(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物を合成する方法であって、
【化１】
0005384353.tif 000024
（式中、
Ａはアリール、ヘテロアリールまたはベンジルであり、Ｙはアリールである。）
以下の段階：
ａ）式ＩＩのアミノアルコールのハロゲン化、
【化２】
0005384353.tif 000025
（式中、Ａは上記に定義した意味を有する。）によって、式ＩＩＩの塩化アミノハロゲン誘導体を得る段階、
【化３】
0005384353.tif 000026
（式中、Ｘはハロゲンを表す。）、
ｂ）アミノ基の保護剤を用いた式ＩＩＩの塩化アミノハロゲン誘導体のアミノ基の保護によって、式ＩＶの化合物を得る段階、
【化４】
0005384353.tif 000027
（式中、ＡおよびＸは、上記に定義の意味を有し、ならびにＧは、式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒは、アルキル基、アリール基、もしくはアルコキシ基である）または式Ｒ’−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｒ’は、アルキル基もしくはアリール基を表す）を有するアミノ基の保護基を表す。）；
ｃ）式Ｙ−ＯＨ（Ｙは上記に定義の意味する。）のアリールアルコールのアニオンによる式ＩＶの保護アミノハロゲン誘導体上での置換反応によって、式ＸＸＶの化合物を得る段階、
【化５】
0005384353.tif 000028
ｄ）アミノ基の脱保護段階
を含む方法。
【請求項２】
Ａが、フェニル、チエニル、ベンジルまたはトリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｙが、フェニル、ナフチル、トリル、トリハロメチルトリルまたはアルコキシトリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ハロゲン化が、ハロゲン化剤で得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ハロゲン化剤が、Ｘがハロゲンを表すＳＯＸ２、ＰＸ３、ＰＯＸ３のタイプである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ハロゲン化剤が、塩化チオニルである、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
ハロゲン化剤の量が、式ＩＩの出発アミノアルコールに関して０．８−３当量の範囲である、請求項４から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ハロゲン化剤の量が、式ＩＩの出発アミノアルコールに関して１−２当量の範囲である、請求項４から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
段階ａ）の反応時間が、１−４時間の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
段階ａ）の反応時間が、１−２時間の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
反応段階ａ）の温度が、０℃−４０℃の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
反応段階ａ）の温度が、２０−２５℃の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
段階ａ）の反応が、ハロゲン化溶媒の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
段階ａ）の反応が、メチレンクロライドの存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
反応段階ｂ）が、塩基の存在下で起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
反応段階ｂ）において利用する塩基が、ＮａＯＨである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
反応段階ｂ）が、ハロゲン化溶媒および水の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
ハロゲン化溶媒が、メチレンクロライドである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
段階ｂ）において利用する保護剤が、クロロギ酸ベンジルである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
