(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）それぞれが少なくとも１００ナノ秒の期間部分を有する少なくとも第１の周期部分と、第２の周期部分とを有する周期ＴLの低周波励磁磁界であって、前記第１の周期部分における低周波磁界の瞬時値の平均が、前記第２の周期部分における低周波磁界の瞬時値の平均と異なる低周波励磁磁界（ＨL）と、
時間の経過による瞬時値の変化が、前記低周波磁界の周波数ｆLの少なくとも２倍の周波数である高周波磁界の周波数ｆHの期間である高周波励磁磁界（ＨH）と
によって磁性材料を同時に励磁する段階（４４）を有する磁性材料（６）を分析する方法であって、
ｂ）少なくとも２つの点Ｓ（Ｈ）Pから形成される前記磁性材料の特性Ｓ（Ｈ）を構成する段階であって、前記磁性材料において誘導される誘導磁界の高調波の大きさを、期間部分のそれぞれにおいて測定することによって、それぞれの点Ｓ（Ｈ）Pの値を取得する段階を含み、前記大きさは、この期間部分の間の励磁に応じて取得され、前記高調波は、ゼロではない正の整数であるｎにおいて、周波数ｎｆHを有する段階（４８）と、
ｃ）前記構成された特性Ｓ（Ｈ）のいくつかの点から前記磁性材料の質量を識別し（７２）及び／又は決定する（８０；９０）段階であって、同一の磁性物質の基準質量において、同一の条件の下で測定される基準特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉの対応する点にそれぞれに、前記特性Ｓ（Ｈ）のいくつかの点を乗ずる段階（５２、６８）と、前記乗ずる段階の結果の関数として、前記磁性材料の質量を計算する段階（８２）と、を有する段階と、
を有することを特徴とする方法。
【請求項２】
前記段階ｂ）において、特性Ｓ（Ｈ）を構成する段階は、前記高調波の位相を、期間部分のそれぞれにおいて測定することによって、それぞれの点Ｓ（Ｈ）Pの値を取得する段階を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記特性Ｓ（Ｈ）と、いくつかの基準特性の組の基準特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉのそれぞれとの相関の結果の関数として前記磁性材料を自動的に識別する段階（７２）であって、前記組の基準特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉのそれぞれは、前記組の他の基準特性を取得するために使用する磁性材料と異なる磁性材料によって取得され、以下の式で示される相関係数βが０．９５よりも小さい場合は、第１及び第２の磁性材料は、互いに異なると考え、
【数１】
0005616222.tif 000028
ここで、
【数２】
0005616222.tif 000029
と
【数３】
0005616222.tif 000030
とはそれぞれ、前記第１及び第２の磁性材料の磁界に対する磁界のｎ次導関数であり、ｎは、周波数ｎｆHの前記高調波を規定するものと同一の数であり、
【数４】
0005616222.tif 000031
は、Ｈｍｉｎから開始し、Ｈｍａｘを介してＨｍｉｎに戻るサイクルを描く閉路による循環により、前記第１及び第２の磁性材料の双方に同一の方法において、実行される積分を示し、Ｈｍｉｎ及びＨｍａｘはそれぞれ前記磁界の励磁の最大及び最小である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記磁性材料の質量の識別する前記段階（７２）及び／又は決定する前記段階（８０；９０）は、同一の磁性材料の基準質量において、同一の条件の下で測定される少なくとも１つの基準特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉに基づいて実行される請求項１〜請求項３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
以下の式で示される相関係数βが０．９５よりも小さい場合は、第１及び第２の磁性材料は、互いに異なると考えられ、
【数５】
0005616222.tif 000032
ここで、
【数６】
0005616222.tif 000033
と
【数７】
0005616222.tif 000034
とはそれぞれ、前記第１及び第２の磁性材料の磁界に対する磁界のｎ次導関数であり、ｎは、０でない正の整数であり、
【数８】
0005616222.tif 000035
は、Ｈｍｉｎから開始し、Ｈｍａｘを介してＨｍｉｎに戻るサイクルを描く閉路による循環により、前記第１及び第２の磁性材料の双方に同一の方法において、実行される積分を示し、Ｈｍｉｎ及びＨｍａｘはそれぞれ前記磁界の励磁の最大及び最小であり、識別し及び／又は決定する前記段階（９０）は、前記特性Ｓ（Ｈ）のいくつかの点と、磁性材料の集合体のそれぞれの基準質量において同一条件の下でそれぞれ測定されるいくつかの特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉとに基づき、前記磁性材料の集合体の少なくとも１つの質量を識別する段階し及び／又は決定する段階を含む、
いくつかの異なる磁性材料の集合体の分析に適用される請求項１〜請求項４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
磁性材料の前記集合体における磁性材料のそれぞれの質量を決定する前記段階は、以下の行列式を解く段階（９２）を有し、
【数９】
0005616222.tif 000036
ここで、Ｑは、前記集合体内に存在する異なる磁性材料の数以上の数である基準特性の数であり、
Ｐは、２以上である、それぞれの特性の点の数であり、
Ｓ（Ｈ）ｊは、前記特性Ｓ（Ｈ）のｊ番目の点であり、
αｉは、特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉを構成するために使用する基準質量に対する、特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉを有する磁性材料の測定質量の比率であり、
Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉｊは、前記特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉのｊ番目の点であり、
Ｎ（Ｈ）ｊは、前記特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）の測定に付加されるノイズを表す信号のｊ番目の点であり、
「Ｔ」は、転置の関数の符号である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記期間部分のそれぞれの間の前記低周波磁界の瞬時値は、一定である請求項１〜請求項６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
磁性錯体を作り出すために、検出する生物学的成分、又は化学的成分に結合できる配位子に付着する第１の磁性材料を、分析する検体に混合する段階と、
磁界を使用して、前記磁性錯体を規定値に濃縮する段階と、
第１の材料に存在し、検出される同一の生物学的成分、又は化学的成分に結合できる配位子、若しくはこの成分を検出及び／又は測定できる反応子に結合できる配位子に付着する第２の異なる磁性材料に、この磁性錯体を接触させる段階と、
取得される磁性材料の集合体を分析して、前記成分を検出し及び／又は測定する段階と、
を有し、検体の生物学的成分、及び化学的成分の検出又は測定に適用される請求項５又は６に記載の方法。
【請求項９】
生物学的成分、又は化学的成分に結合し、若しくはこの成分を検出及び／又は測定できる反応子に結合する第１の磁性材料と、
第２の生物学的成分、又は化学的成分に結合し、若しくはこの成分を検出及び／又は測定できる反応子に結合する第２の異なる磁性材料と、
検体とを混合して集合体を取得する段階を有し、前記検体の少なくとも２つの生物学的成分、又は化学的成分の検出、又は測定に適用される請求項５、又は請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
第１の生物学的成分、又は化学的成分に結合し、若しくはこの成分を検出及び／又は測定できる反応子に結合する第１の磁性材料と、
前記成分に不活性な第２の異なる磁性材料と、
検体とを混合して集合体を取得する段階を有し、前記検体の少なくとも２つの生物学的成分、又は化学的成分の検出、又は測定に適用される請求項５、又は請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
ａ）それぞれ少なくも１００ナノ秒の期間部分を有する少なくとも第１及び第２の期間部分を有する期間ＴLの磁界の低周波励磁磁界であって、前記第１の期間部分における低周波磁界の瞬時値の平均は、前記第２の期間部分における低周波磁界の瞬時値の平均と異なる低周波励磁磁界（ＨL）と、
時間の経過による瞬時値の変化が、前記低周波磁界の周波数ｆLの少なくとも２倍の周波数である高周波磁界の周波数ｆHの期間である高周波励磁磁界（ＨH）と
によって磁性材料を同時に励磁するように配置される生成器（１２）を有する磁性材料の分析装置であって、
