(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化２６】
0005411160.tif 000039
［式中：
Ｘ１及びＸ２は、独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、フッ素又は水素であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ａｒは、各場合において、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ３−７シクロアルキルから成る群より独立して選択される１〜３個の基で置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、各場合において：  
（ｉ）ＣＨ２ＯＨ；
（ii）ＣＨ２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４（ここで、ｎは２〜５である）；
（iii）ＣＨ２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ４；
（iv）ＣＨ２ＯＣＯＲ５；
（ｖ）ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ６ＮＨ２；
（vi）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；及び
（vii）ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２
から成る群より独立して選択され；
Ｒ４は、水素又はＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アミノアルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０アミノアルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−１０アルコキシル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−１０アルコキシ、ＮＲ７ａＲ７ｂ、フェニル又はピリジニル（該フェニル又はピリジニル環は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ及びシアノから成る群より選択される１〜３個の置換基で独立して置換されている）であり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル又は天然アミノ酸の側鎖であり；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−１０アミノアルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−１０アルキルである］
で示される化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、各場合において、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６ハロアルキルから成る群より独立して選択される２個の基で置換されたフェニルであり；
Ｒ１がフルオロであり；
Ｒ３が、
（ｉ）ＣＨ２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４（ここで、ｎは２〜５である）；
（ii）ＣＨ２ＯＣＯＲ５；及び
（iii）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５
から成る群より選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＣＨ２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｒ４である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、３，５−ジシアノ−フェニル、３−クロロ−５−シアノ−フェニル又は３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルであり；Ｒ２が、ブロモ、クロロ又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ３が、ＣＨ２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４である、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１及びＸ２がＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、各場合において、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６ハロアルキルから成る群より独立して選択される２個の基で置換されたフェニルであり；
Ｒ１がフルオロであり；
Ｒ３が、各場合において、
（ｉ）ＣＨ２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４（ここで、ｎは２〜５である）；
（ii）ＣＨ２ＯＣＯＲ５；及び
（iii）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５
から成る群より独立して選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＣＨ２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｒ４である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、３，５−ジシアノ−フェニル、３−クロロ−５−シアノ−フェニル又は３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルであり；Ｒ２が、ブロモ、クロロ又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ３が、ＣＨ２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４である、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
コハク酸 モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸 モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸 モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸 モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸 モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−カルボン酸メチルエステル；
ペンタン二酸モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
酢酸 ３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメチルエステル；
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸 ３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメチルエステル；
｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメトキシカルボニルメトキシ｝−酢酸；
３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル；
３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
コハク酸 モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−カルボン酸 ２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル；
ペンタン二酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
ヘキサン二酸モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
３−［３−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−６−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；
３−｛６−ブロモ−２−フルオロ−３−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル］−フェノキシ｝−５−クロロ−ベンゾニトリル
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１−イソブチリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；
３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−メチル−アミド；
３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド；
リン酸 モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチル｝エステル；及び、
リン酸 モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメチル｝エステル
から成る群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
ＨＩＶ−１感染の治療、ＨＩＶ−１感染の予防、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの処置に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
ＨＩＶ−１感染の治療、ＨＩＶ−１感染の予防、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの処置のための医薬を製造するための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物の治療有効量及び少なくとも一つの担体、賦形剤又は希釈剤を含む薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス療法の分野、特にＡＩＤＳ及びＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）などのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）介在性疾患を処置するための非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤に関する。本発明は、新規な１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル及びインダゾリル化合物、これらの化合物を含む薬学的組成物、単剤療法又は併用療法に当該化合物を用いる、ＨＩＶ−１介在性疾患の治療又は予防のための方法を提供する。本発明の化合物は、経口投与した場合に高い血中濃度のＨＩＶ−１逆転写酵素（ＨＩＶＲＴ）阻害剤を提供する。
【０００２】
本発明は、抗ウイルス療法の分野、特にＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、ＨＩＶ−１介在性疾患の処置に有用な非ヌクレオシド系化合物に関する。本発明は、式Ｉで示される新規な複素環式化合物を単剤療法又は併用療法に用いる、ＨＩＶ−１介在性疾患、ＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療又は予防のための当該化合物を提供する。
【０００３】
ヒト免疫不全ウイルスＨＩＶは、日和見感染への感受性が付随する免疫系の、特にＣＤ４＋Ｔ細胞の破壊を特徴とする疾患である後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因因子である。ＨＩＶ感染は、また、持続性全身性リンパ節腫脹、発熱及び体重減少などの症状を特徴とする前駆性ＡＲＣ症候群に関連する。
【０００４】
他のレトロウイルスと共通して、ＨＩＶのゲノムは、ｇａｇ及びｇａｇ−ｐｏｌとして知られているタンパク質前駆体をコードし、それらはウイルスプロテアーゼによってプロセシングされてプロテアーゼ、逆転写酵素（ＲＴ）、エンドヌクレアーゼ／インテグラーゼ及びウイルスコアの成熟構造タンパク質が得られる。このプロセシングの妨害は、通常感染性のウイルスの産生を阻止する。ウイルスにコードされる酵素の阻害によるＨＩＶの制御に相当な努力が向けられてきた。
【０００５】
ＨＩＶ−１の化学療法のために広く研究されてきた二つの酵素は、ＨＩＶプロテアーゼ及びＨＩＶ逆転写酵素である。（J. S. G. Montaner et al., Antiretroviral therapy: ’the state of the art’, Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72；R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother. 1999 53 :73-86；E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572）。ＲＴＩ阻害剤の二つの一般的なクラスであるヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）及び非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤が特定されている。現在、ＣＣＲ５及びＣＸＣＲ４コレセプターが、抗ＨＩＶ−１化学療法のための潜在的ターゲットとして現れた（D. Chantry, Expert Opin. Emerg. Drugs 2004 9(1):1-7；C. G. Barber, Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):851-861；D. Schols, Curr. Topics Med. Chem. 2004 4(9):883-893；N. A. Meanwell and J. F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2003 6(4):451-461）。ＨＩＶ−１インテグラーゼのＮ−置換ヒドロキシピリミジノンカルボキサミド阻害剤は、２００３年５月１日に公開された国際公開公報第２００３／０３５０７７号にB. Crescenziらによって開示され、ＭＫ−０５１８は承認が近い。
【０００６】
ＮＲＴＩは、典型的には、ウイルスＲＴと相互作用する前にリン酸化されなければならない２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（ｄｄＮ）アナログである。対応する三リン酸エステルは、競合阻害剤又はウイルスＲＴの代替基質として機能する。そのヌクレオシドアナログは、核酸に組み込まれた後に鎖伸長過程を終止する。ＨＩＶ逆転写酵素はＤＮＡ編集能をもち、ヌクレオシドアナログを切断し、伸長を続けることにより、耐性株が遮断を克服できるようにする。現在臨床的に使用されているＮＲＴＩには、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）及びテノホビル（ＰＭＰＡ）が挙げられる。
【０００７】
ＮＮＲＴＩは、１９８９年に最初に発見された。ＮＮＲＴＩは、ＨＩＶ逆転写酵素上の非基質結合部位に可逆的に結合することにより、活性部位の形状を変化させ、又はポリメラーゼ活性を遮断するアロステリック阻害剤である。（R. W. Buckheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8)1423-1442；E. De Clercq, The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection, Antiviral Res. 1998 38: 153-179；E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherapy, Current Med. Chem. 2001 8(13): 1543-1572；G. Moyle, The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61 (1): 19-26）。実験室で３０個を超える構造クラスのＮＮＲＴＩが特定されたが、ＨＩＶの治療には三つの化合物、すなわちエファビレンツ、ネビラピン及びデラビルジンだけが承認されている。
【０００８】
当初は有望なクラスの化合物と考えられたが、in vitro及びin vivo研究から、ＮＮＲＴＩが薬剤耐性ＨＩＶ株の出現への障壁が低く、クラス特異的毒性を示すことがすぐに明らかとなった。薬剤耐性は、しばしば、ＲＴに単一点突然変異があるだけで発生する。ＮＲＴＩ、ＰＩ及びＮＮＲＴＩを用いた併用療法は、多くの場合にウイルス量を劇的に下げ、疾患の進行を減速させたが、重大な治療上の問題が残る。（R. M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Microbiol, and Inf. Dis. 2003 9(3): 186-193）。このカクテルは、全ての患者に有効なわけではなく、潜在的に重症の有害反応がしばしば起こり、急速に増殖しているＨＩＶウイルスが、野生型プロテアーゼ及び逆転写酵素の突然変異薬剤耐性変異体を巧みに創出することが証明された。ＨＩＶ−１の野生型株及びよく存在する耐性株に対して活性を有する、より安全な薬物が相変わらず必要性である。
【０００９】
式Ｉ［式中、Ｒ３はＨである］で示される化合物は、有効なＨＩＶＲＴ阻害剤であるが、それらの有用性は、わずかなバイオアベイラビリティーにより限られる。ＨＩＶ−１のための有効な治療法は、耐性株が出現する機会を最小限に抑えるために持続的に高レベルの化合物を提供する化合物を必要とする。
【００１０】
【化１】
0005411160.tif 000002
【００１１】
式Ｉ［式中、Ｒ３はＨ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びＡｒは、発明の概要に定義されたものと同義である］で示される化合物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、２００７年８月１５日に出願された米国特許出願公開第２００８００４５５１１号にKennedy-Smithらによって記載されている。
【００１２】
発明の概要
本発明は、式Ｉ
［式中、
Ｘ１及びＸ２は、独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、フッ素又は水素であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ａｒは、各場合において、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ３−７シクロアルキルから成る群より独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、各場合において：
ＣＨ２ＯＨ；
ＣＨ２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４（ここで、ｎは２〜５である）；
ＣＨ２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ４；
ＣＨ２ＯＣＯＲ５；
ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ６ＮＨ２；
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；及び
ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２
から成る群より独立して選択され；
Ｒ４は、水素又はＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アミノアルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０アミノアルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−１０アルコキシル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−１０アルコキシ、ＮＲ７ａＲ７ｂ、フェニル又はピリジニルであり（当該フェニル又はピリジニル環は、場合によりハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ及びシアノから成る群より選択される１〜３個の置換基で独立して置換されている）；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル又は天然アミノ酸の側鎖であり；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１０アミノアルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−１０アルキルである］
で示される化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩に関する。
【００１３】
式Ｉで示される化合物はＨＩＶＲＴを阻害し、ＨＩＶ−１感染の予防及び治療並びにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの処置のための方法を与える。本発明で示される化合物（ここで、Ｒ３は、この概要に記載される通りである）は、急速に効率的に循環に吸収され、強力な広域スペクトルの抗ＨＩＶ−１活性を有する高レベルの化合物を与える。本発明は、また、ＨＩＶ−１感染の予防及び治療並びにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣＤの処置に有用な、式Ｉで示される化合物を含有する組成物に関する。本発明は、さらに、単剤療法又は他の抗ウイルス剤との併用療法に有用な、式Ｉで示される化合物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１に、３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｒ−７３）の四つのプロドラッグのバイオアベイラビリティーをラット及びイヌで比較している薬物動態実験の結果を図示する。
【図２】図２に、３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｒ−７３ａ）の四つのプロドラッグのバイオアベイラビリティーをラット及びイヌで比較している薬物動態実験の結果を図示する。
【図３】図３に、５−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル（Ｒ−７７）のプロドラッグＩ−２のバイオアベイラビリティーを比較している薬物動態実験の結果のグラフを示す。
【００１５】
式Ｉ［式中、Ｒ３は水素である］で示される化合物は、他の非ヌクレオシド系ＲＴ阻害剤に耐性の突然変異株に広域スペクトルの活性を有する、ＨＩＶＲＴの強力な阻害剤である。有効な抗ウイルス療法は、耐性株の出現を最小にするために血中に高レベルの活性成分を必要とする。あいにく、これらの化合物は、限られた消化管吸収を示す。次に、それらの化合物の最適とは言えない物理的性質は、活性成分のデリバリーを高めるために採用することができるであろう製剤化の選択肢を限定する。
