(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物、または当該化合物のＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩もしくは立体異性体：
【化１】
0005545955.tif 000415
式中、
ｍは、０，１または２であり、そしてｍが０である場合は直接結合が意図されており；
ｎは、０，１、２，３または４であり、そしてｎが０である場合は直接結合が意図されており；
Ｘは、直接結合、ＣＲ10Ｒ11、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ8、ＮＲ8、ＯまたはＣ≡Ｃであり；Ｒ1は、アリールまたはＨｅｔであり；
ここで、アリールはフェニルまたはナフタレニルであり；
ここで、Ｈｅｔは、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、アザインドリジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、シノリニルまたはキノキサゾリニルであり；
アリールまたはＨｅｔ上の２個の炭素原子は、
【化２】
0005545955.tif 000416
から選ばれる二価の基で架橋されてもよく（すなわち、二−または三環式部分を形成する）；
各アリール、Ｈｅｔ、架橋アリールまたは架橋Ｈｅｔは、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アミノＣ3-6シクロアルキル、トリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、オキシム、Ｃ1-6アルキルオキシム、アミドオキシム、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2Ｏ−ＣＨ3、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ3）3、ヒドロキシＣ2-6アルケニル、ヒドロキシＣ2-6アルキニル、シアノＣ1-6アルキル、シアノＣ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ2-6アルケニル、−ＰＯ（ＯＣ1-6アルキル）2、−Ｓ−ＣＨ3、ＳＦ5、Ｃ1-6アルキルスルホニル、−ＮＲ8Ｒ9、Ｃ1-6アルキルＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ8、Ｃ1-6アルキルＯＲ8、−ＣＯＮＲ8Ｒ9、Ｃ1-6アルキルピペラジニルＣ1-6アルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ1-6アルキルピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、オキサジアゾリル、Ｃ1-6アルキルイミダゾリルＣ2-6アルキニル、シアノピリジニル、フェニルＣ2-6アルケニル、モルホリニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシフェニル、トリハロＣ1-6アルキルフェニル、メチルピラゾリル、ハロピリミジニルまたはジメチルアミノピロリジニルから各々独立して選ばれる１，２，３，４または５個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ2は、メチル、エチル、プロピル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルメチル、フルオロ、フェニルまたはシアノフェニルであり；
Ｒ3は、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、メチルオキシまたはＣ1-6アルキルカルボニルであり；
Ｒ4は、水素、ハロまたはメチルであり；
各Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルオキシから独立して選ばれ；
各Ｒ8およびＲ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ジヒドロキシＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル，トリハロＣ1-6アルキル、フェニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、モルホリニルＣ1-6アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルピペラジニルＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルメチル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ハロフェニル、オキサニルＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキルから独立して選ばれ；
各Ｒ10およびＲ11は、水素またはメチルから独立して選ばれる。
【請求項２】
ｍは０であり；
ＸはＣＲ10Ｒ11であり、かつｎは０であるか；またはＸはＯであり、かつｎは２であり；
Ｈｅｔは、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、アザインドリジニル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルまたはキノキサゾリニルであり；
アリールまたはＨｅｔ上の２個の炭素は、
（ａ−１），（ａ−２），（ａ−４）または（ａ−５）
から選ばれる二価の基で架橋されてもよく；
各アリールまたはＨｅｔまたは架橋アリールは、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキル、トリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ2-6アルキニル、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、シアノＣ1-6アルキル、−ＰＯ（ＯＣ1-6アルキル）2、−Ｓ−ＣＨ3、Ｃ1-6アルキルスルホニル、−ＮＲ8Ｒ9、−ＣＨ2ＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ8、−ＣＨ2ＯＲ8、−ＣＯＮＲ8Ｒ9、モルホリニルＣ1-6アルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ1-6アルキルピペラジニル、モルホリニル、フェニル、Ｃ1-6アルキルオキシフェニル、メチルピラゾリルまたはオキサジアゾリルから各々独立して選ばれる１，２，３，４または５個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ2は、メチル、エチル、プロピル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルメチル、フェニルまたはシアノフェニルであり；
Ｒ3は、メチル、エチルまたはヒドロキシメチルであり；
Ｒ4は水素であり；
各Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、水素であり；または
各Ｒ8およびＲ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、ジヒドロキシＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル，トリハロＣ1-6アルキル、フェニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、モルホリニルＣ1-6アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルピペラジニルＣ1-6アルキルから独立して選ばれる、
請求項１に記載される式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ｍは０または１であり；ｎは０または１であり；
Ｘは、直接結合、ＣＲ10Ｒ11またはＮＲ8であり；
Ｒ1は、フェニル、チアジアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり；Ｒ1はフェニルであり、そして（ａ−３）または（ａ−８）から選ばれる二価の基で架橋され；
各フェニル、架橋フェニル、チアジアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルは、水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル、ヒドロキシＣ2-6アルケニルまたは−ＯＲ8から各々独立して選ばれる１または２個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ2はメチルであり；Ｒ3はメチルまたはエチルであり；Ｒ4は水素であり；
各Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は水素であり；各Ｒ8は、水素またはＣ1-6アルキルから独立して選ばれ；そして各Ｒ10およびＲ11は水素である、
請求項１〜２のいずれかに記載される式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
化合物が、下記Ｃｏ．Ｎｏ．３４、Ｃｏ．Ｎｏ．３６、Ｃｏ．Ｎｏ．４２、Ｃｏ．Ｎｏ．４３、Ｃｏ．Ｎｏ．３、Ｃｏ．Ｎｏ．５１、Ｃｏ．Ｎｏ．５３、Ｃｏ．Ｎｏ．４６、Ｃｏ．Ｎｏ．３８１、Ｃｏ．Ｎｏ．２４２、Ｃｏ．Ｎｏ．２４６、Ｃｏ．Ｎｏ．１８３、Ｃｏ．Ｎｏ．２５３、Ｃｏ．Ｎｏ．２０７、Ｃｏ．Ｎｏ．２３２、Ｃｏ．Ｎｏ．２０４、Ｃｏ．Ｎｏ．１７４またはＣｏ．Ｎｏ．２５２である、請求項１および３のいずれかに記載される式（Ｉ）の化合物。
【表１】
0005545955.tif 000417
【表２】
0005545955.tif 000418
【請求項５】
製薬学的に許容できる担体および有効成分として請求項１〜４のいずれかに記載される式（Ｉ）の化合物の治療学的に有効な量を含んでなる、製薬学的組成物。
【請求項６】
製薬学的に許容できる担体および請求項１〜３のいずれかに記載される式（Ｉ）の化合物が密接に混合される、請求項５に記載される製薬学的組成物の製造方法。
【請求項７】
ＰＡＲＰに媒介される障害の処置用の薬物の製造のための、請求項１〜４のいずれかに記載される化合物の使用。
【請求項８】
ＴＡＮＫに媒介される障害の処置用の薬物の製造のための、請求項１〜４のいずれかに記載される化合物の使用。
【請求項９】
処置が化学増感作用（ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ）を伴う、請求項７または８に記載の使用。
【請求項１０】
処置が放射線増感作用（ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ）を伴う、請求項７または８に記載の使用。
【請求項１１】
化学療法剤または抗がん剤と請求項１〜４のいずれかに記載される化合物のがんの処置用の組み合わせ物。
【請求項１２】
ａ）式（ＩＩ）で表される中間体を、反応に不活性な溶媒中で適当な試薬と反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を生成すること、
【化３】
0005545955.tif 000419
ｂ）式（Ｖ−ａ）で表される中間体を、適当な溶媒中で式（ＶＩ）［式中、Ｈａｌｏはクロロまたはブロモである］で表される中間体の存在下、過剰量の塩基を添加することによって反応させること、
【化４】
0005545955.tif 000420
を特徴とする、請求項１に記載される式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【請求項１３】
下記式（ＩＩ）で表される化合物、または該化合物のＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩もしくは立体異性体：
【化５】
0005545955.tif 000421
式中、
ｍは、０，１または２であり、そしてｍが０である場合は直接結合が意図されており；
ｎは、０，１、２，３または４であり、そしてｎが０である場合は直接結合が意図されており；
Ｘは、直接結合、ＣＲ10Ｒ11、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ8、ＮＲ8、ＯまたはＣ≡Ｃであり；Ｒ1は、アリールまたはＨｅｔであり；
ここで、アリールはフェニルまたはナフタレニルであり；
ここで、Ｈｅｔは、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、アザインドリジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、シノリニルまたはキノキサゾリニルであり；
アリールまたはＨｅｔ上の２個の炭素原子は、
【化６】
0005545955.tif 000422
から選ばれる二価の基で架橋されてもよく（すなわち、二−または三環式部分を形成する）；
各アリール、Ｈｅｔ、架橋アリールまたは架橋Ｈｅｔは、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アミノＣ3-6シクロアルキル、トリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、オキシム、Ｃ1-6アルキルオキシム、アミドオキシム、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2Ｏ−ＣＨ3、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ3）3、ヒドロキシＣ2-6アルケニル、ヒドロキシＣ2-6アルキニル、シアノＣ1-6アルキル、シアノＣ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ2-6アルケニル、−ＰＯ（ＯＣ1-6アルキル）2、−Ｓ−ＣＨ3、ＳＦ5、Ｃ1-6アルキルスルホニル、−ＮＲ8Ｒ9、Ｃ1-6アルキルＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ8、Ｃ1-6アルキルＯＲ8、−ＣＯＮＲ8Ｒ9、Ｃ1-6アルキルピペラジニルＣ1-6アルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ1-6アルキルピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、オキサジアゾリル、Ｃ1-6アルキルイミダゾリルＣ2-6アルキニル、シアノピリジニル、フェニルＣ2-6アルケニル、モルホリニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシフェニル、トリハロＣ1-6アルキルフェニル、メチルピラゾリル、ハロピリミジニルまたはジメチルアミノピロリジニルから各々独立して選ばれる１，２，３，４または５個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ2は、メチル、エチル、プロピル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルメチル、フルオロ、フェニルまたはシアノフェニルであり；
Ｒ3は、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、メチルオキシまたはＣ1-6アルキルカルボニルであり；
Ｒ4は、水素、ハロまたはメチルであり；
各Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルオキシから独立して選ばれ；
各Ｒ8およびＲ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ジヒドロキシＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル，トリハロＣ1-6アルキル、フェニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、モルホリニルＣ1-6アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルピペラジニルＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルメチル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ハロフェニル、オキサニルＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキルから独立して選ばれ；
各Ｒ10およびＲ11は、水素またはメチルから独立して選ばれる。
【請求項１４】
ａ）適当な溶媒中で、適当な還元剤によって、式（ＩＩＩ）で表される中間体のケトン部分をヒドロキシ基に転化させて、ここで式（ＩＩ−ａ）で表される中間体として記載される、Ｒ3がヒドロキシメチルである式（ＩＩ）の化合物を生成すること、
【化７】
0005545955.tif 000423
ｂ）適当な溶媒中で、式（ＶＩ）［式中、Ｈａｌｏはクロロまたはブロモである］で表される中間体の存在下、式（Ｖ−ｂ）で表される中間体に２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩を添加して、ここで式（ＩＩ−ｂ）で表される中間体として記載される、Ｒ3がメチル、エチルまたはプロピルであり、そしてＲ2がメチル、エチル、Ｃ3-6シクロアルキルまたはフェニルである式（ＩＩ）で表される化合物を生成すること、
【化８】
0005545955.tif 000424
ｃ）適当な溶媒中で、式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｈａｌｏはクロロまたはブロモである］で表される中間体の存在下、式（ＶＩＩ）で表される中間体に２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩を添加して、ここで式（ＩＩ−ｃ）で表される中間体として記載される、Ｒ3がメチル、エチルまたはプロピルであり、そしてＲ2がプロピルまたはＣ3-6シクロアルキルメチルである式（ＩＩ）の化合物を生成すること、
【化９】
0005545955.tif 000425
を特徴とする、請求項１３に記載される式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項１５】
がんの処置用の薬物の製造のための請求項１〜４のいずれかに記載される化合物の使用。
【請求項１６】
肺がんの処置用の薬物の製造のための請求項１５に記載される化合物の使用。
【請求項１７】
乳がんの処置用の薬物の製造のための請求項１５に記載される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＰＡＲＰの阻害剤に関し、そして化合物および開示された化合物を含有する組成物を提供する。さらに、本発明は、例えば医薬としての、開示されたＰＡＲＰ阻害剤を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
核酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）は、ＰＡＲＰ酵素ファミリーの一員である。この増大する酵素のファミリーは、例えば、ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３およびＶａｕｌｔ−ＰＡＲＰのようなＰＡＲＰ；ならびに例えば、ＴＡＮＫ−１およびＴＡＮＫ−２のようなタンキラーゼ（Ｔａｎｋｙｒａｓｅ）（ＴＡＮＫ）からなる。またＰＡＲＰは、ポリ（アデノシン５’−ジホスホ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＳ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼ）とも呼ばれる。
【０００３】
タンキラーゼ（ＴＡＮＫ）はヒトのテロメア複合体の構成成分として同定された。また、それらは、有糸分裂紡錘体の調節ならびに小胞輸送において役割を有することが提案されており、そして種々の他の細胞プロセスに必要とされるタンパク質のためのスカホールド（足場物質）として働くのであろう。染色体の維持と安定性のために必須であるテロメアは、テロメラーゼ、特殊な逆転写酵素によって維持される。ＴＡＮＫは、シグナル伝達と細胞骨格タンパク質の両方のいくつかの特徴をもつ（ＡＤＰ−リボース）転移酵素である。それらは、基質タンパク質のポリ−ＡＤＰリボシル化を触媒するＰＡＲＰドメイン、ある種のシグナル伝達分子と共有される不稔アルファモチーフ、ならびに細胞骨格タンパク質アンキリン（ａｎｋｙｒｉｎ）にもまた存在する１６〜２４個のアンキリン反復配列を含有するＡＮＫドメインを含有する。ＡＮＫドメインは、テロメアタンパク質、テロメア反復結合因子−１（ＴＲＦ−１）を含む、種々の異なるタンパク質と相互作用する。したがって、これらのタンパク質は、ＴＲＦ１相互作用性アンキリン関連ＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＴＡＮＫ）と命名された。
