(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005382952.tif 000168
［式中：
環Ｂ及びＣにはさらなる置換基は存在せず；
Ｒは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｇ１−Ｌ１−Ｇ２であり、ここで
ｐは１であり、
Ｌ１は、直結合であり、
Ｇ１は、無置換のフェニレンであり、
Ｇ２は、シアノ基で置換されたフェニル基であり；
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３はフェニル基で置換されたＣ１−１０アルキルであり、又は、Ｒ３は
ａ）−ＣＯ２−ｔｅｒｔ−ブチル、
ｂ）−ＣＯ２−ｎ−ヘキシル、
ｃ）−ＣＯ２−イソプロピル、
ｄ）−ＣＯ２−（ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）、
ｅ）−ＣＯ２−テトラヒドロフラン−２−イル、
ｆ）−ＣＯ２−テトラヒドロピラン−４−イル、
ｇ）−ＣＯ２−ＣＨ２−シクロプロピル、
ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン−２−イル、
ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（トリフルオロメトキシフェニル）、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（１，１−ジフェニルメチル）、
ｌ）−Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）−フェニル、
ｎ）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロフェニル）、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）−（クロロフェニル）、
ｐ）Ｃ（Ｏ）−（シアノフェニル）、
ｑ）−Ｃ（Ｏ）−ピリジン−２−イル、
ｒ）−Ｃ（Ｏ）−ピリミジン−４−イル、
ｓ）−Ｃ（Ｏ）−フラン−２−イル、
ｔ）−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、
ｕ）−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、
ｖ）−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、
ｗ）−Ｃ（Ｏ）−チオフェン−２−イル、
ｘ）−Ｃ（Ｏ）−ベンジル、
ｙ）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロベンジル）、
ｚ）−Ｃ（Ｏ）−（クロロベンジル）、
ａａ）−Ｃ（Ｏ）−（シアノベンジル）、
ｂｂ）−Ｃ（Ｏ）−（２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イル）、
ｃｃ）−ＣＨ２−オキサゾール−２−イル、
ｄｄ）−ＣＨ２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）、
ｅｅ）−ＣＨ２−ピリジン−２−イル、
ｆｆ）−ＣＨ２−フラン−２−イル、
ｇｇ）−ＣＨ２−チアゾール−２−イル、
ｈｈ）−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ピリミジン−２−イル、
ｉｉ）−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−フェニル、
ｊｊ）−ＣＨ２−チオフェン−２−イル、
ｋｋ）−（Ｒ）−１−（フェニル）−プロピル、及び
ｌｌ）−（Ｓ）−１−（フェニル）−プロピルからなる群より選択され、
Ｒ４は、
ａ）−水素、
ｂ）−Ｃ１−６アルキル、及び
ｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、−Ｇ３−Ｌ２−Ｑ２−Ｌ３−Ｇ４であり、ここで
Ｌ２は、−Ｏ−であり、
Ｌ３は、直結合であり；
Ｑ２は、Ｃ１−１０アルキレンであり；
Ｇ３は、フェニレン基であり、及び
Ｇ４は、フェニル基であり、ここでＧ４は、
ａ）−Ｃ１−６アルキル、
ｂ）−ハロアルキル、
ｃ）−ハロゲン、
ｄ）−アルコキシ、
ｅ）−ハロアルコキシ、
ｆ）−ＣＦ３、及び
ｇ）−Ｏ−ＣＦ３からなる群より独立に選択される置換基で１〜４回置換される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３がフェニル基で置換されたＣ１−１０アルキルである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が−（Ｒ）−１−（フェニル）−プロピル及び−（Ｓ）−１−（フェニル）−プロピルからなる群より選択される、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、Ｃ１−３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が−Ｇ３−Ｌ２−Ｑ２−Ｌ３−Ｇ４であり、ここで
Ｇ３は、１，４−フェニレンであり、
Ｌ２は、−Ｏ−であり、
Ｑ２は、−ＣＨ２−であり；
Ｌ３は、直結合であり；そして
Ｇ４は、３，４−ジクロロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−ベンゾイル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸、又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−６−シクロペンタンカルボニル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
（Ｓ）−７−［（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−（フラン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−６−ピリジン−２−イルメチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
糖尿病の治療又は予防に使用される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキサジアゾアントラセン誘導体、オキサジアゾアントラセン誘導体を含んでなる組成物、医薬組成物の製造のためのオキサジアゾアントラセン誘導体の使用、及び、ヒトＧＬＰ−１受容体の調節が有益である、障害及び疾患の治療及び／又は予防へのその使用の方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ＩＩ型糖尿病は代謝障害であり、ここでは疾患進行が末梢組織のインスリン抵抗性、高脂血症、島β細胞代償、高インスリン血症、脂質異常症、肝臓の糖新生の増加、並びにβ細胞の量及び機能の最終的な損失を特徴とする場合がある。グルコース及び脂質の異常代謝の病態生理学的な帰結は、限定されないが、腎臓、眼、末梢ニューロン、脈管構造、及び心臓のような器官への毒性である。従って、血糖制御とβ細胞の量及び機能を改善することによって疾患進行を遅らせる可能性がある薬剤への医療ニーズがある。
【０００３】
グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）は、食物摂取へ応答して腸のＬ細胞より分泌される神経内分泌ペプチドホルモンのインクレチンファミリーのメンバーである。ＧＬＰ−１には、抗糖尿病剤にとって魅力的である多数の代謝効果がある。ＧＬＰ−１の重要な機能は、膵臓β細胞上のその受容体、ＧＬＰ−１Ｒを活性化して、グルコース依存性インスリン分泌を高めることである。ＧＬＰ−１の有望な代謝利益には、限定されないが、過剰なグルカゴン産生の抑制、食物摂取の減少、胃排出の遅延、並びにβ細胞の量及び機能の改善を含めてよい。β細胞の量及び機能に対するＧＬＰ−１の有望な効果は、ＧＬＰ−１ベースの療法が早期の疾患進行を遅らせる可能性があるという期待を提供する。付言すると、ＧＬＰ−１アゴニストは、Ｉ型糖尿病の患者において、インスリンとのような組合せ療法に有用であり得る。残念ながら、ＧＬＰ−１が不活性な代謝産物へ速やかにタンパク分解されることで、治療薬剤としてのその使用が制限されている。
【０００４】
ＧＬＰ−１Ｒアゴニストの治療モダリティとしての検証を達成したのは、ＩＩ型糖尿病の治療用に最近承認された、ペプチドＧＬＰ−１受容体アゴニストのエクセンジン−４（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）（Amylin Pharmaceuticals 社））である。エクセンジン−４の皮下投与による投薬は、血糖を下げて、ＨｂＡ１ｃレベル（疾患制御に重要なバイオマーカー測定値である）を減少させる。故に、経口ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、経口投薬の便宜性を提供する一方で、血糖制御をもたらすはずである。
【０００５】
ＧＬＰ−１Ｒは、多くの重要な生理学的及び病態生理学的プロセスを調節するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーのクラスＢ受容体サブクラスに属する。すべてのＧＰＣＲファミリーメンバーに特徴的な７つの膜貫通ドメインに加えて、クラスＢ  ＧＰＣＲは、相対的に大きいＮ末端ドメインを含有する。これら受容体の相対的に大きい天然ペプチドリガンドによる結合と活性化には、受容体のＮ末端ドメインと膜貫通ドメインの両方が必要とされると考えられている。特に、クラスＢ  ＧＰＣＲでは、低分子量の非ペプチドアゴニスト分子の同定が困難であることがわかっている。
【０００６】
ＧＬＰ−１のようなペプチドでは、経口薬剤としての考慮に十分な経口バイオアベイラビリティが不足する場合があるので、経口バイオアベイラビリティのある、ＧＬＰ−１Ｒの低分子モジュレータが強く所望されている。本発明は、ＧＬＰ−１Ｒを調節する化合物の群について記載する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
0005382952.tif 000002
【０００９】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に記載する］の化合物又はその医薬的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、医薬組成物の製造のための使用を含んでなる方法、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、障害及び疾患の治療及び／又は予防への使用を含んでなる方法、及び式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物に関する。
。
【００１０】
さらに本発明は、例えば、式（Ｉ）の化合物の合成に有用な中間体に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義
以下の定義は、定義される用語を明確にするのであって、限定するものではない。本明細書に使用する特別な用語が具体的には定義されないとしても、そのような用語を不明確とみなしてはならない。むしろ、用語は、その通常の意味内で使用される。
【００１２】
本明細書に使用するように、「アルキル」という用語は、本明細書においてさらに記載されるように、許容される多数の度合いの置換で置換されていてもよい、１〜１２の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。本明細書に使用される「アルキル」の例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、及びｎ−ペンチルが含まれる。
【００１３】
本明細書を通して使用されるように、アルキル基中の炭素原子のような原子の数は、例えば、「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」又は「Ｃｘ−ｙアルキル」という句によって表され、これは、ｘ〜ｙが含まれる炭素原子を含有する、本明細書に定義されるようなアルキル基を意味する。同様の用語法が他の用語及び範囲にも適用される。本発明の１つの態様には、１〜６の炭素原子のいわゆる「低級」アルキル鎖が含まれる。このように、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、上記に記載のような低級アルキル鎖を表す。
【００１４】
本明細書に使用されるように、「アルケニル」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多数の度合いの置換で置換されていてもよい、２〜１２の炭素原子を有して１以上の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素を意味する。本明細書に使用される「アルケニル」の例には、限定されないが、ビニル及びアリルが含まれる。
【００１５】
本明細書に使用されるように、「アルキニル」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多数の度合いの置換で置換されていてもよい、２〜１２の炭素原子を有して１以上の炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素を意味する。本明細書に使用される「アルキニル」の例には、限定されないが、エチニルが含まれる。
【００１６】
本明細書に使用されるように、「アルキレン」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多数の度合いの置換で置換されていてもよい、１〜１０の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素残基を意味する。本明細書に使用される「アルキレン」の例には、限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、及びｎ−ブチレンが含まれる。
【００１７】
本明細書に使用されるように、「アルケニレン」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多数の度合いの置換で置換されていてもよい、２〜１０の炭素原子を有して１以上の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素残基を意味する。本明細書に使用される「アルケニレン」の例には、限定されないが、ビニレン、アリレン、及び２−プロペニレンが含まれる。
【００１８】
本明細書に使用されるように、「アルキニレン」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多数の度合いの置換で置換されていてもよい、２〜１０の炭素原子を有して１以上の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素残基を意味する。本明細書に使用される「アルキニレン」の例には、限定されないが、エチニレンが含まれる。
【００１９】
本明細書に使用されるように、「アルコキシ」という用語は、Ｒｘがアルキルである基：ＲｘＯ−を意味する。
本明細書に使用されるように、「アルケニルオキシ」という用語は、Ｒｘがアルケニルである基：ＲｘＯ−を意味する。
【００２０】
本明細書に使用されるように、「アルキニルオキシ」という用語は、Ｒｘがアルキニルである基：ＲｘＯ−を意味する。
本明細書に使用されるように、「アルキルスルファニル」という用語は、Ｒｘがアルキルである基：ＲｘＳ−を意味する。
【００２１】
本明細書に使用されるように、「アルケニルスルファニル」という用語は、Ｒｘがアルケニルである基：ＲｘＳ−を意味する。
本明細書に使用されるように、「アルキニルスルファニル」という用語は、Ｒｘがアルキニルである基：ＲｘＳ−を意味する。
【００２２】
本明細書に使用されるように、「アルキルスルフィニル」という用語は、Ｒｘがアルキルである基：ＲｘＳ（Ｏ）−を意味する。
本明細書に使用されるように、「アルケニルスルフィニル」という用語は、Ｒｘがアルケニルである基：ＲｘＳ（Ｏ）−を意味する。
【００２３】
本明細書に使用されるように、「アルキニルスルフィニル」という用語は、Ｒｘがアルキニルである基：ＲｘＳ（Ｏ）−を意味する。
本明細書に使用されるように、「アルキルスルホニル」という用語は、Ｒｘがアルキルである基：ＲｘＳＯ２−を意味する。
【００２４】
本明細書に使用されるように、「アルケニルスルホニル」という用語は、Ｒｘがアルケニルである基：ＲｘＳＯ２−を意味する。
本明細書に使用されるように、「アルキニルスルホニル」という用語は、Ｒｘがアルキニルである基：ＲｘＳＯ２−を意味する。
【００２５】
本明細書に使用されるように、「シクロアルキル」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多数の度合いの置換で置換されていてもよい、１以上の不飽和度を含有してもよい、置換されていてもよい非芳香族の３〜１２員の環式炭化水素環を意味する。本明細書に使用される例示の「シクロアルキル」基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル、並びに、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルのような、１以上の不飽和度を含有するが芳香族ではない環が含まれる。
【００２６】
本明細書に使用されるように、「シクロアルキレン」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多数の度合いの置換で置換されていてもよい、２価で非芳香族の３〜１２員の環式炭化水素環を意味する。例示の「シクロアルキレン」基には、限定されないが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレンと、それらの置換バージョンが含まれる。この用語には、異なる付加点だけでなく共通の付加点（この連結原子は、「スピロ原子」と呼ばれる場合もある）を有する２価の環が含まれると企図される。
【００２７】
本明細書に使用されるように、「複素環式」、「複素環」、及び「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多数の度合いの置換で置換されていてもよい（酸化されることも含まれる）、１以上の不飽和度を含有してもよくてまた、窒素、酸素、及びイオウからなる群より選択される１以上のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい一価で非芳香族の単環式又は多環式の環系を意味する。典型的には、この環は、３〜１２員であり、完全に飽和しているか又は１以上の不飽和度を有する。このような環は、別の複素環式環（複数）、シクロアルキル環（複数）、アリール基（下記に定義する）、又はヘテロアリール基（下記に定義する）の１以上へ縮合していてもよい。本明細書に使用される「複素環式」基の例には、限定されないが、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、及びテトラヒドロチオフェンが含まれる。
【００２８】
本明細書に使用されるように、「ヘテロシクリレン」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多数の度合いの置換で置換されていてもよい（酸化されることも含まれる）、１以上の不飽和度を含有してもよくてまた、窒素、酸素、及びイオウからなる群より選択される１以上のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい非芳香族のジラジカル環系を意味する。典型的には、この環は、３〜１２員であり、完全に飽和しているか又は１以上の不飽和度を有する。このような環は、別の複素環式環（複数）、シクロアルキル環（複数）、アリール基（下記に定義する）、又はヘテロアリール基（下記に定義する）の１以上へ縮合していてもよい。「ヘテロシクリレン」の例には、限定されないが、テトラヒドロフラン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、及びピラン−２，４−ジイルが含まれる。
【００２９】
本明細書に使用されるように、「アリール」という用語は、一価の芳香族炭素含有環又は多環系の縮合環系（３つまでの環）を意味して、ここで各環は、３〜７の原子を含有して、本明細書にさらに記載されるように、許容される多数の度合いの置換で置換されていてもよい。使用される「アリール」基の例には、限定されないが、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、アントラセン、フェナントレン、及びインデンが含まれる。
【００３０】
本明細書に使用されるように、「アリーレン」という用語は、二価の芳香族炭素含有環又は多環系の縮合環系（３つまでの環）を意味して、ここで各環は、３〜７の原子を含有して、本明細書にさらに記載されるように、許容される多数の度合いの置換で置換されていてもよい。「アリーレン」の例には、限定されないが、ベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，８−ジイルが含まれる。
【００３１】
本明細書に使用されるように、「ヘテロアリール」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多数の度合いの置換で置換されていてもよい、単環系の５〜７員芳香族環、又はそのような芳香族環の２つを含んでなる縮合二環系の芳香族環系を意味する。これらのヘテロアリール環は、１以上の窒素、イオウ、及び／又は酸素原子を含有し、ここでＮ−オキシド、イオウ酸化物、及び二酸化物は、許容されるヘテロ原子置換である。本明細書に使用される「ヘテロアリール」基の例には、限定されてはならないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンゾイミジゾイル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、及びピラゾロピリミジニルが含まれる。
【００３２】
本明細書に使用されるように、「ヘテロアリーレン」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多数の度合いの置換で置換されていてもよい、単環系の５〜７員芳香族環ジラジカル、又は２つのそのような環を含んでなる縮合二環系の環系を意味する。これらのヘテロアリール環は、１以上の窒素、イオウ、及び／又は酸素原子を含有し、ここでＮ−オキシド、イオウ酸化物、及び二酸化物は、許容されるヘテロ原子置換である。本明細書に使用される「ヘテロアリーレン」の例には、限定されないが、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、及びピリジン−２，４−ジイルが含まれる。
【００３３】
本明細書に使用されるように、「縮合シクロアルキルアリール」という用語は、アリール基へ縮合した１又は２のシクロアルキル基を意味し、このアリール及びシクロアルキル基は２つの原子を共有して、ここではアリール基が置換点である。本明細書に使用する「縮合シクロアルキルアリール」の例には、５−インダニル、及び５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルが含まれる。
【００３４】
【化２】
0005382952.tif 000003
【００３５】
本明細書に使用されるように、「縮合シクロアルキルアリーレン」という用語は、アリール基が二価である、縮合シクロアルキルアリールを意味する。例には：
【００３６】
【化３】
0005382952.tif 000004
【００３７】
が含まれる。
本明細書に使用されるように、「縮合アリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基へ縮合した１又は２のアリール基を意味し、このシクロアルキル及びアリール基は２つの原子を共有して、ここではシクロアルキル基が置換点である。本明細書に使用する「縮合アリールシクロアルキル」の例には、１−インダニル、２−インダニル、９−フルオレニル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、及び
【００３８】
【化４】
0005382952.tif 000005
【００３９】
が含まれる。
本明細書に使用されるように、「縮合アリールシクロアルキレン」という用語は、シクロアルキル基が二価である、縮合アリールシクロアルキルを意味する。例には、９，１−フルオレニレン、
【００４０】
【化５】
0005382952.tif 000006
【００４１】
が含まれる。
本明細書に使用されるように、「縮合ヘテロシクリルアリール」という用語は、アリール基へ縮合した１又は２のヘテロシクリル基を意味し、このアリール及びヘテロシクリル基は２つの原子を共有して、ここではアリール基が置換点である。本明細書に使用する「縮合ヘテロシクリルアリール」の例には、３，４−メチレンジオキシ−１−フェニル、及び
【００４２】
【化６】
0005382952.tif 000007
【００４３】
が含まれる。
本明細書に使用されるように、「縮合ヘテロシクリルアリーレン」という用語は、アリール基が二価である、縮合ヘテロシクリルアリールを意味する。例には、
【００４４】
【化７】
0005382952.tif 000008
【００４５】
が含まれる。
本明細書に使用されるように、「縮合アリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基へ縮合した１又は２のアリール基を意味し、このヘテロシクリル及びアリール基は２つの原子を共有して、ここではヘテロシクリル基が置換点である。本明細書に使用する「縮合アリールヘテロシクリル」の例には、２−（１，３−ベンゾジオキソリル）、及び
【００４６】
【化８】
0005382952.tif 000009
【００４７】
が含まれる。
本明細書に使用されるように、「縮合アリールヘテロシクリレン」という用語は、ヘテロシクリル基が二価である、縮合アリールヘテロシクリルを意味する。例には、
【００４８】
【化９】
0005382952.tif 000010
【００４９】
が含まれる。
本明細書に使用されるように、「縮合シクロアルキルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基へ縮合した１又は２のシクロアルキル基を意味し、このヘテロアリール及びシクロアルキル基は２つの原子を共有して、ここではヘテロアリール基が置換点である。本明細書に使用する「縮合シクロアルキルヘテロアリール」の例には、５−アザ−６−インダニル、及び
【００５０】
【化１０】
0005382952.tif 000011
【００５１】
が含まれる。
本明細書に使用されるように、「縮合シクロアルキルヘテロアリーレン」という用語は、ヘテロアリール基が二価である、縮合シクロアルキルヘテロアリールを意味する。例には、
【００５２】
【化１１】
0005382952.tif 000012
【００５３】
が含まれる。
本明細書に使用されるように、「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基へ縮合した１又は２のヘテロアリール基を意味し、このシクロアルキル及びヘテロアリール基は２つの原子を共有して、ここではシクロアルキル基が置換点である。本明細書に使用する「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」の例には、５−アザ−１−インダニル、及び
【００５４】
【化１２】
0005382952.tif 000013
【００５５】
が含まれる。
本明細書に使用されるように、「縮合ヘテロアリールシクロアルキレン」という用語は、シクロアルキル基が二価である、縮合ヘテロアリールシクロアルキルを意味する。例には、
【００５６】
【化１３】
0005382952.tif 000014
【００５７】
が含まれる。
本明細書に使用されるように、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基へ縮合した１又は２のヘテロシクリル基を意味し、このヘテロアリール及びヘテロシクリル基は２つの原子を共有して、ここではヘテロアリール基が置換点である。本明細書に使用する「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」の例には、１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−８−イル、及び
【００５８】
【化１４】
0005382952.tif 000015
【００５９】
が含まれる。
本明細書に使用されるように、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレン」という用語は、ヘテロアリール基が二価である、縮合ヘテロシクリルヘテロアリールを意味する。例には、
【００６０】
【化１５】
0005382952.tif 000016
【００６１】
が含まれる。
本明細書に使用されるように、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基へ縮合した１又は２のヘテロアリール基を意味し、このヘテロシクリル及びヘテロアリール基は２つの原子を共有して、ここではヘテロシクリル基が置換点である。本明細書に使用する「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」の例には、−５−アザ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、及び
【００６２】
【化１６】
0005382952.tif 000017
【００６３】
が含まれる。
本明細書に使用されるように、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリレン」という用語は、ヘテロシクリル基が二価である、縮合ヘテロアリールヘテロシクリルを意味する。例には、
【００６４】
【化１７】
0005382952.tif 000018
【００６５】
が含まれる。
本明細書に使用されるように、「アシル」という用語は、Ｒｘが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルである基：ＲｘＣ（Ｏ）−を意味する。
【００６６】
本明細書に使用されるように、「アロイル」という用語は、Ｒｘがアリールである基：ＲｘＣ（Ｏ）−を意味する。
本明細書に使用されるように、「ヘテロアロイル」という用語は、Ｒｘがヘテロアリールである基：ＲｘＣ（Ｏ）−を意味する。
【００６７】
本明細書に使用されるように、「アルコキシカルボニル」という用語は、Ｒｘがアルキルである基：ＲｘＯＣ（Ｏ）−を意味する。
本明細書に使用されるように、「アシルオキシ」という用語は、Ｒｘが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルである基：ＲｘＣ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【００６８】
本明細書に使用されるように、「アロイルオキシ」という用語は、Ｒｘがアリールである基：ＲｘＣ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
本明細書に使用されるように、「ヘテロアロイルオキシ」という用語は、Ｒｘがヘテロアリールである基：ＲｘＣ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【００６９】
本明細書に使用されるように、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
本明細書に使用されるように、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換されている、本明細書に定義されるようなアルキル基を意味する。本明細書に使用される分岐鎖又は直鎖「ハロアルキル」基の例には、限定されないが、１以上のハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードで独立して置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びｔ−ブチルが含まれる。「ハロアルキル」という用語には、−ＣＦ３といったペルフルオロアルキル基のような置換基も含まれると解釈すべきである。
【００７０】
本明細書に使用されるように、「ハロアルキレン」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換された、直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素残基を意味する。この用語には、−ＣＦ２−いったペルフルオロアルキレン基も含まれると解釈すべきである。
【００７１】
本明細書に使用されるように、「ハロアルコキシ」という用語は、Ｒｘが本明細書に定義されるようなハロアルキル基である基：−ＯＲｘを意味する。非限定的な例として、ハロアルコキシ基には、−Ｏ（ＣＨ２）Ｆ、−Ｏ（ＣＨ）Ｆ２、及び−ＯＣＦ３が含まれる。
【００７２】
本明細書に使用されるように、「ニトロ」という用語は、基：−ＮＯ２を意味する。
本明細書に使用されるように、「シアノ」という用語は、基：−ＣＮを意味する。
本明細書に使用されるように、「アジド」という用語は、基：−Ｎ３を意味する。
【００７３】
本明細書に使用されるように、「アミド」という用語は、それぞれのＲｘとＲｙが個別に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである基：−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ又は−ＮＲｘＣ（Ｏ）−を意味する。
【００７４】
本明細書に使用されるように、「アミノ」は、ＲｘとＲｙのそれぞれが個別に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである基：−ＮＲｘＲｙを意味する。本明細書に使用されるように、Ｒｘ又はＲｙのいずれか一方が水素以外であれば、そのような基は、「置換アミノ」と呼ばれるか、又は例えばＲｘがＨであり、Ｒｙがアルキルであれば、「アルキルアミノ」と呼ばれる場合がある。
【００７５】
本明細書に使用されるように、「オキソ」という用語は、置換基：＝Ｏを意味して、置換のために利用可能な少なくとも２つの水素を有する炭素原子上の置換基として、そして窒素及びイオウのようなヘテロ原子上の置換基として利用可能であり、ここで該ヘテロ原子は、酸化されてオキソ置換基と結合を形成する場合がある。
【００７６】
本明細書に使用されるように、「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」という用語は、基：−ＯＨを意味する。
本明細書に使用されるように、「アミノスルホニル」という用語は、置換基：−ＳＯ２ＮＨ２を意味する。
【００７７】
本明細書に使用されるように、「メルカプト」という用語は、置換基：−ＳＨを意味する。
本明細書に使用されるように、「カルボキシ」及び「カルボキシル」という用語は、置換基：−ＣＯＯＨを意味する。
【００７８】
本明細書に使用されるように、「カルバモイル」という用語は、置換基：−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味する。
本明細書に使用されるように、「スルファニル」という用語は、置換基：−Ｓ−を意味する。
【００７９】
本明細書に使用されるように、「スルフィニル」という用語は、置換基：−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
本明細書に使用されるように、「スルホニル」という用語は、置換基：−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【００８０】
本明細書に使用されるように、「任意選択的に（optionally）」という用語は、次に記載されるイベント（複数）が生じても生じなくてもよいことを意味する。
本明細書に使用されるように、「直結合」という用語は、構造変数の細目の一部である場合、「直結合」とみなされる変数に接する（先行及び後続する）置換基の直接の連結を意味する。２以上の連続した変数がそれぞれ「直結合」として特定される場合、「直結合」として特定されるこれら２以上の連続した変数に接する（先行及び後続する）置換基は、直接連結している。
【００８１】
本明細書に使用されるように、「置換（された）」という用語は、指定部分の１以上の水素が列挙された単数又は複数の置換基で置換されることを意味して、他に述べなければ、多数の度合いの置換が許容されるが、この置換が安定しているか又は化学的に実現可能な化合物をもたらすことが条件である。安定した化合物、又は化学的に実現可能な化合物とは、湿気又は他の化学反応条件の非存在下で約−８０℃〜約＋４０℃の温度に少なくとも１週間の間置かれるときに、その化学構造が実質的に変化しないもの、又は患者への療法的又は予防的投与に有用であるのに十分長い間、その元の状態を維持する化合物のことである。
【００８２】
本明細書に使用されるように、「１以上の置換基」という句は、１〜（利用可能な結合部位の数に基づいて可能な置換基の）最大数に等しい数の置換基を意味するが、安定性及び化学的実現性についての上記条件に適合することが条件である。
【００８３】
本明細書に使用されるように、「医薬的に許容される担体」、「医薬的に許容される希釈剤」、及び「医薬的に許容される賦形剤」という用語は、この担体、希釈剤、又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能であり、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【００８４】
本明細書に使用されるように、本明細書に使用される「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、治療医、患者、又は他の臨床医によって求められる、組織、器官系、動物、ヒト、又は被検者における生物学的又は医学的な応答（これには、治療される疾患の症状の抑制又は軽減が含まれる）を誘発する活性化合物又は治療薬剤の量を意味する。活性化合物（即ち、有効成分）が塩として投与される場合、有効成分の量への言及は、該化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態に対するものである。
【００８５】
本明細書に使用されるように、「被検者（複数）」には、例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、イヌ、ネコ、チンパンジー、ゴリラ、アカゲザルのような霊長動物、及びヒトが含まれる。１つの態様において、被検者は、ヒトである。別の態様において、被検者は、ＧＬＰ−１Ｒの活性化を必要とするヒトである。
【００８６】
化合物
本発明の態様は、置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、その組成物、及び使用の方法を含む。本発明は、多様なやり方で具現化することができる。
【００８７】
第一の側面において、本発明は、ヒトＧＬＰ−１受容体の調節が有益である疾患の管理及び治療に有用であり得る、ＧＬＰ−１Ｒのモジュレータであるテトラヒドロイソキノリン誘導体を提供する。
【００８８】
第一の例示態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００８９】
【化１８】
0005382952.tif 000019
【００９０】
［式中：
Ｒは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｇ１−Ｌ１−Ｇ２であり、ここで
Ｌ１は、直結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｃ≡Ｃ−からなる群より選択され、ここでＲ１６は、−水素、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリールからなる群より選択され；
