(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
相乗効果のある量の、（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせを含む、癌治療のための薬剤であって、
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化１】
0005479337.tif 000108
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、もしくは互変異性体から成る群から選択される化合物であり、０．１ｍｇから２００ｍｇの量で存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり１０ｍｇから１，０００ｍｇの量で存在する、薬剤。
【請求項２】
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化２】
0005479337.tif 000109
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、もしくは互変異性体から成る群から選択される化合物であり、０．５ｍｇから１００ｍｇの量で存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、５０ｍｇから７００ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化３】
0005479337.tif 000110
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、もしくは互変異性体から成る群から選択される化合物であり、２ｍｇから２０ｍｇの量で存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、１００ｍｇから６００ｍｇの量で存在する、請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項４】
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化４】
0005479337.tif 000111
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、もしくは互変異性体から成る群から選択される化合物であり、２ｍｇから３ｍｇの量で存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、１００ｍｇの量で存在する、請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項５】
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化５】
0005479337.tif 000112
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、もしくは互変異性体から成る群から選択される化合物であり、４ｍｇから６ｍｇの量で存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、２００ｍｇの量で存在する、請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項６】
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化６】
0005479337.tif 000113
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、もしくは互変異性体から成る群から選択される化合物であり、７ｍｇから１０ｍｇの量で存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、３００ｍｇの量で存在する、請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項７】
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化７】
0005479337.tif 000114
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、もしくは互変異性体から成る群から選択される化合物であり、１０ｍｇから１２ｍｇの量で存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、４００ｍｇの量で存在する、請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項８】
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化８】
0005479337.tif 000115
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、もしくは互変異性体から成る群から選択される化合物であり、１３ｍｇから１６ｍｇの量で
存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、５００ｍｇの量で存在する、請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項９】
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化９】
0005479337.tif 000116
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、もしくは互変異性体から成る群から選択される化合物であり、１６ｍｇから２０ｍｇの量で存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、６００ｍｇの量で存在する、請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１０】
前記癌は、膵臓癌、メラノーマ癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、または胃
癌である、請求項１〜９のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１１】
前記癌は、膵臓癌または胃癌である、請求項１〜１０のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１２】
前記癌は、膵臓癌である、請求項１〜１１のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１３】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、固定の組み合わせを含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１４】
前記組み合わせは非固定の組み合わせである、請求項１から１３のいずれかに記載の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＥＫ、Ｒａｆタンパク質キナーゼ、ならびにＶＥＧＦＲ１−３およびＰＤＧＦＲ−βを含む他のキナーゼの阻害剤の、相乗効果のある組み合わせに関する。また本発明は、本明細書に記載の化合物を含む薬剤組成物、および他の過剰増殖性疾患の治療および／または予防における使用を含む、本明細書に記載の化合物および組成物の使用方法にも関する。
【０００２】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００５年７月２１日に出願の、米国仮出願番号第６０／７０１，８１４号に対して優先権を主張する、２００６年７月２１日に出願の、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２８３２６号の一部継続出願である、２００７年７月３０日に出願の、米国出願番号第１１／８３０，７３３号；２００５年８月８日に出願の、米国仮出願番号第６０／７０６，７１９号；２００５年１０月２８日に出願の、米国仮出願番号第６０／７３１，６３３号；および２００６年７月２８日に出願の、米国仮出願番号第６０／８８３，８８６号に対して優先権を主張し、これらのそれぞれは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本願はまた、２００７年１月１９日に出願の、米国仮出願番号第６０／８８５，８４９号に優先権を主張する、２００８年１月１８日に出願の、米国出願番号第１２／０１６，８９７号に対しても優先権を主張し、これらのそれぞれは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００４】
本願はまた、２００６年４月１８日に出願の、米国仮出願番号第６０／７９３，１２９号に優先権を主張する、２００７年４月１８日に出願の、米国出願番号１１／７３７，１０９号に対しても優先権を主張し、これらのそれぞれは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００５】
腫瘍遺伝子（癌の生成に寄与する遺伝子）は、概して、特定の正常な細胞遺伝子の突然変異型である（「癌原遺伝子」）。腫瘍遺伝子は、しばしば、異常な形の、受容体チロシンキナーゼ、セリン−トレオニンキナーゼ、または下流シグナル伝達分子等のシグナル経路成分をコード化する。主要な下流シグナル伝達分子は、細胞膜の内面に固定され、結合グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）をグアノシン二リン酸（ＧＤＰ）に加水分解する、Ｒａｓタンパク質である。成長因子により活性化されると、成長因子受容体は、Ｒａｓ上でグアニンヌクレオチド交換活性の活性化につながる反応連鎖を開始する。Ｒａｓは、結合ＧＴＰ（以下「Ｒａｓ．ＧＴＰ」）で活性の「オン」状態と、結合ＧＤＰで不活性の「オフ」状態とを繰り返す。活性の「オン」状態で、Ｒａｓ．ＧＴＰは、細胞の成長および分化を管理するタンパク質に結合し、活性化する。
【０００６】
例えば、「マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）カスケード」では、Ｒａｓ．ＧＴＰは、セリン−トレオニンキナーゼのカスケードの活性化を導く。自身の活性にＲａｓ．ＧＴＰを必要とすることが既知であるキナーゼの群のうちの一つに、Ｒａｆファミリーがある。Ｒａｆタンパク質は、「ＭＥＫｌ」および「ＭＥＫ２」（マイトジェン活性化ＥＲＫ活性化キナーゼの略語）を活性化する（ＥＲＫは、細胞外シグナル調節タンパク質キナーゼである。ＭＡＰＫのもう一つの名称）。ＭＥＫｌおよびＭＥＫ２は、二重機能の、セリン／トレオニンおよびチロシンタンパク質キナーゼであり、またＭＡＰキナーゼキナーゼとしても既知である。このように、Ｒａｓ．ＧＴＰはＲａｆを活性化し、それがＭＥＫｌおよびＭＥＫ２を活性化し、それがＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）を活性化する。マイトジェンによるＭＡＰキナーゼの活性化が、増殖には不可欠であるようであり、該キナーゼの構成的活性化により、細胞形質転換を十分に誘発できる。優性負Ｒａｆ−１タンパク質の使用のような、下流Ｒａｓシグナル伝達の遮断は、細胞表面の受容体からの誘発であろうと、発癌性Ｒａｓ変異体からの誘発であろうと、有糸分裂誘発の完全な阻害を可能にする。
【０００７】
ＲａｆおよびＲａｓの相互作用は、細胞増殖の制御において、鍵となる規制段階である。これまで、ＭＡＰＫ以外のＭＥＫの基質は同定されてこなかったが、最近の報告書によれば、ＭＥＫは、ＭＥＫキナーゼまたはＭＥＫＫｌおよびＰＫＣのような、他の上流シグナルタンパク質によっても、活性化され得ることが指摘されている。活性化されたＭＡＰＫは、細胞核内で転移し、蓄積し、ＥＩｋ−１およびＳａｐｌａのような転写因子をリン酸化し、活性化することができ、ｃ−ｆｏｓのような遺伝子の発現の増強を導く。
【０００８】
一度活性化されると、Ｒａｆおよび他のキナーゼが、ＭＥＫ１の場合、２つの隣接セリン残基であるＳ２１８およびＳ２２２上で、ＭＥＫをリン酸化する。これらのリン酸化が、キナーゼとしてのＭＥＫの活性化に必要とされる。入れ替わりに、ＭＥＫは、単一アミノ酸で分離された２つの残基、つまりチロシン（Ｙ１８５）、およびトレオニン（Ｔ１８３）上で、ＭＡＰキナーゼをリン酸化する。ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼをリン酸化する前に、それと強く結びつくようであり、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼのリン酸化に先立ち、前記２つのタンパク質間の強い相互作用が必要である可能性があることを示唆している。２つの因子（ＭＥＫの例外的な特異性、およびリン酸化前のＭＡＰキナーゼと強い相互作用を必要とすること）は、ＭＥＫの作用機構が、ＭＥＫの阻害物質を選択的に許容することに関して、他のタンパク質キナーゼの機構とは十分に異なる可能性があることを示唆している。場合によっては、そのような阻害物質は、ＡＴＰ結合部位の遮断を伴う、より通常の機構よりも、むしろアロステリック機構を介して機能するのであろう。
【０００９】
したがって、ＭＥＫｌ、ＭＥＫ２、およびＲａｆは、発癌突然変異がＭＥＫ構造または発現に影響を与えない場合であっても、抗増殖療法の有効かつ許容された標的である。Ｂａｒｒｅｔｔらによる米国特許広報２００３／０１４９０１５号、およびＢｏｙｌｅらによる第２００４／００２９８９８号等を参照されたい。ＭＡＰキナーゼカスケードを標的とする、癌および抗増殖性疾患の治療に対する、より有効な手法が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
一側面において、相乗効果のある量の、（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、薬剤の組み合わせ、および癌の治療法を、本明細書で提供する。いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの、第１の患者への投与が、（１）ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された第２の患者、および（２）Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された第３の患者の、約７日目の総合アポトーシスレベルと比較して、約７日目のアポトーシスレベルの上昇をもたらす、薬剤の組み合わせ、および癌の治療法を提供する。
【００１１】
別の側面において、治療効果のある有効量の、（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、薬剤の組み合わせ、および癌の治療法であって、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの、第１の患者への投与は、いずれか一方の阻害剤のみの投与による総合アポトーシスレベルと比較して、約７日目にアポトーシスレベルの上昇をもたらす、薬剤の組み合わせ、および癌の治療法を提供する。いくつかの実施形態において、癌細胞の第１の試料と、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせとの接触は、（１）第２の試料の癌細胞と、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみとの接触により生じた第２の試料、および（２）第３の試料の癌細胞と、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみとの接触により生じた第３の試料のアポトーシスレベル、の７日目の総合アポトーシスレベルと比較して、７日目のアポトーシスレベルの上昇をもたらす。
【００１２】
他の側面において、治療効果のある有効量の、（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、薬剤の組み合わせ、および癌の治療法であって、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの、第１の患者への投与は、いずれか一方の阻害剤のみの投与による総合細胞増殖数の差異と比較して、約７日目に細胞増殖数の減少をもたらす、薬剤の組み合わせ、および癌の治療法を本明細書で提供する。いくつかの実施形態において、第１の患者へのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの投与は、（１）ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された第２の患者の約７日目の細胞増殖数と、（２）Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された第３の患者の約７日目の細胞増殖数との間の差異未満である、約７日目の細胞増殖数をもたらす。
【００１３】
一側面において、治療効果のある有効量の、（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、薬剤の組み合わせ、および癌の治療法であって、癌細胞の第１の試料と、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせとの接触は、いずれか一方の阻害剤のみの投与による細胞増殖数における差異未満である、第１の試料の細胞増殖数をもたらす、薬剤の組み合わせ、および癌の治療法を本明細書で提供する。いくつかの実施形態において、癌細胞の第１の試料と、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせとの接触は、（１）ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された癌細胞の第２の試料の細胞増殖数と、（２）Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された癌細胞の第３の試料の細胞増殖数、との間の差異未満である第１の試料の細胞増殖数をもたらす。
【００１４】
別の側面において、治療効果のある有効量の、（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、薬剤の組み合わせ、および癌の治療法であって、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの第１の患者への投与が、いずれか一方の阻害剤のみによる投与の総合副作用と比較して、副作用を軽減する結果となる、薬剤の組み合わせ、および癌の治療法を本明細書で提供する。いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの投与は、（１）ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された第２の患者、および（２）Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された第３の患者の、約７日目の副作用の総合的な程度と比較して、第１の患者の約７日目の副作用の程度を軽くする結果となる。
【００１５】
他の側面において、治療効果のある有効量の、少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を患者に投与するステップを含む、抗癌剤に耐性の癌を有する、あるいは有することが疑われる患者の治療に、癌細胞を再感作するための方法および組み合わせを本明細書で提供する。ある実施形態において、癌は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の治療に耐性を示す。他の実施形態において、癌は、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の治療に耐性を示す。またさらなる実施形態において、耐性は、獲得耐性である。他の実施形態において、耐性は、新規耐性である。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、抗癌剤に耐性がある。他の実施形態において、抗癌剤は、ＳＴＩ−５７１、イマチニブ、カペシタビン（フルオロウラシル、ＯＳＩ−７７４）、アドリアマイシン（ＡＤＭ）、ゲムシタビン、ＲＴＡ４０２、カルシトリオール、ドセタキセル、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、オキサリプラチン、ダルテパリン、テムシロリムス、テモゾロマイド、ペリフォシン、またはゲフィチニブから成る群から選択される。
【００１６】
追加の側面において、患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤に対する比率は、約１００：１から約２．５：１である、治療効果のある有効量の（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、組み合わせ、および癌の治療法を本明細書で提供する。ある実施形態において、モル比は、約５０：１から約５：１である。他の実施形態において、モル比は、約４５：１から約１０：１である。さらなる実施形態において、モル比は、約４０：１から約２０：１である。さらに他の実施形態において、モル比は、約３０：１である
【００１７】
別の側面において、治療効果のある有効量の、（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、組み合わせ、および癌治療の方法であって、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、単独で投与された時より、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤と組み合わせて投与された時の方が少ない、組み合わせ、および癌治療の方法を本明細書で提供する。
【００１８】
一側面において、治療効果のある有効量の、（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌治療のための薬剤の組み合わせおよび方法であって、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの、第１の患者への投与は、（ｉ）ＭＥＫタンパク質キナーゼのみが第２の患者に投与された時の、第２の患者のＭＥＫタンパク質キナーゼの血清濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）と比較して、第１の患者のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のＡＵＣの増大、または（ｉｉ）Ｒａｆタンパク質キナーゼのみが第２の患者に投与された時の、第２の患者のＲａｆタンパク質キナーゼのＡＵＣと比較して、第１の患者のＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のＡＵＣの増大、をもたらす、癌治療のための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供する。
【００１９】
別の側面において、ＭＥＫタンパク質キナーゼは、ＣＩ−１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＧＳＫ１１２０２１２、ＰＤ−０３２５９０１、ＰＤ−９８０５９、ＰＤ−１８４１６１、ＰＤ−０３１８０８８、ＰＤ−１８４３８６、ＰＤ−１７１９８４、ＰＤ−１７０６１１、ＰＤ−１７７１６８、ＰＤ−１８４３５２、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＡＺＤ６２４４／ＡＲＲＹ−８８６、ＡＺＤ８３３０、ＸＬ５１８、ＵＯ１２５、ＵＯ１２６、ＳＬ３２７、ケルセチン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグである、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤と組み合わせたＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、薬剤の組み合わせおよび癌の治療法を本明細書で提供する。
【００２０】
他の側面において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、またはプロドラッグであり、
【化１】
0005479337.tif 000002
式Ａ
式中、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２、またはＡｒ３であり、
Ｒａ０、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、ニトロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２Ｒ５、ＯＲ５、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、および複素環式から選択され、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、低アルキル、置換低アルキル、アリール、または置換アリール、およびＮＲ７Ｒ６から選択され、
式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素または低アルキルから選択され、
該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環式およびアルキニル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ基は、ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３で任意に置換され、
Ｒａ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
式中、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニル基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシ、およびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基の１つまたは２つの環炭素原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳで任意に置換され、または
Ｒａ１は、飽和、不飽和、または芳香族であってよい、５つまたは６つの原子の複素環基であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜５のヘテロ原子を含み、該複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシ、およびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒａ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｆ、またはオキソであり、または
Ｒａ１およびＲａ２は、共に、−Ｑ（Ｒ２）−Ｕ（Ｒ１）＝Ｄ−であり、
Ｒａ３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、シアノメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、式中、アルキル、シクロアルキル、アルケニルシクロアルケニル、またはアルキニル基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、およびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
0005479337.tif 000003
は、単結合または２重結合であり、
ＸおよびＹは独立して、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ＯＭｅ、Ｏｅｔ、またはＳｍｅ、またはＨｅｔから選択され、該Ｈｅｔは、飽和、オレフィン、または芳香族である、５員から１０員の単環式または二環式複素環基であり、Ｎ、０、およびＳから独立して選択される１〜５環のヘテロ原子を含み、
すべての該フェニルまたはＨｅｔ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチル、メチル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−０−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−またはトリフルオロメチルで任意に置換され、
ＸおよびＹのすべての該メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびシクロプロピル基は、ＯＨで任意に置換され、
Ｙのすべての該フェニル、ピリジル、ピラゾリル基は、ハロゲン、アセチル、メチル、およびトリフルオロメチルで任意に置換され、
ＸおよびＹのすべての該メチル基は、１つ、２つ、または３つのＦ原子で任意に置換され、
Ａ、Ｄ、Ｊ、Ｌ、Ｑ、Ｕは独立して、Ｃ、ＣＨ、−ＮＨ、Ｎ、Ｏ、および−Ｎ（ＣＨ３）−から選択され、
Ｇ１は、１つのアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記ジアルキルアミノ基は、同一または非同一であってよい２つのＣ１−Ｃ４アルキル基を含み、または
Ｇ１は、Ｃ３−Ｃ８ジアミノアルキル基であり、
Ｇ２は、飽和、不飽和、または芳香族である、５員または６員環であり、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３環のヘテロ原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４環のヘテロ原子を含む、５員の芳香族複素環基から独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ａは、メチル、シクロプロポキシ、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
メチルは、ＯＨ、１〜３のフッ素原子、または１〜３の塩素原子で任意に置換され、
該Ｃ１−Ｃ４アルコキシのＣ１−Ｃ４アルキル部分は、１つのヒドロキシまたはメトキシ基で任意に置換され、
該Ｃ１−Ｃ４アルコキシ内のすべてのＣ２−Ｃ４アルキル基は、第２のＯＨ基でさらに任意に置換され、
Ｒ１ｂは、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、該ＣＨ３、アルキル、およびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣＮから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｃは、（ＣＨ２）ｎＯｍＲ’であり、式中、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ’）（Ａ”）（Ｂ）−であり、式中、
Ｂ、Ａ’、およびＡ’’は独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−６アルキル、置換または非置換のＣ２−６アルケニルであり、または
Ａ’およびＡ”は、それらが結合される炭素原子と共に、置換または非置換の３員から６員の飽和環を形成し、
Ｒ１ｅは、ベンジルまたは２−フェニルエチルであり、フェニル基は、任意に置換された
【化２】
0005479337.tif 000004
であり、式中、
ｑは、１または２であり、
Ｒ８およびＲ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−５オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルホリニルカルボニルアミノ、Ｎ−モルホリニルスルホニル、またはＮ−ピロリジニルカルボニルアミノであり、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ１は、
【化３】
0005479337.tif 000005
であり、式中、
ＷおよびＶは独立して、Ｎ、ＣＲ８、またはＣＲ９であり、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルホリニルカルボニルアミノ、Ｎ−モルホリニルスルホニル、およびＮ−ピロリジニルカルボニルアミノであり、
Ｒ１１おｙびＲ１２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ２は、
【化４】
0005479337.tif 000006
であり、式中、
破線は、Ｖと、ＷとＶとの間の炭素との間、あるいはＷと、ＷとＶとの間の炭素との間に形式上位置する場合がある２重結合を示す。
【００２１】
Ｗは、−Ｓ−、−Ｏ−、または−Ｎ＝であり、式中、
Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、または−Ｎ＝であり、
Ｗが−Ｎ＝である場合、Ｖは、ＣＨ、ＣＣｌ、Ｎ、または−ＮＣＨ３−であり、
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、Ｈ、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンであり、
Ａｒ３は、
【化５】
0005479337.tif 000007
であり、式中、
Ｗは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、または−Ｏ−であり、
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである。
【００２２】
またさらなる側面において、式Ｉの化合物、
【化６】
0005479337.tif 000008
式ＩＩの化合物、
【化７】
0005479337.tif 000009
および式ＩＩＩの化合物、
【化８】
0005479337.tif 000010
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグから成る群から選択される、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を本明細書で提供する。
【００２３】
他の側面において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤と組み合わせたＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を本明細書で提供する。いくつかの実施形態において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、Ａ−Ｒａｆ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、またはＣ−Ｒａｆ阻害剤（Ｒａｆ−１阻害剤）を含む。他の実施形態において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ（Ｂａｙｅｒ）ＸＬ７１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＳＢ３８６０２３、Ｒａｆ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＩＳＩＳ５１３２（Ｉｓｉｓ）、トラピジル、ＧＷ５０７４、ＺＭ３３６３７２、またはケルセチン（赤ワイン抽出物）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む。
【００２４】
文献の引用
本明細書に記載のすべての刊行物および特許出願は、参照することにより本願に組み込まれるが、これは、それぞれ個別の刊行物または特許出願が参照することにより組み込まれることが具体的かつ個別に記述されるのと同じである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本明細書に使用される節の見出しは、構成目的のみのためであり、記載の主題を限定するものとして解釈するものではない。特許、特許出願、論文、書籍、取扱説明書、学術論文等を含むが、これらに限定されない本願に引用されるすべての文書、または文書の一部は、いずれの目的に対して、参照することによりその全体が本明細書に明確に組み込まれる。
【００２６】
いくつかの化学用語
特に定義がない限り、本明細書に使用されるすべての術語および科学用語は、特許請求される範囲の主題が属する、当業者により一般に理解されるものと同一の意味を有する。特に記載のない限り、本明細書の全体の開示を通して参照されるすべての特許、特許出願、出版物は、参照することによりその全体が組み込まれる。本明細書の用語に対して複数の定義がある場合には、本節の定義が優先される。ＵＲＬまたは他のこのような識別子またはアドレスを参照する場合、このような識別子は、変更することが可能であり、インターネット上の特定情報は、移り変わる可能性があるが、等価情報は、インターネットまたは他の適切な参照ソースを検索することにより、見つけることが可能であることを理解されよう。それらへの参照により、このような情報の可用性および一般普及を証明する。
【００２７】
前述の概要および以下の詳細な説明は、例示と説明に過ぎず、特許請求される範囲のいずれの主題を限定するものではないことを理解されたい。本願において、単数形の使用は、特に規定のない限り、複数形を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられるように、単数形（「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」）は、文脈により明確に指示されない限りは、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。また、「または」の使用は、特に規定のない限り、「および／または」を意味することに留意すべきである。さらに、「ｉｎｃｌｕｄｅ」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」、および「ｉｎｃｌｕｄｅｄ」等の他の型、ならびに「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」という用語の使用も限定しない。
【００２８】
標準科学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．」  Ｖｏｌｓ．  Ａ  （２０００）  ａｎｄ  Ｂ  （２００１），  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む、参照資料に見ることができる。特に規定がない限り、当業者の技術内の質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＩＲおよび分光学および薬理学であるＵＶ／Ｖの従来の方法を採用する。具体的な定義が提供されない限り、本明細書に記載の分析化学、有機合成化学、ならびに医薬品化学および薬化学に関連する、検査法および技法に使用される術語は、当該技術分野で既知のものである。標準的な技法は、化学合成、医薬品、処方、および送達、および患者の治療に対して使用することができる。反応および精製法は、例えば、製造者の仕様書のキットを用いて、または当技術分野で一般になされるように、または本明細書に記載されるように、実行することができる。前述の技法および手順は、当技術分野で周知の従来の方法、ならびに本明細書で引用および記載される様々な一般参照およびさらに具体的な参照に記載のように、一般に実行することができる。本仕様書を通じて、基、およびその置換基を、安定した部分および化合物を提供するために、当業者は、選択することができる。
【００２９】
置換基が、左から右に表記する従来の化学式により明記される場合、それらには、右から左に構造を表記するものから生じる化学的に同一置換基を同様に含む。限定されない例として、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−に相当する。
【００３０】
特に記載がない限り、「アルキル」、「アミン」、「アリール」等に限定されない、一般の化学用語の使用は、任意に置換された型に相当する。例えば、本明細書において、「アルキル」は、任意に置換されたアルキルを含む。
【００３１】
本明細書に示される化合物は、１つ以上の立体中心を有し、それぞれの中心は、ＲまたはＳ構造、もしくはその組み合わせにおいて、存在する場合がある。同様に、本明細書に示される化合物は、１つ以上の２重結合を有し、それぞれは、Ｅ（トランス）またはＺ（シス）構造、もしくはその組み合わせにおいて、存在する場合がある。ある具体的な立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、光学異性体、またはエピマーの提示は、すべての可能な立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、光学異性体、またはエピマーおよびその混合物を含むことを理解するべきである。従って、本明細書に示される化合物は、その対応する混合物、ならびにすべて別個の立体配置の立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、光学異性体、またはエピマーを含む。１つ以上のキラル中心を含むが、具体的な立体化学を指定しない化合物に対する、ある具体的な化学構造または化学名の表示は、すべての可能な立体異性体、純粋型またはある具体的な立体異性体および純粋型または代替の立体異性体の実質的に純粋型の混合物を含む、すべての可能な立体異性体を含むことを理解するべきである。具体的な立体中心を反転するか、または変更しない技法、および立体異性体の混合物を分解する技法は、当技術分野において周知であり、具体的な状況に対して、適切な方法を選択することは、確実に当業者の能力の範囲である。例えば、Ｆｕｒｎｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄｓ．），  ＶＯＧＥＬ’Ｓ  ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ  ＯＦ  ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ５．ｓｕｐ．ＴＨ  ＥＤ．，  Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｌｔｄ．，  Ｅｓｓｅｘ，  １９９１，  ８０９−８１６、およびＨｅｌｌｅｒ，  Ａｃｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  １９９０，  ２３，  １２８を参照。
【００３２】
本明細書において、「部分」、「化学部分」、「基」および「化学基」という用語は、分子の具体的なセグメントまたは官能基を意味する。化学部分は、多くの場合、分子に埋め込まれた、または付加された、認識された化学物質である。
【００３３】
「結合」または「単結合」という用語は、結合により結合した原子が、より大きい基礎構造の一部であると見なされる場合、２つの原子間、または２つの部分間での化学結合を意味する。
【００３４】
「任意の」または「任意に」という用語は、後述の事象または状況が発生し得る、または発生し得ないことと、該説明に当該事象または状況が発生する場合の例、および発生しない場合の例を含むこととを意味する。例えば、「任意に置換されたアルキル」とは、下記に定義されるように、「アルキル」または「置換されたアルキル」のいずれかを意味する。さらに、任意に置換された基は、非置換（例、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換（例、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全置換と一置換との間のいずれのレベルで置換（例、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＦＨＣＨＦ２等）されたものであってもよい。１つ以上の置換基を含むいずれの基に関して、そのような基は、立体的に実行不可能な、および／または合成的に実現不可能ないずれの置換または置換パターン（例えば、置換されたアルキルは、任意に置換されたシクロアルキル基を含み、同様に、場合によっては無限に、任意に置換されたアルキル基を含むものとして定義される）を導入することを意図しないことが、当業者により理解される。従って、記載されたいずれの置換基は、通常、約１，０００ダルトン、さらに一般的には、最大約５００ダルトン（高分子置換基が、例えば、ポリペプチド、多糖類、ポリエチレングリコール、ＤＮＡ、ＲＮＡ等、明確に意図される例を除く）の最大分子量を有するものとして理解されるべきである。
【００３５】
特に記載がない限り、「アルキル」、「アミン」、「アリール」等に限定されない、一般の化学用語の使用は、非置換である。
【００３６】
本明細書において、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２，Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。一例として、「Ｃ１−Ｃ４」として指定される基は、その部分において、１つから４つの炭素原子があることを示し、すなわち、Ｃ１−Ｃ２およびＣ１−Ｃ３の範囲のみならず、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含む基である。従って、一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」とは、アルキル基において、１つから４つの炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル基がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルの中から選択されることを示す。本明細書に記載される場合は、「１から１０」等の数値域は、所与の範囲におけるそれぞれの整数を意味し、すなわち、「１から１０の炭素原子」とは、基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子、９個の炭素原子、または１０個の炭素原子を有することを意味する。
【００３７】
本明細書において、「ＡおよびＡ’は、それらが結合される炭素原子と共に、３員から６員の飽和環を形成する」という用語は、式Ｉの化合物
【化１０】
0005479337.tif 000011
に対する以下の構造を意味する。
【００３８】
本明細書において、「ヘテロ原子」または「ヘテロ」という用語は、単独または結合して、炭素または水素以外の原子を意味する。ヘテロ原子は独立して、酸素、窒素、硫黄、リン、シリコン、セレンおよびスズの中から選択されてもよいが、これらの原子に限定されない。２つ以上のヘテロ原子が存在している実施形態において、２つ以上のヘテロ原子は、互いに同一である可能性がある、または２つ以上のヘテロ原子のうちのいくつかの、もしくはすべてがそれぞれ、その他と異なる可能性がある。
【００３９】
本明細書において、「アルキル」という用語は、単独または結合して、１つから約１０の炭素原子、または１つから６つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和した炭化水素モノラジカルを意味する。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミルおよびヘキシル、およびヘプチル、オクチル等の長いアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される場合は、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」等の数値域は、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子または６つの炭素原子からなる場合があることを意味する。一実施形態において、「アルキル」は置換される。特に規定がない限り、「アルキル」は非置換である。
【００４０】
本明細書において、「アルケニル」という用語は、単独または結合して、１つ以上の炭素−炭素２重結合、または２つから約１０の炭素原子、または２つから約６つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素モノラジカルを意味する。基は、２重結合についてシスまたはトランスの立体構造のいずれかにあり、双方の異性体を含むことを理解すべきである。例としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル［−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２］、ブテニル、１，３−ブタジエニル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される場合は、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」等の数値域は、アルケニル基が２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子または６つの炭素原子からなる場合があることを意味する。一実施形態において、「アルケニル」は置換される。特に規定がない限り、「アルケニル」は非置換である。
【００４１】
本明細書において、「アルキニル」という用語は、単独または結合して、１つ以上の炭素−炭素三重結合、または２つから約１０の炭素原子、または２つから約６つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素モノラジカルを意味する。例としては、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１，３−ブタジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される場合は、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」等の数値域は、アルキニルが２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子または６つの炭素原子からなる場合があることを意味する。一実施形態において、「アルキニル」は置換される。特に規定がない限り、「アルキニル」は非置換である。
【００４２】
本明細書において、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」という用語は、単独または結合して、上記に記載されるように、骨格鎖の炭素原子の１つ以上（および必要に応じて、いずれの関連した水素）はそれぞれ独立して、ヘテロ原子（すなわち、例えば、酸素、窒素、硫黄、シリコン、リン、スズ、またはその組み合わせ等であるがこれらに限定されない、炭素以外の原子）、または−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｎ−Ｎ−、−Ｎ−Ｎ−、−Ｎ−Ｎ−ＮＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳｎＨ２−等であるがこれらに限定されないヘテロ原子基で置換される、アルキル、アルケニルおよびアルキニル構造をそれぞれ意味する。
【００４３】
本明細書において、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルキニル」という用語は、単独または結合して、上記に記載されるように、１つ以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素もしくはヨード原子、またはその組み合わせにより置換される、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基をそれぞれ意味する。一部の実施形態において、２つ以上の水素原子は、互いに同一である（例、ジフルオロメチル）ハロゲン原子で置換されてもよく、他の実施形態において、２つ以上の水素原子は、互いにすべて同一ではない（例、１−クロロ−１−フルオロ−１−ヨードエチル）、ハロゲン原子で置換されてもよい。ハロアルキル基の限定されない例は、フルオロメチル、クロロメチルおよびブロモエチルである。ハロアルケニル基の限定されない例は、ブロモエテニルである。ハロアルキニル基の限定されない例としては、クロロエチニルである。
【００４４】
本明細書において、「炭素鎖」という用語は、単独または結合して、直線状、環状またはそのいずれの組み合わせである、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルまたはヘテロアルキニル基を意味する。本鎖がリンカーの一部であり、リンカーが核骨格の一部として１つ以上の環を含む場合、鎖の長さを算出するために、「鎖」のみは、所与の環の底部または上部のいずれか（双方ではない）を構成する、それらの炭素原子を含み、環の上部または底部は、長さが同一ではなく、短い距離が鎖の長さを決定するために使用されるものとする。本鎖が骨格の一部としてヘテロ原子を含む場合、それらの原子は、炭素鎖の長さの一部として算出されない。
【００４５】
本明細書において、「循環」、「環式の」、「環」および「員環」という用語は、単独または結合して、本明細書に記載されるように、脂環式、複素環式、芳香族、複素環式芳香族および多環式縮合環系または非縮合環系を含む、いずれの共有結合した構造を意味する。環は、任意に置換することができる。環は、縮合環系の一部を形成することができる。「員環の」という用語は、環を構成する骨格原子の数を示すことを意味する。従って、一例として、シクロヘキサン、ピリジン、ピランおよびピリミジンは、６員環であり、シクロペンタン、ピロール、テトラヒドロフランおよびチオフェンは、５員環である。
【００４６】
本明細書において、「縮合」という用語は、単独または結合して、２つ以上の環が１つ以上の結合を共有する環状構造を意味する。
【００４７】
本明細書において、「シクロアルキル」という用語は、単独または結合して、置換基として追加の非環炭素原子（例、メチルシクロプロピル）を含む場合があるが、３つから約１５の環炭素原子、または３つから約１０の環炭素原子を含む飽和された、炭化水素モノラジカル環を意味する。本定義は、指定される数値域がない「シクロアルキル」という用語の存在も網羅するが、本明細書に記載される場合は、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」または「Ｃ３−６シクロアルキル」等の数値域は、シクロアルキル基が３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子または６つの炭素原子からなる場合がある、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘプチルであることを意味する。該用語は、縮合、非縮合、架橋、およびスピロラジカルを含む。縮合シクロアルキルは、結合環が、シクロアルキル環である２つから４つの縮合環を含む場合があり、その他の独立環は、脂環式、複素環式、芳香族、複素環式芳香族またはそのいずれの組み合わせである場合がある。例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびアダマンチル環系等が挙げられるが、これらに限定されない。例示となる例としては、
【化１１】
0005479337.tif 000012
等の部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
一実施形態において、「シクロアルキル」は置換される。特に規定がない限り、「シクロアルキル」は非置換である。
【００４９】
本明細書において、「非芳香族ヘテロシクリル」および「ヘテロ脂環式」という用語は、単独または結合して、３つから約２０の環原子を含む、飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の非芳香族環モノラジカルを意味し、１つ以上の環原子は、炭素以外の原子であり、酸素、窒素、硫黄、リン、シリコン、セレンおよびスズの中から独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。２つ以上のヘテロ原子が環に存在している実施形態において、２つ以上のヘテロ原子は、互いに同一である可能性がある、または２つ以上のヘテロ原子のうちのいくつか、もしくはすべてがそれぞれ、その他と異なる可能性がある。該用語は、縮合、非縮合、架橋、およびスピロラジカルを含む。縮合非芳香族複素環式ラジカルは、結合環が、非芳香族複素環である２つから４つの縮合環を含む場合があり、その他の独立環は、脂環式、複素環式、芳香族、複素環式芳香族またはそのいずれの組み合わせである場合がある。縮合環系は、炭素−炭素、炭素−ヘテロ原子またはヘテロ原子−ヘテロ原子である結合のみならず、単結合または２重結合にわたって縮合されてもよい。また、該用語は、３つから約１０の骨格環原子を有するラジカル、ならびに３つから約１２の骨格環原子を有するラジカルを含む。その親分子への非芳香族複素環式サブユニットの結合は、ヘテロ原子または炭素原子を介して行うことができる。同様に、追加の置換を、ヘテロ原子または炭素原子を介して行うことができる。限定されない例として、イミダゾリジン非芳香族複素環は、そのＮ原子（イミダゾリジン−１−イルまたはイミダゾリジン−３−イル）あるいは、その炭素原子のいずれ（イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イルまたはイミダゾリジン−５−イル）を介して親分子に結合してもよい。ある実施形態において、非芳香族複素環は、例えば、オキソまたはチオ含有の基等、１つ以上のカルボニルまたはチオカルボニル基を含む。例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基の例示となる例は、非芳香族複素環を意味し、
【化１２】
0005479337.tif 000013
等の部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
また、該用語は、単糖類、二糖類、オリゴ糖を含むが、これらに限定されない、炭水化物のすべての環形状を含む。一実施形態において、「非芳香族ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は置換される。特に規定がない限り、「非芳香族ヘテロシクリル」または「ヘテロ脂環式」は非置換である。
【００５１】
本明細書において、「アリール」という用語は、単独または結合して、６つから約２０の環炭素原子の芳香族炭化水素ラジカルを意味し、縮合および非縮合アリール環を含む。縮合アリール環ラジカルは、結合環が、アリール環である２つから４つの縮合環を含み、その他の独立環は、脂環式、複素環式、芳香族、複素環式芳香族またはそのいずれの組み合わせである場合がある。さらに、アリールという用語は、６つから約１０の環炭素原子を含む縮合および非縮合環に加えて、６つから約１２の環炭素原子を含む縮合および非縮合環を含む。単一環アリール基の限定されない例としては、フェニルを含み、縮合環アリール基は、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、アズレニルを含み、非縮合ビアリール基は、ビフェニルを含む。一実施形態において、「アリール」は置換される。特に規定がない限り、「アリール」は非置換である。
【００５２】
本明細書において、「ヘテロアリール」という用語は、単独または結合して、約５つから約２０の骨格環原子を含む芳香族モノラジカルを意味し、環原子の１つ以上は、該基の環は、２つの隣接したＯまたはＳ原子を含まないことを条件として、酸素、窒素、硫黄、リン、シリコン、セレンおよびスズの中から独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。２つ以上のヘテロ原子が環に存在している実施形態において、２つ以上のヘテロ原子は、互いに同一である可能性がある、または２つ以上のヘテロ原子のうちのいくつか、もしくはすべてがそれぞれ、その他と異なる可能性がある。ヘテロアリールという用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する縮合および非縮合ヘテロアリールラジカルを含む。また、ヘテロアリールという用語は、５つから約１０の骨格環原子を有する縮合および非縮合環に加えて、５つから約１２の骨格環原子を含む縮合および非縮合環を含む。ヘテロアリール基への結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して行うことができる。従って、限定されない例として、イミダゾール基は、そのＮ原子（イミダゾリジン−１−イルまたはイミダゾリジン−３−イル）あるいは、その炭素原子（イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル）あるいは、その窒素原子（イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル）のいずれかを介して親分子に結合してもよい。同様に、ヘテロアリール群は、その炭素原子のいずれかまたはすべて、および／またはそのヘテロ原子ののいずれかまたはすべてを介して、さらに置換してもよい。縮合ヘテロアリールラジカルは、結合環が、複素環式芳香族環である２つから４つの縮合環を含む場合があり、その他の独立環は、脂環式、複素環式、芳香族、複素環式芳香族またはそのいずれの組み合わせである場合がある。単一環ヘテロアリール基の限定されない例としては、ピリジルを含み、縮合環ヘテロアリール基は、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、アクリジニルを含み、非縮合ビヘテロアリール基は、ビピリジニルを含む。ヘテロアリールのさらなる例としては、フラニル、チエニル、オキサゾリル、アクリジニル、フェナジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンソフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、インドリジニル、イソチアゾリル、イソインドリルオキサジアゾリル、インダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、プリニル、フタラジニル、プテリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、チアジアゾリル等、および例えば、ピリジル−Ｎ−酸化等の酸化物が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の例示となる例は、
【化１３】
0005479337.tif 000014
等の部分を含む。
【００５３】
一実施形態において、「ヘテロアリール」は置換される。特に規定がない限り、「ヘテロアリール」は非置換である。
【００５４】
本明細書において、「ヘテロシクリル」という用語は、単独または結合して、総称してヘテロ脂環式およびヘテロアリール基を意味する。本明細書に複素環の炭素原子数が示される場合（例、Ｃ１−Ｃ６複素環）、少なくとも１つの非炭素原子（ヘテロ原子）は、環に存在しなければならない。「Ｃ１−Ｃ６複素環」等の指定は、環の炭素原子数のみを意味し、環の原子総数を意味しない。「４〜６員の複素環」等の指定は、環に含まれる原子の総数（すなわち、４員、５員、または６員環であり、少なくとも１つの原子は、炭素原子であり、少なくとも１つの原子は、ヘテロ原子であり、残りの２つから４つの原子は、炭素原子あるいは、ヘテロ原子である）を意味する。２つ以上のヘテロ原子を有する複素環に対して、それらの２つ以上のヘテロ原子は、同一または互いに異なる可能性がある。芳香族複素環基は、環に少なくとも５つの原子を有さなければならないが、非芳香族複素環基は、環に３つの原子のみを有する基を含む。複素環への結合（すなわち、親分子への結合またはさらに置換）は、ヘテロ原子または炭素原子を介してできる。一実施形態において、「ヘテロシクリル」は置換される。特に規定がない限り、「ヘテロシクリル」は非置換である。
【００５５】
本明細書において、「ハロゲン」、「ハロ」、または「ハロゲン化物」という用語は、単独または結合して、フルオロ、クロロ、ブロモおよび／またはヨードを意味する。
【００５６】
本明細書において、「アミノ」という用語は、単独または結合して、モノラジカル−ＮＨ２を意味する。
【００５７】
本明細書において、「アルキルアミノ」という用語は、単独または結合して、アルキルが本明細書に定義されるように、モノラジカル−ＮＨ（アルキル）を意味する。
【００５８】
本明細書において、「ジアルキルアミノ」という用語は、単独または結合して、各アルキルが同一または非同一であってよく、本明細書で定義される、モノラジカル−Ｎ（アルキル）（アルキル）を意味する。
【００５９】
本明細書において、「ジアミノアルキル」という用語は、単独または結合して、２つのアミン基を含むアルキル基を意味し、該アミン基は、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基である場合があるアルキル基上の置換基、または該アミン基の１つまたは双方は、−アルキレン−Ｎ（Ｈまたはアルキル）−アルキレン−Ｎ（Ｈまたはアルキルまたはアルキレン−）（Ｈまたはアルキルまたはアルキレン−）を形成するためにアルキル鎖の一部を形成する場合がある。
【００６０】
本明細書において、「ヒドロキシ」という用語は、単独または結合して、モノラジカル−ＯＨを意味する。
【００６１】
本明細書において、「シアノ」という用語は、単独または結合して、モノラジカル−ＣＮを意味する。
【００６２】
本明細書において、「シアノメチル」という用語は、単独または結合して、モノラジカル−ＣＨ２ＣＮを意味する。
【００６３】
本明細書において、「ニトロ」という用語は、単独または結合して、モノラジカル−ＮＯ２を意味する。
【００６４】
本明細書において、「オキシ」という用語は、単独または結合して、モノラジカル−Ｏ−を意味する。
【００６５】
本明細書において、「オキソ」という用語は、単独または結合して、ジラジカル＝Ｏを意味する。
【００６６】
本明細書において、「カルボニル」という用語は、単独または結合して、−Ｃ（Ｏ）−としても表記される場合があるジラジカル−Ｃ（＝Ｏ）−を意味する。
【００６７】
本明細書において、「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、単独または結合して、−ＣＯＯＨとしても表記される場合がある部分−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
【００６８】
本明細書において、「アルコキシ」という用語は、単独または結合して、−Ｏ−脂肪族基および−Ｏ−カルボシクリル基を含むアルキルエーテルラジカル、−Ｏ−アルキルを意味し、該アルキル、脂肪族基およびカルボシクリル基は、任意に置換してもよく、アルキル、脂肪族およびカルボシクリルという用語は、本明細書に定義される。アルコキシラジカルの限定されない例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００６９】