【００１６】
Albertは、固有の生物学的活性を欠如するが、活性薬物への代謝的変換が可能な化合物を説明するためにプロドラッグという用語を導入した。（A. Albert, Selective Toxicity, Chapman and Hall, London, 1951）。プロドラッグは、最近になって総説された（P. Ettmayer et al, J. Med Chem. 2004 47(10):2393-2404; K. Beaumont et al, Curr. Drug Metab. 2003 4:461-485；H. Bundgaard, Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities in Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed) Elsevier Science Publishers, Amersterdam 1985；G. M. Pauletti et al Adv. Drug Deliv. Rev. 1997 27:235-256；R. J. Jones and N. Bischofberger, Antiviral Res. 1995 27; 1-15及びC. R. Wagner et al., Med. Res. Rev. 2000 20:417-45）。代謝変換は特定の酵素、多くの場合に加水分解酵素により触媒されうるが、活性化合物は、また、非特異的化学課程により再生されることがある。
【００１７】
薬学的に許容されうるプロドラッグは、多くの場合に、ホストにおいて本来の生物学的活性が限られているか、又は活性がないが、代謝、例えば加水分解又は酸化されて生物学的に活性な化合物を形成しうる化合物を表す。プロドラッグの典型例には、活性化合物の官能部分に結合した生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。親化合物のアルキル化、アシル化又は他の親油性改変は、親化合物に効率的に復帰する最適な物理的化合物を用いたプロドラッグの製造に利用されてきた。
【００１８】
経口バイオアベイラビリティーを制限する要因は、多くの場合に、消化管からの吸収並びに腸壁及び肝臓による初回通過排泄である。ＧＩ管を通した経細胞吸収の最適化は、ゼロよりも大きなＤ（７．４）を必要とする。しかし、分配係数の最適化は、成功を保証しない。プロドラッグは、腸細胞における能動排出トランスポーターを避けなければならないおそれがある。腸細胞における細胞内代謝は、腸管内腔への代謝物の受動輸送又は排出ポンプによる能動輸送を招くことがある。プロドラッグは、また、ターゲット細胞又はレセプターに達する前に、血中での望まれない生体内変換に抵抗しなければならない。
【００１９】
値Ｄ（７．４）は、水相がｐＨ７．４に緩衝されている場合の分配係数を表す。分配係数は、二つの相のそれぞれにおける全ての形態の化合物（イオン化＋非イオン化）の総濃度の比である。Ｌｏｇ Ｄは、一方の溶媒中の溶質の各種形態の合計濃度の、もう一方の溶媒中のその形態の合計濃度に対する比の対数として定義される。
【００２０】
推定上のプロドラッグは、分子中に存在する化学官能基に基づき合理的に構想することができるときもあるが、プロドラッグの発見は、依然として経験的作業のままである。in vivo変換の速度及び生成に関する予測は、不確実性に満ちている。活性化合物の化学的改変は、親化合物には存在しない、望まれない物理的、化学的及び生物学的性質を示すおそれのある全く新しい分子的実体を生成する。代謝物の特定に関する規制上の要件は、多数の経路が複数の代謝物に導くならば難題をもたらすおそれがある。したがって、プロドラッグの特定は依然として不確実で、難しい作業である。そのうえ、潜在的プロドラッグの薬物動態的性質を評価することは、難しく、費用のかかる試みである。動物モデルからの薬物動態の結果をヒトに外挿することは困難なことがある。
【００２１】
本発明の目的は、ＨＩＶ−１に感染したホストを処置するための新しい化合物、方法及び組成物を提供することである。
【００２２】
本明細書に使用するような語句「ａ」又は「ａｎ」実体は、一つ又は複数のその実態を表し、例えば、化合物は、一つ若しくは複数の化合物、又は少なくとも一つの化合物を表す。そのようなものとして、「ａ」（又は「ａｎ」）、「一つ又は複数」、及び「少なくとも一つ」という用語は、本明細書において互換可能に使用することができる。
【００２３】
「本明細書において上記と同義の」という語句は、発明の概要又は最も広いクレームに提供されたような、各基についての最も広い定義を表す。それに続く他の全ての態様では、各態様に存在しうる置換基であって、明白に定義されていない置換基は、発明の概要に提供された最も広い定義をもつ。
【００２４】
本明細書に使用するような「場合による」又は「場合により」という用語は、続いて記述される事象又は状況が起こりうるが、起こる必要はないこと、並びにその記述がその事象又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により置換された」は、場合により置換された部分が水素又は置換基を組み入れてもよいことを意味する。
【００２５】
本明細書に使用する技術用語及び科学用語は、特に定義しない限り、本発明が属する分野の技術者によって通常理解される意味を有する。本明細書では当分野の技術者に公知の様々な方法及び材料について述べる。薬理学の一般原理を述べている標準的な参考文献には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が挙げられる。当業者に公知の任意の適切な材料及び／又は方法が、本発明を実施する上で利用することができる。しかし、好ましい材料及び方法は記載されている。以下の記載及び実施例で言及される材料、試薬などは、特に記載しない限り市販の入手源から得ることができる。
【００２６】
クレームの移行句であろうと本体であろうと、本明細書に使用するような「含む」及び「含んでいる」という用語は、非限定の意味を有すると解釈することができる。すなわち、これらの用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」という語句と同義に解釈することができる。方法の状況で使用する場合に、「含んでいる」という用語は、その方法が引用された工程を少なくとも含むが、追加の工程を含みうることを意味する。化合物又は組成物の状況で使用する場合に、「含んでいる」という用語は、その化合物又は組成物が引用された特徴又は構成要素を少なくとも含むが、追加的な特徴又は構成要素もまた含みうることを意味する。
【００２７】
「約」という用語は、本明細書においておよそ、ほぼ、大体、又はほとんどを意味するために使用される。「約」という用語が数値範囲と共に使用される場合に、その用語は、示された数値よりも上下の境界を拡張することによりその範囲を改変する。一般に、本明細書に使用するような「約」という用語は、述べられた値よりも上下の数値を２０％の分散だけ改変するために使用される。
【００２８】
本明細書に使用されるような、変数についての数値範囲の詳述は、本発明がその範囲内の任意の値に等しい変数を用いて実施できることを伝えることを意図する。したがって、本質的な離散変数について、その変数は、数値範囲の終点を含めたその範囲の任意の整数値に等しくなりうる。同様に、本質的な連続変数について、その変数は、数値範囲の終点を含めたその範囲の任意の実数値に等しくなりうる。一例として、０〜２の値を有すると記載された変数は、本質的な離散変数については、０、１又は２のことがあり、本質的な連続変数については、０．０、０．１、０．０１、０．００１、又は他の任意の実数値でありうる。
【００２９】
本発明の化合物が投与される対象は、特定の外傷状態を患う必要はないことが理解されよう。実際に、本発明の化合物は、何らかの症状の発症前に予防的に投与することができる。「治療の」、「治療的に」という用語及びこれらの用語の並べ替えは、治療的、緩和的及び予防的使用を包含するために使用される。よって、本明細書に使用するような「症状を処置又は軽減する」により、本発明の化合物が投与された個体の症状を、当該投与を受けていない個体の症状に比べて低減、予防、及び／又は後退させることを意味する。
【００３０】
本発明に採用又は請求された化合物を表現及び説明している構成要素又は任意の式に、任意の変数（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１又はＨｅｔ）が１回を超えて出現する場合に、各場合におけるその定義は、他のすべての場合のその定義から独立している。また、当該化合物が、安定な化合物をもたらす場合にのみ、置換基及び／又は変数の組合せは許容されうる。
【００３１】
結合の末端の記号「＊」又は結合にわたり描かれる「−−−−−−」という記号は、それぞれ、官能基又は他の化学的部分から、分子の一部であるその残りへの結合点を表す。したがって、例えば次式で示される：
【００３２】
【化２】
0005411160.tif 000003
【００３３】
本明細書に記載された定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などの化学的に関連する組合せを形成するように付加してもよいと考えられている。「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」、又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語に続く接尾語として使用される場合に、これは、他の具体的に挙げられた基より選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記と同義のアルキル基を表すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を表し、したがって、これには、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルが含まれる。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどが含まれる。したがって、本明細書に使用するような「ヒドロキシアルキル」という用語は、下に定義されたヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。−（アル）アルキル（-(ar)alkyl）という用語は、非置換アルキル又はアラルキル基のいずれかを表す。（ヘテロ）アリール又は（ヘト）アリール（(het)aryl）という用語は、アリール又はヘテロアリール基のいずれかを表す。
【００３４】
【化３】
0005411160.tif 000004
【００３５】
本発明の一態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ａｒ、Ｘ１、Ｘ２及びｎは、本明細書において上記と同義である］で示される化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩が提供される。
【００３６】
本発明の第二の態様では、式Ｉ［式中、Ｘ１はＮであり；Ｘ２はＣＨである］で示される化合物が提供される。この態様及び続く態様における置換基の定義は、その態様の記載で具体的に限定されないが、発明の概要に定義された最も広い範囲をもつ。さらに、全ての態様には、式Ｉで示される化合物の薬学的に許容されうる塩が含まれる。
【００３７】
本発明の第三の態様では、式Ｉ［式中、Ｘ１はＮであり；Ｘ２はＣＨであり；Ａｒは、各場合において、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６ハロアルキルから成る群より独立して選択される２個の基で置換されたフェニルであり；Ｒ１は、フルオロであり；Ｒ３は、（ｉ）ＣＨ２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４（ここで、ｎは２〜５である）、（ii）ＣＨ２ＯＣＯＲ５、及び（iii）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５から成る群より選択される］で示される化合物が提供される。
【００３８】
本発明の第四の態様では、式Ｉ［式中、Ｘ１はＮであり；Ｘ２はＣＨであり；Ａｒは、各場合において、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６ハロアルキルから成る群より独立して選択される２個の基で置換されたフェニルであり；Ｒ１はフルオロであり；Ｒ３は、ＣＨ２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４であり；ｎは２である］で示される化合物が提供される。
【００３９】
本発明の第五の態様では、式Ｉ［式中、Ｘ１はＮであり；Ｘ２はＣＨであり；Ａｒは、３，５−ジシアノ−フェニル、３−クロロ−５−シアノ−フェニル又は３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルであり；Ｒ１は、フルオロであり；Ｒ２は、ブロモ、クロロ又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ３は、選択されたＣＨ２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４であり、そしてｎは２〜５である］で示される化合物が提供される。
【００４０】
本発明の第六の態様では、式Ｉ［式中、Ｘ１及びＸ２はＮである］で示される化合物が提供される。
【００４１】
本発明の第七の態様では、式Ｉ［式中、Ｘ１及びＸ２はＮであり；Ａｒは、各場合において、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６ハロアルキルから成る群より独立して選択される２個の基で置換されたフェニルであり；Ｒ１はフルオロであり；そして、Ｒ３は、（ｉ）ＣＨ２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４（ここで、ｎは２〜５である）、（ii）ＣＨ２ＯＣＯＲ５、及び（iii）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５から成る群より選択される］で示される化合物が提供される。
【００４２】
本発明の第八の態様では、式Ｉ［式中、Ｘ１及びＸ２はＮであり；Ａｒは、各場合において、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６ハロアルキルから成る群より独立して選択される２個の基で置換されたフェニルであり；Ｒ１はフルオロであり；Ｒ３はＣＨ２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４であり；ｎは２である］で示される化合物が提供される。
【００４３】
本発明の第九の態様では、式Ｉ［式中、Ｘ１及びＸ２はＮであり；Ａｒは、３，５−ジシアノ−フェニル、３−クロロ−５−シアノ−フェニル又は３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルであり；Ｒ１はフルオロであり；Ｒ２は、クロロ、ブロモ又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ３はＣＨ２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４であり、ｎは２〜５である］で示される化合物が提供される。
【００４４】
本発明の第十の態様では、以下から成る群より選択される、式Ｉで示される化合物が提供される：
コハク酸 モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸 モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸 モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸 モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸 モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−カルボン酸メチルエステル；
ペンタン二酸モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
酢酸 ３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメチルエステル；
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸 ３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメチルエステル；
｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメトキシカルボニルメトキシ｝−酢酸；
３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル；
３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
コハク酸 モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−カルボン酸 ２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル；
ペンタン二酸 モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
ヘキサン二酸 モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
３−［３−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−６−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；
３−｛６−ブロモ−２−フルオロ−３−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル］−フェノキシ｝−５−クロロ−ベンゾニトリル；
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１−イソブチリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；
３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−メチル−アミド；
３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド；
リン酸 モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチル｝エステル；及び、
リン酸 モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメチル｝エステル。
【００４５】
本発明の第十一の態様では、ＨＩＶ−１感染を治療するための、又はＨＩＶ−１感染を予防するための、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣを処置するための方法が提供され、その方法は、それを必要とするホストに式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ａｒ、Ｘ１、Ｘ２及びｎは、本明細書において上記と同義である］で示される化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００４６】
本発明の第十二の態様では、ＨＩＶ−１感染を治療するための、ＨＩＶ−１感染を予防するための、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣを処置するための方法が提供され、その方法は、それを必要とするホストにＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、ＣＣＲ５アンタゴニスト及びウイルス融合阻害剤から成る群より選択される少なくとも一つの化合物の治療有効量と式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ａｒ、Ｘ１、Ｘ２及びｎは、本明細書において上記と同義である］で示される化合物を同時投与することを含む。
【００４７】
本発明の第十三の態様では、ＨＩＶ−１感染を治療するための、ＨＩＶ−１感染を予防するための、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣを処置するための方法が提供され、その方法は、それを必要とするホストに、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、エムトリシタビン（emtricibine）、アバカビル、テノホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、エトラビリン、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、アタザナビル、ロピナビル、エンフビルチド、マラビロク及びラルテグラビル（raltegravin）から成る群より選択される少なくとも一つの化合物の治療有効量を、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ａｒ、Ｘ１、Ｘ２及びｎは、本明細書において上記と同義である］で示される化合物と共に同時投与することを含む。
【００４８】
本発明の第十四の態様では、ＨＩＶ−１に感染したホストにおけるＨＩＶＲＴを阻害するための方法が提供され、その方法は、それを必要とするホストに、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ａｒ、Ｘ１、Ｘ２及びｎは、本明細書において上記と同義である］で示される化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００４９】
本発明の第十五の態様では、ＨＩＶ−１に感染したホストにおける、野生型ＨＩＶＲＴに比べて少なくとも一つの突然変異を有するＨＩＶＲＴを阻害するための方法が提供され、その方法は、それを必要とするホストに、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ａｒ、Ｘ１、Ｘ２及びｎは、本明細書において上記と同義である］で示される化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００５０】
本発明の第十六の態様では、ＨＩＶ−１に感染したホストにおける、野生型ＨＩＶＲＴに比べて少なくとも一つの突然変異を有し、ネビラピン、デラビルジン（delaviradine）、エファビレンツ、及びエトラビリン対して低い感受性を示すＨＩＶＲＴを阻害するための方法が提供され、その方法は、それを必要とするホストに、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ａｒ、Ｘ１、Ｘ２及びｎは、本明細書において上記と同義である］で示される化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００５１】
本発明の第十七の態様では、式Ｉで示される化合物及び少なくとも一つの薬学的に許容されうる担体、賦形剤又は希釈剤を含む薬学的組成物が提供される。
【００５２】
