(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下の化合物１〜７２から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩：
１. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン７−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
２. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン７−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
３. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン７−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン３,４,５−トリオール
４. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(４−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン６−イルメチル)−４−クロロ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
５. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−{４−クロロ−３−[４−(４−メトキシ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン６−イルメチル]−フェニル}−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
６. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(４−ベンジル−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン６−イルメチル)−４−クロロ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
７. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(４−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン６−イルメチル)−４−クロロ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
８. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
９. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
１０. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−シクロプロピルメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
１１. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
１２. ６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン４−カルボン酸エチルエステル
１３. １−{６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン４−イル}−エタノン
１４. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−{４−クロロ−３−[１−(４−メトキシ−ベンジル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン６−イルメチル]−フェニル}−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
１５. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
１６. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン７−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
１７. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール５−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
１８. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン７−イルメチル)−４−クロロ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
１９. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン７−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
２０. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
２１. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−(４−クロロ−３−クロマン６−イルメチル−フェニル)−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
２２. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン５−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
２３. (２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−６−[４−メチル−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン７−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
２４. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン６−イルメチル)−４−フルオロ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
２５. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン６−イルメチル)−４−メトキシ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
２６. (２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−６−[４−メトキシ−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン６−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
２７. (２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−６−[４−メトキシ−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン７−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
２８. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン７−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
２９. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４,４−スピロ−シクロプロピル−クロマン６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
３０. ２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[５−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン６−イルメチル)−２−エトキシ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
３１. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン６−イルメチル)−４−メトキシ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
３２. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−(３−クロマン６−イルメチル−４−メトキシ−フェニル)−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
３３. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−(３−クロマン６−イルメチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
３４. ６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−クロメン４−オン
３５. ６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−クロマン４−オン
３６. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−ヒドロキシ−クロマン６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
３７. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(スピロ[クロマン２,１’−シクロペンタン]−６−イルメチル)フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
３８. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(スピロ[クロマン２,１’−シクロペンタン]−６−イルメチル)フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
３９. ６−[[２−クロロ−５−[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−２−イル]フェニル]メチル]スピロ[クロマン２,４’−ピペリジン]−４−オン
４０. ６−(２−メトキシ−５−((２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−トリス(ベンジルオキシ)−６(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ベンジル)スピロ[クロマン２,１’−シクロブタン
４１. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(スピロ[クロマン２,１’−シクロブタン]−６−イルメチル)フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
４２. ７−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン３−オン
４３. ７−[２−メトキシ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン３−オン
４４. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(スピロ[クロマン２,１’−シクロブタン]−６−イルメチル)フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
４５. [(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−クロロ−３−[(２,２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンズオキサジン６−イル)メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−２−イル]酢酸メチル
４６. ６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−２,２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン３−オン
４７. ６−(２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン３(４Ｈ)−オン
４８. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−[(４−ベンジルスピロ[３Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン２,１’−シクロプロパン]−６−イル)メチル]−４−クロロ−フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
４９. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(スピロ[３,４−ジヒドロ−１,４−ベンゾオキサジン２,１’−シクロプロパン]−６−イルメチル)フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
５０. 酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−クロロ−３−(２−シアノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン６−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル
５１. ６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン２−カルボニトリル
５２. ６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン２−カルボン酸メチルエステル
５３. ６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン２−カルボン酸
５４. ６−[２−ブロモ−５−((３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−ｔトリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−クロマン
５５. ６−[２−シクロプロピル−５−((３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−ｔトリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−クロマン
５６. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−(３−クロマン６−イルメチル−４−シクロプロピル−フェニル)−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
５７. [(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−ブロモ−３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン６−イルメチル)フェニル]テトラヒドロピラン−２−イル]酢酸メチル
５８. [(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−ブロモ−３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン６−イルメチル)フェニル]テトラヒドロピラン−２−イル]酢酸メチル
５９. 酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン６−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル
６０. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
６１. 酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル
６２. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
６３. ４−ベンジル−６−[２−ブロモ−５−((２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−ｔトリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン
６４. ４−ベンジル−６−[２−シクロプロピル−５−((２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−ｔトリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン
６５. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−シクロプロピル−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
６６. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
６７. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン６−イルメチル)−４’−メチル−ビフェニル−４−イル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
６８. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(４−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン６−イルメチル)−４−イソプロピル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
６９. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン６−イルメチル)−４−イソプロピル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
７０. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(１−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン７−イルメチル)−４−イソプロピル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
７１. (２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−６−[４−イソプロピル−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン７−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
７２. (２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−６−[４−イソプロピル−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン６−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
【請求項３】
糖尿病処置のための、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
糖尿病、症候群Ｘ、インスリン抵抗性、糖耐性低下、異脂肪血症、肥満、高血圧、微量アルブミン尿および高血糖に起因にする合併症から選択される、哺乳動物におけるナトリウムＤ−グルコース共輸送体が仲介する疾患または状態の処置のための、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
次の式：
【化１】
0005384744.tif 000117
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
【請求項７】
糖尿病処置のための、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
次の式：
【化２】
0005384744.tif 000118
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
糖尿病処置のための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
次の式：
【化３】
0005384744.tif 000119
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
糖尿病処置のための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
次の式：
【化４】
0005384744.tif 000120
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
糖尿病処置のための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
真正糖尿病は、単一の疾患または状態とは異なり、再発性または持続性高血糖(高い血中グルコース)および他の徴候によって特徴づけられる代謝異常である。グルコースレベル異常は、循環器疾患、慢性腎不全、網膜損傷、神経損傷(複数種類の)、微小血管損傷および肥満を含む重篤な長期の合併症を生じ得る。
【０００２】
１型糖尿病(別名インシュリン依存性糖尿病(ＩＤＤＭ))は、インシュリン欠乏症に至る膵臓のランゲルハンス島のインシュリン産生性β細胞の喪失によって、特徴づけられる。以前は成人発症型糖尿病(adult-onset diabetes)、成人発症型糖尿病(maturity-onset diabetes)または非インシュリン依存性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)として知られていた２型糖尿病は、増加した肝グルコース生産量、不完全なインシュリン分泌およびインシュリン抵抗性またはインシュリン感受性の低下(インシュリンに対する組織の反応不全)の組合せが原因である。
【０００３】
慢性高血糖は、β細胞からのインシュリン分泌の減少、インシュリン感受性の低下によって特徴づけられるグルコース毒性の発生または増大にも至り得る；その結果、真正糖尿病は自己増悪する[Diabetes Care, 1990, 13, 610]。
【０００４】
血糖値の慢性的上昇も血管の損傷につながる。糖尿病において、結果として生じる問題は“微小血管疾患”(小さい血管の損傷による)および“大血管疾患”(動脈の損傷による)の下に分類される。微小血管疾患の例は糖尿病性網膜症、神経障害および腎症を含み、大血管疾患の例は冠状動脈疾患、脳卒中、末梢血管疾患および糖尿病性筋壊死を含む。
【０００５】
網膜の脆弱化血管の増加ならびに黄斑浮腫(黄斑の腫脹)によって特徴づけられる糖尿病性網膜症は、重篤な視力喪失または失明に至り得る。網膜損傷(微小血管障害による)は、米国の非高齢者の失明で最も一般的な原因となっている。糖尿病性神経障害は、下肢の神経機能が損なわれることを特徴とする。血管傷害と合併したとき、糖尿病性神経障害は糖尿病性足病変をもたらし得る。糖尿病性神経障害の他の形態は、単神経炎または自律神経ニューロパシーとして現れ得る。糖尿病性腎症は、慢性腎不全に至り、最終的に透析が必要となり得る腎損傷によって特徴づけられる。真正糖尿病は、世界的に成人の腎不全で最も一般的な原因である。高血糖食(すなわち、食後に高血糖となる食物から成る食事)が肥満発症の原因の一つであることは知られている。
【０００６】
２型糖尿病は、インシュリン抵抗性および／または高グルコースレベルに対するインシュリン分泌不足によって特徴づけられる。２型糖尿病の治療は、インシュリン感受性の上昇(例えばＴＺＤ)、肝グルコース利用増進(例えばビグアナイド)、インスリンレベルの直接的修正(例えばインシュリン、インシュリン類似体およびインシュリン分泌促進物質)、インクレチンホルモン作用の強化(例えばエキセナチドおよびシタグリプチン)または食事からのグルコース吸収阻害(例えばアルファグルコシダーゼ阻害剤)を標的とする[Nature 2001, 414, 821-827]。
【０００７】
グルコースは、細胞膜を通過して拡散できず、輸送タンパク質を必要とする。上皮細胞へのグルコースの輸送は、Ｎａ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼによって発生するナトリウム勾配によって駆動される、二次的活性共輸送系であるナトリウム−Ｄ−グルコース共輸送体(ＳＧＬＴ)によって仲介される。上皮細胞に蓄積されたグルコースは、さらにＧＬＵＴ輸送体で拡散が促進されることにより膜を通過して血中に輸送される[Kidney International 2007, 72, S27-S35]。
【０００８】
ＳＧＬＴは、ナトリウム／グルコース共輸送体ファミリーＬＣＡ５に属する。２種のＳＧＬＴアイソフォームであるＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２が、ヒトにおける腎尿細管グルコース再吸収を仲介するとされている[Curr. Opinon in Investigational Drugs (2007): 8(4), 285-292およびその中の引用文]。それらは共に、異なる基質親和性によって特徴づけられる。両者はアミノ酸配列の５９％相同性を示すが、機能的には異なる。ＳＧＬＴ１はグルコースならびにガラクトースを輸送し、腎臓および腸の両方で発現され、他方、ＳＧＬＴ２は腎近位尿細管のＳ１およびＳ２部分にのみ排他的に見出される。その結果、糸球体において濾過されたグルコースは、Ｓ１およびＳ２尿細管セグメントを裏打ちする上皮細胞の表面にある、低親和性／高容量システムであるＳＧＬＴ２によって、腎臓近位尿細管の上皮細胞中に再吸収される。高親和性／低容量システムとしてのＳＧＬＴ１によって、近位尿細管のより遠位の細尿管において、はるかに少ない量のグルコースが回収される。健常者において、腎糸球体において濾過される血漿グルコースの９９％以上は再吸収され、その結果総濾過グルコースの１％未満が尿中に排泄される。総腎臓グルコース吸収の９０％がＳＧＬＴ２によって行われ、残りの１０％は、恐らくＳＧＬＴ１によって仲介されると推定される[J. Parenter. Enteral Nutr. 2004, 28, 364-371]。
【０００９】
ＳＧＬＴ２は、ナトリウム・グルコース共輸送体候補としてクローンされ、その組織分布、基質特異性および親和性は腎近位尿細管の低親和性ナトリウム・グルコース共輸送体と極めて類似していると報告されている。ＳＧＬＴ２阻害の作用形態を有する薬物は、インシュリン分泌を保存しながら、血糖値管理を行うという両方の患者ニーズに叶う、糖尿病およびその関連疾患の既存の医薬群に対する新規かつ補完的な手段である。加えて、過剰なグルコース(そして、それにより過剰なカロリー)の消失をもたらすＳＧＬＴ２阻害剤は、肥満治療のためのさらなる可能性を有し得る。
【００１０】
現実に、小分子ＳＧＬＴ２阻害剤が発見され、この種の分子の抗糖尿病治療の可能性が文献に報告されている[T-1095(Diabetes, 1999, 48, 1794-1800、ダパグリフロジン(Diabetes, 2008, 57, 1723-1729)]。
【００１１】
多くのＯ−アリールおよびＯ−ヘテロアリールグリコシド類が、ＷＯ０１／７４８３４、ＷＯ０３／０２０７３７、米国０４／００１８９９８、ＷＯ０１／６８６６０、ＷＯ０１／１６１４７、ＷＯ０４／０９９２３０、ＷＯ０５／０１１５９２、米国０６／０２９３２５２およびＷＯ０５／０２１５６６などの特許公報にＳＧＬＴ−２阻害剤として報告されている。
【００１２】
多くのグルコピラノシル置換芳香族およびヘテロ芳香族化合物も、ＷＯ０１／２７１２８、ＷＯ０４／０８０９９０、米国の０６／００２５３４９、ＷＯ０５／０８５２６５、ＷＯ０５／０８５２３７、ＷＯ０６／０５４６２９およびＷＯ０６／０１１５０２などの特許公報にＳＧＬＴ−２阻害剤として報告されている。
【００１３】
ＳＧＬＴ１は、腸で主に見られ、Ｄ‐グルコースおよびＤ−ガラクトースの吸収に主要な役割を果たす。従って、カロリー摂取量および高血糖を減らすために、ＳＧＬＴ１阻害剤は腎臓ならびに腸において作用する可能性を有する。
ＷＯ２００４／０１８４９１は、ＳＧＬＴ１阻害剤であるピラゾール誘導体を開示する。
【００１４】
一般に糖部分がピラノースのＣ４位、Ｃ５位またはＣ６位で修飾されているグルコピラノシル置換芳香族またはヘテロ芳香族化合物が公開されている(米国０６／０００９４００、米国０６／００１９９４８、米国０６／００３５８４１、米国０６／００７４０３１、米国０８／００２７０１４およびＷＯ０８／０１６１３２)。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】方法１によって調製される(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ダイオキシン−６−イルメチル)−４−エチルフェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの１：１共晶の示差走査熱量温度記録図である。
【図２】方法１によって調製される(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ダイオキシン−６−イルメチル)−４−エチルフェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの１：１共晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】方法３によって調製される(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ダイオキシン−６−イルメチル)−４−エチルフェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの２：１共晶の示差走査熱量温度記録図である。
【図４】方法３によって調製される(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ダイオキシン−６−イルメチル)−４−エチルフェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの２：１共晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、ナトリウムＤ‐グルコース共輸送体(ＳＧＬＴ)によって仲介される疾患および状態、例えば糖尿病の処置に有用な化合物に関する。本発明はまた、かかる疾患および状態の処置法およびその処置のための化合物および組成物等も提供する。
【００１７】
本発明は、新規グリコシド誘導体、それらの多型、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和、薬学的に許容される塩類およびその製剤を提供する。本発明は、また本発明の化合物の製造方法にも関する。
【００１８】
本発明の化合物はナトリウム−Ｄ−グルコース共輸送体(ＳＧＬＴ)阻害効果を有し、それはＳＧＬＴの阻害が有益である疾患または医学的状態、例えば糖尿病(Ｉ型およびII型を含む)、肥満、脂質異常症、インシュリン抵抗性および他の代謝症候群および／または網膜症、腎症、神経障害、虚血性心疾患、動脈硬化、β細胞機能不全を含む糖尿病関連合併症の予防、管理、処置、進行の制御または補助手段として、さらに肥満の治療薬および／または予防薬として有益である。
【００１９】
本発明者らは、ＳＧＬＴの阻害に有用な式(Ｉ)の化合物を発見した。
したがって、本発明の第１の面において、式(Ｉ)：
【化１】
0005384744.tif 000002
〔式中、
環Ａは場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシおよびＣ１−１０ヘテロシクロオキシから成る基から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ６−１０アリールであり；ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基は、場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５およびＣ１−６アルコキシから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
環Ａ’は５員、６員または７員ヘテロ環であるが、ただし、環Ａ’は１,３−ジオキソールではなく；
Ｙａは結合であるかまたは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ６)アルキレンであり；
Ｖは水素、ハロまたは−ＯＲ１ｂであり；
【００２０】
ｎは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２または３であり；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ６−１０アリールおよび−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、個々に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシおよびＣ１−１０ヘテロシクロオキシから成る群から独立して選択され；ここで、Ｒ２の一部がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるとき、それは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２ａは、個々に、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシおよびＣ１−１０ヘテロシクロオキシから成る群から独立して選択され；ここで、Ｒ２ａの一部がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるとき、それは、場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
隣接する原子上の２個のＲ２ａは、それらが結合する原子と一体となって、縮合Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員ヘテロシクリルまたは５員または６員ヘテロアリールを形成してよく、ここで、該縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
同じ炭素原子上の２個のＲ２ａは、一体となって、場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいスピロ３〜７員ヘテロシクリルまたはスピロＣ３−７シクロアルキルを形成してよく；
【００２１】
Ｒ３は、個々に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールおよびＣ２−１０ヘテロシクリルから独立して選択され；
ｐは、０、１または２であり；
Ｘは、[Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)]ｔであり；
Ｙは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ１ｃまたはＮＲ４Ｒ５であり；
ｔは、１、２または３であり；
Ｒ６およびＲ７は、個々に、水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１ｅおよびＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；
またはｔが１であるときに、Ｒ６およびＲ７は一体となってオキソ基を形成してよくまたはＲ６およびＲ７が同じ炭素にあるときに、それらは一体となってＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロ環を形成してよく；
Ｒ１ｅは、個々に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ６−１０アリールおよび−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、個々に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリルおよびＣ２−１０ヘテロシクリルＣ１−４アルキルから独立して選択され；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により１個以上のハロまたはＣ１−４アルキルによって置換されていてよい単環または二環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成してよい。〕
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２２】
本発明の別の面において、式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉ−ａ)：
【化２】
0005384744.tif 000003
〔式中、
環Ａは、場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ６−１０アリールであり；
環Ａ’は５員または６員ヘテロ環であるが、ただし、環Ａ’は、１,３−ジオキソールではなく；
Ｙａは、結合であるかまたは場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ６)アルキレンであり；
Ｖは水素、ハロまたは−ＯＲ１ｂであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２または３であり；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ６−１０アリールおよび−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、個々に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシおよびＣ１−１０ヘテロシクロオキシから成る基から独立して選択され；ここで、Ｒ２は、場合により、個々に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
【００２３】
Ｒ２ａは、個々に、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシおよびＣ１−１０ヘテロシクロオキシから成る群から独立して選択され；ここで、Ｒ２ａは、個々に、場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；または
隣接する原子上の２つのＲ２ａは、それらが結合している原子と一体となって、縮合Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員ヘテロシクリルまたは５または６員ヘテロアリールを形成してよく、該縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されてよく；または
同じ炭素原子上の２つのＲ２ａは、一体となって、場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいスピロ３〜７員ヘテロシクリルまたはスピロＣ３−７シクロアルキルを形成してよく；
【００２４】
Ｒ３は、個々に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールおよびＣ２−１０ヘテロシクリルから独立して選択され；
ｐは、０、１または２であり；
Ｘは、[Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)]ｔであり；
Ｙは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ１ｃまたはＮＲ４Ｒ５であり；
ｔは、１、２または３であり；
Ｒ６およびＲ７は、個々に、水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１ｅおよびＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；
またはｔが１であるとき、Ｒ６およびＲ７は一体となってオキソ基を形成してよくまたはＲ６およびＲ７が同じ炭素にあるときに、それらは一体となってＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロ環を形成してよく；
Ｒ１ｅは、個々に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ６−１０アリールおよび−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、個々に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリルおよびＣ２−１０ヘテロシクリルＣ１−４アルキルから独立して選択されるか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一体となって、場合により１個以上のハロまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい単環または二環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成してよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００２５】
本発明の別の面において、式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉ−ｉ)：
【化３】
0005384744.tif 000004
〔式中、
環Ａは、場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルコキシおよび５員ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ６−１０アリールであり；
環Ａ’は少なくとも１個のＯまたはＮ異種原子を含む５員または６員ヘテロ環であるが、ただし、環Ａ’は１,３−ジオキソールではなく；
Ｙａは結合であるかまたは場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルおよびハロＣ１−４アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−３アルキルエンであり；
Ｖは水素、ハロまたは−ＯＲ１ｂであり；
ｎは０、１または２であり；
ｑは０、１、２または３であり；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ６−１０アリールおよび−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、個々に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロオキシおよびＣ１−１０ヘテロシクロオキシから成る群から独立して選択され；ここで、Ｒ２は、個々に、場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２ａは、個々に、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５およびＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３から成る群から、独立して選択され；
ここで、Ｒ２ａは、個々に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される一つ以上の置換基で、場合により置換されていてよく；
またはそれらが取り付けられる原子と共にとられる隣接する原子上の２つのＲ２ａは縮合Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールを形成してよい。そこにおいて、独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される一つ以上の置換基で、縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合により置換されていてよい；
または一体となる同じ炭素原子上の２つのＲ２ａは、独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される一つ以上の置換基で、場合により置換されていてよいスピロ３〜７員ヘテロシクリルまたはスピロＣ３−７シクロアルキルを形成してよく；
そして、Ｒ３は、個々に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロおよびＣ２−１０ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｘは、ｔ[Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)]であり；
Ｙは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ１ｃまたはＮＲ４Ｒ５であり；
ｔは、１、２または３であり；
【００２６】
Ｒ６およびＲ７は、個々に、水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１ｅおよびＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；
