(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化２】
0005616569.tif 000030
の構造を有する化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで、
Ｌは存在しないか、もしくはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＳＯ２から選択され；
Ｑは存在しないか、もしくはＯ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
ＸはＯであり；
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリールおよびＣ１〜６アラルキルから独立に選択され、これらはいずれも、アミド、アミン、カルボン酸（もしくはその塩）、エステル、チオール、またはチオエーテルのうちの１つ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ５はＮ（Ｒ６）ＬＱＲ７であり；
Ｒ６は水素、ＯＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ７は（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ１〜１２アルキル−、（Ｒ１０）３Ｎ＋−Ｃ１〜１２アルキル−、又はヘテロアリールから選択されるか；および
各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択される；
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項３】
Ｎ末端求核剤ヒドロラーゼを阻害する医薬製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４】
炎症の処置のための医薬製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
ＨＩＶ感染を阻害または軽減する医薬製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６】
神経変性疾患の処置のための医薬製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７】
筋消耗性疾患の処置のための医薬製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８】
癌の処置のための医薬製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項９】
慢性感染性疾患の処置のための医薬製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
熱病の処置のための医薬製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
免疫関連の状態の処置のための医薬製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
脱神経または神経損傷の処置のための医薬製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
被験体におけるウィルス遺伝子発現レベルに影響を及ぼすための医薬製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
生物体において、プロテアソームにより産生される、種々の抗原性のペプチドを改変するための請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、酵素阻害のための化合物および方法に関する。特に、本発明は、酵素阻害に基づく治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（本発明の背景）
真核生物において、タンパク質分解は、主にユビキチン経路により媒介され、このユビキチン経路において、分解の標的となるタンパク質が、７６アミノ酸のポリペプチドであるユビキチンに連結される。一旦標的にされると、次にユビキチン化されたタンパク質が、多触媒性プロテアーゼである２６Ｓプロテアソームのための基質として作用し、この２６Ｓプロテアソームが、その３つの主要なタンパク質分解活性の作用により、タンパク質を切断して短ペプチドにする。細胞内タンパク質代謝回転における一般機能を有する一方で、プロテアソーム媒介性分解はまた、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩ提示、アポトーシス、細胞分裂、およびＮＦ−κＢ活性化などといった多くのプロセスにおいて重要な役割を果たしている。
【０００３】
２０Ｓプロテアソームは、４つの環を構成する２８個のサブユニットからなる７００ｋＤａの円筒形の多触媒性プロテアーゼ複合体であり、細胞増殖調節、主要組織適合性複合体クラスＩ提示、アポトーシス、抗原プロセシング、ＮＦ−κＢ活性化、および前炎症性シグナルの形質導入において重要な役割を果たしている。酵母菌などの真核生物においては、７種の異なるαサブユニットが外環を形成し、７種の異なるβサブユニットが内環を構成している。このαサブユニットは、１９Ｓ（ＰＡ７００）および１１Ｓ（ＰＡ２８）調節複合体のための結合部位として、かつ２つのβサブユニット環によって形成される内側タンパク質分解チャンバのための物理的障壁として作用する。したがって、インビトロにおいて、プロテアソームは、２６Ｓ粒子（「２６Ｓプロテアソーム」）として存在すると考えられている。インビトロにおける実験では、２０Ｓ型プロテアソームの阻害は、２６Ｓプロテアソームの阻害と容易に相関付けられ得ることを示した。粒子形成の間のβサブユニットのアミノ末端プロ配列の切断は、アミノ末端トレオニン残基を露出し、このトレオニン残基は触媒性求核剤として作用する。したがって、プロテアソームにおける触媒活性を担うサブユニットは、アミノ末端求核性残基を有し、これらのサブユニットは、Ｎ末端求核剤（Ｎｔｎ）ヒドロラーゼのファミリーに属する（ここで、求核剤Ｎ末端残基は、例えば、Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒなどの求核剤部分である）。このファミリーには、例えば、ペニシリンＧアシラーゼ（ＰＧＡ）、ペニシリンＶアシラーゼ（ＰＶＡ）、グルタミンＰＲＰＰアミドトランスフェラーゼ（ＧＡＴ）、および細菌グリコシルアスパラギナーゼが含まれる。偏在的に発現したβサブユニットに加えて、高等脊椎動物もまた、３つのγ−インターフェロン誘導βサブユニット（ＬＭＰ７、ＬＭＰ２、およびＭＥＣＬ１）を有し、これらは、正常なβサブユニットであるＸ、Ｙ、Ｚと、それぞれ置換され、これにより、プロテアソームの触媒作用を改変する。異なるペプチド基質の使用を通して、３つの主要なタンパク質分解活性、すなわち大きな疎水性残基の後ろを切断するキモトリプシン様活性（ＣＴ−Ｌ）、塩基性残基の後ろを切断するトリプシン様活性（Ｔ−Ｌ）、および酸性残基の後ろを切断するペプチジルグルタミルペプチド加水分解活性（ＰＧＰＨ）が、真核生物２０Ｓプロテアソームに対して定義されている。それほど明らかとなっていない別の２つの活性、すなわち分枝鎖アミノ酸の後ろを切断するＢｒＡＡＰ活性、および小さな中性アミノ酸の後ろを切断するＳＮＡＡＰ活性も、プロテアソームに帰せられている。主要なプロテアソームタンパク質分解活性は、異なる触媒部位によりもたらされるようである。というのも、インヒビター、βサブユニットにおける点突然変異、およびγインターフェロン誘導βサブユニットの交換が、様々な程度に、これらの活性を改変するためである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
プロテアソーム活性を阻害するために使用されている低分子の例がいくつかある。しかし、これらの化合物は、一般に、細胞レベルおよび分子レベルでプロテアソームの役割を探究し、活用するために必要な特異性、安定性、または効力が欠けている。したがって、部位特異性を増大し、安定性および溶解性を向上させ、効力を高めた低分子インヒビターの合成が、細胞レベルおよび分子レベルにおけるプロテアソームの役割の探究を可能にするために必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、ペプチドα’，β’−エポキシドおよびペプチドα’，β’−アジリジンとして公知の分子クラスの類似体およびプロドラッグに関する。親分子は、Ｎ−末端求核剤（Ｎｔｎ）ヒドロラーゼに効率的、不可逆的、かつ選択的に結合すると理解され、複合的な触媒活性を有する酵素の特定の活性を特異的に阻害し得る。
【０００６】
プロテアソームは、かつては変性タンパク質およびミスフォールドタンパク質を単に処理するのみと考えられていたが、現在はタンパク質分解機構を構成すると認識されている。このタンパク質分解機構は、シグナル依存性様式でのそれらの分解により、種々の細胞内タンパク質のレベルを調節する。したがって、プロテアソームおよびその他のＮｔｎヒドロラーゼの活性を特異的に乱し、それにより生物学的プロセスにおけるこれらの酵素の役割を研究するためのプローブとして使用され得る試薬を特定することに大いに関心がある。Ｎｔｎヒドロラーゼを標的にする化合物についての類似体およびプロドラッグが、本明細書において記載され、合成され、そして検討される。強力に、選択的に、かつ不可逆的に、特定のプロテアソーム活性を阻害し得るペプチドエポキシドおよびペプチドアジリジンが、開示され、特許請求される。
【０００７】
いくつかの他のペプチドベースのインヒビターとは違い、本明細書中に記載されるペプチドエポキシドおよびペプチドアジリジンは、５０μＭまでの濃度において、非プロテアソームプロテアーゼ（例えば、トリプシン、キモトリプシン、カテプシンＢ、パパイン、およびカルパイン）を、実質的に阻害するとは考えられない。より高い濃度においては、阻害が観察され得るが、インヒビターが単に基質と競合するだけであれば、競合的であり、かつ不可逆的ではないと考えられよう。この新規のペプチドエポキシドおよびペプチドアジリジンはまた、ＮＦ−κＢの活性化を阻害し、かつ細胞培養においてｐ５３レベルを安定化させると考えられる。さらに、これらの化合物は、抗炎症活性を有するとも考えられる。したがって、これらの化合物は、正常な生物学的プロセスおよび病理学的プロセスにおけるＮｔｎ酵素機能を探究するための汎用性を有する、独特の分子プローブであり得る。
【０００８】
一局面において、本発明は、ヘテロ原子含有３員環を含むインヒビター類似体およびプロドラッグを提供する。これらのインヒビターは、約５０μＭ未満の濃度で存在するとき、Ｎ末端求核剤ヒドロラーゼ酵素（例えば、２０Ｓプロテアソーム、または２６Ｓプロテアソーム）の触媒活性を阻害し得る。２０Ｓプロテアソームに関しては、特定のヒドロラーゼインヒビターは、約５μＭ未満の濃度で存在するとき、２０Ｓプロテアソームのキモトリプシン様活性を阻害し、約５μＭ未満の濃度で存在するとき、２０Ｓプロテアソームのトリプシン様活性またはＰＧＰＨ活性を阻害しない。このヒドロラーゼインヒビターは、例えば、ペプチドα’，β’−エポキシケトンまたはペプチドα’，β’−アジリジンケトンであり得、このペプチドはテトラペプチドであり得る。このテトラペプチドは、分枝または非分枝の側鎖（例えば、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリール、Ｃ１〜６アラルキル、Ｃ１〜６アルキルアミド、Ｃ１〜６アルキルアミン、Ｃ１〜６カルボン酸、Ｃ１〜６カルボキシルエステル、Ｃ１〜６アルキルチオール、またはＣ１〜６アルキルチオエーテル；例えば、イソブチル、１−ナフチル、フェニルメチル、および２−フェニルエチル）を含み得る。このα’，β’−エポキシケトンまたはα’，β’−アジリジンケトンのα’−炭素は、キラル炭素原子（例えば、本明細書において定義されるような（Ｒ）またはβ配置を有する炭素）であり得る。
【０００９】
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア、および薬学的有効量のヒドロラーゼインヒビター類似体またはプロドラッグを含む薬学的組成物を提供する。この薬学的剤組成物は、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、筋消耗性疾患（ｍｕｓｃｌｅ−ｗａｓｔｉｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）、癌、慢性感染性疾患、熱病、筋廃用（ｍｕｓｃｌｅ  ｄｉｓｕｓｅ）、脱神経、神経損傷、飢餓状態、および免疫関連状態などの影響を改善する。
【００１０】
別の局面において、本発明は、抗炎症性の組成物を提供する。
【００１１】
別の局面において、本発明は、以下を実現するための方法を提供する：被験体におけるＨＩＶ感染を阻害または低減すること；被験体におけるウィルス遺伝子発現レベルに影響を及ぼすこと；生物体におけるプロテアソームによって産生される種々の抗原ペプチドを改変すること；生物体における細胞の発達過程もしくは生理的過程、またはそれらの出力が、特定のＮｔｎヒドロラーゼのタンパク質分解活性により調節されるかどうか判定すること；被験体におけるアルツハイマー病を処置すること；細胞における筋タンパク質分解の速度を低下させること；細胞における細胞内タンパク質分解の速度を低下させること；細胞におけるｐ５３タンパク質分解の速度を低下させること；被験体におけるｐ５３関連癌の増殖を阻害すること；細胞における抗原提示を阻害すること；被験体の免疫系を抑制すること；生物体におけるＩκＢ−α分解を阻害すること；細胞、筋肉、臓器または被験体におけるＮＦ−κＢの含有量を減少させること；サイクリン依存性真核細胞周期に影響を及ぼすこと；被験体における増殖性疾患を処置すること；細胞における腫瘍タンパク質のプロテアソーム依存性調節に影響を及ぼすこと；被験体における癌増殖を処置すると；被験体におけるｐ５３関連アポトーシスを処置すること；ならびに、細胞におけるＮ末端求核剤ヒドロラーゼによって処理されるタンパク質をスクリーニングすること。これらの方法はそれぞれ、本明細書において開示されるヒドイロラーゼインヒビターを含有する有効量の組成物を、被験体、細胞、組織、臓器もしくは生物体に投与する工程、または接触させる工程を含む。
【００１２】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、および特許請求の範囲から明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（本発明の詳細な説明）
本発明は、酵素インヒビターとして有用な化合物を包含する。これらの化合物は、概して、Ｎ末端において求核剤を有する酵素を阻害するのに有用である。例えば、側鎖において求核剤をもつＮ末端アミノ酸（例えば、トレオニン、セリンまたはシステイン）を有する酵素または酵素サブユニットの活性は、本明細書中に記載される酵素インヒビターにより効果的に阻害され得る。Ｎ末端において非アミノ酸求核剤（例えば、保護基または炭水化物）を有する酵素または酵素サブユニットの活性もまた、本明細書中に記載される酵素インヒビターによって効果的に阻害され得る。
【００１４】
特定の作用理論により拘束されてはいないが、このようなＮｔｎのＮ末端求核剤が、本明細書中に記載される酵素インヒビターのエポキシド官能基と共有結合付加体を形成すると考えられている。例えば、２０Ｓプロテアソームのβ５／Ｐｒｅ２サブユニットにおいて、Ｎ末端トレオニンは、以下に記載するようなペプチドエポキシドまたはペプチドアジリジンとの反応の際に、モルホリノ付加体またはピペラジノ付加体を不可逆的に形成すると考えられている。このような付加体の形成には、エポキシドまたはアジリジンの開環切断が関与する。
【００１５】
こういったα’炭素に結合した基を含む実施形態において、α’炭素（エポキシドまたはアジリジン環の一部を形成する炭素）の立体化学は、（Ｒ）または（Ｓ）となり得る。本発明は、一部、本明細書で開示される構造機能情報に基づき、次の好ましい立体化学関係を示唆する。好ましい化合物は、表示される上下関係（もしくはβ−α関係であり、本明細書中に描かれるとき、βはページ平面より上にある）または（Ｒ）−（Ｓ）関係を有する多くの立体中心を有し得る（つまり、化合物中のすべての立体中心が、上記好ましい立体化学と一致する必要はない）ということに注意されたい。いくつかの好ましい実施形態において、α’炭素の立体化学は（Ｒ）であり、これはつまり、Ｘ原子がβである、すなわちＸ原子が分子平面より上にあるということである。
【００１６】
立体化学に関しては、絶対立体化学を決定するためのカーン−インゴルド−プレローグの法則に従う。この法則は、例えば、ＦｏｘおよびＷｈｉｔｅｓｅｌｌ、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｂａｒｔｌｅｔｔ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）、１９９４年、５−６節、ｐｐ．１７７−１７８に記載されており、この節は、本明細書中に参考として援用される。ペプチドは骨格単位から延びる側鎖を有する反復骨格構造を有し得る。側鎖が水素原子となることもあるが、一般的に、各骨格単位は、側鎖を付随させている。他の実施形態においては、必ずしもすべての骨格単位が付随する側鎖を有しているわけではない。ペプチドエポキシドまたはペプチドアジリジンにおいて有用なペプチドは、２つ以上の骨格単位を有する。プロテアソームのキモトリプシン様（ＣＴ−Ｌ）活性を阻害するために有用ないくつかの実施形態においては、４個と８個との間の骨格単位が存在し、ＣＴ−Ｌ阻害のためのいくつかの好ましい実施形態においては、４個と６個との間の骨格単位が存在する。
【００１７】
骨格単位から延びる側鎖としては、天然の脂肪族アミノ酸側鎖または芳香族アミノ酸側鎖、例えば、水素（グリシン）、メチル（アラニン）、イソプロピル（バリン）、ｓｅｃ−ブチル（イソロイシン）、イソブチル（ロイシン）、フェニルメチル（フェニルアラニン）、およびアミノ酸プロリンを構成する側鎖が挙げられ得る。側鎖はまた、他の分枝もしくは非分枝の脂肪族基または芳香族基、例えば、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびアリールで置換された誘導体（例えば、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メチル、１−（１−ナフチル）エチル、１−（２−ナフチル）エチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチル）、および類似化合物であり得る。このアリール基は、分枝もしくは非分枝のＣ１〜６アルキル基または置換アルキル基（例えば、アセチルなど）、あるいはアリール基または置換アリール基（例えば、ベンゾイルなど）でさらに置換され得る。ヘテロアリール基はまた、側鎖置換基としても使用され得る。ヘテロアリール基には、窒素含有アリール基、酸素含有アリール基、および硫黄含有アリール基、例えば、チエニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル（ｃｈｒｏｍｅｎｙｌ)、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、インドリル、プリニル、キノリルなどが含まれる。
【００１８】
いくつかの実施形態において、極性残基または荷電残基が、ペプチドエポキシドまたはペプチドアジリジンに導入され得る。例えば、ヒドロキシ含有アミノ酸（Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ）または硫黄含有アミノ酸（Ｍｅｔ、Ｃｙｓ）といった天然のアミノ酸、および非必須アミノ酸（例えば、タウリン、カルニチン、シトルリン、シスチン、オルニチン、ノルロイシンなど）が導入され得る。荷電部分あるいは極性部分を有する非天然の側鎖置換基には、例えば、１つ以上のヒドロキシ、短鎖アルコキシ基、スルフィド基、チオ基、カルボキシル基、エステル基、ホスホ基、アミド基もしくはアミノ基、または１つ以上のハロゲン原子で置換されたこれらの置換基を有する、Ｃ１〜６アルキル鎖あるいはＣ６〜１２アリール基もまた含まれ得る。いくつかの好ましい実施形態において、ペプチド部分の１つの側鎖には、少なくとも１つのアリール基が存在する。
【００１９】
いくつかの実施形態において、骨格単位はアミド単位［−ＮＨ−ＣＨＲ−Ｃ（＝Ｏ）−］であり、このアミド単位において、Ｒは側鎖である。この記号表示は、天然に存在するアミノ酸プロリン、または他の天然に存在しない環式第二級アミノ酸を排除しないということが、当業者に理解されよう。
【００２０】
他の実施形態において、骨格単位は、Ｎ−アルキル化されたアミド単位（例えば、Ｎ−メチルなど）、オレフィン類似体（この類似体では、１つ以上のアミド結合がオレフィン結合に置換されている）、テトラゾール類似体（この類似体では、テトラゾール環により骨格がシス配置になっている）、またはこれらの骨格結合の組み合せである。さらに他の実施形態において、アミノ酸のα炭素は、αアルキル置換基、例えば、アミノイソ酪酸によって修飾される。いくつかのさらなる実施形態において、側鎖が局所的に、例えば、ΔＥもしくはΔＺのデヒドロ修飾（この修飾において、側鎖のα原子とβ原子との間に二重結合が存在する）、または、例えば、ΔＥもしくはΔＺのシクロプロピル修飾（この修飾において、側鎖のα原子とβ原子との間にシクロプロピル基が存在する）により修飾される。アミノ酸基を使用するなおさらなる実施形態において、Ｄ−アミノ酸が使用され得る。さらなる実施形態においては、側鎖−骨格環化、ジスルフィド結合形成、ラクタム形成、アゾ結合、およびＲｏｂｅｒｔ  Ａ．Ｍｅｙｅｒｓ編、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９５年、ｐｐ．６５８−６６４中の、ＨｒｕｂｙおよびＢｏｔｅｊｕによる「Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｍｉｍｉｃｓ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｌｙ  Ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ」で検討された他の修飾が含まれ得、これらの文献は本明細書中に参考として援用される。
