(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
多形体１の結晶質固体である、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩であって、
(a)170℃〜180℃の範囲の融点を示す示差走査熱量測定トレース；
(b)5.0±0.3および10.0±0.3の２θ値に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；および
(c)約3265、2832、1735、1718、1679、1669、1591、1540、1518、1493、1439、1405、1339、1302、1283、1239、1202、1163、1144、1107、1095、1039、1009、973、921、885、868、838、773、751、および707 cm-1に顕著な吸収バンドのある赤外吸収スペクトル
を特徴とする塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
微粒子化された形態である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
製薬上許容される担体および請求項１に記載の塩を含む、医薬組成物。
【請求項４】
さらにステロイド系抗炎症剤を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ステロイド系抗炎症剤が6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルまたはその溶媒和物である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ステロイド系抗炎症剤がプロピオン酸フルチカゾンである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
吸入投与用に製剤化されている、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
微粒子化された形態である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項９】
担体が乳糖、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリラクチド-コ-グリコリド、またはこれらの組合せである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
(a) 請求項１に記載の塩、および
(b) ステロイド系抗炎症剤
を含む組合せ物。
【請求項１１】
ステロイド系抗炎症剤が6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルまたはその溶媒和物である、請求項１０に記載の組合せ物。
【請求項１２】
ステロイド系抗炎症剤がプロピオン酸フルチカゾンである、請求項１０に記載の組合せ物。
【請求項１３】
治療に使用するためのまたは医薬としての、請求項１に記載のビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩またはその溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１に記載のビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩またはその溶媒和物を含む、肺疾患の治療用の医薬。
【請求項１５】
肺疾患が慢性閉塞性肺疾患または喘息である、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１６】
ステロイド系抗炎症剤をさらに含む、請求項１４または１５に記載の医薬。
【請求項１７】
ステロイド系抗炎症剤が6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルまたはその溶媒和物である、請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
ステロイド系抗炎症剤がプロピオン酸フルチカゾンである、請求項１６に記載の医薬。
【請求項１９】
請求項１に記載の多形体１のコハク酸塩の調製方法であって、以下の工程：
コハク酸塩を、18〜23℃の範囲の温度にて、THF水溶液(10〜18％)中に溶解させること、
第１容量の、エタノールまたはイソプロパノールである低級アルコールを添加し、32〜40℃に加温すること、
場合により多形体１を播種すること、
第２容量の低級アルコールを添加すること、
18〜23℃の範囲の温度へと冷却すること、ならびに
結晶質の生成物を回収すること、
を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なビフェニル化合物のコハク酸塩、特に該コハク酸塩の結晶質固体に関する。このビフェニル化合物は肺疾患を治療するための治療剤として有用であると期待される。本発明はまた、前記の塩を含むまたは前記の塩から調製された医薬組成物、前記の塩を調製するための方法および中間体、ならびに肺疾患を治療するための前記の塩の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願番号PCT/US2004/004449、公開番号WO 2004/074246 A2 (Theravance社、米国カリフォルニア州南サンフランシスコ)は、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)や喘息のような肺疾患を治療するための治療剤として有用な新規ビフェニル化合物を開示している。特に、化合物ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルは、ムスカリン性拮抗薬活性およびβ２アドレナリン受容体作動薬活性の両方を有するとして、これらの出願明細書に具体的に開示されている。ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルの化学構造は式Ｉにより表される：
【化１】
0005616021.tif 000002
【０００３】
肺疾患の治療に有用な治療剤は、吸入により気道に直接投与することが有利である。これに関連して、吸入により治療剤を投与するために複数種の医薬吸入デバイスが開発されており、そうしたものとしては乾燥粉末吸入器(DPI)、定量噴霧式吸入器(MDI)およびネブライザー吸入器が挙げられる。かかるデバイスで使用するための医薬組成物および製剤を調製するにあたり、吸湿性でもなく融解性でもない、融点が比較的高い(すなわち約150℃より高い)、治療剤の結晶体があることが非常に望ましく、このことにより著しい分解または結晶化度の低下なしに該物質を微粒子化することができる。
【０００４】
国際特許出願番号PCT/US2004/004449、公開番号WO 2004/074246 A2 (Theravance社、米国カリフォルニア州南サンフランシスコ)は、135頁に実施例35として、式Ｉの化合物をジトリフルオロ酢酸塩として凍結乾燥形態で調製したことを記載している。
【０００５】
2005年8月15日に出願された国際特許出願番号PCT/US2005/029013、公開番号WO 2006/023454 (Theravance社、米国カリフォルニア州南サンフランシスコ)には、式Ｉの化合物の結晶質1,2-エタンジスルホン酸塩が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
許容可能なレベルの吸湿性と比較的高い融点を有し、安定であり、融解性ではない、式Ｉの化合物のさらなる結晶形態の塩を同定する必要性が依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩、特にその結晶質固体、またはその溶媒和物を提供する。
【０００８】
一実施形態において、本発明の塩の結晶形態（以下、本明細書では多形体１と言う）は、融点が約170℃より高く、大気湿度にさらされたときでさえも融解性ではないことが見出された。さらなる結晶質塩形態（以下、本明細書では多形体２および多形体３と言う）も同定された。
【０００９】
種々の用途のなかでも、式Ｉの化合物のコハク酸塩は、肺疾患の治療に有用であると期待される医薬組成物の調製に有用である。したがって、さらなる実施形態において、本発明は製薬上許容される担体およびビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩、特にその結晶質固体、またはその溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、ステロイド系抗炎症剤、例えばコルチコステロイド、ムスカリン性拮抗薬もしくはホスホジエステラーゼ-4阻害剤、またはその組合せをさらに含む。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩を含有する等張生理食塩水溶液を含む医薬組成物を提供し、このとき前記溶液のpHは約4〜6の範囲である。
【００１２】
さらに別の実施形態では本発明は、
(a)  ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩、特にその結晶質固体、またはその溶媒和物、および
