(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-イル)酢酸;
2-[(4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝-2,5-ジフルオロビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝-3-クロロビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝-3-フルオロビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
2-[(4’-｛2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル｝-2,3-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
2-[(4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝-2-ニトロビフェニル-4-カルボン酸;
2-｛[4’-(2-｛[2-(ベンジルオキシ)-5-クロロベンゾイル]アミノ｝エチル)ビフェニル-4-イル]オキシ｝-2-メチルプロパン酸;
2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-N-｛2-[4’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]エチル｝ベンズアミド;
2-[(4’-｛2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル｝-2,5-ジフルオロビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝-2-クロロビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-｛2-[(5-クロロ-2-プロポキシベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-[2-(｛5-クロロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル｝アミノ)エチル]ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-[2-(｛5-クロロ-2-[(3-メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝アミノ)エチル]ビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝-2-フルオロビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
2-ブトキシ-5-クロロ-N-(2-｛4’-[1-メチル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]ビフェニル-4-イル｝エチル)ベンズアミド;
4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝-3-フルオロビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝-3-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-(2-｛[5-クロロ-2-(ヘキシルオキシ)ベンゾイル]アミノ｝エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-3-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
2-｛[4’-(2-｛[5-クロロ-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ベンゾイル]アミノ｝エチル)ビフェニル-4-イル]オキシ｝-2-メチルプロパン酸;
4’-(2-｛[5-クロロ-2-(ペンチルオキシ)ベンゾイル]アミノ｝エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-(2-｛[5-クロロ-2-(ヘプチルオキシ)ベンゾイル]アミノ｝エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-[2-(｛5-クロロ-2-[(4-メチルペンチル)オキシ]ベンゾイル｝アミノ)エチル]ビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(2,3-ジクロロ-4’-｛2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
2-ブトキシ-5-クロロ-N-｛2-[4’-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)ビフェニル-4-イル]エチル｝ベンズアミド;
4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝-3-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
2-[(4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝-2-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
2-[(2-クロロ-4’-｛2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-[2-(｛5-クロロ-2-[(3-メチルベンジル)オキシ]ベンゾイル｝アミノ)エチル]ビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-｛2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル｝-2-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
2-[(4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝-2,3-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
2-[(4’-｛2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル｝-3-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-[2-(｛5-クロロ-2-[(4-メチルベンジル)オキシ]ベンゾイル｝アミノ)エチル]ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-[2-(｛5-クロロ-2-[(6-ヒドロキシヘキシル)オキシ]ベンゾイル｝アミノ)エチル]ビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-｛2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル｝-2-フルオロビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
2-[(4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝-2-クロロビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
2-[(4’-｛2-[(5-クロロ-2-イソプロポキシベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝-3-メトキシビフェニル-4-カルボン酸;
2-｛[4’-(2-｛[5-クロロ-2-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブトキシ)ベンゾイル]アミノ｝エチル)ビフェニル-4-イル]オキシ｝-2-メチルプロパン酸;
2-[(4’-｛2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル｝-2,5-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-[2-(｛2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]-5-クロロベンゾイル｝アミノ)エチル]ビフェニル-4-カルボン酸;
2-｛[4’-(2-｛[5-クロロ-2-(4-フルオロブトキシ)ベンゾイル]アミノ｝エチル)ビフェニル-4-イル]オキシ｝-2-メチルプロパン酸;
4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝-5-フルオロビフェニル-3-カルボン酸
2-[(4’-｛2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル｝-3-フルオロビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
3-(4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸;
4’-｛2-[(5-ブロモ-2-ブトキシベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-｛2-[(5-クロロ-2-エトキシベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-(2-｛[5-クロロ-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ベンゾイル]アミノ｝エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
3-(4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-イル)プロパン酸;
4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝-5-ニトロビフェニル-3-カルボン酸;
2-(4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-イル)-2-メチルプロパン酸;
2-[(4’-｛2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル｝-3’-フルオロビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸; 
4’-[2-(｛5-クロロ-2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル｝アミノ)エチル]ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-[2-(｛5-クロロ-2-[(3,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル｝アミノ)エチル]ビフェニル-4-カルボン酸;
(4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝-3-ニトロビフェニル-4-イル)酢酸;
4’-(2-｛[5-クロロ-2-(3-メチルブトキシ)ベンゾイル]アミノ｝エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-3-カルボン酸;
4’-[2-(｛5-クロロ-2-[(2-フルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル｝アミノ)エチル]ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-｛2-[(5-クロロ-2-｛[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ｝ベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-(2-｛[5-クロロ-2-(シクロブチルメトキシ)ベンゾイル]アミノ｝エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-(2-｛[(5-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル]アミノ｝エチル)-ビフェニル-4-カルボン酸;
5-クロロ-N-[2-(2’-シアノビフェニル-4-イル)エチル]-2-ヒドロキシベンズアミド;
3-(4’-｛2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸;
2-クロロ-4’-｛2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝-3-シアノビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-[2-(｛5-クロロ-2-[(3-シアノベンジル)オキシ]ベンゾイル｝アミノ)エチル]ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-(2-｛[5-クロロ-2-(シクロヘキシルメトキシ)ベンゾイル]アミノ｝エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝-6-フルオロビフェニル-3-カルボン酸;
4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]-1-メチルエチル｝ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-(2-｛[5-クロロ-2-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブトキシ)ベンゾイル]アミノ｝エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-(2-｛[(2-ブトキシ-5-クロロピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ｝エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-｛2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
2-ブトキシ-5-クロロ-N-(2-｛4-[6-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル]フェニル｝エチル)ベンズアミド;
4’-(2-｛[5-クロロ-2-(ピリジン-2-イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ｝エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-｛2-[(5-クロロ-2-｛[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ｝ベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(3-クロロ-4’-｛2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝-2-シアノビフェニル-4-カルボン酸;
4’-｛2-[(5-クロロ-2-エトキシベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-(2-｛[5-クロロ-2-(1-メチルブトキシ)ベンゾイル]アミノ｝エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
3-クロロ-4’-｛2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(2’,6’-ジクロロ-4’-｛2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-｛2-[(5-クロロ-2-イソブトキシベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-｛2-[(5-クロロ-2-プロポキシベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-[2-(｛5-クロロ-2-[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メトキシ]ベンゾイル｝アミノ)エチル]ビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝-2,5-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-(2-｛[5-クロロ-2-(4-フルオロブトキシ)ベンゾイル]アミノ｝エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝-3-クロロビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-｛2-[(5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-2-カルボキサミド;
(4’-｛2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-イル)酢酸;
4’-(2-｛[5-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾイル]アミノ｝エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-(2-｛[5-クロロ-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ｝エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]-1,1-ジメチルエチル｝ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]プロピル｝ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-(2-｛[(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル]アミノ｝エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
2-｛[4’-(2-｛[5-クロロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ベンゾイル]アミノ｝エチル)ビフェニル-4-イル]オキシ｝-2-メチルプロパン酸;
