(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基または酸付加塩の形、および水和物または溶媒和物の形でもある、一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005616355.tif 000011
（式中：
Ｒ１は、水素原子または基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ２は、ヒドロキシル基を表し、および
ｎは、１または２に等しい整数である。）。
【請求項２】
化合物が以下の特徴：
Ｒ１は水素原子である；
Ｒ２はヒドロキシル基である；および
ｎは２に等しい；
の１つ以上を有することを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
化合物がモルフィン−６−イル  ５−Ｃ−（５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−β−Ｄ−キシロピラノシドであることを特徴とする、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
医薬であって、該医薬が請求項１から３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容される酸による該化合物の付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする医薬。
【請求項５】
医薬組成物であって、該医薬組成物が請求項１から３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項６】
疼痛を処置または予防する医薬の調製のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２環式モルフィン−６−グルクロニド誘導体に関し、この調製に関し、ならびに疼痛を処置および予防するためのこの使用に関するものである。
【発明の概要】
【０００２】
本発明の１つの主題は、塩基または酸付加塩の形、および水和物または溶媒和物の形でもある、式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
0005616355.tif 000002
式中：
Ｒ１は、水素原子または基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ２は、ヒドロキシル基、チオール基、基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシまたは基チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、および
ｎは、１または２に等しい整数である、
式（Ｉ）に対応する化合物である。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素を含み得る。それゆえ式（Ｉ）の化合物は、２つのエナンチオマーの形で存在し得る。これらのエナンチオマー、およびラセミ混合物を含むこの混合物も、本発明の一部を形成する。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、アノマー炭素を含む。式（Ｉ）の化合物は、αまたはβアノマーの形で存在し得る。αおよびβアノマー、およびこの混合物も本発明の一部を形成する。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形で存在し得る。このような付加塩は、本発明の一部を形成する。
【０００７】
これらの塩は医薬的に許容される酸を用いて調製され得るが、式（Ｉ）の化合物を精製または単離するために有用である他の酸の塩も本発明の一部を形成する。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形でも、即ち１個以上の水分子または溶媒との結合または組合せの形でも存在し得る。このような水和物および溶媒和物も本発明の一部を形成する。
【０００９】
本発明の文脈において、以下の定義が適用される：
基（Ｃ１−Ｃ４）アルキル：１から４個の炭素原子を含有する、置換または非置換、直鎖または分枝の飽和脂肪族基；挙げられる例には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基が含まれる；
ヒドロキシル基：基−ＯＨ；
チオール基：基−ＳＨ；
基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ：基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが上で定義された通りである、基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；挙げられる例には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基およびブトキシ基が含まれる；ならびに
基チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル：基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが上で定義された通りである、基−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；挙げられる例には、チオメチル基、チオエチル基、チオプロピル基および基チオブチル基が含まれる。
【００１０】
本発明による式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１の群は、以下の特徴の１つ以上を有する：
Ｒ１は水素原子であり、
Ｒ２はヒドロキシル基であり、および
ｎは２に等しい。
【００１１】
本発明による式（Ｉ）の化合物の中で、特に以下の化合物を挙げることができる：
