(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
各データ値が被検体の状態の生理学的尺度を一度に表す時系列のデータ値を用いて状態表示を生成する装置であって、
前記時系列のデータ値が、前記被検体のある時点の血糖状態を表す血糖データ値からなり、
前記時系列のデータ値を、変換後のデータ値系列により表される前記生理学的尺度の時間経過における特定の特性が、変換前の時間経過における特性よりも線形となる変換規則を用いて変換する変換器（１３２）と、
前記変換後のデータ値系列に対する推定変化率を計算する変化率計算器（１３５）と、
前記推定変化率を処理して前記状態表示を出力するプロセッサ（１３７）と、
を備える装置。
【請求項２】
請求項１に記載の装置において、前記プロセッサ（１３７）は、前記推定変化率のグラフ表示、可聴表示もしくは触覚的表示を生成する、または前記推定変化率を表す電気信号、磁気信号もしくは電磁信号を生成するよう構成された装置。
【請求項３】
請求項１または２に記載の装置において、
前記変換後のデータ値系列は、現時点の変換値を有し、前記プロセッサ（１３７）が、前記推定変化率から後の時点のデータ値を予測する（１３７ｄ）よう構成され、
前記プロセッサ（１３７）は、前記予測データ値が高アラーム閾値を上回るか、あるいは、低アラーム閾値を下回るかを評価する（１３７ｅ）よう構成され、
前記プロセッサ（１３７）は、視覚的アラーム表示、可聴アラーム表示、触覚的アラーム表示、機械的アラーム表示、電気的アラーム表示もしくは磁気的アラーム表示を生成するよう構成された
装置。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか１項に記載の装置において、
前記変換器（１３２）は、パラメータ化関数に対するパラメータとして、または非変換データ値を変換データ値と関連付けるルックアップテーブルとして、前記変換規則を格納するメモリ（８４）を有する
装置。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか１項に記載の装置において、
前記変換器（１３２）は、
データ値セットに関連する推定確率関数を計算する推定確率関数計算器と、
前記推定確率関数とは異なる既定の目標確率関数を用いて、１組の変換データ値の確率関数が、前記推定確率関数よりも前記目標確率関数に近づくように、前記変換規則を計算する変換計算器と、
を有する
装置。
【請求項６】
請求項５に記載の装置において、
前記推定確率関数は、前記１組のデータ値に関連付けられた累積分布関数であり、
前記既定の目標確率関数は、累積分布関数である
装置。
【請求項７】
請求項６記載の装置において、前記目標累積分布関数は、前記特定の特性内の特定のデータ値に対して同じ確率を示す一定の確率密度関数に対応する線形に増加する累積分布関数である装置。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか１項に記載の装置において、
前記特定の特性は、特性データ記録（図１３ａ）によって表され、前記特性データ記録は、測定範囲における異なる値域に対する平均変化率によって導出される値データを含み、前記値データは、関連付けられた時点の情報を有し、
前記変化率計算器（１３５）は、前記変換後のデータ値系列の２つの値の差を計算し（１３５ａ）、前記２つの値に関連付けられた前記時点の間で計算された時間差によって前記差を除する（１３５ｃ）よう構成された
装置。
【請求項９】
請求項３記載の装置において、前記プロセッサは、前記時系列のデータ値のひとつのデータ値および前記計算された変化率によって定義される線形関数を用いて、前記予測データ値を計算するよう構成された装置。
【請求項１０】
請求項９記載の装置において、
前記プロセッサ（１３７）は、前記線形関数を定義する前記データ値よりも後の既定の期間である後の時間に前記線形関数により定義されるデータ値を計算する（１３７ｄ）よう構成され、もしくは
前記プロセッサ（１３７）は、前記後の時間値に基づいて前記被検体の前記状態がアラーム状態に近づく際、前記線形関数と前記高アラーム値または低アラーム値の交差点の後の時間値を計算するよう、および、表示を出力する（１３７ｆ）よう構成された
装置。
【請求項１１】
請求項５に記載の装置において、
前記推定確率関数計算器（３ａ）は、複数のデータレベル領域に対して、前記時系列のデータ値によって表される前記変化率の値の平均を求めることによって前記推定確率関数を更新し、各データ値領域に対して更新された平均変化率を得るよう構成され、
変換計算器（３ｂ）は、前記データ値領域に対して前記更新された平均変化率を用いて、前記非線形変換規則を計算するよう構成され、同じ目標確率関数が使用される
装置。
【請求項１２】
請求項１１に記載の装置において、前記推定確率関数計算器は、複数のｋ個の領域に対する複数のｋ個の正規分布を計算するよう構成され、各領域は値域を表し、隣接する領域は互いに重複し、各領域に対して、対応する複数の領域の値を用いてガウス正規確率分布が推定され、前記推定確率関数計算器は、各領域に対する加重を計算するよう構成され、前記ｋ個の加重正規確率分布の和の積分が１となる装置。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか１項に記載の装置において、変換規則計算器（３ｂ）をさらに備え、この変換規則計算器は、
前記特性を含む個別の測定データまたは複数の個別の部分の測定データから選択する（１２１）ことによって、
値域全体を複数の異なる領域に分割する（１２２）ことによって、
各領域に対して、平均変化率を計算する（１２３）ことによって、および
前記特定の特性の前記時間的経過は特性動的挙動曲線（１４０）に基づき、前記領域に対する前記平均変化率値から前記特性動的挙動曲線を構築する（１２５）ことによって、
初期計算としてまたは特定の再計算事象に応答する再計算として、前記特定の特性の時間的経過を計算するよう構成された
装置。
【請求項１４】
請求項１から４のいずれか１項に記載の装置において、
前記変換器（１３２）は、前記特定の特性の時間的経過（１４０）の２つの点（１４２ａ、１４２ｂ）によって決定される前記特定の特性の前記時間的経過（１４０）を計算する推定特性関数計算器と、線形関数として目標関数（１４１）を計算する目標関数計算器と、を有し
前記目標関数（１４１）および前記推定特性関数（１４０）を用いて、変換データが前記推定特性関数（１４０）よりも前記目標関数（１４１）に近づくように、前記変換規則を計算する変換計算器（３ｂ）を備える
装置。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか１項に記載の装置において、前記特定の特性は、前記生理学的尺度の降下または上昇である装置。
【請求項１６】
請求項１５に記載の装置において、前記特定の特性は、血中グルコースの上昇または血中グルコースの降下である装置。
【請求項１７】
各データ値が被検体の状態の生理学的尺度を一度に表す時系列のデータ値を用いて状態表示を生成する方法であって、
前記時系列のデータ値が、前記被検体のある時点の血糖状態を表す血糖データ値からなり、
前記時系列のデータ値を、変換後のデータ値系列により表される前記生理学的尺度の時間経過における特定の特性が、変換前の時間経過における特性よりも線形となる変換規則を用いて変換し（１３２）、
前記変換後のデータ値系列に対する推定変化率を計算し（１３５）、
前記推定変化率を処理して前記状態表示を出力する（１３７）
方法。
【請求項１８】
コンピュータまたはプロセッサで動作する際に、請求項１７に記載の方法を実行するプログラムコードを有するコンピュータプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物の体液検体から典型的に抽出されるデータを監視、表示、制御、および解釈するための医療機器およびシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病（ＤＭ：Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）は、インスリンを生成するβ細胞の部分破壊または全破壊を引き起こすグルコース調節系の欠陥が主な原因である一連の代謝障害に対する一般名称である。インスリン抵抗性、インスリンの不足または全損失は、グルコース恒常性を得るための対抗調節手段を縮小または阻害する。グルコース調節の低下はグルコースレベルの上昇およびグルコース変動に反映される。
【０００３】
グルコースレベルの上昇、すなわち高血糖は、糖尿病患者の微小血管合併症および大血管合併症を発症させるというリスクを徐々に誘発または増加させる。合併症が長期にわたるリスクは、グルコース平均レベルとの関連でほぼ指数関数的に増加する。微小血管合併症は、神経障害（神経損傷）、腎症（腎疾患）、および視覚障害（例えば、網膜症、緑内障、白内障、および角膜疾患）を含む。大血管合併症は、心疾患、脳卒中、および末梢血管疾患（潰瘍、壊疽、および切断症を引き起こすことがある）を含む。さらに、他の合併症は、感染症、代謝困難、インポテンス、自律神経障害、および妊娠問題を含む。
【０００４】
糖尿病治療の目的は、正常血糖レベル近くに血中グルコースの濃度を継続的に維持することである。これは、高血糖レベルを下回るが、グルコースの量が必要不可欠なエネルギーの供給には不十分、すなわち低血糖であるクリティカル濃度レベルを上回ることを意味する。グルコース濃度が低過ぎると、無意識、混乱または発作のような、自己治療を不可能にする兆候が始まる。重症低血糖発生事象の再発は、脳損傷のリスクを増加させる。
【０００５】
糖尿患者にとって、自己管理は、短期間にわたる低血糖のリスクと高血糖による長期にわたる内科的合併症のリスクとの間で均衡を保ちながら治療目標を達成しようとする生涯にわたる戦いである。複数の影響因子を伴う糖尿病の動態および複雑性は、処置の選択肢が不十分なこととあいまって、治療の成功を難しいものとしている。例えば、スウェーデン（健康管理が優れていることで知られる）でも、糖尿病患者の約５０％しか治療目標を達成していない。
【０００６】
インスリン投与計画は別として、糖尿病治療は主に、行動的食事調整、ライフスタイル管理、および／または、抗糖尿病薬物療法に依存する。抗糖尿病薬物療法は、一般に、疾患が進行するにつれて必要となり、さまざまな薬物によって治療が行われる。最も一般的な薬物は、インスリンに対する感度を増加させるメトホルミンや、より多くのインスリンを生成するために膵臓を刺激するスルホニル尿素のような経口剤である。一方で、インスリンは、グルコースの摂取、利用および貯蔵を刺激するために、細胞に作用する。
【０００７】
糖尿病のタイプに関わらず、治療目標および戦略は、自己監視血中グルコース（ＳＭＢＧ）を用いて少量サンプリングされた指先からの血液についてのグルコメータの読取値、または継続的にサンプリングされた連続グルコース監視（ＣＧＭ）によるグルコメータ読取値のいずれかに基づいている。
【０００８】
グルコメータの使用は、血中グルコースの濃度を定量化するための最も一般的な方法である。測定の頻度は、疾患のタイプおよび進行度、動機、治療計画、および他の状況によって、個人間で大きな差がある。ＦＢＧ（空腹時血中グルコース）、食前（摂食前）、および食後（摂食後）の血中グルコース測定は、現代の糖尿病の集中治療において実践されている。一般に、毎日の測定をより多く行うことで、より良い制御およびグルコース変動性の低下が可能となる。
【０００９】
ＣＧＭでは、使い捨てのグルコースセンサを皮下に挿入し、数日後にセンサ交換が必要になるまで、連続的に血中グルコースレベルを測定する。ＣＧＭが有用であることは証明されているが、その用途は、依然として制限されている。その理由の一部は、高コスト、正確性、および信頼性の問題によるものである。さらに、ＣＧＭ技術は、閉ループ人工膵臓研究の基礎を形成しており、コントローラを用いてインスリンポンプをＣＧＭに接続する必要がある。
【００１０】
血糖データの提示は、携帯型測定デバイス、医療装置の表示装置、およびコンピュータやスマートフォン用などの糖尿病ソフトウェアで行うことができる。多くのグルコメータは、離散的数字として血中グルコース値を表示するのみであるが、一部のグルコメータは、グルコースレベルをグラフで表示し、血中グルコースの経時的変化および傾向を監視することが可能である。高度なグルコメータ、ＣＧＭ、および糖尿病データ分析用のソフトウェアは、時には、一次元棒グラフ、温度計式表示、またはＹ軸が線形範囲でグルコースレベル、Ｘ軸が時間を表す二次元図で、データを表示することができる。さらに、算術平均値、標準偏差、変動係数、最小値および最大値を含む標準統計的尺度が、通常、糖尿病ソフトウェアのさまざまな時間範囲および時間セグメントにわたるグルコース読取値に適用される。グルコース読取値は、治療計画の効果を算定および評価するためにユーザが利用可能な、唯一のフィードバックである。
【００１１】
糖尿病の治療における薬学的および技術的な進歩にも関わらず、満足のいく血中グルコースレベルに達するための手段は、適切でもなく十分でもない。グルコース動態の複雑性に対して、反応的に行動する代わりに能動的に行動するため、患者は、因果関係の理解を深める必要がある。典型的な機器および用具からの治療フィードバックは、糖尿病の制御に影響を及ぼす問題の理解を妨げる深刻な制限を呈する。
【００１２】
血中グルコースデータの提示および解釈に使用される現在の用具および方法は、サンプリングされたグルコースデータが正規分布（ガウス分布）であると想定する一般的な統計的方法に基づいている。通常、分布データは、平均ピークの両側が対称的に減少する特徴的な釣鐘状を有する確率分布を示す。
【００１３】
対照的に、一部の研究者（米国特許出願第１０／２４０，２２８号、ＫｏｖａｔｃｈｅｖおよびＣｏｘ）は、血中グルコースの分布は対数正規分布をたどると誤って示唆している。さらに、彼らが提案した方法では、ｍｍｏｌ／ｌまたはｍｇ／ｄｌで表される血糖アイデンティティは無くなり、代用値が使用される。今日現在、正規ガウス分布以外に、対数正規分布状または他のあらゆる分布状のグルコースデータの想定に基づく機器またはツールは市販されていない。
【００１４】
本発明の背後にある研究は、血中グルコースの濃度および動態が、生物学的制約、さまざまな複合体相互作用、および非線形生物学的制御機構の影響を受けることを示している。したがって、血中グルコースおよびその測定は、一般に、正規分布状でも対数正規分布状でもない。こうして、グルコースデータの提示、表示および統計は、バイアスを受けることが多く、したがって、解釈、治療、および観察者への潜在的フィードバックを害する。