またはｔが１であるときに、Ｒ６およびＲ７は一体となってオキソ基を形成してよく、またＲ６およびＲ７が同じ炭素にあるとき、それらは一体となって、Ｃ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロ環を形成してよく；
Ｒ１ｅは、個々に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｃ６−１０アリールおよび−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、個々に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロ、Ｃ１−１０ヘテロＣ１−４アルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリルおよびＣ２−１０ヘテロシクリルＣ１−４アルキルから独立して選択され；
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一体となって、１個以上のハロまたはＣ１−４アルキルによって場合により置換されていてよい単環または二環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成してよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００２７】
本発明の他の面において、式(Ｉ)の化合物は式(Ｉ−ｉａ)：
【化４】
0005384744.tif 000005
〔式中、
環Ａは、場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシおよびＣ１−１０ヘテロシクロオキシから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ６−１０アリールであり；ここで、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基は、場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５およびＣ１−６アルコキシから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
環Ａ’は、少なくとも１個のＯまたはＮヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロ環であるが、但し、環Ａ’は１,３−ジオキソールではなく；
Ｙａは結合であるかまたは場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−３アルキレンであり；
Ｖは水素、ハロまたは−ＯＲ１ｂであり；
ｎは０、１または２であり；
ｑは０、１、２または３であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ６−１０アリールおよび−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、個々に、独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシおよびＣ１−１０ヘテロシクロオキシから成る群から選択され；ここで、Ｒ２は、個々に、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
【００２８】
Ｒ２ａは、個々に、独立して、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシおよびＣ１−１０ヘテロシクロオキシから成る群から選択され；ここで、Ｒ２ａは、個々に、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
隣接する原子上の２個のＲ２ａは、それらが結合する原子と一体となって縮合Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールを形成してよく、ここで、該縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
同じ炭素原子上の２個のＲ２ａは、一体となって、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいスピロ３〜７員ヘテロシクリルまたはスピロＣ３−７シクロアルキルを形成してよく；そして
Ｒ３は、個々に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールおよびＣ２−１０ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｘは[Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)]ｔであり；
ＹはＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ１ｃまたはＮＲ４Ｒ５であり；
ｔは１、２または３であり；
Ｒ６およびＲ７は、個々に、水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１ｅおよびＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；
またはｔが１であるとき、Ｒ６およびＲ７は一体となってオキソ基を形成してよく、
またはＲ６およびＲ７が同じ炭素上にあるとき、それらは一体となってＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロ環を形成してよく；
Ｒ１ｅは、個々に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ６−１０アリールおよび−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、個々に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリルおよびＣ２−１０ヘテロシクリルＣ１−４アルキルから独立して選択され；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、場合により１個以上のハロまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい単環式または二環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成してよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００２９】
本発明の他の面において、式(Ｉ)の化合物は式(Ｉ−ii)：
【化５】
0005384744.tif 000006
〔式中、
環Ａは、場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルコキシおよび５員ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ６−１０アリールであり；
環Ａ’は、少なくとも１個のＯまたはＮヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロ環であるが、但し、環Ａ’は１,３−ジオキソールではなく；
Ｙａは結合であるかまたは場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−３アルキレンであり；
ＶはＯＨであり；
ｎは０、１または２であり；
ｑは０、１、２または３であり；
Ｒ１およびＲ１ａは各々水素であり；
Ｒ２は、個々に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシおよびＣ１−１０ヘテロシクロオキシから成る群から独立して選択され；ここで、Ｒ２は、個々に、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
【００３０】
Ｒ２ａは、個々に、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５およびＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３から成る群から独立して選択され；ここで、Ｒ２ａは、個々に、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
隣接する原子上の２個のＲ２ａは、それらが結合する原子と一体となって縮合Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールを形成してよく、ここで、該縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
同じ炭素原子上の２個のＲ２ａは、一体となって、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいスピロ３〜７員ヘテロシクリルまたはスピロＣ３−７シクロアルキルを形成してよく；
Ｒ３は、個々に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールおよびＣ２−１０ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｘは[Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)]ｔであり；
ＹはＨまたはＯＨであり；
ｔは１であり；
Ｒ６およびＲ７は、個々に、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択され；
またはｔが１であるとき、Ｒ６およびＲ７は一体となってオキソ基を形成してよく；
Ｒ４およびＲ５は、個々に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリルおよびＣ２−１０ヘテロシクリルＣ１−４アルキルから独立して選択され；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、場合により１個以上のハロまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい単環式または二環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成してよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００３１】
本発明の他の面において、式(Ｉ)の化合物は式(Ｉ−iiａ)：
【化６】
0005384744.tif 000007
〔式中、
環Ａは、場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシおよびＣ１−１０ヘテロシクロオキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ６−１０アリールであり；ここで、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基は、場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５およびＣ１−６アルコキシから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
環Ａ’は、少なくとも１個のＯまたはＮヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロ環であるが、但し、環Ａ’は１,３−ジオキソールではなく；
Ｙａは結合であるかまたは場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−３アルキレンであり；
ＶはＯＨであり；
ｎは０、１または２であり；
ｑは０、１、２または３であり；
Ｒ１およびＲ１ａは各々水素であり；
【００３２】
Ｒ２は、個々に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシおよびＣ１−１０ヘテロシクロオキシから成る群から独立して選択され；ここで、Ｒ２は、個々に、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２ａは、個々に、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシおよびＣ１−１０ヘテロシクロオキシから成る群から独立して選択され；ここで、Ｒ２ａは、個々に、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
隣接する原子上の２個のＲ２ａは、それらが結合する原子と一体となって縮合Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールを形成してよく、ここで、該縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
同じ炭素原子上の２個のＲ２ａは、一体となって、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいスピロ３〜７員ヘテロシクリルまたはスピロＣ３−７シクロアルキルを形成してよく；
Ｒ３は、個々に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールおよびＣ２−１０ヘテロシクリルから独立して選択され；
ｐは０、１または２であり；
Ｘは[Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)]ｔであり；
ＹはＨまたはＯＨであり；
ｔは１であり；
Ｒ６およびＲ７は、個々に、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択され；
またはｔが１であるとき、Ｒ６およびＲ７は一体となってオキソ基を形成してよく；
Ｒ４およびＲ５は、個々に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリルおよびＣ２−１０ヘテロシクリルＣ１−４アルキルから独立して選択され；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、場合により１個以上のハロまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい単環式または二環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成してよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００３３】
本発明の他の面において、式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉ−iii)：
【化７】
0005384744.tif 000008
〔式中、
環Ａは、場合によりクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシおよびＮ−ピラゾリルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニル環であり；
次の式：
【化８】
0005384744.tif 000009
で表される構造は：
【化９】
0005384744.tif 000010
から成る群から選択され、ここで、各窒素上の水素は場合によりＲ２ａに置き換えられていてよく；
ＹａはＣＨ２であり；
ＶはＯＨであり；
ｎは０または１であり；
ｑは０または１であり；
Ｒ１およびＲ１ａは各々水素であり；
Ｒ２はハロであり；
Ｒ２ａは、個々に、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択され；ここで、Ｒ２ａは、個々に、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
同じ炭素原子上の２個のＲ２ａは、一体となって、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいスピロＣ３−７シクロアルキルを形成してよく；
ＸはＣＨ２であり；
ＹはＯＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００３４】
本発明の他の面において、式(Ｉ)の化合物は式(Ｉ−iiiａ)：
【化１０】
0005384744.tif 000011
〔式中、
環Ａは、場合によりクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、エチニル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メチルスルファニル、メチルスルホニル、カルバモイル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、トリル、フェノキシ、オキサゾリルオキシおよびＮ−ピラゾリルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニル環であり；
次の式：
【化１１】
0005384744.tif 000012
で表される構造は：
【化１２】
0005384744.tif 000013
から成る群から選択され、ここで、各窒素上の水素は場合によりＲ２ａに置き換えられていてよく；Ｒａは、個々に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５およびＣ１−６アルコキシから独立して選択され；ｍは０であるかまたは１〜４の整数であり；
【００３５】
ＹａはＣＨ２であり；
ＶはＯＨであり；
ｎは０または１であり；
ｑは０または１であり；
Ｒ１およびＲ１ａは各々水素であり；
Ｒ２はハロであり；ここで、Ｒ２は、個々に、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２ａは、個々に、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシおよびＣ１−１０ヘテロシクロオキシから成る群から独立して選択され；ここで、Ｒ２ａは、個々に、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
同じ炭素原子上の２個のＲ２ａは、場合により、一体となって、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいスピロＣ３−７シクロアルキルを形成してよく；
ｐは０、１または２であり；
ＸはＣＨ２であり；
ＹはＯＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００３６】
本発明の他の面において、式(Ｉ)の化合物は式(Ｉ−iv)：
【化１３】
0005384744.tif 000014
〔式中、
環Ａは、場合によりクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される１個の置換基で置換されていてよいフェニル環であり；ここで、Ｙａはテトラヒドロピラン環に対してメタ位に位置し、１個の置換基はテトラヒドロピラン環に対してパラ位に位置し；
次の式：
【化１４】
0005384744.tif 000015
で表される構造は：
【化１５】
0005384744.tif 000016
から成る群から選択され、ここで、各窒素上の水素は場合によりＲ２ａに置き換えられていてよく；
【００３７】
ＹａはＣＨ２であり；
ＶはＯＨであり；
ｎは０または１であり；
ｑは０または１であり；
Ｒ１およびＲ１ａは各々水素であり；
Ｒ２はハロであり；
Ｒ２ａは、個々に、非置換ヒドロキシおよび非置換Ｃ１−２アルキルから成る群から独立して選択され；
ＸはＣＨ２であり；
ＹはＯＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００３８】
本発明の他の面において、式(Ｉ)の化合物は式(Ｉ−ivａ)：
【化１６】
0005384744.tif 000017
〔式中、
環Ａは、場合によりクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、エチニル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メチルスルファニル、メチルスルホニル、カルバモイル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、トリル、フェノキシ、オキサゾリルオキシおよびＮ−ピラゾリルから成る群から独立して選択される１個の置換基で置換されていてよいフェニル環であり；ここで、Ｙａはテトラヒドロピラン環に対してメタ位に位置し、１個の置換基はテトラヒドロピラン環に対してパラ位に位置し；
次の式：
【化１７】
0005384744.tif 000018
で表される構造は：
【化１８】
0005384744.tif 000019
から成る群から選択され、ここで、各窒素上の水素は場合によりＲ２ａに置き換えられていてよく；Ｒａは、個々に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５およびＣ１−６アルコキシから独立して選択され；ｍは０であるかまたは１〜４の整数であり；
【００３９】
ｐは０、１または２であり；
ＹａはＣＨ２であり；
ＶはＯＨであり；
ｎは０または１であり；
ｑは０または１であり；
Ｒ１およびＲ１ａは各々水素であり；
Ｒ２はハロであり；
Ｒ２ａは、個々に、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシおよびＣ１−１０ヘテロシクロオキシから成る群から独立して選択され；ここで、Ｒ２ａは、個々に、場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ＸはＣＨ２であり；
ＹはＯＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００４０】
本発明の他の面において、式(Ｉ)の化合物は式(Ｖ)：
【化１９】
0005384744.tif 000020
〔式中、
環Ａは、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルから選択される１個の置換基で置換されているフェニルであり；ここで、Ｙａはテトラヒドロピラン環に対してメタ位に位置し、１個の置換基はテトラヒドロピラン環に対してパラ位に位置し；
次の式：
【化２０】
0005384744.tif 000021
で表される構造は：
【化２１】
0005384744.tif 000022
から成る群から選択され；
ＹａはＣＨ２であり；
ｎは０であり；
ｑは０であり；
Ｖは−ＯＲ１ｂであり；
ＸはＣＨ２であり；
ＹはＯＲ１ｃであり；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは水素である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００４１】
式(Ｉ)、(Ｉ−ａ)、(Ｉ−ｉ)、(Ｉ−ｉａ)、(Ｉ−ii)、(Ｉ−iiａ)、(Ｉ−iii)、(Ｉ−iiiａ)、(Ｉ−iv)、(Ｉ−ivａ)および(Ｖ)の化合物の態様
一般
本発明の種々の態様をここに記載する。各態様において特定した特性を他の特定した特性と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ることが認識される。それ故、これらの特性の組合せが、ここに示唆される。
【００４２】
テトラヒドロピラン環およびその置換基
一つの態様において、ＶはＯＲ１ｂである。さらなる態様において、ＶはＯＨである。
一つの態様において、Ｒ１およびＲ１ａは水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ６−１０アリールおよび−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−８アルキルから独立して選択される。さらなる態様において、Ｒ１はＨである。さらなる態様において、Ｒ１ａはＨである。さらなる態様において、Ｒ１およびＲ１ａは共にＨである。
【００４３】
一つの態様において、ｔは１または２である。さらなる態様において、ｔは１である。
一つの態様において、ＸはＣＨ２である。
一つの態様において、ＹはＨまたはＯＲ１ｃである。さらなる態様において、ＹはＨまたはＯＨである。さらなる態様において、ＹはＯＨである。さらなる態様において、Ｙはハロである。さらなる態様において、Ｙはフルオロである。
【００４４】
一つの態様において、テトラヒドロピラン環は、構造：
【化２２】
0005384744.tif 000023
のピラノース環である。
【００４５】
さらなる態様において、ピラノース環は次の立体化学を有する：
【化２３】
0005384744.tif 000024
【００４６】
一つの態様において、Ｒ１ｂは水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ６−１０アリールおよび−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−８アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ｂはＨである。
一つの態様において、Ｒ１ｃは水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ６−１０アリールおよび−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−８アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ｃはＨである。
【００４７】
一つの態様において、Ｒ６およびＲ７は、個々に、水素、Ｃ１−３アルキル、ＯＲ１ｅおよびＮＲ４Ｒ５から独立して選択される；またはｔが１であるとき、Ｒ６およびＲ７は一体となってオキソ基を形成してよく；またはＲ６およびＲ７が同じ炭素上にあるとき、それらは一体となってＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロ環を形成してよく、さらなる態様において、Ｒ６およびＲ７は、個々に、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択される。
【００４８】
一つの態様において、Ｒ１ｅは、個々に、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ６−１０アリールおよび−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。さらなる態様において、Ｒ１ｅは、個々に、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択される。
【００４９】
環Ａおよびその置換基
一つの態様において、環Ａはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルコキシおよび５員ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。さらなる態様において、環Ａはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルコキシおよび５員ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。さらなる態様において、環Ａはクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシおよびＮ−ピラゾリルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。さらなる態様において、環Ａはクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシおよびＮ−ピラゾリルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。さらなる態様において、環Ａはクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。さらなる態様において、環Ａは１個以上のクロロ置換基で置換されている。さらなる態様において、環Ａはクロロ、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。さらなる態様において、環Ａは１個のクロロで置換されている。さらなる態様において、環Ａは１個のエチルで置換されている。さらなる態様において、環Ａは１個のイソプロピルで置換されている。さらなる態様において、環Ａは１個のシクロプロピルで置換されている。
【００５０】
一つの態様において、環Ａは、場合により置換されていてよいナフチルである。
一つの態様において、環Ａは場合により置換されていてよいフェニルである。
一つの態様において、Ｙａはテトラヒドロピラン環に対してメタ位に位置する。
【００５１】
一つの態様において、環Ａは１個の置換基を有する。この態様の一つの面において、環Ａはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルコキシおよび５員ヘテロアリールから成る群から選択される１個の置換基を有する。この態様の他の面において、環Ａはクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシおよびＮ−ピラゾリルから成る群から選択される１個の置換基を有する。この態様の他の面において、環Ａは１個のクロロで置換されている。この態様の他の面において、環Ａは１個のエチルで置換されている。この態様の他の面において、環Ａは１個のイソプロピルで置換されている。この態様の他の面において、環Ａは１個のシクロプロピルで置換されている。
さらなる態様において、環Ａは非置換である。
【００５２】
一つの態様において、環Ａは１個の置換基を有するフェニルであり、Ｙａはテトラヒドロピラン環に対してメタ位に位置し、１個の置換基はテトラヒドロピラン環に対してパラ位に位置する。この態様の一つの面において、環Ａ上の置換基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルコキシおよび５員ヘテロアリールから成る群から選択される。この態様の他の面において、環Ａ上の置換基はクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシおよびＮ−ピラゾリルから成る群から選択される。この態様の他の面において、環Ａ上の置換基はクロロである。この態様の他の面において、環Ａ上の置換基はエチルである。この態様の他の面において、環Ａ上の置換基はイソプロピルである。この態様の他の面において、環Ａ上の置換基はシクロプロピルである。
【００５３】
リンカーＹａ
一つの態様において、Ｙａは結合またはＣ１−３アルキレンである。
一つの態様において、Ｙａは非置換である。
一つの態様において、ＹａはＣＨ２である。
【００５４】
Ｒ２置換基
一つの態様において、Ｒ２は、個々に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシおよびＣ１−１０ヘテロシクロオキシから成る群から独立して選択される。さらなる態様において、Ｒ２は、個々に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ５−７ヘテロアリール、Ｃ５−７ヘテロアリールオキシおよびＣ２−６ヘテロシクロオキシから成る群から独立して選択される。
【００５５】
一つの態様において、ｎは０、１または２である。さらなる態様において、ｎは０または１である。さらなる態様において、ｎは０である。
一つの態様において、Ｒ２はハロであり、ｎは１である。さらなる態様において、Ｒ２はフルオロであり、ｎは１である。
【００５６】
環Ａ’およびその置換基
一つの態様において、環Ａ’は少なくとも１個のＯまたはＮヘテロ原子を含む。さらなる態様において、環Ａ’は、ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む。
【００５７】
一つの態様において、環Ａ’は少なくとも１個のＯ、ＳまたはＮヘテロ原子を含む。さらなる態様において、環Ａ’は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される少なくとも１個または２個のヘテロ原子を含む。
【００５８】
一つの態様において、環Ａ’はモルホリン環、ピペリジン環、ピロリジン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロフラン環および１,４−ジオキサン環から成る群から選択される。
一つの態様において、環Ａ’はモルホリン環、ピペリジン環および１,４−ジオキサン環から成る群から選択される。
【００５９】
一つの態様において、次の式：
【化２４】
0005384744.tif 000025
で表される構造は：
【化２５】
0005384744.tif 000026
から成る群から選択され、ここで、各窒素上の水素は場合によりＲ２ａに置き換えられていてよい。
【００６０】
さらなる態様において、次の式：
【化２６】
0005384744.tif 000027
で表される構造は：
【化２７】
0005384744.tif 000028
から成る群から選択され、ここで、各窒素上の水素は場合によりＲ２ａに置き換えられていてよい。
【００６１】
一つの態様において、次の式：
【化２８】
0005384744.tif 000029
で表される構造は：
【化２９】
0005384744.tif 000030
から成る群から選択され、ここで、各窒素上の水素は場合によりＲ２ａに置き換えられていてよい。
【００６２】
さらなる態様において、次の式：
【化３０】
0005384744.tif 000031
で表される構造は：
【化３１】
0005384744.tif 000032
から成る群から選択される。
【００６３】
一つの態様において、Ｒ２ａは、個々に、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５およびＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３から成る群から独立して選択され；ここで、Ｒ２ａは、個々に、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
隣接する原子上の２個のＲ２ａは、それらが結合する原子と一体となって縮合Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールを形成してよく、ここで、該縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
同じ炭素原子上の２個のＲ２ａは、一体となって、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいスピロ３〜７員ヘテロシクリルまたはスピロＣ３−７シクロアルキルを形成してよい。
【００６４】
さらなる態様において、Ｒ２ａは、個々に、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシおよびＣ１−１０ヘテロシクロオキシから成る群から独立して選択され；ここで、Ｒ２ａは、個々に、場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
隣接する原子上の２個のＲ２ａは、それらが結合する原子と一体となって縮合Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールを形成してよく、ここで、該縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
同じ炭素原子上の２個のＲ２ａは、一体となって、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいスピロ３〜７員ヘテロシクリルまたはスピロＣ３−７シクロアルキルを形成してよい。
【００６５】
さらなる態様において、Ｒ２ａは、個々に、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択され；ここで、Ｒ２ａは、個々に、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
同じ炭素原子上の２個のＲ２ａは、一体となって、は、一体となって、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいスピロＣ３−７シクロアルキルを形成してよい。
【００６６】
さらなる態様において、Ｒ２ａは、個々に、非置換ヒドロキシおよび非置換Ｃ１−２アルキルから成る群から独立して選択される。
一つの態様において、ｑは０、１または２である。さらなる態様において、ｑは０または１である。さらなる態様において、ｑは０である。
【００６７】
基Ｒ３、Ｒ４およびＲ５
一つの態様において、Ｒ３は、個々に、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−７ヘテロアリールおよびＣ２−８ヘテロシクリルから独立して選択される。さらなる態様において、Ｒ３は、個々に、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択される。
【００６８】
一つの態様において、Ｒ４およびＲ５は、個々に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリルおよびＣ２−１０ヘテロシクリルＣ１−４アルキルから独立して選択され；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、単環式または二環式ヘテロアリール(５〜１４員であり、１〜８個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する)またはヘテロシクリル(Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する４〜７員単環または７〜１２員二環または１０〜１５員三環である)を形成してよく、これは、場合により１個以上のハロまたはＣ１−４アルキル置換基で置換されていてよい。
【００６９】
さらなる態様において、Ｒ４およびＲ５は、個々に、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−７ヘテロアリール、Ｃ１−７ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ２−８ヘテロシクリルおよびＣ２−８ヘテロシクリルＣ１−３アルキルから独立して選択され；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、場合により１個以上のハロまたはＣ１−３アルキルで置換されていてよい単環式または二環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成してよい。さらなる態様において、Ｒ４およびＲ５は、個々に、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択される。
【００７０】
さらなる態様
一つの態様において、基
【化３２】
0005384744.tif 000033
は次の構造式ｉ〜xivのいずれか一つから選択される。
【化３３】
0005384744.tif 000034
【００７１】
一つの態様において、基
【化３４】
0005384744.tif 000035
は次の構造式基(ii)、(vii)および(xv)のいずれか一つから選択される。
【化３５】
0005384744.tif 000036
【００７２】
さらなる態様において、基
【化３６】
0005384744.tif 000037
は上の構造式ｉ、ii、vi、viii、ixおよびxi〜xivのいずれか一つから選択される。
【００７３】
具体的化合物
本発明の他の態様において、次の化合物１〜７２から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
１. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン−７−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
２. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
３. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン−７−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン３,４,５−トリオール
４. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(４−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−クロロ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
５. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−{４−クロロ−３−[４−(４−メトキシ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル]−フェニル}−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
６. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(４−ベンジル−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−クロロ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
７. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(４−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−クロロ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
８. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
９. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
１０. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−シクロプロピルメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
１１. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
１２. ６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−カルボン酸エチルエステル
１３. １−{６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル}−エタノン
１４. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−{４−クロロ−３−[１−(４−メトキシ−ベンジル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルメチル]−フェニル}−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
１５. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
１６. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
１７. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
１８. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルメチル)−４−クロロ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
１９. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
２０. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
２１. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−(４−クロロ−３−クロマン−６−イルメチル−フェニル)−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
２２. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
２３. (２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−６−[４−メチル−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【００７４】
２４. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−フルオロ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
２５. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−メトキシ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
２６. (２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−６−[４−メトキシ−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
２７. (２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−６−[４−メトキシ−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
２８. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
２９. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４,４−スピロ−シクロプロピル−クロマン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