2-アミノ-4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
2-(4’-｛2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-イル)-2-メチルプロパン酸;
4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-ピリジン-3-イルベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-(2-｛[5-クロロ-2-(シクロブチルオキシ)ベンゾイル]アミノ｝エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-｛2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル｝ビフェニル-4-カルボン酸;
2-(4-｛5-[2-(2-ブトキシ-5-クロロ-ベンゾイルアミノ)-エチル]-ピリジン-2-イル｝-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸;
2-｛4'-[2-(2-ブトキシ-5-クロロ-ベンゾイルアミノ)-エチル]-3'-エチル-ビフェニル-4-イルオキシ｝-2-メチル-プロピオン酸; 
2-｛3',5'-ジクロロ-4'-[2-(5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-エチル]-ビフェニル-4-イルオキシ｝-2-メチル-プロピオン酸
からなる群から選ばれた化合物、及びその互変異性体又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はCCR10活性のインヒビターとして有益であり、こうして炎症性皮膚疾患、アレルギー性喘息及びメラノーマを含むCCR10の活性により媒介又は持続される種々の疾患及び障害を治療するのに有益である置換アミドに関する。また、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法並びにこれらの方法に有益な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカイン受容体は炎症の部位への白血球の組織特異性動員を媒介するのに重要な役割を果たす。血液内に、皮膚に優先的に帰る記憶Ｔ細胞のサブセットがある。このサブセットは皮膚リンパ球抗原(CLA)であるレクチン（これは皮膚の内皮細胞のE-セレクチンに結合し、トラフィッキングを促進する）の発現により特定される。CLA発現細胞のサブセットは循環Ｔ細胞プールのほんの10-15％を構成するが、これらの細胞は幾つかの炎症皮膚病変、例えば、乾癬、接触性過敏症及びアレルギー性皮膚炎内に多く見られる。
最近の研究はCLA+記憶細胞がまたケモカイン受容体CCR10を発現すること及びCCR10を発現する細胞が炎症性皮膚病変中で濃縮されることを明らかにしていた。この受容体の一種のリガンドであるCCL27がまたこれらの部位で著しくアップレギュレートされ、このケモカイン受容体がCLA+記憶Ｔ細胞の組織特異性トラフィッキングを媒介するのに関与し得ることを示唆する。皮膚内で、CCR10の発現がCLA+T細胞、メラノサイト、繊維芽細胞、及び微小血管内皮細胞について報告されていた。CCL27発現が主としてケラチノサイトによる、表皮中の多くの発現でしっかりと調節されることが示されていた。
ヒト及びげっ歯類の両方で、CCR10-CCL27相互作用が皮膚病変への炎症Ｔ細胞サブセットのトラフィッキングに重要な役割を果たすという証拠がある（J. Moralesら, Proc Natl Acad Sci USA, 1999, 96: 14470-14475; B. Homeyら, J Immunol 2000, 164: 3465-3470; B. Homeyら, Nature Medicine, 2002, 8: 157-165）。組織分析により、乾癬性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎バイオプシーで観察されたCCL27の表皮発現の増大に加えて、また同様に皮膚層に拡大されたCCL27の発現があることが明らかである。更に、これらの病変の血管内の内皮細胞がまたCCL27を示すが、それらはCCL27メッセージに陰性であり、ケラチノサイト由来CCL27が内皮細胞により捕捉でき、循環白血球に提示し得ることを示唆する。皮膚中のこれらの変化に伴なって、CLA及びCCR10を同時発現するリンパ球の動員の著しい増大がある。皮膚炎症におけるCCL27の役割と合致して、培養ケラチノサイトのIL-1ベータ及びTNFアルファ措置がCCL27の発現を誘発する。
【０００３】
ニッケルアレルギーのヒトにおける、ニッケルの皮膚適用が、CCL27のアップレギュレートされた発現及びその後のCCR10+リンパ球の動員をもたらした。こうして、これらの研究はCCR10+細胞を引き付ける際のCCL27の役割についての一時的な支持を与える。更に、概念のin vivo証明が野生型マウスで示され（B. Homeyらの上記文献, 2002）、この場合、CCL27の機能ブロッキング抗体による措置が皮膚炎のDNFB誘発モデル及びオボアルブミンDTHモデルの両方で動員及び膨潤を明らかに減少した。また、これらの著者らはCCL27の皮膚注射が局所のリンパ球トラフィッキング及び炎症を促進することができることを実証し、こうして妥当な動物モデルでリガンド及び抗体の両方を使用して概念の証明を与えた。その特有のものとされたin vivo役割と合致して、CCL27はCCR10+細胞中のカルシウムフラックスを誘発し、in vitroのCLA+ CCR10+リンパ球の選択的走化性を媒介する。
上記研究の如き、研究は、それ故CCR10とその皮膚由来リガンドCCL27の間の相互作用の拮抗作用が皮膚内のＴ細胞の侵入及び活性化をブロックすることにより炎症性皮膚疾患の治療に有益であり得ることを示唆する。CCR10アンタゴニストについての一つの指示が乾癬であろう。その合理性は乾癬を有するヒトにおける受容体／リガンド発現の組織研究及び皮膚炎症の動物モデルにおける概念研究の証明に基づいている。正常な皮膚サンプル及び疾患皮膚サンプルの分析から、CCR10の発現が高度に調節され、主として皮膚に帰る（CLA+）リンパ球、皮膚の内皮細胞、及び皮膚の繊維芽細胞のサブセットに制限されることが明らかである。加えて、CCR10のリガンドであるCCL27はまたケラチノサイト中で発現される。正常な皮膚では、CCL27が表皮の基底層中でケラチノサイトにより発現される。しかしながら、アトピー性皮膚炎及び乾癬の患者の皮膚では、このリガンドが表皮の基底上の層へと延びる発現でアップレギュレートされ、また組織染色が皮膚の微小血管で証明する。CCL27の増進された発現はCCR10+リンパ球の増大された存在により伴なわれる。最後に上記概念研究の証明はCCL27に対して誘導された機能ブロッキング抗体が皮膚炎の二つのマウスモデルでリンパ球のトラフィッキング及び膨潤をブロックすることを実証した。
【０００４】
CCR10とCCL27の両方についての発現のパターン及び概念研究の上記証明に基づいて、CCR10はまた接触性過敏症及びアレルギー性皮膚炎の治療に有望な標的であり得る。CCL27が全身性硬化症を有する患者の血清（Hayakawaら, Rheumatol, 2005, 44:873）及びUV誘発皮膚SLE（全身性エリテマトーデス）病変の皮膚（Mellerら, 2005, Arthritis Rheum 52: 1504）中で増加されることが最近示されていた。それ故、全身性硬化症及び皮膚SLEはまた付加的な指示であり得る。加えて、アレルギー性喘息のマウスモデルにおける呼吸道の炎症がCCL28及びCCR10発現と関連しており、CCR10活性の抑制がまたアレルギー性喘息の治療に有益であり得ることを示唆する（Englishら, Immunol Lett. 2006, 03(2):92-100）。
CCR10の拮抗作用はまたメラノーマの治療に有益であり得る。メラノーマ転移のマウスモデルにおいて、CCR10を発現するメラノーマラインがマッチするCCR10欠乏メラノーマよりも直ぐに腫瘍を形成すること及びCCL27のブロッキング抗体がin vivoでこれらのCCR10+メラノーマ細胞の増殖をブロックし得ることが実証されていた。多くのヒトメラノーマがCCR10を発現するという知見と対にされた、これらの観察が、これを更なる指示と考えることの合理性を与える（Murakamiら, J Exp Med, 2003, 198: 1337）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一般局面において、本発明は下記の式(I)：
【０００６】
【化１】
0005497650.tif 000002
【０００７】
（式中、R1-R11、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びｎは本明細書で定義されるとおりである）
の化合物だけでなく、これらの互変異性体、及びこれらの塩に関する。式(I)の化合物は有益な薬理学的性質、特にCCR10活性の抑制活性を有することがわかった。
別の局面において、本発明は個体に上記化合物を投与することを特徴とする個体におけるCCR10活性の抑制方法に関する。
別の局面において、本発明は個体に上記化合物を投与することを特徴とするCCR10の活性化と関連する疾患又は障害の治療方法に関する。
別の局面において、本発明は個体に上記化合物を投与することを特徴とする炎症性皮膚疾患の治療方法に関する。
治療し得るこのような疾患の例として、例えば、乾癬、接触性過敏症、アレルギー性皮膚炎、全身性硬化症、及び皮膚SLEが挙げられる。
別の局面において、本発明は個体に上記化合物を投与することを特徴とするアレルギー性喘息の治療方法に関する。
別の局面において、本発明はメラノーマ治療を要する個体に本発明の上記化合物を投与することを特徴とするメラノーマの治療方法に関する。
更に付加的な局面において、本発明は上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物の調製方法及びこれらの方法に使用される中間体に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
実施態様において、式(I)
【０００９】
【化２】
0005497650.tif 000003
【００１０】
の化合物又はこれらの互変異性体もしくはこれらの塩が提供される。
式中、
Ｗ、Ｘ、及びＺは独立にＣ又はＮであり、
ＹはＯ、NH、又はＳであり、
ｎは０又は１であり、
R1 は 
(a) Ｈ、
(b) 分岐又は非分岐C1-8アルキル（必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、また必要により-OH、CN、C1-6アルコキシ、-CO2C1-6アルキル、及び-CON(C1-3アルキル)(C1-3アルキル)から選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよい）、
(c) -(CH2)0-1C3-8シクロアルキル、
(d) -CH2Ar（式中、Arはフェニル又はピリジニル、トリアゾリル、ピリミジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、及びベンゾフラニルから選ばれたヘテロアリールであり、夫々必要によりハロゲン、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CF3、-CO2C1-6アルキル、及び-CONH2から選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよい）、又は
(e) -(CH2)2OCH2Ar（式中、Arはフェニル又はピリジニル、トリアゾリル、ピリミジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、及びベンゾフラニルから選ばれたヘテロアリールであり、夫々必要によりハロゲン、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CO2C1-6アルキル、-C(O)NH2から選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよい）であり、又は
ＸがＣであり、かつＹがＯである場合には、R1 はそれが結合されているＯ及びＸとともに縮合ジヒドロピラン環を形成してもよく、前記ジヒドロピラン環は必要により１個又は２個のメチル基で置換されていてもよく、
R2 は
(a) Ｈ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン、-CN、-CO2C1-6アルキル、-S(O)0-2C1-6アルキル、-NO2、-OH、-CF3、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)(C1-6アルキル)、-NHC(O)NHC1-6アルキル、-C(O)NH2、-CONH(C1-6アルキル)、-CON(C1-6アルキル)(C1-6アルキル)、又は
b)フェニル、ピリジニル、トリアゾリル、もしくはピリミジニル（夫々必要によりハロゲン、C1-6アルキル、-CN 又はC1-6アルコキシから選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい）であり、
R3 はＨ、-CO2H、-(CH2)1-4CO2H、-(CH2)0-1C(C1-6アルキル)(C1-6アルキル)CO2H、-C(C1-6アルキル)(C1-6アルキル)CO2H、-O(CH2)1-4CO2H、-O(CH2)0-1C(C1-6アルキル)(C1-6アルキル)CO2H、-OC(C1-6アルキル)(C1-6アルキル)CO2H、-(CH2)0-1-テトラゾール-5-イル、-C(C1-6アルキル)(C1-6アルキル)-テトラゾール-5-イル、-O-CH(C1-6アルキル)テトラゾール-5-イル、-C(O)NHCH2CO2H、又は-CNであり、
R4、R5、R6、及びR7 は独立にＨ及びC1-6アルキルから選ばれ、又はR4 及びR6 はそれらが結合されている炭素と一緒に結合されてシクロプロパン環を形成してもよく、
R8、R9、R10、及びR11 は独立にＨ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、-CO2C1-6アルキル、-C(O)NH2、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3、又は-CH2OHである。
【００１１】
別の実施態様において、
Ｗ、Ｘ、及びＺがＣであり、
ＹがＯであり、
ｎが１であり、
R1 が
(a) Ｈ、
(b) 分岐又は非分岐C1-8アルキル（必要により部分又は完全ハロゲン化されてもよく、また必要により-OH、CN、C1-6アルコキシ、-CO2C1-6アルキル、-CON(C1-3アルキル)(C1-3アルキル)から選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよい）、
(c) -(CH2)0-1C3-8シクロアルキル、
(d) -CH2Ar（式中、Arがフェニル又はピリジニル、トリアゾリル、ピリミジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、及びベンゾフラニルから選ばれたヘテロアリールであり、夫々必要によりハロゲン、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CF3、-CO2C1-6アルキル、及び-CONH2から選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよい）、又は
(e) -(CH2)2OCH2Ar（式中、Arがフェニル又はピリジニル、トリアゾリル、ピリミジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、及びベンゾフラニルから選ばれたヘテロアリールであり、夫々必要によりハロゲン、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CO2C1-6アルキル、-C(O)NH2から選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよい）であり、又は
R1 はそれが結合されているＯ及びＸとともに縮合ジヒドロピラン環であってもよく、前記ジヒドロピラン環が必要により１個又は２個のメチル基で置換されていてもよく、
【００１２】
R2 が
(a) Ｈ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン、-CN、-CO2C1-6アルキル、-S(O)0-2C1-6アルキル、-NO2、-OH、-CF3、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)(C1-6アルキル)、-NHC(O)NHC1-6アルキル、-C(O)NH2、-CONH(C1-6アルキル)、-CON(C1-6アルキル)(C1-6アルキル)、又は
(b) フェニル、ピリジニル、トリアゾリル及びピリミジニル（夫々必要によりハロゲン、C1-6アルキル、-CN 又はC1-6アルコキシから選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい）であり、
R3 が４位にあってもよく、かつＨ、-CO2H、-(CH2)1-4CO2H、-(CH2)0-1C(C1-6アルキル)(C1-6アルキル)CO2H、-C(C1-6アルキル)(C1-6アルキル)CO2H、-C(O)NH2、-(CH2)0-1-テトラゾール-5-イル、-C(C1-6アルキル)(C1-6アルキル)-テトラゾール-5-イル、-O-CH(C1-6アルキル)-テトラゾール-5-イル、-C(O)NHCH2CO2H、又は-CNであり、又は
R3 が３位にあってもよく、かつＨ又はCO2Hであり、
R4、R5、R6、及びR7 が独立にＨもしくはメチルであり、又はR4 及びR6 はそれらが結合されている炭素と一緒に結合されてシクロプロパン環を形成してもよく、
R8、R9、R10、及びR11 が独立にＨ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、-CO2C1-6アルキル、-C(O)NH2、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3、又は-CH2OHである、上記式(I)の化合物又はこれらの互変異性体もしくはこれらの塩が提供される。
【００１３】
更に別の実施態様において、
Ｗ、Ｘ、及びＺがＣであり、
ＹがＯであり、
ｎが１であり、
R1 が
(a) Ｈ、
(b) 分岐又は非分岐C1-8アルキル（必要により部分又は完全フッ素化されていてもよく、また必要により-OH、CN及び-OCH3から選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよい）、
(c) -(CH2)0-1C3-8シクロアルキル、又は
