(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその塩：
【化１】
0005624130.tif 000048
式中、
Ａはフェニル−又はヘテロシクリル−基を表し、これらの基の２つの結合点は１，３−配置にあり；又はＡはプロパン−１，３−ジイルを表し；
Ｅは＊−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は
【化２】
0005624130.tif 000049
（式中、アステリスクは、Ｒ１に結合する結合を示す。）を表し；
ＱはＯ又はＳを表し；
Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はシクロプロピルを表し；
Ｒ１はアリール−基を表し、当該基は未置換であるか、１若しくは２個の置換基により置
換され、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ及びジ−［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノから成る群より独立に選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＦ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして
ＸはＯ又はＳを表す。
【請求項２】
Ａが、チエニル−又はピラゾリル−基を表し、これらの基の２つの結合点が１，３−配置にあり；
Ｅが、＊−ＣＨ２−Ｏ−又は
【化３】
0005624130.tif 000050
（式中、アステリスクはＲ１に結合する結合を示す。）を表し；
Ｑが、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ３が、水素、メチル又はエチルを表し；
Ｒ１が、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから成る群より独立に選択され；
Ｒ２が、−ＣＯ−ＣＨ３又は−ＣＦ２−ＣＨ３を表し；そして
ＸがＯを表す；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
【請求項３】
Ａがヘテロシクリル−基を表し、当該基の２つの結合点が１，３−配置にある；請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
【請求項４】
Ｅが、＊−ＣＨ２−Ｏ−又は
【化４】
0005624130.tif 000051
（式中、アステリスクはＲ１に結合する結合を示す。）を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
【請求項５】
ＱがＯを表す；請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
【請求項６】
Ｒ３が、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す；請求項１又は３〜５のいずれか１項に
記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
【請求項７】
Ｒ１が、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから成る群より独立に選択される；請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
【請求項８】
Ｒ２が、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＦ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す；請求項１又は３〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
【請求項９】
ＸがＯを表す；請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
【請求項１０】
下記の化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル；
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；
［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル；
［２−（５，５−ジフルオロ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル；
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ［２−（５，５−ジフルオロ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；
５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  ［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；
５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；
２−エチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；
［２−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル；
［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルエステル；
［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ３−メトキシ−ベンジルエステル；
［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
［２−（５−アセチル−チオフェン−２−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル；
［２−（３−アセチル−ベンジル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ３−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸  ［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；及び
（Ｅ）−Ｎ−［２−（３−アセチル−ベンジル）−オキサゾール−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
又はその塩。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容
される塩。
【請求項１２】
活性成分として、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、そして少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害から選択される疾患の予防又は治療のための；及び免疫応答の調節のための医薬の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害から選択される疾患の予防又は治療のための；及び免疫応答の調節のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規なオキサゾール及びチアゾール誘導体及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明はまた上記化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２以上含有する医薬組成物、及び特にＡＬＸ受容体アゴニストとしてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＬＸＲ（別名Ｌｉｐｏｘｉｎ  Ａ４  受容体、ＦＰＲＬ１、ＦＰＲ２；国際公開公報第２００３／０８２３１４号にヌクレオチド配列ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１及びアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２として開示）は、Ｇ−タンパク質結合受容体ファミリーの一員である。ＡＬＸＡは、高濃度のホルミル−メチオニン−ロイシル−フェニルアラニンペプチドに反応するカルシウム動員を介在することが見出された。さらに、ＡＬＸＲ導入細胞において、脂質代謝物、ｌｉｐｏｘｉｎ  Ａ４（ＬＸＡ４）及びそのアナログが、ＡＬＸＲと高い親和性で結合し、アラキドン酸産生及びＧ−タンパク質の活性化を増大させることが見出された（Ｃｈｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、２００６、５８、４６３−４８７）。ＬＸＡ４の効果は、種々の病態動物モデルで評価され、そしてＬＸＡ４が、高い抗炎症及び消散促進活性を有することが示された。ＬＸＡ４、又は誘導体、又は安定なアナログがｉｎ  ｖｉｖｏ活性を示した病態モデルは、例えば、皮膚炎、背部空気嚢、虚血／再灌流損傷、腹膜炎、大腸炎、メサンギウム増殖性腎炎、胸膜炎、喘息、嚢胞性線維症、敗血症、角膜損傷、血管新生、歯周炎、カラゲナン誘発痛覚過敏及び移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）である（Ｓｃｈｗａｂ及びＳｅｒｈａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６、４１４−４２０）。ＡＬＸＲはまた、プリオンタンパク質のフラグメント、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）−１ＬＡＩ株のｇｐ１２０由来ペプチド及びアミロイド−ベータ  １−４２（Ａｂ４２）を含む種々のペプチドの機能受容体としても同定され（概説については、Ｌｅら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｅｐｔ  Ｌｅｔｔ．、２００７、１４、８４６−８５３）、アルツハイマー病の病因における重要な関与が示唆されている（Ｙａｚａｗａら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、２００１、１５、２４５４−２４６２）。マクロファージ及び小膠細胞上でのＡＬＸＲの活性化は、細胞の指向性移動、食作用及び伝達物質の遊離を増大させるＧ−タンパク質介在シグナル伝達カスケードを開始させる。これらは、Ａｂ４２が過剰生産され、蓄積するＡＤ脳の病変領域における老人班周辺に、単核細胞が濃縮される現象を説明するかもしれない。組織損傷部位における白血球の蓄積は、有害な物質の除去を目的とする本来の宿主応答と考えられるが、活性化した単核食細胞もまた、ニューロンに対して有毒な過酸化物アニオン等の種々の物質を放出する。従って、ＡＬＸＲは、ＳＤ脳中のＡｂ４２によって誘起された炎症促進反応を仲介し、病態の進行を促進するのかもしれない。また、神経保護能力を有するペプチド、ヒューマニン（ＨＵＭＡＮＩＮ）（ＨＮ）は、ヒトＡＬＸＲを、Ａｂ４２と単核食細胞及び神経細胞株上で共有していることが報告されており、ＨＮの神経保護作用が、そのＡＬＸＲの競合的な占有に関連することが示唆されている（Ｙｉｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００４、１７２、７０７８−７０８５）。
【０００３】
ＡＬＸＲアゴニストの生物学的特性は、単核球／マクロファージ／小膠細胞／樹状細胞の移動／活性化、好中球の移動／活性化、リンパ球の活性化、増殖及び分化の調節、炎症の調節、サイトカイン産生及び／又は放出の調節、炎症誘発性メディエーターの産生及び／又は放出の調節、免疫応答の調節を含むが、これらに限定されるものではない。
【０００４】
本発明は、ヒトＡＬＸ受容体の非ペプチド性アゴニストであるオキサゾール及びチアゾール誘導体を提供する。本発明の化合物は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害（特に、アルツハイマー病）等のＡＬＸ受容体の調節に反応する疾病の予防又は治療に有用である；加えて、本発明の化合物は、自己免疫疾患の予防又は治療並びに免疫応答（特に、免疫化によって誘起される免疫応答。）の調節に有用である。
【０００５】
ＡＬＸ受容体のアゴニストとしてのアミノピラゾール−及びアミノトリアゾール−誘導体が、ＷＯ２００９／０７７９５４及びＷＯ２００９／０７７９９０にそれぞれ記載されている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の種々の態様を以下に記述する：
１）  本発明は、式（Ｉ）のオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する：
【０００７】
【化１】
0005624130.tif 000002
【０００８】
式中、
Ａはフェニル−又はヘテロシクリル−基を表し、これらの基の２つの結合点は１，３−配置にあり；又はＡはプロパン−１，３−ジイルを表し；
Ｅは＊−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は
【０００９】
【化２】
0005624130.tif 000003
【００１０】
（式中、アステリスクは、Ｒ１に結合する結合を示す。）を表し；
ＱはＯ又はＳを表し；
Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はシクロプロピルを表し；
Ｒ１はアリール−基を表し、当該基は未置換であるか、１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ及びジ−［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノから成る群より独立に選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＦ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（特に、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＦ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）を表し；そして
ＸはＯ又はＳを表す。
【００１１】
態様１）に従う式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。二重結合の置換基は、特に明記しない限り、（Ｚ）−又は（Ｅ）−配置で存在してもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００１２】
Ｅが−ＣＨ＝ＣＨ−を表す場合には、二重結合は（Ｚ）−又は（Ｅ）−配置で存在してもよいが、好ましくは（Ｅ）−配置で存在する。
【００１３】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
【００１４】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１から４個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【００１５】
「Ｒ３」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくはメチル及びエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【００１６】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が、アリール−基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくはメチル及びエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【００１７】
「Ｒ２」が、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＦ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す場合には、「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基を意味する。当該基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルである。好ましくはメチル及びエチルであり、最も好ましくはメチルである。  ＊−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−を表すＥにおいて使用される、架橋（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基において、酸素原子と基Ｒ１は、好ましくは、架橋（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基の同じ炭素原子に結合する。架橋（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基の例は、メチレン及びエチレンであり；好ましくはメチレン基である。
【００１８】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。アルコキシ基は未置換であっても、明示的に定義するように置換されていてもよい。好ましくは、エトキシ及びメトキシである。最も好ましくはメトキシである。
【００１９】
「フルオロアルキル」という用語は、１又はそれ以上の（そして多分にすべての）水素原子がフッ素で置換された、１から４個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘからｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基は、１から４個の炭素原子を含み、１から９個の水素原子がフッ素で置換されている。フルオロアルキル基の代表的な例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルを含む。好ましくは、トリフルオロメチル等の（Ｃ１）フルオロアルキル及びジフルオロメチルである。最も好ましくはトリフルオロメチルである。
【００２０】
「フルオロアルコキシ」という用語は、１又はそれ以上の（そして多分にすべての）水素原子がフッ素で置換された、１から４個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘからｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含み、１〜９個の水素原子がフッ素で置換されている。フルオロアルコキシ基の代表的な例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシを含む。好ましくは、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ等の（Ｃ１）フルオロアルコキシ基である。最も好ましくはトリフルオロメトキシである。
【００２１】
「ジ−［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ」という用語は、前記部分で定義した２個の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基により置換されたアミノ基を表し、当該２個の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は同一であっても異なっていてもよい。ジ−［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ基の代表的な例は、ジメチルアミノ、メチル−エチル−アミノ及びジエチルアミノを含むが、これらに限定されるものではない。好ましくはジメチルアミノである。
【００２２】
ハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００２３】
アリール−基がハロゲンで置換されている場合には、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを、好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモを、そして最も好ましくはフルオロ又はクロロを意味する。
【００２４】
「Ｒ２」がハロゲンを表す場合には、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを、好ましくはクロロ又はブロモを、そして最も好ましくはブロモを意味する。
【００２５】
「アリール」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、フェニル（好ましい）又はナフチルを意味する。アリール基は、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され（特に、未置換であるか、１個の置換基により置換され）、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ及びジ−［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノから成る群より、そして好ましくはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシから独立に選択される。例は、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル及び３−トリフルオロメトキシフェニルである。好ましい例は、フェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−メチルフェニル及び３−メトキシフェニルである。
【００２６】
「ヘテロシクリル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個の（特に１又は２個の）ヘテロ原子を含む、５−又は６−員の（特に、５−員の）単環式芳香環を意味する。５−員のヘテロシクリル基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びトリアゾリルである。６−員のヘテロシクリル基の例は、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニルである。ヘテロシクリル基の好ましい例は、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル及びピラゾリルである。より好ましい例は、チエニル、チアゾリル及びピラゾリルである。最も好ましい例は、チエニル及びピラゾリルである。
【００２７】
Ａがフラン−２，５−ジイルを表す場合には、残基Ｒ２は、好ましくは５位に結合する。
【００２８】
Ａがチオフェン−２，５−ジイルを表す場合には、残基Ｒ２は、好ましくは５位に結合する。
【００２９】
Ａがピラゾール−１，３−ジイルを表す場合には、残基Ｒ２は、好ましくは３位に結合する。
【００３０】
Ａがピラゾール−１，４−ジイルを表す場合には、残基Ｒ２は、好ましくは４位に結合する。
【００３１】
「Ａ」に関する記述において使用される「１，３−配置」という用語は、オキサゾール−メチル部分（又はチアゾール−メチル部分）に、そして残基Ｒ２にそれぞれ結合するフェニル又はヘテロシクリル基の２つの原子が、１個の原子により互いに隔てられていることを意味し；例えば、「Ａ」がフェニルを表す場合には、置換基の配置は下図に示すとおりである。
【００３２】
【化３】
0005624130.tif 000004
【００３３】
本特許出願において、点線は、記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基
【００３４】
【化４】
0005624130.tif 000005
【００３５】
は、２−メチル−オキサゾール−４，５−ジイル基である。
【００３６】
２）  本発明のさらなる態様は、
Ａがフェニル−又はヘテロシクリル−基を表し、これらの基の２つの結合点は１，３−配置にあり；又はＡがプロパン−１，３−ジイルを表し；
Ｅが、＊−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は
【００３７】
【化５】
0005624130.tif 000006
【００３８】
（式中、アステリスクはＲ１に結合する結合を示す。）を表し；
Ｑが、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はシクロプロピルを表し；
Ｒ１がアリール基を表し、当該基は未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシから成る群より独立に選択され；
Ｒ２が、ハロゲン、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＦ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（特に、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＦ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）を表し；そして
Ｘが、Ｏを表す；
態様１）に従うオキサゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３９】
３）  本発明のさらなる態様は、
Ａがフェニル−又はヘテロシクリル−基を表し、これらの基の２つの結合点は１，３−配置にあり；又はＡがプロパン−１，３−ジイルを表し；
Ｅが、＊−ＣＨ２−Ｏ−又は
【００４０】
【化６】
0005624130.tif 000007
【００４１】
（式中、アステリスクはＲ１に結合する結合を示す。）を表し；
Ｑが、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ３が、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（そして特に、水素又はメチル）を表し；
Ｒ１がアリール基を表し、当該基は未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され（特に、未置換であるか又は１個の置換基により置換され）、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシから成る群より（そして特に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから）独立に選択され；
Ｒ２が、ハロゲン、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＦ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（特に、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＦ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）を表し；そして
Ｘが、Ｏを表す；
態様１）又は２）のいずれか１つに従うオキサゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４２】
４）  本発明のさらなる態様は、
Ａが、チエニル−又はピラゾリル−基を表し、これらの基の２つの結合点が１，３−配置にあり；
Ｅが、＊−ＣＨ２−Ｏ−又は
【００４３】
【化７】
0005624130.tif 000008
【００４４】
（式中、アステリスクはＲ１に結合する結合を示す。）を表し；
Ｑが、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ３が、水素、メチル又はエチル（そして特に、水素又はメチル）を表し；
Ｒ１が、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換された（特に、未置換であるか又は１個の置換基により置換された）フェニルを表し、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから成る群より独立に（そして特に、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから）選択され；
Ｒ２が、−ＣＯ−ＣＨ３又は−ＣＦ２−ＣＨ３を表し；そして
ＸがＯを表す；
態様１）〜３）のいずれか１つに従うオキサゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４５】
５）  本発明のさらなる態様は、
Ａがフェニル−又はヘテロシクリル−基を表し、これらの基の２つの結合点が１，３−配置にある；
態様１）〜３）のいずれか１つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４６】
６）  本発明のさらなる態様は、
Ａが、フェニル−、オキサゾリル−、チエニル−、チアゾリル−又はピラゾリル−基を表し、これらの基の２つの結合点が１，３−配置にある；態様１）〜３）又は５）のいずれか１つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４７】
７）  本発明のさらなる態様は、
Ａがフェニル−基を表し、当該基の２つの結合点が１，３−配置にある；態様１）〜３）、５）又は６）のいずれか１つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４８】
８）  本発明のさらなる態様は、
Ａがヘテロシクリル−基を表し、当該基の２つの結合点が１，３−配置にある；態様１）〜３）又は５）のいずれか１つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４９】
９）  本発明のさらなる態様は、
Ａが、チエニル−（特にチオフェン−２，５−ジイル）又はピラゾリル−基（特にピラゾール−１，３−ジイル）を表し、これらの基の２つの結合点が１，３−配置にある；態様１）〜６）のいずれか１つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５０】
１０）  本発明のさらなる態様は、
Ａが、プロパン−１，３−ジイルを表す；態様１）〜３）のいずれか１つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５１】
１１）  本発明のさらなる態様は、
Ｅが、＊−ＣＨ２−Ｏ−又は
【００５２】
【化８】
0005624130.tif 000009
【００５３】
（式中、アステリスクはＲ１に結合する結合を示す。）を表す、態様１）〜１０）のいずれか１つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５４】
１２）  本発明のさらなる態様は、
Ｅが＊−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（特に＊−ＣＨ２−Ｏ−）（式中、アステリスクは、Ｒ１に結合する結合を示す。）を表す；態様１）〜１０）のいずれか１つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５５】
１３）  本発明のさらなる態様は、
Ｅが−ＣＨ＝ＣＨ−を表す；態様１）、２）又は５）〜１０）のいずれか１つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５６】
１４）  本発明のさらなる態様は、
Ｅが、
【００５７】
【化９】
0005624130.tif 000010
【００５８】
（式中、アステリスクは、Ｒ１に結合する結合を示す。）を表す；
態様１）〜１０）のいずれか１つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５９】
１５）  本発明のさらなる態様は、
ＱがＯを表す；態様１）〜１１）又は１４）のいずれか１つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６０】
１６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（そして特に、水素又はメチル）を表す；態様１）〜１１）、１４）又は１５）のいずれか１つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６１】
１７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が水素を表す；態様１）〜１１）、１４）又は１５）のいずれか１つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６２】
１８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にメチル）を表す；態様１）〜１１）、１４）又は１５）のいずれか１つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６３】
１９）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３がシクロプロピルを表す；態様１）、２）、５）〜１１）、１４）又は１５）のいずれか１つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６４】
２０）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換された（特に、未置換であるか又は１個の置換基により置換された）フェニルを表し、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから成る群より独立に（そして特に、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから）選択される；態様１）〜１９）のいずれか１つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６５】
２１）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換された（特に、未置換であるか又は１個の置換基により置換された）フェニルを表し、当該置換基が、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に（そして特にフルオロ、クロロ及びメチルから）選択される；態様１）〜１９）のいずれか１つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６６】
２２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、未置換であるか、１又は２個のハロゲンにより置換された（特に、１個のクロロにより置換された）フェニルを表す；態様１）〜２１）のいずれか１つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６７】
２３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＦ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（特に、−ＣＯ−ＣＨ３又は−ＣＦ２−ＣＨ３）を表す；態様１）〜２２）のいずれか１つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６８】
２４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（特に−ＣＯ−ＣＨ３）を表す；態様１）〜２２）のいずれか１つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６９】
２５）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２が−ＣＦ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（特に−ＣＦ２−ＣＨ３）を表す；態様１）〜２２）のいずれか１つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００７０】
２６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（特に−ＳＯ２−ＣＨ３）を表す；態様１）、２）又は５）〜２２）のいずれか１つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００７１】
２７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２がハロゲン（特にブロモ）を表す；態様１）〜３）又は５）〜２２）のいずれか１つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００７２】
２８）  本発明のさらなる態様は、
ＸがＯを表す；態様１）〜２７）のいずれか１つに従うオキサゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００７３】
２９）  本発明のさらなる態様は、ＸがＳを表す；態様１）又は５）〜２７）のいずれか１つに従うチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００７４】
３０）  態様１）に定義した式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下の化合物から成る群より選択される：
［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル；
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；
［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル；
［２−（５，５−ジフルオロ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル；
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ［２−（５，５−ジフルオロ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；
５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  ［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；
５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；
２−エチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；
［２−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル；
［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルエステル；
