(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005411393.tif 000080
式中
Ｒ１は、Ｙ、−Ａｌｋ−ＯＹ、−Ａｌｋ−ＮＹＹまたは−Ａｌｋ−Ａｒを示し、
Ｒ２は、Ｙ、−Ａｌｋ−ＯＹ、−Ａｌｋ−ＮＹＹ、−Ｃ（Ｙ）（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｈａｌ）（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２−Ａｒまたは−ＰＯＯＨ−Ａｒを示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、−Ａｌｋ−ＣＮ、−Ａｌｋ−ＮＹＹ、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２を示し、
Ｒ４は、Ｈａｌ、Ｙ、Ｃｙｃ、ＣＮ、−Ａｌｋ−ＣＮ、−Ａｌｋ−ＣＯＯＹ、−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＹＹまたはＨｅｔ１を示し、
Ｒ５は、Ｈａｌ、Ｙ、ＯＹ、ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＹ、ＣＯＯＹ、−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＣＯ−ＮＹ−Ａｌｋ−ＯＹ、−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＹＹ、−Ａｌｋ−ＯＹ、−Ａｌｋ−ＮＹＹ、Ａｒ、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２を示し、
Ｒ３、Ｒ５は、一緒にまた、−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＹ−を示し、
Ｒ６は、Ｈａｌ、Ｙ、−ＣＯＯＹ、−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＣＯ−ＮＹ−ＯＹ、−ＣＯ−ＮＹ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＹＹ、−ＣＯ−ＮＹ−Ａｌｋ−ＯＹ、−ＣＯ−ＮＹ−Ａｌｋ−ＮＹＹ、−ＣＯ−ＮＹ−Ａｌｋ−ＳＯ２−ＮＹＹ、−ＣＯ−ＮＹ−Ａｌｋ−Ａｒ、−ＣＯ−ＮＹ−Ａｌｋ−Ｈｅｔ２または−ＣＯ−ＮＹ−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＮを示し、
Ｒ７は、Ａｒ、Ｈｅｔ１または−Ｈｅｔ１−Ｈｅｔ１を示し、
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＨｅｔ１を示し、
Ｙは、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝のまたは分枝のアルキルを示し、ここで、互いに独立して、１〜７個のＨ原子はＨａｌにより置換されていてもよく、および／または、互いに独立して、１または２個の隣接するＣＨ２基は−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−により置換されていてもよく、
Ａｌｋは、１〜６個のＣ原子を有するアルキレンを示し、ここで、互いに独立して、１〜４個のＨ原子はＨａｌおよび／またはＯＹにより置換されていてもよく、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、ここで、互いに独立して、１〜４個のＨ原子はＨａｌおよび／またはＯＹにより置換されていてもよく、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、ＯＹ、ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＹ、ＣＯＯＹ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ2、−Ａｌｋ−ＯＹ、−Ａｌｋ−ＮＹＹ、−Ａｌｋ−Ｈｅｔ１またはＡｌｋ−Ｈｅｔ2により単置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔ１は、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、ＯＹ、ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＹ、ＣＯＯＹ、−Ａｌｋ−ＯＹまたは−Ａｌｋ−ＮＹＹにより単置換されていてもよい、２〜９のＣ原子および１〜個４のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式のヘテロアリールを示し、
Ｈｅｔ２は、非置換であるかまたはＡにより単置換されていてもよい、２〜７個のＣ原子および１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の飽和ヘテロ環を示し、および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
で表される化合物、あるいはその生理学的に許容可能な塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項２】
部分式（ＩＡ）
【化２】
0005411393.tif 000081
式中
Ｒ１、Ｒ４は、Ｙを示し、
Ｒ２は、Ｙまたは−ＣＨ（Ｒ６）（Ｒ７）を示し、
Ｒ５は、Ｈａｌ、Ｙ、ＣＯＯＹ、Ａｌｋ−ＯＡまたはＨｅｔ2を示し、
Ｒ６は、−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＣＯ−ＮＹ−ＯＹ、−ＣＯ−ＮＹ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＹＹまたは−ＣＯ−ＮＹ−Ａｌｋ−ＯＹを示し、
Ｒ７は、ＡｒまたはＨｅｔ１を示し、
Ｙは、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜４個のＣ原子を有する非分枝のまたは分枝のアルキルを示し、ここで、互いに独立して、１〜３個のＨ原子はＨａｌにより置換されていてもよく、
Ａｌｋは、１〜３個のＣ原子を有するアルキレンを示し、ここで１〜２個のＨ原子はＨａｌおよび／またはＯＨにより置換されていてもよく、
Ａｒは、非置換のまたはＨａｌにより単置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔ１は、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＣＮまたはＮＹＹにより単置換されていてもよい、２〜９個のＣ原子および１〜３のＮおよび／またはＳ原子を有する単環式のまたは二環式のヘテロアリールを示し、
Ｈｅｔ２は、非置換であるかまたはＡにより単置換されていてもよい、３〜５個のＣ原子および１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和ヘテロ環を示し、および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す
を有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容可能な塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項３】
以下の群：
【表１】
0005411393.tif 000082
【表２】
0005411393.tif 000083
【表３】
0005411393.tif 000084
【表４】
0005411393.tif 000085
【表５】
0005411393.tif 000086
【表６】
0005411393.tif 000087
【表７】
0005411393.tif 000088
【表８】
0005411393.tif 000089
【表９】
0005411393.tif 000090
【表１０】
0005411393.tif 000091
【表１１】
0005411393.tif 000092
【表１２】
0005411393.tif 000093
【表１３】
0005411393.tif 000094
【表１４】
0005411393.tif 000095
【表１５】
0005411393.tif 000096
【表１６】
0005411393.tif 000097
【表１７】
0005411393.tif 000098
【表１８】
0005411393.tif 000099
【表１９】
0005411393.tif 000100
から選択される化合物、あるいはその生理学的に許容可能な塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項４】
式（ＩＩ）
【化３】
0005411393.tif 000101
式中、
Ｒ８は、ＣＮまたは＝Ｏを示し、および
Ｒ９は、ＮＯ２またはＮＹＹを示す、ならびに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＹは、請求項１で示される意味を有する
で表される中間体化合物、あるいはその塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項５】
部分式（ＩＩＡ）
【化４】
0005411393.tif 000102
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ａまたは−Ａｌｋ−Ａｒを示し、および
Ａｌｋは、１〜３個のＣ原子を有するアルキレンを示し、ここで、１〜２個のＨ原子はＨａｌにより置換されていてもよく、および
Ｒ５、Ａ、ＡｒおよびＨａｌは請求項２で示される意味を有する
を有する請求項４に記載の中間体化合物、あるいはその塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）
【化５】
0005411393.tif 000103
式中、
Ｒ１０は、ＨまたはＨａｌを示し、および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＨａｌは、請求項１で示される意味を有する
で表される中間体化合物、あるいはその塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項７】
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ａまたは−Ａｌｋ−Ａｒを示し、
Ｒ１０は、Ｈａｌを示し、および
Ａｌｋは、１〜３個のＣ原子を有するアルキレンを示し、ここで、１または２個のＨ原子はＨａｌにより置換されていてもよく、および
Ｒ４、Ａ、ＡｒおよびＨａｌは、請求項２で示される意味を有する
である、請求項６に記載の中間体化合物、あるいは生理学的に許容可能なその塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項８】
以下のステップ：
（ａ）  部分式（ＩＩＡ）
【化６】
0005411393.tif 000104
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、請求項５で示される意味を有する、
で表される化合物の、還元剤とのおよび化合物Ｅ−ＮＯ２、式中Ｅは第１主族からの元素を示す、との酸性媒体における反応で、
部分式（ＩＢ）
【化７】
0005411393.tif 000105
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、請求項５で示される意味を有する
で表される化合物を得る、
および任意に
（ｂ’）  部分式（ＩＢ）で表される化合物の化合物Ｈａｌ−Ｒ４、式中Ｒ４およびＨａｌは請求項１で示される意味を有する、との反応で
部分式（ＩＣ）
【化８】
0005411393.tif 000106
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は請求項５で示される意味を有し、およびＲ４は請求項１で示される意味を有する
で表される化合物を得る、
（ｂ’’）  部分式（ＩＣ）で表される化合物のＲ１、−Ｏ−Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５および／またはＣＮ基の変換で式（ＩＥ）
【化９】
0005411393.tif 000107
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは請求項１で示される意味を有する、
で表される化合物を得る、
および／または
（ｂ’’’）  部分式（ＩＥ）あるいは部分式（ＩＢ）または（ＩＣ）で表される化合物の塩基または酸の、その生理学的に許容可能な塩の１つへの変換、
を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）またはその部分式で表される化合物、あるいはその生理学的に許容可能な塩、互変異性体または立体異性体の製造方法。
【請求項９】
以下のステップ：
（ａ）  式（ＩＩＩ）
【化１０】
0005411393.tif 000108
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ１０は、請求項７で示される意味を有する、
で表される化合物の式（ＩＶ）
【化１１】
0005411393.tif 000109
式中
Ｄは、ホウ酸、ホウ酸エステル、有機スズ化合物またはトリフルオロメタンスルホン酸ホウ素を示し、および
Ｒ３およびＲ５は、請求項１で示される意味を有する、
で表される化合物との反応で、
部分式（ＩＤ）
【化１２】
0005411393.tif 000110
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は請求項７で示される意味を有し、
およびＲ３およびＲ５は請求項１で示される意味を有する、
で表される化合物を得る、
および任意に、
（ｂ’）  部分式（ＩＤ）で表される化合物のＲ１、−Ｏ−Ｒ２、Ｒ４および／またはＲ５の変換で式（Ｉ）
【化１３】
0005411393.tif 000111
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは請求項１で示される意味を有する、
で表される化合物を得る、
および／または
（ｂ’’）  式（Ｉ）または部分式（ＩＤ）で表される化合物の塩基または酸の、その生理学的に許容可能な塩への変換、
を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）またはその部分式で表される化合物、あるいはその生理学的に許容可能な塩、互変異性体または立体異性体の製造方法。
【請求項１０】
以下のステップ
（ａ）  式（Ｖ）
【化１４】
0005411393.tif 000112
式中、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、および
Ｒ１、Ｒ２およびＲ９は、請求項４で示される意味を有する、
で表される化合物の式（ＶＩ）
【化１５】
0005411393.tif 000113
式中、Ｒ５およびＲ８は、請求項４で示される意味を有する、
で表される化合物との反応で、
式（ＩＩ）
【化１６】
0005411393.tif 000114
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９は請求項４で示される意味を有する
で表される化合物を得る、
および任意に、
（ｂ）  式（ＩＩ）で表される化合物の塩基または酸のその塩の１つへの変換、
を有する、請求項４に記載の式（ＩＩ）で表される中間体化合物、あるいはその塩、互変異性体または立体異性体の製造方法。
【請求項１１】
以下のステップ：
（ａ）  式（ＶＩＩ）
【化１７】
0005411393.tif 000115
式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項６で示される意味を有する、
で表される化合物の、
化合物Ｅ−ＮＯ２、式中、Ｅは第１主族からの元素を示す、との酸性媒体中での反応で、
部分式
【化１８】
0005411393.tif 000116
式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項６で示される意味を有する、
で表される化合物を得る、
および任意に、
（ｂ’）  部分式（ＩＩＩＡ）で表される化合物のハロゲン化で、式（ＩＩＩＢ）
【化１９】
0005411393.tif 000117
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＨａｌは、請求項６で示される意味を有する、
で表される化合物を得る、
（ｂ’’）  式（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）で表される化合物のＨａｌ−Ｒ４、式中Ｒ４およびＨａｌは請求項６で示される意味を有する、との反応で、
式（ＩＩＩ）
【化２０】
0005411393.tif 000118
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ１０は、請求項６で示される意味を有する、
で表される化合物を得る、
および／または
（ｂ’’’）  式（ＩＩＩ）で表される化合物のその塩の１つへの変換
を有する、請求項６に記載の式（ＩＩＩ）で表される中間体化合物またはその部分式、あるいはその塩、互変異性体または立体異性体の製造方法。
【請求項１２】
セリン／トレオニンプロテインキナーゼの阻害のため、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１３】
ＰＩＫＫの阻害のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１４】
ＤＮＡ−ＰＫの阻害のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１５】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体の、癌細胞を抗癌剤および／またはイオン化放射線に対して敏感にさせるための使用であり、ただし当該敏感にさせることがヒト身体においてin vivoで起こらない、前記使用。
【請求項１６】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体を含む、医薬。
【請求項１７】
活性化合物として、有効量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体を、薬学的に耐容される補助剤と一緒に、少なくとも１種の抗癌剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１８】
癌、腫瘍、転移および／または血管新生障害の予防、療法および／または進行抑制において、放射線療法と組み合わせて、少なくとも１種の抗癌剤と組み合わせて、または放射線療法および少なくとも1種の抗癌剤と組み合わせて使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）
【化１】
0005411393.tif 000002
式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＸは、特許請求の範囲に示される意味を有する、で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。式（Ｉ）で表される化合物を、セリン／トレオニンプロテインキナーゼの阻害、ならびに抗癌剤および／またはイオン化放射に対する癌細胞の感作のために使用することができる。
【０００２】
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物の、放射線療法および／または抗癌剤と組み合わせて、癌、腫瘍、転移または血管新生障害の予防、療法または進行制御における使用に関する。本発明はさらに式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物の反応、ならびに、任意に、式（Ｉ）で表される化合物の塩基または酸のそれらの塩の１種への変換による、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）は、ＤＮＡと共に活性化されるセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。生化学的および遺伝子的データによって、ＤＮＡ−ＰＫが、（ａ）ＤＮＡ−ＰＫｃｓと称される触媒サブユニットならびに（ｂ）２種の調節成分（Ｋｕ７０およびＫｕ８０）からなることが示される。機能的な用語において、ＤＮＡ−ＰＫは、一方でＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）の修復、および他方で体細胞組換えまたはＶ（Ｄ）Ｊ組換えの重大な構成要素である。さらに、ＤＮＡ−ＰＫおよびその構成成分は、染色質構造の調節およびテロメア維持を含む多数の他の生理学的プロセスと関連する(Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916；Goytisolo et al. (2001) Mol. Cell. Biol. 21: 3642；Williams et al. (2009) Cancer Res. 69: 2100)。
