(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）からなるリン酸カルシウム組成物の製造方法であって、
リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）とＸ線造影剤粒子（Ｃ）とを混合して粉砕してからリン酸四カルシウム粒子（Ａ）と混合することより、
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）とリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の配合割合（Ａ／Ｂ）がモル比で４０／６０〜６０／４０であり、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径が５〜３０μｍであり、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径が０．１〜５μｍであり、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径に比べてリン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径が大きく、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）の平均粒径が３μｍ以下であり、かつリン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の合計１００重量部に対し、１〜５０重量部のＸ線造影剤粒子（Ｃ）を含むリン酸カルシウム組成物を製造し、
前記リン酸カルシウム組成物が、粉／液混合重量比（リン酸カルシウム組成物／液剤）２．５で硬化して得られる厚さ１ｍｍの硬化物のＩＳＯ６８７６（２００１年発行）で規定されるＸ線不透過性の平均値がアルミ板の厚さで３〜９ｍｍであることを特徴とするリン酸カルシウム組成物の製造方法。
ただし、平均値は、Ｘ線不透過性を２０点測定した際の、値が大きい方から上位５点及び下位５点を除いた、残り１０点のＸ線不透過性の値を平均した値を示す。
【請求項２】
Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）が、ヨウ素含有有機化合物、ジルコニウム系化合物、イッテルビウム系化合物、バリウム系化合物、ガドリニウム系化合物及びビスマス系化合物からなる群から選択される少なくとも１種である請求項１記載のリン酸カルシウム組成物の製造方法。
【請求項３】
前記リン酸カルシウム組成物を硬化して得られる硬化物のＩＳＯ６８７６（２００１年発行）で規定されるＸ線不透過性の値が、以下の関係式（Ｉ）を満足する請求項１又は２記載のリン酸カルシウム組成物の製造方法。
｛（最大値）−（平均値）｝／（平均値）≦０．５・・・（Ｉ）
ただし、
最大値：Ｘ線不透過性を２０点測定した際のＸ線不透過性の最大値。
平均値：Ｘ線不透過性を２０点測定した際の、値が大きい方から上位５点及び下位５点を除いた、残り１０点のＸ線不透過性の値を平均した値。
をそれぞれ示す。
【請求項４】
上記リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及び／又はリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）と、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）とが、ライカイ機、高速回転ミル、ボールミル、遊星ミル及びジェットミルからなる群から選択される少なくとも１種を用いて粉砕される請求項１〜３のいずれか記載のリン酸カルシウム組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リン酸カルシウム組成物の製造方法に関する。特にリン酸四カルシウム粒子、リン酸水素カルシウム粒子及びＸ線造影剤粒子からなるリン酸カルシウム組成物の製造方法に関する。
【０００２】
リン酸カルシウム組成物を焼結して得られるヒドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）は、骨や歯などの無機成分に近い組成を有し、骨と直接結合する性質である生体活性を有していることから、骨欠損部や骨空隙部の修復用材料としての利用が報告されている。しかし、このようなヒドロキシアパタイトからなる材料は、生体親和性は優れているが、複雑な形態を有する部位に応用するには、成形性という点で困難な場合があった。
【０００３】
一方、リン酸カルシウム組成物の中でもセメントタイプ、即ち硬化性を有するリン酸カルシウム組成物は、生体内や口腔内において生体吸収性のヒドロキシアパタイトへ徐々に転化し、さらに形態を保ったままで生体硬組織と一体化し得ることが知られている。このようなリン酸カルシウム組成物は、生体親和性が優れているだけではなく、成形性を有することから複雑な形態を有する部位への応用が容易であるとされている。
【０００４】
例えば、特許第３０１７５３６号公報（特許文献１）には、リン酸四カルシウムとリン酸水素カルシウム無水物の混合物が水の存在下で反応してヒドロキシアパタイトを生成することが記載されている。また、これらのリン酸カルシウム組成物にＸ線造影剤を加えると造影性を有し、リン酸カルシウム組成物ペーストの充填操作のモニタリングや充填後の変化を追跡できることが知られているが、Ｘ線造影剤を含有したリン酸カルシウム組成物の硬化物の機械的強度が必ずしも高くない場合があり、臨床現場でさまざまな問題が発生していた。
【０００５】
【特許文献１】特許第３０１７５３６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、臨床現場で使用する際などに硬化物の機械的強度が高く、かつＸ線造影性の良好なリン酸カルシウム組成物の製造方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）からなるリン酸カルシウム組成物の製造方法であって、
リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）とＸ線造影剤粒子（Ｃ）とを混合して粉砕してからリン酸四カルシウム粒子（Ａ）と混合することより、
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）とリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の配合割合（Ａ／Ｂ）がモル比で４０／６０〜６０／４０であり、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径が５〜３０μｍであり、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径が０．１〜５μｍであり、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径に比べてリン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径が大きく、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）の平均粒径が３μｍ以下であり、かつリン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の合計１００重量部に対し、１〜５０重量部のＸ線造影剤粒子（Ｃ）を含むリン酸カルシウム組成物を製造し、