式ＩＶの化合物を得るために段階ｂ）において利用する保護剤の量が、式ＩＩＩのアミノハロゲン誘導体に関して０．８−３当量の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
式ＩＶの化合物を得るために段階ｂ）において利用する保護剤の量が、式ＩＩＩのアミノハロゲン誘導体に関して１−２当量の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
段階ｂ）において利用する塩基の量が、出発アミノハロゲン誘導体ＩＩＩに関して１−４当量の範囲である、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項２３】
段階ｂ）において利用する塩基の量が、出発アミノハロゲン誘導体ＩＩＩに関して２−３当量の範囲である、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項２４】
段階ｂ）の反応時間が、１−４時間の範囲である請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
段階ｂ）の反応時間が、１−２時間の範囲である請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
反応段階ｂ）の温度が、０℃−３０℃の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
反応段階ｂ）の温度が、５℃−１０℃の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
式Ｙ−ＯＨのアリールアルコールのアニオンが、塩基の作用によって得られる、請求項
１に記載の方法。
【請求項２９】
段階ｃ）の反応が、エーテル溶媒の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
エーテル溶媒が、極性である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
エーテル溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
段階ｃ）において利用する塩基が、ＫＯＨである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
塩基の量が、式ＩＶの保護アミノハロゲン誘導体に関して１−５当量の範囲である、請求項２８または３２に記載の方法。
【請求項３４】
塩基の量が、式ＩＶの保護アミノハロゲン誘導体に関して２−４当量の範囲である、請求項２８または３２に記載の方法。
【請求項３５】
段階ｃ）の反応時間が、５−２０時間の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
段階ｃ）の反応時間が、１０−１２時間の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
反応段階ｃ）の温度が、２５℃−６５℃の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
反応段階ｃ）の温度が、５０℃−６５℃の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
脱保護段階ｄ）が、塩基性環境における加水分解反応によってまたは接触水素化分解によって起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
接触水素化分解反応が、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸との第三級アミン塩、またはギ酸およびその塩の混合物で行われる、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１】
0005384353.tif 000002
（式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールは、好ましくは、ベンジルおよびトリルから選択される、置換されていてもよいフェニルであり、ヘテロアリールは、好ましくはチオフェニルであり；Ｙはアリール、好ましくはフェニル、置換フェニルまたはナフチルであり、置換フェニルは、好ましくはトリル、トリハロメチルトリルおよびアルコキシトリルから選択される。）
のアリールオキシプロピルアミンおよびヘテロアリールオキシプロピルアミンを合成する
方法であって、
式ＩＩ：
【０００３】
【化２】
0005384353.tif 000003
の適切なアミノアルコールから出発し、このうちのヒドロキシがハロゲンで置換され、ハロゲン化水素塩として得られる式ＩＩＩの化合物を生じる
【０００４】
【化３】
0005384353.tif 000004
方法に関する。
