(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）のインドール又はインダゾール化合物及び薬剤学的に許容されるその塩又は異性体：
【化１】
0005517935.tif 000044
（１）
［式中、
ｎは１〜３の数であり、
ｍは０又は１であり、
Ａはフェニルを表し、
ＸはＣ、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸがＮの場合ｍは０で、ＸがＣの場合ｍは１であり、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又は−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８を表し、ここで、ｒは１〜５の数であり、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルを表し、
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ若しくはトリ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルシリルを表すか、又は−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｐＯＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＲ１０、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２Ｒ７若しくは（ＣＨ２）ｐ−複素環−Ｒ１０を表し、ここで、ｐは０〜３の数であり、複素環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員であり、Ｒ７及びＲ８は前記記載と同義であり、Ｒ１０は水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＮ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環を表し、
Ｒ３は水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル若しくはフェニルを表すか、又は−（ＣＨ２）ｎ−複素環若しくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールを表し、ここで、ｎは０〜３の数であり、複素環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を有する５〜６員であり、但し、ＸがＣＨである場合、Ｒ３はフェニルであり、
Ｒ４は−ＹＲ１１を表し、ここで、Ｙは直接結合又は−（ＣＲ７Ｒ８）ｐＹ’−を表し、ここで、ｐは０〜３の数であり、Ｒ７及びＲ８は前記定義と同義であり、Ｙ’は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−Ｓ（Ｏ）ｑ−からなる群から選択され、ここで、ｑは０〜２の数であり、Ｒ１１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル及び−（ＣＨ２）ｔＢ−Ｒ１３からなる群から選択され、ここで、ｔは０〜３の数であり、ＢはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール又はＣ６−Ｃ１０−アリールを表し、Ｒ１３は水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオール、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル又はＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルを表し、
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、複素環又はヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、ここで、複素環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員であり、
Ｒ６は−（ＣＲ７Ｒ８）ｐ−Ｚ−Ｄ−Ｗ−Ｒ１４を表し、ここで、Ｚは直接結合を表すか、又は−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され、Ｄは直接結合を表すか、又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環を表し、Ｗは直接結合を表すか、又は−ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−又は−Ｓ（Ｏ）ｙ−を表し、Ｒ１２は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ６−Ｃ１０−アリールを表し、ｙは１又は２の数であり、Ｒ１４は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール又はＣ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、但し、ＸがＮである場合Ｒ６はシクロアルキル又は飽和複素環であり、ＸがＣである場合Ｒ６は水素でなく、
前記で、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、複素環及びヘテロアリールは任意に置換されていてもよく、その置換基はヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ及びオキソからなる群から選択される一つ以上である］。
【請求項２】
ｎは１〜３の数であり、
ｍは０又は１であり、
Ａはフェニルを表し、
ＸはＣ、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸがＮの場合ｍは０で、ＸがＣの場合ｍは１であり、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又は−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８を表し、ここで、ｒは２〜３の数であり、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｐＯＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＲ１０、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２Ｒ７又は−（ＣＨ２）ｐ−複素環−Ｒ１０を表し、ここで、複素環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員であり、  ｐは０〜３の数であり、
Ｒ１０は水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ若しくはＣ１−Ｃ６−アルキルを表すか、又はヘテロ原子として１若しくは２個の窒素原子を含み、Ｃ１−Ｃ３−アルキルにより任意に置換された５〜６員複素環を表し、
Ｒ３は水素、ハロゲン若しくはＣ１−Ｃ６−アルキルを表すか、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシにより任意に置換されたフェニルを表すか、又は複素環がＮ及びＯ原子から選択された１若しくは２個のヘテロ原子を含み、１若しくは２個のオキソ基により任意に置換された、５〜６員環のヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表し、但し、Ｒ３はＸがＣＨであるフェニルであり、
Ｒ４は−ＹＲ１１を表し、ここで、Ｙは直接結合又は−（ＣＲ７Ｒ８）ｐＹ’−を表し、ここで、Ｙ’は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−Ｓ（Ｏ）ｑ−からなる群から選択され、ｑは０〜２の数であり、Ｒ１１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル及び−（ＣＨ２）ｔＢ−Ｒ１３からなる群から選択され、ｔは０〜３の数であり、ＢはＣ６−Ｃ１０−アリールを表すか、１若しくは２個のオキソ基により任意に置換されたＮ、Ｏ及びＳ原子からなる群より選択された１若しくは２個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環を表すか、又は１若しくは２個のＮ原子を含む５〜６員ヘテロアリールを表し、Ｒ１３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオール、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル又はＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルを表し、
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、複素環又はヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、ここで、複素環はＮ及びＯ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、１又は２個のオキソ基により任意に置換された３〜８員環であり、
Ｒ６は−（ＣＲ７Ｒ８）ｐ−Ｚ−Ｄ−Ｗ−Ｒ１４を表し、
Ｚは直接結合を表すか、又は−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され、
ＤはＣ４−Ｃ６−シクロアルキルを表すか、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、任意にオキソ基を含む５〜６員複素環を表し、
Ｗは直接結合を表すか、又は−ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−又は−Ｓ（Ｏ）ｙ−を表し、ここで、Ｒ１２は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ６−Ｃ１０−アリールを表し、ｙは１〜２の数であり、
Ｒ１４は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル若しくはＣ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表すか、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、任意に１又は２個のオキソ基により置換された、５〜６員複素環を表すか、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、任意にＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換された、５〜６員ヘテロアリールを表し、但し、ＸがＮである場合Ｒ６はシクロアルキル又は飽和複素環であり、ＸがＣである場合Ｒ６は水素でない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記式（１ａ）又は（１ｂ）で表される、請求項１に記載の化合物：
【化２】
0005517935.tif 000045
（１ａ）
【化３】
0005517935.tif 000046
（１ｂ）
（式中、ｎ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は請求項１の定義と同義である）。
【請求項４】
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はジ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル)アミノ−Ｃ２−Ｃ３−アルキルを示す、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素、メチル又は（ジメチルアミノ）エチルを示す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＲ１０、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０又は−（ＣＨ２）ｐ−複素環−Ｒ１０を示し、ここで、ｐ、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は請求項２の定義と同義である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素、メチル、メトキシ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＢＯＣ、−ＮＨ（１−メチル−ピペリジン）、１−オキソ−２−ヒドロキシ−エチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、−ＣＨ２−（２−オキソ）ピペラジン、−ＣＨ２−ピペラジン、−ＣＨ２−モルホリン、−ＣＨ２−［１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル］及び−ＣＨ２−［４−アセチル−ピペラジン−１−イル］からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素、メチル又はブロモを表すか、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシにより任意に置換されたフェニルを表すか、又は複素環がＮ及びＯ原子から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、１若しくは２個のオキソ基により任意に置換された５〜６員環であるヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素、メチル、ブロモ、フェニル、４−ＭｅＯ−フェニル、−ＣＨ２−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル）及び−ＣＨ２−（モルホリン−４−イル）からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが直接結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−及び−ＣＨ２ＳＯ２−からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが直接結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１１が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル及び−（ＣＨ２）ｔＢ−Ｒ１３からなる群から選択され、ここで、ｔ、Ｂ及びＲ１３は請求項２の定義と同義である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１１が水素、メチル、エチル、フェニル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、４−酢酸−１，３−チアゾリン−２−イル、−ＣＨ２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）及び−ＣＨ２−（２−オキソピペラジン−４−イル）からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、複素環又はヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、ここで、複素環はＮ及びＯ原子から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、１又は２個のオキソ基により任意に置換された５〜６員環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が水素、メチル、シクロペンチル、テトラヒドロピラン−４−イル及びＣＨ２−（テトラヒドロピラン−４−イル）からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｄがシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン及びピペリジンからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗが直接結合を表すか、又は−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＣＯＮＲ１２−を表し、ここで、Ｒ１２は請求項２の定義と同義である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｗが−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｍｅ）−及び−ＣＯＮＨ−からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１４が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表すか、Ｏ若しくはＳを含み、任意に１若しくは２個のオキソ基により置換された５〜６員複素環を表すか、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１若しくは２個のヘテロ原子を含み、任意にＣ１−Ｃ３−アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリールを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１４が水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、チオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン、フラン、ピリジン及び５−メチル−ピリジンからなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
シクロペンチル−［５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
４−［（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］−シクロヘキサン−１−オン；
７−（シクロペンチル）アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
シクロペンチル−［５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
７−（シクロペンチル）アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸；
２−［７−（シクロペンチル）アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］−酢酸エチルエステル；
２−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］エタノール；
２−［７−（シクロペンチル）アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］酢酸；
２−［２−フェニル−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−５−イル］−酢酸；
２−［２−フェニル−７−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−５−イル］−酢酸；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−［２−フェニル−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−［２−フェニル−５−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミン；
シクロペンチル−［２−（３−フルオロ）フェニル−５−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−［２−（４−メトキシ)フェニル−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミン；
シクロペンチル−［３，５−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
シクロペンチルメチル−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（１−メチルピペリジン−４−イル）−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
１−［−４−[（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］エタノン；
シクロペンチル−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
シクロヘキシル−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
シクロペンチルメチル−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（１−メチルピペリジン−４−イル）−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
２−［（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］プロパン−１，３−ジオール;
（テトラヒドロピラン−４−イル）−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−メチル−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−［２−フェニル−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミン；
ジ（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−［２−フェニル−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミン；
ジ（テトラヒドロピラン−４−イル）−［２−フェニル−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミン；
（１−メチル−ピペリジンメチル−４−イル）−［５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミン；
２−［４−［（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］エタノール；
[１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−（５−フェノキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−［２−フェニル−５−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−［５−クロロ−１−（２−ジエチルアミノエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミン；
ジメチル−（５−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−（５−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−メチルアミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−（５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
シクロペンチル−（５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−（５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
シクロペンチル−（５−クロロ−３−（モルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−（５−クロロ−３−（モルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−（５−クロロ−３−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
シクロペンチル−（５−クロロ−３−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−（５−クロロ−３−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−（３−ブロモ−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
シクロペンチル−（３−ブロモ−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−（３−ブロモ−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−（５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−（５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
(３−メチルブチル）−［５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−(４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
ｔ−ブチル  Ｎ−［４−［５−クロロ−７−（シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル］カルバメート;
シクロペンチル−［２−（４−アミノフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
シクロペンチル−｛５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）アミノフェニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン；
Ｎ−［４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
シクロペンチル−｛５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−［４−（アセチル）アミノフェニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン；
ジシクロペンチル−｛５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−２−［４−（アセチル）アミノフェニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−｛５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−２−［４−（アセチル）アミノフェニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン；
ジ（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−｛５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−２−［４−（アセチル）アミノフェニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−｛５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−２−［４−（アセチル）アミノフェニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン；
（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン；
［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
２−ヒドロキシ−１−［４−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−ピペリジン−１−イル］−エタノン；