ｂ）少なくとも２つの点Ｓ（Ｈ）Pから形成される前記磁性材料の特性Ｓ（Ｈ）を構成する特性構成器であって、前記磁性材料において誘導される誘導磁界の高調波の大きさを、それぞれの期間部分において測定することによって、それぞれの点Ｓ（Ｈ）Pの値を取得することができ、前記大きさは、この期間部分の間の励磁に応じて取得され、前記高調波は、ゼロではない正の整数であるｎにおいて、周波数ｎｆHを有する特性構成器（２４）と、
ｃ）前記構成される特性Ｓ（Ｈ）のそれぞれの点に基づき、前記磁性材料の質量を識別及び／又は決定するモジュール（２６）と、を有し、
前記モジュールは、
同一の磁性物質の基準質量において、同一の条件の下で測定される基準特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉの対応する点にそれぞれに、前記特性Ｓ（Ｈ）のいくつかの点を乗じ（５２、６８）、
乗じた結果の関数として、前記磁性材料の質量を計算する（８２）ことを実行するように設計されることを特徴とする分析装置。
【請求項１２】
前記ｂ）において、特性Ｓ（Ｈ）を構成することは、前記高調波の位相を、期間部分のそれぞれにおいて測定することによって、それぞれの点Ｓ（Ｈ）Pの値を取得することを含む請求項１１に記載の分析装置。
【請求項１３】
以下の式で示される相関係数βが０．９５よりも小さい場合は、第１及び第２の磁性材料は、互いに異なると考えられ、
【数１０】
0005616222.tif 000037
ここで、
【数１１】
0005616222.tif 000038
と
【数１２】
0005616222.tif 000039
とはそれぞれ、第１及び第２の磁性材料の磁界に対する磁界のｎ次導関数であり、ｎは、０でない正の整数であり、
【数１３】
0005616222.tif 000040
は、Ｈｍｉｎから開始し、Ｈｍａｘを介してＨｍｉｎに戻るサイクルを描く閉路による循環により、第１及び第２の磁性材料の双方に同一の方法において、実行される積分を示し、Ｈｍｉｎ及びＨｍａｘはそれぞれ磁界の励磁の最大及び最小であり、
識別及び／又は決定モジュール（２６）は、前記構成される特性Ｓ（Ｈ）のいくつかの点と、磁性材料の集合体のそれぞれの基準質量において同一条件の下でそれぞれ測定されるいくつかの特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉとに基づき、前記磁性材料の集合体の少なくとも１つの質量を識別し及び／又は決定する、
いくつかの異なる磁性材料の集合体の分析に適用される請求項１１、又は請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
少なくとも１つの生物学的成分及び／又は化学的成分を含むことができ、かつ前記成分に結合する磁気粒子、若しくは前記成分を検出及び／又は測定できる反応子に結合する磁気粒子を含むことができる分析媒体（４）を分析する分析器であって、
前記分析媒体（４）を包含するために適当な容器（８）と、
前記分析媒体に存在する磁気粒子の集合体の質量を測定し、前記測定の結果は、前記分析媒体に存在する分析される成分の量に比例する装置である請求項１１〜請求項１３の何れか一項に記載の装置（１０）と、
を有することを特徴とする分析器。
【請求項１５】
少なくとも２つの異なる磁性材料を包含する分析媒体を分析する請求項１４に記載の分析器。
【請求項１６】
請求項８〜請求項１０に記載の何れかの方法を実施する請求項１５に記載の分析器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔関連する出願の相互基準〕
この出願は、２００７年９月７日に出願された米国仮出願第６０／９７０６７８号と、２００７年９月７日に出願された仏国特許出願第０７５７４３７号とに基づく優先権を主張する。これらの出願は、参照することによって、本明細書に包含される。
【０００２】
本発明は、磁性材料を分析する装置及びその方法、並びにその装置を有する分析器に関する。
【背景技術】
【０００３】
ａ）それぞれが少なくとも１００ナノ秒の期間部分を有する少なくとも第１の周期部分と、第２の周期部分とを有する周期ＴLの低周波励磁磁界であって、第１の周期部分における低周波磁界の瞬時値の平均が、第２の周期部分における低周波磁界の瞬時値の平均と異なる低周波励磁磁界と、
時間の経過による瞬時値の変化が、低周波磁界の周波数ｆLの少なくとも２倍の周波数である高調波磁界の周波数ｆHの期間である高調波励磁磁界と、
によって磁性材料を同時に励磁して、
磁性材料を測定する方法がある。
【０００４】
この方法は、分析媒体中の多量の磁気粒子を測定する欧州特許第１２６２７６６号などで説明される。この方法は特に良好に作用する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、分析媒体などに存在する磁性材料の質量をより良好な感度で測定することを可能にすることが現在所望される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本発明の１つの目的は、磁性材料の質量を測定する方法である。ここではまた、
ｂ）少なくとも２つの点Ｓ（Ｈ）Pから形成される磁性材料の特性Ｓ（Ｈ）を構成する段階であって、磁性材料を誘導する磁界の高調波の大きさをそれぞれの期間部分において測定することによって、それぞれの点Ｓ（Ｈ）Pの値を取得する段階を含み、その大きさは、この期間部分の間の励磁に応じて取得され、高調波は、ゼロではない正の整数であるｎにおいて、周波数ｎｆHを有する段階と、
ｃ）構成された特性Ｓ（Ｈ）のいくつかの点から磁性材料の質量を識別し及び／又は決定する段階と、
を有する。
【０００７】
特性Ｓ（Ｈ）は、磁界Ｈ（１ｍ当たりのアンペア）に対応する磁気誘導Ｂのｎ次導関数に近似的に等しくなる。したがって、次の式が定められる。
【数１】
0005616222.tif 000002
ここで、Ｂは、磁界Ｈの関数としての磁気誘導である。
【０００８】
欧州特許第１２６２７６６号は、周波数ｎｆHの高調波の大きさを分離することが可能であることを示す。しかしながら、そのために、低周波磁界のいくつかの期間ＴTで作成される測定の平均効果のみを使用する。この条件の下では、測定する強度Ｓ（０）は、ｄｎＢ（０）／ｄＨｎに近似的に等しくなる。すなわち、ゼロ磁界の磁界に対応する誘導Ｂのｎ次導関数の値に近似的に等しくなるといえる。したがって、分析媒体の磁性粒子の質量は、点Ｓ（０）のみから決定される。
【０００９】
しかしながら、上述の測定方法においては、周波数ｎｆHの高調波の大きさは、期間ＴLの第１及び第２の部分において交互に測定される。第１及び第２の期間部分は、第１の期間部分における低周波磁界の瞬時値の平均が、第２の期間部分に渡る低周波磁界の瞬時値の平均と異なるように、選択される。ここで、Ｈ1とＨ2をそれぞれ、第１及び第２の期間部分における低周波磁界の瞬時値の平均として示す。第１及び第２の期間部分における周波数ｎｆHの高調波の大きさはそれぞれ、近似的にはｄnＢ（Ｈ１）／ｄＨn及びｄnＢ（Ｈ２）／ｄＨnに等しくなる。ここでは、ｄnＢ（Ｈ１）／ｄＨn及びｄnＢ（Ｈ２）／ｄＨnの値はそれぞれ、Ｓ（Ｈ１）及びＳ（Ｈ２）により示される。
【００１０】
したがって、構成される特性Ｓ（Ｈ）は、少なくとも２つの点Ｓ（Ｈ１）及びＳ（Ｈ２）から構成される。欧州特許第１２６２７６６号に示されるように、この点のそれぞれの値は、解析媒体中に存在する磁性材料の質量を表す。しかしながら、上述の方法において、特性Ｓ（Ｈ）の少なくとも２つの点Ｓ（Ｈ１）及びＳ（Ｈ２）を使用して、磁性材料の量を識別し、決定する。特性Ｓ（Ｈ）の少なくとも２つの点Ｓ（Ｈ１）及びＳ（Ｈ２）を使用することにより、単一の点Ｓ（０）のみの大きさを使用する場合に比較して、ノイズイミュニティ（noise  immunity）が改良される。
【００１１】
さらに、特性Ｓ（Ｈ）の少なくとも２つの点を使用すると、異なる特性を有する磁性材料間の判別が容易になることにより、上述の方法を使用する磁性材料を識別する。
【００１２】
この方法の実施形態は、１つ又は２つ以上の以下の特徴を有することができる。
ａ）特性Ｓ（Ｈ）と、いくつかの基準特性の組の基準特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉのそれぞれとの相関の結果の関数として磁性材料を自動的に識別する。基準特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉはそれぞれ、他方の基準特性を取得するために使用される他方の磁性材料と異なる磁性材料によって取得される。以下の式で示される相関係数βが０．９５よりも小さい場合は、第１及び第２の磁性材料は、互いに異なると考えられる。
【数２】
0005616222.tif 000003
ここで、
【数３】
0005616222.tif 000004
と
【数４】
0005616222.tif 000005
とは、それぞれ、第１及び第２の磁性材料の磁界に対する磁界のｎ次導関数である。ｎは、周波数ｎｆHの前記高調波を規定するものと同一の数である。
【数５】
0005616222.tif 000006
は、Ｈｍｉｎから開始し、Ｈｍａｘを介してＨｍｉｎに戻るサイクルを描く閉路による循環により、第１及び第２の磁性材料の双方に同一の方法において、実行される積分を示す。ここで、Ｈｍｉｎ及びＨｍａｘはそれぞれ磁界の励磁の最大及び最小である。
ｂ）質量の決定は、
