(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
0005527739.tif 000013
〔式中、
Ｒ１は、メチルであり；
Ｗは、ピラゾリルまたはトリアゾリル環であり；
Ｒ１４は、フェニルまたはピリジニルであり；該フェニルまたはピリジニル環は、Ｆ、ＣｌまたはＣＮで４位（パラ）に置換されており、Ｒ１４および２−ピラジノン環は、５員環Ｗに１、２−位置関係で結合しており；
Ｒ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３またはＣＮでメタ位に置換されているフェニル基であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｘは、単結合または−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｙ−であり、ここでＹは、単結合、酸素原子、ＮＲ２４またはＳ(Ｏ)ｗ,であり、該アルキレンは、所望によりさらにＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ３７Ｒ３８、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、ＳＯ２Ｒ４１およびＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３でさらに置換されていてもよく；
ｗは、０、１または２であり；
Ｒ２４、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は、水素またはメチルであり；
Ｒ５は、水素である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが非置換Ｃ１−Ｃ２アルキレンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘが単結合である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
以下から選択される、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物：
６−[２−(４−シアノ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−３,４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルアミド；
６−[２−(４−シアノ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−３,４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸エチルアミド；
６−[１−(４−シアノ−フェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル]−Ｎ,５−ジメチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−３,４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボキサミド；
６−[３−(４−クロロ−フェニル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−３,４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルアミド；
６−[２−(４−クロロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−３,４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルアミド；
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
６−[１−(６−シアノピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ,５−ジメチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；および
６−[１−(５−シアノピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ,５−ジメチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
および、そのいずれか１個の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
６−[２−(４−シアノ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−３,４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルアミドである請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
６−[２−(４−シアノ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−３,４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸エチルアミドである請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
６−[１−(４−シアノ−フェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル]−Ｎ,５−ジメチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−３,４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボキサミドである請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドである請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩の製造方法であって、
式(II)
【化２】
0005527739.tif 000014
〔式中、Ｌ１は、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ１４およびＷは、式(Ｉ)で定義の通りである。〕
の化合物と、式
【化３】
0005527739.tif 000015
〔式中、Ｘ、Ｒ４およびＲ５は、式(Ｉ)で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ；
所望により以下の１個以上を行う：
・  得られた化合物を請求項１に記載の(Ｉ)の別の化合物に変換する
・  上記反応により得られた化合物の薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む、方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩の製造方法であって、
式(IV)
【化４】
0005527739.tif 000016
〔式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子であり、そしてＸ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式(Ｉ)で定義の通りである。〕
の化合物と、求核試薬Ｒ１４−Ｗ−Ｍ（式中、Ｒ１４およびＷは、式(Ｉ)で定義の通りであり、そしてＭは、有機錫または有機ボロン酸基である）と反応させる；
そして、その後所望により以下の１個以上を行う：
・  得られた化合物を請求項１に記載の(Ｉ)の別の化合物に変換する
・  上記反応により得られた化合物の薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む、方法。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の医薬組成物の製造方法であって、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、方法。
【請求項１３】
治療において使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、２−ピラジノン誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
エラスターゼは恐らく身体で最も破壊的な酵素であり、実質的に全ての結合組織成分を分解する能力を有する。エラスターゼによる制御されないタンパク質分解が、多くの病的状態に関与しているとされてきた。セリンプロテアーゼのキモトリプシンスーパーファミリーのメンバーであるヒト好中球エラスターゼ(ｈＮＥ)は、好中球のアズール顆粒に貯蔵されている３３KDa酵素である。好中球において、ＮＥの濃度は５mMを超え、その細胞量は３pgまでであると概算されている。活性化されると、ＮＥは急速に顆粒から細胞外空間に放出され、幾分かが好中球原形質膜に結合したままである(See Kawabat et al. 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10)。ＮＥの主細胞内生理学的機能は、好中球により貪食された外来有機分子の分解であり、一方、細胞外エラスターゼの主標的はエラスチンである(Janoff and Scherer, 1968, J. Exp. Med. 128, 1137-1155)。ＮＥは、他のプロテアーゼ類(例えば、プロテイナーゼ３)と比べて、ほとんど全ての細胞外マトリックスおよび重要血漿タンパク質を分解できる点で独特である(Kawabat et al., 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10参照)。それは、エラスチン、３型および４型コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、サイトカインなどのような広範な細胞外マトリックスタンパク質を分解する(Ohbayashi, H., 2002, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 965-980)。ＮＥは、上皮性損傷を含む慢性肺疾患で見られる多くの病的変化の主要な共通メディエーターである(Stockley, R.A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 150, 109-113)。
【０００３】
ＮＥの破壊的役割は、ほぼ４０年前、LaurellおよびErikssonが慢性気流閉塞および気腫と血清α１−アンチトリプシンの欠乏を関係を報告したときに、固められた(Laurell and Eriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15, 132-140)。その後、α１−アンチトリプシンが、ヒトＮＥの最も重要な内因性阻害剤であることが決定された。ヒトＮＥと内因性抗プロテアーゼのアンバランスが、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)における主要な病原因子と見なされている肺組織における過剰なヒトＮＥの原因であると考えられている。過剰なヒトＮＥは、顕著な破壊的プロファイルを示し、積極的に正常肺構造の破壊、続く、主に気腫で見られるような呼吸器気腔の不可逆性拡張に関与する。α１−プロテイナーゼ阻害剤欠損マウスにおける増加した肺エラスターゼ重荷および気腫と関連する、肺への増加した好中球動員がある(Cavarra et al., 1996, Lab. Invest. 75, 273-280)。気管支肺胞洗浄液中に高レベルのＮＥ−α１プロテアーゼ阻害剤複合体を有する個体は、低レベルの個体と比較して、肺機能の顕著に加速された低下を示す(Betsuyaku et al. 2000, Respiration, 67, 261-267)。ラットでのヒトＮＥの気管を通した点滴は、急性相中の肺出血、好中球蓄積および慢性相中の気腫性変化を引き起こす(Karaki et al., 2002, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166, 496-500)。ハムスターにおけるＮＥが原因の肺気腫および肺出血の急性相は、ＮＥ阻害剤での前処置により阻害できることが、試験により示されている(Fujie et al.,1999, Inflamm. Res. 48, 160-167)。
【０００４】
好中球優勢気道炎症および気道の粘液障害は、嚢胞性線維症および慢性気管支炎を含むＣＯＰＤの主要な病的特性である。ＮＥはムチン産生を障害し、気道の粘液障害に至る。ＮＥは、主要呼吸器ムチン遺伝子、ＭＵＣ５ＡＣの発現を増加することが報告されている(Fischer, B.M & Voynow, 2002, Am. J. Respir. Cell Biol., 26, 447-452)。ＮＥのモルモットへのエアロゾル投与は、接触２０分以内に広範な上皮性損傷を産生する(Suzuki et al., 1996, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 153, 1405-1411)。さらに、ＮＥは、インビトロでヒト呼吸器上皮で毛様体ビート頻度を低下させ(Smallman et al., 1984, Thorax, 39, 663-667)、これは、ＣＯＰＤ患者において見られる粘膜毛様体クリアランスの低下と一致する(Currie et al., 1984, Thorax, 42, 126-130)。気道へのＮＥの点滴はハムスターにおいて粘液腺過形成をもたらす(Lucey et al., 1985, Am. Resp. Crit. Care Med.,  132, 362-366)。ＮＥの役割はまた喘息において見られる粘液分泌過多にも関与する。アレルゲン感作モルモット急性喘息モデルにおいて、ＮＥ阻害剤が、杯細胞脱顆粒および粘液分泌過多を防止する(Nadel et al., 1999, Eur. Resp. J., 13, 190-196)。
【０００５】
ＮＥはまた肺線維症の病因に役割を有する。ＮＥ：α１−プロテイナーゼ阻害剤複合体が、肺線維症患者の血清で増加し、これは、それらの患者の臨床パラメータと相関する(Yamanouchi et al., 1998, Eur. Resp. J. 11, 120-125)。ヒト肺線維症マウスモデルにおいて、ＮＥ阻害剤がブレオマイシン誘発肺線維症を低下させる(Taooka et al., 1997, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 156, 260-265)。さらに、研究者らは、ＮＥ欠損マウスがブレオマイシン誘発肺線維症に耐性であることを示している(Dunsmore et al., 2001, Chest, 120, 35S-36S)。血漿ＮＥレベルは、ＡＲＤＳへと進行する患者において高いことが判明しており、早期ＡＲＤＳ疾患病因におけるＮＥの重要性を含意する(Donnelly et al., 1995, Am. J. Res. Crit. Care Med., 151, 428-1433)。抗プロテアーゼおよび抗プロテアーゼと複合体化したＮＥは、肺癌領域で増加する(Marchandise et al., 1989, Eur. Resp. J. 2, 623-629)。最近の研究は、ＮＥ遺伝子のプロモーター領域における多形が肺癌発症と関連することを示している(Taniguchi et al., 2002, Clin. Cancer Res., 8, 1115-1120)。
【０００６】
実験動物におけるエンドトキシンにより誘発された急性肺傷害は、ＮＥレベルの上昇と関連する(Kawabata, et al., 1999, Am. J. Resp. Crit. Care, 161, 2013-2018)。マウスにおけるリポポリサッカライドの気管内注射により誘発された急性肺炎症は、気管支肺胞洗浄液におけるＮＥ活性を増加することが示されており、それはＮＥ阻害剤により顕著に阻害される(Fujie et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 374, 117-125; Yasui, et al., 1995, Eur. Resp. J., 8, 1293-1299)。ＮＥはまた、単離した灌流ウサギ肺における、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)、および酢酸ミリスチン酸ホルボール(ＰＭＡ)により誘発された急性肺傷害のモデルにおいて観察される肺微小血管透過性の好中球誘発増加において重要な役割を有する(Miyazaki et al., 1998, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 89-94)。
【０００７】
ＮＥの役割はまたモノクロタリン(monocrotoline)誘発肺血管壁肥厚および心肥大においても示唆されている(Molteni et al., 1989, Biochemical Pharmacol. 38, 2411-2419)。セリンエラスターゼ阻害剤がモノクロタリン誘発肺高血圧およびラット肺動脈におけるリモデリングを回復させる(Cowan et al., 2000, Nature Medicine, 6, 698-702)。最近の試験は、セリンエラスターゼ、すなわち、ＮＥまたは血管エラスターゼが、モルモットにおける、小肺動脈の喫煙誘発筋化(muscularisation)に重要であることを示している(Wright et al., 2002, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 166, 954-960)。
【０００８】
ＮＥは、実験的脳虚血性損傷(Shimakura et al., 2000, Brain Research, 858, 55-60)、虚血−再灌流肺傷害(Kishima et al., 1998, Ann. Thorac. Surg. 65, 913-918)およびラット心臓における心筋虚血(Tiefenbacher et al., 1997, Eur. J. Physiol., 433, 563-570)において重要な役割を有する。血漿中のヒトＮＥレベルは、炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎において正常域を超えて顕著に上昇する(Adeyemi et al., 1985, Gut, 26, 1306-1311)。加えて、ＮＥはまた、リウマチ性関節炎における病因に関与していることが仮説立てられている(Adeyemi et al., 1986, Rheumatol. Int., 6, 57)。マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎がＮＥ阻害剤により抑制される(Kakimoto et al., 1995, Cellular Immunol. 165, 26-32)。
