】
【化１３】
0005595616.tif 000014
式中、Ｘ１は、臭素またはヨウ素である。
【０１２８】
式（Ｉｎｔ２１）の化合物は、標準的文献条件を使用してハロゲン化物の直接アミノ化を通じて式（Ｉｎｔ１６）の化合物から調製することができる。例えば、アミン（Ｉｎｔ２１）は、典型的には、室温と１４０℃の間の温度において密封容器中のＮＭＰなどの適当な溶媒中で硫酸銅（ＩＩ）または酸化銅（Ｉ）などの適当な銅触媒と共にアンモニアを使用して調製する。Ｒ３０１が、Ｃｌである場合、これも、同じ条件下でアンモニアにより置き換えられ、Ｒ３が、ＮＨ２である一般式（Ｉｎｔ２１）のアミンが得られる。
例えば、調製例３１、３２、３６、４８、４９、５７、５９、６５に例示されているように
【０１２９】
Ｒ１上のヒドロキシル保護基（存在すれば）の脱保護も、これらの条件下で起きることがある。これらの場合に、保護基を、スキーム５に以前に記載されているように再適用することができるか、または一般式（Ｉｎｔ２１）のアミンを、直接使用することができる。
【０１３０】
あるいは、Ｒ３が、Ｈである一般式（Ｉｎｔ２１）の化合物は、化合物（Ｉｎｔ２２）を介して、Ｒ３０１が、Ｈである一般式（Ｉｎｔ１６）の中間体を変換することにより製造することができる。用いられる典型的条件は、室温から溶媒の沸点までの温度において１，２−ジメトキシエタンなどの有機溶媒中でベンゾフェノンイミン、リン酸カリウムなどの適当な塩基、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルなどの適当なリガンドおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどの適当な触媒と共に、Ｒ３０１が、Ｈである一般式（Ｉｎｔ１６）のハロゲン化物を撹拌するものである。
【０１３１】
中間体（Ｉｎｔ２２）を脱保護すると、一般式（Ｉｎｔ２１）のアミンを得ることができる。典型的条件は、ＴＨＦなどの有機溶媒中での塩化水素またはクエン酸などの水性酸での処理を用いる。
例えば、調製例３３、３７〜３９に例示されているように
【０１３２】
式（Ｉｎｔ２０）の化合物は、スキーム９に図示されているように式（Ｉｎｔ２２、Ｒ３０１は、Ｃｌである）の化合物から調製することができる。
【０１３３】
【化１４】
0005595616.tif 000015
【０１３４】
式（Ｉｎｔ２０）の化合物は、上に記載されているようなアミノ化反応を通じて、Ｒ３０１が、クロロである式（Ｉｎｔ２２）の化合物から調製することができる。ここで、塩素を、２，４−ジメトキシベンジルアミンと反応させ、アミンは、以前のように脱保護することができる。
【０１３５】
用いられる典型的条件は、室温から還流温度までの温度において１，４ジオキサンなどの適当な溶媒中で２，４−ジメトキシベンジルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンなどの適当な添加物と共に、Ｒ３０１が、Ｃｌである一般式（Ｉｎｔ２２）のクロロ−ピリミジンを撹拌するものである。
例えば、調製例５１に例示されているように
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１０に図示されているように式（Ｉｎｔ２１）および（Ｉｎｔ２３）の化合物から調製することができる。
【０１３７】
【化１５】
0005595616.tif 000016
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物は、必要であれば、適当な塩基（ＤＩＰＥＡなど）および／または添加物（ＤＭＡＰなど）、ならびに適当な溶媒（ピリジンなど）を加え、アミド形成を介して式（Ｉｎｔ２１）および（Ｉｎｔ２３）の化合物から調製することができる。
【０１３９】
用いられる典型的条件は、室温から５０℃までの温度においてピリジン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの適当な溶媒中で、必要であれば、ＮＭＭ、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの適当な塩基を加えて、ＨＡＴＵまたは１−プロピルホスホン酸環状無水物などの適当なカップリング剤と一緒に一般式（Ｉｎｔ２１）のアミンおよび一般式（Ｉｎｔ２３）の酸を撹拌するものである。適当な代替法は、添加物（４−ジメチルアミノピリジンなど）ならびに塩基を使用することである。任意の適当な溶媒を、上に述べられているものの代わりに使用することができる。少なくとも１当量の酸（Ｉｎｔ２３）および少なくとも１当量のカップリング剤が使用されるべきであり、過剰の一方または両方を、望まれるならば使用することができる。
例えば、実施例１〜８、３４〜４５、４８〜５３、５７〜６４、調製例３４、３５、５２、６６〜７８に例示されているように
【０１４０】
Ｒ１が、中間体（Ｉｎｔ２１）中で適当なヒドロキシル保護基を含有する場合、保護基（ＰＧ）の除去は、インサイチュで、または、アミド形成が起こった後に粗製残渣に適当な酸および有機溶媒を加える追加ステップとして行うことができる。使用する一般的な保護基は、ＴＨＦなどの有機溶媒中の水性塩化水素もしくは水性クエン酸などの酸での処理により、またはＴＨＦなどの有機溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ素源での処理により容易に除去されるＴＢＤＭＳ、および、これもまたＴＨＦなどの有機溶媒中の水性塩化水素などの酸での処理により容易に除去されるＴＨＰを包含する。
例えば、実施例９〜３３、５４〜５６に例示されているように、
【０１４１】
一般式（Ｉｎｔ２３）の中間体は、市販されているか、または文献前例および／または本明細書における調製例に関連して当業者によく知られているであろう。
【０１４２】
Ｒ３が、ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１１に図示されているように式（Ｉｎｔ２０）の化合物から調製することができる。
【０１４３】
【化１６】
0005595616.tif 000017
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１０に以前に記載されているようなアミド結合形成と、続いて、アミド形成が起こった後に粗製残渣に適当な酸および有機溶媒を加えることによるインサイチュでのジメトキシベンジルアミン基の除去を介して、式（Ｉｎｔ２４）の化合物から調製することができる。この脱保護のための適当な酸は、ＴＨＦなどの有機溶媒中の塩化水素またはトリフルオロ酢酸を包含する。
例えば、実施例４６〜４７に例示されているように
【０１４５】
Ｒ２が、メチルである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１２に図示されているように、Ｒ２が、Ｈである式（Ｉ）の化合物から調製することができる。
【０１４６】
【化１７】
0005595616.tif 000018
【０１４７】
Ｒ２が、メチルである式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に記載されているようにヨウ化メチルでのアルキル化反応に従って、Ｒ２が、Ｈである式（Ｉ）の化合物から調製することができる。
【０１４８】
ＸＲ１０２が、ｂｏｃである場合、これを、標準的保護基条件を使用して脱保護すると、中間体（Ｉｎｔ２１）が得られる。
【０１４９】
Ｘが、ＮＲ１０４である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１３に図示されているように、式（Ｉｎｔ２１）の化合物から調製することができる。
【０１５０】
【化１８】
0005595616.tif 000019
【０１５１】
Ｘが、ＮＲ１０４である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｎｔ２１）、（Ｉｎｔ２５）の化合物およびクロロギ酸フェニルから調製することができる。典型的条件は、実施例５２６に例示されているように、０から１００℃までのＴＨＦ中のピリジンと共にクロロギ酸フェニルおよび式（Ｉｎｔ２４）の化合物を含む。
【０１５２】
Ｒ１０２の環（複数可）上の置換基が、アミノメチルＣＨ２ＮＲ２基である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１４に図示されているように、式（１）の化合物から調製することができる。
【０１５３】
【化１９】
0005595616.tif 000020
【０１５４】
一級アルコールが存在する式（Ｉ）の化合物を、室温においてＤＣＭ中でデスマーチンペルヨージナンを使用してアルデヒドへ酸化し、続いて、ＤＣＭ中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸を使用して適当なアミンＨＮＲ２と還元アミノ化することができる。
【０１５５】
式（Ｉｎｔ２６）の化合物は、スキーム１５に図示されているように、式（Ｉｎｔ２７）の化合物から調製することができる。
【０１５６】
【化２０】
0005595616.tif 000021
式中、Ｒ１０３は、ＭｅまたはＣＨ２ＯＨである。
【０１５７】
式（Ｉｎｔ２６）の化合物は、適当な脱離基へのアルコールの変換と、続いて、塩基性条件下での環化を通じて式（Ｉｎｔ２７）の化合物から調製することができる。好ましい条件は、ＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウムと共に塩化トシルを含む。
【０１５８】
さらなる実施形態によれば、本発明は、新規中間体化合物を提供する。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物およびそれぞれに見合った望ましい酸または塩基の溶液を混ぜ合わせることにより容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過により集めるか、溶媒の蒸発により回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化までと様々であってよい。
【０１６０】
薬学的使用が意図されている本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の本発明の他の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬剤と組み合わせて（または、それらの任意の組合せとして）投与することができる。一般的に、本発明の化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と共に製剤として投与されるはずである。本明細書において、用語「添加剤」は、本発明の化合物および塩以外の任意の生物学的に不活性な成分について記載するために使用される。添加剤の選択は、特定の投与様式、溶解度および安定性に対する添加剤の影響、ならびに剤形の性質などの要素によって大きく左右されるであろう。例えば、上で定義されている式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物は、１種または複数の他の薬剤と組み合わせて、同時に（例えば、固定投与量組合せとして）、順に、または別々に投与することができる。
【０１６１】
例示的な追加の薬剤は、以下のうちの１つまたは複数から選択することができるであろう：
・ＷＯ２００９／０１２２４２またはＷＯ２０１０／０７９４４３に開示されている化合物などの、Ｎａｖ１．７チャンネルモジュレーター；
・Ｎａｖ１．３モジュレーター（例えば、ＷＯ２００８／１１８７５８に開示されているような）；またはＮａｖ１．８モジュレーター（例えば、ＷＯ２００８／１３５８２６に開示されているような、より詳細には、Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）などの、代替のナトリウムチャンネルモジュレーター；
・ＮＧＦと結合し、ＮＧＦ生物学的活性および／またはＮＧＦシグナリングにより仲介される下流経路（複数可）を阻害する薬剤（例えば、タネズマブ）、ＴｒｋＡ拮抗薬またはｐ７５拮抗薬などの、神経成長因子シグナリングの阻害薬；
・脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害（ＦＡＡＨ）活性のある化合物、特に、ＷＯ２００８／０４７２２９に開示されているもの（例えば、Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリデン（ｐｉｐｅｒｉｄｅｎｅ）−１−カルボキサミド）などの、エンドカンナビノイドのレベルを高める化合物；
・オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン；
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラク；
・バルビツレート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）またはチオペンタール；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム；
・鎮静作用を有するＨ１拮抗薬、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン；
・グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラールフェナゾンなどの鎮静薬；
・骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；
・ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネとデキストロメトルファンの複合製剤）、トピラメート、ネラメキサンまたはペルジンホテル（ＮＲ２Ｂ拮抗薬、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジルまたは（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを包含する）；
・アルファ−アドレナリン作用薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌ）−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
・三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
・抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）またはバルプロエート；
・タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１拮抗薬、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・ムスカリン性拮抗薬、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；
・ＣＯＸ−２選択的阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ；
・コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール；
・ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）またはサリゾタンなどの神経遮断薬；
・バニロイド受容体作動薬（例えば、レシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））または拮抗薬（例えば、カプサゼピン）；
・プロプラノロールなどのベータ−アドレナリン作用薬；
・メキシレチンなどの局所麻酔薬；
・デキサメタゾンなどのコルチコステロイド；
・５−ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬；
・Ｒ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）などの５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬；
・オンダンセトロンなどの、５−ＨＴ３拮抗薬；
・イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチンなどの、コリン作用性（ニコチン性）鎮痛薬；
・Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
・５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのＰＤＥＶ阻害薬；
・ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸などのアルファ−２−デルタリガンド；
・代謝調節型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）拮抗薬；
・セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン（ｃｙａｎｏｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害薬；
・マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））などの、ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬、特に、レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬；
・ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどの、デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬；
・Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、
２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィドなどの誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害薬；
・ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬；
・Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸などのプロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）拮抗薬；
・１型ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素（ｍＰＧＥＳ−１）阻害薬；
・１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０などの、ロイコトリエンＢ４拮抗薬、
ジロートン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）などの、５−リポキシゲナーゼ阻害薬。
【０１６２】
本発明の化合物および塩の送達に適している医薬組成物ならびにそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）中に見いだすことができる。
【０１６３】
薬学的使用が意図されている本発明の化合物および塩は、結晶性または非晶性の製品として調製および投与することができる。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ剤（ｓｏｌｉｄ  ｐｌｕｇ）、散剤、またはフィルム剤として得ることができる。この目的には、マイクロ波乾燥または高周波乾燥を使用することができる。
【０１６４】
経口投与
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであってよく、または化合物が口から直接血流に入る口腔投与または舌下投与が用いられてよい。
【０１６５】
経口投与に適している製剤は、錠剤、微粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤；ロゼンジ剤（液体入りを包含する）、咀嚼剤（ｃｈｅｗ）；多粒子およびナノ粒子剤；ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤（粘膜付着剤を包含する）、膣坐剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤を包含する。
【０１６６】
液状製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような製剤は、軟質または硬質のカプセル剤における充填剤として用いることができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液状製剤は、固体の、例えば、サシェからの再構成により調製することもできる。
【０１６７】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されているものなどの速溶、速崩壊剤形において使用することもできる。
【０１６８】
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には、剤形の５重量％〜６０重量％を占めることができる。薬物に加えて、錠剤は、一般的に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを包含する。一般的に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは、５重量％〜２０重量％を占めるはずである。
【０１６９】
一般的に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然ゴムおよび合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物などの賦形剤を含有することもできる。
【０１７０】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤も含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占め、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めることができる。
【０１７１】
錠剤は、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は、一般的に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは、０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１７２】
他の可能な成分は、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤を包含する。
【０１７３】
例示的錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、賦形剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。［これらの具体的範囲が適切であることを確認されたい］
【０１７４】
錠剤ブレンドを、直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を作製することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、または融解式造粒するか、融解式凝結させるか、押し出すことができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでいてもよく、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
【０１７５】
錠剤の製剤化については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）中で論じられている。
【０１７６】
上で論じられている投与の様々なタイプのための上記製剤は、即時放出および／または修飾放出であるように製剤化することができる。修飾放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１７７】
本発明の目的に適している修飾放出製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散および浸透圧およびコーティングした粒子などの他の適当な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ他、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）中に見いだされるはずである。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１７８】
非経口投与
本発明の化合物および塩は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することができる。非経口投与に適している手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与に適している装置は、針（極微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技法を包含する。
【０１７９】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくは、３〜９のｐＨまで）などの添加剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の応用例については、滅菌非水性溶液として、または滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用される乾燥形態として製剤化されることがより適当である。
【０１８０】
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を使用して容易に行うことができる。
【０１８１】
非経口液剤の調製において使用される式（Ｉ）の化合物および塩の溶解性は、溶解性促進剤の組み入れなどの適切な製剤技法の使用により高めることができる。
【０１８２】
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または修飾放出であるように製剤化することができる。すなわち、本発明の化合物および塩は、活性化合物の修飾放出を提供する埋め込み型デポーとして投与するための固体、半固体、またはチクソトロピックな液体として製剤化することができる。そのような製剤の例は、薬物をコーティングしたステントを包含する。
【０１８３】
局所投与
本発明の化合物および塩は、皮膚または粘膜へ、すなわち経皮的（ｄｅｒｍａｌｌｙ）または経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）に、局所的に投与することもできる。この目的に典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤を包含する。リポソームも使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。透過促進剤を組み入れることができる［例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照］。局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達を包含する。
【０１８４】
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物および塩は、鼻腔内または吸入により、典型的には、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物としてか、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、細かい霧を発生するための電気流体力学を使用するアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして投与することもできる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１８５】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、または延長放出のための適当な代替試剤、溶媒としての噴射剤（複数可）およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物（複数可）または塩（複数可）の溶液または懸濁液を含有することができる。
【０１８６】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（典型的には、５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により行うことができる。
【０１８７】
インヘイラーまたはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物または塩、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末混合物を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水または一水和物の形態であってよく、後者であることが好ましい。他の適当な添加剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを包含する。
【０１８８】
細かい霧を発生するための電気流体力学を使用するアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、１動作につき本発明の化合物または塩１μｇ〜２０ｍｇを含有してもよく、動作容積は、１μｌから１００μｌまで変わることがある。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを包含する。
【０１８９】
吸入／鼻腔内投与が意図されている本発明の製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。
【０１９０】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または、例えば、ポリ（ＤＬ−乳酸−コ−グリコール酸（ＰＧＬＡ）を使用する修飾放出であるように製剤化することができる。修飾放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１９１】
乾燥粉末インヘイラーおよびエアゾールの場合、用量単位は、プレフィルドカプセル、ブリスターもしくはポケットにより、または重量測定で供給される投与チャンバーを利用するシステムにより決定される。本発明による単位は、典型的には、化合物または塩１〜５０００μｇを含有する一定量すなわち「パフ」を投与するように構成される。１日総投与量は、典型的には、１μｇ〜２０ｍｇの範囲であり、単一投与量で、または、より通常は、１日を通して分割投与量として投与することができる。
【０１９２】
直腸／膣内投与
本発明の化合物および塩は、例えば、坐剤、ペッサリー、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々なよく知られている代替物を使用することができる。
【０１９３】
眼／耳投与
本発明の化合物および塩は、典型的には、等張性のｐＨ調整した滅菌塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤は、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント剤、ウエハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子系または小胞系を包含する。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸などのポリマー；セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース；またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。そのような製剤は、イオントフォレーシスにより送達することもできる。
【０１９４】
他の技術
本発明の化合物および塩は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与様式のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、バイオアベイラビリティーおよび／または安定性を改善することができる。
【０１９５】
薬物−シクロデキストリン複合体は、例えば、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを、補助的添加物として、すなわち、担体、賦形剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のために、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、第ＷＯ９４／０２５１８号および第ＷＯ９８／５５１４８号中に見いだすことができる。
【０１９６】
ヒト患者への投与については、本発明の化合物および塩の１日総投与量は、典型的には、言うまでもなく投与様式に応じて、０．１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲であり、好ましくは、１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲であり、より好ましくは、１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲である。１日総投与量は、単一投与量または分割投与量で投与することができる。
【０１９７】
これらの用量は、約６５〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこの範囲から外れている対象についての投与量を容易に決定することができるはずである。
【０１９８】
上述の治療的使用については、投与される用量は、言うまでもなく、用いられる化合物または塩、投与様式、望まれる治療、および適応とされる障害によって様々となる。式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（活性成分）の１日総用量は、一般的に、１ｍｇ〜１グラム、好ましくは、１ｍｇ〜２５０ｍｇ、より好ましくは、１０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲となるであろう。１日総投与量は、単一投与量または分割投与量で投与することができる。本発明は、持続放出組成物も包含する。
【０１９９】
医薬組成物は、例えば、滅菌液剤、懸濁剤もしくは乳剤として非経口注射に、軟膏剤もしくはクリーム剤として局所投与に、または坐剤として直腸投与に適している形態であってよい。医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適している単位剤形であってよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または添加剤および活性成分としての本発明による化合物を包含するであろう。加えて、医薬組成物は、他の薬剤または医薬剤、担体、佐剤などを包含してよい。
【０２００】
例示的非経口投与形態は、滅菌水溶液、例えば、水性プロピレングリコールまたはブドウ糖溶液中の活性化合物の液剤または懸濁剤を包含する。そのような剤形は、望まれるならば、適当に緩衝化することができる。
【０２０１】
適当な医薬担体は、不活性な賦形剤または充填剤、水および様々な有機溶媒を包含する。医薬組成物は、望まれるならば、香味剤、結合剤、添加剤などの追加の成分を含有することができる。したがって、経口投与については、クエン酸などの様々な添加剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、ならびにスクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの結合剤と一緒に用いることができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、打錠目的に有用であることが多い。同様のタイプの固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおいて用いることもできる。そのために、好ましい材料は、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを包含する。経口投与のために水性懸濁剤またはエリキシル剤が望まれる場合、その中の活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組合せなどの賦形剤と一緒に、様々な甘味剤または香味剤、着色物質または染料および、望まれるならば、乳化剤または懸濁化剤と混ぜ合わせることができる。
【０２０２】
用量レジメンを調整し、最適な望ましい応答を提供することができる。例えば、単一ボーラスを投与することができ、いくつかの分割投与量を、経時的に投与することができ、または投与量を、治療状況の緊急性により指示されるのに比例して低減もしくは増加させることができる。投与の容易さおよび用量の均一性のために用量単位形態で非経口組成物を製剤化することが特に有利である。用量単位形態は、本明細書で使用されているように、治療されるべき哺乳動物対象のための単位用量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体と併せて、望ましい治療効果を生むために計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の用量単位形態のための特定化は、（ａ）化学療法剤の独特な特徴および達成されるべき特定の治療的または予防的な効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の治療のためにそのような活性化合物を配合する技術に固有の制限により示されかつ直接左右される。
【０２０３】
したがって、当業者は、本明細書で提供されている開示に基づき、投与量および投与レジメンが、治療技術においてよく知られている方法に従って調整されることを理解するであろう。すなわち、最大耐容投与量を容易に確立することができ、検出可能な治療的利益を患者に提供する有効量も、検出可能な治療的利益を患者に提供するために各薬剤を投与することについての一時的な要件と同じように決定することができる。したがって、ある種の投与量および投与レジメンが本明細書に例示されるが、これらの例は、本発明を実施する際に患者に提供することができる投与量および投与レジメンを決して限定するものではない。
【０２０４】
用量値は、緩和されるべき状態のタイプおよび重症度により様々であってよく、単一投与量または複数投与量を包含してよいことが留意されるべきである。任意の特定の対象について、具体的な用量レジメンは、個々の要求および組成物の投与を行うかまたは監督する人物の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであること、および本明細書に記載されている用量範囲は、例示的なものに過ぎず、特許請求の範囲に記載されている組成物の範囲または実施を制限することは意図されていないことがさらに理解されるべきである。例えば、投与量は、毒性効果および／または臨床検査値などの臨床効果を包含することがある薬物動態学的または薬力学的パラメーターに基づいて調整することができる。したがって、本発明は、当業者により決定されるような患者内投与量漸増を包含する。化学療法剤を投与するために適切な用量およびレジメンを決定することは、関連技術分野においてよく知られており、本明細書に開示されている教示を提供すれば当業者により包含されることが理解されるであろう。
【０２０５】
本発明の医薬組成物は、単一単位投与量として、または複数の単一単位投与量として調製し、包装し、またはバルクで販売することができる。本明細書で使用されているように、「単位投与量」は、所定量の活性成分を含む別個の量の医薬組成物である。活性成分の量は、一般的に、対象に投与されるであろう活性成分の用量、または、例えば、そのような用量の２分の１もしくは３分の１などの、そのような用量の好都合な分数に等しい。
【０２０６】
非経口用量については、医薬組成物は、溶液として、または薬剤師、開業医もしくは患者による溶解を必要とする乾燥粉末として好都合に調製することができる。医薬組成物は、ボトルまたは滅菌シリンジ中で提供することができる。例えば、医薬組成物は、（長期の安定性および貯蔵を助けるために）投与の直前に乾燥粉末と溶媒を混合することができる多区画シリンジ中の粉末として提供することができる。単一装置からの複数の投与量を投与することができるシリンジを使用することができるであろう。
【０２０７】
本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容できる担体、および任意の追加成分の相対量は、治療される対象の独自性、サイズ、および条件に応じて、さらに、組成物が投与されることになる経路に応じて変わるであろう。一例として、組成物は、０．１％と１００％（ｗ／ｗ）の間で活性成分を含むことができる。
【０２０８】
活性成分に加えて、本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の追加の薬学的に活性な薬剤をさらに含むことができる。
【０２０９】
本発明の医薬組成物の制御放出製剤または持続放出製剤は、従来の技術を使用して製造することができる。
【０２１０】
本明細書で使用されているように、医薬組成物の「非経口投与」は、対象の組織の物理的な破壊および組織中の裂け目を通しての医薬組成物の投与を特徴とする任意の投与経路を包含する。したがって、非経口投与は、組成物の注射による、外科的切開を通しての組成物の適用による、組織を貫通する非外科的創傷を通しての組成物の適用によるなどの医薬組成物の投与を包含するが、それらに限定されるものではない。特に、非経口投与は、それらに限定されるものではないが、皮下、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射、および腎臓透析による注入技法を包含することが企図されている。
【０２１１】
非経口投与に適している医薬組成物の製剤は、滅菌水または滅菌等張性塩水などの薬学的に許容できる担体と組み合わせた活性成分を含む。そのような製剤は、ボーラス投与に、または連続投与に適している形態で調製、包装、または販売することができる。注射用製剤は、アンプル中、または保存剤を含有するマルチドーズ容器中などの、単位剤形で調製、包装、または販売することができる。非経口投与のための製剤は、懸濁剤、液剤、油性または水性ビヒクル中の乳剤、ペースト剤、および下で論じられるような埋め込み型の持続放出製剤または生分解性製剤を包含するが、それらに限定されるものではない。そのような製剤は、懸濁化剤、安定化剤、または分散剤を包含するがそれらに限定されない１種または複数の追加成分をさらに含むことができる。非経口投与のための製剤の一実施形態において、活性成分は、再構成組成物の非経口投与に先立って適当なビヒクル（例えば、滅菌した発熱物質を含まない水）での再構成のために乾燥（すなわち、粉末または顆粒）形態で提供される。
【０２１２】
本発明の組成物は、当技術分野において知られている様々な方法により投与することができる。投与の経路および／または様式は、望ましい結果に応じて変わる。活性化合物は、インプラント剤、経皮パッチ剤、およびマイクロカプセル化送達システムを包含する制御放出製剤などの、化合物の急速な放出を防ぐ担体と共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤を調製するための多くの方法は、例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７８）により記載されている。医薬組成物は、ＧＭＰ条件下で製造されることが好ましい。
【０２１３】
医薬組成物は、滅菌注射用の水性または油性の懸濁剤または液剤の形態で調製、包装、または販売することができる。この懸濁剤または液剤は、知られている技術に従って製剤化することができ、活性成分に加えて、本明細書に記載されている分散剤、湿潤剤、または懸濁化剤などの追加成分を含むことができる。そのような滅菌注射用製剤は、例えば、水または１，３−ブタンジオールなどの、無毒性の非経口的に許容できる賦形剤または溶媒を使用して調製することができる。他の許容できる賦形剤および溶媒は、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、および合成のモノグリセリドまたはジグリセリドなどの固定油を包含するが、それらに限定されるものではない。有用である他の非経口的に投与可能な製剤は、微結晶性の形態で、リポソーム調製物中に、または生分解性ポリマー系の構成成分として活性成分を含むものを包含する。持続放出または埋め込みのための組成物は、エマルジョン、イオン交換樹脂、難溶性のポリマー、または難溶性の塩などの薬学的に許容できるポリマー材料または疎水性材料を含むことができる。
【０２１４】
各活性成分の投与される正確な用量は、動物のタイプおよび治療されている疾患状態のタイプ、動物の年齢、ならびに投与の経路（複数可）を包含するがそれらに限定されない任意の数の要素に応じて変わるであろう。
【０２１５】
下記の非限定的な調製例および実施例は、本発明の化合物および塩の調製を例示している。
【０２１６】
一般実験
後に続く調製例および実施例は、本発明を例示しているが、決して本発明を限定するものではない。すべての出発材料は、市販されているか、文献に記載されている。すべての温度は、℃単位である。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（９３８５）を使用して行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０プレート（５７２９）上で行った。「Ｒｆ」は、ＴＬＣプレート上の溶媒先端が移動した距離で除された化合物が移動した距離を表す。融点は、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ  ＭＰＤ３５０装置を使用して決定し、補正されていない。ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ−Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計またはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計を使用して行った。質量分析は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒシングル四重極エレクトロスプレー質量分析計またはＦｉｎｎｉｇａｎ  ａＱａ  ＡＰＣＩ質量分析計を使用して行った。
【０２１７】
化合物が、先の調製例または実施例について記載されているようにして調製されたことが述べられている場合、当業者は、反応時間、試薬の当量数および反応温度が、各具体的反応について改変されてもよいこと、しかしながら、異なる後処理または精製条件を用いることが必要であるか望ましいことがあることを理解するはずである。
【０２１８】
本発明は、下記の略語および定義が使用される下記の非限定的な実施例により例示される：
【０２１９】
後に続く調製例および実施例は、本発明を例示しているが、決して本発明を限定するものではない。すべての出発材料は、市販されているか、文献に記載されている。すべての温度は、℃単位である。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（９３８５）またはＲｅｄｉｓｅｐシリカを使用して行った。ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計またはＪｅｏｌ  ＥＣＸ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲを使用して行った。
【０２２０】
質量スペクトルは、以下を使用して得た：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＥＳＣＩ
Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ’ｓ  ＡＰＩ−２０００  ５分  ＬＣ−ＭＳ
ＺＱ２０００（ＥＳＩ）付きＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５
Ａｇｌｉｅｎｔ  １１０  ＨＰＬＣ  ５分（システム５）
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＥＳＣＩ  ８分  ＬＣ−ＭＳ
ＺＱ２０００（ＥＳＩ）付きＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ２５分
Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量検出器付きＨＰ  １１００  ＨＰＬＣ  １２．５分  ＬＣ−ＭＳ
【０２２１】
ＵＰＬＣ質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＺＱＤ（ＥＳＩ）  １．５分  ＬＣ−ＭＳを使用して得た。
ＷＡＴＥＲＳ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ／ＷＡＴＥＲＳ  ３１００  ＭＳＤ／ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００  ＩＣＥ  ＥＬＳＤ
【０２２２】
単一化合物が、ＬＣＭＳにより分析されている場合、６つの方法が使用される。それらを下に例示する。
システム１
６分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５０×４．６ｍｍ  ５ミクロン粒径
グラジエント：３分かけて９５〜５％Ａ、１分保持、２分再平衡化、１．５ｍＬ／分流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：５０℃
システム２
２分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ２０×４．０ｍｍ  ３ミクロン粒径
グラジエント：１．５分かけて７０〜２％Ａ、０．３分保持、０．２再平衡化、１．８ｍＬ／分流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：７５℃
システム３
５分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５０×４．６ｍｍ  ５ミクロン粒径
グラジエント：３分かけて９５〜５％Ａ、１分保持、１分再平衡化、１．５ｍＬ／分流速
ＵＶ：２２５ｎｍ−ＥＬＳＤ−ＭＳ
温度：周囲
システム４
５分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．１％水酸化アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル中０．１％水酸化アンモニウム
カラム：Ｃ１８相ＸＴｅｒｒａ  ５０×４．６ｍｍ  ５ミクロン粒径
グラジエント：３分かけて９５〜５％Ａ、１分保持、１分再平衡化、１．５ｍＬ／分流速
ＵＶ：２２５ｎｍ−ＥＬＳＤ−ＭＳ
温度：周囲
システム５
５分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ
カラム：Ｃ１８相Ｗｅｌｃｈ  ＸＢ  ５０×２．１ｍｍ  ５ミクロン粒径
グラジエント：４分かけて９９〜０％Ａ、０．７０分再平衡化、０．８ｍＬ／分流速
ＵＶ：２２５ｎｍ−ＥＬＳＤ−ＭＳ
温度：５０℃
システム６
５分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ
カラム：Ｃ１８相Ｗｅｌｃｈ  ＸＢ  ５０×２．１ｍｍ  ５ミクロン粒径
グラジエント：４分かけて９０〜０％Ａ、０．７０分再平衡化、０．８ｍＬ／分流速
ＵＶ：２２５ｎｍ−ＥＬＳＤ−ＭＳ
温度：５０℃
システム７
２５分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中１０ｍｍｏｌ重炭酸アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｃ１８相ＸＢｒｉｄｇｅ  １５０×３．０ｍｍ  ５ミクロン粒径
グラジエント：１５分かけて９５〜５％Ａ、１０分保持、２分再平衡化、０．５ｍＬ／分流速
ＵＶ：２００ｎｍ〜３５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：３０℃
システム８
３分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．０５％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｃ１８相Ｒｅｓｔｅｋ  ３０×２．１ｍｍ  ３ミクロン粒径
グラジエント：２分かけて９８〜２％Ａ、０．２５分保持、０．７５分再平衡化、１．５ｍＬ／分流速
ＵＶ：２００ｎｍ〜３５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：５０℃
システム９
５分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．０５％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｃ１８相ＸＢｒｉｄｇｅ  ５０×４．６ｍｍ  ５ミクロン粒径
グラジエント：３分かけて９０〜１０％Ａ、１分保持、１分再平衡化、１．２ｍＬ／分流速
ＵＶ：２００ｎｍ〜２６０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：２５℃
システム１０
５分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｃ１８相Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  ５０×４．６ｍｍ  ５ミクロン粒径
グラジエント：３分かけて９０〜１０％Ａ、１分保持、１分再平衡化、１．２ｍＬ／分流速
ＵＶ：２００ｎｍ〜２６０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：２５℃
【０２２３】
単一化合物が、高速液体クロマトグラフィーにより精製されている場合、別段の指示がない限り、４つの方法のうちの１つが使用され、それらを下に示す。
質量分析またはＵＶ検出付きＷａｔｅｒｓ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ
プレップシステム１
１０分プレップＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相Ｓｕｎｆｉｒｅ  １００×１９．０ｍｍ
グラジエント：７分かけて９５〜２％Ａ、２分保持、１分再平衡化、１８ｍＬ／分流速
温度：周囲
プレップシステム２
１０分プレップＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．１％ＤＥＡ
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＤＥＡ
カラム：Ｃ１８相Ｘｔｅｒｒａ  １００×１９．０ｍｍ
グラジエント：７分かけて９５〜２％Ａ、２分保持、１分再平衡化、１８ｍＬ／分流速
温度：周囲
プレップシステム３
７分プレップＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．０５％アンモニア
Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｃ１８相Ｘｂｒｉｄｇｅ  ５０×１９．０ｍｍ
グラジエント：７分かけて９０〜２０％Ａ、２０ｍＬ／分流速
温度：周囲
プレップシステム４
８分プレップＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．１％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｃ１８相Ｓｅｐａｘ  ＢＲ  １００×２１．２ｍｍ
グラジエント：８分かけて９６〜３３％Ａ、３０ｍＬ／分流速
温度：周囲
【０２２４】
化合物が、先の調製例または実施例について記載されているようにして調製されたことが述べられている場合、当業者は、反応時間、試薬の当量数および反応温度が、各具体的反応について改変されてもよいこと、しかしながら、異なる後処理または精製条件を用いることが必要であるか望ましいことがあることを理解するはずである。本発明は、下記の略語および定義が使用される下記の非限定的な実施例により例示される：
ＡｃＯＨ−酢酸；ＡＰＣＩ−大気圧化学イオン化；Ａｒｂｏｃｅｌは、濾過剤である；ｂｒ  ｓ−ブロードな一重線；ＢＩＮＡＰ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；ｎＢｕＬｉ−ｎ−ブチルリチウム；ＣＤＣｌ３−重水素化クロロホルム；Ｃｓ２ＣＯ３は、炭酸セシウムである；ＣｕＩは、ヨウ化銅（Ｉ）である；Ｃｕ（ＯＡｃ）２は、酢酸銅（ＩＩ）である；δ−化学シフト；ｄ−二重線；ＤＡＤ−ダイオードアレイ検出器；ＤＣＥ−１，２−ジクロロエタン  ＤＣＭ−ジクロロメタン；ＤＥＡ−ジエチルアミン；ＤＩＢＡＬ−水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥ−ジメトキシエタン；ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＦ−ＤＭＡ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール；ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド  ＤＰＰＦ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＬＳＤ−蒸発光散乱検出器；ＥＳＩ−エレクトロスプレーイオン化；Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ／ＥＡ−酢酸エチル；ＥｔＯＨ−エタノール；ｇ−グラム；ＨＡＴＵ−ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム；ＨＢＴＵは、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムである；ＨＣｌは、塩酸である；ＨＯＢＴは、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物である；ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ−イソプロピルアルコール；Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムである；ＫＨＳＯ４は、硫酸水素カリウムである；ＫＯＡｃは、酢酸カリウムである；ＫＯＨは、水酸化カリウムである；Ｋ３ＰＯ４は、三塩基性リン酸カリウムである；ＫＦ−フッ化カリウム；Ｌは、リットルである；ＬＣＭＳ−液体クロマトグラフィー質量分析；ＬｉＨＭＤＳ−リチウムヘキサメチルジシラジド；ｍ−多重線；ｍｇ−ミリグラム；ｍＬ−ミリリットル；Ｍ／Ｚ−質量スペクトルピーク；ＭｅＣＮ−アセトニトリル；ＭｅＯＨ−メタノール；２−ＭｅＴＨＦ−２−メチルテトラヒドロフラン；ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムである；ＭｎＯ２−二酸化マンガン；ＮａＣｌＯ２−亜塩素酸ナトリウム；ＮａＨ−水素化ナトリウム；ＮａＨＣＯ３−炭酸水素ナトリウム；Ｎａ２ＣＯ３−炭酸ナトリウム；ＮａＨ２ＰＯ４−リン酸ナトリウム；ＮａＨＳＯ３−重亜硫酸ナトリウム；ＮａＨＳＯ４−硫酸水素ナトリウム；ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４−硫酸ナトリウム；ＮＨ３−アンモニア；ＮＨ４Ｃｌ−塩化アンモニウム；ＮＭＭ−Ｎ−メチルモルホリン；ＮＭＲ−核磁気共鳴；Ｐｄ／Ｃ−炭素上パラジウム；ＰｄＣｌ２−二塩化パラジウム；Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４−パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）；Ｐｄ（ＯＡｃ）２−酢酸パラジウム；ＰＴＳＡ−パラ−トルエンスルホン酸；Ｐｒｅｐ−調製；Ｒｔ−保持時間；ｑ−四重線；ｓ−一重線；ＴＢＤＭＳ−ｔｅｒｔブチルジメチルシリル；ＴＢＭＥ−ｔｅｒｔブチルジメチルエーテル；ＴＣ���−１−プロピルホスホン酸環状無水物；ＴＥＡ−トリエチルアミン；ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ−テトラヒドロフラン；ＴＬＣ−薄層クロマトグラフィー；（Ｒ，Ｓ）−ラセミ混合物；ＷＳＣＤＩ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩。
【０２２５】
誤解を避けるために、本明細書で使用されている命名された化合物は、ＩＵＡＰＣ、Ｃｈｅｍｄｒａｗおよび／またはＮａｍｅ  Ｐｒｏ  ＡＣＤ  Ｌａｂｓ  Ｎａｍｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖ７．１１（商標）を使用して、または他の標準命名法を使用して命名した。ＮＭＲスペクトルは、重水素化溶媒中で測定し、下に示されている名称／構造と一致していた。
【実施例】
【０２２６】
（実施例１）
Ｎ−｛５−［（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセトアミド
【０２２７】
【化２１】
0005595616.tif 000022
２−（５−フルオロピリジン−２−イル）酢酸（２３．１ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）（調製例９２を参照）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（５−アミノピリジン−３−イル）（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（４０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）（調製例３１を参照）、１−プロピルホスホン酸環状無水物（０．２ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）およびトリエチルアミン（０．６５ｍＬ、０．４７４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、１８時間にわたって２５℃において撹拌し、真空中で蒸発させ、飽和水性重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の間で分配した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、残渣を、ペンタン：ジエチルエーテル（３：１、１ｍＬ）でトリチュレートすると、６５％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物３８ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ: 1.79(s, 9H), 3.95(s, 2H), 7.50(m,
1H), 7.72(m, 1H), 8.21(s, 1H), 8.50(d, 1H), 8.76(d, 1H), 8.95(d, 1H), 9.00(s,
1H), 9.48(s, 1H), 10.72(s, 1H); LCMS(システム4): Rt=2.86分; m/z 433 [M+H]+.
