(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0005624560.tif 000488
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、独立して、水素；ベンゼン環及び／又は低級アルキル基上に、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、シクロＣ３−Ｃ８アルキル基及びシアノ基からなる群から選ばれた置換基を有していてもよいフェニル低級アルキル基；シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルキル基；ハロフェニル基を有していてもよいシクロＣ３−Ｃ８アルキル基を示し；又は、Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１とＲ２に隣接する窒素を介してピロリジン環を形成してもよく、そのピロリジン環は、ハロフェニル基及びハロゲン置換低級アルキル基を有するフェニル基からなる群より選ばれた置換基を有していてもよく；
Ｒ３は、低級アルキニル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基を有してもよいピペラジニル基、フェニルオキシ基、モルホリニル基又はピロリジニル基を示し；
Ｒ４は、下記（１）〜（９１）で示されるいずれかの基を示す：
（１）フェニル基
（２）ナフチル基
（３）ジヒドロインデニル基
（４）フェニル低級アルキル基
（５）ピリジル基
（６）ピリダジニル基
（７）トリアゾリル基
（８）ピリミジニル基
（９）イミダゾリル基
（１０）ジヒドロピリジル基
（１１）キノリル基
（１２）イソキノリル基
（１３）テトラヒドロキノリル基
（１４）ジヒドロキノリル基
（１５）イミダゾピリジル基
（１６）ピラゾロピリジル基
（１７）インドリニル基
（１８）ナフチリジニル基
（１９）ベンゾイミダゾリル基
（２０）インドリジニル基
（２１）チエニル基
（２２）ベンゾチエニル基
（２３）ベンゾジオキソリル基
（２４）ベンゾフリル基
（２５）チエノピリジル基
（２６）チエノピロリル基
（２７）ジヒドロベンゾチアジニル基
（２８）イソオキサゾリル基
（２９）テトラヒドロベンゾオキサゼピニル基
（３０）インドリル基
（３１）ベンゾチアゾリル基
（３２）ジヒドロチエノジオキシニル基
（３３）ピロリジニル基
（３４）ジヒドロベンゾオキサジニル基
（３５）テトラヒドロキナゾリニル基
（３６）テトラヒドロキノキサリニル基
（３７）ジヒドロベンゾジオキシニル基
（３８）クロマニル基
（３９）ジヒドロピリドオキサジニル基
（４０）テトラヒドロナフチル基
（４１）ジヒドロベンゾフリル基
（４２）ジヒドロベンゾオキサゾリル基
（４３）テトラヒドロベンゾチエニル基
（４４）テトラヒドロシクロペンタピラゾリル基
（４５）ベンゾトリアゾリル基
（４６）ジヒドロベンゾイミダゾリル基
（４７）ジヒドロベンゾチアゾリル基
（４８）イソインドリニル基
（４９）テトラヒドロベンゾジアゼピニル基
（５０）ジヒドロベンゾジオキセピニル基
（５１）キノキサリニル基
（５２）インダゾリル基
（５３）シンノリニル基
（５４）ジヒドロフタラジニル基
（５５）ジヒドロナフチリジニル基
（５６）ヘキサヒドロキノリニル基
（５７）フロピロリル基
（５８）チエノピラジニル基
（５９）イミダゾチアゾリル基
（６０）キサンテニル基
（６１）ピペリジニル基
（６２）ピロリル基
（６３）ピラゾリル基
（６４）チアゾリル基
（６５）フリル基
（６６）ピラジニル基
（６７）ジヒドロピラゾリル基
（６８）チアゾリジニル基
（６９）テトラヒドロフラニル基
（７０）テトラヒドロピラニル基
（７１）チアジアゾリル基
（７２）ジヒドロピリダジニル基
（７３）チエニル低級アルキル基
（７４）シクロＣ３−Ｃ８アルキル基
（７５）低級アルキル基
（７６）ベンゾジオキソリルオキシ基
（７７）フェニルチオ低級アルキル基
（７８）フェニルシクロＣ３−Ｃ８アルキル基
（７９）フェノキシ低級アルキル基
（８０）フェニル低級アルケニル基
（８１）シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルケニル基
（８２）ピリジル低級アルキル基
（８３）ベンゾフリル低級アルケニル基
（８４）ジヒドロベンゾフリル低級アルケニル基
（８５）ジヒドロベンゾジオキシニル低級アルケニル基
（８６）ジヒドロベンゾジオキシニルオキシ低級アルキル基
（８７）オキサゾリル基
（８８）ジヒドロインデニルオキシ低級アルキル基
（８９）ジヒドロピリミジニル基
（９０）ピリジルオキシ低級アルキル基
（９１）低級アルコキシ低級アルキル基
式中、低級アルキル基、シクロアルキル環、芳香族環又は複素環上に、下記（１−１）〜（１−４６）から選ばれた置換基を１個以上有していてもよい。
（１−１）ハロゲン原子
（１−２）低級アルキル基
（１−３）低級アルカノイル基
（１−４）ハロゲン置換低級アルキル基
（１−５）ハロゲン置換低級アルコキシ基
（１−６）シアノ基
（１−７）低級アルコキシ基
（１−８）低級アルキルチオ基
（１−９）低級アルキル基を有してもよいイミダゾリル基
（１−１０）オキサゾリル基
（１−１１）低級アルキル基を有していてもよいオキサジアゾリル基
（１−１２）トリアゾリル基
（１−１３）ベンゾイル基
（１−１４）ピリジル基
（１−１５）オキソ基
（１−１６）低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基及びハロゲン原子からなる群から選ばれた置換基を有してもよいフェニル基
（１−１７）チエニル基
（１−１８）フリル基
（１−１９）チアゾリル基
（１−２０）トリアゾリル低級アルキル基
（１−２１）シクロＣ３−Ｃ８アルキルオキシ基
（１−２２）フェニル低級アルキル基
（１−２３）フェノキシ基
（１−２４）シクロＣ３−Ｃ８アルキル基
（１−２５）ピラゾリル基
（１−２６）ピロリル基
（１−２７）低級アルケニル基
（１−２８）オキソ基を有してもよいピロリジニル基
（１−２９）オキソ基及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を有してもよいジヒドロピラゾリル基
（１−３０）水酸基
（１−３１）テトラゾリル基
（１−３２）モルホリニル基
（１−３３）ピリミジニル基
（１−３４）低級アルキル基を有してもよいホモピペラジニル基
（１−３５）低級アルカノイルアミノ基
（１−３６）シクロＣ３−Ｃ８アルキルカルボニルアミノ基
（１−３７）フェノキシ低級アルキル基
（１−３８）チオモルホリノ基
（１−３９）ピペリジニル基
（１−４０）低級アルコキシ低級アルキル基
（１−４１）低級アルキル基、低級アルカノイル基及びシクロＣ３−Ｃ８アルキル基からなる群より選ばれた置換基を有してもよいアミノ基
（１−４２）モルホリニル低級アルキル基
（１−４３）ピペリジニル低級アルキル基
（１−４４）低級アルキルスルホニル基
（１−４５）アダマンチル低級アルキル基
（１−４６）低級アルキル基を有してもよいカルバモイル基］
で表される複素環化合物又はその塩。
【請求項２】
一般式（１）［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、独立して、水素；ベンゼン環及び／又は低級アルキル基上に、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、シクロＣ３−Ｃ８アルキル基及びシアノ基からなる群から選ばれた置換基を１〜３個有していてもよいフェニル低級アルキル基；シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルキル基；単一のハロフェニル基を有していてもよいシクロＣ３−Ｃ８アルキル基を示し；又は、Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１とＲ２に隣接する窒素を介してピロリジン環を形成してもよく、そのピロリジン環は、ハロフェニル基及び１個のハロゲン置換低級アルキル基を有するフェニル基からなる群より選ばれた１個の置換基を有していてもよく；
Ｒ３は、低級アルキニル基、低級アルキル基を１〜２個有していてもよいアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基を１個有してもよいピペラジニル基、フェニルオキシ基、モルホリニル基又はピロリジニル基を示し；
Ｒ４は、下記（１）〜（９１）で示されるいずれかの基を示す。
（１）フェニル基
（２）ナフチル基
（３）ジヒドロインデニル基
（４）フェニル低級アルキル基
（５）ピリジル基
（６）ピリダジニル基
（７）トリアゾリル基
（８）ピリミジニル基
（９）イミダゾリル基
（１０）ジヒドロピリジル基
（１１）キノリル基
（１２）イソキノリル基
（１３）テトラヒドロキノリル基
（１４）ジヒドロキノリル基
（１５）イミダゾピリジル基
（１６）ピラゾロピリジル基
（１７）インドリニル基
（１８）ナフチリジニル基
（１９）ベンゾイミダゾリル基
（２０）インドリジニル基
（２１）チエニル基
（２２）ベンゾチエニル基
（２３）ベンゾジオキソリル基
（２４）ベンゾフリル基
（２５）チエノピリジル基
（２６）チエノピロリル基
（２７）ジヒドロベンゾチアジニル基
（２８）イソオキサゾリル基
（２９）テトラヒドロベンゾオキサゼピニル基
（３０）インドリル基
（３１）ベンゾチアゾリル基
（３２）ジヒドロチエノジオキシニル基
（３３）ピロリジニル基
（３４）ジヒドロベンゾオキサジニル基
（３５）テトラヒドロキナゾリニル基
（３６）テトラヒドロキノキサリニル基
（３７）ジヒドロベンゾジオキシニル基
（３８）クロマニル基
（３９）ジヒドロピリドオキサジニル基
（４０）テトラヒドロナフチル基
（４１）ジヒドロベンゾフリル基
（４２）ジヒドロベンゾオキサゾリル基
（４３）テトラヒドロベンゾチエニル基
（４４）テトラヒドロシクロペンタピラゾリル基
（４５）ベンゾトリアゾリル基
（４６）ジヒドロベンゾイミダゾリル基
（４７）ジヒドロベンゾチアゾリル基
（４８）イソインドリニル基
（４９）テトラヒドロベンゾジアゼピニル基
（５０）ジヒドロベンゾジオキセピニル基
（５１）キノキサリニル基
（５２）インダゾリル基
（５３）シンノリニル基
（５４）ジヒドロフタラジニル基
（５５）ジヒドロナフチリジニル基
（５６）ヘキサヒドロキノリニル基
（５７）フロピロリル基
（５８）チエノピラジニル基
（５９）イミダゾチアゾリル基
（６０）キサンテニル基
（６１）ピペリジニル基
（６２）ピロリル基
（６３）ピラゾリル基
（６４）チアゾリル基
（６５）フリル基
（６６）ピラジニル基
（６７）ジヒドロピラゾリル基
（６８）チアゾリジニル基
（６９）テトラヒドロフラニル基
（７０）テトラヒドロピラニル基
（７１）チアジアゾリル基
（７２）ジヒドロピリダジニル基
（７３）チエニル低級アルキル基
（７４）シクロＣ３−Ｃ８アルキル基
（７５）低級アルキル基
（７６）ベンゾジオキソリルオキシ基
（７７）フェニルチオ低級アルキル基
（７８）フェニルシクロＣ３−Ｃ８アルキル基
（７９）フェノキシ低級アルキル基
（８０）フェニル低級アルケニル基
（８１）シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルケニル基
（８２）ピリジル低級アルキル基
（８３）ベンゾフリル低級アルケニル基
（８４）ジヒドロベンゾフリル低級アルケニル基
（８５）ジヒドロベンゾジオキシニル低級アルケニル基
（８６）ジヒドロベンゾジオキシニルオキシ低級アルキル基
（８７）オキサゾリル基
（８８）ジヒドロインデニルオキシ低級アルキル基
（８９）ジヒドロピリミジニル基
（９０）ピリジルオキシ低級アルキル基
（９１）低級アルコキシ低級アルキル基
式中、低級アルキル基、シクロアルキル環、芳香族環又は複素環上に、下記（１−１）〜（１−４６）から選ばれた置換基を１〜４個有していてもよい。
（１−１）ハロゲン原子
（１−２）低級アルキル基
（１−３）低級アルカノイル基
（１−４）ハロゲン置換低級アルキル基
（１−５）ハロゲン置換低級アルコキシ基
（１−６）シアノ基
（１−７）低級アルコキシ基
（１−８）低級アルキルチオ基
（１−９）低級アルキル基を１個有してもよいイミダゾリル基
（１−１０）オキサゾリル基
（１−１１）低級アルキル基を１個有していてもよいオキサジアゾリル基
（１−１２）トリアゾリル基
（１−１３）ベンゾイル基
（１−１４）ピリジル基
（１−１５）オキソ基
（１−１６）低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基及びハロゲン原子からなる群から選ばれた置換基を１個有してもよいフェニル基
（１−１７）チエニル基
（１−１８）フリル基
（１−１９）チアゾリル基
（１−２０）トリアゾリル低級アルキル基
（１−２１）シクロＣ３−Ｃ８アルキルオキシ基
（１−２２）フェニル低級アルキル基
（１−２３）フェノキシ基
（１−２４）シクロＣ３−Ｃ８アルキル基
（１−２５）低級アルキル基を１個有してもよいピラゾリル基
（１−２６）ピロリル基
（１−２７）低級アルケニル基
（１−２８）オキソ基を１個有してもよいピロリジニル基
（１−２９）オキソ基及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個
有してもよいジヒドロピラゾリル基
（１−３０）水酸基
（１−３１）テトラゾリル基
（１−３２）モルホリニル基
（１−３３）ピリミジニル基
（１−３４）低級アルキル基を１個有してもよいホモピペラジニル基
（１−３５）低級アルカノイルアミノ基
（１−３６）シクロＣ３−Ｃ８アルキルカルボニルアミノ基
（１−３７）フェノキシ低級アルキル基
（１−３８）チオモルホリノ基
（１−３９）ピペリジニル基
（１−４０）低級アルコキシ低級アルキル基
（１−４１）低級アルキル基、低級アルカノイル基及びシクロＣ３−Ｃ８アルキル基からなる群より選ばれた置換基を１〜２個有してもよいアミノ基
（１−４２）モルホリニル低級アルキル基
（１−４３）ピペリジニル低級アルキル基
（１−４４）低級アルキルスルホニル基
（１−４５）アダマンチル低級アルキル基
（１−４６）低級アルキル基を１〜２個有してもよいカルバモイル基］
で表される請求項１に記載の複素環化合物又はその塩。
【請求項３】
一般式（１）［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、独立して、水素；ベンゼン環及び／又は低級アルキル基上に、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びハロゲン置換低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいフェニル低級アルキル基；シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルキル基；１個のモノハロフェニル基を有していてもよいシクロＣ３−Ｃ８アルキル基を示し；又は、Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１とＲ２に隣接する窒素を介してピロリジン環を形成してもよく、そのピロリジン環は、ハロフェニル基及び１個のハロゲン置換低級アルキル基を有するフェニル基からなる群より選ばれた１個の置換基を有していてもよく；
Ｒ３は、低級アルキニル基、低級アルキル基を１〜２個有していてもよいアミノ基、低級アルコキシ基、モルホリニル基又はピロリジニル基を示し；
Ｒ４は、下記（１）〜（９０）で示されるいずれかの基を示す。
（１）フェニル基
（４）フェニル低級アルキル基
（５）ピリジル基
（１１）キノリル基
（１２）イソキノリル基
（１３）テトラヒドロキノリル基
（１６）ピラゾロピリジル基
（１９）ベンゾイミダゾリル基
（２１）チエニル基
（２２）ベンゾチエニル基
（２３）ベンゾジオキソリル基
（２４）ベンゾフリル基
（２５）チエノピリジル基
（３０）インドリル基
（３７）ジヒドロベンゾジオキシニル基
（４０）テトラヒドロナフチル基
（５７）フロピロリル基
（６３）ピラゾリル基
（６５）フリル基
（７７）フェニルチオ低級アルキル基
（７９）フェノキシ低級アルキル基
（８０）フェニル低級アルケニル基
（８８）ジヒドロインデニルオキシ低級アルキル基
（９０）ピリジルオキシ低級アルキル基
式中、低級アルキル基、シクロアルキル環、芳香族環又は複素環上に、下記（１−１）〜（１−４６）から選ばれた置換基を１〜３個有していてもよい。
（１−１）ハロゲン原子
（１−２）低級アルキル基
（１−５）ハロゲン置換低級アルコキシ基
（１−６）シアノ基
（１−７）低級アルコキシ基
（１−９）１個の低級アルキル基を有してもよいイミダゾリル基
（１−１０）オキサゾリル基
（１−１５）オキソ基
（１−１７）チエニル基
（１−２７）低級アルケニル基
（１−４６）低級アルキル基を１〜２個有してもよいカルバモイル基］
で表される請求項２に記載の複素環化合物又はその塩。
【請求項４】
一般式（１）［式中、Ｒ４は、下記基（１）〜（９０）のいずれか１つを表す。
（１）ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、オキサゾリル基、低級アルキル基を１〜２個有してもよいカルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群から選ばれた置換基を１〜３個有してもよいフェニル基
（４）１個のハロゲン原子を有してもよいフェニル低級アルキル基
（５）シアノ基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有してもよいピリジル基
（１１）１個のハロゲン原子を有してもよいキノリル基
（１３）低級アルキル基及びオキソ基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有してもよいテトラヒドロキノリル基
（１６）ピラゾロピリジル基
（１９）ハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有してもよいベンゾイミダゾリル基
（２１）低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれた１個の置換基を有してもよいチエニル基
（２２）ベンゾチエニル基
（２３）ベンゾジオキソリル基
（２４）ハロゲン原子及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた１個の置換基を有してもよいベンゾフリル基
（２５）チエノピリジル基
（３０）ハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有してもよいインドリル基
（３７）ジヒドロベンゾジオキシニル基
（４０）テトラヒドロナフチル基
（５７）１個の低級アルキル基を有してもよいフロピロリル基
（６３）チエニル基及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有してもよいピラゾリル基
（６５）１個のハロゲン原子を有してもよいフリル基
（７７）１個のハロゲン原子を有してもよいフェニルチオ低級アルキル基
（７９）ハロゲン原子及びシアノ基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有してもよいフェノキシ低級アルキル基
（８０）１個のハロゲン原子を有してもよいフェニル低級アルケニル基
（８８）ジヒドロインデニルオキシ低級アルキル基
（９０）ピリジルオキシ低級アルキル基］
で表される請求項３に記載の複素環化合物又はその塩。
【請求項５】
ストレス性疾患を予防又は治療するための医薬の製造のための請求項１〜４のいずれか一項に記載の複素環化合物又はその塩の使用。
【請求項６】
有効成分として請求項１〜４のいずれか一項に記載の複素環化合物又はその塩及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
ストレス性疾患を予防又は治療するための請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
呼吸器系障害、消化器障害、循環器系障害、内分泌・代謝系障害、神経系障害、摂食障害、骨・筋肉系障害、皮膚障害、泌尿器系障害、耳鼻咽頭系障害、口腔系障害、眼科系障害、婦人科系障害からなる群より選ばれるストレス性疾患を予防又は治療するための請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
摂食障害を治療又は予防するための請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の一般式（１）で表される複素環化合物又はその塩と医薬上許容される担体とを混合することを含む医薬組成物の製造方法。
【請求項１１】
ストレス性疾患を予防又は治療するための請求項１〜４のいずれか一項に記載の複素環化合物又はその塩。
【請求項１２】
一般式（１）
【化２】
0005624560.tif 000489
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に記載の式（１）中のものと同一のものを示す］
で表される複素環化合物又はその塩の製造方法であって、一般式（２）
【化３】
0005624560.tif 000490
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１に記載の式（１）中のものと同一のものを示す］
で表される化合物（２）又はその反応性誘導体を一般式（３）
【化４】
0005624560.tif 000491
［式中、Ｒ４は、請求項１に記載の式（１）中のものと同一のものを示す］
で表される化合物（３）又はその反応性誘導体と反応させることを含む製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な複素環化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現代社会では、人々は生活環境や複雑な人間関係等の中で様々な身体的或いは心理社会的ストレスにさらされている。こうしたストレスが個人の対処能力を上回ると、心身の恒常性維持機能が破綻し、うつ病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、不安障害等の神経症、過食症や拒食症等の摂食障害、胃及び十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群、高血圧、虚血性心疾患、過呼吸（過換気症候群）、喘息、蕁麻疹、円形脱毛症、頻尿、耳鳴り、めまい等、非常に多岐にわたる疾患を発症することが知られている。
【０００３】
ストレス刺激によって、視床下部−脳下垂体−副腎皮質系（ＨＰＡ−ａｘｉｓ）の活性化や、或いは交感神経−副腎髄質系の賦活化といった神経内分泌系のストレス反応が生じる。
【０００４】
ストレスに対する生体反応は、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）を代表とするストレスホルモンや、ノルアドレナリン、セロトニン、ドーパミンといった神経伝達物質の他、様々な神経ペプチドによって調節されていることが明らかになってきている。中でも、ＣＲＨはＨＰＡ−ａｘｉｓを介したストレス応答の中心的なストレスホルモンであり、各種ストレス性疾患に対してＣＲＨ受容体アンタゴニストの治療効果を期待した臨床試験が行われているが、未だ十分な治療効果は認められていない。
【０００５】
プロラクチン遊離ペプチド（ＰｒＲＰ）は、オーファンＧ蛋白質共役受容体ＧＰＲ１０の内在性リガンドとして同定された（非特許文献１）。ＰｒＲＰは、主として脳の視床下部、延髄及び腸に発現し、ＰｒＲＰ産生神経細胞は、延髄弧束核、延髄腹外側部網様体や視床下部に存在する。ＰｒＲＰ受容体であるＧＰＲ１０は、最後野、扁桃体、室傍核や視床下部視索上核に多く存在する。ＧＰＲ１０が発現している部位の神経機能から、受容体アンタゴニストがストレス性障害を含む種々の障害の治療薬として有用であり得ることが示唆されている（特許文献１）。延髄のＰｒＲＰ神経細胞は、Ａ１及びＡ２ノルアドレナリン神経細胞であり、室傍核にＰｒＲＰ神経細胞を投射し、ＣＲＨ神経細胞やオキシトシン神経細胞を活性化することが示唆されている（非特許文献２）。ＰｒＲＰを脳室内投与すると室傍核のＣＲＨ神経細胞が活性化され（非特許文献３）、下垂体からの副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）やオキシトシンの放出が亢進する。また、ストレス刺激によって延髄と視床下部のＰｒＲＰ神経細胞が活性化される（非特許文献４）。これらは、ＰｒＲＰが神経内分泌系のストレス反応に深く関与していることを示唆している。一方、肥満、異脂肪血症及び糖尿病モデルラットであるＯＬＥＴＦラット（オオツカ−ロングエバンス−トクシマ−ファッティ−ラット）の広範囲にわたるゲノム量的形質遺伝子座（ＱＴＬ）分析により、病気の表現型と有意に関連する遺伝子座のひとつとしてＤｍｏ１が同定され、詳細な解析の結果、ＧＰＲ１０遺伝子が見出された。ＯＬＥＴＦラットでは、ＧＰＲ１０遺伝子の一部に変異が認められ、変異は、肥満−糖尿病ラットでは肥満及び異脂肪血症に関係することが明らかとなった。ＧＰＲ１０遺伝子の機能を解析することを目的として、正常なＢＮ（ブラウンノルウェー）ラットバックグラウンドにＰｒＲＰシグナルを伝達することができない変異型ＧＰＲ１０ドメインを導入することによって、コンジェニックＢＮラットが作製された。この変異型ＧＰＲ１０コンジェニックラットは、正常ＢＮラットと対比して、肥満及び異脂肪血症を示すことがなかった一方で、ストレスや不安に対して抵抗性の表現型を示した。この変異ＧＰＲ１０コンジェニックラットの抗ストレス−抗不安様行動は、上述の組織化学的解析から推定されるＧＰＲ１０受容体のストレス応答への関与を裏付けるものであり、ＧＰＲ１０アンタゴニストがうつ病や不安障害或いは各種ストレス性障害の治療薬となり得ることが示唆されている（特許文献２、非特許文献５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】US 6,383,764 B1
【特許文献２】US 2004216177  A1
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Nature 393 (1998) 272-276
【非特許文献２】Neuroscience Research 38 (2000) 223-230
【非特許文献３】Neuroscience Letter 285 (2000) 234-238
【非特許文献４】Endocrinology 142 (2001) 2032-2038
【非特許文献５】Brain Research 1178 (2007) 114-124
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、中枢神経系の過剰なストレス応答を抑制する新規な作用機序を有し、公知の抗うつ薬や抗不安薬と比較して副作用が少なく、安全性に優れた各種ストレス性障害治療薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）で表されるＧＰＲ１０受容体アンタゴニスト作用を有する化合物を所望の医薬の製造に使用できることを見出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
【００１０】
本発明は、以下の項に示す複素環化合物又はその塩およびそれらの製造方法を提供する。
【００１１】
項１．
一般式（１）
【化１】
0005624560.tif 000002
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、独立して、水素；ベンゼン環及び／又は低級アルキル基上に、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、シクロＣ３−Ｃ８アルキル基及びシアノ基からなる群から選ばれた置換基を有していてもよいフェニル低級アルキル基；シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルキル基；ハロフェニル基を有していてもよいシクロＣ３−Ｃ８アルキル基を示し；又は、Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１とＲ２に隣接する窒素を介してピロリジン環を形成してもよく、そのピロリジン環は、ハロフェニル基及びハロゲン置換低級アルキル基を有するフェニル基からなる群より選ばれた置換基を有していてもよく；
Ｒ３は、低級アルキニル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基を有してもよいピペラジニル基、フェニルオキシ基、モルホリニル基又はピロリジニル基を示し；
Ｒ４は、下記（１）〜（９１）で示されるいずれかの基を示す：
（１）フェニル基
（２）ナフチル基
（３）ジヒドロインデニル基
（４）フェニル低級アルキル基
（５）ピリジル基
（６）ピリダジニル基
（７）トリアゾリル基
（８）ピリミジニル基
（９）イミダゾリル基
（１０）ジヒドロピリジル基
（１１）キノリル基
（１２）イソキノリル基
（１３）テトラヒドロキノリル基
（１４）ジヒドロキノリル基
（１５）イミダゾピリジル基
（１６）ピラゾロピリジル基
（１７）インドリニル基
（１８）ナフチリジニル基
（１９）ベンゾイミダゾリル基
（２０）インドリジニル基
（２１）チエニル基
（２２）ベンゾチエニル基
（２３）ベンゾジオキソリル基
（２４）ベンゾフリル基
（２５）チエノピリジル基
（２６）チエノピロリル基
（２７）ジヒドロベンゾチアジニル基
（２８）イソオキサゾリル基
（２９）テトラヒドロベンゾオキサゼピニル基
（３０）インドリル基
（３１）ベンゾチアゾリル基
（３２）ジヒドロチエノジオキシニル基
（３３）ピロリジニル基
（３４）ジヒドロベンゾオキサジニル基
（３５）テトラヒドロキナゾリニル基
（３６）テトラヒドロキノキサリニル基
（３７）ジヒドロベンゾジオキシニル基
（３８）クロマニル基
（３９）ジヒドロピリドオキサジニル基
（４０）テトラヒドロナフチル基
（４１）ジヒドロベンゾフリル基
（４２）ジヒドロベンゾオキサゾリル基
（４３）テトラヒドロベンゾチエニル基
（４４）テトラヒドロシクロペンタピラゾリル基
（４５）ベンゾトリアゾリル基
（４６）ジヒドロベンゾイミダゾリル基
（４７）ジヒドロベンゾチアゾリル基
（４８）イソインドリニル基
（４９）テトラヒドロベンゾジアゼピニル基
（５０）ジヒドロベンゾジオキセピニル基
（５１）キノキサリニル基
（５２）インダゾリル基
（５３）シンノリニル基
（５４）ジヒドロフタラジニル基
（５５）ジヒドロナフチリジニル基
（５６）ヘキサヒドロキノリニル基
（５７）フロピロリル基
（５８）チエノピラジニル基
（５９）イミダゾチアゾリル基
（６０）キサンテニル基
（６１）ピペリジニル基
（６２）ピロリル基
（６３）ピラゾリル基
（６４）チアゾリル基
（６５）フリル基
（６６）ピラジニル基
（６７）ジヒドロピラゾリル基
（６８）チアゾリジニル基
（６９）テトラヒドロフラニル基
（７０）テトラヒドロピラニル基
（７１）チアジアゾリル基
（７２）ジヒドロピリダジニル基
（７３）チエニル低級アルキル基
（７４）シクロＣ３−Ｃ８アルキル基
（７５）低級アルキル基
（７６）ベンゾジオキソリルオキシ基
（７７）フェニルチオ低級アルキル基
（７８）フェニルシクロＣ３−Ｃ８アルキル基
（７９）フェノキシ低級アルキル基
（８０）フェニル低級アルケニル基
（８１）シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルケニル基
（８２）ピリジル低級アルキル基
（８３）ベンゾフリル低級アルケニル基
（８４）ジヒドロベンゾフリル低級アルケニル基
（８５）ジヒドロベンゾジオキシニル低級アルケニル基
（８６）ジヒドロベンゾジオキシニルオキシ低級アルキル基
（８７）オキサゾリル基
（８８）ジヒドロインデニルオキシ低級アルキル基
（８９）ジヒドロピリミジニル基
（９０）ピリジルオキシ低級アルキル基
（９１）低級アルコキシ低級アルキル基
式中、低級アルキル基、シクロアルキル環、芳香族環又は複素環上に、下記（１−１）〜（１−４６）から選ばれた置換基を１個以上有していてもよい。
（１−１）ハロゲン原子
（１−２）低級アルキル基
（１−３）低級アルカノイル基
（１−４）ハロゲン置換低級アルキル基
（１−５）ハロゲン置換低級アルコキシ基
（１−６）シアノ基
（１−７）低級アルコキシ基
（１−８）低級アルキルチオ基
（１−９）低級アルキル基を有してもよいイミダゾリル基
（１−１０）オキサゾリル基
（１−１１）低級アルキル基を有していてもよいオキサジアゾリル基、
（１−１２）トリアゾリル基
（１−１３）ベンゾイル基
（１−１４）ピリジル基
（１−１５）オキソ基
（１−１６）低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基及びハロゲン原子からなる群から選ばれた置換基を有してもよいフェニル基
（１−１７）チエニル基
（１−１８）フリル基
（１−１９）チアゾリル基
（１−２０）トリアゾリル低級アルキル基
（１−２１）シクロＣ３−Ｃ８アルキルオキシ基
（１−２２）フェニル低級アルキル基
（１−２３）フェノキシ基
（１−２４）シクロＣ３−Ｃ８アルキル基
（１−２５）ピラゾリル基
（１−２６）ピロリル基
（１−２７）低級アルケニル基
（１−２８）オキソ基を有してもよいピロリジニル基
（１−２９）オキソ基及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を有してもよいジヒドロピラゾリル基
（１−３０）水酸基
（１−３１）テトラゾリル基
（１−３２）モルホリニル基
（１−３３）ピリミジニル基
（１−３４）低級アルキル基を有してもよいホモピペラジニル基
（１−３５）低級アルカノイルアミノ基
（１−３６）シクロＣ３−Ｃ８アルキルカルボニルアミノ基
（１−３７）フェノキシ低級アルキル基
（１−３８）チオモルホリノ基
（１−３９）ピペリジニル基
（１−４０）低級アルコキシ低級アルキル基
（１−４１）低級アルキル基、低級アルカノイル基及びシクロＣ３−Ｃ８アルキル基からなる群より選ばれた置換基を有してもよいアミノ基
（１−４２）モルホリニル低級アルキル基
（１−４３）ピペリジニル低級アルキル基
（１−４４）低級アルキルスルホニル基
（１−４５）アダマンチル低級アルキル基
（１−４６）低級アルキル基を有してもよいカルバモイル基］
で表される複素環化合物又はその塩。
項２．
一般式（１）［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、独立して、水素；ベンゼン環及び／又は低級アルキル基上に、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、シクロＣ３−Ｃ８アルキル基及びシアノ基からなる群から選ばれた置換基を１〜３個有していてもよいフェニル低級アルキル基；シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルキル基；単一のハロフェニル基を有していてもよいシクロＣ３−Ｃ８アルキル基を示し；又は、Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１とＲ２に隣接する窒素を介してピロリジン環を形成してもよく、そのピロリジン環は、ハロフェニル基及び１個のハロゲン置換低級アルキル基を有するフェニル基からなる群より選ばれた１個の置換基を有していてもよく；
Ｒ３は、低級アルキニル基、低級アルキル基を１〜２個有していてもよいアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基を１個有してもよいピペラジニル基、フェニルオキシ基、モルホリニル基又はピロリジニル基を示し；
Ｒ４は、下記（１）〜（９１）で示されるいずれかの基を示す。
（１）フェニル基
（２）ナフチル基
（３）ジヒドロインデニル基
（４）フェニル低級アルキル基
（５）ピリジル基
（６）ピリダジニル基
（７）トリアゾリル基
（８）ピリミジニル基
（９）イミダゾリル基
（１０）ジヒドロピリジル基
（１１）キノリル基
（１２）イソキノリル基
（１３）テトラヒドロキノリル基
（１４）ジヒドロキノリル基
（１５）イミダゾピリジル基
（１６）ピラゾロピリジル基
（１７）インドリニル基
（１８）ナフチリジニル基
（１９）ベンゾイミダゾリル基
（２０）インドリジニル基
（２１）チエニル基
（２２）ベンゾチエニル基
（２３）ベンゾジオキソリル基
（２４）ベンゾフリル基
（２５）チエノピリジル基
（２６）チエノピロリル基
（２７）ジヒドロベンゾチアジニル基
（２８）イソオキサゾリル基
（２９）テトラヒドロベンゾオキサゼピニル基
（３０）インドリル基
（３１）ベンゾチアゾリル基
（３２）ジヒドロチエノジオキシニル基
（３３）ピロリジニル基
（３４）ジヒドロベンゾオキサジニル基
（３５）テトラヒドロキナゾリニル基
（３６）テトラヒドロキノキサリニル基
（３７）ジヒドロベンゾジオキシニル基
（３８）クロマニル基
（３９）ジヒドロピリドオキサジニル基
（４０）テトラヒドロナフチル基
（４１）ジヒドロベンゾフリル基
（４２）ジヒドロベンゾオキサゾリル基
（４３）テトラヒドロベンゾチエニル基
（４４）テトラヒドロシクロペンタピラゾリル基
（４５）ベンゾトリアゾリル基
（４６）ジヒドロベンゾイミダゾリル基
（４７）ジヒドロベンゾチアゾリル基
（４８）イソインドリニル基
（４９）テトラヒドロベンゾジアゼピニル基
（５０）ジヒドロベンゾジオキセピニル基
（５１）キノキサリニル基
（５２）インダゾリル基
（５３）シンノリニル基
（５４）ジヒドロフタラジニル基
（５５）ジヒドロナフチリジニル基
（５６）ヘキサヒドロキノリニル基
（５７）フロピロリル基
（５８）チエノピラジニル基
（５９）イミダゾチアゾリル基
（６０）キサンテニル基
（６１）ピペリジニル基
（６２）ピロリル基
（６３）ピラゾリル基
（６４）チアゾリル基
（６５）フリル基
（６６）ピラジニル基
（６７）ジヒドロピラゾリル基
（６８）チアゾリジニル基
（６９）テトラヒドロフラニル基
（７０）テトラヒドロピラニル基
（７１）チアジアゾリル基
（７２）ジヒドロピリダジニル基
（７３）チエニル低級アルキル基
（７４）シクロＣ３−Ｃ８アルキル基
（７５）低級アルキル基
（７６）ベンゾジオキソリルオキシ基
（７７）フェニルチオ低級アルキル基
（７８）フェニルシクロＣ３−Ｃ８アルキル基
（７９）フェノキシ低級アルキル基
（８０）フェニル低級アルケニル基
（８１）シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルケニル基
（８２）ピリジル低級アルキル基
（８３）ベンゾフリル低級アルケニル基
（８４）ジヒドロベンゾフリル低級アルケニル基
（８５）ジヒドロベンゾジオキシニル低級アルケニル基
（８６）ジヒドロベンゾジオキシニルオキシ低級アルキル基
（８７）オキサゾリル基
（８８）ジヒドロインデニルオキシ低級アルキル基
（８９）ジヒドロピリミジニル基
（９０）ピリジルオキシ低級アルキル基
（９１）低級アルコキシ低級アルキル基
式中、低級アルキル基、シクロアルキル環、芳香族環又は複素環上に、下記（１−１）〜（１−４６）から選ばれた置換基を１〜４個有していてもよい。
（１−１）ハロゲン原子
（１−２）低級アルキル基
（１−３）低級アルカノイル基
（１−４）ハロゲン置換低級アルキル基
（１−５）ハロゲン置換低級アルコキシ基
（１−６）シアノ基
（１−７）低級アルコキシ基
（１−８）低級アルキルチオ基
（１−９）低級アルキル基を１個有してもよいイミダゾリル基
（１−１０）オキサゾリル基
（１−１１）低級アルキル基を１個有していてもよいオキサジアゾリル基
（１−１２）トリアゾリル基
（１−１３）ベンゾイル基
（１−１４）ピリジル基
（１−１５）オキソ基
（１−１６）低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基及びハロゲン原子からなる群から選ばれた置換基を１個有してもよいフェニル基
（１−１７）チエニル基
（１−１８）フリル基
（１−１９）チアゾリル基
（１−２０）トリアゾリル低級アルキル基
（１−２１）シクロＣ３−Ｃ８アルキルオキシ基
（１−２２）フェニル低級アルキル基
（１−２３）フェノキシ基
（１−２４）シクロＣ３−Ｃ８アルキル基
（１−２５）低級アルキル基を１個有してもよいピラゾリル基
（１−２６）ピロリル基
（１−２７）低級アルケニル基
（１−２８）オキソ基を１個有してもよいピロリジニル基
（１−２９）オキソ基及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個
有してもよいジヒドロピラゾリル基
（１−３０）水酸基
（１−３１）テトラゾリル基
（１−３２）モルホリニル基
（１−３３）ピリミジニル基
（１−３４）低級アルキル基を１個有してもよいホモピペラジニル基
（１−３５）低級アルカノイルアミノ基
