(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
季節性アレルゲン組成物を含み、且つ粘膜投与に適するように製剤化された固体の医薬であって、該医薬は単一用量の投与プログラムで投与され、その初回投与がアレルゲン組成物のアレルゲン シーズン内に行なわれる、粘膜投与によるアレルゲン-特異的免疫療法によって対象における前記季節性アレルゲン組成物に対するアレルギーを予防または治療するための固体の医薬。
【請求項２】
初回投与が、アレルゲン シーズンの始まり後、1週間を超えて行なわれる、請求項1に記載の固体の医薬。
【請求項３】
医薬が毎日投与される、請求項1または2に記載の固体の医薬。
【請求項４】
医薬が1日に1回または2回投与される、請求項1〜3のいずれか1つに記載の固体の医薬。
【請求項５】
投与療法の期間が12か月〜48か月である、請求項1〜4のいずれか1つに記載の固体の医薬。
【請求項６】
季節性アレルゲン組成物のアレルゲンが花粉に由来する、請求項1〜5のいずれか1つに記載の固体の医薬。
【請求項７】
季節性アレルゲン組成物のアレルゲンが、木本花粉アレルゲン、イネ科草本花粉アレルゲン、雑草花粉アレルゲン、ハーブ花粉アレルゲン、糸状菌季節性アレルゲンおよび真菌季節性アレルゲンからなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか1つに記載の固体の医薬。
【請求項８】
粘膜投与が、口、鼻、膣、舌下、眼、直腸、尿路、乳房内、肺、耳(すなわち耳経由)または頬側投与を含む、請求項1〜7のいずれか1つに記載の固体の医薬。
【請求項９】
粘膜投与が口粘膜投与である、請求項1〜8のいずれか1つに記載の固体の医薬。
【請求項１０】
粘膜投与が舌下投与である、請求項1〜9のいずれか1つに記載の固体の医薬。
【請求項１１】
固体の医薬が、圧縮錠剤、非圧縮錠剤、コーティング錠剤、非コーティング錠剤、散剤、ゲル剤、坐剤、カプセル剤およびペーストからなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか1つに記載の固体の医薬。
【請求項１２】
1日投与用の単一用量中の主要アレルゲンの濃度が0.05〜50 μgである、請求項1〜11のいずれか1つに記載の固体の医薬。
【請求項１３】
アレルゲン組成物が、アレルゲン抽出物、アレルゲン抽出物の精製画分、アレルゴイド、組換えアレルゲンおよび組換えの低IgE結合性変異体である、請求項1〜12のいずれか1つに記載の固体の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、季節性アレルゲンに起因するアレルギーの予防または治療のためのアレルゲンの粘膜(mucosomal)投与でのアレルゲン-特異的免疫療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、アレルギー性疾患の治療は、アレルゲン回避、症状緩和のための薬物療法、およびアレルゲン-特異的免疫療法(SIT)に基づいている。SITは、免疫耐性を増加させることにより疾患の自然進行を変える潜在力による唯一の治療法で、それにより症状の持続された減少を引き起こす。
【０００３】
皮下へのアレルゲンの注射が、SITを行なうための主なやり方であり、それは週1回〜月1回、アレルギー患者に、選択されたアレルゲンを長期間かけて皮下に注射することを含む(SCIT免疫療法)。
【０００４】
しかしながら、最近、アレルゲンの別のルートの投与、すなわち舌下への投与が効果的であることが証明され、それは皮下ルートに比べて、利便性、コンプライアンス、および安全性の増加を含むいくつかの利点を提供する。例えば、口粘膜へのアレルゲンの投与は、少しも有意な程度で血管系への吸収に導かないので、舌下アレルゲン-特異的免疫療法による重篤な全身性のアレルギー反応の危険性は低いであろうと考えられる。しかしながら、他の軽度〜中程度の副反応が、例えば、局所アレルギー反応、口腔掻痒および舌下浮腫(oedema)の形態で、いくらかの患者にまだ見られる。舌下アレルゲン-特異的免疫療法(SLIT)は、今日、液体の投与剤形(液滴またはスプレー)または固体の投与剤形(錠剤)でアレルゲンを投与することによって行なわれる。
【０００５】
安全性の理由で、特異的-アレルゲン-特異的免疫療法は、通常、2つの連続的な治療段階に分けられた投与プログラム(dosing regimen)で行なわれる、すなわち、効果的かつ安全な治療用量に達するまで増加する用量が投与される投与量増加(up-dosing)段階、そしてその用量が維持段階中用いられる。通常、SCITにおける投与量増加段階は、4か月かけての週1回の注射を含み、維持段階は月1回の注射を含む。SLITでは、投与量増加段階は、より短い時間をかけて行なわれ得るし、投薬はより頻繁に行なわれる。
【０００６】
現在の知識は、アレルゲン-特異的免疫療法の成功は、投与されるアレルゲンの累積投与量に依存することを提示している(KoppおよびHeinzmann, Applikationsformen der spezifiscien Immuntherapie, Allergo J 16, 570-5, 2007)。それゆえ、アレルゲンのより高用量での、5日間かけて(急ぎ(Rush)の投与量増加段階)またはほんの数日間かけて(超急ぎ(Ultra-Rush)の投与量増加段階)のようなより速い投与量増加段階が、いくつかの状況下で適用されている。投与量増加は、液体の投与剤形でのアレルゲンの舌下投与でも行なわれる(KoppおよびHeinzmann 2007中の表2)。
【０００７】
花粉に由来するアレルゲンのような季節性アレルゲンによるアレルゲン-特異的免疫療法に関してSITを行なうときに、行なうべきさらなる療法注意がある。現在、過剰なアレルゲンの負荷を避けるために、花粉シーズンより前の少なくとも2〜4か月に、アレルゲン-特異的免疫療法を始めることが要求される。花粉シーズンより前に免疫療法を開始することのこの要件は、花粉シーズンの間に、アレルギー対象の免疫系は、既に空気中の花粉により「準備(primed)」されており、このことが、治療がこの期間に開始される場合、治療に関連するより多くの有害事象の発生に導き得る。例えば、現在の承認されたSLITにおいて、錠剤でのアレルゲンの舌下投与は、投与量増加段階を含まないが、該免疫療法は、花粉シーズン前の4か月に開始されなければならない(KoppおよびHeinzmann 2007中の表2)。
【０００８】
しかしながら、多くの対象は、かれらが症状を経験するとき、すなわち花粉シーズンの間にアレルギー性不快感に関して医者を最初に訪れ、今日、これらの対象には、対症療法が提供できるのみである。通常、患者は、免疫療法を始めるために花粉シーズン後に再来を告げられるが、患者はもはや症状を経験しなくなるとすぐにその約束を忘れるので、このことはめったに起こらない。現在のところ、これらの対象には、上記の提言に基づいて対症療法が提供できるのみである。
【０００９】
それゆえ、多くの患者に安全かつ有効な治療に対する恩恵をもたらすことができる、改善されたアレルゲン-特異的免疫療法に対する必要性がまだある。
【００１０】
Seidenbergら(Clinical and Experimental Allergy, 36, 1201-1212, British Society for Allergy and Clinical Immunology, Annual Conference - July 2006, Abstract S17)は、舌下に投与され、シーズンの始まりの直前またはシーズン中に開始される投与量増加段階を含む、季節性アレルゲンを含む液体のアレルギーワクチンを用いる小児の免疫療法を記載している。