【０００４】
ＴＡＮＫの１つの機能は、ＴＲＦ−１のＡＤＰ−リボシル化である。ヒトのテロメア機能は、２つのテロメア特異的ＤＮＡ結合タンパク質、ＴＲＦ−１およびＴＲＦ−２を含む、テロメア関連タンパク質の複合体によって調節される。ＴＲＦ−２は染色体末端を保護し、そしてＴＲＦ−１はテロメアの長さを調節する。ＡＤＰ−リボシル化は、ＴＲＦ−１がテロメアＤＮＡに結合する能力を阻害する。ＴＲＦ−１のこのポリ−ＡＤＰ−リボシル化は、テロメアからＴＲＦ−１を遊離してテロメア複合体を開裂し、そしてテロメラーゼに接近させる。したがって、ＴＡＮＫは、テロメアの長さのポジティブレギュレーターとして機能して、テロメラーゼによるテロメアの伸長を可能にする。
【０００５】
ＴＡＮＫの他の役割は、それらが相互作用するタンパク質−インシュリン応答性アミノペプチダーゼ、Ｍｃｌ１タンパク質（Ｂｃｌ−２ファミリーのメンバーである）、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ核抗原−１、核および分裂装置タンパク質ならびに異形染色体因子ＴＡＢ１８２−、およびその種々の細胞下局在物（ｌｏｃａｒｉｚａｔｉｏｎｓ）（核孔、ゴルジ装置および有糸分裂中心体）の同定によって示唆される。
【０００６】
タンキラーゼ−２（ＴＡＮＫ−２）は、それがＴＡＮＫ１において見いだされるＮ末端ＨＰＳドメイン（Ｈｉｓ、ＰｒｏおよびＳｅｒ残基のホモポリマー反復配列からなる）を欠如する点でタンキラーゼ−１（ＴＡＮＫ−１）とは異なる。しかしながら、それは、両タンパク質が類似の細胞下局在物を有し、互いに関連し、そして多くの同じタンパク質に結合するならば、タンキラーゼ−１と若干の重複する機能を有する。
【０００７】
ＰＡＲＰ−１は、３種のドメイン：２個の亜鉛フィンガーを含有するＮ末端ＤＮＡ結合性ドメイン、自己修飾（ａｕｔｏｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）ドメインおよびＣ末端触媒ドメインからなる１１６ｋＤａの主要な核タンパク質である。この酵素は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）、２００以上のＡＤＰ−リボース単位からなる分枝ポリマーを合成する。ポリ（ＡＤＰ−リボース）のタンパク質アクセプターは、直接的にも、また間接的にもＤＮＡの完全な状態を維持することに関与している。それらは、ヒストン、ＨＭＧタンパク質、トポイソメラーゼ、ＤＮＡおよびＲＮＡポリメラーゼ、ＤＮＡリガーゼ、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋依存エンドヌクレアーゼ、および一本鎖切断修復および塩基除去修復因子を含む。ＰＡＲＰタンパク質は、多数の組織、もっとも注目されるのは免疫系、心臓、脳および生殖系細胞において高レベルで発現される。正常な生理学的条件下では、最小のＰＡＲＰ活性が存在する。しかしながら、ＤＮＡの損傷は５００倍までもＰＡＲＰの即時活性化を惹起する。得られるポリ（ＡＤＰ−リボース）産生は、３つの結果を有する：第１に、ヒストンＨ１およびＨ２ＢのＮ−およびＣ末端テールのＤＮＡ損傷に誘導されるポリ（ＡＤＰ−リボシル）化、または遊離またはＰＡＲＰ−１結合ポリ（ＡＤＰ−リボース）とこれらのタンパク質との選択的相互作用が、３０−ｎｍクロマチン繊維の弛緩に寄与し、そして切断物への接近を増大する；第２に、細胞が損傷の重さにしたがう適応応答（ＤＮＡ修復または細胞自殺）を確立できるように、それは、ＤＮＡ損傷の存在と大きさを伝達する；第３に、それは、一本鎖切断修復と塩基除去修復因子の迅速な補給を媒介する。
【０００８】
一本鎖切断（ＳＳＢ）は全細胞において自発的に起きる。ＰＡＲＰ−１活性の不在下では、これらのＳＳＢは複製フォークの崩壊をもたらす複製中の二本鎖切断（ＤＳＢ）に変換されることがある。ＤＳＢはそれらの後成的マーク、コアヒストン変異体Ｈ２ＡＸ（γＨ２ＡＸ）のリン酸化によって同定される。ＤＳＢにおいてγＨ２ＡＸ依存様式で起きるクロマチンの非常に急速な局部的脱凝縮は、ＰＡＲＰ−１によって局部的に媒介されるポリ（ＡＤＰ−リボース）産生に寄与することができる。
【０００９】
また、ステロイドまたはヒートショックのような発生的または環境的きっかけが、ＰＡＲＰ−１の活性化およびクロマチンからのヒストンのポリ（ＡＤＰ−リボース）依存除去を惹起し、それによって、ＤＮＡ切断の不在下で転写活性化を可能にするのであろうクロマチン構造の開裂を助ける。
【００１０】
大量のＤＮＡ損傷を蒙っている細胞における広範なＰＡＲＰの活性化は、ＮＡＤ＋の深刻な枯渇をもたらす。ポリ（ＡＤＰ−リボース）の短い半減期は急速なターンオーバー速度をもたらす。一旦ポリ（ＡＤＰ−リボース）が形成されると、それは、ホスホジエステラーゼおよび（ＡＤＰ−リボース）タンパク質リアーゼとともに、構成的に活性のあるポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）によって直ちに分解される。ＰＡＲＰおよびＰＡＲＧは、大量のＮＡＤ＋をＡＤＰ−リボースに変換するサイクルを形成する。１時間未満に、ＰＡＲＰの過剰刺激は正常レベルの２０％未満までＮＡＤ＋およびＡＴＰの低下を惹起できる。そのようなシナリオは、既に酸素の喪失が細胞のエネルギー生産を劇的に危うくした場合の虚血においては特に有害である。再還流における続いての遊離ラジカルの産生は、組織損傷の主要な原因であると考えられる。虚血と再還流の間の多くの器官において典型的に存在するＡＴＰ低下の一部は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ターンオーバーによるＮＡＤ＋枯渇に結び付けられるであろう。かくして、ＰＡＲＰまたはＰＡＲＧ阻害は、細胞のエネルギーレベルを保持し、それによって発作後の虚血組織の生残を強化することが期待される。
【００１１】
先に示したように、また、いくつかのＰＡＲＰの細胞下局在は、細胞分裂の調節におけるポリ（ＡＤＰ−リボシル）化の生理学的役割に対して示唆を与える。
【００１２】
ＴＡＮＫ−１は、有糸分裂紡錘糸に関連するポリ（ＡＤＰ−リボース）の重合のために必要であると考えられる。ＴＡＮＫ−１のポリ（ＡＤＰ−リボシル）化活性は、紡錘糸双極性の正確な形成と維持のためには決定的であろう。さらにまた、ＴＡＮＫ−１のＰＡＲＰ活性は、後期前の正常なテロメア分離のために必要であることが示された。タンキラーゼＰＡＲＰ活性の妨害は、異常な有糸分裂をもたらし、これが、多分、紡錘糸チェックポイントの活性化により、一過性の細胞周期停止を、続いて細胞死を引き起こす。したがって、タンキラーゼの阻害は増殖中の腫瘍細胞に細胞毒性効果を有すると期待される。
【００１３】
ＰＡＲＰ−１およびＰＡＲＰ−２は、それらが動原体タンパク質と相互作用する中心体に局在する。マウスにおけるＰａｒｐ−２遺伝子の切除は、動原体欠陥に関連する重大なＤＮＡ損傷由来の染色体誤分離の原因となり、このことは、ＰＡＲＰ−２が中心周囲のヘテロクロマチンの完全性において決定的な保護機能を有することを示す。さらにまた、ＰＡＲＰ−１は、中心体と連携して、ＤＮＡ損傷監視ネットワークを有糸分裂の確実性のチェックポイントに結び付ける。
【００１４】
ＤＮＡ鎖切断の修復におけるＰＡＲＰの中心的役割は、特に、イオン化放射によって直接的に、あるいはメチル化剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、およびシスプラチンおよびブレオマイシンのような他の化学療法剤によって誘導されるＤＮＡ損傷の酵素的修復後に間接的に惹起される場合には、十分に確立されている。「ノックアウト」マウス、トランス−ドミナント（ｔｒａｎｓ−ｄｏｍｉｎａｎｔ）インヒビション・モデル（ＤＮＡ結合性ドメインの過発現）、アンチセンスおよび低分子量阻害剤を用いる種々の研究は、ＤＮＡ損傷の誘導後の修復および細胞生残におけるＰＡＲＰの役割を例証した。ＰＡＲＰ酵素活性の阻害は、ＤＮＡ損傷処置に向かって腫瘍細胞の感受性の増強をもたらすであろう。
【００１５】
ＰＡＲＰ阻害剤は、多分、ＤＮＡ鎖切断の再連結を防ぐそれらの能力によって、そしていくつかのＤＮＡ損傷シグナル伝達経路に影響を与えることによって、（低酸素の）腫瘍細胞を放射線増感する（ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ）のに効果的であり、そして放射線療法後の潜在的に致死的および致死以下のＤＮＡ損傷からの腫瘍細胞の回復を防ぐのに効果的であることが報告された。
【００１６】
特許文献１は、腫瘍細胞に及ぼすイオン化放射または化学療法剤の致死効果を増進するために使用された数種のイソキノリンを議論している。非特許文献１は、ＰＡＲＰ活性の阻害、腫瘍細胞の低下された増殖、および腫瘍細胞がアルキル化薬物で同時に処理された場合の顕著な相乗効果を議論している。
【００１７】
当該技術の状況の総説は、非特許文献２、非特許文献３および非特許文献４によって公表された。
【００１８】
ＰＡＲＰ−１の喪失は、相同組み換えそれ自体のプロセスを直接調節することなく、相同組み換えによって修復されるＤＮＡ損傷の形成を増加する。家族性乳がんは、通常、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２対立遺伝子の１つにおける遺伝性欠陥と関係している。ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２は相同組み換えのために重要である。残っている機能的ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２対立遺伝子は若干の細胞では喪失しているかもしれず、それによって腫瘍形成に働く。かくして、体細胞は機能的ＢＲＣＡタンパク質を保持する（例えばＢＲＣＡ２＋／−）ので、発生する腫瘍はＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２欠失（ＢＲＣＡ２−／−）である。ＢＲＣＡ１−またはＢＲＣＡ２−欠陥のバックグラウンドにおけるＰＡＲＰ活性の阻害は、姉妹染色分体交換によって正常に修復されるＤＮＡ損傷の生成をもたらすかもしれず、染色分体異常および生存性喪失の原因となる。比較的低いレベルのＰＡＲＰ−１阻害剤のみが、ＢＲＣＡ欠陥細胞に急性感受性を与えられる治療効果を生むために要求されるかもしれない。これは、正常には非必須のＤＮＡ修復タンパク質の阻害剤が腫瘍を処置するための単一作用物として使用できる症例のその他の例である。
【００１９】
非特許文献５による総説にしたがえば、ほとんどの最近の研究は、ＰＡＲＰ阻害剤が種々のレベルでＤＮＡ修復を阻害するので、それらが主にがん細胞の死を増進することを例証した。また、より近年の研究は、ＰＡＲＰ阻害剤が、成長因子の発現を阻害するか、または成長因子誘導の細胞増殖応答を阻害することによって血管形成を阻害することを例証した。また、これらの知見は、ＰＡＲＰ阻害剤のインビボでの抗がん効果の様式において示唆を有するであろう。
また非特許文献６の研究は、ＰＡＲＰ阻害剤が、ＶＥＧＦまたは胎盤成長因子誘導の移動を廃し、そして細胞に基づく系の細管様網構造の形成を阻止し、そしてインビボの血管形成を損なうことを示している。またこの研究は、成長因子誘導の血管形成が、ＰＡＲＰ−１ノックアウトマウスにおいて欠乏していることを例証した。この研究の結果は、抗血管形成のためにＰＡＲＰを標的とすることの証拠を提供し、がんの処置におけるＰＡＲＰ阻害剤の使用に新規な治療示唆を加える。
【００２０】
本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、また、チューブリン重合の崩壊に結び付けられる抗がん活性を例証した。
【００２１】
チューブリンは、αおよびβチューブリンと呼ばれる２つの関連タンパク質のヘテロ二量体からなる。チューブリンは、重合して微小管と呼ばれる構造物を形成する。微小管は高度に動的な細胞骨格要素であり、そして有糸分裂、細胞の運動性、細胞の形状、細胞内オルガネラ輸送および細胞−細胞相互作用を含む、真核生物細胞における多くのプロセスにおいて決定的役割を演じる。
【００２２】
適当な細胞分裂が起きるためには、微小管が重合および解重合できることが必須である。有糸分裂紡錘体における微小管は、非分裂細胞におけるそれよりも動的であり、したがって、微小管動力学に影響する作用物によって標的とすることができる。微小管の重合／解重合を変えることによって、これらの作用物は、有糸分裂紡錘体の形成に影響を与え、細胞周期のＧ２／Ｍ期における分裂細胞を休止し、そして最後には、アポトーシス細胞死をもたらす。新生物細胞は高い増殖速度を有するので、それらは、これらの抗有糸分裂作用物によって標的とすることができる。
【００２３】
チューブリン結合性薬物の３つの主な種類、すなわちコルヒチン類似体、Ｖｉｎｃａ（ツルニチニチソウ）アルカロイドおよびタキサン類が同定されており、これらの各々は、β−チューブリン分子上の特異的結合部位を保持する。パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）および関連タキサン類は、微小管を安定化する薬物の種類を表す、すなわちそれらが再構築できないように究極的に微小管構造の凍結をもたらすプロセス。有糸分裂におけるその後の休止は、細胞死を惹起するアポトーシスメカニズムを誘起する。第２の化合物類、コルヒチン類似体ならびに数種のその他の化合物は、コルヒチンのようにβ−チューブリン上の同じ部位に結合し、そして重合と微小管形成を破壊する。第３の化合物類、ビンブラスチンおよび数種の他のｖｉｎｃａ関連薬物は、Ｖｉｎｃａ部位に結合し、微小管形成を阻害し、そして微小管を不安定化させる。
【００２４】
また、チューブリンは、がん性腫瘍のような血管の異常形成（新生血管形成）に依存するか、またはそれからもたらされる疾患状態を処置するための標的である。これらの場合には、血管内皮細胞の細胞骨格が微小管の解重合をとおして破壊されるが、これは微小管を形成するためのチューブリンの重合を阻害することからもたらされる。微小管の長さは、解重合対重合の割合に依存する。重合の阻害による微小管の解重合は、内皮細胞の形態における変化をもたらし、これが血流における封鎖または閉鎖を惹起する。がん性腫瘍の場合には、病的組織への血流が停止されて、腫瘍から酸素および栄養物を奪って壊死的細胞死をもたらす。新生血管系はこれらの作用物に対してより感受性である、何故ならば、それらは、アクチンに基づく細胞骨格構造によってまた支持される正常で健全な血管内皮細胞よりも微小管細胞骨格に一層依存しているからである。チューブリンのコルヒチン結合部位を標的とする多数のチューブリン重合の阻害剤では、血管標的様式が抗増殖様式よりも低いインビボ濃度において達成することができる。かくして、チューブリンのコルヒチン結合性ドメインを標的とする作用物は、潜在的に二重様式、すなわち抗有糸分裂と抗血管性の作用物であり得る。
【００２５】
多剤耐性腫瘍および最小の副作用に対して、現在、処置不能またはわずかに処置可能な効能である腫瘍に対する効能を含む、有効かつ強力な抗がん療法への必要性が継続して存在する。本発明は、がんを処置するためにＰＡＲＰ活性を阻害し、かつチューブリンに結合するための化合物、組成物、およびそのようにする方法を提供する。本発明の化合物および組成物は、それらが、二重の作用様式（ＰＡＲＰ阻害およびチューブリン結合）を有することにおいて、先行技術とは異なる。さらにまた、それらは、単一作用物処置に関して特にそれらを有用にさせる増進された抗がん効果をもたらす高いＴＡＮＫ阻害活性を有する。また、それらは、化合物による処置の一次効果がＤＮＡ損傷の条件下で細胞死を惹起する効果である、化学療法および放射線療法の有効性を増進する点で有用である。
【００２６】
背景先行技術
２００５年１０月２日公表の特許文献２は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としてフェナントリジノン（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｏｎｅ）を開示している。
【００２７】
２００５年６月１６日公表の特許文献３は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤として６−アルケニルおよび６−フェニルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノンを開示している。
【００２８】
２００５年６月１６日公表の特許文献４は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤として６−フェニルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノンを開示している。
【００２９】
２００５年６月１６日公表の特許文献５は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤として６−置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノンを開示している。
【００３０】
２００５年６月１６日公表の特許文献６は、チューブリン阻害剤を開示している。
【００３１】
２００５年６月３０日公表の特許文献７は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤として置換６−シクロヘキシルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノンを開示している。
【００３２】
２００５年１０月２日公表の特許文献８は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤として置換ピリドンを開示している。
【００３３】
２００６年１月１２日公表の特許文献９は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としてキナゾリノン誘導体を開示している。
【００３４】
２００６年１月１２日公表の特許文献１０は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としてフタラジン誘導体を開示している。
【００３５】
２００６年１月１２日公表の特許文献１１は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としてキナゾリンジオン誘導体を開示している。
【００３６】
２００６年１月１２日公表の特許文献１２は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤として２−アルキルキナゾリノン誘導体を開示している。
【００３７】
２００６年８月０８日公表の特許文献１３は、チューブリン重合を阻害するためのイソザゾール（ｉｓｏｚａｚｏｌｅ）コンブレスタチン（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）誘導体の使用を開示している。
ナゾリノン誘導体を開示している。
【００３８】
２００７年８月０６日公表の特許文献１４は、チューブリン重合阻害剤として置換ベンゾフラン、ベンズチオフェン、ベンゾセレノフェンおよびインドールならびにそれらの使用を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３９】
【特許文献１】米国特許第５，１７７，０７５号
【特許文献２】欧州特許第１４８７８００号
【特許文献３】欧州特許第１６８７２７７号
【特許文献４】欧州特許第１７０９０１１号
【特許文献５】欧州特許第１７０９０１２号
【特許文献６】欧州特許第１６８９７１５号
【特許文献７】欧州特許第１６９４６５３号
【特許文献８】欧州特許第１７３２８９６号
【特許文献９】欧州特許第１７７１４２２号
【特許文献１０】欧州特許第１７７１１７５号
【特許文献１１】欧州特許第１７６３５２３号
【特許文献１２】欧州特許第１７６３５１８号
【特許文献１３】国際公開第２００６／０８９１７７号
【特許文献１４】国際公開第２００７／０８７６８４号
【非特許文献】
【００４０】
【非特許文献１】Ｗｅｌｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ６（５−Ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｏｎｅ）、ａｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，ｏｎ  Ｃｕｌｔｕｒｅｄ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌｓ”，Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ，６：９，３９９−４０３（１９９４）
