(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、
（ａ）ポリエステルポリマーを含む生体浸食性水不溶性ポリマーマトリクスであって、ここで該ポリマーマトリクスは、６０℃未満の融解点を有し、該ポリエステルポリマーは、４００〜４０００の平均分子量を有し、該ポリエステルポリマーは、該組成物の少なくとも８０重量％であり、そして該ポリエステルポリマーは、ポリカプロラクトンである、生体浸食性水不溶性ポリマーマトリクス；および
（ｂ）該ポリマーマトリクス内に分散される活性薬剤であって、該活性薬剤は、眼科用薬物である、活性薬剤、
を含み、ここで該組成物は、所定の期間にわたって眼のガラス体内に該活性薬剤を制御可能に放出するように処方され、そして該組成物は、液体またはペーストとして処方される、
薬学的組成物。
【請求項２】
前記組成物は、５０％（ｗ／ｗ）までの水混和性有機性液体を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記水混和性有機性液体は、前記ポリマーマトリクス内に混和性である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記ポリマーマトリクスは、
【化７−１】
0005411703.tif 000020
【化７−２】
0005411703.tif 000021
からなる群より選択されるポリエステルポリマーを含み、
ここで
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、２個から８個の炭素原子の、アルキルおよびアルコキシルのジオール、トリオールまたはテトラオールからなる群より独立して選択され；
ｗ、ｗ１は、独立して、４〜１２の整数であり；
ｗ２、ｗ３は、独立して、１〜１２の整数であり；
ｗ４、ｗ５、ｗ６、ｗ７、ｗ８、ｗ９およびｗ１０は、独立して、０〜１２の整数であり；
ｎは、４〜９の整数であり；そして
ｍは、２〜８の整数である、
請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ブタンジオール、ヘキサンジオール、ネオペンチルグリコール、ジエチレングリコール、トリメチロールプロパンおよびペンタエリスリトールからなる群より独立して選択される、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記ポリマーマトリクスは、式（Ｃ６Ｈ１０Ｏ２）ｘ・（Ｃ５Ｈ８Ｏ４）を有するポリマーであって、ここでｘは、該ポリマーが１０００の平均分子量を有するようなものであるポリマーを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記ポリマーマトリクスは、５５℃において５０〜２０００ｃｐｓの粘性を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記眼科用薬物は、抗感染特性または抗アレルギー特性を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記眼科用薬物は、炭酸脱水素酵素インヒビター；β−遮断薬；プロスタグランジン；ブラジキニンアゴニスト；ρキナーゼインヒビター；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドレセプターアゴニスト、およびグアニル酸シクラーゼアクチベーターからなる群より選択される眼の降圧薬である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記組成物は、注射可能ペーストまたは液体に処方される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記組成物は、局所投与のために処方される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
被験体における選択された標的部位の疾患状態を処置するための組成物であって、該組成物は、治療上有効な量の、請求項１に記載の薬学的組成物を含み、ここで該活性薬剤は、所定の期間にわたって該標的部位に制御可能に放出される、組成物。
【請求項１３】
前記活性薬剤は、少なくとも４週間にわたって、前記標的部位に制御可能に放出される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記疾患状態は眼科的疾患である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物は、注射可能ペーストまたは液体に処方される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ポリエステルポリマーは以下の構造：
【化８−１】
0005411703.tif 000022
【化８−２】
0005411703.tif 000023
を有し、ここで
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、２個から８個の炭素原子の、アルキルおよびアルコキシルのジオール、トリオールまたはテトラオールからなる群より独立して選択され；
ｗ、ｗ１は、独立して、４〜１２の整数であり；
ｗ２、ｗ３は、独立して、１〜１２の整数であり；
ｗ４、ｗ５、ｗ６、ｗ７、ｗ８、ｗ９およびｗ１０は、独立して、０〜１２の整数であり；
ｎは、４〜９の整数であり；そして
ｍは、２〜８の整数である、
請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
被験体における選択された標的部位への活性薬剤の徐放を提供するための組成物であって、該組成物は、請求項１に記載の薬学的組成物を含み、ここで該活性薬剤は、所定の期間にわたって、該標的部位に放出される、組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の組成物およびシリンジを含む、キット。
【請求項１９】
眼科用薬物を眼に送達するための組成物であって、ここで該組成物は、請求項１に記載の薬学的組成物を含み、そして該組成物は、滅菌濾過によって滅菌され得る非水性組成物であり、前記活性薬剤は、ポリ（カプロラクトン）ポリマーに可溶性である眼科用薬物を含む、組成物。
【請求項２０】
前記眼科用薬物は、抗脈管形成剤であり、前記ポリ（カプロラクトン）ポリマーは、式（Ｃ６Ｈ１０Ｏ２）ｘ・（Ｃ５Ｈ８Ｏ４）を有するポリマーであって、ここでｘは、該ポリマーが１０００の平均分子量を有するようなものであるポリマーである、請求項１９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（Ａ．発明の分野）
本発明は、一般に、薬物送達組成物に関する。特に、本発明は、被験体の標的化した領域に注射することによる、活性剤の徐放のための液体生体浸食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）物質の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｂ．発明の背景）
（１．固体薬物送達系）
現在の薬物送達処置選択肢は、しばしば使用するのが困難であり、そして標的化部位への活性剤の無効の送達に起因して、無効であり得る。例えば、固体マトリクス（固体の生体浸食性または非浸食性ポリマーと混合した薬物）は、標的化領域において外科的に挿入されなければならない。この領域において使用されるポリマーとしては、とりわけ、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシブチレート−ポリヒドロキシバレレートコポリマーが挙げられる。これらのポリマーは、代表的には、高分子量（代表的には、１０，０００〜１００，０００）を有し、従って、７０℃を超える高い融点を有する剛性ポリマーである。
【０００３】
（２．液体薬物送達系）
注射可能処方物を作製する試みは、代表的には、有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリドン）中にポリマーの溶液を使用することを包含する（特許文献１）。溶媒の使用は、上記薬物送達処方物の潜在的毒性をしばしば増大させ得る。
【０００４】
室温において液体であり溶媒を要しない注射可能ポリマー系としては、ＰＯＥポリマーが挙げられる。例えば、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５および特許文献６は、生体浸食性ＰＯＥポリマーを使用する薬物送達系を開示する。これらのポリマーは、オルトエステル（またはオルトカーボネート）（例えば、２，２−ジエトキシテトラヒドロフラン）とジオール（例えば、１，４−シクロヘキサンジメタノール）との間の反応によって形成される。この反応は、高温および減圧、ならびに比較的長い反応時間を要する。薬物または他の活性剤が、不安定な連結の加水分解に起因して生物分解するポリマーとして放出されるべきポリマーマトリクス中に保持される。特許文献７は、以下の一般式によって表される反復単位を有するＰＯＥポリマーを開示する：
【０００５】
【化１】
0005411703.tif 000002
上記ポリマーは、ケテンアセタールとヒドロキシル含有化合物との間の縮合反応によって形成され、比較的高分子量を有する。ＰＯＥポリマーの欠点は、ＰＯＥポリマーが比較的早い分解時間を有する傾向があることである。このことは、ＰＯＥポリマーを長期間の制御放出薬物送達ビヒクルとして不適切にし得る。
【０００６】
水溶性ポリマーの使用はまた、液体薬物送達系において使用されてきた。例えば、特許文献８は、活性薬剤が水溶性ポリマーに結合して、特に、薬物自体が水に不溶性である場合のための可溶性薬物送達の形態を提供する、ポリマー性薬物送達系を記載する。特に、タキソールは、他の官能性モノマーと水溶性ポリエチレングリコールに共有結合されて、ポリマー性薬物送達の形態を構成する。水溶性ポリマーの欠点は、水溶性ポリマーが特定の眼科処置適用において炎症性合併症を含み得ることである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０００９４９８号明細書
【特許文献２】米国特許第４，０７９，０３８号明細書
【特許文献３】米国特許第４，０９３，７０９号明細書
【特許文献４】米国特許第４，１３１，６４８号明細書
【特許文献５】米国特許第４，１３８，３４４号明細書
【特許文献６】米国特許第４，１８０，６４６号明細書
【特許文献７】米国特許第４，３０４，７６７号明細書
【特許文献８】米国特許第５，６４８，５０６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、
（ａ）ポリエステルポリマーを含む生体浸食性水不溶性ポリマーマトリクスであって、ここで該ポリマーマトリクスは、６０℃未満の融解点を有する、生体浸食性水不溶性ポリマーマトリクス；および
（ｂ）該ポリマーマトリクス内に分散される活性薬剤、
を含み、ここで該組成物は、所定の期間にわたって標的部位に該活性薬剤を制御可能に放出するように処方されている、
薬学的組成物。
（項目２）
前記組成物は、５０％（ｗ／ｗ）までの水混和性有機性液体を含む、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目３）
前記水混和性有機性液体は、前記ポリマーマトリクス内に混和性である、項目２に記載の薬学的組成物。
（項目４）
前記ポリマーマトリクスは、ポリ（ε−カプロラクトン）；ポリ（エチレングリコールアジペート）；ポリ（プロピレングリコールアジペート）；ポリ（ブチレングリコールアジペート）；ならびにこれらのブレンドおよびコポリマーからなる群より選択されるポリマーを含む、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目５）
前記ポリマーマトリクスは、ポリ（ε−カプロラクトン）ポリマーを含む、項目４に記載の薬学的組成物。
（項目６）
前記ポリマーマトリクスは、
【化７−１】
0005411703.tif 000003
【化７−２】
0005411703.tif 000004
からなる群より選択されるポリエステルポリマーを含み、
ここで
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、２個から８個の炭素原子の、アルキルおよびアルコキシルのジオール、トリオールまたはテトラオールからなる群より独立して選択され；