【００２１】
特定の実施形態では、主題の化合物が、米国特許出願公開第０９／５６９７４８号で開示された化合物の類似体またはプロドラッグである。米国特許出願公開第０９／５６９７４８号の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。適切な酵素インヒビターの類似体またはプロドラッグは、式（Ｉ）の構造を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩であり得、
【００２２】
【化５】
0005616569.tif 000002
ここで各Ａは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＳＯ２（好ましくはＣ＝Ｏ）から独立に選択されるか；または、Ｚが隣接して存在するとき、Ａは必要に応じて共有結合であり；
Ｌは存在しないか、もしくはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＳＯ２から選択され、好ましくは、Ｌが存在しないか、もしくはＣ＝Ｏであり；
Ｍは存在しないか、もしくはＣ１〜１２アルキルであって、好ましくは、Ｃ１〜８アルキルであり；
Ｑは存在しないか、もしくはＯ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｑが存在しないか、ＯもしくはＮＨであって、最も好ましくは、Ｑが存在しないか、もしくはＯであり；
ＸはＯ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｏであり；
Ｙは存在しないか、もしくはＯ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＯＲ１０およびＣＨＣＯ２Ｒ１０から選択され；
各Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキル（好ましくは、Ｏ）から独立に選択されるか、または、Ａが隣接して存在するとき、Ｚは必要に応じて共有結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリールおよびＣ１〜６アラルキルから独立に選択され、これらはいずれも、アミド、アミン、カルボン酸（もしくはその塩）、エステル（Ｃ１〜５アルキルエステルおよびアリールエステルを含む）、チオール、またはチオエーテル置換基のうち、１つ以上の置換基と、必要に応じて置換され；
Ｒ５はＮ（Ｒ６）ＬＱＲ７であり；
Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、および式ＩＶの基から独立に選択され；好ましくは、Ｒ６は水素、ＯＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、好ましくは水素であり；
【００２３】
【化６】
0005616569.tif 000003
Ｒ７は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、Ｃ１〜６アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ヘテロアラルキル、Ｒ８ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１１Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ８ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ１〜１２アルキル−、（Ｒ１０）３Ｎ＋−Ｃ１〜１２アルキル−、ヘテロシクリルＭ−、カルボシクリルＭ−、Ｒ１１ＳＯ２Ｃ１〜８アルキル−、およびＲ１１ＳＯ２ＮＨから選択され；好ましくは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、Ｃ１〜６アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ヘテロアラルキル、Ｒ８ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１１Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ８ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１０）３Ｎ＋−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭ−、カルボシクリルＭ−、Ｒ１１ＳＯ２Ｃ１〜８アルキル−、およびＲ１１ＳＯ２ＮＨであって、ここで、ＺおよびＡの存在は、それぞれ独立に共有結合ではなく；あるいは、
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、Ｃ１〜６アルキル−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜６アルキル、ＺＡＺ−Ｃ１〜６アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜６アルキル、ＺＡＺ−Ｃ１〜６アルキル−ＺＡＺ、もしくはＣ１〜６アルキル−Ａであり、それにより環を形成しており；好ましくは、Ｃ１〜２アルキル−Ｙ−Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜２アルキル、Ａ−Ｃ１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜２アルキル、Ａ−Ｃ１〜３アルキル−Ａ、もしくはＣ１〜４アルキル−Ａであって、ここで、ＺおよびＡの存在は、それぞれ独立に共有結合ではなく；
Ｒ８およびＲ９は、水素、金属カチオン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルから（好ましくは、水素、金属カチオンおよびＣ１〜６アルキルから）独立に選択されるか、または、Ｒ８およびＲ９は一緒になってＣ１〜６アルキルであって、それにより環を形成しており；
各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、好ましくはＣ１〜６アルキルであり；そして、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルから独立に選択され、Ｒ１５およびＲ１６は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって３員〜６員の炭素環式環または複素環式環を形成し；そして、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、金属カチオン、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アラルキルから独立に選択されるか、またはＲ１７およびＲ１８が一緒になってＣ１〜６アルキルを表し、それにより環を形成しているが；
ただし、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、ＨまたはＣＨ３であって、Ｑが存在しないとき、ＬＲ７は水素、非置換Ｃ１〜６アルキルＣ＝Ｏ、鎖状アミノ酸のさらなる鎖、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（トリチル）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）ではなく；あるいは、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールでなく；そして、
順列ＺＡＺのいずれの存在においても、この順列の少なくとも一員が共有結合以外でなければならない。
【００２４】
特定の実施形態において、Ｒ６がＨであって、ＬがＣ＝Ｏであり、Ｑが存在しないとき、Ｒ７は水素、Ｃ１〜６アルキル、または置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリールではない。特定の実施形態において、Ｒ６がＨであってＱが存在しないとき、Ｒ７はＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年またはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、１９９４年に記載されるような保護基ではない。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アラルキルから選択される。好ましい実施形態において、Ｒ２およびＲ４はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１およびＲ３はＣ１〜６アラルキルである。最も好ましい実施形態において、Ｒ２およびＲ４はイソブチルであり、Ｒ１は２−フェニルエチル、そしてＲ３はフェニルメチルである。
【００２６】
特定の実施形態において、ＬおよびＱは存在せず、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルから選択される。このような特定の実施形態において、Ｒ６はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７はブチル、アリル、プロパルギル、フェニルメチル、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルから選択される。
【００２７】
他の実施形態において、ＬはＳＯ２であり、Ｑが存在せず、Ｒ７はＣ１〜６アルキルおよびアリールから選択される。このような特定の実施形態において、Ｒ７はメチルおよびフェニルから選択される。
【００２８】
特定の実施形態において、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｒ７はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、Ｃ１〜６アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ヘテロアラルキル、Ｒ８ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１１Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ８ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１０）３Ｎ＋−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭ−、カルボシクリルＭ−、Ｒ１１ＳＯ２Ｃ１〜８アルキル−、およびＲ１１ＳＯ２ＮＨ−から選択され、ここでＺおよびＡの存在は、それぞれ独立に共有結合以外である。特定の実施形態において、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｑは存在せず、Ｒ７はＨである。
【００２９】
特定の実施形態において、Ｒ６はＣ１〜６アルキルであって、Ｒ７はＣ１〜６アルキルであり、Ｑは存在せず、Ｌは＝Ｏである。このような特定の実施形態において、Ｒ７はエチル、イソプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、または２−（メチルスルホニル）エチルである。
【００３０】
他の実施形態において、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｑは存在せず、Ｒ７はＣ１〜６アラルキルである。このような特定の実施形態において、Ｒ７は２−フェニルエチル、フェニルメチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（４−クロロフェニル）メチル、および（４−フルオロフェニル）メチルから選択される。
【００３１】
他の実施形態において、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｑは存在せず、Ｒ６はＣ１〜６アルキルであって、Ｒ７はアリールである。このような特定の実施形態において、Ｒ７は置換または非置換のフェニルである。
【００３２】
特定の実施形態において、ＬはＣ＝Ｏであって、Ｑは存在しないか、もしくはＯであり、ｎは０または１であり、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｎカルボシクリルである。このような特定の実施形態において、Ｒ７はシクロプロピルまたはシクロヘキシルである。
【００３３】
特定の実施形態において、ＬおよびＡはＣ＝Ｏであり、Ｑは存在せず、ＺはＯであり、ｎは１〜８（好ましくは１）の整数であり；そして、Ｒ７はＲ８ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１１Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ８ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、およびヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−から選択され、ここで、Ａの存在は、それぞれ独立に共有結合以外である。このような特定の実施形態において、Ｒ７はヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−であり、ここでヘテロシクリルは、置換もしくは非置換のオキソジオキソレニル、またはＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）であり、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は一緒になって、Ｃ１〜６アルキル−Ｙ−Ｃ１〜６アルキルであり、好ましくは、Ｃ１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ１〜３アルキルであり、それにより環を形成している。
【００３４】
特定の好ましい実施形態において、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｑは存在せず、ｎは１〜８の整数であり、Ｒ７は（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ１〜８アルキル、（Ｒ１０）３Ｎ＋（ＣＨ２）ｎ−、およびヘテロシクリル−Ｍ−から選択される。このような特定の実施形態において、Ｒ７は−Ｃ１〜８アルキルＮ（Ｒ１０）２または−Ｃ１〜８アルキルＮ＋（Ｒ１０）３であり、ここで、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルである。他のこのような特定の実施形態において、Ｒ７はヘテロシクリルＭ−であり、ここで、ヘテロシクリルは、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、およびピロリジノから選択される。
【００３５】
特定の実施形態において、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｒ６はＣ１〜６アルキルであり、ＱはＯおよびＮＨから選択され、Ｒ７はＣ１〜６アルキル、シクロアルキル−Ｍ、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルから選択される。他の実施形態において、ＬはＣ＝Ｏであって、Ｒ６はＣ１〜６アルキルであり、ＱはＯおよびＮＨから選択され、Ｒ７はＣ１〜６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキルはメチル、エチルおよびイソプロピルから選択される。さらなる実施形態において、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｒ６はＣ１〜６アルキルであり、ＱはＯおよびＮＨから選択され、Ｒ７はＣ１〜６アラルキルであり、ここで、アラルキルはフェニルメチルである。他の実施形態において、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｒ６はＣ１〜６アルキルであり、ＱはＯおよびＮＨから選択され、Ｒ７はＣ１〜６ヘテロアラルキルであり、ここで、ヘテロアラルキルは（４−ピリジル）メチルである。
【００３６】
特定の実施形態において、Ｌは存在しないかＣ＝Ｏであって、Ｒ６およびＲ７が一緒になって、Ｃ１〜６アルキル−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルキル−Ａであり、ここで、ＺおよびＡの存在が、それぞれ独立に共有結合以外であり、それにより環を形成している。特定の好ましい実施形態において、ＬはＣ＝Ｏであり、ＱおよびＹは存在せず、Ｒ６およびＲ７が一緒になって、Ｃ１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ１〜３アルキルである。別の好ましい実施形態において、ＬおよびＱは存在せず、Ｒ６およびＲ７は一緒になって、Ｃ１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ１〜３アルキルである。別の好ましい実施形態において、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｑは存在せず、ＹはＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ６およびＲ７は一緒になって、Ｃ１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ１〜３アルキルである。別の好ましい実施形態において、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｙは存在せず、Ｒ６およびＲ７は一緒になって、Ｃ１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ１〜３アルキルである。別の好ましい実施形態において、ＬおよびＡはＣ＝Ｏであり、Ｒ６およびＲ７が一緒になって、Ｃ１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜２アルキルである。別の好ましい実施形態において、ＬおよびＡはＣ＝Ｏであり、Ｒ６およびＲ７が一緒になって、Ｃ２〜３アルキル−Ａである。
【００３７】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は以下の立体化学を有する。
【００３８】
【化７】
0005616569.tif 000004
好ましい実施形態において、インヒビターは、式ＩＩの構造を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００３９】
【化８】
0005616569.tif 000005
ここで、各ＡはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＳＯ２から（好ましくは、Ｃ＝Ｏ）独立に選択されるか、または、Ｚが隣接して存在するとき、Ａは必要に応じて共有結合であり；
Ｌは存在しないか、もしくはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＳＯ２から選択され、好ましくは、Ｌが存在しないか、もしくはＣ＝Ｏであり；
Ｍは存在しないか、もしくはＣ１〜１２アルキルであって、好ましくはＣ１〜８アルキルであり；
Ｑは存在しないか、もしくはＯ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｑが存在しないか、Ｏ、もしくはＮＨであり、最も好ましくは、Ｑが存在しないか、もしくはＯであり；
ＸはＯ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｏであり；
Ｙは存在しないか、もしくはＯ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＯＲ１０およびＣＨＣＯ２Ｒ１０から選択され；
各Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＯ）から独立に選択されるか、または、Ａが隣接して存在するとき、Ｚは必要に応じて共有結合であり；
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリールおよびＣ１〜６アラルキルから独立に選択され、これらはいずれも、アミド、アミン、カルボン酸（もしくはその塩）、エステル（Ｃ１〜５アルキルエステルおよびアリールエステルを含む）、チオール、またはチオエーテル置換基のうち、１つ以上の置換基で、必要に応じて置換され；
Ｒ５はＮ（Ｒ６）ＬＱＲ７であり；
Ｒ６は、水素、ＯＨ、およびＣ１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、Ｃ１〜６アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ヘテロアラルキル、Ｒ８ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１１Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ８ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ１〜１２アルキル−、（Ｒ１０）３Ｎ＋−Ｃ１〜１２アルキル−、ヘテロシクリルＭ−、カルボシクリルＭ−、Ｒ１１ＳＯ２Ｃ１〜８アルキル−、およびＲ１１ＳＯ２ＮＨから選択され；好ましくは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、Ｃ１〜６アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ヘテロアラルキル、Ｒ８ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１１Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ８ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１０）３Ｎ＋−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭ−、カルボシクリルＭ−、Ｒ１１ＳＯ２Ｃ１〜８アルキル−、およびＲ１１ＳＯ２ＮＨであって、ここで、ＺおよびＡの存在は、それぞれ独立に共有結合ではなく；あるいは、