【非特許文献２】Ｌｉ  ａｎｄ  Ｚｈａｎｇ，ＩＤｒｕｇｓ  ２００１，４（７）：８０４−８１２
【非特許文献３】Ａｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏａｓｓｙｓ  ２００４，２６：８８２−８８３
【非特許文献４】Ｎｇｕｅｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００５，８８：１４３−１７２
【非特許文献５】Ｈｏｒｖａｔｈ  ａｎｄ  Ｓｚａｂｏ，Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  ２０（３），Ａｐｒｉｌ  ２００７，１７１−１８１
【非特許文献６】Ｔｅｎｔｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２００７，４３（１４）２１２４−２１３３
【発明の概要】
【００４１】
本発明は、式（Ｉ）
【００４２】
【化１】
0005545955.tif 000002
【００４３】
の化合物、そのＮ−オキシド形態物、製薬学的に許容できる付加塩および立体化学的異性形態物に関し、
式中、
ｍは、０，１または２であり、そしてｎが０である場合は直接結合が意図されており；
ｎは、０，１、２，３または４であり、そしてｎが０である場合は直接結合が意図されており；
Ｘは、直接結合、ＣＲ１０Ｒ１１、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８、ＮＲ８、ＯまたはＣ≡Ｃであり；
Ｒ１は、アリールまたはＨｅｔであり；
ここで、アリールはフェニルまたはナフタレニルであり；
ここで、Ｈｅｔは、チエニル、ピロリル、ピロリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、プリニル、キノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、ナフチリジニルまたはプテリジニルであり；
アリールまたはＨｅｔ上の２個の炭素原子は、
【００４４】
【化２】
0005545955.tif 000003
【００４５】
から選ばれる二価の基と架橋されてもよく（すなわち、二−または三環式部分を形成する）；
各アリール、Ｈｅｔ、架橋アリールまたは架橋Ｈｅｔは、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノＣ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、トリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ２−６アルケニルカルボニル、オキシム、Ｃ１−６アルキルオキシム、アミドオキシム、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、シアノＣ１−６アルキル、シアノＣ２−６アルケニル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキニル、−ＰＯ（ＯＣ１−６アルキル）２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓ−ＣＨ３、ＳＦ５、Ｃ１−６アルキルスルホニル、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキルＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ８、Ｃ１−６アルキルＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、ピペリジニルＣ１−６アルキル、ピペラジニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、モルホリニルＣ１−６アルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリニル、フェニル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリルＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルイミダゾリルＣ２−６アルキニル、シアノピリジニル、フェニルＣ１−６アルキル、フェニルＣ２−６アルケニル、モルホリニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシフェニル、トリハロＣ１−６アルキルフェニル、メチルピラゾリル、ハロピリミジニルまたはジメチルアミノピロリジニルから各々独立して選ばれる１，２，３，４または５個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル、フルオロ、フェニル、シアノフェニルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ハロ、トリフルオロメチル、メチルオキシまたはＣ１−６アルキルカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、メチル、アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、ＮＲ８Ｒ９Ｃ１−６アルキル−、シアノメチル、ヒドロキシメチルまたはＨｅｔであり；
各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９  、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９  、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９  またはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシから独立して選ばれ；
各Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル，トリハロＣ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルキル、（ジＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モルホリニルＣ１−６アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキル、チオモルホリニルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ハロフェニル、オキサニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキルから独立して選ばれ；
各Ｒ１０およびＲ１１は、水素、メチル、ヒドロキシルから独立して選ばれるか、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環または式Ｃ（＝Ｏ）の基を形成してもよい。
【００４６】
また、本発明の式（Ｉ）の化合物および中間体は、それらの互変異性形態物において存在してもよい。そのような形態物は、上式において明白には示されないが本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００４７】
Ｒ１における複素環系が−ＣＨ２−、−ＣＨ＝または−ＮＨ−部分を含有しても、この分子の置換基または残りの部分が各炭素または窒素原子に結合してもよく、この場合、１個または両方の水素原子が置換される。
【００４８】
前記定義および以降において使用される多くの用語が以下に説明される。これらの用語は、時には、それだけでも、または合成用語においても使用される。
【００４９】
前記定義および以降において使用されるように、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに対する総称であり；Ｃ-１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２−メチル−ブチル、２−メチルペンチルなどを定義し；トリハロＣ-１−６アルキルは、３個の同じか異なるハロ置換基を含有するＣ-１−６アルキル、例えばトリフルオロメチルを定義し；Ｃ-２−６アルケニルは、１個の二重結合を含有し、かつ２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えば、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどを定義し；Ｃ-２−６アルキニルは、１個の三重結合を含有し、かつ３〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えば、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−ヘキキシニルなどを定義し；Ｃ３−１０シクロアルキルは、３〜１０個の炭素を有する環式炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロへプチル、シクロオクチルなどを含む。
【００５０】
用語「製薬学的に許容できる塩」は、製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩を意味する。先に述べられたような製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成できる治療学的に活性のある非毒性の酸および非毒性の塩基付加塩形態物を含むことを意味している。塩基性を有する式（Ｉ）の化合物は、適当な酸により該塩基形態物を処理することによってそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩に変換できる。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸およびそれに類する酸のような無機酸；または、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸およびそれに類する酸のような有機酸を含む。
酸性を有する式（Ｉ）の化合物は、適当な有機または無機塩基により該酸形態物を処理することによってそれらの製薬学的に許容できる塩基付加塩に変換できる。適当な塩基塩形態物は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、ベンザシン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどとの塩を含む。
また、用語、酸または塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加形態物を含む。そのような形態物の例は、例えば水和物、アルコラートおよびそれに類するものである。
治療用途では、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容できるそれらのものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩が、例えば、製薬学的に許容できる化合物の製造または精製における用途を見出すこともある。すべての塩は、製薬学的に許容できても、また出来なくても、本発明の範囲内に含まれる。
【００５１】
式（Ｉ）による化合物の第四級アンモニウム塩は、式（Ｉ）による化合物の塩基性窒素と、適当な四級化剤、例えば、場合によっては置換されるハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化アリールアルキル、特にヨウ化メチルおよびヨウ化ベンジルとの間の反応によって形成することができる該化合物である。また、良好な脱離基をもつ他の反応物が使用されてもよい、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキル。第四級アンモニウム塩は、少なくとも１個の正電荷の窒素を有する。製薬学的に許容できる対イオンは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸および酢酸イオンを含む。
【００５２】
先に使用されたような、用語、式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性形態物は、式（Ｉ）の化合物が保持してもよい、同じ結合配列によって結合された同じ原子から作成されるが、相互交換不可能である異なる三次元構造を有するすべての可能な化合物を定義する。別の方法で記述または指示されなければ、化合物の化学的名称は、該化合物が保持してもよい、すべての可能な立体化学的異性形態物の混合物を包含する。該混合物は、該化合物の基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含有してもよい。純粋形態物または互いの混合物の両方における式（Ｉ）の化合物のすべての立体化学的異性形態物は、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００５３】
特に興味あるのは、立体化学的に純粋である式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００５４】
本明細書に述べられるような化合物および中間体の純粋な立体異性形態物は、該化合物または中間体の同じ基本分子構造をもつ他の鏡像異性またはジアステレオマー形態物を実質的に含有しない異性体として定義される。特に、用語「立体異性体として純粋」は、少なくとも８０％の立体異性体過剰量（すなわち、１つの異性体の最小９０％と他の可能な異性体の最大１０％）〜１００％の立体異性体過剰量（すなわち、１つの異性体の１００％と他の異性体の０％）を有する、より特に、９０％〜１００％の立体異性体過剰量、なお、より特に、９４％〜１００％の立体異性体過剰量を有する、そしてもっとも特には、９７％〜１００％の立体異性体過剰量を有する化合物または中間体に関する。用語「鏡像異性体として純粋」および「ジアステレオマーとして純粋」は、同様ではあるが、問題の混合物のそれぞれ、鏡像異性体過剰量、ジアステレオマー過剰量に関して有すると理解されるべきである。
【００５５】
化合物が１つのキラル中心を担持し、そしてこの化合物の２つの鏡像異性体が分離された場合は、図における星印「＊」は、立体化学が絶対的ではなく、相対的であることを示している。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の互変異性形態物は、例えば、エノール基がケト基に転化される式（Ｉ）のそれらの化合物を含むことが意味される。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態物は、１個または数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されるそれらの式（Ｉ）の化合物、特に、１個以上のピペリジン−またはピペラジン窒素がＮ−オキシド化されるそれらのＮ−オキシドを含むことが意味される。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシド形態物に転化するための技術上既知の手順にしたがって対応するＮ−オキシド形態物に転化されてもよい。該Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発物質を適当な有機または無機過酸化物と反応させることによって実施されてもよい。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適当な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドのような過酸を含んでもよい。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールおよびそれに類するもの、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【００５９】
本発明はまた、本発明の化合物に存在する原子のすべての同位体を含むことが意図される。例えば、水素の同位体はトリチウムを含み、そして炭素の同位体はＣ−１３およびＣ−１４を含む。
【００６０】
これ以降で使用される場合は、用語「式（Ｉ）の化合物」は、またＮ−オキシド形態物、製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩およびすべての立体異性形態物を含むことが意味される。
【００６１】
興味ある化合物の第１群は、次に示す制約の１つ以上が適合する式（Ｉ）のそれらの化合物からなる：
ａ）ｍは０であり；
ｂ）ｎは０，１または２であり、そしてｎが０である場合は直接結合が意図され；
ｃ）ＸはＣＲ１０Ｒ１１であり、次いでｎは０であるか；または
Ｘは（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８またはＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）であり、次いでｎは１であるか；または
ＸはＯであり、次いでｎは２であり；
ｄ）Ｈｅｔは、チエニル、ピロリル、ピロリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、プリニル、キノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、ナフチリジニルまたはプテリジニルであり；
ｅ）アリールまたはＨｅｔ上の２個の炭素原子は、
（ａ−１），（ａ−２），（ａ−３），（ａ−４），（ａ−５）または（ａ−６）
から選ばれる二価の基と架橋されてもよく；
ｆ）各アリール、Ｈｅｔ、架橋アリールまたは架橋Ｈｅｔは、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、トリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ２−６アルケニルカルボニル、Ｃ２−６アルキニル、
−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、
シアノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、
−ＰＯ（ＯＣ１−６アルキル）２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓ−ＣＨ３、Ｃ１−６アルキルスルホニル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、ピペリジニルＣ１−６アルキル、ピペラジニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、モルホリニルＣ１−６アルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリニル、フェニル、Ｃ１−６アルキルオキシフェニル、メチルピラゾリル、チエニル、ピラゾリルまたはオキサジアゾリルから各々独立して選ばれる１，２，３，４または５個の置換基により置換されてもよく；
ｇ）Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル、フルオロ、フェニル、シアノフェニルまたはトリフルオロメチルであり；
ｈ）Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ハロ、トリフルオロメチルまたはメチルオキシであり；
ｉ）Ｒ４は、水素、ハロ、アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、ＮＲ８Ｒ９Ｃ１−６アルキル−、シアノメチル、ヒドロキシメチルまたはＨｅｔであり；
ｊ）各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９  、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９  または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９  から独立して選ばれ；
ｋ）各Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル，トリハロＣ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルキル、（ジＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モルホリニルＣ１−６アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキル、チオモルホリニルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチルまたはＣ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキルから独立して選ばれるか；または