モルフィン−６−イル  ５−Ｃ（５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−β−Ｄ−キシロピラノシド。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
調製プロセス
以下のテキストにおいて、「離脱基」という用語は、第１に、合成中にヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基を保護することができ、第２に、合成の終了時に未変化の反応性官能基を再生することができる基を意味する。保護基ならびに保護および脱保護方法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に記載されている。
【００１３】
以下のテキストにおいて、「離脱基」という用語は、異方性結合を破壊することにより、電子対を失い分子からただちに切断され得る基を意味する。それゆえこの基は、例えば置換反応中に別の基でただちに置き換えられ得る。このような離脱基は、例えばハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基、例えばメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、トリフレート、アセテートなどである。離脱基の例および離脱基の調製のための参考文献は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐｐ．３１０−３１６に記載されている。
【００１４】
下の反応スキーム１は、モルフィン−６−イル  ５−Ｃ（５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−β−Ｄ−キシロピラノシドの特定例のための反応を示す。
【００１５】
【化２】
0005616355.tif 000003
第１のステップにおいて、モルフィン環の３位に保護基、例えばピバロイル基を保持して、１７位にエチルカルボキシレート基を保持する化合物（７）は、例えば事前にベンゾイル基によって保護されており、アノマー炭素上のこのヒドロキシル官能基が例えばトリクロロアセトイミデート基−ＣＮＨＣＣｌ３によって活性化された化合物（６）とカップリングされて化合物（８）を得ることができる。
【００１６】
カップリング反応は、例えばトリメチルシリル  トリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）などのルイス酸の存在下で、ジクロロメタンなど溶媒中で０から２５℃の温度にて行われ得る。
【００１７】
化合物（７）は、例えばＰｏｒｔｏｇｈｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７２，１５，２０８−２１０に記載された方法に従って調製され得る。
【００１８】
化合物（６）は、化合物（５）のヒドロキシル官能基の活性化によって得ることができる。活性化基がトリクロロアセトイミデート基−ＣＮＨＣＣｌ３であるとき、反応は、トリクロロアセトニトリルおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの強塩基の存在下でジクロロメタンなどの溶媒中で行われる。
【００１９】
化合物（５）は化合物（４）のアノマー脱保護によって事前に得ることができる。例えば保護基がベンゾイル基であるとき、ヒドロキシル基の脱保護は、酢酸ヒドラジン（ＮＨ２ＮＨ２・ＣＨ３ＯＯＨ）の存在下で行われ得る。
【００２０】
第２のステップにおいて、化合物（８）は、例えば水素化リチウムアルミニウムの存在下にて、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、反応媒体の還流温度にて還元され、同時に脱保護され、次に塩酸などの鉱酸の存在下で単離される。このようにして、一般式（Ｉ）の化合物の例である化合物（９）が得られる。
【００２１】
本発明は、以下の実施例により非制限的な方式で例証される。
【実施例】
【００２２】
１．１．  １，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−α／β−Ｄ−グルクロノニトリル
【００２３】
【化３】
0005616355.tif 000004
Ｄ−グルクロンアミド（２５．０ｇ，０．１２９ｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）による室温の懸濁液に、３０分を超えてジクロロメタン（９０ｍＬ）中の塩化ベンゾイル（１０２ｍＬ、０．８７８ｍｏｌ）溶液を添加する。反応媒体を室温にて一晩撹拌して、次にジクロロメタン（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を添加する。有機相を１Ｎ塩酸溶液（２００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３×２００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和溶液（２００ｍＬ）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水して、溶媒を減圧下で除去する。残渣（黄色油）をエタノール（２００ｍＬ）中で粉砕して、アノマーの混合物（４３．４ｇ、５７％）を薄黄色結晶の形で得る。ジュウテリオクロロホルム、ＣＤＣｌ３中のプロトンＮＭＲスペクトルは、２／１のα／β比を示す。
【００２４】
融点：２０９から２１２℃。
【００２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１０−７．３０（ｍ，２０Ｈα＋２０Ｈβ，Ｈ−ａｒｏ）、６．８８（ｄ，１Ｈα，Ｊ３．５Ｈｚ，Ｈ−１α）、６．５７（ｄ，１Ｈβ，Ｊ３．０Ｈｚ，Ｈ−１β）、６．２１（ｔ，１Ｈα，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−３α）、５．９３（ｔ，１Ｈα，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−４α）、５．８４（ｔ，１Ｈβ，Ｊ４．０Ｈｚ，Ｈ−３β）、５．７１−５．６５（ｍ，１Ｈα＋１Ｈβ，Ｈ−２α，Ｈ−４β）、５．６４（ｍ，１Ｈβ，Ｈ−２β）、５．１６（ｄ，１Ｈβ，Ｊ４．０Ｈｚ，Ｈ−５β）、５．１１（ｄ，１Ｈα，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−５）。
