(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
格子間間隔：８．５４、７．５７、７．４４、４．５６、３．７８、３．７１（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、形態ＩＩとして記述される、モダフィニルの左旋性又は右旋性異性体の多形体。
【請求項２】
格子間間隔：１１．３３、８．５４、７．５７、７．４４、５．６７、５．３３、４．８３、４．５９、４．５６、４．４５、４．０５、３．８８、３．７８、３．７１、３．３４、２．８３、２．５３（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、請求項１に記載の多形体。
【請求項３】
格子間間隔：１２．２８、８．５４、５．０１、４．１０、３．９７、３．２０（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、形態ＩＩＩとして記述される、モダフィニルの左旋性又は右旋性異性体の多形体。
【請求項４】
格子間間隔：１３．４０、１２．２８、８．５４、７．３２、６．１７、５．１１、５．０１、４．６５、４．６０、４．４８、４．４４、４．２７、４．１９、４．１０、４．０２、３．９７、３．８３、３．６６、３．５４、３．４２、３．２０、２．９１、２．５８（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、請求項３に記載の多形体。
【請求項５】
格子間間隔：１２．３８、８．５８、７．３４、５．００、４．０９（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、形態ＩＶとして記述される、モダフィニルの左旋性又は右旋性異性体の多形体。
【請求項６】
格子間間隔：１３．８８、１２．３８、１０．２７、８．５８、７．３４、６．１６、５．６６０、５．１２０、５．００、４．６４、４．４８、４．２６、４．１８、４．０９、３．８２、３．６６、３．５３、３．４２、３．２８、３．２０（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、請求項５に記載の多形体。
【請求項７】
格子間間隔：９．６３、５．２３、５．０３、４．７４、４．６６、４．２２、４．１０、３．７７（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、形態Ｖとして記述される、モダフィニルの左旋性又は右旋性異性体の多形体。
【請求項８】
格子間間隔：１３．２７、１２．２１、９．６３、８．５１、７．２０、６．１７、５．６０、５．２３、５．０３、４．７４、４．６６、４．４２、４．２２、４．１０、３．９７、３．７７、３．６１、３．５０、３．４０、３．３１（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、請求項７に記載の多形体。
【請求項９】
医薬的に許容されるビヒクルと共に、形態（ＩＩ）として記述される（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニルの多形体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
医薬的に許容されるビヒクルと共に、形態（ＩＩＩ）として記述される（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニルの多形体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬的に許容されるビヒクルと共に、形態（ＩＶ）として記述される（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニルの多形体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬的に許容されるビヒクルと共に、形態（Ｖ）として記述される（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニルの多形体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
（Ａ）格子間間隔：９．４５、７．１５、５．１３、４．１５、３．６７（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出した、（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニル異性体の酢酸溶媒和物、又は
（Ｂ）格子間間隔：１３．３０、１２．３５、９．４５、８．４８、７．１５、６．１６、５．４１、５．１３、４．９７、４．８６、４．６８、４．６１、４．４２、４．１５、３．９４、３．８０、３．６７、３．５７、３．５３、３．４０、３．３３、３．３０、３．１４、３．１０（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出した、（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニル異性体の酢酸溶媒和物を、１２０℃で３時間加熱することを含む方法により得ることができる、非晶質形態として記述される（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニル異性体の多形体。
【請求項１４】
モダフィニルの左旋性又は右旋性異性体の非晶質多形体。
【請求項１５】
医薬的に許容される賦形剤と共に、請求項１３又は１４に記載のモダフィニルの左旋性又は右旋性異性体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
格子間間隔：８．５４、４．２７、４．０２、３．９８（Å）に強度ピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを作り出す、形態Ｉとして記述される、多形体におけるモダフィニルの左旋性又は右旋性異性体。
【請求項１７】
前記多形体が、格子間間隔：１３．４０、６．３４、５．０１、４．６８、４．６２、４．４４、４．２０、４．１５、３．９０、３．８０、３．４３（Å）に強度ピークをさらに含む粉末Ｘ線回折スペクトルを作り出す、請求項１６に記載のモダフィニルの左旋性又は右旋性異性体。
【請求項１８】
２θ：１５．４、３１．１、３３．１及び３３．４（度）に反射を含む粉末Ｘ線回折スペクトルを作り出す、形態Ｉとして記述される、多形体におけるモダフィニルの左旋性又は右旋性異性体。
【請求項１９】
前記多形体が、２θ：９．８、２０．８、２６．４、２８．３、２８．７、２９．９、３１．６、３２、３４．１、３５．１及び３９（度）に反射をさらに含む粉末Ｘ線回折スペクトルを作り出す、請求項１８に記載のモダフィニルの左旋性又は右旋性異性体。
【請求項２０】
医薬的に許容される賦形剤と共に、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載されるモダフィニルの左旋性又は右旋性異性体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
（−）−モダフィニルの形態Ｉの多形体。
【請求項２２】
（＋）−モダフィニルの形態Ｉの多形体。
【請求項２３】
医薬的に許容される賦形剤と共に、請求項２１又は２２に記載の（−）−モダフィニルの形態Ｉの多形体又は（＋）−モダフィニルの形態Ｉの多形体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
次の段階を含む、（−）−モダフィニルの形態Ｉの多形体又は（＋）−モダフィニルの形態Ｉの多形体の調製方法；
ａ）加熱した溶媒に溶解させた（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニルの溶液を準備する段階；
ｂ）段階（ａ）に由来する溶液を急冷し、結晶を生成させる段階；
ｃ）上記結晶をろ過する段階；
ｄ）上記結晶を乾燥させる段階；そして
ｅ）（−）−モダフィニルの形態Ｉの多形体又は（＋）−モダフィニルの形態Ｉの多形体の結晶を得る段階：
ここで、段階（ａ）の溶媒は、水、無水エタノール、３％の水（Ｖ／Ｖ）を含む無水エタノール、及びトルエンで変性しそして３％の水（Ｖ／Ｖ、トルエン変性エタノールの総体積に基づく）を含むエタノールから選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モダフィニルの異性体の結晶形を得るための方法、および本方法に従って得ることができる結晶形に関する。
本発明はまた、（±）−モダフィニル酸からモダフィニルの光学異性体を調製する、新しい方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第４，１７７，２９０号明細書には、中枢神経系を刺激する特性を有する化合物として、（±）−２−（ベンズヒドリルスルフィニル）アセトアミド又は（±）−２−［（ジ−フェニルメチル）スルフィニル］アセトアミドとしても知られる、ラセミ体のモダフィニルが記述されている。
【０００３】
米国特許第４，９２７，８５５号明細書には、モダフィニルの光学異性体の２つが記述されている。詳細には、当該明細書には、左旋性異性体、並びにアルツハイマー病に関する疾患及び睡眠過剰の治療における、興奮剤又は抗うつ薬としての当該異性体の用途について記述されている。この文書に記述されている（±）モダフィニル酸又は（±）−ベンズヒドリルスルフィニル酢酸から、２つのモダフィニルの光学異性体を調製するプロセスを次の合成図に具体的に示す：
【化１】
0005497680.tif 000002
【０００４】
このプロセスには、光学活性剤であるα−メチルベンジルアミンを用い、ジアステレオマーの形成を介して、第１段階において（±）−モダフィニル酸の光学異性体の分割を実施することが含まれる。
次いで、この（−）−α−メチルベンジルアミン−（−）−ベンズヒドリルスルフィニルアセテートを、酸加水分解により、（−）−ベンズヒドリルスルフィニル酢酸に転換する。ジメチルスルフェートの存在下で、（−）−ベンズヒドリルスルフィニル酢酸をエステル化し、次いでアンモニア（気体）の存在下で、アミドに転換する。それぞれの段階に対応する収率を基礎として計算すると、このプロセスを介して、（±）−モダフィニル酸に関し５．７％の総合的な収率で、モダフィニルの（−）又はｌ−（左旋性）の異性体を得ることができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
用語「異性体」は、お互いの鏡像を重ね合わせることができない立体異性体分子について言及するものとする。典型的には、（＋）及び（−）、又は（ｄ）及び（ｌ）のいずれかを用いて異性体を表し、この異性体はキラル中心において旋光能を示す。
（Ｄ）及び（Ｌ）、又は（Ｒ）及び（Ｓ）のいずれかによっても、立体異性を表すことができ、これらは絶対配置を記述するものである。
以下において、モダフィニルの左旋性異性体をｌ−又は（−）異性体と、右旋性異性体をｄ−又は（＋）異性体として、区別なく称するつもりである。
【０００６】
モダフィニルの光学異性体の異なる結晶形を得ることができる方法を見出した。さらに具体的には、本発明者達は、得られる結晶形が、主に用いる晶出溶媒の性質によって決まることを示した。
本明細書の目的において、用語「結晶形」は、多形体又は溶媒和物のいずれかを区別なく言及するものとする。
「多形体」は、溶質分子のみを含み、そして特有の結晶特性を有する、系統立った構造体を表すものとする。
【０００７】
用語「溶媒和物」は、溶質分子及び溶媒分子の両方を含み、特有の結晶特性を有する有機構造体に関するものである。溶媒１分子に対して溶質１分子を有する溶媒和物類を、真の溶媒和物と称する。
さらに、本発明者達は、米国特許第４，１７７，２９０号明細書に記述されている条件に従って調製されたｌ−モダフィニル及びｄ−モダフィニルが、形態Ｉとして記述する多形体の一種の形で得られ、その形態が、通常の温度及び圧力状態下で熱力学的に最も安定な多形体に対応することを示した。
形態Ｉは、下記のＸ線回折スペクトルを有し、ここでｄは格子間間隔を表し、比Ｉ／Ｉ０は相対強度を表す。
【０００８】
【表１】
0005497680.tif 000003
【０００９】
所与の化合物の各結晶形は、一般的に、お互い非常に明確に異なる、物理学的、製薬学的、生理学的、及び生物学的特性を有する。
この関係において、光学活性なモダフィニルの各結晶形（特にこれらの各多形体）が、形態Ｉと比較して、有利でかつ異なる各特性を有することに関心がある。
他の観点に従い、（±）−モダフィニル酸からモダフィニルの光学異性体を調製する新しいプロセスを見出した。この方法を用いて、米国特許第４，９２７，８５５号明細書に記述される収率及び光学純度よりも、明らかに優れた収率及び光学純度で、それぞれの異性体を分割することができる。
特に有利な様式では、優先晶出（製品規模で適用可能である点で有利である）によって（±）−モダフィニル酸の光学活性体の２つを分割するプロセスを作り上げた。
【００１０】
（±）−モダフィニル酸を分割する方法には、多くの優位性がある：
− 本方法は、高価なキラル中間体の使用を回避すること（Ｄｅ Ｍｉｎ．，Ｍ．，Ｌｅｖｙ，Ｇ．ａｎｄ Ｍｉｃｈｗａｔｅｒ Ｊ．−Ｃ．，１９８８，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．８５，６０３−１９）、本方法の追加の調製では、１０％よりも大幅に少ない損失しか発生しない、
− ジアステレオマー塩の形成を経由する一般的な分割を利用する方法に対し、本方法は異性体２つを直接得ることができること、
− 連続的に母液をリサイクルする結果、収率が理論的に定量的であること、
− 粗異性体結晶の精製が容易であること。
【００１１】
従って、本発明は、モダフィニル異性体の結晶形を調製する方法を提供することを目指す。