（１−３６）シクロＣ３−Ｃ８アルキルカルボニルアミノ基
（１−３７）フェノキシ低級アルキル基
（１−３８）チオモルホリノ基
（１−３９）ピペリジニル基
（１−４０）低級アルコキシ低級アルキル基
（１−４１）低級アルキル基、低級アルカノイル基及びシクロＣ３−Ｃ８アルキル基からなる群より選ばれた置換基を１〜２個有してもよいアミノ基
（１−４２）モルホリニル低級アルキル基
（１−４３）ピペリジニル低級アルキル基
（１−４４）低級アルキルスルホニル基
（１−４５）アダマンチル低級アルキル基
（１−４６）低級アルキル基を１〜２個有してもよいカルバモイル基］
で表される項１に記載の複素環化合物又はその塩。
項３．
一般式（１）［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、独立して、水素；ベンゼン環及び／又は低級アルキル基上に、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びハロゲン置換低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいフェニル低級アルキル基；シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルキル基；１個のモノハロフェニル基を有していてもよいシクロＣ３−Ｃ８アルキル基を示し；又は、Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１とＲ２に隣接する窒素を介してピロリジン環を形成してもよく、そのピロリジン環は、ハロフェニル基及び１個のハロゲン置換低級アルキル基を有するフェニル基からなる群より選ばれた１個の置換基を有していてもよく；
Ｒ３は、低級アルキニル基、低級アルキル基を１〜２個有していてもよいアミノ基、低級アルコキシ基、モルホリニル基又はピロリジニル基を示し；
Ｒ４は、下記（１）〜（９０）で示されるいずれかの基を示す。
（１）フェニル基
（４）フェニル低級アルキル基
（５）ピリジル基
（１１）キノリル基
（１２）イソキノリル基
（１３）テトラヒドロキノリル基
（１６）ピラゾロピリジル基
（１９）ベンゾイミダゾリル基
（２１）チエニル基
（２２）ベンゾチエニル基
（２３）ベンゾジオキソリル基
（２４）ベンゾフリル基
（２５）チエノピリジル基
（３０）インドリル基
（３７）ジヒドロベンゾジオキシニル基
（４０）テトラヒドロナフチル基
（５７）フロピロリル基
（６３）ピラゾリル基
（６５）フリル基
（７７）フェニルチオ低級アルキル基
（７９）フェノキシ低級アルキル基
（８０）フェニル低級アルケニル基
（８８）ジヒドロインデニルオキシ低級アルキル基
（９０）ピリジルオキシ低級アルキル基
式中、低級アルキル基、シクロアルキル環、芳香族環又は複素環上に、下記（１−１）〜（１−４６）から選ばれた置換基を１〜３個有していてもよい。
（１−１）ハロゲン原子
（１−２）低級アルキル基
（１−５）ハロゲン置換低級アルコキシ基
（１−６）シアノ基
（１−７）低級アルコキシ基
（１−９）１個の低級アルキル基を有してもよいイミダゾリル基
（１−１０）オキサゾリル基
（１−１５）オキソ基
（１−１７）チエニル基
（１−２７）低級アルケニル基
（１−４６）低級アルキル基を１〜２個有してもよいカルバモイル基］
で表される項２に記載の複素環化合物又はその塩。
項４．
一般式（１）［式中、Ｒ４は、下記基（１）〜（９０）のいずれか１つを表す。
（１）ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、オキサゾリル基、低級アルキル基を１〜２個有してもよいカルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群から選ばれた置換基を１〜３個有してもよいフェニル基
（４）１個のハロゲン原子を有してもよいフェニル低級アルキル基
（５）シアノ基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有してもよいピリジル基
（１１）１個のハロゲン原子を有してもよいキノリル基
（１３）低級アルキル基及びオキソ基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有してもよいテトラヒドロキノリル基
（１６）ピラゾロピリジル基
（１９）ハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有してもよいベンゾイミダゾリル基
（２１）低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれた１個の置換基を有してもよいチエニル基
（２２）ベンゾチエニル基
（２３）ベンゾジオキソリル基
（２４）ハロゲン原子及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた１個の置換基を有してもよいベンゾフリル基
（２５）チエノピリジル基
（３０）ハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有してもよいインドリル基
（３７）ジヒドロベンゾジオキシニル基
（４０）テトラヒドロナフチル基
（５７）１個の低級アルキル基を有してもよいフロピロリル基
（６３）チエニル基及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有してもよいピラゾリル基
（６５）１個のハロゲン原子を有してもよいフリル基
（７７）１個のハロゲン原子を有してもよいフェニルチオ低級アルキル基
（７９）ハロゲン原子及びシアノ基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有してもよいフェノキシ低級アルキル基
（８０）１個のハロゲン原子を有してもよいフェニル低級アルケニル基
（８８）ジヒドロインデニルオキシ低級アルキル基
（９０）ピリジルオキシ低級アルキル基］
で表される項３に記載の複素環化合物又はその塩。
項５．
項１〜４のいずれか一項に記載の複素環化合物又はその塩の薬剤としての使用。
項６．
ストレス性疾患を予防又は治療するための医薬の製造のための項１〜４のいずれか一項に記載の複素環化合物又はその塩の使用。
項７．
項１〜４のいずれか一項に記載の一般式（１）で表される複素環化合物又はその塩のＧＰＲ１０拮抗剤としての使用。
項８．
項１〜４のいずれか一項に記載の一般式（１）で表される複素環化合物又はその塩をヒト又は動物に投与することを含む、ストレス性疾患を治療又は予防する方法。
項９．
有効成分として項１〜４のいずれか一項に記載の複素環化合物又はその塩及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
項１０．
ストレス性疾患を予防又は治療するための項９に記載の医薬組成物。
項１１．
呼吸器系障害、消化器障害、循環器系障害、内分泌・代謝系障害、神経系障害、摂食障害、骨・筋肉系障害、皮膚障害、泌尿器系障害、耳鼻咽頭系障害、口腔系障害、眼科系障害、婦人科系障害からなる群より選ばれるストレス性疾患を予防又は治療するための項１０に記載の医薬組成物。
項１２．
摂食障害を治療又は予防するための項１１に記載の医薬組成物。
項１３．
項１〜４のいずれか一項に記載の一般式（１）で表される複素環化合物又はその塩と医薬的に許容される担体とを混合することを含む医薬組成物の製造方法。
項１４．
ストレス性疾患を予防又は治療するための項１〜４のいずれか一項に記載の複素環化合物又はその塩。
項１５．
一般式（１）
【化２】
0005624560.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に記載の式（１）中のものと同一のものを示す］
で表される複素環化合物又はその塩の製造方法であって、一般式（２）
【化３】
0005624560.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１に記載の式（１）中のものと同一のものを示す］
で表される化合物（２）又はその反応性誘導体を一般式（３）
【化４】
0005624560.tif 000005
［式中、Ｒ４は、請求項１に記載の式（１）中のものと同一のものを示す］
で表される化合物（３）又はその反応性誘導体と反応させることを含む製造方法。
【００１２】
前記一般式において示される各基は、具体的には次の通りである。低級なる語は、特に断りのない限り、炭素数１〜６（好ましくは１〜４、より好ましくは炭素数１〜３）の基を意味するものとする。
【００１３】
低級アルキル基としては、特に断りのない限り、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を挙げることができる。より具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル基等が含まれる。
【００１４】
低級アルコキシ基としては、特に断りのない限り、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基を挙げることができる。より具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、３−メチルペンチルオキシ基等が含まれる。
【００１５】
ハロゲン原子としては、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【００１６】
ハロゲン置換低級アルキル基としては、特に断りのない限り、ハロゲン原子が１〜７個、より好ましくは１〜３個置換した前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、ジクロロフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロイソプロピル、３−クロロプロピル、２−クロロプロピル、３−ブロモプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、４，４，４，３，３−ペンタフルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチル、２−クロロブチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、５−クロロペンチル、６，６，６−トリフルオロへキシル、６−クロロヘキシル、ペルフルオロヘキシル基等が含まれる。
【００１７】
シクロＣ３−Ｃ８アルキル基としては、特に断りのない限り、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等を挙げることができる。
【００１８】
フェニル低級アルキル基としては、特に断りのない限り、フェニル基を１〜３個、好ましくは１個有する前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル基等が挙げられる。
【００１９】
低級アルキニル基としては、特に断りのない限り、炭素数２〜６（好ましくは炭素数２〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキニル基を挙げることができる。より具体的には、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル基等が含まれる。
【００２０】
低級アルカノイル基としては、特に断りのない限り、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を挙げることができる。より具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等が含まれる。
【００２１】
ハロゲン置換低級アルコキシ基としては、特に断りのない限り、ハロゲン原子が１〜７個、好ましくは１〜３個置換した前記例示の低級アルコキシ基を挙げることができる。より具体的には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ブロモメトキシ、ジブロモメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロイソプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２−クロロプロポキシ、３−ブロモプロポキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、４，４，４，３，３−ペンタフルオロブトキシ、４−クロロブトキシ、４−ブロモブトキシ、２−クロロブトキシ、５，５，５−トリフルオロペントキシ、５−クロロペントキシ、６，６，６−トリフルオロへキシルオキシ、６−クロロヘキシルオキシ基等が含まれる。
【００２２】
ハロフェニル基としては、特に断りのない限り、ハロゲン原子が１〜５個、好ましくは１〜３個、さらに好ましくは１個置換したフェニル基を挙げることができる。
【００２３】
低級アルキルチオ基としては、特に断りのない限り、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルが置換したチオ基を挙げることができる。より具体的には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、１−エチルプロピルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、１，２，２−トリメチルプロピルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、２−エチルブチルチオ、イソヘキシルチオ、３−メチルペンチルチオ基等が含まれる。
【００２４】
低級アルケニル基としては、特に断りのない限り、二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６（好ましくは炭素数２〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げることができ、トランス体及びシス体の両者を包含する。より具体的には、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、２−ペンテン−４−イル、２−ヘキセニル、１−ヘキセニル、５−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、３，３−ジメチル−１−プロペニル、２−エチル−１−プロペニル、１，３，５−ヘキサトリエニル、１，３−ヘキサジエニル及び１，４−ヘキサジエニル基等が含まれる。
【００２５】
ジヒドロインデニル基としては、（１−、２−、４−又は５−）−１，２−ジヒドロインデニル基等を挙げることができる。
【００２６】
トリアゾリル基としては、１，２，４−トリアゾリル、１，３，５−トリアゾリル及び１，２，３−トリアゾリル基等を挙げることができる。
【００２７】
イミダゾリル基としては、（１−、２−、４−又は５−）イミダゾリル基等を挙げることができる。
【００２８】
ジヒドロピリジル基としては、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、３，４−ジヒドロピリジル、５，６−ジヒドロピリジル及び３，６−ジヒドロピリジル基等を挙げることができる。
【００２９】
キノリル基としては、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル及び８−キノリル基等を挙げることができる。
【００３０】
イソキノリル基としては、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル及び８−イソキノリル基等を挙げることができる。
【００３１】
テトラヒドロキノリル基としては、（１−、２−、４−、５−、６−又は８−）１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基等を挙げることができる。
【００３２】
ジヒドロキノリル基としては、１，２−ジヒドロキノリル、３，４−ジヒドロキノリル、１，４−ジヒドロキノリル、４ａ，８ａ−ジヒドロキノリル、５，６−ジヒドロキノリル、７，８−ジヒドロキノリル及び５，８−ジヒドロキノリル基等を挙げることができる。
【００３３】
イミダゾピリジル基としては、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル及びイミダゾ［１，５ａ］ピリジル基等を挙げることができる。
【００３４】
ピラゾロピリジル基としては、ピラゾロ［１，５ａ］ピリジル基を挙げることができる。
【００３５】
インドリニル基としては、（１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−）インドリニル基を挙げることができる。
【００３６】
ナフチリジニル基としては、１，８−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル及び２，５−ナフチリジニル基を挙げることができる。
【００３７】
ベンゾイミダゾリル基としては、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル及び３ａＨ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基を挙げることができる。
【００３８】
ベンゾチエニル基としては、ベンゾ［ｂ］チエニル及びベンゾ［ｃ］チエニル基を挙げることができる。
【００３９】
ベンゾジオキソリル基としては、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル及び３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］ジオキソリル基を挙げることができる。
【００４０】
ベンゾフリル基としては、（２−、３−、４−、５−、６−又は７−）ベンゾフリル基を挙げることができる。
【００４１】
チエノピリジル基としては、チエノ［２，３−ｂ］ピリジル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジル、チエノ［３，４−ｂ］ピリジル及びチエノ［３，４−ｃ］ピリジル基等を挙げることができる。
【００４２】
チエノピロリル基としては、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロリル、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロリル、６ａＨ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、３Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］ピロリル、４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロリル及び１Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］ピロリル基等を挙げることができる。
【００４３】
ジヒドロベンゾチアジニル基としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２］チアジニル、２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジニル及び３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジニル基等を挙げることができる。
【００４４】
イソオキサゾリル基としては、（３−、４−又は５−）イソオキサゾリル基を挙げることができる。
【００４５】
テトラヒドロベンゾオキサゼピニル基としては、１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピニル、１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサゼピニル及び１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサゼピニル等を挙げることができる。
【００４６】
インドリル基としては、１Ｈ−インドリル及び３Ｈ−インドリル基を挙げることができる。
【００４７】
ベンゾチアゾリル基としては、ベンゾ［ｄ］チアゾリル基を挙げることができる。
【００４８】
ジヒドロチエノジオキシニル基としては、２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、３，４−ジヒドロチエノ［３，４−ｃ］［１，２］ジオキシニル、２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］［１，４］ジオキシニル、３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１，２］ジオキシニル及び３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］［１，２］ジオキシニル基等を挙げることができる。
【００４９】
ピロリジニル基としては、（１−、２−又は３−）ピロリジニル基を挙げることができる。
【００５０】
ジヒドロベンゾオキサジニル基としては、（２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１．４］オキサジニル及び（１−、２−、４−、５−、６−、７−又は８−）２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１．３］オキサジニル基等を挙げることができる。
【００５１】
テトラヒドロキナゾリニル基としては、（１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−）１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニル及び（１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−）５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル基等を挙げることができる。
【００５２】
テトラヒドロキノキサリニル基としては、（１−、２−、５−又は６−）１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル及び（１−、２−、５−又は６−）５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル基等を挙げることができる。
【００５３】
ジヒドロベンゾジオキシニル基としては、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル及び３，４−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］ジオキシニル基等を挙げることができる。
【００５４】
ジヒドロピリドジオキシニル基としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］［１，２］オキサジニル、６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］［１，４］オキサジニル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，２］オキサジニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，３］オキサジニル基等を挙げることができる。
【００５５】
テトラヒドロナフチル基としては、（１−又は２−）１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基等を挙げることができる。
【００５６】
ジヒドロベンゾフリル基としては、２，３−ジヒドロ−（２−、３−、４−、５−、６−又は７−）ベンゾフリル基等を挙げることができる。
【００５７】
ジヒドロベンゾオキサゾリル基としては、（２−、３−、４−、５−、６−又は７−）２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル基等を挙げることができる。
【００５８】
テトラベンゾチエニル基としては、４，５，６，７−テトラベンゾ［ｃ］チエニル及び４，５，６，７−テトラベンゾ［ｂ］チエニル基等を挙げることができる。
【００５９】
テトラヒドロシクロペンタピラゾリル基としては、１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル及び２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル基を挙げることができる。
【００６０】
ベンゾトリアゾリル基としては、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル基を挙げることができる。
【００６１】
ジヒドロベンゾイミダゾリル基としては、（１−、２−、４−又は５−）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル基等を挙げることができる。
【００６２】
ジヒドロベンゾチアゾリル基としては、（２−、３−、４−、５−、６−又は７−）２，３−ジヒドロベンゾチアゾリル基等を挙げることができる。
【００６３】
テトラヒドロベンゾジアゼピニル基としては、（１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−）２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１．４］ジアゼピニル及び（１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−）２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１．４］ジアゼピニル基等を挙げることができる。
【００６４】
ジヒドロベンゾジオキセピニルとしては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２−ベンゾジオキセピニル及び３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジオキセピニル基等を挙げることができる。
【００６５】
インダゾリル基としては、（１−、３−、４−、５−、６−又は７−）インダゾリル基等を挙げることができる。
【００６６】
ジヒドロフタラジニル基としては、１，２−ジヒドロフタラジニル、１，４−ジヒドロフタラジニル及び３，４−ジヒドロフタラジニル基等を挙げることができる。
【００６７】
ジヒドロナフチリジル基としては、７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジニル、５，６−ジヒドロ−１，８−ナフチリジニル、５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジニル、１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジニル、３，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−１，７−ナフチリジニル、５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジニル、５，８−ジヒドロ−１，５−ナフチリジニル及び７，８−ジヒドロ−１，５−ナフチリジニル基等を挙げることができる。
【００６８】
ヘキサヒドロキノリニル基としては、１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリニル基、１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリニル基、１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロキノリニル基、１，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロキノリニル基、１，４，４ａ，７，８，８ａ−ヘキサヒドロキノリニル基、１，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロキノリニル基、１，４，４ａ，５，６，８ａ−ヘキサヒドロキノリニル基及び１，４，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロキノリニル基等を挙げることができる。
【００６９】
フロピロリル基としては、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル基、５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロリル基及び６Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピロリル基等を挙げることができる。
【００７０】
チエノピラジニル基としては、チエノ［３，２−ｂ］ピラジニル基、チエノ［３，４−ｂ］ピラジニル基及びチエノ［２，３−ｂ］ピラジニル基等を挙げることができる。
【００７１】
イミダゾチアゾリル基としては、（２−、３−、５−又は６−）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基等を挙げることができる。
【００７２】
キサンテニル基としては、（１−、２−、３−又は４−）９Ｈ−キサンテニル基等を挙げることができる。
【００７３】
ピペリジニル基としては、（１−、２−、３−又は４−）ピペリジニル基を挙げることができる。
【００７４】
ピロリル基としては、（１−、２−又は３−）ピロリル基を挙げることができる。
【００７５】
ピラゾリル基としては、１Ｈ−ピラゾリル基、３Ｈ−ピラゾリル基及び４Ｈ−ピラゾリル基を挙げることができる。
【００７６】
チアゾリル基としては、（２−、４−又は５−）チアゾリル基を挙げることができる。
【００７７】
フリル基としては、（２−又は３−）フリル基を挙げることができる。
【００７８】
ピラジニル基としては、２−ピラジニル基を挙げることができる。
【００７９】
ジヒドロピラゾリル基としては、２，３−ジヒドロピラゾリル基又は４，５−ジヒドロピラゾリル基を挙げることができる。
【００８０】
チアゾリジニル基としては、（２−、３−、４−又は５−）チアゾリジニル基を挙げることができる。
【００８１】
テトラヒドロフラニル基としては、２−テトラヒドロフラニル及び３−テトラヒドロフラニル基を挙げることができる。
【００８２】
テトラヒドロピラニル基としては、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基を挙げることができる。
【００８３】
チアジアゾリル基としては、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル又は１，３，４−チアジアゾリル基を挙げることができる。
【００８４】
ジヒドロピリダジニル基としては、１，６−ジヒドロピリダジニル、１，４−ジヒドロピリダジニル又は４，５−ジヒドロピリダジニル基を挙げることができる。
【００８５】
チエニル低級アルキル基としては、特に断りのない限り、チエニル基を１〜２個（好ましくは単一のチエニル基を）有する前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４、最も好ましくは炭素数１〜３）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、（２−又は３−）チエニルメチル、２−［（２−又は３−）チエニル］エチル、１−［（２−又は３−）チエニル］エチル、３−［（２−又は３−）チエニル］プロピル、４−［（２−又は３−）チエニル］ブチル、５−［（２−又は３−）チエニル］ペンチル、６−［（２−又は３−）チエニル］ヘキシル、１，１−ジメチル−２−［（２−又は３）−チエニル］エチル及び２−メチル−３−［（２−又は３−）チエニル］プロピル基等が含まれる。
【００８６】
ベンゾジオキソリルオキシ基としては、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルオキシ及び３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］ジオキソリルオキシ基等を挙げることができる。
【００８７】
フェニルチオ低級アルキル基としては、特に断りのない限り、フェニルチオ基を１〜２個（好ましくは単一のフェニルチオ基を）有する前記例示の低級アルキル基（炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４、最も好ましくは炭素数１〜３）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。
【００８８】
フェニルシクロＣ３−Ｃ８アルキル基としては、特に断りのない限り、フェニル基を１〜２個（好ましくは単一のフェニル基を）有する前記例示のＣ３−Ｃ８アルキル基を挙げることができる。より具体的には、フェニルシクロプロピル、フェニルシクロブチル、フェニルシクロペンチル、フェニルシクロヘキシル、フェニルシクロヘプチル及びフェニルシクロオクチル基等が含まれる。
【００８９】
フェノキシ低級アルキル基としては、特に断りのない限り、フェノキシ基を１〜３個（好ましくは単一のフェノキシ基を）有する前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４、最も好ましくは炭素数１〜３）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、フェノキシメチル、１−フェノキシエチル、２−フェノキシエチル、３−フェノキシプロピル、２−フェノキシプロピル、４−フェノキシブチル、５−フェノキシペンチル、４−フェノキシペンチル、６−フェノキシヘキシル、２−メチル−３−フェノキシプロピル及び１，１−ジメチル−２−フェノキシエチル等が含まれる。
【００９０】
フェニル低級アルケニル基としては、特に断りのない限り、フェニル基を１〜３個（好ましくは単一のフェニル基を）有する前記例示の低級アルケニル基（より好ましくは炭素数２〜６（最も好ましくは炭素数２〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、スチリル、３−フェニル−２−プロペニル（慣用名：シンナミル）、４−フェニル−２−ブテニル、４−フェニル−３−ブテニル、５−フェニル−４−ペンテニル、５−フェニル−３−ペンテニル、６−フェニル−５−ヘキセニル、６−フェニル−４−ヘキセニル、６−フェニル−３−ヘキセニル、４−フェニル−１，３−ブタジエニル及び６−フェニル−１，３，５−ヘキサトリエニル基等が含まれる。
【００９１】
シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルケニル基としては、特に断りのない限り、シクロＣ３−Ｃ８アルキル基を１〜３個（好ましくは単一のシクロＣ３−Ｃ８アルキル基を）有する前記例示の低級アルケニル基（より好ましくは炭素数２〜６（最も好ましくは炭素数２〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、２−シクロプロピルエテニル、１−シクロブチルエテニル、３−シクロペンチルプロペニル、４−シクロヘキシルブテニル、５−シクロヘプチルペンテニル及び６−シクロオクチルヘキセニル基等が含まれる。
【００９２】
ピリジル低級アルキル基としては、特に断りのない限り、ピリジル基を１〜２個（好ましくは単一のピリジル基を）有する前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４、最も好ましくは炭素数１〜３）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、（２−、３−又は４−）ピリジルメチル、２−［（２−、３−又は４−）ピリジル］エチル、１−［（２−、３−又は４−）ピリジル］エチル、３−［（２−、３−又は４−）ピリジル］プロピル、４−［（２−、３−又は４−）ピリジル］ブチル、１，１−ジメチル−２−［（２−、３−又は４−）ピリジル］エチル、５−［（２−、３−又は４−）ピリジル］ペンチル、６−［（２−、３−又は４−）ピリジル］ヘキシル、１−［（２−、３−又は４−）ピリジル］イソプロピル及び２−メチル−３−［（２−、３−又は４−）ピリジル］プロピル基等が含まれる。
【００９３】
ベンゾフリル低級アルケニル基としては、特に断りのない限り、ベンゾフリル基を１〜２個（好ましくは単一のベンゾフリル基を）有する前記例示の低級アルケニル基（より好ましくは炭素数２〜６（最も好ましくは炭素数２〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、２−（４−ベンゾフリル）エテニル、１−（４−ベンゾフリル）エテニル、３−（４−ベンゾフリル）プロペニル、４−（４−ベンゾフリル）ブテニル、５−（４−ベンゾフリル）ペンテニル及び６−（４−ベンゾフリル）ヘキセニル基等が含まれる。
【００９４】
ジヒドロベンゾフリル低級アルケニル基としては、特に断りのない限り、ジヒドロベンゾフリル基を１〜２個（好ましくは単一のジヒドロベンゾフリル基を）有する前記例示の低級アルケニル基（より好ましくは炭素数２〜６（最も好ましくは炭素数２〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、２−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）ビニル基、１−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）ビニル基、３−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）プロペニル基、４−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）ブテニル基、５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）ペンテニル基及び６−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）ヘキセニル基等が含まれる。
【００９５】
ジヒドロベンゾジオキシニル低級アルケニル基としては、特に断りのない限り、ジヒドロベンゾジオキシニル基を１〜２個（好ましくは単一のジヒドロベンゾジオキシニル基を）有する前記例示の低級アルケニル基（より好ましくは炭素数２〜６（最も好ましくは炭素数２〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）ビニル基、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）ビニル基、３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）プロペニル基、４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）ブテニル基、５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）ペンテニル基及び６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）ヘキセニル基等が含まれる。
【００９６】
ジヒドロベンゾジオキシニルオキシ基としては、特に断りのない限り、前記例示のジヒドロベンゾジオキシニル基が置換したオキシ基を挙げることができる。より具体的には、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルオキシ及び３，４−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］ジオキシニルオキシ基等が含まれる。
【００９７】
ジヒドロベンゾジオキシニルオキシ低級アルキル基としては、特に断りのない限り、ジヒドロベンゾジオキシニルオキシ基を１〜２個（好ましくは単一のジヒドロベンゾジオキシニルオキシ基を）有する前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４、最も好ましくは炭素数１〜３）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルオキシ）メチル、２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルオキシ）エチル、３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルオキシ）プロピル、２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルオキシ）プロピル、４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルオキシ）ブチル、５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルオキシ）ペンチル及び６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルオキシ）ヘキシル基等が含まれる。