前記リン酸カルシウム組成物が、粉／液混合重量比（リン酸カルシウム組成物／液剤）２．５で硬化して得られる厚さ１ｍｍの硬化物のＩＳＯ６８７６（２００１年発行）で規定されるＸ線不透過性の平均値がアルミ板の厚さで３〜９ｍｍであることを特徴とするリン酸カルシウム組成物の製造方法を提供することによって解決される。このとき、平均値は、Ｘ線不透過性を２０点測定した際の、値が大きい方から上位５点及び下位５点を除いた、残り１０点のＸ線不透過性の値を平均した値を示す。
【０００８】
このとき、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）が、ヨウ素含有有機化合物、ジルコニウム系化合物、イッテルビウム系化合物、バリウム系化合物、ガドリニウム系化合物及びビスマス系化合物からなる群から選択される少なくとも１種であることが好適である。また、前記リン酸カルシウム組成物を硬化して得られる硬化物のＩＳＯ６８７６（２００１年発行）で規定されるＸ線不透過性の値が、｛（最大値）−（平均値）｝／（平均値）≦０．５（Ｉ）の関係式を満足することが好適である。このとき、最大値は、Ｘ線不透過性を２０点測定した際のＸ線不透過性の最大値を示し、平均値は、Ｘ線不透過性を２０点測定した際の、値が大きい方から上位５点及び下位５点を除いた、残り１０点のＸ線不透過性の値を平均した値を示す。
【０００９】
また、上記リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及び／又はリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）と、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）とが、ライカイ機、高速回転ミル、ボールミル、遊星ミル及びジェットミルからなる群から選択される少なくとも１種を用いて粉砕されることも好適である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により得られるリン酸カルシウム組成物は、臨床現場で使用する際などに硬化物の機械的強度が高く、かつＸ線造影性が良好である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）からなるものである。
【００１２】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を含有するリン酸カルシウム組成物は、水の存在下で混練すると熱力学的に安定なヒドロキシアパタイトを生成して硬化する。このとき、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）に加えて、更にＸ線造影剤粒子（Ｃ）を含有することにより、Ｘ線造影が可能になり、リン酸カルシウム組成物ペーストの充填操作のモニタリングや充填後の変化を追跡できることが知られている。
【００１３】
本発明で使用されるリン酸四カルシウム［Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ］粒子（Ａ）の製造方法は特に限定されない。市販されているリン酸四カルシウム粒子をそのまま用いてもよいし、適宜粉砕して粒径を整えて使用してもよい。粉砕方法としては、後に説明するリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の粉砕方法と同様の方法が採用できる。
【００１４】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径は５〜３０μｍであることが好ましい。平均粒径が５μｍ未満の場合は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の溶解が過度になることにより、水溶液のｐＨが高くなる。このことにより、ヒドロキシアパタイトの析出が円滑でなくなり、硬化物の機械的強度が低下するおそれがある。平均粒径は、より好適には８μｍ以上である。一方、平均粒径が３０μｍを超える場合は、液剤との混合により得られるペーストが十分な粘性を示さない、あるいはざらつき感が大きくなるなどペースト性状が好ましくないことがある。また、歯科用の根管充填剤などとして使用する場合、狭い移植箇所へシリンジを用いて注入する際にノズルの先端が詰まるおそれもある。平均粒径は、より好適には２０μｍ以下である。ここで、本発明で使用するリン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径とは、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて測定し、算出したものである。
【００１５】
本発明で使用されるリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）は、無水物［ＣａＨＰＯ４］であっても、２水和物［ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ］であっても良いが、本発明のリン酸カルシウム組成物の保存安定性の観点からは、好適には無水物が使用される。リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径は０．１〜５μｍであることが好ましい。平均粒径が０．１μｍ未満の場合、液剤との混合により得られるペーストの粘度が高くなり過ぎるおそれがあり、より好適には０．５μｍ以上である。一方、平均粒径が５μｍを超える場合は、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）が液剤へ溶解しにくくなるため、ヒドロキシアパタイトの析出が円滑でなくなり、硬化物の機械的強度が低下するおそれがあり、より好適には２μｍ以下である。リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径は、上記リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径と同様にして算出される。
【００１６】
