(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式
【化１】
0005487425.tif 000010
（上記一般式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ同一でも異なっていても良く、水素原子，炭素数１-１０個の分岐または直鎖のアルキル基，炭素数３-８個のシクロアルキル基，炭素数３-６のアルケニル基，炭素数３-６のアルキニル基，置換基を有してもよいフェニル基，アラルキル基，アシル基，アルコキシカルボニル基，スルホニル基からなる群から選択される置換基を示す。）で表されるシス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-２-オン誘導体。
【請求項２】
下記一般式
【化２】
0005487425.tif 000011
（上記一般式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ同一でも異なっていても良く、水素原子，炭素数１-１０個の分岐または直鎖のアルキル基，炭素数３-８個のシクロアルキル基，炭素数３-６のアルケニル基，炭素数３-６のアルキニル基，置換基を有してもよいフェニル基，アラルキル基，アシル基，アルコキシカルボニル基，スルホニル基からなる群から選択される置換基を示す。）で表されるシス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン誘導体。
【請求項３】
下記一般式
【化３】
0005487425.tif 000012
（上記一般式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ同一でも異なっていても良く、水素原子，炭素数１-１０個の分岐または直鎖のアルキル基，炭素数３-８個のシクロアルキル基，炭素数３-６のアルケニル基，炭素数３-６のアルキニル基，置換基を有してもよいフェニル基，アラルキル基，アシル基，アルコキシカルボニル基，スルホニル基からなる群から選択される置換基を示す。）で表されるトランス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン誘導体。
【請求項４】
下記一般式
【化４】
0005487425.tif 000013
（上記一般式中、ＮＸおよびＮＨＹは、それぞれ保護されたアミノ基を表し、Ｒは、水素原子，炭素数１-１０個の分岐または直鎖のアルキル基，炭素数３-８個のシクロアルキル基，置換基を有してもよいフェニル基，アラルキル基，アルコキシ基，チオアルコキシ基，置換基を有してもよいアミノ基からなる群から選択される置換基を示す。）で表される(2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体の製造方法であって、
オルニチンのエステルを環化して環化化合物を合成する工程と、
前記環化化合物の３位のアミノ基に第１の保護基を導入する工程と、
前記環化化合物の１位の窒素原子に第２の保護基を導入する工程と、
前記環化化合物の２位のカルボニル基を還元してアミナ-ルに変換する工程と、
前記アミナ-ルを増炭する工程と、
を含む製造方法。
【請求項５】
前記オルニチンは、L-オルニチン、D-オルニチン、またはこれらのラセミ体からなる群より選択される、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記増炭する工程は、リンイリドを使用したウィッティヒ反応、または、ホスホネ-トイオンを使用したホ-ナ-・ワズワ-ス・エモンズ反応による工程である、請求項４または５に記載の製造方法。
【請求項７】
前記第１の保護基および前記第２の保護基は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、アルコキシカルボニル基、アシル基、アルキル基、アラルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基からなる群より選択される、請求項４〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
下記一般式（１）
【化５】
0005487425.tif 000014
（上記一般式（１）中、ＮＸは保護されたアミノ基を表し、Ｙは保護基を表し、Ｒは、水素原子，炭素数１-１０個の分岐または直鎖のアルキル基，炭素数３-８個のシクロアルキル基，置換基を有してもよいフェニル基，アラルキル基，アルコキシ基，チオアルコキシ基，置換基を有してもよいアミノ基からなる群から選択される置換基を示す。）で表されるシス-3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体の製造方法であって、
請求項４〜６のいずれか１項に記載の製造方法によって、下記一般式（２）
【化６】
0005487425.tif 000015
（上記一般式（２）中、Ｘはジアラルキル基を表し、Ｙはカルバメ-ト系保護基を表し、Ｒは、水素原子，炭素数１-１０個の分岐または直鎖のアルキル基，炭素数３-８個のシクロアルキル基，置換基を有してもよいフェニル基，アラルキル基，アルコキシ基，チオアルコキシ基，置換基を有してもよいアミノ基からなる群から選択される置換基を示す。）で表されるα，β-不飽和カルボニル化合物を合成する工程と、
前記α，β-不飽和カルボニル化合物をアザマイケル反応によって環化する工程とを含む
製造方法。
【請求項９】
前記カルバメ-ト系保護基は、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ-ブトキシカルボニル基、その他のアルコキシカルボニル基からなる群から選択される、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記一般式（２）のＲを立体的にかさ高い置換基とすることによって、ジアステレオ選択性を向上させることを特徴とする、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
下記一般式（１）
【化７】
0005487425.tif 000016
（上記一般式（１）中、ＮＸは保護されたアミノ基を表し、Ｙは保護基を表し、Ｒは、水素原子，炭素数１-１０個の分岐または直鎖のアルキル基，炭素数３-８個のシクロアルキル基，置換基を有してもよいフェニル基，アラルキル基，アルコキシ基，チオアルコキシ基，置換基を有してもよいアミノ基からなる群から選択される置換基を示す。）で表されるトランス-3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体の製造方法であって、
請求項４〜６のいずれか１項に記載の製造方法によって、下記一般式（２）
【化８】
0005487425.tif 000017
（上記一般式（２）中、Ｘはジアラルキル基を表し、Ｙは水素原子を表し、Ｒは、水素原子，炭素数１-１０個の分岐または直鎖のアルキル基，炭素数３-８個のシクロアルキル基，置換基を有してもよいフェニル基，アラルキル基，アルコキシ基，チオアルコキシ基，置換基を有してもよいアミノ基からなる群から選択される置換基を示す。）で表されるα，β-不飽和カルボニル化合物を合成する工程と、
前記α，β-不飽和カルボニル化合物をアザマイケル反応によって環化する工程とを含む
製造方法。
【請求項１２】
下記一般式（１）
【化９】
0005487425.tif 000018
（上記一般式（１）中、ＮＸは保護されたアミノ基を表し、Ｙは保護基を表し、Ｒは、水素原子，炭素数１-１０個の分岐または直鎖のアルキル基，炭素数３-８個のシクロアルキル基，置換基を有してもよいフェニル基，アラルキル基，アルコキシ基，チオアルコキシ基，置換基を有してもよいアミノ基からなる群から選択される置換基を示す。）で表されるトランス-3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体の製造方法であって、
請求項４〜６のいずれか１項に記載の製造方法によって、下記一般式（２）
【化１０】
0005487425.tif 000019
（上記一般式（２）中、ＮＸおよびＮＨＹは、カルバメ-ト系保護基によって保護されたアミノ基を表し、それぞれ同一でも異なっていてもよく、Ｒは、水素原子，炭素数１-１０個の分岐または直鎖のアルキル基，炭素数３-８個のシクロアルキル基，置換基を有してもよいフェニル基，アラルキル基，アルコキシ基，チオアルコキシ基，置換基を有してもよいアミノ基からなる群から選択される置換基を示す。）で表されるα，β-不飽和カルボニル化合物を合成する工程と、
前記α，β-不飽和カルボニル化合物をアザマイケル反応によって環化する工程とを含む
製造方法。
【請求項１３】
上記一般式（２）中、ＮＸのカルバメ-ト系保護基とＮＨＹのカルバメ-ト系保護基は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ-ブトキシカルボニル基、その他のアルコキシカルボニル基からなる群から選択される、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記一般式（２）中のＲを立体的にかさ高い置換基とすることによって、ジアステレオ選択性を向上させることを特徴とする、請求項１１または１２に記載の製造方法。
【請求項１５】
下記一般式
【化１１】
0005487425.tif 000020
（上記一般式中、ＮＸは保護されたアミノ基を表し、Ｙは保護基を表し、Ｒは、水素原子，炭素数１-１０個の分岐または直鎖のアルキル基，炭素数３-８個のシクロアルキル基，置換基を有してもよいフェニル基，アラルキル基，アルコキシ基，チオアルコキシ基，置換基を有してもよいアミノ基からなる群から選択される置換基を示す。）で表されるシス-3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体の製造方法であって、
オルニチンのエステルを環化して環化化合物を合成する工程と、
前記環化化合物の３位のアミノ基にジアラルキル基を導入する工程と、
前記環化化合物の１位の窒素原子にカルバメ-ト系保護基を導入する工程と、
前記環化化合物の２位のカルボニル基を還元してアミナ-ルに変換する工程と、
前記アミナ-ルを、過剰量の塩基存在下、ホスホネ-トイオンを使用したホ-ナ-・ワズワ-ス・エモンズ反応によって増炭するとともに、アザマイケル反応を進行させて環化する工程と