(d) -CH2Ar（Arがフェニル又はピリジニル及びチアゾリルから選ばれたヘテロアリールであり、夫々必要によりハロゲン、-CN、-CH3、-OCH3、-CF3、及び-CONH2から選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよい）であり、又は
R1 はそれが結合されているＯ及びＸとともに縮合ジヒドロピラン環を形成してもよく、前記ジヒドロピラン環が必要により１個又は２個のメチル基で置換されていてもよく、
R2 が
(a) -Cl、-Br、-CN、-CO2C1-6アルキル、-NO2、-OH、-CF3、-NH2、又は
(b) フェニル、ピリジニル、もしくはピリミジニルであり、
R3 が４位にあってもよく、かつＨ、-CO2H、-(CH2)1-4CO2H、-(CH2)0-1C(CH3)(CH3)CO2H、-C(CH3)(CH3)CO2H、-(CH2)0-1テトラゾール-5-イル、もしくは-C(CH3)(CH3)テトラゾール-5-イルであり、又は
R3 が３位にあってもよく、かつＨもしくはCO2Hであり、 
R4、R5、R6、及びR7 が独立にＨもしくはメチルであり、又はR4 及びR6 はそれらが結合されている炭素と一緒に結合されてシクロプロパン環を形成してもよく、
R8、R9、R10、及びR11 が独立にＨ、Ｆ、Cl、CH3、-OCH3、-CN、-NO2、-NH2、又は-CF3である、上記式(I)の化合物又はこれらの互変異性体もしくは塩が提供される。
【００１４】
更なる実施態様において、
Ｗ、Ｘ、及びＺがＣであり、
ＹがＯであり、
ｎが１であり、
R1 が
(a) 分岐又は非分岐C1-8アルキル（必要により部分又は完全フッ素化されていてもよい）、
(b) -(CH2)0-1C3-8シクロアルキル、又は
(c) -CH2Ar（式中、Arがフェニル又はピリジニル及びチアゾリルから選ばれたヘテロアリールであり、夫々必要によりＦ、-CN、-CH3、-OCH3、及び-CF3から選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよい）であり、
R2 がCl又はBrであり、
R3 が４位にあり、かつＨ、-CO2H、-(CH2)1-2CO2H、-(CH2)0-1C(CH3)(CH3)CO2H、-C(CH3)(CH3)CO2H、-(CH2)0-1テトラゾール-5-イル、又は-C(CH3)(CH3)テトラゾール-5-イルであり、 
R4、R5、R6、及びR7 が独立にＨもしくはメチルであり、又はR4 及びR6 はそれらが結合されている炭素と一緒に結合されてシクロプロパン環を形成してもよく、
R8、R9、R10、及びR11 が独立にＨ、Ｆ、Cl、CH3、-OCH3、-CN、-NO2、又は-NH2である、上記式(I)の化合物又はこれらの互変異性体もしくは塩が提供される。
本発明の更に別の実施態様において、下記の群から選ばれた式(I)の化合物又はこれらの互変異性体もしくは塩が提供される。
【００１５】
【化３】
0005497650.tif 000004
【００１６】
【化４】
0005497650.tif 000005
【００１７】
【化５】
0005497650.tif 000006
【００１８】
【化６】
0005497650.tif 000007
【００１９】
【化７】
0005497650.tif 000008
【００２０】
【化８】
0005497650.tif 000009
【００２１】
【化９】
0005497650.tif 000010
【００２２】
【化１０】
0005497650.tif 000011
【００２３】
【化１１】
0005497650.tif 000012
【００２４】
【化１２】
0005497650.tif 000013
【００２５】
【化１３】
0005497650.tif 000014
【００２６】
【化１４】
0005497650.tif 000015
【００２７】
【化１５】
0005497650.tif 000016
【００２８】
【化１６】
0005497650.tif 000017
【００２９】
【化１７】
0005497650.tif 000018
【００３０】
【化１８】
0005497650.tif 000019
【００３１】
【化１９】
0005497650.tif 000020
【００３２】
【化２０】
0005497650.tif 000021
【００３３】
【化２１】
0005497650.tif 000022
【００３４】
【化２２】
0005497650.tif 000023
【００３５】
【化２３】
0005497650.tif 000024
【００３６】
【化２４】
0005497650.tif 000025
【００３７】
【化２５】
0005497650.tif 000026
【００３８】
【化２６】
0005497650.tif 000027
【００３９】
【化２７】
0005497650.tif 000028
【００４０】
【化２８】
0005497650.tif 000029
【００４１】
【化２９】
0005497650.tif 000030
【００４２】
【化３０】
0005497650.tif 000031
【００４３】
【化３１】
0005497650.tif 000032
【００４４】
【化３２】
0005497650.tif 000033
【００４５】
【化３３】
0005497650.tif 000034
【００４６】
【化３４】
0005497650.tif 000035
【００４７】
【化３５】
0005497650.tif 000036
【００４８】
【化３６】
0005497650.tif 000037
【００４９】
【化３７】
0005497650.tif 000038
【００５０】
【化３８】
0005497650.tif 000039
【００５１】
【化３９】
0005497650.tif 000040
【００５２】
【化４０】
0005497650.tif 000041
【００５３】
【化４１】
0005497650.tif 000042
【００５４】
【化４２】
0005497650.tif 000043
【００５５】
本発明の付加的な実施態様において、下記の群から選ばれた式(I)の化合物又はこれらの互変異性体もしくはこれらの塩が提供される。
(4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-イル)酢酸;
2-[(4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-2,5-ジフルオロビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-3-クロロビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-3-フルオロビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
2-[(4’-{2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル}-2,3-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
2-[(4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-2-ニトロビフェニル-4-カルボン酸;
2-{[4’-(2-{[2-(ベンジルオキシ)-5-クロロベンゾイル]アミノ}エチル)ビフェニル-4-イル]オキシ}-2-メチルプロパン酸;
2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-N-{2-[4’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]エチル}ベンズアミド;
2-[(4’-{2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル}-2,5-ジフルオロビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-2-クロロビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-{2-[(5-クロロ-2-プロポキシベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-[2-({5-クロロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-[2-({5-クロロ-2-[(3-メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]ビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-2-フルオロビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
2-ブトキシ-5-クロロ-N-(2-{4’-[1-メチル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]ビフェニル-4-イル}エチル)ベンズアミド;
4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-3-フルオロビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-3-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
【００５６】
4’-(2-{[5-クロロ-2-(ヘキシルオキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-3-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
2-{[4’-(2-{[5-クロロ-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)ビフェニル-4-イル]オキシ}-2-メチルプロパン酸;
4’-(2-{[5-クロロ-2-(ペンチルオキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-(2-{[5-クロロ-2-(ヘプチルオキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-[2-({5-クロロ-2-[(4-メチルペンチル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]ビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(2,3-ジクロロ-4’-{2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
2-ブトキシ-5-クロロ-N-{2-[4’-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)ビフェニル-4-イル]エチル}ベンズアミド;
4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-3-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
【００５７】
2-[(4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-2-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
2-[(2-クロロ-4’-{2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-[2-({5-クロロ-2-[(3-メチルベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]ビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-{2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル}-2-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
2-[(4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-2,3-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
2-[(4’-{2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル}-3-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-[2-({5-クロロ-2-[(4-メチルベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-[2-({5-クロロ-2-[(6-ヒドロキシヘキシル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]ビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-{2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル}-2-フルオロビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
2-[(4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-2-クロロビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
2-[(4’-{2-[(5-クロロ-2-イソプロポキシベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-3-メトキシビフェニル-4-カルボン酸;
2-{[4’-(2-{[5-クロロ-2-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブトキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)ビフェニル-4-イル]オキシ}-2-メチルプロパン酸;
2-[(4’-{2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル}-2,5-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
【００５８】
4’-[2-({2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]-5-クロロベンゾイル}アミノ)エチル]ビフェニル-4-カルボン酸;
2-{[4’-(2-{[5-クロロ-2-(4-フルオロブトキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)ビフェニル-4-イル]オキシ}-2-メチルプロパン酸;
4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-5-フルオロビフェニル-3-カルボン酸
2-[(4’-{2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル}-3-フルオロビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
3-(4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸;
4’-{2-[(5-ブロモ-2-ブトキシベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-{2-[(5-クロロ-2-エトキシベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-(2-{[5-クロロ-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
3-(4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-イル)プロパン酸;
4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-5-ニトロビフェニル-3-カルボン酸;
2-(4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-イル)-2-メチルプロパン酸;
【００５９】
2-[(4’-{2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル}-3’-フルオロビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸; 
4’-[2-({5-クロロ-2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-[2-({5-クロロ-2-[(3,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]ビフェニル-4-カルボン酸;
(4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-3-ニトロビフェニル-4-イル)酢酸;
4’-(2-{[5-クロロ-2-(3-メチルブトキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-3-カルボン酸;
4’-[2-({5-クロロ-2-[(2-フルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-{2-[(5-クロロ-2-{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}ベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-(2-{[5-クロロ-2-(シクロブチルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-(2-{[(5-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル]アミノ}エチル)-ビフェニル-4-カルボン酸;
5-クロロ-N-[2-(2’-シアノビフェニル-4-イル)エチル]-2-ヒドロキシベンズアミド;
3-(4’-{2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸;
2-クロロ-4’-{2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-3-シアノビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
【００６０】