【０２２８】
実施例２〜８は、（５−アミノピリジン−３−イル）（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例３１を参照）および適切な酸から出発し、実施例１について上に記載されている方法に従って調製した。
【０２２９】
【表１】
0005595616.tif 000023
【０２３０】
（実施例９）
Ｎ−［５−（｛７−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【０２３１】
【化２２】
0005595616.tif 000024
４−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（３３．６ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（５−アミノピリジン−３−イル）｛７−［（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（４５．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）（調製例３７を参照）、１−プロピルホスホン酸環状無水物（１９４ｍＬ、３２９ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）およびトリエチルアミン（５３．６ｍＬ、３８４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、２時間にわたって２５℃において撹拌し、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウム（２５０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、すべての有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、真空中で蒸発させた。
【０２３２】
残留の茶色の固体を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶かし、水性ＨＣｌ（２００ｍＬ、２Ｍ）を加えた。混合物を、２時間にわたって室温において撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、水酸化ナトリウム（２８ｇ）を加えた。混合物を、３時間にわたって撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水相を、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、すべての有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、真空中で蒸発させた。粗製の固体を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を使用して再結晶すると、６３％収率で白色の固体として表題化合物３３．４ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ:1.51(d, 3H), 3.68-3.79(m, 1H),
3.81-3.93(m, 3H), 4.93-5.06(m, 2H), 7.55-7.63(m, 2H), 7.67-7.75(m, 2H),
8.41-8.49(m, 2H), 8.73(d, 1H), 8.98(s, 1H), 9.00(d, 1H), 9.44(s, 1H), 10.72(s,
1H); LCMS(システム1): Rt=4.53分; m/z
484 [M+H]+.
【０２３３】
（実施例１０）
Ｎ−［５−（｛７−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］−２−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド
【０２３４】
【化２３】
0005595616.tif 000025
１，４−ジオキサン中の１０％塩酸（０．２ｍＬ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の調製例６６（５９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、真空中で蒸発させ、ペンタン：ジエチルエーテル（３：１、１ｍＬ）でトリチュレートすると、８６％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物４１ｍｇが得られた。
LCMS (システム4): Rt =
2.85分; m/z 488.2 [M+H]+.
【０２３５】
実施例１１〜１６は、適切な保護されたアルコールから出発し、実施例１０について上に記載されている方法に従って調製した。
【０２３６】
【表２】
0005595616.tif 000026
【０２３７】
（実施例１７）
Ｎ−［５−（｛７−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］−２−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド
【０２３８】
【化２４】
0005595616.tif 000027
（５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）酢酸（４６．８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）（５−アミノピリジン−３−イル）｛７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（６６ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）（調製例３６を参照）、１−プロピルホスホン酸環状無水物（０．３１ｍＬ、０．５１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、４８時間にわたって還流状態で加熱し、真空中で蒸発させ、飽和水性重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の間で分配した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン８５：１５のグラジエント）により精製すると、５３％収率で灰色がかった白色の固体として中間体５２ｍｇが得られた。
【０２３９】
１，４−ジオキサン中の１０％塩酸（０．４ｍＬ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体（５２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、１．５時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、真空中で蒸発させ、ペンタン：ジエチルエーテル（３：１、１ｍＬ）でトリチュレートすると、９４％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物４２ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ: 1.49(d, 3H), 2.32(d, 3H), 3.56(m,
1H), 5.00(m, 1H), 5.20(s, 2H), 6.56(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.79(s,
1H), 9.02(s, 2H), 9.48(s, 1H), 11.05(s, 1H);
LCMS(システム4): Rt=2.86分; m/z 488 [M+H]+.
【０２４０】
実施例１８〜２４は、（５−アミノピリジン−３−イル）｛７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（調製例３６を参照）から出発し、実施例１７について上に記載されている方法に従って調製した。
【０２４１】
【表３】
0005595616.tif 000028
【０２４２】
（実施例２５）
（Ｒ，Ｓ）２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−｛［７−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アセトアミド
【０２４３】
【化２５】
0005595616.tif 000029
表題化合物を、（Ｒ，Ｓ）（５−アミノピリジン−３−イル）｛７−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（調製例３９を参照）および（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（調製例８８を参照）を使用して実施例９について記載されている方法に従って調製すると、１４％収率で白色の固体として表題化合物２０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ: 0.46(d, 2H), 0.79(d, 2H), 1.49(d,
3H), 1.70(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.87(m, 1H), 5.00(s, 4H), 7.26(s, 1H), 7.54(s,
1H), 8.40(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.75(d, 1H), 8.98(s, 1H), 9.00(d, 1H), 9.44(s,
1H), 10.75(s, 1H); LCMS(システム4): Rt=2.53分; m/z 445 [M+H]+.
【０２４４】
実施例２６〜３３は、適切な保護されたアルコールＴＢＤＭＳエーテルから出発し、実施例１０について上に記載されている方法に従って調製した。
【０２４５】
【表４】
0005595616.tif 000030
【０２４６】
（実施例３４）
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド（エナンチオマー１）
【０２４７】
【化２６】
0005595616.tif 000031
４−クロロフェニル酢酸（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍＬ）中の［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］（５−アミノピリジン−３−イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（調製例５７を参照）およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を加え、次いで、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を、調製用ＴＬＣ（９５：５  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製すると、４８％収率で黄色の固体として表題化合物３２ｍｇが得られた。
LCMS (システム5): Rt =
2.90分; m/z 465 [M+H]+.
【０２４８】
実施例３５〜４５は、［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］（５−アミノピリジン−３−イル）メタノン（調製例５７、エナンチオマー１または調製例５９、エナンチオマー２を参照）および適切な酸から出発し、実施例３４について上に記載されている方法に従って調製した。
【０２４９】
【表５】
0005595616.tif 000032
【０２５０】
（実施例４６）
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド
【０２５１】
【化２７】
0005595616.tif 000033
（５−クロロピリジン−２−イル）酢酸（２６．１ｇ、１５２ｍｍｏｌ）（調製例９０を参照）を、ＴＨＦ（４２３ｍＬ）中の（５−アミノピリジン−３−イル）｛７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（７５．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）（調製例５１を参照）、１−プロピルホスホン酸環状無水物（１８７ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）およびトリエチルアミン（６１．９ｍＬ、４４４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、２時間にわたって２５℃において撹拌し、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウム（４００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、すべての有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、真空中で蒸発させた。
【０２５２】
残留の茶色の固体を、トリフルオロ酢酸（３００ｍＬ）に溶かし、溶液を、３時間にわたって５０℃において撹拌し、次いで、真空中で蒸発させた。メタノール（１８００ｍＬ）を、残渣に加え、混合物を濾過した。濾液を、真空中で蒸発させ、エタノール（３×２００ｍＬ）と共沸させた。
【０２５３】
炭酸カリウム（８７．７ｇ、ｍｍｏｌ）を、メタノール（３００ｍＬ）中の粗製のトリフルオロアセトアミドに加え、混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、水（２０００ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。固体を、水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、エタノール（室温において２×２００ｍＬ、次いで、５０℃において３８０ｍＬ）でトリチュレートすると、４８％収率で黄色の固体として表題化合物２９．９ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.64(s, 6H), 3.90(d, 2H),
3.95(s, 2H), 5.05(t, 1H), 6.54(br s, 2H), 7.49(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.92(dd,
1H), 8.40(m, 1H), 8.56(m, 1H), 8.64(d, 1H), 8.94(d, 1H), 8.96(s, 1H), 10.71(s,
1H); LCMS(システム3): Rt=9.92分; m/z 480 [M+H]+.
【０２５４】
（実施例４７）
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド
【０２５５】
【化２８】
0005595616.tif 000034
表題化合物を、（５−アミノピリジン−３−イル）｛７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（調製例５１を参照）および（５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）酢酸（４６．８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を使用して実施例４６について記載されている方法に従って調製すると、７９％収率で茶色の固体として表題化合物８２ｍｇが得られた。
LCMS (システム1): Rt
= 2.83分; m/z 517 [M+H]+.
【０２５６】
実施例４８〜５３は、［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］（５−アミノピリジン−３−イル）メタノン（調製例４８を参照）および適切な酸から出発し、実施例３４について上に記載されている方法に従って調製した。
【０２５７】
【表６】
0005595616.tif 000035
【０２５８】
（実施例５４）
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
【０２５９】
【化２９】
0005595616.tif 000036
表題化合物を、［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−２−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］｛５−アミノピリジン−３−イル｝メタノン（調製例４８ａを参照）および［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸（調製例８１を参照）を使用して実施例９について記載されている方法に従って調製すると、８５％収率で茶色の固体として表題化合物６２ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.63(s, 6H), 3.89(d, 2H),
5.01(br, 1H), 5.56(s, 2H), 6.67(br s, 2H), 7.72(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.70(s,
1H), 8.94-8.96(m, 3H), 11.05(s, 1H); LCMS(システム5): Rt=2.71分; m/z 502 [M-H]+.
【０２６０】
（実施例５５）
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）アセトアミド
【０２６１】
【化３０】
0005595616.tif 000037
表題化合物を、｛２−アミノ−７−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝（５−アミノピリジン−３−イル）メタノン（調製例４９を参照）を使用して実施例９について記載されている方法に従って調製すると、４６％収率で茶色の固体として表題化合物２０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.63(s, 6H), 3.88(d, 2H),
5.04(t, 1H), 5.80(s, 2H), 6.54(s, 2H), 7.46-7.49(m, 2H), 7.69(s, 1H),
7.95-7.97(m, 2H), 8.35(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.98(s, 1H), 11.06(s,
1H); MS(ESCI): m/z 486 [M+H]+.
【０２６２】
（実施例５６）
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド
【０２６３】
【化３１】
0005595616.tif 000038
表題化合物を、Ｎ−［５−（｛２−アミノ−７−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド（調製例５２を参照）を使用して実施例１０について記載されている方法に従って調製すると、２４％収率で黄色の固体として表題化合物１４ｍｇが得られた。
1H NMR(400MHz,
DMSO-D6) δ: 0.71-0.72(m, 2H), 0.89-0.91(m,
2H), 1.64(s, 6H), 1.94-1.99(m, 1H), 3.89(d, 2H), 5.07(t, 1H), 5.31(s, 2H),
6.53(s, 2H), 7.69(s, 1H), 7.86(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.95(m, 2H),
11.04(s, 1H); LCMS(システム5): Rt=2.42分; m/z 476 [M+H]+.
【０２６４】
実施例５７〜６４は、（２−アミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（５−アミノピリジン−３−イル）メタノン（調製例６５を参照）および適切な酸から出発し、実施例１について上に記載されている方法に従って調製した。
【０２６５】
【表７】
0005595616.tif 000039
【０２６６】
下記の実施例は、（５−アミノピリジン−３−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例９５）および適切な酸から出発して上に記載されているような方法ａ（５０℃における実施例３４）または方法ｂ（ＤＩＰＥＡを使用する実施例１）に従って調製した。
【０２６７】
【表８−１】
0005595616.tif 000040
【０２６８】
【表８−２】
0005595616.tif 000041
【０２６９】
【表８−３】
0005595616.tif 000042
【０２７０】
【表８−４】
0005595616.tif 000043
【０２７１】
【表８−５】
0005595616.tif 000044
【０２７２】
【表８−６】
0005595616.tif 000045
【０２７３】
【表８−７】
0005595616.tif 000046
【０２７４】
【表８−８】
0005595616.tif 000047
【０２７５】
（実施例１６６）
２−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−｛５−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミド
【０２７６】
【化３２】
0005595616.tif 000048
シアン化亜鉛（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［５−（７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド（実施例３１７、７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、１０分にわたってアルゴンで脱気した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、マイクロ波照射下で４０分にわたって１００℃において加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）、塩水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾液を、真空中で蒸発させ、調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）により精製すると、１８％収率で薄茶色の固体として表題化合物１２ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ: 1.55(d, 6H), 4.07(s, 2H), 5.09(m,
1H), 7.67(d, 1H), 8.30(m, 1H), 8.44(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.74(d, 1H),
8.98-8.99(m, 3H), 9.44(s, 1H), 10.79(s, 1H);
LCMS(システム9): Rt=2.75分; m/z 426 [M+H]+.
【０２７７】
（実施例１６７）
２−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛５−［（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミド
【０２７８】
【化３３】
0005595616.tif 000049
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（１５０μＬ、ＤＭＦ中０．５Ｍ）を、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（９０μｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２５μＬ、１５０μｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５μｍｏｌ、ＤＭＦ中０．０５Ｍ）および（５−アミノピリジン−３−イル）（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例１１０、７５μｍｏｌ、ＤＭＦ中０．２５Ｍ）に加えた。混合物を、２時間にわたって５０℃において撹拌し、次いで、真空中で蒸発させ、プレップ−ＨＰＬＣ（方法４）により精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS (システム5): Rt
= 2.66分; m/z 458 [M+H]+
【０２７９】
下記の実施例は、（５−アミノピリジン−３−イル）（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例１１０）および適切な酸から出発して実施例１６７について上に記載されている方法に従って調製した。
【０２８０】
【表９−１】
0005595616.tif 000050
【０２８１】
【表９−２】
0005595616.tif 000051
【０２８２】
【表９−３】
0005595616.tif 000052
【０２８３】
（実施例１９８）
３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−｛５−［（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝プロパンアミド
【０２８４】
【化３４】
0005595616.tif 000053
表題化合物は、（５−アミノピリジン−３−イル）（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例１１０）および３−（２−クロロフェニル）プロパン酸から出発して実施例１６７について上に記載されている方法に従って調製した。
LCMS (システム5): Rt
= 2.66分; m/z 420 [M+H]+
【０２８５】
下記の実施例は、（５−アミノピリジン−３−イル）（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例３１）および適切な酸から出発して上に記載されているような方法ｂ（ＤＩＰＥＡを使用する実施例１）に従って調製した。
【０２８６】
【表１０】
0005595616.tif 000054
【０２８７】
（実施例２０４）
Ｎ−［５−（｛７−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【０２８８】
【化３５】
0005595616.tif 000055
１，４−ジオキサン中の１０％塩酸（０．２ｍＬ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−（５−｛７−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル｝−ピリジン−３−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（調製例１０５、５９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、真空中で蒸発させ、エーテル−ペンタンでトリチュレートすると、８６％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物４１ｍｇが得られた。
LCMS (システム9): Rt =
2.97分; m/z 484 [M+H]+.
【０２８９】
下記の実施例は、記載されているような適切な調製例を使用して実施例２０４について上に記載されている方法に従って調製した。
【０２９０】
【表１１】
0005595616.tif 000056
【０２９１】
下記の実施例は、［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］（５−アミノピリジン−３−イル）メタノン（エナンチオマー１、調製例５７）および適切な酸から出発し、５０℃における実施例３４について上に記載されている方法に従って調製した。
【０２９２】
【表１２】
0005595616.tif 000057
【０２９３】
下記の実施例は、［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］（５−アミノピリジン−３−イル）メタノン（エナンチオマー２、調製例５９）および適切な酸から出発し、５０℃における実施例３４について上に記載されている方法に従って調製した。
【０２９４】
【表１３】
0005595616.tif 000058
【０２９５】
下記の実施例は、（５−アミノピリジン−３−イル）（７−オキセタン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例１００）および適切な酸から出発して５０℃における実施例３４について上に記載されている方法に従って調製した。
【０２９６】
【表１４】
0005595616.tif 000059
【０２９７】
下記の実施例は、記載されているような調製例を使用し、実施例２０４について上に記載されている方法に従って調製した。
【０２９８】
【表１５】
0005595616.tif 000060
【０２９９】
（実施例２２９）
ラセミの２−｛５−［（５−｛［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝プロパンアミド
【０３００】
【化３６】
0005595616.tif 000061
２−ブロモプロピオンアミド（４６．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］アセトアミド（実施例３０８、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を、３時間にわたって６０℃において撹拌した。反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、相分離器に通し、真空中で蒸発させた。調製用ＨＰＬＣにより精製すると、３４％収率で白色の固体として表題化合物１５ｍｇが得られた。
LCMS (システム3): Rt
= 2.13分; m/z 463 [M+H]+.
【０３０１】
（実施例２３０）
ラセミの２−｛５−［（５−｛［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
表題化合物は、ラセミの２−｛５−［（５−｛［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝プロパン酸（実施例３５４）およびジメチルアミンを使用して５０℃における実施例３４について記載されている方法に従って調製した。精製を、調製用ＨＰＬＣ（方法１）により行うと、表題化合物が得られた。
LCMS (システム3): Rt
= 2.39分; m/z 491 [M+H]+.
【０３０２】
（実施例２３１）
ラセミの２−｛５−［（５−｛［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド
表題化合物は、２−｛５−［（５−｛［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝プロパン酸（実施例３５４）およびメチルアミンを使用して５０℃における実施例３４について記載されている方法に従って調製した。精製を、調製用ＨＰＬＣ（方法１）により行うと、表題化合物が得られた。
LCMS (システム3): Rt
= 2.31分; m/z 477 [M+H]+.
【０３０３】
（実施例２３２）
２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［５−（｛７−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］アセトアミド
【０３０４】
【化３７】
0005595616.tif 000062
４−シアノフェニル酢酸（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（５−アミノピリジン−３−イル）｛７−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（調製例１１６、５４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、１−プロピルホスホン酸環状無水物（０．１７ｍＬ、０．２９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．２９１ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、１６時間にわたって５０℃において撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を加え、次いで、ジクロロメタン（３×７ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。
【０３０５】
残渣を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ溶液１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、１時間にわたって撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を加え、次いで、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、調製用ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。
LCMS (システム4): Rt
= 2.52分; m/z 471 [M+H]+
【０３０６】
下記の実施例は、（５−アミノピリジン−３−イル）｛７−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（調製例１１６）および適切な酸から出発して実施例２３２について上に記載されている方法に従って調製した。
【０３０７】
【表１６】
0005595616.tif 000063
【０３０８】
下記の実施例は、（２−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（５−アミノピリジン−３−イル）メタノン（調製例１２２）および適切な酸から出発し、ＤＩＰＥＡおよび調製用ＨＰＬＣによる精製を使用する実施例１について上に記載されている方法に従って調製した。
【０３０９】
【表１７−１】
0005595616.tif 000064
【０３１０】
【表１７−２】
0005595616.tif 000065
【０３１１】
（実施例２５５）
Ｎ−｛５−［（２−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−（５−シアノピリジン−２−イル）アセトアミド
【０３１２】
【化３８】
0005595616.tif 000066
表題化合物を、Ｎ−｛５−［（２−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（実施例３１８）を使用して実施例１６６について記載されている方法に従って調製すると、４５％収率で表題化合物３０ｍｇが得られた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.45(d, 6H), 4.06(s, 2H), 4.84(m, 1H), 6.62(s, 2H), 7.66(d, 1H),
7.97(s, 1H), 8.29(dd, 1H), 8.37(t, 1H), 8.66(d, 1H), 8.92(s, 1H), 8.95-8.98(m,
2H), 10.75(s, 1H);LCMS(システム10): Rt=2.49分; m/z 441 [M+H]+.
【０３１３】
下記の実施例は、［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］（５−アミノピリジン−３−イル）メタノン（調製例４８）および適切な酸から出発して５０℃における実施例３４について上に記載されている方法に従って調製した。
【０３１４】
【表１８】
0005595616.tif 000067
【０３１５】
（実施例２６１）
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（７−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【０３１６】
【化３９】
0005595616.tif 000068
２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（調製例１６４、２９．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．５ｍＬ）中の（５−アミノピリジン−３−イル）｛７−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例１１６、５５．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を、１６時間にわたって５０℃において撹拌し、次いで、室温まで冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、真空中で濃縮すると、残渣が得られ、ＴＨＦ３ｍＬに溶かし、次いで、ＨＣｌの１Ｎ水溶液３ｍＬで処理した。混合物を、室温において４時間にわたって急速に撹拌し、次いで、１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液４ｍＬの添加により塩基性化した。混合物を、９５／５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物の３回の別々の５ｍＬ部分で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器に通すことにより乾燥し、次いで、真空中で濃縮すると、粗製の残渣が得られた。この残渣を、１ｍＬ  ＤＭＳＯに溶かし、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、５６％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物３０ｍｇが得られた。1H NMR(400MHz, DMSO) δ: 1.68(s, 3H), 3.83(m, 2H), 4.01(s, 2H), 4.19(m, 2H), 5.00(m, 2H),
7.82(m, 1H), 8.01(d, 1H), 8.18(m, 1H), 8.21(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.97(m, 2H),
9.40(s, 1H), 10.78(s, 1H).
LCMS(システム2): Rt=0.90分; m/z 539 [M+H]+.
【０３１７】
下記の実施例は、（（５−アミノピリジン−３−イル）｛７−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例１１６）および適切な酸から出発し、続いて、シリル基脱保護で、実施例２６１について上に記載されている方法に従って調製した。
【０３１８】
【表１９】
0005595616.tif 000069
【０３１９】
（実施例２６６）
２−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）フェニル］−Ｎ−｛５−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミドギ酸塩
【０３２０】
【化４０】
0005595616.tif 000070
アゼチジン塩酸塩（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−（３−ホルミルフェニル）−Ｎ−｛５−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミド（調製例１９２、２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、室温において３０分にわたって撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を、３時間にわたって続けた。水（１ｍＬ）を加え、混合物を、真空中で濃縮した（トルエン共沸と共に）。残渣を、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、１２％収率でギ酸塩として表題化合物３．４ｍｇが得られた。
LCMS: Rt = 2.95分; m/z 469 [M+H]+.
【０３２１】
（実施例２６７）
２−｛３−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝−Ｎ−｛５−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミド
表題化合物を、２−（３−ホルミルフェニル）−Ｎ−｛５−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミド（調製例１９２、６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および３−フルオロアゼチジンを使用して実施例２６６について記載されている方法に従って調製すると、１６％収率で表題化合物１１ｍｇが得られた。
LCMS: Rt = 2.75分; m/z 487 [M+H]+.
【０３２２】
（実施例２６８）
Ｎ−｛５−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］アセトアミドギ酸塩
表題化合物を、２−（３−ホルミルフェニル）−Ｎ−｛５−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミド（調製例１９２、６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびモルホリンを使用して実施例２６６について記載されている方法に従って調製すると、３０％収率でギ酸塩として表題化合物２１ｍｇが得られた。
LCMS: Rt = 2.70分; m/z 499 [M+H]+
【０３２３】
（実施例２６９〜２８３）
一般的方法：
【０３２４】
【化４１】
0005595616.tif 000071
ピリジン（０．５ｍＬ）中の（５−アミノピリジン−３−イル）（７−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例１９６、５４．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および必要なカルボン酸（０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間にわたって５０℃において撹拌した。室温まで冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加え、混合物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を、相分離器に通し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、１Ｎ水性ＨＣｌ（２ｍＬ）を、溶液に加えた。反応混合物を、室温において２時間にわたって撹拌し、１Ｎ水性ＮａＯＨ（３ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物を、下記の方法のうちの１つに従って処理した：
方法Ａ
混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物（９５／５、５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、相分離器に通し、真空中で濃縮すると、粗製の残渣が得られた。この残渣を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かし、ＨＰＬＣを介して精製すると、望ましい化合物が得られた。
方法Ｂ
混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５、５ｍＬ）に懸濁し、固体を濾過し、水（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥すると、望ましい化合物が得られた。
方法Ｃ
混合物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの混合物（９５：５、５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、相分離器に通し、真空中で濃縮すると、粗製の残渣が得られた。この残渣を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かし、調製用ＨＰＬＣを介して精製すると、望ましい化合物が得られた。
【０３２５】
【表２０−１】
0005595616.tif 000072
【０３２６】
【表２０−２】
0005595616.tif 000073
【０３２７】
（実施例２８４）
４−ベンゾイル−Ｎ−アルファ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛５−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【０３２８】
【化４２】
0005595616.tif 000074
（５−アミノピリジン−３−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）（調製例９５を参照）を、ピリジン（１ｍＬ）に溶かし、４−ベンゾイル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と、続いて、ＨＡＴＵ（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５時間にわたって５０℃において撹拌し、次いで、冷却し、真空中で蒸発させ、粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール１００：０〜９５：５のグラジエント）により精製すると、５２％収率で黄色の固体として表題化合物２３ｍｇが得られた。
【０３２９】
（実施例２８５）
４−ベンゾイル−Ｎ−｛５−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−Ｄ−フェニルアラニンアミド
【０３３０】
【化４３】
0005595616.tif 000075
４−ベンゾイル−Ｎアルファ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛５−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−Ｄ−フェニルアラニンアミド（実施例２８４、２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって室温において１，４−ジオキサン中の１０％塩酸（５ｍＬ）と共に撹拌した。混合物を、真空中で蒸発させ、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、５６％収率でガムとして表題化合物９ｍｇが得られた。
LCMS (システム5): Rt
= 2.89分; m/z 533 [M+H]+.
【０３３１】
（実施例２８６）
４−ベンゾイル−Ｎ−アルファ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛５−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−Ｌ−フェニルアラニンアミド
表題化合物は、（５−アミノピリジン−３−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例９５）および４−ベンゾイル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンを使用して実施例２８４に従って調製した。
【０３３２】
（実施例２８７）
４−ベンゾイル−Ｎ−｛５−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−Ｌ−フェニルアラニンアミド
表題化合物を、４−ベンゾイル−Ｎアルファ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛５−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−Ｌ−フェニルアラニンアミド（実施例２８６）を使用して実施例２８５について記載されている方法に従って調製すると、３６％収率で表題化合物５ｍｇが得られた。
LCMS (システム4): Rt
= 2.30分; m/z 533 [M+H]+.
【０３３３】
（実施例２８８）
２−（３−ベンゾイルフェニル）−Ｎ−（５−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【０３３４】
【化４４】
0005595616.tif 000076
表題化合物を、（５−アミノピリジン−３−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例９５）および２−（３−ベンゾイルフェニル）酢酸から出発して実施例３４について記載されている方法に従って調製すると、８６％収率で表題化合物３１ｍｇが得られた。
LCMS (システム3): Rt
= 3.05分; m/z 504 [M+H]+.
【０３３５】
（実施例２８９）
２−（４−ベンゾイルフェニル）−Ｎ−（５−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
表題化合物を、（５−アミノピリジン−３−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例９５）および２−（４−ベンゾイルフェニル）酢酸（ＪＯＣ、１９６１、１６３５）から出発して実施例３４について記載されている方法に従って調製すると、９４％収率で表題化合物３４ｍｇが得られた。LCMS (システム3): Rt = 3.12分; m/z 504 [M+H]+.
【０３３６】
（実施例２９０）
Ｎ−｛５−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−３−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン（ｄｉａｚｉｒｅｎ）−３−イル］ベンズアミド
【０３３７】
【化４５】
0005595616.tif 000077
表題化合物を、（５−アミノピリジン−３−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例９５）および３−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］安息香酸（調製例１９７）から出発して実施例３４について記載されている方法に従って調製すると、３６％収率で白色の固体として表題化合物２３ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, d4-MeOH) δ:1.65(s, 6H), 5.20(m, 1H),
7.52-7.61(m, 4H), 7.79(s, 1H), 8.07(m, 1H), 8.29(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.81(m,
1H), 9.55(s, 1H).
【０３３８】
（実施例２９１）
Ｎ−｛５−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］ベンズアミド
表題化合物を、（５−アミノピリジン−３−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例９５）および４−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジレン−３−イル］安息香酸から出発して実施例３４について記載されている方法に従って調製すると、４％収率で白色の固体として表題化合物２ｍｇが得られた。LCMS (システム3): Rt = 3.64分; m/z 494 [M+H]+.
【０３３９】
（実施例２９２）
Ｎ−｛５−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−３−（トリフルオロアセチル）ベンズアミド
【０３４０】
【化４６】
0005595616.tif 000078
表題化合物を、（５−アミノピリジン−３−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例９５）および３−（トリフルオロアセチル）安息香酸（調製例２００）から出発して実施例３４について記載されている方法に従って調製すると、８０％収率で白色の固体として表題化合物４１ｍｇが得られた。LCMS (システム3): Rt = 2.52分; m/z 482 [M+H]+.
【０３４１】
（実施例２９３）
１−（４−クロロフェニル）−３−｛５−［（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝尿素
【０３４２】
【化４７】
0005595616.tif 000079
１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１．０ｍＬ）中の（５−アミノピリジン−３−イル）（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）（調製例２３２）に加えた。混合物を、一晩にわたって室温において撹拌し、次いで、真空中で蒸発させると、粗製の残渣として生成物が得られた。粗製の残渣を、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、４９％収率で表題化合物２４ｍｇが得られた。
LCMS: Rt = 1.58分; m/z 407 [M+H]+
【０３４３】
下記の実施例は、（５−アミノピリジン−３−イル）（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例２３２）および適切なイソシアネートから出発し、実施例２９３について上に記載されている方法に従って調製した。
【０３４４】
【表２１】
0005595616.tif 000080
【０３４５】
（実施例２９７）
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛５−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【０３４６】
【化４８】
0005595616.tif 000081
（４−クロロフェニル）酢酸（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１．０ｍＬ）中の（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）［５−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）（調製例１４９）とヘキサフルオロリン酸Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウム（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。混合物を、１６時間にわたって５０℃まで加熱し、真空中で蒸発させ、飽和水性重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の間で分配した。水層を、さらなるＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物４３％収率、１９ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ: 1.52(d, 6H), 3.40(br. s, 3H),
3.59(s, 2H), 5.00-5.18(m, 1H), 7.00-7.42(m, 4H), 8.21(s, 1H), 8.50(s, 1H),
8.86(s, 1H), 8.90-9.12(m, 2H), 9.48(s, 1H);
LCMS: Rt=2.99分; m/z 448 [M+H]+
【０３４７】
下記の実施例は、（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）［５−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン（調製例１４９）および適切な酸から出発し、実施例２９７について上に記載されている方法に従って調製した。
【０３４８】
【表２２】
0005595616.tif 000082
【０３４９】
（実施例２９９）
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛５−［７−（３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミド
【０３５０】
【化４９】
0005595616.tif 000083
Ｎ−（５−｛７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキセタン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル｝−ピリジン−３−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド（調製例２０３  ３５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶かし、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液０．０６５ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温において３０分にわたって撹拌した。混合物を、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、定量的収率で表題化合物２８ｍｇが得られた。
LCMS (システム4): Rt
= 3.03分; m/z 478 [M+H]+
【０３５１】
（実施例３００）
Ｎ−｛５−［７−（３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド：
表題化合物を、Ｎ−（５−｛７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキセタン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル｝−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（調製例２０４）から出発して実施例２９９について記載されている方法に従って調製すると、定量的収率で白色の固体として表題化合物３０ｍｇが得られた。LCMS: Rt = 2.74分; m/z 512 [M+H]+.
【０３５２】
（実施例３０１）
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［５−（｛７−［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）−ピリジン−３−イル］アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−［５−（｛７−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オキセタン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］−２−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド（調製例２２３）から出発して実施例２９９について記載されている方法に従って調製すると、８７％収率で淡黄色の液体として表題化合物２３ｍｇが得られた。LCMS (システム4): Rt = 1.57分; m/z 479 [M+H]+.
【０３５３】
（実施例３０２）
Ｎ−［５−（｛７−［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）−ピリジン−３−イル］−２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド
【０３５４】
【化５０】
0005595616.tif 000084
表題化合物を、Ｎ−［５−（｛７−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オキセタン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］−２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド（３４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）（調製例２２４）から出発して実施例２９９について記載されている方法に従って調製すると、６３％収率で表題化合物１７．７ｍｇが得られた。
LCMS (システム5) Rt
= 1.57分; m/z 502 [M+H]+.
【０３５５】
（実施例３０３）
Ｎ−（５−｛［７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド
【０３５６】
【化５１】
0005595616.tif 000085
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］アセトアミド（実施例３０８、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、続いて、２−ブロモアセトアミド（２１．３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を、一晩にわたって室温において撹拌した。反応物を、水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、水（５ｍＬ）、次いで、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。調製用ＨＰＬＣにより精製すると、５９％収率で表題化合物３４ｍｇが得られた。
LCMS (システム4): Rt
= 1.56分; m/z 449 [M+H]+.
【０３５７】
（実施例３０４）
２−｛５−［（５−｛［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
｛５−［（５−｛［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝酢酸カリウム塩（実施例３０７、５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍＬ）中のジメチルアミンＨＣｌ（１２．５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５８．２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、得られた溶液を、１４時間にわたって５０℃（リアクティバイアル）において撹拌した。反応物を、２５℃まで冷却し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（５ｍＬ）でクエンチし、さらなるＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、飽和塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。調製用ＨＰＬＣにより精製すると、５５％収率で表題化合物２６．６ｍｇが得られた。
LCMS: Rt = 1.86分; m/z 477 [M+H]+.
【０３５８】
（実施例３０５）
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（｛７−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］アセトアミド
｛５−［（５−｛［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝酢酸カリウム塩（実施例３０７、５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍＬ）中のメチルアミン塩酸塩（１０．３ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５８．２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、１４時間にわたって５０℃（リアクティバイアル）において撹拌した。反応物を、２５℃まで冷却し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（５ｍＬ）でクエンチし、さらなるＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、飽和塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。調製用ＨＰＬＣにより精製すると、６５％収率で表題化合物３０．５ｍｇが得られた。
LCMS: Rt = 2.63分; m/z 463 [M+H]+.
【０３５９】
（実施例３０６）
｛５−［（５−｛［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝酢酸メチル
【０３６０】
【化５２】
0005595616.tif 000086
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］アセトアミド（実施例３０８、２５０ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３７４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）と、続いて、ブロモ酢酸メチル（７３ｕＬ、０．７６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、３時間にわたって２５℃において撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、水（１０ｍＬ）および飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮すると、淡黄色の油（３５６ｍｇ）が得られ、放置すると固化した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（０〜１００％  ９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中ＮＨ３のグラジエント）により精製すると、７０％収率で淡黄色の固体として表題化合物２０８ｍｇが得られた。1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 3.78(s, 2H), 3.81(s, 3H), 5.15(s, 2H), 7.29-7.41(m, 4H), 7.51(s,
1H), 7.88(s, 1H), 8.46(m, 1H), 8.78-8.82(m, 2H), 9.04(s, 1H), 9.65(s, 1H).
LCMS(システム4): Rt=2.07分; m/z 464 [M+H]+.
【０３６１】
（実施例３０７）
｛５−［（５−｛［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝酢酸カリウム塩
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の｛５−［（５−｛［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝酢酸メチル（実施例３０６、１９７ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＫＯＨの水溶液（１Ｍ溶液０．４２５ｍＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらなるＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。反応物を、室温において２時間にわたって撹拌した。反応物を、真空中で濃縮すると、９９％収率で薄茶色の固体として表題化合物２０５ｍｇが得られた。
LCMS (システム4): Rt
= 1.76分; m/z 450 [M+H]+.
【０３６２】
（実施例３０８）
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］アセトアミド
表題化合物を、実施例４６について記載されている方法に従って調製すると、８７％収率で白色の固体として表題化合物９３０ｍｇが得られた。
【０３６３】
【化５３】
0005595616.tif 000087
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ: 3.74(s, 2H), 7.38(m, 4H), 8.34(s,
1H), 8.46(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.97(s, 1H), 9.45(s, 1H), 10.66(s,
1H), 13.14(s, 1H);LCMS(システム9): Rt=2.87分; m/z 392 [M+H]+.
【０３６４】
（実施例３０９）
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−｛［７−（３−メチルオキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アセトアミド
【０３６５】
【化５４】
0005595616.tif 000088
（５−アミノピリジン−３−イル）［７−（３−メチルオキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン（調製例２２２、１５．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．２５ｍＬ）中の４−クロロフェニル酢酸（１１．１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２８．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。混合物を、５０℃まで加熱し、１６時間にわたって撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機分画を、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を、減圧下で除去すると、粗製の生成物が得られ、自動精製した。
LCMS (システム4): Rt
= 3.08分; m/z 462 [M+H]+.
【０３６６】
下記の実施例は、５−アミノピリジン−３−イル）［７−（３−メチルオキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン（調製例２２２）および適切な酸から出発して実施例３０９について上に記載されている方法に従って調製した。
【０３６７】
【表２３】
0005595616.tif 000089
【０３６８】
（実施例３１３）
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（｛７−［（メチルチオ）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］アセトアミド
【０３６９】
【化５５】
0005595616.tif 000090
炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を、室温においてＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］アセトアミド（実施例３０８、６０．０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。１０分後、クロロメチルメチルスルフィド（１９μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を、混合物に加え、反応物を、室温において２４時間にわたって撹拌した。水（３ｍＬ）を、混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を、水（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、淡黄色の油が得られた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ〜９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３のグラジエント）により精製すると、３６％収率で淡黄色の固体として表題化合物２５ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.13(s, 3H), 3.79(s,
2H), 5.39(s, 2H), 7.30-7.34(m, 3H), 7.40-7.43(m, 2H), 8.02(s, 1H), 8.52(m, 1H),
8.74-8.75(d, 1H), 8.82-8.83(d, 1H), 9.05(s,1H), 9.65(s, 1H); LCMS(システム4): Rt=1.97分; m/z 452; 454 [M+H]+.