本発明は、モダフィニルの光学異性体（特にモダフィニルの左旋性異性体）を調製する新しい方法を提供することも目指している。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
ｌ−モダフィニルの多形体を調製する方法
本発明は、これらの目的及び他の目的を達成する。詳細には、第一の観点において、本発明は、モダフィニルの光学異性体の結晶形を調製する方法に関し、次の各段階：
ｉ）エタノール以外の溶媒に、モダフィニルの光学異性体の１つを溶解させること、
ｉｉ）モダフィニルの前記異性体を晶出させること、そして
ｉｉｉ）そのようにして得られたモダフィニルの前記異性体の結晶形を回収すること、
を含む。
【００１３】
本発明の目的において、本方法の段階ｉ）で用いる溶媒は（「再晶出溶媒」とも呼ばれる）、モダフィニルの前記光学異性体の晶出をもたらすことができる溶媒であり、大気圧下で晶出をもたらすことができる溶媒であることが好ましい。すなわち、上記溶媒には、少なくとも一つの異性体を伴って所与の圧力において、次のもの：
− 第一温度及び濃度領域において、単相系が、溶媒Ａ中の希釈溶液中に少なくとも一つの異性体を含むこと、
− 第一領域とは同じではない第二温度及び濃度領域において、第二の２相系が、飽和溶液の存在下、前記異性体の結晶を含むこと、
この２領域が、検討圧力において、前記異性体の溶解度曲線Ｔ（℃）＝ｆ（異性体濃度）によってお互いに分離されていること、
を、形成することができる任意の溶媒Ａが含まれる。
【００１４】
一般的に、段階ｉｉ）内の晶出には、温度及び濃度を変化させることによって、単相系から２相系へ転換させることが含まれる。
本発明に従う再晶出法に好適であることができる溶媒類として非限定的に具体的に説明する目的で、アルコール性溶媒類、カルボン酸エステル溶媒類、エーテル溶媒類、塩素化溶媒類、芳香族溶媒類、及び低級脂肪族ケトン溶媒類に、特に言及することができる。他の溶媒類は、カルボン酸溶媒類、非プロトン性極性溶媒類、脂環式炭化水素類、脂肪族炭化水素類、カーボネート類、ヘテロ芳香族類及び水等である。
【００１５】
アルコール溶媒類の中で、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、２−メチル−２−ペンタノール、１，２−プロパンジオール、及びｔ−アミルアルコール等の低級アルキルアルコール類に特に言及することができ、そしてメタノール、プロパノール、及びイソプロパノールが特に好ましい。
カルボン酸エステル型の溶媒類の中で、メチルアセテート、エチルアセテート、ｎ−プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、及び蟻酸エチルエステル等の蟻酸アルキルエステル類に特に言及することができ、そしてエチルアセテートが特に好ましい。
【００１６】
有用なエーテル再晶出溶媒類は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジブチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、及びテトラヒドロピランであり、そしてテトラヒドロフランが特に好ましい。
塩素化溶媒類の中で、塩素化炭化水素類、特にクロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、塩素化芳香族類（クロロベンゼン等）に言及することができる。
芳香族溶媒類の例として、オルト，メタ及びパラキシレン又はオルト，メタ及びパラキシレンの混合物、メトキシベンゼン、ニトロベンゼン、トリフルオロトルエン、及びトルエンに言及することができ、そしてオルト，メタ及びパラキシレンが特に好ましい。
【００１７】
有用なケトン溶媒類は、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ブタン−２−オン、シクロペンタノン、イソブチルメチルケトン、２−ペンタノン、３−ペンタノン等の溶媒類である。
カルボン酸溶媒の例として、特に酢酸に言及することができる。
ヘテロ芳香族溶媒の例の目的で、特にピリジンに言及することができる。
【００１８】
芳香族極性溶媒類の例は、特に、アセトニトリル、プロピオニトリル、４−メチルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ニトロメタン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）である。
脂肪族炭化水素類の例は、特にヘプタン、２，２，４−トリメチルペンタンである。
脂環式炭化水素類の例は、特にシクロペンタン、シクロヘキサンである。
カーボネート類の例は、特にジメチルカーボネート等のアルキルカーボネート類である。
【００１９】
本発明に従う方法の好ましい態様に従い、晶出溶媒類を、アセトン、メタノール、１，４−ジオキサン、エチルアセテート、オルト，メタ，パラキシレンの混合物、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ジメチルカーボネート、テトラヒドロフラン、クロロホルム、及びメチルエチルケトン、水及びアルコール／Ｈ２Ｏ混合物から選択する。
このように、特定の溶媒中で異性体の再晶出によって、モダフィニルの光学異性体の結晶形を得ることができ、性質そして場合によっては晶出条件によって、主に得ることができる結晶形の種類が決まる。
【００２０】
官能基及び電子吸引性置換基又は電子供与性置換基との相互作用を介して、この再晶出溶媒は、所与の晶出条件下で特定の結晶形を生じさせる、一定の分子配列を実際に促進することができる。
一般的に、段階ｉ）で用いられる再晶出溶媒を、モダフィニルの光学異性体が溶媒に完全に溶解するまで、（特に還流下で）加熱する。段階ｉ）におけるモダフィニルの光学異性体の濃度は、晶出には重要な要素ではないが、当該再晶出溶媒中においてモダフィニルの光学異性体の飽和濃度に近い濃度の存在下で、作用させることが好ましい。
【００２１】
態様の一つに従って、還流下で溶媒を加熱することで、モダフィニルの光学異性体を溶解させ、次いで飽和に達するように、前記光学異性体の追加量を分画中に添加する。さらに溶媒を添加し、完全な溶解を確保することもできる。
他の態様に従って、モダフィニルの光学異性体を、還流下で加熱する溶媒中で懸濁させ、次いで均一溶液を得るように追加量の溶媒を分画中に添加し、このようにして飽和を達成する。
【００２２】
当業者に公知の技法（すなわち、溶液の冷却、一部の溶媒の蒸発、貧溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）の添加、又は所望の形態として同一の結晶形を有する光学活性なモダフィニル結晶を用いる溶液のシーディング）を用いて、段階ｉｉ）におけるモダフィニルの光学異性体の晶出プロセスを促進させることができる。最も一般的には、均一な懸濁液を得てかつそれぞれの微結晶の周りの母液が速やかに一新するように、この晶出プロセスの全てにおいて、この混合物を連続的に撹拌する。
【００２３】
本発明に従うプロセスにおける晶出プロセスを、熱力学的又は動力学的条件の下で実施することができる。
本明細書の目的では、「熱力学条件下での晶出」は、ｌ−又はｄ−モダフィニルの結晶の存在下で、均一溶液及び飽和溶液間の平衡が維持されている状態の下で実施する晶出を表す。
【００２４】
例の目的で、段階ｉ）中で得られる溶液を徐冷することによって（典型的には、溶液を室温まで冷却させるか、又は好ましくは０．７５℃／分以下、さらに好ましくは０．６℃／分以下、そしてさらに好ましくは０．５℃／分以下の冷却勾配若しくは冷却速度を適用する）、熱力学的晶出を実施することができる。
本明細書の目的では、「動力学的条件下で実施する晶出」は、ｄ−又はｌ−モダフィニル結晶の存在下、均一溶液及び飽和溶液間の平衡を、突然、飽和溶液の２相領域の方向（すなわち結晶形成の方向）に移動させる晶出を表す。
【００２５】
具体的な説明を目的として、動力学的と称する晶出を、特に急冷（例えば３００℃／分の冷却勾配を実施するか、又は段階ｉ）で得られた溶液に貧溶媒を添加することを通して析出させること）によって実施することができる。
具体的かつ非制限的な例の目的として、本明細書中において、徐冷又は急冷によって、これら２種類の熱力学的晶出又は動力学的晶出を実施する。
【００２６】
もちろん、動力学的及び／若しくは熱力学的条件を得ることが可能な、溶媒の蒸発又は析出等の任意の他の晶出技法もまた、本発明に従う方法の範囲内に入る。
このように、特定態様に従って、場合によっては所望の結晶形態の種結晶の存在下で、析出によって段階ｉｉ）の晶出を実施することができる。
【００２７】
本発明者達は、動力学的条件下か又は熱力学的条件下で晶出を実施するのに従って、一部の溶媒が、異なる結晶形類（さらに具体的には、多形体）を生じさせることができることも開示した。
態様によっては、晶出に、段階ｉ）で得られる溶液を冷却することが含まれる場合が、特に有利である。
実用的には、最初の様式において、冷却が急冷であり、一般的に溶液を完全に晶出させるのに充分な時間、氷水浴等の０℃以下の温度の浴中に段階ｉ）で得られた溶液を浸すことで急冷するか、又は−１℃／分〜−５℃／分等の温度勾配で冷却することに該当する。
【００２８】
第二態様に従って、徐冷する。このような関係において、一般に、この溶液を、溶液の還流温度から室温まで冷却させるか、又は好ましくは−０．１℃／分〜−０．８℃／分の温度勾配、さらに好ましくは−０．５℃／分に近い温度勾配で、一般的に１５℃〜２０℃の温度までこの溶液を冷却する。
本発明に従う溶媒／貧溶媒の好ましい組み合わせの中で、特に水／アセトン、アセトニトリル／水、エタノール／水、メタノール／水、酢酸／水の組み合わせに言及する。
【００２９】
最後に、ろ過及び遠心分離等の通常の方法を用いて、モダフィニルの光学異性体の結晶形を分離することができる。
非限定的な具体的説明の目的で、モダフィニルの左旋性異性体を用いて、本発明に従う調製プロセスを詳細に実施する。
特定態様に従って、この方法に従って得られる結晶形は、多形体である。
【００３０】
この点において、所与化合物の（ｌ）及び（ｄ）のそれぞれの異性体は、一般的に、同一実験条件下で再晶出させる場合に、同一の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する結晶形（特に多形体）を生ずることに留意することができる。
この点において、Ｊ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ＜＜Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｒｙｓｔａｌｓ＞＞２００２，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫの著作、及びＧ．Ｃｏｑｕｅｒｅｌ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ，２０００；５（５）：４８１−４９８、Ｇｏｒｄｏｎ ａｎｄ Ｂｒｅａｃｈ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓの出版物によって、特に参照される。
【００３１】
この点において、右旋性形態（結晶形に関するＸ線回折スペクトルが以下に記述される左旋性形態のスペクトルと同一であり、逆の関係も成立する）は、本発明の一部を形成する。
以下において、形態Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ及びＶと称する多形体もまた、左旋性異性体から得られるＣＲＬ４０９８２の形態Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ及びＶ、並びに右旋性異性体から得られるＣＲＬ４０９８３の形態Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ及びＶに及ぶ。
【００３２】
形態Ｉ
このような関係において、アセトン、エタノール、１，４−ジオキサン、エチルアセテート、及びオルト，メタ及びパラキシレンの混合物から選択する溶媒と、徐冷による晶出段階とを用いるプロセスとによって、形態ＩまたはＣＲＬ４０９８２の形態Ｉがもたらされる。
メタノール、水、又はアルコール／水混合物（特に、メタノール／水及びエタノール／水）から選択する溶媒を用いるプロセスと、急冷による晶出の段階とによって、形態Ｉ又はＣＲＬ４０９８２の形態Ｉがもたらされる。
本発明の他の同様に好ましい別形に従って、メタノールを用いるプロセスと、メタノールの貧溶媒として冷水の添加を介する析出による晶出の段階とによって、形態Ｉがもたらされる。
【００３３】
形態ＩＩ
本発明の他の態様に従って、イソプロパノール、エチルアセテート、ｎ−プロパノール，又はトルエン変性エタノールから選択される段階ｉ）の溶媒を用いるプロセスと、急冷による晶出段階とによって、形態ＩＩ又はＣＲＬ４０９８２の形態ＩＩとして記述する多形体がもたらされる。
本方法の別形に従って、イソプロパノールからの急冷によっても、形態ＩＩを得ることができる。
イソプロパノールからの形態ＩＩの生成物が、晶出条件（熱力学的又は動力学的）によって決まらないことも、注釈することができる。
【００３４】
形態ＩＩＩ
本発明に従うプロセスの他の別形に従って、段階ｉ）で用いる溶媒がアセトンであり、そして晶出段階ｉｉ）が急冷を含む場合、形態ＩＩＩ又はＣＲＬ４０９８２の形態ＩＩＩとして記述する結晶形がもたらされることは明らかである。
【００３５】
形態ＩＶ
本発明に従うプロセスの別形として、段階ｉ）で用いられる溶媒を、テトラヒドロフラン、クロロホルム及びメチルエチルケトンから選択し、そして晶出段階ｉｉ）が溶液の徐冷を含む場合、形態ＩＶ又はＣＲＬ４０９８２の形態ＩＶとして記述する結晶形が、結果的に得られる。
モダフィニルの光学異性体の再晶出プロセスによって、溶媒和物の生成物を生じさせることができ、溶媒和物は用いる溶媒の性質によって決まる。