Ｇ１は、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合アリールシクロアルキレン、縮合シクロアルキルアリーレン、縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、縮合ヘテロシクリルアリーレン、及び縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレンからなる群より選択され、ここでＧ１は、Ｒ１０より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ１０は、Ｒｂであり、
Ｇ２は、−アリール、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここでＧ２は、Ｒ１１より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ１１は、Ｒｂであり、
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、−テトラゾール、及び酸等価対からなる群より選択され、ここでＲ１２は、−Ｃ１−１０アルキル、−シクロアルキル、及び−アリールからなる群より選択され、ここでＲ１２は、Ｒｃより独立して選択される基で１〜４回置換されていてもよく；
Ｒ２は、−水素、−アルキル、−フェニル、−シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、及び−アルキレン−フェニルからなる群より選択され、ここでアルキル、フェニル、及びシクロアルキル基は、Ｒｃより独立して選択される基で１〜４回置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｒａより選択され；
Ｒ４は、Ｒａより選択され；そして
Ｒ５は、−Ｇ３−Ｌ２−Ｑ２−Ｌ３−Ｇ４であり、ここで
Ｌ２とＬ３は、直結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２６）−、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２６）ＣＯＮ（Ｒ２７）−、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２７）−からなる群より独立して選択され、ここでＲ２６とＲ２７は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールからなる群より独立して選択され、ここでＲ２６とＲ２７は、Ｒｃで１〜４回置換されていてもよく；又はＲ２６とＲ２７は、それらが付く原子と一緒になって、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される０〜２の追加ヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環式環を形成し；
Ｑ２は、直結合、Ｃ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレン、及びＣ２−１０アルキニレンからなる群より選択され、
Ｇ３は、−アリーレン、−シクロアルキレン、−ヘテロシクリレン、−ヘテロアリーレン、−縮合アリールシクロアルキレン、−縮合シクロアルキルアリーレン、−縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、−縮合ヘテロシクリルアリーレン、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレンからなる群より選択され、ここでＧ３は、Ｒ８より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ８は、Ｒｂより選択され、
Ｇ４は、−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここでＧ４は、Ｒ９より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ９は、Ｒｂより選択され、
環Ｂ及びＣは、Ｒｂからなる群より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく；
Ｒａは：
ａ）−水素、
ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、
ｃ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、
ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
ｆ）−ＣＯ２Ｒｄ、
ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｈ）−ハロアルキル、
ｉ）−シクロアルキル、
ｊ）−ヘテロシクリル、
ｋ）−Ｃ１−１０アルキル、
ｌ）−Ｃ２−１０アルケニル、
ｍ）−Ｃ２−１０アルキニル、
ｎ）−アリール、
ｏ）−ヘテロアリール、
ｐ）−Ｃ１−１０アルキレン−アリール、
ｑ）−Ｃ２−１０アルキニレン−アリール、
ｒ）−Ｃ１−１０アルキレン−ヘテロアリール、
ｓ）−Ｃ２−１０アルキニレン−ヘテロアリール、及び
ｔ）−Ｃ（ＲｆＲｇ）ｎ−アリールからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Ｒｃより独立して選択される基で１〜４回置換されていてもよく；
Ｒｂは：
ａ）−シクロアルキル、
ｂ）−シアノ、
ｃ）−ＯＲｄ、
ｄ）−ＮＯ２、
ｅ）−ハロゲン、
ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、
ｇ）−ＳＲｄ、
ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、
ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、
ｊ）−ＮＲｄＲｅ、
ｋ）−Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、
ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
ｍ）−ＣＯ２Ｒｄ、
ｎ）−ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣＯＮＲｄＲｅ、
ｏ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｑ）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、
ｒ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｓ）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
ｔ）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｕ）−ＣＦ３、
ｖ）−ＯＣＦ３、
ｗ）−ハロアルキル、
ｘ）−ハロアルコキシ、
ｙ）−Ｃ１−１０アルキル、
ｚ）−Ｃ２−１０アルケニル、
ａａ）−Ｃ２−１０アルキニル、
ａｂ）−Ｃ１−１０アルキレン−アリール、
ａｃ）−Ｃ１−１０アルキレン−ヘテロアリール、及び
ａｄ）−ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Ｒｃより独立して選択される基で１〜４回置換されていてもよく；
Ｒｃは：
ａ）−ハロゲン、
ｂ）−アミノ、
ｃ）−カルボキシ、
ｄ）−シアノ、
ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
ｆ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
ｇ）−Ｏ−ＣＦ３、
ｈ）−シクロアルキル、
ｉ）−Ｏ−シクロアルキル、
ｊ）−アリール、
ｋ）−Ｃ１−４アルキレン−アリール、
ｌ）−ヒドロキシ、
ｍ）−ＣＦ３、
ｎ）−ハロアルキル、
ｏ）−ハロアルコキシ、
ｐ）−Ｏ−アリール、
ｑ）−ヘテロアリール、
ｒ）−ヘテロアリーレン−Ｃ１−１０アルキル、
ｓ）−ヘテロシクリル、
ｔ）−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、
ｕ）−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル−アリール、
ｖ）−縮合アリールシクロアルキル、
ｗ）−アルキニレン−ヘテロアリール、
ｘ）−アルキレン−アリール、
ｙ）−アルキニレン−アリール、
ｚ）−ニトロ、
ａａ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、及び
ｂｂ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、
ＲｄとＲｅは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキレン−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基は、Ｒｃより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよく；又はＲｄとＲｅは、それらが付く原子と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される０〜２の追加ヘテロ原子を含有して、Ｒｃで１〜３回置換されていてもよい５〜７員の複素環式環を形成し、
ＲｆとＲｇは、水素、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキレン−シクロアルキル、−カルボキシ、及びアリールからなる群より独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、Ｒｃより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよく；又はＲｆとＲｇは、それらが付く炭素と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含有して、Ｒｃで１〜３回置換されていてもよい５〜７員の環を形成し；
ｍは、１〜２の整数であり；
ｎは、１〜１０の整数であり；そして
ｐは、０〜２の整数である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００９１】
第二の例示態様において、本発明は、式（Ｉ）の環Ｂ及びＣがさらなる置換を含有しない、第一の例示態様の化合物に関する。
第三の例示態様において、本発明は、置換基がアリール基であるときに該アリール基がフェニル基である、第一又は第二の例示態様の化合物に関する。
【００９２】
第四の例示態様において、本発明は、置換基がヘテロアリール基であるときに該ヘテロアリール基のそれぞれが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピロリル、ピラニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、及びキノリニルからなる群より独立して選択される、第一乃至第三の例示態様の化合物に関する。
【００９３】
第五の例示態様において、本発明は、置換基がヘテロシクリル基であるときに該ヘテロシクリル基のそれぞれが、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、及びピラゾリジニルからなる群より独立して選択される、第一乃至第四の例示態様の化合物に関する。
【００９４】
第六の例示態様において、本発明は、Ｒ１が−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｒ１２からなる群より選択される、第一乃至第五の例示態様の化合物に関する。
第七の例示態様において、本発明は、Ｒ１が−ＣＯ２Ｈである、第一乃至第五の例示態様の化合物に関する。
【００９５】
第八の例示態様において、本発明は、Ｒ２が水素及び−Ｃ１−１０アルキルからなる群より選択される、第一乃至第七の例示態様の化合物に関する。
第九の例示態様において、本発明は、Ｒ２が水素である、第一乃至第七の例示態様の化合物に関する。
【００９６】
第十の例示態様において、本発明は、ｐが１である、第一乃至第九の例示態様の化合物に関する。
第十一の例示態様において、本発明は、Ｌ１が直結合である、第一乃至第十の例示態様の化合物に関する。
【００９７】
第十二の例示態様において、本発明は、
ｐが１であり；
Ｇ１は、置換又は未置換フェニルであり；
Ｌ１は、直結合、−Ｏ−、及び−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；そして
Ｇ２は、Ｒ１１より独立して選択される置換基で１〜４回置換されるフェニル基であり、そしてＧ２は：
ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
ｂ）−ハロアルキル、
ｃ）−ハロアルコキシ、
ｄ）−ＣＦ３、
ｅ）−ＯＣＦ３、
ｆ）−ハロゲン、
ｇ）−Ｏ−Ｒｄ、
ｈ）−シアノ、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
ｊ）−ＮＲｄＲｅ、
ｋ）−シクロアルキル、及び
ｌ）−ＣＯ２Ｒｄからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換され、ここでアルキル及びシクロアルキル基は、Ｒｃより独立して選択される基で１〜４回置換されていてもよい、第一乃至第九の例示態様の化合物に関する。
【００９８】
第十三の例示態様において、本発明は、
ｐが１であり；
Ｇ１は、Ｃ２−１０アルキレンであり；
Ｌ１は、直結合であり；そして
Ｇ２は、置換又は未置換フェニル基である、第一乃至第九の例示態様の化合物に関する。
【００９９】
第十四の例示態様において、本発明は、
ｐが１であり；
Ｇ１は、−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｌ１は、直結合であり；そして
Ｇ２は、Ｒ１１より独立して選択される置換基で１〜４回置換される、置換又は未置換フェニル基であり、そしてＧ２は：
ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
ｂ）−ハロアルキル、
ｃ）−ハロアルコキシ、
ｄ）−ＣＦ３、
ｅ）−ＯＣＦ３、
ｆ）−ハロゲン、
ｇ）−Ｏ−Ｒｄ、
ｈ）−シアノ、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
ｊ）−ＮＲｄＲｅ、
ｋ）−シクロアルキル、
ｌ）−ＣＯ２Ｒｄからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換され、ここで該アルキル及びシクロアルキル基は、Ｒｃより独立して選択される基で１〜４回置換されていてもよい、第一乃至第九の例示態様の化合物に関する。
【０１００】
第十五の例示態様において、本発明は、
ｐが１であり；
Ｇ１は、置換又は未置換フェニルであり；
Ｌ１は、直結合であり；そして
Ｇ２は、インドール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソオキサゾールからなる群より選択され、ここでＧ２は、置換されていても未置換であってもよい、第一乃至第九の例示態様の化合物に関する。
【０１０１】
第十六の例示態様において、本発明は、
ｐが１であり；
Ｇ１は、未置換フェニルであり；
Ｌ１は、直結合であり；そして
Ｇ２は、シアノ基で置換されたフェニルである、第一乃至第九の例示態様の化合物に関する。
【０１０２】
第十七の例示態様において、本発明は、Ｒ３が：
ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
ｂ）−フェニル、
ｃ）−チオフェンイル、
ｄ）−フラニル、
ｅ）−ピリジル、
ｆ）−Ｃ１−１０アルキレン−ピリジル、
ｇ）−Ｃ１−１０アルキレン−アミノチアゾリル、
ｈ）−Ｃ１−１０アルキレン−イミダゾリル、
ｉ）−Ｃ１−１０アルキレン−オキサゾリル、
ｊ）−Ｃ１−１０アルキレン−チオフェンイル、
ｋ）−Ｃ２−１０アルキニレン−フェニル、
ｌ）−Ｃ２−１０アルキニレン−チオフェンイル、
ｍ）−Ｃ２−１０アルキニレン−ピリジル、
ｎ）−Ｃ２−１０アルキニレン−ピリミジニル、
ｏ）−ＳＯ２−フェニル、
ｐ）−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、
ｑ）−ＣＯ２−シクロアルキル、
ｒ）−ＣＯ２−テトラヒドロフラニル、
ｓ）−ＣＯ２−テトラヒドロピラニル、
ｔ）−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキレン−シクロアルキル、
ｕ）−ＣＯ２−Ｃ２−１０アルキニル、
ｖ）−ＣＯ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−フェニル、
ｗ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、
ｘ）−Ｃ（Ｏ）−フェニル、
ｙ）−Ｃ（Ｏ）−ナフチル、
ｚ）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、
ａａ）−Ｃ（Ｏ）−フラニル、
ｂｂ）−Ｃ（Ｏ）−チオフェンイル、
ｃｃ）−Ｃ（Ｏ）−イソオキサゾリル、
ｄｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキレン−シクロアルキル、
ｅｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、
ｆｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、及び
ｇｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ１−１０フェニルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アルキニル、シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ナフチル、チオフェンイル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリル基は、Ｒｃより独立して選択される基で１〜４回置換されていてもよい、第一乃至第十六の例示態様の化合物に関する。
【０１０３】
第十八の例示態様において、本発明は、Ｒ３がフェニル基で置換された−Ｃ１−１０アルキルである、第一乃至第十六の例示態様の化合物に関する。
第十九の例示態様において、本発明は、Ｒ３が：
ａ）−ＣＯ２−ｔｅｒｔ−ブチル、
ｂ）−ＣＯ２−ｎ−ヘキシル、
ｃ）−ＣＯ２−イソプロピル、
ｄ）−ＣＯ２−（ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）、
ｅ）−ＣＯ２−テトラヒドロフラン−２−イル、
ｆ）−ＣＯ２−テトラヒドロピラン−４−イル、
ｇ）−ＣＯ２−ＣＨ２−シクロプロピル、
ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン−２−イル、
ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（トリフルオロメトキシフェニル）、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（１，１−ジフェニルメチル）、
ｌ）−Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）−フェニル、
ｎ）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロフェニル）、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）−（クロロフェニル）、
ｐ）Ｃ（Ｏ）−（シアノフェニル）、
ｑ）−Ｃ（Ｏ）−ピリジン−２−イル、
ｒ）−Ｃ（Ｏ）−ピリミジン−４−イル、
ｓ）−Ｃ（Ｏ）−フラン−２−イル、
ｔ）−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、
ｕ）−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、
ｖ）−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、
ｗ）−Ｃ（Ｏ）−チオフェン−２−イル、
ｘ）−Ｃ（Ｏ）−ベンジル、
ｙ）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロベンジル）、
ｚ）−Ｃ（Ｏ）−（クロロベンジル）、
ａａ）−Ｃ（Ｏ）−（シアノベンジル）、
ｂｂ）−Ｃ（Ｏ）−（２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イル）、
ｃｃ）−ＣＨ２−オキサゾール−２−イル、
ｄｄ）−ＣＨ２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）、
ｅｅ）−ＣＨ２−ピリジン−２−イル、
ｆｆ）−ＣＨ２−フラン−２−イル、
ｇｇ）−ＣＨ２−チアゾール−２−イル、
ｈｈ）−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ピリミジン−２−イル、
ｉｉ）−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−フェニル、
ｊｊ）−ＣＨ２−チオフェン−２−イル、
ｋｋ）−（Ｒ）−１−（フェニル）−プロピル、及び
ｌｌ）−（Ｓ）−１−（フェニル）−プロピルからなる群より選択される、第一乃至第十六の例示態様の化合物に関する。
【０１０４】
第二十の例示態様において、本発明は、Ｒ４が、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキレン−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基は、Ｒｃより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよい、第一乃至第十九の例示態様の化合物に関する。
【０１０５】
第二十一の例示態様において、本発明は、Ｒ４が：
ａ）−水素、
ｂ）−Ｃ１−６アルキル、及び
ｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される、第一乃至第十九の例示態様の化合物に関する。
【０１０６】
第二十二の例示態様において、本発明は、Ｒ４が−Ｃ１−３アルキルである、第一乃至第十九の例示態様の化合物に関する。
第二十三の例示態様において、本発明は、Ｒ４が水素である、第一乃至第十九の例示態様の化合物に関する。
【０１０７】
第二十四の例示態様において、本発明は、Ｒ５が−Ｇ３−Ｌ２−Ｑ２−Ｌ３−Ｇ４であり、ここで
Ｌ２は、直結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２６）−、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２６）ＣＯＮ（Ｒ２７）−、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２７）−からなる群より独立して選択され、ここでＲ２６とＲ２７は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールからなる群より独立して選択され、ここでＲ２６とＲ２７は、Ｒｃで１〜４回置換されていてもよく；又はＲ２６とＲ２７は、それらが付く原子と一緒になって、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される０〜２の追加ヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環式環を形成し；
Ｌ３は、直結合であり；
Ｑ２は、直結合、Ｃ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレン、及びＣ２−１０アルキニレンからなる群より選択され；
Ｇ３は、フェニレン基であり、ここでＧ３は、Ｒ８より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ８は、Ｒｂより選択され；そして
Ｇ４は、−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここでＧ４は、Ｒ９より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ９は、Ｒｂより選択される、第一乃至第二十三の例示態様の化合物に関する。
【０１０８】
第二十五の例示態様において、本発明は、Ｒ５が−Ｇ３−Ｌ２−Ｑ２−Ｌ３−Ｇ４であり、ここで
Ｌ２は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２６）−、及び−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され、ここでＲ２６は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールからなる群より選択され；
Ｌ３は、直結合であり；
Ｑ２は、Ｃ１−１０アルキレン基であり；
Ｇ３は、フェニレン基であり、ここでＧ３は、Ｒ８より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ８は、Ｒｂより選択され；そして
Ｇ４は、シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ベンゾチオフェンイル、ベンゾチアゾリルからなる群より選択され、Ｇ４は、Ｒ９より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ９は、Ｒｂより選択される、第一乃至第二十三の例示態様の化合物に関する。
【０１０９】
第二十六の例示態様において、本発明は、Ｒ５が−Ｇ３−Ｌ２−Ｑ２−Ｌ３−Ｇ４であり、ここで
Ｌ２は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２６）−、及び−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され、ここでＲ２６は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールからなる群より選択され；
Ｌ３は、直結合であり；
Ｑ２は、直結合とＣ１−１０アルキレン基からなる群より選択され；
Ｇ３は、フェニレン基であり、ここでＧ３は、Ｒ８より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ８は、Ｒｂより選択され；そして
Ｇ４は、フェニル基であり、ここでＧ４は、Ｒ９より独立して選択される置換基で１〜４回置換され、ここでＲ９は、Ｒｂより選択され、そしてここでＧ４は：
ａ）−Ｃ１−６アルキル、
ｂ）−ハロアルキル、
ｃ）−ハロゲン、
ｄ）−アルコキシ、
ｅ）−ハロアルコキシ、
ｆ）−ＣＦ３、及び
ｇ）−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換される、第一乃至第二十三の例示態様の化合物に関する。
【０１１０】
第二十七の例示態様において、本発明は、Ｒ５が−Ｇ３−Ｌ２−Ｑ２−Ｌ３−Ｇ４であり、ここで
Ｌ２は、−Ｏ−であり、
Ｌ３は、直結合であり；
Ｑ２は、Ｃ１−１０アルキレン基であり；
Ｇ３は、フェニレン基であり、そして
Ｇ４は、フェニル基であり、ここでＧ４は、Ｒ９より独立して選択される置換基で１〜４回置換され、ここでＲ９は、Ｒｂより選択され、そしてここでＧ４は：
ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
ｉ）−ハロアルキル、
ｊ）−ハロゲン、
ｋ）−アルコキシ、
ｌ）−ハロアルコキシ、
ｍ）−ＣＦ３、及び
ｎ）−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換される、第一乃至第二十三の例示態様の化合物に関する。
【０１１１】
本発明の別の態様において、第一の例示態様の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の配置は、式（Ｉ−Ａ）：
【０１１２】
【化１９】
0005382952.tif 000020
【０１１３】
［式中、変数は、上記に定義される通りである］によって表される。
本発明の別の態様において、第一の例示態様の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、式（Ｉ−Ｂ）：
【０１１４】
【化２０】
0005382952.tif 000021
【０１１５】
［式中、変数は、上記に定義される通りである］によって表される。
本発明の別の態様において、第一の例示態様の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、式（Ｉ−Ｃ）：
【０１１６】
【化２１】
0005382952.tif 000022
【０１１７】
［式中、変数は、上記に定義される通りである］によって表される。
本発明の別の態様において、第一の例示態様の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、式（Ｉ−Ｄ）：
【０１１８】
【化２２】
0005382952.tif 000023
【０１１９】
［式中、変数は、上記に定義される通りである］によって表される。
本発明の別の態様において、第一の例示態様の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、式（Ｉ−Ｅ）：
【０１２０】
【化２３】
0005382952.tif 000024
【０１２１】
［式中、＊は、Ｒ又はＳ配置であり得るキラル中心の存在を示して、変数は、上記に定義される通りである］によって表される。
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【０１２２】
【化２４】
0005382952.tif 000025
【０１２３】
［式中、
Ｒ４は、Ｒａより選択され；そして
Ｒ５は、−Ｇ３−Ｌ２−Ｑ２−Ｌ３−Ｇ４であり、ここで
Ｌ２とＬ３は、直結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２６）−、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２６）ＣＯＮ（Ｒ２７）−、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２７）−からなる群より独立して選択され、ここでＲ２６とＲ２７は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールからなる群より独立して選択され、ここでＲ２６とＲ２７は、Ｒｃで１〜４回置換されていてもよく；又はＲ２６とＲ２７は、それらが付く原子と一緒になって、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される０〜２の追加ヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環式環を形成し；
Ｑ２は、直結合、Ｃ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレン、及びＣ２−１０アルキニレンからなる群より選択され；
Ｇ３は、−アリーレン、−シクロアルキレン、−ヘテロシクリレン、−ヘテロアリーレン、−縮合アリールシクロアルキレン、−縮合シクロアルキルアリーレン、−縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、−縮合ヘテロシクリルアリーレン、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレンからなる群より選択され、ここでＧ３は、Ｒ８より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ８は、Ｒｂより選択され；
Ｇ４は、−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここでＧ４は、Ｒ９より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ９は、Ｒｂより選択され；
ここでＲａは：
ａ）−水素、
ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、
ｃ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、
ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
ｆ）−ＣＯ２Ｒｄ、
ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｈ）−ハロアルキル、
ｉ）−シクロアルキル、
ｊ）−ヘテロシクリル、
ｋ）−Ｃ１−１０アルキル、
ｌ）−Ｃ２−１０アルケニル、
ｍ）−Ｃ２−１０アルキニル、
ｎ）−アリール、
ｏ）−ヘテロアリール、
ｐ）−Ｃ１−１０アルキレン−アリール、
ｑ）−Ｃ２−１０アルキニレン−アリール、
ｒ）−Ｃ１−１０アルキレン−ヘテロアリール、
ｓ）−Ｃ２−１０アルキニレン−ヘテロアリール、及び
ｔ）−Ｃ（ＲｆＲｇ）ｎ−アリールからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Ｒｃより独立して選択される基で１〜４回置換されていてもよく；
Ｒｂは：
ａ）−シクロアルキル、
ｂ）−シアノ、
ｃ）−ＯＲｄ、
ｄ）−ＮＯ２、
ｅ）−ハロゲン、
ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、
ｇ）−ＳＲｄ、
ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、
ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、
ｊ）−ＮＲｄＲｅ、
ｋ）−Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、
ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
ｍ）−ＣＯ２Ｒｄ、
ｎ）−ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣＯＮＲｄＲｅ、
ｏ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｑ）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、
ｒ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｓ）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
ｔ）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｕ）−ＣＦ３、
ｖ）−ＯＣＦ３、
ｗ）−ハロアルキル、
ｘ）−ハロアルコキシ、
ｙ）−Ｃ１−１０アルキル、
ｚ）−Ｃ２−１０アルケニル、
ａａ）−Ｃ２−１０アルキニル、
ａｂ）−Ｃ１−１０アルキレン−アリール、
ａｃ）−Ｃ１−１０アルキレン−ヘテロアリール、及び
ａｄ）−ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Ｒｃより独立して選択される基で１〜４回置換されていてもよく；
Ｒｃは：
ａ）−ハロゲン、
ｂ）−アミノ、
ｃ）−カルボキシ、
ｄ）−シアノ、
ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
ｆ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
ｇ）−Ｏ−ＣＦ３、
ｈ）−シクロアルキル、
ｉ）−Ｏ−シクロアルキル、
ｊ）−アリール、
ｋ）−Ｃ１−４アルキレン−アリール、
ｌ）−ヒドロキシ、
ｍ）−ＣＦ３、
ｎ）−ハロアルキル、
ｏ）−ハロアルコキシ、
ｐ）−Ｏ−アリール、
ｑ）−ヘテロアリール、
ｒ）−ヘテロアリーレン−Ｃ１−１０アルキル、
ｓ）−ヘテロシクリル、
ｔ）−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、
ｕ）−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル−アリール、
ｖ）−縮合アリールシクロアルキル、
ｗ）−アルキニレン−ヘテロアリール、
ｘ）−アルキレン−アリール、
ｙ）−アルキニレン−アリール、
ｚ）−ニトロ、
ａａ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、及び
ｂｂ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され；
ＲｄとＲｅは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキレン−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基は、Ｒｃより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよく；又はＲｄとＲｅは、それらが付く原子と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される０〜２の追加ヘテロ原子を含有して、Ｒｃで１〜３回置換されていてもよい５〜７員の複素環式環を形成し；
ＲｆとＲｇは、水素、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキレン−シクロアルキル、−カルボキシ、及びアリールからなる群より独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、Ｒｃより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよく；又はＲｆとＲｇは、それらが付く炭素と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含有して、Ｒｃで１〜３回置換されていてもよい５〜７員の環を形成し；
ｍは、１〜２の整数であり；
ｎは、１〜１０の整数であり；そして
ｐは、０〜２の整数である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０１２４】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【０１２５】
【化２５】
0005382952.tif 000026
【０１２６】
［式中、
Ｒ３は、Ｒａより選択され；
Ｒ４は、Ｒａより選択され；そして
Ｒ５は、−Ｇ３−Ｌ２−Ｑ２−Ｌ３−Ｇ４であり、ここで
Ｌ２とＬ３は、直結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２６）−、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２６）ＣＯＮ（Ｒ２７）−、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２７）−からなる群より独立して選択され、ここでＲ２６とＲ２７は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールからなる群より独立して選択され、ここでＲ２６とＲ２７は、Ｒｃで１〜４回置換されていてもよく；又はＲ２６とＲ２７は、それらが付く原子と一緒になって、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される０〜２の追加ヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環式環を形成し；
Ｑ２は、直結合、Ｃ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレン、及びＣ２−１０アルキニレンからなる群より選択され；
Ｇ３は、−アリーレン、−シクロアルキレン、−ヘテロシクリレン、−ヘテロアリーレン、−縮合アリールシクロアルキレン、−縮合シクロアルキルアリーレン、−縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、−縮合ヘテロシクリルアリーレン、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレンからなる群より選択され、ここでＧ３は、Ｒ８より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ８は、Ｒｂより選択され；