３０. ２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[５−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−２−エトキシ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
３１. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−メトキシ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
３２. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−(３−クロマン−６−イルメチル−４−メトキシ−フェニル)−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
３３. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−(３−クロマン−６−イルメチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
３４. ６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−クロメン−４−オン
３５. ６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−クロマン−４−オン
３６. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−ヒドロキシ−クロマン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
３７. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(スピロ[クロマン−２,１’−シクロペンタン]−６−イルメチル)フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
３８. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(スピロ[クロマン−２,１’−シクロペンタン]−６−イルメチル)フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
３９. ６−[[２−クロロ−５−[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−２−イル]フェニル]メチル]スピロ[クロマン−２,４’−ピペリジン]−４−オン
４０. ６−(２−メトキシ−５−((２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−トリス(ベンジルオキシ)−６(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ベンジル)スピロ[クロマン−２,１’−シクロブタン
４１. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(スピロ[クロマン−２,１’−シクロブタン]−６−イルメチル)フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
４２. ７−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン
４３. ７−[２−メトキシ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン
４４. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(スピロ[クロマン−２,１’−シクロブタン]−６−イルメチル)フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
４５. [(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−クロロ−３−[(２,２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル)メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−２−イル]酢酸メチル
４６. ６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−２,２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン
４７. ６−(２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン
【００７５】
４８. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−[(４−ベンジルスピロ[３Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−２,１’−シクロプロパン]−６−イル)メチル]−４−クロロ−フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
４９. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(スピロ[３,４−ジヒドロ−１,４−ベンゾオキサジン−２,１’−シクロプロパン]−６−イルメチル)フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
５０. 酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−クロロ−３−(２−シアノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル
５１. ６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−２−カルボニトリル
５２. ６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−２−カルボン酸メチルエステル
５３. ６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−２−カルボン酸
５４. ６−[２−ブロモ−５−((３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−ｔトリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−クロマン
５５. ６−[２−シクロプロピル−５−((３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−ｔトリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−クロマン
５６. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−(３−クロマン−６−イルメチル−４−シクロプロピル−フェニル)−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
５７. [(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−ブロモ−３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル)フェニル]テトラヒドロピラン−２−イル]酢酸メチル
５８. [(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−ブロモ−３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル)フェニル]テトラヒドロピラン−２−イル]酢酸メチル
５９. 酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル
６０. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
６１. 酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル
６２. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
６３. ４−ベンジル−６−[２−ブロモ−５−((２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−ｔトリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
６４. ４−ベンジル−６−[２−シクロプロピル−５−((２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−ｔトリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
６５. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−シクロプロピル−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
６６. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
６７. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４’−メチル−ビフェニル−４−イル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
６８. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(４−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−イソプロピル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
６９. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−イソプロピル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
７０. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(１−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル)−４−イソプロピル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
７１. (２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−６−[４−イソプロピル−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
７２. (２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−６−[４−イソプロピル−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【００７６】
本発明の他の態様において、化合物１〜７２および下の化合物７３〜１２６から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
７３. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−(３−クロマン−６−イルメチル−４−メチル−フェニル)−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
７４. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−(３−クロマン−６−イルメチル−４−ヒドロキシ−フェニル)−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
７５. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−(３−クロマン−６−イルメチル−４−エトキシ−フェニル)−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
７６. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−(３−クロマン−６−イルメチル−４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
７７. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−(３−クロマン−６−イルメチル−２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル)−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
７８. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−ヒドロキシ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
７９. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−エトキシ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
８０. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−ピラゾール−１−イル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
８１. ２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
８２. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
８３. (２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)−６−[４−メチル−３−(スピロ[クロマン−４,１’−シクロプロパン]−６−イルメチル)フェニル]テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
８４. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−エトキシ−３−(スピロ[３,４−ジヒドロ−１,４−ベンゾオキサジン−２,１’−シクロペンタン]−６−イルメチル)フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
８５. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(スピロ[３,４−ジヒドロ−１,４−ベンゾオキサジン−２,１’−シクロプロパン]−６−イルメチル)フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
８６. (２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−６−[４−メチル−３−(１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
８７. ６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−クロマン−２−カルボン酸アミド
８８. {６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル}−酢酸
８９. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(１−メチル−１,４−ジヒドロ−クロメノ[４,３−ｂ]ピロール−８−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
９０. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(１,１ａ,２,７ａ−テトラヒドロ−７−オキサ−シクロプロパ[ｂ]ナフタレン−４−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
９１. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
９２. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(８−フルオロ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
９３. ６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−１−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
９４. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
９５. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(スピロ[シクロプロパン−１,４’−ｉｓｏクロマン]−７’−イルメチル)フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
９６. (２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−２−メチル−６−[４−メチル−３−(スピロ[クロマン−４,１’−シクロプロパン]−６−イルメチル)フェニル]テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
９７. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(スピロ[クロマン−２,３’−ピロリジン]−６−イルメチル)フェニル]−６−メチル−テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
【００７７】
９８. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(スピロ[３,４−ジヒドロ−１,４−ベンゾオキサジン−２,１’−シクロペンタン]−６−イルメチル)フェニル]−６−メチル−テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
９９. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(スピロ[３,４−ジヒドロ−１,４−ベンゾオキサジン−２,１’−シクロペンタン]−６−イルメチル)フェニル]−６−(フルオロメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
１００. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(スピロ[３,４−ジヒドロ−１,４−ベンゾオキサジン−２,１’−シクロプロパン]−６−イルメチル)フェニル]−６−(１−ヒドロキシエチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
１０１. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(２,４−ジヒドロクロメノ[４,３−ｃ]ピラゾール−８−イルメチル)フェニル]−６−エチル−テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
１０２. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(１０Ｈ−ｐｈｅｎオキサジン−２−イルメチル)フェニル]−６−メチル−テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
１０３. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル)−４−イソプロピル−フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
１０４. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(クロマン−６−イルメチル)−４−シクロブチル−フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
１０５. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−エチル−３−(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イルメチル)フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
１０６. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−シクロプロピル−３−(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イルメチル)フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
１０７. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−６−イルメチル)−４−メトキシ−フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
１０８. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−６−イルメチル)フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
１０９. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル)−４−エチニル−フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
１１０. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−エチル−３−(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イルメチル)フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
１１１. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−エチル−３−(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イルメチル)フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
１１２. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−６−イルメチル)−４−メトキシ−フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
１１３. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−６−イルメチル)フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
１１４. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(クロマン−６−イルメチル)−４−メチルスルファニル−フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
１１５. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(クロマン−６−イルメチル)−４−メチルスルホニル−フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
１１６. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−シクロプロピル−３−(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イルメチル)フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
１１７. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イルメチル)−４−ジメチルアミノ−フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
１１８. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−アミノ−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イルメチル)フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
１１９. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−６−イルメチル)−４−メトキシ−フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
１２０. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−[(１,１−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアジン−６−イル)メチル]−４−メトキシ−フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
【００７８】
１２１. ３−クロロ−２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イルメチル)−６−[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−２−イル]ベンズアミド
１２２. ２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−７−イルメチル)−４−[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−２−イル]ベンゾニトリル
１２３. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−７−イルメチル)−４−エチニル−フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
１２４. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イルメチル)−４−フェノキシ−フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
１２５. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イルメチル)−４−オキサゾール−４−イルオキシ−フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
１２６. (１Ｒ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ)−４−[３−(９ａ,１０−ジヒドロ−５ａＨ−フェノチアジン−３−イルメチル)−４−クロロ−フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン−１,２,３−トリオール
またはその薬学的に許容される塩。
【００７９】
好ましくは、化合物は、合成４０、３９、３０、１６、１４、１、７、１５、１３、２７、２０、８、１０、２１または１９またはその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、化合物は、実施例８またはその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、化合物は、実施例６０またはその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、化合物は、実施例６２またはその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、化合物は、実施例７１またはその薬学的に許容される塩である。
【００８０】
式(Ｉ)、(Ｉ−ａ)、(Ｉ−ｉ)、(Ｉ−ｉａ)、(Ｉ−ii)、(Ｉ−iiａ)、(Ｉ−iii)、(Ｉ−iiiａ)、(Ｉ−iv)、(Ｉ−ivａ)および(Ｖ)の化合物およびその誘導体
ここで使用する用語“本発明の化合物”および“式(Ｉ)の化合物”などはその薬学的に許容される誘導体およびその多型、異性体および同位体標識化合物を含む。さらに、用語“本発明の化合物”および“式(Ｉ)の化合物”などは、式(Ｉ)、(Ｉ−ａ)、(Ｉ−ｉ)、(Ｉ−ｉａ)、(Ｉ−ii)、(Ｉ−iiａ)、(Ｉ−iii)、(Ｉ−iiiａ)、(Ｉ−iv)、(Ｉ−ivａ)および(Ｖ)の化合物および本明細書に記載するその態様を含む。
【００８１】
薬学的に許容される誘導体
用語“薬学的に許容される誘導体”は式(Ｉ)の化合物の全ての薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を含む。
【００８２】
薬学的に許容される塩類
用語“薬学的に許容される塩”は、無機または有機酸類および塩基類を含む薬学的に許容される非毒性酸類または塩基類から製造される塩を含む。
【００８３】
塩基性基、例えばアミノ基を含む式(Ｉ)の化合物は、薬学的に許容される塩類を酸類と形成できる。一つの態様において、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸類、例えばハロゲン化水素酸類(例えば、塩酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸)、硫酸、硝酸およびリン酸とのものを含むが、これらに限定されない。一つの態様において、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される薬学的に許容される酸付加塩は、有機酸類、例えば脂肪族、芳香族、カルボン酸およびスルホン酸群の有機酸とのものを含むが、それらに限定されず、その例は：脂肪族モノカルボン酸類、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸または酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸類、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸類、例えばマレイン酸またはコハク酸、芳香族カルボン酸類、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、フェニル酢酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族ヒドロキシル酸類、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸；およびスルホン酸類、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸を含む。式(Ｉ)の化合物の他の薬学的に許容される酸付加塩類は、グリコール酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アントラニル酸、サリチル酸、マンデル酸、エンボン(パモ)酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸およびガラクツロン酸を含むが、これらに限定されない。
【００８４】
酸性基、例えばカルボキシル基を含む式(Ｉ)の化合物は、薬学的に許容される塩類を塩基類と形成できる。一つの態様において、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩基性塩類は、金属塩類、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩類(例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩類)および亜鉛またはアルミニウム塩類を含むが、これらに限定されない。一つの態様において、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩基性塩類は、アンモニアまたは薬学的に許容される有機アミン類またはヘテロ環式塩基類、例えばエタノールアミン類(例えばジエタノールアミン)、ベンジルアミン類、Ｎ−メチル−グルカミン、アミノ酸類(例えばリシン)またはピリジンと形成される塩類を含むが、これらに限定されない。
【００８５】
酸類および塩基類のヘミ塩類、例えばヘミスルホン酸塩も形成し得る。
式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩類は当分野で既知の方法により製造できる。
【００８６】
薬学的に許容される塩類のレビューについて、Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照のこと。
【００８７】
溶媒和物および水和物
本発明の化合物は溶媒和されていないおよび溶媒和されている形態で存在し得る。用語“溶媒和物は、本発明の化合物および１個以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば水またはＣ１−６アルコール類、例えばエタノールの分子複合体を含む。用語“水和物”は、溶媒が水である“溶媒和物”を意味する。それ故、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、ヘミ水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物、ならびに対応する溶媒和された形態で存在し得る。本発明の化合物は真の溶媒和物であり得るが、他の場合、本発明の化合物は、単に偶発的に水を保持するかまたは水と幾分かの偶発的な溶媒の混合物を保持し得る。
【００８８】
無定形および結晶形
本発明の化合物は、無定形乃至は結晶形の固体状態で存在し得る。全ての係る固体形態は本発明に含まれる。
【００８９】
共晶形
本発明の化合物は共晶として存在し得る。全てのかかる共晶形は本発明に含まれる。一つの態様において、本発明の化合物はＬ−プロリンとの共晶として存在する。
【００９０】
誤解を避けるために、用語“本発明の化合物とＬ−プロリンの共晶”、例えば(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの共晶、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの共晶、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの共晶または(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−６−[４−イソプロピル−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの共晶は、塩形態を含む、Ｌ−プロリンと本発明の化合物の間の結合の全ての形態を意味する。特に、これらの用語は：(ｉ)Ｌ−プロリンおよび本発明の化合物の非イオン結合(すなわちＬ−プロリンと本発明の化合物の間にプロトン伝達が起こっていない)；または(ii)Ｌ−プロリンと本発明の化合物の間にプロトン伝達が起こっており、本発明の化合物のＬ−プロリン塩が形成されているイオン結合：または(iii)上記(ｉ)および(ii)の混在を包含する。
【００９１】
本発明の特定の態様において、Ｌ−プロリン共晶は、本発明の化合物およびＬ−プロリンの非イオン結合(すなわちＬ−プロリンと本発明の化合物の間にプロトン伝達が起こらない)を含む。
【００９２】
本発明の別の態様において、Ｌ−プロリン共晶は本発明の化合物のＬ−プロリン塩である。
【００９３】
一つの態様において、本発明は、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの共晶の結晶形を提供する。一面において、本結晶形は非イオン性である。他の一面において、本結晶形は、約６４℃、約１０４℃および／または約１５７℃で示差走査熱量測定吸熱を有する。他の一面において、本結晶形は、Ｌ−プロリン対(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールのモル比１：１を有する。さらに他の一面において、本結晶形は、約１９.３、約２３.２、約１７.０および／または約５.７  ２θ°に粉末Ｘ線回折ピークを有する。さらに他の一面において、本結晶形は、表１Ａに記載するものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折ピークを有する。
【００９４】
一つの態様において、本発明は、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの共晶の結晶形を提供する。一面において、本結晶形は非イオン性である。他の一面において、本結晶形は、約１５１℃に示差走査熱量測定吸熱を有する。他の一面において、本結晶形は、Ｌ−プロリン対(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールのモル比１：１を有する。他の一面において、本結晶形は、約１６.７、約１９.９、約１７.６および／または約２１.９  ２θ°に粉末Ｘ線回折ピークを有する。さらに他の一面において、本結晶形は、表２Ａに記載するものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折ピークを有する。
【００９５】
一つの態様において、本発明は、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの共晶の結晶形を提供する。一面において、本結晶形は非イオン性である。他の一面において、本結晶形は、約１３６℃に示差走査熱量測定吸熱を有する。他の一面において、本結晶形は、Ｌ−プロリン対(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールのモル比１：１を有する。他一の面において、本結晶形は、約１７.３、約２０.４、約１８.０、約１８.９および／または約２３.８  ２θ°に粉末Ｘ線回折ピークを有する。他の一面において、本結晶形は、表３Ａに記載するものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折ピークを有する。他の一面において、本結晶形は、図２に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。他の一面において、本結晶形は、Ｌ−プロリン対(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールのモル比２：１を有する。さらに他の一面において、本結晶形は、約１７６℃に示差走査熱量測定吸熱を有する。
【００９６】
一つの態様において、本発明は(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−６−[４−イソプロピル−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの共晶の結晶形を提供する。一面において、本結晶形は非イオン性である。他の一面において、本結晶形は約１５６℃および／または約１５８℃に示差走査熱量測定吸熱を有する。他の一面において、本結晶形は、Ｌ−プロリン対(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−６−[４−イソプロピル−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールのモル比１：１を有する。他の一面において、本結晶形は、表４に記載するものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折ピークを有する。
【００９７】
一つの態様において、本発明は(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの共晶の結晶形を提供する。一面において、本結晶形はＬ−プロリン対(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールのモル比２：１を有する。他の一面において、本結晶形は非イオン性である。他の一面において、本結晶形は約１７６℃に示差走査熱量測定吸熱を有する。他の一面において、本結晶形は、約６.１、９.１、１２.８、１５.２、１６.５、１７,８、１８.９、２０.９および／または２８.４に粉末Ｘ線回折ピークを有する。他の一面において、本結晶形は図４に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００９８】
結晶形のＬ−プロリンおよび本発明の化合物のモル比を規定する前段落において、表記“モル比約１：１”は、本結晶形が１モルのＬ−プロリンに対し０.９〜１.１モルの本発明の化合物を有することを示すために使用する。同様に、表記“モル比約１：２”は、本結晶形が、２モルのＬ−プロリンに対し０.９〜１.１モルの本発明の化合物を有することを示すために使用する。
【００９９】
本明細書で、本発明が本発明の化合物、例えば、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールまたは(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−６−[４−イソプロピル−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの共晶の結晶形に関して記載されているとき、Ｘ線粉末回折データにより決定される結晶化度は、簡便には約６０％より大きく、より簡便には約８０％より大きく、好ましくは約９０％より大きい。
【０１００】
Ｌ−プロリンおよび本発明の化合物の結晶形のＸ線粉末回折ピークを記載する前段落において、用語“約”は、ピークの厳密な位置(すなわち記載する２シータ角値)が、当業者には当然であるが、ピークの厳密な位置が機械毎に、サンプル毎にまたは使用する測定条件の僅かな差異により僅かに変わり得るため、絶対値と解釈してはならないことを示すために使用する。前の段落において(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの１：１共晶、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの１：１共晶、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの１：１共晶、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−６−[４−イソプロピル−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの１：１共晶および(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの２：１共晶の結晶形が、個々に表１Ａ、２Ａ、３Ａ、４および５に示す最も顕著なピーク(２シータ角値)と実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有すると述べており；そして、約１：１モル比を有する(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの共晶が、図２に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有し、約２：１モル比を有する(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの共晶が、図４に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有するとも記載している。この文脈での用語‘実質的に’の使用は、粉末Ｘ線回折パターンの２シータ角値が機械毎に、サンプル毎にまたは使用する測定条件の僅かな差異におり僅かに変わり得るため、表またはスペクトルに示すピーク位置が、同様に絶対値と解釈してはならないことを示すために使用することも認識されるべきである。
【０１０１】
この点に関し、当分野では、測定条件(例えば装置、サンプル調製または使用機械)により、１個以上の測定誤差を有する粉末Ｘ線回折パターンが得られ得ることは既知である。特に、一般に、Ｘ線粉末回折パターンの強度は測定条件およびサンプル調製により変動することは知られている。例えば、粉末Ｘ線回折の分野の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、サンプルの分析に影響し得る３０ミクロンを超えるサイズの粒子および不均一面により影響を受け得ることを知っている。当業者はまた反射の位置がサンプルが回折計で置かれる厳密な高さおよび回折計のゼロ較正により影響を受け得ることも知っている。サンプルの表面平面性も小さな影響を有し得る。それ故、当業者は、ここに示す回折パターンデータが絶対値として解釈してはならないことを認識する(さらなる情報についてはJenkins, R & Snyder, R. L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons, 1996を参照のこと)。従って、本発明の(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの１：１共晶、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの１：１共晶、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの１：１共晶、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−６−[４−イソプロピル−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの１：１共晶および(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの２：１共晶の結晶形は、それぞれ表１Ａ、２Ａ、３Ａ、４および５に示すものと同一のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンをもたらす結晶に限定されず、それぞれ表１Ａ、２Ａ、３Ａ、４および５に示すものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンをもたらす全ての結晶が本発明の範囲内に入ると解釈すべきである。同様に、本発明の(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとＬ−プロリンの共晶の結晶形は、それぞれ図２または４に示すものと同一のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルをもたらす結晶に限定されず、図２または４に示すものと実質的に同じＸ線粉末回折スペクトルをもたらす全ての結晶が本発明の範囲内に入ると解釈すべきである。粉末Ｘ線回折の当業者は、粉末Ｘ線回折スペクトルの実質的同一性の判断が可能である。