本明細書において、「スルフィニル」という用語は、単独または結合して、ジラジカル−Ｓ（＝Ｏ）−を意味する。
【００７０】
本明細書において、「スルホニル」という用語は、単独または結合して、ジラジカル−Ｓ（＝Ｏ）２−を意味する。
【００７１】
本明細書において、「スルホンアミド」、「スルホンアミド」および「スルホンアミジル」という用語は、単独または結合して、ジラジカル−Ｓ（＝Ｏ）２−を意味する。
【００７２】
本明細書において、「スルファミド（ｓｕｌｆａｍｉｄｏ）」、「スルファミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」、および「スルファミジル（ｓｕｌｆａｍｉｄｙｌ）」という用語は、単独または結合して、ジラジカル基−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−を意味する。
【００７３】
本明細書において、「反応物質」という用語は、共有結合を作製するために使用される求核試薬または求電子試薬を意味する。
【００７４】
２つ以上のラジカルが相次いで、構造に結合される置換基を定義するために使用される例において、第１の指定されたラジカルは、末端であると考えられ、最終に指定されたラジカルは、問題になっている構造に結合すると考えられることを理解されたい。従って、例えば、ラジカルアリールアルキルは、アルキル基により問題になっている構造に結合される。
【００７５】
いくつかの薬学用語
本明細書において、「ＭＥＫ阻害剤」という用語は、本明細書に一般に記載のＭｅｋ１キナーゼ分析において測定されるように、ＭＥＫ活性に対して、ＩＣ５０で、約１００μＭ未満または最大約５０μＭを示す化合物を意味する。「ＩＣ５０」は、酵素（例、ＭＥＫ）の活性を最大レベルの半分まで低下させる阻害剤の濃度である。本明細書に記載の組み合わせおよび方法に有用な化合物は、本明細書に一般に記載のＭｅｋ１キナーゼ分析において測定されるように、好ましくは、約１０μＭ未満、さらに好ましくは、約５μＭ未満、さらになお好ましくは最大約１μＭ、最も好ましくは、最大約２００ｎＭのＭＥＫに対してＩＣ５０を示す。
【００７６】
本明細書において、「Ｒａｆ阻害剤」または「Ｒａｆキナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書に一般に記載のＲａｆキナーゼ分析において測定されるように、Ｒａｆ活性に対して、約１００μＭ未満または最大約５０μＭのＩＣ５０を示す化合物を意味する。「ＩＣ５０」は、酵素（例、Ｒａｆ）の活性を最大レベルの半分まで低下させる阻害剤の濃度である。本明細書に記載の組み合わせおよび方法に有用な化合物は、本明細書に一般に記載のＲａｆキナーゼ分析において測定されるように、好ましくは、約１０μＭ未満、さらに好ましくは、約５μＭ未満、さらになお好ましくは、最大約１μＭ、最も好ましくは、最大約２００ｎＭのＲａｆに対してＩＣ５０を示す。
【００７７】
本明細書において、疾患等を患っている個人に関して、「対象」、「患者」、および「個人」という用語は、哺乳類および非哺乳類を含む。哺乳類の例としては、哺乳類の種類である、ヒト、チンパンジー、他の類人猿、サル種等の非ヒト霊長類、牛、馬、羊、ヤギ、ブタ等の家畜、ウサギ、犬、猫等の家庭用動物、ラット、マウス、モルモット等のげっ歯類を含む実験動物等が挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳類の例としては、鳥、魚等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に与えられた方法および組成物の一実施形態において、哺乳類は、ヒトである。
【００７８】
いくつかの実施形態において、有意性は、２つの測定したパラメータが統計的に有意であると見なされる場合、統計的に決定してもよい。いくつかの実施形態において、統計的有意性は、例えば、９０％以上、９５％以上、９８％以上等、規定の信頼区間（ＣＩ）において定量化してもよい。いくつかの実施形態において、統計的有意性は、例えば、０．５未満、０．１未満、０．０５未満等、ｐ値において定量化してもよい。当業者は、これらの発現の有意性を認識し、比較される具体的なパラメータに、それらを適切に適用する方法を認識するであろう。
【００７９】
本明細書において、「治療する」、「治療している」、または「治療」という用語、および他の文法上の同等物は、疾病または状態の症状を緩和する、和らげる、または改善する、さらなる症状を予防する、症状の潜在的な代謝の原因を改善するまたは予防する、例えば、疾病または状態の発展を阻止する、疾病または状態を緩和する、疾病または状態の後退を引き起こす、疾病または状態により生じた疾患を緩和する、または疾病または状態の症状を抑える等、疾病または状態を阻害すること等を含み、予防法を含むことを目的としている。さらに、該用語は、治療的有用性および／または予防的有用性を得ることを含む。治療的有用性とは、治療する潜在的な疾患の撲滅または改善を意味する。また、治療的有用性は、患者がまだ潜在的な疾患に苦しんでいる恐れがあるにもかかわらず、患者に改善が認められるように、潜在的な疾患に関連した１つ以上の生理的症状の撲滅または改善で達成される。予防的有用性のために、本組成物は、本疾病の診断が行われない場合があっても、具体的な疾病に発展する恐れのある患者、または疾病の１つ以上の生理的症状を訴える患者に投与される場合がある。
【００８０】
本明細書において、「有効量」、「治療効果のある有効量」、または「薬学的な有効量」という用語は、具体的な疾病または状態を治療または予防するために十分な投与する少なくとも１つの薬剤または化合物の量を意味する。本効果は、徴候、症状、疾病の原因、または生体系のいずれの他の望ましい変化の軽減および／または緩和であり得る。例えば、治療上の使用の「有効量」は、本明細書に開示されるように、疾病において、臨床的に有意な減少をもたらすことが必要とされる化合物を含む組成物の量である。いかなる個々の場合において、適切な「有効な」量は、用量増加試験等の技法を使用して決定してもよい。
【００８１】
本明細書において、「投与する」、「投与している」、「投与」等の用語は、生物作用の望ましい部位に、化合物または組成物の送達を可能にするために使用できる方法を意味する。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口の注射（静脈、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所性投与および直腸投与等が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄ．；  Ｐｅｒｇａｍｏｎ；  ａｎｄ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ），  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａに記載のように、本明細書に記載の化合物および方法を使用することができる投与方法に精通している。好ましい実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は、経口投与される。
【００８２】
本明細書において、製剤、組成物または成分に関して、「許容可能な」という用語は、治療する対象の総体的な健康に持続的な有害な影響がないことを意味する
【００８３】
本明細書において、「薬学的に許容可能な」という用語は、本明細書に記載の化合物の生物活性または生物学的特性を抑止しない、担体または希釈剤等の材料を意味し、相対的に非毒性であり、すなわち、本材料は、望ましくない生物学的活性を生じる、または本組成物に含まれるいずれの成分を有する有害な方法において、相互に作用することなく、個人に投与されてもよい。
【００８４】
本明細書において、「薬学的な組成物」という用語は、生物活性のある化合物を意味し、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤等に限定されないが、少なくとも１つの薬学的に許容可能な化学成分と任意に混合される。
【００８５】
本明細書において、「担体」という用語は、細胞または組織への化合物の結合を助長する相対的に非毒性の化合物または薬剤を意味する。
【００８６】
本明細書において、「アゴニスト」という用語は、別の分子の活性または受容体部位の活性を増強する化合物、薬物、酵素活性剤またはホルモンモジュレータ等の分子を意味する。
【００８７】
本明細書において、「アンタゴニスト」という用語は、別の分子の作用または受容体部位の活性を軽減したり、予防する、化合物、薬物、酵素阻害剤、またはホルモンモジュレータ等の分子を意味する。
【００８８】
本明細書において、「調節する」という用語は、例のみの目的で、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を限定する、または標的の活性を広げることを含む、標的の活性を変えるために、直接的、あるいは間接的に標的と相互に作用することを意味する。
【００８９】
本明細書において、「モジュレータ」という用語は、直接的、あるいは間接的に標的と相互に作用する分子を意味する。相互作用は、アゴニストおよびアンタゴニストの相互作用等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
本明細書において、「薬学的に許容可能な誘導体またはプロドラッグ」という用語は、受容体への投与において、本発明の化合物または薬学的な活性代謝物またはその残渣を直接的、あるいは間接的に提供できる、いかなる薬学的に許容可能な塩、エステル、エステルの塩、または式Ｉの化合物の他の誘導体を意味する。特に、好まれる誘導体またはプロドラッグは、このような化合物が患者へ投与される場合（例、血液にさらに容易に吸収させるために化合物を経口投与することにより）、または生物学的区画（例、脳システムまたはリンパ系）への親化合物の送達を増強する、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加するものである。
【００９１】
本明細書において、「プロドラッグ」とは、生理学的状態下で、または具体的な化合物またはこのような化合物の薬学的に許容可能な塩に加溶媒分解することにより変換される場合がある化合物である。プロドラッグは、アミノ酸残基、または２つ以上のアミノ酸残基のポリペプチド鎖は、式Ｉの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、またはカルボン酸基にアミドまたはエステル結合を介して共有結合で結合する化合物を含む。意図されたアミノ酸残基は、２０の自然発生のアミノ酸等が挙げられるが、これらに限定されない。その他の適切なアミノ酸は、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンを含む。プロドラッグの追加の型は、当技術分野において周知である。
【００９２】
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグは、エステル、炭酸、チオ炭酸、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第３アミンの第４誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸複合体、リン酸エステル、金属塩、およびスルホン酸エステル等が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの様々な型は、当技術分野において周知である。例えば、参照することによって本願明細書に取り込まれる、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５、およびＭｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ，１９８５，ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，ｐ．１１３−１９１、およびＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，８，１−３８を参照のこと。本明細書に記載のプロドラッグは、
【化１４】
0005479337.tif 000015
の基およびこれらの基の組み合わせ、アミノ酸由来のプロドラッグ等が挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシプロドラッグは、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステルおよびエステル含有のジスルフィド等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
本明細書において、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、具体的な化合物の遊離酸および塩基の生物学的効果を維持する塩、および生物学的、または他の望ましくない塩を含む。記載の化合物は、酸性基または塩基性基を有してもよく、従って、薬学的に許容可能な塩を形成するために、多くの無機塩基または有機塩基、および無機ならびに有機酸のいずれかと反応させてもよい。薬学的に許容可能な塩の例としては、無機酸または有機酸または無機塩基、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホナート、重硫酸、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸、ブチン−１，４−ジオア−ト、カンシラート、カンファースルホネート、カプロン酸、カプリル酸、塩化物、クロロ安息香酸、塩化物、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、デカン酸、ジグルコン酸塩、リン酸二水素、ジニトロ安息香酸、ドデシル酸硫酸塩、エタンスルホナート、ギ酸、フマル酸、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸、グリコール酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヘキシン−１，６−ジオア−ト、ヒドロキシベンゾアート、γ−ヒドロキシブチレート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ヨウ化物、イソ酪酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸塩、マンデル酸、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸、安息香酸メチル、リン酸一水素塩、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、シュウ酸、パルモエート、ペクチネート、過硫酸、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、ピロ硫酸、ピロリン酸塩、プロピオール酸、プロピオン酸、フタル酸、フェニル酪酸、プロパンスルホン酸、ピロリン酸塩、サリチル酸、コハク酸、硫酸、亜硫酸，コハク酸、スベリン酸、セバシン酸、スルホン酸、酒石酸、チオシアナート、トシラート、ウンデカン酸およびキシレンスルホン酸を含む塩を有する、本明細書に記載の化合物の反応により調製される塩を含む。それ自体は薬学的に許容可能ではないが、シュウ酸等の他の酸は、本発明の化合物および薬学的に許容可能な酸の付加塩を得るために、中間体として有用な塩の調製に使用してもよい。（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９を参照。）さらに、遊離酸基を含む場合がある本明細書に記載の化合物は、アンモニア、または薬学的に許容可能な有機第１、第２または第３アミンを有する、薬学的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩等の適切な塩基と反応する場合がある。典型的なアルカリまたはアルカリ土類塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩等を含む。塩基の例示となる例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１−４アルキル）４等を含む。塩基付加塩の形成に有用な典型的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等を含む。また本明細書に記載の化合物は、それらが含む可能性があるいずれの塩基窒素含有基の四級化を含むことを理解するべきである。水溶性または油溶性または分散性生成物がこのような四級化により得られ得る。例えば、上記Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照。これらの塩は、本発明の化合物の最終分離および精製中、またはその遊離塩基型において、精製した化合物を適切な有機酸または無機酸と別々に反応させ、形成した塩を分離することにより、その場で調製することができる。
【００９４】
本明細書において、「増強する」または「増強している」という用語は、効力あるいは継続において、望ましい効力を増加または延長することを意味する。従って、治療薬の効果の増強に関しては、「増強している」という用語は、システム上で、効力あるいは継続において、他の治療薬の効力を増加または延長することを意味する。本明細書において、「増強有効量」という用語は、望ましいシステムにおいて、別の治療薬の効力を増強するために十分な量を意味する。
【００９５】
本明細書において、「薬剤の組み合わせ」、「付加療法の投与」、「付加治療薬の投与」等の用語は、１つ以上の活性成分の混合または組み合わせから生じる薬剤療法を意味し、活性成分の固定および不定の組み合わせの双方を含む。「固定した組み合わせ」という用語は、本明細書に記載の化合物のうちの少なくとも１つ、および少なくとも１つの併用薬剤の双方が単一の実体または用量の形態において、患者に同時投与されることを意味する。「不定の組み合わせ」という用語は、本明細書に記載の化合物のうちの少なくとも１つ、および少なくとも１つの併用薬剤が、別個の実体として、同時に、併用して、あるいは可変の中間の時間制限付きの連続で、患者に投与されることを意味し、このような投与により、患者の体内に効果的レベルの２つ以上の化合物をもたらす。また、これらは、例えば、３つ以上の活性成分の投与等のカクテル療法に適用する。
【００９６】
本明細書において、「同時投与」、「併用投与」および文法的に同等物等の用語は、１人の患者への選択した治療薬の投与を含むことを意味し、薬剤が同一もしくは異なる投与経路、または同一もしくは異なる時間で投与される治療計画を含むことを意図する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、他の薬剤と同時投与される。これらの用語は、薬剤および／または代謝物の双方が同時に動物に存在するように、動物への２つ以上の薬剤の投与を含む。それらは、別個の組成物における同時投与、別個の組成物における異なる時間での投与、および／または双方の薬剤が存在する組成物における投与を含む。従って、いくつかの実施形態において、本発明の化合物および他の薬剤は、単一の組成物において投与される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物および他の薬剤は、組成物において混合される。
【００９７】
本明細書において、「代謝産物」という用語は、化合物を代謝する場合に形成される化合物の誘導体を意味する。
【００９８】
本明細書において、「活性代謝物」という用語は、化合物を代謝する場合に形成される化合物の生物活性のある誘導体を意味する。
【００９９】
本明細書において、「代謝される」という用語は、具体的な物質が有機体で変換されることによる、処理全体（加水分解反応および酵素で触媒される反応等を挙げられるがこれらに限定されない）を意味する。従って、酵素は、化合物に具体的な構造変化を生成してもよい。例えば、ウリジン二リン酸塩グルクロン酸転移酵素が活性化したグルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離スルフヒドリル基への転移反応を触媒する一方、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する。代謝に対する詳細な情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  （１９９６）から入手してもよい。
【０１００】
ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤
様々な実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の相助作用および治療効果のある有効量を含む薬剤の組み合わせを提供する。いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤をさらに含む、薬剤の組み合わせの相助作用および治療効果のある有効量の投与を含む癌治療するための方法を提供する。
【０１０１】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を含む癌治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、化学名２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３，４−ジフルオロ−ベンズアミドおよび
【化１６】
0005479337.tif 000016
の構造を有する、ＣＩ−１０４０（ＰＤ１８４３５２）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社製）である。さらなる実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、化学名２’−アミノ−３’−メトキシフラボンおよび
【化１７】
0005479337.tif 000017
の化学構造を有する、ＰＤ−９８０５９（Ｂｉａｆｆｉｎ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ；Ｇｅｒｍａｎｙ）である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＵＯ１２６（Ｂｉａｆｆｉｎ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧ；  Ｇｅｒｍａｎｙ）であり、化学名１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス（２−アミノフェニルチオ）−ブタジエン、および次の化学構造
【化１８】
0005479337.tif 000018
を有する。さらなる実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、化学名α−［アミノ［（４−アミノフェニル）チオ］メチレン］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトニトリルおよび
【化１９】
0005479337.tif 000019
化学構造を有する、ＳＬ３２７（Ｂｉａｆｆｉｎ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ；Ｇｅｒｍａｎｙ）である。他の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、植生化学物ケルセチンであり、化学名２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン、および次の化学構造
【化２０】
0005479337.tif 000020
を有する。追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、化学名２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３，４−ジフルオロ−５−ブロモ−ベンズアミドを有するＰＤ−１８４１６１である。
【０１０２】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＧＳＫ１１２０２１２である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＰＤ−０３２５９０１である。さらなる実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＰＤ  ０３１８０８８である。その他の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＰＤ−１８４３８６である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＰＤ−１７０６１１である。追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＰＤ−１７７１６８である。さらなる実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＰＤ−１８４３５２である。さらなる実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＰＤ−１７１９８４である。その他の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＡＲＲＹ−４３８１６２である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＡＺＤ６２４４／ＡＲＲＹ−８８６である。追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＡＺＤ  ８３３０である。さらなる実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＸＬ５１８である。一実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、化学名を有するＵＯ１２５（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、
【化２１】
0005479337.tif 000021
式Ａ
であり、式中、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２、またはＡｒ３であり、
Ｒａ０、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、ニトロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２Ｒ５、ＯＲ５、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、および複素環式から選択され、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、低アルキル、置換低アルキル、アリール、または置換アリール、およびＮＲ７Ｒ６から選択され、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素または低アルキルから選択され、
該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環式およびアルキニル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ基は、ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３で任意に置換され、
Ｒａ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
式中、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニル基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基の１つまたは２つの環炭素原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳで任意に置換され、または
Ｒａ１は、飽和、不飽和、または芳香族であってよい、５つまたは６つの原子の複素環基であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜５のヘテロ原子を含み、該複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒａ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｆ、またはオキソであり、または
Ｒａ１およびＲａ２は、共に−Ｑ（Ｒ２）−Ｕ（Ｒ１）＝Ｄ−であり、
Ｒａ３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、シアノメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、式中、アルキル、シクロアルキル、アルケニルシクロアルケニルまたはアルキニル基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルおよびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
0005479337.tif 000022
は、単結合または２重結合であり、
ＸおよびＹは独立して、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ＯＭｅ、Ｏｅｔ、またはＳＭｅ、またはＨｅｔから選択され、該Ｈｅｔは、飽和、オレフィン、または芳香族である、５員から１０員の単環式または二環式複素環基であり、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜５環のヘテロ原子を含み、
すべての該フェニルまたはＨｅｔ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチル、メチル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−０−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−またはトリフルオロメチルで任意に置換され、
ＸおよびＹのすべての該メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびシクロプロピル基は、ＯＨで任意に置換され、
Ｙのすべての該フェニル、ピリジル、ピラゾリル基は、ハロゲン、アセチル、メチル、およびトリフルオロメチルで任意に置換され、
ＸおよびＹのすべての該メチル基は、１つ、２つ、または３つのＦ原子で任意に置換され、
Ａ、Ｄ、Ｊ、Ｌ、Ｑ、Ｕは独立して、Ｃ、ＣＨ、−ＮＨ、Ｎ、Ｏ、および−Ｎ（ＣＨ３）−から選択され、
Ｇ１は、同一または同一でない場合がある２つのＣ１−Ｃ４アルキル基を含む、１つのアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基、該ジアルキルアミノ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、または
Ｇ１は、Ｃ３−Ｃ８ジアミノアルキル基であり、
Ｇ２は、飽和、不飽和、または芳香族である、５員または６員環であり、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３環のヘテロ原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４環のヘテロ原子を含む、５員の芳香族複素環基から独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ａは、メチル、シクロプロポキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、式中、
該メチルは、ＯＨ、１〜３のフッ素原子または１〜３の塩素原子で任意に置換され、
該Ｃ１−Ｃ４アルコキシのＣ１−Ｃ４アルキル部分は、１つのヒドロキシまたはメトキシ基で任意に置換され、
該Ｃ１−Ｃ４アルコキシ内のすべてのＣ２−Ｃ４アルキル基はさらに、第２のＯＨ基で任意に置換され、
Ｒ１ｂは、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣＮから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換されたＣＨ３、アルキル、およびシクロアルキル基であり、
Ｒ１ｃは、（ＣＨ２）ｎＯｍＲ’であり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ’）（Ａ”）（Ｂ）−であり、式中、
Ｂ、Ａ’、およびＡ”は独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−６アルキル、置換または非置換のＣ２−６アルケニルであり、または
Ａ’およびＡ”は、それらが結合される炭素原子と共に、置換または非置換の３員から６員の飽和環を形成し、
Ｒ１ｅは、ベンジルまたは２−フェニルエチルであり、フェニル基は、任意に置換された
【化２２】
0005479337.tif 000023
であり、
ｑは、１または２であり、
Ｒ８およびＲ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−５オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルホリニルカルボニルアミノ、Ｎ−モルホリニルスルホニルまたはＮ−ピロリジニルカルボニルアミノであり、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ１は、
【化２３】
0005479337.tif 000024
であり、
ＷおよびＶは独立して、Ｎ、ＣＲ８またはＣＲ９であり、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルホリニルカルボニルアミノ、Ｎ−モルホリニルスルホニルおよびＮ−ピロリジニルカルボニルアミノであり、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ２は、
【化２４】
0005479337.tif 000025
であり、
破線は、Ｖと、ＷとＶとの間の炭素との間、あるいはＷと、ＷとＶとの間の炭素との間に形式上位置する場合がある２重結合を示す。
【０１０４】
Ｗは、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ＝であり、式中、
Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝または−Ｎ＝であり、
Ｗが−Ｎ＝である場合、Ｖは、ＣＨ、ＣＣｌ、Ｎまたは−ＮＣＨ３−であり、
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、Ｈ、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ａｒ３は、
【化２５】
0005479337.tif 000026
であり、
Ｗは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−または−Ｏ−であり、
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本明細書に記載されるように、組み合わせまたは方法を提供し、式中、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ｉの化合物、
【化２６】
0005479337.tif 000027
式ＩＩの化合物、
【化２７】
0005479337.tif 000028
および式ＩＩＩの化合物、
【化２８】
0005479337.tif 000029
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグからなる群から選択される。
その他の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、
【化２９】
0005479337.tif 000030
式Ｉ
であり、式中、
Ｚは、ＨまたはＦであり、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、Ｏｍｅ、Ｏｅｔ、Ｓｍｅ、フェニル、またはＨｅｔであり、該Ｈｅｔは、飽和、オレフィン、または芳香族である、５員から１０員の単環式または二環式複素環基であり、Ｎ、０、およびＳから独立して選択される１〜５環のヘテロ原子を含み、式中、
すべての該フェニルまたはＨｅｔ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチル、メチル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−０−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−またはトリフルオロメチルで任意に置換され、
すべての該メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびシクロプロピル基は、ＯＨで任意に置換され、
すべての該メチル基は、１つ、２つ、または３つのＦ原子で任意に置換され、
Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、一置換フェニル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、式中、
該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ基はまた、ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３で任意に置換され、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２、またはＡｒ３であり、式中、
Ｇ１は、同一または同一でない場合がある２つのＣ１−Ｃ４アルキル基を含む、１つのアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基、該ジアルキルアミノ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、または
Ｇ１は、Ｃ３−Ｃ８ジアミノアルキル基であり、
Ｇ２は、飽和、不飽和、または芳香族である、５員または６員環であり、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され１〜３環のヘテロ原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＮ、Ｏ、あるいはＳから独立して選択される１〜４環のヘテロ原子を含む５員の芳香族複素環基から独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ａは、メチルであり、１〜３のフッ素原子または１〜３の塩素原子、またはＯＨ、シクロプロポキシ、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで任意に置換され、該シクロプロポキシ基または該Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基のＣ１−Ｃ３アルキル部分は、１つのヒドロキシまたはメトキシ基で任意に置換され、該Ｃ１−Ｃ４アルコキシのすべてのＣ３−アルキル基はさらに、第２のＯＨ基で任意に置換され、
Ｒ１ｂは、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣＮから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換されたＣＨ３、アルキル、およびシクロアルキル基であり、
Ｒ１ｃは、（ＣＨ２）ｎＯｍＲ’であり、式中、
ｍは、０または１であり、
ｍが０である場合、ｎは、１または２であり、
ｍが１である場合、ｎは、２または３であり、
Ｒ’では、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ’）（Ａ”）（Ｂ）−であり、式中、
Ｂは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１つまたは２つのＯＨ基で任意に置換され、
ＡおよびＡ’は独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１つまたは２つのＯＨ基で任意に置換され、または
ＡおよびＡ’は、それらが結合される炭素原子と共に、３員から６員の飽和環を形成し、
Ｒ１ａは
【化３０】
0005479337.tif 000031
Ｒ１ｅ
であり、
ｑは、１または２であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはメチルスルホニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニルおよびＮ−ピロリジニルカルボニルアミノであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、
Ａｒ１は、
【化３１】
0005479337.tif 000032
Ａｒ１
であり、
ＵおよびＶは独立して、Ｎ、ＣＲ２またはＣＲ３であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ２は、
【化３２】
0005479337.tif 000033
Ａｒ２
であり、
破線は、第２の環の２重結合のための代替の形式的な位置を示し、
Ｕは、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ＝であり、
Ｕが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝または−Ｎ＝であり、
Ｕが−Ｎ＝である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、または−Ｎ＝であり、
Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アセトアミド、メチル、ＦまたはＣｌであり、
Ａｒ３は、
【化３３】
0005479337.tif 000034
Ａｒ３
であり、
Ｕは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−または−Ｏ−であり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである。
【０１０５】
基に対する本明細書に与えられた定義に加えて、Ｇ、Ｒ０、Ｘ、ＹおよびＺ、化学および薬学の技術分野における当業者により考慮される追加の置換基を含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＧがＧ１またはＧ２である、式Ｉの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供する。その他の実施形態において、Ｇは、Ｇ１である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｇ２である。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＧがＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３である、式Ｉの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供する。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄまたはＲ１ｅである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｃである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｅである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ１である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ２である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ３である。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供する。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物またはそれらの溶媒和物を本明細書に提供する。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物またはそれらの多形体を本明細書に提供する。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物またはそれらのエステルを本明細書に提供する。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物またはそれらのアミドを本明細書に提供する。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物またはそれらの互変異性体を本明細書に提供する。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物またはそれらのプロドラッグを本明細書に提供する。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、ＺはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３である。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、Ｇは、Ｇ１またはＧ２であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチル、メチル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−０−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−またはトリフルオロメチルで任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピロリル、およびピラゾリル基であり、Ｚは、ＨまたはＦである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｇ１またはＧ２であり、Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、またはＯＣＨ２ＣＨ３で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基および該Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基のＣ１−Ｃ４アルキル部分である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｇ１またはＧ２，であり、Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、メトキシ、エトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、Ｇ１は、Ｎ−メチル−２−アミノエチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇ１は、（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、１、２、または３である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇ１は、（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、１、２、または３であり、Ｘは、Ｆである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇ１は、（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、１、２、または３であり、Ｘは、Ｆであり、Ｚは、Ｆである。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、Ｇ２は、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、または４−ピペリジルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇ２は、モルフォリル、１−ピペラジル、または２−ピペラジルである。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｚは、ＨまたはＦである。
【０１１４】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３であり、Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、またはＯＣＨ２ＣＨ３で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基および該Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基のＣ１−Ｃ４アルキル部分である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３であり、Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、メトキシ、エトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａであり、Ｚは、Ｆである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａであり、Ｒ１ａは、ＣＨ３であり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｚは、Ｆである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｚは、Ｆであり、Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、またはＯＣＨ３である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｚは、Ｆであり、Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、またはＯＣＨ３であり、Ｘは、ＦまたはＣＨ３である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｚは、Ｆであり、Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、またはＯＣＨ３であり、Ｘは、ＦまたはＣＨ３であり、Ｙは、Ｂｒ、ＩまたはＣＨ３である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルに置換される。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されず、Ｒ０は、Ｈである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、イソプロピルまたはシクロプロピルである。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｃであり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、ＣＨ３、またはＣＦ３である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｃであり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり、Ｚは、Ｆである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｃであり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり、Ｚは、Ｆであり、ｍは、０である。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄであり、Ｒ０は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル，シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄであり、Ｒ０は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄであり、Ｒ０は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルであり、ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄであり、Ｒ０は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルであり、ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルであり、Ｚは、ＨまたはＦである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄであり、Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。
【０１１８】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄであり、Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または２−メトキシ−エトキシであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄであり、Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または２−メトキシ−エトキシであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌまたはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄであり、Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または２−メトキシ−エトキシであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌまたはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルであり、Ｚは、ＨまたはＦである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルであり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌまたはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルであり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌまたはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルであり、Ｚは、ＨまたはＦである。
【０１１９】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ’）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ’）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、Ｈである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ’）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、イソプロピル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、または２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピルである。
【０１２０】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ’）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは３，４−ジヒドロキシブチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ’）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、Ｒ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ’）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、Ｓ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ’）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、１つのＯＨ基で任意に置換されたメチル、または１つまたは２つのＯＨ基で任意に置換されたＣ２−Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ’）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｒ０は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ’）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ”）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルである。
【０１２１】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む癌を治療するための組成物および方法における薬剤の組み合わせを提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ”）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＳ異性体がないＲ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ’）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＳ異性体がないＲ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ”）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＳ異性体がないＲ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ”）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＲ異性体がないＳ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ”）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＲ異性体がないＳ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ”）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＲ異性体がないＳ構造にある。
【０１２２】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ”）は、シクロプロピルであるＲ１ｄである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ’）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、Ｈである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ’）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、イソプロピル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、または２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ’）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは３，４−ジヒドロキシブチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ’）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、Ｒ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ’）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、Ｓ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ’）は、シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、１つのＯＨ基で任意に置換されたメチル、または１つまたは２つのＯＨ基で任意に置換されたＣ２−Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ’）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｒ０は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ’）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ’）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルである。
【０１２３】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物をさらに含む組成物を含む癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ’）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＳ異性体がないＲ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ’）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＳ異性体がないＲ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ’）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、３，４−ジヒドロキシプロピルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＳ異性体がないＲ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ’）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＲ異性体がないＳ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ’）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＲ異性体がないＳ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ’）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＲ異性体がないＳ構造にある。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｅであり、ｎは、１である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｅであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｒ４−６は、Ｈであり、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニルであり、Ｘは、Ｆであり、Ｙは、Ｉである。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、Ｇは、Ａｒ１がアセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルから選択される１つの基で任意に置換され、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換されたフェニルであるＡｒ１である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ１がアセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルから選択される１つの基で任意に置換され、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換されたフェニルであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＳＣＨ３であるＡｒ１である。いくつかの実施形態において、Ｇは、Ａｒ１が
【化３４】
0005479337.tif 000035
であり、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３であるＡｒ１である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ１が
【化３５】
0005479337.tif 000036