【０３７０】
（実施例３１４）
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（｛７−［（メチルスルホニル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］アセトアミド
ペルオキソ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ、６７．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を、０℃においてメタノール（１．０ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（｛７−［（メチルチオ）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］アセトアミド（実施例３１３、２５．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。１時間後、反応物を、室温まで温め、２４時間にわたって撹拌した。反応混合物を、０℃まで冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム（０．５Ｍ、１ｍｌ）を加えた。反応混合物を、減圧下で蒸発させ、メタノールを除去した。水（３ｍＬ）を、混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を、水（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を、減圧下で除去すると、灰色がかった白色の固体として粗製の生成物が得られた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ〜９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３のグラジエント）により精製すると、１７％収率で淡黄色の固体として表題化合物２７ｍｇが得られた。LCMS (システム4): Rt = 1.91分; m/z 484; 486 [M+H]+.
【０３７１】
（実施例３１５）
２−（１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［５−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド
【０３７２】
【化５６】
0005595616.tif 000091
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（５−アミノピリジン−３−イル）−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（調製例９５、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−酢酸（調製例１４１、４７．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−プロピルホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、０．２６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１４時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、減圧下で蒸発させ、残渣を、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン０：１００〜８０：２０のグラジエント）により精製すると、７６％収率で白色の固体として表題化合物６７ｍｇが得られた。1H NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.05-1.07(m, 2H), 1.08-1.15(m, 2H), 1.54(d, 6H), 3.73-3.76(m, 3H),
5.06-5.13(m, 1H), 7.55(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.94(d,
1H), 8.99(s, 1H), 9.44(s, 1H), 10.61(s, 1H).  LCMS(システム10): Rt=3.03分 m/z 498 [M+H]+
【０３７３】
（実施例３１６）
Ｎ−（５−｛［２−アミノ−７−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド
表題化合物を、［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］（５−アミノピリジン−３−イル）メタノン（調製例４８）および（５−ブロモピリジン−２−イル）酢酸を使用して５０℃における実施例３４について記載されている方法に従って調製すると、６０％収率で黄色の固体として表題化合物７５ｍｇが得られた。LCMS (システム10): Rt = 2.69分; m/z 524 [M+H]+
【０３７４】
（実施例３１７）
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−｛［７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アセトアミド
表題化合物を、（５−アミノピリジン−３−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例９５）および（５−ブロモピリジン−２−イル）酢酸を使用してＤＩＰＥＡでの実施例１について記載されている方法に従って調製すると、４５％収率で黄色の固体として表題化合物７５ｍｇが得られた。LCMS (システム9): Rt = 2.97分; m/z 479 [M+H]+.
【０３７５】
（実施例３１８）
Ｎ−｛５−［（２−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド
表題化合物を、（２−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（５−アミノピリジン−３−イル）メタノン（調製例１２２）および（５−ブロモピリジン−２−イル）酢酸を使用してＤＩＰＥＡでの実施例１について記載されている方法に従って調製すると、５７％収率で無色の油として表題化合物７５ｍｇが得られた。
LCMS (システム10): Rt
= 2.81分; m/z 494 [M+H]+.
【０３７６】
ライブラリープロトコル１
下の化合物は、下記の方法で並行して調製した。
【０３７７】
【化５７】
0005595616.tif 000092
無水ＤＭＦ中の（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（調製例１１０）の０．２５Ｍストック溶液を調製した。各酸モノマーのストック溶液（０．３０Ｍ）を、無水ＤＭＦ中で調製した。無水ＤＭＦ中のＥＤＣＩ（０．５Ｍ）およびＨＯＢＴ（０．０５Ｍ）のストック溶液を調製した。各酸モノマー溶液３００μｌ（９０μｍｏｌ、）と、続いて、（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン溶液３００μｌ（７５ｕｍｏｌ）を、８ｍＬバイアルに分注した。Ｎ−メチルモルホリン（１５０μｍｏｌ、２．０当量）、３００μｌ  ＥＤＣＩ溶液（１５０μｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１５μｍｏｌ）を、各バイアルに加えた。バイアルに蓋をし、２時間にわたって５０℃において振盪した。溶媒を、Ｓｐｅｅｄｖａｃを使用して除去し、最終生成物を、列挙されている条件下でＨＰＬＣにより精製すると、最終化合物が得られた。
【０３７８】
【表２４】
0005595616.tif 000093
【０３７９】
（実施例３３６）
Ｎ−｛５−［（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【０３８０】
【化５８】
0005595616.tif 000094
表題化合物を、（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（調製例１１０）および１−フェニルシクロプロパンカルボン酸から出発してライブラリープロトコル１について記載されている方法に従って調製すると、表題化合物が得られた。LCMS: Rt = 2.61分; m/z 398 [M+H]+.
【０３８１】
（実施例３３７）
Ｎ−｛５−［（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝インダン−２−カルボキサミド
表題化合物を、（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（調製例１１０）およびインダン−２−カルボン酸から出発してライブラリープロトコル１について記載されている方法に従って調製すると、表題化合物が得られた。LCMS: Rt = 2.58分; m/z 398 [M+H]+.
【０３８２】
（実施例３３８）
（２Ｒ）−Ｎ−｛５−［（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−フェニルプロパンアミド
表題化合物を、（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（調製例１１０）および（２Ｒ）−２−フェニルプロパン酸から出発してライブラリープロトコル１について記載されている方法に従って調製すると、表題化合物が得られた。LCMS: Rt = 2.52分; m/z 386 [M+H]+.
【０３８３】
（実施例３３９）
３−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（５−｛［７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【０３８４】
【化５９】
0005595616.tif 000095
表題化合物を、（５−アミノピリジン−３−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例９５）およびトロパ酸を使用して実施例１６７について記載されている方法に従って調製すると、７％収率で黄色の固体として表題化合物１５ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.57(d, 6H), 3.16-3.22(m, 1H),
3.37-3.41(m, 1H), 3.60-3.64(m, 1H), 5.10(m, 1H), 6.30(t, 1H), 7.10(t, 1H),
7.20(t, 2H), 7.30-7.32(m, 3H), 8.12(s, 1H), 8.15(d, 1H), 8.61(s, 1H), 8.96(s,
1H), 9.44(s, 1H).
LCMS(システム10): Rt=2.36分; m/z 430 [M+H]+.
【０３８５】
下記の実施例は、上に記載されているような方法ａおよびｂについての実施例１および３４に従って調製した。
【０３８６】
【表２５】
0005595616.tif 000096
【０３８７】
下記の実施例は、（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（調製例９５）および適切な酸を使用して実施例３５６に従って調製した。
【０３８８】
【表２６】
0005595616.tif 000097
【０３８９】
（実施例３５０）
２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【０３９０】
【化６０】
0005595616.tif 000098
（１−（４−クロロフェニル）−２−（（５−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２９９、６４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を加え、反応物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、真空中で蒸発させ、調製用逆相ＨＰＬＣにより精製すると、８％収率でベージュ色の固体として表題化合物４ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, MeOD) δ: 1.59(d, 6H), 4.63(s, 1H), 5.16(m,
1H), 7.35(d, 2H), 7.47(d, 2H), 8.33(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.88(s,
1H), 8.92(s, 1H), 9.47(s, 1H).
LCMS Rt=2.81分; MS m/z 449 [M+H]+
【０３９１】
（実施例３５１）
Ｎ−｛５−［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【０３９２】
【化６１】
0005595616.tif 000099
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−｛５−［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（実施例３１６、７５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（２５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１０分にわたってアルゴンで脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、マイクロ波照射下で４０分にわたって１００℃において加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨ）により精製すると、３１％収率で黄色の固体として表題化合物２１ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.63(s, 6H), 3.89(d, 2H),
4.06(s, 2H), 5.04(t, 1H), 6.53(s, 2H), 7.65-7.68(m, 2H), 8.29(dd, 1H), 8.40(s,
1H), 8.64(d, 1H), 8.93-8.97(m, 3H), 10.75(s, 1H).
LCMS(システム10): Rt=2.50分 MS m/z 471[M+H]+
【０３９３】
（実施例３５２）
２−（１−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［５−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド
【０３９４】
【化６２】
0005595616.tif 000100
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（調製例９５、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（１−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−酢酸（調製例１４８、４７．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−プロピルホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、０．２６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、減圧下で蒸発させ、残渣を、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製すると、７７％収率で白色の固体として表題化合物６８ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.00-1.01(m, 2H), 1.06-1.14(m,
2H), 1.54(d, 6H), 3.70(s, 2H), 3.84(m, 1H), 5.08-5.12(m, 1H), 7.98(s, 1H),
8.45(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.96(d, 1H), 8.99(s, 1H), 9.44(s, 1H),
10.60(s, 1H).
LCMS(システム10): Rt=3.02分 MS m/z 498 [M+H]+.
【０３９５】
（実施例３５３）
ラセミの２−｛５−［（５−｛［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝プロパン酸メチル
表題化合物は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］アセトアミド（実施例３０８）、２−ブロモプロピオン酸メチルおよび炭酸セシウムを使用して実施例２２９について記載されている方法に従って調製した。調製用ＨＰＬＣ（方法１）により精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS (システム2): Rt
= 1.42分 MS m/z 478 [M+H]+
【０３９６】
（実施例３５４）
ラセミの２−｛５−［（５−｛［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝プロパン酸
表題化合物を、２−｛５−［（５−｛［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝プロパン酸メチル（実施例３５３）を使用して調製例１５５について記載されている方法に従って調製すると、１００％収率で白色の固体として表題化合物９７ｍｇが得られた。
LCMS (システム2): Rt
= 1.40分; m/z 464 [M+H]+.
【０３９７】
（実施例３５５）
２−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［５−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド（方法ｄ）
【０３９８】
【化６３】
0005595616.tif 000101
（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル）−酢酸（２５．２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（２８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９．４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１．７ｕＬ、０．３００ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、１６時間にわたって５０℃において撹拌し、次いで、真空中で蒸発させ、プレップ−ＨＰＬＣ（方法５）により精製すると、４６％収率で表題化合物２１．２ｍｇが得られた。
LCMS (システム8): Rt
= 1.55分; m/z 458 [M+H]
【０３９９】
（実施例３５６）
７−ジフルオロメチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸［５−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（方法ｅ）
【０４００】
【化６４】
0005595616.tif 000102
７−ジフルオロメチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（２９．６４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（２８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９．４２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２．４ｕＬ、０．１３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、１６時間にわたって５０℃において撹拌し、次いで、真空中で蒸発させ、プレップ−ＨＰＬＣ（方法５）により精製すると、１２％収率で表題化合物６．１ｍｇが得られた。
LCMS (システム8): Rt
= 1.56分; m/z 492 [M+H]+
【０４０１】
下記の実施例は、（５−アミノピリジン−３−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例９５）を使用して実施例３５５（方法ｄ）および３５６（方法ｅ）についての方法のうちの１つに従って調製した。
【０４０２】
【表２７−１】
0005595616.tif 000103
【０４０３】
【表２７−２】
0005595616.tif 000104
【０４０４】
【表２７−３】
0005595616.tif 000105
【０４０５】
【表２７−４】
0005595616.tif 000106
【０４０６】
【表２７−５】
0005595616.tif 000107
【０４０７】
【表２７−６】
0005595616.tif 000108
【０４０８】
【表２７−７】
0005595616.tif 000109
【０４０９】
【表２７−８】
0005595616.tif 000110
【０４１０】
【表２７−９】
0005595616.tif 000111
【０４１１】
【表２７−１０】
0005595616.tif 000112
【０４１２】
【表２７−１１】
0005595616.tif 000113
【０４１３】
【表２７−１２】
0005595616.tif 000114
【０４１４】
【表２７−１３】
0005595616.tif 000115
【０４１５】
【表２７−１４】
0005595616.tif 000116
【０４１６】
【表２７−１５】
0005595616.tif 000117
【０４１７】
【表２７−１６】
0005595616.tif 000118
【０４１８】
【表２７−１７】
0005595616.tif 000119
【０４１９】
（実施例５１７）
２−（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチリジン−７−イル）−Ｎ−［５−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド
【０４２０】
【化６５】
0005595616.tif 000120
（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチリジン−７−イル）−酢酸塩酸塩（調製例２３５）（３４．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（調製例９５）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３６．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０９２ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０時間にわたって５０℃において加熱し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で乾固状態まで蒸発させた。粗製の固体を、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する調製用ＴＬＣ上で精製すると、２６％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物２１ｍｇが得られた。1H NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.55(d, 6H), 2.85-2.92(m, 4H), 3.45(s, 2H), 3.80(s, 2H), 5.10(m,
1H), 7.19(dd, 1H), 7.56(d, 1H), 8.32(d, 1H), 8.53(s, 1H), 8.56(t, 1H), 8.73(d,
1H), 8.99(s, 1H), 9.07(d, 1H), 9.45(s, 1H), 10.31(s, 1H); LCMS(システム9): Rt=1.77分; m/z 456 [M+H]+.
【０４２１】
（実施例５１８）
２−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−２−フェニル−アセトアミド
【０４２２】
【化６６】
0005595616.tif 000121
ジオキサン（１ｍＬ）中のＮ−［５−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アセトアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）（調製例２３７）の撹拌溶液に、０℃においてジオキサン−ＨＣｌ（４Ｎ溶液１ｍＬ）を加えた。混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。すべての揮発物を、真空中で除去し、得られた固体を、ジエチルエーテルでトリチュレートすると、７８％収率で黄色がかった固体として表題化合物４２ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.55(d, 6H), 5.08-5.12(m, 1H),
5.19(s, 1H), 7.30(t, 1H), 7.37(t, 2H), 7.53(d, 2H), 8.56(s, 1H), 8.63(s, 1H),
8.76(br s, 1H), 9.05(s, 1H), 9.17(br s, 1H), 9.48(br s, 1H), 10.56(s, 1H);
LCMS(システム10): Rt=2.81分; m/z 416 [M+H]+.
【０４２３】
（実施例５１９）
Ｎ−［２−エトキシ−５−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−２−（５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド
【０４２４】
【化６７】
0005595616.tif 000122
表題化合物を、（５−アミノ−６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（調製例２４２）および（５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸を使用して実施例１について記載されている方法に従って調製すると、５０％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物４０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.38(t, 3H), 1.60(d, 6H), 2.38(s,
3H), 4.50(q, 2H), 4.95(s, 2H), 5.14-5.22(m, 1H), 6.44(s, 1H), 7.93(s, 1H),
8.41(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.99(s, 1H), 9.04(s, 1H), 9.57(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.48分; m/z 516 [M+H]+.
【０４２５】
（実施例５２０）
Ｎ−［５−（２−アミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−シアノ−フェニル）−アセトアミド
【０４２６】
【化６８】
0005595616.tif 000123
表題化合物を、（２−アミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン（調製例６５を参照）および４−シアノフェニル酢酸を使用して実施例１について記載されている方法に従って調製すると、５８％で灰色がかった白色の固体として表題化合物２３ｍｇが得られた。
LCMS (システム10): Rt
= 2.78分; m/z 454 [M+H]+.
【０４２７】
（実施例５２１）
２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド
【０４２８】
【化６９】
0005595616.tif 000124
２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸（５７０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）（調製例２４４）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）（調製例９５）の溶液に加えた。ジ−イソプロピルエチルアミン（０．６４ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２７３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１９３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、４８時間にわたって２５℃において撹拌した。反応混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール９３：７）により精製すると、３％収率で黄色の固体として表題化合物１０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.55(d, 6H), 3.58-3.61(m, 1H),
3.88-3.91(m, 1H), 4.04(t, 1H), 5.07-5.13(m, 2H), 7.41(s, 4H), 8.47(s, 1H),
8.50(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.99(s, 2H), 9.43(s, 1H), 10.65(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=2.99分; m/z 464 [M+H]+.
【０４２９】
（実施例５２２）
２−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−｛５−［７−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミド
【０４３０】
【化７０】
0005595616.tif 000125
（４−シアノ−フェニル）−酢酸（６．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛７−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−シクロプロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−メタノン（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）（調製例２５１）の溶液に加えた。次いで、１−プロピルホスホン酸環状無水物（０．０７ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、４時間にわたって２５℃において撹拌した。反応混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製物を、メタノール（１ｍＬ）に溶かし、ＰＴＳＡ（５ｍｇ）を加え、１６時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール９５：５）により精製すると、５８％収率で白色の固体として表題化合物１０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.13-1.15(m, 2H), 1.27-1.29(m,
2H), 3.66(d, 2H), 3.87(s, 2H), 5.00(t, 1H), 7.56(d, 2H), 7.82(d, 2H), 8.22(s,
1H), 8.45(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.96(s, 1H), 9.00(s, 1H), 9.44(s, 1H), 10.73(s,
1H); LCMS(システム10): Rt=2.57分; m/z 453 [M+H]+.
【０４３１】
下記の実施例は、（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−［７−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−メタノン（調製例２５１）および適切な酸から出発して実施例５２２について上に記載されている方法に従って調製した。
【０４３２】
【表２８】
0005595616.tif 000126
【０４３３】
（実施例５２６）
１−（３−シクロプロピル−１’−メチル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル）−３−［５−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−尿素
【０４３４】
【化７１】
0005595616.tif 000127
クロロギ酸フェニル（０．０３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、０℃においてＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１’−メチル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イルアミン（調製例２９７、４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０３ｍＬ）の溶液にゆっくりと加え、混合物を、４時間にわたって室温において撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（調製例９５）（５５．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を、１６時間にわたって１００℃において加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で乾固状態まで蒸発させた。粗製の材料を、調製用ＴＬＣプレート（ＤＣＭ中５％メタノールで溶出する）上で精製すると、１５％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物１５ｍｇが得られた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 0.64-0.65(m, 2H), 0.85-0.88(m, 2H), 1.56(d, 6H), 1.82-1.85(m, 1H),
3.89(s, 3H), 5.09-5.12(m, 1H), 6.10(s, 1H), 7.66(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.36(s,
1H), 8.52(s, 1H), 8.61(br s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.99(s, 1H),
9.45(s, 2H); LCMS(システム10): Rt=2.75分; m/z 511 [M+H]+.
【０４３５】
（実施例５２７）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−メチル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル）−３−［５−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−尿素
表題化合物を、（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（調製例９５）および３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−メチル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イルアミン（調製例２９６）を使用して実施例５２６について記載されている方法に従って調製すると、３５％収率で黄色の固体として表題化合物１７ｍｇが得られた。LCMS (システム10): Rt = 3.01分; m/z 527 [M+H]+.
【０４３６】
下記の実施例は、（２−アミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（５−アミノピリジン−３−イル）メタノン（調製例６５）および適切な酸から出発し、実施例１について上に記載されている方法に従って調製した。
【０４３７】
【表２９】
0005595616.tif 000128
【０４３８】
下記の実施例は、（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛７−［（Ｓ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−メタノン（調製例３３）および適切な酸を使用して実施例５２２について記載されている方法に従って調製した。
【０４３９】
【表３０】
0005595616.tif 000129
【０４４０】
下記の実施例は、ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン（調製例１８６）および適切な酸について記載されている方法に従って調製した。
【０４４１】
【表３１】
0005595616.tif 000130
【０４４２】
（実施例５４０）
Ｎ−［５−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４４３】
【化７２】
0005595616.tif 000131
無水ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中のＮ−［５−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（実施例５４６、１１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で０℃においてＮａＨ（パラフィン油中６０％、１０．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、１０分にわたって撹拌した。次いで、ＭｅＩ（０．０１７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１時間にわたって室温において撹拌した。水性飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）を加え、混合物を、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を、水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で乾固状態まで蒸発させた。粗製の材料を、調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％メタノールで溶出する）を介して精製すると、４６％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物５５ｍｇが得られた。1H NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.79(s, 9H), 3.28(s, 3H), 3.58(br, 2H), 7.08-7.20(m, 4H), 8.20(s,
1H), 8.32(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.97(br, 1H), 9.01(s, 1H), 9.50(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.08分; m/z 446 [M+H]+.
【０４４４】
（実施例５４１）
［５−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４４５】
【化７３】
0005595616.tif 000132
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（調製例３１）（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｂｏｃ−無水物（０．１５５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．２４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で乾固状態まで蒸発させた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（メタノール：ＤＣＭ  ２：９８）により精製すると、４１％収率で薄茶色のガムとして表題化合物１１０ｍｇが得られた。LCMS (システム10): Rt = 3.16分; m/z 396 [M+H]+.
【０４４６】
（実施例５４２）
［５−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、［５−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例５４１）を使用して実施例５４０について記載されている方法に従って調製すると、７９％収率で黄色の固体として表題化合物９０ｍｇが得られた。LCMS (システム10): Rt = 3.83分; m/z 410 [M+H]+.
【０４４７】
（実施例５４３）
Ｎ−［５−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４４８】
【化７４】
0005595616.tif 000133
表題化合物を、（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン（調製例１８７）および（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−酢酸（調製例９０を参照）を使用して実施例１について記載されている方法に従って調製すると、２１％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物２５ｍｇが得られた。1H NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.78(s, 9H), 3.32(s, 3H), 3.77(brs, 2H), 7.26(br, 1H), 7.83(br,
1H), 8.21(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.97(s, 1H), 9.02(s,
1H), 9.51(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.29分; m/z 463.2 [M+H]+.
【０４４９】
（実施例５４４）
Ｎ−［５−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
表題化合物を、（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン（調製例１８７）および（４−クロロ−フェニル）−酢酸を使用して実施例１について記載されている方法に従って調製すると、４５％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物２１ｍｇが得られた。
LCMS (システム10): Rt
= 3.28分; m/z 462 [M+H]+.
【０４５０】
下記の実施例は、（５−アミノピリジン−３−イル）（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例３１）および適切な酸から出発し、実施例１について上に記載されている方法に従って調製した。
【０４５１】
【表３２】
0005595616.tif 000134
【０４５２】
下記の実施例は、［２−アミノ−７−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン（調製例２６１）および適切な酸から出発して実施例１について記載されている方法に従って調製した。
【０４５３】
【表３３】
0005595616.tif 000135
【０４５４】
下記の実施例は、（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛７−［（Ｓ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−メタノン（調製例４９）および適切な酸を使用して実施例５２２について記載されている方法に従って調製した。
【０４５５】
【表３４】
0005595616.tif 000136
【０４５６】
下記の実施例は、（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛７−［（Ｓ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−メタノン（調製例４９）および適切な酸を使用して実施例７３〜８７について記載されている方法に従って調製した。
【０４５７】
【表３５】
0005595616.tif 000137
【０４５８】
（実施例５７０）
２−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−［５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド
【０４５９】
【化７５】
0005595616.tif 000138
表題化合物を、２−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−｛５−［７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミド（調製例２７７）を使用して実施例３４３について記載されている方法に従って調製すると、９９％収率で白色の固体として表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 3.87(s, 2H), 7.55(d, 2H), 7.81(d, 2H), 8.36(s, 1H), 8.47(s, 1H),
8.72(s, 1H), 8.97(m, 2H), 9.47(s, 1H), 10.66(s, 1H), 13.14(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=2.48分; m/z 383 [M+H]+.
【０４６０】
下記の実施例は、（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−［７−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−メタノン（調製例２２２）および適切な酸から出発し、実施例１について上に記載されている方法に従って調製した。
【０４６１】
【表３６】
0005595616.tif 000139
【０４６２】
（実施例５７６）
Ｎ−｛５−［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド
【０４６３】
【化７６】
0005595616.tif 000140
表題化合物を、｛２−アミノ−７−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン（調製例４９）および（４−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル）−酢酸を使用して実施例１について記載されている方法に従って調製すると、７２％収率で白色の固体として表題化合物１６．５ｍｇが得られた。
LCMS (システム10): Rt
= 2.62分; m/z 475 [M+H]+.
【０４６４】
（実施例５７７）
Ｎ−［５−（２−アミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド
表題化合物を、（２−アミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン（調製例６５を参照）および（４−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル）−酢酸を使用して実施例１について記載されている方法に従って調製すると、１６％収率で淡黄色の固体として表題化合物１２ｍｇが得られた。LCMS (システム10): Rt = 2.80分; m/z 459 [M+H]+.
【０４６５】
（実施例５７８）
Ｎ−［５−（２−アミノ−７−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【０４６６】
【化７７】
0005595616.tif 000141
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−［７−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−メタノン（調製例２８７）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温において、５−フルオロピリジン−２−イル酢酸（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）および１−プロピルホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、０．２０ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１８時間にわたって撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）の間で分配した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）の間で分配した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、調製用ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ５：９５）により精製すると、３１％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物１６ｍｇが得られた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 2.32(s, 6H), 2.66(s, 1H), 3.94(s, 2H), 6.57(s, 2H), 7.49(m, 1H),
7.69-7.73(m, 2H), 8.38(s, 1H), 8.50(d, 1H), 8.65(d, 1H), 8.92(s, 1H), 8.96(d,
1H), 10.67(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=2.85分; m/z 458 [M+H]+.
【０４６７】
下記の実施例は、（（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−［７−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−メタノン（調製例２８７）および適切な酸から出発して実施例５７８について上に記載されている方法に従って調製した。
【０４６８】
【表３７】
0005595616.tif 000142
【０４６９】
実施例５８４〜５９２３は、ピリドン互変異性によって一般式（Ｉ）に分類される以下の一般式の化合物を例示している：
【０４７０】
【化７８】
0005595616.tif 000143
【０４７１】
【表３８】
0005595616.tif 000144
【０４７２】
調製例１：７−［（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル］−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４７３】
【化７９】
0005595616.tif 000145
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−メチルエチルアミン（１２０ｇ、６３６ｍｍｏｌ）を、エタノール（５００ｍＬ）中の（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒド（５２．８ｇ、２７６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、４５分にわたって還流状態まで加熱した。反応混合物を、真空中で蒸発させ、次いで、残渣を、水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、真空中で蒸発させ、粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ペンタン：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜８０：２０のグラジエント）により精製すると、６７％収率で黄色の液体として表題化合物６０．４ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: -0.92(s, 6H), 0.80(s, 9H),
1.58(d, 3H), 3.86(m, 2H), 5.04(m, 1H), 6.59(d, 1H), 7.40(d, 1H), 8.60(s, 1H).
【０４７４】
調製例２：７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４７５】
【化８０】
0005595616.tif 000146
表題化合物を、（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒドおよび１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロパン−２−アミンを使用して調製例１について記載されている方法に従って調製すると、３８％収率で黄色の油として表題化合物３７７ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.00(s, 6H), 0.94(s,
9H), 1.97(s, 6H), 4.28(s, 2H), 6.78(d, 1H), 7.66(d, 1H), 8.83(s, 1H).
【０４７６】
調製例３：（２Ｒ）−２−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）プロパン−１−オール
【０４７７】
【化８１】
0005595616.tif 000147
表題化合物を、（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒドおよび（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノールを使用して調製例１について記載されている方法に従って調製すると、１００％収率で黄色の固体として表題化合物１１．１２ｇが得られた。
LCMS (システム2): Rt
= 0.89分; m/z 212 [M+H]+.
【０４７８】
調製例ＤＬ３：（Ｒ，Ｓ）７−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル］−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４７９】
【化８２】
0005595616.tif 000148
表題化合物を、（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒドおよび２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−メチルエチルアミンを使用して調製例１について記載されている方法に従って調製すると、７７％収率でオレンジ色の油として表題化合物４．０８ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: -0.90(s, 6H), 0.82(s, 9H),
1.58(d, 3H), 3.84(m, 2H), 5.05(m, 1H), 6.59(d, 1H), 7.42(d, 1H), 8.60(s, 1H).
【０４８０】
調製例４：（２Ｓ）−２−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）プロパン−１−オール
【０４８１】
【化８３】
0005595616.tif 000149
表題化合物を、（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒドおよび（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノールを使用して調製例１について記載されている方法に従って調製すると、９８％収率でクリーム色の固体として表題化合物１０．９ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.42(d, 3H), 3.72(m, 2H),
4.89(m, 1H), 6.63(d, 1H), 7.83(d, 1H), 8.59(s, 1H).
【０４８２】
調製例５：７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４８３】
【化８４】
0005595616.tif 000150
表題化合物を、（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチルアミンを使用して調製例１について記載されている方法に従って調製すると、７７％収率で黄色の液体として表題化合物１．６１ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.75(s, 9H), 6.60(d, 1H),
7.79(d, 1H), 8.63(s, 1H).
【０４８４】
調製例６：４−クロロ−７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４８５】
【化８５】
0005595616.tif 000151
２，３−ジヒドロピラン（２５．０ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）プロパン−１−オール（１１．００ｇ、５１．９７ｍｍｏｌ）（調製例３を参照）およびトルエン−４−スルホン酸ピリジニウム（３．９２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を、水（２００ｍＬ）で洗浄し、水相を、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜７０：３０のグラジエント）により精製すると、１００％収率で黄色の油として表題化合物１５．６５ｇが得られた。
LCMS (システム2): Rt
= 1.30分; m/z 296 [M+H]+.
【０４８６】
調製例７：４−クロロ−７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４８７】
【化８６】
0005595616.tif 000152
表題化合物を、（２Ｓ）−２−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）プロパン−１−オール（調製例４を参照）を使用して調製例６について記載されている方法に従って調製すると、８７％収率で黄色の油として表題化合物１１．５ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.43-1.71(m, 9H),
3.42(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.69(m, 1H), 4.00(m, 1H), 4.52(m, 1H), 5.19(m, 1H),
6.60(d, 1H), 7.44(d, 1H), 8.61(s, 1H).
【０４８８】
調製例８：７−［（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４８９】
【化８７】
0005595616.tif 000153
パラジウム（炭素上１０％、１８ｇ）を、エタノール（９００ｍＬ）および濃アンモニア溶液（１００ｍＬ）中の７−［（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル］−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１８２ｇ、５５８ｍｍｏｌ）（調製例１を参照）に加え、１８時間にわたって水素化した（６０ｐｓｉ、２０℃）。反応混合物を、Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）に通して濾過し、濾液を、真空中で蒸発させた。ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を、残渣に加え、混合物を濾過した。濾液を、真空中で蒸発させると、９４％収率でオレンジ色の油として表題化合物１６２．７ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: -0.90(s, 3H), 0.80(s, 9H),
1.58(d, 3H), 3.86(m, 2H), 5.06(m, 1H), 6.53(d, 1H), 7.40(d, 1H), 8.83(s, 1H),
8.96(s, 1H).
【０４９０】
調製例９：７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４９１】
【化８８】
0005595616.tif 000154
表題化合物を、７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２を参照）を使用して調製例８について記載されている方法に従って調製すると、９７％収率で白色の固体として表題化合物３２７ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.01(s, 6H), 0.94(s,
9H), 2.02(s, 6H), 4.30(s, 2H), 6.92(d, 1H), 7.84(d, 1H), 9.13(s, 1H), 9.21(s,
1H).
【０４９２】
調製例１０：（Ｒ，Ｓ）７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４９３】
【化８９】
0005595616.tif 000155
表題化合物を、（Ｒ，Ｓ）７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例ＤＬ３を参照）を使用して調製例８について記載されている方法に従って調製すると、７８％収率で茶色の液体として表題化合物１．１２ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 0.01(s, 6H), 0.88(s, 9H),
1.69(d, 3H), 4.09(m, 2H), 5.20(m, 1H), 6.84(d, 1H), 7.92(d, 1H), 8.96(s, 1H),
9.18(s, 1H).
【０４９４】
調製例１１：７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４９５】
【化９０】
0005595616.tif 000156
表題化合物を、４−クロロ−７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例６を参照）を使用して調製例８について記載されている方法に従って調製すると、１００％収率で黄色の油として表題化合物１３．７８ｇが得られた。
LCMS (システム2): Rt
= 0.73分; m/z 262 [M+H]+.
【０４９６】
調製例１２：７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４９７】
【化９１】
0005595616.tif 000157
表題化合物を、４−クロロ−７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例７を参照）を使用して調製例８について記載されている方法に従って調製すると、９０％収率で無色の油として表題化合物９．１８ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.44-1.69(m, 9H),
3.42(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.69(m, 1H), 4.02(m, 1H), 4.54(m, 1H), 5.27(m, 1H),
6.69(d, 1H), 7.57(d, 1H), 8.91(s, 1H), 8.99(s, 1H).
【０４９８】
調製例１３：７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４９９】
【化９２】
0005595616.tif 000158
表題化合物を、７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例５を参照）を使用して調製例８について記載されている方法に従って調製すると、９４％収率で黄色の液体として表題化合物１．２７ｇが得られた。
1H NMR(400MHz,
DMSO-D6) δ: 1.75(s, 9H), 6.57(d, 1H), 7.66(d, 1H),
8.78(s, 1H), 8.98(s, 1H).
【０５００】
調製例１４：７−［（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル］−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５０１】
【化９３】
0005595616.tif 000159
Ｎ−ヨードスクシンイミド（１２４ｇ、５５３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７００ｍＬ）中の７−［（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５３．４ｇ、５２６ｍｍｏｌ）（調製例８を参照）に加えた。混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌し、次いで、飽和水性チオ硫酸ナトリウム（７００ｍＬ）を加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出し、次いで、有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ペンタン：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜８０：２０のグラジエント）により精製すると、６６％収率で黄色の固体として表題化合物１４５ｇが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: -0.90(d, 6H) 0.80(s, 9H) 1.58(d, 3H) 3.84(m, 2H) 5.07(m, 1H)
7.48(s, 1H) 8.73(s, 1H) 8.86(s, 1H).
【０５０２】
調製例１５：７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５０３】
【化９４】
0005595616.tif 000160
表題化合物を、７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例９を参照）を使用して調製例１４について記載されている方法に従って調製すると、５９％収率で茶色の油として表題化合物２７０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.01(s, 6H), 0.92(s,
9H), 2.00(s, 6H), 4.20(s, 2H), 7.95(s, 1H), 9.02(s, 1H), 9.16(s, 1H).
【０５０４】
調製例１６：（Ｒ，Ｓ）７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５０５】
【化９５】
0005595616.tif 000161
表題化合物を、（Ｒ，Ｓ）７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１０を参照）を使用して調製例１４について記載されている方法に従って調製すると、７４％収率で黄色の液体として表題化合物１．１８ｇが得られた。
LCMS (システム1): Rt
= 4.03分; m/z 418 [M+H]+.
【０５０６】
調製例１７：５−ヨード−７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５０７】
【化９６】
0005595616.tif 000162
表題化合物を、７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１１を参照）を使用して調製例１４について記載されている方法に従って調製すると、３４％収率で茶色の油として表題化合物７．５０ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.43-1.74(m, 9H),
3.42(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.99(m, 1H), 4.54(m, 1H), 5.23(m, 1H),
7.51(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.88(s, 1H).
【０５０８】
調製例１８：５−ヨード−７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５０９】
【化９７】
0005595616.tif 000163
表題化合物を、７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１２を参照）を使用して調製例１４について記載されている方法に従って調製すると、７１％収率で茶色の油として表題化合物９．６８ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.44-1.65(m, 9H),
3.45(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.99(m, 1H), 4.54(m, 1H), 5.24(m, 1H),
7.51(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.89(s, 1H).
【０５１０】
調製例１９：７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５１１】
【化９８】
0005595616.tif 000164
表題化合物を、７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１３を参照）を使用して調製例１４について記載されている方法に従って調製すると、７１％収率で黄色の固体として表題化合物１．５５ｇが得られた。
LCMS (システム1): Rt
= 3.12分; m/z 302 [M+H]+.
【０５１２】
調製例２０：（Ｒ，Ｓ）２−（５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）プロパン酸メチル
【０５１３】
【化９９】
0005595616.tif 000165
２−ブロモプロピオン酸メチル（６．８３ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５．０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３５．９ｇ、１１０．０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を、４時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、水（２５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、８３％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物１６．８７ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.82(d, 3H), 3.76(s,
3H), 5.72(q, 1H), 7.48(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.89(s, 1H).
【０５１４】
調製例２１：２−（５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン酸メチル
【０５１５】
【化１００】
0005595616.tif 000166
カリウムｔ−ブトキシド（７１．３ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）２−（５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）プロパン酸メチル（１６．９ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）（調製例２０を参照）およびヨードメタン（４．４４ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、１５分にわたって室温において撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）および水性ＨＣｌ（０．３ｍＬ、２Ｍ）を加えた。ＴＨＦを、真空中で蒸発により除去し、次いで、水性残渣を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の固体を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（８０：２０ペンタン：ＥｔＯＡｃ）により精製すると、５１％収率で白色の固体として表題化合物８．９２ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.93(s, 6H), 3.68(s,
3H), 7.43(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.85(s, 1H).
【０５１６】
調製例２２：２−（５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【０５１７】
【化１０１】
0005595616.tif 000167
水素化ホウ素リチウム（３２．３ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を、エタノール（７０ｍＬ）中の２−（５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（８．９２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）（調製例２１を参照）に加えた。混合物を、１７時間にわたって室温において撹拌し、次いで、水（７０ｍＬ）を加えた。混合物を、真空中で蒸発させ、次いで、残渣を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。水相を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０、２×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、１００％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物８．２０ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.65(s, 6H), 3.16(d, 2H),
7.77(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.80(s, 1H).
【０５１８】
調製例２３：５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド
【０５１９】
【化１０２】
0005595616.tif 000168
ベンゾフェノンイミン（２０５ｍＬ、１．２２ｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（２５００ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（２５０ｇ、１．０２ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２８．０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３４．７ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）および新たに粉砕した三塩基性リン酸カリウム（５４１ｇ、２．５５ｍｏｌ）に加えた。混合物を、１７時間にわたって５０℃において撹拌した。反応混合物を、Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）に通して濾過し、パッドを、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、真空中で蒸発させ、粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ７０：３０〜０：１００のグラジエント）により精製すると、５１％収率でオレンジ色のガムとして表題化合物１８０．０ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 3.19(s, 3H), 3.37(s, 3H),
7.18-7.23(m, 2H), 7.29(m, 1H), 7.32-7.39(m, 3H), 7.46-7.53(m, 2H), 7.57(m, 1H),
7.67-7.73(m, 2H), 8.09(d, 1H), 8.27(d, 1H).
