(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５−シクロプロピル−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチルアミノ）ペンタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５−シクロプロピル−４，４−ジフルオロ−２（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ）ペンタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５−シクロプロピル−２（（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド、及び、
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５−シクロプロピル−４，４−ジフルオロ−２（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）ペンタンアミド
からなる群より選択される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項３】
１又は２以上の適切な賦形剤を更に含む請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
動物におけるカテプシンＳにより媒介される疾患を治療するための、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
疾患が慢性関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性紅斑性狼瘡、喘息、疼痛又はアテローム硬化症である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
患者に免疫応答を引き起こす療法を受ける患者を処置するための、請求項２〜５に何れか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンＢ、Ｋ、Ｌ、Ｆ及びＳの阻害剤であって、ひいてはこれらのプロテアーゼにより媒介される疾患の治療に有用な化合物を対象とする。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにそれらの製造方法をも対象とする。
【背景技術】
【０００２】
システインプロテアーゼは、酵素の触媒部位におけるシステイン残基の存在により特性化されるペプチダーゼの一クラスを表す。システインプロテアーゼは、タンパク質の正常分解及びプロセシングに関連する。しかし、例えば発現増大又は活性化増強の結果としてのシステインプロテアーゼの異所性活性は、病理学的結果を有する場合がある。この点では、一部のシステインプロテアーゼは、多数の疾患状態、例えば関節炎、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍侵襲、糸球体腎炎、マラリア、歯周病、異染色性脳白質ジストロフィー等と関連付けられる。例えばカテプシンＢは、腫瘍において本酵素のレベル増大及び再分布が見られることから、本酵素が腫瘍侵襲及び転移に関与していることが示唆される。さらに、異所性カテプシンＢ活性は、慢性関節リウマチ、骨関節炎、カリニ肺炎、急性膵炎、炎症性気道疾患、並びに骨及び関節障害等の疾患との関連が示唆されている。
【０００３】
破骨細胞及び破骨細胞関連多核細胞におけるカテプシンＫの顕著な発現、並びにその高膠原溶解活性から、当該酵素が破骨細胞媒介性骨吸収との関連、惹いては骨粗鬆症に生じるような骨異常との関連が示唆される。さらに、肺におけるカテプシンＫ発現及びそのエラスチン溶解活性は、本酵素が肺障害にも関与していることを示唆している。
【０００４】
カテプシンＬは、正常リソソームタンパク質分解、並びにいくつかの疾患状態、例えば、これらに限定されるものではないが、黒色腫の転移等に関与する。
【０００５】
カテプシンＳは、アルツハイマー病、並びにある種の自己免疫障害、例えば、これらに限定されるものではないが、若年発症性糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、神経因性疼痛及び橋本甲状腺炎等に関与する。さらに、カテプシンＳは、アレルギー性障害、例えば、これらに限定されるものではないが、喘息等；並びに同種異系免疫応答、例えば、これらに限定されるものではないが、臓器移植片又は組織移植片の拒絶等に関与する。
【０００６】
システインプロテアーゼ活性の増大と疾患の病態及び／又は症候との関連が認められる疾患の数を考慮すると、このクラスの酵素の活性を抑制する分子、特にカテプシンＢ、Ｋ、Ｌ、Ｆ及び／又はＳを抑制する分子は、治療薬として有用であろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005497732.tif 000002
（式中、
Ｒ1は、水素、アルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルであり；
Ｒ2は、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シアノ又は−アルキレン−Ｘ−Ｒ9（式中、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ10−、−ＣＯＮＲ11−、−Ｓ（Ｏ）n1−、−ＮＲ12ＣＯ−、−ＣＯ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であって、ｎ１は０〜２であり、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである）であって；Ｒ2中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル又はアリールスルホニルから独立して選択される１、２又は３つのＲaで任意に置換されていてもよく、Ｒa中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択される１又は２つの置換基で任意に置換されていてもよく；又は
Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2が共に結合される炭素原子と一緒に、以下を形成し：
（ｉ）アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルから独立して選択される１又は２つのＲbで任意に置換されるシクロアルキレン；
（ii）四原子ヘテロシクリルアルキレン環；又は
（iii）アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）n2Ｒ14、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）n2Ｒ15、−ＣＯＯＲ16、−アルキレン−ＣＯＯＲ17、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、又は−アルキレン−ＣＯＮＲ20Ｒ21（ここで、ｎ２は０〜２であり、Ｒ14〜Ｒ18、及びＲ20は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクリルであり、Ｒ19及びＲ21は独立して水素又はアルキルである）から独立して選択される１〜４つのＲcで任意に置換されるヘテロシクリルアルキレン；
ここで、シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンと結合される基中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、アリールオキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ又はアシルから独立して選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ3は、水素又はアルキルであり；
Ｒ5は、水素又はアルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又は−アルキレン−Ｘ2−Ｒ25（ここで、Ｘ2は、−ＮＲ26−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n4−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ26ＣＯ−、−ＣＯＮＲ26−、−ＮＲ26ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ26−、−ＮＲ26ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ26−、−ＮＲ26ＣＯＮＲ27−、又は−ＮＲ26ＳＯ2ＮＲ27−であって、この場合、Ｒ26及びＲ27は、独立して、水素、アルキル又はアシルであり、ｎ４は０〜２であり、Ｒ25は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである）であって、この場合、Ｒ6中の前記アルキレン鎖は１〜６つのハロで任意に置換されていてもよく、Ｒ6中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル又はアミノアルキルから独立して選択される１、２又は３つのＲeにより任意に置換されていてもよく、さらにこの場合、Ｒe中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリール又はシクロアルキルから独立して選択される１、２又は３つのＲfで任意に置換されていてもよく；
Ｒ7は、ハロアルキル又はハロアルコキシであって、これらは何れもアルコキシ又はアルコキシアルキルオキシで任意に置換されていてもよく；
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキル又はハロアルキルであり；又は
Ｒ6及びＲ8は、それらが結合される炭素原子と一緒に、シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンを形成するが、この場合、前記シクロアルキレンはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択される１〜４つの置換基で任意に置換されていてもよく、ヘテロシクリルアルキレンはアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択される１又は２つの置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ22は、水素、フルオロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであって、この場合、Ｒ22中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ又はアシルから独立して選択される１、２又は３つのＲdで任意に置換されていてもよく；
Ｙは、−アルキレン−、又は−アルキレン−Ｏ−（ここで、アルキレン基は１〜６つのフルオロ原子で任意に置換される）であり；
Ｚは、直接結合、−Ｏ−、−アルキレン−、又は−Ｏ−アルキレン（ここで、アルキレン部分は１〜６つのフルオロ原子で任意に置換される）である）
又はその医薬的に許容可能な塩を対象とする。
【０００８】
第２の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物、個々の立体異性体又はその混合物；又はその医薬的に許容可能な塩を、１又は２以上の適切な賦形剤と混合して含む医薬組成物を対象とする。
【０００９】
第３の態様によれば、本発明は、一実施形態においてカテプシンＳであるシステインプロテアーゼにより媒介される動物における疾患の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、個々の立体異性体又はその混合物；又はその医薬的に許容可能な塩を、１又は２以上の適切な賦形剤と混合して含む医薬組成物を動物に投与することを含む方法を対象とする。
【００１０】
第４の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容可能な塩の製造方法を対象とする。
【００１１】
第５の態様によれば、本発明は、患者において免疫応答を、一実施形態では有害免疫応答を引き起こす療法を受けている患者を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物、個々の立体異性体又はその混合物；又はその医薬的に許容可能な塩を患者に投与することを含む方法を対象とする。一実施形態では、免疫応答は、ＭＨＣクラスII分子により媒介される。本発明の化合物は、療法の前に、同時に、又は後に投与され得る。一実施形態では、療法は、生物製剤による処置を包含する別の実施形態では、療法は、小分子による処置を包含する。
【００１２】
生物製剤はタンパク質又は抗体であってもよい。一実施形態では、生物製剤は、モノクローナル抗体である。生物製剤は、レミケード（登録商標）、レファクト（登録商標）、レフェロンＡ（登録商標）、第VIII因子、第VII因子、ベタセロン（登録商標）、エポゲン（登録商標）、エンブレル（登録商標）、インターフェロンβ、ボトックス（登録商標）、ファブラザイム（登録商標）、エルスパルElspar（登録商標）、セレザイム（登録商標）、ミオブロック（登録商標）、アルデュラザイム（登録商標）、ベルルマVerluma（登録商標）、インターフェロンα、ヒューミラ（登録商標）、アラネスプ（登録商標）、ゼバリン（登録商標）又はＯＫＴ３であり得るが、これらに限定されない。一実施形態では、処置は、ヘパリン、低分子量ヘパリン、プロカインアミド又はヒドララジンの使用を包含する。
【００１３】
第６の態様によれば、本発明は、動物への生物製剤の投与により引き起こされる動物における免疫応答の処置方法であって、斯かる処置を必要とする動物に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、個々の立体異性体又はその混合物；又はその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む方法を対象とする。
【００１４】
第７の態様によれば、本発明は、生物製剤に関する臨床試験を実施する方法であって、前記生物製剤と共に、式（Ｉ）の化合物、個々の立体異性体又はその混合物；又はその医薬的に許容可能な塩を、臨床試験に参加している個体に投与することを含む方法を対象とする。
【００１５】
第８の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物、個々の立体異性体又はその混合物、又はその医薬的に許容可能な塩を伴う当該生物製剤での処置を受けているヒトを予防的に処置して、ヒトにおいて生物製剤により引き起こされる免疫応答を処置する方法を対象とする。
【００１６】
第９の態様によれば、本発明は、生物製剤により引き起こされる免疫応答のための動物における生物製剤の効力の損失の確定方法であって、式（Ｉ）の化合物、個々の立体異性体又はその混合物、又はその医薬的に許容可能な塩の存在下及び非存在下で動物に生物製剤を投与することを含む方法を対象とする。
【００１７】
第１０の態様によれば、本発明は、動物における生物製剤の効力の改善方法であって、式（Ｉ）の化合物、個々の立体異性体又はその混合物、又はその医薬的に許容可能な塩と共に動物に生物製剤を投与することを含む方法を対象とする。
【００１８】
第１１の態様によれば、本発明は、薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物、個々の立体異性体又はその混合物、又はその医薬的に許容可能な塩の使用を対象とする。一実施形態では、薬剤は、例えばカテプシンＳのようなシステインプロテアーゼにより媒介される疾患の治療に用いるためである。
【００１９】
第１２の態様によれば、本発明は、生物製剤との併用療法のための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物、個々の立体異性体又はその混合物、又はその医薬的に許容可能な塩の使用を対象とするが、この場合、本発明の化合物は、生物製剤により引き起こされる免疫応答を処置する。別の実施形態では、本発明の化合物（単数又は複数）は、生物学的製剤と共存的に投与される。さらなる一実施形態では、本発明の化合物（単数又は複数）は、生物学的製剤の投与後に投与される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書及び後述の特許請求の範囲全体を通して、別記しない限り、「〜を含む」という語、並びに「〜を含む（単数）」及び「〜を含んでいる」という変形は、記述された整数又はステップ又は整数又はステップの群を包含するが、しかし任意の他の整数又はステップ又は整数又はステップの群を包含しないことを意味すると理解される。
【００２１】
本明細書中で用いる場合、単数形「１つの（"a," "an"）」及び「その（"the"）」は、別記しない限り、複数の指示対象を含める。例えば「１つの（"a"）化合物」は１又は２以上のこのような化合物を指し、一方、「その（"the"）酵素」は、特定酵素、並びに当業者に既知であるような他のファミリー成員及びその等価物を含める。
【００２２】
さらに、本明細書中及び添付の特許請求の範囲で用いられる場合、そうでないと特定されない限り、以下の用語は指示された意味を有する：
【００２３】
「脂環式」は、非芳香族閉環構造、例えば本明細書中に記載されるようなシクロアルキル及びへテロシクリル環中の炭素原子の配列により特性化される部分を意味する。
【００２４】
「アルキル」は、単独で表される場合、別記しない限り、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の飽和脂環式ラジカルを意味し、例えばアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を包含する。
【００２５】
「アルキレン」は、別記しない限り、1〜6個の数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和脂環式二価ラジカル、例えばメチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、トリメチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、テトラメチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−）、ペンタメチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−）等を意味する。
【００２６】
「アミノ」は、−ＮＨ2ラジカルを意味する。別記しない限り、アミノ部分を含有する本発明の化合物は、その保護化誘導体を包含する。アミノ部分のための適切な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００２７】
「アルキルアミノ」又は「ジアルキルアミノ」は、それぞれ−ＮＨＲ又は−ＮＲＲ‘ラジカル（ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して、上記のようなアルキル基である）、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ等を指す。
【００２８】
「アルコキシ」は、−ＯＲラジカル（ここで、Ｒは上記のようなアルキル基である）、例えばメトキシ、エトキシ等を指す。
【００２９】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲラジカル（ここで、Ｒは上記のようなアルキル基である）、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等を指す。
【００３０】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲラジカル（ここで、Ｒは上記のようなアルキル基である）、例えばメトキシカルボニルメチル、２−又は３−エトキシカルボニルメチル等を指す。