ｌ）各Ｒ１０およびＲ１１は、水素、メチル、ヒドロキシルから独立して選ばれるか、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環または式Ｃ（＝Ｏ）の基を形成してもよい。
【００６２】
興味ある化合物の第２群は、次に示す制約の１つ以上が適合する式（Ｉ）のそれらの化合物または式（Ｉ）の興味ある化合物の前記の群からなる：
ａ）ｍは０であり；
ｂ）ＸはＣＲ１０Ｒ１１であり、次いでｎは０であるか；またはＸはＯであり、次いでｎは２であり；
ｃ）Ｈｅｔは、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、アザインドリジニル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルまたはキノキサゾリニルであり；
ｄ）アリールまたはＨｅｔ上の２個の炭素は、
（ａ−１），（ａ−２），（ａ−４）または（ａ−５）
から選ばれる二価の基と架橋されてもよく；
ｅ）各アリールまたはＨｅｔまたは架橋アリールは、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、トリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ２−６アルキニル、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、
−ＰＯ（ＯＣ１−６アルキル）２、−Ｓ−ＣＨ３、Ｃ１−６アルキルスルホニル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、モルホリニルＣ１−６アルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリニル、フェニル、Ｃ１−６アルキルオキシフェニル、ピラゾリル、メチルピラゾリルまたはオキサジアゾリルから各々独立して選ばれる１，２，３，４または５個の置換基により置換されてもよく；
ｆ）Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル、フェニルまたはシアノフェニルであり；
ｇ）Ｒ３は、メチル、エチルまたはヒドロキシメチルであり；
ｈ）Ｒ４は水素であり；
ｉ）各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素であり；または
ｊ）各Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル，トリハロＣ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モルホリニルＣ１−６アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキルから独立して選ばれる。
【００６３】
興味ある化合物の第３群は、次に示す制約の１つ以上が適合する式（Ｉ）のそれらの化合物または式（Ｉ）の興味ある化合物の前記の群の１つからなる：
ａ）Ｈｅｔは、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、アザインドリジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、シノリニルまたはキノキサゾリニルであり；
ｂ）各アリール、Ｈｅｔ、架橋アリールまたは架橋Ｈｅｔは、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミノＣ３−６シクロアルキル、トリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、オキシム、Ｃ１−６アルキルオキシム、アミドキシム、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、シアノＣ１−６アルキル、
シアノＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ２−６アルケニル、
−ＰＯ（ＯＣ１−６アルキル）２、−Ｓ−ＣＨ３、ＳＦ５、Ｃ１−６アルキルスルホニル、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキルＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ８、−Ｃ１−６アルキルＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、オキサジアゾリル、Ｃ１−６アルキルイミダゾリルＣ２−６アルキニル、シアノピリジニル、フェニルＣ２−６アルケニル、モルホリニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシフェニル、トリハロＣ１−６アルキルフェニル、メチルピラゾリル、ハロピリミジニルまたはジメチルアミノピロリジニルから各々独立して選ばれる１，２，３，４または５個の置換基により置換されてもよく；
ｃ）Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル、フルオロ、フェニルまたはシアノフェニルであり；
ｄ）Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、メチルオキシまたはＣ１−６アルキルカルボニルであり；
ｅ）Ｒ４は、水素、ハロまたはメチルであり；
ｆ）各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ から独立して選ばれ；
ｇ）各Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル，トリハロＣ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モルホリニルＣ１−６アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ハロフェニル、オキサニルＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキルから独立して選ばれるか；または
ｈ）各Ｒ１０およびＲ１１は、水素またはメチルから独立して選ばれる。
【００６４】
興味ある化合物の第４群は、Ｒ１が、フェニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルであるか、あるいはアリールまたは   Ｈｅｔ上の２個の炭素原子が、（ａ−３）または（ａ−８）から選ばれる二価の基と架橋されている、式（Ｉ）のそれらの化合物または式（Ｉ）の興味ある化合物の前記の群の１つからなる。
【００６５】
興味ある化合物の第５群は、次に示す制約の１つ以上が適合する式（Ｉ）のそれらの化合物または式（Ｉ）の興味ある化合物の前記の群の１つからなる：
ａ）Ｘは直接結合であり、そしてアリールまたはＨｅｔ上の２個の炭素原子が、（ａ−３）、（ａ−８）または（ａ−９）から選ばれる二価の基と架橋され；
ｂ）ＸはＣＲ１０Ｒ１１であり、そしてｍおよびｎが０であり；
ｃ）Ｘは（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８であり、そしてｍが０であり、ｎが３であり；
ｄ）ＸはＮＲ８であり、そしてｍが１であり、ｎが１または２であり；
ｅ）ＸはＯであり、そしてｍが０または１であり、ｎが１，２，３または４であり；
ｆ）ＸはＣ≡Ｃであり、そしてｍが０であり、ｎが１であり；
ｇ）Ｒ２はイソプロピルであり；
ｈ）Ｒ３はイソプロピルである。
【００６６】
興味ある化合物の第６群は、次に示す制約の１つ以上が適合する式（Ｉ）のそれらの化合物または式（Ｉ）の興味ある化合物の前記の群の１つからなる：
ａ）ｍは０または１であり；
ｂ）ｎは０または１であり；
ｃ）Ｘは、直接結合、ＣＲ１０Ｒ１１またはＮＲ８であり；
ｄ）Ｒ１は、フェニル、チアジアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり；
ｅ）Ｒ１はフェニルであり、そして（ａ−３）または（ａ−８）から選ばれる二価の基と架橋され（すなわち、二または三環式部分を形成する）；
ｆ）各フェニル、架橋フェニル、チアジアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルは、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニルまたは−ＯＲ８から各々独立して選ばれる１または２個の置換基により置換されてもよく；
ｇ）Ｒ２はメチルであり；
ｈ）Ｒ３はメチルまたはエチルであり；
ｉ）Ｒ４は水素であり；
ｊ）各Ｒ５は、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
ｋ）各Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルから独立して選ばれ；または
ｌ）各Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
【００６７】
興味ある化合物の第７群は、次に示す制約の１つ以上が適合する式（Ｉ）のそれらの化合物または式（Ｉ）の興味ある化合物の前記の群の１つからなる：
ａ）Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル、フルオロ、フェニル、シアノフェニルまたはトリフルオロメチルであり；
ｂ）Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、ハロ、トリフルオロメチル、メチルオキシまたはＣ１−６アルキルカルボニルである。
【００６８】
興味ある化合物の第８群は、
ｍは０であり；
ＸはＣＲ１０Ｒ１１であり、次いでｎは０であるか；またはＸはＯであり、次いでｎは２であり；
Ｈｅｔは、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、アザインドリジニル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルまたはキノキサゾリニルであり；
アリールまたはＨｅｔ上の２個の炭素原子は、（ａ−１），（ａ−２），（ａ−４）または（ａ−５）から選ばれる二価の基と架橋されてもよく；
各アリールまたはＨｅｔまたは架橋アリールは、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、トリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、−ＰＯ（ＯＣ１−６アルキル）２、−Ｓ−ＣＨ３、Ｃ１−６アルキルスルホニル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、モルホリニルＣ１−６アルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリニル、フェニル、Ｃ１−６アルキルオキシフェニル、ピラゾリル、メチルピラゾリルまたはオキサジアゾリルから各々独立して選ばれる１，２，３，４または５個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル、フェニルまたはシアノフェニルであり；
Ｒ３は、メチル、エチルまたはヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は水素であり；
各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素であり；または
各Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル，トリハロＣ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モルホリニルＣ１−６アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキルから
独立して選ばれる、
式（Ｉ）のそれらの化合物からなる。
【００６９】
好適な化合物の群は、
Ｈｅｔは、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、アザインドリジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、シノリニルまたはキノキサゾリニルであり；
各アリール、Ｈｅｔ、架橋アリールまたは架橋Ｈｅｔは、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミノＣ３−６シクロアルキル、トリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、オキシム、Ｃ１−６アルキルオキシム、アミドキシム、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、シアノＣ１−６アルキル、シアノＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ２−６アルケニル、−ＰＯ（ＯＣ１−６アルキル）２、−Ｓ−ＣＨ３、ＳＦ５、Ｃ１−６アルキルスルホニル、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキルＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ８、−Ｃ１−６アルキルＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、オキサジアゾリル、Ｃ１−６アルキルイミダゾリルＣ２−６アルキニル、シアノピリジニル、フェニルＣ２−６アルケニル、モルホリニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシフェニル、トリハロＣ１−６アルキルフェニル、メチルピラゾリル、ハロピリミジニルまたはジメチルアミノピロリジニルから各々独立して選ばれる１，２，３，４または５個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル、フルオロ、フェニルまたはシアノフェニルであり；
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、メチルオキシまたはＣ１−６アルキルカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロまたはメチルであり；
各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ から独立して選ばれ；
各Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル，トリハロＣ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モルホリニルＣ１−６アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ハロフェニル、オキサニルＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキルから独立して選ばれるか；または
各Ｒ１０およびＲ１１は、水素またはメチルから独立して選ばれる、
式（Ｉ）のそれらの化合物からなる。
【００７０】
より好適な化合物の群は、
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
Ｘは、直接結合、ＣＲ１０Ｒ１１またはＮＲ８であり；
Ｒ１は、フェニル、チアジアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり；
Ｒ１はフェニルであり、そして（ａ−３）または（ａ−８）から選ばれる二価の基と架橋され；
各フェニル、架橋フェニル、チアジアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルは、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニルまたは−ＯＲ８から各々独立して選ばれる１または２個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ２はメチルであり；Ｒ３はメチルまたはエチルであり；Ｒ４は水素であり；
各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素であり；各Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルから独立して選ばれ；そして各Ｒ１０およびＲ１１は水素である、
式（Ｉ）のそれらの化合物からなる。
【００７１】
もっとも好適な化合物は、Ｃｏ．Ｎｏ．３４、Ｃｏ．Ｎｏ．３６、Ｃｏ．Ｎｏ．４２、Ｃｏ．Ｎｏ．４３、Ｃｏ．Ｎｏ．３、Ｃｏ．Ｎｏ．５１、Ｃｏ．Ｎｏ．５３、Ｃｏ．Ｎｏ．４６、Ｃｏ．Ｎｏ．３８１、Ｃｏ．Ｎｏ．２４２、Ｃｏ．Ｎｏ．２４６、Ｃｏ．Ｎｏ．１８３、Ｃｏ．Ｎｏ．２５３、Ｃｏ．Ｎｏ．２０７、Ｃｏ．Ｎｏ．２３２、Ｃｏ．Ｎｏ．２０４、Ｃｏ．Ｎｏ．１７４またはＣｏ．Ｎｏ．２５２である。
【００７２】
【表１】
0005545955.tif 000004
【００７３】
【表２】
0005545955.tif 000005
【００７４】
式（Ｉ）の化合物は、以下の本明細書に記述される一般的方法にしたがって製造することができる。出発物質および若干の中間体は既知の化合物であり、そして市販されているか、または当該技術分野において一般に既知である慣用の反応操作にしたがって製造されてもよい。
若干の製造方法がこれ以降においてより詳細に記述されるであろう。式（Ｉ）の最終化合物を得るための他の方法は実施例に記述される。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物は、技術上既知の方法にしたがって、反応に不活性な溶媒、例えばジオキサンの存在下で式（ＩＩ）の中間体を適当な試薬、例えば塩酸によって、式（ＩＩ）の中間体を加水分解することによって製造することができる。
【００７６】
【化３】
0005545955.tif 000006
【００７７】
あるいはまた、式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中、式（ＶＩ）［式中、Ｈａｌｏはクロロまたはブロモである］の中間体の存在下で式（Ｖ−ａ）の中間体に塩基、例えば、２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩またはリチウムジイソプロピルアミドの過剰量を添加することによって製造することができる。
【００７８】
【化４】
0005545955.tif 000007
【００７９】
また、本発明は、式（ＩＩ）
【００８０】
【化５】
0005545955.tif 000008
【００８１】
の中間体、そのＮ−オキシド形態物、製薬学的に許容できる付加塩および立体化学的異性形態物に関し、
式中、
ｍは、０，１または２であり、そしてｎが０である場合は直接結合が意図されており；
ｎは、０，１、２，３または４であり、そしてｎが０である場合は直接結合が意図されており；
Ｘは、直接結合、ＣＲ１０Ｒ１１、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８、ＮＲ８、ＯまたはＣ≡Ｃであり；
Ｒ１は、アリールまたはＨｅｔであり；
ここで、アリールはフェニルまたはナフタレニルであり；
ここで、Ｈｅｔは、チエニル、ピロリル、ピロリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、プリニル、キノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、ナフチリジニルまたはプテリジニルであり；
アリールまたはＨｅｔ上の２個の炭素原子は、
【００８２】
【化６】
0005545955.tif 000009
【００８３】
から選ばれる二価の基と架橋されてもよく（すなわち、二−または三環式部分を形成する）；