【０００９】
それ故に、ヒトＮＥは、最も破壊的なセリンプロテアーゼの一つとして知られ、種々の炎症性疾患に関与している。ヒトＮＥの重要な内因性阻害剤はα１−アンチトリプシンである。ヒトＮＥと抗プロテアーゼのアンバランスが、制御されない組織破壊をもたらす、過剰なヒトＮＥを起こすと考えられる。プロテアーゼ／抗プロテアーゼバランスは、喫煙のような酸化剤による不活性化を介して、または十分な血清レベルの産生に対する遺伝的無能の結果としてのいずれかによる、α１−アンチトリプシンの活性の低下により混乱し得る。ヒトＮＥは、肺気腫、肺線維症、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、虚血−再灌流傷害、リウマチ性関節炎および肺高血圧のような多くの疾患の促進または悪化に関与している。
【発明の開示】
【００１０】
発明の開示
本発明によって、それ故、式(Ｉ)
【化１】
0005527739.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｗは、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員ヘテロ環式環であり、ここで、環炭素原子の少なくとも１個が所望によりカルボニル基で置換されていてよく；そして、ここで、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、１個以上のＦ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ≡ＣＲ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＣＨＯ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｓ(Ｏ)ｘＲ１８およびＯＳＯ２Ｒ１９から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１４は、フェニルまたは１〜３環窒素原子を含む６員ヘテロ芳香環であり；該環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、１個以上のＦ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、１個以上のＦ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシ、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ≡ＣＲ３０、ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、ＣＨＯ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｓ(Ｏ)ｐＲ３３およびＯＳＯ２Ｒ３４から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミルまたはＣ２−Ｃ６アルカノイルであるか；または基−ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１２Ｒ１３は、一体となって、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ２６から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでよい５〜７員アザ環式環であり；
Ｒ１５およびＲ３０は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＳｉ(ＣＨ３)３であり；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；該アルキルは、所望により１個以上のＦ原子で置換されていてよく；
【００１１】
Ｒ３は、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ芳香環であり；該環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、メチルカルボニル、ＮＲ３５Ｒ３６、１個以上のＦ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルまたは１個以上のＦ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３５およびＲ３６は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；該アルキルは、所望により、１個以上のＦ原子でさらに置換されていてよく；
Ｒ４は、水素または所望によりフルオロ、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、ＮＲ２４または基−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｙ−であり、ここで、Ｙは、単結合、酸素原子、ＮＲ２４またはＳ(Ｏ)ｗであり；そして該アルキレンは、所望により、さらにＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ３７Ｒ３８、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、ＣＯ２Ｒ６６、ＳＯ２Ｒ４１およびＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３で置換されていてよく；
またはＲ４およびＸは、一体となって、基−ＮＲ４Ｘが、一体となって、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ４４から選択される１個のさらなるヘテロ原子を包含する５〜７員アザ環式環を形成し；該環は、所望によりＣ１−Ｃ６アルキルまたはＮＲ４５Ｒ４６で置換されていてよく；該アルキルは、所望により、さらにＯＨで置換されていてよく；
【００１２】
Ｒ５は、
ｉ)  フェノキシ、
ii)  フェニル、
iii)  窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ芳香環、
iv)  飽和または部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル環、または
ｖ)  飽和または部分的に不飽和の酸素、Ｓ(Ｏ)ｒおよびＮＲ２０から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロ環式環であって、ここで、環炭素原子の少なくとも１個が所望によりカルボニル基で置換されていてよい環、
から選択される単環系であるか、
またはＲ５は、２個の環が上記ii)、iii)、iv)およびｖ)で定義した単環式環系から独立して選択される二環式環系であり、ここで、この２環は互いに縮合しているか、他方に直接結合しているか、または、酸素、Ｓ(Ｏ)ｔまたは所望により酸素、硫黄およびＮＲ２７から選択される１個以上の内部もしくは末端ヘテロ原子を含んでよいＣ１−Ｃ６アルキレンから選択されるリンカー基により互いに離れており、そして所望によりヒドロキシル、オキソおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく、
該単環式または二環式環系は、所望により、酸素、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ４７Ｒ４８、ＮＯ２、ＯＳＯ２Ｒ４９、ＣＯ２Ｒ５０、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ(Ｓ)ＮＲ５３Ｒ５４、ＳＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＮＲ５５Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)ｖＲ２１、ＳＯ２ＮＲ５６Ｒ５７、１個以上のＦ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシおよびＳＯ２Ｒ５８でもしくは１個以上のＦ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望によりシアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３から選択される少なくとも１個の置換基でさらに置換されていてよく；
またはＲ５はＨであってもよく；
【００１３】
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；該アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、さらにＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣＯＮＲ５９Ｒ６０から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３７およびＲ３８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミルまたはＣ２−Ｃ６アルカノイル；
Ｒ４７およびＲ４８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｓ(Ｏ)ｑＲ６１またはＳＯ２ＮＲ６２Ｒ６３；該アルキル基は、所望により、さらにハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣＯＮＲ６４Ｒ６５で置換されていてよく；
Ｒ４１およびＲ６１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｔは、０、１または２であり；
ｗは、０、１または２であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｖは、０、１または２であり；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５およびＲ６６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１４】
本明細書の文脈において、特記しない限り、アルキル、アルケニルまたはアルキニル置換基または置換基中のアルキル部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。同様に、アルキレン基は直鎖でも分枝鎖でもよい。
【００１５】
Ｗの定義において、５員ヘテロ環式環系は脂環式または芳香族性特性を有してよく、故に、飽和環系または部分的に不飽和の環系または完全に不飽和の環系であってよい。
【００１６】
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)である。
【００１７】
本発明の一つの態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキル基、特にメチル基である。
【００１８】
Ｗは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員ヘテロ環式環であり、ここで、少なくとも１個の環炭素原子は所望によりカルボニル基で置き換えられてよく；そして、ここでヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、Ｃ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ)、シアノ、ＯＨ、ＮＯ２、１個以上のＦ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル(例えばＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＦ３)２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３)、１個以上のＦ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシ(例えばＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＨ(ＣＦ３)２およびＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３)、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ≡ＣＲ１５  −Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＨＯ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル(例えばメチルカルボニル(アセチル)、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルまたはイソプロピルカルボニル)、−Ｓ(Ｏ)ｘＲ１８、およびＯＳＯ２Ｒ１９から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよい。
【００１９】
一つの態様において、基Ｒ１４およびピラジノン環が、５員環Ｗに１,２−位置関係で結合している。
一つの態様において、Ｗは５員ヘテロ芳香環、とりわけ非置換５員ヘテロ芳香環である。
【００２０】
使用し得る、飽和または部分的に不飽和のまたは完全に不飽和であり得る５員ヘテロ環式環系の例はピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジノニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラザニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルのいずれか一つを含む。
【００２１】
基Ｗのための好ましい環系は、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルを含む。
一つの態様において、Ｗはピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはイミダゾリルである。
一つの態様において、Ｗは、ピラゾリルまたはトリアゾリルである。
【００２２】
Ｒ１４は、フェニルまたは１〜３個(例えば１個、２個または３個)の環窒素原子を含む６員ヘテロ芳香環であり；該環は、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、Ｃ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ)、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、１個以上のＦ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル(例えばＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＦ３)２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３)、１個以上のＦ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシ(例えばＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＨ(ＣＦ３)２およびＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３)、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ≡ＣＲ３０、ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、ＣＨＯ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル(例えばメチルカルボニル(アセチル)、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルまたはイソプロピルカルボニル)、Ｓ(Ｏ)ｐＲ３３およびＯＳＯ２Ｒ３４から選択される所望により少なくとも１個(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよい。
【００２３】
１〜３環窒素原子を含む６員ヘテロ芳香環の例は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニルを含む。好ましい環系はピリジニルである。
【００２４】
一つの態様において、基Ｒ１４上の１個の置換基は、基Ｗに対して４−(パラ)位で芳香環上になければならない。
【００２５】
本発明の一つの態様において、Ｒ１４は、フェニルまたは１〜３環窒素原子を含む６員ヘテロ芳香環であり；該環は、所望によりＦ、Ｃｌ、ＣＮおよびＣＦ３から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよい。
【００２６】
本発明の一つの態様において、Ｒ１４はフェニルまたはピリジニルであり；該環は、所望によりＦ、Ｃｌ、ＣＮおよびＣＦ３から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよい。
本発明の一つの態様において、Ｒ１４は、所望によりＦ、Ｃｌ、ＣＮおよびＣＦ３から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいフェニルまたはピリジニル基である。
【００２７】
本発明の一つの態様において、Ｒ１４は、フェニルまたはピリジニルであり；該環は、Ｆ、ＣｌまたはＣＮで４−(パラ)置換されており、所望によりさらに置換されていてよい。
本発明の一つの態様において、Ｒ１４はフェニルまたはピリジニルであり；該環は、Ｆ、ＣｌまたはＣＮで４−(パラ)置換されている。
【００２８】
Ｒ３は、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個(例えば１個、２個または３個)のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ芳香環であり；該環は、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、Ｃ１−Ｃ６アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシ)、ニトロ、メチルカルボニル、ＮＲ３５Ｒ３６、１個以上のＦ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル(例えばＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＦ３)２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３)および１個以上のＦ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシ(例えばＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＨ(ＣＦ３)２およびＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３)から選択される少なくとも１個(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよい。