(b)  ステロイド系抗炎症剤
を含む組合せ物を提供する。
【００１３】
式Ｉの化合物は、ムスカリン性拮抗薬活性およびβ２アドレナリン受容体作動薬活性の両方を有する。したがって、本発明のコハク酸塩は肺疾患、例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患の治療のための治療剤として有用であると期待される。
【００１４】
したがって、本発明は、その方法の態様の一つにおいて、治療に有効な量のビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩またはその溶媒和物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、肺疾患の治療方法を提供する。
【００１５】
さらに、本発明は、その方法の態様のもう一つにおいて、気管支を拡張させる量のビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]-ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩またはその溶媒和物を吸入により患者に投与することを含む、前記患者の気管支を拡張させる方法を提供する。
【００１６】
本発明はまた、治療を必要とする患者に、治療に有効な量のビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩またはその溶媒和物を投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患または喘息の治療方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、式Ｉの化合物のコハク酸塩、特にその結晶形態の調製方法に関する。
【００１８】
したがって、本発明は、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩またはその溶媒和物の調製方法であって、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルをコハク酸と接触させることを含む前記方法を提供する。
【００１９】
この塩形成工程は、対応するトリアルキルシリルオキシ保護前駆体から調製される対応する遊離塩基を用いて都合良く行うことができ、その際遊離塩基中間体を完全に単離する必要がない。
【００２０】
本発明はまた、治療に使用するための、または医薬としてのビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩もしくはその結晶質固体、またはその溶媒和物に関する。
【００２１】
さらに、本発明は、医薬の製造、特に肺疾患治療用の医薬の製造のための、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩もしくはその結晶質固体、またはその溶媒和物の使用に関する。
【００２２】
本発明はまた、肺疾患治療用の医薬の製造における、
(a)  ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩もしくはその結晶質固体、またはその溶媒和物、および
(b)  ステロイド系抗炎症剤、
の使用に関する。
【００２３】
本発明はまた、微粒子化された形態のビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩もしくはその結晶質固体、またはその溶媒和物に関し、また、製薬上許容される担体および微粒子化形態のビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]-ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩もしくはその結晶質固体、またはその溶媒和物を含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明は、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩、特にその結晶質固体(多形体)およびその溶媒和物を提供する。本発明の結晶質コハク酸塩は、１種以上の明確に区別される結晶質固体として提供されうる。本発明はかかる多形体の全てを包含する。
【００２５】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物のコハク酸塩の第１結晶質固体、すなわち、その多形体１を提供する。
【００２６】
さらなる実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物のコハク酸塩の第２結晶質固体、すなわち、その多形体２を提供する。
【００２７】
さらなる実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物のコハク酸塩の第３結晶質固体、すなわち、その多形体３を提供する。
【００２８】
こうした塩中の活性治療剤(すなわち式Ｉの化合物)は、(R)立体配置を有する１つのキラル中心を有する。しかし特に断らない限り、本発明の組成物には少量の(S)立体異性体が存在してもよいと当業者には理解されよう。ただし、そのような異性体の存在によって本組成物の全体としての有用性がなくならない場合にかぎる。
【００２９】
式Ｉの化合物は市販のAutoNomソフトウェア(MDL, San Leandro, California)を用いて命名した。
【００３０】
定義
本発明の化合物、組成物、方法および工程を説明するときに、以下の用語は特に断らない限り以下の意味を有する。
【００３１】
本明細書において用いる「融点」という用語は、示差走査熱量測定により観察される、融解開始温度を意味する。
【００３２】
「微粒子化された形態」という用語は、粒子の約90％以上が直径約10μm以下である粒子の形態を意味する。
【００３３】
「溶媒和物」という用語は、１以上の溶質分子、すなわち式Ｉの化合物のコハク酸塩、および１以上の溶媒分子により形成される複合体または会合体を意味する。かかる溶媒和物は典型的には、溶質と溶媒の、実質的に一定のモル比を有する。この用語にはまた、包接化合物（例えば、水との包接化合物）も含まれる。代表的な溶媒として例を挙げると、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などがある。溶媒が水のときに形成される溶媒和物は水和物である。
【００３４】
「治療に有効な量」という用語は、治療を必要とする患者に投与されたときに、治療を達成するのに十分な量を意味する。
【００３５】
本明細書において用いる「治療する」または「治療」という用語は、患者、例えば哺乳動物(特にヒト)における疾患または医学的症状(例えばCOPD)を治療することを意味し、以下を含む：
(a)  疾患または医学的症状の発生を防ぐこと、すなわち患者の予防的処置、
(b)  疾患または医学的症状を改善すること、すなわち患者における疾患または医学的症状を消去するまたは退縮させること、
(c)  疾患または医学的症状を抑制すること、すなわち患者における疾患または医学的症状の発症を遅らせるまたは阻止すること、あるいは
(d)  患者における疾患または医学的症状の徴候を緩和させること。
【００３６】
「単位投与剤形」という用語は、患者に投薬するのに適した物理的に個別の単位を言う。すなわち各単位は、単独でまたは１以上の追加単位と併用して、所望の治療効果を生じるように計算された、所定量の本発明の塩を含有する。例えば、かかる単位投与剤形は、乾燥粉末吸入カプセルまたはブリスターストリップ、定量噴霧式吸入器からの一定量、カプセル、錠剤、丸剤などであり得る。
【００３７】
本発明のコハク酸塩
本発明のビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩は、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルおよびコハク酸から調製することができる。
【００３８】
本発明のコハク酸塩は、典型的には式Ｉの化合物１モル当量当たり約0.90〜約1.10モル当量のコハク酸を含有し、これには式Ｉの化合物１モル当量当たり約0.95〜約1.05モル当量のコハク酸が含まれる。特定の実施形態では、本発明のコハク酸塩は式Ｉの化合物１モル当量当たり約１モル当量のコハク酸を含む。
【００３９】
コハク酸とビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのモル比は、当業者が利用できる種々の方法を用いて容易に決定することができる。例えば1H NMRによりモル比を容易に決定できる。あるいはまた、元素分析を用いてモル比を決定することもできる。
【００４０】
ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]-ピペリジン-4-イルエステルは、対応する2-tert-(ブチルジメチルシラニルオキシ)保護前駆体から都合良く調製することができる。この前駆体は、メタノールのような溶媒中で、フッ化物イオン源（例えばフッ化セシウム）を酢酸と共に用いて脱保護することができる。tert-(ブチルジメチルシラニルオキシ)保護前駆体の調製は、国際特許出願番号PCT/US2004/004449、公開番号WO 2004/074246 A2の135頁の調製例98に記載されている。
