(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
不活性コア、
該コア層上に配置され、非ポリマー疎水性材料を含むシール層、
該シール層上に配置され、少なくとも１種の活性成分を含有する層、および
該少なくとも１種の活性成分を含有する層上に配置された少なくとも１種の放出制御ポリマーの層
を備えたビーズを含む、制御放出薬物組成物であって、
前記シール層がいかなるポリマー材料も含有していないことを特徴とする、制御放出薬物組成物。
【請求項２】
前記非ポリマー疎水性材料が、脂肪アルコール、脂肪カルボン酸、脂肪カルボン酸エステル、硬化油、トリグリセリド脂肪、蝋、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の制御放出薬物組成物。
【請求項３】
前記非ポリマー疎水性材料が、Ｃ１２〜Ｃ２０脂肪アルコール、Ｃ１２〜Ｃ２０脂肪カルボン酸、Ｃ１２〜Ｃ２０脂肪カルボン酸のエステル、硬化植物油、トリグリセリド脂肪、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の制御放出薬物組成物。
【請求項４】
前記非ポリマー疎水性材料が、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸と低級アルコールまたはポリオールとのエステル、セチルアルコールのエステル、硬化ヒマシ油、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の制御放出薬物組成物。
【請求項５】
前記不活性コアが水溶性または水膨潤性である、請求項１に記載の制御放出薬物組成物。
【請求項６】
前記不活性コアが、デンプン、デキストロース、スクロース、ラクトース、マルトース、および微結晶性セルロースからなる群から選択された不活性材料を含む、請求項５に記載の制御放出薬物組成物。
【請求項７】
前記不活性コアが架橋親水性ポリマーを含む、請求項５に記載の制御放出薬物組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１種の活性成分が水溶性薬物である、請求項１に記載の制御放出薬物組成物。
【請求項９】
前記水溶性薬物が、トルテロジン、ジルチアゼム、ベラパミル、ブプロピオン、メトホルミン、プロプラノロール、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、トラマドール、フルオキセチン、パロキセチン、ペントキシフィリン、これらの塩、またはこれらの混合物である、請求項８に記載の制御放出薬物組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１種の活性成分が抗ムスカリン特性を有する、請求項１に記載の制御放出薬物組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１種の活性成分がムスカリン受容体拮抗薬を含む、請求項１０に記載の制御放出薬物組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１種の活性成分が、ジシクロミン、フラボキセート、イプラトロピウム、オキシブチニン、ピレンゼピン、チオトロピウム、トルテロジン、トロピカミド、ソリフェナシン、ダリフェナシン、これらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されたムスカリン受容体拮抗薬を含む、請求項１１に記載の制御放出薬物組成物。
【請求項１３】
前記ムスカリン受容体拮抗薬が、オキシブチニン、トルテロジン、ダリフェナシン、これらの塩、これらの立体異性体、これらのプロドラッグ、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の制御放出薬物組成物。
【請求項１４】
前記ムスカリン受容体拮抗薬が、トルテロジンの（Ｒ）−鏡像異性体、トルテロジンの５−ヒドロキシメチル代謝物の（Ｒ）−鏡像異性体、トルテロジンの（Ｓ）−鏡像異性体、トルテロジンの（Ｓ）−鏡像異性体の５−ヒドロキシメチル代謝物、トルテロジンのラセミ化合物、トルテロジンのプロドラッグ形態、薬理学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の制御放出薬物組成物。
【請求項１５】
前記ムスカリン受容体拮抗薬が酒石酸トルテロジンである、請求項１１に記載の制御放出薬物組成物。
【請求項１６】
前記放出制御ポリマーが、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、アンモニオメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、またはこれらの混合物を含む、請求項１に記載の制御放出薬物組成物。
【請求項１７】
前記放出制御ポリマーが、エチルセルロースを含む、請求項１に記載の制御放出薬物組成物。
【請求項１８】
前記少なくとも１種の放出制御ポリマーの層が水溶性または水移動性孔形成剤を含み、前記水溶性または水移動性孔形成剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポリメタクリレート、メタクリル酸とメタクリル酸アルキルエステルとのコポリマーのアンモニウム塩、スクロース、ラクトース、マルトース、マンニトール、マルトデキストリン、ＮａＣｌ、またはこれらの混合物である、請求項１７に記載の制御放出薬物組成物。
【請求項１９】
前記放出制御ポリマーが、腸溶ポリマーを含む、請求項１に記載の制御放出薬物組成物。
【請求項２０】
前記腸溶ポリマーが、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポリメタクリレート、またはメタクリル酸とメタクリル酸アルキルエステルとのコポリマーのアンモニウム塩である、請求項１９に記載の制御放出薬物組成物。
【請求項２１】
腸溶ポリマーの層が、水不溶性である前記放出制御ポリマーの層上に配置されている、請求項１に記載の制御放出薬物組成物。
【請求項２２】
水溶性ポリマーの層が、前記放出制御ポリマーの層上に配置されている、請求項１に記載の制御放出薬物組成物。
【請求項２３】
前記水溶性ポリマーの層が、即時放出のために少なくとも１種の第２の活性成分をさらに含み、該少なくとも１種の第２の活性成分は、前記シール層上に配置された前記層内の前記少なくとも１種の活性成分と同じかまたは異なっていてもよい、請求項２２に記載の制御放出薬物組成物。
【請求項２４】
複数のビーズからなり、該ビーズのそれぞれが、
不活性な水溶性または水膨潤性コア、
該コア層上に配置され、非ポリマー疎水性材料を含むシール層、
該シール層上に配置され、少なくとも１種の活性成分を含有する層、および
該少なくとも１種の活性成分を含有する層上に配置された少なくとも１種の放出制御ポリマーの層
を含む、制御放出剤形であって、
前記シール層がいかなるポリマー材料も含有していないことを特徴とする、制御放出剤形。
【請求項２５】
錠剤である、請求項２４に記載の制御放出剤形。
【請求項２６】
前記少なくとも１種の活性成分が酒石酸トルテロジンである、請求項２５に記載の制御放出剤形。
【請求項２７】
前記複数のビーズを型内で圧縮することによって形成された錠剤である、請求項２５に記載の制御放出剤形。
【請求項２８】
前記錠剤が腸溶ポリマーでコーティングされ、前記放出制御ポリマーが非腸溶ポリマーである、請求項２５に記載の制御放出剤形。
【請求項２９】
前記複数のビーズを含有するカプセルである、請求項２４に記載の制御放出剤形。
【請求項３０】
前記カプセルが腸溶ポリマーでコーティングされ、前記放出制御ポリマーが非腸溶ポリマーである、請求項２９に記載の制御放出剤形。
【請求項３１】
前記少なくとも１種の活性成分が酒石酸トルテロジンである、請求項２９に記載の制御放出剤形。
【請求項３２】
制御放出薬物含有ビーズを作製する方法であって、前記方法は、
不活性コア上に、非ポリマー疎水性材料を含むシール層を堆積する工程、
該シール層上に、少なくとも１種の活性成分を含有する層を堆積する工程、および
該少なくとも１種の活性成分を含有する層上に、少なくとも１種の放出制御ポリマーの層を堆積する工程
からなり、
前記シール層がいかなるポリマー材料も含有していないことを特徴とする、方法。
【請求項３３】
前記放出制御ポリマーが、水不溶性の非腸溶ポリマーおよび腸溶ポリマーからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記少なくとも１種の活性成分を含有する層上に、放出制御ポリマーの層を堆積する前記工程が、
該少なくとも１種の活性成分を含有する層上に、水不溶性非腸溶ポリマーの層を堆積する第１の工程、および
該水不溶性非腸溶ポリマーの層上に、腸溶ポリマーの層を堆積する第２の工程
を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記不活性コア上にシール層を堆積する工程が、
前記非ポリマー疎水性材料の非水性溶液または分散液で該不活性コアを処理する工程、
前記非ポリマー疎水性材料の水性分散液で該不活性コアを処理する工程、または
溶融状態の前記非ポリマー疎水性材料で該不活性コアを処理する工程
によって行われる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
少なくとも１種の活性成分を含有する層を堆積する工程が、
該少なくとも１種の活性成分からなる非水性溶液または分散液で、前記シール層をコーティングする工程、または
該少なくとも１種の活性成分からなる水性溶液または分散液で、該シール層をコーティングする工程
によって行われる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記少なくとも１種の活性成分が酒石酸トルテロジンである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
放出制御ポリマーの層を堆積する工程が、
該放出制御ポリマーの層の非水性溶液または分散液で、前記少なくとも１種の活性成分を含有する層をコーティングする工程、または
該放出制御ポリマーの層の水性溶液または分散液で、該少なくとも１種の活性成分を含有する層をコーティングする工程
によって行われる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
前記放出制御ポリマーの層上に、水溶性ポリマーの層を堆積する工程をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
前記水溶性ポリマーの層が、前記シール層上に配置された前記層内の前記少なくとも１種の活性成分と同じかまたは異なっていてもよい少なくとも１種の第２の活性成分を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
制御放出薬物組成物であって、
不活性な水溶性または水膨潤性コア、
該コア層上に配置され、Ｃ１２〜Ｃ２０脂肪アルコールまたはＣ１２〜Ｃ２０脂肪カルボン酸からなる水不溶性シール層、