を含む製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な光学活性2-置換-3-アミノピペリジン誘導体および製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、創薬分野において、２-置換-３-アミノピペリジン誘導体は、生理活性物質を生成するための中間体として、その有用性が認められている。この点につき、Isabel Gomez-Monterrey, et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 3593-3594（非特許文献１）、M. Martin-Martinez, et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 3402-3407（非特許文献２）、Pilar Munoz-Ruiz, et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 5318-5329（非特許文献３）は、Ｌ-オルニチンからＣＣＫレセプタ-アンタゴニストの中間体であるトランス-2-オキソオクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン誘導体の前駆体として3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体を合成する方法を開示する。
【０００３】
3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体は、２位と３位、および、１位と２位において縮合環を形成することが可能であり、様々な分子構造への展開が見込まれる有用な合成中間体であるが、分子内に２つの不斉中心（２位と３位）を持つため、その合成において立体化学の制御が問題となる。この点につき、非特許文献１〜３の合成方法は、ジアステレオ選択性が低く（トランス体：シス体＝５４：２７）、加えて、トランス体の一部はラセミ化しており（４％）、工業化を考える場合、その分離精製コストが過大になる虞がある。さらに加えて、当該合成方法においては、δ-炭素上およびα炭素上の側鎖アミンが保護された高価なアミノ酸原料（Ｌ-オルニチン）を出発物質としているため、その製造コストが高くなるという問題があった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Isabel Gomez-Monterrey, et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 3593-3594
【非特許文献２】M. Martin-Martinez, et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 3402-3407
【非特許文献３】Pilar Munoz-Ruiz, et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 5318-5329
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記従来技術における課題に鑑みてなされたものであり、本発明は、生理活性物質の合成中間体として有用な新規な光学活性2-置換-3-アミノピペリジン誘導体およびその新規な製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、光学活性2-置換-3-アミノピペリジン誘導体の合成方法につき鋭意検討した結果、安価な原料からより少ない工数で目的物質を合成することができ、且つ、立体化学を好適に制御することができる新規な製造方法を見出した。また、その製造方法を用いて新規な光学活性2-置換-3-アミノピペリジン誘導体の合成に成功し、本発明に至ったのである。
【発明の効果】
【０００７】
上述したように、本発明によれば、生理活性物質の合成中間体として有用な新規な光学活性2-置換-3-アミノピペリジン誘導体およびその新規な製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】(2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体の合成工程を示す図。
【図２】3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体の合成工程を示す図。
【図３】実施例１の合成工程を示す図。
【図４】実施例１の合成工程を示す図。
【図５】実施例２の合成工程を示す図。
【図６】実施例３の合成工程を示す図。
【図７】実施例４，５の合成工程を示す図。
【図８】実施例６，７の合成工程を示す図。
【図９】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図１０】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図１１】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図１２】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図１３】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図１４】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図１５】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図１６】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図１７】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図１８】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図１９】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図２０】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図２１】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図２２】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図２３】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図２４】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図２５】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図２６】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図２７】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図２８】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図２９】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図３０】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図３１】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図３２】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図３３】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図３４】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図３５】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図３６】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図３７】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図３８】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図３９】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図４０】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図４１】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図４２】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図４３】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【図４４】実施例についてのＮＭＲの測定結果を示す図。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明を図面に示した実施の形態をもって説明するが、本発明は、図面に示した実施の形態に限定されるものではない。
【００１０】
本発明は、下記一般式（１）および（２）で表される3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体について、その新規な製造方法を開示する。
【００１１】
【化１】
0005487425.tif 000002
（上記一般式（１）中、ＮＸは保護されたアミノ基を表し、Ｙは保護基を表し、Ｒは、水素原子，炭素数１-１０個の分岐または直鎖のアルキル基，炭素数３-８個のシクロアルキル基，置換基を有してもよいフェニル基，アラルキル基，アルコキシ基，チオアルコキシ基，置換基を有してもよいアミノ基からなる群から選択される置換基を示す。）
【００１２】
【化２】
0005487425.tif 000003
（上記一般式（２）中、ＮＸは保護されたアミノ基を表し、Ｙは保護基を表し、Ｒは、水素原子，炭素数１-１０個の分岐または直鎖のアルキル基，炭素数３-８個のシクロアルキル基，置換基を有してもよいフェニル基，アラルキル基，アルコキシ基，チオアルコキシ基，置換基を有してもよいアミノ基からなる群から選択される置換基を示す。）
【００１３】
さらに、本発明は、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体の前駆物質として、下記一般式（３）で表される(2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体の新規な製造方法を開示する。
【００１４】
【化３】