【００１１】
DE実用新案20 2007 004 567.0は、非経口投与による季節性アレルゲンを用いるアレルゲン-特異的免疫療法を開示しており、ここで、該投与プログラム(dosage regimen)は、花粉シーズンの始まり後に開始される投与量増加段階を含む。
【００１２】
WO 2007/051476は、投与量増加を含まない投与プログラムでの口粘膜投与による対象のアレルギーを予防または治療するための液体ワクチン製剤の製造のためのアレルゲンの使用を開示している。
【００１３】
Ronald Dahlら(in sublingual grass allergen-specific immunotherapy provides sustained clinical benefit with progressive immunologic changes over 2 years, J Allergy Clin Immunol vol 121, No 2, p 512-518, 2007)は、イネ科草本の花粉シーズンの予想される始まりの前の4〜8か月に免疫療法が開始され、治療はイネ科草本の花粉シーズンの終了後に継続された、毎日の投与プログラムで舌下に投与される季節性アレルゲンを含む固体の投与剤形を用いるアレルゲン-特異的免疫療法を開示している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、有害事象の経験のより高い危険性を有することの予測とは違って、季節性アレルゲンに対するアレルギーの治療のために、粘膜投与による季節性アレルゲンを投与することを含むアレルゲン-特異的免疫療法は、シーズン前に始めたときと同様にシーズン内に始めても忍容性が良好で効果的であることを証明した。
【００１５】
この発見は、季節性アレルゲンに対して、副作用を減少するため、特にアナフィラキシーショックのような重篤な副作用の危険性を避けるために、シーズンのかなりの前から粘膜アレルゲン-特異的免疫療法を始めることが必要であることがこれまで推奨されてきており、実際、実務を要求する意味から非常に驚くべきことである。有利には、免疫療法のシーズン内の開始は、投与量増加段階を用いないで行なうことができ、さらに重篤な有害事象が観察されなかった。したがって、該投与プログラムは、分離した投与量増加段階と維持段階を含まず、治療の期間をとおして、同じ治療用量(単一用量)が投与された。
【００１６】
したがって、本発明の第１の観点は、粘膜投与により対象の季節性アレルゲン組成物に対するアレルギーを予防または治療するために、アレルゲン-特異的免疫療法に用いるための季節性アレルゲン組成物を含む、粘膜投与に適するように製剤化された固体の投与剤形に関し、該固体の投与剤形は、該対象への初回投与がアレルゲン組成物のアレルゲン シーズン内に行なわれる投与プログラムで投与される。さらなる利点として、前記アレルゲン-特異的免疫療法は、単一用量のプログラム、すなわち全治療期間をとおして、単一用量のアレルゲン組成物が用いられる投与プログラムで行なわれ得る。言い換えれば、投与プログラムは、投与量増加段階を含まない、すなわち初回の投与が投与量増加段階なしで行なわれる。
【００１７】
代わりの言葉で表わすと、第１の観点は、固体の投与剤形が投与プログラムで投与され、その対象への初回投与がアレルゲン組成物のアレルゲン シーズン内に行なわれる、季節性アレルゲンを含む固体の投与剤形を、それを必要とする対象への粘膜投与により投与することを含む、季節性アレルゲン組成物に対するアレルギーを予防または治療するためのアレルゲン-特異的免疫療法を行なう方法に関する。
【００１８】
さらに、固体の投与剤形でアレルゲンを投与して免疫療法を行なうための代わりに、本発明のもう一つの観点は、液体の投与剤形が投与プログラムで投与され、その対象への初回投与がアレルゲン組成物のアレルゲン シーズン内でかつ投与量増加段階なしで行なわれる、粘膜投与により対象における季節性アレルゲン組成物に対するアレルギーを予防または治療するために、アレルゲン-特異的免疫療法における使用のための季節性アレルゲン組成物を含む、粘膜投与に適するように製剤化された液体の投与剤形に関する。
【００１９】
代わりの言葉で表わすと、もう一つの観点は、固体の投与剤形が投与プログラムで投与され、その対象への初回投与がアレルゲン組成物のアレルゲン シーズン内でかつ投与量増加段階なしで行なわれる、それを必要とする対象への粘膜投与により、季節性アレルゲンを含む液体の投与剤形を投与することを含む、季節性アレルゲン組成物に対するアレルギーを予防または治療するためのアレルゲン-特異的免疫療法を行なう方法に関する。
【００２０】
詳細な説明
本発明に関連して、次の定義が用いられる：
「粘膜(mucosal)」の用語は、体のあらゆる免疫能力を有する粘膜に関することを意味する。
「口粘膜(oromucosal)」の用語は、頬側の口腔の粘膜、舌下粘膜および／または咽頭の粘膜に関することを意味する。
【００２１】
「固体の投与剤形(solid dosage form)」の用語は、特に口粘膜投与、具体的には口腔の粘膜への投与または舌下投与によるような粘膜投与に適したあらゆる固体の投与剤形を意味する。
「液体の投与剤形」の用語は、特に口粘膜投与、具体的には口腔の粘膜への投与または舌下投与によるような粘膜投与に適したあらゆる液体の投与剤形を意味する。
【００２２】
本発明に関連して、「初回投与」の用語は、アレルゲンに感作された個体へ該アレルゲン組成物の用量を、舌下または頬側の投与のような粘膜への初めての投与、またはアレルゲンのアレルゲン シーズンの前の少なくとも６、９か月のような少なくとも６か月の期間後に、該アレルゲンに感作された個体へアレルゲン免疫療法のためのアレルゲン組成物のそのような最初の投与を意味する。
【００２３】
「季節性アレルゲン」の用語は、生物学的アレルゲン放出源が起源である、あらゆる吸入性環境アレルゲンを意味し、それは各年の少なくともある期間に、少なくともいくらかの患者にアレルギーの症状を引き起こすのに十分な環境でのレベルを有し、各年の少なくともある期間に、少なくともいくらかの患者にアレルギーの症状を引き起こすのに不十分な環境でのレベルを有する。
「アレルゲン組成物」の用語は、生物学的および生物学的に由来する組成物ならびに合成アレルゲンを含む組成物を含む、1以上のアレルゲンを含むあらゆる組成物を意味する。
【００２４】
「投与量増加段階」の用語は、その間に投与されるアレルゲン組成物の用量が、続く維持段階で使用される最大限の用量レベルに達するように徐々に増加される治療の期間を意味し、前記投与量増加段階は、前記最大限の用量レベルに達するとき、すなわち最初の最大限の用量の投与の直後に終了する。
「維持段階」の用語は、投与量増加段階に続く治療期間で、その間にアレルゲン組成物の最大限の用量が投与される治療期間を意味し、前記維持段階は、最初の最大限用量の投与直後に始まる。
【００２５】
「アレルゲン シーズン」の用語は、その始まりが、地域または国の1以上の測定場所で、空中のアレルゲン含有粒子のレベルが、前の10年の平均ピーク値の5％である閾値を超える、3日の連続した日の第1日目であり、その終了が、地域または国の1以上の測定場所で、空中のアレルゲン含有粒子のレベルが、前の10年の平均ピーク値の5％である閾値より低い、3日の連続した日の最後の日である期間を意味する。