本明細書に使用する「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する非分岐又は分岐鎖飽和一価炭化水素残基を示す。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を示す。本明細書に使用される「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素から構成されるアルキルを表す。アルキル基の例には、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルを含めた低級アルキル基が挙げられる。
【００５３】
「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように、「アルキル」という用語が別の用語の後の接尾語として使用される場合に、これは、他の具体的に挙げられた基より選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記と同義のアルキル基を表すことが意図される。したがって、例えば「フェニルアルキル」は、Ｒ’がフェニル基であり、Ｒ”が本明細書において同義のアルキレン基である基Ｒ’Ｒ”−を示し、フェニルアルキル部分の結合点は、アルキレン基にあることが了解されている。アリールアルキル基の例には、非限定的に、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが挙げられる。「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、同様に解釈されるが、但しＲ’がアリール基である。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。したがって、本明細書に使用する「ヒドロキシアルキル」という用語は、下記に定義されたヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。
【００５４】
本明細書に使用するような「アルキレン」という用語は、特に示さない限り、１〜１０個の炭素原子の２価飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）又は２〜１０個の炭素原子の分岐飽和２価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又はＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を示す。メチレン（−ＣＨ２−）の場合を除き、アルキレン基の空の結合の手（open valence）は同じ原子に結合していない。アルキレン基の例には、非限定的に、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが挙げられる。
【００５５】
本明細書に使用する「アルケニル」という用語は、１又は２個のオレフィン二重結合（好ましくは１個のオレフィン二重結合）を有する２〜１０個の炭素原子を有する不飽和炭化水素鎖基を示す。本明細書に使用する「Ｃ２−１０アルケニル」は、２〜１０個の炭素から構成されるアルケニルを表す。例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）又は２−ブテニル（クロチル）である。
【００５６】
本明細書に使用する「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを意味する。本明細書に使用する「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環における３〜７個の炭素から構成されるシクロアルキルを表す。
【００５７】
本明細書に使用する「ハロアルキル」という用語は、１、２、３又はそれを超える水素原子がハロゲンにより置換されている、上記と同義の非分岐又は分岐鎖アルキル基を示す。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００５８】
本明細書に使用する「アルコキシ」という用語は、アルキルが上記と同義である−Ｏ−アルキル基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（それらの異性体を含む）が挙げられる。本明細書で使用される「低級アルコキシ」は、前記と同義の「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を示す。本明細書に使用する「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０である−Ｏ−アルキルを表す。
【００５９】
本明細書に使用する「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」という用語は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは、本明細書において同義である］で示される基を示す。
【００６０】
本明細書に使用する「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００６１】
本明細書に使用する「シアノ」という用語は、三重結合により窒素に連結している炭素、すなわち−Ｃ≡Ｎを表す。本明細書に使用する「ニトロ」は、基−ＮＯ２を表す。
【００６２】
本明細書に使用する「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」という用語は、それぞれＮＨ２（アルキレン）−、ＲＨＮ（アルキレン）−、及びＲ２Ｎ（アルキレン）−を表し、ここで、Ｒはアルキルであり、アルキレン及びアルキルはどちらも本明細書と同義である。本明細書に使用する「Ｃ１−１０アルキルアミノ」は、アルキルがＣ１−１０であるアミノアルキルを表す。本明細書に使用する「Ｃ１−１０アルキル−アミノ−Ｃ２−６アルキル」は、アルキルがＣ１−１０であり、アルキレンが（ＣＨ２）２−６である、Ｃ１−１０アルキルアミノ（アルキレン）２−６を表す。アルキレン基が三つ以上の炭素原子を有する場合に、そのアルキレンは、直鎖、例えば−（ＣＨ２）４−又は分岐、例えば−（ＣＭｅ２ＣＨ２）−でありうる。
【００６３】
本明細書に使用する「天然アミノ酸」という用語は、天然アミノ酸のＬ−異性体を意味する。天然アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオニン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、プロリン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、γ−カルボキシグルタミン酸、アルギニン、オルニチン及びリシンである。具体的に示さない限り、本出願において言及される全てのアミノ酸は、Ｌ−形である。本明細書に使用する「疎水性アミノ酸」という用語は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、及びプロリンを表す。分子の残りへの結合点での立体化学的配置を含むことなく使用される天然アミノ酸の側鎖には、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＭｅ、−（ＣＨ２）ｐＣＯＲ（ここで、Ｒは−ＯＨ又はＮＨ２であり、ｐは１又は２である）、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ２（ここで、ｑは３又は４である）、−（ＣＨ２）３−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２−ｐ−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、（３−インドリニル）メチレン、（４−イミダゾリル）メチレンが挙げられる。
【００６４】
A-M. Vandammeら（Antiviral Chemistry & Chemotherapy、1998 9:187-203）は、少なくとも三剤の組合せを含む、ヒトでのＨＩＶ−１感染の現行のＨＡＡＲＴ臨床処置を開示している。高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）は、伝統的にヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）及びプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）を用いた併用療法から成った。これらの化合物は、ウイルスの複製に必要な生化学過程を阻害する。ＨＡＡＲＴは、ＨＩＶ感染者の予後を劇的に変えたが、高度に複雑な投薬方式及び非常に重症になるおそれのある副作用を含め、現行の治療法に多数の欠点がまだ残る（A. Carr and D. A. Cooper, Lancet 2000 356(9239): 1423-1430）。そのうえ、これらの多剤療法は、ＨＩＶ−１を排除せず、長期処置は通常は多剤耐性を招くことから、長期療法でのそれらの有用性は限られる。より良いＨＩＶ−１処置を提供するために、ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩ及びウイルス融合阻害剤と共に使用することができる新しい治療法の開発は、依然として優先事項である。
【００６５】
典型的で適切なＮＲＴＩには、ジドブジン（ＡＺＴ；RETROVIR（登録商標））；ジダノシン（ｄｄＩ；VIDEX（登録商標））；ザルシタビン（ｄｄＣ；HIVID（登録商標））；スタブジン（ｄ４Ｔ；ZERIT（登録商標））；ラミブジン（３ＴＣ；EPIVIR（登録商標））；アバカビル（ZIAGEN（登録商標））；アデホビルジピボキシル［ビス−（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ；PREVON（登録商標）］；ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）、EP-0358154及びEP-0736533に開示されたヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤；ＢＣＨ−１０６５２、Biochem Pharmaにより開発中の逆転写酵素阻害剤（ＢＣＨ−１０６１８及びＢＣＨ−１０６１９のラセミ混合物の形態);Triangle Pharmaceuticalsにより開発中のエムトリシタビン（emitricitabine）［（−）−ＦＴＣ］；Vion Pharmaceuticalsにライセンスされたβ−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれβ−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデン（cytidene）と名付けられている）；ＤＡＰＤ、プリンヌクレオシド、EP-0656778に開示され、Triangle Pharmaceuticalsにライセンスされた（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキソラン；及びロデノシン（ＦｄｄＡ）、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニン、U.S. Bioscience Inc.により開発中の酸安定性プリン系逆転写酵素阻害剤が挙げられる。
【００６６】
典型的で適切なＮＮＲＴＩには、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７；VIRAMUNE（登録商標））；デラビルジン（delaviradine）（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２；RESCRIPTOR（登録商標））；エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６；SUSTIVA（登録商標））；及びエトラビリン（ＴＭＣ−１２５、INTELENCE（登録商標））が挙げられる。研究中の他のＮＮＲＴＩには、非限定的に、ＰＮＵ−１４２７２１、Pfizerにより開発中のフロピリジン−チオ−ピリミジン；ＡＧ−１５４９（以前はShionogi  ＃Ｓ−１１５３）；国際公開公報第９６／１００１９号に開示された５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカルボナート；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ピリミジンジオン）；並びに（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）及びＢ、米国特許第５，４８９，６９７号に開示されたクマリン誘導体が挙げられる。
【００６７】
典型的で適切なＰＩには、サキナビル（Ｒｏ３１−８９５９；INVIRASE（登録商標）；FORTOVASE（登録商標））；リトナビル（ＡＢＴ−５３８；NORVIR（登録商標）);インジナビル（ＭＫ−６３９；CRIXIVAN（登録商標））；ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３；VIRACEPT（登録商標））；アンプレナビル（１４１Ｗ９４；AGENERASE（登録商標））；ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）；ＤＭＰ−４５０、Triangle Pharmaceuticalsにより開発中の環状尿素；ＢＭＳ−２３２２６２３、第二世代ＨＩＶ−１  ＰＩとしてBristol-Myers Squibbにより開発中のアザペプチド；Abbottにより開発中のＡＢＴ−３７８；及びＡＧ−１５４９、Agouron Pharmaceuticals, Incにより開発中のイミダゾールカルバメートが挙げられる。
【００６８】
他の抗ウイルス剤には、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシドが挙げられる。リボヌクレオシド三リン酸還元酵素阻害剤であるヒドロキシ尿素（Droxia）は、ジダノシンの活性に相乗的効果をもつことが示され、スタブジンと共に研究されてきた。ＩＬ−２（アルデスロイキン；PROLEUKIN（登録商標）)は、味の素のEP-0142268、武田のEP-0176299、及びChironの米国特許ＲＥ第３３，６５３号、第４，５３０，７８７号、第４，５６９，７９０号、第４，６０４，３７７号、第４，７４８，２３４号、第４，７５２，５８５号、及び第４，９４９，３１４号に開示されている。３６アミノ酸の合成ペプチドであるペンタフシド（FUZEON（登録商標））は、ターゲットの膜とのＨＩＶ−１の融合を阻害する。ペンタフシド（３〜１００mg/日）は、３剤併用療法に抗療性のＨＩＶ−１陽性患者に対してエファビレンツ及び二つのＰＩと一緒に連続ｓｃ注入又は注射として与えられ；１００mg/日の使用が好ましい。リバビリンは１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである。
【００６９】
「カルボキシＣ１−７アルキル」又は「Ｃ１−７カルボキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも一つの水素原子がカルボキシル基によって置き換えられている、上記と同義のＣ１−７アルキル基を意味する。
【００７０】
通例使用される略語には、アセチル（Ａｃ）、気圧（Ａｔｍ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−tert−ブチルピロカルボネート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical Abstracts登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルtert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が挙げられる。アルキル部分と共に使用する場合に、接頭語ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（ｓｅｃ−）、第三級（tert−）及びネオ−を含めた通例の命名は、慣例的な意味を有する。（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.）。
【００７１】
化合物及び調製
本発明により包含され、本発明の範囲に入る代表的な化合物の例を、以下の表に提供する。これらの例及びそれに続く調製は、当業者が本発明をより明確に理解し実施できるように提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、それを単に例示及び代表するものとして見なすべきである。
【００７２】
一般に、本出願に使用する命名法は、ＩＵＰＡＣの系統的な用語を作製するためのBeilstein Instituteコンピューター化システムであるAUTONOM（商標）v.4.0に基づく。描かれた構造と、その構造に与えられた名の間に矛盾があるならば、描かれた構造をより重視されたい。加えて、構造又は構造の部分の立体化学性が、例えば太線又は点線で表示されていないならば、その構造又は構造の部分は、その全ての立体異性体を包含すると解釈されたい。
【００７３】
【表１】
0005411160.tif 000005
0005411160.tif 000006
0005411160.tif 000007
【００７４】
本発明の化合物は、下に示され、説明される例示的な合成反応スキームに示される多様な方法により製造することができる。これらの化合物を調製するときに使用される出発物質及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.などの販売業者から入手することができるか、また、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21；R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999；Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11；及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に示される手順に準じて、当業者に公知の方法により調製される。以下の合成反応スキームは、単に、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の例示であり、様々な改変を、これらの合成反応スキームに加えることができ、本出願に含まれる開示を参照した当業者に示唆するであろう。
【００７５】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、非限定的に、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含めた通例の技法を使用して単離及び精製することができる。そのような物質は、物理定数及びスペクトルのデータを含めた通例の手段を使用して特徴づけることができる。
【００７６】
別に明記しない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは大気圧の不活性雰囲気下で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、最も好ましくかつ好都合にはおよそ室温（又は外界温度）で、例えば約２０℃で行われる。
【００７７】
以下のスキームにおけるいくつかの化合物を、一般化された置換基を用いて示すが、当業者は、本発明に考えられる様々な化合物を得るためにＲ基の性質を変更できることを直ちに認識するであろう。そのうえ、反応条件は具体例であり、代替条件は周知である。以下の実施例における反応系列は、特許請求の範囲に示される本発明の範囲を限定するつもりはない。
【００７８】
【化４】
0005411160.tif 000008
【００７９】
縮合ピラゾールをホルムアルデヒドで処理してアルコールＡ−２を形成させ、次にアシルハライド、無水物又は活性化カルボン酸誘導体でそれをアシル化して、Ａ−３を得ることにより、式Ｉで示される化合物のＮ−アシルオキシメチル誘導体（Ａ−３）［式中、Ｒ’は、カルボキシ−Ｃ２−５アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アミノアルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０アミノアルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−１０アルコキシル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−１０アルコキシ、ＮＲ７ａＲ７ｂ、場合により置換されたフェニル又は場合により置換若しくはピリジニルであるか、又はＣ（＝Ｏ）Ｒ’はα−アミノ酸を構成する］を調製する。ホルムアルデヒドの処理を省略することを除き、ピラゾール性窒素をアシルハライド、無水物又は活性化カルボン酸誘導体を用いてアシル化し、Ｎ−アシル誘導体（Ａ−４）を同様に調製する。ホスホリルオキシメチル誘導体（Ａ−６）は、対応するクロロメチル化合物（Ａ−５）から、ジアルキルリン酸ジエステルを用いる置換によりＡ−６［式中、Ｙはアルキルである］を得て、それをさらに脱アルキル化してＡ−６［式中、Ｙは水素、アルカリ又はアルカリカチオン塩である］を得ることにより調製した。前駆体である式Ａ−１の必要なピラゾールは、J. Kennedy-Smithらによって２００７年８月１５日に出願された、その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願第１１／８９３，３４９号に記載されている。式Ａ−１で示される化合物を調製する手順は、本明細書に含まれる参考実施例に見出すことができる。
【００８０】
本発明の化合物を調製するために使用することのできる活性化カルボン酸は、ペプチドカップリング反応のために大規模に研究されており、任意の複数の代替法が適するであろう。ヒドロキシメチルホスフェート誘導体を、対応するクロロメチル誘導体を、ジアルキルホスフェートで処理して、対応するジアルキルホスフェートを得て、それを脱アルキル化して、本発明の化合物が製造することから調製される。
【００８１】
生物学的アッセイ
縮合ピラゾール（Ａ−１）がin vivoで生成してＨＩＶＲＴを阻害する能力は、実施例９に開示した酵素阻害アッセイにより決定することができる。解決すべき問題は、ウイルスの複製を遮断して耐性株の形成を抑制するために十分なＨＩＶ−１転写酵素阻害剤を送達することである。プロドラッグの経口服用後に全身循環中に形成するピラゾールのレベルを評価するために、実施例１０及び１１における薬物動態アッセイを使用する。
【００８２】
薬用量と投与
本発明の化合物は、多様な経口投与剤形及び担体に処方することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の形態でありうる。本発明の化合物は、数ある投与経路の中で、連続（静脈内点滴）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（透過促進剤を含みうる）、口腔内、鼻腔内、吸入及び坐剤投与を含めた、他の投与経路により投与した場合に有効である。好ましい投与方式は、一般に、苦痛の程度及び活性成分に対する患者の応答に応じて調整できる好都合な１日投薬方式を使用する経口である。
【００８３】
本発明の一つ又は複数の化合物と同様にそれらの薬学的に使用可能な塩は、一つ又は複数の慣用の賦形剤、担体又は希釈剤と一緒に、薬学的組成物の形態及び単位投薬の形態にすることができる。薬学的組成物及び単位投薬剤形は、追加的な活性化合物又は主薬の存在下又は不在下で、慣用の比率の慣用の成分から成ることがあり、単位投薬剤形は、採用しようとする１日投薬範囲と釣り合った活性成分の任意の適切な有効量を含有しうる。薬学的組成物は、経口使用のための錠剤若しくは充填済みカプセル剤などの固形剤、半固形剤、散剤、徐放製剤、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは充填済みカプセル剤などの液体；又は直腸又は膣投与用の坐剤の形態；又は非経口使用のための滅菌注射液の形態で使用することができる。典型的な調製物は、約５〜約９５(w/w)％の一つ又は複数の活性化合物を含有するであろう。「調製物」又は「投薬剤形」という用語には、活性化合物の固形製剤と液体製剤の両方が含まれることが意図され、当業者は、ターゲットの器官又は組織に、そして所望の用量及び薬物動態パラメーターに応じて活性成分が異なる調製物に存在しうることを理解するであろう。