同一の磁性物質の基準質量において、同一の条件の下で測定される基準特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉに対応する点のそれぞれに、特性Ｓ（Ｈ）のいくつかの点を乗じることと、
この乗算の結果の関数として、同種の磁性材料の質量を計算することと、
を含む。
ｃ）また、磁性材料の質量の識別及び／又は決定は、同一の磁性材料の基準質量において、同一の条件の下で測定される少なくとも１つの基準特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉに基づいて実行される。
ｄ）磁性材料の特性Ｓ（Ｈ）を構成することは、磁性材料において誘導される磁界の高調波の大きさと位相とを、それぞれの期間部分において測定することによって、点Ｓ（Ｈ）Pのそれぞれの値を取得することを含む。この大きさと位相とは、この期間部分の間の励磁に応じて取得される。
【００１３】
また、この方法の実施形態は、以下の有利な点を有する。
基準特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉのそれぞれに特性Ｓ（Ｈ）を相関させる結果を使用することにより、磁性材料の質量を自動的かつ確実に識別することが可能になる。
基準特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉに特性Ｓ（Ｈ）を点ごとに乗ずることは、ＳＮ比及びこの方法の感度を改良することに役に立つ。
【００１４】
また、本発明の目的は、いくつかの異なる磁性材料の集合体の分析に適用する上述の方法である。以下の式で示される相関係数βが０．９５よりも小さい場合は、第１及び第２の磁性材料は、互いに異なると考えられる。
【数６】
0005616222.tif 000007
ここで、
【数７】
0005616222.tif 000008
と
【数８】
0005616222.tif 000009
とは、それぞれ、第１及び第２の磁性材料の磁界に対する磁界のｎ次導関数である。ｎは、０でない正の整数である。
【数９】
0005616222.tif 000010
は、Ｈｍｉｎから開始し、Ｈｍａｘを介してＨｍｉｎに戻るサイクルを描く閉路による循環により、第１及び第２の磁性材料の双方に同一の方法において、実行される積分を示す。ここで、Ｈｍｉｎ及びＨｍａｘはそれぞれ磁界の励磁の最大及び最小である。
ここで、識別及び／又は決定（９０）は、特性Ｓ（Ｈ）のいくつかの点と、磁性材料の集合体のそれぞれの基準質量において同一条件の下でそれぞれ測定されるいくつかの特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉとに基づき、磁性材料の集合体の少なくとも１つの質量を識別及び／又は決定することを含む。
【００１５】
本発明によると、用語「集合体（assembly）」は、異なる磁性材料が存在することのみをいう。この物質は、結合し、又は結合せず及び／又は同一の固相、又は液相に存在することができる。
【００１６】
上述の方法は、いくつかの異なる磁性材料の集合体において、特定の磁性材料の質量を識別、測定することが可能であるという利点がある。
【００１７】
磁性材料の集合体を分析するこの方法の実施形態は、以下の特徴を含むことができる。
磁性材料の集合体において、磁性材料のそれぞれの質量を決定することには、以下の行列式を解くことが含まれる。
【数１０】
0005616222.tif 000011
ここで、Ｑは，基準特性の数である。Ｑは，集合体内に存在する異なる磁性材料の数以上の数である。
Ｐは、それぞれの特性の点の数である。Ｐは、２以上である。
Ｓ（Ｈ）ｊは、特性Ｓ（Ｈ）のｊ番目の点である。
αｉは、特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉを構成するために使用する基準質量に対する、特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉを有する磁性材料の測定質量の比率である。
Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉｊは、特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉのｊ番目の点である。
Ｎ（Ｈ）ｊは特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）の測定に付加されるノイズを表す信号のｊ番目の点である。
「Ｔ」は、転置の関数の符号である。
【００１８】
また、磁性材料の集合体を分析する方法のこの実施形態は、以下の有利な点を有する。
上述の行列式を解くことにより、同時に取得される集合体に含まれる磁性材料のそれぞれの質量を同時に取得することが可能になる。
【００１９】
また、分析方法のこの実施形態は、以下の有利な点を有する。
期間部分のそれぞれの間の低周波磁界の瞬時値は、一定である。
【００２０】
また、本発明の目的は、
ａ）磁性材料を同時に励磁するように配置される生成器であって、
それぞれ少なくも１００ナノ秒の期間部分を有する少なくとも第１及び第２の期間部分を有する期間ＴLの磁界の低周波励磁磁界であって、第１の期間部分における低周波磁界の瞬時値の平均は、第２の期間部分における低周波磁界の瞬時値の平均と異なる低周波励磁磁界と、
時間の経過による瞬時値の変化が、低周波磁界ｆLの少なくとも２倍の周波数である高調波磁界の周波数ｆHの期間である高調波励磁磁界と、
を有する生成器を有する磁性材料を分析する装置であり、また、
ｂ）少なくとも２つの点Ｓ（Ｈ）Pから形成される磁性材料の特性Ｓ（Ｈ）を構成する特性構成器であって、磁性材料に誘導される磁界の高調波の大きさ及び可能な場合には、位相を、それぞれの期間部分において測定することによって、それぞれの点Ｓ（Ｈ）Pの値を取得することができ、大きさ及び位相は、この期間部分の間の励磁に応じて取得され、高調波は、ゼロではない正の整数であるｎにおいて、周波数ｎｆHを有する特性構成器と、
ｃ）構成される特性Ｓ（Ｈ）のそれぞれの点に基づき、磁性材料の質量を識別及び／又は決定するモジュールと、
を有する磁性材料の分析装置である。
【００２１】
本発明の第１の実施形態においては、検体の生物学的成分、及び化学的成分の検出又は測定に適用され、集合体は、以下の方法で取得される。
検出する生物学的成分、又は化学的成分に結合できる配位子に付着する第１の磁性材料は、分析する検体に混合され、磁性材料／成分の錯体を作り出す第１の磁性材料である。
磁性錯体は、磁界を使用して規定値に濃縮される。
そして、錯体は、第１の材料に存在し、検出される同一の生物学的成分、又は化学的成分に結合できる配位子、若しくはこの成分を検出及び／又は測定できる反応子に結合できる配位子に付着する第２の異なる磁性材料に接触させる。
このようにして取得される磁性材料の集合体の分析は、成分を検出及び／又は測定できる。
【００２２】
本発明の第２の実施形態において、検体の少なくとも２つの生物学的成分、又は化学的成分の検出、又は測定に適用され、取得される集合体は、以下の磁性材料と混合される。
第１の生物学的成分、又は化学的成分に結合し、若しくはこの成分を検出及び／又は測定できる反応子に結合する第１の磁性材料。
第２の生物学的成分、又は化学的成分に結合し、若しくはこの成分を検出及び／又は測定できる反応子に結合する第２の異なる磁性材料。
【００２３】
本発明の第３の実施形態において、検体の少なくとも２つの生物学的成分、又は化学的成分の検出、又は測定に適用され、取得される集合体は、以下の磁性材料と混合される。
生物学的成分、又は化学的成分に結合し、若しくはこの成分を検出及び／又は測定可能な反応子に結合する第１の磁性材料。
上述の成分に不活性な第２の異なる磁性材料。
【００２４】
また、本発明の目的は、異なる磁性材料の集合体の分析に適用される上述の装置である。ここで、識別モジュール及び／又は決定モジュールは、構成される特性Ｓ（Ｈ）と、集合体のそれぞれの磁性材料の基準質量の同一条件の下でそれぞれ測定されるいくつかの特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉのいくつかの点に基づいて、集合体の磁性材料の少なくとも１つの質量を識別及び／又は決定できる。
【００２５】
最後に、本発明の目的は、少なくとも１つの生物学的成分及び／又は化学的成分を含むことができる分析媒体を分析する分析器である。分析される物質は、その成分に結合する磁気粒子、若しくはその成分を検出及び／又は測定できる反応子に結合できる磁気粒子を含む。この分析器は、
分析媒体を包含するために適当な容器と、
分析媒体に存在する磁気粒子の集合体の質量を測定する装置と、
を有し、測定の結果は、分析媒体に存在する分析する成分の量に比例する。
【発明の効果】
【００２６】
１つの実施形態において、分析器は、少なくとも２つの異なる磁性材料を含む分析媒体を分析することを目的とする。具体的には、上述の生物学的成分、又は化学的成分の検出、又は測定のための応用の様々な様式を実施するように配置することができる。
【００２７】
本発明は、添付図面とともに、限定されない単なる例として与えられる以下の説明を理解することで、より明確に理解されることになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】分析媒体に存在する生物学的成分及び／又は化学的成分の混合物を分析する分析器の構造を概略的に示す図である。