各アリール、Ｈｅｔ、架橋アリールまたは架橋Ｈｅｔは、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノＣ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、トリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ２−６アルケニルカルボニル、オキシム、Ｃ１−６アルキルオキシム、アミドオキシム、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、シアノＣ１−６アルキル、シアノＣ２−６アルケニル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキニル、−ＰＯ（ＯＣ１−６アルキル）２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓ−ＣＨ３、ＳＦ５、Ｃ１−６アルキルスルホニル、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキルＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ８、Ｃ１−６アルキルＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、ピペリジニルＣ１−６アルキル、ピペラジニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、モルホリニルＣ１−６アルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリニル、フェニル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリルＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルイミダゾリルＣ２−６アルキニル、シアノピリジニル、フェニルＣ１−６アルキル、フェニルＣ２−６アルケニル、モルホリニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシフェニル、トリハロＣ１−６アルキルフェニル、メチルピラゾリル、ハロピリミジニルまたはジメチルアミノピロリジニルから各々独立して選ばれる１，２，３，４または５個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル、フルオロ、フェニル、シアノフェニルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ハロ、トリフルオロメチル、メチルオキシまたはＣ１−６アルキルカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、メチル、アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、ＮＲ８Ｒ９Ｃ１−６アルキル−、シアノメチル、ヒドロキシメチルまたはＨｅｔであり；
各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９  、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９  、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９  またはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシから独立して選ばれ；
各Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル，トリハロＣ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルキル、（ジＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モルホリニルＣ１−６アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキル、チオモルホリニルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ハロフェニル、オキサニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキルから独立して選ばれ；
各Ｒ１０およびＲ１１は、水素、メチル、ヒドロキシルから独立して選ばれるか、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環または式Ｃ（＝Ｏ）の基を形成してもよい。
【００８４】
興味ある、好適な、より好適な、およびもっとも好適な化合物の群は、式（Ｉ）の化合物について定義された群にしたがって、式（ＩＩ）の化合物について定義することができる。
【００８５】
本明細書では式（ＩＩ−ａ）の中間体として言及される、Ｒ３がヒドロキシメチルである式（ＩＩ）の中間体は、適当な溶媒、例えばメタノールおよびテトラヒドロフラン中で、適当な還元剤（ｒｅｄｕｃｔａｎｔ）、例えばホウ水素化ナトリウムによって、式（ＩＩＩ）の中間体のケトン部分をヒドロキシ基に転化することによって製造することができる。
【００８６】
【化７】
0005545955.tif 000010
【００８７】
式（ＩＩＩ）の中間体は、技術上既知の方法にしたがって、反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で式（ＩＶ）の中間体を適当な試薬，例えば塩酸によって、式（ＩＶ）の中間体を加水分解することによって製造することができる。
【００８８】
【化８】
0005545955.tif 000011
【００８９】
本明細書では式（ＩＩ−ｂ）の中間体として言及される、Ｒ３がメチル、エチルまたはプロピルであり、そしてＲ２がメチル、エチル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルである式（ＩＩ）の中間体（例えば）またはＲ３が
【００９０】
【化９】
0005545955.tif 000012
【００９１】
である式（ＩＶ）の中間体（上記参照）は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、式（ＶＩ）［式中、Ｈａｌｏはクロロまたはブロモである］の中間体の存在下、式（Ｖ−ｂ）の中間体に２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩を添加することによって製造することができる。
【００９２】
【化１０】
0005545955.tif 000013
【００９３】
本明細書では式（ＩＩ−ｃ）の中間体として言及される、Ｒ３がメチル、エチルまたはプロピルであり、そしてＲ２がプロピルまたはＣ３−６シクロアルキルメチルである式（ＩＩ）の中間体は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｈａｌｏはクロロまたはブロモである］の中間体の存在下、式（ＶＩＩ）の中間体に２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩を添加することによって製造することができる。
【００９４】
【化１１】
0005545955.tif 000014
【００９５】
式（Ｖ−ａ）の中間体は、反応に不活性な溶媒、例えばジオキサンの存在下で式（Ｖ−ｂ）の中間体を適当な試薬，例えば塩酸によって製造することができる。
【００９６】
【化１２】
0005545955.tif 000015
【００９７】
Ｒ３がメチル、エチルまたはプロピルであるか、またはＲ３が
【００９８】
【化１３】
0005545955.tif 000016
【００９９】
である式（Ｖ−ｂ）の中間体は、適当な溶媒、例えばメタノール中式（ＩＸ）の中間体に、ジメチルスルホキシドＤＭＳＯ中２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩およびトシルメチルイソシアニドの混合液を添加することによって製造することができる。
【０１００】
【化１４】
0005545955.tif 000017
【０１０１】
式（ＶＩＩ）の中間体は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、式（ＶＩ）の中間体の存在下式（Ｘ）の中間体に２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩を添加することによって製造することができる。
【０１０２】
【化１５】
0005545955.tif 000018
【０１０３】
式（Ｘ）の中間体は、式（ＸＩ）［式中、Ｗは、適当な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキシである］の中間体に、ジメチルスルホキシド中シアン化ナトリウムを添加することによって製造することができる。
【０１０４】
【化１６】
0005545955.tif 000019
【０１０５】
式（ＸＩ）の中間体は、式（ＸＩＩ）の中間体から、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中でトリエチルアミンの存在下、適当な試薬、例えばメタンスルホニルオキシクロリドまたはベンゼンスルホニルオキシクロリド、またはハロゲン化試薬、例えばＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２により、該中間体を処理することによって製造することができる。
【０１０６】
【化１７】
0005545955.tif 000020
【０１０７】
式（ＸＩＩ）の中間体は、適当な溶媒、例えばメタノールおよびテトラヒドロフラン中で、適当な還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムを用いて、式（ＸＩＩＩ）の中間体のケトン部分をヒドロキシ基に転化することによって製造することができる。
【０１０８】
【化１８】
0005545955.tif 000021
【０１０９】
式（ＸＩＩＩ）の中間体は、反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で有機リチウム試薬、例えばｎ−ブチルリチウムにより、式（ＸＩＶ）の中間体を処理し、続いて、該中間体を式（ＸＶ）の中間体と反応させることによって製造することができる。
【０１１０】
【化１９】
0005545955.tif 000022
【０１１１】
式（ＩＸ）の中間体は、反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で有機リチウム試薬、例えばｎ−ブチルリチウムにより、式（ＸＩＶ）の中間体を処理し、続いて、該中間体を式（ＸＶＩ）の中間体と反応させることによって製造することができる。
【０１１２】
【化２０】
0005545955.tif 000023
【０１１３】
また、式（ＩＸ）の中間体は、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で、適当な溶媒、例えばジオキサン中適当な酸化剤、二酸化マンガンの存在下、または四酸化マンガンカリウムとトリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミンの存在下で、式（ＸＶＩＩ）の中間体を転化することによって製造することができる。
【０１１４】
【化２１】
0005545955.tif 000024
【０１１５】
式（ＸＶＩＩ）の中間体は、反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で有機リチウム試薬、例えばｎ−ブチルリチウムにより、式（ＸＩＶ）の中間体を処理し、続いて、該中間体を式（ＸＶＩＩＩ）の中間体と反応させることによって製造することができる。
【０１１６】
【化２２】
0005545955.tif 000025
【０１１７】
式（ＸＩＶ）の中間体は、適当な溶媒、例えばメタノール中で、式（ＸＩＸ）［式中、Ｈａｌｏは、独立にクロロまたはブロモを意味する］の中間体に、メタノール中メタノールナトリウム塩を添加することによって製造することができる。
【０１１８】
【化２３】
0005545955.tif 000026
【０１１９】
Ｒ３が
【０１２０】
【化２４】
0005545955.tif 000027
【０１２１】
である式（ＸＩＸ）の中間体は、適当な溶媒、例えばトルエン中で、パラ−トルエンスルホン酸の存在下、式（ＸＸＩ）の中間体に、式（ＸＸ）の中間体を付加することによって製造することができる。
【０１２２】
【化２５】
0005545955.tif 000028
【０１２３】
また、式（Ｉ）の化合物またはそれらの中間体は、技術上既知の反応または官能基変換を介して互いに転化されてもよい。若干のそのような変換は既に前述されている。他の例は、カルボン酸エステルの対応するカルボン酸またはアルコールへの加水分解；アミドの対応するカルボン酸またはアミンへの加水分解；ニトリルの対応するアミドへの加水分解であり；イミダゾールまたはフェニルにおけるアミノ基が技術上既知のジアゾ化（ｄｉａｚｏｔａｔｉｏｎ）反応により水素によって、続いて水素によるジアゾ基の置換によって置換されてもよい；アルコールはエステルおよびエーテルに転化されてもよく；１級アミンは２級または３級アミンに転化されてもよく；二重結合は対応する単結合に水素化されてもよく；フェニル基上のヨード基は、適当なパラジウム触媒の存在下で一酸化炭素挿入によってエステル基に転化されてもよい。
【０１２４】
本発明における若干の式（Ｉ）の化合物および若干の中間体は、不斉炭素原子を含有してもよい。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性形態物は、技術上既知の操作の応用によって得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体は、選択的晶出またはクロマトグラフィー技術のような物理的方法、例えば、向流分配、液体クロマトグラフィーおよび類似の方法によって分離することができる。鏡像異性体は、例えば、キラル酸のような適当な分割作用物を用いてラセミ混合物を、ジアステレオマー塩または化合物の混合物に最初に変換し；次いで、例えば、選択的晶出、超臨界流体クロマトグラフィーまたはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび類似の方法によってジアステレオマー塩または化合物の該混合物を物理的に分離し；そして最後に、該分離されたジアステレオマー塩または化合物の混合物を対応する鏡像異性体に変換することによってラセミことによって該ラセミ混合物から得ることができる。また、純粋な立体化学的異性形態物は、介入する反応が立体化学的に起きるならば、適当な中間体および出発材料の純粋な立体化学的異性形態物から得られてもよい。
【０１２５】
本発明はまた、医薬として使用するための先に定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２６】
本発明の化合物は、以下の実験の部から理解できるように、ＰＡＲＰ阻害特性およびチューブリン結合特性を有する。
【０１２７】
用語「ＰＡＲＰ」は、ポリ−ＡＤＰ−リボシル化活性を有するタンパク質を意味するように本明細書では使用される。この用語の意味の中では、ＰＡＲＰは、ｐａｒｐ遺伝子によってコードされたすべてのタンパク質、その変異体、およびその選択的にスプライスされたタンパク質を包含する。さらに、本明細書で使用されるように、用語「ＰＡＲＰ」は、ＰＡＲＰ類似体、同族体および他の動物におけるオーソロガス体を含む。
【０１２８】
用語「ＰＡＲＰ」は、限定されるものではないがＰＡＲＰ−１を含む。この用語の意味の中には、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３、Ｖａｕｌｔ−ＰＡＲＰ（ＰＡＲＰ−４）、ＰＡＲＰ−７（ＴｉＰＡＲＰ）、ＰＡＲＰ−８、ＰＡＲＰ−９（Ｂａｌ）、ＰＡＲＰ−１０、ＰＡＲＰ−１１、ＰＡＲＰ−１２、ＰＡＲＰ−１３、ＰＡＲＰ−１４、ＰＡＲＰ−１５、ＰＡＲＰ−１６、ＴＡＮＫ−１、ＴＡＮＫ−２およびＴＡＮＫ−３が包含されてもよい。
【０１２９】
用語「ＰＡＲＰ阻害剤」または「ＰＡＲＰの阻害剤」は、ＰＡＲＰまたはＴＡＮＫと相互作用し、そしてその活性、より特に、その酵素活性を阻害することができる化合物を同定するために使用される。ＰＡＲＰまたはＴＡＮＫ酵素活性を阻害することは、ポリ（ＡＤＰ−リボース）を生産するか、または基質のポリ（ＡＤＰ−リボシル）化を誘導するＰＡＲＰまたはＴＡＮＫの能力を低下させることを意味する。好ましくは、そのような阻害は特異的である、すなわち、ＰＡＲＰ阻害剤は、若干の他の関連のない生物学的効果を生じるために要求される阻害剤の濃度よりも低い濃度で、ポリ（ＡＤＰ−リボース）を生産するか、または基質のポリ（ＡＤＰ−リボシル）化を誘導するＰＡＲＰの能力を低下させる。
【０１３０】
用語「チューブリン結合活性をもつ化合物」またはチューブリン結合特性をもつ化合物」は、
−微小管を安定化し、微小管の解重合を阻害し、微小管を安定化するか微小管構造を凍結する、
−微小管の重合を破壊し、そして微小管形成を破壊する、または
−微小管を不安定化し、そして微小管形成を妨害する、
化合物を同定するために使用される。
【０１３１】
本発明の化合物は、ＴＡＮＫ特異的ＰＡＲＰ阻害剤である。用語「ＴＡＮＫ特異的ＰＡＲＰ阻害剤」は、例えばＰＡＲＰ−１のようなその他のＰＡＲＰ酵素の阻害を生じるために要求される阻害剤の濃度よりも低い濃度で、ＴＡＮＫメンバー（例えばＴＡＮＫ−２）の酵素活性を低下させる化合物を同定するために使用される。
【０１３２】
また、本発明は、本明細書に記述される動物、特にヒトにおける疾病および障害のいずれかの処置のための薬物の製造における化合物の使用を意図している。
【０１３３】
また、本発明は、ＰＡＲＰ，ＴＡＮＫまたはチューブリン媒介障害の処置のための薬物の製造のために式（Ｉ）の化合物の使用を意図している。
【０１３４】
それらのＰＡＲＰ結合特性にかんがみ、本発明の化合物は、参考化合物またはトレーサー化合物として使用されてもよく、この場合、この分子の原子の１つが、例えば、放射性同位体により置換されてもよい。
【０１３５】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての、塩基もしくは酸付加塩形態における特定の化合物の有効量が、製薬学的に許容できる担体との直接混合物において組み合わされるが、この担体は、投与のために望ましい調製物の形態に応じて、広範な種類の形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは、経口的、肛門内、経皮的、または非経口的注射による投与に適当な単位用量形態物で存在するのが望ましい。例えば、経口用量形態物において組成物を製造するには、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液状調製物の場合には、水、グリコール、油、アルコール等：あるいは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、固形担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような、いずれの通常の製薬学的媒質が使用されてもよい。それらの投与における容易さのために、錠剤およびカプセル剤が、もっとも有利な経口用量単位形態物を代表し、この場合には、固形の製薬学的担体が使用されることは明らかである。非経口組成物では、他の成分が、例えば溶解性を助けるために含まれてもよいが、担体は、通常、少なくとも大部分は無菌水を含むであろう。例えば、担体が生理食塩溶液、グルコース溶液もしくは生理食塩水とグルコース溶液の混合液を含む、注射用液剤が製造されてもよい。また、注射用懸濁剤が製造されてもよく、この場合には適当な液状担体、懸濁化剤等が使用されてもよい。経皮投与に適する組成物では、担体は、場合によっては、添加物が皮膚に対して有意な悪影響を惹起しない、少量で何らかの性質をもつ適当な添加物と組み合わされて、場合によっては、浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を含む。該添加物は、皮膚への投与を容易にし、そして／または所望の組成物を製造するのに役立つであろう。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮パッチ剤として、スポット・オン剤として、軟膏剤として投与されてもよい。前述の製薬学的組成物を、投与の簡易性および用量の均一性のために用量単位形態物において調合することは、特に得策である。本明細書および請求範囲において使用される用量単位形態物は、単位用量として適当な物理的に分割された単位を指し、各単位は、必要な製薬学的担体と組み合わされて所望の治療効果を生むように計算された有効成分の予め決定された量を含有している。そのような用量単位形態物の例は、錠剤（刻み目をつけたり、コーティングされた錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末包装剤、ウェーファー剤、注射用液剤もしくは懸濁剤、ティースプーン量剤（ｔｅａｓｐｏｏｎｆｕｌｓ）、テーブルスプーン量剤（ｔａｂｌｅｓｐｏｏｎｆｕｌｓ）等、およびそれらの分割される集合物である。
【０１３６】