【００３１】
「アルコキシアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する線状一価炭化水素ラジカル、又は上記のような少なくとも１つのアルコキシ基、好ましくは１又は2つのアルコキシ基で置換される3〜6個の炭素を有する分枝鎖一価炭化水素ラジカル、例えば２−メトキシエチル、１−、２−又は３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル等を意味する。
【００３２】
「アルコキシアルキルオキシ」は、−ＯＲラジカル（ここで、Ｒは上記のようなアルコキシアルキルである）、例えばメトキシメチルオキシ、メトキシエチルオキシ等を指す。
【００３３】
「アルコキシアルキルオキシアルキル」は、−（アルキレン）−（Ｏ）−（アルキレン）−ＯＲラジカル（ここで、Ｒは上記のようなアルキル基である）、例えば２−メトキシエチルオキシメチル、３−メトキシプロピルオキシエチル等を指す。
【００３４】
「アミノアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する線状一価炭化水素ラジカル、又は少なくとも１つ、好ましくは１又は２つの−ＮＲＲ‘（ここで、Ｒは水素、アルキル又は−ＣＯＲa（ここでＲaはアルキルである）であり、Ｒ’は水素又はアルキルである（上記と同様））で置換される３〜６個の炭素を有する分枝鎖一価炭化水素ラジカル、例えばアミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、１，３−ジアミノプロピル、アセチルアミノプロピル等を意味する。
【００３５】
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ2Ｒラジカル（ここで、Ｒは−ＮＲＲ‘（ここで、Ｒは水素、アルキル又は−ＣＯＲa（ここでＲaはアルキルである）であり、Ｒ’は水素又はアルキルである（上記と同様）））、例えばアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル等を指す。
【００３６】
「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ2Ｒラジカル（ここで、Ｒは上記と同様にアルキル基である）、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル等を指す。
【００３７】
「アシル」は、−ＣＯＲラジカル（ここで、Ｒは、本明細書中に記載されるように水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリルである）、例えばホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ピペラジン−１−イルカルボニル等を指す。
【００３８】
「動物」は、ヒト、非ヒト哺乳類（例えばイヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）、並びに非哺乳類（例えば鳥類等）を包含する。
【００３９】
「芳香族」は、構成原子が不飽和環系を作り上げ、環系中の全原子がｓｐ2ハイブリダイズされ、ｐｉ電子の総数が４ｎ＋２に等しい部分を指す。
【００４０】
「アリール」は、６〜１０個の環炭素原子を含有する単環式又は縮合二環式環集合体（ここで、各環は芳香族である）、例えばフェニル、ナフチル等を指す。
【００４１】
「アラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒラジカル（ここで、Ｒは、上記と同様にアリールである）、例えばベンジル、フェネチル等を指す。
【００４２】
「アリールオキシ」は、−ＯＲラジカル（ここで、Ｒは上記と同様にアリールである）、例えばフェノキシ等を指す。
【００４３】
「アラルキルオキシ」は、−ＯＲラジカル（ここで、Ｒは上記と同様にアラルキルである）、例えばベンジルオキシ等を指す。
【００４４】
「アリールオキシアルキル」は、−（アルキレン）−ＯＲラジカル（ここで、Ｒは、上記と同様にアリールである）、例えばフェノキシメチル、２−又は３−フェノキシメチル等を指す。
【００４５】
「アリールオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲラジカル（ここで、Ｒは、上記と同様にアリールである）、例えばフェニルオキシカルボニル等を指す。
【００４６】
「アリールスルホニル」は、−ＳＯ2Ｒラジカル（ここで、Ｒは、上記と同様にアリールである）、例えばフェニルスルホニル等を指す。
【００４７】
「生物製剤」は、疾患の処置又は管理のための生きている生物体由来の治療薬を意味する。例としては、タンパク質（組換え体及び血漿由来）、モノクローナル又はポリクローナル抗体、ヒト化又はネズミ抗体、毒素、ホルモン等が挙げられるが、これらに限定されない。生物製剤は、種々の疾患、例えば癌、慢性関節リウマチ及び血友病の処置のために一般に利用可能である。
【００４８】
「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルを指す。
【００４９】
「カルボキシアルキル」は、−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカル、例えばカルボキシメチル、カルボキシエチル等を指す。
【００５０】
「シクロアルキル」は、３〜８個の環炭素原子を含有する一価飽和又は部分不飽和単環式環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル等を指す。
【００５１】
「シクロアルキルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒラジカル（ここで、Ｒは上記と同様にシクロアルキルである）、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルメチル等を指す。
【００５２】
「シクロアルキレン」は、３〜８個の環炭素原子を含有する二価飽和又は部分不飽和単環式環を指す。例えば「Ｒ1及びＲ2がＲ1及びＲ2が結合される炭素元素と一緒にシクロアルキレンを形成する」場合としては、以下のもの等が挙げられるが、これらに限定されない。
【化２】
0005497732.tif 000003
【００５３】
「１−アルキルシクロペンチルメチル又は−エチル及び１−アルキルシクロヘキシルメチル又は−エチル」は、それぞれ、次式：
【化３】
0005497732.tif 000004
を有するラジカル、例えば１−メチルシクロペンチルメチル、１−メチルシクロヘキシルメチル等を意味する。
【００５４】
「二置換アミノ」は、−ＮＲＲ‘ラジカル（ここで、上記と同様に、Ｒはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリルであり、Ｒ’はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアシルである）を指す。代表例としては、ジメチルアミノ、メチルフェニルアミノ、ベンジルメチルアミノ、アセチルメチルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
「疾患」は、特定的には、動物又はその部分の任意の非健常状態を包含し、動物に適用される医学的又は獣医学的療法により引き起こされ得るか又は付随する非健常状態、即ちこのような療法の「副作用」を包含する。
【００５６】
「有害免疫応答」は、患者の有効処置を妨げるか、又は患者において疾患を引き起こす免疫応答を意味する。一例として、一療法としての又は一診断薬としてのネズミ抗体の患者への用量投与は、その後の処置を妨げるか又は阻害するヒト抗マウス抗体の産生を生じる。抗体形成の発生率対純ネズミモノクローナル抗体は、70％を超え得る（Khazaeli, M.B. et al., J. Immunother. 1994, 15, pp 42-52；Dillman R.O. et al., Cancer Biother. 1994, 9, pp 17-28及びReinsberg, J. Hybridoma. 1995, 14, pp 205-208参照）。有害免疫応答を蒙る既知の作用物質の付加的例は、血液凝固因子、例えば第VIII因子である。Ａ型血友病患者に投与される場合、第VIII因子は凝固する血液の能力を回復させる。第VIII因子はヒトタンパク質であるが、しかしそれは、血友病患者においては、内因性第VIII因子がかれらの血中に存在せず、従ってそれは免疫系に対して外来抗原として出現するので、依然として免疫応答を引き出す。新規患者の約29〜33％は、治療的に投与される第VIII因子を結合し、中和する抗体を産生する（Lusher J.M. Semin Thromb Hemost. 2002, 28(3), pp 273-276参照）。これらの中和抗体は、正常血液凝固パラメーターを維持するためにより大量の第VIII因子の投与を；免疫寛容のために処置の経費を要するレジメンを必要とする（Briet E et al. Adv. Exp. Med. Bio. 2001, 489, pp 89-97参照）。別の免疫学的例は、アデノウイルスベクターである。レトロウイルス療法は依然として実験的であり、限定された有用性を有する。一理由は、治療用ウイルスの適用が同一の又は類似のウイルスの任意のその後の投与を遮断し得る免疫応答を生じる、というものである（Yiping Yang et al. J. of Virology, 1995, 69, pp 2004-2015参照）。これは、レトロウイルス療法がタンパク質の一過性発現又は宿主ゲノム中へのウイルス配列の直接的組入れを基礎としなければならない、ということを確証する。指示された研究は、宿主抗体により認識される多数のウイルス中和エピトープを同定しており（Hanne, Gahery-Segard et al. J. of Virology 1998, 72, pp 2388-2397参照）、ウイルス修飾がこの難関を克服するのに十分でない、ということを示唆する。本発明は、アデノウイルス療法が反復適用のための有用性を有する一プロセスを可能にする。中和抗体を引き出す免疫原性作因の別の例は、周知の化粧用作因ボトックスである。ボツリン毒素タンパク質は、ボツリヌス菌の発酵から精製される。治療薬として、それは、化粧用適用のほかに、筋肉障害、例えば頚部ジストニアのために用いられる。反復曝露後、患者は毒素に対する中和抗体を生じ、これが、効力低減を引き起こす（Birklein F. et al. Ann Neurol. 2002, 52, pp 68-73及びRollnik, J.D. et al. Neurol. Clin. Neurophysiol. 2001, 2001(3), pp 2-4参照）。
【００５７】
「有害免疫応答」は、治療薬により引き起こされる疾患も包含する。この一特定例は、組換えヒトエリスロポイエチン（ＥＰＯ）による療法に対する免疫応答である。エリスロポイエチンは、赤血球の産生を刺激し、化学療法又は透析を受けた患者における赤血球数を回復するために用いられる。小パーセンテージの患者がＥＰＯに対する抗体を発現し、その後、治療的投与ＥＰＯ及び彼ら自身の内因性ＥＰＯの両方に対して非応答性である（Casadevall, N. et al., NEJM. 2002, 346, pp 469-475参照）。彼らは、赤血球産生が激しく減少する純赤血球無形成症である障害に罹患する（Gershon S.K. et al. NEJM. 2002, 346, pp 1584-1586参照）。ＥＰＯ療法のこの合併症は、治療されない場合、致命的である。別の特定例は、活性化Ｔ細胞のＣＤ−３度メインを対象とするモノクローナル抗体であるネズミ抗体ＯＫＴ３（別名Orthoclone）である。臨床試験において、ＯＫＴ３を投与された患者の20〜40％が療法に対する抗体を産生する。これらの抗体は、療法を中和するほかに、強い宿主免疫反応も刺激する。免疫反応は、高力価のヒト抗マウス抗体を有する患者が薬剤の摂取を特定的に制限されるほど十分に重度である（Orthocloneパッケージラベル参照）。別の例は、ヒト抗体治療薬である。ヒューミラ（登録商標）は、ＴＮＦに対して向けられるモノクローナル抗体であり、慢性関節リウマチ患者を治療するために用いられる。単独で摂取した場合、患者の〜12％が中和抗体を発現する。さらに、当該薬剤を投与された患者の小パーセンテージも、治療薬により誘導されるＩｇＧ媒介性免疫応答である全身性紅斑性狼瘡様症状になる（ヒューミラ・パッケージラベル参照）。「有害免疫応答」の別の例は、小分子薬に対する宿主反応である。ある種の化学構造が宿主タンパク質と共役して、免疫認識を刺激する、ということは、当業者に既知である（Ju. C. et al. 2002. Current Drug Metabolism 3, pp 367-377及びKimber I. et al. 2002, Toxicologic Pathology 30, pp 54-58参照）。この宿主反応の実質的部分は、ＩｇＧ媒介性である。ＩｇＧ媒介性である特定の「有害免疫応答」としては、溶血性貧血、スチーブン・ジョンソン症候群及び薬剤誘発性狼瘡が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
「四原子ヘテロシクリルアルキレン」は、4つの炭素環原子を有する飽和二価単環式ラジカルを指すが、この場合、環炭素原子のうちの1つは、−ＮＲ−（ここで、Ｒは水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−Ｓ（Ｏ）2−である）から選択される異種原子により置換される。代表例としては、以下のような環等が挙げられるが、これらに限定されない：
【化４】
0005497732.tif 000005
【００５９】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００６０】
「ハロアルキル」は、１又は２以上の、好ましくは1〜5つの「ハロ」原子（このような用語は本明細書中で定義されているものと同様である）により置換される上記のようなアルキルを指す。ハロアルキルとしては、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジクロロエチル等が挙げられる。
【００６１】
「ハロアルコキシ」は、−ＯＲラジカル（ここで、Ｒは、上記と同様のハロアルキル基である）、例えばトリフルオロメトキシ、２，２，２−鳥フルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ等を指す。
【００６２】
「ヘテロアリール」（基又は基の一部として）は、１又は２以上の、好ましくは１、２又は３つの環原子（単数又は複数）が窒素、酸素又はイオウから選択され、残りの環原子が炭素である5〜10の環原子の芳香族単環式又は多環式部分を意味する。代表的へテロアリール環としては、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾリル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
「ヘテロアラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒラジカル（ここでＲは、上記と同様のヘテロアリールである）、例えばピリジニルメチル、１−又は２−フラニルエチル、イミダゾリルメチル等を指す。
【００６４】
「ヘテロアリールオキシアルキル」は、−（アルキレン）−ＯＲラジカル（ここでＲは、上記と同様のヘテロアリールである）、例えばフラニルオキシメチル、２−又は３−インドリルオキシエチル等を指す。
【００６５】
「ヘテロアリールオキシ」は、−ＯＲラジカル（ここで、Ｒは上記と同様のヘテロアリールである）を指す。
【００６６】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、−ＯＲラジカル（ここでＲは、上記と同様のヘテロアラルキルである）を指す。
【００６７】
「ヘテロアリールスルホニル」は、−ＳＯ2Ｒラジカル（ここで、Ｒは上記のようなヘテロアリール基である）、例えばピリジニルスルホニル等を指す。
【００６８】
「ヘテロシクリル」は、５又は６つの炭素環原子を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式ラジカルを指し、この場合、環炭素原子のうちの１つ又は複数、好ましくは１、２又は３つが−Ｎ＝、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−Ｓ（Ｏ）2−から選択される異種原子により置き換えられ、さらにこの場合、１又は２つの環原子は任意にケト（−ＣＯ−）基により置き換えられる。ヘテロシクリル環は、本明細書中に上記したようなシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合される。代表例としては、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラチオピラニル、インドリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
「ヘテロシクリルアルキル」は、本明細書において上述したような−（アルキレン）−ヘテロシクリルラジカルを指す。代表例としては、イミダゾリン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、チオモルホリン−４−イルメチル、チオモルホリン−４−イルメチル−１−オキシド、インドリニルエチル、ピペラジニルメチル又はエチル、ピペリジルメチル又はエチル、ピロリジニルメチル又はエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
「ヘテロシクリルアルキレン」は、本明細書中に上記したような二価へテロシクリル基を指し、例えば「Ｒ1及びＲ2が、Ｒ1及びＲ2が共に結合される炭素原子と一緒にヘテロシクリルアルキレンを形成する」場合としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
【化５】
0005497732.tif 000006
【００７１】
式中、Ｒは本明細書中に開示されたようなヘテロシクリル基の置換基である。
【００７２】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨラジカルを意味する。別記しない限り、ヒドロキシラジカルを含有する本発明の化合物としては、その保護化誘導体が挙げられる。ヒドロキシ部分のための適切な保護基としてはベンジル等が挙げられる。
【００７３】
「ヒドロキシアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する線状一価炭化水素ラジカル、又は１又は２つのヒドロキシ基で置換される３〜６個の炭素を有する分枝鎖一価炭化水素ラジカルを意味するが、但し、２つのヒドロキシ基が存在する場合、それらは共に同一炭素原子上に存在するわけではない。代表例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
「ヒドロキシアルキルオキシ」又は「ヒドロキシアルコキシ」は、−ＯＲ（ここで、Ｒは上記のようなヒドロキシアルキルである）、例えばヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ等を指す。
【００７５】