【００１５】
グルコース濃度は下方境界を呈するが、それは、この濃度が決してゼロまで降下しないことを暗示している。生物学上、生存のために必要不可欠な量のエネルギーを重要な器官に供給するように努める、ホルモンシグナル伝達およびグルコース放出のような安全機構がある。スケールの上限では、別の保護的機構、すなわち腎閾値が、グルコースレベルの上昇から細胞損傷および急性ケトアシドーシスを制限する。この個々人で変動する閾値は、徐々に増加する量のグルコースレベルと関連して、腎臓が尿中に過度のグルコースを放出する引き金となる。
【００１６】
上記の境界はそれらの機構において一般的である。しかし、その境界が現れる濃度レベルおよび結果として生じる代謝効果は、個人間で実質的に異なる。重要なことではあるが、完全に見落とされていることは、すべての個人は、経時的にさらに変化する独特のグルコース確率分布を有しているという事実である。その形状および非対称性は、糖尿病タイプ、糖尿病段階、グルコース制御、および治療計画によって、図１および図２に示すように、大幅に影響を受ける。結果として、現行の方法、機器、およびツールは、これを考慮に入れておらず、誤ったバイアスに悩まされることになる。
【００１７】
提示およびグラフ的解釈
糖尿病の自己管理または医療機器において、グルコースデータの提示および表示のために現在使用されている手段は、線形提示スケールを利用する。典型的な機器は、グルコメータ、ＣＧＭ、およびさまざまなコンピュータソフトウェアツールである。グルコース情報の提示および表示は、個々の糖尿病患者または患者集団を特徴付ける独特の生理学的状態、グルコース動態、およびグルコース統計のために、適合も補正もされていない。グルコース読取値の典型的な集団は、一般に、平均の周りで対称的に分布することはなく、グルコースレベルの変化を解釈することを難しくし、観察者の誤解を招いたり、観察者に不明瞭性を与えたりすることもある。さらに、典型的な分布（正規分布、または対数正規分布でさえ）の想定に基づく普遍的な提示スケールは、多くの患者に対して、低血糖または高血糖領域などの血中グルコース範囲の重要なエリアの分解能を抑えてしまい、潜在的リスク評価を不明瞭なものとする。
【００１８】
リアルタイムのグルコース監視および関連方法
グルコース監視の副次的な課題として、リアルタイム測定に焦点をあてる。リアルタイム測定は、主に、連続グルコース監視デバイス（ＣＧＭ）や、インスリン投与ポンプと組み合わせた人工膵臓の形成に影響を与える。グルコース濃度変化のリアルタイム監視は、通常、変化率インジケータと予測アラームとから成る。適切な性能を得るため、そのような道具は、経時的なグルコース増殖についてのある種の線形化を必要とする。この前提条件は、一般には満たされない。
【００１９】
変化率は、一部の機器において、その傾斜角がグルコースの変化の速度および推定リスクを反映する矢印によって提示される。矢印の傾斜角を駆動する検出器は通常、非線形のグルコース増殖を考慮に入れないため、その表示は誤解を招くことが多い。したがって、そのようなインジケータは、特定のグルコースレベルの変化がもたらすリスクの大きさを適正に示すことができない。
【００２０】
その上、非線形のグルコース増殖は、典型的なアラーム予測アルゴリズムの正確性および信頼性を害する。これは、特定のタイプの糖尿病患者に対して、高血糖範囲での不要で無関係なアラームおよび表示、ならびに、低血糖範囲での少な過ぎるアラームおよび小さ過ぎる表示という結果をもたらす。こうして、この面の真の臨床的価値は、いくらか制限されている。
【００２１】
統計的尺度
統計的分析、例えば、グルコース平均値およびグルコース変動性の推定は、より高度なグルコメータ、ＣＧＭ、およびコンピュータソフトウェアツール内の典型的な側面である。平均グルコースレベルの推定は、診断、分類、セルフケア、治療において基本的なものである。平均グルコース値の推定は、通常、算術平均を用いて実践される。非対称のグルコース分布に対して、これは信頼性のない結果をもたらす。さらに、変動性の尺度、すなわち、標準偏差または変動係数は、グルコース分布の特性と平均値を得た方法との両方の影響を受ける。治療的観点からは、これらの標準尺度の欠点は、診断における正確性の低下、誤った解釈、および不正確な結果を意味する。
【００２２】
結論として、糖尿病分野における測定、診断、分析、治療およびセルフケアからのユーザフィードバックは、その開始以来、血中グルコースデータが正規分布状である（またはある程度、対数分布状である）という想定から生じる問題に悩まされている。残念ながら、これは、グルコース測定のための臨床検査設備および自己管理デバイスから臨床研究および科学研究で提示される結果および統計まですべてに適用される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明の目的は、状態表示を生成するための改善された考えを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
この目的は、請求項１に記載の装置、請求項１８に記載の方法、または請求項１９に記載のコンピュータプログラムによって達成される。
【００２５】
本発明の背後にある理論的研究は、すべての個人が、糖尿病タイプ、糖尿病段階、グルコース制御、および治療計画によって大幅に影響される、独特で、経時的に変化するグルコース確率分布を有することを実証する（図１を参照）。本明細書に記載される発明および実施形態は、蓄積、表示および／または測定された血糖データの提示、解釈、セルフケア、臨床上の意志決定、および血糖制御を改善するための新規な変換方法を教示する。
【００２６】
特に、本発明は、あらゆる血糖データを特定の目標分布に変換する変換方法を教示する。目標分布の選択は、特定の適用例の性質や、視覚的提示（治療ガイダンス）、統計的分析（診断および分類）、予測（アラーム）またはインスリン投与（人工膵臓）などの変換の使用に依存する。さらに、変換は、原データのグルコース分布に関係なく、いかなる個人またはいかなる集団に対しても最適化することができる。本発明に基づく変換は、グルコメータ、インスリンポンプに関わるシステム、コンピュータソフトウェア、および医療機器を含む、グルコース監視、計算または提示に関連するさまざまなタイプのデバイスの使用を意図する。
【００２７】
本発明のさらなる態様は、柔軟性および正確性を低減した簡易化された変換を教示し、計算コストおよび複雑さが関心事項である適用例において使用することができる。
【００２８】
提示およびグラフ的解釈
本発明の一態様は、変換に基づく、血糖データおよび読取値の視覚的提示を改善するための方法を教示する。この方法は、所与の集団の統計的分布から得られる提示スケールに基づく。本発明は、グルコースの変化および変動の視覚化を強化する。これにより、セルフケアおよび治療に利益をもたらすグルコース動態に対するユーザの理解が改善される。したがって、特定のグルコースレベル変化がもたらすリスクおよび生理学的影響がより適切に反映される。ダイヤグラム空間の利用を改善することで、小さいが、治療的観点から重要なグルコース濃度の変化の優れた解釈が得られる。治療的観点から、この提示スケールは、統計的およびより生理学的に正確な血糖情報の提示、表示および分析を可能にし、したがって、適切な措置を講じる可能性を向上し、セルフケアを改善する。
【００２９】
変換を用いて、糖尿病タイプ、血中グルコース制御または治療計画によって定義されるさまざまな集団に対する提示スケールを生成することができる。血糖データは、グラフ図において個人または集団ベースの非線形変換スケールを使用することによってグラフで視覚化され、そのグラフ図では、Ｙ軸上のチェックマークの位置は、対応するチェックマークラベルが元のアイデンティティを保持する一方で、変換に応じて再配置される。したがって、血糖アイデンティティ、すなわち、ｍｍｏｌ／ｌまたはｍｇ／ｄｌは保持される。チェックマークの位置決めおよび分解能は、ユーザの要望に応じて調整することができる。
【００３０】
例えば、本態様の一形態において、再配置されたチェックマークは等間隔であるが（チェックマーク値はほぼ正確である）、それは典型的な線形グラフ図に類似させるためである。本態様の他の形態において、再配置されたチェックマークは等間隔に近いが（チェックマーク値は大雑把に四捨五入される）、それは典型的な線形グラフ図にできる限り類似させるためである。
【００３１】
リアルタイムのグルコース監視および関連方法
本発明の別の態様は、変換に基づく、ＣＧＭにおける任意の血中グルコースレベルの変化をグルコース濃度範囲に沿って線形化するための方法を教示する。本提案方法は、好ましくは、変化率インジケータの前に適用される。これにより、感度および正確性が向上し、所与の血中グルコースの変化率が個人に与える真の影響が視覚化される。したがって、ユーザは、血糖事象の動態のより良い解釈および理解が可能となり、それに応じて対処することができる。変化率は、視覚的に提示することができ、最も典型的には、矢印の傾斜角または可聴音が変化率を反映する矢印または可聴信号の形態である。
【００３２】
本発明の別の態様は、ＣＧＭの典型的なリアルタイム監視に関する予測アラームを改善するために変換の線形化を適用する。そのようなアラームの正確性および信頼性はこうして改善され、潜在的な高血糖または低血糖事象をより正確に予測し、無関係なアラームを削減する。
【００３３】
統計的測定
異なるタイプおよび段階の糖尿病ならびにメタボリック症候群の診断、分類ならびに治療の場合、さまざまなセルフケアおよび治療方法に伴い、グルコース濃度の平均値および変動性が経時的に変化する方法ならびに理由を観察し分析することは基本的なことである。本発明による正確で信頼性の高い統計的尺度を使用することで、新しい見識および理解が得られる。
【００３４】
本発明の別の態様は、変換に基づく、現在利用可能な尺度と比較して改善され、より著しく正確な血糖データの平均値尺度の形態で血糖データの統計的分析を行うための方法を教示する。本方法は、信頼性の高い平均値の生成に必要な測定の数がかなり減少するという意味で、より強固であり、より効率的でもある。
【００３５】
本発明のさらに別の態様は、変換に基づく、改善されより著しく正確な血糖データの変動性の尺度、すなわち、標準偏差（ＳＤ：ｓｔａｎｄａｒｄ  ｄｉｖｉａｔｉｏｎ）または変動係数（ＣＶ：ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ）を導くための方法を教示する。この尺度には、上側標準偏差（ＵＳＤ：ｕｐｓｉｄｅ  ＳＤ）および下側標準偏差（ＤＳＤ：ｄｏｗｎｓｉｄｅ  ＳＤ）ならびに上側変動係数（ＵＣＶ）および下側変動係数（ＤＣＶ）が含まれる。変動性の尺度は、平均グルコースレベルだけではなく、グルコース変動性にも糖尿病合併症の発症を関連付ける科学上の発見のため、リスク尺度のように、近年かなり注目されている。
【００３６】
人工膵臓の調節
本発明のさらに別の態様は、グルコースセンサと調節器との間に変換を挿入することでグルコースセンサからの応答を線形化し、またコントローラアルゴリズムへの負担を軽減することで応答を最適化することによって、変換に基づく、オープンまたは閉ループ人工膵臓の調節の性能および正確性を改善する方法を教示する。
【００３７】
本発明の第１の観点によれば、各データ値がある時点の体液の生理学的尺度を表す１組のデータ値（データ値セット）を処理する装置および方法が提供される。装置は、１組のデータ値に関連付けられた推定確率関数を計算する推定確率関数計算器と、推定確率関数とは異なる既定の目標確率関数を用いて、１組の変換後のデータ値の確率関数が、推定確率関数よりも目標確率関数に近づくように、非線形変換規則を計算する変換計算器と、１組のデータ値に変換規則を適用して、または１組のデータ値には含まれず、１組のデータ値の前記時点とは異なる時点においてサンプリングされた少なくとも１つのさらなるデータ値に変換規則を適用して、生理学的尺度を表す少なくとも１つの変換値を得る変換器と、を備える。好ましくは、確率関数は、確率密度関数または累積分布関数である。確率密度関数または累積分布関数は、推定確率関数および／または目標確率関数に使用することができる。データ値は、体液のあらゆる生理学的尺度を表すことができ、一態様では、データ値は、血液分析によって得られたかあるいは他のあらゆる非侵襲的手段を用いてサンプリングされた血糖値である。
【００３８】
一態様では、１組のデータ値を処理するための装置は、閉または開ループ構成で医薬品を投与するためのデバイスを制御するために少なくとも１つの変換値を使用する、または１組のデータ値もしくはさらなるデータ値が取り出される身体の医学的特性の視覚的表示、可聴表示、触覚的表示、機械的表示、電気的表示もしくは磁気的表示を生成するデバイスをさらに備える。
【００３９】
変換が実際に計算されて、データ値セットが、変換を受けたときに、目標確率関数を実際に有する変換されたデータ値セットに変換されることが、この観点の特徴である。したがって、一実現形態では、非正規分布を有するデータ値セットは、同じ手順が正規分布の想定に違反する非変換の組に適用されることになる状況と比較して、さらに一層正確な結果を得るため、基本的なデータセットは正規分布を有するという想定に依存するあらゆる計算、分析工程または他の処理が変換後のデータ値セットに適用できるように、正規分布を有するデータ値セットへ変換することができる。
【００４０】
さらなる観点によれば、血糖値を処理する装置であって、血糖値に、血糖値の対数を含む第１対数項と血糖値の線形寄与を含む第２線形項との組合せを含み、複数の血糖値を有する１組の血糖値の各血糖値に対して、第１対数項と第２線形項の双方が、対応する変換された血糖値に影響を及ぼす変換規則を適用して、血糖値を変換血糖値へ変換する変換器を備える。
【００４１】
変換器は、変換マップ用のルックアップテーブルのようなメモリもしくはパラメータ用の他のあらゆるメモリに格納される変換マップまたは変換パラメータを使用するよう構成することができ、あるいは、変換器は、非常に正確な特定の変換規則を得るため、特定の人物または特定の集団または特定の集団群に属するデータ値セットから線形／対数特性を有する変換マップを実際に計算するために実行することができる。変換規則は、常に、線形寄与および対数寄与、そして重要なことに、両寄与の混合物または組合せがあるという基本特性を有することになり、実現形態において、線形項はより高い血糖値に対するものであり、対数項はより低い血糖値に対するものである。重要なことに、対数関数である特定の境界値までの第１の部分および線形関数である境界値よりも高い値のための第２の部分を有する区分的変換が血糖データ内の統計を正確に反映せず、したがってそのような「区分的」変換は、変換前の値セットより正確なガウス正規分布を示す変換値セットを有する高品質の変換をもたらすことはないため、両項は、多かれ少なかれ変換値に影響を及ぼす。