Ｇ４は、−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここでＧ４は、Ｒ９より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ９は、Ｒｂより選択され；
ここでＲａは：
ａ）−水素、
ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、
ｃ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、
ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
ｆ）−ＣＯ２Ｒｄ、
ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｈ）−ハロアルキル、
ｉ）−シクロアルキル、
ｊ）−ヘテロシクリル、
ｋ）−Ｃ１−１０アルキル、
ｌ）−Ｃ２−１０アルケニル、
ｍ）−Ｃ２−１０アルキニル、
ｎ）−アリール、
ｏ）−ヘテロアリール、
ｐ）−Ｃ１−１０アルキレン−アリール、
ｑ）−Ｃ２−１０アルキニレン−アリール、
ｒ）−Ｃ１−１０アルキレン−ヘテロアリール、
ｓ）−Ｃ２−１０アルキニレン−ヘテロアリール、及び
ｔ）−Ｃ（ＲｆＲｇ）ｎ−アリールからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Ｒｃより独立して選択される基で１〜４回置換されていてもよく；
Ｒｂは：
ａ）−シクロアルキル、
ｂ）−シアノ、
ｃ）−ＯＲｄ、
ｄ）−ＮＯ２、
ｅ）−ハロゲン、
ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、
ｇ）−ＳＲｄ、
ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、
ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、
ｊ）−ＮＲｄＲｅ、
ｋ）−Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、
ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
ｍ）−ＣＯ２Ｒｄ、
ｎ）−ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣＯＮＲｄＲｅ、
ｏ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｑ）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、
ｒ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｓ）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
ｔ）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｕ）−ＣＦ３、
ｖ）−ＯＣＦ３、
ｗ）−ハロアルキル、
ｘ）−ハロアルコキシ、
ｙ）−Ｃ１−１０アルキル、
ｚ）−Ｃ２−１０アルケニル、
ａａ）−Ｃ２−１０アルキニル、
ａｂ）−Ｃ１−１０アルキレン−アリール、
ａｃ）−Ｃ１−１０アルキレン−ヘテロアリール、及び
ａｄ）−ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Ｒｃより独立して選択される基で１〜４回置換されていてもよく；
Ｒｃは：
ａ）−ハロゲン、
ｂ）−アミノ、
ｃ）−カルボキシ、
ｄ）−シアノ、
ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
ｆ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
ｇ）−Ｏ−ＣＦ３、
ｈ）−シクロアルキル、
ｉ）−Ｏ−シクロアルキル、
ｊ）−アリール、
ｋ）−Ｃ１−４アルキレン−アリール、
ｌ）−ヒドロキシ、
ｍ）−ＣＦ３、
ｎ）−ハロアルキル、
ｏ）−ハロアルコキシ、
ｐ）−Ｏ−アリール、
ｑ）−ヘテロアリール、
ｒ）−ヘテロアリーレン−Ｃ１−１０アルキル、
ｓ）−ヘテロシクリル、
ｔ）−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、
ｕ）−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル−アリール、
ｖ）−縮合アリールシクロアルキル、
ｗ）−アルキニレン−ヘテロアリール、
ｘ）−アルキレン−アリール、
ｙ）−アルキニレン−アリール、
ｚ）−ニトロ、
ａａ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、及び
ｂｂ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され；
ＲｄとＲｅは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキレン−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基は、Ｒｃより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよく；又はＲｄとＲｅは、それらが付く原子と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される０〜２の追加ヘテロ原子を含有して、Ｒｃで１〜３回置換されていてもよい５〜７員の複素環式環を形成し；
ＲｆとＲｇは、水素、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキレン−シクロアルキル、−カルボキシ、及びアリールからなる群より独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、Ｒｃより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよく；又はＲｆとＲｇは、それらが付く炭素と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含有して、Ｒｃで１〜３回置換されていてもよい５〜７員の環を形成し；
ｍは、１〜２の整数であり；
ｎは、１〜１０の整数であり；そして
ｐは、０〜２の整数である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０１２７】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）：
【０１２８】
【化２６】
0005382952.tif 000027
【０１２９】
［式中、ＲＮＯ１とＲＮＯ２は、ＮＯ２と水素より独立して選択され、但し、ＲＮＯ１とＲＮＯ２の一方が水素であって、他方がＮＯ２である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０１３０】
塩基性又は酸性の基がその構造中に存在する、本発明の化合物の医薬的に許容される塩も、本発明の範囲内に含まれる。「医薬的に許容される塩」という用語は、遊離塩基を好適な有機又は無機酸と反応させることによるか又は遊離酸を好適な有機又は無機塩基と反応させることによって一般的には製造される、本発明の化合物の塩を意味する。代表的な塩には、以下の塩が含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カムシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストラート、エシレート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム塩、ムコ酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシラート、トリエチオジド（triethiodide）、トリメチルアンモニウム塩、及び吉草酸塩。−ＣＯＯＨのような酸性の置換基が存在するときは、剤形としての使用のために、アンモニウム、モルホリニウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム塩、等を生成することができる。酸付加塩は、化合物合成の直接的な生成物として入手される場合がある。代わりの態様では、適正な酸を含有する好適な溶媒に遊離塩基を溶かしてよく、溶媒を蒸発させるか又はその塩と溶媒を分離させる他のやり方で塩を単離してよい。アミノ又は（ピリジルのような）塩基性ヘテロアリール残基のような塩基性の基が存在するときは、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩、等のような酸性塩を生成することができる。
【０１３１】
医薬的に許容されない他の塩も本発明の化合物の製造において有用であり得て、これらも本発明のさらなる側面を形成する。
このように、さらなる態様において、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、又はこれらの混合物を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１３２】
以下の実施例に示す化合物は、ＧＬＰ−１Ｒのモジュレータとしての有用性を明示した。本発明の文脈内では、ＧＬＰ−１Ｒのモジュレータは、アゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト、部分アンタゴニスト、逆アゴニスト、又は逆アンタゴニストであってよい。１つの態様において、本発明の化合物は、ＧＬＰ−１Ｒのアゴニストである。別の態様において、本発明の化合物は、ＧＬＰ−１Ｒのアンタゴニストである。
【０１３３】
本発明の文脈内では、ＧＬＰ−１Ｒアゴニストは、ヒトＧＬＰ−１受容体を完全又は部分的に活性化するあらゆる化合物を意味すると理解される。本発明の文脈内では、部分ＧＬＰ−１Ｒアゴニストは、ヒトＧＬＰ−１受容体の活性を増加させるが、ＧＬＰ−１そのものと比較すると、完全な応答をもたらすことはできない（ＧＬＰ−１に比べて１００％未満のＥｍａｘ）あらゆる化合物を意味すると理解される。本発明の文脈内では、ＧＬＰ−１アンタゴニストは、ＧＬＰ−１での刺激後に見られるヒトＧＬＰ−１受容体の活性を減少させるあらゆる化合物を意味すると理解される。本発明の文脈内では、ＧＬＰ−１は、２つの既知のネイティブ型：ＧＬＰ−１（７−３６）及びＧＬＰ−１（７−３７）の片方又は両方を意味すると理解される。
【０１３４】
一般に、医薬応用に有用な本発明の態様は、下記に記載するような、クローン化ＧＬＰ−１Ｒを発現する細胞系においてｃＡＭＰ生成を刺激する能力を判定するための方法によって定量するときに、１００μＭ未満のＥＣ５０を有し得る。医薬応用に有用な本発明の態様は、１０μＭ未満のＥＣ５０を有し得る。特別な医学的適応症では、０．０１μＭ未満のＥＣ５０が有用であり得る。このように、別の態様において、本発明の化合物は、ＥＣ５０を約０．００１μＭ〜約１０μＭの範囲に有し得る。別の態様において、本発明の化合物は、約０．０１μＭ〜約３μＭのＥＣ５０を有し得る。上記に述べたように、アゴニスト活性は、以下の「実施例」に記載のアッセイによって定量することができる。
【０１３５】
本明細書に記載の本発明の態様は、医薬組成物とＧＬＰ−１Ｒを調節するための方法におけるその使用へ追加的に向けられて、該方法は、ＧＬＰ−１Ｒの調節を必要とする被検者へ上記に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０１３６】
経口投与に適用される医薬製剤は、カプセル剤又は錠剤のような個別単位；散剤又は顆粒剤；溶液剤又は懸濁液剤（それぞれ水性又は非水性の液剤を伴う）；食用フォーム又はホイップ；又は、水中油型の液体乳剤又は油中水型の液体乳剤として提示され得る。例えば、経口投与では、錠剤又はカプセル剤の形態において、活性薬物成分を、エタノール、グリセロール、水、等のような経口で無毒の医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。一般に、散剤は、化合物を好適な微細サイズへ粉砕して、例えば、デンプン又はマンニトールといった食用炭水化物のような適正な医薬担体と混合することによって調製する。香味剤、保存剤、分散剤、及び着色剤も存在し得る。
【０１３７】
カプセル剤は、散剤、液体、又は懸濁混合物を調製して、ゼラチン又は他の適正なシェル材料で被包化することによって作製する。被包化の前に、その混合物へコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又は固体ポリエチレングリコールのような流動促進剤及び滑沢剤を加えることができる。カプセル剤が摂取されるときに医薬品のアベイラビリティを向上させるために、寒天、炭酸カルシウム、又は炭酸ナトリウムのような崩壊又は可溶化剤も加えてよい。さらに、所望されるか又は必要であるとき、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、及び着色剤も、この混合物へ組み込んでよい。好適な結合剤の例には、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ−乳糖のような天然糖、コーン甘味剤、アカシア、トラガカント、又はアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ、等が含まれる。
【０１３８】
これらの剤形に有用な滑沢剤には、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、等が含まれる。崩壊剤には、限定せずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム、等が含まれる。
【０１３９】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製すること、造粒又はスラッギング、滑沢剤及び崩壊剤を加えること、及び錠剤へ圧縮することによって製剤化する。粉末混合物は、好適には粉砕された化合物を上記に記載のような希釈剤又は基剤と混合することによって調製してよい。任意選択の成分には、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、又はポリビニルピロリドンのような結合剤、パラフィンのような溶解遅延剤、四級塩のような吸収促進剤、及び／又はベントナイト、カオリン、又はリン酸二カルシウムのような吸収剤が含まれる。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカシア粘質物、又はセルロース若しくはポリマー材料の溶液剤のような結合剤とともに湿式造粒して、篩いを強制通過させることができる。造粒に代わる手段としては、粉末混合物を打錠機に通過させることができて、その結果は、顆粒へ分解される不完全成形スラグである。顆粒剤は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、又は鉱油の添加によって、錠剤成形鋳型への付着を防ぐように滑沢化することができる。次いで、この滑沢化した混合物を錠剤へ圧縮する。本発明の化合物はまた、自由浮遊性の不活性担体と組み合わせて、造粒又はスラッギングの工程を経ることなく直接錠剤へ圧縮することができる。シェラックの密封コート、糖又はポリマー材料のコーティング剤、及びロウの光沢コーティング剤からなる透明又は不透明の保護コーティング剤を提供することができる。これらのコーティング剤へ染料を加えて、異なる単位投与量を識別することができる。
【０１４０】
経口投与用の投与量単位製剤は、適宜、マイクロカプセル化することができる。この製剤はまた、例えば、ポリマー、ロウ、等の中の微粒子材料をコートするか又は埋め込むことによって、放出を延長又は持続させるように調製することができる。
【０１４１】
溶液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤のような経口液剤は、ある一定量が化合物の所定量を含有するように、単位剤形において調製することができる。シロップ剤は、例えば、好適に香味化された水溶液に化合物を溶かすことによって調製することができて、一方エリキシル剤は、無毒のアルコール担体の使用を介して調製する。懸濁液剤は、一般に、化合物を無毒の担体に溶かすことによって製剤化することができる。エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤及び乳化剤、保存剤；ペパーミントオイルのような香味添加剤、又は天然甘味剤のサッカリン、又は他の人工甘味剤、等も加えることができる。
【０１４２】
化合物の安定性に依存して、経口液剤は、２つの別々の経口液剤、例えば、安定した溶液剤において（例えば、安定したｐＨで）濃縮化合物を含有し得る第一の液剤と、例えば、希釈剤、香味剤、緩衝液、等を含有し得る第二の液剤を混合することによって投与してよい。第二の経口液剤は、第一の経口液剤が安定であるのと同じ安定性の条件の下で安定でなくてもよい。
【０１４３】
医薬的に許容されて、本発明の化合物を溶かすことができるどの溶媒も使用してよい。この溶液剤は、溶媒と同じであってよい共可溶化剤、張度調整剤、安定化剤、保存剤、又はこれらの混合物といった１以上の追加成分も含有してよい。好適な溶媒及び共可溶化剤には、限定されないが、水；注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）；生理食塩水；エタノール、ベンジルアルコール、等のようなアルコール；プロピレングリコール、グリセリン、等のようなグリコール及びポリアルコール；ジアセチン、トリアセチン、等のようなポリアルコールのエステル；ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコールメチルエーテル、等のようなポリグリコール及びポリエーテル；イソプロピリデングリセリン、等のようなジオキソラン；ジメチルイソソルビド；２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、共可溶化剤としてのポリビニルピロリドン、等のようなピロリドン誘導体；ポリオキシエチレン化脂肪アルコール；ポリオキシエチレン化脂肪酸のエステル；ＴｗｅｅｎＴＭのようなポリソルベート、ＰｌｕｒｏｎｉｃｓＴＭのような、ポリプロピレングリコールのポリオキシエチレン誘導体を含めてよい。好適な張度調整剤には、限定されないが、塩化ナトリウムのような医薬的に許容される無機塩化物；デキストロース；乳糖；マンニトール；ソルビトール、等を含めてよい。生理学的な投与に適した保存剤は、例えば、パラヒドロキシ安息香酸のエステル、例えば、メチル、エチル、プロピル、及びブチルエステル、又はこれらの混合物、クロロクレゾール、等であってよい。好適な安定化剤には、限定されないが、ガラクトース及びフルクトースのような単糖、乳糖のような二糖、デキストランのような多糖、α、β、及びγ−シクロデキストリンのような環式オリゴ糖、マンニトール、ソルビトール、及びチオグリセロールのような脂溶性ポリオール、イノシトールのような環式ポリオール、並びにエチルアルコール及びグリセロールのような有機溶媒が含まれる。上記に言及した溶媒及び共可溶化剤、張度調整剤、安定化剤、及び保存剤は、単独でも、その２以上の溶液製剤中の混合物としても使用することができる。
【０１４４】
例えば、医薬溶液製剤は、本発明の化合物、ＳＷＦＩ、及び、塩化ナトリウム溶液、即ち生理食塩水、デキストロース、マンニトール、又はソルビトールからなる群より選択される薬剤を含んでよく、ここで該薬剤は、有効量で存在する。このような製剤のｐＨは、医薬的に許容される酸又は塩基を使用して、保存安定性を改善するように調整してもよい。
【０１４５】
本発明の化合物は、濃厚化合物溶液剤（約２０ｍｇ／ｇ〜約６０ｍｇ／ｇ、典型的には約４０ｍｇ／ｇ）の第一ボトルと無菌希釈剤の第二ボトルがｐＨ１２で含まれる２成分系として供給され得る。
【０１４６】
濃厚化合物溶液剤（第一ボトル）は、希釈溶液剤（第二ボトル）の全量で復元して、例えば、１０ｍｇ／ｍｌでｐＨ１０．５〜１１．５を有する溶液剤を得ることができる。
１つの態様において、医薬製剤には、以下の表に記載のような成分を含めることができる。
【０１４７】
【表１】
0005382952.tif 000028
【０１４８】
この態様において、濃厚化合物溶液剤は、初めに濃厚化合物溶液剤と希釈溶液を室温に２〜３時間置くことによってそれらを室温へ温めることにより、記載のように復元してよい。次いで、シリンジを使用して、希釈液ボトルの全含量（典型的には約７．５ｍＬ）を濃厚化合物溶液剤のボトルへ移してよい。添加の完了後、このボトルを回転させて穏やかに振り混ぜて、泡の形成を回避しながら、内容物を混合する。この復元した溶液剤（典型的には約１０ｍｇ／ｍｌ）は、室温（１５℃〜３０℃，５９°〜８６°Ｆ）で保存してよく、その復元の約６時間以内に使用すべきである。様々なボトルからの復元溶液の必要量を、投与に先立って調剤カップへ移してよい。
【０１４９】
医薬溶液製剤に適した包装は、いずれも、非経口使用への企図が承認された、プラスチック及びガラス容器、即時使用可能シリンジ、等のような容器であり得る。ある態様において、容器は、バイアル又はアンプルのような密封ガラス容器である。気密性の密封ガラスバイアルは、典型的な密封ガラス容器の１例である。本発明の態様によって、密封ガラス容器において、本発明の化合物を生理学的に許容される溶媒に含んでなり、安定性に適したｐＨを有する、無菌の注射可能な溶液剤を提供する。本発明の化合物の酸塩は、その遊離塩基の対部分より多く水溶液剤に溶ける場合があるが、この酸塩を水溶液剤へ加えると、その溶液のｐＨは、あまりに低くて投与に適さないかもしれない。従って、ｐＨ４．５より高いｐＨを有する溶液製剤は、投与に先立って、７より高いｐＨの希釈溶液剤と組み合わせて、投与される組合せ製剤のｐＨがｐＨ４．５以上となるようにする場合がある。１つの態様において、希釈溶液剤は、水酸化ナトリウムのような医薬的に許容される塩基を含み、投与される組合せ製剤のｐＨは、ｐＨ５．０と７．０の間にある。この溶液剤を滅菌フィルターに通過させるに先立って、この溶液剤へ、例えば、先に特定した種類の共可溶化剤、張度調整剤、安定化剤、及び保存剤のような１以上の追加成分を加えてよい。
【０１５０】
本発明の化合物は、標的とし得る薬物担体としての可溶性ポリマーと連結してもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシドポリリジンを含めることができる。さらに、化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの群；例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、並びにヒドロゲルの架橋連結又は両親媒性ブロック共重合体へ連結させてよい。
【０１５１】
経皮投与に適用される医薬製剤は、延長された時間帯の間、レシピエントの表皮と緊密に接触した状態にあるように企図された個別パッチ剤として提示してよい。例えば、有効成分は、パッチ剤よりイオントフォレーシスによって送達してよい。
【０１５２】
局所投与に適用される医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤、又はオイル剤として製剤化してよい。
【０１５３】
眼又は他の外部組織、例えば口腔及び皮膚の治療では、製剤を局所軟膏剤又はクリーム剤として適用してよい。軟膏剤において製剤化されるとき、有効成分は、パラフィン性又は水混和性の軟膏基剤とともに利用してよい。あるいは、有効成分は、水中油型のクリーム基剤又は油中水型の基剤とのクリーム剤において製剤化してよい。眼への局所投与に適用される医薬製剤には、有効成分が好適な担体、具体的には水性溶媒に溶解又は懸濁している点眼剤が含まれる。
【０１５４】
口腔中の局所投与に適用される医薬製剤には、甘味入り錠剤、香錠、及び洗口剤が含まれる。
担体が固形剤である、経鼻投与に適用される医薬製剤には、粒径を例えば２０〜５００ミクロンの範囲に有する粗い散剤が含まれる。この散剤は、鼻を嗅ぐやり方で、即ち、鼻先へ固定した散剤の容器から鼻通路を通す迅速な吸引によって投与される。担体が液剤である、鼻腔スプレー剤又は点鼻剤としての投与に適した製剤には、有効成分の水性又は油性の溶液剤が含まれる。
【０１５５】
吸入による投与に適用される医薬製剤には、様々な種類の目盛量の加圧エアゾール、噴霧器、又は通気器によって発生され得る、微粒子の粉末又は霧末が含まれる。
さらに、本発明の組成物は、本発明の化合物の直腸投与用の坐剤の形態にあってもよい。これらの組成物は、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体になるので、直腸中で融けて薬物を放出する、好適な非刺激性の賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような材料には、例えば、ココア脂とポリエチレングリコールが含まれる。直腸投与に適用される医薬製剤は、坐剤として、又は浣腸剤として提示してよい。
【０１５６】
膣投与に適用される医薬製剤は、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー製剤として提示してよい。
非経口投与に適用される医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を企図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の無菌注射溶液剤；並びに、懸濁剤及び濃化剤が含まれ得る水性及び非水性の無菌懸濁液剤が含まれる。この製剤は、単位用量又は多重用量の容器、例えば、密封アンプル及びバイアルにおいて提示してよく、無菌の液体担体、例えば、注射用水を使用直前に添加することだけを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してよい。
【０１５７】
即時注射溶液剤及び懸濁液剤は、無菌散剤、顆粒剤、及び錠剤より調製することができる。
上記に特記した成分に加えて、本製剤には、当該の製剤の種類に関連した、当該技術分野で慣用の他の薬剤を含めてよい。例えば、経口投与に適した製剤には、香味剤又は着色剤を含めてよい。
【０１５８】
本化合物は、容易に入手可能な出発材料と試薬を使用して、以下の反応スキーム（ここで変数は、先の定義通りであるか又は定義される）に従って製造することができる。これらの反応では、それ自体は当業者に知られているが、より詳しくは言及しない変異体（variants）を利用することも可能である。
【０１５９】
以下のスキームＩは、本発明の化合物の合成に有用な重要中間体を作製する方法を記載する。故に、本発明はまた、ある種の方法と、下記に記載の化合物：ＸＶＩＩＩ及びＸＸのような中間化合物へ向けられる。
【０１６０】
【化２７】
0005382952.tif 000029
【０１６１】
上記のスキーム１（並びに、以下のスキーム２）において、＊は、立体中心の存在を表す。それぞれの立体中心は、独立して、Ｒ配置、Ｓ配置であっても、又はＲ及びＳ−異性体の混合物であってもよい。
【０１６２】
酸（Ｘ）を、例えば、ＨＣｌの存在下のような酸性環境においてＭｅＯＨで処理して、メチルエステル（ＸＩ）を得ることができる。メチルエステル（ＸＩ）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及びＮａＮＯ３での処理によって、ニトロメチルエステル化合物（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）を異性体の混合物として得る。このアミノ基を当該技術分野で知られた方法によって、例えばＢｏｃ２Ｏで脱保護し、この異性体を分離させて、ニトロ−ｂｏｃ−メチルエステル（ＸＩＶ）を得る。この化合物を Mitsunobu（光延）条件下に１−ヒドロキシ−１−Ｒ５−酢酸メチルエステルで処理して、カップリングした生成物（ＸＶ）を得ることができる。カップリングした生成物（ＸＶ）の、Ｆｅと酢酸（ＨＯＡｃ）のような有機酸の存在下での閉環によって三環系化合物（ＸＶＩ）を得て、これをＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下にヨウ化メチル（ＭｅＩ）と接触させて、メチル化した三環系化合物（ＸＶＩＩ）を得ることができる。最後に、このアミンの脱保護化、例えばｂｏｃ−保護化アミンのＨＣｌでの処理によって、中間化合物Ａ、化合物（ＸＶＩＩＩ）を得る。本発明の１つの態様において、化合物（ＸＶＩＩＩ）は、以下の立体特異的な構造：
【０１６３】
【化２８】
0005382952.tif 000030
【０１６４】
を有する。
上記スキーム１中の基：Ｒ５は、本明細書に定義される通りであってよい。本発明の１つの態様において、Ｒ５は、モノ若しくはジ置換ベンジルオキシ−フェニレン基である。本発明の別の態様において、Ｒ５は、ジクロロ−ベンジルオキシ−フェニレン基である。なお別の態様において、Ｒ５は、ジクロロ−ピリジニルメトキシ−フェニレン基である。
【０１６５】
以下のスキーム２は、上記の中間化合物Ａ、化合物（ＸＶＩＩＩ）を以下に示す中間化合物Ｂ、化合物（ＸＸ）へ導く工程を示す。
【０１６６】
【化２９】
0005382952.tif 000031
【０１６７】
上記のスキーム２では、中間化合物Ａ、化合物（ＸＶＩＩＩ）をＮａＨＣＯ３のような塩基の存在下にＲ３−Ｂｒで処理して、Ｒ３−置換三環系化合物（ＸＩＸ）を得ることができる。次いで、このＲ３−置換三環系化合物（ＸＩＸ）をＬｉＯＨのような塩基で処理してこのメチルエステルを加水分解して、この酸を中間化合物Ｂ、化合物（ＸＸ）として得ることができる。
【０１６８】
上記のスキーム２において、Ｒ３は、本明細書に定義される通りであってよい。本発明の１つの態様において、Ｒ３は、１−フェニルプロパンである。本発明の別の態様において、Ｒ３は、置換カルボニル基であってよい。本発明のなお別の態様において、Ｒ３は、置換スルホキシド基であってよい。本発明のなお別の態様において、Ｒ３は、アルキレンリンカーを介して環窒素へ付く、アリール又はヘテロアリール基を含有してよい。
【０１６９】
酸性化合物（ＸＸ）、中間化合物Ｂは、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）での処理によって、式：
【０１７０】
【化３０】
0005382952.tif 000032
【０１７１】
［式中、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書に定義される通りである］のアミンとカップリングさせて、上記の式（Ｉ）を有する本発明の化合物を得ることができる。
上記のスキームについては、以下に確定される「実施例」のセクションに記載される具体的な実施例及び手順に関連してさらに記載する。
【０１７２】
医学的治療の方法
別の側面において、本発明は、ＧＬＰ−１Ｒを活性化する方法を提供し、該方法は、それを必要とする被検者へ本発明の化合物の治療有効量を投与する工程を含んでなる。さらに本発明は、医薬的に許容される担体と、ＧＬＰ−１Ｒを活性化するのに十分な本発明の化合物の治療有効量を含んでなる医薬組成物を提供する。ＧＬＰ−１Ｒ活性化量は、クローン化ＧＬＰ−１Ｒを発現する細胞系においてｃＡＭＰ生成を刺激する、又は単離されたヒト島細胞からのインスリン放出を高める、又は被検者におけるインスリン放出を高める量であり得る。
【０１７３】
さらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を被検者へ投与することを含んでなる方法を提供し得る。１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を被検者へ投与することを含んでなる、ＧＬＰ−１Ｒの活性化の方法を含む。別の態様において、本発明は、治療を必要とする被検者へ式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、治療の方法を提供する。代わりの態様において、本発明の方法を使用して治療される疾患、状態、障害、又は適応症は：
１．ＧＬＰ−１受容体の活性化が有益である障害、
２．ＧＬＰ−１受容体の活性化が有益である代謝障害、
３．グルコース不耐性、
４．高血糖症、
５．脂質異常症、
６．１型糖尿病、
７．２型糖尿病、
８．高トリグリセリド血症、
９．Ｘ症候群、
１０．インスリン抵抗性、
１１．ＩＧＴ、
１２．肥満、
１３．肥満の結果としての糖尿病、
１４．糖尿病性脂質異常症、
１５．高脂血症、
１６．心臓血管系疾患、
１７．高血圧症、及び
１８．限定されないが、神経障害、網膜症、腎症、創傷治癒不全、等が含まれる、糖尿病に由来するか又は関連する合併症を含む。
【０１７４】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる、腸運動の阻害の方法を提供する。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる、ヒトにおいて血糖を低下させるための方法を提供する。
【０１７５】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる、ＩＧＴから２型糖尿病への進行を遅らせるか又は予防するための方法を提供する。
【０１７６】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる、インスリン非要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅らせるか又は予防するための方法を提供する。
【０１７７】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる、１型糖尿病を遅らせるか又は予防するための方法を提供する。
【０１７８】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる、食欲調節、又は摂食障害（例、過食症）のようなエネルギー収支障害や減量が必要とされる他の状態の治療のための方法を提供する。
【０１７９】
ある態様では、治療有効量を投与することができる。
別の態様では、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を単独で、又は１以上の既知の治療薬剤と組み合わせて使用する。さらなる態様において、本発明は、ＧＬＰ−１Ｒ媒介性のヒト疾患の予防及び／又は治療の方法を提供し、ここで治療は、ａ）その障害より生じる１以上の症状の緩和〜ｂ）その特別な障害の明確な治癒を含んでなり、そして予防は、ａ）障害の発現の予防を含んでなり、該方法は、それを必要とするヒトへ式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含んでなる。
【０１８０】
治療有効量を構成する、影響を及ぼす可能性がある因子には、限定されないが、被検者のサイズ及び体重、治療薬剤の生分解性、治療薬剤の活性、並びにそのバイオアベイラビリティが含まれる。従って、本発明の治療法の文脈において、この方法には、被検者を予防的に、又はそのような疾患（複数）又は病態（複数）の診断の開始に先立って治療するための方法も含まれる。
【０１８１】
組合せ
本発明には、その範囲内に、有効成分として、式Ｉの化合物の少なくとも１つの治療有効量を単独で、又は医薬担体又は希釈剤と組み合わせて含んでなる医薬組成物が含まれる。本発明の化合物は、単独でも、本発明の他の化合物と組み合わせても、又は１以上の他の治療薬剤（複数）と組み合わせても使用することができる。
【０１８２】
以下は、本発明の化合物と組み合わせて利用し得る追加の治療薬剤群の非網羅的なリストである：抗糖尿病薬、抗肥満剤、抗高血圧剤、抗高血圧剤、抗動脈硬化剤、脂質降下剤、並びに、限定されないが、神経障害、網膜症、腎症、創傷治癒不全、等が含まれる、糖尿病に由来するか又は関連する合併症の治療及び／又は予防のための薬剤。
【０１８３】
さらに、本発明の化合物は、以下の治療薬剤の１以上と組み合わせてもよい；不妊治療剤、多房性卵巣症候群を治療するための薬剤、成長障害を治療するための薬剤、虚弱を治療するための薬剤、関節炎を治療するための薬剤、移植時の同種移植片拒絶を予防するための薬剤、自己免疫疾患を治療するための薬剤、抗ＡＩＤＳ剤、抗骨粗鬆症剤、免疫調節疾患を治療するための薬剤、抗血栓剤、心臓血管系疾患の治療のための薬剤、抗生剤、抗精神病剤、慢性の炎症性腸疾患又は症候群を治療するための薬剤、及び／又は神経性無食欲症を治療するための薬剤。
【０１８４】
抗糖尿病薬
本発明の化合物と組み合わせた使用に適した抗糖尿病薬剤の例には、
１．ビグアニド（例、メトホルミン又はフェンホルミン）、
２．グルコシダーゼ阻害剤（例、アカルボース又はミグリトール）、
３．インスリン（インスリン分泌促進剤又はインスリン増感剤が含まれる）、
４．メグリチニド（例、ラパグリニド、及びナテグリニド）、
５．スルホニル尿素（例、グリメピリド、グリブリド、グリクラチド、クロルプロパミド、及びグリピジド）、
６．ビグアニド／グリブリド複合剤（例、グルコバンス．ＲＴＭ．）、
７．チアゾリジンジオン（例、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、
８．ＰＰＡＲ−αアゴニスト、
９．ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
１０．ＰＰＡＲ−α／γデュアルアゴニスト、
１１．グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、
１２．脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）の阻害剤、
１３．ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、及び
１４．ＳＧＬＴ２阻害剤が含まれる。
【０１８５】
本発明の化合物と組み合わせて使用し得る他の好適なグルカゴン様ペプチド−１化合物の例には、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）が含まれる。
【０１８６】
脂質低下／脂質降下剤
本発明の化合物と組み合わせて使用し得る好適な脂質低下／脂質降下剤の例には、１以上の：
１．ＭＴＰ阻害剤、
２．ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
３．スクアレンシンターゼ阻害剤、
４．フィブル酸誘導体、
５．リポキシゲナーゼ阻害剤、
６．コレステロール吸収阻害剤、
７．回腸Ｎａ＋／胆汁酸コトランスポーター阻害剤、
８．ＬＤＬ受容体活性のアップレギュレータ、
９．胆汁酸封鎖剤、
１０．コレステロールエステル転移タンパク質阻害剤、及び／又は
１１．ニコチン酸とその誘導体が含まれる。
【０１８７】
本発明の１以上の化合物と組み合わせて利用し得るＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤には、メバスタチンと関連化合物、ロバスタチン（メビノリン）と関連化合物、プラバスタチンと関連化合物、シンバスタチンと関連化合物、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、及びアタバスタチンが含まれる。
【０１８８】
本発明の１以上の化合物と組み合わせて利用し得るフィブル酸誘導体の例には、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、プロブコール、等が含まれる。
【０１８９】
抗高血圧剤
本発明の化合物と組み合わせた使用に適した抗高血圧剤の例には、
１．β−アドレナリン作動性ブロッカー（例、アルプレノロール、アテノロール、ピンドロール、プロプラノロール、及びメトプロロール）、
２．カルシウムチャネルブロッカー（Ｌ型及びＴ型；例、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、及びミベフラジル）、
３．利尿薬（例、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸、トリクリナフェン、クロルサリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン）、
４．レニン阻害剤、
５．ＡＣＥ阻害剤（例、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル、べナザプリル）、
６．ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、