ｗ、ｗ１は、独立して、４〜１２の整数であり；
ｗ２、ｗ３は、独立して、１〜１２の整数であり；
ｗ４、ｗ５、ｗ６、ｗ７、ｗ８、ｗ９およびｗ１０は、独立して、０〜１２の整数であり；
ｎは、４〜９の整数であり；そして
ｍは、２〜８の整数である、
項目１に記載の薬学的組成物。
（項目７）
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ブタンジオール、ヘキサンジオール、ネオペンチルグリコール、ジエチレングリコール、トリメチロールプロパンおよびペンタエリスリトールからなる群より独立して選択される、項目６に記載の薬学的組成物。
（項目８）
前記ポリマーマトリクスは、式（Ｃ６Ｈ１０Ｏ２）ｘ・（Ｃ５Ｈ８Ｏ４）を有するポリマーであって、ここでｘは、該ポリマーが約１０００の平均分子量を有するようなものであるポリマーを含む、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目９）
前記ポリマーマトリクスは、４００〜４０００の平均分子量を有するポリエステルポリマーを含む、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目１０）
前記ポリマーマトリクスは、５５℃において５０〜２０００ｃｐｓの粘性を有する、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目１１）
前記活性薬剤は眼科用薬物である、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目１２）
前記眼科用薬物は、抗感染特性または抗アレルギー特性を有する、項目１１に記載の薬学的組成物。
（項目１３）
前記眼科用薬物は、炭酸脱水素酵素インヒビター；β−遮断薬；プロスタグランジン；ブラジキニンアゴニスト；ρキナーゼインヒビター；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドレセプターアゴニスト、およびグアニル酸シクラーゼアクチベーターからなる群より選択される眼の降圧薬である、項目１１に記載の薬学的組成物。
（項目１４）
前記組成物は、注射可能ペーストまたは液体に処方される、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目１５）
前記組成物は、局所投与のために処方される、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目１６）
被験体における疾患状態を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の、項目１に記載の薬学的組成物を該被験体の選択された標的部位に投与する工程を包含し、ここで該活性薬剤は、所定の期間にわたって該標的部位に制御可能に放出される、方法。
（項目１７）
前記活性薬剤は、投与後少なくとも４週間にわたって、前記標的部位に制御可能に放出される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記疾患状態は眼科的疾患であり、前記活性薬剤は眼科用薬物である、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記組成物は、注射可能ペーストまたは液体に処方される、項目１６に記載の方法。
（項目２０）
前記ポリエステルポリマーは以下の構造：
【化８−１】
0005411703.tif 000005
【化８−２】
0005411703.tif 000006
を有し、ここで
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、２個から８個の炭素原子の、アルキルおよびアルコキシルのジオール、トリオールまたはテトラオールからなる群より独立して選択され；
ｗ、ｗ１は、独立して、４〜１２の整数であり；
ｗ２、ｗ３は、独立して、１〜１２の整数であり；
ｗ４、ｗ５、ｗ６、ｗ７、ｗ８、ｗ９およびｗ１０は、独立して、０〜１２の整数であり；
ｎは、４〜９の整数であり；そして
ｍは、２〜８の整数である、
項目１６に記載の方法。
（項目２１）
被験体における選択された標的部位への活性薬剤の徐放を提供するための方法であって、項目１に記載の薬学的組成物を、該被験体の該選択された標的部位に投与する工程を包含し、ここで該活性薬剤は、所定の期間にわたって、該標的部位に放出される、方法。
（項目２２）
項目１に記載の組成物およびシリンジを含む、キット。
（項目２３）
眼科用薬物を眼に送達するための方法であって、該方法は、該眼に組成物を注射する工程を包含し、ここで該組成物は、滅菌濾過によって滅菌され得る非水性組成物であり、該組成物は、ポリ（カプロラクトン）ポリマーおよび該ポリ（カプロラクトン）ポリマーにおいて可溶性である眼科用薬物を含む、方法。
（項目２４）
前記眼科用薬物は、抗脈管形成剤であり、前記ポリ（カプロラクトン）ポリマーは、式（Ｃ６Ｈ１０Ｏ２）ｘ・（Ｃ５Ｈ８Ｏ４）を有するポリマーであって、ここでｘは、該ポリマーが約１０００の平均分子量を有するようなものであるポリマーである、項目２３に記載の方法。
（発明の要旨）
本発明は、ポリマーマトリクスおよび活性薬剤の新規な薬学的組成物、およびこの新規な薬学的組成物を使用して被験体における疾患を処置または予防する方法を提供する。
【０００９】
より具体的には、本明細書に示される特定の実施形態は、一般に、（１）ポリエステルポリマーを含む、生体浸食性の水不溶性ポリマーマトリクスであって、上記ポリマーマトリクスは、６０℃未満の融点を有する、ポリマーマトリクス；および（２）上記ポリマーマトリクス内に分散される活性薬剤、を含む薬学的組成物に関し、上記組成物は、標的部位に所定の期間にわたって、上記活性薬剤を制御可能に放出するために処方される。
【００１０】
本発明の組成物は、当業者に公知の任意のさらなる成分を含み得る。例えば、上記さらなる成分は、さらなる活性薬剤、または液体成分であり得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、有機性または水性であり得る液体成分を含む。例えば、いくつかの実施形態において、上記組成物は、２０％までの水混和性有機液体を含む。上記水混和性有機液体は、上記ポリマーマトリクス内に混和性であってもよいし混和性でなくてもよい。特定の実施形態において、上記水混和性有機液体は、上記ポリマーマトリクス内に混和性である。
【００１１】
上記ポリエステルポリマーは、当業者に公知の任意のポリエステルポリマーであり得る。例えば、上記ポリマーマトリクスとしては、ポリ（カプロラクトン）；ポリ（エチレングリコールアジペート）；ポリ（プロピレングリコールアジペート）；ポリ（ブチレングリコールアジペート）；ならびにこれらのブレンドおよびコポリマーからなる群より選択されるポリエステルポリマーが挙げられ得る。特定の実施形態において、上記ポリマーマトリクスは、ポリ（カプロラクトン）ポリマー（例えば、ポリ（ε−カプロラクトン）ポリマー）を含む。
【００１２】
特定の実施形態において、上記ポリマーマトリクスは、以下の構造を有するポリエステルポリマーを含む：
【００１３】
【化２−１】
0005411703.tif 000007
【００１４】
【化２−２】
0005411703.tif 000008
ここで
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、２個から８個の炭素原子の、アルキルおよびアルコキシルのジオール、トリオールまたはテトラオールからなる群より選択され；
ｗ、ｗ１は、独立して、４〜１２の整数であり；
ｗ２、ｗ３は、独立して、１〜１２の整数であり；
ｗ４、ｗ５、ｗ６、ｗ７、ｗ８、ｗ９およびｗ１０は、独立して、０〜１２の整数であり；
ｎは、４〜９の整数であり；そして
ｍは、２〜８の整数である。
【００１５】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の上記アルキルおよびアルコキシルのジオール、トリオール、およびテトラオールの非限定的例としては、ブタンジオール、ヘキサンジオール、ネオペンチルグリコール、ジエチレングリコール、トリメチロールプロパン、およびペンタエリスリトールが挙げられる。Ｒ１がブタンジオールであるポリエステルポリオールの例は、以下のとおりである：
【００１６】
【化３】
0005411703.tif 000009
上記ポリマーマトリクスは、任意の分子量のポリマーを含み得る。特定の実施形態において、上記ポリマーは、４００〜４０００の平均分子量を有する。さらに、上記ポリマーマトリクスは、任意の粘性のものであり得る。特定の実施形態において、上記ポリマーマトリクスの粘性は、５５℃において５０〜２０００ｃｐｓである。
【００１７】
上記ポリマーマトリクスは、生体浸食性であってもそうでなくてもよい。特定の実施形態において、上記ポリマーマトリクスまたは上記組成物は、生体浸食性である。
【００１８】
好ましい実施形態において、上記ポリマーマトリクスは、ポリエステルポリマー  ２−オキセパノン、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールとのポリマーを含む。このポリマーはまた、ペンタエリスリトールとのε−カプロラクトンポリマーとして公知であり、化学式（Ｃ６Ｈ１０Ｏ２）ｘ・Ｃ５Ｈ１２Ｏ４（ここでｘは、上記ポリマーが平均分子量約１０００を有するようなものである）を有する。このポリマーは、Ｓｏｌｖａｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．からＣＡＰＡ（登録商標）４１０１として市販されている。
【００１９】
特定の実施形態において、１種以上の活性薬剤は、上記ポリマーマトリクス内に分散される。活性薬剤としては、所望の効果をもたらすために使用され得る任意の成分、化合物、または低分子が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、所望の効果は、疾患または状態の診断、治癒、軽減、処置、または予防を含み得る。
【００２０】
特定の実施形態において、上記活性薬剤は、眼科用薬物である。当業者は、これらの薬剤に精通しており、これら薬剤の例は、本明細書中以下に示される。上記活性薬剤は、溶液または懸濁液中に存在していてもよいし、そうでなくてもよい。
【００２１】
上記眼科用薬物は、眼の疾患の処置または予防において適用される薬剤であり得る。上記眼の疾患は、任意の眼の疾患であり得る。特定の実施形態において、上記眼の疾患は、脈絡膜血管新生（例えば、加齢性黄斑変性、乾燥型（萎縮型）加齢性黄斑変性、または緑内障に起因する、脈絡膜血管新生）であり得る。いくつかの実施形態において、眼科用薬物は、抗感染特性および抗アレルギー特性を有する。
【００２２】
一実施形態において、上記眼科用薬物は、眼の降圧薬（例えば、炭酸脱水素酵素インヒビター、β遮断薬、プロスタグランジン、ブラジキニンアゴニスト、ρキナーゼインヒビター、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）レセプターアゴニスト、およびグアニル酸シクラーゼアクチベーター）の公知のクラスからなる群より選択される。
【００２３】
上記組成物は、所定の期間にわたって上記活性薬剤を制御可能に放出するように処方され得る。上記期間は、任意の長さ（例えば、１週間、４週間、８週間、６ヶ月、またはそれ以上）であり得る。制御された放出処方物は、当業者に周知であり、本明細書において他の場所で議論されている。特定の実施形態において、上記組成物は、上記標的部位に少なくとも４週間にわたって上記活性薬剤を制御可能に放出するように処方される。
【００２４】
上記組成物は、当業者に公知の任意の様式で処方され得る。例えば、上記組成物は、注射可能なペーストまたは液体に処方され得る。
【００２５】
当業者に公知の上記組成物を投与する任意の方法は、本発明によって企図される。例えば、いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、局所適用のために処方される。あるいは、上記組成物は、眼の前房セグメントまたは後房セグメントにおける標的部位へ投与するために処方され得る。特定の実施形態において、上記組成物は、ガラス体内注射のために処方される。
【００２６】