このような平均粒径を有するリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の製造方法は特に限定されず、市販品を入手できるのであればそれを使用してもよいが、市販品をさらに粉砕することが好ましい場合が多い。その場合、ライカイ機、高速回転ミル、ボールミル、遊星ミル、ジェットミルなどの粉砕装置を使用することができる。また、リン酸水素カルシウム原料粉体をアルコールなどの液体の媒体と共にライカイ機、ボールミル等を用いて粉砕してスラリーを調製し、得られたスラリーを乾燥することによりリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を得ることもできる。このときの粉砕装置としては、ボールミルを用いることが好ましく、そのポット及びボールの材質としては、好適にはアルミナやジルコニアが採用される。
【００１７】
以上説明したように、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径に比べてリン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径を大きくすることによって、両者の溶解度のバランスをとり、水溶液のｐＨを８．５〜９に維持することができる。このことにより、ヒドロキシアパタイト結晶の生成を円滑とすることが可能であり、硬化物の機械的強度を向上させることができる。具体的には、（Ａ）の平均粒径を（Ｂ）の平均粒径の２倍以上とすることがより好ましく、４倍以上とすることがさらに好ましく、７倍以上とすることが特に好ましい。一方、（Ａ）の平均粒径を（Ｂ）の平均粒径の３５倍以下とすることがより好ましく、３０倍以下とすることがさらに好ましく、２５倍以下とすることが特に好ましい。
【００１８】
本発明で使用されるＸ線造影剤粒子（Ｃ）は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）とリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）に対して添加される粒子であって、その種類は特に限定されないが、例えばヨウ素含有有機化合物、ジルコニウム系化合物、イッテルビウム系化合物、バリウム系化合物、ガドリニウム系化合物、ビスマス系化合物が挙げられる。ヨウ素含有有機化合物の具体例としては、ヨードホルム、アミドトリゾ酸、イオキサグル酸、イオキシラン、イオタラム酸、イオポダートナトリウム、ヨーダミドなどを挙げることができる。また、ジルコニウム系化合物の具体例としては、酸化ジルコニウム、ジルコンなどを挙げることができる。また、イッテルビウム系化合物の具体例としては、フッ化イッテルビウム、ゼノタイムなどを挙げることができる。また、バリウム系化合物の具体例としては、硫酸バリウムなどを挙げることができる。また、ガドリニウム系化合物の具体例としては、ガドリニウム粉末などを挙げることができる。また、ビスマス系化合物の具体例としては、酸化ビスマス、次炭酸ビスマス、次硝酸ビスマスなどを挙げることができる。Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）として好適なものは、ビスマス系化合物、特に酸化ビスマス又は次炭酸ビスマスである。このようなビスマス系化合物が好適である理由は、少量の添加で効率的にＸ線不透過性能を付与できることである。
【００１９】
Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）の平均粒径は、５μｍ以下であることが好ましい。平均粒径が５μｍを超える場合は、ペーストがぱさつくなど、ペースト性状に悪影響を及ぼすおそれがあり、また、リン酸カルシウム硬化物の機械的強度及びＸ線不透過性が低下するおそれもある。Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）の平均粒径は、より好適には３μｍ以下であり、さらに好適には１μｍ以下である。Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）の平均粒径は、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）をエポキシ樹脂中に分散させ、一次粒子を透過型電子顕微鏡を用いて観察することにより算出したものである。
【００２０】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の合計１００重量部に対し、１〜５０重量部のＸ線造影剤粒子（Ｃ）を含むことが好ましい。Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）の含有量が１重量部未満である場合、Ｘ線不透過性が低下するおそれがある。Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）の含有量はより好適には４重量部以上であり、さらに好適には７重量部以上である。また、歯科用途、特に根管充填剤などの極めて高いＸ線不透過性を要求される用途に本発明のリン酸カルシウム組成物を用いる場合は、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）の含有量は１０重量部以上であることがより好ましく、１２重量部以上であることがさらに好ましく、１５重量部以上であることが特に好ましい。一方、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）の含有量が５０重量部を超える場合、Ｘ線不透過性は高いが、硬化物の機械的強度が低下するおそれがある。また、本発明のリン酸カルシウム組成物は好ましくは医療用組成物として用いられるが、生体内の損傷箇所に組成物を充填する際に、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）の含有量が５０重量部を超える場合は封鎖性が不充分となり、血液等の体液が充填箇所に浸潤しやすくなるおそれがある。Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）の含有量はより好適には４７重量部以下であり、さらに好適には４５重量部以下である。
【００２１】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）とリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の配合割合（Ａ／Ｂ）は、特に限定されないが、モル比で４０／６０〜６０／４０の範囲となるような配合割合で使用されることが好ましい。これによって、硬化物の機械的強度が高いリン酸カルシウム組成物を得ることができる。上記配合割合（Ａ／Ｂ）は、より好適には４５／５５〜５５／４５であり、実質的に５０／５０であることが最適である。