【図２】図１の分析器に使用される低周波磁界の波形のタイミングを示す図である。
【図３】図１の分析器で実施される磁性材料の分析方法のフローチャートを示す図である。
【図４】２つの異なる磁性材料の磁界に対する磁気誘導の２次導関数のグラフを示す図である。
【図５】図１の分析器で実施できる磁性材料の集合体の分析方法のフローチャートを示す図である。
【図６】図１の分析器において実施できる低周波磁界の波形のタイミングを示す図である。
【図７】図１の分析器において実施できる低周波磁界の波形のタイミングを示す図である。
【図８】物質に印加される磁界（Ｈ）による超常磁性の磁気誘導（Ｂ）の特性を表すグラフを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
これらの図において、同一の符号を使用して、同一の要素を示す。
【００３０】
以下の説明において、当業者に周知の特徴及び機能は、詳細には説明されないであろう。
【００３１】
さらにここでは、以下の式で規定される相関係数βがａよりも大きい場合は、２つの磁性材料を互いに一致するように規定する。
【数１１】
0005616222.tif 000012
ここで、
【数１２】
0005616222.tif 000013
と、
【数１３】
0005616222.tif 000014
とはそれぞれ、第１及び第２の磁性材料の磁界Ｈに対する磁気誘導Ｂのｎ次導関数である。ｎは、分析する磁性材料において誘導される磁界の高調波の周波数ｎｆHを示す整数と同一の整数である。
【数１４】
0005616222.tif 000015
は、Ｈｍｉｎから開始し、Ｈｍａｘを介してＨｍｉｎに戻るサイクルを描く閉路による循環により、第１及び第２の磁性材料の双方に同一の方法において、実行される積分を示す。ここで、Ｈｍｉｎ及びＨｍａｘはそれぞれ磁界の励磁の最大及び最小である。
【００３２】
また、この係数βがａよりも小さい場合は、２つの磁性材料は、互いに異なると考えられる。
【００３３】
ａの値は、０．５と０．９５の間である。好適には、この値は、０．８５と０．９５の間であり、０．９、又は０．９５などと等しい。以下の実施形態において、ａの値は、０．９５に等しいものとする。
【００３４】
図１において、少なくとも１つの生物学的成分及び／又は化学的成分を包含する分析媒体４を分析する分析器２を示す。
【００３５】
分析媒体は、成分に結合し、若しくは成分を検出し、又は測定できる反応子に結合する磁性材料６を含む。この反応子は、成分と結合する反応子にすることができる。この反応子は、成分の類似体にすることができ、存在する他の成分に結合する反応において、成分に同等にできる。
【００３６】
この例では、分析する化学的成分、又は生物学的成分は、磁気粒子に結合すると仮定されることになるであろう。これらの磁気粒子は、ＨｍｉｎとＨｍａｘとの間で値が変化する励磁磁界の非線形な磁気周期を有する。用語「磁気周期（magnetic  cycle）」は、励磁磁界Ｈの値の関数としての磁気粒子の誘導をいうと本明細書では理解される。
【００３７】
この例において、磁気粒子は、超常磁性物質のビーズ６である。これらのビーズは、一般的に１ナノメートルと１００ナノメートルとの間の最大直径を有する。例えば、ここで使用する超常磁性物質は、仏国特許出願第０５１０２７８号で説明される物質と同一である。また、超常磁性物質の磁気周期は、ゼロ励磁磁界において、強い非線形を示す。この強い非線形は、磁界に対する磁気誘導の３次導関数における、ゼロ磁界の極値の存在によって、明らかになる。この極値は、絶対値で、磁気誘導の３次導関数の最大の極値である。
【００３８】
ビーズ６の集合は、磁性材料を形成するが、簡単のために「磁性材料６」と称する。
【００３９】
分析器２は、分析媒体４を包含する容器８と、媒体４を包含する磁性材料を分析する装置１０とを有する。
【００４０】
用語「分析媒体」は、測定装置に読み出される容器の境界帯をいうと理解される。
【００４１】
一例では、容器は、多孔性物質を有するミニチュアカラムにでき、又は随意的にはパーケージに包まれる少なくとも１つの多孔性物質を有する試験紙にできる。この容器は、診断、及び汚染物質の測定、及び研究の分野で一般に使用される（欧州特許第１２６２７６６号などを参照のこと）。
【００４２】
装置１０は、物質６に磁気誘導を誘導するように配置される励磁磁界生成器１２を有する。
【００４３】
例えば、この生成器１２は、コイル１６に接続される電流源１４により形成される。電流源１４は、低周波信号と高周波信号との重ね合わせにより形成される電気信号を生成することができる。ここでは、低周波信号は、周期的な階段波信号などであり、高周波信号は、正弦曲線などである。低周波信号は、高周波信号の周波数ｆHよりも少なくとも１０倍小さい周波数ｆLを有する。一般的には、周波数ｆHは１〔ｋＨｚ〕と１０〔ＭＨｚ〕との間である。
【００４４】
コイル１６は、物質６に近接する励磁磁界にこの電気信号を変換する。生成される励磁磁界は、低周波電気信号、及び高周波電気信号からそれぞれ誘導される低周波励磁磁界と、高周波励磁磁界とを重ね合わせることにより、形成される。
【００４５】
図２は、磁界ＨLの瞬時値の時間による変動を示す。
【００４６】
磁界ＨLのそれぞれの期間ＴLは、ここで同一の期間ＴPのｒ個の部分に分割される。ｒは、２以上の整数である。ここで、容器８に存在する磁性材料を、識別する必要がある場合、ｒは、３以上でなければならず、好適には２０以上である。そうでない場合、すなわち磁性材料を識別する必要がない場合は、数ｒは、２に等しくできる。上述のように、ここで、数ｒは、２０に等しい。
【００４７】
それぞれの部分ＴPに亘り、磁界ＨLの瞬時値は、一定であり、ＨLiで示される。したがって、期間ＴLの第１の部分Ｔ1の間、磁界ＨLの瞬時値は、一定であり、ＨL1に等しい。第２の部分Ｔ2の間、磁界ＨLの瞬時値は、一定であり、ＨL2に等しい。期間ＴLの間、磁界ＨLの瞬時値は、ＨｍｉｎとＨｍａｘとの間にある値と異なる値ＨLiになる。
【００４８】
それぞれの部分ＴPは、少なくとも１００ナノ秒持続する。一般的には、部分ＴPの期間は、１００ナノ秒と１０秒の間であり、好適には、１マイクロ秒と１０秒の間である。
【００４９】
励磁磁界ＨHは、正弦曲線であり、周波数ｆHを有する。
【００５０】
また装置１０は、物質６に誘導される磁気誘導Ｂを検出するセンサ１８を有する。例えば、センサ１８は、物質６の磁気誘導Ｂに誘導される磁界を測定し、対応する測定信号Ｓｍを生成する。例えば、センサ１８は、アナログデジタル変換器２２のアナログ入力に接続される測定コイル２０を有する。センサ１８は、ホール効果センサ、ＳＱＵＩＤ（超伝導量子干渉素子）装置、又はＡＭＲ（異方性磁気抵抗）装置などの他のセンサに置き換えることができる。
【００５１】
最後に装置１０は、特性Ｓ（Ｈ）を構成する特性構成器２４と、物質６の質量を識別し、決定するモジュール２６を有する。
【００５２】
構成器２４は、信号期間部分ＴPの間の励磁にのみ応答して取得される物質６の磁気誘導の高調波の大きさを測定することができる。部分ＴPの間のそれぞれの測定により、磁性材料の特性Ｓ（Ｈ）の点Ｓ（Ｈ）1Pが形成される。
【００５３】
構成器２４は、特性Ｓ（Ｈ）の様々な点を記録する記憶部２８に接続される。また構成器２４は、リンク２５を介して生成器１２に接続されて、この生成器に同期する。そして構成器２４は、モジュール２６の入力に接続される。
【００５４】
モジュール２６は、特性Ｓ（Ｈ）のいくつかの点に基づいて、磁性材料を識別して、分析媒体４に存在する磁性材料の質量を決定する能力を有する。このために、モジュール２６も記憶部２８に接続される。
【００５５】
記憶部２８は、基準特性を取得するために使用される基準特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）1、及びＳｒｅｆ（Ｈ）2、並びに基準質量Ｍｒｅｆ1、及びＭｒｅｆ2を有する。
【００５６】
分析器２の動作は、図３に示される方法において、より詳細に説明されることになるであろう。図３は、粒子が全て同一の磁性材料からなる場合である。
【００５７】
本方法は、媒体に存在する生物学的及び／又は化学的成分（分析物）の検出及び／又は測定に適用される。したがって分析媒体は、テストする媒体の検体、又は検体の一部であり、磁気粒子、容器、又は磁気粒子に結合する類似体に存在している。容器の境界帯の分析媒体の一部に集中する磁性材料の質量は、好適な動作方法に従って決定される。容器の境界帯は、診断、又は汚染物質の研究分野では、反応帯（reaction  zone）、又は検出帯（detection  zone）と称される。容器は、上述のように規定できる。磁性材料は、分析体を固定化することによって、境界帯に集中でき及び／又はこれらの成分の１つに特に結合する磁気ビーズの存在下で、配位子においてパートナー、又は反応体と結合することができる。具体的には、配位子は、検出帯の固体の支持部に固定化される。診断の分野でそれ自体が公知であるように、反応体は、具体的にはサンドイッチ型、遮断（blocking）型、又は競争型の反応体である。
【００５８】
例えば、サンドイッチ型のテストでは、抗原の検出及び定量化を目的とし、分析体は、抗原であり、反応体は、標識抗体すなわち、磁気粒子に結合する抗体である。配位体は、抗原用の特定の抗体である。分析器は、それ自体が分析体に結合する配位体に結合する反応体が放出する信号を検出する。
