(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１９】
0005384659.tif 000033
［式中、
Ｒ１は、
非置換であるか、又は１つ以上のハロ、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−１２−アルコキシで置換されているＣ１−１２−アルキル、
非置換であるか、又はＢから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ３−７−シクロアルキル、
Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はＢから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）であり、
Ｒ２は、
Ｈ、
非置換であるか、又は１つ以上のＯＨ、ハロ、シアノもしくはＣ１−１２−アルコキシで置換されているＣ１−１２−アルキル、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｒａ（ここで、Ｒａは、各々非置換であるか又はＡから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、フェニル又は５員もしくは６員ヘテロアリールである）、
−（ＣＨ２）ｒＮＲｉＲｉｉ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、又は１つ以上のＯＨ、ハロ、シアノもしくはＣ１−１２−アルコキシで置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲｉＲｉｉ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、又は１つ以上のＯＨ、ハロ、シアノもしくはＣ１−１２−アルコキシで置換されている）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−１２−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉであり、
Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２−アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む３員〜７員ヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はＢから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）を形成し、
ｑは、１、２、３又は４であり、
ｒは、２、３又は４であり、
Ａは、ハロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシであり、
Ｂは、オキソ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである］で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
非置換であるか、又は１つ以上のハロ、ヒドロキシもしくはＣ１−１２−アルコキシで置換されているＣ１−１２−アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、あるいは
Ｏ又はＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は１つ以上のオキソ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシで置換されている）である、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−１２−アルキル又はＣ３−７シクロアルキルである、請求項１又は２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＭｅ、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、エチル、ｉ−プロピル、メチル、オキセタニル、sec−ブチル、ｔ−ブチル又はテトラヒドロピラニルである、請求項１又は２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ｉ−プロピル、シクロブチル又はシクロペンチルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、
Ｈ、
非置換であるか又は１つ以上のＯＨで置換されているＣ１−１２−アルキル、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｒａ（ここで、Ｒａは、フェニル又は５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ｑは、１、２、３又は４である）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか又は１つ以上のＯＨで置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル（ここで、ｑは、１、２、３又は４である）、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−１２−アルキル、又は
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉ（ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立して、Ｈ又はＣ１−１２−アルキルである）である、
請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｃ１−１２−アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、２−ヒドロキシ−エチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）メチル、−Ｃ（Ｏ）ヒドロキシメチル、−Ｃ（Ｏ）メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ２−ピリジン−２−イル、Ｈ、ｉ−プロピル、メチル、−Ｓ（Ｏ）２メチル又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（メチル）２である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、メチルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｃｌである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、下記：
trans−８−クロロ−１−（４−エトキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
trans−８−クロロ−１−（４−エトキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
trans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
trans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
trans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５−メタンスルホニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン；
trans−２−［８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−エタノール；
trans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン；
trans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−スルホン酸ジメチルアミド；
trans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５−ピリジン−２−イルメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン；
trans−酢酸２−［８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−２−オキソ−エチルエステル；
trans−１−［８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン；
trans−１−［８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−エタノン；
trans−８−フルオロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
cis−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（ＲＳ）−trans−１−（４−sec−ブトキシ−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（ＲＳ）−trans−１−（４−sec−ブトキシ−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩；
（ＲＳ）−trans−１−（４−sec−ブトキシ−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
（＋）−trans−１−（４−sec−ブトキシ−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
（−）−trans−１−（４−sec−ブトキシ−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
trans−８−クロロ−１−（４−シクロブトキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
trans−８−クロロ−１−（４−シクロブトキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩；
trans−８−クロロ−１−（４−シクロブトキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
cis−８−クロロ−１−（４−シクロブトキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
cis−８−クロロ−１−（４−シクロブトキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
trans−８−クロロ−１−（４−シクロペンチルオキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
trans−８−クロロ−１−（４−シクロペンチルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩；
trans−８−クロロ−１−（４−シクロペンチルオキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
trans−８−クロロ−１−（４−シクロへキシルオキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
trans−８−クロロ−１−（４−シクロへキシルオキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン；
（ＲＳ）−trans−８−クロロ−１−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（ＲＳ）−trans−８−クロロ−１−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
（−）−trans−８−クロロ−１−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
（ＲＳ）−trans−８−クロロ−１−［４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（ＲＳ）−trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
（ＲＳ）−trans−８−クロロ−１−［４−（３，３，３−トリフルオロ−１−メチル−プロポキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（ＲＳ）−trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロ−１−メチル−プロポキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
trans−８−クロロ−１−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
trans−８−クロロ−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
cis−８−クロロ−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、又は
trans−１−（４−tert−ブトキシ−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルより選択される、
請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、trans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、trans−８−クロロ−１−（４−シクロブトキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、又はtrans−８−クロロ−１−（４−シクロペンチルオキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンより選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、trans−８−クロロ−１−（４−シクロペンチルオキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、式（II）：
【化２０】
0005384659.tif 000034
で示される化合物を、式（III）：
【化２１】
0005384659.tif 000035
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１に定義されたとおりである）を含む方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法によって得る場合の、式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
治療活性物質として用いるための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療に用いるための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療に有用である、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｖ１ａ受容体モジュレーターとして、そして特にＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用する、ジヒドロテトラアザベンゾアズレン誘導体のアルキルシクロヘキシルエーテル、すなわち５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン誘導体のアルキルシクロヘキシルエーテル、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
技術分野
本発明の活性化合物は、月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の病状の末梢及び中枢に作用する治療法として有用である。
【０００３】
特に、本発明は、式（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
0005384659.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書中に記載されているとおりである］で示されるジヒドロテトラアザベンゾアズレン誘導体のアルキルシクロヘキシルエーテルに関する。
【０００５】
背景技術
バソプレッシンは、主に視床下部傍室核によって生産される９アミノ酸ペプチドである。末梢において、バソプレッシンは、神経ホルモンとして作用して、血管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿作用を刺激する。
【０００６】
その全てがクラスＩのＧ−タンパク質共役受容体に属する、３つのバソプレッシン受容体が公知である。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び睾丸において発現し、Ｖ１ｂ又はＶ３受容体は、脳及び下垂体において発現し、Ｖ２受容体は、腎臓において発現して、そこでそれは水の再吸収を調節し且つバソプレッシンの利尿効果を媒介する（Robben, et al. (2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"）。したがって、Ｖ２受容体での活性を有する化合物は、血液ホメオスタシス上の副作用を生じ得る。
【０００７】
オキシトシン受容体は、バソプレッシン受容体ファミリーに関与し、脳及び末梢中の神経ホルモン、オキシトシンの作用を媒介する。オキシトシンは、中枢の抗不安作用を有すると考えられている（Neumann (2008). J Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males"）。したがって、中枢オキシトシン受容体拮抗作用は、望まれない副作用とみなされている不安惹起作用を導き得る。
【０００８】
脳において、バソプレッシンは、神経修飾物質として作用して、ストレス時に、小脳扁桃において上昇する（Ebner, et al. (2002). Eur J Neurosci. 15, 384-8., "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"）。ストレスの多い人生の出来事が大うつ病及び不安症を引き起こしうること（Kendler, et al. (2003). Arch Gen Psychiatry. 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety"）及び、不安症が多くの場合、大うつ病に先行するので、両方とも高い共存症を有していることが知られている（Regier, et al. (1998). Br J Psychiatry Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"）。Ｖ１ａ受容体は、脳において、そして、特に不安の調節において重要な役割を果たしている小脳扁桃、外側中隔及び海馬のような辺縁領域において広範囲にわたり発現される。実際に、Ｖ１ａノックアウトマウスは、十字迷路、オープンフィールド及び明暗箱中での不安行動の減少を示す（Bielsky, et al. (2004). Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice"）。中隔中へのアンチセンスオリゴヌクレオチド注入を用いるＶ１ａ受容体のダウンレギュレーションもまた、不安行動の減少を引き起こす（Landgraf, et al. (1995). Regul Pept. 59, 229-39., "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"）。バソプレッシン又はＶ１ａ受容体はまた、他の神経心理学の障害に関係している：最近の遺伝学的研究は、ヒトＶ１ａ受容体のプロモーターのシーケンス多型を自閉症スペクトラム障害と関連づけ（Yirmiya, et al. (2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"）、バソプレッシンの鼻腔内の投与はヒトの男性の攻撃性に影響することが示され（Thompson, et al. (2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication"）、そしてバソプレッシンレベルが統合失調症患者（Raskind, et al. (1987). Biol Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients"）及び強迫性障害患者（Altemus, et al. (1992). Arch Gen Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder"）において上昇することが示された。
【０００９】
Ｖ１ａ受容体はまた、孤束核中の血圧及び心拍数を中枢的に調節することにより、脳中のバソプレッシンの心臓血管系作用を媒介している（Michelini and Morris (1999). Ann N Y Acad Sci. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"）。末梢では、それは血管平滑筋の収縮を誘発し、そして、Ｖ１ａ受容体の慢性的な阻害は心筋梗塞ラットの血液動態パラメータを改善する（Van Kerckhoven, et al. (2002). Eur J Pharmacol. 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats"）。したがって、血液脳関門を通る改良された透過性を有するＶ１ａアンタゴニストは有利であると期待される。
【００１０】
バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストは、臨床で月経困難症の減少に効果があることが示された（Brouard, et al. (2000). Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhoea"）。Ｖ１ａ受容体拮抗作用はまた、女性の性的機能不全の処置にも関係していると見なされてきた（Aughton, et al. (2008). Br J Pharmacol. doi:10.1038/bjp.2008.253, "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro"）。最近の研究では、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストは、勃起障害及び精液早漏の両方に治療的な役割を有することが示唆された（Gupta, et al. (2008). Br J Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptor and not oxytocin receptor"）。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明の目的は、Ｖ１ａ受容体モジュレーターとして、及び特にＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用する化合物を提供することである。その選択性によって、上で述べられたような有害なオフターゲットの関連副作用を起こす可能性を低くすることを期待されるため、本発明のさらなる目的は、Ｖ１ａ受容体の選択的阻害剤を提供することである。
【００１２】
そのようなＶ１ａアンタゴニストは、月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の症状における末梢及び中枢に作用する治療法として有用である。本発明に関する好適な適応症は、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の処置である。