【００４１】
コハク酸は、例えばSigma-Aldrch社(Gillingham, UK)から市販されている。一実施形態において、コハク酸は(HPLCで測定して)99％以上の純度である。
【００４２】
本発明の結晶質塩は、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルを約0.75〜約1.3モル当量のコハク酸と接触させることにより調製することができる。一般にこの反応は不活性希釈剤中で約0℃〜約60℃(例えば、約20℃〜約55℃、約25℃〜約55℃）の範囲の温度にて行われる。この反応に適当な不活性希釈剤としては、限定するものではないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど、またはその混合溶媒（水を含んでもよい）がある。
【００４３】
一実施形態において、コハク酸は、エタノールまたはイソプロパノールのような溶媒中の溶液として、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルの溶液に加えることができる。次に、このようにして形成された塩の溶液をある時間にわたり冷却し、場合により中間温度で播種を行い、場合により撹拌して、結晶生成物を形成させる。
【００４４】
さらなる実施形態において、エタノール中のコハク酸の溶液を、同程度の容量のテトラヒドロフラン中のビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルの溶液に約55℃の温度にて加え、次いでこの溶液を約45℃に冷却し、播種を行い、次いでさらに約20℃へと冷却し、長時間、例えば約48時間にわたり撹拌して、結晶生成物を形成させる。
【００４５】
さらなる実施形態において、イソプロパノール中のコハク酸の溶液を、約３倍容量のテトラヒドロフラン中のビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルの溶液に約37℃の温度にて加え、次いでこの溶液に播種を行い、次いでこの温度で約４時間保ち、次いで数時間、例えば約４時間かけて約15℃へと冷却し、その後この温度に保持して、結晶生成物を形成させることができる。この方法では主に多形体３が得られることがわかった。
【００４６】
さらなる実施形態においては、エタノール中のコハク酸の溶液を、エタノール中のビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルの溶液に、約50℃の温度にて約4時間かけて徐々に加え、次いで水(約10〜15容積％)を加え、次いで例えば0〜40℃の範囲を数日間、例えば2〜5日間、典型的には約3日間にわたり温度循環させることにより、式Ｉの化合物から結晶質のコハク酸塩を調製することができる。この方法では主に多形体１が得られることが見出された。
【００４７】
さらなる実施形態において、結晶質コハク酸塩は、コハク酸の溶液を、メタノールまたはテトラヒドロフランのような不活性液体中の式Ｉの化合物の懸濁液に、昇温（例えば40〜60℃の範囲の温度、典型的には約50℃）で、例えば3〜7時間、典型的には約5時間かけて徐々に加え、次いで得られたスラリーを、例えば0〜40℃の範囲にわたり、数日間（例えば3〜7日間、典型的には約5日間）にわたり温度循環に供することにより、式Ｉの化合物から調製することができる。この方法では、用いた溶媒に応じて、主に多形体２(溶媒＝メタノール)または主に多形体３(溶媒＝THF)が得られることが見出された。
【００４８】
前記の方法において、式Ｉの化合物のシリル保護誘導体の脱保護から得られた生成物は、中間生成物の完全な単離または精製の必要なしにコハク酸と接触させることができる。
【００４９】
最初に調製した結晶質塩の純度は再結晶により改善できることが理解されよう。さらに、前記塩のどの多形体が得られるかを決定する再結晶条件を選択することができる。
【００５０】
したがって、多形体１は、最初に調製した結晶質塩をTHF水溶液からの貧溶媒添加再結晶（貧溶媒としてエタノールやイソプロパノールのような低級アルコールを使用）により都合良く調製することができることが見出された。水のパーセンテージは重要であることが見出された。なぜならば水のパーセンテージが小さすぎると溶解が不完全となり、大きすぎると不完全な再結晶および分解が生じるからである。また、望ましくない生成物分解を回避するために、用いる温度の上限を制限することも有益であることが見出された。形成される結晶の質を改善するためには、再結晶を数時間にわたりゆっくり行うことが望ましいことが見出された。対照的に、ある範囲の単一溶媒中での高温と低温の間の溶解特性および溶解度の差は、溶媒再結晶を妨げるようであった。
【００５１】
したがって、さらなる実施形態において、本発明は以下の工程を含む多形体１のコハク酸塩の調製方法を提供する：
コハク酸塩を、18〜23℃の範囲の温度、例えば約20℃にて、THF水溶液(10〜18％、例えば10〜16％)中に溶解させること、
第１容量の低級アルコール、例えばエタノールまたはイソプロパノール、特にイソプロパノールを貧溶媒として添加し、32〜40℃、典型的には36±3℃に加温すること、
場合により多形体１を播種すること、
第２容量の低級アルコールを、例えば数時間、好ましくは約12時間かけて添加すること、
18〜23℃の範囲、例えば約20℃の温度へと冷却すること、ならびに
結晶質の生成物を回収すること。
【００５２】
特定の実施形態では、結晶質のコハク酸塩、例えば多形体３の塩を、14％の水を含有するテトラヒドロフランに約20℃にて溶解させ、次いでこれに同じ容積のイソプロパノールを加える。この溶液を約36℃に加温し、次いで種結晶を加える。典型的には、溶液中の種結晶と結晶質塩の重量比は約1:400である。次いでこの溶液をこの温度で短時間(例えば約1時間)撹拌し、その後さらにイソプロパノールをある時間、例えば約12時間にわたり加え、この間に結晶化がおこる。さらに短期間(例えば約1時間）後、斯く形成された懸濁液を約20℃に冷却し、さらに短期間(例えば1時間)放置してから、結晶質生成物、例えば多形体１の塩を濾過により回収する。
【００５３】
活性医薬成分(API)として使用するのに適したレベルの純度の結晶コハク酸塩は、２段階法により調製することが有用であるとわかったが、この方法は、最初に中間等級の塩を調製し、その後この中間等級生成物の再結晶を制御された様式で、種結晶を加えて行うことにより、所望の結晶品質を有する目的の多形体を得ることを含む。一実施形態において、前記の中間等級品は、使用する条件の結果として、本質的に多形体３として単離され、その後これは貧溶媒添加再結晶により目的の多形体１に変換される。
【００５４】
晶出条件、例えば溶媒、温度などを変化させることによる、ハイスループット多形体スクリーニング技術は、現在開発中であり、当業者に利用可能となりつつあるか、または業者（Avantium Technologies社など）により提供されている。このようなハイスループット技術を使用することにより、さらなる結晶質固体を同定することができる。
【００５５】
本発明のさらなる態様において、後続のコハク酸塩形成反応に用いるのに適した等級のビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステル(いわゆる中間等級化合物、第３段階の初期生成物)は、1-(3-{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピル)ピペリジン-4-イルビフェニル-2-イルカルバメート(国際特許出願番号PCT/US2004/004449、公開番号WO 2004/074246 A2、134頁、調製例96)から、スキーム１に従って３工程法により、第１段階および第２段階からの中間体の完全な単離と精製の必要なしに、都合良く調製できることが見出された：
【化２】
0005616021.tif 000003
【００５６】
固体形態
さらなる実施形態において、本発明は、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩の３種の異なる結晶質固体、即ち示差走査熱量測定(DSC)により同定された多形体１、多形体２、および多形体３を提供する。好ましい固体形態（多形体１と命名する）は、示差走査熱量測定(DSC)トレースから明らかなように、約174℃という高い融点を特徴とする。残りの固体形態である、多形体２および多形体３は、示差走査熱量測定(DSC)トレースから明らかなように、それぞれ約161℃および150℃という融点を特徴とする。
【００５７】
さらに、多形体１は、5.0±0.3および10.0±0.3の２θ値に有意な回折ピークを有する粉末Ｘ線回折(XRPD)パターンを特徴とする。
【００５８】
さらに、多形体２は、5.0±0.3および9.9±0.3の２θ値に有意な回折ピークを有する粉末Ｘ線回折(XRPD)パターンを特徴とする。
【００５９】
さらに、多形体３は、5.0±0.3の２θ値に有意な回折ピークを有する粉末Ｘ線回折(XRPD)パターンを特徴とする。
【００６０】