［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ３−メトキシ−ベンジルエステル；
［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
［２−（５−アセチル−チオフェン−２−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル；
［２−（３−アセチル−ベンジル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ３−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸  ［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；及び
Ｎ−［２−（３−アセチル−ベンジル）−オキサゾール−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
又はそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関し、上記リストに記載されたアクリルアミド誘導体の二重結合は（Ｅ）−配置にあっても又は（Ｚ）−配置にあってもよい（好ましくは（Ｅ）−配置にある）。
【００７５】
３１）  態様１）に定義した式（Ｉ）のさらなる好ましい化合物は、以下の化合物から成る群より選択される：
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ［２−（５−アセチル−チオフェン−２−イルメチル）−チアゾール−４−イル］−アミド；
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ［２−（５−アセチル−チオフェン−２−イルメチル）−チアゾール−４−イル］−アミド；
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ［２−（５−アセチル−フラン−２−イルメチル）−チアゾール−４−イル］−アミド；及び
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ［２−（５−アセチル−フラン−２−イルメチル）−チアゾール−４−イル］−アミド；
又はそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）。
【００７６】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Ｉの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【００７７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。文献、例えば、「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７。
【００７８】
化合物、塩、医薬組成物、疾患等に対して複数形が使用される場合には、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００７９】
態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、医薬としての使用に適切である。特に、式（Ｉ）の化合物はＡＬＸ受容体を調節し、すなわち、ＡＬＸ受容体アゴニストとして作用し、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害（特に、アルツハイマー病）等のＡＬＸ受容体の活性化に反応する疾患の予防又は治療に有用である；加えて、これらは、免疫反応（特に、免疫化によって惹起される免疫反応）の調節に有用である。特に、式（Ｉ）の化合物は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害（特に、アルツハイマー病）等の疾患の予防又は治療に有用である。
【００８０】
特に、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーから選択される疾患の予防又は治療に適切である。
【００８１】
炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてを含むが、これらに限定されるものではない：
【００８２】
１）  急性肺障害（ＡＬＩ）；成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性気管支炎若しくはそれに関連する呼吸困難を含む慢性閉塞性肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）、気道又は肺（ｌｕｎｇ）疾患（ＣＯＰＤ，ＣＯＡＤ又はＣＯＬＤ）；肺気腫；及び他の薬物治療、特に他の吸入薬物治療に起因する気道過敏性の悪化。特に、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、ＣＯＰＤ，ＣＯＡＤ及びＣＯＬＤを含む。
【００８３】
２）  さらに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、いかなるタイプの、又はいかなる病因による気管支炎をも包含する。
【００８４】
３）  さらに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、いかなるタイプの、又はいかなる病因による気管支拡張症及び塵肺症をも包含する。
【００８５】
４）  さらに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、内因性（非アレルギー性）喘息若しくは外因性（アレルギー性）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息及び細菌感染に続いて誘発される喘息を含む、いかなるタイプの、又はいかなる病因による喘息をも包含する。
【００８６】
５）  さらなる態様において、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、特に炎症性疾患の予防又は治療に適切である。炎症性疾患は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてを含む：
【００８７】
５ａ）  特に、炎症性疾患は、好中球関連障害、特に、過剰−好中球増多症を含む、気道及び／又は肺に影響を与えるような気道の好中球関連障害を含む。さらに、好中球関連障害はまた、歯周炎、糸球体腎炎、嚢胞性線維症をも含む。
【００８８】
５ｂ）  さらに、炎症性疾患は、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、硬皮症、過敏性血管炎、じんましん、紅斑性狼瘡及び表皮剥離等の皮膚疾患を含む。
【００８９】
５ｃ）  さらに、炎症性疾患はまた、炎症相を有する疾患又は状態にも関連する。炎症相を有する疾患又は状態は、ぶどう膜炎（前部、中間部及び後部）、ベーチェット症候群に伴うぶどう膜炎、結膜炎、角膜乾燥症、シェーグレン症候群に伴う角膜乾燥症及び春季カタル（そして特に、結膜炎、角膜乾燥症及び春季カタル）等の眼に影響を与える疾患及び状態；鼻炎及びアレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患（そして特にアレルギー性鼻炎）；並びに全身性紅斑性狼瘡、強直性せきつい炎、ベーチェット症候群、シェーグレン症候群、多発性軟骨炎、ウェゲナー肉芽腫症、膠原病、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス・ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、バセドウ病眼症、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、角膜乾燥症及び春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎及び糸球体腎炎等の自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患（そして特に、全身性紅斑性狼瘡、多発性軟骨炎、ウェゲナー肉芽腫症、膠原病、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス・ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、バセドウ病眼症、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、角膜乾燥症及び春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎及び糸球体腎炎）；を含むが、これらに限定されるものではない。
【００９０】
５ｄ）  さらに、自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患は、間接リウマチ、橋本病及びＩ又はＩＩ型糖尿病を含む。
【００９１】
さらに、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、臓器又は組織移植拒絶の予防又は治療、例えば、心臓、肺、心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚又は角膜の被移植者の治療並びに、特に、急性又は慢性の自家−及び異種移植拒絶の治療において又はインスリン産生細胞、例えば膵島細胞の移植において、骨髄移植に続いて時々起るような移植片対宿主病の予防に適している。
【００９２】
さらに、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染の予防又は治療に適切である。
【００９３】
ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染は、ＧＵＮ−４ｖ、ＧＵＮ−７ｗｔ、ＡＧ２０４、ＡＧ２０６、ＡＧ２０８、ＨＣＭ３０５、ＨＣＭ３０８、ＨＣＭ３４２、ｍＳＴＤ１０４及びＨＣＭ３０９等のＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２株によって引き起こされる疾患及び障害の群の１つ、幾つか又はすべてを含むが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
さらに、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、心血管障害の予防又は治療に適切である。
【００９５】
心血管障害は、（心臓を含む）心血管系統の１又は２以上の病的状態及び依存性組織の疾患を意味する。心血管系統の病的状態及び依存性組織の疾患は、突発性心筋症、糖尿病性心筋症を含む代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬剤誘発性心筋症、虚血性心筋症及び高血圧性心筋症等の心筋の障害（心筋症又は心筋炎）；大動脈、冠動脈、頸動脈、脳動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈等の主要血管のアテローム性疾患（大血管性疾患）；網膜細動脈、糸球体細動脈、神経栄養血管、心細動脈、及び目、腎臓、心臓及び中枢及び末梢神経系の関連する毛細血管等の細血管の中毒性、薬剤誘発性及び（高血圧性及び／又は糖尿病性疾患を含む）代謝疾患（微小血管障害）；並びに大動脈、冠動脈、頸動脈、脳動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈等の主要血管のアテローム病変のプラーク破裂を含むが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
さらに、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、神経炎症の予防又は治療に適切である。神経炎症は、細胞情報伝達分子の産生、グリア（ｇｌｉａ、ｇｌｉａｌ）の活性化経路及び反応の活性化、炎症促進性サイトカイン又はケモカイン、アストロサイトの活性化経路及び反応の活性化、ミクログリアの活性化経路及び反応の活性化、一酸化窒素合成酵素の産生及び一酸化窒素の蓄積、急性期タンパク質、シナプトフィジン及びシナプス後肥厚部タンパク９５（ＰＳＤ−９５）の喪失、補体カスケードの構成要素、シナプス機能の喪失又は減少、プロテインキナーゼ活性（例えば、細胞死関連プロテインキナーゼ活性）、行動障害、細胞損傷（例えば、神経細胞損傷）、細胞死（例えば、神経細胞死）及び／又はアミロイド班のアミロイドβ沈着等の酸化ストレス関連反応を意味する。
【００９７】
さらに、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、神経障害の予防又は治療に適切である。
【００９８】
特に、神経障害は、てんかん、発作、脳虚血、脳性麻痺、再発型多発性硬化症、進行型多発性硬化症、視神経脊髄炎、臨床的に孤発した症候群（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、老年認知症、レビー小体型認知症、レット症候群、脊髄外傷、外傷性脳損傷、三叉神経痛、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン−バレー症候群、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行型筋萎縮症、進行型延髄遺伝性筋萎縮症、ヘルニア性、破裂性若しくは脱出性椎間板症候群、頸椎症、神経叢疾患、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、軽度の認知機能低下、認知機能低下、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病（そして特に、てんかん、発作、脳虚血、脳性麻痺、再発型多発性硬化症、進行型多発性硬化症、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、老年認知症、レビー小体型認知症、レット症候群、脊髄外傷、外傷性脳損傷、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行型筋萎縮症、進行型延髄遺伝性筋萎縮症、ヘルニア性、破裂性若しくは脱出性椎間板症候群、頸椎症、神経叢疾患、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、軽度の認知機能低下、認知機能低下、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病）を含むが、これらに限定されるものではない。
【００９９】
さらに、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、疼痛の予防又は治療に適切である。疼痛は、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、有痛性糖尿病性多発神経障害、卒中後痛、切断後痛、骨髄障害性若しくは神経根性疼痛、非定形顔面痛及びカウザルギー様症候群等の状態を例とする神経因性疼痛を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１００】
さらに、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、プリオン介在疾患の予防又は治療に適切である。プリオン介在疾患は、伝達性海綿状脳症（ＴＳＥｓ）としても知られており、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）及びクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１０１】
さらに、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、アミロイド介在障害の治療に適切である。アミロイド介在障害は、アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされ、又はこれらと関連する疾患又は障害と定義される。アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされ、又はこれらと関連する疾患又は障害は、軽度の認知障害（ＭＣＩ）等の認知記憶能力の喪失により特徴づけられる疾患又は状態を含む、アルツハイマー病（ＡＤ）；レビー小体型認知症；ダウン症；アミロイドーシスを伴う脳内出血を含むが、これらに限定されるものではない。別の態様においては、アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされ、又はこれらと関連する疾患又は障害は、進行性核上性麻痺、アミロイド軽鎖アミロイド症、家族性アミロイドニューロパチー、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、ＨＩＶ−関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、成人発症型糖尿病及び老人性心アミロイドーシス（そして特に、アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされ、又はこれらと関連する疾患又は障害は、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、ＨＩＶ−関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、成人発症型糖尿病及び老人性心アミロイドーシス）を含む。
【０１０２】
さらに、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、免疫応答の調節に適切である。
【０１０３】
免疫応答の調節は、少なくとも１つの抗原と少なくとも１つの態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組成物を対象に投与することを含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの場合においては、抗原含有組成物を最初に投与し、次いで、少なくとも１つの態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組成物を投与する。他の場合においては、抗原含有組成物が最後に投与される。異なる組成物の投与は、同時に行ってもよく、連続的に行ってもよく、又は異なる時間に行ってもよい。これらの方法及び組成物は、治療的及び予防的免疫化（すなわち、獲得及び／又は自然免疫反応の意図的な誘発、増強（ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）、強化（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）又は調節）のために供されるものである。特記すべき利点は、以下の１又は２以上を含む：
１）  抗原を単独で投与した場合と比較した、態様１）〜３１）に従う少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び抗原の投与に続く免疫反応の促進；
２）  少量の抗原（例えば、毒素又は病原体）、又は通常強い免疫反応を惹起しない抗原に対する感受性の増強；及び
３）  より効果的な抗腫瘍治療。
【０１０４】
さらに、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、嚢胞性線維症、肺線維症、肺高血圧、創傷治癒、糖尿病性腎症、移植組織における炎症の減少、病原微生物により引き起こされる炎症性疾患の予防又は治療に適切である。
【０１０５】
特に、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてから選択される疾患の予防又は治療に適切である：
１）  急性肺障害（ＡＬＩ）；成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎及びそれに伴う呼吸困難を含む気道又は肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ又はＣＯＬＤ）、並びに内因性（非アレルギー性）喘息及び外因性（アレルギー性）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息及び細菌感染に続いて誘発される喘息を含む、いかなるタイプの、又はいかなる病因によるかを問わない喘息；等の炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギー；
２）  好中球関連障害、特に、過剰−好中球増多症を含む、気道及び／又は肺に影響を与えるような気道の好中球関連障害；歯周炎；糸球体腎炎；嚢胞性線維症；等の炎症性疾患及び乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、硬皮症、過敏性血管炎、じんましん、紅斑性狼瘡及び表皮剥離；等の皮膚病；
３）  結膜炎、角膜乾燥症及び春季カタル等の眼に影響を与える疾患及び状態；自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患；並びに自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）；等の炎症相を有する疾患；
４）  ＧＵＮ−４ｖ、ＧＵＮ−７ｗｔ、ＡＧ２０４、ＡＧ２０６、ＡＧ２０８、ＨＣＭ３０５、ＨＣＭ３０８、ＨＣＭ３４２、ｍＳＴＤ１０４及びＨＣＭ３０９等のＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２株によって引き起こされる疾患及び障害等のＨＩＶ−介在レトロウイルス感染；
５）  細胞情報伝達分子の産生、グリア（ｇｌｉａ、ｇｌｉａｌ）の活性化経路及び反応の活性化、炎症促進性サイトカイン又はケモカイン、アストロサイトの活性化経路及び反応の活性化、ミクログリアの活性化経路及び反応の活性化、アミロイド班のアミロイドβ沈着等の酸化ストレス関連反応に関連する神経炎症；
６）  発作、脳虚血、アルツハイマー病及びパーキンソン病等の神経障害；
７）  伝達性海綿状脳症（ＴＳＥｓ）としても知られている、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）及びクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）等のプリオン介在疾患；
８）  アミロイド介在障害；
９）  嚢胞性線維症、創傷治癒及び病原微生物により引き起こされる炎症性疾患。
【０１０６】
本発明はまた、上記の疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物の製造のための態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１０７】
本発明はまた、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩並びに医薬組成物及び製剤に関する。
【０１０８】
本発明に従う医薬組成物は、活性成分として、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ（又は、その薬学的に許容される塩）を、そして任意に、担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントを含む。
【０１０９】
態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【０１１０】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【０１１１】
本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む、本明細書に言及した疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。
【０１１２】
本明細書における、式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ文脈に応じて、そのような化合物の塩（そして特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。式（Ｉ）の化合物に対して示した好適性は、当然のことながら、式（Ｉ）の化合物の塩及び薬学的に許容される塩にも準用される。同様のことが、医薬としてのこれらの化合物に、これらの化合物を活性成分として含む医薬組成物に、又は疾患の治療のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用に適用される。
【０１１３】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」（あるいは「およそ」）という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（あるいは「およそ」）という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、ここで使用される「室温」（ｒｔ）という用語は、約２５℃の温度を意味する。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。
【０１１５】
別段の記載がない限り、包括的な基、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）に定義した通りである。使用される他の略語は、実験の部に定義する。例えば、下記の構造Ｏ、Ｑ、Ｎ、Ｐ、Ｋ、Ｉ、ＣＣ、ＣＡ及びＸＸで使用される包括的な基Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表すか又は両方のＲｘが一緒になってエタン−１，２−ジイル架橋を形成する。例えば、下記の構造Ｏ、Ｑ、Ｎ、Ｐ、Ｋ、Ｉ、ＣＣ、ＣＡ及びＸＸで使用される包括的な基Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す。例えば、下記のスキーム中の構造Ｃ、Ａ、Ｋ又はＩ及び実験の部の一般的手順で使用される包括的なカルボキシｌ保護基Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、好ましくはメチル又はエチルを表す。構造ＣＡで使用される脱離基ＬＧは、スルフォネート−（特に、メシレート）又はハロゲニド−基（特に、クロリド又はブロミド）を表す。
【０１１６】
アルコールのメタンスルフォニルクロリドとの反応により、使用する反応条件に応じて、各塩化物又は各メシレート誘導体が形成される；そのような反応条件にわずかに変更を加えるだけで、当該反応の結果に影響を与えるかもしれないことは、当該技術分野においてよく知られている；通常は、塩化物及びメシレートの両反応物は共に、下記の反応における求電子試薬として有用であることが理解されるべきである。
【０１１７】
幾つかの場合においては、包括的な基、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、技術分野においてよく知られている（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９を見よ。）。この議論の目的のために、そのような必要な保護基が適切に導入されているものと仮定する。
【０１１８】
Ａ．  最終生成物の合成
以下のセクショＡ．ａ）〜Ａ．ｅ）に、式（Ｉ）の化合物を製造するための一般的方法を記載する。
【０１１９】
Ａ．ａ）  Ｅが＊−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−とは異なる式（Ｉ）の化合物は、ＤＩＰＥＡ又はＥｔ３Ｎ等の塩基の存在下、ｒｔ付近の温度にて、ＣＨ２Ｃｌ２等の適宜な溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ／ＤＭＡＰ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ又はＰｙＢＯＰ等の標準的なアミドカップリング条件を用いて、式Ｒ１−Ｅ−ＣＯＯＨの適宜なカルボン酸との反応により、構造１の化合物又はそれらの塩から製造することができる。
【０１２０】
【化１０】
0005624130.tif 000011
【０１２１】
Ａ．ｂ）  あるいは、式（Ｉ）の化合物は、下記のシークェンスにより、構造Ｇの化合物から製造することができる：ａ）  ＴＨＦ等の溶媒中、約０℃の温度における、ＮａＨ等の塩基を用いた脱保護、続く、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、０℃からｒｔに範囲の温度における、式Ｒ１−Ｅ−ＣＯＣｌの適宜なカルボン酸クロリドとの反応。市販されていない場合には、適宜なカルボン酸クロリドは、ｒｔ付近の温度にて、ＤＭＦ等の存在下、トルエン等の適宜な溶媒中にて、塩化オキサリル等の試薬との反応及びｂ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の適宜な溶媒中、ｒｔ付近の温度における、トリフルオロ酢酸等の酸を用いた、無水条件下でのＢｏｃ脱保護により、対応するカルボン酸から製造することができる。
【０１２２】
Ａ．ｃ）  Ｅが＊−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−を表す場合には、式（Ｉ）の化合物は、キシレン等の溶媒中、約１４０℃の温度におけるＣｕｒｔｉｕｓ転移、続く、キシレン等の適宜な溶媒中、約１４０℃の温度における、式Ｒ１−Ｅ−Ｈの対応するアルコールとの反応により、構造Ｆの化合物から製造してもよい。
【０１２３】
Ａ．ｄ）  あるいは、Ｅが＊−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−を表す式（Ｉ）の化合物は、下記のような標準的な条件を用いて、構造Ｏのケタールの脱保護により製造することができる：
−ＴＨＦ等の溶媒中、ｒｔから約５０℃の範囲の温度にて、希釈ＨＣｌ水溶液を用いて；又は
−ＭｅＯＨ等の溶媒中、ＳＣＸシリカゲルを用いて：又は
−ＭｅＯＨ等の溶媒中、トシル酸等のシリカゲル結合酸を用いて：又は
−水等の溶媒中、約０℃から約５０℃の範囲の温度にて、ギ酸等の酸を用いて。
【０１２４】
【化１１】
0005624130.tif 000012
【０１２５】
Ａ．ｅ）  あるいは、式（Ｉ）の化合物は、下記のような標準的な条件を用いて、構造Ｑの化合物の脱保護により製造することができる：
−ジオキサン／ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒混合物中、ｒｔ付近の温度において、無水条件下で、ＨＣｌ等の酸を用いて；又は
−ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、ｒｔ付近の温度において、無水条件下で、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて。
【０１２６】
【化１２】
0005624130.tif 000013
【０１２７】
Ｂ．  中間体の合成：
構造１の化合物又はそれらの塩は、ＣＨ２Ｃｌ２等の適宜な溶媒中、約０℃の温度における、ジオキサン中の無水塩酸等の酸あるいはＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中のＴＦＡの存在下での、無水条件下でのＢｏｃ脱保護により、構造Ｇの化合物の化合物から得ることができる。
【０１２８】
構造Ｇの化合物は、キシレン等の溶媒中、約１４０℃の温度におけるＣｕｒｔｉｕｓ転移、続く、キシレン等の適宜な溶媒中、約１４０℃の温度におけるｔｅｒｔ−ブタノールとの反応により、構造Ｆの化合物から得ることができる。あるいは、構造Ｇの化合物は、対応するアシルアジドのｉｎ  ｓｉｔｕ合成、トルエンとｔｅｒｔ−ブタノールの混合物等の適宜な溶媒中、塩化銅等の銅塩及びトリエチルアミン等の塩基の存在下における、ｒｔから１１０℃の間の温度での、ジフェニルホスホリルアジド等のアジ化試薬を用いた、続くＣｕｒｔｉｕｓ転移を介して、構造Ｃのカルボン酸エステルに由来する適宜なカルボン酸から得ることができる。
【０１２９】
構造Ｆの化合物は、アセトン等の適宜な溶媒中、約０℃の温度での、アジ化ナトリウムの水溶液との反応により、適宜な酸塩化物から得ることができ；上記の酸塩化物は、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ＮａＯＨ等の塩基を用いた、構造Ｃの対応するカルボン酸エステルのけん化、続く、トルエン等の適宜な溶媒中、ＤＭＦの存在下での、塩化オキサリル等の試薬との反応により製造することができる。
【０１３０】
【化１３】
0005624130.tif 000014
【０１３１】
構造Ｏの化合物は、キシレン等の溶媒中、約１４０℃の温度におけるＣｕｒｔｉｕｓ転移、続く、キシレン等の適宜な溶媒中、約１４０℃の温度における、Ｅが＊−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−）を表す、式Ｒ１−Ｅ−Ｈの適宜なアルコールとの反応により、構造Ｎの化合物の化合物から得ることができる。
【０１３２】
【化１４】
0005624130.tif 000015
【０１３３】
構造Ｑの化合物は、セクションＡ．ｂ）に記載した第一工程と同様に、構造Ｐの化合物から得ることができる。
【０１３４】
【化１５】
0005624130.tif 000016
【０１３５】
構造Ｃの化合物は、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、−１０℃から８０℃の範囲の温度において、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム）ヒドロキシド等の化学量論的試薬（ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ  ｒｅａｇｅｎｔｓ）を用いるか、又は、トルエン又はＣＨ２Ｃｌ２等の適宜な溶媒中、ｒｔから１１０℃の範囲の温度において、Ｔｉ−又はＭｏ−ベース触媒等の触媒系を用いて、脱水条件下で、構造Ａの各セリン又はシステイン誘導体から得ることができ、対応するオキサゾリン又はチアゾリン誘導体を与える。次いで、得られるオキサゾリン又はチアゾリンは、構造Ｃの対応するオキサゾール又はチアゾールに酸化することができる。芳香族化の方法は、ＣＨ２Ｃｌ２等の適宜な溶媒中、−２０℃からｒｔの範囲の温度での、ＤＢＵ及びブロモトリクロロメタン等の塩基による処理を含む。あるいは、オキサゾリン又はチアゾリンは、ＣＨ２Ｃｌ２等の適宜な脱気溶媒中、約０℃からｒｔの範囲の温度で、臭化銅（ＩＩ）の存在下、ヘキサメチレンテトラミン及びＤＢＵ等の塩基の混合物で処理することにより、構造Ｃの化合物に芳香族化してもよい。
【０１３６】
【化１６】
0005624130.tif 000017
【０１３７】
あるいは、ＸがＳを表し、かつＲ２が−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す構造Ｃの化合物は、エタノール等の適宜な溶媒中、約８０℃の温度において、ブロモピルビン酸エチル等の試薬で処理すること（次いで、必要に応じてケタールを脱保護すること）により、対応する構造ＸＸの対応するチオアミドから製造することができる。
【０１３８】
【化１７】
0005624130.tif 000018
【０１３９】
あるいは、ＸがＯを表す構造Ｃの化合物は、アセトン等の適宜な溶媒中、ｒｔ付近の温度にて、ＴＢＡＢの存在下、Ｋ２ＣＯ３等の塩基を用いて、２−メタンスルフォニルオキシメチル−オキサゾール−４−カルボン酸エステル誘導体を、Ａがヘテロシクリルを表し、かつＨ−Ａ−Ｒ２の水素がＡの窒素原子に結合する構造Ｈ−Ａ−Ｒ２の化合物と反応させることにより製造してもよい。
【０１４０】
より具体的には、構造Ｃの化合物は、アセトン等の適宜な溶媒中、ｒｔ付近の温度にて、ＴＢＡＢの存在下、Ｋ２ＣＯ３等の塩基を用いて、２−メタンスルフォニルオキシメチル−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステルを、Ａがピラゾール−１，３−ジイルを表す場合には、１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（Ｃ１−Ｃ３）アルカン−１−オン等のピラゾール誘導体と、又は同様に、Ａがピラゾール−１，４−ジイルを表す場合には、４位においてハロゲンで置換された１Ｈ−ピラゾール等のピラゾール誘導体と反応させることにより製造してもよい。
【０１４１】
Ｒ２が−ＣＦ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す構造Ｃの化合物は、トルエン等の溶媒中、約６０℃の温度において、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド又は（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）サルファートリフルオリド等のフッ素化剤で処理することにより、Ｒ２が−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す構造Ｃの化合物から製造してもよい。
【０１４２】
あるいは、Ｒ２が−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す構造Ｃの化合物は、構造Ｋの化合物から、セクションＡ．ｄ）に記載した手順と同様に製造することができる。
【０１４３】
構造Ｎの化合物は、構造Ｆの化合物の構造Ｃの化合物からの合成と同様に、構造Ｋの化合物から得ることができる。
【０１４４】
【化１８】
0005624130.tif 000019
【０１４５】
構造Ｐの化合物は、構造Ｆの化合物からの構造Ｇの化合物の合成と同様に、構造Ｎの化合物から得ることができる。あるいは、構造Ｐの化合物は、Ｒ２が−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す構造Ｇの化合物から、エチレングリコール等の溶媒中、約９５℃の温度における、オルトギ酸トリメチル及びＬｉＢＦ４等の触媒の存在下でのケタール形成により得ることができる。
【０１４６】
一般的に、構造Ａの化合物は、ＣＨ２Ｃｌ２等の適宜な溶媒中、ｒｔ付近の温度にて、ＤＩＰＥＡ又はＥｔ３Ｎ等の塩基の存在下、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ／ＤＭＡＰ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ又はＰｙＢＯＰ等の標準的なアミドカップリング条件を用いて、セリンメチルエステル塩酸塩又はシステインメチルエステル塩酸塩をＨＯＯＣ−ＣＨ２−Ａ−Ｒ２とカップリングさせることにより得ることができる。あるいは、構造Ａの化合物は、ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約−３０℃の温度にて、Ｅｔ３Ｎ等の塩基の存在下、ＨＯＯＣ−ＣＨ２−Ａ−Ｒ２をイソブチルクロロギ酸エステルと反応させ、次いで、約−３０℃からｒｔの範囲の温度にて、セリンメチルエステル塩酸塩又はシステインメチルエステル塩酸塩で処理することにより得ることができる。
【０１４７】