【００１３】
Ｖ１ａ活性は、製剤試験部にて説明したように、検出することができる。
【００１４】
本明細書で使用される一般的用語の下記の定義は、当該の用語が単独で現れるか、又は組み合わされて現れるかにかかわらず、適用される。
【００１５】
本明細書で使用する、用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、直鎖又は分枝状炭素鎖を含む、飽和、すなわち脂肪族の、炭化水素基を示す。更に明記されなければ、「アルキル」基は、「Ｃ１−１２−アルキル」のように、１〜１２個の炭素原子を有する基を示す。「Ｃ１−４−アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示し、そして「Ｃ１−７−アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基を示す。「アルキル」の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどである。好ましいものは、メチル及びｉ−プロピルである。
【００１６】
用語「アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、−Ｏ−Ｒ’基を意味し、ここで、Ｒ’は上記と同義のアルキルである。「Ｃ１−１２−アルコキシ」は、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ基を示し、「Ｃ１−４−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を示し、そして「Ｃ１−７−アルコキシ」は、１〜７個の炭素原子を有するアルコキシ基を示す。「アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシなどである。好ましいものは、メトキシである。
【００１７】
用語「芳香族」は、ヒュッケル則に従う、環中の電子六重項の存在を意味する。
【００１８】
用語「シアノ」は、基−ＣＮを示す。
【００１９】
用語「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを示す。
【００２０】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、ヨード、フルオロ及びブロモを示す。好ましいものは、クロロ及びフルオロである。
【００２１】
用語「ハロ−Ｃ１−ｎ−アルキル」及び「Ｃ１−ｎ−ハロアルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、本明細書で定義された１〜ｎ個の炭素原子を有する、上記と同義のＣ１−ｎ−アルキル基を示し、ここで、アルキル基の少なくとも１つの水素原子は、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換えられている。ハロ−Ｃ１−ｎ−アルキルの例は、非限定的に、１つ以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子で、特に１、２又は３つのフルオロ又はクロロで置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、ならびに以下の本明細書の実施例において具体的に例示されているそれらの基を含む。好ましいハロ−Ｃ１−ｎ−アルキル基は、ジフルオロ−もしくはトリフルオロ−メチル又は−エチル、ならびに−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆである。
【００２２】
本明細書で定義されたとおりである、用語「ヘテロシクロアルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する、一価の３員〜７員、又は４員〜７員の飽和環を表す。本明細書で定義されたとおりである、用語「３員〜７員ヘテロシクロアルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する、一価の３員〜７員の環を表す。用語「４員〜７員ヘテロシクロアルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する、４員〜７員の飽和環を表す。ヘテロシクロアルキル部分の例は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル又はピペラジニルである。好ましいヘテロシクロアルキルは、オキセタニル及びテトラヒドロフラニルである。ヘテロシクロアルキルは、本明細書中に記載されているように、場合により置換されている。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」及び「５員又は６員ヘテロアリール」は、単独で又は他の基と組み合わされて、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される環ヘテロ原子を１つ又は２つ含み、残りの環原子がＣである、一価の芳香族の５員又は６員単環式の環を表す。６員ヘテロアリールが好ましい。ヘテロアリール部分としての例は、非限定的にピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルを含む。好ましいものは、ピリジニルである。
【００２４】
用語「シクロアルキル」及び「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、３員〜７員の炭素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。
【００２５】
ヘテロシクロアルキル上の置換基を言及する場合の用語「オキソ」は、酸素原子がヘテロシクロアルキル環に結合していることを意味する。したがって、「オキソ」は炭素原子上の２つの水素原子と置き換わるか、又は、硫黄が酸化形態、すなわち基−ＳＯ２のような１つ又は２つの酸素を有する形態で存在するように、オキソは硫黄と単純に結合しているかのいずれかであることができる。
【００２６】
置換基の数を示すとき、用語「１つ以上」は、１つの置換基から置換の最高の可能な数まで、すなわち置換基による１つの水素の置換から全ての水素の置換までを意味する。したがって、１、２又は３つの置換基が好ましい。よりさらに好ましいものは、１つ又は２つの置換基又は１つの置換基である。
【００２７】
用語「薬学的に許容される塩」又は「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機及び有機酸類との塩を包含する。好ましいものは、塩酸塩である。
【００２８】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００２９】
【化２】
0005384659.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、
非置換であるか、又は１つ以上のハロ、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−１２−アルコキシで置換されているＣ１−１２−アルキル、
非置換であるか、又はＢから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ３−７−シクロアルキル、
Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はＢから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）であり、
Ｒ２は、
Ｈ、
非置換であるか、又は１つ以上のＯＨ、ハロ、シアノもしくはＣ１−１２−アルコキシで置換されているＣ１−１２−アルキル、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｒａ（ここで、Ｒａは、各々非置換であるか又はＡから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、フェニル又は５員もしくは６員ヘテロアリールである）、
−（ＣＨ２）ｒＮＲｉＲｉｉ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、又は１つ以上のＯＨ、ハロ、シアノもしくはＣ１−１２−アルコキシで置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲｉＲｉｉ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、又は１つ以上のＯＨ、ハロ、シアノもしくはＣ１−１２−アルコキシで置換されている）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−１２−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉであり、
Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２−アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む３員〜７員ヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はＢから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）を形成し、
ｑは、１、２、３又は４であり、
ｒは、２、３又は４であり、
Ａは、ハロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシであり、
Ｂは、オキソ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである］で示されるジヒドロテトラアザベンゾアズレン誘導体のアルキルシクロヘキシルエーテル、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００３０】
用語「薬学的に許容される担体」及び「薬学的に許容される補助物質」は、製剤の他の成分と適合性である希釈剤又は賦形剤のような、担体及び補助物質を表す。
【００３１】
用語「医薬組成物」は、特定の成分を予め定められた量又は比率で含む生成物、及び直接又は間接的に、特定の成分を特定の量で組み合わせることから生じる任意の生成物を包含する。好ましくは、それは、一つ以上の活性成分、及び不活性成分を含む任意の担体を含む生成物、ならびに、直接又は間接的に、任意の２つ以上の成分の組合せ、錯体化又は凝集から、又は成分の一つ以上の分離から、又は一つ以上の成分の他の形での反応又は相互作用からの結果となる任意の生成物を包含する。
【００３２】
以下の表は、本明細書で使用されている略語を一覧にする。
【００３３】
【表１】
0005384659.tif 000004
【００３４】
本発明はまた、医薬組成物、使用する方法及び上述の化合物を調製する方法を提供する。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を含んでもよい。したがって、本発明は個々の立体異性体の各々及びそれらの混合物、すなわちその個々の光学異性体及びそれらの混合物を含む、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性形を含む。追加の不斉中心は、分子上の様々な置換基の性質に依存して存在することができる。各々のそのような不斉中心は、独立に２つの光学異性体を生じ、混合物中の及び純粋な又は部分的に精製した化合物として全ての可能な光学異性体及びジアステレオマーが本発明に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体を含むことを意味する。これらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフ分離は、本明細書において開示されている方法論の適切な修正によって、当技術分野において公知のように達成される。これらの絶対立体化学は、必要であれば、公知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて、結晶性生成物又は誘導される結晶中間体のＸ線結晶構造解析によって決定されうる。所望であれば、化合物のラセミ混合物は、個々の鏡像異性体が単離されるように分離することができる。分離は、当技術分野において周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物を鏡像異性体的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオ異性体混合物を形成し、次いで個々のジアステレオマーを分別結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的方法によって分離することにより実施することができる。
【００３６】
これは、式（Ｉ）の化合物のアルキルシクロヘキシルエーテル−頭部基（ＨＧ）、すなわち、下記：
【００３７】
【化３】
0005384659.tif 000005
［式中、少なくとも炭素原子１及び４は不斉炭素原子であり、そしてＲ１はさらに不斉炭素原子を含むこともあり得る］に特にあてはまる。本発明は頭部基の全ての個々の立体異性体及びそれらの混合物を含むことが理解される。
【００３８】
特に、これらの頭部基、ＨＧは、下記：
【００３９】
【化４】
0005384659.tif 000006
である。
【００４０】
更に、本明細書に記載されている発明の全ての実施態様は、互いに組み合わせてもよいことが理解される。
【００４１】
特定の実施態様において、Ｒ１は、上記記載のとおりである。
【００４２】
特定の実施態様において、Ｒ１は、非置換であるか、又は１つ以上のハロ、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−１２−アルコキシで置換されている、Ｃ１−１２−アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ１は、非置換であるか、又は１つ以上のハロ、ヒドロキシもしくはＣ１−１２−アルコキシで置換されているＣ１−１２−アルキルである。
【００４３】
特定の実施態様において、Ｒ１は、非置換であるか、又は独立してＢから選択される１つ以上の置換基によって置換されている、Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、Ｂは、オキソ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシである。特定の実施態様において、Ｒ１はＣ３−７シクロアルキルである。
【００４４】
特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又は１つ以上のＢによって置換されており、そしてＢは、オキソ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシである。特定の実施態様において、４員〜７員ヘテロシクロアルキルは、Ｏ又はＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子、好ましくは１つのＯを含み、該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又は１つ以上のオキソ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシで置換されている。特定の実施態様において、該ヘテロシクロアルキルは、オキセタニル又はテトラヒドロピラニルである。
【００４５】
特定の実施態様において、Ｒ１は、
非置換であるか又は１つ以上のハロ、ヒドロキシもしくはＣ１−１２−アルコキシで置換されているＣ１−１２−アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
Ｏ又はＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子、好ましくは１つのＯを含む４員〜７員ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又は１つ以上のオキソ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシで置換されており、好ましくは非置換である。
【００４６】
特定の実施態様において、Ｒ１は、−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＭｅ、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、エチル、ｉ−プロピル、メチル、オキセタニル、sec−ブチル、ｔ−ブチル又はテトラヒドロ−ピラニルである。
【００４７】
特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル又はＣ３−７シクロアルキルである。
【００４８】
特定の実施態様において、Ｒ１は、ｉ−プロピル、シクロブチル又はシクロペンチルである。
【００４９】
特定の実施態様において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−１２−アルキルである。
【００５０】
特定の実施態様において、Ｒ１は、メチルである。
【００５１】
特定の実施態様において、Ｒ１は、エチルである。
【００５２】
特定の実施態様において、Ｒ１は、イソプロピルである。
【００５３】
特定の実施態様において、Ｒ１は、sec−ブタニルである。
【００５４】
特定の実施態様において、Ｒ１は、ｔ−ブタニルである。
【００５５】
特定の実施態様において、Ｒ１は、１つ以上のハロで置換されているＣ１−１２−アルキルである。
【００５６】
特定の実施態様において、Ｒ１は、ＣＦ３である。
【００５７】
特定の実施態様において、Ｒ１は、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３である。
【００５８】
特定の実施態様において、Ｒ１は、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３である。
【００５９】
特定の実施態様において、Ｒ１は、１つ以上のヒドロキシで置換されているＣ１−１２−アルキルである。
【００６０】
特定の実施態様において、Ｒ１は、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨである。
【００６１】
特定の実施態様において、Ｒ１は、１つ以上のＣ１−１２−アルコキシで置換されているＣ１−１２−アルキルである。
【００６２】
特定の実施態様において、Ｒ１は、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨである。
【００６３】
特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキルである。
【００６４】
特定の実施態様において、Ｒ１は、シクロブチルである。
【００６５】
特定の実施態様において、Ｒ１は、シクロヘキシルである。
【００６６】
特定の実施態様において、Ｒ１は、シクロペンチルである。
【００６７】
特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｏ又はＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子、好ましくは１つのＯを含む４員〜７員ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキルは、非置換である。
【００６８】
特定の実施態様において、Ｒ１は、オキセタニルである。
【００６９】
特定の実施態様において、Ｒ１は、テトラヒドロ−ピラニルである。
【００７０】
特定の実施態様において、Ｒ２は、上記記載のとおりである。
【００７１】
特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｈ、非置換であるか又は１つ以上のＯＨで置換されているＣ１−１２−アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒａ（ここで、Ｒａは、フェニル又は５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ｑは、１、２、３又は４である）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか又は１つ以上のＯＨで置換されている）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル（ここで、ｑは、１、２、３又は４である）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−１２−アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉ（ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立してＨ又はＣ１−１２−アルキルである）である。
【００７２】
特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−１２−アルキルである。
【００７３】
特定の実施態様において、Ｒ２は、２−ヒドロキシ−エチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）メチル、−Ｃ（Ｏ）ヒドロキシメチル、−Ｃ（Ｏ）メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ２−ピリジン−２−イル、Ｈ、ｉ−プロピル、メチル、−Ｓ（Ｏ）２メチル又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（メチル）２である。
【００７４】
特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｈである。したがって、遊離塩基、あるいは無機又は有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などと、薬学的に許容される酸付加塩のいずれかを形成する。遊離塩基及び塩酸塩が好ましい。
【００７５】
特定の実施態様において、Ｒ２は、非置換であるか、又は１つ以上のＯＨ、ハロ、シアノもしくはＣ１−１２−アルコキシで置換されているＣ１−１２−アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ２は、非置換であるか、又は１つ以上のＯＨで置換されているＣ１−１２−アルキルである。
【００７６】
特定の実施態様において、Ｒ２は、非置換Ｃ１−１２−アルキルである。
【００７７】
特定の実施態様において、Ｒ２は、メチルである。
【００７８】
特定の実施態様において、Ｒ２は、イソプロピルである。
【００７９】
特定の実施態様において、Ｒ２は、１つ以上のＯＨで置換されているＣ１−１２−アルキルである。
【００８０】
特定の実施態様において、Ｒ２は、２−ヒドロキシ−エチルである。
【００８１】
特定の実施態様において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒａであり、ここで、Ｒａは、各々非置換であるか、又はＡから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、フェニル又は５員もしくは６員ヘテロアリールであり、そしてＡは、ハロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、又はＣ１−７−アルコキシであり；ｑは、１、２、３又は４、好ましくは１である。特定の実施態様において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒａであり、ここで、Ｒａは、フェニル又は５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ｑは、１、２、３又は４、好ましくは１である。特定の実施態様において、Ｒ２は、−ＣＨ２−ピリジニル又はベンジルであり、好ましくは、Ｒ２は、−ＣＨ２−ピリジン−２−イルである。
【００８２】