本発明の化合物は、壊死またはアポトーシスによる細胞の損傷または死から生じる組織の損傷を処置または予防することができ；次ぎの巣状虚血、心筋梗塞および再還流傷害を含む、神経または心臓血管組織の損傷を回復することができ；ＰＡＲＰ活性によって惹起されるか、または悪化される種々の疾病または症状を処置することができ；細胞の寿命または増殖能力を拡大または増強でき；老衰細胞の遺伝子発現を変えることができ；細胞を放射線増感（ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅ）および／または化学増感（ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅ）することができる。一般に、ＰＡＲＰ活性の阻害は、エネルギー損失から細胞を救済して、神経細胞の場合は、ニューロンの不可逆的減極を防ぎ、その結果、神経保護を提供する。
【０１３７】
前記理由のために、本発明は、さらに、壊死またはアポトーシスによる細胞損傷または死から生じる組織損傷を処置または予防するため、ＮＭＤＡの毒性によって媒介されないニューロン活性を生じさせるため、ＮＭＤＡの毒性によって媒介されるニューロン活性を生じさせるため、虚血および再還流傷害から生じる神経組織の損傷、神経学的障害および神経変性疾患を処置するため；血管卒中を予防または処置するため；心臓血管障害を処置または予防するため；他の症状および／または障害、例えば年齢に関連する筋肉変性、ＡＩＤＳおよび他の免疫老衰疾患、炎症、痛風、関節炎、動脈硬化症、悪液質、がん、複製老衰を伴う骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭部外傷、炎症性腸障害（例えば大腸炎およびクローン病）、筋ジストロフィー、骨関節炎、骨粗鬆症、慢性および／または急性疼痛（例えば神経病性疼痛）、腎不全、網膜虚血、敗血症ショック（例えば内毒素ショック）、および皮膚の老化を処置するため；細胞の寿命および増殖能力を拡大するため；老衰細胞の遺伝子発現を変えるため；（低酸素の）腫瘍細胞を化学増感および／または放射線増感するために、ＰＡＲＰ活性を阻害するのに十分な量における先に同定された化合物の治療学的有効量を投与する方法に関する。また、本発明は、先に同定された化合物の治療学的有効量を動物に投与することを含む、該動物における疾患おける症状の処置に関する。
特に、本発明は、先に同定された化合物の治療学的有効量を動物に投与することを含む、該動物における神経学的障害を処置、予防または抑制する方法に関する。神経学的障害は、肉体的傷害または疾病状態によって惹起される末梢神経病、外傷性脳傷害、脊髄に対する物理的損傷、脳損傷に伴う卒中、巣状虚血、総体的虚血、再還流傷害、脱髄疾患および神経変性に関連する神経学的障害からなる群から選ばれる。
【０１３８】
また、本発明は、ＰＡＲＰ活性を阻害するため、壊死またはアポトーシスによる細胞の損傷または死から生じる組織の損傷を処置、予防または抑制するため、動物における神経学的障害を処置、予防または抑制するための式（Ｉ）の化合物の使用を意図する。
【０１３９】
用語「神経変性を予防する」は、神経変性疾患を有すると新たに診断されたか、または新たな変性疾患を現す危険にある患者において神経変性を予防する能力、および既に神経変性疾患を罹患しているか、その症候を有する患者においてさらなる神経変性を予防するための能力を含む。
【０１４０】
本明細書で使用されるような用語「処置」は、動物、特にヒトにおける疾病および／または症状のすべての処置に関し、そして（ｉ）疾病および／または症状にかかり易いがまだそれを有すると診断されてない患者において疾病および／または症状が発生するのを予防する；（ｉｉ）疾病および／または症状を抑制する、すなわちその発達を止める；（ｉｉｉ）疾病および／または症状を軽減する、すなわち疾病および／または症状の退化を惹起することを含む。
【０１４１】
本明細書で使用されるような、用語「放射線増感剤（ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）」は、イオン化放射に対する細胞の感受性を増大し、そして／またはイオン化放射により処置できる疾病の処置を促進するために治療学的有効量において動物に投与される、分子、好ましくは低分子量分子として定義される。イオン化放射により処置できる疾病は、新生物形成疾患、良性および悪性腫瘍およびがん細胞を含む。本明細書に挙げられていない他の疾病のイオン化放射処置もまた本発明によって意図される。
【０１４２】
本明細書で使用されるような、用語「化学増感剤（ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）」は、化学療法に対する細胞の感受性を増強し、そして／または化学療法剤により処置できる疾病の処置を促進するために治療学的有効量において動物に投与される、分子、好ましくは低分子量分子として定義される。化学療法により処置できる疾病は、新生物形成疾患、良性および悪性腫瘍およびがん細胞を含む。本明細書に挙げられていない他の疾病の化学療法処置もまた本発明によって意図される。
【０１４３】
本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することによって、トランスフォームされた細胞を含む、細胞の異常増殖を抑制する方法を提供する。細胞の異常増殖は、正常な調節機構の影響を受けない細胞増殖（例えば、接触抑制の喪失）を指す。これは、直接には、がん細胞の増殖停止、最終分化および／またはアポトーシスを惹起すること、ならびに間接には、腫瘍の新生血管形成を抑制すること、この両方によって腫瘍増殖を抑制することを含む。
【０１４４】
本発明の化合物、組成物および方法は、特に、壊死またはアポトーシスによる細胞の死または損傷から生じる組織の損傷を処置または予防するために有用である。
【０１４５】
本発明の化合物は「抗がん剤」であってもよく、この用語はまた、「抗腫瘍細胞増殖剤」および「抗新生物形成剤」を包含する。
【０１４６】
また、本発明は、そのような処置を必要とする被験者、例えば哺乳動物（より特別にはヒト）に対して、本発明の化合物の有効量を投与することによって腫瘍増殖を抑制する方法を提供する。
【０１４７】
例えば、本発明の方法は、がんを処置するため、そしてがんにおける腫瘍細胞を化学増感および／または放射線増感させるために有用である。
【０１４８】
抑制されてもよい腫瘍の例は、限定されるものではないが、肺がん（例えば、腺がんおよび非小細胞肺がんを含む）、膵臓がん（例えば、外分泌膵臓がん腫のような膵臓がん腫）、結腸がん（例えば、結腸腺がん腫および結腸腺腫のような結腸直腸がん腫）、後生性疾病を含む前立腺がん、類リンパ直系の造血性腫瘍（例えば、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄性白血病（例えば、急性髄鞘発生性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺胞状がん、脊髄異形成症候群（ＭＤＳ）、間葉起源の腫瘍（例えば、繊維肉腫および横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形がん腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えば、角質乳頭腫）、乳がん腫（例えば、後生性乳がん）、腎臓がん腫、卵巣がん腫、膀胱がん腫、表皮がん腫、多薬物または特異薬物耐性腫瘍およびがん腫である。
【０１４９】
本発明のその他の態様として、ＰＡＲＰ阻害剤または式（Ｉ）のチューブリン結合特性をもつ化合物とその他の抗がん作用物との組合せ物が、特に、医薬としての使用のために、より具体的には、がんまたは関連疾患の処置において期待される。
【０１５０】
上記症状の処置のために、本発明の化合物は、１種以上の他の医学的作用物、より具体的には他の抗がん作用物と組み合わせて有利に用いられる。抗がん作用物の例は：
−  白金配位化合物、例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン；
−  タキサン化合物、例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル；
−  コルヒチン類似体、例えば、コルヒチン類；
−  カンプトテシンのようなトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、イリノテカンまたはトポテカン；
−  抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体のようなトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エトポシドまたはテニポシド；
−  抗腫瘍ｖｉｎｃａアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン；
−  抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば、５−フルオロウラシル、ゲムシタビンまたはカペシタビン；
−  ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素のようなアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチンまたはロムスチン；
−  抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンまたはミトキサントロン；
−  ＨＥＲ２抗体、例えば、トラスツズマブ；
−  エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択性エストロゲン受容体モジュレーター、例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスまたはラドキシフェン；
−  アロマターゼ阻害剤、例えば、エクセメスタン、アナストロゾール、レトラゾールおよびボロゾール；
−  レチノイド類、ビタミンＤおよびレチノイン酸代謝阻止作用物（ＲＡＭＢＡ）のような分化性作用物、例えば、アキュタン；
−  ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アザシチジン；
−  キナーゼ阻害剤、例えば、フラボペリドール、イマチニブメシレートまたはゲフィチニブ；
−  ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファルニブ；
−  ヒストン・デアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサミド酸（ＳＡＨＡ）、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５およびトリコスタチンＡ；
−  ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えば、ＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１またはボルテゾミブ；
−  Ｙｏｎｄｅｌｉｓ；
−  テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン；
−  マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタットおよびメタスタット；
である。
【０１５１】
用語「白金配位化合物」は、イオンの形態で白金を提供するすべての腫瘍細胞増殖抑制性白金配位化合物を指すように本明細書では使用される。
【０１５２】
用語「タキサン化合物」は、タキサン環系を有する化合物および関連化合物またはセイヨウイチイ（Ｔａｘｕｓ）樹のある種からの抽出液から得られる化合物の種類を示す。
【０１５３】
用語「トポイソメラーゼ阻害剤」は、真核生物においてＤＮＡトポロジーを変えることができる酵素を示すために使用される。それらは、重要な細胞機能および細胞増殖のためには決定的である。真核生物においては２種類のトポイソメラーゼ、すなわちＩ型およびＩＩ型が存在する。トポイソメラーゼＩは、約１００，０００分子量の単量体酵素である。この酵素はＤＮＡに結合し、そして一過性の一本鎖切断を導入し、二重らせんをほどき（またはそれをほどかせ）、続いて、切断を再閉鎖した後ＤＮＡ鎖から解離する。トポイソメラーゼＩＩは、ＤＮＡ切断の導入または遊離基の形成を伴う類似の作用機構を有する。
【０１５４】
用語「カンプトテシン化合物」は、中国の樹、カンプトテシン・アクミナータ（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ  ａｃｕｍｉｎａｔａ）およびインド樹ノタポディテス・フォエチダ（Ｎｏｔｈａｐｏｄｙｔｅｓ  ｆｏｅｔｉｄａ）から得られる水不溶性アルカロイドである親カンプトテシン化合物に関連するか、またはそれから誘導される化合物を示すために使用される。
【０１５５】
用語「ポドフィロトキシン化合物」は、マンダラゲ植物から抽出される親ポドフィロトキシンに関連するか、またはそれから誘導される化合物を示すために使用される。
【０１５６】
用語「抗腫瘍ｖｉｎｃａアルカロイド」は、ツルニチニチソウ植物（ビンカ・ロセア（Ｖｉｎｃａ  ｒｏｓｅａ））の抽出物に関連するか、またはそれから誘導される化合物を示すために使用される。
【０１５７】
用語「アルキル化剤」は、それらが、生理学的条件下で、ＤＮＡのような生物学的に活性のある高分子に作用する能力を有する共通の特徴をもつ種々の群の化学製品を包含する。ナイトロジェンマスタードおよびニトロソ尿素のようなほとんどのより重要な作用物に関しては、活性アルキル化部分は、あるものは酵素的である複合分解反応の後にインビボで生成される。アルキル化剤のもっとも重要な薬理学的作用は、特定のＤＮＡ合成および細胞分裂において細胞増殖に関する基本的なメカニズムを乱す作用である。急速に増殖する組織におけるＤＮＡの機能と完全性を妨害するアルキル化剤の能力は、それらの治療学的応用および多くのそれらの毒性についての基礎を提供する。
【０１５８】
用語「抗腫瘍アントラサイクリン誘導体」は、グリコシド結合によって結合された通常にはない糖、ダウノサミンとのテトラサイクリン環構造を有することを特徴とする、真菌、ストレプトミセス・ペウチカス変種カエシウス（Ｓｔｒｅｐ．ｐｅｕｔｉｃｕｓ  ｖａｒ．ｃａｅｓｉｕｓ）から得られる抗生物質およびそれらの誘導体を含む。
【０１５９】
原発性乳がんにおけるヒト表皮増殖因子受容体２タンパク質（ＨＥＲ２）の増幅は、ある種の患者に関する乏しい臨床予後と相関することが示された。トラスツズマブは、高度に精製された組み換えＤＮＡ−誘導のヒト化モノクローナルＩｇＧ１κ抗体であり、これはＨＥＲ２受容体の細胞外ドメインに対して高親和力と特異性により結合する。
【０１６０】
多くの乳がんはエストロゲン受容体を有し、そしてこれらの腫瘍の成長はエストロゲンによって刺激することができる。用語「エストロゲン受容体アンタゴニスト」および「選択性エストロゲン受容体モジュレーター」は、エストロゲン受容体（ＥＲ）に結合するエストラジオールの競合的阻害剤を示すために使用される。選択性エストロゲン受容体モジュレーターは、ＥＲに結合された場合、受容体の３次元形式の変化を誘導し、ＤＮＡにおけるエストロゲン応答性要素（ＥＲＥ）へのその結合を調節する。
【０１６１】
閉経期後の女性では、循環エストロゲンの主な起源は、末梢組織におけるアロマターゼ酵素によって、副腎および卵巣アンドロゲン（アンドロステンジオンおよびテストステロン）のエストロゲン（エストロンおよびエストラジオール）への変換による。アロマターゼの阻害または不活性化によるエストロゲン奪取は、ホルモン依存性乳がんを有する若干の閉経期後の患者に対する有効かつ選択的な処置である。
【０１６２】
用語「抗エストロゲン作用物」は、エストロゲン受容体アンタゴニストおよび選択性エストロゲン受容体モジュレーターのみならず、また先に議論されたようなアロマターゼ阻害剤も含むように本明細書では使用される。
【０１６３】
用語「分化性作用物」は、種々の方法で、細胞増殖を抑制し、そして分化を誘導できる化合物を包含する。ビタミンＤおよびレチノイド類は、広い種類の正常および悪性細胞型の増殖および分化の調節において大きな役割を演じることが知られている。レチノイン酸代謝阻止作用物（ＲＡＭＢＡ）は、レチノイン酸のチトクロームＰ４５０媒介の異化を抑制することによって内因性レチノイン酸のレベルを増加させる。
【０１６４】
ＤＮＡメチル化の変化は、ヒト新生物におけるもっとも共通の異常性の中にはいる。選択された遺伝子のプロモーター内の高メチル化は、通常、関与する遺伝子の不活性化に関連している。用語「ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤」は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの薬理学的阻害および腫瘍サプレッサー遺伝子発現の再活性化をとおして作用する化合物を示すために使用される。
【０１６５】
用語「キナーゼ阻害剤」は、細胞周期の進行およびプログラム化された細胞死（アポトーシス）に伴われるキナーゼの強力な阻害剤を含む。
【０１６６】
用語「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」は、Ｒａｓおよび他の細胞内タンパク質のファルネシル化を防ぐために設計された化合物を示すために使用される。それらは、悪性細胞の増殖および生残に及ぼす効果を有することが示された。
【０１６７】
用語「ヒストン・デアセチラーゼ阻害剤」または「ヒストン・デアセチラーゼの阻害剤」は、ヒストン・デアセチラーゼと相互作用し、そしてその活性、より具体的にはその酵素活性を阻害することができる化合物を同定するために使用される。ヒストン・デアセチラーゼ酵素活性の阻害は、ヒストンからアセチル基を除去するヒストン・デアセチラーゼの能力を低下させることを意味する。
【０１６８】
用語「ユビキチン−プロテアソーム経路の他の阻害剤」は、細胞周期調節タンパク質を含む、プロテアソームにおける細胞タンパク質の標的破壊を抑制する化合物を同定するために使用される。
【０１６９】
用語「テロメラーゼ阻害剤」は、テロメラーゼの活性を標的化し、減少し、または阻害する化合物、具体的にはテロメラーゼ受容体を阻害する化合物を指す。
【０１７０】
用語「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」は、限定されるものではないが、コラーゲン・ペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤を含む。
【０１７１】
本発明の化合物は、「放射線増感剤」および／または「化学増感剤」として使用することができる。
【０１７２】
放射線増感剤は、イオン化放射の毒性作用に対するがん性細胞の感受性を増強することが知られている。放射線増感剤の作用様式についてのいくつかのメカニズムが、次のことを含む文献において示唆された：すなわち、低酸素細胞放射線増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物および二酸化ベンゾトリアジン化合物）は低酸素下で酸素を模倣するか、あるいはまた生物還元剤のように挙動する；非低酸素細胞放射線増感剤（例えば、ハロゲン化ピリミジン）はＤＮＡ塩基の類似体であってもよく、がん細胞のＤＮＡ中に優先的に組み入れられ、それによってＤＮＡ分子の放射誘導破壊を促進し、そして／または正常なＤＮＡ修復メカニズムを妨げる；そして種々の他の潜在的作用機構が、疾病の処置における放射線増感剤について仮説を立てられた。
現在、多くのがんの処置プロトコルは、ｘ線の放射と組み合わせて放射線増感剤を使用する。ｘ線活性化放射線増感剤の例は、限定されるものではないが、次のとおりである：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、およびそれらの治療学的に有効な類似体および誘導体。
がんの光力学的療法（ＰＤＴ）は、増感剤の放射線アクチベーターとして可視光線を使用する。光力学的放射線増感剤の例は、限定されるものではないが次のとおりである：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、錫エチオポルフィリン、フェオボルビド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、およびそれらの治療学的に有効な類似体および誘導体。
【０１７３】
放射線増感剤は、治療学的有効量の１種以上の他の化合物と組み合わせて投与されてもよく、それらは、限定されるものではないが、標的細胞への放射線増感剤の組み入れを促進する化合物；標的細胞への治療剤、栄養物および／または酸素の流動を制御する化合物；さらなる放射の有無によらず腫瘍に作用する化学療法剤；またはがんもしくは他の疾病を処置するための他の治療学的に有効な化合物を含む。放射線増感剤と組み合わせて使用されてもよいさらなる治療剤の例は、限定されるものではないが、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、５’−アミノ−５’−デオキシチミジン、酸素、カルボゲン、赤血球輸血、ペルフルオロカーボン（例えば、Ｆｌｕｏｓｏｌ  １０ＤＡ）、２，３−ＤＰＧ、ＢＷ１２Ｃ、カルシウムチャンネル遮断剤、ペントキシフィリン、抗血管形成化合物、ヒドラルアジンおよびＬＢＳＯを含む。放射線増感剤と組み合わせて使用されてもよい化学療法剤の例は、限定されるものではないが、アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、インターフェロン（α、β、γ）、インターロイキン２、イリノテカン、パクリタキセル、トポテカン、およびそれらの治療学的に有効な類似体および誘導体を含む。