より具体的には、Ａがオキサゾール−２，４−ジイルを表す構造Ａの化合物は、セリン又はシステインメチルエステル塩酸塩を、（４−アセチル−オキサゾール−２−イル）−酢酸又は（２−アセチル−オキサゾール−４−イル）−酢酸と、又は、Ａがイソキサゾール−３，５−ジイルを表す場合には、（３−アセチル−イソキサゾール−５−イル）−酢酸と、又は、Ａがプロパン−１，３−ジイルを表す場合には、６−オキソ−ヘプタン酸と、又は、Ａがチオフェン−２，５−ジイルを表す場合には、（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−酢酸と、又は、Ａがチオフェン−２，４−ジイルを表す場合には、（４−アセチル−チオフェン−２−イル）−酢酸と、又は、Ａがフェニル−１，３−ジイルを表す場合には、（３−アセチル−フェニル）−酢酸と、又は、Ａがチアゾール−２，４−ジイルを表す場合には、（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−酢酸又は（２−アセチル−チアゾール−４−イル）−酢酸又は（４−メタンスルフォニル−チアゾール−２−イル）−酢酸と、又はＡがチアゾール−２，５−ジイルを表す場合には、（５−アセチル−チアゾール−２−イル）−酢酸又は（２−アセチル−チアゾール−５−イル）−酢酸と、又は、Ａがオキサゾール−２，５−ジイルを表す場合には、（５−アセチル−オキサゾール−２−イル）−酢酸又は（２−アセチル−オキサゾール−５−イル）−酢酸と、又は式ＨＯＯＣ−ＣＨ２−Ａ−Ｒ２の別の適宜な試薬とカップリングすることにより、上記のように製造してもよい。
【０１４８】
構造Ｋの化合物は、構造Ａの化合物からの構造Ｃの化合物の合成と同様に、構造Ｉの化合物から得ることができる。
【０１４９】
【化１９】
0005624130.tif 000020
【０１５０】
あるいは、構造Ｋの化合物は、Ｒ２が−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す構造Ｃの化合物から、エチレングリコール等の溶媒中、約９５℃の温度における、オルトギ酸トリメチル及びＬｉＢＦ４等の触媒の存在下でのケタール形成により得ることができる。
【０１５１】
一般的な方法として、Ｒ２が−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す構造ＨＯＯＣ−ＣＨ２−Ａ−Ｒ２の化合物は、下記のシークェンスを用いた、構造ＣＡの化合物の増炭反応により得ることができる：ａ）  ＤＭＳＯ等の適宜な溶媒中、ｒｔから８０℃の範囲の温度における、シアン化ナトリウム等のシアン化物塩との反応によるニトリル形成；ｂ）  構造ＣＣの化合物を得るための、メタノールと水等の溶媒混合物中、ｒｔから約８０℃の範囲の温度における、水酸化カリウム等の塩基を用いた、得られるニトリルの加水分解；ｃ）  セクションＡ．ｄ）に記載したものと同様の方法論を用いたアセタール部分の脱保護。あるいは、水等の溶媒中、ｒｔから約１００℃の範囲の温度での、ＨＣｌ又は硫酸等の酸を用いた、（（ａ）で得られるような）上記のニトリルの加水分解により酸を得てもよい。あるいは、構造ＨＯＯＣ−ＣＨ２−Ａ−Ｒ２の化合物は、セクションＡ．ｄ）に記載したものと同様の方法論を用いた、構造ＣＣの化合物のアセタール部分の脱保護により得ることができる。
【０１５２】
【化２０】
0005624130.tif 000021
【０１５３】
あるいは、Ｒ２が−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す構造ＨＯＯＣ−ＣＨ２−Ａ−Ｒ２の化合物は、１−（３−ブロモ−フェニル）−エタノン又は１−（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−エタノン等の構造Ｂｒ−Ａ−Ｒ２の化合物から、下記のシークェンスにより得ることができる：ａ）  エチレングリコール等の溶媒中、約９５℃の温度における、オルトギ酸トリメチル及びＬｉＢＦ４等の触媒の存在下におけるケタール形成；ｂ）  脱プロトン化した酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの存在下での、｛［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］ＰｄＢｒ｝２等の触媒を用いたパラジウム触媒Ｃ−Ｃ結合形成。脱プロトン化は、例えば、ｎ−ＢｕＬｉで新たに処理したジシクロヘキシルアミンを用いて起こすことができる（Ｔａｋｕｏ  Ｈａｍａ及びＪｏｈｎ  Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔ．、２００８、１０、１５４５−１５４８）；及びｃ）  ジオキサン、ジクロロメタン又は両者の混合物等の溶媒中での、ＴＦＡ又はＨＣｌ等の酸による処理。
【０１５４】
あるいは、Ｒ２がハロゲンを表す構造ＨＯＯＣ−ＣＨ２−Ａ−Ｒ２の化合物は、構造Ｃｌ−ＣＨ２−Ａ−Ｒ２又はＭｓＯ−ＣＨ２−Ａ−Ｒ２の化合物から、下記のシークェンスを用いて得ることができる：ａ）  ＤＭＳＯ等の適宜な溶媒中、ｒｔから８０℃の範囲の温度における、シアン化ナトリウム等のシアン化物塩との反応によるニトリル形成；及びｂ）  メタノールと水等の溶媒混合物中、ｒｔから約８０℃の範囲の温度における、水酸化カリウム等の塩基を用いた、得られるニトリルの加水分解。あるいは、水等の溶媒中、ｒｔから約１００℃の範囲の温度での、ＨＣｌ又は硫酸等の酸を用いた、（ａ）で得られた）上記のニトリルの加水分解により酸を得てもよい。
【０１５５】
一般的な方法として、構造ＸＸの化合物は、例えば、エチル  クロロギ酸エステル及びトリエチルアミン等の塩基、次いで、０℃からｒｔの範囲の温度にて、アンモニウムクロリド水溶液で処理することによりカルボキサミドを得、さらに、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、約７０℃の温度にて、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬等の硫化剤と反応させることにより、構造ＣＣの対応するカルボン酸から製造してもよい。あるいは、構造ＸＸの化合物は、ＤＭＦ等の適宜な溶媒中、ｒｔ付近の温度にて、ナトリウムメトキシド等の塩基の存在下、例えばヘキサメチル−ジシラチアンを用いて、（構造ＣＡの化合物のシアン化ナトリウムとの反応により得られる）対応するニトリルから製造してもよい。
【０１５６】
構造Ｉの化合物は、セリン又はシステインメチルエステル塩酸塩を、Ａがプロパン−１，３−ジイルを表す場合には、５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンタン酸等の適宜な保護ヘプタン酸を、又はＡがチオフェン−２，５−ジイルを表す場合には、［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−酢酸等の適宜な保護チオフェン誘導体を、又はＡがフェニル−１，３−ジイルを表す場合には、［３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−酢酸等の適宜な保護フェニル誘導体を、又はＡがチアゾール−２，４−ジイルを表す場合には、［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−酢酸若しくは［２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−酢酸等の適宜な保護チアゾール誘導体を、又はＡがチアゾール−２，５−ジイルを表す場合には、［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−酢酸若しくは［２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−酢酸等の適宜な保護チアゾール誘導体を、又はＡがオキサゾール−２，５−ジイルを表す場合には、［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−オキサゾール−２−イル］−酢酸等の適宜な保護オキサゾール誘導体を、又はＡがチオフェン−２，４−ジイルを表す場合には、［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−酢酸等の適宜な保護チオフェン誘導体を、又はＡがオキサゾール−２，４−ジイルを表す場合には、［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−オキサゾール−２−イル］−酢酸若しくは［２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−酢酸等の適宜な保護オキサゾール誘導体を、又はＡがイソキサゾール−３，５−ジイルを表す場合には、［３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−イソキサゾール−５−イル］−酢酸等の適宜な保護イソキサゾール誘導体を、又は式ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−Ａ−Ｃ（ＯＲｘ）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルの適宜な別の試薬を用いて、構造ＣＣの化合物とカップリングさせることにより、構造Ａの化合物の合成と同様に得ることができる。
【０１５７】
【化２１】
0005624130.tif 000022
【０１５８】
一般的な方法として、構造ＣＣの化合物は、下記のシークェンスを用いた、構造ＣＡの化合物の増炭反応により得ることができる：ａ）  ＤＭＳＯ等の適宜な溶媒中、ｒｔから８０℃の範囲の温度における、シアン化ナトリウム等のシアン化物塩との反応によるニトリル形成；及びｂ）  メタノールと水等の溶媒混合物中、ｒｔから約８０℃の範囲の温度における、水酸化カリウム等の塩基を用いた、得られるニトリルの加水分解。
【０１５９】
あるいは、構造ＣＣの化合物は、Ｒ２が（１−（３−ブロモ−フェニル）−エタノン等の）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す構造Ｂｒ−Ａ−Ｒ２の化合物から、下記のシークェンスにより得ることができる：ａ）  エチレングリコール等の溶媒中、約９５℃の温度における、オルトギ酸トリメチル及びＬｉＢＦ４等の触媒の存在下におけるケタール形成；ｂ）  トルエン等の溶媒中、約９０℃の温度における、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、リン酸三カリウム一水和物、アセト酢酸エチル及び酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下におけるパラジウム触媒Ｃ−Ｃ結合形成、続く、約１００℃の温度における脱アセチル化（Ｘｉｎｇｌｏｎｇ  Ｊｉａｎｇ、Ｂｏａｑｉｎｇ  Ｇｏｎｇ、Ｋａｐａ  Ｐｒａｓａｄ及びＯｌｊａｎ  Ｒｅｐｉｃ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００８、１２、１１６４−１１６９）；及びｃ）  ＴＨＦ等の溶媒中での、ＮａＯＨ等の塩基を用いた、エステルの加水分解。
【０１６０】
２−メタンスルフォニルオキシメチル−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステルは、下記のシークェンスにより製造してもよい：ａ）  ＴＨＦ等の溶媒中、約６０℃の温度にて、ＮａＨＣＯ３等の塩基の存在下で、市販の３−フェニル−アクリルアミドを、３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸  エチルエステルと反応させることによるオキサゾール形成；ｂ）  ジクロロメタン等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、例えば、シリカゲル支持ＮａＩＯ４及びＲｕＣｌ３水和物等の金属錯体を用いた酸化的開裂；ｃ）  ＥｔＯＨ等の溶媒中、約０℃の温度における、ＮａＢＨ４等の還元剤による還元；ｄ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約０℃の温度における、Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＡＰ等の塩基の存在下での、メタンスルフォニルクロリド等の試薬を用いたメシル化。
【０１６１】
より具体的には、構造ＨＯＯＣ−ＣＨ２−Ａ−Ｒ２、ＣＡ、ＣＣ、Ｃｌ−ＣＨ２−Ａ−Ｒ２又はＭｓＯ−ＣＨ２−Ａ−Ｒ２の化合物は、下記のように製造することができる：
［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−酢酸は、ＤＭＳＯ等の溶媒中、約８０℃の温度における、２−（５−クロロメチル−チオフェン−２−イル）−２−メチル−［１，３］ジオキソランの、シアン化ナトリウムとの反応、続く、メタノールと水等の溶媒混合物中、ｒｔから約８０℃の範囲の温度における、水酸化カリウム等の塩基を用いた、得られるニトリルの加水分解により製造してもよい。
【０１６２】
（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−酢酸は、Ａ．ｄ）における記載と同様に、ケタール脱保護により、［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−酢酸から製造してもよい。あるいは、（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−酢酸は、ＤＭＳＯ等の溶媒中、約８０℃の温度における、２−（５−クロロメチル−チオフェン−２−イル）−２−メチル−［１，３］ジオキソランの、シアン化ナトリウムとの反応、続く、水等の溶媒中、ｒｔから約１００℃の範囲の温度での、ＨＣｌ又は硫酸等の酸を用いた、得られる上記のニトリルの加水分解により製造してもよい。
【０１６３】
２−（５−クロロメチル−チオフェン−２−イル）−２−メチル−［１，３］ジオキソランは、下記のシークェンスを用いて製造してもよい：ａ）  ＴＨＦ等の溶媒中、約−７８℃の温度における、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エチレンジアミンの存在下での、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬を用いた、市販の２−メチル−２−チオフェン−２−イル−［１，３］ジオキソランのリチウム化、及び続くＤＭＦの添加；ｂ）  ＭｅＯＨ等の溶媒中、約０℃の温度における、ＮａＢＨ４等の還元剤による還元；ｃ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約０℃の温度での、Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＡＰ等の塩基の存在下における、例えばメタンスルフォニルクロリドを用いたアルコールの塩素化。
【０１６４】
［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−オキサゾール−２−イル］−酢酸は、メタンスルホン酸  ４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−オキサゾール−２−イルメチルエステルから、［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−酢酸と同様に製造してもよい。
【０１６５】
（４−アセチル−オキサゾール−２−イル）−酢酸は、メタンスルホン酸  ４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−オキサゾール−２−イルメチルエステルから、（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−酢酸と同様に製造してもよい。
【０１６６】
メタンスルホン酸  ４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−オキサゾール−２−イルメチルエステルは、下記のシークェンスにより製造してもよい：ａ）  ＴＨＦ等の溶媒中、約６０℃の温度にて、ＮａＨＣＯ３等の塩基の存在下で、市販の３−フェニル−アクリルアミドを、３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸  エチルエステルと反応させることによるオキサゾール形成；ｂ）  ジクロロメタン等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、例えば、シリカゲル支持ＮａＩＯ４及びＲｕＣｌ３水和物等の金属錯体を用いた酸化的開裂；ｃ）  ＥｔＯＨ等の溶媒中、約０℃の温度における、ＮａＢＨ４等の還元剤による還元；ｄ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、イミダゾール等の塩基の存在下での、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いたアルコールの保護；ｅ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約−７８℃の温度における、ＤｉＢＡＬ等の還元剤を用いた、エステル基のアルデヒドへの還元；ｆ）  ジクロロメタン等の溶媒中、約０℃の温度における、トリメチルアルミニウムとの反応；ｇ）  アセトニトリル等の溶媒中、ｒｔ付近の温度での、ＭｎＯ２等の酸化剤を用いた酸化；ｈ）  エチレングリコール等の溶媒中、約９５℃の温度における、オルトギ酸トリメチル及びＬｉＢＦ４等の触媒の存在下におけるケタール形成；ｉ）  ＴＨＦ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ＴＢＡＦ等のフッ素化剤を用いたシリルエーテル誘導体の脱保護；及びｊ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約０℃の温度における、Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＡＰ等の塩基の存在下での、メタンスルフォニルクロリド等の試薬を用いたメシル化。
【０１６７】
［３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−イソキサゾール−５−イル］−酢酸は、５−クロロメチル−３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−イソキサゾールから、［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−酢酸と同様に製造してもよい。
【０１６８】
（３−アセチル−イソキサゾール−５−イル）−酢酸は、５−クロロメチル−３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−イソキサゾールから、（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−酢酸と同様に製造してもよい。
【０１６９】
５−クロロメチル−３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−イソキサゾールは、下記のシークェンスを用いて製造してもよい：ａ）  ＴＨＦ等の溶媒中、イミダゾール等の塩基の存在下での、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いた、市販の５−ヒドロキシメチル−イソキサゾール−３−カルボン酸  エチルエステルの保護；ｂ）  ＴＨＦ等の溶媒中、ｒｔ未満の温度での、ＤｉＢＡＬ等の還元剤を用いたエステル基のアルコールへの還元；ｃ）  ＡｃＣＮ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度での、ＭｎＯ２等の試薬を用いた標準的な酸化条件下におけるアルコールの酸化；ｄ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約０℃の温度における、トリメチルアルミニウムの添加；ｅ）  ＡｃＣＮ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度での、ＭｎＯ２等の酸化剤を用いた標準的な酸化条件下におけるアルコールの酸化；ｅ２）  エチレングリコール等の溶媒中、約９５℃の温度における、オルトギ酸トリメチル及びＬｉＢＦ４等の触媒の存在下におけるケタール形成；ｆ）  ＴＨＦ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ＴＢＡＦ等のフッ素化剤を用いたシリルエーテル誘導体の脱保護；ｇ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約０℃の温度での、Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＡＰ等の塩基の存在下における、例えばメタンスルフォニルクロリドを用いたアルコールの塩素化。
【０１７０】
［２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−酢酸は、メタンスルホン酸  ２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチルエステルから、［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−酢酸と同様に製造してもよい。
【０１７１】
（２−アセチル−オキサゾール−４−イル）−酢酸は、メタンスルホン酸  ２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチルエステルから、（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−酢酸と同様に製造してもよい。
【０１７２】
メタンスルホン酸  ２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチルエステルは、下記のシークェンスにより製造してもよい：ａ）  ＴＨＦ等の溶媒中、約６０℃の温度にて、ＮａＨＣＯ３等の塩基の存在下で、市販の３−フェニル−アクリルアミドを、３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸  エチルエステルと反応させることによるオキサゾール形成；ｂ）  ＴＨＦ等の溶媒中、約０℃の温度での、ＤｉＢＡＬ等の還元剤を用いたアルコールへの還元；ｃ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、イミダゾール等の塩基の存在下での、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いたアルコールの保護；ｄ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、例えば、シリカゲル支持ＮａＩＯ４及びＲｕＣｌ３水和物等の金属錯体を用いた酸化的開裂；ｅ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約０℃の温度における、トリメチルアルミニウムの添加；ｆ）  ＡｃＣＮ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度での、ＭｎＯ２等の試薬を用いた標準的な酸化条件下におけるアルコールの酸化；ｇ）  エチレングリコール等の溶媒中、約９５℃の温度における、オルトギ酸トリメチル及びＬｉＢＦ４等の触媒の存在下におけるケタール形成；ｈ）  ＴＨＦ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ＴＢＡＦ等のフッ素化剤を用いたシリルエーテル誘導体の脱保護；及びｉ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約０℃の温度における、Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＡＰ等の塩基の存在下での、例えばメタンスルフォニルクロリド等の試薬を用いた、アルコールのメシル化。
【０１７３】
５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンタン酸は、下記のシークェンスにより製造してもよい：ａ）  ジクロロメタン／ＭｅＯＨ等の溶媒混合物中、約５５℃の温度での、硫酸等の酸を用いた酸触媒下における６−オキソヘプタン酸のエステル化；ｂ）  エチレングリコール等の溶媒中、約９５℃の温度における、オルトギ酸トリメチル及びＬｉＢＦ４等の触媒の存在下におけるケタール形成；ｃ）  ＴＨＦ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、１Ｎ  ＮａＯＨ等の塩基性条件下での、エステルの開裂。
【０１７４】
［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−酢酸は、メタンスルホン酸  ４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール−２−イルメチルエステルから、［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−酢酸と同様に製造してもよい。
【０１７５】
（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−酢酸は、メタンスルホン酸  ４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール−２−イルメチルエステルから、（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−酢酸と同様に製造してもよい。
【０１７６】
メタンスルホン酸  ４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール−２−イルメチルエステルは、下記のシークェンスにより製造してもよい：ａ）  エーテル等の溶媒中、約−７８℃の温度における、市販の２，４−ジブロモ−チアゾールの、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬との反応、及び−７８℃からｒｔの範囲の温度での、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドを用いたその後のアセチル化；ｂ）  ＭｅＯＨ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ＮａＢＨ４等の還元剤による還元；ｃ）  ジクロロメタン等の溶媒中、イミダゾール等の塩基の存在下での、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いたアルコールの保護；ｄ）  エーテル等の溶媒中、約−７８℃の温度における、保護アルコールの、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬との反応及び−７８℃からｒｔの範囲の温度での、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドを用いたその後のアセチル化；ｅ）  エチレングリコール等の溶媒中、約９５℃の温度における、オルトギ酸トリメチル及びＬｉＢＦ４等の触媒の存在下におけるケタール形成；ｆ）  ＴＨＦ等の溶媒中、ｒｔ又は０℃付近の温度における、ＴＢＡＦ等の標準的条件下での、シリル保護基の脱保護；ｇ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約０℃の温度における、Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＡＰ等の塩基の存在下での、メタンスルフォニルクロリド等の試薬を用いたメシル化。
【０１７７】
［２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−酢酸は、４−クロロメチル−２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾールから、［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−酢酸と同様に製造してもよい。
【０１７８】
あるいは、［２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−酢酸は、下記のシークェンスにより製造してもよい：ａ）  エーテル等の溶媒中、約−７８℃の温度における、市販の２，４−ジブロモ−チアゾールの、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬との反応及び−７８℃からｒｔの範囲の温度での、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドを用いたその後のアセチル化；ｂ）  エチレングリコール等の溶媒中、約９５℃の温度における、オルトギ酸トリメチル及びＬｉＢＦ４等の触媒の存在下におけるケタール形成；ｂ）  トルエン等の溶媒中、約９０℃の温度における、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、リン酸三カリウム一水和物、アセト酢酸エチル及び酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下におけるパラジウム触媒Ｃ−Ｃ結合形成、続く、約１００℃の温度における脱アセチル化；ｃ）  ＴＨＦ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ＮａＯＨ等の塩基の存在下での、エステル部分のけん化。
【０１７９】
（２−アセチル−チアゾール−４−イル）−酢酸は、４−クロロメチル−２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾールから、（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−酢酸と同様に製造してもよい。
【０１８０】
１−（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−エタノンは、エーテル等の溶媒中、約−７８℃の温度における、市販の２，４−ジブロモ−チアゾールの、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬との反応及び−７８℃からｒｔの範囲の温度での、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドを用いたその後のアセチル化により製造してもよい；
４−クロロメチル−２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾールは、４−クロロ−メチル−チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステルから、下記のシークェンスにより製造してもよい：ａ）  ＭｅＯＨ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ＮａＢＨ４等の試薬を用いた、あるいは、ＴＨＦ等の溶媒中、−７８℃からｒｔの範囲の温度での、ＤｉＢＡＬ等の試薬を用いた標準的な還元条件下での、エステルの対応するアルコールへの還元；ｂ）  ＡｃＣＮ又はＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ＭｎＯ２、クロロクロム酸ピリジニウム又はＮＭＯ／ＴＰＡＰ等の試薬を用いた標準的な酸化条件下での、アルコールの対応するアルデヒドへの酸化；ｃ）  ＴＨＦ等の溶媒中、ｒｔ未満の温度（好ましくは約−７８℃）での、アルキルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬の添加、あるいはＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約０℃の温度での、トリアルキルアルミニウム試薬の添加による、対応する第二アルコールの供給；ｄ）  ＣＨ２Ｃｌ２又はＡｃＣＮ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ＴＰＡＰ／ＮＭＯ又はＭｎＯ２等の試薬を用いた標準的な酸化条件下でのアルコールの酸化；ｄ）  エチレングリコール等の溶媒中、約９０℃の温度における、オルトギ酸トリメチル及びＬｉＢＦ４等の触媒の存在下におけるケタール形成。
【０１８１】
４−クロロメチル−チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステルは、下記のシークェンスにより製造してもよい：ａ）  トルエン等の溶媒中、約８０℃の温度における、市販のオキサミン酸  エチルエステルのＬａｗｅｓｓｏｎ試薬との反応；及びｂ）  トルエン等の溶媒中、約１１０℃の温度における１，３−ジクロロアセトンを用いた環化。
【０１８２】
［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−酢酸は、メタンスルホン酸  ５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール−２−イルメチルエステルから、［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−酢酸と同様に製造してもよい。
【０１８３】
（５−アセチル−チアゾール−２−イル）−酢酸は、メタンスルホン酸  ５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール−２−イルメチルエステルから、（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−酢酸と同様に製造してもよい。
【０１８４】
メタンスルホン酸  ５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール−２−イルメチルエステルは、下記のシークェンスにより製造してもよい：ａ）  ジクロロメタン等の溶媒中、約０℃の温度における、市販の２−ブロモ−チアゾール−５−カルバルデヒドのトリメチルアルミニウムとの反応；ｂ）  アセトニトリル等の溶媒中、ｒｔ付近の温度での、ＭｎＯ２等の酸化剤を用いた酸化；ｃ）  エチレングリコール等の溶媒中、約９５℃の温度における、オルトギ酸トリメチル及びＬｉＢＦ４等の触媒の存在下におけるケタール形成；ｄ）  エーテル等の溶媒中、約−７８℃の温度における、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬を用いたリチウム化及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いたその後のホルミル化；ｅ）  ＭｅＯＨ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ＮａＢＨ４等の還元剤による還元；ｆ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約０℃の温度における、Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＡＰ等の塩基の存在下での、メタンスルフォニルクロリド等の試薬を用いたメシル化。
【０１８５】
［２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−酢酸は、５−クロロメチル−２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾールから、［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−酢酸と同様に製造してもよい。
【０１８６】
（２−アセチル−チアゾール−５−イル）−酢酸は、５−クロロメチル−２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾールから、（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−酢酸と同様に製造してもよい。
【０１８７】
５−クロロメチル−２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾールは、下記のシークェンスにより製造してもよい：ａ）  ＭｅＯＨ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ＮａＢＨ４等の還元剤を用いた、市販の２−ブロモ−チアゾール−５−カルバルデヒドの還元；ｂ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、イミダゾール等の塩基の存在下での、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いたアルコールの保護；ｃ）  エーテル等の溶媒中、約−７８℃の温度における、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬を用いたリチウム化及びＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドを用いたその後のアセチル化；ｄ）  エチレングリコール等の溶媒中、約９５℃の温度における、オルトギ酸トリメチル及びＬｉＢＦ４等の触媒の存在下におけるケタール形成；ｅ）  ＴＨＦ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ＴＢＡＦ等のフッ素化剤を用いたシリルエーテル誘導体の脱保護；及びｆ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約０℃の温度での、Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＡＰ等の塩基の存在下における、メタンスルフォニルクロリドを用いたアルコールの塩素化。
【０１８８】
［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−オキサゾール−２−イル］−酢酸は、２−クロロメチル−５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−オキサゾールから、［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−酢酸と同様に製造してもよい。
【０１８９】
（５−アセチル−オキサゾール−２−イル）−酢酸は、２−クロロメチル−５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−オキサゾールから、（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−酢酸と同様に製造してもよい。
【０１９０】