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、Ｃ１〜６アルキル−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜６アルキル、ＺＡＺ−Ｃ１〜６アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜６アルキル、ＺＡＺ−Ｃ１〜６アルキル−ＺＡＺ、もしくはＣ１〜６アルキル−Ａであり、それにより環を形成しており；好ましくは、Ｃ１〜２アルキル−Ｙ−Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜２アルキル、Ａ−Ｃ１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜２アルキル、Ａ−Ｃ１〜３アルキル−Ａ、もしくはＣ１〜４アルキル−Ａであって、ここで、ＺおよびＡの存在は、それぞれ独立に共有結合ではなく；
Ｒ８およびＲ９は、水素、金属カチオン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルから（好ましくは、水素、金属カチオンおよびＣ１〜６アルキルから）独立に選択されるか、または、Ｒ８およびＲ９は一緒になってＣ１〜６アルキルであって、それにより環を形成しており；
各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、好ましくはＣ１〜６アルキルであり；そして、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルから独立に選択され、
ただし、Ｒ６が、ＨまたはＣＨ３であって、Ｑが存在しないとき、ＬＲ７は水素、非置換Ｃ１〜６アルキルＣ＝Ｏ、鎖状アミノ酸のさらなる鎖、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（トリチル）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）ではなく；あるいは、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールでなく；そして、
順列ＺＡＺのいずれの存在においても、この順列の少なくとも一員が共有結合以外でなければならない。
【００４０】
特定の実施形態において、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｑは存在せず、ＸはＯであって、Ｒ６はＨであり、Ｒ２およびＲ４はＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アラルキルから選択される。好ましいこのような実施形態において、Ｒ２およびＲ４はＣ１〜６アルキルである。最も好ましいこのような実施形態において、Ｒ２およびＲ４はイソブチルである。
【００４１】
特定の実施形態において、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｑは存在せず、ＸはＯであって、Ｒ６はＨ、Ｒ２およびＲ４はイソブチル、Ｒ７はヘテロシクリルＭ−であり、ここで複素環は、窒素を含有する複素環、例えば、ピペラジノ（Ｎ−（低級アルキル）ピペラジノを含む）、モルホリノ、およびピペリジノである。好ましいこのような実施形態において、ＭはＣＨ２である。
【００４２】
特定の実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下の式から選択される。
【００４３】
【化９】
0005616569.tif 000006
【００４４】
【化１０】
0005616569.tif 000007
【００４５】
【化１１】
0005616569.tif 000008
【００４６】
【化１２】
0005616569.tif 000009
【００４７】
【化１３】
0005616569.tif 000010
【００４８】
【化１４】
0005616569.tif 000011
【００４９】
【化１５】
0005616569.tif 000012
特定の実施形態において、主題の化合物は、米国特許出願公開第０９／５６９７４８号で開示された化合物のリン酸を含有するプロドラッグであり、この特許文献の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。Ｎｔｎのキモトリプシン様（ＣＴ−Ｌ）活性阻害のための酵素インヒビタープロドラッグは、式（ＩＩＩ）の構造を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００５０】
【化１６】
0005616569.tif 000013
ここで、ＸはＯ、ＮＨ、およびＮ−アルキルから選択され、好ましくはＯであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素および式ＩＶの基から独立に選択されるが、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは式ＩＶの基であり；
【００５１】
【化１７】
0005616569.tif 000014
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリール、およびＣ１〜６アラルキルから独立に選択され、これらはそれぞれ、アミド、アミン、カルボン酸またはその薬学的に受容可能な塩、カルボン酸エステル、チオールおよびチオエーテルから選択される基で必要に応じて置換され；
Ｒ９は、鎖状アミノ酸のさらなる鎖、水素、Ｃ１〜６アシル、保護基、アリール、またはヘテロアリールであって、ここで置換基としては、ハロゲン、カルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、およびＣ１〜５アルキルが挙げられ得；
Ｒ１０およびＲ１１は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は一緒になって、３員〜６員の炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、金属カチオン、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アラルキルから独立に選択されるか、またはＲ１２およびＲ１３は一緒になってＣ１〜６アルキルを表し、それにより環を形成し；そして、
Ｌは存在しないか、または−ＣＯ２もしくは−Ｃ（＝Ｓ）Ｏから選択される。
【００５２】
ペプチド合成の当業者に公知である適切なＮ末端保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（トリチル）、およびトリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）などが挙げられる。種々のＮ−保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基、またはｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ））、種々のカップリング試薬（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＡＴＵ）、カルボニルジイミダゾール、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールモノハイドレート（ＨＯＢＴ））、および種々の切断条件（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジオキサン中のＨＣｌ、有機溶媒（例えば、メタノールもしくは酢酸エチル）中のＰｄ−Ｃによる水素化、ボロントリス（トリフルオロアセテート）およびブロモシアン）の使用、ならびに中間体の単離および精製を伴なう溶液中での反応は、ペプチド合成の技術分野で周知であり、主題の化合物の調製に同様に適用可能である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちのいずれか２つが水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちのいずれか２つが式ＩＶの構造を有する。好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちのいずれか３つが水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちのいずれか１つが式ＩＶの構造を有する。最も好ましい実施形態において、Ｒ１は式ＩＶの構造を有し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【００５４】
特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アラルキルである。好ましい実施形態において、Ｒ６およびＲ８はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５およびＲ７はＣ１〜６アラルキルである。最も好ましい実施形態において、Ｒ６およびＲ８はイソブチルであって、Ｒ５は２−フェニルエチルであり、Ｒ７はフェニルメチルである。特定の実施形態において、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アシルまたは保護基から選択される。好ましい実施形態において、Ｒ９は水素またはアセチルである。最も好ましい実施形態では、Ｒ９はアセチルである。
【００５５】
特定の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。好ましい実施形態において、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１はＣ１〜６アルキルである。さらに好ましい実施形態において、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１はメチルである。別の好ましい実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１はともに水素である。特定の実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキル、金属カチオンまたはＣ１〜６アラルキルである。特定の好ましい実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は、ベンジル、ｔ−ブチルおよびナトリウムカチオンから選択される。より好ましい実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３はともにベンジルまたはｔ−ブチルである。最も好ましい実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３のうちの少なくとも一方がナトリウムカチオンである。
【００５６】
特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は次の立体化学を有する。
【００５７】
【化１８】
0005616569.tif 000015
好ましい実施形態において、インヒビターは、式Ｖの構造か、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００５８】
【化１９】
0005616569.tif 000016
ここで、ＸはＯ、ＮＨ、およびＮ−アルキルから選択され、好ましくはＯであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素および式ＩＶの基から独立に選択されるが、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが式ＩＶの基であり；
Ｒ６およびＲ８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリール、およびＣ１〜６アラルキルから独立に選択され、これらはそれぞれ、アミド、アミン、カルボン酸またはその薬学的に受容可能な塩、カルボン酸エステル、チオールおよびチオエーテルから選択される基で必要に応じて置換され；
Ｒ９は、鎖状アミノ酸のさらなる鎖、水素、アシル、保護基、アリール、またはヘテロアリールであって、ここで置換基には、ハロゲン、カルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、およびＣ１〜５アルキルが含まれ得る。ペプチド合成の技術分野において公知である適切なＮ末端保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（トリチル）、およびトリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）などが挙げられ；そして、
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちのいずれか２つが水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちのいずれか２つが式ＩＶの構造を有する。好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちのいずれか３つが水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちのいずれか１つが式ＩＶの構造を有する。最も好ましい実施形態において、Ｒ１は式ＩＶの構造を有し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【００５９】
特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ８は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アラルキルである。好ましい実施形態において、Ｒ６およびＲ８はＣ１〜６アルキルである。最も好ましい実施形態において、Ｒ６およびＲ８はイソブチルである。特定の実施形態において、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アシルまたは保護基から選択される。好ましい実施形態において、Ｒ９は水素またはアセチルである。最も好ましい実施形態では、Ｒ９はアセチルである。
【００６０】
特定の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。好ましい実施形態において、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１はＣ１〜６アルキルである。さらに好ましい実施形態において、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１はメチルである。別の好ましい実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１はともに水素である。特定の実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキル、金属カチオンまたはＣ１〜６アラルキルである。特定の好ましい実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は、ベンジル、ｔ−ブチルおよびナトリウムカチオンから選択される。より好ましい実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３はともにベンジルまたはｔ−ブチルである。最も好ましい実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３のうちの少なくとも一方がナトリウムカチオンである。
【００６１】
特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ８はＣ１〜６アルキルである。好ましい実施形態において、Ｒ６およびＲ８はイソブチルである。好ましい実施形態において、Ｒ９は水素またはアセチルである。最も好ましい実施形態において、Ｒ９はアセチルである。好ましい実施形態において、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１はメチルである。別の好ましい実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１はともに水素である。特定の実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキル、金属カチオン、またはＣ１〜６アラルキルである。特定の好ましい実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は、ベンジル、ｔ−ブチルおよびナトリウムカチオンから選択される。より好ましい実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は、ともにベンジルまたはｔ−ブチルである。最も好ましい実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は少なくとも一方がナトリウムカチオンである。
【００６２】
特定の実施形態において、具体的に排除される化合物は、米国特許第６，８３１，０９９号で開示され、この特許文献の開示は、その全体が本明細書により参考として援用される。
【００６３】
本発明の一局面は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式Ｖのうちのいずれか１つの構造を有するインヒビターを含有する本明細書において開示する組成物を含む医療デバイスに関する。一実施形態において、この組成物は医療デバイス内に組み込まれる。特定の実施形態において、医療デバイスはポリマーマトリクスまたはセラミックマトリクス、およびインヒビターを含有するゲルである。このポリマーは天然に存在するか合成物のどちらかであり得る。別の実施形態において、このゲルは、薬剤貯留槽、接着剤、縫合糸、バリア、密封材として作用する。
【００６４】
本発明の別の側面は、表面に、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式Ｖのうちのいずれか１つの構造を有するインヒビターが配置される基質を含有する医療デバイスに関する。一実施形態において、このインヒビターは医療デバイスに直接配置される。別の実施形態において、コーティングがそのように配置され、このコーティングは、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式Ｖのうちのいずれか１つの構造を有するインヒビターを含む、ポリマーマトリクスまたはセラミックマトリクスを含有し、そこで分散または溶解される。
一実施形態において、医療デバイスは、冠状動脈用、脈管用、末梢用、または胆管用のステントである。より具体的には、本発明のステントは、膨張可能なステントである。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式Ｖのうちのいずれか１つの構造を有するインヒビターを含有するマトリクスで被覆されるとき、このマトリクスは、そのような膨張可能なステントの圧縮状態および膨張状態を収容するための柔軟性がある。本発明の別の実施形態において、このステントは、少なくとも患者の体内に挿入可能もしくは移植可能な部分を有し、この部分は身体組織への曝露に対して適合する表面を有し、かつこの表面の少なくとも一部が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩもしくは式Ｖのうちのいずれか１つの構造を有するインヒビターで被覆されるか、または式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩもしくは式Ｖのうちのいずれか１つの構造を有するインヒビターが分散もしくは溶解されたマトリクス含むコーティングで被覆される。適切なステントの例は、米国特許第４，７３３，６６５号に開示されており、この特許文献は、その全体が本明細書において参考として援用される。
【００６５】
別の実施形態において、本発明の医療デバイスは、外科手術用器具、例えば、血管インプラント、管腔内デバイス、外科手術用密封材または血管支持体（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｕｐｐｏｒｔ）である。より具体的には、本発明の医療デバイスは、カテーテル、移植可能血管アクセスポート、中心静脈カテーテル、動脈カテーテル、代用血管、大動脈内バルーンポンプ、縫合糸、補助人工心臓ポンプ、薬剤溶出バリア（ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｂａｒｒｉｅｒ）、接着剤、血管ラップ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｗｒａｐ）、脈管外／脈管周囲支持具、血液フィルタすなわち血管内に配置するように適合されたフィルタであり、これらは直接、または式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式Ｖのうちのいずれか１つの構造を有するインヒビターを含有するマトリクスにより、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式Ｖのうちのいずれか１つの構造を有するインヒビターで被覆される。