本発明はまた、一般に、被験体における疾患状態を処置する方法に関し、この方法は、治療上有効な量の、上記に示される薬学的組成物のいずれかを上記被験体の選択された標的部位に投与することを包含する。ここで上記活性薬剤は、所定の期間にわたって、上記標的部位に制御可能に放出される。上記活性薬剤は、上記に、および本明細書の他の場所に示されるそれら活性薬剤のうちのいずれかであり得る。いくつかの実施形態において、上記活性薬剤は、投与後少なくとも４週間にわたって、上記標的部位に制御可能に放出される。
【００２７】
上記疾患状態は、任意の疾患状態であり得る。特定の実施形態において、上記疾患状態は、眼科疾患であり、上記活性薬剤は、眼科用薬物である。
【００２８】
上記組成物は、当業者に公知の任意の方法において処方され得る。特定の実施形態において、例えば、上記組成物は、注射可能なペーストまたは液体に処方される。さらに、当業者に公知の任意の投与方法が、本発明の方法によって企図される。特定の具体的実施形態において、上記組成物は、ガラス体内に投与される。
【００２９】
特定の実施形態において、本発明のポリエステルポリマーは、以下からなる群より選択され得る：
【００３０】
【化４−１】
0005411703.tif 000010
【００３１】
【化４−２】
0005411703.tif 000011
ここで
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、２個から８個の炭素原子のアルキルおよびアルコキシルのジオール、トリオールおよびテトラオールからなる群より独立して選択され；
ｗ、ｗ１は、独立して、４〜１２の整数であり；
ｗ２、ｗ３は、独立して、１〜１２の整数であり；
ｗ４、ｗ５、ｗ６、ｗ７、ｗ８、ｗ９およびｗ１０は、独立して、０〜１２の整数であり；
ｎは、４〜９の整数であり；および
ｍは、２〜８の整数である。
【００３２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のアルキルおよびアルコキシルのジオール、トリオールおよびテトラオールの非限定的な例としては、ブタンジオール、ヘキサンジオール、ネオペンチルグリコール、ジエチレングリコール、トリメチロールプロパンおよびペンタエリスリトールが挙げられる。
【００３３】
本発明はまた、一般に、被験体における選択された標的部位への活性薬剤の徐放を提供する方法に関し、この方法は、上記被験体の選択された標的部位に本発明の薬学的組成物のうちのいずれかを投与することを包含する。ここで上記活性薬剤は、所定の期間にわたって、上記標的部位に放出される。いくつかの実施形態において、例えば、上記活性薬剤は、投与後少なくとも４週間にわたって、上記標的部位に徐放される。特定の実施形態において、上記組成物は、注射可能なペーストまたは液体に処方される。
【００３４】
本発明のポリマーマトリクスの親油性の性質にも拘わらず、上記エステル基は、実用的な薬物送達デバイスに必要とされる量に対する特定の薬物の増大した溶解度を生じるポリマー系に、ある程度の極性を提供する。さらに、これらポリマーは、生体適合性有機液体（例えば、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール）と混和性である。この特徴は、上記マトリクスにおける上記薬物の溶解度を増大する手段を可能にし、上記ポリマーの粘性を低下させる。粘性の低下は、細いゲージの針またはカニューレ（まとめて「シリンジ」といわれる）を通してマトリクスを送達するために必要とされる力の低下を生じる。
【００３５】
当業者に公知の任意の投与方法は、本発明によって企図される。例は、上記でおよび本明細書の他の場所で議論されている。特定の実施形態において、上記組成物は、ガラス体内に投与される。
【００３６】
本発明はまた、本発明の薬学的組成物および上記薬学的組成物を被験体に投与するためのデバイスを含むキットに関する。キットは、本明細書中以下でより詳細に議論される。上記薬学的組成物を投与するためのデバイスは、当業者に公知の任意のデバイスであり得る。例えば、上記デバイスは、シリンジを包含し得る。上記デバイスはまた、針またはカニューレを含み得る。
【００３７】
本明細書において議論される任意の実施形態は、本発明の任意の方法または組成物に関して実行され得、その逆もまた同様であり得ることが企図される。さらに、本発明の組成物は、本発明の方法を達成するために使用され得る。
【００３８】
用語「生体浸食性」とは、生物学的環境の役割（例えば、標的部位の酸性度、温度、または水分、上記標的部位における酵素、タンパク質、または他の分子の存在）の作用によって、または上記マトリクス内に分散される上記活性薬剤の物理的特性もしくは化学的特性の作用によって、本発明の組成物および／またはポリマーの分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）、分解（ｄｉｓａｓｓｅｍｂｌｙ）または消化を包含する。
【００３９】
用語「マトリクス」とは、薬物を保持する本発明のポリマーの物理的構造を包含する。
【００４０】
用語「被験体」とは、ヒトまたは非ヒト（例えば、霊長類、哺乳動物、および脊椎動物）のいずれかをいう。特定の実施形態において、上記被験体はヒトである。
【００４１】
用語「約、およそ、ほぼ（ａｂｏｕｔ）」または「約、およそ、ほぼ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」とは、当業者によって理解されるとおり近いとして定義され、そして一つの非限定的実施形態において、この用語は、１０％以内、好ましくは、５％以内、より好ましくは、１％以内、および最も好ましくは、０．５％以内であると定義される。
【００４２】
用語「阻害する」、「減少させる、低下させる」、または「予防、防止」またはこれら用語の任意のバリエーションは、特許請求の範囲および／または本明細書において使用される場合、所望の結果を達成する任意の測定可能な減少または完全な阻害を包含する。
【００４３】
用語「有効な」とは、その用語が本明細書および／または特許請求の範囲において使用される場合、所望の、期待される、または意図される結果を達成するために十分であることを意味する。
【００４４】
特許請求の範囲および／または本明細書において、用語「含む」とともに使用される場合に、語句「１つの、ある（ａ）」または「１つの、ある（ａｎ）」の使用は、「１つの」を意味し得るが、それはまた、「１つ以上」、「少なくとも１つ」、および「１つまたは１つより多い」の意味と矛盾がない。
【００４５】
特許請求の範囲における用語「もしくは、または、あるいは」の使用は、選択肢のみをいうか、またはこの選択肢が相互に相容れないことが明示的に示されなければ、「および／または」を意味するために使用されるが、この開示は、唯一の選択肢および「および／または」を指す定義を裏付ける。
【００４６】
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、語句「含む、包含する、含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および含む、包含する、含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）の任意の形態（例えば、「含む、包含する、含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む、包含する、含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」））、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」（および有する（ｈａｖｉｎｇ）の任意の形態（例えば、「有する（ｈａｖｅ）」および「有する（ｈａｓ）」））、「含む、包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（および含む、包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）の任意の形態（例えば、「含む、包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含む、包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」））または「含む、包含する、含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（および含む、包含する、含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）の任意の形態（例えば、「含む、包含する、含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」および「含む、包含する、含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」））は、包括的または開放型であり、かつさらなる、所望されない要素も方法の工程も排除しない。
【００４７】
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかし、詳細な説明および実施例は、本発明の具体的実施形態を示すと同時に、例示のみが与えられることが理解されるべきである。さらに、本発明の趣旨および範囲内の変化および改変は、この詳細な説明から当業者に明らかになることが企図される。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明の特定の非例示的局面をさらに実証するために含められる。本発明は、本明細書に示される具体的実施形態の詳細な説明と組み合わせて、これら図面のうちの１つ以上に言及することによって、よりよく理解され得る。
【図１】図１：ラットＯＩＲモデルにおける１回のガラス体内注射を介する、ＲＴＫｉ候補の処方研究。
【図２】図２：ＣＡＰＡ−４１０１ポリマーの腐食速度研究。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
（例示的実施形態の説明）
別段示されない限り、パーセンテージで示される全ての成分量は、重量／重量％（重量％）の表し方である。
【００５０】
現在の薬物送達処置選択肢は、しばしば、標的化部位への活性薬剤の無効な送達に起因して、無効である。例えば、室温において液体でありかつ溶媒を要しない注射可能なポリマー系は、比較的速い分解時間を有することが公知であるＰＯＥポリマーであり、このことは、上記ＰＯＥポリマーを、長期間の制御放出薬物送達ビヒクルとして不適切にする。水溶性ポリマーに関しては、薬物送達適用においてこのようなポリマーを使用することは、特定の眼科的処置適用において炎症性合併症を引き起こし得ることを示した。
【００５１】
本発明の水不溶性ポリマーマトリクスは、現在の薬物送達選択肢と関連する問題に対する解決策を提供する。例えば、本発明者らは、従来の投与に標的化部位への活性成分の長期間の徐放を許容する、独特な注射可能ポリマーマトリクスを発見した。このことによって、投与頻度を減少させることが可能になり得る。ポリマーネットワークのゆっくりとした分解は、上記薬物のゆっくりとした放出を生じる。さらに、上記分解されたポリマーが酸性の副生成物を生じるので、ゆっくりとした分解は、生体浸食性ポリマー物質に一般的である、酸性の副生成物から生じる任意の炎症を最小限にする（酸の局所濃度を低下させる）。特定の場合において、標的化部位への活性薬剤の徐放は、数週間から数ヶ月を超えて長期化し得る。ポリマー物質中に分散される薬物化合物は、他の器官に対してほとんど有害な効果を伴わずに、特定の標的に注射され得る。このことは、今日の社会に現在影響を及ぼしている広い範囲の疾患および状態を、処置または予防することを可能にする。
【００５２】
本発明のこれらのおよび他の局面は、以下の節においてさらに詳細に記載される。
【００５３】
（Ａ．水不溶性ポリマーマトリクス）
本発明の水不溶性ポリマーマトリクスは、所定の期間にわたって、標的化部位へ活性薬剤を制御可能に放出するために使用され得る。特定の局面において、上記ポリマーマトリクスは、生体浸食性であり、６０℃未満の融解点を有する。上記マトリクスはまた、４００〜４０００の平均分子量および／または５５℃において１００〜２０００ｃｐｓの粘性を有し得る。
【００５４】