特定の実施態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキルであり、ここで、アルキルは、非置換であるか、又は１つ以上のＯＨ、ハロ、シアノもしくはＣ１−１２−アルコキシで置換されている。特定の実施態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキルであり、ここで、アルキルは、非置換であるか、又は１つ以上のＯＨで置換されている。
【００８３】
特定の実施態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ヒドロキシメチルである。
【００８４】
特定の実施態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）メチルである。
【００８５】
特定の実施態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキルであり、ここで、ｑは、１、２、３又は４、好ましくは１である。
【００８６】
特定の実施態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）メチルである。
【００８７】
特定の実施態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２−アルキルであり、ここで、アルキルは、非置換であるか、又は１つ以上のＯＨ、ハロ、シアノもしくはＣ１−１２−アルコキシで置換されている。特定の実施態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２−アルキルである。
【００８８】
特定の実施態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである。
【００８９】
特定の実施態様において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−１２−アルキルである。
【００９０】
特定の実施態様において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉであり、ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２−アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む、３員〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はＢから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｂは、オキソ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシである。特定の実施態様において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉであり、ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立して、Ｈ又はＣ１−１２−アルキル、好ましくはＣ１−１２−アルキルである。
【００９１】
特定の実施態様において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２メチルである。
【００９２】
特定の実施態様において、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（メチル）２である。
【００９３】
Ｒ２は、
Ｈ、
非置換であるか、又は１つ以上のＯＨで置換されているＣ１−１２−アルキル、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｒａ（ここで、Ｒａは、フェニル又は５員もしくは６員ヘテロアリールであり、そしてｑは、１、２、３又は４、好ましくは１である）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、又は１つ以上のＯＨで置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル（ここで、ｑは、１、２、３又は４、好ましくは１である）、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−１２−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉ（ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立して、Ｈ又はＣ１−１２−アルキル、好ましくはＣ１−１２−アルキルである）である。
【００９４】
特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである。
【００９５】
特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃｌである。
【００９６】
特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｆである。
【００９７】
本発明の特定の実施態様において、式（Ｉ）：
【００９８】
【化５】
0005384659.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、
非置換であるか、又は１つ以上のハロ、ヒドロキシもしくはＣ１−１２−アルコキシで置換されているＣ１−１２−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、
Ｏ又はＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子、好ましくは１つのＯを含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は１つ以上のオキソ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシで置換されており、好ましくは非置換である）であり、
Ｒ２は、
Ｈ、
非置換であるか、又は１つ以上のＯＨで置換されているＣ１−１２−アルキル、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｒａ（ここで、Ｒａは、フェニル又は５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ｑは、１、２、３又は４、好ましくは１である）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、又は１つ以上のＯＨで置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル（ここで、ｑは、１、２、３又は４、好ましくは１である）、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−１２−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉ（ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立して、Ｈ又はＣ１−１２−アルキル、好ましくはＣ１−１２−アルキルである）であり、
Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである］で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００９９】
本発明の特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’）：
【０１００】
【化６】
0005384659.tif 000008
［式中、ＨＧは、下記：
【０１０１】
【化７】
0005384659.tif 000009
から選択され、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３は、上記記載のとおりであり、その全ての組み合わせを含む］のサブセットとして提供される。
【０１０２】
本発明による化合物の例を、実験の部及び以下の表に示す。
【０１０３】
【表２】
0005384659.tif 000010
0005384659.tif 000011
0005384659.tif 000012
0005384659.tif 000013
【０１０４】
好ましい本発明の化合物は、実施例に示されている。特に好ましいものは：
trans−８−クロロ−１−（４−エトキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
trans−８−クロロ−１−（４−エトキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
trans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
trans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
trans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５−メタンスルホニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン；
trans−２−［８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−エタノール；
trans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン；
trans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−スルホン酸ジメチルアミド；
trans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５−ピリジン−２−イルメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン；
trans−酢酸２−［８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−２−オキソ−エチルエステル；
trans−１−［８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン；
trans−１−［８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−エタノン；
trans−８−フルオロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
cis−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（ＲＳ）−trans−１−（４−sec−ブトキシ−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（ＲＳ）−trans−１−（４−sec−ブトキシ−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩；
（ＲＳ）−trans−１−（４−sec−ブトキシ−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
（＋）−trans−１−（４−sec−ブトキシ−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
（−）−trans−１−（４−sec−ブトキシ−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
trans−８−クロロ−１−（４−シクロブトキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
trans−８−クロロ−１−（４−シクロブトキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩；
trans−８−クロロ−１−（４−シクロブトキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
cis−８−クロロ−１−（４−シクロブトキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
cis−８−クロロ−１−（４−シクロブトキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
trans−８−クロロ−１−（４−シクロペンチルオキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
trans−８−クロロ−１−（４−シクロペンチルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩；
trans−８−クロロ−１−（４−シクロペンチルオキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
trans−８−クロロ−１−（４−シクロへキシルオキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
trans−８−クロロ−１−（４−シクロへキシルオキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン；
（ＲＳ）−trans−８−クロロ−１−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（ＲＳ）−trans−８−クロロ−１−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
（−）−trans−８−クロロ−１−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
（ＲＳ）−trans−８−クロロ−１−［４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（ＲＳ）−trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
（ＲＳ）−trans−８−クロロ−１−［４−（３，３，３−トリフルオロ−１−メチル−プロポキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（ＲＳ）−trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロ−１−メチル−プロポキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
trans−８−クロロ−１−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
trans−８−クロロ−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル；
cis−８−クロロ−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、又は
trans−１−（４−tert−ブトキシ−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルである。
【０１０５】
特に好ましいものは、trans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、trans−８−クロロ−１−（４−シクロブトキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、又はtrans−８−クロロ−１−（４−シクロペンチルオキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンである。
【０１０６】
最も好ましいものは、trans−８−クロロ−１−（４−シクロペンチルオキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンである。
【０１０７】
本発明の特定の実施態様は、本明細書中に記載されている方法によって得ることができる、任意の実施態様に記載されている化合物である。
【０１０８】
本発明の特定の実施態様は、本明細書中に記載されている方法によって得る場合の、任意の実施態様に記載されている化合物である。
【０１０９】
本発明の特定の実施態様は、治療活性物質として使用するための、任意の実施態様に記載されている化合物である。
【０１１０】
本発明の特定の実施態様は、月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療に使用するための、任意の実施態様に記載されている化合物である。
【０１１１】
本発明の特定の実施態様は、任意の実施態様に記載されている化合物を含む、医薬組成物である。
【０１１２】
本発明の特定の実施態様は、月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療に有用である、任意の実施態様に記載されている化合物を含む医薬組成物である。
【０１１３】
本発明の特定の実施態様は、医薬の製造のための、任意の実施態様に記載されている化合物の使用である。
【０１１４】
本発明の特定の実施態様は、医薬の製造のための、任意の実施態様に記載されている化合物の使用であり、ここで、医薬は、月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療に有用である。
【０１１５】
本発明の特定の実施態様は、月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療のための、任意の実施態様に記載されている化合物の使用である。
【０１１６】
本発明の特定の実施態様は、月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の治療的及び／又は予防的処置のための方法あって、任意の実施態様に記載されている化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法である。
【０１１７】
特定の実施態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
【０１１８】
【化８】
0005384659.tif 000014
で示される化合物を、式（III）：
【０１１９】
【化９】
0005384659.tif 000015
で示される化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）について本明細書中、上記で定義されたとおりである］を含む方法にしたがって、製造することができる。
【０１２０】
この方法は、以下の一般スキーム及び手順Ａ〜Ｉに、より詳細に記載されている。
【０１２１】
【化１０】
0005384659.tif 000016
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物は、式（II）のヒドラジド誘導体及び式（III）のチオラクタム誘導体の熱的縮合によって調製することができる。式（II）の化合物の合成は、後述の一般スキームＤ〜Ｉに概説されている。式（III）の化合物は、後述の一般スキームＣに記載されているように調製することができる。一般スキームＡは、本明細書に後述の一般工程IVでさらに説明される。
【０１２３】
【化１１】
0005384659.tif 000017
【０１２４】
Ｈと異なるＲ２を有する式（Ｉ）の化合物は、式（I-b）の化合物（Ｒ２がＨである式（Ｉ）の化合物）から、当技術分野において公知の方法にしたがって、例えば、式（I-b）の化合物を、炭酸塩のような無機塩基又は第三級アミンのような有機塩基、及び求電子反応剤Ｒ２−ＬＧ（ここで、ＬＧは脱離基、例えばハロゲン又はスルホニルである）（前記反応剤は、市販されているか、又は当技術分野において公知の方法及び出発物質にしたがって簡単に調製したかのいずれかである）で処理することによって、調製することができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（I-b）の化合物を、ケトン又はアルデヒド及び適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのようなボロヒドリド誘導体で連続的に処理することによって、還元的アルキル化を経由して得ることができる。式（I-b）の化合物は、当技術分野において公知の方法を用いて、式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ２の開裂によって得ることができる。式（I-b）の化合物は、式（I-a)（Ｒ２がtert−ブトキシカルボニルである、式（Ｉ）の化合物）の化合物の、適切な溶媒中の酸、例えば、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフラン中のメタンスルホン酸又はメタノール中の塩酸を用いた処理によって、塩基性水溶液の後処理後に、塩又は遊離塩基として簡便に得られる。一般スキームＢは、本明細書に後述の一般工程Ｖ及びVIでさらに説明される。
【０１２５】
【化１２】
0005384659.tif 000018
【０１２６】
式（III-1）のチオラクタム誘導体（Ｒ２がtert-ブトキシカルボニルである、式（III）の化合物）は、以下のようにして得ることができる：式（ａ）の２−ニトロベンジルアルコールの式（ｂ）のベンジルクロリドへの変換は、有機第三級アミン塩基の存在下で塩化チオニルのような塩素化試薬によって達成することができる。有機第三級アミン塩基存在下でのグリシンエチルエステル塩酸塩での、式（ｂ）の化合物のアルキル化、及び、得られた式（ｃ）の化合物の、ジ−tert−ブチルジカルボナート及び触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを用いたＮ−保護化は、式（ｄ）の化合物を与える。ニトロ基は、臭化亜鉛のような亜鉛ハライドで前処理して、パラジウム担持炭上での水素化によって選択的に還元して、式（ｅ）のアニリン中間体を与えることができる。式（ｆ）のラクタムへの環化は、式（ｅ）の化合物を、テトラヒドロフラン中、適切な塩基、例えばカリウムtert−ブトキシドで処理することによって達成される。式（III-1）のチオラクタム誘導体は、式（ｆ）の化合物をローソン試薬（２，４−ビス−（４−メトキシフェニル)−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）又は五硫化二リンで、高温で処理することによって得られる。
【０１２７】
【化１３】
0005384659.tif 000019
【０１２８】
式（VII）の４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体は、以下のような還元的エーテル化によって得ることができる：４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（IV）は、当技術分野において公知のＯ−シリル化方法、例えば、イミダゾール又は２，６−ルチジンのような塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンのような適切な溶媒中、トリメチルシリルクロリド又はトリメチルシリルトリフラートのようなシリル化試薬を用いた処理によって、４−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（Ｖ）に変換される。４−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（Ｖ）及び式（VI）のケトン又はアルデヒドの、ジクロロメタン中のトリメチルシリルトリフラート及びトリメチルシランのような還元剤を用いての連続的な処理は、式（VII）の４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体を導く。式（VII）の化合物は、通常、cis−及びtrans−異性体の混合物として得られ、これは場合によってはクロマトグラフ的に分離することができ、純粋な式（VII-a）のtrans−４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル及び式（VII-b）のcis−４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステルを与える。一般スキームＤは、本明細書に後述の一般工程Ｉでさらに説明される。
【０１２９】