【０００４】
ＤＮＡの形態にあるヒト遺伝子材料は、主に酸化的代謝の副産物として生成する活性酸素種（ＲＯＳ）による攻撃に絶えずさらされている。ＲＯＳは、一本鎖切断の形態にあるＤＮＡ損傷を引き起こすことができる。先の一本鎖切断が近接して生じる場合には、二本鎖切断が生じ得る。さらに、ＤＮＡ複製フォークが損傷した塩基パターンに遭遇する場合には、一本鎖切断および二本鎖切断が引き起こされ得る。さらに、外来性の影響、例えばイオン化放射（例えばγ線または重粒子線）および特定の抗癌性医薬（例えばブレオマイシン）は、ＤＮＡ二本鎖切断を引き起こすことができる。
【０００５】
ＤＳＢはさらに、体細胞組換え、すなわちすべての脊椎動物の機能的免疫系の形成のために重要であるプロセスの中間体として生じ得る。ＤＮＡ二本鎖切断が修復されないかまたは不正確に修復される場合には、変異および／または染色体異常が生じ得、結果として細胞死をもたらし得る。ＤＮＡ二本鎖切断に起因する重篤な危険に対抗するために、真核細胞は、それらを修復するための多くの機構を進展させた。高等真核細胞は専ら、いわゆる非相同末端結合（ＮＨＥＪ）を使用し、ここでＤＮＡ依存性プロテインキナーゼは、重要な役割を採用する。生化学的調査によって、ＤＮＡ−ＰＫがＤＮＡ−ＤＳＢの出現によって最も有効に活性化されることが示された。ＤＮＡ−ＰＫ成分が変異しており、非機能性である細胞系は、放射線感受性であることが明らかになった(SmithおよびJackson, 1999)。
【０００６】
Ｃ末端触媒サブユニット（ＤＮＡ−ＰＫｃｓ）中にあり、約５００のアミノ酸に達するその触媒領域のために、ＤＮＡ−ＰＫは、ホスファチジル−イノシトール−３−キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）のファミリーに属し、ここでＤＮＡ−ＰＫは、脂質キナーゼではない(Hartley et al. (1995) Cell 82: 849；Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916；Lempiainen & Halazonetis (2009) EMBO J. 28: 3067)。
【０００７】
プロテインキナーゼＡＴＭ（血管拡張性失調症変異キナーゼ）は、同様にＰＩＫＫファミリーに属する。それはまた、ＤＮＡ損傷の認識における中心的な重要性を有する。血管拡張性失調症を有する患者は、とりわけイオン化放射に対する増大した感受性を示す。(Lavin & Shiloh (1997) Annu. Rev. Immunol. 15: 177；Rotman & Shiloh (1998) Hum. Mol. Genet. 7: 1555)。
【０００８】
ＰＩ３キナーゼ阻害剤ＬＹ２９４００２がin-vitro実験においてＤＮＡ−ＰＫの機能を阻害することは、Izzard et al. (1999) Cancer Res. 59: 2581によって記載されている。ＩＣ５０値（酵素活性の５０％が阻害される濃度）は、相対的に有効でない１．２５μＭ（５．０ｍＭ  ＡＴＰ）である。阻害剤ＬＹ２９４００２によって、哺乳動物細胞がより放射線感受性になる、すなわちイオン化放射の細胞毒性が増大することが可能になるという証拠は、原則として、例えば固形癌腫瘍の放射線療法における使用を暗示するが、イオン化放射に対する感受性の弱い増大のみが、ＬＹ２９４００２について細胞の関係において例証された(Rosenzweig et al. (1999) Clin. Cancer Res. 3: 1149)。
【０００９】
KuDOS Pharmaceuticals社は、主要な構造ＬＹ２９４００２を最適化し、様々なＤＮＡ−ＰＫ阻害剤を提示した。ジベンゾチオフェニル基の導入によって、阻害剤ＮＵ−７４４１、すなわち２０．０ｎＭのＩＣ５０値を有するＡＴＰ競合性化合物が得られた(Hardcastle et al. (2005) J. Med. Chem. 48: 7829)。ＫＵ−００６０６４８は、ＤＮＡ−ＰＫに関する阻害特性を水性媒体における改善された可溶性プロフィールと組み合わせるが、ＰＩ３Ｋイソ酵素ファミリーのキナーゼは、同様にＫＵ−００６０６４８によって強く阻害される。したがって、強力であり、選択的なＤＮＡ−ＰＫ阻害剤についての長期にわたり存在する必要性は、現在まで充足されていない。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、従来技術において示された欠点を克服し、ＰＩＫＫファミリーの関連するキナーゼに関して選択性であり、小さい分子の大きさであり、特に、放射線増感剤および化学増感剤(chemosensitiser)としての癌療法における有効な適用を可能にする−療法の有効性を改善し、同時に副作用の低減を目的として、ＤＮＡ−ＰＫの有効な阻害剤を開発する目的に基づく。
【００１１】
本発明の目的は、独立請求項により達成される。従属請求項は、好ましい態様を含む。本発明により、式（Ｉ）で表される化合物
【化２】
0005411393.tif 000003
式中
Ｒ１は、Ｙ、−Ａｌｋ−ＯＹ、−Ａｌｋ−ＮＹＹまたは−Ａｌｋ−Ａｒを示し、
Ｒ２は、Ｙ、−Ａｌｋ−ＯＹ、−Ａｌｋ−ＮＹＹ、−Ｃ（Ｙ）（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｈａｌ）（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２−Ａｒまたは−ＰＯＯＨ−Ａｒを示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、−Ａｌｋ−ＣＮ、−Ａｌｋ−ＮＹＹ、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２を示し、
Ｒ４は、Ｈａｌ、Ｙ、Ｃｙｃ、ＣＮ、−Ａｌｋ−ＣＮ、−Ａｌｋ−ＣＯＯＹ、−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＹＹまたはＨｅｔ１を示し、
Ｒ５は、Ｈａｌ、Ｙ、ＯＹ、ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＹ、ＣＯＯＹ、−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＣＯ−ＮＹ−Ａｌｋ−ＯＹ、−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＹＹ、−Ａｌｋ−ＯＹ、−Ａｌｋ−ＮＹＹ、Ａｒ、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ2を示し、
Ｒ３、Ｒ５は、一緒にまた、−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＹ−を示し、
Ｒ６は、Ｈａｌ、Ｙ、−ＣＯＯＹ、−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＣＯ−ＮＹ−ＯＹ、−ＣＯ−ＮＹ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＹＹ、−ＣＯ−ＮＹ−Ａｌｋ−ＯＹ、−ＣＯ−ＮＹ−Ａｌｋ−ＮＹＹ、−ＣＯ−ＮＹ−Ａｌｋ−ＳＯ２−ＮＹＹ、−ＣＯ−ＮＹ−Ａｌｋ−Ａｒ、−ＣＯ−ＮＹ−Ａｌｋ−Ｈｅｔ２または−ＣＯ−ＮＹ−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＮを示し、
Ｒ７は、Ａｒ、Ｈｅｔ１または−Ｈｅｔ１−Ｈｅｔ１を示し、
【００１２】
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＨｅｔ１を示し、
Ｙは、ＨまたはＡを示し、
【００１３】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝のまたは分枝のアルキルを示し、ここで、互いに独立して、１〜７個のＨ原子はＨａｌにより置換されていてもよく、および／または、互いに独立して、１または２個の隣接するＣＨ２基は−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−により置換されていてもよく、
Ａｌｋは、１〜６個のＣ原子を有するアルキレンを示し、ここで、互いに独立して、１〜４個のＨ原子はＨａｌおよび／またはＯＹにより置換されていてもよく、
【００１４】
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、ここで、互いに独立して、１〜４個のＨ原子はＨａｌおよび／またはＯＹにより置換されていてもよく、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、ＯＹ、ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＹ、ＣＯＯＹ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ2、−Ａｌｋ−ＯＹ、−Ａｌｋ−ＮＹＹ、−Ａｌｋ−Ｈｅｔ１またはＡｌｋ−Ｈｅｔ2により単置換されているフェニルを示し、
【００１５】
Ｈｅｔ１は、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、ＯＹ、ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＹ、ＣＯＯＹ、−Ａｌｋ−ＯＹまたは−Ａｌｋ−ＮＹＹにより単置換されていてもよい、２〜９個のＣ原子および１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式のヘテロアリールを示し、
Ｈｅｔ２は、非置換であるかまたはＡにより単置換されていてもよい、２〜７個のＣ原子および１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の飽和ヘテロ環を示し、および
【００１６】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
および／またはその生理学的に許容可能な塩、互変異性体および／または立体異性体、ならびに全ての比率でのその混合物が提供される。
【００１７】
驚くべきことに、本発明の化合物は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼに対する阻害特性を備えていることが見出された。式（Ｉ）で表される化合物は、少なくとも１個のアルコキシ置換、好ましくは２個のアルコキシ置換、および任意に置換されたフェニルが付着した、ピラゾロキノリンのそれらの中心構造によって、ＤＮＡ−ＰＫの強力でありそして選択性の阻害が生じるように設計されている。それゆえ本発明の化合物は、抗癌剤の抗腫瘍形成作用に関して完全に新たな可能性を開拓する。顕著には、式（Ｉ）で表される化合物は、癌の処置における放射線増感剤および化学増感剤としての治療的役割を果たす。
【００１８】
現在まで、２，４−ジアミノキナゾリン誘導体が癌の処置における化学療法薬の促進剤であることは、ＷＯ１９９２／０７８４４から知られるのみである。該誘導体は、ｍｄｒ１遺伝子の過剰発現の結果として腫瘍細胞の多剤耐性に向けられ、流出Ｐ糖タンパク質ポンプのその遺伝子産物は、細胞内の活性化合物濃度を低く保持する。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼの阻害はまた、一般的には、ＷＯ２００９／１５５５２７に記載されるが、本発明の式（Ｉ）の特定構造もアルコキシ置換も有しない。かかる２つの先行技術文献はいずれも、物理化学的なまたは薬理化学的なデータを開示しない。市販の医薬は同様に知られていない。対照的に本発明は、式（Ｉ）で表される化合物がセリン／トレオニンタンパク質キナーゼ、例えばＤＮＡ−ＰＫなどの特定の阻害を可能とすることを明らかにしている。本発明の化合物およびその塩は、結果的には、有用な薬理学的特性を有する一方で同時に良好に耐容される。
【００１９】
本発明の目的のために、式（Ｉ）で表される化合物を、それらがまた薬学的に使用可能な誘導体、塩、水和物、溶媒和物、化合物の前駆体、互変異性体および光学的に活性な形態（例えば立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体）を意味するものと解釈されるように定義する。化合物の溶媒和物は、それらの相互引力のために形成する、不活性溶媒分子の化合物上へのアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。薬学的に使用可能な誘導体は、例えば本発明の化合物の塩およびいわゆる化合物の前駆体を意味するものと解される。
【００２０】
前駆体は、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾された式（Ｉ）で表される化合物を意味するものと解釈され、それは、生命体中で迅速に切断されて、本発明の有効な化合物を生成する。これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。in vivoで生物活性剤に変換することができるあらゆる化合物、すなわち式（Ｉ）で表される化合物は、本発明の意味における前駆体である。本発明の化合物のin-vivoでの代謝から生じるあらゆる生物学的に活性な化合物は、本発明の意味における代謝物である。式（Ｉ）で表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有し、したがって様々な立体異性体形態で存在し得る。式（Ｉ）は、すべてのこれらの形態を包含する。
【００２１】
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの混合物の、例えば比率１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００における使用に関する。ここで特に好ましいのは、立体異性体化合物の混合物である。
【００２２】
本明細書中において、ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ａｌｋ、Ｃｙｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２およびＨａｌは、他に明確に示さない限り、式（Ｉ）に対して示される意味を有する。個々のラジカルが化合物またはラジカル内に多数回出現する場合には、ラジカルは、他に明確に示さない限り、互いに独立して示される意味を採用する。例えば、それらが多数回出現するラジカルＲ１中のラジカルＹＹは、同一であるかまたは異なっているが、好ましくは選択した各場合において互いに独立して、他に明確に示さない限り本明細書中に示した意味からのもの（例えばメチルおよび／またはエチル）である。ここで化合物の定義のために使用する用語は、一般的には化合物のための、および特に有機化合物のためのＩＵＰＡＣ組織の規則に基づく。本発明の上述の化合物の説明のための用語は、明細書または特許請求の範囲において他に示さない限り常に以下の意味を有する。
【００２３】
用語「非置換」は、ラジカル、基または残基が置換基を担持しないことを意味する。用語「置換された」は、ラジカル、基または残基が１つまたは２つ以上の置換基を担持することを意味する。
【００２４】
本発明の意味における「アルキル」または「Ａ」は、非環式の飽和の、または不飽和の炭化水素ラジカルを示し、それは非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有し、すなわちＣ１〜１０アルカニルである。アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、ヘキシルである。
【００２５】
本発明の好ましい態様において、「Ａ」は、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝のまたは分枝のアルキルであり、ここで、互いに独立して、１〜７個のＨ原子はＨａｌにより置換されていてもよくおよび／または、互いに独立して、１又は２個以上の隣接するＣＨ２基は−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−基により置換されていてもよい。「Ａ」は、特に好ましくは１〜６個のＣ原子を有する非分枝のまたは分枝のアルキルであり、ここで１〜５のＣ原子は、互いに独立して、Ｈａｌにより置換されていてもよい。非常に特に好ましいのは、Ｃ１〜４−アルキルであり、ここで、互いに独立して、１〜３個のＨ原子はＨａｌにより置換されていてもよい。この種のＣ１〜４−アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチルまたはブロモメチル、最も好ましくはメチル、エチルまたはジフルオロメチルである。言うまでもなく、「Ａ」のそれぞれの意味は、本発明の式のラジカルにおいて、互いに独立している。
【００２６】
本発明の意味における「シクロアルキル」または「Ｃｙｃ」は、１〜３個の環を有し、３〜２０個、好ましくは３〜１２個、特に好ましくは３〜９個のＣ原子を含む、飽和の、および部分的に不飽和の非芳香族環式炭化水素基を示す。式（Ｉ）の基本構造への結合は、シクロアルキル基のあらゆる環要素を介して起こり得る。好適なシクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロオクタジエニルである。
【００２７】
本発明の好ましい態様において、「Ｃｙｃ」は、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルであり、ここで１〜４個のＨ原子は、互いに独立してＡ、Ｈａｌおよび／またはＯＹによって置き換えられていてもよい。特に好ましいのは、３〜６個のＣ原子を有する環状アルキルである。
【００２８】
式（Ｉ）で表される基本構造は、ここであらゆる総括的であるかまたは総括的でない構造であり、それに、本発明の意味におけるあらゆるラジカル、例えばＣｙｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２を結合させて、本発明の式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
【００２９】
本発明の意味における用語「Ａｌｋ」は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキレン、アルケニルまたはアルキニル、すなわちＣ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルを示す。アルケニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。アルキニルは、さらに少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有していてもよい。
【００３０】
好適なアルキレンの例は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、イソプロピレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−、２−または３−メチルブチレン、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、１−、２−、３−または４−メチルペンチレン、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチレン、１−または２−エチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピレンである。
【００３１】
好適なアルケニルの例は、アリル、ビニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３；−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、１−、２−または３−ブテニル、イソブテニル、２−メチル−１−または２−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１，３−ブタジエニル、２−メチル−１，３−ブタジエニル、２，３−ジメチル−１，３−ブタジエニル、１−、２−、３−または４−ペンテニルおよびヘキセニルである。好適なアルキニルの例は、エチニル、プロピニル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ；−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、１−、２−もしくは３−ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルまたはペンタ−３−エン−１−イニル、特にプロピニルである。
【００３２】