【００２６】
「空中のアレルゲン含有粒子」の用語は、環境中のアレルゲンのレベルを測定するときに関係当局により用いられる、例えばイネ科草本、雑草、植物および木本からの花粉、真菌からの胞子および生物学的アレルゲン放出源からのその他のあらゆる生物学的破片を含む、生物学的アレルゲン放出源に由来するあらゆる空中のアレルゲン含有粒子を意味する。「地域または国」の表現は、環境中のアレルゲンのレベルをモニターするときに関係当局により用いられる地域または国を意味する。「ピーク値」の用語は、シーズンの最も高い値を有する3日間の平均を意味する。
【００２７】
「SQ-u」の用語は、標準化クオリティ-単位を意味し、SQ-uは、アルク-アベッロ エイ／エス(ALK-Abello A/S)の「SQバイオ効力(biopotency)」標準化法にしたがって決定され、ここで100,000 SQ単位は、標準的な皮下維持量と等しい。通常、抽出物の1 mgは、それらが由来するアレルゲン供給源および用いられる製造法に依存し、100,000〜1,000,000 SQ-単位の間を含有する。正確なアレルゲンの量、すなわち全主要アレルゲンの含量および全アレルゲン活性は、免疫アッセイを用いて決定できる。
【００２８】
「治療すること」の用語は、症状を部分的もしくは完全に治すこと、軽減すること、または症状の原因を阻害することを意味する。
「予防すること」の用語は、あらゆるタイプの予防的処置を意味する。
【００２９】
「アレルギー」の用語は、免疫学的メカニズムによって介在される環境アレルゲンに対する、タイプI〜IVの過敏反応を含むあらゆるタイプの過敏反応を意味し、アレルギー性鼻炎、喘息およびアトピー性皮膚炎を含む。
「アレルゲン」の用語は、アレルギーを引き起こすことができるあらゆる化合物を意味する。
【００３０】
季節性アレルゲン組成物
一般的に、季節性アレルゲンは、生物学的アレルゲン放出源が起源である、あらゆる吸入性環境アレルゲンを含み、それは各年の少なくともある期間に、少なくともいくらかの患者にアレルギーの症状を引き起こすのに十分な環境でのレベルを有し、各年の少なくともある期間に、少なくともいくらかの患者にアレルギーの症状を引き起こすのに不十分な環境でのレベルを有する。
【００３１】
したがって、季節性アレルゲンは、生物学的アレルゲン放出源に由来する、季節性、吸入性、環境性のあらゆるアレルゲンを含む。典型的には、そのような季節性アレルゲンは、木本、ハーブ、雑草および／またはイネ科草本の花粉アレルゲンのような花粉に由来するアレルゲンである。さらに、いくつかの真菌および糸状菌、例えばアルテルナリア属(Alternaria)およびクラドスポリウム属(Cladosporium)のアレルゲンは1年の間に季節的に起こる。
【００３２】
木本、イネ科草本およびハーブに由来する重要な花粉アレルゲンは、分類学上の、ブナ目(Fagales)、モクセイ目(Oleales)、マツ目(Pinales)およびスズカケノキ科(platanaceae)(とりわけ、カンバ(Birch)(カバノキ属(Betula))、ハンノキ(alder)(ハンノキ属(Alnus))、セイヨウハシバミ(hazel)(ハシバミ属(Corylus))、セイヨウシデ(hornbeam)(クマシデ属(Carpinus))およびオリーブ(olive)(オリーブ属(Olea))、シーダー(cedar)(スギ属(Cryptomeria)およびビャクシン属(Juniperus))、プラタナス(Plane tree)(プラタナス属(Platanus))が挙げられる)、イネ目(Poales)(とりわけ、ドクムギ属(Lolium)、アワガエリ属(Phleum)、イチゴツナギ属(Poa)、ギョウギシバ属(Cynodon)、カモガヤ属(Dactylis)、シラゲガヤ属(Holcus)、クサヨシ属(Phalaris)、ライムギ属(Secale)及びモロコシ属(Sorghum)のイネ科草本が挙げられる)、キク目(Asterales)およびイラクサ目(Urticales)(とりわけ、ブタクサ属(Ambrosia)、ヨモギ属(Artemisia)およびヒカゲミズ属(Parietaria)のハーブが挙げられる)に由来するものである。
季節的に起こる真菌および糸状菌からの重要な吸入アレルゲンは、とりわけ、アルテルナリア属およびクラドスポリウム属に由来するものである。
【００３３】
本発明の特定の実施態様において、アレルゲンは、Bet v 1、Aln g 1、Cor a 1およびCar b 1、Que a 1、Cry j 1、Cry j 2、Cup a 1、Cup s 1、Jun a 1、Jun a 2、Jun a 3、Ole e 1、Lig v 1、Pla l 1、Pla a 2、Amb a 1、Amb a 2、Amb t 5、Art v 1、Art v 2、Par j 1、Par j 2、Par j 3、Sal k 1、Ave e 1、Cyn d 1、Cyn d 7、Dac g 1、Fes p 1、Hol l 1、Lol p 1および5、Pha  a 1、Pas n 1、Phl p 1、Phl p 5、Phl p 6、Poa p 1、Poa p 5、Sec c 1、Sec c 5、Sor h 1、Alt a 1、Cla h 1、Asp f 1、Mal d 1、Gly m 1、Gly m 2、Gly m 3、Ara h 1、Ara h 2、Ara h 3、Ara h 4、Ara h 5、またはこれらのいずれかの分子育種(Molecular Breeding)によるシャッフルハイブリッド(shufflant hybrid)である。
【００３４】
本発明の好ましい実施態様において、アレルゲンは木本花粉アレルゲン、イネ科草本花粉アレルゲン、雑草花粉アレルゲン、ハーブ花粉アレルゲン、糸状菌季節性アレルゲンおよび真菌季節性アレルゲンからなる群より選択される。
本発明のなお別の実施態様において、組成物は、少なくとも２つの異なるタイプのアレルゲン（同じアレルゲン供給源に由来するかまたは異なるアレルゲン供給源に由来するもの）、例えば、異なるイネ科草本種からのイネ科草本グループ１アレルゲンおよびイネ科草本グループ５アレルゲン、ブタクサ(short ragweed)およびオオブタクサ(giant ragweed)からの雑草アレルゲン、アルテルナリア属菌およびクラドスポリウム属菌からの真菌アレルゲン、およびカンバ、セイヨウハシバミ、セイヨウシデ、オーク(oak)およびハンノキからの木本アレルゲンを含む。
【００３５】
アレルゲン組成物は、アレルゲン抽出物、アレルゲン抽出物の精製画分、改変アレルゲン、組換えアレルゲンおよび組換えアレルゲンの変異体であり得る。アレルゲン抽出物は、天然に、同じアレルゲンの１以上のアイソフォームを含み得る、一方、組換えアレルゲンは、典型的にはアレルゲンの唯１つのアイソフォームを表わす。変異アレルゲンは、低IgE結合性変異体、例えばWO 99/47680、WO 02/40676またはWO 03/096869 A2による低IgE結合性アレルゲンである。改変アレルゲンは、例えば化学的、物理的または酵素的な処理によって改変されたあらゆるアレルゲン誘導体であり得、例えばアレルゴイド(allergoids)を含む。好ましい実施態様において、アレルゲン組成物は、抽出物の形態である。もう１つの好ましい実施態様において、アレルゲン組成物は組換えアレルゲンである。さらに好ましい実施態様において、アレルゲン組成物はアレルゴイドである。さらに好ましい実施態様において、アレルゲン組成物は天然に存在する低IgE結合性変異体または組換えの低IgE結合性変異体である。さらに、アレルゲン組成物は、多くのアレルゲンの混合物、例えば2〜10のアレルゲン、特に3〜9のアレルゲン、さらに特に4〜8、最も特に5〜7のアレルゲンの混合物であり得る。