さらに、多形体１は、3265、2832、1735、1718、1679、1669、1591、1540、1518、1493、1439、1405、1339、1302、1283、1239、1202、1163、1144、1107、1095、1039、1009、973、921、885、868、838、773、751、および707 cm-1付近に顕著な吸収バンドを示すその赤外(IR)吸収スペクトルにより特徴づけられる。
【００６１】
さらに、多形体２は、3317、2947、1728、1678、1667、1591、1537、1494、1453、1439、1403、1339、1302、1284、1213、1172、1111、1058、1046、999、975、885、839、および750 cm-1付近に顕著な吸収バンドを示すその赤外(IR)吸収スペクトルにより特徴づけらる。
【００６２】
さらに、多形体３は、3335、2949、1745、1715、1678、1641、1592、1542、1493、1464、1439、1405、1338、1303、1283、1247、1211、1170、1109、1093、1053、1041、997、974、919、889、842、774、766、751および721 cm-1付近に顕著な吸収バンドを示すその赤外(IR)吸収スペクトルにより特徴づけられる。
【００６３】
多形体１は、その動的水蒸気吸着プロフィールから示されるように、良好なレベルの吸湿性(すなわち30％相対湿度から90％相対湿度の湿度範囲において約2.0％以下の重量増加)と共に可逆的な吸着／脱着プロフィールを有することが実証された。
【００６４】
本発明の塩のこうした特性を以下の実施例においてさらに例証する。
【００６５】
医薬組成物および製剤
式Ｉの化合物のコハク酸塩は典型的には医薬組成物または製剤の形態で患者に投与することができる。かかる医薬組成物は許容可能な投与経路により患者に投与することができ、そうした投与には、限定するものではないが、吸入、経口、経鼻、局所(経皮を含む)および非経口様式の投与、特に吸入投与が含まれる。しかし、ひとたび本発明の結晶質塩が製剤化されたならば、それはもはや結晶形態でなくともよいし(すなわち前記の塩は適当な担体に溶解されてもよいし)、元の結晶形態でなくともよいことが当業者には理解されよう。
【００６６】
したがって、本発明は、その組成物態様の一つにおいて、製薬上許容される担体または賦形剤、およびビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩またはその溶媒和物を含む医薬組成物に関する。場合により、かかる医薬組成物は所望により他の治療剤および／または添加剤を含みうる。
【００６７】
本発明の医薬組成物は典型的には治療に有効な量のビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩またはその溶媒和物を含む。典型的には、かかる医薬組成物は約0.01〜約95重量％の活性物質（例えば、約0.01〜約30重量％、または約0.01〜約10重量％の活性物質）を含む。
【００６８】
慣用の担体または賦形剤はどれも本発明の医薬組成物に使用することができる。具体的な担体もしくは賦形剤、または担体もしくは賦形剤の組合せの選択は、特定の患者または特定のタイプの病状もしくは疾患状態の治療に用いられる投与様式によって決まるだろう。これに関連して、特定の投与様式に適する医薬組成物の調製は、製薬の技術分野の当業者の範囲内にある。さらに、かかる組成物のための諸成分は、例えばSigma社（P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178）から市販されている。さらに例示すると、慣用の製剤化技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); およびH.C. Anselら, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第7版, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999)に記載されている。
【００６９】
製薬上許容される担体として作用しうる物質の代表例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限らない：(1) 糖類、例えば乳糖、グルコースおよびスクロース； (2) デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；(3) セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース; (4) トラガカント粉末; (5) 麦芽; (6) ゼラチン; (7) タルク; (8) 賦形剤、例えばカカオ脂および坐薬用ロウ; (9) 油、例えば落花生油、綿実油、サフラワーオイル、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油; (10) グリコール類、例えばプロピレングリコール; (11) ポリオール類、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール; (12) エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル; (13) 寒天; (14) 緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム; (15) アルギン酸; (16) 発熱物質フリーの水; (17) 等張生理食塩水; (18) リンゲル液; (19) エチルアルコール; (20) リン酸緩衝溶液; (21) 圧縮噴射剤ガス、例えばクロロフルオロカーボン類およびヒドロフルオロカーボン類; ならびに(22) 医薬組成物に使用される他の無毒性の適合可能な物質。
【００７０】
本発明の医薬組成物は典型的には、本発明の塩を製薬上許容される担体および１種以上の任意成分と十分によく混合またはブレンドすることにより調製する。必要であれば、または所望であれば、得られた均一に混和された混合物を次に、慣用の手法および装置を用いて錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスター、カートリッジ、分配容器などへと成形または充填することができる。
【００７１】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は吸入投与に適している。吸入投与に適した医薬組成物は典型的にはエアロゾルまたは粉末の形態である。かかる組成物は一般的には、周知のデリバリーデバイス、例えばネブライザー吸入器、定量噴霧式吸入器(MDI)、乾燥粉末吸入器(DPI)または類似のデリバリーデバイスを用いて投与される。
【００７２】
本発明の特定の実施形態において、活性成分を含む医薬組成物は、ネブライザー吸入器を用いて吸入により投与される。かかるネブライザー装置は典型的には高速空気流を生じさせ、これにより活性成分を含む医薬組成物が霧として噴霧されて、患者の気道に取り込まれる。したがって、ネブライザー吸入器用に製剤化するときには、典型的には活性成分を適当な担体に溶解して溶液を調製する。適当なネブライザー装置は、例えばPARI GmbH (Starnberg, ドイツ)から市販されている。他のネブライザー装置としては、Respimat (Boehringer Ingelheim社)、および例えば米国特許第6,123,068号およびWO 97/12687に開示されている装置などがある。
【００７３】
ネブライザー吸入器用の代表的な医薬組成物は、約0.05μg/mL〜約10 mg/mLの式Ｉの化合物のコハク酸塩またはその溶媒和物を含有する水溶液を含む。一実施形態において、ネブライザー用の水性製剤は等張性である。一実施形態において、ネブライザー用の水性製剤はpHが約4〜約6の範囲である。特定の実施形態では、ネブライザー用水性製剤は、クエン酸バッファーを用いて約5のpHへと緩衝化される。別の特定の実施形態において、ネブライザー用水性製剤は、約0.1 mg/mL〜約1.0 mg/mLの遊離塩基当量のビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルを含有する。
【００７４】
本発明の別の特定の実施形態において、活性物質を含む医薬組成物は乾燥粉末吸入器を用いて吸入により投与される。かかる乾燥粉末吸入器では典型的には、活性物質が吸気時に患者の空気流中に分散される自由流動性粉末として投与される。自由流動性の粉末を得るためには、典型的には活性物質を適当な賦形剤、例えば乳糖、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸 (PLA)、ポリラクチド-コ-グリコリド(PLGA)またはその組合せを用いて製剤化する。典型的には、活性物質を微粒子化し、適当な担体と組み合わせて吸入可能な大きさの微粒子のブレンドを形成するが、このとき「微粒子」または「微粒子化形態」とは、粒子の少なくとも約90％が約10μm以下の直径であることを意味する。乾燥粉末組成物はさらに、組成物を安定化させるために、第３の物質、例えばステアリン酸マグネシウム（0.1〜2 w/w％にて存在）を含みうる。
【００７５】
乾燥粉末吸入器に使用するための代表的な医薬組成物は、約1μm〜約100μmの粒径の乳糖と、式Ｉの化合物のコハク酸塩またはその溶媒和物の微粒子を含む。