【００２９】
一つの態様において、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルから独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個または３個の置換基)で置換されたフェニルまたはピリジニル環である。
【００３０】
一つの態様において、Ｒ３は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニル基である。
他の態様において、Ｒ３は、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニル基である。
【００３１】
さらに他の態様において、Ｒ３は、トリフルオロメチル置換基(好ましくはメタ位で)で置換されたフェニル基である。
さらに他の態様において、Ｒ３は、メタ位でＢｒ、Ｃｌ、ＣＦ３またはＣＮで置換されたフェニル基である。
【００３２】
Ｒ４は、水素または所望によりフルオロ、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシ)から独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個または２個の置換基)で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)である。
【００３３】
一つの態様において、Ｒ４は、水素または、所望によりヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
他の態様において、Ｒ４は水素である。
【００３４】
本発明の一つの態様において、Ｘは単結合または基−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｙ−であり、ここで、Ｙは単結合、酸素原子、ＮＲ２４またはＳ(Ｏ)ｗであり；該アルキレンは、所望によりＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ３７Ｒ３８、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、ＣＯ２Ｒ６６、ＳＯ２Ｒ４１およびＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３でさらに置換されていてよい。
【００３５】
本発明の一つの態様において、Ｘは単結合または基−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｙ−であり、ここで、Ｙは単結合、酸素原子、ＮＲ２４またはＳ(Ｏ)ｗであり；該アルキレンは、所望によりＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ３７Ｒ３８、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、ＳＯ２Ｒ４１およびＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３でさらに置換されていてよい。
【００３６】
本発明の一つの態様において、Ｘは、基−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｙ−であり、そしてＹは単結合であり、アルキレン部分は、所望により、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ６６またはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよい直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキレンである。
【００３７】
本発明の一つの態様において、Ｘは基−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｙ−およびＹは単結合であり、アルキレン部分は、所望によりＯＨ、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよい直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキレンである。
【００３８】
本発明の他の態様において、Ｘは非置換Ｃ１−Ｃ２アルキレン、特にメチレンである。
本発明の他の態様において、Ｘは単結合である。
【００３９】
本発明の一つの態様において、Ｒ４およびＸは、一体となって基−ＮＲ４Ｘが所望によりＯ、ＳおよびＮＲ４４から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでよい５〜７員アザ環式環を形成し；該環は、所望によりＣ１−Ｃ６アルキルまたはＮＲ４５Ｒ４６で置換されていてよく；該アルキルは、所望によりＯＨでさらに置換されていてよい。
【００４０】
所望によりＯ、ＳおよびＮＲ４４から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでよい５〜７員アザ環式環の例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびペルヒドロアゼピンを含む。
【００４１】
Ｒ５は、
ｉ)  フェノキシ、
ii)  フェニル、
iii)  窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個(例えば１個、２個、３個または４個環ヘテロ原子の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ芳香環、
iv)  飽和または部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル環、または
ｖ)酸素、Ｓ(Ｏ)ｒおよびＮＲ２０から選択される少なくとも１個(例えば１個、２個、３個または４個環ヘテロ原子)の環ヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４〜７ヘテロ環式環であって、少なくとも１個の環炭素原子は所望によりカルボニル基で置き換えられてよい環
から選択される単環式環系であるか、
またはＲ５は、２個の環が上記ii)、iii)、iv)およびｖ)で定義した単環式環系から独立して選択される二環式環系であり、ここで、この２環は互いに縮合しているか、他方に直接結合しているか、または、酸素、Ｓ(Ｏ)ｔまたは所望により酸素、硫黄およびＮＲ２７から選択される１個以上(例えば１個または２個)の内部もしくは末端ヘテロ原子を含んでよいＣ１−Ｃ６アルキレンから選択されるリンカー基により互いに離れており、そして所望によりヒドロキシル、オキソおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシ)から選択される少なくとも１個(例えば１個または２個の置換基)の置換基で置換されていてよく；
【００４２】
該単環式または二環式環系は、所望により、酸素(例えばＮ−オキシドを形成する)、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシ)、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ＮＲ４７Ｒ４８、ＮＯ２、ＯＳＯ２Ｒ４９、ＣＯ２Ｒ５０、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ(Ｓ)ＮＲ５３Ｒ５４、ＳＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＮＲ５５Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、−Ｓ(Ｏ)ｖＲ２１、ＳＯ２ＮＲ５６Ｒ５７、１個以上のＦ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシ(例えばＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＨ(ＣＦ３)２およびＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３)およびＳＯ２Ｒ５８でもしくは１個以上のＦ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル(例えばＣＨ２ＳＯ２Ｒ５８、ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｒ５８、ＣＨ(ＳＯ２Ｒ５８)ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＦ３)２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３)から独立して選択される少なくとも１個(例えば１個、２個または３個の置換基)の置換基で置換されていてよく(環原子を)；該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望によりシアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシ)、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ(例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオまたはｎ−ヘキシルチオ)および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３から選択される少なくとも１個の置換基でさらに置換されていてよく；
またはＲ５はまた水素でもあり得る。
【００４３】
５または６員ヘテロ芳香環の例は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを含む。好ましいヘテロ芳香環はイソオキサゾリル、ピリジニル、イミダゾリルおよびトリアゾリルを含む。
【００４４】
特記しない限り、“飽和または部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル環”は、所望により１個以上の二重結合を包含してよい３〜６員非芳香族性シクロアルキル環であり、その例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを含む。好ましいシクロアルキル環はシクロプロピルである。
【００４５】
特記しない限り、具体的に上記した“飽和または部分的に不飽和の４〜７ヘテロ環式環”は、所望により１個以上の二重結合を包含してよく、そして所望によりカルボニル基を包含してよい４〜７非芳香族性ヘテロ環式環であり、その例は、テトラヒドロフラニル、テトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、４−オキソ−４Ｈ−ピラニル(４Ｈ−ピラン−４−オニル)、ピロリジニル、３−ピロリニル、イミダゾリジニル、１,３−ジオキソラニル(１,３−ジオキサシクロペンタニル)、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニル(ヘキサメチレンイミニル)、ピロリドニルおよびピペリドニルを含む。好ましい飽和または部分的に不飽和の４〜７ヘテロ環式環はピロリドニルである。
【００４６】
２個の環が互いに縮合しているか、他方に直接結合しているか、または、リンカー基により互いに離れている二環式環系は、ビフェニル、チエニルフェニル、ピラゾリルフェニル、フェノキシフェニル、フェニルシクロプロピル、ナフチル、インダニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソキノリル、クロマニル、インデニル、キナゾリル、キノキサリル、クロマニル、イソクロマニル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、キヌクリジル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、モルホリン−４−イルフェニル、１,３−ベンゾジオキソリル、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシニル、１,３−ベンゾジオキシニルおよび３,４−ジヒドロ−イソクロメニルを含む。
【００４７】
本発明の一つの態様において、Ｒ５は、上記で定義の置換単環式環系である。
本発明の他の態様において、Ｒ５は、上記で定義の二環式環系である。
本発明の他の態様において、Ｒ５はＨである。
【００４８】
本発明のさらなる態様において、Ｒ５は、
ｉ)  フェノキシ、
ii)  フェニル、
iii)  窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個または２個環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ芳香環、
iv)  飽和または部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル環、または
ｖ)酸素、Ｓ(Ｏ)ｒおよびＮＲ２０から独立して選択される１個または２個環ヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の４〜７ヘテロ環式環であって、ここで、少なくとも１個の環炭素原子は所望によりカルボニル基で置き換えられてよい環
から選択される単環式環であるか；
またはＲ５は、２個の環が上記ii)、iii)、iv)およびｖ)で定義した単環式環系から独立して選択される二環式環系であって、ここで、この２環は互いに縮合しているか、他方に直接結合しているか、または酸素、メチレンおよびＳ(Ｏ)ｔから選択されるリンカー基により互いに互いに離れており；
該単環式または二環式環系は、ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)ｖＲ２１およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【００４９】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ５は、フェニルまたは窒素および酸素から独立して選択される１個または２個環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ芳香環から選択される単環式環系であって、該単環式環系は、ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)ｖＲ２１およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１個または２個の置換基により置換されている。
【００５０】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ５は、−Ｓ(Ｏ)ｖＲ２１により置換されているフェニルまたはピリジニルであって、ここで、ｖは整数２である。
本発明のさらに別の態様において、Ｒ５は、ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)ｖＲ２１およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルである。
【００５１】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ５はＨである。
本発明のさらに別の態様において、Ｒ５は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環、特にシクロプロピルである。
【００５２】
一つの態様において、ｘは２である。
一つの態様において、ｐは２である。
【００５３】
一つの態様において、Ｒ１０およびＲ１１は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ２−Ｃ３アルキルカルボニルである。
一つの態様において、Ｒ１２およびＲ１３は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ２−Ｃ３アルキルカルボニルである。
【００５４】
さらなる態様において、Ｒ２０は水素、メチル、エチル、メチルカルボニル(アセチル)、エチルカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである。
一つの態様において、ｖは２である。
【００５５】
Ｒ２１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル)であり；該アルキルまたはシクロアルキル基は、所望によりＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣＯＮＲ５９Ｒ６０から独立して選択される少なくとも１個の置換基でさらに置換されていてよい。
【００５６】
本発明の一つの態様において、Ｒ２１はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
他の態様において、Ｒ２１はＣ１−Ｃ３アルキル(特にメチル、エチルまたはイソプロピル)またはシクロプロピルである。
他の態様において、Ｒ４１はＣ１−Ｃ３アルキル(特にメチル、エチルまたはイソプロピル)またはシクロプロピルである。
【００５７】
本発明の一つの態様において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ６１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５およびＲ６６は、各々、独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキル、特にメチル、エチル、１−プロピルまたは２−プロピルである。
【００５８】
本発明の一つの態様において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ６１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５およびＲ６６は、各々独立して水素またはメチルである。
本発明の一つの態様において、Ｒ６６は水素である。
【００５９】
本発明の一つの態様において、
Ｒ１がメチルであり；
Ｗが５員ヘテロ芳香環であり、そして基Ｒ１４および２−ピラジノン環が、５員環Ｗに１,２−位置関係で結合しており；