式ＩＩＩの化合物は、アミノ基の保護剤と反応して、式ＩＶの化合物を生じる
【０００５】
【化４】
0005384353.tif 000005
［式中、
Ｇは、式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒは、置換されていてもよいアルキル基であり、アリールもしくはアルコキシ基である。）、または式Ｒ’−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｒ’は、置換されていてもよいアルキル基もしくはアリール基を表す。）のアミノ基の保護基を表す。］。
式ＩＶの化合物は、対象とするアリールアルコール、好ましくはフェノール、置換フェノールまたはナフトールのアニオンと反応して、式Ｖの化合物を生じる。
【０００６】
【化５】
0005384353.tif 000006
式Ｖの化合物は、次いで適切に脱保護される。
【背景技術】
【０００７】
アリールオキシプロピルアミンは、注意力欠如障害および多動性障害の治療に使用される医薬品の重要な一群である。
【０００８】
この一群に属する最も重要な製品のいくつかは、次の通りである。
【０００９】
【化６】
0005384353.tif 000007
フルオキセチン−式ＶＩ
【００１０】
【化７】
0005384353.tif 000008
アトモキセチン−式ＶＩＩ
【００１１】
【化８】
0005384353.tif 000009
ニソキセチン−式ＶＩＩＩ。
デュロキセチンは、次の式を有する化学的に極めて類似の製品である。
【００１２】
【化９】
0005384353.tif 000010
これは、うつ病および失禁の治療用薬剤として使用される。
【００１３】
対応するアミノアルコールから出発してこの製品種を得るために知られている合成経路は、２グループに分けることができる。
Ａ）国際公開第２０００２９０２３９号に記載の方法と同様な芳香族求核置換法。
この種の方法は、アルコラートとして適切に活性化される、式ＩＩのアミノアルコールのＯＨによる環上にあるハロゲン原子の置換を提供する。この方法のタイプは、置換されるハロゲンを保持する芳香族環上に電子吸引基が存在する場合に限って、適用されると良好な結果が得られる（下記の図式において、ＡおよびＸが、上記に定義した意味を有し、Ｙ’が電子吸引基である場合。）。
【００１４】
【化１０】
0005384353.tif 000011
Ｂ）アミノアルコールのヒドロキシの求核置換反応（例えば米国特許第４０１８８９５号および米国特許第４３１４０８１号を参照）。
この種の方法は、通常は、次の反応順序：
ａ）アミノ基の保護、
ｂ）良好な脱離基（好ましくはハロゲン）へのそれの変換によるヒドロキシの活性化、
ｃ）置換されていてもよい適切なアリールオキシによる求核置換、
ｄ）アミノ基の脱保護
を提供する。
【００１５】
【化１１】
0005384353.tif 000012
【００１６】
このタイプの方法は、より長いが、はるかに広い用途を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第２０００２９０２３９号
【特許文献２】米国特許第４０１８８９５号
【特許文献３】米国特許第４３１４０８１号
【発明の概要】
【００１８】
アリールオキシおよびヘテロアリールオキシプロピルアミンの合成の研究中に、本発明者らは、Ｂタイプの方法において、アミノ基の保護およびヒドロキシ活性化段階の順序が逆であれば、総合収率が増加することを意外にも発見した。さらに、ヒドロキシの活性化が酸性環境で一般に行われることを考慮すると、この２種の反応段階を逆順にすることにより、酸性環境に適合しないアミノ基の保護基の使用が可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の反応順序は、したがって、次の通りである。
ａ）式ＩＩＩの塩化アミノハロゲン誘導体を得るための、ハロゲン原子での置換による、好ましくは適切なハロゲン化剤（Ｘがハロゲンを表す、例えばタイプＳＯＸ２、ＰＸ３、ＰＯＸ３など）との反応による、式ＩＩのアミノアルコールのヒドロキシの活性化。
【００２０】
【化１２】
0005384353.tif 000013
【００２１】
この反応は、０℃−４０℃の範囲の温度、好ましくは２０℃−２５℃の範囲の温度で、ハロゲン化溶媒、好ましくはメチレンクロリド中で行われる。ハロゲン化剤、好ましくは塩化チオニルの量は、出発アミノアルコールに関して０．８−３当量の範囲、好ましくは１−２当量の範囲である。反応時間は、１−４時間の範囲、好ましくは１−２時間の範囲である。
ｂ）式ＩＶの保護アミノハロゲン誘導体を得るための、式ＩＩＩのアミノハロゲン誘導体のアミノ基の保護。
【００２２】
【化１３】
0005384353.tif 000014
（式中、Ｇはアミノ保護基である。）。
【００２３】
