(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−｛５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール；
２−｛５−メチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝キナゾリン；
２−｛３−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール；
２−｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−キナゾリン；
２−｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール；
２−｛７−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール；
５−メチル−１−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン；
２−｛５−メチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝キノリン；
２−｛５−メチル−４−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝キナゾリン；
５−メチル−４−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−１−（２−フェニルピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン；
（２Ｓ）−２−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−（６−フェニルピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン；
４−クロロ−２−｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
２−｛（３Ｓ）−４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル｝キナゾリン；
２−［（３Ｓ）−４−（２，６−ジメトキシベンゾイル）−３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］キナゾリン；
２−｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝キナゾリン；
Ｎ−エチル−２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−キナゾリン−２−イル−１，４−ジアゼパン−１−イル］カルボニル｝アニリン；
２−｛４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４，８−ジアザスピロ［２．６］ノナ−８−イル｝キナゾリン；
８−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４，８−ジアザスピロ［２．６］ノナン
から構成される群から選択される化合物又は医薬的に許容可能な該化合物の塩。
【請求項２】
医薬用としての請求項１の化合物又は医薬的に許容可能な該化合物の塩。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
オレキシン（ヒポクレチン）は視床下部で産生されるオレキシンＡ（ＯＸ−Ａ）（３３アミノ酸ペプチド）とオレキシンＢ（ＯＸ−Ｂ）（２８アミノ酸ペプチド）の２種類の神経ペプチドからなる（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシンはラットで食物消費を刺激することが認められており、これらのペプチドは摂食行動を調節する中枢フィードバック機構でメディエータとして生理的役割を果たしていると予想される（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシンは睡眠状態と覚醒状態も調節しており、ナルコレプシー又は不眠症患者の新規治療アプローチとして期待される（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９９，９８，４３７−４５１）。２種類のオレキシン受容体が哺乳動物でクローニングされ、特性決定されている。これらはＧ蛋白質共役受容体スーパーファミリーに属しており（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）、オレキシン−１受容体（ＯＸないしＯＸ１Ｒ）はＯＸ−Ａに選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２ないしＯＸ２Ｒ）はＯＸ−ＡとＯＸ−Ｂに結合することができる。オレキシンが関与していると予想される生理的作用はオレキシン受容体の２種類のサブタイプであるＯＸ１受容体とＯＸ２受容体の一方又は両方を介して発現されると考えられる。
【０００２】
オレキシン受容体は哺乳動物の脳に存在しており、鬱病；不安症；依存症；強迫性障害；感情障害；抑鬱神経症；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；気分障害；性機能不全；心因性性機能不全；性的障害；統合失調症；躁鬱病；譫妄；認知症；ハンチントン病やトゥーレット症候群等の重度精神遅滞及びジスキネジア；拒食症、過食症、悪液質及び肥満症等の摂食障害；心臓血管疾患；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐、悪心；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／クッシング病；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃性ジスキネジア；胃潰瘍；フレーリヒ症候群；副腎・下垂体疾患；下垂体疾患；副腎・下垂体機能低下；副腎・下垂体機能亢進；視床下部性腺機能低下症；カルマン症候群（嗅覚消失、嗅覚減退）；機能性又は心因性無月経；下垂体機能低下症；視床下部甲状腺機能低下症；視床下部・副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏視床下部障害；特発性成長ホルモン欠乏症；小人症；巨人症；末端肥大症；生体・概日リズム障害；神経障害、神経因性疼痛及び下肢静止不能症候群等の疾患に伴う睡眠障害；心臓及び肺疾患、急性及び鬱血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性又は出血性脳卒中；クモ膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎疾患；グルコース耐性障害；片頭痛；痛覚過敏；疼痛；痛覚過敏、カウザルギー及びアロディニア等の疼痛感受性増大ないし亢進；急性疼痛；熱傷疼痛；非定型顔面痛；神経因性疼痛；背痛；複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ；関節痛；スポーツ損傷疼痛；感染（例えばＨＩＶ）に関連する疼痛、化学療法後の疼痛；脳卒中後の疼痛；手術後疼痛；神経痛；嘔吐、悪心；過敏性腸症候群や狭心症等の内臓痛に伴う症状；片頭痛；尿失禁（例えば切迫性尿失禁）；麻薬耐性又は麻薬離脱；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；睡眠随伴症；時差症候群；脱抑制−認知症−パーキンソン病−筋萎縮症複合疾患等の疾病分類を含む神経変性疾患；淡蒼球−橋−黒質変性；癲癇；発作障害並びに全般的なオレキシン系機能不全に関連する他の疾患等の病変に多くの関係があると思われる。
【０００３】
いくつかのオレキシン受容体アンタゴニストはＰＣＴ特許公開ＷＯ９９／０９０２４、ＷＯ９９／５８５３３、ＷＯ００／４７５７６、ＷＯ００／４７５７７、ＷＯ００／４７５８０、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０１／８５６９３、ＷＯ２００２／０５１２３２、ＷＯ２００２／０５１８３８、ＷＯ２００３／００２５５９、ＷＯ２００３／００２５６１、ＷＯ２００３／０３２９９１、ＷＯ２００３／０３７８４７、ＷＯ２００３／０４１７１１、ＷＯ２００３／０５１８７２、ＷＯ２００３／０５１８７３、ＷＯ２００４／００４７３３、ＷＯ２００４／０３３４１８、ＷＯ２００４／０８３２１８、ＷＯ２００４／０８５４０３、ＷＯ２００５／０６０９５９、ＷＯ２００５／１１８５４８に開示されている。２−アミノ−メチルピペリジン誘導体（ＷＯ０１／９６３０２）、３−アミノメチルモルホリン誘導体（ＷＯ０２／４４１７２）及びＮ−アロイル環状アミン（ＷＯ０２／０９０３５５、ＷＯ０２／０８９８００及びＷＯ０３／０５１３６８）がオレキシン受容体アンタゴニストとして開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ９９／０９０２４
【特許文献２】ＷＯ９９／５８５３３
【特許文献３】ＷＯ００／４７５７６
【特許文献４】ＷＯ００／４７５７７
【特許文献５】ＷＯ００／４７５８０
【特許文献６】ＷＯ０１／６８６０９
【特許文献７】ＷＯ０１／８５６９３
【特許文献８】ＷＯ２００２／０５１２３２
【特許文献９】ＷＯ２００２／０５１８３８
【特許文献１０】ＷＯ２００３／００２５５９
【特許文献１１】ＷＯ２００３／００２５６１
【特許文献１２】ＷＯ２００３／０３２９９１
【特許文献１３】ＷＯ２００３／０３７８４７
【特許文献１４】ＷＯ２００３／０４１７１１
【特許文献１５】ＷＯ２００３／０５１８７２
【特許文献１６】ＷＯ２００３／０５１８７３
【特許文献１７】ＷＯ２００４／００４７３３
【特許文献１８】ＷＯ２００４／０３３４１８
【特許文献１９】ＷＯ２００４／０８３２１８
【特許文献２０】ＷＯ２００４／０８５４０３
【特許文献２１】ＷＯ２００５／０６０９５９
【特許文献２２】ＷＯ２００５／１１８５４８
【特許文献２３】ＷＯ０１／９６３０２
【特許文献２４】ＷＯ０２／４４１７２
【特許文献２５】ＷＯ０２／０９０３５５
【特許文献２６】ＷＯ０２／０８９８００
【特許文献２７】ＷＯ０３／０５１３６８
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５
【非特許文献２】Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９９，９８，４３７−４５１
【発明の概要】
【０００６】
本発明はオレキシン受容体のアンタゴニストであり、オレキシン受容体が関与する神経精神障害及び疾患の治療又は予防に有用なジアゼパン化合物に関する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物と、オレキシン受容体が関与する前記疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は式Ｉの化合物
【０００８】
【化１】
0005479893.tif 000002
｛式中、
Ｘは−ＳＯ２−、−（Ｃ＝Ｏ）−、及び−（Ｃ＝Ｓ）−から選択され；
Ｒ１は
（１）フェニル（フェニルはＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換されている。）、
（２）ナプチル（ナプチルはＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換されている。）、並びに
（３）ヘテロアリール（ヘテロアリールはＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換されている。）から構成される群から選択され；
Ｒ２はヘテロアリール（ヘテロアリールはＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されている。）であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル［ｍは０又は１であり、ｎは０又は１であり（ｍが０又はｎが０の場合には、結合が存在する。）、アルキルは置換されていないか又はＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。］、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないか又はＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは置換されていないか又はＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル（アルキニルは置換されていないか又はＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニル又は−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナプチル（フェニル又はナプチルは置換されていないか又はＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（複素環は置換されていないか又はＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１［Ｒ１０及びＲ１１は
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないか又はＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（ｃ）置換されていないか又はＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ３−６アルケニル、
（ｄ）置換されていないか又はＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されたシクロアルキル、
（ｅ）置換されていないか又はＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル、及び
（ｆ）置換されていないか又はＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換された複素環から構成される群から独立して選択される。］、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（ｑは０、１又は２であり、Ｒ１２はＲ１０及びＲ１１の定義から選択される。）、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、
（１５）−ＮＯ２、及び
（１６）−Ｂ（ＯＨ）２から構成される群から独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは置換されていないか又はＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは置換されていないか又はＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、及び