【００８４】
本明細書に使用する「賦形剤」という用語は、一般に安全で、無毒で、生物学的にも他の面でも有害ではない薬学的組成物を調製するうえで有用な化合物を表し、それには、ヒトの薬学的使用と同様に獣医学的使用に許容されうる賦形剤が含まれる。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般に、意図される投与経路及び標準的な薬学的慣例に関して選択された一つ又は複数の適切な薬学的賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与されるであろう。
【００８５】
活性成分の「薬学的に許容されうる塩」形態は、また、非塩形態に不在であった所望の薬物動態性質を活性成分に最初に付与することができ、身体におけるその治療活性に関する活性成分の薬力学にプラスの影響さえ与えることがある。化合物の「薬学的に許容されうる塩」という語句は、薬学的に許容されうる塩であって、親化合物の所望の薬理活性を保有する塩を意味する。そのような塩には：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成した酸付加塩、又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成した酸付加塩；或いは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンで置き換えられているか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基に配位するかのいずれかの場合に形成する塩が挙げられる。薬学的に許容されうる塩の全ての参照には、同じ酸付加塩の本明細書と同義の溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）が含まれることを了解すべきである。
【００８６】
「薬学的に許容されうる」は、その部分が、一般に安全で、無毒で、生物学的にも他の面でも有害ではない薬学的組成物を調製するうえで有用なことを意味する。
【００８７】
固形調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒が挙げられる。固形担体は、また、希釈剤、着香剤、溶解補助剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料として作用しうる一つ又は複数の物質でありうる。散剤中の担体は、一般に、微粉化活性成分と混合された微粉化固体である。錠剤中の活性成分は、一般に、適切な比率で必要な結合能を有する担体と混合され、所望の形状及び大きさに圧縮される。適切な担体には、非限定的に炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などが挙げられる。固形調製物は、活性成分に加えて、着色料、着香料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、粘稠化剤、溶解補助剤などを含有しうる。
【００８８】
経口投与に適した液体製剤には、また、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤などの液体製剤が挙げられる。これらには、使用直前に液体剤形調製物に変換することが意図された固形調製物が含まれる。乳剤は、溶液、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製することができるか、又はレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、若しくはアラビアゴムなどの乳化剤を含有しうる。水性液剤は、水に活性成分を溶解させ、並びに適切な着色料、着香料、安定化剤及び粘稠化剤を添加することによって調製することができる。水性懸濁剤は、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤などの粘性物質と共に、微粉化活性成分を水に分散させることによって調製することができる。
【００８９】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射又は連続注入）用に処方してもよく、アンプル、充填済みシリンジ、少量輸液中の単位投与形態で、又は保存料が添加された多回用容器中で提供してもよい。これらの組成物は、油性又は水性ビヒクルに入れた懸濁剤、液剤、又は乳剤の形態、例えば水性ポリエチレングリコール中の液剤の形態を採りうる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、それらは、保存料、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤化用助剤を含有しうる。又は、活性成分は、使用前に適切なビヒクルで、例えば無菌で無発熱物質の水で構成するために、無菌固体の無菌的単離又は溶液からの凍結乾燥により得られた粉末形態であってもよい。
【００９０】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして表皮に局所投与するために処方することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば適切な粘稠化剤及び／又はゲル化剤を添加して水性又は油性基剤と共に処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤と共に処方することができ、一般に一つ又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、又は着色料もまた含有するであろう。口内局所投与に適した製剤には、香味基剤、通常はスクロース及びアラビアゴム若しくはトラガカントに活性薬剤を含む口中錠；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【００９１】
本発明の化合物は、坐剤としての投与のために処方してもよい。脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混合物などの低融点ろうを最初に融解させ、例えば撹拌により活性成分を均一に分散させる。次に、融解した均一混合物を好適な大きさの型に流し込み、冷却及び固化させる。
【００９２】
本発明の化合物は、膣投与用に処方することができる。ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤又はスプレー剤は、活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが公知の担体を含有する。
【００９３】
本発明の化合物は、鼻腔内投与のために処方することができる。液剤又は懸濁剤を慣用の手段により、例えばスポイト、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接適用する。これらの製剤は、単回又は多回投与形態で提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合、これは、患者が適切な所定容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより達成することができる。スプレー剤の場合、これは、例えば定量噴霧式スプレーポンプにより達成することができる。
【００９４】
本発明の化合物は、特に呼吸器への、鼻腔内投与を含めたエアロゾル投与のために処方することができる。それらの化合物は、一般に、例えば５ミクロン以下のオーダの小さな粒子サイズを有するであろう。そのような粒子サイズは、当技術分野で公知の手段により、例えば微粒子化により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素若しくは他の適切な気体などの適切な噴射剤と共に加圧パックの中に用意される。エアロゾルは、好都合にはまた、レシチンなどの界面活性剤を含有しうる。薬物の用量は、定量バルブによりコントロールすることができる。又は、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供することができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば吸入器により粉末を投与できるゼラチン又はブリスターパックの、例えばカプセル又はカートリッジに入れた単回投与形態で提供することができる。
【００９５】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続性又は徐放投与に適合した腸溶性コーティングにより調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物デリバリー装置に入れて処方することができる。これらのデリバリーシステムは、化合物の持続性放出が必要な場合、及び患者が治療計画に従うことが重要な場合に有利である。経皮デリバリーシステムにおける化合物を、多くの場合に皮膚接着性固体支持体に付着させる。関心が持たれる化合物を、透過促進剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組合せることもできる。持続性放出デリバリーシステムを外科手術又は注射により皮下の皮下層に挿入する。皮下インプラントは、液体可溶性の膜、例えばシリコーンゴムに、又は生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸に化合物を封入している。
【００９６】
適切な製剤は、薬学的担体、希釈剤及び賦形剤と一緒に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練の製剤科学者は、本発明の組成物を不安定にすることなしに、また、それらの治療活性を損なうことなしに、特定の投与経路のために数多くの製剤を提供するために、本明細書の教示の範囲内で製剤を改変することができる。
【００９７】
本発明の化合物を水又は他のビヒクルにより可溶性にするためのそれらの改変は、例えば十分に当技術分野の通常の技術の範囲内である小さな改変（塩形成、エステル化など）により容易に達成することができる。患者における有益効果を最大にするために本発明の化合物の薬物動態を管理するために、特定の化合物の投与経路及び投薬方式を改変することもまた、十分に当技術分野の通常の技術の範囲内である。
【００９８】
本明細書に使用する「治療有効量」という用語は、個体における疾患の症状を低減するために必要な量を意味する。その用量は、各特定の場合での個別の要件に適合されるであろう。その投薬量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢及び全身健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与の経路及び形態、並びに担当医師の好み及び経験などの多数の要因に応じて広い範囲を変動しうる。経口投与では、約０．０１〜約１０００mg/kg体重/日の１日投薬量が単剤療法及び／又は併用療法に適切であろう。好ましい１日投薬量は、１日あたり約０．１〜約５００mg/kg体重、さらに好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重である。したがって、７０kgのヒトへの投与について、投薬範囲は１日あたり約７mg〜０．７gであろう。１日投薬量は、単回投薬又は分割投薬として、典型的には１日１〜５回投与することができる。一般に、化合物の最適用量未満の低い投薬量で処置を開始する。その後、個別の患者について最適効果に達するまで投薬量を少しずつ増加させる。本明細書に記載された疾患の処置において、当業者は、過度の実験なしに個人の知識、経験及び本出願の開示をよりどころに、所与の疾患及び患者について本発明の化合物の治療有効量を確かめることができるであろう。
【００９９】
本発明の態様では、活性化合物又は塩は、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、別の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤又はＣＣＲ５若しくはＣＸＣＲ４アンタゴニストなどの別の抗ウイルス剤と組合せて投与することができる。加えて、ＣＤ４へのウイルスのドッキングを遮断し、本発明の化合物と共に使用できる化合物が同定された。活性化合物又はその誘導体若しくは塩を別の抗ウイルス剤と組合せて投与する場合に、活性は親化合物よりも増加することがある。処置が併用療法である場合に、そのような投与は、ヌクレオシド誘導体の投与と同時又は連続的でありうる。したがって、本明細書に使用する「同時投与」には、一緒に、又は別々に薬剤を投与することが含まれる。二つ以上の薬剤を一緒に投与することは、二つ以上の活性成分を含有する単一製剤により、又は単一の活性薬剤を有する二つ以上の投薬形態を実質的に同時に投与することにより達成することができる。さらに、本明細書に使用するＨＩＶ−１感染の処置には、また、ＨＩＶ−１感染又はその臨床症状に関連する又は仲介される疾患又は状態の治療又は予防が含まれる。
【０１００】
実施例１
コハク酸 モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチル｝エステル（Ｉ−１）
【０１０１】
【化５】
0005411160.tif 000009
【０１０２】
工程１  −  Ｒ−５４（１．６ｇ）、３７％ ホルムアルデヒド水溶液及びＭｅＯＨの混合物を、不活性雰囲気下、６０℃で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、得られた溶液をＨ２Ｏで希釈し、得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、空気乾燥させて、１０を１．６３ｇ得た。
【０１０３】
工程２  −  １０（０．４８８、１mmol）、無水コハク酸（０．１５ｇ、１．５mmol）、ＤＭＡＰ（６．１mg、０．０５mmol）及びＤＣＭ（１０mL）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２８mL、１．６３mmol）を室温で加え、得られた混合物を室温で撹拌した。溶液は１０分で均質になった。１時間後、反応物をさらなるＤＣＭ（２０mL）で希釈し、１０％ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。ガム状の残留物をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、超音波処理して白色の粉末を得、それを濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、Ｉ−１を０．４ｇ得た。さらなる０．１ｇを、母液から第２の収穫物で回収した：  分析：Ｃ２５Ｈ１７ＢｒＣｌＦＮ４Ｏ５の計算値：Ｃ、５１．０９；  Ｈ、２．９２；  Ｎ、９．５３；  実測値：Ｃ、５１．０１；  Ｈ、２．９３；  Ｎ、９．５２。
【０１０４】
工程１で、Ｒ−５４の代わりに５−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル（Ｒ−５８）を使用したこと以外は同様にして、Ｉ−２を調製した。
【０１０５】
実施例２
コハク酸 モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメチル｝エステル（Ｉ−３）
工程１  −  ３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｒ−７３、１．３２ｇ、２．８８mmol）、３７％ ホルムアルデヒド水溶液（１００mL）及びＭｅＯＨ（１００mL）の懸濁液を、６７℃で３５時間撹拌した。揮発性溶媒を蒸発させ、残留物をＨ２Ｏで希釈し、得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、空気乾燥させて、３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（１２）１．２７ｇを得た。
【０１０６】
工程２  −  １２（１．２８ｇ、２．６２mmol）、無水コハク酸（０．３９ｇ、３．９３mmol）、ＤＭＡＰ（１６mg、０．１３mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．７３mL、４．１９mmol）及びＤＣＭ（６５mL）の混合物を、不活性雰囲気下、室温で３時間撹拌した。揮発性溶媒を蒸発させ、粗残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（１〜４％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−３を０．７５ｇ褐色の固体として得、それを減圧下で１１０℃にて一晩乾燥させた：分析：Ｃ２４Ｈ１６ＢｒＣｌＦＮ５Ｏ５の計算値：Ｃ、４８．２９；  Ｈ、２．８５；  Ｎ、１１．７３；  実測値：Ｃ、４８．３１；  Ｈ、２．６８；  Ｎ、１１．５７。
【０１０７】
工程１で、Ｒ−７３を５−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル（Ｒ−７７）に代えたこと以外は同様にして、Ｉ−４を調製した。
【０１０８】
工程１で、Ｒ−７３を５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｒ−７３ａ）に代えたこと以外は同様にして、Ｉ−５を調製した。
【０１０９】
工程２で、無水コハク酸をジヒドロピラン−２，６−ジオン（グルタル酸無水物）に代えたこと以外は同様にして、Ｉ−７を調製した。
【０１１０】
工程２で、コハク酸を１，４−ジオキサン−２，６−ジオン（ＣＡＳＲＮ ４４８０−８３−５）に代えたこと以外は同様にして、Ｉ−１０を調製した。
【０１１１】
工程１で、Ｒ−７３を５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル（Ｒ−７３ｂ）に代えたこと以外は同様にして、Ｉ−１２を調製した。
【０１１２】
工程１で、Ｒ−７３を３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｒ−７３ａ）に代え、工程２で、無水コハク酸をグルタル酸無水物に代えたこと以外は同様にして、Ｉ−１４を調製した。
【０１１３】
工程２で、無水コハク酸を２，７−オキセパンジオン（アジピン酸無水物、ＣＡＳＲＮ  ２０３５−７５−８）に代えたこと以外は同様にして、Ｉ−１５を調製した。
【０１１４】
実施例３
酢酸  ３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメチルエステル（Ｉ−８）
【０１１５】
【化６】
0005411160.tif 000010
【０１１６】
１２（０．１ｇ、０．２mmol）及びＤＣＭ（３mL）の溶液に、ピリジン（０．０８mL、１．０mmol）及び無水酢酸（６１２mg、６mmol）を加えた。得られた溶液を、不活性雰囲気下、室温で一晩撹拌した。出発物質が依然として認められ、ピリジン（０．０８mL）及びＡｃ２Ｏ（０．６１２ｇ）のさらなるアリコートを加え、得られた混合物を５５℃で約５時間撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、残留物を、１％ ＴＥＡを含有する６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２  ＴＬＣプレート上の２つのバッチで精製した。生成物をプレートから溶離し、ＤＣＭ／ヘキサンから結晶化して、Ｉ−８を０．０７６ｇ得た：分析：Ｃ２２Ｈ１４ＢｒＣｌＦＮ５Ｏ３の計算値：Ｃ、４９．７９；  Ｈ、２．６６；  Ｎ、１３．２０；  実測値：Ｃ、４９．８７；  Ｈ、２．６３；  Ｎ、１２．９２。
【０１１７】
実施例４
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸 ３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸塩（Ｉ−９）
【０１１８】
【化７】
0005411160.tif 000011
【０１１９】
工程１  −  １２（０．２００ｇ、０．４mmol）及び無水ＤＭＦ（５mL）の溶液に、ＴＥＡ（０．２当量）及び（Ｓ）−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物（０．１１７ｇ、０．４８mmol）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を同容量のＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、ＥｔＯＡｃ相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、１％ ＴＥＡを含有する３．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＴＬＣプレート上で精製して、２５０mgの１３を粘性で黄色の油状物として得た。
【０１２０】
工程２  −  Ａｒ流でフラッシュした、１３（５５mg、０．０７mmol）、Ｅｔ２Ｏ（１mL）及び撹拌子を含むバイアルに、１．０M ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（０．２１mL）を加えた。Ａｒラインを除去し、バイアルの蓋をして、３．５時間撹拌した。固体を遠心分離し、液体をデカントした。固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンに２回懸濁し、遠心分離して、液体をデカントした。サンプルは依然としていくらかの出発物質を含有し、ＨＣｌ／ジオキサンのさらなるアリコート（２．５当量）を加えたこと以外は、そのプロセスを繰り返し、溶液を６時間撹拌した。第２の５０mgバッチを同様に調製し、生成物を合わせた。粗生成物を真空オーブン中で乾燥させて、Ｉ−９を６４mg得た。
【０１２１】
実施例５
３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−６）
【０１２２】
【化８】
0005411160.tif 000012
【０１２３】
無水ＴＨＦ（１０mL）中のＲ−７３（０．２００ｇ、０．４４mmol）の溶液に、Ｍｅ３ＳｉＣＮ（０．１９mL、１．５４mmol）を加え、続いてクロロギ酸メチル（０．１０５ｇ）０．９５mL及びＭｅＣＮ（２mL）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで再び抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを加えると、固体の沈殿物が得られたた。固体をＥｔ２Ｏ／ヘキサンでトリチュレートを繰り返して、０．０６１のＩ−６を黄色の固体として得、それを真空オーブン中で一晩乾燥させた。
【０１２４】
クロロギ酸メチルをそれぞれクロロギ酸エチル及びクロロギ酸イソ−プロピルに代えたこと以外は同様にして、Ｉ−９及びＩ−２０を調製した。
【０１２５】
実施例６
３−［３−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−６−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−１６）