本発明のマトリクスは、ポリエステルポリマーを含む。使用され得るポリエステルポリマーの非限定的な例としては、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（アルキレングリコールアジペート）（例えば、ポリ（エチレングリコールアジペート）、ポリ（プロピレングリコールアジペート）、ポリ（ブチレングリコールアジペート））、ならびにこれらのブレンドおよびコポリマーが挙げられる。ポリ（カプロラクトン）ポリマーが、好ましいポリエステルポリマーであり、それぞれ、商品名ＴＯＮＥＴＭポリオールおよびＣＡＰＡＴＭポリオールの下でＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｄｌａｎｄ  Ｍｉｃｈｉｇａｎにある）およびＳｏｌｖａｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｈｏｕｓｔｏｎ，Ｔｅｘａｓにある）から市販されている。
【００５５】
他の非限定的局面において、本発明のポリエステルポリマーは、以下からなる群より選択され得る：
【００５６】
【化５−１】
0005411703.tif 000012
【００５７】
【化５−２】
0005411703.tif 000013
ここで
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、２個から８個の炭素原子のアルキルおよびアルコキシルのジオール、トリオールおよびテトラオールからなる群より独立して選択され；
ｗ、ｗ１は、独立して、４〜１２の整数であり；
ｗ２、ｗ３は、同率して、１〜１２の整数であり；
ｗ４、ｗ５、ｗ６、ｗ７、ｗ８、ｗ９およびｗ１０は、独立して、０〜１２の整数であり；
ｎは、４〜９の整数であり；そして
ｍは、２〜８の整数である。
【００５８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のアルキルおよびアルコキシルのジオール、トリオールおよびテトラオールの非限定的例としては、ブタンジオール、ヘキサンジオール、ネオペンチルグリコール、ジエチレングリコール、トリメチロールプロパンおよびペンタエリスリトールが挙げられる。
【００５９】
非限定的局面において、本発明の水不溶性ポリマーマトリクスは、混合しながら、薬物粉末をポリマー中に溶解または分散させることによって調製され得る。滅菌薬物生成物を得るために、以下の手順が使用され得る：
試験されるべき薬物が上記ポリマー中に可溶性であれば、薬物粉末を、５０℃まで穏やかに加熱しながら、上記ポリマー中に分散させる。次いで、薬物添加ポリマーを、０．２２μｍ膜フィルターを使用して滅菌濾過し、予め滅菌したシリンジに充填する。上記薬物が上記ポリマー中に溶解しないのであれば、上記ポリマーを、約５０℃に加熱し、滅菌濾過する。上記薬物を乾燥加熱、γ線滅菌、ＥＴＯ滅菌または他の従来の方法によって滅菌して、上記薬物成分を維持する薬物化合物を滅菌する。次いで、上記薬物粉末および加熱したポリマーを、無菌的に混合し、次いで、予め滅菌したシリンジに充填する。ペースト状のポリマーマトリクスは、このタイプの送達に好ましい。なぜなら、上記薬物は、上記マトリクスから沈澱しないかもしれず、貯蔵の間に均一な濃度を確実にするからである。上記ペーストは、不透明または透明であり得る。
【００６０】
特定の局面において、上記疎水性マトリクスは、上記マトリクスが、被験体に投与された場合（例えば、注射）に物理的変化を受けないような方法で処方され得る。これは、代表的には、最大約２２ゲージの針の大きさで注射が実施され得るように、半固体ペーストである組成物を含む。このタイプの処方物の利点は、上記活性薬剤が、上記活性薬剤と上記ポリマーマトリクスとを室温で混合することによって、かつ全く溶媒を使用することなく、組み込まれ得ることである。
【００６１】
本発明の組成物は、一般に、少なくとも５０％、好ましくは、少なくとも７０％、およびより好ましくは、少なくとも８０％の量のポリエステルポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも８５％の量のポリエステルポリマーを含む。他の実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも９５％の量のポリエステルポリマーを含む。なお別の実施形態において、上記組成物は、少なくとも９９％の量のポリエステルポリマーを含む。好ましい実施形態において、上記ポリエステルポリマーは、ＣＡＰＡ−４１０１である。
【００６２】
（Ｂ．活性薬剤）
特定の非限定的局面において、本発明の水不溶性ポリマーマトリクスは、活性薬剤を含み得る。活性薬剤としては、所望の効果をもたらすために使用され得る任意の成分、化合物または低分子が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の所望の効果の非限定的な例としては、診断効果および治療効果が挙げられる。例えば、所望の効果は、疾患または状態の診断、治癒、緩和、処置、または予防が挙げられ得る。活性薬剤はまた、被験体の身体部分または器官の構造または機能に影響を及ぼし得る。
【００６３】
特定の実施形態において、上記活性薬剤は、疎水性薬物である。疎水性活性薬剤は、水性媒体における溶解性が乏しい（例えば、水性組成物において投与される濃度で上記媒体中に完全に溶解しない）薬剤を包含する。従って、その使用および濃度に依存して、活性薬剤は、ある状況では水不溶性であるとみなされ得るが、別の状況では、水不溶性ではない。しかし、当業者は、上記活性薬剤が、本発明の状況において疎水性薬物である必要はないことを理解する。
【００６４】
（１．眼科用薬物）
活性薬剤の好ましいクラスは、眼科用薬物を含む。非限定的な例としては、以下が挙げられる：抗緑内障薬剤、抗脈管形成薬剤；抗感染剤；抗炎症剤；増殖因子；免疫抑制剤；および抗アレルギー剤。抗緑内障薬剤としては、β遮断薬（例えば、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、およびカルテオロール；縮瞳薬（例えば、ピロカルピン）；炭酸脱水素酵素インヒビター（例えば、ブリンゾラミドおよびドルゾラミド）；プロスタグランジン（例えば、トラボプラスト、ビマトプロスト、およびラタノプロスト）；セロトニン作動薬；ムスカリン作用薬（ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ）；ドパミン作動薬（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔ）；およびアドレナリン作動薬（ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔ）（例えば、アプラクロニジンおよびブリモニジン）が挙げられる。抗脈管形成薬剤としては、酢酸アネコルタブ（ＲＥＴＡＡＮＥＴＭ、Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ，Ｔｅｘ．のＡｌｃｏｎＴＭ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）およびレセプターチロシンキナーゼインヒビターが挙げられる。抗感染剤としては、キノロン（例えば、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、およびガチフロキサシン）、およびアミノグリコシド（例えば、トブラマイシンおよびゲンタマイシン）が挙げられる。抗炎症剤としては、非ステロイド系およびステロイド系の抗炎症剤（例えば、スプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、ネパフェナク、リメキソロン、およびテトラヒドロコルチゾール）が挙げられる。増殖因子としては、ＥＧＦが挙げられる。抗アレルギー剤としては、オロパタジンおよびエピナスチンが挙げられる。上記眼科用薬物は、薬学的に受容可能な塩（例えば、マレイン酸チモロール、酒石酸ブリモニジンまたはジクロフェナクナトリウム）の形態で存在し得る。
【００６５】
一実施形態において、上記眼科用薬物は、眼の降圧薬（例えば、炭酸脱水素酵素インヒビター、β遮断薬、プロスタグランジン、ブラジキニンアゴニスト、ρキナーゼインヒビター、ＣＮＰレセプターアゴニスト、およびグアニル酸シクラーゼアクチベーター）の公知のクラスからなる群より選択される。
【００６６】
（２．さらなる活性薬剤）
眼科用薬物は、本発明の好ましい活性薬剤であるが、本発明者らは、他の活性薬剤が使用され得ることを企図する。以下は、これら他の活性薬剤の非限定的例を含み、いくつかのこれら活性薬剤は、上記で同定される眼科用薬物に対するジェネリックであってもよいし、この眼科用薬物と同一であってもよいことが認識されるべきである。このことの理由は、いくつかの眼科用薬物が、他の疾患または状態を処置または予防するために使用され得ることである。さらに、上記節で同定されていない以下の活性薬剤のうちのいくつかが眼科的疾患または状態を処置するために使用され得ることも考えられ得る。
【００６７】
活性薬剤（例えば、核酸、タンパク質およびペプチド、ホルモンおよびステロイド、化学療法剤、ＮＳＡＩＤ、ワクチン成分、鎮痛剤、抗生物質、抗鬱剤など）は、本発明の状況において有用であると予期される。使用され得る核酸の非限定的な例としては、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＲＮＡ、ｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス核酸、ペプチド−核酸、オリゴヌクレオチド、または安定性を改善するために改変されている核酸（例えば、ホスホロチオエート、アミノホスホネートまたはメチルホスホネート）が挙げられる。
【００６８】
本発明で使用され得るタンパク質およびペプチドとしては、ヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、血管内皮増殖因子、線維芽細胞増殖因子、骨形成タンパク質、腫瘍壊死因子、エリスロポエチン、トロンボポエチン、組織プラスミノゲンアクチベーターおよび誘導体、インスリン、モノクローナル抗体（例えば、抗ヒト上皮増殖因子レセプター２（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、抗ＣＤ２０（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、抗ＣＤ１８、抗血管内皮増殖因子、抗ＩｇＥ、抗ＣＤ１１ａ）、ならびにそれらの誘導体、一本鎖抗体フラグメント、ヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（ｄｏｍａｓｅ  ａｌｆａ，Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）、１型インターフェロン、顆粒球コロニー刺激因子、黄体形成ホルモン放出ホルモンインヒビターペプチド、酢酸ロイプロリド、エンドスタチン、アンジオスタチン、ブタ第ＶＩＩＩ凝固因子、インターフェロンアルファコン−１、およびパンクレリパーゼ（膵臓酵素）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
使用され得るホルモンおよびステロイドの非限定的な例としては、酢酸ノルエチンドロン、エチニルエストラジオール、プロゲステロン、エストロゲン、テストステロン、プレドニゾンなどが挙げられる。ステロイドの他の例としては、グルココルチコイド、プロゲスチン、硬質コルチコイド、およびコルチコステロイドが挙げられる。例示的なコルチコステロイドとしては、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾン、トリアムシノロン、フルオロメトロン（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｌｏｎｅ）、デキサメタゾン、メドリゾン、ベタメタゾン、ロテプレドノール、フルオシノロン、フルメタゾン、またはモメタゾンが挙げられる。ステロイドの他の例としては、アンドロゲン（例えば、テストステロン、メチルテストステロン、またはダナゾール）が挙げられる。しばしば、ステロイドは、エステルプロドラッグ、アセタールプロドラッグ、またはケタールプロドラッグとして投与され、そのうちの多くは、水不溶性である。これらプロドラッグはまた、本発明の状況においてステロイドであるとみなされる。