（４）フェニル（フェニルは置換されていないか又はＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）から構成される群から独立して選択され、
又はＲ４とＲ５又はＲ６とＲ７は一緒にＣ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないか又はＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）を形成し、
但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８の少なくとも１個は水素以外であり；
Ｒ１３は
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは置換されていないか又はＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないか又はＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは置換されていないか又はＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニル又は−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナプチル（フェニル又はナプチルは置換されていないか又はＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（複素環は置換されていないか又はＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、及び
（１４）−ＮＯ２から構成される群から選択され；
Ｒ１４は
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）複素環、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、及び
（１１）−ＣＮから構成される群から選択される。｝
又は医薬的に許容可能な該化合物の塩に関する。
【０００９】
本発明の１実施形態は式Ｉａ：
【００１０】
【化２】
0005479893.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書に定義する通りである。）の化合物又は医薬的に許容可能な該化合物の塩を含む。
【００１１】
本発明の１実施形態は式Ｉｂ：
【００１２】
【化３】
0005479893.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は本明細書に定義する通りである。）の化合物又は医薬的に許容可能な該化合物の塩を含む。
【００１３】
本発明の１実施形態は式Ｉｃ：
【００１４】
【化４】
0005479893.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は本明細書に定義する通りである。）の化合物又は医薬的に許容可能な該化合物の塩を含む。
【００１５】
本発明の１実施形態は式Ｉｃ’：
【００１６】
【化５】
0005479893.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は本明細書に定義する通りである。）の化合物又は医薬的に許容可能な該化合物の塩を含む。
【００１７】
本発明の１実施形態は式Ｉｄ：
【００１８】
【化６】
0005479893.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は本明細書に定義する通りである。）の化合物又は医薬的に許容可能な該化合物の塩を含む。
【００１９】
本発明の１実施形態は式Ｉｅ：
【００２０】
【化７】
0005479893.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は本明細書に定義する通りである。）の化合物又は医薬的に許容可能な該化合物の塩を含む。
【００２１】
本発明の１実施形態は式Ｉｆ：
【００２２】
【化８】
0005479893.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は本明細書に定義する通りである。）の化合物又は医薬的に許容可能な該化合物の塩を含む。
【００２３】
本発明の１実施形態はＸが−ＳＯ２−である化合物を含む。
【００２４】
本発明の１実施形態はＸが−（Ｃ＝Ｏ）−である化合物を含む。
【００２５】
本発明の１実施形態はＸが−（Ｃ＝Ｓ）−である化合物を含む。
【００２６】
本発明の１実施形態はＲ１が、置換されていないか又は
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル［ｎは０又は１であり（ｎが０の場合には、結合が存在する。）、アルキルは置換されていないか又はＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。］、
（４）−Ｏｎ−フェニル（フェニルは置換されていないか又はＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（５）複素環（複素環は置換されていないか又はＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１［Ｒ１０及びＲ１１は
（ａ）水素、及び
（ｂ）置換されていないか又はＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから構成される群から独立して選択される。］、
（７）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（８）−ＣＯ２Ｈ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＮＯ２、及び
（１１）−Ｂ（ＯＨ）２の１個以上で置換されているフェニルである化合物を含む。
【００２７】
本発明の１実施形態はＲ１が、置換されていないか又は１個以上のメチル、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、トリアゾリルもしくはフェニルで置換されているフェニルである化合物を含む。
【００２８】
本発明の１実施形態はＲ１が、置換されていないか又は１個以上のメチル、−ＣＦ３、クロロ、フルオロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｂ（ＯＨ）２、トリアゾリルもしくはフェニルで置換されているフェニルである化合物を含む。
【００２９】
本発明の１実施形態はＲ１が、置換されていないか又は１個以上のメチル、−ＣＦ３、フルオロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｂ（ＯＨ）２もしくはフェニルで置換されているフェニルである化合物を含む。
【００３０】
本発明の１実施形態はＲ１が
（１）フェニル、
（２）ビフェニル、
（３）２，６−ジメトキシフェニル、
（４）２，４−ジクロロフェニル、
（５）２，６−ジクロロフェニル、
（６）２，３−ジフルオロフェニル、
（７）２，４−ジフルオロフェニル、
（８）２，６−ジフルオロフェニル、
（９）２−メトキシ−４−メチルフェニル、
（１０）３−メトキシ−ビフェニル、
（１１）３−メチルビ−フェニル、及び
（１２）５−メチル−２−トリアゾリル−フェニルから構成される群から選択される化合物を含む。
【００３１】
本発明の１実施形態はＲ１がフェニルである化合物を含む。
【００３２】
本発明の１実施形態はＲ１が２，６−ジメトキシフェニルである化合物を含む。
【００３３】
本発明の１実施形態はＲ２が、置換されていないか又は
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル［式中、ｎは０又は１であり（なお、ｎが０の場合には、結合が存在する。）、アルキルは置換されていないか又はＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。］、
（４）−Ｏｎ−フェニル（式中、フェニルは置換されていないか又はＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（５）複素環（複素環は置換されていないか又はＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１［Ｒ１０及びＲ１１は
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないか又はＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから構成される群から独立して選択される。］、
（７）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（８）−ＣＯ２Ｈ、
（９）−ＣＮ、及び
（１０）-NO２の１個以上で置換されているヘテロアリールである化合物を含む。
【００３４】
本発明の１実施形態はＲ２が、置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルで置換されているヘテロアリールである化合物を含む。
【００３５】
本発明の１実施形態はＲ２が、置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルで置換されている
（１）ベンゾイミダゾリル、
（２）ベンゾチアゾリル、
（３）ベンゾオキサゾリル、
（４）キナゾリニル、
（５）キノリニル、及び
（６）チアジアゾリル
から構成される群から選択される、化合物を含む。
【００３６】
本発明の１実施形態はＲ２が置換されていないか又はメチル、フルオロ、クロロもしくはフェニルで置換されている
（１）ベンゾイミダゾール−２−イル、
（２）１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、
（３）１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、
（４）２−キナゾリニル、
（５）１−キノリン−２−イル、及び
（６）１，２，４−チアジアゾール−５−イル
から構成される群から選択される、化合物を含む。
【００３７】
本発明の１実施形態はＲ２が置換されていないか又はクロロで置換されたベンゾチアゾリルである化合物を含む。
【００３８】
本発明の１実施形態はＲ２が６−クロロベンゾチアゾリルである化合物を含む。
【００３９】
本発明の１実施形態はＲ２がベンゾオキサゾリルである化合物を含む。
【００４０】
本発明の１実施形態はＲ２がキナゾリニル又はキノリニルである化合物を含む。
【００４１】
本発明の１実施形態はＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が
（１）水素、
（２）置換されていないか又はＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキルから構成される群から独立して選択されるか、
又はＲ４とＲ５又はＲ６とＲ７が一緒にＣ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないか又はＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）を形成し、
但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８の少なくとも１個は水素以外である化合物を含む。
【００４２】
本発明の１実施形態はＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−６アルキルから構成される群から独立して選択されるか、
又はＲ４とＲ５又はＲ６とＲ７が一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成し、
但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８の少なくとも１個は水素以外である化合物を含む。
【００４３】
本発明の１実施形態はＲ３が−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が水素である化合物を含む。この実施形態において、本発明はＲ３がメチルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が水素である化合物を含む。
【００４４】
本発明の１実施形態はＲ３が水素であり、Ｒ４が−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が水素である化合物を含む。この実施形態において、本発明はＲ３が水素であり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が水素である化合物を含む。
【００４５】
本発明の１実施形態はＲ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が水素である化合物を含む。この実施形態において、本発明はＲ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が水素である化合物を含む。
【００４６】
本発明の１実施形態はＲ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が−Ｃ１−６アルキルである化合物を含む。この実施形態において、本発明はＲ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がメチルである化合物を含む。
【００４７】
本発明の１実施形態はＲ３が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ４とＲ５が一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成する化合物を含む。この実施形態において、本発明はＲ３が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ４とＲ５が一緒にシクロプロピルを形成する化合物を含む。
【００４８】
本発明の１実施形態はＲ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ６とＲ７が一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成する化合物を含む。この実施形態において、本発明はＲ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ６とＲ７が一緒にシクロプロピルを形成する化合物を含む。
【００４９】
本発明の特定実施形態としては、本明細書実施例の表題化合物から構成される群から選択される化合物又は医薬的に許容可能な該化合物の塩が挙げられる。