【０１７４】
化学増感剤は、治療学的有効量の１種以上の他の化合物と組み合わせて投与されてもよく、それらは、限定されるものではないが、標的細胞への化学増感剤の組み入れを促進する化合物；標的細胞への治療剤、栄養物および／または酸素の流動を制御する化合物；腫瘍に作用する化学増感剤またはがんもしくは他の疾病を処置するための他の治療学的に有効な化合物を含む。
【０１７５】
また、式（Ｉ）の化合物は、ＰＡＲＰ、より特別にはＰＡＲＰ−１レセプターまたはタンキラーゼ受容体を検出または同定するために使用することができる。その目的のために、式（Ｉ）の化合物は標識される。該標識は、放射性同位体、スピン標識、抗原標識、酵素標識、蛍光原子団または化学発光原子団からなる群から選ばれてもよい。
【０１７６】
本発明は、また、例えば、腫瘍細胞の増殖を抑制する医学療法における使用のための本発明による組合せ物に関する。
【０１７７】
本発明は、また、腫瘍細胞の増殖を抑制するための本発明による組合せ物に関する。
【０１７８】
本発明は、また、本発明による組合せ物の有効量を被験者に投与することを含む、ヒト被験者における腫瘍細胞の増殖を抑制する方法に関する。
【０１７９】
本発明は、さらに、本発明による組合せ物の有効量を投与することによって、トランスフォームされた細胞を含む、細胞の異常増殖を抑制する方法を提供する。
【０１８０】
他の医薬作用物およびチューブリン結合特性を有するＰＡＲＰ阻害剤は、同時に（例えば、別々にまたは単位組成物において）またはいずれかの順に連続して投与されてもよい。後者の場合、２種の化合物は、ある期間内に、かつ有利または相乗的な効果が達成されるのを確実にするのに十分な量および方式で投与できる。投与の好適な方法と順序ならびに組合せ物の各成分に関するそれぞれの投薬量および用法は、投与される特定の他の医学的作用物およびＰＡＲＰ阻害剤、それらの投与経路、処置される特定の腫瘍および処置される特定のホストに依存するであろう。最適な投与の方法と順序ならびに投薬量および用法は、慣用の方法を用い、かつ本明細書に記述される情報にかんがみて、当業者によって容易に決定することができる。
【０１８１】
当業者は、これ以降に提示される試験結果から有効量を容易に決定できるであろう。一般に、有効量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であることが考えられる。１日をとおして適当な間隔で２、３、４またはそれ以上のサブ用量として必要用量を投与することが適当であろう。該サブ用量は、例えば、１単位用量形態物当たり有効成分の０．０５〜５００ｍｇ、特に０．１ｍｇ〜２００ｍｇを含有する単位用量形態物として調合されてもよい。
【０１８２】
次の実施例が本発明を具体的に説明する。
【０１８３】
実験の部
これ以後、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとして定義され、「ＤＣＭ」はジクロロメタンとして定義され、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルとして定義され、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドとして定義され、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルとして定義され、「ＭｅＯＨ」はメタノールとして定義され、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランとして定義される。若干の化合物の質量は、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分光測定）により記録され、そしてＭＨ＋；ｔｒ（ＨＰＬＣによる保持時間）；方法として報告される。使用される方法は表Ｆ−１の後に記述される。
【０１８４】
Ａ．中間体の製造
例Ａ１
ａ）中間体１の製造
【０１８５】
【化２６】
0005545955.tif 000029
【０１８６】
メタノール、ナトリウム塩（ＭｅＯＨ中３０％）（０．９２４ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中７−ブロモ−２−クロロ−３−エチル−キノリン（０．１８５ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を撹拌し、そして１５時間還流し、氷水中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ１００％）により精製して、中間体１の４４．６ｇ（９１％）を得た。
【０１８７】
ｂ）中間体２の製造
【０１８８】
【化２７】
0005545955.tif 000030
【０１８９】
ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（０．１２４ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下で乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）中中間体１（０．１１３ｍｏｌ）の溶液に−７８℃において滴下した。混合液を−７８℃で１時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中アセトアルデヒド（０．２２５ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合液を−７８℃で２時間撹拌し、氷水＋ＮＨ４Ｃｌ中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出勾配液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９８／２）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体２の２５．１ｇ（９６％）を得た。
【０１９０】
ｃ）中間体３の製造
【０１９１】
【化２８】
0005545955.tif 000031
【０１９２】
１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中中間体２（０．０５ｍｏｌ）および酸化マンガン（０．１３３ｍｏｌ）の混合液を還流下で５時間撹拌した。セライトでの濾過後、濾液を蒸発させて、中間体３、融点９８℃、の１０．３６ｇ（９０％）を得た。
【０１９３】
ｄ）中間体４の製造
【０１９４】
【化２９】
0005545955.tif 000032
【０１９５】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．１６２ｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（９０ｍｌ）とＭｅＯＨ（８ｍｌ）中イソシアン化トシルメチル（０．０８１ｍｏｌ）の溶液に１０℃で少しずつ添加した。混合液を１５分間撹拌した。中間体３（０．０３５３ｍｏｌ）を添加した。混合液を１０℃で１．５時間撹拌し、氷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃより抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。このフラクションを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出勾配液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９８／２）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体４の７．８８ｇ（９３％）を得た。
【０１９６】
ｅ）中間体５の製造
【０１９７】
【化３０】
0005545955.tif 000033
【０１９８】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．０００３ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（１０ｍｌ）中中間体４（０．０００２ｍｏｌ）と１−ブロモメチル−３−ヨード−ベンゼン（０．０００４ｍｏｌ）の溶液に５℃で少しずつ添加した。混合液を５℃で１時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌し、氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＤＣＭ５０／５０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体５の０．９ｇ（９５％）を得た。
【０１９９】
ｆ）中間体６の製造
【０２００】
【化３１】
0005545955.tif 000034
【０２０１】
中間体５（０．０００６ｍｏｌ）およびエチニルトリメチル−シラン（０．００３３ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＮ−エチル−エタンアミド（０．０１６４ｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に室温で１０分間に添加した。ヨウ化銅（０．０００１ｍｏｌ）、次いでジクロロビス（ジフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０００１ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下で一部分ずつ添加した。混合液を７０℃で５時間撹拌し、次いで室温にもたらし、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をセライト上で濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＤＣＭ３０／７０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体６の０．２５ｇ（８９％）を得た。
【０２０２】
例Ａ２
ａ）中間体７の製造
【０２０３】
【化３２】
0005545955.tif 000035
【０２０４】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．００４９ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中中間体４（０．００４１ｍｏｌ）と１−ブロモー３−（ブロモメチル）−２−メチル−ベンゼン（０．００４４ｍｏｌ）の溶液に５℃で添加した。混合液を室温で１５時間撹拌し、水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／シクロヘキサン７０／３０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体７の１．６５ｇ（９４％）を得た。
【０２０５】
ｂ）中間体８の製造
【０２０６】
【化３３】
0005545955.tif 000036
【０２０７】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中中間体７（０．０００７ｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．００１４ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０８３ｇ）の混合液を９０℃で１５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水中に注入、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ７０／３０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体８の０．２５５ｇ（９６％）を得た。
【０２０８】
例Ａ３
ａ）中間体９の製造
【０２０９】
【化３４】
0005545955.tif 000037
【０２１０】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．０１５９ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中中間体４（０．０１３２ｍｏｌ）、５−（ブロモメチル）−２−メトキシ−ベンゾニトリル（０．０１５８ｍｏｌ）の混合液に５℃で一部分ずつ添加した。混合液を室温で２時間撹拌し、氷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（６．４ｇ）を、シリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＤＣＭ５０／５０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体９の４．９９ｇ（９８％）を得た。
【０２１１】
ｂ）中間体１０の製造
【０２１２】
【化３５】
0005545955.tif 000038
【０２１３】
トリブロモ−ボラン（ＤＣＭ中１Ｍ）（０．００２３ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中中間体９（０．０００７ｍｏｌ）の溶液に−７０℃で滴下した。混合液を７０℃で２時間撹拌し、次いで、室温で１５時間撹拌し、氷水中に注入し、炭酸カリウムで塩基性にし、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９０／１０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１０の０．２１３ｇ（７２％）を得た。
【０２１４】
ｃ）中間体１１の製造
【０２１５】
【化３６】
0005545955.tif 000039
【０２１６】
ジアゼンジカルボン酸、ビス（１−メチルエチル）エステル（０．０００８ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下で、無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中中間体１０（０．０００２ｍｏｌ）、３−ブロモー１−プロパノール（０．００４４ｍｏｌ）およびトリフェニル−ホスフィン（０．０００７ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を３時間撹拌し、水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体１１の０．１ｇ（６８％）を得た。
【０２１７】
ｄ）中間体１２の製造
【０２１８】
【化３７】
0005545955.tif 000040
【０２１９】
アセトニトリル（３ｍｌ）中中間体１１（０．０００２ｍｏｌ）、モルホリン（０．０００６ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０００４ｍｏｌ）の混合液を、８０℃で１５時間撹拌し、水および炭酸カリウム中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．０９ｇ）を、シリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出勾配液：ＤＣＭ・ＭｅＯＨ１００／０〜９５／５）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１２の０．０５５ｇ（５４％）を得た。
【０２２０】
例Ａ４
ａ）中間体１３の製造
【０２２１】
【化３８】
0005545955.tif 000041
【０２２２】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．００２１ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下で、ＴＨＦ（８ｍｌ）中中間体４（０．００１６ｍｏｌ）と３−（ブロモメチル）−安息香酸メチルエステル（０．００２１ｍｏｌ）の混合液に５℃で一部分ずつ添加した。混合液を５℃で１時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌し、氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１３の０．５５ｇ（８５％）を得た。
【０２２３】
ｂ）中間体１４の製造
【０２２４】
【化３９】
0005545955.tif 000042
【０２２５】
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中中間体１３（０．００６２ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（１５ｍｌ）中テトラヒドロ−アルミン酸リチウム（０．００６２ｍｏｌ）の懸濁液に５℃で滴下した。混合液を５℃で１時間撹拌し、次いで氷および水を用いて加水分解した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をセライト上で濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ７０／３０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１４の１．４ｇ（６３％）を得た。
【０２２６】
ｃ）中間体１５の製造
【０２２７】
【化４０】
0005545955.tif 000043
【０２２８】
塩化チオニル（０．２７７）を、ＤＣＭ（８ｍｌ）中中間体１４（０．００１３８ｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合液を５℃で３時間撹拌し、次いで氷水中に注入した。ＤＣＭを添加した。混合液を炭酸カリウム１０％で塩基性にしてＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１５の０．５ｇ（９５％）を得た。
【０２２９】
ｄ）中間体１６の製造
【０２３０】
【化４１】
0005545955.tif 000044
【０２３１】
シアン化ナトリウム（０．０００８ｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中中間体１５（０．０００４ｍｏｌ）の溶液に室温で一部分ずつ添加した。混合液を室温で一夜撹拌し、氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１６の０．１４５ｇ（９３％）を得た。
【０２３２】
例Ａ５
ａ）中間体１７の製造
【０２３３】
【化４２】
0005545955.tif 000045
【０２３４】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０００４ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下で、ＤＭＦ（乾燥、４０ｍｌ）中中間体５（０．００４３ｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（０．００８７ｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（４ｇ）の混合液に一部分ずつ添加した。混合液をＣＯ２の５ｂａｒ圧下９０℃で一夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０／２０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１７の１．０５ｇ（６６％）を得た。
【０２３５】
ｂ）中間体１８の製造
【０２３６】
【化４３】
0005545955.tif 000046
【０２３７】
酢酸（０．００１４ｍｏｌ）を、１，２−ジクロロ−エタン（２ｍｌ）中中間体１７（０．０００２ｍｏｌ）およびＮ−メチル−メタンアミン（０．０００４ｍｏｌ）の混合液に室温で滴下した。混合液を室温で１時間撹拌した。トリス（アセト−α−Ｏ）−ヒドロホウ酸（１−）、ナトリウム（０．０００５ｍｏｌ）を室温で一部分ずつ添加した。混合液を室温で一夜撹拌し、そして氷水中に注入した。ＤＣＭを添加した。混合液を炭酸カリウム１０％で塩基性にしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（３．５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１８の０．０４７ｇ（４４％）を得た。
【０２３８】
例Ａ６
中間体１９の製造
【０２３９】
【化４４】