「異性体」は、同一分子式を有するが、しかしそれらの原子の結合の性質又は配列が、又は空間でのそれらの原子の配列が異なる式（Ｉ）の化合物を意味する。空間でのそれらの原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせ可能な鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」又は時として「光学異性体」と呼ばれる。４つの非同一置換基と結合される炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。１つのキラル中心を有する化合物は、２つのエナンチオマー形態の反対のキラリティーを有し、「ラセミ混合物」と呼ばれる。１つより多いキラル中心を有する化合物は、２n-1のエナンチオマー対を有し、この場合、ｎはキラル中心数である。1つより多いキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、又はジアステレオマーの混合物（ジアステレオマー混合物）として存在し得る。1つのキラル中心が存在する場合、立体異性体はそのキラル中心の絶対配置により特性化され得る。絶対配置は、キラル中心に結合された置換基の空間での配列を指す。エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対配置により特性化され、カーン・インゴルド及びプレローグのＲ−及びＳ−順位則により記載される。立体化学的命名法のための規約、立体化学の確定方法、並びに立体異性体の分離は、当該技術分野で周知である（例えば“Advanced Organic Chemistry”, 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992参照）。式（Ｉ）の化合物を記載するために本出願で用いられる名称及び図解は、すべての考え得る立体異性体を包含するよう意図される、と理解される。
【００７６】
「ケト」又は「オキソ」は、（＝Ｏ）ラジカルを意味する。
【００７７】
「一置換アミノ」は、−ＮＨＲ（ここで、Ｒは、本明細書中に記載したようなアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアシルである）を指す。代表例としては、メチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、シクロアルキルメチルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
「ニトロ」は、−ＮＯ2ラジカルを意味する。
【００７９】
「任意の」又は「任意に」又は「おそらくは」は、後述される事象又は環境が起こり得るか又は起こり得ないことを、当該記述が、事象又は環境が起こる場合並びにそれが起きない場合を包含することを意味する。例えば「Ｒa中の芳香族環が、アルキルから独立して選択される1又は2つの置換基で任意に置換される」という語句は、本発明の範囲内に入るため、芳香族環がアルキルで置換され得るし、又は置換され得ない、ということを意味する。
【００８０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド誘導体も包含する。「Ｎ−オキシド誘導体」は、窒素原子が酸化状態（即ち、Ｎ→Ｏ）、例えばピリジンＮ−オキシドであり、所望の薬理学的活性を保有する式（Ｉ）の化合物を意味する。
【００８１】
疾患の「病態」は、疾患の本質的性質、原因及び発症、並びに疾患過程に起因する構造的及び機能的変化を意味する。
【００８２】
「医薬的に許容可能な」とは、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも又は別の状況でも有害ではない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、獣医学的使用のために、並びにヒト薬学的使用のために許容可能であることを包含する。
【００８３】
「医薬的に許容可能な塩」は、上記のように医薬的に許容可能であり、所望の薬理学的活性を保有する式（Ｉ）の化合物の塩を意味する。このような塩としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を用いて；又は有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等を用いて形成される酸付加塩が挙げられる。
【００８４】
医薬的に許容可能な塩としては、存在する酸性プロトンが無機又は有機塩基と反応し得る場合に形成され得る塩基付加塩も挙げられる。許容可能な無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムが挙げられる。許容可能な有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等が挙げられる。
【００８５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」は、代謝的手段により（例えば加水分解により）インビボ（in vivo）で式（Ｉ）の化合物に転化可能である化合物を意味する。例えばヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルは、インビボでの加水分解により親分子に転化可能であり得る。代替的には、カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルは、インビボでの加水分解により親分子に転化可能であり得る。ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の適切なエステルは、例えばアセテート、シトレート、ラクテート、タルトレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレエート、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イセチオネート、ジ−ｐ−トルオイルタルトレート、メチルスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート及びキネートである。カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の適切なエステルは、例えばLeinweber, F.J. Drug Metab. Res., 1987, 18, page 379により記載されたものである。ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルの特に有用なクラスは、Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, pp 2503-2507により記載されるものから選択される酸部分から形成され得るし、例としては置換（アミノメチル）−ベンゾエート、例えば2つのアルキル基が一緒に連結されるか及び／又は酸素原子により又は任意置換窒素原子、例えばアルキル化窒素原子により中断され得るジアルキルアミノ−メチルベンゾエート、さらにとりわけ、（モルホリノメチル）ベンゾエート、例えば３−又は４−（４−アルキルピペラジン）−ベンゾエート、並びに（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエート、例えば３−又は４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエートが挙げられる。
【００８６】
「保護化誘導体」は、単数又は複数の反応部位が保護基で遮断される式（Ｉ）の化合物の誘導体を意味する。式（Ｉ）の化合物の保護化誘導体は、式（Ｉ）の化合物の調製に有用であり、又はそれら自体、活性システインプロテアーゼ（例えばカテプシンＳ）阻害剤であり得る。適切な保護基の包括的一覧は、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出され得る。
【００８７】
「Ｒ2、Ｒ4又はＲ6中の芳香族又は脂環式環がそれぞれ1〜3つのＲa、Ｒd又はＲeで任意に置換される場合」という表現は、それぞれ1〜3つのＲa、Ｒd又はＲeで任意に置換されている芳香族又は脂環式環を含有するＲ2、Ｒ4又はＲ6に結合されるすべての基を指す。芳香族又は脂環式環は、Ｒ2、Ｒ4又はＲ6に直接結合され得るし、又はＲ2、Ｒ4又はＲ6に直接結合される基の一部であり得る。
【００８８】
「治療的有効量」は、疾患を処置するために動物に投与される場合、疾患に対するこのような処置を実行するのに十分である量を意味する。
【００８９】
「処置」又は「処置すること」は、本発明の化合物の任意の投与を意味し、以下を包含する：
（１）疾患にかかり易くされ得るがしかし疾患の病態又は症候を未だ経験しないか又は示さない動物において疾患が起きるのを防止すること、
（２）疾患の病態又は症候を経験しているか又は示している動物において疾患を抑制すること（即ち病態及び／又は症候のさらなる発症を停止すること）、又は
（３）疾患の病態又は症候を経験しているか又は示している動物において疾患を改善すること（即ち病態及び／又は症候を後退させること）。
【００９０】
「処置」又は「処置すること」は、併用療法（即ち生物製剤を伴う使用）に関しては、本発明の化合物の任意の投与を意味し、以下を包含する：
（１）免疫応答にかかり易くされ得るがしかし免疫応答の病態又は症候を未だ経験しないか又は示さない動物において免疫応答が起きるのを防止すること、
（２）免疫応答の病態又は症候を経験しているか又は示している動物において免疫応答を抑制すること（即ち病態及び／又は症候のさらなる発症を停止すること）、又は
（３）免疫応答の病態又は症候を経験しているか又は示している動物において免疫応答を改善すること（即ち免疫応答の重症度、又は程度又は持続期間、顕在性症状発現を低減すること、又は病態及び／又は症候を後退させること、例えばＭＨＣクラスII分子による抗原性ペプチドの結合及び提示の低減、Ｔ細胞及びＢ細胞の活性化低減、体液性及び細胞媒介性応答低減、並びに特定免疫応答に対して適切である場合、炎症、鬱血、疼痛、壊死の低減、生物学的製剤の効力損失の低減等）。
【００９１】
本発明の実施態様
特定の一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とする：
【００９２】
式中、Ｒ1は、水素又はアルキルであり；
【００９３】
Ｒ2は、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シアノ又は−アルキレン−Ｘ−Ｒ9（この場合、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ10−、−ＣＯＮＲ11−、−Ｓ（Ｏ）n1−、−ＮＲ12ＣＯ−、−ＣＯ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であって、ここで、ｎ１は0〜2であり、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである）であって；ここで、Ｒ2中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル又はアリールスルホニルから独立して選択される１、２又は３つのＲaで任意に置換されていてもよく、さらにここで、Ｒa中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択される1又は2つの置換基で任意に置換されていてもよく；又は
【００９４】
Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2が共に結合される炭素原子と一緒に、以下のものを形成し：
（ｉ）アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルから独立して選択される1又は2つのＲbで任意に置換されるシクロアルキレン；又は
（iii）アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）n2Ｒ14、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）n2Ｒ15、−ＣＯＯＲ16、−アルキレン−ＣＯＯＲ17、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、又は−アルキレン−ＣＯＮＲ20Ｒ21（ここで、ｎ２は０〜２であり、Ｒ14〜Ｒ18、及びＲ20は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクリルであり、Ｒ19及びＲ21は独立して水素又はアルキルである）から独立して選択される1〜4つのＲcで任意に置換されるヘテロシクリルアルキレン；
【００９５】
ここで、シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンと結合される基中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ又はアシルから独立して選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されていてもよく；
【００９６】
Ｒ3は、水素又はアルキルであり；
【００９７】
Ｒ5は、水素又はアルキルであり；
【００９８】
Ｒ6は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又は−アルキレン−Ｘ2−Ｒ25（ここで、Ｘ2は、−ＮＲ26−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n4−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ26ＣＯ−、−ＣＯＮＲ26−、−ＮＲ26ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ26−、−ＮＲ26ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ26−、−ＮＲ26ＣＯＮＲ27−、又は−ＮＲ26ＳＯ2ＮＲ27−であって、この場合、Ｒ26及びＲ27は、独立して、水素、アルキル又はアシルであり、ｎ４は0〜2であり、Ｒ25は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである）であって、この場合、Ｒ6中の上記アルキレン鎖は1〜6つのハロで任意に置換されていてもよく、Ｒ6中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択される１、２又は３つのＲeにより任意に置換されていてもよく、さらにこの場合、Ｒe中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリール又はシクロアルキルから独立して選択される１、２又は３つのＲfで任意に置換されていてもよく；
【００９９】
Ｒ7は、ハロアルキルであり；
【０１００】
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキル又はハロアルキルであり；又は
【０１０１】
Ｒ6及びＲ8は、それらが結合される炭素原子と一緒に、シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンを形成するが、この場合、上記シクロアルキレンはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択される1又は2つの置換基で任意に置換されていてもよく、ヘテロシクリルアルキレンはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択される１又は２つの置換基で任意に置換されていてもよく；
【０１０２】
Ｒ22は、水素、フルオロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであって、この場合、Ｒ22中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ又はアシルから独立して選択される１、２又は３つのＲdで任意に置換されていてもよく；
【０１０３】
Ｙは、−アルキレン−、又は−アルキレン−Ｏ−（ここで、アルキレン基は１〜６つのフルオロ原子で任意に置換される）であり；
【０１０４】
Ｚは、直接結合、−Ｏ−、−アルキレン−、又は−Ｏ−アルキレン（ここで、アルキレン部分は１〜６つのフルオロ原子で任意に置換されていてもよく、
【０１０５】
本発明は、又はその医薬的に許容可能な塩を対象とする。
【０１０６】
別の特定の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物に向けられ、：
【０１０７】
式中、Ｒ1は、水素又はアルキルであり；
【０１０８】
Ｒ2は、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シアノ、−アルキレン−Ｘ−Ｒ9（この場合、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ10−、−ＣＯＮＲ11−、−Ｓ（Ｏ）n1−、−ＮＲ12ＣＯ−、−ＣＯ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であって、ここで、ｎ１は0〜2であり、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである）であって；ここで、Ｒ2中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル又はアリールスルホニルから独立して選択される１、２又は３つのＲaで任意に置換されていてもよく、さらにここで、Ｒa中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択される１又は２つの置換基で任意に置換されていてもよく；又は
【０１０９】
Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2が共に結合される炭素原子と一緒に、以下のものを形成し：
（ｉ）アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルから独立して選択される1又は2つのＲbで任意に置換されるシクロアルキレン；又は
（iii）アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）n2Ｒ14、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）n2Ｒ15、−ＣＯＯＲ16、−アルキレン−ＣＯＯＲ17、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、又は−アルキレン−ＣＯＮＲ20Ｒ21（ここで、ｎ２は0〜2であり、Ｒ14〜Ｒ18、及びＲ20は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクリルであり、Ｒ19及びＲ21は独立して水素又はアルキルである）から独立して選択される１〜４つのＲcで任意に置換されるヘテロシクリルアルキレン；
【０１１０】
ここで、シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンと結合される基中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ又はアシルから独立して選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されていてもよく；
【０１１１】
Ｒ3は、水素又はアルキルであり；
【０１１２】
Ｒ5は、水素又はアルキルであり；
【０１１３】
Ｒ6は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又は−アルキレン−Ｘ2−Ｒ25（ここで、Ｘ2は、−ＮＲ26−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n4−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ26ＣＯ−、−ＣＯＮＲ26−、−ＮＲ26ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ26−、−ＮＲ26ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ26−、−ＮＲ26ＣＯＮＲ27−、又は−ＮＲ26ＳＯ2ＮＲ27−であって、この場合、Ｒ26及びＲ27は、独立して、水素、アルキル又はアシルであり、ｎ４は0〜2であり、Ｒ25は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである）であって、この場合、Ｒ6中の前記アルキレン鎖は1〜6つのハロで任意に置換されていてもよく、Ｒ6中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択される１、２又は３つのＲeにより任意に置換されていてもよく、さらにこの場合、Ｒe中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリール又はシクロアルキルから独立して選択される１、２又は３つのＲfで任意に置換されていてもよく；