（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン；
４−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−ピペリジン−１−イル−カルボン酸フェニルアミド；
１−［４−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−ピペリジン−１−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン；
[５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］−（ピペリジン−４−イル）メチル−アミン；
（５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
｛４−［５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミノ−ピペリジン−１−イル｝−（テトラヒドロフラン−２−イル）−メタンオン;
（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−［１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
Ｎ−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ’−メチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
４−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−シクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−シクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド；
４−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
（２−（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−酢酸メチルエステル；
２−（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−酢酸；
２−（５−フェノキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−酢酸メチルエステル；
２−［（５−フェノキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］−酢酸；
２−［（５−フェノキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］−プロピオン酸メチルエステル；
２−（５−フェノキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−プロピオン酸；
２−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−プロピオン酸；
（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピリジン−２−イル−アミン；
（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−５−メチル−ピリジン−２−イル−アミン；
（５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
（２Ｓ）−１−（７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
（２Ｓ）−１−（７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−［２−フェニル−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
２−（７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン；
シクロペンチル−［２−フェニル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
２−［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
２−［（Ｒ）−２−（２−フェニル−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
３−（７−シクロペンチルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸メチルエステル；
３−（７−シクロペンチルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸；
［３−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−メタノール；
｛３−［５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル］−フェニル｝−メタノール；
２−｛３−［５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル］−フェニル｝−酢酸；
２−［３−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−酢酸；
２−｛３−［５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル］−フェニル｝−酢酸；
２−｛３−［５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル；
２−［３−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−酢酸メチルエステル；
２−｛３−［５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル；
[２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−メタノール；
２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸；
２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸メチルエステル；
［４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−メタノール；
２−｛４−［５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル｝−エタノール；
４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸；
２−｛４−［５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル｝−酢酸；
２−［４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル］−酢酸；
２−｛４−［５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル｝−酢酸；
４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）安息香酸メチルエステル；
４−（７−シクロペンチルアミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）安息香酸メチルエステル；
２−｛４−［５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル｝−酢酸メチルエステル；
２−［４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル］酢酸メチルエステル；
２−｛４−［５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル｝−酢酸メチルエステル；
［５−クロロ−２−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
［５−クロロ−２−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
［５−クロロ−２−（３−ピロリジン−４−イルメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
１−｛４−［３−（５−クロロ−７−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
｛５−クロロ−２−［３−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル）エチルフェニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
｛５−クロロ−２−［３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）エチルフェニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
シクロペンチル−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−アミン；
シクロペンチル−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−アミン；
（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
シクロペンチル−［３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−アミン；
［３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
［３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−［５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；及び
（テトラヒドロピラン−４−イル）−[３−ブロモ−５−（モルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン
からなる群から選択される、化合物。
【請求項２２】
活性成分として、治療学的有効量の請求項１に記載の式（１)の化合物、薬剤学的に許容されるその塩又は異性体を薬剤学的に許容される担体又は希釈剤とともに含有することを特徴とする、壊死及び壊死関連疾患を予防又は治療するための組成物。
【請求項２３】
壊死及び壊死関連疾患が急性／慢性肝臓疾患、神経変性疾患、虚血性疾患、糖尿病、膵臓炎、バクテリア性／ウイルス性敗血症、壊死性直腸結腸炎（necrotizing procolitis）、嚢胞性線維症、リウマチ性関節炎、退行性関節炎、腎症、バクテリア感染、ウイルス感染、多発性硬化症、白血病、リンパ腫、新生児性呼吸促迫症候群、窒息、結核、子宮内膜症、血管衰弱症、乾癬、凍傷、ステロイド処理合併症、壊疽病、とこずれ、血色素尿症、熱傷、高熱症、クローン病、セリアック病、筋区画症候群、脊髄損傷、糸球体腎炎、筋ジストロフィー、遺伝性代謝疾患、マイコプラズマ疾患、炭疽病、アンダーソン病、先天性ミトコンドリア病、フェニールケトン尿症、胎盤梗塞、梅毒及び無菌性壊死からなる群から選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
壊死及び壊死関連疾患が薬物及び毒性物質により引き起こされ、アルコール中毒及びコカイン、薬物、抗生剤、抗癌剤、アドリアマイシン、ピューロマイシン、ブレオマイシン、ＮＳＡＩＤ、サイクロスポリン、化学毒素、毒ガス、農薬、重金属への曝露又はこれらの投与又は自己投与と関連した壊死、又は放射能／ＵＶへの曝露による損傷及びこれと関連した壊死からなる群から選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
肝保護、肝機能改善及び肝臓疾患を予防又は治療するための、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】
肝臓疾患が肝移植、アルコール性又は非アルコール性脂肪肝、肝線維症、肝硬変、及びウイルス又は薬物により引き起こされる肝炎からなる群から選択される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
肝臓疾患がアルコール性の急性／慢性肝疾患である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
肝臓疾患が脂肪酸誘発性脂肪肝、又は脂肪肝に由来する急性／慢性肝臓疾患である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２９】
肝臓疾患が活性酸素種（ROS）によって媒介される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３０】
肝臓疾患が重金属によって媒介される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３１】
薬物誘導性壊死及び壊死関連疾患の予防又は治療剤と併用投与される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項３２】
薬物誘導性壊死及び壊死関連疾患の予防又は治療剤が、抗生剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗感染剤、抗炎症剤、抗凝血剤、脂質改善剤、細胞死抑制剤、抗高血圧剤、糖尿病／肥満治療剤、心血管疾患治療剤、神経変性疾患治療剤、抗老化剤及び代謝性疾患治療剤からなる群から選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
肝細胞再生促進剤、肝機能補助剤、抗ウイルス剤、免疫抑制剤及び線維化抑制剤からなる群から選択された薬剤と併用投与される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３４】
神経変性疾患が認知症、パーキンソン病又はハンチントン病である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３５】
虚血性疾患が心臓疾患、再潅流損傷、虚血性脳卒中又は虚血性損傷である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３６】
糖尿病が膵臓細胞破壊物質による糖尿病、糖尿病性合併症又は糖尿病性血管疾患である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３７】
糖尿病がウイルス、高血糖、脂肪酸、ダイエット、毒素又はストレプトゾトシンによって媒介される、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
活性成分として、請求項１に記載の式（１）の化合物、薬剤学的に許容されるその塩又は異性体を薬剤学的に許容される担体とともに混合する工程を含むことを特徴とする、壊死及び壊死関連疾患の予防又は治療のための組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（１）のインドール又はインダゾール化合物、薬剤学的に許容されるその塩又は異性体、及びこれを活性成分として含有するを特徴とする細胞壊死及び関連疾患を予防又は治療するための方法及び組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アポトーシスと関連した大多数の研究は、プログラム細胞死（ＰＣＤ）として知らされた細胞の自然死（apoptosis）に集中してきており、カスパーゼ（caspase）という酵素が発見されたことで、多くの製薬会社によりカスパーゼ抑制剤を用いた薬物開発が、去る１０年間行われてきた。しかし、まだＦＤＡの承認を受けた薬物はほとんどないのが実状である。これは細胞の自然死は生理的状況で起こるアポトーシスであり、体内の恒常性（homeostasis）を保持する防御機構に起因する可能性が大きいからである。これとは対照的に、細胞壊死は、主に病的な状況で起こるアポトーシスであり、大多数の場合、炎症反応を伴う特徴を有している。細胞壊死は長年の研究期間の間、非調節的（uncontrolled)アポトーシスであると知らされたが、最近の研究結果（Proskurykakov SY et al., 2002, Biochemistry）は、細胞壊死を能動的／調節的（active/controlled）アポトーシス現象として報告した。細胞壊死によって誘発される疾患は虚血性（例えば、心筋梗塞、脳卒中、腎梗塞）、神経変性、そして炎症性疾患が主である。細胞壊死は病的な状況での非調節的事故死であり、その作用機構、分子標的及び信号伝達体系などがほとんど研究されていないため、細胞壊死が原因になる虚血性、神経変性、そして炎症性疾患を治療し、細胞壊死の生物学的、病理的原因を明らかにするために、このような細胞壊死抑制物質を見出して開発することは至急の課題である。
【０００３】
本発明に係るインドール誘導体は、医薬的に非常に有用な構造であり、これらの構造に対して発表された研究結果が多数ある。その中には、グルコキナーゼに対して活性があると報告された特許文献ＷＯ２００６／１１２５４９号、抗腫瘍及び心血管生成阻害剤として有用と報告された特許文献ＷＯ９５／０７２７６号、及び抗生剤として使用しうると報告された特許文献ＷＯ２００４／０１８４２８号などがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
そこで、本発明者らは前記説明した技術的背景下、細胞壊死及び関連疾患に対する予防又は治療及び改善効果を示すだけでなく、特に肝臓疾患の予防又は治療に有用な化合物を開発するために集中的、且つ広範囲な研究を行ってきた。その結果、下記説明のような一般式（１）の置換されたインドール又はインダゾール誘導体が細胞壊死及び関連疾患の予防と治療に卓越な効果を示していることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
従って、本発明は式(１）の新規なインドール又はインダゾール誘導体を提供することを目的とする。
【０００６】
また、本発明は、薬剤学的に許容される担体又は希釈剤とともに活性成分として式（１）の化合物、薬剤学的に許容されるその塩又は異性体を含有することを特徴とする細胞壊死及び関連疾患、特に肝保護、肝機能改善及び急性／慢性肝臓疾患を予防又は治療するための組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。
【０００７】
さらに、本発明は、前記組成物を使用して細胞壊死及び関連疾患、特に肝保護、肝機能改善及び急性／慢性肝臓疾患を予防又は治療するための方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
このような目的を達成するために、本発明は、式（１）のインドール又はインダゾール化合物、薬剤学的に許容されるその塩又は異性体：
【化１】
0005517935.tif 000002
（１）
［式中、
ｎは１〜３の数であり、
ｍは０又は１であり、
Ａは直接結合を表すか、フェニルを表すか、又は窒素原子１〜２個を含む６員ヘテロアリールを表し、
ＸはＣ又はＮを表し、但し、ＸがＮの場合ｍは０で、ＸがＣの場合ｍは１であり、
Ｒ１は水素、アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、又は−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈを表し（ここで、ｒは１〜５の数であり、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素、アルキル又はアルキルカルボニルを表すか、又は共に任意に一つのメチレンがＮ原子によって代替され、アルキルにより任意に置換されたアルキレン鎖を形成していてもよい）、
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ若しくはトリアルキルシリルを表すか、又は−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｐＯＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＲ１０、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２Ｒ７若しくは（ＣＨ２）ｐ−複素環−Ｒ１０を表し（ここで、ｐは０〜３の数であり、Ｒ７及びＲ８は前記記載と同義であり、Ｒ１０は水素、オキソ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルキル又は複素環を表す）、
Ｒ３は水素、シアノ、ハロゲン、アルキル若しくはフェニルを表すか、又は−（ＣＨ２）ｎ−複素環若しくは−（ＣＨ２）ｎ−アリールを表し（ここで、ｎは０〜３の数である）、
Ｒ４は−ＹＲ１１を表し｛ここで、Ｙは直接結合又は−（ＣＲ７Ｒ８）ｐＹ’−を表し（ここで、ｐは０〜３の数であり、Ｒ７及びＲ８は前記定義と同義であり、Ｙ’は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、及び−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１２−からなる群から選択され（ここで、Ｒ１２は水素、アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、ｑは０〜２の数である））、
Ｒ１１は水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、アルキル及び−（ＣＨ２）ｔＢ−Ｒ１３からなる群から選択され（ここで、ｔは０〜３の数であり、Ｂは複素環、ヘテロアリール又はアリールを表し、Ｒ１３は水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオール、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル又はアルキルスルホニルを表す）｝、
Ｒ５は水素、アルキル、シクロアルキル、複素環又はヘテロシクリルアルキルを表し、
Ｒ６は−（ＣＲ７Ｒ８）ｐ−Ｚ−Ｄ−Ｗ−Ｒ１４を表し｛ここで、Ｚは直接結合を表すか、又は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−からなる群から選択され（ここで、ｙは１又は２の数である）、
Ｄは直接結合を表すか、又はシクロアルキル、ヘテロアリール又は複素環を表し、
Ｗは直接結合を表すか、又は−ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１２−若しくは−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）ｙ−を表し、
Ｒ１４は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、複素環、ヘテロアリール、アリール又はアラルキルを表す｝、
Ｒ５及びＲ６は一緒になって、アルキレン鎖を表し、
前記で、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、複素環及びヘテロアリールは任意に置換されていてもよく、置換基はヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルコキシ及びオキソからなる群から選択される一つ以上である］。
【０００９】
本発明に係る式（１）化合物の置換基に対する定義において、用語「アルキル」は脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。アルキルはアルケニル若しくはアルキニル部位を含まない「飽和アルキル」であってもよく、少なくとも一つのアルケニル又はアルキニル部位を含む「不飽和アルキル」であってもよい。「アルケニル」は少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む基を意味し、「アルキニル」は少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む基を意味する。アルキルは単独又はアルコキシとともに組み合わせて使われる場合には、それぞれ分枝状又は直鎖であってもよい。
【００１０】
アルキル基は、特に明記されなければ、１〜２０個の炭素原子を有していてもよい。アルキル基は１〜１０個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。典型的なアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルはアルキル鎖に１〜４個の炭素原子を有し、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルからなる群から選択される。
【００１１】
用語「アルコキシ」は、特に明記されなければ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルオキシを意味する。
【００１２】
用語「シクロアルキル」は、特に明記されなければ、飽和脂肪族３〜１０員環を意味する。典型的なシクロアルキル基にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これら限定されるものではない。
【００１３】
用語「アリール」は共有π電子系を有する少なくとも一つの環を含み、例えば、単環式又は融合環ポリ環状（即ち、炭素原子の隣接する対を分けて有する環）基を含む。即ち、本明細書でアリールは、特に明記されなければ、フェニル、ナフチルなどを含む４〜１０員、好ましくは６〜１０員芳香族単環式又はマルチ環状環を意味する。
【００１４】
用語「ヘテロアリール」は特に明記されなければ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、ベンゾ又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルと融合され得る芳香族３〜１０員環、好ましくは４〜８員環、より好ましくは、５〜６員環を意味する。単環式ヘテロアリールの例は、チアゾール、オキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、トリアジン、チアジアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン及び同類のものが挙げられるが、これらに制限されるものではない。二環式ヘテロアリールの例は、インドール、インドリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンズトリアゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フロピリジン及び同類のものが挙げられるが、これらに制限されるものではない。
【００１５】
用語「複素環」は特に明記されなければ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、ベンゾ又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルと融合され得、飽和されるか、又は１若しくは２個の二重結合を含む３〜１０員環、好ましくは４〜８員環、より好ましくは５〜６員環を意味する。複素環の例は、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピラン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヒドロフランなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００１６】
その他、本明細書で使われた用語と略語は特に明記されなければ、本発明が属する技術分野の当業者に通例的に分かる意味として解釈することができる。
【００１７】
本発明に係る式(１）の化合物中でも好ましい化合物は、
ｎは１〜３の数であり、
ｍは０又は１であり、
Ａは直接結合を表すか、フェニルを表すか、又は窒素原子１〜２個を含む６員ヘテロアリールを表し、
ＸはＣ又はＮを表し、但し、ＸがＮの場合ｍは０で、ＸがＣの場合ｍは１であり、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル若しくは−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８を表し（ここで、ｒは２〜３の数であり、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルを表すか、又は共に任意に一つのメチレンがＮ原子によって代替され、Ｃ１−Ｃ６−アルキルにより任意に置換されたＣ２−Ｃ６−アルキレン鎖を形成していてもよい）、