【００２２】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、本発明の効果を阻害しない範囲でリン酸四カルシウム粒子（Ａ）、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）以外の成分を含有しても構わない。例えば必要に応じて増粘剤を配合することができる。これはリン酸カルシウム組成物ペーストの成形性又は均一な充填性を向上させるためである。増粘剤としては例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、ポリグルタミン酸、ポリグルタミン酸塩、ポリアスパラギン酸、ポリアスパラギン酸塩、セルロース以外のデンプン、アルギン酸、ヒアルロン酸、ペクチン、キチン、キトサン等の多糖類、アルギン酸プロピレングリコールエステル等の酸性多糖類エステル、またコラーゲン、ゼラチン及びこれらの誘導体などのタンパク質類等の高分子などから選択される１つ又は２つ以上が挙げられるが、水への溶解性及び粘性の面からはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸、キトサン、ポリグルタミン酸、ポリグルタミン酸塩から選択される少なくとも１つが好ましい。増粘剤は、リン酸カルシウム組成物に配合したり、液剤に配合したり、又は混練中のペーストに配合することができる。
【００２３】
また、薬理学的に許容できるあらゆる薬剤等を配合することができ、消毒剤、抗癌剤、抗生物質、抗菌剤、アクトシン、ＰＥＧ１などの血行改善薬、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＢＭＰなどの増殖因子、骨芽細胞、象牙芽細胞、未分化な骨髄由来幹細胞など硬組織形成を促進させる細胞などを配合させることができる。
【００２４】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）を混合することによって製造される。このとき、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及び／又はリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）と、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）とを混合して粉砕する工程を有することが好適である。この際、上述の通り、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）としては平均粒径が５μｍ以下であるＸ線造影剤粒子（Ｃ）を用いることが好ましい。上記工程を採用することによって、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）が均一に分散した組成物が得られ、比較的少ないＸ線造影剤粒子（Ｃ）の含有で良好な造影性を示し、また硬化物の機械的強度も高い。具体的には、（ｉ）リン酸四カルシウム粒子（Ａ）、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）を、一括で混合して粉砕することで、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）からなる組成物を得る方法；（ii）リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）を予め混合して粉砕した後に、得られた（Ａ）及び（Ｃ）からなる混合物にさらにリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を添加して混合する方法；及び（iii）リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）を予め混合して粉砕した後に、得られた（Ｂ）及び（Ｃ）からなる混合物にさらにリン酸四カルシウム粒子（Ａ）を添加して混合する方法、などが挙げられる。これらの方法の中でも、方法（ii）及び方法（iii）が好ましく、方法（iii）がより好ましい。上述の通り、本発明のリン酸カルシウム組成物を得るに際しては、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径に比べてリン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径を大きくすることが好ましい。本発明者らの検討によれば、粒子径の大きい（Ａ）とＸ線造影剤粒子（Ｃ）とを混合して粉砕してからリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を混合するよりも、粒子径の小さい（Ｂ）とＸ線造影剤粒子（Ｃ）とを混合して粉砕してから粒子径の大きい（Ａ）を混合する方が、組成物中における（Ｃ）の分散性が向上し、機械強度及びＸ線不透過性が向上する傾向がある。
【００２５】
また、上記リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及び／又はリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）と、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）とを混合して粉砕する方法は特に限定されない。例えば、ライカイ機、ボールミルなどの容器駆動型ミル、もしくは回転羽を底部に有する高速回転ミル、遊星ミル、ジェットミルなどを用いて粉砕する方法を用いることができる。また、かかる粉砕の際に液体の媒体を使用して湿式粉砕を行うことが、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）の分散性の観点からはより好ましい。前記湿式粉砕の際には、ボールミルなどの容器駆動型ミルを用いることが好ましく、そのポット及びボールの材質としては、好適にはアルミナやジルコニアが採用される。また、前記湿式粉砕に使用する液体の媒体としては、任意のものが使用される。リン酸四カルシウムは水と接触することにより粒子表面にヒドロキシアパタイトが形成され、リン酸カルシウム組成物の硬化性等に悪影響をおよぼすことがある。このため、リン酸四カルシウム原料粉体とＸ線造影剤粒子（Ｃ）とを混合して湿式粉砕する場合は、液体の媒体として疎水性の液体を用いることが好ましい。具体的には、アルカンまたはシクロアルカン系の溶媒を用いることが好ましく、ヘキサンまたはシクロヘキサンを用いることが好ましい。一方、リン酸水素カルシウム原料粉体とＸ線造影剤粒子（Ｃ）とを混合して湿式粉砕する場合はこのような問題を生じることは無く、液体の媒体としては、エタノールなどのアルコール類が好ましく用いられる。また、安全性や周辺環境への配慮という観点からは、液体の媒体として水及びアルコールの混合溶媒、又は水を用いることが好ましく、特に水を用いることが好ましい。
【００２６】
また、上述の方法で得られた、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）からなる組成物に対してリン酸四カルシウム粒子（Ａ）を混合する方法は特に限定されない。リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）からなる組成物に対してリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を混合する方法も同様に限定されない。製造スケールがあまり大きくない場合は、回転羽を底部に有する高速回転ミルを用いて混合することが好ましい。かかる混合方法の場合は、混合操作の前後において、組成物中に含まれる粒子の粒径の変化をきわめて小さくすることができるという利点がある。一方、製造スケールが大きい場合は、作業性等の観点から、ボールミルを用いて混合を行うことが好ましい。