【００６６】
特定の実施形態において、管腔内医療デバイスは、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩもしくは式Ｖのうちのいずれか１つの構造を有するインヒビター、または生物学的耐性があるマトリクスおよび式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式Ｖのうちのいずれか１つの構造を有し、ポリマー内に分散されるインヒビターを含有するコーティングで被覆される。このデバイスは、内面、および外面を有しており、内面、外面、またはその両方の少なくとも一部にコーティングが適用される。
【００６７】
特定の実施形態において、この医療デバイスは、血管形成後の再狭窄を予防するのに有用であり得る。この医療デバイスはまた、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式Ｖのうちのいずれか１つの構造を有するインヒビターの局所投与を実施することによる、種々の疾患および状態の処置に対して有用であり得る。このような疾患および状態には、再狭窄、炎症、関節リウマチ、炎症による組織損傷、過剰増殖性疾患、重症乾癬または関節炎性乾癬、筋消耗性疾患、慢性感染性疾患、異常免疫応答、易損性プラークが関与する状態、虚血性状態に関連する損傷、ウィルス感染、およびウィルス増殖が含まれる。本発明の薬剤で被覆された医療デバイスを含む処置に供する疾患および状態の例としては、アテローム硬化症、急性冠動脈症候群、アルツハイマー病、癌、熱病、筋廃用（萎縮）、脱神経、血管閉塞、発作、ＨＩＶ感染、神経損傷、アシドーシスに関連する腎不全、および肝不全が挙げられる。例えば、Ｇｏｌｄｂｅｒｇによる米国特許第５，３４０，７３６号を参照されたい。
【００６８】
用語「Ｃｘ〜ｙアルキル」は、鎖にｘ個〜ｙ個の炭素を含む直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基を含む置換もしくは非置換の飽和炭化水素基であるものをいい、例えば、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルなどのハロアルキル基が挙げられる。Ｃ０アルキルは、この基が末端位置にあれば水素を意味し、内側にあれば結合を意味する。用語「Ｃ２〜ｙアルケニル」および「Ｃ２〜ｙアルキニル」は、長さが類似している置換もしくは非置換の脂肪族基であって、上記のアルキル類と置換可能であり、それぞれ、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含むものをいう。
【００６９】
用語「アルコキシ」は、結合した酸素を有するアルキル基のことをいう。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」は、酸素と共有結合している２個の炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルに変えるアルキルの置換基は、アルコキシであるか、またはアルコキシに類似している。
【００７０】
用語「Ｃ１〜６アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換され、それによりエーテルを形成しているＣ１〜６アルキル基のことをいう。
【００７１】
用語「Ｃ１〜６アラルキル」は、本明細書において使用されるとき、アリール基で置換されたＣ１〜６アルキル基のことをいう。
【００７２】
用語「アミン」および「アミノ」は、当該技術分野において認識されており、非置換および置換両方のアミン、ならびにその塩、例えば、一般式：
【００７３】
【化２０】
0005616569.tif 000017
により表し得る部分のことをいう。
【００７４】
ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１０’は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し、また、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、環状構造に４個〜８個の原子を有する複素環を完成させ；Ｒ８はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルを表す；そして、ｍは０、または１〜８の整数である。好ましい実施形態において、Ｒ９およびＲ１０のうちの一方のみ、カルボニルであり得る。すなわち、Ｒ９、Ｒ１０および窒素が一緒になってイミドを形成することはない。さらにより好ましい実施形態において、Ｒ９およびＲ１０（および必要に応じてＲ１０’）は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表す。特定の実施形態において、このアミノ基は塩基性であり、このことはアミノ基がｐＫａ≧７．００を有することを意味する。これらの官能基のプロトン化された形態は、７．００を超えるｐＫａを有する。
【００７５】
用語「アミド（ａｍｉｄｅおよびａｍｉｄｏ）」は、アミノで置換されたカルボニルとして当該技術分野において認識されており、一般式；
【００７６】
【化２１】
0005616569.tif 000018
により示し得る部分を含む。ここで、Ｒ９およびＲ１０は上記で定義したとおりである。アミドの好ましい実施形態はは、不安定であり得るイミドを含まない。
【００７７】
用語「アリール」は、本明細書において使用されるとき、５員、６員および７員の置換または非置換の単環芳香族基を含み、この環の各原子は炭素である。用語「アリール」には、２つの隣接する環が２つ以上の炭素を共有し、少なくとも１つの環が芳香族である２つ以上の環式環を有する多環式環系を包含する。すなわち、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが含まれる。
【００７８】
用語「炭素環」および「カルボシクリル」は、本明細書において使用されるとき、非芳香族の置換または非置換の環のことであり、この環中の各原子が炭素であるものをいう。用語「炭素環」および「カルボシクリル」はまた、２つの隣接する環が２つ以上の炭素を共有し、少なくとも１つの環が炭素環式である２つ以上の環式環を有する多環式環系を包含する。すなわち、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。
【００７９】
用語「カルボニル」は、当該技術分野で認識されており、一般式：
【００８０】
【化２２】
0005616569.tif 000019
により表され得るような部分を含んでいる。ここで、Ｘは結合であるか、または酸素もしくは硫黄を表し、Ｒ１１は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８または薬学的に受容可能な塩を表し、Ｒ１１’は、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表しており、ここで、ｍおよびＲ８は上記で定義したとおりである。Ｘが酸素であって、Ｒ１１またはＲ１１’が水素ではない場合、この式は「エステル」を表す。Ｘが酸素であって、Ｒ１１が水素である場合、この式は「カルボン酸」を表す。
【００８１】
本明細書において使用されるとき、「酵素」は部分的、もしくは完全ななんらかのタンパク質分子であり得、このタンパク質分子は、触媒のように化学反応を行なう。このような酵素は、天然酵素、融合酵素、酵素原、アポ酵素、変性酵素、ファルネシル化酵素、ユビキチン化酵素、脂肪酸アシル化酵素、ゲランゲラニル化（ｇｅｒａｎｇｅｒａｎｙｌａｔｅｄ）酵素、ＧＰＩ結合（ＧＰＩ−ｌｉｎｋｅｄ）酵素、脂質結合（ｌｉｐｉｄ−ｌｉｎｋｅｄ）酵素、プレニル化酵素、天然に存在する突然変異酵素、人工的に生じさせた突然変異酵素、側鎖または骨格が改変された酵素、リーダー配列を有する酵素、および非タンパク質性物質との複合体酵素（例えば、プロテオグリカン、プロテオリポソーム）であり得る。酵素は、自然発現、促進された発現、クローニング、種々の液体ベースおよび固体ベースのペプチド合成、ならびに、当業者に公知の類似した方法を含む任意の手段により生成され得る。
【００８２】
用語「Ｃ１〜６ヘテロアラルキル」は、本明細書において使用されるとき、ヘテロアリール基と置換されたＣ１〜６アルキル基のことをいう。
【００８３】
用語「ヘテロアリール」は、置換または非置換の芳香族５員〜７員環（より好ましくは、５員〜６員環）構造を包含し、この環構造には１個〜４個のヘテロ原子が含まれる。この用語「ヘテロアリール」はまた、２つの隣接する環が２つ以上の炭素を共有し、少なくとも１つの環が複素環式芳香族である２つ以上の環式環を有する多環式環系を包含する。すなわち、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／または、ヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどが含まれる。
【００８４】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書において使用されるとき、炭素または水素以外のあらゆる元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、リン、および硫黄である。
【００８５】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式基」は、置換または非置換の非芳香族３員〜１０員環構造、より好ましくは、３員〜７員環であって、この環構造に１個〜４個のヘテロ原子を含むものをいう。この用語「ヘテロシクリル」または「複素環式基」はまた、２つの隣接する環が２つ以上の炭素を共有し、少なくとも１つの環が複素環式である２つ以上の環式環を有する多環式環系を包含する。すなわち、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／または、ヘテロシクリルであり得る。複素環基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが含まれる。
【００８６】
用語「Ｃ１〜６ヒドロキアルキル」は、ヒドロキシ基で置換されるＣ１〜６アルキル基のことをいう。
【００８７】
本明細書において使用されるとき、用語「インヒビター」は、酵素の活性を妨げるか、または低下させる（例えば、ｓｕｃ−ＬＬＶＹ−ＡＭＣ、Ｂｏｘ−ＬＬＲ−ＡＭＣおよびＺ−ＬＬＥ−ＡＭＣといった標準蛍光性ペプチド基質のタンパク質分解切断の阻害、２０Ｓプロテアソームの種々の触媒活性の阻害）化合物について記載することを意図される。インヒビターは、競合的阻害、不競合的阻害（ｕｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ）、または非競合的阻害（ｎｏｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ）を有して作用し得る。インヒビターは、可逆的または不可逆的に結合し得、したがって、この用語には、酵素の自殺基質である化合物が含まれる。インヒビターは、酵素の活性部位において、またはその近くで１つ以上の部位を改変し得るか、または酵素の他の部分における配座変化を引き起こし得る。
【００８８】
本明細書において使用されるとき、用語「ペプチド」は、以下で詳細に述べるように、標準的なα置換基との標準的なアミド結合を含むだけでなく、一般に使用されるペプチド模倣物、他の修飾された結合、天然に存在しない側鎖、および側鎖修飾も包含する。
【００８９】
用語「ポリシクリル」または「多環式」は、２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリル）であって、２つの隣接する環（すなわち、縮合環）が２つ以上の炭素を共有するものをいう。この多環のそれぞれの環は、置換または非置換であり得る。
【００９０】
用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」は、当該技術分野で認識されており、ある状態、例えば、局所再発（例えば、疼痛）、癌などの疾患、心不全などの複合症候群（ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ）、または他の病状に関連して使用されるとき、当該技術分野では十分に理解されており、組成物を与えられていない被験体と比較し、被験体における医学的状態の症状の頻度を減少させるか、または症状の発現を遅延させる組成物の投与を包含する。したがって、癌の予防には、例えば、無処置の対照集団と比較して、予防的治療を受けている患者集団において検出可能な癌増殖数を減少させること、および／または、無処置の対照集団に対し、処置された集団における検出可能な癌の増殖出現を、例えば、統計的にかつ／または臨床的に有意な量、遅延させることを包含する。感染症の予防は、例えば、無処置の対照集団に対し、処置された集団における感染の診断数を減少させること、および／または、無処置の対照集団に対し、処置された集団において感染の症状の発症を遅延させることを包含する。疼痛の予防は、例えば、無処置の対照集団に対し、処置された集団の被験体が経験する痛覚の強度を軽減するか、あるいは遅延させることを包含する。
【００９１】
用語「プロドラッグ」は、生理学的条件の下、治療的に活性な薬剤に改変される化合物を包含する。プロドラッグを生成するための共通法は、生理学的条件の下、加水分解により所望の分子を引き出す選択される部分を含むことである。他の実施形態において、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。
【００９２】
用語「予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または治療的」処置は、当該技術分野で認識されており、１つ以上の主題の組成物を宿主に投与することを包含する。好ましくない状態（すなわち、宿主動物の疾患または他の好ましくない状態）の臨床的顕在化に先立って投与されれば、その処置は予防的であり（すなわち、その処置が好ましくない状態を発症することから宿主を保護する）、一方で、好ましくない状態の臨床的顕在化後に投与されれば、その処置は治療的である（すなわち、その処置が存在する好ましくない状態またはその副作用を減少させ、改善させ、安定させることが意図される）。
【００９３】
用語「プロテアソーム」は、本明細書において使用されるとき、免疫プロテアソーム、および構成プロテアソームを含んでいることを意図される。
【００９４】
用語「置換」は、骨格の１つ以上の炭素において、水素を置き換える置換基を有する部分のことをいう。「置換」または「〜で置換された」は、このような置換が、置換された原子と置換基との許容される原子価に従っており、この置換が安定した化合物をもたらす、すなわち、この安定した化合物は、例えば、転位、環化、脱離による転換を自発的に行わないという条件を内包していることを理解されたい。本明細書において使用されるとき、用語「置換」は、許容可能な置換基をすべて含むことを意図される。広範な局面において、許容可能な置換基には、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の有機化合物の置換基が含まれる。この許容可能な置換基は、１つ以上であり得、適切な有機化合物により同じもしくは異なり得る。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／または、本明細書中に記載される許容可能なすべての有機化合物の置換基を有して、ヘテロ原子の原子価を満たし得る。置換基は、例えば、ハロゲン部分、ヒドロキシル部分、カルボニル部分（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル部分（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート）、アルコキシル部分、ホスホリル部分、リン酸部分、ホスホン酸部分、次亜リン酸部分、アミノ部分、アミド部分、アミジン部分、イミン部分、シアノ部分、ニトロ部分、アジド部分、スルフヒドリル部分、アルキルチオ部分、硫酸部分、スルホネート部分、スルファモイル部分、スルホンアミド部分、スルホニル部分、ヘテロシクリル部分、アラルキル部分、または芳香族もしくは複素芳香族部分が含まれ得る。炭化水素鎖の置換された部分は、適切であれば、それ自体が置換され得るということを、当業者は理解されよう。
【００９５】
主題の処置方法に関する化合物の「治療有効量」は、処置されるべき障害もしくは状態、あるいは美容目的の臨床学的に受容可能な標準に従って、すなわち、いずれの医療処置にも適用可能な妥当な利益対危険比で、（哺乳類、好ましくはヒトに）所望の投薬量レジメンの一部として投与されたとき、症状を緩和するか、状態を改善するか、または疾病状態の発現を遅らせる調製における化合物の量のことをいう。
【００９６】
用語「チオエーテル」は、結合した硫黄部分を有する、上記で定義されるようなアルキル基のことをいう。好ましい実施形態において、「チオエーテル」は、Ｓ−アルキルにより表される。代表的なチオエーテル基としては、メチルチオ、エチルチオなどが挙げられる。
【００９７】
本明細書において使用されるとき、用語「処置する」または「処置」は、被験体の状態を改善または安定させるように、症状、臨床兆候、および状態の根本的な病理を、逆転、軽減、または阻止することを包含する。
【００９８】
（２０Ｓプロテアソームに対する選択性）
本明細書において開示される酵素インヒビター類似体およびプロドラッグが有用である理由は、１つには、それらが２０Ｓプロテアソームの作用を阻害するためである。加えて、他の２０Ｓプロテアソームインヒビターと異なり、本明細書において開示されるこの化合物は、他のプロテアーゼと比較して、２０Ｓプロテアソームに対し、高度に選択的である。つまり、このまさに本発明の化合物は、他のプロテアーゼ、例えば、カテプシン、カルパイン、パパイン、キモトリプシン、トリプシン、トリペプチジルペプチダーゼＩＩに対してよりも、２０Ｓプロテアソームに対する選択性を示す。２０Ｓプロテアソームに対する酵素インヒビターの選択性は、約５０μＭ未満の濃度において、この酵素インヒビターが２０Ｓプロテアソームの触媒活性の阻害を示す一方で、他のプロテアーゼ（例えば、カテプシン、カルパイン、パパイン、キモトリプシン、トリプシン、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ）の触媒活性の阻害を示さないというものである。好ましい実施形態において、この酵素インヒビターは、約１０μＭ未満の濃度において、２０Ｓプロテアソームの触媒活性の阻害を示す一方で、これらの濃度における他のプロテアーゼの触媒活性の阻害を示さない。さらにより好ましい実施形態において、この酵素インヒビターは、約１μＭ未満の濃度において、２０Ｓプロテアソームの触媒活性の阻害を示す一方で、これらの濃度における他のプロテアーゼの触媒活性の阻害を示さない。酵素速度論アッセイは、米国特許出願公開第０９／５６９７４８号の実施例２、およびＳｔｅｉｎら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ」、１９９６年、３５、ｐｐ．３８９９−３９０８に開示されている。
【００９９】
（キモトリプシン様活性に対する選択性）
本明細書において開示される酵素を阻害する類似化合物およびプロドラッグ化合物の特定の実施形態がさらに有用であるという別の理由は、トリプシン様活性およびＰＧＰＨ活性と比較すると、２０Ｓプロテアソームのキモトリプシン様活性を、効率的かつ選択的に阻害し得ることである。２０Ｓプロテアソームのキモトリプシン様活性は、大きな疎水性残基のすぐ傍におけるペプチドの切断により特徴づけられる。特に、Ｎｔｎヒドロラーゼのキモトリプシン様活性は、標準基質の切断により判定し得る。このような基質の例は、当該分野において公知である。例えば、ロイシルロイシルバリニルチロシン（ｌｅｕｃｙｌｌｅｕｃｙｌｖａｌｉｎｙｌｔｙｒｏｓｉｎｅ）誘導体が、使用され得る。酵素速度論アッセイは、米国特許出願公開第０９／５６９７４８号の実施例２、およびＳｔｅｉｎら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ」、１９９６年、３５、ｐｐ．３８９９−３９０８に開示されている。
【０１００】
（酵素インヒビターの用途）
プロテアソーム阻害の生物学的影響は、数多くある。細胞レベルにおいて、ポリユビキチン化したタンパク質の蓄積、細胞形態学的変化、およびアポトーシスが種々のプロテアソームインヒビターを用いた細胞の処置に関して報告されている。プロテアソーム阻害はまた、実行可能な抗腫瘍の治療戦略としても提案されている。エポキソミシン（ｅｐｏｘｏｍｉｃｉｎ）が、抗腫瘍化合物についてのスクリーニングにおいて最初に同定されたという事実は、プロテアソームが抗腫瘍化学療法の標的であることを立証している。従って、これらの化合物は、癌を処置するのに有用である。プロテアソーム阻害はまた、ＮＦ−κＢ活性化の阻害、およびｐ５３レベルの安定化と関連付けられている。つまり、本発明の化合物はまた、ＮＦ−κＢ活性化を阻害するため、および細胞培養におけるｐ５３レベルを安定化させるためにも使用し得る。ＮＦ−κＢは、炎症の重要な調節因子であるので、それは、抗炎症性治療介入のための魅力的な標的である。つまり、本発明の化合物は、ＣＯＰＤ、乾癬、気管支炎、気腫、および嚢胞性線維症を含む（ただし、これらに限定されない）慢性炎症と関連づけられる状態の処置に対して有用であり得る。
【０１０１】
開示される化合物は、プロテアソームのタンパク質分解機能により直接的に媒介される状態（例えば、筋消耗）、またはＮＦ−κＢなどのプロテアソームによって処理されるタンパク質を介して間接的に媒介される状態を処置するために使用され得る。プロテアソームは、細胞調節（すなわち、細胞周期、遺伝子転写、および代謝経路）、細胞内連絡、および免疫応答（すなわち、抗原提示）に関連するタンパク質（すなわち、酵素）の迅速除去および翻訳後プロセシングに関与する。以下に検討される具体的な例には、β−アミロイドタンパク質および調節タンパク質（例えば、サイクリンおよび転写因子ＮＦ−κＢ）が含まれる。