【００５９】
またビーズ６を作り出すために使用される磁性材料は、それぞれタイプ１の磁性材料及びタイプ２の磁性材料と称される２つの異なる磁性材料のみからなるグループから選択される。
【００６０】
図４において、曲線４０により、ＨｍｉｎとＨｍａｘの値の間のタイプ１の磁性材料の磁界Ｈの関数としての磁気誘導Ｂの２次導関数の変化を示す。ここで、タイプ１の磁性材料は、超常磁性物質である。より正確には、この物質は、Ｓｅｒａｄｙｎ社から供給される「ＳｅｒａＭａｇ（商標）磁気粒子（SeraMag  Magnetic  particles）」と称されるビーズから形成される。これらのビーズは、「3075050255  SeraMag  Corboxylate-Modified  Ferrofluid」基準を有する。このタイプ１の磁性材料は、ほとんどヒステリシスを示さない。さらに、曲線４０は、Ｈ1に等しい励磁磁界における最小値を有する。
【００６１】
また曲線４０は、Ｈ2に等しい励磁磁界における最大値を有する。
【００６２】
また図４において、ＨｍｉｎとＨｍａｘの値の間の曲線４２の形のタイプ２の磁性材料に対する磁気誘導の２次導関数の変化を示す。
【００６３】
このタイプ２の磁性材料は、Merck  KGaAから供給され、１０１１９３００５０「Silica  particles  MagPrep」基準を有するＭａｇＰｒｅｐ（商標）粒子などから形成される。
【００６４】
タイプ１の磁性材料と異なり、タイプ２の磁性材料は、ヒステリシスを示す。
【００６５】
まず磁性材料６を分析する方法は、装置１０を較正する段階３６から開始する。
【００６６】
段階３６の間、ステップ３８において、タイプ１の磁性材料の既知の基準質量Ｍｒｅｆ1は、容器８に設置される。
【００６７】
次にステップ４４において、生成器１０は、磁界ＨL及びＨHにより、容器８に設置される磁性材料を同時に励磁する。これにより、他のピークよりも大きい２つのピークを周波数ｆL及びｆHにおいてそれぞれ有する励磁磁界が生じる。この励磁磁界に応答して、磁気誘導は、容器８に設置されるタイプ１の磁性材料の様々な粒子に現れる。磁気誘導により、センサ１８が測定可能な磁界が誘導される。タイプ１の磁性材料の磁気誘導により誘導される磁界は、周波数ｆHの整数倍の高調波を有する。この高調波が出現することにより、タイプ１の磁性材料の磁気周期Ｂ（Ｈ）が非線形になる。
【００６８】
平行して、ステップ４６において、センサ１８は、タイプ１の磁性材料内部に誘導される磁気誘導による磁界を測定する。そして、対応する測定信号Ｓｍは、特性構成器２４に送信される。
【００６９】
次いでステップ４８において、構成器２４は、特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）1を構成する。このために、構成器は、部分Ｔ１の間センサ１８による測定に基づいて、特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）1の第１の点Ｓｒｅｆ（Ｈ）11を構成する。ここで、構成器は、周波数２ｆHの高調波の大きさ及び位相を測定する。この部分Ｔ1に亘り、周波数２ｆHの高調波の大きさは、Ｓｒｅｆ（Ｈ）11の絶対値に近似的に等しい。この高調波の位相は、Ｓｒｅｆ（Ｈ）1１の符号（sign）を示す。
【００７０】
例えば、点Ｓｒｅｆ（Ｈ）L1における値を測定するためには、構成器２４は、部分Ｔｉの間の測定モードのみを考慮に入れて、信号Ｓｍのフィルタリング動作５０を実行する。例えば、動作５０は、同期復調動作である。このため、サブ動作５２において、信号Ｓｍのそれぞれの点は、周波数２ｆHの正弦曲線の対応する点により、乗じられる。この正弦曲線は、リンク２５を介して磁界ＨHに位相同期される。
【００７１】
次いで、サブオペレーション５４において、乗算の結果がアキュムレータに累積される。
【００７２】
部分ＴLの終端部において、サブオペレーション５６では、アキュムレータに包含される結果は、互いに加えられた乗算の結果の数により分離される。分離の結果は、点Ｓｒｅｆ（Ｈ）11の値として、構成器から出力される。
【００７３】
次いで、アキュムレータは、リセットされ、サブオペレーション５２〜５６は、次の部分Ｔ2の間センサ１８の測定値のために実行される。
【００７４】
このようにして、構成器２４は、点Ｓｒｅｆ（Ｈ）11からＳｒｅｆ（Ｈ）1rの値を連続して測定する。
【００７５】
ステップ４８は、上向き破線矢印で示される低周波励磁磁界の連続するいくつかの期間ＴL（図３）に亘り繰り返すことができる。
【００７６】
例えば、この場合には、ステップ４８はＮの連続する期間ＴLに亘り繰り返されると仮定される。したがって、特性Ｓｒｅｆ（Ｈ１）は、Ｓｒｅｆ（Ｈ）11からＳｒｅｆ（Ｈ）1N×ｒで示されるＨ×ｒの点を有する。有利には、Ｎは、１よりも大きく、好適には１０よりも大きい。
【００７７】
次いで、ステップ５８において、特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）1の様々な点と、質量Ｍｒｅｆ1の値が記憶部２８に記録される。
【００７８】
そして、ステップ３８〜５８は、タイプ１の磁性材料をタイプ２の磁性材料に置き換えて、繰り返される。
【００７９】
このように、較正段階３６の後に、記憶部２８は、特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）1及びＳｒｅｆ（Ｈ）2、並びに基準質量Ｍｒｅｆ1及びＭｒｅｆ2は、記憶部２８に包含される。
【００８０】
そして、タイプ１の磁性材料、及びタイプ２の磁性材料の未知の質量を測定する段階６０は、開始できる。
【００８１】
段階６０の開始において、ステップ６２では、質量が未知であるタイプ１の磁性材料、又はタイプ２の磁性材料は、容器８に設置される。次いで、ステップ４４、４６、及び４８とそれぞれ同一であるステップ６４、６６、及び６８は、実行される。次いで、ステップ７０において、構成器２４が、特性Ｓ（Ｈ）の新たな点Ｓ（Ｈ）Pを構成するごとに、この点は、モジュール２６に直接送信される。添え字Ｐは、特性の点の順の番号である。
【００８２】
モジュール２６は、容器８に設置される磁性材料の自動識別の段階７２を実行する。
【００８３】
段階７２は、以下の式を使用して、相関係数α1及びα2を計算するステップ７４によって開始する。
【数１５】
0005616222.tif 000016
【００８４】
次に、ステップ７６において、係数α1が係数α2よりも大きい場合には、容器８に存在する磁性材料は、タイプ１の磁性材料であると識別される。反対に、係数α1が係数α2よりも小さい場合には、容器８に存在する磁性材料は、タイプ２の磁性材料であると識別される。
【００８５】
これらの相関係数の計算は、特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）1、又はＳｒｅｆ（Ｈ）2による、特性Ｓ（Ｈ）の乗算が点ごとに含まれることを指摘するべきである。同一の磁性材料の基準質量を同一条件の下で測定することにより取得される基準特性を、構成される特性に乗ずるこの動作によって、特性Ｓ（Ｈ）に加えられたノイズを非常に効果的に除去することが可能である。したがって、これにより、分析方法の感度が明確に改善される。
【００８６】
この点ごとの乗算は、以下の項で表される。
【数１６】
0005616222.tif 000017
【００８７】
ここで、段階７２の間、分析する物質は、タイプ１物質であると仮定されることになる。
【００８８】
次に、モジュール２６は、分析する磁性材料の質量を決定する段階８０を実行する。
【００８９】
段階８０の開始では、ステップ８２において、モジュール２６は、α1とα2との間で大きい係数を選択することにより、容器８の磁性材料の質量Ｍを決定し、次いで以下の動作を実行する（α1と仮定）。
【数１７】
0005616222.tif 000018
ここで、
α1は、ステップ７２で取得した特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）1を有する特性Ｓ（Ｈ）の相関係数を表す。
Ｍｒｅｆ1は、特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）1が取得した基準質量を表す。
Ｍは，分析された磁性材料の質量を表す。
【００９０】
ここで、相関係数α１が、質量Ｍの質量Ｍｒｅｆ1に対する割合に正比例する特性を使用する。
【００９１】
図５において、分析器２で実行可能な、異なる磁性材料の集合体を分析する方法を示す。ここで、集合体は、タイプ１の磁性材料、及びタイプ２の磁性材料の混合物により形成されると仮定する。
【００９２】
図５の方法は、段階７２、及び８０が、集合体に存在する磁性材料のそれぞれの質量を識別すると同時に判定する段階９０に置き換えられることを除いて、図３の方法と、同一である。
【００９３】
段階９０の開始では、ステップ９２において、モジュール２６は、以下の行列式を解くことにより、相関係数α１及びα２を決定する。
【数１８】
0005616222.tif 000019
ここで、
Ｓ（Ｈ）ｊは、特性Ｓ（Ｈ）のｊ番目の点である。