【化１４】
0005384659.tif 000020
【０１３０】
あるいは、式（VII）の４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体は、以下のような還元的エーテル化によって得ることができる：式（IX）のアルコキシ−トリメチル−シラン及び式（Ｘ）の４−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステルの、ジクロロメタン中のトリメチルシリルトリフラート、及びトリエチルシランのような還元剤での連続的な処理は、式（VII）の４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体を与える。式（VII）の化合物は、通常、cis−及びtrans−異性体の混合物として得られ、これは場合によってはクロマトグラフ的に分離することができ、純粋な式（VII-a）のtrans−４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル及び式（VII-b）のcis−４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステルを与える。式（IX）のアルコキシ−トリメチル−シラン誘導体は、市販されているか、又は当技術分野において公知のＯ−シリル化方法、例えば、一般式（VIII）のアルコールを、イミダゾール又は２，６−ルチジンのような塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンのような適切な溶媒中、トリメチルシリルクロリド又はトリメチルシリルトリフラートのようなシリル化試薬で処理すること、を用いて調製されるかのいずれかである。あるいは、式（IX）のアルコキシ−トリメチル−シラン誘導体は、４−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル（Ｘ）との還元的エーテル化工程の前に、一般式（VIII）のアルコールをジクロロメタン中、トリメチルシリルトリフラート及び２，６−ルチジンで処理することによって、単離することなしにインサイチューで調製することができる。一般スキームＥは、本明細書に後述の一般工程IIA及びIIBでさらに説明される。
【０１３１】
【化１５】
0005384659.tif 000021
【０１３２】
式（VII-4）のオキセタン−３−イルオキシ誘導体は、式（VII-3）の化合物の、トルエン中、カリウムtert−ブトキシドを用いた還流下での処理によって得ることができる。式（VII-3）の化合物は、式（VII-1）の化合物の水素化分解的（hydrogenolytic）二重−Ｏ−脱ベンジル化によって調製される、式（VII-2）のジヒドロキシ誘導体のモノトシル化によって形成される。式（VII-1）の化合物は、１，３−ジベンジルオキシ−２−プロパノールから、一般スキームＥに記載されている還元的エーテル化手順にしたがって、得ることができる。
【０１３３】
【化１６】
0005384659.tif 000022
【０１３４】
４−トリフルオロメトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（VII-5）は、中間体（XI）のジクロロメタン中、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びＨＦ−ピリジンでの処理によって調製することができる。化合物（XI）は、４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの水素化ナトリウムでのＯ−脱水素化に続く二硫化炭素及びヨウ化メチルの逐次添加によって得られる。
【０１３５】
【化１７】
0005384659.tif 000023
【０１３６】
cis／trans−４−tert−ブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（VII-6）は、cis／trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（IV）の、塩化マグネシウムの存在下でのジ−tert−ブチルジカルボナートでの処理によって調製することができる。純粋なtrans異性体（VII-6-a）及び純粋なcis異性体（VII-6-b）は、クロマトグラフ分離によって得ることができる。
【０１３７】
【化１８】
0005384659.tif 000024
【０１３８】
式（VII）の４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステルは、ヒドラジン水和物と加熱することによって、式（II）のヒドラジド誘導体に変換することができる。あるいは、式（VII）のエステル誘導体は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム水溶液及びジオキサンのようなエーテル溶媒の二相混合物を用いて、式（XII）のカルボン酸誘導体へと加水分解することができる。式（II）のヒドラジド誘導体は、式（XII）の酸中間体の、例えば、クロロギ酸エチル、塩化チオニル、オキサリルクロリド又はペプチドカップリング試薬での活性化、及び続いてのヒドラジンとのカップリングによって得ることができる。一般スキームＩは、本明細書に後述の一般工程IIIA及びIIIBでさらに説明される。
【０１３９】
対応する、酸との薬学的に許容される塩は、当業者に公知の標準的方法によって、例えば、式（Ｉ）の化合物を、例えばジオキサン又はＴＨＦのような適切な溶媒に溶解し、適切な量の対応する酸を加えることによって得ることができる。生成物は、通常、濾過又はクロマトグラフィーにより単離することができる。式（Ｉ）の化合物の、塩基との薬学的に許容される塩への変換は、そのような化合物をそのような塩基で処理することによって実施することができる。そのような塩を形成する、可能な方法の１つは、例えば、１／ｎ当量の、例えばＭ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、ｎ＝ヒドロキシドアニオンの数である）のような塩基性塩を、適切な溶媒（例えばエタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液に加え、溶媒を蒸発又は凍結乾燥することによって除去することである。
【０１４０】
それらの調製が実施例に記載されない限り、式（Ｉ）の化合物は全ての中間生成物と同様に、類似した方法に従って、又は本明細書中に記載された方法に従って調製することができる。出発物質は、市販であるか、当技術分野において周知であるか、あるいは当技術分野において公知又はそれと類似の方法によって調製することができる。
【０１４１】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化され、インビボで再び親化合物に変換されうる誘導体を提供することが理解される。
【０１４２】
薬理学試験
本発明の化合物は、Ｖ１ａ活性を示す。これらはＶ１ａ受容体の選択的阻害剤であり、したがって、有害なオフターゲットの関連副作用を起こす可能性が低いと思われる。Ｖ１ａ活性は、以下に記載された方法で検出することができる。
【０１４３】
ヒトＶ１ａ受容体は、ヒト肝臓の全ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによってクローン化した。コード配列は、増幅された配列の同一性を確認するために、配列決定の後で発現ベクターにおいてサブクローン化された。ヒトＶ１ａ受容体に対する本発明による化合物の親和性を示すために、結合試験を実施した。発現ベクターで一過性にトランスフェクトして、２０リットルの発酵槽において培養したＨＥＫ２９３細胞から、細胞膜を下記のプロトコルを用いて調製した。
【０１４４】
細胞５０ｇを、新たに調製した氷冷溶解緩衝液（ｐＨ＝７．４に調整した、５０mM  ＨＥＰＥＳ、１mM  ＥＤＴＡ、１０mM二塩化マグネシウム＋プロテアーゼ阻害剤の完全カクテル（Roche Diagnostics））３０mlに再懸濁する。ポリトロンで１分間ホモジナイズして、氷上で８０％の強度にて２×２分間超音波処理する（Vibracell sonicator）。調製物を、４℃にて５００ｇで２０分間遠心分離し、ペレットを廃棄し、上澄みを４℃にて４３，０００ｇで１時間、遠心分離する（１９，０００rpm）。ペレットを溶解緩衝液１２．５ml＋２０％ショ糖１２．５mlに再懸濁し、ポリトロンを用いて１〜２分間ホモジナイズする。タンパク質濃度を、ブラッドフォード法により測定して、使用時までアリコートを−８０℃で貯蔵する。結合試験には、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Amersham）６０mgを、混合しながら、結合緩衝液（５０mMトリス、１２０mM塩化ナトリウム、５mM塩化カリウム、２mM塩化カルシウム、１０mM二塩化マグネシウム）中の膜アリコートと１５分間混合する。次に、ビーズ／膜混合物５０μlを、９６ウェルプレートの各ウェルに加え、続いて４nM  ３Ｈ−バソプレッシン（American Radiolabeled Chemicals）５０μlを加える。全結合測定には、結合緩衝液１００μlをそれぞれのウェルに加え、非特異結合には、８．４mM冷バソプレッシン１００μlを、そして化合物の試験には、２％ジメチルスルホキシド中の各化合物の連続希釈液１００μlを加える。プレートを室温で１時間インキュベートし、１０００ｇで１分間遠心分離し、Packard Top-Countで計数を行う。非特異的結合のカウントを各ウェルから差し引き、データを１００％に設定した最大特異結合に対して正規化する。ＩＣ５０を算出するために、非線形回帰モデル（XLfit）を用いて曲線を当てはめ、Cheng-Prussoff式を用いてＫｉを算出する。
【０１４５】
以下の代表的なデータは、本発明による化合物のヒトＶ１ａ受容体に対しての、アンタゴニスト活性を示す。
【０１４６】
【表３】
0005384659.tif 000025
【０１４７】
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩は、医薬として、例えば医薬調製物の形態で使用することができる。医薬調製物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に使用可能なその酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【０１４９】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【０１５０】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上価値のある物質も更に含有することができる。
【０１５１】
投与量は、広い限度内で変動することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【０１５２】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【０１５３】
本発明による組成物の実施例は、非限定的に、下記のものである：
【０１５４】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
【０１５５】
【表４】
0005384659.tif 000026
【０１５６】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０１５７】
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセルを製造する：
【０１５８】
【表５】
0005384659.tif 000027
【０１５９】
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、それにタルク（及びステアリン酸マグネシウム）を加え、十分に混合する。混合物は、機械によって適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１６１】
実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する：
【０１６２】
【表６】
0005384659.tif 000028
【０１６３】
【表７】
0005384659.tif 000029
【０１６４】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を他の成分の温めた溶融物に溶解し、混合物を適切なサイズの軟ゼラチンカプセルに満たす。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１６５】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
【０１６６】
【表８】
0005384659.tif 000030
【０１６７】
製造手順
坐薬用錬剤を、ガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉状の式（Ｉ）の化合物をそれに加え、完全に分散するまで撹拌する。混合物を、適切なサイズの坐剤の型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を型から除去し、パラフィン紙又は金属箔に個別に包む。
【０１６８】
実施例Ｄ
以下の組成の注射液剤を製造する：
【０１６９】
【表９】
0005384659.tif 000031
【０１７０】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、ポリエチレングリコール400及び注射液剤用水（一部）の混合物に溶解する。ｐＨを酢酸で５．０に調整する。残りの量の水を加えて、体積を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量（overage）を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１７１】
実施例Ｅ
以下の組成のサシェ剤を製造する：
【０１７２】
【表１０】
0005384659.tif 000032
【０１７３】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で粒状にする。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び調味添加剤と混合し、サシェに充填する。
【０１７４】
実施例
以下の実施例１〜６９は、本発明の説明のために提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０１７５】
式（Ｖ）の中間体
cis／trans−４−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２：１）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ml）中のcis／trans−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２：１）（５．０ｇ、２９mmol）及びイミダゾール（４．４ｇ、６４mmol）の溶液に、トリメチルシリルクロリド（４．０ml、３２mmol）を０〜５℃で加えた。室温で１時間撹拌し、次いでtert−ブチルメチルエーテル（３００ml）及び水（１５０ml）に分配した。層を分離した。有機層を水１５０mlずつで２回、ブライン５０mlで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物（６．７ｇ、９４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
式（VII）の４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体
還元的エーテル化
一般工程Ｉ：
ジクロロメタン中のcis／trans−４−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２：１）の溶液（０．１M）に、式（VI）のケトン又はアルデヒド（０．８５当量）及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．１０当量）を、−７８℃で連続的に加えた。反応混合物を１時間撹拌した。トリエチルシラン（１当量）の添加後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温に温まるにまかせた。撹拌を一晩続けた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。層を分離した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式（VII）の４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体を得た。
【０１７７】
一般工程IIA：
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１当量）を、ジクロロメタン中の式（VIII）のアルコール誘導体（１当量）及び２，６−ルチジン（１当量）の溶液（０．１M）に−７８℃で加えることで、式（IX）のアルコキシ−トリメチル−シラン中間体を、インサイチューで形成した。１時間後、４−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル（Ｘ）（０．８５当量）及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．１当量）を連続的に加えた。反応混合物を１時間撹拌した。トリエチルシラン（２当量）の添加後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温に温まるにまかせた。撹拌を一晩続けた。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。層を分離した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式（VII）の４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体を得た。
【０１７８】
一般工程IIB：
式（IX）のトリメチルシリルオキシ中間体（市販されているか、又は当技術分野において公知の方法に従って調製することができる）をジクロロメタン中に溶解した（０．１M）。４−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル（Ｘ）（０．８５当量）及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．１当量）を、−７８℃で連続的に加えた。反応混合物を１時間撹拌した。トリエチルシラン（２当量）の添加後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温に温まるにまかせた。撹拌を一晩続けた。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュ−クロマトグラフィーによる精製により、式（VII）の４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体を得た。
【０１７９】
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル１
trans−４−エトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
及び
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル２
cis−４−エトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
trans−４−エトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル及びcis−４−エトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、アセトアルデヒドから、一般工程Ｉにしたがって、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる分離の後に得た。
trans−４−エトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、明黄色の油状物として、収率１８％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２００（Ｍ＋）
cis−４−エトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、明黄色の油状物として、収率２４％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２０１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８０】
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル３
trans−４−イソプロポキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
及び
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル４
cis−４−イソプロポキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
trans−４−イソプロポキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル及びcis−４−イソプロポキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、アセトンから、一般工程Ｉにしたがって、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる分離の後に得た。
trans−４−イソプロポキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、無色の油状物として、収率２３％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２１４（Ｍ＋）
cis−４−イソプロポキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、明黄色の油状物として、収率５７％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２１５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８１】
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル５
trans−４−sec−ブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
及び
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル６
cis−４−sec−ブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
trans−４−sec−ブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル及びcis−４−sec−ブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、２−ブタノンから、一般工程Ｉにしたがって、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる分離の後に得た。
trans−４−sec−ブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、無色の油状物として、収率２２％で得た。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｅ：２２８（Ｍ＋、１％）、１９９（［Ｍ−Ｃ２Ｈ５］＋、６％）、１５５（［Ｍ−Ｃ４Ｈ９Ｏ］＋、１００％）