0005487425.tif 000004
（上記一般式（２）中、ＮＸおよびＮＨＹは、保護されたアミノ基を表し、Ｒは、水素原子，炭素数１-１０個の分岐または直鎖のアルキル基，炭素数３-８個のシクロアルキル基，置換基を有してもよいフェニル基，アラルキル基，アルコキシ基，チオアルコキシ基，置換基を有してもよいアミノ基からなる群から選択される置換基を示す。）
【００１５】
さらに加えて、本発明は、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体を前駆物質して合成される新規な化合物として、下記一般式（４）〜（６）で表される化合物およびその製造方法を開示する。なお上記一般式（４）〜（６）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ同一でも異なっていても良く、水素原子，炭素数１-１０個の分岐または直鎖のアルキル基，炭素数３-８個のシクロアルキル基，炭素数３-６のアルケニル基，炭素数３-６のアルキニル基，置換基を有してもよいフェニル基，アラルキル基，アシル基，アルコキシカルボニル基，スルホニル基からなる群から選択される置換基を示す。
【００１６】
【化４】
0005487425.tif 000005
【００１７】
【化５】
0005487425.tif 000006
【００１８】
【化６】
0005487425.tif 000007
【００１９】
最初に、上記一般式（１）および（２）で表される3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体の製造方法について以下説明する。本発明の3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体の製造方法は、ジアミノ不飽和化合物である(2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体をその前駆体とすることを特徴とする。本発明においては、(2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体を前駆物質とすることによって、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体について、所望のジアステレオマ-を選択的に合成することが可能になる。本発明者は、この製造上のキ-化合物である、(2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体について、安価且つ簡便な新規合成方法を発見した。その詳細について、以下説明する。
【００２０】
図１は、(2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体の合成工程を示す図である。本発明の製造方法によれば、無保護のＬ-オルニチンまたはその塩を出発物質とし、わずか４工程で、(2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体を安価に合成することができる。以下、各工程について詳細に説明する。
【００２１】
［工程１］
本発明においては、無保護のL-オルニチン塩を出発物質とすることを特徴とする。無保護のL-オルニチンは安価な汎用材料であり、この点が製造コストの低減に大きく寄与する。L-オルニチン塩は好ましくは塩酸塩を使用することができる。なお、出発物質としてL-オルニチン以外にも、D-オルニチンを使用することができ、また、オルニチンのラセミ体を使用することもできる。
【００２２】
工程１においては、まず、出発物質であるL-オルニチンを、常法のアミノ酸のメチルエステル化法を用い、メタノ-ル中での酸処理によりL-オルニチンメチルエステルを調整する。酸処理は、トリメチルシリルクロリド(TMSCl)、チオニルクロリド(SOCl2)などを使用して行なうことができる。その後、調製したメチルエステルをNaOCH3、 NaOH、Na2CO3などを使用したアルカリ処理により環化したのち、BnBr、BnCl、(Boc)2O、CbzClなどの保護試薬を用いて処理し、３位のアミノ基に対して保護基（ベンジル基などのアラルキル基や、ｔ-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基）を導入する。すなわち、図１の一般式中の{-NX }は、｛-NBn2 ｝、｛-NHBoc ｝、｛-NHCbz ｝などとして参照することができる。
【００２３】
［工程２］
工程２においては、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、ブチルリチウム、NaHなどの適当な塩基存在下で、(Boc)2O、CbzCl などの保護試薬を用いて処理し、上記環化化合物の１位の窒素原子に保護基を導入する。すなわち、図１の一般式中の{-Y }は、｛-Boc ｝、｛-Cbz ｝などとして参照することができる。
【００２４】
［工程３］
続いて、工程３においては、上記環化化合物の２位のカルボニル基を、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（DIBAL）、NaBH4 などの還元剤を用いて還元し、アミナ-ル化する。なお、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて還元する場合は、ジクロロメタンやトルエンなどを反応溶媒にて、-80℃前後の低温条件が必要となるが、NaBH4によれば、塩酸を加えたエタノ-ル-水混合溶媒にて、-20℃前後の温度で収率よく反応を進行させることができる。
【００２５】
［工程４］
最後に、工程４においては、上記アミナ-ルを増炭反応によって、α, β-不飽和カルボニル化合物に変換する。本発明においては、上記増炭反応として、リンイリドを使用したウィッティヒ反応や、ホスホネ-トイオンを使用したホ-ナ-・ワズワ-ス・エモンズ反応を適用することができる。なお、ホ-ナ-・ワズワ-ス・エモンズ反応を用いる場合、ホスホネ-トイオンを調整する際の塩基（例えば、NaHなど）を過剰量用いることによって、α, β-不飽和カルボニル化合物への変換と、後述するアザマイケル反応が同時に進行して環化体が得られ、１工程を短縮することができる。
【００２６】
なお、別法として、図１に破線で囲んで示すように、２位のカルボニル基へのエノレ-トの求核攻撃を経て得られるケトンを還元した後、脱水することによって、α, β-不飽和カルボニル化合物を合成することもできる（工程ａ〜ｃ）。
【００２７】
以上、本発明の(2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体の合成方法について説明してきたが、次に、この(2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体から3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体を合成する方法、さらには、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体を前駆物質として、上記一般式（４）〜（６）で表される新規な化合物を合成する方法について、図２を参照して説明する。
【００２８】
本発明においては、上述した手順で合成した(2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体（α, β-不飽和カルボニル化合物）のβ位に対して、分子末端の窒素原子が共役付加する反応（アザマイケル反応）によって、分子内環化し、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体を合成する。ここで、本発明においては、前駆物質である(2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体（以下、前駆体として参照する）において、図中の一般式に示す、｛-NX ｝、｛-Y ｝、｛-R｝について、所定の組み合わせを選択することによって、２-置換-３アミノピペリジン骨格について、立体選択的に2,3-シス体と2,3-トランス体とを作り分けることができる。以下、この点について具体的に説明する。
【００２９】
（Ａ）シス体の合成  [工程５]
前駆体の置換基について、｛-NX ｝をジベンジル基｛-NBn2 ｝とし、｛-Y ｝をBoc基のようなカルバメ-ト系保護基とし、塩基存在下（NaHなど）、分子内アザマイケル反応を行なった場合、シス環化体を選択的に得ることができる（シス：トランス＝~20:1から>40:1）。なお、この際、｛-R｝置換基を立体的にかさ高くすることによって、シス選択性をより高くすることができる（ OEt < OBn < OtBu ）。
【００３０】
（Ｂ）トランス体の合成 ［工程５’］
前駆体の置換基について、｛-NX ｝をジベンジル基｛-NBn2 ｝とし、｛-Y ｝を｛-H ｝とした場合、トリエチルアミンのような弱塩基存在下でもアザマイケル反応（分子内環化）が容易に進行し、トランス環化体を選択的に得ることができる（シス：トランス＝1:~15から1:~20）。なお、この際、｛-R｝置換基を立体的にかさ高くすることによって、トランス選択性をより高くすることができる（ OEt < OBn ）。さらに、前駆体の置換基について、｛-NX ｝を｛-NHBoc ｝、｛-NHCbz ｝のようなカルバメ-ト系保護基とし、｛-Y ｝についても、Boc基のようなカルバメ-ト系保護基として、塩基存在下（NaHなど）、分子内アザマイケル反応を行なった場合トランス環化体のみを得ることができる。以上、説明したように、本発明によれば、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体の合成において、立体化学を好適に制御することができる。
【００３１】
次に、上述した手順で立体選択的に合成された3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体の各異性体（シス、トランス）を前駆物質として上記一般式（４）〜（６）で表される新規な化合物を合成する方法について、引き続き、図２を参照して説明する。
【００３２】
（１）シス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-２-オン誘導体の合成［工程６］
上述した手順で立体選択的に合成した3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体のシス体について、｛-NX ｝を脱保護した後、塩基（例えば、NaH、トリエチルアミンなど）で処理することにより、縮合環化反応が進行して、上記一般式（４）で表されるシス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-２-オン誘導体が立体選択的に合成される。