７．ＥＴ受容体アンタゴニスト（例、シタクスセンタン及びアトルセンタン）、
８．デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト、
９．中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、
１０．バソペプシダーゼ阻害剤（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例、オマパトリラート及びジェモパトリラート）、及び
１１．ナイトレートが含まれる。
【０１９０】
抗肥満剤
本発明の化合物と組み合わせて利用し得る抗肥満剤の例には、
１．ＮＰＹ受容体アンタゴニスト、
２．ＭＣＨアンタゴニスト、
３．ＧＨＳＲアンタゴニスト、
４．ＣＲＨアンタゴニスト、
５．β３アドレナリン作動性アゴニスト、
６．リパーゼ阻害剤（オルリスタット）、
７．セロトニン（及びドパミン）再取込み阻害剤（シブトラミン、トピラメート、又はアキソカイン）、
８．甲状腺受容体β薬、及び／又は
９．食欲低下剤（デキサムフェタミン、アムフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、又はマジンドール）が含まれる。
【０１９１】
抗精神病剤
本発明の化合物と組み合わせて利用してもよい抗精神病剤の例には、クロザピン、ハロペリドール、オランザピン、及びアリピプラゾールが含まれる。
【０１９２】
上記に言及した化合物の１以上、及びあってもなくてもよい１以上のさらなる薬理活性物質と本発明による化合物のどの好適な組合せも、本発明の範囲内にあるとみなされると理解されたい。
【０１９３】
医薬製剤と投与量
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、又はこれらの混合物を含んでなる医薬組成物を含む。
【０１９４】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、甘味入り錠剤、水性若しくは油性懸濁液剤、分散性の散剤又は顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤、又はエリキシル剤として、経口使用に適した形態にあってよい。
【０１９５】
経口使用に企図される組成物は、どの既知の方法に従って調製してもよく、そのような組成物は、製剤的に洗練されて口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される１以上の薬剤を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適している無毒の医薬的に許容される賦形剤と混合して有効成分を含有してよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、又はアカシア；並びに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。錠剤は、コートされなくても、あるいは、胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせて、それによってより長い時間帯にわたる持続作用を提供するために、既知の技術によってコートされてもよい。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような時間遅延材料を利用してよい。それらはまた、制御放出用の浸透療法（osmotic therapeutic）錠剤を生成する技術によってコートされてよい。
【０１９６】
経口使用の製剤はまた、有効成分が不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル剤として、又は有効成分が水又は油性媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセル剤として提示されてよい。
【０１９７】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適した賦形剤との混合物において活性化合物を含有してよい。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、レクチンのような天然に存在するホスファチド、又は脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は脂肪酸とへキシノールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような）、又は脂肪酸と無水ヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であってよい。水性懸濁液剤はまた、１以上の着色剤、１以上の香味剤、及びショ糖又はサッカリンのような１以上の甘味剤を含有してよい。
【０１９８】
油性懸濁液剤は、有効成分を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、又はヤシ油に、又は流動パラフィンのような鉱油に懸濁させることによって製剤化してよい。油性懸濁液剤は、濃化剤、例えば、ミツロウ、固型パラフィン、又はセチルアルコールを含有してよい。上記に示したような甘味剤と香味剤を加えて、口当たりのよい経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存してよい。
【０１９９】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の散剤及び顆粒剤は、活性化合物を分散又は湿潤剤、懸濁剤、及び１以上の保存剤と混合して提供する。好適な分散又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記に言及したものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、及び着色剤も存在してよい。
【０２００】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態にあってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油又は落花生油、又は鉱油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えばダイズ、レシチン、並びに、脂肪酸と無水ヘキシトールより誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及び酸化エチレンと前記部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。乳剤はまた、甘味剤と香味剤を含有してよい。
【０２０１】
シロップ剤とエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はショ糖とともに製剤化してよい。このような製剤はまた、粘滑薬、保存剤、香味剤、及び着色剤を含有してよい。医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液剤の形態にあってよい。この懸濁液剤は、上記に記載の好適な分散又は湿潤剤と懸濁剤を使用する既知の方法に従って製剤化してよい。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤として、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤であってよい。利用し得る、許容される担体及び溶媒には、水、リンゲル溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、簡便には、溶媒又は懸濁媒体として無菌の固定油を利用する。この目的のために、合成のモノ若しくはジグリセリドを使用して、どの無刺激性固定油も利用してよい。さらに、注射剤の調製には、オレイン酸のような脂肪酸が使用される。
【０２０２】
組成物は、本発明の化合物の直腸投与のために、坐剤の形態でもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温では液体になって、それにより直腸で融けて薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような材料には、例えば、ココア脂とポリエチレングリコールが含まれる。
【０２０３】
局所使用には、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤、又は懸濁液剤、等が考慮される。この適用の目的のために、局所適用剤には、洗口剤と含嗽剤が含まれよう。
【０２０４】
本発明の化合物はまた、小単層小胞、大単層小胞、及び多層小胞のようなリポソーム送達系の形態で投与してよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンのような多様なリン脂質より生成することができる。
【０２０５】
一般的に言って、式（Ｉ）の化合物は、治療される被検者の体重１ｋｇにつき約０．００３〜５００ｍｇの投与量レベルで投与することができる。ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、１日につき約０．００３〜２００ｍｇ／ｋｇ（体重）の投与量範囲で投与することができる。ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、１日につき約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の投与量範囲で投与することができる。単回投与量をもたらすために担体材料と組み合わせ得る有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与形式に依って変動し得る。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、１ｍｇ〜２グラムの式（Ｉ）の化合物を、全組成物の約５〜９５パーセントで変動し得る担体材料の適正で簡便な量とともに含有し得る。一般に、単位剤形は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有し得る。この投与量は、治療される被検者の具体的な臨床状態に基づいて、臨床医が個別化してよい。従って、ある特別な患者への具体的な投与量レベルは、利用される特定化合物の活性、患者の年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排出の速度、薬物の組合せ、及び療法を受けている特別な疾患の重症度が含まれる、多様な要因に依存するものであると理解されよう。
【０２０６】
本明細書では、本発明の具体的な態様について例解して詳しく記載するが、本発明は、それに限定されない。上記に詳述した記載は本発明の例示として提供されるのであって、本発明の制限を構成するものとして解釈してはならない。当業者には種々の修正が明らかであり、本発明の精神より逸脱しないすべての修正が付帯の特許請求項の範囲内に含まれると企図される。
【実施例】
【０２０７】
一般手順Ａ。ＨＢＴＵを使用するアミドの製造：ＤＭＦ中のカルボン酸（１．０当量）、ＨＢＴＵ（１．１当量）、及びＤＩＥＡ（２．０当量）の混合物の撹拌溶液へ室温でアミノ酸メチルエステル（１．０当量）を加えて、この混合物を４〜１６時間撹拌する。反応の完了後、十分量の水を加えて、この混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、及び塩水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧で除去してアミドを得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミドを得ることができる。
【０２０８】
一般手順Ｂ。メチルエステル加水分解：エステルのＴＨＦ：メタノール（４：１〜１：４）溶液へ２Ｎ水酸化リチウム溶液（２〜１０当量）を加えて、得られる反応混合物を０℃又は室温で１０〜１２０分間（０℃から始める場合）撹拌してから室温へ温めて、反応完了まで撹拌する。反応の完了後、１Ｎ  ＨＣｌを使用してこの塩基を中和し、酢酸エチル又はＤＣＭで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧で除去して、生成物を純粋な形態で得る。
【０２０９】
一般手順Ｃ。カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの除去：このカルバメートのＤＣＭ撹拌溶液へジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（過剰）を加える。この反応物を、反応が完了するまで、室温で撹拌する。溶媒を減圧で除去する。残渣をエチルエーテルで摩砕して、沈殿した固形物を濾過して真空で乾燥させて、所望のアミンを塩酸塩として得る。
【０２１０】
一般手順Ｄ。還元アミノ化：二級アミン（１．０当量）のジクロロエタン又はジクロロメタン溶液へアルデヒド（１．０〜３当量）、酢酸（０．２５当量）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウム（２〜５当量）を加えて、この混合物を一晩撹拌する。反応の完了後、ＤＣＭを加えて、有機層を１０％  Ｎａ２ＣＯ３溶液と塩水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧で除去して所望のアミンを得て、これはフラッシュクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０２１１】
一般手順Ｅ。スルホンアミドの製造：アミン（１．０当量）のＤＣＭ溶液へ塩化スルホニル（１〜３当量）、ピリジン（１〜５当量）又はトリエチルアミン（１〜５当量）、及びＤＭＡＰ（必要とされる場合、触媒量）を加えて、この混合物を１〜１６時間撹拌する。反応の完了後、酢酸エチルを加え、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧で除去してスルホンアミドを得て、これはフラッシュクロマトグラフィーによって精製することができる。あるいは、反応の完了後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製してよい。
【０２１２】
一般手順Ｆ。アミドの製造：アミン（１．０当量）のＤＣＭ溶液へ酸塩化物（１〜３当量）とピリジン（１〜５当量）又はトリエチルアミン（１〜５当量）を加えて、この混合物を１〜１６時間撹拌する。反応の完了後、酢酸エチルを加えて、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧で除去して、アミドを得て、これはフラッシュクロマトグラフィーによって精製することができる。あるいは、反応の完了後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製してよい。
【０２１３】
一般手順Ｇ。クロロギ酸アルキルの製造：アルコール（１．０当量）のＤＣＭ溶液へホスゲン（５〜６当量、トルエン中２０％溶液）を−５℃でゆっくり加えて、２〜４時間撹拌する。反応の完了後、溶媒と過剰ホスゲンを減圧で除去してクロロギ酸アルキルを得て、これはさらに精製せずにカルバメート生成（一般手順Ｈ）へ処することができる。
【０２１４】
一般手順Ｈ。カルバメートの製造：アミン（１．０当量）のＤＣＭ溶液へクロロホルメート（１〜３当量）とトリエチルアミン（１〜５当量）を加えて、この混合物を１〜１６時間撹拌する。反応の完了後、酢酸エチルを加え、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空で除去してカルバメートを得て、これはフラッシュクロマトグラフィーによって精製することができる。あるいは、反応の完了後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製してよい。
【０２１５】
一般手順Ｉ。尿素の製造：アミン（１．０当量）のＤＣＭ溶液へ塩化カルバモイル（１〜５当量）とトリエチルアミン（１〜５当量）を加えて、この混合物を１〜１６時間撹拌する。反応の完了後、酢酸エチルを加え、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧で除去して尿素を得て、これはフラッシュクロマトグラフィーによって精製することができる。あるいは、反応の完了後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製してよい。
【０２１６】
一般手順Ｊ。尿素の製造：ＴＨＦ又はＤＣＭ中のアミン（１．０当量）の撹拌溶液へＤＩＥＡ（０〜２当量）に続いてイソシアン酸アルキル／アリール（２当量）を加える。得られる溶液を室温で２時間撹拌する。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液へ注いで、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧で濃縮してから、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の尿素を得ることができる。
【０２１７】
一般手順Ｋ。二級アミンのアルキル化：二級アミン（１．０当量）のＤＭＦ溶液へハロゲン化アルキル（１〜１０当量）と炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム（１〜１０当量）を加えて、この混合物を室温で２〜７２時間撹拌する。反応の完了後、酢酸エチルと水を加える。有機層を水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧で除去して所望の三級アミンを得て、これはフラッシュクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０２１８】
一般手順Ｌ。Mitsunobu（光延）反応条件下でのエーテル生成：フェノール（１当量）、アルコール（１〜４当量）、及びポリマー支持化トリフェニルホスフィン（１〜４当量）の無水ＤＣＭ及び／又はＴＨＦ溶液へＤＩＡＤ（１〜４当量）を室温〜−５℃で加えて、この反応混合物をそのまま室温までゆっくり温めて、１〜２４時間撹拌する。反応の完了後、ポリマー支持化トリフェニルホスフィンを反応混合物より除去して減圧で濃縮して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーの後で、所望の生成物を得る。
【０２１９】
一般手順Ｍ。Mitsunobu 反応条件を使用するアニリドのＮ−アルキル化：アニリド（１．０当量）及びアルコール（１〜５当量）のＤＣＭ又はＴＨＦ溶液へポリマー支持化トリフェニルホスフィン又はトリフェニルホスフィン（１〜５当量）を加える。この混合物を（−２０℃〜０℃）へ冷やして、ＤＩＡＤ（１〜５当量）を加える。この混合物を−２０℃〜０℃で１０分〜１時間、次いで室温で１〜２４時間撹拌する。反応の完了後、この反応混合物を濾過して、有機物を減圧で濃縮する。得られる材料をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得ることができる。
【０２２０】
一般手順Ｎ。酸触媒によるメチルエステル加水分解：エステル（１ミリモル）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液へ６Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えて、得られる反応混合物を７０℃で１００時間撹拌する。完了後、この反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧で除去して、生成物を得る。
【０２２１】
一般手順Ｏ。ＥＤＣＩカップリングを使用するアミドの製造。酸（１当量）のジクロロメタン溶液へ室温でＨＯＢｔ（１〜２当量）に続いてＥＤＣＩ（１〜２当量）、アミン（０．９〜２当量）、及びＮＭＭ（２〜４当量）を加える。この反応混合物を１時間撹拌してから試料を取って、ＬＣ−ＭＳによって分析する。完全な変換の後で、この反応混合物をＤＣＭで希釈する。この混合物を水、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、次いで塩水で洗浄しする。このＤＣＭ溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発によって濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。あるいは、粗製の混合物を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０２２２】
一般手順Ｐ。アセトアミド脱保護化：アセトアミン（１．０当量）のメタノール溶液へジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１０．０当量）を加える。この混合物を６２℃で２〜４時間加熱する。この混合物を濃縮して残渣をＤＣＭに溶かし、有機層を１０％  Ｎａ２ＣＯ３溶液と塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧で除去して所望のアミンを得て、これはフラッシュクロマトグラフィー（９：１〜７：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製することができる。
【０２２３】
一般手順Ｑ。臭化アルキルの製造：アルコール（１当量）とトリフェニルホスフィンポリスチレン又はトリフェニルホスフィン（１〜２当量）を無水ジクロロメタンに取って０℃へ冷やし、四臭化炭素（１〜２当量）を加えて、１時間撹拌する。この反応物をそのまま室温へ温めて、２時間撹拌する。樹脂を濾過してジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮して真空で乾燥させて、対応する臭化物を得た。
【０２２４】
中間体の合成
６−アミノ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
【０２２５】
【化３１】
0005382952.tif 000033
【０２２６】
工程１．エステル化：（Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸脱水和物（１０９ミリモル）のメタノール（１５０ｍＬ）懸濁液へ塩酸（ジオキサン中４Ｍ溶液の２７ｍＬ）を室温で加えて、この反応混合物を４時間還流した。この混合物を濃縮し、１５０ｍＬのＭｅＯＨに再懸濁させて、塩酸（ジオキサン中４Ｍ溶液の２７ｍＬ）を加えた。この混合物を４時間還流して、減圧で濃縮した。残渣をエーテルで摩砕し、濾過してエーテルで洗浄して、（Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（２５．１ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): 10.1 (m, 2H), 9.62 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.17-2.96 (m, 2H)。
【０２２７】
工程２．ニトロ化：（Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１０２ミリモル）のＴＦＡ（３００ｍＬ）溶液へ亜硝酸ナトリウム（１０２ミリモル）を０℃でゆっくり加えた。この混合物を０℃で３時間撹拌した。完了後、過剰のＴＦＡを真空で除去した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に取って、トリエチルアミン（３００ｍＬ）で中和した。この混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かして、０℃へ冷やした。トリエチルアミン（３０６ミリモル）と二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２０４ミリモル）を加えた。カルバメート生成が完了した後で、この反応混合物をヒドラジン水和物（水中３３％溶液の３０ｍＬ）で処理して、この炭酸エステルを切断した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌと酢酸エチルへ注いだ。有機層を飽和重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮して、ニトロ化された位置異性体（６及び８−ニトロ置換類似体）をともに得た。ヘキサン：酢酸エチル（９５：５〜９：１）を溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製して、（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（９．８ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10.45 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.19-4.83 (m, 1H), 4.79-4.49 (m, 2H), 3.64 (d, 3H), 3.30-3.14 (m, 2H), 1.50 (d, 9H)。
【０２２８】
工程３．（Ｓ）−６−アミノ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
ニトロ誘導体（３．４２ｇ，１０．０ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液へＰｄ−Ｃ（３４２ｍｇ，１０％担持活性炭）を加えて、得られる反応混合物を水素化（バルーン気圧）へ処した。この反応混合物を水素バルーン下に室温で１６時間撹拌した。触媒をセライトのパッドに濾過して除き、セライトパッドを酢酸エチル−メタノール混合物（１：１，２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧で濃縮した。得られる残渣、（Ｓ）−６−アミノ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２２９】
置換マンデル酸エステルの製造
ヒドロキシ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸一水和物（１０ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液へＫ２ＣＯ３（２９．７ｇ）に続いて臭化３，４−ジクロロベンジル（１６．１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を水（２５０ｍＬ）へ注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、１Ｎ  ＨＣｌ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。得られる固形物をジエチルエーテルで摩砕して濾過して、［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヒドロキシ−酢酸３，４−ジクロロ−ベンジルエステル（９．４ｇ）を白い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): 7.69 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.06 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.1 (m, 4H)。
【０２３０】
同様の手順を使用して、以下のマンデル酸誘導体を製造した：［４−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル［ヒドロキシ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルをヒドロキシ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸一水和物）の代わりに使用した］、［４−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヒドロキシ−酢酸２，５−ジクロロ−ベンジルエステル、［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヒドロキシ−酢酸２，６−ジクロロ−ベンジルエステル、［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヒドロキシ−酢酸３−クロロ−ベンジルエステル、及び［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヒドロキシ−酢酸４−クロロ−ベンジルエステル。
【０２３１】
塩化２−クロロ−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アセチル
【０２３２】
【化３２】
0005382952.tif 000034
【０２３３】
工程１．エステル加水分解：２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−ヒドロキシ−酢酸３，４−ジクロロ−ベンジルエステル（９．４ｇ）を１２０ｍＬのＴＨＦ−メタノール（４：１）に溶かして、２Ｎ水酸化リチウム溶液（３９ｍＬ）を加えた。得られる反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃへ注ぎ、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残留オイルを最少量のＤＣＭに取り、ヘキサンを加えて、固形物を得た。この固形物を濾過してヘキサンで洗浄して、所望の生成物、［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヒドロキシ−酢酸（６．１ｇ）を純粋な形態で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): 7.69 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.94 (s, 1H)。
【０２３４】
工程２．酸塩化物の製造：［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヒドロキシ−酢酸（２．１３ｇ）へ純正ＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）を加えて、この溶液を７０℃で３時間還流してから、室温へゆっくり冷やした。過剰の塩化チオニルを減圧で除去した。残渣をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）に溶かして減圧で濃縮し、真空で乾燥させて生成物、塩化２−クロロ−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アセチル（２．４ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２３５】
（７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３６】
【化３３】
0005382952.tif 000035
【０２３７】
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（３．０ｇ，８．５ミリモル）、樹脂結合トリフェニルホスフィン（１７ミリモル）、［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヒドロキシ−酢酸３，４−ジクロロ−ベンジルエステル（１３．０ミリモル）のＤＣＭ−ＴＨＦ（１：１，８０ｍＬ）溶液を０℃へ冷やした。この溶液へＤＩＡＤ（１３．０ミリモル）を加えて、この混合物を０℃で１０分間激しく振り混ぜて、この混合物をそのまま室温までゆっくり温めて、１６時間激しく振り混ぜた。この反応混合物を濾過し、濃縮して、残渣をシリカゲル：ヘキサン−酢酸エチル（９：１）のプラグに通した。得られる残渣を氷酢酸（６５ｍＬ）に溶かして、鉄粉（１７０ミリモル）を加えた。得られる混合物を１００℃で１時間加熱した。この混合物を水とＥｔＯＡｃへ注いだ。有機層を水、塩水、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を減圧で濃縮して、所望の生成物を得た。この粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（７：３）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル（１．６ｇ）を得た。LC-MS (m/z) 614。
【０２３８】
（７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル（１．６ｇ）をＴＨＦ−メタノール（４：１，２０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ水酸化リチウム溶液（２．５ｍＬ）を加えて、得られる反応混合物を０℃で３時間撹拌して、このとき追加当量のＬｉＯＨ（２Ｎ）を加えた。得られる混合物を０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧で除去して、３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ）を得た。LC-MS (m/z) 601。
【０２３９】
同様の手順を使用して、以下の誘導体を製造した：（７Ｓ）−３−［４−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル、（７Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル、（７Ｓ）−３−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル、（７Ｓ）−３−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル、及び（７Ｓ）−３−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル。
【０２４０】
（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステルと（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステルの製造
【０２４１】
【化３４】
0005382952.tif 000036
【０２４２】
工程１：Mitsunobu 反応によるエーテル生成：（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．２ミリモル）、及び（Ｒ）−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル（１．１ミリモル）のＤＣＭ溶液を−５℃へ冷やした。この溶液へＤＩＡＤ（１．３ミリモル）を加えて、この混合物を−５℃で４５分間撹拌し、この混合物をそのまま室温までゆっくり温めて、１時間撹拌した。反応の完了後、この混合物を濃縮し、ヘキサン−酢酸エチル（９：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望のエーテルを得た。
【０２４３】
工程２：環化反応：上記のエーテル（約１ミリモル）の氷酢酸（５ｍＬ）溶液へ鉄粉（５ミリモル）を加えた。この混合物を８０℃で３０分間加熱した。ＴＬＣは、出発材料の完全な変換を示した。冷却後、この溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過して、不溶性の固形物を除去した。有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム溶液（１ｘ３０ｍＬ）、塩水（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を減圧で濃縮して、所望の生成物を茶褐色のオイルとして得た。この粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（６：４）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル（７０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.45 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.12 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.62 (t, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 及び 1.46 (d, 9H). LC-MS (m/z) 614。
【０２４４】
同様に、（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステルを（Ｓ）マンデル酸誘導体より合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.45 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.12 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.62 (t, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 及び1.46 (d, 9H). LC-MS (m/z) 614。
【０２４５】
（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル、（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸メチルエステル、及び（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸メチルエステル
【０２４６】
【化３５】
0005382952.tif 000037
【０２４７】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１６．８ミリモル）と（Ｒ）−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル（２０．１ミリモル）を８０ｍＬのＤＣＭに溶かし、樹脂結合トリフェニルホスフィン（３３．６ミリモル）を加えて、この混合物−２０℃へ冷やした。この溶液へＤＩＡＤ（２５．２ミリモル）を加えて、この混合物を−２０℃で３０分間激しく振り混ぜた。この混合物をそのまま室温へゆっくり温めて、１．５時間激しく振り混ぜた。この反応混合物を濾過して濃縮した。得られる残渣を氷酢酸（６０ｍＬ）に溶かして、１００℃まで加熱した。鉄粉（３３６ミリモル）を加えて、得られる混合物を１００℃で１時間加熱した。この混合物を水とＥｔＯＡｃへ注いだ。この混合物を炭酸ナトリウムで約ｐＨ７とした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をジエチルエーテルで処理し、得られる固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（５．７ｇ）を得た。LC-MS (m/z) 502 (M-Boc)。
【０２４８】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（９．５ミリモル）を６０ｍＬ  ＴＨＦ−ＤＣＭ（１：１）に溶かして、メタノール（１４．２ミリモル）と樹脂結合トリフェニルホスフィン（１４．２ミリモル）を加えた。この混合物を０℃へ冷やして、ＤＩＡＤ（１４．２ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で１０分間激しく振り混ぜて、この混合物をそのまま室温までゆっくり温めて、１６時間激しく振り混ぜた。この反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル：ヘキサン−酢酸エチル（８：２）で精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（４．９ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.51 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 3 H), 6.74 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.98 (s, 2h), 4.58 (m, 1h), 3.70 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 1.28 (s, 9H)。