【００２６】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６５．５，１６５．１，１６４．８，１６４．６，１６４．３，１６３．８（Ｃ＝Ｏ）、１３４．４−１２８．０（Ｃ−ａｒｏ）、１１５．３（Ｃ−６β）、１１４．１（Ｃ−６α）、９０．９（Ｃ−１β）、８９．４（Ｃ−１α）、６９．３，６９．２，６９．０（Ｃ−２α，Ｃ−３α，Ｃ−４α）、６７．４（Ｃ−４β）、６６．７，６６．５（Ｃ−２β，Ｃ−３β）、６１．９（Ｃ−５α）、６０．８（Ｃ−５β）。
【００２７】
Ｃ３４Ｈ２５ＮＯ９Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋について計算した質量６１４．１４２７、実測値６１４．１４２２。
【００２８】
１．２．  １，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（テトラゾール−５−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノース
【００２９】
【化４】
0005616355.tif 000005
先に調製した１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−α／β−Ｄ−グルクロノニトリル（４３．０ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）による溶液に、ビス（トリブチルスズ）オキシド（３．７０ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（２８．７ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を還流下で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（１／１から０／１  シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製して、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（テトラゾール−５−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノース（２７．０ｇ、５９％）を褐色結晶の形で得る。ＣＤＣｌ３中のプロトンＮＭＲスペクトルは、２／１のα／β比を示す。
【００３０】
融点１４４から１４７℃。
【００３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１９−７．２８（ｍ，２０Ｈα＋２０Ｈβ，Ｈ−ａｒｏ）、７．０６（ｄ，１Ｈα，Ｊ３．５Ｈｚ，Ｈ−１α）、６．５０−６．４４（ｍ，１Ｈβ＋１Ｈα，Ｈ−１β．Ｈ−３α）、６．２１（ｔ，１Ｈβ，Ｊ９．０Ｈｚ，Ｈ−３β）、６．１３−６．０１（ｍ，２Ｈβ＋１Ｈα，Ｈ−４β，Ｈ−４α  Ｈ−２β）、５．９０−５．８５（ｍ，２Ｈα，Ｈ−２α，Ｈ−５α）、５．６６（ｄ，１Ｈβ，Ｊ９．０Ｈｚ，Ｈ−５β）。
【００３２】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６５．７９，１６５．２，１６４．７（Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｎ）、１３４．４−１２８．１（Ｃ−ａｒｏ）、９３．０（Ｃ−１β）、８９．９（Ｃ−１α）、７２．０，７０．５，７０．４，７０．３，６９．５（Ｃ−２α，Ｃ−２β，Ｃ−３α，Ｃ−３β，Ｃ−４α，Ｃ−４β）、６８．９（Ｃ−５β）、６７．０（Ｃ−５ａ）。
【００３３】
Ｃ３４Ｈ２６Ｎａ４Ｏ９Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋について計算した質量６５７．１５９７、実測値６５７．１５９５。
【００３４】
１．３．  １，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノース（４ａ）
１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノース（４ｂ）
【００３５】
【化５】
0005616355.tif 000006
１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（テトラゾール−５−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノース（２）（３．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン（８１３ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ）のピリジン（３８ｍＬ）による溶液を一晩撹拌しながら還流下で維持した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（３／７  シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、異性体１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノース（４ａ）（１．８ｇ）および１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノース（４ｂ）（０．６ｇ）の混合物を薄黄色結晶の形で得る。ＣＤＣｌ３中のプロトンＮＭＲスペクトルは、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノース（４ａ）について２／１の、および１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノース（４ｂ）について７／３のα：β比を示す。
【００３６】