２−クロロメチル−５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−オキサゾールは、下記のシークェンスを用いて製造してもよい：ａ）  ＴＨＦ等の溶媒中、約−７８℃の温度における、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬を用いた市販のオキサゾールのリチウム化及び続くＤＭＦの添加；ｂ）  ＭｅＯＨ等の溶媒中、約０℃の温度における、ＮａＢＨ４等の還元剤による還元；ｃ）  ＴＨＦ等の溶媒中、イミダゾール等の塩基の存在下での、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いたアルコールの保護；ｄ）  ＴＨＦ等の溶媒中、−７８℃から−４０℃の範囲の温度での、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬を用いたリチウム化及び−７８℃からｒｔの範囲の温度での、ＤＭＦによるその後のホルミル化；ｅ）  ジクロロメタン等の溶媒中、約０℃の温度における、トリメチルアルミニウムとの反応；ｆ）  アセトニトリル等の溶媒中、ｒｔ付近の温度での、ＭｎＯ２等の酸化剤を用いた酸化；ｇ）  エチレングリコール等の溶媒中、約９５℃の温度における、オルトギ酸トリメチル及びＬｉＢＦ４等の触媒の存在下におけるケタール形成及びシリル保護基の脱保護；ｈ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約０℃の温度における、Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＡＰ等の塩基の存在下での、例えばＭｓ−Ｃｌを用いたアルコールの塩素化。
【０１９１】
［３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−酢酸は、下記のシークェンスにより製造してもよい：ａ）  エチレングリコール等の溶媒中、約９５℃の温度における、オルトギ酸トリメチル及びＬｉＢＦ４等の触媒の存在下におけるケタール形成；ｂ）  トルエン等の溶媒中、約９０℃の温度における、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、リン酸三カリウム一水和物、アセト酢酸エチル及び酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下におけるパラジウム触媒Ｃ−Ｃ結合形成、続く、約１００℃の温度における脱アセチル化；ｃ）  ＴＨＦ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ＮａＯＨ等の塩基の存在下での、エステル部分のけん化。
【０１９２】
（３−アセチル−フェニル）−酢酸は、３’−ブロモアセトフェノンから、下記のシークェンスにより製造してもよい：ａ）  エチレングリコール等の溶媒中、約９５℃の温度における、オルトギ酸トリメチル及びＬｉＢＦ４等の触媒の存在下におけるケタール形成；ｂ）  脱プロトン化した酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの存在下での、｛［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］ＰｄＢｒ｝２等の触媒を用いたパラジウム触媒Ｃ−Ｃ結合形成。脱プロトン化は、例えば、ｎ−ＢｕＬｉで新たに処理したジシクロヘキシルアミンを用いて起こすことができる；ｃ）  ｒｔ付近の温度での、ＴＦＡ等の酸の存在下における脱保護。
【０１９３】
［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−酢酸は、２−（５−クロロメチル−チオフェン−３−イル）−２−メチル−［１，３］ジオキソランから、［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−酢酸と同様に製造してもよい。
【０１９４】
（４−アセチル−チオフェン−２−イル）−酢酸は、２−（５−クロロメチル−チオフェン−３−イル）−２−メチル−［１，３］ジオキソランから、（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−酢酸と同様に製造してもよい。
【０１９５】
２−（５−クロロメチル−チオフェン−３−イル）−２−メチル−［１，３］ジオキソランは、市販の４−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒドを出発物質とする点を除いては、５−クロロメチル−２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾールについて記載した通りに製造してもよい。
【０１９６】
（４−メタンスルフォニル−チアゾール−２−イル）−酢酸は、ＤＭＳＯ等の溶媒中、約８０℃の温度にてシアン化ナトリウムと反応させ、次いで、メタノールと水等の溶媒混合物中、ｒｔから約８０℃の範囲の温度にて、水酸化カリウム等の塩基を用い、得られるニトリルを加水分解することにより、メタンスルホン酸  ４−メタンスルフォニル−チアゾール−２−イルメチルエステルから製造してもよい。あるいは、得られるニトリルの加水分解は、水等の溶媒中、ｒｔから約１００℃の範囲の温度での、ＨＣｌ又は硫酸等の酸を用いて行ってもよい。
【０１９７】
メタンスルホン酸  ４−メタンスルフォニル−チアゾール−２−イルメチルエステルは、下記のシークェンスを用いて製造してもよい：ａ）  エーテル等の溶媒中、約−７８℃の温度における、市販の２，４−ジブロモ−チアゾールの、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬との反応及び−７８℃からｒｔの範囲の温度での、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドを用いたその後のホルミル化；ｂ）  ＭｅＯＨ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ＮａＢＨ４等の還元剤による還元；ｃ）  ジクロロメタン等の溶媒中、イミダゾール等の塩基の存在下での、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いたアルコールの保護；ｄ）  エーテル等の溶媒中、約−７８℃の温度における、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬を用いたリチウム化及び続くメチルジスルフィドによる処理；ｅ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ｍ−ＣＰＢＡを用いた酸化；ｆ）  ＭｅＯＨ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸を用いた、シリルエーテル誘導体の脱保護；ｇ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約０℃の温度における、例えばＥｔ３Ｎ及びＤＭＡＰ等の塩基の存在下における、例えばＭｓ−Ｃｌを用いたアルコールのメシル化。
【０１９８】
（２−アセチル−オキサゾール−５−イル）−酢酸は、メタンスルホン酸  ２−アセチル−オキサゾール−５−イルメチルエステルから、（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−酢酸と同様に製造してもよい。
【０１９９】
メタンスルホン酸  ２−アセチル−オキサゾール−５−イルメチルエステルは、下記のシークェンスを用いて製造してもよい：ａ）  ＴＨＦ等の溶媒中、約−１５℃の温度における、市販のオキサゾールの、イソプロピルマグネシウムクロリド等の有機マグネシウム試薬との反応及び、−１５℃からｒｔの範囲の温度での、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセタミドによるその後のアセチル化；ｂ）  ＭｅＯＨ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ＮａＢＨ４等の還元剤による還元；ｃ）  ＴＨＦ等の溶媒中、イミダゾール等の塩基の存在下での、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いたアルコールの保護；ｄ）  ＴＨＦ等の溶媒中、−７８℃から−４０℃の範囲の温度での、保護アルコールの、ｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬との反応及び、−７８℃からｒｔの範囲の温度での、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドを用いたその後のホルミル化；ｅ）  ＭｅＯＨ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ＮａＢＨ４等の還元剤による還元；ｇ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、ピリジニウム  トルエン−４−スルフォネートの存在下での、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを用いた第一アルコールの保護；ｈ）  ＴＨＦ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ＴＢＡＦ等のフッ素化剤を用いたシリルエーテル誘導体の脱保護；ｉ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中での、ＭｎＯ２等の酸化剤を用いた得られる第二アルコールの酸化；ｊ）  ＭｅＯＨ等の適宜な溶媒中、約３５℃の温度での、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５等の酸を用いた保護基の除去；及びｋ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、０℃からｒｔの範囲の温度での、Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＡＰ等の塩基の存在下における、例えばＭｓ−Ｃｌを用いた、アルコールのメシル化。
【０２００】
２−（５−クロロメチル−フラン−２−イル）−２−メチル−［１，３］ジオキソランは、下記のシークェンスを用いて製造してもよい：ａ）  エチレングリコール等の溶媒中、約９５℃の温度での、オルトギ酸トリメチル及びＬｉＢＦ４等の触媒の存在下における、市販の１−フラン−２−イル−エタノンの保護；ｂ）  ＴＨＦ等の溶媒中、約−７８℃の温度での、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬によるリチウム化及び続くＤＭＦの添加；ｃ）  ＭｅＯＨ等の溶媒中、約０℃の温度での、ＮａＢＨ４等の還元剤を用いた還元；及びｄ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約０℃の温度での、Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＡＰ等の塩基の存在下における、例えばメタンスルフォニルクロリドを用いたアルコールの塩素化。
【０２０１】
［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フラン−２−イル］−酢酸は、２−（５−クロロメチル−フラン−２−イル）−２−メチル−［１，３］ジオキソランから、［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−酢酸と同様に製造してもよい。
【０２０２】
（５−アセチル−フラン−２−イル）−酢酸は、２−（５−クロロメチル−フラン−２−イル）−２−メチル−［１，３］ジオキソランから、（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−酢酸と同様に製造してもよい。
【０２０３】
式Ｒ１−Ｅ−ＣＯＣｌのクロロギ酸エステルｓ又は酸塩化物又は式Ｒ１−Ｅ−ＣＯＯＨのカルボン酸は、市販されているか又は、例えば、市販の安息香酸、ベンズアルデヒド、ベンジルアルコール又はそれらのヘテロシクリル類似体から周知の方法に従って合成される。
【０２０４】
構造６の化合物でもある式Ｒ１−Ｅ−ＣＯＯＨの酸は、当該技術分野においてよく知られているか又は下記の方法に従って製造される。
【０２０５】
【化２２】
0005624130.tif 000023
【０２０６】
Ｒ３がＭｅを表しかつＱがＯを表す構造６の化合物は、氷酢酸等の酸の存在下、３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体を亜硝酸ナトリウムの水溶液と反応させることにより、スキーム１に記載の通りに製造してもよい。そして、氷酢酸等の酸及び触媒量の塩化水銀又は塩化亜鉛等の金属酸化物及び亜鉛粉末の存在下、無水酢酸を用いてオキシムを変換し、次いで、クロロホルム中塩化チオニル等の脱水条件下で環化し、さらに、エタノール／水又はＴＨＦ等の溶媒又は溶媒混合物中におけるＮａＯＨ等の塩基での処理等の、当該技術分野で知られた方法を用いてエステル官能基をけん化することにより、所望の酸誘導体が得られる。各３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体は、市販されているか又は当該技術分野において周知である。
【０２０７】
【化２３】
0005624130.tif 000024
【０２０８】
あるいは、ＱがＯを表す構造６の化合物は、３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体を、４−アセタミド−ベンゼンスルフォニルアジド及びＥｔ３Ｎ等の塩基の溶液と反応させることにより、スキーム２に記載の通りに製造してもよい。続いて、カルボキサミド誘導体とテトラキス（アセタート）ジロジウム（ＩＩ）二水和物等の触媒によって処理し、さらにＥｔ３Ｎ等の塩基の存在下、トリフェニルホスフィンとヨウ素を用いて環化することにより、各エステル誘導体が得られる。エタノール／水又はＴＨＦ等の溶媒又は溶媒混合物中におけるＮａＯＨ等の塩基での処理等の、当該技術分野で知られた方法を用いてエステル官能基をけん化することにより、所望の酸誘導体が得られる。各３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体は、市販されているか又は当該技術分野において周知である。
【０２０９】
【化２４】
0005624130.tif 000025
【０２１０】
あるいは、Ｒ３が水素を表しかつＱがＯを表す構造６の化合物は、ＤＭＦ等の溶媒中で、炭酸カリウム１．５水和物又はＤＩＰＥＡ及びＤＰＰＡ等の塩基の存在下、式Ｒ１ＣＯＯＨの酸誘導体の溶液を、イソシアノ酢酸メチルと反応させることにより、スキーム２ｂに記載の通りに製造してもよい。エタノール／水又はＴＨＦ等の溶媒又は溶媒混合物中におけるＮａＯＨ等の塩基での処理等の、当該技術分野で知られた方法を用いてエステル官能基をけん化することにより、各酸誘導体が得られる。各酸Ｒ１ＣＯＯＨは、市販されているか又は当該技術分野において周知である。
【０２１１】
【化２５】
0005624130.tif 000026
【０２１２】
あるいは、ＱがＯを表す構造６の化合物は、ＭｅＯＨ等の溶媒中、約０℃の温度にて、塩化チオニル等の試薬を用いて３−フェニルセリン誘導体をエステル化し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約０℃の温度にて、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、Ｎ−メチルモルフォリン等の標準的な条件を用いて、カルボン酸誘導体Ｒ２−ＣＯＯＨとカップリングすることにより、スキーム３に記載の通りに製造してもよい。ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン等の酸化試薬を用いてアルコールを酸化し、次いで、Ｅｔ３Ｎ等の塩基の存在下、トリフェニルホスフィンとヨウ素を用いて環化することにより、各オキサゾール誘導体が得られる。ジオキサン等の溶媒中、ａｑ．ＬｉＯＨ等の塩基での処理等の当該技術分野で知られた方法を用いてエステル官能基をけん化することにより、所望の酸誘導体が得られる。
【０２１３】
【化２６】
0005624130.tif 000027
【０２１４】
あるいは、ＱがＯを表す構造６の化合物は、下記のシークェンスを用いてスキーム４に記載の通りに製造してもよい。：ａ）  １，２−ジクロロエタン等の溶媒中、ｒｔ付近の温度で、式Ｒ１ＣＯＯＨの適宜な酸を塩化オキサリルと触媒性ＤＭＦで処理することによる、酸塩化物の形成；ｂ）  Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＡＰ等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、約７５℃の温度での、イソシアノ酢酸エチルを用いた、得られた酸塩化物の環化；ｃ）  ＥｔＯＨ等の溶媒中、１０℃と８５℃の間の温度での、得られたオキサゾールのアセチルクロリドを用いた開環；ｄ）  酢酸ナトリウム等の塩基の存在下、水等の溶媒中における、アミンの式Ｒ３Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３の無水物との反応；あるいは、アミンは、トリエチルアミン等の塩基の存在下、式Ｒ３Ｃ（Ｏ）Ｃｌの適宜な酸塩化物と反応させてもよい；ｅ）  ｒｔ付近の温度における、濃硫酸等の酸の添加による環化；及びｆ）  ＴＨＦ等の溶媒中における、ａｑ．ＮａＯＨ等の塩基による処理等の、当該技術分野で知られた方法を用いたエステル官能基のけん化。
【０２１５】
【化２７】
0005624130.tif 000028
【０２１６】
ＱがＳを表す構造６の化合物は、まず最初に、ＴＨＦ等の溶媒中、ＫＯｔ−Ｂｕ等の塩基の存在下で、ジクロロ酢酸メチルを、市販のベンズアルデヒド誘導体Ｒ１−ＣＨＯと反応させることにより製造してもよい。ＱがＳを表しかつＲ３が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はシクロプロピルを表す、所望の構造６の化合物は、その後、ＭｅＣＮ等の溶媒中で各チオアミドを用いて変換（環化）し、次いで、ＭｅＯＨ等の溶媒中でのＮａＯＨ等の塩基による処理等の、当該技術分野で知られた方法を用いて官能基をけん化することにより、スキーム５に記載の通りに得られる。各ベンズアルデヒドＲ１−ＣＨＯは市販されているか又は当該技術分野において周知である。チオアミドは市販されているか又は、市販のカルボキサミドからＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を用いて合成することができる。
【０２１７】
【化２８】
0005624130.tif 000029
【０２１８】
あるいは、ＱがＳを表しかつＲ３が水素を表す構造６の所望の化合物は、ＴＨＦ等の溶媒中、ＫＯｔ−Ｂｕ等の塩基の存在下で、ジクロロ酢酸メチルを、市販のベンズアルデヒド誘導体Ｒ１−ＣＨＯと反応させることにより、スキーム６に記載の通りに得られる。その後、市販のチオウレアを用いて変換し、次いで、炭酸水素ナトリウム等の塩基で処理することにより、アミノ−チアゾール誘導体が得られる。ＣｕＢｒ２等のＣｕ（ＩＩ）誘導体を用いたＳａｎｄｍｅｙｅｒ変換、続くＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ又はＰｔＯ２等の金属触媒の存在下での水素化により、所望のエステルが得られる。エステル官能基のけん化は、ＭｅＯＨ等の溶媒中での、ＮａＯＨ等の塩基による処理等の、当該技術分野において知られた方法により行うことができる。
【０２１９】
【化２９】
0005624130.tif 000030
【０２２０】
構造６の酸の対応する酸塩化物は、トルエン等の適宜な溶媒中、ｒｔ付近の温度での、ＤＭＦの存在下における、塩化オキサリル等の試薬との反応により、対応するカルボン酸から製造することができる。
【０２２１】
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。Ｅｔ３Ｎ、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。
【０２２２】
実験の部（この項において、及び明細書の上記の部分において使用される）略語：
Ａｃ                アセチル
ＡｃＣｌ            塩化アセチル
ＡｃＣＮ            アセトニトリル
ＡｃＯＨ            酢酸
ａｑ．              水性
ａｔｍ              雰囲気
Ｂｏｃ              ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｐ                沸点
ＢＳＡ              ウシ血清アルブミン
Ｂｕ                ブチル
ＢｕＬｉ            ｎ−ブチルリチウム
ｃａ．              約
ｃａｔ．            触媒
ＣＯＡＤ            慢性閉塞性気道疾患
ＣＯＬＤ            慢性閉塞性肺疾患
ＣＯＰＤ            慢性閉塞性肺疾患
ＤＡＤ              ダイオードアレイ検出器
ＤＢＵ              １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン
（１，８−Ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）
ＤＣ                樹状細胞
ＤＣＣ              Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＰＬ−ＤＣＣ        ポリマー支持Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ              １，２−ジクロロエタン
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン
ＤｉＢＡＬ          水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ            ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルフォキシド
ＤＰＰＡ            ジフェニルリン酸アジド
ＥＡ                酢酸エチル
ＥＣ５０              半数効果濃度
ＥＩＡ              酵素免疫測定法
ＥＤＣ              Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−
カルボジイミド塩酸塩
ＥＬＳＤ            蒸発光散乱検出器
ｅｑ．              当量
ＥＳ＋              電子スプレー、陽イオン化
Ｅｔ                エチル
エーテル又はＥｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ            トリエチルアミン
ＥｔＯＨ            エタノール
ＦＡ                ギ酸
ＦＡＤ              家族性常染色体優性遺伝
ＦＣ                シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
ＦＬＩＰＲ          蛍光イメージングプレートリーダー
ＦＰＲＬ１          ホルミルペプチド受容体ｌｉｋｅ−１
ＦＰＲＬ２          ホルミルペプチド受容体ｌｉｋｅ−２
ｈ                  時間
ＨＡＴＵ            ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ            Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＳＳ            ハンクス平衡塩類溶液
ｈｅｐｔ            ヘプタン
ＨＩＶ              ヒト免疫不全ウイルス
ＨＯＢｔ            ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡｔ            ７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィー−質量分析
ｌｅｍ              発光波長
ｌｅｘ              励起波長
ＬＰＳ              リポ多糖
ｍ−ＣＰＢＡ        メタクロロ過安息香酸
Ｍｅ                メチル
ＭｅＯＨ            メタノール
ｍｉｎ              分
ｍＭ                ミリモル
μＭ                マイクロモル
ｍＲＮＡ            伝令リボ核酸
ＭＰＬＣ            中圧液体クロマトグラフィー
ＭＳ                質量分析
Ｍｓ                メタンスルホニル
ｎｍ                ナノメーター
ｎＭ                ナノモル
ＮＭＯ              Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド
ＮＭＲ              核磁気共鳴
ＯＡｃ              アセテート
ｏｒｇ．            有機
ｐ                  パラ
ｐ−ＴｓＯＨ        パラ−トルエンスルホン酸
ＰＧ                保護基
ＰＬ−Ｄｅｔａ      ポリスチレン支持ジエチレントリアミン
ＰＬ−ＨＣＯ３      ポリスチレン支持炭酸水素塩、ＭＰ（マクロポーラス）
ＰｙＢＯＰ          ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスフォニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ロッシェル塩        酒石酸カリウムナトリウム
ｒｆ                保持係数
ｒｐｍ              分当たりの回転数
ｒｔ                室温
ｓａｔ．            飽和
ＳＣＸ              強カチオン交換体
Ｓｉ−ＤＣＣ        ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ社のシリカ結合ＤＣＣ
ｓｏｌ．            溶液
ＴＢＡ（Ｂ）        テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ブロミド）
ＴＢＡＦ            テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＭＥ            ｔｅｒｔ−ブチルメチルエステル
ＴＢＤＭＳ          ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル
ＴＢＤＰＳ          ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シリル
ＴＢＴＵ            Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ｔＢｕ              ｔｅｒｔ−ブチル、第三ブチル
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ            トリ−イソプロピル−シリル
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ              トリメチル−シリル
ＴＰＡＰ            過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
ｔＲ                保持時間
ＴｓＯＨ            ｐ−トルエンスルホン酸一水和物
ＵＶ                紫外線
Ｖｉｓ              可視。
【０２２３】
Ｉ−化学
全般。すべての温度は摂氏温度（℃）で示す。別段の記載が無い限り、反応はｒｔで行う。
【０２２４】
ＳＣＸ物質として、ＳｉｌｉｃｙｃｌｅのＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）  ＳＣＸを用いた。
【０２２５】
分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、０．２ｍｍプレート：Ｍｅｒｃｋ、シリカゲル  ６０  Ｆ２５４を用いて行った。分取用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、０．２又は０．５ｍｍプレート：Ｍｅｒｃｋ、シリカゲル  ６０  Ｆ２５４を用いて行った。検出は、ＵＶ、又はＫＭｎＯ４（３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２０ｇ）、ＮａＯＨ５％（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）の溶液を用い、次いで加熱することにより行った。
【０２２６】
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣ）及びろ過は、シリカゲル  ６０  Ｍｅｒｃｋ（０．０６３−０．２００ｍｍ）又はＭａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  シリカゲル（０．０６３−０．２００ｍｍ）を用いて行った：溶出は、ＥＡ、ｈｅｐｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＭｅＯＨ又はこれらの混合物を用いて行った。
【０２２７】
ＭＰＬＣは、ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｓｏｒｂｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙの、ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＳＰＥ  Ｆｌａｓｈ  ＳＩ  ＩＩカラムを用いて、溶出は、ＥＡ、ｈｅｐｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ又はこれらの混合物を用いて行った。
【０２２８】
ＬＣ−ＭＳ−条件０１（別段の記載が無い限り）：分析用：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＭＳ。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＺｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ  ５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ  ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＡｃＣＮ；勾配：１分に渡り５％Ｂから９５％Ｂへ。流速：４．５０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で示す。
【０２２９】
ＬＣ−ＭＳ−条件０２（別段の記載が無い限り）：分析用：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ  ＭＳ。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＺｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ  ５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ  ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＡｃＣＮ；勾配：１分に渡り５％Ｂから９５％Ｂへ。流速：４．５０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ＋ＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で示す。
【０２３０】
ＬＣ−ＭＳ−条件０５（別段の記載が無い限り）：分析用：Ｄｉｏｎｅｘ  ＧＨＰ  ３２００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ、ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ、ＤＡＤ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＰＤＡ  ３０００、ＥＬＳＤ：Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ８５、カラム：Ｄｉｏｎｅｘ  ＴＣＣ−３２００コンパートメント内で温度制御された、ＷａｔｅｒｓのＸｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μＭ、４．６ｘ５０ｍｍ  ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＡｃＣＮ。方法：勾配：１．０分に渡り５％Ｂから９５％Ｂへ。流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ、及びＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で示す。
【０２３１】
ＬＣ−ＭＳ−条件０５ｂ（別段の記載が無い限り）：分析用：Ｄｉｏｎｅｘ  ＧＨＰ  ３２００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ、ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ、ＤＡＤ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＰＤＡ  ３０００、ＥＬＳＤ：Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ８５。カラム：Ｄｉｏｎｅｘ  ＴＣＣ−３２００コンパートメント内で温度制御された、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＺｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８  １．８μＭ、４．６ｘ２０ｍｍ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＡｃＣＮ。方法：勾配：１．０分に渡り５％Ｂから９５％Ｂへ。流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ、及びＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で示す。
【０２３２】
ＬＣ−ＭＳ−条件０６（別段の記載が無い限り）：分析用：Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＧ−３０００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ、ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  ＭＳ、ＤＡＤ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＰＤＡ  ３０００、ＥＬＳＤ：ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂ  ＥＬＳ  ２１００。カラム：Ｄｉｏｎｅｘ  ＴＣＣ−３０００コンパートメント内で温度制御された、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈのＡｓｃｅｎｔｉｓ  Ｃ１８  ２．７μｍ、３ｘ３０ｍｍ  ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＦＡ；Ｂ：ＡｃＣＮ。方法：勾配：２．４０分に渡り５％Ｂから９５％Ｂへ。流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ、及びＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で示す。
【０２３３】
ＬＣ−ＭＳ−条件０７（別段の記載が無い限り）：分析用：Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＧ−３０００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ、ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  ＭＳ、ＤＡＤ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００、ＥＬＳＤ：ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂ  ＥＬＳ  ２１００。カラム：  Ｄｉｏｎｅｘ  ＴＣＣ−３０００コンパートメント内で温度制御された、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈのＡｓｃｅｎｔｉｓ  Ｃ１８  ２．７μｍ、２．１ｘ３０ｍｍ  ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＦＡ；Ｂ：ＡｃＣＮ。方法：勾配：２．４０分に渡り５％Ｂから９５％Ｂへ。流速：１．８ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ、及びＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で示す。
【０２３４】
ＨＰＬＣ、分取用：ＷａｔｅｒｓのＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ、５０ｘ１９ｍｍ  ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ；Ｂ：ＡｃＣＮ；勾配：５ｍｉｎに渡って１０％Ｂから９０％Ｂへ。流速：４０．０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ。
【０２３５】
キラルＨＰＬＣ、分析用：ａ）Ｒｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋカラム、４．６ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ。溶出液Ａ：ＥｔＯＨ＋０．０５％Ｅｔ３Ｎ。溶出液Ｂ：ヘキサン。流速：１ｍＬ／ｍｉｎ。ｂ）ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ。溶出液Ａ：ＥｔＯＨ＋０．０５％Ｅｔ３Ｎ。溶出液Ｂ：ヘキサン。流速：１ｍＬ／ｍｉｎ。ｃ）ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ、４．６ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ。溶出液Ａ：ＥｔＯＨ＋０．１％Ｅｔ３Ｎ。溶出液Ｂ：ヘキサン。流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ。
【０２３６】