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｐＯＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＲ１０、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２Ｒ７又は−（ＣＨ２）ｐ−複素環−Ｒ１０表し｛ここで、ｐは０〜３の数であり、
Ｒ１０は水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表すか、又はヘテロ原子として１若しくは２個の窒素原子を含み、Ｃ１−Ｃ３−アルキルにより置換されていてもよい５〜６員複素環を表す｝、
Ｒ３は水素、ハロゲン若しくはＣ１−Ｃ６−アルキルを表すか、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシにより任意に置換されたフェニルを表すか、又は複素環がＮ及びＯ原子から選択された１若しくは２個のヘテロ原子を含み、１若しくは２個のオキソ基により任意に置換された５〜６員環のヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ４は−ＹＲ１１を表し｛ここで、Ｙは直接結合又は−（ＣＲ７Ｒ８）ｐＹ’−を表し（ここで、Ｙ’は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、及び−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１２−からなる群から選択され（ここで、Ｒ１２は水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、ｑは０〜２の数である））、
Ｒ１１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル又は−（ＣＨ２）ｔＢ−Ｒ１３からなる群から選択され（ここで、ｔは０〜３の数であり、ＢはＣ６−Ｃ１０−アリールを表すか、Ｎ、Ｏ及びＳ原子からなる群より選択された１若しくは２個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環を表すか、又は１若しくは２個のＮ原子を含む５〜６員ヘテロアリールを表し、Ｒ１３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオール、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル又はＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルを表す）｝、
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、複素環又はヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し（ここで、複素環はＮ及びＯ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、１又は２個のオキソ基により任意に置換された３〜８員環である）、
Ｒ６は−（ＣＲ７Ｒ８）ｐ−Ｚ−Ｄ−Ｗ−Ｒ１４を表し｛ここで、Ｚは直接結合を表すか、又は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−からなる群から選択され（ここで、ｙは１〜２の数である）、
ＤはＣ４−Ｃ６−シクロアルキルを表すか、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、任意にオキソ基を含む５〜６員複素環を表し、
Ｗは直接結合を表すか、又は−ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１２−又は−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）ｙ−表し、
Ｒ１４は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール若しくはＣ６−Ｃ１０−ａｒ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表すか、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択１〜３個のヘテロ原子を含み、任意に１又は２個のオキソ基により置換された５〜６員複素環を表すか、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択１〜３個のヘテロ原子を含み、任意にＣ１−Ｃ６−アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリールを表す｝、又は
Ｒ５及びＲ６は一緒になって、Ｃ２−Ｃ６−アルキレン鎖を形成する、化合物である。
【００１８】
本発明に係る式(１）の化合物において、ＸはＣ又はＮであり、それぞれの場合に対する化合物の構造は下記式（１ａ）又は（１ｂ）で示され得る。
【化２】
0005517935.tif 000003
（１ａ）
【化３】
0005517935.tif 000004
（１ｂ）
【００１９】
本発明に係る式（１）の化合物において、置換基Ａはより好ましくは、フェニル、ピリジン又は１，４−ピラジンを表す。
【００２０】
置換基Ｒ１はより好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はジ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）アミノ−Ｃ２−Ｃ３−アルキルを表し、最も好ましくは水素、メチル又は（ジメチルアミノ）エチルを表す。
【００２１】
置換基Ｒ２はより好ましくは、水素、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＲ１０、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０又は−（ＣＨ２）ｐ−複素環−Ｒ１０を表し、ｐ、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は前記好ましい範囲で定義されたものと同義であり、最も好ましくは水素、メチル、メトキシ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＢＯＣ、−ＮＨ（１−メチル−ピペリジン）、１−オキソ−２−ヒドロキシ−エチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、−ＣＨ２−（２−オキソ）ピペラジン、−ＣＨ２−ピペラジン、−ＣＨ２−モルホリン、−ＣＨ２−［１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル］、及び−ＣＨ２−［４−アセチル−ピペラジン−１−イル］よりなる群から選択される。
【００２２】
置換基Ｒ３はより好ましくは、水素、メチル若しくはブロモを表すか、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシにより任意に置換されたフェニルを表すか、又は複素環がＮ及びＯ原子から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、１若しくは２個のオキソ基により任意に置換された５〜６員環のヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表し、最も好ましくは水素、メチル、ブロモ、フェニル、４−ＭｅＯ−フェニル、−ＣＨ２−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル）、−ＣＨ２−（モルホリン−４−イル）からなる群から選択される。
【００２３】
置換基Ｒ４はより好ましくは、−ＹＲ１１を表し、ここでＹは直接結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、及び−ＣＨ２ＳＯ２−からなる群から選択され、最も好ましくは直接結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−及びＮＨＣ（Ｏ）−からなる群から選択される。また、Ｒ１１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又は−（ＣＨ２）ｔＢ−Ｒ１３からなる群から選択され、ｔ、Ｂ及びＲ１３は前記好ましい例で定義したものと同義であり、最も好ましくは水素、メチル、エチル、フェニル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、４−酢酸−１,３−チアゾリン−２−イル、−ＣＨ２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）、−ＣＨ２−（２−オキソピペラジン−４−イル）からなる群から選択される。
【００２４】
置換基Ｒ５はより好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、複素環又はヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、ここで複素環はＮ及びＯ原子から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、１又は２個のオキソ基により任意に置換された５〜６員環であり、最も好ましくは水素、メチル、シクロペンチル、テトラヒドロピラン−４−イル及びＣＨ２−（テトラヒドロピラン−４−イル）からなる群から選択される。
【００２５】
置換基Ｒ６はより好ましくは、−（ＣＲ７Ｒ８）ｐ−Ｚ−Ｄ−Ｗ−Ｒ１４を表し、ここでＺは直接結合を表すか、又は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−若しくは−Ｓ（Ｏ）２−を表す。Ｄはより好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン又はピペリジンからなる基から選択される。Ｗは直接結合を表すか、又は−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−若しくは−ＣＯＮＲ１２−を表し、ここでＲ１２は前記好ましい例で定義したものと同義である。置換基Ｗは最も好ましくは−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｍｅ）−、−ＣＯＮＨ−からなる群から選択される。Ｒ１４はより好ましくは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール又はＣ６−Ｃ１０−ａｒ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表し、Ｏ又はＳを含み、任意に１又は２個のオキソ基により置換された５〜６員複素環を表すか、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択された１若しくは２個のヘテロ原子を含み、任意にＣ１−Ｃ３−アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリールを表す。最も好ましくは水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、フェニル、ベンジル、チオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン、フラン、ピリジン及び５−メチル−ピリジンからなる群から選択される。
【００２６】
一方、Ｒ５及びＲ６はより好ましくは、これらが付着されたＮ原子とともにピペリジンを形成していていもよい。
【００２７】
また、本発明に係る化合物は薬剤学的に許容される塩を形成することができる。このような「薬剤学的に許容される塩」は、薬剤学的に許容されるアニオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸；酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸などにより形成された酸付加塩が含まれる。また、薬剤学的に許容される塩基付加塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどにより形成されたアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩；リシン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸塩；ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン、トリエチルアミンなどの有機塩などが含まれる。本発明に係る式（１）の化合物は通常的な方法によりその塩に転換でき、塩の製造は別途の説明がなくても上記式（１）の構造に基づいて当業者によって容易に遂行され得る。
【００２８】
本明細書で「異性体」は、同じ一般式又は分子式を有するが、光学的又は立体的に他の化合物又はその塩を意味する。本発明に係る式（１）の化合物は、不斉炭素中心を有していてもよく、光学異性体（Ｒ又はＳ異性体）、ラセミ体、部分立体異性体混合物、個々部分立体異性体などで存在でき、二重結合を有する場合、幾何異性体（トランス、シス型異性体）で存在していてもよい。これら全ての異性体及びその混合物も本発明の範囲に含まれる。
【００２９】
以下で、別途の説明がない限り、式（１）の化合物には薬剤学的に許容されるその塩及び異性体が含まれる。これらは全て本発明の範疇に含まれるものと解釈すべきである。説明の便宜のために、本明細書ではこれらを式（１）の化合物として、簡単に表現する。
【００３０】
本発明に係る式（１）の代表的な化合物には下記化合物が含まれる：
シクロペンチル−［５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
シクロペンチル−［５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
５−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−［５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
シクロペンチル−［２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
シクロペンチル−［５−メチル−２−(ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
シクロペンチル−［２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−［２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
シクロペンチル−［５−フェノキシ−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
シクロペンチル−［５−エトキシ−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
シクロヘキシル−［５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
１−［４−［（５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］エタノン；
（１−メチルピペリジン−４−イル）−［５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−［５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
シクロペンチルメチル−［５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
５−メチル−（７−ピペリジン−１−イル）アミノ−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール;
ジメチル−［５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
シクロペンチル−［１，５−ジメチル−２−（ピリジン−２−イル）−インドール−７−イル］−アミン；
シクロペンチル−［５−メチル−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
（１−シクロヘキサノン−４−イル）−［５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
４−［（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］−シクロヘキサン−１−オン；
Ｎ−（５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−ベンズアミド；
１−エチル−３−［５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−ウレア;
１−フェニル−３−［５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−ウレア;
チオフェン−２−スルホン酸（２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミド；
チオフェン−２−スルホン酸［５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミド；
【００３１】
シクロペンチル−メチル−［５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
７−（シクロペンチル）アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
シクロペンチル−［５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
７−（シクロペンチル）アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸；
２−［７−（シクロペンチル）アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］−酢酸エチルエステル；
２−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］エタノール；
２−［７−（シクロペンチル）アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］酢酸；
２−［２−フェニル−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−５−イル］−酢酸；
２−［２−フェニル−７−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−５−イル］−酢酸；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−［２−フェニル−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−［２−フェニル−５−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミン；
シクロペンチル−［２−（３−フルオロ）フェニル−５−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−［２−（４−メトキシ)フェニル−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミン；
シクロペンチル−［３，５−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
シクロペンチルメチル−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（１−メチルピペリジン−４−イル）−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
１−［−４−[（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］エタノン；
【００３２】
シクロペンチル−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
シクロヘキシル−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
シクロペンチルメチル−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（１−メチルピペリジン−４−イル）−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
２−［（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］プロパン−１，３−ジオール;
（テトラヒドロピラン−４−イル）−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−メチル−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−［２−フェニル−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミン；
ジ（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−［２−フェニル−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミン；
ジ（テトラヒドロピラン−４−イル）−［２−フェニル−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミン；
（１−メチル−ピペリジンメチル−４−イル）−［５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミン；
２−［４−［（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］エタノール；
［１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−（５−フェノキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−［２−フェニル−５−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−［５−クロロ−１−（２−ジエチルアミノエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミン；
【００３３】
ジメチル−（５−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−（５−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−メチルアミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−（５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
シクロペンチル−（５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−（５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
シクロペンチル−（５−クロロ−３−（モルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−（５−クロロ−３−（モルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−（５−クロロ−３−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
シクロペンチル−（５−クロロ−３−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−（５−クロロ−３−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−（３−ブロモ−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
シクロペンチル−（３−ブロモ−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−（３−ブロモ−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−（５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
【００３４】
（テトラヒドロピラン−４−イル）−（５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
(３−メチルブチル）−［５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−(４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
ｔ−ブチル  Ｎ−［４−［５−クロロ−７−（シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル］カルバメート;
シクロペンチル−［２−（４−アミノフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
シクロペンチル−｛５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）アミノフェニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン；
Ｎ−［４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
シクロペンチル−｛５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−［４−（アセチル）アミノフェニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン；
ジシクロペンチル−｛５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−２−［４−（アセチル）アミノフェニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−｛５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−２−［４−（アセチル）アミノフェニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン；
ジ（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−｛５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−２−［４−（アセチル）アミノフェニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−｛５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−２−［４−（アセチル）アミノフェニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン；
（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン；
［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
２−ヒドロキシ−１−［４−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−ピペリジン−１−イル］−エタノン；
【００３５】
（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン；
４−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−ピペリジン−１−イル−カルボン酸フェニルアミド；
１−［４−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−ピペリジン−１−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン；