【００７０】
使用され得る化学療法剤としては、タキソール（パクリタキセル）、ビンブラスチン、シスプラチン、カルボプラチン、タモキシフェンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
ＮＳＡＩＤの非限定的な例としては、ピロキシカム、アスピリン、サリチレート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ）、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ，Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、ケトロラク（Ｔｏｒａｄｏｌ）、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）、およびセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）が挙げられる。
【００７２】
使用され得るワクチン成分としては、Ｂ型肝炎、ポリオ、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、ＨＩＶ、Ａ型肝炎（例えば、Ｈａｖｒｉｘ）、結核などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
鎮痛剤の非限定的な例としては、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
抗生物質としては、アモキシシリン、ペニシリン、サルファ剤、エリスロマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、クラリスロマイシン、トブラマイシン、シプロフロキサシン、テルコナゾール、アジスロマイシンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
抗鬱剤としては、Ｚｏｌｏｆｔ、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ）、シタロプラム、ベンラファキシン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸イミプラミン、リチウム、ネファゾドンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
さらなる活性成分の非限定的な例は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２０００，５４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＳＢＮ：１５６３６３３３０２，ＡＨＦＳ  ９９  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、およびＡｍｅｒ．Ｓｏｃ．  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｙｓｔｅｍ，ＩＳＢＮ：１８７９９０７９１７（これらは、本明細書に参考として援用される）に見いだされ得る。
【００７７】
（Ｃ．疾患および状態の処置および予防）
「疾患」または「健康関連状態（ｈｅａｌｔｈ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」とは、被験体の身体部分、器官または系の任意の病理的状態であり得る。特定の場合において、上記状態は、任意の原因の結果（例えば、感染、遺伝的欠陥、および／または環境的ストレスが挙げられる）であり得る。上記原因は、既知であってもよいし、そうでなくてもよい。
【００７８】
本発明の薬学的組成物は、種々の疾患または状態を処置または予防するために使用され得ることが企図される。このような疾患および状態の非限定的な例としては、眼科的疾患または状態、肺関連疾患または状態（例えば、感冒（ｃｏｍｍｏｎ  ｃｏｌｄ）、流行性感冒（ｆｌｕ）、嚢胞性線維症、気腫、喘息、結核、重傷急性呼吸器症候群（ｓｅｖｅｒｅ  ａｃｕｔｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、肺炎、肺癌など）、循環の疾患または状態、筋肉の疾患または状態、骨の疾患または状態、感染、癌、心疾患などが挙げられる。
【００７９】
特定の好ましい実施形態において、処置されるべき疾患または状態は、眼科的疾患または状態である。非限定的な例としては、ドライアイ、マイボーム腺炎、緑内障、結膜炎、虹彩炎、眼の血管新生、黄斑浮腫、眼の血管新生、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性、または眼の炎症と関連する任意の状態が挙げられる。
【００８０】
上記被験体は、関連する予防薬剤が投与されるときに特定の疾患または健康関連状態がないことが既知かまたはそれが疑われる被験体であり得る。上記被験体は、例えば、既知の疾患または健康関連状態がない被験体（すなわち、健康な被験体）であり得る。いくつかの実施形態において、上記被験体は、特定の疾患または健康関連状態を発生させる危険性のある被験体である。例えば、上記被験体は、過去に処置したアレルギー性結膜炎の病歴を有し、上記アレルギー性結膜炎の再発を発生させる危険性のある被験体であり得る。
【００８１】
本発明のさらなる実施形態において、方法は、処置の必要な被験体を同定する工程を包含する。患者は、例えば、患者の病歴の考慮に基づいて、または臨床検査（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）に関する知見に基づいて同定され得る。
【００８２】
本発明の組成物を用いた処置の有効性を増大させるために、これら組成物と、特定の疾患または状態の処置において有効な他の治療とを組み合わせることは望ましくあり得る。本発明の組成物は、例えば、数分から数週間に及ぶ間隔で、他の薬剤処置の先に行い得るか、またはその後に行い得る。互いに約１２〜２４時間内で、より好ましくは、互いに約６〜１２時間内で両方のモダリティーを施し得ることを予期する。いくつかの状況において、処置のための期間を、顕著に、長期化することが望ましくあり得る。ここで、数日間（２、３、４、５、６または７）、数週間（１、２、３、４、５、６、７または８）またはさらに数ヶ月（１、２、３、４、５、６、またはそれ以上）、それぞれの投与間で経過させる。
【００８３】
種々の組み合わせが使用され得、ここで「Ａ」は、本発明の組成物を表し、「Ｂ」は、第２の薬剤または治療剤（ｔｈｅｒａｐｙ）を表す：
【００８４】
【化６】
0005411703.tif 000014
。
【００８５】
（Ｄ．薬学的組成物および投与経路）
本発明の一実施形態は、本発明の水不溶性ポリマーマトリクスおよび／または活性薬剤を含む薬学的組成物を被験体に投与することによって、特定の疾患または状態を処置、予防または診断する方法を包含する。上記投与は、局所または全身であり得る。薬学的組成物の有効量は、一般に、上記疾患または状態の程度を緩和するか、低下させるか、最小限にするかまたは制限するに十分な量と定義される。上記疾患または状態の排除、根治、または治癒を含む、より厳格な定義が適用され得る。
【００８６】
（１．薬学的組成物）
本発明の薬学的組成物は、水不溶性ポリマーマトリクスを含み得る。特定の局面において、活性薬剤は、上記マトリクス全体に分散される。語句「薬学的または薬理学的に受容可能な」とは、被験体（例えば、ヒト）に投与される場合に、有害な反応も、アレルギー性反応も、他の都合の悪い反応も生じない分子実体および組成物が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的組成物の調製は、一般に、当業者に公知である。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０。さらに、動物（例えば、ヒト）投与に関して、上記調製物が、生物学的標準の、ＦＤＡ当局によって要求されるような無菌性、発熱性、全般的安全性および純度の標準を満たすことが好ましい。
【００８７】
「治療上有効な量」とは、レシピエントにおいて有益な結果を生じるのに有効な量である。このような量は、刊行された文献を検討することによって、インビトロ試験を行うことによって、または健康な実験動物において代謝研究を行うことによって初めに決定され得る。臨床的状況において使用する前に、動物モデルにおいて、好ましくは、広く受け入れられた、処置されるべき特定疾患の動物モデルにおいて確認試験を行うことが有益であり得る。特定の実施形態において使用するための好ましい動物モデルは、齧歯類モデルであり、これは、齧歯類モデルが使用するのに経済的であることから、特に、その得られた結果が、臨床的価値の推測として広く受け入れられていることから、好ましい。
【００８８】
「薬学的に受容可能なキャリア」としては、当業者に公知であるように（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，１９９０）任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定化剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味矯臭剤、色素、このような同様の物質およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００８９】
被験体に投与される本発明の組成物の実際の投与量は、物理的および生理学的要素（例えば、体重、状態の重篤度、処置されている疾患のタイプ、以前のまたは現在の治療的介入、患者の突発性疾患および投与経路によって決定され得る。投与に責任のある開業医（ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒ）は、いずれにしても、組成物中の活性成分の濃度および個々の被験体にとって適切な投与量を決定する。
【００９０】
特定の非限定的実施形態において、薬学的組成物は、例えば、少なくとも約０．００１重量％の活性成分を含み得る。他の実施形態において、上記活性成分は、上記組成物の重量の約０．００２％〜約５０％、および上記組成物において導き出せる任意の範囲を構成し得る。なお他の実施形態において、上記活性成分は、上記組成物の約０．５％〜約５％を構成し得る。さらなる実施形態において、活性薬剤の濃度は、約５％〜約３０％である。なおさらなる実施形態において、上記デバイス中の活性薬剤の濃度は、約１０重量％〜約２０重量％である。
【００９１】
上記組成物は、遊離塩基形態、中性形態または塩形態において、組成物に処方され得る。薬学的に受容可能な塩としては、酸付加塩（例えば、タンパク質性組成物の遊離アミノ基で形成されるもの、または無機酸（例えば、塩酸もしくはリン酸）または酢酸、シュウ酸、酒石酸もしくはマンデル酸のような有機酸で形成されるもの）が挙げられる。遊離カルボキシル基で形成される塩はまた、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウムまたは水酸化第二鉄）；またはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジンもしくはプロカインのような有機塩基から得られ得る。
【００９２】
上記組成物は、上記ポリエステルポリマーに混和性である５０％まで水混和性有機性液体をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、水混和性有機性液体の量は、２０％以下である。混和性有機性液体の例は、プロピレングリコールおよび低分子量ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４００およびＰＥＧ−６００）である。これら液体はまた、水混和性であり、よって、ポリエステルポリマーマトリクスの薬物放出プロフィールおよび浸食速度をインビボで改変する。さらに、これら有機性液体は、上記薬物添加マトリクスの粘性を低下させる。
【００９３】
