(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）のウイルスが関与する感染の処置又は予防のための医薬を製造する際の、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物の使用：
【化１】
0005384793.tif 000107
［式中、
環Ａは、ハロ、−ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアミノ、アリール、ベンジル及びヘテロシクリルから独立して選択される１つから３つの置換基で場合によって置換された、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル環であり、前記アリール及びヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル又はハロ置換Ｃ１〜６アルキルで場合によって置換されており、環Ａの環窒素の１つ又は複数がＮ−オキシド形態であっても、又は前記環がピリジニウム塩であってもよく、
連結−Ｂ−Ｃ−は、式−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｚ−により表わされ、場合によってハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル及びベンジルから選択される３つ以下の置換基で置換された連結であり、ここで、ｚは１〜４であり、
Ｒ１は、フェニル、チエニル、ピロリル若しくはピリジル環又は−Ｃ１〜６アルキルフェニル基を表し、前記環は、場合によって、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｐＣ３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ４〜７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐヘテロシクリル、−Ｃ６Ｈ４Ｓ（Ｏ）ｔＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｐｈ）３、−（ＣＨ２）ｐＺ、−ＣＯＺ、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜６−Ｒ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜６−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲＮＯＲ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＳＲ”、−ＮＲ’Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ”、−ＣＯＮＲＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲＣＯＲ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＰＯ（ＯＲ）２及び−ＮＯ２から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｐは０〜６であり、ｔは０〜２であり、Ｚはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ピペコリン酸、α−アミノ酪酸、α−アミノプロパン酸及びイミノジ酢酸から成る群から選択されるＮ−連結アミノ酸であり、Ｚは前記Ｎ−連結アミノ酸の窒素原子を介して炭素原子に連結し、Ｒ、Ｒ’及びＲ”のそれぞれは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキルアリール及びＣ１〜６アルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキルアリール又はＣ１〜６アルキルヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、フェニル、ＮＨ２及び−ＮＯ２から選択される１から６つの同一物若しくは異なるもので場合によって置換されうるか、又はＲ’及びＲ”が同一の窒素原子に結合している場合は、Ｒ’及びＲ”はそれらが結合している原子と一緒になって５員から７員の窒素含有複素環を形成し得；
Ｒ２は、−ＣＨ２Ｒ３、−Ｃ（Ｙ）Ｒ３、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ３、−Ｃ（Ｙ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ３、及び−Ｃ（Ｙ）ＣＨ２ＳＲ３から選択され、ここで、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、−（ＣＨ２）ｍＣ３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ４〜７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍアリールＣ１〜１２アルキル、−（ＣＨ２）ｍアリールＣ２〜１２アルケニル、−（ＣＨ２）ｍアリールＣ２〜１２アルキニル及び−（ＣＨ２）ｍヘテロシクリルから選択され、Ｒ２が−ＣＨ２Ｒ３又は−Ｃ（Ｙ）Ｒ３である場合は、Ｒ３はさらに−Ｓ−Ｒ５及び−Ｏ−Ｒ５から選択され、ｍは０〜６であり、Ｒ４は水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、ベンジル、アリール又はヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリル基は、場合によって、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｐＣ３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ４〜７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐヘテロシクリル、−Ｃ６Ｈ４Ｓ（Ｏ）ｔＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｐｈ）３、−（ＣＨ２）ｐＺ、−ＣＯＺ、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜６−Ｒ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜６−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲＮＯＲ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＳＲ”、−ＮＲ’Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ”、−ＣＯＮＲＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲＣＯＲ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＰＯ（ＯＲ）２及び−ＮＯ２から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｐは０〜６であり、ｔは０〜２であり、Ｚはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ピペコリン酸、α−アミノ酪酸、α−アミノプロパン酸及びイミノジ酢酸から成る群から選択されるＮ−連結アミノ酸であり、Ｚは前記Ｎ−連結アミノ酸の窒素原子を介して炭素原子に連結し、Ｒ、Ｒ’及びＲ”のそれぞれは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキルアリール及びＣ１〜６アルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキルアリール又はＣ１〜６アルキルヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、フェニル、ＮＨ２及び−ＮＯ２から選択される１から６つの同一物若しくは異な��もので場合によって置換されうるか、又はＲ’及びＲ”が同一の窒素原子に結合している場合は、Ｒ’及びＲ”はそれらが結合している原子と一緒になって５員から７員の窒素含有複素環を形成し得；
Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、Ｏ及びＳから独立して選択される］。
【請求項２】
ニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）のウイルス又はヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）が関与する感染の処置又は予防のための医薬の製造における請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物：
【化２】
0005384793.tif 000108
［式中、
環Ａは、ハロ、−ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアミノ、アリール、ベンジル及びヘテロシクリルから独立して選択される１つから３つの置換基で場合によって置換された、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル環であり、前記アリール及びヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル又はハロ置換Ｃ１〜６アルキルで場合によって置換されており、環Ａの環窒素の１つ又は複数はＮ−オキシド形態であってもよく、又は前記環はピリジニウム塩であってもよく；
連結−Ｂ−Ｃ−は、式−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｚ−により表わされ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル及びベンジルから選択される３つ以下の置換基で場合によって置換された連結であり、ここで、ｚは１〜４であり；
Ｒ１は、フェニル、チエニル、ピロリル若しくはピリジル環又は−Ｃ１〜６アルキルフェニル基を表し、前記環は、場合によって、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｐＣ３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ４〜７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐヘテロシクリル、−Ｃ６Ｈ４Ｓ（Ｏ）ｔＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｐｈ）３、−（ＣＨ２）ｐＺ、−ＣＯＺ、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜６−Ｒ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜６−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲＮＯＲ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＳＲ”、−ＮＲ’Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ”、−ＣＯＮＲＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲＣＯＲ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＰＯ（ＯＲ）２及び−ＮＯ２から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｐは０〜６であり、ｔは０〜２であり、Ｚはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ピペコリン酸、α−アミノ酪酸、α−アミノプロパン酸及びイミノジ酢酸から成る群から選択されるＮ−連結アミノ酸であり、Ｚは前記Ｎ−連結アミノ酸の窒素原子を介して炭素原子に連結し、Ｒ、Ｒ’及びＲ”のそれぞれは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキルアリール及びＣ１〜６アルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキルアリール又はＣ１〜６アルキルヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、フェニル、ＮＨ２及び−ＮＯ２から選択される１から６つの同一物若しくは異なるもので場合によって置換されうるか、又はＲ’及びＲ”が同一の窒素原子に結合している場合は、Ｒ’及びＲ”はそれらが結合している原子と一緒になって５員から７員の窒素含有複素環を形成し得；
Ｒ２は、−ＣＨ２Ｒ３、−Ｃ（Ｙ）Ｒ３、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ３、−Ｃ（Ｙ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ３、及び−Ｃ（Ｙ）ＣＨ２ＳＲ３から選択され、ここで、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、−（ＣＨ２）ｍＣ３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ４〜７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍアリールＣ１〜１２アルキル、−（ＣＨ２）ｍアリールＣ２〜１２アルケニル、−（ＣＨ２）ｍアリールＣ２〜１２アルキニル及び−（ＣＨ２）ｍヘテロシクリルから選択され、Ｒ２が−ＣＨ２Ｒ３又は−Ｃ（Ｙ）Ｒ３である場合は、Ｒ３はさらに−Ｓ−Ｒ５及び−Ｏ−Ｒ５から選択され、ｍは０〜６であり、Ｒ４は水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、ベンジル、アリール又はヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリル基は、場合によって、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｐＣ３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ４〜７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐヘテロシクリル、−Ｃ６Ｈ４Ｓ（Ｏ）ｔＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｐｈ）３、−（ＣＨ２）ｐＺ、−ＣＯＺ、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜６−Ｒ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜６−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲＮＯＲ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＳＲ”、−ＮＲ’Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ”、−ＣＯＮＲＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲＣＯＲ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＰＯ（ＯＲ）２及び−ＮＯ２から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｐは０〜６であり、ｔは０〜２であり、Ｚはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ピペコリン酸、α−アミノ酪酸、α−アミノプロパン酸及びイミノジ酢酸から成る群から選択されるＮ−連結アミノ酸であり、Ｚは前記Ｎ−連結アミノ酸の窒素原子を介して炭素原子に連結し、Ｒ、Ｒ’及びＲ”のそれぞれは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキルアリール及びＣ１〜６アルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキルアリール又はＣ１〜６アルキルヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、フェニル、ＮＨ２及び−ＮＯ２から選択される１から６つの同一物若しくは異な��もので場合によって置換されうるか、又はＲ’及びＲ”が同一の窒素原子に結合している場合は、Ｒ’及びＲ”はそれらが結合している原子と一緒になって５員から７員の窒素含有複素環を形成し得；
Ｘは、Ｏであり、
Ｙは、Ｏ及びＳから独立して選択され；
但し、Ａがピリジルである場合は、Ｒ２はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ではない］。
【請求項４】
Ｒ２は、−ＣＨ２Ｒ３、−Ｃ（Ｙ）Ｒ３、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ３、−Ｃ（Ｙ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ３及び−Ｃ（Ｙ）ＣＨ２ＳＲ３から選択され、ここで、Ｒ３は、水素、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−（ＣＨ２）ｍＣ３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ４〜７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍアリールＣ１〜１２アルキル、−（ＣＨ２）ｍアリールＣ２〜１２アルケニル、−（ＣＨ２）ｍアリールＣ２〜１２アルキニル、及び−（ＣＨ２）ｍヘテロシクリルから選択され；Ｒ２が−ＣＨ２Ｒ３又は−Ｃ（Ｙ）Ｒ３である場合は、Ｒ３は−Ｓ−Ｒ５及び−Ｏ−Ｒ５からさらに選択され、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、ベンジル、アリール又はヘテロシクリルであり；ｍは０〜６であり；Ｒ４は水素又はＣ１〜６アルキルであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリル基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ＮＨ２、モノ又はジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、フェニル、ベンジル及びヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されている、請求項３に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項５】