cis−４−sec−ブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、明黄色の油状物として、収率３７％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２２９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８２】
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル７
trans−４−シクロブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
及び
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル８
cis−４−シクロブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
trans−４−シクロブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル及びcis−４−シクロブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、シクロブタノンから、一般工程Ｉにしたがって、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる分離の後に得た。
trans−４−シクロブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、無色の油状物として、収率１９％で得た。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｅ：１５５（［Ｍ−Ｃ４Ｈ７Ｏ］＋、４９％）
cis−４−シクロブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、明黄色の油状物として、収率５８％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２２７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８３】
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル９
trans−４−シクロペンチルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
及び
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル１０
cis−４−シクロペンチルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
trans−４−シクロペントオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル及びcis−４−シクロペントオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、シクロペンタノンから、一般工程Ｉにしたがって、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる分離の後に得た。
trans−４−シクロペントキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、無色の油状物として、収率８％で得た。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｅ：２４０（Ｍ＋，１％）、１５５［Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｏ］＋、３０％）
cis−４−シクロペントキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、無色の油状物として、収率２９％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２４１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８４】
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル１１
trans−４−シクロヘキシルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
及び
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル１２
cis−４−シクロヘキシルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
trans−４−シクロペントキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル及びcis−４−シクロペントキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、シクロヘキサノンから、一般工程Ｉにしたがって、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる分離の後に得た。
trans−４−シクロヘキシルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、無色の油状物として、収率１５％で得た。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｅ：２５４（Ｍ＋）
cis−４−シクロヘキシルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、無色の油状物として、収率５１％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２５５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８５】
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル１３
（ＲＳ）−trans−４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
及び
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル１４
（ＲＳ）−cis−４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
（ＲＳ）−trans−４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル及び（ＲＳ）−cis−４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、メトキシアセトンから、一般工程Ｉにしたがって、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる分離の後に得た。
（ＲＳ）−trans−４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、無色の油状物として、収率２１％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２４５（Ｍ＋Ｈ＋）
（ＲＳ）−cis−４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、無色の油状物として、収率４３％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２４５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８６】
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル１５
（ＲＳ）−trans−４−（２−アセトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
及び
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル１６
（ＲＳ）−cis−４−（２−アセトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
（ＲＳ）−trans−４−（２−アセトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル及び（ＲＳ）−cis−４−（２−アセトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、アセトキシアセトンから、一般工程Ｉにしたがって、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる分離の後に得た。
（ＲＳ）−trans−４−（２−アセトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、明黄色の油状物として、収率１３％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２７３（Ｍ＋Ｈ＋）
（ＲＳ）−cis−４−（２−アセトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、明黄色の油状物として、収率４１％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２７３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８７】
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル１７
（ＲＳ）−trans−４−（３，３，３−トリフルオロ−１−メチル−プロポキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
及び
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル１８
（ＲＳ）−cis−４−（３，３，３−トリフルオロ−１−メチル−プロポキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
（ＲＳ）−trans−４−（３，３，３−トリフルオロ−１−メチル−プロポキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル及び（ＲＳ）−cis−４−（３，３，３−トリフルオロ−１−メチル−プロポキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、アセトキシアセトンから、一般工程Ｉにしたがって、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる分離の後に得た。
（ＲＳ）−trans−４−（３，３，３−トリフルオロ−１−メチル−プロポキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、無色の油状物として、収率９％で得た。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｅ：２８２（Ｍ＋）
（ＲＳ）−cis−４−（３，３，３−トリフルオロ−１−メチル−プロポキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、無色の油状物として、収率４％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２８３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８８】
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル１９
cis／trans−４−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
標記化合物を、１，３−ジベンジルオキシ−２−プロパノールから、一般工程IIAにしたがって、無色の油状物として収率４９％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８９】
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル２０
cis／trans−４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３：７）
酢酸（５４ml）中のcis／trans−４−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２．３０ｇ、５．３９mmol）のアルゴンをパージした溶液に、１０％パラジウム担持炭（０．５７ｇ）を加えた。反応混合物を、水素ガスでパージし、水素ガス雰囲気下、室温で３時間撹拌した。触媒をデカライト（Decalite）上の濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．７４ｇ、５６％）を、無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２４７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９０】
４−アルコキシ-シクロヘキサンカルボン酸エステル２１
（ＲＳ）−cis／trans−４−［１−ヒドロキシメチル−２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エトキシ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３：７）
ジクロロメタン（３０ml）中のcis／trans−４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３：７）（０．７４ｇ、３．０mmol）及びトリエチルアミン（０．４２ml、３．０mmol）の溶液に、触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加えた。ジクロロメタン中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．５７ｇ、３．０mmol）の溶液（１０ml）を室温で滴下した。１６時間撹拌した後、酢酸エチル（１００ml）及び０．５M 塩酸水溶液（５０ml）に分配した。層を分離した。水層を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．４６ｇ、３８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９１】
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル２２
cis／trans−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（７：１）
標記化合物を、テトラヒドロ−ピラン−４−オンから出発して、一般工程Ｉにしたがって、無色の油状物として収率４９％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２５７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９２】
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル２３
cis／trans−４−メチルスルファニルチオカルボキシオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ml）中の４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２：１）（３．０ｇ、１７mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（１．０ｇ、２１mmol、５０％鉱油中）を０〜５℃で加えた。反応混合物を、０℃で１０分間、室温で４５分間撹拌した。二硫化炭素（２．１ml、３５mmol）を、０〜５℃で１０分間かけて滴下した。反応混合物を、室温で７時間撹拌した。ヨウ化メチル（１．３ml、２１mmol）を、０〜５℃で滴下した。１６時間室温で撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（６ml）でクエンチした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ml）及びtert−ブチルメチルエーテル（１５０ml）に分配した。層を分離した。水層を、tert−ブチルメチルエーテル１５０mlずつで２回抽出した。合わせた有機層を、水５０mlずつで２回及びブライン５０mlで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．４６ｇ、３８％）を、無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２６３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９３】
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル２４
trans−４−tert−ブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
及び
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル２５
cis−４−tert−ブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン（６ml）中のcis／trans−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２：１）（１．０ｇ、５．８mmol）及びジ−tert−ブチルジカルボナート（２．９ｇ、１３．４mmol）の溶液に、予め高真空（約１mbar）下で１５０℃にて、１時間活性化した無水過塩素酸マグネシウム（０．１３ｇ、０．５８mmol）を加えた。４０℃で１６時間撹拌し、次いでジクロロメタン（５０ml）及び水（３０ml）に分配した。層を分離した。水層を、５０mlのジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／tert−ブチルメチルエーテルを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、純粋なtrans−４−tert-ブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル及びcis−４−tert−ブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを得た。
trans−４−tert-ブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、無色の油状物として８％の収率で得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ：２２８（Ｍ＋、１％）、１５５［Ｍ−Ｃ４Ｈ９Ｏ］＋、６１％）
cis−４−tert−ブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、無色の油状物として、収率８％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２２９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９４】
式（XII）の４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸中間体
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸１
cis／trans−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（１：３）
トルエン（１１．５ml）中のcis／trans−４−［１−ヒドロキシメチル−２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エトキシ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３：７）（０．４６ｇ、１．２mmol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（０．１４ｇ、１．３mmol）を加えた。反応混合物を、２０時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（５０ml）及び１M 塩酸水溶液（３０ml）に分配した。層を分離した。水層を、酢酸エチル５０mlずつで２回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、１，４−ジオキサン（１２ml）及び２M 水酸化ナトリウム水溶液（５．７ml、１２mmol）に溶解した。室温で１６時間撹拌した後、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（３０ml）及び１M 水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）に分配した。層を分離した。有機層を１M 水酸化ナトリウム水溶液５０mlで１回抽出した。合わせた水層を濃塩酸及び砕氷（５０ｇ）の添加により酸性化し、酢酸エチル５０mlずつで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィーで、標記化合物（０．１２ｇ、５０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１９９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９５】
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸２
cis／trans−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（１：２）
乾燥トルエン（１．５ml）中の、cis／trans−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（７：１）（０．３８５ｇ、１．５０mmol）及びナトリウムエトキシド（０．２０４ｇ、３．００mmol）の混合物を、２０時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、１，４−ジオキサン（７．５ml）及び２M 水酸化ナトリウム水溶液（７．５ml）で希釈した。１６時間撹拌し、次いで２M 水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）及びジクロロメタンに分配した。層を分離した。水層をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機層を５０ml量の２M 水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。合わせた水層を、濃塩酸（１００ml）の添加によってｐＨ１に酸性化した。水層をジクロロメタン１５０mlずつで２回抽出した。酸性抽出から合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で乾燥させ、標記化合物（０．３５８ｇ、９３％）を、黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２２９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９６】
４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸３
cis／trans−４−トリフルオロメトキシ−シクロヘキサンカルボン酸