キラルＨＰＬＣ、分取用：ａ）Ｒｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ  ０１カラム、５０ｘ２５０ｍｍ。流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ。ｂ）ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、２０ｘ２５０ｍｍ。流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ。ｃ）ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ、２０μｍ、５０ｍｍｘ２５０ｍｍ。流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ。
【０２３７】
ＮＭＲ：Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００（４００ＭＨｚ）；Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００（３００ＭＨｚ）；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示す。
【実施例】
【０２３８】
以下の実施例は本発明を説明するものであり、その範囲を限定するものではまったくない。
【０２３９】
一般的手順
一般的手順Ｅ：エステルの加水分解：
それぞれのカルボン酸エステル（１．０ｅｑ．）の、ＴＨＦと、対応するアルキルアルコール、例えばＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ、の３：１混合物中の０．５Ｍ溶液を、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（２．０ｅｑ．）で処理した。３ｈ攪拌した後、白色の懸濁液が生成し、そして有機揮発物を減圧下で除去した。残った混合物を、水（ＴＨＦとＭｅＯＨの３：１混合物の半分の量）で希釈し、氷浴で冷却し、そして１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌの添加により酸性化（ｐＨ＝３−４）した。懸濁液をろ過し、そして残渣を冷水で洗浄し、乾燥後に、所望のカルボン酸誘導体を得た。
【０２４０】
一般的手順Ｆ：２−アセチルアミノ−３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体の合成：
【０２４１】
【化３０】
0005624130.tif 000031
【０２４２】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、それぞれの３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体（１．０ｅｑ．）の氷酢酸中の２．５Ｍ溶液を、１０℃に冷却し、そして、この温度にて、ＮａＮＯ２（１．１６ｅｑ．）の８．２Ｍ水溶液を添加した。添加完了後（１５ｍｉｎ）、溶液をｒｔに温め、そして２ｈ攪拌した。次いで、溶液を水（氷酢酸の体積の５．３倍）に注ぎ、そして数分後、結晶が現れ始めた。この懸濁液を氷浴で冷却し、そして結晶をろ過により集めた。ケークを冷水で数回洗浄し、そして、減圧下、トルエンを用いた共沸蒸留で水を除き、それぞれの２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体を得、それを無水酢酸と氷酢酸（それぞれの３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体１．０ｍｍｏｌに対し、０．６６ｍＬ）の１：１．３混合物に溶解した。この溶液に、酢酸ナトリウム（０．０６ｅｑ．）及びＨｇＣｌ２（０．００２ｅｑ．）を添加した。混合物を１ｈ還流し、次いでｒｔに冷却し、そしてろ過した。固形物をエーテルでリンスし、有機性のろ液を回収し、水で３回、１Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。粗生成物をＦＣで精製し、所望の２−アセチルアミノ−３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体を得た。
【０２４３】
一般的手順Ｇ：環化（１）：
【０２４４】
【化３１】
0005624130.tif 000032
【０２４５】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、それぞれの２−アセチルアミノ−３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体（１．０ｅｑ．）のクロロホルム中の１．６Ｍ溶液を、氷／ＮａＣｌ浴中で約０℃に冷却した。ＳＯＣｌ２（１．４ｅｑ．）を、攪拌下で溶液に添加し、そして温度を３０分間、約０℃に維持した。次いで、溶液を１時間還流攪拌した。さらに０．２５ｅｑ．のＳＯＣｌ２を添加し、そして反応混合物をさらに１時間還流した。過剰のＳＯＣｌ２を、１Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３でクエンチした。水層をエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を水で１回洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、所望のオキサゾール誘導体を得た。
【０２４６】
一般的手順Ｈ：環化（２）：
【０２４７】
【化３２】
0005624130.tif 000033
【０２４８】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、Ｅｔ３Ｎ（４．１ｅｑ．）、次いでそれぞれの２−（カルボニル−アミノ）−３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体（１．０ｅｑ．）のＣＨ２Ｃｌ２中の０．１Ｍ溶液を、トリフェニルホスフィン（２．０ｅｑ．）及びヨウ素（２．０ｅｑ．）の、ＣＨ２Ｃｌ２中の０．２Ｍ溶液に添加した。反応混合物をｒｔにて２ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をＦＣで精製して、所望のオキサゾール誘導体を得た。
【０２４９】
一般的手順Ｉ：Ｎ−挿入：
【０２５０】
【化３３】
0005624130.tif 000034
【０２５１】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、ジアゾ誘導体（１．０ｅｑ．）の１，２−ジクロロエタン中の０．５Ｍ溶液を、カルボキサミド誘導体（１．０ｅｑ．）及び酢酸ロジウム（ＩＩ）テトラキス（アセタート）ジロジウム（ＩＩ）二水和物（０．０５ｅｑ．）の、１，２−ジクロロエタン（カルボキサミド誘導体１ｍｍｏｌ当たり３ｍｌ）中の還流溶液に、１．５ｈに渡って添加した。次いで、反応混合物を２ｈ還流攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をＦＣで精製して、所望の２−（カルボニル−アミノ）−３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体を得た。
【０２５２】
一般的手順Ｊ：ジアゾ化：
【０２５３】
【化３４】
0005624130.tif 000035
【０２５４】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体（１．０ｅｑ．）のＡｃＣＮ中の０．１７Ｍ溶液を、０℃にて、４−アセタミドベンゼンスルフォニルアジド（１．０ｅｑ．）、次いでＥｔ３Ｎ（３．０ｅｑ．）で処理した。反応混合物をｒｔにて２ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣をエーテル−石油エーテル（ｌｉｇｈｔ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）中で粉砕し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をＦＣで精製して、所望のジアゾ誘導体を得た。
【０２５５】
一般的手順Ｋ：Ｃｌａｉｓｅｎ縮合：
【０２５６】
【化３５】
0005624130.tif 000036
【０２５７】
Ａ）  磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、酸誘導体（１．０ｅｑ．）の１，２−ジクロロエタン中の１．３Ｍ溶液を、ｒｔにて、数滴のＤＭＦ、次いでオキサリルクロリド（１．３ｅｑ．）で処理した。反応混合物をｒｔにて３ｈ、そして８０℃にて２０ｍｉｎ攪拌した。溶媒を減圧下で除いた。
【０２５８】
Ｂ）  磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、マロン酸エチルカリウム（２ｅｑ．）のアセトニトリル中の０．８３Ｍ溶液を、１０℃にて、マグネシウムクロリド（２．５ｅｑ．）で処理し、そして懸濁液を、１０℃にて３０ｍｉｎ、そしてｒｔにて３ｈ攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そして、Ａで製造した酸塩化物の溶液、次いでＥｔ３Ｎ（２ｅｑ．）で、１５ｍｉｎに渡り滴下処理した。得られた懸濁液をｒｔにて２ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をトルエンを用いてはがした。残渣をトルエン（マロン酸エチルカリウム１ｍｍｏｌ当たり１．５ｍＬ）中に取り、そして、トルエンと同量の４Ｍ  ＨＣｌで、１０℃にて処理した。有機層を、４Ｍ  ＨＣｌ、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣで精製し、所望の誘導体を得た。
【０２５９】
一般的手順Ｌ：ジオキソランの脱保護：
ジオキソランのＭｅＯＨ中０．０５Ｍ溶液を含むガラスバイアルに、シリカゲル結合トシル酸（０．０５ｍｍｏｌのジオキソラン当たり７０ｍｇ、ＳｉｌｉｃｙｃｌｅのＲ６０５３０Ｂシリカゲル結合トシル酸）を添加し、そして反応混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌した。混合物をろ過した。残渣をＦＣ又はＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を得た。
【０２６０】
一般的手順Ｍ：環化（３）：
【０２６１】
【化３６】
0005624130.tif 000037
【０２６２】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、酸（１．０ｅｑ．）のＤＭＦ中の０．５Ｍ溶液を、ｒｔにて、炭酸カリウム１．５水和物、又はＤＩＰＥＡ（１．２ｅｑ．〜１．５ｅｑ．）、次いで、イソシアノ酢酸メチル（１．５ｅｑ．〜３．２ｅｑ．）のＤＭＦ中の２．０Ｍ溶液で処理し、混合物をｒｔにて５ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そしてＤＰＰＡ（１．１ｅｑ．）のＤＭＦ中の０．６７Ｍ溶液で処理した。得られた懸濁液を０℃にて２ｈ攪拌した。次いでＥＡとトルエンの１：１混合物中に注ぎ、そして有機層を、水、１０％クエン酸、水、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣで精製し、所望の誘導体を得た。
【０２６３】
一般的手順Ｎ：環化（４）：
【０２６４】
【化３７】
0005624130.tif 000038
【０２６５】
Ａ）  磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、酸誘導体（１．０ｅｑ．）の１，２−ジクロロエタン中の１Ｍ溶液を、ｒｔにて、数滴のＤＭＦ、次いでオキサリルクロリド（１．３ｅｑ．）で処理した。反応混合物をｒｔにて３ｈ、そして８０℃にて２０ｍｉｎ攪拌した。溶媒を減圧下で除いた。
【０２６６】
Ｂ）  磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、イソシアノ酢酸エチル（１ｅｑ．）のＴＨＦ中の０．７Ｍ溶液を、ＤＭＡＰ（０．１ｅｑ．）とＥｔ３Ｎ（２．２ｅｑ．）で処理し、そして反応混合物６０℃に加熱した後、Ａで製造した酸塩化物のＴＨＦ溶液（イソシアノ酢酸エチル溶液で用いた量の５分の１）を滴下し、次いで、混合物を７５℃にて１．５ｈ攪拌した。２５％ＨＣｌ、次いでＴＢＤＭＥを添加した。有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣで精製して、所望の誘導体を得た。
【０２６７】
一般的手順Ｏ：オキサゾールの開環及びＮ−アセチル化：
【０２６８】
【化３８】
0005624130.tif 000039
【０２６９】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、温度を１０℃未満に維持しながら、オキサゾール誘導体（１．０ｅｑ．）のＥｔＯＨ中の０．４３Ｍ溶液を、０℃にて塩化アセチル（９ｅｑ．）で処理した。次いで、反応混合物を５０℃にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣を、０℃にて、酢酸ナトリウム（２ｅｑ）の１．３Ｍ水溶液で処理した。次いで、無水物（又は対応する酸塩化物）（２ｅｑ．）を滴下した。３０ｍｉｎ後、ＴＢＤＭＥを添加し、そして有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣで精製して、所望の誘導体を得た。
【０２７０】
一般的手順Ｐ：環化（５）：
【０２７１】
【化３９】
0005624130.tif 000040
【０２７２】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、アミドの濃硫酸中の０．６５Ｍ溶液を、ｒｔにて一晩攪拌した。次いで、反応混合物をアイスの上に注ぎ、そして４−メチル−３−ペンタノンで数回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣで精製することにより、所望の誘導体が得られる。
【０２７３】
一般的手順Ｒ：縮合：
【０２７４】
【化４０】
0005624130.tif 000041
【０２７５】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、アルデヒド誘導体（１ｅｑ．）のジクロロ−酢酸  メチルエステル（１．０ｅｑ．）中の溶液を、１ｈに渡って、ＫＯｔ−Ｂｕ（１．０ｅｑ．）のＴＨＦ中１．４５Ｍ懸濁液に、−７８℃にて添加した。反応混合物を、−７８℃にて５ｈ、そしてｒｔにて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をＥＡに溶解し、そして水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、対応する３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル誘導体を得た。
【０２７６】
一般的手順Ｓ：環化（６）：
【０２７７】
【化４１】
0005624130.tif 000042
【０２７８】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、各チオアミド（１．０ｅｑ．）のＭｅＣＮ中０．５Ｍ溶液を、各３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体（１．０ｅｑ．）のＭｅＣＮ中２．２Ｍ溶液に、モレキュラー・シーヴ４Å（チオアミド１ｍｍｏｌ当たり９１ｍｇ）とともに添加した。Ｒｔにて５ｈ攪拌した後、混合物を氷浴で冷却し、そして得られた沈殿をろ過した。残渣を冷ＭｅＣＮで洗浄し、乾燥し、ＭｅＯＨ中に溶解し（チオアミドに対して使用したＭｅＣＮの１．１２倍の量）、そして５０℃にて６ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除いて、対応するチアゾール−４−カルボン酸エステル誘導体を得た。
【０２７９】
一般的手順Ｔ：環化（７）：
【０２８０】
【化４２】
0005624130.tif 000043
【０２８１】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体（１．０ｅｑ．）のアセトン中０．５７Ｍ溶液を、チオウレア（１．０ｅｑ．）のアセトン中０．７２Ｍ溶液に添加した。反応混合物を５７℃にて一晩攪拌した。冷却した反応混合物をろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣を水に溶解して０．２Ｍ溶液を得、それを、ｐＨ７になるまでｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で処理した。次いで、混合物をエーテルで抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除いて、所望の２−アミノ−チアゾール誘導体を得た。
【０２８２】
一般的手順Ｕ：Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応：
【０２８３】
【化４３】
0005624130.tif 000044
【０２８４】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、ＣｕＢｒ２（０．９７ｅｑ．）のＡｃＣＮ中０．１８Ｍ溶液を、５℃にて、亜硝酸イソアミル（１．４５ｅｑ．）で注意深く処理した。反応混合物を３０ｍｉｎ攪拌し、次いで２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エステル誘導体（０．８６ｅｑ．）を少しずつ添加した。得られた混合物を、ｒｔにて１５ｍｉｎ、次いで４０℃にて３０ｍｉｎ、そして６５℃にて１ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をＦＣで精製して、所望のブロモ誘導体を得た。
【０２８５】
一般的手順Ｖ：脱ハロゲン化：
【０２８６】
【化４４】
0005624130.tif 000045
【０２８７】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、Ｈ２雰囲気下、臭化物（１．０ｅｑ．）のＥｔＯＨ中０．１６Ｍ溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、１ｍｍｏｌの臭化物に対して２００ｍｇ）で還元した。反応混合物をセライト上でろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、所望の還元誘導体を得た。
【０２８８】
中間体の合成
６−オキソ−ヘプタン酸  メチルエステル：
火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、５−アセチル吉草酸（７．５４ｇ、５０．２１ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１４ｍＬ）の混合物中の溶液を、ｃｏｎｃ．Ｈ２ＳＯ４（０．１４ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物を還流下で２４ｈ攪拌した。混合物をｒｔに冷却し、そしてｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、５０：１から１：２へ）で精製して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。
【０２８９】
５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンタン酸  メチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、６−オキソ−ヘプタン酸  メチルエステル（７．９６ｇ、５０．３２ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（５５．０ｍＬ）中の溶液を、オルトギ酸トリメチル（１０．６５ｍＬ、１１０．１４ｍｍｏｌ）、次いでＬｉＢＦ４（９６３ｍｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９５℃にて１４ｈ攪拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、そしてＥＡとｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３の間で分画し、層を分離し、そして水層をＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、５０：１から２：１へ）で精製して、表題化合物を暗黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、３：１）＝０．３０。
【０２９０】
５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンタン酸：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンタン酸  メチルエステル（５．４３ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（７０ｍＬ）と水（７０ｍＬ）の混合物中の溶液を、ｒｔにて水酸化リチウム一水和物（１．４５ｇ、３４．５５ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物をｒｔにて３ｈ攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除き、そして水層をＥＡで洗浄し、減圧下で濃縮し、そして冷ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌに注いだ。１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを４−５に調整し、そして水相をＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、２０：１から１：２へ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８９．５２。
【０２９１】
３−ヒドロキシ−２−［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンタノイルアミノ］−プロピオン酸  メチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンタン酸（４．７８ｇ、２５．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６５ｍＬ）中の溶液を、−３０℃にて、Ｅｔ３Ｎ（７．５０ｍＬ、５３．３３ｍｍｏｌ）、次いでイソブチル  クロロギ酸エステル（３．８１ｍＬ、２７．９４ｍｍｏｌ）で順番に処理した。−３０℃にて１ｈ攪拌した後、セリンメチルエステル塩酸塩（４．４３ｇ、３７．９４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、３ｈに渡って徐々にｒｔに温め、そしてｒｔにてさらに１６ｈ攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、固形物をＴＨＦで洗浄し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ−ＭｅＯＨ、９：１：０から０：９：１へ）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ３、１０００：５０：４）＝０．１。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．２５。
【０２９２】
２−［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、３−ヒドロキシ−２−［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンタノイルアミノ］−プロピオン酸  メチルエステル（１．４０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を、−１０℃にて、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム  ヒドロキシド（１．４３ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の溶液に添加し、そして得られた懸濁液を０℃にて１．５ｈ攪拌した。次いで、反応混合物を還流しながら一晩攪拌した。次いで、混合物をｒｔに冷却し、そしてろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ３、１０００：５０：４）＝０．４５。
【０２９３】
２−［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ブチル］−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステル（１．０４ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の溶液を、０℃にて、ＤＢＵ（０．７２ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、ブロモトリクロロメタン（０．９５ｍＬ、９．５８ｍｍｏｌ）を２０ｍｉｎに渡って滴下し、そして反応混合物を０℃にて４ｈ、次いでｒｔにて一晩攪拌した。ＤＢＵ（０．７２ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）とブロモトリクロロメタン（０．９５ｍＬ、９．５８ｍｍｏｌ）を０℃にてさらに添加し、そして反応混合物ｒｔにて２４ｈ攪拌した。次いで、Ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３を添加し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、２０：１から１：１へ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ３、１０００：５０：４）＝０．２５。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．３５。
【０２９４】
２−［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ブチル］−オキサゾール−４−カルボン酸：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ブチル］−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステル（７１３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて１Ｎ  ＮａＯＨ（６．７ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌで処理し、そして１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ４−５に酸性化した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を白色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、４：１）＝０．５。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．３１。
【０２９５】
２−［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ブチル］−オキサゾール−４−カルボニルアジド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ブチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４８９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の懸濁液を、１滴のＤＭＦ、次いで塩化オキサリル（０．２０ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた黄色の懸濁液をｒｔにて１ｈ攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除いて（トルエンによる共蒸発）、２−［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ブチル］−オキサゾール−４−カルボニルクロリドを黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．３７。
【０２９６】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、この粗製２−［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ブチル］−オキサゾール−４−カルボニルクロリドをアセトン（１８．０ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、そしてアジ化ナトリウム（３１４ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の溶液を１ｈに渡って添加した。反応混合物を０℃にて１．５ｈ、次いでｒｔにて４５ｍｉｎ攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し（トルエンとの共蒸発）、次いでＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．３８。
【０２９７】
｛２−［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ブチル］−オキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ブチル］−オキサゾール−４−カルボニルアジド（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のキシレン（０．５ｍＬ）中の溶液を１４０℃に５ｍｉｎ加熱した。次いで、２−クロロベンジルアルコール（０．１０ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１４０℃にて５ｍｉｎさらに攪拌した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、２０：１から１：１へ）で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．６０。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．３６。
【０２９８】
３−ヒドロキシ−２−（６−オキソ−ｈｅｐｔａｎｏｙｌアミノ）−プロピオン酸  メチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、市販の６−オキソ−ヘプタン酸（２．００ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８２ｍＬ）中の溶液を、−３０℃にて、Ｅｔ３Ｎ（３．８９ｍＬ、２７．９７ｍｍｏｌ）、次いでイソブチルクロロギ酸エステル（１．９５ｍＬ、１４．６５ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。−３０℃にて１ｈ攪拌した後、セリンメチルエステル塩酸塩（２．３２ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を徐々にｒｔに温め、そしてｒｔにて２ｈさらに攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、固形物をＴＨＦで洗浄し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＦＣ（ＥＡ−ＭｅＯＨ、９７：３）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＥＡ−ＭｅＯＨ、９７：３）＝０．２６。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．４４。
【０２９９】
２−（５−オキソ−ヘキシル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、３−ヒドロキシ−２−（６−オキソ−ヘプタノイルアミノ）−プロピオン酸  メチルエステル（１．５０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の乾燥、脱気ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の溶液を、−１０℃にて、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム  ヒドロキシド（１．７９ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の、乾燥、脱気ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の溶液に添加し、そして得られた懸濁液を０℃にて１．５ｈ攪拌した。次いで、反応混合物を還流下で１ｈ攪拌した。次いで、混合物をｒｔに冷却し、そしてろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ＥＡ−ＭｅＯＨ、９７：３）で精製して、表題化合物を明黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＥＡ−ＭｅＯＨ、９７：３）＝０．３７。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．５３。
【０３００】
２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、ヘキサメチレンテトラミン（１．４５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（１．５４ｍＬ、１０．２０ｍｍｏｌ）を、臭化銅（ＩＩ）（２．２８ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）の脱酸素乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の攪拌した懸濁液に添加した。２０ｍｉｎ後、２−（５−オキソ−ヘキシル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステル（９３１ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）中の脱酸素溶液を添加し、そして反応混合物をｒｔにて２ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をＥＡ（５０ｍＬ）と、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌと２５％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨの１：１混合物５０ｍＬとの間で分画した。水層をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌと２５％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨの１：１混合物５０ｍＬ、次いで１０％クエン酸（５０ｍＬ）で洗浄し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）と塩水（ｂｒｉｎｅ）（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：４）で精製して、表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：４）＝０．３７。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６．４７。
【０３０１】
２−（５，５−ジフルオロ−ヘキシル）−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステル（４１０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍＬ）中の溶液を、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（４．２４ｇ、１８．２０ｍｍｏｌ）、次いでエタノール（０．０２ｍＬ）で処理し、次いで、混合物を６０℃にて一晩攪拌した。反応混合物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）上にゆっくりと注ぎ、そしてＥＡ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）＝０．３１。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．２８。
【０３０２】
２−（５，５−ジフルオロ−ヘキシル）−オキサゾール−４−カルボン酸：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（５，５−ジフルオロ−ヘキシル）−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステル（３２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて１Ｎ  ＮａＯＨ（６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物をｒｔにて１．５ｈ攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１３ｍＬ）上に注ぎ、そしてＥＡ（２ｘ２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．４５。
【０３０３】
２−（５，５−ジフルオロ−ヘキシル）−オキサゾール−４−カルボニル  アジド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（５，５−ジフルオロ−ヘキシル）−オキサゾール−４−カルボン酸（２８０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）中の懸濁液を、０℃にて、１滴のＤＭＦ、次いで塩化オキサリル（０．１３ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた黄色の溶液をｒｔにて１ｈ攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き（トルエンとの共蒸発）、２−（５，５−ジフルオロ−ヘキシル）−オキサゾール−４−カルボニルクロリドを茶色のオイルとして得た。