【０１０２】
一般に、粉末Ｘ線回折図における回折角の測定誤差は、約２θ＝０.５°以下(またはより適切には、約２θ＝０.２°以下)であり、この程度の測定誤差は、上の文章に記載し、ならびに表１、１Ａ、２、２Ａ、３、３Ａ、４および４Ａおよび図２および４に示すスペクトルにおけるピーク位置の解釈に際し考慮すべきである。それ故、例えば、共晶が約２θ＝１７.３°(または上に記載した何れかの他の角度)にピークを有するＸ線粉末回折パターンを有すると記載するとき、これは、２θ＝１７.３°±０.５°または２θ＝１７.３°±０.２°と解釈できる。
【０１０３】
異性形
本発明の化合物は、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−形、Ｅ−およびＺ−形、Ｒ−、Ｓ−およびメソ−形、ケト−およびエノール−形を含むが、これらに限定されない１種以上の幾何、光学、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性形で存在し得る。全てのかかる異性形は本発明に含まれる。異性形は異性体的に純粋であるかまたは富化されているか、ならびに異性体混合物(例えばラセミまたはジアステレオマー混合物)であり得る。
【０１０４】
従って、本発明は：
・  式(Ｉ)の化合物の立体異性混合物；
・  式(Ｉ)の化合物のジアステレオマー的に富化されたまたはジアステレオマー的に純粋な異性体；または
・  式(Ｉ)の化合物のエナンチオマー的に富化されたたはエナンチオマー的に純粋な異性体
を含む。
【０１０５】
適当であるとき、異性体は、既知方法(例えばクロマトグラフィー法および再結晶法)の適用または応用により、その混合物から分離できる。適当であるとき、異性体は既知方法(例えば不斉合成)の適用または応用により製造できる。
【０１０６】
特にことわらない限り、本発明は、すべてのこの種の可能性がある異性体(それらのラセミおよび光学的に純粋な形と同様に)を含むことを意図する。光学活性(＋)および(−)、(Ｒ)−そして、(Ｓ)−または(Ｄ)−および(Ｌ)−異性体は、キラル・シントンまたはキラル試薬を用いて調製されることができるかまたは従来技術、例えばキラルカラムを用いたＨＰＬＣを使用して分割できる。本願明細書において、記載されている化合物がオレフィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含むとき、そして、特にことわらない限り、本化合物がＥおよびＺ幾何異性体を含むことを意図する。同様に、すべての互変異性型を含むことも意図する。
【０１０７】
“立体異性体”は、交換できない異なる三次元構造を有する以外同じ結合により結合される同じ原子から成る化合物に関する。本発明は多様な立体異性体およびそれらの混合物を意図し、分子が互いの非上書き可能な鏡像である２つの立体異性体を意味する“エナンチオマー”を含む。
【０１０８】
同位体標識
１個以上の原子が同じ原子番号を有するが、通常自然で見つかる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えられる薬学的に許容される同位標識された式(Ｉ)の化合物を、本発明は含む。
【０１０９】
本発明の化合物に取り込むのに適する同位体は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐおよび硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。ある種の同位体標識された式(Ｉ)の化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布試験に役立つ。放射活性同位体３Ｈおよび１４Ｃが、取り込みの容易さおよび既存の検出手段の点から、この目的に特に有用である。
【０１１０】
ポジトロン放出同位元素、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎは、基質受容体占拠の試験のためのポジトロン放出断層撮影(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。
【０１１１】
同位体標識された式(Ｉ)の化合物は、以前使用された非標識反応材の代わりに適切な同位元素標識反応材を使用して、一般に当業者に公知の従来技術によってまたは本願明細書において、記載されているものに類似した方法によって製造できる。
【０１１２】
治療的定義
本明細書において、“処置”は、治療的および予防的処置を含む。本明細書において、“患者”は、処置を必要とする動物、好ましくは哺乳類、好ましくはヒトを意味する
【０１１３】
投与される本発明の化合物の量は、化合物または誘導体が疾患または状態の治療のために用いられる治療上有効量および化合物または誘導体が疾患または状態の予防のために用いられる予防的に有効な量でなければならない。
【０１１４】
本明細書で使用する用語“治療有効量”は、標的疾患または状態の処置または軽減に必要な化合物の量を意味する。ここで使用する用語“予防有効量”は、標的疾患または状態の予防に必要な化合物の量を意味する。正確な投与量は、一般に投与時の患者の状態による。投与量決定時に考慮すべき因子は、患者における疾患状態の重症度、患者の一般的健康、年齢、体重、性別、食習慣、投与の時間、頻度および経路、併用剤、反応感受性および患者の治療に対する耐容性または応答を含む。厳密な量は日常的試験により決定できるが、最終的には医師の判断による。一般に、有効量は０.０１mg／kg／日(患者重量に対する医薬の重量)〜１０００mg／kg／日、例えば１mg／kg／日〜１００mg／kg／日または１mg／kg／日〜１０mg／kg／日である。組成物を個々に患者投与してよくまたは他の医薬、薬物またはホルモン剤と組み合わせて投与してよい。
【０１１５】
ここで使用する用語“疾患”および“状態”は互換的に使用し得るかまたは特定の疾病または状態が未知の原因を有し得て(それ故に、病因がまだ明らかにされていない)、それ故に疾患としてではなく、医師により多かれ少なかれ特定の一連の症状が確定されている望ましくない状態または症候群としてのみ認識されている点で異なり得る。ここで使用する用語“障害”は“状態”と同義である。
【０１１６】
疾患および状態の処置
式(Ｉ)の化合物は、ＳＧＬＴの阻害剤であることが判明した。ここで使用するＳＧＬＴの阻害は、ＳＧＬＴ２のみの阻害、ＳＧＬＴ１のみの阻害またはＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２両方の阻害を含む。
【０１１７】
本発明は治療に使用するための式(Ｉ)の化合物を提供する。本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物を薬学的に許容される添加物と共に含む医薬組成物を提供する。
【０１１８】
本発明は、さらに、ナトリウムＤ−グルコース共輸送体が仲介する疾患または状態の処置方法であって、治療有効量の式(Ｉ)の化合物を患者に投与する過程を含む方法を提供する。本発明はまたナトリウムＤ−グルコース共輸送体が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造における式(Ｉ)の化合物の使用も提供する。本発明はまたナトリウムＤ−グルコース共輸送体が仲介する疾患または状態の処置に使用するための式(Ｉ)の化合物を提供する。
【０１１９】
本発明の化合物のＳＧＬＴ阻害活性は、下に記載するＳＧＬＴ２およびＳＧＬＴ１アッセイにより証明し得る。好ましい本発明の化合物は、本ＳＧＬＴ２アッセイで＜１００nM、一つの態様において＜３０nM、一つの態様において＜２０nM、一つの態様において＜１０nM、他の態様において＜５nMおよび他の態様において＜１nMおよび他の態様において＜０.５nMのＩＣ５０を有する。他の態様において、好ましい本発明の化合物は、本ＳＧＬＴ１アッセイにおいて＜１０,０００nM、一つの態様において＜１５００nM、一つの態様において＜１０００nM、一つの態様において＜７００nM、他の態様において＜５００nMおよび他の態様において＜２００nMのＩＣ５０を有する。
【０１２０】
本発明はまた、糖尿病の処置方法であって、それを必要とする対象に式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、豊富を提供する。
【０１２１】
他の態様において、本発明は哺乳動物におけるナトリウムＤ−グルコース共輸送体が仲介する疾患または状態の処置方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の上に記載する化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２２】
本発明の化合物はＳＧＬＴ−２およびＳＧＬＴ−１の阻害に関連する疾患または状態の、予防的および治療的処置の両方に有用である。
【０１２３】
ナトリウムＤ−グルコース共輸送体が仲介する疾患および状態
本発明は、ナトリウムＤ−グルコース共輸送体が仲介する疾患または障害の処置に有用である。ナトリウムＤ−グルコース共輸送体が仲介する疾患および状態は：代謝障害、網膜症、腎症、糖尿病性足病変、潰瘍、大血管障害、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖症、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、代謝症候群(例えば異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿、高尿酸血症および凝固性亢進)、多様な原因の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、高血圧、慢性心不全、浮腫、高尿酸血症、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、糖耐性低下(耐糖能障害、ＩＧＴとしても既知)、非インスリン依存性真性糖尿病、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病合併症、体重障害、体重減少、肥満度指数およびレプチン関連疾患を含む。一つの態様において、疾患および状態は代謝症候群(例えば異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿、高尿酸血症および凝固性亢進)、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、糖耐性低下(耐糖能障害、ＩＧＴとしても既知)、非インスリン依存性真性糖尿病、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病合併症、体重障害、体重減少、肥満度指数およびレプチン関連疾患を含む。一つの態様において、疾患または障害は糖耐性低下、II型糖尿病または肥満である。
【０１２４】
式(Ｉ)の化合物はまたベータ細胞変性、例えば膵臓ベータ細胞のアポトーシスまたは壊死の予防、膵臓細胞の機能改善または回復、膵臓ベータ細胞の数およびサイズ増加のために、利尿剤または降圧剤として使用するためにおよび急性腎不全の予防および処置に適し得る。
【０１２５】
さらなる面として、本発明は、Ｉ型およびII型真性糖尿病、糖尿病合併症から選択される障害の処置方法であって、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【０１２６】
ここで使用するとき、患者が次の項目の少なくとも一つに該当するとき、該患者は“肥満”である：
・  肥満度指数(ＢＭＩ)、すなわち患者身長(ｍ)の二乗で割った患者の体重(kg)が３０以上；
・  絶対的腹囲男性で＞１０２cmまたは女性で＞８８cm；
・  ウエスト・ヒップ比男性で＞０.９または女性で＞０.８５；または
・  体脂肪率男性で＞２５％または女性で＞３０％。
【０１２７】
ここで使用するとき、糖尿病診断の世界保健機構基準(Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia, WHO, 2006)を満たすならば、すなわち患者が次の項目の少なくとも一つを示すならば、該患者は“II型糖尿病”である：
・  空腹時血漿グルコース≧７.０mmol／ｌ(１２６mg／dl)；または
・  ７５ｇ経口グルコース負荷２時間後静脈血漿グルコース≧１１.１mmol／ｌ(２００mg／dl)。
【０１２８】
ここで使用する患者は、ＩＧＴ診断の世界保健機構基準(Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia, WHO, 2006)を満たすならば、すなわち患者が次の項目の両方を示すならば、“ＩＧＴ”である：
・  空腹時血漿グルコース＜７.０mmol／ｌ(１２６mg／dl)；および
・  ７５ｇ経口グルコース負荷２時間後静脈血漿グルコース≧７.８および＜１１.１mmol／ｌ(２００mg／dl)２時間。
【０１２９】
投与および製剤
全般
医薬使用のために、本発明の化合物を、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、気道(エアロゾル)、経口、鼻腔内、直腸、膣および局所(バッカルおよび舌下を含む)投与を含む経腸または非経腸経路により医薬として投与し得る。式(Ｉ)の化合物は、提案されている適応症の処置のための最も適する投与形態および投与経路を選択するために、その生物薬剤学特性、例えば溶解度および溶液安定性(ｐＨ全域で)、透過性などを評価しなければならない。
【０１３０】
本発明の化合物は結晶性または無定形生成物として投与し得る。本発明の化合物は単独でまたは１種以上の他の本発明の化合物と組み合わせてもしくは１種以上の他の薬物と組み合わせて(またはこれらの任意の組合せで)投与してよい。一般に、それらは１種以上の薬学的に許容される添加物と組合せた製剤として投与する。用語“添加物”は、製剤に機能的(例えば薬物放出速度制御)および／または非機能的(例えば加工助剤または希釈剤)特性を付与し得る、本発明の化合物以外の任意の成分を含む。添加物の選択は特定の投与方式、溶解度および安定性に対する添加物の影響および投与形態の性質に大きく依存する。
【０１３１】
本発明は、式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を提供する。
典型的薬学的に許容される添加物は：
・  希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
・  滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；
・  結合剤、例えばケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；
・  崩壊剤、例えばデンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
・  吸収剤、着色剤、香味剤および／または甘味剤
を含む。
【０１３２】
薬学的に許容される添加物の詳細な記載は、Gennaro, Remington:The ScienceおよびPractice of Pharmacy 2000, 20th edition (ISBN:0683306472)に見ることができる。
従って、一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を提供する。
【０１３３】
経口投与
本発明の化合物は経口で投与し得る。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下および／または化合物が口腔から直接血流に入るバッカル、舌上(lingual)または舌下投与を含み得る。
【０１３４】
経口投与に適する製剤は、固体プラグ、固体微粒子、半固体および液体(多相または分散系を含む)、例えば錠剤；多粒子またはナノ粒子を含む軟または硬カプセル、液体(例えば水性溶液)、エマルジョンまたは粉末；ロゼンジ(液体が充填されたものを含む)；咀嚼剤；ゲル；速く分散する投与形態；フィルム剤；卵形剤(ovules)；スプレー剤；およびバッカル／口腔内貼付パッチを含む。
【０１３５】
経口投与に適する製剤はまた即時放出方式でまたは放出プロファイルが遅延、パルス、制御、持続または遅延かつ持続または該化合物の治療効果を最適化するような方法に修飾され得る速度遅延方式で式(Ｉ)の化合物を送達するためにも設計してよい。速度持続方式で化合物を送達する手段は当分野で既知であり、該化合物と共にその遊離を制御するために製剤できる遅延放出ポリマーを含む。
【０１３６】
速度持続性ポリマーの例は、拡散または拡散とポリマー侵食の組合せによって該化合物を放出するように使用できる、分解可能および非分解性ポリマーを含む。速度持続性ポリマーの例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴム、ポリメタクリレート、ポリエチレンオキシドおよびポリエチレングリコールを含む。
【０１３７】
液体(多相および分散系を含む)製剤は、エマルジョン剤、懸濁液剤、溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。かかる製剤は、軟または硬カプセル(例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製の)の充填用製剤として提供され、典型的に担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適当な油および１種以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、例えばサシェからの固体を用いる再構成により製造してもよい。
【０１３８】
本発明の化合物はまた速溶性または速崩壊性投与形態、例えばLiang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001, 11(6):981-986に記載の形態にも使用し得る。
錠剤はH. Lieberman and L. Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets 1980, vol. 1 (Marcel Dekker, New York)に記載されている。
【０１３９】
非経腸投与
本発明の化合物を非経腸的に投与できる。
本発明の化合物を直接血流に、皮下組織に、筋肉にまたは内部臓器に投与し得る。投与に適する手段は、静脈内、動脈内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内、滑膜内および皮下を含む。投与に適するデバイスは針(マイクロニードルを含む)注射器、無針注射器および点滴装置を含む。
【０１４０】
非経腸製剤は典型的に水性または油性溶液である。溶液が水性であるとき、添加物、例えば糖類(グルコース、マンニトール、ソルビトールなどを含むがこれらに限定されない)、塩類、炭水化物および緩衝剤(好ましくはｐＨを３〜９にするもの)は、ある適用のために、滅菌非水性溶液としてまたは適当な媒体、例えば滅菌、無発熱源水(ＷＦＩ)と共に使用する乾燥形態として製剤するのが適することがある。
【０１４１】
非経腸製剤は、分解性ポリマー類、例えばポリエステル類(すなわちポリ乳酸、ポリラクチド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート)、ポリオルトエステル類およびポリ無水物由来のインプラントを含み得る。これらの製剤は、外科的切開により皮下組織に、筋肉組織にまたは直接特定臓器に投与し得る。
【０１４２】
滅菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経腸製剤の製造は、当業者に既知の標準製薬技術を使用して容易に達成し得る。
【０１４３】
非経腸溶液の製造に使用する式(Ｉ)の化合物の溶解度は、適当な製剤技術の使用により、例えば共溶媒および／または溶解促進剤、例えば界面活性剤、ミセル構造物およびシクロデキストリン類の取り込みにより増加させ得る。
【０１４４】
吸入および鼻腔内投与
本発明の化合物は鼻腔内にまたは吸入により、典型的に乾燥粉末の形で(単独で、例えば、ラクトースと乾燥混合した混合物としてまたは混合した成分粒子、例えば、リン脂質類、例えばホスファチジルコリンとの混合物として)乾燥粉末吸入器から、エアロゾルスプレーとして加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは細かい霧を作るために電気流体力学を使用するアトマイザー)またはネブライザーから、適当な噴射剤、例えば１,１,１,２−テトラフルオロエタンまたは１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパンを使用してまたは使用せずにまたは点鼻剤として投与できる。鼻腔内使用のために、粉末は生体付着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
【０１４５】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノールまたは有効成分の分散、可溶化または遅延放出のための別の成分、溶媒としての噴射剤(複数も可)および場合により界面活性剤、例えばソルビタントリオレアート、オレイン酸またはオリゴ乳酸を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含む。
【０１４６】
乾燥粉末または懸濁液製剤の使用前に、本医薬品を吸入による送達に適するサイズまで微粉化する(典型的に５ミクロン未満)。これは、任意の適当な粉末化法、例えばスパイラルジェット製粉、流動床ジェット製粉、ナノ粒子を形成するための超臨界流体加工、高圧均質化またはスプレー乾燥により達成し得る。
【０１４７】
吸入器または吹き入れ器(insufflator)で使用するためのカプセル(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製)、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、適当な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンおよび性能修飾剤、例えばｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムの混合物を含むように製剤し得る。ラクトースは無水でも一水和物の形態でもよく、好ましくは後者である。他の適当な添加物はデキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを含む。
【０１４８】
吸入／鼻腔内投与用製剤は、即時のおよび／または例えば、ＰＧＬＡを使用した修飾放出のために製剤してよい。修飾放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的化およびプログラム放出を含む。
【０１４９】
経皮投与
経皮適用用の適当な製剤は、本発明の化合物の治療有効量と担体を含む。有益な担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚に制御されかつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。
【０１５０】
組合せ治療
式(Ｉ)の本発明の化合物は、治療に使用するために、他の薬学的に活性な化合物の１種または複数種と有用に組合せ得る。例えば、上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、先に記載した障害の処置のために１種以上の医薬と組み合わせて同時に、逐次的にまたは別々に投与してよい。
【０１５１】
かかる組合せに適する治療剤は、例えば、抗糖尿病剤、例えばメトホルミン、スルホニルウレア類(例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド)、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン類(例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン)、ＰＰＡＲ−ガンマ−アゴニスト(例えばGl 262570)およびアンタゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマ／アルファモジュレーター(例えばKRP 297)、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤(例えばアカルボース、ボグリボース)、ＤＰＰIV阻害剤(例えばLAF237、MK-431)、アルファ２−アンタゴニスト、インスリンおよびインスリンアナログ、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アナログ(例えばエキセンディン−４)またはアミリンを含む。またタンパク質チロシンホスファターゼ１阻害剤、例えばグルコース−６−ホスファターゼまたはフルクトース−１,６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体アンタゴニストの阻害剤およびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼまたはピルビン酸デヒドロキナーゼの阻害剤のような肝臓の調節解除されたグルコース産生に影響する物質、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤(例えばシンバスタチン、アトルバスタチン)、フィブラート(例えばベザフィブラート、フェノフィブラート)、ニコチン酸およびその誘導体のような脂質低下剤、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤(例えばアバシミベ)または例えば、エゼチミブ、例えば、コレスチラミンのような胆汁酸結合物質、回腸胆汁酸輸送阻害剤のようなコレステロール吸収阻害剤、ＨＤＬ増加性化合物、例えばＣＥＴＰ阻害剤またはＡＢＣ１レギュレーターまたはシブトラミンまたはテトラヒドロリポスタチン、デキスフェンフルラミン、アクソカイン、カンナビノイドｉ受容体のアンタゴニスト、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２アンタゴニストまたはβ３−アゴニスト、例えばSB-418790またはAD-9677および５ＨＴ２ｃ受容体アゴニストのような肥満処置用活性物質も含む。
【０１５２】
さらに、例えばＡ−ＩｌアンタゴニストまたはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β−ブロッカー、Ｃａ−アンタゴニスト、中枢に作用する降圧剤、アルファ−２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、血小板凝集阻害剤およびその他またはそれらの組合せのような、高血圧、慢性心不全またはアテローム性動脈硬化症に作用する医薬との組合せが適する。アンギオテンシンIl受容体アンタゴニストの例は、カンデサルタンシレキセチル、カリウムロサルタン、エプロサルタンメシレート、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、オルメサルタン、メドキソミル、タソサルタン、KT-3-671、GA-01 13、RU-64276、EMD-90423、BR-9701などである。アンギオテンシンIl受容体アンタゴニストは、好ましくは高血圧および糖尿病の合併症の処置または予防のために、しばしば利尿剤、例えばヒドロクロロチアジドと組み合わせて使用する。
【０１５３】
尿酸合成阻害剤または尿酸排泄剤との組合せは、痛風の処置または予防に適当である。
ＧＡＢＡ−受容体アンタゴニスト、Ｎａ−チャネルブロッカー、トピラマート、タンパク質−キナーゼＣ阻害剤、終末糖化産物阻害剤またはアルドースレダクターゼ阻害剤との組合せは、糖尿病の合併症の処置または予防に使用し得る。
かかる組合せは、治療において、相乗活性を含む顕著な利益を提供し得る。
【０１５４】
本発明は、それ故に次のものを提供する：
対象におけるナトリウムＤ−グルコース共輸送体が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造におけるインスリン、インスリン誘導体または模倣剤；インスリン分泌促進物質；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリン増感剤；ビグアナイド；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログまたは模倣剤；ＤＰＰIV阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲまたはＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンから成る群から選択される医薬の使用であって、ここで、該医薬は式(Ｉ)の化合物と組み合わせて投与される、使用；
対象におけるナトリウムＤ−グルコース共輸送体が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造における式(Ｉ)の化合物の使用であって、ここで、該化合物はインスリン、インスリン誘導体または模倣剤；インスリン分泌促進物質；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリン増感剤；ビグアナイド；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログまたは模倣剤；ＤＰＰIV阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲまたはＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンから成る群から選択される医薬と組み合わせて投与される、使用；および
対象におけるナトリウムＤ−グルコース共輸送体が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造における、インスリン、インスリン誘導体または模倣剤；インスリン分泌促進物質；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリン増感剤；ビグアナイド；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログまたは模倣剤；ＤＰＰIV阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲまたはＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンと組み合わせた上に記載する化合物の使用、
ここで、疾患または状態は本明細書に記載するとおりであり得る。
【０１５５】
本発明はまた治療有効量の式(Ｉ)の化合物を治療有効量のインスリン、インスリン誘導体または模倣剤；インスリン分泌促進物質；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリン増感剤；ビグアナイド；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログまたは模倣剤；ＤＰＰIV阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲまたはＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸；またはアスピリンと組み合わせて含む、医薬組成物も提供する。他の態様において、本発明は、治療における同時の、別々のまたは逐次使用のための、式(Ｉ)の化合物およびインスリン、インスリン誘導体または模倣剤；インスリン分泌促進物質；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリン増感剤；ビグアナイド；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログまたは模倣剤；ＤＰＰIV阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲまたはＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンから成る群から選択される医薬を含む、製品を提供する。
【０１５６】
化学定義
ここで使用する用語“アルキル”は完全に飽和の分枝または非分枝鎖炭化水素部分を意味する。好ましくは、アルキルは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、秒−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルまたはｎ−デシルを含むが、これらに限定されない。
【０１５７】
“アルキレン”は、炭素および水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、化合物本体に活性基を連結する直鎖または分枝鎖二価炭化水素鎖を意味する。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを含む。アルキレンは化合物本体に単結合を介して、そして活性基に単結合を介して結合する。アルキレンの化合物本体および活性基への結合点は、鎖内の一つの炭素または任意の２個の炭素であり得る。
【０１５８】
“ハロゲン”または“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり得る。
用語“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する一価炭化水素を意味する。用語“Ｃ２−Ｃ６アルケニル”は、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む一価炭化水素を意味する。
【０１５９】
用語“アルキニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する一価炭化水素を意味する。用語“Ｃ２−Ｃ６−アルキニル”は、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む一価炭化水素を意味する。
【０１６０】
ここで使用する用語“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−(ここで、アルキルは上に定義したとおりである)を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含むが、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は約１〜６、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
【０１６１】
必要数の炭素原子を含むアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびアルコキシ基は非分枝鎖でも分枝鎖でもよい。炭素の必要数は、Ｃ１−６、Ｃ１−４などとして表される。
【０１６２】
用語“アリール”は、環部分に６〜１０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基を意味する。非限定例はフェニルおよびナフチルを含む。
【０１６３】
用語“アリール”はまたアリール環が１個以上のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環に縮合し、結合基または結合点がアリール環にある、基も意味する。非限定例は２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよび３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジニルを含む。
【０１６４】
用語“アリールアルキル”は、分枝でも非分枝でもよいアルキル基を介して他の部分に結合するアリール基を意味する。アリールアルキル基の例は、ベンジル、２−フェニル−エチル、２−(ナフト−２−イル)−ブタン−１−イルなどを含む。
用語“アリールオキシ”は、酸素原子を介して他の部分に結合するアリール基、例えばフェノキシを意味する。
【０１６５】
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”は、場合により置換されていてよい、飽和または不飽和の非芳香環または環系を意味し、例えば、それは４員、５員、６員または７員単環式、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員二環式または１０員、１１員、１２員、１３員、１４員または１５員三環系であり、少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含み、ＮおよびＳはまた場合により種々の酸化状態に酸化されていてよい。ヘテロ環基はまたヘテロ原子または炭素原子で結合できる。ヘテロシクリルは縮合または架橋環ならびにスピロ環状環を含む。ヘテロ環の例は、ジヒドロフラニル、[１,３]ジオキソラン、１,４−ジオキサン、１,４−ジチアン、ピペラジニル、１,３−ジオキソラン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリジン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１,３−ジオキサン、１,３−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサゼピニルおよびジアゼピニルを含む。
【０１６６】
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜９個または３〜７個の炭素原子の、飽和または部分的に不飽和の(しかし芳香族性ではない)単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味する。例示的単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニルを含むが、これらに限定されない。例示的二環式炭化水素基はボロニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチルまたはビシクロ[２.２.２]オクチルを含む。例示的三環式炭化水素基はアダマンチルを含む。
【０１６７】
用語“ヘテロシクロオキシ”は、酸素原子を介して他の部分に結合するヘテロシクリル、例えばピペラジン−２−イルオキシを意味する。
【０１６８】
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、１〜８個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有する、５〜１４員単環式または二環式または多環式芳香環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリールは５〜１０員または５〜７員環系である。単環式ヘテロアリール基の例は、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルを含む。二環式ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリルインダゾリル、インドリニル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズアミダゾリルおよびキノリニルを含む。
【０１６９】
用語“ヘテロアリール”はまた、ヘテロ芳香環が１個以上のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環に縮合し、結合基または結合点がヘテロ芳香環である基も意味する。非限定例は５,６,７,８−テトラヒドロキノリンおよび６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジンを含む。
【０１７０】
ヘテロアリール基は単、二、三または多環式、好ましくは単、二または三環式、より好ましくは単または二環式であり得る。
【０１７１】
用語“ヘテロアリールアルキル”は、他の部分に分枝でも非分枝でもよいアルキル基を介して結合するヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールアルキル基の例は、２−(ピリジン−３−イル)−エチル、３−(キノリン−７−イル)−ブタン−１−イルなどを含む。
【０１７２】
用語“ヘテロアリールオキシ”は、他の部分に酸素原子を介して結合しているヘテロアリール基、例えばピリジン−３−イル(ly)オキシを意味する。
【０１７３】
“ヘテロアリール”および“ヘテロシクリル”はまた酸化されたＳまたはＮ、例えばスルフィニル、スルホニルおよび第三級環窒素のＮ−オキシドを含むことも意図する。
【０１７４】
特にことわらない限り、複数基の組合せが一つの部分を意味するとき、例えばアリールアルキルは、最後に記載した基が、その基が化合物本体に結合する原子を含む。
【０１７５】
ここで使用する“アミノ”基は−ＮＨ２を意味する。用語“Ｎ−(アルキル)アミノ”は、水素の１個がアルキル基に置き換わったアミノ基を意味する。例えば、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノは、水素の１個が１〜６個の炭素原子を有するアルキル基に置き換わっているアミノ基を意味する。用語“Ｎ,Ｎ−ジ−(アルキル)アミノ”は、両方の水素が同一でも異なってもよいアルキル基に置き換わっているアミノ基を意味する。例えば、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−６アルキル)アミノは、水素の両方が同一でも異なってもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキル基に置き換わっているアミノ基を意味する。
【０１７６】
ここで使用する“カルバモイル”基は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２を意味する。用語“Ｎ−(アルキル)−カルバモイル”は、１個の水素がアルキル基に置き換わっているカルバモイル基を意味する。例えば、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−カルバモイルは、水素の１個が１〜６個の炭素原子を有するアルキル基に置き換わっているカルバモイル基を意味する。用語“Ｎ,Ｎ−ジ−(アルキル)−カルバモイル”は、両方の水素が同一でも異なってもよいアルキル基で置き換わっているカルバモイル基を意味する。例えば、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−６アルキル)−カルバモイルは、水素の両方が同一でも異なってもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキル基に置き換わっているカルバモイル基を意味する。
【０１７７】
用語“アルカノイル”は式−Ｃ(Ｏ)−Ｒ(式中、Ｒはアルキル基である)の基を意味する。例えば、Ｃ１−６アルカノイルは、アセチル、イソプロピル−カルボニルなどのような１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基を意味する。
【０１７８】
一般
用語“含む”は、“含む”ならびに“から成る”を包含し、例えばＸを“含む”は排他的にＸから成るかまたは何か別のもの、例えばＸ＋Ｙを含み得る。
【０１７９】
用語“実質的に”は“完全に”を除外せず、例えばＹが“実質的にない”組成物は、Ｙが完全になくてよい。必要であるならば、用語“実質的に”は本発明の定義から除き得る。
数値ｘに関連した用語“約”は、例えば、ｘ±１０％を意味する。
【０１８０】
適切であれば、単数表現で使用する表顔は複数も含み、その逆もある。
ある基が置換されているかまたは場合により置換されていてよいと明示されていない限り、その基は非置換であると解釈すべきである。
【０１８１】
“場合により”または“場合による”は、その後に記載する事象または状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、当該記載は該事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含む。例えば、“場合により置換されていてよいアリール”は、アリール基が置換されていてもされていなくてもよいことを意味し、この記載は置換されたアリール基および置換基を有しないアリール基を含む。
【０１８２】
合成
本明細書の範囲内で、文脈から他の解釈が必要でない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終産物の構成要素ではない容易に除去できる基のみを“保護基”と呼ぶ。かかる保護基による官能基の保護、保護基それら自体およびその開裂反応は、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973のようは標準参考書に記載されている。