【０２４９】
一般手順Ｃに従って（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（４．９ｇ）を脱保護して、（Ｓ）−２−アミノ−３−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（４．２ｇ）を得た。LC-MS (m/z) 516。
【０２５０】
（Ｓ）−２−アミノ−３−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（７．２５ミリモル）を１２０ｍＬのジクロロエタンに懸濁させて、パラホルムアルデヒド（９．４ミリモル）とＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。得られる混合物を７０℃で５時間加熱した。この混合物を濃縮してＤＣＭに溶かした。トリエチルアミン（２１．８ミリモル）と二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１０．９ミリモル）を加えて、この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を濃縮し、シリカゲル（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル（４．２ｇ）を得た。NMR (400 MHz, CDCl3): 7.51 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.82-6.71 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 5.16-4.78 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.68-4.34 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.22-3.11 (m, 2H), 1.48 (d, 9H)。
【０２５１】
一般手順Ｃに従って、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル（４．２ｇ）を脱保護した。この塩酸塩を１０％炭酸ナトリウムとＥｔＯＡｃで処理した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄して、有機層を合わせた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸メチルエステル（３．４ｇ）を得た。LC-MS(m/z) 528。NMR (400 MHz, CDCl3): 7.51 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.09-2.90 (m, 2H)。
【０２５２】
同様に、（（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル［NMR (400 MHz, CDCl3): 7.48 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.80-6.69 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 5.18-4.83 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.65-4.36 (m, 2H), 3.64 (m, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.23-3.03 (m, 2H), 1.48 (d, 9H)］と（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸メチルエステル［NMR (400 MHz, CDCl3): 7.49 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.94 (m, 2H)］を（Ｓ）マンデル酸誘導体より合成した。
【０２５３】
（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（１Ｓ−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸及び（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（１Ｒ−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸
【０２５４】
【化３６】
0005382952.tif 000038
【０２５５】
一般手順Ｑに従って１−フェニル−プロパン−１−オールより（１−ブロモ−プロピル）−ベンゼンを製造して、表題化合物を製造するために使用した。一般手順Ｋに記載のように（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸メチルエステル（６．０ｇ，１１．３ミリモル）を１−ブロモ−１−フェニルプロパン（６０ミリモル）及びＮａＨＣＯ３（６０ミリモル）と反応させて、表題の酸のメチルエステルの６０：４０混合物を得た。これらの化合物を、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって分離して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（１Ｓ−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸メチルエステル（２ｇ）1H NMR (400 MHz, , CDCl3): 7.51 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35-7.24 (m, 8H), 6.88 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.1-2.81(m, 2H),, 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 0.53 (t, 3H)；及び（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（１Ｒ−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸メチルエステル［LC-MS (m/z): 646］を得た。
【０２５６】
一般手順Ｎを使用する、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸メチルエステルの加水分解によって、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸を得た。LC-MS (m/z): 632。
【０２５７】
同様の手順を適用して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（１Ｒ−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸を得ることができる。
【０２５８】
（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（１Ｓ−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸及び（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（１Ｒ−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸
【０２５９】
【化３７】
0005382952.tif 000039
【０２６０】
一般手順Ｑに従って１−フェニル−プロパン−１−オールより（１−ブロモ−プロピル）−ベンゼンを製造して、表題化合物を製造するために使用した。一般手順Ｋに記載のように（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸メチルエステル（６．２ｇ，１２ミリモル）を１−ブロモ−１−フェニルプロパン（６０ミリモル）及びＮａＨＣＯ３（６０ミリモル）と反応させて、表題の酸のメチルエステルの６０：４０混合物を得た。これらの化合物を、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって分離して、（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（１Ｓ−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸メチルエステル（２３ｇ）1H NMR (400 MHz, , CDCl3): 7.51 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35-7.24 (m, 8H), 6.88 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.1-2.85(m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 0.65 (t, 3H); 及び（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（１Ｒ−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸メチルエステルを得た。LC-MS (m/z): 646。
【０２６１】
一般手順Ｎを使用する、（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸メチルエステルの加水分解によって、（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸を得た。LC-MS (m/z): 632。
【０２６２】
同様の手順を適用して、（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（１Ｒ−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸を得ることができる。
【０２６３】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
【０２６４】
【化３８】
0005382952.tif 000040
【０２６５】
工程１．エステル化：（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（７２．６ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液へＤＩＥＡ（１４５ミリモル）とヨウ化メチル（３６３ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２．５時間撹拌して、ＥｔＯＡｃと水へ注いだ。有機層を１Ｎ  ＨＣｌと１０％炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（２５．１ｇ）をさらに精製せずに使用した。LC-MS (m/z) 359。
【０２６６】
工程２．Suzuki カップリング：（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（７０．１ミリモル）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液へ４−シアノベンゼンボロン酸（１０５ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．５ミリモル）、及び１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０５ｍＬ）を加えた。この混合物を還流で７時間加熱した。反応の完了後、水層を排出させた。有機物を１０％  Ｎａ２ＣＯ３と１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１８．２ｇ）を得た。LC-MS (m/z) 382。
【０２６７】
工程３．カルバミン酸ｔ−ブチルの除去：一般手順Ｃに従って（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１８．１ｇ）を脱保護して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１６．２ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): 8.71 (bs, 3H), 7.90 (m, 4H), 7.73 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 4.31 (t, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.16 (m, 2H)。
【０２６８】
同様の手順を使用して、以下のビフェニルアラニン誘導体を製造した：（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、及び（Ｒ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩。
【０２６９】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（「中間体Ａ」）
【０２７０】
【化３９】
0005382952.tif 000041
【０２７１】
一般手順Ｂ及びＡに従って、（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（５．１ミリモル）を加水分解して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（５．８５ミリモル）とカップリングさせて、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４ｇ）を得た。（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ）をＭｅＯＨに溶かし、Ｐｄ／Ｃを加えて、この混合物を水素のバルーン気圧下に１時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨとＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮して（Ｓ）−６−アミノ−３−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０６ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２７２】
（Ｓ）−６−アミノ−３−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７５ミリモル）を５ｍＬ  ＥｔＯＡｃに溶かして、１０ｍＬの水と１５ｇの重炭酸ナトリウムを加えた。この混合物へ５ｍＬ  ＥｔＯＡｃ中の塩化２−クロロ−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アセチル（１．９３ミリモル）を加えた。得られる混合物を室温で１．５時間撹拌した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。得られる残渣を５ｍＬ  ＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム（８．７５ミリモル）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌して、酢酸エチルと水へ注いだ。有機物を乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカゲル（−ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９３１ｍｇ）を得た。LC-MS (m/z) 862。
【０２７３】
一般手順Ｃに従って、（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９００ｍｇ）より（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（７４０ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z) 762。
【０２７４】
中間体Ａを製造するための代替手順
工程１．アミドカップリング：
３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７（Ｓ）−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ミリモル）のＤＭＦ溶液へ（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（２．８ミリモル）、ＨＢＴＵ（２．８ミリモル）、及びＤＩＥＡ（５．０ミリモル）を加えて、この混合物を３時間撹拌した。反応の完了後、十分量の１Ｎ  ＨＣｌを加えて、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％炭酸ナトリウムで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧で除去してアミドを得て、ＤＣＭ−酢酸エチルとＤＣＭ−アセトンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物、（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０７ｍｇ）を得た。LC-MS (m/z) 862。
【０２７５】
工程２．Ｂｏｃ−脱保護化：
この上記カルバメート（８００ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液へジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧で除去して、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．７５８ｇ）を塩酸塩として得た。次いで、この生成物をそのままさらなる操作に使用した。LC-MS (m/z) 762。
【０２７６】
同様の手順を使用して、以下の中間体を製造することができる：（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、及び（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩。
【０２７７】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（「中間体Ｂ」）の製造
【０２７８】
【化４０】
0005382952.tif 000042
【０２７９】
（７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル（３．０ｇ，４．９ミリモル）とメタノール（９．８ミリモル）を６０ｍＬ  ＤＣＭに溶かした。樹脂結合トリフェニルホスフィン（９．８ミリモル）を加えて、この混合物を０℃へ冷やした。この溶液へＤＩＡＤ（９．８ミリモル）を加えて、この混合物を０℃で１０分間激しく振り混ぜて、この混合物をそのまま室温までゆっくり温めて、４時間激しく振り混ぜた。この反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル（７：３））で精製して、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル（３．０ｇ）を得た。LC-MS (m/z) 628。
【０２８０】
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル（３．０ｇ）をＴＨＦ−メタノール（４：１，１０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ水酸化リチウム溶液（４．８ｍＬ）を加えて、得られる反応混合物を０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧で除去して、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９ｇ）を得た。LC-MS (m/z) 614。（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステルのＢｏｃ基を外して、中間化合物Ｃ（「中間体Ｃ」）を得ることができる。
【０２８１】
一般手順Ａに従って（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９ｇ）を（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１．５ｇ）へカップリングさせて、（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ）を得た。LC-MS (m/z) 878。
【０２８２】
一般手順Ｃに従って、（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ）より中間体Ｂ（２．２ｇ）を製造した。LC-MS (m/z) 776。
【０２８３】
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル：
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（９７６ｍｇ，５ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）溶液へジオキサン中４Ｎ．ＨＣｌ（１．８８ｍＬ，７．５ミリモル）を加えて、この混合物を４時間還流した。エステル化の完了後、このメタノールを蒸発させて、残渣を次の工程にそのまま使用した。
【０２８４】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩の酢酸エチル（２５ｍＬ）懸濁液へ１Ｎ  ＮａＨＣＯ３溶液（１２．５ｍｌ）を加えて、この混合物を純正クロロギ酸ベンジル（０．８５９ｇ，１．０１当量、５．０５ミリモル）の添加のために周囲温度で速やかに撹拌した。添加に続き、この反応混合物をさらに１時間撹拌すると、ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳ分析は、この反応が完了していることを示した。この混合物を分配して有機相を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この粗生成物を精製せずに後続の工程に直接使用した。
【０２８５】
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−（４−トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
粗製（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（４４０ｍｇ，１．２８ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（１３ｍＬ）０℃溶液へ乾燥ピリジン（１５５μＬ）に続いて無水トリフル酸（２５９ μＬ）を加えた。この反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌すると、この時点で、出発材料は、もはやＴＬＣにもＬＣ−ＭＳにも見られなかった。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で冷ました。この混合物を分配して、水相を捨てた。ＤＣＭ中の粗生成物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、茶褐色のオイルを得た。この粗製のトリフレートをさらに精製せずにそのまま使用した。
【０２８６】
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【０２８７】
【化４１】
0005382952.tif 000043
【０２８８】
還流冷却器を取り付けた３つ首フラスコに、粗製のトリフレート（６０９ｍｇ，１．２８ミリモル）、４−シアノフェニルボロン酸（２２６ｍｇ，１．５４ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（３５０ｍｇ，２．８２ミリモル）、水（１．４１ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）を取った。この混合物を撹拌し、窒素の流れで４５分間脱気した後で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１当量、３０ｍｇ）を加えた。この溶液をさらに２０分間脱気した。この混合物を窒素下に８５℃まで６時間加熱した。この反応を、ＴＬＣ（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＰＭＡ  ｃｈａｒ）又はＬＣ−ＭＳによってトリフレートがもはや検出されなくなるまで続けた。この反応混合物を周囲温度へ冷やして、分画した。トルエン中の粗生成物を濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（７：３  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、固形物（４８８ｍｇ）を得た。LC-MS (m/z): 429。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.72 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.39 (m, 7H), 7.06 (d, 2H), 5.52 (bs, 1H) 5.2 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.23 (d, 2H), 1.68 (s, 3H)。
【０２８９】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【０２９０】
【化４２】
0005382952.tif 000044
【０２９１】
精製したｃｂｚ保護化アミノ酸エステル（４７５ｍｇ，１．１１ミリモル）をシクロヘキセン（ｆｗ＝８２．１５，ρ＝０．８１１，０．２３ｍＬ，２．２３ミリモル）及びエタノール（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へＰｄ／Ｃ（４８ｍｇ）を加えて、この混合物を３０分間脱気した。この混合物を還流（７４〜７５℃）で４〜６時間加熱すると、この時点で出発材料はもはや検出されなかった。この反応混合物を冷やし、セライトに通して濾過して、酢酸エチルで洗浄した。有機層を濃縮して、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜５０％酢酸エチルでの勾配溶出）によって精製して、精製された生成物を白い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.72 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.18 (d, 1H), 2.86 (d, 1H), 1.7 (bs, 2H), 1.42 (s, 3H)。
【０２９２】
（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル、及び（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル
【０２９３】
【化４３】
0005382952.tif 000045
【０２９４】
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．９ｇ，１１．５ミリモル）を３０ｍＬ  ＤＣＭに懸濁させて、１Ｒ−２Ｓ−５Ｒ（−）−メントール（２３．０ミリモル）、ＥＤＣ（２３．０ミリモル）、及びＤＭＡＰ（触媒）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌して、この混合物ＤＣＭで希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配（２５％〜３０％  ＥｔＯＡｃ）でのシリカで精製して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル（３．０ｇ）［LC-MS (m/z) 738；1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.87 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.8-5.1 (m, 1H), 5.0 (m, 2H), 4.3-4.6 (m, 3H), 3.1 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.6 (m, 3H), 1.5 (d, 9H), 1.28 (m, 2H), 0.7-1.0 (m, 9H), 0.4 (m, 3H)］及び（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル（３．１ｇ）［LC-MS (m/z) 738；1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.50 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.62 (m, 1H), 4.8-5.1 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.6-4.35 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 1.6 (m, 3H), 1.5 (d, 9H), 1.26 (m, 2H), 0.7-1.0 (m, 9H), 0.4 (m, 3H)］を得た。
【０２９５】
（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル
【０２９６】
【化４４】
0005382952.tif 000046
【０２９７】
一般手順Ｍに従って、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル（３．０ｇ）をＮ−メチル化して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル（３．７ｇ）を得た。LC-MS (m/z) 752。
【０２９８】
（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル
【０２９９】
【化４５】
0005382952.tif 000047
【０３００】
一般手順Ｍに従って、（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（３．０ｇ）をＮ−メチル化して、（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル（３．７ｇ）を得た。LC-MS (m/z) 752。
【０３０１】
（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル塩酸塩
【０３０２】
【化４６】
0005382952.tif 000048
【０３０３】
一般手順Ｃを使用して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル（３．７ｇ）を脱保護して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル塩酸塩（３．１ｇ，LC/MS: m/z 652）を得た。
【０３０４】
（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル塩酸塩
【０３０５】
【化４７】
0005382952.tif 000049
【０３０６】
一般手順Ｃを使用して、（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル（３．９ｇ）を脱保護して、（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル塩酸塩（３．２ｇ，LC/MS: m/z 652）を得た。
【０３０７】
（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル、及び（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル
【０３０８】
【化４８】
0005382952.tif 000050
【０３０９】
ＤＭＦ中の（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（２．６ｇ，４ミリモル）を（１−ブロモ−プロピル）−ベンゼン（１５ミリモル）及びＮａＨＣＯ３（１６ミリモル）で処理した。この混合物を４０℃で４８時間撹拌した。この混合物を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−ＤＣＭ−ＴＥＡ，０．５／５／４．５／０．０２）で精製して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（４０１ｍｇ）［1H NMR (400 MHz, d6 アセトン): 7.7 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (m, 7H), 6.98 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 1.6 (m, 6H), 1.15 (m, 1H), 0.95 (m, 1H) 0.9 (m, 2H), 0.8 (m, 4H), 0.7 (d, 3H), 0.65 (m, 6H)］及び（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（２３０ｍｇ）を得た。
【０３１０】
（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル、及び（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル
【０３１１】
【化４９】
0005382952.tif 000051
【０３１２】
ＤＭＦ中の（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（２．６ｇ，４ミリモル）を（１−ブロモ−プロピル）−ベンゼン（１５ミリモル）及びＮａＨＣＯ３（１６ミリモル）で処理した。この混合物を４０℃で４８時間撹拌した。この混合物を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ４：１）によって精製して、（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル［1H NMR (400 MHz, d6 アセトン): 7.68 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.33 (m, 7H), 6.98 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.9 (3H), 2.2 (m,1H), 1.6 (m, 6H), 1.15 (m, 1H),1.0 (m, 2H), 0.83 (m, 4H), 0.78 (d, 3H), 0.64 (m, 6H)］及び
（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル［1H NMR (400 MHz, d6 アセトン): 7.67 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33-7.35 (m, 7H), 6.91 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.86-3.74 (m, 3H), 3.55 (d, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.21-3.0 (m, 3H), 1.6 (m, 6H), 1.4-1.1 (m, 2H), 0.95 (m, 1H) 0.9 (m, 2H), 0.8 (m, 4H), 0.79 (d, 3H), 0.62 (m, 6H)］を得た。
【０３１３】
（３Ｓ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸及び（３Ｓ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸
【０３１４】
【化５０】
0005382952.tif 000052
【０３１５】
（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（３００ｍｇ）を１０ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶かして、０℃へ冷やした。三塩化ホウ素（３ｍＬ，ヘキサン中１Ｍ溶液）を加えて、この混合物を０℃で３時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水／飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ７まで処理した。水性の混合物を酢酸エチル−ＴＨＦ（９：１）で３回抽出して、有機層を合わせた。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１８３ｍｇ，LC/MS: m/z 474）を得た。
【０３１６】
（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（２３０ｍｇ）を１０ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶かして、０℃へ冷やした。三塩化ホウ素（３ｍＬ，ヘキサン中１Ｍ溶液）を加えて、この混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、水／飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ７まで処理した。水性の混合物を酢酸エチル−ＴＨＦ（９：１）で３回抽出して、有機層を合わせた。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１５３ｍｇ，LC/MS: m/z 474）を得た。
【０３１７】
（３Ｒ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸、及び（３Ｒ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸
【０３１８】
【化５１】
0005382952.tif 000053
【０３１９】
（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（０．２ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液へヘキサン中１Ｎ  ＢＣｌ３溶液（０．５ｍＬ）を０℃で加えて、この混合物を３時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固させて、残渣を水で冷ました。重炭酸ナトリウム溶液を使用して、この混合物をｐＨ７へ塩基性にした。残渣をＥｔＯＡｃと１０％  ＴＨＦで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥させて、（３Ｒ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１２２ｍｇ）を黄色い固形物として得た。この固形物を次の工程にそのまま使用した。