α１は、特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉを構成するために使用する基準質量Ｍｒｅｆｉに対する、特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉを有する磁性材料の測定質量の割合である。
Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉｊは、特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉのｊ番目の点である。
Ｎ（Ｈ）ｊは、特性Ｓ（Ｈ）の測定値に加わるｊ番目の点の信号を表す。
「Ｔ」は、転置関数のための特性である。
【００９４】
この行列式（７）において、Ｐは、特性Ｓ（Ｈ）に含まれる点の数を表す。一方Ｑは、基準特性の数を表す。そこで、本明細書で説明される具体的な事例では、Ｑは、２に等しく、Ｐは、Ｎｒに等しい。ステップ９０において、この行列式は、疑似逆法などを使用して解かれる。この方法は、上述の行列式に以下の解法を与える。
【数１９】
0005616222.tif 000020
ここで、
【数２０】
0005616222.tif 000021
は、ベクトル［α1、α2、  ．  ．  ．  、αM］である。
Ｓ（Ｈ）１Pは，ベクトル［Ｓ（Ｈ）1、Ｓ（Ｈ）2、  ．  ．  ．  、Ｓ（Ｈ）P］である。
Ｓｒｅｆ（Ｈ）QPは、行列式（７）に現れるＱ×Ｐの次元の行列である。
「Ｔ」は、転置関数のための特性である。
「−１」は、逆関数のための特性である。
【００９５】
次に、ステップ９４において、容器８に包含される集合体に存在する磁性材料のそれぞれの質量Ｍｉは、以下の式を使用して決定される。
【数２１】
0005616222.tif 000022
ここで、
Ｍｒｅｆｉは、タイプｉ磁性材料の特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉを規定するために使用される基準質量である。
【００９６】
このように、後者の方法は、いくつかの異なる磁性材料の混合物と、生物学的成分、又は化学的成分の混合物とを分析することが可能になると同時に、同一容器に存在する他の生物学的成分、又は化学的成分を示すために使用する粒子とは異なる磁性材料の粒子を用いて、生物学的成分、又は化学的成分のそれぞれの存在を示すことを提供することが可能になるという有利な点を有する。
【００９７】
第１の実施形態において、磁力選鉱は、検出及び／又は定量化に続いて実行される。磁界を使用する規定値において集中する磁気粒子を用いる磁力選鉱、又は磁気分離は、公知の技術である。磁性材料は、集中する生物学的化合物、又は化学的化合物に結合可能な配位子によって官能化される。成分が、細菌である場合は、配位子は、抗体、又はその細菌に特に結合できる他の配位子にできる。一般に使用される配位子は、抗体、又はホルモン、及び葉酸などの生物学的な高分子である。
【００９８】
磁力選鉱処理は、検体を包含する容器に接続される磁石などを含むバッチ処理にできる。磁石は、磁性材料を吸引し、かつ保持して、液体媒体と、存在する可能性がある他の成分とを除去するために結合する。また、磁力選鉱処理は、連続的にでき、カラム（column）又は、磁性材料を含む液体を流通する同様な装置などを有することができる。磁性材料が磁界によって集中する部分は、捕捉帯と称される。カラムなどは、少なくとも捕捉帯において、多孔性物質を有する。磁界は、捕捉帯において強勾配を誘導する。そして、保持される物質は、溶出する。
【００９９】
具体的には、磁力選鉱を有するこの発明の実施においては、以下の要素を有する。
付着する第１のタイプの磁性材料は、検出する生物学的成分、又は化学的成分に結合することが可能な配位子である。
分析する検体は、磁性材料と混合され、磁性材料／成分の錯体を作り出す。
磁性錯体は、上述の連続的な方法、又はバッチ方法などを使用して、磁気的に集中される。
次いで、錯体は、第１の磁性材料に存在し、検出される生物学的成分、又は化学的成分に結合可能な配位子、若しくは成分を検出及び／又は測定することができる反応体に結合可能な配位子に付着する、第２のタイプの異なる磁性材料と接触させる。
磁性材料は、第２のタイプの磁性材料の質量を推定するために分析され、かつ初期検体内の生物学的成分、又は化学的成分の存在、又は質量を推定するために分析される。
【０１００】
実施の第２の方法において、本発明を使用して、同一の検体内の２つ以上の生物学的成分、又は化学的成分を検出及び／又は測定する。ここで、
第１の生物学的成分、又は化学的成分、若しくはこの成分を検出及び／又は測定可能な反応体に結合する第１のタイプの磁性材料と、
他の第２の生物学的成分、又は化学的成分、若しくはこの成分を検出及び／又は測定可能な反応体に結合する異なる第２のタイプの磁性材料と、
を有し、本発明の実施は、生物学的成分、又は化学的成分を分離して検出及び／又は測定することが可能である。
【０１０１】
このように、この実施方法により、何れか１つの微生物、又はいくつかの微生物のいくつかの抗原（ウィルスなどの異なる血清タイプの同一の微生物など、異なる性質、又は異なるタイプの同一の微生物）を模索し、かつ随意的には測定するために生物学的検体を分析することが可能になる。また、抗体と抗原とのように異なる性質の成分を同時に分析することも可能である。
【０１０２】
先の２つに組み合すことができる第３の実施方法において、本発明を使用して、第２の異なるタイプの磁性材料に存在する第１のタイプの磁性材料を使用して、検体内の少なくとも１つの生物学的成分、又は化学的成分を測定する。ここで、
第１の生物学的成分、又は化学的成分、若しくはこの成分を検出及び／又は測定可能な反応体に結合する第１のタイプの磁性材料と、
上述の成分に対して不活性であり、好適には検体中のいずれの成分に対して不活性である第２のタイプの磁性材料と、
を有し、本発明の実施は、反応帯内の何れのタイプの磁性材料の質量を分離して測定することが可能である。
【０１０３】
本発明の１つの特徴によると、第２のタイプの磁性材料は、内部基準の役目を果たし、テストを実行する条件を、多孔性物質の内部、又は多孔性物質に表面の何れの拡散特性などを考慮することが可能である。これにより、反応帯で測定される第１の磁性材料の質量の検体中の成分の質量への置換を調整し、テストが実行される条件に依存する定量的な結果を与えるために、テスト条件を考慮することが可能になる。これにより、一方の検体から他の検体への拡散の変動の影響を補償することが可能になる。このため、初期基準の初期の全体量が決定され、反応帯で測定される質量は、質量の比率を構成することによって、初期基準の初期の全体量と比較される。
【０１０４】
（条片（strip）カラム、又は微小カラムなどの）多孔性の支持体の内部、又は表面を錯体が拡散し、読み出し帯において錯体を特異吸着させたのちに、様々な実施方法の分析ステップは、従来の方法で実行できる。また、この方法は、２つ以上の成分を集中し、かつ検出するために適用することができる。本発明に係る方法は、診断、及び汚染物質の研究分野で有用であることが証明される。研究される検体は、これらの分野で一般的に研究される。これらは、血液、血漿、又は尿などの体液から由来し、又は適当な組織評価に起因することができる。探索する成分は、抗原（細菌、ウィルス、単細胞の真菌、酵母、寄生体、又はその一部）、抗体、又はハプテン、プロテイン、天然オリゴヌクレオチド、合成オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、天然モノサッカライド、合成モノサッカライド、天然オリゴ糖、合成オリゴ糖、ポリサッカライド、レクチン、アビジン、ストレプトアビジン、ビオチン、増殖因子、ホルモン、受容体、及びアレルゲンなどの他の生物学的成分にすることができる。また、本発明は、抗生物質、麻薬、化学的汚染物質、及びアレルゲンなどの化学的な成分を探索し、測定することにも適当である。
【０１０５】
このような実施において使用できる磁性材料は、上述のSeraMag（商標）、及びMagPrep（商標）などを含むことができる。
【０１０６】
他の多くの実施形態が可能である。例えば、記憶部２８に含まれる基準特性の数を増加させることによって、同時に識別、又は分析できる磁性材料の数を増加することができる。変形としては、分析する物質が常に同一の場合に、単一の特性のみを含む場合は、記憶部２８は、小さくできる。
【０１０７】
ここで、特性は、周波数２ｆHの高調波の大きさを測定することによって、構成された。また変形として、既に説明したように、周波数ｎｆHの高調波の大きさを測定することによって、構成される特性を適用できる。ここで、ｎは、１以上の整数である。しかしながら、好適にはｎは、厳密に１よりも大きくすることになるであろう。さらに、好適にはｎは、偶数になる。これは、偶数は、ｎが奇数の場合と比べて、感度をより改善することが可能だからである。
【０１０８】
使用される磁性材料は、適当なタイプにでき、非線形な磁気特性を示す。
【０１０９】
例えば、磁気粒子は、約５［ｎｍ］から約５０［μｍ］の大きさにできる。好適には、１０［ｎｍ］から約１０［μｍ］の大きさであり、さらに好適には、１００［ｎｍ］から約１［μｍ］の大きさである。粒子は、球体、又は卵形の形状を有することができる。粒子は、磁性材料自体から作ることができ、また固体、又は半流動性の基質と磁性材料との混合物からつくることができる。後者の場合、磁性材料は、基質中に分散する。
【０１１０】