【０１８３】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩類はそれ自体既知の方法で製造し得る。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩類は、例えば、化合物を金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸類のアルカリ金属塩類、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより形成でき、化学量論量または僅かに過剰の塩形成剤を好ましくは使用する。本発明の化合物の酸付加塩類は慣用法で、例えば本化合物を酸または適当なアニオン交換反応材で処理することにより得る。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩類を、例えば塩類、例えば酸付加塩類の、例えば弱塩基類での等電点までの中和によりまたはイオン交換体での処理により形成し得る。
【０１８４】
塩類は慣用法で遊離化合物に変換できる；金属およびアンモニウム塩類を、例えば、適当な酸類での処理により変換でき、酸付加塩類を、例えば、適当な塩基性反応材での処理により変換できる。
【０１８５】
本発明により得られる異性体混合物を、それ自体既知の方補により個々の異性体に分割できる；ジアステレオ異性体を、例えば、多相溶媒混合物間の分配により、再結晶および／または例えばシリカゲルでのクロマトグラフ分離または例えば逆相カラムの中速液体クロマトグラフィーにより分割できおよびラセミ体を、例えば、光学的に純粋な塩形成剤と塩類を形成させ、そうして得られたジアステレオ異性体の混合物を、例えば分別結晶の手段によりまたは光学活性カラム材のクロマトグラフィーにより分離することにより分離できる。
【０１８６】
中間体および最終生成物を、例えばクロマトグラフ法、分配法、(再)結晶などを使用する、標準法に従い後処理および／または精製できる。
【０１８７】
以下は、一般に上におよび下に記載する全ての工程に適用される。
上記工程の全て、具体的に記載するものを含むそれ自体既知の反応条件下、例えば、使用する反応材に不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下または伝統的に存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えばＨ＋形の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応材の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−８０℃〜約１５０℃、を含む、例えば約−１００℃〜約１９０℃の範囲で、例えば−８０〜−６０℃で、室温で、−２０〜４０℃でまたは還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であるとき、加圧下および／または不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下に行い得る。
【０１８８】
反応の全ての段階で、形成される異性体混合物を、個々の異性体、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーにまたは異性体の任意の所望の混合物に、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物に、例えば“付加的方法工程”の下に記載する方法に準じて分割できる。
【０１８９】
特定の反応に適する溶媒を選択し得る溶媒は特に記載のものまたは方法の記載で特にことわらない限り、例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基類、例えばヘテロ環式窒素塩基類、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖状または分枝鎖状炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水性溶液を含む。かかる溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
【０１９０】
本化合物は、その塩類を含み、水和物の形で得てもよくまたはその結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含み得る。異なる結晶形が存在し得る。
【０１９１】
本発明は、方法の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用して残りの工程を行うまたは出発物質を本反応条件下に製造するか誘導体、例えば被保護形または塩の形で使用するまたは本発明の方法により得られる化合物を本方法条件下に製造し、さらにインサイチュで処理する方法の形態にも関する。
【０１９２】
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているかまたは当業者に既知の有機合成法(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)により製造できる。
【０１９３】
典型的に、式(Ｉ)、(Ｉ−ｉ)、(Ｉ−ii)、(Ｉ−iii)、(Ｉ−iv)、(ＩＡ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(IIｄ)、(IIｅ)、(IIｆ)、(IIｇ)、(IIｈ)および(IIｉ)の化合物は下に提供するスキームに従い製造できる。
【０１９４】
製造方法
本発明は、他の面において、式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。下に示すスキームは、式(Ｉ)の化合物の合成のための一般的経路を示す。下のスキームに記載する反応において、存在する何らかの反応性基、例えばヒドロキシル基、アミノ基、カルボニル基またはイミノ基は、反応中、通常の保護基、例えばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジル、アセタール、ケタールなどで保護してよく、それを反応後に開裂する。
【０１９５】
【化３７】
0005384744.tif 000038
Ｌｇは脱離基、例えばハロゲンであり、全ての他の記号は上に定義したとおりである式(II)の化合物をアルキルリチウムまたはＭｇと反応させて、ＭはＬｉまたはＭｇ−ハロゲンから選択され、全ての他の記号は上に定義したとおりである式(III)の化合物を得ることができる。式(III)の化合物を、全ての記号は上に定義したとおりである式(IV)の化合物と反応させ得る。得られた中間をトリエチルシランＢＦ３−エーテラートのような反応材を使用して脱ヒドロキシル化／脱アルコキシル化して、全ての記号は上に定義したとおりである式(Ｉ)の化合物を得ることができる。
【０１９６】
【化３８】
0005384744.tif 000039
ＭはＬｉまたはＭｇ−ハロゲンから選択され、全ての他の記号は上に定義したとおりである式(III)の化合物を、Ｌｇは脱離基、例えばハロゲンであり、メシレート、トシレートまたはトリフルオロメタンスルホニルであり、全ての他の記号は上に定義したとおりである式(Ｖ)の化合物と反応させて、全ての記号は上に定義したとおりである式(Ｉ)の化合物を得ることができる。
【０１９７】
【化３９】
0005384744.tif 000040
Ｌｇは脱離基、例えばハロゲンであり、全ての他の記号は上に定義したとおりである式(VI)の化合物をアルキルリチウムまたはＭｇと反応させて、ＭはＬｉまたはＭｇ−ハライドから選択され、全ての他の記号は上に定義したとおりである式(VII)の化合物を得ることができる。式(VII)の化合物を全ての記号は上に定義したとおりである式(VIII)の化合物と反応させ得る。得られた中間体を、水素雰囲気下トリエチルシランＢＦ３−エーテラートまたはＰｄ−Ｃのような反応材を使用して脱ヒドロキシル化して、全ての記号は上に定義したとおりである式(Ｉ)の化合物を得ることができる。
【０１９８】
【化４０】
0005384744.tif 000041
全ての記号は上に定義したとおりである式(IX)の化合物を、全ての記号は上に定義したとおりである式(Ｘ)の酸またはその対応する酸クロライドと反応させ得る。本反応はルイス酸の存在下に行ってよく、続いて中間体ケトンをトリエチルシランＢＦ３−エーテラートで処理して、全ての記号は上に定義したとおりである式(Ｉ)の化合物を得る。
【０１９９】
【化４１】
0005384744.tif 000042
Ｒ１１は水素、アルキル、アシル、トリフルオロメタンスルホニルから選択され、全ての記号は上に定義したとおりである式(XI)の化合物をＯＲ１１を使用して環化して、環Ａ’が少なくとも１個の‘Ｏ’原子を有し、全ての他の記号は上に定義したとおりである式(Ｉ)の化合物を得ることができる。
【０２００】
式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物から当業者に既知の方法により製造できる。
【０２０１】
【化４２】
0005384744.tif 000043
Ｌｇは脱離基、例えばハロゲンまたはトリフラートであり、全ての他の記号は上に定義したとおりである式(XII)の化合物を、鈴木カップリング条件またはブッフバルトカップリング条件下に変換して、環Ａは少なくとも１個の置換基を有し、全ての他の記号は上に定義したとおりである式(Ｉ)の化合物を得る。環Ａ’は、スキーム５に示すとおりＯＲ１１から鈴木カップリング反応の前または後に形成し得る。
【０２０２】
中間体(II)：
【化４３】
0005384744.tif 000044
Ｌｇは脱離基、例えばハロゲンであり、残りの可変基は上に定義したとおりである式(IIａ)の化合物をＭはリチウムまたはマグネシウムハライドから選択され、全ての他の記号は上に定義したとおりである式(IIｂ)の化合物と反応させ得る。得られた中間体を、トリエチルシランＢＦ３−エーテラートのような反応材を使用してまたは水素化条件を使用してデヒドロキシル化／脱アルコキシル化して、全ての記号は上に定義したとおりである式(II)の化合物を得ることができる。
【０２０３】
【化４４】
0005384744.tif 000045
Ｌｇは脱離基、例えばハロゲンであり、ＺはＯＨ、ＮＨ２またはＳＨから選択され、残りの可変基は上に定義したとおりである式(IIｃ)の化合物を、全ての記号は上に定義したとおりである式(IIｄ)の化合物と反応させて、全ての記号は上に定義したとおりである中間体(II)を得ることができる。本反応は塩基の存在下で行い得る。
【０２０４】
【化４５】
0005384744.tif 000046
Ｌｇは脱離基、例えばハロゲンであり、残りの記号は上に定義したとおりである式(IIｅ)の化合物を、ＺはＯＨ、ＮＨ２またはＳＨから選択され、全ての他の記号は上に定義したとおりである式(IIｆ)の化合物と反応させて、記号は上に定義したとおりである中間体(II)を得ることができる。本反応は塩基の存在下で行い得る。
【０２０５】
【化４６】
0005384744.tif 000047
Ｌｇは脱離基、例えばハロゲンであり、環Ａは上に定義したとおりである式(IIｇ)のカルボン酸または対応する酸ハライドを、全ての記号は上に定義したとおりである式(IIｈ)の化合物と反応させて、記号は上に定義したとおりである中間体(II)を得ることができる。本反応はルイス酸の存在下に行い、続いて、中間体ケトンをトリエチルシランＢＦ３−エーテラートのような反応材を使用してまたは水素化条件下に還元し得る。
【０２０６】
中間体(VIII)および(Ｘ)
【化４７】
0005384744.tif 000048
記号は上に定義したとおりである式(VIIIａ)の化合物を、Ｍはリチウムまたはマグネシウムハライドから選択される式(VIIIｂ)の化合物と反応させて式(VIIIｃ)の中間体を得て、それを、水素雰囲気存在下にトリエチルシランＢＦ３−エーテラートまたはＰｄ−Ｃのような反応材を使用して脱ヒドロキシル化／脱アルコキシル化して、式(VIIIｄ)の化合物を得ることができる。式(VIIIｄ)の化合物を酸化して、式(VIII)のアルデヒドを得ることができ、それをさらに酸化して、式(Ｘ)の酸を得ることができる。酸化は文献で既知の方法により行い得る。
【０２０７】
【化４８】
0005384744.tif 000049
全ての記号は上に定義したとおりである式(VIIIａ)の化合物を、Ｍはリチウムまたはマグネシウムハライドから選択される式(VIIIｅ)のケタールと反応させて、式(VIIIｆ)の化合物を得て、それを、水素雰囲気存在下にトリエチルシランＢＦ３−エーテラートまたはＰｄ−Ｃのような反応材を使用して脱ヒドロキシル化／脱アルコキシル化して、式(VIIIｇ)の化合物を得ることができる。式(VIIIｇ)の化合物を脱保護して、式(VIII)のアルデヒドを得ることができ、それをさらに酸化して、式(Ｘ)の酸を得ることができる。酸化は文献で既知の方法により行い得る。
【０２０８】
上におよび本明細書のどこかに詳細に記載した方法は単に本発明を説明する目的のたｍであり、限定すると解釈してはならないことは当然である。当業者に既知の同種のまたは類似の反応材および／または条件も本発明の化合物を得るために使用し得る。
【０２０９】
得られる最終生成物または中間体の何らかの混合物を、その状況下で適当であるかまたは可能であるならば、構成要素の物理化学的差異に基づき、既知方法で、例えばクロマトグラフィー、蒸留、分別結晶または塩の形成により、純粋な最終生成物または中間体に分割できる。
【０２１０】
以下の実施例は本発明を説明することを意図し、これに限定すると解釈していはならない。特にことわらない限り、全ての蒸発は減圧下に行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は標準的分析法、例えば、微量分析、融点(ｍ.ｐ.)および分光分析、例えばＭＳおよびＮＭＲにより確認している。使用する略語は当分野で一般的なものである。
【０２１１】
中間体
中間体１
【化４９】
0005384744.tif 000050
工程Ｉ：撹拌中の４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(２.５ｇ、１６.７７mmol)のＤＭＦ(１０mL)にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２.８１ｇ、２５.１６mmol)を０℃で添加した。５分間撹拌後、ヨウ化メチル(３.５４ｇ、２５.１６mmol)を添加し、反応混合物をさらに３時間撹拌した。反応物に水を添加して反応停止させ、酢酸エチル(３０×２mL)で抽出した。有機層を水(２０mL)で洗浄し、蒸発させて、粗生成物２.２ｇを得た。
【０２１２】
工程II：撹拌中の４−メチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(２.１８ｇ、１３.３７mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液にボラン−テトラヒドロフラン複合体(４.０２ｇ、４６.８mmol)を室温で添加した。溶液を２時間撹拌後、反応混合物を４時間還流した。反応完了後、反応混合物にＭｅＯＨ(１０mL)を添加して反応停止させ、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチル(３０×２mL)で抽出し、有機層を水(２０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、溶媒を蒸発させて、４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン２.０ｇを得た。
MS (ES) m/z 150.2 (M+1)。
【０２１３】
中間体２
【化５０】
0005384744.tif 000051
工程Ｉ：撹拌中のＬｉＡｌＨ４(７.６ｇ、２０１mmol)のＴＨＦ懸濁液に、０℃で４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(１５ｇ、１００mmol)の３０mLのＴＨＦ溶液に添加し、４時間、室温で撹拌した。冷却後、過剰のＬｉＡｌＨ４を、ＥｔＯＡｃ、続いてＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により分解した。残留物をセライト床で濾過し、濾液を濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチル(２００mL×２)で抽出し、合わせた有機層を水(１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄した。溶媒の蒸発により３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(１２ｇ)を得て、それをそのまま次工程に使用した。
MS (ES) m/z 136 (M+1)
【０２１４】
工程II：撹拌中の３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(４.０ｇ、２９.６mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に炭酸カリウム(１０.２２ｇ、７４.０mmol)を添加した。５分間撹拌後、ヨード−エタン(３.５mL、４４.４mmol)を添加し、６０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(２０mL)を添加して反応停止させ、酢酸エチル(３×２５mL)で抽出した。有機層を水(３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−エチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(２.７ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.10 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.26-3.33 (m, 4H), 4.16 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.52-6.58 (m, 1H), 6.60-6.80 (m, 3H)。
MS (ES) m/z 163.2 (M+1)
【０２１５】
中間体３
【化５１】
0005384744.tif 000052
工程Ｉ：撹拌中の３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(５ｇ、３７.０mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(６.２２ｇ、５５.５５mmol)を０℃で添加した。５分間撹拌後、ブロモ−シクロプロパン(４.４４mL、５５.５５mmol)を添加し、反応混合物をさらに４時間室温で撹拌した。反応物に水を添加して反応停止させ、酢酸エチル(５０×２mL)で抽出した。有機層を水(２０mL)で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(４.４２ｇ)を得た。
MS (ES) m/z 176 (M+1)。
【０２１６】
中間体４
【化５２】
0005384744.tif 000053
工程Ｉ：撹拌中の２−アミノフェノール(１０ｇ、９.２mmol)のＤＣＭ(９２mL)溶液に、０℃で２−ブロモイソブチリルブロマイド(１１.４mL、９.１７mmol)、トリエチルアミン(１２.７mL、９.２mmol)を添加し、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ  １００mLで希釈し、水１００mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により濃縮して、２−ブロモ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−フェニル)−２−メチル−プロピオンアミド(２１.８ｇ)を褐色固体として得て、それを精製せずに次反応に使用した。
【０２１７】
工程II：撹拌中の２−ブロモ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−フェニル)−２−メチル−プロピオンアミド(２１.８ｇ、８４.４mmol)のＤＭＦ(８５mL)溶液に、２５℃で炭酸カリウム(２３.３２ｇ、１６８.９９mmol)を添加し、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ後、反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチル５００mLで希釈し、水(１００mL×３)、塩水(１００mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２,２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(１２.６４ｇ)を褐色固体として得て、それをカラムクロマトグラフィーで精製して、８.５ｇの純粋化合物を得た。
MS (EI) m/z 178.2 (M+1)
【０２１８】
工程III：撹拌中のＬＡＨ(３.０１ｇ、７９.１０mmol)のＴＨＦ(８０mL)溶液に、０℃で２,２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(７.００ｇ、３９.５mmol)を少しずつ添加し、反応混合物を２５℃で１時間および５０℃で３時間撹拌した。反応混合物に冷飽和硫酸ナトリウム溶液を添加して反応停止させ、それをセライトで濾過し、ＤＣＭ(１００mL×２)で抽出し、塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(６.０９ｇ)を得て、それをそのまま精製せずに次反応に使用した。
MS (EI) m/z 164.2 (M+1)
【０２１９】
工程IV：撹拌中の２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(６ｇ、３６.８mmol)のＤＣＭ(７５mL)溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸無水物(６.２mL、４４.２mmol)、トリエチルアミン(６.２mL、４４.２mmol)を添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(１００mL)で希釈し、水(１００mL×２)、塩水(１００mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル)−２,２,２−トリフルオロ−エタノン(９.４６ｇ)を褐色固体として得て、それをカラムクロマトグラフィーで精製して、８.７ｇの純粋生成物を得た。
MS (EI) m/z 260.2 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.38 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 6.86-6.96 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.97 (d, 1H)。
【０２２０】
中間体５
【化５３】
0005384744.tif 000054
撹拌中の６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン(３.００ｇ、１２.１mmol)のジメチルホルムアミド(２５mL)溶液に、炭酸カリウム(３.３ｇ、２４.１mmol)、ヨウ化ナトリウム(０.９０５ｇ、６.０mmol)および４−メトキシベンジルクロライド(２.５mL、１８.１mmol)を添加し、５０℃に加熱した。１８時間後、反応混合物を室温に冷却し、水を添加して反応停止させ、酢酸エチル(２×２０mL)で抽出した。有機層を水(２×２０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−ブロモ−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン(２.５ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.96-2.02 (m, 2H), 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。
MS (ES) m/z 332.1, 334.1 (M+1)
【実施例】
【０２２１】
実施例１：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１,４]オキサジン−７−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【化５４】
0005384744.tif 000055
工程Ｉ：撹拌中の４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(２.００ｇ、１３.４mmol)のジクロロメタン(３０mL)溶液に、５−ブロモ−２−クロロベンゾイルクロライド(４.０７ｇ、１６.１mmol)のジクロロメタン(２０mL)を０℃で添加し、ＡｌＣｌ３(２.１４ｇ、１６.１mmol)を添加した。２時間後、反応混合物を室温にし、一夜撹拌した。反応物を破砕氷上に注ぐことにより反応停止させ、ジクロロメタン(３０×２mL)で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液(２０mL)、Ｈ２Ｏ(２０mL)で洗浄し、粗生成物３.０ｇを得た。
【０２２２】
工程II：粗生成物(０.９ｇ、２.４５mmol)の１,２−ジクロロエタン／ＭｅＣＮの１：２混合物(１２mL)溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ(０.８３mL、５.１６mmol)およびＢＦ３.ＯＥｔ２(０.３７mL、３.１９mmol)を同時に２０℃で添加した。一夜撹拌後、反応混合物を５０℃で２時間加熱した。反応物にＮａＨＣＯ３水溶液(５mL)を添加して反応停止させた。揮発物を減圧下蒸発させた；得られた混合物をジクロロメタン(２×２０mL)で抽出し、塩水(５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７−(５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル)−４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(０.３７５ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.89 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.32 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.64-6.74 (m, 2H) 7.19-7.32 (m, 3H)。
MS (ES) m/z 351.8 (M+1)
【０２２３】
工程III：撹拌中の７−(５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル)−４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(０.３７ｇ、１.０６mmol)のＴＨＦ−トルエン(５mLの１：２混合物)溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの１.６Ｍヘキサン溶液(０.６８mL、１.０６mmol)を−７８℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、撹拌中の２,３,４,６−テトラキス−Ｏ−(トリメチルシリル)−Ｄ−グルコピラノン(０.４９ｇ、１.０６mmol)のトルエン(５mL)溶液に−７８℃で添加した。４時間撹拌後、メタンスルホン酸の０.６Ｎメタノール溶液(５mL)を添加し、反応混合物を１２時間室温で撹拌した。反応物にＮａＨＣＯ３水溶液(５mL)を添加して反応停止させ、ジクロロメタン(３×１０mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(０.１７８ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.82 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.10 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.75 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.60-6.68 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H)。
MS (ES) m/z 466.3 (M+1)。
【０２２４】
工程IV：撹拌中の(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(０.１７ｇ、０.３７mmol)のアセトニトリル−ジクロロメタン混合物(１：１混合物、６mL)溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート複合体(０.０９mL、０.７５mmol)およびトリエチルシラン(０.２４mL、１.５０mmol)を−１０℃で添加した。４時間、同温度で撹拌後、反応物にＮａＨＣＯ３水溶液(４mL)を添加して反応停止させた。揮発物を減圧下蒸発させた；得られた混合物をジクロロメタン(２×２０mL)で抽出し、塩水(３mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−メチル−３,４−ジヒドロ−Ｈベンゾ[１,４]オキサジン−７−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(４０mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.80 (s, 3H), 3.15 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.25-3.34 (m, 1H), 3.35-3.48 (m, 3H), 3.68 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 (Abq, J = 15.2 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 4.4Hz, 2H), 6.50 (d, J = 0.8 Hz,  1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.0, 1H)。
MS (ES) m/z 436.0 (M+1)。
【０２２５】
次の実施例化合物を、実施例１に記載する方法を使用して製造した。
【表１】
0005384744.tif 000056
【０２２６】
実施例４：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(４−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−クロロ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【化５５】
0005384744.tif 000057
工程Ｉ：撹拌中の１−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル)−２,２,２−トリフルオロ−エタノン(６.５ｇ、２８.１mmol)のジクロロメタン(４５mL)溶液に、５−ブロモ−２−クロロベンゾイルクロライド(８.５４ｇ、３３.７mmol)のジクロロメタン(３５mL)およびＡｌＣｌ３(５.６１ｇ、４２.２mmol)を０℃で添加した。２時間後、反応混合物を室温にし、一夜撹拌した。反応物を破砕氷上に注ぐことにより反応停止させ、ジクロロメタン(２×５０mL)で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液(３０mL)、Ｈ２Ｏ(２０mL)で洗浄し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−[６−(５−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル]−２,２,２−トリフルオロ−エタノン(１０.０ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):4.03 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 8.42 (broad s, 1H)。
MS (ES) m/z 450 (M+2)
【０２２７】
工程II：撹拌中の１−[６−(５−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル]−２,２,２−トリフルオロ−エタノン(１.０ｇ、２.２３mmol)の１,２−ジクロロエタン／ＭｅＣＮの１：２混合物(１２mL)溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ(０.７５５mL、４.６８mmol)およびＢＦ３.ＯＥｔ２(０.３４mL、２.９０mmol)を同時に２０℃で添加した。反応混合物を５０℃で４時間加熱し、ＮａＨＣＯ３水溶液(１０mL)を添加して反応停止させた。揮発物を減圧下蒸発させた；得られた混合物をジクロロメタン(２×２０mL)で抽出し、塩水(５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−[６−(５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル]−２,２,２−トリフルオロ−エタノン(０.６０ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO):δ 3.96 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.37 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (broad s, 1H)。
【０２２８】
工程III：撹拌中の１−[６−(５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル]−２,２,２−トリフルオロ−エタノン(８.６ｇ、１９.８mmol)のエタノール(４０mL)溶液にＮａＢＨ４を少しずつ添加し、反応混合物を一夜撹拌した。過剰のＮａＢＨ４をＨＣｌ水溶液の添加により消失させた。エタノールを蒸発させ、残留物をジクロロメタンおよび水に分配した。有機層を塩水、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、６−(５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(６.１ｇ)を得た。
【０２２９】
工程IV：撹拌中の６−(５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(８.０ｇ、２３.６６mmol)のＤＭＦ(３５mL)溶液に炭酸カリウム(６.５３ｇ、３６.０mmol)、臭化ベンジル(４.３３mL、３５.５０mmol)を添加し、５０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(５０mL)を添加して反応停止させ、酢酸エチル(３×２０mL)で抽出した。有機層を水(５０mL)、塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−ベンジル−６−(５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(７.０ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 3.40 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.24 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.40 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0, Hz, 1H), 7.20-7.36 (m, 8H)。
MS (ES) m/z 429.9 (M+2)。
【０２３０】
工程Ｖ：撹拌中の４−ベンジル−６−(５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(７.０ｇ、１６.３mmol)のＴＨＦ−トルエン(４０mLの１：２混合物)溶液にｎ−ＢｕＬｉの１.６Ｍヘキサン溶液(１０.４６mL、１６.３５mmol)を−７８℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、撹拌中の２,３,４,６−テトラキス−Ｏ−(トリメチルシリル)−Ｄ−グルコピラノン(７.６２ｇ、１６.３５mmol)のトルエン(２５mL)溶液に−７８℃で添加した。４時間撹拌後、メタンスルホン酸の０.６Ｎメタノール溶液(５０mL)を添加し、１２時間、室温で撹拌した。反応物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２５mL)を添加して反応停止させ、ジクロロメタン(３×２５mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(４−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−クロロ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(５.０ｇ)を得た。
【０２３１】
工程VI：撹拌中の(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(４−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−クロロ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(５.０ｇ、９.２４mmol)のアセトニトリル−ジクロロメタン混合物(１：１混合物、４０mL)溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート複合体(２.３４mL、１８.４８mmol)およびトリエチルシラン(５.９５mL、３６.９mmol)を−１０℃で添加した。４時間、同温度で撹拌後、反応物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５mL)を加えて反応停止させた。揮発物を減圧下蒸発させた；得られた混合物をジクロロメタン(２×３０mL)で抽出した。有機層を塩水(１０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(４−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−クロロ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(３.５ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 3.20-3.50 (m, 6H), 3.68 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1H), 3.75-3.95 (m, 3H), 4.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.57 (d, J = 0.8 Hz,  1H), 7.15-7.62 (m, 8H)。
MS (ES) m/z 511.8 (M+1)。
【０２３２】
次の実施例化合物を、実施例４に記載する方法を使用して製造した。
【表２】
0005384744.tif 000058
【０２３３】
実施例７−８：
【化５６】
0005384744.tif 000059
工程Ｉ：撹拌中のＬｉＡｌＨ４(７.６ｇ、２０１mmol)のＴＨＦ(７０mL)懸濁液に、０℃で、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(１５ｇ、１００mmol)の３０mLのＴＨＦを添加し、混合物を４時間、室温で撹拌した。冷却後、過剰のＬｉＡｌＨ４を、酢酸エチル(３０mL)、ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により分解した。混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下濃縮し、酢酸エチル(３×３０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発によりベンゾオキサジン(１２ｇ)を得て、それをそのまま次工程に使用した。
MS (ES) m/z 136 (M+1)
【０２３４】
工程II：ベンゾオキサジン(４.５ｇ、３３.３mmol)のジクロロメタン(２５mL)氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(６.９５mL、４９.９mmol)を添加し、反応混合物を２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して反応停止させた。混合物をジクロロメタンおよび水に分配した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル)−２,２,２−トリフルオロ−エタノン(６.５ｇ)を得た。
MS (ES) m/z 232 (M+1)
【０２３５】
工程III：撹拌中の２−ブロモ−５−クロロ安息香酸(８ｇ、３４.０mmole)のジクロロメタン(３５mL)溶液に、ＤＭＦ(１mL)および塩化オキサリル(３.５４mL、３７.４mmol)を０℃で滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を減圧下蒸発させて、２−ブロモ−５−クロロ−ベンゾイルクロライド(８.５ｇ)を得た。粗生成物をさらに精製せずに使用した。
５−ブロモ−２−クロロベンゾイルクロライドのジクロロメタン(３５mL)氷冷溶液に、１−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル)−２,２,２−トリフルオロ−エタノン(６.５ｇ、２８.１mmol)のジクロロメタン(４５mL)溶液を添加し、ＡｌＣｌ３(５.６１ｇ、４２.２mmol)を少しずつ添加した。２時間後、反応混合物を室温にし、一夜撹拌した。反応物を破砕氷に注ぐことにより反応停止させた。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液(１００mL)および水(１００mL)で洗浄し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、それを熱酢酸エチルから再結晶させて、１−[６−(５−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル]−２,２,２−トリフルオロ−エタノン(１０.０ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):4.03 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 8.42 (broad s, 1H)。
MS (ES) m/z 450 (M+2)
【０２３６】
工程IV：撹拌中の１−[６−(５−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル]−２,２,２−トリフルオロ−エタノン(３６ｇ、８０.３５mmol)の１,２−ジクロロエタン：ＭｅＣＮ  １：２(１８０mL)溶液に、ＢＦ３.ＯＥｔ２(１３.２mL、１０４mmol)およびＥｔ３ＳｉＨ(２６.９mL、１６８.７mmol)を０℃で添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液(〜２００mL)を添加して反応停止させた。得られた混合物を酢酸エチル(３×２００mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(２００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後に得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−[６−(５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル]−２,２,２−トリフルオロ−エタノン(３０ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO):δ 3.96 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.37 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H)。
【０２３７】
工程Ｖ：撹拌中の１−[６−(５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル]−２,２,２−トリフルオロ−エタノン(８.６ｇ、１９.８mmol)のエタノール(４０mL)溶液に、ＮａＢＨ４(１.５ｇ、３９.０mmol)を少しずつ添加し、反応混合物を一夜撹拌した。過剰のＮａＢＨ４をＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により分解し、エタノールを蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機層を分離し、塩水(４０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後に得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−(５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(６.１ｇ)を得た。
MS (ES) m/z 340 (M+2)。
【０２３８】