【００５０】
これらのジアステレオマーの個々の合成又はそのクロマトグラフィー分離は本明細書に開示する方法を適宜変更することにより当分野で公知のように実施することができる。その絶対立体配置は必要に応じて既知絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶解析により決定することができる。所望により、個々のエナンチオマーを単離するように化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は化合物のラセミ混合物を純エナンチオマー化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後に分別結晶法やクロマトグラフィー等の標準方法により個々のジアステレオマーを分離する等の当分野で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は多くの場合には純エナンチオマー酸又は塩基を使用する塩形成である。その後、付加キラル残基の開裂によりジアステレオマー誘導体を純エナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、このような方法は当分野で周知である。あるいは、当分野で周知の方法により既知配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体選択的合成により化合物の任意エナンチオマーを得ることもできる。
【００５１】
当業者に自明の通り、本明細書で使用するハロ又はハロゲンとはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。同様に、Ｃ１−６アルキル等におけるＣ１−６とはこの基が直鎖又は分岐鎖配置で炭素数１、２、３、４、５又は６個であることを意味すると定義され、従って、Ｃ１−８アルキルとしては具体的にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。ある基が独立して置換基で置換されていると言う場合には、独立して複数のこのような置換基で置換されていてもよい。本明細書で使用する「複素環」なる用語は不飽和複素環部分と飽和複素環部分の両者を意味し、不飽和複素環部分（即ち「ヘテロアリール」）としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びそのＮ−オキシドが挙げられ、飽和複素環部分としては、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オンイル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル及びそのＮ−オキシドが挙げられる。
【００５２】
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機又は有機塩基と無機又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２種類以上の結晶構造で存在してもよいし、水和物形態でもよい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第一、第二及び第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。
【００５３】
本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸や有機酸等の医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸が特に好ましい。当然のことながら、本明細書で式Ｉの化合物と言う場合には医薬的に許容可能な該化合物の塩も含むものとする。
【００５４】
本発明の適用例は実施例及び本明細書に開示する化合物の使用である。本発明に含まれる特定化合物としては下記実施例に開示する化合物から構成される群から選択される化合物と医薬的に許容可能な該化合物の塩及びその個々のジアステレオマーが挙げられる。
【００５５】
本発明の化合物はオレキシン受容体活性の阻害を必要とする哺乳動物等の患者における前記活性の阻害方法において有用であり、前記方法は有効量の前記化合物を投与することを含む。本発明はオレキシン受容体活性のアンタゴニストとしての本明細書に開示する化合物の使用に関する。霊長類、特にヒトに加え、他の各種哺乳動物も本発明の方法により治療することができる。本発明は医薬用としての本発明の化合物又は医薬的に許容可能な該化合物の塩に関する。本発明は更に、ヒト及び動物におけるオレキシン受容体活性の阻害用医薬又は本明細書に記載する障害及び疾患の治療用医薬の製造における本発明の化合物又は医薬的に許容可能な該化合物の塩の使用に関する。
【００５６】
本発明の方法で治療する対象は一般に哺乳動物、好ましくは男女ヒトである。「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する本発明の化合物の量を意味する。当然のことながら、当業者は有効量の本発明の化合物を使用して神経精神障害に現在冒されている患者を治療するか又は前記障害に冒されている患者を予防的に治療することによりこれらの障害を処置することができる。本明細書で使用する「治療」及び「治療する」なる用語は本明細書に記載する神経精神障害の進行を遅延、中断、阻止、抑制又は停止させる等の全プロセスを意味するが、必ずしも全障害症状の完全な排除や、特にこのような疾患又は障害の素因のある患者における上記症状の予防的治療を意味するものではない。化合物「の投与」及び／又は「を投与する」なる用語は治療を必要とする個体に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味するものである。
【００５７】
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤に加え、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。医薬組成物に関してこの用語は活性成分と担体を構成する不活性成分を含有する製剤に加え、成分の任意２種類以上の併用、錯化もしくは凝集、又は成分の１種類以上の解離、又は成分の１種類以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容可能な担体を混合することにより製造される任意組成物を含む。「医薬的に許容可能」とは担体、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００５８】
オレキシン受容体ＯＸ１Ｒ及び／又はＯＸ２Ｒアンタゴニストとしての本発明の化合物の効果は過度の実験を必要とせずに「ＦＬＩＰＲ  Ｃａ２＋フラックスアッセイ」（Ｏｋｕｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２８０：９７６−９８１，２００１）等の当分野で周知の方法により容易に判定することができる。典型的実験では、以下の実験方法に従って本発明の化合物のＯＸ１Ｒ及びＯＸ２Ｒ受容体アンタゴニスト活性を測定した。細胞内カルシウム測定に備え、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．５ｇ／ｍｌ  Ｇ４１８、１％ヒポキサンチン−チミジンサプリメント、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００ｕｇ／ｍｌストレプトマイシン及び１０％熱不活化ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を添加したイスコブ改変ＤＭＥＭでラットオレキシン−１受容体又はヒトオレキシン−２受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を増殖させる。ポリ−Ｄ−リジンをコーティングしたＢｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ黒色３８４ウェル透明底滅菌プレートに細胞２０，０００個／ウェルを播種する。全試薬はＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．から入手した。播種したプレートを一晩３７℃で５％  ＣＯ２下にインキュベートする。アゴニストとしてのＡｌａ６，１２ヒトオレキシン−Ａを１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）で１ｍＭストック溶液として調製し、アッセイ用に終濃度７０ｐＭでアッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  ＢＳＡ及び２．５ｍＭプロベネシドを添加したＨＢＳＳ，ｐＨ７．４）で希釈する。化合物をＤＭＳＯで１０ｍＭストック溶液として調製した後、３８４ウェルプレート内で先ずＤＭＳＯ、次いでアッセイバッファーで希釈する。アッセイの当日に細胞をアッセイバッファー１００ｕｌで３回洗浄した後、１ｕＭ  Ｆｌｕｏ−４ＡＭエステル、０．０２％プルロニック酸及び１％  ＢＳＡを添加したアッセイバッファー６０ｕｌ中で６０分間（３７℃，５％  ＣＯ２）インキュベートする。次に、色素ローディング溶液を吸引し、細胞をアッセイバッファー１００ｕｌで３回洗浄する。同一バッファー３０ｕｌを各ウェルに残す。蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で試験化合物２５ｕｌをプレートに加え、５分間インキュベートし、最後にアゴニスト２５ｕｌを加える。ウェル毎に１秒間隔で５分間蛍光を測定し、アンタゴニストの代わりに７０ｐＭ  Ａｌａ６，１２オレキシン−Ａ／バッファーにより誘導した蛍光ピークの高さと各蛍光ピークの高さを比較する。アンタゴニスト毎に、ＩＣ５０値（アゴニスト応答の５０％を阻害するために必要な化合物の濃度）を測定する。本発明で使用することができる化合物の固有オレキシン受容体アンタゴニスト活性はこれらの方法により測定することができる。
【００５９】
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイでラットオレキシン−１受容体及び／又はヒトオレキシン−２受容体を阻害する活性をもち、一般にＩＣ５０は約５０μＭ未満であった。本発明に含まれる好ましい化合物は上記アッセイでラットオレキシン−１受容体及び／又はヒトオレキシン−２受容体を阻害する活性をもち、ＩＣ５０は約１００ｎＭ未満であった。このような結果からこれらの化合物はオレキシン−１受容体及び／又はオレキシン−２受容体のアンタゴニストとして使用する際に固有活性をもつことが明らかである。本発明はオレキシン−１受容体及び／又はオレキシン−２受容体のアゴニストとしての活性をもつ本発明の包括的な範囲内の化合物も含む。
【００６０】
オレキシン受容体は多様な生体機能に関係があると考えられている。従って、これらの受容体はヒト又は他の種における各種疾患プロセスに潜在的役割をもつと考えられている。本発明の化合物はオレキシン受容体に関連する各種神経精神障害の治療、予防、改善、抑制又は危険低減に有用であり、このような障害としては以下の症状又は疾患の１種類以上が挙げられる：睡眠障害、睡眠異常、例えば睡眠品質増進、睡眠品質改善、睡眠効率増進、睡眠維持増進；対象の睡眠時間を対象が取ろうとしている睡眠時間で割ることにより計算される値の増加；入眠の改善；睡眠潜伏時間ないし開始時間（入眠までの時間）の短縮；入眠困難の低減；睡眠持続時間の増加；睡眠中の覚醒回数の低減；睡眠中の断続覚醒の低減；夜間覚醒の低減；最初の入眠後に覚醒に消費される時間の低減；合計睡眠量の増加；睡眠の断片化の低減；レム睡眠期のタイミング、頻度又は長さの改変；徐波（即ちステージ３又は４）睡眠期のタイミング、頻度又は長さの改変；ステージ２睡眠の量及び百分率の増加；徐波睡眠の促進；睡眠中のＥＥＧ−δ活動の増進；夜間覚醒、特に早朝覚醒の低減；日中の清明度の増加；日中嗜眠の低減；過剰な日中の眠気の治療又は緩和；睡眠強度に対する満足の増加；睡眠維持の増加；特発性不眠症；睡眠問題；不眠症、過眠症、特発性過眠症、反復性過眠症、真性過眠症、ナルコレプシー、断続睡眠、睡眠時無呼吸、覚醒、夜間ミオクローヌス、レム睡眠中断、時差ぼけ、交代勤務性睡眠障害、睡眠異常症、夜間恐怖症、鬱病、情緒／気分障害、アルツハイマー病又は認知障害に伴う不眠症、夢遊病及び遺尿症、並びに加齢に伴う睡眠障害；アルツハイマー病の日暮れ時徴候；概日リズムに関連する疾患、時差を伴う旅行及び交代勤務スケジュールに関連する精神及び身体障害、副作用としてレム睡眠を減少させる薬剤に起因する疾患；線維筋肉痛；非回復性睡眠により発現される症候群及び睡眠中の呼吸障害に伴う筋肉痛又は睡眠時無呼吸；睡眠品質低下に起因する疾患；過食関連摂食障害とその合併症、強迫性摂食障害、（遺伝的原因又は環境的原因を問わずに任意原因による。）肥満症、肥満症関連障害、例えば過食症及び神経性大食症、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性増加、脂質代謝異常、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、変形性関節症、閉塞型睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓病、心拍リズム異常及び不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠状動脈性心臓病、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリー症候群、フレーリヒ症候群、ＧＨ欠損対象、正常変異短躯、ターナー症候群、代謝活性低下又は総除脂肪量の百分率としての安静時エネルギー消費量の低下を示す他の病態（例えば急性リンパ芽球性白血病の幼児、代謝症候群（別称Ｘ症候群）、インスリン抵抗性症候群）、生殖ホルモン異常、性機能及び生殖機能障害（例えば受精障害、不妊症、男性性腺機能低下症及び女性多毛症）、妊婦肥満に伴う胎児異常、胃腸運動障害（例えば肥満症関連胃食道逆流症）、呼吸器障害（例えば肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、息切れ）、心臓血管障害、炎症（例えば全身性血管炎症）、動脈硬化症、高コレステロール血症、高���酸血症、腰痛、胆嚢疾患、通風、腎臓癌、麻痺の危険増加、肥満症の二次転帰の危険低減（例えば左心室肥大の危険低減）；脳内に異常振動活動が生じる疾患又は障害（例えば鬱病、片頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病及び統合失調症）及び特に視床を介する活動の連動異常を生じる疾患又は障害；認知機能増進；記憶増進；記憶保持増進；免疫応答増進；免疫機能増進；ホットフラッシュ；寝汗；寿命延長；統合失調症；心拍リズム等の神経系による興奮／弛緩リズムにより制御される筋肉関連障害及び他の心臓血管系障害；血管拡張又は血管収縮及び血圧等の細胞増殖に関連する疾患；癌；心臓不整脈；高血圧；鬱血性心不全；泌尿生殖系疾患；性機能及び妊娠障害；腎機能不全；麻酔薬反応；気分障害、例えば鬱病又はより特定的には鬱病性障害（例えば単発性又は反復性大鬱病性障害及び気分変調性障害）、又は双極性障害（例えばＩ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害及び気分循環性障害）、一般病状に起因する気分障害、及び物質誘発性気分障害；不安障害（例えば急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、対人恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害及び一般病状に起因する不安症）；急性神経精神障害（例えば心臓バイパス手術及び移植、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷後の脳欠損）；ハンチントン舞踏病；筋委縮性側索硬化症；多発性硬化症；眼球損傷；網膜症；認知障害；特発性及び薬物誘発性パーキンソン病；筋攣縮及び筋痙縮に関連する障害（例えば振戦、癲癇、痙攣）；（アルツハイマー病、虚血、外傷、血管障害又は脳卒中、ＨＩＶ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツェルフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般病状又は物質濫用に関連する。）