【００３６】
アレルゲン組成物が1より多いアレルゲンを含むとき、該アレルゲンは等モル量で存在してもよいし、または存在するアレルゲンの比は、好ましくは1：20まで変化してもよい。
単一用量(mono-dose)製剤の好ましい効力は、100〜1000000 SQ-u、より好ましくは500〜500000 SQ-u、さらに好ましくは1000〜300000 SQ-u、さらに好ましくは10000〜200000 SQ-u、さらに好ましくは25000〜150000 SQ-uおよび最も好ましくは50000〜100000 SQ-uである。
【００３７】
効力の既定レベルに相当するアレルゲンの量は、アレルゲン種によって強く変化する。本発明のさらなる実施態様において、単一用量中の主要アレルゲンの濃度は、0.05〜50 μg、より好ましくは0.05 μg〜30 μg、さらに好ましくは0.06 μg〜25 μg、さらに好ましくは0.07 μg〜20 μg、さらに好ましくは0.08 μg〜15 μg、さらに好ましくは0.09 μg〜10 μg、そして最も好ましくは0.1 μg〜7 μgである。
【００３８】
アレルギー抽出物の分野において、国際的に認められた標準化法はない。抽出物強度、すなわちバイオ効力(bio-potency)の多くの異なる単位が存在する。用いられる方法および用いられる単位は、通常、アレルゲン含量および生物学的活性を測定する。この例は、SQ-単位（標準化クオリティ単位(Standardised Quality units)）、BAU（生物学的アレルゲン単位(Biological Allergen Units)）、BU（生物学的単位(biological units)）、UM（重さの単位(Units of Mass)）、IU（国際単位(International Units)）およびIR（反応性の指標(Index of Reactivity)）である。それゆえ、本明細書に開示された以外の起源の抽出物が用いられれば、それらは、SQ単位または上記のいずれかの単位でのそれらの効力を決定するために、本明細書に開示された抽出物に対して標準化される必要がある。本主題は、「Allergenic extracts」, H. Ipsenら, chapter 20 in Allergy, principle and practise (Ed. S. Manning) 1993, Mosby-Year Book, St. Louis and Lowenstein H. (1980) Arb Paul Ehrlich Inst 75:122で処理される。
既定の抽出物のバイオ効力、すなわちインビボでのアレルギー活性は、多くのファクターに依存し、最も重要なものは抽出物中の主要アレルゲンの含量であり、それは生物学的供給源物質の組成で変化する。
【００３９】
所望のバイオ効力を得るために用いられるアレルゲン抽出物のグラムでの量は、問題となる抽出物のタイプで変化し、抽出物の既定のタイプに対して、アレルゲン抽出物の量は、抽出物の実際のバイオ効力により１つのバッチ〜もう１つのバッチごとで変化する。
【００４０】
抽出物の既定のバッチに対して、所望のバイオ効力を得るために用いられるアレルゲン抽出物のグラムでの量は、次の手順を用いて決定され得る：
a)   バイオ効力と参照抽出物の量との関係を確立するために、参照抽出物の種々の量のバイオ効力が、インビボでの１以上の免疫学的テストを用いて測定される。該インビボでの免疫学的テストの例は、皮刺試験(Skin Prick Test)(SPT)、結膜誘発試験(Conjunctival Provocation Test)(CPT)、アレルゲンでの気管支攻撃(Bronchial Challenge with Allergen)(BCA)および１以上のアレルギー症状が測定される種々の臨床試験であり、例えばHaugaardら, J Allergy Clin Immunol, Vol. 91, No. 3, pp 709-722, March 1993を参照されたい。
【００４１】
b)  バイオ効力と参照抽出物との間の確立された関係に基づいて、本発明の投与剤形で用いられる１以上の関連用量のバイオ効力は、i) アレルギーの症状を治療するかまたは軽減する効果、ii) インビボでの免疫学的テストで記録された副作用、およびiii) 一人〜もう一人の個体ごとのi)およびii)の変動性のファクターのバランスを十分考慮して、選択される。バランスを取ることは、許容できない副作用のレベルを経験することなしに、最大の適切な治療効果を得るために行なわれる。ファクターのバランスを取ることの方法は、当業者によく知られている。
見出された１以上の関連用量のバイオ効力は、上記参照のSQ単位、BAU、IR単位のような利用可能ないずれかのバイオ効力で表わされ得る。
【００４２】
c) 参照抽出物から、１以上のバイオ効力参照標準抽出物が作製され、もし用いられるなら、参照標準抽出物のバイオ効力単位値が、１以上の関連用量に割り当てられたバイオ効力単位値に基づいて計算され、例えばBAUに対するそのような標準は、下記のようにFDAから入手することができる。
【００４３】
d) 各抽出物タイプの参照基準抽出物に対して、抽出物のバイオ効力を評価するための多くのパラメータが選択される。そのような評価パラメータの例は、全アレルギー活性、規定された主要アレルゲンの量および抽出物の全部の分子の組成である。全アレルギー活性は、標準法を用いて得られる抽出物に対して惹起された(raised)標準化抗体混合物、例えばマウスもしくはウサギで惹起された抗体、またはアレルギー患者の血清のプール(pool)を用い、ELISAおよびMagicLite(登録商標) 発光イムノアッセイ(LIA)のような、インビトロでの競合免疫アッセイを用いて測定され得る。主要アレルゲンの含量は、例えばロケット免疫電気泳動(RIE)により定量化され、参照標準と比較され得る。全部の分子の組成は、例えば交差免疫電気泳動法(CIE)およびドデシル硫酸ナトリウム ポリアクリルアミド ゲル電気泳動(SDS-PAGE)を用いて分析され得る。
【００４４】
e) 未知のバイオ効力の抽出物(テスト抽出物)の既定のバッチに対して、所望のバイオ効力レベルを得るために用いられる抽出物の量(本発明の固体の投与形態に用いられる効果的な用量)は、次のように測定され得る：選択される各評価パラメータに対して、テスト抽出物が、上記の関連測定法を用いて、参照標準抽出物と比較され、測定結果に基づいて、所望のバイオ効力を有する抽出物の量が計算される。
【００４５】
SQ-単位：SQ単位は、アルク-アベッロ エイ／エス(ALK-Abello A/S)の「SQバイオ効力」標準化法にしたがって決定され、ここで100,000 SQ単位は、標準的な皮下維持量と等しい。通常、抽出物の1 mgは、それらが由来するアレルゲン供給源および用いられる製造法に依存し、100,000〜1,000,000 SQ-単位の間を含有する。正確なアレルゲンの量、すなわち全主要アレルゲンの含量および全アレルゲン活性は、免疫アッセイを用いて決定できる。
【００４６】