Ｒ２は−ＣＨ２−Ｒ３であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｍアリール又は−（ＣＨ２）ｍヘテロシクリルであり、ｍは０から３であり、前記アリール又はヘテロシクリル環は場合によって置換されている、請求項３又は４に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項６】
Ｒ２は−ＣＯＲ３であり、Ｒ３は場合によって置換されているアリール又はヘテロシクリルである、請求項３又は４に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項７】
Ｒ３は、場合によって置換された、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、Ｈ−ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラニル、ピラジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３，５−トリチアニル、トリアジニル、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［２，３−ｂ］フリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、ウリジニル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾトリアジニル、ナフチリジニル又はプテリジニルである、請求項６に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項８】
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ＮＨ２、モノ又はジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、フェニル、ベンジル及びヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、前記フェニル、ベンジル及びヘテロシクリル基は場合によって置換されている請求項６に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項９】
Ｒ２は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ３であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｍアリール又は−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであり、ｍは０から２であり、前記アリール又はヘテロアリール環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル及びベンジルから独立して選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されている、請求項３又は４に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項１０】
−Ｂ−Ｃ−は式−ＣＨ２ＣＨ２−の非置換リンカーである、請求項３から９の何れか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項１１】
Ｒ１は、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルハロ、−Ｃ１〜６アルキルＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキルハロ、−ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２ＮＨ２、−ＯＣ１〜６アルキルＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキルＣ６Ｈ５、−ＯＣ１〜６アルキルＯＣＨ３、−ＯＣ６Ｈ５、−ＯＣ６Ｈ４ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ及びＲ”は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＣ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＣ６Ｈ４ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＣ６Ｈ４ＯＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＣ６Ｈ４ハロから独立して選択される）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ６Ｈ４Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６Ｈ４ハロ及び−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルから選択される置換基で場合によって置換されたフェニルである、請求項３から１０の何れか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項１２】
Ｒ１はハロ−フェニルである請求項３から１０の何れか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項１３】
Ｒ１は４−クロロフェニルである、請求項１２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項１４】
式ＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物、又はそのＮ−オキシド形態若しくはピリジウム塩
【化３】
0005384793.tif 000109
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及び−Ｂ−Ｃは、請求項３から１３の何れかで定義したとおりである］
【請求項１５】
環Ａは、非置換ピリジル、又はそのＮ−オキシド又はピリジニウム塩であり、
−Ｂ−Ｃ−は式−ＣＨ２ＣＨ２−のリンカーであり、
Ｘ及びＹは、Ｏである、請求項３から１４のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物、又はそのＮ−オキシド形態若しくはピリジウム塩。
【請求項１６】
以下に示す６３番から５０２番に示す化学構造の何れか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物。
0005384793.tif 000110
0005384793.tif 000111
0005384793.tif 000112
0005384793.tif 000113
0005384793.tif 000114
0005384793.tif 000115
0005384793.tif 000116
0005384793.tif 000117
0005384793.tif 000118
0005384793.tif 000119
0005384793.tif 000120
0005384793.tif 000121
0005384793.tif 000122
0005384793.tif 000123
0005384793.tif 000124
0005384793.tif 000125
0005384793.tif 000126
0005384793.tif 000127
0005384793.tif 000128
【請求項１７】
ニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）のウイルスが関与する感染の処置又は予防のための医薬製剤であって、式Ｉ：
【化４】
0005384793.tif 000129
［式中、
環Ａは、ハロ、−ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアミノ、アリール、ベンジル及びヘテロシクリルから独立して選択される１つから３つの置換基で場合によって置換された、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル環であり、前記アリール及びヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル又はハロ置換Ｃ１〜６アルキルで場合によって置換されており、環Ａの環窒素の１つ又は複数がＮ−オキシド形態であっても、又は前記環がピリジニウム塩であってもよく、
連結−Ｂ−Ｃ−は、式−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｚ−により表わされ、場合によってハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル及びベンジルから選択される３つ以下の置換基で置換された連結であり、ここで、ｚは１〜４であり、
Ｒ１は、フェニル、チエニル、ピロリル若しくはピリジル環又は−Ｃ１〜６アルキルフェニル基を表し、前記環は、場合によって、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｐＣ３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ４〜７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐヘテロシクリル、−Ｃ６Ｈ４Ｓ（Ｏ）ｔＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｐｈ）３、−（ＣＨ２）ｐＺ、−ＣＯＺ、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜６−Ｒ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜６−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲＮＯＲ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＳＲ”、−ＮＲ’Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ”、−ＣＯＮＲＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲＣＯＲ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＰＯ（ＯＲ）２及び−ＮＯ２から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｐは０〜６であり、ｔは０〜２であり、Ｚはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ピペコリン酸、α−アミノ酪酸、α−アミノプロパン酸及びイミノジ酢酸から成る群から選択されるＮ−連結アミノ酸であり、Ｚは前記Ｎ−連結アミノ酸の窒素原子を介して炭素原子に連結し、Ｒ、Ｒ’及びＲ”のそれぞれは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキルアリール及びＣ１〜６アルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキルアリール又はＣ１〜６アルキルヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、フェニル、ＮＨ２及び−ＮＯ２から選択される１から６つの同一物若しくは異なるもので場合によって置換されうるか、又はＲ’及びＲ”が同一の窒素原子に結合している場合は、Ｒ’及びＲ”はそれらが結合している原子と一緒になって５員から７員の窒素含有複素環を形成し得；
Ｒ２は、−ＣＨ２Ｒ３、−Ｃ（Ｙ）Ｒ３、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ３、−Ｃ（Ｙ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ３、及び−Ｃ（Ｙ）ＣＨ２ＳＲ３から選択され、ここで、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、−（ＣＨ２）ｍＣ３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ４〜７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍアリールＣ１〜１２アルキル、−（ＣＨ２）ｍアリールＣ２〜１２アルケニル、−（ＣＨ２）ｍアリールＣ２〜１２アルキニル及び−（ＣＨ２）ｍヘテロシクリルから選択され、Ｒ２が−ＣＨ２Ｒ３又は−Ｃ（Ｙ）Ｒ３である場合は、Ｒ３はさらに−Ｓ−Ｒ５及び−Ｏ−Ｒ５から選択され、ｍは０〜６であり、Ｒ４は水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、ベンジル、アリール又はヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリル基は、場合によって、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｐＣ３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ４〜７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐヘテロシクリル、−Ｃ６Ｈ４Ｓ（Ｏ）ｔＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｐｈ）３、−（ＣＨ２）ｐＺ、−ＣＯＺ、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜６−Ｒ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜６−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲＮＯＲ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＳＲ”、−ＮＲ’Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ”、−ＣＯＮＲＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲＣＯＲ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＰＯ（ＯＲ）２及び−ＮＯ２から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｐは０〜６であり、ｔは０〜２であり、Ｚはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ピペコリン酸、α−アミノ酪酸、α−アミノプロパン酸及びイミノジ酢酸から成る群から選択されるＮ−連結アミノ酸であり、Ｚは前記Ｎ−連結アミノ酸の窒素原子を介して炭素原子に連結し、Ｒ、Ｒ’及びＲ”のそれぞれは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキルアリール及びＣ１〜６アルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキルアリール又はＣ１〜６アルキルヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、フェニル、ＮＨ２及び−ＮＯ２から選択される１から６つの同一物若しくは異な��もので場合によって置換されうるか、又はＲ’及びＲ”が同一の窒素原子に結合している場合は、Ｒ’及びＲ”はそれらが結合している原子と一緒になって５員から７員の窒素含有複素環を形成し得；
Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、Ｏ及びＳから独立して選択される］。
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物を含む、医薬製剤。
【請求項１８】
請求項３から１６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物を含む、ニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）のウイルスが関与する感染の処置又は予防のための医薬製剤。
【請求項１９】
ニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）のウイルス又はヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）が関与する感染の処置又は予防のための、請求項１７又は１８に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
式ＩＩＩの化合物又はその塩を、アシル化する工程を含む、請求項３に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物を製造する方法。
【化５】
0005384793.tif 000130
［式中、Ｒ１、環Ａ、−Ｂ−Ｃ−及びＸは請求項１７で定義した通りである］。
【請求項２１】