【０３２０】
上記の記載と同様の手順を使用して（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステルを（３Ｒ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１１８ｍｇ）へ変換して、次の工程にそのまま使用した。
【０３２１】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
【０３２２】
【化５２】
0005382952.tif 000054
【０３２３】
一般手順Ａに従って、（３Ｓ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１８３ｍｇ）と（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩より（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（１９０ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z) 736。
【０３２４】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
【０３２５】
【化５３】
0005382952.tif 000055
【０３２６】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（０．２５９ミリモル）を２ｍＬのＤＭＦに溶かして、臭化３，４−ジクロロベンジル（１．３０ミリモル）と炭酸カリウム（１．３０ミリモル）を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌して、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムへ注いだ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカ（ヘキサン−酢酸エチル−ＭｅＯＨ，７：３：０．１）で精製して、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（９６ｍｇ，LC/MS: m/z 895）を得た。1H NMR (400 MHz, d6 アセトン): 7.89-7.77 (m, 5H), 7.56 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.30-7.18 (m, 7H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.88 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.34 (d, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.83-2.71 (m, 2H), 1.90-1.66 (m, 2H), 0.54 (t, 3H)。
【０３２７】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
【０３２８】
【化５４】
0005382952.tif 000056
【０３２９】
一般手順Ａに従って、（３Ｓ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１５３ｍｇ）と（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩より（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（１３０ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z) 736。
【０３３０】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
【０３３１】
【化５５】
0005382952.tif 000057
【０３３２】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（０．１７７ミリモル）を２ｍＬのＤＭＦに溶かして、臭化３，４−ジクロロベンジル（０．８８５ミリモル）と炭酸カリウム（０．８８５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌して、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムへ注いだ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカ（ヘキサン−酢酸エチル−ＭｅＯＨ，７：３：０．１）で精製して、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。1H NMR (400 MHz, d6 アセトン): 7.77-7.86 (m, 5H),7.60 (d, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.37 (dd, 1H), 7.32-7.18 (m, 7H), 6.97 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.82 (m, 3H), 6.78 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.95 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.83-2.72 (m, 2H), 1.96-1.7 (m, 2H), 0.54 (t, 3H)。
【０３３３】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
【０３３４】
【化５６】
0005382952.tif 000058
【０３３５】
一般手順Ａに従って、（３Ｒ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１００ｍｇ）と（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩より（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（８４ｍｇ）を製造した。
【０３３６】
同様の手順を使用して、以下の化合物を製造した：（Ｓ）−３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル、（Ｓ）−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル、及び（Ｓ）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル。
【０３３７】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
【０３３８】
【化５７】
0005382952.tif 000059
【０３３９】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（１５ｍｇ）を１ｍＬのＤＭＦに溶かして、臭化３，４−ジクロロベンジル（４６ｍｇ）と炭酸カリウム（２６ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌して、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムへ注いだ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカ（ヘキサン−酢酸エチル−ＭｅＯＨ，６：４：０．１）で精製して、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（１８ｍｇ，LC/MS: m/z 894）を得た。1H NMR (400 MHz, d6 アセトン): 7.92-7.81 (m, 5H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.32-7.21 (m, 7H), 7.01-6.94 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.34 (d, 1H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.90-1.66 (m, 2H), 0.60 (t, 3H)。
【０３４０】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
【０３４１】
【化５８】
0005382952.tif 000060
【０３４２】
一般手順Ａに従って、（３Ｒ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１００ｍｇ）と（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩より（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（６８ｍｇ）を製造した。
【０３４３】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
【０３４４】
【化５９】
0005382952.tif 000061
【０３４５】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（５２ｍｇ）を１ｍＬのＤＭＦに溶かした。この溶液へ臭化３，４−ジクロロベンジル（３３ｍｇ）と炭酸カリウムを加えた。この混合物を室温で６時間撹拌して、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムへ注いだ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカ（ヘキサン−酢酸エチル−ＭｅＯＨ，６：４：０．１）で精製して、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（１６ｍｇ，LC/MS: m/z 894）を得た。1H NMR (400 MHz, d6 アセトン): 7.92-7.81 (m, 5H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (m, 3 H), 7.43 (m, 1H), 7.32-7.21 (m, 7H), 7.01-6.94 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.34 (d, 1H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.90-1.66 (m, 2H), 0.60 (t, 3H)。
【０３４６】
（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４７】
【化６０】
0005382952.tif 000062
【０３４８】
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ミリモル）のメタノール溶液へＰｄ／Ｃ（０．２ミリモル）を加えた。バルーンを２〜４時間使用して、この混合物を水素化した。この混合物をセライトのパッドに通過させ、濾液を蒸発させて、（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。一般手順Ａを使用して、このエステルを（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルへ変換した。LC-MS (m/z): 704。
【０３４９】
以下に具体的に例示する化合物は、Ａｕｔｏｎｏｍ  ２０００（バージョン４．１，ＳＰ１，エルセヴィエＭＤＬ）プラグインをＩＳＩＳ  Ｄｒａｗ及びＭＤＬ  Ｃｒｏｓｓｆｉｒｅ  Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ  ＡｕｔｏＮｏｍに使用して、その化学構造に基づいて命名した。
【０３５０】
実施例１：
（Ｓ）−７−［（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸４−ヒドロキシ−シクロヘキシルエステル
【０３５１】
【化６１】
0005382952.tif 000063
【０３５２】
一般手順Ｈ及びＢに従って、中間体Ａ（７６ｍｇ，０．１ミリモル）より表題化合物（６６ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 890。
実施例２：
（Ｓ）−７−［（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸３−ヒドロキシ−シクロペンチルエステル
【０３５３】
【化６２】
0005382952.tif 000064
【０３５４】
一般手順Ｈ及びＢに従って、中間体Ａ（７６ｍｇ，０．１ミリモル）より表題化合物（６１ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 876。
実施例３：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−６−（ピリジン−４−カルボニル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０３５５】
【化６３】
0005382952.tif 000065
【０３５６】
一般手順Ｆ及びＢに従って、中間体Ａ（７６ｍｇ，０．１ミリモル）より表題化合物（７３ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 853。
実施例４：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−６−（ピリジン−３−カルボニル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０３５７】
【化６４】
0005382952.tif 000066
【０３５８】
一般手順Ｆ及びＢに従って、中間体Ａ（７６ｍｇ，０．１ミリモル）より表題化合物（６９ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 852。
実施例５：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−６−（（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０３５９】
【化６５】
0005382952.tif 000067
【０３６０】
一般手順Ｆ及びＢに従って、中間体Ａ（７６ｍｇ，０．１ミリモル）より表題化合物（５７ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 845。
実施例６：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−６−（（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０３６１】
【化６６】
0005382952.tif 000068
【０３６２】
一般手順Ｆ及びＢに従って、中間体Ａ（７６ｍｇ，０．１ミリモル）より表題化合物（６２ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 845。
実施例７：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−２−イニル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０３６３】
【化６７】
0005382952.tif 000069
【０３６４】
一般手順Ｋ及びＢに従って、中間体Ａ（７６ｍｇ，０．１ミリモル）より表題化合物（４４ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 862。
実施例８：
（Ｓ）−７−［（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３６５】
【化６８】
0005382952.tif 000070
【０３６６】
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−イソプロピルエステル３−メチルエステル：（Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（３．０ｇ，１２．３ミリモル）のＴＦＡ（４０ｍＬ）溶液へ硝酸ナトリウム（１２．３ミリモル）を０℃でゆっくり加えてから撹拌して、室温へゆっくり温めた。完了後、過剰のＴＦＡを除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に取り、トリエチルアミン（１０ｍＬ）で中和して、アンモニア−ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液とするシリカプラグに通した。この混合物を濃縮し、ＤＣＭ及びトリエチルアミン（３６．９ミリモル）に再び溶かして、クロロギ酸イソプロピル（２９．６ミリモル）を加えた。カルバメート生成が完了した後で、この反応混合物をヒドラジン水和物（５ｍＬ，３３％水溶液）で処理して、この炭酸エステルを切断した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮して、酢酸エチルに溶かした。有機物を１Ｎ  ＨＣｌと飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮して、両方のニトロ化位置異性体（６及び８−ニトロ置換類似体）を得た。この位置異性体、（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−イソプロピルエステル３−メチルエステル及び（Ｓ）−７−ヒドロキシ−８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−イソプロピルエステル３−メチルエステルを、ヘキサン：酢酸エチル（９０：１０〜７０：３０）を溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで分離した。LC/MS: m/z 339。1H NMR (400 MHz, d6DMSO): 10.8 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.0(d, 1H), 4.7-5.0 (m, 1H), 4.5-4.7(m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.5 (d, 3H), 3.1 (m, 2H), 1.2 (m, 6H)。
【０３６７】
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸イソプロピルエステル：一般手順Ｂに従って、（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−イソプロピルエステル３−メチルエステル（２．４ミリモル）を加水分解して、酸（０．７０４ｇ）を得た。一般手順Ａに従って、（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−イソプロピルエステル（２．１６ミリモル）を（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（２．３８ミリモル）とカップリングさせて、アミド（１．０１ｇ）を得た。LC/MS: m/z 588。
【０３６８】
（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸イソプロピルエステル：中間体Ａの合成の記載と同様の手順に従って、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸イソプロピルエステルを還元し、アルキル化／環化して、（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸イソプロピルエステル（０．０３７ｍｇ）を得た。LC/MS: m/z 848, 850。
【０３６９】
一般手順Ｂに従って、（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸イソプロピルエステル（３５ｍｇ）を加水分解して、表題化合物（２８ｍｇ）を得た。LC/MS: m/z 834。
【０３７０】
実施例９：
（Ｓ）−７−［（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸イソブチルエステル
【０３７１】
【化６９】
0005382952.tif 000071
【０３７２】
一般手順Ｈ及びＢに従って、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１００ｍｇ）より表題化合物（３７ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 850。
【０３７３】
実施例１０：
（Ｓ）−７−［（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル
【０３７４】
【化７０】
0005382952.tif 000072
【０３７５】
一般手順Ｈ及びＢに従って、中間体Ａ（１００ｍｇ）より表題化合物（３４ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 862。
実施例１１：
（Ｓ）−７−［（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル
【０３７６】
【化７１】
0005382952.tif 000073
【０３７７】
一般手順Ｈ及びＢに従って、中間体Ａ（１００ｍｇ，０．１３ミリモル）より表題化合物（４２ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 877。
実施例１２：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−６−シクロブタンカルボニル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【０３７８】
【化７２】
0005382952.tif 000074
【０３７９】
一般手順Ｆ及びＢに従って、中間体Ａ（１００ｍｇ，０．１３ミリモル）より表題化合物（４６ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 832。
実施例１３：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−イソブチリル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【０３８０】
【化７３】
0005382952.tif 000075
【０３８１】
一般手順Ｆ及びＢに従って、中間体Ａ（４０ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 819。
実施例１４：
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−ベンゼンスルホニル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
【０３８２】
【化７４】
0005382952.tif 000076
【０３８３】
一般手順Ｅ及びＢに従って、中間体Ａ（３０ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 888。
実施例１５：
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−ベンゾイル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
【０３８４】
【化７５】
0005382952.tif 000077
【０３８５】
一般手順Ｆ及びＢに従って、中間体Ａ（３０ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 852。
実施例１６：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−６−シクロペンタンカルボニル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【０３８６】
【化７６】
0005382952.tif 000078
【０３８７】
一般手順Ｆ及びＢに従って、中間体Ａ（３０ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 845。
実施例１７：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−６−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０３８８】
【化７７】
0005382952.tif 000079
【０３８９】
一般手順Ｉ及びＢに従って、中間体Ａ（３０ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 859。
実施例１８：
（Ｓ）−７−［（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
【０３９０】
【化７８】
0005382952.tif 000080
【０３９１】
一般手順Ｈ及びＢに従って、中間体Ａ（４０ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 845。
実施例１９：
（Ｓ）−７−［（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステル
【０３９２】
【化７９】
0005382952.tif 000081
【０３９３】
一般手順Ｈ及びＢに従って、中間体Ａ（４０ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 862。
実施例２０：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−（フラン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０３９４】
【化８０】
0005382952.tif 000082
【０３９５】
一般手順Ｆ及びＢに従って、中間体Ａ（２５ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 842。
実施例２１：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−（３−メチル−ベンゾイル）−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０３９６】
【化８１】
0005382952.tif 000083
【０３９７】
一般手順Ｆ及びＢに従って、中間体Ａ（２５ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 865。
実施例２２：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０３９８】
【化８２】
0005382952.tif 000084
【０３９９】
一般手順Ｆ及びＢに従って、中間体Ａ（２５ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 870。
実施例２３：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０４００】
【化８３】
0005382952.tif 000085
【０４０１】
一般手順Ｆ及びＢに従って、中間体Ａ（２５ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 882。
実施例２４：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０４０２】
【化８４】
0005382952.tif 000086
【０４０３】
一般手順Ｆ及びＢに従って、中間体Ａ（２５ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 922。
実施例２５：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−６−シクロヘキサンカルボニル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【０４０４】
【化８５】
0005382952.tif 000087
【０４０５】
一般手順Ｆ及びＢに従って、中間体Ａ（５０ｍｇ）より表題化合物（３１ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 860。
実施例２６：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−（ナフタレン−１−カルボニル）−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０４０６】
【化８６】
0005382952.tif 000088
【０４０７】
一般手順Ｆ及びＢに従って、中間体Ａ（５０ｍｇ）より表題化合物（２８ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 902。
実施例２７：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−（ナフタレン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０４０８】
【化８７】
0005382952.tif 000089
【０４０９】
一般手順Ｆ及びＢに従って、中間体Ａ（５０ｍｇ）より表題化合物（２８ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 904。
実施例２８：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−６−（チオフェン−２−カルボニル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０４１０】
【化８８】
0005382952.tif 000090
【０４１１】
一般手順Ｆ及びＢに従って、中間体Ａ（３０ｍｇ）より表題化合物（２５ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 858。
実施例２９：
（Ｓ）−７−［（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４１２】
【化８９】
0005382952.tif 000091
【０４１３】
一般手順Ｂに従って、（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 850。
【０４１４】
実施例３０：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−６−（２−シクロペンチル−アセチル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【０４１５】
【化９０】
0005382952.tif 000092
【０４１６】
一般手順Ｆ及びＢに従って、中間体Ａ（４０ｍｇ）より表題化合物（２０ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 860。
実施例３１：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０４１７】
【化９１】
0005382952.tif 000093
【０４１８】
一般手順Ｆ及びＢに従って、中間体Ａ（４０ｍｇ）より表題化合物（２０ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 858。
実施例３２：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−６−（チオフェン−２−スルホニル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０４１９】
【化９２】
0005382952.tif 000094
【０４２０】
一般手順Ｅ及びＢに従って、中間体Ａ（４０ｍｇ）より表題化合物（２０ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 896。
実施例３３：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−ジメチルカルバモイル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【０４２１】
【化９３】
0005382952.tif 000095
【０４２２】
一般手順Ｉ及びＢに従って、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（４０ｍｇ）より表題化合物（２０ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 819。
【０４２３】
実施例３４：
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−ベンジル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
【０４２４】
【化９４】
0005382952.tif 000096
【０４２５】
一般手順Ｄ及びＢに従って、中間体Ａ（４０ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 838。
実施例３５：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−６−フェネチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【０４２６】
【化９５】
0005382952.tif 000097
【０４２７】
一般手順Ｄ及びＢに従って、中間体Ａ（４０ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 852。
実施例３６：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−６−（２，４，６−トリフルオロ−ベンゾイル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０４２８】
【化９６】
0005382952.tif 000098
【０４２９】
一般手順Ｆ及びＢに従って、中間体Ａ（２０ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 908。
実施例３７：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−６−（トルエン−２−スルホニル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０４３０】
【化９７】
0005382952.tif 000099
【０４３１】
一般手順Ｅ及びＢに従って、中間体Ａ（２０ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 903。
実施例３８：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−（２−メチル−ベンジル）−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０４３２】
【化９８】
0005382952.tif 000100
【０４３３】
一般手順Ｄ及びＢに従って、中間体Ａ（２０ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 852。
実施例３９：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−６−ピリジン−２−イルメチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【０４３４】
【化９９】
0005382952.tif 000101
【０４３５】
一般手順Ｄ及びＢに従って、中間体Ａ（２０ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 839。
実施例４０：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−６−チオフェン−２−イルメチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【０４３６】
【化１００】
0005382952.tif 000102
【０４３７】
一般手順Ｄ及びＢに従って、中間体Ａ（２０ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 844。
実施例４１：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−（２−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０４３８】
【化１０１】
0005382952.tif 000103
【０４３９】
一般手順Ｄ及びＢに従って、中間体Ａ（４０ｍｇ）より表題化合物（７ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 856。
実施例４２：
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−（２−クロロ−ベンジル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
【０４４０】
【化１０２】
0005382952.tif 000104
【０４４１】
一般手順Ｄ及びＢに従って、中間体Ａ（４０ｍｇ）より表題化合物（７ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 873。
実施例４３：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−（２−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０４４２】
【化１０３】
0005382952.tif 000105
【０４４３】
一般手順Ｄ及びＢに従って、中間体Ａ（４０ｍｇ）より表題化合物（１１ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 868。
実施例４４：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０４４４】
【化１０４】
0005382952.tif 000106
【０４４５】
一般手順Ｄ及びＢに従って、中間体Ａ（３９．９ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 853。
実施例４５：
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
【０４４６】
【化１０５】
0005382952.tif 000107
【０４４７】
一般手順Ｄ及びＢに従って、中間体Ａ（３９．９ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 921。
実施例４６：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−６−（５−シアノ−６−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルメチル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【０４４８】
【化１０６】
0005382952.tif 000108
【０４４９】
一般手順Ｄ及びＢに従って、中間体Ａ（３９．９ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 909。