アミンを保護するための方法は当技術分野で良く知られており、例えば参照により本明細書に組み込まれている、Ｇｒｅｅｎら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７章、第３版、１９９９年、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，４９４−６５３頁に記載されている。
【００２４】
Ｇは、好ましくは式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒは、置換されていてもよいアルキル基であり、アリールもしくはアルコキシ基である。）、または式Ｒ’−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｒ’は、置換されていてもよいアルキル基もしくはアリール基を表す。）のアミノ基の保護基を表すことが好ましい。
【００２５】
この保護反応は、０℃−３０℃の範囲、好ましくは５℃−１０℃の範囲の温度で、塩基の存在下で、ハロゲン化溶媒、好ましくはメチレンクロリドおよび水（０．５−１．５対１、好ましくは０．７５対１の範囲の比率で）中で行われる。アシル（好ましくはアセチルもしくはベンゾイル）、スルホニル（好ましくはトシル）、またはオキシホルミ（好ましくはベンジルオキシホルミルもしくはエトキシホルミル）の活性化誘導体であってもよい保護剤の量は、出発アミノハロゲン誘導体に関して０．８−３当量の範囲、好ましくは１−２当量の範囲である。塩基、好ましくはＮａＯＨの量は、出発アミノハロゲン誘導体に関して１−４当量の範囲、好ましくは２−３当量の範囲である。反応時間は、１−４時間の範囲、好ましくは１−２時間の範囲である。
ｃ）式ＸＩＩＩの保護アリールオキシプロピルアミン（またはヘテロアリールオキシプロピルアミン）を得るための、適切なアリールオキシによる式ＩＶの保護アミノハロゲン誘導体のハロゲンの置換。
【００２６】
【化１４】
0005384353.tif 000015
【００２７】
この反応は、２５℃−６５℃、好ましくは５０−６５℃の範囲の温度で、エーテル溶媒、好ましくは極性溶媒であり、さらにいっそう好ましくはテトラヒドロフラン中で行われる。塩基によってオルトクレゾールから好ましく得られる、アリールオキシの量は、出発保護アミノハロゲン誘導体に関して１−５当量の範囲、好ましくは２−４当量の範囲である。塩基、好ましくはＫＯＨの量は、出発保護アミノハロゲン誘導体に関して１−５当量の範囲、好ましくは２−４当量の範囲である。反応時間は、５−２０時間の範囲、好ましくは１０−１２時間の範囲である。
ｄ）本発明のアリールオキシプロパノールアミンまたはヘテロアリールオキシプロピルアミン、式（ＸＩ）を得るための式（ＸＩＩＩ）の化合物の脱保護。
【００２８】
【化１５】
0005384353.tif 000016
【００２９】
使用する脱保護の反応タイプは、保護基に関連して変化し、当技術分野で良く知られている（上記のＧｒｅｅｎらを参照）。アミドまたはカルバメートの場合、塩基性環境における加水分解反応が使用される。
【００３０】
カルバメートがベンジルカルバメートであれば、接触水素化分解反応が脱保護に好ましく利用される。このような水素化分解反応は、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸との第三級アミン塩、またはギ酸およびそれの塩の混合物で行うことができる。
【００３１】
本発明は、以下の実施例によりさらに例証されるが、それらを本発明の目的を制限するものとして見なすべきではない。
【００３２】
段階ａ）−ヒドロキシの活性化
式ＩＩＩの化合物の調製
【実施例】
【００３３】
（実施例１）
【００３４】
【化１６】
0005384353.tif 000017
Ｎ−メチル−３−フェニル−３−ヒドロキシ−プロピルアミン（１００ｇ；０．６０モル）を、室温で攪拌しながらメチレンクロリド（４００ｍｌ）に投入して、溶液を得る。ＳＯＣｌ２（５２．７ｍｌ；０．７３モル）の溶液を、約３０分、メチレンクロリド（１００ｍｌ）に滴下し、生成する液体を、室温で１−２時間、攪拌する。減圧溶媒を、固体残留物が得られるまで４０℃で蒸発させる。アセトン（４００ｍｌ）を添加し、懸濁液を３０分間、攪拌をしたままにし、溶媒を真空蒸発により除去する。アセトン（５００ｍｌ）を、再度添加し、懸濁液を１時間、加熱（５６℃）還流させ、次いで室温に冷却し、１時間、攪拌をしたままにする。該固体を、パネルをアセトン（１００ｍｌ）で洗浄しながらろ過し、５０℃のオーブンで乾燥して、式ＸＶの化合物（１１７．６ｇ；８８％の収率）を得る。
【００３５】
段階ｂ）−アミノ基の保護
式ＩＶの化合物の調製
式ＩＩＩの化合物のアミノ基の保護は、当技術分野で知られている様々な方式で行うことができる。これらのいくつかは、実施例２−７において例証されている。
【００３６】
実施例２−３の図式
【００３７】
【化１７】