該水不溶性シール層上に配置され、酒石酸トルテロジンである少なくとも１種の活性成分を含有する層、
該少なくとも１種の活性成分を含有する層上に配置された放出制御ポリマーの層
を含むビーズからなる、制御放出薬物組成物において、
前記シール層がいかなるポリマー材料も含有していないことを特徴とする、制御放出薬物組成物。
【請求項４２】
ｐＨ６．８の水溶液中で、酒石酸トルテロジンの０次放出を示す、請求項４１に記載の制御放出薬物組成物。
【請求項４３】
前記放出制御ポリマーが可塑化エチルセルロースを含む、請求項４１に記載の制御放出薬物組成物。
【請求項４４】
前記放出制御ポリマーが、可塑化エチルセルロースを少なくとも８２．５重量％と、ヒプロメロースおよびポリエチレングリコールの混合物を１７．５重量％以下含む、請求項４１に記載の制御放出薬物組成物。
【請求項４５】
複数の制御放出ビーズおよび複数の即時放出ビーズからなる剤形であって、該制御放出ビーズのそれぞれが、
不活性な水溶性または水膨潤性コア、
該コア層上に配置され、非ポリマー疎水性材料を含むシール層、
該シール層上に配置され、少なくとも１種の活性成分を含有する層、および
該少なくとも１種の活性成分を含有する層上に配置された放出制御ポリマーの層
を備え、
前記シール層がいかなるポリマー材料も含有していないことを特徴とする、剤形。
【請求項４６】
前記放出制御ポリマーが、非腸溶性の水不溶性ポリマーまたは腸溶ポリマーである、請求項４５に記載の剤形。
【請求項４７】
前記即時放出ビーズのそれぞれが、
不活性な水溶性または水膨潤性コア、
該コア層上に配置され、前記非ポリマー疎水性材料を含有するシール層、および
該シール層上に配置され、少なくとも１種の活性成分および水溶性ポリマー結合剤を含有する層
を含む、請求項４５に記載の剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に開示される発明は、一般に、薬物を含む医薬品剤形に関する。医薬品剤形は一般に、即時放出、制御放出、および／または即時および制御放出の両方の剤形に関する。本発明はさらに、前記制御放出ビーズを含有する製剤と、前記ビーズを調製する方法とに関する。本発明はさらに、安定化した酒石酸トルテロジン製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
制御放出剤形は、薬物または活性剤を含有する粒子またはビーズを含んでいてもよく、粒子またはビーズは、放出制御ポリマーでコーティングされている。制御放出ビーズは、内部薬物含有層と、この内部層からの薬物放出を制御する外部膜層とでコーティングされた、不活性コアを含んでいてもよい。不活性コアは、糖、親水性セルロースポリマー、または架橋親水性合成ポリマーの球体またはビーズであってもよい。
【０００３】
制御放出ビーズの例は、不活性材料のコア単位、親水性ポリマーを含有していてもよいコア単位上の活性成分含有層、および活性成分の制御放出に有効なポリマー外部膜層を含んでもよい。薬物放出を調節し制御する膜は、ｐＨ依存性腸溶コーティング、またはｐＨ非依存性透過性コーティングにすることができる。腸溶コーティングまたはｐＨ非依存性透過性コーティングのどちらかを、コーティング層の透過性を調節するために孔形成剤として水溶性ポリマーまたは非ポリマーと組み合わせて使用してもよい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
一部の制御放出ビーズでは、コア層と活性成分含有層との間の相互作用が、薬物の分解をもたらす可能性がある。例えば、酒石酸トルテロジンなどの水溶性薬物を含有する固体経口剤形は、速度が遅いトポケミカル分解を受けて、活性成分の純度およびこの剤形の効力に低下をもたらす可能性がある。そのような固体経口剤形には、錠剤および固体充填カプセルが含まれる。
【０００５】
酒石酸トルテロジンは、尿失禁の治療に使用される既知のムスカリン受容体拮抗薬である。トルテロジンは、ムスカリン受容体のＭ２およびＭ３サブタイプに作用するのに対し、過活動膀胱に関するほとんどの抗ムスカリン治療薬はＭ３受容体にのみ作用し、これにより抗ムスカリン治療薬の選択性が増大している。トルテロジンは、２つのタイプの受容体に作用するが、トルテロジンは、身体のその他の領域よりも膀胱を標的とするので、オキシブチニン（Ｍ３受容体のみに選択的である）などのその他の抗ムスカリンよりも副作用が少ない。これは、より少ない活性剤を毎日与えればよいことを意味し（膀胱の効率的なターゲティングにより）、したがって副作用がさらに少なくなる。酒石酸トルテロジンの一般的な副作用には、唾液分泌減退、便秘、および胃運動性の低下が含まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書に開示される様々な例示的な実施形態は、１個または複数のビーズを含む制御放出薬物組成物を含む。各ビーズは、不活性コアと、コア層上に配置されたシール層またはシールコートとを含む。シール層は、非ポリマー疎水性材料から形成される。次いで少なくとも１種の活性成分を含有する層が、シール層上に配置され、孔形成剤を含んでも含まなくてもよい少なくとも１種の放出制御ポリマーの少なくとも１つの層または膜が、活性成分含有層上に配置される。様々な例示的な実施形態では、活性成分が、トルテロジンなどの抗ムスカリン薬である。
【０００７】
様々な例示的な実施形態では、放出制御ポリマーは、水性環境では透過性になりそれによって活性成分を放出させる、孔形成剤を含んでも含まなくてもよい水不溶性の非ｐＨ依存性ポリマーである。あるいは放出制御ポリマーは、胃の中の酸性胃液（ｐＨ＝１〜３）に不溶であるが、小腸のより中性的な環境（ｐＨ＝６〜８）では可溶性の、ｐＨ依存性腸溶ポリマーである。様々な例示的な実施形態では、複合体放出制御ポリマー膜は、水不溶性の非ｐＨ依存性ポリマーの内部層と、ｐＨ依存性の腸溶ポリマーの外部層とを含んでいてもよい。
【０００８】
様々な例示的な実施形態は、複数のビーズを含む制御放出剤形を含む。各ビーズは、不活性コアと、コア層上に配置されたシール層またはシールコートと、シール層上に配置された少なくとも１種の活性成分を含有する層と、活性成分含有層上に配置された、孔形成剤を含んでも含まなくてもよい少なくとも１種の放出制御ポリマーの少なくとも１つの外部層または膜とを備える。様々な例示的な実施形態では、剤形が錠剤である。様々な例示的な実施形態では、剤形がカプセルである。錠剤またはカプセルは、望みに応じてポリマー層でコーティングされる。様々な例示的な実施形態では、ビーズの外部層内の放出制御ポリマーが、水不溶性の非ｐＨ依存性ポリマーであり、錠剤またはカプセルは、ｐＨ依存性腸溶ポリマーでコーティングされる。
【０００９】
本明細書に開示される様々な例示的な実施形態は、制御放出薬物含有ビーズを作製する方法を含む。これらの方法は、不活性コア上にシール層を堆積する工程を含む。シール層は、非ポリマー疎水性材料から形成される。この方法は、少なくとも１種の活性成分を含有する層を、シール層上に堆積する工程と、孔形成剤を含んでも含まなくてもよい少なくとも１種の放出制御ポリマーの層を、活性成分含有層上に堆積する工程も含む。
【００１０】
本明細書に開示される様々な例示的な実施形態は、膀胱制御に問題のある、ヒトを含むがこれに限定されない哺乳動物を治療する方法を含む。この方法は、複数の制御放出ビーズを含む制御放出剤形を、患者に投与する工程を含む。各ビーズは、不活性コアと、このコア層上に配置されたシール層またはシールコートを備える。次いで少なくとも１種の活性成分を含有する層がシール層上に配置される。様々な例示的な実施形態では、活性成分が、オキシブチニン、トルテロジン、またはダリフェナシンなどの抗ムスカリン薬を含む。次いで孔形成剤を含んでも含まなくてもよい少なくとも１種の放出制御ポリマーの少なくとも１つの層または膜が、活性成分含有層上に配置される。
【００１１】
本明細書に開示される様々な例示的な実施形態は、有効量の安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンと、医薬品として許容される賦形剤とを含んだ固体経口剤形を含む。Ｌ−酒石酸トルテロジンは、医薬品として許容されるｐＨ調節酸によって安定化される。
【００１２】
様々な例示的な実施形態をより良く理解するために、添付図面を参照する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】制御放出ビーズの第１の例示的な実施形態を示す図。
【図２】制御放出ビーズの第２の例示的な実施形態を示す図。
【図３】制御放出ビーズの第３の例示的な実施形態を示す図。
【図４】制御放出ビーズの第４の例示的な実施形態を示す図。
【図５】制御放出ビーズの第５の例示的な実施形態を示す図。
【図６】即時放出ビーズの第６の例示的な実施形態を示す図。
【図７】本明細書で論じられる様々な例示的な実施形態が製造される方法を示すフローチャート。
【図８】本明細書で論じられる、様々な例示的な実施形態の制御放出ビーズを含有する酒石酸トルテロジンカプセルからの、活性成分の溶解を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
次に、同じ番号が同じ構成要素または工程を指している図面を参照すると、様々な例示的な実施形態の広範な態様が開示されている。
図１は、薬物を徐々に放出させる制御放出ビーズ１０の、第１の例示的な実施形態の断面図を示す。例示的なビーズ１０は、水溶性または水膨潤性材料で作製された不活性コア１を含む。種々の例示的な実施形態では、このコア１は、マルトース、ラクトース、デキストロース、またはスクロースなどの低分子量の糖で作製される。あるいはコア１は、デンプン、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性の多糖で作製される。様々な例示的な実施形態では、コア１は、部分的にまたは完全に水溶性の、医薬品として許容される無機塩で作製される。様々な例示的な実施形態では、コア１は、架橋アクリルまたはメタクリル酸ポリマーおよびコポリマー、またはクロスポビドンなどの、水膨潤性合成ポリマーで作製される。
【００１５】
コア１上には、非ポリマー水不溶性材料のコーティング３が配置されている。非ポリマー水不溶性材料は、水がコア１内に進入してコア１を溶解または膨潤されるのを防止する。様々な例示的な実施形態では、非ポリマー疎水性材料は、脂肪アルコール、脂肪カルボン酸、脂肪カルボン酸エステル、硬化油、トリグリセリド脂肪、蝋、またはこれらの混合物である。様々な例示的な実施形態では、非ポリマー疎水性材料は、Ｃ12〜Ｃ20脂肪アルコール、Ｃ12〜Ｃ20脂肪カルボン酸、Ｃ12〜Ｃ20脂肪カルボン酸のエステル、硬化植物油、トリグリセリド脂肪、またはこれらの混合物である。様々な例示的な実施形態では、非ポリマー疎水性材料は、ステアリルアルコール；セチルアルコール；ステアリン酸；モノステアリン酸グリセリルなど、ステアリン酸と低級アルコールまたはポリオールとのエステル；セチルアルコールのエステル；硬化ヒマシ油；およびこれらの混合物である。
【００１６】