本発明の好ましい態様において、「Ａｌｋ」は１〜６個のＣ原子を有するアルキレン、つまり、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはへキシレンであり、ここで１〜４個のＨ原子は、互いに独立して、Ｈａｌおよび／またはＯＹにより置換されていてもよい。「Ａｌｋ」が１〜３個のＣ原子を有するアルキレン、ここで１〜２個のＨ原子はＨａｌおよび／またはＯＨにより置換されていてもよい、で表されるのが特に好ましい。言うまでもなく、「Ａｌｋ」のそれぞれの意味は、本発明の式のラジカルにおいて互いに独立している。
【００３３】
本発明の意味における用語「アリール」、「カルボアリール」または「Ａｒ」は、３〜１４個、好ましくは４〜１０個、特に好ましくは５〜８個のＣ原子を有し、任意に置換されてもよい、単環式または多環式の芳香族炭化水素系を示す。「アリール」の用語は、例えば芳香環が「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」に、アリールラジカルのあらゆる所望の環要素を介して融合している場合には、芳香環が二環式または多環式の飽和の、部分的に不飽和の、および／または芳香族の系の一部である系を含む。式（Ｉ）で表される基本構造への結合は、アリール基のあらゆる環要素を介して起こり得る。
【００３４】
好適な「アリール」の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、インダニル、インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、特にフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルアミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルである。
【００３５】
本発明の好ましい態様において、「Ａｒ」は、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、ＯＹ、ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＹ、ＣＯＯＹ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ2、−Ａｌｋ−ＯＹ、−Ａｌｋ−ＮＹＹ、−Ａｌｋ−Ｈｅｔ１またはＡｌｋ−Ｈｅｔ2により単置換されているフェニルである。「Ａｒ」が非置換であるかまたはＨａｌにより単置換されているフェニルを示すのが特に好ましい。
【００３６】
本発明の意味における用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個、適切な場合にはまた２個、３個、４個または５個のヘテロ原子、特に窒素、酸素および／または硫黄を含み、ここでヘテロ原子が同一であるかまたは異なっている、２〜１５員環、好ましくは２〜９員環、特に好ましくは５、６または７員環の単環式または多環式の芳香族炭化水素ラジカルを示す。窒素原子の数は、好ましくは０、１、２、３または４であり、酸素および硫黄原子の数は、互いに独立して０または１である。用語「ヘテロアリール」は、例えば芳香環が「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」に、ヘテロアリールラジカルのあらゆる所望の環要素を介して融合している場合には、芳香環が二環式または多環式の飽和の、部分的に不飽和の、および／または芳香族の系の一部である系を含む。式（Ｉ）で表される基本構造への結合は、それが化学的に理にかなっていると見られる限り、ヘテロアリール基のあらゆる環要素を介して起こり得、ここでＣ原子を介した結合が好ましい。
【００３７】
「ヘテロアリール」は、他の置換基とは無関係に、例えば２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イル、２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イル、イミダゾリル、トリアジニル、フタラジニル、インドリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニルまたはアクリジニルを示す。
【００３８】
複素環式ラジカルはまた、部分的に、または完全に水素化されていてもよい。非置換のヘテロアリールは、したがって、例えばまた２、３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、またはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示してもよい。
【００３９】
「Ｈｅｔ１」の意味における「ヘテロアリール」が、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、ＯＹ、ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＹ、ＣＯＯＹ、−Ａｌｋ−ＯＹまたは−Ａｌｋ−ＮＹＹにより単置換されていてもよい、単環式または二環式の２〜９個のＣ原子および１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する芳香族ヘテロ環を示すのが好ましい。「Ｈｅｔ１」が、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮまたはＮＹＹにより単置換されていてもよい、２〜９個のＣ原子および１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式または二環式のヘテロアリールを示すのが特に好ましい。「Ｈｅｔ１」が、ピラゾール、ピロールまたはチアゾールを示すのが好ましい。言うまでもなく、「Ｈｅｔ１」のそれぞれの意味は、本発明の式のラジカルにおいて互いに独立している。
【００４０】
本発明の意味における用語「複素環」は、Ｃ原子ならびに１、２、３、４または５個のヘテロ原子、特に窒素、酸素および／または硫黄を含み、ここでヘテロ原子が同一であるかまたは異なっている、３〜２０個の環原子、好ましくは３〜１４個の環原子、特に好ましくは３〜１０個の環原子を有する単環式または多環式系を示す。環系は飽和であるか、またはモノもしくはポリ不飽和であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、例えば芳香環が「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」に、複素環のあらゆる所望の環要素を介して融合している場合には、芳香環が二環式または多環式の飽和の、部分的に不飽和の、および／または芳香族の系の一部である系を含む。式（Ｉ）で表される基本構造への結合は、複素環のあらゆる環要素を介して起こり得る。好適な複素環の例は、ピロリジニル、チアピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニルである。
【００４１】
本発明の態様において、「Ｈｅｔ２」は、非置換であるか、またはＡにより単置換されていてもよい、２〜７個のＣ原子および１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の飽和ヘテロ環である。「Ｈｅｔ２」が、非置換であるか、またはＡにより単置換されていてもよい、２〜５個のＣ原子および１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和ヘテロ環を示すのが好ましい。言うまでもなく、「Ｈｅｔ２」のそれぞれの意味は、本発明の式のラジカルにおいて互いに独立している。
【００４２】
本発明の意味における用語「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」または「Ｈａｌ」は、フッ素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）、塩素（Ｃｌ）またはヨウ素（Ｉ）の１種または２種以上の原子を示す。用語「ジハロゲン」、「トリハロゲン」および「パーハロゲン」は、２つ、３つまたは４つの置換基に関し、ここで各置換基を、互いに独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩの群から選択することができる。「ハロゲン」は、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒを意味する。特にハロゲンがアルキル（ハロアルキル）またはアルコキシ基上で置換されている場合には、ＦおよびＣｌが特に好ましい（例えばＣＦ３およびＣＦ３Ｏ）。
【００４３】
ラジカルＲ１は、好ましくはＨまたはＡを、特に好ましくはＡを示す。
ラジカルＲ２は、好ましくはＨ、Ａまたは−ＣＨ（Ｒ６）（Ｒ７）を示す。
ラジカルＲ３は、好ましくはＣＮまたはＨｅｔ１を、特に好ましくはＣＮまたはピラゾールを、非常に特に好ましくはＣＮを示す。
ラジカルＲ４は、好ましくはＨ、ＡまたはＣＮを、特に好ましくはＡを示す。
ラジカルＲ５は、好ましくはＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＯＯＹ、Ａｌｋ−ＯＡ、ＡｒまたはＨｅｔ２を、特に好ましくはＨ、Ｈａｌ、Ａｌｋ−ＯＡまたはＨｅｔ２を示す。
【００４４】
Ｒ３およびＲ５が共有のラジカルを形成する場合、それらは好ましくは隣接のＣ原子上に配置される。
ラジカルＲ６は、好ましくはＣＯ−ＮＹＹ、−ＣＯ−ＮＹ−ＯＹ、−ＣＯ−ＮＹ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＹＹまたは−ＣＯ−ＮＹ−Ａｌｋ−ＯＹを示す。
ラジカルＲ７は、好ましくはＡｒまたはＨｅｔ１を、特に好ましくはＡｒを示す。
【００４５】
ラジカルＸは、好ましくはＯまたはＨｅｔ１を、特に好ましくはＯ、ピラゾールまたはピロールを、非常に特に好ましくはＯを示す。
【００４６】
したがって、本発明は、式（Ｉ）で表され、式中前記ラジカルの少なくとも１つが上記で示した意味の１つを有する化合物に関する。式（Ｉ）の態様、その部分式の事情においてより詳細に示さないラジカルまたはその上のあらゆる残基は、本明細書中で開示した式（Ｉ）について示した意味を有して、本発明の目的を達成することを意図する。これは、前記ラジカルが、あらゆる好ましい態様をも含め、本明細書中に記載したように、それらに割り当てられたすべての意味を採り得、それらに限定されず、他の特定の文脈におけるそれらの出現と独立していることを意味する。特に、あるラジカルの各態様をそれぞれ１つまたは２つ以上の他のラジカルの各態様と組み合わせることができることは、言うまでもない。
【００４７】
本発明のもう１つの好ましい態様において、部分式（ＩＥ）
【化３】
0005411393.tif 000004
式中、Ｒ１〜Ｒ５およびＸは上で示される意味を有する
で表されるピラゾロキノリン誘導体が提供される。
【００４８】
本発明の特に好ましい態様において、部分式（ＩＡ）
【化４】
0005411393.tif 000005
【００４９】
式中
Ｒ１、Ｒ４は、Ｙを示し、
Ｒ２は、Ｙまたは−ＣＨ（Ｒ６）（Ｒ７）を示し、
Ｒ５は、Ｈａｌ、Ｙ、ＣＯＯＹ、Ａｌｋ−ＯＡまたはＨｅｔ2を示し、
Ｒ６は、−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＣＯ−ＮＹ−ＯＹ、−ＣＯ−ＮＹ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＹＹまたは−ＣＯ−ＮＹ−Ａｌｋ−ＯＹを示し、
Ｒ７は、ＡｒまたはＨｅｔ１を示し、
Ｙは、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜４個のＣ原子を有する非分枝のまたは分枝のアルキルを示し、ここで、互いに独立して、１〜３個のＨ原子はＨａｌにより置換されていてもよく、
Ａｌｋは、１〜３個のＣ原子を有するアルキレンを示し、ここで１〜２個のＨ原子はＨａｌおよび／またはＯＨにより置換されていてもよく、
Ａｒは、非置換のまたはＨａｌにより単置換されているフェニルを示し、
【００５０】
Ｈｅｔ１は、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＣＮまたはＮＹＹにより単置換されていてもよい、２〜９個のＣ原子および１〜３個のＮおよび／またはＳ原子を有する単環式のまたは二環式のヘテロアリールを示し、
Ｈｅｔ２は、非置換であるかまたはＡにより単置換されていてもよい、３〜５個のＣ原子および１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和ヘテロ環を示し、および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す
で表されるピラゾロキノリン誘導体および／またはその生理学的に許容可能な塩、互変異性体および／または立体異性体、並びに全ての比率でのその混合物が提供される。
【００５１】
非常に特に好ましいのは、表１に準拠される式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＥ）で表される化合物である。
【００５２】
表１：式（Ｉ）、（ＩＡ）および／または（ＩＥ）で表される特に好ましい化合物
【表１−Ａ】
0005411393.tif 000006
【００５３】
【表１−Ｂ】
0005411393.tif 000007
【００５４】
【表１−Ｃ】
0005411393.tif 000008
【００５５】
【表１−Ｄ】
0005411393.tif 000009
【００５６】
【表１−Ｅ】
0005411393.tif 000010
【００５７】
【表１−Ｆ】
0005411393.tif 000011
【００５８】
【表１−Ｇ】
0005411393.tif 000012
【００５９】
【表１−Ｈ】
0005411393.tif 000013
【００６０】
【表１−Ｉ】
0005411393.tif 000014
【００６１】
【表１−Ｊ】
0005411393.tif 000015
【００６２】
【表１−Ｋ】
0005411393.tif 000016
【００６３】
【表１−Ｌ】
0005411393.tif 000017
【００６４】
【表１−Ｍ】
0005411393.tif 000018
【００６５】
【表１−Ｎ】
0005411393.tif 000019
【００６６】
【表１−Ｏ】
0005411393.tif 000020
【００６７】
【表１−Ｐ】
0005411393.tif 000021
【００６８】
【表１−Ｑ】
0005411393.tif 000022
【００６９】
【表１−Ｒ】
0005411393.tif 000023
【００７０】
【表１−Ｓ】
0005411393.tif 000024
【００７１】
式（Ｉ）およびその部分式で表される化合物および、またそれらの製造のための出発材料は、文献（例えば標準的学術書、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）に記載されており、かつ／または当業者に知られている自体公知の方法によって、また知られており、前記反応に適している反応条件下で製造される。また、本明細書でより詳細に述べない自体公知の変法を、ここで使用することができる。
【００７２】
使用する条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は−１５℃〜１５０℃、通常１０℃〜１００℃、特に好ましくは２０℃〜７０℃である。
【００７３】
当該反応を、不活性溶媒中で、および一般的には酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン、ピペリジンまたはジエタノールアミンの存在下で行う。アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の添加がまた、好ましい場合がある。好適な塩基は、金属酸化物、例えば酸化アルミニウム、アルカリ金属水酸化物（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含む）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム）ならびにアルカリ金属アルコキシド（例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド）である。
【００７４】
好適な不活性溶媒は、とりわけ炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチルまたは前記溶媒の混合物である。特に好ましいのは、グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。
【００７５】
方法および反応混合物の引き続きの操作は、基本的には、バッチ反応としてまたは連続的な反応手順で実行されることができる。連続的な反応手順は、例えば、連続攪拌ケトル反応器、攪拌ケトルカスケード、ループまたはクロスフロー反応器、フローチューブまたはマイクロリアクターにおける反応を含む。反応混合物は、必要に応じ、固相を介するろ過、クロマトグラフィー、非混合相間の分離（例えば抽出）、固体の単体への吸着、溶媒および／または共沸混合物の除去により、蒸留、選択的蒸留、昇華、結晶化、共結晶化により、または膜上でのナノろ過により、任意に操作される。
【００７６】
式（ＩＥ）で表される化合物は、好ましくは、式（ＩＩＡ）で表される化合物または代替的に式（ＩＩＩ）で表される化合物を反応させることにより得ることができる。それゆえ本発明はまた、式（ＩＥ）、その部分式で表される化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩、互変異性体および／または立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物の、以下のステップを有する製造方法に関する：
【００７７】
（ａ）  部分式（ＩＩＡ）
【化５】
0005411393.tif 000025
【００７８】
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ａまたは−Ａｌｋ−Ａｒを示し、
Ｒ５は、Ｈａｌ、Ｙ、ＣＯＯＹ、Ａｌｋ−ＯＡまたはＨｅｔ２を示し、
Ｙは、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜４個のＣ原子を有する非分枝のまたは分枝のアルキルを示し、ここで、互いに独立して、１〜３個のＨ原子はＨａｌにより置換されていてもよく、
Ａｌｋは、１〜３個のＣ原子を有するアルキレンを示し、ここで１〜２個のＨ原子はＨａｌにより置換されていてもよく、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌにより単置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔ２は、非置換であるか、またはＡにより単置換されていてもよい、３〜５個のＣ原子および１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式の飽和ヘテロ環を示し、および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
で表される化合物の、還元剤とのおよび化合物Ｅ−ＮＯ２、式中Ｅは第１主族からの元素を示す、との酸性媒体における反応で
【００７９】
部分式（ＩＢ）
【化６】
0005411393.tif 000026
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、上の部分式（ＩＩＡ）で示される意味を有する
で表される化合物を得る、
および任意に
【００８０】
（ｂ’）  部分式（ＩＢ）で表される化合物の化合物Ｈａｌ−Ｒ４、式中Ｒ４およびＨａｌは上で示される意味を有する、との反応で
部分式（ＩＣ）
【化７】
0005411393.tif 000027
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上の部分式（ＩＩＡ）で示される意味を有し、およびＲ４は上で示される意味を有する
で表される化合物を得る、
【００８１】
（ｂ’’）  部分式（ＩＣ）で表される化合物のＲ１、−Ｏ−Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５および／またはＣＮ基の変換で式（ＩＥ）
【化８】
0005411393.tif 000028
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは上で示される意味を有する、
で表される化合物を得る、および／または
（ｂ’’’）  式（ＩＥ）あるいは部分式（ＩＢ）または（ＩＣ）で表される化合物の塩基または酸の、その生理学的に許容可能な塩の１つへの変換。
【００８２】
本発明はまた、式（Ｉ）、その部分式で表される化合物および／またはその生理学的の許容可能な塩、互変異性体および／または立体異性体、ならびに全ての比率でのそれら混合物の、以下のステップを有する代替の製造方法に関する：
【００８３】
（ａ）  式（ＩＩＩ）
【化９】
0005411393.tif 000029
【００８４】