Ｒ−７３（０．０５０ｇ、０．１１mmol）及び乾燥ＭｅＣＮ（３mL）の溶液に、Ｍｅ３ＳｉＣＮ（０．１mL、７当量）及びアセチルクロリド（０．０１３ｇ、ＡｃＣｌの２７mgの溶液０．４８mL及びＭｅＣＮ １．０mL）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０mL）、ＥｔＯＡｃ（３０mL）及び５％ ＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）を順次加えた。ＥｔＯＡｃ相を分離し、蒸発させた。残留物をＤＣＭに取り、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、生成物をＤＣＭ／ヘキサン類から再結晶化により精製して、０．３９ｇのＩ−１６を明褐色の粉末として得た。
【０１２６】
アセチルクロリドをニコチノイルクロリドに代えたこと以外は、３−｛６−ブロモ−２−フルオロ−３−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル］−フェノキシ｝−５−クロロ−ベンゾニトリルを同様にして調製して、Ｉ−１７を得た：分析：Ｃ２５Ｈ１３ＢｒＣｌＦＮ６Ｏ２の計算値：Ｃ、５３．２６；  Ｈ、２．３２；  Ｎ、１４．９１；  実測値：Ｃ、５３．３１；  Ｈ、２．２２；  Ｎ、１４．７２。
【０１２７】
実施例７
３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−メチル−アミド；塩酸塩（Ｉ−１９）
工程１  −  オーブン乾燥させたバイアルに、ＤＩＰＥＡ（０．４４mL、２．５mmol）、tert−ブチル−２−（メチルアミノ）エチルカルバメート（１３２．４mg、０．７６mmol、ＣＡＳＲＮ １２２７３４−３２−１）及びＤＣＭ（２mL）を入れた。オーブン乾燥させたマイクロ波フラスコに、ビス−トリクロロメチルカルボナート（０．０９０ｇ）及びＤＣＭ（４mL）を入れ、０℃に冷却した。前者の溶液を、シリンジを介して約２分かけて冷却した炭酸化溶液に加え、０°で５分間撹拌し、室温に温まるにまかせた。得られた溶液にＲ−５４（０．３５０ｇ）を加え、続いてピリジン（０．２mL）を加えた。得られた混合物を密閉管中で７０℃にて約１６時間加熱した。固体の物質を濾過した。固体及び濾液の両方とも出発物質及び所望の尿素を含んでいた。粗生成物を７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する３つの分取ＴＬＣプレートを使用して精製した。プレートから回収された生成物を、別の分取ＴＬＣプレートに付し、４５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、次に５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで順次展開し、次にプレートから溶離した。得られた生成物をＥｔ２Ｏ／ヘキサンでトリチュレートし、濾過して、対応するＢｏｃウレア（１４）を０．０１８ｇ得た。
【０１２８】
工程２  −  １４（０．０３５ｇ、０．０５３mmol）、ＤＣＭ（２mL）、ＥｔＯＡｃ（６滴）及びＭｅＯＨ（３滴）の溶液に１M ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（０．１３mL）を加え、１時間撹拌し、その後１M ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏのさらなるアリコートを加えた。１時間後、ほとんど反応が認められず、１M ＨＣｌ／ジオキサン（０．１mL）を加えた。１時間撹拌した後、揮発性溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏ／ヘキサン（１：１）でトリチュレートし、濾過し、真空オーブン中で乾燥させて、３１mgのＩ−１９を白色の粉末として得た。
【０１２９】
実施例８
３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−カルボン酸  ２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル；塩酸塩（Ｉ−１３）
工程１  −  オーブン乾燥させたバイアル中で、１−ジメチルアミノ−２−プロパノール（０．７３mL、６mmol）、乾燥ピリジン（０．５mL、０．５当量）及びＤＣＭ（２．５mL）を混合した。第２のオーブン乾燥させたフラスコにホスゲン（０．６mL、１当量、トルエン中の２０％溶液）及び乾燥ＤＣＭ（１０mL）を入れ、溶液をＮ２下で保持して、−４０℃に冷却した。バイアルの内容物を滴下し、得られた溶液を−４０℃で５分間撹拌し、次に室温に温まるにまかせた。得られた溶液にＲ−７３（０．２２５ｇ、０．４９mmol）を加え、得られた混合物を３時間撹拌した。溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、液相を得られた沈殿物からデカントした。固体をＥｔ２Ｏ（２×２０mL）で２回洗浄し、上澄みの溶液を合わせて、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（３０mL）と２．５％ ＮａＨＣＯ３（３０mL）に分配した。ＥｔＯＡｃ溶液を同量のブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過して、蒸発させた。エステルをＤＣＭ（２mL）に溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液（１M）０．５mLを加えた。得られた溶液を１０分間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭの上澄みをデカントし、残留物をＥｔ２Ｏに取り、蒸発させ、真空オーブン中で乾燥させて、約１２％のＲ−７３を含有するＩ−１３を０．１１８ｇ得た。
【０１３０】
実施例９
リン酸 モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメチル｝エステル（Ｉ−１８）
工程１  −  １０（１．２４ｇ、２．５４mmol）とＤＣＭ（１００mL）の懸濁液に、塩化チオニル（２mL）を加えた。得られた溶液を１時間撹拌し、次に蒸発させ、ベンゼンに再懸濁し、再蒸発させて、３−［６−ブロモ−３−（１−クロロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（１６）１．３２ｇを黄色の泡状物として得、それをさらに精製しないで次の工程に使用した。
【０１３１】
工程２  −  ＭｅＣＮ（７０mL）中の１６（１．２８ｇ、２．５４mmol）、ジ−tert−ブチルホスファート（１．０６ｇ、５．０８mmol）の混合物に、Ａｇ２Ｏ（０．５９ｇ、２．５４mmol）を加え、得られた混合物を室温で１日間撹拌した。得られた混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を蒸発させ、粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、リン酸 ３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチルエステル ジ−tert−ブチルエステル（１８）１．１ｇを得た。
【０１３２】
工程３  −  ＤＣＭ（２mL）中の１８（０．１７９ｇ）の溶液にＴＦＡ（１mL）を加え、得られた溶液を室温で１分間撹拌した。室温又はそれより低い温度で溶液を保持しながら溶媒をＮ２流で除去した。ベンゼン（１０mL）を残留物に加え、室温又はそれより低い温度で浴を保持しながらベンゼンを減圧下で除去した。残留物を無水ＭｅＣＮ中で撹拌し、１．００N ＮａＯＨ水溶液（０．５３mL）を加えると、白色の固体が生成した。懸濁液を５分間撹拌し、次に濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し、固体を真空デシケーター中で乾燥させ、高真空下で一晩乾燥させて、０．１２９ｇのＩ−１８を白色の固体として得た：nmr (D2O) δ 4.32 (2H, s, CH2), 5.95 (2H, d, CH2O), 7.07-7.41 (6H, m, Ar), 8.01 (1H, d, Ar), 8.47 (1H, d, Ar)。
【０１３３】
実施例１０
ヘテロポリマーＨＩＶ逆転写酵素アッセイ：阻害剤のＩＣ５０測定
９６ウェルMillipore MultiScreen MADVNOB50プレート中で、精製リコンビナント酵素及びポリ（ｒＡ）／オリゴ（ｄＴ）１６テンプレート−プライマーを合計容積５０μLで用いてＨＩＶ−Ｉ ＲＴアッセイを実施した。アッセイの構成要素は、終濃度１０％ＤＭＳＯ中に、５０mM Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、５０mM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡ、６mMＭｇＣｌ２、５μM ｄＴＴＰ、０．１５μCi ［３Ｈ］ｄＴＴＰ、２．５μg/mlオリゴ（ｄＴ）１６と予備アニーリングした５μg/mlポリ（ｒＡ）及び一連の濃度の阻害剤であった。反応は、４nM ＨＩＶ−Ｉ ＲＴを添加することにより開始し、３７℃で３０分間インキュベーションした後に、５０μlの氷冷２０％ＴＣＡの添加により反応を停止させ、４℃で３０分間沈殿させた。プレートに真空を適用することにより沈殿を収集し、２００μlの１０％ ＴＣＡで３回及び２００μlの７０％エタノールで２回、連続的に洗浄した。最後に、プレートを乾燥させ、ウェル１個あたり２５μlのシンチレーション液を添加後にPackard TopCounterで放射能を計数した。ｌｏｇ１０阻害剤濃度に対して阻害率（％）をプロットすることによりＩＣ５０を計算した。代表的なＩＣ５０のデータを表２に示す。
【０１３４】
【表２】
0005411160.tif 000013
【０１３５】
実施例１１
ラットにおける薬物動態パラメーターの測定
体重２００〜２５０ｇの非去勢雄性IGS Wistar Hanラット（Crl:WI(GLx/BRL/Han)IGS BR（Hanover-Wistar）ラット）を使用した。実験化合物の各用量レベルについてラット２匹の群を使用した。実験を通して動物に固形飼料及び水を通常通り摂取させた。被験物質を、５mgヒプロメロース２９１０、ＵＳＰ（５０cps）；４mgポリソルベート８０、ＮＦ；９mgベンジルアルコール、ＮＦ；適量の注射用滅菌水、ＵＳＰ、２又は２５mg/kgのＲ−７３を含有する水性懸濁液として処方し、経管的に経口投与した。０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、及び８時間に頸静脈カニューレから、そして２４時間に心穿刺により、処置されたラットから血液試料（０．３mL）を採取した。シュウ酸カリウム／ＮａＦが入ったチューブに試料を採取し、試料採取手順の間は氷上で保存した。できるだけ早く試料を−４℃の冷却遠心機で回転させ、血漿試料を分析まで−８０℃の冷凍庫で保存した。血漿のアリコート（０．０５mL）を、２００ng/mLの内部標準を含有する０．１５mLのアセトニトリルと混合した。未処置ラットの血漿の０．０５mLアリコートを、２００ng/mLの内部標準を含有する０．１５mLのアセトニトリルと混合することにより一組の較正用標準を調製した。各血漿試料及び較正用標準を徹底的にボルテックス撹拌し、次に３５００rpmで２０分間遠心分離してタンパク質を沈殿させた。遠心分離からの上清（各１５０μL）を９６ウェルプレートに移し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に供した。
【０１３６】
試料の分析  タンデム質量分析を備える高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を使用してプロドラッグを分析した。分離に使用したＡＣＥ Ｃ１８（５０×２．１mm）カラム（５mm）の前にＢＤＳ Ｃ１８ガードカラムを配置した。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）をイオン化工程のために使用した。移動相Ａは、０．１％ギ酸を有する５mM酢酸アンモニウム水溶液を含有し、移動相Ｂは、０．１％ギ酸を有する、５０：５０のＭｅＯＨ：アセトニトリルを含有した。流速０．３mL/分で以下の勾配により溶出を行った。
【０１３７】
【表３】
0005411160.tif 000014
【０１３８】
本発明の化合物についての代表的なデータを表３に示す。
【０１３９】
実施例１２
イヌにおける薬物動態パラメーターの測定
体重８〜１３kgの処女雌性Marshall Farmsビーグル犬を使用した。実験化合物の各用量レベルについてイヌ２匹の群を使用した。実験を通して動物に固形飼料及び水を通常通り摂取させた。被験物質を、５mgヒプロメロース２９１０、ＵＳＰ（５０cps）；４mgポリソルベート８０、ＮＦ；９mgベンジルアルコール、ＮＦ；適量の注射用滅菌水、ＵＳＰ、２又は２５mg/kgのＲ−７３を含有する水性懸濁液として処方し、経管的に経口投与した。０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４８時間に処置されたイヌの頸静脈から血液試料（１．０mL）を採取した。シュウ酸カリウム／ＮａＦが入ったチューブに試料を採取し、試料採取手順の間は氷上で保存した。できるだけ早く試料を−４℃の冷却遠心機で回転させ、分析まで血漿試料を−８０℃の冷凍庫で保存した。血漿のアリコート（０．０５mL）を、２００ng/mLの内部標準を含有する０．１５mLのアセトニトリルと混合した。未処置ラットの血漿の０．０５mLアリコートを、２００ng/mLの内部標準を含有する０．１５mLのアセトニトリルと混合することにより一組の較正用標準を調製した。各血漿試料及び較正用標準を徹底的にボルテックス撹拌し、次に３５００rpmで２０分間遠心分離してタンパク質を沈殿させた。遠心分離からの上清（各１５０μL）を９６ウェルプレートに移し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に供した。前実施例に記載したように試料の分析を実施した。
【０１４０】
【表４】
0005411160.tif 000015
【０１４１】
実施例１３
各種経路による投与ための、主題化合物の薬学的組成物は、本実施例に記載したように調製した。
【０１４２】
【表５】
0005411160.tif 000016
【０１４３】
成分を混合し、カプセルにそれぞれ約１００mg入れるように分配する、カプセル１個は合計１日投薬量に近い。
【０１４４】
【表６】
0005411160.tif 000017
【０１４５】
成分を混合し、メタノールなどの溶媒を使用して造粒する。次に、その製剤を乾燥させ、適切な打錠機を用いて錠剤（活性化合物約２０mgを含有する）を形成させる。
【０１４６】
【表７】
0005411160.tif 000018
【０１４７】
成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成させる。
【０１４８】
【表８】
0005411160.tif 000019
【０１４９】
活性成分を部分量の注射用水に溶解する。次に、撹拌しながら十分量の塩化ナトリウムを添加して、その溶液を等張にする。その溶液を注射用水の残りを用いて重量まで調整し、０．２ミクロンのメンブランフィルターを通過させて濾過し、滅菌状態でパッケージする。
【０１５０】
【表９】
0005411160.tif 000020
【０１５１】
成分を一緒に融解させ、蒸気浴上で混合し、合計重量２．５ｇを入れるように型に流し込む。
【０１５２】
【表１０】
0005411160.tif 000021
【０１５３】
水以外の全ての成分を混合し、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、激しく撹拌しながら６０℃の水を十分量加えて、成分を乳化させ、次に水を約１００ｇにする適量加える。
【０１５４】
鼻スプレー製剤（Ｇ）
約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含有するいくつかの水性懸濁液を鼻スプレー製剤として調製する。製剤は、場合により例えば微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含有する。ｐＨを調整するために塩酸を加えてもよい。鼻スプレー製剤は、典型的には１回の動作で約５０〜１００μLの製剤を送達する鼻スプレー用定量ポンプにより送達してもよい。典型的な投薬スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回の噴霧である。
【０１５５】
参考実施例Ａ  −  ３−アリールオキシフェニル酢酸
［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸（Ｒ−１）及び［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルクロリド（Ｒ−２）
【０１５６】
【化９】
0005411160.tif 000022
【０１５７】
工程１  −  １００mL丸底フラスコに、３，５−ジクロロベンゾニトリル（Ｒ−３ａ、７．０ｇ、４０．６９mmol）及び無水ＤＭＦ（７５mL）を窒素流下で入れた。溶液に、ナトリウムメトキシド（２．２６ｇ、４４．７６mmol）を加え、得られた溶液を室温で２４時間さらに撹拌した。反応が完了したら、１０％ ＨＣｌ水溶液を反応器に滴下した。粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、酸の水溶液、水及びブラインで順次洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗固体を得、それをヘキサン／アセトンから再結晶化して、Ｒ−３ｂを５．９ｇ（８６％）得た。
【０１５８】
工程２  −  ２５０mLフラスコに、Ｒ−３ｂ（７．０ｇ、４１．７６６mmol）及び２，４，６−コリジン（１００mL）を入れた。混合物を１７０℃に加熱し、ＬｉＩ（１６．７６ｇ、１２５．２９８mmol）を加えて、反応混合物を４時間加熱した。Ｒ−３ｂを消費したら、反応物を室温に冷まし、１０％ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物を得、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０：９０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−３ｃを６．０ｇ（９４％）得た。
【０１５９】
工程３  −  ２５０mL丸底フラスコにＲ−３ｃ（６．０ｇ、３９．０７０mmol）及び無水ＴＨＦ（１００mL）を入れ、溶液を０℃に冷却した。冷却した溶液にナトリウムtert−ブトキシド（４６．８９ｇ、４．５１mmol）を加え、得られた溶液を１時間撹拌した。フェノールを完全に消費するまで０℃で反応を保持しながら、２，３，４−トリフルオロ−ニトロ−ベンゼン（６．９２ｇ、３９．０７０mmol）を滴下した。混合物を、１０％ ＨＣｌ水溶液を加えることによりクエンチし、得られた混合物をさらに１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物を得、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９２：８）で溶離するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−４ａを１０ｇ（８２％）得た。
【０１６０】
工程４  −  マロン酸tert−ブチルエチル（１０．３１ｇ、５４．８０mmol）及び無水ＮＭＰ（２００mL）の０℃に冷却した溶液を、窒素雰囲気下で撹拌した。この溶液に鉱油中のＮａＨ ４０％（１．８４ｇ、７６．７０mmol）を加えた。混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。次に、ビス−アリールエーテル  Ｒ−４ａ（１５．００ｇ、４９．８０mmol）を反応器に加え、反応が完了するまで窒素下で室温にて撹拌した。混合物を、１０％ ＨＣｌ水溶液を加えることにより室温でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、Ｒ−４ｂを明黄色の油状物として得、それをさらにいかなる精製もしないで次の工程に使用した。
【０１６１】
工程５  −  ジエステル  Ｒ−４ｂ（２４．０ｇ、５０．１１７mmol）をジクロロエタン（３００mL）及びＴＦＡ（６．２９ｇ、５５．１３mmol）に溶解し、７５℃に２４時間加熱した。混合物を室温に冷まし、溶媒及び過剰量のＴＦＡを減圧下で除去した。粗油状物をＤＣＭに再溶解し、０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、水及びブラインで洗浄した。ＤＣＭを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物を得た。粗油状物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−４ｃを１５．０ｇ（８０％）得た。
【０１６２】
工程６  −  ２５０mL丸底フラスコに、Ｒ−４ｃ（８．０、２１．１２mmol）及び無水ＥｔＯＨを入れた。反応器に、塩化アンモニウム（２．２６ｇ、４２．２４４mmol）、水（３０mL）及び鉄（１．１７ｇ、２１．１２mmol）を加えた。反応物を撹拌し、８０℃に４時間加熱した。Ｒ−４ｃを消費したら、不均質な混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。水性の濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、淡色の油状物を得、それヘキサン／：ＥｔＯＡｃ（８５：１５）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−５ａを６．０ｇ（８７％）得た。
【０１６３】
工程７  −  １００mL丸底フラスコに、無水ＭｅＣＮ（１５mL）を窒素の連続流下で入れた。この混合物に、Ｃｕ（ＩＩ）Ｃｌ２（０．０８３ｇ、０．６２４mmol）及び亜硝酸tert−ブチル（０．０６４ｇ、０．６２４mmol）を加えた。混合物を７０℃に３０分間加熱した。この混合物にＲ−５ａ（０．１００ｇ、０．６２４mmol）を一度に加え、撹拌をさらに２時間続けた。出発物質を消費したらすぐに、混合物を室温に冷まし、反応混合物を１０％ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、明褐色の油状物を得、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９６：４）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−５ｂを０．０８０ｇ（７６％）得た。
【０１６４】
工程８  −  乾燥させた１００mL丸底フラスコを窒素でパージし、Ｒ−５ｂ（２．０ｇ；５．４３mmol）を入れ、ＴＨＦ（２０mL）に溶解し、窒素流下で撹拌した。反応器にＬｉＯＨ（０．４６ｇ；１０．８６mmol）を加え、続いて脱イオン化水５mLを加えた。反応物を、窒素の連続流下で１時間撹拌した。均質混合物を、１０％ ＨＣｌ水溶液で０℃にてクエンチした。反応混合物をさらに１５分間撹拌した。粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、酸性の粗Ｒ−１をさらにいかなる精製もしないで使用した。
【０１６５】
工程９  −  １００mL丸底フラスコに、Ｒ−１（０．２００ｇ、０．５２０mmol）及びＤＣＭ ５mLを入れ、溶液を窒素下で室温にて撹拌した。溶液に塩化チオニル（０．０６１ｇ、０．５２０mmol）を滴下し、続いてＤＭＦを１滴滴下した。反応物を室温で１時間撹拌した。過剰量の溶媒及び塩化チオニルを減圧下で除去して、カルボン酸  Ｒ−２を黄色の粗油状物として得、それをさらにいかなる精製もしないで次の反応に使用した。
【０１６６】