【０１１４】
Ｒ7は、ハロアルキルであり；
【０１１５】
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキル又はハロアルキルであり；又は
【０１１６】
Ｒ6及びＲ8は、それらが結合される炭素原子と一緒に、シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンを形成するが、この場合、前記シクロアルキレンはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択される1又は2つの置換基で任意に置換されていてもよく、ヘテロシクリルアルキレンはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択される１又は２つの置換基で任意に置換されていてもよく；
【０１１７】
Ｒ22は、水素、フルオロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであって、この場合、Ｒ22中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ又はアシルから独立して選択される１、２又は３つのＲdで任意に置換されていてもよく；
【０１１８】
Ｙは、−アルキレン−、又は−アルキレン−Ｏ−（ここで、アルキレン基は１〜６つのフルオロ原子で任意に置換される）であり；
【０１１９】
Ｚは、直接結合、又は−アルキレン−（１〜６つのフルオロ原子で任意に置換される）であり、
【０１２０】
又は本発明は、その医薬的に許容可能な塩を対象とする。
【０１２１】
Ａ．  化合物の一代表群は、Ｒ1及びＲ2が水素である式（Ｉ）のものである。
【０１２２】
Ｂ．  化合物の別の代表群は、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合される炭素原子と一緒にシクロアルキレンを形成するが、この場合、シクロアルキレンはアルキル、ハロ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルから独立して選択される1又は2つのＲbで任意に置換されていてもよく；シクロアルキレンと結合される基中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ又はアシルから独立して選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換される。一態様によれば、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、直前に記載された基で任意に置換されるシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン又はシクロヘキシレンを形成する。別の態様によれば、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、３−ベンジルシクロペンチレン、３−シクロヘキシルメチルシクロペンチレン、３−シクロペンチルメチルシクロペンチレン、３−フェニルシクロペンチレン、３−シクロヘキシルシクロペンチレン、３−シクロペンチルシクロペンチレン、３−ピリジン−２−イルメチルシクロペンチレン、３−ピリジン−３−イルメチルシクロペンチレン、３−ピリジン−４−イルメチルシクロペンチレン、２−メチルシクロプロピレン、２，３−ジメチルシクロプロピレン、３−ベンジルシクロブチレン、３−メチルシクロペンチレン、３，４−ジメチルシクロペンチレン、３−エチルシクロペンチレン、３−（１，１−ジメチルプロピル）−シクロペンチレン、３−ｎ−ブチルシクロペンチレン、３−エトキシカルボニルシクロペンチレン、３，４−ジエトキシカルボニル−シクロペンチレン又は３−ベンジル−４−ジメチルアミノシクロペンチレンを形成する。別の態様によれば、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合される炭素原子と一緒にシクロプロピレンを形成する。
【０１２３】
Ｃ．  化合物のさらに別の代表群は、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合される炭素原子と一緒に、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）n2Ｒ14、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）n2Ｒ15、−ＣＯＯＲ16、−アルキレン−ＣＯＯＲ17、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、又は−アルキレン−ＣＯＮＲ20Ｒ21（ここで、ｎ２は0〜2であり、Ｒ14〜Ｒ18、及びＲ20は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクリルであり、Ｒ19及びＲ21は独立して水素又はアルキルである）から独立して選択される1〜4つのＲcで任意に置換されるヘテロシクリルアルキレンを形成し；ヘテロシクリルアルキレンと結合される基中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ又はアシルから独立して選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換される式（Ｉ）のものである。一態様によれば、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、上記と同様に任意に置換されるピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラン−４−イル−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−４−イル−１，１−ジオキシド、ヘキサヒドロピリミジニル又はヘキサヒドロピリダジニルを形成する。別の態様によれば、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、1又は2つのアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−アルキレン−ＣＯＮＲ20Ｒ21又はシクロアルキルで置換されるピペリジン−４−イルを形成する。さらなる一態様によれば、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル、４−モルホリン−４−イルブチル、２−（２−メトキシエチルオキシ）エチル、４−メトキシブチル、４−アミノカルボニルブチル、３−アミノカルボニルプロピル、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−イル、ヒドロキシ、２，２，２−トリフルオロエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，２−ジメチルピペリジン−４−イル、１，２，６−トリメチルピペリジン−４−イル、１，２，２−トリメチルピペリジン−４−イル、１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル、１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル、１−シクロプロピルメチルピロリジン−３−イル、１−ベンジルピロリジン−３−イル、１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、１−ヒドロキシピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−エチルピロリジン−３−イル、１−ｎ−プロピル又はｎ−ブチルピロリジン−３−イル、１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル、１−エチル−２，２−ジメチルピロリジン−４−イル、１−プロピル−２−メトキシ−カルボニルピペリジン−４−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、１−エチル−２−オキソピロリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、１−（１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル、１−ベンジルアゼチジン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル−１−オキシド又はテトラヒドロチオピラン−４−イル−１，１−ジオキシドで、１−位置で任意に置換されるピペリジン−４−イルを形成する。さらに別の態様によれば、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル又は２，２，２−トリフルオロエチル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−４−イル−１，１−ジオキシド又はテトラヒドロピラン−４−イルで、１−位置で任意に置換されるピペリジン−４−イルを形成する。
【０１２４】
（ａ）  上記の代表群（Ａ〜Ｃ）内で、化合物の一例証群は、Ｒ3及びＲ5が水素であり；Ｙが−アルキレン−であり；Ｚが直接結合であるものである。一態様によれば、Ｙはメチレン又はエチレンである。別の態様によれば、Ｙはメチレンである。この例証群内では、本発明の化合物の一実施形態は、Ｒ22がフルオロ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであるものである。
【０１２５】
（１）  上記の代表的及び例証的群内で、化合物の一例示群は、Ｒ6がアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、アルキルＳＯ2アルキル、シクロアルキルＳＯ2アルキル、アリールＳＯ2アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、イソキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル又はアミノであって；Ｒ6中の芳香族又は脂環式環は、各Ｒeが独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、アルコキシ、−ＣＯＲ（ここで、Ｒはアルキルである）、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルである１、２又は３つのＲeにより任意に置換されていてもよく、さらにこの場合、Ｒe中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリール又はシクロアルキルから独立して選択される１、２又は３つのＲfで任意に置換されるものである。
【０１２６】
上記の一態様によれば、Ｒ6は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピラジニルであって、ここで、Ｒ6中の芳香族又は脂環式環は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、シクロプロピル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、メトキシ、アセチル又はメトキシカルボニルから独立して選択される１、２又は３つのＲeで任意に置換されていてもよく、この場合、Ｒe中の芳香族又は脂環式環は、メチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ又はカルボキシから独立して選択される１、２又は３つのＲfでさらに任意に置換される。一実施形態では、Ｒ6はメチルである。
【０１２７】
上記の別の態様によれば、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピラジニルであって、ここで、Ｒ6中の芳香族又は脂環式環は、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、チエニル、メトキシ、アセチル又はメトキシカルボニルから独立して選択される１、２又は３つのＲeで任意に置換される。一実施形態では、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピラジニルであって、ここで、Ｒ6中の芳香族又は脂環式環は、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、チエニル、メトキシ、アセチル又はメトキシカルボニルから独立して選択される１、２又は３つのＲeで任意に置換される。別の実施形態では、Ｒ6は、フェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、ナフチル、ピペリジン−４−イル、フラニル、チエニル、ピリジン−４−イル又はピラジニルである。さらなる一実施形態では、Ｒ6は、フェニル、４−フルオロフェニル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、２−ヒドロキシフェニル、１−メチルピロール−２−イル又はインドール−３−イルであり、好ましくはフェニル、４−フルオロフェニル、チオフェン−２−イル又はフラン−２−イルである。
【０１２８】
（２）  上記の代表的及び例証的群内で、化合物のさらなる一例示群は、Ｒ8が水素又はハロアルキル、好ましくは水素又はトリフルオロメチルであるものである。この例示的群の一実施形態では、Ｒ7は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はペンタフルオロエチル、好ましくはトリフルオロメチルであり；Ｒ8は水素である。
【０１２９】
（３）  上記の代表的及び例証的群内で、化合物のさらなる一例示群は、Ｒ6及びＲ8が、それらが結合される炭素原子と一緒に、シクロアルキレン、好ましくはシクロペンチレン、シクロペント−１−エニレン、シクロへキシレン、シクロヘキス−１−エニレンを形成する。この例示群の一実施形態では、Ｒ7は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はペンタフルオロエチル、好ましくはトリフルオロメチルであるものである。
【０１３０】
（４）  上記の代表的及び例証的群内で、化合物のさらなる一例示群は、Ｒ6及びＲ8が、それらが結合される炭素原子と一緒に、ヘテロシクリルアルキレン、好ましくはテトラヒドロピラン−４−イル又は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルを形成する。この例示群の一実施形態では、Ｒ7は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はペンタフルオロエチル、好ましくはトリフルオロメチルであるものである。
【０１３１】
（５）  上記の代表的及び例証的群内で、化合物のさらなる一例示群は、Ｒ6がフェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フラニル、ピラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピラジニルであって、ここで、Ｒ6中の芳香族又は脂環式環は、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、チエニル、メトキシ、アセチル又はメトキシカルボニルから独立して選択される１、２又は３つのＲeで任意に置換されるものである。もっとも好ましくは、Ｒ6は、フェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、ナフチル、ピペリジン−４−イル、フラニル、チエニル、ピリジン−４−イル又はピラジニルである。この例示群の一実施形態では、Ｒ7は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はペンタフルオロエチル、好ましくはトリフルオロメチルであり；Ｒ3、Ｒ5及びＲ8は水素である。
【０１３２】
上記の実施形態への言及は、別記しない限り、代表的、例証的及び例示的群のすべての組合せを包含するよう意図される。
【０１３３】
本発明の化合物は、以下に示す反応スキームに描かれた方法により製造され得る。これらのスキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法の単なる例証であって、これらのスキームに対する種々の修正が成され得るし、本開示を参照してきた当業者に示唆される。
【０１３４】
これらの化合物を調製するために用いられる出発物質及び試薬は、例えばAldrich Chemical Co.,（Milwaukee, Wis.）、Bachem（Torrance, Calif.）又はSigma（St. Louis, Mo.）のような商業的供給元から入手可能であるか、又はFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1−17（John Wiley and Sons, 1991）；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1−5 and Supplementals（Elsevier Science Publishers, 1989）；Organic Reactions, Volumes 1−40（John Wiley and Sons, 1991）；March’s Advanced Organic Chemistry,（John Wiley and Sons, 4th Edition）及びLarock’s Comprehensive Organic Transformations（VCH Publishers Inc., 1989）のような参考文献に記述された手法に従って、当業者に既知の方法により調製される。
【０１３５】
反応の出発物質及び中間生成物は、慣用的技法、例えば濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等（これらに限定されない）を用いて単離され、所望により精製され得る。このような物質は、慣用的手段、例えば物理学的定数及びスペクトルデータを用いて特性化され得る。
【０１３６】
別記しない限り、本明細書中に記載される反応は、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃Ｃ、さらに好ましくは約０℃〜約１２５℃の温度範囲に亘って、最も好ましくはほぼ室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で起こる。
【０１３７】
本明細書中で後述される反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基を保護することは必要であり、この場合、これらは、反応におけるそれらの望ましくない関与を回避することを、最終生成物において所望される。慣用的保護基は、標準実施要領に従って用いられ得る（例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in ”Protective Groups in Organic Chemistry” John Wiley and Sons, 1999参照）。
【０１３８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ22、Ｙ及びＺが本明細書中に上記したものと同じであり、Ｒ8が水素である式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１に示したように進行することにより調製され得る。
【化６】
0005497732.tif 000007
【０１３９】
還元的アミノ化反応条件下での、式１のケトンと、式２（Ｒがカルボキシ保護基、好ましくはアルキル基、好ましくはメチルである）のα−アミノエステルとの反応は、式３の化合物を提供する。反応は、適切な脱水剤、例えばＴｉＣｌ4、硫酸マグネシウム、イソプロピルトリフルオロアセテートの存在下で、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の存在下で、適切な有機溶媒、例えば塩化メチレン中で実行されて、イミンを生じる。イミンは、適切な有機溶媒、例えばメタノール、エタノール等の中で、適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等で還元される。