【００３６】
形態Ｖ
本発明に従うプロセスの別形として、段階ｉ）で用いられる溶媒を、２−ペンタノン及びテトラヒドロフランから選択し、そして晶出段階ｉｉ）が、２−ペンタノン中における徐冷及びＴＨＦ中における急冷を含む場合、形態Ｖとして記述する多形体が、結果的に得られる。
【００３７】
ジメチルカーボネート溶媒和物
このように、本発明の特定態様に従って、段階ｉ）の溶媒がジメチルカーボネートであり、そして晶出が徐冷からなる場合、（−）−モダフィニルのジメチルカーボネート溶媒和物が得られる。
【００３８】
酢酸溶媒和物
本発明の特定態様に従い、段階ｉ）中の溶媒が酢酸であり、そして晶出が急冷又は徐冷からなる場合、（−）−モダフィニルの酢酸溶媒和物が得られる。
【００３９】
（−）−モダフィニルの多形体
本発明は、ＣＲＬ４０９８２の形態ＩＩとして記述する、モダフィニルの左旋性異性体の多形体にも関するものであり、格子間間隔：１１．３３、８．５４、７．５７、７．４４、４．５６、３．７８、３．７１Åに強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とし、この強度ピークは８．５４、７．５７、７．４４、４．５６、３．７８、３．７１Åに特に特徴を有する格子間間隔に該当する。
さらに具体的に、以下のＸ線回折スペクトルを示し、ここでｄは格子間間隔を表し、Ｉ／Ｉ０は相対強度を表す：
【００４０】
【表２】
0005497680.tif 000004
【００４１】
本発明は、ＣＲＬ４０９８２の形態ＩＩＩとして記述するモダフィニルの左旋性異性体の多形体にも関するものであり、格子間間隔ｄ：１３．４０、１２．２８、８．５４、７．３２、６．１７、５．０１、４．１０、３．９７、３．４２、３．２０Åに強度ピークを組込むＸ線回折スペクトルを特徴とし、そして格子間間隔：１２．２８、８．５４、５．０１、４．１０、３．９７、３．４２、３．２０Åが、もっとも特徴的な強度ピークに該当する。
このような関係において、さらに具体的には、本発明は、（−）−モダフィニルの形態ＩＩＩにするものであり、この形態は次のＸ線回折スペクトルを作り出し、そこでｄは格子間間隔を表し、Ｉ／Ｉ０は相対強度を表す：
【００４２】
【表３】
0005497680.tif 000005
【００４３】
本発明は、ＣＲＬ４０９８２の形態ＩＶとして記述する、モダフィニルの左旋性異性体の多形体にも関するものであり、格子間間隔：１２．３８、８．５８、７．３４、６．１６、５．００、４．４８、４．０９、３．６６Åに強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とし、もっとも特徴的なピークは、１２．３８、８．５８、７．３４、５．００、４．０９Åの格子間間隔に該当する。
さらに具体的には、（−）−モダフィニルの形態ＩＶは、次のＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とし、ここでｄは格子間間隔を表し、Ｉ／Ｉ０は格子間間隔における強度ピークを含む相対強度を表す：
【００４４】
【表４】
0005497680.tif 000006
【００４５】
本発明は、ＣＲＬ４０９８３の形態Ｖと称する、モダフィニルの右旋性異性体の多形体にも関するものであり、格子間間隔：９．６３、５．２３、５．０３、４．７４、４．６６、４．２２、４．１０、３．７７（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする。
【００４６】
【表５】
0005497680.tif 000007
【００４７】
本発明は（−）−モダフィニルのジメチルカーボネート溶媒和物にも関するものであり、次の回折スペクトルを特徴とし、ここでｄは格子間間隔を表し、Ｉ／Ｉ０は相対強度を表す：
【００４８】
【表６】
0005497680.tif 000008
【００４９】
本発明は、本発明に従う再晶出プロセスによって得ることができるモダフィニルの左旋性異性体及び右旋性異性体の酢酸溶媒和物にも関するものであり、格子間間隔：９．４５、７．１５、５．１３、４．１５、３．６７（Å）における強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする。
【００５０】
【表７】
0005497680.tif 000009
【００５１】
他の態様に従い、本発明は、モダフィニルの異性体の１つの第一結晶形から、第一結晶形とは異なる第二結晶形へ転化する方法にも関するものであり、前記方法は次の各段階：
ｉ）モダフィニルの前記異性体の結晶形を溶媒中に懸濁すること；
ｉｉ）得られた結晶形を回収すること；
を含む。
本方法に好適であることができる溶媒類の目的で、特にアセトニトリルに言及することができる。
【００５２】
一般的に、均一化温度より低温において、初期形態の全ての転化をさせるのに充分な時間、初期結晶形を懸濁液中に保持する。特に、溶媒の性質、初期結晶形、及び媒体温度に従ってこの段階を変化させることができる。大気圧下で室温において２４時間以上（さらに一般的には約７２時間）、結晶形を懸濁液中に保持するのが一般的である。
具体的な説明を目的として、（−）−モダフィニルを用いて本方法を実施する。
【００５３】
このような関係において、本発明の特定態様に従い、このプロセスは、段階ｉ）のアセトニトリル中で形態Ｉを用い、その結果（−）−モダフィニルのアセトニトリル溶媒和物が得られる。
目安の目的で、数日間（好ましくは３日間）、室温で大気圧下、形態Ｉを懸濁液中で保持する。
本発明は、本発明に従う再晶出プロセスにより得ることができる（−）−モダフィニルのアセトニトリル溶媒和物にも関する。この溶媒和物を、次の回折スペクトルによって特徴付け、ここでｄは格子間間隔を表し、Ｉ／Ｉ０は相対強度を表す：
【００５４】
【表８】
0005497680.tif 000010
【００５５】
【表９】
0005497680.tif 000011
【００５６】
（−）−モダフィニル及び（＋）−モダフィニルの、それぞれの多形体ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ及びＶを含む医薬組成物
本発明はまた、それぞれ、（−）−モダフィニルの多形体であるＣＲＬ４０９８２の形態ＩＩ、ＣＲＬ４０９８２の形態ＩＩＩ、ＣＲＬ４０９８２の形態ＩＶ又はＣＲＬ４０９８２の形態Ｖ、並びにＣＲＬ４０９８３の形態ＩＩ、ＣＲＬ４０９８３の形態ＩＩＩ、ＣＲＬ４０９８３の形態ＩＶ及びＣＲＬ４０９８３の形態Ｖを含む医薬組成物に関し、あるいは医薬的に許容されるビヒクルに関連する。
これらの組成物を、粘膜（目、鼻、肺、胃、腸、直腸、膣、若しくは尿器官の粘膜等）を介して経口的に投与するか、又は非経口的（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、若しくは腹膜内等）に投与することができる。
【００５７】
好ましい態様に従い、錠剤、ピル、ゼラチン状カプセル、若しくは即時放出若しくは制御放出の粒剤の形状で、散剤、カプセル剤、溶液の若しくはゲル中の若しくはエマルション中の懸濁剤の形状で、又は冷凍乾燥物として好ましくは錠剤、カプセル剤、溶液中又はゲル中の懸濁剤形状で）、本発明に従う医薬組成物を経口的に投与する。投与するビヒクルは、多形体（油中の多形体の懸濁液等）の安定性を確保する医学的に許容できる一以上の賦形剤を含むことができる。
【００５８】
本発明に従う医薬組成物には、それぞれ（−）−モダフィニル及び（＋）−モダフィニルの、ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ又はＶの多形体が含まれ、場合によってはそれぞれの混合物及び／又は一以上の医薬的に許容できる賦形剤と多形体との混合物として含まれることもある。
経口投与用の固体組成物を、有効成分に一以上の賦形剤を加える（特に充填剤、そして適切な場合には、結合剤、剥離剤（ｅｘｆｏｌｉａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、潤滑剤、界面活性剤及び乳化剤、可溶化剤、着色剤、糖代用物又は味覚調整剤、及び錠剤又はカプセル剤等の形にした混合物）ことによって、調製する。
【００５９】
充填剤の例には、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトール；トウモロコシでんぷん、米でんぷん、ジャガイモでんぷん等のセルロースに基づく調製品が含まれる。
結合剤の例には、ゼラチン、ガム、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ソジウムカルボキシメチルセルロース、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポビドン、コポビドン、デキストラン、デキストリン、シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等のその誘導体が含まれる。
【００６０】
糖代替物の例には、アスパルテーム、サッカリン及びソジウムシクラメートが含まれる。
味覚調整剤の例には、ココア粉末、植物形態中のミント、芳香性粉末、油形態中のミント、ボルネオール、及びシナモン粉末が含まれる。
表面調整剤及び乳化剤の例には、特にポリソルベート２０，６０，８０、ｓｕｃｒｏｅｓｔｅｒ（７−１１−１５）、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８，４０７、ＰＥＦ３００，４００、及びソルビタンステアレートが含まれる。
【００６１】
可溶化剤の例には、ｍｉｇｌｙｏｌ８１０，８１２、グリセリド類及びそれらの誘導体、並びにプロピレングリコールが含まれる。
剥離剤の例には、ポリビニルピロリドン、ソジウムカルメロース、又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウム等の塩が含まれる。
潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルマグネシウムフマレート、ベヘン酸及びその誘導体類が含まれる。
【００６２】
本発明に従う医療組成物は、（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニルのそれぞれの他の結晶形（特に、形態ＩＩＩ、形態ＩＩ、形態ＩＶ及び形態Ｖ等の一つ以上のモダフィニルの多形体との混合物等の他の有効成分若しくは非有効成分並びに／又は形態Ｉ）を含むことができる。
本発明の目的において、用語「医学的に許容できるビヒクル」は、溶媒、分散媒、抗真菌剤及び抗菌剤、等張剤及び吸収遅延剤に及ぶ。医薬的な有効物質に関して、そのような媒体及び薬剤の使用は、当業者に公知である。
【００６３】
本発明はまた、睡眠過剰（特に、痛みを和らげるためモルヒネ鎮痛薬を用いるがんの治療によって影響を受けた患者の睡眠過剰及び特発性睡眠過剰）；睡眠時無呼吸、疾患に関連する過度の傾眠、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠発作；傾眠、過度の傾眠、睡眠発作に関連する過度の傾眠；パーキンソン病等の中枢神経系の障害；虚血に対する脳組織の保護、覚醒障害（特にシュタイネルト病に関連する覚醒障害）、多動性障害（ＡＤＨＤ）等に関連する注意障害；疲労状態（特に多発性障害及び他の変性疾患に関する疲労状態）；日光暴露の少なさ、統合失調症、交代性労働、タイム・シフトに関連するうつ状態、うつ病；摂食障害から選択する状態の、予防及び／又は治療を目的とする薬物（ここで、モダフィニルは食欲刺激剤、低用量の認知機能刺激剤として作用する）を製造するため、それぞれ、（−）−モダフィニルのＣＲＬ４０９８２の形態ＩＩ、ＣＲＬ４０９８２の形態ＩＩＩ、ＣＲＬ４０９８２の形態ＩＶ又はＣＲＬ４０９８２の形態Ｖの各形態、及び（＋）−モダフィニルのＣＲＬ４０９８３の形態ＩＩ、ＣＲＬ４０９８３の形態ＩＩＩ、ＣＲＬ４０９８３の形態ＩＶ又はＣＲＬ４０９８３の形態Ｖの各形態の使用に関する。
【００６４】
光学活性モダフィニルを調製する方法
他の観点に従って、本発明は、（±）−モダフィニル酸からモダフィニルの光学異性体を調製する方法に関し、前記方法は次の各段階を含む：
ｉ）（±）−モダフィニル酸の２つの光学異性体を分割し、そして少なくとも
１つの異性体を回収すること、
ｉｉ）塩基の存在下で、得られた２つの異性体のうち１つを低級アルキルハロホルメート及びアルコールと接触させて置くこと、
ｉｉｉ）得られた生成物を回収すること、
ｉｖ）段階ｉｉｉ）で得られたエステルをアミドに転換すること、
ｖ）段階ｉｖ）で得られた生成物を回収すること。
【００６５】
好ましくは、この低級アルキルハロホルメートは低級アルキルクロロホルメートであり、そしてさらに好ましくは、低級アルキルハロホルメートにメチルクロロホルメートが含まれる。
モダフィニル酸のエステル化をもたらすこのプロセス中で用いる低級アルキルハロホルメート（中でも、特にメチルクロロホルメート）は、従来技術である米国特許第４，９２７，８５５号明細書に記載されているジメチルスルフェートより毒性が少ない点が有利であり、同等以上の収率が与えられる。従って、この方法は、簡潔に用いられ、工業用途においてさらに好適である。
【００６６】
光学活性モダフィニル酸に関して、段階ｉｉ）中の低級アルキルホルメート及び塩基の等モル量の存在下で、この操作を実施することが好ましい。
有機塩基の使用が、特に好ましく、窒素含有塩基類の使用がさらに好ましい。
【００６７】
特に好ましい塩基として、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）に、特に言及することができる。
段階ｉｉ）中で用いる溶媒は、メタノール、エタノール又はプロパノール等の低級脂肪族アルコールであることが好ましく、メタノールが特に好ましい。
特別な態様に従い、段階ｉｉ）から得られるエステルを、氷水の添加によって晶出させる。
【００６８】
段階ｉｖ）中のエステルからアミドへの転化は、アンモノリシス（すなわちアンモニア処理）からなることが好ましい。