[５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］−（ピペリジン−４−イル）メチル−アミン；
（５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
｛４−［５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミノ−ピペリジン−１−イル｝−（テトラヒドロフラン−２−イル）−メタンオン；
（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−［１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
Ｎ−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ’−メチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
４−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−シクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−シクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド；
４−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
（２−（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−酢酸メチルエステル；
２−（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−酢酸；
【００３６】
２−（５−フェノキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−酢酸メチルエステル；
２−［（５−フェノキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］−酢酸；
２−［（５−フェノキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］−プロピオン酸メチルエステル；
２−（５−フェノキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−プロピオン酸；
２−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−プロピオン酸；
（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピリジン−２−イル−アミン；
（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−５−メチル−ピリジン−２−イル−アミン；
（５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
（２Ｓ）−１−（７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
（２Ｓ）−１−（７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−［２−フェニル−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
２−（７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン；
シクロペンチル−［２−フェニル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
２−［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
２−［（Ｒ）−２−（２−フェニル−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
３−（７−シクロペンチルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸メチルエステル；
３−（７−シクロペンチルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸；
［３−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−メタノール；
｛３−［５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル］−フェニル｝−メタノール；
【００３７】
２−｛３−［５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル］−フェニル｝−酢酸；
２−［３−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−酢酸；
２−｛３−［５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル］−フェニル｝−酢酸；
２−｛３−［５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル；
２−［３−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−酢酸メチルエステル；
２−｛３−［５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル；
[２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−メタノール；
２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸；
２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸メチルエステル；
［４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−メタノール；
２−｛４−［５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル｝−エタノール；
４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸；
２−｛４−［５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル｝−酢酸；
２−［４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル］−酢酸；
２−｛４−［５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル｝−酢酸；
４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）安息香酸メチルエステル；
４−（７−シクロペンチルアミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）安息香酸メチルエステル；
【００３８】
２−｛４−［５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル｝−酢酸メチルエステル；
２−［４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル］酢酸メチルエステル；
２−｛４−［５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル｝−酢酸メチルエステル；
［５−クロロ−２−（３−ジメチルアミノエチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
［５−クロロ−２−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
［５−クロロ−２−（３−ピロリジン−４−イルメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
１−｛４−［３−（５−クロロ−７−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
｛５−クロロ−２−［３−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル）エチルフェニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
｛５−クロロ−２−［３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）エチルフェニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
シクロペンチル−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−アミン；
シクロペンチル−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−アミン；
（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
シクロペンチル−［３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−アミン；
［３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
【００３９】
［３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−［５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−３−フェニル−２−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−［５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；及び
（テトラヒドロピラン−４−イル）−[３−ブロモ−５−（モルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン。
【００４０】
また、本発明は式（１）の化合物を製造する方法を提供する。以下、本発明に対する理解を助けるために、式（１）化合物の製造方法を例示的な反応式に基づいて説明する。しかし、発明が属する技術分野で通常の知識を有する者であれば、式（１）の構造に基づいて様々な方法によって式（１）の化合物を製造でき、このような方法はいずれも本発明の範囲に含まれるものとして理解されなければならない。即ち、本明細書に記載されるか、又は先行技術に開示されたいろんな合成法を任意に組み合わせて、式（１）の化合物を製造でき、これは本発明の範囲に属するものであり、式（１）化合物の製造方法が下記説明されたものに何ら制限されるものではない。
【００４１】
まず、式（１）の化合物は下記反応式（１）の方法によって、化合物（２）のニトロ基を還元させ、化合物(３）のアミン化合物を製造した後、化合物（４）又は化合物（５）とともに還元性アミン化反応又は塩基存在下の連結反応を行って合成しうる。
【００４２】
反応式１
【化４】
0005517935.tif 000005
式中、ｍ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は前記定義と同義であり、
Ｒ２’は（Ｒ２）ｎ−Ａ−を表し、
Ｅは離脱基又は連結基を表し、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素であるか、混合酸無水物（Mixed anhydride）の形態、イソシアネート又はイソチオシアネートを表す。
【００４３】
反応式（１）で、還元反応は酸触媒と金属を用いるか、又は水素ガス存在下で金属触媒を用いて遂行していてもよい。金属としては、鉄、亜鉛、リチウム、ナトリウム、スズ（通例的に、塩化スズ）を使用することができ、酸触媒としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸；又は塩化アンモニウムなどを使用することができる。また、水素ガス存在下で金属触媒を利用する還元反応で使用可能な金属触媒としては、パラジウム、ニッケル、プラチナ、ルテニウム、ロジウムなどが挙げられ、この時、水素ガスの圧力は通常１〜３気圧である。
【００４４】
化合物(４）のＲ６はカルボニル基を含み、ここでカルボニルはアルデヒド又はケトンを意味する。還元的アミノ化反応（RA）には、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム｛ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３｝又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）などが挙げられる。
【００４５】
連結反応は、Ｅｔ３Ｎ、ＥｔＮ（ｉＰｒ）２、ＤＢＵ、Ｎ−メチル−モルホリン、メチル−ピロリジン、Ｋ２ＣＯ３などの塩基を用いて、化合物（３）と化合物（５）を反応させて進行できる。
【００４６】
ＸがＣのインドール化合物の場合、置換基が単純な化合物（７−ニトロ−インドール、２，３−ジメチル−７−ニトロ−インドールなど）は商業的に購入することができ、大部分の化合物は下記反応式（２）の化合物(８）のようなアセチレン中間体を環化して合成できる。また化合物（８）はハロベンゼン化合物（６）とアセチレン化合物（７）から連結反応を通して合成できる。
【００４７】
反応式２
【化５】
0005517935.tif 000006
式中、Ｒ２’及びＲ４は前記定義と同義であり、
Ｑはヨウ素又は臭素を表す。
【００４８】
化合物（２−１）はアセチレン化合物（８）をＫＯＢｕｔ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＢＵなどの塩基、又はＣｕＩ、Ｐｄ（ＩＩ）などの金属触媒存在下で環化反応を通して製造できる。
【００４９】
アセチレン化合物（８）の製造は、金属触媒存在下で塩基を添加して遂行することができ、金属触媒としては、Ｐｄ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）などが挙げられ、塩基としては、Ｅｔ３Ｎ、Ｅｔ２Ｎ（ｉＰｒ）、ＤＢＵ、Ｎ−メチル−モルホリン、メチル−ピロリジン、Ｋ２ＣＯ３などが用いられる。
【００５０】
アセチレン化合物（７）は通例的に購買可能であるか、又は文献［[Synthesis, 2004 59〜61; Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13,2005, 197〜209; Journal of Organic Chemistry, 71, 2006, 167〜175]の公知方法によって、Ｐｄ（ＩＩ）又はＣｕ（Ｉ）と塩基存在下で、アセチレンの結合反応を通して製造できる。用いられるアセチレンはトリメチルシリルアセチレン又は２−メチル−３−ブチン−２−オールであり、用いられる塩基はジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどである。
【００５１】
ハロベンゼン化合物（６）は下記反応式(３)に示されるように、ニトロアニリン化合物（１３）からヨウ素又は臭素を用いて合成できる。
【００５２】
反応式３
【化６】
0005517935.tif 000007
式中、Ｒ４及びＱは前記定義との同義である。
【００５３】
ニトロアニリン化合物（１３）は商業的に購入可能であるか、又は商業的に購入可能なニトロ化合物（１１）又はアニリン化合物（１２）からアセチル化、ニトロ化及び脱アセチル化反応を通して合成できる。商業的に購入するのが難しいアニリン化合物（１２）はニトロ化合物(１１)から合成でき、同様に、ニトロ化合物（１１）も商業的に購入可能であるか、又は４−フルオロ-ニトロベンゼン化合物（９）から合成できる。反応式（３）で一般式Ｒ４−Ｈの化合物（１０）は商業的に購入可能なアルコール及びアミンを意味する。
【００５４】
化合物（６）を製造するためのハロゲン化物質はヨウ素、臭素、ヨードモノブロミド及びヨードモノクロリドから選択することができ、銀イオン、例えば、、シルバーニトラート（ＡｇＮＯ３）、シルバーカーボネート（ＡｇＣＯ３）、シルバースルフェート（Ａｇ２ＳＯ４）などをともに用いてもよい。
【００５５】
化合物（１２）から化合物（１３）を得るために、通常的なアセチル化及びニトロ化反応が用いられる。ニトロ化反応は硝酸を原液そのまま用いて、低温（−１５〜０℃）で反応するか、又は様々な溶媒、例えば、ジクロロエタン又はジクロロメタンとともに使用することができる。またニトロ基の還元反応は、反応式（１）で化合物(３）を得る方法と同様に行うことができる。
【００５６】
下記反応式(４)に示されるように、トリフルオロアセチルで置換された化合物（６−１）の場合、アセチレン化合物（７）と直接反応して、インドール化合物を合成することができる。
【００５７】
反応式４
【化７】
0005517935.tif 000008
【００５８】
一方、インドール化合物（２−２）は下記反応式（５）に示されるように、ニトロアニリン化合物（１３）からフィッシャーインドール合成法で合成できる。
【００５９】
反応式５
【化８】
0005517935.tif 000009
式中、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ４は前記定義と同義である。
【００６０】
化合物（１４）は購買可能な化合物であるか、又は文献［Journal of the America Chemical Society, 198(48), 15374〜75, 2006］の公知方法を使用して、一般式（１３）のアミン基をヒドラジン基に変形させて製造できる。
【００６１】
ヒドラジンは塩酸存在下でアミン基とＮａＮＯ２を反応させて、ニトロ基を導入した後、ＳｎＣｌ２を用いて還元して製造でき、この時、反応は１〜１２Ｎ塩酸水溶液、好ましくは４〜８Ｎ塩酸水溶液を用いて行う。
【００６２】
ヒドラゾン化合物（１５）は、ヒドラジン化合物（１４）とケトン化合物を塩基条件下で結合反応させて製造できる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの金属ヒドロキシド、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの金属カーボネート、ナトリウムアセテートなどの金属アセテート、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基などが挙げられ、好ましくはナトリウムアセテート、重炭酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００６３】
環化を通した化合物（２−２）の製造は、酸触媒下で行うことができ、合成に使われる酸は、ポリリン酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、酢酸などであってもよく、好ましいものはポリリン酸である。ポリリン酸を単独で使用してもよく、又はベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素と混合して使用してもよい。反応温度は２５〜１５０℃であり、反応時間は通常５分〜６０時間、好ましくは５分〜１２時間である。
【００６４】
インドール環の３−位に置換基を有する化合物（２−３）は、下記反応式（６）に示されるように、化合物（６）とＴＭＳが置換されたアセチレン化合物（１８）を環化反応させて合成できる。
【００６５】
反応式６
【化９】
0005517935.tif 000010
式中、Ｒ３及びＲ４は前記定義と同義である。
【００６６】
化合物（１６）、（１７）及び（２０）は商業的に購入可能で、化合物（１９）は通常的なトシル化反応を通してアルコールあるいはフェノールから合成できる。ＴＭＳ化合物（１８）又は化合物（２１）を合成する方法は、反応式(２)で化合物（２−１）を得るために使用した方法と同一である。化合物（２−３）はＴＭＳ基を除去することで得ることができ、この時、ＴＢＮＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）と塩基を使用することができる。
【００６７】
インドール環の３−位が置換された化合物（２−４）は、インドール化合物（２２）にホルミル基を導入し、アルデヒド化合物（２３）を得て、再び還元性アミノ反応を遂行して得ることができる。
【００６８】
反応式７
【化１０】
0005517935.tif 000011
式中、Ｒ４は前記定義と同義であり、Ｒ３’はアミンを含む複素環を表す。
【００６９】
ホルミル化反応は塩基存在下でＤＭＦを用いて行うことができ、この時、使われる塩基としては、ノルマルブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミン）、ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラン）などが挙げられる。還元性アミノ反応は反応式（１）で化合物(１）を得る方法と同様にして行うことができる。
【００７０】
インダゾール化合物（２７）又は（３３）は下記反応式（８）に示されるような方法で合成できる。まず、インダゾール環自体は通常的な方法でニトロアニリン化合物を酢酸存在下で加熱すれば、容易に得ることができ、インダゾール環の３−位が置換された化合物（３３）はヨード化合物を利用する置換反応を通して得ることができる。
【００７１】
反応式８
【化１１】
0005517935.tif 000012
【００７２】
本明細書に製造方法が特に説明されない化合物は、それ自体として公知された化合物であるか、又は公知化合物から公知の合成法若しくはこれと同様にして合成できる化合物である。
【００７３】
本発明に係る製造方法で、一般的な混合物の分離はカラムクロマトグラフィーを使用し、最終化合物の場合、反応が完結された後に再結晶やノーマル又は逆相のＨＰＬＣ（Waters, Delta Pack, 300x50 mmI.D., C18 5μm, 100A）を通して分離することができる。再結晶やＨＰＬＣを通して精製する場合、トリフルオロ酢酸塩の形態で化合物を得ることができ、塩酸塩を得ようとする場合にはイオン交換樹脂を利用できる。
【００７４】
前述のように、本発明に係る化合物、その製造のための出発物質、中間体などは様々な方法によって合成でき、このような方法は式（１）化合物の製造と関連して本発明の範囲に含まれるものとして解釈しなければならない。
【発明の効果】
【００７５】
また、本発明は活性成分として治療学的有効量の式（１）の化合物、薬剤学的に許容されるその塩又は異性体を、薬剤学的に許容される担体又は希釈剤とともに含有することを特徴とする細胞壊死及び関連疾患を予防又は治療するための組成物を提供する。
【００７６】
さらに、本発明は上記組成物を用いて細胞壊死及び関連疾患を予防又は治療するための方法を提供する。
【００７７】
本発明によって治療／予防できる壊死及び壊死関連疾患は、急性／慢性肝臓疾患（例えば、肝炎、肝線維症、肝硬変）、神経変性疾患（例えば、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病）、虚血性心臓疾患、再潅流損傷、虚血性脳卒中又は虚血性損傷、膵臓炎、バクテリア性／ウイルス性敗血症、糖尿病又は糖尿病性合併症、糖尿病性血管疾患［これらの糖尿病は、特に、膵臓細胞破壊物質に起因して、ウイルス、高血糖、脂肪酸、ダイエット、毒素、ストレプトゾトシン（streptozotocin）などにより媒介される］、壊死性直腸結腸炎（necrotizingprocolitis）、嚢胞性線維症、リウマチ性関節炎、退行性関節炎、腎症、バクテリア感染、ウイルス感染（例えば、ＨＩＶ）、多発性硬化症、白血病、リンパ腫、新生児性呼吸促迫症候群、窒息、結核、子宮内膜症、血管衰弱症、乾癬、凍傷、ステロイド処理合併症、壊疽病、とこずれ、血色素尿症、熱傷、高熱症、クローン病、セリアック病、筋区画症候群、脊髄損傷、糸球体腎炎、筋ジストロフィー、遺伝性代謝疾患、マイコプラズマ疾患、炭疽病、アンダーソン病、先天性ミトコンドリア病、フェニールケトン尿症、胎盤梗塞、梅毒、無菌性壊死などが挙げられる。また薬物及び毒性物質による細胞壊死及び関連疾患としてはアルコール中毒及びコカイン、薬物［例えば、パラセタモール、抗生剤、抗癌剤、アドリアマイシン、ピューロマイシン、ブレオマイシン、ＮＳＡＩＤ、サイクロスポリン、化学毒素（例えば、四塩化炭素、シアン化物、メタノール、エチレングリコール）、毒ガス、農薬、重金属（例えば、鉛、水銀、カドミウム）への曝露及び／又はこれらの投与及び／又は自己投与と関連した壊死、放射能／ＵＶへの曝露による損傷及びこれと関連した細胞壊死からなる群から選択される。
【００７８】
特に、本発明に係る組成物は、肝保護及び肝機能改善効果を示すだけでなく、脂肪肝、肝線維症及び肝硬変などの慢性肝臓疾患、ウイルス又は薬物による肝炎などの急性／慢性肝臓疾患の予防又は治療効果を示す。また、その結果として門脈高血圧（portal hypertention）などの肝臓疾患合併症を予防又は治療できるが、これらに限定されるものではない。さらにまた、本発明に係る医薬組成物は肝移植、アルコール性又は非アルコール性脂肪肝、肝線維症、肝硬変、ウイルス又は薬物による肝炎の中から選択された肝臓疾患の治療又は予防に効果的であり、アルコール性急性／慢性肝臓疾患に効果的である。
【００７９】
また、本発明に係る組成物は、脂肪酸誘発性脂肪肝又は脂肪肝から由来した急性／慢性肝疾患の治療又は予防に効果的である。
【００８０】
本明細書で、「治療」とは発病症状を示す客体に使われる時、疾患の進行を中断又は遅延させることを意味する。「予防」は発病症状を示さないが、そのような危険性の高い客体に使われる時、発病兆候を中断又は遅延させることを意味する。
【００８１】
上記「薬剤学的組成物」は本発明の化合物とともに必要に応じて、薬剤学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせを含むことができる。薬剤学的組成物は生物体内に化合物が投与されることを容易にする。化合物を投与する様々な技術が存在しており、ここでは経口、注射、エアゾール、非経口及び局所投与などが含まれるが、これらの方法に限定されるものではない。
【００８２】
本明細書で、「担体」とは細胞又は組織内に化合物の付加を容易にする物質を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は生物体の細胞又は組織内に多くの有機化合物の投入を容易にするのに通常使われる担体である。
【００８３】
本明細書で、「希釈剤」とは対象化合物の生物学的活性形態を安定化させるだけでなく、化合物を溶解させる水で希釈される物質として定義される。バッファー溶液に溶解されている塩は当該分野で希釈剤として使われる。通常使われるバッファー溶液はヒト溶液の塩形態を摸倣しているホスフェートバッファー食塩水である。バッファー塩は低い濃度で溶液のｐＨを制御できるため、バッファー希釈剤が化合物の生物学的活性を変形することは稀である。
【００８４】
本明細書で、「薬剤学的に許容される」とは化合物の生物学的活性と物性を損傷させない性質を意味する。
【００８５】
本発明の化合物は所望の目的によって、様々な薬剤学的投与形態に製剤化できる。本発明に係る薬剤学的組成物を製造する際に、活性成分、具体的に、式（１）の化合物、その薬剤学的に許容される塩又は異性体を製造しようとする製剤によって選択されうる様々な薬剤学的に許容される担体とともに混合する。例えば、本発明に係る薬剤学的組成物は所望の目的によって注射用製剤、経口用製剤などで製剤化できる。
【００８６】
本発明の化合物は公知された製薬用担体と賦形剤を利用する公知方法で製剤化され、単位容量形態又は多用量容器に取り込まれる。製剤の形態は油又は水性媒体中の溶液、懸濁液又は乳化液形態であってもよく、通常の分散剤、懸濁剤又は安定化剤を含有することができる。また、例えば、使用前に無菌、発熱物質が除去された水に溶かして使用する乾燥粉末の形態であってもよい。また、本発明の化合物は、カカオバター又はその他のグリセリドのような通常の座薬基剤を利用して坐薬形に製剤してもよい。経口投与用固体投与形態はカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が可能である。特にカプセル剤と錠剤が有用である。錠剤及び丸剤は腸溶性錠剤に製造することが好ましい。固体投与形態は本発明の化合物をスクロース、ラクトース、デンプンなどとの一つ以上の不活性希釈剤及びステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、崩壊剤、結合剤などの担体と混合させることによって製造することができる。
【００８７】