上記組成物が液体形態にある実施形態において、キャリアは、溶媒または分散媒であり得る。これら溶媒または分散媒としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、脂質（例えば、トリグリセリド、植物性油、リポソーム）およびこれらに組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。多くの場合において、等張剤（例えば、糖、塩化ナトリウムまたはこれらの組み合わせ）を含むことが好ましい。滅菌注射可能溶液は、適切な溶媒中の必要とされる量の上記活性化合物を、必要な場合、種々の上記で列挙される他の成分とともに組み込むことによって調製され、続いて、濾過滅菌される。一般に、分散物は、上記種々の滅菌された活性成分を滅菌ビヒクル（これは、塩基性分散媒および／または他の成分を含む）を組み込むことによって調製される。滅菌注射可能溶液、懸濁物またはエマルジョンの調製のための滅菌粉末の場合において、好ましい調製法は、真空乾燥技術または凍結乾燥技術である。これらによって、上記活性成分の粉末および任意のさらなる所望の成分の粉末が、その以前に滅菌濾過した液体媒体から得られる。この液体媒体は、必要であれば適切に緩衝化されるべきであり、この液体希釈液は、十分な生理食塩水またはグルコースで、注射前にまず等張性にされるべきである。直接注射のために高度に濃縮された組成物の調製物がまた、企図され、ここで溶媒としてのＤＭＳＯの使用は、極めて迅速な透過を生じ、小さな領域に高濃度の活性薬剤を送達することが想定される。
【００９４】
他の実施形態において、本発明において、点眼薬、鼻用液剤またはスプレー、エアロゾルもしくは吸入剤を使用し得る。このような組成物は、一般に、上記標的組織タイプと適合性であるように設計される。非限定的な例において、鼻用液剤は、通常、点鼻薬（ｄｒｏｐｓ）またはスプレーにおいて鼻経路に投与されるように設計された水溶液である。鼻用液剤は、それらが鼻の分泌物に多くの点で類似するように調製され、その結果、正常の繊毛活動が維持される。従って、好ましい実施形態において、水性の鼻用液剤は、通常、等張性もしくはわずかに緩衝化されて、約５．５〜約６．５のｐＨを維持する。さらに、抗微生物性保存剤は、眼科用調製物、薬物、または適切な薬物安定化剤において使用されるものと同様に、必要とされれば、上記処方物中に含められ得る。例えば、種々の市販の鼻用調製物が公知であり、抗生物質または抗ヒスタミン剤のような薬物を含む。
【００９５】
特定の実施形態において、上記組成物は、経口摂取のような経路による投与のために調製される。これらの実施形態において、上記組成物は、例えば、液剤、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル剤（例えば、硬質殻または軟質殻のゼラチンカプセル剤）、徐放性処方物、口内複合イオン（ｂｕｃｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ｉｏｎ）、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、オブラート剤（ｗａｆｅｒ）、またはこれらの組み合わせを含み得る。経口用組成物は、食事の食品と直接合わせられ得る。経口投与のための好ましいキャリアは、不活性希釈剤、食用キャリアまたはこれらの組み合わせを含む。本発明の他の局面において、上記経口用組成物は、シロップ剤またはエリキシル剤として処方され得る。シロップ剤またはエリキシル剤は、例えば、少なくとも１種の活性薬剤、甘味剤、保存剤、矯味矯臭剤、色素、保存剤、またはこれらの組み合わせを含み得る。
【００９６】
上記組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定であるべきであり、微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用に対して保護されるべきである。当業者は、上記濃度が、所定の組成物中の成分の添加、置換、および／または差し引きに依存して変動し得ることを理解する。
【００９７】
（２．制御された放出のまたは徐放性の薬学的組成物）
本発明の薬学的組成物は、標的部位へ上記活性成分を制御可能に放出するためにまたは徐放のために処方され得る。語句「制御された放出」または「徐放」ならびに類似の用語および語句は、適用または注射の際にすぐに分散されるのではなく、上記活性薬剤が所定の期間にわたって、確認可能なかつ制御可能な速度で送達ビヒクルから放出されるときに起こる活性薬剤送達の様式を記載する。制御された放出または徐放は、数時間、数日、数ヶ月、または数年に長期化され得、多くの要因の関数として変動し得る。例えば、放出速度は、選択される賦形剤のタイプおよび／または上記組成物中の賦形剤の濃度に依存し得る。放出速度の別の決定因子は、本発明の水不溶性ポリマーマトリクスのモノマー単位の間およびこのモノマー単位内の連結の加水分解の速度である。加水分解速度は、上記ポリマーの濃度によっておよび／または所定のポリマー内の加水分解性結合の数によって制御され得る。本発明の薬学的組成物からの活性薬剤の放出速度を決定する他の要因としては、酸性度、温度、または上記標的部位の水分、上記標的部位における酵素、タンパク質もしくは他の分子の存在、または上記マトリクス内に分散される上記活性薬剤の物理的もしくは化学的特性が挙げられる。
【００９８】
（３．投与経路）
本発明の組成物は、静脈内に、皮内に、動脈内に、腹腔内に、病巣内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜内に、気管内に、鼻内に、ガラス体内に、膣内に、子宮内に、直腸内に、鞘内に、局所に（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、腫瘍内に、筋肉内に、腹腔内に、皮下に、結膜下に、小胞に、粘膜に、心膜内に、臍帯内に、眼内に、経口に、局所に（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、局所に（ｌｏｃａｌｌｙ）、吸入（例えば、エアロゾル吸入）、注射によって、注入によって、連続注入によって、局所灌流（ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）によって、標的細胞を直接浸すこと（ｂａｔｈｉｎｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｃｅｌｌｓ  ｄｉｒｅｃｔｌｙ）によって、カテーテルを介して、洗浄（ｌａｖａｇｅ）を介して、クリーム剤で、脂質組成物（例えば、リポソーム）で、または当業者に周知であるような（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，１９９０）他の方法によってもしくは前述の任意の組み合わせによって、投与され得る。
【００９９】
特定の好ましい実施形態において、上記組成物は、被験体の眼に局所的に（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ  ｏｒ  ｌｏｃａｌｌｙ）投与される。眼への全ての局所（ｌｏｃａｌ）経路が使用され得、これら経路としては、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与、結膜下投与、眼周囲投与、球後投与、テノン嚢下（ｓｕｂｔｅｎｏｎ）投与、前房内投与、ガラス体内投与、眼内投与、網膜下投与、後ろ強膜近傍（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｊｕｘｔａｓｃｌｅｒａｌ）投与、および脈絡膜上（ｓｕｐｒａｃｈｏｒｏｉｄａｌ）投与が挙げられることが企図される。特定の実施形態において、上記処方物は、哺乳動物の眼への投与に適している。
【０１００】
特に好ましい実施形態において、上記組成物は、ポリ（カプロラクトン）ポリマーおよびポリ（カプロラクトン）ポリマー中に可溶性である眼科用薬物を含む非水性液体組成物である。このような組成物は、調製され得、滅菌され得（滅菌濾過によって）、貯蔵され得、輸送され得、そして液体として投与され得るという利点を有する。例えば、このような液体組成物は、予め充填されたシリンジでパッケージされ得、眼のガラス体または他の部分に（例えば、２２ゲージ以下の針、特に、２７ゲージ針または３０ゲージ針を通じて）注射され得る。
【０１０１】
（Ｅ．成分の供給源）
特許請求の範囲および本明細書に記載される本発明の組成物の成分（ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）は、当業者に公知の任意の手段によって得られ得る。非限定的な実施形態において、例えば、これら成分は、このような化合物、薬剤、および活性成分の供給源を得ることによって単離され得る。多くの場合において、上記成分は、市販されている。
【０１０２】
（Ｆ．改変および誘導体）
本明細書全体を通して開示される成分の改変および誘導体は、本発明の方法および組成物で有用であると予期される。誘導体が調製され得、このような誘導体の特性は、当業者に公知の任意の方法によってそれらの所望の特性についてアッセイされ得る。
【０１０３】
特定の局面において、「誘導体」とは、化学的に改変された化合物であって、化学的改変の前の上記化合物の所望の効果をなお保持しているものをいう。このような誘導体は、親分子上の１個以上の化学的部分の付加、除去または置換を有し得る。本明細書全体を通して開示される化合物および構造に対してなされ得る改変のタイプの非限定的な例としては、低級アルカン（例えば、メチル、エチル、プロピル）または置換された低級アルカン（例えば、ヒドロキシメチルまたはアミノメチル基）；カルボキシル基およびカルボニル基；ヒドロキシル；ニトロ、アミノ、アミド、およびアゾ基；スルフェート、スルホネート、スルホノ、スルフヒドリル、スルホニル、スルホキシド、ホスフェート、ホスホノ、ホスホリル基、ならびにハライド置換基の付加または除去が挙げられる。さらなる改変としては、原子フレームワーク（ａｔｏｍｉｃ  ｆｒａｍｅｗｏｒｋ）のうちの１個以上の原子の付加または欠失、例えば、エチルをプロピルで置換すること；フェニルをより大きなまたはより小さな芳香族基で置換することが挙げられ得る。あるいは、環式構造もしくは二環式構造において、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｓ、またはＯ）は、炭素原子の代わりに、上記構造へ置換され得る。
【０１０４】
（Ｇ．等価物）
本明細書全体を通じて議論される成分に対する公知または未知の等価物は、本発明の組成物および方法で使用され得る。いくつかの場合において、例えば、等価物は、代替物として使用され得る。等価物はまた、本発明の方法および組成物に付加するために使用され得る。当業者は、過度の実験なくして、上記成分に対する許容され得る公知および未知の等価物を認識および同定し得る。
【０１０５】
（Ｈ．本発明の組成物において使用され得るさらなる成分）
本発明の組成物は、他の薬剤、化合物、および賦形剤（例えば、エマルジョン）を含み得る。非限定的な例としては、界面活性剤、保存剤、安定化剤、構造化剤（ｓｔｒｕｃｔｕｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｅｒ）、および脂質が挙げられる。
【０１０６】
（１．界面活性剤）
本発明の組成物はまた、１種以上の界面活性剤を含み得る。界面活性剤は、相間の界面張力を低下させ得、処方および処方物の安定化を改善し得る。上記界面活性剤は、非イオン性乳化剤、陽イオン性乳化剤、陰イオン性乳化剤、または双性イオン性乳化剤であり得る（ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ（１９８６）；米国特許第５，０１１，６８１号；同第４，４２１，７６９号；同第３，７５５，５６０号を参照のこと）。非限定的な例としては、グリセリンのエステル、プロピレングリコールのエステル、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコールの脂肪酸エステル、ソルビトールのエステル、ソルビタン無水物のエステル、カルボン酸コポリマー、グルコースのエステルおよびエーテル、エトキシル化エーテル、エトキシル化アルコール、アルキルホスフェート、ポリオキシエチレン脂肪エーテルホスフェート、脂肪酸アミド、乳酸アシル、石けん、ＴＥＡステアレート、ＤＥＡ  オレス−３ホスフェート、ポリエチレングリコール２０ソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０）、ポリエチレングリコール５  ダイズステロール、ステアレス−２、ステアレス−２０、ステアレス−２１、セテアレス−２０、ＰＰＧ−２メチルグルコースエーテルジステアレート、セテス−１０、リン酸セチル、セチルリン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｅｔｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、セチルリン酸ジエタノールアミン（ｄｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ  ｃｅｔｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ステアリン酸グリセリル、ＰＥＧ−１００ステアレート、チロキサポール、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０１０７】