tert−ブチルフェニルアセタート類の調製に関する一般手順
ＴＨＦ中の置換されているフェニル酢酸のエチル又はメチルエステルの氷冷溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ水溶液（１．５当量）を加える。反応混合物を室温で撹拌し、加水分解の進展後にｔｌｃ又はｈｐｌｃを続ける。反応が完了したら、１M ＨＣｌ及びＥｔＯＡｃを加え、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、対応するカルボン酸を得る。
【０１６７】
tert−ブタノール中のカルボン酸の不活性雰囲気下で保持した溶液に、ＤＭＡＰ（０．３当量）及び二炭酸ジ−tert−ブチル（Ｂｏｃ無水物、２当量）を加えた。ガスの発生が停止するまで反応物を室温で撹拌すると、反応が完了する。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製する。
【０１６８】
４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸（Ｒ−７）及び４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルクロリド（Ｒ−８）
【０１６９】
【化１０】
0005411160.tif 000023
【０１７０】
工程１及び２  −  ２，３−ジフルオロ−４−ニトロフェニル酢酸エチル（Ｒ−９ｂ）
ＮＭＰ（３００mL）中のマロン酸tert−ブチルエチル（Alfa Aesar）（３１．２ｇ、１６６mmole）の窒素雰囲気下で０℃に冷却した氷冷溶液に、温度を２０℃未満に保持しながらＮａＨ（６０％油状分散、１３．１ｇ、２１８mmolｅ）を加えた。添加が完了したあと、溶液を２０分間熟成させた。この溶液に、温度を２０°未満（高発熱性）に保持しながらＮＭＰ（５０mL）中の２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（Ｒ−６、Oakwood Products Inc.）（２６．６ｇ、１６３mmolｅ）を滴下した。添加が完了したらすぐに、反応物を室温で２時間熟成させた。溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．５Ｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で抽出し、水（４００mL）で５回洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗置換マロン酸エステル  Ｒ−９ａをさらに精製しないで使用した。
【０１７１】
エステル  Ｒ−９ａをＤＣＭ（４００mL）に溶解し、ＴＦＡ（１００mL）を加え、この溶液を４０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ（４００mL）に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及びブラインで順次洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留油状物を、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−９ｂを金色の油状物（１１．９ｇ）（３０％）として得、それはそのまま結晶化した。
【０１７２】
工程３  −  無水ＴＨＦ（１００mL）及びＲ−１０（１０．００ｇ、６９．３８mmol）の０℃に冷却した溶液を、ナトリウムtert−ブトキシド（７．３４ｇ、７６．３２mmol）で処理した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にＲ−９ｂ（１７．０１、６９．３８mmol）を加えて、３時間撹拌した。反応物を１０％ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、粗油状物を得、それをヘキサン類／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−１１ａを２０ｇ（７８％）得た。
【０１７３】
クロロ置換基（工程４及び５）の導入を、Ｒ−１（前記）の調製の工程６及び７に記載のように実施した。エステルの加水分解及び酸クロリドの形成（工程７及び８）を、Ｒ−１の調製の工程８及び９に記載の手順により実施して、Ｒ−７及びＲ−８を得た。
【０１７４】
［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメトキシ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ１２）
【０１７５】
【化１１】
0005411160.tif 000024
【０１７６】
工程１  −  無水酢酸（３０mL、４当量）を、無水ピリジン（６０mL）中のＲ−１３ａ（１０．３６ｇ、７７mmol）の０℃に冷却した溶液に加え、窒素でブランケットした。反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、５％ ＨＣｌ溶液、ブラインで洗浄して、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を除去して、ジアセタートを１４．５ｇ（８６％）得た。ジアセタート（１４ｇ、６４mmol）をＥｔＯＨ（１００mL）とベンゼン（１００mL）の混合物に溶解し、０℃に冷却した。ＥｔＯＨ中のＫＯＨ（３．６ｇ、１当量）の溶液を滴下した。１時間後、溶液を飽和塩化アンモニウムの氷冷溶液に加え、エーテルで抽出し、ブラインで洗浄した。Ｅｔ２Ｏ抽出物を濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配（０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−１３ｂを１０ｇ（８８％）得た。
【０１７７】
工程２  −  （２−トリメチルシリル−エトキシ）−メチル−クロリド（２．２mL、１．１当量）を、ＤＣＭ（５０mL）中のＲ−１３ｂ（２．０ｇ、１１．３mmol）及びＤＩＰＥＡ（２．４mL、１．２当量）の０℃に冷却した溶液に加えた。溶液を室温に温め、１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。水溶液をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄して、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、アセチル化した生成物を水（８mL）とＴＨＦ（３２mL）の混合物に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．７１ｇ、１．５当量）を加えた。混合物を２時間撹拌し、ｐＨ５に酸性化して、エーテルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、Ｒ１３−ｃを２．５ｇ（８０％）得た。
【０１７８】
工程３  −  Ｆ２ＣｌＣＣＯ２Ｎａ（２．８４ｇ、２．３当量）を、Ｃｓ２ＣＯ３（３．６９ｇ、１．４当量）、Ｒ−１３ｃ（２．２６ｇ、８．０９mmol）、ＤＭＦ（３２mL）及び水（２mL）の溶液に加えた。溶液を１００℃に２時間加熱し、室温に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃとヘキサン類の混合物で抽出し、有機層をブラインで洗浄して、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０％〜１０％）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−１４ａを１．８３ｇ（７０％）得た。ジフルオロメチルエーテル  Ｒ−１４ａをＭｅＯＨ（３０mL）に溶解し、１．０M ＨＣｌの溶液５．６mLを加えた。溶液を５０℃に５時間加熱し、室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、水性の残留物をＤＣＭと水に分配した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。揮発性物質を減圧下で除去して、Ｒ−１４ｂを７８０mg（７３％）得た。
【０１７９】
Ｒ−１４ｂ及びＲ−９ｂの縮合を、Ｒ−７の調製の工程３に記載の手順により実施した。ニトロ基の還元（工程５）、アミンのジアゾ化及びクロリドによる置換（工程６）、エステルの加水分解及び酸の酸クロリドへの変換を、Ｒ−２の調製の工程６〜９に記載の手順により実施した。
【０１８０】
［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステルは、工程４で、３−シアノ−５−メトキシ−フェノール（ＣＡＳ Ｒｅｇ． Ｎｏ． １２４９９３−５３−９）をＲ−１４ｂの代わりに使用したこと以外は、同様の方法で調製した。
【０１８１】
［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−１６ａ）
【０１８２】
【化１２】
0005411160.tif 000025
【０１８３】
工程１  −  ＢＢｒ３の溶液（ＤＣＭ中の１．０Ｍ溶液２９．１mL、２９．１mmol）を、Ｎ２下、−７８℃で保持した無水ＤＣＭ（２５mL）中のＲ−１７ａ（２．５ｇ、１１．６２mmol、ＣＡＳＲＮ ２６２４５０−６５−７）の溶液にゆっくり加えた。橙色の溶液を室温に温め、２時間撹拌して、氷に注いだ。混合物をＤＣＭ（１００mL）で抽出し、有機層をＨ２Ｏ（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留油状物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン類の勾配（０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、所望のフェノールを得た。ピリジン（１０mL）中のこのフェノールの溶液に、無水酢酸（０．６mL、６．３３mmol）をアルゴン下でゆっくり加えた。２時間後、揮発性物質を除去して、３−ブロモ−５−ホルミル−フェニルアセタート（Ｒ−１７ｂ、１．０２ｇ、４０％）を得た。
【０１８４】
工程２  −  ＤＡＳＴ（１．０２mL、７．６９mmol）を、ＤＣＭ（５mL）中の３−ブロモ−５−ホルミル−フェニルアセタート（Ｒ−１７ｂ、１．１ｇ、４．５２mmol）の溶液にＮＡＬＧＥＮＥ（登録商標）ボトル中に含有された窒素下で加えた。ＥｔＯＨ（０．０１３mL、０．２３mmol）を加え、混合物を１６時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液にゆっくり加えた。バブリングを停止したあと、ＤＣＭ（５０mL）を加え、層を分離した。有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去して、黄色の油状物を得、それをＴＨＦ（１５mL）とＨ２Ｏ（４mL）の混合物中に置いた。ＬｉＯＨ一水和物（４７４mg、１１．３mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、溶液を５％ ＨＣｌ水溶液（５０mL）に滴下し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を蒸発させて、油状物を得、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサン類の勾配（０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−１８を８００mg（７９％）得た。
【０１８５】
Ｒ−９ｂとフェノール  Ｒ−１８の縮合（工程３）を、Ｒ−７の調製の工程３に記載の手順により実施した。ニトロ基の還元（工程４）、アミンのジアゾ化及びクロリドによる置換（工程５）を、Ｒ−２の調製の工程６及び７に記載の手順により実施して、Ｒ−１９ｃを得た。
【０１８６】
工程６  −  ＤＭＦ（８mL）中のＲ−１９ｃ（７５７mg、１．７３mmol）、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（０）（３００mg、０．２６mmol）、及びシアン化亜鉛（１２２mg、１．０４mmol）の溶液を、窒素下、８０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、２M ＮＨ４ＯＨ水溶液に加えた。溶液を１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類（３×３０mL）で抽出し、合わせた有機画分をＨ２Ｏ（３×２０mL）で洗浄して、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残留油状物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン類の勾配（０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−１６を５８０mg（８７％）得た。
【０１８７】
エチルエステルの加水分解及び酸クロリドへの変換は、Ｒ−２の調製の工程８〜９に記載のように実施することができる。
【０１８８】
［３−（３−ブロモ−５−シアノ−フェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−２０ｃ）
【０１８９】
【化１３】
0005411160.tif 000026
【０１９０】
工程１  −  ｎ−ＢｕＬｉ（１．６M溶液２．６mL、１．１当量）を、Ｅｔ２Ｏ（２０mL）中のＲ−２１ａ（１．０ｇ、３．８mmol、ＣＡＳ Ｒｅｇ． Ｎｏ． ７４１３７−３６−３）の−７８℃に冷却した溶液にＮ２雰囲気下でゆっくり加えた。溶液を４５分間撹拌し、シリンジを介してＤＭＦを加えた。溶液を室温にゆっくり温め、飽和塩化アンモニウムに加えて、エーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、Ｒ−２１ｂを０．８０ｇ（９８％）得た。
【０１９１】
工程２  −  アルデヒド  Ｒ−２１ｂ（１２．０ｇ、５６mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１９．４ｇ、５当量）、ＥｔＯＨ（１００mL）及びピリジン（１０mL）の溶液を、６５℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷まし、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類と水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を蒸発させて、オキシムの１２．４ｇ（９７％）を得た。この物質を無水ジオキサン（１００mL）及びピリジン（２６mL、６当量）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡＡ（１５mL、２当量）を加えて、混合物を室温に温まるにまかせた。溶液を２日間撹拌し、６０℃に１時間温めた。混合物を室温に冷まし、氷水に注意深く加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を水、１M ＨＣｌ、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、Ｒ−２１ｃを１０．４ｇ（９０％）得た。
【０１９２】
工程３  −  無水コリジン（１００mL）を、Ｒ−２１ｃ（１０．４ｇ、４９mmol）及びＬｉＩ（１９．６ｇ、３当量）を含有する乾燥フラスコに加えた。溶液を窒素下、１５０℃に一晩加熱し、室温に冷まし、氷冷１M ＨＣｌ溶液に注いだ。混合物を１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類溶液で抽出し、水で洗浄して、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濃縮して、Ｒ−２２を８．７ｇ（８９％）得た。
【０１９３】
Ｒ−９ｂとフェノール  Ｒ−２２の縮合（工程４）を、Ｒ−７の調製の工程３に記載の手順により実施した。ニトロ基の還元（工程５）、アミンのジアゾ化及びクロリドによる置換（工程６）を、Ｒ−２の調製の工程６及び７に記載の手順により実施して、Ｒ−２０ｃを得た。
【０１９４】
［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−エチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−２０ｄ）は、Ｒ−３１（前記）の調製に記載の手順を利用して、Ｒ−２０ｃのＴＨＦ溶液を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の１M）、ジエチル亜鉛により処理することにより調製した。
【０１９５】
［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−２３ａ）及び［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸（Ｒ−２３ｂ）
【０１９６】
【化１４】
0005411160.tif 000027
【０１９７】
１５０mL三口丸底フラスコに、ＭｅＣＮ（５０mL）、ＣｕＢｒ２（２．８ｇ、１２．６１mmol）及び亜硝酸ｔ−ブチル（１．４ｇ、１３．７６mmol）を入れ、脱ガスし、Ａｒ雰囲気下で保持して、７０℃に加熱した。混合物に、ＭｅＣＮ（２０mL）に溶解したＲ−５ａ（４．０ｇ、１１．４７mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌し、次に０℃に冷却した。反応物を、１０％ ＨＣｌ（３０mL）を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を１０％ ＨＣｌ及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、揮発性溶媒を減圧下で除去して、黒色の油状物を得、それをヘキサン類／ＥｔＯＡｃ（９５：５）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−２３ａを２．５ｇ（５２．８％）得た。実施例１の工程８に記載の手順によりエチルエステルを加水分解して、カルボン酸  Ｒ−２３ｂを得た。
【０１９８】
［４−ブロモ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−２４）は、Ｒ−５ａの調製の工程６に記載のようにニトロを還元し、アミンをジアゾ化し、Ｒ−２３に関する記載のように臭素で置換することにより、Ｒ−１１ｂから調製した。
【０１９９】
［４−ブロモ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−２５）
【０２００】
【化１５】
0005411160.tif 000028
【０２０１】
工程１  −  Ｒ−２７ａ（ＣＡＳＲＮ  １４３５−５１−４）、ＭｅＯＮａ（１当量）及びＤＭＦの溶液を、Ｎ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔ２Ｏと水に分配した。有機相を５％ ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、Ｒ−２７ｂを得た。
【０２０２】
工程２  −  Ｒ−２７ｂ（６０ｇ、０．２２５６mol）及び無水Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）の−７８℃に冷却し、かつＡｒ雰囲気下で保持した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１００mL、０．２４８２mol、ヘキサン中の２．５M）を３０分かけて滴下した。黄色の溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。反応混合物に乾燥ＤＭＦ（１９mL、２４８．２mmol）を１５分かけて滴下し、反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、その後冷却浴を取り外し、反応物を−３０℃に３０分かけて温まるにまかせた。反応器を氷水浴中に置き、−１０℃に温めた。混合物を氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００mL）にゆっくり加えた。有機層を分離し、水相をＥｔ２Ｏで３回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、油状物を得、それをそのまま凝固させた。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配（３〜５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−２８を得た。
【０２０３】
工程３  −  Ｒ−１６（前記）の調製の工程６に記載のようにＺｎ（ＣＮ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０）及びＤＭＦを用いてＲ−２８のシアン化を実施して、Ｒ−２９ａを得た。
【０２０４】
工程４  −  ＤＡＳＴ（２１．０４mL、５１９mmol）を、窒素下でＮＡＬＧＥＮＥ（登録商標）ボトル中に含有されたＲ−２９ａ（１５．１ｇ、９４mmol）及びＤＣＭ（１００mL）の溶液に加えた。ＥｔＯＨ（０．０１３mL、０．２３mmol）を加え、混合物を１６時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液にゆっくり加えた。バブリングが停止したあと、ＤＣＭ（５０mL）を加え、層を分離した。有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類の勾配（０％〜１０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離する２つのフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−５９ｂを白色の固体として得た。
【０２０５】
工程５  −  メチルエーテル  Ｒ−５９ｂを４８％ ＨＢｒ水溶液及び氷酢酸中で脱メチル化し、脱メチル化が完了するまで１２０℃に加熱した。揮発物を除去し、水とＤＣＭに分配して、Ｒ−２６を得た。
【０２０６】
Ｒ−２６及びＲ−９ｂの縮合を、Ｒ−７の調製の工程３に記載の手順により実施した。ニトロ基の還元を、Ｒ−２の調製の工程６に記載のように実施した。ジアゾ化及び臭素によるジアゾールの置換を、Ｒ−２３に関する記載のように実施して、Ｒ−２５を得た。
【０２０７】
［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−３１）
【０２０８】
【化１６】
0005411160.tif 000029
【０２０９】
ＴＨＦ（１５mL）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０９ｇ、０．１２１mmol）の脱ガスした氷冷溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．０１２mmol、トルエン中の１M溶液）を加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせた。Ｒ−２３（１．０ｇ、２．４２mmol）の溶液を加え、続いてジメチル亜鉛（ＴＨＦ中の１M、４．２４０mmol）を加えた。反応物を６５℃に４時間加熱し、室温に冷まして、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで順次洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、揮発性溶媒を減圧下で除去して暗褐色の油状物を得、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−３１を０．５０ｇ（５９％）得た。