認知症を含む認知障害；譫妄、健忘症又は加齢による認知機能低下；（妄想型、破瓜型、緊張型又は未分化型）統合失調症又は統合失調症を含む精神病、統合失調症型障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般病状に起因する精神障害及び物質誘発性精神障害；物質関連障害及び常習行為（例えば物質誘発性譫妄、持続性認知症、持続性健忘症、精神障害又は不安障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤又は不安緩解剤等の物質に対する耐性、依存性又は離脱）；運動障害、例えば無動症及び無動・硬直症候群（例えばパーキンソン病、薬物誘発性パーキンソン病、脳炎後パーキンソン病、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン病−ＡＬＳ痴呆複合及び大脳基底核石灰化症）、慢性疲労症候群、疲労（例えばパーキンソン病の疲労、多発性硬化症の疲労、睡眠障害又は概日リズム障害に起因する疲労）、薬物誘発性パーキンソン病（例えば神経遮断薬誘発性パーキンソン病、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジア及び薬物誘発性姿勢時振戦）、ジルドラツーレット症候群、癲癇及びジ���キネジア［例えば振戦（例えば安静時振戦、本態性振戦、姿勢時振戦及び企図時振戦）、舞踏病（例えばシデナム舞踏病、ハンチントン舞踏病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病及びヘミバリスム）、ミオクローヌス（例えば全般性ミオクローヌス及び焦点性ミオクローヌス）、チック症（例えば単純チック、複雑チック及び症候性チック症）、下肢静止不能症候群及びジストニア（特発性ジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニア及び発作性ジストニア等の全般性ジストニアと、眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア、痙攣性発声障害、痙性斜頚、軸性ジストニア、ジストニア書痙及び片麻痺ジストニア等の焦点性ジストニア）］；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；行為障害；片側痛（例えば片頭痛）；尿失禁；物質耐性、物質離脱（例えばオピエート、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠剤等の物質）；精神病；統合失調症；不安症（例えば全般性不安障害、パニック障害及び強迫性障害）；気分障害（例えば鬱病、躁病、双極性障害）；三叉神経痛；難聴；耳鳴り；眼球損傷を含むニューロン損傷；網膜症；黄斑変性症；嘔吐；脳浮腫；疼痛、例えば急性及び慢性疼痛状態、重度疼痛、難治性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、骨及び関節痛（変形性骨関節炎）、反復性運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋肉痛）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、片側痛及び片頭痛。
【００６１】
従って、好ましい実施形態では、本発明は睡眠品質増進；睡眠維持増進；レム睡眠増進；ステージ２睡眠増進；睡眠パターンの断片化の低減；不眠症の治療；認知機能増進；記憶保持増進；肥満症の治療又は抑制；鬱病の治療又は抑制；失神癲癇を含む癲癇の治療、抑制、改善又は危険低減；神経因性疼痛を含む疼痛の治療又は抑制；パーキンソン病の治療又は抑制；精神病の治療又は抑制；あるいは統合失調症の治療、抑制、改善又は危険低減を必要とする哺乳動物患者におけるこれらの処置方法として、治療有効量の本発明の化合物を前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６２】
本発明の化合物は更に本明細書に記載する疾患、障害及び症状の予防、治療、抑制、改善又は危険低減方法でも有用である。本発明の組成物中の活性成分の用量は各種用量とすることができるが、適切な剤形が得られるように活性成分の量を選択することが必要である。活性成分は最適な医薬効力を提供する用量でこのような処置を必要とする患者（動物及びヒト）に投与することができる。選択する用量は所望治療効果、投与経路及び治療期間により異なる。用量は疾患の種類と重篤度、患者の体重、患者が順守している特別な食生活、併用投薬及び当業者に自明の他の因子により患者間で異なる。一般に、オレキシン受容体の有効な阻害を得るためには、０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量レベルを患者（例えばヒト及び高齢者）に投与する。用量範囲は一般に患者１人１日当たり約０．５ｍｇ〜１．０ｇであり、一度に投与してもよいし、複数回に分けて投与してもよい。用量範囲は患者１人１日当たり約０．５ｍｇ〜５００ｍｇが好ましく、患者１人１日当たり約０．５ｍｇ〜２００ｍｇがより好ましく、患者１人１日当たり約５ｍｇ〜５０ｍｇが更に好ましい。本発明の医薬組成物は好ましくは活性成分約０．５ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは活性成分約１ｍｇ〜２５０ｍｇを含有する固体製剤として提供することができる。医薬組成物は活性成分約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ又は２５０ｍｇを含有する固体製剤として提供することが好ましい。経口投与の場合、組成物は治療する患者の症状に合わせて活性成分１．０〜１０００ｍｇ、例えば１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ｍｇを含有する錠剤として提供することが好ましい。化合物は１日１〜４回、例えば１日１回又は２回のレジメンで投与することができる。
【００６３】
本発明の化合物は薬剤を併用したほうが単剤よりも安全又は有効である場合には、本発明の化合物又は他の薬剤が有用であり得る疾患又は症状の治療、予防、抑制、改善又は危険低減に他の１種類以上の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で本発明の化合物と同時又は順次投与することができる。本発明の化合物を他の１種類以上の薬剤と同時に使用する場合には、このような他の薬剤と本発明の化合物を含有する単位用量形態の医薬組成物が好ましい。他方、併用療法は本発明の化合物と１種類以上の他の薬剤を別個のオーバーラップするスケジュールで投与する療法でもよい。１種類以上の他の活性成分と併用する場合には、本発明の化合物と他の活性成分を各々単独で使用する場合よりも低用量ですむとも予想される。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物に加えて１種類以上の他の活性成分を含有するものを含む。上記併用は本発明の化合物と他の１種類の活性化合物との併用のみならず、２種類以上の他の活性化合物との併用も含む。
【００６４】
同様に、本発明の化合物は本発明の化合物が有用である疾患又は症状の予防、治療、抑制、改善又は危険低減に使用される他の薬剤と併用することもできる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で本発明の化合物と同時又は順次投与することができる。本発明の化合物を他の１種類以上の薬剤と同時に使用する場合には、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物に加えて１種類以上の他の活性成分を含有するものを含む。
【００６５】
本発明の化合物と第２の活性成分の重量比は変動させることができ、各成分の有効用量により異なる。一般に、各々の有効用量を使用する。従って、例えば本発明の化合物を別の物質と併用する場合には、本発明の化合物と他の物質の重量比は一般に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００となる。本発明の化合物と他の活性成分の併用も一般に上記範囲に含まれるが、各場合に各活性成分の有効用量を使用すべきである。このような併用では、本発明の化合物と他の活性剤を別々に投与してもよいし、一緒に投与してもよい。更に、ある成分を他の物質の前に投与してもよいし、同時に投与してもよいし、後から投与してもよい。
【００６６】
本発明の化合物は睡眠品質を増進し、睡眠障害及び睡眠異常を予防及び治療するために有用であるとして当分野で公知の他の化合物（例えば鎮静剤、催眠剤、不安緩解剤、抗精神病薬、抗不安剤、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、シクロピロロン、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２アンタゴニスト（例えば５ＨＴ−２Ａアンタゴニスト及び５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニスト）、ヒスタミンアンタゴニスト（例えばヒスタミンＨ３アンタゴニスト、Ｈ３逆アゴニスト）、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニスト及びアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジン等）と併用投与することができ、例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、クロナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロルアルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インディプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パルアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォル、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾラート、トラニルシプロミン、トラザドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム及びその塩並びにその組合わせ等が挙げられ、あるいは本発明の化合物は光療法や電気刺激等の物理的方法と併用投与することもできる。
【００６７】
別の実施形態では、本発明の化合物は当分野で公知の他の化合物と併用することができ、これらの化合物は別個に投与してもよいし、同一医薬組成物で投与してもよく、限定されないが、インスリン増感剤、例えば（ｉ）ＰＰＡＲγアンタゴニスト、例えばグリタゾン（例えばシグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ツラリク、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１及びＬＹ−３００５１２等）等；（ｉｉｉ）ビグアニド（例えばメトホルミンやフェンホルミン）；（ｂ）インスリン又はインスリンミメティクス（例えばバイオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）；（ｃ）スルホニル尿素（例えばアセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネーゼ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド及びトルブタミド）；（ｄ）αグルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５及びＭＯＲ１４等）；（ｅ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸吸収剤／溶解剤（例えばコレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）等）、（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｉｉ）増殖因子活性化受容体αアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）、（ｉｖ）コレステロール吸収抑制剤（例えばスタノールエステル、β−シトステロール、ステロールグリコシド（例えばチクエシド）及びアゼチジノン（例えばエゼチミブ））、及びアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（例えばアバシミブやメリナミド）、（ｖ）抗酸化剤（例えばプロブコール）、（ｖｉ）ビタミンＥ、及び（ｖｉｉ）甲状腺ホルモンミメティクス；（ｆ）ＰＰＡＲαアゴニスト（例えばベクロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート及びゲムフィブロジル；並びに他のフィブリン酸誘導体（例えばＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）等）及びＧｌａｘｏによりＷＯ９７／３６５７９に記載のＰＰＡＲαアゴニスト；（ｇ）ＰＰＡＲδアゴニスト；（ｈ）ＰＰＡＲα／δアゴニスト（例えばムラグリタザール及び米国特許第６，４１４，００２号に開示の化合物）；更に（ｉ）抗肥満薬、例えば（１）成長ホルモン分泌促進薬、成長ホルモン分泌促進薬受容体アゴニスト／アンタゴニスト（例えばＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５）；（２）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）カンナビノイド受容体リガンド（例えばカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、例えばリモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１、ＳＲ−１４７７８及びＳＲ  １４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ  ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ））；（４）抗肥満セロトニン作動薬（例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミン）；（５）β３アドレナリン受容体アゴニスト（例えばＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ  ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４、ＳＲ  ５９１１９Ａ）；（６）膵リパーゼ阻害剤（例えばオルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、リン酸ジエチルウンベリフェリル）；（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト（例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ）；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト（例えばＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ及びＪＣＦ−１０４）；（９）メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；（１０）メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト（例えばＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ））；（１１）メラニン凝集ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン受容体アンタゴニスト（例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ及び本明細書に引用する特許公開に開示の化合物）；（１３）セロトニン再取込み阻害剤（例えばフルオキセチン、パロキセチン及びセルトラリン）；（１４）メラノコルチンアゴニスト（例えばＭｅｌａｎｏｔａｎ  ＩＩ）；（１５）他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト（例えばＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２及びＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＰＴ−１４１及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ））；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト（例えばＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ��７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５）；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト（例えばＡＲ−Ｒ  １５８４９、ＧＩ  １８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３及びＳＲ１４６１３）；（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター；（２４）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト（例えばチオペラミド、Ｎ−（４−ペンテニル）カルバミン酸３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）及びＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カルバミン酸塩）；（２５）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤（β−ＨＳＤ−１）；（２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤（例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト）；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２８）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤（例えばＧＷ  ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシン）；（２９）グレリン受容体アンタゴニスト；（３０）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；（３１）レプチン誘導体；（３２）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト（例えば［Ｄ−Ｐｈｅ６，β−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミドや、Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２  Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５に開示の化合物）；（３３）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）（例えばＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ１７０，２９２及びＰＤ  １４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ））；（３４）ＣＮＴＦ誘導体（例えばアキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ））；（３５）モノアミン再取り込み阻害剤（例えばシブトラミン）；（３６）ＵＣＰ−１（脱共役蛋白−１、２又は３）活性化剤（例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）及びレチノイン酸）；（３７）甲状腺ホルモンβアゴニスト（例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ））；（３８）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤（例えばＣｅｒｕｌｅｎｉｎ及びＣ７５）；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）アシル−エストロゲン（例えばｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示のオレオイル−エストロン）；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤（例えばイソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、ＭＫ−４３１、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ  ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ  ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ  ０１７７、ＳＤＺ  ２７４−４４４）；（４６）ジカルボン酸トランスポーター阻害剤；（４７）グルコーストランスポーター阻害剤；（４８）リン酸トランスポーター阻害剤；（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ  ３−３６、ペプチドＹＹアナログ、誘導体及びフラグメント（例えばＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））；（５１）ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト（例えばＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ  ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ）；（５２）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト（例えば膵ペプチド（ＰＰ））及び他のＹ４アゴニスト（例えば１２２９Ｕ９１）；（５４）シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例えばエトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブ又はＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２及びＧＷ４０６３８１、並びに医薬的に許容可能な該化合物の塩）；（５５）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト（例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ）；（５６）オピオイドアンタゴニスト（例えばナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン）；（５７）１１β  ＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１）阻害剤）（例えばＢＶＴ  ３４９８、ＢＶＴ  ２７３３）；（５８）アミノレクス；（５９）アンフェクロラール；（６０）アンフェタミン；（６
１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレクス；（６４）クロフォレクス；（６５）クロミノレクス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリン；（６８）デキストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン；（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラザート；（７２）フェニソレクス；（７３）フェンプロポレクス；（７４）フルドレクス；（７５）フルミノレクス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レボアンフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレクス；（８０）メタンフェプラモン；（８１）メタンフェタミン；（８２）ノルプソイドエフェドリン；（８３）ペントレクス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレクス；（８７）フィトファーム５７；並びに（８８）ゾニサミドが挙げられる。
【００６８】
別の実施形態では、本発明の化合物は抗鬱剤又は抗不安剤と併用することができ、例えば、ノルエピネフリン再取込み阻害剤（例えば第三級アミン三環系及び第二級アミン三環系）、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、非定型抗鬱剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、並びにコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが挙げられる。特定薬剤としてはアミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン；モクロベミド；ベンラファキシン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、並びに医薬的に許容可能な該化合物の塩が挙げられる。
【００６９】
別の実施形態では、本発明の化合物はアルツハイマー病治療剤；βセクレターゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；成長ホルモン分泌促進剤；組換え成長ホルモン；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又はＣＢ−１受容体逆アゴニスト；抗生物質（例えばドキシサイクリン及びリファムピン）；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えばメマンチン）；コリンエステラーゼ阻害剤（例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン）；成長ホルモン分泌促進剤（例えばイブタモレン、メシル酸イブタモレン及びカプロモレリン）；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；又はニューロンニコチンアゴニストと併用することができる。
【００７０】
別の実施形態では、本発明の化合物は鎮静剤、催眠剤、不安緩解剤、抗精神病薬、抗不安剤、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニスト等と併用投与することができ、例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロルアルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パルアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォル、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾラート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム及びその塩並びにその組合わせ等が挙げられ、あるいは本発明の化合物は光療法や電気刺激等の物理的方法と併用投与することもできる。
【００７１】