このような関係では、一般的に、過剰のアンモニアを用いて処理することが好ましい。
本発明の特に有利な別形に従い、気体状でアンモニアを用いる。
【００６９】
態様によっては、極性溶媒中、低級脂肪族アルコール類のようなプロトン性溶媒（メタノール又はエタノール等）中で、このアンモノリシス反応を実施することが好ましく、メタノールが特に好ましい。
段階ｉｉｉ）中の（＋）又は（−）モダフィニル酸エステル、及び段階ｉｖ）中の（＋）又は（−）モダフィニルを、それぞれ当業者に公知の通常の方法を用いて回収する。
【００７０】
他の観点に従って、本発明は、以下の各段階：
ａ．優先晶出法に従い、（±）−モダフィニル酸又はその塩類の光学異性体の２つを分割すること、
ｂ．前記分割された異性体をアミドに転換すること、
ｃ．得られたモダフィニル異性体を回収すること、
を含む、モダフィニルの光学異性体を調製する方法に関する。
好ましい態様に従って、段階ｂ）を次の２段階：
ｂ１）前記異性体を低級アルキルエステルに転換すること、
ｂ２）段階ｂ１）で得られた生成物をアミドに転換すること、
で実施する。
【００７１】
態様に従って、上述の条件の下、段階ｂ１）を、低級アルキルハロホルメート、アルコールおよび塩基の存在下で実施することが特に好ましい。
特に有利な態様に従って、クロロ蟻酸メチルエステル、塩基及びアルコールの存在下でｂ１）を実施し、そしてｃ１）が上述のようなアンモノリシスを含む場合、この方法（（±）−モダフィニル酸を、優先晶出によって分割する）によって、一般的に２５％オーダーの総合的な収率が生じる。このように、特にこの方法によって得られる（−）−モダフィニルの異性体の収率は、米国特許第４，９２７，８５５号明細書中で得られる収率よりも顕著に高い。
【００７２】
好ましい晶出技法は、実験室及び当産業で広く用いられる技法である。
この方法は、Ｒ及びＳと称する２つのキラル化合物の交互の晶出に基づき、溶媒Ａ中で、そして所与の温度範囲ＤＴにわたり、ラセミ混合物を形成する。これは、この温度範囲内で、溶液と熱力学的平衡にある２つの鏡像体の任意の混合物が、２つの結晶（それぞれの結晶が同一の配置を有する分子のみを含み、この配置は溶媒分子を含んでも（溶媒和物）、含まなくてもよい）を含むことを意味する。以下において、少なくとも温度範囲ＤＴの間でかつ溶媒Ａの場合、固体状態内の混和性がないようなラセミ混合物の存在が、確実に認められる。
【００７３】
２種のファクターが、光学的鏡像体の晶出に影響を及ぼし、一方は３成分の異種平衡に関連するパラメーターであり、そして他方は晶出の動力学に影響を与えるファクターである。
３成分の異種平衡に関連するパラメーターは：
− それぞれの温度で沈殿する固体種に関する晶出曲面のポジション、並びに具体的には温度に関連するラセミ体ｓ（±）及びその鏡像体ｓ（＋）＝ｓ（−）の安定相及び準安定相の溶解性、並びに溶解度比α＝ｓ（±）／ｓ（＋）、
− 固溶体、ラセミ化合物、ラセミ体の溶媒和物、活性な溶媒和物、及び晶出した固体の多形体の種類に関する安定領域及び準安定領域の範囲、
を含む。
【００７４】
晶出の動力学に影響を与えるファクターは：
− 実験者によって修正変更することはできない、分子相互間の結合に関連する結晶内部のファクター類、
− 実験者によって修正変更できる外部ファクター類；これらは、溶媒の性質、不純物の性質及び濃度、時間に関連して得る過飽和、温度範囲ＤＴ、撹拌の速度及び様式、結晶核の質量及び粒径、壁の効果等である、
を含む。
【００７５】
これら２種のファクターは、得られる相の純度、収率、及び分割操作の処理に直接影響を与える。ろ過の成否はまた、粒径スペクトル及び晶癖、懸濁液の粘度、溶媒の蒸気圧、それぞれの鏡像体の過飽和並びに準安定性の真のラセミ化合物の存在可能性によって決まる。これらの選択によって、鏡像体のラセミ化又は分子の分解の動力学にも影響が与えられる。
一対の鏡像体（Ｒ及びＳ）及び溶媒（Ａ）を含むそれぞれの配合物において、動力学に影響を与えるファクターは特定の種類である。
【００７６】
２種の好ましい晶出法を：
− 「シード化等温優先晶出法（Ｓｅｅｄｅｄ Ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ Ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）」に対しＳＩＰＣとして記述される一般的な方法、及びそれらの多温の別形、そして
− 「自動シード化多温プログラム化優先晶出法（Ａｕｔｏ−Ｓｅｅｄｅｄ Ｐｏｌｙｔｈｅｒｍｉｃ Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）」に対しＡＳ３ＰＣと称する方法、
に主に分類する。
【００７７】
ＡＳ３ＰＣ優先晶出法（自動シード化と称する）では、所望の異性体を生成するように、系そのものが系そのものの種結晶を生成するような条件下にこの系を置く。一方、ＳＩＰＣ法では、シーディングによってこれらの種結晶を導入する。この２種の方法を、以下でさらに詳述する。
ＡＳ３ＰＣ法を用いる優先晶出による分割法に関連するさらなる情報では、特に、Ｇ．Ｃｏｑｕｅｒｅｌ，Ｍ．−Ｎ．Ｐｅｔｉｔ及びＲ．Ｂｏｕａｚｉｚが著者の、ヨーロッパ特許明細書第０７２０５９５Ｂ１号明細書（１９９６年）、Ｅ．Ｎｄｚｉｅ，Ｐ．Ｃａｒｄｉｎａｅｌ，Ａ．−Ｒ．Ｓｃｈｏｏｆｓ及びＧ．Ｃｏｑｕｅｒｅｌが著者の、テトラヒドロンアシンメトリー、１９９７年、第８巻、第１７号、２９１３〜２９２０ページ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ， １９９７，８（１７），２９１３−２９２０）、Ｌ．Ｃｏｕｒｖｏｉｓｉｅｒ，Ｅ．Ｎｄｚｉｅ，Ｍ．−Ｎ．Ｐｅｔｉｔ，Ｕ．Ｈｅｄｔｍａｎｎ，Ｕ．Ｓｐｒｅｎｇａｒｄ及びＧ．Ｃｏｑｕｅｒｅｌが著者の、ケミストリーレターズ、２００１年、第４巻、３６４〜３６５ページ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，４，３６４−３６５）に、特に言及することができる。
【００７８】
特定の態様に従って、（±）−モダフィニル酸又はそれらの塩類の光学異性体を分割する方法は、シード化ＳＩＰＣ又はＳ３ＰＣ法であり、前記方法は次の各段階を含む：
ａ）温度ＴＤにおいて、モダフィニル酸の第一異性体のラセミ混合物の形のラセミ体の結晶を含む配合物を均一化すること、ここで規定ポイントＥ（濃度及び温度ＴＤの変数によって規定する）は希釈溶液の単相領域内に存在する、
ｂ）段階ａ）において調製された溶液を、初めの温度ＴＤから温度ＴＦまで急冷させること、
ｃ）冷却の間（例えば、ＴＬ〜ＴＦ）又は冷却が完了するときに（例えば、ＴＦ）、第一異性体の純粋な種結晶を用いて、段階ｂ）で得られる溶液をシーディングさせること、
ｄ）第一異性体の結晶を集めること、
ｅ）段階ｄ）内で実施する収集に由来する母液に、ラセミ混合物の形のラセミ体の結晶を添加すること、そして温度ＴＤまで加熱することによって新配合物を均一化すること、それにより、規定ポイントＥ’は溶媒、鏡像体（−）、鏡像体（＋）系のラセミ体の平面に関してＥと対称になり、前記ポイントＥ’は希釈溶液の単相領域内に存在する、
ｆ）段階ｅ）において調製された溶液を、初めの温度ＴＤから温度ＴＦまで急冷させること、
ｇ）第二異性体の純粋な種結晶を用いて、段階ｆ）で得られた溶液をシーディングすること、
ｈ）第二異性体の結晶を集めること、
ｉ）段階ｈ）内で作成された結晶収集に由来する結晶の母液に、ラセミ混合物の形のラセミ体の結晶を添加すること、そして初期規定ポイントＥを有する配合物の組成と同一の組成を得るため、温度ＴＤまで加熱することによって新配合物を均一化すること、
ｊ）次いで、第一及び第二の２つの異性体を得るために、各段階ａ），ｂ），ｃ），ｄ），ｅ），ｆ），ｈ）及びｊ）を繰り返すこと。
【００７９】
それぞれ、「ＳＩＰＣ」及び「Ｓ３ＰＣ」と記述することによって、これら２種の方法にしばしば言及する。そしてＳ３ＰＣ法は、明細書中でさらに詳細に記述するように、ＳＩＰＣの別形である。
以下では、本発明の目的において、
− ＴＦは、晶出の終わり及びろ過における温度を表し、３相領域にあり、
− ＴＬは、ラセミ体の均一化温度を表し、
− ＴＤは、始動混合物が均一溶液である始動温度を表し、
− 鏡像体は、異性体を表す。
【００８０】
優先晶出によって、（±）−モダフィニル酸又はこれらの塩の、これら２つの光学異性体を分割する方法は、ＡＳ３ＰＣ自己シード化法が好ましく、前記方法は次の各段階を含む：
ａ）モダフィニル酸の第一異性体のラセミ混合物の形のラセミ体結晶及び溶媒を含む配合物を作り出すこと、ここで規定ポイントＥ（濃度及び温度ＴＢの変数によって規定する）は、過剰の異性体の２相領域内に存在し、かつ飽和溶液と平衡にある、
ｂ）段階ａ）で調製する２相混合物に、温度冷却プログラミング関数を適用すること、このプログラミング関数は、溶液中に存在する第二異性体の自発的な核形成を防止しながら、母液がわずかに過飽和のままであり、結晶の形で存在する異性体の成長を促進する、
ｃ）段階ｂ）の結晶成長時間中の全ての時間にわたって、時間に関してわずかに増していく撹拌速度を採用すること、ここで、全ての時間において、その撹拌速度が、制御されていない核形成をもたらす過度に大きな剪断力の発生を防止しながら、第一異性体の成長を促進するためには充分に遅いが、均一な懸濁液を得て、そして第一異性体のそれぞれの微結晶周りの母液の一新をはかるためには充分に速い、
ｄ）第一異性体の結晶を集めること
ｅ）段階ｄ）で実施された収集に由来する母液に、ラセミ混合物の形のラセミ体の結晶を添加すること、そして規定ポイントＥ’が、溶媒、鏡像体（−）、鏡像体（＋）系に関するラセミ体の平面に関してＥと対称であり、前記ポイントＥ’が、第二異性体（過剰で、かつ飽和溶液と平衡に有る）の２相領域内に存在するように、熱力学的平衡を達成するのに必要な時間、新配合物を温度しきい値ＴＢまで導くこと、
ｆ）溶液内に存在する第一異性体の自発的な結晶核形成を防止しながら、結晶の形で存在する異性体の成長を促進するため、晶出中に母液がわずかに過飽和のままであるように、第二異性体を含む段階ｅ）で調製された２相混合物に、段階ｂ）と同じ冷却プログラミング関数を適用すること、
ｇ）段階ｆ）の結晶成長の全時間に渡って、時間に関してわずかに増加する撹拌速度を採用すること、ここで、全ての時間において、制御されない結晶核形成を生じさせる過度に大きな剪断力の生成を回避しながら、第二異性体の成長を促進するためには充分遅く、しかし均一な懸濁液を得て、そして第二異性体のそれぞれの微結晶周りの母液の一新をはかるのには充分速くなる、
ｈ）第二異性体の結晶を集めること、
ｉ）組成が初期配合物Ｅの組成と同じである配合物を得るため、段階ｇ）で実施した結晶の収集に由来する母液に、ラセミ混合物の形のラセミ体の結晶を添加すること、
ｊ）２つの異性体の第一体、次いで第二体を連続的に得るため、ａ），ｂ），ｃ），ｄ），ｅ），ｆ），ｇ），ｈ）及びｉ）の各段階を繰り返すこと。
【００８１】
以下では、本発明の目的において、ＴＨＯＭＯは、ラセミ体、第一異性体及び溶媒を含む配合物の均一化温度を表す。
【００８２】
このように、本発明に従うプロセスの段階ａ）において、１種以上の溶媒及び作用温度範囲の選択を、下記要件：
− ラセミ混合物を形成し、かつ任意のラセミ化合物が作用温度範囲で準安定である鏡像体であること、
− 充分に濃縮されるが、低粘度及び低蒸気圧である溶液であること、
− 加溶媒分解及びラセミ化がないこと、
− 溶媒和物が平衡状態で存在し、かつ分割可能な異性体の種類である場合に、溶媒和物に安定性があること、
を同時に満たすような様式で規定する。
【００８３】
本発明に従うプロセスの段階ａ）及び段階ｂ）において、初期懸濁液中に存在する多量のラセミ体の均一化に関して、温度ＴＢが温度ＴＬより高く、過剰の異性体に関するＴＨＯＭＯの変化と、ラセミ体ＸＬの一定濃度とに関する曲線から前記温度ＴＢを規定し、ここで、段階ａ）及び段階ｉ）に由来する第一異性体並びに段階ｅ）に由来する第二異性体の純粋結晶の質量が（それらの飽和溶液との平衡内において）、期待される収集物の、多くても５０％、好ましくは２５〜４０％で存在する。
【００８４】
本発明に従う方法の段階ｂ）及び段階ｆ）において、温度ＴＢ〜ＴＦに冷却するプログラミング関数（実験用アセンブリに適している）を、下記の通りに規定する：
− それぞれのサイクルのはじめにおいて、結晶の形で存在する異性体の晶出時間の全てにおいて、わずかな過飽和を達成し、このわずかな過飽和によって、穏やかな成長及び第二核形成を起こさせること、
− 最初に核を形成することなく、ＴＦにおいて他の異性体の過飽和の上限を達成させること、
− ラセミ体の添加の後に、段階ｄ）及び段階ｈ）において結晶収集物を得ること、そして段階ｅ）及び段階ｉ）において再補給することによって、サイクル操作の実施を可能とすること。
【００８５】
実は、全ての実験用アセンブリは、用いる混合物の過飽和キャパシティー及び撹拌効率に影響力を有するので、冷却プログラミング関数を、この方法を実施する状況に適合させなければならない。しかし、温度ＴＢ、温度に関連するラセミ体の溶解性、及びラセミ体ＸＬの一定濃度に関する過剰の異性体に関連するＴＨＯＭＯ曲線は、それら自体、実験用アセンブリとは完全に無関係である。
【００８６】
初期の過剰の異性体の２倍の収集を可能にしながら、最初に核を形成することなく安定な飽和溶液を得るために、この冷却プログラミング関数（温度と時間を関連付ける関数）は、ＴＬ〜ＴＦの部分を濃度ＸＬの溶液をＴＬ＋１℃からＴＦへ冷却すること（ＴＦはＴＬ−（ＴＨＯＭＯ−ＴＬ）より低い）によって定められ、そして前記冷却プログラミング関数は、ＴＢ〜ＴＬの部分をＴＬ＋１℃〜ＴＦで設定するように同一関数を外挿することによって定められている。
【００８７】
（±）−モダフィニル酸又はその塩類の好ましい晶出プロセスは、次の有利な特徴：
− 段階ａ）及び段階ｉ）において、飽和溶液と平衡にある第一異性体の純粋結晶の質量が、期待される収集量の約２５％〜４０％になり、５０％が上限になること、