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ａまたは−Ａｌｋ−Ａｒを示し、
Ｒ４は、Ｙを示し、
Ｒ１０は、Ｈａｌを示し、
Ｙは、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜４個のＣ原子を有する非分枝のまたは分枝のアルキルを示し、ここで、互いに独立して、１〜３個のＨ原子はＨａｌにより置換されていてもよく、
Ａｌｋは、１〜３個のＣ原子を有するアルキレンを示し、ここで１〜２個のＨ原子はＨａｌにより置換されていてもよく、
Ａｒは、非置換であるかまたはＨａｌにより単置換されているフェニルを示し、および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
で表される化合物の式（ＩＶ）
【００８５】
【化１０】
0005411393.tif 000030
式中
Ｄは、ホウ酸、ホウ酸エステル、有機スズ化合物またはトリフルオロメタンスルホン酸ホウ素を示し、および
Ｒ３およびＲ５は、上で示される意味を有する、
で表される化合物との反応で、
【００８６】
部分式（ＩＤ）
【化１１】
0005411393.tif 000031
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上の式（ＩＩＩ）で示される意味を有し、およびＲ３およびＲ５は上で示される意味を有する、
で表される化合物を得る、
および任意に、
【００８７】
（ｂ’）  部分式（ＩＤ）で表される化合物のＲ１、−Ｏ−Ｒ２、Ｒ４および／またはＲ５の変換で式（Ｉ）
【化１２】
0005411393.tif 000032
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは上で示される意味を有する、
で表される化合物を得る、
および／または
【００８８】
（ｂ’’）  式（Ｉ）または部分式（ＩＤ）で表される化合物の塩基または酸の、その生理学的に許容可能な塩への変換。
【００８９】
本発明はまた、式（ＩＩ）
【化１３】
0005411393.tif 000033
式中、
Ｒ８は、ＣＮまたは＝Ｏを示し、および
Ｒ９は、ＮＯ２またはＮＹＹを示す、および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＹは、上で示される意味を有する
で表される中間体化合物、および／またはその塩、互変異性体および／または立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物に関する。
【００９０】
本発明の好ましい態様において、部分式（ＩＩＡ）
【化１４】
0005411393.tif 000034
【００９１】
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ａまたは−Ａｌｋ−Ａｒを示し、
Ｒ５は、Ｈａｌ、Ｙ、ＣＯＯＹ、Ａｌｋ−ＯＫまたはＨｅｔ２を示し、
Ｙは、ＨまたはＡを示し、
Ａは、互いに独立して、１〜３個のＨ原子がＨａｌにより置換されていてもよい、１〜４個のＣ原子を有する非分枝のまたは分枝のアルキルを示し、
Ａｌｋは、１〜２個のＨ原子がＨａｌにより置換されていてもよい、１〜３個のＣ原子を有するアルキレンを示し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌにより単置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔ２は、非置換であるか、またはＡにより単置換されていてもよい、３〜５個のＣ原子および１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和ヘテロ環を示し、および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す
で表される中間体化合物、および／またはその塩、互変異性体および／または立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物が提供される。
【００９２】
本発明はまた、以下のステップを有する、式（ＩＩ）で表される中間体化合物、および／またはその塩、互変異性体および／または立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物の製造方法に関する：
【００９３】
（ａ）  式（Ｖ）
【化１５】
0005411393.tif 000035
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９およびＨａｌは上で示される意味を有する
で表される化合物の、式（ＶＩ）
【化１６】
0005411393.tif 000036
式中Ｒ５およびＲ８は上で示される意味を有する
で表される化合物との反応で、
【００９４】
式（ＩＩ）
【化１７】
0005411393.tif 000037
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９は上で示される意味を有する
で表される化合物を得る。
および任意に、
（ｂ）  式（ＩＩ）で表される化合物の塩基または酸のその塩の１つへの変換。
【００９５】
本発明はさらに、式（ＩＩＩ）
【化１８】
0005411393.tif 000038
【００９６】
式中、
Ｒ１０は、ＨまたはＨａｌを示し、および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＨａｌは、上で示される意味を有する
で表される化合物、および／またはその塩、互変異性体および／または立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物に関する。
【００９７】
本発明の好ましい態様において、式（ＩＩＩ）、式中
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ａまたは−Ａｌｋ−Ａｒを示し、
Ｒ４は、Ｙを示し、
Ｒ１０は、Ｈａｌを示し、
Ｙは、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜４個のＣ原子を有する非分枝のまたは分枝のアルキルを示し、ここで、互いに独立して、１〜３個のＨ原子はＨａｌにより置換されていてもよく、
Ａｌｋは、１〜３個のＣ原子を有するアルキレンを示し、ここで１〜２個のＨ原子はＨａｌにより置換されていてもよく、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌにより単置換されているフェニルを示し、および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す
で表される中間体化合物、および／またはその塩、互変異性体および／または立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物が提供される。
【００９８】
本発明はなおさらに、以下のステップを有する、式（ＩＩＩ）、その部分式で表される中間体化合物および／またはその塩、互変異性体および／または立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物の製造方法に関する：
【００９９】
（ａ）  式（ＶＩＩ）
【化１９】
0005411393.tif 000039
式中、Ｒ１およびＲ２は上で示される意味を有する
で表される化合物の、化合物Ｅ−ＮＯ２、式中Ｒは第１主族からの元素を示す、との酸性媒体中での反応で、
【０１００】
部分式（ＩＩＩＡ）
【化２０】
0005411393.tif 000040
式中、Ｒ１およびＲ２は上で示される意味を有する
で表される化合物を得る、
および任意に、
【０１０１】
（ｂ’）  部分式（ＩＩＩＡ）で表される化合物のハロゲン化で部分式（ＩＩＩＢ）
【化２１】
0005411393.tif 000041
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＨａｌは上で示される意味を有する
で表される化合物を得る、
【０１０２】
（ｂ’’）  部分式（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）で表される化合物の化合物Ｈａｌ−Ｒ４、式中Ｒ４およびＨａｌは上で示される意味を有する、で表される化合物の反応で、
式（ＩＩＩ）
【化２２】
0005411393.tif 000042
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ１０は上で示される意味を有する
で表される化合物を得る、
および／または
【０１０３】
（ｂ’’’）  式（ＩＩＩ）で表される化合物の塩基または酸のその塩の１つへの変換。
【０１０４】
出発化合物は、一般的に知られている。それらが新規である場合には、それらを、自体公知の方法によって製造することができる。式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）で表される化合物を、既知の方法によって製造することができる。所望により、出発物質をin situで生成することができ、したがってそれらを、反応混合物から単離せず、代わりに本発明の化合物に直ちにさらに変換する。反応を段階的に行うことは、同様に可能である。
【０１０５】
本発明の前記化合物を、それらの最終的な非塩形態において使用することができる。他方、本発明はまた、当該分野において知られている手順による様々な有機および無機の酸および塩基から誘導され得る、それらの薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用を包含する。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）ならびにその部分式で表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分慣用の方法によって製造される。当該化合物がカルボキシル基を含む場合には、その好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより生成することができる。
【０１０６】
そのような塩基は、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム）、アルカリ金属アルコキシド（例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド）ならびに様々な有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）ならびにその部分式で表される塩基を、関連する酸付加塩に、例えば酸を使用しての、等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、それと共にその後の蒸発によって変換することができる。
【０１０７】
この反応に好適な酸は、特に生理学的に許容し得る塩を生成するもの、例えばハロゲン化水素（例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素）、他の鉱酸およびそれらの対応する塩（例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など）、アルキルおよびモノアリールスルホネート（例えばエタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホネート）、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコビル酸塩などである。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式（Ｉ）で表される化合物の単離および／または精製のために使用することができる。
【０１０８】
上述のものに関して、本関連における表現「薬学的に許容し得る塩」は、特にこの塩形態が、活性化合物の遊離形態と比較して改善された薬物動態学的特性を活性化合物に対して付与する場合には、式（Ｉ）で表される化合物をその塩の１種の形態で含む活性化合物を意味するものと解釈されることは、明らかである。活性化合物の薬学的に許容し得る塩の形態はまた、この活性化合物に初めて所望の薬物動態学的特性を提供することができ、さらに身体中でのその治療的有効性に関してこの活性化合物の薬力学に対して正の影響を及ぼし得る。
【０１０９】
本発明の化合物は、それらの分子構造のためにキラルであり得、したがって様々な鏡像異性体形態で存在し得る。したがって、それらは、ラセミ形態または光学的に活性な形態であり得る。式（Ｉ）で表される化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的有効性が異なり得るので、鏡像異性体を使用することが所望され得る。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって鏡像異性体化合物に分離するか、またはそれ自体で合成において既に使用してもよい。
【０１１０】
驚くべきことに、本発明の化合物がセリン／トレオニンプロテインキナーゼの特定の阻害を生じることが見出された。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）もしくはその部分式で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ、好ましくはＰＩＫＫ、特に好ましくはＤＮＡ−ＰＫの阻害のための使用に関する。用語「阻害」は、後者が、認識、結合および遮断が可能になるように標的分子と相互作用することができる点で、本発明の特定の化合物の作用に基づく活性のあらゆる低下に関する。
【０１１１】
化合物は、確実な結合および好ましくはキナーゼ活性の完全な遮断を確実にする少なくとも１種のセリン／トレオニンプロテインキナーゼへの高い親和性によって識別される。当該化合物は、特に好ましくは単一特異性であって、選択されたキナーゼの排他的であり直接的な認識を保証する。用語「認識」は、ここでは化合物と前記標的分子との間のあらゆるタイプの相互作用、特に共有結合または非共有結合、例えば共有結合、疎水性／親水性相互作用、ファンデルワールス力、イオン引力、水素結合、配位子／受容体相互作用、ヌクレオチドの塩基対またはエピトープと抗体結合部位との間の相互作用に関する。
【０１１２】
本発明の化合物は、本明細書中に記載した試験、例えば酵素に基づくアッセイにおいて例証することができる有利な生物学的活性を示す。キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の手法である。基質、例えばヒストン(Alessi et al. (1996) FEBS Lett. 399(3): 333)または塩基性ミエリンタンパク質を使用するキナーゼ活性の決定のための総括的な試験システムは、文献(Campos-Gonzalez & Glenney (1992) JBC 267: 14535)に記載されている。様々なアッセイ系は、キナーゼ阻害剤の識別のために利用可能である。
【０１１３】
シンチレーション近接アッセイ(Sorg et al. (2002) J Biomolecular Screening 7: 11)およびフラッシュプレート(flashplate)アッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を、ＡＴＰを使用して測定する。阻害化合物の存在下で、低下した放射性シグナルが検出可能であるか、または完全に検出可能ではない。さらに、均一な時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ法として有用である(Sills et al. (2002) J Biomolecular Screening 191)。他の非放射性のＥＬＩＳＡ法は、特異的なホスホ抗体（ホスホ−ＡＢ）を使用する。ホスホ−ＡＢは、リン酸化された基質のみに結合する。この結合を、第２のペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を使用して、化学発光によって検出することができる。
【０１１４】
化合物の前述の使用を、in-vitroまたはin-vivoモデルにおいて行うことができる。本発明の化合物での処理に対する特定の細胞の感受性を、in vitroで試験することにより決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、様々な濃度での本発明の化合物と共に、活性剤が細胞死を誘発するかまたは細胞増殖、細胞の生命力もしくは遊走を阻害することを可能にするのに十分な期間、通常約１時間〜１週間にわたってインキュベートする。in vitroでの試験のために、生検試料からの培養した細胞を使用することができる。
【０１１５】
次いで、処理後に残留する細胞の量を決定する。in vitroでの使用を、特に癌、腫瘍、転移、血管新生障害、レトロウイルス疾患、免疫疾患および／または病原性加齢プロセスを有する哺乳動物種の試料に対して行う。宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト、ならびにげっ歯動物（マウス、ラットおよびハムスターを含む）、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する実験的調査のために興味深い。
【０１１６】
複数の特異的な化合物の試験によって、患者の処置のために最も好適であると見られる活性化合物の選択が可能になる。選択された化合物のin-vivo用量を、有利にはキナーゼの感受性および／またはin-vitroデータを考慮した患者の疾患の重篤度に整合させ、その結果治療的有効性は顕著に増大する。用量は、使用する特定の化合物、特異的疾患、患者の状況などに依存して変化する。治療的用量は、標的組織中の所望されない細胞集団を低減し、一方患者の生存可能性を維持するのに典型的には相当に十分である。予防、療法および／または進行抑制のための医薬の製造のための式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する本発明およびその態様の以下の教示は、それが適切であると見られる場合には有効であり、キナーゼ活性の阻害のための化合物の使用に限定されずに適用することができる。
【０１１７】
処置を、一般的に相当な低減、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続し、本質的に所望されない細胞が身体においてもはや検出されなくなるまで継続することができる。このタイプの試験において、本発明の化合物は、通常好適な範囲、好ましくはマイクロモル範囲およびより好ましくはナノモル範囲におけるＩＣ５０値によって実証される阻害効果を示し、生じる。キナーゼは、特に、化合物の濃度が１μＭ未満、好ましくは０．５μＭ未満、特に好ましくは０．１μＭ未満である場合には、５０％の程度まで阻害される。この濃度は、ＩＣ５０値と称される。
【０１１８】
本発明はまた、式（Ｉ）またはその部分式で表される少なくとも１種の化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を含む医薬に関する。本発明はまた、活性化合物として、有効量の式（Ｉ）またはその部分式で表される少なくとも１種の化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物を、薬学的に耐容される補助剤と一緒に含む、医薬組成物に関する。
【０１１９】
本明細書における「医薬」、「薬物」および「医薬組成物」または「医薬製剤」は、少なくとも一時的に、患者の有機体の全体的な状態または個々の部分の状態の病原性の修正を、好ましくは癌、腫瘍、転移、血管新生障害、レトロウイルス疾患、免疫疾患および／または促進された加齢プロセスの結果として、特に好ましくは癌、腫瘍、転移および／または血管新生障害の結果として示す、患者の予防、療法、進行抑制または後処置において使用することができるあらゆる組成物である。
【０１２０】
本発明の化合物の保護作用または治療作用を増大させるために、薬学的に耐容されるアジュバントを加えることができる。本発明の目的のために、本発明の化合物を使用して効果を促進、増強または修正するあらゆる物質は、「アジュバント」である。既知のアジュバントは、例えばアルミニウム化合物、例えば水酸化アルミニウムもしくはリン酸アルミニウム、サポニン、例えばＱＳ  ２１、ムラミルジペプチドもしくはムラミルトリペプチド、タンパク質、例えばガンマ−インターフェロンもしくはＴＮＦ、ＭＦ  ５９、ホスファチジルコリン、スクワレンまたはポリオールである。完全フロイントアジュバント中の卵アルブミンの同時適用によって、同様に増大した細胞性免疫が生じ、したがって生成した抗体を無力化する作用が支持され得る。さらに、免疫賦活性特性を有するか、またはアジュバント効果を有するタンパク質、例えばサイトカインをコード化するＤＮＡを、平行して、または構造において適用することができる。
【０１２１】