全体の反応収率は７４％である。
【００３７】
１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（［１，２，４］トリアゾロ（４，３−ａ］ピリミジン−３−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノース  ４ａの分析
Ｒｆ＝０．５５（１／４  シクロヘキサン／酢酸エチル）
融点：１７５から１７９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９３（ｍ，１Ｈα，Ｈ−５’αまたはＨ−７’α）、８．８７（ｍ，１Ｈβ，Ｈ−５’βまたはＨ−７’β）、８．７３（ｍ，１Ｈα，Ｈ−５’αまたはＨ−７’α）、８．６４（ｍ，１Ｈβ，Ｈ−５’βまたはＨ−７’β）、８．２２−７．２５（ｍ，２０Ｈα＋２０Ｈβ，Ｈ−ａｒｏ）、７．０４（ｄ，１Ｈα，Ｊ３．５Ｈｚ，Ｈ−１α）、７．００（ｄｄ，１Ｈα，Ｊ４．０Ｈｚ，Ｊ７．０Ｈｚ，Ｈ−６’α）、６．９３（ｄｄ，１Ｈβ，Ｊ３．５Ｈｚ，Ｊ６．５Ｈｚ，Ｈ−６’β）、６．５７（ｔ，１Ｈα，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−３α）、６．５２（ｄ，１Ｈβ，Ｊ７．５Ｈｚ，Ｈ−１β）、６．２９（ｍ，２Ｈβ，Ｈ−３β，Ｈ−４β）、６．１１−６．０１（ｍ，２Ｈα＋１Ｈβ，Ｈ−４α，Ｈ−５α，Ｈ−２β）、５．９３（ｄｄ，１Ｈα，Ｊ３．５Ｈｚ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−２α）、５．９０−５．８６（ｍ，１Ｈβ，Ｈ−５β）。
【００３８】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６５．５，１６５．２，１６５．１，（Ｃ＝０）、１６４．６（Ｃ−３’β）、１６４．４（Ｃ−３’α）、１５５．１（Ｃ−８ａ’α，Ｃ−８ａ’β）、１５４．２（Ｃ−５’αまたはＣ−７’α）、１５４．０（Ｃ−５’βまたはＣ−７’β）、１４０．３（Ｃ−５’βまたはＣ−７’β）、１４０．１（Ｃ−５’αまたはＣ−７’α）、１３４．４，１３４．２，１３３．８，１３３．７，１３３．５，１３２．５，１３２．４，１３０．２−１２８．３（Ｃ−ａｒｏ）、１１０．４（Ｃ６’α，Ｃ−６’β）、９３．０（Ｃ−１β）、８９．７（Ｃ−１α）、７１．５（Ｃ−２βまたはＣ−３βまたはＣ−４βまたはＣ−５β）、７０．６（Ｃ−２βまたはＣ−３βまたはＣ−４βまたはＣ−５β）、７０．４（Ｃ−２α）、７０．０（Ｃ−２βまたはＣ−３βまたはＣ−４βまたはＣ−５β）、６９．５（Ｃ−３αまたはＣ−４α）、６９．１（Ｃ−３αまたはＣ−４α）、６８．７（Ｃ−５β）。
【００３９】
Ｃ３８Ｈ２９Ｎ４Ｏ９［Ｍ＋Ｈ］＋について計算した質量：６８５．１９３５、実測値６８５．１９５３
【００４０】
１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノース  ４ｂの分析
Ｒｆ＝０．６５（１／４  シクロヘキサン／酢酸エチル）
融点：１８８から１９０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８０−８．７１（ｍ，２Ｈα＋２Ｈβ，Ｈ−５’α，Ｈ−７’α，Ｈ−５’β，Ｈ−７’β）、８．２２−７．３０（ｍ，２０Ｈα＋２０Ｈβ，Ｈ−ａｒｏ）、７．１０（ｄｄ，１Ｈα，Ｊ６．５Ｈｚ，Ｊ４．５Ｈｚ，Ｈ−６’ａ）、７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈα＋１Ｈβ，Ｈ−６’β，Ｈ−１α）、６．４７（ｍ，１Ｈα＋１Ｈβ，Ｈ−１β＋Ｈ−３α）、６．２７−６．１６（ｍ，１Ｈα＋２Ｈβ，Ｈ−４α，Ｈ−３β，Ｈ−４β）、６．０６（ｍ，１Ｈβ，Ｈ−２β）、５．８９（ｄｄ，１Ｈα，Ｊ３．５Ｈｚ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−２α）、５．７３（ｄ，１Ｈα，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−５α）、５．５３（ｄ，１Ｈβ，Ｊ９．０Ｈｚ，Ｈ−５β）。
【００４１】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６５．８，１６５．６，１６５．３，１６５．０，１６４．８，１６４．５，１６４．２（Ｃ＝０）、１６４．０（Ｃ−２’ａ）、１６３．８（Ｃ−２’β）、１５５．３（Ｃ−３ａ’α，Ｃ−３ａ’β）、１５５．１（Ｃ−７’α）、１５５．０（Ｃ−７’β）、１３６．０（Ｃ−５’α，Ｃ−５’β）、１３４．０，１３３．７，１３３．４−１３３．２，１３０．２−１２８．２（Ｃ−ａｒｏ）、１１０．７（Ｃ−６’α）、１１０．６（Ｃ−６’β）、９２．９（Ｃ−１β）、９０．０（Ｃ−１α）、７２．５（Ｃ−３βまたはＣ−４βまたはＣ−５β）、７２．０（Ｃ−３βまたはＣ−４βまたはＣ−５β）、７１．３（Ｃ−４α）、７０．６（Ｃ−３α）、７０．３（Ｃ−２α）、６９．４（Ｃ−５α）。
【００４２】
Ｃ３８Ｈ２９Ｎ４Ｏ９［Ｍ＋Ｈ］＋について計算した質量：６８５．２５２４、実測値：６８５．１９５３
【００４３】
１．４．  ２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノース（５ｂ）
【００４４】
【化６】
0005616355.tif 000007
化合物１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノース（４ａ）または１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノース（４ｂ）（５００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９ｍＬ）による０℃の溶液に、酢酸ヒドラジン（１０１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を数回に分けて１０分間にわたって添加する。反応媒体を０℃にて１時間、次に室温にて２時間撹拌する。
【００４５】