− 段階ｅ）において、飽和溶液と平衡にある第二異性体の純粋結晶の質量が、期待される収集量の約２５％〜４０％になり、５０％が上限になること、
− 段階ｂ）及び段階ｆ）において、第一異性体及び第二異性体の析出に付随する熱放出を、温度プログラミング関数に組込むこと、
− 段階ｅ）及び段階ｉ）において、補助的な溶媒を添加すること、
− 段階ａ），段階ｅ）及び段階ｉ）において、添加する前に、添加されるラセミ混合物の形のラセミ体の純粋な結晶を、溶解段階を促進する前処理（粉砕及び分級、超音波処理、又は部分的な凍結乾燥等）にかけ；これらの処理はまた、結晶生成のため大きな表面積を生成することができる微細結晶を用意するためである、
− 分割を含む段階ａ），段階ｅ）及び段階ｉ）において、段階ｃ）及び段階ｇ）と比較して、撹拌速度が速いこと、
を、単独又は組み合わせで有する。
【００８８】
ＡＳ３ＰＣ法を実施するために必要な異種平衡データに加え、これらの各操作はまた、可調の動力学的制約（特に、冷却関数）に従い、そしてこれらの制約類はそれぞれの溶媒／異性体の組み合わせに特有なものである。
一態様に従い、ＳＩＰＣ法、Ｓ３ＰＣ法又はＡＳ３ＰＣ法の、段階ａ）中で用いる溶媒は、無水又は変性エタノール、場合によっては有機若しくは無機塩基との混合物中のエタノール、又はエタノール中のラセミ体の溶解性を向上することができる１種以上の溶媒との混合物中のエタノールである。
【００８９】
別形として、ＳＩＰＣ法、Ｓ３ＰＣ法又はＡＳ３ＰＣ法の段階ａ）中で用いる溶媒は、２−メトキシエタノール又はメタノール、場合によっては有機若しくは無機塩基と混合物中の２−メトキシエタノール又はメタノール、及び／又はエタノール中のラセミ体の溶解性を向上することができる１種以上の溶媒と混合した２−メトキシエタノール又はメタノールである。
特に有利な態様において、ＳＩＰＣ法、Ｓ３ＰＣ法又はＡＳ３ＰＣ法の段階ａ）中で用いる溶媒は、エタノール、２−メトキシエタノール又はメタノールである。（±）−モダフィニル酸において、ろ過温度ＴＦは、好ましくは０℃〜４０℃に存在する。
【００９０】
エタノールの場合において、温度ＴＦは、好ましくは０℃〜２５℃に存在し、１８℃又は１７℃に近いことがさらに良い。
２−メトキシエタノール又はメタノールの場合では、温度ＴＦは、好ましくは２０℃〜３５℃で存在し、そして特に３０℃に近い。
好ましくは、段階ａ）中のラセミ混合物の濃度は、２〜５０質量％、さらに好ましくは２〜３０質量％、そしていっそう好ましくは、エタノールの場合、５．９６質量％、２−メトキシエタノールの場合、１５．９９質量％、メタノールの場合、２５．７０質量％に近い。
【００９１】
このような関係において、段階ａ）中の異性体は、１〜５０質量％、さらに好ましくは１〜２０質量％、そしていっそう好ましくは、エタノールでは１１質量％、２−メトキシエタノールでは８質量％、メタノールでは１０％に近いことがもっとも好ましい。
ＳＩＰＣ及びＳ３ＰＣにおいて、温度ＴＤ（始動混合物が均一溶液である温度）は、濃度によって決まり、そして溶媒が還流下にある場合には、一般的に３５°〜５０℃に存在する。温度ＴＤ〜ＴＦへの冷却は、単相領域内のままでいるように非常に早く、そして好ましくは２０分以内に、例えば急冷によって実施される。
【００９２】
ＡＳ３ＰＣ法の好ましい態様に従い、温度ＴＢは、温度ＴＬ〜温度ＴＨＯＭＯに存在する。温度ＴＢは、特に２５℃〜５０℃に存在することができる。
例の目的であるが、エタノールの場合、過剰の異性体が１１質量％に近いとき、ＴＢは好ましくは２５℃〜４０℃、特に３０．１℃〜３６．２℃、そしてさらに好ましくは３３．５℃又は３１．５℃の近くに存在する。
【００９３】
２−メトキシエタノールの場合、過剰の異性体が８質量％に近いとき、ＴＢは好ましくは３５℃〜５０℃、特に３９．１℃〜４７．９℃、そしてさらに好ましくは４１℃の近くに存在する。
メタノールの場合、過剰の異性体が１０質量％に近いとき、ＴＢは好ましくは４０℃〜５５℃、特に４５．１℃〜５３．９℃、そしてさらに好ましくは４６．５℃の近くに存在する。
【００９４】
大きくするために集めた所望の異性体結晶の平均質量に対して充分に長いが、他の異性体が晶出することを防ぐためには充分に短い時間内で、段階ｂ）内のＴＢ〜ＴＦへの冷却を実施することがもっとも好ましく、このようにして高い光学純度（特に８５％より大きい純度）を得る。ろ過の正確な時機を決定するため、一般に偏光計を用いて、冷却を監視する。冷却を５０〜７０分間行うことが好ましく、エタノール溶媒を用いる場合には６０分間かけることがさらに好ましい。
【００９５】
同様に、ＳＩＰＣ法、ＡＳ３ＰＣ法及びＳ３ＰＣ法に関する温度ＴＦにおける平坦域の長さは、集められる所望の異性体結晶の大きな質量を可能にするのに充分に長いが、所望の異性体のように、他の異性体が同時に晶出することを防ぐようにあまり長すぎないことが好ましく、そのようにして高い光学純度を得る。
好ましい態様に従って、ＴＦの温度平坦域長は、１５〜６０分間存在し、約６０分間存在することが好ましい。
【００９６】
当業者は、ＳＩＰＣ法、ＡＳ３ＰＣ法及びＳ３ＰＣ法で用いる反応容器のタイプに撹拌速度を調節することができるであろう。表示の目的ではあるが、２リットル又は１０リットルの反応容器において、媒体を撹拌する速度を１５０〜２５０ｒｐｍに保つことができる。
特に有用な様式において、これらの優先晶出法によって、光学分割剤を用いて得られる収率より非常に高い収率で、モダフィニルの光学異性体（特に、左旋性異性体）を分割することが可能である。得られる収率は、（＋）若しくは（−）の光学異性体に対し、一般的に９０％以上のオーダーであるか、又はラセミ体に対し、４５％以上のオーダーである。
【００９７】
ＡＳ３ＰＣ法、ＳＩＰＣ法、又はＳ３ＰＣ法
上述のＡＳ３ＰＣ法及びＳＩＰＣ法を、下記に記述する。
３成分の異種平衡：Ｒ鏡像体及びＳ鏡像体、並びに溶媒Ａ
例えば、Ｊ．Ｅ．Ｒｉｃｃｉによる著作（Ｅｄ．Ｄｏｖｅｒ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６６，Ｔｈｅ Ｐｈａｓｅ Ｒｕｌｅ ａｎｄ Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）によって、３成分系の異種平衡の一般的なケースが論じられている。以下の記述を、３成分系、Ａ（キラル溶媒）、Ｒ及びＳ（用いる温度領域内で、ラセミ化できない異性体）の特定観点に限定する。これらの観点は、様々な優先晶出法の理解に必要となる。
【００９８】
溶媒の特別な役割を示すため、濃度平面に対して軸垂線上に温度をプロットした直角二等辺三角形の断面を有する直角柱によって、この３成分系を表すことができる。
【００９９】
２つの異性体に関する熱力学変数：非キラル溶媒中の溶解性、Ｔｆ、ΔＨｆ等が同一であるという事実は、領域表示が、図１中でＡ−ＴＳ−Ｔの垂直面（光学不活性な混合物を含む）に関して対称であるという結論を有することとなる。この系の初期の記述を支援するために、次の簡略化を行う：
− 所与の配合中で、晶出物が純粋成分である唯一の相であること（鏡像体の場合、ラセミ化合物、溶媒和物、及び多形体がないこと）、
− 固体状態において、独立成分相互間の混和性がゼロであること、
− この溶媒が、鏡像体の融点よりもかなり低い融点を有すること、
− 用いる温度範囲において、鏡像体の溶解性が、溶液中の他の存在によって影響を受けず（Ｍｅｙｅｒｈｏｆｆｅｒの法則を守る）、溶解性は、α＝２の値を有する比で表せること。
【０１００】
温度の関数としての３成分平衡の表示
図１は、次の相の領域を示す：
− 希釈溶液（φ＝１）における単相領域、
− ２相領域（φ＝２）の境界を示す成分における２つの晶出曲面。
溶媒の析出に関する曲面をＡ付近に制限する。というのは上述の条件に従って、溶媒成分の融点は、他の成分の融点よりもかなり低いからである。
− ２成分の共晶点から生ずる、３種の単変式曲線（φ＝３）又は共晶谷形状、
− ３成分が晶出する、Ｔε（φ＝４）における３成分共晶不変点。
【０１０１】
図２は、ＴＤ及びＴＦにおける図１中に表示する３成分の２種の等温断面を、重ね合わせ様式で示す。それぞれの温度において、この断面は、以下の表に詳述するような４つの領域からなる。
【０１０２】
【表１０】
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【０１０３】
等値断面ＲＹＴ
図３は、熱力学的にある程度の平衡にある３成分溶液の冷却によって、晶出の理解に対する基本となる等温断面Ｒ−Ｙ−Ｔを示し、この断面は、ＳＩＰＣ、別形及びＡＳ３ＰＣの次の非平衡法にも必要である。この平面は、以下の関係を満たす点の幾何学的な軌跡である：
ＸＡ／ＸＳ＝（１−Ｙ）／Ｙ＝一定、そしてＸＡ及びＸＳには、溶媒及び鏡像体Ｓの質量による比率をあてる。
【０１０４】
図３において、以下の点が分かる：
− ３成分溶液の単相領域、
− 鏡像体Ｒに関する溶液線、この曲線は、図２中でＲ−Ｙ平面と、鏡像体Ｒの組成に関する晶出曲面との交差を表している。この安定平衡曲線は、鏡像体Ｒの融点（示されていない）で生じ、そしてポイントＬ（ラセミ混合物に関する３成分共晶谷形状の一部を形成する）によって低温面との境界が示されている。この後者の曲線及びＴＬにおける円錐に似た形の線（ＴＬにおける水平線分）が、Ｒ体結晶を加えた飽和溶液の２相領域の境界である。曲線は、準安定性である同じ鏡像体Ｒに対する溶解性曲線を通って、下にある３相領域へと伸びる（破線）。
− ３相領域：飽和溶液を加えたＲ体結晶及びＳ体結晶。この領域は、頂部がＲに関する円錐に似た形の水平線によって、そして底部が３成分共晶不変平面によって、左側が鏡像体Ｓに関連する円錐に似た形状の一本の線Ｌｍによって境界を示されている。
− 頂部において２相領域（飽和溶液＋Ｓ体鏡像体）との境界を示す、鏡像体Ｓに関する晶出曲面の線ＫＬ。この領域は、Ｓに関する２つの円錐に似た形の線：ｇｍ及びＬｍによって低い部分との境界を示している。Ｒ２に対する準安定溶解性曲線に関するＳに対する円錐に似た形の第２線Ｌｍ（ＥＬの延長）の位置を、溶解度比αに関するＦ１及びＦの近い位置に関して、以下で論じるつもりである、
− ３種の晶出された成分Ａ，Ｒ及びＳが存在する、温度Ｔεにおける３成分不変点。
【０１０５】
冷却及びわずかに過剰の異性体を有する３成分溶液の熱力学的なある程度の平衡を伴った変化
以下において、この系に関する全体的なポイント（すなわち、混合物の全体的な組成を表すポイント）は、図２及び図３中のポイントＥを通る垂直線上に存在することを要し、その正確なポイントは温度（又は水準）によって規定される。次の温度範囲のみを考慮に入れる：
− ＴＤ：初期混合物が均一溶液である温度、そして
− ＴＦ：晶出の終わり及びろ過における温度、ここで、この温度は３相領域内に存在する。
【０１０６】
この全体的な組成物Ｅは、総質量Ｍｔを形成する鏡像体Ｒの質量Ｍによって、わずかに濃厚にされているラセミ体溶液に対応する（過剰の異性体Ｒ−Ｓ／Ｒ＋Ｓは、一般的に４％〜９％で存在する）。混合物を規定する全体的なポイントＥが、一又は複数の相が平衡で存在する領域に到達すると、非常にゆっくりとした冷却及び一又は複数の固相のシーディングによって、平衡状態を得る。
【０１０７】
初期温度ＴＤにおいて溶液は均一である。連続冷却時に、次のものを得る：
− ＴＨＯＭＯ〜ＴＬにおける鏡像体Ｒ単体の晶出、同時に溶液ポイントが、鏡像体Ｒに関する溶解度曲線上を移動（等値断面Ｒ−Ｙ内のＴＨＯＭＯ水準のポイントＥからポイントＬへ）する。ポイントＬにおいて、飽和溶液と平衡にある鏡像体Ｒの質量Ｍは、Ｍｔ（ＸＥ−ＸＬ／１−ＸＬ）＝Ｍによって与えられ、初期溶液（図３）中に存在する過剰の異性体に該当し、ポイントＬ，Ｅ，及びＲの横軸は、組成，及び１に該当する（図３）。
− ＴＬから、この溶液ポイントは、図２に示されるラセミ体組成溶液を含む一定勾配の線に沿って、ＬからＩＦへ移動し、そして図３中の等値断面Ｒ−Ｙを通り過ぎ、次いでＲ体結晶及びＳ体結晶を、同時にかつ等量析出する。
平衡状態下において、ＴＬ未満の温度で分割を実施することはできない。
【０１０８】
ＳＩＰＣプロセスに従う一般的な制御により分割する場合の溶液の変化
過剰の第一鏡像体の晶出
前述の溶液Ｅを、温度ＴＤで均一化する（図４及び図５）。溶液Ｅを過飽和にするため、晶出を一切生じさせずに温度ＴＦまで急冷させる。次いで、熱力学的平衡にないこの溶液を、過剰の鏡像体と同一のキラリティーを有する非常に純粋な鏡像体Ｒの種結晶を用いてシード化する。鏡像体Ｒの等温晶出を設定し、そして溶液を表示するポイントが断面Ｒ−Ｙ−Ｔ内を、Ｅから水準ＴＦ（ろ過を早急に実施するＦと、第一の同一延長上にある）まで移動する。回収する鏡像体Ｒの質量は、２Ｍ又はさらにＭｔ（ＸＥ−ＸＦ／１−ＸＦ）に等しい。
【０１０９】
第二鏡像体の晶出、操作のサイクル
このように、上記基本操作により、鏡像体Ｓに富む溶液Ｆが生じる。質量２Ｍのラセミ体（回収した鏡像体質量に等しい）を添加すること、及びこの混合物を温度ＴＤまで加熱することによって、垂直面Ａ−（ＲＳ）−Ｔに関してＥに対称な、均一溶液Ｅ’を得る。質量２Ｍの鏡像体Ｓを得ることができるこのプロセスを、それ自体、この中央平面に関連する上記の対称移動によって表すこともできる。そして、次の操作：
− 温度ＴＤで均一な溶液Ｅ’を、第一にＴＦまで冷却すること、そして、
− 鏡像体Ｓの非常に純粋な種結晶を用いてシード化し、この鏡像体の成長によって、水平線分Ｅ’Ｆ’（水準ＴＦにおいて）上の溶液を表すポイントを移動させること、
− 溶液ポイントがＦ’と同一である場合、この溶液をろ過し、そして質量２Ｍの鏡像体Ｓを与えること、
− 質量２Ｍのラセミ体をさらに添加し、さらにＴＤまで加熱した後、均一溶液を再度得ること、そしてその表示ポイントは、水準ＴＤにおける初期ポイントＥと同一であること、
− このプロセスの残部として、この操作サイクルを単に繰り返すこと、
を順に実施する。
【０１１０】
ＳＩＰＣ法の別形