【０２１０】
［３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−３３）は、Ｒ−３１に関する上述の手順を使用して、Ｒ−２５から調製した。
【０２１１】
［３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−３４）は、Ｒ−３１に関する上述の手順を使用して、Ｒ−２４から調製した。
【０２１２】
［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−３２）は、ジエチル亜鉛をジメチル亜鉛に代えて使用したこと以外は、Ｒ−３１に関する記載の手順を使用して、Ｒ−２３から調製した。
【０２１３】
［３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−３６）は、ジエチル亜鉛をジメチル亜鉛に代えて使用したこと以外は、Ｒ−３１に関する記載の手順を使用して、Ｒ−２４から調製した。
【０２１４】
［３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ  −フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−３７）は、ジエチル亜鉛をジメチル亜鉛の代わりに使用したこと以外は、Ｒ−３１に関する記載の手順を使用して、Ｒ−２５から調製した。
【０２１５】
［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−３８）
【０２１６】
【化１７】
0005411160.tif 000030
【０２１７】
工程１  −  Ｒ−２４（０．８０ｇ、１．９９mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３ｇ、０．１０当量）及びトルエン（１０mL）の溶液に、シリンジを介してトリブチルビニルスズ（０．６３５mL、１．１当量）を加え、溶液を５時間還流した。反応物を室温に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた灰色を帯びた褐色の固体を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−４０の０．６０ｇ（８５％）を得た。
【０２１８】
工程２  −  ジエチルエーテル（１８mL）、Ｈ２Ｏ（１０mL）及び固体のＫＯＨ（３ｇ）をエルレンマイヤーフラスコ中で合わせ、０℃に冷却した。ニトロソ尿素（１．１７ｇ、１０当量）を少量ずつ加え、１時間撹拌した。エーテル層をＫＯＨのベッド上にデカントし、０℃で保持した。別のフラスコ中で、エステル  Ｒ−４０（０．４ｇ、１．１４mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１ｇ、０．０５当量）をＥｔ２Ｏ（１０mL）及びＤＣＭ（５mL）に溶解し、０℃に冷却した。ジアゾメタンのデカントしたエーテル溶液をこの混合物に加え、３時間撹拌した。溶液を、セライト（登録商標）及びＳｉＯ２を通して濾過し、濃縮して、Ｒ−４１を０．４０ｇ（９５％）得た。
【０２１９】
［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−４１ａ）は、［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−２３ａ）をＲ−２４に代えて使用したこと以外は、同様にして調製した。
【０２２０】
［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル］−酢酸（Ｒ−４２ｂ）
【０２２１】
【化１８】
0005411160.tif 000031
【０２２２】
工程１  −  ＴＨＦ（５００mL）中のジ−イソ−プロピルアミン（１５０mL、１０８．３ｇ、１．０７mol）の−７８℃に冷却し、かつＮ２雰囲気下で保持した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１００mL、１．００mol、ヘキサン類中の１０Ｍ）を１５分かけて加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。Ｒ−４３ａ（４５mL、５２．１１０ｇ、０．４５７mol）及びクロロトリメチルシラン（１３０．０mL、１１１．２８ｇ、１．０２４mol）の混合物を、内部反応温度を−５０℃未満に保持する速度で加えた。溶液を−７８℃で１時間撹拌した。反応物を１M Ｈ２ＳＯ４を加えることにより−７８℃でクエンチし、ＭＴＢＥで希釈し、混合物を固体のＮａＣｌで飽和した。相を分離し、水相をＭＴＢＥ（３００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、１１８ｇ（１００％）のＲ−４３ｂを白色の固体として得た。
【０２２３】
工程２  −  氷浴中で０℃に冷却した無溶媒のＢｒ２（７６．９mL、１．５０mol）に、内部温度を２０〜４５℃に保持しながら固体のＲ−４３ｂ（１２６．２３ｇ、０．５００mol）を少量ずつ加えた（注意：発熱性！）。反応混合物を５８℃で２時間撹拌した。この間が経過した１時間後、さらなる臭素（４５．４８ｇ）を加え、添加漏斗をシクロヘキサン（１０mL）ですすいだ。反応混合物を０℃に冷却し、氷冷飽和ＮａＨＳＯ３溶液にゆっくり注いだ。添加後、得られた混合物を固体のＮａＣｌで飽和し、ＭＴＢＥ（５００mL及び２００mL）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、Ｒ−４３ｃを１９１ｇ得た。反応混合物を約６０mbarで蒸留して、無色の液体１６１．５３ｇを得、それを１１０℃で沸騰させ、約１１％モノブロモ誘導体を含有した。生成物を、バブルボールカラムを通して約５０mbarで再蒸留させて、９３〜９４℃の沸点を有するＲ−４３ｃを１４１．３（７８．５％）得たが、それは純度＞９９．６であった。
【０２２４】
工程３  −  イソ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの調製  −  ＬｉＣｌ（４．５６ｇ、１０７．６mmol）のサンプルを、高真空下、ヒートガンで１０分間乾燥させた。乾燥した固体に、イソ−ＰｒＭｇＣｌ（５３．８mL、１０７．６mmol、ＴＨＦ中の２M溶液）をＮ２雰囲気下、２３℃で加え、得られた混合物を２３℃で３日間撹拌した。
【０２２５】
ＴＨＦ（５mL）中のＲ−４３ｃ（１．２９mL、１０mmol）の溶液に、反応温度を−３０℃未満に保持する速度でイソ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ溶液（５．５mL、１１mmol、ＴＨＦ中の２．０M）を−４０℃で加えた。撹拌を−３５〜−３０℃で１時間続け、次に−７℃にさらに１時間温めた。反応混合物を−３０℃に冷却し、ＤＭＦ（１．００mL、１３mmol）を一度に加え（温度は−２３℃に上昇した）、撹拌を−２５〜＋１５℃で３．５時間続けた。反応混合物を１M Ｈ２ＳＯ４及び氷に注ぎ、得られた混合物を固体のＮａＣｌで飽和し、ＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、２．１７ｇ（９８％）のＲ−４３ｄを白色の固体として得た。
【０２２６】
工程４  −  ３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（３．８４ｇ）、Ｋ２ＣＯ３粉末（４．２ｇ）及びｎ−ブチルニトリルの溶液に、Ｒ−４３ｄ（５．５７ｇ）を加えた。反応がｇｃ／ｍｓにより完了を示したとき、反応混合物を４．５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水に注いで、次にＥｔＯＡｃを加えた。層が分離するまで得られた混合物を放置した。一部の結晶が、界面に、及び上層の壁に沿って存在し、それを濾過し、水及びヘキサン類で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をＩＰＡに取って、再蒸発させた。固体をヘキサンでトリチュレートし、濾過した。母液を蒸発させ、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。生成物をＩＰＡでトリチュレートし、濾過し、ヘキサン類で洗浄し、生成物の画分を合わせて、Ｒ−４４ａを１．４５ｇ（８３％）得た。
【０２２７】
工程５  −  トリフルオロ酢酸無水物（８．８８、４．２３１mmol）を１００mL丸底に加え、０℃で撹拌した。次に、３０％ 過酸化水素（０．２９０、８．４６mmol）を反応器に滴下し、０で２時間撹拌して、トリフルオロ過酢酸（ＴＦＰＡ）を得た。
【０２２８】
ＤＣＭ（２０mL）中のＲ−４４ａ（２．０、５．６４mmol）の０℃で撹拌した溶液に、ＫＨ２ＰＯ４（１５．３５ｇ、１１２．８２mmol）を加えた。この懸濁液に０℃でＴＦＰＡを滴下した。反応物を４８時間撹拌した。出発物質を消費したらすぐに、反応混合物を０℃に冷却し、ブラインで希釈して、１０％ 重亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して黄色の固体を得、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９２：８）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−４４ｂを１．８ｇ（９４％）得た。
【０２２９】
工程６  −  ＤＭＦ（１５mL）中のＲ−４４ｂ（１．８ｇ、５．２６mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４３，１０．５２mmol）及びヨードメタン（０．７４ｇ、５．２６mmol）を加えた。反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した。Ｒ−４４ｂを消費したら、反応混合物を室温に冷まし、硬化した混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｒ−４４ｃを黄色の油状物として得、それをさらに精製しないで次の工程に使用した。
【０２３０】
工程７  −  乾燥１００mL丸底を窒素でパージし、Ｒ−４４ｃ（１．６ｇ、４．５０mmol）及び無水ＴＨＦ（２０mL）を入れた。混合物を−２０℃に冷却し、イソ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（５．４０mL、５．４０mol、ＴＨＦ中の２Ｍ、工程３参照）の溶液を滴下した。反応物を−２０℃で２時間撹拌し、ＣｕＣＮ  ＬｉＣｌの溶液（０．１００mL、０．１００mol  ＴＨＦ中の１M）を加え、撹拌を−２０℃で続けた。この混合物に臭化アリル（１．０８ｇ、９．０mmol）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物を得た。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−４２ａを１ｇ（７０％）得た。
【０２３１】
工程８  −  Ｒ−４２ａ（０．１００ｇ、０．３１５mmol）、ＥｔＯＡｃ（２mL）、ＭｅＣＮ（２mL）及び水（３mL）の溶液に、ＮａＩＯ４（０．４３７ｇ、２．０５０mmol）及びＲｕＣｌ３（０．００１ｇ、０．００６mmol）を加えた。Ｒ−４２ａを消費したら、粗混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせたＥｔＯＡｃ洗浄液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、０．０９０ｇ（８５％）のＲ−４２ｂを黄色の固体として得た。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。酢酸エチルを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、Ｒ−４２ｂを黄色の固体（０．０９０ｇ、８５％）として得た。
【０２３２】
［３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル］−酢酸（Ｒ−４５）及び［３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル］−酢酸（Ｒ−４６）は、Ｒ−１０及びＲ−２６それぞれを３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルに代えて使用した以外は、同様に調製することができる。
【０２３３】
参考実施例Ｂ
３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｒ−５２）
【０２３４】
【化１９】
0005411160.tif 000032
【０２３５】
３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−エチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｒ−５０）は、ジボランによりＲ−５ｂを還元することにより調製し、得られたアルコールをＣｒＯ３−ピリジンによりＲ−５０に再酸化させることができる。
【０２３６】
工程１  −  ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２M溶液の１．７mL、１．１当量）を、ＴＨＦ（２mL）中の２−フルオロ−ブロモベンゼン（０．３３mL、１当量）の０℃に冷却した溶液に加えた。溶液を０℃で１．２５時間撹拌し、次に−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２mL）中のＲ−５０（０．９９ｇ、３mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃にゆっくり温め、冷ＮＨ４Ｃｌ水溶液に加えた。溶液をエーテルで抽出し、合わせた有機物を洗浄し、乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ｏ−フルオロ−フェニル付加物を０．５７ｇ（４４％）得た。付加物（０．２６ｇ、０．６２mmol）の一部をＤＣＭ（３mL）に溶解し、Dess-Martinペルヨージナン（０．３２ｇ、１．２当量）を一度に加えた。４時間後、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液に加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、洗浄し、乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−５１を０．２３ｇ（８７％）得た。
【０２３７】
工程２  −  ヒドラジン（０．２４mL、１０当量）を、ジオキサン（３．６mL）とＥｔＯＨ（０．４mL）の混合物中のＲ−５１（０．３２ｇ、０．７７mmol）の溶液に加えた。２時間後、揮発性物質を除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、Ｒ−５２を０．０４ｇ（１３％）得た。
【０２３８】
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル（Ｒ−５３）は、Claisen縮合／ヒドラジン環化シーケンスを利用して、Ｒ−２５及び２−フルオロ安息香酸から同様にして調製した。
【０２３９】
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｒ−５４）
【０２４０】
【化２０】
0005411160.tif 000033
【０２４１】
工程１  −  ＤＭＦ（６３mL）中の２−クロロニコチン酸（１．９６ｇ、１２．５mmol）の溶液に、ＣＤＩ（２．０２ｇ、１２．５mmol）を加え、溶液を５０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を−１０℃に冷却し、これにＤＭＦ（４６mL）中のＲ−５５（４．５１ｇ、１１．３mmol）の溶液及び固体のＮａＨ（１．４５ｇ、３６．２mmol）を順次加えた。（メチルエステル  Ｒ−５５は、マロン酸メチル ｔ−ブチルをマロン酸エチル ｔ−ブチルに代えて使用したこと以外は、Ｒ−２３ａに関する記載の手順により調製した。）反応混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、次に室温に温め、１４時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を１N ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２５〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−５６ａを３．２５ｇ（５３％）得た。
【０２４２】
工程２  −  ＤＭＳＯ（３５mL）及びＨ２Ｏ（１．７mL）中のＲ−５６ａ（３．２５ｇ、６．０４mmol）の溶液を、予備加熱した１５０℃の油浴中で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２．４５ｇ（８５％）のＲ−５６ｂを黄色の油状物として得た。
【０２４３】
工程３  −  ジオキサン（４１mL）及びＥｔＯＨ（６mL）中のＲ−５６ｂ（２．３ｇ、４．８mmol）の溶液に、ヒドラジン（１．５０mL、１０当量）を加え、反応混合物を１００℃に加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷まし、溶媒を除去した。残留物を１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水層を１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで逆抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して黄色の固体を得、それを３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類でトリチュレートして、Ｒ−５４の１．９１ｇ（８７％）を白色の固体として得た。
【０２４４】
３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｒ−５７）を、［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（Ｒ−５ｂ）から同様にして調製した。
【０２４５】
５−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル（Ｒ−５８）を、［４−ブロモ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−２４）から同様にして調製した。
【０２４６】
３−クロロ−５−［２−フルオロ−６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｒ−５９）を、［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−３１）から同様にして調製した。
【０２４７】
５−［６−シクロプロピル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル（Ｒ−６０）を、［４−シクロプロピル−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−４１）から同様にして調製した。
【０２４８】
３−クロロ−５−［６−エチル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｒ−６１）を、［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−３２）から同様にして調製した。
【０２４９】
３−クロロ−５−［６−シクロプロピル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｒ−６２）を、３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−４１）から同様にして調製した。
【０２５０】
３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル（Ｒ−６３）を、［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−１６）から同様にして調製した。
【０２５１】
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル（Ｒ−６４）を、［４−ブロモ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−２５）から同様にして調製した。
【０２５２】
３−ジフルオロメチル−５−［２−フルオロ−６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｒ−６５）を、［３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−３３）から同様にして調製した。
【０２５３】
５−［６−エチル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル（Ｒ−６６）を、［３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−３６）から同様にして調製した。
【０２５４】
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｒ−６７）
【０２５５】
【化２１】
0005411160.tif 000034
【０２５６】
３−クロロ−５−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−エチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｒ−６８）は、ジボランによりＲ−２３ａを還元することにより調製し、得られたアルコールをＣｒＯ３−ピリジンによりＲ−６８に再酸化させる。
【０２５７】
工程１  −  ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（２M溶液の１当量）を、ＴＨＦ中の４−クロロ−３−フルオロ−ピリジン（１当量）の−４０℃に冷却し、Ｎ２下で保持した溶液に滴下した。溶液を３０分間撹拌し、ＴＨＦ中のＲ−６８（１当量）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃に温め、１時間熟成させ、ｐＨ７の緩衝された水溶液に滴下した。水性の混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−６９ａを０．２１ｇ（４５％）得た。
【０２５８】
工程２  −  ＤＣＭ中のＲ−６９ａの０℃に冷却した溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（１．２当量）を加えた。混合物を４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３でクエンチし、有機相を分離し、蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−６９ｂを得た。
【０２５９】
工程３  −  ヒドラジン（０．２８８mL、５当量）を、ジオキサン（９mL）及びＥｔＯＨ（０．５mL）中のＲ−６９ｂ（０．８５ｇ、１．８mmol）の溶液に加えた。溶液を８０℃に３時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、残留物を蒸発させて油状物を得、それをＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０％〜５％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−６７の０．２４ｇ（２９％）を得た。