医薬組成物の細胞または生命体中への導入を、本発明において、キナーゼが組成物中に存在する化合物と接触することを可能にし、その結果応答が誘発されるあらゆる方法において行うことができる。本発明の医薬組成物を、経口的に、経皮的に、経粘膜的に、経尿道的に、膣内に、直腸内に、肺に(pulmonarily)、経腸的に、および／または非経口的に投与することができる。選択する投与のタイプは、適応症、投与するべき用量、個体に特異的なパラメーターなどに依存する。特に、様々なタイプの投与によって、副作用が最小になり、活性化合物の用量が低減される部位特異的な療法が促進される。極めて特に好ましい注射は、皮内、皮下、筋肉内または静脈内注射である。当該投与を、例えばいわゆるワクチン投与銃(vaccination gun)の補助によって、またはシリンジにより行うことができる。また、物質を、有機体、好ましくはヒト患者によって吸入されるエアゾールとして製造することが可能である。
【０１２２】
医薬組成物の投与形態を、所望のタイプの投与に対応して、好適な投薬量において、および自体公知の方法において、慣用の固体の、または液体のビヒクルおよび／または希釈剤ならびに通常使用する補助剤を使用して製造する。したがって、当業者に知られている薬学的に許容し得る賦形剤は、基本的に本発明の医薬組成物の一部を形成することができ、ここで単一用量を製造するために活性化合物と組み合わせる賦形剤物質の量は、処置するべき個体および投与のタイプに依存して変化する。
【０１２３】
これらの薬学的に耐容される添加剤は、塩、緩衝液、充填剤、安定剤、錯化剤、酸化防止剤、溶媒、結合剤、潤滑剤、錠剤コーティング、フレーバー、色素、防腐剤、調整剤などを含む。このタイプの賦形剤の例は、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。
【０１２４】
医薬製剤は、錠剤、フィルムタブレット(film tablet)、糖衣錠、薬用キャンディー、カプセル、丸薬、散剤、顆粒、シロップ、ジュース、ドロップ、溶液、分散体、縣濁液、坐剤、エマルジョン、インプラント、クリーム、ゲル、軟膏、ペースト、ローション、セラム、オイル、スプレー、エアゾール、接着剤、プラスターまたは包帯の形態であり得る。製造する経口投与形態は、好ましくは錠剤、フィルムタブレット、糖衣錠、薬用キャンディー、カプセル、丸薬、散剤、顆粒、シロップ、ジュース、ドロップ、溶液、分散体または縣濁液である−デポー形態として含む。さらに、非経口的な医薬形態、例えば坐剤、縣濁液、エマルジョン、移植片または溶液、好ましくは油性溶液または水溶液を、考慮しなければならない。
【０１２５】
局所的適用のために、医薬活性化合物を、慣用の方式において、少なくとも１種の薬学的に許容し得るビヒクル、例えば微結晶性セルロース、および任意にさらなる補助剤、例えば保湿剤と共に処方して、皮膚に適用することができる固体処方物、例えばクリーム、ゲル、軟膏、ペースト、散剤もしくはエマルジョンを得るか、または皮膚に適用することができる液体処方物、例えば溶液、縣濁液、ローション、セラム、オイル、スプレーもしくはエアゾールを得る。
【０１２６】
医薬組成物は、好ましくは注射溶液の形態である。注射溶液の製造のために、水性溶媒、例えば蒸留水または生理食塩水を使用することができ、ここで後者は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。医薬組成物はまた、例えば凍結乾燥した状態における固体組成物の形態であり得、次に使用前に溶解剤、例えば蒸留水の添加によって製造することができる。当業者は、凍結乾燥物の製造の基本的原理を熟知している。
【０１２７】
活性化合物の処方物中の濃度は、０．１〜１００重量パーセントであり得る。医薬組成物が、活性化合物として有効な量の化合物を、薬学的に耐容された補助剤と一緒に含むことは、重要である。用語「有効な量」または「有効な容量」は、本明細書中で交換可能に使用され、細胞、組織、器官または哺乳動物における疾患または病理学的変化に対して予防的に、または治療的に関連のある作用を有する薬学的に活性な化合物の量を示す。「予防的作用」は、個々の代表の移入の後の疾患の激増またはさらに病原体での感染を防止して、それらのその後の伝播が大幅に低減されるかまたはそれらがさらに完全に非活性化されるようにする。
【０１２８】
「予防的作用」はまた、正常な生理学的機能の増大を含む。予防は、特に個体が、上述の疾患の発症のための素因、例えば家族歴、遺伝子欠損または最近乗り切った疾患を有する場合には望ましい。「治療的に関連のある作用」は、正常な状態への疾患または病理変化に関連するかまたは原因として関与する１種、１種より多い、またはすべての生理学的または生化学的パラメーターの部分的な、または完全な逆転における、１種、１種より多い、またはすべての疾患症候または結果から部分的に、または完全に解放する。進行制御はまた、化合物をある時間間隔において投与して、例えば疾患の症候を完全に解消する場合には、１つのタイプの治療的処置であるものと解釈される。
【０１２９】
本発明の化合物の投与のためのそれぞれの用量または用量範囲は、生物学的または医学的応答の誘発の所望の予防的または治療的効果を達成するのに十分に大きい。一般的に、用量は、患者の年齢、体質および性別に伴って変化し、当該疾患の重篤度を、考慮する。投与の特定の用量、頻度および継続期間がさらに、多様な要因、例えば化合物の標的および結合能力、処置するべき個体の食性、投与のタイプ、排出率および他の薬物との組み合わせに依存することは、言うまでもない。個々の用量を、原疾患に関して、およびまたあらゆる合併症の発生に関して調整することができる。正確な用量を、当業者によって、既知の手段および方法を使用して確立することができる。それが適切であると見られる場合には、本発明のこの教示は妥当であり、限定せずに式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物に適用することができる。
【０１３０】
本発明の態様において、当該化合物を、投薬単位あたり０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１〜７００ｍｇ、特に好ましくは５〜１００ｍｇの用量で投与する。１日用量は、特に０．０２〜１００ｍｇ／体重１ｋｇである。
【０１３１】
医学的効果を支持するために、医薬組成物は、本発明の態様において、また１種または２種以上のさらなる活性化合物を含んでもよく、ここで同時の、または連続的な投与が考えられる。本発明の医薬組成物の治療的効果は、例えば所望の副作用としてのＤＮＡ−ＰＫの阻害を通じてより良好な作用を有するある抗癌剤、または用量の低減によって低減されるこれらの医薬の副作用の数にあり得る。
【０１３２】
本発明の好ましい態様において、本発明の医薬組成物を、抗癌剤と組み合わせる。本明細書中で使用する用語「抗癌剤」は、癌、腫瘍、転移および／または血管新生障害を有する患者に、癌の処置の目的のために投与するあらゆる剤に関する。抗癌剤は、特に好ましくはサイトカイン、ケモカイン、アポトーシス促進剤、インターフェロン、放射性化合物、エストロゲン受容体修飾薬、アンドロゲン受容体修飾薬、レチノイド受容体修飾薬、細胞毒性薬、細胞分裂阻害剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤および血管新生抑制剤またはそれらの組み合わせを含む群から選択される。抗癌剤が、核酸および／またはタンパク質代謝、細胞分裂、ＤＮＡ複製、プリン、ピリミジンおよび／またはアミノ酸生合成、遺伝子発現、ｍＲＮＡプロセシング、タンパク質合成、アポトーシスまたはその組み合わせを修正、特に低減するのが、好ましい。
【０１３３】
本発明はまた、本発明の化合物を含むキットとして実施することができる。当該キットは、（ａ）式（Ｉ）で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、ならびに（ｂ）有効量のさらなる活性化合物の個別のパックからなる。当該キットは、好適な容器、例えば箱またはカートン、個々のビン、袋またはアンプルを含む。当該キットは、例えば個別のアンプルを含んでもよく、各々は、式（Ｉ）で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、ならびに有効量のさらなる医薬活性化合物を、溶解したかまたは凍結乾燥した形態で含む。本発明のキットはまた、指示書を含むか、または本発明の化合物の取り扱いを説明する指示書へと使用者を向けさせる。
【０１３４】
本発明において、式（Ｉ）またはその部分式で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を、セリン／トレオニンプロテインキナーゼの活性によって引き起こされ、促進され、かつ／または伝播される疾患の予防、療法および／または進行制御のために使用する。したがって、本発明はまた、式（Ｉ）またはその部分式で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の、セリン／トレオニンプロテインキナーゼの活性によって引き起こされ、促進され、かつ／または伝播される疾患の予防、療法および／または進行制御のための医薬の製造のための使用に関する。
【０１３５】
本発明により、式（Ｉ）またはその部分式で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼの活性によって引き起こされ、促進され、かつ／または伝播される疾患の予防、療法および／または進行制御における使用に適している。対応するシグナル伝達経路の識別のために、また様々なシグナル伝達経路の間の相互作用を検出するために、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル(Khwaja et al. (1997) EMBO 16: 2783)および遺伝子導入動物のモデル(White et al. (2001) Oncogene 20: 7064)が開発されている。
【０１３６】
シグナル伝達カスケードにおけるある段階を決定するために、相互作用する化合物を使用してシグナルを変調させることができる(Stephens et al. (2000) Biochemical J 351: 95)。さらに、本発明の化合物をまた、動物および／もしくは細胞培養モデルにおける、または本出願において述べた臨床的疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として使用することができる。本明細書中で討議するように、これらのシグナル伝達経路は、様々な疾患に関連がある。したがって、本発明の化合物は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼによる関与を伴うシグナル伝達経路に依存する疾患の予防、療法および／または進行制御において有用である。
【０１３７】
本発明において、式（Ｉ）またはその部分式で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物は、癌、腫瘍、転移、血管新生障害、レトロウイルス性疾患および／または免疫疾患、特に癌、腫瘍、転移および／または血管新生障害の予防、療法および／または進行制御における使用に適している。本発明により、式（Ｉ）またはその部分式で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物はまた、加齢プロセスの遅延化での使用に適しており、ここで遅延化は、処置した宿主またはその細胞、細胞培養物、組織もしくは器官の寿命の、対応する正の、もしくは負の対照および／または統計データとの比較に関連して起こる。医薬化合物の宿主もまた本発明の保護の範囲に含まれることは、言うまでもない。
【０１３８】
腫瘍は、特に、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部、頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、喉頭、肺、皮膚、血液および免疫系の疾患の群から選択され、かつ／または癌は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、大腸癌、乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫の群から選択される。
【０１３９】
本発明のさらなる態様は、放射線療法と、および／または少なくとも１種のさらなる活性化合物と組み合わせての、好ましくは放射線療法および／または抗癌剤と組み合わせての、本発明の化合物に関する。臨床的に用いられる産業的照射法は、好ましくは、フォトン照射（古典的、電磁Ｘ線／γ照射）、プロトン照射、重イオン照射（イオン化炭素）および中性子照射を含むが、それらに限定されない。本発明の意味におけるこれらの放射線療法および他の好適な放射線療法は、例えば、Herrmann et al. (2006) Klinische Strahlenbiologie [臨床放射線生物学],  Elsevier Munich, 4th Edition, 67-68; Bhide & Nutting (2010) BMC Medicine 8: 25; Choi & Hung (2010) Current Urology Reports 11(3): 172から公知である。多くの高頻度の適用のように、フォトン照射は、多くの正確な焦点化可能なものに対する照射計画および性能において、ＩＭＲＴ（強度変調放射線療法）法により、およびイメージング法（３次元原体放射線療法）により、技術的に改善されてきた。
【０１４０】
本発明の化合物は、既存の癌化学療法および照射において相乗効果を達成し、かつ／または既存の癌化学療法および照射の有効性を回復する。放射線療法と組み合わせてのＶＥＧＦの阻害の相乗作用は、従来技術(WO 00/61186)に記載されている。さらなる医薬活性化合物は、特に好ましくは、血管新生を阻害し、したがって腫瘍細胞の成長および伝播を阻害する化学療法薬である。その例は、ＶＥＧＦ受容体阻害剤であり、それは、ＶＥＧＦ受容体に向けられるリボザイムおよびアンチセンス、ならびにアンジオスタチンおよびエンドスタチンを含む。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗悪性腫瘍薬のさらなる例は、一般的にアルキル化剤、代謝拮抗薬、エピドフィロトキシン(epidophyllotoxin)、抗悪性腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロンまたは白金配位錯体を含む。
【０１４１】
他の態様において、抗癌剤は、特に好ましくはエストロゲン受容体修飾薬、アンドロゲン受容体修飾薬、レチノイド受容体修飾薬、細胞毒性薬、細胞分裂阻害剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤および血管新生抑制剤の群から選択される。さらに、それが適切であると見られる場合には、医薬組成物に関する本発明およびその態様の先の教示は妥当であり、限定されずに第２の医学的な適応症に適用することができる。極めて特に好ましい態様は、放射線療法および／または細胞分裂阻害剤と組み合わせての本発明の化合物を包含する。
【０１４２】
本発明のなお他の態様は、式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の、抗癌剤および／またはイオン化放射線に対する癌細胞の感作のための使用に関し、ただし感作は、ヒト身体上ではin vivoで起こらない。感作は、好ましくは、セリン／トレオニンプロテインキナーゼを含む細胞、細胞培養物、組織または器官に当該化合物を投与することにより、ex vivoまたはin vitroで起こる。
【０１４３】
ex vivoでの使用を、特に、癌、腫瘍、転移および／または血管新生障害の群から選択された疾患によって影響を受ける動物生命体から発生する動物細胞の場合に使用する。ex vivoで処理した細胞は、後の調査のために培養物中に保持することを継続するか、または宿主動物もしくは他の動物であり得る動物中に移送することができる。本発明のex vivoでの感作は、化合物の特異的な作用を試験するために特に有利であり、したがってin vivoでの用量を、これらのex vivoデータの評価と相応させてあらかじめ調整することができる。その結果、治療的効果は、著しく増大する。
【０１４４】
本発明はさらに、癌、腫瘍、転移、血管新生障害、レトロウイルス性疾患、免疫疾患および／または加齢プロセスの予防、療法および／または進行制御のための方法であって、本発明の少なくとも１種の化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量を、処置するべき対象に投与する、前記方法を教示する。本発明の意味における好ましい対象は、ヒトまたは動物、特に好ましくはヒトである。当業者には、ここで、当該当業者が本発明の化合物を投与することができ、それを、本発明の医薬組成物として、様々な用量で、生命体、特にヒト患者に対して当然また使用することができることは、知られている。有効量および投与のタイプを、当業者によって、常習的な実験によって決定することができる。それが適切であると見られる場合には、本発明およびその態様の前の教示は妥当であり、限定せずに処置方法に適用することができる。
【０１４５】
すべての前記の、およびさらなる構成要素または成分は、当業者が熟知しており、本発明の教示についての特定の態様を常習的な実験において経験することができる。本明細書で引用したすべての文献は、それらの全体において本発明の開示中に参照として組み入れられることを意図する。
【０１４６】
本明細書中で提示した本発明の一部として、式（Ｉ）で表される新規なピラゾロキノリン化合物を、初めて提供した。本発明の化合物は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ、特にＤＮＡ−ＰＫを親和的に、かつ／または選択的に制御する。式（Ｉ）からの化合物およびそれらの誘導体は、高い特異性および安定性、低い製造費用および容易な取り扱いによって識別される。これらの特性は、再現可能な作用の様式のための基礎を形成し、それは、交差反応性の欠如、および対応する標的構造との確実かつ安全な相互作用を含む。本発明はまた、本ピラゾロキノリン誘導体の、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ、特にＤＮＡ−ＰＫのシグナル伝達カスケードの阻害、調節および／または変調のための使用を含み、したがって研究および／または診断法のための新規な手段を提供する。
【０１４７】
前記化合物を含む医薬および医薬組成物、ならびにキナーゼによって促進された障害の処置のためのこれらの化合物の使用は、さらに広範囲の療法のための高度に有望なアプローチであり、症候の直接的であり即時の軽減をヒトおよび動物において達成することを可能にする。これは、単独療法として、または他の抗悪性腫瘍療法と組み合わせて重篤な疾患、例えば癌に有効に対抗するために特に有利である。ＤＮＡ修復プロセスにおけるＤＮＡ−ＰＫによる重要な関与および、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、哺乳動物細胞がより放射線感受性になることを可能にするという証拠によって、ＤＮＡ−ＰＫまたはＤＮＡ−ＰＫ／ＡＴＭまたはＡＴＭに特異的な阻害剤の、例えば固形癌腫瘍の、ＤＮＡ−ＤＳＢを目的とする放射線療法および／または化学療法による処置の一部としての治療的使用が可能になる。
【０１４８】
式（Ｉ）で表される化合物、それらの塩、異性体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、誘導体、プロドラッグおよび／または代謝物は、前記臨床的疾患概念の場合においてのみならず、同様にＤＮＡ−ＰＫシグナル伝達カスケードと関連するすべての疾患の診断および療法において、特に細胞増殖および遊走の阻害に対して有効である。さらに、本発明の阻害剤を、レトロウイルス組込みの抑制によってレトロウイルス性疾患の処置において使用することができる(R. Daniel (1999) Science 284: 644)。最後に、本発明の阻害剤を、テロメア維持の免疫調節物質および修飾薬として使用することができる。低分子量阻害剤を、個々に、ならびに／または他の処置手段、例えば外科的処置、免疫療法、放射線療法および／もしくは化学療法と組み合わせて使用する。後者は、単独療法および／またはオンターゲット／オフターゲット(on-target/off-target)併用療法としてのあらゆる所望のＮＭＥ（すなわちＮＣＥおよび／またはＮＢＥ）を伴う標的療法に関する。
【０１４９】
細胞プロセスをｄｓＤＮＡの修復によって調節する酵素のそれらの驚くほど強度であり、かつ／または選択的な阻害のために、本発明の化合物を、有利に低い用量で投与することができ、一方それらは、従来技術のより強力でないかまたはより選択性が低い阻害剤と比較して、同様であるかまたはさらに優れた生物学的有効性を達成する。低下した用量はまた、低下した医学的副作用を伴うか、または医学的副作用を伴わない。さらに、本発明の化合物による高度に選択性の阻害はまた、所望されない副作用の低減によって反映され、それは用量とは独立している。
【０１５０】