【００２７】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、粉体組成物として販売され、医療現場で使用する際などに液剤と混練してリン酸カルシウム粉体組成物ペーストとなり、所望の部位に充填あるいは塗布されて使用することができる。このとき使用される液剤は、水以外の成分が溶解した水溶液、又は他の成分が分散した水分散液であってもよい。水に対して配合される成分としては、リン酸、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム等のリン酸ナトリウム塩類ならびにこれらの混合物、リン酸カリウム塩類、リン酸アンモニウム塩類、Ｎ，Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)−２−アミノエタンスルホン酸、Ｎ−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−２−アミノエタンスルホン酸などのｐＨ緩衝剤、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウムなどのフッ化物塩、グリセリン、プロピレングリコールなどの水溶性多価アルコール、などが例示される。なかでも、安全性の面からはリン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム等のリン酸ナトリウム塩類ならびにこれらの混合物を配合することが好ましい。
【００２８】
リン酸カルシウム組成物ペーストを調製する際の、リン酸カルシウム組成物と液剤との質量比（リン酸カルシウム組成物／液剤）は特に限定されないが、好適には１０／１０〜６０／１０であり、より好適には２５／１０〜４５／１０である。リン酸カルシウム組成物と液剤とが均一に混じるように、十分に混練してから、速やかに骨組織に充填あるいは塗布することができる。また、本発明のリン酸カルシウム組成物は組成物のみを骨組織に粉体のまま注入・充填し、生体中の水分により硬化させることも可能であり、組成物を充填の後に硬化を促進するため硬化用の液剤を後から充填箇所に適用する方法も好ましい態様として用いられる。
【００２９】
本発明のリン酸カルシウム組成物を硬化して得られる厚さ１ｍｍの硬化物のＩＳＯ６８７６（２００１年発行）で規定されるＸ線不透過性は、アルミ板の厚さで３〜９ｍｍの範囲にある。ここで、ＩＳＯ６８７６（２００１年発行）で規定されるＸ線不透過性はアルミ板の厚みで表され、Ｘ線写真用フィルムの上に重ねて配置した前記厚さ１ｍｍの硬化物、及び同様に重ねて配置したアルミステップウェッジにそれぞれＸ線を照射して、その後に現像されたフィルムの画像濃度を比較することにより、アルミ板の各厚みに相当するＸ線不透過性を求めることができる。以降において、「厚み３ｍｍのアルミ板相当」は、「３ｍｍＡｌ」と表記することがある。Ｘ線不透過性がアルミ板の厚さで３ｍｍ未満の場合、ＩＳＯ６８７６（２００１年発行）の規定ではＸ線不透過性を有しないとされている。Ｘ線不透過性は好適には３．５ｍｍ以上であり、より好適には４ｍｍ以上である。また、歯科用途、特に根管充填剤などの極めて高いＸ線不透過性を要求される用途に本発明のリン酸カルシウム組成物を用いる場合は、Ｘ線不透過性は４．５ｍｍ以上であることがさらに好ましく、５ｍｍ以上であることが特に好ましい。一方、Ｘ線不透過性がアルミ板の厚さで９ｍｍを超える場合、リン酸カルシウム硬化物のＸ線造影性は良好になるが、機械的強度が低下するおそれがあり、好適には８ｍｍ以下であり、より好適には７．５ｍｍ以下である。このとき、上記Ｘ線不透過性の評価に使用する厚さ１ｍｍの硬化物は、リン酸カルシウム組成物に対して０．４倍の重量の０．２Ｍ（ｍｏｌ／ｌ）Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液を添加して混練することにより得られるものである。
【００３０】
本発明のリン酸カルシウム組成物を硬化して得られる硬化物のＩＳＯ６８７６（２００１年発行）で規定されるＸ線不透過性の値が、以下の関係式（Ｉ）を満足することが好ましい。
｛（最大値）−（平均値）｝／（平均値）≦０．５・・・（Ｉ）
このとき、最大値は、Ｘ線不透過性を２０点測定した際のＸ線不透過性の最大値を示し、平均値は、Ｘ線不透過性を２０点測定した際の、値が大きい方から上位５点及び下位５点を除いた、残り１０点のＸ線不透過性の値を平均した値を示す。Ｘ線不透過性のばらつきを表す値が０．５を超える場合は、Ｘ線写真を撮影した際に、その造影性のむらが大きくなりやすく、正確な診断に支障をきたすおそれがあり、より好適には０．４以下であり、さらに好適には０．３以下である。
【００３１】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、医療用の各種用途に好適に使用される。例えば、事故などにより失った骨を補填する材料、骨の切開や切断等の手術操作により生じた骨の隙間を埋める材料、あるいは歯科用の根管充填剤、根管修復材、セメント材として好適に使用される。本発明のリン酸カルシウム組成物を上記用途に使用した場合、ペーストの充填性に優れており、複雑な形態をした部位の隅々にまで充填することができる。そして、造影性が良好であるのでＸ線撮影下にリン酸カルシウム組成物の移植状況を確認することができ、手術後にも移植硬化物の状況を観察することで容易に予後を診断することが可能である。また、体内で生成する硬化物の機械的強度が高いことから、割れたり欠損を生じたりする心配がない。
【実施例】
【００３２】
以下、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明する。本実施例においてリン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径は、レーザー回折式粒度分布測定装置（株式会社島津製作所製「ＳＡＬＤ−２１００型」）を用いて測定し、測定の結果から算出されるメディアン径を平均粒径とした。また、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）の平均粒径は、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）をエポキシ樹脂中に分散させ、一次粒子を透過型電子顕微鏡を用いて観察することにより算出した。すなわち、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）の平均粒径は、以下の様にして測定した。Ｌｕｆｔ法（Luft JH: Improvements in epoxy resin embedding methods, J Biophys