BAU(生物学的アレルゲン単位)は、「Quantitative determination of relative potency of allergenic extracts」(「Methods of the allergen products testing Laboratory」 「ELISA competition assay」. 15頁, #49N-0012, FDA, 10月 1993)に記載されたアレルゲン物質に対するFDAの要求にしたがって決定された生物学的効力である。イネ科草本抽出物を含む100,000 SQ-単位用量は、前記方法により、2600-4700 BAUの含量に等しい。同様に、その他の抽出物は、前記方法により評価され得る。
【００４７】
投与の様式
述べたように、本発明によれば、アレルゲン組成物は粘膜投与に適するように製剤化され、投与のこの経路が皮下の免疫療法より安全で便利と認められるので、粘膜投与により患者に投与される。
粘膜投与は、体のあらゆる免疫能力を有する粘膜経由で行なわれ得る。粘膜投与は、口、鼻、膣、舌下、眼、直腸、尿路(urinal)、乳房内(intramammal)、肺、耳(すなわち耳経由)、頬側投与を含み、好ましくは頬側もしく舌下投与である。
【００４８】
本発明の特定の実施態様において、粘膜投与は口粘膜投与、すなわち頬側、舌下および／または咽頭粘膜経由での投与である。口粘膜投与は、製剤が患者の口腔および／または咽頭の粘膜に一部または全部接触するあらゆる投与方法を含む。口粘膜投与法は、舌下投与および頬側投与を含む。したがって、本発明の具体的な実施態様において、粘膜投与は舌下投与である。
【００４９】
アレルゲンの舌下投与は、既知の投与経路である。投与は、舌下に該ワクチン製剤を置くことによって行なわれ得、それは、そこに該製剤が短期間、例えば30〜300秒、好ましくは45〜240秒、より好ましくは60〜180秒、さらに好ましくは90〜150秒、最も好ましくは90〜120秒、とどまることを可能にする。
【００５０】
投与プログラム
本発明で用いられる投与プログラムは、用量、1日当たりの投薬回数、治療の期間および投与の頻度の選択に関して、粘膜アレルゲン-特異免疫療法で用いられるあらゆる通常の投与プログラムであり得る。
しかしながら、本発明の粘膜アレルゲン-特異的免疫療法によれば、初回の投与はアレルゲン組成物のアレルゲン シーズン内に行なわれる。この関連で、「初回の投与」の表現は、特に舌下または頬側投与のような粘膜投与に適した、アレルゲン組成物を含むアレルギーワクチンの用量の初めての投与を意味するか、または該シーズン前の６または３か月のような少なくとも９か月の期間後のそのような最初の投与を意味する。
【００５１】
初回の投与は、アレルゲン シーズンの始まりまたは該シーズンの始まり後に行なわれる。特に、初回の投与は、アレルゲン シーズンの始まり後、１週間を超えて、特に２週間を超えて、特に３週間を超えて、特に４週間を超えて、特に５週間を超えて、特に６週間を超えて、特に１０週間を超えて行なわれる。
投与プログラムは、アレルゲン組成物の単一用量が治療期間全体を通して用いられる、単一用量のプログラムであり得る。あるは、投与プログラムは、投与量増加段階、続いての維持段階を含んでもよい。しかしながら、本発明の有利な実施態様において、投与プログラムは投与量増加段階を含まない、すなわち、初回の投与が投与量増加段階なしに行なわれる。
【００５２】
本発明の１つの実施態様において、対象は、該投与剤形の１日に１または２(２回)を含む投与プログラムに付される。本発明のもう１つの実施態様において、投与プログラムは、２日目毎、３日目毎または４日目毎の該ワクチンの投与を含む。例えば、投与プログラムは、４週間より長い、好ましくは８週間より長い、より好ましくは１２週間より長い、さらに好ましくは１６週間より長い、さらに好ましくは２０週間より長い、さらに好ましくは２４週間より長い、さらに好ましくは３０週間より長い、そして最も好ましくは３６週間より長い期間の該ワクチンの投与を含む。本発明の特定の実施態様において、投与プログラムは、少なくともアレルゲンシーズンの期間の該ワクチンの投与を含む。本発明の特定の実施態様において、投与プログラムは、１２か月〜４８か月、好ましくは２４か月〜４２か月、より好ましくは３０か月〜４０か月、そして最も好ましくは３４か月〜３８か月である。
【００５３】
投与プログラムの投与期間は、連続期間であり得る。あるいは、投与の期間は、１以上の非投与期間で中断された不連続期間である。好ましくは、非投与の(全)期間は、投与の(全)期間より短い、本発明の好ましい実施態様において、投与プログラムは、少なくとも連続３年のアレルギー シーズンでの投与を含む。
【００５４】
投与剤形
述べたように、本発明での使用のための投与剤形は、好ましくは、頬側投与または舌下投与によるような、粘膜組織への投与に適したあらゆる固体の投与剤形のような、固体の投与剤形であり、それは圧縮錠剤、非圧縮錠剤、コーティング錠剤、非コーティング錠剤、散剤、ゲル剤、坐剤、カプセル剤およびペーストを含む。
【００５５】
非圧縮固体剤形の例は、Zydis(登録商標)の名前で市販されている投与剤形およびWO 04/047794に開示された投与剤形のような、凍結乾燥され、速溶解性の固体の投与剤形である。そのような投与剤形は、例えばマトリックス形成剤と活性物質との溶液を調製し、多層ラミネートブリスターシートのくぼみに溶液を満たし、充填されたシートを凍結させ、そして凍結乾燥に付すことによって製造され得る。非圧縮、速溶解性剤形は、特に口粘膜投与に適する。
あるいは、粘膜投与は、液滴またはスプレーのような液体の投与剤形を用いて行なわれ得る。特に、液体の投与剤形は、特に舌下的のような口の粘膜に対するような口粘膜への投与に適したものである。
【００５６】
本発明の投与剤形は、あらゆるアジュバントおよび固体または液体の投与剤形に適したその他の賦形剤をさらに含み得る。そのような賦形剤は、当業者によく知られており、例えば湿潤剤、可塑剤、着色物質、充填剤、保存剤、粘度調整剤、緩衝剤、pH調整剤、等張性調整剤、粘膜付着性物質等を含む。製剤化の方策の例は、当業者によく知られている。
【００５７】
アジュバントは、粘膜投与用の固体の投与剤形に適したあらゆるアジュバントであり得、それは、酸素含有金属塩、例えば酸化アルミニウム、易熱性エンテロトキシン(LT)、コレラトキシン(CT)、コレラトキシン B サブユニット(CTB)、ポリマー化リポソーム、変異トキシン、例えばLTK63およびLTR72、マイクロカプセル、インターロイキン(例えば、IL-1β、IL-2、IL-7、IL-12、INFγ)、GM-CSF、MDF誘導体、CpG オリゴヌクレオチド、LPS、MPL、ホスファゼン、Adju-Phos(登録商標)、グルカン、抗原製剤(antigen formulation)、リポソーム、DDE、DHEA、DMPC、DMPG、DOC/Alum コンプレックス、フロイント不完全アジュバント、ISCOMs(登録商標)、LT経口アジュバント、ムラミル ジペプチド、モノホスホリル脂質A、ムラミル トリペプチドおよびホスファチジルエタノールアミンを含む。
【００５８】
一般的に、酸素含有金属塩の水溶液はゲルの形態を有する。酸素含有金属塩の水溶液から、例えば凍結乾燥によって固体の形態に変換することは可能であり、それは、対象への投与時に再度湿らされ、再度可溶化される。酸素含有金属塩を凍結乾燥に付すとき、例えばWO 2007/038926に記載されているように、サッカライド、糖-アルコールおよび／またはアミノ酸のような保護剤を用いることは一般的な実務である。
【００５９】