様々な例示的な実施形態では、薬物含有コーティング５が、非ポリマー水不溶性材料層３上に配置される。様々な例示的な実施形態では、コーティング５は、薬物と、任意選択で結合剤とを含む。様々な例示的な実施形態で、薬物は、水溶性薬物である。適切な水溶性薬物には、酒石酸トルテロジン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、塩酸ブプロピオン、塩酸メトホルミン、塩酸プロプラノロール、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジソピラミド、トラマドール、塩酸フルオキセチン、塩酸パロキセチン、および塩酸ペントキシフィリンが含まれる。
【００１７】
様々な例示的な実施形態では、コーティング５中の薬物は、合成または半合成ムスカリン受容体拮抗薬などの抗ムスカリンである。そのようなムスカリン受容体拮抗薬は、ムスカリン受容体のＭ２およびＭ３の一方または両方のサブタイプに作用する。適切なムスカリン受容体拮抗薬には、ジシクロミン、フラボキセート、イプラトロピウム、オキシブチニン、ピレンゼピン、チオトロピウム、トルテロジン、トロピカミド、ソリフェナシン、ダリフェナシン、およびこれらの混合物が含まれる。
【００１８】
様々な例示的な実施形態では、コーティング５中の薬物は、尿失禁や遺尿症などの膀胱制御に問題がある、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物の患者の治療に適切な、合成または半合成のムスカリン受容体拮抗薬である。膀胱制御に問題がある患者の治療に適切なムスカリン受容体拮抗薬には、オキシブチニン、トルテロジン、ダリフェナシン、これらの塩、これらの立体異性体、これらのプロドラッグ、およびこれらの組み合わせ混合物が含まれる。
【００１９】
様々な例示的な実施形態では、コーティング５中の薬物は、トルテロジンの（Ｒ）−鏡像異性体、トルテロジンの５−ヒドロキシメチル代謝物の（Ｒ）−鏡像異性体、トルテロ
ジンの（Ｓ）−鏡像異性体、トルテロジンの（Ｓ）−鏡像異性体の５−ヒドロキシメチル代謝物、トルテロジンのラセミ化合物、トルテロジンのプロドラッグ形態、薬理学的に許容されるトルテロジンの塩、またはこれらの混合物である。様々な例示的な実施形態において、コーティング５中の薬物は、Ｌ−酒石酸トルテロジンである。
【００２０】
様々な例示的な実施形態では、コーティング５中の薬物として、安定化したＬ−酒石酸トルテロジン組成物を含有する剤形が開示される。活性医薬品成分（ＡＰＩ）として酒石酸トルテロジンを含有する固体経口医薬組成物は、少なくとも１種の有機または無機酸賦形剤を使用して安定化されることがわかる。錠剤またはカプセル医薬組成物中のこれら添加剤の１種または複数の使用は、分解生成物の形成を低減し、組成物の安定性を増大させることが示された。
【００２１】
長時間保存された医薬品錠剤およびカプセルで見られるような、ある条件下では、酒石酸トルテロジンは、速度が遅いトポケミカル分解を受けて、この剤形の効力および純度に低下をもたらす可能性がある。酒石酸トルテロジンの、錠剤化しまたはカプセル封入した剤形への、少なくとも１種の酸性化剤の添加は、分解の劇的な低減をもたらすことができ、それによって、医薬品剤形の改善された品質およびより長い有用な保存寿命が得られる。組成物の見掛けのｐＨを低下させる目的で、医薬品として許容される量のｐＨ調節化合物を酒石酸トルテロジンの医薬組成物に含めることによって、組成物中の活性医薬品成分の安定性が改善される。様々な例示的な実施形態では、ｐＨ調節化合物は、有機酸、無機酸、またはこれらの混合物である。
【００２２】
様々な例示的な実施形態では、薬物層５内のｐＨ調節化合物は、固体経口医薬組成物の調製に一般に使用される酸性化剤の１種または複数であることが考えられる。これらのｐＨ調節化合物は、有機または無機酸であってもよい。様々な例示的な実施形態では、ｐＨ調節化合物は、表１に示されるように、少なくとも第１のｐＫａが５．０未満である非ポリマー酸である。様々な例示的な実施形態では、ｐＨ調節化合物は、酢酸、安息香酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、プロピオン酸、塩酸、リン酸、硫酸、これらの立体異性体、またはこれらの混合物であってもよい。様々な例示的な実施形態では、ｐＨ調節化合物は、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、これらの立体異性体、またはこれらの混合物を含む群から選択された固体酸性化剤であってもよい。これらのｐＨ調節剤の、医薬品として許容されるレベルは、重量で医薬組成物の０．１％から１０．０％に及ぶ。様々な例示的な実施形態では、ｐＨ調節酸は、組成物の０．４重量％から２．５重量％の範囲内で存在する。様々な例示的な実施形態では、ｐＨ調節酸は、０．８重量％から１．５重量％の範囲内で存在する。
【００２３】
【表１】
0005411855.tif 000002
様々な例示的な実施形態では、薬物層５内に安定化したＬ−酒石酸トルテロジンを含有する剤形は、ｐＨ調節化合物の剤形の０．１から１０重量％で安定化されたＬ−酒石酸トルテロジンを含有する。様々な例示的な実施形態では、剤形は、薬物層５内にＬ−酒石酸トルテロジンを含有し、但しＬ−酒石酸トルテロジンは、ｐＨ調節化合物の剤形の０．８から１．５重量％で安定化されたものである。様々な例示的な実施形態では、ｐＨ調節化合物は、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（−）−酒石酸、ｍｅｓｏ−酒石酸、ラセミ酒石酸、またはこれらの混合物であってもよい。
【００２４】
望みに応じて、コーティング５は、薬物の他に結合剤を含んでいてもよい。適切な結合剤は、典型的には水溶性または水膨潤性のポリマーである。様々な例示的な実施形態では、水溶性結合剤には、ポリビニルアルコール、ヒドロキシアルキルアクリレートおよびヒドロキシアルキルメタクリレートのポリマーおよびコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびこれらの組合せが含まれる。様々な例示的な実施形態では、水溶性結合剤には、商標名Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ（登録商標）Ｃｌｅａｒ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒで販売されており、またはこれらの混合物である、ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤が含まれる。コロルコンインコーポレイテッド社（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ）［米国（ＵＳＡ）所在］によって製造されたＯｐａｄｒｙ  ＩＩ（登録商標）ＣｌｅａｒおよびＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する水性混合物として使用される。
【００２５】
様々な例示的な実施形態において、薬物含有層５上には制御放出コーティング７が配置されている。図１による様々な例示的な実施形態では、制御放出コーティング７は、孔形成剤を含んでも含まなくてもよい少なくとも１種のｐＨ依存性の水不溶性非腸溶ポリマーの層である。コーティング７のポリマー膜は、人体内で水性環境に曝されると透過性になり、下に在る層５内の薬物を、放出制御コーティング７を通して徐々に漏洩させる。様々な例示的な実施形態では、水不溶性非腸溶ポリマーには、ポリアクリル樹脂と、セルロースエーテルやセルロースエステルなどのセルロース誘導体とが含まれる。適切なポリマーには、アクリル樹脂、好ましくはアルキルアクリレートまたはアルキルメタクリレートの不溶性ポリマーまたはコポリマー、またはエチルセルロースおよびセルロースアセテートなどの水不溶性セルロースが含まれる。水不溶性ポリマーの他に、水溶性ポリマーまたは非ポリマーを、孔形成剤として５０重量％までの量でコーティング７に任意選択で使用して、膜の透過性を増大させることができ、したがって活性物質の放出速度を増大させることができる。様々な例示的な実施形態では、これらの孔形成剤は、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、またはポリビニルアルコールである。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＣｌｅａｒおよびＯｐａｄｒｙ  ＩＩ（登録商標）Ｃｌｅａｒは、活性物質の放出速度を増大させるのに、孔形成剤として使用してもよい。例えばスクロース、ラクトース、マンニトール、ＮａＣｌ、およびマルトースなどの水溶性非ポリマー孔形成剤を、活性物質の放出速度を増大させるため、水不溶性ポリマーの放出制御層７中に存在させてもよい。
【００２６】
様々な例示的な実施形態では、放出制御層または膜（メンブレン）は、孔形成剤を含んでも含まなくてもよい少なくとも１種の水不溶性の非ｐＨ依存性ポリマーからなる。放出制御膜は、水性環境で透過性になり、それによって活性成分を放出させる。孔形成剤は、有機または無機の、水溶性または水移動性ポリマーまたは非ポリマーであってもよい。様々な例示的な実施形態では、放出制御層または膜は、孔形成剤を含んでも含まなくてもよい、異なる透過性を有する２種の水不溶性の非ｐＨ依存性ポリマーからなる。あるいは放出制御ポリマーは、胃内の酸性胃液（ｐＨ＝１〜３）には不溶性であるが小腸のより中性的環境（ｐＨ＝６〜８）では可溶性の、ｐＨ依存性腸溶ポリマーである。様々な例示的な実施形態では、複合体放出制御ポリマー膜は、水不溶性の非ｐＨ依存性ポリマーの内層と、ｐＨ依存性腸溶ポリマーの外層とを含んでもよい。別の例示的な実施形態では、複合体放出制御ポリマー膜は、水不溶性の非ｐＨ依存性ポリマーと、後で孔形成剤として機能するｐＨ依存性ポリマーとの両方を含んでもよい。
【００２７】
望みに応じて、ｐＨ感受性腸溶ポリマーを放出制御層７に添加することによって、活性物質の放出速度を胃の酸性環境下で遅くすることができる。これらのポリマーは、ビーズが小腸の中性環境に進入するまで溶解しない。この目的に有用な、適切な腸溶ポリマーには、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポリメタクリレートと、メタクリル酸およびメタクリル酸アルキルエステルのコポリマーのアンモニウム塩とが含まれる。
【００２８】
図２は、胃の中での薬物の放出を防止する、制御放出ビーズ２０の例示的な実施形態の断面図である。例示的なビーズ２０は、水溶性または水膨潤性の材料で作製された不活性コア１を含む。非ポリマー水不溶性材料のコーティング３が、コア１上に配置されている。薬物含有コーティング５は、非ポリマー水不溶性材料層３上に配置されている。制御放出コーティング１１は、薬物含有層５上に配置されている。コア１とコーティング３および５の構成は、図１に示される前述のビーズ１０におけるコア１とコーティング３および５の構成と実質的に同一である。しかし、制御放出コーティング１１は、ビーズ１０の制御放出コーティング７とは異なって、ｐＨ依存性の水不溶性非腸溶ポリマーの層ではない。むしろビーズ２０の制御放出コーティング１１は、ｐＨ依存性腸溶ポリマーの層である。したがって、胃の酸性環境（ｐＨ１〜３）では、放出制御層１１のｐＨ依存性腸溶ポリマーは不溶性である。これらの腸溶ポリマーは、ビーズが中性環境に進入するまで溶解しない。したがって放出制御層１１は、胃の中で無傷のままであるが、腸内（ｐＨ６〜８）で溶解する。これは、ビーズ２０が腸に進入するまで、層５の薬物が放出されるのを防止する。ビーズが腸内に入ると、放出制御層の溶解によって、薬物は素早く放出される。この目的に有用な、適切な腸溶ポリマーには、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポリメタクリレートと、メタクリル酸およびメタクリル酸アルキルエステルのコポリマーのアンモニウム塩とが含まれる。