ある実施形態では、粒子は、超常磁性である。１つの形態では、基質の強磁性成分から作られる。強磁性成分の最大の大きさは、図８に示す特性と同一の特性を有する磁気周期Ｂ（Ｈ）をぞれぞれの強磁性成分が有するように、十分に小さい。強磁性体成分の最大の大きさは、約１００［ｎｍ］未満であり、多くの場合２０［ｎｍ］未満であるように選択される。成分が超常磁性となる大きさよりも小さいこの最大の大きさは、使用する強磁性物質に依存する。超常磁性、及び超常磁性の成分は、「E.  du  Tremolet  de  Lachisserie  」と「「Magnetisme」（TOME  1、  Presses  Universitaire  de  Grenoble  １９９９年）に示される。
【０１１１】
酸化鉄は、好適な超常磁性物質である。完全なものにするために、成分は、酸化鉄、及びＭｎ、Ｎｉ、Ｚｎ、Ｂｉ、Ｃｕ、Ｃｏの中から選択する金属と、鉄との混合酸化物の中から選択できることを明確にする。Ｆｅ3Ｏ4及びＦｅ2Ｏ3は、好適な実施形態である。他の例には、超常磁性を有するペロブスカイト、特にＦｅベースのペロブスカイト、超常磁性酸化ニッケル、酸化コバルト、又はこれらの金属の混合酸化物を含むとともに、ＦｅＮｉ、又はＣｏＮｉ、特にＦｅ20Ｎｉ80などの超常磁性金属合金を含む。
【０１１２】
他の実施形態では、粒子は、反強磁性体である。反強磁性体物質は、逆平行の方向に向き、近接するスピンを有する規則的なパターンに配列される磁性電子のスピンを有する。この物質は、クロムなどの金属、ＦｅＭｎなどの合金、ＮｉＯなどの酸化物を含む。「E.  du  Tremolet  de  Lacheisserie」と上記の文献を参照することができる。
【０１１３】
固形、又は半流動性の基質は、成分の磁気特性に干渉しないように選択される。ある形態では、基質は、反磁性である。
【０１１４】
半流動性の基質は、エラストマーなどの可逆的な方法で弾性的に変形可能な基質である。
【０１１５】
基質の物質には、プラスティック物質、セルロース物質などの天然、合成、及び人工のポリマー、エラストマー、ゲル、シリカが含まれる。
【０１１６】
基質中の超常磁性成分の分布は、基質内部の成分間の距離が、成分と同一の超常磁特性を形成する粒子が有するように、又は成分と実質的に同一の超常磁特性を形成する粒子が有するようになる。
【０１１７】
他の形態では、基質は、それぞれの粒子に含まれる磁気成分が、互いに磁気的に相互作用するのに十分な程度に近接し、又は十分に可動性を有するようにできる。この相互作用は、基質に含まれる磁気成分により形成される粒子全体にわずかに影響を与え、単離する磁性材料と異なるようになる可能性がある。この現象により、多重化する他の候補が生成される。
【０１１８】
しかしながら、変形では、何れのタイプの磁性材料を使用できる。具体的には、磁性材料は、ヒステリシス、又は残留磁気を示す。磁性材料は、強磁性物質、又は反強磁性物質にできる。
【０１１９】
また、本発明は、磁気粒子を実行及び／又は包含するテンプレートのナノ構造を使用して提供される。
【０１２０】
以下の説明では、本発明を実施する一例を構成するものと同一のものを作り出す製品及び方法を説明するいくつかの文献について言及することになるであろう。これらの文献の全ての内容は、参照することによって、本明細書に包含され、当業者は、記載された方法を使用して、本発明を実施できる。
【０１２１】
ナノ構造は、所定の形状を有する。具体的には、ナノチューブ、ナノワイヤー、ナノリング、ナノディスク、ナノスプリングの中から選択できる。ナノ構造は、線形又は非線形にでき、開放性又は閉鎖性にでき、２次元又は３次元にできる。ナノ構造は、形状及び大きさ、並びにナノ構造の表面及び／又は内部にある磁性材料の性質、質量、及び分布によって特定される磁気特性を生成すると考えられる。これらの因子を変えることにより、当業者は、必要に応じて種々の磁気特性を得ることが可能になる。ナノ構造は、５０［ｎｍ］〜１０［μｍ］の大きさを有することができる。
【０１２２】
ナノ構造は、様々な物質から作ることができる。炭素、又は銅などの金属性にでき、ジルコニアから作られる。またペプチド性にできる。すなわち、ヒスチジンが豊富なペプチド分子のペプチド、脂質、異種脂質（heterolipidic）、又は上述の巨大分子の組み合わせから作成られ、又はこれらを有する。
【０１２３】
ペプチドの自己集合により形成されるペプチドのナノチューブなどのナノ構造は、「S. Zhang et al. , Current Opinion in Chemical Biology, 2002, 6:865- 871」と、「M. Reches and E Gazit, Current Nanoscience, 2006, 2:105-111」とにおいて説明される。
【０１２４】
金属のナノワイヤーを被包するジルコニアのナノ構造は、「J. Bao et al. , Chem. Mater. 2002, 14:4709-4713」において説明される。これらのナノ構造を用意する製品を本明細書で使用して、ＦｅＣｌ3、６Ｈ2Ｏ、及びＮａＢＨ4を有する電解質と電解質ＣｕＳＯ4／Ｈ３ＢＯ3を置換することによって、磁気ナノ構造を作り出すことができる（例えば、５０ｇ／Ｌごとに２０ｇ／Ｌ）。
【０１２５】
他の実施形態では、「I. A. Banerjee, PNAS 2003, 100, 25:14678- 14682」に記載されるような、ペプチドに覆われる金属性のナノ構造を使用する。この文献は、ペプチドナノチューブ上でのＣｕのナノ結晶成長を説明する。この処理を変更して、Ｃｕの代わりにＦｅを組み込むことができる。Ｆｅは、トリメチルホスフィンクロロ鉄（ＩＩ）塩（〔（ＣＨ3）３Ｐ〕２ＦｅＣｌ2、trimethylphosphinchloroiron）など使用して、もたらすことができる。
【０１２６】
ナノ構造が、集合体の検出が診断方法などで必要な場合に、本発明に係る集合体において使用されることになるとき、ナノ構造は、ペプチドに覆われるナノ構造を含み、抗体、抗原、又は核プローブ（nucleic  probe）などの配位子の成分、若しくはビオチンなどの有用な化学的な成分が存在するように機能化される。
【０１２７】
抗体、具体的にはＩｇＧによりナノ構造を覆う方法が、「Z. Zhao et al. , J. Am. Chem. Soc, 2005, 127: 8939- 8931」において説明される。
【０１２８】
また、磁気「粒子」は、マグネトソーム、マグネトソームの集合体、又はマグネトソームの凝集体にできる。マグネトソームは、走磁性細菌によって作り出される金属性酸化物の顆粒である。マグネトソームは、ナノ結晶で形成され、具体的には単結晶であり、多くの場合生体膜で囲まれる。多くの場合、結晶は、３５［ｎｍ］から１２０［ｎｍ］に変化させる。大部分は、磁鉄鉱Ｆｅ3Ｓ4から作られ、一部は、グレイジャイトＦｅ3Ｓ4で作られる。磁鉄鉱のマグネトソームは、好適な実施形態である。
【０１２９】
マグネトソームは、走磁性細菌を培養し、マグネトソームを抽出することによって、作り出すことができる。培養の一例は、「Magnetospirillum magneticum, e.g. strain AMB-I」である。細菌を培養してマグネトソームを抽出する方法は、「I. A. Banerjee et al. , Adv. Mater., 2005, 17: 1128- 1131」において説明されている。細菌は、醗酵槽において嫌気的に成長する。培養は、遠心分離によって収集され、分裂され、マグネトソームは、磁石を使用して回収される。
【０１３０】
上述のように、好適な実施形態では、マグネトソームは、ナノ構造に包含され、又はナノ構造の表面に付着する。同様に、ナノ構造の表面に付着するマグネトソームを有することができ、またナノ構造に包含されるマグネトソームを有することができる。上述のように、ナノ構造は、所定の形状を有する。具体的には、ナノチューブ、ナノワイヤー、ナノリング、ナノディスク、ナノスプリングの中から選択される。ナノ構造は、線形又は非線形にでき、開放性又は閉鎖性にでき、２次元又は３次元にできる。
【０１３１】
このナノ構造の一例は、「Banerjee 2005」に記載される。この文献では、マグネトソームのナノチューブへの組み込みが説明される。これは、本発明に有用な磁気ナノ構造の一例である。
【０１３２】
また、本明細書で説明されることは、磁性材料の固体ブロックの質量の識別及び測定に適用できる。
【０１３３】
１つの実施形態では、本発明は、本発明に係る磁性材料の中に分散されるプラスティックなどの異なる種類の物質を選択的に選別するために使用される。したがって、分離される物質は、異なる種類の磁性材料に当初から組み込まれる。例えば、ＰＶＣのパッケージは、第１のタイプの磁性材料を有し、ポリエステルのパッケージは、第２のタイプの磁性材料を有する。所与の物質の特性を検出することにより、パッケージなどの物質を決定し、存在する他の物質から、手作業、又は機械的に分離することが可能である。
【０１３４】
較正段階において、ＳＮ比（信号対雑音比）が十分に大きい場合は、基準特性は、２つの期間ＴＬのみに亘り測定でき、多数の期間に亘る基準特性は、この測定のみから構成できる。
【０１３５】
特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉの形式が既知である場合は、較正段階の間の信号測定は、いくつかの点を有する特性を較正するために十分である可能性がある。