【００７６】
このような乾燥粉末組成物は、例えば乳糖を活性物質と組み合わせ、次いでこれらの成分を乾式ブレンドすることにより調製することができる。あるいは所望により活性物質を賦形剤なしで製剤化することもできる。次いで医薬組成物は典型的には、乾燥粉末デリバリーデバイスに用いるための乾燥粉末分配容器、または吸入用ブリスターストリップ、カートリッジもしくはカプセルに充填される。
【００７７】
乾燥粉末吸入デリバリーデバイスの例としては、Diskhaler (GlaxoSmithKline社、Research Triangle Park, NC) (例えば米国特許第5,035,237号参照); Diskus (GlaxoSmithKline社) (例えば米国特許第6,378,519号参照); Turbuhaler (AstraZeneca社、Wilmington, DE) (例えば米国特許第4,524,769号参照); Rotahaler (GlaxoSmithKline社) (例えば米国特許第4,353,365号参照)およびHandihaler (Boehringer Ingelheim社)が挙げられる。適当なDPIデバイスのさらなる例は、米国特許第5,415,162号、第5,239,993号、および第5,715,810号、WO-A-2006/018261、およびWO-A-03/061743、およびそれらに引用されている文献に記載されている。
【００７８】
本発明のさらに別の特定の実施形態において、活性物質を含む医薬組成物は、定量噴霧式吸入器を用いて吸入により投与される。かかる定量噴霧式吸入器は典型的には圧縮された噴射剤ガスを用いて一定量の活性物質またはその製薬上許容される塩を放出する。したがって、定量噴霧式吸入器を用いて投与される医薬組成物は典型的には、液化された噴射剤中の活性成分の溶液または懸濁液を含む。あらゆる適当な液化噴射剤が使用可能であり、これにはクロロフルオロカーボン類、例えばCCl3F、ならびにヒドロフルオロアルカン(HFA)、例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA 134a)および1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン(HFA 227)が含まれる。クロロフルオロカーボン類がオゾン層に影響を及ぼす懸念から、HFAを含有する製剤が一般的に好ましい。HFA製剤の追加の任意成分としては、共溶媒（例えばエタノールまたはペンタン）および界面活性剤（例えばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチン、およびグリセリン）が挙げられる。例えば米国特許第5,225,183号、EP 0717987 A2、およびWO 92/22286を参照されたい。
【００７９】
定量噴霧式吸入器に使用するための代表的な医薬組成物は、約0.01％〜約5重量％の式Ｉの化合物のコハク酸塩またはその溶媒和物；約0％〜約20重量％のエタノール；ならびに約0％〜約5重量％の界面活性剤を含み、残量はHFA噴射剤である。
【００８０】
かかる組成物は典型的には、冷却または加圧されたヒドロフルオロアルカンを、活性成分、(存在するならば)エタノールおよび(存在するならば)界面活性剤を入れた適当な容器に加えることにより調製する。懸濁液を調製するためには、活性成分を微粒子化し、次いで噴射剤と組み合わせる。次いでこの製剤を、定量噴霧式吸入デバイスの一部を形成するエアロゾルキャニスターに充填する。特にHFA噴射剤と共に使用するために開発された定量噴霧式吸入デバイスの例は米国特許第6,006,745号および第6,143,277号に提供されている。あるいは、懸濁液製剤は、活性成分の微粒子に界面活性剤のコーティングを噴霧乾燥させることにより調製することができる。例えばWO 99/53901およびWO 00/61108を参照されたい。
【００８１】
吸入可能な粒子の調製方法、ならびに吸入投与に適する製剤およびデバイスのさらなる例については、米国特許第6,268,533号、第5,983,956号、第5,874,063号、および第6,221,398号、ならびにWO 99/55319およびWO 00/30614を参照されたい。
【００８２】
本発明の医薬組成物はまた、式Ｉの化合物のコハク酸塩またはその溶媒和物と共に投与される他の治療剤を含みうる。例えば本発明の医薬組成物はさらに、抗炎症剤(例えばステロイド系抗炎症剤、例えばコルチコステロイド；および非ステロイド系抗炎症剤 (NSAID)、ホスホジエステラーゼIV阻害剤、抗感染症薬(例えば抗生物質または抗ウイルス剤)、抗ヒスタミン剤、β2アドレナリン受容体作動薬、ムスカリン性受容体拮抗薬(すなわち抗コリン剤)などから選択される１以上の治療剤、特にステロイド系抗炎症剤またはムスカリン性受容体拮抗薬を含みうる。前記他の治療剤は製薬上許容される塩または溶媒和物の形態で使用することができる。さらに、適当であれば、前記他の治療剤は光学的に純粋な立体異性体として用いられる。
【００８３】
所望であれば、本発明の塩はまた、他の治療剤（１種または複数種）、例えば本明細書に記載の治療剤と併用して投与することができる。この実施形態において、これらの成分は物理的に一緒に混合されるわけではないが、別の組成物として同時にまたは連続して投与される。例えば本発明の塩は、各治療剤のための個別の区画(例えばブリスターパック)がある吸入デリバリーデバイスを用いて、ステロイド系抗炎症剤、例えばコルチコステロイドと同時にまたは連続的に吸入により投与できる。あるいは、前記の組合せは、複数のデリバリーデバイス、すなわち各治療剤について１つのデリバリーデバイスから投与することもできる。
【００８４】
本発明の化合物と共に使用することのできる代表的なステロイド系抗炎症剤としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオ酸S-(2-オキソテトラヒドロフラン-3S-イル)エステル、ベクロメタゾンエステル(例えば17-プロピオン酸エステルまたは17,21-ジプロピオン酸エステル)、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル(例えばフロ酸エステル)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド(rofleponide)、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト(butixocort propionate)、RPR-106541、ST-126など、またはその製薬上許容される塩。特定の実施形態では、ステロイド系抗炎症剤は、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルまたはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。用いるときには、ステロイド系抗炎症剤は、治療に有効な量で医薬組成物中に存在する。典型的には、ステロイド系抗炎症剤は１回量あたり約0.05μg〜約500μgを提供するのに十分な量として存在する。
【００８５】
本発明の化合物と共に使用することのできる代表的なムスカリン性拮抗薬(すなわち抗コリン剤)としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：アトロピン、硫酸アトロピン、アトロピン酸化物、硝酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、臭化水素酸ヒヨスチアミン(d, l)、臭化水素酸スコポラミン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム、メタンテリン、臭化プロパンテリン、臭化メチルアニソトロピン、臭化クリジニウム、コピロレート(Robinul)、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾレート、塩化トリジヘキセチル(Pathilone)、メチル硫酸ヘキソシクリウム、塩酸シクロペントレート、トロピカミド、塩酸トリヘキシフェニジル、ピレンゼピン、テレンゼピン、AF-DX 116およびメトクトラミンなど、またはその製薬上許容される塩；あるいは塩として記載された化合物については、別の製薬上許容されるその塩。
【００８６】
本発明の化合物と共に使用することのできる代表的な抗ヒスタミン剤、ホスホジエステラーゼ-4 (PDE4)阻害剤または混合PDE3/PDE4阻害剤およびβ2アドレナリン受容体作動薬は、国際特許出願番号PCT/US2004/004449、公開番号WO 2004/074246 A2に記載されている。
【００８７】
本発明の化合物と共に使用することのできる他の治療剤としては、例えば他種の抗炎症剤、例えばNSAID (例えばクロモグリク酸ナトリウム; ネドクロミルナトリウム; ロイコトリエン拮抗薬 (例えばモンテロイカスト(monteleukast)); ロイコトリエン合成阻害剤; iNOS 阻害剤; プロテアーゼ阻害剤、例えばトリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤; β-2インテグリン拮抗薬およびアデノシン受容体作動薬または拮抗薬(例えばアデノシン2a作動薬); サイトカイン拮抗薬(例えばケモカイン拮抗薬、例えば抗インターロイキン抗体(IL抗体)、特にIL-4療法、IL-13療法またはその組合せ)、あるいはサイトカイン合成阻害剤が挙げられる。本発明の化合物と共に投与される他の治療剤についての適当な用量は、約0.05 mg/日〜約100 mg/日の範囲にある。