各文献（Ａｍｉａｒｄ，Ｇ．，１９５６，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．４４７，Ｃｏｌｌｅｔ，Ａ．，Ｂｒｉｅｎｎｅ，Ｍ．Ｊ．，Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．，１９８０，Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ８０，３，２１５−３０，Ｎｏｇｕｃｈｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，１９６８，ｐａｔｅｎｔ ＧＢ １ １９７ ８０９）は、上記の一般的なスキームに基づく；この文献中に明白である主な変形点を以下のように分類する：
ａ）過剰の鏡像体の最初の自発的な核形成、
（±）−トレオニンを分割する場合（Ａｍｉａｒｄ，Ｇ．，１９５６，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．４４７）、過剰の鏡像体の最初の核形成が、過飽和の均一溶液中で自発的に起きる。全体の組成を表すポイントＥが３相領域内に存在し、かつこの溶液を撹拌しない場合に、最初の核形成が起きる（Ｃｏｌｌｅｔ，Ａ．，Ｂｒｉｅｎｎｅ，Ｍ．Ｊ．，Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．，１９８０，Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ８０，３，２１５−３０）。
ｂ）冷却中のシーディング（Ｓ３ＰＣ）、
このプロトコルは、このプロセスがＳＩＰＣとは異なる場合に、文献（Ｎｏｇｕｃｈｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，１９６８，ｐａｔｅｎｔ ＧＢ １ １９７ ８０９）中に最もよく見出されるプロセスの１種である。引用する手順相互間に違いがあるものの、それでも次の一般的なブロードラインを認識することができる：
− ＴＤから、ＴＬ未満だがＴＦより高い温度まで均一溶液を冷却すること、
− 過剰の鏡像体と同一のキラリティーの種結晶を用いて３相領域に存在する過飽和均一溶液をシーディングすること、
− ＴＦまで冷却すること。一部の場合では、正確な温度プログラミングにより、後者の段階を制御する（Ｎｏｇｕｃｈｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、１９６８、ｐａｔｅｎｔ ＧＢ １ １９７ ８０９）。
【０１１１】
これらのプロトコルを、合わせて「シード化多温プログラム化優先晶出法（Ｓｅｅｄｅｄ ｐｏｌｙｔｈｅｒｍｉｃ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）」に対する「Ｓ３ＰＣ」と同一用語の下に分類することができる。しかし、温度プログラミングは存在しないか、又は冷却の第２段階に限定される。
【０１１２】
本発明に従うＡＳ３ＰＣ法に関連する、プログラム制御及び自己シード化により分割する場合の溶液ポイントの変化
一般的な方法及びＡＳ３ＰＣ法間のより良い比較を達成するために、前記の場合と同一になるように、図６及び図７内で、初期ポイントＥを任意に選択する；しかし、次の例で明らかにするＡＳ３ＰＣ法によって、平面Ａ−（ＲＳ）−Ｔからさらに離れ、そして大過剰の異性体を伴うポイントＥを選択することと、このように、それぞれの操作において結晶収集量を向上させることとが可能となる。
【０１１３】
過剰の第一鏡像体の晶出
このプロセスの最初において、そして一般的なプロトコルに反して、全体（溶液を加えた結晶）を、均一ではないが温度ＴＢまで昇温させる。次いで、この初期溶液は、過剰の異性体結晶と平衡状態になる（例えば、図７中のＲ）。それゆえ、溶液（ＳＥ）及び全体（Ｅ）を表す各ポイントは、本プロセスの最初から同一ではない。この２相混合物は、種結晶の添加なしで温度低下関数のプログラムに従う。溶液を表すポイントによって、冷却の動力学によって決定する曲線ＳＥＦ（平面Ｒ−Ｙ−Ｔ内に含まれる）が記述される（図７）。正確に調節した動力学を用いると、過剰の異性体結晶の成長が最初に生じ、その後、晶出は、第二核形成を加えた成長の同時支配の方向に進んでいく。溶液を表すポイントがポイントＦに到達した場合、ろ過を実施し、２Ｍの質量の鏡像体Ｒの結晶を回収する。
【０１１４】
第二鏡像体の晶出、操作のサイクル性
質量２Ｍのラセミ体を添加することと、温度ＴＢまで加熱することとによって、ポイントＦ（上記母液に対応する）からポイントＥ’（垂直面Ａ−（ＲＳ）−Ｔに関して、Ｅに対称である）まで移動する。次いで、過剰の異性体は、過剰の鏡像体結晶及び飽和溶液を含む２相領域に位置することで恩恵を受ける。はじめに、Ｆ〜Ｅ（Ｆ’からＥとして）の推移の間に添加されるラセミ体を、２つの鏡像体（さらに具体的には少ない方の鏡像体）の溶解段階を促進するように、かつこのように過剰の方の鏡像体の多数の結晶（一般的方法中で、添加する種結晶の役割を有する）の形成を可能とするように、粉砕及び分級することができる。
【０１１５】
飽和溶液Ｓ’Ｅ（平面Ａ−（ＲＳ）−Ｔに関して、ＳＥに対称である）は、同一の冷却関数に従う。冷却の最初から存在する結晶が成長して、次いで成長＋第二核形成の二つの機構に参加することになる。それゆえ、最初の晶出の場合のように、シーディングは必要ない。
この間、溶液を表すポイントは、２等分平面Ａ−（ＲＳ）−Ｔに関して対称である等値断面Ｓ−Ｙ’−Ｔの平面内に含まれる曲線ＳＥ’Ｆ’に沿って、移動する。
【０１１６】
この溶液がＦ’に置かれる表示ポイントに到達した場合、ろ過を行い、粉砕及び分級したラセミ体の２Ｍの質量を集め、次いで温度をＴＢまで上げ、次いで開始平衡における２相混合物がもたらされる。
このプロセスの継続は、鏡像体Ｒ及び鏡像体Ｓの結晶を交互にもたらす操作のこのサイクルを繰り返すことから成る。
【０１１７】
ＡＳ３ＰＣプロセスを実施するのに必要な条件
ａ）各光学異性体の等モル混合物は、温度範囲ＴＢ〜ＴＦ内で用いる溶媒中でラセミ混合物（純粋な鏡像体又は溶媒和物）を生成する；しかし、準安定なラセミ化合物の存在は不利な条件とはならない。
ｂ）分割される分子は、この溶媒中及びＴＢ〜ＴＦで用いる温度範囲内で安定である。
ｃ）３成分平衡温度ＴＬ及びＴＨＯＭＯを決定する必要がある。温度ＴＬは、ラセミ体が溶液中で任意の過剰の異性体なく溶解する温度である。一度、ＴＬを決定すると、温度ＴＨＯＭＯは、溶液の均一化温度に該当することとなる。それは、当初の過剰の異性体、並びにＴＬにおけるラセミ体及び鏡像体の溶解度比αによって決まる。ＴＬ〜ＴＦの溶液の過飽和キャパシティーの知見も必要であり、冷却の動力学、撹拌の形態、容器の性質、及び過剰の鏡像体結晶の粒径によって決まる。第一次近似に対し、同様の動力学を用いてＴＬよりわずかに高い温度から冷却された均一ラセミ化合物の溶液Ｌ中において、最初の結晶核形成によって結晶が出現する時間が、これらの実験条件下でラセミ混合物によって許容される過飽和キャパシティーの兆候をもたらすこととなる。この操作方法を、例として考慮に入れる。
ｄ）温度ＴＢにおいて溶液中に分散された（所与の粒径の）ラセミ体の既知質量の溶解の動力学の知見。この時間を見出すのに、何点かの試験で充分であろう。
以下において、本発明の非限定的な具体的な説明の目的で、各例及び各図を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０１１８】
【図１】図１は、温度及びそれぞれの成分に対する晶出曲面、並びに二重に飽和した溶液（単変式曲線）の組成物に関連し、溶媒Ａ−鏡像体Ｒ−鏡像体Ｓの３成分系の透視図であり；この図は、温度ＴＤ及びＴＦにおける等温曲線と、４相を含む温度Ｔεにおける３成分共晶平面を示している。
【０１１９】
【図２】図２は、ＴＤ及びＴＦにおける平衡濃度の平面上の、並びに等値断面ＲＹの線表示の投影図であり、ここで、ポイントＥは、鏡像体Ｒ（同一の鏡像体を沈殿させる）をわずかに過剰にした初期混合物の組成物を表している。
【０１２０】
【図３】図３は、過剰の鏡像体に関する組成物ポイント及び初期溶液ポイントＥを含む、図２中の等値垂直断面ＲＹであり、ここで、平衡時及び冷却中の組成ＸＥの混合物に対する溶液ポイントの経路（太線として）を示す。Ｔ＜ＴＬの場合、この溶液ポイントはこの断面内に入ってこない。
【０１２１】
【図４】図４は、温度ＴＦにおける等温制御と、ＳＩＰＣ法に従うシード化とによる交互の分割の間の、溶液ポイントの経路（太線として）の濃度平面上の投影図である。
【０１２２】
【図５】図５は、等温制御（ＴＦに関する）及びＳＩＰＣ法に従うシード化の間のＥ〜Ｆへの溶液ポイントの経路（太線として）を具体的に説明し、かつ図４中の直線ＲＹを含む垂直等値断面である。
【０１２３】
【図６】図６は、自己シード化多温プログラム化プロセス（ＡＳ３ＰＣ）を用いて分割する場合の、溶液ポイントの経路（太線として）の濃度平面上の投影図である。
【０１２４】
【図７】図７は、本発明に従う自己シード化多温プログラム化プロセス（ＡＳ３ＰＣ）によって分割する間、ＳＥからＦへの溶液ポイントの経路（太線として）を具体的に説明し、かつ図６中の直線ＲＹを含む、垂直等値断面である。
【０１２５】
【図８】図８は、自己シード化多温プログラム化プロセス（ＡＳ３ＰＣ）による分割の間、溶液ポイントの経路（太線として）の濃度平面上の投影図であり、そして関係式ｓ（±）＜２−αを証明するものである。 これらの図中に具体的に説明する、等値及び全ての等温断面は、質量率として表す組成物の変数を有する。
【０１２６】
【図９】図９は、モダフィニルの左旋性異性体及び右旋性異性体のそれぞれの形態ＩＩに対応して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルを示している（回折計：Ｍｉｎｉｆｌｅｘ Ｒｉｇａｋｕ（Ｅｌｅｘｉｅｎｃｅ））。
【０１２７】
【図１０】図１０は、モダフィニルの左旋性異性体及び右旋性異性体のそれぞれの形態ＩＩＩに対応して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルを示している（回折計：Ｍｉｎｉｆｌｅｘ Ｒｉｇａｋｕ（Ｅｌｅｘｉｅｎｃｅ））。
【０１２８】
【図１１】図１１は、モダフィニルの左旋性異性体及び右旋性異性体のそれぞれの形態ＩＶに対応して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルを示している（回折計：Ｓｉｅｍｅｎｓ ＡＧ）。
【０１２９】
【図１２】図１２は、モダフィニルの左旋性異性体及び右旋性異性体のそれぞれのジメチルカーボネート溶媒和物に対応して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルを示している（回折計：Ｓｉｅｍｅｎｓ ＡＧ）。
【０１３０】
【図１３】図１３は、モダフィニルの左旋性異性体及び右旋性異性体のそれぞれのアセトニトリル溶媒和物に対応して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルを示している（回折計：Ｓｉｅｍｅｎｓ ＡＧ）。
【０１３１】
【図１４】図１４は、モダフィニルの左旋性異性体及び右旋性異性体のそれぞれの形態Ｖに対応して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルを示している（回折計：Ｂｒｕｋｅｒ ＧＡＤＤＳ）。
【０１３２】
【図１５】図１５は、モダフィニルの左旋性異性体及び右旋性異性体のそれぞれの酢酸溶媒和物に対応して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルを示している（回折計：Ｂｒｕｋｅｒ ＧＡＤＤＳ）。
【０１３３】
【図１６】図１６は、モダフィニルの左旋性異性体及び右旋性異性体のそれぞれの非晶形に対応して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルを示している（回折計：Ｂｒｕｋｅｒ ＧＡＤＤＳ）。
【実施例】
【０１３４】
（−）−モダフィニル異性体及び（＋）−モダフィニル異性体のそれぞれの結晶形態の調製
一般
モダフィニルの各異性体の新しい結晶形態を、粉末Ｘ線回折スペクトロスコピーによって特徴づけ、このスペクトロスコピーによって、試験される結晶形態特有のデジタル識別特性が付与され、そしてこのスペクトロスコピーを、モダフィニルの非晶質異性体及びモダフィニル異性体の他の任意の結晶形態から識別するために使用ができる。
【０１３５】
Ｘ線回折データを測定した：
− ニッケルでフィルターしたλ＝１．５４０ÅのＣｕ線（４０ＫＶの加速速度、管電流４０ｍＡ）と、及び測定中の試料の回転（角度：速度０．０４°［２θ］・ｓ−１において３〜４０°［２θ］、刻み幅を０．０４°とし、優先のオリエンテーションを用いた試料の調製）とを用いる、Ｘ線粉体回折計としてのＤ５００５システム（Ｓｉｅｍｅｎｓ ＡＧ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ，Ｅｖａ５．０データ解析法）。
− Ｃｒ線、３０ＫＶの加速速度、１５ｍＡの管電流、及び測定中の試料の回転（角度：速度０．０５°［２θ］・ｓ−１において３〜８０°［２θ］、刻み幅を０．１°とし、優先のオリエンテーションを用いた試料の調製）を用いる粉末Ｘ線回折計としてのＭｉｎｉｆｌｅｘ Ｒｉｇａｋｕ（Ｅｌｅｘｉｅｎｃｅ）システム。
− 「ハイスターエリア」検出器を備え、そしてプレート分析のため９６ウェルを備える、粉末Ｘ線回折計（Ｂｒｕｋｅｒ，ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）としてＧＡＤＤＳシステムの使用。３〜４２°の２θ角の範囲内で、室温において、ＣｕＫａｌｐｈａＣｕ線を用いた分析を実施した。５０〜２５０秒の露光時間を用いて、２θ角の値の２つの領域間（３°≦２θ≦２１°及び１９°≦２θ≦４２°）で、それぞれのウェルの回折スペクトルを収集する。
【０１３６】