本発明の特定の実施態様において、本発明の剤形は、酸素含有金属塩アジュバントを含む。好ましくは、酸素含有金属塩の金属カチオンは、Al、K、Ca、Mg、Zn、Ba、Na、Li、B、Be、Fe、Si、Co、Cu、Ni、Ag、AuおよびCrからなる群から選択される。
酸素含有化合物のアニオンは、あらゆる酸素含有アニオンであり得、それは、有機もしくは無機アニオン、または有機および無機アニオンとの組合せを含む。適当な酸素含有金属塩の例は、例えば、アニオンがサルフェート、ヒドロキシド、ホスフェート、ナイトレート、イオデート、ブロメート、カーボネート、ハイドレート、アセテート、シトレート、オキサレートおよびタートレートからなる群ならびにそれらの混合された形態から選択されるものである。酸素含有金属塩は、配位錯体をさらに含む。配位錯体の定義は、例えば、The Handbook of Chemistry and Physics 第56版, B節, 第7章 (197576)に示される。
【００６０】
本文脈において、「混合された形態」の表現は、種々のアニオンの組み合わせ、ならびに、例えばクロライド及びスルフィドとの組み合わせを含むことが意図される。
本発明による酸素含有金属塩の例は、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、酢酸アルミニウム、硫酸カリウムアルミニウム、硫酸カルシウム、酒石酸カルシウム、Maalox (水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの混合物)、水酸化ベリリウム、水酸化亜鉛、炭酸亜鉛、硫酸亜鉛および硫酸バリウムである。
最も好ましいのは、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、酢酸アルミニウム、リン酸カルシウム、酒石酸カルシウムおよび硫酸亜鉛である。
【００６１】
酸素含有金属塩のpIは、典型的には、2〜11の範囲である。アレルゲンタンパク質についてのpIは、典型的には、4〜9の範囲である。好ましくは、アレルゲンおよび酸素含有金属塩は、アレルゲンのpIが酸素含有金属塩のpIより低くなるように選択される。
酸素含有金属塩として例えば水酸化アルミニウムを用いるとき、凍結乾燥用に用いられる溶液中の水酸化アルミニウムの濃度は、好ましくは0.035〜1000 mg/ml、より好ましくは0.10〜100 mg/ml、さらに好ましくは0.25〜10 mg/ml、最も好ましくは0.5〜5 mg/mlである。その他の酸素含有金属塩に対して、金属塩の濃度は、好ましくは0.035〜1000 mg/ml、より好ましくは0.35〜100 mg/ml、さらに好ましくは0.7〜50 mg/ml、最も好ましくは1.0〜20 mg/mlである。溶液中のアレルゲンの濃度は、好ましくは0.01〜100 mg/ml、より好ましくは0.1〜10 mg/mlである。アレルゲンに対する酸素含有金属塩の比は、好ましくは0.1〜100、より好ましくは1〜20である。酸素含有金属塩に吸着されるアレルゲンの程度は、加えられた量の、典型液には5〜99 %、より好ましくは10〜99 %である。酸素含有金属塩へのアレルゲンの吸着は、緩衝系ならびに吸着が起こる温度および反応時間を含む反応条件に依存する。
【００６２】
酸素含有金属塩は、吸着、溶解度(solubility)および溶解(dissolution)特性、等電点 pI (解離可能な化合物に対して、物質の正味電荷が0であるpH)として測定されるイオン電荷、解離定数、錯体配位、電子配置、原子価、結合軌道および反結合軌道、デポ作用(depot properties)、接着性、表面特性、粒子特性およびアジュバント活性のような、種々の物理的-化学的パラメータによって特徴付けられ得る。
【００６３】
生物学的に活性な物質は、酸素含有金属塩に吸着(または結合)されることが考えられ、この吸着がワクチンの有効性に寄与する。いくつかのファクターが重要であり得るし、または活性物質と酸素含有金属塩との吸着に影響を及ぼし得る(例えば、P. M. Callahanら, Pharmaceutical Research Vol. 8, No. 7,851-858 (1991), およびVaccine Design. The Subunit and Adjuvant Approachを参照)。これらのファクターは、pH、吸着が行なわれる時間の長さ、混合条件、ワクチン中の種々の成分の濃度、容器、温度、保存、緩衝剤および賦形剤を含む。活性物質の吸着は、両方ともpHに依存する、金属塩の正味／全電荷および活性物質の電荷によって影響を及ぼされる得ることがさらに見出された。重要であると考えられるさらなる特徴は、酸素含有金属塩の溶解度である。
【００６４】
酸素含有塩のもう１つの特徴は、微小環境中での活性物質に対して、望ましいpHを維持すること、それゆえ酸分解を防ぐか、または酵素的分解に対して活性物質を保護すること、それによって該物質が送達されることを可能にするのいずれかによって、活性物質を保護する。
さらに、酸素含有金属塩のいくつかは、緩衝能を有する。このことは、ワクチン製剤内にインビボの微小環境をもたらし得る、そして、それは分解性の環境から活性物質を保護する。
【００６５】
酸素含有金属塩のさらなる特徴は、それらの粘膜への付着能力である。このことが、粘膜を通してのアレルゲンの吸収を増加すると考えられる。
酸素含有金属塩のいくつか（例えば、Al(OH)3、AlPO4、Ca3PO4）に対して、その粒子サイズは0.5〜15 μmの間である。
【実施例】
【００６６】
実施例1
舌下アレルギーワクチンを用いるアレルゲン-特異的免疫療法のシーズン内開始の安全性評価
研究計画
この研究は、花粉アレルギーを有する患者における、シーズン内の治療開始に関するデータに基づく。該データは、患者データ、患者のアレルギー歴、イネ科草本花粉アレルギー治療用ワクチンを用いる治療での臨床結果、投与プロトコールおよび治療の間に記録されたアレルギー反応を含む。イネ科草本花粉シーズン内にTEST PRODUCT(登録商標)の初回投与を受けた141人の患者のデータが得られた。126人の患者に対して、追跡調査来院が記録された。
【００６７】
花粉シーズンの始まりは、花粉カウント≧6/m3を有する連続３日の１日目としてシーズンの始まりを定義している、Stiftung Deutscher Polleninformationsdienstからの花粉データによって決定した。患者は、Trial Product(登録商標)の初回投与が10/04/2007〜31/08/2007の間に行なわれ、この試験投与後に治療がすぐに開始された研究に包括するのに適格であった。患者にGRAXAZ(登録商標)が１日に１回投与された。
【００６８】
試験物(Trial Product)
試験物として、イネ科草本花粉アレルギー(Phleum Pratense)の抽出物を含む舌下投与用速溶解性経口凍結乾燥錠剤が用いられた。投薬は75,000 SQ-Tであった。試験物は、ALK-Abello A/Sから入手され、商標名GRAXAZ(登録商標)で知られていた。
【００６９】
統計的方法
記述統計学的解析が行なわれた。マッチド ペア(matched pairs)の原理による評価は、参照としてTrial Product(登録商標)でのシーズン前の治療開始の研究を用いた。マッチド ペアは、３つの基準を用いて構成される：
・年齢 (歳) ≦17、18〜50、＞50)