であり、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３であり、Ｘは、ＦまたはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌであり、Ｚは、Ｆである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ１がフェニルまたは一置換フェニルであるＡｒ１である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ１がフェニルまたは一置換フェニルであり、Ｘは、ＦまたはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌでありＺは、Ｆであり、Ｒ０は、Ｆ、メチル、エチル、メトキシ、または２−メトキシ−エトキシであるＡｒ１である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、ＵがＮまたはＣＲ２であり、Ｖは、ＮであるＡｒ１である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、ＵがＮまたはＣＲ２であり、Ｖは、ＣＲであるＡｒ１である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、ＵがＮまたはＣＲ２であり、Ｖは、ＣＲであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＳＣＨ３であるＡｒ１である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、Ｇは、Ａｒ２が、
【化３６】
0005479337.tif 000037
であり、Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ８は、Ｈ、アセトアミド、メチル、ＦまたはＣｌであるＡｒ２である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ２が、
【化３７】
0005479337.tif 000038
であり、Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ８は、Ｈ、アセトアミド、メチル、ＦまたはＣｌであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＳＣＨ３であり、Ｚは、ＦであるＡｒ２である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ２が、
【化３８】
0005479337.tif 000039
であり、Ｕは、ＳまたはＯであり、Ｖは、ＣＨ＝であり、Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ８は、Ｈ、アセトアミド、メチル、ＦまたはＣｌであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＳＣＨ３であり、Ｚは、ＦであるＡｒ２である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｒ０は、Ｈである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３またはＳＣＨ３である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、Ｇは、Ｕが−Ｏ−であるＡｒ３である。
【０１２８】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａが上記のように定義されるＲ１ａである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａが上記のように定義されるＲ１ａであり、Ｒ０は、Ｈである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａであり、Ｒ０は、Ｈより他の、上記のように定義されるものであり、Ｒ１ａは、上記のように定義される。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、ＧはＲ１ａであり、Ｒ１ａは、メチル、モノハロメチル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシメチル、またはシクロプロポキシメチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａが、メチル、モノハロメチル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシメチル、またはシクロプロポキシメチルであり、Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、モノクロロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または２−メトキシ−エトキシであるＲ１ａである。
【０１２９】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂが上記のように定義されるＲ１ｂである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂが上記のように定義されるＲ１ｂであり、Ｒ０は、Ｈである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂが上記のように定義されるＲ１ｂであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｚは、Ｆである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ０は、Ｈより他の、上記のように定義されるものであり、Ｒ１ｂは、上記のように定義される。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、すべてがＦ、Ｃｌ、ＯＨ、およびＯＣＨ３から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換された、イソプロピル、２−ブチル、２−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、メチル、またはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、およびＯＣＨ３から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換された、イソプロピル、２−ブチル、２−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、メチル、またはトリフルオロメチルであるＲ１ｂであり、Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、モノクロロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、すべてが１つのＣｌまたは１つあるいは２つのＯＨ基で任意に置換された、イソプロピル、２−ブチル、２−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、メチル、またはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、イソプロピル、２−ブチル、２−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、全ては１つのＣｌ、または１つもしくは２つのＯＨ基で任意に置換され、、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、メチル、またはトリフルオロメチルである、Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、モノクロロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。
【０１３０】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｃが上記のように定義されるＲ１ｃである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｃが上記のように定義されるＲ１ｃであり、Ｒ０は、Ｈである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｃであり、Ｒ０は、Ｈより他の、上記のように定義されるものであり、Ｒ１ｃは、上記のように定義される。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｃであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｒ１ｃは、（ＣＨ２）ｎＯｍＲ’であり、ｍは０または１であり、ｍが１である場合、ｎは２または３であり、ｍが０である場合、ｎは１または２であり、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換される。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、ｍは、０であり、ｎは、１または２であり、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、上記のように、任意に置換される。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、２または３であり、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、上記のように、任意に置換される。さらになお具体的でほぼ一般的な実施形態において、ｍは、０であり、ｎは、１または２であり、Ｒ’は、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、およびシクロプロピルから選択される１〜３の基で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１３１】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄが上記のように定義されるＲ１ｄである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄが上記のように定義されるＲ１ｄであり、Ｒ０は、Ｈである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄであり、Ｒ０は、Ｈより他の、上記のように定義されるものであり、Ｒ１ｄは、上記のように定義される。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）（Ａ’）（Ｂ）−であり、式中、Ｂ、Ａ、およびＡ’は独立して、１つまたは２つのＯＨ基またはハロゲン原子で任意に置換されたＨまたはＣ１−４アルキルであり、またはＡおよびＡ１は、それらが結合される炭素原子と共に、３員から６員の飽和環、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含む環、およびメチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換された環を形成する。
【０１３２】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｅが上記のように定義されるＲ１ｅである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｅが上記のように定義されるＲ１ｅであり、Ｒ０は、Ｈである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｅであり、Ｒ０は、Ｈより他の、上記のように定義されるものであり、Ｒ１ｅは、上記のように定義される。
【０１３３】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ１が上記のように定義されるＡｒ１である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ１が上記のように定義されるＡｒ１であり、Ｒ０は、Ｈである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ１であり、Ｒ０は、Ｈより他の、上記のように定義されるものであり、Ａｒ１は、上記のように定義される。
【０１３４】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ２が上記のように定義されるＡｒ２である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ２が上記のように定義されるＡｒ２であり、Ｒ０は、Ｈである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ２であり、Ｒ０は、Ｈより他の、上記のように定義されるものであり、Ａｒ２は、上記のように定義される。
【０１３５】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｚは、ＨまたはＦである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｚは、ＨまたはＦであり、Ｒ０は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、一置換フェニル、ＯＲ３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｚは、ＨまたはＦであり、Ｒ０は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、またはピラゾリルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｚは、ＨまたはＦであり、Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。
【０１３６】
別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｒ１ｄは、シクロアルキルまたは１−アルキル−シクロアルキルであり、１−アルキル基は、１つまたは２つのＯＨ基もしくは１つまたは２つのハロゲン原子で任意に置換される。
【０１３７】
別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｒ０は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、一置換フェニル、ＯＲ３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、Ｒ１ｄは、シクロアルキルまたは１−アルキル−シクロアルキルであり、１−アルキル基は、１つまたは２つのＯＨ基もしくは１つまたは２つのハロゲン原子で任意に置換される。
【０１３８】
別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｒ０は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、またはピラゾリルであり、Ｒ１ｄは、シクロアルキルまたは１−アルキル−シクロアルキルであり、１−アルキル基は、１つまたは２つのＯＨ基もしくは１つまたは２つのハロゲン原子で任意に置換される。
【０１３９】
別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｒ１ｄは、シクロアルキルまたは１−アルキル−シクロアルキルであり、１−アルキル基は、１つまたは２つのＯＨ基で任意に置換され、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、メチル、またはトリフルオロメチルである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｒ１ｄは、シクロアルキルまたは１−アルキル−シクロアルキルであり、１−アルキル基は、１つまたは２つのＯＨ基で任意に置換され、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、メチル、またはトリフルオロメチルである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｒ１ｄは、シクロアルキルまたは（１−アルキル）−シクロアルキルであり、１−アルキル基は、１つまたは２つのＯＨ基で任意に置換され、Ｒ０’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、モノクロロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｒ１ｄは、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、またはモルフォリルであり、上記に記載されるように、それぞれ任意に置換され、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、メチル、またはトリフルオロメチルである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｒ１ｄは、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、またはモルフォリルであり、上記に記載されるようにそれぞれ任意に置換され、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、メチル、またはトリフルオロメチルである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｒ１ｄは、シクロアルキルまたは１−アルキル−シクロプロピルであり、１−アルキル基は、１つまたは２つのＯＨ基で任意に置換され、Ｒ０’は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、クロロメチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。さらになお具体的な実施形態において、Ｒ１ｄは、１−（モノヒドロキシアルキル）シクロアルキルである。別のさらに具体的な実施形態において、Ｇは、１−（モノヒドロキシアルキル）シクロアルキルであり、Ｒ０’は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、クロロメチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。さらになお具体的な実施形態において、Ｒ１ｄは、１−（ジヒドロキシアルキル）シクロアルキルである。別のさらに具体的な実施形態において、Ｒ１ｄは、１−（ジヒドロキシアルキル）シクロアルキルであり、Ｒ０’は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、クロロメチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。
【０１４０】
さらに具体的でほぼ一般的なの実施形態において、Ｕは、ＣＲ２であり、Ｖは、Ｎである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、ＵおよびＶの双方は、Ｎである。さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｕは、ＣＲ２であり、Ｖは、ＣＲ３である。
【０１４１】
さらに多くの具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供するものであり、Ｇは、Ａｒ１であり、Ａｒ１は、フェニルまたは一置換フェニルであり、Ｒ０は、Ｆ、メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または２−メトキシ−エトキシであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、ＹはＩであり、Ｚは、Ｆである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｇは、Ａｒ１であり、Ａｒ１は、フェニルまたは一置換フェニルであり、Ｒ０は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換されたすべてのそのようなアルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアルキニル基である、またはＲ０は、フェニル、ＯＲ３、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、またはピラゾリルである。さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供するものであり、Ａは、Ａｒ１であり、Ａｒ１は、フェニルまたは一置換フェニルであり、Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、２−メトキシエトキシ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、トリフルオロメチル、フェニル、フリル、またはチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、またはピラゾリルであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｚは、Ｆである。
【０１４２】
別のさらになお具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供するものであり、Ｇは、Ａｒ１であり、Ａｒ１は、フェニルまたは一置換フェニルであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｙは、ＢｒまたはＩであり、Ｚは、Ｆである。
【０１４３】
別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供するものであり、Ｇは、Ａｒ２であり、Ａｒ２は、２−チエニル、２−フリル、３−チエニル、３−フリル、２−ピロリル、または３−ピロリルであり、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンですべて任意に置換される。さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供するものであり、Ｇは、Ａｒ２であり、Ａｒ２は、２−チエニル、２−フリル、３−チエニル、３−フリル、２−ピロリル、または３−ピロリルであり、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンですべて任意に置換され、Ｒ０は、Ｈより他であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｚは、ＨまたはＦである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供するものであり、Ｇは、Ａｒ２であり、Ａｒ２は、２−チエニル、２−フリル、３−チエニル、３−フリル、２−ピロリル、または３−ピロリルであり、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンですべて任意に置換され、Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、モノクロロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、メチルオキシ−メトキシ、または２−メトキシ−エトキシであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｚは、ＨまたはＦである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供するものであり、Ｇは、Ａｒ２であり、Ａｒ２は、２−チエニル、２−フリル、３−チエニル、３−フリル、２−ピロリル、または３−ピロリルであり、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンですべて任意に置換され、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｚは、ＨまたはＦである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供するものであり、Ｇは、Ａｒ２であり、Ａｒ２は、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、またはピラゾリルであり、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンですべて任意に置換され、Ｒ０は、Ｈまたはメトキシであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｚは、ＨまたはＦである。
いくつかの実施形態において、
【化３９】
0005479337.tif 000040
から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的塩を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供する。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的塩を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供するものであり、
【化４０】
0005479337.tif 000041
から選択され、２−ＯＨ炭素は、Ｒ構造にある。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的塩を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供するものであり、
【化４１】
0005479337.tif 000042
から選択され、２−ＯＨ炭素は、Ｓ構造にある。
【０１４５】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的塩を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供するものであり、
【化４２】
0005479337.tif 000043
である。
【０１４６】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的塩を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供するものであり、
【化４３】
0005479337.tif 000044
である。
【０１４７】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的塩を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供するものであり、
【化４４】
0005479337.tif 000045
である。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む、癌を治療するための組成物および方法を提供するものであり、下記に記載の化合物から選択され、２−ＯＨ炭素は、Ｒ構造にあり、実質的には、Ｓ異性体の
【化４５】
0005479337.tif 000046
がない。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む、癌を治療するための組成物および方法を提供するものであり、Ｙは、フェニル、ピリジル、またはピラゾリルである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｙは、フェニル、ピリジル、またはピラゾリルに置換される。さらに別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｙは、ＢｒまたはＩである。ほぼ一般的な一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｇは、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、または４−ピペリジルである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｇは、１−ピペラジルまたは２−ピペラジルである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｇは、モルフォリルである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｇは、Ｎ−メチル−２−アミノエチルである。ほぼ一般的な一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｇは、Ｎ−メチル−３−アミノ−ｎ−プロピルである。ほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｇは、（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、１、２、または３である。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｇは、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、１または２である。さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｇは、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、または４−ピペリジルであり、Ｒｏは、Ｈ、ハロ、またはメトキシであり、Ｘは、Ｆであり、Ｙは、Ｉである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｇは、１−ピペラジルまたは２−ピペラジルであり、Ｒｏは、Ｈ、ハロ、またはメトキシであり、Ｘは、Ｆであり、Ｙは、Ｉである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｇは、モルフォリルであり、Ｒｏは、Ｈ、ハロ、またはメトキシであり、Ｘは、Ｆであり、Ｙは、Ｉである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｇは、Ｎ−メチル−２−アミノエチルであり、Ｒｏは、Ｈ、ハロ、またはメトキシであり、Ｘは、Ｆであり、Ｙは、Ｉである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｇは、Ｎ−メチル−３−アミノ−ｎ−プロピルであり、Ｒｏは、Ｈ、ハロ、またはメトキシであり、Ｘは、Ｆであり、Ｙは、Ｉである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｇは、（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、１、２、または３であり、Ｒｏは、Ｈ、ハロ、またはメトキシであり、Ｘは、Ｆであり、Ｙは、Ｉである。別のさらに具体的で実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｇは、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、１または２であり、Ｒｏは、Ｈ、ハロ、またはメトキシであり、Ｘは、Ｆであり、Ｙは、Ｉである。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む、癌を治療するための薬剤組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、薬剤組成物はさらに、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む。
いくつかの実施形態において、
【化４６】
0005479337.tif 000047
から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む、癌を治療するための薬剤組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、「化合物Ａ」は、
【化４７】
0005479337.tif 000048
である。その他の実施形態において、「化合物Ａ」は、
【化４８】
0005479337.tif 000049
である。いくつかの実施形態において、「化合物Ａ」は、
【化４９】
0005479337.tif 000050
から成る群から選択される。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、本薬剤組成物はさらに、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、本化合物は、Ｒ構造にある。いくつかの実施形態において、本化合物は、Ｒ構造にあり、実質的には、Ｓ異性体がない。いくつかの実施形態において、本化合物は、Ｓ構造にある。いくつかの実施形態において、本化合物は、Ｓ構造にあり、実質的には、Ｒ異性体がない。いくつかの実施形態において、本化合物は、
【化５０】
0005479337.tif 000051
である。いくつかの実施形態において、本化合物は、
【化５１】
0005479337.tif 000052
である。
【０１５２】
異性体、標識化合物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、および他の誘導体ならびに保護基の使用にかかわらず、このような化合物を合成する方法を含む、式Ｉに含まれる化合物を含む癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法の追加の限定されない例は、２００６年７月２１日に出願の、国際出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２８３２６号、および２００７年７月３０日に出願の、米国出願番号第１１／８３０，７３３号に提供され、それぞれは、すべての目的のために、参照することによってすべてが本明細書に組み込まれる。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供するものであって、式中、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、
【化５２】
0005479337.tif 000053
式ＩＩ
式中、
Ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、
Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、
ＡおよびＡ’はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、
Ｃ１−Ｃ６アルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、
それらが結合される炭素原子と共に、ＡおよびＡ’は、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基を形成し、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基はそれぞれ、メチル、ヒドロキシ、およびハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、ＸおよびＹはそれぞれ独立して、ハロゲン、メチル、ＳＣＨ３またはトリフルオロメチルであり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニル基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基の１つまたは２つの環炭素原子は独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳで任意に置換され、Ｒ１は、５つまたは６つの原子の複素環基であり、基は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜５のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和、または芳香族であってよく、複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、シアノメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、式中、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニル基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルおよびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
ほぼ一般的な一実施形態において、少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤はさらに、式ＩＩの化合物を含み、ＸおよびＹはいずれも、ハロゲンである。別のほぼ一般的な実施形態において、式ＩＩの化合物を含む、治療するための組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、Ｘは、ハロゲンであり、Ｙは、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である。さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、式ＩＩの化合物を含む、癌を治療するための組み合わせおよび方法を提供し、Ｘは、Ｆであり、Ｙは、ＢｒまたはＩである。別のほぼ一般的な実施形態において、式ＩＩの化合物を含む、癌を治療するための組み合わせおよび方法を提供し、ＸおよびＹはいずれも、ハロゲンである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、Ｘは、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、Ｙは、ハロゲンである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、ＸおよびＹは、ハロゲンであり、Ｒ１は、上記のように、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、Ｘ、ＹおよびＲ２は、ハロゲンであり、Ｒ１は、上記のように、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、ＸおよびＹは、ハロゲンであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ１は、上記のように、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１５４】
さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、式ＩＩの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、Ｘ、Ｙ、およびＲ２は、ハロゲンであり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ（Ａ）Ａ’は、シクロプロピルであり、Ｂは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、シクロプロピルおよびＣ１−Ｃ６アルキルはそれぞれ、上記のように、任意に置換される。
【０１５５】
さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、式ＩＩの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、Ｘ、Ｙ、およびＲ２は、ハロゲンであり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ（Ａ）Ａ’は、シクロプロピルであり、Ｂは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、シクロプロピルおよびＣ１−Ｃ６アルキルはそれぞれ、上記のように、任意に置換される。
【０１５６】
さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、式ＩＩの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、Ｘ、Ｙ、およびＲ２は、ハロゲンであり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ（Ａ）Ａ’は、シクロプロピルであり、Ｂは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、シクロプロピルおよびＣ１−Ｃ６アルキルはそれぞれ、上記のように、任意に置換される。
【０１５７】
別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、式ＩＩの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、ＸおよびＹは、ハロゲンであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ（Ａ）Ａ’は、シクロブチルであり、Ｂは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、シクロブチルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、上記のように、任意に置換される。
【０１５８】
さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、式ＩＩの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、Ｘ、Ｙ、およびＲ２は、ハロゲンであり、Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｃ（Ａ）Ａ’は、シクロプロピルであり、Ｂは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、上記のように、任意に置換される。
【０１５９】
別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、式ＩＩの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供し、Ｘ、およびＹは、ハロゲンであり、Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ１は、フリル、ピロリル、またはチエニルであり、Ｃ（Ａ）Ａ’は、シクロプロピルであり、Ｂは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、シクロプロピルおよびＣ１−Ｃ６アルキルはそれぞれ、上記のように、任意に置換される。
【０１６０】
さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、式ＩＩの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、Ｘ、Ｙ、およびＲ２は、ハロゲンであり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ（Ａ）Ａ’は、シクロプロピルであり、Ｂは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、シクロブチルおよびＣ１−Ｃ６アルキルはそれぞれ、上記のように、任意に置換される。
【０１６１】
別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、式ＩＩの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、ＸおよびＹは、ハロゲンであり、Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ（Ａ）Ａ’は、シクロブチルであり、Ｂは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、シクロブチルおよびＣ１−Ｃ６アルキルはそれぞれ、上記のように、任意に置換される。
【０１６２】
別のほぼ一般的な実施形態において、式ＩＩの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供し、ＸおよびＹは、ハロゲンであり、Ｒ２は、ハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’は、シクロブチルであり、Ｂは、ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、シクロブチルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、上記のように、任意に置換される。
【０１６３】
さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供し、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤はさらに、式ＩＩの化合物を含み、ＸおよびＹは、ハロゲンであり、Ｒ２は、ハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’は、シクロブチルであり、Ｂは、ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、シクロブチルおよびＣ１−Ｃ４アルキルは、上記のように、任意に置換される。
【０１６４】
別のほぼ一般的な実施形態において、式ＩＩの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、ＸおよびＹは、ハロゲンであり、Ｒ２は、ハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’は、シクロプロピルであり、Ｂは、ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで任意に置換される。
【０１６５】
別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、式ＩＩの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供し、ＸおよびＹは、ハロゲンであり、Ｒ２は、ハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’は、シクロプロピルであり、Ｂは、ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで任意に置換される。
【０１６６】
別のほぼ一般的な実施形態において、式ＩＩの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供し、ＸおよびＹは、ハロゲンであり、Ｒ２は、ハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’は、シクロプロピルであり、Ｂは、モノヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、アルキルおよびシクロプロピル基は、上記のように、任意に置換される。
【０１６７】
別のほぼ一般的な実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法およびＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与を含む、疾病、特に、癌を治療するための方法を本明細書に提供し、組み合わせおよび方法はさらに、式ＩＩの化合物を含み、ＸおよびＹは、ハロゲンであり、Ｒ２は、ハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’は、シクロプロピルであり、Ｂは、モノヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、アルキルおよびシクロプロピル基は、上記のように、任意に置換される。
【０１６８】
別のほぼ一般的な実施形態において、式ＩＩの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、ＸおよびＹは、ハロゲンであり、Ｒ２は、ハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’は、シクロプロピルであり、Ｂは、モノヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、アルキルおよびシクロプロピル基は、上記のように、任意に置換される。
【０１６９】
別のほぼ一般的な実施形態において、式ＩＩの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、Ｘは、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、またはＦであり、Ｙは、ハロゲンであり、Ｒ２は、ハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’は、シクロプロピルであり、Ｂは、Ｈまたはジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、アルキルおよびシクロプロピル基は、上記のように、すべてのアルキル基で任意に置換される。
【０１７０】
別のほぼ一般的な実施形態において、式ＩＩの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、ＸおよびＹは、ハロゲンであり、Ｒ２は、ハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’は、シクロプロピルであり、Ｂは、ジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、上記のように、すべてのアルキル基で任意に置換される。
【０１７１】
ある実施形態において、式ＩＩの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、ＸおよびＹはいずれもハロゲンである。さらなる、または追加の実施形態において、式ＩＩの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、Ｘは、Ｆである。さらなる、または追加の実施形態において、本明細書に記載の癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法はさらに、式ＩＩの化合物を含み、Ｙは、ＢｒまたはＩである。式ＩＩの化合物のさらなる、または追加の実施形態において、Ｙは、Ｂｒである。式ＩＩの化合物のさらなる、または追加の実施形態において、Ｙは、Ｉである。癌を治療するための組み合わせおよび方法、あるいは式ＩＩの化合物のさらなる、または追加の実施形態において、Ｘは、Ｆであり、Ｙは、Ｂｒである。式ＩＩの化合物のさらなる、または追加の実施形態において、Ｘは、Ｆであり、Ｙは、Ｉである。さらなる、または追加の実施形態において、式ＩＩの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供し、ＸおよびＹのうちの１つは、メチル、ＳＣＨ３またはトリフルオロメチルである。式ＩＩの化合物のさらなる、または追加の実施形態において、ＸおよびＹは独立して、メチル、ＳＣＨ３またはトリフルオロメチルである。
【０１７２】
さらなる、または追加の実施形態において、式ＩＩの化合物を含む治療のための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、ＡおよびＡ’は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピル基を形成する。さらなる、または追加の実施形態において、式ＩＩの化合物を含む治療のための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、ＡおよびＡ’は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロブチル基を形成する。さらなる、または追加の実施形態において、式ＩＩの化合物を含む治療のための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、ＡおよびＡ’は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロペンチル基を形成する。さらなる、または追加の実施形態において、式ＩＩの化合物を含む治療のための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、ＡおよびＡ’は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基を形成し、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基のそれぞれは、メチル、ヒドロキシ、およびハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換される。組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、本組み合わせおよび方法はさらに、式ＩＩの化合物を含み、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。式ＩＩの化合物のさらなる、または追加の実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。式ＩＩの化合物のさらなる、または追加の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態において、式ＩＩの化合物を含む治療のための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。治療のための組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、本組み合わせおよび方法はさらに、式ＩＩの化合物を含み、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。式ＩＩの化合物のさらなる、または追加の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１７３】
組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式ＩＩの化合物を提供し、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、１つの環炭素原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳで置換される。治療のための組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式ＩＩの化合物を提供し、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、１つの環炭素原子は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換されたＯ、Ｎ、またはＳで置換される。癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式ＩＩの化合物を提供し、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、２つの環炭素原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳで置換される。本組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式ＩＩの化合物を提供し、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、２つの環炭素原子は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換されたＯ、Ｎ、またはＳで置換される。
【０１７４】
ある実施形態において、式ＩＩの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルである。組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式ＩＩの化合物を本明細書で提供し、Ｒ２は、Ｈである。組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式ＩＩの化合物は、ハロゲンとして、Ｒ２を有する。組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式ＩＩの化合物を提供し、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。さらなる、または追加の実施形態において、本組み合わせおよび方法はさらに、式ＩＩの化合物を含み、Ｒ１は、５つの原子の複素環基であり、基は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和、または芳香族であってよい。さらなる、または追加の実施形態において、本組み合わせおよび方法はさらに、式ＩＩの化合物を含み、Ｒ１は、６つの原子の複素環基であり、基は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜５のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和、または芳香族であってよい。治療のための組み合わせおよび方法のある実施形態において、式ＩＩの化合物を提供し、Ｒ１は、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、モルフォリル、ピペリジニル、ピリジル、またはチエニルである。組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式ＩＩの化合物を提供し、ＡおよびＡ’は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基を形成し、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基のそれぞれは、メチル、ヒドロキシ、またはハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、Ｒ１は、５つの原子の複素環基であり、基は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和、または芳香族であってよい。ある実施形態において、本組み合わせおよび方法は、式ＩＩの化合物を提供し、ＡおよびＡ’は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基であり、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基のそれぞれは、メチル、ヒドロキシ、およびハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、Ｒ１は、６つの原子の複素環基であり、基は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜５のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和、または芳香族であってよい。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物を含む癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供し、ＡおよびＡ’は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基を形成し、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基のそれぞれは、メチル、ヒドロキシ、およびハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、Ｒ１は、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、モルフォリル、ピペラジニル、ピリジル、またはチエニルである。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換される。癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式ＩＩの化合物を提供し、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、２つの環炭素原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳで置換される。本組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式ＩＩの化合物を提供し、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、２つの環炭素原子は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換されたＯ、Ｎ、またはＳで置換される。本明細書に提供される組み合わせおよび方法の代替的な実施形態において、本組み合わせおよび方法はさらに、式ＩＩの化合物を含み、Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルに置換されない。治療のための薬剤の組み合わせおよび方法の追加の実施形態において、式ＩＩの化合物を提供し、Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、１つのヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンまたは置換アミン基で置換される。本明細書に提供される組み合わせおよび方法のさらなる実施形態において、本組み合わせおよび方法はさらに、式ＩＩの化合物を含み、式ＩＩの化合物はさらに、Ｂを含み、Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、１つのヒドロキシ基で置換される。治療のための組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式ＩＩの化合物を提供し、Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、１つのアルコキシ基で置換される。癌を治療するための組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式ＩＩの化合物を提供し、Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、１つのオキシ基で置換される。治療のための組み合わせおよび方法のある実施形態において、式ＩＩの化合物を提供し、Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、１つのアミンまたは置換アミン基で置換される。治療のための組み合わせおよび方法のある実施形態において、式ＩＩの化合物を提供し、Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、２つのヒドロキシ基で置換される。治療のための組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、治療のための組み合わせおよび方法は、式ＩＩの化合物を提供し、Ｂは、Ｃ２−Ｃ６アルケニルに置換されない。式ＩＩの化合物のさらなる、または追加の実施形態において、Ｂは、Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、１つのヒドロキシ基で置換される。治療のための薬剤の組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式ＩＩの化合物を提供し、Ｂは、Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、２つのヒドロキシ基で置換される。
【０１７５】
治療のための薬剤の組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式ＩＩの化合物を提供し、ＡおよびＡ’は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基を形成し、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基はそれぞれ、メチル、ヒドロキシから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルに置換されない。
【０１７６】
癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、治療のための組み合わせおよび方法は、式ＩＩの化合物を提供し、ＡおよびＡ’は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基を形成し、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基はそれぞれ、メチル、ヒドロキシから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、１つのヒドロキシ基で置換される。
【０１７７】
癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式ＩＩの化合物を提供し、ＡおよびＡ’は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基を形成し、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基はそれぞれ、メチル、ヒドロキシから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、２つのヒドロキシ基で置換される。
【０１７８】
治療のための薬剤の組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式ＩＩの化合物を提供し、ＡおよびＡ’はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキルのそれぞれは独立して、１つまたは２つのヒドロキシ基で任意に置換され、Ｃ２−Ｃ６アルケニルのそれぞれは独立して、１つまたは２つのヒドロキシ基で任意に置換される。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物を提供する治療のための薬剤の組み合わせおよび方法は、