【００８８】
以下の処方例は本発明の代表的な医薬組成物を例示する：
処方例Ａ
吸入投与のための乾燥粉末を以下のように調製する：
0005616021.tif 000004
【００８９】
代表的手順:  本発明の化合物を微粒子化し、次いで乳糖とブレンドする。次いでこのブレンド混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物は粉末吸入器を用いて投与する。
【００９０】
処方例Ｂ
乾燥粉末吸入デバイスに使用するための乾燥粉末製剤を以下のように調製する：
代表的手順：  本発明の微粒子化塩と乳糖の処方体積比が1:200である医薬組成物を調製する。この組成物を、１回量当たり約10μg〜約100μgの本発明の化合物を送達することのできる乾燥粉末吸入デバイスに充填する。
【００９１】
処方例Ｃ
定量噴霧式吸入器による吸入投与のための乾燥粉末を以下のように調製する：
代表的手順:  5重量％の本発明の塩および0.1重量％のレシチンを含有する懸濁液を調製するために、10 gの本発明の化合物を10μm未満の平均粒径の微粒子として、200 mLの脱イオン水に溶解した0.2 gのレシチンから形成された溶液中に分散させる。この懸濁液を噴霧乾燥させ、得られた材料を、平均粒径が1.5μm未満となるように微粒子化する。加圧された1,1,1,2-テトラフルオロエタンを含むカートリッジに粒子を充填する。
【００９２】
処方例Ｄ
定量噴霧式吸入器に使用するための医薬組成物を以下のように調製する：
代表的手順:  5％の本発明の塩、0.5％のレシチン、および0.5％のトレハロースを含む懸濁液を調製するために、5 gの活性成分を10μm未満の平均粒径の微粒子として、100 mLの脱イオン水中に溶解した0.5 gのトレハロースおよび0.5 gのレシチンから形成されたコロイド状溶液中に分散させる。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた材料を、平均粒径が1.5μm未満となるように微粒子化する。1,1,1,2-テトラフルオロエタンで加圧したキャニスターに粒子を充填する。
【００９３】
処方例Ｅ
ネブライザー吸入器に使用するための医薬組成物を以下のように調製する：
代表的手法:  ネブライザーに使用するための水性エアロゾル処方物は、0.5 mgの本発明の塩を、クエン酸で酸性化した0.9％塩化ナトリウム水溶液1 mLに溶解することにより調製する。この混合物を、活性成分が溶解するまで撹拌し超音波処理する。この溶液のpH値を、NaOHをゆっくり加えることで約5に調整する。
【００９４】
処方例Ｆ
乳糖一水和物(質量中位径が70〜90ミクロンのもの)中に0.8％、1.6％および4％ w/wのコハク酸塩(多形体１、微粒子化して約2ミクロンの平均粒径としたもの)を含むバルク組成物を調製し、DISKUSTM 乾燥粉末吸入デバイスに使用するために、ブリスター当たり100、200および500μgの遊離塩基(ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)-エチル]ピペリジン-4-イルエステル)を用意した。
【００９５】
上記の処方物はまた、安定剤としてステアリン酸マグネシウムを0.2〜1％w/wのレベルで含むよう調製された。
【００９６】
有用性
式Ｉの化合物は、β２アドレナリン受容体作動薬活性およびムスカリン性受容体拮抗薬活性の両方を有し、従って、本発明の式Ｉの化合物のコハク酸塩は、β２アドレナリン受容体またはムスカリン性受容体により仲介される医学的症状（すなわちβ２アドレナリン受容体作動薬またはムスカリン性受容体拮抗薬を用いた処置により改善される医学的症状）を治療するための治療剤として有用であると期待される。かかる医学的症状としては、例えば、可逆性気道閉塞と関連する疾患を含む肺疾患または障害、例えば慢性閉塞性肺疾患 (例えば慢性および喘鳴性の気管支炎および肺気腫)、喘息、肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻漏、などが挙げられる。治療することのできる他の症状としては、早期分娩、抑うつ症、うっ血性心不全、皮膚病(例えば炎症性、アレルギー性、乾癬性および増殖性の皮膚病、胃の酸性度を低下させることが望ましい症状 (例えば消化性潰瘍および胃潰瘍)および筋肉疲労性疾患が挙げられる。
【００９７】
したがって、一実施形態において、本発明は、治療に有効な量のビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩またはその溶媒和物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、肺疾患の治療方法に関する。肺疾患の治療に使用するときには、本発明の塩は典型的には、１日当たりの複数回用量として、１日当たりの１回量として、または１週間当たりの１回量として吸入により投与される。一般的に、肺疾患を治療するための用量は約10μg/日〜約200μg/日の範囲である。
【００９８】
吸入投与の場合には、本発明の化合物は典型的には気管支拡張をもたらす作用を有する。したがって、本発明は、その方法態様のもう一つにおいて、気管支拡張を生じさせる量のビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩またはその溶媒和物を、気管支拡張を必要とする患者に投与することを含む、気管支拡張をもたらす方法に関する。一般的に気管支拡張をもたらすための用量は、約10μg/日〜約200μg/日の範囲である。
【００９９】
一実施形態において、本発明は、治療を必要とする患者に、治療に有効な量のビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]-ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩またはその溶媒和物を投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患(COPD)または喘息の治療方法に関する。COPDまたは喘息の治療に使用するときには、本発明の塩は典型的には、１日当たりの複数回用量として、または１日当たりの１回量として吸入により投与される。一般的に、COPDまたは喘息を治療するための用量は、約10μg/日〜約200μg/日の範囲である。本明細書で用いるCOPDには、慢性閉塞性気管支炎および肺気腫が含まれる(例えばBarnes, Chronic Obstructive Pulmonary Disease, N Engl J Med 2000: 343:269-78を参照のこと)。
【０１００】
肺疾患の治療に使用するときには、本発明の塩を場合により他の治療剤と併用して投与してもよい。したがって、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物および方法はさらに、治療に有効な量のステロイド系抗炎症剤を含む。本発明のコハク酸塩の特性および有用性は、当業者に周知の種々の生体内および生体外のアッセイを用いて実証することができる。例えば代表的なアッセイは、国際特許出願番号PCT/US2004/004449、公開番号WO 2004/074246 A2 (Theravance社、South San Francisco, California, US)に記載されている。
【実施例】
【０１０１】
以下の調製例および実施例を、本発明の特定の実施形態を例示するために提供する。しかし、こうした具体例は、特に断らない限り、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【０１０２】
特に断らない限り、試薬、出発材料および溶媒は業者(Sigma-Aldrich社、Fluka社など)から購入し、さらに精製することなく使用した。
【０１０３】
1-(3-{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピル)ピペリジン-4-イルビフェニル-2-イルカルバメートは国際特許出願番号PCT/US2004/004449、公開番号WO 2004/074246 A2の134頁に、調製例96として提供されている記載に基づき調製することができる。
【０１０４】
ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(4-{[(R)-2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-2-クロロ-5-メトキシフェニルカルバモイル)-エチル]ピペリジン-4-イルエステルは、国際特許出願番号PCT/US2004/004449、公開番号WO 2004/074246 A2の135頁にて、調製例98として提供されている記載に基づき調製することができる。
【０１０５】