工程VI：撹拌中の６−(５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(８.０ｇ、２３.６６mmol)のＤＭＦ(３５mL)溶液に炭酸カリウム(６.５３ｇ、４７.３mmol)および臭化ベンジル(４.３３mL、３５.５０mmol)を添加した。反応混合物を６０℃で８時間加熱し、室温に冷却し、氷冷水(５０mL)を添加して反応停止させた。得られた混合物を酢酸エチル(３×３０mL)で抽出し、合わせた有機層を水(５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−ベンジル−６−(５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(７.０ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 3.40 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.24 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.40 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0, Hz, 1H), 7.20-7.36 (m, 8H)。
MS (ES) m/z 430 (M+2)。
【０２３９】
工程VII：撹拌中の４−ベンジル−６−(５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(７.０ｇ、１６.３mmol)のＴＨＦ−トルエン  １：２(４０mL)溶液にｎ−ＢｕＬｉの１.６Ｍヘキサン溶液(１０.４６mL、１６.３５mmol)を−７８℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、撹拌中の２,３,４,６−テトラキス−Ｏ−(トリメチルシリル)−Ｄ−グルコピラノン(７.６２ｇ、１６.３５mmol)のトルエン(２５mL)溶液に−７８℃で添加した。１時間撹拌後、メタンスルホン酸の０.６Ｎメタノール溶液(７０mL)を添加し、反応混合物を１２時間、室温で撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(〜２５mL)を添加して反応停止させた。得られた混合物を酢酸エチル(３×１００mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(４−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−クロロ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(５.０ｇ)を得た。
【０２４０】
実施例７：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(４−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−クロロ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
工程VIII：撹拌中の(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(４−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−クロロ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(５.０ｇ、９.２４mmol)のアセトニトリル−ジクロロメタン混合物１：１(４０mL)溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート複合体(２.３４mL、１８.４８mmol)およびトリエチルシラン(５.９５mL、３６.９mmol)を−５℃で添加した。同温度で４時間撹拌後、反応物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５mL)を添加して反応停止させた。揮発物を減圧下蒸発させ、得られた混合物をジクロロメタン(２×３０mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(１０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(４−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−クロロ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(３.５ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 3.20-3.50 (m, 6H), 3.68 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1H), 3.75-3.95 (m, 3H), 4.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.57 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.15-7.62 (m, 8H)。
MS (ES) m/z 511.8 (M+1)
【０２４１】
実施例８：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
工程IX：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(４−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−クロロ−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(２.４ｇ、４.６８mmol)のメタノール(１５mL)溶液に、１０％パラジウム炭(２４０mg)および０.０５mL  濃ＨＣｌを添加した。反応混合物を水素雰囲気下に２時間撹拌し、セライト床で濾過した(それをメタノールで洗浄した)。得られた濾液を濃縮して、残留物を得て、それを分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(１.６ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 3.24-3.34 (m, 2H), 3.35-3.49 (m, 4H), 3.69 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (ABq, J = 15.2 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 6.42-6.50 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。
【０２４２】
実施例９：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【化５７】
0005384744.tif 000060
撹拌中の(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(０.１ｇ、０.２３mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に炭酸カリウム(０.０６５ｇ、０.４７mmol)、ヨウ化エチル(０.０２８mL、０.３５mmol)を添加し、溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水(２mL)を添加して反応停止させ、ジクロロメタン(３×５mL)で抽出した。有機層を水(５mL)、塩水(５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(２０mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.20-3.50 (m, 6H), 3.52-3.62 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.88 (abq, J = 15.2 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS (ES) m/z 450 (M+1)。
【０２４３】
次の実施例化合物を、実施例９に記載の方法を使用して製造した。
【表３】
0005384744.tif 000061
【表４】
0005384744.tif 000062
【０２４４】
実施例１４：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−{４−クロロ−３−[１−(４−メトキシ−ベンジル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルメチル]−フェニル}−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【化５８】
0005384744.tif 000063
工程Ｉ：冷却した６−ブロモ−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン(２.５ｇ、７.５mmol)のＴＨＦ(３０mL)溶液に、ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液(４.７mL、７.５mmol)を−７８℃で添加し、３０分間撹拌した。これを撹拌中の５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド(１.７３ｇ、７.９mmol)のＴＨＦ(３０mL)溶液に−７８℃で添加した。３０分間撹拌後、反応物に塩化アンモニウム飽和水溶液を添加して反応停止させ、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。酢酸エチル層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(５−ブロモ−２−クロロ−フェニル)−[１−(４−メトキシ−ベンジル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル]−メタノール(２.３１ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.95-2.10 (m, 3H), 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 5.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.91-7.91 (m, 7H). MS (ES) m/z 474.1 (M+2)。
【０２４５】
工程II：(５−ブロモ−２−クロロ−フェニル)−[１−(４−メトキシ−ベンジル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル]−メタノール(２.２ｇ、４.７mmol)のジクロロメタン(５０mL)氷冷溶液にＥｔ３ＳｉＨ(３.７mL、２３.３mmol)、ＢＦ３.ＯＥｔ２(１.５mL、１１.６mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応物にＮａＨＣＯ３水溶液を添加して反応停止させた。揮発物を減圧下蒸発させた；得られた混合物をジクロロメタン(２×５０mL)で抽出し、塩水(１０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−(５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル)−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン(１.４８ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.96-2.02 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 6.47-7.29 (m, 10H). MS (ES) m/z 458.1 (M+2)。
【０２４６】
工程III：撹拌中の６−(５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル)−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン(７００mg、１.５mmol)のＴＨＦ−トルエン(１５mLの１：２混合物)溶液にｎ−ＢｕＬｉの１.６Ｍヘキサン溶液(１.０mL、１.５mmol)を−７８℃で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、撹拌中の２,３,４,６−テトラキス−Ｏ−(トリメチルシリル)−Ｄ−グルコピラノン(７１５mg、１.５mmol)のトルエン(１０mL)溶液に−７８℃で添加した。４０分間撹拌後、メタンスルホン酸の０.６Ｎメタノール溶液(３０mL)を添加し、２０時間、室温で撹拌した。反応物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１０mL)を添加して反応停止させ、酢酸エチル(３×２０mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−２−{４−クロロ−３−[１−(４−メトキシ−ベンジル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルメチル]−フェニル}−６−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(３３０mg)を得た。
MS (ES) m/z 570.2 (M+1)。
【０２４７】
工程IV：撹拌中の(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−２−{４−クロロ−３−[１−(４−メトキシ−ベンジル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルメチル]−フェニル}−６−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(３２５mg、０.６mmol)のアセトニトリル−ジクロロメタン混合物(１：１混合物、１４mL)溶液にトリエチルシラン(０.４mL、２.２mmol)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート複合体(０.１５mL、１.１mmol)を−２０℃で添加した。４時間、０℃で撹拌後、反応物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(８mL)を添加して反応停止させた。揮発物を減圧下蒸発させた；得られた混合物を酢酸エチル(３×２０mL)で抽出した。有機層を塩水(５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−{４−クロロ−３−[１−(４−メトキシ−ベンジル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルメチル]−フェニル}−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(１６０mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.91-1.96 (m, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25-3.44 (m, 6H), 3.67 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.84-3.95 (m, 3H), 4.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 6.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS (ES) m/z 540.0 (M+1)。
【０２４８】
実施例１５：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【化５９】
0005384744.tif 000064
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−{４−クロロ−３−[１−(４−メトキシ−ベンジル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルメチル]−フェニル}−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(１３５mg、０.２５mmol)のメタノール(５mL)溶液に１０％パラジウム炭(６０mg)、０.０５mL  濃ＨＣｌを添加し、水素バルーン圧下、１８時間撹拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(７４mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.84-1.90 (m, 2H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.17-3.20 (m, 2H), 3.25-3.46 (m, 4H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.84-3.96 (m, 3H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73-6.76 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS (ES) m/z 420.0 (M+1)。
【０２４９】
次の実施例化合物を、実施例１４または１５に記載の方法を使用して製造した。
【表５】
0005384744.tif 000065
【表６】
0005384744.tif 000066
【０２５０】
【表７】
0005384744.tif 000067
【表８】
0005384744.tif 000068
【０２５１】
【表９】
0005384744.tif 000069
【表１０】
0005384744.tif 000070
【０２５２】
【表１１】
0005384744.tif 000071
【表１２】
0005384744.tif 000072
【表１３】
0005384744.tif 000073
【０２５３】
実施例３４−３５：
【化６０】
0005384744.tif 000074
工程Ｉ：撹拌中のJ. Med. Chem. 2008, 51(5),1145-49に記載の方法を使用して製造した酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(１３.００ｇ、２２.５６mmol)の１,２−ジクロロエタン(１３０mL)溶液に、塩化アセチルを０℃で添加した。続いて、ＡｌＣｌ３(９.０３ｇ、６７.６８mmol)を温度が４℃を超えない速度で３０分にわたり添加した。１時間後、反応混合物を室温にし、５０℃で一夜撹拌した。反応物を氷に注ぐことにより反応停止させ、得られた懸濁液を水(１００mL)で希釈し、ジクロロメタン(１００×２mL)で抽出した。有機層を水(５０mL)、塩水(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、粗生成物(１２ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.70 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.0 (s, 6H), 2.61 (s, 3H), 3.96-4.0 (m, 1H), 4.07-4.17 (m, 3H), 4.31 (dd, J = 12.4 Hz, 4.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3 Hz, 1.95 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H)。
MS (ES) m/z 590.9 (M+1)
【０２５４】
工程II：酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[３−(３−アセチル−４−ヒドロキシ−ベンジル)−４−クロロ−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(１２.００ｇ、２０.３２mmol)にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(３.０mL、２２.３５mmol)を添加した。反応混合物を９０℃で一夜撹拌した。反応物に水(３０mL)を添加して反応停止させ、酢酸エチル(１５０mL×３)で抽出し、溶媒を減圧下除去して、粗生成物(８.１２ｇ)を得た。粗生成物をさらに精製せずに次反応に使用した。
MS (ES) m/z 477.9 (M+1)
【０２５５】
実施例３４：６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−クロメン−４−オン
工程III：(Ｅ)−１−{５−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−２−ヒドロキシ−フェニル}−３−ジメチルアミノ−プロペノン(８.００ｇ、１６.７７mmol)のクロロホルム(８０mL)溶液に濃ＨＣｌ(３mL)を添加した。反応混合物を一夜還流した。反応物に水(５０mL)を添加して反応停止させ、酢酸エチル(１５０mL×３)で抽出し、溶媒を減圧下除去して、粗生成物(４.０ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 3.28-3.47 (m, 5H), 3.70 (dd, J = 12.0 Hz, 7.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.8 Hz, 1H)。
MS (ES) m/z 432.8 (M+1)
【０２５６】
実施例３５：６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−クロマン−４−オン
工程IV：撹拌中の６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−クロメン−４−オン(０.１０ｇ、０.２３１５mmol)の酢酸エチル(２.５mL)溶液に１０％パラジウム炭素(２０mg、２０％ｗ／ｗ)、メタノール(２.５mL)を添加した。１８時間、水素雰囲気下で撹拌後、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それをさらに分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(４１mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.78 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.27-3.49 (m, 4H), 3.71 (dd, J = 12.0 Hz, 7.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.04-4.13 (m, 3H), 4.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30-7.41 (m, 4H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H)。
MS (ES) m/z 434.9 (M+1)
【０２５７】
実施例３６：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−ヒドロキシ−クロマン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【化６１】
0005384744.tif 000075
６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−クロマン−４−オン(０.１ｇ、０.２３mmol)のメタノール(３mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(０.０１７ｇ、０.４６mmol)を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、水(１０mL)を添加して反応停止させ、酢酸エチル(１５０mL×３)で抽出し、溶媒を減圧下除去して、粗(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−ヒドロキシ−クロマン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールを得て、それをさらに分取ＨＰＬＣで精製した(収量＝３０mg)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.95-2.06 (m, 2H), 3.26-3.46 (m, 5H), 3.68 (dd, J = 11.9 Hz, 5.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.97-4.02 (m, 1H), 4.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.15-4.20 (m, 2H), 4.65 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.23-7.32 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。
MS (ES) m/z 453.9 (M+18)
【０２５８】
実施例３７：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(スピロ[クロマン−２,１’−シクロペンタン]−６−イルメチル)フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
【化６２】
0005384744.tif 000076
工程Ｉ：酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[３−(３−アセチル−４−ヒドロキシ−ベンジル)−４−クロロ−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(０.１ｇ、０.１７mmol)にシクロペンタノン(０.０１５mL、０.１７mmol)、ピロリジン(０.０５６mL、０.３４mmol)を添加した。反応混合物を４分間マイクロ波照射に付した。反応混合物に水(３mL)を加えて反応停止させ、酢酸エチル(５mL×３)で抽出し、溶媒を減圧下除去して、粗生成物(０.１ｇ)を得て、それを次反応にそのまま使用した。
【０２５９】
工程II：撹拌中の工程１で得た粗生成物のＴＨＦ：ＭｅＯＨ(３：２、５mL)溶液に水酸化リチウム(０.０２ｇ、０.５２mmol)の水(１mL)を添加した。反応混合物を３時間、室温で撹拌し、水(３mL)で希釈し、酢酸エチル(５mL×３)で抽出し、溶媒を減圧下除去して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(２０mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.64-1.86 (m, 6H), 2.00-2.04 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 3.26-3.47 (m, 4H), 3.69 (dd, J = 11.7 Hz, 4.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.02-4.12 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29-7.39 (m, 4H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。
MS (ES) m/z 489.4 (M+1)
【０２６０】
実施例３８：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(スピロ[クロマン−２,１’−シクロペンタン]−６−イルメチル)フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
【化６３】
0005384744.tif 000077
６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−２,２−スピロシクロペンチル−クロマン−４−オン(０.１２５ｇ、０.２６mmol)のアセトニトリル／１,２−ジクロロエタン(１：１混合物、２mL)溶液にトリエチルシラン(０.１５mL、１mmol)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(０.０６mL、０.５mmol)を０℃で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、６０℃で２時間加熱し、飽和ＮａＨＣＯ３(５mL)で反応停止させ、ジクロロメタン(１０mL×３)で抽出し、溶媒を減圧下除去して、粗生成物を得て、それをさらに分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(収量＝５mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.61-1.70 (m, 6H), 1.86-1.89 (m, 6H), 2.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.27-3.46 (m, 2H), 3.68-3.71 (m, 1H), 3.88 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 15.1 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88-6.90 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H)。
MS (ES) m/z 475.0 (M+1)
【０２６１】
次の実施例化合物を、実施例３８に準じる方法を使用して製造した。
【表１４】
0005384744.tif 000078
【０２６２】
実施例４０−４１：
【化６４】
0005384744.tif 000079
工程Ｉ：撹拌中の５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド(５.０ｇ、２３.２５mmol)のトルエン(５０mL)溶液にエチレングリコール(２.６mL、４６.５mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物(０.４５ｇ、２.３２mmol)を添加し、反応混合物を２時間共沸混合し、飽和ＮａＨＣＯ３(５０mL)で反応停止させた。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル(２×１００mL)で抽出し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−[１,３]ジオキソラン(３.７５ｇ)を得た。
【０２６３】
工程II：撹拌中の工程Ｉで製造した化合物(３.５０ｇ、１３.５１mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ｎ−ブチルリチウム(８.５mL、１３.５１mmol)を−７８℃で添加し、１時間撹拌した。テトラ−ＯＢｎ−グルカラノラクトン(７.２５ｇ、１３.５１mmol)のトルエン(２０mL)溶液を−７８℃に冷却し、上記で作製したリチウム塩をこれに−７８℃で添加し、１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(１０mL)で反応停止させ、酢酸エチル(２×７０mL)で抽出した。酢酸エチル層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−Ｔトリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−２−(３−[１,３]ジオキソｌａｎ−２−イル−４−メトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラン−２−オール(４.８ｇ)を得た。
【０２６４】
工程III：撹拌中の工程IIで製造した化合物(４.８０ｇ、６.６８mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ(１０mL)を添加し、１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル(１００mL)で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−メトキシ−５−((３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−ｔトリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−２−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンズアルデヒド(３.２ｇ)を得た。
【０２６５】
工程IV：撹拌中の６−ブロモスピロ[クロマン−２,１’−シクロブタン](０.５６３ｇ、２.２３mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム(１.４５mL、２.２３mmol)を添加し、１時間撹拌した。工程IIIで得た化合物(０.３ｇ、０.４５mmol)のトルエン(３mL)溶液を−７８℃に冷却し、上で製造したリチウム塩をこれに−７８℃で添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ(１０mL)で反応停止させ、酢酸エチル(２×２０mL)で抽出した。酢酸エチル層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、[２−メトキシ−５−[(３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−トリベンジルオキシ−６−(ベンジルオキシメチル)−２−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル]フェニル]−スピロ[クロマン−２,１’−シクロブタン]−６−イル−メタノン(０.２５０ｇ)を得た。
【０２６６】
実施例４０：６−(２−メトキシ−５−((２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−トリス(ベンジルオキシ)−６(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ベンジル)スピロ[クロマン−２,１’−シクロブタン
工程Ｖ：撹拌中の工程IVで得た化合物(０.２５０ｇ、０.２９mmol)のＤＣＥ(２mL)およびアセトニトリル(２mL)の溶液に、−３０℃でトリエチルシラン(０.２８ｇ、１.０３mmol)、三フッ化ホウ素.ジエチルエーテラート(０.１３ｇ、１.７６mmol)を添加し、−３０℃で５時間および２５℃で１６時間撹拌した。反応物に飽和ＮａＨＣＯ３(２０mL)を加えて反応停止させ、揮発物を減圧下蒸発させた；得られた混合物をジクロロメタン(２×２０mL)で抽出し、塩水(５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(収量＝０.２１ｇ)を得た。
【０２６７】
実施例４１：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(スピロ[クロマン−２,１’−シクロブタン]−６−イルメチル)フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
工程VI：撹拌中の(０.２１ｇ、０.２５mmol)の酢酸エチル(５mL)溶液にパラジウム炭素１０％ｗ／ｗ(５０mg)、１滴の濃ＨＣｌを添加した。反応物を水素雰囲気下１８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、粗表題化合物を得て、それを分取ＨＰＬＣで精製した(２２mg)。
【０２６８】
次の実施例化合物を実施例４０−４１に準じる方法を使用して製造した。
【表１５】
0005384744.tif 000080
【表１６】
0005384744.tif 000081
【０２６９】
実施例４５−４６：
【化６５】
0005384744.tif 000082
工程Ｉ：撹拌中のJ. Med. Chem. 2008, 51(5), 1145-49に記載の方法を使用して製造した酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(４.０ｇ、６.９３mmol)のジクロロメタン(４０mL)溶液に、ＢＢｒ３の１モル濃度溶液(３４.６mL、３４.６mmol)を、−７８℃で窒素雰囲気下に添加した。反応物を−７８℃で１.５時間および−３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３(２０mL)で中和し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−クロロ−３−(４−ヒドロキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(２.９ｇ)を得た。
【０２７０】
工程II：撹拌中の工程Ｉで製造した化合物(２ｇ、３.６４mmol)のジクロロエタン(２０mL)溶液に、ＴＢＡＢ(１１７mg、０.３６４mmol)、６％硝酸水溶液(２０mmol)を０〜５℃で添加し、室温で４時間撹拌した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、濃縮して、粗酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−クロロ−３−(４−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルを得て、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製した(１.５ｇ)
【０２７１】
工程III：撹拌中の工程IIで製造した化合物(０.７０ｇ、１.１７８mmol)の無水アセトニトリル(１０mL)溶液に無水Ｃｓ２ＣＯ３(１.５ｇ、４.７１mmol)および２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル(０.６mL、５.８９mmol)を添加した。反応物を窒素雰囲気下、１５時間加熱還流した。さらなる量の２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル(０.６mL、５.８９mmol)を室温で添加し、加熱を１５時間続けた。反応混合物を濾過し、残留物を無水アセトニトリルで洗浄し、濃縮して、粗生成物を得た。本品はアセテートの部分的加水分解による種々の量の生成物を含む。粗生成物を、酢酸無水物、ピリジンおよびＤＭＡＰのジクロロメタン溶液を使用して再アセチル化した。反応物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応停止させ、酢酸エチル(２×２０mL)で抽出し、希ＨＣｌ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、２−{４−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−アセトキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−２−ニトロ−フェノキシ}−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル(５１５mg)を得た。
【０２７２】
実施例４５：[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−クロロ−３−[(２,２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル)メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−２−イル]酢酸メチル
工程IV：撹拌中の工程IIIで製造した(５１５mg、０.７３mmol)の氷酢酸(８mL)溶液に、鉄粉(４００mg、７.１mmol)を添加し、６０℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(１５mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−クロロ−３−[(２,２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル)メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−２−イル]酢酸メチル(３６５mg)を得た。
【０２７３】
実施例４６：６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−２,２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン
工程Ｖ：撹拌中の工程IVで製造した化合物(１４１mg、０.２２mmol)のメタノール(６mL)溶液に、ＮａＯＭｅ(７０mg、１.２９mmol)を添加し、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(５０mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.42 (s, 6H), 3.27-2.49 (m, 4H), 3.63-3.73 (m, 1H), 3.86-3.92 (m, 1H), 4.04 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.09-4.14 (m, 1H), 6.70-6.74 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H)
MS (ES) m/z 464.0 (M+1)
【０２７４】
次の実施例化合物を、実施例４５−４６に準じる方法を使用して製造した。
【表１７】
0005384744.tif 000083
【０２７５】
実施例４８−４９：
【化６６】
0005384744.tif 000084
工程Ｉ：撹拌中の１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸エチル(２.９３ｇ、２０.５mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、９８１mg、２４.５mmol)をアルゴン雰囲気下添加した。１０分間後、１５−クラウン−５(０.２mL)、４−ブロモ−２−ニトロ−フルオロフェノール(４.５ｇ、２０.５mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、メタノール(１.５mL)を添加して反応停止させ、酢酸エチルで希釈した。混合物を塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−(４−ブロモ−２−ニトロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(３.５１ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.95-1.42 (m, 2H), 1.65-1.69 (m, 2H), 4.19 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H)。
MS (ES) m/z 329.9 (M+1)。
【０２７６】
工程II：撹拌中の１−(４−ブロモ−２−ニトロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(３.５ｇ、１０.６mmol)の氷酢酸(４０mL)溶液に、鉄粉(５.９ｇ、１０６.１mmol)を室温で添加し、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト床で濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−ブロモスピロ[４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−２,１’−シクロプロパン]−３−オン(２.５１ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.14-1.25 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03-7.06 (m, 2H), 10.86 (s, 1H)。
MS (ES) m/z 256.2 (M+1)。
【０２７７】
工程III：撹拌中の６−ブロモスピロ[４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−２,１’−シクロプロパン]−３−オン(２.６ｇ、１０.２mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の１Ｍ  ＴＨＦ溶液(５１.０mL、５１.２mmol)を添加した。６時間還流後、反応混合物を室温に冷却し、メタノールを添加して反応停止させた。揮発物を減圧下蒸発させ、得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−ブロモスピロ[３,４−ジヒドロ−１,４−ベンゾオキサジン−２,１’−シクロプロパン](２.３ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.68-0.71 (m, 2H), 1.02-1.06 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.87 (bs, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H)。
MS (ES) m/z 240.1 (M+1)。
【０２７８】