【０１０２】
本発明の別の実施形態は、本明細書において開示される化合物の、神経変性疾患および状態（例えば、発作、神経系に対する虚血性損傷、神経外傷（例えば、衝撃性脳損傷、脊髄損傷、および神経系に対する外傷性損傷）、多発硬化症、および他の免疫媒介性ニューロパシー（例えば、ギラン・バレー症候群およびその改変体、急性運動軸策ニューロパシー、急性炎症脱髄性多発ニューロパシー、およびフィッシャー症候群）、ＨＩＶ／ＡＩＤｓ認知症症候群、軸策障害、糖尿病ニューロパシー、パーキンソン疾患、ハンティングトン病、多発硬化症、細菌性髄膜炎、寄生虫性髄膜炎、真菌性髄膜炎、ウィルス性髄膜炎、脳炎、血管性認知症、多発脳梗塞性認知症、レヴィー小体認知症、前頭葉認知症（例えば、ピック症）、皮質下認知症（例えば、ハンティングトン病または進行性核上麻痺）、病巣皮質萎縮症候群（例えば、原発性失語症）、代謝性中毒性認知症（例えば、慢性甲状腺低下症、またはＢ１２欠乏症）、および感染により引き起こされる認知症（例えば、梅毒または慢性髄膜炎）を含む（ただし、これらに限定されない））処置のための使用である。
【０１０３】
アルツハイマー病は、老人班および脳血管におけるβ−アミロイドタンパク質（β−ＡＰ）の細胞外沈着物によって特徴付けられる。β−ＡＰは、アミロイドタンパク質前駆体（ＡＰＰ）に由来する３９個〜４２個のアミノ酸のペプチドフラグメントである。ＡＰＰの少なくとも３つのアイソフォーム（６９５、７５１、および７７０アミノ酸）が公知である。ｍＲＮＡの可変スプライシングが、アイソフォームを生じさせる；通常プロセシングが、β−ＡＰ配列の部分に影響を及ぼし、それにより、β−ＡＰの発生を妨げている。プロテアソームによる異常なタンパク質プロセシングが、アルツハイマー病の脳中の大量のβ−ＡＰを生じさせていると考えられている。ラットにおける、ＡＰＰプロセシング酵素は、約１０種のサブユニット（２２ｋＤａ−３２ｋＤａ）を含有している。２５ｋＤａのサブユニットは、ヒトマクロペイン（ｈｕｍａｎ  ｍａｃｒｏｐａｉｎ）のβサブユニットと同一の、Ｘ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｘ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−ＳｅｒのＮ末端配列を有する（Ｋｏｊｉｍａ，Ｓ．ら、「Ｆｅｄ．Ｅｕｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、１９９２年、３０４：ｐｐ．５７−６０）。このＡＰＰプロセシング酵素は、Ｇｌｎ１５−−Ｌｙｓ１６結合で切断し；カルシウムイオンの存在で、この酵素はまた、Ｍｅｔ１−−Ａｓｐ１結合、およびＡｓｐ１−−Ａｌａ２結合でも切断し、β−ＡＰの細胞外ドメインを放出する。
【０１０４】
したがって、一実施形態は、本明細書において開示される化合物（例えば、薬学的組成物）の有効量を被験体に投与する工程を包含する、アルツハイマー病を処置する方法である。このような治療には、β−ＡＰプロセシング速度を低下させること、β−ＡＰプラーク形成速度を低下させること、β−ＡＰ生成速度を低下させること、およびアルツハイマー病の臨床兆候を軽減することが含まれる。
【０１０５】
本発明の他の実施形態は、悪液質および筋消耗性疾患に関する。プロテアソームは、網赤血球を成熟させるとき、および線維芽細胞を成長させるときに、多くのタンパク質を分解する。インシュリンまたは血清が奪われた細胞において、蛋白分解速度は、ほぼ２倍となる。プロテアソームを阻害することは、蛋白分解を減少させ、それにより、筋タンパク質の消失を減少させ、腎臓または肝臓への窒素性の負荷を軽減する。本発明のインヒビターは、癌、慢性感染性疾患、熱病、筋廃用（萎縮）、脱神経、神経損傷、飢餓、アシドーシスに関連する腎不全、糖尿病、および肝不全などといった状態を処置するために有用である。例えば、Ｇｏｌｄｂｅｒｇによる米国特許第５，３４０，７３６号を参照されたい。したがって、本発明の実施形態は、以下の方法を包含する：細胞において筋タンパク質分解速度を低下させること；細胞内タンパク質分解速度を低下させること；細胞においてｐ５３タンパク質の分解速度を低下させること；および、ｐ５３が関連する癌の増殖を阻害すること。これらの方法のそれぞれは、本明細書において開示される化合物（すなわち、薬学的組成物）の有効量に、細胞（インビボまたはインビトロ、例えば、被験体において筋肉）を接触させる工程を包含する。
【０１０６】
プロテアソームにより処理された別のタンパク質は、ＮＦ−κＢであり、Ｒｅｌタンパク質ファミリーのメンバーである。転写活性化タンパク質のＲｅｌファミリーは、２つのグループに分けられ得る。第一のグループは、タンパク質分解プロセシングを必要とし、ｐ５０（ＮＦ−κＢ１、１０５ｋＤａ）およびｐ５２（ＮＦ−κ２、１００ｋＤａ）を含む。第２のグループは、タンパク質分解プロセシングを必要とせず、ｐ６５（ＲｅｌＡ、Ｒｅｌ（ｃ−Ｒｅｌ）およびＲｅｌＢ）を含む。ホモダイマーおよびヘテロダイマーの両方が、Ｒｅｌファミリーメンバーによって形成され得；例えば、ＮＦ−κＢは、ｐ５０〜ｐ６５のヘテロダイマーである。ＩκＢおよびｐ１０５のリン酸化およびユビキチン化後、この２つのタンパク質は、それぞれ分解および処理され、細胞質から核へ転位させる活性ＮＦ−κＢを生成する。ユビキチン化したｐ１０５はまた、精製されたプロテアソームによっても処理される（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａら、「Ｃｅｌｌ」、１９９４年、７８：ｐｐ．７７３−７８５）。活性ＮＦ−κＢは、他の転写活性化物質（例えば、ＨＭＧＩ（Ｙ））と、立体特異的エンハンサー複合体を形成し、特定の遺伝子の選択的発現を誘発する。
【０１０７】
ＮＦ−κＢは、免疫応答、炎症応答、および有糸分裂事象の発生に関与する遺伝子を調節する。例えば、ＮＦ−κＢは、免疫グロブリン軽鎖κ遺伝子、ＩＬ−２レセプターα鎖遺伝子、クラスＩ主要組織適合複合体遺伝子、ならびに、例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−６、顆粒球コロニー刺激因子、およびＩＦＮ−β（をコードする多数のサイトカイン遺伝子の発現のために必要とされるＰａｌｏｍｂｅｌｌａら、「Ｃｅｌｌ」、１９９４年、７８：ｐｐ．７７３−７８５）。本発明のいくつかの実施形態は、ＩＬ−２、ＭＨＣ−Ｉ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＩＦＮ−β、または他の以前に言及されたいずれのタンパク質の発現レベルにも影響を及ぼす方法を包含し、各方法は、本明細書において開示される有効量の化合物を、被験体に投与する工程を包含する。ｐ５０を含む複合体は、急性炎症応答および免疫応答の迅速媒介物質である（Ｔｈａｎｏｓ，Ｄ．およびＭａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．、「Ｃｅｌｌ」、１９９５年、８０：ｐｐ．５２９−５３２）。
【０１０８】
ＮＦ−κＢはまた、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、ＩＣＡＭ、およびＶＣＡＭ−１をコードする細胞接着遺伝子の発現に関与する（Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｔ．、「Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．」、１９９３年、６８：ｐｐ.４９９−５０８）。本発明の一実施形態は、細胞接着（すなわち、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、ＩＣＡＭ、またはＶＣＡＭ−１により媒介される細胞接着）を阻害するための方法であり、本明細書において開示される有効量の化合物（または薬学的組成物）と、細胞を接触させる工程（または被験体に投与すること）を包含する。
【０１０９】
ＮＦ−κＢはまた、ＨＩＶ−エンハンサー／プロモータに、特異的に結合する。ｍａｃ２３９のＮｅｆに比較し、ｐｂｊ１４のＨＩＶ調節タンパク質Ｎｅｆは、タンパク質キナーゼ結合を制御する領域にある２つのアミノ酸だけ異なる。タンパク質キナーゼが、ＩκＢのリン酸化のシグナルを伝達し、ユビキチン−プロテアソーム経路を通じてＩκＢ分解を誘発すると考えられている。分解後、ＮＦ−κＢは、核内に放出され、したがって、ＨＩＶの転写を向上させる（Ｃｏｈｅｎ，Ｊ．、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、１９９５年、２６７：ｐｐ．９６０）。本発明の２つの実施形態は、被験体におけるＨＩＶ感染を阻害するため、または減少させるための方法、およびウィルス遺伝子の発現レベルを低下させるための方法であり、それぞれの方法は、本明細書において開示される有効量の化合物を、被験体に投与する工程を包含する。
【０１１０】
リポ多糖体（ＬＰＳ）誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦα）の過剰産生は、敗血症性ショックと関連付けられるプロセスの中心であると考えられている。ＬＰＳによる細胞の活性化における第一ステップは、ＬＰＳの特異な膜レセプターへの結合であるということが、一般に受け入れられている。２０Ｓプロテアソーム複合体のαサブユニットおよびβサブユニットは、ＬＰＳ結合タンパク質として同定されており、ＬＰＳ誘導性シグナル伝達が、敗血病の処置または予防における重要な治療標的であり得ることを示唆している（Ｑｕｒｅｓｈｉ，Ｎ．ら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．」、２００３年、１７１：ｐｐ．１５１５−１５２５）。したがって、特定の実施形態において、本発明の化合物は、敗血症性ショックを予防、および／または、処置するためのＴＮＦαの阻害のために使用し得る。
【０１１１】
細胞内タンパク質分解は、Ｔリンパ球への提示のための小ペプチドを発生させ、ＭＨＣクラスＩ媒介性免疫応答を誘導する。免疫系は、ウィルスに感染しているか、または腫瘍形成転換を行なっている自己細胞についてスクリーニングしている。一実施形態は、細胞における抗原提示を阻害するための方法であり、本明細書において記載される化合物に細胞を曝露する工程を包含する。本発明の化合物は、免疫関連状態（例えば、アレルギー、喘息、臓器／組織拒絶（移植片対宿主疾患）、および自己免疫疾患）を処置するために使用し得、これらの状態としては、狼瘡、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、および炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、およびクローン病）が挙げられる（ただし、これらに限定されない）。したがって、さならる実施形態は、被験体の免疫系を抑制する（すなわち、移植拒絶、アレルギー、および喘息を阻害する）ための方法であり、本明細書において記載される有効量の化合物を、被験体に投与する工程を包含する。
【０１１２】
別のさらなる実施形態は、プロテアソームまたは多触媒性の活性を有する他のＮｔｎにより産生される、抗原ペプチドのレパートリーを変更するための方法である。例えば、２０ＳプロテアソームのＰＧＰＨ活性は、選択的に阻害されるとき、いかなる酵素阻害も存在しないか、または、例えばプロテアソームのキモトリプシン様活性の選択的阻害が存在するかのいずれかの状況で産生および提示されるのとは異なるセットの抗原ペプチドが、プロテアソームにより産生され、細胞表面のＭＨＣにおいて提示される。
【０１１３】
特定のプロテアソームインヒビターは、インビトロおよびインビボにおけるユビキチン化されたＮＦ−κＢの分解およびプロセシングの両方を妨げる。プロテアソームインヒビターはまた、ＩκＢ−α分解、およびＮＦ−κＢ活性を妨げる（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａら、「Ｃｅｌｌ」、１９９４年、７８：ｐｐ７７３−７８５、およびＴｒａｅｎｃｋｎｅｒら、「ＥＭＢＯ  Ｊ．」、１９９４年、１３：ｐｐ．５４３３−５４４１）。本発明の一実施形態は、ＩκＢ−α分解を阻害するための方法であり、細胞を、本明細書において記載される化合物と接触させる工程を包含する。さらなる実施形態は、細胞、筋肉、臓器、または被験体において、ＮＦ−κＢの細胞含量を減少させるための方法であり、細胞、筋肉、臓器、または被験体を、本明細書において記載される化合物と接触させることを包含する。
【０１１４】
タンパク質分解プロセシングを必要とする他の真核生物転写因子としては、基本転写因子ＴＦＩＩＡ、単純疱疹ウィルスＶＰ１６アクセサリータンパク質（宿主細胞因子）、ウィルス誘発ＩＦＮ調節因子２タンパク質、および膜結合型ステロール調節因子結合タンパク質１が挙げられる。
【０１１５】
本発明の他の実施形態は、サイクリン依存性真核細胞周期に影響を及ぼすための方法であり、（インビトロまたはインビボにおいて）細胞を、本明細書において開示される化合物に曝露する工程を包含する。サイクリンは細胞周期制御に関与するタンパク質である。プロテアソームは、サイクリンの分解に関与する。サイクリンの例としては、有糸分裂サイクリン、Ｇ１サイクリン、およびサイクリンＢが挙げられる。サイクリンの分解により、細胞は、１つの細胞周期ステージ（すなわち、有糸分裂)を出ること、および別の細胞周期ステージ（すなわち、分裂）に入ることを可能となる。すべてのサイクリンが、ｐ３４．ｓｕｐ．ｃｄｃ２タンパク質キナーゼ、またはその関連キナーゼと関連すると考えられている。タンパク質分解標的シグナルを、アミノ酸４２−ＲＡＡＬＧＮＩＳＥＮ−５０（分解ボックス（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｂｏｘ））に局在化させる。サイクリンがユビキチンリガーゼに易損性の形態に変換されるか、またはサイクリン特異的リガーゼが有糸分裂の間、活性化されるという証拠がある（Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒ，Ａ．、「Ｃｅｌｌ」、１９９４年、７９：ｐｐ．１３−２１）。プロテアソームの阻害は、サイクリン分解を阻害し、したがって、細胞増殖を、例えばサイクリン関連癌において阻害する（Ｋｕｍａｔｏｒｉら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」（ＵＳＡ）、１９９０年、８７：ｐｐ．７０７１−７０７５）。本発明の一実施形態は、被験体において増殖性疾患（すなわち、癌、乾癬、または再狭窄）を処置するための方法であり、本明細書において開示される有効量の化合物を、被験体に投与する工程を包含する。本発明はまた、被験体におけるサイクリン関連炎症を処置するための方法を包含し、本明細書において記載される治療有効量の化合物を、被験体に投与する工程を包含する。
【０１１６】
さらなる実施形態は、癌タンパク質のプロテアソーム依存性調節に影響を及ぼすための方法、および癌増殖を処置または阻害する方法であり、それぞれの方法は、本明細書において開示される化合物に、細胞を（インビボ、すなわち被験体において、またはインビトロにおいて）曝露する工程を包含する。ＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８誘導Ｅ６タンパク質は、粗網赤血球溶解産物において、ｐ５３のＡＴＰおよびユビキチン依存性複合ならびに分解を刺激する。劣性の癌遺伝子ｐ５３は、変異した易熱性Ｅ１とともに、細胞株において非許容温度で蓄積することが示された。高レベルのｐ５３は、アポトーシスを引き起こし得る。ユビキチン系により分解される癌原タンパク質（ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）の例としては、ｃ−Ｍｏｓ、ｃ−Ｆｏｓ、およびｃ−Ｊｕｎが挙げられる。一実施形態は、ｐ５３関連アポトーシスを処置するための方法であり、本明細書において開示される化合物の有効量を、被験体に投与する工程を包含する。
【０１１７】
別の実施形態において、開示される化合物は、寄生虫感染（例えば、原虫寄生生物に起因する感染）の処置に対して有用である。これらの寄生生物のプロテアソームは、主に細胞分化活性および細胞複製活性に関与すると考えられている（Ｐａｕｇａｍら、「Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．」、２００３年、１９（２）：ｐｐ．５５−５９）。さらに、エントアメーバ種は、プロテアソームインヒビターに暴露されたとき、被嚢形成能力を喪失することが示されている（Ｇｏｎｚａｌｅｓら、「Ａｒｃｈ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．」、１９９７年、２８、Ｓｐｅｃ  Ｎｏ：ｐｐ．１３９−１４０）。特定のこのような実施形態において、開示される化合物は、プラスモディウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｓｐｓ．）（マラリアの原因となる、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐ．ｖｉｖａｘ、Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ、およびＰ．ｏｖａｌｅを含む）、トリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｓｐｓ．）（シャーガス病の原因となる、Ｔ．ｃｒｕｚｉ、およびアフリカ睡眠病の原因となる、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉを含む）、リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｓｐｓ．）（Ｌ．ａｍａｚｏｎｅｎｓｉｓ、Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｌ．ｉｎｆａｎｔｕｍ、Ｌ．ｍｅｘｉｃａｎａなどを含む）、ニューモシスチス  カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）（ＡＩＤＳなどにより免疫抑制された患者において、肺炎の原因となることが公知の原虫）、トキソプラズマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、エントアメーバ・インバデンス（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｉｎｖａｄｅｎｓ）、およびランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ）から選択される寄生原生動物に起因する、ヒトにおける寄生虫感染の処置に対して有用である。特定の実施形態において、開示される化合物は、プラスモディウムヘルマニ（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｈｅｒｍａｎｉ）、クリプトスポリジウム（Ｃｒｙｐｔｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｓ．）、単包条虫（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ）、アイメリアテネラ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｔｅｎｅｌｌａ）、ザルコシスティスニューローナ（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ  ｎｅｕｒｏｎａ）、およびアカパンカビ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ  ｃｒａｓｓａ）から選択される原虫寄生生物に起因する、動物および家畜における寄生虫感染の処置に対して有用である。寄生虫疾患の処置におけるプロテアソームインヒビターとして有用な他の化合物は、国際公開第９８／１０７７９号パンフレットにおいて記載されており、この特許文献は、本明細書において、その全体が援用される。
【０１１８】
特定の実施形態において、開示される化合物は、寄生生物において不可逆的にプロテアソーム活性を阻害する。このような不可逆的な阻害は、赤血球および白血球において、酵素活性の回復することのない活動停止を誘発することが示されている。特定のこのような実施形態において、血球の長い半減期は、再発する寄生生物への曝露に対する治療法に関し、長期的な防護を提供し得る。特定の実施形態において、この血球の長い半減期は、将来の感染に対する化学的予防に関し、長期的な防護を提供し得る。
【０１１９】
２０Ｓプロテアソームに結合するインヒビターが、骨器官培養において骨形成を刺激することもまた、実証されている。さらに、このようなインヒビターがマウスに対して全身的に投与されたとき、特定のプロテアソームインヒビターは、骨体積および骨形成速度を７０％以上増大させた（Ｇａｒｒｅｔｔ，Ｉ．Ｒ．ら、「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．」２００３年、１１１：ｐｐ．１７７１−１７８２）。これはつまり、ユビキチン−プロテアソーム機構が、骨芽細胞分化および骨形成を、調節することを示唆している。したがって、開示される化合物は、骨粗鬆症など、骨喪失と関連付けられる疾患の処置および／または予防において有用であり得る。
【０１２０】
骨組織は、骨細胞を刺激する能力を有する因子の優れた供給源である。したがって、ウシの骨組織の抽出物は、骨の構造的完全性の維持を担う構造タンパク質を含むだけでなく、骨細胞を刺激して増殖させ得る生物学活性な骨増殖因子も含んでいる。これらのうち後者の因子に含まれるのが、最近記載された骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）と呼ばれるタンパク質のファミリーである。これらの増殖因子はすべて、骨細胞および他のタイプの細胞に影響を与える。Ｈａｒｄｙ，Ｍ．Ｈ．ら、「Ｔｒａｎｓ  Ｇｅｎｅｔ」、１９９２年、８：ｐｐ．５５−６１は骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）が、分化の間毛包内に、差次的に発現するという証拠を記載している。Ｈａｒｒｉｓ，Ｓ．Ｅ．ら、「Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ」、１９９４年、９：ｐｐ．８５５−８６３は、ＴＧＦβが、骨細胞内のＢＭＰ−２および他の物質の発現に与える影響について記載している。成熟した小胞におけるＢＭＰ−２の発現はまた、成熟分裂の段階、および細胞増殖期後にも起こる（Ｈａｒｄｙ，Ｍ．Ｈ．ら、（１９９２年、前出））。したがって、本発明の化合物はまた、毛包の増殖刺激のためにも有用であり得る。