【００３３】
（２）シス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン誘導体の合成［工程７］
上述した手順で合成されたシス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-２-オン誘導体の２位のカルボニル基への還元反応により、上記一般式（５）で表されるシス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン誘導体が立体選択的に合成される。なお、還元剤としてボランなどを用いることができる。
【００３４】
（３）トランス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン誘導体の合成［工程６’7’］
上述した手順で立体選択的に合成した3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体のトランス体について、｛-NX ｝を脱保護した後、塩基（例えば、NaH、トリエチルアミンなど）で処理することにより、縮合環化した後（工程６’）、２位のカルボニル基への還元反応により（工程７’）、上記一般式（６）で表されるトランス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン誘導体が立体選択的に合成される。なお、還元剤としてボランなどを用いることができる。
【００３５】
なお、シス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン誘導体を合成する別の方法として、シス-３-アミノピペリジン-２-カルボン酸誘導体のエステル基をアルコ-ルへと還元し、得られたアルコ-ルを塩基性条件下、脱離しやすい官能基（例えば、メシル基）にすることによって、直ちに環化反応を進行させることもできる。さらに、Pd/C触媒等を用いることによって、｛-NX ｝について１つのベンジル基が脱保護された化合物を合成することもできる。
【００３６】
以上、本発明の3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体を立体選択的に合成するための新規な製造方法について説明してきたが、本発明の方法を適用することによって、(+)-Epiquinamide 、ならびに、(+)-10-Epi-equinamideを立体選択的に合成することが可能になる。(+)-Epiquinamide、および、(+)-10-Epi-equinamide は、南米産ヤドクガエル由来のキノリチジンアルカロイドの1種であり、アセチルコリンレセプタ-のアゴニスト作用を有する中枢神経系薬剤のリ-ド化合物として注目されている。(+)-Epiquinamide の構造式（７）、および、(+)-10-Epi-equinamideの構造式（８）を下記に示す。
【００３７】
【化７】
0005487425.tif 000008
【００３８】
【化８】
0005487425.tif 000009
【００３９】
本発明によれば、上記一般式（１）および（２）で表される3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体のシス体の縮合環化反応により、シス-６，６縮合ジアミン環を形成することで、上記構造式（７）で表される (+)-Epiquinamide を立体選択的に合成することができる。また、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体のトランス体の縮合環化反応により、トランス-６，６縮合ジアミン環が形成することで、上記構造式（８）で表される(+)-10-Epi-equinamideを立体選択的に合成することができる。
【実施例】
【００４０】
以下、本発明の光学活性2-置換-3-アミノピペリジン誘導体について、実施例を用いてより具体的に説明を行なうが、本発明は、後述する実施例に限定されるものではない。なお、実施例の説明は、適宜、図３〜８に示した合成工程図を参照して行なうものとする。また、以下の説明において参照する工程番号は、図３〜８に示した合成工程図において括弧付き番号で示した。さらに、以下の説明においては、便宜上、化合物を番号で示すが、当該番号は、図３〜８の各構造式に付された太字の番号に対応するものとして参照されたい。
【００４１】
＜実施例１＞ (2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体の合成
図３および図４に示した合成工程を経て、(2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体（4、5、6、12、16）を立体選択的に得ることができた。以下、各工程の詳細について説明する。
【００４２】
（工程１）
L-オルニチン一塩酸塩50.80g (301.3mmol)にアルゴン雰囲気下、無水MeOH（１L）、クロロトリメチルシラン (114.7ml, 903.6mmol)を加えた後、2時間還流した。TLCにより原料の消失を確認後、0℃に冷却し、ナトリウム27.70g (1.205mmol)と無水のMeOHから調整したナトリウムメトキシドを加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム159.7ｇ(1.507mol) を撹拌しながら数回に分けて加え、次にBnBr (107.5ml, 0.9038mol )を加えた。その反応溶液を4時間加熱還流した。減圧濃縮して得た粉状の白い塊に氷水を入れ、撹拌しながらゆっくりと塩酸 (275mL, 6mol/L, 1.65mol)を加え酸性にした。溶け残った白い塊を吸引濾過した。その溶液をヘキサンで4回抽出した。その集めたヘキサン層を塩酸 (100mL, 6mol/L)で再度抽出した。集めた水層を氷浴で0°Cに冷却し、炭酸カリウム80ｇ(578.8mmol)を加えアルカリ性にした。その水層に食塩959ｇと酢酸エチルを加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧濃縮し、沈殿が出てきたところでヘキサンを加えて十分沈殿させ、白色粉末として1 (64.190ｇ,218.0mmol）を72％で得た。残渣をヘキサンと酢酸エチルより結晶化させると、さらに白色粉末が13.367ｇ（45.41mmol, 収率15%）得られた。合わせて収率87%。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C19H23N2O [M+H]+ 295.1810, found 295.1808
【００４３】
（工程２）
アセトニトリル (200mL) に溶かした1 (21.74g, 73.85mmol)へ4-Dimethylaminopyridine (1.804g, 14.77mmol) とBoc2O (27.40g, 124.9mmol) を加え、70℃で3時間加熱した。TLCにより原料の消失を確認後、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、2 (29.01g, 100%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C24H30N2O3Na [M+Na]+ 417.2154, found 417.2162
【００４４】
（工程３）
2 (25.415g, 65.08mmol) をアルゴン雰囲気下、200mLの無水のTHFを加えて溶かし-78℃にて、DIBAL-H (199.0mL, 1.0M in toluene, 199.0mmol) を滴下した。１時間撹拌した後、冷やした酢酸エチル (50mL) とロッシェル塩水溶液 (50mL) を加え、室温で4時間撹拌した。その溶液を酢酸エチルで2回抽出し、集めた有機層を飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で乾燥した後、減圧濃縮して、3 (26.296ｇ) を得た。精製せずに、次の反応に用いた。
【００４５】
また、（工程３）の別の方法では、
2 (2.77g, 7.03mmol)をEtOH-H2O(9:1, 50ml)に溶かして-20℃に冷却し、NaBH4 (1.201g, 56.4mmol)を加えた。-20℃にて2N-HCl（0.995ml, 3.52mmol）を少しずつ加え、16時間攪拌した。反応溶液に、冷ヘキサン(50ml)と飽和NaCl 水溶液 (50ml)を加えて分液し、有機層（上層）は、飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、水層（下層）は、飽和NH4Cl水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。2つの有機層（上層）を合わせ、濃縮せずに、シリカゲルに通し、減圧下濃縮し、3 (2.76g, 99%) を得た。
【００４６】
（工程４）
3 (24.41g, 61.56mmol)を250mLのトルエンに溶かし、Ph3P=CHCO2Et (62.10g, 178.26mmol) を加えた。その混合物を8時間還流した。TLCにより原料の消失を確認後、室温まで冷やし、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルで精製し、4を28.44g (60.94mmol, 99%)得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C28H39N2O4 [M+H]+ 467.2910, found 467.2911
【００４７】
得られた生成物４は、図９に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図１０に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
【００４８】
（工程５）
3 (2.013g, 5.077mmol)をトルエン(20mL) に溶かし、Ph3P=CHCO2tBu (3.885g,10.153mmol) を加えた。その混合物を21時間還流した。TLCにより原料の消失を確認後、室温まで冷やし、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルで精製し、5を (1.931g, 77%)得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C30H43N2O4 [M+H]+ 495.3223, found 495.3209
【００４９】