【００４２】
一実現形態において、装置は、変換された血糖値から導出される光信号、音声信号、触覚信号、電気信号、磁気信号または機械信号を生成することを目的とした変換された血糖値を処理するためのプロセッサをさらに備える。実現形態とは、例えば、プロセッサが変換値セットの平均値を計算し、平均値を非変換ドメインに逆方向変換することであり、そこでは、逆方向変換された平均値は、患者のセルフコントロールまたは特定の患者向けの医師の診断／治療戦略のためのより一層正確なツールを与えるため、あらゆる他の方法で表示または指示される。実現形態に応じて、変換器によってグラフ的方法でのデータ出力を表すために異なるチェックマークを使用することができる。チェックマーク間の異なる間隔またはチェックマーク間の均等間隔を適用することができ、変換値を図示する変換図内のチェックマークの特定の位置は、この変換値に対応する実数値を変換することによって計算される。さらに、変換データのグラフ図示における対応する変換値に対してチェックマークの近くに実数値が表示されるようにグラフ表示を実行することが好ましく、したがって、ユーザは変換ドメインを直観的によく理解することができる。この手順は、対数／線形変換または言うまでもなく目標および推定確率関数を用いて計算される変換に適用することができる。
【００４３】
さらなる観点は、各データ値が被検体の状態の生理学的尺度を一度に表す時系列のデータ値を用いて状態表示を生成する装置および方法に関する。この装置は、時系列のデータ値を、変換後のデータ値系列により表される生理学的尺度の時間経過における特定の特性が、変換前の時間経過における特性よりも線形となる変換規則を用いて変換する変換器と、変換後のデータ値系列に対する推定変化率を計算する変化率計算器と、推定変化率を処理して状態表示を出力するプロセッサと、を備える。被検体は、ヒトでもよいし動物でもよい。一実現形態において、特定の特性は、生理学的尺度の降下または上昇であり、さらなる態様では、生理学的尺度は血中グルコース尺度であり、したがって、特定の特性は血中グルコースの上昇または血中グルコースの降下である。しかし、血液、尿またはリンパ液などの体液から測定される特性など、変化率が関心事項であるあらゆる他の生理学的尺度も同様に、本装置および方法を用いて処理することができる。さらに、ＥＫＧ、血圧測定またはあらゆる他のそのような非侵襲的測定によって得られる非侵襲的に取り出される測定値など、より良い変化率計算が関心事項である場合、流体または液体サンプルに依存しないあらゆる他の生理学的尺度も同様に分析することができる。
【００４４】
さらに、考慮中の特定の特性は、例えば、血中グルコース値の降下であるが、経時的な値の上昇、経時的な値の振動、または特異的上昇または降下、例えば対数的もしくは正弦様上昇および降下などの経時的な値の特定のパターンなどの他の特性も同様に特定の特性として使用することができる。特定の特性の選択および特定の特性の分析は、変換規則の基礎となるデータの生成にのみ依存し、さらに、変換が適用されなかった状況と比較してより良い変化率尺度を得るため、この特定の特性を線形化することに関心があるはずである。
【００４５】
一実現形態は、推定変化率のグラフ表示、可聴表示もしくは触覚的表示の生成、または推定変化率を表す電気信号、磁気信号もしくは電磁信号の生成に関する。別の実現形態は、将来または後のデータ値の予測に関し、そこでは、後の値がアラーム閾値などの閾値を上回るかまたは下回るかに応じて、アラーム表示が生成され、そのアラーム表示は視覚、可聴、触覚、機械、電気もしくは磁気などである。
【００４６】
確率関数は、この関数が値セットの１つもしくは複数の特定の値が生じる確率に関連または依存する値を有する限り、確率密度関数（ＰＤＦ：ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）または累積分布関数（ＣＤＦ：ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）または同様のものなどのあらゆる確率関連関数であり得る。
【００４７】
一実現形態において、変化率計算器は、変換後の系列の２つの変換値間の差を計算するよう構成され、その差を２つの変換値に関連する時点間の時間差で除するよう構成され、そこでは、２つの変換値に関連付けられる時点は、典型的な血中グルコースの降下または典型的な血中グルコースの上昇などの特定の特性に依存する。既に論じたとおり、いかなる上昇も下降も、血中グルコース値に対してのみではなくあらゆる他の生理学的尺度に対しても使用または計算することができる。一実現形態において、予測データ値の計算は、変換されたデータ値の時系列のデータ値および計算された変化率によって定義される線形関数を用いて行われ、したがって、適宜に警告するためにアラーム状態に達する時間長を見出すため、例えば外挿法に基づいて、線形関数とアラーム閾値との間の交差点を検出することができる。外挿法の代わりに、高次またはより高度な予測方法を用いて、真の交差点のさらに一層正確な推定を見出すこともできる。
【００４８】
代替的な実現形態は、特定の選択された将来の期間内の予測値が、例えばアラーム閾値を下回るかどうか見出すものであり、したがって、この場合には、物理的警告表示を患者に連通させることができる。この手順は、具体的に、連続血中グルコース測定デバイスに対して使用されるが、時系列のデータ値が得られ、処理準備が整っている限り、例えば、サンプルは、５分程度の間隔で取り込まれるのではなく、恐らく数時間またはさらにそれ以上のサンプリング時間で取り込まれる非連続血中グルコース測定にも適用することができる。
【００４９】
本発明の観点は、変換方法、および新規の実質的に改善された方法で血糖値の表示、提示、解釈、制御および／または換算に使用される態様に関する。具体的には、本発明の観点は、蓄積、表示および／もしくは測定された血糖データからの提示、読取り、解釈、制御または意思決定の際、観察、解釈および意思決定を改善し、強化するため、大規模なもしくは小規模な集団に対して、または個人に対してさえ最適化される変換方法の適用方法を教示する。本発明の観点による非線形グルコース変換（ＮＬＧＴ：ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｄｏｒｍ）は、血糖情報を表す生理学的および統計的により正確な方法を提供する。さらに、本変換は、従来の方法と比較して、血糖情報からその効果、影響およびリスクを解釈して評価する際により高い正確性を提供する。
【００５０】
添付の図面を参照することにより、本発明の原理が利用される例示的な実施の形態を明記する以下の説明を参照して、本発明の特徴および利点がより良く理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】異なるグルコース平均値を有する３人の患者例の確率密度関数を示す図である。
【図２】異なるグルコース平均値を有するグルコースデータセットの平均歪度を示す図である。
【図３】データが最適化された非線形グルコース変換を作成するためのブロック図である。
【図４ａ】各ビンに対する加重正規確率密度関数の和としての推定確率密度関数を示す図である。
【図４ｂ】各ビンに対する加重正規累積分布関数の和としての推定累積分布関数を示す図である。
【図４ｃ】推定確率関数計算器の一実施形態を示す流れ図である。
【図５】データセットの推定累積分布関数および真の累積分布関数を示す図である。
【図６】推定累積分布関数および目標関数を示す図である。
【図７】集団ベースの非線形グルコース変換を作成するためのブロック図である。
【図８ａ】ＤＣＣＴ研究からの６０人の個人から得られたデータセットに基づく集団最適化変換および特定のＰおよびＭでの推定対数／線形変換を示す図である。
【図８ｂ】対数／線形変換器の一実施形態を示す概略ブロック図である。
【図８ｃ】実数値のほぼ全値範囲に広がる大規模な相互影響領域における対数特性、線形特性および両特性のブレンドを示す図である。
【図８ｄ】パラメトリック式を適用するために実行する際の変換器の一実施形態を示す図である。
【図８ｅ】本発明の一観点による血糖データを処理するための装置の好ましい実施形態を示す図である。
【図９ａ】データのグラフ的提示のためのブロック図である。
【図９ｂ】さらなる観点によるデータ値セットを処理するための装置の変換計算器の一実施形態を示す図である。
【図９ｃ】対の１つの値が非変換値で、対のもう１つの値がそれに応じて変換された値である値の対として、ルックアップテーブルに格納された変換マップとの関連で内挿手順の一実施形態を示す図である。
【図１０】血中グルコースアイデンティティ（ｍｍｏｌ／ｌまたはｍｇ／ｄｌ）を回復および保持するための軸値の置換を示す図である。
【図１１】非線形グルコース変換軸の異なる設計を示す図である。
【図１２ａ】非線形グルコース変換を用いた予測アラームについてのブロック図である。
【図１２ｂ】全値範囲にわたる典型的な血中グルコース降下などの特定の特性を見出すため、さらなる観点による状態表示を生成するための装置の変換器の一実施形態を示す図である。
【図１２ｃ】動的挙動曲線の確率関数を実際に計算し、確率関数および線形特性に対する確率関数である目標確率関数から最終的に変換規則を計算する変換器の一実施形態を示す図である。
【図１２ｄ】本発明の観点による状態表示を生成するための装置のブロック図である。
【図１２ｅ】変化率計算器の一実施形態を示す図である。
【図１２ｆ】予測演算で演算する際のプロセッサの一実施形態を示す図である。
【図１２ｇ】さらなる予測様式で演算する際のプロセッサのさらなる実施形態を示す図である。
【図１２ｈ】高数値範囲での図１３に示されるデータの生成を説明するための典型的な特性を示す図である。
【図１３ａ】５分間のサンプリングレートでＣＧＭを用いて、３０例の１型糖尿病患者から得られた血中グルコース動態の例を示す図である。
【図１３ｂ】図１３ａの血中グルコース動態に対する推定確率密度関数を示す図である。
【図１３ｃ】図１３ａの血中グルコース動態に対する推定累積分布関数および一様な目標累積分布関数を示す図である。
【図１３ｄ】図１３ａの血中グルコース動態に対する推定累積分布関数および図１３ｃの一様な目標累積分布関数から生成された変換マップを示す図である。
【図１４】非線形グルコース増殖がアラーム予測アルゴリズムにどのように影響を及ぼすかに関する概略描写を示す図である。
【図１５】線形スケールを用いたアラーム予測を示す図である。
【図１６】非線形グルコース変換スケールを用いたアラーム予測を示す図である。
【図１７】非線形グルコース変換を用いた変化率表示についてのブロック図である。
【図１８】矢印で提示された異なる血中グルコースレベルでの−３ｍｍｏｌ／ｌｈの血中グルコースの変化率の例を示す図である。
【図１９】非線形グルコース変換（ＮＬＧＴ）の平均値計算、変動性尺度での非線形グルコース変換の上側標準偏差（ＵＳＤ）／下側標準偏差（ＤＳＤ）、および変動性尺度での非線形グルコース変換の上側変動係数（ＵＣＶ）／下側変動係数（ＤＣＶ）のブロック図である。
【図２０】非線形グルコース変換平均値と中央値との間で計算されたＡＲＥを示す図である。
【図２１】ＤＣＣＴデータセットの中心傾向の点推定を示す図である。
【図２２】拡大された、ＤＣＣＴデータセットの中心傾向の点推定を示す図である。
【図２３】連続血中グルコースセンサからのリアルタイムデータを用いた閉ループまたは準閉ループ制御での人工膵臓の簡単な例を示す図である。
【図２４】基準および実際のグルコースレベルで非線形グルコース変換を用いた人工膵臓の簡単な例を示す図である。
【図２５】非線形グルコース変換を用いたグラフ的提示、非線形グルコース変換を用いた予測アラーム、非線形グルコース変換を用いた変化率表示、非線形グルコース変換平均値計算、変動性およびリスク尺度非線形グルコース変換ＵＳＤ／ＤＳＤおよび非線形グルコース変換ＵＣＶ／ＤＣＶを含む総合装置のブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
上記および後続で説明される観点は、組み合わせてまたは互いに別々に使用できることに留意されたい。その上、累積分布関数の平滑化、目標関数、変換マップ／変換関数の生成、データの変換、データセットの収集のための普遍的な変換、データセットの収集のための簡略化された普遍的な変換、グラフ的解釈、予測アラームおよびグルコース動態の解釈、中心傾向の推定、変動性の推定、または人工膵臓に関連する本発明の他の異なる特徴は、本発明に従って組み合わせてまたは互いに別々に、すなわち代替案として使用することができる。
【００５３】
図１は、異なるグルコース平均値を有する３人の患者例の確率密度関数（ＰＤＦ）を示す。
【００５４】
図２は、異なるグルコース平均値を有するグルコースデータセットの平均歪度を示す。図は、周知のＤＣＣＴ研究から得られた５２０個のデータセットに基づく。歪度は、線形、対数および非線形グルコース変換（ＮＬＧＴ）ドメインにおける各データセットに対して計算されている。
【００５５】
図３は、データが最適化された非線形グルコース変換を作成するためのブロック図を示す。
【００５６】
図４ａは、各ビンに対する加重正規確率密度関数の和としての推定確率密度関数（推定ＣＤＦ）を示す。
【００５７】
図４ｂは、各ビンに対する加重正規累積分布関数（加重正規ＣＤＦ）の和としての推定累積分布関数（推定ＣＤＦ）を示す。
【００５８】
図５は、データセットの推定累積分布関数および真の累積分布関数を示す。推定累積分布関数の正確性は、真の累積分布関数の全重複によって証明される。
【００５９】
図６は、推定累積分布関数および目標関数を示す。変換マップでは、ｘはｘｔにマッピングされる。
【００６０】
図７は、集団ベースの非線形グルコース変換を作成するためのブロック図を示す。ＣＤＦ推定器は、受信データに対する累積分布関数を推定する方法を表す。変換マップ生成器は、推定累積分布関数および特定の目標関数が与えられた変換マップの作成を表す。７ａは、ｎ個の変換マップの平均値計算を表す。
【００６１】