【００９８】
オキサゾリル基としては、（２−、４−又は５−）オキサゾリル基を挙げることができる。
【００９９】
ジヒドロインデニルオキシ基としては、特に断りのない限り、前記例示のジヒドロインデニル基が置換したオキシ基を挙げることができる。より具体的には、（１−、２−、４−又は５−）−１，２−ジヒドロインデニルオキシ基が含まれる。
【０１００】
ジヒドロインデニルオキシ低級アルキル基としては、特に断りのない限り、ジヒドロインデニルオキシ基を１〜２個（好ましくは単一のジヒドロインデニルオキシ基を）有する前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４、最も好ましくは炭素数１〜３）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルオキシ）メチル、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルオキシ）エチル、３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルオキシ）プロピル、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルオキシ）ブチル、５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルオキシ）ペンチル及び６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルオキシ）ヘキシル基等が含まれる。
【０１０１】
ジヒドロピリミジニル基としては、２，３−ジヒドロピリミジニル、４，５−ジヒドロピリミジニル及び２，５−ジヒドロピリミジニル基等を挙げることができる。
【０１０２】
ピリジルオキシ低級アルキル基としては、特に断りのない限り、ピリジルオキシ基を１〜２個（好ましくは単一のピリジルオキシ基を）有する前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４、最も好ましくは炭素数１〜３）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、（ピリジルオキシ）メチル、２−（ピリジルオキシ）エチル、１−（ピリジルオキシ）エチル、３−（ピリジルオキシ）プロピル、４−（ピリジルオキシ）ブチル、５−（ピリジルオキシ）ペンチル及び６−（ピリジルオキシ）ヘキシル基等が含まれる。
【０１０３】
低級アルコキシ低級アルキル基としては、特に断りのない限り、前記例示のような低級アルコキシ基を１〜３個（好ましくは単一の低級アルコキシ基を）有する前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４、最も好ましくは炭素数１〜３）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）（好ましくは炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、メトキシメチル、２−メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−エトキシエチル、２−イソブトキシエチル、２，２−ジメトキシエチル、２−メトキシ−１−メチルエチル、２−メトキシ−１−エチルエチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、３−イソブトキシプロピル、３−ｎ−ブトキシプロピル、４−ｎ−プロポキシブチル、１−メチル−３−イソブトキシプロピル、１，１−ジメチル−２−ｎ−ペンチルオキシエチル、５−ｎ−ヘキシルオキシペンチル、６−メトキシヘキシル、１−エトキシイソプロピル及び２−メチル−３−メトキシプロピル基が含まれる。
【０１０４】
低級アルキル基を有してもよいイミダゾリル基としては、前記例示の低級アルキル基を１〜２個（好ましくは単一の低級アルキル基を）有してもよいイミダゾリル基を挙げることができる。より具体的には、２−メチル−１Ｈ−イミダゾリル、２−エチル−１Ｈ−イミダゾリル、２−プロピル−１Ｈ−イミダゾリル、２−ブチル−１Ｈ−イミダゾリル、２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾリル及び２−ヘキシル−１Ｈ−イミダゾリル基等が含まれる。
【０１０５】
低級アルキル基を有してもよいオキサジアゾリル基としては、前記例示の低級アルキル基を１〜２個（好ましくは単一の低級アルキル基を）有してもよいオキサジアゾリル基を挙げることができる。より具体的には、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、５−エチル−１，３，４−オキサジアゾリル、５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾリル、５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル、５−ペンチル−１，３，４−オキサジアゾリル及び５−ヘキシル−１，３，４−オキサジアゾリル基等が含まれる。
【０１０６】
トリアゾリル低級アルキル基としては、特に断りのない限り、前記例示のトリアゾリル基を１〜２個（好ましくは１個）有する前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、［１，２，４−トリアゾール−（３−又は５−）イル］メチル、［１，２，３−トリアゾール−（４−又は５−）イル］メチル、２−［１，２，４−トリアゾール−（３−又は５−）イル］エチル、１−［１，２，４−トリアゾール−（３−又は５−）イル］エチル、３−［１，２，４−トリアゾール−（３−又は５−）イル］プロピル、４−［１，２，４−トリアゾール−（３−又は５−）イル］ブチル、１，１−ジメチル−２−［１，２，４−トリアゾール−（３−又は５−イル］エチル、５−［１，２，４−トリアゾール−（３−又は５−）イル］ペンチル、６−［１，２，４−トリアゾール−（３−又は５−）イル］ヘキシル、１−［１，２，４−トリアゾール−（３−又は５−）イル］イソプロピル及び２−メチル−３−［１，２，４−トリアゾール−（３−又は５）−イル］プロピル基等が含まれる。
【０１０７】
シクロＣ３−Ｃ８アルキルオキシ基としては、特に断りのない限り、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ及びシクロオクチルオキシ基等を挙げることができる。
【０１０８】
オキソ基を有してもよいピロリジニル基としては、特に断りのない限り、オキソ基を１〜２個（好ましくは１個）有してもよいピロリジニル基を挙げることができる。より具体的には、（１−、２−又は３−）ピロリジニル、（２−又は３−）オキソ−１−ピロリジニル、（３−、４−又は５−）オキソ−２−ピロリジニル及び（２−、４−又は５−）オキソ−３−ピロリジニル基を挙げることができる。
【０１０９】
オキソ基及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を有してもよいジヒドロピラゾリル基としては、特に断りのない限り、オキソ基及び低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４、最も好ましくは炭素数１〜３）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）からなる群から選ばれた置換基を２〜３個（好ましくは２個の置換基を）有するジヒドロピラゾリル基を挙げることができる。より具体的には、３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル基、３−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル基、５−オキソ−３−プロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル基、３−ブチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル基、５−オキソ−３−ペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル基及び３−ヘキシル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル基等が含まれる。
【０１１０】
テトラゾリル基としては、（１−又は５−）テトラゾリル基を挙げることができる。
【０１１１】
低級アルキル基を有してもよいホモピペラジニル基としては、特に断りのない限り、前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４、最も好ましくは炭素数１〜３）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を１〜２個（好ましくは単一の低級アルキル基を）有するホモピペラジニル基を挙げることができる。より具体的には、１−ホモピペラジニル基、２−ホモピペラジニル基、３−ホモピペラジニル基、４−ホモピペラジニル基、５−ホモピペラジニル基、６−ホモピペラジニル基、７−ホモピペラジニル基、４−メチル−１−ホモピペラジニル基、４−エチル−１−ホモピペラジニル基、４−ｎ−プロピル−１−ホモピペラジニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ホモピペラジニル基、４−ｎ−ペンチル−１−ホモピペラジニル基及び４−ｎ−ヘキシル−１−ホモピペラジニル基が含まれる。
【０１１２】
低級アルカノイルアミノ基としては、特に断りのない限り、前記例示の低級アルカノイル基（炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４、最も好ましくは炭素数１〜３）の直鎖又は分枝鎖状低級アルカノイル基）で置換されたアミノ基を挙げることができる。より具体的には、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、２−メチルプロピオニルアミノ及びヘキサノイルアミノ基等が含まれる。
【０１１３】
シクロＣ３−Ｃ８アルキルカルボニルアミノ基としては、特に断りのない限り、前記例示のシクロＣ３−Ｃ８アルキルカルボニル基（好ましくは単一のシクロＣ３−Ｃ８アルキルカルボニル基）を有するアミノ基を挙げることができる。より具体的には、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘプチルカルボニルアミノ及びシクロオクチルカルボニルアミノ等が含まれる。
【０１１４】
モルホリニル低級アルキル基としては、特に断りのない限り、モルホリニル基を１〜２個（好ましくは単一のモルホリニルを）有する前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４、最も好ましくは炭素数１〜３）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、２−モルホリニルメチル、３−モルホリニルメチル、４−モルホリニルメチル、２−（２−モルホリニル）エチル、２−（３−モルホリニル）エチル、２−（４−モルホリニル）エチル、１−（２−モルホリニル）エチル、１−（３−モルホリニル）エチル、１−（４−モルホリニル）エチル、３−（２−モルホリニル）プロピル、３−（３−モルホリニル）プロピル、３−（４−モルホリニル）プロピル、４−（２−モルホリニル）ブチル、４−（３−モルホリニル）ブチル、４−（４−モルホリニル）ブチル、５−（２−モルホリニル）ペンチル、５−（３−モルホリニル）ペンチル、５−（４−モルホリニル）ペンチル、６−（２−モルホリニル）ヘキシル、６−（３−モルホリニル）ヘキシル、６−（４−モルホリニル）ヘキシル、３−メチル−３−（２−モルホリニル）プロピル、３−メチル−３−（３−モルホリニル）プロピル、３−メチル−３−（４−モルホリニル）プロピル、１，１−ジメチル−２−（２−モルホリニル）エチル、１，１−ジメチル−２−（３−モルホリニル）エチル及び１，１−ジメチル−２−（４−モルホリニル）エチル基が含まれる。
【０１１５】
ピペリジニル低級アルキル基としては、特に断りのない限り、ピペリジニル基を１〜２個（好ましくは単一のピペリジニルを）有する前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４、最も好ましくは炭素数１〜３）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、［（１、２、３又は４−）ピペリジニル］メチル、２−［（１、２、３又は４−）ピペリジニル］エチル、１−［（１、２、３又は４−）ピペリジニル］エチル、３−（１、２、３又は４−）ピペリジニル］プロピル、４−［（１、２、３又は４−）ピペリジニル］ブチル、５−［（１、２、３又は４−）ピペリジニル］ペンチル、６−［（１、２、３又は４−）ピペリジニル］ヘキシル、１，１−ジメチル−２−［（１、２、３又は４−）ピペリジニル］エチル及び２−メチル−３−［（１、２、３又は４−）ピペリジニル］プロピルが含まれる。
【０１１６】
低級アルキルスルホニル基としては、特に断りのない限り、前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４、最も好ましくは炭素数１〜３）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を有するスルホニル基を挙げることができる。より具体的には、前記例示の低級アルキル部分を有する低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を有するスルホニル基が含まれる。より具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル及び３−メチルペンチルスルホニル基等が含まれる。
【０１１７】
アダマンチル低級アルキル基としては、特に断りのない限り、アダマンチル基を１〜３個（好ましくは１個）有する前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。
【０１１８】
シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルキル基としては、特に断りのない限り、シクロＣ３−Ｃ８アルキル基を１〜３個（好ましくは単一のシクロＣ３−Ｃ８アルキル基を）有する前記例示の低級アルキル基（炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４、最も好ましくは炭素数１〜３）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、３−シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、３−シクロへキシルプロピル、４−シクロヘキシルブチル、５−シクロヘプチルペンチル、６−シクロオクチルヘキシル、１，１−ジメチル−２−シクロヘキシルエチル及び２−メチル−３−シクロプロピルプロピル等が含まれる。
【０１１９】
一般式（１）で表される複素環化合物は、種々の方法により製造されるが、その一例を示せば下記に示す反応式−１、２により製造される。
反応式−１
【化５】
0005624560.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記に同じ。］
化合物（１）は、化合物（３）又はカルボキシ基におけるその反応性誘導体及び化合物（２）又はイミノ基におけるその反応性誘導体を反応させることにより製造される。
【０１２０】
化合物（３）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；例えばジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸又は例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール又はテトラゾールとの活性化アミド；又は例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル等の活性化エステル、又は例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体は使用すべき化合物（３）の種類に従ってそれらの中から任意に選択することができる。
【０１２１】
上記反応において化合物（３）を遊離酸の形又はその塩の形で使用する場合には、縮合剤の存在下に反応を行うのが望ましい。縮合剤としては、この分野で公知のものを広く使用でき、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド又はその塩酸塩；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン、１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル；ポリリン酸イソプロピル；オキシ塩化リン（塩化ホスホリル）；三塩化リン；ホスホリルアジ化ジフェニル；塩化チオニル；塩化オキサリル；例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキル；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩；ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン等との反応によって調製したいわゆるビルスマイヤー試薬等が挙げられる。また、上記縮合剤の存在下、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等の活性エステル化剤の共存下に反応を行うのがさらに望ましい。
【０１２２】
化合物（２）のイミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（２）とアルデヒド、ケトン等のようなカルボニル化合物との反応によって生成するシッフ塩基型イミノ又はそのエナミン型互変異性体；化合物（２）とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のようなシリル化合物との反応によって生成するシリル誘導体；化合物（２）と三塩化リン又はホスゲン等との反応によって生成する誘導体等が挙げられる。
【０１２３】
本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、トリフルオロエタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグライム等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、塩化エチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；又は他の有機溶媒、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１２４】
この反応は、塩基の存在下で行ってもよい。塩基としては、公知の無機塩基及び有機塩基を広く使用できる。無機塩基としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、アルカリ金属低級アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）が挙げられる。有機塩基としては、例えば、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等が挙げられる。また、これらの塩基が液状の場合、溶媒として兼用することができる。これらの塩基は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。塩基の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常０．１〜１０モル、好ましくは０．１〜３モルである。
【０１２５】
上記反応式２における化合物（３）と化合物（２）との使用割合は、通常後者１モルに対し、前者を少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度である。
【０１２６】
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、室温〜１００℃の温度条件下に３０分〜３０時間、好ましくは３０分〜５時間反応させるのがよい。
【０１２７】
反応式−２
【化６】
0005624560.tif 000007
【０１２８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記に同じ。］
【０１２９】
化合物（１）は、化合物（４）と化合物（５）との反応により製造できる。その反応は無溶媒又は不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下において縮合剤の存在下において行われる。
【０１３０】
不活性溶媒としては、例えば水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶媒を挙げることができる。
【０１３１】
塩基性化合物としては、公知のものを広く使用でき、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基、及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコラート類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基を挙げることができる。
【０１３２】
これらの塩基化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【０１３３】
塩基性化合物の使用量は、一般式（４）の化合物に対して、通常０．５〜１０倍モル、好ましくは０．５〜６倍モルである。
【０１３４】
上記反応は、必要に応じて反応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリ金属を添付して行うことができる。
【０１３５】
上記反応式３における一般式（４）の化合物と一般式（５）の化合物との使用割合は前者に対し後者を少なくとも０．５倍モル、好ましくは０．５〜５倍モル程度とすればよい。
【０１３６】
上記反応は通常０℃〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度に終了する。
【０１３７】
縮合剤としては、例えばヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム、ブロモトリフェニルピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。
【０１３８】
出発原料として用いられる一般式（２）の化合物は、例えば下記反応式−３→４→５→６の工程を経て、また一般式（４）の化合物は下記反応式−３→４→７→８或いは下記反応式−９→１０→１１の工程を経て、それぞれ製造される。
【０１３９】
反応式−３〜８
【化７】
0005624560.tif 000008
【０１４０】
反応式−９〜１１
【化８】
0005624560.tif 000009
【０１４１】
上記反応式３〜１１における、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じであり、Ｒ５は低級アルコキシ、Ｒ６はフェノキシ、Ｒ７はＮ−保護基、Ｘはハロゲン原子等を示す。Ｒ５における低級アルコキシ基及びＸにおけるハロゲン原子は前記と同じである。
【０１４２】
Ｎ−保護基としては、例えば、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、アリール置換低級アルキル基等を例示できる。
【０１４３】
低級アルコキシカルボニル基は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基を含み、その具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
【０１４４】
低級アルカノイル基は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を含み、その具体例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等が挙げられる。
【０１４５】
アリール置換低級アルキル基としては、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、ジフェニルメチル、トリチル等、フェニル基が１〜３個置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基等が挙げられる。フェニル基上の置換基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、５，５，４−トリヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、１−ヒドロキシイソプロピル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジブロモメチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、４，４，４−トリクロロブチル、４−フルオロブチル、５−クロロペンチル、３−クロロ−２−メチルプロピル、５−ブロモヘキシル、５，６−ジクロロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−クロロプロピル基等の置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群から選ばれた基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、１−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、４−ヒドロキシブトキシ、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエトキシ、５，５，４−トリヒドロキシペンチルオキシ、５−ヒドロキシペンチルオキシ、６−ヒドロキシヘキシルオキシ、１−ヒドロキシイソプロポキシ、２−メチル−３−ヒドロキシプロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロメトキシ、ヨードメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジブロモメトキシ、２−クロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、２，３−ジクロロプロポキシ、４，４，４−トリクロロブトキシ、４−フルオロブトキシ、５−クロロペンチルオキシ、３−クロロ−２−メチルプロポキシ、５−ブロモヘキシルオキシ、５，６−ジクロロヘキシルオキシ、３−ヒドロキシ−２−クロロプロポキシ基等の置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群から選ばれた基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基；フッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等を例示できる。置換基が２個以上の場合、これらの置換基は、同種のものであってもよいし、異種のものであってもよい。
【０１４６】
以下、各反応式についてより詳細に説明する。
【０１４７】
反応式３
化合物（８）は、化合物（６）と化合物（７）との反応により製造できる。その反応は無溶媒又は不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下にて行われる。
【０１４８】
不活性溶媒としては、例えば水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶媒を挙げることができる。
【０１４９】
塩基性化合物としては、公知のものを広く使用でき、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基、及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコラート類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基を挙げることができる。
【０１５０】
これらの塩基化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【０１５１】
塩基性化合物の使用量は、一般式（６）の化合物に対して、通常０．５〜１０倍モル、好ましくは０．５〜６倍モルである。
【０１５２】
上記反応は、必要に応じて反応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリ金属を添付して行うことができる。
【０１５３】
上記反応式４における一般式（６）の化合物と一般式（７）の化合物との使用割合は前者に対し後者を少なくとも０．５倍モル、好ましくは０．５〜５倍モル程度とすればよい。
【０１５４】
上記反応は通常０℃〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度に終了する。
【０１５５】
反応式４
化合物（１１）は、化合物（８）と化合物（９）との反応により化合物（１０）を得て、環化反応により製造できる。その反応は無溶媒又は不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下にて反応させて行われる。
【０１５６】
不活性溶媒としては、例えば水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶媒を挙げることができる。
【０１５７】
塩基性化合物としては、公知のものを広く使用でき、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基、及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコラート類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基を挙げることができる。
【０１５８】
これらの塩基化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【０１５９】
塩基性化合物の使用量は、一般式（８）の化合物に対して、通常０．５〜１０倍モル、好ましくは０．５〜６倍モルである。
【０１６０】
上記反応は、必要に応じて反応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリ金属を添付して行うことができる。
【０１６１】
上記反応式３における一般式（８）の化合物と一般式（９）の化合物との使用割合は前者に対し後者を少なくとも０．５倍モル、好ましくは０．５〜５倍モル程度とすればよい。
【０１６２】
上記反応は通常０℃〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度に終了する。
【０１６３】
反応式５
化合物（１２）は、化合物（１１）と化合物（５）との反応により製造できる。その反応は前記反応式２の反応と同様の反応条件下にて行われる。
【０１６４】
反応式６
化合物（２）は、化合物（１２）を、Ｎ−保護基の脱離反応に付すことにより製造できる。
【０１６５】
Ｎ−保護基の脱離反応には、加水分解、水素化分解等の慣用の方法を適用できる。
【０１６６】
脱離反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、トリフルオロエタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；塩化メチレン、塩化エチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；又は他の有機溶媒が挙げられる。
【０１６７】
（ｉ）加水分解：
加水分解は、塩基若しくは酸（ルイス酸を含む）の存在下で実施するのが好ましい。
【０１６８】
塩基としては、公知の無機塩基及び有機塩基を広く使用できる。使用される好適な無機塩基としては、例えばアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム、カルシウム等）、これらの水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩等が挙げられる。使用される好適な有機塩基としては、例えば、トリアルキルアミン（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等）、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン等が挙げられる。
【０１６９】
酸としては、公知の有機酸及び無機酸を広く使用できる。使用される好適な有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等の脂肪酸；トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸等が挙げられる。使用される好適な無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素等が挙げられる。ルイス酸としては、例えば、三フッ化ホウ素エーテル錯体、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム、塩化第二鉄等が挙げられる。
【０１７０】
酸としてトリハロ酢酸又はルイス酸を用いる場合には、カチオン捕捉剤（例えばアニソール、フェノール等）の存在下で加水分解を実施するのが好ましい。
【０１７１】
塩基又は酸の使用量は、加水分解に必要な量である限り、特に制限されない。
【０１７２】
反応温度は、通常０〜１２０℃、好ましくは室温〜１００℃、より好ましくは室温〜８０℃である。反応時間は、通常３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間、より好ましくは１〜８時間である。
【０１７３】
（ｉｉ）水素化分解：
水素化分解には、当分野で公知の水素化分解方法を広く適用できる。このような水素化分解方法としては、例えば、化学還元、接触還元等が挙げられる。
【０１７４】
化学還元に使用される好適な還元剤は、水素化物（例えばヨウ化水素、硫化水素、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等）若しくは金属（例えば錫、亜鉛、鉄等）又は金属化合物（例えば塩化クロム、酢酸クロム等）と有機酸又は無機酸（例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等）との組合せである。
【０１７５】
接触還元に使用される好適な触媒は、白金触媒（例えば白金板、海綿状白金、白金黒、コロイド状白金、酸化白金、白金線等）、パラジウム触媒（例えば海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭素、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウム等）、ニッケル触媒（例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等）、コバルト触媒（例えば還元コバルト、ラネーコバルト等）、鉄触媒（例えば還元鉄等）等である。
【０１７６】
なお、化学還元に使用される上記の酸が液状である場合には、それらを溶媒として兼用することもできる。
【０１７７】
化学還元に用いられる還元剤及び接触還元に用いられる触媒の使用量は、特に制限がなく、通常の使用量でよい。
【０１７８】
反応温度は、通常０〜１２０℃、好ましくは室温〜１００℃、より好ましくは室温〜８０℃である。反応時間は、通常３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１０時間、より好ましくは３０分〜４時間である。
【０１７９】
さらに上記Ｎ−保護基の脱保護反応は、上記反応条件に限定されず、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第４版やＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｐ．３０９に記載された反応も本反応工程に適応できる。
【０１８０】
反応式７
化合物（１３）は、化合物（１１）をＮ−保護基を脱離反応に付すことにより製造できる。その脱離反応は、上記反応式−６の反応と同様の反応条件下にて行われ得る。
【０１８１】
反応式８
化合物（４）は、化合物（３）又はカルボキシ基におけるその反応性誘導体及び化合物（１３）又はイミノ基におけるその反応性誘導体を反応させることにより製造される。その反応は、上記反応式−１の反応と同様の反応条件下にて行われる。
【０１８２】
反応式９
化合物（１５）は、化合物（１４）をアミノ化することにより製造される。その反応は、後記参考例２１の反応と同様の反応条件下にて行われる。
【０１８３】
反応式１０
化合物（１６）は、化合物（１５）と化合物（７）との反応により製造できる。その反応は反応式−３の反応と同様の反応条件下にて行われ得る。
【０１８４】
反応式１１
化合物（４）は、化合物（１６）と化合物（９）との反応により化合物（１７）を得て、化合物（１７）を環化反応に付すことにより製造できる。その反応は反応式−４の反応と同様の反応条件下にて行われる。
【０１８５】
上記各反応式において用いられる原料化合物は、好適な塩であってもよく、また各反応で得られる目的化合物も好適な塩を形成していてもよい。使用される好適な塩は以下に例示されている化合物（１）の好適な塩が挙げられる。
【０１８６】
化合物（１）の好適な塩は、薬理的に許容される塩であって、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）等の無機塩基の塩；例えば、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−（低級）アルキル−モルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン等）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基の塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩；ギ酸、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸の塩等が挙げられる。
【０１８７】
また、各反応式において示された原料及び目的化合物に溶媒和物（例えば、水和物、エタノラート等）が付加された形態の化合物も、各々の一般式に含まれる。好ましい溶媒和物としては水和物が挙げられる。
【０１８８】
上記各反応式で得られる目的化合物は、反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から単離精製することができる。
【０１８９】
本発明の一般式（１）で表される化合物には、幾何異性体、立体異性体、光学異性体等の異性体も当然に包含される。
【０１９０】