4’-[2-({5-クロロ-2-[(3-シアノベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-(2-{[5-クロロ-2-(シクロヘキシルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-6-フルオロビフェニル-3-カルボン酸;
4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]-1-メチルエチル}ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-(2-{[5-クロロ-2-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブトキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-(2-{[(2-ブトキシ-5-クロロピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-{2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
2-ブトキシ-5-クロロ-N-(2-{4-[6-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}エチル)ベンズアミド;
4’-(2-{[5-クロロ-2-(ピリジン-2-イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-{2-[(5-クロロ-2-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}ベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-カルボン酸;
【００６１】
2-[(3-クロロ-4’-{2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-2-シアノビフェニル-4-カルボン酸;
4’-{2-[(5-クロロ-2-エトキシベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-(2-{[5-クロロ-2-(1-メチルブトキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
3-クロロ-4’-{2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(2’,6’-ジクロロ-4’-{2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-{2-[(5-クロロ-2-イソブトキシベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-{2-[(5-クロロ-2-プロポキシベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-[2-({5-クロロ-2-[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]ビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-2,5-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-(2-{[5-クロロ-2-(4-フルオロブトキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-3-クロロビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
4’-{2-[(5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-2-カルボキサミド;
(4’-{2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-イル)酢酸;
4’-(2-{[5-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-(2-{[5-クロロ-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
【００６２】
4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]-1,1-ジメチルエチル}ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]プロピル}ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-(2-{[(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル]アミノ}エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
2-{[4’-(2-{[5-クロロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)ビフェニル-4-イル]オキシ}-2-メチルプロパン酸;
2-アミノ-4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-カルボン酸;
2-[(4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸;
2-(4’-{2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-イル)-2-メチルプロパン酸;
4’-{2-[(2-ブトキシ-5-ピリジン-3-イルベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-(2-{[5-クロロ-2-(シクロブチルオキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)ビフェニル-4-カルボン酸;
4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-カルボン酸;
2-(4-{5-[2-(2-ブトキシ-5-クロロ-ベンゾイルアミノ)-エチル]-ピリジン-2-イル}-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸;
2-{4'-[2-(2-ブトキシ-5-クロロ-ベンゾイルアミノ)-エチル]-3'-エチル-ビフェニル-4-イルオキシ}-2-メチル-プロピオン酸
2-{3',5'-ジクロロ-4'-[2-(5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-エチル]-ビフェニル-4-イルオキシ}-2-メチル-プロピオン酸。
【００６３】
この出願で開示された全ての化合物において、命名法が構造と不一致である場合には、化合物が構造により特定されることが理解されるべきである。
式(I)の化合物の幾つかは一つより多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体を使用する方法を含む。
本発明の化合物は当業者により理解されるように化学的に安定であると意図される化合物のみである。例えば、ダングリング原子価又はカルバニオンを有する化合物は本発明により意図される化合物ではない。
本発明は式(I)の化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘導体”はあらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、或いは、患者への投与後に、本発明に有益な化合物を（直接又は間接に）与えることができるあらゆるその他の化合物、又はその薬理学上活性な代謝産物、もしくは薬理学上活性な残渣を表す。薬理学上活性な代謝産物は酵素により、又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、式(I)のヒドロキシル化又は酸化された誘導体化合物を含む。
医薬上許される塩として、医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導された塩が挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸、及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。その他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体医薬上許されないが、化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際に中間体として有益な塩の調製に使用し得る。適当な塩基から誘導された塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩、及びN-(C1-C4アルキル)4+ 塩が挙げられる。
加えて、本発明の範囲内に、式(I)の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグとして、簡単な化学変換後に、変性されて本発明の化合物を生成する化合物が挙げられる。簡単な化学変換として、加水分解、酸化、及び還元が挙げられる。詳しくは、プロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグが先に開示された化合物に変換されて、それにより所望の薬理学的効果を付与し得る。
一般合成方法
本発明は更に式(I)の化合物の製造方法を提供する。詳しくは、例示の操作が合成実施例部分に提示される。
スキームＩに示されるように、式Ｉの化合物はEDC、DDC、又はその他のカップリング試薬を使用する2-アルコキシ安息香酸IIとアミンIII のカップリングにより調製し得る。そのアミド窒素が必要により好適な塩基の存在下でアルキル化試薬 (R9Y)、例えば、アルキルクロリド、ブロミド、ヨージド、又はトリフレートとの反応によりアルキル化されてもよい。
【００６４】
【化４３】
0005497650.tif 000044
【００６５】
アミンIII はスキームIIに示されるように保護されたアミン類似体IV（式中、Ｐは好適な保護基、例えば、t-Boc基を表す）、及び有機金属試薬Ｖからパラジウムの如き遷移金属により触媒されるクロスカップリング反応続いて脱保護により調製されてもよい。
【００６６】
【化４４】
0005497650.tif 000045
【００６７】
また、式Ｉの化合物はスキームIIIに従って調製されてもよい。安息香酸誘導体IIがアミン類似体IVとカップリングされてVIIを得てもよく、これが更に有機金属試薬とカップリングされて式Ｉの化合物を得てもよい。
【００６８】
【化４５】
0005497650.tif 000046
【００６９】
式Ｉの化合物の調製に有益な別の経路がスキームIVに示される。2-ヒドロキシ安息香酸類似体II'がEDC又はDCCの如き通常の方法を使用してアミンとカップリングされて式I'の化合物を生成してもよい。式I'の化合物は好適な塩基の存在下でアルキル化試薬R1Y（式中、ＹはCl、Br、Ｉ、又はTfOであってもよい）と反応させられて式Ｉの化合物を生成し得る。
【００７０】
【化４６】
0005497650.tif 000047
【実施例】
【００７１】
合成実施例
0.:  4’-(2-{[5-クロロ-2-(ペンチルオキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)ビフェニル-4-カルボン酸 (化合物 22)の合成
【００７２】
【化４７】
0005497650.tif 000048
【００７３】
試薬及び条件: a) CbzCl, Et3N, CH2Cl2, -30→23℃, 5時間; b) PdCl2(dppf), 2 M aq. Na2CO3, DME, 85℃, 18時間; c) H2, 10% Pd-C, CH2Cl2-EtOH, 6時間; d) EDC, HOBt, i-Pr2NEt, DMF, 14時間; e) アルキルブロミド, Cs2CO3 もしくはK2CO3 又はNaHCO3 (1ｏ アルキルブロミドについて), 80℃; f)TFA, CH2Cl2, 23℃, 5-15 時間
CH2Cl2 100mL中の4-ブロモフェニルエチルアミン (4.7g, 23.5ミリモル) 及びEt3N (6.5mL, 47.0ミリモル) の溶液を-30℃に冷却する。ベンジルクロロホルメート(4ml, 28.2ミリモル)を滴下して添加する。その反応混合物を23℃まで徐々に温め、５時間撹拌する。その反応混合物を砕かれた氷水に注ぎ、CH2Cl2(100mL×3)で抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物をシリカゲルパッドに通し、CH2Cl2 中５％のMeOH次いで1:2 EtOAc-ヘキサンで溶離することにより精製して所望の中間体1.1 (7.5g, 97%) を白色の固体として得る。
DMF 50mL中の先に得られたブロミド (5.5g, 16.5ミリモル) 及びボロン酸1.2 (7.3g, 33ミリモル) の溶液に、Na2CO3 水溶液 (2M, 22mL, 44ミリモル)を添加する。その混合物を10分間にわたってAr2でパージする。次いでPdCl2(dppf) (672mg, 0.82ミリモル)を添加する。その反応液を85℃で18時間にわたってAr2 のもとに撹拌する。冷却後、その反応混合物を水(200mL)に注ぐ。次いでその混合物をEtOAc (50mL×3)で抽出する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物1.3 (5.5g, 77%)を得る。
【００７４】
上記カルバメート1.3 をCH2Cl2 (57mL) に溶解し、次いでEtOH (570mL) 、続いて10% Pd/C (1. 5 g)を添加する。次いでその混合物を１気圧のH2 のもとに６時間撹拌する。その反応混合物をケイソウ土のパッドにより濾過し、固体残渣をEtOHですすぐ。濾液を真空で濃縮して所望のアミン1.4を白色の固体 (4.9g, 100%)として得る。
DMF 20mL中の5-クロロ-2-ヒドロキシ安息香酸 (2.1 g, 12.2ミリモル)、上記アミン (3.0g, 10.1ミリモル)、EDC (2.9 g, 15.1 ミリモル)、HOBt (2.0g, 15.0ミリモル)、ヒューニッヒ塩基(2.8 mL, 16.1 ミリモル) の混合物を23℃で14時間撹拌する。その反応混合物をEtOAc (200 mL)で希釈し、1 M NaHSO4、飽和NaHCO3水溶液、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物を1:1 ヘキサン-EtOAc 25mL中ですり砕いて所望のアミド1.5 (2.54g, 56%)を得る。
上記アミド 1.5 (70mg, 0.16ミリモル) をDMF 1 mL に溶解する。次いで臭化ペンチル (100mg, 0.66ミリモル) 、続いてCs2CO3 (100mg, 0.31ミリモル)を添加する。その混合物を85℃で14時間撹拌する。その反応混合物をEtOAc で希釈し、水で３回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して所望の生成物1.6 (76mg, 94%)を得る。 
上記エステル1.6 (55mg, 0.11ミリモル) をCH2Cl2 2mLに溶解する。次いでTFA (0.5 ml) を添加し、その混合物を23℃で５時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をMeOH 2 mL に溶解し、0.1 M NaOH水溶液10mLで希釈する。次いでその混合物をエーテル20mLで抽出する。水層を分離し、3 N HCl でpH 2に酸性にし、EtOAc 50mLで抽出する。EtOAc抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 22 (48 mg, 98%)を得る。
実施例 2:  4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-カルボン酸 (化合物 156)の合成
【００７５】
【化４８】
0005497650.tif 000049
【００７６】
化合物156 を化合物７の調製と同じ操作により中間体2.5 及びn-BuBr から調製する。
実施例 3:  2-{[4’-(2-{[5-クロロ-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)-ビフェニル-4-イル]オキシ}-2-メチルプロパン酸（化合物21）の合成
【００７７】
【化４９】
0005497650.tif 000050
【００７８】
アセトン200mL中の4-ブロモフェノール (10 g, 57.8 ミリモル, 1当量) 及び1,1,1-トリクロロ-2-メチル-2-プロパノール半水和物(20.5 g, 115.6 ミリモル, 2当量) を固体NaOH (18.5 g, 462.4 ミリモル, 8当量) で処理し、その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌する。溶媒を減圧で除き、得られる残渣を水10mLに溶解する。得られる溶液を3 N HCl で酸性にし、エーテルで抽出する。抽出液を食塩水で２回洗浄し、無水MgSO4で乾燥させる。濾過された溶媒を減圧で除去して粗生成物2.5gを得る。
その粗カルボン酸 (2.5 g) を更に精製しないでEtOH 200mLに溶解し、SOCl2 (4.83 mL, 57.8 ミリモル, 1当量) をその撹拌溶液に周囲温度で滴下して添加する。次いでその混合物を加熱、還流し、６時間撹拌する。その反応混合物を減圧で濃縮する。残渣をエーテル100mLに溶解し、水、飽和NaHCO3水溶液、及び飽和食塩水で連続して洗浄する。有機層を無水MgSO4 で乾燥させ、濾過後に減圧で濃縮する。粗生成物をコンビフラッシュカラム (20%-40% EtOAc/ヘキサン, 40g のカラムについて) で精製して黄色の油を生成物3.9 (14.0 g, 48.8 ミリモル, 84.4%)として得る。
無水DMSO 100mL中の2-(4-ブロモ-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル (9, 35 ミリモル, 1当量)、ビス(ピナコラート)ジボロン (11g, 43 ミリモル, 1.2当量)、及びKOAc (7 g, 72 ミリモル,  2当量) の溶液を10分間にわたってアルゴンでパージする。次いでPdCl2(dppf) (1.5 g, 1.9 ミリモル, 0.1当量) 触媒を添加し、その反応混合物をシール管中でシールし、100℃で一夜撹拌する。冷却後、その反応混合物をEtOAc で希釈し、水及び食塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して暗色の油を得、これをコンビフラッシュカラム (ヘキサン中40%--60% EtOAc, カラム40 g) で精製して、10 (11 g, 33 ミリモル, 94%) を白色の固体として得る。