必要に応じて、本発明に係る化合物又はこれを含有する薬剤学的組成物は、その他の活性薬剤、例えば、他の種類の様々な作用機構を有する細胞保護剤、特に肝保護、肝機能改善及び肝臓疾患の予防又は治療に利用される既存の薬剤−肝細胞再生促進剤、肝機能補助剤、抗ウイルス剤、免疫抑制剤、そして線維化抑制剤等−とを組み合わせて投与することができる。
【００８８】
本発明に係る化合物又はこれを含有する薬剤学的組成物は、全ての薬物−誘導性細胞壊死及び関連疾患の予防又は治療剤と併用投与できる。このような薬物は抗生剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗感染剤、抗炎症剤、抗凝血剤、脂質改善剤、細胞死抑制剤、抗高血圧剤、糖尿／肥満治療剤、心血管疾患治療剤、神経変性疾患治療剤、抗老化剤、及び代謝性疾患治療剤などのあらゆる疾患群の医薬物を含む。
【００８９】
本発明に係る化合物又はこれを含有する薬剤学的組成物は毒素などの様々な原因によって誘導される細胞損傷及びこれに伴う細胞壊死及び関連疾患を予防するのに使用でき、このような原因は活性酸素種（ＲＯＳ）、重金属、アルコール、食物、補充剤、放射能、食事などを含む。
【００９０】
一般式（１）化合物の投与量は患者の体重、性、年齢、健康状態、食餌、疾患の特殊な性質、薬剤の投与時間、投与方法、薬剤混合及び疾患の重症度などとの要因によって医者の処方に従う。しかし、成人治療に必要な投与量は、投与の頻度と強度によって一日当たり約１．０ｍｇ〜２，０００ｍｇ範囲が普通である。成人に筋肉内又は静脈内投与時、一回投与量に分け、一日に普通約１．０ｍｇ〜３００ｍｇの全体投与量であれば十分であるが、一部患者の場合、さらに高い一日投与量が好ましい場合がある。
【００９１】
また、本発明は、活性成分として式（１）の化合物、薬剤学的に許容されるその塩又は異性体を薬剤学的に許容される担体又は希釈剤とともに混合する工程を含む細胞壊死及び関連疾患の予防又は治療剤組成物の製造方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
本発明は、下記製造例及び実施例によって詳細に説明されるが、本発明の範囲がこれらによって限定されるものではない。下記製造例及び実施例でＭはモル濃度を意味し、Ｎはノルマル濃度を意味する。
【００９３】
下記製造例は本発明に係る実施例化合物の合成に必要な中間体製造をより具体的に説明する。また、本明細書で使用した略語は次のとおりである。
Ａｃ：アセチル
ＢＯＣ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ：ブチル
Ｂｎ：ベンジル
ｃ−Ｐｅｎ：シクロペンチル
ｃ−Ｈｅｘ：シクロヘキシル
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、塩酸塩
Ｅｔ：エチル
Ｈｅｘ：ノルマルヘキサン
ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
ｉ−Ｐｅｎ：イソペンチル
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミン
Ｍｅ：メチル
Ｐｈ：フェニル
Ｐｉｄ：ピペリジン
Ｐｉｚ：ピペラジン
Ｐｙｄ：ピロリジン
Ｐｒｏ：プロリン
ＰＭＢ：パラメトキシベンジル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＨＰ：テトラヒドロピラン
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＴＢＮＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
【００９４】
製造例１：２−ニトロ−４−フェノキシ−フェニルアミン
工程Ａ：Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−アセトアミド
商業的に購入可能な４−フェノキシ−アニリン（４．１６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（３．０５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）と無水酢酸（２．２２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃〜室温で１時間撹拌した。反応完結後、ジクロロメタンを用いてろ過し、結晶化して表題化合物（４．５０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を得た。
【００９５】
工程Ｂ：Ｎ−（２−ニトロ−４−フェノキシ−フェニル）アセトアミド
工程Ａで得たＮ−（４−フェノキシ−フェニル）−アセトアミド（１．００ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を発煙硝酸（２ｍＬ）に溶かした後、−１５℃で２時間撹拌した。反応完結後、反応物を氷水（１００ｍＬ）に注いだ後、酢酸エチルで有機物を抽出した。抽出した有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物（０．６７ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を得た。
【００９６】
工程Ｃ：２−ニトロ−４−フェノキシ−フェニルアミン
工程Ｂで得たＮ−（２−ニトロ−４−フェノキシ−フェニル）アセトアミド（０．６７ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、６．０Ｎ水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）を入れた後、室温で１８時間撹拌した。反応完結後、６．０Ｎ塩酸水溶液（１．３ｍＬ）と塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで有機物を抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ジクロロメタンとヘキサンを用いて再結晶して表題化合物（５２１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝２３０
【００９７】
製造例２〜７：
商業的に購入可能なアニリンを利用して製造例１と同じ方法で下記表の製造例化合物を合成した。
【化１２】
0005517935.tif 000013
【表１】
0005517935.tif 000014
【００９８】
製造例８：５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
工程Ａ：（２−ニトロ−４−メチル−フェニル）−ヒドラジンヒドロクロリド
商業的に購入可能な４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミン（４０ｇ、０．２３ｍｏｌ）を１２Ｎ−塩酸（１００ｍＬ）に溶かし、０℃で水（５０ｍＬ）に溶かした水酸化ナトリウム（１６ｇ、０．２３ｍｏｌ）をゆっくり滴下し、０℃で３０分間撹拌した。０℃に温度を下げ、１２Ｎ−塩酸（１００ｍＬ）に溶かしたスズ（ＩＩ）クロリド（１３２ｇ、０．７０ｍｏｌ）をゆっくり滴下した。０℃〜室温で３時間撹拌した。生成された黄色固体状の反応物をろ過し、少量の６Ｎ−ＨＣｌで洗浄し、乾燥して表題化合物（３０ｇ、収率６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＨＭｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．２１（ｓ, １Ｈ）, ７．９８（ｄ, Ｊ＝２．４Ｈｚ, １Ｈ）, ７．６６ (ｄ, Ｊ＝９．６Ｈｚ, １Ｈ), ７．５５（ｄｄ, Ｊ＝２．４, ９．６Ｈｚ, １Ｈ）, ４．７４（ｂｒ  ｓ, ２Ｈ）
【００９９】
工程Ｂ：Ｎ−［（４−メチル−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ’−［１−（ピリジン−２−イル）−エチリデン］ヒドラジンヒドロクロリド
工程Ａで得た（２−ニトロ−４−メチル−フェニル）−ヒドラジンヒドロクロリド（３０ｇ、０．１４ｍｏｌ）とピリジンメチルケトン（１４．４ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶かし、酢酸ナトリウム（１４．２ｇ、０．１７ｍｏｌ）を入れた。室温で８時間撹拌し、生じた黄色固体をろ過し、水とメタノールで洗浄し、乾燥して表題化合物（３０ｇ、収率８２％）を得た。
【０１００】
工程Ｃ：５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
工程Ｂで得たＮ−［（４−メチル−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ’−［１−（ピリジン−２−イル）−エチリデン］ヒドラジンヒドロクロリド（１３ｇ、４６ｍｍｏｌ）にポリリン酸（１００ｍＬ）を入れ、１００℃で４時間加熱した。反応終結後、反応物に水を入れて溶けない固体を集めた。水で洗浄し、乾燥して表題化合物（６．０ｇ、収率４９％）を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝２５３
【０１０１】
製造例９〜１５：
商業的に購入可能なニトロアニリンと製造例３で得た化合物、ピリジン及びピラジンケトンなどを利用して製造例８と同じ方法で下記表の製造例化合物を合成した。
【化１３】
0005517935.tif 000015
【表２】
0005517935.tif 000016
【０１０２】
製造例１６：２−ブロモ−６−ニトロ−４−フェノキシ−フェニルアミン
製造例１で得た２−ニトロ−４−フェノキシ−フェニルアミン（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし、Ｂｒ２（７２０μＬ、３５％）を０℃で添加し、２時間撹拌した。反応が終結されれば、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を入れ、有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２．８４ｇ、収率９２％）を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝３０９
【０１０３】
製造例１７：２−アミノ−５−メチル−３−ニトロ−フェニルヨージド
商業的に購入可能な４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミン（２０ｇ、１３１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶かし、シルバーニトラート（２７ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ）とヨウ素（４０ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ）を入れ、室温で８時間撹拌した。反応完結後、セライトにろ過し、の酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣に水を入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して表題化合物（２９ｇ、収率６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）
【０１０４】
製造例１８〜２２：
商業的に購入可能なニトロアニリンと製造例１〜７で得た化合物を製造例１７と同じ方法で反応して下記表の製造例化合物を合成した。
【化１４】
0005517935.tif 000017
【表３】
0005517935.tif 000018
【０１０５】
製造例２３：ｐ−（ＢＯＣ−アミノ）−フェニル−アセチレン
ｐ−アミノフェニル−アセチレン（１．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に入れ、Ｅｔ３Ｎ（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。ここに、（ＢＯＣ）２Ｏ（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応が終結されれば、１Ｎ  ＨＣｌを添加し、ＥｔＯＡｃで有機物を抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝１１７
【０１０６】
製造例２４：５−メチル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール
工程Ａ：４−メチル−２−ニトロ−６−(フェニルアセチレン）−フェニルアミン
製造例１７で得た２−アミノ−５−メチル−３−ニトロ−フェニルヨージド（７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）とフェニルアセチレン（３．３ｍＬ、３０．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１１ｍＬ、７５．５ｍｍｏｌ）、ジクロロ（ビストリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．８ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及び銅（Ｉ）ヨージド（０．４８ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で８時間撹拌した。反応終結後，反応物を水で希釈し、酢酸エチルで有機物を抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物（４．５ｇ、収率７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ， ２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）
【０１０７】
工程Ｂ：５−メチル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール
工程Ａで得た４−メチル−２−ニトロ−６−（フェニルアセチレン）−フェニルアミン（４．５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）とＮ−メチル−ピロリジノン（３０ｍＬ）に溶かし、カリウムｔ−ブトキシド（４ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を入れ、室温で３時間撹拌した。反応完結後、反応物を水で希釈した後、有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物（１．０ｇ、収率２２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１１．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）， ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）
【０１０８】
製造例２５〜４０：
製造例１６、１８〜２２で得た化合物、商業的に購入可能なアセチレン化合物及び製造例２３で得た化合物を製造例２４と同じ方法で反応して下記表の製造例化合物を合成した。
【化１５】
0005517935.tif 000019
【表４】
0005517935.tif 000020
【０１０９】
製造例４１：５−クロロ−３−フェニル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
工程Ａ：５−クロロ−７−ニトロ−３−フェニル−２−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール
製造例１９で得た２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロ−フェニルヨージド（１．５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）と１−フェニル−２−トリメチルシリルアセチレン（４．３ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かし、パラジウムアセテート（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．２１ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．４８ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ）を入れ、３時間、１００℃に加熱撹拌した。反応完結後、水を入れ、酢酸エチルで有機物を抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物（１．０５ｇ、収率８７％）を得た。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ９．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３８〜７．４８（ｍ，５Ｈ），０．２６（ｓ，９Ｈ）
【０１１０】
工程Ｂ：５−クロロ−３−フェニル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
工程Ａで得た５−クロロ−７−ニトロ−３−フェニル−２−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール（１．５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオリド１Ｍ溶液（５．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応完結後、反応物を水で希薄し、有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物（１．２ｇ、収率１００％）を得た。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１０．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ=８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ）
【０１１１】
製造例４２：［３−フェニル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−カルボン酸
製造例２０で得た３−ヨード−４−アミノ−５−ニトロ−１−安息香酸エチルエステルを製造例４１の工程Ａ及びＢと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ９．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，５Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ），０．２７（ｓ，９Ｈ）
【０１１２】
製造例４３：５−クロロ−７−ニトロ−３−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール
工程Ａ：５−クロロ−３−ホルミル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール
製造例２６で得た７−ニトロ−５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、０℃でホスホリルオキシクロリド（０．８４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．８０ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で６時間撹拌した。反応完結後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を終結させ、有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．５ｇ、収率４５％）を得た。
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＨＭｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）；δ９．８９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ=９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ）
【０１１３】
工程Ｂ：５−クロロ−７−ニトロ−３−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール
工程Ａで得た５−クロロ−３−ホルミル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（０．５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶かし、酢酸（０．１０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、２−オキソピペラジン（０．３ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で４時間撹拌した。反応完結後、反応物を水で希釈し、有機物をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物（０．５５ｇ、収率８６％）を得た。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）；δ９．８９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ=９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ）
【０１１４】
製造例４４：５−クロロ−３−（モルホリン−４−イル）メチル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール
製造例４３の工程Ａで得た５−クロロ−３−ホルミル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドールとモルホリンを製造例４３の工程Ｂと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ９．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ=１２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７〜７．５６（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ＋２Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ）
【０１１５】
製造例４５：５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
工程Ａ：４，６−ジメチル−２−ニトロ−フェニルアミン
２，４−ジメチルアニリン（８．０ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５０ｍＬ）に溶かし、０℃で硝酸（５ｍＬ）をゆっくり滴下した。３０分間撹拌した後、氷水（２００ｍＬ）で希薄し、濃塩酸（１０ｍＬ）を滴下した後、４時間還流撹拌した。室温に冷却し、 溶液を減圧下で除去し、水酸化アンモニウム水溶液で希釈した。生成されたオレンジ色固体をろ過し、乾燥して表題化合物（１０．６ｇ、収率９７％）を得た。
【０１１６】
工程Ｂ：５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
工程Ａで得た４，６−ジメチル−２−ニトロ−フェニルアミン（１０．６ｇ、６４．０８ｍｍｏｌ）を酢酸（１５０ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（５．３ｇ、７６．９０ｍｍｏｌ）を滴下し、１２時間撹拌した。反応完結後、水酸化アンモニウムで希釈し、有機物をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物（１．０ｇ、収率９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１１．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）
【０１１７】
製造例４６：３−（４−メトキシ−フェニル−１−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
工程Ａ：３−ヨード−７−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
７−ニトロインダゾール（１．６０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かし、水酸化カリウム（２．２０ｇ、３９．２０ｍｍｏｌ）とヨウ素（４．９８ｇ、19.61ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間撹拌した後、１０％ナトリウムビスルフィト水溶液で希釈した。生成された固体を集め、乾燥して表題化合物（２．５０ｇ、収率８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１１．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４１（ｔ，１Ｈ）
【０１１８】
工程Ｂ：３−ヨード−７−ニトロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール
工程Ａで得た３−ヨード−７−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２．５０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍＬ）に溶かし、水酸化カリウム（０．７３ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンジルクロリド（１．６３ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、２時間撹拌した。反応完結後、反応物を水で希釈し、有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物（３．２ｇ、収率９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）
【０１１９】
工程Ｃ：３−（４−メトキシ−フェニル−１−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
工程Ｂで得た３−ヨード−７−ニトロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール（１．５０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（２０ｍＬ）に溶かし、炭酸ナトリウム（１．１７ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（０．８４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．４３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間還流撹拌した。溶液を冷却し、反応物を水で希薄し、有機物を酢酸エチルで抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に溶かし、５時間還流撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水で希薄し、有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物（０．８５ｇ、収率86％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１１．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）
【０１２０】
製造例４７：４−［（３−ブロモ−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−ピペラジン−２−オン
工程Ａ：１−ＢＯＣ−５−メチル−７−ニトロ−２−フェニル−インドール
製造例２４で得た５−メチル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドールと（ＢＯＣ）２ＯとＤＭＡＰを用いて製造例２３と同じ方法出で反応して表題化合物を得た。