Ｒ１４がフェニルまたはピリジニルであり；該環は、所望によりＦ、Ｃｌ、ＣＮおよびＣＦ３から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３が、フッ素、塩素、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニル基であり；
Ｒ４が水素であり；
Ｘが非置換Ｃ１−Ｃ２アルキレン、特にメチレンであり；そして
Ｒ５がＯＨ、−Ｓ(Ｏ)ｖＲ２１およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、ｖは整数２である。
【００６０】
本発明の一つの態様において、
Ｒ１がメチルであり；
Ｗが５員ヘテロ芳香環であり、そして基Ｒ１４および２−ピラジノン環が、５員環Ｗに１,２−位置関係で結合しており；
Ｒ１４がフェニルまたはピリジニルであり；該環は、所望によりＦ、Ｃｌ、ＣＮおよびＣＦ３から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３が、フッ素、塩素、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニル基であり；
Ｒ４が水素であり；
Ｘが非置換Ｃ１−Ｃ２アルキレン、特にメチレンであり；そして
Ｒ５がＨである。
【００６１】
本発明の一つの態様において、
Ｒ１がメチルであり；
Ｗが、ピラゾリルまたはトリアゾリル環であり、そして基Ｒ１４および２−ピラジノン環が、５員環Ｗに１,２−位置関係で結合しており；
Ｒ１４がフェニルまたはピリジニルであり；該環は、Ｆ、ＣｌまたはＣＮで４−(パラ)置換されており；
Ｒ３が、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３またはＣＮでメタ位を置換されたフェニル基であり；
Ｒ４が水素であり；
Ｘが、所望によりＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ６６またはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよい直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；そして
Ｒ５がＨである。
【００６２】
本発明の化合物の例は、以下を含む：
６−[２−(４−シアノ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−３,４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルアミド；
６−[２−(４−シアノ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−３,４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸(５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルメチル)−アミド；
６−[２−(４−シアノ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−３,４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸エチルアミド；
６−[１−(４−シアノ−フェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル]−Ｎ,５−ジメチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−３,４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル２−[[６−[２−(４−シアノフェニル)ピラゾール−３−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボニル]アミノ]アセテート；
６−[３−(４−クロロ−フェニル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−３,４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルアミド；
６−[２−(４−クロロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−３,４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルアミド；
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ,Ｎ,５−トリメチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
６−[１−(６−シアノピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
６−[１−(６−シアノピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ,５−ジメチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
６−[１−(５−シアノピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ,５−ジメチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
６−[１−(５−シアノピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；および
２−[[６−[２−(４−シアノフェニル)ピラゾール−３−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボニル]アミノ]酢酸；
および、それらの任意の１個の薬学的に許容される塩。
【００６３】
本発明は、さらに、上記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の製造方法であって、
(ａ)  式(II)
【化２】
0005527739.tif 000003
〔式中、Ｌ１は脱離基(例えばハロゲンまたはヒドロキシル)であり、そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ１４およびＷは、式(Ｉ)で定義の通りである。〕
の化合物と、式
【化３】
0005527739.tif 000004
〔式中、Ｘ、Ｒ４およびＲ５は、式(Ｉ)で定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；または
【００６４】
(ｂ)  式(IV)
【化４】
0005527739.tif 000005
〔式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子およびＸ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式(Ｉ)で定義の通りである。〕
の化合物と、求核試薬Ｒ１４−Ｗ−Ｍ（式中、Ｒ１４およびＷは、式(Ｉ)で定義の通りであり、そしてＭは、有機錫または有機酸基である）を反応させるか；または
【００６５】
(ｃ)  Ｗがチアゾリルまたはオキサゾリルであるとき、式(Ｖ)
【化５】
0005527739.tif 000006
〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１４は、式(Ｉ)で定義の通りである。〕
の化合物と、チオウレアまたはホルムアミドを各々反応させ；
そして、所望により(ａ)、(ｂ)または(ｃ)の後に以下の１個以上を行う：
・  得られた化合物を本発明のさらなる化合物に変換する
・  本化合物の薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む、方法を提供する。
【００６６】
工程(ａ)において、反応は、簡便には有機溶媒、例えばジクロロメタンまたはＮ−メチルピロリジノン中、例えば、０℃から溶媒の沸点の範囲の温度で行い得る。必要であればまたは望むのであれば、塩基および／またはカップリング剤、例えばＨＡＴＵ(Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)、ＨＯＡＴ(１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール)、ＨＯＢＴ(１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物)またはＤＩＥＡ(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン)を添加してよい。
【００６７】
工程(ｂ)において、反応は、簡便には、有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＮＭＰまたはトルエンまたはそれらの混合物中、高温(すなわち環境温度、２０℃以上)で、例えば、５０℃〜１５０℃の範囲で、適当な遷移金属触媒、例えばビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウムの存在下で行い得る。必要であればまたは望むのであれば、塩基、例えば炭酸カリウムを添加してよい。
【００６８】
工程(ｃ)において、反応は、簡便には、２種の出発物質を、適当な有機溶媒、例えばアセトニトリル中、例えば、５０℃〜１５０℃の範囲の温度で一緒に加熱することにより行い得る。
【００６９】
式(Ｉ)の化合物の具体的製造方法は、本明細書の実施例の部分に開示する。このような方法は、本発明の一つの局面を構成する。
【００７０】
必要な出発物質は市販されているか、文献から既知であるか、または既知の技術を使用して製造し得る。ある重要な出発物質の具体的製造方法を実施例の部分に開示し、このような方法は、本発明の一つの局面を構成する。
【００７１】
式(Ｉ)の化合物は、標準法を使用して、さらなる式(Ｉ)の化合物に変換できる。
式(II)、(IV)および(Ｖ)のある中間体は新規である。このような新規な中間体は、本発明の他の局面を構成する。
【００７２】
当業者は、本発明の方法において、ヒドロキシルまたはアミノ基のようなある種の官能基を、保護基により保護する必要があるかもしれないことが認識されよう。それ故に、式(Ｉ)の化合物の製造は、適当な段階での、１個以上の保護基の付加および／または除去を含み得る。
【００７３】
官能基のこの保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press(1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts, Wiley-Interscience(1999)に記載されている。
【００７４】
上記式(Ｉ)の化合物は、薬学的に許容されるその塩、好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換し得る。
【００７５】
式(Ｉ)の化合物は、立体異性形態で存在できる。本発明が、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体(アトロプ異性体)およびラセミ体を含むそれらの混合物の使用を包含することは理解されよう。互変異性体およびそれらの混合物の使用はまた本発明の一つの局面を構成する。エナンチオマー的に純粋な形が特に望ましい。
【００７６】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、特にプロテイナーゼ３および膵臓エラスターゼおよび、とりわけ、ヒト好中球エラスターゼのようなセリンプロテアーゼのモジュレーターとしての活性を有し、それ故に、炎症性疾患および状態の処置または予防に有益であり得る。
【００７７】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は：間欠性および永続性の両方および全ての重症度の、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発を含む)および粉塵誘発性喘息、および気道過敏反応性の他の原因を含む、喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および慢性感染、結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染に合併する線維症を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む、急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む急性ウイルス感染を含む気道の閉塞性疾患のような呼吸管の疾患の処置に使用できる。
【００７８】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩はまた、原発性のまたは、例えば、先天的股関節異形成症に二次性の骨関節症／骨関節症に関連するまたはそれらを含む関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染−関連関節症(arthopathies)およびポット病およびポンセ病を含む結核のような骨障害；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ特発性炎症性関節炎(arthritides)および関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身合併症を含む、若年性関節炎；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む、脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシーのような、骨および関節の疾患の処置にも使用できる。
【００７９】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩はまた傷害[例えば、運動傷害]または疾患による筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthitides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)の処置にも使用できる。
【００８０】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩はまた、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害のような皮膚の疾患の処置にも使用できる。
【００８１】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩はまた、眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染のような目の疾患の処置にも使用できる。
【００８２】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩はまた、舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎または湿疹)のような胃腸管の処置の処置にも使用できる。
【００８３】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩はまた、冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋炎、心筋サルコイドを含む炎症性および自己免疫性心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む、心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む、近位および末梢静脈の障害のような心血管系の疾患の処置にも使用できる。
【００８４】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩はまた、転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防または処置を含み、前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖性系に影響する悪性物、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的な癌の処置におけるような、腫瘍学においても使用できる。
【００８５】
特に、式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性気管支炎を含む気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、難治性(refractive)喘息を含む喘息、鼻炎、乾癬、虚血−再灌流傷害、リウマチ性関節炎、骨関節症、全身性炎症反応症候群(ＳＩＲＳ)、慢性創傷、癌、アテローム性動脈硬化症、消化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎および胃粘膜傷害の処置に使用できる。
【００８６】
より具体的に、式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息および鼻炎の処置に使用できる。
【００８７】
さらにより具体的に、式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置に使用できる。
【００８８】
故に、本発明は、治療において使用するための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００８９】
さらなる局面において、本発明は、治療において使用するための医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００９０】
さらなる局面において、本発明は、好中球エラスターゼ活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用医薬の製造のための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００９１】
さらなる局面において、本発明は、炎症性疾患または状態の処置用医薬の製造のための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００９２】
さらなる局面において、本発明は、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性気管支炎を含む気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、難治性(refractive)喘息を含む喘息、鼻炎、乾癬、虚血−再灌流傷害、リウマチ性関節炎、骨関節症、全身性炎症反応症候群(ＳＩＲＳ)、慢性創傷、癌、アテローム性動脈硬化症、消化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎または胃粘膜傷害の処置用医薬の製造のための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００９３】