純粋な光学活性形態であり、該純粋な光学活性形態は、立体異性体の形態であるか、エナンチオマーの形態である、請求項３から１６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物、又はそのＮ−オキシド形態若しくはピリジウム塩。
【請求項２２】
【化６】
0005384793.tif 000131
からなる群から選択される化合物の純粋な光学活性形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス化合物、それらの調製のための方法、それらを含有する組成物、並びにウイルス感染の処置におけるその化合物及び組成物の使用に関する。本発明は、呼吸器合胞体ウイルス感染の処置のための式Ｉの化合物の使用に特に関する。
【背景技術】
【０００２】
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、成人及び幼児での下気道感染の主な原因である。西側世界では、ほぼ全ての小児が２歳までに感染した経験を有する。たいていの場合で、ＲＳＶ感染はよくある風邪に似た症状を有する上気道の軽い疾病を起こすだけである。しかし、このウイルスの重症感染は、入院や死亡を招きうる細気管支炎又は肺炎を招くおそれがある。早産で生まれた乳児、又は、既存の肺疾患がある乳児は、重症の感染及び合併症のリスクが高い。
【０００３】
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、モノネガウイルス目（Ｍｏｎｏｎｅｇａｌｉｒａｌｅｓ）のメンバーであり、その目はパラミクソウイルス科（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）、ラブドウイルス科（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ）及びフィロウイルス科（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）の非分節型負鎖ＲＮＡウイルスから成る。（ＲＳＶ又はＨＲＳＶと呼ばれることの多い）ヒトのＲＳＶは、パラミクソウイルス科ニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）ニューモウイルス属（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）のメンバーである。ニューモウイルス属の他のメンバーには、とりわけウシＲＳＶ（ＢＲＳＶ）、ヒツジＲＳＶ（ＯＲＳＶ）及びマウス肺炎ウイルス（ＭＰＶ）ようなウイルスがある。ニューモウイルス亜科には、メタニューモウイルス属（Ｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）もあり、その属は近年同定された重大なヒト病原体であるヒトメタニューモウイルスを含んでいる。
【０００４】
上記のゲノムの特性に追加して、科の性質には、宿主細胞への付着及び侵入に関連するとみなされている１つ又は複数の糖タンパク質種を含有する脂質エンベロープがある。侵入は、宿主細胞の膜にウイルスのエンベロープが融合する過程を必要とするとみなされている。感染細胞が例えば隣接細胞と融合することによって、時には合胞体として知られている融合多核細胞の形成も生じうる。融合過程は糖タンパク質介在性であると考えられ、これは他の分類群の多様なエンベロープウイルスに共通の特性である。パラミクソウイルス科の場合には、全ての属のウイルスは膜融合を仲介する融合糖タンパク質（Ｆ）を特徴的に発現する。
【０００５】
重症ＲＳＶの処置に現在承認されている唯一の薬物は、リバビリンとしても知られる抗ウイルス薬Ｖｉｒａｚｏｌｅである。この薬剤は、ウイルス抑止効果を伴う広域スペクトル抗ウイルス効果を有し、ＲＳＶの複製を阻害することによって作用する。これは、動脈血の酸素化も促進する。残念ながら、この薬剤は有毒であるため、その投与は病院環境に限られる。この薬剤を投与するときは、ある有害作用の尤度を最少にするために厳密な手順の過程に従う必要があることから、その投与はさらに複雑である。この薬剤は、呼吸機能の突然の悪化（気管支けいれん）を含めた多数の有害作用を有する。この薬剤の有効性は依然として論議されており、よってＲＳＶ感染の処置のための代替薬剤を見出す実際の必要性が存在する。
【０００６】
多数の薬剤がＲＳＶを阻害することは、公知である。内容が相互参照により組み込まれている公表された特許出願ＷＯ０１／９５９１０及びＷＯ０２／２６２２８（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ）は、背景技術の説明に抗ＲＳＶ活性を示す多数の様々な種類の化合物を記載している。さらに、これらの出願は、ＲＳＶに対して抗ウイルス活性を有する式
【化１】
0005384793.tif 000002
の化合物を記載している。
【０００７】
ＲＳＶを処置する以外の使用のためにイミダゾ−［２，１−ａ］−イソインドール誘導体を開示している多数の特許明細書も存在する。米国特許第３５０７８６３号は、抗炎症及び抗けいれん活性を有する多数の多環式化合物を記載している。これらの化合物は、以下の一般構造
【化２】
0005384793.tif 000003
［式中、Ａは−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎは１〜３である］を有する。
【０００８】
米国特許第３７７０７６６号は、抗うつ活性を有し、以下の一般構造
【化３】
0005384793.tif 000004
［式中、Ｒ３は多様な芳香族置換基から選択される］を有する多環式化合物を記載している。
【０００９】
米国特許第４０５８５２９号は、一般式Ａの抗炎症及び抗けいれん活性の多環式化合物を開示し、その特許には式Ｂ
【化４】
0005384793.tif 000005
［式中、Ｒ２は水素又は（アミノ置換基を含めた）低級アルキル基であり、ｎは１〜３である］の化合物が包含される。
【００１０】
ＣＨ４８２６９７（Ｇｒａｆ）は、Ｒ２が−ＣＯ−ＣＨＲ−Ｎ３であり、Ｒが水素又はアルキルである上記一般式Ｂの多数の化合物及びＲ２が−ＣＯ−ＣＨＲ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＣＨＲ−ＯＨ又は水素である中間体を開示している。同様に、米国特許第３５９００４３号（Ｇｒａｆ）は、Ｒ２が−ＣＯ−ＣＨＲ−ＮＲ’Ｒ”である式Ｂの化合物に関する。この文書では、ｎは１から３であり、ＲはＨ又は低級アルキルであり、Ｒ’及びＲ”は低級アルキル若しくはベンジルでありうるし、又は、一緒になってピペリジニル又はモルホリニル環を形成しうる。Ｇｒａｆの化合物は、抗炎症性使用を有しうる。
【００１１】
ＷＯ０２／０６６４７９（万有製薬）は、Ｒ２が低級アルキル、−ＣＯ−Ｃ２Ｈ５及び選択された他の部分である一般式Ｂのいくつかの化合物を挙げている。これは、縮合フェニル環がピリジルで置き換えられ、Ｒ２がメチルである式Ｂの化合物も示唆しているとみられる。これらの化合物の全てが作成されたかどうかは明らかではない。これらの化合物は、高血圧及び糖尿病の処置に使用するためのものである。
【００１２】
ＧＢ１０３８７３５は、ｎが１から３であり、Ｒ２が低級アルキル又は例えばジメチルアミノエチル基である一般式Ｂの抗炎症性化合物を開示している。
【００１３】
カナダ特許出願第２１０８８９９号（ファミリーメンバーであるＷＯ９２／１６２０７も参照のこと）は、抗ウイルス薬に使用するための、特にＡＩＤＳ及びＨＩＶの処置に使用するための様々なオキサゾロ−［２，３−ａ］−イソインドール及びイミダゾ−［２，１−ａ］−イソインドール誘導体を開示している。ＨＩＶ及びＲＳＶウイルス、それらが関連する疾患、並びに開示された化合物のそれぞれの作用様式の間には顕著な差がある。その明細書は、ＲがＣ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アシル基である下記構造の化合物を一般に記載し、Ｒが−ＣＯＣＨ３又は−ＣＨ３である化合物を具体的に開示している。
【化５】
0005384793.tif 000006
【００１４】
多数の文書が、上式の化合物又はＲが水素であるその置換形態を開示している。例えば、米国特許第４７２６８３８号及び第４８４６８７６号に開示されている除草化合物を参照のこと。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、ある化合物がＲＳＶウイルスに不可欠の融合過程を阻害することによって好都合な抗ＲＳＶ活性を示すという発見に関する。
【００１６】
本発明は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染の処置における、式Ｉ
【化６】
0005384793.tif 000007
［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ４〜７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎアリールＣ１〜１２アルキル、−（ＣＨ２）ｎアリールＣ２〜１２アルケニル、−（ＣＨ２）ｎアリールＣ２〜１２アルキニル及び−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリルから選択され；ｎは０〜６であり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリル基は場合によって置換されており；
Ｒ２は、−ＣＨ２Ｒ３、−Ｃ（Ｙ）Ｒ３、−Ｃ（Ｙ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ３、−Ｃ（Ｙ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ３、−Ｃ（Ｙ）ＣＨ２ＳＲ３及び−Ｓ（Ｏ）ＷＲ５から選択され、ここで、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、−（ＣＨ２）ｍＣ３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ４〜７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍ、アリール、−（ＣＨ２）ｍアリールＣ１〜１２アルキル、−（ＣＨ２）ｍアリールＣ２〜１２アルケニル、−（ＣＨ２）ｍアリールＣ２〜１２アルキニル及び−（ＣＨ２）ｍヘテロシクリルから選択され；Ｒ２が−ＣＨ２Ｒ３又は−Ｃ（Ｙ）Ｒ３である場合は、Ｒ３は−Ｓ−Ｒ５及び−Ｏ−Ｒ５から選択することもでき；ｍは０から６であり；Ｒ４は、水素又はＣ１〜６アルキルであり；Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、ベンジル、アリール又はヘテロシクリルであり；ｗは０、１又は２であり；そのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリル基は場合によって置換されており；
Ｘ及びＹは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ６から独立して選択され、ここで、Ｒ６は水素、低級アルキル、ヒドロキシ及び低級アルコキシから独立して選択され；
Ａは、それが結合している原子と一緒になって場合によって置換された芳香環を形成し；
Ｂ−Ｃは、それらが結合している原子と一緒になって、場合によって置換された、５から８個の環原子を有する複素環を形成する］
の化合物、その塩、及び薬学的に許容されるそれらの誘導体の使用を提供する。
【００１７】
本発明は、ウイルスの融合過程の阻害によるＲＳＶ感染の処置における式Ｉの化合物、その塩、及び薬学的に許容されるそれらの誘導体の使用も提供する。
【００１８】
本発明は、式Ｉの新規な化合物、それらの塩、及び薬学的に許容されるそれらの誘導体も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本明細書に使用する用語「芳香族」は、アリール環又は環系と、ヘテロアリール環又はヘテロ芳香環として公知のような芳香族複素環又は環系とを指す。
【００２０】
本明細書に使用する用語「アリール」は、炭素環式（非複素環式）芳香環又は環系を指す。芳香環は単環系又は二環系でありうる。芳香環又は環系は、５から１０個の炭素原子から一般に構成される。適当なアリール基の例には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルなどがあるが、それらに限定されない。
【００２１】
好ましいアリール基には、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル又はアントラセニルがある。
【００２２】
本明細書に使用する用語「複素環式」又は「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１つ又は複数の複素原子を含む単環若しくは二環又は単環系若しくは二環系を指す。それらの環又は環系は、複素原子（類）に追加して１から９個の炭素原子を一般に含み、飽和、不飽和又は（疑似芳香族を含めた）芳香族でありうる。用語「疑似芳香族」は、厳密には芳香族ではないが、電子の非局在化により安定化して芳香環に類似した挙動をする環系を指す。芳香族には、フリル、チエニル及びピロリル環のような疑似芳香族環系がある。
【００２３】
５員単環式複素環の例には、フリル、チエニル、ピロリル、Ｈ−ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、（１，２，３−及び１，２，４−オキサジアゾリルを含めた）オキサジアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、（１，２，３−及び１，３、４−トリアゾリルを含めた）トリアゾリル、テトラゾリル、（１，２，３−及び１，３，４−チアジアゾリルを含めた）チアジアゾリルがある。６員単環式複素環の例には、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラニル、ピラジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３，５−トリチアニル及びトリアジニルがある。複素環は、広範囲の置換基で、好ましくはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノで場合によって置換されうる。
【００２４】
複素環は、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル及びアントラセニルのような炭素環に縮合しうる。
【００２５】
８員、９員及び１０員二環式複素環の例には、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［２，３−ｂ］フリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、ウリジニル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾトリアジニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどがある。これらの複素環は、例えばＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノで場合によって置換されうる。
【００２６】
好ましい複素環式ラジカルの例には、（場合によって置換された）イソキサゾール、イソチアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズイソチアゾール、キノリン及びキノキサリンがある。これらの複素環は、例としてＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノで場合によって置換されうる。
【００２７】
特に好ましい複素環式ラジカルの例には、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル及びベンゾイソキサゾリルがある。
【００２８】
不飽和５員複素環の例には、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン及びピロールがある。不飽和６員複素環の例には、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン及び１，２，４−トリアジンがある。
【００２９】
好ましい実施形態では、複素環は芳香環である。ヘテロアリール及びヘテロ芳香族は、本明細書において複素環のこのサブセットを指すために使用される。ヘテロアリール環には、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［２，３−ｂ］フリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ウリジニル及びシトシニルがある。
【００３０】
さらに好ましいヘテロアリール又はヘテロ芳香族は、イソキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピラゾリル、ピリダジニル、チエニル並びにベンズフラニル、ベンゾチオフェニル及びベンゾイソキサゾリルのようなアリール縮合ヘテロ芳香環から選択される。
【００３１】
別の好ましい実施形態では、複素環はピロリジン、イミダゾリン、２−イミダゾリドン、２−ピロリドン、ピロリン−２−オン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、オキサゾリン、１，３−ジオキサン、１，４−ピペラジン、モルホリン及びチオモルホリンから成る群から選択される非芳香環である。
【００３２】
リンカー基Ｂ−Ｃを含む複素環は少なくとも２個の窒素原子を含むという必要条件をその環が満たし、芳香環系が除外される場合、上記の複素環から選択されうる。
【００３３】