【０１４０】
次に、化合物４は式５のα−アミノアセトにトリルと反応して、式（Ｉ）の化合物を生じる。反応は、典型的には、適切なカップリング剤（例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、Ｏ−ベンゾトリアゾール−1−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）又は１，３−ジクロロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ））の存在下で、任意に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の存在下で実行される。反応は、典型的には、約２０〜約３０℃、好ましくは約２５℃で実行され、普通は、完了するのに約２〜約２４時間を要する。適切な反応溶媒は、不活性有機溶媒、例えばハロゲン化有機溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム等）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等である。
【０１４１】
代替的には、上記のカップリング工程は、先ず４を、活性酸誘導体、例えばスクシンイミドエステルに転化し、次にそれを式５のアミンと反応させることにより実行され得る。反応は典型的には、完了するのに約２〜約３時間を要する。この反応に利用される条件は、活性酸誘導体の性質によっている。例えばそれが４の酸塩化物誘導体である場合、反応は適切な塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等）の存在下で実行される。適切な反応溶媒は、極性有機溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、又はその任意の適切な混合物である。
【０１４２】
上記の方法は、式Ｒ6Ｒ7ＣＯのケトンでＲ6ＣＯＨを置換し、次にその結果生じた中間体をＲ8Ｌｉ／Ｒ8ＭｇＸで処理し、その後酸化して、化合物（Ｉ）を得ることにより、上記の方法（ｉ）に記載された手法を利用して、式（Ｉ）（式中、Ｒ8は水素以外である）の化合物を調製するためにも用いられ得る。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物は、上記のスキーム１に記載したように、先ず５を、式２（式中、Ｒは水素である）のＮ−保護化アミノ酸と縮合し、その後、アミノ保護基を除去し、遊離アミノ化合物を式１の化合物と反応させることによっても調製され得る、ということは当業者に明らかである。適切なアミノ酸保護基、並びにそれらを加え、それらを除去するための反応条件は、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in ”Protective Groups in Organic Chemistry” John Wiley and Sons, 1999に見出され得る。
【０１４４】
式１の化合物、例えば２，２，２−トリフルオロメチルアセトフェノン及び２，２，２−トリフルオロメチル−４−フェニルフェニルエタノンは市販されている。他のものは、当該技術分野で周知の方法により調製され得る。式２のα−アミノエステルは市販され得るし、又はそれらは当該技術分野で周知の方法により調製され得る。例えば式２の化合物は、方法（ｉ）で以下に示されるように調製され得る。
【化７】
0005497732.tif 000008
【０１４５】
ＰＧが保護基（例えばＢｏｃ）である式６のα−アミノエステルはハロゲン化され（式７、Ｗ＝Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、次に、式８の置換塩化マグネシウムと反応させて、式９の置換アミノエステルを生じ、これは順次、フッ素原子の供給源、例えば（ジエチルアミノ）イオウ三フッ化物（ＤＡＳＴ）又はデオキソフルオルとの反応により二フッ化される。その結果生じた式１０のジフルオロ化合物は次に脱保護化されて、式２のα−アミノエステル又はその塩を生じる。
【０１４６】
代替的には、式２の化合物は、下記の方法（ii）に示すように調製され得る。
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物に転化され得る。例を以下に示す。
【化８】
0005497732.tif 000009
【０１４７】
ＰＧが保護基（例えば、Ｂｏｃ）である式６ａのα−アミノエステルはハロゲン化され（式７、Ｌ＝Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、次いで、式８ａのカルボン酸誘導体と反応して、式９の置換アミノエステルを生じ、これは次に、フルオロ原子の供給源、例えば三フッ化（ジエチルアミノ）イオウ（ＤＡＳＴ）との反応により二フッ素化される。その結果生じた式１０のジフルオロ化合物は次に脱保護されて、式２のα−アミノエステル又はその塩を生じる。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物に転化され得る。
【０１４９】
Ｒ6がハロで置換される芳香族環である式（Ｉ）の化合物は、パラジウム触媒鈴木カップリング反応条件下で適切なボロン酸と反応して、式（Ｉ）（式中、Ｒ6はアリール又はヘテロアリール環でさらに置換される）の対応する化合物を提供する。
【０１５０】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物は、アルコキシ／ベンジルオキシ置換基の脱アルキル化／ベンジル化により調製され得る：酸基を含有するものは、エステル基の加水分解により；シアノを含有するものは、式（Ｉ）の対応する化合物上の臭素原子の置換により調製され得る。ハロ基、例えばクロロを含有する式（Ｉ）の化合物は、それをナトリウムチオメトキシドで処理することにより、メチルチオを含有する式（Ｉ）の対応する化合物に転化され得る。メチルチオ基は、適切な酸化剤、例えばＯＸＯＮＥ（登録商標）を用いてメチルスルホニルに酸化され得る。シアノ基を含有する式（Ｉ）の化合物は、シアノ基の加水分解により対応するカルボキシ含有化合物に転化され得る。カルボキシ基は、順次、エステル基に転化され得る。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基形態の化合物を医薬的に許容可能な無機又は有機酸と反応させることにより、医薬的に許容可能な酸付加塩として調製され得る。代替的には、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物を医薬的に許容可能な無機又は有機塩基と反応させることにより調製され得る。式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な塩の調製に適した無機及び有機の酸及び塩基は、本出願の定義の節に記述されている。代替的には、塩形態の式（Ｉ）の化合物は、出発物質又は中間生成物の塩を用いて調製され得る。
【０１５２】
遊離酸又は遊離塩基形態の式（Ｉ）の化合物は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩形態から調製され得る。例えば酸付加塩形態での式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等）で処理することにより、対応する遊離塩基に転化され得る。塩基付加塩での式（Ｉ）の化合物は、適切な酸（例えば塩酸等）で処理することにより、対応する遊離酸に転化され得る。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドは、当業者に既知の方法により調製され得る。例えばＮ−オキシドは、約０℃で、適切な不活性有機溶媒（例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中で、酸化剤（例えばトリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸等）で非酸化形態の式（Ｉ）の化合物を処理することにより調製され得る。代替的には、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから調製され得る。
【０１５４】
非酸化形態での式（Ｉ）の化合物は、約0〜約80℃で、適切な不活性有機溶媒（例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等）中で、還元剤（例えばイオウ、二酸化イオウ、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物等）で処理することにより、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドから調製され得る。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により調製され得る（例えば詳細に関しては、Saulnier et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol.4, p.1985参照）。例えば適切なプロドラッグは、式（Ｉ）の非誘導化合物を適切なカルバミル化剤（例えば１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロフィデート、パラ−ニトロフェニルカルボネート等）と反応させることにより調製され得る。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物の保護化誘導体は、当業者に既知の手段により製造され得る。保護基の作製及びそれらの除去に適用可能な技法の詳細な説明は、T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出され得る。
【０１５７】
本発明の化合物は、溶媒和物（例えば水和物）として本発明のプロセス中に調製されるか又は形成され得るのが便利である。本発明の化合物の水和物は、有機溶媒、例えばジオキシン、テトラヒドロフラン又はメタノールを用いて、水性／有機溶媒混合物からの再結晶化により調製されるのが便利である。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、それらの個々の立体異性体として調製され得る。エナンチオマーの分割は式（Ｉ）の化合物の共有ジアステレオマー誘導体を用いて実行されるが、しかし分離可能な複合体が好ましい（例えば結晶性ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは別個の物理的特性（例えば融点、沸点、溶解度、反応性等）を有し、これらの相違点を利用することにより容易に分離され得る。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、又は好ましくは溶解度の差に基づいた分離／分割技法により、分離され得る。次に、ラセミ化を生じない任意の実用的手段により、分割剤と一緒に、光学的に純粋なエナンチオマーが回収される。それらのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用可能な技法のより詳細な説明は、Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)に見出され得る。
【０１５９】
本発明の実行において、生物学的製剤の生成又は精製のためのいくつかのプロセスが用いられる。生物製剤の製造方法は、以下で考察されるように、当該技術分野で周知である。
【０１６０】
モノクローナル抗体は、当該技術分野で周知の標準技法を用いて、例えばKohler and Milstein, Nature 1975, 256: 495の方法、又はBuck et al. 1982, In Vitro 18: 377により記載されたようなその変法により、調製される。典型的には、マウス又はラットが、タンパク質運搬体に接合されたＭｅｎＢ  ＰＳ誘導体で免疫化され、追加免疫され、脾臓（任意にいくつかの大型リンパ節）が取り出されて、単一細胞に解離される。所望により、脾臓細胞は、抗原で被覆されたプレート又はウエルに細胞懸濁液を適用することにより、（非特異的接着細胞の除去後に）スクリーニングされ得る。抗原に特異的な膜結合免疫グロブリンを発現するＢ細胞はプレートに結合し、残りの懸濁液で洗い落とされない。その結果生じるＢ細胞又は解離脾臓細胞は、次に、骨髄腫細胞と融合するよう誘導されて、ハイブリドーマを形成する。ハイブリダイゼーションに用いるための代表的ネズミ骨髄腫株は、アメリカ培養細胞コレクション（ＡＴＣＣ）から入手可能なものを包含する。
【０１６１】
ヒト及び非ヒトアミノ酸配列からなるキメラ抗体は、ヒトにおけるそれらの免疫原性を低減するためにマウスモノクローナル抗体分子から形成され得る（Winter et al. Nature 1991, 349: 293；Lobuglio et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1989, 86: 4220；Shaw et al. J. Immunol. 1987, 138: 4534；及びBrown et al. Cancer Res. 1987, 47: 3577；Riechmann et al. Nature 1988, 332: 323；Verhoeyen et al. Science 1988, 239: 1534；及びJones et al. Nature 1986, 321: 522；EP Publication No. 519,596, published Dec. 23, 1992；及びU.K. Patent Publication No. GB 2,276,169, published Sep. 21, 1994）。
【０１６２】
親モノクローナル抗体分子の免疫学的結合特性を示し得る抗体分子断片、例えばＦ（ａｂ‘）2、ＦＶ及びｓＦｖ分子は、既知の技法を用いて産生され得る（Inbar et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1972、69: 2659；Hochman et al. Biochem. 1976, 15: 2706；Ehrlich et al. Biochem. 1980, 19: 4091；Huston et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85(16): 5879；並びに米国特許第5,091,513号及び第5,132,405号、及び米国特許第4,946,778号）。
【０１６３】
代替的には、ファージ表示系が用いられて、in vitroでモノクローナル抗体分子集団を拡大し得る（Saiki, et al. Nature 1986, 324: 163；Scharf et al. Science 1986, 233: 1076；米国特許第4,683,195号及び第4,683,202号；Yang et al. J. Mol. Biol. 1995, 254: 392；Barbas, III et al. Methods:Comp. Meth Enzymol. 1995, 8: 94；Barbas, III et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88: 7978）。
【０１６４】
ファージ表示ライブラリーから選択されるＦａｂ分子の重鎖及び軽鎖部分に関するコード配列は、単離されるか又は合成され、発現のための任意の適切なベクター又はレプリコン中にクローン化され得る。任意の適切な発現系、例えば最近、酵母、昆虫、両生類及び哺乳類系が用いられ得る。細菌における発現系としては、Chang et al. Nature 1978, 275: 615、Goeddel et al. Nature 1979, 281: 544、Goeddel et al. Nucleic Acids Res. 1980, 8: 4057、欧州特許出願EP36,776、米国特許第4,551,433号、deBoer et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1983, 80: 21−25及びSiebenlist et al. Cell 1980, 20: 269に記載されたものが挙げられる。
【０１６５】
酵母における発現系としては、Hinnen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1978, 75: 1929、Ito et al. J. Bacteriol. 1983, 153: 163、Kurtz et al. Mol. Cell. Biol. 1986, 6: 142、Kunze et al. J. Basic Microbiol. 1985, 25: 141、Gleeson et al. J. Gen. Microbiol. 1986, 132: 3459、Roggenkamp et al. Mol. Gen. Genet. 1986, 202: 302、Das et al. J. Bacteriol. 1984, 158: 1165、De Louvencourt et al. J. Bacteriol. 1983, 154: 737、Van den Berg et al. Bio/Technology 1990, 8: 135、Kunze et al. J. Basic Microbiol. 1985, 25: 141、Cregg et al. Mol. Cell. Biol. 1985, 5: 3376、米国特許第4,837,148号及び第4,929,555号、Beach et al. Nature 1981, 300: 706、Davidow et al. Curr. Genet. 1985, 10: 380、Gaillardin et al. Curr. Genet. 1985, 10: 49、Balance et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983, 112: 284−289、Tilburn et al. Gene 1983, 26: 205−221、Yelton et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81: 1470−1474、Kelly et al. EMBO J. 1985, 4: 475479、欧州特許出願EP 244,234及び国際公開WO 91/00357に記載されたものが挙げられる。
【０１６６】
昆虫における異種遺伝子の発現は、米国特許第4,745,051号、欧州特許出願EP 127,839及びEP 155,476、Vlak et al. J. Gen. Virol. 1988, 69: 765−776、Miller et al. Ann. Rev. Microbiol. 1988, 42: 177、Carbonell et al. Gene 1988, 73; 409、Maeda et al. Nature 1985, 315: 592−594、Lebacq−Verheyden et al. Mol. Cell. Biol. 1988, 8: 3129、Smith et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985, 82: 8404、Miyajima et al. Gene 1987, 58: 273及びMartin et al. DNA 1988, 7: 99に記載されたように成し遂げられ得る。多数のバキュロウイルス株及び変異株並びに宿主からの対応する許容昆虫宿主細胞は、Luckow et al. Bio/Technology 1988, 6: 47−55、Miller et al. GENETIC ENGINEERING, Setlow, J.K. et al. eds., Vol. 8, Plenum Publishing, pp. 1986, 277−279及びMaeda et al. Nature 1985, 315: 592−594に記載されている。