（２．保存剤）
本発明の状況において使用され得る保存剤の非限定的な例としては、四級アンモニウム保存剤（例えば、ポリクオタニウム−１およびベンザルコニウムハライド（例えば、塩化ベンザルコニウム（「ＢＡＣ」）および臭化ベンザルコニウム））、パラベン（例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールまたはこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１０８】
（３．安定化剤）
本発明の状況において使用され得る安定化剤の非限定的例としては、キレート剤および抗酸化剤が挙げられる。キレート剤の例としては、二価陽イオン金属（例えば、Ｃａ＋＋、Ｍｎ＋＋、またはＭｇ＋＋）を結合する能力を有する任意の天然または合成の化学物質が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい局面において、上記キレート剤は、ＥＤＴＡ、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＧＴＡ、クエン酸およびジカルボン酸から選択される。
【０１０９】
抗酸化剤の例としては、アセチルシステイン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ポリペプチド、アスコルビルジパルミテート、アスコルビルメチルシラノールペクチネート、アスコルビルパルミテート、アスコルビルステアレート、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ｔ−ブチルヒドロキノン、システイン、システインＨＣｌ、ジアミルヒドロキノン、ジ−ｔ−ブチルヒドロキノン、ジセチルチオジプロピオネート、ジオレイルトコフェリルメチルシラノール、アスコルビル硫酸二ナトリウム、ジステアリルチオジプロピオネート、ジトリデシルチオジプロピオネート、没食子酸ドデシル、エリソルビン酸、アスコルビン酸のエステル、フェルラ酸エチル、フェルラ酸、没食子酸エステル、ヒドロキノン、イソオクチルチオグリコレート、コウジ酸、アスコルビン酸マグネシウム、アスコルビルリン酸マグネシウム、アスコルビン酸メチルシラノール、天然の植物性抗酸化剤（例えば、緑茶抽出物またはブドウ種子抽出物）、ノルジヒドログアヤレト酸、没食子酸オクチル、フェニルチオグリコール酸、アスコルビルトコフェリルリン酸カリウム、亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、キノン、ロズマリン酸、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、スーパーオキシドジスムターゼ、チオグリコール酸ナトリウム、ソルビチルフルフラール（ｓｏｒｂｉｔｙｌ  ｆｕｒｆｕｒａｌ）、チオジグリコール、チオジグリコールアミド、チオジグリコール酸、チオグリコール酸、チオ乳酸、チオサリチル酸、トコフェレス（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ）−５、トコフェレス−１０、トコフェレス−１２、トコフェレス−１８、トコフェレス−５０、トコフェロール、トコフェルソラン（ｔｏｃｏｐｈｅｒｓｏｌａｎ）、酢酸トコフェリル、リノール酸トコフェリル、ニコチン酸トコフェリル、コハク酸トコフェリル、およびトリス（ノニルフェニル）ホスファイトが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
（４．構造化剤）
他の非限定的局面において、本発明の組成物は、構造化剤を含み得る。構造化剤は、特定の局面において、上記組成物の安定性に寄与するように、上記組成物に流動特性を提供するのを補助する。他の局面において、構造化剤はまた、乳化剤または界面活性剤として機能し得る。構造化剤の非限定的な例としては、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ベヘニルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、平均約１個〜約２１個のエチレンオキシド単位を有するステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテル、平均約１個〜約５個のエチレンオキシド単位を有するセチルアルコールのポリエチレングリコールエーテル、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０１１１】
（５．濃化剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（増粘剤およびゲル化剤を含む））
特定の実施形態において、本発明の組成物は、１種以上の濃化剤を含み得る。非限定的な例としては、カルボン酸ポリマー、架橋ポリアクリレートポリマー、ポリアクリルアミドポリマー、ポリサッカリド、およびガムが挙げられる。
【０１１２】
カルボン酸ポリマーの例としては、アクリル酸、置換されたアクリル酸、ならびにこれらアクリル酸および置換されたアクリル酸の塩およびエステルから得られる１種以上のモノマーを含む架橋化合物が挙げられ、ここで、架橋剤は、２個以上の炭素−炭素二重結合を含みかつ多価アルコールから得られる（米国特許第５，０８７，４４５号；同第４，５０９，９４９号；同第２，７９８，０５３号；ＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，Ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，ｐｐ．１２および８０を参照のこと）。市販のカルボン酸ポリマーの例としては、スクロースもしくはペンタエリスリトール（ｐｅｎｔａｅｒｙｔｒｉｔｏｌ）のアリルエーテルで架橋されたアクリル酸のホモポリマーであるカルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）（例えば、Ｂ．Ｆ．ＧｏｏｄｒｉｃｈのＣａｒｂｏｐｏｌＴＭ  ９００シリーズ）が挙げられる。
【０１１３】
架橋されたポリアクリレートポリマーの例としては、カチオン性ポリマーおよび非イオン性ポリマーが挙げられる。例は、米国特許第５，１００，６６０号；同第４，８４９，４８４号；同第４，８３５，２０６号；同第４，６２８，０７８号；同第４，５９９，３７９号に記載される。
【０１１４】
ポリアクリルアミドポリマー（非イオン性ポリアクリルアミドポリマー（置換された分枝鎖または非分枝鎖のポリマーを含む）を含む）の例としては、ポリアクリルアミド、イソパラフィン、およびラウレス−７、アクリルアミドおよび置換されたアクリルアミドと、アクリル酸および置換されたアクリル酸とのマルチブロックコポリマーが挙げられる。
【０１１５】
ポリサッカリドの例としては、セルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテートプロピオネートカルボキシレート、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース、硫酸セルロースナトリウム、およびこれらの混合物が挙げられる。別の例は、アルキル置換セルロースである。ここで上記セルロースポリマーのヒドロキシ基は、ヒドロキシアルキル化（好ましくは、ヒドロキシエチル化またはヒドロキシプロピル化）されて、ヒドロキシアルキル化セルロースを形成し、これは、次いで、エーテル結合を介して、Ｃ１０−Ｃ３０直鎖または分枝鎖のアルキル基でさらに改変される。代表的には、これらポリマーは、Ｃ１０−Ｃ３０直鎖または分枝鎖のアルコールとヒドロキシアルキルセルロースとのエーテルである。他の有用なポリサッカリドとしては、（１−６）結合グルコース３単位毎との（１−３）結合グルコース単位の直鎖を含むスクレログルカンが挙げられる。
【０１１６】
本発明で使用され得るガムの例としては、アカシアガム、寒天、アルギン、アルギン酸、アルギン酸アンモニウム、アミロペクチン、アルギン酸カルシウム、カラギーナンカルシウム、カルニチン、カラギーナン、デキストリン、ゼラチン、ゲランガム、グアールガム、グアールヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド、ヘクトライト、ヒアルロン酸、シリカ水和物（ｈｙｄｒａｔｅｄ  ｓｉｌｉｃａ）、ヒドロキシプロピルキトサン、ヒドロキシプロピルグアール、カラヤガム、ケルプ、イナゴマメガム、ナットウ菌ガム（ｎａｔｔｏ  ｇｕｍ）、アルギン酸カリウム、カラギーナンカリウム、プロピレングリコールアルギネート、スクレロチウムガム、カルボキシメチルデキストランナトリウム、カラギーナンナトリウム、トラガカントガム、キサンタンガム、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０１１７】
（６．脂質）
本発明の組成物において使用され得る脂質の非限定的な例としては、生理学的ｐＨにおいて非電荷形態または中性の双性イオン形態のいずれかで存在する中性脂質が挙げられる。例としては、リン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリンおよびジリノレオイルホスファチジルコリン（ｄｉｌｉｎｏｌｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）が挙げられる。
【０１１８】
上記脂質は、カチオン性脂質または生理学的ｐＨで正味の正電荷を有する脂質であり得る。このようなカチオン性脂質としては、Ｎ，Ｎ−ジオレイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムクロリド（「ＤＯＤＡＣ」）；Ｎ−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル−Ｎ，Ｎ−Ｎ−トリエチルアンモニウムクロリド（「ＤＯＴＭＡ」）；Ｎ，Ｎ−ジステアリル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムブロミド（「ＤＤＡＢ」）；Ｎ−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（「ＤＯＴＡＰ」）；３β−（Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエタン）−カルバモイル）コレステロール（「ＤＣ−Ｃｈｏｌ」）、Ｎ−（１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル）−Ｎ−２−（スペルミンカルボキサミド）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アンモニウムトリフルオロアセテート（「ＤＯＳＰＡ」）、ジオクタデシルアミドグリシルカルボキシスペルミン（「ＤＯＧＳ」）、１，２−ジオレイル（ｄｉｌｅｏｙｌ）−ｓｎ−３−ホスホエタノールアミン（「ＤＯＰＥ」）；Ｎ−（１，２−ジミリスチルオキシプロパ−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（「ＤＭＲＩＥ」）；ステアリルアミン；ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド；３Ｂ−［Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエタン）−カルバモール（ｃａｒｂａｍｏｌ）、ステアリルアミン、ＤＣ−コレステロール、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド、または３Ｂ−［Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエタン）−カルバモールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