【化５３】
0005479337.tif 000054
から選択される。いくつかの実施形態において、「化合物Ｂ」は、
【化５４】
0005479337.tif 000055
である。
【０１８０】
異性体、標識化合物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、および他の誘導体ならびに保護基の使用にかかわらず、このような化合物を合成する方法を含む、式ＩＩに含まれる化合物の追加の限定されない例は、２００７年４月１８日に出願の、米国出願番号第１１／７３７，１０９号に提供され、これにより、すべての目的のために、参照することによってすべてが本明細書に組み込まれる。
【０１８１】
別の側面において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、治療のための組み合わせ、組成物、および方法が提供され、ＭＥタンパク質キナーゼ阻害剤はさらに、式ＩＩＩの化合物：
【化５５】
0005479337.tif 000056
式ＩＩＩ
を含み、式中、
Ｇは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３であり、
Ｒｏ、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、ニトロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ＣＯ２Ｒ５、ＯＲ５、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、および複素環式から選択され、
該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環式およびアルキニル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択された１〜３の置換基と任意に置換され、
該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ基は、ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３で任意に置換され、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、低アルキル、置換低アルキル、アリール、または置換アリール、およびＮＲ７Ｒ６から選択され、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素または低アルキルから選択され、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、
Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、またはＳＭｅであり、式中、
ＸおよびＹのすべての該メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびシクロプロピル基は、ＯＨで任意に置換され、
Ｙのすべての該フェニル、ピリジル、ピラゾリル基は、ハロゲン、アセチル、メチル、およびトリフルオロメチルで任意に置換され、
ＸおよびＹのすべての該メチル基は、１つ、２つ、または３つのＦ原子で任意に置換され、
Ｚは、Ｈ、メチル、ＣｌまたはＦであり、
Ａ、Ｄ、Ｊ、Ｌ、Ｑ、Ｕは独立して、−ＣＨ、−ＮＨ、Ｎ、Ｏ、および−Ｎ（ＣＨ３）−から選択され、
式中、
Ｒ１ａは、メチル、シクロプロポキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
該メチルは、ＯＨ、１〜３のフッ素原子または１〜３の塩素原子で任意に置換され、
該Ｃ１−Ｃ４アルコキシのＣ１−Ｃ４アルキル部分は、１つのヒドロキシまたはメトキシ基で任意に置換され、
該Ｃ１−Ｃ４アルコキシ内のすべてのＣ２−Ｃ４アルキル基はさらに、第２のＯＨ基で任意に置換され、
Ｒ１ｂは、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣＮから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換されたＣＨ３、アルキル、およびシクロアルキル基であり、
Ｒ１ｃは、（ＣＨ２）ｎＯｍＲ’であり、式中、
ｍは、０または１であり、
ｍが１である場合、ｎは、２または３であり、
ｍが０である場合、ｎは、１または２であり、
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ’）（Ａ”）（Ｂ）−であり、式中、
Ｂ、Ａ’、およびＡ”は独立して、Ｈ、またはＣ１−４アルキルであり、１つまたは２つのＯＨ基またはハロゲン原子で任意に置換され、
Ａ’およびＡ”は、それらが結合される炭素原子と共に、３員から６員の飽和環を形成し、該環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含み、メチル、エチル、およびハロから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、
Ｒ１ｅは、ベンジルまたは２−フェニルエチルであり、フェニル基は、任意に置換され、
【化５６】
0005479337.tif 000057
式中、
ｑは、１または２であり、
Ｒ８およびＲ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−５オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルホリニルカルボニルアミノ、Ｎ−モルホリニルスルホニルまたはＮ−ピロリジニルカルボニルアミノであり、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ１は、
【化５７】
0005479337.tif 000058
であり、式中、
ＷおよびＶは独立して、Ｎ、ＣＲ１またはＣＲ２であり、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニルであり、Ｒ１０はまた、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルホリニルカルボニルアミノ、Ｎ−モルホリニルスルホニルおよびＮ−ピロリジニルカルボニルアミノであってもよく、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ２は、
【化５８】
0005479337.tif 000059
であり、式中、
破線は、Ｖと、ＷとＶとの間の炭素との間、あるいはＷと、ＷとＶとの間の炭素との間に形式上位置する場合がある２重結合を示す。
Ｗは、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ＝であり、式中、
Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝または−Ｎ＝であり、
Ｗが−Ｎ＝である場合、Ｖは、ＣＨ＝または−ＮＣＨ３−であり、
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、Ｈ、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ａｒ３は、
【化５９】
0005479337.tif 000060
であり、式中、
Ｗは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−または−Ｏ−であり、
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
式ＩＩＩの化合物を含むＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のさらなる、または追加の実施形態において、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｚは、ＨまたはＦである。その他の実施形態において、Ｒｏは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ、およびＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、またはＯＣＨ２ＣＨ３で任意に置換された該Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基の該Ｃ１−Ｃ４アルキル基である。
【０１８２】
式ＩＩＩの化合物を含むＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のある実施形態において、Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、メトキシ、エトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａであり、Ｚは、Ｆである。その他の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物であり、Ｇは、ＣＨ３であり、Ｒｏは、Ｈであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、またはＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂである。さらなる実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｚは、Ｆである。さらなる、または追加の実施形態において、Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、またはＯＣＨ３であり、Ｘは、ＦまたはＣＨ３であり、Ｙは、Ｂｒ、ＩまたはＣＨ３である。
【０１８３】
その他の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物であり、Ｇは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルに置換されない。さらなる実施形態において、Ｒｏは、Ｈである。さらなる、または追加の実施形態において、Ｇは、イソプロピルまたはシクロプロピルである。さらなる実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｃである。いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物であり、Ｇは、Ｒ１ｃであり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり、Ｚは、Ｆである。いくつかの実施形態において、ｍは０である。その他の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄである。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物であり、Ｒｏは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、モノ、ジまたはトリフルオロメチルであり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはモノ、ジまたはトリフルオロメチルであり、Ｚは、ＨまたはＦである。さらなる、または追加の実施形態において、Ｒｏは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または２−メトキシ−エトキシであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはモノ、ジまたはトリフルオロメチルであり、Ｚは、ＨまたはＦである。さらなる実施形態において、Ｒｏは、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはモノ、ジまたはトリフルオロメチルであり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはモノ、ジまたはトリフルオロメチルであり、Ｚは、ＨまたはＦである。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物であり、Ｃ（Ａ’）（Ａ”）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルである。さらなる、または追加の実施形態において、Ｂは、Ｈである。その他の実施形態において、Ｃ（Ａ’）（Ａ”）は、シクロプロピルである。さらなる、または追加の実施形態において、Ｂは、メチルであり、１つのＯＨ基で任意に置換され、またはＣ２−Ｃ４アルキルであり、１つまたは２つのＯＨ基で任意に置換される。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物であり、Ｃ（Ａ’）（Ａ”）は、シクロプロピルである。その他の実施形態において、Ｂは、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、ｎ−プロピル、３−５ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、イソプロピル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、または２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピルである。その他の実施形態において、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは３，４−ジヒドロキシブチルである。さらなる実施形態において、Ｂのキラル炭素は、Ｒ構造にある。これらのいくつかの実施形態において、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＳ異性体がない。その他の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｅである。いくつかの実施形態において、ｑは、１である。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物であり、Ｒｏは、Ｈであり、Ｒ８−１０は、Ｈであり、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニルであり、Ｘは、Ｆであり、Ｙは、Ｉである。その他の実施形態において、Ｇは、Ａｒ１である。さらなる実施形態において、Ｇは、フェニルであり、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルから選択される１つの基で任意に置換され、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、Ｒｏは、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＳＣＨ３である。
【０１８８】
その他の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物であり、
Ｇは、
【化６０】
0005479337.tif 000061
であり、Ｒ８およびＲ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３であり、Ｘは、ＦまたはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌであり、Ｚは、Ｆである。その他の実施形態において、Ｇは、フェニルまたは一置換フェニルであり、Ｘは、ＦまたはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌであり、Ｚは、Ｆであり、Ｒｏは、Ｆ、メチル、エチル、メトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。いくつかの実施形態において、Ｗは、ＮまたはＣＲ２であり、Ｖは、Ｎである。その他の実施形態において、Ｒｏは、Ｈであり、Ｗは、ＮまたはＣＲ２であり、Ｖは、ＣＲ３であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＳＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｇは、Ａｒ２である。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物であり、Ｇは、
【化６１】
0005479337.tif 000062
であり、Ｒ１４は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ１３は、Ｈ、アセトアミド、メチル、ＦまたはＣｌであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＳＣＨ３であり、Ｚは、Ｆである。その他の実施形態において、Ｗは、ＳまたはＯであり、Ｖは、ＣＨ＝であり、Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３である。さらなる、または追加の実施形態において、Ｒｏは、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｘは、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３またはＳＣＨ３である。追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ３である。その他の実施形態において、Ｗは、Ｏである。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式ＩＩＩの化合物であり、Ｌ、Ｊ、ＵおよびＡは、Ｃであり、ＱおよびＤは、Ｎであり、またはＬ、Ｊ、ＱおよびＡは、Ｃであり、Ｕは、Ｎであり、Ｄは、Ｏであり、またはＬ、Ｊ、ＵおよびＱは、Ｃであり、ＡおよびＤは、Ｎであり、またはＬ、Ｊ、ＱおよびＡは、Ｃであり、Ｄは、Ｎであり、Ｕは、Ｏであり、またはＬ、Ｊ、およびＱは、Ｃであり、Ａ、ＵおよびＤは、Ｎであり、またはＬ、Ａ、ＵおよびＱは、Ｃであり、ＪおよびＤは、Ｎであり、またはＡ、Ｊ、およびＵは、Ｃであり、Ｌ、ＱおよびＤは、Ｎであり、またはＱ、Ｊ、およびＵは、Ｃであり、Ｌ、ＡおよびＤは、Ｎであり、またはＱ、Ｊ、およびＡは、Ｃであり、Ｌ、ＵおよびＤは、Ｎであり、またはＱ、Ｊ、Ａ、およびＵは、Ｃであり、ＬおよびＤは、−Ｎ−であり、またはＱ、Ｊ、およびＡは、Ｃであり、Ｕは、ＮＨであり、Ｌは、Ｎである。
【０１９１】
さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式ＩＩＩＩＩＩの化合物であり、本化合物は、以下からなる化合物の群から選択される。
0005479337.tif 000063
0005479337.tif 000064
【０１９２】
Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤
ヒトにおいては、３つのＲａｆアイソフォームのＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびＣ−Ｒａｆがある。これらのセリン／トレオニンタンパク質キナーゼは、膜結合型の低分子量Ｇタンパク質ＲＡＳの保存されたシグナル伝達経路の下流の成分であり、成長因子、ホルモン、およびサイトカインにより活性化される。ＲＡＳは、Ｒａｆ活性化を刺激し、その後、ＭＥＫキナーゼ、ＥＲＫキナーゼの順で活性化をもたらす。細胞の状況により、この伝達系は、主に転写、代謝および細胞骨格再構成の調節を通して、細胞増殖、細胞生存および細胞分化等の様々な生物学的機能を調節する。
【０１９３】
相乗的かつ治療効果のある有効量のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌の治療のための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書に提供する。また、ＶＥＧＦＲ１−３およびＰＤＧＦＲ−βを含む、他のキナーゼの阻害剤を本明細書に提供する。
【０１９４】
一側面において、Ｒａｆタンパク質キナーゼの阻害剤を提供する。さらなる実施形態において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、Ａ−Ｒａｆ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、またはＣ−Ｒａｆ阻害剤（Ｒａｆ−１阻害剤）を含む。さらなる実施形態において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤は、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ）、ＸＬ７１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、またはＲａｆ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグである。
【０１９５】
さらなる実施形態において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、Ｃ−Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、Ｃ−Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標），ＢＡＹ４３−９００６，Ｂａｙｅｒ）、ＸＬ７１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、またはＲａｆ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＷ５０７４、ＺＭ３３６３７２、または植物化学物質ケルセチン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグである。その他の実施形態において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＩＳＩＳ５１３２である。
【０１９６】
Ｂ−Ｒａｆ阻害剤がＲａｆ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である実施形態において、それは、化学名１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを有し、化学構造：
【化６２】
0005479337.tif 000065
を有する。
【０１９７】
Ｂ−Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤がソラフェニブ（Ｂａｙｅｒ）である実施形態において、それは、化学名４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミドを有し、化学構造：
【化６３】
0005479337.tif 000066
を有する。
【０１９８】
ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤の薬剤の組み合わせ
相乗的および／または治療効果のある有効量の、少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、癌は、膵臓癌である。本明細書を読むことにより、当業者は、いかなるＭＥＫおよびＲａｆ阻害剤でも本明細書に記載の組み合わせおよび方法に有用であることを認識するであろう。
【０１９９】
特定の実施形態において、組み合わせに有用なＭＥＫ阻害剤は、上記に記載のＭＥＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、組み合わせに有用なＭＥＫ阻害剤は、式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態において、組み合わせに有用なＭＥＫ阻害剤は、式ＩＩの化合物である。
【０２００】
ある実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化６４】
0005479337.tif 000067
から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む。いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化６５】
0005479337.tif 000068
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化６６】
0005479337.tif 000069
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグである。追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化６７】
0005479337.tif 000070
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグである。
【０２０１】
さらなる実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ｉの化合物であり、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。さらなる実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式ＩＩの化合物であり、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。さらなる実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化６８】
0005479337.tif 000071
であり、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化６９】
0005479337.tif 000072
であり、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。さらなる実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化７０】
0005479337.tif 000073
であり、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。
【０２０２】
ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤の薬剤の組み合わせの典型的な効果
[相乗的アポトーシス効果]
【０２０３】
生体内での相乗的アポトーシス効果
別の側面において、治療効果のある有効量のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供し、第１の患者へのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの投与は、（１）ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与した第２の患者および（２）Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与した第３の患者の約７日目のアポトーシスレベルの増加を提供する。さらなる実施形態において、アポトーシスレベルは、例えば、本明細書の実施例２によるプロトコルを使用して、生体内アポトーシス分析で測定される。さらに、２００５年１１月１６日に出願の、国際出願番号第ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４４０号は、生体内のアポトーシスレベルを決定する方法を提供し、参照することで本明細書全体に含まれる。アポトーシス効果を決定するための他の生体内法は、当業者には周知である。
【０２０４】
本明細書に記載の組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、約１日目、約２日目、約３日目、約４日目、約５日目、約６日目、約７日目、約８日目、約９日目、または約１０日目のアポトーシスレベルの増加は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤とＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を併用投与された第１の患者の生体内において測定され、第２の患者は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみ投与され、第３の患者は、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみ投与され、第１、第２および第３の患者のアポトーシスレベルは、同日、またはほぼ同日に測定され、第２および第３の患者を組み合わせたアポトーシスレベルと比較すると、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７５％、約８０％、約９０％、約１００％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、約５００％、または約１０００％のアポトーシスの増加をもたらす。さらなる、または追加の実施形態において、約１１日目、約１２日目、約１３日目、約１４日目、約１５日目、約１６日目、約１７日目、約１８日目、約１９日目、約２０日目、約２１日目、約２２日目、約２３日目、約２４日目、約２５日目、約２６日目、約２７日目、または約２８日目のアポトーシスレベルの増加は、第１の患者の生体内において測定され、同日、またはほぼ同日に測定された第２および第３の患者を組み合わせたアポトーシスレベルと比較すると、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７５％、約８０％、約９０％、約１００％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、約５００％、または約１０００％のアポトーシスの増加をもたらす。さらなる実施形態において、「第３の患者」は、１匹以上の動物または１人以上のヒトを含む。
【０２０５】
さらなる実施形態において、第１の患者は、１匹以上の動物または１人以上のヒトを含む。その他の実施形態において、第２の患者は、１匹以上の動物または１人以上のヒトを含む。さらにその他の実施形態において、第３の患者は、１匹以上の動物または１人以上のヒトを含む。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、第１の患者および第２の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第１の患者および第２の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第１の患者および第２の患者は、異なる動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第１の患者および第２の患者は、異なる動物または異なるヒトの患者を含む。
【０２０７】
ある実施形態において、第１の患者および第２の患者は、同一の動物またはヒトの患者または異なる動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第１の患者および第３の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。さらなる、または追加の実施形態において、第１の患者および第３の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第１の患者および第２の患者は、異なる動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第１の患者および第２の患者は、異なる動物または異なるヒトの患者を含む。
【０２０８】
さらなる、または追加の実施形態において、第２の患者および第３の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第２の患者および第２の患者は、異なる動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第２の患者および第３の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第２の患者および第３の患者は、異なる動物またはヒトの患者を含む。ある実施形態において、第２の患者および第３の患者は、同一の動物またはヒトの患者あるいは異なる動物またはヒトの患者を含む。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、第１の患者、第２の患者、および第３の患者はそれぞれ、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第１の患者、第２の患者、および第３の患者はそれぞれ、異なる動物またはヒトの患者を含む。いくつかの実施形態において、第１の患者、第２の患者、および第３の患者はそれぞれ、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第１の患者、第２の患者、および第３の患者はそれぞれ、異なる動物またはヒトの患者を含む。
【０２１０】
本明細書に記載の癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法のいくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤とＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用投与の第１の患者数、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を投与した第２の患者数およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を投与した第３の患者数はそれぞれ、群間の差異が有意であるか否かを決定するのに十分多い試料である。いくつかの実施形態において、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７５％、約８０％、約９０％、約１００％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、約５００％、または約１０００％のアポトーシスの増加がある場合、相乗効果は有意である。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、有意性は、２つの測定したパラメータが統計的に有意であると見なされる場合、統計的に決定してもよい。いくつかの実施形態において、統計的有意性は、例えば、９０％以上、９５％以上、９８％以上等、規定の信頼区間（ＣＩ）において定量化してもよい。いくつかの実施形態において、統計的有意性は、例えば、０．５未満、０．１未満、０．０５未満等、ｐ値において定量化してもよい。当業者は、これらの発現の有意性を認識し、比較される特定のパラメータに、それらをふさわしく適用する方法を周知である。
体外での相乗的アポトーシス効果
【０２１２】
別の側面において、治療効果のある有効量のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、癌細胞の第１の試料とＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせとの接触は、（１）第２の試料の癌細胞をＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触することにより得られた第２の試料および（２）第３の試料の癌細胞をＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触することにより得られた第３の試料を組み合わせたアポトーシスレベルと比較すると、アポトーシスレベルの増加をもたらす。さらなる、または追加の実施形態において、第１、第２、および第３の試料の細胞は、例えば、実施例１によるプロトコルを使用して、体外アポトーシス分析で測定される。体外アポトーシス分析のその他は、当業者には周知である。
【０２１３】
本明細書に記載の組み合わせおよび方法のさらなる実施形態において、第１、第２、および第３の試料はそれぞれ、治療してから約２４時間、約４８時間、または約７２時間後に分析される。その他の実施形態において、第１、第２、および第３の試料はそれぞれ、治療してから約４日、約５日、約６日、または約７日後に分析される。いくつかの実施形態において、第１、第２、および第３の試料はそれぞれ、相互に同日、またはほぼ同日に分析される。その他の実施形態において、第１、第２、および第３の試料はそれぞれ、相互に約１、約２、または約３日以内に分析される。
【０２１４】
癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法のいくつかの実施形態において、第１の試料のアポトーシスレベルを測定し、同日またはほぼ同日に測定した第２および第３の試料を組み合わせたアポトーシスレベルと比較すると、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７５％、約８０％、約９０％、約１００％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、約５００％、または約１０００％のアポトーシスの増加をもたらす。
【０２１５】
さらなる実施形態において、第１の試料は、１つ以上の細胞株または１人以上の患者からの細胞を含み、第２および第３の試料と同一または異なる細胞株または患者からの細胞を含んでもよい。いくつかの実施形態において、第１の試料は、１つ以上の細胞株からの細胞を含む。その他の実施形態において、第１の試料は、１つの細胞株からの細胞を含む。いくつかの実施形態において、第１の試料からの細胞は、第２および第３の試料と同一の細胞株または患者からの細胞を含む。その他の実施形態において、第１の試料の細胞は、第２および第３の試料とは異なる細胞株または異なる患者からの細胞を含む。その他の実施形態において、第２の試料は、１つ以上の細胞株または１人以上の患者からの細胞を含む。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、第２の試料からの細胞は、第１および第３の試料と同一の細胞株または患者からの細胞を含む。いくつかの実施形態において、第２の試料は、１つ以上の細胞株からの細胞を含む。その他の実施形態において、第２の試料は、１つの細胞株からの細胞を含む。その他の実施形態において、第２の試料からの細胞は、第１および第３の試料とは異なる細胞株または異なる患者からの細胞を含む。その他の実施形態において、第２の試料は、１つ以上の細胞株または１人以上の患者からの細胞を含む。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、第３の試料からの細胞は、第１および第２の試料と同一の細胞株または患者からの細胞を含む。その他の実施形態において、第３の試料からの細胞は、第１および第２の試料とは異なる細胞株または異なる患者からの細胞を含む。その他の実施形態において、第３の試料は、１つ以上の細胞株または１人以上の患者からの細胞を含む。
【０２１８】
癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせと接触する第１の試料の癌細胞数、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触する第２の試料の癌細胞数、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触する第３の試料の癌細胞数はそれぞれ、群間の差異が有意であるか否かを決定するのに十分多い試料である。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７５％、約８０％、約９０％、約１００％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、約５００％、または約１０００％のアポトーシスの増加がある場合、相乗効果は有意である。いくつかの実施形態において、有意性は、２つの測定したパラメータが統計的に有意であると見なされる場合、統計的に決定してもよい。いくつかの実施形態において、統計的有意性は、例えば、９０％以上、９５％以上、９８％以上等、規定の信頼区間（ＣＩ）において定量化してもよい。いくつかの実施形態において、統計的有意性は、例えば、０．５未満、０．１未満、０．０５未満等、ｐ値において定量化してもよい。当業者は、これらの発現の有意性を認識し、比較される特定のパラメータに、それらをふさわしく適用する方法を周知である。
【０２２０】
[細胞増殖の相乗的減少]
生体内での細胞増殖の相乗的減少
別の側面において、治療効果のある有効量のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供する。さらなる、または追加の実施形態において、７日目の第１の患者へのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤とＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用投与は、（１）約７日目のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与する第２の患者の細胞増殖数と（２）約７日目のＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与する第３の患者の細胞増殖数との間の差異よりも少ない細胞増殖数を得る。さらなる実施形態において、アポトーシスレベルは、例えば、本明細書の実施例６によるプロトコルを使用して、生体内細胞増殖アッセイで測定される。その他の生体内細胞増殖アッセイは、当業者には周知である。
【０２２１】
本明細書に記載の癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法のさらなる実施形態において、約１日目、約２日目、約３日目、約４日目、約５日目、約６日目、約７日目、約８日目、約９日目、または約１０日目のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤とＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用投与された第１の患者の細胞増殖数は、（１）第１の試料と同日、またはほぼ同日において測定されたＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触した第２の試料の細胞増殖数、と（２）第１の試料および第２の試料と同日、またはほぼ同日において測定されたＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触した第３の試料の細胞増殖数との差異よりも少ない約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７５％、約８０％、約９０％、約１００％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、約５００％、または約１０００％である。
【０２２２】
本明細書に記載の癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法の他の実施形態において、約１１日目、約１２日目、約１３日目、約１４日目、約１５日目、約１６日目、約１７日目、約１８日目、約１９日目、約２０日目、約２１日目、約２２日目、約２３日目、約２４日目、約２５日目、約２６日目、約２７日目、または約２８日目のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤とＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用投与された第１の患者の細胞増殖数は、（１）第１の試料と同日、またはほぼ同日において測定されたＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触した第２の試料の細胞増殖数、と（２）第１の試料および第２の試料と同日、またはほぼ同日において測定されたＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触した第３の試料の細胞増殖数との差異よりも少ない約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７５％、約８０％、約９０％、約１００％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、約５００％、または約１０００％である。
【０２２３】
さらなる実施形態において、第１の患者は、１匹以上の動物または１人以上のヒトを含む。その他の実施形態において、第２の患者は、１匹以上の動物または１人以上のヒトを含む。さらにその他の実施形態において、第３の患者は、１匹以上の動物または１人以上のヒトを含む。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、第１の患者および第２の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第１の患者および第２の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第１の患者および第２の患者は、異なる動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第１の患者および第２の患者は、異なる動物または異なるヒトの患者を含む。
【０２２５】
ある実施形態において、第１の患者および第２の患者は、同一の動物またはヒトの患者あるいは異なる動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第１の患者および第３の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。さらなる、または追加の実施形態において、第１の患者および第３の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第１の患者および第３の患者は、異なる動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第１の患者および第２の患者は、異なる動物または異なるヒトの患者を含む。
【０２２６】
さらなる、または追加の実施形態において、第２の患者および第３の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第２の患者および第３の患者は、異なる動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第２の患者および第３の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第２の患者および第３の患者は、異なる動物またはヒトの患者を含む。ある実施形態において、第２の患者および第３の患者は、同一の動物またはヒトの患者あるいは異なる動物またはヒトの患者を含む。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、第１の患者、第２の患者、および第３の患者はそれぞれ、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第１の患者、第２の患者、および第３の患者はそれぞれ、異なる動物またはヒトの患者を含む。いくつかの実施形態において、第１の患者、第２の患者、および第３の患者はそれぞれ、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第１の患者、第２の患者、および第３の患者はそれぞれ、異なる動物またはヒトの患者を含む。
【０２２８】
本明細書に記載の癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法のいくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤とＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用投与の第１の患者数、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を投与した第２の患者数およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を投与した第３の患者数はそれぞれ、群間の差異が有意であるか否かを決定するのに十分多い試料である。
【０２２９】
ある実施形態において、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７５％、約８０％、約９０％、約１００％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、約５００％、または約１０００％の細胞増殖数の減少がある場合、相乗効果は有意である。その他の実施形態において、有意性は、２つの測定したパラメータが統計的に有意であると見なされる場合、統計的に決定してもよい。いくつかの実施形態において、統計的有意性は、例えば、９０％以上、９５％以上、９８％以上等、規定の信頼区間（ＣＩ）において定量化してもよい。いくつかの実施形態において、統計的有意性は、例えば、０．５未満、０．１未満、０．０５未満等、ｐ値において定量化してもよい。当業者は、これらの発現の有意性を認識し、比較される特定のパラメータに、それらをふさわしく適用する方法を周知である。
【０２３０】
体外での細胞増殖の相乗的減少
別の側面において、治療効果のある有効量のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせを本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、癌細胞の第１の試料とＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせとの接触は、（１）ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触した癌細胞の第２の試料の細胞増殖数、と（２）第３の試料の癌細胞をＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触した癌細胞の第３の試料の細胞増殖数との差異より少ない第１の試料の細胞増殖数をもたらす。
【０２３１】
本明細書に記載の組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、第１、第２、および第３の試料の細胞は、例えば、実施例３および４によるプロトコルを使用して、体外での細胞増殖アッセイで測定される。本明細書に開示されているものより他の体外での細胞増殖アッセイは、当業者には周知である。さらなる実施形態において、第１、第２、および第３の試料はそれぞれ、治療してから約２４、約４８、または約７２日後に分析される。その他の実施形態において、第１、第２、および第３の試料はそれぞれ、治療してから約４、約５、約６日、または約７日後に分析される。いくつかの実施形態において、第１、第２、および第３の試料はそれぞれ、相互に同日、またはほぼ同日に分析される。その他の実施形態において、第１、第２、および第３の試料はそれぞれ、相互に約１、約２、または約３日以内に分析される。
【０２３２】
本明細書に記載の組み合わせおよび方法のいくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤とＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用で接触した第１の試料の細胞増殖数は、（１）ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触した第２の試料の細胞増殖数、と（２）Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触した第３の試料の細胞増殖数との差異よりも少ない約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７５％、約８０％、約９０％、約１００％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、約５００％、または約１０００％である。
【０２３３】
さらなる実施形態において、第１の試料は、１つ以上の細胞株または１人以上の患者からの細胞を含み、第２および第３の試料と同一または異なる細胞株または患者からの細胞を含んでもよい。いくつかの実施形態において、第１の試料は、１つ以上の細胞株からの細胞を含む。その他の実施形態において、第１の試料は、１つの細胞株からの細胞を含む。いくつかの実施形態において、第１の試料からの細胞は、第２および第３の試料と同一の細胞株または患者からの細胞を含む。その他の実施形態において、第１の試料の細胞は、第２および第３の試料とは異なる細胞株または異なる患者からの細胞を含む。その他の実施形態において、第２の試料は、１つ以上の細胞株または１人以上の患者からの細胞を含む。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、第２の試料からの細胞は、第１および第３の試料と同一の細胞株または患者からの細胞を含む。いくつかの実施形態において、第２の試料は、１つ以上の細胞株からの細胞を含む。その他の実施形態において、第２の試料は、１つの細胞株からの細胞を含む。その他の実施形態において、第２の試料からの細胞は、第１および第３の試料とは異なる細胞株または異なる患者からの細胞を含む。その他の実施形態において、第２の試料は、１つ以上の細胞株または１人以上の患者からの細胞を含む。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、第３の試料からの細胞は、第１および第２の試料と同一の細胞株または患者からの細胞を含む。その他の実施形態において、第３の試料からの細胞は、第１および第２の試料とは異なる細胞株または異なる患者からの細胞を含む。その他の実施形態において、第３の試料は、１つ以上の細胞株または１人以上の患者からの細胞を含む。
【０２３６】
さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤とＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせと接触する第１の試料の癌細胞数、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触する第２の試料の癌細胞数、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触する第３の試料の癌細胞数はそれぞれ、群間の差異が有意であるか否かを決定するのに十分多い試料である。
【０２３７】
ある実施形態において、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７５％、約８０％、約９０％、約１００％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、約５００％、または約１０００％の細胞増殖数の減少がある場合、相乗効果は有意である。いくつかの実施形態において、有意性は、２つの測定したパラメータが統計的に有意であると見なされる場合、統計的に決定してもよい。いくつかの実施形態において、統計的有意性は、例えば、９０％以上、９５％以上、９８％以上等、規定の信頼区間（ＣＩ）において定量化してもよい。いくつかの実施形態において、統計的有意性は、例えば、０．５未満、０．１未満、０．０５未満等、ｐ値において定量化してもよい。当業者は、これらの発現の有意性を認識し、比較される特定のパラメータに、それらをふさわしく適用する方法を周知である。
【０２３８】
［毒性の減少］
別の側面において、毒性を減少しているＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤とＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の相乗的組み合わせを含む癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供する。さらなる、または追加の実施形態において、約１日目、約２日目、約３日目、約４日目、約５日目、約６日目、約７日目、約８日目、約９日目、約１０日目、約１１日目、約１２日目、約１３日目、約１４日目、約２１日目、または約２８日目のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤とＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用投与は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与した第２の患者の同日またはほぼ同日における副作用の程度とＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与した第３の患者の同日またはほぼ同日における副作用の程度と合わせて比較すると、第１の患者の副作用の程度は低いという結果となる。
【０２３９】
癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法いくつかの実施形態において、副作用は、胃腸または皮膚合併症を含む。さらなる実施形態において、本副作用は、胃腸合併症である。その他の実施形態において、本副作用は、皮膚合併症である。その他の実施形態において、本副作用とは、心虚血、出血、下痢、高血圧症、手足の皮膚炎、胃腸穿孔、創傷治癒合併症、奇形発生、および胎児毒性である。
【０２４０】
さらなる実施形態において、第１の患者は、１匹以上の動物または１人以上のヒトを含む。その他の実施形態において、第２の患者は、１匹以上の動物または１人以上のヒトを含む。さらにその他の実施形態において、第３の患者は、１匹以上の動物または１人以上のヒトを含む。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、第１の患者および第２の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第１の患者および第２の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第１の患者および第２の患者は、異なる動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第１の患者および第２の患者は、異なる動物または異なるヒトの患者を含む。
【０２４２】
ある実施形態において、第１の患者および第２の患者は、同一の動物またはヒトの患者あるいは異なる動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第１の患者および第３の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。さらなる、または追加の実施形態において、第１の患者および第３の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第１の患者および第３の患者は、異なる動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第１の患者および第２の患者は、異なる動物または異なるヒトの患者を含む。
【０２４３】
さらなる、または追加の実施形態において、第２の患者および第３の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第２の患者および第３の患者は、異なる動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第２の患者および第３の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第２の患者および第３の患者は、異なる動物またはヒトの患者を含む。ある実施形態において、第２の患者および第３の患者は、同一の動物またはヒトの患者あるいは異なる動物またはヒトの患者を含む。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、第１の患者、第２の患者、および第３の患者はそれぞれ、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第１の患者、第２の患者、および第３の患者はそれぞれ、異なる動物またはヒトの患者を含む。いくつかの実施形態において、第１の患者、第２の患者、および第３の患者はそれぞれ、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第１の患者、第２の患者、および第３の患者はそれぞれ、異なる動物またはヒトの患者を含む。
【０２４５】
例えば、訓練を受けた医師等の当業者は、本明細書を読むことにより、規定の治療への治療計画または患者の反応の他の他覚的兆候を有する患者の順守を含む患者の診察または分析的測定に基づいて副作用の程度を客観的に決定することが可能である。いくつかの実施形態において、第１の患者の副作用の程度は、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０倍より少ない。いくつかの実施形態において、「第１の患者」は、１匹以上の動物または１人以上のヒトを含む。その他の実施形態において、第２の患者は、１匹以上の動物または１人以上のヒトを含む。さらなる実施形態において、「第３の患者」は、１つ以上の動物または１人以上のヒトを含む。さらなる実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤とＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用投与した第１の患者数、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を投与した第２の患者数およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を投与した第３の患者数はそれぞれ、群間の差異が有意であるか否かを決定する十分な大きさの試料である。いくつかの実施形態において、有意性は、２つの測定したパラメータが統計的に有意であると見なされる場合、統計的に決定してもよい。いくつかの実施形態において、統計的有意性は、例えば、９０％以上、９５％以上、９８％以上等、規定の信頼区間（ＣＩ）において定量化してもよい。いくつかの実施形態において、統計的有意性は、例えば、０．５未満、０．１未満、０．０５未満等、ｐ値において定量化してもよい。当業者は、これらの発現の有意性を認識し、比較される特定のパラメータに、それらをふさわしく適用する方法を周知である。
【０２４６】
[癌細胞の再感作]
本明細書に提供される癌を治療するための方法の別の側面において、治療効果のある有効量のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を患者に投与する工程を含む、抗癌剤に耐性の癌を有する、あるいは有することが疑われる患者の治療に、癌細胞を再感作するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供する。いくつかの実施形態において、癌は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の治療に耐性がある。さらなる実施形態において、癌は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤に耐性があり、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＣＩ−１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＧＳＫ１１２０２１２、ＰＤ−０３２５９０１、ＰＤ−９８０５９、ＰＤ−１８４１６１、ＰＤ−０３１８０８８、ＰＤ−１８４３８６、ＰＤ−１７１９８４、ＰＤ−１７０６１１、ＰＤ−１７７１６８、ＰＤ−１８４３５２、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＡＺＤ６２４４／ＡＲＲＹ−８８６、ＡＺＤ８３３０、ＸＬ５１８、ＵＯ１２５、ＵＯ１２６、ＳＬ３２７、ケルセチン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグである。その他の実施形態において、癌は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤に耐性があり、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ｉの化合物である。さらなる実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化７１】
0005479337.tif 000074
からなる基から選択される。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、治療効果のある有効量のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を患者に投与する工程を含む、抗癌剤に耐性の癌を有する、あるいは有することが疑われる患者の治療に、癌細胞を再感作するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供する。いくつかの実施形態において、癌は、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の治療に耐性がある。さらなる実施形態において、癌は、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤に耐性があり、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、Ａ−Ｒａｆ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、またはＣ−Ｒａｆ阻害剤を含む。さらなる実施形態において、癌は、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤に耐性があり、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤を含む。さらなる実施形態において、癌は、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤に耐性があり、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブまたはＸＬ７１、あるいはその両方である。
【０２４８】