【０１３６】
本明細書では、分析方法は、磁界ＨLの同一の瞬時値ＨLiにより、それぞれの特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉ及びＳ（Ｈ）が測定される場合において説明されてきた。変形として、特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉを構成するために使用する値は、特性Ｓ（Ｈ）を構成するために使用する値とは異なるようにすることができる。この場合、特性Ｓ（Ｈ）の点に対応する特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉの欠落した点を補間することによって、構成することが可能である。
【０１３７】
変形として、同一の磁性材料について、様々な特性を構成することが可能である。例えば、第１の特性は、高調波ｘｆHの大きさ及び位相を使用して、構成される。同一の磁性材料の第２の特性は、高調波ｙｆHの大きさ及び位相を使用して、構成される。ここで、ｘ及びｙは、互いに異なるゼロでない整数であり、好適には、２以上である。次に、この磁性材料の未知の質量を測定する間、２つの特性は、順に使用することができ、又は同時に使用することができる。特性を同時に使用する場合は、構成器は、周波数の高調波ｘｆH及びｙｆHの大きさを同時に抽出することが可能である。次に、様々な特性を使用して取得される様々な中間物質の質量を結合して、測定される磁性材料の質量を取得する。例えば、様々な中間物質の質量は、平均化される。
【０１３８】
分析する磁性材料は、所定のしきい値において計算される相関係数αiをそれぞれ比較することのみにより、識別することが可能である。
【０１３９】
特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉが、全く相関がない場合、すなわち、２つの特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉ、とＳ（Ｈ）との相関係数βが０．１よりも小さい場合は、図３の方法を使用して、異なる磁性材料の集合体のそれぞれの磁性材料の質量を決定できる。このためには、図３の方法は、探索されるそれぞれのタイプの磁性材料のため、繰り返され、それぞれの決定において基準特性が変更される。
【０１４０】
様々な基準特性が相関する場合もまた、図３の方法を使用して、異なる磁性材料の集合体のそれぞれの磁性材料の質量を決定できる。例えば、磁性材料が、タイプ１の磁性材料と、タイプ２の磁性材料の混合物である場合は、基準特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）1を使用して図３の方法を実行し、次いで特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）2は、以下の式になる。
【数２２】
0005616222.tif 000023
ここで、
αｍ１及びαｍ２はそれぞれ、式（３）及び（４）を適用することによって得られる結果である。
α１及びα２はそれぞれ、
【数２３】
0005616222.tif 000024
と
【数２４】
0005616222.tif 000025
とに等しい。ここで、Ｍ1及びＭ2は、決定されるタイプ１及びタイプ２の磁性材料のそれぞれの質量である。
βは、基準特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）1とＳｒｅｆ（Ｈ）2との相関係数である。
【０１４１】
式（１０）によって、係数α1及びα2が決定できる。これにより、Ｍ1及びＭ2が決定できる。
【０１４２】
変形として、図３の方法のステップ８０は、省略できる。この場合、分析方法は、容器８に存在する物質のタイプのみを識別することが可能である。
【０１４３】
逆に、容器８に存在する磁性材料のタイプが既知である場合は、識別段階７２は、省略できる。この変形では、特性Ｓ（Ｈ）と基準特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）ｉとの間の相関係数αｉの計算は、ステップ８２の前に段階８０の間に実行することになるであろう。この変形では、期間部分の数ｒは、２に減らすことが可能である。
【０１４４】
図３及び５の方法は、相関係数αｉを計算する間に、特性Ｓ（Ｈ）及びＳｒｅｆ（Ｈ）ｉが点ごとに互いに乗算される場合を説明している。しかしながら、変形では、特性Ｓ（Ｈ）及びＳｒｅｆ（Ｈ）ｉは、第３の基準特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）Kと、点ごとに乗算できる。この場合、容器８に存在するタイプ１の磁性材料の質量Ｍ1は、以下の式を使用して計算される。
【数２５】
0005616222.tif 000026
ここで、
β1は、タイプ１の磁性材料の基準特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）1と、基準特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）Kとの間の相関係数である。
α1は、測定される特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）と、基準特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）Kとの間の相関係数である。
【０１４５】
特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）Kは、タイプ１の磁性材料と異なる磁性材料において測定される特性にできる。特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）Kはまた、分析器２の配置によって、選択できる。
【０１４６】
例えば、特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）Kは、一連の擬似ランダムな点にできる。この変形により、単一の基準特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）Kのみを記録することが可能になる。しかしながら、記憶部２８は、基準特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）1と、基準特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）Kとの間の相関係数であるβ1を包含できる。
【０１４７】
他の実施形態において、同一の磁性材料の様々な基準質量のために取得されるいくつかの基準特性を使用することが可能である。例えば、式（１１）及び（１２）により説明される特性Ｓｒｅｆ（Ｈ）Kを、基準特性として使用する。タイプ１の磁性材料の基準質量Ｍｒｅｆ11及びＭｒｅｆ12のために、式（１１）は、結果β11及びβ12を得る。また式（１２）は、β11及びβ12の間にある結果α1を得ると仮定される。次いで、容器８内のタイプ１の物質の質量Ｍ1は、以下の式を使用して計算できる。
【数２６】
0005616222.tif 000027
【０１４８】
したがって、質量Ｍ1は質量Ｍｒｅｆ11と、Ｍｒｅｆ12との間の線形補間により取得される。同一の磁性材料のいくつかの特性を使用することによって、特に質量Ｍ1と係数α1との間の式が非線形の場合に、精度が向上することが可能であることが理解されることになるであろう。
【０１４９】
分析器２は、磁界ＨLが、部分のそれぞれにおいて一定である場合が説明されてきた。ある変形においては、磁界ＨLの瞬時値が、部分ＴPのそれぞれにおいて一定でない。しかしながら、磁界ＨLの瞬時値の瞬時値の平均は、互いに異なる。例えば図６に示すように、時間の関数としての磁界ＨLの瞬時値は、正弦曲線にできる。実際は、部分Ｔ1に亘る瞬時値の平均は、部分Ｔ2に亘る瞬時値の平均とは異なることが確認できる。
【０１５０】
低周波励磁磁界の期間ＴLはそれぞれ、２つ以上の部分に分離できる。例えば、図７において、期間ＴLがｓ個の部分にそれぞれ分離される低周波励磁磁界の時間に亘る変化を示す。ここで、ｓは、２よりも完全に大きい。しかしながら、期間部分はそれぞれ、構成器２４が点Ｓ（Ｈ）ｉｊを測定できるのに十分な長さにしなければならない。このため、期間部分はそれぞれ、少なくとも１００ナノ秒持続し、好適には少なくとも１〔μｓ〕持続する。
【０１５１】
最後に、生成器１２は、２つの別の励磁磁界生成器に置換できる。第１の生成器は、磁界ＨLのみを生成するように制御され、第２の生成器は、磁界ＨHのみを生成するように制御される。例えば、生成器の少なくとも１つは、磁石、又は直流電流が供給されるコイルを使用して作り出される。この磁石、又はコイルは、磁界ＨL、又は磁界ＨHを生成するために、分析する磁性材料に近接するように移動する。
【図１】
0005616222.tif 000041
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
0005616222.tif 000046
【図７】
0005616222.tif 000047
【図８】
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