【０５２０】
調製例２４：｛７−［（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝｛５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−３−イル｝メタノン
【０５２１】
【化１０３】
0005595616.tif 000169
塩化イソプロピルマグネシウム（６８．８ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を、窒素下で、０℃においてＴＨＦ（４００ｍＬ）中の７−［（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル］−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５２．２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）（調製例１４を参照）に加えた。混合物を、１時間にわたって０℃において撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（４７．５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）（調製例２３を参照）の溶液を、０℃において滴加した。混合物を、室温まで温め、１６時間にわたってこの温度において撹拌した。反応混合物を、１０％水性塩化アンモニウム（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ペンタン１０：９０〜６０：４０のグラジエント）により精製すると、８８％収率で無色のガムとして表題化合物６３．２ｇが得られた。
Rt = 7.94分; m/z 576 [M+H]+.
【０５２２】
調製例２５：［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］｛５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−３−イル｝メタノン
【０５２３】
【化１０４】
0005595616.tif 000170
表題化合物を、７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１５を参照）および５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（調製例２３を参照）を使用して調製例２４について記載されている方法に従って調製すると、５６％収率で無色のガムとして表題化合物１．４９ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.21(s, 6H), 0.67(s,
9H), 1.80(s, 6H), 4.10(s, 2H), 7.14(d, 2H), 7.33(m, 3H), 7.45(m, 2H), 7.54(m,
1H), 7.58(t, 1H), 7.79(d, 2H), 7.89(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.58(d, 1H), 9.01(s,
1H), 9.60(s, 1H).
【０５２４】
調製例２６：（５−ブロモピリジン−３−イル）｛７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン
【０５２５】
【化１０５】
0005595616.tif 000171
表題化合物を、５−ヨード−７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１７を参照）および５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドを使用して調製例２４について記載されている方法に従って調製すると、６６％収率で茶色の油として表題化合物２１５ｍｇが得られた。
LCMS (システム2): Rt
= 1.27分; m/z 447 [M+H]+.
【０５２６】
調製例２７：（５−ブロモピリジン−３−イル）｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン
【０５２７】
【化１０６】
0005595616.tif 000172
表題化合物を、５−ヨード−７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１８を参照）および５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドを使用して調製例２４について記載されている方法に従って調製すると、３２％収率で無色の油として表題化合物１８１ｍｇが得られた。
LCMS (システム2): Rt
= 1.27分; m/z 447 [M+H]+.
【０５２８】
調製例２８：（Ｒ，Ｓ）｛７−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝｛５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−３−イル｝メタノン
【０５２９】
【化１０７】
0005595616.tif 000173
ｎブチルリチウム（０．５７ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．３Ｍ）を、−７８℃において乾燥エーテル（２０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）（調製例１６を参照）に加え、反応混合物を、３０分にわたって撹拌した。次いで、乾燥エーテル（２５ｍＬ）中の５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（３７２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）（調製例２３を参照）を、同じ温度において滴加した。１５分後、混合物を、飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（７０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７０：３０）により精製すると、１９％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物１３４ｍｇが得られた。
LCMS (システム4): Rt
= 4.53分; m/z 576 [M+H]+.
【０５３０】
調製例２９：（Ｒ，Ｓ）（５−ブロモピリジン−３−イル）（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノール
【０５３１】
【化１０８】
0005595616.tif 000174
表題化合物を、７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１９を参照）および５−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒドを使用して調製例２８について記載されている方法に従って調製すると、３７％収率で無色の油として表題化合物４８６ｍｇが得られた。
LCMS (システム4): Rt
= 2.94分; m/z 362 [M+H]+.
【０５３２】
調製例３０：（５−ブロモピリジン−３−イル）（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０５３３】
【化１０９】
0005595616.tif 000175
２−ヨードキシ安息香酸（９０９ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（３０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）（５−ブロモピリジン−３−イル）（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノール（４０５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）（調製例２９を参照）に加え、混合物を、４時間にわたって還流した。混合物を濾過し、濾液を、真空中で蒸発させると、９５％収率で白色の固体として表題化合物５５４ｍｇが得られた。
LCMS (システム4): Rt
= 3.28分; m/z 360 [M+H]+.
【０５３４】
調製例３１：（５−アミノピリジン−３−イル）（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０５３５】
【化１１０】
0005595616.tif 000176
硫酸銅五水和物（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、（５−ブロモピリジン−３−イル）（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（２９２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）（調製例３０を参照）および濃アンモニア溶液（２０ｍＬ）に加えた。混合物を、１７時間にわたって１４０℃において密封容器中で加熱した。反応混合物を、真空中で蒸発させ、残渣を、１７時間にわたって室温において水性塩酸（１０ｍＬ、２Ｍ）中で撹拌した。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウムを使用してｐＨ９まで塩基性化し、次いで、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、４９％収率で白色の固体として表題化合物２４０ｍｇが得られた。
LCMS (システム4): Rt
= 2.68分; m/z 296 [M+H]+.
【０５３６】
調製例３２：（５−アミノピリジン−３−イル）｛７−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン
【０５３７】
【化１１１】
0005595616.tif 000177
表題化合物を、（５−ブロモピリジン−３−イル）｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（調製例２７を参照）を使用して調製例３１について記載されている方法に従って調製すると、１０％収率で白色の固体として表題化合物１３４ｍｇが得られた。
LCMS (システム2): Rt
= 0.59分; m/z 298 [M+H]+.
【０５３８】
調製例３３：（５−アミノピリジン−３−イル）｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン
【０５３９】
【化１１２】
0005595616.tif 000178
ベンゾフェノンイミン（０．４０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）中の（５−ブロモピリジン−３−イル）｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（８９１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）（調製例２７を参照）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および新たに粉砕した三塩基性リン酸カリウム（１．０６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、１７時間にわたって５０℃において撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）に通して濾過し、パッドを、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、真空中で蒸発させ、粗製の材料を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした。水性クエン酸（５ｍＬ、２Ｍ）を加え、混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、次いで、水酸化ナトリウムを加えて、混合物を塩基性化した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  １００：０〜８０：２０のグラジエント）により精製すると、７０％収率で白色の固体として表題化合物５０６ｍｇが得られた。
LCMS (システム1): Rt
= 3.27分; m/z 382 [M+H]+.
【０５４０】
調製例３４：２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−Ｎ−［５−（｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］アセトアミド
【０５４１】
【化１１３】
0005595616.tif 000179
表題化合物を、（５−アミノピリジン−３−イル）｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（調製例３３を参照）およびベンゾトリアゾール−２−イル−酢酸を使用して実施例１について記載されている方法に従って調製すると、７２％収率で黄色の固体として表題化合物７０ｍｇが得られた。
LCMS (システム5): Rt
= 2.98分; m/z 541 [M+H]+.
【０５４２】
調製例３５：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］アセトアミド
【０５４３】
【化１１４】
0005595616.tif 000180
表題化合物を、（５−アミノピリジン−３−イル）｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（調製例３３を参照）および２，５−ジフルオロフェニル酢酸を使用して実施例１について記載されている方法に従って調製すると、７５％収率で黄色の固体として表題化合物７５ｍｇが得られた。
LCMS (システム5): Rt
= 3.08分; m/z 536 [M+H]+.
【０５４４】
調製例３６：（５−アミノピリジン−３−イル）｛７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン
【０５４５】
【化１１５】
0005595616.tif 000181
酸化銅（Ｉ）（９．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、１−メチル−２−ピロリジノン（０．５ｍＬ）中の（５−ブロモピリジン−３−イル）｛７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（２８５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）（調製例２６を参照）および濃アンモニア溶液（２ｍＬ）に加えた。混合物を、１７時間にわたって８０℃において密封容器中で加熱した。酢酸エチル（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を、反応混合物に加え、次いで、ガラス繊維フィルターに通して濾過した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の固体を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ｃＮＨ３  １００：０：０〜９５：５：０．５のグラジエント）により精製すると、７０％収率で無色の油として表題化合物１７１ｍｇが得られた。
LCMS (システム2): Rt
= 0.78分; m/z 382 [M+H]+.
【０５４６】
調製例３７：（５−アミノピリジン−３−イル）｛７−［（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン
【０５４７】
【化１１６】
0005595616.tif 000182
水性クエン酸（１２０ｍＬ、２．０Ｍ）を、ＴＨＦ（２７４ｍＬ）中の｛７−［（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝｛５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−３−イル｝メタノン（６３．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）（調製例２４を参照）に加え、混合物を、１７時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、０℃まで冷却し、水（２００ｍＬ）を加え、混合物を、水酸化ナトリウム（２８ｇ）を使用して塩基性化した。混合物を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、次いで、水相を、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（６００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、定量的収率で半固体として表題化合物４５．２ｇが得られた。
LCMS (システム2): Rt
= 1.16分; m/z 412 [M+H]+.
【０５４８】
調製例３８：（５−アミノピリジン−３−イル）［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン
【０５４９】
【化１１７】
0005595616.tif 000183
表題化合物を、［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］｛５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−３−イル｝メタノン（調製例２５を参照）を使用して調製例３７について記載されている方法に従って調製すると、８１％収率で白色の固体として表題化合物８７２ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 0.22(s, 6H), 0.63(s, 9H),
1.66(s, 6H), 4.12(s, 2H), 5.65(s, 2H), 7.27(dd, 1H), 8.08(s, 1H), 8.14-8.17(m,
2H), 8.97(s, 1H), 9.45(s, 1H).
【０５５０】
調製例３９：（Ｒ，Ｓ）（５−アミノピリジン−３−イル）｛７−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン
【０５５１】
【化１１８】
0005595616.tif 000184
表題化合物を、（Ｒ，Ｓ）｛７−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝｛５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−３−イル｝メタノン（調製例２８を参照）を使用して調製例３７について記載されている方法に従って調製すると、８９％収率で白色の固体として表題化合物８６ｍｇが得られた。
LCMS (システム4): Rt
= 1.37分; m/z 412 [M+H]+.
【０５５２】
調製例４０：２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５５３】
【化１１９】
0005595616.tif 000185
Ｎ−ヨードスクシンイミド（７４２ｇ、３．３０ｍｏｌ）を、１２℃においてアセトニトリル（２５００ｍＬ）中の２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４８２．５ｇ、３．１４ｍｏｌ）に加えた。混合物を、１時間にわたって室温において撹拌し、次いで、メタ重亜硫酸ナトリウム（水４５００ｍＬ中６５０ｇ）を加えた。混合物を、１時間にわたって撹拌し、次いで、濾過すると、８２％収率でオレンジ色の固体として表題化合物７１６．２ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 7.83(s, 1H), 8.63(s, 1H),
12.73(s, 1H).
【０５５４】
調製例４１：２−（２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン酸メチル
【０５５５】
【化１２０】
0005595616.tif 000186
２−ブロモ−２−メチルプロパン酸メチル（６６３ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７１６２ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３５８．１ｇ、１．２８ｍｏｌ）（調製例４０を参照）、ヨウ化カリウム（２１．３ｇ、１２８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６７０ｇ、５．１３ｍｏｌ）に加えた。混合物を、１９時間にわたって６０℃において加熱した。反応混合物を、水（７０００ｍＬ）で希釈し、４２時間にわたって室温において撹拌した。混合物を濾過し、固体を、水（５００ｍＬ）で洗浄すると、９２％収率でベージュ色の固体として表題化合物４４５．８ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.89(s, 6H), 3.65(s, 3H),
7.39(s, 1H), 8.56(s, 1H).
【０５５６】
調製例４２：２−（２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン酸
【０５５７】
【化１２１】
0005595616.tif 000187
水酸化リチウム一水和物（４．０８ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１８５ｍＬ）および水（４５ｍＬ）中の２−（２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（１８．５ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）（調製例４１を参照）に加えた。混合物を、３時間にわたって６０℃において撹拌し、次いで、反応混合物体積を、真空中で蒸発により３分の１まで減らした。水性残渣を、水性ＨＣｌ（２．０Ｍ）を使用して酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を、真空中で蒸発させ、粗製の材料を、ヘキサン（１００ｍＬ）でトリチュレートすると、９０％収率で白色の固体として表題化合物１６．０ｇが得られた。
LCMS (システム5) Rt
= 2.24分; m/z 366 [M+H]+.
【０５５８】
調製例４３：２−（２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【０５５９】
【化１２２】
0005595616.tif 000188
ルートａ
クロロギ酸イソブチル（６．６ｍＬ、５０．０２ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃においてＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２−（２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン酸（１６．６ｇ、４５．４８ｍｍｏｌ）（調製例４２を参照）およびトリエチルアミン（１２．６４ｍＬ、９０．９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、３時間にわたって室温において撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）の短いプラグに通して濾過した。濾液を、０℃まで冷却し、水（３００ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（８．６ｇ、２２７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃において１０分にわたって撹拌し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、次いで、有機抽出物を、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を、真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサンでトリチュレートすると、６３％収率で白色の固体として表題化合物１０．０ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.64(s, 6H), 3.85(d,
2H), 4.99(t, 1H), 7.82(s, 1H), 8.63(s, 1H).
【０５６０】
ルートｂ
水素化ジイソブチルアルミニウム（３００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、０℃においてＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−（２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（５１．８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）（調製例４１を参照）に滴加した。混合物を、９０分にわたって撹拌し、次いで、メタノール（２７．９ｍＬ）および水性ＨＣｌ（２０ｍＬ、２Ｍ）を加えた。水（１００ｍＬ）、水性ＨＣｌ（２８０ｍＬ、２Ｍ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、混合物を、３０分にわたって室温において撹拌した。混合物を濾過し、固体を、水（１５０ｍＬ）およびｔｅｒｔブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄すると、５６％収率で白色の固体として表題化合物２６．８ｇが得られた。
LCMS (システム1) Rt
= 4.88分; m/z 352 [M+H]+.
【０５６１】
調製例４４：７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５６２】
【化１２３】
0005595616.tif 000189
塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（７８．８ｇ、５１８ｍｍｏｌ）を、０℃においてＤＭＦ（９９６ｍＬ）中の２−（２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（１４０ｇ、３９８ｍｍｏｌ）（調製例４３を参照）およびイミダゾール（６７．８ｇ、９９６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウム（１５００ｍＬ）中に注ぎ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１：１、１５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、塩水（２×９００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、９６％収率で茶色のガムとして表題化合物１７８．２ｇが得られた。
LCMS (システム1) Rt
= 8.32分; m/z 466 [M+H]+.
【０５６３】
調製例４５：２−クロロ−７−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５６４】
【化１２４】
0005595616.tif 000190
表題化合物を、２−（２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（調製例４３を参照）を使用して調製例６について記載されている方法に従って調製すると、７４％収率で黄色の油として表題化合物７．３ｇが得られた。
LCMS (システム5) Rt
= 4.01分; m/z 436 [M+H]+.
【０５６５】
調製例４６：（５−ブロモピリジン−３−イル）［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン
【０５６６】
【化１２５】
0005595616.tif 000191
表題化合物を、７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例４４を参照）および５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドを使用して調製例２８について記載されている方法に従って調製すると、４２％収率で黄色の固体として表題化合物１．４０ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: -0.18(s, 6H), 0.63(s,
9H), 1.72(s, 6H), 4.09(s, 2H), 8.24(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.99(d,
1H), 9.36(s, 1H).
【０５６７】
調製例４７：（５−ブロモピリジン−３−イル）｛２−クロロ−７−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン
【０５６８】
【化１２６】
0005595616.tif 000192
表題化合物を、２−クロロ−７−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例４５を参照）および５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドを使用して調製例２８について記載されている方法に従って調製すると、４１％収率で黄色の固体として表題化合物３．０ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.42-1.62(m, 6H),
1.83(s, 6H), 3.35-3.39(m, 1H), 3.53-3.56(m, 1H), 3.85(d, 1H), 4.22(d, 1H),
4.47(m, 1H), 7.98(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.94(s, 1H), 9.45(s, 1H).
【０５６９】
調製例４８：［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］（５−アミノピリジン−３−イル）メタノン
【０５７０】
【化１２７】
0005595616.tif 000193
表題化合物を、（５−ブロモピリジン−３−イル）［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン（調製例４６を参照）を使用して調製例３６について記載されている方法に従って調製すると、４８％収率で黄色の固体として表題化合物３００ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.64(s, 6H), 3.90(d,
2H), 5.07(t, 1H), 5.60(s, 2H), 6.50(s, 2H), 7.23(s, 1H), 7.61(s, 1H), 8.11(m,
2H), 8.93(s, 1H).
【０５７１】
［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−２−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］｛５−アミノピリジン−３−イル｝メタノン（調製例４８ａ）も、反応混合物から単離された。
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ: -0.18(s, 6H), 0.66(s, 9H), 1.67(s,
6H), 4.05(s, 2H), 5.59(s, 2H), 6.51(s, 2H), 7.19(s, 1H), 7.57(s, 1H), 8.07(s,
1H), 8.10(s, 1H), 8.93(s, 1H).
【０５７２】
調製例４９：｛２−アミノ−７−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝（５−アミノピリジン−３−イル）メタノン
【０５７３】
【化１２８】
0005595616.tif 000194
表題化合物を、（５−ブロモピリジン−３−イル）｛２−クロロ−７−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（調製例４７を参照）を使用して調製例３６について記載されている方法に従って調製すると、５２％収率で黄色の固体として表題化合物１．３ｇが得られた。
LCMS (システム5) Rt
= 2.72分; m/z 411 [M+H]+.
【０５７４】
調製例５０：［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］｛５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−３−イル｝メタノン
【０５７５】
【化１２９】
0005595616.tif 000195
塩化イソプロピルマグネシウム（１０５ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を、窒素下で、０℃においてＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８９．０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）（調製例４４を参照）に加えた。混合物を、１時間にわたって０℃において撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（７２．６ｇ、２１０ｍｍｏｌ）（調製例２３を参照）の溶液を、０℃において滴加した。混合物を、室温まで温め、１６時間にわたってこの温度において撹拌した。反応混合物を、１０％水性塩化アンモニウム（５００ｍＬ）でクエンチし、有機相を分離した。水相を、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜６０：４０のグラジエント）により精製すると、６６％収率で無色のガムとして表題化合物７８．９ｇが得られた。
LCMS (システム1) Rt
= 8.60分; m/z 624 [M+H]+.
【０５７６】
調製例５１：（５−アミノピリジン−３−イル）｛７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン
【０５７７】
【化１３０】
0005595616.tif 000196
２，４−ジメトキシベンジルアミン（９９．４ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１７０ｍＬ）中の［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］｛５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−３−イル｝メタノン（５３．０ｇ、８５ｍｍｏｌ）（調製例５０を参照）および４−ジメチルアミノピリジン（２．０７ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、２日にわたって還流状態まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、濾過した。濾液を、真空中で蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶かし、飽和水性塩化アンモニウム（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。
【０５７８】
粗製の残渣を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かし、水性クエン酸（２００ｍＬ、２Ｍ）を加えた。混合物を、５時間にわたって室温において撹拌し、次いで、水（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を、水性炭酸カリウム（３００ｍＬ、２Ｍ）で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、残渣を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（ペンタン：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜０：１００と、続いて、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ９５：５のグラジエント）により精製すると、７８％収率で無色の油として表題化合物３９．０ｇが得られた。
LCMS (システム1) Rt
= 5.97分; m/z 591 [M+H]+.
【０５７９】
調製例５２：Ｎ−［５−（｛２−アミノ−７−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド
【０５８０】
【化１３１】
0005595616.tif 000197
表題化合物を、｛２−アミノ−７−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝（５−アミノピリジン−３−イル）メタノン（調製例４９を参照）および（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸（調製例８３を参照）を使用して実施例１について記載されている方法に従って調製すると、８６％収率で黄色の固体として表題化合物７０ｍｇが得られた。
LCMS (システム5): Rt
= 2.87分; m/z 560 [M+H]+.
【０５８１】
調製例５３：（Ｒ，Ｓ）２−（２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）プロパン酸メチル
【０５８２】
【化１３２】
0005595616.tif 000198
表題化合物を、２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例４０を参照）を使用して、調製例２０について記載されている方法に従って調製すると、６２％収率で茶色の固体として表題化合物１８．０ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.77(d, 3H), 3.75(s,
3H), 5.67(q, 1H), 7.46(s, 1H), 8.58(s, 1H).
【０５８３】
調製例５４：（Ｒ，Ｓ）２−（２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）プロパン−１−オール
【０５８４】
【化１３３】
0005595616.tif 000199
表題化合物を、（Ｒ，Ｓ）２−（２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）プロパン酸メチル（調製例５３を参照）を使用して、調製例２２について記載されている方法に従って調製すると、７５％収率で黄色の固体として表題化合物１１．０ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.40(d, 3H),
3.62-3.74(m, 2H), 4.83(m, 1H), 4.98(t, 1H), 8.03(s, 1H), 8.64(s, 1H).
【０５８５】
調製例５５：７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５８６】
【化１３４】
0005595616.tif 000200
表題化合物を、２−（２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）プロパン−１−オール（調製例５４を参照）を使用して調製例４４について記載されている方法に従って調製すると、８９％収率で黄色の固体として表題化合物１２．５０ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: -0.09(s, 6H), 0.80(s,
9H), 1.53(d, 3H), 3.80(d, 2H), 5.04(m, 1H), 7.46(s, 1H), 8.55(s, 1H).
【０５８７】
エナンチオマーは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２０×２５０ｍｍ、９８：２：０．１ヘプタン：ＩＰＡ：ジエチルアミン（流速−１８．０ｍＬ／分）を使用して分離した。
エナンチオマー１収量５．２ｇ、９９％ｅ．ｅ．（７．１０分における第一溶出ピーク）
エナンチオマー２収量５．０ｇ、９９％ｅ．ｅ．（７．６４分における第二溶出ピーク）
【０５８８】
調製例５６：（５−ブロモピリジン−３−イル）［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン（エナンチオマー１）
【０５８９】
【化１３５】
0005595616.tif 000201
表題化合物を、７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例５５、エナンチオマー１を参照）および５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドを使用して調製例２８について記載されている方法に従って調製すると、３０％収率で黄色の固体として表題化合物１．０ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: -0.14(s, 6H), 0.61(s,
9H), 1.52(d, 3H), 3.91-3.96(m, 2H), 5.00(m, 1H), 8.37(s, 1H), 8.58(s, 1H),
8.95(s, 1H), 9.00(s, 1H), 9.33(s, 1H).
【０５９０】
調製例５７：［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］（５−アミノピリジン−３−イル）メタノン（エナンチオマー１）
【０５９１】
【化１３６】
0005595616.tif 000202
表題化合物を、（５−ブロモピリジン−３−イル）［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン（調製例５６を参照）を使用して調製例３６について記載されている方法に従って調製すると、５１％収率で黄色の固体として表題化合物４５０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.41(d, 3H), 3.66(m,
2H), 4.74(m, 1H), 5.01(t, 1H), 5.59(s, 2H), 6.55(s, 2H), 7.22(s, 1H), 7.83(s,
1H), 8.11-8.13(m, 2H), 8.91(s, 1H); LCMS(システム5) Rt=1.72分; m/z 313 [M+H]+.
【０５９２】
調製例５８：（５−ブロモピリジン−３−イル）［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン（エナンチオマー２）
【０５９３】
【化１３７】
0005595616.tif 000203
表題化合物を、７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例５５、エナンチオマー２を参照）および５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドを使用して調製例２８について記載されている方法に従って調製すると、３０％収率で黄色の固体として表題化合物１．４ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: -0.14(s, 6H),
0.61(s, 9H), 1.52(d, 3H), 3.91-3.96(m, 2H), 5.00(m, 1H), 8.37(s, 1H), 8.58(s,
1H), 8.95(s, 1H), 9.00(s, 1H), 9.33(s, 1H).
【０５９４】
調製例５９：［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］（５−アミノピリジン−３−イル）メタノン（エナンチオマー２）
【０５９５】
【化１３８】
0005595616.tif 000204
表題化合物を、（５−ブロモピリジン−３−イル）［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン（調製例５８を参照）を使用して調製例３６について記載されている方法に従って調製すると、５１％収率で黄色の固体として表題化合物４５０ｍｇが得られた。
LCMS (システム5) Rt
= 1.70分; m/z 313 [M+H]+.
【０５９６】
調製例６０：５−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリミジン−４−アミン
【０５９７】
【化１３９】
0005595616.tif 000205
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（５．２８ｇ、７２ｍｍｏｌ）を、室温においてアセトニトリル（４５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（１５ｇ、６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９．９ｇ、１９７ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。次いで、混合物を、真空中で蒸発させ、粗製の残渣を、ＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）と水（４００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８８：１２）により精製すると、５２％収率で黄色の油として表題化合物８．８ｇが得られた。
LCMS (システム5): Rt
= 3.46分; m/z 265 [M+H]+.
【０５９８】
調製例６１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］ピリミジン−４−アミン
【０５９９】
【化１４０】
0005595616.tif 000206
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のカテコールボラン（７．８ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を、０〜５℃において窒素下でヘキサン中の４０％エトキシアセチレンの溶液（１２．８ｍＬ、７２．５ｍｍｏｌ）に滴加した。混合物を、室温において２時間にわたって撹拌し、次いで、２時間にわたって７０℃において加熱した。次いで、混合物を、室温まで冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリミジン−４−アミン（１０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）（調製例６０を参照）の溶液を加えた。溶液を、約２５分にわたってアルゴンで脱気し、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および粉末の水酸化ナトリウム（４．５３ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１６時間にわたって７０℃において加熱し、次いで、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過した。濾液を、真空中で蒸発させ、残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９３：７〜９０：１０のグラジエント）により精製すると、５５％収率で黄色の油として表題化合物５．３ｇが得られた。
LCMS (システム5): Rt
= 3.65分; m/z 256 [M+H]+.
【０６００】
調製例６２：７−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０６０１】
【化１４１】
0005595616.tif 000207
濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）を、イソプロパノール（２１０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］ピリミジン−４−アミン（５．３ｇ、２０．７２ｍｍｏｌ）（調製例６１を参照）に加え、混合物を、４時間にわたって還流状態で加熱した。次いで、反応混合物を、真空中で蒸発させ、残渣を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９３：７〜９０：１０のグラジエント）により精製すると、８５％収率で黄色の油として表題化合物３．７ｇが得られた。
LCMS (システム5): Rt
= 3.42分; m/z 210 [M+H]+.
【０６０２】
調製例６３：７−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０６０３】
【化１４２】
0005595616.tif 000208
表題化合物を、７−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例６２を参照）を使用して調製例１４について記載されている方法に従って調製すると、８７％収率で茶色の固体として表題化合物４．７ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.55(s, 9H), 7.39(s,
1H), 8.54(s, 1H).
【０６０４】
調製例６４：（５−ブロモピリジン−３−イル）（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０６０５】
【化１４３】
0005595616.tif 000209
表題化合物を、７−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例６３を参照）および５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドを使用して調製例２８について記載されている方法に従って調製すると、３６％収率で茶色の油として表題化合物２．１ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.82(s, 9H), 7.78(s, 1H), 8.25(s,
1H), 8.88(s, 1H), 8.92(s, 1H), 9.44(s, 1H).
【０６０６】
調製例６５：（２−アミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（５−アミノピリジン−３−イル）メタノン
【０６０７】
【化１４４】
0005595616.tif 000210
表題化合物を、（５−ブロモピリジン−３−イル）（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例６４を参照）を使用して調製例３６について記載されている方法に従って調製すると、５５％収率で白色の固体として表題化合物８７０ｍｇが得られた。
LCMS (システム5): Rt
= 2.42分; m/z 311 [M+H]+.
【０６０８】
調製例６６〜７０は、（５−アミノピリジン−３−イル）｛７−［（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（調製例３７を参照）および以下の式の適切な酸から出発し、実施例１に従って調製した：
【０６０９】
【化１４５】
0005595616.tif 000211
【０６１０】
【表３９】
0005595616.tif 000212
【０６１１】
調製例７１〜７８は、（５−アミノピリジン−３−イル）［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン（調製例３８を参照）および以下の式の適切な酸から出発し、実施例１について上に記載されている方法に従って調製した：
【０６１２】
【化１４６】
0005595616.tif 000213
【０６１３】
【表４０】
0005595616.tif 000214
【０６１４】
調製例７９：（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル
【０６１５】
【化１４７】
0005595616.tif 000215
炭酸カリウム（７．６７ｇ、５５．５６ｍｍｏｌ）を、２５℃において乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、２０分にわたって撹拌した。ブロモ酢酸エチル（２．０６ｍＬ、１８．５２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を、室温において２日にわたって撹拌した。反応混合物を、水性ＨＣｌ（１．０Ｍ）で中和し、エーテル（４０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、真空中で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８８：１２）により精製すると、４２％収率で黄色の油として表題化合物１．５０ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ: 0.59(d, 2H), 0.83(d, 2H), 1.19(t,
3H), 1.83(m, 1H), 4.13(q, 2H), 4.91(s, 2H), 5.94(d, 1H), 7.54(d, 1H).
【０６１６】
調製例８０：（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
【０６１７】
【化１４８】
0005595616.tif 000216
表題化合物を、（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（調製例７９を参照）を使用して調製例４２について記載されている方法に従って調製すると、８３％収率で白色の固体として表題化合物４．０６ｇが得られた。
LCMS (システム4): Rt
= 1.16分; m/z 167 [M+H]+.
【０６１８】
調製例８１：［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸
【０６１９】
【化１４９】
0005595616.tif 000217
ＴＨＦ（２１０ｍＬ）中のトリフルオロメチルアセチレン（２２．０ｇ、０．２３４ｍｏｌ）を、水（１０５ｍＬ）中のアスコルビン酸ナトリウム（２．７７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、アジド酢酸エチル（２７．１ｇ、０．２１０ｍｏｌ）および硫酸銅（４．７６ｍＬ、水中０．３Ｍ）に加えた。混合物を、２４０時間にわたって室温において撹拌し、次いで、真空中で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで、真空中で蒸発させた。
【０６２０】
水（３０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（７．３２ｇ、０．１８３ｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中の残渣（３２．７ｇ、０．１４６ｍｏｌ）に加え、混合物を、１７時間にわたって室温において撹拌した。メタノールを、真空中で蒸発させ、残渣を、水（１０ｍＬ）で希釈した。水（７０ｍＬ）中の硫酸水素カリウム（２６．６ｇ、０．１９５ｍｏｌ）を加えた。溶液を、真空中で蒸発させ、粗製の固体を、水を使用する結晶化により精製すると、７５％収率で白色の固体として表題化合物２５．８ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 5.40(s, 2H), 8.85(s, 1H),
13.50(br s, 1H).
【０６２１】
調製例８２：（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸エチル
【０６２２】
【化１５０】
0005595616.tif 000218
アセトニトリル（１００ｍＬ）中のシクロプロピルアセチレン（１５ｇ、０．１１６ｍｏｌ）、アジド酢酸エチル（１１．５ｇ、０．１７４ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（４４２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、１８時間にわたって２５℃において撹拌した。混合物を、真空中で蒸発させ、残渣を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の間で分配した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン４０：６０）により精製すると、９５％収率で無色の液体として表題化合物２１．６ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ: 0.68(m, 2H), 0.90(m, 2H), 1.21(t,
3H), 1.95(m, 1H), 4.17(q, 2H), 5.29(s, 2H), 7.81(s, 1H).
【０６２３】
調製例８３：（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸
【０６２４】
【化１５１】
0005595616.tif 000219
表題化合物を、（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸エチル（調製例８２を参照）を使用して調製例４２について記載されている方法に従って調製すると、６３％収率で黄色の固体として表題化合物１３．０ｇが得られた。
LCMS (システム4): Rt
= 1.86分; m/z 186 [M+H]+.
【０６２５】
調製例８４：［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６２６】
【化１５２】
0005595616.tif 000220
表題化合物を、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールおよびブロモ酢酸ｔｅｒｔブチルを使用して調製例７９について記載されている方法に従って調製すると、２４％収率で黄色の固体として表題化合物１．３２ｇが得られた。
LCMS (システム4): Rt
= 3.64分; m/z 251 [M+H]+.
【０６２７】
調製例８５：［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸
【０６２８】
【化１５３】
0005595616.tif 000221
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）（調製例８４を参照）に加え、混合物を、２５℃において１８時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を、真空中で蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテル：ペンタン（１：９、２ｍＬ）でトリチュレートすることにより精製すると、７９％収率で白色の固体として表題化合物８００ｍｇが得られた。
LCMS (システム4): Rt
= 1.39分; m/z 193 [M+H]+.
【０６２９】
調製例８６：［４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６３０】
【化１５４】
0005595616.tif 000222
表題化合物を、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾールおよびブロモ酢酸ｔｅｒｔブチルを使用して調製例７９について記載されている方法に従って調製すると、３４％収率で黄色の固体として表題化合物４８．０ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.42(s, 9H), 4.70(s, 2H), 7.40(s,
2H).
【０６３１】
調製例８７：（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６３２】
【化１５５】
0005595616.tif 000223
酢酸パラジウム（２１５ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）を、トルエン：水（６０ｍＬ：１５ｍＬ）中の［４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）（調製例８６を参照）、シクロプロピルボロン酸（８．２２ｇ、９５．７４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８．１２ｇ、３８．２９ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（５３７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、２０分にわたって脱気し、次いで、１８時間にわたって還流した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）に通して濾過し、濾液を、真空中で蒸発させ、残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１５：８５のグラジエント）により精製すると、２１％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物１．３ｇが得られた。
LCMS (システム4): Rt
= 3.17分; m/z 223 [M+H]+.
【０６３３】
調製例８８：（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
【０６３４】
【化１５６】
0005595616.tif 000224
表題化合物を、（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例８７を参照）を使用して調製例８５について記載されている方法に従って調製すると、７５％収率で黄色の固体として表題化合物１．０ｇが得られた。
LCMS (システム4): Rt
= 1.13分; m/z 165 [M+H]+.
【０６３５】
調製例８９：（５−クロロピリジン−２−イル）酢酸エチル
【０６３６】
【化１５７】
0005595616.tif 000225
炭酸セシウム（７１ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（２８０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロピリジン（１４ｇ、７３ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（２２ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）に加え、溶液を、３０分にわたってアルゴンで脱気した。次いで、酸化銅（Ｉ）（２．８ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）およびピコリン酸（３．６ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、２４時間にわたって１３０℃において密封容器中で撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を、水（２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン９２：８）により精製すると、５４％収率で黄色の油として表題化合物８．０ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.17(t, 3H), 3.85(s,
2H), 4.08(q, 2H), 7.42(d, 1H), 7.90(dd, 1H), 8.54(d, 1H).
【０６３７】
調製例９０：（５−クロロピリジン−２−イル）酢酸
【０６３８】
【化１５８】
0005595616.tif 000226
表題化合物を、（５−クロロピリジン−２−イル）酢酸エチル（調製例８９を参照）を使用して調製例４２について記載されている方法に従って調製すると、５１％収率で茶色の固体として表題化合物３．５ｇが得られた。
LCMS (システム4): Rt
= 1.00分; m/z 172 [M+H]+.
【０６３９】
調製例９１：（５−フルオロピリジン−２−イル）酢酸エチル
【０６４０】
【化１５９】
0005595616.tif 000227
表題化合物を、２−ブロモ−５−フルオロピリジンを使用して調製例８９について記載されている方法に従って調製すると、２０％収率で黄色の油として表題化合物５ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.17(t, 3H), 3.84(s,
2H), 4.08(q, 2H), 7.42-7.45(m, 1H), 7.67-7.72(m, 1H), 8.48(d, 1H).
【０６４１】
調製例９２：（５−フルオロピリジン−２−イル）酢酸
【０６４２】
【化１６０】
0005595616.tif 000228
表題化合物を、（５−フルオロピリジン−２−イル）酢酸エチル（調製例９１を参照）を使用して調製例４２について記載されている方法に従って調製すると、５７％収率で茶色の固体として表題化合物２．４ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 3.75(s, 2H),
7.41-7.44(m, 1H), 7.65-7.70(m, 1H), 8.47(d, 1H), 12.50(br s, 1H).
【０６４３】
調製例９３：５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０６４４】
【化１６１】
0005595616.tif 000229
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２０１、２．９０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（５．７８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ヨードプロパン（１．７８ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３時間にわたって室温において撹拌した。次いで、反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウム（５００ｍＬ）上に注ぎ、固体を沈殿させた。固体を、濾過により集め、水（２００ｍＬ）ですすぎ、１７時間にわたって減圧下で乾燥すると、７７％収率で茶色の固体として表題化合物２．６１ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.53(d, 6H), 5.15(m,
1H), 7.40(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.88(s, 1H); LCMS(システム2):
Rt=1.02分; m/z 288 [M+H]+.
【０６４５】
調製例９４：（５−ブロモピリジン−３−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０６４６】
【化１６２】
0005595616.tif 000230
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例９３、４．８５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で、０℃において、塩化イソプロピルマグネシウム（９．２８ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中２．０Ｍ）を加えた。混合物を、１時間にわたって０℃において撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（調製例２２７、４．５５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃において滴加した。混合物を、室温まで温め、１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウム（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ  ９５：５〜５０：５０のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、薄茶色の油が得られた。粗製の材料を、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１５：２００ｍＬ）を使用して再結晶すると、３３％収率で白色の固体として表題化合物２．１６ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.60(d, 6H), 5.20(m,
1H), 7.79(s, 1H), 8.28(dd, 1H), 8.90(d, 1H), 8.95(d, 1H), 9.03(s, 1H), 9.59(s,
1H); LCMS(システム2): Rt=1.36分; m/z 346 [M+H]+.
【０６４７】
調製例９５：（５−アミノピリジン−３−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０６４８】
【化１６３】
0005595616.tif 000231
表題化合物を、（５−ブロモピリジン−３−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例９４）を使用して調製例３１について記載されている方法に従って調製すると、６９％収率で白色の固体として表題化合物１．２０ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.58(d, 6H), 3.98(br
s, 2H), 5.18(m, 1H), 7.39(dd, 1H), 7.89(s, 1H), 8.29(br s, 1H), 8.43(br s, 1H),
9.01(s, 1H), 9.59(s, 1H); LCMS(システム2): Rt=0.50分; m/z 282 [M+H]+.