図８は、ＤＣＣＴ研究からの６０人の個人から得られたデータセットに基づく集団最適化変換および特定のＰおよびＭでの推定対数／線形変換を示す。
【００６２】
図９は、データのグラフ的提示のためのブロック図を示す。９ａは、提示されるべきグルコースデータの変換を表す。９ｂは、ディスプレイデバイス、例えば、グルコメータ、スマートフォン、コンピュータまたはあらゆる他のモニター視装置を表す。９ｃは、グラフ的提示においてグルコースアイデンティティを保持するためのチェックマークラベルの逆変換を表す。
【００６３】
図１０は、血中グルコースアイデンティティ（ｍｍｏｌ／ｌまたはｍｇ／ｄｌ）を回復および保持するための軸値の置換を示す。
【００６４】
図１１は、非線形グルコース変換軸の異なる設計を示す。１１ａは、チェックマークがｙ軸上で正確な距離で均等に広がり、対応する値が脱変換（ｄｅ−ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ）および置換される実施形態を示す。１１ｂは、脱変換値を優先させ、ほぼ正確な距離にチェックマークを配置する実施形態を示す。１１ｃは、脱変換値に関する非線形方法での実施形態を示す。
【００６５】
図１２は、非線形グルコース変換を用いた予測アラームについてのブロック図を表す。１２ａは、一般的なグルコース動態に通常は基づくグルコースデータの変換を表す。１２ｂは、予測アラームアルゴリズムを表す。１２ｃは、ディスプレイデバイス、例えば、グルコメータ、スマートフォン、コンピュータまたはあらゆる他のモニター装置を表す。
【００６６】
図１３ａは、５分間のサンプリングレートでＣＧＭを用いて、３０例の１型糖尿病患者から得られた血中グルコース動態の例を示す。
【００６７】
図１３ｂは、図１３ａの血中グルコース動態に対する推定確率密度関数を示す。
【００６８】
図１３ｃは、図１３ａの血中グルコース動態に対する推定累積分布関数および一様な目標累積分布関数を示す。
【００６９】
図１３ｄは、図１３ａの血中グルコース動態に対する推定累積分布関数および図１３ｃの一様な目標累積分布関数から生成された変換マップを示す。
【００７０】
図１４は、非線形グルコース増殖がアラーム予測アルゴリズムにどのように影響を及ぼすかに関する概略描写を示す。
【００７１】
図１５は、線形スケールを用いたアラーム予測を示す。予測は、グルコースデータの非線形伝播が原因で不正確である。
【００７２】
図１６は、非線形グルコース変換スケールを用いたアラーム予測を示す。非線形グルコース変換ドメインにおける予測は、より正確であり、したがって、アラーム機能を改善する。
【００７３】
図１７は、非線形グルコース変換を用いた変化率表示についてのブロック図を示す。１７ａは、一般的なグルコース動態に通常は基づくグルコースデータの変換を表す。１７ｂは、変化率表示アルゴリズムを表す。１７ｃは、ディスプレイデバイス、例えば、グルコメータ、スマートフォン、コンピュータまたはあらゆる他のモニター装置を表す。
【００７４】
図１８は、矢印で提示された異なる血中グルコースレベルでの−３ｍｍｏｌ／ｌｈの血中グルコースの変化率の例を示す。上図は従来の線形ドメインにおける提示、下図は非線形グルコース変換ドメインにおける提示である。
【００７５】
図１９は、非線形グルコース変換平均値計算、変動性尺度での非線形グルコース変換の上側標準偏差（ＵＳＤ）／下側標準偏差（ＤＳＤ）、および上側変動係数（ＵＣＶ）／下側変動係数（ＤＣＶ）のブロック図を示す。１９ａは、グルコースデータの変換を表す。１９ｂは、算術平均値計算を表す。１９ｃは、グルコースアイデンティティを保持するための結果の逆変換を表す。１９ｄは、非線形グルコース変換平均値を用いた非線形グルコース変換上側および下側標準偏差計算を表す。１９ｅは、非線形グルコース変換平均値ならびに非線形グルコース変換上側および下側標準偏差を用いた非線形グルコース変換上側および下側変動係数計算を表す。１９ｆは、ディスプレイもしくは指示デバイス、例えば、グルコメータ、スマートフォン、コンピュータまたはあらゆる他のモニター装置を表す。
【００７６】
図２０は、非線形グルコース変換平均値と中央値との間で計算されたＡＲＥを示す。
【００７７】
図２１は、ＤＣＣＴデータセットの中心傾向の点推定を示す。
【００７８】
図２２は、拡大された、ＤＣＣＴデータセットの中心傾向の点推定を示す。
【００７９】
図２３は、連続血中グルコースセンサからのリアルタイムデータを用い閉ループまたは準閉ループ制御での人工膵臓の簡単な例を示す。ＢＧｒｅｆ＝所望のグルコースセットポイント（通常、約５〜６ｍｍｏｌ／ｌ）、ＢＧｒａｗ＝実際のグルコースレベル、ＢＧ＝連続血中グルコース計によって測定されたグルコースレベル、ＢＧＮＬＧＴ＝変換ＢＧ信号、ＢＧｒｅｆＮＬＧＴ＝変換ＢＧｒｅｆ信号、ＢＧｅｒｒｏｒ＝実際のグルコース信号と所望のグルコース信号との差、ｕ＝インスリンポンプを作動させる制御信号、ｉｎｓ＝グルコース代謝に注入されるインスリン、２３ａ＝調節系、２３ｂ＝インスリンポンプ、２３ｃ＝実際のグルコース代謝、２３ｄ＝連続グルコース計センサ、ｑ＝人工膵臓である。
【００８０】
図２４は、基準および実際のグルコースレベルで非線形グルコース変換を用いた人工膵臓の簡単な例を示す。これにより、実際のグルコースレベルが低血糖または高血糖範囲にある場合に誤差信号が増加する。ＢＧｒｅｆ＝所望のグルコースセットポイント（通常、約５〜６ｍｍｏｌ／ｌ）、ＢＧｒａｗ＝実際のグルコースレベル、ＢＧ＝連続血中グルコース計によって測定されたグルコースレベル、ＢＧＮＬＧＴ＝変換ＢＧ信号、ＢＧｒｅｆＮＬＧＴ＝変換ＢＧｒｅｆ信号、ＢＧｅｒｒｏｒ＝実際のグルコース信号と所望のグルコース信号との差、ｕ＝インスリンポンプを作動させる制御信号、ｉｎｓ＝グルコース代謝に注入されるインスリン、２４ａ、２４ｆ＝非線形グルコース変換、２４ｂ＝調節系、２４ｃ＝インスリンポンプ、２４ｄ＝実際のグルコース代謝、２４ｅ＝連続グルコース計センサ、ｑ＝人工膵臓である。
【００８１】
図２５は、非線形グルコース変換を用いたグラフ的提示、非線形グルコース変換を用いた予測アラーム、非線形グルコース変換を用いた変化率表示、非線形グルコース変換平均値計算、変動性およびリスク尺度非線形グルコース変換の上側標準偏差／下側標準偏差、および非線形グルコース変換の上側変動係数／下側変動係数、ならびに非線形グルコース変換を用いたポアンカレ解析を含む総合装置のブロック図を示す。２５ａは、グルコースデータの変換を表す。２５ｂは、算術平均値計算を表す。２５ｃは、グルコースアイデンティティを保持するための結果の逆変換を表す。２５ｄは、非線形グルコース変換平均値を用いた非線形グルコース変換上側および下側標準偏差計算を表す。２５ｅは、非線形グルコース変換平均値ならびに非線形グルコース変換上側および下側標準偏差を用いた非線形グルコース変換上側および下側変動係数計算を表す。２５ｆは、予測アラームアルゴリズムを表す。２５ｇは、変化率表示アルゴリズムを表す。２５ｈは、ディスプレイデバイス、例えば、グルコメータ、スマートフォン、コンピュータまたはあらゆる他のモニター装置を表す。２５ｉは、グラフ的提示においてグルコースアイデンティティを保持するためのディスプレイデバイスにおけるチェックマークラベルの逆変換を表す。
【００８２】
本発明の背後にある理論的研究は、すべての個人は経時的に変化する独特のグルコース確率分布を有していることを実証する。グルコース分布の特性は多くの要因に依存する。我々の研究は、糖尿病タイプ、糖尿病段階、グルコース制御、および治療計画が分布形状および非対称性に主要な影響を及ぼすことを示した（図１参照）。これは、直観的に、グルコース動態の閾値境界の異なる影響によって説明することができる。例えば、非常によく調節された個人は、低ＨｂＡ１ｃまたは低平均グルコース値を有し、これは、多くの低値は生理学的な対抗調節作用が始まる下方境界に近いが、腎閾値付近にわずかに高値があることを暗示している。対照的に、高ＨｂＡ１ｃまたは高平均値を有する糖尿病患者は、多くの高値を経験し、したがって、そのような場合、腎閾値は、グルコース分布に多大な影響を及ぼす。これらの個人例は、グルコース範囲またはグルコーススケールの反対側にあるが、スケールに沿った異なる個人のすべてのグルコースデータは、異なる平均値、グルコース範囲、変動および分布パターンを示す。したがって、ＳＭＢＧ、ＣＧＭまたは他の測定デバイスからの従来の技術を用いたグルコース測定からの患者へのフィードバックは、多かれ少なかれバイアスを受け、自己ケアおよび治療の潜在的利益を制限する。
【００８３】
本発明により提案される解決法は、最適化された方法でグルコース測定を使用する方法を提示し、個人ベースおよび集団ベースで調製されたスケール、正確で適正な統計的尺度、ならびに改善された支援ツールを可能にする。
【００８４】
これには、異なる適用例での使用を改善するため、原グルコース読取値の特性を変換することが必要とされる。あらゆる確率密度関数（ＰＤＦ）に属するあらゆるグルコースデータセットは、本発明に従って、好ましい所定の目標確率密度関数に変換することができる。目標確率密度関数の選択は、変換が動作する適用例に依存する。
【００８５】
本発明による変換は、１〜Ｎ人の個人に対して作成することができる。変換目標は、あらゆる確率密度関数として選択することができる。変換設計は、変換されるデータセットまたはデータセットのサブセットの統計に基づく。設計方法は、データセットを任意の分布へ変換する際に使用される変換マップまたは変換関数をもたらす複数の必要な工程を含む。
【００８６】
図３は、データ値セットを処理するための装置を示し、データ値は瞬時の時間の体液の生理学的尺度を表す。装置は、「ＣＤＦ推定器」３ａとして図３に示される推定確率関数計算器を備える。推定確率関数計算器は、データ値セットまたはブロック３ａに入力された「データ」に関連する推定確率関数を計算するよう構成されている。その上、データ値セットを処理するための装置は、変換計算器に入力されたまたは実際に変換計算器内に既に格納された既定の目標確率関数を用いて非線形変換規則を計算し、したがって、変換データ値セットの確率関数が、データ値セットに関連する推定確率関数よりも目標確率関数に近づく変換計算器、すなわち「変換マップ生成器」３ｂを備える。データ値セットを処理するための装置は、非線形グルコース変換を表す「非線形グルコース変換（ＮＬＧＴ）」とも称される変換器３ｃの出力で生理学的尺度を表す少なくとも１つの変換値を得るため、データ値セットに、または、データ値セットには含まれず、データ値セットの瞬時の時間とは異なる瞬時の時間においてサンプリングされた少なくとも１つのさらなるデータ値に、変換計算器３ｂによって計算される変換規則を適用するための変換器３ｃをさらに備える。
【００８７】
さらに、この装置は、少なくとも１つの変換値を用い、閉または開ループ構成で医薬品を投与するためのデバイスを制御するデバイス２４、またはデータ値セットもしくはさらなるデータ値が取り出される身体の生理学的特性の視覚的表示、可聴表示、触覚的表示、機械的表示、電気的表示もしくは磁気的表示を得るよう処理２５するためのデバイス２４を備えることができる。この生理学的特性は、血中グルコース測定に関連する血糖特性でもよく、ヒトもしくは動物の血液、尿、リンパ液またはあらゆる他の体液中のグルコース以外のあらゆる他の物質の濃度などあらゆる他の生理学的特性でもよい。具体的には、変換計算器３ｂは、実際の／推定のデータ値の推定の／実際の確率関数の関数値を計算するよう、かつ変換値に対する目標確率関数の関数値を計算するよう構成され、変換値は、変換計算器３ｂによって選択され、したがって、実際の／推定の確率関数の関数値は、目標確率関数の関数値と等しい。これに関連しては、式（１４）で与えられている等式を参照する。
【００８８】
累積分布関数の平滑化
グルコース読取値の各データセットは、データが得られる個人から得られる特徴的な統計を含む。任意のデータセットは、正規分布ではないことが多い未知の分布を示し、したがって、変換を生成するために、分布を推定しなければならない。分布統計を説明するために、好ましくは、累積分布関数ＣＤＦが使用される。変換を正確にするには、推定累積分布関数は、正確であるだけではなく、好ましくは不連続性のない平滑関数でなければならない。平滑化は、さまざまな方法で実行することができる。しかし、分布に関わらずに、データセットに対する累積分布関数の正確で平滑な推定を見出す改善された方法が開発された。
【００８９】
図３の３ａは、受信データに対して累積分布関数を推定する方法を表す。３ｂは、推定累積分布関数および特定の目標関数が与えられた変換マップの作成を表す。３ｃは、完全にデータが最適化された変換を表す。以下の方法は、ブロック３ａとして図３に表される。この方法は、有限数の加重正規分布の和によって真の分布関数を推定することに基づく（図４ａおよび４ｂを参照）。各ビンが特定の値域を表し、特定の割合でビンが互いに重複するｋ個のビンを定義することによって、データセットのそれぞれの値を、その値が位置する値域をカバーする１個または複数のビンに配置することができる。これを行った後には、各ビンは、データセットからの特定の数のデータ点を含んでいる。各ビンのデータ点は、例えば、最尤法によって推定することができる正規分布に属するものと想定される。各ビンに対する推定正規分布は、加重され、共に追加されて、データセットに対する推定分布関数を形成する。正規分布Ｎ（μ，σ２）は、以下の確率密度関数を有する。
【数１】
0005427951.tif 000002
ここで、μは期待値であり、σは標準偏差である。各ビンのデータ点［ｘ１，ｘ２，．．．，ｘｎ］が独立し、均等に分布しているものと想定される場合、各ビンに対する最尤関数は以下のように記載される。
【数２】
0005427951.tif 000003
μおよびσに関して式（２）を最大化することによって、これらのパラメータに対する最尤推定が以下の式の解として得られる。
【数３】
0005427951.tif 000004
および
【数４】
0005427951.tif 000005
直接的な計算によって、以下のパラメータ推定が得られる。
【数５】
0005427951.tif 000006
各ビンのデータに対するμおよびσの推定を得ることによって、ここで、正規分布ｆｉ（ｘ）を各ビンに対して定義することができる。さらに、あらゆる確率密度関数に関して、以下の条件を保持しなければならない。
【数６】
0005427951.tif 000007
これは、以下の条件が満たされるように、各ビンに対する推定正規分布が加重されなければならないことを暗示している。
【数７】
0005427951.tif 000008