得られた生成物５は、図１１に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図１２に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
【００５０】
（工程６）
3 (5.40g, 13.62mmol)をトルエン(54mL) に溶かし、Ph3P=CHCO2Bn (11.826g, 27.24mmol) を加えた。その混合物を18時間還流した。TLCにより原料の消失を確認後、室温まで冷やし、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルで精製し、6を (6.75g, 94%)得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C33H41N2O4 [M+H]+ 529.3066, found 529.3053
【００５１】
得られた生成物６は、図１３に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図１４に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
【００５２】
（工程７）
アルゴン雰囲気下、diisopropylamine (3ml, 22.3mmol) の無水THF (10ml) 溶液へ、-15℃にて、1.6M n-BuLi (12.8ml, 20.3mmol) を加えて15分攪拌したのち、-78℃へ冷却し、酢酸エチル (2ml, 20.3mmol) を加え、1時間攪拌した。そこに2(2.003g, 5.03mmol)を加えて-78℃にて2時間攪拌した。NH4Cl (20ml) を加えて、反応を停止し、酢酸エチルにより３回抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥、濾過、減圧濃縮して得たオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製し、7 (1.972g, 83%)を得た。
【００５３】
（工程８）
7 (0.136g, 0.282mmol)をEtOH (1.4ml) に溶かし、0℃にて、NaBH4 (0.0213g,0.564eq) を加え、5分後、室温に戻し、1時間撹拌した。反応の終了を確認し、0℃にて、飽和NH4Cl水溶液を加え、酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機層を集めてNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-で精製し、アルコ-ル 8 (0.136g, 99%) を得た。
【００５４】
（工程９）
8 (0.053g,0.109mmol) をCH2Cl2 (0.53ml) で溶かし、0°Cにて、Et3N (0.0426g, 0.305mmol)とMs-Cl (0.0101ml, 0.131mmol) を加え、5分撹拌した。さらに、室温で30分撹拌した後、再び0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液を加えた。(C2H5)2Oを用いて３回抽出し、集めた有機層をNa2SO4で乾燥、ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-で精製し、4 (0.39g, 77%) を得た。
【００５５】
得られた生成物４の１Ｈ-ＮＭＲおよび１３Ｃ-ＮＭＲは、それぞれ図９および図１０と同様であった。
【００５６】
（工程１０）
L-Ornithine methyl ester hydrochloride (200 g, 0.913mol) にMeOH（1000ml）、Na2CO3 (484 g, 4.57mol) を加えて還流しながら６時間撹拌した後、0℃に冷却した溶液へ、Cbz-Cl(156.4 ml, 1.096mol) を加えて室温で撹拌した。１時間後、水を500ml加えて濃縮し、大部分のMeOHを除いた後、酢酸エチルを加えて抽出し、Na2SO4 にて乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンで結晶化させ、9(223.5 g, 90%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C13H17N2O3 [M+H]+ 249.1239, found249.1238
【００５７】
（工程１１）
アルゴン雰囲気下、9 (10.55g, 0.0425mol)を酢酸エチル (100ml) に溶かし、4-dimethylaminopyridine (0.55g, 0.045mol) とBoc2O (10.5g, 0.483mol) を加えて50°C にて４時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して生じた結晶を濾過し、白色粉末10 (9.345g, 0.0268mol, 63%)を得た。さらに、濾液を濃縮して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-にて精製し、10 (2.573g, 0.0074mol, 17%)を得た。合わせて収率80%。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C18H24N2O5Na [M+Na]+ 371.1583, found 371.1583
【００５８】
（工程１２）
10(25.0g, 71.8mmol)をEtOH-H2O (9:1, 175ml) に溶かして-20℃に冷却し、NaBH4 (10.9g, 287.2mmol) を加えた。-20℃にて2N-HCl（18ml）を少しずつ加え、３時間攪拌した。反応溶液に、冷ヘキサン(150ml)と飽和NaCl水溶液(150ml)を加えて分液し、有機層（上層）は、飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。水層（下層）は、飽和NH4Cl水溶液加えた後、酢酸エチルで抽出した。2つの有機層（上層）を合わせ、濃縮せずに、シリカゲルに通し、減圧下濃縮し、11  (24.42g, 97%)を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C18H26N2O5Na [M+Na]+ 373.1739, found 373.1729
【００５９】
（工程１３）
アルゴン雰囲気下、NaH(0.828g, 20.7mmol)の無水THF (50 ml) 懸濁液を入れ、0°Cにして (EtO)2P(O)CH2CO2Et (4.27 ml,  21.5mmol)を加えた後、11 (5.02g, 14.3 mmol) の無水 THF 溶液を滴下し、0°C から室温まで徐々に温度を上げ２時間撹拌した。再び、0°C に冷却し、飽和NH4Cl水溶液を加え、酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機層を集め、Na2SO4で乾燥、ろ過、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製し、12 (5.351g, 89%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C22H32N2O6Na [M+Na]+ 443.2158, found 443.2155
【００６０】
得られた生成物１２は、図１５に示される１Ｈ-ＮＭＲにより同定した。
【００６１】
（工程１４）
アルゴン雰囲気下にて、L-Ornithine hydrochloride (1.0g, 5.93 mmol) に無水 MeOH (20 ml) とTMSCl (2.26 ml, 17.8 mmol) を加え、一晩還流した。0°Cに冷やしてNa2CO3 (4.39 g, 41.5 mmol) を加えて3時間半撹拌後、室温にて、(Boc)2O (1.42g, 6.52 mmol, 1.10 eq) を加えた。10分撹拌後、濃縮し、水と酢酸エチルを加えて抽出し、Na2SO4乾燥、濾過、減圧濃縮して得た残渣を酢酸エチル、ヘキサンを用いて結晶化させ、結晶13(1.19 g, 94%)を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C10H18N2O3Na [M+Na]+ 237.1215, found 237.1208
【００６２】
（工程１５）
アルゴン雰囲気下、13 (9.233g, 0.0431mol)と4-dimethylaminopyridine (1.05g, 8.62 mmol)を入れ、さらに無水 CH2Cl2 (100 ml)と(Boc)2O (10.34 g, 0.0474 mmol)を加えて、１時間還流した。室温に戻した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製し、14 (8.713g, 64%)を得た。
【００６３】
（工程１６）
アルゴン雰囲気下、14 (1.004g, 3.19mmol) を無水 CH2Cl2 (4 ml) に溶かし、-78°CにてDIBAL (9.54 ml, 1M in toluene, 9.57 mmol) を加えて撹拌した。１時間後、冷却した酢酸エチルを加えて反応を停止し、飽和ロッシェル塩水溶液を加えて撹拌した。さらに酢酸エチルを加えて抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製し、15 (0.918 g, 91%)を得た。
【００６４】
（工程１７）
アルゴン雰囲気下、0°CにてNaH (0.025g, 0.632mmol) の無水THF(10 ml) の懸濁液へ (EtO)2P(O)CH2CO2Et (0.14 ml,  0.664 mmol) を加えて１時間撹拌した。その溶液へ15 (0.100g, 0.316 mmol) の無水 THF 溶液を加え、0°Cにて３時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液を加えた。酢酸エチルを加えて２回抽出した。集めた有機層をNa2SO4で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製し、16 (0.113 g, 92%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C19H34N2O6Na [M+Na]+ 409.2315, found 409.2303
【００６５】
得られた生成物１６は、図１６に示される１Ｈ-ＮＭＲにより同定した。
【００６６】