・臨床症状 (鼻炎または鼻の結膜炎 (気管支の病訴なし)、気管支喘息 (鼻炎または鼻の結膜炎を有するかまたは有しない))
・治療期間 (最初の摂取のみ、少なくとも１回の次の訪問)。
【００７０】
患者
Trial Product(登録商標)での治療は、N=141の記録された患者に対して、シーズン中に開始された。こられの患者のそれぞれに対して、同じ特徴を有するパートナーが、Trial Product(登録商標)治療のシーズン前の開始での研究の母集団中で無作為に特定された。シーズン前の開始での研究中の患者に対して、シーズン前の治療の期間は少なくとも10日間であった。
患者の年齢は、9〜68歳の範囲(平均：32歳)であった。病訴の平均期間は、アレルギー症状の最初の発生から６年であった。イネ科草本アレルギーは、少なくとも２年の期間診断された。性別はほぼ均衡された。患者の大部分において、病訴は鼻炎(97.2%)および結膜炎(72.3%)として現れた。
【００７１】
気管支喘息は、患者の31.2%で記録された。１以上の付随のタイプＩアレルギーが48.2%に存在し、主としてその他の花粉アレルギー(39.7%)、動物の上皮組織アレルギー(16.3%)およびハウス ダスト ダニ アレルギー(15.6%)であった。口腔アレルギー症候群が９患者(6.5%)に記録された。
免疫療法の状態は次のように分類された：
・イネ科草木花粉アレルギーの初めての免疫療法：78.0%
・前の完全な免疫療法後の新しい免疫療法：13.5%
・不完全な免疫療法からTrial Product(登録商標)への変更：8.5%。
５人のさらなる患者に、前の治療が報告された：
・ダスト ダニ アレルギー(3患者)
・木本混合(2患者)
・付随のアレルギーに対する免疫療法が、24患者に対して記録された。
【００７２】
この実施例において、「シーズン前に」および「シーズン内に」の用語は、患者がアレルギーを引き起こして、患者が治療される特定のアレルゲンの花粉シーズン前およびシーズン中をそれぞれ意味する。
【００７３】
薬物有害反応の結果(ADR)
治療のシーズン内開始
初回投与後、薬物有害反応(ADR)が全46患者に認められた。ADRは、45患者に耐えられるものであり、1患者に耐えられないものであり、この患者に対して、Trial Productは処方されなかった。経口抗ヒスタミン剤のような症状緩和薬剤が、Trial Productの投与の開始前に17患者(12.1%)に投与された(前投薬)。前投薬を受けない患者のADRの発生率は32/89(36.0%)であった。前投薬を受けた患者のADRの発生率は5/17(29.4%)であった。2つの群間に統計的有意差はなかった(χ2 テスト：p=0.6040)。
【００７４】
Trial Productは136事例(96.5%)に処方された。126患者に対して報告された次の訪問が、10患者はなかった。初回のテスト投与後に治療をやめた5患者のうち、たった一人の患者が耐えることができない反応のためにやめた。Trial Productを受けた患者に対して、21人の患者に症状緩和薬剤が推奨されたが、症状緩和薬剤が推奨されたかどうかの情報は、全ての患者について入手できなかった。シーズン内治療日数の平均数は87.5であった。シーズン内で起こったADRは9患者に観察された。該ADRは次のように分類された(Systemic Organ Class (SOC)レベルでの15事象)：
・口腔および咽喉での症状を含む胃腸障害：N=9 (7.1%)
・一般的障害および投与部位での症状：N=1 (0.8%)
・呼吸器、胸部および縦隔の障害：N=4 (3.2%)
・皮膚および皮下組織の障害：N=1 (0.8%)。
【００７５】
治療のシーズン前開始
シーズン内治療の開始を受けた母集団の全ての患者に対して、シーズン前治療の開始(参照研究)を受けた母集団においてパートナーが特定されることができた。初回の投与後、全53患者のうち、耐えることができる(52)または耐えることができない(1)薬物有害反応が認められた。参照研究において、Trial Productは全ての患者に処方されたが、マッチド ペアの3番目の基準によれば、正確には126人が次の訪問があった。参照研究の患者群において、ADRは26事例に観察された。これらの反応は、次のように分類される(SOCレベルでの40事象)：
・眼障害：N= 3 (2.4%)
・口腔および咽喉での症状を含む胃腸障害：N=18 (14.3%)
・一般障害および投与部位での症状：N= 3 (2.4%)
・免疫系の障害：N= 1 (0.8%)
・損傷、中毒および処置の合併症：N= 1 (0.8%)
・調査(Investigations)：N= 1 (0.8%)
・神経系障害：N= 2 (1.6%)
・呼吸器、胸部および縦隔の障害：N= 7 (5.6%)
・皮膚および皮下組織の障害：N= 4 (3.2%)。
【００７６】
Trial Productの初回投与の解析のためのマッチド ペア
初回投与後のシーズン内の治療開始を受けた母集団と参照研究母集団とのマッチド ペア比較が表１に示される。
【表１】
0005618981.tif 000002
表１：Trial Productの初回投与後のシーズン内治療母集団と参照群母集団とのマッチド ペア解析 (Bowkerテスト：p=0.8352)
【００７７】
表１から分かるように、62人の患者ペアに対して、両パートナーが無ADRを有し、20人の患者ペアに対して、両パートナーが耐えられるADRを有した。シーズン内研究の25患者が耐えられるADRを有し、一方、シーズン前研究からのそれらのパートナーは無ADRを有し、シーズン内研究からの32患者は無ADRを有し、一方、シーズン前研究からのそれらのパートナーは耐えられるADRを有した。結局、シーズン内研究の１患者が耐えられないADRを有し、一方、シーズン前研究からのそのパートナーは無ADRを有し、シーズン内研究からの１患者は無ADRを有し、一方、シーズン前研究からのそのパートナーは耐えられないADRを有した。
Bowkerテストは、２つの治療母集団間に関連差(relevant differences)を示さない。全59ペアで、不調和な値(discordant values)を生じ、Trial Product治療のシーズン内開始の好意的である関係26:33は、関連性がない。
【００７８】
結論
シーズン内投与の開始を用いる投与プログラムでのTrial Productでの治療は、初回の投薬後に、141患者のうちの45患者に耐えられるADRが認められ、一方、たった一人の患者に耐えられないADが認められたので、十分耐えられものである。さらに、126人の患者のうちのたった9人の患者に、継続された治療後のアレルギーシーズンに耐えられるADRが認められ、そのシーズン中に耐えられないADRは患者に認められなかった。比較として、シーズン前の治療開始では、初回投与後、141人の患者のうちの52人の患者に耐えられるADRが認められた。
また、治療がシーズン前に開始されたときと比較して、治療がシーズン内に開始されたときに、Trial Productがそれほど耐えなれないということを示すものはない。
【００７９】
実施例2
季節性イネ科草本花粉誘発の鼻の結膜炎を有する対象に、イネ科草本花粉シーズン中に開始された治療の薬力学的効果および忍容性
試験目的
イネ科草本花粉アレルギーの患者の治療がイネ科草本花粉シーズンの間に開始されたときの、プラセボと比較されたTrial Product(イネ科草本花粉の天然アレルゲン抽出物)の忍容性ならびに効果を研究するため。
【００８０】
試験物