式（８）を実現させるには、以下のように加重を選択することができる。
【数８】
0005427951.tif 000009
式中、ｎｉは各ビンにおけるサンプルの数を表す。各ビンに対して確率密度関数ｆｉ（ｘ）および加重ｐｉを得ることによって、ここで、データセットに対する推定確率密度関数は以下のように定義される（図４ａを参照）。
【数９】
0005427951.tif 000010
正規分布に対するものである、累積分布関数として各ビンに対する確率関数を定義することによって、Ｎ（μ，σ２）は、以下の式によって得られる。
【数１０】
0005427951.tif 000011
推定累積分布は、ここで、以下のような正規分布の加重和として得られる（図４ｂを参照）。
【数１１】
0005427951.tif 000012
したがって、式（１０）および式（１２）によって、それぞれ真の確率密度関数または真の累積分布関数の推定が得られ、すなわち、本方法は、確率密度関数ドメインまたは累積分布関数ドメインのいずれかで実行することができる。式（１０）および（１２）によって、その形状にかかわらず、データセットの真の確率密度関数または累積分布関数の優れた推定が得られ、変換に好ましい平滑な曲線が形成される。図５は、データセットの真の累積分布関数と比較した、記載の方法によって推定された累積分布関数を示す。推定累積分布関数の正確性は、真の累積分布関数の全重複および正確な重複によって証明される。
【００９０】
図４ｃは、図３の推定確率関数計算器３ａの一実施形態を示す流れ図を示す。工程４０では、ｋ値のビンが定義され、値のビンは場合によって重複可能であり、各ビンは、図４ａまたは４ｂのｘ軸で示されるようにビンによって異なる特定の値範囲を表す。工程４１では、データセットの値はビンに分類される。
【００９１】
工程４２では、各ビンに対する期待値μおよび各ビンに対する標準偏差σが決定され、各ビンに対する累積分布関数または確率密度関数が決定され、そこでは、各ビンに対する正規分布が存在すると想定される。次いで、工程４３では、各ビンに対する加重は、式（９）の使用などによって計算される。最終工程４４では、推定累積分布関数または推定確率密度関数が、各ビンに対する累積分布関数または推定確率関数の加重和として計算される。工程４４では、式（１２）を適用することができる。したがって、工程４４では、実際のデータセットに対する推定または「実際」の累積分布関数が得られ、それは、図３の変換マップ生成器３ｂによって変換ドメインへと変換されるものである。したがって、工程４４では、図３のブロック３ａの出力が得られ、それは同時に、ブロック３ｂ、すなわち、変換マップ生成器または「変換計算器」への入力である。
【００９２】
目標関数
本発明による変換方法は、変換目標関数を伴う。累積分布関数の形態のこの変換目標関数を定義する必要があり、ここでは、Ｆｔａｒｇｅｔ（ｘ）と示す。変換を用いてデータを変換した後、データは、データがどの分布から得られたかにかかわらず、分布Ｆｔａｒｇｅｔ（ｘ）に属する。どのＦｔａｒｇｅｔ（ｘ）を使用するかは、変換が動作する適用例および実施形態に依存する。例えば、統計を計算する際、目標関数は、好ましくは、以下のように、すなわち正規分布として設定される。
【数１２】
0005427951.tif 000013
このＦｔａｒｇｅｔ（ｘ）の選択は、変換データがＮ（μ，σ２）として正規に分布することを暗示することになり、統計的計算が容易なものとなる。他の実施形態では、Ｆｔａｒｇｅｔ（ｘ）は、適用例に適合するあらゆる累積分布関数として選択することができる。
【００９３】
変換マップ／変換関数の生成
本発明による変換は、値ｘを得て、変換ドメインにおいてそれを対応するｘｔに変換する。データセットに対する推定累積分布関数
【数１３】
0005427951.tif 000014
および変換ドメインにおけるデータに対する所望の累積分布関数である目標関数Ｆｔａｒｇｅｔ（ｘｔ）を得ることによって、ここで、本発明による変換を以下の等式を定義することによって計算することができる。
【数１４】
0005427951.tif 000015
得られたｘに対して、ここで、対応する変換値ｘｔを解くことができる（図６を参照）。以下のようにｘ値のセットを定義することによって（式中、値は等間隔に広がり、血中グルコース空間の範囲をカバーし、Ｘ内のすべての値に対して式（１４）を解く）、変換マップが作成される。
【数１５】
0005427951.tif 000016
この変換マップの作成は、図３のブロック３ｂで表される。変換マップ内のそれぞれのｘ値は、以下のような対応する変換値を有する。
【数１６】
0005427951.tif 000017
変換マップの分解能は、ｎのサイズおよび変換がカバーする範囲によって決定される。結果として得られる変換は、図３のブロック３ｃで表される。
【００９４】
データの変換
本発明による変換は、ルックアップテーブルとして使用するか、あるいは変換関数に換算することができる。ルックアップテーブルの形態で変換を使用する場合、変換されるべき値ｘｉｎは、変換マップ内のｘ値と比較される。対応するｘ値（ｘｉｎに最も近いｘ）を有する変換マップ内の変換値ｘｔは、変換値を表すのに使用される。同じ方法が、変換ドメインからリアルドメインにデータを脱変換する際に適用される。
【００９５】
次数ｎの多項式を変換マップに適合させることによって、変換関数を定義することができる。値ｘｉｎを得ることによって、ここで変換値は以下のように定義される。
【数１７】
0005427951.tif 000018
変換関数は高次であることが多いため、逆変換は、例えば、ニュートン・ラフソン法または類似方法など数値的に解を求めなければならない。変換マップまたは変換関数のいずれかを用いたデータの変換および逆変換は、ブロック非線形グルコース変換およびＩ非線形グルコース変換のそれぞれによって、すべてのブロック図内で表される。
【００９６】
図９ｂは、図３の変換計算器３ｂの実施形態を示す。第１の実施形態９４では、変換マップが生成され、ルックアップテーブルに格納される。あるいは、変換マップは、工程９５によってさらに処理することができ、この工程では、多項式関数などの分析関数は変換マップに近似する。これは、変換規則に対する分析関数をもたらし、この規則では、多項式パラメータ、すなわち式１７の加重パラメータｋｉが変換器によって使用されるようメモリ内に格納される。一実施形態では、変換器３ｃは、変換規則をルックアップテーブル内に、または９４および９５で示されるようなパラメータセットとして格納するよう構成される。さらに、変換器は、事象に応じて、新しい変換規則を再計算するよう構成され、そこでは、事象は、ユーザ入力、タイマー終了、確率制御チェック（格納された変換規則の基礎となる前の値セットの前の確率関数における実際の値セットに対する実際の確率関数の偏差閾値を超える偏差をもたらす）、または無作為に発生する事象を含み得る。そのような事象に応答して、図３または他の図面に示される装置は、新しい変換規則を再計算し、変換器による使用のために新しい変換規則を格納するよう構成される。次いで、図４ａまたは図１３ｂに示される手順を新しく実行することができ、最終的に新しい変換規則を得て、この規則では、典型的に、同じ目標関数が変換規則の（初期の）計算および変換規則の（後の）再計算において使用される。
【００９７】
既に論じたとおり、累積分布関数が目標確率関数として使用され、累積分布関数が実際のまたは推定の確率関数として計算されることが好ましい。一実施形態では、ガウス正規分布が目標確率関数として使用される。代替的な実施形態では、定義された値範囲にわたる一様確率分布が目標確率関数として使用され、後に論じられるように、アラーム状態を表示するアラーム表示が閾値に応じて生成され、そこでは、アラーム状態は、変換されたさらなるデータ値が最大変換閾値を超えるか、あるいは最小変換閾値を下回る場合にあらゆる物理的方法で表示される。あるいは、装置は、変換されたさらなるデータ値を非変換ドメインに変換する逆変換器をさらに備え、そこでは、アラーム表示は、第１の変換データ値が最大閾値を超えるか、あるいは最小閾値を下回る場合にアラームを生成するよう構成される。
【００９８】
さらなる実施形態では、変換器は、図９ｃの９０で示される内挿器を備える。内挿器は、値の中でさらなる値またはデータ値に最も近い、格納された非変換値と関連する少なくとも１つの格納された変換値を用いて、かつ内挿規則を用いて、格納された非変換値と一致しない少なくとも１つのさらなる値またはデータ値を内挿するものである。一実施形態では、測定値９１は入力であり、そこでは、測定値は、格納された変換マップの値とは一致しない。工程９２では、測定値９１の近隣の格納された値の検索が行われ、そこでは、原則として、内挿法の特定の形態としての外挿法には１つの近隣の値で十分であるが、さらなる実施形態では、２つの近隣の値が検索され、したがって、これらの近隣の値の間で真の内挿法を実行することができる。次いで、工程９３では、２つの近隣の値に対する変換値が、変換マップが格納されるルックアップテーブルから回収される。次いで、図９ｃの工程９０では、回収された値の平均が計算され、そこでは、この平均は、２つの近隣の値を一緒に加え、その２つの近隣の値の和を２で除した直接的な平均であり得る。あるいは、回収された値の加重平均を計算することができ、そこでは、加重係数が、測定値が近隣の値のいずれか一方に近づくという状況を反映する。測定値が一方の近隣の値に近づいた場合、この近隣の値は、他方の近隣の値と比べてより高い加重係数で加重されることになり、そこでは、測定値は、より長い距離で間隔が隔てられる。次いで、変換された測定値が得られる。当然ながら、変換規則が対数／線形変換（式１８）などのパラメータ化曲線として実行される場合または変換規則が加重多項式の選択によって表される場合（その多項式に対する加重係数は照合演算によって見出されている）は、内挿法は不要である。
【００９９】
データセットの収集のための普遍的な変換
ｎ人の個人に対してカスタマイズされた変換マップは、各個人のデータに対する変換マップを生成し、次いでこれらのｎ個の変換マップの平均変換マップを計算することによって作成することができる。図７を参照すると、ブロック７ａが、変換マップのｎ個の平均値計算を表す。他のブロックの関数は、図３と同様である。複数の個人から得られたデータに基づいて変換を作成することによって、集団に適合した一般的な変換が得られる。この変換は、複数の個人の異なる統計に基づくため、個人の患者のレベルでは最適には実行されないが、所与の糖尿病患者の集団に対する一般的な統計をカバーするという利点を有する。例えば、あるタイプのグルコメータは、１型糖尿病を有する集団に対して最適化されたグルコースデータおよび統計をディスプレイならびに提示することができ、他のタイプのグルコメータは、２型糖尿病を有する集団に対して最適化することができる。
【０１００】
データセットの収集のための簡略化された普遍的な変換
ｎ人の個人に対してカスタマイズされた変換は、血中グルコースデータに対する一般的な簡略化された低複雑性の変換としても実行することができる。これにより、計算パワーが節約され、例えば、計算能力が制限されるグルコース計において好ましいことがある。所与の集団に基づいてそのような変換を作成することによって、この平均変換が対数関数および線形関数の組合せに類似することを実証する。したがって、対数／線形変換を用いて、合理的な正確性で推定することができる（図８ａを参照）。そのような推定は、以下の形態で記載することができる。
【数１８】
0005427951.tif 000019
式中、Ｐは、チューニングパラメータとして使用されるスケール係数であり、Ｋ（ｘ）は、以下のように定義される加重関数である。
【数１９】
0005427951.tif 000020
式中、ｚ（ｘ）は、以下のように定義される。
【数２０】
0005427951.tif 000021
したがって、Ｍは、ｘ値の増加に伴い変換が対数変換から線形変換にフェードする率を定義するチューニングパラメータである。図８は、特定のＰおよびＭでの推定対数／線形変換と比較した、ＤＣＣＴ研究での６０人の個人から得られたデータセットに基づく集団最適化変換を表す。ｅは、オイラーの定数（２．７．．．）またはその近似値である。一実施形態では、ｅの近似値は、２．５から２．９の間であり得、または好ましくは、２．６から２．８の間である。
【０１０１】
図８ｅは、血糖値を処理するための装置を示し、そこでは、血糖値は測定値８０である。装置は、出力８２で血糖値を変換された血糖値に変換するための変換器８１を備え、変換器８１は、変換規則８３を血糖値に適用するよう構成され、変換規則８３は、血糖値の対数を含む第１対数項と血糖値の線形寄与を含む第２線形項との組合せを含み、変換規則は、複数の血糖値を有する血糖値セットの各血糖値に対して、第１対数項と第２線形項の双方が対応する血糖値に影響を及ぼすものである。図８ｂは、変換規則８３の概略図を示す。具体的には、変換規則８３は、対数項寄与８３ａおよび線形特性または線形項寄与８３ｂを含む。両項は、コンバイナ特性８３ｃによって組み合わされ、各項８３ａ、８３ｂは、インフルエンサー８３ｄおよび８３ｅによって影響を受けることがあり、したがって、ｘ値に応じて、最終的に得られた変換された血糖値８２に対する両項８３ａ、８３ｂの影響は異なる。一実施形態では、２つのチューニングパラメータＰ、Ｍが使用され、そこでは、パラメータＰは、対数特性をスケーリングするためのスケーラであり、かつそこでは、他方のチューニングパラメータＭは、入力データ８０に関して、大部分の対数特性から大部分の線形特性への実際の変化を制御するため、インフルエンサー８３ｄ、８３ｅを制御する。具体的には、低値に対して、対数特性の影響は大きく、線形特性の影響は少ないがゼロではない。これに類似して、高血糖値に対する対数特性の影響は少ないがゼロではなく、線形特性の影響は比較的大きい。これは、図８ｃに示され、そこでは、図８ｃに示される非線形グルコース変換対数／線形は、低い実数値では対数特性にかなり近く、高い実数値では線形特性にかなり近いことが明確である。重要なことには、多大な相互影響領域が存在し、好ましくは、少なくとも２つの血糖値よりもはるかに高い。特に、相互影響領域、すなわち、対数特性から線形特性への「フェードオーバー」領域は、８５で表示されるように実数値範囲のほぼ全体をカバーする。好ましくは、相互影響領域は、血糖データの２ｍｍｏｌ／ｌｉｔｅｒから３５ｍｍｏｌ／ｌｉｔｅｒの値まで広がる実数値の有用な範囲の少なくとも５０％をカバーする。
【０１０２】