【００２９】
図３は、胃の中での薬物放出を防止すると共に腸内で薬物を徐々に放出させる、制御放出ビーズ３０の例示的な実施形態の断面図である。例示的なビーズ３０は、水溶性または水膨潤性材料で作製された不活性コア１を含む。非ポリマー水不溶性材料のコーティング
３が、コア１上に配置されている。薬物含有コーティング５は、非ポリマー水不溶性材料層３上に配置されている。制御放出コーティング２１は、薬物含有層５上に配置されている。コア１とコーティング３および５との構成は、図１および２に示されるように、前述のビーズ１０および２０におけるコア１とコーティング３および５の構成と実質的に同一である。しかし、制御放出コーティング２１は、ビーズ１０上の制御放出コーティング７およびビーズ２０上の制御放出コーティング１１とは異なって、制御放出ポリマーの単層ではない。むしろコーティング２１は、水不溶性非腸溶ポリマーの内部制御放出層７と、ｐＨ依存性腸溶ポリマーの外層１１を含む。外層１１のｐＨ依存性腸溶ポリマーは、胃の酸性環境（ｐＨ１〜３）で不溶性であり、それによって、薬物が胃の中に全く放出されないようにする。これらの腸溶ポリマーは、腸の中性環境（ｐＨ６〜８）にビーズが進入するまで溶解しない。放出制御層１１が腸内で溶解した後、ビーズ３０の層７の水不溶性非腸溶ポリマーが徐々に浸食され、層５内の薬物は、内部放出制御層７を通した漏洩によってビーズから徐々に逃げていく。
【００３０】
様々な例示的な実施形態では、ビーズ３０の層１１内の腸溶ポリマーは、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポリメタクリレート、またはメタクリル酸およびメタクリル酸アルキルエステルのコポリマーのアンモニウム塩である。様々な例示的な実施形態では、ビーズ３０の層７の水不溶性非腸溶ポリマーは、ポリアクリル樹脂と、セルロースエーテルおよびセルロースエステルを初めとするセルロース誘導体とからなる群から選択される。適切なポリマーには、アクリル樹脂、好ましくはアルキルアクリレートまたはアルキルメタクリレートの不溶性ポリマーまたはコポリマー、またはエチルセルロースおよびセルロースアセテートなどの水不溶性セルロースが含まれる。水不溶性非腸溶ポリマーの他に、ビーズ３０のコーティング７は、腸内での活性物質の放出速度を増大させるために水溶性ポリマーを含んでもよい。
【００３１】
図４は、腸内で第１の薬物を徐々に放出させる制御放出ビーズ４０の、例示的な実施形態の断面図である。例示的なビーズ４０は、水溶性または水膨潤性材料で作製された不活性コア１を含む。非ポリマー水不溶性材料のコーティング３が、コア１上に配置されている。薬物含有コーティング５は、非ポリマー水不溶性材料層３上に配置されている。制御放出コーティング７は、薬物含有層５上に配置されている。コア１と、コーティング３、５、および７との構成は、図１に示されるような、前述のビーズ１０におけるコア１とコーティング３、５、および７の構成と実質的に同一である。制御放出コーティング７の最上部には、水溶性ポリマーの１つまたは複数の追加の層３１が堆積されている。そのようなポリマーは、ビーズの硬化および／またはカプセルへのビーズの充填などの後続の処理のため、ビーズの粘着性を低下させる非熱可塑性可溶性ポリマーであってもよい。任意選択で、水溶性ポリマーのそのような追加の層３１は、即時放出のための１種または複数の第２の薬物を含有していてもよく、但しこの第２の薬物は、薬物含有層５の薬物と同じかまたは異なっていてもよいものである。層３１に適切な可溶性ポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、およびポリビニルアルコールが含まれる。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＣｌｅａｒまたはＯｐａｄｒｙ  ＩＩ（登録商標）Ｃｌｅａｒは、ビーズ４０の水溶性ポリマーコーティング３１を形成するのに使用してもよい。
【００３２】
図５は、腸内で第１の薬物を徐々に放出させる制御放出ビーズ４５の、例示的な実施形態の断面図である。様々な例示的な実施形態では、ビーズ４５は、不活性コア１、コア３上に配置された非ポリマー水不溶性材料のコーティング、および層５上に配置された薬物含有コーティングを備える。薬物含有層上には腸溶コーティング１１が配置されていてもよい。腸溶コーティング１１の最上部には、ビーズの粘着性を低減させるように働くこと
ができる水溶性ポリマー３１の１つまたは複数の層が堆積されている。あるいは水溶性ポリマー３１は、即時放出のための活性成分を含有していてもよい。
【００３３】
図６は、即時放出ビーズ４７の例示的な実施形態の断面図である。例示的なビーズ４７は、水溶性または水膨潤性材料で作製された不活性コア１を含む。コア１上には、非ポリマー水不溶性材料のコーティング３が配置されている。非ポリマー水不溶性材料層３上には、薬物含有コーティング５が配置されている。コア１とコーティング３および５との構成は、図１に示されるような、前述のビーズ１０におけるコア１とコーティング３および５の構成と実質的に同一である。制御放出ポリマーが存在していないので、薬物は、生理学的ｐＨの水溶液に曝されたときに素早く放出される。望みに応じて、水溶性または水膨潤性ポリマーの追加のコーティングを、薬物含有コーティング５上に堆積させてもよい。この追加のコーティングは、ポリビニルアルコール、ヒドロキシアルキルアクリレートおよびヒドロキシアルキルメタクリレートのポリマーおよびコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポレチレングリコール、およびこれらの組合せを含んでもよい。
【００３４】
様々な例示的な実施形態では、複数のビーズを含む制御放出剤形が提供される。これらビーズのそれぞれは、不活性な水溶性または水膨潤性コア、該コア上に配置された非ポリマー疎水性材料から形成されたシール層、該シール層上に配置された少なくとも１種の活性成分を含有する層、および該少なくとも１種の活性成分を含有する層上に配置された放出制御ポリマーの層を含む。様々な例示的な実施形態では、ビーズは、ビーズ１０、ビーズ２０、ビーズ３０、ビーズ４０、ビーズ４５、またはこれらの混合物であってもよい。様々な例示的な実施形態では、制御放出剤形は、錠剤であってもよい。これら制御放出錠剤は、型内に複数のビーズを圧縮することによって形成してもよい。圧縮前に、ビーズを、様々な医薬品として許容される錠剤化賦形剤と組み合わせてもよい。適切な錠剤化賦形剤には、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ゲランガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ナトリウムデンプングリコレート、およびデンプンなどの結合剤が含まれる。追加の賦形剤は、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトース、ラクトース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶性セルロース、グアーガム、ソルビトール、およびスクロースを含んでもよい。様々な例示的な実施形態では、制御放出錠剤は、成型の後に腸溶コーティングでコーティングされる。様々な例示的な実施形態では、制御放出錠剤は、非腸溶のコーティングされたビーズ（以下、コートビーズ）を含有する腸溶コーティングでコーティングされ、非腸溶コートビーズは、ビーズ１０、ビーズ４０、またはこれらの混合物であってもよい。
【００３５】
様々な例示的な実施形態では、制御放出錠剤は、制御放出ビーズ中に少なくとも１種の活性成分を含有し、但しこの少なくとも１種の活性成分は水溶性薬物である。適切な水溶性薬物には、酒石酸トルテロジン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、塩酸ブプロピオン、塩酸メトホルミン、塩酸プロプラノロール、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジソピラミド、トラマドール、塩酸フルオキセチン、塩酸パロキセチン、および塩酸ペントキシフィリンなどが含まれる。様々な例示的な実施形態では、制御放出ビーズ中の薬物は、合成または半合成ムスカリン受容体拮抗薬などの抗ムスカリンである。適切なムスカリン受容体拮抗薬には、ジシクロミン、フラボキセート、イプラトロピウム、オキシブチニン、ピレンゼピン、チオトロピウム、トルテロジン、トロピカミド、ソリフェナシン、ダリフェナシン、およびこれらの組合せが含まれる。様々な例示的な実施形態では、制御放出ビーズ中の薬物が酒石酸トルテロジンである。
【００３６】
様々な例示的な実施形態では、複数のビーズを含有する制御放出カプセルが提供される。これらビーズのそれぞれは、不活性な水溶性または水膨潤性のコア、該コア層上に配置
された非ポリマー疎水性材料から形成されたシール層、該シール層上に配置された少なくとも１種の活性成分を含有する層、および該少なくとも１種の活性成分を含有する層上に配置された、放出制御ポリマーの層を含む。様々な例示的な実施形態では、ビーズは、ビーズ１０、ビーズ２０、ビーズ３０、ビーズ４０、ビーズ４５、またはこれらの混合物であってもよい。これらの制御放出カプセルは、ゼラチンシェル内に複数の制御放出ビーズを充填することによって、形成することができる。様々な例示的な実施形態では、制御放出カプセルは、シェル内にビーズを充填した後にポリマーコーティングで封止することができ；ポリマーコーティングは、親水性ポリマー材料、親水性ポリマー材料、または腸溶ポリマー材料から作製することができる。様々な例示的な実施形態では、制御放出カプセルは腸溶コーティングでコーティングされ、非腸溶コートビーズを含有し、これらの非腸溶コートビーズは、ビーズ１０、ビーズ４０、またはこれらの混合物であってもよい。
【００３７】