溶媒を減圧下で除去して、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（１／４  シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノース５（２８４ｍｇ、６７％）を白色結晶の形で得る。ＣＤＣｌ３中のプロトンＮＭＲスペクトルは、４／１のα：β比を示す。
【００４６】
Ｒｆ＝０．３０（１／４  シクロヘキサン／酢酸エチル）
融点：１３３から１３５℃
αアノマーの１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２．０Ｈｚ，Ｊ７．０Ｈｚ，Ｈ−５’またはＨ−７’）、８．６９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’またはＨ−７’）、８．０２−７．２７（ｍ，１５Ｈ，Ｈ−ａｒｏ）、７．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６’）、６．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−３）、６．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−４）、５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ３．５Ｈｚ，Ｈ−１）、５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−５）、５．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３．５Ｈｚ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−２）。
【００４７】
αアノマーの１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６５．８，１６５．７，１６５．０（Ｃ＝０）、１６４．９（Ｃ−２’）、１５５．２（Ｃ−３ａ’）、１５５．１（Ｃ−７’）、１３６．１（Ｃ−５’）、１３３．２−１３２．９，１２９．３−１２８．２（Ｃ−ａｒｏ）、１１０．８（Ｃ−６’）、９０．８（Ｃ−１）、７２．２（Ｃ−２）、７１．７（Ｃ−４）、７０．５（Ｃ−３）、６６．３（Ｃ−５）。
【００４８】
Ｃ３１Ｈ２５Ｎ４Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋について計算した質量：５８１．１６７２；実測値５８１．１６６１
【００４９】
１．５．  ２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−α−Ｄ−キシロピラノシルトリクロロアセトイミデート（６）
【００５０】
【化７】
0005616355.tif 000008
２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−α／β−Ｄ−キシロピラノース５（６５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の室温のジクロロメタン（１５ｍＬ）による溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１８６μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を、次にトリクロロアセトニトリル（２．２ｍｌ、２１．９４ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を室温にて１．５時間撹拌する。酢酸（７０μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）溶液を添加する。相を分離して、有機相を水（７ｍＬ）で洗浄して、次に硫酸ナトリウムで脱水する。
【００５１】
溶媒を減圧下で除去して、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチルによるトリエチルアミン５％溶液によって事前に洗浄して中和したシリカ）（１／１  シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−α−Ｄ−キシロピラノシルトリクロロアセトイミデート（６）（５６５ｍｇ、７０％）を黄色結晶の形で得る。
【００５２】
Ｒｆ＝０．３５（２／３  シクロヘキサン／酢酸エチル）
融点：７２から７３℃
［α］２５Ｄ＝１１７．２（ｃ＝０．１，ＣＤＣｌ３）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８１−８．７６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−７’）、８．６９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．００−７．２９（ｍ，１５Ｈ，Ｈ−ａｒｏ）、７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４．０Ｈｚ，Ｊ７．０Ｈｚ，Ｈ−６’）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ３．５Ｈｚ，Ｈ−１）、６．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−３）、６．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−４）、５．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３．５Ｈｚ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−２）、５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１０．０Ｈｚ，Ｈ−５）。