ジクロロメタン（１３ml）中のＮ−ブロモスクシンイミド（４．９５ｇ、２７．８mmol）の懸濁液に、連続的に乾燥ピリジン（２．５ml）及びフッ化水素酸ピリジン錯体７０％（５．８０ml、２２３mmol）を−４５℃で加えた。混合物を０℃に温まるにまかせ、１０分間撹拌した。ジクロロメタン（１０ml）中のcis／trans−４−メチルスルファニルチオカルボキシオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１．４６ｇ、５．６mmol）の溶液を滴下した。０℃で１時間撹拌し、次いでtert−ブチルメチルエーテル（１５０ml）ならびに飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ml）、４０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２０ml）及び１M 水酸化ナトリウム水溶液（２０ml）の混合物に分配した。さらに１M 水酸化ナトリウム水溶液（２１０ml）を加えることで、ｐＨを９〜１０に調整した。層を分離した。水層をtert−ブチルメチルエーテル１００mlずつで２回抽出した。合わせた有機層を、１M 塩酸水溶液５０mlずつで２回、及びブライン５０mlで１回洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗cis／trans−４−トリフルオロメトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（０．５７ｇ）を、１，４−ジオキサン（１８ml）及び２M 水酸化ナトリウム水溶液（１１．８ml、２３．７mmol）に溶解した。室温で１８時間撹拌し、次いで１M 塩酸水溶液（２０ml）を加えた。反応混合物を、酢酸エチル１００mlずつで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物（０．３７ｇ、７３％）を無定形の明褐色の固体として得て、次の工程で更に精製しないで用いた。ＭＳ  ｍ／ｅ：２１１（Ｍ−Ｈ＋）
【０１９７】
式（II）のヒドラジド中間体
一般工程IIIA：４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステルからのヒドラジド形成
ｎ−ブタノール中の４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル（１当量）及びヒドラジン水和物（２〜６当量）の混合物（０．２〜１M）を、１６〜７２時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル又はジクロロメタンのような有機溶媒及び水に分配した。層を分離し、水層を、有機溶媒で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の標記化合物を得て、これを次の工程において更に精製しないで用いた。
【０１９８】
一般工程IIIB：４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸からのヒドラジド形成
テトラヒドロフラン中の４−アルコキシ−シクロヘキサンカルボン酸（１当量）及びトリエチルアミン（１当量）の溶液（０．２M）に、クロロギ酸エチルを０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌した。アンモニウム塩を濾過により除去した。濾液をメタノール中のヒドラジン水和物（２当量）の冷却した溶液（０．２M）に加えた。反応混合物を、室温で２〜１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル又はジクロロメタンのような有機溶媒及び水に分配した。有機層を分離した。水層を有機溶媒で２又は３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製の標記化合物を得て、これを次の工程において更に精製しないで用いた。
【０１９９】
ヒドラジド１
cis／trans−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（１：１）
標記化合物を、無色の無定形固体として、cis／trans−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸から、一般工程IIIBにしたがって、収率５５％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１７３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２００】
ヒドラジド２
trans−４−エトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、白色固体として、trans−４−エトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから、一般工程IIIAにしたがって、収率７０％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１８７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０１】
ヒドラジド３
cis−４−エトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、白色固体として、cis−４−エトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから、一般工程IIIAにしたがって、収率７６％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１８７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０２】
ヒドラジド４
trans−４−イソプロポキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、オフホワイトの固体として、trans−４−イソプロポキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから、一般工程IIIAにしたがって、収率７０％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２０１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０３】
ヒドラジド５
cis−４−イソプロポキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、白色固体として、cis−４−イソプロポキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから、一般工程IIIAにしたがって、収率８６％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２０１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０４】
ヒドラジド６
（ＲＳ）−trans−４−sec−ブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、白色固体として、（ＲＳ）−trans−４−sec−ブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから、一般工程IIIAにしたがって、収率９３％で得た。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｅ：２１４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０５】
ヒドラジド７
trans−４−シクロブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、白色固体として、trans−４−シクロブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから、一般工程IIIAにしたがって、収率９３％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２１３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０６】
ヒドラジド８
cis−４−シクロブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、白色固体として、cis−４−シクロブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから、一般工程IIIAにしたがって、収率９１％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２１３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０７】
ヒドラジド９
trans−４−シクロペンチルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、白色固体として、trans−４−シクロペンチルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから、一般工程IIIAにしたがって、収率８０％で得た。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｅ：２２６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０８】
ヒドラジド１０
trans−４−シクロヘキシルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、白色固体として、trans−４−シクロヘキシルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから、一般工程IIIAにしたがって、収率８８％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２４１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０９】
ヒドラジド１１
cis−４−シクロヘキシルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、白色固体として、cis−４−シクロヘキシルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから、一般工程IIIAにしたがって、収率８８％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２４１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１０】
ヒドラジド１２
（ＲＳ）−trans−４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（１：１）
標記化合物を、白色固体として、（ＲＳ）−trans−４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから、一般工程IIIAにしたがって、収率７５％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２３１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１１】
ヒドラジド１３
（ＲＳ）−trans−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、無色の無定形固体として、（ＲＳ）−４−（２−アセトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから、一般工程IIIAにしたがって、収率９７％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２１７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１２】
ヒドラジド１４
（ＲＳ）−trans−４−（３，３，３−トリフルオロ−１−メチル−プロポキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、白色固体として、（ＲＳ）−trans−４−（３，３，３−トリフルオロ−１−メチル−プロポキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから、一般工程IIIAにしたがって、収率８４％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２６９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１３】
ヒドラジド１５
cis／trans−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（１：３）
標記化合物を、白色固体として、cis／trans−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（１：３）から、一般工程IIIBにしたがって、収率５３％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２１５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１４】
ヒドラジド１６
cis／trans−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（１：２）
標記化合物を、黄色の固体として、cis／trans−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（１：２）から、一般工程IIIBにしたがって、収率８８％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２４３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１５】
ヒドラジド１７
cis／trans−４−トリフルオロメトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、黄色の固体として、cis／trans−４−トリフルオロメトキシ−シクロヘキサンカルボン酸から、一般工程IIIBにしたがって、収率８６％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２２７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１６】
ヒドラジド１８
trans−４−tert−ブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、白色固体として、trans−４−tert−ブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから、一般工程IIIAにしたがって、収率８１％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２１５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１７】
ヒドラジド１９
cis−４−tert−ブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、明黄色の固体として、cis−４−tert−ブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから、一般工程IIIAにしたがって、定量的収率で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２１５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１８】
式（III）のチオラクタム中間体
７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２１９】
ａ）４−クロロ−２−クロロメチル−１−ニトロ−ベンゼン
ジクロロメタン（８４０ml）中の５−クロロ−２−ニトロベンジルアルコール（８０ｇ、０．４２mol）及びトリエチルアミン（６４ml、０．４６mol）の溶液に、水浴による冷却で内部温度を３２℃以下に保ちながら、塩化チオニル（３４ml、０．４６mol）を３０分の間滴下した。反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を温tert−ブチルメチルエーテル（９７０ml）でトリチュレートした。アンモニウム塩を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（８５ｇ、９９％）を褐色の油状物として得て、これを次の工程においてさらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｅ：２０５（Ｍ＋）。
【０２２０】
ｂ）（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル
エタノール（１０００ml）中の４−クロロ−２−クロロメチル−１−ニトロ−ベンゼン（８５ｇ、０．４１mol）、グリシンエチルエステル塩酸塩（７０ｇ、０．５０mol）及びトリエチルアミン（１２１．４ml、０．８６６５mol）の混合物を、８時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を温tert−ブチルメチルエーテルでトリチュレートした。アンモニウム塩を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（１１１ｇ、９９％）を無定形の褐色固体として得て、これを次の工程において精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｅ：２７３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２１】
ｃ）［tert−ブトキシカルボニル−（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
ジクロロメタン（１２００ml）中の（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル（１１０ｇ、０．４０３mol）、ジ−tert−ブチルジカルボナート（１８０ｇ、０．８０７mol）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．５１ｇ、０．０２０２mol）の溶液を、０℃で２時間、さらに室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物（７６．４ｇ、５１％）を明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２２】
ｄ）［（２−アミノ−５−クロロ−ベンジル）−tert−ブトキシカルボニル−アミノ］−酢酸エチルエステル
酢酸エチル（１２００ml）中の［tert−ブトキシカルボニル−（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（６９．０ｇ、０．１８６mol）の溶液に、臭化亜鉛（８．５ｇ、０．０３７mol）を加えた。反応混合物をアルゴンで１５分間パージした。パラジウム触媒（活性炭上１０％、７．９ｇ、０．００７４mol）の添加後、混合物を周囲圧力で約４８時間かけて、１３ ｌの水素ガスが消費されるまで水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで各々２回ずつ洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（６０．６ｇ、９５．５％）を黄色のロウ状の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２３】
ｅ）７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（６００ml）中の［（２−アミノ−５−クロロ−ベンジル）−tert−ブトキシカルボニル−アミノ］−酢酸エチルエステル（６０ｇ、０．１８mol）の溶液に、氷−水バッチ（bacth）での冷却下、５℃でカリウムtert−ブトキシド（２２ｇ、０．１９mol）を少量ずつ加えた。完全に加えた後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水（４００ml）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２８０ml）及び酢酸エチル（８００ml）を加えた。１０分後沈殿物を濾過により回収した。濾液から層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、先に濾過により回収した沈殿物と合わせ、熱酢酸エチルから再結晶して、標記化合物（４６ｇ、８８％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２９５（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２２４】
ｆ）７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（１１００ml）中の７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（４１．１ｇ、０．１３９mol）及び２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（３１．５ｇ、０．０７６３mol）の混合物を、３時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をtert−ブチルメチルエーテルでトリチュレートした。沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮乾燥した。残留物を熱エタノールから再結晶し、標記化合物（３７．５ｇ、８６．４％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３１１（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２２５】
７−フルオロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成のための上記工程にしたがって、工程ａ）において５−クロロ−２−ニトロベンジルアルコールに代えて、５−フルオロ−２−ニトロベンジルアルコールを用いて明黄色の固体として同程度の収率で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２９７（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２２６】
一般工程IV：ヒドラジド及びチオラクタムのトリアゾールへの縮合
ｎ−ブタノール中の式（II）のヒドラジド誘導体（１〜１．５当量）及び式（III）のチオラクタム（１当量）の混合物（０．１〜０．２M）を、１６〜７２時間加熱還流した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、式（Ｉ）の化合物を得た。式（III-1）のチオラクタム（式（III）においてＲ２がtert−ブトキシカルボニルである化合物）を用いる場合、その結果得られた式（I-a）のトリアゾール生成物のＮ−tert−ブトキシカルボニル基は部分的に又は完全に熱的に開裂されていてもよく、式（I-b）の第二級アミン誘導体が追加の又は単一の生成物として得られる。
【０２２７】
一般工程Ｖ：Ｎ−tert−ブトキシカルボニル（Ｎ−ＢＯＣ）基の開裂
１．２５Mのメタノール又は１．５M エタノールの塩化水素溶液中の、一般式（I-a）のＮ−ＢＯＣ誘導体（１当量）の溶液（ＨＣｌ １０〜２０当量）を、５０℃で１５〜６０分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、一般式（I-b）の第二級アミン誘導体を塩酸塩として得た。場合により、塩酸塩を１M 水酸化ナトリウム水溶液及び有機溶媒、例えば酢酸エチル又はジクロロメタンの間に分配することによって、遊離塩基を得ることができる。層を分離し、水層を有機溶媒で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、式（I-b）の化合物の遊離塩基を得た。