工程IV：撹拌中の６−ブロモスピロ[３,４−ジヒドロ−１,４−ベンゾオキサジン−２,１’−シクロプロパン](３.１１ｇ、１２.９mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、炭酸カリウム(３.６ｇ、２６.０mmol)および臭化ベンジル(１.６１mL、１３.６mmol)を添加した。反応混合物を６０℃で６時間加熱し、室温に冷却し、水を添加して反応停止させた。反応混合物を酢酸エチル(２×５０mL)で抽出し、合わせた有機層を水(２０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−ベンジル−６−ブロモ−スピロ[３Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−２,１’−シクロプロパン](１.１３ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.62-0.65 (m, 2H), 1.02-1.05 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H)。
MS (ES) m/z 330.0 (M+1)。
【０２７９】
工程Ｖ：撹拌中の４−ベンジル−６−ブロモ−スピロ[３Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−２,１’−シクロプロパン](１.１２ｇ、３.４mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液にｎ−ＢｕＬｉの１.６Ｍヘキサン溶液(２.１２mL、３.４mmol)を−７８℃で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、撹拌中の５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド(７４５mg、３.４mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に−７８℃で添加した。１時間撹拌後、反応物に飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(４−ベンジルスピロ[３Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−２,１’−シクロプロパン]−６−イル)−(５−ブロモ−２−クロロ−フェニル)メタノール(７９０mg)を得た。
MS (ES) m/z 470.0 (M+1)。
【０２８０】
工程VI：(４−ベンジルスピロ[３Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−２,１’−シクロプロパン]−６−イル)−(５−ブロモ−２−クロロ−フェニル)メタノール(７８０mg、１.７mmol)のトリフルオロ酢酸(４mL)氷冷溶液に、トリエチルシラン(１.３２mL、８.３mmol)、トリフル酸(０.１５mL、１.７mmol)を添加した。混合物を１５分間、５０℃で加熱後、反応物を室温に冷却した。トリフルオロ酢酸を減圧下蒸発させ、得られた残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−ベンジル−６−[(５−ブロモ−２−クロロ−フェニル)メチル]スピロ[３Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−２,１’−シクロプロパン](７１５mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.64-0.67 (m, 2H), 1.04-1.07 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.35 (m, 8H)。
MS (ES) m/z 448.0 (M+1)。
【０２８１】
工程VII：撹拌中の４−ベンジル−６−[(５−ブロモ−２−クロロ−フェニル)メチル]スピロ[３Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−２,１’−シクロプロパン](７１０mg、１.６mmol)のＴＨＦ−トルエン(２０mLの１：２混合物)に、ｎ−ＢｕＬｉの１.６Ｍヘキサン溶液(１.６mL、１.６mmol)を−７８℃で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、撹拌中の２,３,４,６−テトラキス−Ｏ−(トリメチルシリル)−Ｄ−グルコピラノン(７３０mg、１.６mmol)のトルエン(１５mL)溶液に−７８℃で添加した。４０分間撹拌後、メタンスルホン酸の０.６Ｎメタノール溶液(７mL)を添加し、２０時間、室温で撹拌した。反応物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(８mL)を添加して反応停止させ、酢酸エチル(３×１０mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−[(４−ベンジルスピロ[３Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−２,１’−シクロプロパン]−６−イル)メチル]−４−クロロ−フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)−２−メトキシ−テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール(３５０mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 0.67-0.66 (m, 2H), 0.87-0.92 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 306 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.38-3.43 (m, 1H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.71-3.98 (m, 5H), 4.38 (ABq, J = 16.0, 4.0 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20-7.31 (m, 6H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.0Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4Hz, 1H)。
MS (ES) m/z 558.2 (M+1)。
【０２８２】
実施例４８：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−[(４−ベンジルスピロ[３Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−２,１’−シクロプロパン]−６−イル)メチル]−４−クロロ−フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
工程VIII：撹拌中の(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−[(４−ベンジルスピロ[３Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−２,１’−シクロプロパン]−６−イル)メチル]−４−クロロ−フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)−２−メトキシ−テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール(３４０mg、０.６mmol)のアセトニトリル−ジクロロメタン(６mL、１：１混合物)溶液に、トリエチルシラン(０.４mL、２.４mmol)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート複合体(０.１５mL、１.２mmol)を−５℃で添加した。４時間、０℃で撹拌後、反応物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５mL)を加えて反応停止させた。揮発物を減圧下蒸発させ、得られた混合物を酢酸エチル(３×１０mL)で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、塩水(１０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−[(４−ベンジルスピロ[３Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−２,１’−シクロプロパン]−６−イル)メチル]−４−クロロ−フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール(３００mg)を得た。
MS (ES) m/z 538.0 (M+1)。
【０２８３】
実施例４９：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(スピロ[３,４−ジヒドロ−１,４−ベンゾオキサジン−２,１’−シクロプロパン]−６−イルメチル)フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
工程IX：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−[(４−ベンジルスピロ[３Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−２,１’−シクロプロパン]−６−イル)メチル]−４−クロロ−フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール(３００mg)のメタノール(３mL)溶液に、酢酸エチル(０.５mL)、１０％パラジウム炭(４０mg)および０.３mL  濃ＨＣｌを添加した。反応混合物を水素バルーン圧下、２時間撹拌し、セライト床で濾過し、それをメタノールで洗浄し、得られた濾液を濃縮して、残留物を得て、それを分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(スピロ[３,４−ジヒドロ−１,４−ベンゾオキサジン−２,１’−シクロプロパン]−６−イルメチル)フェニル]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール(５６mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 0.65-0.68 (m, 2H), 0.89-0.92 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.28-3.46 (m, 4H), 3.68 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.85-3.99 (m, 3H), 4.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.50-6.52 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H)。
MS (ES) m/z 448.0 (M+1)。
【０２８４】
実施例５０−５１：
【化６７】
0005384744.tif 000085
工程Ｉ：撹拌中の酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(３.０ｇ、５.２mmol、J. Med. Chem. 2008, 51(5), 1145-49に記載のとおり製造)のジクロロメタン(３０mL)溶液に、三臭化ホウ素溶液(ＤＣＭ中１.０Ｍ、２６.０mL、２６.０mmol)を−７８℃で添加した。−１５℃で１時間撹拌後、反応混合物を氷冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。混合物をジクロロメタン(２×５０mL)で抽出し、合わせた有機層を水(２０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−クロロ−３−(４−ヒドロキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(２.１ｇ)を得た。
MS (ES) m/z 549.3 (M+1)。
【０２８５】
工程II：撹拌中の(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−クロロ−３−(４−ヒドロキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(５.４ｇ)の二塩化エチレン(５５mL)溶液に６％ＨＮＯ３(２２.２mL)およびテトラ−ブチルアンモニウムブロマイド(３２４mg)を添加した。反応混合物を５０℃で１５分間加熱し、冷却し、ジクロロメタンで希釈した。混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−クロロ−３−(４−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(４.２ｇ)を得た。
MS (ES) m/z 593.8 (M+1)。
【０２８６】
工程III：撹拌中の酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−クロロ−３−(４−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(１.７１ｇ、２.９mmol)の氷酢酸(１５mL)溶液に鉄粉(３.２２ｇ、５７.７mmol)を添加した。６０℃で１５分間撹拌後、反応混合物をセライト床で濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[３−(３−アミノ−４−ヒドロキシ−ベンジル)−４−クロロ−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(１.３ｇ)を得た。
MS (ES) m/z 563.9 (M+1)。
【０２８７】
実施例５０：酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−クロロ−３−(２−シアノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル
工程IV：撹拌中の酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[３−(３−アミノ−４−ヒドロキシ−ベンジル)−４−クロロ−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(１.８ｇ、３.２mmol)のアセトニトリル(１５mL)溶液に、２−クロロアクリロニトリル(０.３５mL、４.５mmol)および炭酸カリウム(８８２mg、６.４mmol)を添加した。反応物を一夜還流後、混合物をセライト床で濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−クロロ−３−(２−シアノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(４４０mg)を得た。
MS (ES) m/z 615.2 (M+1)。
【０２８８】
実施例５１：６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−２−カルボニトリル
工程Ｖ：撹拌中の酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−クロロ−３−(２−シアノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(４３０mg)のＴＨＦ：メタノール：水(２：１：１混合物、４mL)溶液に、水酸化リチウム(２０mg)を添加した。室温で一夜撹拌後、反応混合物を濃縮した。得られた残留物を５０％メタノールの酢酸エチル溶液に溶解し、セライト床で濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−２−カルボニトリル(３５mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 3.26-3.50 (m, 6H), 3.68 (dd, J = 12.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 3.85-3.97 (m, 3H), 4.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.48-6.51 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H)。
MS (ES) m/z 447.1 (M+1)。
【０２８９】
実施例５２−５３：
【化６８】
0005384744.tif 000086
実施例５２：６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−２−カルボン酸メチルエステル
工程Ｉ：撹拌中の酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−クロロ−３−(２−シアノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(１８０mg)のメタノール(２mL)溶液にナトリウムメトキシド(２０mg)を添加した。室温で一夜撹拌後、反応混合物を濃縮して、６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−２−カルボン酸メチルエステル。得られた粗物質をさらなる変換に使用した(１９５mg)。
MS (ES) m/z 480.1 (M+1)。
【０２９０】
実施例５３：６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−２−カルボン酸
工程II：撹拌中の６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−２−カルボン酸メチルエステル(１９０mg)のＴＨＦ：メタノール：水(１：１：１混合物、１.５mL)溶液に水酸化リチウム(１７mg)を添加した。室温で一夜撹拌後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物を５０％メタノールの酢酸エチル溶液に溶解した。溶液をセライト床で濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得て、それを分取ＨＰＬＣで精製して、６−[２−クロロ−５−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−２−カルボン酸(２３mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 3.19-3.44 (m, 5H), 3.56 (dd, J = 11.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 12.0 Hz, 5.2 Hz, 1H), 3.84-3.97 (m, 3H), 4.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.42-6.45 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H)。
MS (ES) m/z 466.0 (M+1)。
【０２９１】
実施例５４−５６：
【化６９】
0005384744.tif 000087
工程Ｉ：撹拌中の２−ブロモ−５−ヨード安息香酸(１.０ｇ、３.０６mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液にＤＭＦ(０.２mL)および塩化オキサリル(０.４４mL、４.５９mmol)を０℃で添加した。添加完了後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を減圧下蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ(４mL)に溶解し、０℃に冷却していたクロマン(４８８mg、３.６７mmol)に添加した。この混合物に塩化アルミニウム(４８８mg、３.６７mmol)を少しずつ添加した。４時間撹拌後、反応物を破砕氷に注ぐことにより反応停止させた。これをジクロロメタン(５０mL×２)で抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、水(２０mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２０mL×２)および塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、(２−ブロモ−５−ヨード−フェニル)−クロマン−６−イル−メタノン(１.２ｇ)を得た。
【０２９２】
工程II：撹拌中の(２−ブロモ−５−ヨード−フェニル)−クロマン−６−イル−メタノン(２.０ｇ、４.５１mmol)のアセトニトリル：ジクロロメタン(２：１混合物、９mL)溶液にトリエチルシラン(２.５２mL、１５.７８mmol)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート複合体(１.１１mL、９.０２mmol)を０℃で添加した。室温で一夜撹拌後、反応物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して反応停止させた。揮発物を減圧下蒸発させた。水性層を酢酸エチル(２×２０mL)で抽出した。酢酸エチル層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−(２−ブロモ−５−ヨード−ベンジル)−クロマン(１.５ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.03 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.18 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。
【０２９３】
工程III：撹拌中の６−(２−ブロモ−５−ヨード−ベンジル)−クロマン(１.０ｇ、２.３３mmol)の乾燥ＴＨＦ(６mL)溶液にｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ、１.４５mL、２.３３mmol)を−７８℃で添加した。４５分間撹拌後、反応混合物を冷却している２,３,４,６−テトラキス−Ｏ−(ベンジル)−Ｄ−グルコピラノン(１.６６ｇ、２.５６mmol)のＴＨＦ(６mL)溶液に−７８℃で添加した。１時間撹拌後、メタンスルホン酸(０.３mL)のメタノール(６mL)溶液を添加し、反応物を室温にした。一夜撹拌後、反応物に飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)を添加して反応停止させ、得られた混合物を酢酸エチル(５０mL×３)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−[２−ブロモ−５−((３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−ｔトリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−クロマン(９００mg)を得た。
【０２９４】
実施例５４：６−[２−ブロモ−５−((３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−ｔトリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−クロマン
工程IV：撹拌中の６−[２−ブロモ−５−((３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−ｔトリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−クロマン(９００mg、１.０５mmol)のアセトニトリル：ジクロロメタン(１：１混合物、６mL)溶液にトリエチルシラン(０.３４mL、２.１mmol)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート複合体(０.１９mL、１.５８mmol)を−０℃で添加した。２時間撹拌後、反応物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応停止させた。揮発物を減圧下蒸発させた；得られた混合物を酢酸エチル(２×１０mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−[２−ブロモ−５−((３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−ｔトリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−クロマン(６００mg)を得た。
【０２９５】
実施例５５：６−[２−シクロプロピル−５−((３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−ｔトリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−クロマン
工程Ｖ：撹拌中の６−[２−ブロモ−５−((３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−ｔトリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−クロマン(３００mg、０.３６３mmol)のトルエン(１.６mL)溶液にトリシクロヘキシルホスフィン(１０mg)、リン酸カリウム(３４６mg、１.６３mmol)、水(８１μl)、シクロプロピルボロン酸(９３mg、１.０９mmol)を添加した。反応混合物を４５分間脱気し、酢酸パラジウム(II)(４mg)を添加した。一夜、１００℃で加熱後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。セライトをさらに酢酸エチル(３０mL)で洗浄し、濾液の有機層を分離し、水(２０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、それをさらにカラムクロマトグラフィーで精製して、６−[２−シクロプロピル−５−((３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−ｔトリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−クロマン(２５０mg)を得た。
【０２９６】
実施例５６：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−(３−クロマン−６−イルメチル−４−シクロプロピル−フェニル)−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
工程VI：撹拌中の６−[２−シクロプロピル−５−((３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−ｔトリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−クロマン(６５０mg)のＴＨＦ(５mL)溶液に１０％パラジウム活性炭(乾燥)(１００mg)、メタノール(５mL)および濃ＨＣｌ(０.２mL)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下(バルーン圧)、一夜撹拌し、セライト床で濾過した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−(３−クロマン−６−イルメチル−４−シクロプロピル−フェニル)−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(６３mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 0.52-0.56 (m, 2H), 0.81-0.89 (m, 2H), 1.80-1.85 (m, 1H), 1.90-1.96 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.29-3.47 (m, 3H), 3.67 (dd, J = 12.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.11-4,09 (m, 4H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H)。
MS (ES) m/z 444.1 (M+18)。
【０２９７】
実施例５７−５８：
工程Ｉ：撹拌中の２−ブロモ−５−ヨード安息香酸(２５.０ｇ、７６.４８mmol)のジクロロメタン(２００mL)溶液に塩化オキサリル(１０.３mL、１１４.７４mmol)を０℃で添加し、ＤＭＦ(０.９mL)を添加した。添加完了後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を減圧下蒸発させて、２−ブロモ−５−ヨード−ベンゾイルクロライド(２６.４ｇ)を得た。粗生成物を次工程に直ぐに使用した。
【０２９８】
工程II：撹拌中の２−ブロモ−５−ヨード−ベンゾイルクロライド(２６.４ｇ、７６.５６mmol)のジクロロメタン(２５０mL)溶液にベンゾ(１,４)−ジオキサン(１０.４１ｇ、７６.２６mmol)を０℃で添加した。この反応混合物に、ＡｌＣｌ３(４０.７８ｇ、３０５.４７mmol)を少しずつ添加した。室温で一夜撹拌後、反応混合物を氷に注いだ。得られた混合物をジクロロメタン(５００mL×２)で抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、水(２００mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２００mL×２)および塩水(２００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。固体生成物をヘキサンで摩砕し、摩砕した生成物を真空で乾燥させて、(２−ブロモ−５−ヨード−フェニル)−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−メタノン(３０ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):δ 4.29-4.37 (m, 4H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18-7.19 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。
【０２９９】
工程III：撹拌中の(２−ブロモ−５−ヨード−フェニル)−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−メタノン(３０.０ｇ、６７.４mmol)のトリフルオロ酢酸(１００mL)溶液に、トリエチルシラン(８６.２mL、５３９.３mmol)、トリフル酸(６.０mL、６７.４２mmol)を室温で添加した。２５分間、室温で撹拌後、揮発物を減圧下蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２００mL×２)、水(２００mL)および塩水(２００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−(２−ブロモ−５−ヨード−ベンジル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン(２６.５ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):δ 3.90 (s, 4H), 4.2 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz 1H), 7.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H)。
【０３００】
工程IV：撹拌中の６−(２−ブロモ−５−ヨード−ベンジル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン(２６.５ｇ、６１.４７mmol)のＴＨＦ：トルエン２：１(３００mL)溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの１.６Ｍヘキサン溶液(４２.３mL、６７.６２mmol)を−７８℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、撹拌中の２,３,４,６−テトラキス−Ｏ−(トリメチルシリル)−Ｄ−グルコピラノン(２８.６９ｇ、６１.４７mmol)のトルエン(１００mL)溶液に−７８℃で添加した。１時間撹拌後、メタンスルホン酸の０.６Ｎメタノール溶液(２６５mL)を滴下し、反応混合物を１６時間、室温で撹拌した。反応物にＮａＨＣＯ３水溶液(〜７５mL)を添加して反応停止させ、酢酸エチル(２５０mL×３)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−ブロモ−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(２８.４ｇ)を得た。
【０３０１】
実施例５７：[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−ブロモ−３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル)フェニル]テトラヒドロピラン−２−イル]酢酸メチル
工程Ｖ：撹拌中の(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−ブロモ−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(２８.４ｇ、５７.１mmol)のアセトニトリル−ジクロロメタン１：１(２５０mL)溶液にトリエチルシラン(３６.５mL、２２８.４mmol)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート複合体(１４.１mL、１１４.２mmol)を−１０℃で添加した。４時間、１０℃で撹拌後、反応物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(〜１００mL)を加えて反応停止させた。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(３×１５０mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−ブロモ−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(２８.４ｇ)を得た。粗生成物を精製せずに次反応に使用した。
【０３０２】
実施例５８：[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−ブロモ−３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル)フェニル]テトラヒドロピラン−２−イル]酢酸メチル
工程Ｖ：撹拌中の(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−ブロモ−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(２８.４ｇ、６０.８１mmol)のジクロロメタン(３００mL)溶液にピリジン(４０mL、４８６.５mmol)、酢酸無水物(５０mL、４８６.５mmol)およびＤＭＡＰ(７４０mg、６.０８mmol)を室温で添加した。２時間撹拌後、揮発物を減圧下蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチル(５００ml)に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ(２００mL×２)、塩水(２００ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗化合物をエタノール(３２０mL)に６５℃で溶解し、撹拌しながら室温に冷却した。形成した明黄色固体を濾過し、冷エタノール(１５０mL)、ヘキサン(２００mL)で洗浄して、酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−ブロモ−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル粉末(２２.５ｇ、純度９８％)を得た。
【０３０３】
実施例５９−６０：
【化７０】
0005384744.tif 000088
実施例５９：酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル
工程Ｉ：撹拌中の酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−ブロモ−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(１０.０ｇ、１５.７４mmol)のトルエン(１００mL)溶液にトリシクロヘキシルホスフィン(１.７６ｇ、６.２９mmol)、リン酸三カリウム(１３.３ｇ、６２.９mmol)の水(１５mL)溶液およびシクロプロピルボロン酸(４.０６ｇ、４７.２mmol)。反応混合物を４５分間脱気し、酢酸パラジウム(II)(５２９mg、２.３mmol)を添加した。反応混合物を９０℃で一夜撹拌し、室温に冷却し、セライトを通して濾過し、セライトを酢酸エチル(２００mL)で洗浄した。濾液の有機層を分離し、水(１００mL)、塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、それをさらにカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(７.２５ｇ、純度９８％)を得て、これを無水エタノールから再結晶して、白色固体(５.２５ｇ、純度＞９９％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.57-0.62 (m, 2H), 0.84-0.86 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.77-1.80 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.78-3.82 (m, 1H), 3.99-4.10 (ABq, J = 15.6 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 12.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 4.26 (d, J = 12.4 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.57-6.59 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 7.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H)。
MS (ES) m/z 597.3 (M+1)。
【０３０４】
実施例６０：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
工程II：撹拌中の酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(１０.５ｇ、１７.６１mmol)のメタノール：ＴＨＦ：水３：２：１(１２０mL)溶液に水酸化リチウム(８１３mg、１９.３７mmol)を添加した。２時間、室温で撹拌後、揮発物を減圧下蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチル(１５０mL)に溶解し、塩水(７５mL)、１０mLの５％ＫＨＳＯ４水溶液含有塩水(７５mL)および再び塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(７.２５ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 0.53-0.56 (m, 2H), 0.81-0.86 (m, 2H), 1.80-1.82 (m, 1H), 3.34-3.45 (m, 4H), 3.67 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.99-4.09 (m, 3H), 4.17 (s, 4H), 6.58-6.62 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H). MS (ES) m/z 446.2 (M+18)。
【０３０５】
実施例６１−６２：
【化７１】
0005384744.tif 000089
実施例６１：酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル
工程Ｉ：撹拌中の酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−ブロモ−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(１０.０ｇ、１５.７４mmol)のトルエン(２００mL)溶液にトリシクロヘキシルホスフィン(１.７６ｇ、６.２９mmol)、リン酸三カリウム(１３.３ｇ、６２.９mmol)の水(１５mL)溶液およびエチルボロン酸(３.４ｇ、４７.２mmol)を添加した。反応混合物を４５分間脱気し、酢酸パラジウム(II)(５２９mg、２.３mmol)を添加した。一夜還流後、反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。得られた混合物を酢酸エチル(２×２００mL)で抽出し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(５.４ｇ)を得た。
【０３０６】
実施例６２：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
工程II：撹拌中の酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(９.３ｇ、１５.９mmol)のメタノール：ＴＨＦ：水３：２：１(１７０mL)溶液に水酸化リチウム(７６４mg、１９.１mmol)を添加した。２時間、室温で撹拌後、揮発物を減圧下蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチル(１５０mL)に溶解し、塩水(７５mL)、５mLの５％ＫＨＳＯ４水溶液含有塩水(７５mL)および再び塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(６.５ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.34-3.50 (m, 4H), 3.68 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.85-3.91 (m, 3H), 4.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 4H), 6.53-6.58 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H)。
MS (ES) m/z 434.2 (M+18)。
【０３０７】
実施例６３−６５：
【化７２】
0005384744.tif 000090
工程Ｉ：撹拌中の１−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル)−２,２,２−トリフルオロ−エタノン(９.２ｇ、３９.７７mmol)のジクロロメタン(７０mL)溶液に５−ヨード−２−ブロモベンゾイルクロライド(１３.７ｇ、３９.７７mmol)のジクロロメタン(３０mL)を０℃で添加し、ＡｌＣｌ３(１３.３ｇ、９９.４１mmol)を添加した。３時間後、反応混合物を室温にし、一夜撹拌した。反応物を破砕氷に注ぐことにより反応停止させ、得られた混合物をジクロロメタン(１００×２mL)で抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液(２０mL)および水(２０mL)で洗浄し、濃縮して、６−(２−ブロモ−５−ヨード−ベンゾイル)−４−(２,２,２−トリフルオロ−アセチル)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(１６.１ｇ)を得た。
MS (ES) m/z:539.7 [M(79Br) +1], 541.7 [M(81Br) +1]
【０３０８】
工程II：撹拌中の６−(２−ブロモ−５−ヨード−ベンゾイル)−４−(２,２,２−トリフルオロ−アセチル)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(１６.０ｇ、２９.２５２mmol)の１,２−ジクロロエタン／ＭｅＣＮ(１：２混合物、６０mL)溶液に、トリエチルシラン(９.９mL、６２.４３mmol)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート複合体(４.９mL、３８.５１mmol)を同時に−１０℃で添加した。室温で一夜撹拌後、反応物を５０℃で３時間加熱した。反応物に重炭酸ナトリウム水溶液(５０mL)を添加して反応停止させた。揮発物を減圧下蒸発させ、得られた残留物を酢酸エチル(２×１００mL)で抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−[６−(２−ブロモ−５−ヨード−ベンジル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル]−２,２,２−トリフルオロ−エタノン(１２.１ｇ)を得た。
MS (ES) m/z 544.7 (M+18)
【０３０９】