【００５３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６５．６，１６５．３，１６４．７（Ｃ＝０）、１６４．０（Ｃ−２’）、１６０．４（Ｃ＝Ｎ）、１５５．４（Ｃ−３ａ’）、１５５．１（Ｃ−７’）、１３５．９（Ｃ−５’）、１３３．５−１３３．２，１２９．９−１２８．２（Ｃ−ａｒｏ）、１１０．７（Ｃ−６’）、９３．３（Ｃ−１）、７１．１（Ｃ−４）、７０．６（Ｃ−２）、７０．１（Ｃ−３）、６９．４（Ｃ−５）。
【００５４】
１．６  ３−Ｏ−ピバロイル−Ｎ−エトキシカルボニルノルモルフィン−６−イル  ２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−β−Ｄ−キシロピラノシド（８）
【００５５】
【化８】
0005616355.tif 000009
２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−α−Ｄ−キシロピラノシルトリクロロアセトイミデート（６）（１．５ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）および３−Ｏ−ピバロイル−Ｎ−エトキシカルボニルノルモルフィン（７）（７３８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の、０℃まで冷却したジクロロメタン（２４ｍＬ）による溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．２ｍＬ，６．６１ｍｍｏｌ）を添加する。
【００５６】
反応媒体を０℃にて３０分間、次に室温にて１時間撹拌する。
【００５７】
ヒューニッヒ塩基（１．１ｍＬ）を添加して、混合物を１５分撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固させる。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（１／４  シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、化合物３−Ｏ−ピバロイル−Ｎ−エトキシカルボニルノルモルフィン−６−イル  ２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−β−Ｄ−キシロピラノシド（８）（４７０ｍｇ，３１％）を黄色結晶の形で得る。
【００５８】
Ｒｆ＝０．４５（１／４  シクロヘキサン／酢酸エチル）
融点：１７１．５℃
［α］２５Ｄ＝−６５．３（ｃ＝０．５，ＣＤＣｌ３）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ，Ｈ−５”またはＨ−７”）、８．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２．０Ｈｚ，７．０Ｈｚ，Ｈ−５”またはＨ−７”）、８．０２−７．２９（ｍ，１５Ｈ，Ｈ−ａｒｏ）、７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４．０Ｈｚ，Ｊ７．０Ｈｚ，Ｈ−６”）、６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−１）、６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−２）、６．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、５．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ９．０Ｈｚ，Ｈ−３’）、５．７５−５．６９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−８）、５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．０Ｈｚ，Ｈ−１’）、５．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−５’）、５．２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７）、４．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５Ｈｚ，Ｈ−５）、４．９３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）、４．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）、４．２０−４．０５（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）、３．９９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１６ａ）、３．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１６ｂ）、２．９０−２．７０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０）、２．４８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１４）、１．８８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５）、１．３１−１．２５（ｍ，１２Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３，ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【００５９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６５．７，１６５．２，１６４．７（Ｃ＝０）、１５５．４（Ｃ−３ａ”）、１５４．９（Ｃ−７”）、１３６．０（Ｃ−５”）、１３３．１−１２８．２（Ｃ−ａｒｏ）、１２２．２（Ｃ−１）、１１９．２（Ｃ−２）、１１０．６（Ｃ−６”）、９９．４（Ｃ−１’）、８９．９（Ｃ−５）、７３．０（Ｃ−６）、７２．７（Ｃ−３’）、７２．２（Ｃ−２’）、７１．３（Ｃ−４’，Ｃ−５’）、６１．５（ＯＣＨ２ＣＨ３）、４９．８（Ｃ−９）、４４．３（Ｃ−１３）、３９．８（Ｃ−１４）、３７．２（Ｃ−１６）、３５．３（Ｃ−１５）、３０．０（Ｃ−１０）、２７．２（Ｃ（ＣＨ３）３）、１４．７（ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【００６０】