様々な例示的な実施形態では、制御放出カプセルは、制御放出ビーズ中に少なくとも１種の活性成分を含有し、但しこの少なくとも１種の活性成分は、水溶性薬物である。適切な水溶性薬物には、酒石酸トルテロジン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、塩酸ブプロピオン、塩酸メトホルミン、塩酸プロプラノロール、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジソピラミド、トラマドール、塩酸フルオキセチン、塩酸パロキセチン、および塩酸ペントキシフィリン等が含まれる。様々な例示的な実施形態では、制御放出ビーズ中の薬物は、合成または半合成ムスカリン受容体拮抗薬などの抗ムスカリンである。適切なムスカリン受容体拮抗薬には、ジシクロミン、フラボキセート、イプラトロピウム、オキシブチニン、ピレンゼピン、チオトロピウム、トルテロジン、トロピカミド、ソリフェナシン、ダリフェナシン、およびこれらの組合せが含まれる。様々な例示的な実施形態では、制御放出ビーズ中の薬物は、酒石酸トルテロジンである。
【００３８】
様々な例示的な実施形態では、即時放出ビーズ４７、または制御放出ビーズ１０、ビーズ２０、ビーズ３０、ビーズ４０、ビーズ４５、またはこれらの混合物を含有するカプセルまたは錠剤を使用して、遺尿症、尿失禁、またはその他のタイプの膀胱制御問題を抱えているヒトまたはその他の哺乳動物を治療することができる。この治療は、患者に対し、膀胱制御問題の治療が認められている有効量の抗ムスカリン薬を含有する１種または複数の制御放出錠剤またはカプセルを投与することによって行われる。各制御放出錠剤またはカプセルは、複数の制御放出ビーズ１０、制御放出ビーズ２０、制御放出ビーズ３０、制御放出ビーズ４０、制御放出ビーズ４５、またはこれらの混合物のうちの複数を含む。様々な例示的な実施形態では、制御放出ビーズのそれぞれは、オキシブチニン、トルテロジン、ダリフェナシン、これらの塩、これらの立体異性体、これらのプロドラッグ、これらの代謝物、およびこれらの混合物からなる群から選択された少なくとも１種の抗ムスカリン活性成分を含んでよい。様々な例示的な実施形態では、少なくとも１種の活性成分は、トルテロジンの（Ｒ）−鏡像異性体、トルテロジンの５−ヒドロキシメチル代謝物の（Ｒ）−鏡像異性体、トルテロジンの（Ｓ）−鏡像異性体、トルテロジンの（Ｓ）−鏡像異性体の５−ヒドロキシメチル代謝物、トルテロジンのラセミ化合物、トルテロジンのプロドラッグ形態、薬理学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの混合物からなる群から選択され得る。様々な例示的な実施形態では、少なくとも１種の活性成分が酒石酸トルテロジンである。
【００３９】
次に、制御放出薬物含有ビーズを作製する方法の様々な例示的な実施形態について、図７のフローチャートを参照しながら記述する。この方法は、コーティングされていない不活性なコアまたはビーズ５０から開始する。コア５０は、デンプン、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性多糖で作製することができる。様々な例示的な実施形態では、ビーズは、部分的または完全に水溶性の、医薬品として許容される無機塩で作製してもよい。様々な例示的な実施形態では、ビーズは、架橋アクリル
またはメタクリル酸ポリマーおよびコポリマーまたはクロスポビドンなどの、水膨潤性合成ポリマーで作製してもよい。第１の工程５５では、不活性コア５０上にシール層を堆積させて、シールコートコア６０を生成する。シール層は、非ポリマー疎水性材料から形成される。様々な例示的な実施形態では、非ポリマー疎水性材料は、脂肪アルコール、脂肪カルボン酸、脂肪カルボン酸エステル、硬化油、トリグリセリド脂肪、蝋、またはこれらの混合物であってもよい。様々な例示的な実施形態では、非ポリマー疎水性材料は、Ｃ12〜Ｃ20脂肪アルコール、Ｃ12〜Ｃ20脂肪カルボン酸、Ｃ12〜Ｃ20脂肪カルボン酸のエステル、硬化植物油、トリグリセリド脂肪、またはこれらの混合物であってもよい。様々な例示的な実施形態では、非ポリマー疎水性材料は、ステアリルアルコール；セチルアルコール；ステアリン酸；モノステアリン酸グリセリルなど、ステアリン酸と低級アルコールまたはポリオールとのエステル；セチルアルコールのエステル；硬化ヒマシ油；およびこれらの混合物であってもよい。
【００４０】
様々な例示的な実施形態では、シール層を該不活性コア５０上に堆積させる工程５５は、非ポリマー疎水性材料の非水性溶液または分散液で不活性コア５０を処理することによって行われる。非水性溶液または分散液に適した溶媒には、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、および低級アルカンまたはシクロアルカンが含まれる。様々な例示的な実施形態では、シール層を該不活性コア５０上に堆積させる工程５５は、非ポリマー疎水性材料の水性溶液または分散液で不活性コア５０を処理することによって行われる。様々な例示的な実施形態では、シール層を該不活性コア５０上に堆積させる工程５５は、溶融状態にある低融点非ポリマー疎水性材料で不活性コア５０を処理することによって行われる。これは、非ポリマー疎水性溶融材料をコア５０上に噴霧することによって、またはコア５０を溶融非ポリマー疎水性材料のプールに浸漬することによって行ってもよい。
【００４１】
再び図７を参照すると、第２の工程６５では、活性成分を含有する層をシールコートコア６０上に堆積させて、活性成分コートビーズ７０を生成する。様々な例示的な実施形態では、工程６５で堆積された層は、薬物および任意選択で結合剤を含む。様々な例示的な実施形態では、薬物は、水溶性薬物である。適切な水溶性薬物には、酒石酸トルテロジン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、塩酸ブプロピオン、塩酸メトホルミン、塩酸プロプラノロール、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジソピラミド、トラマドール、塩酸フルオキセチン、塩酸パロキセチン、および塩酸ペントキシフィリンが含まれる。様々な例示的な実施形態では、工程６５で堆積された薬物が、抗ムスカリンである。適切なムスカリン受容体拮抗薬には、ジシクロミン、フラボキセート、イプラトロピウム、オキシブチニン、ピレンゼピン、チオトロピウム、トルテロジン、トロピカミド、ソリフェナシン、ダリフェナシン、およびこれらの組合せが含まれる。
【００４２】
様々な例示的な実施形態では、工程６５で堆積された薬物は、尿失禁または遺尿症などの膀胱制御問題を抱えたヒトまたはヒト以外の哺乳動物の患者を治療するのに適切な、合成または半合成ムスカリン受容体拮抗薬である。膀胱制御問題を抱えた患者の治療に適したムスカリン受容体拮抗薬には、オキシブチン、トルテロジン、ダリフェナシン、これらの塩、これらの立体異性体、これらのプロドラッグ、およびこれらの混合物が含まれる。様々な例示的な実施形態では、コーティング５中の薬物は、トルテロジンの（Ｒ）−鏡像異性体、トルテロジンの５−ヒドロキシメチル代謝物の（Ｒ）−鏡像異性体、トルテロジンの（Ｓ）−鏡像異性体、トルテロジンの（Ｓ）−鏡像異性体の５−ヒドロキシメチル代謝物、トルテロジンのラセミ化合物、トルテロジンのプロドラッグ形態、薬理学的に許容されるトルテロジンの塩、またはこれらの混合物である。工程６５で堆積された薬物は、Ｌ−酒石酸トルテロジンであってもよい。様々な例示的な実施形態では、工程６５で堆積された薬物は、酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンであり、但しこの酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンは、Ｌ−酒石酸トルテロジンと、ｐＫａが５．０未満である安定量の非ポリマーｐＨ調節酸とを混合することによって調製されるものである。Ｌ−酒石酸トルテロジン
は、堆積前または堆積中に酸と混合してもよい。
【００４３】
望みに応じて、薬物の他に工程６５で堆積される結合剤は、水溶性ポリマーであってもよい。様々な例示的な実施形態では、水溶性結合剤には、ポリビニルアルコール、ヒドロキシアルキルアクリレートおよびヒドロキシアルキルメタクリレートのポリマーおよびコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびこれらの組合せが含まれる。
【００４４】
様々な例示的な実施形態では、少なくとも１種の活性成分を含有する層を堆積させる工程６５は、該少なくとも１種の活性成分および任意選択の結合剤の非水性溶液または分散液で、シールコートコア６０をコーティングすることによって；または該少なくとも１種の活性成分および任意選択の結合剤の水性溶液または分散液で、シールコートコア６０をコーティングすることによって行われる。
【００４５】
様々な例示的な実施形態では、ビーズ７０を、即時放出薬物含有ビーズとして使用してもよい。あるいは、活性成分を含有する層内に水溶性結合剤を含有する活性成分コートビーズ７０は、２つの群に分けることができる。望みに応じて、ビーズ７０の第１の群は、即時放出薬物含有ビーズとしての使用に備えて用意し蓄えておいてもよく、水溶性結合剤が溶解したら活性成分を放出させる。ビーズ７０の第２の群は、制御放出ポリマーでコーティングされる。次いでこれらの部分を再び組み合わせ、即時放出がなされる第１の部分の薬物と制御放出がなされる第２の部分の薬物とを有する剤形を生成するのに使用する。
【００４６】
再び図７を参照して、活性成分コートビーズ７０から非腸溶コーティングを有する制御放出ビーズ８０を作製する方法について、次に記述する。第３の工程７５では、非腸溶放出制御ポリマーの層を、活性成分コートビーズ７０上に堆積させて、制御放出ビーズ８０を生成する。非腸溶放出制御ポリマーの層を堆積させる工程７５は、該放出制御ポリマーの非水性溶液または分散液で、少なくとも１種の活性成分を含有する該層をコーティングすることによって；または該放出制御ポリマーの水性溶液または分散液で該シール層をコーティングすることによって行われる。制御放出ビーズ８０は、前述のように、制御放出錠剤またはカプセルの調製に使用してもよい。望みに応じて、制御放出ビーズ８０は、錠剤またはカプセルを調製する前に、即時放出ビーズとしての使用に備えて保持されていた活性成分コートビーズ７０と組み合わせることができる。これにより、薬物の１部分を即時放出させかつ薬物の第２の部分を長期間にわたって放出させる、剤形が調製される。
【００４７】
様々な例示的な実施形態では、工程７５で堆積される非腸溶放出制御ポリマーは、ポリアクリル樹脂と、セルロースエーテルおよびセルロースエステルを初めとするセルロース誘導体との少なくとも一方を含む水不溶性非腸溶ポリマーである。適切なポリマーには、アクリル樹脂、好ましくはアルキルアクリレートまたはアルキルメタクリレートの不溶性ポリマーまたはコポリマー、またはエチルセルロースおよびセルロースアセテートなどの水不溶性セルロースが含まれる。工程７５では、水溶性ポリマーを、３０重量％までの量で水不溶性非腸溶ポリマーと組み合わせてもよい。これらの可溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、またはポリビニルアルコールであってもよい。
【００４８】
再び図７を参照して、成分コートビーズ７０から腸溶コーティングを有する制御放出ビーズ９０を作製する方法について、次に記述する。第３の工程７７では、腸溶ポリマーの層を、活性成分コートビーズ７０上に堆積させて、腸溶コートビーズ９０を生成する。この目的に有用な適切な腸溶ポリマーには、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポリメタ
クリレートと、メタクリル酸およびメタクリル酸アルキルエステルのコポリマーのアンモニウム塩が含まれる。活性成分を含有する層上に腸溶ポリマーの層を堆積させる工程７７は、腸溶ポリマーの非水性溶液または分散液で、活性成分を含有する層をコーティングすることによって；腸溶ポリマーの水性分散液で、活性成分を含有する層をコーティングすることによって；または腸溶ポリマーを酸性水溶液に溶かした溶液で、活性成分を含有する層をコーティングし、次いで腸溶ポリマーが中和するように、塩基水溶液で腸溶コートビーズを処理することによって行われる。腸溶コートビーズ９０は、前述のように、制御放出錠剤またはカプセルの調製に使用してもよい。望みに応じて、腸溶コートビーズ９０は、錠剤またはカプセルの調製前に、即時放出ビーズとしての使用に備えて保持されていた、活性成分コートビーズ７０と組み合わせてもよい。これにより、ビーズが胃から腸内に入った後、薬物の第１の部分を即時放出させ、その後薬物の第２の部分を放出させる、剤形の調製が可能になる。
【００４９】
再び図７を参照して、成分コートビーズ７０から腸溶コーティングを有する制御放出ビーズを作製する代替方法について、以下に記述する。この方法は、腸溶シェルを有する制御放出ビーズを生成する。工程７５では、前述のように、非腸溶放出制御ポリマーの層を活性成分コートビーズ７０上に堆積させて、制御放出ビーズ８０を生成する。次に、工程８７では、腸溶ポリマーの層を制御放出ビーズ８０上に堆積させて、腸溶コートビーズ１１５を生成する。工程８７での腸溶ポリマーの堆積は、工程７７の腸溶ポリマーの堆積と本質的に同じ手法で実施される。得られるビーズは、水不溶性制御放出コーティングの最上部に腸溶コーティングを有する。腸溶コーティングは、胃の中で溶解せず、ビーズが腸の中性環境（ｐＨ６〜８）に進入するまで、無傷のままである。腸溶コーティングが腸内で溶解した後、真下の水不溶性非腸溶ポリマー層が徐々に浸食し、水不溶性非腸溶ポリマー層を通した漏洩によって、ビーズ内の薬物を徐々に逃がすことが可能になる。腸溶コートビーズ１１５は、前述のように、制御放出錠剤またはカプセルの調製に使用してもよい。
【００５０】
再び図７を参照して、水溶性ポリマーコーティングを有する制御放出ビーズを作製する方法について、次に記述する。この方法は、可溶性シェルを有する制御放出ビーズを生成する。工程８５では、水溶性ポリマーの層を制御放出ビーズ８０上に堆積させて、水溶性シェル１００を有する制御放出ビーズを生成する。同様に、工程９５では、水溶性ポリマーの層を腸溶コートビーズ９０上に堆積させて、水溶性シェル１００を有する腸溶コートビーズを生成する。工程９５での水溶性ポリマーの堆積は、工程８５での水溶性ポリマーの堆積と本質的に同じ手法で実施される。可溶性シェル中のポリマーは、即時放出薬物含有層または完成したビーズの粘着性を低下させるのに使用されるポリマーの、結合剤として使用してもよい。水溶性ポリマーの層は、工程６５で堆積させた薬物含有層中の薬物と同じでも異なっていてもよい、即時放出薬物を含有することができる。水溶性ポリマーの層に適した可溶性ポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、およびポリビニルアルコールが含まれる。ビーズ１１０および１１０は、前述のように、制御放出錠剤またはカプセルの調製に使用してもよい。
【００５１】
医薬品剤形の追加の例示的な実施形態は、安定化したＬ−酒石酸トルトレジンを含有する。これらの例示的な実施形態は、有効量のＬ−酒石酸トルトレジンおよび医薬品として許容される賦形剤を含む固体経口剤形であり、このＬ−酒石酸トルトレジンは、５．０未満のｐＫａを有する医薬品として許容される非ポリマーｐＨ調節酸で安定化されるものである。酸は、塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、安息香酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、これらの立体異性体、またはこれらの混合物であってもよい。
【００５２】
様々な例示的な実施形態では、安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンを含有する固体経口剤形は、制御放出剤形である。これらの制御放出剤形は、酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンおよび放出制御ポリマーを含む。様々な例示的な実施形態では、酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンが、放出制御ポリマー中に分散され、但しこの放出制御ポリマーはｐＨ不感受性の水不溶性ポリマーである。薬物は、生理学的条件下で水性環境に曝された後の、ポリマーの浸食によって放出される。ポリマーは、アルキルアクリレートまたはアルキルメタクリレートのポリマーまたはコポリマー、エチルセルロースなどのセルロースエーテル、またはセルロースエステルであってもよい。
【００５３】
様々な例示的な実施形態では、酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンが、剤形のコア層内に存在する。薬物含有コア層は、放出制御ポリマーの層によってコーティングされ、但しこの放出制御ポリマーは、ｐＨ不感受性の水不溶性ポリマーまたは腸溶ポリマーである。放出制御ポリマーコーティングがｐＨ不感受性の水不溶性ポリマーである剤形では、薬物は、生理学的条件下で水性環境に曝された後の、ポリマーの浸食によって放出される。ｐＨ不感受性の水不溶性ポリマーは、アルキルアクリレートまたはアルキルメタクリレートのポリマーまたはコポリマー、エチルセルロースなどのセルロースエーテル、またはセルロースエステルであってもよい。腸溶ポリマーは、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポリメタクリレート、またはメタクリル酸およびメタクリル酸アルキルエステルのコポリマーのアンモニウム塩であってもよい。放出制御ポリマーコーティングが腸溶ポリマーである剤形では、薬物は、腸内で腸溶コーティングが溶解すると放出される。
【００５４】
様々な例示的な実施形態では、安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンを含有する固体経口剤形が即時放出剤形である。これらの即時放出剤形は、酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンおよび水膨潤性または水溶性ポリマーを含有する。様々な例示的な実施形態では、酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンが、該水膨潤性または水溶性ポリマー結合剤に分散されている。そのような例示的な実施形態に使用してもよい、水膨潤性または水溶性ポリマーの非限定的な例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、およびポリビニルアルコールが含まれる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＣｌｅａｒやＯｐａｄｒｙ
ＩＩ（登録商標）Ｃｌｅａｒなどの市販の形で使用してもよい、有用な水膨潤性または水溶性ポリマーである。酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンおよび水膨潤性または水溶性ポリマー結合剤は、均質組成物として提供することができる。この組成物は、Ｌ−酒石酸トルテロジンと、酒石酸などの安定量の酸とを混合し；得られた酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンを、水膨潤性または水溶性ポリマー結合剤と混合し；混合物を圧縮して錠剤を形成しまたは混合物をカプセルシェルに充填することによって、調製することができる。最終剤形中のＬ−酒石酸トルテロジンの総量は、０．５から４ｍｇに及んでもよい。
【００５５】
様々な例示的な実施形態では、即時放出固体経口剤形は、酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンを含有するコア層と、水膨潤性または水溶性ポリマーを含有する層とを含む不均質剤形であってもよい。酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンを含有する層は、該水膨潤性または水溶性ポリマーの層に取り囲まれている。酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンを含有する層は、薬物の他に、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムデンプングリコレート、またはこれらの混合物などの崩壊剤を含有する。水膨潤性または水溶性ポリマーの外層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、またはこれらの混合物を含有する。酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンを含有する層は、該剤形のコア層で
あってもよく、該水膨潤性または水溶性ポリマーを含有する層は、このコア層を取り囲む。この組成物は、Ｌ−酒石酸トルテロジンと、酒石酸などの安定量の酸とを混合し；得られた酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンと崩壊剤とを混合し；得られた混合物を圧縮してＬ−酒石酸トルテロジン含有コアを形成することによって調製してもよい。次いでコアを、水膨潤性または水溶性ポリマー結合剤でコーティングする。
【００５６】
様々な例示的な実施形態では、固体経口剤形が、不活性コアと、このコアを取り囲む酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンを含有する層と、水膨潤性または水溶性ポリマーを含有する層とを含む、不均質剤形であってもよい。該水膨潤性または水溶性ポリマーを含有する層は、酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジン層を取り囲む。この組成物は、Ｌ−酒石酸トルテロジンと、酒石酸などの安定量の酸とを混合し、得られた酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンで不活性コアをコーティングすることによって、調製してもよい。薬物コートコアは、水膨潤性または水溶性ポリマー結合剤でコーティングされて、即時放出剤形を生成してもよく、または制御放出ポリマーでコーティングされて、制御放出剤形を生成してもよい。
【００５７】