【０２２８】
一般工程VI：還元的Ｎ−アルキル化
メタノール中の、遊離塩基又は塩酸塩としての式（I-b）の化合物（１当量、０．１〜０．２M）、トリエチルアミン（式（I-b）の化合物の塩酸塩を用いるとき、１当量）及びアルデヒド又はケトン（８当量）の混合物を、２〜６時間加熱還流した。０℃に冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２〜３当量）を加えた。反応混合物を室温で３〜１６時間撹拌し、１M 水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーは、式（Ｉ）のＮ−アルキル誘導体を与えた。
【０２２９】
実施例１
cis−８−クロロ−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
ａ）cis／trans−８−クロロ−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル（１：１）
ヒドラジド：cis／trans−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（１：１）
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般工程IVを用いて、褐色の固体として収率５３％で得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ：４３３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３０】
ｂ）cis／trans−８−クロロ−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１：１）
標記化合物を、cis／trans−８−クロロ−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル（１：１）から、一般工程Ｖを用いて、明褐色の固体として定量的収率で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３３３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３１】
ｃ）cis−８−クロロ−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、cis／trans−８−クロロ−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１：１）及びパラホルムアルデヒドから、一般工程VIにしたがって、ｎ−ヘプタン／２−プロパノール（７：３）を溶離剤とする、Chiralpak ADカラム上の分取ＨＰＬＣによって精製した後、白色固体として収率４％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３４７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３２】
実施例２
trans−８−クロロ−１−（４−エトキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般工程IVを用いて白色固体として収率７７％で得た。
ヒドラジド：trans−４−エトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ  ｍ／ｅ：４４７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３３】
実施例３
trans−８−クロロ−１−（４−エトキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−エトキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般工程Ｖを用いて、白色固体として定量的収率で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３４７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３４】
実施例４
trans−８−クロロ−１−（４−エトキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−エトキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般工程VIを用いて白色固体として、収率７９％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３５】
実施例５
cis−８−クロロ−１−（４−エトキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般工程IVを用いて白色固体として収率３７％で得た。
ヒドラジド：cis−４−エトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ  ｍ／ｅ：４４７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３６】
実施例６
cis−８−クロロ−１−（４−エトキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、cis−８−クロロ−１−（４−エトキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般工程Ｖを用いて白色固体として収率９１％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３４７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３７】
実施例７
cis−８−クロロ−１−（４−エトキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−エトキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般工程VIを用いて白色固体として収率５０％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３８】
実施例８
trans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般工程IVを用いて白色固体として収率３８％で得た。
ヒドラジド：trans−４−イソプロポキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル  ＭＳ  ｍ／ｅ：４６１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３９】
実施例９
trans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般工程Ｖを用いて白色固体として定量的収率で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３６１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４０】
実施例１０
trans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般工程VIを用いて白色固体として収率７８％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４１】
実施例１１
trans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５−メタンスルホニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン
ジクロロメタン（５ml）中のtrans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩（０．０７０ｇ、０．１８mmol）及びトリエチルアミン（０．０５２ml、０．３７mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０１５ml、０．１９mmol）を室温で加えた。１９時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／２−プロパノールを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．００４ｇ、５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４２】
実施例１２
trans−２−［８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−エタノール
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びグリコールアルデヒドから、一般工程VIを用いて白色固体として収率５０％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４３】
実施例１３
trans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びアセトンから、一般工程VIを用いて白色固体として収率２５％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４４】
実施例１４
trans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−スルホン酸ジメチルアミド
ジクロロメタン（３ml）中のtrans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩（０．０７０ｇ、０．１８mmol）及びトリエチルアミン（０．０３７ml、０．２６mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（０．０２８ml、０．２６mmol）を室温で加えた。６５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／２−プロパノールを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーは、標記化合物（０．０６３ｇ、７７％）を白色の固体として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：４６８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４５】
実施例１５
trans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５−ピリジン−２−イルメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン
アセトニトリル（１ml）中のtrans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩（０．０７０ｇ、０．１８mmol）及び炭酸カリウム（０．０７３ml、０．５３mmol）の混合物に、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０．０４８ｇ、０．１８mmol）を室温で加えた。５０℃で２０時間撹拌し、次いで１M 水酸化ナトリウム水溶液（３０ml）及びジクロロメタン（３０ml）に分配した。層を分離した。水層を、ジクロロメタン３０mlずつで２回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／２−プロパノールを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、標記化合物（０．０４６ｇ、５８％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：４５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４６】
実施例１６
trans−酢酸２−［８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−２−オキソ−エチルエステル
ジクロロメタン（５ml）中のtrans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩（０．０９０ｇ、０．２３mmol）及びトリエチルアミン（０．０６６ml、０．４８mmol）の溶液に、アセトキシアセチルクロリド（０．０３１ｇ、０．２５mmol）を室温で加えた。１９時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／２−プロパノールを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーは、標記化合物（０．０７３ｇ、７０％）を白色固体として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：４６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４７】
実施例１７
trans−１−［８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン
メタノール（５ml）中のtrans−酢酸２−［８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−２−オキソ−エチルエステルの溶液に、メタノール中３０％ナトリウムメトキシド溶液を室温で１滴加えた。４０分間の撹拌に次いで、水でクエンチした。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／２−プロパノールを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．０３３ｇ、４９％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４８】
実施例１８
trans−１−［８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−エタノン
ジクロロメタン（５ml）中のtrans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩（０．０８０ｇ、０．２０mmol）及びトリエチルアミン（０．０５９ml、０．４２mmol）の溶液に、アセチルクロリド（０．０１６ml、０．２２mmol）を室温で加えた。１９時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／２−プロパノールを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．０６２ｇ、７７％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４９】
実施例１９
trans−８−フルオロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般工程IVを用いて白色固体として収率６０％で得た。
ヒドラジド：trans−４−イソプロポキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−フルオロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ  ｍ／ｅ：４４５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５０】
実施例２０
trans−８−フルオロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−フルオロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般工程Ｖを用いて白色固体として定量的収率で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３４５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５１】
実施例２１
trans−８−フルオロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−フルオロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般工程VIを用いて白色固体として収率７７％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３５９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５２】
実施例２２
cis−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般工程IVを用いて白色固体として収率６４％で得た。
ヒドラジド：cis−４−イソプロポキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ  ｍ／ｅ：４６１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５３】
実施例２３
cis−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、cis−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般工程Ｖを用いて白色固体として定量的収率で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３６１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５４】
実施例２４
cis−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、cis−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般工程VIを用いて白色固体として収率９０％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３５９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５５】
実施例２５
（ＲＳ）−trans−１−（４−sec−ブトキシ−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般工程IVを用いて白色固体として収率７１％で得た。
ヒドラジド：（ＲＳ）−trans−４−sec−ブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ  ｍ／ｅ：４７５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５６】
実施例２６
（ＲＳ）−trans−１−（４−sec−ブトキシ−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、（ＲＳ）−trans−１−（４−sec−ブトキシ−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般工程Ｖを用いてオフホワイトの固体として定量的収率で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５７】
実施例２７
（ＲＳ）−trans−１−（４−sec−ブトキシ−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、（ＲＳ）−trans−８−クロロ−１−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般工程VIを用いて白色固体として収率６６％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５８】
実施例２８
（＋）−trans−１−（４−sec−ブトキシ−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
及び
実施例２９
（−）−trans−１−（４−sec−ブトキシ−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
（＋）−trans−１−（４−sec−ブトキシ−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、及び（−）−trans−１−（４−sec−ブトキシ−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンを、ｎ−ヘプタン／エタノール（４：１）を溶離剤として用いる、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム上でのキラルＨＰＬＣ分離により、（ＲＳ）−trans−１−（４−sec−ブトキシ−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンから得た。
（＋）−trans−１−（４−sec−ブトキシ−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（０．０６８ｇ、３６％）を白色固体として得た。
（ＭＳ  ｍ／ｅ：３８９（Ｍ＋Ｈ＋）、［α］Ｄ＝＋１７．２（ｃ＝０．４１４、ＣＨＣｌ３、２０℃）
（−）−trans−１−（４−sec−ブトキシ−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（０．０３５ｇ、１８％）を、白色固体として得た。
（ＭＳ  ｍ／ｅ：３８９（Ｍ＋Ｈ＋）、［α］Ｄ＝−１５．５（ｃ＝０．４１４、ＣＨＣｌ３、２０℃）。
【０２５９】
実施例３０
trans−８−クロロ−１−（４−シクロブトキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般工程IVを用いて白色固体として収率８６％で得た。
ヒドラジド：trans−４−シクロブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ  ｍ／ｅ：４７３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６０】
実施例３１
trans−８−クロロ−１−（４−シクロブトキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−シクロブトキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般工程Ｖを用いてオフホワイトの固体として収率８７％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６１】
実施例３２
trans−８−クロロ−１−（４−シクロブトキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−シクロブトキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般工程VIを用いて白色固体として、収率５１％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３８７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６２】
実施例３３
cis−８−クロロ−１−（４−シクロブトキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般工程IVを用いて白色固体として収率９５％で得た。
ヒドラジド：cis−４−シクロブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ  ｍ／ｅ：４７３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６３】
実施例３４