別に定義しない限り、本明細書に使用する用語「場合によって置換された」は、ある基が式Ｉの化合物の結合活性を妨害しない１つ又は複数の置換基を含みうることを意味する。ある場合には、その置換基は結合を向上するために選択されうる。その基は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｐＣ３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ４〜７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐヘテロシクリル、−Ｃ６Ｈ４Ｓ（Ｏ）ｔＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｐｈ）３、−（ＣＨ２）ｐＺ、−ＣＯＺ、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜６−Ｒ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜６−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲＮＯＲ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＳＲ”、−ＮＲ’Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ”、−ＣＯＮＲＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲＣＯＲ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＰＯ（ＯＲ）２及び−ＮＯ２から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｐは０〜６であり、ｔは０〜２であり、Ｚはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ピペコリン酸、α−アミノ酪酸、α−アミノプロパン酸及びイミノジ酢酸から成る群から選択されるＮ−連結アミノ酸であり、Ｚは前記Ｎ−連結アミノ酸の窒素原子を介して炭素原子に連結し、Ｒ、Ｒ’及びＲ”のそれぞれは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキルアリール及びＣ１〜６アルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキルアリール又はＣ１〜６アルキルヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、フェニル、ＮＨ２及び−ＮＯ２から選択される１から６つの同一物若しくは異なるもので場合によって置換されうるか、又はＲ’及びＲ”が同一の窒素原子に結合している場合は、Ｒ’及びＲ”はそれらが結合している原子と一緒になって５員から７員の窒素含有複素環を形成しうる。
【００３４】
場合による置換基がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリル基であるか、又はそれを含む場合は、その基は、それ自体で１つから６つの同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、（−ＣＦ３を含めた）ハロ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、メルカプト、−ＮＨ２、モノ若しくはジ（低級アルキル）アミノ又は−ＮＯ２で場合によって置換されうる。
【００３５】
別に定義しない限り、窒素含有複素環に関係して、場合によって置換されたものにはピリジニウム塩及び適当な環窒素のＮ−オキシド形態がある。
【００３６】
別に定義しない限り、非芳香族炭素環式又は複素環式化合物に関係して、そのような化合物は上記の場合による置換基の代わりに、又はそれに追加して、１つ又は２つの＝Ｏ基でも場合によって置換されうる。
【００３７】
場合による置換基の例には、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４）２、−ＣＮ、メルカプト、Ｃ１〜４アルキルカルボニル及びＣ１〜４アルコキシカルボニルがある。
【００３８】
本明細書に使用する用語「Ｃ１〜１２アルキル」は、１から１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐した飽和炭化水素基を指す。そのようなアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルがある。同様に、「Ｃ１〜６アルキル」又は「低級アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する基を指す。
【００３９】
本明細書に使用する用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、３から７個の炭素原子を有する非芳香族飽和環式基を指す。例には、シクロペンチル及びシクロヘキシルがある。
【００４０】
本明細書に使用する用語「アルコキシ」は、Ｏ連結を介して共有結合している直鎖又は分岐したアルキル基を指し、用語「Ｃ１〜６アルコキシ」及び「低級アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシなどのような、１から６個の炭素原子を含む基を指す。
【００４１】
本明細書に使用する用語「Ｃ２〜１２アルケニル」は、１つ又は複数の二重結合を含むＣ２〜１２の直鎖又は分岐した非環式炭化水素から形成された基を指す。Ｃ２〜１２アルケニルの例には、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル及び１，３，５−ヘキサトリエニルがある。
【００４２】
本明細書に使用する用語「Ｃ４〜７シクロアルケニル」は、４から７個の炭素原子と１つ又は複数の炭素二重結合とを有する非芳香族炭素環を指す。例には、シクロペンテニル、１−メチル−シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，３−シクロペンタジエニル、１，３−シクロヘキサジエニル及び１，４−シクロヘキサジエニルがある。
【００４３】
本明細書に使用する用語「Ｃ２〜１２アルキニル」は、１つ又は複数の三重結合、好ましくは１つ又は２つの三重結合を含むＣ２〜１２の直鎖又は分岐した非環式炭化水素を指す。例には、２−プロピニルと、２−ブチニル又は３−ブチニルとがある。
【００４４】
用語「アリールＣ１〜１２アルキル」は、先に記載したような炭素環式芳香環又は環系が、これも先に記載したようなＣ１〜１２アルキル基で置換されたものを指す。同様に、用語「アリールＣ２〜１２アルケニル」及び「アリールＣ２〜１２アルキニル」は、先に記載したような炭素環式芳香環又は環系が、先に記載したようなＣ２〜１２アルケニル基又はＣ２〜１２アルキニル基で置換されたものを指す。
【００４５】
そのアリール基と、アルキル、アルケニル又はアルキニル基とは、場合によって置換されうる。アリール基は場合によって置換されていないのが好ましい。
【００４６】
好ましくは、そのアルキル、アルケニル又はアルキニル基は、場合によって置換されており、さらに好ましくはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”から選択される置換基で場合によって置換されている。好ましくは、Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、水素又は低級アルキルから独立して選択される。
【００４７】
本明細書に使用する用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード基を指す。
【００４８】
本明細書に使用する「ハロアルキル」基は、アルキル基上の１つ又は複数の水素原子がハロゲンで置き換えられたものを有する。例には−ＣＦ３がある。
【００４９】
特に好ましい本発明の化合物には、ＡがＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３又は４個の原子の二価連結である化合物がある。その配置では、ＡとＡが結合している原子とが一緒になって５又は６個の環原子を有する芳香環を形成する。連結している原子が全て炭素である場合は、形成した環は炭素環式芳香環又は環系である。連結している原子が１つ又は複数のＮ、Ｏ又はＳを含む場合は、形成した環は芳香族複素環である。例には、部分構造
【化７】
0005384793.tif 000008
が、
【化８】
0005384793.tif 000009
であるものがある。
【００５０】
好ましくは、環Ａは場合によって置換されたアリール又はヘテロアリール環であり、さらに好ましくはフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル環であり、最も好ましくはフェニル又はピリジル環である。場合による置換基には、その環窒素原子のＮ−オキシドがある。
【００５１】
芳香環は、好ましくは３つを超えない置換基で場合によって置換されうる。場合による置換基のうち、ハロ、低級アルキル、低級アルキルのハロゲン化形態、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、カルボキシ、カルボキサミド、フェニル及びベンジルから選択される１から３個の置換基を使用することが特に好ましい。窒素含有環の窒素原子のＮ−オキシド形態も好ましい。Ａがピリジル環である場合は、環窒素はＮ−オキシド形態でありうるし、又その環はピリジニウム塩の形態でありうる。
【００５２】
Ｂ−Ｃによって形成した複素環に関して、Ｂ−Ｃが結合している原子が原因となって、その用語の意味に関係して先に論じた複素環の全てからこの環を選択できるわけではないことは言うまでもない。この環は、少なくとも２個の窒素原子を含む単環式非芳香族複素環に限られる。この環は追加の複素原子を含む場合があり、部分的に不飽和でありうる。
【００５３】
Ｂ−Ｃが１から３個の原子の二価連結を表す化合物が特に好ましい。連結Ｂ−Ｃは、それが結合する原子と一緒になって非芳香族複素環を形成する。例には、部分構造
【化９】
0005384793.tif 000010
が、
【化１０】
0005384793.tif 000011
であるものが含まれる。
【００５４】
本発明の好ましい形態では、Ｂ−Ｃは−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｚ−を表し、ここで、ｚは１〜４、さらに好ましくは１，２又は３、さらに好ましくは１又は２であり、最も好ましくはｚは１である。
【００５５】
連結Ｂ−Ｃを形成している原子は、好ましくは３つを超えない置換基で場合によって置換されうる。広範囲の置換基が可能であり、それらの置換基にはハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル及びベンジルがある。
【００５６】
本発明の好ましい形態には、Ｂ−Ｃが−ＣＨ２ＣＨ２−を表す化合物がある。
【００５７】
好ましくは、Ｘは酸素又は硫黄、さらに好ましくはＸは酸素である。
【００５８】
本発明の実施形態では、縮合環Ａ及び二価の連結Ｂ−Ｃを含む環は、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合によって置換されている。好ましくは、縮合環Ａ及び二価の連結Ｂ−Ｃを含む環は置換されていない。
【００５９】
Ｒ１は、場合によって置換されたアリール、アルキル又はヘテロシクリルでありうる。好ましくは、Ｒ１は場合によって置換されたアリール又はヘテロシクリル基、さらに好ましくはフェニル、チエニル、ピロリル又はピリジル環である。Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキルフェニル基でもありうる。Ｒ１の環は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は水素、低級アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｒから独立して選択され、ここで、ＲはＣ１〜６アルキル、フェニル又はヘテロシクリルである）、Ｃ１〜１２アルキル、フェニル及び−Ｏ−Ｒａで場合によって置換されていてもよく、ここで、Ｒａは−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜１２アルキルＣ３〜７シクロアルキル、フェニル又は−Ｃ１〜１２アルキルフェニルであり、そのＣ１〜１２アルキル、フェニル又はＲａ基は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ10Ｒ11、−ＣＯ２Ｒ12又は−ＣＯＮＲ10Ｒ11で場合によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は水素又は低級アルキルから独立して選択される。好ましくは、その環はフェニルであり、パラ位又は４−位で場合によって置換されている。
【００６０】
Ｒ１は、Ｃ１〜１０アルキル鎖で置換された−フェニルでありうる。ここで、そのアルキル鎖はハロ、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｒ又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されており、ここで、Ｒ、Ｒ’及びＲ”は水素又は低級アルキルから独立して選択される。さらに好ましくは、そのアルキル鎖はフェニル環の４−位にあり、置換基はそのアルキル基の自由端の炭素に結合している。
【００６１】
Ｒ１は、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルハロ、−Ｃ１〜６アルキルＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキルハロ、−ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２ＮＨ２、−ＯＣ１〜６アルキルＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキルＣ６Ｈ５、−ＯＣ１〜６アルキルＯＣＨ３、−ＯＣ６Ｈ５、−ＯＣ６Ｈ４ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＣ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＣ６Ｈ４ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＣ６Ｈ４ＯＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＣ６Ｈ４ハロから独立して選択される）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ６Ｈ４Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６Ｈ４ハロ及び−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルから選択される置換基で場合によって置換されたフェニルでありうる。
【００６２】
好ましくは、Ｒ１はハロフェニル、最も好ましくは４−クロロフェニルである。
【００６３】
Ｒ２が水素である化合物は、本発明の一部を形成しない。これらの化合物は、Ｒ２が水素ではない本発明の化合物の製造のための中間体として有用である。
【００６４】
好ましくは、Ｒ２は非置換−Ｃ１〜６アルキルではなく、非置換−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルでもない。
【００６５】
Ｒ２が−ＣＨ２−Ｒ３である場合は、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｍアリール又は−（ＣＨ２）ｍヘテロシクリル（ここで、ｍは０から３）であることが好ましい。Ｒ３はベンジル（ｍ＝１）でありうる。その環原子は、広範囲の置換基で場合によって置換されうる。好ましい置換基は、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ及びフェニルから選択される。
【００６６】
Ｒ２が−Ｃ（Ｙ）−Ｒ３である場合は、ＹがＯであることが好ましい。Ｒ３が−（ＣＨ２）ｍアリール又は−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール（ここで、ｍは０から３）であることも好ましい。Ｒ３は、アリール又はヘテロアリール（ｍ＝０）であることが特に好ましく、さらに好ましくは５員若しくは６員単環式複素環又は９員若しくは１０員二環式複素環又はアリール基である。
【００６７】
Ｒ２が−Ｃ（Ｙ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ３又は−Ｃ（Ｙ）ＣＨ２ＳＲ３である場合は、Ｒ３は好ましくは−（ＣＨ２）ｍアリール又は−（ＣＨ２）ｍヘテロシクリル（ｍは０から３）である。そのヘテロシクリルは、オキソ基、ヒドロキシ又は低級アルキルでそれ自体置換されうる。
【００６８】
さらに好ましくは、Ｒ３は、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、Ｈ−ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、（１，２，３−及び１，２，４−オキサジアゾリルを含めた）オキサジアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、（１，２，３−及び１，３，４−トリアゾリルを含めた）トリアゾリル、テトラゾリル、（１，２，３−及び１，３，４−チアジアゾリルを含めた）チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラニル、ピラジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３，５−トリチアニル、トリアジニル、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［２，３−ｂ］フリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、ウリジニル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾトリアジニル、ナフチリジニル又はプテリジニルである。
【００６９】
複素環は、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル及びアントラセニルのような炭素環に縮合している場合がある。
【００７０】
そのアリール又は複素環式は、広範囲の置換基で、好ましくはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノ及びモノ又はジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノで場合によって置換されうる。置換基には、フェニル、ベンジル及びヘテロシクリルもある。