【００７９】
DMF中の中間体3.3 (2g, 6 ミリモル, 1当量) 及び中間体3.10 (2g, 6 ミリモル, 1 当量) の溶液を10分間にわたってAr2でパージする。次いでPd(dppf)Cl2 (122 mg, 0.15 ミリモル, 0.4当量) 及び2N Na2CO3/H2O 8mLを添加し、得られる反応混合物を管中でシールし、マイクロウェーブオーブン中で30分間にわたって120℃に加熱する。その反応混合物をEtOAc で希釈し、水及び食塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して暗色の油を得、これをフラッシュカラム (40%〜60% EtOAc/ヘキサン, カラム40 g) により精製して中間体3.11を明緑色の油 (2 g, 4.3 ミリモル, 72%)として得る。
中間体3.11 (1.6 g, 3.5 ミリモル, 1当量) をEtOH/DCM (10:1)150mLに溶解する。5% Pd/C をその溶液に添加し、得られる懸濁液を水素の下で3.12時間撹拌する。その反応混合物をケイソウ土により濾過し、エタノールで洗浄する。溶媒を減圧で蒸発させた後に、中間体3.12を白色の固体 (1.13 g, 3.5 ミリモル, 99%)として得る。
DMF 10mL中のエチルアミノ-ビフェニル-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル (12, 690 mg, 2.1 ミリモル, 1当量) 及び5-クロロ-サリチル酸 (727 mg, 4.2 ミリモル, 2 当量)の溶液をEDC (802 mg, 4.2 ミリモル, 2当量)、HOBT (569 mg, 4.2 ミリモル, 2 当量) 及びDMAP (26 mg, 0.2 ミリモル, 0.2当量)で処理する。周囲温度で48時間撹拌した後、その反応混合物をEtOAc と水の間で抽出する。有機層を飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液、及び水で洗浄する。Na2SO4で乾燥させた後、有機溶媒を濾過し、減圧で蒸発させる。粗生成物をCH2Cl2 1mLとともにバイオテージカラムに装填する。カラムを10% EtOAc/ヘキサンで溶離して3.13を白色の固体(1.6 g, 3.5 ミリモル, 1当量)として得る。 
【００８０】
DMF 1mL中の中間体3.13 (70 mg, 0.15 ミリモル, 1当量)をNaHCO3 (60 mg, 0.73 ミリモル, 5当量) で処理し、次いで4-ブロモ-1,1,1-トリフルオロ-ブタン (88 mg, 0.45 ミリモル, 3当量) を滴下して添加する。その反応混合物を30分間にわたってマイクロウェーブにより120℃に加熱する。室温に冷却した後、水10mLを添加し、その反応液をEtOAc 50mLで抽出し、水洗する。有機層をNaSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させた後に、粗生成物を得る。粗生成物を分取TLCに装填し、ヘキサン/EtOAc (3:1) で展開して透明な3.14を濃厚な油(84 mg, 0.14 ミリモル, 97%)として得る。
THF/ MeOH (1:1) 0.5mL中の3.14 (40 mg, 0.07 ミリモル, 1当量)の溶液を2N NaOH/H2O 溶液70μlで処理し、得られる反応混合物を50℃で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、水1mLを残渣に添加する。残渣を1 N HCl で慎重に酸性にし、得られる溶液をEtOAcで抽出する。有機溶媒を乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させて標題化合物21を白色の固体 (36 mg, 0.06ミリモル, 95%)として得る。
実施例 4:  2-[(4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}ビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸 (化合物 6)の合成
【００８１】
【化５０】
0005497650.tif 000051
【００８２】
化合物６を上記実施例で中間体3.15の調製について記載されたのと同じ操作を使用して4.13及びn-BuBr から合成する。
実施例 5:  4’-{2-[(5-ブロモ-2-ブトキシベンゾイル)アミノ]エチル}-ビフェニル-4-カルボン酸 (化合物 48)の合成
【００８３】
【化５１】
0005497650.tif 000052
【００８４】
DMF 10mL中の5-ブロモサリチル酸 (300 mg, 1.24 ミリモル)、アミン 5.3 (359 mg, 1.21 ミリモル)、及びHOBT (202mg, 1.49 ミリモル) の溶液に、EDC (358mg, 1.87 ミリモル) 続いてDMAPを添加する。その混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒の除去後に、0-40% 酢酸エチルヘキサン (勾配)を使用してその混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して生成物5.17 500mgを得る。
DMF（2mL）中の5.17 (100mg, 0.20 ミリモル) の溶液に、NaHCO3 (68 mg, 0.81 ミリモル) 続いて臭化n-ブチル (55 mg, 0.40 ミリモル)を添加する。その混合物を60℃で４時間加熱し、室温に冷却し、濃縮する。0-40% 酢酸エチルヘキサン (勾配) を使用して残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して中間体5.18 98mg を得る。
ジクロロメタン（1.5mL）中のエステル5.18 (58 mg, 0.105 ミリモル) の溶液に、トリフルオロ酢酸 (0.5 mL)を添加する。その混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を除去して標題化合物48 48 mg を白色の固体として得る。
実施例 6:  4’-{2-[(2-ブトキシ-5-ピリミジン-5-イルベンゾイル)アミノ]エチル}-ビフェニル-4-カルボン酸 (化合物 104)の合成
【００８５】
【化５２】
0005497650.tif 000053
【００８６】
DMF（5mL）中のブロミド6.18 (56 mg, 0.10 ミリモル) 及び3,5-ピリミジンボロン酸 (22mg, 0.18 ミリモル) の溶液に、炭酸ナトリウム溶液 (2M, 0.2 mL, 0.4 ミリモル)を添加する。N2 を５分間使用してその混合物を脱気し、その後にPdCl2(dppf)CH2Cl2 (7 mg, 0.01 ミリモル) を添加する。その混合物を90℃で一夜加熱する。その混合物を濃縮し、MeOH-DCM 0-5% (勾配) を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してクロスカップリング生成物67mgを得る。
上からの生成物 (46 mg, 0.077ミリモル) をDCM (2 mL) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (TFA, 0.2 mL)で処理する。その混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮する。残渣をアセトニトリルで洗浄して標題化合物104 29 mg を白色の固体として得る。
実施例 7:  4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]プロピル}ビフェニル-4-カルボン酸 (化合物 95)の合成
【００８７】
【化５３】
0005497650.tif 000054
【００８８】
メタノール（50mL）中の4-ブロモフェニルアセトン (2 g, 9.4 ミリモル) の溶液に、酢酸アンモニウム(10.8 g, 140 ミリモル) 続いてNa(CN)BH3 (3g, 48 ミリモル)を添加する。その混合物を70℃（還流）に一夜加熱する。０℃に冷却した後、H2O (100 mL) を添加する。次いで50% NaOH 溶液をその混合物に添加してpHを約10に調節する。次いでその混合物を室温で２時間撹拌し、DCM (100mL x 3)で抽出し、Na2SO4 で乾燥させ、濃縮して還元アミン化粗生成物2.37gを黄色の油として得る。
０℃に冷却されたDCM中の上からの粗生成物 (1g, 約4.67 ミリモル) の溶液に、TEA (3 mL, 21.4 ミリモル) 続いてCbzCl (0.7 mL, 4.67 ミリモル) を滴下して添加する。次いでその混合物を室温で一夜撹拌する。その混合物をH2O (50 mL)に注ぎ、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。25％酢酸エチル-ヘキサンを使用して残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて中間体7.21 710mgを得る。
【００８９】
DMF（10mL）中のブロミド7.21 (500 mg, 1.44 ミリモル) 及びボロン酸2 (319 mg, 1.44 ミリモル) の溶液に、炭酸セシウム(936 mg, 2.87 ミリモル) 続いて酢酸パラジウム (16 mg, 0.072 ミリモル)を添加する。Ar流を使用してその混合物を脱気し、90℃で一夜撹拌する。その混合物を室温に冷却し、ケイソウ土により濾過し、EtOAcと水の間に分配する。有機層をNa2SO4 で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて中間体7.22 360mgを得る。
EtOAc (5 mL) 及びMeOH (5 mL)中の7.22 (340 mg, 0.76 ミリモル) 及びPd-C (10%, 80 mg) の混合物に、シクロヘキセン(5 mL)を添加する。次いでその混合物をシールされた管中でN2 のもとで70℃で一夜加熱する。その混合物を冷却し、濾過し、濃縮して粗アミン7.23を得る。
DMF (5 mL)中の7.23 (0.7 ミリモル)、5-クロロサリチル酸(150 mg, 0.87 ミリモル) の溶液に、HOBT (235 mg, 1.74 ミリモル) 次いでEDC (333mg, 1.74 ミリモル) 続いてDMAP(10 mg)を添加する。その混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮する。20% E-H によるSGCが黄色の油約500mgを生じる。0-15% E-Hを使用して、こうして得られた生成物をSGCにより更に精製して7.24 105mgを白色の固体として得てもよい。
DMF (5 mL)中の化合物 7.24 (85 mg, 0.18 ミリモル) の溶液に、NaHCO3 (43mg, 0.52 ミリモル) 次いで臭化ブチル(37 μL, 0.34 ミリモル)を添加する。その混合物を60℃でN2のもとに一夜加熱し、濃縮し、0-5% DCM-MeOHを使用してGSCにより精製して7.25 95mgを濃厚な油として得、これは真空で乾燥するとガラス質の物質に変化した(99%)。
DCM (1 mL)中の7.25 (70 mg, 0.13 ミリモル) の溶液に、TFA (0.2 mL)を添加する。その混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮して標題化合物95 61mgを得る。
実施例 8:  4’-[2-(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイルアミノ)-1-メチル-エチル]-ビフェニル-4-カルボン酸 (化合物 71)の合成
【００９０】
【化５４】
0005497650.tif 000055
【００９１】
250 mL の丸底フラスコに、4-ブロモフェニルアセトニトリル(2.5 g, 12.7 ミリモル)、(4-t-ブチルカルボニル)ボロン酸(2.82 g, 12.7 ミリモル)、及び酢酸パラジウム(II) (0.25 g, 1.11 ミリモル)を入れる。Cs2CO3 の2M溶液(10.5 mL) 続いてDMF (50 mL) をそのフラスコに添加し、その混合物を90℃で18時間加熱する。その反応混合物を冷却し、EtOAc (100 mL)で希釈し、水(5 x 100 mL)、2 M HCl (50 mL)、及び食塩水(100 mL)で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮、乾燥させ、得られる残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン中15% のEtOAc) により精製して8.27 (1.25 g, 37%) を黄色の固体として得てもよい。
水素化ナトリウム(鉱油中60%, 34 mg, 0.85 ミリモル) を100 mL の丸底フラスコに入れ、ヘキサンで洗浄する。DMF (15 mL)中のビフェニルアセトニトリル8.27 (0.25 g, 0.85 ミリモル) の溶液をそのフラスコに添加し、その内容物を室温で30分間撹拌する。次いでヨードメタン(0.12 g, 0.85 ミリモル) を添加し、その反応混合物を一夜撹拌する。その反応混合物をEtOAc (25 mL) で希釈し、食塩水(7 x 25 mL)で洗浄する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発、乾燥させて粗固体を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (溶離剤: ヘキサン中15% のEtOAc)により精製する。画分を合わせ、蒸発させて8.28 (0.2 g, 77%) を明黄色の固体として得る。
ニトリル8.28 (0.3 g, 1.0 ミリモル) をMeOHに溶解し、50％ラネーニッケルに添加し、3.5kg/cm2（50psi）でパールシェーカー中で一夜水素化にかける。その反応混合物をケイソウ土の短いパッドにより濾過し、濃縮、乾燥させて粗8.29 0.20 g (67%) を暗黄色の固体として得、これは精製しないで次の反応に使用し得る。
アミン 8.29 (0.20 g, 0.64 ミリモル)、2-ブトキシ-5-クロロ安息香酸 (0.15 g, 0.65 ミリモル)、EDC・HCl (0.15 g, 0.77 ミリモル)、HOBt (0.10 g, 0.77 ミリモル) 及びTEA (0.08 g, 0.77 ミリモル) をCHCl3 (10 mL) に溶解し、一夜撹拌する。その反応混合物を水(10 mL)、1 M HCl (2 x 10 mL)、及び食塩水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発、乾燥させて粗生成物を得る。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン中20% のEtOAc) により精製して71のt-ブチルエステル(0.10 g, 30%) をオフホワイトの固体として得る。そのt-ブチルエステル(0.10 g, 0.24 ミリモル) を3:1 CH2Cl2/TFA (40 mL)に溶解し、12時間撹拌し、蒸発、乾燥させて標題化合物 71 (80 mg, 88%) をオフホワイトの固体として得る。
実施例 9:  4’-[2-(2-ブトキシ-5-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1,1-ジメチル-エチル]-ビフェニル-4-カルボン酸 (化合物 94)の合成
【００９２】
【化５５】
0005497650.tif 000056
【００９３】
水素化ナトリウム(鉱油中60%, 0.19 g, 4.7 ミリモル) を100mLの丸底フラスコに計り取り、ヘキサンで洗浄する。DMF (20 mL)中の9.27 (0.55 g, 1.9 ミリモル) の溶液をそのフラスコに添加し、その内容物を室温で30分間撹拌する。次いでヨードメタン(0.80 g, 5.6 ミリモル) を添加し、その反応混合物を一夜撹拌する。その反応混合物をEtOAc (50 mL) で希釈し、食塩水(7 x 50 mL)で洗浄する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発、乾燥させて粗固体を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン中15% のEtOAc)により精製する。画分を合わせ、蒸発させて9.31 (0.35 g, 58%) を黄色の固体として得る。
ニトリル9.31 (0.35 g, 1.1 ミリモル) をMeOHに溶解し、50％のラネーニッケル (0.2 g) に添加し、3.2kg/cm2（45psi）でパールシェーカー中で一夜水素化にかける。その反応混合物をケイソウ土の短いパッドにより濾過し、濃縮、乾燥させて粗9.32 0.21 g (49%) を暗黄色の固体として得、これは精製しないで次の反応に使用し得る。
アミン 9.32 (0.17g, 0.53 ミリモル)、2-ブトキシ-5-クロロ安息香酸 (0.12 g, 0.53 ミリモル)、EDC・HCl (0.12 g, 0.64 ミリモル)、HOBt (86 mg, 0.64 ミリモル) 及びTEA (64 mg, 0.64 ミリモル) をCHCl3 (10 mL) に溶解し、一夜撹拌する。その反応混合物を水(10 mL)、1 M HCl (2 x 10 mL)、及び食塩水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発、乾燥させて粗生成物を得る。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン中20% のEtOAc) により精製して28のt-ブチルエステル(0.12 g, 50%) をオフホワイトの固体として得る。そのt-ブチルエステル(0.12 g, 0.22 ミリモル) を3:1 CH2Cl2/TFA (40 mL)に溶解し、12時間撹拌し、蒸発、乾燥させて標題化合物 94 (51 mg, 50%) をオフホワイトの固体として得る。
実施例 10:  4’-[2-(2-ブトキシ-5-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-プロピル]ビフェニル-4-カルボン酸 (化合物 137)の合成
【００９４】
【化５６】
0005497650.tif 000057
【００９５】
ベンゼン (15 mL)中の4-ニトロベンジルクロリド(2.0 g, 11.7 ミリモル) の溶液を窒素雰囲気下で水（25mL）中の2-ニトロプロパン (1.5 g, 16.8 ミリモル) 及び1 M 水酸化テトラブチルアンモニウム(25 mL) の溶液とともに３時間撹拌する。ベンゼン (100 mL) をその反応混合物に更に添加し、続いて相を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、溶媒を蒸発させる。得られる粗固体をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン中15% のEtOAc) により精製して10.34 (1.6 g, 62%)を得る。