（Ｉ．キット）
本発明のさらなる実施形態において、キットが提供される。上記キットは、非限定的局面において、本発明の薬学的組成物、ならびに特許請求の範囲および本明細書に記載される他の成分を含み得る。上記キットの容器としては、ボトル、ディスペンサー、パッケージ、区画（ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）、シリンジ、針（例えば、７ゲージ、８ゲージ、９ゲージ、１０ゲージ、１５ゲージ、２０ゲージ、２５ゲージ、３０ゲージ、３１ゲージ、３２ゲージ、３３ゲージなど）または他のタイプの容器が挙げられ得る。上記容器は、その表面にしるし（ｉｎｄｉｃｉａ）を含み得る。上記しるしは、例えば、単語、語句、略語、写真または記号であり得る。
【０１２０】
上記容器は、所定量の成分（例えば、本発明の組成物）を分与し得る。上記組成物は、スプレー、エアロゾル、または液体形態もしくは半固体形態において分与され得る。上記容器は、スプレー機構、ポンプ機構、または押しつぶし（ｓｑｕｅｅｚｅ）機構を有し得る。特定の局面において、上記キットは、本発明の組成物を投与するためのシリンジを含み得る。
【０１２１】
上記キット中の１種より多い構成要素が存在する（それらが、一緒にパッケージされ得る）場合、上記キットはまた、一般に、第２の、第３の、または他のさらなる容器を含み、これら容器の中に、さらなる構成要素が別個に配置され得る。本発明のキットはまた、市販のためにぴったりと拘束されて、上記構成要素を収容する容器を含み得る。このような容器は、射出成形または吹き込み成形のプラスチック容器を含み得、その中に、所望のボトル、ディスペンサー、またはパッケージが保持される。
【０１２２】
キットはまた、上記キット構成要素を使用するための、および任意の他の組成物、化合物、薬剤、活性成分またはキット中に含まれない物体の使用のための指示書を含み得る。指示書は、実行され得るバリエーションを含み得る。上記指示書は、どのようにして、例えば、上記製品または組成物を適用するか、使用するかおよび維持するかの説明を含み得る。
【実施例】
【０１２３】
以下の実施例は、本発明の特定の非限定的局面を実証するために含められる。実施例に開示される技術は、本発明の実施において十分に機能するように、本発明者らによって発見された技術を示すことが、当業者によって認識されるはずである。しかし、当業者は、本開示に鑑みて、多くの変化が、開示される具体的実施形態においてなされ得、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく同様のまたは類似の結果をなお獲得し得ることを認識するはずである。
【０１２４】
（実施例１  水不溶性ポリマーマトリクスの非限定的実施形態の調製）
本発明の水不溶性ポリマーマトリクスは、混合しながら、ポリマー中に薬物粉末を溶解または分散させることによって調製され得る。滅菌薬物生成物を得るために、以下の手順が使用され得る：試験されるべき上記薬物が、上記ポリマー中に可溶性であれば、薬物粉末を、５０℃まで穏やかに加熱しながら、ポリマー系に分散させる。次いで、上記薬物添加ポリマーを、０．２２ｍｍ膜フィルターを用いて滅菌濾過し、予め滅菌したシリンジに充填する。上記薬物が、上記ポリマー中に可溶性でないのであれば、上記ポリマーを約５０℃に加熱し、滅菌濾過する。上記薬物を、乾燥加熱、γ線滅菌、ＥＴＯ滅菌または他の従来の方法によって滅菌して、薬物完全性を維持する薬物化合物を滅菌する。次いで、上記薬物粉末および加熱したポリマーを無菌的に混合し、次いで、予め滅菌したシリンジに充填する。ペースト状ポリマーマトリクスが、このタイプの送達に好ましい。なぜなら、上記薬物は、上記マトリクスから沈澱せず、貯蔵の際に均一な濃度を確実にするからである。
【０１２５】
（実施例２  非限定的水不溶性ポリマーマトリクスの特性）
以下の表１は、本発明の状況において使用され得る水不溶性ポリマーマトリクスの非限定的な例を包含する。これらポリマーは、ポリカプロラクトンに基づく。これらポリマーの物理的特性およびそれらの商業的利用可能性は、表１に列挙される：
【０１２６】
【表１】
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揮発性不純物を、８０℃で真空オーブン中５時間後に、重量測定によって評価した。
【０１２７】
表１中のポリマーの浸食速度を、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）中に貯蔵した後の重量損失をモニターすることによって決定した。上記重量損失を、上記ポリマーをＰＢＳ生理食塩水に３７℃において曝した後に決定した。上記生理食塩水を除去し、バイアルを乾燥させ、重量損失を決定した。２週間後および４週間後の浸食速度を、以下の表２に示す。生理食塩水溶液（もとは、ｐＨ７．４）のｐＨも、以下に報告する。
【０１２８】
【表２】
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（実施例２  組成物の非限定的実施例）
分子量１０００を有する、ポリカプロラクトンの４官能性末端のポリオール（ＣＡＰＡ  ４１０１）中のレセプターチロシンキナーゼインヒビター（ＲＴＫｉ）候補物の組成物を、本発明の状況において調製した。上記薬物が、表３および表４において例示されるように、１％  ｗ／ｗを超えて、室温で液体であるＣＡＰＡ  ４１０１中に可溶性であることが分かった。
【０１２９】
【表３】
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上記組成物を、上記液体を分散させ、薬物固体を上記液体に添加し、混合しながら、上記薬物を上記ポリマー中に溶解させることによって、調製した。次いで、上記薬物組成物を０．２２μｍフィルターを用いて滅菌濾過し、予め滅菌したシリンジに充填する。両方の組成物は透明であった。
【０１３０】
上記組成物における上記薬物の温度安定性を決定し、以下の表４に記載する。その結果は、５０℃での妥当な安定性を示し、これは、室温で１年を超える貯蔵寿命安定性を裏付ける。
【０１３１】
【表４】
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。
【０１３２】
（実施例３  組成物の効力）
酸素誘導性網膜症（ＯＩＲ）のラットモデルにおける後房脈管形成に対する表３の組成物Ｂ（上記実施例２）のスクリーニングを、行った。
【０１３３】
妊娠しているＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、妊娠の１４日で受け取り、その後、妊娠の２２±１日目で生まれた。分娩直後、仔を集め（ｐｏｏｌ）、別々の腹に無作為化し（ｎ＝１７仔／腹）、酸素送達部屋内部の別個の靴箱ケージ（ｓｈｏｅｂｏｘ  ｃａｇｅ）に入れ、分娩後０〜１４日目からＤｏｕｂｌｅ  ５０酸素露出プロフィールに供した。次いで、同腹仔（ｌｉｔｔｅｒｓ）を、１４／０日目から１４／６日目（分娩後１４〜２０日目）部屋の空気においた。さらに、１４／０日目に、各仔を、処置群およびコントロールに無作為に割り当てた。
【０１３４】
１４／６日目（分娩後２０日）に、全ての動物を安楽死させた。安楽死直後、全てのラットの仔からの網膜を採取し、２４時間、１０％  中性緩衝化ホルマリンに固定し、ＡＤＰａｓｅ染色に供し、全体のマウントとしてスライドに固定した。網膜を処理したときに、脈管染色が成功したことを、解剖スコープ（ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ  ｓｃｏｐｅ）による観察によって確認した。Ｎｉｋｏｎ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｅ８００（登録商標）顕微鏡およびＰｈｏｔｏｍｅｔｒｉｅｓ  ＣｏｏｌＳＮＡＰ  ｆｘｄｉｇｉｔａｌカメラを使用して、適切に調製した各網膜フラットマウントから画像を取得した。Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ（登録商標）ソフトウェアを使用するコンピューター処理画像分析を使用して、各読み取り可能なサンプルからＮＶ  ｃｌｏｃｋｈｏｕｒスコア（ＮＶ  ｃｌｏｃｋｈｏｕｒ  ｓｃｏｒｅ）を得た。１網膜あたり１２総数のうち各ｃｌｏｃｋｈｏｕｒを、網膜前ＮＶの存在または非存在について評価した。各処置群からのＮＶ  ｃｌｏｃｋｈｏｕｒのメジアンスコアを使用した統計学的比較を、非パラメトリック分析において利用した。上記仔を無作為に割り当てて、全ての同腹仔からコントール仔のＮＶスコア間で差異が観察されなかったので、上記ＮＶスコアを、全ての処置群について合わせた。Ｐ≦０．０５を、統計学的に有意とみなした。
【０１３５】
図１は、その結果を示す。上記試験したＲＴＫｉ組成物（組成物Ｂ）は、有害な網膜効果を有さず、良好な効力を示した。
【０１３６】
（実施例４  ウサギにおける眼の安全性）
最後の実施例のポリマーマトリクスの２週間の眼の受容可能性を、右眼に１００ｍｌの試験物品またはＢＳＳ（Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）刺激溶液（コントロールとして）のガラス体内注射によって評価した。この研究における対象（ａｒｍ）について、３羽のホワイトニュージーランドＦ１染色ウサギを用いた。全ての注射を、２７ゲージシリンジ針または３０ゲージシリンジ針を通して行った。観察期間の間に、全般的な健康観察、体重、細隙灯顕微鏡検査、間接的観察、角膜厚（角膜圧測定（ｐａｃｈｙｍｅｔｒｙ））および眼内圧を評価した。動物を、１４日間の観察期間の後に安楽死させた。眼および眼の付属器を、顕微鏡検査した。全般的な健康観察、体重または細隙灯顕微鏡検査を含む眼の観察、間接的評価、角膜厚または眼内圧に関連して重大な知見は認められなかった。剖検において、肉眼で見える病変は認められなかった。上記試験ウサギのいずれにおいても、眼の付属器において試験物品に関連する変化は認められなかった。
【０１３７】
（実施例５  浸食研究）
ＣＡＰＡ−４１０１の浸食速度を、２０ｍｌの生理食塩水溶液中に０．５ｇのポリマーを各々含む反復（ｒｅｐｌｉｃａｔｅ）サンプルを調製することによって、重量測定で評価した。上記ポリマーを乾燥させて、所定の時間で引き抜いて（各時点でｎ＝２）秤量した。重量損失を図２に報告する。図２に示される結果によって、数ヶ月間にわたる上記ポリマーのゆっくりとした浸食が示された。
【０１３８】
本明細書において開示されかつ特許請求された組成物および／または方法の全ては、本開示に鑑みて、過度の実験なくして行われかつ達成され得る。本発明の組成物および方法は、好ましい実施形態に関して記載されてきたが、バリエーションが、上記組成物および／方法に、ならびに本明細書に記載される方法の工程および工程のシーケンスにおいて、本発明の概念、趣旨および範囲から逸脱することなく適用され得ることが、当業者に明らかである。より具体的には、化学的にかつ生理学的に関連する特定の薬剤が、本明細書に記載される薬剤の代わりに使用され得ると同時に、同じまたは類似の結果が達成されることが明らかである。当業者に明らかな全てのこのような類似の置換および改変は、添付の特許請求の範囲によって規定されるように、本発明の趣旨、範囲および概念の範囲内にあるとみなされる。
【０１３９】
参考文献
以下の参考文献は、それらが実験手順または本明細書に示されるものを補足する他の詳細を提供する程度まで、特に参考として援用される。
【０１４０】
【表５】
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【図１】
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【図２】
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