＜実施例２＞ 3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体のシス体の合成
図５に示した合成工程を経て、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体のシス体（17、18、19）を立体選択的に得ることができた。以下、各工程の詳細について説明する。
【００６７】
（工程１８）
アルゴン雰囲気下、NaH (2.111g, 52.78mmol, 60% in oil)、無水THF (50ml)の懸濁溶液を氷浴で冷やし、そこに無水THF (30 ml) に溶解した4 (6.157g, 13.195mmol) を加えた。室温で4時間撹拌したのち、その溶液を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウムを加えた。その溶液は酢酸エチルで3回抽出し、有機層を集め、飽和食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥した。その溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲル100ｇで精製し、17 (6.011g, 98%, 2,3-cis : 2,3-trans = >20:1) を得た。
【００６８】
また、（工程１９）の別の方法では、
アルゴン雰囲気下、NaH (173mg, 4.32mmol, 60% in oil)の無水 THF（10ml）懸濁溶液へ(EtO)2POCH2CO2Et (600μL, 3.03mmol)を入れ、試薬の調整をした後、0℃にて3 (1.000g, 2.522mmol)を加え、3時間撹拌し、TLCで反応の終了を確認後、塩化アンモニウム水溶液 (20mL) を加えた。酢酸エチルを用いて抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、17 (1.118g, 95%, 2,3-cis : 2,3-trans = >20:1) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C28H39N2O4 [M+H]+ 467.2910, found 467.2910
【００６９】
得られた生成物１７は、図１７に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図１８に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
【００７０】
（工程２０）
アルゴン雰囲気下、NaH (0.983g, 24.6mmol, 60% in oil)、無水THF (20ml)の懸濁溶液を氷浴で冷やし、そこに無水THF (5 ml) に溶解した6 (1.037g, 1.961mmol) を加えた。室温で30分撹拌したのち、その溶液を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウムを加えた。その溶液は酢酸エチルで3回抽出し、有機層を集め、飽和食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥した。その溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルで精製し、18 (0.861g, 83%, 2,3-cis : 2,3-trans = >40:1) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C33H41N2O4 [M+H]+ 529.3066, found 529.3055
【００７１】
得られた生成物１８は、図１９に示される１Ｈ-ＮＭＲにより同定した。
【００７２】
（工程２１）
アルゴン雰囲気下、NaH (0.507g, 12.7mmol, 60% in oil)、無水THF (20ml)の懸濁溶液を氷浴で冷やし、そこに無水THF (5 ml) に溶解した5 (0.587g, 1.187mmol) を加えた。室温で12時間撹拌したのち、その溶液を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウムを加えた。その溶液は酢酸エチルで3回抽出し、有機層を集め、飽和食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥した。その溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルで精製し、19 (0.438g, 75%, 2,3-cis : 2,3-trans = >40:1) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C30H43N2O4 [M+H]+ 495.3223, found 495.3210
【００７３】
得られた生成物１９は、図２０に示される１Ｈ-ＮＭＲにより同定した。
【００７４】
＜実施例３＞ 3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体のトランス体の合成
図６に示した合成工程を経て、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体のトランス体（21、22、23、24）を立体選択的に得ることができた。以下、各工程の詳細について説明する。
【００７５】
（工程２２）
氷浴で冷やしながら、4 (7.289g, 15.62mmol) に、4N-HCl dioxane (12.1ml, 48.4mmol)を加え、室温で3時間撹拌したのち、減圧濃縮した。得られた残渣へCH2Cl2 (50ml) とtriethylamine (4.36ml, 59.43mmol) を加え、19時間撹拌した後、Boc2O (4.091g, 15.62mmol) を加え、3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、21 (7.138g , 100%,  2,3-cis : 2,3-trans = 1:~15) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C28H39N2O4 [M+Na]+ 467.2910, found 467.2910
【００７６】
得られた生成物２１は、図２１に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図２２に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
【００７７】
（工程２３）
氷浴で冷やしながら、6 (0.604g, 1.256mmol) に、4N-HCl dioxane (3.2ml, 12.8mmol)を加え、室温で12時間撹拌したのち、減圧濃縮した。得られた残渣へCH2Cl2 (10ml) とtriethylamine (0.875ml, 6.28mmol) を加え、5時間撹拌した後、Boc2O (0.353g, 1.38mmol) を加え、12時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、22 (0.581g , 88%,  2,3-cis : 2,3-trans = 1:~20) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C33H41N2O4 [M+H]+ 529.3066, found 529.3046
【００７８】
得られた生成物２２は、図２３に示される１Ｈ-ＮＭＲにより同定した。
【００７９】
（工程２４）
アルゴン雰囲気下、無水THF (5ml) とNaH (0.096g, 2.378 mmol) に12 (0.500g, 1.189 mmol)を加え0℃で9.5時間攪拌し、さらに室温にて1時間攪拌した。飽和NH4Cl 水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過、濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィ-で精製し、23  (0.341mg, 68%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C22H32N2O6Na [M+Na]+ 443.2158, found 443.2152
【００８０】
得られた生成物２３は、図２４に示される１Ｈ-ＮＭＲにより同定した。
【００８１】
（工程２５）
アルゴン雰囲気下、無水THF (2ml) とNaH (0.071g, 1.77 mmol) に16 (0.228g, 0.59 mmol) の無水THF (2ml) 溶液を0℃で加え、4時間室温で攪拌した。その反応溶液へ飽和NH4Cl 水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過、濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィ-で精製し、24  (0.170g, 75%) を得た。
【００８２】
得られた生成物２４は、図２５に示される１Ｈ-ＮＭＲにより同定した。
【００８３】
＜実施例４＞ 3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体のシス体の合成
図７に示した合成工程を経て、シス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-２-オン誘導体（26）、ならびに、シス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン誘導体（27、30）を立体選択的に得ることができた。以下、各工程の詳細について説明する。
【００８４】
（工程２６）
水素雰囲気下、無水 MeOH(50 mL)と10％ Pd/C(1 g)に17(10.149 g, 21.75 mmol)を加え室温で3.5時間撹拌した。原料の消失を確認した後、ろ過し、濃縮し、25とした。これを未精製のまま次の反応に用いた。得られた25にトルエン(50 mL)、Et3N (9.10 mL, 65.251 mmol, 3eq)を加え、室温で12時間撹拌後、9.5時間還流した。原料の消失を確認後、飽和NaHCO3水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。Na2SO4にて乾燥、濾過、減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィ-で精製し、白色粉末として26 (5.090 g, 98%)を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C12H20N2O3Na [M+Na]+ 263.1372, found 263.1368