【００７１】
最も好ましくは、Ｒ３は、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル及びベンゾイソキサゾリルから選択される。
【００７２】
Ｒ２が−ＣＯＲ３である場合は、Ｒ３が−フェニルＣ１〜１０アルキルであることも好ましく、ここで、そのアルキルは、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｒ又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されており、ここで、Ｒ、Ｒ’及びＲ”は水素又は低級アルキルから独立して選択される。さらに好ましくは、アルキル鎖はフェニル環の４−位にあり、置換基はアルキル基の自由端の炭素に結合している。
【００７３】
Ｒ２が−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｒ３である場合は、Ｒ４が水素であり、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｍアリール又は−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであることが好ましい。好ましくは、ｍは０から２であり、さらに好ましくは０から１である。そのアリール及びヘテロアリールの環原子は、広範囲の置換基で場合によって置換されうる。好ましい置換基には、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ及びフェニルがある。
【００７４】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ２が−ＣＯＲ３であり、縮合環Ａが少なくとも１個の環窒素原子を含む化合物である。
【００７５】
本発明が本質的に式Ｉの化合物に関するとき、Ｒ１が非置換フェニルであり、ＸがＯであり、Ａがそれの結合する原子と一緒になって非置換フェニル環を形成し、Ｂ−Ｃが−ＣＨ２ＣＨ２−である場合は、Ｒ２は非置換Ｃ１〜６アルキルでも、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルでもないことが好ましい。
【００７６】
式Ｉの化合物及びそのいくつかの誘導体は、少なくとも１つの不斉中心を有することができ、よって１つを超える立体異性形態で存在可能であることが認識されるであろう。本発明は、これらの形態のそれぞれに個別に、及びラセミ体を含めたそれらの混合物に及ぶ。異性体は、クロマトグラフィー法によって、又は分割剤を使用して通常通り分離されうる。或いは、キラル中間体を使用した不斉合成によってその個別の異性体を調製できる。その化合物が少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する場合は、それはＺ体及びＥ体で存在することができ、その化合物の全ての異性体形態は本発明に含まれる。
【００７７】
式Ｉの化合物の塩は、好ましくは薬学的に許容可能であるが、薬学的に許容不能の塩は薬学的に許容される塩の調製での中間体として有用であることから、これらの塩も本発明の範囲内に入ることが認識されるであろう。
【００７８】
用語「薬学的に許容される誘導体」には、薬学的に許容されるエステル、プロドラッグ、溶媒和物及び水和物、並びにそれらの化合物又は誘導体の薬学的に許容される付加塩がある。薬学的に許容される誘導体には、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は他の任意の化合物若しくはプロドラッグがありえ、それらは対象に投与した際に式Ｉの化合物又はその抗ウイルス活性代謝物若しくは残基を（直接又は間接的に）提供可能である。
【００７９】
薬学的に許容される塩には、酸付加塩、塩基付加塩、薬学的に許容されるエステルの塩並びに第四級アミン及びピリジニウムの塩がある。酸付加塩は、本発明の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、サリチル酸、スルファミン酸又は酒石酸を含めるがそれらに限定されない薬学的に許容される無機酸又は有機酸とから形成される。第四級アミン及びピリジニウムの対イオンには、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、酢酸、マロン酸、フマル酸、スルファミン酸及び酒石酸イオンがある。塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、アンモニウム及びアルキルアンモニウムのような塩があるが、それらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物、ヨウ化物のような低級アルキルハライド；硫酸ジメチル及び硫酸ジエチルのような硫酸ジアルキルなどのような薬剤で四級化されうる。これらの塩を公知の方法、例えば適当な溶媒の存在下で化合物を適当な酸又は塩基で処理することによって作成できる。
【００８０】
本発明の化合物は、結晶形態又は溶媒和物（例えば水和物）でありうるし、両形態は本発明の範囲内であることが意図されている。用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では本発明の化合物）及び溶媒によって形成される多様な化学量論の複合体である。そのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害してはならない。溶媒は、例として水、エタノール又は酢酸でありうる。溶媒和の方法は当技術分野で一般に公知である。
【００８１】
用語「プロドラッグ」は、その最も広い意味で使用され、本発明の化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで転換された誘導体を包含する。そのような誘導体は、当業者に容易に思い浮かぶであろうし、その誘導体には、例えば遊離ヒドロキシ基がエステル誘導体に転換されたか、又は環窒素原子がＮ−オキシドに転換された化合物がある。エステル誘導体の例には、アルキルエステル、リン酸エステル及びアミノ酸、好ましくはバリンから形成されたエステルがある。本発明の化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲内及び精神内である。本発明による適当なプロドラッグの調製のための通常の手順は、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５のようなテキストに記載されている。
【００８２】
用語「薬学的に許容されるエステル」は、スルホン酸、ホスホン酸及びカルボン酸誘導体のような、本発明の化合物の生物学的に許容されるエステルがある。
【００８３】
このように本発明の別の態様では、式Ｉの化合物のプロドラッグ又は薬学的に許容されるエステルが提供される。
【００８４】
本発明の別の態様では、治療有効量の１つ又は複数の前記式Ｉの抗ＲＳＶ化合物を、その薬学的誘導体、場合により薬学的に許容される担体又は希釈剤を含めて含む医薬組成物を提供する。
【００８５】
別に詳記しない限り、本発明の方法又は使用に関連して用語「処置」又は「処置すること」は、治療上及び予防上の処置の両方を含む。
【００８６】
本発明のさらなる態様では、ＲＳＶ感染の（治療又は予防上の）処置のための薬の調製への式Ｉの化合物、その塩又は薬学的に許容されるそれらの誘導体の使用が提供される。
【００８７】
本発明の別の態様では、処置を必要とする患者に、式Ｉの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグのような誘導体、又は少なくとも１つの式Ｉの化合物を含有する組成物の投与を含めた式Ｉの化合物の投与によりＲＳＶを処置する方法が提供される。
【００８８】
本発明の別の態様では、ＲＳＶに感染した哺乳動物及び処置を必要とする哺乳動物を処置するための方法を提供し、その方法は、前記哺乳動物に治療有効量の１つ又は複数の式Ｉの前記化合物又は薬学的に許容されるそれらの誘導体を投与することを含む。
【００８９】
本発明の別の態様では、哺乳動物のＲＳＶ感染を予防するための方法を提供し、その方法は、前記哺乳動物に治療有効量の１つ又は複数の式Ｉの前記化合物又は薬学的に許容されるそれらの誘導体を投与することを含む。
【００９０】
ＲＳＶ、特にヒトＲＳＶを処置することに関連して本発明を説明したが、本発明はニューモウイルス亜科、さらに詳細にはニューモウイルス属及びメタニューモウイルス属の他のウイルス、さらに詳細にはＲＳＶ及びメタニューモウイルスの動物及びヒト株の処置にも有用でありうることが認識されるであろう。
【００９１】
本発明のさらなる形態では、式Ｉの化合物の製造のための工程が提供される。これらの化合物は、以下の方法に概説される手順を使用して調製されうる。
【００９２】
スキーム１に式ＩＩＩの化合物の製造のための一般工程を示す。式ＩＩＩの化合物は式Ｉに類似しているが、Ｒ２がＨである中間体である。
【００９３】
式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩの適当な出発物質を経由して調製されうる。式ＩＩの２−（アロイル）安息香酸及び３−（アロイル）ピリジン−２−カルボン酸の調製のための一般法は、Ｙａｍａｇｕｃｈｉ、Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６、４０５２〜４０６０及びＮａｔｓｕｇａｒｉ、Ｈ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、３１０６〜３１２０に記載されている。
（スキーム１）
【化１１】
0005384793.tif 000012
【００９４】
一般に、式ＩＩの適当なケト酸１当量を一般式Ｈ２Ｎ−Ｂ−Ｃ−ＮＨ２の適当なジアミン約３当量と反応させる。得られた混合物をディーンスターク装置を用いてトルエン又はキシレンのような不活性溶媒中で３〜１０時間還流しながら加熱する。酸トシラートのような触媒を使用できる。この後に反応物を冷却させ、生成物をろ過し、適当な溶媒で再結晶させる。沈殿が形成しない場合、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を再結晶させるか、又はフラッシュクロマトグラフィー若しくは分取用ＨＰＬＣを使用して精製する。
【００９５】
式ＩＩＩの化合物を、ＵＳ４０５８５２９、Ｓｕｌｋｏｗｓｋｉ、Ｔ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６７、３２、２１８０〜２１８４及びＨｏｕｌｉｈａｎ、Ｗ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５、１８、１８２〜１８５に記載された方法によっても製造できる。式Ｉの他の（新規な）化合物を、スキーム２に記載するように式ＩＩＩの化合物をアシル化することによって得ることができる。
（スキーム２）
【化１２】
0005384793.tif 000013
【００９６】
一方法では、ＴＨＦ中でジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン２当量を０℃で式ＩＩＩの化合物１当量に添加する。酸クロリド又は他のアシル化剤をその混合物に添加し、反応をＨＰＬＣによってモニターする。反応が完了したときにその反応を水で止めて、生成物を適当な有機溶媒に抽出し、標準法により作業する。式ＩＩＩの化合物１当量を適当な酸クロリド１当量とキシレン中で１２０℃で１〜２４時間反応させることによって類似のアシル化も実施できる。次に、反応物を冷却させて、生成物を単離する。或いは、式ＩＩＩの化合物を適当な酸クロリド又は酸無水物約２．２当量とピリジン中で約−５℃で処理してもよい。得られた混合物を室温まで加温させ、２〜２４時間撹拌した後に生成物を標準法によって単離する。適当な式ＩＩＩの化合物を、適当なカルボン酸（３当量）、ＴＦＦＨ（３．３当量）及びＤＩＥＡ（３．３当量）でＤＭＦ中で処理して４５℃で約１４日間加熱することによってもアシル化を実現できる。この後に、生成物を標準法で単離する。
【００９７】
Ｎ−アルキル化及びＮ−スルホニル化された式Ｉの化合物は、適当なＮ−置換ジアミンを使用して最適に得られる。これらを、例えばＫｒｕｓｅ  Ｌ．Ｉ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３、７８１〜７８９に記載された公知の方法によって調製できる。
【化１３】
0005384793.tif 000014
［本発明の概要で先に定義したように、式中、Ｒ２は−ＣＨＲ３又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５である。］
【００９８】
よって、クロロベンゼン、トルエン又はキシレンに入れた適当なケト酸（２当量）及びＮ−置換ジアミン（１当量）を、撹拌装置及びディーンスターク水分離装置を備えるフラスコに入れ、還流しながらさらなる水が分離するのをもはや認めなくなるまで加熱する（１〜８時間）。次に溶媒を蒸留によって除き、残渣を冷却する。得られた残渣を標準法を使用して精製できる。
【００９９】
Ｒ２が尿素又はチオ尿素である式Ｉの化合物を以下の方法を使用して調製する。
【０１００】
適当な式ＩＩＩの化合物１当量を、適当なイソシアネート又はイソチオシアネート１当量とＴＨＦ又はキシレン中で２０〜１２０℃の範囲の温度で１〜２４時間反応させる。次に、反応物を冷却させ、生成物をろ過し、洗浄して、適当な溶媒から一般には再結晶させる。沈殿が形成しない場合は、標準的なクロマトグラフィー法を使用して生成物を精製できる。
【０１０１】
式Ｉの他の化合物を、存在する置換基の付加、除去又は修飾によって調製できる。Ｌａｒｏｃｋ  Ｒ  Ｃ、ニューヨーク、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ．１９８９による「総合有機変換：官能基調製の手引き（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）」に記載されているような、当産業で周知である官能基相互転換のための標準技法を使用してこれを実現できるであろう。
【０１０２】
官能基の相互転換の例には、ＣＨ３ＯＨ中で触媒金属シアニド、例えばＮａＣＮ及びＨＮＲ’Ｒ”の存在下又は非存在下で加熱することによる−ＣＯ２ＣＨ３からの−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”；ピリジン中での例えばＣｌＣ（Ｏ）Ｒを用いた−ＯＨからの−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；アルキルイソチオシアネート又はチオシアン酸を用いた−ＮＨＲからの−ＮＣ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”；クロロギ酸アルキルを用いた−ＮＨＲからの−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’；イソシアネート、例えばＨＮ＝Ｃ＝Ｏ又はＲＮ＝Ｃ＝Ｏを用いた処理による−ＮＨＲからの−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ”；ピリジン中でＣｌＣ（Ｏ）Ｒ’で処理することによる−ＮＨＲからの−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’；アルコール中で加熱することによるＨ３ＮＲ＋ＯＡｃ−を用いた−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）ＳＲからの−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”；不活性溶媒、例えばアセトン中でＲ−Ｉを用いた−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”からの−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）ＳＲ；ＨＮＲ’Ｒ”を用いた−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２からの−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’又はＲ”は水素ではない）；無水アルコール中で加熱することによるＮＨ２ＣＮを用いた−Ｃ（＝ＮＲ’Ｒ”）−ＳＲからの、或いはＥｔＯＨ中でＢｒＣＮ及びＮａＯＥｔで処理することによる−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ”からの−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ’Ｒ”；（ＲＳ）２Ｃ＝ＮＣＮで処理することによる−ＮＨＲ’からの−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ；ピリジン中で加熱することによるＣＩＳＯ２Ｒで処理することによる−ＮＨＲ’からの−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ；ローソン試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］で処理することによる−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒからの−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ；無水トリフル酸及び塩基を用いた−ＮＨＲからの−ＮＲＳＯ２ＣＦ３；Ｎａ（Ｈｇ）及びＨＣｌ／ＥｔＯＨを用いた−ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’からの−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨＯ；ＳＯＣｌ２の次にＣＨ２Ｎ２の次にＨ２Ｏ／Ａｇ２Ｏで処理することによる−Ｃ（Ｏ）ＯＨからの−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ；ＰｈＭｇＸ／ＨＸの次に無水酢酸の次にＣｒＯ３で処理することによる−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３からの−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｒ”ＣＯ３ＨによるＲＣ（Ｏ）Ｒ’からのＲ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；Ｎａ／Ｒ’ＯＨを用いた−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’からの−ＣＣＨ２ＯＨ；Ｃｈｕｇａｅｖ反応による−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからの−ＣＨＣＨ２；Ｃｕｒｔｉｕｓ反応による−Ｃ（Ｏ）ＯＨからの−ＮＨ２；ＴｓＣｌ／塩基の次にＨ２Ｏを用いた−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨからの−ＮＨ２；Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン試薬又はＣｒＯ３／水性Ｈ２ＳＯ４／アセトンを使用することによる−ＣＨＣＨＯＨＣＨＲからの−ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ；ＣｒＯ２Ｃｌ２を用いた−Ｃ６Ｈ５ＣＨ３からの−Ｃ６Ｈ５ＣＨＯ；ＳｎＣｌ２／ＨＣｌを用いた−ＣＮからの−ＣＨＯ；ＰＣｌ５を用いた−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲからの−ＣＮ；Ｎ２Ｈ４／ＫＯＨを用いた−Ｃ（Ｏ）Ｒからの−ＣＨ２Ｒである。