引き続き、式（１８）または（２０）からのチューニングパラメータＰ、Ｍの計算が、図８ｂと関連して示される。しかし、図８に示される変換規則が混ぜ合わさった対数／線形特性を有し、そこでは、好ましくは、低値範囲において対数特性が主に存在し、高値範囲において線形特性が主に存在する限り、式１８以外の式ならびに多かれ少なかれ他のチューニングパラメータを適用することができることが強調される。工程８６では、式１８またはブレンドオーバーもしくはフェードオーバー領域において対数特性から線形特性へのかなりのブレンドオーバー範囲（測定される生理学的値の有用な測定範囲の５０％を超える）を有するあらゆる他の式などのパラメトリック式が提供される。血糖データに対して、有用な測定範囲は、例えば、典型的な集団の測定値の大部分より少し多めにカバーするため、１から４０ｍｍｏｌ／ｌの間に広がることになる。
【０１０３】
パラメータに対する値は、８７で示されるように決定される。値は、メモリからまたはユーザ入力もしくはリモートコンピュータ入力もしくは同様のものを受信する入力インターフェースから回収することができる。あるいは、ブロック８７の右側に示されるように、この存在するデータに対する変換規則の照合を実行することができる。この場合、さまざまなパラメータが試用され、変換データの分布は正規分布などの意図する分布と比較される。次いで、さまざまなパラメータの特定の試用が行われ、各試用において、変換データの分布が目標分布とどの程度一致するか決定される。次いで、工程８７においてパラメータが使用済みパラメータとして選択され、最良の試用結果をもたらした。次いで、工程８７において決定されたパラメトリック式およびパラメータが工程８８で入力値に対して適用され、最終的に変換値が得られる。
【０１０４】
グラフ的解釈
本発明の一実施形態は、現行のグラフ的提示における上記の提示バイアスを補正し、こうして、患者へのフィードバックを改善し、有益な自己治療の可能性を増加する（図９ａを参照）。正規分布状のグルコースデータに基づく現行の提示とは異なり、この方法は、あらゆる個人群サイズの平均分布またはあらゆる単一個人の独特の分布を調整することができる。個人に合わせたグルコーススケールは、セルフケアおよび治療利益を複数与える。グラフ図の空間は、個人特有のグルコース動態に対して最適化され、これは、わずかな（しかし、治療的観点から重要な）グルコース濃度の変化でさえも抑制されることはなく、その代わり、適切に示されることを意味する。例えば、個人に合わせた提示スケールは、低血糖範囲におけるわずかなグルコースの減少が正常血糖範囲におけるわずかなグルコースの減少よりも多大な生理学的影響を与えることを明らかにする。非線形グルコースデータに対して線形スケールを使用すると、非対称データクラスタを得る結果となり、平均値および変動性尺度の解釈を信頼性のない、場合により危険なものにする。しかし、個人特有の分布に基づく血糖提示スケールは、実際のグルコース平均値付近で対称クラスタを示し、経時的な変化の解釈を改善する。現行の推定とは分布が異なる大部分の患者に対して、調整されたスケールは、食物摂取、身体活動および医薬品などの、影響を及ぼす重要な要因の相互関係および相互作用の理解の可能性を改善する。
【０１０５】
変換は、一個人またはあらゆる数の個人に対して適用可能であり、最適化することができる。ある程度、同様の糖尿病状態および糖尿病管理を有する個人は、かなり類似したグルコース分布を有することとなる。したがって、あらゆるタイプの治療、臨床または研究目的に使用される、賢明に選択された集団に対するスケールを生成することができる。これは、図７に記載される方法を使用することによって達成される。例えば、一個人に対して最適化する際、一部の臨床的糖尿病状態および統計的特性に基づいて初期のグルコーススケールを選択することが好ましい場合がある。図３に従って十分な量の読取値が収集されれば、デバイスの個別のユーザに対する最適化され自動改善された個人向けの新しいスケールが得られる。これは、所与の時間窓および適切なデータ更新アルゴリズムを用いて、リアルタイムで実行することができる。
【０１０６】
本発明による新しい方法は、対称的な様態で血中グルコースデータを提示するために導入され、そこでは、血中グルコースアイデンティティが保持され、かつそこでは、個人の生理学的状態および独特の血中グルコース動態が、改善された方法で捕獲される。提案された発明は、個人に対して重要な血糖範囲を図面でより明確に視認させ強調することができるため、より表示的で改善された図の空間の利用法を提供する。
【０１０７】
任意の血中グルコースデータは、非対称的な統計的確率密度関数を有し、そこでは、非対称度は、血中グルコースデータの平均値の多大な影響を受けるため、上記の変換方法は、データの対称化に使用することができる。目標関数Ｆｔａｒｇｅｔ（ｘ）として、正規分布が選択される。
【数２１】
0005427951.tif 000022
式中、
【数２２】
0005427951.tif 000023
および
【数２３】
0005427951.tif 000024
【０１０８】
本変換を用いて血中グルコースデータが変換された場合（図９ａのブロック９ａを参照）は、血中グルコースアイデンティティ、例えば、ｍｍｏｌ／ｌまたはｍｇ／ｄｌは失われている。同じ変換（ただし、ｙ軸の値に関して逆方向に）を用い、これらの値を脱変換値で置換することによって、血中グルコースアイデンティティは回復される（図９ａのブロック９ｃを参照）。図９ａのブロック９ｃおよび９ｂの結果は、図１０に示される。
【０１０９】
脱変換されたｙ軸は、広く使用され確立された線形ｙ軸、すなわち、チェックマークが均等に広がり、チェックマークに対応する値が線形および対称パターンをたどる軸の外観に類似するように設計し構築することができる。これは、対応する値が脱変換され置換された状態で、チェックマークをｙ軸上に正確な距離で均等に配置することによって得ることができる（図１１ａを参照）。これは、脱変換値を優先させ、チェックマークをほぼ均等な距離で配置することによって達成することもできる（図１１ｂを参照）。脱変換されたｙ軸は、脱変換値に関して非線形方法で設計することもできる（図１１ｃを参照）。
【０１１０】
予測アラームおよびグルコース動態の解釈
連続グルコース監視デバイスは、予測アラームおよび変化率インジケータを使用する。そのようなアラームおよびインジケータの結果は、グルコース変化が線形挙動に従わないという事実によって影響を受けるため、これらの変化を線形化するための新しい方法が提示される。本発明の別の実施形態は、予測アラームの精度を増し、変化率インジケータを、血中グルコースレベルの変化に関連する健康上のリスクをより反映させるようにする（図１２ａおよび１７を参照）。
【０１１１】
生物学的および物理学的拘束がどのように血中グルコース動態の挙動に影響を及ぼすかに関する知識を使用することによって、ならびに集団から得られた連続的にサンプリングされた血中グルコースデータを使用することによって、血中グルコースの一般的な摂動を推定することができ、ここでは、
【数２４】
0005427951.tif 000025
と表す（図１３ａを参照、以下ではＹ〜ｐｅｒと表す)。Ｙ〜ｐｅｒが推定される集団データは、適用例の意図する用途と関連して、例えば、Ｔ１糖尿病、Ｔ２糖尿病または一般的な集団のあらゆる組合せもしくは個人のレベルに関して最適化された集団のあらゆる組合せでさえも選択することができ、すなわち、Ｙ〜ｐｅｒは、適切な方法を用いてリアルタイムの患者の統計から連続的におよび適合的に再推定ならびに最適化され得る。したがって、アラームアルゴリズムは、経時的に連続的に更新し、特定のユーザに合わせることができる。
【０１１２】
Ｙ〜ｐｅｒを線形化する変換を見出すことによって、その変換が、Ｙ〜ｐｅｒが推定された同様の集団から導出された血中グルコース摂動をほぼ線形化する。そのような変換の設計は、線形の等間隔の関数が定義により一様分布に属するという事実を使用することによって、達成することができる。上に提示された変換方法を用い、一様分布に対する累積分布関数として以下のように目標関数Ｆｔａｒｇｅｔ（ｘ）を定義することによって（式中、ａおよびｂは、Ｙ〜ｐｅｒの累積分布関数によって定義される）、
【数２５】
0005427951.tif 000026
入力データとしてＹ〜ｐｅｒを使用することによって、変換マップまたは関数を生成することができる（図３、図１３ｃ、および図１３ｄを参照）。したがって、Ｙ〜ｐｅｒは、この変換を用いた変換後、一様分布に属する。定義により、変換されたＹ〜ｐｅｒは、ここで、線形摂動となる。こうして、この変換を用いて、Ｙ〜ｐｅｒが推定された同様の集団から導出された血糖データの摂動をほぼ線形化することができる。
【０１１３】
図１３ｅは、特定の特性、すなわち、血中グルコース降下特性を線形化するための変換規則の代替的な実施形態および決定を示す。図１２ａから図１２ｈに示される手順によって決定された実際の曲線１４０は、推定累積分布関数の代わりに図３のブロック３ｂに適用されることになる。さらに、目標関数は、関数１４０の２点間の線形関数として決定される。好ましくは、推定された実際の関数１４０の最高値１４２ａおよび最低値１４２ｂが使用されるが、２５ｍｍｏｌ／ｌおよび５ｍｍｏｌ／ｌでの値などの他の２点も同様に使用することができる。しかし、これは、線形化の正確性に悪影響を及ぼす可能性がある。したがって、最高に正確な線形化を得るには、１４２ａおよび１４２ｂの２点が、できる限り離れるように選択されることが好ましい。次いで、こうして決定された図１３ｅの関数１４１は、図３の目標関数として使用され、ブロック３ｂに入力される。次いで、変換規則が、式（１４）と関連して論じられたとおり計算／決定される。実施形態に応じて、関数１４０は、高次の多項式関数によって近似させることができるか、あるいは表として使用することができる。関数１４１は、１４２ａおよび１４２ｂの２点によって決定される分析上の線形関数として常に利用可能である。
【０１１４】
予測アラームは、今日現在の連続グルコメータで一般的に使用され、その目的は、将来の血中グルコース濃度のクリティカルレベルについてユーザに警告することである。したがって、これらのアラームが正確で信頼に値するものであることが最大の重要事項である。古典的な予測アラームアルゴリズムを使用する前に、上記の変換を用いて、血中グルコース摂動を線形化することによって、そのようなアラームの精度および信頼性は、使用される予測アルゴリズムにかかわらずかなり増加する。理論については図１４に示す。
【０１１５】
連続グルコメータを用いた、３０人のＴ１糖尿病患者からなるケーススタディは、非線形グルコース変換を使用する際、予測アラームにおける精度の平均が２１％改善され、信頼性が３６％改善されたことを示す（図１５および１６を参照）。
【０１１６】
血中グルコースレベルの変化は、連続グルコメータおよびソフトウェアにおいて、矢印として提示されることが多く、そこでは、血中グルコースの変化率における固定された既定のレベルは、矢印の傾斜角に対応し、したがって、変化に関連するリスクに対応する。血中グルコース動態における非線形が原因で、現在のインジケータは、所与のグルコース変化率が個人に対して課し得る真のリスクを示さない。例えば、低血糖エリアにおける血中グルコースの変化は、通常、下方範囲においてあまり注目されない可能性がある。わずかな濃度変化は、個人の健康上の身体および精神状態に対する深刻な影響および結果を暗示し得る。対照的に、長期にわたる合併症および副作用が指数関数的にグルコースレベルに関連しながら通常発症する血中グルコース範囲の上限では、グルコース濃度のわずかな変化が、リスクの観点から、抑制され、不明瞭になり、適切に反映されない場合がある。
【０１１７】
一実施形態では、本変換は、改善された変化率表示のために使用することができる（図１７を参照）。変化率を計算する前に、血中グルコースレベルの変化を線形化することによって、クリティカルエリアにおけるわずかな変化が、インジケータの応答を改善し、こうして、そのような変化が課し得る健康上の真のリスクをより正確に表示する（図１８を参照）。
【０１１８】
図１２ｄは、本発明のさらなる観点による状態表示を生成するための装置を示す。装置は、入力として、時系列のデータ値１３０を受信し、出力１３１で状態表示を出力する。時系列のデータ値における各データ値は、その時点における被検体の状態の生理学的尺度を表す。時系列のデータ値は、例えば、連続グルコース計測デバイスによって生成されるような、経時的なヒトの血中グルコース濃度の特定の部分であり得る。具体的には、時系列のデータ値は、血中グルコースの降下または血中グルコースの上昇などの特定の指定された特性を表すことができるが、他の生理学的尺度も同様に図１２ｄの装置を用いて処理することができる。状態表示を生成するための装置は、変換規則１３３を用いて、時系列のデータ値を変換後のデータ値系列に変換するための変換器１３２を備え、変換規則は、変換後のデータ値系列によって表される生理学的尺度の時間的経過における特定の特性が変換前の時間的経過より線形であるようなものである。具体的には、特定の特性は、図１３ａに示されるような血中グルコースの降下である。
【０１１９】
変換器１３２の出力は、一連の変換値１３４であり、この一連の変換値が、変換後のデータ値系列に対する推定変化率を計算するために変化率計算器１３５に入力される。線１３６上の変換ドメインにおいて計算された変化率は、プロセッサ１３７に入力され、そこでは、プロセッサは、推定変化率を処理して状態表示１３１を出力するよう構成される。具体的には、プロセッサ１３７は、推定変化率のグラフ表示、可聴表示もしくは触覚的表示を生成するよう、または推定変化率を表す電気信号、磁気信号もしくは電磁信号を生成するよう構成される。この表示は、図１８と同様とすることができ、変化率を、矢印によってグラフで示すことができる。あるいは、可聴表示を、例えば、特定の変化率に対する特定の音／周波数で行い、高音は、高変化率に対応するように、あるいはその逆にすることができる。あるいは、可聴音の繰返し周波数を、変化率の値に応じて調整することができる。触覚的表示に関しては、変化率に応じて、例えば、高振動周波数または低振動周波数を使用することができる。電磁的表示に関しては、プロセッサが遠隔測定プロセッサであって、それ自体に表示または可聴もしくは触覚出力を含まないような実施形態が考えられる。プロセッサが、遠隔デバイス上でのディスプレイまたは他の処理方法のために、無線データ信号または有線データ信号を遠隔デバイスに送信するような実施形態とすることもできる。電気的状態表示に関しては、プロセッサがワイヤに接続される出力増幅器を駆動するドライバであり、このワイヤが遠隔地で受信機に接続される実施形態が考えられる。この場合、プロセッサは、電流信号または電圧信号などの電気信号を生成して出力することになる。同様に、磁気信号を生成し、例えば、遠隔受信機に送信するための状態表示を表すことができる。上記の値の処理作業は、本発明のさまざまな観点によって生成される他の全ての値にも適用することができる。