【０３０４】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、粗製２−（５，５−ジフルオロ−ヘキシル）−オキサゾール−４−カルボニルクロリドの溶液を乾燥アセトン（１２．０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、そしてアジ化ナトリウム（１９６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）中の溶液を滴下した。反応混合物を０℃にて４５ｍｉｎ攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．０９。
【０３０５】
［２−（５，５−ジフルオロ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（５，５−ジフルオロ−ヘキシル）−オキサゾール−４−カルボニルアジド（１８５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のキシレン（３．０ｍＬ）中の溶液を１４０℃に５ｍｉｎ加熱した。次いで、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．６７ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１４０℃にて５ｍｉｎ、さらに攪拌した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、４：１）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、４：１）＝０．２４。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ。
【０３０６】
［２−（５，５−ジフルオロ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−（２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸（７４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）中の懸濁液を、１滴のＤＭＦ、次いで塩化オキサリル（０．１０ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた黄色の溶液をｒｔにて１ｈ攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き（トルエンとの共蒸発）、２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボニルクロリドを得た。
【０３０７】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、［２−（５，５−ジフルオロ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７４ｍｇ、０．２４ｍＬ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の溶液を、ＮａＨ（２６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の懸濁液に０℃にて添加した。得られた懸濁液を０℃にて５ｍｉｎ、そしてｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。それを０℃に冷却し、そして、上記で製造した２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボニルクロリドのＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の溶液で滴下処理した。得られた懸濁液を、０℃にて３０ｍｉｎ、次いでｒｔにて２ｈまで攪拌した。次いで、水を添加し、そして水層をＥＡで数回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、７：３）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、７：３）＝０．１８。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．１７。
【０３０８】
２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−カルボン酸：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステル（４６４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ。
【０３０９】
２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−カルボニルアジド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−カルボン酸（４０３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のトルエン（１９ｍＬ）中の懸濁液を、１滴のＤＭＦ、次いで塩化オキサリル（０．２０ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）で０℃にて処理し、そして得られた黄色の溶液をｒｔにて１ｈ攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き（トルエンとの共蒸発）、２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−カルボニルクロリドを茶色のオイルとして得た。
【０３１０】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、この粗製２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−カルボニルクロリドの溶液を乾燥アセトン（１９．０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、そしてアジ化ナトリウム（３１５ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２．２ｍＬ）中の溶液を滴下した。反応混合物を０℃にて１．５ｈ攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ。
【０３１１】
［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−カルボニルアジド（４４３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のキシレン（８．０ｍＬ）中の溶液を１４０度に５ｍｉｎ加熱した。次いで、ｔｅｒｔ−ブタノール（１．７６ｍＬ、１８．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１４０度にて５ｍｉｎさらに加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）＝０．３０。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ。
【０３１２】
［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−（５−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、市販の５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）中の懸濁液を、１滴のＤＭＦ、次いで塩化オキサリル（０．０８ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた黄色の溶液をｒｔにて１ｈ攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き（トルエンとの共蒸発）、５−フェニル−オキサゾール−４−カルボニルクロリドを茶色のオイルとして得た。
【０３１３】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５ｍｇ、０．２３ｍＬ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の溶液を、ＮａＨ（１２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の懸濁液に、０℃にて添加した。得られた懸濁液を、０℃にて５ｍｉｎ、そしてｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。それを０℃に冷却し、そして上記で調製した５−フェニル−オキサゾール−４−カルボニルクロリドの、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液で滴下処理した。得られた懸濁液を、０℃にて３０ｍｉｎ、次いでｒｔにて１６ｈ攪拌した。次いで、水を添加し、そして水層をＥＡで数回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、４：１から２：１へ）で精製して、表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．３９。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２０。
【０３１４】
（２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボニル）−［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）中の懸濁液を、１滴のＤＭＦ、次いで塩化オキサリル（０．０８ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた黄色の溶液をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き（トルエンとの共蒸発）、２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボニルクロリドを得た。
【０３１５】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１８ｍＬ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液を、ＮａＨ（１９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の懸濁液に、０℃にて添加した。得られた懸濁液を、０℃にて５ｍｉｎ、そしてｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した、それを０℃に冷却し、そして上記で調製した２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボニルクロリドの、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液で滴下処理した。得られた懸濁液を、０℃にて３０ｍｉｎ、次いでｒｔにて２ｈ攪拌した。次いで、水を添加し、そして水層をＥＡで数回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）で精製して、表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．３２。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．０６。
【０３１６】
［５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）中の懸濁液を、１滴のＤＭＦ、次いで塩化オキサリル（０．０８ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた黄色の溶液をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き（トルエンとの共蒸発）、５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニルクロリドを得た。
【０３１７】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１８ｍＬ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液を、ＮａＨ（１９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の懸濁液に、０℃にて添加した。得られた懸濁液を、０℃にて５ｍｉｎ、そしてｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。それを０℃に冷却し、そして上記で調製した５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニルクロリドの、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液で滴下処理した。得られた懸濁液を、０℃にて３０ｍｉｎ、次いでｒｔにて２ｈ攪拌した。次いで、水を添加し、そして水層をＥＡで数回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）＝０．２０。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．９１。
【０３１８】
［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボニル］−［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸（５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）中の懸濁液を、１滴のＤＭＦ、次いで塩化オキサリル（０．０８ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた黄色の溶液をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き（トルエンとの共蒸発）、５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボニルクロリドを得た。
【０３１９】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１８ｍＬ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液を、ＮａＨ（１９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の懸濁液に、０℃にて添加した。得られた懸濁液を、０℃にて５ｍｉｎ、そしてｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。それを０℃に冷却し、そして上記で調製した５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボニルクロリドの、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液で滴下処理した。得られた懸濁液を、０℃にて３０ｍｉｎ、次いでｒｔにて１６ｈ攪拌した。次いで、水を添加し、そして水層をＥＡで数回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）＝０．２１。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．４８。
【０３２０】
（２−エチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−エチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）中の懸濁液を、１滴のＤＭＦ、次いで塩化オキサリル（０．０８ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた黄色の溶液をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き（トルエンとの共蒸発）、２−エチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボニルクロリドを得た。
【０３２１】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１８ｍＬ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液を、ＮａＨ（１９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の懸濁液に、０℃にて添加した。得られた懸濁液を０℃にて５ｍｉｎ、そしてｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。それを０℃に冷却し、そして上記で調製した２−エチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボニルクロリドのＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液で滴下処理した。得られた懸濁液を、０℃にて３０ｍｉｎ、次いでｒｔにて１６ｈ攪拌した。次いで、水を添加し、そして水層をＥＡで数回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）＝０．２５。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．８３。
【０３２２】
（Ｅ）−２−スチリル−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、３−フェニル−アクリルアミド（１０．３１ｇ、６７．９５ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（２８．４７ｇ、３３９．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６０ｍＬ）中の懸濁液を、３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸  エチルエステル（１３．０４ｍＬ、８８．３３ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物を還流下で１５ｈ攪拌した。３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸  エチルエステル（１３．０４ｍＬ、８８．３３ｍｍｏｌ）を再び添加し、そしてそして反応混合物を還流下で１５ｈ攪拌した。次いで、反応混合物をセライト上でろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、そして０℃にて、トリフルオロ無水酢酸（３０．０ｍＬ、２１５．８３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。次いで、反応混合物をｒｔにて一晩攪拌した。Ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３を添加し、そして混合物をＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、１：９）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、１：９）＝０．１。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．４８。
【０３２３】
２−ホルミル−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、ＮａＩＯ４（３．２１ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）の水（２６．０）ｍＬ中の溶液を、シリカゲル（１５．０ｇ）のアセトン（６０．０ｍＬ）中の、激しく攪拌した懸濁液にゆっくりと添加した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、そして粒状の固体をＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（４０．０ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を、ｒｔにて、（Ｅ）−２−スチリル−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（１．２２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）とＲｕＣｌ３水和物（８２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、暗室内で、ｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＦＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、１：９から１：２へ）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、３：２）＝０．２１。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋＝１８８．５０。
【０３２４】
２−ヒドロキシメチル−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−ホルミル−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（２７２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中に溶解した。ＮａＢＨ４（１１２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を０℃にて少しずつ添加し、そして反応混合物を０℃にて１ｈ攪拌した。Ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌを添加し、そして混合物をＥＡ（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＥＡ）＝０．５０。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７２．０３。
【０３２５】
２−メタンスルフォニルオキシメチル−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−ヒドロキシメチル−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（３４５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．４０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＭｓ−Ｃｌ（０．２０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）で、０℃にて処理した。０℃にて２ｈ攪拌した後、反応を水（５ｍＬ）でクェンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、１：２から１：１へ）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、１：１）＝０．２３。ＬＣ−ＭＳ−条件０１：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．９４。
【０３２６】
２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−メタンスルフォニルオキシメチル−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（１６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とＴＢＡＢ（４１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の乾燥アセトン（９．０ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて、１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタン−１−オン塩酸塩（９９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（４４８ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の、アセトン（４．０ｍＬ）中の溶液で処理した。Ｒｔにて２日間攪拌した後、溶媒を減圧下で除いた。残渣を水とＥＡの間で分画し、２層を分離し、そして水層をＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、２：１）で精製して、表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：２）＝０．３３。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．９７。
【０３２７】
２−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、Ｋ２ＣＯ３（３５６ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、ｒｔにて、２−メタンスルフォニルオキシメチル−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（１２７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（７６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の、アセトン（５．０ｍＬ）中の溶液に添加した。ｒｔにて２ｈ攪拌した後、溶媒を減圧下で除いた。残渣を水とＥＡの間で分画し、２層を分離し、そして水層をＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．２７。ＬＣ−ＭＳ−条件０１：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．９６。
【０３２８】
２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボニルアジド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（１３７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて、１Ｎ  ＮａＯＨ（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物をｒｔにて３ｈ攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２３ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、粗製の２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボン酸を深茶色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．１３。
【０３２９】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、上記で得られた粗製２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボン酸のトルエン（５．０ｍＬ）中の懸濁液を、一滴のＤＭＦ、次いで塩化オキサリル（０．０８ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）で、ｒｔにて処理し、得られた黄色の溶液をｒｔにて４ｈ攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き（トルエンとの共蒸発）、粗製２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボニルクロリドを得た。
【０３３０】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、上記で得られた粗製２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボニルクロリドの溶液を、乾燥アセトン（５．０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、そしてアジ化ナトリウム（８５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液を滴下した。反応混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．０１。
【０３３１】
［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボニルアジド（１６５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のキシレン（２．０ｍＬ）中の溶液を、１４０℃に５ｍｉｎ加熱した。次いで、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．６０ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１４０℃にて５ｍｉｎさらに加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、９：１から２：１へ）で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．３３。ＬＣ−ＭＳ−条件０１：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．９９。
【０３３２】
［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸（９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）中の懸濁液を、１滴のＤＭＦ、次いで塩化オキサリル（０．１１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた黄色の溶液をｒｔにて２ｈ攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き（トルエンとの共蒸発）、２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニルクロリドを得た。
【０３３３】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液を、ＮａＨ（２７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の（０．５ｍＬ）中の懸濁液に、０℃にて添加した。得られた懸濁液を０℃にて５ｍｉｎ、そしてｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。それを０℃に冷却し、そして上記で調製した２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニルクロリドの、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液で滴下処理した。得られた懸濁液を、０℃にて３０ｍｉｎ、次いでｒｔにて１６ｈ攪拌した。次いで、水を添加し、そして水層をＥＡで数回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）＝０．２０。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．３０。
【０３３４】
２−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボニルアジド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（１５３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて１Ｎ  ＮａＯＨ（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ中に注ぎ、そしてＥＡで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、粗製の２−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボン酸を薄黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．８９。
【０３３５】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、上記で得られた粗製２−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボン酸のトルエン（５．０ｍＬ）中の懸濁液を、一滴のＤＭＦ、次いで塩化オキサリル（０．０８ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）でｒｔにて処理し、そして得られた黄色の溶液をｒｔにて３ｈ攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き（トルエンとの共蒸発）、粗製２−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボニルクロリドを得た。
【０３３６】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、上記で得られた粗製２−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボニルクロリドの溶液を乾燥アセトン（５．０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、そしてアジ化ナトリウム（４１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液を滴下した。反応混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物を茶色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ。
【０３３７】
［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−メタノール：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、市販の２−メチル−２−チオフェン−２−イル−［１，３］ジオキソラン（５．００ｇ、２８．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４５．０ｍＬ）中の−７８℃の溶液に、温度を−７８℃に維持しながら、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エチレンジアミン（４．４１ｍＬ、２９．０６ｍｍｏｌ）、次いでｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液を１８．１４ｍＬ、２９．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を−７８℃にて２ｈ攪拌した後、ＤＭＦ（６．７４ｍＬ、８７．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却バスを除き、そして反応混合物を１６ｈ攪拌した。反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）上に注ぎ、そしてＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、粗製５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−カルバルデヒドを黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋ＡｃＣＮ］＋＝２４０．３２。粗製物質を、不活性雰囲気下（Ｎ２）でＭｅＯＨ（５１．２ｍＬ）中に溶解し、そして０℃にて、ＮａＢＨ４（１．３５ｇ、３４．１９ｍｍｏｌを５等分して）で少しずつ２０ｍｉｎに渡って処理した。反応混合物をｒｔにて４５ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を水（９０ｍＬ）上に注ぎ、そして水層をＥＡ（２×２２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、５０：５０）で精製して、表題化合物を得た：ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、５０：５０）＝０．４０。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１．４６。
【０３３８】
［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−アセトニトリル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−メタノール（１０．００ｇ、４９．９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（９．０４ｍＬ、６４．９２ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（６１０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）とＭｓ−Ｃｌ（４．６５ｍＬ、５９．９２ｍｍｏｌ）で、０℃にて処理した。ｒｔにて２ｈ攪拌した後、反応を水（２００ｍＬ）でクェンチした。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製２−（５−クロロメチル−チオフェン−２−イル）−２−メチル−［１，３］ジオキソランを黄色のオイルとして得た。磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、この粗製２−（５−クロロメチル−チオフェン−２−イル）−２−メチル−［１，３］ジオキソランのＤＭＳＯ（４００ｍＬ）中の溶液をシアン化ナトリウム（９．０７ｇ、１８５．０９ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物を８０℃にて１ｈ攪拌した。水（４００ｍＬ）を冷却した反応混合物に添加し、そして生成物をＥＡ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６０：４０）で精製して、表題化合物を得た：ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６０：４０）＝０．３４。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ。