別の実施形態では、本発明の化合物は（カルビドパやベンセラジド等の選択的脳外脱炭酸酵素阻害剤との併用下又は非併用下の）レボドパ、抗コリン薬（例えば（場合によりその塩酸塩又は乳酸塩としての）ビペリデン及び塩酸トリヘキシルフェニジル（ベンズヘキソール））、ＣＯＭＴ阻害剤（例えばエンタカポン）、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト及びドーパミン受容体アゴニスト（例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソール）と併用することができる。当然のことながら、ドーパミンアゴニストは医薬的に許容可能な塩の形態とすることができ、例えば臭化水素酸アレンテモール、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、塩酸ナキサゴリド及びメシル酸ペルゴリドが挙げられる。リスリドとプラミペキソールは一般に非塩形態で使用される。
【００７２】
別の実施形態では、本発明の化合物はアセトフェナジン、アレンテモール、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、レボドパ＋ベンセラジド、レボドパ＋カルビドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシルフェニジル、チオリダジン、チオチキセン又はトリフルオペラジンと併用することができる。
【００７３】
別の実施形態では、本発明の化合物はフェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロン類の神経遮断薬から選択される化合物と併用することができる。フェノチアジンの適切な例としてはクロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンが挙げられる。チオキサンテンの適切な例としてはクロルプロチキセンとチオチキセンが挙げられる。ジベンズアゼピンの１例はクロザピンである。ブチロフェノンの１例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの１例はピモジドである。インドロンの１例はモリンドンである。他の神経遮断薬としてはロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが挙げられる。当然のことながら、神経遮断薬を本発明の化合物と併用する場合には、医薬的に許容可能な塩の形態とすることができ、例えば塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、琥珀酸ロキサピン及び塩酸モリンドンが挙げられる。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは一般に非塩形態で使用される。
【００７４】
別の実施形態では、本発明の化合物は食欲抑制剤（例えばアミノレクス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレクス、クロホレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レボアンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス及びシブトラミン）；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）；ハロゲン化アンフェタミン誘導体（例えばクロルフェンテルミン、クロホレクス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレクス及びシブトラミン）；及び医薬的に許容可能な該化合物の塩と併用することができる。
【００７５】
別の実施形態では、本発明の化合物はオピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば５−リポキシゲナーゼ阻害剤）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）、インターロイキン阻害剤（例えばインターロイキン−１阻害剤）、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤もしくは一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬又はサイトカイン抑制性抗炎症薬と併用することができ、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダック、テニダップ等の化合物と併用することができる。同様に、本発明の化合物は鎮痛剤；補助剤（例えばカフェイン、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウム）；充血除去剤（例えばフェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又はレボデオキシエフェドリン）；鎮咳薬（例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン又はデキストラメトルファン）；利尿薬；及び鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬と併用投与することもできる。
【００７６】
本発明の化合物は経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは輸液、皮下注射、又はインプラント）、吸入スプレー、鼻孔内、膣、直腸、舌下、又は局所投与経路により投与することができ、各投与経路に適した従来の医薬的に許容可能な非毒性担体、アジュバント及びビヒクルを含有する適切な用量単位製剤に単独又は２種類以上を配合することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等の温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトで使用するのにも有効である。
【００７７】
本発明の化合物の投与用医薬組成物は用量単位形態とすると簡便であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。いずれの方法も１種類以上の補助成分を構成する担体と活性成分を配合する段階を含む。一般に、医薬組成物は活性成分を液体担体又は微粉状固体担体又は両者と均質混和した後に必要に応じて生成物を所望製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には、疾患の過程又は症状に所望効果を生じるために十分な量の目的活性化合物を配合する。本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤に加え、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。
【００７８】
経口用組成物は医薬組成物の製造方法として当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物は医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される１種以上の添加剤を添加することができる。錠剤は錠剤の製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤と混合した活性成分を含有する。これらの賦形剤としては例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム）及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。錠剤はコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせて長時間持続作用を提供するために公知技術によりコーティングしてもよい。経口用組成物は更に活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水又は油性媒体（例えば落花生油、液体パラフィン又はオリーブ油）と混合したソトフゼラチンカプセルの形態でもよい。水性懸濁液剤は水性懸濁液剤の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。油性懸濁液剤は適切な油に活性成分を懸濁することにより製剤化することができる。水中油エマルションも利用できる。水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。本発明の医薬組成物は注射用滅菌水性又は油性懸濁液の形態でもよい。本発明の化合物は直腸投与用座剤形態で投与することもできる。局所用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等を使用することができる。本発明の化合物は吸入投与用に製剤化することもできる。本発明の化合物は当分野で公知の方法により経皮パッチにより投与することもできる。
【実施例】
【００７９】
本発明の化合物の数種類の製造方法を下記スキーム及び実施例に例証する。出発材料は当分野で公知の手順又は本明細書に例証する手順に従って製造する。本明細書では以下の略語を使用する。Ｍｅ：メチル；Ｅｔ：エチル；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；Ａｒ：アリール；Ｐｈ：フェニル；Ｂｎ：ベンジル；Ａｃ：アセチル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド；ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＳＯＣｌ２：塩化チオニル；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；ｒｔ：室温；ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー。本発明の化合物は種々の方法で製造することができる。
【００８０】
場合により、例えば置換基の操作により最終生成物を更に修飾してもよい。これらの操作としては限定されないが、当業者に一般に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が挙げられる。場合により、反応を助長するため又は望ましくない反応生成物を避けるために上記反応スキームの実施順序を変更してもよい。以下の実施例は本発明をより十分に理解できるようにするために記載するものである。これらの実施例は例証に過ぎず、本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【００８１】
【化９】
0005479893.tif 000010
【００８２】
メチルケトンＡ−１
Ｂｏｃ−エチレンジアミン（５．７ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液をメチルビニルケトン２．９２ｍＬ（３５．７ｍｍｏｌ）で滴下処理し、２４時間撹拌した。次に反応混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン６．２１ｍＬ（４４．６ｍｍｏｌ）を加え、次いでクロロギ酸アリル４．１６ｍＬ（３９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌しながら室温までゆっくりと昇温した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、Ａ−１を淡黄色油状物として得た。Ａ−１のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．９５（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．２（ｍ，２Ｈ），５．０−４．６（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【００８３】
アリル５−メチル−１，４−ジアゼパン−１-カルボキシレート（Ａ−２）
Ａ−１（２．９ｇ，９．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にＴＦＡ  ５ｍＬを加えた。４時間撹拌後に溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、トルエンと共沸させた。残留物をＤＣＭ  ５０ｍＬとＨＯＡｃ  １ｍＬに溶かした。１時間撹拌後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ  ３．８９ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液と２：１  ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨを入れた分液漏斗に反応混合物を投入した。層分離し、水層を２：１  ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨで２回抽出した。有機層を合わせて最少量のブラインで洗浄し、濃縮し、Ａ−２を淡黄色油状物として得た。Ａ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝０．４１ｍｉｎ；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝１９９．０（実測値）；１９９．１（計算値）。
【００８４】
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−メチル安息香酸（Ａ−３）
２−ヨード−５−メチル安息香酸（４．０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を１，２，３−トリアゾール（２．１ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３（９．９５ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１４５ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．４３ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器で１２０℃に１０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＳｉＯ２で勾配溶出（水中０→１０％  ＭｅＯＨ＋０．１％  ＡｃＯＨ）により精製すると、先ず２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−メチル安息香酸Ａ−３が溶出し、その後、望ましくない位置異性体１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−メチル安息香酸が溶出した。Ａ−３のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  １２．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．７２−７．４５（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００８５】