【０１２０】
変換器１３３に提供される変換規則は、図３と関連して論じられるように実際に計算するか、あるいは図９ｂとの関連で論じられるようにルックアップテーブルに格納するか、あるいは例えば、図８ｄで示されるかまたは図９ｂの９５で示される手順によって生成されるようなパラメータ化関数として実行することができる。しかし、変換器によって適用される変換規則は、正規分布を得る目的で適用される変換規則とは異なる変換規則である。代わりに、変換規則は、線形に増加する目標関数に対応する血中グルコース動態に対する一様確率密度関数が得られるというものである。この線形に増加する目標関数は、図１３ｃに示される。
【０１２１】
変換規則を計算するための出発点は、線形化される特定の特性である。図１３ａは、特定の特性の一例として、血中グルコース降下のデータを示す。引き続き、図１２ｈとの関連で、この観点について論じる。図１２ｈは図１３ａと同様の図を示すが、値範囲（ｙ軸）が１０５に区分分割された図１３ａとは対照的に、図１２ｈでは、より良く理解するため５つの区分のみが存在する。
【０１２２】
第１の区分は、値０から値５まで広がる。第２の区分は、値５から値１０まで広がり、第３の区分は、値１０から値１５まで広がり、第４の区分は、値１５から値２０まで広がり、第５の区分は、値２０から値２５まで広がる。
【０１２３】
さらに、降下などの特定の特性を有する原サンプル値は、図１２ｂの１２１で示されるような特定の特性および他の特性を有する一般的な測定データセットから選択されなければならない。測定データセットは、例えば、およそ数日間にわたる３０人の患者など複数の患者の血中グルコース増殖であり得る。図１３ａのデータは、個々の人物から得ることができるか、あるいは多くの人物から収集されたデータから選択することができることが強調される。
【０１２４】
それぞれの選択された測定データは、血中グルコースの上昇または血中グルコースの降下を含み、そこでは、血中グルコースの降下は、例えば、第１の例では３０の値から１の値まで、第２の例では１０の値から５の値まで、第３の例では２０の値から５の値まで、第４の例では２５の値から１５の値まで、第５の例では５０の値から７の値までなどの特定の範囲に広がる。
【０１２５】
図１２ｂの工程１２２によれば、ｙ軸は、既に論じたとおり、例えば、５つの領域など複数に分割される。次いで、工程１２３では、例示的な５つの領域の各領域において、平均変化率、または「降下速度もしくは上昇速度」が計算される。これは、どの選択された「原」データの降下が、特定の値範囲に寄与するかを見ることによって実行される。例えば、２５〜２０の値域に対して、２つのデータ例が寄与する。ここで、これらの２つのデータ例の間の平均変化率が計算され、線形関数１２４ａが任意に選択された時間ｔ１（ゼロ時間でもあり得る）で図面に導入され、そこでは、ｙシフトが値域が始まる２５の値によって定義される。変化率に応じて、時間ｔ２は、ｔ１に近い（高変化率の場合）か、あるいは低変化率の場合はｔ１からさらに離れる。
【０１２６】
次いで、同じ手順を、２０〜１５の第２の領域において実行する。特に、利用可能なデータ例を使用するこの領域に対する平均変化率が計算され、さらなる線形関数が関数１２４ａの終端に加えられ、そこでは、さらなる線形関数は１２４ｂと表示される。同じ手順を、第３の平均高変化率に対して、１０と１５の間の領域において実行し、さらなる線形関数１２４ｃを受信する。同様の線形関数が残りの２つの領域に導入され、１２４ｄおよび１２４ｅとして表示される。こうして、図１２ｂの工程１２５に表示されるように、「特性」動的挙動曲線が平均変化率から構築される。図１２ｂは、区分的線形部分１２４ａ〜１２４ｄからなる特性曲線を有し、図１２ｂの１２６で表示されるようにこの曲線を平滑化することが好ましい。しかし、平滑化は、ある意味で、多くの異なる値域が処理されるように値域をより小さくする際に自動的に得られるが、これは、ｙ軸が１０５の値域に分離された図１３ａにおけるデータ生成の場合であった。
【０１２７】
図１２ｃの工程１２７では、図１２ｈまたは１３ａに示される動的挙動曲線に対する確率関数が計算される。具体的には、高変化率は低い確率密度関数をもたらすか、あるいは低変化率は高い確率密度関数をもたらす。これは、図１２ｈにおいて例えば、最小確率密度関数が１０と１５の間の値範囲にあること、ならびに最大確率密度関数が２０と２５の間の値範囲で得られることを意味する。具体的には、動的挙動曲線に対する確率密度関数は、特定の血中グルコース値が降下／上昇の状態で、特に、特定の領域において、生じる確率を表示する。これに関連して、図１３ａに示される血中グルコース動態に対する確率密度関数の推定を示す図１３ｂが参照されるが、そこでは、図４ａの実施形態に対して既に論じられたものと同じ様態で、領域ごとに計算された個々の正規分布が得られる。
【０１２８】
血中グルコース動態または図１３ａの特定の特性に対する確率密度関数が計算されると、目標確率関数が、図１２ｃの１２８で表示されるように選択される。この実施形態では、目標確率関数は、血中グルコース値がすべての血中グルコース値に対して曲線で生じるという等しい確率である。別の言い方をすれば、確率密度関数は、血中グルコース値の範囲上の一定の線である。したがって、確率密度関数の積分である累積分布関数ＣＤＦは、目標関数として表示される図１３ｃに示された線形に増加する累積分布関数である。次いで、工程１２９では、変換規則が式１４との関連で論じられたものと同じ様態で計算される。次いで、工程１３０では、変換規則は、ルックアップテーブルとして、または、パラメータセットとして格納される。図１３ａの例に属する変換規則または変換マップは、図１３ｄに示される。
【０１２９】
引き続き、図１２ｅとの関連で、図１２ｄの変化率計算器１３５のさらなる実施形態について論じる。具体的には、変化率計算器は、１３５ａで表示される、２つの変換値の差を計算するための手段と、１３５ｂで表示される、変換値と関連する時間座標を決定するための手段とを含む。具体的には、図１３ａが変換されて表現されたものである図１６が考慮される場合、約６．８の非変換値に対応する変換値が約２分の時間ｔＡに対応し、約６．２ｍｍｏｌ／ｌの非変換値に対応する変換値が時間ｔＢに対応し、ｔＢは約６分であることが明確となる。これらの２つの値ｔＡ、ｔＢに基づいて、時間差データΔｔが計算される。次いで、手段１３５ｄでは、ΔＢＧｔをΔｔで除することによって変化率が計算される。
【０１３０】
次いで、計算された変化率ＲＯＣ（ｒａｔｅ  ｏｆ  ｃｈａｎｇｅ）は、プロセッサ１３７に転送される。本発明のさらなる実施形態では、図１７のディスプレイデバイス１７ｃに対応するかまたはそれを含むプロセッサ１３７は、図１２ｆに概説されるように実行することができる。具体的には、プロセッサは、変化率計算器によって得られる変化率によって決定される線形降下と、変換規則を用いてリスクレベルを変換する工程（１３７ｂ）によって得られた変換されたリスクレベルとの交差点を計算する（１３７ａ）ために実行することができる。変換されたリスクレベルは、図１６の１６で表示される。交差点ＩＰ（ｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｏｎ  ｐｏｉｎｔ）は、約２５分の時間座標を有するが、より関心のある時間座標は、実数値４に対応する、最後に計算された血中グルコース値の時間差である。したがって、予測されたアラーム時間の表示は、図１６において、２５分から６分を減じた時間に相当する、すなわち約１９分を表示することになる。したがって、アラームは、ユーザが約１９分以内にクリティカル状態に達することを、ユーザに警告するものであり得、この警告メッセージは、ユーザが血中グルコース降下に対抗していることを確認するため、ユーザが砂糖または砂糖含有栄養を摂取し始めるように、ユーザによって解釈され得る。あるいは、１３７ｃで表示されるように、クリティカル期間などの期間との比較を行うことができ、したがって、ユーザは、実際に計算された時間、例えばこの例では１９分が比較期間を下回る場合に、警告を受けるのみである。この関数は、予測されたアラーム時間出力表示の代わりに、またはそれに加えて、実行することができる。
【０１３１】
プロセッサ１３７に対して図１２ｇに示されるさらなる実施形態は、変換されたリスクレベル１３７ｂに基づいている。さらに、プロセッサは、例えば図１２ｄのブロック１３５によって計算されるか、または図１２ｅで決定されるように計算される変化率と、変換値と、を使用することによって、既定の時間距離で予測値を計算するよう構成される。このために、例えば、６．２ｍｍｏｌ／ｌの実数値に対応する最後に変換された値が使用され、例えば、１０分の既定の時間距離が適用される。次いで、変化率に基づく予測値が、図１６においてｔＣで表示される２９分の時間に対応するであろう２２分の時間距離に対して計算される。次いで、約３ｍｍｏｌ／ｌの予測値が計算され、その予測値は、１３７ｅで表示されるような変換閾値と比較される。次いで、出力アラームメッセージが、比較の結果に応じて、１３７ｆで表示されるように生成される。図１６との関連で論じられた例では、時間ｔＣでの変換値は、変換されたアラーム閾値１６よりも低く、したがって、出力メッセージが生成されることになる。
【０１３２】
線形予測器以外の高次またはより高度な予測器も同様に適用することができるが、その簡素で直観的な実施形態のため、線形予測器が好ましい場合があることに留意されたい。
【０１３３】
中心傾向の推定
さまざまなタイプおよび段階の糖尿病ならびに前糖尿病の診断、分類および治療において、異なる治療戦略に伴ってグルコース濃度の平均値および変動性の両方がどのように変化するかを観察することは、極めて重要である。平均値の正確な推定は、臨床リスク尺度ＨｂＡ１ｃ、長期にわたる血糖尺度（現時点では、血糖制御において最も認識されたインジケータである）と強い相互関係を有する。したがって、グルコメータ読取値からの平均値の推定は、長期リスクに関連する患者への連続フィードバックを実現する。さらに、血糖データの標準偏差を用いて血中グルコース制御の分類に別次元をもたらすことはより一般的となった。診断、分類および治療において意図される支援を提供するための平均値および標準偏差に対して、提示される値が適正で正確であることは極めて重要である。グルコメータによる測定は、高いランニングコストを暗示している。したがって、できる限り少ないグルコメータの読取値で、適正な平均値および変動性の推定を得ることが望ましい。
【０１３４】
観察から変数の平均値または中心傾向を推定する際、そこから観察が始まる基本分布を知ることが重要である。観察の基本分布に応じて、異なる方法が多かれ少なかれ実行される。統計的推定方法を評価する際、主に２つのパラメータ、すなわちロバスト性および効率が考慮される。ロバスト性は、方法が分布の歪度および異常値によってどのように影響を受けるかを示す。効率は、推定量の分散がどれほど点推定において使用される読取値またはサンプルの数に依存しているかについての尺度を示す。
【０１３５】
サンプルの算術平均による血糖データの中心傾向の推定は、患者の分類および治療方法の評価において広く使用される方法である。しかし、この方法は、血糖データの分布が未知であり、個別のものであり、非対称であることが多いことを考慮しない。サンプルの算術平均は、ロバストではなく、したがって、非対称な分布および異常値によって多大な影響を受ける。よりロバストな標準方法は、サンプルの中央値である。しかし、この方法は低効率に悩まされるが、これは、推定の分散の低減には多くのサンプルが必要とされることを意味する。
【０１３６】
既に述べたように、血糖データは、グルコース制御、治療計画、ならびに前に述べた生物学的境界がどのように血中グルコース動態に影響を及ぼすかによって異なる分布を有する。本発明の一実施形態では、変換は、平均値推定方法を生成するために利用され（図１９を参照）、それは、分布の異なる形状に対する感度が算術平均よりも実質的に低く、すなわち、よりロバストであるが、依然として推定における分散を低減するには有効である。以下の式で、正規分布を変換の目標関数Ｆｔａｒｇｅｔ（ｘｔ）として用いて、データｘのＸへの変換を示す。
【数２６】
0005427951.tif 000027
対応する逆変換は、以下のように記載される。
【数２７】
0005427951.tif 000028
ここで、中心傾向のロバストな非線形グルコース変換平均推定量が以下の式によって得られる。
【数２８】
0005427951.tif 000029
この機能性は、図１９のブロック１９ａ、１９ｂ、および１９ｃで示される。したがって、この推定量は、変換ドメインにおける算術平均、すなわち、正規分布状の変数に対する算術平均である。これは、変換目標が正規分布に設定されている場合、変換は常にデータを正規分布状にするため、中央値のようにロバストとなる。しかし、非線形グルコース変換平均推定量が中央値より実質的に効率的な推定量であることも示すことができる。２つの方法の効率を比較するために一般的に使用される尺度は、漸近相対効率（ＡＲＥ：ａｓｙｍｐｔｏｔｉｃ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）である。ＡＲＥは、２つの推定方法の結果が同じ分散を有するサンプル数間の比率を表す。正規分布から導出されるｎ１個のサンプルからの算術平均推定の分散が以下の式から得られることを示すことができる。
【数２９】
0005427951.tif 000030
式中、σ２は、正規分布の分散である。さらに、任意の分布からのｎ２個のサンプルから得られる中央値の分散が以下の式であることを示すことができる。
【数３０】
0005427951.tif 000031
ここで、ｆ（．．）は変数θの確率分布関数であり、ｘ〜は真の中央値である。正規分布状のデータに対する算術平均と任意の分布状のデータに対する中央値との間のＡＲＥは、以下のように定義される。
【数３１】
0005427951.tif 000032