さらなる実施形態において、癌は、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤に耐性があり、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、Ｃ−Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤である。さらなる実施形態において、Ｃ−Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ（Ｂａｙｅｒ）、ＸＬ７１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＧＷ５０７４、ＺＭ３３６３７２、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグである。さらなる実施形態において、癌は、アンチセンスオリゴヌクレオチドに耐性がある。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、ＩＳＩＳ５１３２（Ｉｓｉｓ）に耐性がある。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、癌は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤以外の抗癌剤に耐性がある。その他の実施形態において、癌は、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤以外の抗癌剤に耐性がある。さらなる実施形態において、癌は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤に耐性があり、また、追加の抗癌剤に耐性がある。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、癌は、抗癌剤に耐性がある。さらなる実施形態において、癌は、ＳＴＩ−５７１、イマチニブ、カペシタビン（フルオロウラシル、ＯＳＩ−７７４）、アドリアマイシン（ＡＤＭ）、ゲムシタビン、ＲＴＡ４０２、カルシトリオール、ドセタキセル、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、オキサリプラチン、ダルテパリン、テムシロリムス、テモゾロマイド、ペリフォシン、またはゲフィチニブに耐性がある。
【０２５１】
さらなる、または追加の実施形態において、治療効果のある有効量のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を患者に投与する工程を含む、抗癌剤に耐性の癌を有する、あるいは有することが疑われる患者の治療に、癌細胞を再感作するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供する。ある実施形態において、該耐性は、獲得耐性である。その他の実施形態において、該耐性は、新規耐性である。さらなる実施形態において、該耐性は、獲得耐性および新規耐性である。
【０２５２】
さらなる、または追加の実施形態において、該耐性癌は、膵臓癌、メラノーマ、結腸癌、肺癌、または胃癌である。さらなる実施形態において、該耐性癌は、膵臓癌である。追加の実施形態において、該耐性癌は、胃癌である。
【０２５３】
代替的な実施形態において、治療効果のある有効量のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を患者に投与する工程を含む、抗癌剤に耐性の癌を有する、あるいは有することが疑われる患者の治療に、癌細胞を再感作するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供する。さらなる実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、固定した組み合わせで投与される。その他の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、不定の組み合わせで投与される。
【０２５４】
[薬物動態学]
別の側面において、治療効果のある有効量のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせを本明細書に提供し、該組み合わせは、特定の薬物動態学を提供する。いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの、第１の患者への投与は、（ｉ）ＭＥＫタンパク質キナーゼのみが第２の患者に投与された時の、第２の患者のＭＥＫタンパク質キナーゼの血清濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）と比較して、第１の患者のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のＡＵＣの増大、または（ｉｉ）Ｒａｆタンパク質キナーゼのみが第２の患者に投与された時の、第２の患者のＲａｆタンパク質キナーゼのＡＵＣと比較して、第１の患者のＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の前記ＡＵＣの増大、をもたらす。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、１日目に、患者に投与すると、約０．０１μｇ／ｍｌから約１．０μｇ／ｍｌのＣｍａｘを与えるＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を提供する。その他の実施形態において、１日目に、患者に投与すると、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、約０．０１μｇ／ｍｌから約０．８μｇ／ｍｌのＣｍａｘに達する。ある実施形態において、１日目に、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、約０．０３μｇ／ｍｌから約０．５μｇ／ｍｌのＣｍａｘに達する。さらなる、または追加の実施形態において、１日目に、１０人の患者群に投与すると、該化合物は、約０．０１μｇ／ｍｌから約１．０μｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘに達する。追加の実施形態において、１日目に、患者に投与すると、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、約０．０１μｇ／ｍｌから約０．８μｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘに達する。さらなる実施形態において、１日目に、１０人の患者群に投与すると、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日目に、約０．０３μｇ／ｍｌから約０．５μｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘに達する。いくつかの実施形態において、該ＭＥＫ阻害剤は、化合物Ａである。いくつかの実施形態において、該ＭＥＫ阻害剤は、化合物Ｂである。
【０２５６】
その他の実施形態において、患者に投与すると、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤が約０．１μｇ  ｈｒ／ｍＬから約５．０μｇ  ｈｒ／ｍＬのＡＵＣを示す、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、患者に投与すると、約０．１μｇ  ｈｒ／ｍＬから約４．０μｇ  ｈｒ／ｍＬのＡＵＣを示す。その他の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、患者に投与すると、約０．５μｇ  ｈｒ／ｍＬから約３．０μｇ  ｈｒ／ｍＬのＡＵＣを示す。さらなる実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、患者に投与すると、約０．１μｇ  ｈｒ／ｍＬから約５．０μｇ  ｈｒ／ｍＬのＡＵＣを示す。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、患者に投与すると、約０．１μｇ  ｈｒ／ｍＬから約４．０μｇ  ｈｒ／ｍＬのＡＵＣを示す。追加の実施形態において、患者に投与すると、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、約０．５μｇ  ｈｒ／ｍＬから約３．０μｇ  ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣを示す。いくつかの実施形態において、該ＭＥＫ阻害剤は、化合物Ａである。いくつかの実施形態において、該ＭＥＫ阻害剤は、化合物Ｂである。
【０２５７】
その他の実施形態において、患者に投与すると、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、０．５から５．０時間のＴｍａｘを示す、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、１．０から３．０時間のＴｍａｘを示す。追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、１．０から２．５時間のＴｍａｘを示す。追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、０．５から５．０時間のＴｍａｘを示す。その他の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、１．０から３．０時間の平均Ｔｍａｘを示す。さらなる実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、１．０から２．５時間の平均Ｔｍａｘを示す。いくつかの実施形態において、該ＭＥＫ阻害剤は、化合物Ａである。いくつかの実施形態において、該ＭＥＫ阻害剤は、化合物Ｂである。
【０２５８】
その他の実施形態において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤との併用で患者に投与すると、その他の例の中で、アポトーシスおよび細胞増殖に対して、本明細書の類似の方法に提供されるように、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の単独およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の単独投与の組み合わせた薬物動態パラメータと比較して、増強した薬物動態パラメータを提供する。いくつかの実施形態において、増大した薬物動態パラメータは、ＡＵＣの増大、Ｃｍａｘの減少、Ｃｍａｘの増大、Ｔｍａｘの増大、またはさらにＴｍａｘの減少である。いくつかの実施形態において、増大したパラメータは、ＡＵＣの増大である。いくつかの実施形態において、増大したパラメータは、Ｃｍａｘの増大である。いくつかの実施形態において、増大したパラメータは、Ｃｍａｘの減少である。いくつかの実施形態において、増大したパラメータは、Ｔｍａｘの増大である。いくつかの実施形態において、増大したパラメータは、Ｔｍａｘの減少である。いくつかの実施形態において、増大したパラメータは、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のトラフ濃度の維持である。いくつかの実施形態において、該ＭＥＫ阻害剤は、化合物Ａである。いくつかの実施形態において、該ＭＥＫ阻害剤は、化合物Ｂである。
【０２５９】
[ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の選択性]
別の側面において、選択性ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の投与を含む癌治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供する。いくつかの実施形態において、本組み合わせおよび方法は、いずれの他の酵素に対する結合親和力または結合定数よりもＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２基質に対して、約５０から約５００倍大きい結合親和力または結合定数を有するＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を提供する。さらなる、または追加の実施形態において、いずれの他の酵素に対する結合親和力または結合定数よりもＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２酵素に対して、約６０から約２５０倍大きい結合親和力または結合定数を有するＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を提供する。さらなる、または追加の実施形態において、いずれの他の酵素に対する結合親和力または結合定数よりもＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２基質に対して、約８０から約１２５倍大きい結合親和力または結合定数を有するＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を提供する。ある実施形態において、いずれの他の酵素に対する結合親和力または結合定数よりもＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２基質に対して、約１００倍大きい結合親和力または結合定数を有するＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を提供する。いくつかのこのような実施形態において、その他の酵素は、タンパク質キナーゼである。
【０２６０】
その他の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２酵素の約５０％から約１００％の抑制をもたらす。その他の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２酵素の約６０％から約９５％の抑制をもたらす。いくつかの実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、約７０％から約９０％の抑制をもたらす。ある実施形態において、抑制率は、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％である。
【０２６１】
その他の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＰＤ−３２５９０１と比較して、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２基質に対して約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約８０、約１００、約１１０、約１２０倍大きい選択性を提供する。その他の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２を抑制するが、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％以上、または約１０％以上で、その他のタンパク質キナーゼ阻害剤をいずれも抑制しない。その他の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、または約４０％以上で、ＳＲＣまたはＲｏｎタンパク質キナーゼを抑制しない。例えば、実施例１２を参照。
【０２６２】
[ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤の薬剤組成物]
薬剤組成物を本明細書に記載する。いくつかの実施形態において、該薬剤組成物は、効果的および／または相乗効果のある量のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ａ、式Ｉ、式ＩＩおよび／または式ＩＩＩの化合物である。その他の実施形態において、該Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ、または薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤はさらに、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、疾患の治療用である。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、哺乳類における疾患の治療用である。いくつかの実施形態において、該薬剤組成物は、ヒトにおける疾患の治療用である。
【０２６３】
さらなる側面において、本発明は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む薬剤組成物に関し、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ａ、式Ｉ、式ＩＩおよび／または式ＩＩＩの化合物である。その他の実施形態において、本組成物は、ソラフェニブを含む。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物はさらに、薬学的に許容可能な担体を含む。このような組成物は、アジュバント、賦形剤、および保存料、吸収を遅延する薬剤、賦形剤、結合剤、吸着剤、緩衝化剤、崩壊剤、可溶化剤、その他の担体、およびその他の不活性成分を含んでもよい。このような組成物の製剤方法は、当技術分野において周知である。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、経口投与に適した形態である。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、徐放性製剤、滅菌溶液として注射剤用の溶液、懸濁液、軟膏またはクリームとして局所性投与用、あるいは座薬として直腸投与用の懸濁液または乳液の形態である。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、的確な用量の単回投与に適した単位用量形態である。
【０２６５】
さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたりの体重の約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．００１から約７ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．００２から約６ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．００５から約５ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．０１から約５ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．０２から約５ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．０５から約２．５ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．１から約１ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルは、十分以上であってもよい。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の上限より上の投与量レベルを必要とされる場合がある。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用は、１日１回の、単回投与で投与される。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤は、異なる時期での投与計画において投与される。例えば、いくつかの実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤は、１日１回投与され、本Ｒａｆ阻害剤は、１日２回投与される。その他の実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤は、１日２回投与され、本Ｒａｆ阻害剤は、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤の双方は、１日１回投与される。さらに他の実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤は、１日２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用は、１日３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用は、１日４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用は、１日４回以上投与される。
【０２６７】
いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、哺乳類への投与用である。さらなる、または追加の実施形態において、本哺乳類は、ヒトである。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物はさらに、薬剤担体、賦形剤および／またはアジュバントを含む。
【０２６８】
さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物はさらに、少なくとも１つの追加の治療薬を含む。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長因子阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブまたは双方である。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、付加療法との併用で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本付加療法は、放射線療法、化学療法、手術またはその任意の組み合わせである。
【０２６９】
[使用方法]
その他の側面において、本発明は、有効量のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の患者への投与を含む、患者における効果を上げるための方法に関し、その効果は、様々な癌の抑制から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、本効果は、様々な癌の抑制である。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせは、付加療法とともに投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本付加療法は、放射線療法、化学療法、手術またはその任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態において、本組み合わせは、少なくとも１つの追加の治療薬とともに投与される。
【０２７１】
さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたりの体重の約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．００１から約７ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．００２から約６ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．００５から約５ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．０１から約５ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．０２から約５ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．０５から約２．５ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．１から約１ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルは、十分以上あってもよい。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤は、異なる時期での投与計画において投与される。例えば、いくつかの実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤は、１日１回投与され、本Ｒａｆ阻害剤は、１日２回投与される。その他の実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤は、１日２回投与され、本Ｒａｆ阻害剤は、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤の双方は、１日１回投与される。さらに他の実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤は、１日２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日１回、単回投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日１回以上、反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日４回以上投与される。
【０２７３】
いくつかの側面において、本発明は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせの有効量を該個人に投与する工程を含む該疾病に苦しむ個人において、疾病を治療するための方法に関する。
【０２７４】
その他の側面において、本発明は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせの治療効果のある有効量を該哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類における疾患を治療するための方法に関する。
【０２７５】
その他の側面において、本発明は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせの治療効果のある有効量を該哺乳類に投与する工程を含む、ヒトにおける疾患を治療するための方法に関する。
【０２７６】
[ＭＥＫ変調疾病および疾患]
また、ＭＥＫの活性を調節するのに十分であるＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせの治療効果のある有効量とＭＥＫを接触することにより、ＭＥＫ活性を調節するための方法を本明細書に記載する。モジュレートは、ＭＥＫ活性を抑制または活性化することができる。いくつかの実施形態において、本発明は、ＭＥＫの活性を抑制するのに十分であるＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせの治療効果のある有効量および／または相乗効果のある量とＭＥＫを接触することにより、ＭＥＫ活性を抑制するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、該溶液中のＭＥＫの活性を抑制するのに十分であるＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせの治療効果のある有効量とＭＥＫを接触することにより、溶液中にＭＥＫ活性を抑制するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、該細胞中のＭＥＫの活性を抑制するのに十分であるＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせの治療効果のある有効量と該細胞を接触することにより、細胞中にＭＥＫ活性を抑制するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、該細胞中のＭＥＫの活性を抑制するのに十分であるＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせの治療効果のある有効量と該細胞を接触することにより、細胞中にＭＥＫ活性を抑制するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、該組織中のＭＥＫの活性を抑制するのに十分であるＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせの治療効果のある有効量と該組織を接触することにより、組織中にＭＥＫ活性を抑制するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、該動物のＭＥＫの活性を抑制するのに十分であるＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせの治療効果のある有効量と該動物を接触することにより、動物にＭＥＫ活性を抑制するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、該哺乳類のＭＥＫの活性を抑制するのに十分であるＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせの治療効果のある有効量と該哺乳類を接触することにより、哺乳類にＭＥＫ活性を抑制するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、該ヒトのＭＥＫの活性を抑制するのに十分であるＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせの治療効果のある有効量と該ヒトを接触することにより、ヒトにＭＥＫ活性を抑制するための方法を提供する。
【０２７７】
本明細書に記載の組み合わせは、ＭＥＫ酵素の活性を調節してもよく、また、異常ＭＥＫ酵素活性が疾病または状態の病理および／または症状の一因となる、疾病または状態を治療するために有用である。いくつかの側面において、本発明は、該カスケードを調節するために効果的なのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせを該哺乳類に投与する工程を含む、ヒトを含む哺乳類におけるＭＥＫカスケードにより調節される疾患または状態を治療するための方法に関する。本明細書に提供される教示とともに、特定の患者に対する適切な用量は、既知の方法により、当業者により決定することができる。
【０２７８】
その他の側面において、本発明は、ＭＥＫ酵素を抑制するための方法をに関する。いくつかの実施形態において、本方法は、該酵素を抑制するために十分な量の、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせと該ＭＥＫ酵素を接触する工程を含み、該酵素は抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約１％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約２％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約３％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約４％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約５％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約１０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約２０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約２５％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約３０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約４０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約５０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約６０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約７０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約７５％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約８０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約９０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、本質的に完全に抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本ＭＥＫ酵素は、ＭＥＫキナーゼである。さらなる、または追加の実施形態において、本ＭＥＫ酵素は、ＭＥＫ１である。さらなる、または追加の実施形態において、本ＭＥＫ酵素は、ＭＥＫ２である。さらなる、または追加の実施形態において、本接触は、細胞内で生じる。さらなる、または追加の実施形態において、本細胞は、哺乳類細胞である。
【０２７９】
さらなる、または追加の側面において、本発明は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせの有効量を該個人に投与する工程を含む、該疾患に苦しむ個人におけるＭＥＫ媒介疾患の治療のための方法に関する。いくつかの実施形態において、本組み合わせは、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所性または経直腸、またはその混合で投与される。いくつかの実施形態において、本薬剤の組み合わせは、経口投与に適した形態である。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、徐放性製剤、滅菌溶液として注射剤用の溶液、懸濁液、軟膏またはクリームとして局所性投与用、あるいは座薬として直腸投与用の懸濁液または乳液の形態である。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、的確な用量の単回投与に適した単位用量形態である。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物はさらに、薬剤担体、賦形剤および／またはアジュバントを含む。
【０２８０】
さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたりの体重の約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．００１から約７ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．００２から約６ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．００５から約５ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．０１から約５ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．０２から約５ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．０５から約２．５ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．１から約１ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルは、十分以上であってもよい。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤は、異なる時期での投与計画において投与される。例えば、いくつかの実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤は、１日１回投与され、本Ｒａｆ阻害剤は、１日２回投与される。その他の実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤は、１日２回投与され、本Ｒａｆ阻害剤は、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤の双方は、１日１回投与される。さらに他の実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤は、１日２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日１回、単回投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日１回以上、反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日４回以上投与される。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、本組み合わせは、付加療法を伴い投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本付加療法は、放射線療法、化学療法、手術またはその任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態において、本組み合わせは、少なくとも１つの追加の治療薬を伴い投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長因子阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブまたは双方から選択される。
【０２８３】
いくつかの実施形態において、本ＭＥＫ媒介疾患は、過剰増殖性疾病である。さらなる、または追加の実施形態において、本ＭＥＫ媒介疾患は、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫および悪性疾患から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌または白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、繊維形成性疾患は、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎または肺線維症である。
【０２８４】
[癌]
その他の側面において、本発明は、式Ｉ、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグの有効量を該個人に投与する工程を含む個人において癌の治療、阻止または予防のための方法に関する。いくつかの実施形態において、本化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグは、薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含む組成物の成分として投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌または白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、繊維形成性疾患は、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎または肺線維症である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌または白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍または副腎皮質癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、乳癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、卵巣癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、膵臓癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、胃癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、前立腺癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、腎臓癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、結腸直腸癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、骨髄性白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、膠芽細胞腫である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、濾胞性リンパ腫である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、前Ｂ細胞急性白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、慢性リンパ球性Ｂ白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、中皮腫である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、小細胞癌である。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、本組み合わせは、付加療法との併用で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本付加療法は、放射線療法、化学療法、手術またはその任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態において、本組み合わせは、少なくとも１つの追加の治療薬との併用で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長因子阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブまたは双方から選択される。
【０２８６】
さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたりの体重の約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．００１から約７ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．００２から約６ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．００５から約５ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．０１から約５ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．０２から約５ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．０５から約２．５ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．１から約１ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルは、十分以上であってもよい。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、本組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所性または経直腸で投与される。
【０２８８】
いくつかの実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤は、異なる時期での投与計画において投与される。例えば、いくつかの実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤は、１日１回投与され、本Ｒａｆ阻害剤は、１日２回投与される。その他の実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤は、１日２回投与され、本Ｒａｆ阻害剤は、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤の双方は、１日１回投与される。さらに他の実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤は、１日２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日１回、単回投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日１回以上、反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日４回以上投与される。
【０２８９】
[異常な細胞増殖]
また、異常な細胞増殖を抑制するための化合物、薬剤組成物および方法を本明細書に記載する。いくつかの実施形態において、異常な細胞増殖は、哺乳類において生じる。異常な細胞増殖を抑制する方法は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を含み、異常な細胞増殖を抑制する。哺乳類における異常な細胞増殖を抑制する方法は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の量を哺乳類に投与する工程を含み、化合物または塩の量は、哺乳類において異常な細胞増殖を抑制するために効果的である。
【０２９０】
いくつかの実施形態において、本方法は、化学療法薬の量と併用して、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を含み、組み合わせおよび化学療法薬の量はともに、異常な細胞増殖を抑制するために効果的である。多くの化学療法薬は、現在、当技術分野には既知であり、併用して使用することができる。いくつかの実施形態において、本化学療法薬は、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン、血管形成阻害薬、および抗アンドロゲンから成る群から選択される。
【０２９１】
また、哺乳類における異常な細胞増殖を抑制するための方法は、放射線療法を併用して、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の量を哺乳類に投与する工程を含み、放射線療法を併用して、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の量は、哺乳類において、異常な細胞増殖を抑制または過剰増殖性疾患を治療するために効果的である。放射線療法を投与するための技法は、当技術分野には既知であり、これらの技法は、本明細書に記載の併用療法に使用することができる。
【０２９２】
また、本発明は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の量および抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択される１つ以上の物質量を含む、哺乳類における異常な細胞増殖を抑制するための方法および薬剤組成物に関する。
【０２９３】
ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤等の抗血管新生剤は、本発明の化合物および本明細書に記載の薬剤組成物とともに使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例は、ＣＥＬＥＢＲＥＸＴＭ（アレコキシブ）、バルデコキシブ、およびロフェコキシブを含む。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ  ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日に公開）、ＷＯ  ９６／２７５８３（１９９６年３月７日に公開）、欧州特許出願番号第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日に出願）、欧州特許出願番号第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日に出願）、ＷＯ  ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日に公開）、ＷＯ  ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日に公開）、ＷＯ  ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日に公開）、ＷＯ  ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日に公開）、ＷＯ  ９８／３３７６８（１９９８年８月６日に公開）、ＷＯ  ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日に公開）、欧州特許公開６０６，０４６（１９９４年７月１３日に公開）、欧州特許公開９３１，７８８（１９９９年７月２８日に公開）、ＷＯ  ９０／０５７１９（１９９９年５月３１日に公開）、ＷＯ  ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日に公開）、ＷＯ  ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日に公開）、ＷＯ  ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日に公開）、特許協力条約国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日に出願）、欧州特許出願番号第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日に出願）、英国特許出願番号９９１２９６１．１（１９９９年６月３日に出願）、米国仮出願番号第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日に出願）、米国特許５，８６３，９４９（１９９９年１月２６日発行）、米国特許５，８６１，５１０（１９９９年１月１９日発行）および欧州特許公開７８０，３８６（１９９７年６月２５日に公開）に記載され、このすべては本願明細書において、参照によりそれらの全体が組み込まれる。いくつかのＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性がほとんどないかまたは全くないものであるが、その他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）に対してＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害するものもある。本発明に有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ  ３２−３５５５、およびＲＳ  １３−０８３０である。
【０２９４】
その他の側面において、本発明は、該細胞を分解、増殖を抑制、または殺すために有効な量のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤と該細胞を接触させる工程を含む、癌細胞を分解、増殖を抑制、または殺すための方法に関する。いくつかの実施形態において、本癌細胞は、脳、乳腺、肺、卵巣、膵臓、胃、前立腺、腎臓、結腸直腸細胞である。
【０２９５】
さらなる、または追加の実施形態において、本組み合わせは、少なくとも１つの治療薬とともに投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブまたは双方である。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤および抗癌薬から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択される。
【０２９６】
いくつかの実施形態において、本癌細胞が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の１％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の２％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の３％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の４％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の５％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の１０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の２０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の２５％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の３０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の４０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の５０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の６０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の７０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の７５％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の８０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の９０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の１００％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、実質的にすべての癌細胞が分解される。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、本癌細胞が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の１％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の２％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の３％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の４％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の５％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の１０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の２０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の２５％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の３０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の４０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の５０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の６０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の７０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の７５％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の８０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の９０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の１００％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本質的にすべての癌細胞が殺される。
【０２９８】
さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約１％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約２％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約３％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約４％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約５％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約１０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約２０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約２５％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約３０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約４０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約５０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約６０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約７０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約７５％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約８０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約９０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約１００％抑制される。
【０２９９】
多くの化学療法薬は、現在、当技術分野には既知であり、本発明の化合物および組成物を併用して使用することができる。いくつかの実施形態において、本化学療法薬は、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン、血管形成阻害薬、および抗アンドロゲンから成る群から選択される。
【０３００】
[過剰増殖性疾患の治療]
その他の側面において、本発明は、治療効果のある有効量のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を該哺乳類に投与する工程を含む、ヒトを含む哺乳類における過剰増殖性疾患を治療するための方法に関する。
【０３０１】
その他の側面において、本発明は、有効量のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を該個人に投与する工程を含む、個人における増殖性疾患の治療、阻止または予防のための方法に関する。いくつかの実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含む組成物の成分として投与される。いくつかの実施形態において、本増殖性疾患は、癌、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患、またはアテローム性動脈硬化症である。さらなる、または追加の実施形態において、本増殖性疾患は、過剰増殖性疾病である。さらなる、または追加の実施形態において、本増殖性疾患は、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫および悪性疾患から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌または白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、繊維形成性疾患は、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎または肺線維症である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌または白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍または副腎皮質癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、乳癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、卵巣癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、膵臓癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、胃癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、前立腺癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、腎臓癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、結腸直腸癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、骨髄性白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、膠芽細胞腫である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、濾胞性リンパ腫である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、前Ｂ細胞急性白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、慢性リンパ球性Ｂ白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、中皮腫である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、小細胞癌である。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、本組み合わせは、付加療法との併用で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本付加療法は、放射線療法、化学療法、手術またはその任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態において、本組み合わせは、少なくとも１つの追加の治療薬との併用で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブまたは双方から選択される。
【０３０３】
さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたりの体重の約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．００１から約７ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．００２から約６ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．００５から約５ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．０１から約５ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．０２から約５ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．０５から約２．５ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、１日あたり約０．１から約１ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルは、十分以上であってもよい。
【０３０４】
いくつかの実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤は、異なる時期での投与計画において投与される。例えば、いくつかの実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤は、１日１回投与され、本Ｒａｆ阻害剤は、１日２回投与される。その他の実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤は、１日２回投与され、本Ｒａｆ阻害剤は、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤の双方は、１日１回投与される。さらに他の実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤は、１日２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日１回、単回投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日１回以上、反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日４回以上投与される。
【０３０５】
[腫瘍部位／腫瘍量／腫瘍負荷]