さらなる局面において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置用医薬の製造のための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００９４】
本明細書の文脈において、用語“治療”はまた、相反する具体的な指示がない限り“予防”を含む。用語“治療する”および“治療的”は同様に解釈すべきである。
【００９５】
予防は、特に当該疾患または状態の以前の事象を有するか、または他の点でリスクが増加していると見なされるヒトの処置に関する。特定の疾患または状態を発症するリスクのあるヒトは、該疾患または状態の家族歴を有するヒト、または遺伝子試験またはスクリーニングで、特に該疾患または状態の発症に感受性であると同定されたヒトを含む。
【００９６】
本発明はまた、好中球エラスターゼ活性の阻害が有益である疾患または状態の処置、またはリスク軽減の方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００９７】
本発明はさらにまた炎症性疾患または状態の処置、またはリスク軽減の方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００９８】
本発明は、なおさらに、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性気管支炎を含む気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、難治性(refractive)喘息を含む喘息、鼻炎、乾癬、虚血−再灌流傷害、リウマチ性関節炎、骨関節症、全身性炎症反応症候群(ＳＩＲＳ)、慢性創傷、癌、アテローム性動脈硬化症、消化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎または胃粘膜傷害の処置、またはリスク軽減の方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００９９】
本発明は、なおさらに、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置、またはリスク軽減の方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０１００】
上記の治療的使用のために、投与する投与量は、もちろん、用いる化合物、投与方式、望む処置および指示される障害によって変化する。本発明の化合物の１日量は、０.０５mg／kg〜１００mg／kgの範囲であり得る。
【０１０１】
式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩は、それら自体で使用してよいが、一般に、式(Ｉ)化合物／塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組合さっている医薬組成物の形で投与する。適当な医薬製剤の選択および製造のための慣用の方法は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【０１０２】
投与の方式によって、医薬組成物は、好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、さらにより好ましくは０.１０〜７０％ｗ、およびなおさらに好ましくは０.１０〜５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは総組成物に基づく。
【０１０３】
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせて前記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０１０４】
本発明は、さらに、前記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１０５】
医薬組成物は、局所的に(例えば皮膚または肺および／または気道に)、例えば、クリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン(ＨＦＡ)エアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形で、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知の吸入器中の製剤として；または全身に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の経口投与により；または溶液または懸濁液の形の非経腸投与により；または皮下投与により；または坐薬の形の直腸投与により；または経皮的に投与し得る。
【０１０６】
本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアロゾルは、経口または経鼻吸入により投与し得る。吸入のために、化合物は望ましくは微粉化される。微粉化した化合物は、好ましくは１０μm未満の直径を有し、噴射剤混合物に、Ｃ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化またはポリエトキシル化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤のような分散剤の助けを借りて懸濁し得る。
【０１０７】
本発明の化合物はまた、乾燥粉末吸入器の手段により投与し得る。吸入器は、単回または多回吸入器であり得て、呼吸駆動乾燥粉末吸入器であり得る。
【０１０８】
一つの可能性は、微粉化した本発明の化合物と担体物質、例えば、モノ−、ジ−またはポリサッカライド、糖アルコール、または他のポリオールとの混合である。適当な担体は、糖、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトールであり；そしてデンプンである。あるいは微粉化した化合物を、他の物質でコーティングし得る。粉末混合物をまた、硬ゼラチンカプセルに分配し得て、各々望む量の活性化合物を含む。
【０１０９】
他の可能性は、微粉化した粉末の、吸入工程中に破壊される球体への加工である。球体化粉末を、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知のもののような多回容量吸入器の薬剤貯蔵部に入れてよく、その中で、投与ユニットが望む量を測定し、それが次いで患者に吸入される。このシステムで、活性成分は、担体物質と共にまたは無く、患者に送達される。
【０１１０】
経口投与のために、本発明の化合物は、アジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、コーンデンプンまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンであり；そして／または平滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィン等と混合し、錠剤に圧縮してよい。コーティング錠が必要であるならば、上記の通り製造したコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液でコーティングし得る。あるいは、錠剤を、直ぐに揮発する有機溶媒に溶解した適当なポリマーでコーティングしてよい。
【０１１１】
軟ゼラチンカプセルの製造のために、本発明の化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合し得る。硬ゼラチンカプセルは、錠剤について上記の賦形剤のいずれかを使用して、化合物の顆粒を含み得る。また本発明の化合物の液体または半固体製剤も硬ゼラチンカプセルに充填し得る。
【０１１２】
経口適用用液体製剤は、シロップまたは懸濁液、例えば、本発明の化合物を含む溶液の形であり得て、バランスは、糖ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である。所望により、このような液体製剤は着色剤、香味剤、濃化剤としてサッカリンおよび／またはカルボキシメチルセルロースを、または当業者に既知の他の賦形剤を含み得る。
【０１１３】
本発明の化合物は、上記の状態の処置に使用するために他の化合物と組み合わせて投与してもよい。
【０１１４】
故に、本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤を、列記した状態の１種以上の処置のために、他の１種または複数の治療剤と同時に、または連続して、または組合せ製剤として投与する、組合せ治療に関する。
【０１１５】
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患のような(しかしこれに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物は、下記の薬剤と組合せ得る。
【０１１６】
局所適用であれ全身適用であれ非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤｓ)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤｓ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療剤、例えばヒアルロン酸誘導体であり；そして栄養補助食品、例えばグルコサミン。
【０１１７】
本発明は、さらにまた、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)１〜２３を含むＩＬ、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)および低分子量剤、例えばペントキシフィリンを含むＴＮＦ受容体アンタゴニストを含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤、例えばＳＯＣＳシステムのモジュレーターを含む)との組合せに関する。
【０１１８】
加えて、本発明は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、Ｂ−リンパ球(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、ＭＲＡ−ａＩＬｌ６ＲおよびＴ−リンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘ  Ｉｌ−１５)を標的とするモノクローナル抗体の組合せにも関する。
【０１１９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストとの組合せに関する。
【０１２０】
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ドキシサイクリンのような薬剤を含む、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰｓ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；とりわけコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤の組合せに関する。
【０１２１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばＺｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６,５３０；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ  ｘ  １００５の組合せに関する。
【０１２２】
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、フェノチアジン−３−１ｓ、例えばＬ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサルアミン、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド、例えばＢIIＬ  ２８４／２６０であり；そして化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ  ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹ  ｘ  ７１９５から成る群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
【０１２３】
本発明は、さらにまた本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄ阻害剤、またはＰＤＥ５阻害剤を含む、選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤との組合せに関する。
【０１２４】
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、経口的、局所的または非経腸的に適用される、ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンとの組合せに関する。
【０１２５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
本発明は、さらに本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストとの組合せに関する。
【０１２６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドとの組合せに関する。
【０１２７】
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作動剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンとの組合せに関する。
【０１２８】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、またはピルブテロール、またはそれらのキラルエナンチオマーとの組合せに関する。
【０１２９】
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、クロモン、例えばナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミルナトリウムの組合せに関する。
【０１３０】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートの組合せに関する。
【０１３１】
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、核ホルモン受容体、例えばＰＰＡＲｓを調節する薬剤との組合せに関する。
【０１３２】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはＩｇ機能を調節するアンタゴニストまたは抗体、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)との組合せに関する。
【０１３３】
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、他の全身的または局所的に適用される抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはそれらの誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールとの組合せに関する。
【０１３４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、アミノサリチレートおよびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジンであり；そして免疫調節剤、例えばチオプリン、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドの組合せとの組合せに関する。
【０１３５】
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツとの組合せに関する。
【０１３６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン−変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血液細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤との組合せに関する。
【０１３７】
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートとの組合せに関する。
【０１３８】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、急性または慢性疼痛の処置剤、例えば中枢性または末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはそれらの誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、ナトリウムバロプロエート、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤との組合せに関する。
【０１３９】
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、非経腸的または局所的に適用する(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはそれらの誘導体との組合せに関する。
【０１４０】
本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症剤と組み合わせても使用できる。
【０１４１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはイマチニブメシレート)、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤(例えばＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫの阻害剤)、または細胞サイクル制御に関連するキナーゼの阻害剤(例えばサイクリン依存性キナーゼ)；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.ｓｕｂ１.−またはＢ.ｓｕｂ２.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xiｘ)タキキニンＮＫ.ｓｕｂ１.またはＮＫ.ｓｕｂ３.受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞に発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８の阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤、(xxvi)プリン受容体の機能を調節する薬剤、例えばＰ２Ｘ７；または(xxvii)転写因子活性化の阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳとの組合せにも関する。