【０３３９】
［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−酢酸：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−アセトニトリル（２．６７ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨとＨ２Ｏ（１１ｍＬ）の１：１混合物中の溶液を、ｒｔにてＫＯＨ（１．４３ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ）で処理した。還流下で１．５ｈ攪拌した後、冷却した溶液をエーテルで洗浄した。水相を、１Ｍ  ＨＣｌで注意深くｐＨ４〜５に酸性化し、そして生成物をＣＨ２ＣＬ２で数回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を茶色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ。
【０３４０】
３−ヒドロキシ−２−｛２−［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−アセチルアミノ｝−プロピオン酸  メチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−酢酸（１．２５ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液を、ＤＭＡＰ（１３５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．０７ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．６８ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．８５ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）で順番に処理した。Ｒｔにて１ｈ攪拌した後、セリンメチルエステル塩酸塩（９１３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した。Ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌを添加し、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、１０００：２５：２）で精製して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＥＡ）＝０．３。ＬＣ−ＭＳ−条件０１：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．９４。
【０３４１】
２−［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、３−ヒドロキシ−２−｛２−［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−アセチルアミノ｝−プロピオン酸  メチルエステル（４７０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を、０℃にて、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド（４５５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に添加し、そして得られた懸濁液を、０℃にて２０ｍｉｎ、次いでｒｔにて１５ｍｉｎ攪拌した。次いで、反応混合物を還流下で１ｈ攪拌した。次いで、混合物をｒｔに冷却し、そしてろ過した。フィルターケークをエーテルとＥＡでリンスし、そしてろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＦＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、１：１から１：０へ）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＥＡ）＝０．６。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋＝３２９．９０。
【０３４２】
２−［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、ヘキサメチレンテトラミン（２７３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（０．２９ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を、臭化銅（ＩＩ）（４２９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の脱酸素乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の攪拌懸濁液に添加した。２０ｍｉｎ後、２−［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステル（２４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の脱酸素溶液を添加し、そして反応混合物をｒｔにて２ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣を、ＥＡ（６０ｍＬ）と、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌと２５％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨの１：１混合物４０ｍＬの間で分画した。水層をＥＡ（４０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌと２５％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨの１：１混合物４０ｍＬ、次いで１０％クエン酸（４０ｍＬ）、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）及び塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、２：１から１：４へ）で精製して、表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：３）＝０．４０。ＬＣ−ＭＳ−条件０１：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．９８。
【０３４３】
２−（５−アセチル−チオフェン−２−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボン酸：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステル（５７０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を茶色の固体として、２−［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸と共に得た。
【０３４４】
２−（５−アセチル−チオフェン−２−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボニルアジド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、上記で得られた２−（５−アセチル−チオフェン−２−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボン酸と２−［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（５２５ｍｇ）の混合物の、トルエン（１７ｍＬ）中の懸濁液を、１滴のＤＭＦ、次いで塩化オキサリル（０．１９ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた黄色の溶液をｒｔにて２ｈ攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き（トルエンとの共蒸発）、２−（５−アセチル−チオフェン−２−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボニルクロリドと２−［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−オキサゾール−４−カルボニルクロリドの混合物を得た。
【０３４５】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（５−アセチル−チオフェン−２−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボニルクロリドと２−［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−オキサゾール−４−カルボニルクロリドのこの粗製混合物の、乾燥アセトン（１２．０ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、そしてアジ化ナトリウム（２６２ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）中の溶液を１ｈに渡って添加した。反応混合物を０℃にて４５ｍｉｎ攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し（トルエンとの共蒸発）、次いでＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物（ＬＣ−ＭＳ−条件０１：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．９１）を、２−［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−オキサゾール−４−カルボニルアジド（ＬＣ−ＭＳ−条件０１：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．９２）と共に、茶色の固体として得た。
【０３４６】
２−（３−ブロモ−フェニル）−２−メチル−［１，３］ジオキソラン：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、３’−ブロモアセトフェノン（４．６７ｍＬ、３３．８９ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（３６．４ｍＬ）中の溶液を、オルトギ酸トリメチル（７．５８ｍＬ、６９．１４ｍｍｏｌ）、次いでＬｉＢＦ４（６４８ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９５℃にて３．５ｈ攪拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、そしてエーテル（１００ｍＬ）とｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（２５ｍＬ）の間で分画した。層を分離し、そして水層をエーテル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、９：１）で精製して、表題化合物を暗黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、９：１）＝０．４４。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ。
【０３４７】
［３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−酢酸  エチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（３−ブロモ−フェニル）−２−メチル−［１，３］ジオキソラン（３．６２０ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル（９３１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム一水和物（１１．０６３ｇ、５２．１２ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の、トルエン（７４ｍＬ）中の懸濁液を、アセト酢酸エチル（２．４５ｍＬ、１９．３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０℃にて２ｈ、次いで１００℃にて４ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、そして混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。有機層を分離し、そして５％  ａｑ．ＮａＣｌ（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、４：１）で精製して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、４：１）＝０．３７。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．２１。
【０３４８】
［３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−酢酸：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、［３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−酢酸  エチルエステル（３．２７ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３１ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて１Ｎ  ＮａＯＨ（６４ｍＬ、６４．００ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物を１ｈ、一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで注意深くｐＨ５〜６に酸性化し、そしてＥＡ（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ。
【０３４９】
［３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、ジシクロヘキシルアミン（１．０３ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中の脱気溶液を、０℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液を２．０７ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応液を０℃にて３０ｍｉｎ攪拌した。酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５９ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を滴下し、そして反応混合物を０℃にて５０ｍｉｎ攪拌した。この溶液に、２−（３−ブロモ−フェニル）−２−メチル−［１，３］ジオキソラン（９７２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）と｛［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］ＰｄＢｒ｝２（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液を添加し、そして反応混合物をｒｔにて５ｈ攪拌した。回転蒸発により反応容積を半分に減らした。濃縮溶液をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。大量の沈殿物が水層と有機層の間に形成された。有機層を分離し、そして水層をエーテル（５ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、９：１）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、９：１）＝０．２６。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ。
【０３５０】
（３−アセチル−フェニル）−酢酸：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、［３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３．８９ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて４５ｍｉｎ攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）の間で分画した。層を分離し、そして水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ。
【０３５１】
３−ヒドロキシ−２−｛２−［３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−アセチルアミノ｝−プロピオン酸  メチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、［３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−酢酸（２．２０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の溶液を、ＤＭＡＰ（３０１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．６１ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４．７４ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．７８ｍＬ、３９．６０ｍｍｏｌ）で順番に処理した。ｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した後、セリンメチルエステル塩酸塩（１．６２ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物をｒｔにて一晩攪拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ＥＡ−ＭｅＯＨ、９７：３）で精製して、表題化合物を茶色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＥＡ−ＭｅＯＨ、９７：３）＝０．４５。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．４１。
【０３５２】
２−［３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンジル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、３−ヒドロキシ−２−｛２−［３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−アセチルアミノ｝−プロピオン酸  メチルエステル（２．３０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２８．５ｍＬ）中の溶液に、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド（２．０９ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２８．５ｍＬ）中の溶液を、０℃にて添加し、そして得られた懸濁液を、０℃にて２５ｍｉｎ攪拌した。次いで、反応混合物を還流下で１ｈ攪拌した。次いで、混合物をｒｔに冷却し、そしてろ過した。フィルターケークをエーテル及びＥＡでリンスし、そしてろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＦＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、７：３）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、７：３）＝０．３４。
【０３５３】
２−［３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンジル］−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、ヘキサメチレンテトラミン（１．１０ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（１．１７ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を、臭化銅（ＩＩ）（１．７３ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の脱酸素乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の攪拌懸濁液に添加した。２０ｍｉｎ後、２−［３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンジル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステル（９５１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５．０ｍＬ）中の脱酸素溶液を添加し、そして反応混合物をｒｔにて４５ｍｉｎ攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣を、ＥＡ（５０ｍＬ）と、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌと２５％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨの１：１混合物５０ｍＬとの間で分画した。水層をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌと２５％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨの１：１混合物５０ｍＬ、次いで１０％クエン酸（５０ｍＬ）、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．３７。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．３４。
【０３５４】
２−（３−アセチル−ベンジル）−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−［３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンジル］−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステル（３８３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１．５ｍＬ）中の溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（３．４ｍＬ）で処理し、そして反応混合物をｒｔにて一晩攪拌した。水を添加し、そして反応混合物をＥＡ（２５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋ＡｃＣＮ＋Ｈ］＋＝３０１．２５。
【０３５５】
２−（３−アセチル−ベンジル）−オキサゾール−４−カルボン酸：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（３−アセチル−ベンジル）−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステル（３３０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて１Ｎ  ＮａＯＨ（６ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ中に注ぎ、そしてＥＡで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋ＡｃＣＮ＋Ｈ］＋＝２８７．０５。
【０３５６】
２−（３−アセチル−ベンジル）−オキサゾール−４−カルボニル  アジド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（３−アセチル−ベンジル）−オキサゾール−４−カルボン酸（３１４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（１２．８ｍＬ）中の懸濁液を、１滴のＤＭＦ、次いで塩化オキサリル（０．１４ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた黄色の溶液をｒｔにて１ｈ攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き（トルエンとの共蒸発）、２−（３−アセチル−ベンジル）−オキサゾール−４−カルボニルクロリドを得た。
【０３５７】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、粗製２−（３−アセチル−ベンジル）−オキサゾール−４−カルボニルクロリドの乾燥アセトン（１３．５ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、そしてアジ化ナトリウム（２１０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．７ｍＬ）中の溶液を滴下した。反応混合物を０℃にて１ｈ攪拌した。混合物を減圧下で濃縮（トルエンとの共蒸発）し、次いでＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ、［Ｍ＋ＡｃＣＮ＋Ｈ］＋＝３１２．３１。
【０３５８】
［２−（３−アセチル−ベンジル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（３−アセチル−ベンジル）−オキサゾール−４−カルボニルアジド（２４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のキシレン（５．０ｍＬ）中の溶液を１４０℃に５ｍｉｎ加熱した。次いで、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．８３ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１４０℃にて５ｍｉｎさらに加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、７：３）で精製して、表題化合物を薄い白色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、７：３）＝０．２９。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．２８。
【０３５９】
［２−（３−アセチル−ベンジル）−オキサゾール−４−イル］−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、トランス−４−（トリフルオロメチル）桂皮酸（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）中の懸濁液を、１滴のＤＭＦ、次いで塩化オキサリル（０．０２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた黄色の溶液をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き（トルエンとの共蒸発）、３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイルクロリドを得た。
【０３６０】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、［２−（３−アセチル−ベンジル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液を、ＮａＨ（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の懸濁液に、０℃にて添加した。得られた懸濁液を０℃にて５ｍｉｎ、そしてｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。それを０℃に冷却し、そして上記で調製した３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイルクロリドのＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液で滴下処理した。得られた懸濁液を、０℃にて５ｍｉｎ、次いでｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。次いで、水を添加し、そして水層をＥＡで数回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）＝０．２０。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．８２。
【０３６１】
２−［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−チオアセタミド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、ヘキサメチルジシルチアン（８．９ｍＬ、４２．３１ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＭｅ（２．３５ｇ、４２．３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の溶液に滴下し、そして反応混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ攪拌した。次いで、［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−アセトニトリル（３．２７ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、この暗青色の溶液を添加し、そして反応混合物をｒｔにて２日間攪拌した。次いで、水（１００ｍＬ）を添加し、そして混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．３５。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．３８。
【０３６２】
２−（５−アセチル−チオフェン−２−イルメチル）−チアゾール−４−カルボン酸  エチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−チオアセタミド（２．８８ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）とブロモピルビン酸エチル（１．７４ｍＬ、１１．８３ｍｍｏｌ）の、エタノール（３４．０ｍＬ）中の溶液を、還流下で１６ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をＥＡ（１５０ｍＬ）中に溶解し、そして７％  ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）で精製して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．２４。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．３７。
【０３６３】
２−（５−アセチル−チオフェン−２−イルメチル）−チアゾール−４−カルボン酸：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（５−アセチル−チオフェン−２−イルメチル）−チアゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（２．２０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて１Ｎ  ＮａＯＨ（１６ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ中に注ぎ、そしてＥＡで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を暗茶色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．０８。
【０３６４】
［２−（５−アセチル−チオフェン−２−イルメチル）−チアゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（５−アセチル−チオフェン−２−イルメチル）−チアゾール−４−カルボン酸（１．９５ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の、トルエン（２０ｍＬ）とｔ−ブタノール（１０．３ｍＬ）の混合物中の溶液を、ｒｔにてＥｔ３Ｎ（１．１７ｍＬ、８．９０ｍｍｏｌ）とＤＰＰＡ（１．６５ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）で処理した。Ｒｔにて５ｍｉｎ攪拌した後、反応混合物を９０℃にて２ｈ攪拌した。次いで、塩化第一銅（１１２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を還流下で１ｈ攪拌した。反応液をｒｔに冷却し、そしてＥＡ（５０ｍＬ）、次いでＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加した。水層をＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出し、そして合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）で精製して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）＝０．３５。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．４２。
【０３６５】
１−［５−（４−アミノ−チアゾール−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−エタノン塩酸塩：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、［２−（５−アセチル−チオフェン−２−イルメチル）−チアゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２．２ｍＬ）中の溶液を、０℃にて、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ溶液を０．５５ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）で処理した。０℃にて１ｈ攪拌した後、反応混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除き、表題化合物を明茶色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ、［Ｍ＋ＡｃＣＮ＋Ｈ］＋＝２８０．１４。
【０３６６】
２−フラン−２−イル−２−メチル−［１，３］ジオキソラン：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、１−フラン−２−イル−エタノン（５０．００ｇ、４５４．０ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（５００．０ｍＬ）中の溶液を、オルトギ酸トリメチル（１００．０ｍＬ、９０８．０ｍｍｏｌ）、次いでＬｉＢＦ４（７．００ｇ、７５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９５℃にて一晩加熱した。Ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）を添加し、そして混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を塩水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。蒸留（１１ｍｂａｒ、７１−７３℃）により残渣を精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。
【０３６７】
［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フラン−２−イル］−メタノール：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液を１４．６ｍＬ、２３．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）中の溶液に、−７８℃にて、２−フラン−２−イル−２−メチル−［１，３］ジオキソラン（３．００ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の溶液を滴下した。次いで、反応混合物を−７８℃にて１ｈ攪拌した後、ＤＭＦ（４．５２ｍＬ、５８．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃にて１ｈ攪拌した。Ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加し、そして混合物をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、５．９１ｇの粗製５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フラン−２−カルバルデヒドをオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３．２３。粗製物質を、不活性雰囲気下（Ｎ２）でＭｅＯＨ（５９．０ｍＬ）に溶解し、そして、ＮａＢＨ４（１．５３ｇ、３８．９２ｍｍｏｌを５等分して）で、０℃にて２０分に渡り少しずつ処理した。反応混合物をｒｔにて４５ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）上に注ぎ、そして水層をＥＡ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、５０：５０）で精製して、表題化合物を得た：ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、５０：５０）＝０．２７。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５．２８。