その他の側面において、本発明は、有効量のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を該個人に投与する工程を含む、腫瘍の部位を減少、腫瘍部位の増加を抑制、個人における腫瘍増殖の減少または予防のための方法に関する。いくつかの実施形態において、組み合わせは、薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含む組成物の成分として投与される。いくつかの実施形態において、腫瘍の部位を減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも１％減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも２％減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも３％減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも４％減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも５％減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも１０％減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも２０％減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも２５％減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも３０％減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも４０％減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも５０％減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも６０％減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも７０％減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも７５％減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも８０％減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも８５％減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも９０％減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも９５％減少する。さらなる、または追加の実施形態において、本腫瘍を除去する。いくつかの実施形態において、腫瘍の部位は増加しない。
【０３０６】
いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも１％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも２％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも３％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも４％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも５％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも１０％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも２０％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも２５％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも３０％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも４０％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも５０％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも６０％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも７０％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも７５％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも７５％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも８０％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも９０％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも９５％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を予防する。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、本組み合わせは、付加療法との併用で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本付加療法は、放射線療法、化学療法、手術またはその任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態において、本組み合わせは、少なくとも１つの追加の治療薬との併用で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブまたは双方から選択される。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所性または経直腸で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Ａ、式Ｉ、式ＩＩおよび／または式ＩＩＩの化合物は、１日あたりの体重の約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ａ、式Ｉ、式ＩＩおよび／または式ＩＩＩの化合物の量は、１日あたり約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ａ、式Ｉ、式ＩＩおよび／または式ＩＩＩの化合物の量は、１日あたり約０．００１から約７ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ａ、式Ｉ、式ＩＩおよび／または式ＩＩＩの化合物の量は、１日あたり約０．０１から約７ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ａ、式Ｉ、式ＩＩおよび／または式ＩＩＩの化合物の量は、１日あたり約０．０２から約５ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ａ、式Ｉ、式ＩＩおよび／または式ＩＩＩの化合物の量は、１日あたり約０．０５から約２．５ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ａ、式Ｉ、式ＩＩおよび／または式ＩＩＩの化合物の量は、１日あたり約０．０５から約２．５ｇまでである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルは、十分以上であってもよい。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の上限より上の投与量レベルを必要とされる場合がある。
いくつかの実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤は、異なる時期での投与計画において投与される。例えば、いくつかの実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤は、１日１回投与され、本Ｒａｆ阻害剤は、１日２回投与される。その他の実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤は、１日２回、投与され、本Ｒａｆ阻害剤は、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤の双方は、１日１回投与される。さらに他の実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤は、１日２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日１回、単回投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日１回以上、反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、１日４回以上投与される。
【０３０９】
[投与方法]
ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせを本明細書に記載する。また、ＭＥＫタンパク質キナーゼおよびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む薬剤組成物を記載する。本明細書において、「組み合わせ」と「組成物」との間の違いは、ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤は、「組み合わせ」においては異なる剤形であってもよいが、「組成物」においては同一の剤形であることである。本明細書に記載の化合物および組成物は、標準薬剤の慣習により、薬剤組成物において、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と単独または結合して投与してもよい。
【０３１０】
本明細書に記載の化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にするいずれの方法でも達成することができる。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口の注射（静脈、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所性投与および直腸投与等を含む。例えば、本明細書に記載の化合物は、治療を必要としている領域に局所的に投与することができる。例えば、これは、クリーム、軟膏、注射、カテーテル、またはインプラント等の術中の局所注入、局所適用、例えば、シラスティック膜、または繊維等の膜を含む、多孔質、非多孔質、またはゼラチン様物質によって作製されたインプラントにより行われてもよいが、これらに限定されない。また、投与は、腫瘍または腫瘍性または前腫瘍組織の部位（または前部位）で直接注射により行うことができる。当業者は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄ．；  Ｐｅｒｇａｍｏｎ；  ａｎｄ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ），  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａに記載のように、本発明の化合物および方法を使用することができる製剤および投与方法に精通している。
【０３１１】
本製剤は、最適経路は、例えば、受容者の状態および疾患により異なる場合があるが、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈、関節内、および骨髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸および局所性（皮膚、口腔、舌下および眼内を含む）投与に適したものを含む。本製剤は単位剤形に適宜に示され、薬学における当業者に周知のいかなる方法により調製されてもよい。すべての方法は、本発明の化合物または薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、またはその誘導体（「活性成分」）と１つ以上の副成分を構成する担体に関連する工程を含む。一般的に、本製剤は、活性成分と液体担体または微粉化した固体担体または双方とを関連させ、必要ならば、生成物を所望の製剤に成形し、均一かつ密接に調製される。
【０３１２】
経口投与に適している製剤は、活性成分の既定量をそれぞれ含むカプセル、カシェ剤または錠剤等個々の単位として、粉末または顆粒として、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として、または、水中油型乳剤、または油中水乳剤として示してもよい。また、本活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとして示してもよい。
【０３１３】
経口投与に有用な医薬品は、グリセロールまたはソルビトール等ゼラチンおよび可塑剤製のソフトシールドカプセルに加えて、錠剤、ゼラチン製のプッシュフィットカプセルを含む。錠剤は、任意に１つ以上の副成分で圧縮または成形により製造してもよい。圧縮錠は、適した機械において、粉末または顆粒等の流動性のよい形状で活性成分を圧縮することにより調製され、任意に、結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、界面活性または分散剤と混合してもよい。成形錠剤は、適切な機械において、不活性希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより、作製してもよい。本錠剤は、本明細書の活性成分の持続放出または制御放出を提供するために、任意にコーティングまたは分割、または調剤してもよい。経口投与用のすべての製剤は、このような投与に適する用量にすべきである。プッシュフィットカプセルまたは錠剤は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、アルファ化デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウムまたは圧縮糖等の賦形剤、ヒプロメロース、ポビドンまたはデンプン糊等の結合剤、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンまたはデンプングリコール酸ナトリウム等の崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤および／または潤滑剤およびタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはコロイド状二酸化ケイ素等の加工助剤、および任意に安定剤との混合物において、活性成分を含むことができる。ソフトカプセルでは、本活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等、適した液体において、溶解または懸濁してもよい。さらに、安定剤を添加してもよい。糖衣錠の中心は、適したコーティングで提供される。本目的のために、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールジェル（ｃａｒｂｏｐｏｌ  ｇｅｌ）、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適した有機溶媒または溶媒混合液を任意に含んでもよい濃縮糖溶液は有用である。色素または顔料を、活性のある化合物の用量の識別または異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠のコーティングへ添加されてよい。
投与のタイミング
【０３１４】
[固定した組み合わせ]
本発明の別の側面において、少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む治療の組み合わせ、組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、固定した組み合わせを含む。その他の実施形態において、「固定した組み合わせ」という用語は、本明細書に記載の化合物のうちの少なくとも１つ、および少なくとも１つの併用薬剤の双方が単一体または用量の形態において、患者に同時投与されることを意味する。
【０３１５】
[不定の組み合わせ]
その他の実施形態において、不定の組み合わせにおいて、少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を提供する。「不定の組み合わせ」という用語は、本明細書に記載の化合物のうちの少なくとも１つ、および少なくとも１つの併用薬剤が、別個の実体として、同時に、併用して、あるいは可変の中間の時間制限付きの連続で、患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の体内に２つ以上の化合物の効果的レベルをもたらす。また、これらは、例えば、３つ以上の活性成分の投与等のカクテル療法に適用する。不定の組み合わせのさらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、同時に、または別の剤形で併用して投与される。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるように患者に投与される場合、与えられた組み合わせにおける相乗効果の程度は、アポトーシスレベル、細胞増殖、毒性、薬物動態、投与、再感作により、またはそうでなければ本明細書に記載のように、または当業者により理解されるように、測定される。さらなる、または追加の実施形態において、患者における相乗効果の程度は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与の順序により決定する。これらのいくつかの実施形態において、相乗効果の程度は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤がＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤より前に投与される場合、大きい。さらなる実施形態において、患者における相乗効果の程度は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与の順序により決定されない。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の前に投与される。これらのいくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約１秒から約１ヶ月、患者に投与される。これらのいくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約１秒から約２週間、患者に投与される。これらのいくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約１秒から約７日間、患者に投与される。これらのいくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約１秒から約７２時間、患者に投与される。これらのいくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約１５秒から約４８時間、患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を患者に投与する前に、約３０秒から約２４時間、投与される。その他の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約１分から約８時間、投与される。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約５分から約４時間、投与される。追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約１０分から約１時間、投与される。その他の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆタンパク質キナーゼを患者に投与する前に、約１秒、約５秒、約１５秒、約２０秒、約３０秒、約１分、約５分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約８時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約１週間、約２週間、約３週間、または約１ヶ月、投与される。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の前に投与される。これらのいくつかの実施形態において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約１秒から約１ヶ月、患者に投与される。これらのいくつかの実施形態において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約１秒から約２週間、患者に投与される。これらのいくつかの実施形態において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約１秒から約７日間、患者に投与される。これらのいくつかの実施形態において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約１秒から約７２時間、患者に投与される。さらなる、または追加の実施形態において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約１５秒から約４８時間、患者に投与される。いくつかの実施形態において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を患者に投与する前に、約３０秒から約２４時間、投与される。その他の実施形態において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約１分から約８時間、投与される。さらなる、または追加の実施形態において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約５分から約４時間、投与される。追加の実施形態において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約１０分から約１時間、投与される。その他の実施形態において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＭＥＫタンパク質キナーゼを患者に投与する前に、約１秒、約５秒、約１５秒、約２０秒、約３０秒、約１分、約５分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約８時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約１週間、約２週間、約３週間、または約１ヶ月、投与される。
【０３１９】
[製剤]
医薬品は、例えば、静脈内ボーラスまたは持続注入等の注射による非経口投与のために調剤することができる。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、アンプル入りまたは複数回投与用容器入りで防腐剤を加えて提示されることがある。本組成物は、懸濁液、溶液、または油性または水性媒体中の乳剤としてこのような形態をとることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤等の製剤化剤を含むことができる。本製剤は、例えば、密閉アンプルおよび水薬瓶等の単回投与または複数回投与用容器入りで提示されることがあり、使用直前に、例えば、生理食塩水または滅菌ピロゲンフリー水等の滅菌液体担体の添加しか必要としない粉末形状またはフリーズドライ（凍結乾燥）状態に保存されてもよい。即時注射液および懸濁液は、先に記載の種類の滅菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製してもよい。
【０３２０】
非経口投与用の製剤は、対象とする受信者の血液で等張剤を精製する抗酸化物質、緩衝液、静菌薬および溶質を含んでもよい活性化合物の水性および非水性（油性）滅菌注射液および懸濁剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液を含む。適した親油性物質または賦形剤は、ゴマ油等の脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソーム等の合成脂肪酸エステルを含む。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン等の懸濁液の粘度を高める物質を含んでもよい。任意に、本懸濁液はまた、高濃縮液の調製を可能にするために化合物の溶解度を高める適した安定剤または薬剤を含んでもよい。
【０３２１】
また、医薬品は、デボー製剤として調剤されてもよい。このような長時間作用型の製剤は、注入（例えば、皮下または筋肉内に）または筋肉内注射により投与されてもよい。従って、例えば、本化合物は、適したポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容可能な油の乳剤として）またはイオン交換樹脂または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として、調剤されてもよい。
【０３２２】
口腔または舌下投与のために、本組成物は、従来の方法において調剤された錠剤、トローチ剤、トローチ、またはゲルの形態をとりうる。このような組成物は、蔗糖およびアカシアまたはトラガカント等の香味剤の主成分の活性成分を含んでもよい。
【０３２３】
また、医薬品は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、またはその他のグリセリド等の従来の坐剤の基剤を含む、座薬または持続性浣腸剤等の直腸性組成物として調剤してもよい。
【０３２４】
医薬品は、非全身投与である、局所に投与されてもよい。これは、化合物が著しく血流に侵入しないように、表皮または口腔の外への本発明の化合物の適用および耳、目、鼻への当該の化合物の点滴注入を含む。一方、全身投与は、経口、静脈、腹腔内および筋肉内投与を意味する。
【０３２５】
局所性投与用に適する医薬品は、ゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏またはペースト等の経皮的に炎症部位への浸透に適する液体または半液体製剤、および目、耳または鼻への投与に適する点滴剤を含む。本活性成分は、局所性投与のため、０．００１％から１０％ｗ／ｗ、例えば、製剤重量の１％から２％を含んでもよい。しかしながら、それには、１０％ｗ／ｗと同程度、または製剤の５％ｗ／ｗ未満、または０．１％から１％ｗ／ｗを含んでもよい。
【０３２６】
吸入投与用の医薬品は、適宜に、注入器、噴霧器、加圧パックまたはエアゾールスプレーを導入する他の便利な手段より導入する。加圧パックは、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適したガスを含んでもよい。加圧式エアゾールの場合、その投与単位は計量された量を導入せしめるバルブを施すことにより決定してもよい。あるいは、吸入または注入による投与のため、医薬品は、ドライ粉末組成物、例えば、本化合物と、ラクトースまたはスターチ等の適当な粉末ベースとの粉末混合物の形態をとりうる。本粉末組成物は、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンもしくはブリスターパックの中で単位剤形において提示され、それより粉末は吸入器または注入器の助けにより投与され得る。
【０３２７】
特に上記に記載の成分に加えて、本明細書に記載の化合物および組成物は、問題になっている製剤の種類を考慮する当技術分野で慣行の他の薬剤、例えば、香味剤を含んでもよい経口投与に適したものを含んでもよい。
本明細書に記載の化合物または組成物は、小胞、例えば、リポソームに導入することが可能である（例えば、Ｌａｎｇｅｒ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９０，  ２４９，１５２７−１５３３；  Ｔｒｅａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ，  Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｆｉｄｌｅｒ，  Ｅｄ．，  Ｌｉｓｓ，  Ｎ．Ｙ．，  ｐｐ．３５３−３６５，  １９８９を参照）。また、本明細書に記載の化合物または組成物は、制御放出系に導入することも可能である。一実施形態において、ポンプを使用してもよい（Ｓｅｆｔｏｎ，  １９８７，  ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．  Ｒｅｆ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｅｎｇ．  １４：２０１；  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｕｒｇｅｒｙ，  １９８０  ８８，  ５０７；  Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  １９８９，  ３２１，  （５７４））を参照。さらに、制御放出系は、治療標的に近接して設置することが可能である。（Ｇｏｏｄｓｏｎ，  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，  １９８４，  Ｖｏｌ．  ２，  ｐｐ．  １１５−１３８を参照）。また、本明細書に記載の薬剤組成物は、例えば、錠剤、トローチ、トローチ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳剤、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤等として、経口使用に適する形態に活性成分を含むことも可能である。経口用向きの組成物は、薬剤組成物の製造のために当技術分野に既知のいずれの方法により調製してもよく、このような組成物は、薬学的な風雅かつ口当たりがいい調製を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から成る群から選択される１つ以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物に活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、造粒剤および崩壊剤、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、アルファ化でんぷん、ラクトース、リン酸二カルシウム、または圧縮糖等の賦形剤、ヒプロメロース、ポビドンまたはでんぷん糊等の結合剤、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンまたはデンプングリコール酸ナトリウム等の崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤および／または潤滑剤およびタルク、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸等の加工助剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンまたはアカシア等の結合剤、および、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはコロイド状二酸化ケイ素および任意に、タルク等の潤滑剤であってもよい。薬物の味を隠す、または胃腸管の分解および吸収を遅延させ、それにより、より長期間にわたり、持続作用を提供するために、本錠剤は、既知の技術によりコーティングされていない、またはコーティングされたものであってもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性矯味剤、またはエチルセルロースまたは酢酸酪酸セルロース等の時間遅延物質を必要に応じて使用してもよい。また、経口用の製剤は、本活性成分が、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン等の不活性固体希釈剤と混合するハードゼラチンカプセルとして、または本活性成分が、ポリエチレングリコール等の水溶性担体、または例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油等の油媒体と混合するソフトゼラチンカプセルとして提示してもよい。本カプセルおよび錠剤の剤形は、乾式混合および湿式造粒法を含む様々な加工技術により調製してもよい。製造のための乾式混合法において、本原薬は、賦形剤との乾式混合し、カプセルシェルにカプセル化または錠剤型に圧縮することにより剤形に組み込まれる場合がある。乾式混合の作業は、段階的方法において着手され、均一混合の形成を促進するために、混合ステップの間にスクリーニングステップを含んでもよい。製造のための湿式造粒法において、本原薬を乾燥賦形剤に添加し、結合液の添加前に混合し、本原薬を溶解し、造粒の一部と同様に溶液を添加してもよい。湿式造粒の技術において、必要な場合、本界面活性剤を乾燥賦形剤に添加、または結合液に添加し、溶液型に組み込まれてもよい。また、カプセル剤形は、後で結合および密閉できるハードゼラチンカプセルシェルに調合および混合可能である材料に原薬を溶解することにより製造してもよい。また、カプセルおよび錠剤の剤形は、材料の原薬を高分子量のポリエチレングリコールの当該の溶融型に溶解し、固形に冷却させ、従来のカプセルおよび錠剤製造工程に本材料を製粉し組み込むことにより、製造することができる。
【０３２８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合において、活性材料を含む。このような賦形剤は、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）であり、分散剤または湿潤剤は、天然由来のホスファチド（例えば、レシチン）、または酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸）、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、または酸化エチレンと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸）もしくは酸化エチレンと、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレイン酸）であってもよい。また、該水性懸濁液は、１つ以上の保存料（例えば、エチル、またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート）、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、および１つ以上の甘味剤（例えば、蔗糖、サッカリン、またはアスパルテーム）を含んでもよい。
【０３２９】
油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油）中、または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に活性成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン、またはセチルアルコールを含んでもよい。甘味剤（具体的には前記のとおり）および香味剤を加えることにより、口当たりの良好な経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、抗酸化物質、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファトコフェロールを加えることによって保存することができる。
【０３３０】
水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに適した分散粉剤および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つ以上の保存料との混合物において活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤については、既に上記に例示してある。追加的な賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤も存在させることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化物質を加えることによって保存することができる。
【０３３１】
また、薬剤組成物は、水中油型乳剤の形態であることもできる。油性相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば、流動パラフィン、あるいはそれらの混合物であることができる。適した乳化剤は、天然由来のホスファチド（例えば、大豆レシチン）、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレイン酸）、ならびに該部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸）であることができる。また、該乳剤は、甘味剤、香味剤、保存料および抗酸化物質を含むことができる。
【０３３２】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたは蔗糖とともに調剤することができる。また、このような製剤は、粘滑剤、保存料、香味剤および着色剤を含むこともできる。
【０３３３】
薬剤組成物は、注射用滅菌水性懸濁液の形態であることもできる。許容可能な賦形剤の中で、使用可能な溶媒は、水、リンガー溶液、および塩化ナトリウム等張溶液である。また、注射用滅菌調製物は、活性成分を油相に溶解する注射用滅菌水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、該活性成分を、まず、大豆油とレシチンとの混合物に溶解することができる。その後、油剤は、水とグリセロールの混合物に導入され、マイクロエマルジョンを形成するために処理される。注射剤またはマイクロエマルジョンは、局所静脈内ボーラスにより、患者の血流に導入することができる。あるいは、即時化合物の一定の血中濃度を維持するような方法で、溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有利となり得る。当該の定濃度を維持するために、持続的静脈内送達装置を使用してもよい。当該の装置の例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳTM  モデル５４００静脈ポンプである。薬剤組成物は、筋肉内および皮下投与用の注射用滅菌水性懸濁液または油性懸濁液の形態であることもできる。本懸濁液は、既に上記に例示してある適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術により、調剤することもできる。注射用滅菌調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液等、非毒性非経口的に許容可能な希釈剤または溶剤における滅菌注射液または懸濁液であってよい。さらに、無菌の固定油は、従来、溶剤または懸濁剤として使用される。このために、いかなる無菌性の固定油は、合成の単一またはジグリセリドを含み、使用することができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸は、注射用調整剤の使用を見いだす。
【０３３４】
また、薬剤組成物は、薬物の直腸投与用の座薬の形態であることもできる。これらの組成物は、室温で固体であるが、直腸温で液体になる適切な刺激性のない賦形剤と阻害剤を混合することにより調製することができ、故に、直腸内で溶けて、薬を放出する。このような材料は、ココアバター、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物を含む。
【０３３５】
局所性使用のために、本発明の化合物または組成物を含む、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液等は、局所性投与に有用である。本明細書において、局所性使用は、マウスウォッシュおよびうがい薬を含んでもよい。
【０３３６】
薬剤組成物は、適した経鼻媒体および送達装置の局所性使用を通して経鼻型に、または当業者に周知の経皮パッチの型を使用し、経皮経路を通して、投与することができる。
【０３３７】
本製剤は単位剤形に適宜に示され、薬学における当業者に周知のいかなる方法により調製されてもよい。すべての方法は、本発明の化合物または薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、またはその誘導体（「活性成分」）と１つ以上の副成分を構成する担体に関連する工程を含む。一般的に、本製剤は、活性成分と液体担体または微粉化した固体担体または双方とを関連させ、必要ならば、生成物を所望の製剤に成形し、均一かつ密接に調製される。様々な薬剤組成物を活性化合物の特定の量と調製する方法は、当業者には周知であるか、または明白となるであろう。経皮送達の形態に投与するために、当然ながら、剤形は、用法・用量を通して断続的であるよりもむしろ持続的である。
【０３３８】
[投与量]
(ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤の投与量)
投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の薬剤の組み合わせ量は、まず第１に、治療される哺乳類により決まる。薬剤組成物がヒトに投与される場合には、１日投与量は、通常、主治医により決定され、投与量は、年齢、性別、食生活、体重、一般的健康状態および個人の患者の反応、患者の症状の重症度、治療を受けた正確な兆候または状態、治療を受けた兆候または状態の重症度、投与期間、投与経路、組成物の体内動態、排出率、他の薬との併用、および主治医の判断力により一般的に異なる。また、投与経路は、状態およびその重症度により異なってもよい。本薬剤組成物は、単位剤形であってもよい。このような剤形において、調製は、活性成分の適切な量、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含む単位用量に細分される。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、当技術の範囲内である。一般に、治療は、化合物の適量よりも少ない少量の投与量で開始される。その後、投与量は、この条件下で最適効果を得るまで少量より増加される。便宜上、１日投与量の総量は、必要に応じて、その日の中で、分割され、分割して投与してもよい。本明細書に記載の化合物の投与量および回数、および、該当する場合、その他の治療薬および／または療法は、上記に記載されるような要因を考慮しながら主治医（医師）の判断により調整される。従って、投与される薬剤組成物の量は、大きく異なってもよい。投与は、１日あたりの体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間の量（単回または分割量で投与）、または１日あたりの体重の少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇで行われてもよい。特定の治療用量は、例えば、化合物の約０．０１ｍｇから約７０００ｍｇ、または例えば、約０．０５ｍｇから約２５００ｍｇの範囲を含むことが可能である。調製の単位用量の活性化合物の量は、特定の使用により、約０．１ｍｇから１０００ｍｇ、約１ｍｇから３００ｍｇ、または１０ｍｇから２００ｍｇの範囲で異なる、または調整されてもよい。いくつかの例では、前述の範囲の下限より下の投与量レベルは、十分以上であってもよいが、その他の例では、さらに大量の用量を、例えば、このような１日を通し大量の投与量を少量の投与量に分割することにより、有害な副作用もなく使用することができる。投与量は、使用する化合物の特定のＩＣ５０値により異なる。本化合物が単独療法ではない組み合わせの使用では、化合物の量をより少量投与することが可能であり、さらに、治療効果または予防効果がある場合がある。
【０３３９】
別の側面において、本組み合わせが特定の投薬を可能にする、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量を含む癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書に提供する。
【０３４０】
本明細書に記載の組み合わせおよび方法のいくつかの実施形態において、患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤とＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤とのモル比は、約１００：１から約２．５：１である。その他の実施形態において、患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤とＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤とのモル比は、約５０：１から約５：１である。その他の実施形態において、患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤とＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤とのモル比は、約４５：１から約１０：１である。その他の実施形態において、患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤とＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤とのモル比は、約４０：１から約２０：１である。その他の実施形態において、患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤とＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤とのモル比は、約３０：１である。
【０３４１】
式ＩのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の投与量
本明細書に記載の組み合わせおよび方法のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、約０．１ｍｇから約２００ｍｇで存在する、式Ｉの化合物をさらに含むＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を提供する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ｉの化合物を含み、約０．２ｍｇから約１００ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ｉの化合物を含み、約０．３ｍｇから約９０ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ｉの化合物を含み、約０．４ｍｇから約８０ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ｉの化合物を含み、約０．５ｍｇから約７０ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ｉの化合物を含み、約０．４ｍｇから約８０ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ｉの化合物を含み、約０．５ｍｇから約７０ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ｉの化合物を含み、約１ｍｇから約６０ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ｉの化合物を含み、約１．５ｍｇから約５０ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ｉの化合物を含み、約２ｍｇから約４５ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ｉの化合物を含み、約２．５ｍｇから約４０ｍｇで存在する。さらなる実施形態において、本明細書に記載の投与量で存在する式Ｉの化合物をさらに含むＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化７２】
0005479337.tif 000075
から成る群から選択される。
【０３４２】
本明細書に記載の組み合わせおよび方法のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物をさらに含むＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を提供し、式Ｉの化合物は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２．５ｍｇ、および／または約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、または約１５ｍｇの量で存在する。さらなる実施形態において、本明細書に記載の投与量で存在する式Ｉの化合物は、
【化７３】
0005479337.tif 000076
から成る群から選択される。
【０３４３】
本明細書に記載の組み合わせおよび方法のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物をさらに含むＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を提供し、式Ｉの化合物は、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇの量で存在する。さらなる実施形態において、本明細書に記載の投与量で存在する式Ｉの化合物は、
【化７４】
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から成る群から選択される。
【０３４４】
式ＩＩのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の投与量
別の側面において、本明細書に記載の組み合わせおよび方法は、式ＩＩの化合物をさらに含むＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を提供し、式ＩＩの化合物は、約０．１ｍｇから約２００ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ｉの化合物を含み、約０．２ｍｇから約１００ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式ＩＩの化合物を含み、約０．３ｍｇから約９０ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式ＩＩの化合物を含み、約０．４ｍｇから約８０ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式ＩＩの化合物を含み、約０．５ｍｇから約７０ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式ＩＩの化合物を含み、約０．４ｍｇから約８０ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式ＩＩの化合物を含み、約０．５ｍｇから約７０ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式ＩＩの化合物を含み、約１ｍｇから約６０ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式ＩＩの化合物を含み、約１．５ｍｇから約５０ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式ＩＩの化合物を含み、約２ｍｇから約４５ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ｉの化合物を含み、約２．５ｍｇから約４０ｍｇで存在する。
【０３４５】
本明細書に記載の組み合わせおよび方法のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物をさらに含むＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を提供し、式ＩＩの化合物は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２．５ｍｇ、および／または約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、または約１５ｍｇの量で存在する。
【０３４６】
本明細書に記載の組み合わせおよび方法のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物をさらに含むＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を提供し、式ＩＩの化合物は、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇの量で存在する。
【０３４７】
[ソラフェニブの投与量]
別の側面において、本明細書に記載の組み合わせおよび方法は、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤がソラフェニブ（Ｂａｙｅｒ）であるＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を提供する。いくつかの実施形態において、ソラフェニブは、約１０ｍｇから約１，０００ｍｇの量で存在する。さらなる、または追加の実施形態において、該ソラフェニブは、約２０ｍｇから約９００ｍｇの量で存在する。さらなる実施形態において、該ソラフェニブは、約２０ｍｇから約９００ｍｇの量で存在する。さらなる実施形態において、該ソラフェニブは、約３０ｍｇから約８５０ｍｇの量で存在する。ある実施形態において、該ソラフェニブは、約４０ｍｇから約８００ｍｇの量で存在する。さらなる実施形態において、該ソラフェニブは、約５０ｍｇから約７５０ｍｇの量で存在する。その他の実施形態において、該ソラフェニブは、約７５ｍｇから約７００ｍｇ、約１００ｍｇから約６５０ｍｇ、約１５０ｍｇから約６００ｍｇ、約２００ｍｇから約５００ｍｇ、約３００ｍｇから約４００ｍｇの量で存在する。
【０３４８】
本明細書に記載の薬剤の組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１０００ｍｇの量で存在する。
【０３４９】
[ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤の典型的な組み合わせ]
Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤と併用される特定のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の典型的な投与量の一連の限定されない例を本明細書に提供する。明細書を読むことにより、当業者は、本明細書に開示されるいずれの投与量、ならびにＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のいずれの組み合わせも、本発明を実施するために利用され得ることを理解するであろう。
いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の投与量およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与量を含む癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化７５】
0005479337.tif 000078
から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、約０．１ｍｇから約２００ｍｇの量で存在し、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約１０ｍｇから約１０００ｍｇの量で存在する。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化７６】
0005479337.tif 000079
から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、約０．５ｍｇから約１００ｍｇの量で存在し、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約５０ｍｇから約７００ｍｇの量で存在する。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、該ソラフェニブは、本明細書に記載の投与量で存在し、本明細書に記載の投与量において、該ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ａ、式Ｉ、式ＩＩおよび／または式ＩＩＩの化合物である。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化７７】
0005479337.tif 000080
から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグは、約２ｍｇから約２０ｍｇの量で存在し、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約１００ｍｇから約６００ｍｇの量で存在する。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化７８】
0005479337.tif 000081
から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグは、約２ｍｇから約３ｍｇの量で存在し、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約１００ｍｇの量で存在する。その他の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化７９】
0005479337.tif 000082
から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、約４ｍｇから約６ｍｇの量で存在し、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約２００ｍｇの量で存在する。追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化８０】
0005479337.tif 000083
から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、約７ｍｇから約１０ｍｇの量で存在し、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約３００ｍｇの量で存在する。追加の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化８１】
0005479337.tif 000084
から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、約１０ｍｇから約１２ｍｇの量で存在し、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約４００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化８２】
0005479337.tif 000085
から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、約１３ｍｇから約１６ｍｇの量で存在し、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約５００ｍｇの量で存在する。ある実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化８３】
0005479337.tif 000086
から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、約１６ｍｇから約２０ｍｇの量で存在し、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約６００ｍｇの量で存在する。
【０３５１】
[ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤の低投与量]
いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、単独で投与される場合よりも、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤との併用で投与される場合の方が低い。これらのいくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、約１０〜５０％低い。これらのいくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、約５０〜１００％低い。これらのいくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、約１００〜２００％低い。これらのいくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、約２００〜３００％低い。これらのいくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、約３００〜４００％低い。これらのいくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、約４００〜５００％低い。
いくつかの実施形態において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、単独で投与される場合よりも、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤との併用で投与される場合の方が低い。これらのいくつかの実施形態において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、約１０〜５０％低い。これらのいくつかの実施形態において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、約５０〜１００％低い。これらのいくつかの実施形態において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、約１００〜２００％低い。これらのいくつかの実施形態において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、約２００〜３００％低い。これらのいくつかの実施形態において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、約３００〜４００％低い。これらのいくつかの実施形態において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、約４００〜５００％低い。
【０３５２】
[剤形]
本薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、徐放性製剤、滅菌溶液として注射剤用の溶液、懸濁液、軟膏またはクリームとして局所性投与用、あるいは座薬として直腸投与用の懸濁液または乳液の形態である。本薬剤組成物は、的確な用量の単回投与に適した単位用量形態であってもよい。本薬剤組成物は、従来の薬学的担体または賦形剤および活性成分として本発明による化合物を含むことができる。さらに、その他の医薬的または薬学的薬剤、担体、アジュバント等を含んでもよい。
【０３５３】
典型的な非経口投与型は、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液等の滅菌水性溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液を含む。このような剤形は、必要に応じて、適切に緩衝化することができる。
【０３５４】
適切な薬学的担体は、不活性希釈剤または賦形剤、水および様々な有機溶媒を含む。本薬剤組成物は、必要に応じて、香味剤、結合剤、賦形剤等の付加成分を含んでもよい。従って、経口投与用に、クエン酸等の様々な賦形剤を含む錠剤をデンプン、アルギン酸およびある種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｉｌｉｃａｔｅ）等の崩壊剤、および蔗糖、ゼラチンおよびアカシア等の結合剤と一緒に使用してもよい。さらに、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクが、錠剤化の目的に、しばしば有用である。また、同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを含む、軟質充填および硬質充填ゼラチンカプセル中に使用することもできる。経口投与用に水性懸濁液またはエリキシルが望ましい場合には、本明細書の活性化合物は、必須の活性成分と、多様な甘味剤または香味剤、着色剤または染料、ならびに必要に応じて、乳化剤または懸濁剤とを、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらを組み合わせたものと一緒に組み合わせることができる。
【０３５５】
様々な薬剤組成物を活性化合物の特定の量と調製する方法は、当業者には周知である、または明白となるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅｓｔｅｒ，  Ｐａ．，  １８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９０）を参照。
【０３５６】
[付加療法]
本明細書に記載のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせは、単独療法として投与される場合がある。ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせおよび本明細書に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、またはその誘導体はまた、別の療法との併用で投与される場合がある。