アリル５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１-カルボキシレート（Ａ−４）
Ａ−２（３３０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）とＡ−３（４０５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物２７０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン７００μＬ（５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ５ｍＬに溶かした溶液にＥＤＣ  ３８３ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩５５℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。層分離し、有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ａ−４を白色タフィーとして得た。Ａ−４のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．１３ｍｉｎ；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３８４．０（実測値）；３８４．２（計算値）。
【００８６】
７−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１．４−ジアゼパン（Ａ−５）
Ａ−４（３２０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を３分間Ｎ２流で脱気した。次に反応混合物にピペリジン３３０μＬ（３．３ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４  １２７ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）とテトラキスパラジウムトリフェニルホスフィン９６ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間室温で撹拌後に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液と２：１  ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨを入れた分液漏斗に反応混合物を投入した。層分離し、水層を２：１  ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨで２回抽出した。有機層を合わせて最少量のブラインで洗浄し、濃縮し、粗Ａ−５を得た。Ａ−５のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．１７ｍｉｎ；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３００．１（実測値）；３００．２（計算値）。
【００８７】
２−｛５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール（Ａ−６）
前段階からの粗Ａ−５をＤＭＦ  ３ｍＬに溶かした溶液を２−クロロベンゾオキサゾール１２０μＬ（１．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３５０μＬ（２．５１ｍｍｏｌ）で処理し、５５℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄後、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ロータリーエバポレーターで濃縮後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ａ−６を白色固体として得た。Ａ−６のデータ：ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４１７．２００７（実測値）；４１７．２０３４（計算値）。
【００８８】
【化１０】
0005479893.tif 000011
【００８９】
（Ｒ）又は（Ｓ）−ベンジル５−メチル−１，４−ジアゼパン−１-カルボキシレート（Ｂ−２）
１０ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムを利用し、１：１  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ１５％とヘキサン（０．１％ジエチルアミンを添加）８５％を流速２００ｍＬ／ｍｉｎで使用するキラルＨＰＬＣにより、（クロロギ酸アリルの代わりにクロロギ酸ベンジルを使用した以外はＡ−２に使用した経路と同様の経路により製造した）Ｂ−１のラセミ混合物３．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）をそのエナンチオマーに分離した。これらの条件下で、先に溶出するエナンチオマー１．１４ｇが＞９５％ｅｅで得られ、２番目に溶出するエナンチオマー１．１５ｇが＞９５％ｅｅで得られた。先に溶出するエナンチオマーをＢ−２として維持し、所望化合物を得た。
【００９０】
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸Ｂ−３
２−ヨード安息香酸（３．０ｇ，１２．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を１，２，３−トリアゾール（１．５ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３  ７．０８ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ  １１４ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン３１０ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器で１０分間１２０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。残留物をＳｉＯ２で勾配溶出（ＤＣＭ中０→１０％  ＭｅＯＨ＋０．１％  ＡｃＯＨ）により精製すると、先ず所望の２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸Ｂ−３が溶出した。Ｂ−３のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．８１−７．５２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。望ましくない１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸が２番目に溶出した。
【００９１】
（Ｒ）又は（Ｓ）−ベンジル５−メチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１-カルボキシレート（Ｂ−４）
先に溶出するエナンチオマーＢ−２（２５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）とＢ−３（２００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１８５ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４２１μＬ（３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ３ｍＬに溶かした溶液にＥＤＣ  ２８９ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。層分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｂ−４を無色ガムとして得た。Ｂ−４のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．２５ｍｉｎ；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝４２０．０（実測値）；４２０．２（計算値）。
【００９２】
（Ｒ）又は（Ｓ）−７−メチル−１−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン（Ｂ−５）
Ｂ−４（４８０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液を減圧脱気し、３回Ｎ２パージ後、所定量の炭素担持１０％パラジウムを加えた。更に３回Ｎ２パージ後、雰囲気をＨ２に置換し、反応混合物をＨ２バルーン下で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＭｅＯＨでリンスしながらセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮し、粗Ｂ−５を白色固体として得た。Ｂ−５のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．０２ｍｉｎ；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２８６．０（実測値）；２８６．２（計算値）。
【００９３】
（Ｒ）又は（Ｓ）−２−｛５−メチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝キナゾリン（Ｂ−６）
Ｂ−５（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を（ＵＳ６，０４０，４４８に従って製造した）２−クロロキナゾリン３２ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム１２１ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ロータリーエバポレーターで濃縮後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）により精製し、更に２回目のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を実施し、Ａ−６を淡黄色固体として得た。Ｂ−６のデータ：ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４１４．２０１５（実測値）；４１４．２０３７（計算値）。
【００９４】
【化１１】
0005479893.tif 000012
【００９５】
メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニル−Ｎ−ベンジルアラニネート（Ｃ−１）
Ｂｚｌ−Ａｌａ−ＯＭｅ  ＨＣｌ  ５．４ｇ（２３．５ｍｍｏｌ）とＢｏｃ−β−アラニン５．３４ｇ（２８．２ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物３．９７ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン９．８３ｍＬ（７０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ３０ｍＬに溶かした溶液にＥＤＣ  ５．４ｇ（２８．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％クエン酸水溶液に分配し、層分離し、有機層を５％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｃ−１を無色油状物として得た。Ｃ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．２２ｍｉｎ；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２６５．１（実測値）；２６５．２（［Ｍ−Ｂｏｃ］＋の計算値）。
【００９６】
４−ベンジル−３−メチル−１，４−ジアゼパン−２，５−ジオン（Ｃ−２）
Ｃ−１（１．２ｇ，３．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液を触ってみて温かく感じるまでＨＣｌ（ｇ）で処理した。反応フラスコをストッパーで密閉し、室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、２：１  ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨで３回抽出した。有機抽出層を濃縮し、淡黄色ガム６５０ｍｇを得た。この材料を無水ＭｅＯＨ  １０ｍＬに溶かし、ＮａＯＭｅ  １５９ｍｇ（２．９５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。次に、５％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を入れた分液漏斗に反応混合物を投入し、２：１  ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨで３回抽出した。有機層を合わせて濃縮し、Ｃ−２を白色タフィーとして得た。Ｃ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．１７ｍｉｎ；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２３３．１（実測値）；２３３．１（計算値）。
【００９７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−３−メチル−１，４−ジアゼパン−１-カルボキシレート（Ｃ−３）
Ｃ−２（１．３７ｇ，５．９ｍｍｏｌ）を０℃のＴＨＦ  ６０ｍＬに溶かした溶液をＬＡＨの１Ｍ  ＴＨＦ溶液３５．４ｍＬ（３５．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を撹拌しながらゆっくりと室温まで昇温し、室温で７２時間撹拌した。次に反応混合物を−１０℃まで冷却し、水１．５ｍＬ、１５％  ＮａＯＨ  １．５ｍＬ、更に水４．５ｍＬを順次加えることにより注意深くクエンチした。所定量のＮａ２ＳＯ４を加え、混合物を１時間撹拌後、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、無色油状物１．２ｇを得た。この材料をＤＣＭ  ３０ｍＬに溶かし、Ｂｏｃ２Ｏ  １．５４ｇ（７．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムに直接ロードし、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｃ−３を無色油状物として得た。Ｃ−３のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．３４ｍｉｎ；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３０５．１（実測値）；３０５．２（計算値）。