【０１０３】
反応中に、多数の部分を保護する必要がありうる。適当な保護基は当産業で周知であり、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ  Ｗ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク、１９８１のような多数の参照に記載されている。
【０１０４】
スキームＩ〜ＩＩ及び実験の部を含めた本明細書に使用されうる略語は、別に述べない限り以下の通りである。
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メチルアルコール
ＭＳ：質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｈ：フェニル
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＦＨ：フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴｓＣｌ：トシルクロリド
ＴｓＯＨ：トルエンスルホン酸
【０１０５】
本発明は、薬学的に許容される塩又はプロドラッグを含めて少なくとも１つの式Ｉの化合物を含有する治療組成物にも関する。
【０１０６】
その組成物は、ＶｉｒａｚｏｌｅのようにＲＳＶに関して抗ウイルス活性を有する１つ若しくは複数の他の化合物又はＲｅｓｐｉＧａｍ若しくはシナジスのような他の薬剤をさらに含有しうる。
【０１０７】
その組成物は、その疾患の症状を処置するための例えば抗炎症薬のような他の薬剤をさらに含有しうるし、又、それらと組み合わせて投与されうる。
【０１０８】
用語「組成物」は、通常の担体及び賦形剤を有し、かつ（他の担体を有するか又は有さない）有効成分が封入担体に囲まれているカプセルを得るための担体のような封入物質も有する、有効成分の処方物を包含することを意図する。
【０１０９】
当業者に容易に分かるように、投与経路及び薬学的に許容される担体の性質は、その状態の性質及び処置される動物に依存するであろう。当業者は、特定の担体又は送達系と投与経路との選択は当業者が容易に決定できると考えられる。その化合物を含有する任意の処方物の調製では、その化合物の活性が工程中に破壊されず、かつその化合物は破壊されることなく作用部位に達することが可能であることを確実にするように注意すべきである。状況によっては、例えばマイクロカプセル形成のように当業界で公知の手段によってその化合物を保護することが必要でありうる。同様に、選択した投与経路は、その化合物が作用部位に達することとなるべきである。
【０１１０】
医薬組成物又は処方物は、経口、直腸、経鼻、（口腔内及び舌下を含めた）局所、経膣若しくは（筋肉内、皮下及び静脈内を含めた）非経口投与に適したもの又は吸入若しくは吹入による投与に適した形態のものがある。その組成物は、経口若しくは経鼻投与又は吸入若しくは吹入による投与に適した形態で提供されるべきであると想定されている。
【０１１１】
本発明の化合物は、通常の佐剤、担体又は希釈剤と一緒になって、このように医薬組成物及びその単位投薬の形態にされうるし、錠剤若しくは充填されたカプセル剤のような固形剤又は水剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくはそれを充填されたカプセル剤のような液剤のような全て経口使用のための形態、直腸投与用の坐剤の形態、或いは（皮下を含めた）非経口使用のための注射可能な滅菌水剤の形態が採用されうる。
【０１１２】
そのような医薬組成物及びその単位投薬形態は、追加の活性化合物又は主薬の存在下又は非存在下で通常の比率で通常の成分を有することができ、そのような単位投薬形態は、採用される目的とする一日投薬範囲に相応の任意の適当な有効量の有効成分を含有しうる。１錠あたり有効成分十（１０）ミリグラム又はさらに広く０．１から百（１００）ミリグラムを含有する処方物は、したがって適当な代表的な単位投薬形態である。
【０１１３】
本発明の化合物を、広範囲の経口及び経口投薬形態で投与できる。以下の投薬形態は、活性構成要素として本発明の化合物又は本発明の化合物の薬学的に許容される塩のいずれかを有しうることが当業者に明らかであろう。
【０１１４】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は固形又は液体のいずれかでありうる。固形調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び可欠顆粒剤がある。固形担体は、希釈剤、着香料、溶解補助剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤又は封入物質としても作用しうる１つ又は複数の物質でありうる。
【０１１５】
散剤では、担体は微粉化された活性構成要素と混合している微粉化された固体である。
【０１１６】
錠剤では、活性構成要素は適当な比率で必要な結合能を有する担体と混合され、所望の形状及びサイズに圧縮されている。
【０１１７】
散剤及び錠剤は、５又は１０から約７０パーセントの活性化合物を好ましくは含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などである。用語「調製」は、担体を有するか又は有さない活性化合物が担体に囲まれており、よってその活性化合物が担体に関連しているカプセルを提供している、担体のような封入物質との活性化合物の処方物を包含することを意図する。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤を、経口投与に適した固形形態として使用できる。
【０１１８】
坐剤の調製のために、脂肪酸グリセリド又はカカオ脂との混合のような低融点ろうをまず融解し、撹拌によるように活性構成要素をその中に均一に分散させる。次に、融解した均一混合物を好都合なサイズの型に注ぎ、冷却させることによって固化させる。
【０１１９】
経膣投与に適した処方物は、適していることが当業界で公知であるような担体を有効成分に追加して含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、泡沫剤又は噴霧剤として提示されうる。
【０１２０】
液体形態の調製物には、水剤、懸濁剤及び乳剤、例えば水溶液又は水−プロピレングリコール溶液がある。例えば非経口注射用液体調製物を水性ポリエチレングリコール溶液に溶かした溶液として処方できる。
【０１２１】
滅菌液体形態組成物には、滅菌した水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤及びエリキシル剤がある。有効成分を、滅菌水、滅菌有機溶媒又はそれら両方の混合物のような薬学的に許容される担体に溶解又は懸濁できる。
【０１２２】
このように、本発明による組成物を（例えば注射、例としてボーラス注射又は連続点滴による）非経口投与用に処方することができ、これらの組成物はアンプル、プレフィルドシリンジ、少量点滴に入った単位量形態又は保存料を添加した多用量容器で提示されうる。これらの組成物は、油性又は水性ビヒクルに入った懸濁剤、水剤又は乳剤のような形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤のような処方化用の薬剤を含有しうる。或いは、有効成分は、滅菌した固体の無菌的単離又は溶液からの凍結乾燥により得られた、適当なビヒクル、例えば滅菌した無発熱物質の水で使用前に構成するための粉末形態でありうる。
【０１２３】
注射可能な使用に適した医薬形態には、滅菌した注射可能な溶液又は分散物、及び注射可能な滅菌溶液の即時調製用の滅菌粉末がある。それらの形態は、製造及び保存条件で安定でなければならず、酸化及び、細菌又は真菌のような微生物の汚染作用から保護されうる。
【０１２４】
当業者は、通常の手順を使用して本発明の化合物に適した処方物を容易に決定できる。好ましいｐＨ範囲及び適当な賦形剤、例えば抗酸化剤の同定は当業界で日常的である（例えばＣｌｅｌａｎｄら、１９９３を参照のこと）。緩衝系は所望の範囲のｐＨ値をもたらすために日常的に使用され、緩衝系にはカルボン酸緩衝液、例えば酢酸、クエン酸、乳酸及びコハク酸緩衝液がある。ＢＨＴのようなフェノール化合物又はビタミンＥを含めた多様な抗酸化剤、メチオニン又は亜硫酸塩のような還元剤及びＥＤＴＡのような金属キレート剤がそのような処方物に利用可能である。
【０１２５】
注射可能な溶液又は分散物のための溶媒又は分散媒は、その化合物のための任意の通常の溶媒系又は担体系を含有しうるし、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液状ポリエチレングリコールなど）、それらの適当な混合物及び植物油を含有しうる。例えばレシチンのようなコーティング剤の使用、分散物の場合は必要な粒子径の維持、及び界面活性剤の使用により、妥当な流動性を維持できる。多様な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの包含により微生物の作用の予防を必要に応じて引き起こすことができる。多くの場合で、浸透圧を調整するための薬剤、例えば糖又は塩化ナトリウムを包含させることが好ましいであろう。好ましくは、注射用の処方物は血液と等張であろう。注射可能な組成物の吸収延長は、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンをその組成物に使用することによって引き起こすことができる。注射可能な使用に適した医薬形態を、静脈内、筋肉内、脳内、髄腔内、硬膜外注射又は点滴を含めた任意の適当な経路によって送達できる。
【０１２６】
注射可能な滅菌溶液は、適当な溶媒に必要量の活性化合物を、必要に応じて上に列挙したものなどの種々の他の成分と共に混和し、その後、ろ過滅菌を行うことによって調製される。一般に、分散物は基本分散媒と、上に列挙したものからの必要となる他の成分とを含有する滅菌したビヒクルに、多様な滅菌した有効成分を混和することによって調製される。注射可能な滅菌溶液の調製用の滅菌粉末の場合は、好ましい調製方法は、有効成分と任意の追加の所望の成分との溶液を予めろ過滅菌したものの減圧乾燥又は凍結乾燥である。
【０１２７】
有効成分が適当に保護された場合は、それらの有効成分を例えば不活性希釈剤又は同化性可食担体と共に経口投与できるし、又、それをゼラチン硬カプセル又は軟カプセルで被包することができ、又、圧縮して錠剤にでき、又、食事の食物に直接混和できる。治療用の経口投与のために、活性化合物を賦形剤と混和して、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、オブラートなどの形態で使用できる。そのような組成物及び調製物は、活性化合物の少なくとも１重量％を好ましくは含有する。組成物及び調製物の百分率は、もちろん多様でありうるし、好都合には単位の重量の約５から約８０％の間でありうる。治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、適当な投薬量を得るのに十分であるべきである。
【０１２８】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、以下に挙げるような構成要素も含有しうる。ゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；及びショ糖、乳糖又はサッカリンのような甘味料又はペパーミント、ウインターグリーン油若しくはサクランボ香料のような着香料を添加できる。投薬単位形態がカプセルである場合は、それは上記の種類の物質に追加して液体担体を含有しうる。
【０１２９】
多様な他の物質がコーティングとして、又はさもなければ投薬単位の物理的形態を変更するために存在しうる。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤をシェラック、糖又はそれら両方で被覆できる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてショ糖、保存料としてメチル及びプロピルパラベン、色素及びサクランボ又はオレンジ香料のような着香料を含有しうる。もちろん、任意の投薬単位剤形の調製に使用する任意の物質は薬学的に純粋であり、採用した量で実質的に無毒であるべきである。さらに、腸管の特異的領域に活性ペプチドを特異的に送達可能にするものを含めた持続放出調製物及び処方物に、活性化合物（類）を混和できる。
【０１３０】
水に活性構成要素を溶解させて、所望により適当な着色料、着香料、安定化剤及び粘稠化剤を添加することによって、経口使用に適した水溶液を調製できる。
【０１３１】
天然若しくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム又は他の周知の懸濁化剤のような粘性物質を有する水に微粉化した活性構成要素を分散することによって経口使用に適した水性懸濁剤を作成できる。
【０１３２】
薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤には、任意及び全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張化剤及び吸収遅延剤などがある。医薬活性物質に対するそのような媒質及び薬剤の使用は、当業界で周知である。任意の通常の媒質又は薬剤が有効成分と不適合性である場合を除き、治療用組成物へのそれらの使用が考えられている。補足の有効成分もその組成物に混和できる。
【０１３３】
使用直前に経口投与用の液体形態の調製物に転換することを意図した固形調製物も含まれる。そのような液体形態には、水剤、懸濁剤及び乳剤がある。これらの調製物は、活性構成要素に追加して着色料、着香料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、粘稠化剤、可溶化剤などを含有しうる。
【０１３４】
表皮への局所投与のために、本発明に記載の化合物を軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮貼付剤として処方できる。軟膏剤及びクリーム剤は、適当な粘稠化剤及び／又はゲル化剤の添加を伴う水性又は油性基剤を用いて例えば処方されうる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて処方されうるし、１つ又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、粘稠化剤又は着色料も一般に含有するであろう。
【０１３５】
口内局所投与に適した処方物には、普通はショ糖とアラビアゴム又はトラガカントとである香味を有する基剤中に活性薬剤を有するトローチ剤；ゼラチンとグリセリン又はショ糖とアラビアゴムとのような不活性基剤中に有効成分を有するパステル剤；並びに適当な液体担体に有効成分を有する洗口剤がある。
【０１３６】
水剤又は懸濁剤は、通常の手段により、例えばスポイト、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接適用される。その処方物は、単回量又は多回量形態で用意されうる。後者の場合のスポイト又はピペットでは、患者が適当な所定体積の水剤又は懸濁剤を投与することによってこれを実現できる。スプレーの場合は、例えば計量噴霧スプレーポンプによってこれを実現できる。経鼻送達及び鼻での保持を改善するために、本発明に記載の化合物をシクロデキストリンで封入でき、又、鼻粘膜での送達及び保持を増大すると予想される他の薬剤と共に処方できる。
【０１３７】
呼吸器への投与は、有効成分が例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタンのようなクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、二酸化炭素又は他の適当な気体のような適当な噴霧剤を有する加圧パックの中に用意されるエーロゾル処方によっても達成されうる。エーロゾルは、レシチンのような界面活性剤も通常は含有しうる。薬物の用量は、計量バルブの提供により制御されうる。
【０１３８】
或いは、有効成分は乾燥した粉末、例えば乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適当な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で用意されうる。通常は、その粉末担体は鼻腔内でゲルを形成するであろう。その粉末組成物は、例えばゼラチンの例えばカプセル若しくはカートリッジに入った、又はインヘラーにより粉末が投与されうるブリスターパックに入った単位量形態で提示されうる。
【０１３９】
鼻腔内処方物を含めた呼吸器への投与を意図した処方物では、その化合物は例えば５から１０ミクロン以下のオーダの小さな粒子径を一般に有するであろう。そのような粒子径を、当業界で公知の手段、例えば微粒子化によって得ることができる。
【０１４０】