cis−８−クロロ−１−（４−シクロブトキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、cis−８−クロロ−１−（４−シクロブトキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般工程Ｖを用いてオフホワイトの固体として定量的収率で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６４】
実施例３５
cis−８−クロロ−１−（４−シクロブトキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、cis−８−クロロ−１−（４−シクロブトキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般工程VIを用いて白色固体として定量的収率で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３８７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６５】
実施例３６
trans−８−クロロ−１−（４−シクロペンチルオキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般工程IVを用いて明褐色の固体として収率６５％で得た。
ヒドラジド：trans−４−シクロペンチルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ  ｍ／ｅ：４８７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６６】
実施例３７
trans−８−クロロ−１−（４−シクロペンチルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−シクロペンチルオキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般工程Ｖを用いて明褐色の固体として収率７５％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３８７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６７】
実施例３８
trans−８−クロロ−１−（４−シクロペンチルオキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−シクロペンチルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般工程VIを用いて白色固体として収率５６％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６８】
実施例３９
trans−８−クロロ−１−（４−シクロへキシルオキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般工程IVを用いて白色固体として収率７４％で得た。
ヒドラジド：trans−４−シクロへキシルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ  ｍ／ｅ：５０１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６９】
実施例４０
trans−８−クロロ−１−（４−シクロへキシルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−シクロへキシルオキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般工程Ｖを用いて白色固体として収率９７％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７０】
実施例４１
trans−８−クロロ−１−（４−シクロへキシルオキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−シクロへキシルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般工程VIを用いてオフホワイトの固体として収率６９％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７１】
実施例４２
cis−８−クロロ−１−（４−シクロへキシルオキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般工程IVを用いて白色固体として収率７４％で得た。
ヒドラジド：cis−４−シクロへキシルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ  ｍ／ｅ：５０１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７２】
実施例４３
cis−８−クロロ−１−（４−シクロへキシルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩
標記化合物を、cis−８−クロロ−１−（４−シクロへキシルオキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般工程Ｖを用いて白色固体として定量的収率で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７３】
実施例４４
cis−８−クロロ−１−（４−シクロへキシルオキシ−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン
標記化合物を、cis−８−クロロ−１−（４−シクロへキシルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般工程VIを用いてオフホワイトの固体として収率７５％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７４】
実施例４５
（ＲＳ）−trans−８−クロロ−１−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般工程IVを用いて白色固体として５４％で得た。
ヒドラジド：（ＲＳ）−trans−４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ  ｍ／ｅ：４９１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７５】
実施例４６
（ＲＳ）−trans−８−クロロ−１−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、（ＲＳ）−trans−８−クロロ−１−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］−アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般工程Ｖを用いてオフホワイトの固体として定量的収率で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７６】
実施例４７
（ＲＳ）−trans−８−クロロ−１−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、（ＲＳ）−trans−８−クロロ−１−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］−アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般工程VIを用いて白色固体として収率７９％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７７】
実施例４８
（＋）−trans−８−クロロ−１−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
及び
実施例４９
（−）−trans−８−クロロ−１−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
（＋）−trans−８−クロロ−１−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、及び（−）−trans−８−クロロ−１−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンを、（ＲＳ）−trans−８−クロロ−１−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンから、ｎ−ヘプタン／エタノール（３：１）を溶離剤として用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム上でのキラルＨＰＬＣ分離によって得た。
（＋）−trans−８−クロロ−１−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（０．０８１ｇ、３９％）を、白色固体として得た。
（ＭＳ  ｍ／ｅ：４０５（Ｍ＋Ｈ＋）、［α］Ｄ＝＋５．７５（ｃ＝０．５７４、ＣＨＣｌ３、２０℃）
（−）−trans−８−クロロ−１−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（０．０７８ｇ、３７％）を、白色固体として得た。
（ＭＳ  ｍ／ｅ：４０５（Ｍ＋Ｈ＋）、［α］Ｄ＝−５．７６（ｃ＝０．５３８、ＣＨＣｌ３、２０℃）。
【０２７８】
実施例５０
（ＲＳ）−trans−８−クロロ−１−［４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般工程IVを用いて明黄色の固体として収率３９％で得た。
ヒドラジド：（ＲＳ）−trans−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ  ｍ／ｅ：４７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７９】
実施例５１
（ＲＳ）−trans−２−［４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−プロパン−１−オール塩酸塩
標記化合物を、（ＲＳ）−trans−８−クロロ−１−［４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般工程Ｖを用いて明褐色の固体として定量的収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ：３７７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２８０】
実施例５２
（ＲＳ）−trans−２−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−プロパン−１−オール
標記化合物を、（ＲＳ）−trans−２−［４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−プロパン−１−オール塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般工程VIを用いてオフホワイトの固体として収率５９％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８１】
実施例５３
（ＲＳ）−trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−１−メチル−エトキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
ジクロロメタン（２ml）中の（ＲＳ）−trans−２−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−プロパン−１−オール（０．０５５ｇ、０．１４mmol）の溶液に、［ビス（２−メトキシエチル）−アミノ］硫黄トリフルオリド（０．０３１ml、０．１７mmol）を０〜５℃で加えた。室温で１８時間撹拌し、次いでさらに［ビス（２−メトキシエチル）−アミノ］硫黄トリフルオリド（０．０１６ml、０．０８mmol）を加え、４時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ml）及び酢酸エチル（３０ml）に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル３０mlずつで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／２−プロパノールを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．０２０ｇ、３６％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３９３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８２】
実施例５４
（ＲＳ）−trans−８−クロロ−１−［４−（３，３，３−トリフルオロ−１−メチル−プロポキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般工程IVを用いて白色固体として収率２８％で得た。
ヒドラジド：trans−４−（３，３，３−トリフルオロ−１−メチル−プロポキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ  ｍ／ｅ：５２９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８３】
実施例５５
（ＲＳ）−trans−８−クロロ−１−［４−（３，３，３−トリフルオロ−１−メチル−プロポキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、（ＲＳ）−trans−８−クロロ−１−［４−（３，３，３−トリフルオロ−１−メチル−プロポキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］−アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般工程Ｖを用いてオフホワイトの固体として定量的収率で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８４】
実施例５６
（ＲＳ）−trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロ−１−メチル−プロポキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、（ＲＳ）−trans−８−クロロ−１−［４−（３，３，３−トリフルオロ−１−メチル−プロポキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］−アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般工程VIを用いて白色固体として収率５５％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８５】
実施例５７
trans−８−クロロ−１−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般工程IVを用いて白色固体として収率５１％で得た。
ヒドラジド：cis／trans−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ  ｍ／ｅ：４７５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８６】
実施例５８
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
ａ）（ＲＳ）−trans−３−クロロ−２−［４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−プロパン−１−オール塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般工程Ｖを用いてオフホワイトの固体として定量的収率で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８７】
ｂ）（ＲＳ）−trans−３−クロロ−２−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−プロパン−１−オール
標記化合物を、（ＲＳ）−trans−３−クロロ−２−［４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−プロパン−１−オ−ル塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般工程VIを用いてオフホワイトの固体として収率８７％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８８】
ｃ）trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
トルエン（２ml）中の（ＲＳ）−trans−３−クロロ−２−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−プロパン−１−オール（０．０４５ｇ、０．１１mmol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（０．０１３ｇ、０．１２mmol）を加えた。反応混合物を、２時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル及び水に分配した。層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／２−プロパノールを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．１０ｇ、２４％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８９】
実施例５９
trans−８−クロロ−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
及び
実施例６０
cis−８−クロロ−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
trans−８−クロロ−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、及びcis−８−クロロ−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、一般工程IVにしたがって、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる分離の後に得た。
ヒドラジド：cis／trans−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（１：２）
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
trans−８−クロロ−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、白色の泡状物として収率２６％で得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ：５０３（Ｍ＋Ｈ＋）
cis−８−クロロ−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、白色の泡状物として収率１４％で得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ：５０３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９０】
実施例６１
trans−８−クロロ−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般工程Ｖを用いて白色固体として定量的収率で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９１】
実施例６２
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般工程VIを用いて白色の泡状物として収率７２％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９２】
実施例６３
cis−８−クロロ−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩
標記化合物を、cis−８−クロロ−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般工程Ｖを用いて白色固体として定量的収率で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９３】
実施例６４
cis−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン
標記化合物を、cis−８−クロロ−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般工程VIを用いてオフホワイトの固体として収率７２％で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９４】
実施例６５
trans−８−クロロ−１−（４−トリフルオロメトキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般工程IVを用いて明黄色の固体として収率３３％で得た。
ヒドラジド：cis／trans−４−トリフルオロメトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ  ｍ／ｅ：４８７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９５】
実施例６６
trans−８−クロロ−１−（４−トリフルオロメトキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−トリフルオロメトキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般工程Ｖを用いて明黄色の固体として定量的収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ：３８７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９６】
実施例６７
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−トリフルオロメトキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般工程VIを用いて白色固体として収率７６％で得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ：４０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９７】
実施例６８
trans−１−（４−tert−ブトキシ−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般工程IVを用いて明黄色の固体として収率５５％で得た。
ヒドラジド：trans−４−tert−ブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ  ｍ／ｅ：４７５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９８】
実施例６９
cis−１−（４−tert−ブトキシ−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般工程IVを用いて明褐色の固体として収率６３％で得た。
ヒドラジド：cis−４−tert−ブトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｅ：４７５（Ｍ＋Ｈ＋）