MeOH (50 mL)中の10.34 (1.5 g, 6.7 ミリモル) の溶液に、10質量％のPd-C (0.7 g, 0.67 ミリモル)を添加する。次いでその反応混合物を１気圧で水素化にかけ、10.34が完全に消費される時に停止する。ジアミン過還元生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン中50% のCH2Cl2) により所望のモノアミン生成物から分離して10.35 (0.65 g, 50%)を得る。
亜硝酸t-ブチル(0.52 g, 5.0 ミリモル) 及びCuBr2 (0.94 g, 4.0 ミリモル) を冷却器、添加ロート及びガス取り出し管を備えた100mLの３口丸底フラスコに計り取る。無水アセトニトリル(10 mL) を添加し、その混合物を65℃に加熱する。アセトニトリル（7mL）中の10.35 (0.65 g, 3.4 ミリモル) の溶液をその加熱された反応混合物に激しく撹拌しながら滴下して添加する。加熱及び撹拌を16時間続け、その後に得られる黒色の反応混合物を冷却し、20％のHCl 水溶液(100 mL)に注ぐ。その水性アセトニトリル混合物をジエチルエーテル(2 x 100 mL) で抽出し、合わせたエーテル抽出液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発、乾燥させて黄色の粘稠な油(0.84 g, 99%)を得る。1H NMR 分析は生成物が所望の4-ブロモ化合物10.36 と3,4-ジブロモ副生物の3:1混合物であることを示す。この混合物を更に精製しないで次の工程に進める。
【００９６】
50mLの丸底フラスコに、粗10.36 (0.63 g, 2.4 ミリモル)、(4-t-ブチルカルボニル)ボロン酸(0.73 g, 3.3 ミリモル)、及び酢酸パラジウム(II) (73 mg, 0.33 ミリモル)を計り取る。Cs2CO3 の2M溶液(3.0 mL) 続いてDMF（20mL）をそのフラスコに添加し、その混合物を90℃で18時間加熱する。その反応混合物を冷却し、EtOAc (10 mL) で希釈し、水
(5 x 10 mL)、2 M HCl (10 mL) 及び食塩水(10 mL)で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮、乾燥させ、得られる残渣をMeOHによるすり砕きにより精製して10.37 (0.12 g, 22%) をオフホワイトの固体として得る。
MeOH (25 mL)中のそのビフェニルニトロ化合物 10.37 (0.12 g, 0.34 ミリモル) の溶液を10質量％のPd-C に添加し、2.8kg/cm2（40psi）で水素化に一夜かける。その反応混合物をケイソウ土の短いパッドにより濾過し、濾液を蒸発、乾燥させて粗10.38 (71 mg, 67%) を粘稠な油として得、これを精製しないで次の工程に進める。
粗アミン 10.38 (71 mg, 0.22 ミリモル)、2-ブトキシ-5-クロロ安息香酸 (49 mg, 0.22 ミリモル)、EDC・HCl (50.2 mg, 0.26 ミリモル)、HOBt (35.3 mg, 0.26 ミリモル) 及びTEA (26.4 mg, 0.26 ミリモル) をCHCl3 (10 mL) に溶解し、一夜撹拌する。その反応混合物を水(10 mL)、1 M HCl (2 x 10 mL) 及び食塩水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発、乾燥させて粗生成物を得る。分取TLC (溶離剤: 100% CH2Cl2) により精製して化合物137のt-ブチルエステル(18 mg, 12%) をオフホワイトの固体として得る。そのt-ブチルエステル(18 mg, 0.033 ミリモル) をCH2Cl2 (5 mL)中50％のTFAに溶解し、12時間撹拌し、蒸発、乾燥させて粗化合物137を得る。EtOAc 及びヘキサンによるすり砕き後に、標題化合物137 (3 mg, 19%) をオフホワイトの固体として単離する。
実施例 11:  4’-{(1S,2S)-2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]シクロプロピル}-ビフェニル-4-カルボン酸 (化合物 114)の合成
【００９７】
【化５７】
0005497650.tif 000058
【００９８】
4-ブロモベンズアルデヒド(6.0 g, 32.4 ミリモル) をMeOH (30 mL)中のトシルヒドラジド(6.93 g, 37.2 ミリモル) の懸濁液に少しづつ添加する。その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、濾過する。白色の固体を冷MeOHで洗浄し、乾燥させて11.40 (9.2 g, 80%)を得る。
無水THF (60 mL)中のヒドラゾン11.40 (2.5 g, 7.1 ミリモル) の溶液を-78℃に冷却し、1 M ナトリウムヘキサメチルジシラザン(7.1 mL, 7.1 ミリモル) を添加する。その混合物を15分間にわたって-78℃に維持し、次いで室温に温める。溶媒を真空で除去して明黄色の残渣を残し、これを1,4-ジオキサン(100 mL)中で懸濁させる。その懸濁液にN-ビニルフタルイミド(7.3 g, 42.1 ミリモル)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(0.20 g, 0.88 ミリモル)、及びロジウムジアセテート二量体(38 mg, 0.086 ミリモル)を添加する。得られる混合物を48時間にわたって50℃に加熱する。EtOAc (200 mL) を添加し、その混合物を水(4 x 100 mL)で洗浄する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発、乾燥させて粗固体を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン中10% のEtOAc) により精製して11.41 (1.0 g, 40%) を白色の固体として得る。
【００９９】
エタノール（5mL）中のヒドラジン一水和物(52.6 mg, 1.1 ミリモル) の溶液をエタノール（10mL）中のシス-4-ブロモフェニル-シクロプロピルフタルイミド11.41 (0.30 g, 0.88 ミリモル) の懸濁液に添加する。40℃で15時間撹拌した後、その反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて粘稠な油を残す。その油に2-ブトキシ-5-クロロ安息香酸 (0.20 g, 0.88 ミリモル)、EDC・HCl (0.20 g, 1.1 ミリモル)、HOBt (0.14 g, 1.1 ミリモル) 及びTEA (0.11 g, 1.1 ミリモル)を添加する。その混合物をCHCl3 (10 mL) に溶解し、一夜撹拌する。その反応混合物を水(10 mL)、2 M HCl (2 x 10 mL)、食塩水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発、乾燥させて粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン中10% のEtOAc)により精製する。溶媒を蒸発させて11.42 (68 mg, 18%) を白色の固体として得る。
DMF (0.5 mL)中の化合物 11.42 及びボロン酸11.2 (12 mg, 0.028 ミリモル) の溶液に、炭酸ナトリウム溶液(2M, 0.1 mL)を添加する。N2を使用してその混合物を脱気し、５分後にPdCl2(dppf).DCM (2 mg, 0.002 ミリモル) を添加する。次いでその混合物を70℃で一夜加熱し、濃縮する。残渣を分取TLC (33% E-H) により精製して11.43 12 mg を白色の固体として得る。
THF (0.5 mL)中の11.43 (10 mg, 0.019 ミリモル) の溶液に、10% KOH 溶液(0.1 mL)を添加する。その混合物を50℃で一夜加熱し、濃縮する。残渣を水2mL中で懸濁させ、固体クエン酸でpH約５に酸性にする。沈殿を遠心分離により集め、水(2×1 mL)で洗浄し、真空で乾燥させて標題化合物114 6mgを白色の固体として得る。
実施例 12.  4’-{(1R,2S)-2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]-シクロプロピル}ビフェニル-4-カルボン酸 (化合物 108)の合成
【０１００】
【化５８】
0005497650.tif 000059
【０１０１】
4-ブロモスチレン (5.75 g, 31.4 ミリモル) 及びロジウム(II)トリメチルアセテート二量体(47 mg, 0.077 ミリモル) の混合物に、メチルニトロアセテート(934 mg, 7.85 ミリモル) 続いてヨードベンゼンジアセテート(3.43 g, 10.65 ミリモル)を添加する。室温で48時間撹拌した後、粗混合物をシリカゲルカラムに直接適用し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン〜93:7 のヘキサン/酢酸エチル) にかけて12.45 (2.24 g, 95%) を無色の油として得る。
メタノール（30mL）中のエステル 12.45 (900 mg, 2.87 ミリモル) の溶液に、2 N NaOH (6 mL)を添加する。室温で一夜撹拌した後、TLCが出発物質の完全な消費を示す。溶媒を減圧で除去し、残渣を水で希釈し、濃塩酸でpH2に酸性にする。その混合物を酢酸エチル(3 x 50 mL) で抽出し、合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して12.46 (775 mg, 95%) を白色のフォームとして得る。
DMSO (40 mL) 及び水(4 mL)中の酸12.46 (2.40 g, 8.39 ミリモル) 及び重炭酸ナトリウム(705 mg, 8.39 ミリモル) の溶液を30分間にわたって60℃に加熱する。その混合物を冷却し、1 N HClで酸性にし、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出する。抽出液を合わせ、食塩水(5 x 100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン〜95:5 ヘキサン/酢酸エチル) にかけてトランス-12.47 (770 mg, 38%) を油として得る。 
2M炭酸セシウム溶液(1.75 mL) をDMF (10 mL)中のニトロシクロプロパン トランス-12.47 (345 mg, 1.43 ミリモル) 及び4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニルボロン酸 (290 mg, 1.31 ミリモル) の溶液に添加する。その混合物を３回の排気及びアルゴン逆充填サイクルで脱気する。酢酸パラジウム(30 mg, 0.13 ミリモル) を添加し、その溶液を再度脱気し、80℃に加熱する。５時間後、その混合物を冷却する。酢酸エチル及び1 N HCl を添加し、その混合物をケイソウ土により濾過する。濾液層を分離し、水層を酢酸エチル(2 x 30 mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(バイオテージ12 M シリカカートリッジ, ヘキサン〜92:8 ヘキサン/酢酸エチル) にかけて12.48 (270 mg, 61%) を白色の固体として得る。 
【０１０２】
亜鉛ダスト(700 mg, 10.71 ミリモル) を10分間にわたって2-プロパノール(11 mL) 及び1 N HCl (5.4 mL)中のニトロシクロプロパン 12.48 (180 mg, 0.53 ミリモル) の懸濁液に少しづつ添加する。室温で45分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウムを添加し、その混合物をケイソウ土により濾過する。フィルターケーキを酢酸エチルで充分にすすぎ、濾液層を分離する。水層を酢酸エチル(2 x 30 mL)で抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン〜99:1 ジクロロメタン/メタノール中10% の濃水酸化アンモニウム) にかけて12.49 (41 mg, 25%) を白色の固体として得る。
EDC (83 mg, 0.43 ミリモル)、HOBt (60 mg, 0.44 ミリモル)、ヒューニッヒ塩基(86 mg, 0.66 ミリモル) 及びDMAP (3 mg, 0.024 ミリモル) をDMF (2 mL)中のアミン 49 (68 mg, 0.22 ミリモル) 及び2-ブトキシ-5-クロロ安息香酸(86 mg, 0.38 ミリモル) の撹拌溶液に添加する。室温で一夜撹拌した後、酢酸エチル及び水を添加する。層を分離し、水層を酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出する。有機抽出液を合わせ、食塩水(5 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン〜93:7 ヘキサン/酢酸エチル) にかけてアミド 12.50 (101 mg, 89%) をフォームとして得る。
2 N NaOH 溶液(3 mL) をメタノール(5 mL) 及びTHF (5 mL)中のアミド 12.50 (80 mg, 0.15 ミリモル) の溶液に添加する。50℃で一夜撹拌した後、その溶液を冷却し、揮発物を減圧で除去する。残渣を水で希釈し、1 N HClでpH3に酸性にする。得られる白色の固体を濾過により単離し、減圧で乾燥させて標題化合物108 (67 mg, 94%)を得る。融点218-222 ℃。
実施例 13.  2-{4'-[2-(2-ブトキシ-5-クロロ-ベンゾイルアミノ)-エチル]-3'-エチル-ビフェニル-4-イルオキシ}-2-メチル-プロピオン酸 (化合物 158)の合成
【０１０３】
【化５９】
0005497650.tif 000060
【０１０４】
DMF (7 mL)中の4-ブロモ-2-エチルフェノール (535 mg, 2.66 ミリモル) 及びボロン酸エステル 13.10 (750 mg, 2.24 ミリモル) の溶液に、PdCl2(dppf)CH2Cl2 (46 mg, 0.021 ミリモル) 次いでNa2CO3 溶液(2M, 3mL)を添加する。Ar流を使用してその混合物を10分間にわたって脱気し、Arの下でシールし、次いで80℃で一夜加熱する。その混合物を濃縮する。残渣を10％クエン酸中で懸濁させ、EtOAcで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、SGCにより精製してクロスカップリング生成物545mgを得る。
上の生成物(470mg, 1.43 ミリモル) をジオキサンに溶解する。この溶液にヒューニッヒ塩基 (41 μL, 0.23 ミリモル) 及びPhNTf2 (614 mg, 1.74 ミリモル)を添加する。その混合物を60℃で24時間撹拌し、濃縮する。残渣をSGCにより精製して生成物13.52 560 mg を白色の固体として得る。 
乾燥DMF 1mL中の化合物 52 (257mg, 0.56 ミリモル)、乾燥LiCl (54 mg, 1.27 ミリモル) 及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド(20mg, 0.028 ミリモル) の混合物を10分間にわたってArで脱気し、その後にトリブチルスズ(265mg, 0.84 ミリモル) を添加する。その混合物を５分間以上脱気し、バイアル中でArの下でシールする。その混合物を90℃で６時間加熱する。DMFの除去後に、0-10 % E-Hを使用して残渣をSGCにより精製して無色の油72mg(化合物 13.53, 収率68%)を得る。
【０１０５】
THF (0.2 mL)中の化合物 13.53 (100mg, 0.3 ミリモル) の溶液に、カテコールボラン (1M, 350 μL, 0.35 ミリモル) 次いでトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I) クロリド(3mg, 0.030 ミリモル) をArの下で添加する。その混合物を室温で14時間撹拌する。この混合物に、MeOH (1 mL) を０℃で慎重に添加する。次にヒドロキシルアミンスルホン酸(260mg, 2.3 ミリモル) 続いてNaOH (2M, 0.3 mL)を添加する。その混合物を25℃で24時間撹拌する。LC-MS が主要な生成物ピーク(ES+ 339)を示す。その混合物を０℃に冷却し、pH約４に調節し、濾過する。濾液を逆相HPLCにより直接精製して化合物13.54 35 mg を黄色の油として得る。
DMF (0.2 mL)中の5-クロロ-2-ブトキシオキシ-安息香酸 (20 mg, 0.087 ミリモル) の溶液に、HOBT (12 mg, 0.087 ミリモル) 次いでEDC (17 mg, 0.087 ミリモル)を添加する。その混合物を室温で２時間撹拌する。次いでこの混合物に、化合物 13.54 (19mg, 0.053 ミリモル) 続いてヒューニッヒ塩基(46μL, 0.262 ミリモル) 及びDMAP (2 mg, 0.016 ミリモル)を添加する。その混合物を室温で一夜撹拌し、次いで50℃で２時間加熱する。その混合物を濃縮し、30% E-Hを使用して残渣を分取TLC により精製してカップリング生成物（エステル）26mg（収率53％）を得る。
酢酸0.1mL中のエステル 13.54 (2 mg, 0.004ミリモル) の溶液に、48% HBr-H2O 溶液0.1mLを添加する。その混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮する。残渣を分取TLC (シリカゲル) により精製して標題化合物約1mgを得る。
実施例 14:  2-[(4’-{2-[(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル}-3’-フルオロビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸 (化合物 54)の合成
【０１０６】
【化６０】
0005497650.tif 000061
【０１０７】
試薬及び条件:  a) MeNO2, NH4Ac, HOAc, 110℃, 3時間; b) LiBH4, TMSCl, 23℃, 24 時間; c) EDC, HOBt, i-Pr2NEt, DMF, 15 時間; d) PdCl2(dppf)CH2Cl2, 2 M Na2CO3水溶液,DME, 85℃, 14 時間; e) NaOH, THF-MeOH, 70℃, 2 時間. (795-025).