様々な例示的な実施形態では、酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンで不活性コアをコーティングする前に、シール層を不活性コア上に堆積させてもよい。シール層は、酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジン剤形で使用する場合、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、または水不溶性非ポリマー材料から調製してもよい。水不溶性非ポリマー材料は、脂肪アルコール、脂肪カルボン酸、脂肪カルボン酸エステル、硬化油、トリグリセリド脂肪、蝋、およびこれらの混合物を含んでも良い。様々な例示的な実施形態では、シール層の非ポリマー疎水性材料が、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸と低級アルコールまたはポリオールとのエステル、セチルアルコールのエステル、硬化ヒマシ油、およびこれらの混合物を含んでも良い。
【００５８】
様々な例示的な実施形態では、酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンを含有する錠剤を調製してもよい。錠剤を調製する方法は、Ｌ−酒石酸トルテロジンと、医薬品として許容されるｐＨ調節酸とを混合して、酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンを得る第１の工程を含む。次いで酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンを、少なくとも１種の医薬品として許容される賦形剤と合わせて、酸安定化混合物を形成する。酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンと共に使用可能な医薬品として許容される賦形剤には、微結晶性セルロース、スクロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムデンプングリコレート、デンプン、キシリトール、フルクトース、ソルビトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、オレイン酸、ステアリン酸、ステアリルアルコール、炭酸カルシウム、デキストロース、ラクトース、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、シリカ、２酸化チタン、ゼラチン、トリグリセリド、またはこれらの混合物が含まれる。次いで酸安定化混合物を圧縮して、錠剤を形成する。さらなる工程では、錠剤をポリマーでコーティングしてもよい。ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性ポリマー、またはエチルセルロースなどの疎水性制御放出ポリマーであってもよい。
【００５９】
様々な例示的な実施形態では、酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンを含有するカプセルを調製してもよい。カプセルを調製する方法は、Ｌ−酒石酸トルテロジンと、医薬品として許容されるｐＨ調節酸とを混合して、酸安定化トルテロジン−Ｌ−酒石酸を得る第１の工程を含む。次いで酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンを、少なくとも１種の医薬品として許容される賦形剤と合わせて、酸安定化混合物を形成する。酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンと共に使用可能な医薬品として許容される賦形剤には、微結晶性セルロース、スクロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムデンプングリコレート、デンプン、キシリトール、フルクトース、ソルビトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、オレイン酸、ステアリン酸、ステアリルアルコール、炭酸カルシウム、デキストロース、ラクトース、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリド
ン、シリカ、２酸化チタン、ゼラチン、トリグリセリド、またはこれらの混合物が含まれる。次いで酸安定化混合物を、カプセルシェルに充填する。さらなる工程では、カプセルをポリマーでコーティングしてもよい。ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性ポリマー、またはエチルセルロースなどの疎水性制御放出ポリマーであってもよい。
【００６０】
次に本発明について、以下の非限定的な実施例によってより詳細に説明する。
【実施例１】
【００６１】
活性成分として４ｍｇ／単位の酸安定化Ｌ−酒石酸トルテロジンを含有する例示的なカプセルは、複数のビーズを含む。各ビーズは、不活性コアとして、２０〜２５メッシュ（２０／２５）の糖球を含む。第１のシール層として、ステアリルアルコールを糖球上に堆積させる。次に、Ｌ−酒石酸トルテロジンと、酒石酸と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含有するＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｃｌｅａｒ分散液とを含有する層を、シール層上に堆積させる。最後に、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）およびＯｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒの第３の層を、放出制御層としてＬ−酒石酸トルテロジン層上に堆積させる。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）固形分：Ｏｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒの比は、８０：２０である。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）は、水性被膜コーティング分散液で、約２５％の固形分であり、分別ココナツオイルで可塑化されたエチルセルロースから主に成り、コロルコンインコーポレイテッド社（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．）［米国（ＵＳＡ）所在］によって製造される。
【００６２】
上述の特徴を有する３層コーティングを備えたビーズを、以下のように調製した。
２０〜２５メッシュの糖球  ２９００ｇを、ロータ流動床コータに投入し、イソプロピルアルコールに溶解したステアリルアルコール７２５ｇの溶液を噴霧して、ステアリルアルコールコーティング付きビーズを生成した。同じロータ内で、ステアリルアルコールコーティング付きビーズ９８６．３ｇに対し、水およびイソプロピルアルコールを４：１の比で含有する混合溶液に２６ｇのＬ−酒石酸トルテロジン、８．２１ｇの酒石酸、および８．５５ｇのＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒ（コロルコンインコーポレイテッド社（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．）［米国（ＵＳＡ）所在］によって製造されたＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。）を溶かした溶液を噴霧した。次いでビーズを、固形分比８０：２０ｗ／ｗのＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）およびＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒからなるエチルセルロース水性懸濁液の、持続放出コーティング液でコーティングする。
【００６３】
乾燥後、コーティング付きの球をゼラチンカプセル内に充填して、４ｍｇのＬ−酒石酸トルテロジンカプセルを得た。各カプセルは１８０ｍｇのビーズを含有しており、表２に示される組成のカプセルが与えられ、最終的な組成物は、０．８重量％の酒石酸を含有していた。
【００６４】
【表２】
0005411855.tif 000003
上記実施例１に記述した手順と同様の手法で、Ｌ−酒石酸トルテロジンを活性成分として含有するその他の例示的なビーズ製剤を、以下の実施例２、３、および４で述べるように調製した。
【実施例２】
【００６５】
Ｌ−酒石酸トルテロジンカプセルは、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）およびＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒからなるエチルセルロース水性懸濁液の持続放出コーティング液でビーズをコーティングする工程以外、実施例１で述べた方法によって調製した。この実施例では、エチルセルロース水性懸濁液は、固形分比８５：１５ｗ／ｗのＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）およびＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒからなるものであった。
【実施例３】
【００６６】
Ｌ−酒石酸トルテロジンカプセルは、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）およびＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒからなるエチルセルロース水性懸濁液の持続放出コーティング液でビーズをコーティングする工程以外、実施例１で述べた方法によって調製した。この実施例では、エチルセルロース水性懸濁液は、固形分比７５：２５ｗ／ｗのＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）およびＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒからなるものであった。
【実施例４】
【００６７】
Ｌ−酒石酸トルテロジンカプセルは、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）およびＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒからなるエチルセルロース水性懸濁液の持続放出コーティング液でビーズをコーティングする工程以外、実施例１で述べた方法によって調製した。この実施例では、エチルセルロース水性懸濁液は、固形分比８２．５：１７．５ｗ／ｗのＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）およびＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒからなるものであった。
【実施例５】
【００６８】