実施例４７：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０４５０】
【化１０７】
0005382952.tif 000109
【０４５１】
一般手順Ｄ及びＢに従って、中間体Ａ（３９．９ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 828。
実施例４８：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０４５２】
【化１０８】
0005382952.tif 000110
【０４５３】
一般手順Ｄ及びＢに従って、中間体Ａ（２０ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 842。
実施例４９：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−６−チアゾール−２−イルメチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【０４５４】
【化１０９】
0005382952.tif 000111
【０４５５】
一般手順Ｄ及びＢに従って、中間体Ａ（２５ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 846。
実施例５０：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−６−（ピリジン−２−カルボニル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０４５６】
【化１１０】
0005382952.tif 000112
【０４５７】
一般手順Ｆ及びＢに従って、中間体Ａ（２０ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 853。
実施例５１：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０４５８】
【化１１１】
0005382952.tif 000113
【０４５９】
一般手順Ｅ及びＢに従って、中間体Ａ（３０ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 932。
実施例５２：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０４６０】
【化１１２】
0005382952.tif 000114
【０４６１】
一般手順Ｅ及びＢに従って、中間体Ａ（３０ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 933。
実施例５３：
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−（２−シアノ−ベンジル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
【０４６２】
【化１１３】
0005382952.tif 000115
【０４６３】
一般手順Ｄ及びＢに従って、中間体Ａ（２０ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 863。
実施例５４：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−６−シクロプロピルメチル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【０４６４】
【化１１４】
0005382952.tif 000116
【０４６５】
一般手順Ｄ及びＢに従って、中間体Ａ（２５ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 802。
実施例５５：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−６−（３−ピリミジン−２−イル−プロプ−２−イニル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０４６６】
【化１１５】
0005382952.tif 000117
【０４６７】
一般手順Ｑに従って、３−ピリミジン−２−イル−プロプ−２−イン−１−オールより２−（３−ブロモ−プロプ−１−イニル）−ピリミジンを製造して、表題化合物を製造するために使用した。一般手順Ｋ及びＢに従って、中間体Ａ（３８ｍｇ，０．０５ミリモル）より表題化合物（２４ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 866。
【０４６８】
実施例５６：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−６−（３−チオフェン−３−イル−プロプ−２−イニル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０４６９】
【化１１６】
0005382952.tif 000118
【０４７０】
一般手順Ｄ及びＢに従って、中間体Ａ（２００ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 869。
実施例５７：
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−ベンゾイル−３−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
【０４７１】
【化１１７】
0005382952.tif 000119
【０４７２】
手順Ｃ、Ｆ及びＢに従って、（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ，０．０５ミリモル）より表題化合物（１６ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 853。
【０４７３】
実施例５８：
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−ベンゾイル−３−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
【０４７４】
【化１１８】
0005382952.tif 000120
【０４７５】
一般手順Ｃ、Ｆ及びＢに従って、（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ，０．０５ミリモル）より表題化合物（２０ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 853。
【０４７６】
実施例５９：
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−ベンゾイル−３−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
【０４７７】
【化１１９】
0005382952.tif 000121
【０４７８】
一般手順Ｃ、Ｆ及びＢに従って、（Ｓ）−３−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ，０．０５ミリモル）より表題化合物（１７ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 822。
【０４７９】
実施例６０：
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−ベンゾイル−３−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
【０４８０】
【化１２０】
0005382952.tif 000122
【０４８１】
一般手順Ｃ、Ｆ及びＢに従って、（Ｓ）−３−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ，０．０５ミリモル）より表題化合物（１６ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 823。
【０４８２】
実施例６１：
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−ベンゾイル−３−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
【０４８３】
【化１２１】
0005382952.tif 000123
【０４８４】
一般手順Ｌ及びＣに従って、（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩へ変換した。一般手順Ｆ及びＢに従って、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．０５ミリモル）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 886。
【０４８５】
実施例６２：
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−ベンゾイル−３−［４−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
【０４８６】
【化１２２】
0005382952.tif 000124
【０４８７】
一般手順Ｌ及びＣに従って、（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩へ変換した。一般手順Ｆ及びＢに従って、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩より表題化合物（９ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 882。
【０４８８】
実施例６３：
（Ｓ）−７−［（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−エチルカルバモイル］−３−［４−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４８９】
【化１２３】
0005382952.tif 000125
【０４９０】
一般手順Ｂに従って、（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ）より表題化合物（６ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 851。
【０４９１】
実施例６４：
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−ベンゾイル−３−［４−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
【０４９２】
【化１２４】
0005382952.tif 000126
【０４９３】
一般手順Ｃ、Ｆ及びＢに従って、（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（５，６−ジクロロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ）より表題化合物（１２ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 855。
【０４９４】
実施例６５：
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−ベンジル−３−［４−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
【０４９５】
【化１２５】
0005382952.tif 000127
【０４９６】
一般手順Ｃ、Ｄ及びＢに従って、（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（５，６−ジクロロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｍｇ）より表題化合物（７ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 839。
【０４９７】
実施例６６：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−６−（チオフェン−２−カルボニル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０４９８】
【化１２６】
0005382952.tif 000128
【０４９９】
一般手順Ｃ、Ｆ及びＢに従って、（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（５，６−ジクロロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２ｍｇ，０．０５ミリモル）より表題化合物（１６ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 859。
【０５００】
実施例６７：
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−６−チアゾール−２−イルメチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
【０５０１】
【化１２７】
0005382952.tif 000129
【０５０２】
一般手順Ｃ、Ｄ及びＢに従って、（Ｓ）−３−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ，０．０５ミリモル）より表題化合物（１６ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 811。
【０５０３】
実施例６８：
（Ｓ）−７−［（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸イソプロピルエステル
【０５０４】
【化１２８】
0005382952.tif 000130
【０５０５】
一般手順Ｈに従って、（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ）より（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−イソプロピルエステル３−メチルエステル（２．０ｇ，LC-MS (m/z) 340）を製造した。
【０５０６】
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−イソプロピルエステル３−メチルエステル（２．０ｇ）をＭｅＯＨに溶かして、２００ｍｇ  Ｐｄ／Ｃを加えた。このフラスコを真空にして、水素のバルーン気圧下に置いた。この反応物を室温で１．５時間撹拌して、セライトのプラグで濾過した。セライトプラグをＥｔＯＡｃとＤＣＭで洗浄した。濾液を合わせて蒸発させて、（Ｓ）−６−アミノ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−イソプロピルエステル３−メチルエステル（１．８ｇ）を得た。LC-MS (m/z) 310。
【０５０７】
（Ｓ）−６−アミノ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−イソプロピルエステル３−メチルエステル（１．８ｇ）を１０ｍＬ  ＥｔＯＡｃに溶かして、２０ｍＬの水と５．０ｇの重炭酸ナトリウムを加えた。１０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の塩化２−クロロ−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アセチルを加えて、この混合物を室温で１．５時間撹拌した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。残渣を１５ｍＬ  ＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム（４．１ｇ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌して、水とＥｔＯＡｃへ注いだ。有機物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。残渣をシリカ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア）で精製して、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−イソプロピルエステル７−メチルエステル（２．０ｇ）を得た。LC-MS (m/z) 600。
【０５０８】
一般手順Ｂに従って（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−イソプロピルエステル７−メチルエステル（２．０ｇ）を加水分解して、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−イソプロピルエステル（１．７ｇ）を得た。LC-MS (m/z) 586。
【０５０９】
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−イソプロピルエステル（０．３４２ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かして、炭酸カリウム（１．７１ミリモル）とヨウ化メチル（３．４２ミリモル）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌して、４０℃で４時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと水へ注いだ。有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−イソプロピルエステル７−メチルエステル（２０４ｍｇ，LC/MS: m/z 616）を得た。
【０５１０】
一般手順Ａ及びＢに従って、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−イソプロピルエステル７−メチルエステル（２０４ｍｇ）を加水分解し、２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩へカップリングして、（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸イソプロピルエステル（１６１ｍｇ，LC/MS: m/z 862）を得た。
【０５１１】
一般手順Ｂに従って、（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸イソプロピルエステル（１４０ｍｇ）より表題化合物（９６ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 848。
【０５１２】
実施例６９：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−２−イニル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０５１３】
【化１２９】
0005382952.tif 000131
【０５１４】
一般手順Ｑに従って、３−フェニル−プロプ−２−イン−１−オールより（３−ブロモ−プロプ−１−イニル）−ベンゼンを製造して、表題化合物を製造するために使用した。一般手順Ｋ及びＢに従って、中間体Ｂ（１５０ｍｇ）と３−ブロモ−プロプ−１−イニルベンゼンより表題化合物（１４０ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 876。
【０５１５】
実施例７０：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０５１６】
【化１３０】
0005382952.tif 000132
【０５１７】
一般手順Ｄ（トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの代わりにシアノホウ水素化ナトリウムを使用した）及びＢに従って、中間体Ｂ（２４２ｍｇ）より表題化合物（４２ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 882。
【０５１８】
実施例７１：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−（２−エチル−ベンジル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０５１９】
【化１３１】
0005382952.tif 000133
【０５２０】
一般手順Ｄ及びＢに従って、中間体Ｂ（３８ｍｇ，０．０５ミリモル）より表題化合物（３３ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 880。
実施例７２：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−（２−イソプロピル−ベンジル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０５２１】
【化１３２】
0005382952.tif 000134
【０５２２】
一般手順Ｄ及びＢに従って、中間体Ｂ（３８ｍｇ，０．０５ミリモル）より表題化合物（２８ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 894。
実施例７３：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−インダン−２−イル−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【０５２３】
【化１３３】
0005382952.tif 000135
【０５２４】
一般手順Ｄ及びＢに従って、中間体Ｃ（１７５ｍｇ，０．３ミリモル）と２−インダノン（０．６ミリモル）よりインダニル中間体：（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−インダン−２−イル−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１５８ｍｇ）を製造した。このインダニル中間体をさらに精製せずに使用した。
【０５２５】
一般手順Ａ及びＢに従って、インダニル中間体（６３ｍｇ，０．１ミリモル）と（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（３６ｍｇ，０．１２ミリモル）より表題化合物（３２ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 879。
【０５２６】
実施例７４：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−６−シクロペンチル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【０５２７】
【化１３４】
0005382952.tif 000136
【０５２８】
一般手順Ｄ及びＢに従って、中間体Ｃ（１３０ｍｇ，０．２５ミリモル）とシクロペンタノン（０．５ミリモル）よりシクロペンチル中間体：（Ｓ）−６−シクロペンチル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（９５ｍｇ）を製造した。このシクロペンチル中間体をさらに精製せずに使用した。
【０５２９】
一般手順Ａ及びＢに従って、シクロペンチル中間体（１５ｍｇ，０．０２５ミリモル）と（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（８ｍｇ，０．０２５ミリモル）より表題化合物（１３ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 830。
【０５３０】
実施例７５：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−６−シクロヘキシル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【０５３１】
【化１３５】
0005382952.tif 000137
【０５３２】
一般手順Ｄ及びＢに従って、中間体Ｂ（３８ｍｇ，０．０５ミリモル）より表題化合物（２４ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 844。
実施例７６：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−６−シクロブチル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【０５３３】
【化１３６】
0005382952.tif 000138
【０５３４】
一般手順Ｄ及びＢに従って、中間体Ｂ（３８ｍｇ，０．０５ミリモル）より表題化合物（２２ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 816。
実施例７７：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０５３５】
【化１３７】
0005382952.tif 000139
【０５３６】
（１−フェニル−シクロペンチル）−メタノール（１．０ｇ，５．７ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へデス−マーチン過ヨウ素（６．８ミリモル，１．２当量）と重炭酸ナトリウム（６．８ミリモル、１．２当量）を０℃で加えた。この反応混合物をこの温度で２時間撹拌して、そのまま室温へゆっくり温めた。反応の完了後、この混合物を水（５０ｍＬ）へ注いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。次いで、この有機混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧で濃縮して１−フェニル−シクロペンタンカルバルデヒド（８１２ｍｇ）を得て、これをすぐに使用して、一般手順Ｄ及びＢに従って、中間体Ｂ（２０ｍｇ，０．０２５ミリモル）より表題化合物（１４ｍｇ）を合成した。LC-MS (m/z): 923。
【０５３７】
実施例７８：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−エチル−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【０５３８】
【化１３８】
0005382952.tif 000140
【０５３９】
一般手順Ｄ及びＢに従って、中間体Ｂ（３８ｍｇ，０．０５ミリモル）より表題化合物（１８ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 792。
実施例７９：
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−（カルボキシ−フェニル−メチル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
【０５４０】
【化１３９】
0005382952.tif 000141
【０５４１】
一般手順Ｋ及びＢに従って、中間体Ｂ（３８ｍｇ，０．０５ミリモル）より表題化合物（３２ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 895。
実施例８０：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（１−フェニル−エチル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０５４２】
【化１４０】
0005382952.tif 000142
【０５４３】
一般手順Ｋ及びＢに従って、中間体Ｃ（５３ｍｇ，０．１ミリモル）と（１−ブロモ−エチル）−ベンゼン（３８ｍｇ，０．２ミリモル）より１−フェネチル中間体：（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（１−フェニル−エチル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（４４ｍｇ）を製造した。この１−フェネチル中間体をさらに精製せずに使用した。
【０５４４】
一般手順Ａ及びＢに従って、１−フェネチル中間体（３１ｍｇ，０．０５ミリモル）と（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１６ｍｇ，０．０５ミリモル）より表題化合物（２７ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 865。
【０５４５】
実施例８１
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（より高極性のジアステレオマー）
【０５４６】
【化１４１】
0005382952.tif 000143
【０５４７】
一般手順Ｅに従って、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（７６０ｍｇ）を塩化２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル（３８１ｍｇ）と反応させて、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（８００ｍｇ）をジアステレオマーの混合物として得た。このジアステレオマーをシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ  ９：１〜６：４）によって分離した。一般手順Ｂを使用して、より高極性のジアステレオマー（LC-MS m/z 982，１２ｍｇ）を加水分解して、表題化合物（８ｍｇ，より高極性のジアステレオマー）を得た。LC-MS (m/z):967。
【０５４８】
実施例８２：
（Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イル−１−カルボキシ−エチルカルバモイル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸イソプロピルエステル
【０５４９】
【化１４２】
0005382952.tif 000144
【０５５０】
一般手順Ｈに従って、（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ）より（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−イソプロピルエステル３−メチルエステル（２．０ｇ，LC-MS (m/z) 340）を製造した。
【０５５１】
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−イソプロピルエステル３−メチルエステル（２．０ｇ）をＭｅＯＨに溶かして、２００ｍｇのＰｄ／Ｃを加えた。このフラスコを真空にして、水素のバルーン気圧下に置いた。この反応物を室温で１．５時間撹拌して、セライトのプラグで濾過した。セライトプラグをＥｔＯＡｃとＤＣＭで洗浄した。濾液を合わせて蒸発させて、（Ｓ）−６−アミノ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−イソプロピルエステル３−メチルエステル（１．８ｇ）を得た。LC-MS (m/z) 310。
【０５５２】
（Ｓ）−６−アミノ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−イソプロピルエステル３−メチルエステル（１．８ｇ）を１０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かして、２０ｍＬの水と５．０ｇの重炭酸ナトリウムを加えた。１０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の塩化２−クロロ−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アセチルを加えて、この混合物を室温で１．５時間撹拌した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。残渣を１５ｍＬ  ＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム（４．１ｇ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌して、水とＥｔＯＡｃへ注いだ。有機物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。残渣をシリカ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア）で精製して、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−イソプロピルエステル７−メチルエステル（２．０ｇ）を得た。LC-MS (m/z) 600。
【０５５３】
一般手順Ｂに従って、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−イソプロピルエステル７−メチルエステル（２．０ｇ）を加水分解して、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−イソプロピルエステル（１．７ｇ）を得た。LC-MS (m/z) 586。
【０５５４】
一般手順Ａに従って、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−イソプロピルエステル（１２０ｍｇ）を（Ｓ）−２−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩とカップリングさせて、（Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イル−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸イソプロピルエステル（１５１ｍｇ，LC/MS: m/z 825）を得た。
【０５５５】
一般手順Ｂに従って、（Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イル−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸イソプロピルエステル（１０１ｍｇ）より表題化合物（７１ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 809。
【０５５６】
実施例８３：
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−ベンゾイル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸
【０５５７】
【化１４３】
0005382952.tif 000145
【０５５８】
一般手順Ｃに従って、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル（２．２ｇ）より（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１．８ｇ，LC/MS: m/z 514）を製造した。
【０５５９】
後処理をしないこと以外は一般手順Ｆに従って、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１．８ｇ）より（Ｓ）−６−ベンゾイル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸メチルエステル（１．６ｇ，LC/MS: m/z 618）を製造した。この混合物を蒸発させて、シリカ上へ直接置いた。
【０５６０】
一般手順Ｂに従って、（Ｓ）−６−ベンゾイル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸メチルエステル（１．６ｇ）より（Ｓ）−６−ベンゾイル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（「中間体Ｄ」）（１．４ｇ，LC/MS: m/z 604）を製造した。
【０５６１】
一般手順Ａに従って、中間体Ｄ（１００ｍｇ）と（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩より（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−ベンゾイル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（６１ｍｇ，LC/MS: m/z 842）を製造した。
【０５６２】
一般手順Ｂに従って、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−ベンゾイル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（５０ｍｇ）より表題化合物（４１ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 828。
【０５６３】
実施例８４：
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−ベンゾイル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
【０５６４】
【化１４４】
0005382952.tif 000146
【０５６５】
一般手順Ａに従って、中間体Ｄ（１００ｍｇ）と（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩より（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−ベンゾイル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（７１ｍｇ，LC/MS: m/z 878）を製造した。
【０５６６】
一般手順Ｂに従って、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−ベンゾイル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（６１ｍｇ）より表題化合物（５０ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 862。
【０５６７】
実施例８５：
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−６−ピリジン−２−イルメチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
【０５６８】
【化１４５】
0005382952.tif 000147
【０５６９】
一般手順Ａ及びＣに従って、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ）と（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩より（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（７４ｍｇ，LC/MS: m/z 751）を製造した。
【０５７０】
一般手順Ｄに従って、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（５４ｍｇ）より（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−６−ピリジン−２−イルメチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１６ｍｇ，LC/MS: m/z 842）を製造した。
【０５７１】
一般手順Ｂに従って、表題化合物のメチルエステル（１６ｍｇ）より表題化合物（９ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 828。
実施例８６：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０５７２】
【化１４６】
0005382952.tif 000148