【０１６７】
哺乳類発現は、Dijkema et al. EMBO J. 1985, 4: 761、Gorman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1982, 79: 6777、Boshart et al. Cell 1985, 41: 521及び米国特許第4,399,216号に記載されたように成し遂げられ得る。哺乳類発現の他の特徴は、Ham et al. Meth. Enz. 1979, 58: 44、Barnes et al. Anal. Biochem. 1980, 102: 255、米国特許第4,767,704号、第4,657,866号、第4,927,762号、第4,560,655号及び再発行米国特許第RE 30,985号、並びに国際公開WO 90/103430、WO 87/00195に記載されたように促進され得る。組換えアデノウイルスベクターの産生は、米国特許第6,485,958号に記載されている。Ａ型ボツリヌス毒素は、発酵器中でボツリヌス菌の培養を確立し、増殖させて、次に既知の手法に従って発酵混合物を収穫し、精製することにより得られる。上記のタンパク質産生方法の何れかを用いて、本発明から利益を得る生物製剤を提供し得る。
【０１６８】
本発明の化合物は、カテプシンＳ、Ｋ、Ｂ及び／又はＦ、特にカテプシンＣのようなシステインプロテアーゼの選択的阻害剤であり、従ってシステインプロテアーゼ活性が疾患の病態及び／又は症候に関与する疾患を処置するために有用である。例えば本発明の化合物は、自己免疫障害、例えば若年発症性糖尿病、乾癬、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ及び橋本甲状腺炎（これらに限定されない）；アレルギー性障害、例えば喘息；並びに同種異系免疫応答、例えば臓器移植片又は組織移植片の拒絶、及び子宮内膜症（これらに限定されない）を処置するのに有用である。
【０１６９】
カテプシンＳは、過剰弾性繊維分解、例えば慢性閉塞性肺疾患（例えば肺気腫）、細気管支炎、喘息及び気管支炎における過剰気道弾性繊維分解、肺炎、並びに心臓血管性疾患、例えばプラーク破裂及びアテロームを包含する障害にも関与する。カテプシンＳは筋原繊維形成に関与し、従ってカテプシンＳの阻害剤は全身性アミロイドーシスの処置に用途を有する。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物のシステインプロテアーゼ抑制活性は、当業者に既知の方法により確定され得る。試験化合物によるプロテアーゼ活性及びその抑制を測定するための適切なin vitro検定が既知である。典型的には、検定は、ペプチドベースの基質のプロテアーゼ誘導性加水分解を測定する。
【０１７１】
プロテアーゼ抑制活性を測定するための検定の詳細は、以下の生物学的実施例１〜５に記述される。
【０１７２】
概して、式（Ｉ）の化合物は、単独で、又は１又は２以上の治療薬と組合せて、当該技術分野で既知の通常の且つ許容可能なやり方の何れかにより、治療的有効量で投与される。治療的有効量は、疾患の重症度、被験者の年齢及び相対的健康状態、用いられる化合物の効力、並びにその他の因子によって、広範に変わり得る。例えば式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、約１０マイクログラム／体重１ｋｇ（μｇ／ｋｇ）／日〜約１００ミリグラム／体重１ｋｇ（ｍｇ／ｋｇ）／日、典型的には約１００μｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。従って８０ｋｇのヒト患者に関する治療的有効量は、約１ｍｇ／日〜約８ｇ／日、典型的には約１ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日の範囲であり得る。概して、個人的知識及び本出願の開示に頼って行動する当業者は、所定の疾患を処置するための式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を確認し得る。
【０１７３】
式（Ｉ）の化合物は、以下の経路のうちの１つにより、医薬組成物として投与され得る：経口、全身（例えば経皮的、鼻内に、又は座薬により）又は非経口（例えば筋肉内、静脈内又は皮下）。組成物は、錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、徐放性処方物、溶液、懸濁液、エリキシル、エーロゾル、又は任意のその他の適切な組成物の形態をとり得るし、概して、少なくとも1つの医薬的に許容可能な賦形剤と組合せた式（Ｉ）の化合物から成る。許容可能な賦形剤は非毒性であり、投与を助け、活性成分の治療的利益に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、当業者に一般的に入手可能である任意の固体、液体、半固体の賦形剤、又はエーロゾル組成物の場合には、気体の賦形剤であり得る。
【０１７４】
固体製剤賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、一ステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク等が挙げられる。液体及び半固体賦形剤は、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール及び種々の油、例えば石油、動物、植物又は合成起源の油（例えば落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等）から選択され得る。特に注射用溶液のための好ましい液体担体としては、水生理食塩水、水性デキストロース及びグリコールが挙げられる。
【０１７５】
組成物中の式（Ｉ）の化合物の量は、処方物の型、単位投与量のサイズ、賦形剤の種類、並びに製剤科学の当業者に既知のその他の因子によって広範に変わり得る。概して、所定の疾患を処置するための式（Ｉ）の化合物の組成物は、０．０１重量％〜１０重量％、好ましくは０．３重量％〜１重量％の活性成分を含み、残りは単数又は複数の賦形剤である。好ましくは医薬組成物は、連続処置のために単一単位剤形で、又は症候の軽減が特に必要とされる場合は随意に単一単位剤形で投与される。式（Ｉ）の化合物を含有する代表的製剤処方物は、以下の処方物実施例に記載されている。
【実施例】
【０１７６】
合成例
本発明による式（Ｉ）の化合物及び中間生成物の調製を例証する以下の実施例により、本発明をさらに例示するが、本発明はこれらに限定されない。
【０１７７】
合成例１：スキーム１
【化９】
0005497732.tif 000010
スキーム１、ステップ１：１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩の合成（１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩は市販されている）
【化１０】
0005497732.tif 000011
【０１７８】
ジクロロメタン（1000 mL）中のベンゾフェノンイミン（25 g, 0.138 mol, Aldrich）及びアミノアセトニトリル塩酸塩（25 g, 0.270 mol, Lancaster）の混合物を、室温で5日間、窒素下で2 Lエルレンマイヤー・フラスコ中で撹拌した。反応混合物を濾過して沈殿塩化アンモニウムを除去し、濾液を蒸発させて、真空乾燥した。その結果生じた残渣をエーテル（400 mL）中に溶解し、水（200 mL）及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶液を蒸発させて、（ベンズヒドリリデンアミノ）−アセトニトリル（47.89 g）を得た。
【０１７９】
2 Lフラスコ中の水（91 mL）中の水酸化ナトリウム（91 g, 2.275 mol）の溶液を、窒素下で氷上で冷却し、次に、トルエン（100 mL）中の塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（2.0 g, 0.0088 mol, Aldrich）及び（ベンズヒドリリデンアミノ）−アセトニトリル（47.89 g）で処理した。次に、１，２−ジブロモエタン（23 mL, 122.4 mmol）を、機械的に撹拌しながら、内部温度をほぼ＋10℃に維持するよう冷却しながら、反応混合物に25分間に亘って滴下した。次に反応混合物を室温で24時間激しく撹拌し、その後、氷水中に注ぎ入れて、トルエンで抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ4及びノーライトNoriteで処理した。濾過後、トルエンを回転蒸発により除去して、油（67 g）を得た。残渣を沸騰ヘキサン（400 mL）中に溶解し、ノーライトで処理し、熱いまま濾過して、冷却させた。暗色油が分離したら、これをピペットで除去した（〜2 mL）。スクラッチにより残存溶液中での結晶化を誘導し、これを氷上で2時間冷却した。淡黄色結晶を濾過により収集し、冷ヘキサンで洗浄して、１−（ベンズヒドリリデンアミノ）シクロプロパンカルボニトリル（30.56 g）を得た。
【０１８０】
水（100 mL）及びエーテル（100 mL）中の濃ＨＣｌ（12 mL）中の１−（ベンズヒドリリデンアミノ）シクロプロパンカルボニトリル（30.56 g, 0.124 mol）の混合物を、室温で15時間撹拌した。エーテル層を捨て、水性層をエーテルで洗浄した。次に水性層を凍結乾燥して、１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩を黄褐色粉末（13.51 g）として得た。分析データは、公表データと一致する。
【０１８１】
合成例２：スキーム２
【化１１】
0005497732.tif 000012
スキーム２、ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−クロロ−４−オキソブタノエート
【化１２】
0005497732.tif 000013
【０１８２】
Synth. Comm. 1993, 23(18): 2511−2526参照。２−メチルＮ−カルボベンズオキシ−Ｌ−アスパルテート（5 g, 17.7 mmol）を30 mLの乾燥ＴＨＦ中に溶解し、0℃でＮ2下で撹拌した。塩化チオニル（10.5 g, 88.5 mmol, 5当量）を、0℃で撹拌しながら溶液に付加し、溶液を1時間還流した。溶媒を真空除去し、生成物を塩化メチレン／ヘキサンにより結晶化して、２（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−クロロカルボニルプロピオン酸メチルエステルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.48 (dd, 1H, J=18.5Hz, J=3.7 Hz), 3.56 (dd, 1H, J=18.5 Hz, J=3.7 Hz), 3.74 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.30−7.35 (m, 5H) ppm.
【０１８３】
スキーム２、ステップ２：（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−５−フェニルペンタノエート
【化１３】
0005497732.tif 000014
【０１８４】
乾燥ＴＨＦ中の臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド複合体（2.6 g, 12.72 mmol）の懸濁液に、乾燥ＴＨＦ中の臭化リチウム（2.2 g, 25.22 mmol, 2.4当量）の溶液を付加した。混合物を室温（ＲＴ）で20分間撹拌し、次に−78℃に冷却した。塩化ベンジルマグネシウム（13 mL, 12.72 mmol）の溶液を、その後、乾燥ＴＨＦ中の（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−クロロ−４オキソブタノエート（3.16 g, 10.6 mmol, 1当量）の溶液を付加した。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウムでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に真空濃縮した。残渣をフラッシュカラム（1:1 酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、2 gの（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−５−フェニルペンタノエートを得た。
【０１８５】
スキーム２、ステップ３：（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４，４−ジフルオロ−５−フェニルペンタノエート
【化１４】
0005497732.tif 000015
【０１８６】
（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−５−フェニルペンタノエート（2 g）及び三フッ化（ジエチルアミノ）イオウ（ＤＡＳＴ）（5 g）の混合物を、ＲＴで3日間に亘って撹拌した。次に混合物をジクロロメタン（100 mL）で希釈し、0.5 N ＮａＯＨ溶液（150 mL）に注意深く付加した。水性層を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に真空濃縮した。残渣をフラッシュカラム（1:4〜1:3 酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４，４−ジフルオロ−５−フェニルペンタノエートを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.2 −7.4 (4H, m), 5.4 (1H), 5.05 (2H), 4.6 (1H), 3.7 (3H), 3.15 (2H), 2.3 (2H). 19F−NMR (CDCl3) δ −95 ppm.
【０１８７】
スキーム２、ステップ４：（Ｓ）−メチル２−アミノ−４，４−ジフルオロ−５−フェニルペンタノエート臭化水素酸塩
【化１５】
0005497732.tif 000016
【０１８８】
（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４，４−ジフルオロ−５−フェニルペンタノエート（188 mg, 0.5 mmol）及び臭化水素（2 mL）の混合物を室温で2時間撹拌し、その後、溶媒を除去して、表題化合物（Ｓ）−メチル２−アミノ−４，４−ジフルオロ−５−フェニルペンタノエート臭化水素酸塩を得た。
【０１８９】
合成例３：
スキーム２と類似の化学反応による他のアミノ酸メチルエステルＨＢｒ塩の合成
上記の合成例２の手順に従って、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−クロロカルボニルプロピオン酸メチルエステルを、Ｃｕ＋の存在下で、適切な置換塩化マグネシウム出発物質と反応させて、以下のアミノ酸メチルエステルのＨＢｒ塩を調製した：
【０１９０】
（Ｓ）−メチル２アミノ−４，４−ジフルオロ−４−ペンチルブタノエート臭化水素酸塩：
【化１６】
0005497732.tif 000017
【０１９１】
（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブタノエート：
1H-NMR (CDCl3) δ 7.2 -7.4 (4H, m), 5.4 (1H), 5.05 (2H), 4.6 (1H), 3.7 (3H), 3.15 (2H), 2.3 (2H). 19F-NMR (CDCl3) δ -95 ppm.
【０１９２】
（Ｓ）−メチル２−アミノ−４，４−ジフルオロ−６−メチルヘプタノエート臭化水素酸塩
【化１７】
0005497732.tif 000018
【０１９３】
（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４，４−ジフルオロ−６−メチルヘプタノエート：
1H-NMR (CDCl3) δ 7.3 -7.4 (5H, m),5.55 (d), 5.2 (s), 4.6 (m), 3.8 (s), 2.3-2.5 (m), 1.65-2.0 (m). 19F-NMR (CDCl3) δ-94 ppm
【０１９４】
（Ｓ）−メチル２−アミノ−４，４−ジフルオロヘキサノエート臭化水素酸塩
【化１８】
0005497732.tif 000019
【０１９５】
合成例２の手順に従って、（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソヘキサノエートを、エチル塩化マグネシウム（6 mL, 12 mmol）、Ｃｕ＋及び（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−クロロ−４−オキソブタノエート（3 g, 10 mmol）から調製した：
【化１９】
0005497732.tif 000020
【０１９６】
（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソヘキサノエート（0.6 g, 2.04 mmol, 1当量）及びデオキシフルオル（トルエン（Agros）中50％；2.8g, 1.7 mmol, 5当量）を、ナルゲン容器中で併合し、エタノール（30 μL）を付加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、35℃で45分間加熱して、（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４，４−ジフルオロヘキサノエートを得た。Synthesis 2002, 17: 2561−2578参照。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.9 (1H, d), 7.2−7.4 (5H, m), 4.2−4.3 (1H, m), 5.05 (s, 2H), 4.3 (1H, m), 3.65 (3H, m), 2.2 − 2.4 (2H, m), 1.8−2.0 (2H, m), 0.9 (3H, m);  19F−NMR (CDCl3) δ − 97.5 (dd) ppm
【化２０】
0005497732.tif 000021
【０１９７】
合成例２の手順に従って、（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４，４−ジフルオロヘキサノエート及び臭化水素の混合物を一緒に反応させて、（Ｓ）−メチル２−アミノ−４，４−ジフルオロヘキサノエート臭化水素酸塩を得た。
【０１９８】
（Ｓ）−メチル２−アミノ−４，４−ジフルオロオクタノエート臭化水素酸塩：合成例２の手順に従って、（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソオクタノエートを、塩化ｎ−ブチルマグネシウム、Ｃｕ＋及び（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−クロロ−４−オキソブタノエートから調製した。
【化２１】
0005497732.tif 000022
【０１９９】
（Ｓ）−メチル２−アミノ−４，４−ジフルオロヘプタノエート臭化水素酸塩：合成例２の手順に従って、（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−ヘプタノエートを、塩化ｎ−ブチルマグネシウム、Ｃｕ＋及び（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−クロロ−４−オキソブタノエートから調製した。
【化２２】
0005497732.tif 000023
【０２００】
（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４，４−ジフルオロヘプタノエート：
1H-NMR (CDCl3) δ 7.9 (d), 7.2−7.4 (5H, m), 5.0 (3H,s), 4.3 (1H, m), 3.6 (s, 3H), , 2.2−2.5 (m), 1.7−1.9 (m), 1.4−1.9 (m), 0.7−0.9 (m); 19F−NMR (CDCl3) δ -95 ppm.