そのようなものが変化され得るので、本発明が本明細書中に記載した特定の化合物、医薬組成物、使用および方法に限定されないことは、言うまでもない。さらに、本明細書中で使用した専門用語が専ら特定の態様の記載の目的を果たし、本発明の保護の範囲を限定することを意図しないことは、言うまでもない。添付した特許請求の範囲を含む明細書中でここで使用した、単数形における語形、例えば、「１つの(a)」または「その(the)」は、文脈が他に特定的に示さない限り複数での等価なものを含む。例えば、「１種の化合物」への言及は、単数の化合物もしくは複数の化合物を含み、それは次に同一であっても異なっていてもよく、または「方法」への言及は、当業者に知られている等価なステップおよび方法を含む。
【０１５１】
本発明を、特定の態様の非限定的例を参照して、より詳細に以下に説明する。当該例を、特に、特定的に例示した特徴の組み合わせに限定されず、代わりに例示的な特徴を次に、本発明の目的が達成される限りは自由に組み合わせることができるものと解釈するべきである。
【０１５２】
本明細書中で、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて、最終生産物の構成に依存して２〜１０の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって、および／または結晶によって精製する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール  ９：１。
【０１５３】
ＮＭＲ（１Ｈ）を、以下のパラメーターで行った。
機器：Bruker Avance DRX 500、Bruker Avance 400、Bruker DPX 300
参照：ＴＭＳ
ＴＤ（時間領域＝データ点またはデジタル分解能の数）：６５５３６
溶媒：ＤＭＳＯ  ｄ６
ＮＳ（走査の数）：３２
ＳＦ（分光計周波数＝伝送周波数）：５００ＭＨｚ
ＴＥ（温度）：３０３Ｋ
【０１５４】
ＨＰＬＣ−ＭＳを、以下のパラメーターで行った。
機器：Agilent Technologies 1200シリーズ
方法：ESI1ROD.MおよびPOLAR.M（３．８分、溶媒勾配）
カラム：ChromolithSpeedROD RP18e50-4.6
溶媒：アセトニトリル＋０．０５％のＨＣＯＯＨ／脱イオン水＋０．０４％のＨＣＯＯＨ
検出波長：２２０ｎｍ
ＭＳタイプ：ＡＰＩ−ＥＳ
【０１５５】
例１：４−（８−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリルの合成
【化２３】
0005411393.tif 000043
【０１５６】
６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３−ニトロ−１Ｈ−キノリン−４−オン（９．１０ｇ、２７．８９ｍｍｏｌ、Acta Pharmacologica Sinica (2008) 29(12): 1529参照）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中に懸濁させる。塩化ホスホリル（２．８２ｍｌ、３０．６８ｍｍｏｌ）を次いで添加し、そして混合物を１００℃で３０ｍｉｎ加熱させる。冷却後、反応混合物を５００ｍｌの氷水に攪拌しながら添加し、そして混合物をさらに３０分間攪拌する。形成された沈殿物を真空でろ別させ、水で洗浄し、そして真空で乾燥させ、融点１６９．６℃を有する、６−ベンジルオキシ−４−クロロ−７−メトキシ−３−ニトロキノリン（９．５ｇ、２７．７６ｍｍｏｌ）が淡いベージュの固体として単離される。ＭＳ：３４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）、ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）：Ｒｆ＝０．４４（シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１  容量部）。
【０１５７】
チッソ雰囲気下で、４−シアノフェニルアセトニトリル（３．８６ｇ、２７．１２ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１８５ｍｌ）中に溶解させる。次いで、水素化ナトリウム（パラフィンオイル中に６０％分散、２．１７ｇ、５４．２５ｍｍｏｌ）を、氷浴冷却しながら小分けで添加し、そして混合物をさらに３０ｍｉｎ攪拌させる。そして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の６−ベンジルオキシ−４−クロロ−７−メトキシ−３−ニトロ−キノリン（９．３５ｇ、２７．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で添加し、次いで混合物をさらに２ｈ攪拌させる。反応完了時に、混合物に２．５ｌの水を添加し、そして１．０Ｍの塩酸を用いて激しく攪拌しながら中性化させる。３０ｍｉｎの攪拌後、懸濁液を酸性化して約ｐＨ２とし、そして、さらに３０分後、得られた沈殿物を吸引でろ別し、水ですすぎそして高度な真空で夜通し乾燥させる。次いで粗生成物をフラッシュシリカゲル（溶媒勾配  シクロヘキサン／０〜５０容量％の酢酸エチル）上で精製させ、１４７．９℃の融点を有する４−［（６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）シアノメチル］ベンゾニトリル（１１．３１ｇ、２５．１１ｍｍｏｌ）を固体で得る。ＭＳ：４５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）、ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）（ＨＰＴＬＣ）：Ｒｆ＝０．６８（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１  容量部）。
【０１５８】
４−［（６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）シアノメチル］ベンゾニトリル（５．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を水（２５０ｍｌ）に懸濁させ、そして加熱して沸騰させる。次いで過マンガン酸カリウム（５．２６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を、次の添加が前のものが脱色した時のみにされるような速度で、小分けで添加させる（所要時間：約２．５ｈ）。そして混合物を還流下でさらに２ｈ加熱させる。約６０℃への冷却後、混合物を吸引でろ過する。水性ろ液を廃棄し、ろ過ケーキをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ、それぞれの回において）中で４回懸濁させ、吸引でろ別させる（ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）製品モニタリング）。混ぜ合わせたＤＭＦ溶液を１．０Ｍ塩酸を用いて酸性化させてｐＨ４とし（色変化）、そして真空で蒸発させて乾燥させ、オイルを得る。残渣をテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）中に取り込み、そして次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、混合物を３０ｍｉｎ攪拌し、そして次いで氷浴中で冷却させる。得られた沈殿物を吸引でろ別し、そして高度な真空で乾燥させ、２６２℃の融点を有する固体として４-（６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３−ニトロキノリン−４−カルボニル）ベンゾニトリル（３．６１ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ：４４０．１（Ｍ＋Ｈ＋）、ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）（ＨＰＴＬＣ）：Ｒｆ＝０．４４（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１  容量部）。
【０１５９】
４−（６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３−ニトロキノリン−４−カルボニル）ベンゾニトリル（８．８２ｇ、２０．０７ｍｍｏｌ）、鉄粉（１１．２１ｇ、２００．７ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ塩酸（２２．７６ｍｌ）をメタノール（４５５ｍｌ）中に懸濁させ（攪拌モーター）、そして１８ｈ、６６℃で加熱させる。反応完了時に（ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）モニタリング）、固形材料を吸引で珪藻土を通してろ別し、そしてテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）ですすぐ。ろ液を吸引で半分の容量へと蒸発させる。次いで、半飽和ＮａＣｌ溶液（３００ｍｌ）を添加し、そして混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ、それぞれの回）で抽出させる。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、吸引でろ過し、そして真空で蒸発させ乾燥させる。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして、少量のフラッシュシリカゲルを通してろ過させる。ろ液を真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）中に懸濁させ、次いで高度な吸引で乾燥させ、１９２．６℃の融点を有する、４−（３−アミノ−６−ベンジルオキシ−７−メトキシキノリン−４−カルボニル）ベンゾニトリル（５．８３ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）を固体で得る。ＭＳ：４１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）、ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）：Ｒｆ＝０．３６（酢酸エチル）。
【０１６０】
水中（２．５ｍｌ）の亜硝酸ナトリウム（４８３ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、（−）１０℃で１．５ｈにわたって、滴下で、濃塩酸（５０ｍｌ）中の４−（３−アミノ−６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−キノリン−４−カルボニル）ベンゾニトリル（２．６０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液へと添加する。そして、濃硫酸（３．８ｍｌ）中の塩化スズ（ＩＩ）２水和物（５．０２ｇ、２２．２３ｍｍｏｌ）の溶液を（−）５℃で添加する。得られた懸濁液を室温で１ｈ攪拌し、次いで水（５００ｍｌ）で希釈し、３０ｍｉｎ攪拌し、そして吸引でろ過する。ろ過ケーキを水ですすぎ、そして高度な真空で乾燥させ、２２２．８℃の融点を有する４−（８−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリル（２．４２ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を固体で得る（分解物）。ＭＳ：４０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）、ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）：Ｒｆ＝０．２７（酢酸エチル）。
【０１６１】
４−（８−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリル（２．５０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７２ｍｌ）に溶解させる。次いで、Ｋ２ＣＯ３（１．７０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（４２１μｌ、６．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして反応混合物を１８ｈ攪拌する（ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）モニタリング）。そして混合物を水（５００ｍｌ）へと添加し、３０ｍｉｎ攪拌させる。得られた沈殿物を吸引でろ別し、そしてフラッシュシリカゲル（１２０ｇ、溶媒勾配  シクロヘキサン／０〜１００容量％の酢酸エチル／０〜４０容量％のエタノール）上のクロマトグラフを施す。生成物分画からの残渣を２−プロパノールに懸濁させ、吸引でろ別し、そして高度な真空で乾燥させ、２３０．４℃の融点を有する４−（８−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリル（１．７９ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を固体で得る。ＭＳ：４２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）、ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）：Ｒｆ＝０．４４（酢酸エチル／エタノール  ８：１、容量部）。
（注：４−（８−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリル／４−（８−ベンジルオキシ−７−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリル  約３：１  粗製物−製造物割合）。
【０１６２】
ジクロロメタン（３８．２ｍｌ、３８．２ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍの三臭化ホウ素溶液を、乾燥窒素雰囲気下で、氷浴冷却で、トリフルオロ酢酸（３８ｍｌ）中の４−（８−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリル（３．８２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の溶液へ、滴下でゆっくりと添加する。反応完了時に、次いで混合物をさらに３０ｍｉｎ攪拌する。反応完了時に（ＨＰＬＣ−ＭＳチェック）、反応混合液を水（８００ｍｌ）へ注意深く添加し、そして酢酸エチル（２００ｍｌ、それぞれの回）で２回抽出する。混ぜ合わせた有機層を水（１５０ｍｌ）および半飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、そして吸引でろ過する。ろ液を真空で蒸発させ、少量のエタノールに懸濁させ、吸引でろ別し、そして高度な真空で乾燥させ、２８８．９℃の融点を有する掲題の化合物４−（８−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−キノリン−１−イル）ベンゾニトリル（２．８６ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を固体で得る。ＭＳ：３３１．１（Ｍ＋Ｈ＋）、ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）：Ｒｆ＝０．３４（酢酸エチル／エタノール  ８：１、容量部）。
【０１６３】
例１に従って製造される化合物を以下の表２に示す。
【０１６４】
表２  式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＥ）で表される化合物
【表２−Ａ】
0005411393.tif 000044
【０１６５】
【表２−Ｂ】
0005411393.tif 000045
【０１６６】
例２：１−ブロモ−７，８−ジメトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンの合成
【化２４】
0005411393.tif 000046
【０１６７】
Ｚｎ（ＣＨ３）２（トルエン中１．２Ｍ、１５．３５ｍｌ、１８．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．２８ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を水および酸素フリーなジオキサン（２００ｍｌ、前処置：窒素ガスを３０分間通過させる）中の４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−ニトロキノリン（７．５ｇ、２７．９２ｍｍｏｌ）の溶液へと添加する。反応混合物を８０℃で８ｈ加熱し、溶液を得る。室温への冷却後、水（６５ｍｌ）をゆっくりと添加し、そして混合物を酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出する。分離後、有機相を少量の塩酸（１．０Ｍ、５ｍｌ）で洗浄する。水相を、酢酸エチル（６０ｍｌ、それぞれの回）で３度抽出する。混ぜ合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、吸引でろ過しそして真空で蒸発させ乾燥させる。残渣をフラッシュシリカゲル（溶媒  シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１、容量部）上のクロマトグラフィーにより精製し、６，７−ジメトキシ−４−メチル３−ニトロ−キノリン（５．８２ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ）を固体で得る。ＭＳ：２４９．０（Ｍ＋Ｈ＋）、ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）：Ｒｆ＝０．４５（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１、容量部）。
【０１６８】
６，７−ジメトキシ−４−メチル−３−ニトロキノリン（５．８０ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶解させる。次いでカーボン上のパラジウム（５％、２．９０ｇ、水湿潤）を添加し、そして懸濁液を１６ｈ、室温にて水素雰囲気で振とうしながら攪拌する。反応完結時に、固形材料を珪藻土を通した吸引でろ別し、そしてテトラヒドロフランですすぐ。ろ液を真空で蒸発させて乾燥させ、３−アミノ−６，７−ジメトキシ−４−メチルキノリン（４．０５ｇ、１８．５６ｍｍｏｌ）を固体で得る。ＭＳ：２１９．０（Ｍ＋Ｈ＋）、ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）：Ｒｆ＝０．３５（酢酸エチル／エタノール  ８：１、容量部）。
【０１６９】
水（２．５ｍｌ）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（１．２８ｇ、１８．６０ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（９０ｍｌ）中の３−アミノ−６，７−ジメトキシ−４−メチルキノリン（２．７０ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を３ｈ、室温で攪拌する。反応完了時に、混合物を真空で蒸発させる。残渣を水中に取り込み、ろ別しそして水ですすぐ。ろ液を真空で蒸発させて乾燥させる。得られた残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル４：１（容量部）のフリット中の少量のフラッシュシリカゲルを通して、何度も吸引でろ別し、不純物を除去する。ろ液を廃棄する。次いでろ過ケーキを酢酸エチル／０〜１０容量％のエタノールで洗浄し、そしてろ液を真空で蒸発させて乾燥させ、固体で７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン（２．２９ｇ、純度８５％、８．４８ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ：２３０．０（Ｍ＋Ｈ＋）、ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）：Ｒｆ＝０．４５（酢酸エチル／エタノール  ８：１、容量部）。
【０１７０】
７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を水（４０ｍｌ）に溶解させる。次いで、臭素（２２０μｌ、４．３６ｍｍｏｌ）を光除外で、室温にて滴下で添加する。そして、反応溶液を１ｈ攪拌する。反応完了時に、混合物を真空で蒸発させて乾燥させ、１−ブロモ−７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン（７５２ｍｇ、純度８５％、２．０７ｍｍｏｌ）を固体で得る。ＭＳ：３０８．０／３１０．０（Ｍ＋Ｈ＋、モノブロモアイソトープ分布）、ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）：Ｒｆ＝０．５０（酢酸エチル／エタノール  ８：１、容量部）。