【０５７３】
一般手順Ｂを使用して、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（４６ｍｇ）より表題化合物（２８ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 881。
【０５７４】
実施例８７：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０５７５】
【化１４７】
0005382952.tif 000149
【０５７６】
一般手順Ｂを使用して、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（３２ｍｇ）より表題化合物（２８ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 881。
【０５７７】
実施例８８：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０５７８】
【化１４８】
0005382952.tif 000150
【０５７９】
一般手順Ｂを使用して、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（２５ｍｇ）より表題化合物（２２ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 879。
【０５８０】
実施例８９：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０５８１】
【化１４９】
0005382952.tif 000151
【０５８２】
一般手順Ｂを使用して、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（６０ｍｇ）より表題化合物（５４ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z): 879。
【０５８３】
実施例９０：
（Ｓ）−３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０５８４】
【化１５０】
0005382952.tif 000152
【０５８５】
一般手順Ｋを使用して、（Ｓ）−３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（７４ｍｇ）を（Ｓ）−３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（６０ｍｇ）へ変換した。一般手順Ｂを使用してこのエステルを加水分解して、表題化合物（５２ｍｇ）を得た。LC-MS (m/z): 888。
【０５８６】
実施例９１：
（Ｓ）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
【０５８７】
【化１５１】
0005382952.tif 000153
【０５８８】
一般手順Ｋを使用して、（Ｓ）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルを（Ｓ）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（６４ｍｇ）へ変換した。このエステルを加水分解して、表題化合物（５８ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 884。
【０５８９】
実施例９２：
（Ｓ）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
【０５９０】
【化１５２】
0005382952.tif 000154
【０５９１】
一般手順Ｋを使用して、（Ｓ）−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを（Ｓ）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（７０ｍｇ）へ変換した。このエステルを加水分解して、表題化合物（６４ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 872。
【０５９２】
実施例９３：
（Ｓ）−３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０５９３】
【化１５３】
0005382952.tif 000155
【０５９４】
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．０ｇ，１３．３ミリモル）を３０ｍＬ  ＤＣＭに懸濁させて、１Ｒ−２Ｓ−５Ｒ（−）−メントール（２６．６ミリモル）、ＥＤＣ（２６．６ミリモル）、及びＤＭＡＰ（触媒）を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌して、この混合物をＤＣＭで希釈した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配（０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ）でのシリカで残渣を精製して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル（２．４ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.2 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.7 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.8-5.1 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.3-4.6 (m, 3H), 3.1 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 1.6 (m, 3H), 1.5 (d, 9H), 1.3 (m, 2H), 0.7-1.0 (m, 9H), 0.4 (m, 3H)。
【０５９５】
一般手順Ｍに従って、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル（３．９ｇ）をＮ−メチル化して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル（４．９ｇ，純粋な材料として単離せず）を得た。
【０５９６】
一般手順Ｃを使用して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル（３．９ｇ）を脱保護して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル塩酸塩（３．５ｇ，LC/MS: m/z 652）を得た。
【０５９７】
（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（３．５ｇ，５．３７ミリモル）を１０ｍＬ  ＤＭＦに溶かして、重炭酸ナトリウム（２１．５ミリモル）と（１−ブロモ−プロピル）−ベンゼン（１０．７ミリモル）を加えた。この混合物を５０℃で２０時間、そして室温で４８時間撹拌した。この混合物をジエチルエーテルと１０％炭酸ナトリウムへ注いだ。水層をエーテルで抽出して、有機層を合わせた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−ＤＣＭ−ＴＥＡ，０．５／５／４．５／０．０２）で精製して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（８０３ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, d6 アセトン): 7.7 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (m, 7H), 6.98 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 1.6 (m, 6H), 1.15 (m, 1H), 0.95 (m, 1H) 0.9 (m, 2H), 0.8 (m, 4H), 0.7 (d, 3H), 0.65 (m, 6H)。
【０５９８】
（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（０．８０ｇ）を２０ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶かして、０℃へ冷やした。三塩化ホウ素（８ｍＬ，ヘキサン中１Ｍ溶液）を加えて、この混合物を０℃で３．５時間撹拌した。この混合物を濃縮して、水／飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ７まで処理した。水性の混合物を酢酸エチル−ＴＨＦ（９：１）で３回抽出して、有機層を合わせた。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（６０１ｍｇ，LC/MS: m/z 474）を得た。
【０５９９】
一般手順Ａを使用して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（７０ｍｇ）と（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩より（Ｓ）−３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（６８ｍｇ，LC/MS: m/z 745）を製造した。
【０６００】
（Ｓ）−３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（６８ｍｇ，０．０９１ミリモル）を２ｍＬのＤＭＦに溶かして、臭化３，４−ジクロロベンジル（０．４６ミリモル）と炭酸カリウム（０．４６ミリモル）を加えた。この混合物を室温で８時間撹拌して、酢酸エチルと１０％炭酸ナトリウムへ注いだ。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカ（ヘキサン−酢酸エチル−ＭｅＯＨ，７：３：０．１）で精製して、（Ｓ）−３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（１７ｍｇ，LC/MS: m/z 903）を得た。
【０６０１】
一般手順Ｂに従って、（Ｓ）−３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（１７ｍｇ）より表題化合物（８ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 889。
【０６０２】
実施例９４：
（Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
【０６０３】
【化１５４】
0005382952.tif 000156
【０６０４】
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．０ｇ，１３．３ミリモル）を３０ｍＬ  ＤＣＭに懸濁させて、１Ｒ−２Ｓ−５Ｒ（−）−メントール（２６．６ミリモル）、ＥＤＣ（２６．６ミリモル）、及びＤＭＡＰ（触媒）を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌して、この混合物をＤＣＭで希釈した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配（０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ）でのシリカで残渣を精製して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル（２．４ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.2 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.7 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.8-5.1 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.3-4.6 (m, 3H), 3.1 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 1.6 (m, 3H), 1.5 (d, 9H), 1.3 (m, 2H), 0.7-1.0 (m, 9H), 0.4 (m, 3H)。
【０６０５】
一般手順Ｍに従って、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル（３．９ｇ）をＮ−メチル化して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル（４．９ｇ，純粋な材料として単離せず）を得た。
【０６０６】
一般手順Ｃを使用して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル（３．９ｇ）を脱保護して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル塩酸塩（３．５ｇ，LC/MS: m/z 652）を得た。
【０６０７】
（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（３．５ｇ，５．３７ミリモル）を１０ｍＬ  ＤＭＦに溶かして、重炭酸ナトリウム（２１．５ミリモル）と（１−ブロモ−プロピル）−ベンゼン（１０．７ミリモル）を加えた。この混合物を５０℃で２０時間、そして室温で４８時間撹拌した。この混合物をジエチルエーテルと１０％炭酸ナトリウムへ注いだ。水層をエーテルで抽出して、有機層を合わせた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−ＤＣＭ−ＴＥＡ，０．５／５／４．５／０．０２）で精製して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（８０３ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, d6 アセトン): 7.7 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (m, 7H), 6.98 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 1.6 (m, 6H), 1.15 (m, 1H), 0.95 (m, 1H) 0.9 (m, 2H), 0.8 (m, 4H), 0.7 (d, 3H), 0.65 (m, 6H)。
【０６０８】
（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（０．８０ｇ）を２０ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶かして、０℃へ冷やした。三塩化ホウ素（８ｍＬ，ヘキサン中１Ｍ溶液）を加えて、この混合物を０℃で３．５時間撹拌した。この混合物を濃縮して、水／飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ７まで処理した。水性の混合物を酢酸エチル−ＴＨＦ（９：１）で３回抽出して、有機層を合わせた。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（６０１ｍｇ，LC/MS: m/z 474）を得た。
【０６０９】
一般手順Ａを使用して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（７０ｍｇ）と（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩より（Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（６４ｍｇ，LC/MS: m/z 741）を製造した。
【０６１０】
（Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（６４ｍｇ，０．０８７ミリモル）を２ｍＬのＤＭＦに溶かして、臭化３，４−ジクロロベンジル（０．４３ミリモル）と炭酸カリウム（０．４３ミリモル）を加えた。この混合物を室温で８時間撹拌して、酢酸エチルと１０％炭酸ナトリウムへ注いだ。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカ（ヘキサン−酢酸エチル−ＭｅＯＨ，７：３：０．１）で精製して、（Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２４ｍｇ，LC/MS: m/z 899）を得た。
【０６１１】
一般手順Ｂに従って、（Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２１ｍｇ）より表題化合物（１９ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 886。
【０６１２】
実施例９５：
（Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
【０６１３】
【化１５５】
0005382952.tif 000157
【０６１４】
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．０ｇ，１３．３ミリモル）を３０ｍＬ  ＤＣＭに懸濁させて、１Ｒ−２Ｓ−５Ｒ（−）−メントール（２６．６ミリモル）、ＥＤＣ（２６．６ミリモル）、及びＤＭＡＰ（触媒）を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌して、この混合物をＤＣＭで希釈した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配（０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ）でのシリカで残渣を精製して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル（２．４ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.2 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.7 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.8-5.1 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.3-4.6 (m, 3H), 3.1 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 1.6 (m, 3H), 1.5 (d, 9H), 1.3 (m, 2H), 0.7-1.0 (m, 9H), 0.4 (m, 3H)。
【０６１５】
一般手順Ｍに従って、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル（３．９ｇ）をＮ−メチル化して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル（４．９ｇ，純粋な材料として単離せず）を得た。
【０６１６】
一般手順Ｃを使用して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル（３．９ｇ）を脱保護して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル塩酸塩（３．５ｇ，LC/MS: m/z 652）を得た。
【０６１７】
（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（３．５ｇ，５．３７ミリモル）を１０ｍＬ  ＤＭＦに溶かして、重炭酸ナトリウム（２１．５ミリモル）と（１−ブロモ−プロピル）−ベンゼン（１０．７ミリモル）を加えた。この混合物を５０℃で２０時間、そして室温で４８時間撹拌した。この混合物をジエチルエーテルと１０％炭酸ナトリウムへ注いだ。水層をエーテルで抽出して、有機層を合わせた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−ＤＣＭ−ＴＥＡ，０．５／５／４．５／０．０２）で精製して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（８０３ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, d6 アセトン): 7.7 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (m, 7H), 6.98 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 1.6 (m, 6H), 1.15 (m, 1H), 0.95 (m, 1H) 0.9 (m, 2H), 0.8 (m, 4H), 0.7 (d, 3H), 0.65 (m, 6H)。
【０６１８】
（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（０．８０ｇ）を２０ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶かして、０℃へ冷やした。三塩化ホウ素（８ｍＬ，ヘキサン中１Ｍ溶液）を加えて、この混合物を０℃で３．５時間撹拌した。この混合物を濃縮して、水／飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ７まで処理した。水性の混合物を酢酸エチル−ＴＨＦ（９：１）で３回抽出して、有機層を合わせた。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（６０１ｍｇ，LC/MS: m/z 474）を得た。
【０６１９】
一般手順Ａを使用して、（３Ｓ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（７０ｍｇ）と（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩より（Ｓ）−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（５７ｍｇ，LC/MS: m/z 729）を製造した。
【０６２０】
（Ｓ）−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（２７ｍｇ，０．０７８ミリモル）を２ｍＬのＤＭＦに溶かして、臭化３，４−ジクロロベンジル（０．３９ミリモル）と炭酸カリウム（０．３９ミリモル）を加えた。この混合物を室温で８時間撹拌して、酢酸エチルと１０％炭酸ナトリウムへ注いだ。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカ（ヘキサン−酢酸エチル−ＭｅＯＨ，７：３：０．１）で精製して、（Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２１ｍｇ，LC/MS: m/z 889）を得た。
【０６２１】
一般手順Ｂに従って、（Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２４ｍｇ）より表題化合物（２０ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 873。
【０６２２】
実施例９６：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０６２３】
【化１５６】
0005382952.tif 000158
【０６２４】
一般手順Ｅ及びＢに従って、中間体Ｂより表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 921
実施例９７：
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸
【０６２５】
【化１５７】
0005382952.tif 000159
【０６２６】
一般手順Ｏに従って、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（３１．６ｍｇ）を（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（１４．７ｍｇ）とカップリングさせて、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（LC-MS (m/z): 909）を得た。一般手順Ｂに従って、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（２５ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 893。
【０６２７】
実施例９８：
（Ｒ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０６２８】
【化１５８】
0005382952.tif 000160
【０６２９】
一般手順Ｏに従って、（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸を（Ｒ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルへカップリングさせて、（Ｒ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。一般手順Ｂに従って、（Ｒ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（２６７ｍｇ）より表題化合物を製造した。LC-MS (m/z): 880。
【０６３０】
実施例９９：
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−ベンゾイル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸
【０６３１】
【化１５９】
0005382952.tif 000161
【０６３２】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸（２９．１ミリモル）を２０ｍＬのＤＭＦに溶かして、ＤＩＥＡ（５８．２ミリモル）とヨウ化メチル（１４６ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌して、ＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌへ注いだ。有機層を１Ｎ  ＨＣｌと１０％炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（７．８ｇ）をさらに精製せずに使用した。LC-MS (m/z) 297。
【０６３３】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（８．４６ミリモル）、４−ピリジルボロン酸（２９．６ミリモル）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１６．９ミリモル）、及び分子篩を２５ｍＬのＤＣＭに懸濁させた。トリエチルアミン（５９．２ミリモル）を加えて、この混合物を室温で１０時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈して、１０％炭酸ナトリウム（６Ｘ）で洗浄した。有機層を乾燥させて、減圧で濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（６５３ｍｇ）を得た。LC-MS (m/z) 374。
【０６３４】
一般手順Ｃに従って、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（６５０ｍｇ）より（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩（５４３ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z) 274。
【０６３５】
一般手順Ｃに従って、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル（２．２ｇ）より（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１．８ｇ）を製造した。LC-MS (m/z) 514。
【０６３６】
一般手順Ｆに従って、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１．８ｇ）より（Ｓ）−６−ベンゾイル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸メチルエステル（１．６ｇ）を製造した。LC-MS (m/z) 618。
【０６３７】
一般手順Ｂに従って、（Ｓ）−６−ベンゾイル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸メチルエステル（１．６ｇ）より（Ｓ）−６−ベンゾイル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１．４ｇ）を製造した。LC-MS (m/z) 604。
【０６３８】
一般手順Ａに従って、（Ｓ）−６−ベンゾイル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸（１００ｍｇ）と（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩（６３ｍｇ）より（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−ベンゾイル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（５７ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z) 858。
【０６３９】
一般手順Ｂに従って、表題化合物のメチルエステル（５０ｍｇ）より表題化合物（３１ｍｇ）を製造した。LC-MS (m/z) 844。
実施例１００：
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（より低極性のジアステレオマー）
【０６４０】
【化１６０】
0005382952.tif 000162
【０６４１】
一般手順Ｂに記載のように（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステルを加水分解して、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルをモルホリノ中心でのジアステレオマー（１：１）の混合物として得た。一般手順Ｏを使用して、この酸の混合物を（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルへ変換した。一般手順Ｃ及びＥに従って、この中間体をさらに（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルへジアステレオマーの混合物として変換した。一般手順Ｐを使用して、このスルホンアミドを脱アシル化して、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルをジアステレオマーの混合物として得た。このジアステレオマーをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ，９：１〜７：３）によって分離させた。一般手順Ｂを使用する、より低極性のジアステレオマー（LC-MS m/z 953，１６ｍｇ）の加水分解によって、表題化合物（より低極性のジアステレオマー，１２ｍｇ）を得た。LC-MS (m/z):937。
【０６４２】
実施例１０１：
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（より高極性のジアステレオマー）
【０６４３】
【化１６１】
0005382952.tif 000163
【０６４４】
一般手順Ｂを使用して、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（より高極性のジアステレオマー、LC-MS m/z 955，１０ｍｇ）を加水分解して、表題化合物（より高極性のジアステレオマー、８ｍｇ）を得た。LC-MS (m/z) 937。
【０６４５】
実施例１０２：
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（より高極性のジアステレオマー）
【０６４６】
【化１６２】
0005382952.tif 000164
【０６４７】
一般手順Ｐに従って、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（より高極性のジアステレオマー、１００ｍｇ）を（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（LC-MS m/z 941）へ変換した。一般手順Ｂを使用する、このエステルの加水分解によって、表題化合物（より高極性のジアステレオマー、７０ｍｇ）を得た。LC-MS (m/z): 923。
【０６４８】
実施例１０３：
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（より低極性のジアステレオマー）
【０６４９】
【化１６３】
0005382952.tif 000165
【０６５０】
一般手順Ｐを使用して、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（より低極性のジアステレオマー、１００ｍｇ）を（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（LC-MS m/z 940）へ変換した。一般手順Ｂを使用する、このエステルの加水分解によって、表題化合物（より低極性のジアステレオマー、７２ｍｇ）を得た。LC-MS (m/z): 923。
【０６５１】
実施例１０４：受容体結合アッセイ
化合物のＧＬＰ−１受容体への親和性を［１２５Ｉ］ＧＬＰ−１（ａａ７−３６）平衡放射性リガンド結合アッセイにおいて試験した。このＧＬＰ−１受容体結合アッセイでは、ヒトＧＬＰ−１受容体を発現するＨＥＫ−２９３又はＣＨＯ細胞由来の膜を使用した。反応は、９６ウェルプレートにおいて行った。化合物を２０％  ＤＭＳＯ／水に希釈した。２％最終ＤＭＳＯ中０．１ｎＭ〜１００μＭの濃度範囲に及ぶ最終アッセイ濃度を使用した。最終結合アッセイ条件は、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１％  ＢＳＡ、１〜１０μｇの膜、２０〜２００ｐＭ［１２５Ｉ］ＧＬＰ−１  ａａ（７−３６）（ＳＡ＝２２００Ｃｉ／ミリモル、パーキンエルマー部品番号：ＮＥＸ３０８）、及び２％の最終ＤＭＳＯ濃度中の化合物を含有する、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ（ｐＨ７．４）緩衝液（１００μＬの最終アッセイ容量）であった。陽性対照ウェル（Ｃ＋）には化合物が無くて、陰性対照ウェル（Ｃ−）には化合物が無くて、過剰の非標識（cold）ＧＬＰ−１（１μＭ）を含有した。各化合物濃度について、過剰の非標識（cold）ＧＬＰ−１（１μＭ）の添加によって、非特異結合（ＮＳＢ）を定量した。この反応は、室温で１２０分間行った。細胞ハーベスター機器を使用して、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６  ＧＦ／Ｃフィルタープレート（パーキンエルマー部品番号：６００５１７７）上への濾過に続いて、結合した［１２５Ｉ］ＧＬＰ−１（ａａ７−３６）リガンドを含有する膜を単離した。プレートを、０．０５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する非標識２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ（ｐＨ７．５）で５回洗浄した。濾過に続いて、５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ＰＳ（パッカード部品番号：６０１３６３１）を加えて、プレートをＴｏｐＳｅａｌ−Ａ接着シール（パッカード部品番号：６００５１８５）で密封した。Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６  ＧＦ／Ｃプレートへ結合した１２５Ｉ同位体について、ＴｏｐＣｏｕｎｔ機器（パッカード）を使用して計数した。
【０６５２】
受容体結合データは、典型的には、［１２５Ｉ］ＧＬＰ−１に対して、約４０％〜約１００％結合の範囲に及んだ。例えば、実施例１５の化合物は６８％の結合を示し、実施例３９の化合物は６０％の結合を示し、実施例８８の化合物は６０％の結合を示し、実施例８９の化合物は４４％の結合を示して、実施例９５の化合物は６５％の結合を示した。
【０６５３】
データ分析
等式：１００ｘ１−｛（試料ｃｐｍ−ＮＳＢｃｐｍ）／Ｃ＋ｃｐｍ−Ｃ−ｃｐｍ）｝に従って、［１２５Ｉ］ＧＬＰ−１（ａａ７−３６）結合の阻害パーセントを計算した。化合物濃度（Ｘ）データに対する［１２５Ｉ］ＧＬＰ−１結合の阻害パーセント（Ｙ）を作成した。等式：Ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））［ここで、Ｘは、濃度の対数であり、Ｙは、応答であって、Ｙは、ボトムで始まって、シグモイド形状に伴ってトップへ行く］に従って、シグモイド用量応答、可変勾配非線形回帰（ＧｒａｐｈＰＡＤ  Ｐｒｉｚｍ，カリフォルニア州サンディエゴ）の変数を使用してデータを適合させることによって、ＩＣ５０値を計算した。これは、４変数ロジスティック式と同一である。
【０６５４】
実施例１０５：機能細胞ベースのアッセイ
クローン化ヒトＧＬＰ−１受容体を発現するＣＨＯ又はＨＥＫ−２９３細胞のいずれかを使用するｃＡＭＰ機能アッセイにおいて、ＧＬＰ−１受容体アゴニストの効力を試験した。ＧＬＰ−１発現細胞（０．１ｍＬにつき１０，０００個の細胞）を、１０％胎仔ウシ血清とペニシリン−ストレプトマイシンを含有するダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）において、９６ウェルプレートでプレート培養した。細胞の一晩のインキュベーションに続き、培地を除去して、Ｉｓｃｏｖｅ改良ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）（１００μＬの最終容量中１００μＭ  ＲＯ２０−１７２４  ＰＤＥ阻害剤、０．１％  ＢＳＡ、２％  ＤＭＳＯ）中の単層細胞へ化合物（０．０００１〜１００μＭの範囲に及ぶ濃度）を加えて、加湿インキュベータにおいて３７℃，９５％  Ｏ２，５％  ＣＯ２で３０分間インキュベートした。均質な時間分解蛍光検出システム（ｃＡＭＰ  ｄｙｎａｍｉｃ，CIS bio International）を使用して、ｃＡＭＰを定量した。ＧＬＰ−１は、ＥＣ５０値が０．０１μＭ〜１００μＭの範囲に及び、典型的には約０．０２μＭ〜約１０μＭの範囲に及ぶ、ｃＡＭＰ産生の用量応答曲線をもたらした。最大のＧＬＰ−１誘導ｃＡＭＰ蓄積に対する百分率として受容体活性化を表した。シグモイド用量応答曲線適合プログラム（GraphPAD Prizm）を使用してデータを適合させることによって、化合物濃度に対するＧＬＰ−１活性化パーセントの用量応答曲線を作成した。
【０６５５】
以下の表は、本発明の上記の例示化合物について、ＥＣ−５０及び活性化のデータを示す。
【０６５６】
【表２−１】
0005382952.tif 000166
【０６５７】
【表２−２】
0005382952.tif 000167
【０６５８】
ｎａ：実施例１０５の機能細胞ベースのアッセイでは、活性なし。
ｎｄ：実施例１０５の機能細胞ベースのアッセイでは、この化合物に利用可能なデータなし。
【０６５９】
ＧＬＰ−１アゴニストのＧＬＰ−１受容体への特異性は、クローン化ヒトＧＬＰ−１受容体を欠くベクター対照モック（mock）細胞を用いたアッセイを実施することによって確かめた。モック（mock）トランスフェクトした細胞系では、すべての化合物でｃＡＭＰ蓄積が無かった。