【０２０１】
（Ｓ）−メチル２−アミノ−４−シクロペンチル−４，４−ジフルオロブタノエート
【化２３】
0005497732.tif 000024
【０２０２】
（Ｓ）−メチル２−アミノ−４−シクロヘキシル−４，４−ジフルオロブタノエート：
【化２４】
0005497732.tif 000025
【０２０３】
合成例４：スキーム３
【化２５】
0005497732.tif 000026
【０２０４】
スキーム３、ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−シクロプロピル−４−オキソペンタノエート
【化２６】
0005497732.tif 000027
【０２０５】
亜鉛ダスト（785 mg, 12 mmol）を、真空下で5分間加熱した後、室温に冷ました。フラスコを乾燥Ｎ2（２×）でパージした。乾燥フェノール（12 mL）及び乾燥ＤＭＡ（0.8 mL）をフラスコに付加して、混合物を激しく撹拌しながら約50℃Ｃに温めた。１，２−ジブロモエタン（14 μL）を付加し、次いで、混合物を室温に冷却して、30分間撹拌し、その後、ＴＭＳＣｌを付加した。混合物を室温でさらに30分間撹拌し、その後、Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヨードプロピオン酸メチルエステル（981 mg, 3 mmol）を付加した。約90分後、パラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2）及び及び塩化シクロプロピルメチルカルボニル（3 mmol）を付加し、反応物をさらに45分間撹拌して、520 mgの（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−シクロプロピル−４−オキソペンタノエートを得た。
【０２０６】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : 7.36 (5H, m, Ar-H), 5.79 (1H, bs, NH), 5.14 (2H, S, 2H), 4.59 (1H, m, NCH), 3.78 (3H, s, OMe), 3.18 (2H, dd, CH2), 2.29 (2H, m, CH2), 0.92 (1H, m, CH), 0.59 (2H, m, CH2), 0.16 (2H, m, CH2).
EIMS (m/z): 320.14 (M ++1)
【０２０７】
スキーム３、ステップ２：（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−シクロプロピル−４，４−ジフルオロペンタノエート
【化２７】
0005497732.tif 000028
【０２０８】
（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−シクロプロピル−４−オキソペンタノエート（285 mg, 1 mmol）及びＤＡＳＴ（0.92 mL, 5 mmol）の混合物を、密封試験管中で室温で48時間撹拌した。次に、混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（9.2 μL）でクエンチして、その後、それをＣＨ2Ｃｌ2及びＮａＨＣＯ3間に分配した。ＣＨ2Ｃｌ2抽出物を乾燥し、真空濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（1:4−ヘキサン：エタノール）により精製して、100 mgの（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−シクロプロピル−４，４−ジフルオロペンタノエートを無色油として得た。
【０２０９】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7.38 (5H, m, Ar-H), 5.49 (1H, bs, NH), 5.18 (2H, S, 2H), 4.61 (1H, m, NCH), 3.78 (3H, s, OMe), 2.52 (2H, m, CH2), 1.80 (2H, m, CH2), 0.82 (1H, m, CH), 0.59 (2H, m, CH2), 0.16 (2H, m, CH2). EIMS (m/z): 342.12 (M ++1). 
【０２１０】
スキーム３、ステップ３：（Ｓ）−メチル２−アミノ−５−シクロプロピル−４，４−ジフルオロペンタノエート塩酸塩
【化２８】
0005497732.tif 000029
【０２１１】
ジオキサン／4Ｎ−ＨＣｌ（9 mL, 37 mmol）中の（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−シクロプロピル−４，４−ジフルオロペンタノエート（570 mg, 1.87 mmol）の溶液を室温で2時間撹拌し、その後、回転蒸発により溶媒を除去して、450 mgの（Ｓ）−メチル２−アミノ−５−シクロプロピル−４，４−ジフルオロペンタノエート塩酸塩をベージュ色固体として得た。
【０２１２】
合成例４：スキーム４
【化２９】
0005497732.tif 000030
【０２１３】
スキーム４、ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｂｏｃ−アミノ）−５−クロロ−５−オキソペンタノエート
【化３０】
0005497732.tif 000031
【０２１４】
ＨＯＢｔ（1.62 g, 12 mmol）、ＥＤＣ（2.3 g, 12 mmol）及びＮＭＭ（3.3 mL, 30 mmol）中の（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソペンタン酸（3.03 g, 10 mmol）及びメトキシメチルアミンＨＣｌ（1.17 g, 12 mmol）の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応物を1 N−ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を除去して、3.67 gの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，１１，１１−トリメチル−４，９−ジオキソ−２，１０−ジオキサ−３，８−ジアザドデカン−７−カルボキシレートを無色油として得た（Syn. Lett. 2003, 10: 1411−1414参照）。
【０２１５】
スキーム４、ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソヘプタノエート
【化３１】
0005497732.tif 000032
【０２１６】
上記のブタン酸エステル（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，１１，１１−トリメチル−４，９−ジオキソ−２，１０−ジオキサ−３，８−ジアザドデカン−７−カルボキシレート）（1.38 g, 4 mmol）をＴＨＦ中に溶解し、−40℃に冷却して、その後、塩化エチルマグネシウム（5 mL, 10 mmol）を付加した。反応混合物を、−40℃で1時間撹拌した。次いで、1 N  ＨＣｌを付加し、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、フラッシュカラム（20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソヘプタノエートを得た。
【０２１７】
スキーム４、ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，５−ジフルオロヘプタノエート
【化３２】
0005497732.tif 000033
【０２１８】
合成例２、スキーム２、ステップ３の手順に従って、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソヘプタノエート（1 g）及びデオキシフルオル（5 mL）を触媒量のエタノールの存在下で一緒に反応させて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，５−ジフルオロヘプタノエートを得た。
【０２１９】
スキーム４、ステップ４：（Ｓ）−メチル２−アミノ−５，５−ジフルオロヘプタノエートＴＦＡ塩
【化３３】
0005497732.tif 000034
【０２２０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，５−ジフルオロヘプタノエート（1 mmol）及びＴＦＡ（5 mL）を、室温で1時間一緒に撹拌した。次に、溶媒を除去し、ジエチルエーテルを付加して固体を析出させ、次いでこれを濾過して、（Ｓ）−メチル２−アミノ−５，５−ジフルオロヘプタノエートＴＦＡ塩を得た。
【化３４】
0005497732.tif 000035
【０２２１】
（Ｓ）−メチル２−アミノ−５，５−ジフルオロヘプタノエートＴＦＡ塩（1 mmol）をメタノール（5 mL）及びベンゼン（5 mL）中に溶解し、その後、ＴＭＳ−ジアゾメタン（ヘキサン中2.0 M；3 mL）を付加し、混合物を室温で10分間撹拌した。溶媒を除去し、ジオキサン中のＨＣｌを付加して、その後、溶媒を再び除去した。ジエチルエーテルを付加して固体を析出させ、次にこれを濾過して、（Ｓ）−メチル２−アミノ−５，５−ジフルオロヘプタノエート塩酸塩を得た。
【０２２２】
合成例５
他のアミノ酸メチルエステルの合成
上記の合成例４、スキーム４の手順に従って、以下のアミノ酸メチルエステルを適切な出発物質から調製する：
【０２２３】
（Ｓ）−メチル２−アミノ−５−シクロプロピル−５，５−ジフルオロペンタノエート
【化３５】
0005497732.tif 000036
【０２２４】
（Ｓ）−メチル２−アミノ−５，５−ジフルオロ−５−フェニルペンタノエート
【化３６】
0005497732.tif 000037
【０２２５】
（Ｓ）−メチル２−アミノ−５，５−ジフルオロ−６−フェニルヘキサノエート
【化３７】
0005497732.tif 000038
【０２２６】
合成例６：スキーム５
【化３８】
0005497732.tif 000039
スキーム５、ステップ１：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−５−フェニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ペンタン酸
【化３９】
0005497732.tif 000040
【０２２７】
メチル（Ｓ）−メチル２−アミノ−４，４−ジフルオロ−５−フェニルペンタノエートＨＢｒ塩（2.44 mmol, 1当量）を、乾燥メタノール中に溶解した。トリフルオロメチル４−フルオロフェニルケトン（2.44 mmol, 1当量）及び炭酸カリウム（4.88 mmol, 2当量）を付加し、混合物を一晩50℃Ｃに加熱した。
【０２２８】
その結果生じた縮合（イミン形成）反応生成物に、−30℃で、Ｚｎ（ＢＨ4）2（約1.1当量）の懸濁液［これは、ＮａＢＨ4（1当量）及びＺｎＣｌ2（ジエチルエーテル中1 M；2当量）から調製された］を付加し、混合物を一晩室温に温めた。反応物を1 N ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出して、乾燥、濃縮して、粗生成物（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−５−フェニル−２（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ペンタン酸を得た。
【０２２９】
スキーム５、ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−５−フェニル−２（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ペンタミド
【化４０】
0005497732.tif 000041
【０２３０】
ＤＭＦ中の上記のペンタン酸（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−５−フェニル−２（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ペンタン酸（1 mmol）、１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（1.2 mmol）、ＨＡＴＵ（1.2 mmol）及びＮＭＭ（4.0 mmol）の混合物を、室温で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム及び酢酸エチルを次に付加し、反応物を室温でさらに20分間撹拌して、その後、生成物を酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラム（30〜35％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、ＤＣＭ−ヘキサンで結晶化して、（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−５−フェニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ペンタンアミドを白色結晶として得た。
【０２３１】
1H-NMR (CDCl3) δ 8.9 (1H), 7.2 -7.5 (9H, m), 4.33 (1H, m), 3.2 -3.5 (3H), 2.0 - 2.6 (2H), 1.6 - 1.8 (2H), 0.75 (1H), 0.58 (1H). 19F-NMR (CDCl3) δ -113 ppm. LC/EIMS (m/z): 470 (M + Na)+.
【０２３２】
合成例７：本発明の酸アミドの合成
合成例６と同様の方法で、１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩と対応するジフルオロアミノ酸エステル由来の適切なカルボン酸との反応から、以下のアミドを調製する：
【０２３３】
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−４−フェニル−２（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ブタンアミド
【化４１】
0005497732.tif 000042
【０２３４】
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−６−メチル−２（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ヘプタンアミド
【化４２】
0005497732.tif 000043
【０２３５】
1H-NMR (CDCl3) δ 7.4 (2H, m), 7.38-7.42 (2H, m), 6.9 (1H, s), 4.2-4.3 (1H, m), 3.2-3.55 (m), 1.9 - 2.5 (m), 1.75-1.9 (m), 0.9-1.1 (m). 19F-NMR (CDCl3) δ -74.5 (s), - 94, -112 (s) ppm. LC/EIMS (m/z): 436 (M + H)+ 
【０２３６】
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５−シクロプロピル−４，４−ジフルオロ−２（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ペンタンアミド
【化４３】
0005497732.tif 000044
【０２３７】
1H-NMR (CDCl3) δ 7.45 (1H, s), 7.30-7.35 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 4.2-4.3 (1H, m), 3.4-3.5 (1H, m), 2.2 - 2.6 (3H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 1.5-1.6 (m), 1.0-1.3 (2H, m), 0.7-0.9 (1H, m), 0.5-0.6 (2H, m), 0.1-0.2 (2H, m) 19F-NMR (CDCl3) δ -74.8 (s), - 95.4, -111.5 (s) ppm.LC/EIMS (m/z): 434 (M + H)+ 
【０２３８】
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−２（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ヘキサンアミド
【化４４】
0005497732.tif 000045
【０２３９】
1H-NMR (CDCl3) δ 7.5 (1H, s), 7.38-7.42 (2H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 4.2-4.3 (1H, m), 3.45-3.50 (1H, m), 2.2 - 2.5 (m), 1.8-2.0 (m), 1.0-1.2 (m) 19F-NMR (CDCl3) δ -74.5 (s), - 98.5 (dd), -111(s) ppm. LC/EIMS (m/z): 408 (M + H)+ 
【０２４０】
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−２（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ヘプタンアミド
【化４５】
0005497732.tif 000046
【０２４１】
1H-NMR (d6-DMSO) δ 8.9 (s), 7.2-7.5 (m), 7.2-7.3 (m), 4.3-4.4 (1H, m), 3.2-3.5 (m), 2.0-2.3 (2H, m), 1.3-1.4 (m), 0.9-0.8 (1H, m), 0.4-0.5 (1H, m); 19F-NMR (CDCl3) δ -73.1 (s), - 98.0, -113.2 (s) ppm. LC/EIMS (m/z): 421.9 (M + H)+ 
【０２４２】
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−２（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）オクタンアミド
【化４６】
0005497732.tif 000047
【０２４３】
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−シクロプロピル−４，４−ジフルオロ−２（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ブタンアミド
【化４７】
0005497732.tif 000048
【０２４４】
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−シクロヘキシル−４，４−ジフルオロ−２（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ブタンアミド
【化４８】
0005497732.tif 000049
【０２４５】
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ヘプタンアミド
【化４９】
0005497732.tif 000050
【０２４６】
1H-NMR (d6-DMSO) δ 8.9 (s), 7.2-7.5 (m), 7.2-7.3 (m), 4.3-4.4 (1H, m), 3.2-3.5 (m), 2.0-2.3 (2H, m), 1.3-1.4 (m), 0.9-0.8 (1H, m), 0.4-0.5 (1H, m); 19F-NMR (CDCl3) δ -73.1 (s), - 98.0, -113.2 (s) ppm. LC/EIMS (m/z): 421 (M + H)+ Rt = 6.01 分. 