【００９８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１，４−ジアゼパン−１-カルボキシレート（Ｃ−４）
Ｃ−３（１．５８ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を減圧脱気し、Ｎ２パージ後、所定量のＰｄ（ＯＨ）２を加えた。更に２回Ｎ２パージ後、雰囲気をＨ２に置換し、反応混合物をＨ２バルーン下で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮し、Ｃ−４を淡黄色油状物として得た。Ｃ−４のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．０３ｍｉｎ；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２１５．２（実測値）；２１５．２（計算値）。
【００９９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１-カルボキシレート（Ｃ−５）
Ｃ−４（４２０ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）とＡ−３（４７８ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物３１８ｍｇ（２．３５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン８２０μＬ（５．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ３ｍＬに溶かした溶液にＥＤＣ  ４５１ｍｇ（２．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間５０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。層分離し、有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｃ−５を白色タフィーとして得た。Ｃ−５のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．２４ｍｉｎ；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝４００．０（実測値）；４００．２（計算値）。
【０１００】
２−｛３−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール（Ｃ−６）
Ｃ−５（５５０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液を触ってみて温かく感じるまでＨＣｌ（ｇ）で処理した。反応フラスコをストッパーで密閉し、室温で２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物にＥｔ２Ｏを加えてトリチュレートし、再び濃縮し、白色固体５１０ｍｇを得た。この材料１１４ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ３ｍＬに溶かし、２−クロロベンゾオキサゾール３９ｍＬ（０．３４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム１４２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に一晩加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した後、ブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ロータリーエバポレーターで濃縮後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｃ−６を白色タフィーとして得た。Ｃ−６のデータ：ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４１７．２００１（実測値）；４１７．２０３４（計算値）。
【０１０１】
【化１２】
0005479893.tif 000013
【０１０２】
（Ｌ）−メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニル−Ｎ−ベンジルアラニネート（Ｄ−１）
Ｌ−Ｂｚｌ−Ａｌａ−ＯＭｅ  ＨＣｌ  １０．０ｇ（４３．５ｍｍｏｌ）とＢｏｃ−β−アラニン８．６５ｇ（４５．７ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物８．０ｇ（５２．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１８．２ｍＬ（１３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １００ｍＬに溶かした溶液にＥＤＣ  １２．５２ｇ（６５．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩５０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％  ＫＨＳＯ４水溶液に分配し、層分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｄ−１を無色ガムとして得た。Ｃ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．２２ｍｉｎ；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２６５．１（実測値）；２６５．２（［Ｍ−Ｂｏｃ］＋の計算値）。
【０１０３】
（Ｓ）−４−ベンジル−３−メチル−１，４−ジアゼパン−２，５−ジオン（Ｄ−２）
Ｄ−１（９．８ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和させ、１５分間撹拌した後、再び飽和させた。反応フラスコをストッパーで密閉し、室温で３０分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を水に溶かし、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化した。溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、琥珀色ガム５．４３ｇを得た。この材料を無水トルエン８０ｍＬに溶かし、０℃まで冷却し、ＡｌＭｅ３の２．０Ｍトルエン溶液２０．５ｍＬ（４１．１ｍｍｏｌ）で９０分間滴下処理した。混合物を室温まで昇温し、５時間撹拌し、この時点で１Ｍ  ＨＣｌ〜１００ｍＬでクエンチし、ＥｔＯＡｃで分配した。層分離後、水層を再びＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｄ−２を琥珀色ガムとして得た。Ｄ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．１５ｍｉｎ；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２３３．１（実測値）；２３３．１（計算値）。
【０１０４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−３−メチル−１，４−ジアゼパン−１-カルボキシレート（Ｄ−３）
Ｄ−２（５．１５ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を０℃のＴＨＦ  １００ｍＬに溶かした溶液をＬＡＨの４Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液５５．５ｍＬ（２２２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を撹拌しながら室温までゆっくりと昇温し、室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を０℃まで冷却し、水８．５ｍＬ、１５％  ＮａＯＨ  ８．５ｍＬ、更に水２５．５ｍＬを順次加えることにより注意深くクエンチした。所定量のＴＨＦ（〜３００ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した後、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、オレンジ色ガム４．１３ｇを得た。この材料をＤＣＭ  ５０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン５．６３ｍＬ（４０．４ｍｍｏｌ）とＢｏｃ２Ｏ  ６．６２ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。層分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｄ−３を無色ガムとして得た。Ｃ−３のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．３３ｍｉｎ；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３０５．１（実測値）；３０５．２（計算値）。
【０１０５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１，４−ジアゼパン−１-カルボキシレート（Ｄ−４）
Ｄ−４（１．２５ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）を１：１  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに溶かした溶液を減圧脱気し、３回Ｎ２パージ後、所定量のＰｄ（ＯＨ）２を加えた。更に３回Ｎ２パージ後、雰囲気をＨ２に置換し、反応混合物をＨ２バルーン下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮し、Ｄ−４をガムとして得た。Ｄ−４のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．０ｍｉｎ；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２１５．２（実測値）；２１５．２（計算値）。
【０１０６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−１，４−ジアゼパン−１-カルボキシレート（Ｄ−５）
Ｄ−４（４００ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）とＢ−３（３７１ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物３４３ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン７８０μＬ（５．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ５ｍＬに溶かした溶液にＥＤＣ  ５３７ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩５０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。層分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｄ−５を無色ガムとして得た。Ｄ−５のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．０９ｍｉｎ；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３８６．１（実測値）；３８６．２（計算値）。
【０１０７】
２−｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−キナゾリン（Ｄ−６）
Ｄ−５（６６０ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和させ、１５分間撹拌した後、再び飽和させた。反応フラスコをストッパーで密閉し、室温で３０分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、ふわふわした白色固体５００ｍｇを得た。この材料２５０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
５ｍＬに溶かし、（ＵＳ６，０４０，４４８に記載されているように製造した）２−クロロキナゾリン１４１ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム４２９ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に４時間加熱した後、週末の間室温で撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ロータリーエバポレーターで濃縮後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｄ−６を黄色固体として得た。Ｄ−６のデータ：ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４１４．２０１７（実測値）；４１４．２０３７（計算値）。この材料をスキームＣに図示した方法により製造したラセミサンプルと比較した処、Ｄ−６は〜９３％ｅｅであることが判明した。条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ
ＡＤ、移動相４０％ ＩＰＡ／ヘキサン（０．１％ジエチルアミン添加）、流速１ｍＬ／ｍｉｎ。ラセミ材料：Ｒｔ（ｐｅａｋ１）＝６．８ｍｉｎ；Ｒｔ（ｐｅａｋ２）＝８．６
ｍｉｎ。Ｄ−６：Ｒｔ＝６．８ ｍｉｎ。
【０１０８】
【表１】
0005479893.tif 000014
0005479893.tif 000015
0005479893.tif 000016
【０１０９】
以上、所定の特定実施形態について本発明を記載及び例証したが、当業者に自明の通り、本発明の精神及び範囲から逸脱せずに手順及びプロトコールの各種応用、変更、変形、代用、削除又は追加を行うことができる。