本発明はまた、１個又は複数の原子が、特定の原子質量又は質量数を有する１個又は複数の原子によって置き換わっているということ以外は一般式（１）で表される化合物と同一の同位体標識化合物も包含することができる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、各々２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ及び３６Ｃｌ等の水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素及び塩素同位体を包含することができる。上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する、特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれている本発明の化合物は、薬物組織分布アッセイ及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）同位体及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製の容易さ及び検出性によって特に好まれる。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体による置換によって、代謝安定性の向上、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大又は投与必要量の減少に起因する特定の治療上の利点をもたらすことが期待できる。本発明の同位体標識化合物は、一般に、上記反応式及び／又は下記の実施例において開示されている方法によって、非同位体標識試薬を、簡単に手に入る同位体標識試薬で置換することによって調製することができる。
【０１９１】
一般式（１）の化合物及びその塩は、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤或いは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤の剤形は各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。
【０１９２】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠或いは二層錠、多層錠とすることができる。
【０１９３】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【０１９４】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
【０１９５】
カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【０１９６】
注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。
【０１９７】
なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。さらに必要に応じて着色剤、保存剤、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。
【０１９８】
本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の化合物又はその塩の量としては、特に限定されず広範囲から適宜選択され得るが、通常製剤組成物中に約１〜７０重量％、好ましくは約１〜３０重量％とするのがよい。
【０１９９】
本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉内、皮下若しくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。
【０２００】
本発明の医薬製剤の投与量は、剤形、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が、１日当り体重１ｋｇ当り、約０．１〜１０ｍｇ程度とするのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が約１〜２００ｍｇの範囲で含有されるのが望ましい。
【０２０１】
本発明化合物は、効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組合せなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０２０２】
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ及びブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌又はイーストを用い、遺伝子工学プロセスで合成したヒトインスリン製剤等）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾン又はその塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾン又はそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド及びグリメピリド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例、シタグリプチン又はそのリン酸塩、ビルダグリプチン、アログリプチン又はその安息香酸塩、デナグリプチン又はそのトシル酸塩等）、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ（エキセナタイド、リラグルタイド、ＳＵＮ−Ｅ７００１、ＡＶＥ０１０、ＢＩＭ−５１０７７、ＣＪＣ１１３１等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）及びβ３アゴニスト（例、ＧＷ−４２７３５３Ｂ、Ｎ５９８４等）が挙げられる。
【０２０３】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、ラニレスタット、ＳＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロマイド（ＡＬＴ７６６）等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）及び脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。抗高脂血症剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン又はそれらのナトリウム塩等）、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤等が挙げられる。降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン、シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等）が挙げられる。
【０２０４】
抗肥満剤としては、中枢性抗肥満薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、ＳＲ−１４１７１６Ａ等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド及びフロセミドが挙げられる。
【０２０５】
併用薬剤は、好ましくは、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤及びインスリン抵抗性改善剤などである。併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
【０２０６】
本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、ビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血症剤、降圧剤などの投与量は低減でき、その結果これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は効果的に防止できる。
【発明の効果】
【０２０７】
本発明の化合物は、ヒトＧＰＲ１０受容体アンタゴニスト作用を有している。
【０２０８】
本発明の化合物は、ストレス性疾患の１つとして知られる過敏性腸症候群のモデルとして使用される拘束ストレス誘発排便ラットにおいて、ストレス誘発排便に対する強い抑制作用を有する。また、本発明の化合物は、ストレス性過食症のモデルとして使用されるテールピンチストレス誘発摂食行動ラットにおいて、ストレス誘発摂食行動に対する強い抑制作用を有する。
【０２０９】
本発明の化合物は、過剰なストレス負荷が原因と考えられるストレス性疾患、例えば、呼吸器系障害（例えば、気管支喘息；過換気症候群）消化器障害（例えば、過敏性腸症候群；胃アトニー；胃潰瘍；十二指腸潰瘍；胃炎；潰瘍性大腸炎）、循環器系障害（例えば、本態性高血圧；起立性低血圧；不整脈；心筋梗塞；狭心症）、内分泌−代謝系障害（例えば、肥満；糖尿病；甲状腺機能亢進症）、神経系障害（例えば、大うつ病；全般性不安障害；パニック障害；強迫性障害；恐怖症；転換性障害；解離性障害；心的外傷後ストレス症候群；偏頭痛；自律神経失調症）、摂食障害（例えば、神経性過食症；神経性拒食症）、骨−筋肉系障害（例えば、慢性関節リウマチ；全身系筋痛症；脊髄過敏症；チック症候群；外傷性神経症）、皮膚障害（例えば、アトピー性皮膚炎；慢性蕁麻疹；円形脱毛症；皮膚掻痒症）、泌尿器系障害（例えば、夜尿症；インポテンツ；過敏性膀胱炎）、耳鼻咽頭系障害（例えば、メニエール症候群；咽喉頭部異物感症；難聴；耳鳴り；失声；どもり）、口腔系障害（口内炎；口臭症；唾液分泌異常；義歯神経症）、眼科系障害（例えば、原発性緑内障；眼精疲労；眼瞼けいれん）、婦人科系障害（例えば、月経困難症；無月経；月経異常；更年期障害；不感症）等に有効である。
【実施例】
【０２１０】
以下に、参考例、実施例及び薬理試験を揚げて本発明をより一層明らかにする。
【０２１１】
（参考例１）
エチル−４−フェノキシカルボニルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシラートの合成
【化９】
0005624560.tif 000010
エチル−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシラート（２３．６ｇ）を塩化メチレン（４６０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、ピリジン（１３ｍｌ）、クロロ炭酸フェニル（１５ｍｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧下に濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて、析出物を濾取し、無色固体として表題化合物（１０．５７ｇ）を得た。また、濾液は減圧下に濃縮後、得られた残渣を中圧シリカゲルカラム（溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０〜５０：５０）で精製した。得られた粗結晶をジエチルエーテル−ヘキサンの混合溶媒で洗浄し、微黄色固体として表題化合物（１１．１０ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.32 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 3.02 (t, J = 5.9Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.9Hz, 2H), 4.18 (brs, 2H), 4.24 (q, J = 7.1Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.8Hz, 2H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.8Hz, 2H), 11.36 (s, 1H).
【０２１２】
（参考例２）
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−プロパルギル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンの合成
【化１０】
0005624560.tif 000011
エチル−４−フェノキシカルボニルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシラート（５．０ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶かし、プロパルギルアミン（１．３２ｍｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（０．２ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで中間体（ウレア）の生成を確認した後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、さらに室温で２時間撹拌した。反応液に６Ｎ塩酸を加え、中和した後、濃縮した。残渣に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧下に濃縮した。析出物を濾取し、白色粉末として表題化合物（３．７８ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.48 (s, 9H), 2.18 (t, J = 2.4Hz, 1H), 2.54 (t, 5.7Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.7Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.69 (d, J = 2.4Hz, 2H), 9.82 (brs, 1H).
【０２１３】
（参考例３）
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（Ｓ）−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ｝−３−プロパルギル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【化１１】
0005624560.tif 000012
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−プロパルギル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かし、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）（２．１７ｇ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（０．７６ｍｌ）を加え室温で撹拌した。１０分後、（Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン（０．９３ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧下に濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラム（溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０〜９０：１０）で精製した。無色アモルファス状物として表題化合物（５２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.46 (s, 9H), 1.60 (d, J = 6.7Hz, 3H), 2.30-2.61 (m, 3H), 3.44-3.71 (m, 2H), 4.15-4.36 (m, 2H), 4.88 (d, J = 2.6Hz, 2H), 5.21-5.40 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.2Hz, 2H).
【０２１４】
（参考例４）
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−プロパルギル−２−（Ｓ）−［１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【化１２】
0005624560.tif 000013
参考例３と同様にして合成した。無色アモルファス。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.47(s, 9H), 1.57(d, J=6.9Hz, 3H), 2.35-2.60(m, 3H) , 3.50-3.70(m, 2H), 4.15-4.35(m, 2H), 4.85(d, J=2.5H, 2H), 5.20-5.25(m, 2H),  7.31(s, 4H).
【０２１５】
（参考例５）
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ジメチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンの合成
【化１３】
0005624560.tif 000014
エチル−４−フェノキシカルボニルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシラート（５．０ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶かし、ジメチルヒドラジン（１．４６ｍｌ）、ＤＢＵ（０．２ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ジメチルヒドラジン（０．７３ｍｌ）、ＤＢＵ（０．２ｍｌ）を追加し、さらに室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにて中間体（ウレア）の生成を確認した後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、さらに室温で終夜撹拌した。反応液に６Ｎ塩酸を加え、中和した後、濃縮した。残渣に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０〜１００：０）で精製した。得られたアモルファス状物にジエチルエーテルを加え、析出物を濾取し、白色粉末として表題化合物（３．３４ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.48 (s, 9H), 2.48 (t, J = 5.7Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 3.65 (t, J = 5.7Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 9.20 (brs, 1H).
【０２１６】
（参考例６）
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（Ｓ）−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ｝−３−ジメチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【化１４】
0005624560.tif 000015
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ジメチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かし、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）（２．１７ｇ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（０．７６ｍｌ）を加え室温で撹拌した。１０分後、（Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン（０．９３ｍｌ）を加え、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下、留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０〜７０：３０）で精製した。無色アモルファス状物として表題化合物（９９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.46 (s, 9H), 1.56 (d J = 7.0Hz, 3H), 2.30-2.57 (m, 2H), 2.93-3.11 (m, 6H), 3.45-3.70 (m, 2H), 4.10-4.30 (m, 2H), 5.11-5.28 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.1Hz, 2H).
【０２１７】
（参考例７）
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ジメチルアミノ−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【化１５】
0005624560.tif 000016
参考例６と同様にして合成した。無色アモルファス。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.48(s, 9H), 2.40-2.52(m, 2H), 3.02(s, 6H), 3.59(t, J=5.7Hz, 2H), 4.20-4.25(m, 2H), 4.63(d, J=6.2Hz, 2H), 7.01(t, J=6.2Hz, 1H), 7.15-7.19(m, 2H), 7.57(t, J=7.6Hz, 1H).
【０２１８】
（参考例８）
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（Ｓ）−［１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］−３−ジメチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【化１６】
0005624560.tif 000017
参考例６と同様にして合成した。無色アモルファス。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.47(s, 9H), 1.53(d, J=6.9Hz, 3H), 2.41-2.51(m, 2H), 2.98(s, 3H), 3.02(s, 3H), 3.50-3.60(m, 2H), 4.18-4.25(m, 2H), 5.11-5.15(m, 1H), 6.79(d, J=8.1Hz, 1H), 7.25-7.32(m, 4H).
【０２１９】
（参考例９）
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンの合成
【化１７】
0005624560.tif 000018
エチル−４−フェノキシカルボニルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシラート（３．０ｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶かし、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．２ｇ）、トリエチルアミン（５．３５ｍｌ）、ＤＢＵ（０．３ｍｌ）を溶媒に加え、室温で終夜撹拌した。Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．２ｇ）、トリエチルアミン（５．３５ｍｌ）を追加し、さらに室温で６時間撹拌した。ＴＬＣにて中間体（ウレア）の生成を確認した後、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）を加え、さらに室温で終夜撹拌した。反応液に６Ｎ塩酸を加え、中和した後、濃縮し、析出物を濾取した。得られた粗結晶を塩化メチレン−メタノールに溶かし、酢酸エチルを加え、析出物を濾取した。得られた粗結晶を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜１０：９０）で精製した。白色粉末として表題化合物（２．２１ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.48 (s, 9H), 2.53 (t, J = 5.7Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.7Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 9.56 (brs, 1H).
【０２２０】
（参考例１０）
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（Ｓ）−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ｝−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【化１８】
0005624560.tif 000019
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かし、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）（２．１７ｇ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（０．７６ｍｌ）を加え室温で撹拌した。１０分後、（Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン（０．９３ｍｌ）を加え、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下、留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０〜９０：１０）で精製した。微黄色アモルファス状物として表題化合物（７８８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.43 (s, 9H), 1.61 (d, J = 7.0Hz, 3H), 2.31-2.60 (m, 2H), 3.39-3.64 (m, 2H), 3.85-4.40 (m, 5H), 5.13-5.31 (m, 1H), 5.61-6.00 (m, 1H), 7.40-7.58 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.3Hz, 2H).
【０２２１】
（参考例１１）
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メトキシ−２−（Ｓ）−［１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【化１９】
0005624560.tif 000020
参考例１０と同様にして合成した。無色アモルファス。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.47(s, 9H), 1.57(d, J=6.9Hz, 3H), 2.35-2.60(m, 2H) , 3.50-3.70(m, 2H), 4.04(s, 3H), 4.15-4.35(m, 2H), 5.15-5.25(m, 1H), 5.55-5.75(m, 1H),  7.20-7.40(m, 4H).
【０２２２】
（参考例１２）
２−（Ｓ）−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ｝−３−ジメチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【化２０】
0005624560.tif 000021
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（Ｓ）−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ｝−３−ジメチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−Ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（９９０ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。氷冷下、反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、無色アモルファス状物として表題化合物（７３３ｍｇ）を得た。得られた化合物はさらに精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.56 (d, J = 7.0Hz, 3H), 2.25-2.50 (m, 2H), 2.92-3.12(m, 8H), 3.57-3.73 (m, 2H), 5.12-5.29 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.2Hz, 2H).
【０２２３】
（参考例１３）
２−（Ｓ）−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ｝−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【化２１】
0005624560.tif 000022
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（Ｓ）−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ｝−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（７８８ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶かし、氷冷下、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。氷冷下、反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、無色アモルファス状物として表題化合物（３１０ｍｇ）を得た。得られた化合物はさらに精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.60 (d, J = 7.0Hz, 3H), 2.28-2.42 (m, 2H), 2.93-3.11 (m, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 5.18-5.35 (m, 1H), 5.61 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.2Hz, 2H). アミンＨは認められなかった。
【０２２４】
（参考例１４）
ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジオキソ−３−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの合成
【化２２】
0005624560.tif 000023
窒素下、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル  ４−（フェノキシカルボニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシラート（６．１４ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、１−アミノピロリジン塩酸塩（２．３１ｇ）、トリエチルアミン（６．５８ｍｌ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−エン（０．２４ｍｌ）を加え、室温にて二時間攪拌した。その後、反応溶液を５０℃で２時間、６８℃で３時間攪拌した。原料の消失をＴＬＣ又はＬＣ／ＭＳにて確認後、反応混合物に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１５．７ｍｌ）を０℃にて加え、室温にて２日攪拌した。その後、５０℃で３時間攪拌し、さらにその温度にて２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を追加した。反応混合物を６８℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ又はＬＣ／ＭＳにて反応の終結を確認後、溶液を室温まで冷却し、２Ｎ塩酸（３０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。酢酸エチルにて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、目的のｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジオキソ−３−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートを３．１９ｇ（収率６０％）で得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 11.10 (brs, 1H), 4.02 (brs, 2H), 3.50 (brt, J = 5.68 Hz, 4H), 3.11 (brt, J =6.52 Hz, 2H), 2.37(brt, J = 5.68 Hz, 2H),1.84 (m, 4H), 1.41(s, 9H).
【０２２５】
（参考例１５）
２−（Ｓ）−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ｝−３−プロパルギル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【化２３】
0005624560.tif 000024
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（Ｓ）−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ｝−３−プロパルギル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５２０ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。氷冷下、反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、無色アモルファス状物として表題化合物（４０２ｍｇ）を得た。得られた化合物はさらに精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.60 (d, J = 6.8Hz, 3H), 2.30-2.57 (m, 3H), 2.96-3.18 (m, 2H), 3.63-3.79 (m, 2H), 4.87 (d, J = 2.4Hz, 2H), 5.18-5.41 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.0Hz, 2H). アミンＨは認められなかった。
【０２２６】
（参考例１６）
３−プロパルギル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩の合成
【化２４】
0005624560.tif 000025
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３  プロパルギル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（１．０ｇ）を４Ｎ塩酸−酢酸エチル（１０ｍｌ）に懸濁させ、３時間室温で撹拌した。析出物を濾取し、エタノールに溶かし、減圧下、留去した。これを３回繰り返し、無色アモルファス状物として表題化合物（７９０ｍｇ）を得た。得られた化合物はさらに精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.60-2.74 (m, 2H), 3.08-3.11 (m, 1H), 3.21-3.35 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.41-4.52 (m, 2H), 9.38 (brs, 2H), 11.61 (s, 1H).
【０２２７】
（参考例１７）
６−（４−クロロベンゾイル）−３−プロパルギル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンの合成
【化２５】
0005624560.tif 000026
３−プロパルギル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（７９０ｍｇ）を塩化メチレンに懸濁させ、氷冷下、トリエチルアミン（０．９５ｍｌ）、４−クロロベンゾイルクロリド（０．４２ｍｌ）を加え、同温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾取し、白色粉末として表題化合物（８９４ｍｇ）を得た。得られた化合物はさらに精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.46-2.60 (m, 2H), 2.90-3.12 (m, 1H), 3.41-3.92 (m, 2H), 3.94-4.38 (m, 2H), 4.38-4.64 (m, 2H), 7.43-7.58 (m, 4H), 11.41 (brs, 1H).
【０２２８】
（参考例１８）
３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩の合成
【化２６】
0005624560.tif 000027
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（１．０ｇ）を４Ｎ塩酸−酢酸エチル（１０ｍｌ）に懸濁させ、３時間室温で撹拌した。反応液を減圧下、留去した。残渣にメタノールを加え、減圧下、留去した。これを３回繰り返し、白色粉末として表題化合物（７９０ｍｇ）を得た。得られた化合物はさらに精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.62-2.72 (m, 2H), 3.22-3.35 (m, 2H), 3.68-3.79 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 9.56 (brs, 2H), 11.72 (brs, 1H).
【０２２９】
（参考例１９）
６−（４−クロロベンゾイル）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンの合成
【化２７】
0005624560.tif 000028
３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（７９０ｍｇ）を塩化メチレンに懸濁させ、氷冷下、トリエチルアミン（１．１７ｍｌ）、４−クロロベンゾイルクロリド（０．４３ｍｌ）を加え、同温で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾取し、白色粉末として表題化合物（６８４ｍｇ）を得た。得られた化合物はさらに精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm:  2.40-2.55 (m, 2H), 3.39-3.92 (m, 5H), 3.92-4.40 (m, 2H), 7.48 (d J = 8.5Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5Hz, 2H), 11.45 (brs, 1H).
【０２３０】
（参考例２０）
エチル  １−（４−クロロベンゾイル）−４−ピペリドン−３−カルボキシラートの合成
【化２８】
0005624560.tif 000029
エチル  ４−ピペリドン−３−カルボキシラート塩酸塩（１０ｇ）を塩化メチレン（２５０ｍｌ）に懸濁させ、トリエチルアミン（１６ｍｌ）、４−クロロベンゾイルクロリド（７．２ｍｌ）を加え、氷冷下、１時間撹拌した。反応液中に水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝３３：６７〜５０：５０）で精製した。無色固体として表題化合物（１５．９５ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.20-1.40 (m, 3H), 2.30-2.71 (m, 2H), 3.42-4.00 (m, 2H), 4.00-4.51 (m, 4H), 7.29-7.48 (m, 4H), 12.1 (s, 1H).