【０６４９】
調製例９６：４−クロロ−７−オキセタン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０６５０】
【化１６４】
0005595616.tif 000232
表題化合物を、（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒド（調製例２０８）およびオキセタン−３−アミンを使用して調製例１について記載されている方法に従って調製すると、６７％収率で黄色の固体として表題化合物２．８１ｇが得られた。
LCMS (システム1): Rt
= 1.92分; m/z 210, 212 [M+H]+.
【０６５１】
調製例９７：７−オキセタン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０６５２】
【化１６５】
0005595616.tif 000233
表題化合物を、４−クロロ−７−オキセタン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例９６）を使用して調製例８について記載されている方法に従って調製すると、９０％収率で白色の固体として表題化合物１．２０ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 4.97-5.06(m, 4H),
5.96(m, 1H), 6.74(d, 1H), 8.04(d, 1H), 8.80(s, 1H), 9.03(s, 1H).
【０６５３】
調製例９８：５−ヨード−７−オキセタン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０６５４】
【化１６６】
0005595616.tif 000234
表題化合物を、７−オキセタン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例９７）を使用して調製例１４について記載されている方法に従って調製すると、４９％収率で白色の固体として表題化合物９９９ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 4.92-5.08(m, 4H),
5.94(m, 1H), 8.28(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.85(s, 1H).
【０６５５】
調製例９９：｛５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−３−イル｝（７−オキセタン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０６５６】
【化１６７】
0005595616.tif 000235
表題化合物を、５−ヨード−７−オキセタン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例９８）および５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（調製例２３）を使用して調製例９４について記載されている方法に従って調製すると、５５％収率で黄色の固体として表題化合物２５３ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 4.95-5.06(m, 2H),
5.15-5.24(m, 2H), 5.96(m, 1H), 7.21-7.80(m, 11H), 8.22(d, 1H), 8.52(s, 1H),
8.62(m, 1H), 9.01(s, 1H), 9.44(s, 1H).
【０６５７】
調製例１００：（５−アミノピリジン−３−イル）（７−オキセタン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０６５８】
【化１６８】
0005595616.tif 000236
表題化合物を、｛５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−３−イル｝（７−オキセタン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例９９）を使用して調製例３７について記載されている方法に従って調製すると、９６％収率で黄色の固体として表題化合物１２８ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 4.95-5.04(m, 2H),
5.14-5.22(m, 2H), 5.66(br s, 2H), 5.97(m, 1H), 7.33(m, 1H), 8.19(d, 1H),
8.25(d, 1H), 8.62(s, 1H), 9.00(s, 1H), 9.46(s, 1H).
【０６５９】
調製例１０１：５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０６６０】
【化１６９】
0005595616.tif 000237
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２０１、７３５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃において水素化ナトリウム（１３２ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、油中６０％）を加えた。混合物を、３０分にわたって室温において撹拌し、−２０℃まで冷却し、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（０．５８ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３時間にわたって−２０℃において撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）を加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製の固体を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜５０：５０のグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６１％収率で白色の固体として表題化合物６９１ｍｇが得られた。
1H NMR(400MHz,
DMSO-d6) δ: -0.11(s, 9H), 0.81(t, 2H),
3.51(t, 2H), 5.61(s, 2H), 8.01(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.89(s, 1H).
【０６６１】
調製例１０２：｛５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−３−イル｝（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０６６２】
【化１７０】
0005595616.tif 000238
表題化合物を、５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１０１）および５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（調製例２３）を使用して調製例２８について記載されている方法に従って調製すると、３２％収率で黄色の油として表題化合物４６０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: -0.11(s, 9H),
0.84(m, 2H), 3.59(m, 2H), 5.71(s, 2H), 7.27(m, 2H), 7.37(m, 3H), 7.51(m, 2H),
7.59(m, 2H), 7.73(d, 2H), 8.22(d, 1H), 8.38(s, 1H), 8.56(d, 1H), 9.00(s, 1H),
9.45(s, 1H); LCMS(システム9): Rt=2.36分; m/z 534 [M+H]+.
【０６６３】
調製例１０３：（５−アミノピリジン−３−イル）（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０６６４】
【化１７１】
0005595616.tif 000239
表題化合物を、｛５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−３−イル｝（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例１０２）を使用して調製例３７について記載されている方法に従って調製すると、７３％収率で無色の油として表題化合物２．１０ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 0.09(s, 9H), 0.84(t,
2H), 3.60(t, 2H), 5.66(m, 4H), 7.30(s, 1H), 8.18(s, 2H), 8.55(s, 1H), 9.02(s,
1H), 9.47(s, 1H); LCMS(システム9): Rt=3.25分; m/z 370 [M+H]+.
【０６６５】
調製例１０４：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【０６６６】
【化１７２】
0005595616.tif 000240
表題化合物を、（５−アミノピリジン−３−イル）（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例１０３）および４−クロロフェニル酢酸を使用して実施例７３〜８７について記載されている方法に従って調製すると、６６％収率で白色の固体として表題化合物２２３ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: -0.11(s, 9H),
0.82(t, 3H), 3.60(t, 2H), 3.74(s, 2H), 5.70(s, 2H), 7.37(t, 4H), 8.47(s, 1H),
8.60(s, 2H), 8.72(s, 1H), 8.98(s, 1H), 9.03(s, 1H), 9.48(s, 1H);
LCMS(システム9): Rt=3.50分; m/z 522 [M+H]+.
【０６６７】
調製例１０５：Ｎ−［５−（｛７−［（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【０６６８】
【化１７３】
0005595616.tif 000241
塩基としてのＤＩＰＥＡと共に（Ｓ）（５−アミノピリジン−３−イル）｛２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（調製例３７）および３−トリフルオロメチルフェニル酢酸を使用し、実施例１に従って調製した。
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ: -0.24(s, 3H), -0.18(s, 3H),
0.56(s, 9H), 1.52 (d, 3H), 3.86(m,3H), 3.94(m, 1H), 5.06(m, 1H), 7.58(t, 1H),
7.63(t,2H), 7.72(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.67(d, 1H), 8.93(d, 1H),
8.98(s,1H), 9.45(s,1H), 10.73(s,1H).
LCMS(システム9): Rt=3.89min;
m/z 598 [M+H]+.
【０６６９】
調製例１０６：５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ニコチンアルデヒド
【０６７０】
【化１７４】
0005595616.tif 000242
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（調製例２３、７．５０ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７０℃において、水素化ジイソプロピルアルミニウム（４２ｍＬ、０．０４２ｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加え、得られた混合物を、２時間にわたって−７０℃において撹拌した。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル１：１０で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６５％収率で茶色の固体として表題化合物４ｇが得られた。
【０６７１】
表題化合物は、下記のプロセスに従って調製することもできる：
ＤＭＥ（３０．０ｍＬ）中の５−ブロモニコチンアルデヒド（２７９０ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（３．０１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（５１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７９６０ｍｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間にわたって５０℃において撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、混合物を、アーボセルのパッドに通して濾過した。フィルターケーキを、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶すると、７８％収率で固体として望ましい化合物３３４１ｍｇが得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 7.18-7.26(m, 2H), 7.30-7.39(m, 3H), 7.47-7.54(m, 2H), 7.55-7.62(m,
2H), 7.68-7.75(m, 2H), 8.25(d, 1H), 8.63(d, 1H), 10.00(s, 1H).
【０６７２】
調製例１０７：２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−オール
【０６７３】
【化１７５】
0005595616.tif 000243
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のグリセロール（４．０１ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１８．７ｇ、２７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃において、ＤＭＦ（３３ｍＬ）中の塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１７．２ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温まで温め、１６時間にわたって撹拌した。水（５００ｍＬ）を、反応混合物に加え、得られた混合物を、ヘプタン（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜８０：２０のグラジエント溶出液でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６８％収率で無色の油として表題化合物１１．９ｇが得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 0.03(s, 12H), 0.86(s, 18H), 3.40-3.59(m, 5H), 4.58(d, 1H).
【０６７４】
調製例１０８：トリフルオロメタンスルホン酸２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル
【０６７５】
【化１７６】
0005595616.tif 000244
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−オール（調製例１０７、６４１０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．４２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−５０℃において、無水トリフルオロメタンスルホン酸（５．０５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、２時間にわたって−３０℃において撹拌した。水性１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）を、反応物に加え、混合物を、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮すると、無色の油が得られ、さらなる精製なしに次のステップ（調製例１９６）で使用した。
【０６７６】
調製例１０９：４−クロロ−［７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］｛５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−３−イル｝メタノン
【０６７７】
【化１７７】
0005595616.tif 000245
表題化合物を、４−クロロ−５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２２６）および５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ニコチンアルデヒド（調製例１０６）を使用して調製例２８と、続いて、調製例３０について記載されている方法に従って調製すると、黄色の固体として表題化合物（１１．０ｇ、４８％）が得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.87(s, 3H), 7.06(m,
2H), 7.28(m, 2H), 7.37(m, 2H), 7.45(m, 3H), 7.70(m, 3H), 8.15(d, 1H), 8.49(d,
1H), 8.69(s, 1H).
【０６７８】
調製例１１０：（５−アミノピリジン−３−イル）（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０６７９】
【化１７８】
0005595616.tif 000246
クエン酸（２Ｍ、２００ｍＬ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４−クロロ−［７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］｛５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−３−イル｝メタノン（調製例１０９、３０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）に加え、混合物を、３０分にわたって室温において撹拌した。エーテル（２００ｍＬ）を加え、相を分離した。水層を、水性炭酸ナトリウムで中和し、次いで、固体を、濾過により集め、真空下で乾燥すると、茶色の固体として（５−アミノピリジン−３−イル）（４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン１８ｇ、９５％が得られた。
【０６８０】
メタンチオールナトリウム塩（１５．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）を、メタノール（３００ｍＬ）中の５−アミノピリジン−３−イル）（４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（２１ｇ、０．０７３ｍｏｌ）に加え、混合物を、７時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、沈殿物を濾過した。フィルターケーキを、水（１００ｍＬ）、次いで、アセトン（２０ｍＬ）で洗浄すると、茶色の固体として（５−アミノピリジン−３−イル）［７−メチル−４−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン１５ｇ、６９％が得られた。
【０６８１】
ラネーニッケル（１０ｇ）を、１，４ジオキサン（１５０ｍＬ）中の（５−アミノピリジン−３−イル）［７−メチル−４−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および濃アンモニア（１５０ｍＬ）に加えた。混合物を、６時間にわたって還流し、次いで、濾過した。濾液を、真空中で蒸発させ、プレップＨＰＬＣ（方法４）により精製すると、１００％収率で茶色の固体として表題化合物１．９ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 3.88(s, 3H), 5.63(s, 2H),
7.27(m, 1H), 8.14-8.18(m, 2H), 8.40(s, 1H), 8.97(s, 1H), 9.42(s, 1H).
【０６８２】
調製例１１１：２，２，３，３，６，９，９，１０，１０−ノナメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−アミン
【０６８３】
【化１７９】
0005595616.tif 000247
表題化合物を、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオールを使用して調製例４４について記載されている方法に従って調製すると、１００％収率で無色の油として表題化合物２３．０ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.05(s, 12H),
0.87-0.99(m, 21H), 3.36-3.42(m, 4H).
【０６８４】
調製例１１２：７−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチルエチル］−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０６８５】
【化１８０】
0005595616.tif 000248
表題化合物を、２，２，３，３，６，９，９，１０，１０−ノナメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−アミン（調製例１１１）を使用して調製例１について記載されている方法に従って調製すると、７５％収率で無色のガムとして表題化合物８．９１ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.09-0.11(m, 12H),
0.78-0.79(m, 18H), 1.74(s, 3H), 4.06-4.09(m, 2H), 4.29-4.31(m, 2H), 6.52(m,
1H), 7.44-7.45(m, 1H), 8.56(m, 1H).
【０６８６】
調製例１１３：７−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０６８７】
【化１８１】
0005595616.tif 000249
表題化合物を、７−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチルエチル］−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１１２）を使用して調製例８について記載されている方法に従って調製すると、９９％収率で黄色の油として表題化合物８．１４ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: -0.13(s,6H),
-0.10(s,6H), 0.78(s,18H), 1.75(s, 3H), 4.11(d, 2H), 4.33(d, 2H), 6.45(d, 1H),
7.41(d, 1H), 8.78(s,1H), 8.90(s, 1H).
【０６８８】
調製例１１４：７−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチルエチル］−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０６８９】
【化１８２】
0005595616.tif 000250
表題化合物を、７−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１１３）を使用して調製例１４について記載されている方法に従って調製すると、８８％収率で黄色の油として表題化合物７．９８ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: -0.10(s, 12H), 0.79(s,
18H), 1.75(s, 3H), 4.07(d, 2H), 4.27(d, 2H), 7.49(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.82(s,
1H).
【０６９０】
調製例１１５：｛７−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝｛５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−３−イル｝メタノン
【０６９１】
【化１８３】
0005595616.tif 000251
表題化合物を、７−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチルエチル］−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１１４）および５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（調製例２３）を使用して調製例２８について記載されている方法に従って調製すると、６９％収率で黄色の泡として表題化合物１．７６ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.10-0.12(m, 12H),
0.73-0.76(m, 18H), 1.77(s, 3H), 4.06-4.09(m, 2H), 4.34-4.36(m, 2H),
7.11-7.16(m, 2H), 7.28-7.33(m, 3H), 7.42-7.47(m, 2H), 7.50-7.54(m, 2H),
7.78-7.80(m, 2H), 7.93(s, 1H), 8.15-8.16(m, 1H), 8.56(m, 1H), 8.94(s, 1H),
9.58(s, 1H).
【０６９２】
調製例１１６：（５−アミノピリジン−３−イル）｛７−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン
【０６９３】
【化１８４】
0005595616.tif 000252
表題化合物を、｛７−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝｛５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−３−イル｝メタノン（調製例１１５）を使用して調製例３７について記載されている方法に従って調製すると、８５％収率で黄色の泡として表題化合物１．１５ｇが得られた。
LCMS (システム1): Rt
= 4.01分; m/z 556 [M+H]+.
【０６９４】
調製例１１７：１−イソプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【０６９５】
【化１８５】
0005595616.tif 000253
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１３ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６１．１ｇ、１８７．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−ヨード−プロパン（６．８６ｍＬ、６８．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。粗製の反応混合物を、水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を、水（５０ｍＬ×２）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、６５％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物１０．２ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.33(t, 3H), 1.53(d,
6H), 4.30(q, 2H), 4.50-4.57(m, 1H), 8.00(s, 1H); LCMS(システム9): Rt=3.55分; m/z 251 [M+H]+.
【０６９６】
調製例１１８：（１−イソプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール
【０６９７】
【化１８６】
0005595616.tif 000254
表題化合物を、１−イソプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（調製例１１７）を使用して調製例１８３について記載されている方法に従って調製すると、９７％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物８．３ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.50(d, 6H), 1.72(t,
1H), 4.47-4.54(m, 1H), 4.65(d, 2H), 7.50(s, 1H); LCMS(システム9): Rt=2.77分; m/z 209 [M+H]+.
【０６９８】
調製例１１９：（１−イソプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトニトリル
【０６９９】
【化１８７】
0005595616.tif 000255
表題化合物を、（１−イソプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール（調製例１１８）を使用して調製例１８４について記載されている方法に従って調製すると、５８％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物５ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.42(d, 6H), 3.92(s,
2H), 4.56-4.63(m, 1H), 8.06(s, 1H).
【０７００】
調製例１２０：２−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０７０１】
【化１８８】
0005595616.tif 000256
表題化合物を、２−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例４０）を使用して調製例９３について記載されている方法に従って調製すると、８７％収率で白色の固体として表題化合物５．５ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.50(d, 6H), 5.10(m,
1H), 7.36(s, 1H), 8.55(s, 1H); LCMS(システム10) Rt=3.6分; m/z 322 [M+H]+.
【０７０２】
調製例１２１：（５−ブロモピリジン−３−イル）（２−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０７０３】
【化１８９】
0005595616.tif 000257
表題化合物を、２−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１２０）および５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドを使用して調製例２８について記載されている方法に従って調製すると、４１％収率で黄色の固体として表題化合物１．２ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.54(d, 6H), 5.02(m,
1H), 8.41(d, 1H), 8.63(s, 1H), 9.0(m, 2H), 9.33(s, 1H).
【０７０４】
調製例１２２：（２−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（５−アミノピリジン−３−イル）メタノン
【０７０５】
【化１９０】
0005595616.tif 000258
表題化合物を、（５−ブロモピリジン−３−イル）（２−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例１２１）を使用して調製例３１について記載されている方法に従って調製すると、５８％収率で黄色の固体として表題化合物５００ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.47(d, 6H),
4.82-4.86(m, 1H), 5.60(s, 2H), 6.58(s, 2H), 7.23(s, 1H), 7.88(s, 1H), 8.12(m,
2H), 8.91(s, 1H); LCMS(システム9) Rt =0.99分; m/z 297 [M+H]+.
【０７０６】
調製例１２３：（１−イソプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−酢酸
【０７０７】
【化１９１】
0005595616.tif 000259
表題化合物を、（１−イソプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトニトリル（調製例１１９）を使用して調製例１８５について記載されている方法に従って調製すると、８２％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物４．５ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.41(d, 6H), 3.50(s,
2H), 4.52-4.58(m, 1H), 7.89(s, 1H), 12.35(br, 1H); LCMS(システム10): Rt=1.56分; m/z 235 [M-H]-.
【０７０８】
調製例１２４：（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトニトリル
【０７０９】
【化１９２】
0005595616.tif 000260
ＤＭＥ（２５０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．９５ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下で−７８℃において、ＤＭＥ（５０ｍｌ）中の１−（イソシアノメチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（９．３６ｇ、４７．９４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１０分にわたって撹拌した後、ＤＭＥ（１００ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（６ｇ、３９．９５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を、１時間にわたって−７８℃において、次いで、１時間にわたって室温において撹拌した。メタノール（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を、１時間にわたって還流した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６７％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物４．３ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 0.67-0.7(m, 2H),
0.79-0.83(m, 2H), 1.75-1.80(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.79(s, 2H), 7.54(s, 1H);
LCMS(システム9): Rt=2.53分; m/z 162 [M+H]+.
【０７１０】
調製例１２５：（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−酢酸
【０７１１】
【化１９３】
0005595616.tif 000261
表題化合物を、（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトニトリル（調製例１２４）を使用して調製例１４１について記載されている方法に従って調製すると、８３％収率で固体として表題化合物４ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 0.62-0.66(m, 2H),
0.73-0.77(m, 2H), 1.67-1.74(m, 1H), 3.38(s, 2H), 3.66(s, 3H), 7.40(s, 1H),
12.22(br, 1H); LCMS(システム9): Rt=1.97分; m/z 181 [M+H]+.
【０７１２】
調製例１２６：（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−酢酸
【０７１３】
【化１９４】
0005595616.tif 000262
ＤＭＦ（６５ｍＬ）中の（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−酢酸（１０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化銅（Ｉ）（７．７ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）を加え、２４時間にわたって１３０℃において加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（５×５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ジエチルエーテルおよびヘキサンから再結晶すると、６５％収率で黄色の固体として表題化合物５ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 3.68(s, 2H), 7.48(t,
1H), 7.66-7.71(m, 1H), 7.82(dd, 1H), 12.53(br s, 1H); LCMS(システム10): Rt=1.39分; m/z 178 [M-H]-.
【０７１４】
調製例１２７：（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル
【０７１５】
【化１９５】
0005595616.tif 000263
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−酢酸（５００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）（調製例１２６）および炭酸カリウム（７７０ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨウ化エチル（０．８９ｍＬ、１１．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、４時間にわたって室温において撹拌した。粗製の反応混合物を、水（１０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５×１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、８７％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物５００ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.26(t, 3H), 3.61(s,
2H), 4.16(q, 2H), 7.17(t, 1H), 7.49-7.55(m, 2H).
【０７１６】
調製例１２８：（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−酢酸エチルエステル
【０７１７】
【化１９６】
0005595616.tif 000264
ＤＭＦ（４０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（調製例１２７、４００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびアセトヒドロキサム酸（３６２ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１２時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた白色の沈殿物を、濾過により集めた。粗製の材料を、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜９７：３のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、５９％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物２５０ｍｇが得られた。
LCMS (システム9): Rt
= 2.87分; m/z 221 [M+H]+.
【０７１８】
調製例１２９：（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−酢酸
【０７１９】
【化１９７】
0005595616.tif 000265
表題化合物を、（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−酢酸エチルエステル（調製例１２８）を使用して調製例１４１について記載されている方法に従って調製すると、６９％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物３０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 3.65(s, 2H), 6.36(br
s, 2H), 7.36-7.42(m, 2H), 7.69(s, 1H), 12.37(br s, 1H); LCMS(システム10): Rt=1.65分; m/z 193 [M+H]+.
【０７２０】
調製例１３０：イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−酢酸エチルエステル
【０７２１】
【化１９８】
0005595616.tif 000266
乾燥ジオキサン（１５ｍＬ）中の７−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（６００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（０．９３ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（３ｇｍ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンを、１０分にわたって混合物に通して泡立て、次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（１１６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびピコリン酸（１５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２４時間にわたって１３０℃において密封管中で加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜９８：２のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２９％収率で灰色がかった白色のガムとして表題化合物１８０ｍｇが得られた。
LCMS (システム10): Rt
= 2.61分; m/z 205 [M+H]+.
【０７２２】
調製例１３１：Ｎ−（５−｛［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（４−シアノフェニル）アセトアミド
【０７２３】
【化１９９】
0005595616.tif 000267
ＤＩＰＥＡと共に（５−アミノピリジン−３−イル）［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン（調製例３８）、および４−シアノフェニル酢酸を使用して実施例１について記載されている方法に従って調製した。
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ: -0.26(s, 6H), 0.58(s, 9H), 1.75(s,
6H), 3.86(s, 2H), 4.10(s, 2H), 7.54(d, 2H), 7.82(d, 2H), 8.16(s, 1H), 8.51(s,
1H), 8.68(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.98(s, 1H), 9.47(s, 1H), 10.73(s, 1H);
LCMS(システム9): Rt=3.80分; m/z 569 [M+H]+.
【０７２４】
調製例１３２：イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−酢酸
【０７２５】
【化２００】
0005595616.tif 000268
ジオキサン（４ｍＬ）中のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−酢酸エチルエステル（１８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）（調製例１３０）の溶液に、０℃において、２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（４ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物を、６時間にわたって９０℃において加熱した。０℃まで冷却した後、混合物を、２Ｎ水性塩酸でｐＨ４まで酸性化し、ジクロロメタン中２０％イソプロパノール（８×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、７０％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物８０ｍｇが得られた。
LCMS (システム10): Rt
= 1.40分; m/z 177 [M+H]+.
【０７２６】
調製例１３３：ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−酢酸エチルエステル
【０７２７】
【化２０１】
0005595616.tif 000269
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の７−アザインダゾール（２５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（０．４７ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１６ｇｍ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、１６時間にわたって７０℃において撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（２×５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１０：９０で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、４９％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物２１０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.19(t, 3H), 4.14(q,
2H), 5.35(s, 2H), 7.25-7.28(m, 1H), 8.22(s, 1H), 8.29(d, 1H), 8.55(d, 1H).
【０７２８】
調製例１３４：ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−酢酸
【０７２９】
【化２０２】
0005595616.tif 000270
ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−酢酸エチルエステル（２１０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）（調製例１３３）の撹拌溶液に、０℃において、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２９ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。混合物のｐＨを、２Ｎ水性塩酸でｐＨ４に調整し、ジクロロメタン中２０％イソプロパノール（８×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、４０％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物７０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 5.22(s, 2H),
7.25(dd, 1H), 8.19(s, 1H), 8.27(dd, 1H), 8.55(dd, 1H), 13.15(brs, 1H); LCMS(システム9): Rt=1.93分; m/z 178 [M+H]+.
【０７３０】
調製例１３５：１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【０７３１】
【化２０３】
0005595616.tif 000271
４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（１６ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（３３．６ｇ、３２９．６ｍｍｏｌ）に溶かし、オルトギ酸トリエチル（３８．４ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を、混合物に加えた。得られた混合物を、１８時間にわたって還流した。混合物を、減圧下で濃縮すると、粗製物として２−［１−エトキシ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル２０ｇが得られた。これを、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に取り、−２０℃においてＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のシクロプロピルヒドラジン塩酸塩（９．９５ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８．３ｍｌ、１６６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を、室温までゆっくりと温め、１６時間にわたって撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、形成された残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を、２Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン５：９５）により精製すると、７％収率で灰色がかった白色の粘着性の固体として表題化合物１．４ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.10-1.21(m, 4H), 1.26(t, 3H),
3.90(m, 1H), 4.26(q, 2H), 7.98(s, 1H).
【０７３２】
調製例１３６：Ｎ−（５−｛［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【０７３３】
【化２０４】
0005595616.tif 000272
ＤＩＰＥＡと共に（５−アミノピリジン−３−イル）［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン（調製例３８）、および３−トリフルオロメチルフェニル酢酸を使用して実施例１について記載されている方法に従って調製した。
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ: -0.27(s, 6H), 0.56(s, 9H), 1.75(s,
6H), 3.87(s, 2H), 4.09(s, 2H), 7.57-7.64
【０７３４】
調製例１３７：（１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール
【０７３５】
【化２０５】
0005595616.tif 000273
乾燥トルエン（２５ｍＬ）中の１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（調製例１３５、１．４ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．２Ｍ溶液１１．８ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を、それに滴加した。反応混合物を、２時間にわたって−７８℃において撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に注いだ。これを、室温においてさらに４時間にわたって撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水（２×１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させると、１００％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物１．２ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.03-1.17(m, 4H), 3.68-3.73(m,
1H), 4.42(d, 2H), 5.15(t, 1H), 7.51(s, 1H); LCMS(システム10):
Rt=2.68分; m/z 207 [M+H]+
【０７３６】
調製例１３８：Ｎ−（５−｛［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド
【０７３７】
【化２０６】
0005595616.tif 000274
塩基としてのＤＩＰＥＡと共に（５−アミノピリジン−３−イル）［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン（調製例３８）、および［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（調製例８５）を使用して実施例１について記載されている方法に従って調製した。
LCMS (システム9): Rt
= 3.67分; m/z 577 [M+H]+.
【０７３８】
調製例１３９：（１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトニトリル
【０７３９】
【化２０７】
0005595616.tif 000275
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール（調製例１３７、１．２ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、塩化チオニル（０．８５ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間にわたって０℃において撹拌し、ＤＣＭで希釈した。有機層を、水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。得られた粗製の残渣を、ジオキサン（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に溶かし、臭化テトラブチルアンモニウム（１．３８ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１０分にわたって撹拌し、続いて、ＫＣＮ（１．２８ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温においてさらに１６時間にわたって撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１×１０ｍＬ）、塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １０：９０）により精製すると、５６％収率で薄黄色の固体として表題化合物７００ｍｇが得られた。
1H NMR(400MHz,
CDCl3) δ: 1.06-1.13(m, 2H), 1.24-1.29(m, 2H),
3.61-3.62(m, 1H), 3.66(s, 2H), 7.49(s, 1H).
【０７４０】
調製例１４０：Ｎ−（５−｛［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−キノリン−７−イルアセトアミド
【０７４１】
【化２０８】
0005595616.tif 000276
塩基としてのＤＩＰＥＡと共に（５−アミノピリジン−３−イル）［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン（調製例３８）、および２−キノリン−７−イル酢酸を使用して実施例１について記載されている方法に従って調製した。
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ: -0.28(s, 6H), 0.55(s, 9H), 1.74(s,
6H), 3.98(s, 2H), 4.09(s, 2H), 7.51(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.94(m, 1H), 8.00(s,
1H), 8.16(s, 1H), 8.33(m, 1H), 8.54(m, 1H), 8.67(s, 1H), 8.84(m, 1H), 8.91(s,
1H), 8.98(s, 1H), 9.47(s, 1H), 10.77(s, 1H);
LCMS(システム9): Rt=3.72分; m/z 595 [M+H]+.
【０７４２】
調製例１４１：（１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−酢酸
【０７４３】
【化２０９】
0005595616.tif 000277
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の（１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトニトリル（調製例１３９、７００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水性１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、１６時間にわたって６０℃において加熱した。混合物を濃縮し、残渣を、水（１０ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層のｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌを使用して５に調整し、ＤＣＭ中１０％ＩＰＡ（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させると、８５％収率で固体として表題化合物６５０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.04-1.07(m, 2H), 1.11-1.16(m,
2H), 3.55(s, 2H), 3.69-3.73(m, 1H), 7.47(s, 1H), 12.45(br, 1H); LCMS(システム10): Rt=1.50分; m/z 233 [M-H]+.
【０７４４】
調製例１４２：Ｎ−［５−（｛７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【０７４５】
【化２１０】
0005595616.tif 000278
塩基としてのＤＩＰＥＡと共に（５−アミノピリジン−３−イル）｛７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（調製例３６）および３−トリフルオロメチルフェニル酢酸を使用し、実施例１について上で記載されている方法に従って調製した。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.29-1.42(m, 5H),
1.54( d, 3H), 3.50(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.86(s, 2H), 3.93(m, 1H), 4.05(m, 1H),
4.44(s, 1H), 4.58(s, 1H), 5.17(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.63(m, 2H), 7.72(s, 1H),
8.47(m, 2H), 8.70(s, 1H), 8.96(m, 2H), 9.45(s, 1H), 10.72(s, 1H);
LCMS(システム9): Rt=3.56分; m/z 568 [M+H]+.
【０７４６】
調製例１４３：５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【０７４７】
【化２１１】
0005595616.tif 000279
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中のヒドラジン塩酸塩（１０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（４５．３ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）を、−２０℃においてゆっくりと加え、１０分にわたって撹拌した。次いで、２−［１−エトキシ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（調製例１３５、３２ｇ、１３３．３３ｍｍｏｌ）を、上の溶液に加え、得られた混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を、水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０）により精製すると、４３％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物１３ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.26(t, 3H), 4.25(q, 2H),
8.57(s, 1H), 14.10(br s, 1H).
【０７４８】
調製例１４４：Ｎ−［５−（｛７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド
【０７４９】
【化２１２】
0005595616.tif 000280
塩基としてのＤＩＰＥＡと共に（５−アミノピリジン−３−イル）｛７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（調製例３６）および（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸を使用し、実施例１について上に記載されている方法に従って調製した。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.22(6H, d),
1.23-1.30(m, 5H), 1.54(d, 3H), 3.4(1H, m), 3.72(m, 1H), 3.88(m, 1H), 3.95(m,
1H), 4.10(m, 1H), 4.45(s, 1H), 4.59(s, 1H), 5.20(1H, m), 5.36(s, 2H), 7.88(s,
1H), 8.43(m, 1H), 8.53(d, 1H), 8.75(s, 1H), 8.97(m, 2H), 9.45(s, 1H), 10.96(s,
1H);
LCMS(システム9): Rt=2.86分; m/z 533 [M+H]+.
【０７５０】
調製例１４５：１−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【０７５１】
【化２１３】
0005595616.tif 000281
シクロプロピルボロン酸（１１ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１７．４ｇ、９５．７ｍｍｏｌ）、ピリジン（１７．７ｇ、２２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２．４ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（調製例１４３、６．６３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の溶液に順に加え、得られた混合物を、３６時間にわたって６０℃において撹拌した。反応混合物を、セライトベッド上で濾過し、濾液を、真空中で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ（１×２５ｍＬ）、塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８５：１５）により精製すると、２９％収率で茶色の固体として表題化合物２．３ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.08-1.14(m, 2H), 1.17-1.21(m,
2H), 1.33(t, 3H), 3.62-3.67(m, 1H), 4.30(q, 2H), 8.01(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.39分; m/z 249 [M+H]+.
【０７５２】
調製例１４６：（１−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール
【０７５３】
【化２１４】
0005595616.tif 000282
乾燥トルエン（７０ｍＬ）中の１−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（調製例１４５、３．５ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．２Ｍ溶液２９．４ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）を、それに滴加した。反応混合物を、２時間にわたって−７８℃において撹拌し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）中に注ぎ、続いて、室温において２時間にわたってさらに撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水（２×１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させると、１００％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物３ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.07(m, 2H), 1.11-1.16(m,
2H), 1.68(t, 1H), 3.57-3.63(m, 1H), 4.64(d, 2H), 7.53(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=2.57分; m/z 207 [M+H]+.
【０７５４】
調製例１４７：（１−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトニトリル
【０７５５】
【化２１５】
0005595616.tif 000283
表題化合物を、（１−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール（調製例１４６）を使用して調製例１３９について記載されている方法に従って調製すると、７０％収率で黄色の固体として表題化合物２．２ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 0.98-1.03(m, 2H), 1.06-1.11(m,
2H), 3.83-3.88(m, 1H), 3.91(s, 2H), 8.08(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.10分; m/z 216 [M+H]+.
【０７５６】
調製例１４８：（１−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−酢酸
【０７５７】
【化２１６】
0005595616.tif 000284
表題化合物を、（１−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトニトリル（調製例１４７）を使用して調製例１４１について記載されている方法に従って調製すると、７９％収率で固体として表題化合物１．９ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 0.96-1.07(m, 4H), 3.49(s, 2H),
3.76-3.84(m, 1H), 7.91(s, 1H), 12.27(br, 1H); LCMS(システム10):
Rt=1.41分; m/z 233 [M-H]+.
【０７５８】
調製例１４９：（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）［５−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン
【０７５９】
【化２１７】
0005595616.tif 000285
表題化合物を、１３％収率、７８ｍｇで（５−ブロモピリジン−３−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例９４）およびメチルアミン（２０ｍＬ）を使用して調製例３１について記載されている方法に従って調製した。
LCMS (システム2): Rt
= 0.91分; m/z 296 [M+H]+
【０７６０】
下記の調製例は、ＤＩＰＥＡと共に（５−アミノピリジン−３−イル）｛７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（調製例３６）および対応するカルボン酸を使用し、実施例１について上に記載されている方法に従って調製した。すべてのカルボン酸は、別段の記述がない限り、市販されている。
【０７６１】
【化２１８】
0005595616.tif 000286
【０７６２】
【表４１】
0005595616.tif 000287
【０７６３】
調製例１５４：（２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸エチル
【０７６４】
【化２１９】
0005595616.tif 000288
４−クロロアセト酢酸エチル（２０．０ｇ、１２２．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中のシクロプロパンカルボキサミド（３．５２ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、１７時間にわたって１２０℃において還流し、次いで、真空中で蒸発させた。粗製の固体を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（８０：２０石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）により精製すると、５０％収率で白色の固体として表題化合物４．００ｇが得られた。
1H
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 0.80-1.00(m, 4H),
1.20(t, 3H), 2.10(m, 1H), 3.50(s, 2H), 4.10(q, 2H), 7.80(s, 1H).
【０７６５】
調製例１５５：（２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸
【０７６６】
【化２２０】
0005595616.tif 000289
水酸化リチウム一水和物（７．８３ｇ、１８６．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の（２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸エチル（調製例１５４、７．００ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、２時間にわたって室温において撹拌し、次いで、反応混合物体積を、真空中で蒸発により３分の１まで減らした。水性残渣を、水性ＨＣｌ（１．０Ｍ）を使用して酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を、真空中で蒸発させ、粗製の材料を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）でトリチュレートすると、６６％収率で白色の固体として表題化合物４．００ｇが得られた。
1H
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.05(m, 4H), 2.10(m,
1H), 3.60(s, 2H), 7.40(s, 1H), 10.00(br s, 1H).
【０７６７】
調製例１５６：［２−（ビニルオキシ）フェニル］酢酸メチル
【０７６８】
【化２２１】
0005595616.tif 000290
酢酸銅（１．４２ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）に加え、乾燥管を接続して２０分にわたって撹拌した。トリビニルシクロボロキサン（１．２４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．５５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（１．３０ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１７時間にわたって室温において撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）を加え、混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を濾過し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、５２％収率で黒色の油として表題化合物７８４ｍｇが得られた。この材料を、続くステップで粗製のまま使用した。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.67(s, 2H), 3.39(s,
3H), 4.40(dd, 1H), 4.69(dd, 1H), 6.59(dd, 1H), 6.97-7.08(m, 2H), 7.23-7.28(m,
2H).
【０７６９】
調製例１５７：［４−（ビニルオキシ）フェニル］酢酸メチル
【０７７０】
【化２２２】
0005595616.tif 000291
表題化合物を、４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルを使用して調製例１５６について記載されている方法に従って調製すると、７０％収率で無色の油として表題化合物９１４ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.58(s, 2H), 3.39(s,
3H), 4.42(m, 1H), 4.75(m, 1H), 6.62(m, 1H), 6.94-6.97(m, 2H), 7.21-7.24(m, 2H).
【０７７１】
調製例１５８：［３−（ビニルオキシ）フェニル］酢酸メチル
【０７７２】
【化２２３】
0005595616.tif 000292
表題化合物を、３−ヒドロキシフェニル酢酸メチルを使用して調製例１５６について記載されている方法に従って調製すると、５６％収率で無色の油として表題化合物８３５ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.61(s, 2H), 3.70(s,
3H), 4.44(m, 1H), 4.78(m, 1H), 6.63(m, 1H), 6.89-6.94(m, 2H), 7.00(m, 1H),
7.27(m, 1H).
【０７７３】
調製例１５９：［５−（ビニルオキシ）ピリジン−３−イル］酢酸メチル
【０７７４】
【化２２４】
0005595616.tif 000293
表題化合物を、（５−ヒドロキピリジン−３−イル）酢酸メチルを使用して調製例１５６について記載されている方法に従って調製すると、２５％収率で黄色の油として表題化合物７６ｍｇが得られた。
LCMS (システム2): Rt
= 0.85分; m/z 194 [M+H]+.
【０７７５】
調製例１６０：［２−（シクロプロピルオキシ）フェニル］酢酸
【０７７６】
【化２２５】
0005595616.tif 000294
ジエチル亜鉛（２．３４ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ、ヘプタン中１Ｍ）を、窒素下で０℃まで冷却し、次いで、ＤＣＥ（１ｍＬ）中のクロロヨードメタン（０．３５ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、２０分にわたって０℃において窒素下で撹拌し、次いで、ＤＣＥ（１ｍＬ）中の［２−（ビニルオキシ）フェニル］酢酸メチル（調製例１５６、１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３０分にわたって０℃において撹拌し、次いで、１７時間にわたって室温において撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を加え、混合物を、ＤＣＭ（４×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。水酸化ナトリウム（３．２８ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ、１Ｍ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の残渣に加えた。混合物を、１７時間にわたって８０℃において加熱し、次いで、真空中で蒸発させた。塩酸（１０ｍＬ、１Ｍ）を、残渣に加え、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を、真空中で蒸発させると、５３％収率で黄色の油として表題化合物８３ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.65-0.71(m, 4H),
3.54(s, 2H), 3.71(m, 1H), 6.82-6.87(m, 2H), 7.05-7.23(m, 2H).