【０１４２】
本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩はまた癌の処置のための既存の治療剤と組み合わせても使用でき、例えば適当な薬剤は、以下を含む：
(ｉ)内科的腫瘍学において使用される通りの抗増殖性／抗新生物剤またはそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
【０１４３】
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
【０１４４】
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ  １０３３))、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤；
【０１４５】
(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物)、または他の機構で作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能阻害剤またはアンジオスタチン)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii)アンチセンス治療で使用される薬剤、例えば上記の標的の一つに指向するもの、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
【０１４６】
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置き換えるためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するアプローチおよび化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を増加させるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療に使用される薬剤；または
(ix)免疫治療アプローチ、例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのエクスビボおよびインビボアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用したアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用したアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチに使用される薬剤。
【０１４７】
特に本発明の化合物は：
a)アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
b)β−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロールまたはインダカテロール；
c)ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばＭ１、Ｍ２またはＭ３アンタゴニスト、例えば選択的Ｍ３アンタゴニスト)、例えばイプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピン；
d)ケモカイン受容体機能モジュレーター(例えばＣＣＲ１またはＣＣＲ８受容体アンタゴニスト)；
e)キナーゼ機能阻害剤；
f)非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；
g)ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストであり；そして
h)プロテアーゼ阻害剤(例えばＭＭＰ１２またはＭＭＰ９阻害剤)；
から選択される、第二活性成分と組み合わせて投与し得る。
【０１４８】
本発明を、以下の説明的実施例を参照してさらに説明する。
【０１４９】
一般法
１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Varian Inova 400 MHzまたはVarian Mercury-VX 300 MHz装置で測定した。クロロホルム−ｄ(δＨ  ７.２７ppm)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(δＨ  ２.５０ppm)、アセトニトリル−ｄ３(δＨ  １.９５ppm)またはメタノール−ｄ４(δＨ  ３.３１ppm)の中央ピークを内部参照として使用した。カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル(０.０４０−０.０６３mm、Merck)を使用して行った。特記しない限り、出発物質は商業的に入手可能であった。全溶媒および市販試薬は研究室グレードであり、購入したまま使用した。
【０１５０】
以下の方法をＬＣ／ＭＳ分析に使用した：
装置Agilent 1100；カラムWaters Symmetry 2.1 x 30mm；マスAPCI；流速０.７ml／分；波長２５４nm；溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配１５−９５％／Ｂ  ８分、９５％Ｂ  １分。
【０１５１】
分析的クロマトグラフィーを、３.５μm粒子径のSymmetry  Ｃ１８−カラム、２.１×３０mmで、アセトニトリル／水／０.１％トリフルオロ酢酸を移動相として、５％〜９５％アセトニトリルの８分間にわたる流速０.７ml／分の勾配で流した。
【０１５２】
実施例で使用する略語または用語は以下の意味を有する：
【表１】
0005527739.tif 000007
【実施例】
【０１５３】
実施例１
６−[２−(４−シアノ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−３,４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルアミド
６−ブロモ−Ｎ,５−ジメチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド(ＳＭ２、０.０５ｇ、０.１２８mmol)、１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸(ＳＭ４、０.０６２ｇ、０.２５６mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(０.１２５ｇ、０.３８４mmol)およびＤＭＥ(３ml)を、マイクロ波合成のためのガラス管に入れた。混合物を窒素で脱気し、Ｐｄ(ＰＢｕｔ３)２(０.０１０ｇ)を添加した。チューブを密封し、撹拌しながら１１０℃(１５０Ｗ)でマイクロ波ヒーターで１０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ(５ml)で希釈し、濾過した。溶液を真空で濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、合理的に純粋な物質を得て、それをさらに分取ＨＰＬＣで精製して、０.０１２ｇ(２０％)の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ 8.70(m, 1H), 7.97-7.84(m, 6H), 7.77(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76(d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.72(d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.86(s, 3H);
APCI-MS m/z: 479.3 [MH+]。
【０１５４】
実施例２および３
以下の化合物を、実施例１に準じた方法で合成した。
【表２】
0005527739.tif 000008
【０１５５】
実施例４
６−[１−(４−シアノ−フェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル]−Ｎ,５−ジメチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−３,４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボキサミド
ａ)  ４−[１,２,３]トリアゾール−１−イル−ベンゾニトリル
−フルオロベンゾニトリル(０.８４７ｇ、７mmol)、１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール(０.４８３ｇ、７mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(２.２７ｇ、７mmol)およびＤＭＦ(８ml)およびマグネティックスターラーをバイアルに入れた。混合物を撹拌しながら８０℃で３時間加熱した。抽出的後処理(ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ)および続く乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)により、粗生成物を得て、それをシリカで精製して、０.５５ｇ(４６％)の表題中間体を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ 9.00(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.18(d, J=8.8 Hz, 2H), 8.11(d, J=8.8 Hz, 2H), 8.05(d, J=1.2 Hz, 1H). 
【０１５６】
ｂ)  ４−(５−トリブチルスタンナニル−[１,２,３]トリアゾール−１−イル)−ベンゾニトリル
４−[１,２,３]トリアゾール−１−イル−ベンゾニトリル(０.１０５ｇ、０.６mmol)および乾燥ＴＨＦ(６ml)およびマグネティックスターラーをフラスコに入れた。フラスコをアルゴンでフラッシュし、不活性雰囲気下に維持し、−７８℃に冷却した。その温度で、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ(０.３６ml、１.７Ｍ、０.６mmol)を１−２分間にわたり滴下した。混合物をその温度で１５分間撹拌し、Ｂｕ３ＳｎＣｌ(０.１９ｇ、０.６mmol)を１分間にわたり添加し、次いで混合物をゆっくりＲＴにした。粗混合物を直接シリカ(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ４：１)で精製して、０.１２ｇ(４３％)の表題スタンナンを得た。
APCI-MS m/z: 460 [MH+]。
【０１５７】
ｃ)  ６−[１−(４−シアノ−フェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル]−Ｎ,５−ジメチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−３,４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボキサミド
４−(５−トリブチルスタンナニル−[１,２,３]トリアゾール−１−イル)−ベンゾニトリル(０.１５ｇ、０.３２mmol)、６−ブロモ−Ｎ,５−ジメチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド(ＳＭ２、０.０５４ｇ、０.１４mmol)、Ｐｄ(ＰＢｕｔ３)２(１０mg)およびＤＭＥ(２ml)を、マイクロ波合成のためのチューブに入れた。混合物をアルゴンで脱気し、合成マイクロ波ヒーター(ＣＥＭ)で、１００℃(最大１５０Ｗ)で１０分間加熱した。溶媒を真空で除去して、粗生成物を得て、それをシリカで精製し、次いで分取ＨＰＬＣでさらに精製した。純粋フラクションを凍結乾燥して、２７mg(４１％)の表題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ 8.64-8.57(m, 1H), 8.18(s, 1H), 8.02(d, J=8.4 Hz,  2H), 7.98-7.92(m, 2H), 7.88(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.83(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.77(d, J=8.0 Hz, 1H), 2.70(d, J=4.9 Hz, 3H), 1.94(s, 3H). 
APCI-MS m/z: 480.0 [MH+]。
【０１５８】
実施例５から９
以下の化合物を、実施例４に準じた方法で合成した。
【表３】
0005527739.tif 000009
【０１５９】
実施例１０
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ,Ｎ,５−トリメチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド
ａ)  ５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸
ＮａＯＨ(１Ｍ、６ml)をＥｔＯＨ(１２ml)に溶解したメチル５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート(０.６０ｇ、１.９２mmol)に添加し、混合物を１５分間撹拌した。水性相をＨＣｌ(１Ｍ、７ml)の添加によりｐＨ６〜７に中和し、酢酸エチル(３×１５ml)で抽出した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。さらに精製はしなかった。
APCI-MS m/z: 299.0 [MH+]。
【０１６０】
ｂ)  Ｎ,Ｎ,５−トリメチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド
５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸(０.２１ｇ、０.７mmol)、ＨＡＴＵ(０.２６６ｇ、０.７mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.２９３ｇ、２.９mmol)のＤＭＦ(２ml)中の混合物をジメチルアミンＨＣｌと反応させた。２時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(３×５ml)で抽出した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。さらに精製はしなかった。
APCI-MS m/z: 326.0 [MH+]。
【０１６１】
ｃ)  ６−ブロモ−Ｎ,Ｎ,５−トリメチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ,Ｎ,５−トリメチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド(０.１４ｇ、０.４３mmol)を、アルゴン下、ＤＭＦ(２ml)にバイアル中で溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.０８９ｇ、０.５mmol)を添加した。バイアルを密封し、３０分間撹拌した。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、０.１００ｇ(５７％)の表題化合物を固体として得た。
APCI-MS m/z: 403.9 [MH+]。
【０１６２】
ｄ)  ６−(３,３−ジエトキシプロプ−１−イニル)−Ｎ,Ｎ,５−トリメチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド
６−ブロモ−Ｎ,Ｎ,５−トリメチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド(０.１０ｇ、０.２４７mmol)、プロパルギルアルデヒドジエチルアセタール(０.４８mg、０.３７０mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.００１mg、０.００５mmol)およびＥｔ３Ｎ(１ml)のＴＨＦ(１ml)溶液を、マイクロ波合成用ガラスチューブに入れた。混合物をアルゴンで脱気し、Ｐｄ(Ｃｌ２)(ＰＰｈ３)２(０.００７ｇ)を添加した。チューブを密封し、撹拌しながら、６０℃(１５０Ｗ)でマイクロ波ヒーター中、２０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ(５ml)で希釈し、濾過した。溶液を真空で濃縮し、次いでシリカで精製して、表題化合物(２８mg、２５％)を得た。
【０１６３】
ｅ)  ６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ,Ｎ,５−トリメチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド
６−(３,３−ジエトキシプロプ−１−イニル)−Ｎ,Ｎ,５−トリメチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド(０.０２８ｇ、０.０６２mmol)をＤＭＦ(１ml)に、マイクロ波バイアル中で溶解した。４−シアノフェニルヒドラジンヒドロクロライド(０.０１３ｇ、０.０７４mmol)を添加した。バイアルを密封し、撹拌しながら１２０℃で５分間加熱した。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、９mg(２９％)の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(399.99 MHz, CD3CN) δ 7.88(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79(m, 5H), 7.64(m, 3H), 6.64(d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.90(d, J = 8.8 Hz, 3H), 2.70(s, 3H), 1.97(s, 3H). 