【０２３１】
（参考例２１）
エチル−４−アミノ−１−（４−クロロベンゾイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシラートの合成
【化２９】
0005624560.tif 000030
エチル  １−（４−クロロベンゾイル）−４−ピペリドン−３−カルボキシラート（１５．９ｇ）をトルエン（２００ｍｌ）に溶かし、酢酸アンモニウム（１２．０ｇ）、酢酸（３．０ｍｌ）を加え、ディーン−スターク装置を用い、５時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮した。得られた残渣を中圧カラム分取（溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝３３：６７〜５０：５０）に付した。粗結晶をジエチルエーテルで洗浄し、白色粉末として表題化合物（１３．９７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.07-1.36 (m, 3H), 2.25-2.52 (m, 2H), 3.31-3.98 (m, 2H), 4.01-4.49 (m, 4H), 7.30-7.48 (m, 4H). アミンＨは認められなかった。
【０２３２】
（参考例２２）
エチル−４−フェノキシカルボニルアミノ−１−（４−クロロベンゾイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシラートの合成
【化３０】
0005624560.tif 000031
エチル−４−アミノ−１−（４−クロロベンゾイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシラート（７．０ｇ）を塩化メチレン（１４０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、ピリジン（６．０ｍｌ）、クロロ炭酸フェニル（６．０ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層をクエン酸溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮した。得られた残渣を中圧カラム分取（溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０〜６０：４０）に付した。白色粉末として表題化合物（８．３５ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.20-1.44 (m, 3H), 2.98-3.23 (m, 2H), 3.38-3.94 (m, 2H), 4.06-4.54 (m, 4H), 7.13 (d, J = 5.5Hz, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.29-7.47 (m, 6H), 11.4 (brs, 1H).
【０２３３】
（参考例２３）
６−（４−クロロベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンの合成
【化３１】
0005624560.tif 000032
エチル−４−フェノキシカルボニルアミノ−１−（４−クロロベンゾイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシラート（２００ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（１４２μｌ）、ＤＢＵ（１０μｌ）を加え、５０℃で３時間振とうした。５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２００μｌ）を加え、さらに５０℃で終夜振とうした。反応液に酢酸（３００μｌ）を加え、中和した後、反応液を濃縮した。得られた残渣を中圧カラム分取（溶媒；メタノール：塩化メチレン＝０：１００〜７：９３）に付した。白色粉末として表題化合物（１０５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.47-2.69 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 3.53-4.02 (m, 2H), 4.04-4.51 (m, 2H), 7.29-7.46 (m, 4H), 9.03 (brs, 1H).
【０２３４】
（参考例２４）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）−２−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ｝−３，４，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの合成
【化３２】
0005624560.tif 000033
窒素下、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，４−ジオキソ−３−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１．５ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解し、室温下、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−エン（１ｍｌ）とベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（２．９６ｇ）を加えた。その反応溶液を室温下、しばらく攪拌した後、（Ｓ）−１−（４−トリクロロフェニル）エチルアミン（１．２５ｍｌ）を加えた。反応溶液を室温下、攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過、濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、目的の化合物を得た（１．９１ｇ、収率８４％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 7.60 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 5.22 (dt, J = 8.24, 7.00 Hz, 1H), 4.22- 4.15 (m, 2H), 3.63- 3.48 (m, 4H),3.14-3.07 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.00 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H).
【０２３５】
（参考例２５）
３−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，５Ｈ）−ジオン塩酸塩の合成
【化３３】
0005624560.tif 000034
ｔｅｒｔ−ブチル  ２，４−ジオキソ−３−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１．６９０ｇ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶かし、４Ｎ  ＨＣｌ酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、室温下、終夜攪拌した。固体が析出し、その固体をろ過し、乾燥させ、目的の化合物を定量的に得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 11.40 (brs, 1H), 9.30 (brs, 2H), 4.00-3.50 (br, 2H), 3.28 (br, 2H), 3.12 (brt, J = 6.54 Hz, 4H), 2.62 (br, 2H), 1.85 (m, 4H).
【０２３６】
（参考例２６）
６−（４−クロロベンゾイル）−３−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【化３４】
0005624560.tif 000035
窒素下、３−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，５Ｈ）−ジオン塩酸塩（１．３７０ｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、０℃にてピリジン（１ｍｌ）と４−クロロベンゾイルクロリド（０．６４ｍｌ）を加えた。その溶液を０℃で、４５分攪拌後、室温まで昇温し、一時間半攪拌した。塩化メチレン（１０ｍｌ）とピリジン（１ｍｌ）加え、終夜、室温にて攪拌した。その後、０℃に冷却し、ピリジン（１ｍｌ）と４−クロロベンゾイルクロリド（０．６ｍｌ）加え、その温度にて、２時間５０分攪拌し、さらに一時間加熱還流した。原料の消失をＴＬＣとＬＣ／ＭＳにて確認した後、水を加え、混合物を塩化メチレンにて抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過、濃縮したのち得られた固体をジエチルエーテルと酢酸エチルで洗浄した。固体を回収し、乾燥させ、目的の化合物を１．０３ｇ（収率５５％）得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 11.2 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.48(d, J = 8.36 Hz, 2H), 4.24 (br, 1H), 4.04 (br, 1H), 3.79 (br, 1H), 3.46 (br, 1H), 3.10 (br, 4H), 2.50 (br, 2H), 1.84 (br, 4H).
【０２３７】
（参考例２７）
ｔｅｒｔ−ブチル３−エトキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの合成
【化３５】
0005624560.tif 000036
参考例１４と同様な手法にて得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 11.6-11.4(brs, 1H), 4.03 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 4.02 (br, 2H), 3.50 (t, J = 5.68 Hz, 2H), 2.40(t, J = 5.68 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.22 (t, J = 7.08 Hz, 3H).
【０２３８】
（参考例２８）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エトキシ−４−オキソ−２−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ｝−３，４，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの合成
【化３６】
0005624560.tif 000037
参考例２４と同様な手法にて得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 7.61 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 5.62 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 7.68, 5.36 Hz, 1H),4.34 (m, 2H), 4.24 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 3.60-3.49 (m, 2H), 2.52-2.40 (m, 2H), 3.11(d, J = 5.36 Hz, 1H), 1.61 (d, J=5.36Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.41 (t, J = 7.14 Hz, 3H).
【０２３９】
（参考例２９）
３−エトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，５Ｈ）−ジオン塩酸塩の合成
【化３７】
0005624560.tif 000038
参考例２５と同様な手法にて得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 9.20 (brs, 2H), 4.05 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 3.78 (brs, 2H), 3.29 (t, J = 5.92 Hz, 2H), 2.64 (brt, J = 5.92 Hz, 2H),1.23 (t, J = 7.04 Hz, 3H). アミンＨは認められなかった。
【０２４０】
（参考例３０）
３−ジメチルアミノ−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【化３８】
0005624560.tif 000039
参考例１２と同様な手法にて得た。無色アモルファス。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.41-2.45(m, 2H), 3.03(s, 6H), 3.04-3.06(m, 3H), 3.68-3.69(m, 2H), 4.63(d, J=6.2Hz, 2H), 6.98(t, J=6.0Hz, 1H), 7.16-7.20(m, 2H), 7.57(t, J=8.0Hz, 1H).
【０２４１】
（参考例３１）
２−（Ｓ）−［１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］−３−ジメチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【化３９】
0005624560.tif 000040
参考例１２と同様な手法にて得た。無色アモルファス。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.53(d, J=6.9Hz, 3H), 2.35-2.48(m, 3H), 2.96(s, 3H), 3.00(s, 3H), 3.03-3.09(m, 2H), 3.63-3.72(m, 2H), 5.09-5.17(m, 1H), 6.78(d, J=8.1Hz, 1H), 7.26-7.31(m, 4H).
【０２４２】
参考例３２
【化４０】
0005624560.tif 000041
３−（２−ブチニル）−４−オキソ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.43 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 5.45 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 5.35 (qd, J = 6.92, 6.84 Hz, 1H), 4.91 (dd,J = 17.6, 2.42 Hz, 1H), 4.71 (dd,J = 17.6, 2.42 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.12 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 17.12 Hz, 1H), 3.60 (br, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.47 (brm, 2H), 1.80 (t, J = 2.42 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 6.92 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H).
【０２４３】
参考例３３
【化４１】
0005624560.tif 000042
３−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.48 (s, 9H), 1.57 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.32-2.56 (m, 2H), 2.66-2.83 (m, 2H), 3.45-3.76 (m, 4H), 3.95-4.04 (m, 2H), 4.17-4.35 (m, 4H), 5.13-5.24 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.0Hz, 2H).
【０２４４】
参考例３４
【化４２】
0005624560.tif 000043
３−（３−ブチニル）−４−オキソ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.59 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 5.46 (d, J = 6.0 Hz,1H), 5.29 (m, 1H), 4.30-4.05 (m, 4H), 3.63 (br, 1H), 3.57 -3.50 (m, 1H), 2.73- 2.68 (m, 2H), 2.60-2.40 (br, 2H), 1.98 (t, J = 2.66 Hz,1H),1.57 (d, J = 6.36 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H),
【０２４５】
参考例３５
【化４３】
0005624560.tif 000044
３−イソプロポキシ−４−オキソ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.31 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.37 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.59 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.35-2.58 (m, 2H), 3.47-3.68 (m, 2H), 4.15-4.32 (m, 2H), 4.84-4.97 (m, 1H), 5.17-5.30 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.46(d, J=8.5Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.5Hz, 2H).
【０２４６】
参考例３６
【化４４】
0005624560.tif 000045
４−オキソ−３−フェノキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.46 (s, 9H), 1.52 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.38-2.62 (m, 2H), 3.46-3.69 (m, 2H), 4.14-4.32 (m, 2H), 5.16-5.32 (m, 1H), 5.55 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.17 (dd, J=7.0Hz, 7.0Hz, 1H), 7.27-7.43 (m, 4H), 7.54 (d, J=8.0Hz, 2H).
【０２４７】
参考例３７
【化４５】
0005624560.tif 000046
２−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピルアミノ］−３−メトキシ−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.84-1.94 (m, 2H), 2.35-2.58 (m, 2H), 3.47-3.69 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.11-4.30 (m, 2H), 4.89-4.96 (m, 1H), 5.62 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.24-7.33 (m, 4H).
【０２４８】
参考例３８
【化４６】
0005624560.tif 000047
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.46 (s, 9H), 1.56 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.13-2.26 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.37-2.54 (m, 2H), 2.68-2.86 (m, 2H), 2.88-2.95 (m, 2H), 3.43-3.65 (m, 2H), 4.12-4.27 (m, 4H), 5.10-5.22 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.0Hz, 2H).
【０２４９】
参考例３９
【化４７】
0005624560.tif 000048
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.46 (s, 9H), 1.78-2.02 (m, 2H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.23-2.45 (m, 2H), 2.46-2.60 (m, 1H), 3.40-3.57 (m, 1H), 3.58-3.69 (m, 1H), 3.71-3.86 (m, 4H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.15-4.37 (m, 2H), 5.12-5.21 (m, 1H), 7.17-7.32 (m, 4H).
【０２５０】
参考例４０
【化４８】
0005624560.tif 000049
２−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−プロピルアミノ］−３−メトキシ−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.84-1.94 (m, 2H), 2.35-2.58 (m, 2H), 3.47-3.69 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.11-4.30 (m, 2H), 4.89-4.96 (m, 1H), 5.62 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.24-7.33 (m, 4H).
【０２５１】
参考例４１
【化４９】
0005624560.tif 000050
４−オキソ−３−（２−プロピニル）−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.46 (s, 9H), 1.60 (d, J = 6.7Hz, 3H), 2.30-2.61 (m, 3H), 3.44-3.71 (m, 2H), 4.15-4.36 (m, 2H), 4.88 (d, J = 2.6Hz, 2H), 5.21-5.40 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.2Hz, 2H).
【０２５２】
参考例４２
【化５０】
0005624560.tif 000051
３−ジメチルアミノ−４−オキソ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.46 (s, 9H), 1.56 (d J = 7.0Hz, 3H), 2.30-2.57 (m, 2H), 2.93-3.11 (m, 6H), 3.45-3.70 (m, 2H), 4.10-4.30 (m, 2H), 5.11-5.28 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.1Hz, 2H).
【０２５３】
参考例４３
【化５１】
0005624560.tif 000052
２−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.47(s, 9H), 1.53(d, J=6.9Hz, 3H), 2.41-2.51(m, 2H), 2.98(s, 3H), 3.02(s, 3H), 3.50-3.60(m, 2H), 4.18-4.25(m, 2H), 5.11-5.15(m, 1H), 6.79(d, J=8.1Hz, 1H), 7.25-7.32(m, 4H)
【０２５４】
参考例４４
【化５２】
0005624560.tif 000053
２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピルアミノ］−３−メトキシ−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.87 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.00-2.14 (m, 1H), 2.27-2.53 (m, 2H), 3.40-3.69 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.10-4.30 (m, 2H), 4.77 (dd, J=7.7, 7.7Hz, 1H), 5.71 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.12-7.35 (m, 4H).
【０２５５】
参考例４５
【化５３】
0005624560.tif 000054
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−プロピルアミノ］−３−メトキシ−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.84-1.94 (m, 2H), 2.35-2.58 (m, 2H), 3.47-3.69 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.11-4.30 (m, 2H), 4.89-4.96 (m, 1H), 5.62 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.24-7.33 (m, 4H).
【０２５６】
参考例４６
【化５４】
0005624560.tif 000055
２−［１−（４−クロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチルアミノ］−３−メトキシ−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.47 (s, 9H), 2.00-2.28 (m, 4H), 2.35-2.56 (m, 2H), 3.44-3.63 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.16-4.32 (m, 2H), 5.01-5.15 (m, 1H), 5.65 (d, 8.1Hz, 1H), 7.20-7.38 (m, 4H).
【０２５７】
参考例４７
【化５５】
0005624560.tif 000056
２−［１−（４−シアノ−フェニル）−エチルアミノ］−３−メトキシ−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.47 (s, 9H), 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.30-2.53 (m, 2H), 3.42-3.63 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.07-4.24 (m, 2H), 5.15-5.29 (m, 1H), 5.80 (bs, 1H), 7.48 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.63 (d, 8.3Hz, 2H).
【０２５８】
参考例４８
【化５６】
0005624560.tif 000057
２−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−３−メトキシ−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.48 (s, 9H), 2.54 (brt, J=5.5Hz, 2H), 3.61 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.58 (d, J=6.0Hz, 2H), 5.75 (brt, J=6.0Hz, 1H), 7.26-7.35 (m, 4H).
【０２５９】
参考例４９
【化５７】
0005624560.tif 000058
３−メトキシ−４−オキソ−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.48 (s, 9H), 2.53 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.61 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.69 (d, J=6.0Hz, 2H), 5.83 (t, J=6.0Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.0Hz, 2H).
【０２６０】
参考例５０
【化５８】
0005624560.tif 000059
３−メトキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.47 (s, 9H), 1.58 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.41-2.59 (m, 2H), 3.49-3.68 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.14-4.30 (m, 2H), 5.11-5.23 (m, 1H), 5.60 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H).
【０２６１】
参考例５１
【化５９】
0005624560.tif 000060
２−（４−シアノ−ベンジルアミノ）−３−メトキシ−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.47 (s, 9H), 2.50 (t, J=5.5Hz, 2H), 3.59 (t, J=5.5Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.70 (d, J=6.0Hz, 2H), 6.18 (t, J=6.0Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.0Hz, 2H).
【０２６２】
参考例５２
【化６０】
0005624560.tif 000061
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピルアミノ］−３−メトキシ−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.87 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.03(d, J=6.6Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.00-2.17 (m, 1H), 2.29-2.55 (m, 2H), 3.40-3.69 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.10-4.30 (m, 2H),  4.77 (dd, J=7.7, 7.7Hz, 1H), 5.71 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.14-7.37 (m, 4H).
【０２６３】
参考例５３
【化６１】
0005624560.tif 000062
３−メトキシ−４−オキソ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.97 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.79-2.00 (m, 2H), 2.24-2.56 (m, 2H), 3.36-3.62 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.10-4.33 (m, 2H), 4.90-5.07 (m, 1H), 5.69 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.0Hz, 2H).
【０２６４】
参考例５４
【化６２】
0005624560.tif 000063
３−（２−ブチニル）−２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピルアミノ］−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.91 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.84 (s, 3H), 1.95-2.16 (m, 1H), 2.26-2.52 (m, 2H), 3.39-3.65 (m, 2H), 4.07-4.36 (m, 2H), 4.78-4.84(m, 2H), 4.92(dd, J=7.3, 7.3Hz, 1H), 5.58 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.16-7.32 (m, 4H).
【０２６５】
参考例５５
【化６３】
0005624560.tif 000064
２−｛［（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−アミノ｝−３−メトキシ−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.37-0.56 (m, 2H), 0.58-0.71 (m, 2H), 1.41-1.27 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 2.29-2.52 (m, 2H), 3.42-3.66 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.12-4.31 (m, 2H), 4.37-4.46 (m, 1H), 5.85 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.26-7.38 (m, 4H).
【０２６６】
参考例５６
【化６４】
0005624560.tif 000065
２−（４−エトキシ−ベンジルアミノ）−３−メトキシ−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.39-1.43 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.56 (bs, 2H), 3.54-3.67 (m, 2H), 3.96-4.06 (m, 5H), 4.23-4.33 (m, 2H), 4.48-4.53 (m, 2H), 5.56-5.65 (m, 1H), 6.88 (d, J=5.2Hz, 2H), 7.26 (d, J=5.2Hz, 2H).
【０２６７】
参考例５７
【化６５】
0005624560.tif 000066
３−ピロリジン−１−イル−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
参考例１２と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.59 (d, J= 8.26 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.26 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 5.22 (m, 1H), 3.70- 3.50 (m, 4H), 3.16- 2.96 (m, 5H), 2.46-2.31 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【０２６８】
参考例５８
【化６６】
0005624560.tif 000067
３−エトキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
参考例１２と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.61 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 5.59 (d, J= 7.72 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.33 (q, J=7.6Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 1.41 (t, J=7.16Hz, 3H), 1.60 (d, J = 6.96 Hz, 3H).
【０２６９】
参考例５９
【化６７】
0005624560.tif 000068
３−（２−ブチニル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
参考例１２と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.59 (d, J= 8.16 Hz, 2H), 7.49 (dd, J= 8.16, 2.44 Hz, 2H), 5.42 (dd, J = 6.8, 2.44 Hz, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.90 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.48-2.33 (m, 2H), 1.80 (t, J = 2.44 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２７０】
参考例６０
【化６８】
0005624560.tif 000069
３−イソブトキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
参考例１２と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.05 (d, J = 6.7Hz, 6H), 1.59 (d, J = 6.9Hz, 3H), 2.08-2.23 (m, 1H), 2.28-2.52 (m, 2H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.64-3.77 (m, 2H), 3.90-4.08 (m, 2H), 5.16-5.28 (m, 1H), 5.60 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.3Hz, 2H).
【０２７１】
参考例６１
【化６９】
0005624560.tif 000070
２−［１−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
参考例１２と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.94 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.78-2.00 (m, 2H), 2.28-2.44 (m, 2H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.55-3.77 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.82-5.03 (m, 1H), 5.50-5.61 (m, 1H), 7.18-7.38 (m, 4H).
【０２７２】
参考例６２
【化７０】
0005624560.tif 000071
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
参考例１２と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.58 (d, J = 6.9Hz, 3H), 2.32-2.53 (m, 2H), 2.95-3.13 (m, 2H), 3.61-3.80 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 5.11-5.26 (m, 1H), 5.56 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.26-7.40 (m, 4H).
【０２７３】
参考例６３
【化７１】
0005624560.tif 000072
２−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
参考例１２と同様な手法にて得た。
MS [M+H]+=361
【０２７４】
参考例６４
【化７２】
0005624560.tif 000073
２−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
参考例１２と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.78-2.00 (m, 2H), 2.29-2.52 (m, 2H), 2.91-3.11 (m, 2H), 3.59-3.79 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.88-4.99 (m, 1H), 5.59 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.18-7.37 (m, 4H).
【０２７５】
参考例６５
【化７３】
0005624560.tif 000074
２−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
参考例１２と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.30-1.39 (m, 4H), 2.44 (t, J = 5.9Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.9Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.08 (s, 1H), 7.20-7.31 (m, 4H).
【０２７６】
参考例６６
【化７４】
0005624560.tif 000075
３−メトキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
参考例１２と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.60 (d, J = 7.0Hz, 3H), 2.28-2.42 (m, 2H), 2.93-3.11 (m, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 5.18-5.35 (m, 1H), 5.61 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.2Hz, 2H).
【０２７７】
参考例６７
【化７５】
0005624560.tif 000076
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］−３−（２−プロピニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
参考例１２と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.57 (d, J = 6.5Hz, 3H), 2.37-2.70 (m, 3H), 3.02-3.20 (m, 2H), 3.68-3.85 (m, 2H), 4.84 (d, J = 2.2Hz, 2H), 5.17-5.32 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 4H).
【０２７８】
参考例６８
【化７６】
0005624560.tif 000077
３−（３−ブチニル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
参考例１２と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.57 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.92-1.98 (m, 1H), 2.28-2.54 (m, 2H), 2.57-2.77 (m, 2H), 2.92-3.08 (m, 2H), 3.57-3.74 (m, 2H), 3.97-4.19 (m, 2H), 5.17-5.32 (m, 1H), 5.40 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.41-7.63 (m, 4H).
【０２７９】
参考例６９
【化７７】
0005624560.tif 000078
２−［１−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピルアミノ］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
参考例１２と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.87 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.03(d, J=6.7Hz, 3H), 2.00-2.17 (m, 1H), 2.25-2.52 (m, 2H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.60-3.78 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.78 (dd, J=8.3, 8.3Hz, 1H), 5.69 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.11-7.34 (m, 4H).
【０２８０】
参考例７０
【化７８】
0005624560.tif 000079
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
参考例１２と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.78-2.01 (m, 2H), 2.27-2.52 (m, 2H), 2.90-3.11 (m, 2H), 3.59-3.76 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.85-4.99 (m, 1H), 5.60 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.18-7.36 (m, 4H).
【０２８１】
参考例７１
【化７９】
0005624560.tif 000080
２−［１−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブチルアミノ］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
参考例１２と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.91-2.29 (m, 4H), 2.29-2.53 (m, 2H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.58-3.77 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 5.01-5.16 (m, 1H), 5.58 (d, 8.3Hz, 1H), 7.16-7.41 (m, 4H).
【０２８２】
参考例７２
【化８０】
0005624560.tif 000081
４−［１−（３−メトキシ−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）エチル］−ベンゾニトリル
参考例１２と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.59 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.21-2.51 (m, 2H), 3.58-3.76 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.27-4.45 (m, 2H), 5.14-5.28 (m, 1H), 5.56-5.72 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.54-7.70 (m, 2H).
【０２８３】
参考例７３
【化８１】
0005624560.tif 000082
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピルアミノ］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
参考例１２と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.87 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.97-2.16 (m, 1H), 2.24-2.48 (m, 2H), 2.88-3.08 (m, 2H), 3.57-3.77 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.78 (dd, J=8.3, 8.3Hz, 1H), 5.69 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.11-7.35 (m, 4H).
【０２８４】
参考例７４
【化８２】
0005624560.tif 000083
３−メトキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
参考例１２と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.97 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.81-2.00 (m, 2H), 2.22-2.52 (m, 2H), 2.88-3.11 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.92-5.08 (m, 1H), 5.64 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.0Hz, 2H).
【０２８５】
参考例７５
【化８３】
0005624560.tif 000084
３−（２−ブチニル）−２−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
参考例１２と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.91 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.00-2.17 (m, 1H), 2.17-2.47 (m, 2H), 2.87-3.06 (m, 2H), 3.54-3.73 (m, 2H), 4.77-4.86 (m, 2H), 4.93 (dd, J=7.3, 7.3Hz, 1H), 5.54 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.16-7.34 (m, 4H).
【０２８６】
参考例７６
【化８４】
0005624560.tif 000085
２−（４−エトキシベンジルアミノ）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
参考例１２と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.42 (t, J=7.0Hz, 3H), 2.42-2.60 (m, 2H), 2.96-3.13 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.94-4.11 (m, 5H), 4.52 (d, J=5.4Hz, 2H), 5.50-5.65 (m, 1H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.18-7.32 (m, 2H).
【０２８７】
参考例７７
【化８５】
0005624560.tif 000086
３−イソブトキシ−４−オキソ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.61 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.26 Hz, 2H),5.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.23 (dq, J = 7.6, 6.92 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 17.3 Hz, 2H),4.07-3.98 (m, 2h), 3.61-3.45 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.92 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.07 (d, J = 6.06 Hz, 6H).
【０２８８】
参考例７８
【化８６】
0005624560.tif 000087
２−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルアミノ）−３−メトキシ−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.88-1.31 (m, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.62-1.85 (m, 5H), 2.45-2.60 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.7Hz, 2H), 3.90-4.02 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 5.22 (d, J = 9.0Hz, 1H).
【０２８９】
参考例７９
【化８７】
0005624560.tif 000088
２−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルアミノ）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
参考例１２と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.90-1.55 (m, 9H), 1.64-2.00 (m, 5H), 2.47 (t, J = 5.8Hz, 2H), 3.07 (t, J = 5.8Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.90-4.01 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.21 (d, J = 8.9Hz, 1H).
【０２９０】
参考例８０
【化８８】
0005624560.tif 000089
２−（（Ｒ）−１−シクロヘキシルエチルアミノ）−３−メトキシ−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.88-1.31 (m, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.62-1.85 (m, 5H), 2.45-2.60 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.7Hz, 2H), 3.90-4.02 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 5.22 (d, J = 9.0Hz, 1H).
【０２９１】
参考例８１
【化８９】
0005624560.tif 000090
２−（（Ｒ）−１−シクロヘキシルエチルアミノ）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
参考例１２と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.90-1.55 (m, 9H), 1.64-2.00 (m, 5H), 2.47 (t, J = 5.8Hz, 2H), 3.07 (t, J = 5.8Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.90-4.01 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.21 (d, J = 8.9Hz, 1H).