もちろん、強度値は、サンプル調製、アセンブリ、及び測定機器に関連して変化することがある。２θの測定は、測定機器に関連する変動によっても影響を受けることがあり、対応するピークは、装置に従って±０．４°〜±０．２°ので変化することがある。また、当業者は、回折スペクトルに関する本質的なデータを構成する利用可能な面格子間隔を有することを評価するであろう。ブラッグの関係式を満たす場合、ブラッグの関係式（２ｄｓｉｎθ＝ｎλ、ここでｄ＝格子間間隔（Å）、λ＝Ｃｕ線の波長、θ＝結晶の回転角（度））を用いて、格子間間隔を計算する。
【０１３７】
◆例１〜１０：（−）−モダフィニル及び（＋）−モダフィニルの形態Ｉの調製
・例１
ａ）還流下及び表１に詳述する実験条件下で、モダフィニルのｌ−異性体を、極性溶媒：メタノール、無水エタノール、３％の水を含む無水エタノール、トルエン（２．５％）で変性しそして３％の水を含むエタノール、及び水に溶解した。
【０１３８】
【表１１】
0005497680.tif 000013
【０１３９】
３０分間、氷水浴中に浸すこと（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）によって急冷させた後、この媒体をろ過し、次いで３５℃において乾燥炉中で乾燥させた。晶出生成物を、モダフィニルのｌ−異性体の形態Ｉの多形体として、その粉末Ｘ線回折スペクトルによって同定した。
ｂ）モダフィニルのｄ−異性体（５５５ｇ）を、トルエン（２Ｌ）で変性したエタノール及び水（０．１Ｌ）の混合物中で、例１ａと同一の実験条件下で処理し、その粉末Ｘ線回折スペクトルによって同定されるような多形体Ｉに晶出させ、収率は９１％であった。
【０１４０】
・例２：アセトンからの再晶出
ａ）２ｇの（−）−モダフィニルを、コンデンサー、温度計及びスターラーを備える三口フラスコ中で、アセトン中（２０ｍＬ）で懸濁させた。この混合物を還流下で加熱した。（−）−モダフィニルが完全に溶解するまで、約５６℃において３０分間、反応混合物を撹拌した。次いで、この溶液を撹拌しながら、−０．５℃／分の速度で１０℃まで徐冷した。反応混合物をろ過し、そして得られた固体を乾燥し、そのＸ線回折スペクトルによって同定される（−）−モダフィニルの形態Ｉがもたらされた。収率は６２％であった。
ｂ）（＋）−モダフィニルに同一の実験条件を適用し、同一のＸ線回折スペクトルを取得した。
【０１４１】
・例３：メタノールからの再晶出
ａ）１ｇの（−）−モダフィニルを、メタノール中（７ｍＬ）に添加し、（−）−モダフィニルが完全に溶解するまで、還流下で加熱した。１℃において水を６ｍＬ添加することによって、この反応混合物を沈殿させた。この懸濁液を連続して１分間撹拌し、次いで、ガラスろ過器（Ｎｏ．３）上でろ過した。分割した固体を乾燥し、そのＸ線回折スペクトルによって同定される（−）−モダフィニルの形態Ｉがもたらされた。収率は５５％であった。
ｂ）（＋）−モダフィニルに同一の実験条件を適用し、同一のＸ線回折スペクトルを取得した。
【０１４２】
・例４：メタノールからの再晶出（第二例）
ａ）２．５ｇの（−）−モダフィニルを、９０ｍＬのメタノール中に添加し、（−）−モダフィニルが完全に溶解するまで、還流下で加熱した。透明な溶液に、１℃において水を２００ｍＬ添加し、そして１０分間撹拌を続けた。この反応混合物をろ過し、そして回収した固体を乾燥し、そのＸ線回折スペクトルによって同定される（−）−モダフィニルの形態Ｉがもたらされた。収率は７８％であった。
ｂ）（＋）−モダフィニルに同一の実験条件を適用し、同一のＸ線回折スペクトルを取得した。
【０１４３】
・例５：１，４−ジオキサンからの再晶出
ａ）２０ｍＬの１，４−ジオキサンを５０ｍＬのフラスコに入れ、そして還流下に置いた。飽和に達するように２ｇの（−）−モダフィニルを添加した；棒磁石によって撹拌した（３００ｒｐｍ）。（−）−モダフィニルの全体の溶解の後、２０℃まで、−０．５℃／分の冷却勾配を用い、全体を冷却させた。得られた結晶をガラスろ過器上でろ過し、そのＸ線回折スペクトルによって形態Ｉとして同定した。収率は５１％であった。
ｂ）（＋）−モダフィニルに同一の実験条件を適用し、同一のＸ線回折スペクトルを取得した。
【０１４４】
・例６：オルト，パラ及びメタ−キシレンからの再晶出
ａ）１８０ｍＬのオルト，メタ及びパラキシレンを２５０ｍＬのフラスコに入れ、そして還流下に置いた。飽和に達するように０．５ｇの（−）−モダフィニルを添加した；棒磁石によって撹拌した（３００ｒｐｍ）。（−）−モダフィニルの全体の溶解の後、１５℃まで、−０．５℃／分の冷却勾配を用い、全体を冷却させた。得られた結晶をガラスろ過器上でろ過し、そのＸ線回折スペクトルによって形態Ｉとして同定した。収率は２６％であった。
ｂ）（＋）−モダフィニルに同一の実験条件を適用し、同一のＸ線回折スペクトルを取得した。
【０１４５】
・例７：エチルアセテートからの再晶出
ａ）１００ｍＬのエチルアセテートを２５０ｍＬのフラスコに入れ、そして還流下に置いた；飽和に達するように２ｇの（−）−モダフィニルを添加した；棒磁石によって撹拌した（３００ｒｐｍ）。（−）−モダフィニルの全体の溶解の後、２０℃まで、−０．５℃／分の冷却勾配を用い、全体を冷却させた。得られた結晶をガラスろ過器上でろ過し、そのＸ線回折スペクトルによって形態Ｉとして同定した。収率は６６％であった。
ｂ）還流下で、（＋）−モダフィニル（３ｇ）を、エチルアセテート中（１００ｍＬ）に溶解した。３０分間、氷水浴中に浸すことによって冷却させた後、この媒体をろ過し、次いで減圧下で、５０℃において乾燥炉中で乾燥した。晶出生成物を、（＋）−モダフィニルのｌ−異性体の形態Ｉの多形体として、その粉末Ｘ線回折スペクトルによって同定した。
【０１４６】
・例８：他の多形体から
ａ）ＣＲＬ４０９８２の形態ＩＶ（０．５ｇ）及びＣＲＬ４０９８２の形態ＩＩ（０．５ｇ）を１００℃まで加熱することによって、形態Ｉがもたらされた。
さらに、転換を完全に達成するのに充分な時間（３日間）、（−）−モダフィニルの形態Ｉ（０．５ｇ）及び形態ＩＩ（０．５ｇ）及び形態ＩＩＩ（０．５ｇ）の混合物をアセトン中（２０ｍＬ）に溶解させることによって、（−）−モダフィニルの純粋な形態Ｉを調製することができる。
二つの手順において、その粉末Ｘ線回折スペクトルで、形態Ｉと同定した。
ｂ）同じ条件下で（＋）−モダフィニル（ＣＲＬ４０９８３）の使用によって、同じ結果がもたらされた。
【０１４７】
・例９：アセトニトリル溶媒和物から
ａ）１ｇの（−）−モダフィニルのアセトニトリル溶媒和物を、１００℃まで８時間加熱し、その粉末Ｘ線回折スペクトルによって（−）−モダフィニルの形態Ｉであるとして同定される白い固体に転換した。
ｂ）同一条件下で（＋）−モダフィニルの使用によって、同一結果がもたらされた。
【０１４８】
・例１０：モノジメチルカーボネート溶媒和物から
ａ）１ｇの（−）−モダフィニルのモノジメチルカーボネート溶媒和物を、１１０℃まで１６時間加熱し、その粉末Ｘ線回折スペクトルによって（−）−モダフィニルの形態Ｉであるとして同定される白い固体に転換した。
ｂ）同じ条件下で（＋）−モダフィニルの使用によって、同じ結果がもたらされた。
◆例１１〜１２：（−）−モダフィニルの形態ＩＩ（ＣＲＬ４０９８２の形態ＩＩ）及び（＋）−モダフィニルの形態ＩＩ（ＣＲＬ４０９８３の形態ＩＩ）のそれぞれの調製
・例１１：急冷による
【０１４９】
ａ）表２に記述する実験条件に従い、モダフィニルのｌ−異性体を、還流下で溶媒中：エチルアセテート，イソプロパノール，ｎ−プロパノール，及びトルエン（２．５％）で変性したエタノール中に溶解した。
【０１５０】
【表１２】
0005497680.tif 000014
【０１５１】
３０分間、氷水浴中に浸すことによって冷却させた後、この媒体をろ過し、次いで３５℃において乾燥炉中で乾燥した。それぞれの実験手順において、その粉末Ｘ線回折スペクトルによって、晶出させた生成物を、モダフィニルのｌ−異性体の形態ＩＩの多形体（ＣＲＬ４０９８２の形態ＩＩ）として同定した。
ｂ）モダフィニルのｄ−異性体（３．０２ｇ）を、還流下で１００ｍＬのイソプロパノール中で溶解し、次いで３０分間、氷水浴中に浸すことによって急冷させ、ろ過しそして５０℃の乾燥炉中で、減圧下で乾燥した。これらの実験条件の下、その粉末Ｘ線回折スペクトルによって同定される多形体ＩＩ（ＣＲＬ４０９８３の形態ＩＩ）に、（＋）−モダフィニルを晶出させた。
【０１５２】
・例１２：イソプロパノールからの冷却による
ａ）１００ｍＬのイソプロパノールを２５０ｍＬのフラスコに入れ、還流下に置き、そして飽和に達するように３ｇの（−）−モダフィニルを添加し、棒磁石によって撹拌した（３００ｒｐｍ）。（−）−モダフィニルの全体の溶解の後、−０．５℃／分の冷却勾配で、２０℃まで全体を徐冷させた。得られた結晶をガラスろ過器上でろ過した。晶出生成物を、そのＸ線回折スペクトルによって、モダフィニルのｌ−異性体の形態ＩＩの多形体（ＣＲＬ４０９８２の形態ＩＩ）として同定した。収率は４２％であった。
ｂ）（＋）−モダフィニルに同一の実験条件を適用し、同一のＸ線回折スペクトルを取得した。
【０１５３】
◆例１３：（−）−モダフィニルの形態ＩＩＩ（ＣＲＬ４０９８２の形態ＩＩＩ）及び（＋）−モダフィニルの形態ＩＩＩ（ＣＲＬ４０９８３の形態ＩＩＩ）のそれぞれの調製
・例１３：アセトンからの徐冷による
ａ）モダフィニルのｌ−異性体（５ｇ）を、９０ｍＬのアセトンの還流下で溶解させた。３０分間、氷水浴中に浸すことによって急冷させた後、この媒体をろ過し、次いで３５℃において乾燥炉中で乾燥した。その粉末Ｘ線回折スペクトルによって、晶出させた生成物を、モダフィニルのｌ−異性体の形態ＩＩＩの多形体として同定した。収率は６１％であった。
ｂ）（＋）−モダフィニルに同一の実験条件を適用し、同一のＸ線回折スペクトルを取得した。
【０１５４】
◆例１４〜１６：（−）−モダフィニルの形態ＩＶ（ＣＲＬ４０９８２の形態ＩＶ）及び（＋）−モダフィニルの形態ＩＶ（ＣＲＬ４０９８３の形態ＩＶ）のそれぞれの調製
・例１４：クロロホルムからの再晶出
ａ）２０ｍＬのクロロホルムを５０ｍＬのフラスコに入れ、そして還流下で加熱した。そして飽和に達するように１．５ｇの（−）−モダフィニルを添加し；棒磁石によって撹拌した（３００ｒｐｍ）。（−）−モダフィニルの全体の溶解の後、−０．５℃／分の冷却勾配で、２０℃まで全体を徐冷させた。得られた結晶をガラスろ過器上でろ過し、そのＸ線回折スペクトルによって（−）−モダフィニルの形態ＩＶとして同定した。
ｂ）（＋）−モダフィニルに同一の実験条件を適用し、同一のＸ線回折スペクトルを取得した。
【０１５５】
・例１５：メチルエチルケトンからの再晶出
ａ）１００ｍＬのメチルエチルケトンを２５０ｍＬのフラスコに入れ、そして還流下で加熱した。そして飽和に達するように、２ｇの（−）−モダフィニルを添加し；棒磁石によって撹拌した（３００ｒｐｍ）。（−）−モダフィニルの全体の溶解の後、−０．５℃／分の冷却勾配で、２０℃まで全体を徐冷させた。得られた結晶をガラスろ過器上でろ過し、そのＸ線回折スペクトルによって（−）−モダフィニルの形態ＩＶとして同定した。
ｂ）（＋）−モダフィニルに同一の実験条件を適用し、同一のＸ線回折スペクトルを取得した。
【０１５６】
・例１６：テトラヒドロフランからの再晶出
ａ）２０ｍＬのテトラヒドロフランを５０ｍＬのフラスコに入れ、そして還流下で加熱した。そして飽和に達するように、１ｇの（−）−モダフィニルを添加し；棒磁石によって撹拌した（３００ｒｐｍ）。（−）−モダフィニルの全体の溶解の後、−０．５℃／分の冷却勾配で、１０℃まで全体を徐冷させた。得られた結晶をガラスろ過器上でろ過し、そのＸ線回折スペクトルによって（−）−モダフィニルの形態ＩＶとして同定した。
例１７〜１７Ｂ：（＋）−モダフィニルの形態Ｖ（ＣＲＬ４０９８２の形態Ｖ）及び（＋）−モダフィニルの形態Ｖ（ＣＲＬ４０９８３の形態Ｖ）のそれぞれの調製
【０１５７】
・例１７及び例１７ｂの操作手順
モダフィニルのｄ−異性体のメタノール溶液（１５０ｍｇ／ｍＬ）を９６ウェルのプレートに分配し、そして様々な溶媒を２５μＬ（濃度＝３．７５ｍｇ／溶媒２５μＬ）添加する前に、次いで室温においてわずかに減圧して、メタノールを蒸発させた。このマルチウェルプレートは、ステンレス鋼（３１６Ｌ）及び総体積５０μＬが含まれるそれぞれの密封ウェルからできていた。このプレートを４．８°Ｃ／分の温度勾配を用いて、６０℃の初期温度まで加熱した。３０分後、３℃の最終温度に達するまで、このプレートを徐冷（−０．６°Ｃ／分）又は急冷（−３００°Ｃ／分）し、次いで、最小で１時間、最大で４８時間、最終温度を保持した。この溶液を、減圧下（窒素雰囲気）で蒸発させ、そしてこの晶出させた生成物を分析した。
【０１５８】
・例１７：２−プロパノンからの再晶出
徐冷（−０．６°Ｃ／分）の適用と、１時間、３℃の温度の保持することとによって、上記操作条件に従って、２−プロパノンからｄ−モダフィニルを晶出させた。この結晶をその粉末Ｘ線回折スペクトルによって、（＋）−モダフィニルの形態Ｖ（ＣＲＬ４０９８３の形態Ｖ）であるとして同定された。
【０１５９】
・例１７ｂ：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）からの再晶出
急冷（−３００°Ｃ／分）の適用と、１時間、３℃の温度の保持することとによって、上記操作条件に従って、ＴＨＦからｄ−モダフィニルを晶出させた。この結晶をその粉末Ｘ線回折スペクトルによって、（＋）−モダフィニルの形態Ｖ（ＣＲＬ４０９８３の形態Ｖ）であるとして同定した。
【０１６０】
◆例１８〜１９：（−）−モダフィニルの溶媒和物及び（＋）−モダフィニルの溶媒和物の調製
・例１８：（−）−モダフィニルのジメチルカーボネート溶媒和物の調製
ａ）２０ｍＬのジメチルカーボネートを、２ｇの（−）−モダフィニルに添加し、還流させた。（−）−モダフィニルが完全に溶解するまで、この溶液を１０分間撹拌させた。この溶液を、撹拌しながら１０℃まで徐冷（−０．５°Ｃ／分）させた。この反応混合物を、ガラスろ過器（Ｎｏ．３）上でろ過した。モダフィニルのジメチルカーボネート溶媒和物の分析によって、約２４％の質量がもたらされた（約５０℃から開始し、１１０℃まで下げた）。従って、ジメチルカーボネート溶媒和物の化学量論性は、１：１である。それゆえ、これは真の溶媒和物であり、その粉末Ｘ線回折スペクトルにより、（−）−モダフィニルのジメチルカーボネート溶媒和物として同定された。収率は８８％であった。