Biochem Cytol, 9: 409-414, 1961.）により調製した硬化前のエポキシ樹脂５ｇに対して、1ｇのＸ線造影剤粒子（Ｃ）を加えマグネティックスターラーで均一となるまで攪拌した後、減圧下で脱気を行った。その後、硬化用のビームカプセル（内径８ｍｍ、高さ１５ｍｍ）中に加えて、６０℃で２日間インキュベートすることで硬化させた。硬化物の上部を約５ｍｍトリミングした部分をウルトラミクロトーム（Ｒｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇ社製「Ｓｕｐｅｒ  Ｎｏｖａ」）を用いて得た超薄切片（約９０ｎｍ）を透過型電子顕微鏡（日立製作所製「Ｈ−９０００ＵＨＲ型」）を用いて観察し、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）の粒径を測定した。
【００３３】
実施例１
（１）リン酸カルシウム組成物の調製
本実施例で使用するリン酸四カルシウム粒子（Ａ）として、市販のリン酸四カルシウム粒子（太平化学産業株式会社製、平均粒径８．７５μｍ）を使用し、無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）として、市販の無水リン酸水素カルシウム粒子（太平化学産業株式会社製、平均粒径１０．１μｍ）を使用した。また、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）として、次炭酸ビスマス粒子（岩城製薬株式会社製、平均粒径０．１２μｍ）を使用した。
【００３４】
上記無水リン酸水素カルシウム粒子２７ｇ、及び上記次炭酸ビスマス粒子２５ｇを４００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「Ｔｙｐｅ  Ａ−３  ＨＤポットミル」）中に加えた。さらに、当該ポット内に９５％エタノール（和光純薬工業株式会社製「Ｅｔｈａｎｏｌ（９５）」）１２０ｇ、及び直径が１０ｍｍのジルコニアボール２４０ｇを加え、１２０ｒｐｍの回転速度で２４時間湿式粉砕を行い、スラリーを得た。得られたスラリーからロータリーエバポレータを用いてエタノールを留去した後、６０℃で６時間乾燥させ、さらに６０℃で２４時間真空乾燥することで、無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）からなる粉体組成物を得た。
【００３５】
上記作製した無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）からなる粉体組成物２６ｇと、上記リン酸四カルシウム粒子（Ａ）３６．５ｇを高速回転ミル（アズワン株式会社製「ＳＭ−１」）中に加え、３０００ｒｐｍの回転羽速度で３分間混合することで本発明のリン酸カルシウム組成物を得た。このとき、混合前と混合後でのリン酸四カルシウム粒子（Ａ）、無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）の平均粒径は実質的に変化していなかった。得られたリン酸カルシウム組成物は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及び無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の合計１００重量部に対し、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）を２５重量部含む組成物であった。上記作製したリン酸カルシウム組成物を用いて、以下に示す方法に従って、Ｘ線不透過性、Ｘ線不透過性のばらつき、目視による分散性及び圧縮強度について評価を行った。
【００３６】
（２）Ｘ線不透過性の測定
上記作製したリン酸カルシウム組成物１．５ｇを精秤し、これに０．２ＭのＮａ２ＨＰＯ４水溶液０．６ｇを加えて混練することでリン酸カルシウム組成物ペーストを調製した（このときの粉／液混合重量比は２．５である）。このようにして得られたリン酸カルシウム組成物ペーストを用いて、ＩＳＯ６８７６（２００１年発行）に準じてＸ線不透過性の測定用のサンプル（厚み１ｍｍ）を作製した。該サンプルをアルミステップウェッジと隣り合わせてＸ線フィルム（コダック株式会社製、咬合型「ウルトラスピードＤＦ−５０」）の中央に位置させ、デジタルＸ線撮影装置（株式会社モリタ製作所製、「マックスＤＣ７０」）を用いて、ターゲット−フィルム間距離３００ｍｍ、管電圧７０ｋＶの条件でＸ線照射を行った。照射後の前記フィルムを現像・定着・乾燥させた後に、光学濃度計（コダック株式会社製、ＤＥＮＳＩＴＯＭＥＴＥＲ、「ＰＤＡ−８５」、測定エリア（３ｍｍφ））を用いて、前記サンプルの画像濃度を２０点測定し、前記サンプルの画像濃度と前記アルミステップウェッジの各厚みの画像濃度とを比較することにより、アルミ板の厚みに相当するＸ線不透過性を求めた。
【００３７】
（３）Ｘ線不透過性のばらつきの評価
上記方法に基づいて測定したＸ線不透過性において、下記式で示される値を「Ｘ線不透過性のばらつき」と定義した。
（Ｘ線不透過性のばらつき）＝｛（最大値）−（平均値）｝／（平均値）
ただし、
最大値：前記サンプルのＸ線不透過性を２０点測定した際のＸ線不透過性の最大値。
平均値：前記サンプルのＸ線不透過性を２０点測定した際の、値が大きい方から上位５点及び下位５点を除いた、残り１０点のＸ線不透過性の値を平均した値。
をそれぞれ示す。
【００３８】
（４）目視による分散性の評価
上述したＸ線不透過性の測定操作の際に得られる、Ｘ線照射後のＸ線フィルムについて目視にて観察を行い、リン酸カルシウム組成物を硬化させて得られる硬化物中のＸ線造影剤の分散状態を、以下の基準にしたがって評価した。
◎：Ｘ線造影剤は均一に分散しており、目視ではＸ線造影剤の凝集は確認できない。
○：極めて微細なＸ線造影剤の凝集物が目視にて観察される。
△：Ｘ線造影剤の凝集が明らかに見られるが、前記凝集箇所とその周囲との画像濃度の差は小さい。
×：Ｘ線造影剤の凝集が明らかに見られ、前記凝集箇所とその周囲との画像濃度の差が大きい。
【００３９】
（５）圧縮強度の測定
上記で得たリン酸カルシウム組成物１．５ｇを精秤し、これに０．２ＭのＮａ２ＨＰＯ４水溶液０．４３ｇを加えて混練することでリン酸カルシウム粉体組成物ペーストを調製した（このときの粉／液混合重量比は３．５である）。直径が６ｍｍ、深さが３ｍｍの分割可能なステンレス製のモールドを平滑なガラス板状に乗せ、気体を含ませないように注意しながらペーストを充填し、上部より平滑なガラス版で圧縮することでリン酸カルシウム組成物ペーストを成型した（ｎ＝９）。その後、３７℃、相対湿度１００％の環境で４時間インキュベートした後、上記モールドよりリン酸カルシウム組成物の円柱状硬化物を取り出し、同じく３７℃の蒸留水１５０ｍｌ中に浸漬し、さらに２０時間保持した。その後、リン酸カルシウム組成物の硬化物の圧縮強度は、Chowら（L. C. Chow, S. Hirayama, S. Takagi, E.