HOAc 6mL中の4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド (4 g, 19.7 ミリモル)、ニトロメタン(10 mL, 1643.8 ミリモル)、及び酢酸アンモニウム(1.4 g, 23.0 ミリモル) の混合物を110℃で３時間加熱する。その反応混合物を冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出する。抽出液を2 M NaOH、飽和Na2CO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して所望のオレフィン14.56 (3.7 g, 76%)を得る。
THF中のMe3SiCl (1 M, 3 ml, 3 ミリモル) の溶液をAr2の下でTHF (5 mL)中のLiBH4 (2 M, 0.7 ml, 1.4 ミリモル) の溶液に添加する。５分後、56 (180 mg, 0.73 ミリモル) をTHF 2mL中で添加し、その混合物を23℃で24時間撹拌する。メタノール10mLを０℃で添加することによりその反応を慎重に停止する。溶媒を真空で除去した後に、残渣をCH2Cl2で希釈し、0.5 M NaOH水溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物14.57 150 mg を褐色の油として得、これは更に精製しないで次の工程で使用し得る。
【０１０８】
DMF 1mL中の5-クロロ-2-メトキシ安息香酸 (100 mg, 0.54 ミリモル)、上記アミン (150 mg, 0.69 ミリモル)、EDC (150 mg, 0.78 ミリモル)、HOBt (110 mg, 0.81 ミリモル)、ヒューニッヒ塩基(0.2 mL, 1.15 ミリモル) の混合物を23℃で14時間撹拌する。その反応混合物をEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して所望のアミド14.58 (120 mg, ２工程で57%)を得る。
DME (1 mL)中のボロン酸ピナコールエステル(120 mg, 0.36 ミリモル) の溶液に、14.58 (120 mg, 0.31 ミリモル)を添加する。その混合物をAr2でパージする。次いでPdCl2(dppf)CH2Cl2 (25 mg, 0.031 ミリモル) 続いてNa2CO3 の水溶液(2 M, 0.31 mL, 0.62 ミリモル) をAr2の下で添加する。次いで反応管をシールし、その反応混合物を85℃で14時間加熱する。その反応混合物をEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中20-50% のEtOAcで溶離して所望のクロスカップリング生成物(85 mg, 53%)を得る。
1:1 THF-MeOH 3mL中の上の生成物(80 mg, 0.16 ミリモル) の溶液に、NaOH水溶液 (2 M, 0.15 mL, 0.3 ミリモル)を添加する。その混合物を70℃で２時間加熱する。冷却後、その反応混合物を水で希釈し、3 N HCl でpH 2-3に酸性にし、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 54 (65 mg, 86%)を得る。
実施例 15:  2-(4-{5-[2-(2-ブトキシ-5-クロロ-ベンゾイルアミノ)-エチル]-ピリジン-2-イル}-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸 (化合物 157)の合成
【０１０９】
【化６１】
0005497650.tif 000062
【０１１０】
HOAc 5mL中の6-ブロモ-ピリジン-3-カルボアルデヒド(2 g, 10.8 ミリモル)、ニトロメタン(6 mL, 98.3 ミリモル) 及び酢酸アンモニウム(0.8 g, 13.1 ミリモル) の混合物を100℃で３時間加熱する。その反応混合物を冷却し、沈殿を濾過により集め、エーテルで洗浄し、乾燥させて縮合生成物(1.5 g, 61%)を得る。
MeOH-CH2Cl2 (2:3) 5mL中の上の生成物(500 mg, 2.18 ミリモル) の懸濁液に、NaBH4 (200 mg, 5.26 ミリモル) を０℃で少しづつ添加し、得られる溶液を23℃で１時間撹拌する。次いでその反応を10% NH4Clの添加により停止し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して所望の生成物15.60 (450 mg, 89%) を得、これを精製しないで次の工程で使用する。
DMF (1 mL)中のボロン酸ピナコールエステル 15.10 (200 mg, 0.60 ミリモル) の溶液に、ブロミド15.60 (130 mg, 0.56 ミリモル)を添加する。その混合物をAr2でパージする。次いでPdCl2(dppf).CH2Cl2 (50 mg, 0.062 ミリモル) 続いてNa2CO3 の水溶液(2 M, 0.6 mL, 1.2 ミリモル) をAr2の下で添加する。次いで反応管をシールし、その反応混合物をマイクロウェーブ反応器中で120℃で30分間加熱する。その反応混合物をEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中40-80% のEtOAc で溶離して所望の生成物15.61 (25 mg, 12%)を得る。
【０１１１】
EtOH 1mL中の上のニトロ化合物 15.61 (25 mg, 0.07 ミリモル) の溶液に、10% Pd-C (10 mg)を添加し、その混合物を１気圧のH2 ガスのもとに２日間撹拌する。その反応混合物をケイソウ土のパッドにより濾過し、固体残渣をCH2Cl2ですすぐ。濾液を真空で濃縮して粗生成物15.62 25 mg を得、これを次の工程で使用する。
DMF 1mL中の5-クロロ-2-n-ブトキシ安息香酸 (16 mg, 0.07 ミリモル)、アミン 62 (25 mg, 0.07 ミリモル)、EDC (30 mg, 0.16 ミリモル)、HOBt (20 mg, 0.15 ミリモル)、ヒューニッヒ塩基(0.03 mL, 0.17 ミリモル) の混合物を23℃で14時間撹拌する。その反応混合物をEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して所望のアミド (15 mg, ２工程で40%)を得る。
1:1 THF-MeOH 2mL中の上の生成物(15 mg, 0.028 ミリモル) の溶液に、NaOH水溶液(1 M, 0.1 mL, 0.1 ミリモル)を添加する。その混合物を70℃で３時間加熱する。冷却後、その反応混合物を水で希釈し、3 M HCl でpH約４に酸性にし、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物を分取HPLCにより精製して標題化合物 157 (11 mg, 63%) をTFA 塩として得る。
実施例 16:  4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-3-クロロビフェニル-4-カルボン酸 (化合物 11)の合成
【０１１２】
【化６２】
0005497650.tif 000063
【０１１３】
1.0Lの丸底フラスコに、5-クロロサリチル酸メチル(21.3 g, 0.114モル)、K2CO3 (18.0 g, 0.131 モル) 及びヨードブタン(24.0 g, 0.131 モル)を添加する。アセトン(400 mL) をそのフラスコに添加し、その内容物を16時間にわたって加熱、還流する。その反応混合物を室温に冷却し、濾過する。濾液を蒸発、乾燥させ、ガム状固体を残し、これをEtOAcに再度溶解し、飽和NH4Cl 溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発、乾燥させて16.64 (25.3 g, 91%) を白色の粘着性固体として得る。 
水（100mL）中のNaOH (8.3 g, 0.21 モル) の溶液をMeOH (70 mL)中の2-ブトキシ-5-クロロ安息香酸メチル16.64 (23.5 g, 0.10 モル) の溶液に添加し、得られる混合物を室温で４時間撹拌する。溶媒の殆どの蒸発後に、得られる懸濁液を水(150 mL)で希釈し、濃HCl でpH2に酸性にし、EtOAcで抽出する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発、乾燥させて16.65 (18.2 g, 79%) をオフホワイトの固体として得る。
2-ブトキシ-5-クロロ安息香酸 65 (13.0 g, 57.0 ミリモル)、4-ブロモフェネチルアミン (11.4 g, 57.0 ミリモル)、EDC・HCl (13.1 g, 68.4 ミリモル)、HOBt (9.2 g, 68.4 ミリモル) 及びTEA (6.9 g, 68.4 ミリモル) をCHCl3 に溶解し、一夜撹拌する。その反応混合物を水(250 mL)、1 M HCl (3 x 250 mL)、及び食塩水(200 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発、乾燥させて粗生成物を得る。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン中15% のEtOAc) により精製して16.66 (17.0 g, 73%)を白色の固体として得る。
DMF 2mL中のブロミド16.66 (100 mg, 0.243 ミリモル) 及び(4-メトキシカルボニル 3-クロロフェニル) ボロン酸 (57.2 mg, 0.267 ミリモル) の溶液に、Na2CO3 水溶液(2 M, 243 μL, 0.486 ミリモル)を添加する。その混合物をAr2で10分間パージする。次いでPdCl2(dppf)CH2Cl2 (9.7 mg, 0.012 ミリモル) を添加する。その混合物をAr2の下で85℃で18時間撹拌する。得られるカップリングされた生成物エステルをその場で2M Na2CO3 溶液243μLの添加及び120℃での加熱により加水分解する。冷却後、その反応混合物をEtOAcで抽出し、水、食塩水で洗浄する。有機層を分離し、MgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物を逆相HPLCにより精製して標題化合物 11 (25 mg, 21%)を得る。
実施例 17:  2-[(4’-{2-[(2-ブトキシ-5-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-3-フルオロビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン酸 (化合物 4)の合成
【０１１４】
【化６３】
0005497650.tif 000064
【０１１５】
無水DMSO 16mL中のブロミド17.66 (2.0 g, 4.869 ミリモル) 及びビス(ピナコラート)ジボロン(1.35 g, 5.34 ミリモル) の溶液にKOAc (954 mg, 9.72 ミリモル)を添加する。その混合物をAr2で10分間パージする。次いでPdCl2(dppf)CH2Cl2 (195 mg, 0.24 ミリモル) を添加する。その反応液をAr2 の下で120℃で18時間撹拌する。冷却後、その反応混合物をEtOAcで抽出し、水及び食塩水で洗浄する。有機層を分離し、MgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物17.68 (1.68 g, 75.4%)を得る。
アセトン（23ml）中の4-ブロモ-2-フルオロフェノール (921 mg, 4.82 ミリモル) 及び1,1,1-トリクロロ-2-メチル-2-プロパノール半水和物(1.711 g, 9.64 ミリモル) の溶液に、NaOH (1.542 g, 38.56 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌する。溶媒を減圧で除去した後、残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄する。水層を濃HCl で酸性にし、エーテルで抽出する。抽出液を食塩水で２回洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧で除去して粗酸生成物をワックス状固体として得る。
残渣をEtOH (23 mL) 及びSOCl2 (399 μL, 4.82 ミリモル) に溶解し、室温でその撹拌溶液に慎重に滴下して添加する。その混合物を６時間にわたって還流下で加熱する。その反応混合物を減圧で濃縮した後、残渣をエーテルに溶解し、水、飽和NaHCO3水溶液、及び食塩水で連続して洗浄する。有機層を無水MgSO4 で乾燥させ、減圧で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン〜30%EtOAc/ヘキサンで溶離) により精製して所望の生成物17.69 を無色の油(1.05 g, ２工程で71.4%)として得る。
DME (2 mL)中のボロン酸ピナコールエステル 17.68 (100 mg, 0.218 ミリモル) の溶液に、ブロミド17.69 (80.5 mg, 0.264 ミリモル)を添加する。その混合物をAr2でパージする。次いでPdCl2(dppf)CH2Cl2 (9.75 mg, 0.012 ミリモル) 続いてNa2CO3 の水溶液(2 M, 272 μL, 0.545 ミリモル) をAr2の下で添加する。次いで反応管をシールし、その反応混合物を120℃で７時間加熱する。冷却後、その反応混合物をEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。粗エステル生成物を短いシリカカラムに通して17.70 を黄色の油として得、これを更に精製しないでケン化工程に使用する。
THF-EtOH (1:1 v/v) 1mL中の先のエステル17.70 (122 mg, 0.219 ミリモル) の溶液に、NaOH 水溶液(2 M, 219 μL, 0.438 ミリモル)を添加する。その混合物を室温で一夜撹拌する。その反応混合物を3 N HCl でpH 2-3 に酸性にし、水-MeCN-DMSO (1:1:1) 1.5mLで希釈する。粗生成物を濾過により得、逆相HPLCにより精製して標題化合物 4 を無色の油 (69 mg, ２工程で60%)として得る。