【０１２１】
工程Ｂ：１−ＢＯＣ−３−ブロモ−５−ブロモメチル−７−ニトロ−２−フェニル−インドール
工程Ａで得た１−ＢＯＣ−５−メチル−７−ニトロ−２−フェニル−インドール（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（３０ｍＬ）に溶かし、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ、２．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）とベンゾイルペルオキシド（１００ｍｇ）を添加し、８０℃で４時間還流撹拌した。ろ過して固形質を除去し、水を入れた後、ＤＣＭで有機物を抽出した。減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２．３ｇ、収率４６％）を得た。
【０１２２】
工程Ｃ：４−［（１−ＢＯＣ−３−ブロモ−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−ピペラジン−２−オン
工程Ｂで得た［（３−ブロモ−５−ブロモメチル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（５６０μＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、２−オキソ−ピペラジン（３００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応が終結されれば、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を入れ、ＤＣＭで有機物を抽出した。乾燥後、減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（８２５ｍｇ、収率７８％）を得た。
【０１２３】
工程Ｄ：［（３−ブロモ−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−ピペラジン−２−オン
工程Ｃで得た４−［（１−ＢＯＣ−３−ブロモ−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−ピペラジン−２−オン（８２５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をジエチルエステル（５ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、５ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した。反応が終結されれば、減圧下で溶媒を除去した。残渣を乾燥し、次の反応で使用した。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝４２９
【０１２４】
製造例４８：４−［（３−ブロモ−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−モルホリン
製造例４７の工程Ｂで得た１−ＢＯＣ−３−ブロモ−５−ブロモメチル−７−ニトロ−２−フェニル−インドールとモルホリンを用いて製造例４７の工程Ｃ及びＤと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝４１６
【０１２５】
実施例１：シクロペンチル−［５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン
工程Ａ：７−アミノ−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール
製造例８で得た５−メチル−７−ニトロ−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（６．９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、及び水（１３０ｍＬ）の混合溶液に溶かし、ＮＨ４Ｃｌ（１４．６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物の温度を６０℃に上げ、鉄粉（１５．２ｇ、２７３ｍｍｏｌ）粉を入れ、３０分間撹拌した。反応が終結されれば、セライトでろ過し、固形質を除去し、残った溶液で一定量の溶媒を減圧下で除去した後、ＥｔＯＡｃで有機物を抽出した。抽出した有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して表題化合物（５．０ｇ、収率４０％）を得た。
【０１２６】
工程Ｂ：シクロペンチル−［５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン
工程Ａで得た７−アミノ−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）とシクロペンタノン（１．８８ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５０ｍＬ）に入れ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９．５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で１２時間撹拌した。反応が終結されれば、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンとＥｔＯＡｃで有機物を抽出した。抽出した有機物を水とＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘ＝１／５）で精製して表題化合物（３．７７ｇ、収率５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ９．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）， １．６５（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ）
【０１２７】
実施例２：シクロペンチル−［５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン
製造例２４で得た５−メチル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドールを実施例１の工程Ａ及びＢと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，５Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）
【０１２８】
実施例３:［５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン
製造例２６で得た５−クロロ−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドールを実施例１の工程Ａと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｔ，２Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ）
【０１２９】
実施例４：（テトラヒドロピラン−４−イル）−［５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン
実施例１の工程Ａで得た７−アミノ−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドールと４−オキソ−テトラヒドロピランを実施例１の工程Ｂと同じ方法で反応して表題化合物（２５ｍｇ、収率３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１０．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ） ７．７２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ）
【０１３０】
実施例５〜１９：
製造例８〜１５で得た化合物と商業的に購入可能なケトン又はアルデヒドを実施例１と同じ方法で反応して下記表の実施例化合物を合成した。
【化１６】
0005517935.tif 000021
【表５】
0005517935.tif 000022
0005517935.tif 000023
0005517935.tif 000024
【０１３１】
実施例２０:（１−シクロヘキサノン−４−イル）−［５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン
工程Ａ：（１，４−ジオキサ−［４．５］デック−８−イル）−［５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）アミン
実施例１の工程Ａで得た７−アミノ−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドールと１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタールを実施例１の工程Ｂと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
【０１３２】
工程Ｂ：（１−シクロヘキサノン−４−イル）−［５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン
工程Ａで得た（１，４−ジオキサ−［４．５］デック−８−イル）−［５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）アミン（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）に溶かし、１Ｎ塩酸溶液（１ｍＬ）を入れた後、８０℃で８時間撹拌した。反応終結後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。ＥｔＯＡｃで有機物を抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘ＝１／５）で精製して表題化合物（１０ｍｇ、収率２３%）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１０．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ）
【０１３３】
実施例２１：４−［（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］−シクロヘキサン−１−オン
実施例３で得た７−アミノ−５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドールを実施例２０と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．０９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ Ｊ＝１．２５ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１．８５ Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２１（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ）
【０１３４】
実施例２２：Ｎ−（５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−ベンズアミド
実施例１の工程Ａで得た７−アミノ−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（０．５６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）とベンゾイルクロリド（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を入れて室温で２時間撹拌した。反応が終結されれば、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで有機物を抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘ＝１／５）で精製して表題化合物（１８ｍｇ、収率２７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１０．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）
【０１３５】
実施例２３：１−エチル−３−［５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−ウレア
実施例１の工程Ａで得た７−アミノ−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドールとエチルイソシアネートを実施例２２と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ８．５３（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｑ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）
【０１３６】
実施例２４：１−フェニル−３−［５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−ウレア
実施例１の工程Ａで得た７−アミノ−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドールとフェニルイソシアネートを実施例２２と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ８．５２（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ， ３Ｈ）
【０１３７】
実施例２５：チオフェン−２−スルホン酸（２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミド
製造例９で得た２−ピリジン−２−イル-７−ニトロ−１Ｈ−インドールと２-チオフェンスルホニルクロリドを実施例１の工程Ａ及び実施例２２と同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１０．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．４３〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．９４〜６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ）
【０１３８】
実施例２６：チオフェン−２−スルホン酸［５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミド
実施例１の工程Ａで得た７−アミノ−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドールと２−チオフェンスルホニルクロリドを実施例２２と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ９．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）
【０１３９】
実施例２７：シクロペンチル−メチル−［５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン
実施例１で得たシクロペンチル−［５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミンとホルムアルデヒドを実施例１の工程Ｂと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ９．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．９１〜１．２１（ｍ，８Ｈ）
【０１４０】
実施例２８：７−（シクロペンチル）アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
工程Ａ：２−フェニル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
製造例３０で得た２−フェニル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１４．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶かした。濃硫酸（１０ｍＬ）を添加し、５０℃で２時間撹拌した。反応が終結されれば、１Ｎ  ＮａＯＨを添加し、有機物をＥｔＯＡｃで抽出した、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンを用いて再結晶して表題化合物（１４．１ｇ、収率９５％）を得た。
【０１４１】
工程Ｂ：７−（シクロペンチル）アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
工程Ａで得た２−フェニル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステルとシクロペンタノンを実施例１と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）；δ９．４７（ｂｒｓ,１Ｈ）,７．９０（ｓ,１Ｈ）,７．６７（ｍ,２Ｈ）,７．３４（ｍ,２Ｈ）,７．２４（ｍ,１Ｈ）,７．１８（ｓ,１Ｈ）,６．８３（ｓ,１Ｈ）,４．４１（ｑ,２Ｈ）,３．８７（ｍ,１Ｈ）,１．９５（ｍ,２Ｈ）,１．６２（ｍ,２Ｈ）,１．４９（ｍ,４Ｈ）,１．３９（ｔ,３Ｈ）
【０１４２】
実施例２９：シクロペンチル−［５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン
工程Ａ：５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
実施例２８の工程Ａで得た２−フェニル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（１０g、２９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、ＬｉＢＨ４（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、４ｍＬ）を０℃で添加した。室温に昇温させ、３時間撹拌した。少量の水を入れて反応を終結し、減圧下でメタノールを除去した。１Ｎ  ＨＣｌを添加した後、有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、さらに精製することなく次の反応で使用した。
【０１４３】
工程Ｂ：シクロペンチル−［５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン
工程Ａで得た５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−７−ニトロ−１Ｈ−インドールを実施例１と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ７．８８（ｓ,１Ｈ）,７．７５（ｍ,２Ｈ）,７．４２（ｍ,２Ｈ）,７．３０（ｍ,１Ｈ）,７．１６（ｓ,１Ｈ）,６．８５（ｓ,１Ｈ）,４．０３（ｍ,１Ｈ）,２．１３（ｍ,２Ｈ）,１．７７（ｍ,２Ｈ）,１．６６（ｍ,４Ｈ）
【０１４４】
実施例３０：７−（シクロペンチル）アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
実施例２８で得た７−（シクロペンチル）アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合溶液に入れ、ＮａＯＨ（１．３ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加し、４時間、室温で撹拌した。反応が終結されれば、減圧下でＭｅＯＨを除去し、残渣に１Ｎ  ＨＣｌを添加し、有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃとｎ−Ｈｅｘを用いて再結晶して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ）
【０１４５】
実施例３１：２−［７−（シクロペンチル）アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］−酢酸エチルエステル
製造例２９で得た２−（２−フェニル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸を実施例２８と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）
【０１４６】
実施例３２：２−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］エタノール
実施例３１で得た２−［７−（シクロペンチル）アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］酢酸エチルエステルとシクロペンタノンを用いて実施例２９と同じ方法で反応して表題化合物（２５７ｍｇ、収率８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ）
【０１４７】
実施例３３：２−［７−（シクロペンチル）アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］酢酸
実施例３１で得た２−［７−（シクロペンチル）アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］酢酸エチルエステルを実施例３０と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ１１．３１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，７Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ）
【０１４８】
実施例３４：２−［２−フェニル−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−５−イル］−酢酸
実施例３１の工程で中間体として生成される２−（２−フェニル−７−アミノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−酢酸エチルエステルと４−オキソ−テトラヒドロピランを実施例１の工程Ｂ及び実施例３０と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｎａ塩）;δ１０．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．６７）ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ）
【０１４９】
実施例３５：２−［２−フェニル−７−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−５−イル］−酢酸
実施例３１の工程で中間体として生成される２−（２−フェニル−７−アミノ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸エチルエステルと１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オンを実施例１の工程Ｂ及び実施例３０と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｎａ塩）；δ１０．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｑ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ， ２Ｈ）
【０１５０】
実施例３６：（テトラヒドロピラン−４−イル）−［２−フェニル−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミン
工程Ａ：５−ヨードメチル−２−フェニル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
実施例２９の工程Ａで得た５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（８０４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、イミダゾール（４０８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．５２ｇ、６ｍｍｏｌ）を入れた。ヨウ素（４５３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した後、２時間撹拌した。反応が終結されれば、セライトでろ過し、さらに精製することなく次の反応で使用した。
【０１５１】
工程Ｂ：５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
工程Ａで得た５−ヨードメチル−２−フェニル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（８５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、１，１−ジオキソ−チオモルホリン（４０５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。反応が終結されれば、水で希釈し、有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。残渣をＤＣＭとヘキサンで再結晶して表題化合物（６２５ｍｇ、収率６５％）を得た。
【０１５２】
工程Ｃ：（テトラヒドロピラン−４−イル）−［２−フェニル−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミン
工程Ｂで得た５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−７−ニトロ−１Ｈ−インドールとテトラヒドロピラン−４−オンを実施例１と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．８５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１．８５ Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，８Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）
【０１５３】
実施例３７：（テトラヒドロピラン−４−イル）−［２−フェニル−５−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミン
実施例２９の工程Ａで得た５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール、２−オキソピペラジン及び４−オキソ−テトラヒドロピランを順に、実施例３６と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．８５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．８５ Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ）
【０１５４】
実施例３８：シクロペンチル−［２−（３−フルオロ）フェニル−５−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミン
製造例３９で得た２−（３−フルオロフェニル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を実施例２８の工程Ａ、実施例３２及び３６と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｍ，８Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ）
【０１５５】
実施例３９：（テトラヒドロピラン−４−イル）−［２−（４−メトキシ)フェニル−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミン
製造例４０で得た２−（４−メトキシ−フェニル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を実施例２８の工程Ａ、実施例３２及び３６と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｄ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ）
【０１５６】
実施例４０〜７８：
製造例２４〜４０、４３、４４、及び４７で得た化合物と商業的に購入可能なケトン又はアルデヒドに対して、実施例２６〜３７の方法を選択的に行って下記表の実施例化合物を合成した。
【化１７】
0005517935.tif 000025
【表６】
0005517935.tif 000026
0005517935.tif 000027
0005517935.tif 000028
0005517935.tif 000029
0005517935.tif 000030
【０１５７】
実施例７９：（テトラヒドロピラン−４−イル）−（５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン
製造例４１で得た５−クロロ−７−ニトロ−３−フェニル−１Ｈ−インドールとテトラヒドロピラン−４−オンを用いて実施例１と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｍ，５Ｈ）
【０１５８】
実施例８０：シクロペンチル−（５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン
製造例４１で得た５−クロロ−７−ニトロ−３−フェニル−１Ｈ−インドールとシクロペンタノンを利用して実施例１と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），．５４（ｍ，２Ｈ）
【０１５９】
実施例８１：（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−（５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン
製造例４１で得た５−クロロ−７−ニトロ−３−フェニル−１Ｈ−インドールとテトラヒドロピラン−４−カルボキシアルデヒドを利用して実施例１と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，２Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ−１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ）
【０１６０】
実施例８２：シクロペンチル−［２−（４−アミノフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン
実施例７８で得たシクロペンチル−［２−（４−ＢＯＣ−アミノフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン（４３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に入れ、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した後、２時間撹拌した。反応が終結されれば、減圧下でＴＦＡを除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３１０ｍｇ、収率９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），５．６１（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７４〜１．５２（ｍ，６Ｈ）
【０１６１】
実施例８３：シクロペンチル−｛５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）アミノフェニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン
実施例８２で得たシクロペンチル−［２−（４−アミノフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミンと１−メチル−ピペリジン−４−オンを実施例１の工程Ｂと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４／ＣＤＣｌ３）；δ７．５１（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４９〜２．３９（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７８〜１．６４（ｍ，６Ｈ）
【０１６２】
実施例８４：Ｎ−［４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
実施例８２で得たシクロペンチル−［２−（４−アミノフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミンとメタンスルホニルクロリドを実施例２２と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４／ＣＤＣｌ３）；δ７．６３（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７４〜１．５８（ｍ，６Ｈ）
【０１６３】
実施例８５：シクロペンチル−｛５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−［４−（アセチル）アミノフェニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン
製造例４０で得た２−（４−ＢＯＣ−アミノ−フェニル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を実施例２８、実施例２９の工程Ａ、及び実施例３６と同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４／ＣＤＣｌ３）；δ９．０８ （ｓ，１Ｈ），７．４８ （ｄ，Ｊ＝ ８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ１＝ ８Ｈｚ，Ｊ２＝４Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６ （ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．００（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．２６ 〜 １．７７（ｍ，６Ｈ）
【０１６４】
実施例８６〜８９：
実施例８５の合成中に中間体として得た７−アミノ−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−［４−（アセチル）アミノフェニル］−１Ｈ−インドールと商業的に購入可能なケトン及びアルデヒドを実施例１の工程Ｂと同じ方法で反応して下記表の実施例化合物を合成した。
【化１８】
0005517935.tif 000031
【表７】
0005517935.tif 000032
【０１６５】
実施例９０：（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン
工程Ａ：１−ＢＯＣ−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン
実施例２で得た７−アミノ−５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドールと１−ＢＯＣ−ピペリドンを製造例２３と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
【０１６６】
工程Ｂ：（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン
工程Ａで得た１−ＢＯＣ−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンを実施例８２と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６８（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ）
【０１６７】
実施例９１:［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン
実施例９０で得た（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンとメタンスルホニルクロリドを実施例２２と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ）
【０１６８】
実施例９２：２−ヒドロキシ−１−［４−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−ピペリジン−１−イル］−エタノン
実施例９０で得た（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（３０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシ酢酸（７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２２９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２８０μＬ，２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応が終結されれば、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＯＨ−ｄ４）；δ７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７１（２，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）
【０１６９】
実施例９３：（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン
実施例３で得た７−アミノ−５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドールと１−ＢＯＣ−４−ピペリドンを実施例１の工程Ｂと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．５７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ）
【０１７０】
実施例９４：４−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−ピペリジン−１−イル−カルボン酸フェニルアミド
実施例９３で得た（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンとフェニルイソシアネートを実施例２２と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．８５ Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．８５ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１．８５ Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ）
【０１７１】
実施例９５：１−［４−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−ピペリジン−１−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン
工程Ａ：１−［４−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−ピペリジン−１−イル］−２−ＢＯＣ−アミノ−エタノン
実施例９３で得た（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンとＮ−ＢＯＣ−Ｇｌｙ−ＯＨを実施例９２と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
【０１７２】
工程Ｂ：１−［４−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−ピペリジン−１−イル］−２−アミノ−エタノン
工程Ａで得た１−［４−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−ピペリジン−１−イル］−２−ＢＯＣ−アミノ−エタノンを実施例８２と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
【０１７３】
工程Ｃ：１−［４−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−ピペリジン−１−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン
工程Ｂで得た１−［４−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−ピペリジン−１−イル］−２−アミノ−エタノンとホルムアルデヒドを実施例１の工程Ｂと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．２２（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，６Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ）
【０１７４】
実施例９６：[５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］−（ピペリジン−４−イル）メチル−アミン
実施例３６の工程Ｂで得た５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−７−ニトロ−１Ｈ−インドールと１−ＢＯＣ-ピペリジン−４−カルボキシアルデヒドを実施例１及び実施例９０と同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６， ２ＴＦＡ塩）；δ１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｔ，２Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，８Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ）
【０１７５】
実施例９７：（５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン
実施例９６で得た（５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（ピペリジン−４−イル）メチル−アミンとメタンスルホニルクロリドを実施例２２と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｔ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄ，１Ｈ），３．５７（ｍ，５Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｄ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ）
【０１７６】
実施例９８：｛４−［５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミノ−ピペリジン−１−イル｝−（テトラヒドロフラン−２−イル）−メタンオン
実施例９６で得た（５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（ピペリジン−４−イル）メチル−アミンとテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を実施例９２と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．８７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｔ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ）
【０１７７】
実施例９９:（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−［１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
工程Ａ：（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン
製造例２５で得た５−フルオロ−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドールと１−ＢＯＣ−ピペリドンを実施例９０と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
【０１７８】
工程Ｂ：（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−［１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
工程Ａで得た（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンと１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピランを実施例１の工程Ｂと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．６６（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｔ，１Ｈ），２．３３（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）
【０１７９】
実施例１００：Ｎ−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ’,Ｎ’ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン
実施例３で得た７−アミノ−５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドールと４−ジメチルアミノヘキサノンを実施例１の工程Ｂと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．０５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ）
【０１８０】
実施例１０１：Ｎ−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ’−メチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン
実施例１００の化合物を得る過程でモノアルキル化された表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．０５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ）
【０１８１】
実施例１０２：４−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−シクロヘキサン−１−カルボン酸
実施例３で得た７−アミノ−５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドールと４−オキソ−シクロヘキサン−１−カルボン酸メチルエステルを実施例１の工程Ｂ及び実施例３０と同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．０８（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ Ｊ＝１．２５ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７２（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ）
【０１８２】
実施例１０３：４−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−シクロヘキサン−１−カルボン酸
製造例２４で得た５−メチル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドールと４−オキソ−シクロヘキシル−１−カルボン酸を実施例１及び実施例３０と同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ， Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ）
【０１８３】
実施例１０４：４−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド
実施例１０２で得た４−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−シクロヘキサン−１−カルボン酸とＮＨ４Ｃｌを実施例９２と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．２０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７３（ｍ，３Ｈ），６．１４（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ）
【０１８４】
実施例１０５：４−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド
実施例１０２で得た４−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−シクロヘキサン−１−カルボン酸とメチルアミン（ＨＣｌ塩）を実施例９２と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．２６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ Ｊ＝１．２５ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ）
【０１８５】
実施例１０６：２−（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−酢酸メチルエステル
製造例２７で得た７−ニトロ−５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドールとメチルブロモアセテートを実施例１の工程Ａ及び実施例２２と同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．５６（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｔ，２Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）
【０１８６】
実施例１０７：２−（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−酢酸
実施例１０６で得た２−（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−酢酸メチルエステルを実施例３０と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ７．９１（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｔ，２Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），６．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ）
【０１８７】
実施例１０８：２−（５−フェノキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−酢酸メチルエステル
製造例２７で得た７−ニトロ−５−フェノキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドールとメチルブロモアセテートを実施例１の工程Ａ及び実施例２２と同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ），７．３５〜７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０９〜６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）
【０１８８】
実施例１０９：２−［（５−フェノキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］−酢酸
実施例１０８で得た（５−フェノキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−酢酸メチルエステルを実施例３０と同じ方法で反応して表題化合物を得た？
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ７．７６（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１．８５ Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１．８５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ）
【０１８９】
実施例１１０：２−［（５−フェノキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
製造例２７で得た２−フェニル−５−フェノキシ−７−ニトロ−１Ｈ−インドールとメチル２−ブロモプロピオン酸エステルを実施例１の工程Ａ及び実施例２２と同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ８．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｔ，２Ｈ），７．３２〜７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０９〜６．６１（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｑ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）１．５３（ｄ，３Ｈ）
【０１９０】
実施例１１１：２−（５−フェノキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−プロピオン酸
実施例１１０で得た２−（５−フェノキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−プロピオン酸メチルエステルを実施例３０と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ７．７６（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１．８５ Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，３Ｈ）
【０１９１】
実施例１１２：２−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ−プロピオン酸
実施例３で得た７−アミノ−５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドールとメチル２−ブロモプロピオン酸エステルを実施例２２及び実施例３０と同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，２Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ−８Ｈｚ，３Ｈ）
【０１９２】
実施例１１３：（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピリジン−２−イル−アミン