【０７７７】
調製例１６１：［４−（シクロプロピルオキシ）フェニル］酢酸
【０７７８】
【化２２６】
0005595616.tif 000295
［４−（ビニルオキシ）フェニル］酢酸メチル（調製例１５７）を使用して調製例１６０について記載されている方法に従って調製すると、４４％収率で無色の油として表題化合物３６０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.65-0.71(m, 4H),
3.59(s, 2H), 3.71(m, 1H), 6.99-7.02(m, 2H), 7.16-7.20(m, 2H).
【０７７９】
調製例１６２：［３−（シクロプロピルオキシ）フェニル］酢酸
【０７８０】
【化２２７】
0005595616.tif 000296
表題化合物を、［３−（ビニルオキシ）フェニル］酢酸メチル（調製例１５８）を使用して調製例１６０について記載されている方法に従って調製すると、３３％収率で無色の油として表題化合物５０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.74-0.81(m, 4H),
3.57-3.67(m, 2H), 3.72(m, 1H), 6.74-7.03(m, 3H), 7.22(m, 1H).
【０７８１】
調製例１６３：［５−（シクロプロピルオキシ）ピリジン−３−イル］酢酸
【０７８２】
【化２２８】
0005595616.tif 000297
表題化合物を、［５−（ビニルオキシ）ピリジン−３−イル］酢酸メチル（調製例１５９）を使用して調製例１６０について記載されている方法に従って調製すると、３８％収率で黄色の油として表題化合物２８ｍｇが得られた。
LCMS (システム2): Rt
= 0.55分; m/z 194 [M+H]+.
【０７８３】
調製例１６４：［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
【０７８４】
【化２２９】
0005595616.tif 000298
リチウムジイソプロピルアミド（１３．８ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．８Ｍ）を、−７８℃においてＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．３０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）に加え、−７８℃において５分にわたって撹拌した。過剰の固体二酸化炭素を加え、次いで、混合物を、１７時間にわたって室温において撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム（１０．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、次いで、水層を、塩酸溶液（１Ｍ）で酸性化した。これを、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、８８％収率で茶色の油として表題化合物２．５２ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.81(s, 2H), 7.62(d,
1H), 7.73(s, 1H), 7.83(d, 1H).
【０７８５】
調製例１６５：（２−メチルキノリン−７−イル）酢酸
【０７８６】
【化２３０】
0005595616.tif 000299
クロトンアルデヒド（３３．０ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）を、１１０℃において濃塩酸（４００ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）中の３−アミノフェニル酢酸（３０．０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、９０分にわたって１１０℃において加熱した。水層を分離し、ジエチルエーテル（３５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、水性アンモニアで中和した。水溶液を、クロロホルム（３×５００ｍＬ）で洗浄し、有機相を、真空中で蒸発させた。固体残渣を、クロロホルム（９００ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）と共に還流し、次いで、溶液をデカントし、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ  ９：１〜４：１のグラジエント）により精製すると、異性体酸の混合物が得られた。これを、イソプロパノールを使用する分別結晶化により精製すると、１２％収率で白色の固体として表題化合物４．９０ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 2.64(s, 3H), 3.78(s, 2H),
7.37(d, 1H), 7.44(dd, 1H), 7.80(s, 1H), 7.84(d, 1H), 8.19(d, 1H), 12.40(br s,
1H).
【０７８７】
調製例１６６：（３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル
【０７８８】
【化２３１】
0005595616.tif 000300
ブロモ酢酸エチル（１．００ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．０７ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．５７ｇ、２５．９ｍｏｌ）に加えた。混合物を、１７時間にわたって室温において撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水性ＨＣｌ（２０ｍＬ、１Ｍ）を加えた。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで、真空中で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４：１）により精製すると、３４％収率で黄色の油として表題化合物６０７ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.26(m, 9H), 2.03(s,
3H), 2.96(m, 1H), 4.21(q, 2H), 4.78(s, 2H), 7.13(s, 1H).
【０７８９】
調製例１６７：（３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
【０７９０】
【化２３２】
0005595616.tif 000301
水（４ｍＬ）中の水酸化リチウム（３４２ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中の（３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（調製例１６６、５７１ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、３０分にわたって室温において撹拌した。水性塩酸（２Ｍ）を加え、混合物を酸性化し、次いで、溶液を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、６６％収率でクリーム色の固体として表題化合物３２８ｍｇが得られた。
m/z 183 [M+H]+.
【０７９１】
調製例１６８：（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）酢酸エチル
【０７９２】
【化２３３】
0005595616.tif 000302
濃硫酸（０．２５ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）酢酸（２．０２４ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、４時間にわたって８０℃において加熱し、次いで、真空中で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と５％水性重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）の間で分配した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９９：１）により精製すると、８３％収率で白色の固体として化合物３、１．９０ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.17(t, 3H), 4.00(s,
2H), 4.10(q, 2H), 7.11(d, 1H), 7.56(s, 1H), 7.74(d, 1H), 13.00(s, 1H).
【０７９３】
調製例１６９：（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）酢酸エチル
【０７９４】
【化２３４】
0005595616.tif 000303
水素化ナトリウム（２４ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、油中６０％）を、０℃においてＴＨＦ（４ｍＬ）中の（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）酢酸エチル（調製例１６８、１２０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、３０分にわたって撹拌した。次いで、ヨードメタン（０．０９ｍＬ、１．５０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３０分にわたって室温において撹拌し、次いで、水（４ｍＬ）を加えた。混合物を、真空中で蒸発させ、水性残渣を、水性ＨＣｌ（６Ｍ）で酸性化した。これを、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、１００％収率で白色の固体として表題化合物１５０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.18(t, 3H), 3.89(s,
3H), 4.07(s, 2H), 4.13(q, 2H), 7.15(d, 1H), 7.56(s, 1H), 7.74(d, 1H);
LCMS(システム9): Rt
=3.48分; m/z 253 [M+H]+.
【０７９５】
調製例１７０：（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）酢酸
【０７９６】
【化２３５】
0005595616.tif 000304
水性水酸化カリウム（５．９３ｍＬ、１０％）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）酢酸エチル（調製例１６９、１．７８ｇ、０．７０４ｍｏｌ）に加えた。混合物を、２５℃において１時間にわたって撹拌し、次いで、メタノールを、真空中で蒸発させた。水性残渣を、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、水性ＨＣｌ（６Ｍ）で酸性化した。混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製すると、５６％収率で白色の固体として表題化合物８６５ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 3.79(s, 2H), 4.14(s, 3H),
7.12(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.83(s, 1H). 12.51(s, 1H).
【０７９７】
調製例１７１：（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸エチル
【０７９８】
【化２３６】
0005595616.tif 000305
表題化合物を、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾールおよびブロモ酢酸エチルを使用して調製例９３について記載されている方法に従って調製すると、５３％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物２６０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.24(t, 3H), 4.22(q,
2H), 5.13(s, 2H), 7.17(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.37(d, 1H), 7.99(s, 1H); LCMS(システム9): Rt=3.14分; m/z 223 [M+H]+.
【０７９９】
調製例１７２：（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
【０８００】
【化２３７】
0005595616.tif 000306
表題化合物を、（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸エチル（調製例１７１）を使用して調製例１５５について記載されている方法に従って調製すると、６２％収率で黄色の固体として表題化合物１４０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 5.26(s, 2H), 7.28(m,
1H), 7.54(dd, 1H), 7.68(dd, 1H), 8.06(s, 1H), 13.11(br s, 1H).
LCMS(システム9): Rt=1.49分; m/z 193 [M-H]-
【０８０１】
調製例１７３：（５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）酢酸エチル
【０８０２】
【化２３８】
0005595616.tif 000307
表題化合物を、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾールおよびブロモ酢酸エチルを使用して調製例９３について記載されている方法に従って調製すると、２７％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物１３０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.26(t, 3H), 4.25(q,
2H), 5.17(s, 2H), 7.06-7.11(m, 1H), 7.21-7.24(m, 1H), 7.64-7.68(m, 1H), 7.96(s,
1H); LCMS(システム9): Rt=3.04分; m/z 223 [M+H]+
【０８０３】
調製例１７４：（５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）酢酸
【０８０４】
【化２３９】
0005595616.tif 000308
表題化合物を、（５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）酢酸エチル（調製例１７３）を使用して調製例１５５について記載されている方法に従って調製すると、１００％収率で黄色の固体として表題化合物１６０ｍｇが得られた。
LCMS (システム9): Rt
= 1.49分; m/z 193 [M-H]-
【０８０５】
調製例１７５：（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸エチル
【０８０６】
【化２４０】
0005595616.tif 000309
表題化合物を、７−フルオロ−１Ｈ−インダゾールおよびブロモ酢酸エチルを使用して調製例９３について記載されている方法に従って調製すると、４１％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物２００ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.29(t, 3H), 4.22(q,
2H), 5.28(s, 2H), 6.98-7.07(m, 2H), 7.49(m, 1H), 8.02(d, 1H).
【０８０７】
調製例１７６：（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
【０８０８】
【化２４１】
0005595616.tif 000310
表題化合物を、（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸エチル（調製例１７５）を使用して調製例１５５について記載されている方法に従って調製すると、６８％収率で黄色の固体として表題化合物１２０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 5.27(s, 2H), 7.12(m,
1H), 7.23(m, 1H), 7.60(d, 1H), 8.17(d, 1H), 13.18(br s, 1H); LCMS(システム9):
Rt=1.38分;
m/z 195 [M+H]+
【０８０９】
調製例１７７：（７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）酢酸エチル
【０８１０】
【化２４２】
0005595616.tif 000311
表題化合物を、７−フルオロ−１Ｈ−インダゾールおよびブロモ酢酸エチルを使用して調製例９３について記載されている方法に従って調製すると、３５％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物１７５ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.28(t, 3H), 4.25(q, 2H), 5.28(s,
2H), 6.93(m, 1H), 6.99(m, 1H), 7.43(d, 1H), 8.06(d, 1H).
【０８１１】
調製例１７８：（７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）酢酸
【０８１２】
【化２４３】
0005595616.tif 000312
表題化合物を、（７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）酢酸エチル（調製例１７７）を使用して調製例１５５について記載されている方法に従って調製すると、７５％収率で黄色の固体として表題化合物１１０ｍｇが得られた。
1H NMR(400MHz,
DMSO-d6) δ: 5.34(s, 2H), 6.97-7.05(m, 2H),
7.56(d, 1H), 8.50(d, 1H), 13.30(br s, 1H); LCMS(システム9):
Rt=1.40分; m/z 195 [M+H]+
【０８１３】
調製例１７９：１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル酢酸エチル
【０８１４】
【化２４４】
0005595616.tif 000313
表題化合物を、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンおよびブロモ酢酸エチルを使用して調製例９３について記載されている方法に従って調製すると、４９％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物２１０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.19(t, 3H), 4.14(q,
2H), 5.35(s, 2H), 7.27(m, 1H), 8.27(s, 1H), 8.29(d, 1H), 8.55(d, 1H).
【０８１５】
調製例１８０：１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル酢酸
【０８１６】
【化２４５】
0005595616.tif 000314
表題化合物を、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル酢酸エチル（調製例１７９を参照）を使用して調製例１５５について記載されている方法に従って調製すると、４０％収率で黄色の固体として表題化合物７０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 5.22(s, 2H),
7.25(dd, 1H), 8.19(s, 1H), 8.27(dd, 1H), 8.55(dd, 1H), 13.15(br s, 1H).
【０８１７】
調製例１８１：１Ｈ−インダゾール−６−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８１８】
【化２４６】
0005595616.tif 000315
トルエン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）および酢酸ｔ−ブチル（１．３３ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を、１５分にわたってアルゴンで脱気した。次いで、混合物を、０℃まで冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１６．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）を滴加した。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロホウ酸塩（３８３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、２時間にわたって１０℃において撹拌した。混合物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（２×１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥した。濾液を、真空中で蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８０：２０）により精製すると、白色の固体として表題化合物（６５％、１．００ｇ）が得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.43(s, 9H), 3.64(s,
2H), 7.08(dd, 1H), 7.39(s, 1H), 7.69(d, 1H), 8.03(s, 1H), 10.05(br s, 1H).
【０８１９】
調製例１８２：１Ｈ−インダゾール−６−イル酢酸
【０８２０】
【化２４７】
0005595616.tif 000316
塩酸（１０ｍＬ、１．４ジオキサン中４Ｍ）を、０℃において１，４ジオキサン（５ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−６−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例１８１、１．００ｇ、４．３ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、真空中で蒸発させ、残渣を、乾燥エーテルでトリチュレートすると、１００％収率で白色の固体として表題化合物８００ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.69(s, 2H), 7.00(d,
1H), 7.41(s, 1H), 7.67(d, 1H), 8.02(s, 1H), 12.81(br s, 1H).
【０８２１】
調製例１８３：［１−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
【０８２２】
【化２４８】
0005595616.tif 000317
水素化ジイソブチルアルミニウム（９９ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、トルエン中１．２Ｍ）を、−７８℃においてトルエン（２２０ｍＬ）中の１−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ＷＯ２００７０７１９００、１２ｇ、４８ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を、２時間にわたって−７８℃において撹拌し、次いで、水性ＨＣｌ（１００ｍＬ、２Ｍ）中に注いだ。混合物を、室温において４時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。有機相を、水（２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾液を、真空中で蒸発させると、１００％収率で無色の油として表題化合物１０．５ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.51(d, 6H),
4.57-4.66(m, 3H), 7.58(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.26(s, 4H), 3.83(s, 2H), 6.47(d,
1H), 7.26(d, 1H), 8.83(s, 1H), 8.88(s, 1H); LCMS(システム10):
Rt=1.67分; m/z 189.9 [M+H]+.
【０８２３】
調製例１８４：［１−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトニトリル
【０８２４】
【化２４９】
0005595616.tif 000318
塩化チオニル（５．２６ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を、０℃においてＤＣＭ（７５ｍＬ）中の［１−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（調製例１８３、７．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、２時間にわたって撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、有機相を、水（７５ｍＬ）、塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾液を、真空中で蒸発させると、８６％収率で４−（クロロメチル）−１−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール７ｇが得られた。
【０８２５】
臭化テトラブチルアンモニウム（７．９５ｇｍ、２４．７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）中の４−（クロロメチル）−１−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（７ｇ、３１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、１０分にわたって撹拌した。シアン化カリウム（７．４２ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温において１６時間にわたって撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、有機相を、水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾液を、真空中で蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０）により精製すると、１００％収率で白色の固体として表題化合物７．００ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.43(d, 6H), 3.99(s,
2H), 4.61(m, 1H), 7.71(s, 1H).
【０８２６】
調製例１８５：［１−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸
【０８２７】
【化２５０】
0005595616.tif 000319
水性水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液１５０ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の［１−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトニトリル（調製例１８４、６．２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、１６時間にわたって６０℃において加熱した。混合物を、真空中で蒸発させ、残渣を、水（５０ｍＬ）に溶かし、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。水相を、１Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ５まで酸性化し、ＤＣＭ中１０％ＩＰＡ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、７５％収率で白色の固体として表題化合物５．０ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.42(d, 6H), 3.56(s,
2H), 4.58(m, 1H), 7.57(s, 1H), 12.28(br s, 1H).
【０８２８】
調製例１８６：（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−［７−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−メタノン
【０８２９】
【化２５１】
0005595616.tif 000320
表題化合物を、（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−［７−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−メタノン（調製例２６３）を使用して調製例６５について記載されている方法に従って調製すると、４１％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物６５０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ 1.76(s, 6H), 3.19(s, 3H),
3.96(s, 2H), 5.65(s, 2H), 7.30(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.16(s, 2H), 8.97(s, 1H),
9.44(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=2.56分; m/z 327 [M+H]+.
【０８３０】
調製例１８７：（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０８３１】
【化２５２】
0005595616.tif 000321
［５−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例５４２）を、２時間にわたって室温においてジオキサン中４N  ＨＣｌで処理した。溶媒を、真空中で除去し、得られた固体を、ジエチルエーテルでトリチュレートすると、１００％収率で白色の固体として表題化合物７６ｍｇが得られた。
1H NMR(400MHz,
DMSO-D6) δ: 1.80(s, 9H), 2.84(s, 3H), 7.27(br s, 1H),
8.21(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.41(s, 1H), 9.03(s, 1H), 9.49(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=2.74分; m/z 310 [M+H]+.
【０８３２】
調製例１８８：１，５−ナフチリジン−３−イル酢酸
【０８３３】
【化２５３】
0005595616.tif 000322
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の３−ブロモ−１，５−ナフチリジン（５４０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（０．８ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．５３ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分にわたってアルゴンで脱気し、次いで、ピコリン酸（６４ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２４時間にわたって１１０℃において密封管中で加熱し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、真空中で蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７０：３０）により精製すると、１，５−ナフチリジン−３−イル酢酸エチル４５０ｍｇが得られた。
【０８３４】
水酸化ナトリウム（１０ｍＬ、２．０Ｍ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１，５−ナフチリジン−３−イル酢酸エチルに加え、混合物を、６時間にわたって１００℃において加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、水性２Ｍ  ＨＣｌを使用してｐＨ４まで酸性化し、次いで、真空中で蒸発させた。残渣を、トルエン（２×１５ｍＬ）と共沸させ、次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、３０分にわたって４０℃において撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、真空中で蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートすると、灰色がかった白色の固体として表題化合物２００ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 3.94(s, 2H), 7.76(m,
1H), 8.31(s, 1H), 8.42(d, 1H), 8.91(d, 1H), 8.99(dd, 1H), 12.65(br s, 1H);
LCMS(システム10): Rt=1.49分; m/z 187 [M-H]+
【０８３５】
調製例１８９：１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８３６】
【化２５４】
0005595616.tif 000323
ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５５ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２２０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７２３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、１時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８０：２０）により精製すると、５１％収率で無色のガム２２０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.39(s, 9H), 5.32(s,
2H), 7.42(dd, 1H), 8.14(d, 1H), 8.32(s, 1H), 8.55(d, 1H).
【０８３７】
調製例１９０：１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル酢酸
【０８３８】
【化２５５】
0005595616.tif 000324
１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例１８９、２２０ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（４ｍＬ、１，４ジオキサン中４．０Ｍ）に溶かし、４時間にわたって室温において窒素下で撹拌した。混合物を、真空中で蒸発させ、残渣を、無水ジエチルエーテルでトリチュレートすると、６０％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物１２０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 5.36(s, 2H),
7.51(dd, 1H), 8.30(d, 1H), 8.36(s, 1H), 8.62(d, 1H); LCMS(システム10): Rt=1.39分; m/z 176 [M-H]+.
【０８３９】
調製例１９２：２−（３−ホルミルフェニル）−Ｎ−｛５−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミド
【０８４０】
【化２５６】
0005595616.tif 000325
デスマーチンペルヨージナン（３９２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−｛５−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミド（調製例１９３、２６５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、水層を、ジクロロメタン／メタノールの９５：５混合物（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール（１０：１〜９：１）のグラジエント）により精製すると、８０％収率で茶色の固体として表題化合物２１１ｍｇが得られた。
LCMS (システム4): Rt
= 2.11分; m/z 428 [M+H]+.
【０８４１】
調製例１９３：２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−｛５−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミド
【０８４２】
【化２５７】
0005595616.tif 000326
ピリジン（７ｍＬ）中の（５−アミノピリジン−３−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例９５、２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］酢酸（１７７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５０５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間にわたって５０℃において、次いで、１８時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、真空中で濃縮し、トルエンと共沸させた。残渣を、シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール（１０：１〜９：１のグラジエント）により精製すると、ガムとして表題化合物が得られた。この材料を、ジクロロメタン／メタノールの９：１混合物（１．５ｍＬ）に溶かし、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）に滴加し、得られた沈殿物を濾別し、真空中で乾燥すると、白色の固体として表題化合物４１２ｍｇが得られ、続く反応で粗製のまま使用した。
LCMS (システム2): Rt
= 1.33分; m/z 430 [M+H]+.
【０８４３】
調製例１９４：（５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン−３−イル）（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノール
【０８４４】
【化２５８】
0005595616.tif 000327
ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中の７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２０２、９５３ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）、５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ニコチンアルデヒド（調製例１０６、３３４０ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１３５０ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温において１６時間にわたって撹拌した。反応物を、飽和水性塩化アンモニウム溶液で中和し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮すると、粗製の残渣が得られた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜８０：２０）により精製すると、６２％収率で固体として望ましい化合物２００３ｍｇが得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 5.88-5.99(m, 2H), 6.96-6.99(m, 1H), 7.04-7.14(m, 3H), 7.16-7.27(m,
3H), 7.43-7.51(m, 2H), 7.51-7.58(m, 1H), 7.64-7.69(m,2H), 7.89(d, 1H), 8.21(d,
1H), 8.72(s, 1H), 8.73(s, 1H), 11.92(br s, 1H)
【０８４５】
調製例１９５：（５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン−３−イル）（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０８４６】
【化２５９】
0005595616.tif 000328
ＭｅＣＮ（４５ｍＬ）中の（５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン−３−イル）（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノール（調製例１９４、１８２０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、少しずつＭｎＯ２（１９６０ｍｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、一晩にわたって５０℃において撹拌した。別の部分のＭｎＯ２（１９６０ｍｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を、反応物に加え、混合物を、５時間にわたって還流状態まで加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、アーボセルのパッドに通して濾過し、フィルターケーキを、ＤＣＭ（１００ｍＬ）ですすぎ、得られた濾液を、真空中で濃縮した。得られた材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  １００：０〜９０：１０のグラジエント）により精製すると、６１％収率で固体として望ましい化合物１１２０ｍｇが得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 7.24-7.33(m, 2H), 7.37-7.64(m, 7H), 7.64-7.78(m, 3H), 8.28(d, 1H),
8.53(d, 1H), 8.94(s, 1H), 9.41(s, 1H), 13.09(br s, 1H)
【０８４７】
調製例１９６：（５−アミノピリジン−３−イル）｛７−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン
【０８４８】
【化２６０】
0005595616.tif 000329
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン−３−イル）（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例１９５、１１２０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２７１０ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分にわたって室温において撹拌した。次いで、ＤＭＦ（３．８ｍＬ）中の粗製のトリフルオロメタンスルホン酸２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル（調製例１０８）の溶液を、反応物に加え、得られた混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、飽和水性塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜５０：５０のグラジエント）により精製すると、（５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン−３−イル）（７−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノンが得られた。
【０８４９】
上の材料を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、水性１Ｎクエン酸（２０ｍＬ）を、溶液に加えた。反応混合物を、室温において４時間にわたって撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ７までＮａＯＨで塩基性化した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機分画を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝４０：６０〜０：１００）により精製すると、４９％収率で白色の固体として望ましい化合物７３９ｍｇが得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: -0.11(s, 6H), -0.07(s, 6H), 0.68(s, 18H), 3.99-4.16(m, 4H),
5.01-5.11(m, 1H), 5.65(br s, 2H), 7.21-7.26(m, 1H), 8.13(d, 1H), 8.17(d, 1H),
8.38(s, 1H), 8.98(s, 1H), 9.44(s, 1H).
【０８５０】
調製例１９７：３−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）安息香酸
【０８５１】
【化２６１】
0005595616.tif 000330
３−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）安息香酸エチル（調製例１９８、６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：水の２：１混合物（２ｍＬ）中で撹拌した。水酸化リチウム（５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１８時間にわたって２５℃において撹拌した。反応混合物を、６Ｍ水性塩酸を使用してｐＨ１まで酸性化し、次いで、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、７５％収率で固体として表題化合物４０ｍｇが得られた。この材料を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０８５２】
調製例１９８：３−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）安息香酸メチル
【０８５３】
【化２６２】
0005595616.tif 000331
３−（３−（トリフルオロメチル）ジアジリジン−３−イル）安息香酸エチル（調製例１９９、２２６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）と共にメタノール（１０ｍＬ）中で撹拌した。ヨウ素（６６２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を、メタノール２ｍＬに溶かし、オレンジ色〜茶色が残るまで少しずつ加えた。反応混合物を、真空中で蒸発させ、残渣を、１Ｍ水性ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させると、２７％収率でガムとして表題化合物６０ｍｇが得られた。この材料を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.40(t, 3H), 4.38(q,
2H), 7.46-7.51(m, 2H), 7.83(s, 1H), 8.08(d, 1H).
【０８５４】
調製例１９９：３−（３−（トリフルオロメチル）ジアジリジン−３−イル）安息香酸エチル
【０８５５】
【化２６３】
0005595616.tif 000332
エタノール中の３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）安息香酸エチル（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（５ｍＬ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（５００ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、３時間にわたって５７℃において撹拌した。反応混合物を冷却し、メタノール（３０ｍＬ）で溶出するイオン交換カラムに通した。メタノール溶液を、真空中で蒸発させると、７１％収率で油として（Ｅ）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−（ヒドロキシイミノ）エチル）安息香酸エチル４０１ｍｇが得られ、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−（ヒドロキシイミノ）エチル）安息香酸エチル（４０１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、０℃まで冷却した。塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（３３１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液として少しずつ加えた。次いで、反応混合物を、１８時間にわたって室温において放置した。混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、７８％収率で油として（Ｅ）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−（（トシルオキシ）イミノ）エチル）安息香酸エチル５００ｍｇが得られた。この材料を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。内部温度計および冷却器を備えた三つ口フラスコ内のジエチルエーテル（５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−（（トシルオキシ）イミノ）エチル）安息香酸エチル（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、−７８℃まで冷却した。アンモニアガスを、５分にわたって導入し、次いで、撹拌を、４５分にわたって続けた。反応混合物を、−３３℃まで温め、２時間にわたって撹拌した後、撹拌しながら一晩にわたって室温まで温めた。混合物を、真空中で蒸発させ、粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル１００：０〜９０：１０のグラジエント）により精製すると、７６％収率でガムとして表題化合物２４０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.31(t, 3H), 4.31(q,
2H), 7.40-7.44(m, 1H), 7.74(d, 1H), 8.02(d, 1H), 8.20(s, 1H).
【０８５６】
調製例２００：３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）安息香酸
【０８５７】
【化２６４】
0005595616.tif 000333
表題化合物を、３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）安息香酸エチルから出発して調製例４２について記載されている方法に従って調製すると、２６％収率で白色の固体として表題化合物２３ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.71(t, 1H), 8.32(d,
1H), 8.45(d, 1H), 8.80(s, 1H).
【０８５８】
調製例２０１：５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０８５９】
【化２６５】
0005595616.tif 000334
アセトニトリル（４７０ｍＬ）中の７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２０２、２８．０ｇ、２３５ｍｍｏｌ）とＮ−ヨードスクシンイミド（５５．４ｇ、２４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。固体を濾過し、アセトニトリル（１５０ｍＬ）ですすぎ、真空中で乾燥した。固体を、１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液１．５Ｌに溶かし、それに、約ｐＨ９になるまで２Ｎ水性塩化水素溶液を加えた。得られた沈殿物を濾過し、水（３００ｍＬ）ですすぎ、７０℃、約１０ｍｂａｒにおいて１６時間にわたって真空中で乾燥すると、８１％収率で表題化合物４６．８４ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 7.82(s, 1H), 8.73(s,
1H), 8.80(s, 1H), 12.56(br s, 1H); LCMS(システム1): Rt=0.87分; m/z 246 [M+H]+.
【０８６０】
調製例２０２：７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０８６１】
【化２６６】
0005595616.tif 000335
４個の別々の反応容器の各々の中で、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５０．０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．４Ｌ）および濃水酸化アンモニウム溶液（１４０ｍＬ）に懸濁した。炭素上１０％パラジウム（２．５ｇ）を、各容器に加え、混合物を、２０ｐｓｉ水素まで加圧し、一晩にわたって室温において撹拌した。依然として出発材料を含有していた反応物に、炭素上１０％パラジウムさらに１ｇを装入し、２０ｐｓｉ水素まで加圧し、出発材料が消費されるまで撹拌した。反応混合物を、アーボセル上で濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を蒸発させると、白色の固体が得られた。４つの粗製反応生成物を合わせ、水５００ｍＬに懸濁し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を、真空中で濃縮すると、白色の固体１２２ｇが得られた。水層を、酢酸エチル中５％メタノール（３×５００ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、白色の固体３０ｇが別に得られた。固体を合わせると、９８％収率で表題化合物１５２ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 6.63(dd, 1H), 7.43(dd,
1H), 8.96(s, 1H), 9.07(s, 1H), 11.65(br. s., 1H).
【０８６２】
調製例２０３：Ｎ−（５−｛７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキセタン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル｝−ピリジン−３−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）アセトアミド：
【０８６３】
【化２６７】
0005595616.tif 000336
（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキセタン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−メタノン（調製例２１６、３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、窒素下で乾燥ピリジン（２ｍＬ）に溶かし、これに、（４−クロロ−フェニル）−酢酸（１７ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）と、続いて、ＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、５０℃まで加熱し、一晩にわたって撹拌した。反応物を、室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムを加えた。相を分離し、水層を、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、乾固状態まで濃縮すると、淡黄色の固体としてＮ−（５−｛７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキセタン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル｝−ピリジン−３−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド３５ｍｇ、８７％収率が得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.23(s, 6H) 0.65(s, 9H)
3.77(s, 2H) 4.26(s, 2H) 4.89(d, J=7.6Hz, 2H) 5.27(d, J=7.8Hz, 2H) 7.30(d,
J=8.6Hz, 2H) 7.37-7.44(m, 2H) 7.72(s, 1H) 8.49(s, 1H) 8.70(d, J=2.3Hz, 1H)
8.78(s, 1H) 8.94(s, 1H) 9.64(s, 1H).
【０８６４】
調製例２０４：Ｎ−（５−｛７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキセタン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル｝−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド：
【０８６５】
【化２６８】
0005595616.tif 000337
（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキセタン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−メタノン（調製例２１６、３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、窒素下で乾燥ピリジン（２ｍＬ）に溶かし、これに、（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸（２１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）と、続いて、ＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０℃まで加熱し、一晩にわたって撹拌した。次いで、反応物を、室温まで冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムを加えた（５ｍＬ）。相を分離し、水層を、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、乾固状態まで濃縮すると、淡黄色の固体としてＮ−（５−｛７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキセタン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル｝−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド３９ｍｇ、９２％収率が得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ-0.29(s, 6H) 0.58(s,
9H) 3.84(s, 2H) 4.16(s, 2H) 4.77(d, J=7.4Hz, 2H) 5.21(d, J=7.4Hz, 2H) 7.56(d,
J=7.8Hz, 2H) 7.68(d, J=7.8Hz, 2H) 8.28(s, 1H) 8.46(t, J=2.1Hz, 1H) 8.69(d,
J=2.0Hz, 1H) 8.91-8.95(m, 2H) 9.46(s, 1H) 10.71(s, 1H).
【０８６６】
調製例２０５：２−アリル−マロン酸ジエチルエステル
【０８６７】
【化２６９】
0005595616.tif 000338
マロン酸ジエチルエステル（１００ｇ、０．６２５ｍｏｌ）を、エタノール（１Ｌ）中のナトリウムエトキシド（４６．８ｇ、０．６８８ｍｏｌ）の混合物に０℃において滴加した。反応混合物を、４時間にわたって撹拌した。３−ブロモ−プロペン（８３．２ｇ、０．６８８モル）を、０℃において混合物に滴加した。添加後、混合物を、還流状態まで温め、一晩にわたって撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、濾過し、溶媒を、真空中で除去すると、８６％収率で表題化合物１００ｇが得られ、さらなる精製なしに次のステップのために使用した。
【０８６８】
調製例２０６：５−アリル−６−ヒドロキシ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【０８６９】
【化２７０】
0005595616.tif 000339
２−アリル−マロン酸ジエチルエステル（調製例２０５、１００ｇ、０．５ｍｏｌ）を、０〜５℃においてエタノール（１Ｌ）中のナトリウムメトキシド（２７ｇ、０．５ｍｏｌ）の混合物に滴加し、混合物を、１０分にわたってこの温度において撹拌した。ホルムアミジン酢酸塩（５１．９ｇ、０．５ｍｏｌ）を加え、混合物を、一晩にわたって室温において撹拌した。溶媒を、真空中で除去し、水性塩酸（３６．５％）および水を加え、０〜２０℃においておおよそ３にｐＨを調整した。得られた混合物を濾過すると、５７％収率で無色の固体として表題化合物８７．１２ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 2.96(d, 1H), 4.89(m,
2H), 5.76(m, 1H), 7.89(s, 1H).
【０８７０】
調製例２０７：５−アリル−４，６−ジクロロ−ピリミジン
【０８７１】
【化２７１】
0005595616.tif 000340
５−アリル−６−ヒドロキシ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（調製例２０６、４０ｇ、０．２６３ｍｏｌ）を、室温においてＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）に加えた。溶液を撹拌し、８時間にわたって還流状態まで温めた。混合物を、真空中で蒸発させ、ＰＯＣｌ３の大部分を除去した。残渣を、氷水上にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ×４）で抽出し、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、５９％収率で黄色の油として表題化合物３１ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz,CDCl3) δ: 3.59(m, 2H), 5.09(m, 2H),
5.79(m, 1H), 8.59(s, 1H).
【０８７２】
調製例２０８：（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−アセトアルデヒド
【０８７３】
【化２７２】
0005595616.tif 000341
乾燥ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の５−アリル−４，６−ジクロロ−ピリミジン（調製例２０７、３０ｇ、０．１５９モル）の撹拌溶液に、３０分にわたって−７０℃においてオゾンを泡立てた。過剰のオゾンを、窒素ガスによりパージした後、ジメチルスルフィド（１０ｍＬ）を、−５℃において加え、反応物を、２時間にわたって撹拌した。混合物を、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、ペンタン−ジエチルエーテルからトリチュレーションにより精製すると、８４％収率で無色の固体として表題化合物１０ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz,CDCl3) δ: 4.15(s, 2H), 8.74(s,
1H), 9.80(s, 1H).
【０８７４】
調製例２０９：２−（４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール
【０８７５】
【化２７３】
0005595616.tif 000342
トリスアミン（１．２７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−アセトアルデヒド（調製例２０８、１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）に加え、１６時間にわたって還流温度において撹拌した。反応混合物を、真空中で蒸発させ、ジクロロメタンと水性飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。分離した水相を、ジクロロメタンでもう２回抽出し、合わせた有機物を、飽和塩水で洗浄し、真空中で蒸発させると、７４％収率で淡黄色の泡として表題化合物１．０ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 2.97(br. s, 1H),
3.09-3.27(m, 2H), 3.51(d, J=9.18Hz, 1H), 3.83-4.00(m, 4H), 4.06(d, J=11.13Hz,
1H), 5.43(dd, J=6.44, 1.76Hz, 1H), 6.16(dd, J=10.74, 4.69Hz, 1H), 8.40(s, 1H);
LCMS(システム2): Rt=1.04分; m/z 258 [M+H]+.
【０８７６】
調製例２１０：トルエン−４−スルホン酸２−（４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル
【０８７７】
【化２７４】
0005595616.tif 000343
トリエチルアミン（０．８７９ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン塩酸塩（２５３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を、０℃においてジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（調製例２０９、６５０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、塩化トシル（５０５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、１６時間にわたって０℃において撹拌した。反応混合物を、水で処理し、１０分にわたって撹拌した。得られた混合物を、クエン酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、および飽和塩水で洗浄し、次いで、真空中で蒸発させた。粗製の生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ  ０：１００〜３０：７０のグラジエント）により精製すると、５５％収率で無色の固体として表題化合物５７０ｍｇが得られた。
LCMS (システム2): Rt
= 1.28分; m/z 412 [M+H]+.
【０８７８】
調製例２１１：［３−（４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−オキセタン−３−イル］−メタノール
【０８７９】
【化２７５】
0005595616.tif 000344
ｎブチルリチウム（１２．２ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、０℃においてＴＨＦ（１００ｍＬ）中のトルエン−４−スルホン酸２−（４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（調製例２１０、５．７３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）に加え、５分にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を、室温まで温め、１６時間にわたって撹拌し、その時点で、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗製の生成物を、ジクロロメタンでトリチュレートし、濾過すると、３６％収率で表題化合物１．２ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, MeOH-d4) δ: 4.15(s, 2H), 4.92(d,
J=7.22Hz, 2H), 5.22(d, J=7.03Hz, 2H), 6.69(d, J=3.51Hz, 1H), 7.51(d, J=3.71Hz,
1H), 8.51(s, 1H).
【０８８０】
調製例２１２：７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキセタン−３−イル］−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０８８１】
【化２７６】
0005595616.tif 000345
イミダゾール（２７７ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の［３−（４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−オキセタン−３−イル］−メタノール（調製例２１１、６５０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（４９５ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、水および飽和塩水で洗浄し、真空中で蒸発させると、９１％収率で淡い茶色の油として表題化合物８７５ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: -0.21(s, 6H), 0.77(s,
9H), 4.22(s, 2H), 4.88(d, J=7.22Hz, 2H), 5.19(d, J=7.03Hz, 2H), 6.61(d,
J=3.71Hz, 1H), 7.11(d, J=3.71Hz, 1H), 8.55(s, 1H); LCMS(システム2): Rt=1.82分; m/z 354 [M+H]+.
【０８８２】
調製例２１３：７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキセタン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０８８３】
【化２７７】
0005595616.tif 000346
表題化合物を、７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキセタン−３−イル］−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２１２）を使用して調製例８について記載されている方法に従って調製すると、８２％収率で茶色の油として表題化合物６５０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: -0.24(s, 6H), 0.76(s,
9H), 4.24(s, 2H), 4.91(d, J=7.03Hz, 2H), 5.22(d, J=7.03Hz, 2H), 6.55(d,
J=3.51Hz, 1H), 7.08(d, J=3.71Hz, 1H), 8.78(s, 1H), 8.97(s, 1H); LCMS(システム2): Rt=0.90分; m/z 320 [M+H]+.