制御放出層の組成物の影響に関する研究を行った。薬物放出に対する制御放出層の影響は、下記の通り試験した。実施例１から４までのＬ−酒石酸トルテロジンカプセル  ４ロット。実施例１により調製された第１のロットでは、制御放出層内のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）固形分：Ｏｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒ固形分の比が、８０：２０である。実施例２により調製された第２のロットでは、制御放出層内のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）固形分：Ｏｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒ固形分の比が、８５：１５である。実施例３により調製された第３のロットでは、制御放出層内のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）固形分：Ｏｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒ固形分の比が、７５：２５である。実施例４により調製された
第４のロットでは、制御放出層内のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）固形分：Ｏｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒ固形分の比が、８２．５：１７．５である。
【００６９】
ｉｎ  ｖｉｖｏ薬物放出を、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液中で、３７℃で測定した。ＵＳＰ（米国薬局方）溶解試験装置Ｉを、１００ｒｐｍで使用した。結果を、図８のグラフに示す。図８に示されるように、制御放出層内の可塑化エチルセルロース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標））のパーセンテージが増加するにつれ、薬物放出速度は低下する。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）が制御放出層の７５％を構成する実施例３のカプセルでは、Ｌ−酒石酸トルテロジンの本質的に１００％が７時間後に放出された。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）が制御放出層の８５％を構成する実施例２のカプセルでは、Ｌ−酒石酸トルテロジンの５０％のみが７時間後に放出された。さらに、実施例２のカプセルは、試験開始後約２時間で開始してから試験開始後少なくとも７時間までの範囲にわたり、Ｌ−酒石酸トルテロジンのほぼ線形の０次放出を示す。さらに、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）が制御放出層の８２．５％を構成する実施例４のカプセルは、試験開始後１時間から試験開始後少なくとも７時間の範囲にわたり、Ｌ−酒石酸トルテロジンのほぼ線形の０次放出を示すこともわかる。
【実施例６】
【００７０】
活性成分として４ｍｇ／単位のＬ−酒石酸トルテロジンを含有する例示的なカプセルは、複数のビーズを含み；有機安定化酸は薬物層に含まれていない。各ビーズは、不活性コア、２０〜２５メッシュ（２０／２５）の糖球を含む。第１のシール層として、ステアリルアルコールを糖球上に堆積させる。次に、Ｌ−酒石酸トルテロジンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の層を、シール層上に堆積させる。最後に、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）およびＨＰＭＣの第３の層を、放出制御層としてＬ−酒石酸トルテロジン層上に堆積させる。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）は、水性被膜コーティング分散液で、約２５％固形分のものであり、コロルコンインコーポレイテッド社（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．）［米国（ＵＳＡ）所在］により製造されている。
【００７１】
上記特徴を有する３層コーティングを備えたビーズを、下記の通り調製した。
２０〜２５メッシュの糖球を、ロータ流動床コータ内に投入し、イソプロピルアルコールに溶解したステアリルアルコールの溶液（２０重量％ステアリルアルコール）を噴霧して、ステアリルアルコールコーティング付きビーズを生成した。同じロータで、ステアリルアルコールコーティング付きビーズをＬ−酒石酸トルテロジンおよびＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒでコーティングした。これは、３段階でコーティングを噴霧することによって、即ち水性Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒの初期コーティング、２６ｇのＬ−酒石酸トルテロジンおよびＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒの溶液の第２のコーティング、およびＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒの第３のコーティングを噴霧することによって行われる。得られたＬ−酒石酸トルテロジン／Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒコーティングは、Ｌ−酒石酸トルテロジンとＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒの固形分を４：１の比で含有する。次いでビーズを、固形分比８５：１５ｗ／ｗのＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）およびＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒからなるエチルセルロース水性懸濁液の持続放出コーティング液でコーティングする。
【００７２】
乾燥後、コーティング付き球体をゼラチンカプセルに充填して、４ｍｇのＬ−酒石酸トルテロジンカプセルを得た。各カプセルは１８０ｍｇのビーズを含有し、表３に示される組成のカプセルが得られた。
【００７３】
【表３】
0005411855.tif 000004
【実施例７】
【００７４】
安定量の酒石酸がＬ−酒石酸トルテロジンの分解に及ぼす影響の研究を行った。酒石酸の影響は、酸安定化剤を含まない実施例６により調製されたカプセル、および０．８重量％の酒石酸安定化剤を含有する実施例１のカプセルを、高い温度および湿度（４０℃および相対湿度７５％）に曝すことによって試験をした。全分解生成物、未知の分解生成物、およびトルテロジンモノマー分解生成物の濃度を、経時的にモニタした。トルテロジンダイマーおよび酒石酸トルテロジン４Ｂは、その他の知られている分解生成物であるが、これら生成物の濃度は、安定性実験の過程で本質的に一定であったので、個々に報告しなかった。比較として、市販の酒石酸トルテロジン長期放出製剤Ｄｅｔｒｏｌ（登録商標）ＬＡにおける分解生成物の形成もモニタした。
【００７５】
表４に見られるように、Ｄｅｔｒｏｌ（登録商標）ＬＡは、初期不純物レベルが０．３７重量％であった。高い温度および湿度に曝してから３カ月後、不純物レベルは１．２７重量％まで増加した。酸安定化剤を含まない実施例６の製剤と、０．８重量％の酸安定化剤を有する実施例１の製剤は、それぞれ不純物の非常に低い初期濃度を示す。それぞれの場合において、初期不純物レベルは０．０５重量％である。高い温度および湿度に曝してから３カ月後、実施例６は著しく高いレベルの不純物を有し、その不純物レベルが１．１７重量％である。一方、酸安定化を行った実施例１は、非常に低いレベルの不純物を有し、その不純物レベルは０．１６重量％である。
【００７６】
【表４】
0005411855.tif 000005
【実施例８】
【００７７】
４ｍｇ／単位のＬ−酒石酸トルテロジンを活性成分として含有する例示的なカプセルは、複数のビーズを含む。各ビーズは、不活性コア、２０〜２５メッシュ（２０／２５）の糖球を含む。第１の層として、ステアリン酸を糖球上に堆積させる。次に、Ｌ−酒石酸トルテロジンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の層を、シール層上に堆積させる。最後に、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）およびＨＰＭＣの第３の層を、放出制御層としてＬ−酒石酸トルテロジン層上に堆積させる。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）固形分：ＨＰＭＣの比は、７５：２５である。
【００７８】
上記特徴を有する３層コーティングを備えたビーズを、下記の通り調製した。
２０〜２５メッシュの糖球  １０４７．３ｇを、ロータ流動床コータ内に投入し、イソプロピルアルコール／水（９：１）に溶解したステアリン酸１０４．７ｇの溶液を噴霧して、ステアリン酸コーティング付きビーズを生成した。同じロータで、水およびイソプロピルアルコールを４：１の比で含有する混合溶液に、２９．０３ｇのＬ−酒石酸トルテロジンおよび１４．５１ｇのＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒを溶かした溶液を、ステアリン酸コーティング付きビーズ１０４５ｇに噴霧した。ＨＰＭＣは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒとして得られる。次いでビーズを、固形分比が７５：２５ｗ／ｗのＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）およびＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒからなるエチルセルロース水性懸濁液の持続放出コーティング液でコーティングする。
【００７９】
乾燥後、コーティングされた球をゼラチンカプセルに充填して、４ｍｇのＬ−酒石酸トルテロジンカプセルを得た。各カプセルは、１８０ｍｇのビーズを含んでおり、表５に示される組成のカプセルが得られた。
【００８０】
【表５】
0005411855.tif 000006
様々な例示的な実施形態について、それらのある例示的な態様を特に参照しながら詳細に述べてきたが、本明細書に開示された発明は、その他の異なる実施形態であってもよく、その詳細は、様々な明らかな観点で修正することが可能である。当業者に容易に理解されるように、変更および修正を、本開示の精神および範囲内にある状態で行うことができる。したがって、前述の開示、説明、および図は、単なる例示を目的とし、特許請求の範囲によってのみ定義される本発明を、いかようにも限定するものではない。
【図１】
0005411855.tif 000007
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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