実施例１：ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)-エチル]ピペリジン-4-イルエステルコハク酸塩
1-(3-{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピル)ピペリジン-4-イルビフェニル-2-イルカルバメート(69g)を約65℃でトルエン(480 mL)中に懸濁させた。二酸化マンガン(48g)を加え、得られた混合物を約65℃で約6時間撹拌した。次にこの混合物をトルエン(300mL)で希釈し、セライト(24 g)を加えた。得られた混合物を濾過し、トルエン(180 mL)で洗浄してマンガンの残留物を除去した。得られた溶液を元の容積の約半分(540 mL)にまで濃縮し、約20℃に冷却し、メタノール (240mL)で希釈した。5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オンアセテート(48.4g)を加え、完全に溶解するまでこの混合物を約65℃で撹拌した。溶液を約−2℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(2.12g)を１時間かけて４部分として加えた。添加が完了したら、水(300mL)を加えることにより反応を停止させた。混合物を十分に撹拌し、次いで層を約20℃で分離させた。メタノール(540mL)を有機層に加え、次いでこれを元の容積の約１／３に濃縮した。追加のメタノール (600mL)を残留液に加え、次いでこれを元の容積の約半分へと濃縮した。この溶液を約17℃へと冷却し、フッ化セシウム(54.1g)と酢酸(9.2g)を添加した。得られた混合液を約17℃で約13時間撹拌した。反応が完了したら、2-メチルテトラヒドロフラン(605mL)および水(275mL)を加えた。混合物を十分に撹拌し、次いで層を分離させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(275mL)で、次いで水(220mL)で洗浄した。有機層を真空蒸留により元の容積の約半分へと濃縮し、その後THF (500mL)で希釈した＊。この溶液を約37℃まで加温し、イソプロパノール (250ml)中のコハク酸 (11.0g)の溶液を加えた。次いでこの溶液に(多形体１を)播種し、約37℃に約4時間保ち、約4時間かけて約15℃に冷却し、その後約15℃に84時間保った。得られた固形物を濾過により分離し、THF:イソプロパノール:水の混合溶媒(50:50:3、300mL)およびTBME (300mL)で洗浄し、その後約45℃にて真空下で乾燥させ、白色粉末として表題の化合物を得たが、これはもっぱら(約98％)多形体３(55.0g)のみであった。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6:  δ(ppm):  10.27 (s, 1H), 8.67 (s,1H), 8.11 (d, 1H, J = 9.5), 7.79 (s, 1H), 7.33 (m, 10H), 7.07 (d, 1H, J = 8.0), 6.93 (d, 1H, J = 8.5), 6.49 (d, 1H, J = 10.0), 5.10 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.74 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.38 (s, 4H), 2.24 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.51 (m, 2H);
m/z:  C40H42ClN5O7について計算した[M+H+], 740.29; 測定値740.24
【０１０６】
＊  この有機層を蒸発乾固させて、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)-エチル]ピペリジン-4-イルエステルを得てもよい。これはその後コハク酸塩に変換することができる。
【０１０７】
調製例１:  ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)-エチル]ピペリジン-4-イルエステル
1-(3-{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピル)ピペリジン-4-イルビフェニル-2-イルカルバメート (12.5g)と二酸化マンガン(8g)を、トルエン(94 mL)中で約60℃にて5時間にわたり一緒に加熱した。次いで二酸化マンガン(8g)を、セライト(2 g)に通す濾過とトルエンでの洗浄(2×3mL)により除去した。得られた溶液を(約100 mLへと)濃縮し、次いで約60℃へと加温した。5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オンアセテート(8g)およびメタノール(19 mL)を加え、混合物を完全に溶解するまで撹拌した。この溶液を約−5℃へと冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.28g)を添加し、次いで混合物を２時間撹拌した。次いで水(50 mL)を加えて反応を停止させ、混合物を20℃で30分間激しく撹拌した。層を分離させ水層を廃棄した。次いで有機層の溶媒をメタノール (75 mL)に交換した。フッ化セシウム(11.4g)および酢酸(1.7g)を添加し、得られた混合物を20℃で約22時間撹拌した。混合物の容積を（約60mLへと）減少させ、メチルテトラヒドロフラン(100mL)および水(50mL)を加え、相を分離させた。水層を廃棄し、有機層を蒸発乾固させて、表題化合物を固形物(12.0g. 70％)として得た。
【０１０８】
実施例２:  ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)-エチル]ピペリジン-4-イルエステルコハク酸塩 (多形体１)
エタノール(14 mL)をビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)-エチル]ピペリジン-4-イルエステル(1.5g)に加え、約70℃で１時間加熱した。次いで温度を50℃へと下げ、エタノール(2 mL)中のコハク酸 (251.25mg、1.05当量)を約4時間かけて少しずつ加えた。全部の酸を添加した後に、水 (2.25 mL)を添加し、50℃にてさらに30分間加熱した。次いで反応を、３日間にわたり0℃と40℃の間で温度循環させた。得られた白色固体を濾過により分離し、エタノールで洗浄し、周囲温度にて真空オーブンで乾燥させて、表題の化合物を結晶質固体(727mg)として得た。
【０１０９】
実施例３:  ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)-エチル]ピペリジン-4-イルエステルコハク酸塩 (多形体２)
ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)-エチル]ピペリジン-4-イルエステル (調製例1に従い調製) (200mg)を約70℃でメタノール(1.5mL)中に懸濁させた。メタノール(0.5 mL)中の全量(67mg, 2.1当量)のコハク酸から、メタノール中のコハク酸の第１部分(100μL)を加え、温度を50℃へと下げた。残りのメタノール中のコハク酸を、４つのさらなる部分量(100μL)として約5時間にわたり加えたが、このとき失われた溶媒を補充するために3時間後にさらにメタノール(1 mL)を加えた。さらに30分後に、得られたスラリーを５日間にわたり0℃から40℃までの間で温度循環させた。得られた固体を濾過により分離し、THFで洗浄し、濾紙上で次いで真空オーブン内で乾燥させて、表題の化合物を結晶質固体(148mg)として得た。
【０１１０】
実施例４:  ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)-エチル]ピペリジン-4-イルエステルコハク酸塩 (多形体２)
ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)-エチル]ピペリジン-4-イルエステル(2g)を１時間かけて約70℃でメタノール(16mL)中に溶解させた。さらに１時間後にメタノール(4 mL)中のコハク酸(335mg)を加え、これを２日間にわたり0℃と40℃の間で温度循環させた。得られた固体を濾過により分離し、メタノールで洗浄し、濾紙上で乾燥させ、次いで真空オーブン内で40℃にて一晩にわたり乾燥させて、表題の化合物を結晶質固体(979mg)として得た。これをDSCで確認したところ、多形体２であった。
【０１１１】
実施例５:  ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)-エチル]ピペリジン-4-イルエステルコハク酸塩 (多形体３)
ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)-エチル]ピペリジン-4-イルエステル(200mg)をテトラヒドロフラン(1.5mL)中に約70℃で懸濁した。THF(0.5ml)中の全量(33.5mg、1.05当量)のコハク酸から、メタノール中のコハク酸の第１部分(100μL)を加え、温度を50℃へと低下させた。残りのメタノール中のコハク酸を、４つのさらなる部分量として約5時間にわたり加えたが、このとき失われた溶媒を補充するために１時間後にさらなるTHF (1mL)を加えた。さらに30分後に、得られたスラリーを５日間にわたり、0℃と40℃の間で温度循環させた。得られた固体を濾過により分離し、メタノールで洗浄し、濾紙上で一晩、次いで真空オーブン内で乾燥させて、表題の化合物を結晶質固体(140mg)として得た。
【０１１２】
実施例６： ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)-エチル]ピペリジン-4-イルエステルコハク酸塩 (多形体１)
実施例１に記載のように調製したビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)-エチル]ピペリジン-4-イルエステルコハク酸塩(363.6g)を、約20℃にてテトラヒドロフラン中の14％水(2906mL)中に溶解させ、溶液が形成されるまで1.5時間撹拌した。この透明な溶液にイソプロパノール(635mL)を加え、次いでこれを36±3℃へと加温した。種(0.91g)を加えてから、この溶液を約36±3℃で約1時間撹拌した。次いでこの混合物にイソプロパノール(6080mL)を約12時間かけて加えた。この懸濁液を約1時間にわたり36±3℃で維持し、その後約20℃に冷却し、この温度で少なくともさらに1時間保った。得られた析出物を濾過により分離し、THF:イソプロパノール:水 (70:25:5、3636mL)で、続いてTBME(3636mL)で洗浄し、約60℃にて真空乾燥させて、表題の化合物を結晶質固体として得た。
【０１１３】
実施例７ − 熱分析
多形体１、多形体２、および多形体３のDSCサーモグラムは、TA Instruments社製Q1000（熱量計番号：970001.901、およびシリアル番号：1000-0126）を用いて得た。サンプルをアルミニウム製のパンに計量し、上にパンの蓋をかぶせ、パンを密封することなく軽く押し付けた。実験は１分当たり10℃の加熱速度で行った。
【０１１４】
実施例２、３、および５に記載の方法により調製した、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩の多形体１、多形体２および多形体３の各々のサンプルについての代表的なDSCサーモグラムを図１〜３に示す。
【０１１５】
実施例８ − 粉末Ｘ線回折
多形体１、多形体２および多形体３の粉末Ｘ線回折(XRPD)データは、PANalytical社製X.Pert Pro粉末回折計、モデルPW3040/60で、XCelerator検出器を用いて得た。取得条件は次のとおりであった： 放射線: Cu Kα、ジェネレータ電圧: 40 kV、ジェネレータ電流：45 mA、開始角度：2.0°2θ、終了角度：40.0°2θ、刻み幅(step size)：0.0167°2θ、刻み当たりの時間(time per step)：31.75秒。サンプルの調製は、数ミリグラムのサンプルをシリコンウェーハー(ゼロバックグラウンド)プレート上に固定して、粉末の薄層を得ることにより行った。実施例２、３、および５に記載の方法により調製した、多形体１、多形体２および多形体３の各々のサンプルについて特徴的なXRPD角およびd間隔を表１に記載した。
【表１】
0005616021.tif 000005
【０１１６】
特徴的なピーク位置および計算されたd間隔を表1にまとめた。これらはHighscoreソフトウェアを用いて生データから計算した。＊の印を付けたピークは、その多形体を他の多形体から区別する。他のピーク(下線を引き、太字で示す)も多形体同士を区別するが、しかし近接したところに別の多形体のショルダーまたは低強度のピークがあることから、これらのピークは陰影を付けたバックグラウンドのピークと比較してさほど特異的なものではない。
【０１１７】
XRPDデータをそれぞれ図4〜6に示す。
【０１１８】
実施例９ − FT-IR
多形体１、多形体２、および多形体３のFT-IRスペクトルは、Diamond/ZnSe ATR Accessoryを装備したNicolet製Avatar 360 FT-IR分光計を用いて4 cm-1解像度にて、4000〜700 cm-1という周波数範囲にわたり記録した。
【０１１９】
多形体１のバンドは、3265, 2832, 1735, 1718, 1679, 1669, 1591, 1540, 1518, 1493, 1439, 1405, 1339, 1302, 1283, 1239, 1202, 1163, 1144, 1107, 1095, 1039, 1009, 973, 921, 885, 868, 838, 773, 751および707 cm-1において観察された。
【０１２０】
多形体２のバンドは、3317, 2947, 1728, 1678, 1667, 1591, 1537, 1494, 1453, 1439, 1403, 1339, 1302, 1284, 1213, 1172, 1111, 1058, 1046, 999, 975, 885, 839および750 cm-1において観察された。
【０１２１】
多形体３のバンドは、3335, 2949, 1745, 1715, 1678, 1641, 1592, 1542, 1493, 1464, 1439, 1405, 1338, 1303, 1283, 1247, 1211, 1170, 1109, 1093, 1053, 1041, 997, 974, 919, 889, 842, 774, 766, 751および721 cm-1において観察された。
【０１２２】
多形体１、２および３のそれぞれの代表的なサンプルのデータを、それぞれ図7〜9に示す。
【０１２３】
実施例１０ − 動的水蒸気吸着評価
多形体１の動的水蒸気吸着(DVS)プロフィールは、SMS製DVS-1を使用し、25℃で水を試薬として用いて得た。20〜30mgのサンプルをガラスバルブに配置して30％RHにて平衡化した。RH％を10％ずつ段階的に90％まで上昇させた。次いでRH％を10％ずつ段階的に0％へと低下させ、最後にやはり10％ずつ段階的に30％RHへと上昇させた。２つの吸着／脱着サイクルの結果を図10に示す。
【０１２４】
DVSプロフィールは、コハク酸塩である多形体１が、良好なレベルの吸湿性(30％相対湿度から90％相対湿度の湿度範囲における約2.0％以下の重量増加)と共に可逆的な吸着／脱着プロフィールを有することを示す。この可逆的な湿分吸着／脱着プロフィールは、本発明の多形体１コハク酸塩が、許容可能な吸湿性を有し、かつ融解性ではなく、そのため製薬開発に適していることを実証している。
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１】本発明のビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩の第１の結晶質固体（以下、本明細書において多形体１と呼ぶ）のサンプルの示差走査熱量測定(DSC)トレースを示す。
【図２】本発明のビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩の第２の結晶質固体（以下、本明細書において多形体２と呼ぶ）のサンプルの示差走査熱量測定(DSC)トレースを示す。
【図３】本発明のビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルののコハク酸塩の第３の結晶質固体(以下、本明細書において多形体３と呼ぶ)のサンプルの示差走査熱量測定(DSC)トレースを示す。
【図４】結晶質のビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルの1,2-コハク酸塩(多形体１)のサンプルの粉末Ｘ線回折(XRPD)パターンを示す。
【図５】ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルの結晶質1,2-コハク酸塩(多形体２)のサンプルの粉末Ｘ線回折（XRPD)パターンを示す。
【図６】ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルの結晶質1,2-コハク酸塩(多形体３)のサンプルの粉末Ｘ線回折（XRPD)パターンを示す。
【図７】ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルの結晶質1,2-コハク酸塩(多形体１)のサンプルの赤外(IR)吸収スペクトルを示す。
【図８】ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルの結晶質1,2-コハク酸塩(多形体２)のサンプルの赤外(IR)吸収スペクトルを示す。
【図９】ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルの結晶質1,2-コハク酸塩(多形体３)のサンプルの赤外(IR)吸収スペクトルを示す。
【図１０】結晶質コハク酸塩(多形体１)のサンプルの動的水蒸気吸着プロフィールを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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