ｂ）（＋）−モダフィニルに同一の実験条件を適用し、同一のＸ線回折スペクトルを取得した。
【０１６１】
・例１９：（−）−モダフィニルのアセトニトリル溶媒和物の調製
ａ）（−）−モダフィニルの多形体Ｉの結晶をアセトニトリル中で３日間、２０℃において懸濁させた。回収した固体は、Ｘ線回折により、アセトニトリル溶媒和物として同定された。この溶媒和物は、１：１の化学両論性を有する真の溶媒和物に該当し、その粉末Ｘ線回折スペクトルにより、（−）−モダフィニルのアセトニトリル溶媒和物として同定された。収率は９２％であった。
ｂ）（＋）−モダフィニルに同一の実験条件を適用し、同一のＸ線回折スペクトルを取得した。
【０１６２】
・例２０：酢酸溶媒和物の調製
ａ）１５％の濃度（重量／体積）に達するように、７５ｍｇのｄ−又はｌ−モダフィニルを、ミニマックス反応器中で、酢酸中に懸濁させた。晶出媒体（絶えず撹拌した）を、３°Ｃ／分の温度勾配を用いて、６０℃又は８０℃の初期温度まで昇温した。３０分後、３℃の最終温度まで、この媒体を徐冷（−０．６°Ｃ／分）又は急冷（−３００°Ｃ／分）し、次いで、最小で１時間又は最大で４８時間、最終温度を保持した。これらの実験条件の下、酢酸溶媒和物を得て、そしてその粉末Ｘ線回折スペクトルによって同定した。
ｂ）（＋）−モダフィニルに同一の実験条件を適用し、同一のＸ線回折スペクトルを取得した。
【０１６３】
・例２１：（−）及び（＋）−モダフィニルの非晶質形態の調製
例２０で得られた（−）又は（＋）−モダフィニルの溶媒和物を１２０℃で３時間加熱することによって、非晶質形態に転換した。得られた粉末Ｘ線回折スペクトルを図１６に示す。
【０１６４】
◆例２２〜２９：優先晶出による（±）−モダフィニル酸の分割
エタノール中でＡＳ３ＰＣ法の使用
・平衡に関連する状態
− エタノール中のラセミ体の溶解度：
【表１３】
0005497680.tif 000015
− 純粋な（＋）鏡像体の溶解度＝１．９９％（２０℃）；比α＝２．０６
− ポイントＬの座標＝濃度：５．９６％、温度：３０℃
【０１６５】
・過剰の異性体（＝（ラセミ体／（溶媒＋ラセミ体））＝５．９６％＝一定）を伴うＴＨＯＭＯの変化
【表１４】
0005497680.tif 000016
【０１６６】
・動力学に関連する状態
このように、ＴＢをＴＬにより近くなるように調整することで、実験のはじめに純粋結晶の形の最終収集物の約４０％を得ることができ、次いで、期待される最終質量のたった６０％が、生成されればよいことになる。この操作は、比Ｚが充分に大きい場合（過剰の異性体％につき０．８以上）、簡単に実施することができる。
【０１６７】
モダフィニル酸の場合にあっては、晶出を正確に行う。
【数１】
0005497680.tif 000017
温度ＴＢ１＝３３．５℃、そしてＴＢ２＝３１．５℃。
温度ＴＦ＝１７℃。
冷却関数＝Ｔ＝ｆ（ｔ）。
【表１５】
0005497680.tif 000018
【０１６８】
ポイント中の二つの場合において、ＴＢ１又はＴＢ２からの冷却関数は１次線分である：
Ｔ１＝３３．５−０．２７５ｔ（タイプ１）
Ｔ２＝３１．５−０．２４１６７ｔ（タイプ２）
１７℃における平坦域が続く。
【０１６９】
・例２２：エタノール中の３５ｃｃスケールにおけるＡＳ３ＰＣ法による（±）−モダフィニル酸の分割
・初期状態
過剰の異性体＝１１％
【表１６】
0005497680.tif 000019
【０１７０】
ＴＢ１及びＴＢ２における平坦域の持続時間＝３０分
撹拌速度＝２００ｒｐｍ
・結果
【表１７】
0005497680.tif 000020
− 純粋な鏡像体結晶の平均質量＝０．６６ｇ
− 平均光学純度＝９０．６％
【０１７１】
・例２３：エタノール中の４００ｃｃスケール上のＡＳ３ＰＣ法による（±）−モダフィニル酸の分割
・初期状態
初期の過剰の異性体＝１１％
【表１８】
0005497680.tif 000021
撹拌速度＝２００ｒｐｍ
【０１７２】
・結果
【表１９】
0005497680.tif 000022
− 純粋な鏡像体結晶の平均質量＝８．５５ｇ
− 平均光学純度＝８９．６３％
【０１７３】
・例２４：エタノール中の２リットルスケール上のＡＳ３ＰＣ法による（±）−モダフィニル酸の分割
・初期状態
初期の過剰の異性体＝１１．１％
【表２０】
0005497680.tif 000023
【０１７４】
・結果
【表２１】
0005497680.tif 000024
− 純粋な鏡像体結晶の平均質量＝３２．６ｇ
− 平均光学純度＝９０．３％
【０１７５】
・例２５：エタノール中の１０リットルスケール上のＡＳ３ＰＣ法による（±）−モダフィニル酸の分割
・初期状態
初期の過剰の異性体＝１１．７％
【表２２】
0005497680.tif 000025
撹拌速度＝２００ｒｐｍ（ｌｍｐｅｌｌｅｒ（商標）ムービングスターラーを用いる手順の間）
【０１７６】
・結果
【表２３】
0005497680.tif 000026
− 純粋な鏡像体結晶の平均質量＝１３０．８ｇ
− 平均光学純度＝８９．９％
【０１７７】
２−メトキシエタノール中でＡＳ３ＰＣ法の使用
・平衡に関連する状態
− ２−メトキシエタノール中のラセミ体の溶解度：
【表２４】
0005497680.tif 000027
− 純粋な（＋）鏡像体の溶解度＝４％（２０℃）、比α＝２．５３
− ポイントＬの座標＝濃度：１６％、温度：３９．４℃
【０１７８】
・過剰の異性体（＝（ラセミ体／（溶媒＋ラセミ体））＝１６％＝一定）を伴うＴＨＯＭＯの変化
【表２５】
0005497680.tif 000028
【０１７９】
・例２６：１０リットルスケール上のＡＳ３ＰＣ法による２−メトキシエタノール中の（±）−モダフィニル酸の分割
・初期状態
過剰の異性体＝１０％
初期温度ＴＢ：４１℃
ろ過温度ＴＦ：３０℃
１時間内の４１℃〜３０℃への直線温度勾配
【表２６】
0005497680.tif 000029
撹拌速度＝２００ｒｐｍ
【０１８０】
・結果
【表２７】
0005497680.tif 000030
− 純粋な鏡像体結晶の平均質量＝４２２．４ｇ
− 平均光学純度＝９８．２％
【０１８１】
メタノール中でのＡＳ３ＰＣ法の使用
・平衡に関連する状態
− メタノール中のラセミ体の溶解度：
【表２８】
0005497680.tif 000031
− 純粋な（＋）鏡像体の溶解度＝４．９％（２０℃）、比α＝２．５３
− ポイントＬの座標＝濃度：２５．６％、温度：４６．５℃
【０１８２】
・過剰の異性体（＝（ラセミ体／（溶媒＋ラセミ体））＝２５．７％＝一定）を伴うＴＨＯＭＯの変化
【表２９】
0005497680.tif 000032
【０１８３】
・例２７：メタノール中の１リットルスケール上のＡＳ３ＰＣ法による（±）−モダフィニル酸の分割
・実験条件
過剰の異性体＝１０％
初期温度ＴＢ：４６．５℃
ろ過温度ＴＦ：３０℃
温度勾配：１時間の３９．４℃〜１８℃への１次勾配
【表３０】
0005497680.tif 000033
撹拌速度＝２３０ｒｐｍ
【０１８４】
・結果
【表３１】
0005497680.tif 000034
− 純粋な鏡像体結晶の平均質量＝１０８ｇ
− 平均光学純度＝８７．５％
【０１８５】
エタノール中でＳＩＰＣ法の使用
・平衡に関連する状態（ＡＳ３ＰＣ法を参照）
・例２８：メタノール中、冷却の終わりにシーディングを伴う、２リットルスケール上のＳＩＰＣ法による（±）−モダフィニル酸の分割
・初期状態
初期の過剰の異性体＝１１．８％
初期混合物が均一溶液である温度、ＴＤ＝４０℃
【表３２】
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− 種結晶を添加する前のＴＦにおける時間（平坦域）＝０分
− 種結晶質量＝１％
− 晶出時間＝クエンチングによる最速の冷却
撹拌速度＝２００ｒｐｍ（ｌｍｐｅｌｉｅｒ（商標）モバイルスターラーを用いる手順の間）
【０１８６】
・結果
【表３３】
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− 純粋な鏡像体結晶の平均質量＝３１．２８ｇ
− 平均光学純度＝９１％
【０１８７】
・例２９：メタノール中、冷却の間にシーディングを伴う、２リットルスケール上のＳ３ＰＣ法による（±）−モダフィニル酸の分割
− 初期の過剰の異性体＝１１．１４％
【表３４】
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− シーディング温度＝２９℃
− 種結晶質量＝１％
− 晶出時間＝クエンチングによる最速の冷却
撹拌速度＝２００ｒｐｍ（ｌｍｐｅｌｉｅｒ（商標）モバイルスターラーを用いる手順の間）
【０１８８】
・結果
【表３５】
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− 純粋な鏡像体結晶の平均質量＝２５．２ｇ
− 平均光学純度＝８５．２％
【０１８９】
◆例３０〜３２：モダフィニルの光学異性体のアルキルエステルへの転換
（−）−モダフィニル酸を使用して、この段階を具体的に説明する。
・例３０：ジメチルスルフェートの存在下
３．３リットルのアセトン、０．６リットルの水、３４９ｇのＮａ２ＣＯ３（３．２９モル）、４５１ｇの（−）−モダフィニル酸（１．６４モル）を１０リットルフラスコ内に入れ、そして還流に達するように加熱する。３３０ｍＬのジメチルスルフェート（３．２９モル）を３０分にわたり流し込む。還流を１時間続け、次いで２０時間内で室温まで冷却させた。
【０１９０】
次いで、この媒体を６．６ｋｇの氷の上に注いだ。即時に晶出し、そして３時間後、さらに撹拌ろ過によって白い析出物をもたらし、６リットルの水で洗った。
この生成物を再度６リットルの水中に取り上げ、そして再度ろ過した。この析出物を減圧下、３５℃において乾燥し、そしてこのようにして４３６．３ｇのメチルエステルを得た（収率＝９２．３％）。
【０１９１】
・例３１：クロロ蟻酸メチルエステルの存在下
１００ｇの（−）−モダフィニル酸（０．３６モル）、２１．６ｍＬのトリエチルアミン（０．３６モル）を４５０ｍＬのメタノールに添加した。３０ｍＬのクロロ蟻酸メチルエステル（０．３６モル）を、塩を溶解させた後に、得られた溶液上に連続的に注いだ。
１５分にわたり注ぎ、２８℃〜３５℃まで昇温した（ＣＯ２の放出）。この溶液を２時間撹拌し、そして積み重ねた「氷＋水（５００ｇ／５００ｍＬ）」上に注いだ。
このエステルが晶出し；ろ過及び乾燥の後、９４．５ｇのエステルを得た（収率＝９０．１％）。
【０１９２】
・例３２：光学活性モダフィニル酸のアルキルエステルのアンモノリシス
１．６３リットルのトルエン変性メタノール、０．１リットルの水、及び４２５．１ｇのメチルエステル（１．４７４モル）を４リットルのダブルジャケット反応器内に入れた。
温度を３０℃まで上げ、そしてこの温度を維持しながら、アンモニアのバブリングを開始した。この操作を１時間４５分続け、そして導入したアンモニアの質量は２００ｇであった。撹拌を２１時間３０分維持し、次いで、０℃に調節された温度で冷却した。
次いで、この媒体をＮｏ．３のガラスろ過器上でろ過し、ろ液（乾燥するまで蒸発させる）と共に５７．２ｇをすぐに得た。この残留物を１．２リットルのトルエン変性エタノール中に取り上げ、そしてろ過後に３０８．６ｇの第二の量を得た。
【０１９３】
第一の晶出：
１．８３リットルのトルエン変性エタノール中にこの二つの量をため、そして再晶出させた。熱ろ過によって、冷却すると生成物を生ずるろ液（ろ過し、かつ３０℃における減圧下で乾燥する）がもたらされた。１６２．２ｇの白い析出物を得た。
【０１９４】
第二の晶出：
これらの１６２．２ｇを、８１０ｍＬのトルエン変性エタノールと混合し、そして完全な溶解に達するように、還流下で加熱した。次いで、この溶液を氷で冷却することによって晶出させ、そしてＮｏ．４のガラスろ過器を通してろ過し、そして減圧下で、３０℃において乾燥した。１４７．３ｇの（−）−モダフィニル（ＣＲＬ４０９８２）を得た。
収率は３６．６％であった。
特性：
回転力＝−１８．６（メタノール中の４．９％溶液）
融点＝１６３℃
【０１９５】
◆例３３〜３４：結晶体構造
・例３３：モダフィニル酸の構造
アセトンから、モダフィニルの結晶を得た。
この相は、次の特性を有する：
− 異性体に依存する六方晶系のＰ３１又はＰ３２、したがってこのモダフィニルはラセミ混合物であり、
− ａ＝９．５５、ｂ＝９．５５、ｃ＝１３．１４Å
− α＝９０．０００、β＝９０．０００、γ＝１２０．０００°
２０℃において、自動ＳＭＡＲＴ ＡＰＥＸ（Ｂｒｕｃｋｅｒ）回折計を用いて、この回折強度を測定した。
【０１９６】
Ｓａｉｎｔｐｌｕｓ、Ｓａｄａｂｓ、Ｓｈｅｌｘｓのソフトウェアのパッケージセットを用いて、この構造を決定した。
キラル有機分子の場合において、この空間群の特異的な性質を強調しなければならない。
結晶格子中で、このパターンが３回繰り返しており、従って再度Ｚ＝１であった。これらの分子は、酸やスルホキシド基を介して、水素結合によって共に結びつけられている。最も強い相互作用（水素結合）が、結晶方向Ｚに沿って３つのらせん軸に回り込むものであると論ずることができる。
【０１９７】
・例３４：（−）及び（＋）−モダフィニルの形態Ｉの構造
（＋）−モダフィニルの形態Ｉの結晶構造（（−）−モダフィニルの形態Ｉの結晶構造と同一であるとして同定される）を決定した。その結晶構造は、次の特性を有する：
− 結晶系＝単斜晶系、
− 空間群＝Ｐ２１
− ａ＝５．６９３８、ｂ＝２６．５０２４、ｃ＝９．３３４６Å
− β＝１０５．９７０°
２０℃において、自動ＳＭＡＲＴ ＡＰＥＸ（Ｂｒｕｃｋｅｒ）回折計を用いて、この回折強度を測定した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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