【０３５７】
例として、本明細書に記載の化合物を摂取した患者にもたらされる副作用のうちの１つが高血圧症である場合、化合物との併用で降圧剤を投与することが適切な場合がある。または、例として、本明細書に記載の化合物のうちの１つの治療有効性をアジュバントの投与により増強することができる（すなわち、アジュバントは、それ自体では最小限の治療的有用性しか有さないが、別の治療薬との併用で、患者への全体的な治療的有用性を増強する）。または、例として、患者にもたらされる便益を、本明細書に記載の化合物のうちの１つを治療的有用性も有する別の治療薬（または、治療計画を含む）と投与することにより、増加することができる。例として、本明細書に記載の化合物のうちの１つの投与を含む糖尿病の治療において、また、患者に糖尿病用の別の治療薬を提供することにより、治療的有用性の増加をもたらす場合がある。いずれにせよ、疾病、疾患または治療状態にかかわらず、患者によりもたらされる全体的な便益は、単に２つの治療薬の添加であってもよく、患者は、相乗的便益を受ける場合がある。
【０３５８】
その他の療法は、他の治療薬、放射線療法または双方の投与等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の化合物がその他の治療薬と投与される場合には、本明細書に記載の化合物は、その他の治療薬として同一の薬剤組成物を投与する必要はなく、異なる物理的かつ化学的特性のため、異なる経路で投与することができる。例えば、本化合物／組成物は、その他の治療薬を静脈投与することができる一方、その良好な血中濃度を生成し、維持するために、経口投与することができる。投与方法の決定および投与の妥当性は、可能であれば、同一の薬剤組成物において、熟練した臨床医学者の知識で対応できる範囲にある。初期投与は、当業者に周知の構築されたプロトコルにより実行され、その後、観察効果に基づいて、投与量、投与方法および投与期間を熟練した臨床医学者により調整される場合がある。化合物の特定の選択（および必要に応じて、その他の治療薬および／または放射線療法）は、主治医の診断ならびに患者の状態および適切な治療プロトコルの判断によって決まる。その他の治療薬は、例えば、分裂抑制剤、例えば、ビンブラスチン；アルキル化剤、例えば、シス−プラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；代謝拮抗物質、例えば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または例えば、欧州特許出願番号第２３９３６２号において開示された代謝拮抗物質のＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；インターカレートした抗生物質（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えば、インターフェロン；および抗ホルモン、例えば、ＮｏｌｖａｄｅｘＴＭ（タモキシフェン）等の抗エストロゲン、または、例えば、ＣａｓｏｄｅｘＴＭ等の抗アンドロゲン（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）等から選択されるもの、抗癌物質等の化学療法薬を含んでもよい。このような一緒にした治療が、治療剤の個々の成分の同時の、連続したまたは別個の投与により達成され得る。
【０３５９】
本明細書に記載のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせ、ならびに本明細書に記載の組成物（およびに必要に応じて化学療法剤および／または放射線療法）は、疾病の種類、患者の状態、および化合物／組成物と併用して（すなわち、単一治療プロトコル内）投与するために、化学療法剤および／または放射線療法の実際の選択により、同時に（例えば、同時に、実質的に同時に、または同一の治療プロトコル内で）または連続して投与することができる。
【０３６０】
ある種の用途および使用、例えば、薬学的に許容可能な組成物の形態では、本明細書に記載のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせは、同時に、または実質的に同時に投与する必要がない、化学療法剤および／または放射線療法をさらに含み、組み合わせの初期投与の順番ならびに化学療法剤および／または放射線療法は、重要でない場合がある。従って、まず、本明細書に記載の組み合わせを投与した後、化学療法剤および／または放射線療法を投与する；または、まず、化学療法剤および／または放射線療法を投与した後、本発明の化合物／組成物を投与する場合がある。本代替的な投与を単一治療プロトコル中、反復してもよい。投与順序の決定、および治療プロトコル中のそれぞれの治療薬の投与の反復数は、治療される疾病および患者の状態の評価後、熟練した医師の知識で対応できる範囲内にある。例えば、特に、細胞毒性薬である場合、まず、化学療法剤および／または放射線療を投与してもよく、その後、治療が本明細書に記載の薬剤の組み合わせの投与を継続した後、治療プロトコルが完了するまで、化学療法剤および／または放射線療法等が施される。従って、経験および知識に従って、臨床医師は、治療が始まる場合、個人の患者の必要性に従い、治療用の組み合わせの投与に対して、それぞれのプロトコルを調整することができる。治療が投与した用量で効果的であるか否かを判断する際に、主治医は、疾病関連の症状の緩和、腫瘍増殖の抑制、腫瘍の実際の収縮、または転移の抑制等のさらに明確な徴候に加えて、患者の一般的な健康を考慮する。腫瘍の大きさは、放射線学的研究、例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャン等の標準方法により測定でき、逐次測定を、腫瘍の増殖を遅延する、またはさらに好転するか否かを決定するために使用することができる。また、疾病関連の症状、痛み等の緩和、および全体的な状態の改善は、治療の有効性の判断に役立てるために使用することもできる。
【０３６１】
本明細書に記載の薬剤の組み合わせで投与する可能な療法の、特定の限定されない例は、下記に示されるように、以下の薬物療法の分類に見られる薬剤を伴う本発明の化合物の使用を含む。これらのリストは、制限するものとして解釈するべきではないが、現在、関連治療領域に共通している例示となる例としての役割を果たすべきである。さらに、組み合わせの投与計画は、様々な投与経路を含んでもよく、経口、静脈、眼内、皮下、皮膚、および吸入した局所性を含むべきである。
【０３６２】
腫瘍の疾病、増殖性疾患および癌の治療のために、本発明による化合物は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、コルチコステロイド、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼ１および２阻害剤、微小管の活性剤、アルキル化剤、ニトロソウレア、抗腫瘍代謝拮抗物質、白金含有化合物、脂質またはタンパク質キナーゼ標的剤、ＩｍｉＤ、タンパク質または脂質ホスファターゼ標的剤、血管新生阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＩＧＦ−Ｉ阻害剤、ＦＧＦ３モジュレータ、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｓｍａｃの模倣剤、ＨＤＡＣ阻害剤、細胞分化を誘発する薬剤、ブラジキニン１受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リンフォカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、Ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＡＲＲＹ−７９７、ＨＳＰ９０阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、ビスホスファネート、ラパマイシン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路アゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、ＲＡＲアゴニスト、Ｒａｓアイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、アミノペプチダーゼ阻害剤、ＳＨＩＰ活性剤−ＡＱＸ−ＭＮ１００、Ｈｕｍａｘ−ＣＤ２０（オファツムマブ）、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＩＬ２−ジフテリア毒素溶解等を含む群から選択される薬剤と投与してもよい。
【０３６３】
腫瘍の疾病、増殖性疾患および癌の治療のために、本発明による化合物は、以下を含む群から選択される薬剤とともに投与してもよい：ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、アクチノマイシンＣ２、Ｃ３、Ｄ、およびＦ１、シクロホスファミド、メルファラン、エストラムスチン、メイタンシノール、リファマイシン、ストレプトバリシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、デトルビシン、カルミノマイシン、イダルビシン、エピルビシン、エソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシンＡ、Ａ２、およびＢ、カンプトセシン、イリノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ．）ＲＴＭ．、トポテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ．）ＲＴＭ．、９−アミノカンプトテシン、１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、ボルテゾミブ、テモゾロマイド、ＴＡＳ１０３、ＮＰＩ００５２、コンブレタスタチン、コンブレタスタチンＡ−２、コンブレタスタチンＡ−４、カリケアマイシン、ネオカルチノスタチン、エポチロンＡ、Ｂ、Ｃ、および半合成変異体、ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ．）ＲＴＭ．、リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ．）ＲＴＭ．、ＣＤ４０抗体、アスパラギナーゼ、インターロイキン、インターフェロン、リュープロライド、およびペグアスパラガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、５−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ｐｔｏｒａｆｕｒ、５’−デオキシフルオロウリジン、ＵＦＴ、ＭＩＴＣ、Ｓ−１カペシタビン、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、トレミフェン、トルムデックス、チミタック（ｔｈｙｍｉｔａｑ）、フルタミド、フルオキシメステロン、ビカルタミド、フィナステリド、エストラジオール、トリオキシフェン、デキサメサゾン、酢酸リュープロレリン、エストラムスチン、ドロルオキシフェン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、アミノグルテチミド、テストラクトン、テストステロン、ジエチルスチルベストロール、ヒドロキシプロゲステロン、マイトマイシンＡ、ＢおよびＣ、ポルフィロマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、テトラプラチン、白金−ＤＡＣＨ、オルマプラチン（ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）、サリドマイド、レナリドマイド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ＣＩ−９７３、テロメスタチン（ｔｅｌｏｍｅｓｔａｔｉｎ）、ＣＨＩＲ２５８、Ｒａｄ  ００１、ＳＡＨＡ、Ｔｕｂａｃｉｎ、１７−ＡＡＧ、ソラフェニブ、ＪＭ−２１６、ポドフィロトキシン（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）、エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テニポシド、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ．）ＲＴＭ．、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ．）ＲＴＭ．、イマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ．）ＲＴＭ．、ミルテホシン（Ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ．）ＲＴＭ．、ペリフォシン（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ．）ＲＴＭ．、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロ−メトトレキサート、６−メルカプトプリン、チオグアニン、ａｚａｔｔｕｏｐｒｉｎｅ、アロプリノール、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、２−クロロアデノシン、デオキシシチジン、シトシンアラビノシド、シタラビ���、アザシチジン、５−アザシトシン、ゲンシタビン、５−アザシトシン−アラビノシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ロイロシン、ロイロシジンおよびビンデシン、パクリタキセル、タキソテール（ｔａｘｏｔｅｒｅ）およびドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）等。
【０３６４】
炎症性の疾病または疼痛の治療のために、本発明による化合物および化合物の薬学的に許容可能な塩は、以下を含む群から選択される薬剤とともに投与してもよい：コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、筋肉弛緩剤およびその他の薬剤との組み合わせ、麻酔およびその他の薬剤との組み合わせ、去痰薬およびその他の薬剤との組み合わせ、抗うつ剤、抗けいれん薬およびその組み合わせ、降圧剤、オピオイド、局所性カンナビノイド、カプサイシン、ジプロピオン酸ベタメタゾン（増大および非増大）、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸ハロベタソール、アムシノニド、デキサメサゾン、デスオキシメタゾン、フルオシノロンアセトノニド、フルオシノニド、ハロシノニド、ピバリン酸クロコルトロン、デスオキシメタソン、フルランドレノリド、サリチル酸、イブプロフェン、ケトプロフェン、エトドラク、ジクロフェナク、メクロフェナメートナトリウム、ナプロキセン、ピロキシカム、セレコクシブ、シクロベザプリン、バクロフェン、シクロベザプリン／リドカイン、バクロフェン／シクロベザプリン、シクロベザプリン／リドカイン／ケトプロフェン、リドカイン、リドカイン／デオキシ−Ｄ−グルコース、プリロカイン、ＥＭＬＡクリーム（局所麻酔薬の共融混合物（リドカイン２．５％およびプリロカイン２．５％）、グアイフェネシン、グアイフェネシン／ケトプロフェン／シクロベザプリン、アミトリプチリン、ドキセピン、デシプラミン、イミプラミン、アモキサピン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、デュロキセチン、ミルタゼピン、ニソキセチン、マプロチリン、レボキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、カルバマゼピン、フェルバメート（ｆｅｌｂａｍａｔｅ）、ラモトリジン、トピラマート、チアガビン、オキサカルバゼピン、カルバメジピン（ｃａｒｂａｍｅｚｉｐｉｎｅ）、ゾニサミド、メキシレチン、ガバペンチン／クロニジン、ガバペンチン／カルバマゼピン、カルバマゼピン／シクロベザプリン、クロニジン、コデイン、ロペラミド、トラマドール、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、レボルファノール、ブトルファノール、メントール、ウィンターグリーン油、ショウノウ、ユーカリ油、テルペンチン油を含む降圧剤；ＣＢ１／ＣＢ２リガンド、アセトアミノフェン、インフリキシマブ、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、特に、誘導一酸化窒素シンターゼの阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤−イブジラスト（Ｉｂｕｄｉｌａｓｔ）に類似機構（ＡＶ−４１１）、ＣＤＣ−８０１、ＪＮＫ阻害剤−ＣＣ−４０１、ＴＮＦ／ＰＤＥ４阻害剤の組み合わせ−ＣＤＣ−９９８、ＩＬ１アンタゴニスト（例、アナンキラ（Ａｎａｋｉｎｒａ）−キネレット（Ｋｉｎｅｒｅｔ）、ＩＬ−１を標的にするＡＭＧ１０８、（ｍＡｂ）、ＳＨＩＰ活性剤−ＡＱＸ−ＭＮ１００、Ｃ５アンタゴニスト、Ｃ５ａ阻害剤、Ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ、ピリミジン合成阻害剤、リンフォカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、Ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＡＲＲＹ−７９７、ＨＳＰ９０阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、ビスホスファネート、ＰＰＡＲアゴニスト、Ｃｏｘ１およびｃｏｘ２阻害剤、抗−ＣＤ４療法、Ｂ−細胞阻害剤、ＣＯＸ／ＬＯＸデュアル阻害剤、免疫抑制剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ｓＰＬＡ２阻害剤、コルヒチン、アロプリノール、オキシプリノール、Ｇｏｌｄ、リダウラ（Ｒｉｄａｕｒａ）−オーラノフィン、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）、Ｐｕｒｉｃａｓｅ、ＰＥＧ化ウリカーゼ製剤、ベンズブロマロン、持続性β−２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ  Ｄｉｓｋｕｓ）およびホルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ）、モンテルカスト（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ）およびザフィルルカスト（Ａｃｃｏｌａｔｅ）を含むロイコトリエン重合調整剤等。吸入クロモリン（Ｉｎｔａｌ）またはネドクロミル（Ｔｉｌａｄｅ）、テオフィリン（Ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）。短時間作用方β−２アゴニスト、イプラトロピウム（Ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）（Ａｔｒｏｖｅｎｔ）、免疫療法−（減免疫療法）、抗−ＩｇＥ  モノクローナル抗体−Ｘｏｌａｉｒ、Ｃｏｍｍｏｎ  ＤＭＡＲＤは、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）、金化合物オーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）、ミノサイクリン（Ｄｙｎａｃｉｎ，  Ｍｉｎｏｃｉｎ）およびメトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ）、レフルノミド（Ａｒａｖａ）、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）、シクロスポリン（Ｎｅｏｒａｌ，  Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ）およびシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）、抗生物質、ＣＤ８０アンタゴニスト、共刺激因子アンタゴニスト、Ｈｕｍａｘ−ＣＤ２０（オファツムマブ）；ＣＤ２０アンタゴニスト、ＭＥＫ阻害剤、ＮＦκＢ阻害剤、抗Ｂ細胞抗体、デノスマブ、核因子κＢリガンドの受容体アクチベーター（ＲＡＮＫＬ）を特異的に標的にしたｍＡｂを含む。ＩＬ１７不活性抗体、ＩＬ−１７受容体アンタゴニスト／阻害剤、ＣＴＬＡ阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、可溶性ＶＥＧＦＲ−１受容体、抗−ＶＥＧＦＲ−１受容体抗体、抗−ＶＥＧＦ抗体、インテグリン受容体アンタゴニスト、セレクチン阻害剤、Ｐ−セレクチンおよびＥ−セレクチン阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＲＡＮＫＬおよびＲＡＮＫアンタゴニスト／抗体、オステオプロテジェリンアンタゴニスト、リンホトキシン阻害剤、Ｂ−リンパ球刺激因子、ＭＣＰ−１阻害剤、ＭＩＦ阻害剤、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ２５、ＣＤ４０、およびＣＤ４０リガンドＣＤ１５２（ＣＴＬＡ４）等の阻害剤、マクロライド免疫抑制剤、ヌクレオチド代謝の選択的阻害剤、走化性阻害剤、ＣＸＣ受容体およびＣＸＣリガンド阻害剤、ケモカインアンタゴニスト、白血球走化性阻害剤、接着分子遮断薬、セレクチンリンパ球機能抗原−１（ＬＦＡ−１，ＣＤ１１ａ）アンタゴニスト、ベリーレイト抗原−４（Ｖｅｒｙ  Ｌａｔｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ−４）（ＶＬＡ−４）アンタゴニスト、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、カテプシン阻害剤。
【０３６５】
眼科疾患および眼の疾病の治療のために、本発明による化合物および化合物の薬学的に許容可能な塩は、以下を含む群から選択される薬剤とともに投与してもよい：βブロッカー、炭酸脱水酵素阻害薬、α１−アドレナリン作動性アンタゴニストを含むαおよびβアドレナリンアンタゴニスト、α２アゴニスト、縮瞳薬、プロスタグランジン類似体、コルチコステロイド、および免疫抑制剤。
【０３６６】
眼科疾患および眼の疾病の治療のために、本発明による化合物および化合物の薬学的に許容可能な塩は、以下を含む群から選択される薬剤とともに投与してもよい：チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロプラノロール、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、ニプラジロール、アイオピジン（ｉｏｐｉｄｉｎｅ）、ブリモニジン（ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ）、ピロカルピン、エピネフリン、ラタノプロスト、トラボプロスト（ｔｒａｖｏｐｒｏｓｔ）、ビマトプロスト（ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）、ウノプロストン（ｕｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ）、デキサメサゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、シクロスポリン、および免疫グロブリン。
【０３６７】
自己免疫疾患の治療のために、本発明による化合物および化合物の薬学的に許容可能な塩は、コルチコステロイド、免疫抑制剤、プロスタグランジン類似体および代謝拮抗物質を含む群から選択される薬剤とともに投与してもよい。
【０３６８】
自己免疫疾患の治療のために、本発明による化合物は、以下を含む群から選択される薬剤とともに投与してもよい：デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、シクロスポリン、免疫グロブリン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ウノプロストン、デキサメサゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、シクロスポリン、インフリキシマブ、ルツキシマブ（ｒｕｔｕｘｉｍａｂ）、メトトレキサート、非ステロイド性抗炎症薬、筋肉弛緩剤およびその他の薬剤との組み合わせ、麻酔およびその他の薬剤との組み合わせ、去痰薬およびその他の薬剤との組み合わせ、抗うつ剤、抗けいれん薬およびその組み合わせ；降圧剤、オピオイド、局所性カンナビノイド、カプサイシン等の他の薬剤、ジプロピオン酸ベタメタゾン（増大および非増大）、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸ハロベタソール、アムシノニド、デキサメサゾン、デスオキシメタゾン、フルオシノロンアセトノニド、フルオシノニド、ハロシノニド、ピバリン酸クロコルトロン、デスオキシメタソン、フルランドレノリド、サリチル酸、イブプロフェン、ケトプロフェン、エトドラク、ジクロフェナク、メクロフェナメートナトリウム、ナプロキセン、ピロキシカム、セレコクシブ、シクロベザプリン、バクロフェン、シクロベザプリン／リドカイン、バクロフェン／シクロベザプリン、シクロベザプリン／リドカイン／ケトプロフェン、リドカイン、リドカイン／デオキシ−Ｄ−グルコース、プリロカイン、ＥＭＬＡクリーム（局所麻酔薬の共融混合物（リドカイン２．５％およびプリロカイン２．５％）、グアイフェネシン、グアイフェネシン／ケトプロフェン／シクロベザプリン、アミトリプチリン、ドキセピン、デシプラミン、イミプラミン、アモキサピン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、デュロキセチン、ミルタゼピン、ニソキセチン、マプロチリン、レボキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、カルバマゼピン、フェルバメート（ｆｅｌｂａｍａｔｅ）、ラモトリジン、トピラマート、チアガビン、オキサカルバゼピン、カルバメジピン（ｃａｒｂａｍｅｚｉｐｉｎｅ）、ゾニサミド、メキシレチン、ガバペンチン／クロニジン、ガバペンチン／カルバマゼピン、カルバマゼピン／シクロベザプリン、クロニジン、コデイン、ロペラミド、トラマドール、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、レボルファノール、ブトルファノール、メントール、ウィンターグリーン油、ショウノウ、ユーカリ油、テルペンチン油を含む降圧剤；ＣＢ１／ＣＢ２リガンド、アセトアミノフェン、インフリキシマブ；一酸化窒素シンターゼ阻害剤、特に、誘導一酸化窒素シンターゼの阻害剤；およびカプサイシン等の他の薬剤。ＰＤＥ４阻害剤−イブジラスト（Ｉｂｕｄｉｌａｓｔ）に類似機構（ＡＶ−４１１）、ＣＤＣ−８０１、ＪＮＫ阻害剤−ＣＣ−４０１、ＴＮＦ／ＰＤＥ４阻害剤の組み合わせ−ＣＤＣ−９９８、ＩＬ１アンタゴニスト（例、アナンキラ（Ａｎａｋｉｎｒａ）−キネレット（Ｋｉｎｅｒｅｔ））、ＡＭＧ１０８、ＩＬ−１を標的にする（ｍＡｂ）、ＳＨＩＰ活性剤−ＡＱＸ−ＭＮ１００、Ｃ５アンタゴニスト、Ｃ５ａ阻害剤、ペキセリズマブ（Ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ）、ピリミジン合成阻害剤、リンフォカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、Ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＡＲＲＹ−７９７、ＨＳＰ９０阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、ビスホスファネート、ＰＰＡＲアゴニスト、Ｃｏｘ１およびｃｏｘ２阻害剤、抗−ＣＤ４療法、Ｂ−細胞阻害剤、ＣＯＸ／ＬＯＸデュアル阻害剤、免疫抑制剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ｓＰＬＡ２阻害剤、コルヒチン、アロプリノール、オキシプリノール、金（Ｇｏｌｄ）、リダウラ（Ｒｉｄａｕｒａ）−オーラノフィン、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）、プリカーゼ（Ｐｕｒｉｃａｓｅ）、ＰＥＧ化ウリカーゼ製剤、ベンズブロマロン、持続性β−２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ  Ｄｉｓｋｕｓ）およびホルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ）、モンテルカスト（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ）およびザフィルルカスト（Ａｃｃｏｌａｔｅ）を含むロイコトリエン重合調整剤。吸入クロモリン（Ｉｎｔａｌ）またはネドクロミル（Ｔｉｌａｄｅ）、テオフィリン（Ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）。短時間作用方β−２アゴニスト、イプラトロピウム（Ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）（Ａｔｒｏｖｅｎｔ）、免疫療法−（減免疫療法）、抗−ＩｇＥモノクローナル抗体−Ｘｏｌａｉｒ、Ｃｏｍｍｏｎ  ＤＭＡＲＤは、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）、金化合物オーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）、ミノサイクリン（Ｄｙｎａｃｉｎ，  Ｍｉｎｏｃｉｎ）およびメトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ）、レフルノミド（Ａｒａｖａ）、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）、シクロスポリン（Ｎｅｏｒａｌ，  Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ）およびシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）、抗生物質、ＣＤ８０アンタゴニスト、共刺激因子アンタゴニスト、Ｈｕｍａｘ−ＣＤ２０（オファツムマブ）；ＣＤ２０アンタゴニスト、ＭＥＫ阻害剤、ＮＦκＢ阻害剤、抗Ｂ細胞抗体、デノスマブ、核因子κＢリガンドの受容体アクチベーター（ＲＡＮＫＬ）を特異的に標的にしたｍＡｂを含む。ＩＬ１７不活性抗体、ＩＬ−１７受容体アンタゴニスト／阻害剤、ＣＴＬＡ阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、可溶性ＶＥＧＦＲ−１受容体、抗−ＶＥＧＦＲ−１受容体抗体、抗−ＶＥＧＦ抗体、インテグリン受容体アンタゴニスト、セレクチン阻害剤、Ｐ−セレクチンおよびＥ−セレクチン阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＲＡＮＫＬおよびＲＡＮＫアンタゴニスト／抗体、オステオプロテジェリンアンタゴニスト、リンホトキシン阻害剤、Ｂ−リンパ球刺激因子、ＭＣＰ−１阻害剤、ＭＩＦ阻害剤、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ２５、ＣＤ４０、およびＣＤ４０リガンドＣＤ１５２（ＣＴＬＡ４）等の阻害剤、マクロライド免疫抑制剤、ヌクレオチド代謝の選択的阻害剤、走化性阻害剤、ＣＸＣ受容体およびＣＸＣリガンド阻害剤、ケモカインアンタゴニスト、白血球走化性阻害剤、接着分子遮断薬、セレクチンリンパ球機能抗原−１（ＬＦＡ−１，ＣＤ１１ａ）アンタゴニスト、ベリーレイト抗原−４（Ｖｅｒｙ  Ｌａｔｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ−４）（ＶＬＡ−４）アンタゴニスト、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、カテプシン阻害剤。
【０３６９】
代謝疾患の治療のために、本発明による化合物および化合物の薬学的に許容可能な塩は、以下を含む群から選択される薬剤とともに投与してもよい：インスリン、インスリン誘導体および模倣薬、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、ビグアニド剤、αグルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進スルホニル尿素受容体リガンド、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、ＧＳＫ３（グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３）阻害剤、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、ＧＬＰ−１アナログ、ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、ＲＸＲリガンドナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、ＡＧＥ分解剤、ＰＰＡＲ調節因子、ＬＸＲおよびＦＸＲ調節因子、非グリタゾン型ＰＰＡＲＳアゴニスト、選択的グルココルチコイドアンタゴニスト、メトホルミン、グリピザイド（Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリブリド、アマリール（Ａｍａｒｙｌ）、メグリチニド、ナテグリニド、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ＰＴ−１１２、ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１、ＮＮ−５７−０５４４５、ＧＷ−０７９１、ＡＧＮ−．ｓｕｐ．１９４．ｓｕｐ．２０４、Ｔ−１０９５、ＢＡＹ  Ｒ３４０１、アカルボースエキセンジン（Ｅｘｅｎｄｉｎ）−４、ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、ビルダグリプチン、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３Ａ、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、特許出願第ＷＯ  ０３／０４３９８５号に記載の（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、実施例４の化合物１９およびＧＩ−２６２５７０。
【０３７０】
[疾病]
有効量のＭＥＫタンパク質キナーゼおよびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤または薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、またはその誘導体の個人への投与を含む、疾病に苦しむ個人における該疾病を治療するための方法を本明細書に記載する。
【０３７１】
本発明のある態様において、該疾病は、癌、過形成、再狭窄、炎症疾患、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、疼痛、片頭痛、血管形成関連の病状、または、疾患、手術、血管形成術、もしくはその他の病状等（ただしこれらに限定されない）の医療の状態後に誘発される増殖等（ただしこれらに限定されない）の、ヒトまたは動物の体における過剰増殖性の病状である。
【０３７２】
さらなる実施形態において、該過剰増殖性の病状は、血液および非血液癌から成る群から選択される。さらなる実施形態において、該血液癌は、多発性骨髄腫、白血病、およびリンパ腫から成る群から選択される。さらなる実施形態において、該白血病は、急性および慢性白血病から成る群から選択される。さらなる実施形態において、該急性白血病は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）および急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）から成る群から選択される。さらなる実施形態において、該慢性白血病は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、該リンパ腫は、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫から成る群から選択される。さらなる実施形態において、該血液癌は、多発性骨髄腫である。その他の実施形態において、該血液癌は、低悪性度、中悪性度、または高悪性度から成る。その他の実施形態において、該非血液癌は、脳腫瘍、頭部および頸部の癌、肺癌、乳癌、生殖器系癌、消化器系癌、膵臓癌、胃癌、および泌尿器系癌から成る群から選択される。さらなる実施形態において、該消化器系癌は、上部消化管または結腸直腸癌の癌である。さらなる実施形態において、該泌尿器系癌は、膀胱癌または腎細胞癌である。さらなる実施形態において、該生殖器系癌は、前立腺癌である。
【０３７３】
本明細書に記載の化合物および方法を使用して、治療することができるさらなる癌の種類は、口腔癌および咽頭癌、呼吸器系癌、骨関節系癌、軟組織癌、皮膚癌、生殖系癌、眼癌および／または眼窩癌、神経系癌、リンパ系癌、および内分泌系癌を含む。ある実施形態において、これらの癌は、以下から成る群から選択されてもよい：舌癌、口腔癌、咽頭癌、またはその他の口腔癌；食道癌および胃癌、または小腸癌；直腸癌、または肛門癌、または肛門直腸癌；肝臓癌、肝内胆管癌、胆嚢癌、膵臓癌、またはその他の胆道癌または消化器癌；喉頭癌、気管支癌、およびその他の呼吸器官癌；心臓癌、メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、その他の非上皮皮膚癌；子宮癌または子宮頸癌；子宮体癌；卵巣癌、外陰癌、膣癌、またはその他の女性生殖器癌；前立腺癌、睾丸癌、陰茎癌またはその他の男性生殖器癌；膀胱癌；腎臓癌；腎臓、骨盤内の癌、または尿道癌またはその他の泌尿生殖器癌；甲状腺癌またはその他の内分泌腺癌；慢性リンパ球性白血病；および皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、顆粒球および単球の癌。
【０３７４】
本明細書に記載の化合物および方法を使用して、治療することができるさらなる癌の種類は、以下を含む：悪性腺腫、血管肉腫、星状細胞腫、聴神経腫、退形成性星細胞腫、基底細胞癌、胚盤葉細胞の神経膠腫、軟骨肉腫、絨毛膜癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺癌、内皮肉腫、胎生期癌、上衣腫、ユーイング腫瘍、上皮性腫瘍、線維肉腫、胃癌、尿生殖路癌、多形性膠芽腫、血管芽細胞腫、肝細胞癌、肝臓癌、カポジ肉腫、大細胞癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、甲状腺髄様癌、髄芽細胞腫、髄腹腫中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、神経線維肉腫、乏突起膠腫、骨原性肉腫、上皮性卵巣癌、甲状腺乳頭癌、乳頭腺癌、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、胎児型性横紋筋肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、メラノーマ、小細胞肺癌、扁平上皮癌、汗腺癌、滑液腫瘍、甲状腺癌、ぶどう膜メラノーマ、およびウィルムス腫瘍。
【０３７５】
哺乳類に、抗癌剤と組み合わせて、治療効果のある有効量のＭＥＫタンパク質キナーゼおよびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む、該哺乳類における過剰増殖性疾患の治療方法もまた記載する。いくつかの実施形態において、抗癌剤は、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン、血管形成阻害薬、抗アンドロゲン、ＳＨＩＰ活性剤−ＡＱＸ−ＭＮ１００、Ｈｕｍａｘ−ＣＤ２０（オファツムマブ）、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＩＬ２−ジフテリア毒素融合から成る群から選択される。
【０３７６】
本明細書に記載の化合物、組成物、および方法を使用して治療される疾病は、血液疾患であってよい。ある実施形態において、該血液疾患は、鎌状赤血球貧血、骨髄異型性疾患（ＭＤＳ）、および骨髄増殖性疾患から成る群から選択される。さらなる実施形態において、該骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症、骨髄線維症、および本態性血小板血症から成る群から選択される。
【０３７７】
さらに、化合物、組成物、および方法を使用して治療される疾病は、急性骨髄性白血病、胸腺癌、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、網膜芽細胞腫、眼内メラノーマ、口腔癌および口腔咽頭癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部癌、頚部癌、腎癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、結腸直腸癌、食堂癌、睾丸癌、婦人科癌、甲状腺癌、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、またはウイルス誘発性癌等の癌であってよい。いくつかの実施形態において、化合物および組成物は、皮膚の良性の過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、前立腺肥大症（ＢＰＨ））等の、非癌性過剰増殖性疾患の治療用である。
【０３７８】
さらに、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法を使用して治療される疾病は、哺乳類における、膵炎、腎臓病（増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘発性腎疾患を含む）、痛み、脈管形成または血管形成関連の疾病、腫瘍の血管新生、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症等の慢性炎症性疾病、乾癬、湿疹、および強皮症等の皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、腱炎、滑液包炎、坐骨神経痛、神経膠腫、メラノーマ、カポジ肉腫、ならびに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、前立腺癌、結腸癌、および扁平上皮癌であってよい。
【０３７９】
さらに、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法を使用して治療される疾病は、哺乳類における未分化胚芽細胞の転移の予防であってよい。
【０３８０】
本明細書に記載の組み合わせを用いて治療され得る患者には、例えば、乳腺の腺組織の腺管癌、髄様癌、膠様癌、管状腺癌、および炎症性乳癌等の乳癌；卵巣内の腺癌および卵巣から腹腔へ移動した腺癌等の、上皮性卵巣腫瘍を含む卵巣癌；子宮癌；扁平上皮細胞癌および腺癌を含む子宮上皮の腺癌等の子宮頸癌；以下から選択される前立腺癌等の前立腺癌：腺癌または骨に移動した腺癌；膵管組織内の類上皮癌および膵管内の腺癌等の膵臓癌；胃癌；膀胱内の移行上皮癌、尿路上皮癌（移行上皮癌）、膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞内の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌、および小細胞癌等の膀胱癌；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、骨髄異形成、および骨髄増殖性疾患等の白血病；骨肉腫；扁平上皮細胞癌、腺癌、および大細胞未分化癌に分けられる、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ならびに小細胞肺癌等の肺癌；基底細胞癌、メラノーマ、扁平上皮細胞癌、および扁平上皮細胞癌に時折発展する皮膚状態である、光線角化症等の皮膚癌；眼の網膜芽細胞腫；皮膚黒色腫または眼内（眼球）メラノーマ；原発性肝癌（肝臓で始まる癌）；腎臓癌；乳頭癌、濾胞腺癌、髄様癌、および退形成癌等の甲状腺癌；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽球性リンパ腫、および小型非開裂細胞性リンパ腫等のＡＩＤＳ関連リンパ腫；カポジ肉腫；Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、および肝細胞癌を含むウイルス誘発性癌；ヒトリンパ向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）および成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）および子宮頸癌；神経膠腫（星状細胞腫、退形成性星細胞腫、または多型性神経膠芽腫）、乏突起膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、神経鞘腫、および髄芽細胞腫を含む、原発性脳腫瘍等の中枢神経系癌（ＣＮＳ）；聴神経腫、ならびに神経線維腫および神経鞘腫を含む悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）等の末梢神経系（ＰＮＳ）癌、悪性線維性細胞腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性胸膜中皮腫、および悪性混合ミューラー腫瘍；下咽頭癌、喉頭癌、鼻咽腔癌、および口腔咽頭癌等の口腔および口腔咽頭癌；リンパ腫、胃間質腫瘍、およびカルチノイド腫瘍等の胃癌；セミノーマおよび非セミノーマを含む胚細胞腫瘍（ＧＣＴ）、およびライディック細胞腫およびセルトリ細胞腫を含む性腺間質腫瘍等の睾丸癌；胸腺腫、胸腺癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫カルチノイドまたはカルチノイド腫瘍等の胸腺癌；直腸癌；および結腸癌を有すると診断された患者が挙げられる。
【０３８１】
[キット]
本願は、本明細書に記載の化合物との使用のためのキットに関する。いくつかの実施形態において、本発明は、剤形、特に、経口投与用の剤形における、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、キットを提供する。いくつかの実施形態において、該キットは、剤形にＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤をさらに含む。特定の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、別の剤形である。その他の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、同一の剤形である。いくつかの実施形態において、該キットは、経口投与用の剤形にＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の１つ以上の投与量を含む。しかしながら、その他の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与量は、様々な剤形、例えば、カプセル、カプレット、ジェルカプセル、懸濁液用の粉末等で存在してもよい。いくつかの実施形態において、該キットは、経口投与用のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の１つ以上の投与量を含む。しかしながら、その他の実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与量は、様々な剤形、例えば、カプセル、カプレット、ジェルカプセル、懸濁液用の粉末等で存在してもよい。
【０３８２】
該キットの容器の種類は、一般に、少なくとも１つの水薬瓶、試験管、フラスコ、瓶、シリンジおよび／またはその他の容器の種類を含み、その中には、少なくとも１つのポリペプチドを設置、および／または好ましくは、適切に分割することが可能である。該キットには、少なくとも１つの融合タンパク質、検出可能な部分、レポーター分子、および／または市販の密封閉じ込め機能のあるいかなる他の試薬容器を含む手段を含むことができる。このような容器は、所望の水薬瓶を保存する注射および／または中空成形プラスチック容器を含んでもよい。また、キットは、キット内に材料の使用のための印刷物を含むことができる。
【０３８３】
パッケージおよびキットは、製剤処方において、緩衝剤、防腐剤および／または分解防止剤をさらに含むことができる。本キットのそれぞれの部品は、別々の容器に封入され、様々な容器のすべては、単独のパッケージにあってもよい。発明のキットは、保冷または室温貯蔵用に設計することができる。
【０３８４】
さらに、調製は、本キットの保存期間を増すために安定剤（ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）等）を含むことができる。本組成物が凍結乾燥される場合、本キットは、凍結乾燥標品を再構成するための調製液をさらに含むことができる。許容可能な再構成液は、当技術分野で周知であり、例えば、薬学的に許容可能なリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。
【０３８５】
さらに、本明細書に記載の本パッケージまたはキットは、本明細書に記載のいかなるその他の部分、例えば、１つ以上のレポーター分子および／または１つ以上の検出可能な部分／薬剤をさらに含むことができる。
【０３８６】
パッケージおよびキットは、アッセイのための１つ以上の部品、例えば、ＥＬＩＳＡ法、細胞毒性分析、ＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼ活性アッセイ等をさらに含むことができる。本願で試験される試料は、例えば、血液、血漿、および組織切片、尿、リンパ液、およびその生成物を含む。パッケージおよびキットは、試料の採取用の１つ以上の部品（例、シリンジ、カップ、綿棒等）をさらに含むことができる。
【０３８７】
パッケージおよびキットは、表示の記入、例えば、製品の説明、投与方法および／または治療の指示をさらに含むことができる。本明細書に記載のパッケージは、本明細書に記載のいかなる治療の指示のために本明細書に記載のいかなる組成物を含むことができる。
【０３８８】
「包装材料」とは、キットの部品を格納する物理的構造を意味する。該包装材料は、滅菌して部品を維持することが可能であり、このような目的によく使用される材料（例、紙、ダンボール、ガラス、プラスチック、ホイル、アンプル等）から作成することが可能である。表示または添付文書は、適切な文書による取扱説明書を含むことができる。従って、キットは、本発明のいかなる方法においてキット部品を使用するための表示または取扱説明書をさらに含むことができる。キットは、本明細書に記載の方法において、化合物を投与するための取扱説明書と一緒に、箱または取り出し容器に化合物を含むことができる。
【０３８９】
いくつかの実施形態において、キットは、少なくとも３つの剤形、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を含む剤形、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む剤形、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤以外の少なくとも第３の活性薬剤成分を含む剤形を含む。いくつかの実施形態において、該第３の活性薬剤成分は、第２のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤である。その他の実施形態において、該第３の活性薬剤成分は、第２のＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、本キットは、一定期間に十分な投与量を含む。特定の実施形態において、本キットは、１日、１週間、１４日、２８日、３０日、９０日、１８０日、１年間、それぞれの活性薬剤成分の十分な投与量を含む。このようなキットに対して一番便利な期間が、１〜１３週間、特に、１週間、２週間、１ヶ月、３ヶ月等に設計されていると考えられる。いくつかの特定の実施形態において、それぞれの投与量は、それぞれの投与量をその他とは分別するように、区画で物理的に分割されている。
【０３９０】
いくつかの実施形態において、本キットは、少なくとも２つの剤形、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を含む剤形およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む剤形を含む。いくつかの実施形態において、本キットは、一定期間に十分な投与量を含む。特定の実施形態において、本キットは、１日、１週間、１４日、２８日、３０日、９０日、１８０日、１年間等、それぞれの活性薬剤成分の十分な投与量を含む。いくつかの特定の実施形態において、それぞれの投与量は、それぞれの投与量をその他とは分別するように、区画で物理的に分割されている。
【０３９１】
特定の実施形態において、本キットは、都合が良いように、ブリスターパックであってもよい。ブリスターパックは、当技術分野で周知であり、一般に、区画（ブリスターまたはバブル）、様々な投与量を別々に入れ、バッキング、例えば、紙、ホイル、ホイル紙、またはその他のバッキング等を有する透明な面を含み、それぞれの投与量がその他の投与量に支障を来たすことなく、ブリスターパックから別々に取り出すことができるように、容易に取り外せる。いくつかの実施形態において、本キットは、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤、および任意に、第３の活性薬剤成分のそれぞれの投与量を別々のブリスターまたはバブル中の他の投与量とは分別するブリスターパックであってもよい。いくつかのこのような実施形態において、該ブリスターパックは、ブリスターパックの残りから切り離すことにより、それぞれの１日分の投与量をその他と分割させるようなミシン目があってもよい。別々の剤形を別々のブリスター内に含んでもよい。活性薬剤成分の別々のブリスターへの区画は、別々の剤形（例、錠剤およびカプセル）を発送および出荷中に互いに接触および損傷することから回避するという点において、好都合である。さらに、別々の剤形を、異なる時間で患者への投与のために、利用および／または表示することができる。
【０３９２】
いくつかの実施形態において、本キットは、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤、および任意に、第３の活性薬剤成分のそれぞれの別の投与量を別々のブリスターまたはバブル中の他の投与量とは分別するブリスターパックであってもよい。いくつかのこのような実施形態において、該ブリスターパックは、ブリスターパックの残りから切り離すことにより、それぞれの１日分の投与量をその他と分割させるようなミシン目があってもよい。別々の剤形を別々のブリスター内に含んでもよい。
【０３９３】
いくつかの実施形態において、第３の活性薬剤成分は、液体または再構成可能な粉末の形状であってもよく、別々に密閉され（例、水薬瓶またはアンプル内）、その後、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の別々の投与量を含むブリスターパックとともに、梱包してもよい。いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、別々に密閉される（例、水薬瓶またはアンプル内）液体または再構成可能な粉末の形状であってもよく、その後、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の別々の投与量を含むブリスターパックとともに、梱包してもよい。これらの実施形態は、特に、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤、および任意に、第３の薬学的な活性剤の処方量をＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤がそれぞれ、一定の日で投与される、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤が同日または別の日に投与される、および第３の活性医薬品が同日または別の日に服薬スケジュールで投与される場合、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のいずれかまたは双方が１週間、隔週、２×週間ごと、またはその他の服薬スケジュール内で投与される場合、使用するように薬が使用される状況で有用である。ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤および任意の第３の活性医薬品を含むブリスターパックのこのような組み合わせはまた、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／または該第３の活性医薬品の相乗効果のある、または後遺症の治療効果を提供するように適合させた、服薬スケジュールにおいて、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤および任意の第３の活性医薬品のそれぞれを投与するための取扱説明書を含むことが可能である。
【０３９４】
その他の実施形態において、本キットは、特定のスケジュールに開封されるように適合した別々のふたで別々の区画を有する容器であってもよい。例えば、キットは、その週の別々の日にち用、および対応するその週の日にちを示すように印を付けられたそれぞれの区画を、７つの区画を有する箱（または類似の容器）に含んでも良い。いくつかの特定の実施形態において、それぞれの区画を１つの活性医薬品を他と分離させるために、さらに再分割する。上記のように、このような分離は、剤形への損傷を防ぎ、異なる時間での投与を可能にし、その効果を標識するために有利である。また、このような容器は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および／または第３の活性医薬品の相乗効果のある、または後遺症の治療効果を提供するように適合させた、服薬スケジュールにおいて、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤および任意の第３の活性医薬品を投与するための取扱説明書を含むことが可能である。
【０３９５】
また、本キットは、本明細書に記載の様々な方法および手法によるキットの使用を教示する取扱説明書を含んでもよい。このようなキットは、情報、例えば、科学の引用文献、添付文書、臨床試験の結果、および／またはこれらの要約等を任意に含んでもよく、組成物の活性および／または効果を示すまたは構築する、および／または投与量、投与法、副作用、薬物間相互作用、投与した組成物に対する疾病の状態、またはヘルスケアの供給者に有用なその他の情報を記載する。このような情報は、様々な研究の結果、例えば、生体内モデルを含む実験動物を使用する研究およびヒト臨床試験に基づく研究に基づいたものであってもよい。様々な実施形態において、本明細書に記載のキットを、医師、看護士、薬剤師、処方関係者等を含むヘルスケアの供給者に提供、販売、および／または販売促進することが可能である。いくつかの実施形態において、キットを消費者に直接販売してもよい。ある実施形態において、梱包材には、本組成物を格納するための容器および任意に容器に貼り付けるラベルをさらに含む。本キットは、本組成物の投与用のシリンジ等に限定されない追加のコンポーネントを任意に含む。
【０３９６】
取扱説明書は、治療方法を含む、本明細書に記載のいかなる方法を実施するための取扱説明をも含むことができる。取扱説明書は、加えて、十分な臨床的評価項目もしくは起こり得るあらゆる有害な症状の指摘、またはヒト対象への使用について、食品医薬品局等の規制当局により要求される追加情報を含むこともできる。
【０３９７】
取扱説明は、例えば、キット内もしくはキットに貼り付けられた用紙または厚紙上、またはキットもしくは包装材料に貼り付けられた表示上、またはキットの成分を含む水薬瓶もしくはチューブに貼り付けられた、「印刷物」上にあってよい。取扱説明書は、加えて、ディスク（フロッピー（登録商標）ディスケットまたはハードディスク）、ＣＤ−またはＤＶＤ−ＲＯＭ／ＲＡＭ、磁気テープ等の光学ＣＤ、ＲＡＭおよびＲＯＭ、ＩＣチップ、ならびに磁気／光学記憶媒体等のこれらの合成物等の電気式記憶媒体等の、コンピュータ可読媒体に含まれてもよい。
【０３９８】
いくつかの実施形態において、キットは、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤と目に見えて異なるＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を含む。ある実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の剤形およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の剤形のそれぞれは第３の医薬剤の剤形とは目に見えて異なる。目に見えた差異とは、例えば、形、寸法、色、状態（例えば、液体／固体）、物理的な印（例えば、文字、数字）等であってよい。ある実施形態において、キットは、第１の色のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤（例えば、化合物Ａまたは化合物Ｂ）の剤形、第２の色のＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ）の剤形、そして第３の色の任意の第３の薬剤組成物を含む。第１、第２、および第３の色が異なる実施形態において、例えば、第１、第２、および第３薬剤組成物を区別するために、異なる色の第１、第２、および第３薬剤組成物が使用される。
【０３９９】
包装材料が薬剤組成物を格納するための容器をさらに含む、いくつかの実施形態において、キットは、キット内において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤組成物とは物理的に異なる位置にあるＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤組成物を含む。さらなる実施形態において、キットは、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤組成物またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤組成物のいずれかから物理的に離れた位置にある、第３の医薬剤を含む。いくつかの実施形態において、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤組成物およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤組成物の物理的に異なる位置は、独立して密閉された個別の区画を含む。ある実施形態において、キットは、第１の独立して密閉された個別の区画内にあるＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤組成物、および第２の独立して密閉された個別の区画内にあるＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤組成物を含む。ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組成物の区画が独立している実施形態において、例えば、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤組成物とＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤組成物とを区別するために、異なる位置が使用される。さらなる実施形態において、第３の薬剤組成物は、キット内の第３の物理的位置にある。
【０４００】
本明細書に記載の化合物は、診断用、および調査試薬としての利用が可能である。例えば、本明細書に記載の化合物は、単独または他の化合物との組み合わせのいずれかで、細胞および組織内で発現した遺伝子の発現パターンを明らかにするための、微分解析および／または組み合わせ解析の手段としての使用が可能である。非限定的な実施例の一例として、１つ以上の化合物で治療された細胞または組織内の発現パターンは、化合物で治療されていない対照細胞または組織と比較され、生成されたパターンは、例えば、発現した遺伝子の疾病関連性、シグナル伝達経路、細胞局在、発現レベル、大きさ、構造、または機能に関連する、遺伝子発現の差異レベルについて分析される。これらの分析は、刺激または無刺激細胞に、また発現パターンに影響を及ぼす他の化合物の存在下、または非存在下で実施され得る。
【０４０１】
人体への治療に有用であることに加えて、本発明の化合物および製剤は、哺乳類、齧歯類等を含む、伴侶動物（例えば、犬、猫）、珍しい動物、および家畜（例えば、馬）の獣医治療にも有用である。
【図面の簡単な説明】
【０４０２】
本発明の新たな特徴を、添付の請求項に、具体性をもって説明する。本発明の特徴および利点は、本発明の原理が用いられた例示となる実施形態を説明する、以下の詳細な説明、および添付図面を参照することにより、より良い理解が得られる。
【図１Ａ】６日目の肝臓癌ＨＵＨ７細胞における、０．１μＭの化合物Ａと３．５μＭのソラフェニブとの組み合わせ、および０．１μＭの化合物Ｂと３．５μＭのソラフェニブとの組み合わせの、アポトーシスレベルの上昇の棒グラフを示す。
【図１Ｂ】６日目の肝臓癌ＨｅｐＧ２細胞における、０．２５μＭの化合物Ａと３．５μＭのソラフェニブとの組み合わせ、および０．２５μＭの化合物Ｂと３．５μＭのソラフェニブとの組み合わせの、アポトーシスレベルの上昇の棒グラフを示す。
【図１Ｃ】５日目の肉腫Ｕ２−ＯＳ細胞における、０．１μＭの化合物Ａと３．５μＭのソラフェニブとの組み合わせ、および０．１μＭの化合物Ｂと３．５μＭのソラフェニブとの組み合わせの、アポトーシスレベルの上昇の棒グラフを示す。
【図１Ｄ】５日目の神経膠腫Ｄ３７細胞における、０．１μＭの化合物Ａと３．０μＭのソラフェニブとの組み合わせ、および０．１μＭの化合物Ａと３．０μＭのソラフェニブとの組み合わせの、アポトーシスレベルの上昇の棒グラフを示す。
【図１Ｅ】膵臓のＨｓ７６６Ｔ細胞における、０．２μＭの化合物Ａと５．０μＭのソラフェニブの組み合わせの、アポトーシスレベルの上昇の棒グラフを示す。
【図１Ｆ】膵臓Ｌ３５細胞における、１．５μＭの化合物Ａと５．０μＭのソラフェニブの組み合わせの、アポトーシスレベルの棒グラフを示す。