【０２９２】
参考例８２
【化９０】
0005624560.tif 000091
３−メトキシ−２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
参考例１２と同様な手法にて得た。
MS [M+H]+=359
【０２９３】
（実施例１）
６−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−３−プロパルギル−２−（Ｓ）−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩の合成
【化９１】
0005624560.tif 000092
４−シアノ−２−フルオロ安息香酸（６５８ｍｇ）を、窒素雰囲気下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶かし、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）溶液（９３０ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール溶液（６３７．８ｍｇ）を０℃にて加えた。反応溶液をしばらく０℃にて攪拌後、２−（Ｓ）−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ｝−３−プロパルギル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１ｇ）を加えた。室温まで昇温し、５時間攪拌した。反応溶液中に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。そのものを塩化メチレン（５ｍｌ）に溶かし、１Ｎ  塩化水素エタノール（２ｍｌ）を加え、濃縮し、残渣をジエチルエーテル：塩化メチレン（１：１）で洗浄して表題化合物を９０２．５ｍｇ（収率６１％）、白色固体として得た。融点：１３６−１３８℃
【０２９４】
（実施例２）
６−（４−クロロベンゾイル）−３−プロパルギル−２−（Ｓ）−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩の合成
【化９２】
0005624560.tif 000093
２−（Ｓ）−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ｝−３−プロパルギル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（８３０ｍｇ）を、窒素雰囲気下、０℃にて、塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．４６ｍｌ）と４−クロロベンゾイルクロリド（０．２８ｍｌ）を加えた。０℃にて３０分攪拌後、水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、塩化メチレンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。そのものを塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶かし、１Ｎ  塩化水素エタノール（２ｍｌ）を加え、濃縮し、残渣をジエチルエーテル：塩化メチレン（１：１）で洗浄し、表題化合物を７５５．９ｍｇ（６７％）、白色固体として得た。融点：１７３−１７４℃
【０２９５】
（実施例３）
６−（４−クロロベンゾイル）−３−プロパルギル−２−（Ｓ）−｛１−［４−クロロフェニル］エチルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【化９３】
0005624560.tif 000094
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.57(d, J=1.8Hz, 3H), 2.35-2.75(m, 3H), 3.45-4.70(m, 4H) , 4.75-4.95(m, 2H), 5.20-5.30(m, 2H), 7.20-7.50(m, 8H).
【０２９６】
（実施例４）
６−（４−クロロベンゾイル）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロベンジルアミノ）−３−プロパルギル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【化９４】
0005624560.tif 000095
６−（４−クロロベンゾイル）−３−プロパルギル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（８００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）に溶かし、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）（１．８５ｇ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（０．７１ｍｌ）を加え室温で撹拌した。１０分後、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．９０ｍｌ）を加え、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下、濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０〜８０：２０）で精製し、無色アモルファス状物（４６０ｍｇ）を得た。別途合成した物質（８６０ｍｇ）を合わせ、エタノール（１５ｍｌ）に溶かし、１Ｎ塩酸−エタノール（２．５０ｍｌ）を加えた。濃縮後、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、結晶化した。得られた粗結晶をイソプロピルアルコールより再結晶し、白色粉末として表題化合物（３６７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.36-2.46 (m, 1H), 2.46-2.75 (m, 2H), 3.35-4.06 (m, 2H), 4.16-4.66 (m, 2H), 4.72-4.76 (m, 2H), 4.85 (brs, 2H), 5.39-5.57 (m, 1H), 7.11-7.25 (m, 2H), 7.39 (s, 4H), 7.59 (t, 7.6Hz, 1H).
【０２９７】
（実施例５）
６−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−２−（Ｓ）−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩の合成
【化９５】
0005624560.tif 000096
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.52 (d, J = 6.9Hz, 3H), 2.27-2.67 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 6H), 3.33-3.37 (m, 1H), 3.58-4.10 (m, 2H), 4.16-4.44 (m, 1H), 5.01-5.36 (m, 1H), 7.56-7.73 (m, 5H), 7.76-7.86 (m, 1H), 7.96-7.86 (m, 1H), 8.06-8.17 (m, 1H). ＨＣｌは認められなかった。
【０２９８】
（実施例６）
６−（４−クロロベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−２−（Ｓ）−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩の合成
【化９６】
0005624560.tif 000097
微黄色粉末、融点１１６−１１８℃（エーテル−酢酸エチル）
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.54(d, J=7.0Hz, 3H), 2.33-2.52(m, 2H), 2.86(s, 3H), 2.93(s, 3H), 3.35-3.50(m, 1H), 3.70-3.85(m, 1H), 4.00-4.15(m, 1H), 4.25-4.40(m, 1H), 5.25-5.50(m, 1H), 7.45-7.53(m, 4H), 7.63(d, J=8.3Hz, 2H), 7.70(d, J=8.3Hz, 2H), 8.20-8.40(m, 1H). ＨＣｌは認められなかった。
【０２９９】
（実施例７）
６−（４−クロロベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩の合成
【化９７】
0005624560.tif 000098
微黄色粉末、融点１２２−１２４℃（エーテル−酢酸エチル）
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.40-2.55(m, 2H), 2.87(s, 3H), 2.95(s, 3H), 3.40-3.60(m, 1H), 3.70-3.80(m, 1H), 4.00-4.20(m, 1H), 4.25-4.40(m, 1H), 4.65-4.80(m, 2H), 7.38(d, J=8.0Hz, 1H), 7.46-7.58(m, 5H), 7.74(t, J=7.9Hz, 1H), 8.70-9.00(m, 1H). ＨＣｌは認められなかった。
【０３００】
（実施例８）
６−（４−クロロベンゾイル）−２−（Ｓ）−［１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］−３−ジメチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩の合成
【化９８】
0005624560.tif 000099
微黄色粉末、融点１２１−１２３℃（エーテル−酢酸エチル）
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.50(d, J=7.0Hz, 3H), 2.37-2.55(m, 2H), 2.85(s, 3H), 2.91(s, 3H), 3.35-3.50(m, 1H), 3.70-3.85(m, 1H), 4.00-4.15(m, 1H), 4.25-4.40(m, 1H), 5.20-5.30(m, 1H), 7.37-7.39(m, 2H), 7.44-7.58(m, 6H), 8.10-8.40(m, 1H). ＨＣｌは認められなかった。
【０３０１】
（実施例９）
６−（４−クロロベンゾイル）−３−メトキシ−２−（Ｓ）−［１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【化９９】
0005624560.tif 000100
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.56(d, J=1.8Hz, 3H), 2.35-2.75(m, 2H), 3.45-4.70(m, 7H) 5.10-5.30(m, 1H), 5.55-5.70(m, 1H), 7.20-7.50(m, 8H).
【０３０２】
（実施例１０）
６−（４−クロロベンゾイル）−３−メトキシ−２−（Ｓ）−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩の合成
【化１００】
0005624560.tif 000101
窒素雰囲気下、３−メトキシ−２−（Ｓ）−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．７５ｇ）を塩化メチレン（７ｍｌ）に溶かし、氷冷撹拌下ジイソプロピルメチルアミン（０．４５ｍｌ）、４−クロロベンゾイルクロリド（０．３２ｍｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応溶液中に飽和食塩水溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜５０：５０）に付した。白色アモルファス状物（０．５７ｇ）を得た。
【０３０３】
得られた化合物をエタノールに溶かし、１Ｎ塩酸−エタノール（１．５ｍｌ）を加え濃縮した。得られた残渣を少量のエタノールに溶かし、エーテルを加えて結晶化させた。白色粉末状結晶として表題化合物（０．４９ｇ）を得た。
融点１２３−１２６℃。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.54(d, J=7.0Hz, 3H), 2.24-2.52(m, 2H), 3.34-3.50(m, 1H), 3.61-3.97(m, 5H), 4.00-4.13(m, 1H), 5.19-5.33(m, 1H), 7.46(d, J=8.5Hz, 2H), 7.52(d, J=8.5Hz, 2H), 7.63(d, J=8.5Hz, 2H), 7.70(d, J=8.5Hz, 2H), 8.21(d, J=8.5Hz, 1H). ＨＣｌは認められなかった。
【０３０４】
（実施例１１）
６−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−３−メトキシ−２−（Ｓ）−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩の合成
【化１０１】
0005624560.tif 000102
窒素雰囲気下、ＤＭＦ（７ｍｌ）中の３−メトキシ−２−（Ｓ）−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．７５ｇ）と４−シアノ−２−フルオロ安息香酸（０．４０ｇ）に、ジイソプロピルメチルアミン（０．４５ｍｌ）を加えた。氷冷撹拌下Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（０．９２ｇ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過、濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜５０：５０）で精製した。白色アモルファス状物（１．０４ｇ）を得た。
【０３０５】
得られた化合物をエタノールに溶かし、１Ｎ塩酸−エタノール（２．５ｍｌ）を加え濃縮した。得られた残渣を少量のエタノールに溶かし、エーテルを加えて結晶化させた。白色粉末状結晶として表題化合物（０．８５ｇ）を得た。
融点１２０−１２２℃。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.54(d, J=7.0Hz, 3H), 2.24-2.45(m, 2H), 3.30-3.39(m, 1H), 3.67-3.91(m, 2H), 3.94(s, 3H), 4.27-4.39(m, 1H), 5.20-5.33(m, 1H), 7.58-7.72(m, 5H), 7.76-7.84(m, 1H), 7.97-8.50(m, 1H), 8.24(d, J=8.5Hz, 1H). ＨＣｌは認められなかった。
対応する適当な出発原料を用いて、上記参考例及び上記実施例と同様にして、下記表に示す実施例１２−２３８４の化合物を製造した。
【表１】
0005624560.tif 000103
【表２】
0005624560.tif 000104
【表３】
0005624560.tif 000105
【表４】
0005624560.tif 000106
【表５】
0005624560.tif 000107
【表６】
0005624560.tif 000108
【表７】
0005624560.tif 000109
【表８】
0005624560.tif 000110
【表９】
0005624560.tif 000111
【表１０】
0005624560.tif 000112
【表１１】
0005624560.tif 000113
【表１２】
0005624560.tif 000114
【表１３】
0005624560.tif 000115
【表１４】
0005624560.tif 000116
【表１５】
0005624560.tif 000117
【表１６】
0005624560.tif 000118
【表１７】
0005624560.tif 000119
【表１８】
0005624560.tif 000120
【表１９】
0005624560.tif 000121
【表２０】
0005624560.tif 000122
【表２１】
0005624560.tif 000123
【表２２】
0005624560.tif 000124
【表２３】
0005624560.tif 000125
【表２４】
0005624560.tif 000126
【表２５】
0005624560.tif 000127
【表２６】
0005624560.tif 000128
【表２７】
0005624560.tif 000129
【表２８】
0005624560.tif 000130
【表２９】
0005624560.tif 000131
【表３０】
0005624560.tif 000132
【表３１】
0005624560.tif 000133
【表３２】
0005624560.tif 000134
【表３３】
0005624560.tif 000135
【表３４】
0005624560.tif 000136
【表３５】
0005624560.tif 000137
【表３６】
0005624560.tif 000138
【表３７】
0005624560.tif 000139
【表３８】
0005624560.tif 000140
【表３９】
0005624560.tif 000141
【表４０】
0005624560.tif 000142
【表４１】
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【表４２−１】
0005624560.tif 000144
【表４２−２】
0005624560.tif 000145
【表４２−３】
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【表４２−４】
0005624560.tif 000147
【表４２−５】
0005624560.tif 000148
【表４２−６】
0005624560.tif 000149
【表４３】
0005624560.tif 000150
【表４４−１】
0005624560.tif 000151
【表４４−２】
0005624560.tif 000152
【表４４−３】
0005624560.tif 000153
【表４４−４】
0005624560.tif 000154
【表４４−５】
0005624560.tif 000155
【表４４−６】
0005624560.tif 000156
【表４５】
0005624560.tif 000157
【表４６−１】
0005624560.tif 000158
【表４６−２】
0005624560.tif 000159
【表４６−３】
0005624560.tif 000160
【表４６−４】
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【表４６−５】
0005624560.tif 000162
【表４６−６】
0005624560.tif 000163
【表４７−１】
0005624560.tif 000164
【表４７−２】
0005624560.tif 000165
【表４７−３】
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【表４７−４】
0005624560.tif 000167
【表４７−５】
0005624560.tif 000168
【表４７−６】
0005624560.tif 000169
【表４７−７】
0005624560.tif 000170
【表４８】
0005624560.tif 000171
【表４９】
0005624560.tif 000172
【表５０】
0005624560.tif 000173
【表５１】
0005624560.tif 000174
【表５２】
0005624560.tif 000175
【表５３】
0005624560.tif 000176
【表５４】
0005624560.tif 000177
【表５５】
0005624560.tif 000178
【表５６】
0005624560.tif 000179
【表５７】
0005624560.tif 000180
【表５８−１】
0005624560.tif 000181
【表５８−２】
0005624560.tif 000182
【表５９】
0005624560.tif 000183
【表６０】
0005624560.tif 000184
【表６１】
0005624560.tif 000185
【表６２】
0005624560.tif 000186
【表６３】
0005624560.tif 000187
【表６４−１】
0005624560.tif 000188
【表６４−２】
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【表６５】
0005624560.tif 000190
【表６６】
0005624560.tif 000191
【表６７】
0005624560.tif 000192
【表６８】
0005624560.tif 000193
【表６９−１】
0005624560.tif 000194
【表６９−２】
0005624560.tif 000195
【表７０−１】
0005624560.tif 000196
【表７０−２】
0005624560.tif 000197
【表７１】
0005624560.tif 000198
【表７２】
0005624560.tif 000199
【表７３】
0005624560.tif 000200
【表７４】
0005624560.tif 000201
【表７５】
0005624560.tif 000202
【表７６】
0005624560.tif 000203
【表７７】
0005624560.tif 000204
【表７８】
0005624560.tif 000205
【表７９】
0005624560.tif 000206
【表８０】
0005624560.tif 000207
【表８１】
0005624560.tif 000208
【表８２−１】
0005624560.tif 000209
【表８２−２】
0005624560.tif 000210
【表８２−３】
0005624560.tif 000211
【表８３−１】
0005624560.tif 000212
【表８３−２】
0005624560.tif 000213
【表８４−１】
0005624560.tif 000214
【表８４−２】
0005624560.tif 000215
【表８４−３】
0005624560.tif 000216
【表８５−１】
0005624560.tif 000217
【表８５−２】
0005624560.tif 000218
【表８６】
0005624560.tif 000219
【表８７−１】
0005624560.tif 000220
【表８７−２】
0005624560.tif 000221
【表８７−３】
0005624560.tif 000222
【表８８−１】
0005624560.tif 000223
【表８８−２】
0005624560.tif 000224
【表８８−３】
0005624560.tif 000225
【表８９】
0005624560.tif 000226
【表９０−１】
0005624560.tif 000227
【表９０−２】
0005624560.tif 000228
【表９０−３】
0005624560.tif 000229
【表９０−４】
0005624560.tif 000230
【表９０−５】
0005624560.tif 000231
【表９１】
0005624560.tif 000232
【表９２】
0005624560.tif 000233
【表９３】
0005624560.tif 000234
【表９４−１】
0005624560.tif 000235
【表９４−２】
0005624560.tif 000236
【表９４−３】
0005624560.tif 000237
【表９４−４】
0005624560.tif 000238
【表９４−５】
0005624560.tif 000239
【表９５】
0005624560.tif 000240
【表９６】
0005624560.tif 000241
【表９７−１】
0005624560.tif 000242
【表９７−２】
0005624560.tif 000243
【表９７−３】
0005624560.tif 000244
【表９７−４】
0005624560.tif 000245
【表９７−５】
0005624560.tif 000246
【表９７−６】
0005624560.tif 000247
【表９８】
0005624560.tif 000248
【表９９−１】
0005624560.tif 000249
【表９９−２】
0005624560.tif 000250
【表９９−３】
0005624560.tif 000251
【表９９−４】
0005624560.tif 000252
【表９９−５】
0005624560.tif 000253
【表１００−１】
0005624560.tif 000254
【表１００−２】
0005624560.tif 000255
【表１０１】
0005624560.tif 000256
【表１０２−１】
0005624560.tif 000257
【表１０２−２】
0005624560.tif 000258
【表１０２−３】
0005624560.tif 000259
【表１０２−４】
0005624560.tif 000260
【表１０２−５】
0005624560.tif 000261
【表１０３】
0005624560.tif 000262
【表１０４】
0005624560.tif 000263
【表１０５】
0005624560.tif 000264
【表１０６】
0005624560.tif 000265
【表１０７−１】
0005624560.tif 000266
【表１０７−２】
0005624560.tif 000267
【表１０８】
0005624560.tif 000268
【表１０９−１】
0005624560.tif 000269
【表１０９−２】
0005624560.tif 000270
【表１０９−３】
0005624560.tif 000271
【表１０９−４】
0005624560.tif 000272
【表１０９−５】
0005624560.tif 000273
【表１０９−６】
0005624560.tif 000274
【表１１０−１】
0005624560.tif 000275
【表１１０−２】
0005624560.tif 000276
【表１１１】
0005624560.tif 000277
【表１１２−１】
0005624560.tif 000278
【表１１２−２】
0005624560.tif 000279
【表１１２−３】
0005624560.tif 000280
【表１１２−４】
0005624560.tif 000281
【表１１２−５】
0005624560.tif 000282
【表１１２−６】
0005624560.tif 000283
【表１１３−１】
0005624560.tif 000284
【表１１３−２】
0005624560.tif 000285
【表１１４】
0005624560.tif 000286
【表１１５−１】
0005624560.tif 000287
【表１１５−２】
0005624560.tif 000288
【表１１５−３】
0005624560.tif 000289
【表１１５−４】
0005624560.tif 000290
【表１１５−５】
0005624560.tif 000291
【表１１５−６】
0005624560.tif 000292
【表１１６−１】
0005624560.tif 000293
【表１１６−２】
0005624560.tif 000294
【表１１７】
0005624560.tif 000295
【表１１８−１】
0005624560.tif 000296
【表１１８−２】
0005624560.tif 000297
【表１１８−３】
0005624560.tif 000298
【表１１８−４】
0005624560.tif 000299
【表１１８−５】
0005624560.tif 000300
【表１１８−６】
0005624560.tif 000301
【表１１９−１】
0005624560.tif 000302
【表１１９−２】
0005624560.tif 000303
【表１２０】
0005624560.tif 000304
【表１２１−１】
0005624560.tif 000305
【表１２１−２】
0005624560.tif 000306
【表１２１−３】
0005624560.tif 000307
【表１２１−４】
0005624560.tif 000308
【表１２１−５】
0005624560.tif 000309
【表１２１−６】
0005624560.tif 000310
【表１２２−１】
0005624560.tif 000311
【表１２２−２】
0005624560.tif 000312
【表１２３】
0005624560.tif 000313
【表１２４−１】
0005624560.tif 000314
【表１２４−２】
0005624560.tif 000315
【表１２４−３】
0005624560.tif 000316
【表１２４−４】
0005624560.tif 000317
【表１２４−５】
0005624560.tif 000318
【表１２４−６】
0005624560.tif 000319
【表１２５−１】
0005624560.tif 000320
【表１２５−２】
0005624560.tif 000321
【表１２６】
0005624560.tif 000322
【表１２７−１】
0005624560.tif 000323
【表１２７−２】
0005624560.tif 000324
【表１２７−３】
0005624560.tif 000325
【表１２７−４】
0005624560.tif 000326
【表１２７−５】
0005624560.tif 000327
【表１２７−６】
0005624560.tif 000328
【表１２７−７】
0005624560.tif 000329
【表１２８−１】
0005624560.tif 000330
【表１２８−２】
0005624560.tif 000331
【表１２９】
0005624560.tif 000332
【表１３０−１】
0005624560.tif 000333
【表１３０−２】
0005624560.tif 000334
【表１３０−３】
0005624560.tif 000335
【表１３０−４】
0005624560.tif 000336
【表１３０−５】
0005624560.tif 000337
【表１３０−６】
0005624560.tif 000338
【表１３１】
0005624560.tif 000339
【表１３２】
0005624560.tif 000340
【表１３３】
0005624560.tif 000341
【表１３４】
0005624560.tif 000342
【表１３５−１】
0005624560.tif 000343
【表１３５−２】
0005624560.tif 000344
【表１３６】
0005624560.tif 000345
【表１３７−１】
0005624560.tif 000346
【表１３７−２】
0005624560.tif 000347
【表１３８】
0005624560.tif 000348
【表１３９−１】
0005624560.tif 000349
【表１３９−２】
0005624560.tif 000350
【表１４０】
0005624560.tif 000351
【表１４１−１】
0005624560.tif 000352
【表１４１−２】
0005624560.tif 000353
【表１４２】
0005624560.tif 000354
【表１４３−１】
0005624560.tif 000355
【表１４３−２】
0005624560.tif 000356
【表１４４】
0005624560.tif 000357
【表１４５−１】
0005624560.tif 000358
【表１４５−２】
0005624560.tif 000359
【０３０６】
実施例２３８５
６−（４−クロロベンゾイル）−３−メトキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１０２】
0005624560.tif 000360
適当な出発原料を用い、実施例１１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末（エーテル−酢酸エチル）
融点２０８−２０９℃
【０３０７】
実施例２３８６
４−｛３−メトキシ−４−オキソ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル｝ベンゾニトリルの合成
【化１０３】
0005624560.tif 000361
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.31-2.79 (m, 2H), 3.40-4.06 (m, 5H), 4.15-4.68 (m, 2H), 5.12-5.30 (m, 1H), 5.70 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.1Hz, 2H).
【０３０８】
実施例２３８７
４−｛４−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル｝ベンゾニトリル塩酸塩の合成
【化１０４】
0005624560.tif 000362
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体（塩）
融点１７３．７℃
【０３０９】
実施例２３８８
３−フルオロ−４−｛４−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル｝ベンゾニトリル塩酸塩の合成
【化１０５】
0005624560.tif 000363
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
固体
融点１２４．３℃
【０３１０】
実施例２３８９
６−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］−３−メトキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１０６】
0005624560.tif 000364
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=6.8Hz, 3H), 2.35-2.66 (m, 2H), 3.57-3.93 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.25-4.53 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 5.16-5.32 (m, 1H), 5.60-5.82 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.2Hz, 2H).
【０３１１】
実施例２３９０
６−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）アセチル］−３−メトキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１０７】
0005624560.tif 000365
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.53-1.70 (m, 3H), 2.31-2.69 (m, 2H), 3.50-3.87 (m, 4H), 4.00-4.11 (m, 3H), 4.14-4.53 (m, 2H), 5.17-5.28 (m, 1H), 5.58-5.75 (m, 1H), 7.04-7.21 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.47 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.3Hz, 2H).
【０３１２】
実施例２３９１
６−［３−（４−クロロフェニル）プロピオニル］−３−メトキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１０８】
0005624560.tif 000366
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.60 (d, J=6.9Hz, 3H), 2.30-2.55 (m, 2H), 2.60-2.81 (m, 2H), 2.86-3.02 (m, 2H), 3.47-3.70 (m, 1H), 3.77-3.94 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.11-4.52 (m, 2H), 5.15-5.32 (m, 1H), 5.68 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.10-7.22 (m, 4H), 7.48 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.0Hz, 2H).
【０３１３】
実施例２３９２
６−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−３−メトキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１０９】
0005624560.tif 000367
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.44-2.69 (m, 2H), 3.68-4.02 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.40-4.62 (m, 2H), 5.20-5.34 (m, 1H), 5.72 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.95 (d, J=15.6Hz, 1H), 7.34 (d, J=6.6Hz, 2H), 7.38-7.46 (m, 4H), 7.60-7.67 (m, 3H).
【０３１４】
実施例２３９３
６−（４−クロロベンゾイル）−３−エトキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩の合成
【化１１０】
0005624560.tif 000368
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 7.97 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.63 ((d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (J = 8.4 Hz, 2H), 5.30 (m, 1H), 4.29-4.08 (m, 4H), 3.74 (br, 1H), 3.00 (br, 1H), 2.51-2.48 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.12 Hz, 3H), 1.32 (br, 3H).ＨＣｌ塩は認められなかった。
【０３１５】
実施例２３９４
３−メトキシ−６−（４−メチルベンゾイル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１１１】
0005624560.tif 000369
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=6.9Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.43-2.75 (m, 2H), 3.51-4.17 (m, 5H), 4.18-4.71 (m, 2H), 5.16-5.37 (m, 1H), 5.70 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.0Hz, 2H).
【０３１６】
実施例２３９５
３−メトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１１２】
0005624560.tif 000370
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.34-2.77 (m, 2H), 3.52-4.14 (m, 5H), 4.18-4.70 (m, 2H), 5.16-5.36 (m, 1H), 5.71 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.38-7.56 (m, 4H), 7.62 (d, J=8.1Hz, 2H).
【０３１７】
実施例２３９６
６−（４−クロロ−３−メチルベンゾイル）−３−メトキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１１３】
0005624560.tif 000371
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.43-2.73 (m, 2H), 3.34-4.15 (m, 5H), 4.17-4.70 (m, 2H), 5.17-5.35 (m, 1H), 5.68 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.19 (dd, J=1.8Hz, 8.2Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.2Hz, 2H).
【０３１８】
実施例２３９７
６−（４−クロロ−２−メチルベンゾイル）−３−メトキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１１４】
0005624560.tif 000372
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.22-2.28 (m, 3H), 2.32-2.73 (m, 2H), 3.25-4.90 (m, 7H), 5.15-5.36 (m, 1H), 5.69 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.15-7.29 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.61-7.64 (d, J=8.3Hz, 2H).
【０３１９】
実施例２３９８
３−エトキシ−６−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン二塩酸塩の合成
【化１１５】
0005624560.tif 000373
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
融点１５５−１５６．５℃
【０３２０】
実施例２３９９
４−｛３−エトキシ−４−オキソ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル｝−３−フルオロベンゾニトリル塩酸塩の合成
【化１１６】
0005624560.tif 000374
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
融点１２１−１２２．１℃
【０３２１】
実施例２４００
３−エトキシ−６−（４−オキサゾール−５−イルベンゾイル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩の合成
【化１１７】
0005624560.tif 000375
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
遊離形態：1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.95(s, 1H), 7.69 (d, J= 8.22 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.18 Hz, 2H), 7.51(d, J= 8.22 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.18 Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 5.66 (brd, J= 7.52 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.70-4.20 (br, 3H), 4.00-3.80 (br, 2H), 3.58 (br, 1H), 2.60 (br, 2H), 1.61(d, J = 6.96 Hz, 3H), 1.39 (br, 3H).
【０３２２】
実施例２４０１
４−｛３−エトキシ−４−オキソ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル｝ベンゾニトリル塩酸塩の合成
【化１１８】
0005624560.tif 000376
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色アモルファス
遊離形態：1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.71 (brd, J =8.02 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.02 Hz, 2H), 5.68 (brd, J = 7.24 Hz, 1H), 5.25 (br, 1H), 4.59-4.10 (br, 3H), 4.00-3.80 (br, 2H), 3.49 (br, 2H), 2.63-2.48 (br, 2H), 1.61(d, J = 7.00 Hz, 3H), 1.40 (br, 3H).
【０３２３】
実施例２４０２
３−（２−ブチニル）−６−（４−イミダゾール−１−イルベンゾイル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン二塩酸塩の合成
【化１１９】
0005624560.tif 000377
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色アモルファス
遊離形態：1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.88 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 4H), 7.52 (m, 4H), 7.30-7.23 (m, 2H, CHCl3が重複), 5.50 (d, J = 6.68 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H),4.88-4.83 (br, 1H), 4.69-4.65 (br, 1H), 4.32 (br, 1H), 4.00 (br, 1H), 3.85 (br, 1H), 3.60 (br, 1H), 2.65-2.50 (br, 2H), 1.79 (brs, 3H), 1.61 (d, J = 6.92 Hz, 3H).