【０１２１】
最後に、開示される化合物はまた、Ｎｔｎヒドロラーゼ（プロテアソームを含む）によって処理されるタンパク質（すなわち、酵素、転写因子）をスクリーニングするための、診断剤として（すなわち、診断用キットに含む診断剤、または臨床検査室において使用するための診断剤として）有用である。この開示される化合物はまた、Ｘ／ＭＢ１サブユニットまたはα鎖を特異的に結合させ、この結合に関連づけられるタンパク質分解活性を特異的に阻害するための研究試薬としても有用である。例えば、このプロテアソームの他のサブユニットの活性（および特異なインヒビター）を、判定し得る。
【０１２２】
ほとんどの細胞タンパク質は、成熟段階または活性化段階において、タンパク質分解プロセシングに曝される。本明細書において開示される酵素インヒビターが、細胞の分化過程もしくは生理的過程、または細胞出力が、特定のＮｔｎヒドロラーゼのタンパク質分解活性により調節されるかどうか判定するために使用し得る。そのような方法の一つは、生物体、無傷の細胞調製物、または細胞抽出物を入手する工程；生物体、細胞調製物、または細胞抽出物を、本明細書において開示される化合物に曝露する工程；この化合物を曝露した生物体、細胞調製物、または細胞抽出物を、シグナルに曝露する工程、ならびに、そのプロセスと出力をモニタリングする工程を含む。本明細書において開示される化合物の高い選択性は、所与の細胞の分化過程もしくは生理的過程において、Ｎｔｎ（例えば、２０Ｓプロテアソーム）の迅速かつ正確な除去または関係が許容される。
【０１２３】
（投与）
本明細書中に記載の通りに調製される化合物は、当該分野で周知の通り、処置されるべき障害、ならびに患者の年齢、状態および体重に依存して、種々の形態で投与され得る。例えば、化合物が経口投与されるべき場合、これらは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロップ剤として処方され得る；または非経口投与については、これらは、（静脈内、筋肉内もしくは皮下）注射物、点滴注入調製物、または坐剤として処方され得る。眼粘膜経路による適用については、これらは、点眼剤または眼軟膏剤として処方され得る。これらの処方物は、従来の手段によって調製され得、そして所望の場合、活性成分は、任意の従来の添加剤または賦形剤（例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、懸濁助剤、乳化剤、コーティング剤、シクロデキストリン、および／または緩衝剤）と混合され得る。投薬量は、患者の症状、年齢および体重、処置または予防されるべき障害の性質および重篤度、投与経路ならびに薬物の形態に依存して変化するが、一般に、この化合物の０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇの１日投薬量が成人患者に推奨され、これは、１回の用量でまたは分割用量で投与され得る。１投与形態を生成するためにキャリア材料と合わされ得る活性成分の量は一般に、治療効果を生じる化合物量である。
【０１２４】
所定の患者において処置効力に関して最も有効な結果を生じる、正確な投与時期および／または組成物量は、特定の化合物の活性、薬物動力学、およびバイオアベイラビリティー、患者の生理学的状態（年齢、性別、疾患の型および病期、全般的身体状態、所定の投薬量に対する応答性、および薬物適用の型を含む）、投与経路などに依存する。しかし、上記のガイドラインは、被験体をモニタリングすることならびに投薬量および／またはタイミングを調整することからなる、慣用実験にすぎないものを必要とする、処置を微調整するための（例えば、最適な投与時期および／または投与量を決定するための）基本として用いられ得る。
【０１２５】
語句「薬学的に受容可能な」は、本明細書中で、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／危険比と釣り合って、過度の毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題も合併症も伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適切である、リガンド、物質、組成物、および／または投与量形態を言及するために用いられる。
【０１２６】
語句「薬学的に受容可能なキャリア」は、本明細書中で用いられる場合、薬学的に受容可能な物質、組成物、またはビヒクル（例えば、液体または固体のフィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料）を意味する。各キャリアは、処方物の他のリガンド成分と適合し、そして患者に対して有害ではないという意味で「受容可能」でなければならない。薬学的に受容可能なキャリアとして役立ち得る物質のいくつかの例は以下を包含する：（１）糖（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）；（２）デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ならびに置換シクロデキストリンおよび非置換βシクロデキストリン）；（３）セルロース、およびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース）；（４）粉末状トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑石；（８）賦形剤（例えば、カカオ脂および坐剤ロウ）；（９）油（例えば、落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）；（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル）；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質非含有水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；および（２１）薬学的処方物に用いられる他の無毒性の適合性物質。特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、非発熱性である、すなわち、患者に投与した場合に有意な温度上昇を誘導しない。
【０１２７】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、インヒビターの、比較的無毒性の、無機酸付加塩および有機酸付加塩をいう。これらの塩は、インヒビターの最後の単離および精製の間にインサイチュで調製されてもよく、または遊離塩基形態の精製されたインヒビターと適切な有機酸または無機酸とを別々に反応させ、そしてこのように形成された塩を単離することにより調製されてもよい。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、およびアミノ酸塩などが挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅら（１９７７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと）。
【０１２８】
他の場合には、本発明の方法において有用なインヒビターは、１以上の酸性官能基を含み得、従って、薬学的に受容可能な塩基と薬学的に受容可能な塩を形成し得る。用語「薬学的に受容可能な塩」は、これらの例において、インヒビターの、比較的に無毒性の、無機塩基付加塩および有機塩基付加塩をいう。これらの塩は同様に、インヒビターの最終単離と精製との間にインサイチュで調製されてもよく、あるいは遊離酸形態の精製されたインヒビターと、適切な塩基（例えば、薬学的に受容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩）、アンモニア、または薬学的に受容可能な有機一級アミン、有機二級アミンもしくは有機三級アミンとを別々に反応させることにより調製されてもよい。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅら，前出を参照のこと）。
【０１２９】
湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、矯味矯臭剤、および香料、保存剤ならびに抗酸化剤もまた、この組成物中に存在し得る。
【０１３０】
薬学的に受容可能な抗酸化剤の例としては以下が挙げられる：（１）水溶性抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；（２）油溶性抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど）；および（３）金属キレート化剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）。
【０１３１】
経口投与に適切な処方物は、活性成分として所定量のインヒビターを各々含む、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（風味のある基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）を用いる）、散剤、顆粒剤の形態であってもよく、または水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液として存在してもよく、または水中油型もしくは油中水型の液体乳濁物として存在してもよく、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として存在してもよく、またはトローチ剤（不活性マトリクス（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、もしくはスクロースおよびアカシア）を用いる）として存在してもよく、そして／またはうがい薬として存在してもよい、などである。組成物はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与され得る。
【０１３２】
経口投与のための固体投薬形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣丸、散剤、顆粒剤など）では、活性成分は、１以上の薬学的に受容可能なキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）および／または以下のうちのいずれかと混合される：（１）フィラーもしくは増量剤（例えば、デンプン、シクロデキストリン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸）；（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなど）；（３）湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例えば、グリセロール）；（４）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム）；（５）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）；（６）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；（７）湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、アセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど）；（８）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）；（９）滑沢剤（例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物）；ならびに（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、薬学的組成物はまた、緩衝剤を含み得る。類似の型の固体組成物はまた、ラクトースすなわち乳糖または高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル剤において、フィラーとしても用いられ得る。
【０１３３】
錠剤は、必要に応じて１以上の補助成分を用いて、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて調製され得る。成形錠剤は、適切な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化インヒビターの混合物を成形することにより作製され得る。
【０１３４】
錠剤、および他の固体投与形態（例えば、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤）は、必要に応じて、刻み目が付けられてもよく、またはコーティングおよびシェル（例えば、腸溶性コーティングおよび製薬処方分野で周知の他のコーティング）を用いて調製されてもよい。これらはまた、例えば、所望の放出プロフィールを提供する種々の比率でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソーム、および／またはマイクロスフェアを用いて、その中の活性成分の徐放または制御された放出を提供するように処方され得る。これらは、例えば、細菌保持フィルターを用いる濾過によって、または滅菌水もしくは他の何らかの注射可能な滅菌媒体中に使用直前に溶解され得る無菌固体組成物の形態で滅菌剤を含めることによって、滅菌され得る。これらの組成物はまた、不透明化剤を必要に応じて含み得、そして（必要に応じて遅延した様式で）胃腸管の特定の部分に活性成分のみを、または活性成分を優先的に放出する組成物であり得る。用いられ得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびロウが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上記の賦形剤のうちの１以上を用いた、マイクロカプセル化形態にあり得る。
【０１３５】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能な乳濁剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体投与形態は、当該分野で通常用いられる不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤、および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚種油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物）などを含み得る。
【０１３６】
不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、佐剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤）、甘味料、矯味矯臭剤、着色剤、香料、および保存剤を含み得る。
【０１３７】
懸濁液は、活性なインヒビターに加えて、懸濁剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物）を含み得る。
【０１３８】
直腸投与または膣投与のための処方物は、坐剤として与えられ得、その坐剤は、１以上のインヒビターを１以上の適切な非刺激性の賦形剤またはキャリアと混合することによって調製され得、その賦形剤またはキャリアは、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ロウまたはサリチル酸塩を含む。この坐剤は室温で固体であるが体温では液体であり、それゆえ直腸または膣腔内で融解し、活性剤を放出する。
【０１３９】
膣投与に適切な処方物としてはまた、当該分野で適切であることが公知であるようなキャリアを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡剤、またはスプレー処方物が挙げられる。
【０１４０】
インヒビターの局所投与または経皮投与のための投薬形態としては、散剤、スプレー剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション剤、ゲル、液剤、パッチ、および吸入剤が挙げられる。活性成分は、薬学的に受容可能なキャリア、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と、滅菌条件下で混合され得る。
【０１４１】
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、インヒビターに加えて、賦形剤（例えば、動物性脂肪および植物性脂肪、油状物、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、および酸化亜鉛、またはこれらの混合物）を含み得る。
【０１４２】
散剤およびスプレー剤は、インヒビターに加えて、賦形剤（例えば、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物）が挙げられる。スプレー剤は、慣習的な噴霧剤（例えば、クロロフルオロ炭化水素および揮発性の非置換炭化水素（例えば、ブタンおよびプロパン））をさらに含み得る。
【０１４３】
インヒビターは、代替的に、エアロゾルによって投与され得る。これは、組成物を含む水性エアロゾル、リポソーム調製物、または固形粒子を調製することによって達成され得る。非水性（例えば、フルオロカーボン噴霧剤）懸濁液が使用され得る。超音波噴霧器は、その薬剤が化合物の分解を生じ得る剪断に曝されるのを最小限にするので、超音波噴霧器が好ましい。
【０１４４】
通常は、水性エアロゾルは、薬剤の水溶液または水性懸濁液を従来の薬学的に受容可能なキャリアおよび安定剤と一緒に配合することによって作製される。そのキャリアおよび安定剤は、特定の組成物の要件によって変わるが、代表的に、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、ソルビタンエステル、レシチン、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、薬学的に受容可能な共溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、オレイン酸、アミノ酸（例えば、グリシン）、緩衝液、塩、糖、または糖アルコールが挙げられる。エアロゾルは、一般的に、等張性溶液から調製される。
【０１４５】
経皮パッチは、身体に対してインヒビターの制御送達を提供するという付加的な利点を有する。このような投薬形態は、薬剤を適切な媒体中に溶解または分散させることによって作製され得る。吸収エンハンサーもまた、皮膚にわたるインヒビターの流れを増加させるために使用され得る。このような流れの速度は、速度制御膜を提供するか、またはインヒビターをポリマーマトリクスもしくはゲル中に分散させるかのいずれかによって制御され得る。
【０１４６】
非経口投与に適切な本発明の薬学的組成物は、１以上のインヒビターを、１以上の薬学的に受容可能な滅菌した水性または非水系の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、あるいは使用直前に滅菌した注射可能溶液もしくは分散液中に再構成される滅菌した散剤と組み合わせて含み、これらの組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、処方物を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含み得る。
【０１４７】
本発明の薬学的組成物において使用され得る適切な水性キャリアおよび非水系キャリアの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、ならびに注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エステル）が挙げられる。適切な流動性は、例えば、コーティング剤（例えば、レシチン）の使用、分散剤の場合に必要とされる粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって維持され得る。
【０１４８】
これらの組成物はまた、佐剤（例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤）を含み得る。微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など）の封入によって確実にされ得る。張度調整剤（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を組成物中に含むこともまた望ましくあり得る。さらに、注射可能な薬学的形態の持続性吸収は、およそ吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の封入によってもたらされ得る。
【０１４９】
いくつかの場合において、薬物の効果を持続させるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。例えば、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、その薬物を油状ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。