実施例 18.  2-{3',5'-ジクロロ-4'-[2-(5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-エチル]-ビフェニル-4-イルオキシ}-2-メチル-プロピオン酸 (化合物 159)の合成
【０１１６】
【化６４】
0005497650.tif 000065
【０１１７】
DMF (10 mL)中の4-ブロモ-2,6-ジクロロフェノール (270mg, 1.12 ミリモル)、ボロン酸エステル 18.10 (373 mg, 1.12 ミリモル)、PdCl2(dppf)CH2Cl2 (90mg, 0.112 ミリモル)の溶液を10分間にわたってAr流で脱気し、その後にNa2CO3 (2M溶液) を添加する。その混合物をArの下でシールし、70℃で16時間加熱し、濃縮する。残渣を10％クエン酸中で懸濁させ、次いでEtOAcで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、SGC (0-30% E-H勾配) により精製して生成物18.72 320 mgを得る。
ジオキサン（3mL）中の18.72 (300mg, 0.812 ミリモル) の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン (218 μL, 1.22 ミリモル) 続いてN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(348 mg, 0.975 ミリモル)を添加する。その混合物を50℃で16時間加熱する。その混合物を濃縮し、SGC バイオテージ, 5% EtOAc - ヘキサンにより精製して所望の生成物18.73 80mgを白色の針状結晶として得る。
乾燥LiCl (20mg, 0.472 ミリモル) 及び酢酸パラジウム(12 mg, 0.055 ミリモル) を含むフラスコに、DMF (1.5 mL)中のトリフレート18.73 (138mg, 0.275 ミリモル) の溶液を添加する。Ar流を使用してその混合物を10分間脱気し、その後にビニルトリメチルシラン(200 μL, 1.3 ミリモル)及びトリエチルアミン(200 μL, 1.4 ミリモル) を添加する。次いでその混合物をシールし、55℃で20時間加熱する。DMFを除去する。残渣をジクロロメタンに吸収させ、10% E-Hを使用してSGCにより精製して所望の生成物18.74 96 mg を得る。
【０１１８】
THF (0.2 mL)中のオレフィン18.74 (72mg, 0.19 ミリモル) の溶液に、9-BBN (0.5 M, 0.57 mL, 0.285 ミリモル) をArの下で添加する。その混合物を50℃で一夜加熱し、次いで室温に冷却し、濃縮する。残渣をDME (0.4 mL) に再度溶解し、ヒドロキシアミンスルホン酸(96 mg, 0.85 ミリモル)で処理する。次いでその混合物をArの下で100℃で５時間加熱する。室温に冷却した後、MeOH (0.5 mL) 続いて2M Na2CO3 (0.5 mL)を添加する。次にその混合物を室温で一夜撹拌し、次いで2N HClを使用してpH2に酸性にする。次いでその混合物をEtOAcで抽出し、乾燥させ(Na2SO4) 、濃縮する。残渣を逆相HPLCにより精製してアミン18.75 16 mg を得る。
DMF(0.2 mL)中の5-クロロ-2-メトキシ-安息香酸 (7 mg, 0.038 ミリモル) の溶液に、HOBT (10 mg, 0.074 ミリモル) 及びEDC (7 mg, 0.037 ミリモル)を添加する。その混合物を室温で２時間撹拌し、その後にDMF (50 μL) 及び4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(触媒量)中のアミン 18.75 (5 mg, 0.014 ミリモル) の溶液を添加する。その混合物を室温で24時間撹拌し、濃縮する。30-100% CH3CN-H2O w/0.1% TFAを使用して残渣を逆相HPLCにより精製して標題化合物159 2 mg を得る。
【０１１９】
CCR10アンタゴニストの同定のための操作
CCR10FLIPRアッセイ
好ましい化合物はこのアッセイで500nM以下のIC50を有する。
細胞培地
ハムのF12 (Mediatech #10-080-CM ) の１リットルのびんに、ウシ胎児血清 (Mediatech #35-015-CV ) 100mL、ゲネチシン(Invitrogen #10131-027) 10mL、及びゼオシン(Invitrogen #R250-05) 2mLを添加する。
アッセイのための細胞塗布
CHO-K1 hCCR10 細胞(Euroscreen カタログ# ES-143-A) を培地中で2.8 X 105 細胞/mL の最終濃度に希釈し、この懸濁液25μLをBD384 ウェルTC処理アッセイプレート(VWR #62406-490)の夫々のウェルに加える。これは約7,000 細胞/ウェルを生じるであろう。そのプレートを37℃/5% CO2 で一夜インキュベートする。
CCR10ペプチドのEC50測定
EC50及びEC70はアッセイが行なわれる夫々の時点で計算されるべきである。CTACK/CCL27 (R&D Systems # 376-CT;  30 μM原液) をペプチド緩衝液( HBSS/1mM CaCl/1mM MgSO4 /0.1% BSA)中10μMの作業濃度(2.5 μM最終) に希釈する。これをペプチドの合計11の濃度について同緩衝液中で1:3に連続希釈する。下記のアッセイを実施し、CCR10ペプチドのEC50を計算する。試験化合物をEC70でアッセイする。
【０１２０】
CCR10 FLIPRアッセイ
細胞プレートをインキュベーターから除去し、倒立させて培地を“急に動かし”、ペーパータオルで軽くたたいて乾燥させる。1× FLUO-4 色素/2 mM プロベニシド25μLを夫々のウェルに加える。次いでプレートを37℃/5% CO2で30分間インキュベートし、次いで除去し、室温で更に30分間インキュベートする。希釈された（以下を参照のこと）試験化合物（30μLを基準とする最終濃度）５μLを適当なウェルに加える。ウェルを混合し、室温で15分間インキュベートする。次いでプレートをFLIPRの上に置き、Greiner 384ウェルポリプロピレンプレートからのCCR10ペプチド（EC70で最終濃度の約４倍に希釈された30μMの原液）10μLを移す。ペプチドはカラム1-22中にあるべきであり、またペプチド希釈緩衝液はブランクのためのカラム23及び24中にあるべきである。
ActivityBase ソフトウェア(ID Business Solutions, Ltd)を使用してプレート読み取り装置データを分析する。下記の式を使用してプレート読み取り装置からのRFUシグナルを対照の％（POC）値に変換する。
【０１２１】
(数１)
POC = 100＊(シグナル -BCTRL) ÷ (PCTRL-BCTRL)
【０１２２】
シグナルが試験ウェルシグナルである場合、BCTRL はプレートについてのバックグラウンド（陰性対照）ウェルシグナルの平均であり、かつPCTRL はプレートについての陽性対照ウェルシグナルの平均である。
濃度応答性化合物について、試験化合物濃度の関数としてのPOC が下記の４パラメーターロジスティック式にフィットされる。
【０１２３】
(数２)
Y = A + (B-A)/ [1+(x/C)D] 
【０１２４】
式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤはフィットされたパラメーターであり（パラメーターＢはゼロPOCに固定される）、かつｘ及びｙは夫々独立変数及び従属変数である。IC50 (50% 抑制濃度) を変曲点パラメーター、Ｃとして測定する。
化合物調製
化合物粉末をバイアル中で100％DMSO中10mMに希釈する。10mM原液9.7μLを96ウェルプレートのカラム１中の100％DMSO 80 μL に添加する。100% DMSO 60μLを残りのウェルに加える。化合物は30μLカラム１を60μLカラム２に加えることによる連続希釈化合物である。カラム２を混合し、希釈をカラム10で終わる96ウェルプレートにわたって続ける。この工程をBeckman FX について行ない、チップ変化がカラム間でない。16種の化合物又は2× 96 ウェルプレートが1× 384 ウェルプレート中で試験し得る。夫々の96ウェルプレートを1X384ウェルプレートに移す。384ウェルプレートのカラム21〜24はDMSOビヒクル対照のみを含む。アッセイの丁度前に、384ウェルプレートからの化合物５μLを、1×HBSS/1mM CaCl/1mM MgSO4 40μLを含む別の384ウェルプレートに移す。これを混合し、希釈された化合物５μLを上記のFLIPRアッセイのための細胞アッセイプレートの適当なウェルに移す。
【０１２５】
試薬
1x アッセイ緩衝液
1× HBSS (10×, Invitrogen #14185-027), 10 mM HEPES pH 7.4, 0.35 g/L 重炭酸ナトリウム, 1 mM CaCl2, 1 mM MgSO4
Fluo-4 色素/2 mM プロベニシド(Molecular probes Fluo-4 キット# F36206)
色素を1× アッセイ緩衝液100mL中で再懸濁させ、混合する。
1× アッセイ緩衝液1mLを含むプロベニシドの１バイアルを再懸濁させ、色素の100mLのびんに加える。
走化性アッセイ
試験化合物をCCL27に応答してヒトCCR10を発現するBaf/3 細胞(以下、Baf/3-hCCR10 細胞) の走化性を抑制するそれらの能力について評価する。好ましい化合物はこのアッセイでIC50 < 1 μモルを有する。
アッセイプロトコル：
試験化合物をCTX 培地(0.1% BSA (Sigma #A3803)を補給されたRPMI 1640 (Gibco-BRL #11875-093))中で希釈する(2× 最終濃度) 。対照溶液はCTX培地中1% のDMSOを含む。Baf/3-hCCR10 細胞をCTX 培地中で4×106 細胞/mLの濃度まで再懸濁させる。96ウェルプレート中で、Baf/3-hCCR10 細胞懸濁液100μLを試験化合物溶液100μLと合わせ、次いでプレートを室温で15分間インキュベートする。
CTX培地中の化学誘引物質（CCL27について2× EC70） の溶液150μLを96ウェル走化性チャンバー(Neuro Probe カタログ#:116-5, 5um 細孔サイズ, 5.7mm の直径サイズ, 300 μL, 96 ウェルプレート)の適当なウェルに加える。化学誘引物質を含まないCTX培地を対照ウェルに加える。CTX培地中の2x化合物溶液152μLを適当なウェルに加える。製造業者の指示に従って５ミクロンの細孔サイズのPVPを含まないポリカーボネートフィルターを使用してチャンバーを組み立てる。それらが変化を生じないように気泡を避けるように注意を払うべきである。
細胞＋化合物インキュベーション混合物80μLをチャンバーの上部ウェルに加える。フィルターのレベルで気泡を形成することを避けるように注意を払う。次いでチャンバーを37℃で３時間インキュベートする。
【０１２６】
次いでチャンバーを取り外し、フィルターを除去する。培地150μLを走化性チャンバーの夫々のウェルから穏やかに除去する。次いで残りの150μLを混合し、得られる細胞懸濁液100μLを96ウェルCostar 3917アッセイプレート (Corning incorporated, カタログ# 3917)に移す。
CyQUANT（登録商標）NF 細胞増殖アッセイ(Invitrogen, カタログ# C35006)を使用して細胞を測定する。5× HBSS 緩衝液(成分C) 2.2mLを脱イオン水8.8mLで希釈することにより1× HBSS 緩衝液11mLを調製する。CyQUANT（登録商標）NF 色素試薬 (成分A) 22μL及び成分Ｃ22μLを1× HBSS 緩衝液11mLに添加することにより1x色素結合溶液を調製する。1x色素結合溶液100μLを細胞懸濁液を含む96ウェルCostarプレートのウェルに分配する。プレートを覆い、37℃で60分間インキュベートする。マルチラベルプレート読み取り装置(Wallac Victor2)を使用して蛍光測定を定量する。
【０１２７】
治療上の使用の方法
本発明に従って、本発明の化合物の新規使用方法が提供される。本明細書に開示された化合物はCCR10とそのリガンドCCL27の相互作用を有効にブロックする。この相互作用の抑制は皮膚又はその他の組織（そこでCCR10が発現され、炎症性症状と関連することがわかる）、例えば、肺組織へのＴ細胞の侵入及び活性化と関連する種々の疾患又は症状を予防し、治療するのに魅力的な手段である。こうして、本発明の化合物は乾癬、接触性過敏症、皮膚炎、全身性硬化症、皮膚の全身性エリテマトーデス、及びアレルギー性喘息を含む疾患及び症状の治療に有益である。本発明の化合物はまたCCR10を発現するメラノーマの治療に有益であろう。
これらの障害はヒトで良く特性決定されていたが、またその他の哺乳類で同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物により治療し得る。
治療上の使用のために、化合物はあらゆる通常の様式であらゆる通常の投薬形態で投与されてもよい。投与の経路として、静脈内、筋肉内、皮下、滑液包内、注入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、エマルション、ロゼンジ、シロップ、再生可能な粉末、顆粒、座薬及び経皮パッチが挙げられるが、これらに限定されない。このような投薬形態の調製方法が知られている（例えば、H.C. Ansel 及びN.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第５編, Lea and Febiger (1990)を参照のこと）。
化合物は単独で投与されてもよく、又はインヒビターの安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解又は分散を与え、抑制活性を増大し、補助治療を与える等のアジュバントと組み合わせて投与されてもよい。有利なことに、このような組み合わせは低用量の活性成分を利用し、こうして可能な毒性及び不利な副作用を軽減し得る。本発明の化合物との使用のための担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝剤物質、水、塩又は電解質及びセルロース系物質が挙げられる。