【０８８４】
調製例２１４：７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキセタン−３−イル］−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０８８５】
【化２７８】
0005595616.tif 000347
表題化合物を、７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキセタン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２１３）およびＤＭＦを使用して調製例１４について記載されている方法に従って調製すると、７５％収率で茶色の固体として表題化合物６７５ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: -0.24(s, 6H), 0.77(s,
9H), 4.20(s, 2H), 4.88(d, J=7.22Hz, 2H), 5.21(d, J=7.03Hz, 2H), 7.17(s, 1H),
8.77(s, 1H), 8.81(s, 1H); LCMS(システム2): Rt=1.55分; m/z 446 [M+H]+.
【０８８６】
調製例２１５：（７−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）オキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン−３−イル）メタノン
【０８８７】
【化２７９】
0005595616.tif 000348
表題化合物を、７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキセタン−３−イル］−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２１４）および５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（調製例２３）を使用して調製例２４について記載されている方法に従って調製すると、５１％収率で紫色の固体として表題化合物２４０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.20(s, 6H), 0.70(s,
9H), 4.28(s, 2H), 4.89(d, J=7.22Hz, 2H), 5.20(d, J=7.22Hz, 2H), 7.11-7.18(m,
2H), 7.33(m, 3H), 7.40-7.48(m, 2H), 7.49-7.57(m, 3H), 7.79(d, J=7.42Hz, 2H),
8.18(d, J=2.54Hz, 1H), 8.60(d, J=1.95Hz, 1H), 8.93(s, 1H), 9.60(s, 1H).
【０８８８】
調製例２１６：（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキセタン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−メタノン
【０８８９】
【化２８０】
0005595616.tif 000349
表題化合物を、（７−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）オキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン−３−イル）メタノン（調製例２１５）を使用して調製例３７について記載されている方法に従って調製すると、７６％収率で無色の固体として表題化合物１３２ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.01(s, 6H), 0.88(s,
9H), 4.11(br. s, 2H), 4.45(s, 2H), 5.17(m, 2H), 5.40(m, 2H), 7.58(s, 1H),
7.80(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.61(s, 1H), 9.15(s, 1H), 9.83(s, 1H).
【０８９０】
調製例２１７：２−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール
【０８９１】
【化２８１】
0005595616.tif 000350
表題化合物を、（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒド（調製例２０８）および２−アミノ−２−メチルプロパン−１，３−ジオールを使用して調製例１について記載されている方法に従って調製すると、７９％収率で黄色の液体として表題化合物３．８８ｇが得られた。
1H NMR(400MHz,
DMSO-d6) δ: 1.66(s, 3H), 3.86(dd, 2H),
4.13(dd, 2H), 4.92(t, 2H), 6.58(d, 1H), 7.73(d, 1H), 8.59(s, 1H).
【０８９２】
調製例２１８：４−クロロ−７−（３−メチルオキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０８９３】
【化２８２】
0005595616.tif 000351
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液６．６ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃においてＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（調製例２１７、３．６３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、２時間で−５０℃まで温め、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（３．１５ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を、反応物に加えた。反応物を、３時間で０℃まで温め、追加のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン溶液中２．５Ｍ溶液６．６ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ、）を、反応混合物にゆっくりと加えた。混合物を、０℃において１時間にわたって撹拌し、１６時間にわたって６０℃において撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液５０ｍＬおよび水１００ｍＬによりクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２０：８０〜７０：３０のグラジエント）により精製すると、５５％収率で固体１．８７ｍｇが得られた。
1H NMR(400MHz,
DMSO-d6) δ: 1.79(s, 3H) 4.72(d, 2H) 5.15(d,
2H) 6.69(d, 1H) 7.78(d, 1H) 8.59(s, 1H).
【０８９４】
調製例２１９：７−（３−メチルオキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０８９５】
【化２８３】
0005595616.tif 000352
表題化合物を、４−クロロ−７−（３−メチルオキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２１８）を使用して調製例８について記載されている方法に従って調製すると、２２％収率で黄色の液体として表題化合物０．３４１ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.81(s, 3H),
4.72-4.77(m, 2H), 5.16-5.21(m, 2H), 6.69(d, 1H), 7.66(d, 1H), 8.76(s, 1H),
9.02(s, 1H).
【０８９６】
表題化合物は、下記の方法に従って調製することもできる：
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１４．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を、０℃において窒素下で２時間かけて（シリンジポンプを使用して）無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−メチル−２−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−プロパン−１，３−ジオール（調製例２７８、３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。添加の終了後、反応混合物を、さらに４０分にわたって撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液としてのＴｓＣｌ（２．７６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと加えた。混合物を、０℃においてさらに１時間にわたって撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の消費を示し、別の当量のＬｉＨＭＤＳ（１４．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を、混合物に加え、１６時間にわたって６０℃において加熱した。次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）を加え、次いで、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン３：７〜２：３のグラジエント）により精製すると、３７％収率で無色のガムとして表題化合物１ｇが得られた。
【０８９７】
調製例２２０：５−ヨード−７−（３−メチルオキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０８９８】
【化２８４】
0005595616.tif 000353
表題化合物を、７−（３−メチルオキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２１９）を使用して調製例１４について記載されている方法に従って調製すると、７８％収率で黄色の固体として表題化合物０．４４ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.80(s, 3H), 4.71(d, 2H),
5.18(d, 2H), 7.94(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.82(s, 1H).
【０８９９】
調製例２２１：（５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン−３−イル）（７−（３−メチルオキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０９００】
【化２８５】
0005595616.tif 000354
表題化合物を、５−ヨード−７−（３−メチルオキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２２０）を使用して調製例２４について記載されている方法に従って調製すると、表題化合物が得られた。
LCMS (システム2): Rt
= 1.24分; m/z 474 [M+H]+.
【０９０１】
調製例２２２：（５−アミノピリジン−３−イル）［７−（３−メチルオキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン
【０９０２】
【化２８６】
0005595616.tif 000355
表題化合物を、（５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン−３−イル）（７−（３−メチルオキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例２２１）を使用して調製例３７について記載されている方法に従って調製すると、２ステップかけて１４％収率で白色の固体として表題化合物６４ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.89(s, 3H), 4.75(d,
2H), 5.23(d, 2H), 5.64(br s, 2H), 7.29-7.36(m, 1H), 8.17(d, 1H), 8.24(d, 1H),
8.41(s, 1H), 8.95(s, 1H), 9.46(s, 1H); LCMS(システム4): Rt=2.30分; m/z 310 [M+H]+.
【０９０３】
調製例２２３：Ｎ−［５−（｛７−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オキセタン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］−２−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド
【０９０４】
【化２８７】
0005595616.tif 000356
（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキセタン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−メタノン（調製例２１６、３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍｌ）中の（５−クロロピリジン−２−イル）酢酸（１７．５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３８．８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を、５０℃まで温め、１４時間にわたってこの温度において撹拌した。次いで、反応物を冷却し、さらなる部分のＨＡＴＵ（３８．８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、５０℃まで温め、８時間にわたってこの温度において撹拌し、次いで、室温まで冷却し、さらに６０時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）でクエンチした。層を分離し、水層を、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、真空中で濃縮すると、淡黄色の油として粗製の生成物（３５ｍｇ）が得られ、実施例２３８の調製において使用するために進めた。
【０９０５】
調製例２２４：Ｎ−［５−（｛７−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オキセタン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］−２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド
【０９０６】
【化２８８】
0005595616.tif 000357
（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキセタン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−メタノン（調製例２１６、３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍｌ）中の［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（１９．８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３８．８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を、５０℃まで温め、１４時間にわたってこの温度において撹拌した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）でクエンチした。層を分離し、水層を、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、真空中で濃縮すると、淡黄色の固体として粗製の生成物（４４ｍｇ）が得られ、実施例２３９の調製において使用するために粗製のまま進めた。
【０９０７】
調製例２２５：４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０９０８】
【化２８９】
0005595616.tif 000358
ＤＣＭ（１．８Ｌ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７０．５ｇ、０．４５ｍｏｌ）の懸濁液に、少しずつＮ−ヨードスクシンイミド（１２０ｇ、０．５４ｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を、一晩にわたって室温において撹拌した。固体を濾過し、順に水（２５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２８０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２８０ｍＬ）で洗浄した。固体を、真空下で乾燥すると、７９％収率で茶色の固体として４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１０７ｇが得られた。
【０９０９】
調製例２２６：４−クロロ−５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０９１０】
【化２９０】
0005595616.tif 000359
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２２５、３０ｇ、０．１ｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０ｇ、０．１５ｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＩ（２８．４ｇ、０．２ｍｏｌ）を、０℃において滴加した。添加後、混合物を、１０時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、０℃まで冷却し、水（５００ｍＬ）の添加によりクエンチした。次いで、固体を、濾過により集め、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄すると、６１％収率で茶色の固体として４−クロロ−５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２０ｇが得られた。
【０９１１】
調製例２２７：５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【０９１２】
【化２９１】
0005595616.tif 000360
ＴＨＦ（２Ｌ）中の５−ブロモ−ニコチン酸（１００ｇ、０．５ｍｏｌ）の溶液に、０℃において、（ＣＯＣｌ）２（９５ｇ、０．７４ｍｏｌ）を加えた。０．５時間にわたって撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ（１５２ｇ、１．５ｍｏｌ）およびＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン．ＨＣｌ（１４０ｇ、１．５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２．５時間にわたって室温において撹拌し、次いで、水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮すると、８２％収率で茶色の油として５表題化合物１００％が得られた。
【０９１３】
調製例２２８：（４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン−３−イル）メタノール
【０９１４】
【化２９２】
0005595616.tif 000361
ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２２６、６．６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下で−７５℃においてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液１８．２ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、５０分にわたって撹拌した。乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）ニコチンアルデヒド（調製例１０６、６．５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を、８０分にわたって−７０℃において撹拌した。混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮すると、４８％収率で茶色の固体として表題化合物５．２ｇが得られた。
【０９１５】
調製例２２９：（４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン−３−イル）メタノン
【０９１６】
【化２９３】
0005595616.tif 000362
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の（４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（調製例２２８、１１．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、デスマーチンペルヨージナン（１５．９ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、少しずつ加えた。反応混合物を、１０時間にわたって室温において撹拌し、次いで、水性ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。混合物を、さらに０．５時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を分離し、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層を濃縮し、エーテルで洗浄すると、９９％収率で茶色の固体として表題化合物１１ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.87(s, 3H), 7.06(m,
2H), 7.27(m, 3H), 7.37(m, 2H), 7.45(m, 3H), 7.71(m, 2H), 8.15(d, J=2.4,1H),
8.49(d, J=1.2,1H), 8.68(s, 1H).
【０９１７】
調製例２３０：（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−（４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン
【０９１８】
【化２９４】
0005595616.tif 000363
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）ピリジン−３−イル］−（４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（調製例２２９、３０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）の溶液に、水性クエン酸（２００ｍＬ）を加え、混合物を、室温において３０分にわたって撹拌した。エーテルを加え、層を分離した。水層を、水性Ｎａ２ＣＯ３によりｐＨ７に調整した。次いで、混合物を濾過した。フィルターケーキを、トルエンと共に蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄すると、９５％収率で茶色の固体として表題化合物１８ｇが得られた。
【０９１９】
調製例２３１：（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−（７−メチル−４−メチルスルファニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン
【０９２０】
【化２９５】
0005595616.tif 000364
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−（４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（調製例２３０、２１ｇ、０．０７３ｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＳＮａ（１５．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温において７時間にわたって撹拌した。混合物を、氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、沈殿物を濾過し、フィルターケーキを、水（１００ｍＬ）、次いで、アセトン（２０ｍＬ）で洗浄すると、６９％収率で茶色の固体として（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−（７−メチル−４−メチルスルファニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン１５ｇが得られた。
【０９２１】
調製例２３２：（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン
【０９２２】
【化２９６】
0005595616.tif 000365
ジオキサン（１５０ｍＬ）中の（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−（７−メチル−４−メチルスルファニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（調製例２３１、１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（１０ｇ）およびＮＨ３Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）の混合物を、６時間にわたって還流した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、調製用ＨＰＬＣを介して精製すると、１５％収率で茶色の固体として（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン０．１９ｇが得られた。1H NMR(400MHz DMSO-d6)
3.88(s, 3H), 5.63(s, 2H), 7.27-7.28(m, 1H), 8.15-8.18(m, 2H), 8.40(s, 1H),
8.97(s, 1H), 9.42(s, 1H).
【０９２３】
調製例２３３：５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン塩酸塩
【０９２４】
【化２９７】
0005595616.tif 000366
７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２００１、３８、５３５）（１．５ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２５ｍＬ）を、２０分にわたってアルゴンで脱気し、続いて、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ、２０ｗｔ％）を加え、２４時間にわたって室温において５０ｐｓｉ水素圧力下で撹拌した。反応の終了後、混合物を、セライトの短いパッド上で濾過し、メタノール（４×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、真空中で乾固状態まで蒸発させ、メタノールから結晶化すると、６５％収率（２ＨＣｌ塩として計算した）で黄色がかった固体として表題化合物９００ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 3.10(t, 2H), 3.40(q, 2H),
4.36(s, 2H), 7.50(dd, 1H), 7.91(d, 1H), 8.55(d, 1H), 9.96(brs, 2H); LCMS(システム10): Rt=1.56分; m/z 135.2 [M+H]+.
【０９２５】
調製例２３４：（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチリジン−７−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９２６】
【化２９８】
0005595616.tif 000367
５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン塩酸塩（調製例２３３、４００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ブロモ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１４．１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６４ｍＬ、１１．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍＬ）を、１６時間にわたって８０℃において加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（３×２５ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で乾固状態まで蒸発させると、１００％収率で無色の粘着性の固体として表題化合物４８０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.43(s, 9H), 2.81(s, 4H),
3.34(s, 2H), 3.72(s, 2H), 7.16(dd, 1H), 7.51(d, 1H), 8.29(d, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.02分; m/z 249.4 [M+H]+.
【０９２７】
調製例２３５：（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチリジン−７−イル）−酢酸塩酸塩
【０９２８】
【化２９９】
0005595616.tif 000368
（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチリジン−７−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例２３４、１．２５ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を、２時間にわたって室温においてジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍｌ）で処理した。混合物を、真空中で乾固状態まで蒸発させ、固体残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートすると、７８％収率（ＨＣｌ塩として計算した）で白色の固体として表題化合物９００ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, MeOD) δ: 3.38(t, 2H), 3.79(t, 2H), 4.38(s,
2H), 4.84(s, 2H), 7.79(dd, 1H), 8.25(d, 1H), 8.70(d, 1H).
【０９２９】
調製例２３６：フェニル−［（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）］−酢酸
【０９３０】
【化３００】
0005595616.tif 000369
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のヒドロキシ−フェニル−酢酸（２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃においてＰＴＳＡ（５１．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．５５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、さらに１５分にわたって０℃において撹拌し、次いで、室温まで徐々に温め、さらに１．５時間にわたって撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（２×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル２：５）により精製すると、４８％収率で黄色の粘着性の固体として表題化合物１．５ｇが得られた。
LCMS (システム10): Rt
= 1.82分; m/z 237 [M+H]+.
【０９３１】
調製例２３７：Ｎ−［５−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アセトアミド
【０９３２】
【化３０１】
0005595616.tif 000370
表題化合物を、フェニル−［（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）］−酢酸（調製例２３６）および（５−アミノピリジン−３−イル）−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（調製例９５）を使用して実施例１について記載されている方法に従って調製すると、６８％収率で黄色の固体として表題化合物６０ｍｇが得られた。
LCMS (システム10): Rt
= 3.56分; m/z 500.2 [M+H]+.
【０９３３】
調製例２３８：５−ブロモ−６−ヒドロキシ−ニコチン酸
【０９３４】
【化３０２】
0005595616.tif 000371
臭素（３．６ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）を、０℃において水（７０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−ニコチン酸（７ｇ、５０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加し、混合物を、４時間にわたって室温において撹拌した。沈殿した固体を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥すると、８２％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物９ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 8.03(d, 1H), 8.14(d, 1H),
12.57(br s, 1H).
【０９３５】
調製例２３９：５−ブロモ−６−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【０９３６】
【化３０３】
0005595616.tif 000372
５−ブロモ−６−ヒドロキシ−ニコチン酸（調製例２３８、４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３．９５ｇ、３６．７１ｍｍｏｌ）、Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１５ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５．８２ｍＬ、９１．７５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に取った。混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（２×５０ｍＬ）、水（４×３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。粗製の混合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ  ４：６〜６：４のグラジエント）により精製すると、３８％で薄黄色の粘着性の固体として表題化合物１．８ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 3.22(s, 3H), 3.61(s, 3H),
7.95(d, 1H), 8.14(d, 1H), 12.45(br s, 1H); LCMS(システム10):
Rt=1.67分; m/z 261, 263 [M+H]+.
【０９３７】
調製例２４０：５−ブロモ−６−エトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【０９３８】
【化３０４】
0005595616.tif 000373
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（調製例２３９、１．８０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（２．８ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）および炭酸銀（３．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、４０時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル２：５）により精製すると、３０％収率で黄色の粘着性の固体として表題化合物６００ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.44(t, 3H), 3.35(s, 3H), 3.57(s,
3H), 4.47(q, 2H), 8.23(d, 1H), 8.54(d, 1H).
【０９３９】
調製例２４１：（５−ブロモ−６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン
【０９４０】
【化３０５】
0005595616.tif 000374
無水ジエチルエーテル（８ｍＬ）中の５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例９３、５３０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．０３Ｍ溶液１ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて滴加した。ｎ−ＢｕＬｉの添加が終了した直後に、無水ジエチルエーテル（７ｍＬ）中の５−ブロモ−６−エトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（調製例２４０）の溶液を、混合物にゆっくりと加え、さらに１時間にわたって同じ温度において撹拌した。反応混合物を、室温まで温め、さらに１時間にわたって撹拌した後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル２：１０）により精製すると、４９％収率で黄色のガムとして表題化合物３５０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.50(t, 3H), 1.60(d, 6H), 4.55(q,
2H), 5.15-5.20(m, 1H), 7.82(s, 1H), 8.32(d, 1H), 8.57(d, 1H), 9.00(s, 1H),
9.53(s, 1H).
【０９４１】
調製例２４２：（５−アミノ−６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン
【０９４２】
【化３０６】
0005595616.tif 000375
酸化銅（Ｉ）（３８．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、濃アンモニア溶液（６ｍＬ）およびＮＭＰ（１ｍＬ）中の（５−ブロモ−６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（調製例２４１、３５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、１７時間にわたって１３０℃において密封容器中で加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、水（１０ｍｌ）で希釈した。ＤＣＭ中２０％ｉ−ＰｒＯＨ（６×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ５：９５）により精製すると、２４％収率で黄色の固体として表題化合物７０ｍｇが得られた。LCMS (システム10): Rt = 2.99分; m/z 326 [M+H]+.
【０９４３】
調製例２４３：２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
【０９４４】
【化３０７】
0005595616.tif 000376
ＤＭＳＯ（２２ｍＬ）中の（４−クロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃においてナトリウムメトキシド（２９．２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、パラホルムアルデヒド（３４２ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、４時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜８４：１６のグラジエント）により精製すると、５２％収率で無色のガムとして表題化合物１．２ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.23(t, 1H), 3.70(s, 3H),
3.79-3.83(m, 2H), 4.05-4.12(m, 1H), 7.20(d, 2H), 7.30(d, 2H); LCMS(システム10): Rt=3.03分; m/z 215 [M+H]+.
【０９４５】
調製例２４４：２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【０９４６】
【化３０８】
0005595616.tif 000377
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（調製例２４３、５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃において水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２４４ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、得られた混合物を、１時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、２Ｎ塩酸で酸性化（ｐＨ約３）し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させると、９０％収率で白色の固体として表題化合物４２０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 3.58(dd, 1H), 3.66(t, 1H),
3.87(t, 1H), 7.32(d, 2H), 7.38(d, 2H), 12.36(br, 1H).
【０９４７】
調製例２４５：１−（４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【０９４８】
【化３０９】
0005595616.tif 000378
エタノール（３０ｍＬ）中の（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）アセトアルデヒド（調製例２０８、２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および１−アミノ−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１．３３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（４．４ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１０時間にわたって１００℃において密封管中で加熱した。次いで、酢酸（１．２１ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、さらに１６時間にわたって１００℃において加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（２×５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜９０：１０のグラジエント）により精製すると、３５％収率で固体として表題化合物９００ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.63-1.66(m, 2H), 1.96-1.99(m,
2H), 3.63(s, 3H), 6.60(d, 1H), 7.23(d, 1H), 8.65(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=2.89分; m/z 252.1 [M+H]+.
【０９４９】
調製例２４６：１−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【０９５０】
【化３１０】
0005595616.tif 000379
エタノール（２０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（調製例２４５、９２０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分にわたってアルゴンで脱気した。水酸化アンモニウム（４ｍＬ）および炭上１０％パラジウムを加え、反応混合物を、５時間にわたって水素（バルーン圧力）下で室温において撹拌した。反応混合物を、セライトベッド上で濾過し、エタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール１００：０〜９８：２のグラジエント）により精製すると、５９％収率でガムとして表題化合物４７０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.63-1.66(m, 2H), 1.95-1.99(m,
2H), 3.63(s, 3H), 6.55(d, 1H), 7.20(d, 1H), 8.90(s, 1H), 8.94(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=2.22分; m/z 218.2 [M+H]+.
【０９５１】
調製例２４７：（１−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−シクロプロピル）−メタノール
【０９５２】
【化３１１】
0005595616.tif 000380
エタノール（１５ｍＬ）中の１−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（調製例２４６、６１０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３１８．７ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１６時間にわたって還流状態まで加熱した。反応混合物を、水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール１００：０〜９８：２のグラジエント）により精製すると、４７％収率で薄黄色の固体として表題化合物２５０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.26(s, 4H), 3.83(s, 2H), 6.47(d,
1H), 7.26(d, 1H), 8.83(s, 1H), 8.88(s, 1H); LCMS(システム10):
Rt=1.67分; m/z 189.9 [M+H]+.
【０９５３】
調製例２４８：７−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−シクロプロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０９５４】
【化３１２】
0005595616.tif 000381
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の（１−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−シクロプロピル）−メタノール（調製例２４７、２４０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．４６ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＰＴＳＡ（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、４時間にわたって６０℃において撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール１００：０〜９８：２のグラジエント）により精製すると、９０％収率で薄茶色のガムとして表題化合物３２０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.18-1.26(m, 4H), 1.31-1.55(m,
5H), 1.67-1.69(m, 1H), 3.28-3.31(m, 1H), 3.44(t, 1H), 3.68(d, 1H), 3.88(d, 1H),
4.46(s, 1H), 6.45(d, 1H), 7.33(d, 1H), 8.88-8.90(m, 2H); LCMS(システム10): Rt=2.82分; m/z 274.6 [M+H]+.
【０９５５】
調製例２４９：５−ヨード−７−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−シクロプロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０９５６】
【化３１３】
0005595616.tif 000382
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の７−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−シクロプロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２４８、３９０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４８１．５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、４時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、水（８ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５×１５ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール１００：０〜９９：１のグラジエント）により精製すると、７９％収率で固体として表題化合物４５０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.18-1.70(m, 10H), 3.28-3.32(m,
1H), 3.42(t, 1H), 3.65(d, 1H), 3.87(d, 1H), 4.47(s, 1H), 7.44(s, 1H), 8.70(s,
1H), 8.90(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.28分; m/z 400.2 [M+H]+.
【０９５７】
調製例２５０：（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−｛７−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−シクロプロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−メタノン
【０９５８】
【化３１４】
0005595616.tif 000383
ジエチルエーテル（６ｍＬ）中の５−ヨード−７−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−シクロプロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２４９、４５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７０℃においてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２Ｍ、０．６２ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、ジエチルエーテル（２．５ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（３０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７０℃において滴加し、さらに３０分にわたって同じ温度において撹拌した。反応物を、ゆっくりと室温まで温めた。反応物を、飽和水性塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール１００：０〜９８：２のグラジエント）により精製すると、３５％収率で薄茶色の粘着性の固体として表題化合物２５０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.25-1.57(m, 10H), 3.17-3.28(m,
2H), 3.64(d, 1H), 3.95(d, 1H), 4.57(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.96(s,
1H), 8.99(s, 1H), 9.02(s, 1H), 9.45(s, 1H); LCMS(システム10):
Rt=3.17分; m/z 456.8, 459 [M+H]+.
【０９５９】
調製例２５１：（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛７−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−シクロプロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−メタノン
【０９６０】
【化３１５】
0005595616.tif 000384
１−メチル−ピロリジン−２−オン（１．５ｍＬ）中の（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−｛７−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−シクロプロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−メタノン（調製例２５０、２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化アンモニウム（１５ｍＬ）を加えた。次いで、酸化銅（Ｉ）（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１６時間にわたって１３０℃において密封管中で加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、ジクロロメタン中１０％メタノール（５×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール１００：０〜９６：４のグラジエント）により精製すると、４５％収率で白色の粘着性の固体として表題化合物８０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.17-1.53(m, 10H), 3.17-3.28(m,
2H), 3.63(d, 1H), 3.94(d, 1H), 4.55(s, 1H), 5.64(s, 2H), 7.27(s, 1H),
8.18-8.20(m, 3H), 8.99(s, 1H), 9.42(s, 1H); LCMS(システム10):
Rt=2.59分; m/z 394.1 [M+H]+.
【０９６１】
調製例２５２：（Ｓ）−２−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−プロパン−１−オール
【０９６２】
【化３１６】
0005595616.tif 000385
表題化合物を、（２Ｓ）−２−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）プロパン−１−オール（調製例４）を使用して調製例８について記載されている方法に従って調製すると、１００％収率で白色の固体として表題化合物２．８ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.43(d, 3H), 3.68-3.79(m, 2H),
4.89-4.94(m, 1H), 4.97(t, 1H), 6.61(d, 1H), 7.71(d, 1H), 8.75(s, 1H), 8.97(s,
1H).
【０９６３】
調製例２５３：（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９６４】
【化３１７】
0005595616.tif 000386
ＴＨＦ中の２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（２ｇ、２２．４３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．１２ｍＬ、２２．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃においてゆっくりとｂｏｃ−無水物（４．８９ｇ、２２．４３ｍｍｏｌ）を加え、１６時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、９２％収率で無色の油として表題化合物３．９ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.23(s, 6H), 1.42(s,
9H), 3.56-3.58(d, 2H), 4.00(brs, 1H), 4.62(brs, 1H).
【０９６５】
調製例２５４：（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９６６】
【化３１８】
0005595616.tif 000387
ＫＯＨ（３．４７ｇ、６１．８２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例２５３、３．９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、続いて、室温において硫酸ジメチルをゆっくりと加えた。混合物を、４８時間にわたって室温においてさらに撹拌した。反応塊を、セライトの短いパッドに通して濾過し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、水（２×５０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、８８％収率で黄色の油として表題化合物３．７ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.27(s, 6H), 1.41(s,
9H), 3.29(s, 2H), 3.35(s, 3H), 4.73(brs, 1H).
【０９６７】
調製例２５５：２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミン
【０９６８】
【化３１９】
0005595616.tif 000388
ＴＦＡ（５．８ｍＬ、７８．７ｍｍｏｌ）を、０℃において（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例２５４、３．２ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。混合物を、さらに３時間にわたって室温において撹拌し、次いで、すべての揮発物を、真空中で除去した。残渣を、水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＩＰＡ／ＤＣＭの混合物（１：４）（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で乾固状態まで蒸発させると、１００％収率で薄茶色の油として表題化合物１．６ｇが得られた。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.32(s, 6H), 3.30(s, 2H), 3.35(s, 3H), 7.80(brs, 2H).
【０９６９】
調製例２５６：（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミン
【０９７０】
【化３２０】
0005595616.tif 000389
トリエチルアミン（７３．１ｍＬ、５２６．６ｍｍｏｌ）を、０℃においてアセトニトリル（４００ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン（４０ｇ、１７５．５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、次いで、２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミン（調製例２５５、２３．４ｇ、２６３．３ｍｍｏｌ）を、少しずつ混合物に加えた。反応混合物を、室温においてさらに１６時間にわたって撹拌した。ＴＬＣは、未反応の出発ピリミジンの存在を示したが、反応をさらに続けなかった。すべての揮発物を、真空中で除去し、残渣を、酢酸エチルに取り、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で乾固状態まで蒸発させた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、酢酸エチル：ヘキサン１：９〜２：４のグラジエント）により精製すると、２３％収率（出発ピリミジン１０ｇが回収された）で白色の固体として表題化合物１２ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.40(s, 6H), 3.32(s, 3H),
3.48(s, 2H), 6.19(s, 1H), 8.29(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.56分; m/z 294, 296 [M+H]+.
【０９７１】
調製例２５７：［２−クロロ−５−（（Ｅ）−２−エトキシ−ビニル）−ピリミジン−４−イル］−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミン
【０９７２】
【化３２１】
0005595616.tif 000390
表題化合物を、（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミン（調製例２５６）、カテコールボランおよびエトキシアセチレン（ヘキサン中４０％）を使用して調製例６１について記載されている方法に従って調製すると、４４％収率で薄茶色のガムとして表題化合物２．６ｇが得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.25(t, 3H), 1.37(s, 6H), 3.26(s, 3H), 3.56(s, 2H), 3.92(q, 2H),
5.74(d, 1H), 6.12(s, 1H), 6.94(d, 1H), 7.88(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.65分; m/z 286.3 [M+H]+.
【０９７３】
調製例２５８：２−クロロ−７−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０９７４】
【化３２２】
0005595616.tif 000391
表題化合物を、［２−クロロ−５−（（Ｅ）−２−エトキシ−ビニル）−ピリミジン−４−イル］−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミン（調製例２５７）を使用して調製例６２について記載されている方法に従って調製すると、９１％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物２ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ 1.68(s, 6H), 3.17(s, 3H),
3.85(s, 2H), 6.62(d, 1H), 7.63(d, 1H), 8.90(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.29分; m/z 240 [M+H]+.
【０９７５】
調製例２５９：２−クロロ−５−ヨード−７−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０９７６】
【化３２３】
0005595616.tif 000392
表題化合物を、２−クロロ−７−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２５８）を使用して調製例６３について記載されている方法に従って調製すると、７５％収率で黄色がかった固体として表題化合物２．３ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.67(s, 6H), 3.17(s, 3H),
3.83(s, 2H), 7.81(s, 1H), 8.64(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.65分; m/z 365.8 [M+H]+.
【０９７７】
調製例２６０：（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−［２−クロロ−７−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−メタノン
【０９７８】
【化３２４】
0005595616.tif 000393
表題化合物を、２−クロロ−５−ヨード−７−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２５９）および５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミドを使用して調製例６４について記載されている方法に従って調製すると、３４％収率で黄色のガムとして表題化合物９００ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.73(s, 6H), 3.21(s, 3H),
3.90(s, 2H), 8.22(s, 1H), 8.42(t, 1H), 8.98(t, 2H), 9.35(s, 1H).
【０９７９】
調製例２６１：［２−アミノ−７−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０９８０】
【化３２５】
0005595616.tif 000394
表題化合物を、（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−［２−クロロ−７−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−メタノン（調製例２６０）を使用して調製例６５について記載されている方法に従って調製すると、４１％収率で黄色の固体として表題化合物３００ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.68(s, 6H), 3.19(s, 3H),
3.89(s, 2H), 5.61(s, 2H), 6.54(s, 2H), 7.23(s, 1H), 7.55(s, 1H), 8.11(dd, 2H),
8.93(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=2.40分; m/z 341.2 [M+H]+.
【０９８１】
調製例２６２：５−ヨード−７−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０９８２】
【化３２６】
0005595616.tif 000395
２−（５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール（調製例２２）（３２ｇ、１００．９１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、窒素下で０℃において無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮａＨ（パラフィン油中６０％、２．９８ｇ、１２１．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を、室温まで温め、さらに３０分にわたって撹拌し、０℃まで再び冷却し、ヨウ化メチル（１９ｍＬ、３０２．８２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、２時間にわたって室温において撹拌し、水性飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で乾固状態まで蒸発させた。粗製の材料を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜７０：３０のグラジエント）により精製すると、２２％収率で黄色の粘着性の固体として表題化合物７．５ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.70(s, 6H), 3.15(s, 3H),
3.89(s, 2H), 7.77(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.82(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.42分; m/z 331.6 [M+H]+.
【０９８３】
調製例２６３：（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−［７−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−メタノン
【０９８４】
【化３２７】
0005595616.tif 000396
表題化合物を、５−ヨード−７−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２６２）および５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミドを使用して調製例６４について記載されている方法に従って調製すると、５１％収率で薄茶色のガムとして表題化合物３ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.76(s, 6H), 3.19(s,
3H), 3.96(s, 2H), 8.17(s, 1H), 8.42(t, 1H), 8.98(brs, 2H), 9.00(s, 1H), 9.47(s,
1H); LCMS(システム10): Rt=3.13分; m/z 388.6, 390.6 [M+H]+.
【０９８５】
調製例２６４：２−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−マロン酸ジエチルエステル
【０９８６】
【化３２８】
0005595616.tif 000397
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の２，３，５−トリフルオロ−ピリジン（２ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、マロン酸ジエチル（４．６０ｇ、２８．７２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、炭酸セシウム（９．３５ｇ、２８．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１６時間にわたって１１０℃まで加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（２×２５ｍＬ）、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、８５％収率で油として表題化合物３．５ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.25-1.30(m, 6H),
4.20-4.29(m, 4H), 4.88(s, 1H), 7.77-7.81(m, 1H), 8.01(s, 1H).
【０９８７】
調製例２６５：（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−酢酸
【０９８８】
【化３２９】
0005595616.tif 000398
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−マロン酸ジエチルエステル（１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）（調製例２６４）の撹拌溶液に、０℃において水（４ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（４６２ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、混合物を、２時間にわたって還流状態まで加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、２Ｎ塩酸で酸性化（ｐＨ約３）し、２０％イソプロパノール−ジクロロメタン（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １００：０〜９５：５のグラジエント）により精製すると、５３％収率で固体として表題化合物３３６ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ 3.32(s, 2H), 7.74-7.79(m, 1H),
7.99(t, 1H); LCMS(システム10): Rt=0.65分; m/z 174 [M+H]+.
【０９８９】
調製例２６６：（４−ニトロ−フェニル）−酢酸エチルエステル
【０９９０】
【化３３０】
0005595616.tif 000399
エタノール（３０ｍＬ）中の（４−ニトロ−フェニル）−酢酸（３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、硫酸（１ｍＬ）を加え、反応混合物を、１６時間にわたって還流状態まで加熱した。反応混合物を、２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させると、９８％収率で薄黄色の油として表題化合物３．４ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.25(t, 3H), 3.71(s,
2H), 4.16(q, 2H), 7.45(d, 2H), 8.18(d, 2H).
【０９９１】
調製例２６７：（４−アミノ−フェニル）−酢酸エチルエステル
【０９９２】
【化３３１】
0005595616.tif 000400
メタノール（１００ｍＬ）中の（４−ニトロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（調製例２６６、３．４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分にわたってアルゴンで脱気し、炭上１０％パラジウム（７００ｍｇ）で処理し、次いで、１６時間にわたって水素（バルーン圧力）下で室温において撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、メタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を、真空中で蒸発させると、９６％収率で油として表題化合物２．８ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.23(t, 3H), 3.47(s,
2H), 3.60(br s, 2H), 4.11(q, 2H), 6.63(d, 2H), 7.05(d, 2H).
【０９９３】
調製例２６８：（４−ホルミルアミノ−フェニル）−酢酸エチルエステル
【０９９４】
【化３３２】
0005595616.tif 000401
無水酢酸（０．３３ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）とギ酸（０．１７ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間にわたって６０℃において加熱した。反応混合物を、０℃まで冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（４−アミノ−フェニル）−酢酸エチルエステル（調製例２６７、５００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物にゆっくりと加え、反応物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和し、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １００：０〜９８：２のグラジエント）により精製すると、９３％収率で油として表題化合物５００ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.17(t, 3H), 3.59(s,
2H), 4.05(q, 2H), 7.20(d, 2H), 7.52(d, 2H), 8.25(d, 1H), 10.15(s, 1H).
【０９９５】
調製例２６９：（４−メチルアミノ−フェニル）−酢酸エチルエステル
【０９９６】
【化３３３】
0005595616.tif 000402
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（４−ホルミルアミノ−フェニル）−酢酸エチルエステル（調製例２６８、５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃においてボラン−ジメチルスルフィド錯体（０．３ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜７５：２５のグラジエント）により精製すると、９１％収率で油として表題化合物４６０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.23(t, 3H), 2.81(s,
3H), 3.48(s, 2H), 3.66(br s, 1H), 4.11(q, 2H), 6.56(d, 2H), 7.09(d, 2H).
【０９９７】
調製例２７０：［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０９９８】
【化３３４】
0005595616.tif 000403
ピリジン（４ｍＬ）中の（４−メチルアミノ−フェニル）−酢酸エチルエステル（調製例２６９、４１８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（０．２５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、３時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させると、７８％収率でガムとして表題化合物４６０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.25(t, 3H), 2.82(s,
3H), 3.30(s, 3H), 3.59(s, 2H), 4.14(q, 2H), 7.28-7.33(m, 4H).
【０９９９】
調製例２７１：［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−フェニル］−酢酸
【１０００】
【化３３５】
0005595616.tif 000404
表題化合物を、［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−フェニル］−酢酸エチルエステル（調製例２７０）を使用して調製例２６５について記載されている方法に従って調製すると、８５％収率で固体として表題化合物３５０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 2.92(s, 3H), 3.21(s, 3H),
3.55(s, 2H), 7.28(d, 2H), 7.33(d, 2H); LCMS(システム10): Rt=1.05分; m/z 244 [M+H]+.
【１００１】
調製例２７２：２−ヨード−５−メチル−ピリジン
【１００２】
【化３３６】
0005595616.tif 000405
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチル−ピリジン（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（６．９７ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、還流状態まで加熱した。塩化アセチル（１．２４ｍＬ、１７．４４ｍｍｏｌ）を、還流状態下で滴加し、反応混合物を、１６時間にわたって還流状態まで加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させると、５５％収率で油として表題化合物１．４ｇが得られた。
LCMS (システム10): Rt
= 3.10分; m/z 220 [M+H]+.