【０３６８】
２−（５−クロロメチル−フラン−２−イル）−２−メチル−［１，３］ジオキソラン：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フラン−２−イル］−メタノール（３．５０ｇ、１９．００ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３５．０ｍＬ）中の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（３．４４ｍＬ、２２．８０ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（２３２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）とＭｓ−Ｃｌ（１．７７ｍＬ、２２．８０ｍｍｏｌ）で、０℃にて処理した。ｒｔにて２ｈ攪拌した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）でクェンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ−Ｅｔ３Ｎ、８：２：０．１）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た：ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、４：１）＝０．３５。
【０３６９】
［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フラン−２−イル］−アセトニトリル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（５−クロロメチル−フラン−２−イル）−２−メチル−［１，３］ジオキソラン（２．３７ｍｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の溶液を、シアン化ナトリウム（２．２９ｇ、４６．７２ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物を８０℃にて４５ｍｉｎ攪拌した。水（１００ｍＬ）を、冷却した反応混合物に添加し、そして精製物をＥＡ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、２：１）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ。
【０３７０】
２−［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フラン−２−イル］−チオアセタミド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、ヘキサメチルジシルチアン（９．４５ｍＬ、４５．０７ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＭｅ（２．５１ｇ、４５．０７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に滴下し、そして反応混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ攪拌した。次いで、［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フラン−２−イル］−アセトニトリル（３．４８ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、この暗青色の溶液を添加し、そして反応混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌した。次いで、水（３００ｍＬ）を添加し、そして混合物をＥＡ（３００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）＝０．１８。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．４４。
【０３７１】
２−（５−アセチル−フラン−２−イルメチル）−チアゾール−４−カルボン酸  エチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フラン−２−イル］−チオアセタミド（３．２０ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）とブロモピルビン酸エチル（２．０７ｍＬ、１４．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中の溶液を、還流下で３０ｍｉｎ攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をＥＡ（１５０ｍＬ）中に溶解し、そして７％  ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）で精製して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．２４。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．３０。
【０３７２】
２−（５−アセチル−フラン−２−イルメチル）−チアゾール−４−カルボン酸：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（５−アセチル−フラン−２−イルメチル）−チアゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（１．７１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて１Ｎ  ＮａＯＨ（１３ｍＬ、１３．００ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ中に注ぎ、そしてＥＡで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を暗茶色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．２９。
【０３７３】
［２−（５−アセチル−フラン−２−イルメチル）−チアゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（５−アセチル−フラン−２−イルメチル）−チアゾール−４−カルボン酸（１．００ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０．８ｍＬ）とｔ−ブタノール（５．６ｍＬ）の混合物中の溶液を、ｒｔにてＥｔ３Ｎ（０．６４ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）とＤＰＰＡ（０．９０ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）で処理した。Ｒｔにて５ｍｉｎ攪拌した後、反応混合物を９０℃にて２ｈ攪拌した。次いで、塩化第一銅（６１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を還流下で１ｈ攪拌した。反応液をｒｔに冷却し、そしてＥＡ（５０ｍＬ）、次いでＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加した。水層をＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出し、そして合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）で精製して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）＝０．３２。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．３７。
【０３７４】
１−［５−（４−アミノ−チアゾール−２−イルメチル）−フラン−２−イル］−エタノン  塩酸塩：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、［２−（５−アセチル−フラン−２−イルメチル）−チアゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５．２ｍＬ）中の溶液を、０℃にて、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ溶液を１．３ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）で処理した。０℃にて１ｈ攪拌後、反応混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除き、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．３６。
【０３７５】
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸：
３−オキソ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸  エチルエステルを出発物質として、一般的手順Ｆ、Ｇ及びＥに順番に従って製造。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．４６。
【０３７６】
５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸：
３−フルオロ−ベンズアルデヒドを出発物質として、一般的手順Ｒ、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＥに順番に従って製造。ＬＣ−ＭＳ−条件０１：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．３８。
【０３７７】
５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸：
４−フルオロ−安息香酸を出発物質として、一般的手順Ｋ、Ｊ、Ｉ、Ｈ及びＥに順番に従って製造。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋ＡｃＣＮ＋Ｈ］＋＝２４９．０４。
【０３７８】
２−エチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸：
３−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸  エチルエステルを出発物質として、一般的手順Ｊ、Ｉ、Ｈ及びＥに順番に従って製造。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．１９。
【０３７９】
２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸：
ベンズアルデヒドを出発物質として、一般的手順Ｒ、Ｓ及びＥに順番に従って製造。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．６９。
【０３８０】
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸：
３−クロロ−安息香酸を出発物質として、一般的手順Ｋ、Ｆ、Ｇ及びＥに順番に従って製造。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．０６。
【０３８１】
実施例の製造
実施例１：
［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル：
｛２−［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ブチル］−オキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸  ２−クロロ−ベンジルエステルを出発物質として、一般的手法Ｌに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．１０。
【０３８２】
実施例２：
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−（５−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の溶液を、０℃にて、トリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）で処理した。ｒｔにて１６ｈ攪拌した後、反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクェンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＨＰＬＣで精製して、表題化合物を明茶色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．３５。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．２５。
【０３８３】
実施例３：
［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボニルアジド（１２９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のキシレン（２．０ｍＬ）中の溶液を、１４０℃に５ｍｉｎ加熱した。次いで、２−クロロベンジルアルコール（１４４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１４０℃にて５ｍｉｎさらに加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、９：１から２：１へ）で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．３１。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１９。
【０３８４】
実施例４：
［２−（５，５−ジフルオロ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（５，５−ジフルオロ−ヘキシル）−オキサゾール−４−カルボニルアジド（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のキシレン（２．０ｍＬ）中の溶液を、１４０℃に５ｍｉｎ加熱した。次いで、２−クロロベンジルアルコール（５５８ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１４０℃にて５ｍｉｎさらに加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、４：１）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、４：１）＝０．３０。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．２３。
【０３８５】
実施例５：
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ［２−（５，５−ジフルオロ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、［２−（５，５−ジフルオロ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−（２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の溶液を、０℃にて、トリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理した。ｒｔにて１６ｈ攪拌した後、反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクェンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＨＰＬＣで精製して、表題化合物を明茶色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、４：１）＝０．２１。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．４３。
【０３８６】
実施例６：
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、（２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボニル）−［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の溶液を、０℃にて、トリフルオロ酢酸（０．０８ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）で処理した。ｒｔにて１６ｈ攪拌した後、反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクェンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）＝０．２６。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．５０。
【０３８７】
実施例７：
５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  ［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、［５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の溶液を、０℃にて、トリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）で処理した。ｒｔにて３ｈ攪拌した後、反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクェンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０１：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．０４。
【０３８８】
実施例８：
５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボニル］−［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の溶液を、０℃にて、トリフルオロ酢酸（０．０７ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）で処理した。ｒｔにて４ｈ攪拌した後、反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクェンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０１：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．０４。
【０３８９】
実施例９：
２−エチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、
（２−エチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の溶液を、０℃にて、トリフルオロ酢酸（０．０７ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）で処理した。ｒｔにて４ｈ攪拌した後、反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクェンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０１：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．１２。
【０３９０】
実施例１０：
［２−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボニルアジド（１５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のキシレン（２．０ｍＬ）中の溶液を、１４０℃に５ｍｉｎ加熱した。次いで、２−クロロベンジルアルコール（１４７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１４０℃にて３０ｍｉｎ、さらに攪拌した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、９：１から２：１へ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．３１。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．９０。
【０３９１】
実施例１１：
［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボニルアジド（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のキシレン（０．５ｍＬ）中の溶液を、１４０℃に５ｍｉｎ加熱した。次いで、２−クロロベンジルアルコール（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１４０℃にて５ｍｉｎさらに加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、９：１から２：１へ）で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．３３。ＬＣ−ＭＳ−条件０１：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．９９。
【０３９２】
実施例１２：
［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ３−メトキシ−ベンジルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボニルアジド（５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のキシレン（１．０ｍＬ）中の溶液を、１４０℃に５ｍｉｎ加熱した。次いで、３−メトキシベンジルアルコール（５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１４０℃にて５ｍｉｎさらに加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、９：１から２：１へ）で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．３２。ＬＣ−ＭＳ−条件０５ｂ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．９４。
【０３９３】
実施例１３：
［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボニルアジド（５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のキシレン（１．０ｍＬ）中の溶液を、１４０℃に５ｍｉｎ加熱した。次いで、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１４０℃にて５ｍｉｎさらに加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、９：１から２：１へ）で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．２９。ＬＣ−ＭＳ−条件０７：ｔＲ＝１．４２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２０。
【０３９４】
実施例１４：
［２−（５−アセチル−チオフェン−２−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（５−アセチル−チオフェン−２−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボニルアジドと２−［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−オキサゾール−４−カルボニルアジド（１３８ｍｇ）の混合物の、キシレン（０．５ｍＬ）中の溶液を、１４０℃に５ｍｉｎ加熱した。次いで、２−クロロベンジルアルコール（１４４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１４０℃にて５ｍｉｎさらに加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、２０：１から１：１へ）、次いで分取用ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０７：ｔＲ＝１．５０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．１０。
【０３９５】
実施例１５：［２−（３−アセチル−ベンジル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ３−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（３−アセチル−ベンジル）−オキサゾール−４−カルボニルアジド（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のキシレン（２．０ｍＬ）中の溶液を，１４０℃に５ｍｉｎ加熱した。次いで、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアルコール（７１１ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１４０℃にて５ｍｉｎさらに加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、９：１から３：７へ）、次いで分取用ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．８８。
【０３９６】
実施例１６：
２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸  ［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−アミド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の溶液を、０℃にて、トリフルオロ酢酸（０．０８ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）で処理した。ｒｔにて１６ｈ攪拌した後、反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクェンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ：ＥＡ、５：１から３：１へ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．３４。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．８９。
【０３９７】
実施例１７：
（Ｅ）−Ｎ−［２−（３−アセチル−ベンジル）−オキサゾール−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、［２−（３−アセチル−ベンジル）−オキサゾール−４−イル］−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の溶液を、０℃にて、トリフルオロ酢酸（０．０４ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。ｒｔにて１６ｈ攪拌した後、反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクェンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ：ＥＡ、６：４）で精製して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）＝０．２４。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．１２。
【０３９８】
実施例１８：
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ［２−（５−アセチル−チオフェン−２−イルメチル）−チアゾール−４−イル］−アミド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、５−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の溶液を、ＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）で順番に処理し、そして得られた混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ攪拌した。次いで、この溶液を、１−［５−（４−アミノ−チアゾール−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−エタノン塩酸塩（５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の溶液に添加し、そして反応混合物をｒｔにて２日間攪拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を添加し、そして有機相を塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ：ＥＡ、１：１）、次いでＨＰＬＣで精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０５：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．１６。
【０３９９】
実施例１９：
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ［２−（５−アセチル−チオフェン−２−イルメチル）−チアゾール−４−イル］−アミド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸（５７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．４ｍＬ）中の溶液を、ＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）で順番に処理し、そして得られた混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。次いで、この溶液を１−［５−（４−アミノ−チアゾール−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−エタノン塩酸塩（６６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物をｒｔにて２日間攪拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を添加し、そして有機相を水（１５ｍＬ）、次いで塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ：ＥＡ、６：４）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）＝０．１９。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．０８。
【０４００】
実施例２０：
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ［２−（５−アセチル−フラン−２−イルメチル）−チアゾール−４−イル］−アミド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、５−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の溶液を、ＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（８９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）で順番に処理し、そして得られた混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ攪拌した。次いで、この溶液を、１−［５−（４−アミノ−チアゾール−２−イルメチル）−フラン−２−イル］−エタノン塩酸塩（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の溶液に添加し、そして反応混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を添加し、そして有機相を水（１５ｍＬ）と塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ：ＥＡ、１：１）で精製して、表題化合物を茶色のフォームとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．３０。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．３７。
【０４０１】
実施例２１：
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ［２−（５−アセチル−フラン−２−イルメチル）−チアゾール−４−イル］−アミド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．３ｍＬ）中の溶液を、ＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）で順番に処理し、そして得られた混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した。次いで、この溶液を１−［５−（４−アミノ−チアゾール−２−イルメチル）−フラン−２−イル］−エタノン塩酸塩（５１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を添加し、そして有機相を水（１５ｍＬ）と塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ：ＥＡ、１：１）で精製して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．２８。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．９３。
【０４０２】
ＩＩ．  生物学的アッセイ
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  アッセイ
式（Ｉ）の化合物のＡＬＸ受容体アゴニスト活性を、下記の実験法に従って測定する。
【０４０３】
実験方法：
細胞内カルシウムの測定：
リコンビナントヒトＡＬＸ受容体及びＧ−タンパク質Ｇα１６（ＨＥＫ２９３−ｈＡＬＸＲ−Ｇα１６）発現細胞を、Ｇｒｏｗｉｎｇ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＧＭ）中で、８０％の培養密度になるまで培養した。細胞解離バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１３１５１−０１４）を用いて、細胞を培養皿からはがし、そしてＲＴにて５ｍｉｎ、アッセイバッファー（ＡＢ）（同量のハンクス平衡塩溶液（Ｈａｎｋ’ｓ  ＢＳＳ）（Ｇｉｂｃｏ、１４０６５−０４９）と、Ｐｈｅｍｏｌ  Ｒｅｄを含まないＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、１１８８０−０２８））中にて１’０００ｒｐｍで遠心して集めた。５％のＣＯ２下、１μＭのＦｌｕｏ−４（ＡＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｆ１４２０２）及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ、１５６３０−０５６）を添加したＡＢ中で、３７℃にて６０ｍｉｎインキュベートした後、細胞を洗浄し、そしてＡＢに再懸濁した。次に、それらを、３８４−穴のＦＬＩＰＲアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８１０９１）上に、１穴当たり７０μｌ、５０’０００個を播種し、そして１’０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心して沈殿させた。被検化合物の保存溶液はＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で調製し、ＡＢで段階希釈することにより活性用量反応曲線に必要な濃度とした。対照アゴニストとしては、ＷＫＹＭＶｍ（Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）を用いた。ＦＬＩＰＲ  テトラ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）は製造元の標準使用説明書に従って操作し、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で溶解し、所望の最終濃度を得るために実験に先立ってアッセイバッファーで希釈した被検化合物を４μｌ添加した。被検化合物添加の前後における蛍光の変化を、ｌｅｘ＝４８８ｎｍ、ｌｅｍ＝５４０ｎｍにてモニターした。化合物添加後の、ベースレベルを超える発光強度のピーク値を、ベースラインを差し引いた後に出力した。値は、ベースラインの値（ＡＢの添加）を差し引いた後、ハイレベルコントロール（ＷＫＹＭＶｍ化合物、１０ｎＭの最終濃度）に基づいて調整した。
【０４０４】
例示化合物のアゴニスト活性（ＥＣ５０値）を表１に示す。
【０４０５】
【表１】
0005624130.tif 000046
【０４０６】
【表２】
0005624130.tif 000047