0005384353.tif 000018
【００３８】
（実施例２）
式ＸＶＩＩ（Ｇ＝ベンジルオキシホルミル）の化合物
ＮａＯＨ（６３．８ｇ；１．５９モル）を、５／１０℃でＨ２Ｏ（８００ｍｌ）に投入する。酢酸エチル（５８５ｍｌ）を添加する。式ＸＶの化合物（１１７ｇ；０．５３モル）を投入し、最終的に、約１時間、さらに５／１０℃で、クロロギ酸ベンジル（８３．５ｍｌ；０．５８モル）を投入する。生成する混合物を、５／１０℃で２−３時間、攪拌する。２相を分離し、有機相を、真空蒸発させて、油性残留物（式ＸＶＩＩの化合物；１９１ｇ；９４％の収率）を形成するが、これは、その後のステップ（実施例８を参照）のためにこのまま使用される。
【００３９】
（実施例３）
式ＸＶＩＩＩ（Ｇ＝エトキシホルミル）の化合物
類似方式で、クロロギ酸エチルを使用することにより、式ＸＶＩＩＩの化合物（これはその後のステップにこのまま使用される、実施例８を参照）を調製する。
【００４０】
実施例４−６の図式
【００４１】
【化１８】
0005384353.tif 000019
【００４２】
（実施例４）
式ＸＩＸ（Ｇ＝アセチル）の化合物
化合物ＸＶ（５５ｇ；０．２５モル）を、室温でメチレンクロリド（５５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（８３ｍｌ；０．６モル）に投入する。塩化アセチル（２１．３ｍｌ；０．３モル）を、さらに室温で約３０分、添加する。生成する混合物を、室温で１時間、攪拌する。Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）を添加し、２相を分離し、有機相を、真空蒸発させて、油性残留物（化合物ＸＩＸ；５５ｇ；９７％の収率）を形成するが、これは、その後のステップ（実施例８を参照）にこのまま使用される。
【００４３】
（実施例５）
式ＸＸ（Ｇ＝ベンジル）の化合物
類似方式で、ベンゾイルクロリドを利用することにより、（これはその後のステップにこのまま使用される、実施例８を参照）式ＸＸの化合物を調製する。
【００４４】
（実施例６）
式ＸＸＩ（Ｇ＝トシル）の化合物
類似方式で、トシルクロリドを使用することにより、式ＸＸＩの化合物（これはその後のステップにこのまま使用される、実施例８を参照）を調製する。
【００４５】
実施例７の図式
【００４６】
【化１９】
0005384353.tif 000020
【００４７】
（実施例７）
式ＸＸＩＩ（Ｇ＝ｔ−ブトキシホルミル）の化合物
Ｈ２Ｏ（１３５ｍｌ）および３０％ＮａＯＨ（３０ｍｌ；０．３モル）を、室温で混合する。式ＸＶの化合物（３０ｇ；０．１４モル）およびｔ−ＢｕＯＨ（１３５ｍｌ）を添加する。最終的に、Ｂｏｃ２Ｏ（３２．７ｇ；０．１５モル）を、小分けして約３０分で、投入する（ｉｓ  ｌｏａｄｅｄ  ｔｏ  ｐｏｒｔｉｏｎｓは、ｉｓ  ｌｏａｄｅｄ  ｉｎ  ｐｏｒｔｉｏｎｓの誤りと思われますので、訂正して訳しました。）。生成する混合物を、室温で１時間、攪拌する。２相を分離し、有機相を真空蒸発させて、油性残留物（式ＸＸＩＩの化合物；３５ｇ；９０％の収率）を形成するが、これは、その後のステップ（実施例８を参照）にこのまま利用される。
【００４８】
段階ｃ）−置換
式Ｖの化合物の調製
（実施例８）
【００４９】
【化２０】
0005384353.tif 000021
ＫＯＨ（１３５．９ｇ；２．１８モル）を、室温でＴＨＦ（４２０ｍｌ）に投入し、これを５０／６０℃に加熱する。オルトクレゾール（２３０ｇ；２．１３モル）を、ＴＨＦ（２３０ｍｌ）に添加する。生成する混合物を、５０／６０℃で１時間、攪拌し、次いで化合物ＸＶＩ（１６８ｇ；０．５３モル）の溶液を、ＴＨＦ（１７０ｍｌ）に添加する。反応混合物を、加熱（６６℃）還流し、１２時間攪拌する。これを室温に冷却し、ＴＨＦを蒸発させ、トルエン（４００ｍｌ）および１０％ＮａＯＨ（１００ｍｌ）を添加する。２相を分離し、有機相を、１０％ＮａＯＨ（２×１００ｍｌ）で洗浄する。合わせた有機相を、真空蒸発させて、少量の残留物を形成する。メタノール（２５０ｍｌ）を５０／６０℃で添加し、生成物を０／５℃で２−３時間、冷却する。次いで、ろ過を行い、パネルをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、固体を５０℃で真空乾燥して、化合物ＸＸＩＩＩ（１５４ｇ；７４．４％の収率）を得る。
【００５０】
段階ｄ）−脱保護
式ＶＩＩの化合物の調製
（実施例９）
【００５１】
【化２１】
0005384353.tif 000022
式ＶＩＩの化合物は、文献において知られている方法によって、式ＸＸＩＩＩの化合物から得られる。
【００５２】
（実施例１０）
式ＸＸＩＶの化合物
【００５３】
【化２２】
0005384353.tif 000023
式ＸＸＩＶの化合物は、文献において知られている方法によって、化合物ＶＩＩから得られる。