ｆ（θ）は未知であり、糖尿病患者ごとに異なるため、ＤＣＣＴ研究からの実数データが使用され、非線形グルコース変換平均推定量が中央値よりも効率的であることが証明された。ＤＣＣＴ研究から、統計的信頼性を保証するため、１８０を超えるサンプルを有するデータセットが研究された。そこからは、さまざまな平均値およびｆ（．．）の形状を伴う５００を超えるデータセットが得られた。各データセットに対してＡＲＥが計算された。その結果を図２０に示す。非線形グルコース変換を使用すると、ＡＲＥが常に１未満の値を有し、最も一般的には約０．５〜０．６であることが明らかである。これは、同じ分散での推定を生成するためには、非線形グルコース変換平均推定量は、中央値の約半分のサンプルを必要とするのみであることを意味する。図２１および２２（拡大図）は、非線形グルコース変換平均推定量が中央値付近に推定を生成することを示す。中央値からの偏差は、非線形グルコース変換平均のより良い効率の結果であり、すなわち、期待値からの偏差が少ない。図２１および２２は、算術平均のロバスト性が低く、中央値および非線形グルコース変換平均から逸れていることも示す。特に、低い平均を有し、高度に非対称なｆ（．．）のデータセットに関して、ロバストな推定量からの算術平均の偏差は、約１５〜２０％であることが多い。
【０１３７】
変動性の推定
良好なグルコース制御に至る患者の能力を評価する際、経時的にどの程度個人のグルコース濃度が安定または不安定かを分析することは極めて重要である。一般的に使用されるグルコース制御およびグルコース安定性のリスク尺度は、標準偏差である。データセット［ｘ１，ｘ２，．．．，ｘｎ］に対する標準偏差は、以下の式によって得られ、平均値μからの平均偏差を提示する。平均値は、データの算術平均値として推定される。
【数３２】
0005427951.tif 000033
したがって、標準偏差の計算は、データの分布によってかなりの影響を受ける非ロバストな推定量である算術平均に依存する。血糖データの分布は未知であり、非対称であることが多いため、標準偏差は、μの誤差が原因で誤差となる。さらに、標準偏差は、平均値を上回る偏差と平均値を下回る偏差の両方を単一の値として説明し、したがって、適正な結果を得るために対称なデータを必要とする。非対称な分布を有するデータに関して、平均値を上回る偏差と平均値を下回る偏差が異なることは明らかである。したがって、グルコース制御の確立された尺度である標準偏差は、上記の２つの主な欠点に悩まされる。
【０１３８】
本発明によるロバストで効率的な非線形グルコース変換平均推定量を使用することによって、非線形グルコース変換標準偏差が以下のように定義される。
【数３３】
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分布のあらゆる形状に関して、非線形グルコース変換標準偏差は、適正な平均値からの平均偏差を表す。しかし、平均値を上回る偏差と平均値を下回る偏差のサイズが異なるという問題は依然として存在する。標準偏差を、２つの異なる値（上側および下側標準偏差）に分割することによって、この問題は排除される。ここで、上側および下側非線形グルコース変換標準偏差が、以下のように定義される。
【数３４】
0005427951.tif 000035
【数３５】
0005427951.tif 000036
これを、図１９のブロック１９ｄで示す。本発明による標準化変動およびリスク尺度は、非線形グルコース変換上側変動係数（ＵＣＶＮＬＧＴ）および非線形グルコース変換下側変動係数（ＤＣＶＮＬＧＴ）を定義することによって利用可能となる。σＵＮＬＧＴおよびσＤＮＬＧＴを得ることによって、ＵＣＶＮＬＧＴおよびＤＣＶＮＬＧＴを以下のように定義することができる。
【数３６】
0005427951.tif 000037
これを、図１９のブロック１９ｅで示す。
【０１３９】
上側および下側非線形グルコース変換標準偏差は一緒になって、真の平均付近のグルコース偏差の正確なインジケータを提供し、ＵＣＶＮＬＧＴおよびＤＣＶＮＬＧＴと一緒になって、新しい改善されたリスク尺度を形成する。これらの新しい尺度は、診断、分類、セルフケアおよび治療を容易にし、より正確にする際に役立つ。
【０１４０】
図３に示される観点に従ってデータ値セットを処理するための装置は、一実施形態において、セットの複数の変換値に対する変換された平均値を計算するための平均値計算器２５ｂまたは１９ｂをさらに備える。さらに、変換された平均値を逆方向変換された平均値に逆変換するための逆変換器１９ｃが設けられ、逆変換器は、逆変換規則を使用するよう構成される。さらに、逆方向変換された平均値を使用するためのディスプレイデバイス１９ｆまたはあらゆる他のデバイスなどのプロセッサが、その可聴表示、視覚的表示、触覚的表示、機械的表示、電気的表示または磁気的表示を生成するために設けられる。
【０１４１】
それに加えてまたはその代わりに、標準偏差計算器２５ｄまたは１９ｄは、逆方向変換された（逆変換された）平均値を上回る非変換値に対する上方の標準偏差（ＵＳＤ）を計算するよう、または提供された逆方向変換された平均値を下回る非変換値に対する下方の標準偏差（ＤＳＤ）を計算するよう構成され、そこでは、プロセッサ２５ｉまたは１９ｆは、同様に、上方の標準偏差または下方の標準偏差から導出される可聴表示、視覚的表示、触覚的表示、機械的表示、電気的表示または磁気的表示を生成するよう構成される。あるいは、上方の変動係数または下側変動係数（ＤＣＶ）は、２５ｅまたは１９ｅに示されるように式３５および３６に従って計算することができる。
【０１４２】
精巧なシステム
上記の実施形態を組み合わせることによって、これまで従来の方法を用いては不可能であった新しい改善された方法でのグルコースデータの精密で正確な監視、ディスプレイおよび解釈を意図した、図２５による精巧なデバイスが得られる。
【０１４３】
人工膵臓
人工膵臓は、健常な膵臓の内分泌機能を模倣した有望な技術である。人工膵臓は、血中グルコースセンサからのリアルタイムデータを用いた閉ループまたは準閉ループ制御下でのインスリンポンプを使用する（図２３を参照）。人工膵臓の複雑性に応じて、追加的な入力および出力、ならびにより高度な調節器が存在し得る。
【０１４４】
複雑であるにもかかわらず、所望のグルコースセットポイントは、実際の代謝グルコースレベルと同様に、人工膵臓に入力される。図２３に示されるような簡略化された人工膵臓では、ＰＩＤ調節器が使用される。このタイプの調節器は、２つのグルコースレベルの差を処理し、制御信号をインスリンポンプに送信し、インスリン要件を満たすためにインスリン投与量を調整する。
【０１４５】
伝統的に、これらのグルコースレベル信号は線形式に処理され、これは、ＢＧ誤差信号レベルが同じである限り、絶対的な実際のグルコースレベルに関わらず、同じ制御信号がインスリンポンプに送信されていることを意味する。
【０１４６】
しかし、本発明のさらに別の実施形態では、非線形グルコース変換は、図２４に示されるように、セットポイント基準および実際のグルコースレベルに適用される。これにより、実際のグルコースレベルが低血糖または高血糖範囲にある場合に誤差信号が増加される。そして、これにより、非変換グルコースレベルを有する調節器と比較して、これらのクリティカル範囲で、調節器によるより強い応答が得られる。例えば、低血糖範囲にある場合に実際のグルコースレベルが減少すると、インスリンポンプの注入速度は、非線形グルコース変換を用いた際にはより速く減少する（または完全に停止する）。実際のグルコースレベルが高血糖範囲にある場合、注入速度は、非線形グルコース変換を適用した際にはより速く増加する。こうして、非線形グルコース変換は、人工膵臓の調節および制御を改善する。
【０１４７】
人工膵臓は、アイテム２４ｂ、２４ｄからなるフィードフォワード部を有するコントローラと、フィードバック部分２４ｅ、２４ｆから得られる結果および基準値を組み合わせて、フィードフォワード部に対する入力を得るために２４ｂの入力に接続されるコンバイナとを備える。具体的には、図３の変換器３ｃは、変換規則を用いて、基準値およびフィードバック値を変換するよう構成され、コンバイナは、変換器によって生成される変換値を組み合わせるよう構成される。実行された組合せ規則は、フィード変換されたフィードバック値を、変換された基準値から減ずるというものである。
【０１４８】
いくつかの観点について装置を例に説明したが、これらの観点は、対応する方法による記述で表現することもでき、その場合には、ブロックまたはデバイスが、方法ステップまたは方法ステップの特徴に対応する。同様に、方法ステップを例に説明した観点はまた、対応する装置の対応するブロックまたはアイテムまたは特徴の記述で表現することもできる。
【０１４９】
特定の実施形態の要件に応じて、本発明の実施形態をハードウェアまたはソフトウェアで実行することができる。この実施形態は、それぞれの方法が実行されるようにプログラム可能なコンピュータシステムと協働する（または協働することが可能な）、電気的に読取り可能な制御信号が記憶されたデジタル記憶媒体、例えば、フロッピーディスク、ＤＶＤ、ＣＤ、ＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュメモリを用いて実行することができる。
【０１５０】
本発明による一部の実施形態は、本明細書に記載される方法の１つが実行されるように、プログラム可能なコンピュータシステムと協働することが可能な、電気的に読取り可能な制御信号を有する非一過性のまたは有形のデータキャリアを含む。
【０１５１】
一般に、本発明の実施形態は、プログラムコードを有するコンピュータプログラム製品として実行することができ、プログラムコードは、コンピュータプログラム製品がコンピュータ上で動作する際に、方法の１つを実行するよう動作可能である。プログラムコードは、例えば、機械で読取り可能なキャリアに記憶し得る。
【０１５２】
他の実施形態は、機械で読取り可能なキャリアに記憶させた、本明細書に記載される方法の１つを実行するためのコンピュータプログラムを含む。
【０１５３】
したがって、言い換えれば、本発明の方法の実施形態は、コンピュータプログラムがコンピュータ上で動作する際に、本明細書に記載される方法の１つを実行するためのプログラムコードを有するコンピュータプログラムである。
【０１５４】
したがって、本発明の方法のさらなる実施形態は、本明細書に記載される方法の１つを実行するためのそれに記録されたコンピュータプログラムを含む、データキャリア（またはデジタル記憶媒体、またはコンピュータで読取り可能な媒体）である。
【０１５５】
したがって、本発明の方法のさらなる実施形態は、本明細書に記載される方法の１つを実行するためのコンピュータプログラムを表すデータストリームまたは一連の信号である。データストリームまたは一連の信号は、例えば、データ通信接続を介して、例えば、インターネットを介して転送されるよう構成され得る。
【０１５６】
さらなる実施形態は、本明細書に記載される方法の１つを実行するよう構成または適合された処理手段、例えば、コンピュータ、またはプログラム可能な論理デバイスを含む。
【０１５７】
さらなる実施形態は、本明細書に記載される方法の１つを実行するためのコンピュータプログラムをインストールしたコンピュータを含む。
【０１５８】
一部の実施形態では、プログラム可能な論理デバイス（例えば、フィールドプログラマブルゲートアレイ）を用いて、本明細書に記載される方法の機能性の一部またはすべてを実行し得る。一部の実施形態では、フィールドプログラマブルゲートアレイは、本明細書に記載される方法の１つを実行するため、マイクロプロセッサと協働し得る。一般に、本方法は、好ましくは、あらゆるハードウェア装置によって実行される。
【０１５９】
上記の実施形態は、本発明の原理に対する単なる例示的なものにすぎない。構成の変更形態および変形形態ならびに本明細書に記載される詳細が当業者には明白であることを理解されたい。したがって、この直後に記載される特許請求の範囲によってのみ限定され、本明細書の実施形態の記載および説明によって提示される具体的な詳細によっては限定されないことを意図する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図８ｃ】
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【図８ｄ】
0005427951.tif 000050
【図８ｅ】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図９ｃ】
0005427951.tif 000054
【図１０】
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【図１１】
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【図１２ａ】
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【図１２ｂ】
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【図１２ｃ】
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【図１２ｄ】
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【図１２ｅ】
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【図１２ｆ】
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【図１２ｇ】
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【図１２ｈ】
0005427951.tif 000064
【図１３ａ】
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【図１３ｂ】
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【図１３ｃ】
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【図１３ｄ】
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【図１３ｅ】
0005427951.tif 000069
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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