所望により、有効成分の持続放出を得るために適合した処方物を採用できる。
【０１４１】
医薬製剤は、好ましくは単位投薬量形態である。そのような形態では、その製剤は適量の活性構成要素を含有する単位量に再分割される。単位投薬形態はパッケージされた調製物でありえ、そのパッケージは、バイアル又はアンプルに入ったパッケージされた錠剤、カプセル剤及び散剤のような別個の量の調製物を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤でありえるし、又、その形態はパッケージされた形態の適当な数の任意のこれらでありうる。
【０１４２】
投与の容易さ及び投薬の均一性のために投薬単位形態に非経口組成物を処方することは特に有利である。本明細書に使用する投薬単位形態は、処置される対象に関する単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる薬学的担体に関連して所望の治療効果を生むと計算された所定量の活性物質を含有する。本発明の新規な投薬単位形態の明細は、（ａ）活性物質の独特の性質及び達成される特定の治療効果並びに（ｂ）本明細書に詳細に開示するように身体健康が損なわれている疾患状態を有する生きた対象での疾患を処置するためにそのような活性物質を調合するという、当業界で固有の限界によって指令され、それらに直接依存する。
【０１４３】
本発明は、担体の不在下でのそれらの化合物も含み、ここで、その化合物は単位投薬形態である。
【０１４４】
投与される式Ｉの化合物の量は、化合物の活性及び処置される疾患に応じて１日あたり約１０ｍｇから２０００ｍｇの範囲でありうる。
【０１４５】
鼻腔内投与用の液剤又は散剤、経口投与用の錠剤又はカプセル剤、及び静脈内投与用の液剤は、好ましい組成物である。
【０１４６】
実験データ
Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ４００、ＡＣ２００又はＡＭ３００スペクトロメータのいずれかで１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。残留した溶媒ピークを参照として使用してＣＤＣｌ３、ｄ６−アセトン、ＣＤ３ＯＤ又はｄ６−ＤＭＳＯでスペクトルを記録した。多重度を割り当てるために、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）及び接頭辞ｂ（ブロード）という変換を使用して化学シフトを百万分率（ｐｐｍ）で表したδスケールで報告する。Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＱＭＳ又はＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ａｄｖａｎｔａｇｅスペクトロメータのいずれかでマススペクトル（ＥＳＩ）を記録した。４０〜６３μｍのシリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ９３８５番）でフラッシュクロマトグラフィーを行った。Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ７１７オートサンプラー及びＷａｔｅｒｓ４９０Ｅ  ＵＶ検出器を用いて分析用ＨＰＬＣを実施した。Ｇｉｌｓｏｎ２１５リキッドハンドラー及びＨＰ１１００ＰＤＡ検出器を備えるＧｉｌｓｏｎ３２２ポンプを用いて分取用ＨＰＬＣを実施した。両ＨＰＬＣシステムは、アセトニトリル又は０．０６％ＴＦＡ水溶液を含有するアセトニトリル又は０．１％ＴＦＡを含有する水のいずれかを使用したＰｈｅｎｏｍｏｎｅｘＣ８（２）カラムを採用した。
【０１４７】
方法Ａ
式ＩＩの適当なケト酸１当量を一般式Ｈ２Ｎ−Ｂ−Ｃ−ＮＨ２の適当なジアミン約３当量と反応させる。得られた混合物をトルエン又はキシレンのような不活性溶媒中で還流下で３〜１０時間ディーンスターク装置を用いて加熱する。酸トシレートのような触媒を使用できる。この後で反応物を冷却させて、生成物をろ過して適当な溶媒で再結晶させる。沈殿が形成しない場合、溶媒を減圧蒸発させ、残渣を再結晶させるか、又はフラッシュクロマトグラフィー若しくは分取用ＨＰＬＣを使用して精製する。
【０１４８】
化合物１
【化１４】
0005384793.tif 000015
２−（４−クロロベンゾイル）安息香酸及びエチレンジアミンを採用して方法Ａを用いて化合物１を調製した。
【化１５】
0005384793.tif 000016
【０１４９】
化合物２
【化１６】
0005384793.tif 000017
２−（４−クロロベンゾイル）安息香酸及び１，３−ジアミノプロパンから方法Ａを用いて化合物２を調製した。
【化１７】
0005384793.tif 000018
【０１５０】
化合物７
【化１８】
0005384793.tif 000019
２−（４−クロロベンゾイル）安息香酸及び１，４−ジアミノブタンから方法Ａを用いて化合物７を調製した。
【化１９】
0005384793.tif 000020
【０１５１】
式ＩＩＩの化合物を形成させるための方法は、ＵＳ４０５８５２９；Ｓｕｌｋｏｗｓｋｉ、Ｔ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６７、３２、２１８０〜２１８４及びＨｏｕｌｉｈａｎ、Ｗ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５、１８、１８２〜１８５に記載された方法に基づく。
【０１５２】
方法Ｂ
ＴＨＦ中でジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン２当量を式ＩＩＩの化合物１当量に０℃で添加する。酸クロリド又は他のアシル化剤をその混合物に加え、反応をＨＰＬＣでモニターする。反応が完了したときにその反応を水で止めて、生成物をＥｔＯＡｃに抽出する。そのＥｔＯＡｃを次に水性飽和ＮＨ４Ｃｌ：水の１：１溶液、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３：水の１：１溶液及び飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で洗う。そのＥｔＯＡｃを脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させて、残渣を結晶化するか、又はＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィー若しくは分取用ＨＰＬＣによって精製するかのいずれかとする。
【０１５３】
方法Ｃ
キシレン中で適当な式ＩＩＩの化合物１当量を適当な酸クロリド１当量と１２０℃で１〜２４時間反応させる。次に、反応物を冷却させて、生成物をろ過し、適当な溶媒で再結晶させる。沈殿が形成しない場合、その反応物をフラッシュクロマトグラフィー又は分取用ＨＰＬＣを使用して精製する。
【０１５４】
方法Ｄ
Ｋｒｕｓｅ  Ｌ．Ｉ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３、７８１〜７８９に概説された手順によりＮ−アルキル化ジアミンを調製できる。
【０１５５】
クロロベンゼン、トルエン又はキシレンに溶かした適当なケト酸（２当量）及びＮ−置換ジアミン（１当量）を、スターラー及びディーンスターク水分離装置を備えるフラスコに入れる。それ以上水の分離が見られなくなるまで（１〜８時間）得られた混合物を還流し、それから溶媒を蒸留して除き、残渣を冷却した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー又は分取用ＨＰＬＣを使用して精製する。
【０１５６】
方法Ｅ
ＴＨＦ又はキシレン中で適当な式ＩＩＩの化合物１当量を適当なイソシアネート又はイソチオシアネート１当量と２０〜１２０℃の範囲の温度で１〜２４時間反応させる。次に、反応物を冷却させて生成物をろ過し、洗浄し、適当な溶媒で再結晶させる。沈殿が形成しなかった場合、得られた反応物をフラッシュクロマトグラフィー又は分取用ＨＰＬＣを使用して精製した。
【０１５７】
化合物１２
【化２０】
0005384793.tif 000021
化合物１及び４−フルオロベンゾイルクロリドを使用して方法Ｃを使用して化合物１２を調製した。
【化２１】
0005384793.tif 000022
【０１５８】
化合物１３
【化２２】
0005384793.tif 000023
化合物１及びベンゾイルクロリドを使用して方法Ｃを使用して化合物１３を調製した。
【化２３】
0005384793.tif 000024
【０１５９】
化合物２３
【化２４】
0005384793.tif 000025
２−（４−クロロベンゾイル）安息香酸及びＮ−ベンジルエチレンジアミンから方法Ｄを使用して化合物２３を調製した。
【化２５】
0005384793.tif 000026
【０１６０】
化合物２４
【化２６】
0005384793.tif 000027
２−ベンゾイル安息香酸及びＮ−ベンジルエチレンジアミンから方法Ｄを使用して化合物２４を調製した。
【化２７】
0005384793.tif 000028
【０１６１】
化合物２５
【化２８】
0005384793.tif 000029
２−（４−トルオイル）安息香酸及びＮ−ベンジルエチレンジアミンから方法Ｄを使用して化合物２５を調製した。
【化２９】
0005384793.tif 000030
【０１６２】
化合物１０６
３−ブロモ−（４−クロロベンゾイル）安息香酸及びエチレンジアミンを採用して方法Ａを使用して化合物１０６を調製した。
【化３０】
0005384793.tif 000031
【０１６３】
化合物１０７
４−ブロモ−（４−クロロベンゾイル）安息香酸及びエチレンジアミンを採用して方法Ａを使用して化合物１０７を調製した。
【化３１】
0005384793.tif 000032
【０１６４】
方法Ｆ
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（９３：７）中でボロン酸又はボロン酸エステル２当量と、Ｎａ２ＣＯ３５当量と、パラジウム炭素（触媒）又は［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］（ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物）０．１当量とを、適当なブロモ置換した式ＩＩＩの化合物に加える。反応物を５０℃に１〜４時間加熱する。次に、反応物を冷却し、ろ過して、減圧蒸発させて固形又は油状残渣を得る。次に、その残渣を再結晶させるか、又はＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィー若しくは分取用ＨＰＬＣにより精製するかのいずれかとする。
【０１６５】
方法Ｇ
トルエン中でボロン酸又はボロン酸エステル３当量と、Ｋ２ＣＯ３６当量と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．３当量とを適当なブロモ置換した式ＩＩＩの化合物に加える。反応物を１００℃に１〜２４ｈ加熱する。次に、反応をＣＨ２Ｃｌ２で止めて、水で洗浄する。ＣＨ２Ｃｌ２層を脱水して（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧蒸発させて固形又は油状残渣を得る。次に、その残渣を再結晶させるか、又はＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィー若しくは分取用ＨＰＬＣにより精製するかのいずれかとする。
【０１６６】
方法Ｈ
酸クロリド若しくは酸無水物又はイソシアネート若しくはイソチオシアネート（２．２当量）を液体については直接、固体についてはピリジン溶液（約１Ｍ）として、適当な式ＩＩＩの化合物のピリジン溶液（０．１ｍｍｏｌ）（５００μＬ）に−５℃で加える。得られた反応物を撹拌し、出発物質が消滅してしまう２〜２４時間の間に室温まで加温させる。その後に反応物を水で希釈してＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出する。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を１Ｎ  ＮａＯＨ（３×）及び１０％ＨＣｌ（３×）で洗浄する。塩基性生成物の場合は酸洗浄液を省き、酸性生成物の場合は塩基洗浄液を省く。中性又は塩基性生成物に関して、カーボネート樹脂（ＭＰ−カーボネート約３当量）の存在下で合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を０．５〜１２時間撹拌することによって、粗生成物の純度は顕著に向上する。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させる。その後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶媒系を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製する。
【０１６７】
化合物１２０
化合物１０７及び４−トリルボロン酸を採用して方法Ｆを使用して化合物１２０を調製した。
【化３２】
0005384793.tif 000033
【０１６８】
化合物１３２
化合物１０７及びｎ−ブチルボロン酸を採用して方法Ｇを使用して化合物１３２を調製した。
【化３３】
0005384793.tif 000034
【０１６９】
方法Ｉ
適当なカルボン酸（３当量）及びＴＦＦＨ（３．３当量）の混合物を窒素下で無水ＤＭＦ（０．２５Ｍ）及びＤＩＥＡ（３．３当量）に懸濁した。得られた混合物を４５℃で３０分間加熱した。この溶液を窒素下で適当な式ＩＩＩの化合物（１当量）に加えて４５℃で１４日間加熱した。反応混合物を１０ｍＬ容試験管に移し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％クエン酸（２ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で洗浄して、蒸発乾固させた。得られた残渣を、溶離液として０．４％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を単離した。
【０１７０】
方法Ｊ
本方法は、Ｃｏｐｅｒｅｔ、Ｃ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、６３、１７４０〜１７４１に記載された方法を適応したものである。室温でＣＨ２Ｃｌ２（過酸化水素溶液の用量の４倍）に溶かした適当な式Ｉ又は式ＩＩＩの化合物のいずれか（１当量）と、２．５ｍｏｌ％三酸化レニウムとの溶液に３０％過酸化水素（１０当量）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌し、その後その混合物を水で希釈してさらに３０分間撹拌した。この後に、ＣＨ２Ｃｌ２を分離して水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）でさらに抽出した。合わせた抽出物を脱水し、溶媒を減圧蒸発させて所望の生成物を得、その生成物を必要に応じ結晶化又はクロマトグラフィーによって精製した。
【０１７１】
方法Ｋ
方法Ｈを使用して、適当な式Ｉの基質（ここで、Ｒ２＝６−フルオロニコチノイル又は６−クロロニコチノイル）を製造した。この基質に過剰の適当なアミンを加えた。密封容器に入れたＴＨＦ又はエタノールのような適当な溶媒中でその混合物を約１５０℃で１〜５時間（又は求核剤がヒドラジンの場合は６０℃で７２時間）加熱した。この後に溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー又は分取用ＨＰＬＣを使用して精製した。
【０１７２】
方法Ｌ
適当な式ＩＩＩのフェノール化合物を方法Ｈによりアシル化した。次に、最少量のメタノールに生成物を溶解させ過剰の水性１Ｍ  ＮａＯＨで周囲温度で処理することによってエステルの加水分解を行った。次に、反応混合物を酸性にして、ジクロロメタンで抽出してフラッシュクロマトグラフィーで精製して式Ｉのフェノール化合物を得た。
【０１７３】
所望により、Ｂ．Ｓ．Ｆｕｒｎｉｓｓらによる「Ｖｏｇｅｌの実用有機化学テキスト（Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｈａｒｌｏｗ、Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＆  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、１９８９又はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ、Ｏ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１、１に記載されている技法のような当産業で公知の標準的な技法を使用して、このフェノールからフェニルエーテルへの転換が行われた。その後、フラッシュクロマトグラフィー又は分取用ＨＰＬＣを使用して粗生成物を精製した。
【０１７４】
化合物２３９
【化３４】
0005384793.tif 000035
方法Ｌを使用して９ｂ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，９ｂ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−５−オンから化合物２３９を調製した。方法Ｈにより４−フルオロベンゾイルクロリドを用いてテトラヒドロイミダゾイソインドロンをビス−アシル化して、結果として生じたフェノールエステルの官能基を塩基性加水分解によりフェノールに転換した。次に得られた生成物をアセトン中でクロロアセトニトリル及びＫ２ＣＯ３で処理して、３０時間加熱還流してフェニルエーテルである化合物２３９を得た。
【化３５】
0005384793.tif 000036
【０１７５】
方法Ｍ
本方法は、Ｒ２が２−ハロエタノイルを表す場合にＲ２の求核置換を伴う。適当な式Ｉの化合物（Ｒ２＝ＣＯＣＨ２Ｂｒ）（１当量）及び適当なアミン（３当量）の溶液又は懸濁液を室温で３日間放置した。その混合物を蒸発乾固させ、残渣を３０％アセトニトリル／水で凍結乾燥して、結果として生じた粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製した。
【０１７６】
方法Ｎ
化合物１５３を調製するために本方法を使用した。
【化３６】
0005384793.tif 000037