Parry, J. Biomed. Mater. Res. (Appl. Biomater.) 53: 511-517, 2000.）の方法に準じて、力学的強度測定装置（株式会社島津製作所製「ＡＧ−Ｉ  １００ｋＮ」）を使用し、円柱状の硬化物の軸方向に１ｍｍ／ｍｉｎの速度で荷重をかけて圧縮強度を測定した（ｎ＝９）。
【００４０】
本実施例におけるリン酸カルシウム組成物のＸ線不透過性は５．５ｍｍＡｌであり、Ｘ線不透過性のばらつきは０．２であり、目視による分散性の評価は◎判定であった。また、圧縮強度は５１ＭＰａであった。
【００４１】
比較例６
市販の無水リン酸水素カルシウム粒子（太平化学産業株式会社製、平均粒径１０．１μｍ）５０ｇを内容積４００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「Ｔｙｐｅ  Ａ−３  ＨＤポットミル」）に加えた。さらに、当該ポット内に９５％エタノール（和光純薬工業株式会社製「Ｅｔｈａｎｏｌ（９５）」）１２０ｇ、及び直径１０ｍｍのジルコニアボール２４０ｇを加え、１２０ｒｐｍの回転速度で２４時間湿式粉砕を行い、スラリーを得た。得られたスラリーからロータリーエバポレータを用いてエタノールを留去した後、６０℃で６時間乾燥させ、さらに６０℃で２４時間真空乾燥することで、無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を得た。得られた無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径は、１．２μｍであった。
【００４２】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）として、市販のリン酸四カルシウム粒子（太平化学産業株式会社製、平均粒径８．７５μｍ）を使用し、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）として、次炭酸ビスマス粒子（岩城製薬株式会社製、平均粒径０．１２μｍ）を使用した。
【００４３】
上記リン酸四カルシウム粒子７３ｇ、及び上記次炭酸ビスマス粒子２５ｇを４００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「Ｔｙｐｅ  Ａ−３  ＨＤポットミル」）中に加えた。さらに、当該ポット内に９５％エタノール（和光純薬工業株式会社製、「Ｅｔｈａｎｏｌ（９５）」）を１２０ｇ、及び直径が１０ｍｍのジルコニアボール２４０ｇを加え、１２０ｒｐｍの回転速度で２４時間湿式粉砕を行い、スラリーを得た。得られたスラリーからロータリーエバポレータを用いてエタノールを留去した後、６０℃で６時間乾燥させ、さらに６０℃で２４時間真空乾燥することで、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）からなる粉体組成物を得た。
【００４４】
上記作製した粉砕後の無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）１３．５ｇと、上記リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）からなる粉体組成物４９ｇを高速回転ミル（アズワン株式会社製「ＳＭ−１」）中に加え、３０００ｒｐｍの回転羽速度で３分間混合することで本発明のリン酸カルシウム組成物を得た。このとき、混合前と混合後でのリン酸四カルシウム粒子（Ａ）、無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）の平均粒径は実質的に変化していなかった。得られたリン酸カルシウム組成物は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及び無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の合計１００重量部に対し、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）を２５重量部含む組成物であった。上記作製したリン酸カルシウム組成物を用いて、実施例１と同様にして、Ｘ線不透過性、Ｘ線不透過性のばらつき、目視による分散性及び圧縮強度について評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４５】
実施例２
実施例１において、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）として三酸化二ビスマス粒子（岩城製薬株式会社製、平均粒径０．１５μｍ）を使用した以外は、実施例１と同様にしてリン酸カルシウム組成物を調製し、評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４６】
実施例３
実施例１において、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）として硫酸バリウム粒子（和光純薬工業株式会社製、平均粒径０．８８μｍ）を使用した以外は、実施例１と同様にしてリン酸カルシウム組成物を調製し、評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４７】
比較例７
比較例６において、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）として酸化ジルコニウム粒子（共和マテリアル株式会社製、平均粒径０．０５μｍ）を使用した以外は、比較例６と同様にしてリン酸カルシウム組成物を調製し、評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４８】
実施例４
実施例１において、無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）からなる組成物粉体を調製する際の配合量を、無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）２７ｇに対してＸ線造影剤粒子（Ｃ）４０ｇとした以外は、実施例１と同様にして無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）からなる組成物粉体を調製した。得られた前記組成物粉体３３．５ｇ、及び市販のリン酸四カルシウム粒子（太平化学産業株式会社製、平均粒径８．７５μｍ）３６．５ｇを、実施例１と同様の方法で混合することにより、リン酸カルシウム組成物を調製した。前記リン酸カルシウム組成物は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及び無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の合計１００重量部に対し、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）を４０重量部含む組成物であった。上記作製したリン酸カルシウム組成物を用いて、実施例１と同様にして評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４９】
実施例５
実施例１において、無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）からなる組成物粉体を調製する際の配合量を、無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）３５ｇに対してＸ線造影剤粒子（Ｃ）２５ｇとした以外は、実施例１と同様にして無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）からなる組成物粉体を調製した。得られた前記組成物粉体３０ｇ、及び市販のリン酸四カルシウム粒子（太平化学産業株式会社製、平均粒径８．７５μｍ）３２．５ｇを、実施例１と同様の方法で混合することにより、リン酸カルシウム組成物を調製した。前記リン酸カルシウム組成物は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及び無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の合計１００重量部に対してＸ線造影剤粒子（Ｃ）を２５重量部含み、かつリン酸四カルシウム粒子（Ａ）及び無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の配合比（Ａ／Ｂ）がモル比で０．７である組成物であった。上記作製したリン酸カルシウム組成物を用いて、実施例１と同様にして評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００５０】
比較例１
比較例６において、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）を使用せず、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）からなる組成物粉体４９ｇの代わりに、市販のリン酸四カルシウム粒子（太平化学産業株式会社製、平均粒径８．７５μｍ）３６．５ｇを用いた以外は、比較例６と同様にしてリン酸四カルシウム粒子（Ａ）及び無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム組成物を調製した。上記作製したリン酸カルシウム組成物を用いて、実施例１と同様にして評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００５１】
比較例２
実施例１において、無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）からなる組成物粉体を調製する際の配合量を、無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）２７ｇに対してＸ線造影剤粒子（Ｃ）５５ｇとした以外は、実施例１と同様にして無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）からなる組成物粉体を調製した。得られた前記組成物粉体４１ｇ及び市販のリン酸四カルシウム粒子（太平化学産業株式会社製、平均粒径８．７５μｍ）３６．５ｇを、実施例１と同様の方法で混合することにより、リン酸カルシウム組成物を調製した。前記リン酸カルシウム組成物は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及び無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の合計１００重量部に対し、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）を５５重量部含む組成物であった。上記作製したリン酸カルシウム組成物を用いて、実施例１と同様にして評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００５２】