Ｃ５５Ｈ５２Ｎ５Ｏ１３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算した質量：９９０．３５６、実測値：９９０．３５９６
【００６１】
１．７．  モルホリン−６−イル  ５−Ｃ−（５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ）ピリミジン−２−イル）−β−Ｄ−キシロピラノシド（９）
【００６２】
【化９】
0005616355.tif 000010
水素化リチウムアルミニウム（１４０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）による懸濁液に、化合物３−Ｏ−ピバロイル−Ｎ−エトキシカルボニルノルモルフィン−６−イル  ２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｃ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−β−Ｄ−キシロピラノシド（８）（２５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）による溶液を添加する。
【００６３】
反応媒体を還流下で１時間撹拌する。酢酸エチルを添加して過剰な水素化リチウムアルミニウムを破壊して、１Ｎ塩酸溶液を添加することによって媒体をｐＨ１にする。反応媒体を濃縮乾固させる。残渣を最初に逆相クロマトグラフィーカラム（純Ｈ２Ｏ、および次に８０／２０（Ｈ２Ｏ＋１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル）で精製して塩を除去する。
【００６４】
逆相分取クロマトグラフィー（（Ｈ２Ｏ＋０．１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリルの９５／５から２０／８０勾配）による２回目の精製により、モルフィン−６−イル  ５−Ｃ−（５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−β−Ｄ−キシロピラノシド（９）を結晶（６１ｍｇ，４０％）の形で得る。
【００６５】
融点：２０１℃
［α］２３Ｄ＝−１１８．４（ｃ＝０．５，メタノール）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−１）、６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−２）、５．８３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８）、５．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７）、５．３６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５”）、５．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５Ｈｚ，Ｈ−５）、４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−１’）、４．５２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）、４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−５’）、４．３２−４．２０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−９，Ｈ−６”ａ）、４．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６”ｂ）、３．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−４’）、３．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−３’）、３．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−２’）、３．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１６ａ）、３．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１０ａ）、３．１２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１６ｂ）、３．０５−２．８９（ｍ，５Ｈ，Ｈ−１０ｂ，Ｈ−１４，ＮＣＨ３）、２．３５−２．１１（ｍ，４Ｈ，Ｈ−１５，Ｈ−７”）。
【００６６】
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：１３１．２（Ｃ−８）、１２６．１（Ｃ−７）、１２０．５（Ｃ−２）、１１７．８（Ｃ−１）、１０２．５（Ｃ−１’）、８８．３（Ｃ−５）、７４．９（Ｃ−３’）、７３．７（Ｃ−６），７２．９（Ｃ−２’）、７１．７（Ｃ−４’）、７１．１（Ｃ−５”）、７０．４（Ｃ−５’）、６０．６（Ｃ−９）、４７．２（Ｃ−１６）、４０．９（ＮＣＨ３）、４０．１（Ｃ−６”）、３８．５（Ｃ−１４）、３２．４（Ｃ−１５）、２６．２（Ｃ−７”）、２０．９（Ｃ−１０）。
【００６７】
Ｃ２７Ｈ３４Ｎ５Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋について計算した質量：５５６．２４０７、実測値：５５６．３２７８。
【００６８】
生物学的活性
本発明による化合物に薬理学的試験を行って、この鎮痛効果を判定した。
【００６９】