イネ科草本花粉アレルゲンの抽出物(Phleum Pratense)を含む速溶解性経口凍結乾燥錠剤が、試験物として用いられた。投薬量は75,000 SQ-Tであった。Trial ProductはALK-Abello A/Sから入手され、商標名GRAXAZ(登録商標)で知られていた。
【００８１】
試験計画
本試験は、イネ科草本花粉シーズンの間にTrial Productまたはプラセボのいずれかが患者に１日に１回投与される、無作為、パラレル-グループ、プラセボ対象、二重盲検、多施設の試験であった。患者は、イネ科草本花粉シーズンを通して、少なくとも8週間(+ 1〜2週間)治療された。
【００８２】
対象
対象は、臨床的関連症状、チモシー(phleum pratense)に対する皮刺試験(SPT)陽性を有するコントロールされたまたは部分的にコントロールされた喘息を有するか有しない、イネ科草本花粉誘発の鼻の結膜炎を有し、イネ科草本特異的IgE試験で診断された、成人から構成された。対象は、前の５年以内にイネ科草本花粉アレルゲンでの免疫療法での治療がされていなかった。総数276人の対象が含まれた。
【００８３】
アレルゲン曝露
イネ科草本花粉の総数は、地域の機関によって集められ、したがって、それらは該施設の地域に存在するイネ科草本花粉の総数を反映する。試験中のほとんどの患者は、治験責任医師の職場の一般的な地理的近辺に居住している、および／または働いており、それゆえ、測定され、記録された季節性のイネ科草本花粉レベルに曝露されたことが予想された。イネ科草本花粉シーズンの始まりは、イネ科草本花粉総数≧10 粒/m3(ドイツ気象台による少なくとも中程度の花粉予報に相当)を有する３連続日の最初の日と定義された。
【００８４】
薬力学的／免疫学的評価
最初に、有効性は、プラセボで治療された対象と比較された、Trial Productで治療された対象における、治療開始後約8週間でのIgE-遮断抗体のレベルの差を示すことによって評価された。2番目に、有効性は、プラセボで治療された対象と比較された、Trial Productで治療された対象における、治療開始後約8週間でのIgEおよびIgG4抗体のレベルを測定することによって評価された。治療がイネ科草本花粉シーズン内に開始されるときのTrial Productの免疫調節効果の開始を示すために、一次の薬力学的効果の終点が選択された。
【００８５】
忍容性評価
忍容性は、試験期間中の有害事象(AE)のタイプおよび重篤度の総数、中断の総数、鼻の結膜炎症状、アレルギーおよび／または喘息薬剤の使用、治療開始後約8週間でのEFV1、生命兆候および身体検査によって評価された。忍容性が、アレルギー-特異免疫療法のシーズン中開始の主な特徴であり、試験の治療部分を通して、治験責任医師および対象によってモニターされた。
AEの最大重篤度は、次の定義を用いて治験責任医師によって評価された：
軽度：一時的症状、対象の日常活動を妨げない。
中程度：顕著な症状、患者の日常活動を中程度に妨げる。
重篤：対象の日常活動をかなり妨げ、許容できない。
【００８６】
結果
薬力学的効果
Ig-E遮断因子のレベルは、治療期間中、Trial Productグループで著しい大きな増加を有し、両治療グループで増加した。
二次の薬力学的終点に関し、IgEのレベルは、プラセボと比較して、Trial Productグループにおいて、治療期間中、かなり大きく増加した。IgEのベースラインからの変化のノンパラメトリック分析は、この差がTrial Productにはっきりと有利なことを示した。IgG4のレベルは、プラセボと比較して、Trial Productグループにおいて、治療期間中、かなり大きく増加した。IgG4のベースラインからの変化のノンパラメトリック分析は、この差がTrial Productにはっきりと有利なことを示した。
【００８７】
忍容性
対象の合計39%；Trial Productグループの44%およびプラセボ グループの18%に、治療に関係する少なくとも一つのAEが認められた。治療に関するAEの大部分は、重篤度で軽度(72%)かまたは中程度(28%)であった。AEは重大と認められなかった。もっとも頻繁に報告された、Trial Product治療に関するAEは、大部分、耳、口および咽喉での局所反応、(18%の患者に口腔の掻痒)、咽喉の炎症(7%)、耳の掻痒(4%)および咳(4%)であった。
【００８８】
忍容性の結果は、次のように要約することができた：
・Grazax治療のシーズン中の開始は、一般的に十分に容認された。
・AEの大部分(Grazaxに関連するAEを含む)は、重篤度において、軽度かまたは中程度であった。
・Grazax治療に関連する最も頻繁に報告されたAEは、口腔掻痒がもっとも頻出した、耳、口および咽喉での局所反応であった。
・３つの前もって定義されたSMQ（アナフィラキシー反応、血管性浮腫、喘息／気管支けいれん）のすくなくとも１つが24人の対象に認められた。これらの対象のほとんどはGrazaxグループであった。SNQアナフィラキシー内に分類されるAEが4人の対象に認められ、全てGrazaxグループに属した。これらの反応は、重篤度で全て軽度か中程度であり、全ての対象は試験にとどまり、全ての対象は完全に回復した。
【００８９】
・鼻の結膜炎症状スコアに関して、全治療期間およびGPSの間の両方でGrazaxグループにおいてスコアはわずかに低かったけれども、Grazaxとプラセボ グループとの間に明らかな差は観察されなかった。
・アレルギー／喘息薬剤の使用に関して、薬剤を用いた対象の数および薬剤を用いた平均日数は、プラセボに比較してGrazaxグループにおいてわずかに低かったけれども、Grazaxとプラセボ グループとの間に明らかな差は観察されなかった。
・FEV1、生命兆候および身体検査に対しての安全性の懸念は観察されなかった。
【００９０】
結論
本試験は、Trial Productのシーズン中の開始は、治療の約9週間後に免疫調整応答を誘導することを示している。さらに、イネ科草本花粉シーズン間に開始されたTrial Product治療に対する総合的な忍容性プロファイルは、治療がシーズン前に開始されたその他のTrial Product試験で以前に観察されているものに匹敵した。
薬力学的効果パラメータ、IgE-遮断因子、IgEおよびIgG4の解析で、Trial Productで治療された対象における顕著な免疫応答は、治療の約9週間後のプラセボ グループとの比較による、Trial Productグループで観察されたIgE-遮断因子、IgEおよびIgG4の顕著に高い誘導で明らかにされた。これらの結果は、Trial Productを用いて行なわれた他の臨床試験で得られた免疫学的結果と一致する。
【００９１】
Trial Productのシーズン中の開始は、一般的に十分容認され、その忍容性は、治療がイネ科草本花粉シーズン前に開始された、Trial Productで行なわれた他の臨床試験で観察されているものに匹敵した。
最も頻繁に報告されたIMPに関連する有害事象は、口、咽喉または耳での軽度〜中程度の局所反応、主に口腔掻痒であった。Trial Productに関連する重篤な有害事象は、試験期間中、報告されなかった。鼻の結膜炎症状または
Trial Product治療のシーズン中の開始の許容される忍容性をさらに支持する鼻の結膜炎および／もしくは喘息の薬剤の使用に関して、Trial Productとプラセボ間での明らかな差は観察されなかった。最後に、FEV1、生命兆候または身体検査に関して、安全性の懸念は観察されなかった。