クロロベンゼン（１．２ｌ）に入れた３，４−ピリジン無水物（１．３１ｍｏｌ）の懸濁液を撹拌したものに塩化アルミニウム（２．８８ｍｏｌ）をＲＴで加えて橙色懸濁液を得て、１１０℃で５時間加熱した。得られた混合物を冷却して水（２ｌ）で慎重に加水分解して、１時間加熱還流し、熱いうちにろ過し、乾燥させて褐色固体を得た。得られた固体を水（３．５ｌ）に懸濁して、１０％ＮａＯＨ溶液（３５０ｍｌ）で塩基性にした。得られた溶液をろ過し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３．１に酸性化した。形成した沈殿をろ過してエタノール（２ｌ）で還流して白色固体（６７ｇ）を得た。この物質を１０％ＮａＯＨ（４００ｍｌ）に溶かし、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６．３に酸性化してろ過し、白色固体として３−（４−クロロ−ベンゾイル）−イソニコチン酸（５３ｇ）を得た。
【化３７】
0005384793.tif 000038
【０１７７】
３−（４−クロロ−ベンゾイル）−イソニコチン酸（５３ｇ）及びエチレンジアミン（６７．７ｍｌ）をキシレン（１．８ｌ）中で４時間還流した。得られた溶液を熱いうちにろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて黄色固体（５８ｇ）を得た。この物質をエタノールで再結晶させて白色固体として化合物１５３（４６．４ｇ）を得た。
【化３８】
0005384793.tif 000039
【０１７８】
上記の方法を使用して下記の表１から３に記載した化合物を製造した。表に示した全ての化合物が得られた。これらの表は、化合物の参照番号、構造、（計算値ではない）観測された質量数及びその化合物を製造するために使用した（対応する多様な出発物質に基づく）方法を表示している。＊の印を付けた２つの化合物については観測した質量数を記載していない。
【０１７９】
表１：式ＩＩＩの化合物（中間体）
【表１−１】
0005384793.tif 000040
【表１−２】
0005384793.tif 000041
【表１−３】
0005384793.tif 000042
【表１−４】
0005384793.tif 000043
【表１−５】
0005384793.tif 000044
【表１−６】
0005384793.tif 000045
【０１８０】
表２：本発明の（Ａがアリールである式Ｉの）化合物
【表２−１】
0005384793.tif 000046
【表２−２】
0005384793.tif 000047
【表２−３】
0005384793.tif 000048
【表２−４】
0005384793.tif 000049
【表２−５】
0005384793.tif 000050
【表２−６】
0005384793.tif 000051
【表２−７】
0005384793.tif 000052
【表２−８】
0005384793.tif 000053
【表２−９】
0005384793.tif 000054
【表２−１０】
0005384793.tif 000055
【表２−１１】
0005384793.tif 000056
【表２−１２】
0005384793.tif 000057
【表２−１３】
0005384793.tif 000058
【表２−１４】
0005384793.tif 000059
【表２−１５】
0005384793.tif 000060
【表２−１６】
0005384793.tif 000061
【表２−１７】
0005384793.tif 000062
【表２−１８】
0005384793.tif 000063
【表２−１９】
0005384793.tif 000064
【表２−２０】
0005384793.tif 000065
【表２−２１】
0005384793.tif 000066
【表２−２２】
0005384793.tif 000067
【表２−２３】
0005384793.tif 000068
【表２−２４】
0005384793.tif 000069
【表２−２５】
0005384793.tif 000070
【表２−２６】
0005384793.tif 000071
【表２−２７】
0005384793.tif 000072
【表２−２８】
0005384793.tif 000073
【０１８１】
表３：本発明の（Ａがヘテロアリールである式Ｉの）化合物
【表３−１】
0005384793.tif 000074
【表３−２】
0005384793.tif 000075
【表３−３】
0005384793.tif 000076
【表３−４】
0005384793.tif 000077
【表３−５】
0005384793.tif 000078
【表３−６】
0005384793.tif 000079
【表３−７】
0005384793.tif 000080
【表３−８】
0005384793.tif 000081
【表３−９】
0005384793.tif 000082
【表３−１０】
0005384793.tif 000083
【表３−１１】
0005384793.tif 000084
【表３−１２】
0005384793.tif 000085
【表３−１３】
0005384793.tif 000086
【表３−１４】
0005384793.tif 000087
【表３−１５】
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【表３−１６】
0005384793.tif 000089
【表３−１７】
0005384793.tif 000090
【表３−１８】
0005384793.tif 000091
【表３−１９】
0005384793.tif 000092
【０１８２】
方法Ｏ：キラルクロマトグラフィーによる立体異性体の分離
キラル固定相を有するクロマトグラフィー用カラムを使用したＨＰＬＣで、選択された本発明の化合物を単一の立体異性体に分離できる。例えば下記のラセミ化合物を、下記に詳記した条件でエナンチオマーに分離した。
カラム：Ｃｈｉｒｅｘ３０１４（Ｃｈｉｒｅｘ（Ｓ）−ＶＡＬ及び（Ｒ）−ＮＥＡ））２５０×１０．０ｍｍ
検出波長：２２０ｎｍ
【０１８３】
化合物１２の分離
移動相Ａ：ヘキサン
移動相Ｂ：イソプロパノール
流速：４ｍＬ／分
均一濃度溶離：９３％移動相Ａ、７％移動相Ｂ
測定時間：２０分
カラム温度：３５℃
注入容量：２０μｌ
【０１８４】
化合物１８８の分離
移動相Ａ：ヘキサン
移動相Ｂ：イソプロパノール
流速：４ｍＬ／分
均一濃度溶離：９３％移動相Ａ、７％移動相Ｂ
測定時間：２６分
カラム温度：３５℃
注入容量：１５μ１
【０１８５】
化合物３０６の分離
移動相Ａ：ヘキサン
移動相Ｂ：エタノール
流速：４ｍＬ／分
カラム温度：２５℃
注入容量：２０μｌ
【０１８６】
勾配の時間の表：
【表４】
0005384793.tif 000093
【０１８７】
化合物３３６の分離
移動相Ａ：ヘキサン
移動相Ｂ：イソプロパノール
流速：４ｍＬ／分
均一濃度溶離：９３％移動相Ａ、７％移動相Ｂ
測定時間：５０分
カラム温度：３５℃
注入容量：２５μｌ
【０１８８】
化合物３５２の分離
移動相Ａ：ヘキサン
移動相Ｂ：エタノール
流速：４ｍＬ／分
カラム温度：２５℃
注入容量：１５μｌ
【０１８９】
勾配の時間の表：
【表５】
0005384793.tif 000094
【０１９０】
化合物３６３の分離
移動相Ａ：ヘキサン
移動相Ｂ：イソプロパノール
流速：４ｍＬ／分
カラム温度：５０℃
注入容量：１５μｌ
【０１９１】
勾配時間の表：
【表６】
0005384793.tif 000095
【０１９２】
化合物３６８の分離
移動相Ａ：ヘキサン
移動相Ｂ：エタノール
流速：４ｍＬ／分
カラム温度：２５℃
注入容量：１５μｌ
【０１９３】
勾配時間の表：
【表７】
0005384793.tif 000096
【０１９４】
化合物３８１の分離
移動相Ａ：ヘキサン
移動相Ｂ：エタノール
流速：４ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
注入容量：２０μｌ
【０１９５】
勾配時間の表：
【表８】
0005384793.tif 000097
【０１９６】
化合物４１４の分離
移動相Ａ：ヘキサン
移動相Ｂ：エタノール
流速：４ｍＬ／分
均一濃度溶離：９２％移動相Ａ、８％移動相Ｂ
測定時間：２５分
カラム温度：４０℃
注入容量：２０μｌ
【０１９７】
表４：Ｃｈｉｒｅｘ３０１４カラムを用いたエナンチオマーの分離
【表９】
0005384793.tif 000098
カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）
均一濃度溶離：ヘキサン：エタノール（７０：３０）
検出波長：２５４ｎｍ
流速：０．７ｍ１／分
注入容量：２０μｌ
カラム温度：２５℃
【０１９８】
表５：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラムを用いたエナンチオマーの分離
【表１０】
0005384793.tif 000099
【０１９９】
方法Ｐ：ジアステレオマー塩の形成によるＩＩＩ型の化合物の分割
エタノール（９０ｍｌ）中の化合物１５３（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルリン酸水素（０．８５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、０．７当量）の混合物を透明な溶液が形成するまで還流した。１５分後に、得られた混合物を室温まで１時間かけて冷却させてから、氷冷しながら１．５時間撹拌し続けた。得られた白色結晶の塩をろ過し、エタノール（５ｍｌ）ですすぎ、吸引しながら３０分間乾燥させて塩１．０９ｇを得た。
【０２００】
得られた白色の塩を水（２５ｍｌ）に懸濁して１０％ＮａＯＨ溶液（０．７ｍｌ）でｐＨ１１まで塩基性にした。その水相を酢酸エチル（１００ｍｌの次に２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、脱水（ＭｇＳＯ４）して、濃縮して白色粉末として化合物１５３Ｂ（０．４９ｇ）を得た。
【０２０１】
（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルリン酸水素を酸性化した水層（ｐＨ２）から酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出することによって回収した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して白色粉末（０．５４ｇ）をもたらした。
【０２０２】
抗ＲＳＶウイルスアッセイ
方法Ｑ：抗ＲＳＶウイルスアッセイのプロトコル
呼吸器合胞体ウイルスに対する抗ウイルス活性について本発明の化合物を検査した。細胞変性効果（ＣＰＥ）アッセイは、本質的に文献（例えばＷａｔａｎａｂｅら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９４、４８、２５７）に記載されているように行った。アッセイ培地で被験化合物の系列希釈を行った。ＨＥｐ２細胞（細胞１．０×１０４個／ウェル）に低感染多重度（例えばＲＳＶ  Ａ２ではｍｏｉ０．０１）でＲＳＶを感染させて、抗ウイルス活性を評価する培養物に１００μＬを加え、ウイルスを有さない細胞を化合物の細胞毒性を評価する培養物に加えた。アッセイ物を５％ＣＯ２雰囲気中で３７℃で約５日間インキュベートした。ＣＰＥの程度を、生存測定用色素３−（４，５−ジメチルチアキソール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の代謝により決定した。ＭＴＴの３ｍｇ／ｍｌの保存液をアッセイ培地で作成して、１００μＬを各ウェルに加え、ＭＴＴの終濃度を１ｍｇ／ｍｌにした。３７℃で２時間インキュベートした後に、培地−ＭＴＴ溶液を除去し、イソプロパノール２００μＬを加えて生存測定用色素の結晶を溶かした。プレートを振盪して、５４０ｎｍで吸光度を読み取った。ＣＰＥを５０％阻害した化合物濃度（ＥＣ５０）及び５０％に細胞毒性を発現した化合物濃度（ＣＣ５０）をＥｘｃｅｌの曲線あてはめプログラムを使って計算した。
【０２０３】
ＲＳＶ  Ａ２に対する本発明の化合物の代表的なデータを表６〜８に示す。表中、ＥＣ５０値は、Ａ：＜１００ｎｇ／ｍｌ、Ｂ：１００〜２５０ｎｇ／ｍｌ及びＣ：２５０〜１０００ｎｇ／ｍｌの範囲にある。
【０２０４】
表６：表２の化合物に関する抗ＲＳＶ  Ａ２ウイルスデータ
【表１１−１】
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【表１１−２】
0005384793.tif 000101
【０２０５】
表７：表３の化合物に関する抗ＲＳＶ  Ａ２ウイルスデータ
【表１２−１】
0005384793.tif 000102
【表１２−２】
0005384793.tif 000103
【０２０６】
表８：表４及び５の化合物（Ｂエナンチオマー）に関する抗ＲＳＶ  Ａ２ウイルスデータ
化合物番号    活性の範囲
１２Ｂ          Ａ
１８８Ｂ          Ｂ
３０６Ｂ          Ａ
３３６Ｂ          Ａ
３５２Ｂ          Ａ
３６３Ｂ          Ａ
３６８Ｂ          Ａ
３８１Ｂ          Ａ
４１４Ｂ          Ａ
【０２０７】
方法Ｒ：ＲＳＶの融合アッセイ
選択された本発明の化合物が呼吸器合胞体ウイルスの必須の融合過程を阻害する能力についてそれらの化合物を検査した。
【０２０８】
ＲＳＶ−Ｆ構築体の産出
最適なコドンを組み込み、潜在的なポリ（Ａ）付加もスプライス部位も有さないＲＳＶ  Ａ２のＦ糖タンパク質の部分をコードする一本鎖合成ＤＮＡオリゴヌクレオチドを合成的に産出した（Ｍａｓｏｎら、ＷＯ０２４２３２６）。その特許及びＭｏｒｔｏｎら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、２００３、３１１、２７５に記載された方法に本質的にしたがって、膜アンカー型完全長Ｆを産出した。
【０２０９】
合胞体形成アッセイ
Ｍｏｒｔｏｎら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、２００３、３１１、２７５に記載されている方法に本質的にしたがって、ＲＳＶ−Ｆ構築体の融合活性を２９３細胞を用いて測定した。例えば、ＣａＰＯ４溶液中に対象となる構築体を保有するプラスミドＤＮＡ（２μｇ／ウェル）を４時間添加することによって、６ウェルプレートに入った集密度約８０％の細胞にトランスフェクトした。グリセロールショック及び洗浄の後で、トランスフェクトした細胞をトリプシン処理して、細胞１．５×１０４個／ウェルを、被験化合物の対数半目盛りの系列希釈を含有する９６ウェルプレートに加えた。目視観察で合胞体の形成を評価し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６Ｏｎｅ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ）２０μＬを添加してから３７℃で４時間インキュベートすることによりトランスフェクションの４８時間後に定量した。次に、各ウェルに１０％ＳＤＳ２５μＬを添加することにより、発色反応を停止させ、吸光度を４９２ｎｍで測定した。未処理対照培養物に対して吸光度を５０％減少させる化合物濃度（ＥＣ５０）をＥｘｃｅｌの曲線あてはめプログラムを使って計算した。
【０２１０】
本発明の化合物についての代表的なデータを表９に示す。表中、ＥＣ５０値はＡ：＜７５０ｎｇ／ｍｌ、Ｂ：７５０〜１５００ｎｇ／ｍｌ及びＣ：１５００〜２２５０ｎｇ／ｍｌの範囲にある。
【０２１１】
表９：ＲＳＶ融合アッセイのデータ
【表１３】
0005384793.tif 000104
【０２１２】
方法Ｓ：ＲＳＶのコットンラットモデル
文献（Ｗｙｄｅら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．２００３、６０、２２１）に本質的に記載されているようにコットンラットモデルを行った。簡潔には、体重５０〜１００ｇのコットンラットをイソフルランで軽く麻酔し、化合物１００ｍｇ／ｋｇ／日又はビヒクル対照を経口投薬した。その後、処置２時間後に同様に麻酔したラットで１匹あたり約１０００ＴＣＩＤ５０のＲＳＶ  Ａ２を点鼻によりウイルス感染を行った。ウイルス接種の４日後に各コットンラットを屠殺して肺を取り出し、ＲＳＶ力価をプラークアッセイで決定した。
【０２１３】
表１０：ＲＳＶのコットンラットモデルのデータ
【表１４】
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【０２１４】
方法Ｔ：ＲＳＶ  Ｂａｌｂ／ｃマウスモデル
本質的にＣｉａｎｃｉら（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．２００４、４８、４１３）に記載されたようにマウスモデルを行った。簡潔には８週齢の雌性Ｂａｌｂ／ｃマウスの体重を測定し、Ａｖｅｒｔｉｎ（商標）で腹腔内麻酔して、感染６時間前に化合物又はビヒクルを経口投与した。マウスに１匹あたり約１００００ＴＣＩＤ５０のＲＳＶ  Ａ２を鼻腔内接種した。ウイルス接種の３日後に各マウスを屠殺して肺を取り出し、ＲＳＶ力価をプラークアッセイで決定した。
【０２１５】
表１１：ＲＳＶのＢａｌｂ／ｃマウスモデルのデータ
【表１５】
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【０２１６】
広く記載した本発明の精神又は範囲から逸脱することなしに、特定の実施形態を示した本発明に多数の変形及び／又は変更を加えうることは、当業者に認識されているであろう。よって、本実施形態を全ての点で限定ではなく例示とみなすべきである。
【０２１７】
本明細書及びそれに続く特許請求の範囲にわたり、情況が他のものを必要としない限り用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」並びに「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」のような変形は、述べられた完全体若しくは段階又は完全体若しくは段階の群の包含を意味するが、他の任意の完全体若しくは段階又は完全体若しくは段階の群の除外を意味しないものとする。
【０２１８】
本明細書における任意の従来技術に対する参照は、承認又は任意の形態又はその従来技術がオーストラリアにおける一般常識の一部を形成しているという示唆として受け取ってはならない。