侵害反射応答に対する本発明の化合物のインビボ活性を測定する試験を行った。この手法では、動物の侵害反射応答の潜伏時間を疼痛指標として測定する。
【００７０】
「テールフリック」試験
手順
「テールフリック」試験によって鎮痛活性をオススイスマウス（Ｉｆｆａ  Ｃｒｅｄｏ）で判定した。この試験は、有痛熱刺激（赤外線源）によって生じた動物尾部の除去の自発性侵害反射に基づく。「テールフリック」試験（Ｄ’Ａｍｏｕｒ−Ｓｍｉｔｈ  ｔｅｓｔ，１９４１，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．；７２：７４−７９）は、生成物の投与後に、赤外線源の焦点にマウスの尾部を配置して侵害性熱刺激（約５５から６０℃の表面温度）を生成することである。マウスの反応時間（ＲＴ）（光線のスイッチをオンにした瞬間とマウスがその尾部を除去した瞬間との間の潜伏時間）は、生成物の投与後に２０分から１２０分に及ぶ各種の時点にて２回ずつ測定した。熱強度は、この除去反射が対照動物で０．５から３．５秒であり、最低鎮痛（０％）の基準を任意に表すように調節される。生成物投与前に各マウスについて２回の反応時間測定値を得て、ベースライン測定時間を確立した。８秒という最大時間は、動物を熱傷させることによって皮膚損傷を誘発しないように最大反応時間として選択されたものであり、最大鎮痛（１００％）の基準を任意に表す。反応時間は、いずれの処置も受けていない対照動物と比較して、鎮痛剤によって延長される。生成物は、１．２５から３０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下および経口投与された。
【００７１】
結果
本発明の化合物で得た結果は、以下のデータによって表される：
（試験用量にて）各化合物について得た鎮痛活性の最大パーセンテージ（％ＭＰＥ最大指数）、
５０％の鎮痛が得られた各化合物の有効用量に相当する、ＥＤ５０（ｍｇ／ｋｇで表す）；ＥＤ５０は、化合物投与後の所与の時間に計算される；および
所与の用量における鎮痛作用の期間。
【００７２】
鎮痛活性のパーセンテージ（％ＭＰＥ）は、以下の式によって決定される：
％ＭＰＥ＝（ＲＴ投与後−ＲＴ投与前）＊１００／（ＲＴ最大−ＲＴ投与前）。
【００７３】
活性が皮下的に評価された最も活性の化合物の中で、例えばモルフィン−６−イル  ５−Ｃ−（５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−β−Ｄ−キシロピラノシドは、投与６０分後に決定された、用量１．２５ｍｇ／ｋｇに対する鎮痛活性の最大パーセンテージ（％ＭＰＥ最大指数）８０％および１．２５ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０を有する。この投与経路による鎮痛効果は持続性であり、１２０分を超えて続いた。
【００７４】
それゆえ本発明による化合物が鎮痛活性を有することがわかる。
【００７５】
本発明の化合物はそれゆえ医薬の、特に疼痛を処置または予防することを目的とする医薬の調製に使用され得る。
【００７６】
それゆえこれら態様のもう１つの態様により、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容される塩によるこの付加塩、または水和物もしくは溶媒和物を含む医薬である。
【００７７】
これらの医薬は、急性または慢性疼痛、とりわけ末梢痛または炎症性疾患、例えば関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、脈管炎、クローン病および過敏性腸症候群に関連する疼痛、神経因性疼痛、筋肉痛、骨痛、術後痛または片頭痛関連疼痛、腰痛、および癌関連疼痛、糖尿病関連疼痛またはＡＩＤＳ関連疼痛の処置および予防にとりわけ治療用途がある。
【００７８】
本発明による化合物は鎮痛剤として、性機能障害の処置および特に男性の早漏の処置にも用途がある。
【００７９】
これら別の態様のもう１つの態様により、本発明は、本発明による化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物、または前記化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の有効用量と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤も含有する。
【００８０】
前記賦形剤は、当業者に周知の通常の賦形剤から、医薬形および所望の投与様式に従って選択される。
【００８１】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻内、経皮、経直腸または眼内投与のための本発明の医薬組成物において、上の式（Ｉ）の有効成分、またはこの考え得られる塩、溶媒和物もしくは水和物は、単位投与形で標準医薬賦形剤との混合物として、上の障害または疾患の処置のためにヒトおよび動物に投与され得る。
【００８２】
適切な投与単位形は、経口形、例えば錠剤、軟または硬ゲルカプセル剤、粉剤、顆粒剤および経口液剤または懸濁剤、舌下、頬側、気管内、眼内、鼻内および吸入投与形、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形、経直腸投与形およびインプラントを含む。本発明による局所投与では、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用され得る。
【００８３】
錠剤形の本発明による化合物の単位投与形は、一例として以下の成分を含み得る：
本発明による化合物  ５０．０ｍｇ
マンニトール  ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ６．０ｍｇ
コーンスターチ  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３．０ｍｇ
【００８４】
本発明の別の態様により、本発明は、本発明による化合物、またはこの医薬的に許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒和物の有効用量の患者への投与を含む、上で示した病態を処置するための方法にも関する。