APCI-MS m/z: 493.0 [MH+]。
【０１６４】
実施例１１
以下の化合物を、実施例１０に準じた方法で合成した。
【表４】
0005527739.tif 000010
【０１６５】
実施例１２
６−[１−(６−シアノピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド
ａ)  メチル６−ヨード−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート
メチル５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート(ＳＭ２の合成に記載、１.５ｇ、４.８mmol)、乾燥ＤＣＭ(７.０mL)、トリフルオロ酢酸(３.０mL)およびＮ−ヨードスクシンイミド(１.０ｇ、４.５mmol)を混合し、ＲＴで暗所で撹拌した(フラスコをアルミニウムホイルでカバーした)。５時間後、水(５mL)を添加し、混合物を回転蒸発により濃縮した。水(３mL)をさらに１回添加し、混合物を上記の通り濃縮した。得られた混合物をアセトニトリルで総量５０mLまで濃縮した。分取ＨＰＬＣでアセトニトリル−水を溶離剤(中性溶離剤)を使用した精製により、０.９０５ｇ(４６％収率)の表題化合物を、黄色結晶性固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 7.93(br s, 1H), 7.92(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75(d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 2.14(s, 3H).  APCI-MS m/z 438.8(MH+). 
【０１６６】
ｂ)  メチル６−(３,３−ジエトキシプロプ−１−イニル)−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート
メチル６−ヨード−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート(１.２ｇ、２.８mmol)、アリルパラジウム(II)クロライド二量体(０.００７２ｇ)、１０重量％トリ(ｔｅｒｔ−ブチル)ホスフィンのヘキサン(２.１mL)および無水ＤＭＦ(３.０mL)中の溶液を、透明溶液が得られるまで撹拌した。プロパルギルアルデヒドジエチルアセタール(０.４４mL、３.１mmol)の無水ＤＭＦ(２.３mL)溶液、続いて１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(０.６３ｇ、５.６mmol)を少しずつ添加した。赤色溶液を乾燥アルゴンで５分間パージし、次いでアルゴン下ＲＴで撹拌した。４時間後、溶媒をオイルポンプを使用して蒸発させた。残渣をアセトニトリル(１０mL)に取り込み、ガラスウールを通して濾過、次いでシリカで濃縮した。シリカクロマトグラフィーでの酢酸エチル−ヘプタン(１：１０および１：２)を溶離剤として使用する精製により、０.４６ｇ(３７％)の表題化合物を黄色油状物として得た。
1H NMR(400 MHz, CD2Cl2) δ 7.84(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49(br s, 1H), 7.43(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.47(s, 1H), 3.92(s, 3H), 3.80-3.71(m, 2H), 3.68-3.58(m, 2H), 2.20(s, 3H), 1.23(t, J = 7.2 Hz, 6H). 
APCI-MS m/z 439(MH+), 393(M-45)。
【０１６７】
ｃ)  メチル６−[１−(６−シアノピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート
メチル６−(３,３−ジエトキシプロプ−１−イニル)−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート(０.０７３ｇ、０.１７mmol)および５−ヒドラジノピリジン−２−カルボニトリルトリフルオロアセテート(０.０５０ｇ、０.２０mmol)のジオキサン(３ml)溶液をバイアルに入れた。２Ｍ  ＨＣｌ(０.１８８ml)を添加し、混合物を５５℃で１５分間撹拌した。冷却後、ＮａＨＣＯ３(０.０４８ｇ)を添加し、混合物をＤＣＭおよび水で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣を酢酸(１０ml)に溶解し、バイアルを密封した。溶液を９０℃で１０時間撹拌した。蒸発後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、０.０２３ｇ(２８％)の表題化合物を得た。
APCI-MS m/z: 481.0 [MH+]。
【０１６８】
ｄ)  ６−[１−(６−シアノピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド
メチル６−[１−(６−シアノピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート(０.０２６ｇ、０.０５４mmol)のアセトニトリル(０.３３ml)およびエタノール(０.０７４ml)をバイアルに入れた。シクロプロピルアミン(０.１４ml、２.０mmol)を添加し、バイアルを密封し、６０℃で１０時間撹拌した。蒸発後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、０.０１０ｇ(３７％)の表題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ 8.89(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.69(d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.18 - 8.09(m, 2H), 8.01 - 7.93(m, 3H), 7.88(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82(d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.69(m, 1H), 2.03(s, 3H), 0.71 - 0.62(m, 2H), 0.45 - 0.36(m, 2H). 
APCI-MS m/z: 506.0 [MH+]. 
【０１６９】
実施例１３〜１５
以下の化合物を、実施例１２に準じた方法で合成した。
【表５】
0005527739.tif 000011
【０１７０】
実施例１６
２−[[６−[２−(４−シアノフェニル)ピラゾール−３−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボニル]アミノ]酢酸
表題化合物を、実施例５から、ｔ−ブチル(buytl)エステルの酸性開裂およびＨＰＬＣ精製後に得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ 12.71(s, 1H), 9.25(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96(d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.94(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.85(m, 3H), 7.80(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68(d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.78(d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.94(d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.88(s, 3H). 
APCI-MS m/z: 523.3 [MH+]。
【０１７１】
出発物質の製造
上記実施例の出発物質は商業的に入手可能であるか、または既知物質から標準方法により容易に製造される。例えば、以下の反応は、出発物質のいくつかの製造のための説明であり、限定ではない。
【０１７２】
出発物質ＳＭ１
３−ブロモ−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン−２(１Ｈ)−オン
３−トリフルオロメチルアニリン(５.０ｇ、３１mmol)およびトリエチルアミン(３.５４ｇ、３５mmol)をＤＣＭ(６０ml、乾燥)に溶解した。混合物を氷上で冷却し、撹拌している溶液に、エチル塩化オキサリル(４.３６ｇ、３２mmol)のＤＣＭ(１５ml)溶液を滴下した。添加完了後、反応を１０分間静置した。反応混合物を水(５０ml)で洗浄し、次いで塩水(３０ml)で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および蒸発により、８.０４ｇ(９９％)のエチルオキソ{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}アセテートを白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ 11.09(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.03(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.32(q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32(t, J =7.0 Hz, 3H);
APCI-MS m/z: 262.0 [MH+]。
【０１７３】
エチルオキソ{[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]アミノ}アセテート(８.０４ｇ、３０.７mmol)をエタノール(５０ml、９９.５％)に溶解した。撹拌している溶液に、１−アミノ−２−プロパノール(ラセミ、２.３２ｇ、３１mmol)を一度に添加し、９０分間加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発乾固して、８.８０ｇ(９９％)のＮ−(２−ヒドロキシプロピル)−Ｎ'−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]エタンジアミドを白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ 10.99(bs, 1H), 8.77(t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.11(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.91(d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.78(p, J = 5.7 Hz, 1H), 3.20-3.12(m, 2H), 1.05(d, J = 6.3 Hz, 3H);
APCI-MS m/z: 273.1 [MH+-18]。
【０１７４】
Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−Ｎ'−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−エタンジアミド(２.２ｇ、７.５８mmol)をＣＨ３ＣＮ(５０ml)および水(７ml)に溶解した。撹拌している溶液に、ＮａＢｒＯ３(１.１５ｇ、７.５８mmol)およびＲｕＣｌ３ｘＨ２ＯのＣＨ３ＣＮ(３ml)溶液を添加した。混合物を１時間撹拌し、反応をＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣでモニターした。有機溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭ(２００ml)および水(２００ml)に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および蒸発により、２.０ｇ(９１％)のＮ−(２−オキソプロピル)−Ｎ'−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エタンジアミドを灰色−白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ 11.04(s, 1H), 9.08(t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.12(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.09(d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.14(s, 3H)。
【０１７５】
Ｎ−(２−オキソプロピル)−Ｎ'−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エタンジアミド(１.６ｇ、５.５mmol)および氷酢酸(１５ml)をバイアル(２０ml)に入れた。この溶液に、濃硫酸(４０滴)を添加し、フラスコを密封し、撹拌しながら１００℃で９０分間撹拌した。さらに４０滴の硫酸を添加し、反応をさらに９０分間進行させた。反応混合物を冷却し、酢酸を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ(６０ml)および水(４０ml)に分配した。水性相をＮａＯＨ溶液の添加によりｐＨ６〜７に中和した。有機相を乾燥させ、濾過および蒸発により、粗生成物を得て、それをシリカで精製して、１.１ｇ(７４％)の６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロピラジン−２,３−ジオンを黄色がかった固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ 11.24(bs, 1H), 7.87-7.81(m, 2H), 7.77(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.30(d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.61(d, J = 1.1Hz, 3H);