比較例３
実施例１において、無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）からなる組成物粉体を調製する際の配合量を、無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）２７ｇに対してＸ線造影剤粒子（Ｃ）０．８ｇとした以外は、実施例１と同様にして無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）からなる組成物粉体を調製した。得られた前記組成物粉体１３．９ｇ及び市販のリン酸四カルシウム粒子（太平化学産業株式会社製、平均粒径８．７５μｍ）３６．５ｇを、実施例１と同様の方法で混合することにより、リン酸カルシウム組成物を調製した。前記リン酸カルシウム組成物は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及び無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の合計１００重量部に対し、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）を０．８重量部含む組成物であった。上記作製したリン酸カルシウム組成物を用いて、実施例１と同様にして評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００５３】
比較例４
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）として、市販のリン酸四カルシウム粒子（太平化学産業株式会社製、平均粒径８．７５μｍ）を使用し、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）として、次炭酸ビスマス粒子（岩城製薬株式会社製、平均粒径０．１２μｍ）を使用した。また、無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）として、比較例６に記載の方法で調製した平均粒径１．２μｍの無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を用いた。前記リン酸四カルシウム粒子（Ａ）３６．５ｇ、前記無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）１３．５ｇ及び前記Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）１２．５ｇをアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「Ｔｙｐｅ  Ａ−３  ＨＤポットミル」）に加え、９５％エタノール及びジルコニアボールを加えずに１２０ｒｐｍの回転速度で２４時間混合することにより、リン酸カルシウム組成物を調製した。前記リン酸カルシウム組成物は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及び無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の合計１００重量部に対し、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）を２５重量部含む組成物であった。上記作製したリン酸カルシウム組成物を用いて、実施例１と同様にして評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００５４】
比較例５
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）として、市販のリン酸四カルシウム粒子（太平化学産業株式会社製、平均粒径８．７５μｍ）を使用し、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）として、次炭酸ビスマス粒子（岩城製薬株式会社製、平均粒径０．１２μｍ）を使用した。また、無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）として、比較例６に記載の方法で調製した平均粒径１．２μｍの無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を用いた。前記無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）２７ｇ、及び前記Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）２５ｇを４００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「Ｔｙｐｅ  Ａ−３  ＨＤポットミル」）中に加え、９５％エタノール及びジルコニアボールを加えずに１２０ｒｐｍの回転速度で２４時間湿式粉砕を行い、無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）からなる粉体組成物を得た。
【００５５】
上記作製した無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）からなる粉体組成物２６ｇと、上記リン酸四カルシウム粒子（Ａ）３６．５ｇを高速回転ミル（アズワン株式会社製「ＳＭ−１」）中に加え、３０００ｒｐｍの回転羽速度で３分間混合することでリン酸カルシウム組成物を得た。このとき、混合前と混合後でのリン酸四カルシウム粒子（Ａ）、無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）の平均粒径は実質的に変化していなかった。得られたリン酸カルシウム組成物は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及び無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の合計１００重量部に対し、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）を２５重量部含む組成物であった。上記作製したリン酸カルシウム組成物を用いて、実施例１と同様にして評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００５６】
【表１】
0005463392.tif 000002
【００５７】
表１からわかるように、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の合計１００重量部に対し、１〜５０重量部のＸ線造影剤粒子（Ｃ）を含み、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及び／又はリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）と、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）とを混合して粉砕する工程を有する実施例１〜５では、硬化物の圧縮強度が高く、またＸ線不透過性も高く、均一性も良好であることがわかった。これに対し、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）を含有していない比較例１では、硬化物の圧縮強度は高いが、Ｘ線不透過性はほとんど認められなかった。また、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）の配合量が５０重量部を超える比較例２では、Ｘ線不透過性は良好であったが、硬化物の圧縮強度が大きく低下した。また、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）の配合量が１重量部未満である比較例３では、硬化物の圧縮強度は高かったが、Ｘ線不透過性の低下が見られた。また、９５％エタノール及びジルコニアボールを添加せずにリン酸四カルシウム粒子（Ａ）、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）及びＸ線造影剤粒子（Ｃ）の混合操作のみを行った比較例４及び比較例５では、Ｘ線不透過性が低く、そのばらつきも大きく、硬化物の圧縮強度も大きく低下した。
【００５８】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）とＸ線造影剤粒子（Ｃ）とを混合して粉砕してからリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）と混合する工程を有する比較例６では、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）とＸ線造影剤粒子（Ｃ）とを混合して粉砕してからリン酸四カルシウム粒子（Ａ）と混合する場合（実施例１）に比べて硬化物の圧縮強度が少し劣り、またリン酸カルシウム組成物の目視による分散性評価も若干劣った。これに対し、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）として平均粒径が０．１５μｍである三酸化二ビスマス粒子を使用した実施例２では、平均粒径が０．１２μｍの次炭酸ビスマス粒子のとき（実施例１）に比べて硬化物の圧縮強度が少し劣った。また、平均粒径が０．８８μｍである硫酸バリウム粒子を使用した実施例３では、平均粒径が０．１２μｍの次炭酸ビスマス粒子のとき（実施例１）に比べてＸ線不透過性が少し劣った。また、平均粒径が０．０５μｍである酸化ジルコニウム粒子を使用した比較例７では、平均粒径が０．１２μｍの次炭酸ビスマス粒子のとき（比較例６）に比べてＸ線不透過性が少し劣った。また、Ｘ線造影剤粒子（Ｃ）の配合量が４０重量部である実施例４では、２５重量部のとき（実施例１）に比べてＸ線不透過性が高かったが、硬化物の圧縮強度が少し劣った。また、リン酸カルシウム組成物の目視による分散性も若干劣った。また、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）とリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）のモル比（Ａ／Ｂ）を０．７とした実施例５では、モル比（Ａ／Ｂ）が１．０である実施例１に比べてリン酸カルシウム組成物の目視による分散性は良好であったが、硬化物の圧縮強度が若干劣った。