工程III：撹拌中の１−[６−(２−ブロモ−５−ヨード−ベンジル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル]−２,２,２−トリフルオロ−エタノン(１２.０ｇ、２２.８１mmol)のメタノール(１００mL)およびＴＨＦ(２０mL)中の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(１.７３ｇ、４５.６２mmol)を少しずつ添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。過剰の水素化ホウ素ナトリウムを１Ｎ  ＨＣｌの添加により消失させた。メタノールを蒸発させ、残留物をジクロロメタンおよび水に分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−(２−ブロモ−５−ヨード−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(９.４５ｇ)を得た。
MS (ES) m/z:429.8 [M(79Br) +1], 431.8 [M(81Br) +1]
【０３１０】
工程IV：撹拌中の６−(２−ブロモ−５−ヨード−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(９.４ｇ、２１.８６mmol)のＤＭＦ(５０mL)溶液に、炭酸カリウム(６.０４ｇ、４３.７１mmol)、臭化ベンジル(３.２mL、２６.２３mmol)を添加し、混合物を５０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(１００mL)を添加して反応停止させ、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(５０mL)、塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−ベンジル−６−(２−ブロモ−５−ヨード−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(１０.５ｇ)を得た。
MS (ES) m/z:519.8 [M(79Br) +1], 521.8 [M(81Br) +1]
【０３１１】
工程Ｖ：撹拌中の４−ベンジル−６−(２−ブロモ−５−ヨード−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(２.０ｇ、３.８５mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ｎ−ブチルリチウム(２.４mL、３.８５mmol)を−７８℃を添加し、混合物を１時間撹拌した。これを２,３,４,６−テトラキス−Ｏ−(ベンジル)−Ｄ−グルコピラノン(２.０７ｇ、３.８５mmol)のＴＨＦ(１８mL)溶液に−７８℃で添加した。１時間撹拌後、反応物に飽和塩化アンモニウム(２０mL)を加えて反応停止させ、得られた混合物を酢酸エチル(２×２０mL)で抽出し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−２−[３−(４−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−ブロモ−フェニル]−３,４,５−ｔトリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−オール(１.６２ｇ)を得た。
MS (ES) m/z:931.9 [M(79Br) +1], 934.0 [M(81Br) +1]
【０３１２】
実施例６３：４−ベンジル−６−[２−ブロモ−５−((２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−ｔトリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
工程VI：撹拌中の(３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−２−[３−(４−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−ブロモ−フェニル]−３,４,５−ｔトリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−オール(１.６０ｇ、１.７２mmol)のアセトニトリル−ジクロロメタン混合物(３：１混合物、７mL)溶液に、トリエチルシラン(０.８２mL、５.１５mmol)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート複合体(０.４２mL、３.４３mmol)を−３０℃で添加した。２時間、０℃で撹拌後、反応物に重炭酸ナトリウム水溶液(４mL)を加えた反応停止させた。揮発物を減圧下蒸発させ、得られた混合物をジクロロメタン(２×２０mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(３mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得て、それをカラムクロマトグラフィーで精製して、４−ベンジル−６−[２−ブロモ−５−((２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−ｔトリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(１.１０ｇ)を得た。
MS (ES) m/z:917.1 [M(79Br) +1], 919.1 [M(81Br) +1]
【０３１３】
実施例６４：４−ベンジル−６−[２−シクロプロピル−５−((２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−ｔトリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
工程VII：撹拌中の４−ベンジル−６−[２−ブロモ−５−((２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−ｔトリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(０.３５ｇ、０.３８mmol)のトルエン：水(１０：１混合物、１０mL)溶液に、シクロプロピルボロン酸(４９.２mg、０.５７３１mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(２６.７mg、０.０９５５mmol)およびリン酸カリウム(０.２８ｇ、１.３４mmol)を添加した。反応混合物を４５分間脱気し、酢酸パラジウム(II)(８.５mg、０.０３８２１mmol)を添加した。一夜、１００℃で加熱後、反応混合物を室温に冷却し、水(２０mL)を添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(２×２５mL)、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、４−ベンジル−６−[２−シクロプロピル−５−((２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−ｔトリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(３１７mg)を得た。生成物を特徴付けせずに次工程に使用した。
【０３１４】
実施例６５：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−シクロプロピル−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
工程VIII：４−ベンジル−６−[２−シクロプロピル−５−((２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−ｔトリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(０.４２ｇ、０.４７８３mmol)のＴＨＦ(４.７mL)溶液に、１０％パラジウム炭(８０mg)、０.１mL  濃ＨＣｌ、メタノール(４.７mL)を添加し、混合物を水素雰囲気下に１８時間撹拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−シクロプロピル−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(３４mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 0.53-0.57 (m, 2H), 0.82-0.86 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 1H), 3.27 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.43-3.47 (m, 3H), 3.68 (dd, J = 12.0 Hz, 5.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.99 (Abq, J = 15.6 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 6.39-6.41 (m, 2H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H)。
MS (ES) m/z 428.1 (M+1)。
【０３１５】
次の実施例化合物を、実施例６３−６５に記載する方法を使用して製造した。
【表１８】
0005384744.tif 000091
【０３１６】
実施例６８−６９：
【化７３】
0005384744.tif 000092
工程Ｉ：２−ブロモイソプロピルベンゼン(２.０ｇ、１０.０mmole)の乾燥ＴＨＦ(２０mL)の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ、６.９mL、１１.０５mmole)を−７８℃で添加し、混合物を同温度で１時間撹拌した。ＤＭＦ(０.９ｇ、１２.０mmole)を添加し、混合物を−７８℃で０.５時間撹拌し、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(１０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×３０mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−イソプロピルベンズアルデヒド(１.４ｇ)を得た。
【０３１７】
工程II：２−イソプロピルベンズアルデヒド(１.５ｇ、１０.１３mmole)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＡｌＣｌ３(２.６ｇ、２０.２６mmole)のＤＣＭ(１０mL)溶液を０℃で添加し、Ｂｒ２(０.６７mL、２０mL  ＤＣＭ中１３.１mmole)の希溶液を反応混合物に添加した。溶液を０℃で６時間、一夜、室温で撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ(３０×２mL)で抽出した。有機層を合わせ、粗生成物を溶媒の蒸発により得た。粗生成物を１％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、５−ブロモ−２−イソプロピルベンズアルデヒド(８００mg)を得た。
【０３１８】
工程III：４−ベンジル−６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(１.５ｇ、４.９３mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液(３.０mL、７４.９３mmol)を−７８℃で添加した。反応物を３０分間撹拌し、撹拌中の５−ブロモ−２−イソプロピルベンズアルデヒド(１.１２ｇ、４.９３mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に−７８℃で添加した。３０分間撹拌後、反応物に塩化アンモニウム飽和水溶液を添加して反応停止させた。得られた混合物を酢酸エチル(３×３０mL)で抽出し、合わせた有機層を水(２５mL)および塩水(２５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、通性アルミナカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、(４−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル)−(５−ブロモ−２−イソプロピル−フェニル)−メタノール(１.３ｇ)を得た。
【０３１９】
工程IV：(４−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル)−(５−ブロモ−２−イソプロピル−フェニル)−メタノール(１.３ｇ、２.８７mmol)のジクロロメタン(２５mL)氷冷溶液にＥｔ３ＳｉＨ(４.８mL、５.７０mmol)、ＢＦ３.ＯＥｔ２(０.７４mL、５.７mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して反応停止させた。反応混合物を酢酸エチル(３×３０mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(３０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後に得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−ベンジル−６−(５−ブロモ−２−イソプロピル−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(１.０ｇ)を得た。
【０３２０】
工程Ｖ：撹拌中の４−ベンジル−６−(５−ブロモ−２−イソプロピル−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(１.０ｇ、２.２９mmol)のＴＨＦ−トルエン(１５mLの１：２混合物)溶液にｎ−ＢｕＬｉの１.６Ｍヘキサン溶液(１.４０mL、１.４０mmol)を−７８℃で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、撹拌中の２,３,４,６−テトラキス−Ｏ−(トリメチルシリル)−Ｄ−グルコピラノン(１.０ｇ、２.２９mmol)のトルエン(１０mL)溶液に−７８℃で添加した。４０分間撹拌後、メタンスルホン酸の０.６Ｎメタノール溶液(１０mL)を添加し、反応物を２０時間、室温で撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１０mL)を添加して反応停止させた。得られた混合物を酢酸エチル(３×２０mL)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(４−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−イソプロピル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(６００mg)を得た。
【０３２１】
実施例６８：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(４−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−イソプロピル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
工程VI：撹拌中の(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(４−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−イソプロピル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(６００mg、１.０９mmol)のアセトニトリル−ジクロロエタン混合物(１：１混合物、１０mL)溶液にトリエチルシラン(０.７mL、４.４mmol)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート複合体(０.２７mL、２.１８mmol)を−２０℃で添加した。４時間、０℃で撹拌後、反応物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(８mL)を加えて反応停止させた。揮発物を減圧下蒸発させた；得られた混合物を酢酸エチル(３×２０mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得て、それをカラムクロマトグラフィーで精製して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(４−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−イソプロピル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(５２０mg)を得た。
【０３２２】
実施例６９：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−イソプロピル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
工程VII：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(４−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−イソプロピル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(５２０mg、１.０mmol)のメタノール(５mL)溶液に１０％パラジウム炭(１５０mg)、０.０５mL  濃ＨＣｌを添加し、混合物を水素バルーン圧下１８時間撹拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、セライトをメタノールで洗浄した。得られた濾液を濃縮して、残留物を得て、それを分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−４−イソプロピル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(７０mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.06 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 3.10-3.180 (m, 1H), 3.26-3.30 (m, 2H), 3.34-3.48 (m, 4H), 3.66-3.70 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 3H), 4.07 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 4.11-4.13 (m, 2H), 6.32 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H). MS (ES) m/z 430.3 (M+1)。
【０３２３】
実施例７０−７１：
【化７４】
0005384744.tif 000093
工程Ｉ：２−ブロモイソプロピルベンゼン(２.０ｇ、１０.０mmole)の乾燥ＴＨＦ(２０mL)溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ、６.９mL,１１.０５mmole)を−７８℃を添加し、混合物を同温度で１時間撹拌した。ＤＭＦ(０.９ｇ、１２.０mmole)を添加し、混合物を−７８℃でさらに０.５時間撹拌し、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(１０mL)で希釈し、酢酸エチル(３×３０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、２−イソプロピルベンズアルデヒド(１.４ｇ)を得た。
【０３２４】
工程II：トリフルオロ酢酸(５０ml)および２−イソプロピルベンズアルデヒド(２.０ｇ、１３.５mmol)の溶液に、濃硫酸(９８％)(１０ml)を室温で添加し、Ｎ−ブロモスクシンアミド(ＮＢＳ、３.６ｇ、２０.２mmol)を少しずつ添加した。２時間後、混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタン(３×３０mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、塩水(３０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、５−ブロモ−２−イソプロピルベンズアルデヒド(１.８０ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.84-3.91 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.0, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.3 (s, 1H)。
【０３２５】
【化７５】
0005384744.tif 000094
工程Ｉ：撹拌中の７−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン(７.０ｇ、３３.０mmol)のＤＭＦ(５０mL)溶液に、炭酸カリウム(１３.６ｇ、９９.０mmol)および臭化ベンジル(４.３３mL、３６.３mmol)を添加し、混合物を６０℃で１２時間加熱し、室温に冷却し、氷冷水(１５０mL)を添加して反応停止させた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(３×５０mL)および有機層を合わせ、水(５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−ベンジル−７−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン(７.１ｇ)を得た。
【０３２６】
工程II：１−ベンジル−７−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン(２.５０ｇ、８.２７mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液にｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液(５.１４mL、８.２７mmol)を−７８℃で添加した。混合物を４５分間撹拌し、撹拌中の５−ブロモ−２−イソプロピルベンズアルデヒド(１.８７ｇ、８.２７mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に−７８℃で添加した。３０分間撹拌後、反応物に塩化アンモニウム飽和水溶液を添加して反応停止させ、得られた混合物を酢酸エチル(３×３０mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(２５mL)および塩水(２５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、中性アルミナカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、(１−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル)−(５−ブロモ−２−イソプロピル−フェニル)−メタノール(２.６４ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.85 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.97-2.03 (m, 2H), 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.40 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 5.85 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.34 (m, 7H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。
MS (ES) m/z 452 (M+2)。
【０３２７】
工程III：(１−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル)−(５−ブロモ−２−イソプロピル−フェニル)−メタノール(２.６１ｇ、５.７９mmol)のＴＦＡ(７.０mL)溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ(４.６３mL、２８.９５mmol)を添加し、トリフル酸(１.０mL、１１.５mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を蒸発乾固し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(１５mL)の添加により中和した。得られた混合物をジクロロメタン(３×３０mL)で抽出した。溶媒蒸発後に得た粗生成物を中性アルミナカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１−ベンジル−７−(５−ブロモ−２−イソプロピル−ベンジル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン(１.８０ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.05(d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.96-2.02 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.98-3.04 (m, 1H), 3.35 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.37(s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.14-7.29 (m, 7H)。
MS (ES) m/z 436 (M+2)。
【０３２８】
工程IV：撹拌中の１−ベンジル−７−(５−ブロモ−２−イソプロピル−ベンジル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン(１.５０ｇ、３.４５mmol)のＴＨＦ−トルエン１：２(１５mL)溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの１.６Ｍヘキサン溶液(２.１６mL、３.４５mmol)を−７８℃で添加した。反応混合物を４５分間撹拌し、撹拌中の２,３,４,６−テトラキス−Ｏ−(トリメチルシリル)−Ｄ−グルコピラノン(１.６０ｇ、３.４５mmol)のトルエン(１０mL)溶液に−７８℃で添加した。４５分間撹拌後、メタンスルホン酸の０.６Ｎメタノール溶液(１５mL)を添加し、混合物を２０時間、室温で撹拌した。反応物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１０mL)を添加して反応停止させ、得られた混合物を酢酸エチル(３×２０mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(１−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル)−４−イソプロピル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(１.２７ｇ)を得た。
【０３２９】
実施例７０：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(１−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル)−４−イソプロピル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
工程Ｖ：撹拌中の(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(１−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル)−４−イソプロピル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(１.２０ｇ、２.１９mmol)のアセトニトリル−ジクロロエタン１：１(２０mL)溶液にトリエチルシラン(１.３９mL、８.７６mmol)を室温で添加し、反応混合物を−５０〜−６０℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート複合体(０.５５mL、４.３８mmol)を滴下し、反応混合物を同温度で撹拌し、−３０℃以下で２時間および−２０℃で１時間および０℃以下で１時間撹拌した。反応物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２０mL)を加えて反応停止させた。揮発物を減圧下蒸発させ、得られた混合物を酢酸エチル(３×２０mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(１−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル)−４−イソプロピル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(１.０ｇ)を得た。粗生成物をさらに精製せずに次工程に使用した。
【０３３０】
実施例７１：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−６−[４−イソプロピル−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
工程VI：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(１−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル)−４−イソプロピル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(１.０ｇ、１.０mmol)のメタノール(２０mL)溶液に１０％乾燥パラジウム炭(２００mg)および濃ＨＣｌ(０.２mL)を添加し、混合物を水素バルーン圧下に１８時間撹拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、それをメタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−６−[４−イソプロピル−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(３２０mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.07 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.84-1.88 (m, 2H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 3.37-3.46 (m, 5H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.83-3.88 (m, 2H), 4.08 (d, J = 9.2 HZ, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H)。
MS (ES) m/z 428.1 (M+1)。
【０３３１】
次の実施例化合物を、実施例に記載する方法を使用して製造した７０−７１。
【表１９】
0005384744.tif 000095
【０３３２】
下の実施例化合物の一覧は、これらに限定されないが、上に記載した一般的合成法に従いまた合成できる：
【表２０】
0005384744.tif 000096
【表２１】
0005384744.tif 000097
【０３３３】
【表２２】
0005384744.tif 000098
【表２３】
0005384744.tif 000099
【０３３４】
【表２４】
0005384744.tif 000100
【表２５】
0005384744.tif 000101
【０３３５】
【表２６】
0005384744.tif 000102
【表２７】
0005384744.tif 000103
【０３３６】
【表２８】
0005384744.tif 000104
【表２９】
0005384744.tif 000105
【０３３７】
【表３０】
0005384744.tif 000106
【表３１】
0005384744.tif 000107
【０３３８】
式(Ｉ)の化合物のナトリウム依存性グルコース共輸送体ＧＬＴ、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２に対する阻害効果を、下の試験法を使用して証明し得る。
本物質がＳＧＬＴ−２活性を阻害する能力は、ヒトナトリウムグルコース共輸送体２のコーディング配列のｃＤＮＡ(Genbank Ace. No.NM_003041)を含む発現ベクターpZeoSV(Invitrogen, EMBL accession number L36849)で安定にトランスフェクトされているＣＨＯ−Ｋ１細胞株(ATCC No. CCL 6 1)あるいはＨＥＫ２９３細胞株(ATCC No. CRL-1573)(CHO-hSGLT2またはHEK-hSGLT2)を用いる試験方法で証明し得る。これらの細胞株は、１４Ｃ標識アルファ−メチル−グルコピラノシド(１４Ｃ−ＡＭＧ、Amersham)をナトリウム依存的に細胞内部に輸送する。
【０３３９】
ＳＧＬＴ−２アッセイは次のとおりに行う：ＣＨＯ−ｈＳＧＬＴ２細胞を１０％ウシ胎児血清および２５０μg／mLゼオシン(Invitrogen)添加ハムＦ１２培地(BioWhittaker)で培養し、ＨＥＫ２９３−ｈＳＧＬＴ２細胞を１０％ウシ胎児血清および２５０μg／mLゼオシン(Invitrogen)添加ＤＭＥＭ培地で培養する。細胞をＰＢＳで２回洗浄することにより培養フラスコから離し、続いてトリプシン／ＥＤＴＡで処理する。細胞培養培地添加後、細胞を遠心分離し、培養培地に再懸濁し、Casy細胞カウンターで計数する。４０,０００細胞／ウェルをポリ−Ｄ−リシンでコーティングした白色９６ウェルプレートに播種し、一夜、３７℃、５％ＣＯ２で培養する。細胞を２５０μlのアッセイ緩衝液(ハンクス平衝塩溶液、１３７mM  ＮａＣｌ、５.４mM  ＫＣｌ、２.８mM  ＣａＣｌ２、１.２mM  ＭｇＳＯ４および１０mM  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、５０μg／mLのゲンタマイシン)で２回洗浄する。２５０μlのアッセイ緩衝液および５μlの試験化合物を各ウェルに添加し、プレートをさらに１５分間、インキュベーター中でインキュベートする。５μlの１０％ＤＭＳＯをネガティブコントロールとして使用する。５μlの１４Ｃ−ＡＭＧ(０.０５μCi)を各ウェルに添加することにより反応を開始させる。２時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベーション後、細胞を再び２５０μlのＰＢＳ(２００Ｃ)で洗浄し、２５μlの０.１Ｎ  ＮａＯＨ(５分間、３７℃)添加により溶解させる。２００μlのMicroScint20(Packard)を各ウェルに添加し、さらに２０分間、３７℃でインキュベーションを続ける。このインキュベーション後、吸着された１４Ｃ−ＡＭＧの放射活性を、１４Ｃシンチレーションプログラムを使用するTopcount(Packard)で測定する。
【０３４０】
ヒトＳＧＬＴ１に対する選択性を試験するために、ｈＳＧＬＴ２  ｃＤＮＡではなく、ｈＳＧＬＴＩのｃＤＮＡ(Genbank Ace. No. NM000343)がＣＨＯ−Ｋ１またはＨＥＫ２９３細胞で発現される同様の試験を実施する。
本発明の化合物は、例えば１０００nM未満、特に１００nM未満、最も好ましくは１０nM未満のＩＣ５０値を有する。上の実施例の表題の化合物を上に記載したアッセイで評価した結果は表１に対応する。
【０３４１】
【表３２】
0005384744.tif 000108
【０３４２】
本発明の化合物がＳＧＬＴの阻害剤として有用であり、それ故に、ＳＧＬＴが仲介する疾患および状態、例えばここに開示する代謝障害の処置に有用であることを見ることができる。
【０３４３】
本発明の化合物の共晶
方法１：本発明の化合物とＬ−プロリンの１：１共晶
プロリン共晶を、次の方法により実施例８、６０、６２および７１の化合物から製造した。下に記載する方法は、実施例７３〜７６の化合物について約５４３mgの共晶の製造に関する。
【０３４４】
実施例８、６０、６２または７１(約４.２８mg)およびＬ−プロリン(１.１５ｇ)を１：１モル比で１０mlのエタノールに、２５ml丸底フラスコ中で溶解させ、１時間、９０℃で還流させた。エタノールを真空下で除去して(回転真空エバポレーターを使用)、ガム状ペーストを得た。このガム状ペーストを、２０mlのヘキサン中、室温で５時間(実施例６０および６２)、一夜(実施例８)および２日間(実施例７１)、撹拌した。ヘキサンを傾斜して、自由に流動する固体を得た。この方法で製造した共晶の特徴付けデータを実施例７３−７６に示す。
【０３４５】
実施例７３〜７６の化合物の粉末Ｘ線回折パターンは次の条件を使用して測定した：
走査軸：ゴニオ
開始位置(２シータ°)：２.５１６７
終位置(２シータ°)：４９.９７０７
刻み幅(２シータ°)：０.０３３０
走査ステップ時間(秒)：１０.１６００
走査タイプ：連続
ＰＳＤモード：スキャニング
ＰＳＤ長(２シータ°)：２.１２
オフセット(２シータ°)：０.００００
発散スリットタイプ：自動
照射長(mm)：１０.００
標本長(mm)：１０.００
測定温度(℃)：２５.００
陽極材料：Ｃｕ
Ｋ−アルファ１(Å)：１.５４０６０
Ｋ−アルファ２(Å)：１.５４４４３
Ｋ−ベータ(Å)：１.３９２２５
Ｋ−Ａ２／Ｋ−Ａ１比：０.５００００
発生機設定：４０mA、４５kV
ゴニオメーター半径(mm)：２４０.００
焦点から発散スリットの距離(mm)：１００.００
入射ビーム単色光分光器：なし
スピニング：あり
【０３４６】
実施例７３：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとプロリンの１：１共晶
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(実施例８)は最初は完全に無定形であったが、プロリンと結晶性複合体を形成した。これを粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)分析で確認した。上の方法で製造した実施例８の化合物とＬ−プロリンの共晶における化学量論は、ＮＭＲ分光学およびＨＰＬＣで１：１であることが判明した。方法１により製造した実施例８の化合物とプロリンの共晶の特性データを表１に示す。実施例８の化合物とプロリンの共晶の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークの相対強度を表１Ａに示す。
【０３４７】
【表３３】
0005384744.tif 000109
【表３４】
0005384744.tif 000110
【０３４８】
実施例７４：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとプロリンの１：１共晶
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(実施例６０)は最初は完全に無定形であったが、プロリンと結晶性複合体を形成した。これを粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)分析で確認した。方法１により製造した実施例６０の化合物とＬ−プロリンの共晶における化学量論は、ＮＭＲ分光学およびＨＰＬＣで１：１であることが判明した。上の方法により製造した実施例６０の化合物とプロリンの共晶の特徴付けデータを表２に示す。実施例６０の化合物とプロリンの共晶の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークの相対強度を表２Ａに示す。
【０３４９】
【表３５】
0005384744.tif 000111
【表３６】
0005384744.tif 000112
【０３５０】
実施例７５：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとプロリンの１：１共晶
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(実施例６２)は最初は完全に無定形であったが、プロリンと結晶性複合体を形成した。これを粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)分析で確認した。方法１により製造した実施例６２の化合物とＬ−プロリンの共晶における化学量論は、ＮＭＲ分光学およびＨＰＬＣで１：１であることが判明した。方法１で製造した実施例６２の化合物とプロリンの共晶の特性データを表３に示す。実施例６２の化合物とプロリンの共晶の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークの相対強度を表３Ａに示す。
【０３５１】
【表３７】
0005384744.tif 000113
【表３８】
0005384744.tif 000114
【０３５２】
実施例７６：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−６−[４−イソプロピル−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとプロリンの１：１共晶
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−６−[４−イソプロピル−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(実施例７１)は最初は完全に無定形であったが、プロリンと結晶性複合体を形成した。これを粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)分析で確認した。方法１により製造した実施例７１の化合物とＬ−プロリンの共晶における化学量論は、ＮＭＲ分光学およびＨＰＬＣで１：１であることが判明した。方法１で製造した実施例７１の化合物とプロリンの共晶の特性データを表４に示す。
【０３５３】
【表３９】
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【０３５４】
実施例７７：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールとプロリンの１：１共晶
方法２：実施例６２の化合物とＬ−プロリンの１：１共晶
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(実施例６２、１５００mg,３.６mmｏｌ)、Ｌ−プロリン(４１５mg、３.６mmｏｌ)およびエタノール(２３mL)を、窒素雰囲気維持装置、磁気撹拌棒、温度計ポケットおよび塩化カルシウム防湿管を備えた５０mL  ３首丸底フラスコに仕込み、混合物を２５〜３０℃で３０分間撹拌し、還流まで加熱した。透明溶液となり、それを３０分間還流し、２５〜３０℃にゆっくり冷却して沈降させた。ジ−イソプロピルエーテル(ＤＩＰＥ、２３mL)を、混合物を２５〜３０℃に維持し、さらに１〜２時間同温度で撹拌を続けながら添加した。沈殿を真空(窒素雰囲気下)を使用した濾過により回収し、フィルターケーキをエタノール−ＤＩＰＥ混合物(１：１  ｖ／ｖ、１０ml)、ＤＩＰＥ(２３mL)で洗浄した。生成物を６５〜７０℃で５〜６時間乾燥させた。
融点１３６℃(ΔＨ  ５３Ｊ／ｇ)が示差走査熱量測定(ＤＳＣ)により観察され、それを図１に示す。粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)スペクトルを図２に示す。
【０３５５】
実施例７８：プロリンと(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールの２：１共晶
方法３：実施例６２の化合物とＬ−プロリンの１：２共晶
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(実施例６２、１kg)を、混合物の温度を２０〜２５℃に維持しながら、撹拌しながら１５Ｌのエタノールに添加した。混合物をさらに１０分間、２０〜２５℃で撹拌し、Ｌ−プロリン(５３７gm)を、混合物を２０〜２５℃に維持しながら添加した。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、還流まで加熱し、３０分間還流した。混合物をゆっくり２５〜３０℃に冷却し、１時間撹拌した。ＤＩＰＥ(１５Ｌ)を、温度を２５〜３０℃に維持しながら添加し、混合物をこの温度で１時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過により回収し、生成物をＤＩＰＥ(５Ｌ)で洗浄した。生成物を６５〜７０℃で空気乾燥させて、１.２２kg(７９％)の、実施例６２の化合物：Ｌ−プロリンの１：２共晶を得た。融点１７６℃(ΔＨ  ８５Ｊ／ｇ)が示差走査熱量測定(ＤＳＣ)により観察され、図３に示す。粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤスペクトルを図４に示す。実施例６２の化合物とプロリンの１：２共晶の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークの相対強度を表５に示す。
【表４０】
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【０３５６】
本発明は例示の目的でのみ記載しており、本発明の範囲および精神の範囲内で修飾をなし得ると解釈すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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