【００８５】
得られた生成物２６は、図２６に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図２７に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
【００８６】
（工程２７）
アルゴン雰囲気下、26 (102mg, 0.424mmol) の無水THF (2ml) 溶液へ BH3・Me2S (10M, 0.43ml) を加えた後、３時間還流した。室温まで冷却した後、0°C にてMeOH (2ml) を加え、減圧下にてその溶液を濃縮した。そこにトルエン (5ml) を加え、1,2-ethylenediamine (1ml)を加えて、90°Cで3時間撹拌した。その後、室温まで冷やして、減圧下にてその溶液を濃縮した。得られた残渣にCH2Cl2 (10ml) および飽和NaHCO3水溶液 (10ml) を加え、CH2Cl2 にて３回抽出した。集めた有機層をK2CO3にて乾燥し、減圧濃縮して得た油状物をシリカゲルクロマトグラフィ- (CH2Cl2:MeOH:aqNH3 =10:1:0.1) にて精製し、27 (63mg, 0.254mmol, 60%)を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C12H23N2O2 [M+H]+ 227.1760, found 227.1763
【００８７】
得られた生成物２７は、図２８に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図２９に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
【００８８】
（工程２８）
アルゴン雰囲気下、17 (0.104g, 0.223mmol) の無水トルエン (1 ml) 溶液を入れ、-20°CにしてNa[AlH2(OCH2CH2OCH3)2 (0.134ml, 0.446mmol, 65% トルエン溶液) を加えた。70分後、飽和ロッシェル塩水溶液を加えて、一晩撹拌した。この溶液を酢酸エチルで３回抽出し、集めた有機層を、Na2SO4で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製し、28 (92mg, 92%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C26H37N2O3 [M+H]+ 425.2804, found 425.2802
【００８９】
（工程２９）
アルゴン雰囲気下、28 (71 mg, 0.167 mmol) の無水 CH2Cl2 (2mL) 溶液を氷冷し、Et3N (50 μL, 0.335 mmol)、MsCl(16.8μL, 0.217 mmol) を加え、室温で2.5時間撹拌した。その後、MeOH (6 mL) を加え、濃縮した。得られた29の未精製物をそのまま次の反応に用いた。水素雰囲気下、乾燥 MeOH (1 mL)と10％ Pd/C (10 mg)に29のMeOH溶液を加え、室温で12時間撹拌した。原料の消失を確認した後、ろ過し、減圧濃縮後、飽和NaHCO3水溶液とCH2Cl2で分液し、有機層を、Na2SO4で乾燥、ろ過、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製した。30 (37 mg, 70%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C19H29N2O2 [M+H]+ 317.2229, found 317.2230
【００９０】
得られた生成物３０は、図３０に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図３１に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
【００９１】
＜実施例５＞ トランス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン誘導体の合成
図７に示した合成工程を経て、トランス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン誘導体（32、33）を立体選択的に得ることができた。以下、各工程の詳細について説明する。
【００９２】
（工程３０）
水素雰囲気下、10％ Pd/C (600mg)、無水 MeOH(50 mL) に21 (5.893 g, 12.629 mmol)を加え室温で9時間撹拌した。原料の消失を確認し、吸引ろ過した後のろ液を濃縮し、得られた31の粗生成物を未精製のまま次の反応に用いた。
アルゴン雰囲気下、31に無水 THF(50 mL)、60% NaH(2.682 g, 63.147 mmol)を加え、3.5時間還流した。原料の消失を確認後、飽和NH4Cl水溶液と酢酸エチルを加えた。分液操作の後、有機層をNa2SO4で乾燥濃縮し、白色粉末32 (1.689 g, 55%)を得た。これを再結晶し、白色粉末32 (1.211 g, 40%)を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C12H20N2O3Na  [M+Na]+ 263.1372, found 263.1373
【００９３】
得られた生成物３２は、図３２に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図３３に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
【００９４】
（工程３１）
アルゴン雰囲気下、32 (100mg, 0.424mmol) の無水THF (2ml) 溶液へ BH3・Me2S (10M, 0.43ml) を加えた後、３時間還流した。室温まで冷却した後、0°C にてMeOH (2ml) を加え、減圧下にてその溶液を濃縮した。そこにトルエン (5ml) 加え、1,2-ethylenediamine (1ml)を加えて、90°Cで3時間撹拌した。その後、室温まで冷やして、減圧下にてその溶液を濃縮した。得られた残渣にCH2Cl2 (10ml) および飽和NaHCO3水溶液 (10ml) を加え、CH2Cl2 にて３回抽出した。集めた有機層をK2CO3にて乾燥し、減圧濃縮して得た油状物をシリカゲルクロマトグラフィ- (CH2Cl2:MeOH:aqNH3 =10:1:0.1) にて精製し、33 (63mg, 0.278mmol, 66%)を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C12H23N2O2 [M+H]+ 227.1760, found 227.1754
【００９５】
得られた生成物３３は、図３４に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図３５に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
【００９６】
＜実施例６＞(1S,10S)-1-アミノキノリチジン誘導体の合成
図８に示した合成工程を経て、(1S,10S)-1-アミノキノリチジン誘導体（37、38、39、42）を立体選択的に得ることができた。以下、各工程の詳細について説明する。
【００９７】
（工程３２）
アルゴン雰囲気下、１７ (853mg, 1.828mmol) の無水トルエン（20mL）溶液を-78°Cに冷却し、DIBAL (2.19mL, 1.0M in toluene, 2.19mmol) を加えた。30分撹拌した後、酢酸エチル (10mL) そしてロッシェル塩飽和水溶液を加えた。その溶液を12時間室温で撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧濃縮により得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、34 (652.4mg, 84%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C26H35N2O3 [M+H]+ 423.2648, found 423.2655
【００９８】
（工程３３）
34 (4.600g, 11.83mmol)をtoluene (60mL)に溶かし、Ph3P=CHCO2Et (7.624g, 21.88mmol)を加え、5.5時間還流した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、35 (5.402g, 100%, E:Z = ~10:1) を得た。
E form  HRMS(ESI +): m/z calcd for C30H41N2O4 [M+H]+ 493.3066, found 493.3077
Z form  HRMS(ESI +): m/z calcd for C30H41N2O4 [M+H]+ 493.3066, found 493.3058
HRMS(ESI +): m/z calcd for C19H23N2O (M+H+) 295.1805, found 
【００９９】
（工程３４）
アルゴン雰囲気下、35 (1.060g, 2.508mmol) の無水のメタノ-ル (10ml) 溶液を0°Cに冷却し、マグネシウム (427mg, 17.56mmol) を加えた。その後氷浴を除き16時間室温で撹拌した後、再びその溶液を0°Cに冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。大部分のMeOHを減圧下除去したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えた。酢酸エチルで3回抽出し、その集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、36 (1.109g , 92%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C29H41N2O4 [M+H]+ 481.3066, found 481.3063
【０１００】
（工程３５）
アルゴン雰囲気下、36 (2.767g, 5.757mmol)  の無水ジクロロメタン (20mL) 溶液を0°Cに冷却し、トリフルオロ酢酸 (3.04mL) を加えた。反応が完結したら、その溶液を減圧濃縮して得た残渣にトルエン (50mL)を入れて0°Cに冷却し、トリエチルアミン（30.4mL）を加えて5時間還流した。その溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、37 (1.361g , 68%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C23H29N2O [M+H]+ 349.2280, found 349.2280