【０１５０】
注入可能なデポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中のインヒビターのマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。薬物  対  ポリマーの比、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物の放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方物はまた、薬物を身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中にトラップすることによって調製される。
【０１５１】
薬剤の調製物は、経口的に、非経口的に、局所的に、または直腸に与えられ得る。これらの調製物は、当然のことながら、各々の投与経路に適切な形態で与えられる。例えば、これらの調製物は、注射、吸入、点眼薬、軟膏、坐剤、浸剤によって、錠剤の形態またはカプセル剤の形態で投与され；ローション剤または軟膏によって局所投与され；そして坐剤によって直腸投与される。経口投与が好ましい。
【０１５２】
句「非経口投与」および「非経口投与される」とは、本明細書中で使用される場合、経腸投与および局所投与以外の投与様式、通常は、注射による投与を意味し、静脈内注射、筋肉内注射、動脈内注射、髄腔内注射、嚢内注射、眼窩内注射、心臓内注射、皮内注射、腹腔内注射、経気管注射、皮下注射、表皮下注射、関節内注射、被膜下注射、クモ膜下注射、脊髄内注射および胸骨内注射、ならびに注入が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
本明細書中で使用される場合、句「全身投与」、「全身的に投与した」、「末梢投与」および「末梢的に投与した」とは、リガンド、薬物または他の物質の中枢神経系への直接的な投与以外の投与（例えば、皮下投与）を意味し、その結果、リガンド、薬物または他の物質は患者の系に入り、次いで代謝および他の同様のプロセスに供される。
【０１５４】
これらのインヒビターは、治療のためのヒトおよび他の動物に、任意の適切な投与経路によって投与され得、このような投与経路としては、経口投与、経鼻投与（例えば、噴霧による）、直腸投与、膣内投与、非経口投与、槽内投与および粉末、軟膏、またはドロップによる局所投与（口腔内投与および舌下投与を含んで）が挙げられる。
【０１５５】
選択される投与経路に関わらず、適切な水和形態で使用され得る本発明の上記インヒビターおよび／または薬学的組成物は、当業者に公知の慣習的な方法によって薬学的に受容可能な投薬形態に処方される。
【０１５６】
本発明の薬学的組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物および投与の形式について、この患者に対し毒性になることなく、所望の治療応答を達成するのに効果的な活性成分の量を得るために変動し得る。
【０１５７】
薬学的に受容可能な混合物中の開示される化合物の濃度は、いくつかの要因に依存して変動し、このような要因としては、投与されるべき化合物の用量、利用される化合物の薬物動力学的な特徴、および投与経路が挙げられる。概して、本発明の組成物は、非経口投与のための、他の物質の中に、本明細書中に開示される化合物を約０．１％ｗ／ｖ〜１０％ｗ／ｖを含有する水溶液中に提供され得る。代表的な用量の範囲は、１〜４回に分割して与えられる用量で、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。各分割された用量は、同じか、または異なる本発明の化合物を含有し得る。この用量は、いくつかの要因に依存して有効量となり、このような要因としては、患者の全体的な健康、ならびに選択された化合物の処方および投与経路が挙げられる。
【０１５８】
本発明の別の局面は、併合療法（ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ）を提供し、ここで、１種以上の他の治療剤がプロテアーゼインヒビターと共に投与される。このような併合療法は、処置の個々の構成要素の同時投薬、連続投薬、または分離投薬によって達成され得る。
【０１５９】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、化学療法剤と共に併合投与される。適切な化学療法剤としては、ビンカアルカロイド類（すなわち、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンオレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ））、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン類（すなわち、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトザントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびミトマイシン）、酵素（全身的にＬ−アスパラギンを代謝し、自身のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を枯渇させる、Ｌ−アスパラギナーゼ）；抗血小板剤、抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、シクロホスファミドおよびアナログ、メルファラン、クロラムブシル）エチレンイミンおよびメチルメラミン類（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、スルホン酸アルキル（ブスルファン）、ニトロソ尿素類（カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびアナログ、ストレプトゾシン）、トラゼン（ｔｒａｚｅｎｅ）類−デカルバジニン（ＤＴＩＣ）；抗増殖／抗有糸分裂抗代謝剤（例えば、葉酸アナログ（メトトキサレート）、ピリミジンアナログ（フルオロウラシル、フロクスウリジン、およびシタラビン）、プリンアナログおよび関連するインヒビター（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン））；アロマターゼインヒビター（アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）およびレトロゾール）；ならびに白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトーテン、アミノグルテチミド；ホルモン類（すなわち、エストロゲン）およびホルモンアゴニスト（例えば、黄体化（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン、ロイプロリドおよびトリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ））が挙げられ得る。他の化学療法剤としては、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ナベルビン（ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）または前述のものの任意のアナログまたは誘導改変体が挙げられ得る。
【０１６０】
特定の実施形態において、本発明の化合物はステロイドと共に併合投与される。適切なステロイドとしては、２１−アセトキシプレグネノロン（ａｃｅｔｏｘｙｐｒｅｇｎｅｎｏｌｏｎｅ）、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール（ｃｏｒｔｉｖａｚｏｌ）、デフラザコート（ｄｅｆｌａｚａｃｏｒｔ）、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドネート（ｄｉｆｕｐｒｅｄｎａｔｅ）、エノキソロン（ｅｎｏｘｏｌｏｎｅ）、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、フルオシノニド、フルコルチンブチル、フルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド（ｆｌｕｒａｎｄｒｅｎｏｌｉｄｅ）、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、ホルモコルタール（ｆｏｒｍｏｃｏｒｔａｌ）、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ  ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、マジプレドン（ｍａｚｉｐｒｅｄｏｎｅ）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル（ｐｒｅｄｎｉｖａｌ）、プレドニリデン、リメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）、チソコルトール（ｔｉｘｏｃｏｒｔｏｌ）、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、ならびにそれらの塩および／または誘導体が挙げられる。
【０１６１】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、免疫治療剤と共に併合投与される。適切な免疫治療剤としては、シクロスポリン、サリドマイド、およびモノクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されない。このモノクローナル抗体は、裸の抗体であるか、または結合体化された抗体（例えば、リツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎ）、ゲムツヅマブオゾガマイシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ベガシズマブ、セツキシマブ、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）およびトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ））のいずれかであり得る。
【実施例】
【０１６２】
（スキーム１：例１の合成）
【０１６３】
【化２３】
0005616569.tif 000020
（（Ｂ）の合成）
５００ｍＬのＤＭＦ中のＮＢｏｃロイシン（５０．０ｍｍｏｌ、１１．５６ｇ）とフェニルアラニンメチルエステル（５０．０ｍｍｏｌ、１０．７８ｇ）の溶液に、ＨＯＢＴ（１０．８１ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２００．０ｍｍｏｌ、２５．８５ｇ、３５ｍＬ）を加えた。この混合物を氷水浴中で０℃に冷却し、ＢＯＰ（８０．０ｍｍｏｌ、３５．３８ｇ）を５分間にわたり数回に分けて加えた。反応物をアルゴン雰囲気下に置き、一晩攪拌した。この反応物をブライン（１０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０×１００ｍＬ）およびブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＭｇＳＯ４を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去することにより、（Ａ）（１８．１７ｇ）を得た。０℃に冷却した８０％のＴＦＡ／ＤＣＭの溶液５０ｍＬに、ＢｏｃＮＨＬｅｕＰｈｅＯＭｅ（４５．８６ｍｍｏｌ、１８．０ｇ）を加えた。この溶液を攪拌し、２時間かけて室温に温めた。揮発性物質を減圧下で除去することにより、油状物を得た。この油状物に、ＢｏｃＮＨｈＰｈｅ（４５．８６ｍｍｏｌ、１２．８１ｇ）、ＤＭＦ（５００ｍＬ）、ＨＯＢＴ（７３．３７ｍｍｏｌ、９．９１ｇ）およびＤＩＥＡ（１８３．４４ｍｍｏｌ、２３．７０ｇ、３２．０ｍＬ）を加えた。この混合物を氷水浴中で０℃に冷却し、ＢＯＰ（７３．３７ｍｍｏｌ、３２．４５ｇ）を５分間にわたり数回にわけて加えた。反応物をアルゴン下に置き、一晩かけて室温に温めた。この反応物をＨ２Ｏ（１５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（６×３００ｍＬ）およびブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＭｇＳＯ４を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去することにより、黄色固体を得た。この黄色固体に、９５％のＥｔＯＨを２００ｍＬ加え、この混合物を６５℃に加熱し、すべての固体を溶解させた。次いでこの溶液を１０００ｍＬの冷却したＨ２Ｏに加え、得られた沈殿物を回収することにより、（Ｂ）（２１．５９ｇ）を得た。
【０１６４】
（（Ｃ）の合成）
化合物（Ｂ）（１．４７ｍｍｏｌ、０．８１ｇ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（８０％）と混合し、室温で１時間攪拌して、混合物を濃縮し、高真空下で２時間置くことにより、トリペプチドアミン（Ｑ）のＴＦＡ塩を得た。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＴＦＡ塩（１．４７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＤＩＥＡ（４．４ｍｍｏｌ、０．７７ｍＬ）を加え、続いて、塩化ベンジルオキシアセチル（２．２１ｍｍｏｌ、０．３４３ｍＬ）を加えた。この反応物を窒素雰囲気下で２時間攪拌しながら、室温に温めた。この混合物をブライン（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（２×１５ｍＬ）、ブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。このＮａ２ＳＯ４を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、（Ｃ）（０．８３ｇ）を得た。
【０１６５】
（（Ｄ）の合成）
０℃に冷却した３：１のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  ２８ｍＬ中の（Ｃ）（１．３８ｍｍｏｌ、０．８３０ｇ）のスラリーに、ＬｉＯＨ（１３．８ｍｍｏｌ、０．３３１ｇ）を加えた。５℃で１８時間後、反応物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、さらに１５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。この反応混合物のｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌを用いて２に調整し、固体を濾過により回収して（Ｄ）（０．９００ｇ）を得た。
【０１６６】
（（Ｅ）の合成）
化合物（Ｄ）（０．１７ｍｍｏｌ、０．１０ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ−Ｃ（５％、０．０８ｇ）を加え、反応混合物を１気圧のＨ２下で室温にて２時間攪拌した。次いで、この混合物をアルゴンでパージし、セライトに通して濾過し、濃縮することにより、（Ｅ）を得た。
【０１６７】
（化合物１の合成）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｆ）［参照：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒ  １９９９，９，２２８３−８８］（０．１６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（Ｅ）（０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．６５２ｍｍｏｌ、０．１１４ｍＬ）、およびＨＯＢＴ（０．２６６ｍｍｏｌ、０．０３６ｇ）を加えた。この混合物を氷浴中で０℃に冷却し、ＢＯＰ（０．２６２ｍｍｏｌ、０．１１６ｇ）を数回に分けて加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で、５℃にて一晩攪拌した。反応物を、ブライン（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。このＭｇＳＯ４を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。この粗物質を、分取用ＨＰＬＣにより精製し、化合物１（ＩＣ５０２０Ｓ  ＣＴ−Ｌ＜５０ｎＭ、ＩＣ５０細胞ベースのＣＴ−Ｌ＜１００ｎＭ）を得た。
【０１６８】
（スキーム２：例２の合成）
【０１６９】
【化２４】
0005616569.tif 000021
（（Ｇ）の合成）
化合物（Ｃ）（１．０ｍｍｏｌ、０．６０１ｇ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ−Ｃ（１０％、６００ｍｇ）を加え、この反応混合物を、１気圧のＨ２下で室温にて４８時間攪拌した。次いで、この混合物をアルゴンでパージし、セライトに通して濾過し、濃縮することにより、（Ｇ）（６００ｍｇ）を得た。
【０１７０】
（（Ｈ）の合成）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｇ）（１．０ｍｍｏｌ、０．５１１ｇ）の０℃溶液に、ＤＩＥＡ（２．０ｍｍｏｌ、０．３４８ｍＬ）および塩化ジベンジルホスホリル（２．０ｍｍｏｌ、０．５９３ｇ）を加え、この混合物を窒素雰囲気下で室温にて一晩攪拌した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、この粗物質をフラッシュクロマトグラフィにより精製して（Ｈ）（０．１８１ｇ）を得た。
【０１７１】
（（Ｉ）の合成）
０℃に冷却した３：１のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  ４ｍＬ中の（Ｈ）（０．１１ｍｍｏｌ、０．０９０ｇ）のスラリーに、ＬｉＯＨ（１．６ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ、４Ｍ水溶液）を加えた。５℃で４５分後、反応物を１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この反応混合物のｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌを用いて２に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。このＭｇＳＯ４を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去することにより、（Ｉ）を得た。
【０１７２】
（（Ｊ）の合成）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｆ）［参照：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒ  １９９９，９，２２８３−８８］（０．０８２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（Ｉ）（０．０８２ｍｍｏｌ、０．０６２ｇ）、ＤＩＥＡ（０．３２８ｍｍｏｌ、０．０５７ｍＬ）、およびＨＯＢＴ（０．１３３ｍｍｏｌ、０．０１８ｇ）を加えた。この混合物を、氷浴中で０℃に冷却し、ＢＯＰ（０．１３１ｍｍｏｌ、０．０５８ｇ）を数回に分けて加えた。次いで、この混合物をアルゴン雰囲気下で５℃にて一晩攪拌した。反応物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、濾過により（Ｊ）（０．０８１ｇ）を回収した。
【０１７３】
（化合物２の合成）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｊ）（０．００５ｍｍｏｌ、０．００５ｇ）の溶液に、４滴のＨ２Ｏおよび１０％のＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加えた。この混合物を、Ｈ２下で室温にて１時間攪拌し、セライトに通して濾過し、濾液をＮａ２ＣＯ３（３ｍＬのＨ２Ｏ中０．２６３ｇ）で処理した。固体を濾過により回収し、高真空下に置くことにより、化合物２（０．００４ｇ）を得た。
【０１７４】
（スキーム３：例３の合成）
【０１７５】
【化２５】
0005616569.tif 000022
（（Ｌ）の合成）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｋ）（０．１９ｍｍｏｌ、０．１０ｇ）の溶液に、ＫＩ（０．０３８ｍｍｏｌ、０．００６３ｇ）を加え、ジメチルアミン（０．４５６ｍｍｏｌ、０．２２８ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）およびこの混合物を、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。このＭｇＳＯ４を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去することにより、（Ｌ）（０．１００ｇ）を得た。
【０１７６】
（（Ｍ）の合成）
０℃に冷却した３：１のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  ４ｍＬ中の（Ｌ）（０．１８６ｍｍｏｌ、０．１００ｇ）のスラリーに、ＬｉＯＨ（１．８６ｍｍｏｌ、０．０４５ｇ）を加えた。５℃で１２時間後、反応物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、さらに１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。この反応混合物のｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌを用いて３に調整し、ＣＨＣｌ３（３×１５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。このＭｇＳＯ４を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去することにより、（Ｍ）を得た。