【０３２４】
実施例２４０３
６−（５−クロロベンゾフラン−２−カルボニル）−３−メトキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１２０】
0005624560.tif 000378
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
ベージュ色アモルファス
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.54 (d, J=7.1Hz, 3H), 2.32-2.61 (m, 2H), 3.70-4.04 (m, 5H), 4.15-4.62 (m, 2H), 5.24-5.38 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.47 (dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.84 (brs, 1H), 8.20 (d, J=8.2Hz, 1H).
【０３２５】
実施例２４０４
３−メトキシ−６−（５−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１２１】
0005624560.tif 000379
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
ベージュ色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.51-2.72 (m, 2H), 3.71-3.85 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.47-4.71 (m, 2H), 5.15-5.36 (m, 1H), 5.69 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.71 (d, J=3.6Hz,1H), 7.21 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.3Hz, 2H).
【０３２６】
実施例２４０５
６−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）−３−メトキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１２２】
0005624560.tif 000380
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
ベージュ色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.45-2.71 (m, 2H), 3.72-3.85 (m, 1H), 3.86-3.97 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.46-4.69 (m, 2H), 5.18-5.35 (m, 1H), 5.71 (d, J=7.7Hz, 1H), 6.88 (d, J=3.9Hz,1H), 7.18 (d, J=3.9Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.1Hz, 2H).
【０３２７】
実施例２４０６
４−｛３−（２−ブチニル）−４−オキソ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル｝−３−フルオロベンゾニトリル塩酸塩の合成
【化１２３】
0005624560.tif 000381
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色アモルファス
遊離形態：1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.62-7.59 (m, 2H), 7.54-7.40 (m, 5H), 5.52 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 4.97- 4.57 (m, 3H), 4.17- 4.10 (m,1H), 4.00-3.70 (br, 1H), 3.43 (br, 1H), 2.70-2.46 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 3H), 1.61 (d, J = 6.92 Hz, 3H).アミド回転異性体により２種の異性体が認められた。
【０３２８】
実施例２４０７
４−｛３−（２−ブチニル）−４−オキソ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル｝ベンゾニトリル塩酸塩の合成
【化１２４】
0005624560.tif 000382
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
遊離形態：1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.70 (brd, J = 7.64 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53-7.48 (m, 4H), 5.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.00-4.50 (br, 2H), 4.21 (br, 1H), 4.00 (br, 1H), 3.90-3.80 (br, 1H), 3.60-3.40 (br, 1H), 2.80-2.40 (br, 2H), 1.79 (brs, 3H), 1.61 (d, J = 6.96 Hz, 3H). 塩形態：１Ｈ  ＮＭＲは幅広いピークとして認められた。
【０３２９】
実施例２４０８
３−（２−ブチニル）−６−（４−メチルベンゾイル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩の合成
【化１２５】
0005624560.tif 000383
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
遊離形態：1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.60 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.64Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.64 Hz, 2H), 5.47 (d, J = 6.28 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.88-4.82 (br, 1H), 4.67 (br, 1H), 4.32 (br, 1H), 3.98 (br, 1H), 3.81 (br, 1H), 3.56 (br, 1H), 2.65-2.46 (br, 2H), 2.36 (brs, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.92 Hz, 3H).
【０３３０】
実施例２４０９
３−（２−ブチニル）−６−（４−クロロベンゾイル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩の合成
【化１２６】
0005624560.tif 000384
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
遊離形態：1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.61 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.37 (s, 4H), 5.49 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.89-4.83 (br, 1H), 4.72-4.65 (br, 1H), 4.27 (br, 1H), 3.96 (br, 1H), 3.82 (br, 1H), 3.54 (br, 1H), 2.70-2.40 (br, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.96 Hz, 3H).
【０３３１】
実施例２４１０
３−（２−ブチニル）−６−（４−オキサゾール−５−イルベンゾイル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩の合成
【化１２７】
0005624560.tif 000385
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
遊離形態：1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.94 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.52- 7.48 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 5.49 (d, J = 6.68 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.94- 4.83 (br, 1H), 4.66 (br, 1H), 4.31 (br, 1H), 4.00 (br, 1H), 3.84 (br, 1H), 3.58 (br, 1H), 2.58 (br, 2H), 1.79 (br, 3H), 1.61 (d, J = 6.92 Hz, 3H).
【０３３２】
実施例２４１１
３−（２−ブチニル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボニル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩の合成
【化１２８】
0005624560.tif 000386
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
1H-NMR(CDCl3)δppm: 8.43 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 7.71- 7.52 (m, 5H), 7.29-7.15 (m, 1H), 7.00-6.84 (m, 2H), 6.50 (br, 1H), 6.00-5.80 (br, 1H), 4.97-4.58 (m, 4H), 4.27- 3.98 (m, 2H), 3.37 (br, 1H), 3.20- 2.70 (m, 1H), 2.00-1.50 (br, 6H). アミド回転異性体により２種の異性体が認められた。ＨＣｌ塩のＨは認められなかった。
【０３３３】
実施例２４１２
３−（２−ブチニル）−６−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩の合成
【化１２９】
0005624560.tif 000387
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
黄色固体
遊離形態：1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.61(d, J = 8.15 Hz, 3H), 7.49 (d, J = 8.15 Hz, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.86 (brd, J = 17.14 Hz, 1H), 4.68 (brd, J = 17.14 Hz, 1H), 4.35 (br, 2H), 4.00-3.70 (br, 2H), 2.98 (t, J = 7.50 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.50 Hz, 2H), 2.65- 2.49 (br, 2H), 1.79 (brs, 3H), 1.60 (d, J = 6.92 Hz, 3H).
【０３３４】
実施例２４１３
６−（４−クロロ−３−メトキシベンゾイル）−３−メトキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１３０】
0005624560.tif 000388
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.1Hz, 3H), 2.31-2.83 (m, 2H), 3.43-3.97 (m, 5H), 4.04 (s, 3H), 4.19-4.75 (m, 2H), 5.18-5.34 (m, 1H), 5.71 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.2Hz, 2H).
【０３３５】
実施例２４１４
６−（４−クロロ−２−メトキシベンゾイル）−３−メトキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１３１】
0005624560.tif 000389
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.1Hz, 3H), 2.18-2.80 (m, 2H), 3.27-3.91 (m, 5H), 4.00-4.78 (m, 5H), 5.10-5.37 (m, 1H), 5.58-5.81 (m, 1H), 6.79-7.04 (m, 2H), 7.07-7.23 (m, 1H), 7.37-7.55 (m, 2H), 7.56-7.74 (m, 2H).
【０３３６】
実施例２４１５
３−メトキシ−６−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１３２】
0005624560.tif 000390
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
ベージュ色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.62 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.52-2.75 (m, 2H), 3.76-4.12 (m, 5H), 4.49-4.74 (m, 2H), 5.14-5.38 (m, 1H), 5.71 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.35 (dd,J=4.6, 8.1Hz, 1H), 7.42-7.55 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.2Hz, 2H), 8.10 (dd, J=1.6, 8.1Hz, 1H), 8.62 (dd, J=1.6, 4.6Hz, 1H).
【０３３７】
実施例２４１６
３−フルオロ−４−｛３−イソブトキシ−４−オキソ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル｝ベンゾニトリルの合成
【化１３３】
0005624560.tif 000391
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.06-1.15 (m, 6H), 1.60 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.95-2.27 (m, 1H), 2.31-2.80 (m, 2H), 3.40-4.77 (m, 6H), 5.09-5.33 (m, 1H), 5.59-5.78 (m, 1H), 7.35-7.57 (m, 5H), 7.62 (d, J=8.2Hz, 2H).
【０３３８】
実施例２４１７
３−（２−ブチニル）−６−（キノリン−７−カルボニル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン二塩酸塩の合成
【化１３４】
0005624560.tif 000392
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
黄色固体
遊離形態：1H-NMR(CDCl3)δppm: 8.96 (br, 1H), 8.17 (brd, J = 6.24 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (br, 1H), 7.61 (d, J = 8.14 Hz, 3H), 7.50 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 7.46 (m, 1H), 5.48 (br, 1H), 5.37 (br, 1H), 5.00-4.80 (br, 1H), 4.63 (br, 1H), 4.33 (br, 1H), 4.04 (br, 1H), 3.91 (br, 1H), 3.61 (br, 1H), 2.58 (br, 2H), 1.78 (br, 3H), 1.61(d, J = 6.92 Hz, 3H).
【０３３９】
実施例２４１８
３−メトキシ−６−（キノリン−３−カルボニル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１３５】
0005624560.tif 000393
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
ベージュ色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.59 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.37-2.91 (m, 2H), 3.45-4.22 (m, 5H), 4.26-4.82 (m, 2H), 5.18-5.37 (m, 1H), 5.72 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.55-7.70 (m, 3H), 7.73-7.83 (m, 1H), 7.90 (d, J=7.9Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.98 (d, J=2.0Hz, 1H).
【０３４０】
実施例２４１９
６−（２，６−ジメトキシピリジン−３−カルボニル）−３−メトキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１３６】
0005624560.tif 000394
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.27-2.83 (m, 2H), 3.24-4.11 (m, 11H), 4.12-4.79 (m, 2H), 5.09-5.37 (m, 1H), 5.68 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.22-6.44 (m, 1H), 7.40-7.69 (m, 5H).
【０３４１】
実施例２４２０
６−（４−クロロベンゾイル）−２−［１−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１３７】
0005624560.tif 000395
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.95 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.79-2.00 (m, 2H), 2.35-2.70 (m, 2H), 3.48-4.16 (m, 5H), 4.16-4.63 (m, 2H), 4.82-5.01 (m,  1H), 5.65 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.18-7.41 (m, 8H).
【０３４２】
実施例２４２１
６−（４−クロロベンゾイル）−２−［１−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩の合成
【化１３８】
0005624560.tif 000396
白色固体
融点１１８．１−１２３．７℃
【０３４３】
実施例２４２２
６−（４−クロロベンゾイル）−２−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１３９】
0005624560.tif 000397
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色固体
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.95 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.79-2.00 (m, 2H), 2.32-2.71 (m, 2H), 3.50-4.17 (m, 5H), 4.17-4.66 (m, 2H), 4.81-5.01 (m, 1H), 5.65 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.18-7.41 (m, 8H).
【０３４４】
実施例２４２３
６−（４−クロロベンゾイル）−２−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩の合成
【化１４０】
0005624560.tif 000398
白色固体
融点１２７−１２９．５℃
【０３４５】
実施例２４２４
６−（４−クロロベンゾイル）−３−（２−プロピニル）−２−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１４１】
0005624560.tif 000399
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.60 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.39-2.72 (m, 3H), 3.40-4.10 (m, 2H), 4.17-4.67 (m, 2H), 4.70-4.95 (m, 2H), 5.25-5.41 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.48 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.1Hz, 2H).
【０３４６】
実施例２４２５
６−（４−クロロベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−２−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１４２】
0005624560.tif 000400
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.57 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.30-2.68 (m, 2H), 2.81-3.14 (m, 6H), 3.37-4.05 (m, 2H), 4.09-4.57 (m, 2H), 5.11-5.28 (m, 1H), 6.89 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.32-7.41 (m, 4H), 7.44 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.1Hz, 2H).
【０３４７】
実施例２４２６
６−（４−クロロベンゾイル）−２−［１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］−３−ジメチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１４３】
0005624560.tif 000401
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.54 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.37-2.70 (m, 2H), 2.82-3.12 (m, 6H), 3.39-4.02 (m, 2H), 4.10-4.66 (m, 2H), 5.06-5.18 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.20-7.33 (m, 4H), 7.36-7.44 (m, 4H).
【０３４８】
実施例２４２７
６−（４−クロロベンゾイル）−３−メトキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１４４】
0005624560.tif 000402
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.60 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.32-2.75 (m, 2H), 3.30-4.15 (m, 5H), 4.17-4.70 (m, 2H), 5.12-5.32 (m, 1H), 5.72 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 4H), 7.47 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.2Hz, 2H).
【０３４９】
実施例２４２８
３−フルオロ−４−｛３−メトキシ−４−オキソ−２−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル｝ベンゾニトリルの合成
【化１４５】
0005624560.tif 000403
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.36-2.77 (m, 2H), 3.32-4.71 (m, 7H), 5.16-5.35 (m, 1H), 5.60-5.79 (m, 1H), 7.35-7.58 (m, 5H), 7.62 (d, J=8.3Hz, 2H).
【０３５０】
実施例２４２９
３−（２−ブチニル）−６−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩の合成
【化１４６】
0005624560.tif 000404
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 7.81 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.28Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 6.27 (t, J = 6.8Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.99-4.69 (m, 2H), 4.24 (brd, J = 4.72 Hz, 1H), 3.94 (brs, 1H), 3.76 (br, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.34 (brt, J=5.72Hz, 1H), 2.50-2.28 (brm, 2H), 1.81 (d, J = 9.12Hz, 3H), 1.53 (d, J = 7.04 Hz, 3H).
【０３５１】
実施例２４３０
６−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］−２−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１４７】
0005624560.tif 000405
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.49-1.61 (m, 3H), 2.37-2.64 (m, 2H), 3.57-3.93 (m, 2H), 3.97-4.12 (m, 3H), 4.25-4.56 (m, 2H), 4.63-4.81 (m, 2H), 5.07-5.27 (m, 1H), 5.55-5.74 (m, 1H), 6.78-6.96 (m, 2H), 7.10-7.42 (m, 6H).
【０３５２】
実施例２４３１
６−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］−２−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］−３−ジメチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１４８】
0005624560.tif 000406
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
淡桃色粉末
融点１４１．６−１４４．０℃
【０３５３】
実施例２４３２
４−｛３−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル｝ベンゾニトリル塩酸塩の合成
【化１４９】
0005624560.tif 000407
適当な出発原料を用い、実施例１１の手順に従って、目的化合物を合成した。
淡黄色粉末（エタノール−エーテル）
融点１２６−１２９℃
【０３５４】
実施例２４３３
４−｛３−（３−ブチニル）−４−オキソ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル｝ベンゾニトリルの合成
【化１５０】
0005624560.tif 000408
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
黄色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.58 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.99 (s, 1H), 2.26-2.82 (m, 4H), 3.32-4.68 (m, 6H), 5.18-5.38 (m, 1H), 5.55 (d, J=6.1Hz, 1H), 7.37-7.80 (m, 8H).
【０３５５】
実施例２４３４
３−（３−ブチニル）−６−（４−イミダゾール−１−イルベンゾイル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１５１】
0005624560.tif 000409
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.58 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.99 (s, 1H), 2.29-2.83 (m, 4H), 3.39-4.19 (m, 4H), 4.19-4.69 (m, 2H), 5.19-5.40 (m, 1H), 5.57 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.10-7.35 (m, 2H), 7.35-7.67 (m, 8H), 7.89(s, 1H).
【０３５６】
実施例２４３５
４−｛３−（３−ブチニル）−４−オキソ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル｝−３−フルオロベンゾニトリルの合成
【化１５２】
0005624560.tif 000410
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.62-7.41 (m, 7H), 5.53 (d, J = 6.12 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.70-4.40 (br, 1H), 4.21-3.87 (m, 4H), 3.45 (br, 1H), 2.76- 2.48 (m, 4H), 1.98 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.96 Hz, 1H).
【０３５７】
実施例２４３６
６−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］−３−（２−プロピニル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１５３】
0005624560.tif 000411
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
ベージュ色粉末
融点２０２．６−２０４．２℃
【０３５８】
実施例２４３７
６−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］−２−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］−３−（２−プロピニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１５４】
0005624560.tif 000412
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末
融点１８５．２−１８６．８℃
【０３５９】
実施例２４３８
３−（３−ブチニル）−６−（４−オキサゾール−５−イルベンゾイル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１５５】
0005624560.tif 000413
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.94 (s, 1H), 7.69 (brd, J = 7.76 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.76 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.51 (d, J = 5.92 Hz, 1H), 5.29 (br, 1H), 4.57-4.48 (br, 2H), 4.31- 3.58 (br, 4H), 2.82-2.46 (br, 4H), 1.98 (br, 1H), 1.58 (d, J = 7.64 Hz, 3H).
【０３６０】
実施例２４３９
３−（３−ブチニル）−６−（４−クロロベンゾイル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１５６】
0005624560.tif 000414
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.58 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.98 (s, 1H), 2.25-2.80 (m, 4H), 3.35-4.66 (m, 6H), 5.16-5.38 (m, 1H), 5.54 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.27-7.66 (m, 8H).
【０３６１】
実施例２４４０
６−（４−クロロベンゾイル）−２−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１５７】
0005624560.tif 000415
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.95 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.74-1.97 (m, 2H), 2.57 (brs, 2H), 3.31-4.12 (m, 5H), 4.12-4.67 (m, 2H), 4.81-4.99 (m, 1H), 5.67 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.15-7.51 (m, 8H).
【０３６２】
実施例２４４１
６−（４−クロロベンゾイル）−２−［１−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピルアミノ］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１５８】
0005624560.tif 000416
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
黄色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.87 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.97-2.19 (m, 1H), 2.55 (brs, 2H), 3.30-4.64 (m, 7H), 4.77 (dd, J=8.3, 8.3Hz, 1H), 5.78 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.13-7.44 (m, 8H).
【０３６３】
実施例２４４２
６−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］−３−ジメチルアミノ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩の合成
【化１５９】
0005624560.tif 000417
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.53 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.13-2.47 (m, 2H), 2.84-3.03 (m, 6H), 3.30-3.70 (m, 2H), 4.01-4.28 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 5.12-5.36 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.19-7.38 (m, 2H), 7.61 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.2Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.7Hz, 1H).
【０３６４】
実施例２４４３
３−（３−ブチニル）−６−（４−メチルベンゾイル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１６０】
0005624560.tif 000418
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.57 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.97 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.42-2.80 (m, 4H), 3.31-4.69 (m, 6H), 5.15-5.35 (m, 1H), 5.54 (d, J=6.1Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.3Hz, 2H).
【０３６５】
実施例２４４４
６−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−３−（２−ブチニル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１６１】
0005624560.tif 000419
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.60 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 2.34-2.74 (m, 2H), 3.49-4.03 (m, 2H), 4.37 (brs, 2H), 4.52-4.73 (m, 1H), 4.97-4.95 (m, 1H), 5.24-5.42 (m, 1H), 5.50 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 6.80 (d, J =7.9 Hz, 1H), 6.86-7.03 (m, 2H), 7.49 (d, J =8.2Hz, 2H), 7.60 (d, J =8.2 Hz, 2H).
【０３６６】
実施例２４４５
３−（２−ブチニル）−６−（４−フルオロベンゾイル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１６２】
0005624560.tif 000420
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.60 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 2.33-2.72 (m, 2H), 3.33-4.04 (m, 2H), 4.17-5.00 (m, 4H), 5.25-5.44 (m, 1H), 5.50 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.00-7.16 (m, 2H), 7.38-7.55 (m, 4H), 7.61 (d, J =8.2 Hz, 2H).
【０３６７】
実施例２４４６
３−（２−ブチニル）−６−（キノリン−３−カルボニル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１６３】
0005624560.tif 000421
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.78 (s, 3H), 2.35-2.79 (m, 2H), 3.40-4.20 (m, 2H), 4.20-5.01 (m, 4H), 5.24-5.41 (m, 1H), 5.51 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.53-7.68 (m, 3H), 7.68-7.90 (m, 2H), 8.13 (d, J =8.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.97 (d, J=2.1Hz, 1H).
【０３６８】
実施例２４４７
３−（２−ブチニル）−６−（３，４−ジメチルベンゾイル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１６４】
0005624560.tif 000422
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.60 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.24 Hz, 2H),7.20 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 5.46 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.00-4.50 (br, 2H), 4.36-4.26 (br, 1H), 3.96 (br, 1H), 3.85-3.50 (br, 2H), 2.70-2.40 (br, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.78 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.92 Hz, 3H).
【０３６９】
実施例２４４８
３−（２−ブチニル）−６−（４−メトキシベンゾイル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１６５】
0005624560.tif 000423
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.60 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 2.37-2.73 (m, 2H), 3.53-4.00 (m, 5H), 4.39 (brs, 2H), 4.54-4.94 (m, 2H), 5.25-5.42 (m, 1H), 5.49 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.89 (d, J =8.7Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.2Hz, 2H), 7.60 (d, J =8.2Hz, 2H).
【０３７０】
実施例２４４９
３−（２−ブチニル）−６−（キノリン−２−カルボニル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１６６】
0005624560.tif 000424
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
黄色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.50-1.70 (m, 3H), 1.70-1.88 (m, 3H), 2.50-2.84 (m, 2H), 3.68-4.18 (m, 2H), 4.39-5.03 (m, 4H), 5.26-5.57 (m, 2H), 7.40-7.92 (m, 8H), 8.00-8.18 (m, 1H), 8.18-8.32 (m, 1H).
【０３７１】
実施例２４５０
６−（４−クロロベンゾイル）−２−［１−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブチルアミノ］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１６７】
0005624560.tif 000425
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.92-2.29 (m, 4H), 2.60 (brs, 2H), 3.37-4.10 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.18-4.66 (m, 2H), 5.02-5.20 (m, 1H), 5.63 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.18-7.33 (m, 4H), 7.33-7.46 (m, 4H).
【０３７２】
実施例２４５１
６−（４−エトキシベンゾイル）−３−メトキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１６８】
0005624560.tif 000426
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.42 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.60 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.34-2.72 (m, 2H), 3.52-3.93 (m, 2H), 3.93-4.20 (m, 5H), 4.41 (brs, 2H), 5.17-5.38 (m, 1H), 5.79 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.2Hz, 2H).
【０３７３】
実施例２４５２
６−（３，４−ジメチルベンゾイル）−３−メトキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１６９】
0005624560.tif 000427
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.37-2.75 (m, 2H), 3.33-4.14 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.14-4.69 (m, 2H), 5.18-5.35 (m, 1H), 5.75 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.2Hz, 2H).
【０３７４】
実施例２４５３
４−｛１−［６−（４−クロロベンゾイル）−３−メトキシ−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝ベンゾニトリルの合成
【化１７０】
0005624560.tif 000428
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.60 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.52 (brs, 2H), 3.31-4.14 (m, 5H), 4.14-4.75 (m, 2H), 5.11-5.32 (m, 1H), 5.75 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 7.46 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.3Hz, 2H).
【０３７５】
実施例２４５４
６−（５−クロロ−フラン−２−カルボニル）−３−メトキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１７１】
0005624560.tif 000429
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
淡黄色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.43-2.75 (m, 2H), 3.70-4.03 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.44-4.74 (m, 2H), 5.18-5.34 (m, 1H), 5.72 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.28 (d, J=3.5Hz, 1H), 7.00 (d, J=3.5Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.2Hz, 2H).
【０３７６】
実施例２４５５
４−｛１−［６−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−メトキシ−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝ベンゾニトリルの合成
【化１７２】
0005624560.tif 000430
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.28-2.70 (m, 2H), 3.37-3.56 (m, 1H), 3.72-3.93 (m, 1H), 3.93-4.21 (m, 4H), 4.50-4.74 (m, 1H), 5.13-5.36 (m, 1H), 5.78 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.83-7.04 (m, 2H), 7.29-7.51 (m, 3H), 7.57-7.71 (m, 2H).
【０３７７】
実施例２４５６
３−メトキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−６−（４−ビニルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１７３】
0005624560.tif 000431
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.57 (brs, 2H), 3.30-4.68 (m, 7H), 5.12-5.38 (m, 2H), 5.72 (d, J=7.4Hz, 1H), 5.75 (dd, J=17.6, 0.5Hz, 1H), 6.72 (dd, J=17.6, 10.9Hz, 1H), 7.29-7.52 (m, 6H), 7.62 (d, J=8.2Hz, 2H).
【０３７８】
実施例２４５７
６−（３−フルオロ−４−メチルベンゾイル）−３−メトキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１７４】
0005624560.tif 000432
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.58-1.70 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.56 (brs, 2H), 3.35-4.16 (m, 5H), 4.16-4.68 (m, 2H), 5.12-5.38 (m, 1H), 5.72 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.98-7.30 (m, 3H), 7.47 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.1Hz, 2H).
【０３７９】
実施例２４５８
６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−３−（３−ブチニル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１７５】
0005624560.tif 000433
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.47-1.63 (m, 3H), 1.99 (t, J=2.6Hz, 1H), 2.41-2.88 (m, 4H), 3.80-4.27 (m, 3H), 4.51-4.73 (m, 1H), 4.73-4.98 (m, 1H), 5.18-5.65 (m, 3H), 7.19-7.42 (m, 2H), 7.42-7.67 (m, 5H), 7.75-7.90 (m, 1H), 10.74-11.21 (m, 1H).
【０３８０】
実施例２４５９
６−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−３−メトキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１７６】
0005624560.tif 000434
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.33-2.69 (m, 2H), 3.32-4.08 (m, 5H), 4.17-4.62 (m, 6H), 5.13-5.34 (m, 1H), 5.72 (dd, J=7.3, 7.3Hz, 1H), 6.78-7.03 (m, 3H), 7.47 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.3Hz, 2H).
【０３８１】
実施例２４６０
３−メトキシ−６−（５−メトキシベンゾフラン−２−カルボニル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１７７】
0005624560.tif 000435
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.62 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.42-2.77 (m, 2H), 3.71-4.11 (m, 8H), 4.70 (brs, 2H), 5.16-5.35 (m, 1H), 5.74 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.94-7.09 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.42-7.54 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.2Hz, 2H).
【０３８２】
実施例２４６１
３−メトキシ−６−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１７８】
0005624560.tif 000436
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.31-2.72 (m, 4H), 2.79-3.04 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.45-4.18 (m, 5H), 4.18-4.70 (m, 2H), 5.15-5.37 (m, 1H), 5.74 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.91-7.11 (m, 2H), 7.18 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.2Hz, 2H).
【０３８３】
実施例２４６２
６−（４−クロロベンゾイル）−２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩の合成
【化１７９】
0005624560.tif 000437
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末（エタノール−エーテル）
融点１１３−１１７℃
【０３８４】
実施例２４６３
３−フルオロ−４−｛３−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル｝ベンゾニトリル塩酸塩の合成
【化１８０】
0005624560.tif 000438
適当な出発原料を用い、実施例１１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末（エーテル−酢酸エチル）
融点１３２−１３５℃
【０３８５】
実施例２４６４
３−メトキシ−６−（１−メチル−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１８１】
0005624560.tif 000439
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=6.9Hz, 3H), 2.41-2.75 (m, 2H), 3.68-4.25 (m, 8H), 4.42-4.93 (m, 2H), 5.13-5.34 (m, 1H), 5.70 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.66-6.88 (m, 1H), 7.03-7.23 (m, 2H), 7.34-7.52 (m, 3H), 7.61 (d, J=8.2Hz, 2H).