【０２６０】
５−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル（Ｒ−７０）を、［４−ブロモ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−２４）から出発して同様にして調製した。
【０２６１】
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル（Ｒ−７１）を、［４−ブロモ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−２５）から出発して同様にして調製した。
【０２６２】
３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル（Ｒ−７２）を、［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−１６）から同様にして調製した。
【０２６３】
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｒ−７３）
【０２６４】
【化２２】
0005411160.tif 000035
【０２６５】
工程１  −  ＤＣＭ（３０mL）及びＭｅＯＨ（１０mL）中の３，６−ジクロロ−４−カルボキシ−ピリダジン（Ｒ−７４ａ、７．５ｇ、３８．９mmol、Aldrich）の０℃に冷却した溶液に、持続的な黄色を観察するまでピペットを介して、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中の２．０M）の溶液をゆっくり加えた。添加が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３．８９ｇ（８６％）のＲ−７４ｂを褐色の油状物として得、それはそのまま凝固した。
【０２６６】
工程２  −  水素化ナトリウム（１．５３ｇ、３８．２７mmol）を、Ｎ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（７０mL）に懸濁し、０℃に冷却して、２，４−ジフルオロフェノール（３．３１mL、３４．９４mmol）を、シリンジを介して滴下した。添加が完了した後、混合物を１５分間撹拌し、次に冷却浴を３０分間取り外し、最後に溶液を０℃に再び冷却した。乾燥ＴＨＦ（２０mL）中のＲ−７４ｂ（６．８９ｇ、３３．２８mmol）の溶液を、カニューレを通して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に５０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０mL）を加え、続いて水（６０mL）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、８．１５ｇ（８２％）のＲ−７４ｃを明黄色の油状物として得た。
【０２６７】
工程３  −  ＭｅＯＨ（４０mL）中のＲ−７４ｃ（８．１５ｇ、１２７．１１mmol）の溶液にギ酸アンモニウム（８．５５ｇ、１．１当量）を加え、続いて１０％ Ｐｄ−Ｃ（５００mg）を加えた。混合物を５０℃に２０分間加熱し、次に６０℃に３５分間加熱した。混合物を室温に冷まし、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）の２cmプラグを通して濾過し、それをＭｅＯＨで十分にすすいだ。揮発性溶媒を蒸発させ、残留物質をＤＣＭ（８０mL）とＨ２Ｏに分配した。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭで２回、及び水（８０mL）抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、５．５ｇ（７６％）のＲ−７５ａを半粘性で黄色の油状物として得た。
【０２６８】
工程４  −  ＴＨＦ（４０mL）及びＭｅＯＨ（１０mL）中のＲ−７５ａ（５ｇ、１８．７８mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（２１．６mL、１M溶液）を加えた。ＴＬＣ分析により確認して反応が完了したときに混合物を１５分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（２５mL）及びＴＨＦ（２０mL）で希釈し、次に１０％ ＨＣｌでｐＨ２〜３に調整した。得られた固体を濾過により回収し、水（５０mL）及びＥｔＯＡｃ（３０mL）で洗浄して、４．０８ｇ（８６％）のＲ−７５ｂを白色の粉末として得た。
【０２６９】
工程５  −  ＤＭＦ（１０mL）中のＲ−７５ｂ（６０５mg、２．４mmol）の溶液に、ＣＤＩ（４１０mg、２．５mmol）を加えた。混合物をＡｒ雰囲気下で１．５時間５０℃に加熱した。溶液を−１０℃に冷却し、ＤＭＦ（５mL）中のＲ−５５（１ｇ、２．５mmol）の溶液を、シリンジを介して加えた。激しく撹拌しながら、ＮａＨ（３３６mg、８．４mmol）を２０分かけて３回に分けて加えた。橙色の溶液をさらに１０分間撹拌し、次に冷却浴を取り外した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０mL）、水（３０mL）及びＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、撹拌した。ＥｔＯＡｃ相をブライン（５０mL）で洗浄し、ブライン溶液をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（４０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、６８５mg（４５％）のＲ−７６ａを橙色の泡状物として得た。
【０２７０】
工程６  −  ＤＭＳＯ（８mL）中のＲ−７６ａ（６７０mg、１．０６mmol）の溶液に、水（０．４mL）及びブライン（１０滴）を加えた。混合物をＡｒ雰囲気下で１４５℃（油浴温度）に１０分間加熱した。溶液を室温に冷まし、水（６０mL）、ＥｔＯＡｃ（３０mL）及びＥｔ２Ｏ（３０mL）を加えた。混合物を撹拌し、ＮａＣｌ（２gm）を加えた。混合物を再び撹拌し、有機相を回収し、ブライン溶液（５０％）で洗浄し、ブライン溶液をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（１：１、２×５０mL）で逆抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で展開する分取ＴＬＣにより精製して、３８０mg（６２％）のＲ−７６ｂを明黄色の泡状物として得た。
【０２７１】
工程７  −  ＭｅＯＨ（２mL）中のＲ−７６ｂ（１００mg、０．１７mmol）の溶液に、カルバジン酸 tert−ブチル（４５mg、２当量）を加え、続いて氷酢酸（０．０３mL）を加えた。混合物を６０℃で５時間加熱し、次に室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０mL）と５％ ＮａＨＣＯ３（２０mL）に分配した。水相をＤＣＭ（２×２０mL）で逆抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。この残留物をマイクロ波バイアル中でＴＨＦ（４mL）に溶解し、ＤＢＵ（０．０４mL、１．５当量）を加え、得られた溶液をマイクロ波中で１５０℃にて１０〜１２分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０mL）、水（３０mL）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５mL）に分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で逆抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、６％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＴＬＣにより精製して、Ｒ−７３の生成物４５mg（５８％）をオフホワイトの粉末として得た。
【０２７２】
５−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル；トリフルオロ酢酸塩（Ｒ−７７）を、工程５で、Ｒ−５５をＲ−２４に代えたこと以外は、同様にして調製した。
【０２７３】
５−［６−エチル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル（Ｒ−７８）を、工程５で、Ｒ−５５をＲ−３６に代えたこと以外は、同様にして調製した。
【０２７４】
３−クロロ−５−［６−エチル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｒ−７９）を、工程５で、Ｒ−５５をにＲ−３２に代えたこと以外は、同様にして調製した。
【０２７５】
３−クロロ−５−［６−シクロプロピル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｒ−８０）を、工程５で、Ｒ−５５をＲ−３８に代えたこと以外は、同様にして調製した。
【０２７６】
５−［６−シクロプロピル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル（Ｒ−８１）を、工程５で、Ｒ−５５をＲ−４１に代えたこと以外は、同様にして調製した。
【０２７７】
３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｒ−７３ａ）を、工程５で、Ｒ−５５をＲ−５ｂに代えること以外は、同様にして調製した。
【０２７８】
５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル；トリフルオロ酢酸塩（Ｒ−７３ｂ）を、工程５で、Ｒ−５５をＲ−１１ｃに代えること以外は、同様にして調製した。
【０２７９】
３−クロロ−５−［６−ジフルオロメチル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｒ−８２）
【０２８０】
【化２３】
0005411160.tif 000036
【０２８１】
工程１  −  ＤＣＭ（１２mL）中のＲ−４４ａ（３．２ｇ、９．０４mmol）の溶液に、ＤＡＳＴ（３．２ｇ、２．２当量）及びＥｔＯＨ（０．０２ｇ、０．０５当量）を順次加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭに分配した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、Ｒ−８３ａを１．９ｇ（５６％）得た。
【０２８２】
工程２  −  ジオキサン（３０mL）中のＲ−８３ａ（１．９ｇ、５．０４５mmol）及びＰｄ（０）［Ｐ（tert−Ｂｕ）３］２（０．３９ｇ、０．１５当量）の溶液に、２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（２５mL；エーテル中の０．５M溶液）を室温で加え、得られた溶液を室温で６時間撹拌した。反応物をＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２〜１２％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−８３ｂを０．６５ｇ（３０％）得た。
【０２８３】
工程３  −  Ｒ−７５ｂ（０．０８８ｇ、１．１当量）及びＤＭＦ（１mL）の溶液に、ＣＤＩ（０．０６ｇ、１．１５当量）を加え、溶液を５０℃に１時間加熱した。反応混合物を−２５℃に冷却し、Ｒ−８３ｂ（０．１３ｇ、０．３１６mmol）とＤＭＦ（１mL）の溶液及びＮａＨ（０．０４ｇ、３．２当量）を加えた。反応混合物を室温にゆっくり温め、６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃ／ヘキサン類（１：１）に分配した。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、Ｒ−８４ａを０．２００ｇ（９８％）得た。
【０２８４】
工程４  −  トルエン（２．５mL）中のＲ−８４ａ（０．２ｇ、０．３１mmol）及びｐ−ＴｓＯＨ（０．０１５ｇ、０．２５当量）の溶液を１３０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、重炭酸ナトリウムに注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１５〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−８４ｂを０．１５ｇ（８９％）得た。
【０２８５】
工程５  −  ＩＰＡ（２mL）中のＲ−８４ｂ（０．１５ｇ、０．２７４mmol）、ｐ−ＴｓＯＨ（０．１０ｇ、２当量）及びヒドラジン（０．０３mL、２当量）の溶液を、８０℃に１６時間加熱した。反応物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２．６mL）を加えた。得られた溶液のｐＨを、２０％ Ｎａ２ＣＯ３で約９に調整した。次いで、さらにＨ２Ｏ（５mL）で希釈し、室温まで１時間温めた。濁った混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、有機層を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（２．５〜１０％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。回収した物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン類でトリチュレートして、Ｒ−８２を０．０４０ｇ（３４％）得た。
【０２８６】
３−クロロ−５−［２−フルオロ−６−メタンスルホニル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｒ−８５）
【０２８７】
【化２４】
0005411160.tif 000037
【０２８８】
工程１  −  ｍ−キシレン（６０mL）中のＲ−８６ａ（４．０３ｇ、９．１５mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８４６mg、６．１２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８４０mg、０．９２mmol）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６００mg、１．０４mmol、ＣＡＳＲＮ １６１２６５−０３−８）及びＮａＳＭｅ（８１０mg、１１．５６mmol）を加えた。混合物を脱ガスし、次にアルゴンバルーン下で１３５℃に２０時間加熱した。反応物を室温に冷まし、ブライン（８０mL）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（８０mL）で抽出した。水相をＥｔＯＡｃ（２×７０mL）で逆抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５〜２０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２．３のＲ−８６ｂを黄色の油状物として得た。
【０２８９】
工程２  −  ＭｅＯＨ（６０mL）及びＴＨＦ（８mL）中のＲ−８６ｂ（２．４ｇ、５．８８mmol）の０℃（氷浴）に冷却した溶液に、水（２２mL）に溶解したＯＸＯＮＥ（登録商標）（７．３５ｇ、１１．９６mmol）の溶液を滴下した。添加が完了した後、混合物を１５分間撹拌し、次に冷却浴を取り外した。得られた混合物を一晩撹拌し、次に５０℃に４時間加熱した。反応物を室温に冷まし、さらなる発泡が観察されなくなるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を滴下した。水（２０mL）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（４０mL）で抽出した。抽出物をブライン（４０mL）で洗浄し、ブラインをＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で逆抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、２．５ｇのＲ−８６ｃを明白黄色の固体として得た。
【０２９０】
工程３  −  乾燥ＤＭＦ（８mL）中のＲ−７５ｂ（２７４mg、１．１mmol）の溶液に、ＣＤＩ（１８８mg、１．２mmol）を加えた。混合物を５０℃に２時間加熱し、次に−１０℃に冷却した。ＤＭＦ（５mL）中のＲ−８６ｃ（５００mg、１．１４mmol）の溶液を、シリンジを介して加えた。冷却した混合物に、ＮａＨ（１５２mg、３．８１mmol、鉱油中の６０％）を３回に分けて同量を２０分かけて加えた。添加が完了した後、混合物を１５分間撹拌し、次に冷却浴を取り外して、撹拌を１時間続けた。溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５mL）を注意深く加え、続いて水（３０mL）及びＥｔＯＡｃ（４０mL）を加えた。混合物を撹拌し、ＥｔＯＡｃ相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で逆抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．２５６ｇのＲ−８７ａを黄色で泡状の固体として得た。
【０２９１】
工程４  −  アニソール（５mL）中のＲ−８７ａ（２５６mg、０．３８mmol）の溶液に、粉末のホウ酸無水物（１３３mg）を加えた。混合物を１４０℃に１時間加熱し、次に室温に冷ました。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を冷却（氷浴）し、水（２５mL）とＥｔＯＡｃ（２５mL）に分配した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に撹拌した。ＥｔＯＡｃ相をブライン（２５mL）で洗浄し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、０．２１５ｇのＲ−８７ｂを明橙黄色の固体として得た。
【０２９２】
工程５  −  ＩＰＡ（２mL）中のＲ−８７ｂ（２１５mg、０．３８mmol）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（１４４mg）及びヒドラジン水和物（０．０４mL、８５％）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下で８０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水（３．５mL）、２０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５mL）、次にさらなる水（１．５mL）を順次加えた。混合物を５分間撹拌し、次に１．５時間放置した。得られた沈殿物（６５mg）を濾過により回収した。第２の収穫物（１３０mg）を濾液から回収した。これらの半純粋な収穫物を合わせ、ＳｉＯ２分取ＴＬＣプレートで吸着し、ＥｔＯＡｃで展開して、０．０５５ｇのＲ−８５を明白橙色の固体として得た。
【０２９３】
３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル（Ｒ−９０）
【０２９４】
【化２５】
0005411160.tif 000038
【０２９５】
工程１  −  Ｒ−１６を、室温で３時間撹拌することにより、ＴＨＦ水溶液中のＬｉＯＨを用いて、対応するカルボン酸に加水分解した。通常の処理により酸を得、それを、酸、Ｂｏｃ−無水物及びＤＭＡＰのtert−ＢｕＯＨ溶液を２時間撹拌することにより、tert−ブチルエステルに変換した。粗生成物を、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−８８を得た。
【０２９６】
工程２  −  フレーム乾燥フラスコ中のＲ−７５ｂ（０．４８５ｇ、１．９２mmol）及びＤＭＦ（９mL）の溶液に、ＣＤＩ（０．３２６ｇ、２．０１mmol）を加え、溶液を５０℃に６５分間温めて、次に０℃に冷却した。少量のＤＭＦ中のＲ−８８（０．７２０ｇ、１．７５mmol）の溶液を加え、続いてＮａＨ（０．１８９ｇ  ４．７２mmol、５０％鉱油分散）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次に冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に加えた。固体の沈殿物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、０．９７８ｇのＲ−８９ａを褐色の固体として得た。
【０２９７】
工程３  −  アニソール（７．５mL）中のＲ−８９ａ（０．９７８ｇ、１．５１mmol）の溶液に、ホウ酸無水物（０．５２７ｇ、７．５７mmol）を加え、得られた溶液を１４０℃に２時間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−８９ｂを０．５８０ｇ得た。
【０２９８】
工程４  −  ＩＰＡ（５mL）中のＲ−８９ｂ（０．５８０ｇ、１．０６mmol）及びトシル酸（０．４０４ｇ、２．１３mmol）の懸濁液を、室温で２０分間撹拌した。反応が完了するまで溶液を８０℃で撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、次にＨ２Ｏ（１０．６mL）、２０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２mL）及びＨ２Ｏ（５．３mL）を順次加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた沈殿物を回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｒ−９０を８９mg得た。
【０２９９】
前記の記載、又は下記の特許請求項において開示された特徴であって、特定の形態で、又は開示された機能を実行する手段により、又は適切であれば、開示された結果を達成する方法若しくは手順に関して表わされた特徴は、別個に、又は、このような特徴の任意の組み合わせにおいても、それらの多様な形態において本発明を実現することのために利用することができる。
【０３００】
前記の発明を、明瞭さ及び理解の目的のために、説明及び例として詳細に記載した。変更及び変形を添付の請求項の範囲内で実施してもよいことが、当業者には明白であろう。したがって、上記の記載は、例示的であり制限的ではないことを意図していることが理解される。したがって、本発明の範囲は、上記の記載に関して決定されるべきではなく、下記添付の特許請求項に関して、そのような特許請求が享有できる権利の同等物の包括的範囲と共に決定されるべきである。
【０３０１】
本明細書で参照された特許、公開された出願、及び科学文献は当業者の知見を確定し、それぞれが具体的かつ個別に示されて、参照により組み込まれるのと同程度に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書で引用された任意の参考文献とこの明細書の具体的な教示との間のいかなる不一致も、後者を支持するように決定される。同様に、技術的に理解される言葉又は語句の定義とこの明細書中で具体的に教示した言葉又は語句の定義との間のいかなる不一致も、後者を支持するように決定される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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