【１００３】
調製例２７３：２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−マロン酸ジエチルエステル
【１００４】
【化３３７】
0005595616.tif 000406
無水ジオキサン（１２ｍＬ）中の２−ヨード−５−メチル−ピリジン（調製例２７２、１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（２．０８ｍＬ、１３．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（４．４６ｇｍ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、３０分にわたってアルゴンで脱気した。ＣｕＩ（１７４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびピコリン酸（２２５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、１６時間にわたって１００℃において密封管中で加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜９０：１０のグラジエント）により精製すると、２３％収率で油として表題化合物３００ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.15-1.18(m, 6H), 2.29(s, 3H),
4.12-4.17(m, 4H), 5.01(s, 1H), 7.30(d, 1H), 7.62(dd, 1H), 8.34(s, 1H).
【１００５】
調製例２７４：（５−メチル−ピリジン−２−イル）−酢酸
【１００６】
【化３３８】
0005595616.tif 000407
表題化合物を、２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−マロン酸ジエチルエステル（調製例２７３）を使用して調製例２６５について記載されている方法に従って調製すると、８３％収率で固体として表題化合物１００ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 2.26(s, 3H), 3.64(s, 2H),
7.21(d, 1H), 7.53(d, 1H), 8.29(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=0.73分; m/z 152 [M+H]+.
【１００７】
調製例２７５：［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸
【１００８】
【化３３９】
0005595616.tif 000408
ＤＭＦ（９７．５ｍＬ）中の２−アミノイソニコチン酸メチル（２８．８ｇ、１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（７０．６ｍＬ、４９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１２時間にわたって１３０℃まで加熱した。次いで、混合物を濃縮すると、残渣が得られた。残渣に、ＭｅＯＨ（３８１ｍＬ）と、続いて、ＮＨ２ＯＨＳＯ４（３１．９ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、一晩にわたって室温において撹拌した。反応混合物を濃縮すると、１８％収率で［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル６ｇが得られた。メタノール中の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水性ＬｉＯＨ（７０ｍＬ）を加え、得られた混合物を、室温において１０時間にわたって撹拌した。ｐＨを、水性ＨＣｌを使用して５〜６に調整し、全混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮すると、３８％収率で白色の固体として表題化合物１．０５ｇが得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 7.56-7.58(m, 1H), 8.32(m, 1H), 8.66(m, 1H), 9.04-9.06(m, 1H),
13.5-14.0(s, 1H).
【１００９】
調製例２７６：１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
【１０１０】
【化３４０】
0005595616.tif 000409
１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルバルデヒド（ＷＯ０５０６６１３２）（６．５ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を、窒素下でＴＨＦ（１２０ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４０ｍＬ）の混合物に溶かした。２−メチル−２−ブテン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液１２０ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）と、続いて、水（３０ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（１１．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（２１．９ｇ、１８３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、窒素下で一晩にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、有機溶媒を除去し、残渣を濾過した。沈殿物は、５７％収率で白色の固体として表題化合物４．１ｇを含有していた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 3.96(S, 3H), 7.87-7.89(d, 1H), 8.23(s, 1H), 8.28(d, 1H), 8.91(s,
1H), 12.3(s, 1H).
【１０１１】
調製例２７７：２−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−｛５−［７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミド
【１０１２】
【化３４１】
0005595616.tif 000410
表題化合物を、（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−［７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−メタノン（調製例１０３）および４−シアノフェニル酢酸を使用して実施例１について記載されている方法に従って調製すると、７１％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物２３５ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: -0.11(s, 9H), 0.82(t, 2H),
3.59(t, 2H), 3.87(s, 2H), 5.70(s, 2H), 7.55(d, 2H), 7.82(d, 2H), 8.47(s, 1H),
8.61(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.98(s, 1H), 9.04(s, 1H), 9.48(s, 1H), 10.75(s, 1H);
LCMS(システム10): Rt=3.25分; m/z 513 [M+H]+.
【１０１３】
調製例２７８：２−メチル−２−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−プロパン−１，３−ジオール
【１０１４】
【化３４２】
0005595616.tif 000411
表題化合物を、２−（４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール（調製例２１７）を使用して調製例２４６について記載されている方法に従って調製すると、９３％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物８００ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.65(s, 3H), 3.87-3.91(m, 2H),
4.10-4.14(m, 2H), 4.94(t, 2H), 6.55(d, 1H), 7.63(d, 1H), 8.72(s, 1H), 8.95(s,
1H).
【１０１５】
調製例２７９：Ｎ−（５−｛７−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル｝−ピリジン−３−イル）−２−（４−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド
【１０１６】
【化３４３】
0005595616.tif 000412
表題化合物を、（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛７−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−メタノン（調製例３８）および（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（調製例８８）を使用して実施例１について記載されている方法に従って調製すると、４１％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物５５ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: -0.24(s, 6H), 0.46(m, 2H),
0.60(s, 9H), 0.79(m, 2H), 1.67(m, 1H), 1.75(s, 6H), 4.11(s, 2H), 4.98(s, 2H),
7.26(s, 1H), 7.52(s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.71(d, 1H), 8.91(d, 1H),
8.99(s, 1H), 9.47(s, 1H), 10.75(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.78分; m/z 574 [M+H]+.
【１０１７】
調製例２８０：ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン
【１０１８】
【化３４４】
0005595616.tif 000413
アセトニトリル（６０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン（６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イルアミン（４．７ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１６．５ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１８時間にわたって２５℃において撹拌した。揮発物を、真空中で除去し、残渣を、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：９９）により精製すると、８２％収率で白色の固体として表題化合物４．８ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 2.10(d, 6H), 2.48-2.50(m, 1H),
8.26(d, 2H); LCMS(システム10) : Rt=3.64分; m/z 276 [M+H]+.
【１０１９】
調製例２８１：ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル−［２−クロロ−５−（（Ｚ）−２−エトキシ−ビニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【１０２０】
【化３４５】
0005595616.tif 000414
乾燥トルエン（７０ｍＬ）中のビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン（調製例２８０、２ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｚ）−１−エトキシ−２−（トリブチルスタンニル）エテン（２．７ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２０分にわたってＮ２でパージし、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４２１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、さらに２０分にわたって脱気し、一晩にわたってＮ２下で１１０℃まで加熱した。反応物を、室温まで冷却し、ＫＦの２Ｍ溶液でクエンチし、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間で分配した。有機相を、塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。粗製の残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１８：８２）により精製すると、７７％収率で淡い緑色の固体として表題化合物１．５ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.24(t, 3H), 2.08(d, 6H),
2.47(m, 1H), 3.99(q, 2H), 5.17(d, 1H), 6.55(d, 1H), 7.90(s, 1H), 8.39(s, 1H);
LCMS(システム10): Rt=3.54分; m/z 266 [M+H]+.
【１０２１】
調製例２８２：７−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【１０２２】
【化３４６】
0005595616.tif 000415
表題化合物を、ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル−［２−クロロ−５−（（Ｚ）−２−エトキシ−ビニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（調製例２８１）を使用して調製例６２について記載されている方法に従って調製すると、８９％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物１．４ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 2.41(d, 6H), 2.69(m, 1H),
6.67(d, 1H), 7.61(d, 1H), 8.92(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.45分; m/z 220 [M+H]+.
【１０２３】
調製例２８３：７−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル−２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【１０２４】
【化３４７】
0005595616.tif 000416
表題化合物を、７−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２８２）を使用して調製例６３について記載されている方法に従って調製すると、７２％収率で茶色の固体として表題化合物１．３ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 2.40(d, 6H), 2.68(m, 1H),
7.90(s, 1H), 8.67(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.89分; m/z 346 [M+H]+.
【１０２５】
調製例２８４：（７−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノン
【１０２６】
【化３４８】
0005595616.tif 000417
表題化合物を、７−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル−２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２８３）を使用して調製例６４について記載されている方法に従って調製すると、５８％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物１．１ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 2.47(d, 6H), 2.72(m, 1H),
8.40-8.42(m, 2H), 8.99-9.00(m, 2H), 9.33(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.73分; m/z 405 [M+H]+.
【１０２７】
調製例２８５：［７−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノン
【１０２８】
【化３４９】
0005595616.tif 000418
ジオキサン（４０ｍＬ）中の（７−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノン（調製例２８４、１．１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルアミン（１．０６ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、６時間にわたってマイクロ波照射下で１１０℃において加熱した。揮発物を、真空中で除去し、残渣を、水（５０ｍＬ）酢酸エチル（１５０ｍＬ）の間で分配した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン２５：７５のグラジエント）により精製すると、８４％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物１．１５ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 2.35(d, 6H), 2.64(m, 1H),
3.70(s, 3H), 4.45(d, 2H), 6.85(d, 2H), 7.27(d, 2H), 7.75(s, 2H), 8.32(m, 1H),
8.91-8.94(m, 2H); LCMS(システム10): Rt=3.81分; m/z 504.2 [M+H]+.
【１０２９】
調製例２８６：［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−ピリジン−３−イル］−［７−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−メタノン
【１０３０】
【化３５０】
0005595616.tif 000419
乾燥トルエン（５０ｍＬ）中の［７−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノン（調製例２８５、１．１８ｇ、２ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（０．５０ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、２０分にわたってＮ２下でパージし、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、さらに１０分にわたって脱気し、一晩にわたって還流した。反応塊を、室温まで冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配した。有機相を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン２５：７５）により精製すると、８５％収率で黄色の固体として表題化合物１．１ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 2.36(d, 6H), 2.65(m, 1H),
3.70(s, 3H), 4.44(d, 2H), 6.84(d, 2H), 7.24-7.29(m, 4H), 7.36-7.37(m, 3H),
7.50-7.52(m, 4H), 7.58(m, 1H), 7.70-7.72(m, 3H), 8.15(d, 1H), 8.48(d, 1H),
8.89(s, 1H); LCMS(システム9): Rt=4.02分; m/z 605 [M+H]+.
【１０３１】
調製例２８７：（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−［７−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−メタノン
【１０３２】
【化３５１】
0005595616.tif 000420
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−ピリジン−３−イル］−［７−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−メタノン（調製例２８６、４７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、クエン酸（１Ｎ水溶液１５ｍＬ）を、室温において加え、反応混合物を、２時間にわたって撹拌した。次いで、反応物を、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。中性アルミナ上のカラムクロマトグラフィー（メタノール：ＤＣＭ  ３：９７）により精製すると、９２％収率で淡黄色の固体として表題化合物３２０ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 2.36(d, 6H), 2.64(m, 1H),
3.70(s, 3H), 4.45(d, 2H), 5.59(s, 2H), 6.84(d, 2H), 7.22(m, 1H), 7.28(d, 2H),
7.57(s, 1H), 7.72(br s, 1H), 8.10-8.12(m, 2H), 8.92(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.10分; m/z 441 [M+H]+.
【１０３３】
調製例２８８：１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩酸塩
【１０３４】
【化３５２】
0005595616.tif 000421
３−（ジメチルアミノ）−２−イソシアノアクリル酸エチル（ＷＯ２００７０４２５４５）（４５ｇ、０．２７ｍｏｌ）を、シクロブチルアミン（５０ｇ、０．７０ｍｏｌ）に加え、２時間にわたって還流状態まで加熱した。次いで、溶液を冷却し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（３：１  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製した。油状の残渣を、ＴＢＭＥ：ヘプタン（１：１）でトリチュレートし、得られた固体を集め、乾燥すると、１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３５ｇ、６７％、第二クロップは採取せず）が得られた。１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３５ｇ、０．２１ｍｏｌ）を、６Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）に溶かし、１日にわたって還流した。溶液を、真空中で乾固状態まで濃縮した。固体を、トルエンと共沸させ、トルエンでトリチュレートし、次いで、真空下で乾燥すると、表題化合物８８％収率、３７．２ｇが得られた、m/z 167 [M+H]+.
【１０３５】
調製例２８９：（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）酢酸塩酸塩
【１０３６】
【化３５３】
0005595616.tif 000422
４−ブロモ−３−オキソブタン酸エチル（９２ｇ、０．３５ｍｏｌ）を、アセトン（４００ｍＬ）中の５−メチルチアゾール−２−アミン（４０ｇ、０．３５ｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、一晩にわたって放置し、次いで、蒸発させると、８２％収率で臭化２−アミノ−３−（４−エトキシ−２，４−ジオキソブチル）−５−メチルチアゾール−３−イウム１０１ｇが得られた。次いで、臭化２−アミノ−３−（４−エトキシ−２，４−ジオキソブチル）−５−メチルチアゾール−３−イウム（１０１ｇ、０．２８ｍｏｌ）を、２時間にわたってエタノール（２５０ｍＬ）中で還流した。次いで、溶媒を蒸発させると、９７％収率で黄色の結晶として２−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル臭化水素酸塩８５ｇが得られた。固体Ｋ２ＣＯ３を、ｐＨ約８まで水（３００ｍＬ）中の２−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル臭化水素酸塩（８５ｇ、０．２８ｍｏｌ）の溶液に加えた。生成物を、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させると、８４％収率で２−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル５２ｇが得られた。２−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（５２ｇ、０．２３ｍｏｌ）を、２時間にわたって１０％水性ＨＣｌ（１５０ｍＬ）中で還流した。溶液を、乾固状態まで蒸発させると、５９％収率で茶色の結晶として表題化合物３２．３ｇが得られた；m/z 197 [M+H]+.
【１０３７】
調製例２９０：３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【１０３８】
【化３５４】
0005595616.tif 000423
３５０ｍＬ圧力容器内のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のアセト酢酸ベンジル（５７．６ｇ、３００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＮＭｅ（ＭｅＯＨ中２Ｍ溶液１５０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）および酢酸（２ｍＬ）を加えた。蓋をした容器を、７０℃において油浴に入れ、反応混合物を、１６時間にわたって撹拌した。混合物を、室温まで冷却した後、溶媒を、真空中で蒸発させ、黄色のエマルジョンを残し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶かし、ＭｇＳＯ４を加え、水を除去した。乾燥剤を濾別し、溶媒を、真空中で蒸発させると、定量的収率で粘稠な黄色の油として３−（メチルアミノ）ブタ−２−エン酸ベンジル６０ｇが得られ、さらなる精製なしに使用した。
【１０３９】
−２０℃まで冷却した、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の３−（メチルアミノ）ブタ−２−エン酸ベンジル（６０ｇ、３００ｍｍｏｌ）およびピリジン（２７ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）の溶液に、３０分間かけて無水トリフル酸（４５ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）を加えた。添加中に、温度を、−１０℃未満に保った。反応混合物を、一晩かけて室温まで温めると、黄色の澄明な反応混合物が得られた。溶媒を、真空中で蒸発させ、オレンジ色の残渣を、水（１Ｌ）およびＥｔ２Ｏ（１Ｌ）に取った。３−Ｌの分液漏斗中で混合物を十分に振盪すると、すべての固体材料が溶けた。有機層を分離し、水（３×５００ｍＬ）、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過し、真空中で溶媒を蒸発させると、９７％収率で灰色がかった白色の固体として３−（メチルアミノ）−２−（トリフルオロアセチル）ブタ−２−エン酸ベンジル９０ｇが得られ、追加の精製なしに使用した。
【１０４０】
ＴＨＦ（９００ｍＬ）と酢酸（１００ｍＬ）の混合物中の３−（メチルアミノ）−２−（トリフルオロアセチル）ブタ−２−エン酸ベンジル（９０ｇ、３００ｍｍｏｌ）の溶液に、５分間かけてヒドラジン一水和物（１４．６ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３時間にわたって還流状態まで加熱し、室温まで冷却し、溶媒を、真空中で蒸発させると、明るい黄色の塊が得られた。塊を、緩やかに加熱しながらＥｔＯＡｃ（１Ｌ）および水（１Ｌ）に溶かし、室温まで冷却し、水層を、ＮａＨＣＯ３でｐＨ７〜８まで中和した。この混合物を、３−Ｌの分液漏斗に移し、層を、激しく混ぜ、分離し、有機層を、水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させると、８９％収率で灰色がかった白色の固体として３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル７４ｇが得られ、さらなる精製なしに使用した。
【１０４１】
３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル（７４ｇ、２８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（４５ｇ、Ｃ上１０％）およびＥｔＯＡｃ（１Ｌ）の混合物を、５時間にわたってＨ２（１５ｐｓｉ）で室温においてＰａｒｒ装置中で処理した。触媒を、セライト上で濾別し、溶媒を、真空中で除去した。Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）および水（２００ｍＬ）を加え、水層を、Ｎａ２ＣＯ３でわずかに塩基性（ｐＨ８〜９）にした。層を分離し、水層を、Ｅｔ２Ｏ（５×２００ｍＬ）で抽出した。水層に、ｐＨ４〜５まで濃ＨＣｌを滴加し、続いて、Ｅｔ２Ｏ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させると、７４％収率で表題化合物７．４ｇが得られた；ｍ．ｐ．３０８〜３１０℃（分解）m/z 195 [M+H]+
【１０４２】
調製例２９１：［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸エチル
【１０４３】
【化３５５】
0005595616.tif 000424
アジド酢酸エチル（１４．９ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍＬ）に溶かし、９５％３−ヒドロキシベンゾニトリル（１３．７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。水（１００ｍＬ）中のアスコルビン酸ナトリウム（２．１８ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液と、続いて、硫酸銅の０．３Ｍ溶液を、アルゴン下で加えた。混合物を、１２時間にわたって室温において撹拌した。溶液を、真空中で乾固状態まで蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させると、約１００％（２７．７ｇ）収率で茶色の結晶として表題化合物が得られた。
MS m/z 246 [M-H]-
【１０４４】
調製例２９２：［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸水和物
【１０４５】
【化３５６】
0005595616.tif 000425
［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸エチル（調製例２９１、２７．２ｇ、０．１１０ｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）に溶かし、水（４０ｍＬ）中のＮａＯＨ（４．８４ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を、２４時間にわたって室温に保った。メタノールを、真空中で蒸発させ、水（１２０ｍＬ）を加え、溶液を、活性炭と共に還流した。混合物を濾過し、１１Ｍ  ＨＣｌを、濾液に加えた。混合物を、水（１２０ｍＬ）の添加により溶かし、冷却し、結晶化を行った。結晶を濾過し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾固状態まで蒸発させると、９９．０％収率で茶色の結晶（ｍｐ１８６．３〜１８８．７℃）として表題化合物２３．９ｇが得られた。MS m/z 218 [M-H]-
【１０４６】
調製例２９３：［４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸エチル
【１０４７】
【化３５７】
0005595616.tif 000426
アジド酢酸エチル（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１５ｍＬ）に溶かし、１−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリル（２．２０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。水（１０ｍＬ）中のアスコルビン酸ナトリウム（０．７９２ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液と、続いて、硫酸銅の０．３Ｍ溶液（０．６７ｍＬ）を、混合物に加え、撹拌を、さらに４８時間にわたって室温において続けた。溶液を、真空中で乾固状態まで蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させると、９８％収率で緑黄色の結晶として表題化合物４．６９ｇが得られた。
MS m/z 238 [M-H]-
【１０４８】
調製例２９４：［４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸
【１０４９】
【化３５８】
0005595616.tif 000427
水（５０ｍＬ）中の［４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸エチル（調製例２９３、３６．４ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２５ｍＬ）中のＮａＯＨ（７．６０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を、活性炭と共に還流し、セライトに通して濾過し、ＮａＨＳＯ４（２５．８ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を、濾液に加えた。形成された沈殿物を、濾過により分離し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、溶液を濾過した。水層を、ＥｔＯＡｃ（１０×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を、１００ｍＬの体積まで蒸発させた。沈殿物を濾過し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮すると、８７％収率で無色の結晶性物質として表題化合物２７．８ｇが得られた。ｍｐ１２４．０〜１２６．０℃；MS m/z 212 [M+H]+
【１０５０】
調製例２９５：１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
【１０５１】
【化３５９】
0005595616.tif 000428
乾燥エーテル（２００ｍＬ）中の４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２１ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液に、−７８℃において、３０分間かけてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液８４．５ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）を加え、混合物を、さらに３０分にわたって撹拌した。エーテル（１００ｍｌ）中の（Ｚ）−ジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３０．４ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液を、１０分間かけて反応混合物に加え、得られた混合物を、１時間にわたって−７８℃において撹拌した。反応物を、０℃まで温め、氷水でクエンチし、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、ヘキサンで洗浄し、次いで、真空下で乾燥すると、３０％収率で表題化合物１１．２ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6): d 9.60(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.25(s, 1H), 3.76(s, 3H), 1.44(m,
18H). LCMS: 313(M+H) +
【１０５２】
調製例２９６：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−メチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾール−５−アミン
【１０５３】
【化３６０】
0005595616.tif 000429
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２９５、１２．３ｇ、０．０３９ｍｏｌ）と４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（５．４ｇ、０．０４３ｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（３６ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（１２ｍＬ）を、ゆっくりと加えた。反応混合物を、１６時間にわたって６５℃において撹拌した。反応物を蒸留し、ＭｅＯＨを除去し、ｐＨ約８まで飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、続いて、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、続いて、真空中で濃縮した。粗製の混合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ５０：５０）により精製すると、４１％収率で表題化合物７．２ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) d 7.91(s, 1H), 7.58(s, 1H), 5.28(s, 1H), 5.04(s, 2H),
3.81(s, 3H), 1.21(s, 9H); LCMS: m/z 220 [M+H]+.
【１０５４】
調製例２９７：３−シクロプロピル−１’−メチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾール−５−アミン
【１０５５】
【化３６１】
0005595616.tif 000430
表題化合物を、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２９５）および３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリルを使用して調製例２９６について記載されている方法に従って調製すると、４８％収率で表題化合物１．７ｇが得られた。
1HNMR(400
MHZ, DMSO-d6): 0.55-0.57(m, 2H), 0.75-0.80(m, 2H), 1.68-1.72(m, 1H), 3.83(s,
3H), 5.08-5.09(m, 3H), 7.57(s, 1H), 7.90(s, 1H).
LCMS: [M+H]+ 204
【１０５６】
調製例２９８：Ｎ−［５−（｛７−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オキセタン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−３−イル］−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド
【１０５７】
【化３６２】
0005595616.tif 000431
表題化合物を、（５−アミノピリジン−３−イル）（７−（３−メチルオキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例２２２）を使用して調製例２２３について記載されている方法に従って調製すると、８７％収率で白色の固体として表題化合物３５ｍｇが得られた。
LCMS (システム2): Rt
= 1.49分; m/z 592 [M+H]+.
【１０５８】
調製例２９９：５−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１０５９】
【化３６３】
0005595616.tif 000432
ＭｅＯＨ中の５−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（ＷＯ９７４３２７７）（１７７ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨの０．５Ｍ溶液を加えた（５．３ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）。反応物を、一晩にわたって室温において撹拌した。溶液を、乾固状態まで蒸発させ、残渣を、２N  ＨＣｌ溶液でｐＨ５に調整した。水溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させると、白色の固体として表題化合物９５％、１４５ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, メタノール-d4) 6.68(s, 1H), 4.44(s, 2H), 3.84(s,
3H), 3.29(s, 3H). MS m/z 171 [M+H]+
【１０６０】
調製例３００：イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【１０６１】
【化３６４】
0005595616.tif 000433
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．８ｍＬ）中の６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．１７ｇ、６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（６ｍｇ）の混合物を、ＤＭＦ（９７．５ｍＬ）中で１２時間にわたってＣＯ（５０ｐｓｉ）下で８０℃まで加熱した。ＤＭＦ−ＤＭＡ（７０．６ｍＬ、４９５．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１２時間にわたって１３０℃まで加熱した。混合物を濾過し、濃縮すると、黄色の固体としてイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチル（３６５ｍｇ、３５％）が得られ、さらなる精製なしに次のステップで使用した。メタノール中のイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチル（３６５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水性ＬｉＯＨ（９．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を、室温において１０時間にわたって撹拌した。ｐＨを、水性ＨＣｌを使用して５〜６に調整し、全混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させると、３９％収率で白色の固体として表題化合物１３３ｍｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6): δ9.15(m, 1H), 8.8(m, 1H), 7.9(m,
1H), 7.65(m, 1H),
【１０６２】
調製例３０１：［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸
【１０６３】
【化３６５】
0005595616.tif 000434
ＤＭＦ（９７．５ｍＬ）中の２−アミノイソニコチン酸メチル（２８．８ｇ、１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（７０．６ｍＬ、４９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１２時間にわたって１３０℃まで加熱した。次いで、混合物を濃縮すると、残渣が得られた。残渣に、メタノール（３８１ｍＬ）と、続いて、ＮＨ２ＯＨＳＯ４（３１．９ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、一晩にわたって室温において撹拌した。反応混合物を濃縮すると、１８％収率で［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル６ｇが得られた。メタノール中の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水性ＬｉＯＨ（７０ｍＬ）を加え、得られた混合物を、室温において１０時間にわたって撹拌した。ｐＨを、水性ＨＣｌを使用して５〜６に調整し、全混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮すると、３８％収率で白色の固体として表題化合物１．０５ｇが得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ13.5-14.0(s, 1H), 9.04-9.06(m, 1H), 8.66(m, 1H), 8.32(m, 1H), δ7.56-7.58(m, 1H).
【１０６４】
調製例３０２：１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
【１０６５】
【化３６６】
0005595616.tif 000435
１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルバルデヒド（ＷＯ０５０６６１３２）（６．５ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を、窒素下でＴＨＦ（１２０ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４０ｍＬ）の混合物溶媒に溶かした。ＴＨＦ中２Ｍ  ２−メチル−２−ブテン溶液（１２０ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）と、続いて、水（３０ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（１１．０２ｇ、１２２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（２１．９ｇ、１８３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、窒素下で一晩にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、有機溶媒を除去し、残渣を濾過した。沈殿物は、５７％収率で白色の固体として表題化合物４．１ｇを含有していた。
1H NMR: DMSO-d6 400MHz: δ 3.96(S, 3H), 7.87-7.89(d, 1H), 8.23(s, 1H), 8.28(d, 1H), 8.91(s,
1H), 12.3(s, 1H).
【１０６６】
調製例３０３：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸
【１０６７】
【化３６７】
0005595616.tif 000436
水（２０ｍＬ）中の４−クロロフェニルグリシン（１．５０ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．６５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（１５ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７６ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。次いで、混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、２Ｎ  ＨＣｌを使用して酸性化した。得られた水層を、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させると、８７％収率で無色の油として表題化合物２．００ｇが得られた。
【１０６８】
調製例３０４：（１−（４−クロロフェニル）−２−（（５−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１０６９】
【化３６８】
0005595616.tif 000437
密封容器中のピリジン（４ｍＬ）に、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（調製例３０３を参照）、（５−アミノピリジン−３−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（５２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（調製例９５を参照）およびヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１８時間にわたって５０℃において加熱し、次いで、真空中で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（１００：０〜８８：１２  ＤＣＭ：ＭｅＯＨのグラジエント）により精製すると、４９％収率で表題化合物６４ｍｇが得られた。LCMS (塩基性): Rt = 0.81分; m/z 549 [M+H]+.
【１０７０】
生物活性
単離ＴＲＫ酵素アッセイは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから供給される各ＴＲＫ受容体の組み換えＨｉｓタグ付き細胞質ドメインと共にＨＴＲＦ  ＫｉｎＥＡＳＥ−ＴＫキット（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｃａｔ＃  ６２ＴＫ０ＰＥＪ）を使用する（下の表を参照）。この活性アッセイは、ＴＲＫ受容体を包含する様々なチロシンキナーゼについてＣｉｓｂｉｏにより認証されたＨＴＲＦキットの基質内のチロシン残基のリン酸化を測定する。
【１０７１】
アッセイの詳細：
【１０７２】
【表４２】
0005595616.tif 000438
【１０７３】
試験化合物の０．５ｍＭストック溶液を調製し、１００％ＤＭＳＯ中で段階希釈する。１５０ｕＭのＷＯ２００５／１１６０３５に開示されている実施例１３５の化合物を使用する標準曲線も、各試験プレート上で調製する。高パーセンテージ効果（ｈｉｇｈ  ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ  ｅｆｆｅｃｔ）（ＨＰＥ）は、１５０ｕＭ  ＰＦ−００５９３１５７−００により規定され、０％効果（ＺＰＥ）は、１００％ＤＭＳＯにより規定される。段階希釈化合物、標準品およびＨＰＥ／ＺＰＥ０．２ｕｌを含有するＧｒｅｉｎｅｒ低容量黒色プレートを、Ｂｒａｖｏナノリットルディスペンサーを使用して作製する。
【１０７４】
１×酵素緩衝液を、ＭｉｌｌｉＱ水を使用してＣｉｓｂｉｏ  ＫｉｎＥＡＳＥ  ＴＫキットの５×Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ｂｕｆｆｅｒから調製する。次いで、緩衝液に、１０ｍＭ  ＭｇＣｌおよび２ｍＭ  ＤＴＴ（共にＳｉｇｍａのもの）を追加する。ＴＲＫＢの場合、緩衝液に、Ｃｉｓｂｉｏキットの１２５ｎＭ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ｂｕｆｆｅｒ（ＳＥＢ）も追加する。
【１０７５】
酵素の２×ＦＡＣおよび１×完全酵素緩衝液中で希釈された２×ＦＡＣ  ＡＴＰを、２０分にわたって室温においてインキュベートし、酵素を前活性化する。この前活性化ステップに続いて、酵素＋ＡＴＰミックス  ５ｕｌ／ウェルを、１００％ＤＭＳＯ化合物０．２ｕｌがスポットされたアッセイプレートにＭｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｍｉｃｒｏを使用して添加する。これを、室温において２０分にわたって放置した後、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｍｉｃｒｏを使用して１×酵素緩衝液（１ｕＭ  ＦＡＣ）中で希釈された２ｕＭ  ＴＫ−基質−ビオチン（Ｃｉｓｂｉｏキットのもの）５ｕｌを添加する。反応物を、最適化されたアッセイ反応時間にわたって室温においてインキュベートする（表を参照）。反応を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを使用して０．２５ｕＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５（０．１２５ｕＭ  ＦＡＣ）および１：２００  ＴＫ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｃｒｙｐｔａｔｅを含有するＨＴＲＦ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ１０ｕｌ／ウェルを添加することにより停止させる。
【１０７６】
Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ添加後、プレートを覆い、６０分にわたって室温においてインキュベートする。ＨＴＲＦシグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダーを使用して読み取り、２つの異なる波長、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍにおける発光の比として測定する。ＴＲＫキナーゼの作用を阻害するいずれの化合物も、ＴＲＫキナーゼを阻害しない化合物よりも低い蛍光比値６６５／６２０ｎＭを有するはずである。試験化合物データは、各プレートについてのＨＰＥ値およびＺＰＥ値により規定されるパーセンテージ阻害として表される。試験化合物存在下でのパーセンテージ阻害を、対数スケールで化合物濃度に対してプロットし、得られるシグモイド曲線からＩＣ５０を決定する。
【１０７７】
細胞ベースのアッセイは、拮抗薬アッセイにおけるそれらのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ技術および試薬を利用してＤｉｓｃｏｖｅＲｘの細胞系を使用して行った：
【１０７８】
【表４３】
0005595616.tif 000439
【１０７９】
アッセイは、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘの独自仕様のＥｎｚｙｍｅ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ（ＥＦＣ）技術に基づいている。ＴＲＫ細胞系の場合、酵素受容体（ＥＡ）タンパク質は、ＳＨ２タンパク質と融合しており、対象とするＴＲＫ受容体は、Ｐｒｏｌｉｎｋタグでタグ付けされている。
【１０８０】
ニューロトロフィンが結合すると、ＴＲＫ受容体は、リン酸化状態になり、タグ付きＳＨ２タンパク質が結合する。このことは、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ試薬キット内の発光性Ｇａｌａｃｔｏｎ  Ｓｔａｒ基質を使用して測定することができる機能的相補性およびβ−ガラクトシダーゼ活性の回復をもたらす。
【１０８１】
一般的に、低分子阻害薬は、キナーゼドメインと結合するため、細胞外部位と結合するニューロトロフィン（作動薬）と競合していない。このことは、ＩＣ５０が、親和性の良好な尺度であり、ニューロトロフィン刺激薬の濃度により影響されないことを意味する。
【１０８２】
冷凍保存されたＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ細胞を、社内生産したバッチ、またはＤｉｓｃｏｖｅＲｘから直接買ったバルクバッチから使用する。冷凍保存された細胞を蘇生させ、４分にわたって１０００ｒｐｍで回転させて凍結培地を除去し、５ｅ５細胞／ｍｌまでＭＥＭ＋０．５％ウマ血清（共にＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に再懸濁する。次いで、細胞を、２０ｕｌ／ウェルにてＧｒｅｉｎｅｒ白色組織培養処理プレート中にＭｕｌｔｉｄｒｏｐを使用してプレートし、３７℃、５％  ＣＯ２、高湿度において２４時間にわたってインキュベートする。アッセイの日には、細胞プレートを、アッセイに先立って３０分にわたって室温まで冷却する。
【１０８３】
試験化合物の４ｍＭストック溶液を調製し、１００％ＤＭＳＯ中で段階希釈する。１５０ｕＭの最高濃度における実施例１３５、ＷＯ２００５／１１６０３５の化合物を使用する標準曲線も、各試験プレート上で調製する。高パーセンテージ効果（ＨＰＥ）は、実施例１３５、ＷＯ２００５／１１６０３５の化合物１５０ｕＭにより規定され、０％効果（ＺＰＥ）は、１００％ＤＭＳＯにより規定される。段階希釈化合物、標準品およびＨＰＥ／ＺＰＥ  １ｕｌを含有するプレートを、Ｗｅｌｌｍａｔｅを使用してアッセイ緩衝液（ＰＢＳマイナスＣａ２＋、マイナスＭｇ２＋、０．０５％プルロニックＦ１２７を含む）中で１／６６希釈する。次いで、Ｐｌａｔｅｍａｔｅ  Ｐｌｕｓを使用し、１／６６希釈試験化合物５ｕｌを、細胞プレートに移し、以下の作動薬刺激の添加前に室温において３０分にわたってインキュベートすることにより平衡に至らせる：作動薬緩衝液（０．２５％  ＢＳＡを含むＨＢＳＳ）中で希釈された２ｎＭ（０．５７１ｎＭ  ＦＡＣ）の同族ニューロトロフィン（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）１０ｕｌ／ウェル。試験化合物の最終アッセイ濃度は、８．６６μＭである、（実施例１３５、ＷＯ２００５／１１６０３５の化合物ＦＡＣは、０．３２５ｕＭである）。プレートを、さらに２時間にわたって室温において放置した後、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出試薬（製造者の使用説明書のとおりＧａｌａｃｔｏｎ  Ｓｔａｒ  １部、Ｅｍｅｒａｌｄ  ＩＩ  ５部およびＣｅｌｌ  Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒ  １９部を添加することにより作製された）１０ｕｌを添加する。
【１０８４】
試薬添加後、プレートを覆い、６０分にわたって室温においてインキュベートする。発光シグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを使用して読む。試験化合物データは、各プレートについてのＨＰＥ値およびＺＰＥ値により規定されるパーセンテージ阻害として表される。試験化合物存在下でのパーセンテージ阻害を、対数スケールで化合物濃度に対してプロットし、得られるシグモイド曲線からＩＣ５０を決定する。
【１０８５】
脳透過アッセイ
インビトロ
ＭＤＣＫ−ＢＣＲＰ：ＭＤＣＫ−ＢＣＲＰデータを、「Ａ  ９６−Ｗｅｌｌ  Ｅｆｆｌｕｘ  Ａｓｓａｙ  Ｔｏ  Ｉｄｅｎｔｉｆｙ  ＡＢＣＧ２  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｓｔａｂｌｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ  ＭＤＣＫ  ＩＩ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ」に記載されている方法に従って集めた
ｈｔｔｐ：／／ｐｕｂｓ．ａｃｓ．ｏｒｇ／ｄｏｉ／ｆｕｌｌ／１０．１０２１／ｍｐ０５００８８ｔ
Ｙｏｎｇｌｉｎｇ  Ｘｉａｏ、Ｒａｌｐｈ  Ｄａｖｉｄｓｏｎ、Ａｒｔｈｕｒ  Ｓｍｉｔｈ、Ｄｅｎｎｉｓ  Ｐｅｒｅｉｒａ、Ｓａｂｒｉｎａ  Ｚｈａｏ、Ｊｏｈｎ  Ｓｏｇｌｉａ、Ｄａｖｉｄ  Ｇｅｂｈａｒｄ、Ｓｏｎｉａ  ｄｅ  Ｍｏｒａｉｓ、およびＤａｖｉｄ  Ｂ．Ｄｕｉｇｎａｎ、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．、２００６、３（１）、４５〜５４ページ。
【１０８６】
ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１：ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１データを、「Ａｒｅ  ＭＤＣＫ  Ｃｅｌｌｓ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  ＭＤＲ１  Ｇｅｎｅ  ａ  Ｇｏｏｄ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｍｕｃｏｓａ？」に記載されている方法に従って集めた
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｐｒｉｎｇｅｒｌｉｎｋ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｑｆｈｑｌｑｂｒ４ｆｎｐ３ｋｈｆ／ｆｕｌｌｔｅｘｔ．ｐｄｆ
Ｆｕｘｉｎｇ  Ｔａｎｇ、Ｋａｚｕｔｏｓｈｉ  Ｈｏｒｉｅ、およびＲｏｎａｌｄ  Ｔ．Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９巻、６号、２００２年６月。
【１０８７】
インビボ
脳透過を、「Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｂｒａｉｎ  ｆｒｅｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」．Ｒｅａｄ，Ｋ；Ｂｒａｇｇｉｏ，Ｓ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．（２０１０）６（３）３３７〜３４４に記載されている方法に従って測定した。
【１０８８】
【表４４】
0005595616.tif 000440
【１０８９】
【表４５−１】
0005595616.tif 000441
【１０９０】
【表４５−２】
0005595616.tif 000442
【１０９１】
【表４５−３】
0005595616.tif 000443
【１０９２】
【表４５−４】
0005595616.tif 000444
【１０９３】
本出願において引用されているすべての刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に各々組み込まれるものとする。本発明を、開示されている実施形態に関連して上に記載してきたが、当業者は、詳述されている具体的実験が、本発明の例示に過ぎないことを容易に理解するであろう。様々な変更を、本発明の精神から逸脱することなく行い得ることが理解されるべきである。したがって、本発明は、下記の特許請求の範囲のみにより限定される。