【０１７１】
炭酸カリウム（２７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（７８μｌ、１．２７ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６ｍｌ）中の１−ブロモ−７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン（３００ｍｇ、９７２μｍｏｌ）の溶液に室温で添加する。次いで、反応混合物を１８ｈ、室温で攪拌する。反応完了時に、混合物を水（１５０ｍｌ）に注ぎ、そして酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈する。相を分離し、そして水相を酢酸エチルで多数回、抽出する。混ぜ合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、吸引でろ別し、そしてろ液を真空で蒸発させて乾燥させ、掲題の化合物（Ｒｆ＝０．４５）および１−ブロモ−７，８−ジメトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン（Ｒｆ＝０．５５）を、３：１の混合比で得る。精製のために、位置異性体混合物を、最小容量の溶媒が完全な溶解に十分であるように温かい（hot）酢酸エチルに溶解させる。
【０１７２】
次いで、溶液を０℃へとゆっくりと冷却し、純粋な１−ブロモ−７，８−ジメトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン（１２５ｍｇ）の沈殿物を得る。吸引でのろ過後に、真空で蒸発させた、ろ液（位置異性体混合物  約１：１）を再び温かい酢酸エチルに再び溶解させ、そして少量のシクロヘキサンを溶液に添加する。２４ｈ後、得られた沈殿物を吸引でろ過し、さらに１−ブロモ−７，８−ジメトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン（３１ｍｇ）を得る。混ぜ合わせた結晶のバッチを高度な真空で乾燥させ、２３５．５℃の融点を有する掲題の化合物１−ブロモ−７，８−ジメトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン（１５６ｍｇ、４８４μｍｏｌ）を得る。ＭＳ：３２２．０／３２４．０（Ｍ＋Ｈ＋、モノブロモアイソトープ分布）、ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）：Ｒｆ＝０．４５（酢酸エチル／エタノール  ８：１、容量部）。
【０１７３】
例１および２の合成手順により製造される化合物を、以下の表３に示す。
【０１７４】
表３  式（ＩＩＩ）で表される化合物
【表３】
0005411393.tif 000047
【０１７５】
例３：２−［１−（４−シアノフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｃ］キノリン−８−イルオキシ］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミドの合成
【化２５】
0005411393.tif 000048
【０１７６】
４−（８−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリル（９７．７ｍｇ、２９６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．７ｍｌ）に溶解させる。次いで、炭酸カリウム（１０２ｍｇ、７３８μｍｏｌ）および２−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（１７０ｍｇ、７３３μｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１８ｈ、１２０℃で攪拌する。反応完了時に、混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、そして酢酸エチル（５０ｍｌ  それぞれの回）で３回、抽出させる。混ぜ合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、吸引でろ別し、そして真空で蒸発させる。そして、残渣を少量の２−プロパノールに懸濁させ、吸引でろ別し、そして高度な真空で乾燥させ、２４９．２℃の融点を有する２−［１−（４−シアノフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−８−イルオキシ］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（６８ｍｇ、１４１μｍｏｌ）を固体で得る。ＭＳ：４８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）、ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）：Ｒｆ＝０．３１（酢酸エチル／エタノール  ８：１、容量部）。
【０１７７】
例３からの合成手順により系統的に製造される化合物を、以下の表４に示す。
【０１７８】
表４  式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＥ）で表される化合物
【表４−Ａ】
0005411393.tif 000049
【０１７９】
【表４−Ｂ】
0005411393.tif 000050
【０１８０】
【表４−Ｃ】
0005411393.tif 000051
【０１８１】
【表４−Ｄ】
0005411393.tif 000052
【０１８２】
【表４−Ｅ】
0005411393.tif 000053
【０１８３】
【表４−Ｆ】
0005411393.tif 000054
【０１８４】
例４：４−［８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−７−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］ベンゾニトリルの合成
【化２６】
0005411393.tif 000055
【０１８５】
４−（８−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリル（１３２ｍｇ、３９８μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３．３ｍｌ）に溶解させる。次いで、トリフェニルホスフィン（２５１ｍｇ、９５６μｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）エタノール（５６μｌ、５５８μｍｏｌ）を添加する。そして、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１２５μｌ、６３７μｍｏｌ）を、冷却しながら、５℃で滴下にて添加する。添加完了時に、混合物をさらに２ｈ、室温で攪拌する。次いで、反応溶液を真空で蒸発させて乾燥させ、そしてフラッシュシリカゲル（溶媒勾配  シクロヘキサン／０〜１００容量％の酢酸エチル／０〜４０容量％のエタノール）上でクロマトグラフを施し、生成物分画の蒸発および高度な真空での乾燥後に、２１２．２℃の融点を有する掲題の化合物４−［８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−７−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ベンゾニトリル（８１ｍｇ、２０２μｍｏｌ）を固体で得る。ＭＳ：４０１．９（Ｍ＋Ｈ＋）、ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）：Ｒｆ＝０．０９（酢酸エチル／エタノール  １：１、容量部）。
【０１８６】
例４の合成手順により系統的に製造される化合物を、以下の表５に示す。
【０１８７】
表５  式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＥ）で表される化合物
【表５−Ａ】
0005411393.tif 000056
【０１８８】
【表５−Ｂ】
0005411393.tif 000057
【０１８９】
【表５−Ｃ】
0005411393.tif 000058
【０１９０】
以下の構造式（表５ａ）で表される化合物を、式３−２で表される化合物から出発して  −  例１、４および８に関する合成手順に従って、系統的に製造できる。
【０１９１】
表５ａ  式（Ｉ）および（ＩＥ）で表される化合物
【表５−Ｄ】
0005411393.tif 000059
【０１９２】
例５：２−［１−（４−シアノフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｃ］キノリン−８−イルオキシ］−Ｎ−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミドの合成
【化２７】
0005411393.tif 000060
【０１９３】
［１−（４−シアノフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−８−イルオキシ］−（４−フルオロフェニル）酢酸メチル（２６０ｍｇ、５２４μｍｏｌ）を、テトラヒドロフランおよびメタノール（それぞれ６６ｍｌ）に溶解させる。次いで、水酸化ナトリウム溶液（１．０Ｍ、１．５８ｍｌ、１．５８ｍｍｏｌ）を滴下で添加する。反応混合物を１８ｈ、室温で攪拌する。反応完了時に、混合物を真空で蒸発させ、そして得られた残渣を水（１００ｍｌ）に取り込む。混合物を塩酸（１．０Ｍ）の添加により注意深く酸化してｐＨ５とし、そしてさらに３０ｍｉｎ攪拌する。次いで、ろ過ケーキを２−プロパノール（５ｍｌ）に懸濁させ、再び吸引でろ過し、そして残渣を高度な真空で夜通し乾燥さえ、２１１．６℃の融点を有する［１−（４−シアノフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−８−イルオキシ］−（４−フルオロフェニル）酢酸（２３５ｍｇ、４８８μｍｏｌ）を固体で得る。ＭＳ：４８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）、ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）：Ｒｆ＝０．１１（エタノール）。
【０１９４】
［１−（４−シアノフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−８−イルオキシ］−（４−フルオロフェニル）酢酸（１９０ｍｇ、３９４μｍｏｌ）を塩化チオニル（２．０ｍｌ）に溶解させ、そして２ｈ、還流下で加熱する。そして、混合物を真空で蒸発させて乾燥させ、そして蒸留した無水トルエンとともに２度、共蒸発（co-evaporated）させ、塩化１−（４−シアノフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−８−イルオキシ］−（４−フルオロフェニル）アセチル（１９５ｍｇ、３８９μｍｏｌ）を得る。次いで、得られた３５ｍｇ（６９．９μｍｏｌ）の酸塩化物を、窒素雰囲気下で無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に溶解させ、そして氷浴冷却で２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチルアミン（２２ｍｇ、１４０μｍｏｌ）を添加する。反応溶液を２ｈ、室温で攪拌する。そして、混合物を水（３０ｍｌ）へと注ぎ、そして４度、酢酸エチル（それぞれの回で３０ｍｌ）で抽出する。
【０１９５】
混ぜ合わせた有機相を２度、水（それぞれの回で２０ｍｌ）洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、吸引でろ過し、そしてろ液を真空で蒸発させて乾燥させる。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、そしてクロマトグラフィーを施し（ｐＨＰＬＣ、溶媒勾配  水／１〜３０容量％のアセトニトリル、０．１容量％のギ酸）、１１０〜１１２℃の範囲の融点を有する掲題の化合物２−［１−（４−シアノフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−８−イルオキシ］−Ｎ−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（２１ｍｇ、３３．８μｍｏｌ）を凍結乾燥物（lyophilisate）として得る。ＭＳ：６２２．３（Ｍ＋Ｈ＋）、ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）：Ｒｆ＝０．４０（メタノール／ヒューニッヒ塩基  ９９：１、容量部）。
【０１９６】
例５からの合成手順により製造される化合物を、以下の表６に示す。
【０１９７】
表６  式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＥ）で表される化合物
【表６−Ａ】
0005411393.tif 000061
【０１９８】
【表６−Ｂ】
0005411393.tif 000062
【０１９９】
【表６−Ｃ】
0005411393.tif 000063
【０２００】
例６：４−（７，８−ジメトキシ−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリルの合成
【化２８】
0005411393.tif 000064
【０２０１】
４−（７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリル（１３２ｍｇ、４００μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させる。次いで、炭酸カリウム（１１１ｍｇ、８００μｍｏｌ）およびヨウ化エチル（３７μｌ、４４０μｍｏｌ）を添加する。反応混合物を３ｈ、室温で攪拌する。次いで、混合物を水（１００ｍｌ）へと注ぎ、そして２度、酢酸エチル（それぞれの回で１００ｍｌ）で抽出する。混ぜ合わせた有機相を２度、水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、吸引でろ過し、そして得られたろ液を真空で蒸発させて乾燥させる。残渣にフラッシュシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶媒勾配  ｎ−ヘプタン／０〜１００容量％の酢酸エチル／エタノール０〜３０容量％）を施す。生成物分画の蒸発後、残渣を少量のテトラヒドロフランに溶解させ、そして２−プロパノール（５ｍｌ）を添加し、そして混合物を蒸発させる。得られた沈殿物を吸引でろ過し、そして高度な真空で乾燥させ、２２７．４℃の融点を有する掲題の化合物４−（７，８−ジメトキシ−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリル（４９ｍｇ、１３６ｍｍｏｌ）が固体で得られる。ＭＳ：３５９．０（Ｍ＋Ｈ＋）、ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）：Ｒｆ＝  ０．５１（酢酸エチル／エタノール  ８：１、容量部）。
【０２０２】
例６からの合成手順により製造された化合物を以下の表７に示す。
【０２０３】
【表７−Ａ】
0005411393.tif 000065
【０２０４】
【表７−Ｂ】
0005411393.tif 000066
【０２０５】
【表７−Ｃ】
0005411393.tif 000067
【０２０６】
例７Ａ：４−（７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−ピロリジン−ベンゾニトリルの合成
【化２９】
0005411393.tif 000068
【０２０７】
２−ブロモ−４−（７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリル（９０ｍｇ、２２０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）に溶解させる。次いで、ピロリジン（１．０ｍｌ、１２．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６１ｍｇ、４４０μｍｏｌ）を添加する。反応混合物を２０ｍｉｎ、１８０℃（マイクロウェーブ）で加熱する。操作のために、混合物を酢酸エチルおよび半飽和の塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、吸引でろ過し、そして真空で蒸発させて乾燥させる。残渣をクロマトグラフィー（ｐＨＰＬＣ、溶媒勾配水／１〜３０容量％のアセトニトリル、０．１容量％のギ酸）で精製し、２９１℃の融点（分解）を有する４−（７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−ピロリジンベンゾニトリル（２３ｍｇ、５８μｍｏｌ）を固体で得る。ＭＳ：４００．２（Ｍ＋Ｈ＋）、ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）：Ｒｆ＝０．４１（酢酸エチル／エタノール  ８：１、容量部）。
【０２０８】
例７Ｂ：４−（７，８−ジメトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メトキシメチルベンゾニトリルの合成
２−ブロモ−４−（７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリル（５４０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、アルゴン保護ガス下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）に溶解させる。次いで、リン酸三カリウム（５７８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（６７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（９．０ｍｌ）および水（５０μｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（９４２μｌ、５．２８ｍｍｏｌ）および二塩化トランス−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９８ｍｇ、１３２μｍｏｌ）を添加する。得られた沈殿物を３０ｍｉｎ、１５０℃（マイクロウェーブ）で加熱する。操作のために、混合物を酢酸エチルおよび半飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引でろ過しそして真空で蒸発させて乾燥させる。残渣をフラッシュシリカゲル（溶媒勾配  シクロヘキサン／０〜８０容量％の酢酸エチル）上で精製し、４−（７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−ビニルベンゾニトリル（２４７ｍｇ、６９３μｍｏｌ）を固体で得る。ＭＳ：３５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）、ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）：Ｒｆ＝０．４７（酢酸エチル／エタノール  ８：１、容量部）。
【０２０９】
４−（７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−ビニルベンゾニトリル（２４７ｍｇ、６９３μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（６．０ｍｌ）およびエタノール（９．０ｍｌ）に溶解させ、そして（−）７８℃へと冷却する。次いで、反応溶液を４ｍｉｎ、オゾン（オゾン発生器の酸素流  ５０ｌ／ｈ）で処置し、そして窒素を通過させる（２ｍｉｎ）。ＬＣ−ＭＳ確認（アルデヒド中間体）後に、ＮａＢＨ４（２４ｍｇ、６２４μｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を２０ｍｉｎ、（−）７０℃で攪拌する。次いで、冷浴を移動させ、反応溶液が室温まで温まるようにする。精製のために、混合物を酢酸エチルおよび半飽和の塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、吸引でろ過し、そして真空で４０℃で蒸発させて乾燥させる。残渣をクロマトグラフィー（ｐＨＰＬＣ、溶媒勾配水／１〜３０容量％のアセトニトリル、０．１容量％のギ酸）で精製し、そして生成物分画を凍結乾燥させ、４−（７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−ヒドロキシメチルベンゾニトリル（４６ｍｇ、１２８μｍｏｌ）を固体で得る。ＭＳ：３６１．４（Ｍ＋Ｈ＋）、ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）：Ｒｆ＝０．３８（酢酸エチル／エタノール  ８：１、容量部）。