実施例３で得た７−アミノ−５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶かし、２−ブロモピリジン（１８２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３を添加した。反応物を脱気し、１００℃で１２時間撹拌した。反応が終結されれば、セライトでろ過し、減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘ＝１／３）で精製して表題化合物（２５ｍｇ、収率１３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．０６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｍ，３Ｈ）
【０１９３】
実施例１１４：（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−５−メチル−ピリジン−２−イル−アミン
実施例３で得た７−アミノ−５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドールと２−ブロモ−５−メチル−ピリジンを実施例１１３と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ）， ６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）
【０１９４】
実施例１１５:（５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン
製造例４１で得た５−クロロ−３−フェニル−７−ニトロ−１Ｈ−インドールを実施例１の工程Ａ及び実施例１１３と同じ方法で反応して表題化合物を得た。  
【０１９５】
実施例１１６：（２Ｓ）−１−（７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例３０で得た７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と（２Ｓ）−Ｐｒｏ−ＯＭｅを実施例９２と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ９．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｔ，２Ｈ），７．２６〜７．２２（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ）
【０１９６】
実施例１１７：（２Ｓ）−１−（７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例１１６で得た（２Ｓ）−１−（７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを実施例３０と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ７．７５（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ）
【０１９７】
実施例１１８:（２Ｓ）−１−［２−フェニル−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸
製造例２８で得た２−フェニル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、（２Ｓ）−Ｐｒｏ−ＯＭｅ及びテトラヒドロピラン−４−オンを実施例９２、実施例１、及び実施例３０と同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ７．７５（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５５（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）
【０１９８】
実施例１１９：２−（７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン
実施例３３で得た２−［７−（シクロペンチル）アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］−酢酸及びピロリジンを実施例９２と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ９．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，４Ｈ）
【０１９９】
実施例１２０：シクロペンチル−［２−フェニル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン
実施例３２で得た２−［７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］−エタノール及びピロリジンを実施例３６の工程Ａ、Ｂと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ７．７５（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，６Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ）
【０２００】
実施例１２１：２−［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸
工程Ａ：（Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−３−［（７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−酪酸メチルエステル
製造例２８で得た２−フェニル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と製造例４７で得た（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−酪酸メチルエステルヒドロクロリドを実施例９２と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
【０２０１】
工程Ｂ：２−［（Ｒ）−２−（７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル
工程Ａで得た（Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−３−［（７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−酪酸メチルエステル（５３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、五塩化リン（４０６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を終結し、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、て減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２４０ｍｇ、収率６０％）を得た。
【０２０２】
工程Ｃ：２−［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸
工程Ｂで得た２−［（Ｒ）−２−（７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステルとシクロペンタノンを実施例１及び実施例３０と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．８１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ）
【０２０３】
実施例１２２：２−［（Ｒ）−２−（２−フェニル−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸
実施例１２１の工程Ｂで得た２−［（Ｒ）−２−（７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステルとテトラヒドロピラン−４−オンを実施例１及び実施例３０と同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．７９（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５１(ｍ，２Ｈ)，７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ）
【０２０４】
実施例１２３：３−（７−シクロペンチルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸メチルエステル
工程Ａ：３−（５−クロロ−７−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）安息香酸メチルエステル
製造例３２で得た３−（５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）安息香酸を実施例２８と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
【０２０５】
工程Ｂ：３−（７−シクロペンチルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸メチルエステル
工程Ａで得た３−（５−クロロ−７−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）安息香酸メチルエステルを実施例１と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｍ，４Ｈ），２．１６〜１．６３（ｍ，３Ｈ）
【０２０６】
実施例１２４：３−（７−シクロペンチルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸
実施例１２３で得た３−（７−シクロペンチルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸メチルエステルを実施例３０と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．２０（ｂｒ ｓ,１Ｈ），１１．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ,１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｔ,１Ｈ），６．８５（ｄ,１Ｈ），６．８２（ｄ,１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），２．５１〜１．５８（ｍ，８Ｈ）
【０２０７】
実施例１２５：［３−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−メタノール
実施例１２３で得た３−（７−シクロペンチルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸メチルエステルを実施例３２と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
【０２０８】
実施例１２６〜１４６：
製造例３１〜３７で得たインドール誘導体に対して実施例１２３〜１２５の方法を選択的に行って下記表の実施例化合物を合成した。
【化１９】
0005517935.tif 000033
【表８】
0005517935.tif 000034
0005517935.tif 000035
0005517935.tif 000036
0005517935.tif 000037
【０２０９】
実施例１４７：［５−クロロ−２−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
実施例１２６で得た［３−（５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル）］−メタノールとジメチルアミン（ＨＣｌ塩）を実施例３６と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１０．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ）， ７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），２．７４（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）
【０２１０】
実施例１４８：［５−クロロ−２−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
実施例１２６で得た［３−（５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル）］−メタノールとモルホリンを実施例３６と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．１２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ）
【０２１１】
実施例１４９：［５−クロロ−２−（３−ピロリジン−４−イルメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
実施例１２６で得た［３−（５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル）］−メタノールと１−ＢＯＣ−ピペラジンを実施例３６及び８２と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ）
【０２１２】
実施例１５０：１−｛４−［３−（５−クロロ−７−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
実施例１２６で得た［３−（５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル）］−メタノールと１−アセチル−ピペラジンを実施例３６と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１０．７７（ｂｒ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），２．７４（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０４ 〜 ２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ）
【０２１３】
実施例１５１：｛５−クロロ−２−［３−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル）エチルフェニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
実施例１３２で得た２−［３−（７−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−酢酸メチルエステルと２−オキソ−ピペラジンを実施例３２及び実施例３６の工程Ａ、Ｂと同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．０４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ）
【０２１４】
実施例１５２：｛５−クロロ−２−［３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）エチルフェニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
実施例１３２で得た２−［３−（７−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−酢酸メチルエステルと１，１−ジオキソ−チオモルホリンを実施例３２及び実施例３６の工程Ａ、Ｂと同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ７．７０（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｄ，４Ｈ），３．００（ｄ，４Ｈ），２．７７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．０２（ｄ，２Ｈ），１．４５（ｄ，２Ｈ）
【０２１５】
実施例１５３〜１６１：
製造例４４、４８、４９で得たインドール及びインダゾール誘導体を実施例１と同じ方法で反応して下記表の実施例化合物を合成した。
【化２０】
0005517935.tif 000038
【表９】
0005517935.tif 000039
0005517935.tif 000040
【０２１６】
実施例１６２：（テトラヒドロピラン−４−イル）−［３−ブロモ−５−（モルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン
製造例４８で得た４−［３−ブロモ−２−フェニル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−モルホリンとテトラヒドロピラン−４−オンを用いて実施例１と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．１２（ｂｒ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ０，７．４９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７３〜３．６６（ｍ，５Ｈ），３．６０〜３．５４（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ）
【０２１７】
実験例１：肝細胞毒性誘導物質に対する実施例化合物の肝細胞保護効果測定及び分析
細胞が内／外部から様々な攻撃を受けると、大きく自然死（apoptosis）又は壊死の２種類の形態に細胞死滅機構が作動される。現実験例は、このような細胞死滅機構を利用してラットから分離した初代肝細胞を、臨床で深刻な肝毒性の副作用を示すと知られた薬物又は細胞死滅を誘導する様々な化学物質で処理し、２４〜４８時間後に、実施例で合成された化合物の肝細胞保護効果を測定した。肝細胞死滅誘導物質としてはＣＣｌ４、ＡｃｔＤ、Ｈ２Ｏ２、ドキソルビシン、抗−Ｆａｓ抗体／アクチノマイシンＤ（anti-Fas Ab/Actinomycin D）、アセトアミノフェン、ＥｔＯＨ、ＣｄＣｌ２、パルミテート、ステアレート、シクロホスファミド、テルフェナジン、ジクロフェナック、シンバスタチン、アデフォビルを用いた。初代肝細胞の分離はＳｅｇｌｅｎ  ＰＯ（Experimental Cell Research 74(1972) pp450-454）の方法を利用した。簡単に説明すると、肝細胞を２工程のコラゲナーゼ潅流方法（two-step collagenase perfusion method）によって分離した後、パーコール勾配（Kreamer BL etc, In Vitro Cellular & Developmental Biology 22(1986) pp201-211）を使用し、１０分間低速（５００ｒｐｍ）遠心分離し、死亡した細胞を除去した。この時、細胞の生存率は９０％又はその以上に維持された。ＨｅｐａｔｏＺＹＭＥ  ｍｅｄｉａ（Gibco BRL）に浮遊して細胞の数字を計算した。１．５×１０４個の細胞をコラーゲンがコートされている９６ウェルプレート（BD biocoat）に１００μＬを入れ、３〜４時間細胞を底に付着させた。
【０２１８】
肝細胞保護効果を確認するために、上記付着された細胞を実施例化合物とし、３０分間前処理した。この時、実施例化合物の濃度は実験によって３０μＭ、１０μＭ又は１μＭから２倍又は３倍へと５工程連続希釈して使用しており、最終ＤＭＳＯ濃度は０．２％になるようにした。化合物で処理して３０分後、肝細胞死滅誘導物質又は肝毒性薬物を表１に示された濃度で処理し、２４時間又は４８時間後に、細胞の生存率を測定し、肝細胞保護効果を評価した。細胞の生存率はＷＳＴ−１(MK-400, Takeda)方法を用いて吸光度４４０ｎｍで測定した。実施例化合物の肝細胞保護効果は測定値から計算し、「ＥＣ５０」で示した。このとき、「ＥＣ５０」は実験で観察される最大保護効果の５０％を示す化合物の濃度を意味する。
【０２１９】
実施例化合物の好ましいＥＣ５０は３０μＭ以下であり、より好ましくは１０μＭ以下、特に好ましくは１．０μＭ以下である。
【０２２０】
表１には様々な肝毒性誘導物質の処理濃度、実施例４１の化合物の肝細胞保護効果を示した。表２には、肝毒性誘発物質のドキソルビシンに対する実施例化合物の肝保護効果を示した。
【０２２１】
実施例４１の化合物の肝毒性誘導物質に対する保護効果
【表１０】
0005517935.tif 000041
【０２２２】
ドキソルビシンに対する肝細胞での細胞保護効果
【表１１】
0005517935.tif 000042
0005517935.tif 000043
【０２２３】
実験例２:肝細胞及びその他の様々な組織由来細胞でｔＢＨＰ（tert-ブチルヒドロキシペルオキシド；t-BuOOH）を処理した時の保護効果
１)初代肝細胞にｔＢＨＰを処理した場合の保護効果
肝細胞分離は、実験例１の記載と同様に行っており、ＤＭＥＭ（Gibco + 10% FBS + 1X antibiotics）培地で浮遊してプレートに肝細胞を分注した。肝細胞を植えてから２４時間後、化合物の最終濃度が３０、１０、３、１、０．３、０．１μＭになるように３倍ずつ連続希釈して３０分間、前処理した。ｔＢＨＰを最終濃度３００μＭで処理しており、１時間後に保護効果を測定した。実験例１と同様にＷＳＴ−１（Takeda, 10μL）を１時間３０分間処理した後、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（Molecular Device）を用いて、４４０ｎｍで吸光度を測定し、ＥＣ５０値を計算した。
【０２２４】
実施例化合物の好ましいＥＣ５０は３０μM以下であり、より好ましくは１０μM以下、特に好ましくは１．０μＭ以下である。
【０２２５】
２）膵臓細胞（Ｌｉｎｍ５Ｆ）にｔＢＨＰを処理した場合の保護効果
膵臓細胞に対する保護効果を測定するために、まず、ベータ細胞中の一つであるＬｉｎｍ５Ｆ細胞を２×１０４個ずつ９６ウェルプレートに分注し、２４時間培養した。実施例化合物の最終濃度が３０、１０、３、１、０．３、０．１μＭになるように３倍ずつ希釈し、各ウェルに１時間処理した。ｔＢＨＰを最終濃度が４００μＭになるようにして処理しており、５時間さらに培養した。保護効果は細胞の総タンパク質量を染色するＳＲＢ（スルホローダミンBタンパク）方法を使用して測定した。簡単に説明すると、細胞を５時間培養した後、４％ホルムアルデヒド溶液を各ウェルに５０μＬずつ添加し、固定し、３０分程度室温に保管した。培地を捨て、蒸留水で各ウェルを２〜３回洗浄し、プレートを５０℃オーブンで乾燥した。ＳＲＢ溶液を各ウェルに５０μＬずつ入れた後、３０分程度室温に置いた。ＳＲＢ溶液を除去した後、１％酢酸溶液でプレートを２〜３回洗浄した。プレートを５０℃オーブンで乾燥し、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  １００μＬを入れ、細胞内のタンパク質を染色しているＳＲＢを溶出させた。ＳｐｅｃｔｒＭａｘを使用して５９０ｎｍと６５０ｎｍで吸光度を測定した後、５９０ｎｍの吸光度で６５０ｎｍの吸光度値を差し引いてＥＣ５０値を計算した。
【０２２６】
実施例化合物の好ましいＥＣ５０は３０μＭ以下であり、より好ましくは１０μＭ以下、特に好ましくは１．０μＭ以下である。代表的な実施例化合物として、実施例５６、１０６及び１０７化合物などは、本実験で優れた活性を示しており、これらのＥＣ５０値は０．１μＭである。
【０２２７】
３）心臓細胞（Ｈ９Ｃ２、シロネズミ心筋細胞)にｔＢＨＰを処理した場合の保護効果
心臓細胞に対する保護効果を確認するために、Ｈ９Ｃ２細胞を１．５×１０４個ずつ分注し、２４時間培養した。実施例化合物の最終濃度が３０、１０、３、１、０．３、０．１μＭになるように３倍ずつ連続希釈し、各ウェルに処理しており、４５分間培養した。ｔＢＨＰを最終濃度が４００μＭになるように処理しており、２時間培養した。各化合物の保護効果を上記２）のＬｉｎｍ５Ｆと同様にＳＲＢ方法で測定した。
【０２２８】
実施例化合物の好ましいＥＣ５０は３０μＭ以下であり、より好ましくは１０μＭ以下、特に好ましくは１．０μＭ以下である。代表的な実施例化合物として、例えば、実施例８６化合物のＥＣ５０値は０．５μＭであり、実施例３９、７４、８６、９７及び１１７化合物などは本実験で優れた活性を示しており、これらのＥＣ５０値は０．２μＭ以下である。
【０２２９】
４）腎臓細胞（ＬＬＣ−ＰＫ１）にｔＢＨＰを処理した場合の保護効果
腎臓細胞に対する保護効果を測定するために、４×１０４個の細胞を各ウェルに分注し、２４時間培養した。実施例化合物を最終濃度が３０、１０、３、１、０．３、０．１μＭになるように処理し、３０分間培養した。４００μＭ  ｔＢＨＰを処理し、６時間培養した。各化合物の保護効果を上記２）のＬｉｎｍ５Ｆと同様にＳＲＢ方法で測定した。
【０２３０】
実施例化合物の好ましいＥＣ５０は３０μＭ以下であり、より好ましくは１０μＭ以下、特に好ましくは１．０μＭ以下である。代表的として実施例５６の化合物のＥＣ５０値は０．６６μＭである。
【０２３１】
５）軟骨細胞にｔＢＨＰを処理した場合の保護効果
軟骨細胞に対する保護効果を測定するために、まず、１６週齢ＳＤラット（体重：４５０〜４６０ｇ）の２の後肢から軟骨細胞を分離した。分離方法は次のとおりである。シロネズミ後肢の膝部位から軟骨を分離し、ＰＢＳ（+1X抗生物質）が含有される１００ｐｉプレートに移した。ＰＢＳは氷浴に入れ、４℃を維持した。新しいＰＢＳに交換し、１０００ｒｐｍで遠心分離した。ＰＢＳを除去し、３７℃の１Ｘトリプシン（Gibco)３ｍＬを添加し、１５分間処理した。遠心分離後、上清を捨て、再びＰＢＳで洗浄した。遠心分離と上清を捨てた。ここに０．２％コラゲナーゼ（Worthington, type II)を入れて回転させ、３７℃培養器で一夜培養し、細胞を分離した。フィルタリングした細胞溶液を遠心分離し、上清を捨てた。ＰＢＳで洗浄した後、１０ｍＬ  ＤＭＥＭ／Ｆ−１２(Gibco, 10% FBS）に浮遊し、２×１０４個の細胞を各ウェルに分注し、２４時間培養した。実施例化合物の最終濃度が３０、１０、３、１、０．３、０．１μＭになるように３倍ずつ希釈し、１時間処理し、ｔＢＨＰを最終濃度が５００μＭになるように処理し、３時間培養した。各化合物の保護効果を上記２）のＬｉｎｍ５Ｆと同様にＳＲＢ染色方法で測定した。
【０２３２】
実施例化合物の好ましいＥＣ５０は３０μＭ以下であり、より好ましくは１０μＭ以下、特に好ましくは１．０μＭ以下である。代表的に実施例５６及び６３の化合物は本実験で優れた活性を示しており、これらのＥＣ５０値は０．１μＭである。
【０２３３】
６）脳細胞（ＳＫ−Ｎ−ＭＣ）にｔＢＨＰを処理した場合の保護効果
化合物の脳細胞に対する保護効果を確認するために、脳細胞２×１０４個を、ＤＭＥＭ培地（Gibco, 10% FBS）を使用し、９６ウェルに分注し、２４時間培養した。実施例化合物の最終濃度が３０、１０、３、１、０．３、０．１μＭになるように３倍ずつ連続希釈し、１時間処理した。ｔＢＨＰを最終濃度が４００μＭになるように処理し、６時間培養した。各ウェルで５０μＬずつ培地を採って、ＬＤＨアッセイ（Promega）を進行した。ＬＤＨアッセイ（Promega）では培地５０μＬにアッセイ溶液５０μＬを混ぜた後、３０分間室温で反応させ、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（Molecular Device）を利用して、４９０ｎｍで吸光度を測定した。
【０２３４】
実施例化合物の好ましいＥＣ５０は３０μＭ以下であり、より好ましくは、１０μＭ以下、特に好ましくは１．０μＭ以下である。代表的に、実施例１１５の化合物のＥＣ５０値は０．２６μＭであり、実施例３７、５５、６３の化合物などは本実験で優れた活性を示しており、これらのＥＣ５０値は０．１μＭである。
【産業上の利用可能性】
【０２３５】
上記結果から分かるように、本発明に係る新規化合物は、肝保護及び肝機能改善効果を示すだけでなく脂肪肝、肝線維症、肝硬変などの慢性肝臓疾患、ウイルス又は薬物によって誘導される肝炎などのような急性／慢性肝臓疾患の予防又は治療に有用に使用できる。また、本発明の化合物は膵臓、腎臓、脳、軟骨、心臓細胞で細胞壊死阻害効能を示した。
【０２３６】
従って、本発明の化合物は細胞壊死及び関連疾患の予防又は治療に有用に使用できる。
【０２３７】
本発明が属する分野で通常の知識を有する者であれば、上記内容に基づいて本発明の範疇内で様々な応用及び変形を遂行することが可能である。