【０３８６】
実施例２４６５
３−メトキシ−６−（４−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１８２】
0005624560.tif 000440
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
淡黄色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.44-2.70 (m, 2H), 3.71-3.99 (m, 5H), 4.05 (s, 3H), 4.43-4.73 (m, 2H), 5.17-5.34 (m, 1H), 5.73 (d, J=7.7Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.40-6.48 (m, 1H), 7.43 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.3Hz, 2H).
【０３８７】
実施例２４６６
３−（３−ブチニル）−６−（４−フルオロベンゾイル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１８３】
0005624560.tif 000441
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.58 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.98 (t, J=2.6Hz, 1H), 2.30-2.79 (m, 4H), 3.34-4.70 (m, 6H), 5.16-5.37 (m, 1H), 5.53 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.34-7.54 (m, 4H), 7.60 (d, J=8.2Hz, 2H).
【０３８８】
実施例２４６７
６−（４−クロロベンゾイル）−３−メトキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩の合成
【化１８４】
0005624560.tif 000442
適当な出発原料を用い、実施例４の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末（エタノール−エーテル）
融点１０５−１０８℃
【０３８９】
実施例２４６８
４−（２−｛３−メトキシ−４−オキソ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−２−オキソ−エトキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１８５】
0005624560.tif 000443
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.48-1.73 (m, 3H), 2.34-2.63 (m, 2H), 3.50-3.93 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.19-4.57 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 5.09-5.35 (m, 1H), 5.60-5.81 (m, 1H), 6.91-7.11 (m, 2H), 7.47 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.52-7.72 (m, 4H).
【０３９０】
実施例２４６９
４−［２−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルアミノ）−３−メトキシ−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル］−３−フルオロベンゾニトリルの合成
【化１８６】
0005624560.tif 000444
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.85-1.52 (m, 9H), 1.63-1.87 (m, 5H), 2.43-2.73 (m, 2H), 3.37-4.85 (m, 8H), 5.29 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.36-7.48 (m, 1H), 7.48-7.61 (m, 2H).
【０３９１】
実施例２４７０
６−（４−クロロベンゾイル）−２−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１８７】
0005624560.tif 000445
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.85-1.52 (m, 9H), 1.53-1.92 (m, 5H), 2.35-2.79 (m, 2H), 3.38-4.14 (m, 6H), 4.16-4.73 (m, 2H), 5.28 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.29-7.51 (m, 4H).
【０３９２】
実施例２４７１
６−（４−クロロベンゾイル）−３−メトキシ−２−［（Ｒ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１８８】
0005624560.tif 000446
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.77-2.23 (m, 3H), 2.23-2.75 (m, 3H), 3.39-4.07 (m, 7H), 4.12-4.67 (m, 2H), 5.26 (t, J=7.1Hz, 1H), 7.30-7.46 (m, 6H), 7.56 (d, J=8.2Hz, 2H).
【０３９３】
実施例２４７２
４−［２−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチルアミノ）−３−メトキシ−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル］−３−フルオロベンゾニトリルの合成
【化１８９】
0005624560.tif 000447
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.85-1.52 (m, 9H), 1.63-1.87 (m, 5H), 2.43-2.73 (m, 2H), 3.37-4.85 (m, 8H), 5.29 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.36-7.48 (m, 1H), 7.48-7.61 (m, 2H).
【０３９４】
実施例２４７３
６−（４−クロロベンゾイル）−２−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１９０】
0005624560.tif 000448
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.85-1.52 (m, 9H), 1.53-1.92 (m, 5H), 2.35-2.79 (m, 2H), 3.38-4.14 (m, 6H), 4.16-4.73 (m, 2H), 5.28 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.29-7.51 (m, 4H).
【０３９５】
実施例２４７４
６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−メトキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１９１】
0005624560.tif 000449
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.47-2.74 (m, 2H), 3.75-4.03 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.47-4.74 (m, 2H), 5.16-5.35 (m, 1H), 5.76 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.30-7.50 (m, 4H), 7.50-7.66 (m, 3H), 7.73-7.90 (m, 2H).
【０３９６】
実施例２４７５
６−（４−クロロベンゾイル）−３−メトキシ−２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１９２】
0005624560.tif 000450
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.77-2.23 (m, 3H), 2.23-2.75 (m, 3H), 3.39-4.07 (m, 7H), 4.12-4.67 (m, 2H), 5.26 (t, J=7.1Hz, 1H), 7.30-7.46 (m, 6H), 7.56 (d, J=8.2Hz, 2H).
【０３９７】
実施例２４７６
３−｛４−オキソ−３−（２−プロピニル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル｝ベンゾニトリルの合成
【化１９３】
0005624560.tif 000451
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.26-2.80 (m, 3H), 3.31-4.63 (m, 4H), 4.83 (brs, 2H), 5.18-5.43 (m, 2H), 7.34-7.80 (m, 8H).
【０３９８】
実施例２４７７
６−（４−クロロベンゾイル）−３−メトキシ−２−（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩の合成
【化１９４】
0005624560.tif 000452
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末（エタノール−エーテル）
融点１０９−１１２℃
【０３９９】
実施例２４７８
６−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−（２−プロピニル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１９５】
0005624560.tif 000453
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.50-1.70 (m, 3H), 2.33-2.77 (m, 3H), 3.39-3.59 (m, 1H), 3.72-3.91 (m, 1H), 4.01-4.27 (m, 2H), 4.43-4.95 (m, 2H), 5.19-5.45 (m, 2H), 6.79-7.01 (m, 2H), 7.27-7.45 (m, 1H), 7.45-7.56 (m, 2H), 7.56-7.78 (m, 2H).
【０４００】
実施例２４７９
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピルアミノ］−６−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１９６】
0005624560.tif 000454
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.87 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.99-2.20 (m, 1H), 2.33-2.72 (m, 2H), 3.46-3.95 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.15-4.58 (m, 5H),  4.77 (dd, J=8.3, 8.3Hz, 1H), 5.73 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.89-7.03 (m, 4H), 7.10-7.38 (m, 4H).
【０４０１】
実施例２４８０
４−（２−｛２−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピルアミノ］−３−メトキシ−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−２−オキソ−エトキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１９７】
0005624560.tif 000455
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.87 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.02(d, J=6.7Hz, 3H), 1.98-2.20 (m, 1H), 2.31-2.63 (m, 2H), 3.47-3.92 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.18-4.54 (m, 2H), 4.62-4.86 (m, 3H), 5.62-5.86 (m, 1H), 6.88-7.08 (m, 2H), 7.10-7.38 (m, 4H), 7.48-7.65 (m, 2H).
【０４０２】
実施例２４８１
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピルアミノ］−６−（４−イミダゾール−１−イルベンゾイル）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化１９８】
0005624560.tif 000456
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.87 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.96-2.20 (m, 1H), 2.31-2.73 (m, 2H), 3.30-4.17 (m, 5H), 4.17-4.66 (m, 2H), 4.78 (dd, J=8.4, 8.4Hz, 1H),  5.80 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.07-7.38 (m, 6H), 7.43 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.89 (s, 1H).
【０４０３】
実施例２４８２
３−フルオロ−４−｛３−メトキシ−４−オキソ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル｝ベンゾニトリルの合成
【化１９９】
0005624560.tif 000457
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.97 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.26-2.73 (m, 2H), 3.24-3.52 (m, 1H), 3.62-4.20 (m, 5H), 4.39-4.74 (m, 1H), 4.88-5.08 (m, 1H), 5.60-5.80 (m, 1H), 7.34-7.56 (m, 5H), 7.56-7.79 (m, 2H).
【０４０４】
実施例２４８３
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピルアミノ］−３−メトキシ−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化２００】
0005624560.tif 000458
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.87 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.98-2.20 (m, 1H), 2.44-2.76 (m, 2H), 3.70-4.20 (m, 5H), 4.45-4.88 (m, 3H), 5.63-5.84 (m, 1H), 6.71-6.92 (m, 2H), 7.03-7.37 (m, 5H), 7.54 (d, J=8.7Hz, 1H), 8.43 (d, J=6.7Hz, 1H).
【０４０５】
実施例２４８４
３−ジメチルアミノ−６−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩の合成
【化２０１】
0005624560.tif 000459
適当な出発原料を用い、実施例１１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末（エタノール−エーテル）
融点１０４−１０６℃
【０４０６】
実施例２４８５
３−ジメチルアミノ−６−（４−メチルベンゾイル）−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩の合成
【化２０２】
0005624560.tif 000460
適当な出発原料を用い、実施例１１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末（エタノール−エーテル）
融点１０６−１０９℃
【０４０７】
実施例２４８６
４−｛３−（２−ブチニル）−２−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピルアミノ］−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル｝−３−フルオロベンゾニトリルの合成
【化２０３】
0005624560.tif 000461
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.91 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.70-1.90 (m, 3H), 1.90-2.21 (m, 1H), 2.21-2.77 (m, 2H), 3.20-4.28 (m, 3H), 4.38-4.97 (m, 4H), 5.66 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.12-7.35 (m, 4H), 7.35-7.58 (m, 3H).
【０４０８】
実施例２４８７
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピルアミノ］−３−メトキシ−６−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化２０４】
0005624560.tif 000462
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.87 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.7Hz, 3H), 2.00-2.18 (m, 1H), 2.39-2.73 (m, 4H), 2.80-3.00 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.50-4.20 (m, 5H), 4.20-4.63 (m, 2H), 4.77 (dd, J=8.4, 8.4Hz, 1H), 5.75 (d, J= 8.4Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.24-7.41 (m, 4H).
【０４０９】
実施例２４８８
３−（２−ブチニル）−６−（４−クロロベンゾイル）−２−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化２０５】
0005624560.tif 000463
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.91 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 2.00-2.20 (m, 1H), 2.28-2.78 (m, 2H), 3.27-4.61 (m, 4H), 4.79 (brs, 2H), 4.92 (dd, J=7.3, 7.3 Hz, 1H), 5.63 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.10-7.30 (m, 4H), 7.37 (s, 4H).
【０４１０】
実施例２４８９
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピルアミノ］−６−（イソキノリン−３−カルボニル）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化２０６】
0005624560.tif 000464
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
淡黄色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.89 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.97-2.22 (m, 1H), 2.47-2.80 (m, 2H), 3.56-4.20 (m, 5H), 4.30-4.70 (m, 2H), 4.80 (dd, J=8.3, 8.3Hz, 1H), 5.58-5.84 (m, 1H), 7.10-7.39 (m, 4H), 7.58-7.80 (m, 2H), 7.80-8.18 (m, 3H), 9.25 (s, 1H).
【０４１１】
実施例２４９０
４−［２−（４−エトキシベンジルアミノ）−３−メトキシ−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル］−３−フルオロベンゾニトリルの合成
【化２０７】
0005624560.tif 000465
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.42 (t, J=7.0Hz, 3H), 2.45-2.76 (m, 2H), 3.35-3.56 (m, 1H), 3.84-4.21 (m, 7H), 4.38-4.72 (m, 3H), 5.58-5.78 (m, 1H), 6.76-6.96 (m, 2H), 7.12-7.32 (m, 2H), 7.34-7.61 (m, 3H).
【０４１２】
実施例２４９１
６−（４−クロロベンゾイル）−２−（４−エトキシベンジルアミノ）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化２０８】
0005624560.tif 000466
適当な出発原料を用い、実施例２の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.42 (t, J=7.0Hz, 3H), 2.67 (brs, 2H), 3.30-4.18 (m, 7H), 4.18-4.72 (m, 4H), 5.52-5.70 (m, 1H), 6.79-6.97 (m, 2H), 7.18-7.34 (m, 2H), 7.34-7.44 (m, 4H).
【０４１３】
実施例２４９２
４−（２−｛２−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピルアミノ］−３−メトキシ−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−１，１−ジメチル−２−オキソ−エトキシ）ベンゾニトリルの合成
【化２０９】
0005624560.tif 000467
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.86 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.68 (s, 6H), 1.97-2.20 (m, 1H), 2.20-2.52 (m, 2H), 3.35-3.76 (m, 1H), 3.86-4.16 (m, 4H), 4.16-4.39 (m, 1H), 4.43-4.74 (m, 2H), 5.59-5.78 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.21-7.59 (m, 4H).
【０４１４】
実施例２４９３
４−｛３−（３−ブチニル）−４−オキソ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル｝安息香酸メチルエステルの合成
【化２１０】
0005624560.tif 000468
適当な出発原料を用い、実施例１の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.58 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.98 (s, 1H), 2.28-2.80 (m, 4H), 3.30-3.68 (m, 1H), 3.68-4.37 (m, 7H), 4.37-4.75 (m, 1H), 5.13-5.40 (m, 1H), 5.51 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.2Hz, 4H), 7.60 (d, J=8.2Hz, 2H), 8.07 (d, J=7.8Hz, 2H).
【０４１５】
実施例２４９４
４−｛３−（３−ブチニル）−４−オキソ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの合成
【化２１１】
0005624560.tif 000469
４−｛３−（３−ブチニル）−４−オキソ−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル｝安息香酸メチルエステル（３６０ｍｇ）をＭｅＯＨ（６ｍｌ）に溶かし、５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（０．６５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で酸性化した。混合物を塩化メチレン及び酢酸エチルで連続的に抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層をろ過、減圧下に濃縮して、粗酸（０．４０ｇ）を得た。粗酸を塩化メチレン（１２ｍｌ）に懸濁させ、懸濁液にＨＯＢＴ（０．１５ｇ）、ＷＳＣ（０．１９ｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（０．１１ｇ）及びトリエチルアミン（０．１８ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応溶液をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝２：３〜０：１００）で精製した。無色アモルファス状物として表題化合物（０．２４ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.58 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.98 (s, 1H), 2.27-2.83 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.34-3.70 (m, 1H), 3.70-4.70 (m, 5H), 5.18-5.37 (m, 1H), 5.56 (d, J=6.1Hz, 1H), 7.34-7.56 (m, 6H), 7.60 (d, J=8.2Hz, 2H).
【０４１６】
実施例２４９５
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］−３−メトキシ−６−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩の合成
【化２１２】
0005624560.tif 000470
適当な出発原料を用い、実施例１１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末（エタノール−エーテル）
融点１２５−１２９℃
【０４１７】
実施例２４９６
４−（２−｛２−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］−３−メトキシ−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−２−オキソエトキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩の合成
【化２１３】
0005624560.tif 000471
適当な出発原料を用い、実施例１１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末（エタノール−エーテル）
融点１０２−１０５℃
【０４１８】
実施例２４９７
６−（３−クロロ−４−メチルベンゾイル）−２−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【化２１４】
0005624560.tif 000472
適当な出発原料を用い、実施例１１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末（エタノール−エーテル）
融点１１１−１１４℃
【０４１９】
実施例２４９８
４−［２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル］−３−フルオロベンゾニトリル塩酸塩の合成
【化２１５】
0005624560.tif 000473
適当な出発原料を用い、実施例１１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末（エタノール−エーテル）
融点１２８−１３２℃
【０４２０】
実施例２４９９
４−［２−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル］−ベンゾニトリル塩酸塩の合成
【化２１６】
0005624560.tif 000474
適当な出発原料を用い、実施例１１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末（エタノール−エーテル）
融点１２４−１２７℃
【０４２１】
実施例２５００
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］−３−ジメチルアミノ−６−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩の合成
【化２１７】
0005624560.tif 000475
適当な出発原料を用い、実施例１１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末（エタノール−エーテル）
融点１１３−１１７℃
【０４２２】
実施例２５０１
４−｛２−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル｝−３−フルオロベンゾニトリル塩酸塩の合成
【化２１８】
0005624560.tif 000476
適当な出発原料を用い、実施例１１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末（エタノール−エーテル）
融点１２２−１２６℃
【０４２３】
実施例２５０２
４−［３−ジメチルアミノ−４−オキソ−２−（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル］−３−フルオロベンゾニトリル塩酸塩の合成
【化２１９】
0005624560.tif 000477
適当な出発原料を用い、実施例１１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末（エタノール−エーテル）
融点１２７−１３０℃
【０４２４】
実施例２５０３
４−［３−ジメチルアミノ−４−オキソ−２−（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル］ベンゾニトリル塩酸塩の合成
【化２２０】
0005624560.tif 000478
適当な出発原料を用い、実施例１１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末（エタノール−エーテル）
融点１２７−１３１℃
【０４２５】
実施例２５０４
３−ジメチルアミノ−６−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−２−（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩の合成
【化２２１】
0005624560.tif 000479
適当な出発原料を用い、実施例１１の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末（エタノール−エーテル）
融点１１９−１２１℃
【０４２６】
実施例２５０５
６−（４−クロロベンゾイル）−２−｛［（４−クロロフェニル）シクロプロピル−メチル］アミノ｝−３−ジメチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩の合成
【化２２２】
0005624560.tif 000480
適当な出発原料を用い、実施例４の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末（エタノール−エーテル）
融点１１５−１１９℃
【０４２７】
実施例２５０６
６−（４−クロロベンゾイル）−３−ピロリジン−１−イル−２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩の合成
【化２２３】
0005624560.tif 000481
適当な出発原料を用い、実施例４の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末（エタノール−エーテル）
融点１１０−１１３℃
【０４２８】
実施例２５０７
６−（４−クロロベンゾイル）−２−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］−３−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩の合成
【化２２４】
0005624560.tif 000482
適当な出発原料を用い、実施例４の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末（エタノール−エーテル）
融点１０６−１１０℃
【０４２９】
薬理試験１
ＧＰＲ１０への［３Ｈ］−ＰｒＲＰ結合に対する阻害作用
ヒトＧＰＲ１０受容体発現ヒト胎児腎臓細胞ＨＥＫ２９３細胞を１０％牛胎児血清及び１％ペニシリン−ストレプトマイシン添加ダルベッコ改変イーグル培地中で、３７℃、５％炭酸ガス条件下で培養した。培地を除去し、細胞をリン酸緩衝液中に回収し、細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液は、氷上にて超音波細胞破砕機（ＭｉｃｒｏｓｏｎＴＭ  ｔｙｐｅＸＬ２００）でホモジネートし、４０，０００ｇ、１０分間、４℃で遠心した。上清を捨てた後、ペレットにバッファーＡ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１μｌ／ｍｌ  プロテアーゼ阻害剤カクテル、ｐＨ７．４）を加えた。ペレットを超音波細胞破砕機で懸濁し、４０，０００ｇ、１０分間、４℃で遠心した。この操作をもう一度繰り返した後、上清を捨て、ペレットにバッファーＢ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）を加え、超音波破砕機で懸濁し、これを細胞膜分画として結合実験に用いるまで−８０℃で凍結保存した。
【０４３０】
受容体発現ＨＥＫ２９３細胞膜画分は、Ｃ．Ｊ．Ｌａｎｇｍｅａｄらの方法（Ｌａｎｇｍｅａｄ  ＣＪ，Ｓｚｅｋｅｒｅｓ  ＰＧ，Ｃｈａｍｂｅｒｓ  ＪＫ，Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ  ＳＪ，Ｊｏｎｅｓ  ＤＮＣ，Ｈｉｒｓｔ  ＷＤ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ［１２５Ｉ］−ｈｕｍａｎ  ｐｒｏｌａｃｔｉｎ  ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｐｅｐｔｉｄｅ  （ＰｒＲＰ）  ｔｏ  ＧＰＲ１０，ａ  ｎｏｖｅｌ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００；１３１：６８３−６８８．参照）を改変して解析した。９６ウェルプレートの各ウェルにアッセイバッファー１５０μｌ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１μｌ／ｍｌ  プロテアーゼ阻害剤カクテル、ｐＨ７．４）、細胞膜画分２０μｌ、試験化合物１０μｌ、［３Ｈ］−ＰｒＲＰ（最終濃度１ｎＭ）を加え、室温で９０分間インキュベートした。反応後、セルハーベスターを用いて、予め０．５％ポリエチレンイミン処理したグラスファイバー製フィルタープレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ；ＧＦ／Ｂ）に細胞膜分画標品を吸引ろ過し、フィルターを５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。フィルターを、乾燥機中（５０℃）で約３時間乾燥した後、各ウェルに液体シンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−Ｏ）４０μｌを加え、パッカード−トップカウント（Packard Topcount）シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。過剰量の非標識ＰｒＲＰ（最終濃度１００ｎＭ）存在下での放射活性を非特異結合とした。
【０４３１】
結合阻害率は、１００−（化合物を添加した時の放射活性−非特異結合の放射活性）÷（溶媒を添加した時の放射活性−非特異結合の放射活性）×１００の計算式により算出した。
【０４３２】
濃度依存性反応から非線形解析プログラムを用いてＩＣ５０値を算出し、チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ）式を用いてＫｉ値を算出した。
【０４３３】
その結果を以下の表１４６に示す。
薬理試験１の結果
表１４６
【表１４６−１】
0005624560.tif 000483
【表１４６−２】
0005624560.tif 000484
【表１４６−３】
0005624560.tif 000485
【０４３４】
薬理試験２
ヒトＧＰＲ１０発現ＨＥＫ２９３細胞を用いたＧＰＲ１０に対するアンタゴニスト作用
ＧＰＲ１０発現ＨＥＫ２９３細胞を用いて、ＰｒＲＰ誘発細胞内カルシウム動員に対する試験化合物のアンタゴニスト作用を評価した。
【０４３５】
ヒトＧＰＲ１０発現を発現しているＨＥＫ２９３細胞を、１０％牛胎児血清、１％ペニシリン・ストレプトマイシン及び２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ添加ダルベッコ改変イーグル培地中で、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター内に維持した。ＧＰＲ１０発現ＨＥＫ２９３細胞をポリＤリジンコート９６ウェル培養プレートに入れ、１８〜２４時間培養した後、３×１０４細胞／ウェルの密度で試験を行った。１％ウシ血清アルブミン、０．０１％プルロニックＦ−１２７及び２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ハンクス平衡塩溶液、ｐＨ７．４を含有するレコーディング・バッファー中、細胞を２．５ｎＭ  Ｆｌｕｏ−８とともに室温で１時間インキュベーションした。細胞を試験化合物とともに室温で１５分間インキュベーションした後、ＰｒＲＰ（最終濃度１ｎＭ）を培地に加えた。蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＤＳＳ３０００、浜松ホトニクス株式会社）を用いて、細胞内カルシウム依存性蛍光の変化をモニターした。４９０ｎｍの励起及び５２０ｎｍの発光でＦｌｕｏ−８蛍光を測定した。ＰｒＲＰ刺激後６０秒間のピーク強度から定常強度（アゴニスト刺激前３０秒間の平均強度）を引いてカルシウム依存性蛍光強度を算出した後、非線形曲線当てはめプログラム、グラフパッドプリズム５によってＩＣ５０値を決定した。
【０４３６】
ＩＣ５０の値から、試験化合物がＧＰＲ１０受容体に対するアンタゴニスト作用を有することが判明した。
【０４３７】
結果を表１４７に示す。
薬理試験２の結果
表１４７
【表１４７−１】
0005624560.tif 000486
【表１４７−２】
0005624560.tif 000487
【０４３８】
薬理試験３
拘束ストレス誘発ラット排便の抑制作用
試験には、雄ウィスターラット（８−１０週齢、日本エスエルシー株式会社）を用いた。ラットは、各５匹の数個のグループで１２時間の明暗周期（０７：００−１９：００明期）下で飼育し、飼育ケージ内では自由に摂餌及び給水させた。実験はすべて防音室内で行った。ラットは、実験の最低１時間前に防音室に移動し、馴化させた。拘束ストレス誘発排便の試験は、Ｋ．Ｍｉｙａｔａら（Ｋｅｉｊｉ  Ｍｉｙａｔａ，Ｔａｋｅｓｈｉ  Ｋａｍａｔｏ，Ａｋｉｔｏ  Ｎｉｓｈｉｄａ，Ｈｉｒｏｙｕｋｉ  Ｉｔｏ，Ｈｉｄｅｎｏｂｕ  Ｙｕｋｉ，Ｍａｙｕｍｉ  Ｙａｍａｎｏら，Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｅｆｅｃａｔｉｏｎ．Ｊ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．１９９２；２６１（１）；２９７−３０３）に記載された方法を改変したものを用いて行った。ラットは、ステンレス製抵抗ケージ（株式会社夏目製作所；ＫＮ−４６８、Ｗ２６５×Ｌ９５×Ｈ２００ｍｍ）の個別のコンパートメントに１時間入れてストレスを負荷した。試験化合物は、メノウ乳鉢を用いて５％アラビアゴム／生理食塩水に懸濁させることによって新たに調製し、抵抗刺激の１又は２時間前に、経口投与した（体重１ｋｇあたり５ｍＬ）。拘束ストレスによって誘発された糞塊を回収し、計数した。試験化合物の抑制率（％）は、１−（試験群の糞−ビヒクル群の糞の平均数）×１００として算出した。
【０４３９】
試験化合物が拘束ストレス誘発ラット排便に対する抑制作用を有することを確認した。
【０４４０】
薬理試験４
ラットにおけるテールピンチストレス誘発摂食行動の抑制作用
試験には、雄ウィスターラット（７−９週齢、日本エスエルシー株式会社）を用いた。ラットは、各５匹の数個のグループで１２時間の明暗周期（０７：００−１９：００明期）下で飼育し、ホームケージ内では自由に摂餌及び給水させた。実験はすべて防音室内で行った。ラットは、実験の最低１時間前に防音室に移動し、馴化させた。テールピンチ誘発摂食行動試験は、Ｄ．Ａ．Ｃｚｅｃｈら（Ｄ．Ａ．Ｃｚｅｃｈ，Ａ．Ｅ．Ｋｌｏｓｔｅｒｍａｎ及びＫ．Ｔ．Ｌｅ  Ｓｕｅｕｒ，ＮＧ−ｎｉｔｒｏ−Ｌ−ａｒｇｉｎｉｎｅ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｓｔｒｅｓｓ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｔａｉｌ−ｐｉｎｃｈ  ｍｏｄｅｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，６０（１），ｐｐ９１−９６，１９９８）に記載された方法を一部改変したものを用いて行った。予め重量を測定しておいた固形飼料（オリエンタル酵母株式会社、ＣＲＦ−１）を床面にたっぷりとまき散らした後、ケージの中心にラットを１匹ずつそっと入れた。ラットの尾をウレタン・パッドで保定した後、尾の先端から３ｃｍの部分に、圧刺激制御装置（山下技研有限会社）によって一定圧でテールピンチ刺激を５〜１０分間印加した。
【０４４１】
試験の終わりに、ラットをケージから取り出した後、残ったすべての飼料の重量を測定した。この飼料重量を各ケージ内の予め重量を測定しておいた食料から引いて摂食量を算出した。
【０４４２】
試験化合物は、５％アラビアゴム／水に懸濁させることによって新たに調製し、テールピンチ刺激の１又は２時間前に経口投与した（体重１ｋｇあたり５ｍＬ）。
【０４４３】
試験化合物がラットにおけるテールピンチストレス誘発摂食行動に対する抑制作用を有することを確認した。