【０２１０】
４−（７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−ヒドロキシメチルベンゾニトリル（７８ｍｇ、２１６μｍｏｌ）をアルゴン下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解させ、そして次いで、ヨウ化メチル（３４μｌ、５４１μｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０ｍｇ、４３３μｍｏｌ）を添加する。懸濁液を１ｈ、室温で攪拌する。精製のために、混合物を酢酸エチルおよび半飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、吸引でろ過し、そして真空で蒸発させて乾燥させる。残渣をクロマトグラフィー（ｐＨＰＬＣ、溶媒勾配  水  ／  １〜３０容量％のアセトニトリル、０．１容量％のギ酸）で精製し、そして生成物分画を凍結乾燥させ、４−（７，８−ジメトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−ヒドロキシメチルベンゾニトリル（４１ｍｇ、１１０μｍｏｌ）を固体で得る。ＭＳ：３７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１１】
４−（７，８−ジメトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−ヒドロキシメチルベンゾニトリル（１７ｍｇ、４４μｍｏｌ）をアルゴン下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１ｍｌ）に溶解させ、そして次いで、ヨウ化メチル（８．２μｌ、１３１μｍｏｌ）および水素化ナトリウム（９５％、２．４ｍｇ、９６μｍｏｌ）を添加する。反応溶液を２ｈ、０℃で攪拌する。少量の水の添加後に、操作のために、混合物を酢酸エチルおよび半飽和の塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、吸引でろ過し、そして４０℃において真空で蒸発させて乾燥させる。残渣をクロマトグラフィー（ｐＨＰＬＣ、溶媒勾配水／１〜３０容量％のアセトニトリル、０．１容量％のギ酸）で精製し、生成物分画を凍結乾燥し、４−（７，８−ジメトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メトキシメチルベンゾニトリル（４ｍｇ、１０．３μｍｏｌ）を無色の固体で得る。ＭＳ：３８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）、ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）：Ｒｆ＝０．４１（酢酸エチル／エタノール  ８：１、容量部）。
【０２１２】
例７Ａおよび７Ｂからの合成手順により製造される化合物を以下の表８に示す。
【０２１３】
表８  式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＥ）で表される化合物
【表８】
0005411393.tif 000069
【０２１４】
例８：１−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンの合成
【化３０】
0005411393.tif 000070
【０２１５】
１−ブロモ−７，８−ジメトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン（３０ｍｇ、９３μｍｏｌ）を、アルゴン下でジオキサン（１．０ｍｌ）に溶解させる。次いで、ＫＯＨ（５．２ｍｇ、９３μｍｏｌ）、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３ｍｇ、２１４μｍｏｌ）、二塩化トランス−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０．４ｍｇ、１４μｍｏｌ）および水（５０μｌ）を添加する。次いで、反応懸濁液を９０ｍｉｎ、１１０℃（マイクロウェーブ）で加熱する。次いで、混合物を水へと注ぎ、１５ｍｉｎ攪拌し、そして得られた沈殿物を吸引でろ過する。そして、ろ過残渣を１８ｈ、室温にてギ酸（２．５ｍｌ）で処置し、次いで水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、吸引でろ過し、そして真空で蒸発させて乾燥させる。残渣をクロマトグラフィー（ｐＨＰＬＣ、溶媒勾配  水／１〜３０容量％のアセトニトリル、０．１容量％のギ酸）により精製し、そして生成物分画を凍結乾燥し、７，８−ジメトキシ−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン（２２ｍｇ、５５μｍｏｌ）を固体で得る。ＭＳ：４０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）：Ｒｆ＝０．１９（メタノール／ヒューニッヒ塩基  ９９：１、容量部）。
【０２１６】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）中とした７，８−ジメトキシ−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン（２８ｍｇ、７０μｍｏｌ）に、室温で炭酸カリウム（１９ｍｇ、１３６μｍｏｌ）およびヨウ化エチル（６μｌ、７４μｍｏｌ）を添加する。次いで、反応混合物を１８ｈ、室温で攪拌する。反応完了時に、混合物を水へと注ぎ、そして２度、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして真空で蒸発させて乾燥させた。残渣を水／アセトニトリルから凍結乾燥させ、掲題の化合物１−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン（６．６ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を固体で得る。ＭＳ：４３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）：Ｒｆ＝０．３５（メタノール／ヒューニッヒ塩基  ９９：１、容量部）。
【０２１７】
例８からの合成手順により製造された化合物を以下の表９に示す。
【０２１８】
表９  式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＥ）で表される化合物
【表９−Ａ】
0005411393.tif 000071
【０２１９】
以下の構造式（表９ａ）で表される化合物を、式３−２で表される化合物で開始して、例８に対する合成手順により系統的に製造することができる。
【０２２０】
表９ａ  式（Ｉ）および（ＩＥ）で表される化合物
【表９−Ｂ】
0005411393.tif 000072
【０２２１】
【表９−Ｃ】
0005411393.tif 000073
【０２２２】
【表９−Ｄ】
0005411393.tif 000074
【０２２３】
以下の構造式（表９ｂ）で表される化合物を、式３−２で表される化合物で開始して、例１、８および９に関する合成手順により系統的に製造することができる。
【０２２４】
表９ｂ  式（Ｉ）および（ＩＥ）で表される化合物
【表９−Ｅ】
0005411393.tif 000075
【０２２５】
例９：３−フルオロ−４−（７−メトキシ−３−メチル−８−キノリン−３−イル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリルの合成
【化３１】
0005411393.tif 000076
【０２２６】
３−フルオロ−４−（８−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリル（１９２ｍｇ、５５０μｍｏｌ）、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（３９３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３７４μｌ、２．２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍｌ）に溶解させる。次いで、混合物を３０ｍｉｎ、室温で攪拌する。操作のために、混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、そしてさらに３０ｍｉｎ攪拌する。そして、形成された沈殿物を吸引でろ別し、そして水ですすぐ。次いで、ろ過ケーキを少量の２−プロパノールに懸濁させ、再び吸引でろ別し、そして室温にて真空で夜通し乾燥させて、３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−８−イル］トリフルオロメタンスルホン酸［１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチル（１９５ｍｇ、４０６μｍｏｌ）を固体で得る。ＭＳ：４８１．０（Ｍ＋Ｈ＋）、ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）：Ｒｆ＝０．５６（酢酸エチル／エタノール  ２：１、容量部）。
【０２２７】
［１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−８−イル］トリフルオロメタンスルホナート（６４ｍｇ、１３３μｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキザボロラン−２−イル）キノリン（２７２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（５８ｍｇ、２６７μｍｏｌ）および二塩化トランス−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ、４１μｍｏｌ）を、酸素フリーのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．９ｍｌ）に溶解させる。次いで、混合物を９０ｍｉｎ、１３０℃（マイクロウェーブ）で加熱する。そして、反応混合物を吸引でろ過し、ろ液を水で希釈し、そして３０ｍｉｎ、室温で攪拌する。形成された沈殿物を吸引でろ別し、そして水ですすぐ。残渣をジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフランの混合物に溶解させ、クロマトグラフィー（ｐＨＰＬＣ、溶媒勾配  水／１〜３０容量％のアセトニトリル、０．１容量％のギ酸）を施し、掲題の化合物３−フルオロ−４−（７−メトキシ−３−メチル−８−キノリン−３−イル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリル（２８ｍｇ、６１μｍｏｌ）を凍結乾燥物で得る。ＭＳ：４６０．１（Ｍ＋Ｈ＋）、ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ）：Ｒｆ＝０．３２（酢酸エチル／エタノール  ８：１、容量部）。
【０２２８】
例９からの合成手順により製造された化合物を、以下の表１０に示す。
【０２２９】
【表１０】
0005411393.tif 000077
【０２３０】
例１０：ＤＮＡ−ＰＫ／生化学的アッセイ
キナーゼアッセイを、ストレプトアビジンを被覆した３４８ウェルマイクロタイターFlashPlates（登録商標）で行った。このために、１．５μｇのＤＮＡ−ＰＫ／タンパク質複合体および１００ｎｇのビオチン化した基質、例えばＰＥＳＱＥＡＦＡＤＬＷＫＫビオチン−ＮＨ２（「ビオチンＤＮＡ−ＰＫペプチド」）を、３６．５μｌの合計容積（３４．２５ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ、７．８５ｍＭのトリス−ＨＣｌ、６８．５ｍＭのＫＣｌ、５μＭのＡＴＰ、６．８５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．１４ｍＭのＥＧＴＡ、０．６９ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．４）で、ウェルあたり５００ｎｇのウシ胸腺からのＤＮＡ、０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰおよび１．８％のＤＭＳＯと共に、試験化合物と共に、または試験化合物なしで、室温で９０分間インキュベートした。当該反応を、５０μｌ／ウェルの２００ｍＭのＥＤＴＡを使用して停止した。室温でさらに３０分間インキュベーションした後、液体を除去した。各ウェルを、１００μｌの０．９％の塩化ナトリウム溶液で３回洗浄した。非特異性反応（ブランク値）を、１０μＭの商標で保護されたキナーゼ阻害剤を使用して決定した。放射能測定を、TopCountによって行った。ＩＣ５０値を、ＲＳ１において計算した。
文献：Kashishian et al. (2003) Molecular Cancer Therapeutics 1257。
【０２３１】
例１１：セリン２０５６における細胞性ＤＮＡ−ＰＫリン酸化反応
ＨＣＴ１１６細胞を、３７℃において、１０％のＣＯ２で、１０％のウシ胎仔血清、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭのグルタミンとともにＭＥＭアルファ媒体中で培養した。トリプシン／ＥＤＴＡを用いて細胞を培養容器のベースから剥がし、遠心チューブ中で遠心分離し、そして新鮮な媒体中に取り込んだ。次いで、細胞密度を決定した。２００，０００細胞を１ｍｌの培養媒体中に１２ウェル細胞培養プレートの穴ごとに播種し、そして夜通し培養した。翌日、新鮮な培養媒体中の１０μＭのブレオマイシンおよび試験物質を細胞に添加し、これらをさらに６時間培養した。次いで細胞溶解を実行した。細胞溶解物を、ＤＮＡ−ＰＫ−特異性抗体（Abcam ab13852: total DNA-PK; ab18192: ホスホセリン 2056 DNA-PK）によるＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動およびウエスタンブロッティングにより調査した。酵素反応を、化学発光試薬を用いて展開させた。化学発光をドキュメンテーションシステム（VersaDoc（商標）, Bio-Rad, USA)を用いて記録し、そして機器に固有のソフトウェア（Quantity One）を用いてデンシトメトリー的に評価した。ホスホ−ＤＮＡ−ＰＫ−特異抗体の信号を、総タンパク質ＤＮＡ−ＰＫに対する抗体との信号へと標準化した。ＩＣ５０値およびパーセント阻害データを、ブレオマイシン処置ビヒクル対象群の信号レベルを参照することにより決定した。
【０２３２】
例１２：細胞性コロニー増殖試験
結腸直腸癌細胞株ＨＣＴ１１６を、３７℃において、１０％のＣＯ２で、１０％のウシ胎仔血清、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭのグルタミンとともにＭＥＭアルファ媒体中で培養した。トリプシン／ＥＤＴＡを用いて細胞を培養容器のベースから剥がし、遠心チューブ中で遠心分離し、そして新鮮な媒体中に取り込んだ。次いで、細胞密度を決定した。３００細胞を２ｍｌの培養媒体中で、６ウェル細胞培養プレート中に播種し、そして夜通し培養した。翌日に、細胞培養プレートを決められた線量のＸ線（一般的に、０、２．４、４．８、１２グレイ；照射機器：axitron RX-650; Faxitron X-Ray LLC, USA)で処置する前に、細胞を１時間、試験物質で処置した。用量／効果関係を決定するために、細胞をさまざまな濃度の試験物質で処置した。照射後、試験物質の存在下でさらに２４時間培養し、それから培養媒体を試験物質を含まない培養媒体に置き換え、そして細胞をさらに６〜８日間育成した。次いで、形成された細胞コロニーをCrystal Violetを用いて染色し、そしてコロニーカウンター（Gelcount, Oxford Optronics, UK）中で計数した。用量／効果曲線、特にＩＣ５０値を、非線形用量／効果相関に関する曲線対応関数（curve adaptation function）を用いて決定した。
【０２３３】
【表１１】
0005411393.tif 000078
【０２３４】
例１３：トレオニン６８における細胞性ＣＨＫ２リン酸化
ＨＣＴ１１６細胞を、３７℃において、１０％のＣＯ２で、１０％のウシ胎仔血清、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭのグルタミンとともにＭＥＭアルファ媒体中で培養した。トリプシン／ＥＤＴＡを用いて細胞を培養容器のベースから剥がし、遠心チューブ中で遠心分離し、そして新鮮な媒体中に取り込んだ。次いで、細胞密度を決定した。５０，０００細胞を０．１ｍｌの培養媒体中で９６ウェル培養プレートの穴ごとに播種し、そして夜通し培養した。翌日、新鮮な培養媒体中の１０μＭのブレオマイシンおよび試験物質を細胞に添加し、そしてこれらをさらに６時間培養した。細胞の溶解後に、ＣＨＫ２キナーゼのホスホ−トレオニン６８を、溶解物中で、ホスホ−ＣＨＫ２（Ｔｈｒ６８）特異性ＥＬＩＳＡ検出システムを用いて検出した。ＥＬＩＳＡ呈色反応を、分光光度法で４５０ｎｍで測定した。非刺激の対照（ブレオマイシンなしのビヒクル対照）の吸光を、処置群の吸光値から減算した。ブレオマイシンで処置した対象を１００％と等価に設定し、そして全ての他の吸光値をそれと相対的に設定した。ＩＣ５０値をGraphPad Prism（GraphPad Software, USA）統計プログラムまたはAssay Explorer（Symyx Technologies Inc.,  USA）を用いて決定した。
【０２３５】
【表１２】
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【０２３６】
例１４：医薬組成物
例Ａ：注射バイアル
本発明の１００ｇの活性化合物および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．８に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌状態下で凍結乾燥し、滅菌状態下で密封した。各注射バイアルは、５ｍｇの本発明の活性化合物を含んでいた。
【０２３７】
例Ｂ：坐剤
２０ｇの本発明の活性化合物の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融させ、型中に注入し、放冷した。各坐剤は、２０ｍｇの本発明の活性化合物を含んでいた。
【０２３８】
例Ｃ：溶液
溶液を、１ｇの本発明の活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に製造した。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌとし、照射によって滅菌した。この溶液を、点眼薬の形態で使用することができた。
【０２３９】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明の活性化合物を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合した。
【０２４０】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの本発明の活性化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方式で押圧して、各錠剤が１０ｍｇの本発明の活性化合物を含むように錠剤を得た。
【０２４１】
例Ｆ：糖衣錠
錠剤を、例Ｅと同様にして押圧し、次に、慣用の方式でスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングで被覆した。
【０２４２】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの本発明の活性化合物を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方式で、各カプセルが２０ｍｇの本発明の活性化合物を含むように導入した。
【０２４３】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの本発明の活性化合物を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各アンプルは、１０ｍｇの本発明の活性化合物を含んでいた。
【０２４４】
例Ｉ：吸入スプレー
１４ｇの本発明の活性化合物を、１０ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、溶液を、ポンプ機構を有する標準的な商業的な噴霧容器中に移送した。当該溶液を、口または鼻中に噴霧することができた。１回のスプレー噴射（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当した。