APCI-MS m/z: 271.0 [MH+]。
【０１７６】
６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロピラジン−２,３−ジオン(０.５２ｇ、１.９２mmol)および１,２−ジクロロエタン(１０ml)をバイアル(２０ml)に入れた。得られた懸濁液に、臭化オキサリル(０.５３ml、１.２４ｇ、５.７５mmol)を注意深く添加した。添加中泡が形成され、泡が落ち着いたら撹拌を開始した。ＤＭＦ(３滴)を添加し、バイアルを密封し、混合物を一晩撹拌した。さらに臭化オキサリル(０.２ml、０.４６ｇ、２.２３mmol)およびＤＭＦ(３滴)を添加し、反応をさらに２４時間進行させた。混合物をＤＣＭ(２０ml)および水(２０ml)に分配し、有機相を乾燥させた。濾過および蒸発により粗生成物を得て、それをシリカで精製して、０.５９ｇ(９３％)の３−ブロモ−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン−２(１Ｈ)−オンを得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ 7.96(s, 1H), 7.92(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 1.84(s, 3H);
APCI-MS m/z: 232.9および234.9 [MH+]。
【０１７７】
出発物質ＳＭ２
６−ブロモ−Ｎ,５−ジメチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド
ＣＯガス入口を有する高圧スチールリアクター(Parr)に３−ブロモ−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン−２(１Ｈ)−オン(ＳＭ１、０.２５ｇ、０.７５mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(０.０１５ｇ、０.０６７mmol)、ＰＰｈ３(０.０３０ｇ、０.１１mmol)およびメタノール(２５ml)を入れた。この混合物に、トリエチルアミン(０.５ml、０.３６ｇ、３.６mmol)および磁気撹拌棒を添加した。リアクターをＣＯで通気し、６雰囲気ＣＯ圧をシステムに適用した。リアクターを撹拌しながら９０℃に加熱し、混合物を激しく撹拌し、反応を４時間進行させた。揮発物を真空で除去し、粗生成物をシリカで精製して、０.１１ｇ(４７％)のメチル５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレートを固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ 7.97(s, 1H), 7.92(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 3.80(s, 3H), 1.94(s, 3H);
APCI-MS m/z: 313.0 [MH+]。
【０１７８】
メチル５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート(０.１１ｇ、０.３５mmol)をメチルアミン(３３％エタノール溶液、５ml)溶液に、バイアル中で溶解した。バイアルを密封し、撹拌しながら、５０℃で３０分間加熱した。揮発物を真空で除去して、粗生成物を得て、それを分析目的で分取ＨＰＬＣで精製して、０.０７９ｇ(７３％)のＮ,５−ジメチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドを固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ 8.95(m, 1H), 7.98-7.90(m, 2H), 7.84(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 2.78(d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.98(s, 3H);
APCI-MS m/z: 312.0 [MH+]。
【０１７９】
Ｎ,５−ジメチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド(０.０７９ｇ、０.２５mmol)をＤＭＦ(１.５ml)にに、バイアル中で溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.０６６ｇ、０.３８mmol)を添加した。バイアルを密封し、撹拌しながら５０℃で９０分間加熱した。粗混合物を水(２０ml)に磁気撹拌下に滴下した。沈殿を濾過により単離して、０.０７８ｇ(８０％)の６−ブロモ−Ｎ,５−ジメチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドを固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ 8.96(m, 1H), 7.98-7.91(m, 2H), 7.86(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77(d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.79(d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.12(s, 3H);
APCI-MS m/z: 389.9および391.9 [MH+]。
【０１８０】
出発物質ＳＭ３
６−ブロモ−５−メチル−Ｎ−{[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド
ＣＯガス入口を有する高圧スチールリアクター(Parr)に３−ブロモ−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン−２(１Ｈ)−オン(ＳＭ１、０.３０ｇ、０.８９mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(０.０３５ｇ、０.１６mmol)、ＰＰｈ３(０.０７０ｇ、０.２６mmol)および５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミン(０.４６ｇ、１.７９mmol)のメタノール(２５ml)溶液を入れた。この混合物に、トリエチルアミン(１.５ml、１.０９ｇ、１０mmol)および磁気撹拌棒を添加した。リアクターをＣＯで通気しおよび６雰囲気ＣＯ圧をシステムに適用した。リアクターを撹拌しながら９０℃に加熱し、混合物を激しく撹拌し、反応を４時間進行させ、次いで冷却した。揮発物を真空で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、それにより０.２２ｇ(５３％)の５−メチル−Ｎ−{[５−(メチルスルホニル)−ピリジン−２−イル]メチル}−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドを、純粋フラクションを凍結乾燥後、白色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ 9.81(t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.99(d, J = 2.15 Hz, 1H), 8.29(dd, J = 8.3および2.3 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.94(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.61(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.71(d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.29(s, 3H), 2.01(s, 3H);
APCI-MS m/z: 467.0 [MH+]。
【０１８１】
５−メチル−Ｎ−{[５−(メチルスルホニル)−ピリジン−２−イル]メチル}−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド(０.０９７ｇ、０.２１mmol)をＤＭＦ(２ml)に、バイアル中で溶解した。この混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.０５５ｇ、０.３１mmol)を添加し、バイアルを密封し、混合物を５０℃で撹拌しながら１時間加熱した。粗混合物を水(４０ml)に磁気撹拌下に滴下した。沈殿を濾過により単離して、０.１０５ｇ(９２％)の６−ブロモ−５−メチル−Ｎ−{[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドを固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ 9.80(t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.99(d, J = 2.10 Hz, 1H), 8.29(dd, J = 8.2および2.3 Hz, 1H), 8.00-7.94(m, 2H), 7.88(t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.72(d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.30(s, 3H), 2.15(s, 3H);APCI-MS m/z: 544.9および546.9 [MH+]。
【０１８２】
出発物質ＳＭ４
[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ボロン酸
４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾニトリル(Eur. J. Org. Chem. 2004, 695-709)(１.５ｇ、８.８７mmol)の乾燥ＴＨＦ(５０ml)溶液を、アルゴン下撹拌しながら、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド(ＴＨＦ／ヘキサン／エチルベンゼン中１.８Ｍ溶液；５.２ml、９.３２mmol)を２０分間にわたり滴下した。撹拌および冷却を１時間続け、トリイソプロピルビレーと(８ml、３４.５mmol)を３０分間にわたり滴下し、次いで温度を一晩でＲＴに上げた。反応混合物のｐＨを１Ｍ  ＨＣｌで５に調節し、混合物を次いで最小量に濃縮し、酢酸エチル(２００ml)および塩水(３×１００ml)で抽出した。有機相を回収し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、褐色固体(１.３２ｇ)を得て、それはさらに精製せずに次工程に使用した。
APCI-MS m/z: 214.1 [MH+]。
【０１８３】
ヒト好中球エラスターゼ消光−ＦＲＥＴアッセイ
本アッセイは、血清から精製したヒト好中球エラスターゼ(ＨＮＥ)を使用する(Calbiochem art. 324681;Ref. Baugh, R.J. et al., 1976, Biochemistry. 15, 836-841)。ＨＮＥを、３０％グリセロールを添加した５０mM  酢酸ナトリウム(ＮａＯＡｃ)、２００mM  ナトリウムクロライド(ＮａＣｌ)、ｐＨ５.５中、−２０℃で貯蔵した。使用したプロテアーゼ基質はElastase Substrate V Fluorogenic、MeOSuc-AAPV-AMCであった(Calbiochem art. 324740;Ref. Castillo, M.J. et al., 1979, Anal. Biochem. 99, 53-64)。基質をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中、−２０℃で貯蔵した。アッセイ添加物は以下の通りであった：試験化合物およびコントロールを黒色９６ウェル平底プレート(Greiner 655076)に、１００％ＤＭＳＯ中１μLで添加し、続いてアッセイ緩衝液中の３０μL  ＨＮＥと０.０１％Ｔｒｉｔｏｎ(商標)Ｘ−１００界面活性剤を添加した。アッセイ緩衝液成分は：１００mM  Ｔｒｉｓ(ヒドロキシメチル)アミノメタン(ＴＲＩＳ)(ｐＨ７.５)および５００mM  ＮａＣｌであった。酵素および化合物を室温で１５分間インキュベートした。次いでアッセイ緩衝液中３０μlの基質を添加した。アッセイを３０分間、室温でインキュベートした。インキュベーション中のＨＮＥ酵素および基質濃度は、各々１.７nMおよび１００μMであった。次いで、アッセイを６０μl停止溶液(１４０mM  酢酸、２００mM  一クロロ酢酸ナトリウム、６０mM  酢酸ナトリウム、ｐＨ４.３)の添加により停止させた。蛍光を、以下の設定のWallac 1420 Victor 2装置で測定した：励起３８０nm、放出４６０nm。ＩＣ５０値を、モデル２０５を使用したXlfitカーブフィッティングで測定した。
【０１８４】
上記のスクリーニングで測定したとき、実施例化合物は、ヒト好中球エラスターゼ活性の阻害に対する３０μM(マイクロモル濃度)未満のＩＣ５０値をもたらし、本発明の化合物が、有用な治療特性を有することが期待される。実例の結果を以下の表に示す：
【０１８５】
【表６】
0005527739.tif 000012