【０１０１】
得られた生成物３７は、図３６に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図３７に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
【０１０２】
（工程３６）
アルゴン雰囲気下、NaBH4 (598mg, 15.8mmol) の無水THF懸濁液にBF3・(C2H5)2O (2.66ml, 21.1mmol) を加え3時間還流した。室温まで冷却後、無水THFに溶かした37（244.8mg, 0.7025mmol）を加え、20分還流をした。その後、室温に冷却後、遠心分離機を用いて沈殿物と分離、上澄み液を濃縮した。濃縮後の残渣に４N-HCl dioxane (703μl, 2.812mmol)を加えて濃縮した後、無水MeOHに溶かした。この溶液を、水素置換した無水MeOH、Pd(OH)2（49.0mg, 20wt%）、AcOH（4滴）の溶液に加えた。この溶液を水素雰囲気下で16時間撹拌した後、ろ過、濃縮し、化合物38 を得た。これに1,4-dioxane (5mL)、１N NaOH 5ml、無水酢酸（132μl， 1.40mmol）を加えて20分間室温で撹拌した。この溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-(クロロホルム：メタノ-ル＝10:1＋アンモニア水1％)にて精製し、39 (111.4mg, 81%)を白色の粉で得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C11H21N2O [M+H]+ 197.1654, found 197.1654
【０１０３】
得られた生成物３９は、図３８に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図３９に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
【０１０４】
（工程３７）
アルゴン雰囲気下、36 (134mg, 0.274mmol) のジエチルエ-テル (10mL) 溶液を-20°Cに冷却し、DIBAL (1.17mL, 1.0M in toluene, 1.17mmol) を加えた。30分撹拌した後、酢酸エチル (10mL) そしてロッシェル塩飽和水溶液を加えた。その溶液を12時間室温で撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した。減圧濃縮により得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、40 (75mg, 60%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C28H41N2O3 [M+H]+ 453.3117, found 453.3115
【０１０５】
（工程３８）
アルゴン雰囲気下、40 (72 mg, 0.159 mmol) の無水 CH2Cl2 (3mL) 溶液を氷冷し、Et3N (178μL, 1.27 mmol)、MsCl (86μL, 1.11 mmol) を加え、0°Cで3時間撹拌した。その後、飽和NaHCO3 水溶液 (3 mL) 、ジエチルエ-テルを加えて２回抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥、ろ過、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製した。41 (91 mg, 100%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C29H43N2O5S [M+H]+ 531.2893, found 531.2905
【０１０６】
（工程３９）
氷浴で冷やしながら、41 (91mg, 0.17mmol) に、CH2Cl2 (1.2ml)と 4N-HCl dioxane (0.3ml, 1.20mmol)を加え、室温で3時間撹拌したのち、減圧濃縮した。得られた残渣へトルエン (50ml) とtriethylamine (0.111ml, 0.797mmol) を加え、加熱した。反応が完結したことをTLCで確認した後、反応溶液を減圧濃縮し、得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、42 (29mg , 55%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C23H31N2 [M+H]+ 335.2487, found 335.2486
【０１０７】
得られた生成物４２は、図４０に示される１Ｈ-ＮＭＲにより同定した。
【０１０８】
＜実施例７＞ (1S,10R)-1-アミノキノリチジン誘導体の合成
図８に示した合成工程を経て、(1S,10R)-1-アミノキノリチジン誘導体（46、47、48）を立体選択的に得ることができた。以下、各工程の詳細について説明する。
【０１０９】
（工程４０、４１）
アルゴン雰囲気下、21 (5.992g, 12.84mmol) の無水トルエン（200mL）溶液を-78°Cに冷却し、DIBAL (20.2mL, 1.0M in toluene, 20.2mmol) を加えた。60分撹拌した後、酢酸エチル (10mL) そしてロッシェル塩飽和水溶液を加えた。その溶液を12時間室温で撹拌した後、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧濃縮により得た未精製43をトルエン（30mL）に溶かし、Ph3P=CHCO2Et (8.95g, 25.7mmol) を加えた。その混合物を5時間還流した。TLCにより原料の消失を確認後、室温まで冷やし、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルで精製し、44 (4.75g, 75%) を得た。
E-form  HRMS(ESI +): m/z calcd for C30H41N2O4 [M+H]+ 493.3066, found 493.3066
Z form  HRMS(ESI +): m/z calcd for C30H41N2O4 [M+H]+ 493.3066, found 493.3066
【０１１０】
（工程４２）
アルゴン雰囲気下、44 (2.49g, 5.05mmol) の無水のメタノ-ル (100ml) 溶液を0°Cに冷却し、マグネシウム (1.23g, 50.6mmol) を加えた。その後氷浴を除き20時間室温で撹拌した後、再びその溶液を0°Cに冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。大部分のMeOHを減圧下除去したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えた。酢酸エチルで3回抽出し、その集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、45 (1.973g , 81%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C29H41N2O4 [M+H]+ 481.3066, found 481.3066
【０１１１】
（工程４３）
アルゴン雰囲気下、45 (517mg, 1.08mmol) に4N-HCl dioxane (1.08ml, 4.32mmol)を加え、室温で4時間、50°Cで１時間撹拌したのち、減圧濃縮した。得られた残渣へトルエン (12mL)を入れ、トリエチルアミン（0.825ml, 5.92mmol）を加えて６時間還流した。その溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、46 (321mg , 86%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C23H29N2O [M+H]+ 349.2280, found 349.2280
【０１１２】
得られた生成物４６は、図４１に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図４２に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
【０１１３】
（工程４４）
アルゴン雰囲気下、NaBH4 (1.704g, 45.0mmol) の無水THF懸濁液にBF3・(C2H5)2O (7.59ml, 61.4mmol) を加え3時間還流した。室温まで冷却後、無水THFに溶かした46（349mg, 1.00mmol）を加え、3時間還流をした。その後、室温に冷却後、遠心分離機を用いて沈殿物と分離、上澄み液を濃縮した。濃縮後の残渣に４N-HCl dioxane (290μl, 1.16mmol)を加えて濃縮した後、無水MeOHに溶かした。この溶液を、水素置換した無水MeOH、Pd(OH)2（20mg, 20% 水酸化パラジウム炭素）、AcOH（3滴）の溶液に加えた。この溶液を水素雰囲気下で60時間撹拌した後、ろ過、濃縮し、化合物47 を得た。これに1,4-dioxane (6.3ml)、１N NaOH (6.3ml)、無水酢酸（284μl， 3.00mmol）を加えて3時間室温で撹拌した。この溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-(クロロホルム：メタノ-ル＝10:1＋アンモニア水1％)にて精製し、48 (125mg, 64%)を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C11H21N2O [M+H]+ 197.1654, found 197.1648
【０１１４】
得られた生成物４８は、図４３に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図４４に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
【図１】
0005487425.tif 000021
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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