【０２４７】
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５−シクロプロピル−５，５−ジフルオロ−２（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ペンタンアミド
【化５０】
0005497732.tif 000051
【０２４８】
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−５−フェニル−２（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ペンタンアミド
【化５１】
0005497732.tif 000052
【０２４９】
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−６−フェニル−２（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ヘキサンアミド
【化５２】
0005497732.tif 000053
【０２５０】
合成例８：スキーム６
【化５３】
0005497732.tif 000054
【０２５１】
合成例６に記載した化学反応と同様の方法で、２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノンのフェニル環上の置換を変えることにより、スキーム５の付加的類似体を合成した。
【０２５２】
スキーム６、ステップ１：（Ｓ）−５−シクロプロピル−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチルアミノ）ペンタン酸
【化５４】
0005497732.tif 000055
【０２５３】
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４，４−ジフルオロ−１−メトキシ−１−オキソペンタン−２−アミン塩酸塩（250 mg, 10 mmol）、トリフルオロアセトフェノン（179 mg, 10 mmol）、炭酸カリウム（426 mg, 30 mmol）を、窒素下でイソプロパノール（10 mL）中に投入した。反応混合物を60℃で20時間撹拌した。ＴＬＣが出発物質の非存在を示したら、混合物を加熱しながら濾過し、固体をイソプロパノール（20 mL）で洗浄し、濾液を併合して、減圧下で濃縮した。残渣（400 mg, 10 mmol）をアセトニトリル（5 mL）及びメタノール（1 mL）中に溶解し、窒素下で滴下漏斗に移した。上記と同様に調製した水素化ホウ素亜鉛懸濁液を−45℃に冷却し、イミン溶液を滴下付加して処理し、反応物を同一温度で1時間撹拌した。出発物質が使い果たされたら、1 N ＨＣｌ溶液（10 mL）で0℃で反応混合物をクエンチし、次いで、室温に温めた。混合物を酢酸エチル（3×40 mL）で抽出し、併合有機抽出物を水（50 mL）及びブライン（50 mL）で洗浄した。
【０２５４】
有機抽出物を減圧下で蒸発させて、残渣を酢酸エチル（20 mL）中に再溶解し、水（20 mL）及びブライン（50 mL）で洗浄した。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下で蒸発させて、（Ｓ）−５−シクロプロピル−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチルアミノ）ペンタン酸を淡色の油として得た（265 mg, 71.3％）。
【０２５５】
水素化ホウ素亜鉛の調製：塩化亜鉛（1.0 g, 7.3 mmol）を窒素下で１，２−ＤＭＥ（10 mL）中に懸濁し、室温で1時間撹拌した。その結果生じた白色スラリーを〜5℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（550 mg, 14 mmol）で少しずつ処理した。氷浴を取外し、混合物を室温で24時間撹拌して、Ｚｎ（ＢＨ4）2の明灰色懸濁液を得た。
【０２５６】
スキーム６、ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５−シクロプロピル−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチルアミノ）ペンタンアミド
【化５５】
0005497732.tif 000056
【０２５７】
ＤＭＦ（15 mL）中の（Ｓ）−５−シクロプロピル−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチルアミノ）ペンタン酸（150 mg, 0.4 mmol）の撹拌溶液を、ＨＡＴＵ（253 mg, 0.5 mmol）及びＤＩＰＥＡ（0.3 mL, 1.7 mmol）で処理した。15分後、１−シアノシクロプロパン塩酸塩（61 mg, 0.5 mmol）を付加し、反応混合物を窒素雰囲気下で2時間撹拌した。反応が一旦完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出して、1 ＨＣｌ溶液及びブラインで洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の10％酢酸エチルで溶離した後、ＤＣＭ及びペンタンから再結晶化して、（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５−シクロプロピル−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチルアミノ）ペンタンアミド（65 mg, 37％）を白色固体として得た。
【０２５８】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : 8.88 (1H, s, NH), 7.38 (5H, s, Ar-H), 4.23 (1H, m, CHCF3), 3.39 (1H, m, CH), 3.18 (1H, m, NH), 2.23 (2H, m, CH2), 1.94 (2H, m, CH2), 1.32 (2H, m, CH2), 0.82 (2H, m, CH2), 0.57 (1H, m, CH), 0.45 (2H, m, CH2), 0.12 (2H, m, CH2). 19F-NMR (500 MHz, CD3OD) : -74.609 (CF2),-95.308, -95.507(CF3). EIMS (m/z): 416 (M + H)1. HPLC: 97.37 % (RT 16.39)カラムはゾルバックスを用いた；SB, C8, 250 X 4.6 mm, 5u 移動相;ACN (B):0.1% TFA(水中)、(A)流量:1.0 mL/分
【０２５９】
合成例９：本発明の酸アミドの合成
合成例８と同様の方法で、１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩と対応するジフルオロアミノ酸エステル由来の適切なカルボン酸との反応から、以下のアミドを調製する：
【０２６０】
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５−シクロプロピル−４，４−ジフルオロ−２（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ）ペンタンアミド
【化５６】
0005497732.tif 000057
【０２６１】
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.28, 6.93 (4H, A2B2, Ar-H), 4.18 (1H, m, CHCF3), 3.79 (3H, s, OMe), 3.42 (1H, m, CH), 2.33 (2H, m, CH2), 1.84 (2H, m, CH2), 1.38 (2H, m, CH2),1.01 (1H, m, CH), 0.82 (2H, m, CH2), 0.53 (2H, m, CH2), 0.19 (2H, m, CH2).
13C-NMR (500 MHz, CD3OD) : 176.90 (1C, CO), 161.85(1C, ArC-OMe), 130.95 (2C, ArC), 127.64 (1C, ArC) , 125.78 (1C, CF3), 120.97 (1C, CN) , 115.17 (2C, ArC), 97.26 (2C, CF2), 64.17 (1C, q, CCF3), 57.49 (1C, OCH3), 55.79 (1C, CHN), 42.81 (1C, t, CCF2), 40.50 (1C, t, CCF2), 21.02 (1C, C), 16.83,16.65 (2C, CH2), 5.53 (1C, CCH),4.60,4.52(2C, CH2) 19F-NMR (500 MHz, CD3OD) : -74.609,-74.940 (CF2),-95.308,-95.606 (CF3). EIMS (m/z): 446 (M + H)1. HPLC: 98.95 % (RT 16.41)、カラムはゾルバックスを使用；SB, C8, 250 X 4.6 mm, 5u、移動相： ACN (A): 0.1% TFA（水中）、(B).流量：1.5 mL/分
【０２６２】
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５−シクロプロピル−２（（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド
【化５７】
0005497732.tif 000058
【０２６３】
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.42 - 7.21 (3H, m, Ar-H), 4.25 (1H, m, CHCF3), 3.42 (1H, m, CH), 2.37 (2H, m, CH2), 1.83 (2H, m, CH2), 1.41 (2H, m, CH2), 0.99 (2H, m, CH2), 0.82 (1H, m, CH), 0.57 (2H, m, CH2), 0.19 (2H, m, CH2). 19F-NMR (500 MHz, CD3OD) : -74.808 (CF2),-95.308,-95.705 (CF3), -135.646, -135.844 (2 x Ar-F). EIMS (m/z): 452 (M + H)1. HPLC: 94.12 % (RT 16.70)、カラムはゾルバックスを使用、SB, C8, 250 X 4.6 mm, 5u 移動相：ACN (A): 0.1% TFA（水中）、(B)流量：1.5 mL/分
【０２６４】
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５−シクロプロピル−４，４−ジフルオロ−２（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）ペンタンアミド
【化５８】
0005497732.tif 000059
【０２６５】
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.76, 7.62 (4H, A2B2, Ar-H), 4.38 (1H, m, CHCF3), 3.52 (1H, m, CH), 2.38 (2H, m, CH2), 1.83 (2H, m, CH2), 1.40 (2H, m, CH2),1.02 (1H, m, CH), 0.82 (2H, m, CH2), 0.53 (2H, m, CH2), 0.19 (2H, m, CH2). 19F-NMR (500 MHz, CD3OD) : EIMS (m/z): 484 (M + H)1 HPLC: 93.13 % (RT 17.14)、カラムはゾルバックスを使用、SB, C8, 250 X 4.6 mm, 5u 移動相：ACN (A): 0.1% TFA（水中）(B)流量：1.5 mL/分
【０２６６】
生物学的実施例
生物学的実施例１
カテプシンＢ検定
種々の濃度での試験化合物の溶液を10 μLのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に調製し、次に検定緩衝液（40 μL、以下のものを含む：Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、50 mM（ｐＨ6）；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、0.05％；及びジチオトレイトール（ＤＴＴ）、2.5 mM）中に希釈した。ヒトカテプシンＢ（検定緩衝液25 μL中0.025 pMoles）を希釈液に付加した。検定溶液を、振盪器プレート上で5〜10秒間混合し、被覆し、室温で30分間インキュベートした。Ｚ−ＦＲ−ＡＭＣ（検定緩衝液25 μL中20 pMoles）を検定溶液に付加し、（λ460 nm）で5分間、分光測光的に加水分解を追跡調査した。見掛けの抑制定数（Ｋi）を、標準数学モデルを用いて酵素進行曲線から算定した。
【０２６７】
上記検定により本発明の化合物を試験し、カテプシンＢ抑制活性を示すことを観察した。
【０２６８】
生物学的実施例２
カテプシンＫ検定
種々の濃度での試験化合物の溶液を10 μLのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に調製し、次に検定緩衝液（40 μL、以下のものを含む：ＭＥＳ、50 mM（ｐＨ5.5）；ＥＤＴＡ、2.5 mM；及びＤＴＴ、2.5 mM）中に希釈した。ヒトカテプシンＫ（検定緩衝液25 μL中0.0906 pMoles）を希釈液に付加した。検定溶液を、振盪器プレート上で5〜10秒間混合し、被覆し、室温で30分間インキュベートした。Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（検定緩衝液25 μL中4 nMoles）を検定溶液に付加し、（λ460 nm）で5分間、分光測光的に加水分解を追跡調査した。見掛けの抑制定数（Ｋi）を、標準数学モデルを用いて酵素進行曲線から算定した。
【０２６９】
上記検定により本発明の化合物を試験し、カテプシンＫ抑制活性を示すことを観察した。
【０２７０】
生物学的実施例３
カテプシンＬ検定
種々の濃度での試験化合物の溶液を10 μLのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に調製し、次に検定緩衝液（40 μL、以下のものを含む：ＭＥＳ、50 mM（ｐＨ5.5）；ＥＤＴＡ、2.5 mM；及びＤＴＴ、2.5 mM）中に希釈した。ヒトカテプシンＬ（検定緩衝液25 μL中0.05 pMoles）を希釈液に付加した。検定溶液を、振盪器プレート上で5〜10秒間混合し、被覆し、室温で30分間インキュベートした。Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（検定緩衝液25 μL中1 nMoles）を検定溶液に付加し、（λ460 nm）で5分間、分光測光的に加水分解を追跡調査した。見掛けの抑制定数（Ｋi）を、標準数学モデルを用いて酵素進行曲線から算定した。
【０２７１】
上記検定により本発明の化合物を試験し、カテプシンＬ抑制活性を示すことを観察した。
【０２７２】
生物学的実施例４
カテプシンＳ検定
種々の濃度での試験化合物の溶液を10 μLのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に調製し、次に検定緩衝液（40 μL、以下のものを含む：ＭＥＳ、50 mM（ｐＨ6.5）；ＥＤＴＡ、2.5 mM；及びＮａＣｌ、100 mM）；βメルカプトエタノール、2.5 mM；並びにＢＳＡ、0.00％中に希釈した。ヒトカテプシンＳ（検定緩衝液25 μL中0.05 pMoles）を希釈液に付加した。検定溶液を、振盪器プレート上で5〜10秒間混合し、被覆し、室温で30分間インキュベートした。Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（10％ＤＭＳＯを含有する検定緩衝液25 μL中4 nMoles）を検定溶液に付加し、（λ460 nm）で5分間、分光測光的に加水分解を追跡調査した。見掛けの抑制定数（Ｋi）を、標準数学モデルを用いて酵素進行曲線から算定した。
【０２７３】
上記検定により本発明の化合物を試験し、カテプシンＳ抑制活性を示すことを観察した。
【０２７４】
生物学的実施例５
カテプシンＦ検定
種々の濃度での試験化合物の溶液を10 μLのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に調製し、次に検定緩衝液（40 μL、以下のものを含む：ＭＥＳ、50 mM（ｐＨ6.5）；ＥＤＴＡ、2.5 mM；及びＮａＣｌ、100 mM）；ＤＴＴ、2.5 mM；並びにＢＳＡ、0.01％中に希釈した。ヒトカテプシンＦ（検定緩衝液25 μL中0.1 pMoles）を希釈液に付加した。検定溶液を、振盪器プレート上で5〜10秒間混合し、被覆し、室温で30分間インキュベートした。Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（10％ＤＭＳＯを含有する検定緩衝液25 μL中2 nMoles）を検定溶液に付加し、（λ460 nm）で5分間、分光測光的に加水分解を追跡調査した。見掛けの抑制定数（Ｋi）を、標準数学モデルを用いて酵素進行曲線から算定した。
【０２７５】
上記検定により本発明の化合物を試験し、カテプシンＦ抑制活性を示すことを観察した。上記検定に関する代表的データを、以下の表に示す。
【表１】
0005497732.tif 000060
【表２】
0005497732.tif 000061
【０２７６】
製剤処方物実施例
式（Ｉ）の化合物を含有する代表的製剤処方物：
処方物実施例１
経口処方物：
式（Ｉ）の化合物                    10〜100 mg
クエン酸一水和物                    105 mg
水酸化ナトリウム                     18 mg
風味剤
水                                  全量を100 mLにする量
【０２７７】
処方物実施例２
静脈内処方物：
式（Ｉ）の化合物                    0.1〜10 mg
デキストロース一水和物              等張にするための量
クエン酸一水和物                    1.05 mg
水酸化ナトリウム                    0.18 mg
注射用水                            全量を1.0 mLにする量
【０２７８】
処方物実施例３
錠剤処方物：
式（Ｉ）の化合物                    1％
微晶質セルロース                    73％
ステアリン酸                        25％
コロイドシリカ                      1％
【０２７９】
以上本発明を、理解を容易にする目的で、例を挙げて説明したが、添付の特許請求の範囲の限りにおいて変更や修正を加えてもよいことは、当業者であれば明らかであろう。よって上記の説明はあくまでも例示であり、本発明を限定するものではないと解すべきである。従って、本発明の範囲は、上記の説明に基づいて確定するのではなく、添付の特許請求の範囲及びその等価物の全範囲に基づいて確定すべきである。