【０１７７】
（化合物３の合成）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｆ）［参照：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒ  １９９９，９，２２８３−８８］（０．０８２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（Ｍ）（０．０２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２８ｍｍｏｌ、０．０５ｍＬ）、およびＨＯＢＴ（０．１３３ｍｍｏｌ、０．０１８ｇ）を加えた。この混合物を、氷浴中で０℃に冷却し、ＢＯＰ（０．１３１ｍｍｏｌ、０．０５８ｇ）を数回に分けて加えた。この混合物を、アルゴン雰囲気下で５℃にて一晩攪拌した。次いで、この反応物をブライン（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。このＭｇＳＯ４を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去することにより、化合物３（ＩＣ５０２０Ｓ  ＣＴ−Ｌ＜１００ｎＭ；細胞ベースのＣＴ−Ｌ＜１００ｎＭ）を得た。
【０１７８】
（スキーム４：例４の合成）
【０１７９】
【化２６】
0005616569.tif 000023
（（Ｎ）の合成）
化合物（Ｂ）（１．８０ｍｍｏｌ、１．０ｇ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（８０％）と混合し、室温で１時間攪拌して混合物を濃縮し、高真空下に２時間置くことにより、トリペプチドアミンのＴＦＡ塩を得た。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＴＦＡ塩（１．８０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＤＩＥＡ（３．６ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ）を加え、続いて、塩化クロロアセチル（２．７ｍｍｏｌ、０．２１５ｍＬ）を加えた。反応物を、窒素雰囲気下で一晩攪拌しながら室温に温めた。次いで、この混合物をブライン（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（２×１５ｍＬ）およびブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。このＮａ２ＳＯ４を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をＥｔＯＡｃ中で懸濁させ、濾過することにより、（Ｎ）（０．６４０ｇ）を得た。
【０１８０】
（（Ｏ）の合成）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｎ）（０．０９４ｍｍｏｌ、０．０５０ｇ）の溶液に、ＫＩ（０．０１９ｍｍｏｌ、０．００３２ｇ）およびピペリジン（０．１１３ｍｍｏｌ、０．００９６ｇ）を加え、この混合物を窒素雰囲気下で一晩攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。このＭｇＳＯ４を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去することにより、（Ｏ）を得た。
【０１８１】
（（Ｐ）の合成）
０℃に冷却した３：１のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  ４ｍＬ中の（Ｏ）（０．０９４ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＬｉＯＨ（０．９４ｍｍｏｌ、０．０２３ｇ）を加えた。５℃で１２時間後、この反応物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、さらに１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。この反応混合物のｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌを用いて３に調整し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。このＭｇＳＯ４を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去することにより、（Ｐ）を得た。
【０１８２】
（化合物４の合成）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｆ）［参照：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒ  １９９９，９，２２８３−８８］（０．０８２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（Ｐ）（０．０８２ｍｍｏｌ、０．０４６ｇ）、ＤＩＥＡ（０．３２８ｍｍｏｌ、０．０５７ｍＬ）およびＨＯＢＴ（０．１３３ｍｍｏｌ、０．０１８ｇ）を加えた。この混合物を氷浴中で０℃に冷却し、ＢＯＰ（０．１３１ｍｍｏｌ、０．０５８ｇ）を数回に分けて加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で５℃にて一晩攪拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。このＭｇＳＯ４を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去することにより、化合物４（０．０３４ｇ）（ＩＣ５０２０Ｓ  ＣＴ−Ｌ＜１００ｎＭ、ＩＣ５０細胞ベースのＣＴ−Ｌ＜１００ｎＭ）を得た。
【０１８３】
（スキーム５：例５の合成）
【０１８４】
【化２７】
0005616569.tif 000024
（（Ｔ）の合成）
化合物（Ｔ）は、本質的に（Ｅ）の１への変換についての手順に従い、（Ｆ）を（Ｑ）、（Ｅ）をシクロプロピル酢酸と置き換えることにより得られる。
【０１８５】
（（Ｕ）の合成）
化合物（Ｕ）は、本質的に（Ｃ）の（Ｄ）への変換についての手順に従い、（Ｃ）を（Ｔ）と置き換えることにより得られる。
【０１８６】
（化合物５の合成）
化合物５は、本質的に（Ｅ）の１への変換についての手順に従い、（Ｅ）を（Ｕ）と置き換えることにより得られる。
【０１８７】
（スキーム６  例６の合成）
【０１８８】
【化２８】
0005616569.tif 000025
（（Ｗ）の合成）
化合物（Ｖ）（０．２５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＭ（８０％）と混合し、室温で１時間攪拌して混合物を濃縮し、高真空下に２時間置くことにより、トリペプチドアミンのＴＦＡ塩を得た。この粗アミン塩を６ｍＬのＤＭＦに溶解させ、２−モルホリノ酢酸（０．０７４ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＥＡ（０．５０４ｇ、０．６８ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、氷浴中で０℃に冷却し、ＰｙＢＯＰ（０．３２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、一晩室温に温めながら、アルゴン雰囲気下で攪拌した。この混合物をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（５×１５ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。このＭｇＳＯ４を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去することにより、中間体のエステル（０．１９５ｇ）を得た。この中間体のエステル（０．１５０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を加え、続いて、ＭｅＯＨとＥｔＯＡｃの１：１混合物  ５ｍＬを加え、この混合物を水素雰囲気下に置いた。２時間後、内容物をセライトの栓（ｐｌｕｇ）に通して濾過し、真空下で濃縮することにより、（Ｗ）（０．１２ｇ）を得た。
【０１８９】
（化合物６の合成）
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の（Ｆ）［参照：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒ  １９９９，９，２２８３−８８］（１．３当量、０．２７ｍｍｏｌ、０．０８３ｍｇ）の攪拌溶液に、（Ｗ）（１当量、０．１７ｍｍｏｌ、０．１０ｇ）、ＤＩＥＡ（１０当量、１．７３ｍｍｏｌ、０．３０ｍＬ）およびＨＯＢＴ（１．６当量、０．２７ｍｍｏｌ、０．０３７ｍｇ）を加えた。この混合物を氷浴中で０℃に冷却し、ＰｙＢＯＰ（１．６当量、０．２７ｍｍｏｌ、０．１４ｇ）を、数回に分けて加えた。この混合物を、アルゴン雰囲気下で５℃にて一晩攪拌した後、反応物を飽和ＮａＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、ペースト状まで濃縮した。粗物質を最少量のＭｅＯＨに溶解させ、迅速に攪拌した０℃に冷却した水（１００ｍＬ）にゆっくりと加えた。次いで、化合物６（０．０８０ｇ）を濾過により単離した。
【０１９０】
（スキーム７：例７の合成）
【０１９１】
【化２９】
0005616569.tif 000026
（（Ｘ）の合成）
９００ｍＬのＭｅＣＮ中のＮＢｏｃロイシン（１９．８１ｇ、８５．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびフェニルアラニンベンジルエステル（２５．０ｇ、８５．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（４４．２９ｇ、６０ｍＬ、３４２．６８ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、この混合物を氷浴中で０℃に冷却した。この混合物に、ＨＯＢＴ（１８．５２ｇ、１３７．０８ｍｍｏｌ、１．６当量）を加え、続いて、ＰｙＢＯＰ（７１．３３ｇ、１３７．０８ｍｍｏｌ、１．６当量）を５分間にわたり数回に分けて加えた。反応物をアルゴン雰囲気下に置き、一晩攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残った物質を５００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。このＭｇＳＯ４を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去することにより、（Ｘ）を得た。
【０１９２】
（（Ｙ）の合成）
０℃に冷却した７０％のＴＦＡ／ＤＣＭの溶液（１５０ｍＬ）に、（Ｘ）（２５．０ｇ、５３．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この溶液を攪拌し、２時間かけて室温に温めて混合物を濃縮し、高真空下に２時間置くことにより、ジペプチドアミンのＴＦＡ塩を得た。得られた油状物に、ＢｏｃＮＨｈＰｈｅ（１４．６８ｇ、５３．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）、５５０ｍＬのＭｅＣＮおよびＤＩＥＡ（２７．５８ｇ、３７．２ｍＬ、２１３．４ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、この混合物を氷浴中で０℃に冷却した。冷却混合物に、ＨＯＢＴ（１１．５３ｇ、８５．３６ｍｍｏｌ、１．６当量）を加え、続いて、ＰｙＢＯＰ（４４．４２ｇ、８５．３６ｍｍｏｌ、１．６当量）を、５分間かけて数回に分けて加えた。反応物をアルゴン下に置き、一晩室温に温めると、白色沈殿物が形成された。この反応混合物を冷却し、固体を濾過により回収し、次いで、冷ＭｅＣＮで洗浄することにより、（Ｙ）（２４．８６ｇ）を得た。
【０１９３】
（（Ｚ）の合成）
化合物（Ｙ）（０．０２３ｍｏｌ、１４．５ｇ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（８０％）と混合し、室温で１時間攪拌して混合物を濃縮し、高真空下に２時間置くことにより、トリペプチドアミンのＴＦＡ塩を得た。ＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）中のＴＦＡ塩（０．０２３ｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化４−クロロブチリル（１．２当量、０．０２８ｍｏｌ、０．３２ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（４当量、０．０９２ｍｏｌ、１６ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにより精製して、（Ｚ）（８ｇ）を得た。
【０１９４】
（（ＡＡ）の合成）
乾燥アセトン（８ｍＬ）中の（Ｚ）（１当量、０．０９５ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）の溶液に、ＮａＩ（５当量、０．４７ｍｍｏｌ、７０．５ｍｇ）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下で還流にて一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮乾固し、その残渣をＤＣＭに溶解した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することにより、黄色固体（５０ｍｇ）として（ＡＡ）を得た。
【０１９５】
（（ＢＢ）の合成）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（ＡＡ）（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（１．２当量、０．０５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ、２５μＬ）およびＤＩＥＡ（１当量、０．０４１ｍｍｏｌ、７．２μＬ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮乾固した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することにより、油状生成物を得た。この粗エステルをＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１、１０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ−Ｃ（５％、２０ｍｇ）を加え、この反応混合物を１気圧のＨ２下で室温にて２時間攪拌した。次いで、この混合物をアルゴンでパージして、セライトに通して濾過し、濃縮することにより（ＢＢ）（２１ｍｇ）を得た。
【０１９６】
（化合物７の合成）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｆ）［参照：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒ  １９９９，９，２２８３−８８］（１．２当量、０．０５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（ＢＢ）（１当量、０．０４５ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）、ＤＩＥＡ（４当量、０．１８ｍｍｏｌ、３１μＬ）、およびＨＯＢＴ（１．６当量、０．０７２ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）を加えた。混合物を、氷浴中で０℃に冷却し、ＰｙＢＯＰ（１．６当量、０．０７２ｍｍｏｌ、３７ｍｇ）を数回に分けて加えた。次いで、この混合物を、窒素雰囲気下で５℃にて一晩攪拌した。次いで、反応物を、飽和ＮａＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して得た油状物を、フラッシュクロマトグラフィにより精製し、化合物７（１６．７ｍｇ）（ＩＣ５０２０Ｓ  ＣＴ−Ｌ＜５０ｎＭ、細胞ベースのＣＴ−Ｌ＜１５０ｎＭ）を得た。
【０１９７】
（スキーム８：例８の合成）
【０１９８】
【化３０】
0005616569.tif 000027
（（ＣＣ）の合成）
化合物（Ｙ）（１．５５ｇ、０．００２３ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１、４０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ−Ｃ（５％、５００ｍｇ）を加えた。この混合物を、水素下で室温にて２時間攪拌し、次いで、セライトに通して濾過し、濃縮することにより、カルボン酸の中間体を得た。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｆ）［参照：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒ  １９９９，９，２２８３−８８］（１．２当量、２．５５ｍｍｏｌ、４３６ｍｇ）の攪拌溶液に、カルボン酸の中間体（１当量、２．１２ｍｍｏｌ、１．２４ｇ）、ＤＩＥＡ（４当量、８．４８ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）およびＨＯＢＴ（１．６当量、３．３９ｍｍｏｌ、４５８ｍｇ）を加えた。この混合物を、氷浴中で０℃に冷却し、ＰｙＢＯＰ（１．６当量、３．３９ｍｍｏｌ、１．７６ｇ）を数回に分けて加えた。この混合物を、窒素雰囲気下で５℃にて一晩攪拌した。反応物を、飽和ＮａＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して得た油状物を、フラッシュクロマトグラフィにより精製し、（ＣＣ）（３５６ｍｇ）を得た。
【０１９９】
（化合物８の合成）
化合物（ＣＣ）（２３．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（８０％）と混合し、室温で１時間攪拌して混合物を濃縮し、高真空下に２時間置くことにより、テトラペプチドアミンのＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩のＤＣＭ溶液に、塩化１，３，５−トリメチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル（１．２当量、０．０４１ｍｍｏｌ、８．５ｍｇ）およびＴＥＡ（４当量、０．１３６ｍｍｏｌ、２６μＬ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。粗混合物を濃縮乾固し、その残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して得た油状物を、フラッシュクロマトグラフィにより精製し、化合物８（２ｍｇ）（ＩＣ５０２０Ｓ  ＣＴ−Ｌ＜１００ｎＭ、細胞ベースのＣＴ−Ｌ＜１００ｎＭ）を得た。
【０２００】
（スキーム９：例９の合成）
【０２０１】
【化３１】
0005616569.tif 000028
（化合物９の合成）
化合物（ＣＣ）（６３．７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（８０％）と混合し、室温で１時間攪拌して混合物を濃縮し、高真空下に２時間置くことにより、テトラペプチドアミンのＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩のＤＣＭ溶液に、フェニルイソシアナート（１．５当量、０．１４ｍｍｏｌ、１５μＬ）およびＤＩＥＡ（３当量、０．２７６ｍｍｏｌ、５０μＬ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。この粗混合物を濃縮乾固し、その残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して得た油状物を、フラッシュクロマトグラフィにより精製し、化合物９（２．８ｍｇ）を得た。
【０２０２】
（スキーム１０：例１０の合成）
【０２０３】
【化３２】
0005616569.tif 000029
（化合物１０の合成）
化合物（ＣＣ）（４８．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（８０％）と混合し、室温で１時間攪拌して混合物を濃縮し、高真空下に２時間置いて、テトラペプチドアミンのＴＦＡ塩を得た。このＴＦＡ塩のＤＣＭ溶液に、フェニルイソチオシアナート（１．５当量、０．１０５ｍｍｏｌ、２０μＬ）およびＤＩＥＡ（３当量、０．２１ｍｍｏｌ、４０μＬ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。この粗混合物を濃縮乾固し、その残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して得た油状物を、フラッシュクロマトグラフィにより精製して、化合物１０（１ｍｇ）を得た。
【０２０４】
（等価物）
当業者は、本明細書に記載される化合物の多くの等価物およびそれらの使用方法を、ごく普通の実験法のみを使用して認識または確認できる。こうした等価物は本発明の範囲内と考えられ、添付の特許請求の範囲により網羅される。
【０２０５】
上記の引用文献および引用刊行物はすべて、本明細書において参考として援用される。