【図１Ｇ】６日目の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ＭＶ５２２細胞における、０．１μＭの化合物Ａと２．５μＭのソラフェニブとの組み合わせ、および０．１μＭのＡＺＤ６２４４と２．５μＭのソラフェニブとの組み合わせの、アポトーシスレベルの上昇の棒グラフを示す。
【図２】３．５μＭのソラフェニブと、化合物Ａの濃度を０．１μＭ、０．２５μＭ、および０．５μＭに上昇させて組み合わせた、ソラフェニブ耐性肝臓癌ＨＵＨ７細胞の、アポトーシスレベルの上昇の棒グラフを示す。
【図３】化合物Ａの濃度を上昇させた、ソラフェニブ耐性肝臓癌ＨＵＨ７細胞の治療のグラフを示す。
【図４Ａ】濃度を上昇させていったソラフェニブと、３００ｎＭの化合物Ａとの組み合わせで治療した、Ｈｅｐ３Ｂ細胞株の、アポトーシスレベルの上昇の４日目のグラフを示す。
【図４Ｂ】濃度を上昇させていった式Ｉの化合物（化合物Ａ）と、１．５ｎＭのソラフェニブとの組み合わせで治療した、Ｈｅｐ３Ｂ細胞株の４日目のアポトーシスレベルの上昇のグラフを示す。
【図４Ｃ】濃度を上昇させていった化合物Ａと、２．５μＭのソラフェニブとを組み合わせて治療した、Ｈｅｐ３Ｂ細胞株の４日目のアポトーシスレベルの上昇のグラフを示す。
【図４Ｄ】５０ｎＭの化合物Ｂと、濃度を上昇させていったソラフェニブとで治療した、Ｈｅｐ３Ｂ細胞の４日目のアポトーシスレベルの上昇のグラフを提供する。
【図４Ｅ】１．５μＭの化合物Ｂと、濃度を上昇させていったソラフェニブとで治療した、Ｈｅｐ３Ｂ細胞の４日目のアポトーシスレベルの上昇のグラフを提供する。
【図４Ｆ】２．５μＭの化合物Ｂと、濃度を上昇させていったソラフェニブとで治療した、Ｈｅｐ３Ｂ細胞の４日目のアポトーシスレベルの上昇のグラフを提供する。
【図５】非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）Ｈ７２７細胞における、０．５μＭの式Ｉの化合物（化合物Ａ）と１．５μＭのソラフェニブとの組み合わせの、４日目のアポトーシスレベルの５日目の棒グラフを示す。
【図６Ａ】２５０ｎＭの化合物Ａおよび５μＭのソラフェニブで治療した、Ｈｅｐ３Ｂ肝臓癌細胞の細胞増殖数の減少を示す棒グラフを表す。
【図６Ｂ】２５０ｎＭの化合物Ａおよび０．４μＭのソラフェニブおよび２５ｎＭの化合物Ｂおよび０．４μＭのソラフェニブで治療した、Ｈｅｐ３Ｂ肝臓癌細胞中の媒体に対する、細胞増殖数の減少を示す棒グラフを表す。
【図６Ｃ】２５０ｎＭの化合物Ａおよび２．０μＭのソラフェニブおよび２５ｎＭの化合物Ｂおよび２．０μＭのソラフェニブで治療した、Ｈｅｐ３Ｂ肝臓癌細胞中の媒体に対する、細胞増殖数の減少を示す棒グラフを表す。
【図７Ａ】異なる濃度のソラフェニブと組み合わせた、異なる濃度の化合物Ａによる、Ｈｅｐ３Ｂ肝臓癌細胞の細胞増殖レベルの相乗的減少の折れ線グラフを示す。等放射等級線上の、実験的および付加的な点は、２つの化合物の付加的な効果を明確に示している（下のデータ点は、相乗効果があり、線より上のデータは、拮抗する）。
【図７Ｂ】異なる濃度のソラフェニブと組み合わせた、異なる濃度の化合物Ａと共に、膵臓細胞の細胞増殖レベルの減少の、折れ線グラフを示す。等放射等級線上の、実験的および付加的な点は、２つの化合物の付加的な効果を明確に示している（線より下のデータ点は相乗効果があり、線より上のデータは拮抗する）。
【図８Ａ】５ｕＭ以下の用量の３日目以降、ソラフェニブは、Ｈｅｐ３Ｂ細胞の増殖の阻害において、ほとんど活性を見せないことを示す。準有効量の２５０ｎＭの化合物を追加すると、５μＭおよび１．２５μＭの両方のソラフェニブによる、細胞増殖の阻害が大幅に上昇している。
【図８Ｂ】０．４μＭ以下の用量の４日目以降、化合物ＡがＨｅｐ３Ｂ細胞の増殖の阻害においてほとんど活性を示していないことを明確に示している。準有効量の１ｕＭのソラフェニブを追加すると、０．４μＭおよび０．０８μＭの両方の化合物Ａによる細胞増殖の阻害が大幅に上昇している。
【図８Ｃ】２μＭ以下の用量の４日目以降、ソラフェニブは、Ｈｅｐ３Ｂ細胞の増殖をほとんど、あるいは全く阻害していないことを明確に示している。準有効量の２５０ｎＭの化合物Ａを追加すると、２μＭおよび０．４μＭのソラフェニブによる細胞増殖の阻害が大幅に上昇している。
【図９Ａ】単独あるいは２０ｎＭの化合物Ａの存在下のいずれかで、濃度を上昇させていったソラフェニブに対する相対的な細胞数のグラフを示し、ソラフェニブは、５ｕＭ以下の用量の４８時間以降、ＡＧＳ細胞の増殖の阻害において、ほとんど活性を示さないが、一方、準有効量（２０ｎＭ）の化合物Ａを追加すると、５ｕＭのソラフェニブによる細胞増殖の阻害が大幅に上昇することを明確にと示している。
【図９Ｂ】媒体、ソラフェニブのみ（５ｕＭ）、化合物Ａのみ（２０ｎＭ）、およびソラフェニブ＋化合物Ａの組み合わせの、細胞数（媒体に対する）の棒グラフを示す。この図は、５ｕＭのソラフェニブが、４８時間以降、ＡＧＳ細胞の増殖の阻害において、ほとんど活性を示さないことを示すが、準有効量の２０ｎＭの化合物Ａを追加すると、５ｕＭのソラフェニブのみによる細胞増殖の阻害が相乗的に増している。
【図１０】特定の試料において、それぞれの薬剤の治療の間に洗浄し、４日目に０．５μＭの化合物Ａおよび３．５μＭのソラフェニブで治療した、ＨＵＨ７細胞のアポトーシスレベルの上昇の棒グラフを示す。この図は、ソラフェニブで治療、その後化合物Ａで治療してから２８時間後の細胞の洗浄が、ソラフェニブの洗浄にもかかわらず、アポトーシスの相乗的な上昇が生じるのを妨げなかったことを示している。治療の間の細胞の洗浄は、ソラフェニブおよび化合物Ａの連続治療を表している。
【図１１Ａ−１１Ｂ】ＭＡＰキナーゼカスケードの当該箇所を表す。
【図１２】ＭＥＫ１およびＭＥＫ２酵素に対する化合物Ａの選択性を表す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【０４０３】
以下に実施例および調製を記載し、本発明の化合物およびそのような化合物の調整方法をさらに例示し、例証する。本発明の範囲は、以下の実施例および調製の範囲により、多少なりとも限定されないことを理解されたい。
【０４０４】
（実施例）
[化合物の合成]
［実施例１］：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
ステップＡ：ブチルシクロプロパンスルホン酸：
【化８４】
0005479337.tif 000087
シクロプロパンスルフォニルクロリド（５ｇ、３５ｍｍｏｌ、１当量）を過剰ＢｕＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、反応混合物を−１０℃で冷却し、ピリジン（５．８ｍＬ、７０ｍｍｏｌ、２当量）をゆっくりと滴下した。混合物を室温でゆっくりと温め、一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた白色固体をＣＨＣｌ３に溶解した。有機相を水、塩水の順で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して油（４．８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２５（ｔ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｄｄ，２Ｈ）、１．０９（ｄｄ，２Ｈ）、．９３（ｔ，３Ｈ）。
【０４０５】
ステップＢ：ブチル１−アリルシクロプロパン−１−スルホン酸：
【化８５】
0005479337.tif 000088
−７８℃で、ＴＨＦに１−ブチルシクロプロパンスルホン酸（４．８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、窒素雰囲気下で、ブチルリチウム溶液（１５．６ｍｌ、２４．９ｍｍｏｌ、１．６Ｍ、ＴＨＦ）およびヨウ化アリル（２４．９ｍｍｏｌ）を同時に添加した。反応混合物を−７８℃で２時間、室温で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、無色油として、表題生成物（３．７５ｇ、６９．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．６（ｍ，１Ｈ）、５．１３−５．０８（ｔ，２Ｈ）、４．２１（ｔ，２Ｈ）、２．６５（ｄ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，４Ｈ）、．９３（ｍ，５Ｈ）。
【０４０６】
ステップＣ：カリウム１−アリルシクロプロパン−１−スルホン酸：
【化８６】
0005479337.tif 000089
ＤＭＥ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に１−ブチル１−メチル−シクロプロパンスルホン酸（３．７５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸カリウム（１．７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えた混合物を１６時間還流した。５０℃で１６時間真空下で乾燥させて、揮発物を蒸発させ、粗スルホン酸（３．４４ｇ、定量）を得た。粗生成物は、さらに精製せずに、次の反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．６（ｍ，１Ｈ）、４．９１−４．８５（ｄｄ，２Ｈ）、２．４７１−２．３９７（ｄ，２Ｈ）、０．７５６（ｍ，２Ｈ）、０．３２２（ｍ，２Ｈ）。
【０４０７】
ステップＤ：１−アリルシクロプロパン−１−スルホニルクロリド：
【化８７】
0005479337.tif 000090
リチウムｌ−アリルシクロプロパン−ｌ−スルホン酸（３．４４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（５滴）の溶液を６０℃で１６時間還流した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、ヘキサンで洗浄し、黄色の粘着性油として粗生成物を得、さらに精製せずに、次の反応に使用した（２．７ｇ、１５ｍｍｏｌ、８７％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．７２８（ｍ，１Ｈ）、５．１９１（ｔ，２Ｈ）、２．９（ｄ，２Ｈ）、０．７５６（ｍ，２Ｈ）、０．３２２（ｍ，２Ｈ）。
【０４０８】
ステップＥ：１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【化８８】
0005479337.tif 000091
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを１−アリルシクロプロパン−１−塩化スルホニルで反応させ、所望の生成物を得た。ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ−１］−。
【０４０９】
ステップＦ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【化８９】
0005479337.tif 000092
１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（０，７７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−酸化物（０，１８ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。四酸化オスミウムを室温で添加し（０．１５２ｍｍｏｌ、０．９６５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中４％）、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＭｅＯＨ）で精製し、表題生成物（０．６５ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）：δ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，５．１＆９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．７＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．９＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．６＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６＆１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ−１］−。
【０４１０】
［実施例１Ａ］：（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【化９０】
0005479337.tif 000093
純粋なＳ異性体をラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離により得た（実施例１３）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）：δ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，５．１＆９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．７＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．９＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．６＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６＆１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ−１］−。  
【０４１１】
[実施例１Ｂ]：実施例１Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【化９１】
0005479337.tif 000094
純粋なＲ異性体をラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離により得た（実施例１３）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）：δ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，５．１＆９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．７＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．９＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．６＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６＆１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ−１］−。
【０４１２】
［実施例２」：１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［３，４，６−トリフルオロ−２−（４−フルオロ−２−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド：
【化９２】
0005479337.tif 000095
ステップＡ：１−アリル−シクロプロパンスルホン酸［３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）フェニル］−アミド：
【化９３】
0005479337.tif 000096
アミンの撹拌溶液、すなわち、無水ピリジン（５ｍｌ／ｍｍｏｌｅ）に３，５，６−トリフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１当量）を加えた溶液に、塩化スルホニル、すなわち１−アリル−シクロプロパン塩化スルホニル（１〜５当量）を添加した。反応混合物を４０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで分割した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．４１（ｄｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｍ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，２Ｈ）、２．７６（ｄ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，２Ｈ）、０．８７２（ｍ，２Ｈ）。
【０４１３】
ステップＢ：１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【化９４】
0005479337.tif 000097
１−アリル−シクロプロパンスルホン酸［３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−酸化物（２４．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した。四酸化オスミウムを室温で添加し（０．０２１ｍｍｏｌ、０．１５３ｍＬ、Ｈ２Ｏ中４％）、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製し、表題生成物（０．８９ｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．５＆１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．７＆１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ．Ｊ＝６．７＆１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０＆１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６（ｍ，ｌＨ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ−１］−。
【０４１４】
［実施例２Ａ］：（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化９５】
0005479337.tif 000098
純粋なＳ異性体をラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離により得た（実施例５２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．５＆１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．７＆１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ．Ｊ＝６．７＆１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０＆１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６（ｍ，ｌＨ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ−１］−。
【０４１５】
［実施例２Ｂ］：（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化９６】
0005479337.tif 000099
純粋なＲ異性体をラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離により得た（実施例５２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．５＆１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．７＆１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ．Ｊ＝６．７＆１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０＆１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６（ｍ，ｌＨ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ−１］−。
【０４１６】
［実施例３］：Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロキシピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成：
【化９７】
0005479337.tif 000100
ステップａ：ジエチル２−メチル−３−オキソペンタンジオエート：
【化９８】
0005479337.tif 000101
米国特許第６，８３３，４７１号により、本化合物を合成した。Ａｒ（ガス）で浄化した２０ｍＬの乾燥ＴＨＦに、ジエチル３−オキソペンタンジオエート（５ｍＬ、２７．５４ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＤＡ（２Ｍ）（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の滴下前に、溶液を−１５°Ｃまで冷却した。反応物をＡｒ（ガス）下で−１５℃に維持し、ＭｅＩ（３ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を３時間にわたり徐々に室温に到達させ、撹拌を一晩継続した。１８時間後、反応混合物を１４０ｍＬの１：１の０．５Ｎ  ＨＣｌ（溶液）とＥｔ２Ｏの混合物に注いだ。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で２度抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、黄色油を得、フラッシュクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：２（ｖ：ｖ））、表題化合物として無色／淡黄色油を得た（１．３７ｇ、２３％収率）。ＭＷｍ／ｚ：２１５．３（ＭＷ−１、低強度）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００Ｈｚ）δｐｐｍ４．２０（ｑ，４Ｈ）、３．６８（ｑ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，２Ｈ）、１．３７（ｄ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，６Ｈ）。
【０４１７】
ステップｂ：エチル４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸：
【化９９】
0005479337.tif 000102
トリエチルオルトギ酸エステル（１．２５ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（２ｍＬ）をジエチル２−メチル−３−オキソペンタンジオエート（１．３７ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）に添加し、１３５℃まで加熱した。１．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を氷水槽中で０℃まで冷却し、ＭｅＮＨ２（水中４０％）（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。含水ＨＣｌ（１Ｎ）をｐＨ約７まで添加した。溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、固体を得、フラッシュクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝１：１（ｖ：ｖ）、Ｒｆ約０．４）、表題化合物としてオフホワイトの固体を得た。（３１４ｍｇ、２３％収率）。ＭＷ  ｍ／ｚ：２１２．２（ＭＷ＋１）、２３４．２（ＭＷ＋Ｎａ）；２１０．２（ＭＷ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）：δｐｐｍ１０．７１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１８】
ステップｃ：４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸：
【化１００】
0005479337.tif 000103
乾燥トルエン（１３ｍＬ）に溶解したエチル４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３１０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（６００ｕＬ、６．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃まで３時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を冷却したＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、塩基性とした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、茶色固体を得、ＴＬＣで精製し（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝６：４（ｖ：ｖ）；Ｒｆ約０．６）、表題化合物としてオフホワイトの固体を得た。（１７８ｍｇ、５３％収率）。ＭＷ  ｍ／ｚ：２３１．３（ＭＷ＋１）；２２７．８（ＭＷ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）：δｐｐｍ８．０４（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１９】
ステップｄ：４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸：
【化１０１】
0005479337.tif 000104
４：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）（ｖ：ｖ）の混合物に溶解したエチル４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１７２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１．５２ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加した。４０分間撹拌後、反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ、水溶液）でｐＨ約１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題化合物としてオフホワイトの固体を得た。（１６３ｍｇ、１００％収率）。
ＭＷ  ｍ／ｚ：２０２．３（ＭＷ＋１）、２０４．２（ＭＷ＋１＋Ｃｌパターン）；２００．４（ＭＷ−１）、２０２．４（ＭＷ−１＋Ｃｌパターン）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）：δｐｐｍ１２．９７（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０４２０】
ステップｅ：４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オ
キソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：
【化１０２】
0005479337.tif 000105
−７８℃まで冷却した乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に２−フルオロ−４−ヨードアニリン（４７０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた撹拌液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ）（１．３５ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。本温度で１０分間激しい撹拌後、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）の溶液に、シリンジを通して滴下した。ドライアイス槽を１時間後に取り外し、反応物を１６時間、室温で撹拌した。この時、ＬＣ／ＭＳは、２３％の表題生成物、３３％の反応混合物の未反応の塩化物を示した。同一反応混合物を室温でさらに２４時間撹拌し続けた。その後、混合物をドライアイス／アセトン槽下で−７８℃まで再冷却した。さらにＬＤＡ（１．３５ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中の２Ｍ）を反応混合物に添加し、ＬＣ／ＭＳが塩化物材料の消費を示すまで、室温まで１６時間ゆっくりと温めた。混合物を−５℃まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）（１５ｍＬ）を添加した。溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ＤＣＭで粉末にした残渣を得るために濃縮し、固体を得た。表題化合物は、さらに精製せずに、次の反応に使用した。（１６５ｍｇ、５２％収率）。ＭＷ  ｍ／ｚ：４０３．１３（ＭＷ＋１）、４０１．１８（ＭＷ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）：δｐｐｍ１３．２６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｔ．Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）
【０４２１】
ステップｆ：１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン：
【化１０３】
0005479337.tif 000106
乾燥トルエン（１５ｍＬ）に４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１４８ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を加えた懸濁液に、ＤＰＰＡ（９５ｕＬ、０．４３９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５６ｕＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の順で添加した。溶液は、透明のピンクになり、ＬＣ／ＭＳが出発物質の完全な消失を示す時点で、アルゴン下で１００℃まで４時間加熱した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）（２５ｍＬ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、油残渣を得るために濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１、Ｒｆ約０．２５）、表題化合物としてオフホワイトの固体を得た。（１３９ｍｇ、９５％収率）。ＭＷ  ｍ／ｚ：４００．１（ＭＷ＋１）、３９８．２（ＭＷ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）：δｐｐｍ１０．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）
【０４２２】
ステップｇ：Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド：
【化１０４】
0005479337.tif 000107
氷槽下で、０℃以下まで冷却した乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶解した１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２３ｍｇ、０．０５７６）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％）（５．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、冷却槽を取り外し、溶液を室温で１時間、撹拌させた。同一溶液をドライアイス／アセトン槽中で−５℃まで再冷却し、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解したシクロプロパン塩化スルホニル（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温まで温め、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、さらにＮａＨ（油中の６０％）（５．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、シクロプロパン塩化スルホニル（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の順で添加した。溶液を室温でさらに５時間撹拌した。同一の反応混合物にＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）（５ｍＬ）を添加した。混合物を６５℃で４０分間加熱した。室温まで冷却後、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）（２５ｍＬ）を添加し、溶液を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、残渣を得るために減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣで精製した。（９．６ｍｇ、３５％収率）。ＭＷ  ｍ／ｚ：４７８．０８（ＭＷ＋１）、４７６．１０（ＭＷ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）：δｐｐｍ８．８９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７，０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、０．６９−０．７９（ｍ，４Ｈ）
【０４２３】
［生物学]
［実施例４］
ＭＥＫ  ＩＣ５０データの生成
試薬の材料および調製：ヒトＧＳＴ−ＭＥＫ１および構成的に活発な対立遺伝子ＧＳＴ−ＭＥＫ１ＣＡ（突然変異Ｓｅｒ２１８ＡｓｐおよびＳｅｒ２２２Ａｓｐを有する）は、野生型ヒトＭＥＫ１  ｃＤＮＡから酵母発現ベクターｐＧＥＭ４Ｚ（Ｐｒｏｍｅｇａ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）にサブクローン化される。ＧＳＴ−ＭＥＫ１ＣＡは、大腸菌に発現し、Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  ４Ｂ親和性樹脂（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，  ＮＪ）を使用して部分的に生成された。ＥＲＫ２対立遺伝子は、ｐＵＳＥａｍｐ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｉｎｃ．，  Ｗａｌｔｈａｍ，  ＭＡ）中のＭＡＰＫ２／Ｅｒｋ２  ｃＤＮＡ（野生型）からＮ−末端ヒスチジン標識したマウスＥＲＫ２対立遺伝子をもたらすベクターｐＥＴ２１ａ（Ｎｏｖａｇｅｎ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）にサブクローン化された。ＥＲＫ２を発現し、同質［Ｚｈａｎｇ，  １９９３  ＃３３］に精製した。ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）は、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ）から購入する。ＥａｓｙＴｉｄｅｓアデノシン５’−三リン酸塩（ＡＴＰ）（［γ−３３Ｐ］）（ＮＥＮ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，  Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，  ＭＡ）は、すべてのキナーゼ反応のための放射性標識のソースである。活性化Ｒａｆ−１（不完全）および活性化ＭＡＰキナーゼ２／ＥＲＫ２は、Ｕｐｓｔａｔｅ，  Ｉｎｃ．（Ｌａｋｅ  Ｐｌａｃｉｄ，  ＮＹ）から購入する。４〜２０％のＣｒｉｔｅｒｉｏｎ  Ｐｒｅｃａｓｔジェルは、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  （Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，  ＣＡ）から購入する。
【０４２４】
酵素活性の決定：化合物を、ジメチルスルホシド（ＤＭＳＯ）の原料から１ｘＨＭＮＤＥ（２０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１．２５ｍＭ  ＤＴＴ、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ）に希釈する。標準的な２５マイクロリットルアッセイは、０．００２ナノモルＭＥＫ１ＣＡ、０．０２ナノモルＥＲＫ２、０．２５ナノモルＭＢＰ、０．２５ナノモル非標識したＡＴＰ、および０．１μＣｉ  ［γ３３Ｐ］  ＡＴＰを含んだ。スクリーニング検定は、本質的には４つの添加物を含んだ。５μｌの希釈化合物を、９６ウェルアッセイプレートに分注する。その後、１０μｌの２．５倍の酵素カクテル（ＭＥＫ１ＣＡおよびＥＲＫ２のみ）をそれぞれのウェルに添加し、その後、３０分間、大気温度で前保温した。その後、１０μｌの２．５倍の基質カクテル（標識および非標識ＡＴＰ  ｐｌｕｓ  ＭＢＰ）を添加し、その後、６０分間、大気温度で培養した。最終的に、１００μｌの１０％のトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を添加し、反応を停止させ、放射性標識タンパク質生成物を沈殿させるために、３０分間、室温で培養した。反応生成物を水および１％ピロリン酸塩で事前に湿らせたガラス繊維９６ウェルフィルタープレート上に採取する。その後、フィルタープレートを水で５回洗浄する。水は、無水エタノールで置換され、プレートは、３０分間、室温で空気乾燥させた。バックシールを手作業で適用し、４０μｌのシンチレーションカクテル（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｃｏｃｋｔａｉｌ）をそれぞれのウェルに分注する。トップシールを適用し、プレートをウェルあたり２秒間ＴｏｐＣｏｕｎｔで数える。ある実験では、Ｒａｆキナーゼによる活性化を必要とするＭＥＫの短縮版を使用する。
【０４２５】
［実施例５］
ＭＥＫ  ＥＣ５０データの生成
細胞内の化合物の効果をリン酸化されたＥＲＫのためにウエスタンブロット法で決定する。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞をウェルあたり２０，０００細胞で４８ウェルプレートに入れ、３７°に加湿されたＣＯ２インキュベーターで増殖させた。翌日、培養基（ＤＭＥＭ＋１０％のウシ胎仔血清）を除去し、スターブ用培地（ｓｔａｒｖｅ  ｍｅｄｉａ）（ＤＭＥＭ＋０．１％のウシ胎仔血清）と置換する。細胞を１６時間スターブ用培地（ｓｔａｒｖｅ  ｍｅｄｉａ）で培養し、その後、３０分間、化学物濃度の範囲で処置する。化合物と培養後、細胞は、１００ｎｇ／ｍｌのＥＧＦで５分間、刺激される。その後、細胞を溶解し、リン酸化されたＥＲＫに培養されたモノクローナル抗体を使用して、ウエスタンブロット法で分析される。近−ＩＲ  ｄｙｅに接合した第２抗体を使用して、シグナルを増幅し、Ｌｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙスキャナー上で検出する。シグナルの強度を定量し、本データを用量反応曲線およびＥＣ５０の計算を生成するために使用する。
【０４２６】
［実施例６］
Ｒａｆ  ＩＣ５０データの生成
ヒト癌性細胞株において、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ等のためのＩＣ５０値を決定する方法は、２００４年３月４日に出願の、「Ｐｙｒｉｄｙｌｆｕｒａｎｓ  ａｎｄ  ｐｙｒｒｏｌｅｓ  ａｓ  Ｒａｆ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」と題された米国出願番号第１０／４８８，５７６号に記載され、参照することで本明細書全体に含まれる。ヒト包皮線維芽細胞（ＨＦＦ）またはヒト結腸癌（Ｃｏｌｏ  ２０１）細胞は、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および抗生物質ペニシリン（１００Ｕｎｉｔｓ／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００マイクログラム／ｍｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に増殖される。増殖は、７５ｃｍの２つのプラスチック製のフラスコに３７℃で加湿５％のＣＯ２インキュベーターに保持される。細胞を０．２５％のトリプシン／１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を使用して、採取し、成長培地で再懸濁し、血球計算板を使用して数える。平底９６ウェルプレートに、トリプシン処理された指数関数的に成長している培養物から、２００ｕｌ量の２×１０  ３細胞／ウェルが播種される。「空」のウェルには、何も加えられていない成長培地を加えた。細胞を一晩培養し、結合させる。
【０４２７】
２４時間後、細胞を含んだウェルから、培地を、１８０マイクロリットルの未使用の培地と置換する。適切な希釈の試験化合物が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解されたＲａｆタンパク質キナーゼ化合物の原液からウェルに加えられ、すべてのウェルの最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２％であった。細胞および化合物は、通常の増殖条件下で、さらに７２時間、３７℃で、培養される。そして、標準ＸＴＴ／ＰＭＳを使用して細胞の生存能力を分析する。５０マイクロリットルのＸＴＴ／ＰＭＳ溶液が、各ウェルに加えられ、プレートは、３７℃で９０分培養される。次に４５０ｎＭで、９６ウェルＵＶプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、吸光度を決定する。これらの条件下では、４５０ｎｍでの未治療対照細胞の吸光度は、少なくとも１．０光学密度単位／ｍｌである。各ウェルの細胞の生存率は、これらのデータ（バックグラウンド吸光度については補正済み）から計算され、１００×（Ａ４５０試験ウェル／Ａ４５０未治療対照ウェル）（式中、Ａ４５０は三重測定の平均である）と等しくなる。ＩＣ５０は、濃度対生存率のグラフから決定される、細胞の生存能力を対照（未治療）の生存能力の５０％に低下させた、Ｒａｆキナーゼ阻害剤化合物の濃度に基づき決定される。
【０４２８】
［実施例７］
体外アポトーシスアッセイ：トリパンブルーによる細胞死の検出
細胞株のアポトーシスの効果を決定するために、いくつかの細胞株を、様々な細胞株における化合物Ａとソラフェニブの組み合わせおよび／または化合物Ｂとソラフェニブの組み合わせと体外で接触させた。特に、ＨＵＨ７、ＨｅｐＧ２、Ｕ２−ＯＳ、Ｄ３７、Ｈｓ７６６Ｔ、Ｌ３５、ＮＳＣＬＣ  ＭＶ５２２、ＮＳＣＬＣ  Ｈ７２７細胞株をソラフェニブおよび化合物Ａまたはソラフェニブおよび化合物Ｂで処置した。薬物療法後、細胞株は、１０分間、３７℃でトリプシン／ＥＤＴＡでのトリプシン処理により、採取された。いくつかのアポトーシス細胞を培養基層から培地に分離する場合、これらの細胞はまた、１，２００ｒｐｍで５分間、培地の遠心分離により採取された。保存下細胞ペレットを再懸濁し、トリパンブルー染色と混合した。トリパンブルー染色を完了し、細胞を光学顕微鏡および血球計算板を使用して数えた。ブルー色素取り込み型細胞は、死亡細胞として記録された。無作為に選択された領域の５００の細胞を数え、死亡細胞数を数え、数えた細胞の総数に対する割合として示した。また、トリパンブルーによるアポトーシスレベルの検出に対する本アッセイは、本明細書内で、「体外アポトーシス法」とも称される。本アッセイを使用する結果のうちのいくつかが、図１、２、４、および５に示され、本明細書に図で表されている。
【０４２９】
［実施例８］
生体内アポトーシスアッセイ
癌細胞のアポトーシスの効果を決定するために、ＭＥＫ阻害剤、例えば、化合物Ａまたは化合物Ｂを、Ｒａｆ阻害剤、例えば、ソラフェニブとの併用で、生体内で検査する。本研究には４０人の患者が自主的に登録し、すべての患者が、同様の癌進行病期にある膵臓癌を患っている。１０人の患者には、ＭＥＫ阻害剤とソラフェニブの組み合わせを投与する。１０人の患者に、ＭＥＫ阻害剤のみを投与する。他の１０人の患者に、ソラフェニブのみを投与する。残りの１０人の患者には、プラシーボを投与する。それぞれの患者には、１４日間、１日分の投与量を投与する。
【０４３０】
１４日後、それぞれの患者は、標識と結合している検出可能なリポ多糖類結合タンパク質（ＬＢＰ）試薬を飲む。参照することで本明細書全体に含まれる、ＷＯ／２００６／０５４０６８によると、その後、それぞれの患者は、スキャン装置内に置かれ、それにより、スキャン装置は死細胞に結合する摂取した試薬を検出する。死細胞数を、それぞれの患者のアポトーシスレベルに相関することができる。組み合わせを投与した患者のアポトーシスレベルと単一のエンティティ剤を投与した患者のアポトーシスレベルを、ラシーボを投与したコホート群に対しても同様に、それぞれ比較することができる。また、胃癌で苦しむ患者を含む実施例に記載の同一調査を同時に行う。リポ多糖類結合タンパク質を使用して、アポトーシスレベルの検出に対する本アッセイは、本明細書内で、「生体内アポトーシス法」とも称される。
【０４３１】
［実施例９Ａ］
Ｈｅｐ３Ｂ細胞株の生体外細胞増殖アッセイ
ソラフェニブと組み合わせた化合物Ａの効果は、細胞増殖アッセイにおける、ヒト肝細胞癌から得られた細胞株中で検査された。
【０４３２】
細胞培養／成長阻害アッセイ：ヒトＨｅｐ３Ｂ細胞は、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，  ＶＡ）から入手された。Ｈｅｐ３Ｂ細胞は、１０％のウシ胎仔血清、ペニシリン（１００  Ｕ／ｍｌ）、およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を添加されたＥＭＥＭで維持された。細胞は、３７℃、５％のＣＯ２、および１００％の湿度で維持された。細胞増殖実験のために、３０００細胞／１００μｌ／ウェル、２０００細胞／１００μｌ／ウェル、または１０００細胞／１００μｌ／ウェルのいずれかで、底が透明な白色９６ウェルプレートに細胞を置き、それぞれ３日間、４日間、または６日間、下記のように処理した。２４時間後、細胞培地を除去し、式Ｉの化合物Ａとソラフェニブとの組み合わせを含む培地と交換した。３７℃で指定時間培養後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）を使用し、またＬＪＬ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴ  （Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  ＣＡ）を使用して発光値を読み取り、ＡＴＰレベルを決定した。各用量の組み合わせのＡＴＰレベルは、独立したウェルを使用して三重測定で決定し、該実験を数回行った。相乗効果実験のために、式Ｉの化合物Ａまたはソラフェニブのいずれかが、固定した準有効量で服用され、一方、第２の薬剤（ソラフェニブまたは式Ｉの化合物Ａそれぞれ）が、用量範囲全体に加えられた。比較のために、各単独薬剤の用量反応も決定された。相対細胞増殖数は、以下の式で決定された：
相対細胞数＝    （平均ＲＬＵ（治療された６２１１１９およびソラフェニブ））
（平均ＲＬＵ媒体のみ対照）。
【０４３３】
本成長阻害アッセイは、本明細書内で、「生体外細胞増殖アッセイ」とも称される。本アッセイ結果のうちのいくつかが、図８Ａ、８Ｂ、および８Ｃに表されている。
【０４３４】
［実施例９Ｂ］
Ｈｅｐ３Ｂ細胞株の生体外細胞増殖アッセイ
（１）スニチニブ、（２）ペリフォシン、（３）ゲフィニチブ、（４）イマチニブ、（５）テモゾロマイド、（６）ラバチニブ、（７）ゲムシタビン、および（８）ボリノスタットと組み合わせた化合物Ａの効果を、細胞増殖アッセイにおける、ヒト肝細胞癌から得られた細胞株中で検査した。
【０４３５】
細胞培養／成長阻害アッセイ：ヒトＨｅｐ３Ｂ細胞は、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，  ＶＡ）から入手した。Ｈｅｐ３Ｂ細胞は、１０％のウシ胎仔血清、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を添加されたＥＭＥＭで維持した。細胞は、３７℃、５％のＣＯ２、および１００％の湿度で維持した。細胞増殖実験のために、３０００細胞／１００μｌ／ウェル、２０００細胞／１００μｌ／ウェル、または１０００細胞／１００μｌ／ウェルのいずれかで、底が透明な白色９６ウェルプレートに細胞を置き、それぞれ３日間、４日間、または６日間、下記のように処理した。２４時間後、細胞培地を除去し、式Ｉの化合物Ａとソラフェニブとの組み合わせを含む培地と交換した。３７℃で指定時間培養後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）を使用し、またＬＪＬ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴ  （Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  ＣＡ）を使用して発光値を読み取り、ＡＴＰレベルを決定した。各用量の組み合わせのＡＴＰレベルは、独立したウェルを使用して三重測定で決定し、該実験を数回行った。相乗効果実験のために、式Ｉの化合物Ａまたはソラフェニブのいずれかが、固定した準有効量で服用され、一方、第２の薬剤（ソラフェニブまたは式Ｉの化合物Ａそれぞれ）が、用量範囲全体に加えられた。比較のために、各単独薬剤の用量反応も決定された。相対細胞増殖数は以下の式で決定された：
相対細胞数＝    （平均ＲＬＵ（治療された６２１１１９およびソラフェニブ））
（平均ＲＬＵ媒体のみ対照）。
これらの実験の各結果は、化合物Ａと、（１）スニチニブ、（２）ペリフォシン、（３）ゲフィニチブ、（４）イマチニブ、（５）テモゾロマイド、（６）ラバチニブ、（７）ゲムシタビン、および（８）ボリノスタットとの間には、相乗効果がないことを示した。
【０４３６】
［実施例１０］
生体内細胞増殖アッセイ
ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤またはＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤、あるいはその両方で治療された癌性細胞中の細胞増殖数を決定する方法は、当業者には理解され、Ｋｅｎｎｙ，  Ｌ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  （ＰＥＴ）  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  １６：１７６−１８５  （２００４）に記載されており、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤（例えばソラフェニブ）と組み合わせたＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤（例えば化合物Ａまたは化合物Ｂ）を生体内検査し、癌性細胞の増殖に対するそれらの影響を決定する。本研究には７５人の患者が自主的に登録し、その全員が同様の癌進行病期にある膵臓癌を患っている。１５人の患者に、化合物Ａおよびソラフェニブの組み合わせを投与する。１５人の患者に、化合物Ｂおよびソラフェニブの組み合わせを投与する。１５人の患者に、化合物Ａのみを投与する。さらに１５人の患者に、ソラフェニブのみを投与する。最後の１５人の患者には、プラシーボを投与する。各患者には、例えば、標識フルオロ−２−デオキシ−ＤＦ−グルコース（ＦＤＧ）のような、放射性標識トレーサーと共に、１４日間１日量を投与する。
【０４３７】
１４日間の治療後、訓練を受けた医師が、非侵襲的な陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）画像装置を使用して、腫瘍細胞増殖を検出する。さらに、訓練を受けた医師は、化合物Ａ、化合物Ｂ、ソラフェニブ、それらの組み合わせ、およびプラシーボで治療された患者の、腫瘍および正常な細胞組織の両方の細胞増殖数を決定する。結果は、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤と組み合わせて投与された時の、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤（例えば、化合物Ａまたは化合物Ｂ）と、ソラフェニブとの間の細胞増殖数の相乗的な減少を示す。本実施例で記載されたものと同一の研究が、胃癌を患う患者も含めて、並行して実施される。標識トレーサーおよびＰＥＴ画像化を使用して、細胞増殖数を決定するために利用されたアッセイは、本明細書で「生体内細胞増殖法」と称される。他の生体内細胞増殖が、当業者には既知である。
【０４３８】
［実施例１１］
ＡＧＳ細胞株の生体内細胞増殖活性
ソラフェニブと組み合わせた化合物Ａの効果は、細胞増殖アッセイにおける、ヒト胃線癌から得られた細胞株中で、検査された。
【０４３９】
細胞培養／成長阻害アッセイ：ヒト胃線癌ＡＧＳは、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，  ＶＡ）から入手した。ＡＧＳ細胞は、１０％のウシ胎仔血清、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を添加されたＤＭＥＭ／Ｆ１２で維持した。細胞は、３７℃、５％のＣＯ２、および１００％の湿度で維持した。細胞増殖実験のために、底が透明な白色９６ウェルプレートに、３０００細胞／１００μｌ／ウェルに細胞を置いた。２４時間後、細胞培地を除去し、６２１１１９とソラフェニブとの組み合わせを含む培地と交換した。３７℃で４８時間培養後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）を使用し、またＬＪＬ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴ  （Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  ＣＡ）を使用して発光値を読み取り、ＡＴＰレベルを決定した。各用量の組み合わせのＡＴＰレベルは、独立したウェルを使用して三重測定で決定し、該実験を数回行った。相乗効果実験のために、６２１１１９またはソラフェニブのいずれかが、固定した準有効量で服用され、一方、第２の薬剤（ソラフェニブまたは６２１１１９それぞれ）が、用量範囲全体に加えられた。比較のために、各単独薬剤の用量反応も決定された。図９Ａおよび９Ｂを参照されたい。相対細胞増殖数は、以下の式で決定された：
相対細胞数＝   （平均ＲＬＵ（治療された化合物Ａおよびソラフェニブ））
（平均ＲＬＵ媒体のみ対照）。
【０４４０】
［実施例１２］
ＩＣ５０の決定および等放射等級曲線の準備
培養下でレザズリンのレゾルフィンへの還元を触媒する細胞の能力を測定することにより、細胞の生存率を決定するため、蛍光アッセイが準備された。アッセイ手順は、９６マルチウェルプレートで培養された細胞に、直接、単一試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ（登録商標）試薬）を追加、３７℃で培養、および蛍光強度の測定を含んだ。レザズリンのレゾルフィンへの転換によって生成されたシグナルは、生存細胞数に正比例する。
【０４４１】
ＩＣ５０データは、２．５μＭから始まる１０ポイントの１／２倍希釈系列を使用して決定された。試験された小分子は、化合物Ａおよびソラフェニブを含んだ。細胞株は、Ａ５４９、ＮＣＩ−４６０およびＮＣＩ−Ｈ５９６、ならびにＨＵＨ−７を含んだ。Ａ５４９、ＮＣＩ−４６０およびＮＣＩ−Ｈ５９６細胞株を、１つの９６ウェルプレートに播種した。ＨＵＨ−７細胞株については、２つのプレートを準備した。播種濃度は、Ａ５４９には３，０００細胞／ウェル、ＮＣＩ−４６０には４，０００細胞／ウェル、ＮＣＩ−Ｈ５９６には４，０００細胞／ウェル、そしてＨＵＨ−７には４，０００細胞／ウェルを含んだ。Ａ５４９、ＮＣＩ−４６０、およびＮＣＩ−Ｈ５９６細胞株、ならびにＨＵＨ−７細胞株の１つのプレートに対し、化合物Ａおよびソラフェニブの追加の４８時間後に分析を行った。残りのＨＵＨ−７細胞株は、化合物Ａおよびソラフェニブの追加の７２時間後に分析した。
【０４４２】
等放射等級曲線は、ソラフェニブには８ポイントの１／２倍希釈系列を使用し、化合物Ａには９ポイントの１／２倍希釈系列を使用した、等放射等級テンプレートに基づき、多重９６ウェルプレートを使用して準備した。例えば、図７Ａおよび７Ｂを参照されたい。
【０４４３】
［実施例１３］
体内生物活性
本明細書で説明される化合物および組成物は、癌を含む１つ以上の疾病の治療または予防に有用であるが、これに限定されない。本明細書で説明される化合物および組成物は、癌を含む１つ以上の疾病の、１日１回または２回の経口治療または予防に有用であるが、これに限定されない。
【０４４４】
ソラフェニブと組み合わせた化合物Ａ、およびソラフェニブと組み合わせた化合物Ｂの生体内試験が、本実施例で説明される。ヒト腫瘍が、ｎｕ／ｎｕマウスに移植される。腫瘍の大きさが約１００ｍｍ３になったときに、化合物Ａおよびソラフェニブが、１４日間経口投与される。腫瘍の成長阻害（ＴＧＩ）は、媒体対照に対する治療群の、腫瘍の大きさの縮小について、１４日間の治療後決定される。終点到達時間（ＴＴＥ）は、腫瘍が指定の終点体積に到達するまでの時間、または本研究の最後の日の、いずれか早い方について計算される。治療成果は、媒体治療対照マウスに対する、治療群のＴＴＥ中央値の上昇パーセントとして定義される、腫瘍成長遅延パーセント（％ＴＧＤ）から決定される。動物は、回帰反応についても観察された。腫瘍および脳のｐＥＲＫレベルは、ウエスタンブロット法により決定され、薬理学／薬物動態学的研究のため、ソラフェニブならびに化合物Ａおよび／または化合物Ｂの血漿中濃度と相関される。多数の腫瘍モデルが、異なる用法および投与計画で評価される。１日１回（ＱＤ）の、５、１０、１５、２０、２５、または５０ｍｇ／ｋｇの各薬剤を用いた治療は、Ｌ３５膵臓腫瘍、Ａ３７５メラノーマ腫瘍、Ｃｏｌｏ２０５結腸癌腫瘍、およびＡ４３１類上皮腫において、有意な％ＴＧＤを示す。有意なＴＧＩは、５、１０、１５、２０、または２５ｍｇ／ｋｇ、ＱＤの各薬剤の経口服用で、これらの腫瘍モデルと同様、ＨＴ２９結腸癌腫瘍についても観察される。異なる投与計画の効果が、Ａ３７５異種移植片で評価される。Ｌ３５異種移植片での薬理学／薬物動態学的研究は、腫瘍中のｐＥＲＫ形成の阻害を示し、一方、脳では最少の阻害が観察され、限定的なＣＮＳ浸透と共に、有力な抗腫瘍活性を示唆する。本実施例で記載されたものと同一の研究が、胃癌を患う患者も含めて、並行して実施される。
【０４４５】
［実施例１４］
人体臨床試験
化学療法未経験の、進行または転移膵臓癌患者における、化合物Ａおよびプラシーボに対する、化合物Ａおよびソラフェニブの、無作為化、二重盲式、非盲検、歴史的対照、単群割当の、人体相Ｉ安全性／効能臨床試験を行う。
【０４４６】
本研究の第一義的な目的は、ソラフェニブと化合物Ａとの組み合わせ治療の、安全性および耐容性を評価することである。第二義的な成果は、反応速度、臨床的有用性、およびソラフェニブと化合物Ａとの治療後の腫瘍の収縮を評価することになる。さらに、本研究は、疾患進行抑制期間、および膵臓癌患者全体の生存率を評価するよう考案される。加えて、ＤＣＥ−ＭＲＩにより、腫瘍血管パラメータにおける薬理学的変化（例えば、血流、血液容量、最高ＲＯＣ（受信者動作特性）到達時間曲線を含む）が評価される。
【０４４７】
また、成果を相互に関連付けるため、ＶＥＧＦ、ｅＮＯＳおよびＨＩＦ１−α、ＭＥＫ、Ｒａｆ、ＶＥＧＦ−Ｒ２遺伝的多形、ならびに血清プロテオミクスのような、生物学的マーカーが使用される。これにより、評価されるソラフェニブおよび化合物のＭＴＤ同様、治療後の腫瘍の切除可能率の決定が可能になる。本研究期間、ソラフェニブは、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、および／または約５００ｍｇの各種用量で投与される。化合物Ａは、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．５、または約１５ｍｇの各種用量で投与される。
【０４４８】
本研究の試験対象患者基準は、以下の要素に基づくことになる。
・組織学的／病理学的に確認された局所進行性の切除不能、または境界型の切除不能膵臓癌、かつ転移性疾患の兆候がない。
・二段階のＣＴスキャンおよび／または超音波内視鏡検査（ＥＵＳ）（付録Ｆに記載のＥＵＳ）による評価に基づく、局所進行性切除不能膵臓癌の診断。
・ＲＥＣＩＳＴに従い、また治験療法に登録前の１４日以内に、二段階のＣＴスキャンで得られた測定可能な疾患。
・２段階のＸ線断層撮影で、腫瘍の大きさが２ｃｍ以上。
・絶対好中球数＞１５００／ｍｍ３；血小板数；１００，０００／ｍｍ３；先の４週間に輸血の必要なしでヘモグロビン3９ｇｍ／ｄＬ；総ビリルビン≦正常上限（ＵＬＮ）の１．５倍；アミノ基点移酵素（ＡＳＴおよび／またはＡＬＴ）≦２．５×ＵＬＮ；ＰＴ（またはＩＮＲ）≦１．５×ＵＬＮ、および正常な上限内のａＰＴＴ（ワルファリンまたはヘパリン等の薬剤を用いた、抗凝固療法を受けている患者の参加は許されるが、ワルファリン使用患者には、現地注意基準により定義される通り、ＩＮＲが予備投与測定に基づき安定するまで、少なくとも毎週１回評価する緊密な監視が行われる；コッククロフト・ゴールト式を使用して計算された、＞６０ｍｌ／分のクレアチニンクリアランスから明らかな、登録の１４日以内に文書化された、適切な臓器機能。
【０４４９】
除外基準には以下が含まれる：登録前の６ヶ月以内に化合物Ａでの前治療；過去における、ソラフェニブまたは他のＲａｓもしくはＶＥＧＦ経路阻害剤での前治療；腫瘍による十二指腸粘膜への侵襲の、臨床上の証拠（内視鏡検査または超音波内視鏡検査により文書化された）；研究登録の１４日以内の簡単な外科的処置（例えば、微細針吸引または針吸引生検；研究登録の２１日以内の、主要な外科的処置、深刻な外傷、または重篤な回復不能の外傷、潰瘍、または骨折；治験薬投与前の６ヶ月以内の、以下の内のいずれか：重症／不安定狭心症（安静時の狭心症症状）、新たに発生した狭心症（過去３ヶ月以内に発生）または心筋梗塞、うっ血性心不全、抗不整脈治療を必要とする心室性不整脈；過去６ヶ月以内の、脳血管発作または一過性脳虚血発作等の血栓または塞栓事象の病歴；動脈瘤または動静脈奇形の病歴；既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染または慢性肝炎ＢもしくはＣ；ＣＴＣＡＥグレード２を超える、活動性の臨床的に重篤な感染；研究登録の４週間以内のあらゆる治験薬の受け入れ；最善の医学的管理にもかかわらず、１５０ｍｍＨｇを超える最大血圧または９０ｍｍＨｇを超える拡張期血圧で定義される、管理不能高血圧；研究登録の４週間以内の、ＣＴＣＡＥグレード２を超える肺の大量出血／出血事象；研究登録の４週間以内の、ＣＴＣＡＥグレード３を超える、他のあらゆる大量出血／出血事象；出血性素因または凝血障害の証拠または病歴；アスピリンまたは他の非ステロイド性抗炎症薬による、慢性的な連日の治療；セイヨウオトギリソウ、リファンピン（リファンピシン）、ケトコナゾール、イトラコナゾール、リトナビル、またはグレーブフルーツジュースの使用；ソラフェニブまたは化合物Ａに対する既知、あるいは疑わしいアレルギー；患者のそのままの丸剤の嚥下能力を損なうあらゆる条件；あらゆる吸収不良問題；研究参加または治験薬投与に関連して危険が増す可能性がある、または研究結果の解釈に支障を来す可能性がある、および治験責任医師の判断において、患者の本研究への参加を不適切とする、他の重篤な、急性または慢性の病状もしくは精神状態、または検査所見の異常；膠原血管病の病歴；磁気共鳴影像法を受けるあらゆる禁忌。
【０４５０】
［実施例１５］
人体臨床試験
化学療法未経験の、進行または転移膵臓癌患者における、化合物Ｂおよびプラシーボに対する化合物Ｂおよびソラフェニブを用いた、無作為化、二重盲式、非盲検、歴史的対照、単群割当の、人体相Ｉ安全性／効能臨床試験を、実施例１１に記載と同様の方法で行う。やはり第一義的な目的は、研究される活性成分、具体的にはソラフェニブおよび化合物Ｂの、安全性および耐容性を評価することである。本研究の第二義的な目的は、本研究に登録した患者に投与された薬物の、活性の効能を評価することである。
【０４５１】
［実施例１６］
人体臨床試験
化学療法未経験の、進行または転移胃癌患者における、化合物Ａおよびプラシーボに対する化合物Ａおよびソラフェニブを用いた、無作為化、二重盲式、非盲検、歴史的対照、単群割当の、人体相Ｉ安全性／効能臨床試験を、登録された患者がリンパ腫、胃間質腫瘍、または胃のカルチノイド腫瘍のいずれかを診断されることを除いて、実施例１４に記載と同様の方法で行う。
【０４５２】
［実施例１７］
人体臨床試験
化学療法未経験の、進行または転移胃癌患者における、化合物Ｂおよびプラシーボに対する化合物Ｂおよびソラフェニブを用いた、無作為化、二重盲式、非盲検、歴史的対照、単群割当の、人体相Ｉ安全性／効能臨床試験を、登録された患者がリンパ腫、胃間質腫瘍、または胃のカルチノイド腫瘍のいずれかを診断されることを除いて、実施例１５に記載と同様の方法で行う。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図１Ｇ】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図４Ｆ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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