0005545955.tif 000047
【０２４０】
水素化ナトリウム６０％（０．００６ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下で、ＴＨＦ（乾燥、３ｍｌ）中中間体１４（０．０００５ｍｏｌ）の溶液に５℃で一部分ずつ添加した。混合液を５℃で３０分間撹拌した。ヨード−メタン（０．０００７ｍｏｌ）を５℃で滴下した。混合液を５℃で１時間撹拌し、次いで室温にもたらし、一夜撹拌し、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５／５）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１９の０．０９ｇ（４６％）を得た。
【０２４１】
例Ａ７
中間体２０の製造
【０２４２】
【化４５】
0005545955.tif 000048
【０２４３】
水酸化リチウム一水和物（０．００５１ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中中間体１３（０．００２５７ｍｏｌ）の混合液に室温で一部分ずつ添加した。混合液を室温で一夜撹拌した。ＴＨＦを加熱なしに蒸発させた。混合液をＨＣｌ３Ｎで酸性にした。沈殿物を濾過し、ＤＣＭ／水中に採取し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を濾別し、そして真空乾燥して、中間体２０、融点１６０℃、の０．８ｇ（８３％）を得た。
【０２４４】
例Ａ８
中間体２１の製造
【０２４５】
【化４６】
0005545955.tif 000049
【０２４６】
水素化ナトリウム６０％（０．００２５ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下で、分子篩物質（４ａｎｇｓｔｒｏｍ）を含有するＴＨＦ（無水、４ｍｌ）中Ｎ−ヒドロキシ−エタンイミドアミド（０．００１２ｍｏｌ）の溶液に室温で一部分ずつ添加した。混合液を撹拌し、そして２時間還流した。ＴＨＦ（無水、２ｍｌ）中中間体１３（０．０００６ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合液を２時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水および炭酸カリウム中に注入し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．２３５ｇ）を、シリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出勾配液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９８／２）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体２１の０．０９ｇ（３６％）を得た。
【０２４７】
例Ａ９
中間体２２の製造
【０２４８】
【化４７】
0005545955.tif 000050
【０２４９】
ＤＣＭ（２ｍｌ）中中間体２０（０．０００２ｍｏｌ）、メタンアミン、塩酸塩（０．０００３ｍｏｌ）、Ｎ’−（エチルカーボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、一塩酸塩（０．０００３ｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０００３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０００３ｍｏｌ）の混合液を室温で一夜撹拌し、そして氷水中に注入した。ＤＣＭを添加した。混合液を炭酸カリウム１０％で塩基性にしてＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出勾配液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９８．５／１．５）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体２２の０．０７ｇ（６８％）を得た。
【０２５０】
例Ａ１０
ａ）中間体２３の製造
【０２５１】
【化４８】
0005545955.tif 000051
【０２５２】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．００２５ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（無水、５ｍｌ）中中間体４（０．００２１ｍｏｌ）と１−（クロロメチル）−３−ニトロ−ベンゼン（０．００２８ｍｏｌ）の溶液に５℃で徐々に添加した。混合液を５℃〜室温で３時間撹拌し、水および炭酸カリウム中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（１．６ｇ）を、シリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／シクロヘキサン１０／９０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体２３の０．６７５ｇ（８４％）を得た。
【０２５３】
ｂ）中間体２４の製造
【０２５４】
【化４９】
0005545955.tif 000052
【０２５５】
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中中間体２３（０．０００５ｍｏｌ）およびＲａｎｅｙニッケル（０．２ｇ）の混合液を室温で１時間そしてＨ２の１．５ｂａｒ圧下で３０分間水素化し、続いてセライト上で濾過した。濾液を蒸発乾固させて、中間体２４の０．１６２ｇ（９１％）を得た。この生成物を直接次の反応段階において使用した。
【０２５６】
ｃ）中間体２５の製造
【０２５７】
【化５０】
0005545955.tif 000053
【０２５８】
メタンスルホニルクロリド（０．０００６ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中中間体２４（０．０００５ｍｏｌ）およびピリジン（０．０００６ｍｏｌ）の溶液に５℃で滴下した。混合液を室温で５時間撹拌した。メタンスルホニルクロリド（０．６ｅｑ）を添加した。混合液を室温で１５時間撹拌し、そして水中に注入し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．２５ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出勾配液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９８／２）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体２５の０．１９８ｇ（８８％）を得た。
【０２５９】
例Ａ１１
中間体２６および２７の製造
【０２６０】
【化５１】
0005545955.tif 000054
【０２６１】
クロロギ酸、フェニルエステル（０．０００５ｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍｌ）中中間体２４（０．０００５ｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合液を撹拌し、そして１時間と３０分間還流し、次いで室温まで冷却し、水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体２６および中間体２７の混合物（３５／６５）の０．２１３ｇ（９３％）を得た。
【０２６２】
例Ａ１２
中間体２８の製造
【０２６３】
【化５２】
0005545955.tif 000055
【０２６４】
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０４６ｇ）を、ジオキサン（６ｍｌ）中中間体５（０．０００６ｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０００９ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．００１３ｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で一部分ずつ添加した。混合液を８０℃で一夜撹拌し、室温にもたらし、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液を炭酸カリウムで塩基性にしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体２８の０．１６ｇ（５９％）を得た。
【０２６５】
例Ａ１３
中間体２９の製造
【０２６６】
【化５３】
0005545955.tif 000056
【０２６７】
ジオキサン（４ｍｌ）中中間体５（０．０００４ｍｏｌ）、フェニル−ボロン酸（０．０００６ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０００８ｍｏｌ）の混合液を、室温で１分間撹拌した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０３１ｇ）を添加した。混合液を８０℃で一夜撹拌し、次いで室温にもたらし、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５／５）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体２９の０．１２ｇ（６７％）を得た。
【０２６８】
例Ａ１４
中間体３０の製造
【０２６９】
【化５４】
0005545955.tif 000057
【０２７０】
トルエン（２０ｍｌ）中中間体５（０．００４４ｍｏｌ）、Ｎ−メチル−メタンアミン（０．００８８ｍｏｌ）、２−メチル−２−プロパノール、ナトリウム塩（０．０００１５ｍｏｌ）、トリス［μ−［（１，２−η：４，５−η）−（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］］ジ−パラジウム（０．０１７５ｍｏｌ）および［１，１’−ビフェニル］−２−イルジシクロヘキシル−ホスフィン（０．０８ｇ）の混合液を１００℃で一夜撹拌し、次いで室温にもたらし、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。触媒をセライトをとおして濾過、除去し、そしてセライトをＥｔＯＡｃにより洗浄した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体３０の０．３２ｇ（２０％）を得た。
【０２７１】
例Ａ１５
中間体３１の製造
【０２７２】
【化５５】
0005545955.tif 000058
【０２７３】
トルエン（２ｍｌ）中中間体５（０．０００２ｍｏｌ）、モルホリン（０．０００４ｍｏｌ）、２−メチル−２−プロパノール、ナトリウム塩（０．０００４ｍｏｌ）、トリス［μ−［（１，２−η：４，５−η）−（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］］ジ−パラジウム（０．００４ｇ）および［１，１’−ビフェニル］−２−イルジシクロヘキシル−ホスフィン（０．００２ｇ）の混合液を８０℃で一夜撹拌し、次いで室温にもたらし、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をセライト上で濾過した。セライトをＥｔＯＡｃにより洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／イソプロパノール９５／５／０．５）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体３１の０．０３９ｇ（４３％）を得た。
【０２７４】
例Ａ１６
ａ）中間体３２の製造
【０２７５】
【化５６】
0005545955.tif 000059
【０２７６】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．０２５５ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（１００ｍｌ）中中間体４（０．０２１３ｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−３−メトキシ−ベンゼン（０．０２１３ｍｏｌ）の溶液に５℃で一部分ずつ添加した。混合液を５℃で１時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌し、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン１００に次いでＤＣＭ１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体３２の７．７９ｇ（定量的）を得た。
【０２７７】
ｂ）中間体３３の製造
【０２７８】
【化５７】
0005545955.tif 000060
【０２７９】
トリブロモ−ボラン（０．０６３９ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中中間体３２（０．０２１３ｍｏｌ）の溶液に−７０℃で滴下した。混合液を−７０℃で２時間撹拌し、次いで１０℃にもたらし、氷水中に注入し。炭酸カリウムにより塩基性にして、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（７．１５ｇ）を、シリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出勾配液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９９／１）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体３３，融点：１２０℃の４．０９ｇ（５５％）を得た。
【０２８０】
例Ａ１７
中間体３４の製造
【０２８１】
【化５８】
0005545955.tif 000061
【０２８２】
水素化ナトリウム６０％（０．０００８ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下で、ＤＭＦ無水（４ｍｌ）中中間体３３（０．０００７ｍｏｌ）の溶液に５℃で添加した。混合液を３０分間撹拌した。（ブロモメチル）−ベンゼン（０．０００７ｍｏｌ）を滴下した。混合液を室温で１５時間撹拌した。氷と水を添加した。混合液を炭酸カリウムで塩基性にしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体３４の０．３０７ｇ（１００％）を得た。
【０２８３】
例Ａ１８
ａ）中間体３５の製造
【０２８４】
【化５９】
0005545955.tif 000062
【０２８５】
ジアゼンジカルボン酸ビス（１−メチルエチル）（０．００１３ｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中中間体３３（０．０００８９ｍｏｌ）、２−メトキシ−エタノール（０．００１７８ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．００１３ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を１５時間撹拌し、水および炭酸カリウム中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体３５の０．２１ｇ（５８％）を得た。
【０２８６】
例Ａ１９
ａ）中間体３６の製造
【０２８７】
【化６０】
0005545955.tif 000063
【０２８８】
ジアゼンカルボン酸ビス（１−メチルエチル）（０．０１６２ｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中中間体３３（０．００５４ｍｏｌ）、３−ブロモー１−プロパノール（０．０８１ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０１３３ｍｏｌ）の混合液に室温で滴下した。混合液を３時間撹拌し、水中に注入した。炭酸カリウムを添加した。混合液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／シクロヘキサン５０／５０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体３６の１．４４ｇ（５７％）を得た。
【０２８９】
ｂ）中間体３７の製造
【０２９０】
【化６１】
0005545955.tif 000064
【０２９１】
アセトニトリル（５ｍｌ）中中間体３６（０．０００５ｍｏｌ）、１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（０．００１６ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．００１１ｍｏｌ）の混合液を、１５時間撹拌および還流し、氷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体３７の０．３１４ｇ（１００％）を得た。
【０２９２】
例Ａ２０
ａ）中間体３８の製造
【０２９３】
【化６２】
0005545955.tif 000065
【０２９４】
ｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ（０．００９ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中中間体１（０．００７５ｍｏｌ）の溶液に−７０℃において滴下した。混合液を４５分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中４−ヨード−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．００９ｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合液を−７０℃で２時間撹拌し、次いで０℃にもたらし、水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（３．６ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／シクロヘキサン５０／５０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体３８の１．１５ｇ（３７％）を得た。
【０２９５】
ｂ）中間体３９の製造
【０２９６】
【化６３】
0005545955.tif 000066
【０２９７】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．０１２ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＤＭＳＯ（１３ｍｌ）中イソシアン化トシルメチル（０．００６３ｍｏｌ）の溶液に１５℃で一部分ずつ添加した。ＭｅＯＨ（１．３ｍｌ）を滴下した。混合液を１５分間撹拌した。中間体３８（０．００２７ｍｏｌ）を１５℃で一部分ずつ添加した。混合液を４５分間撹拌し、水中に注入し、そしてＤＣＭより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体３９の０．９１ｇ（７７％）を得た。
【０２９８】
ｃ）中間体４０の製造
【０２９９】
【化６４】
0005545955.tif 000067
【０３００】
（ブロモ−メチル）−ベンゼン（０．００２７ｍｏｌ）、次いで２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．００２７ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（１２ｍｌ）中中間体３９（０．００２１ｍｏｌ）の溶液に５℃で一部分ずつ添加した。混合液を５℃で１時間撹拌し、水中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体４０の１．１５ｇ（定量的）を得た。
【０３０１】
ｄ）中間体４１の製造
【０３０２】
【化６５】
0005545955.tif 000068
【０３０３】
ＤＭＦ（６ｍｌ）中中間体４０（０．０００３ｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．０００７ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０５ｇ）の混合液を９０℃で一夜撹拌し、水中に注入、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．３３ｇ）を、シリカゲル（１５〜４０μｍ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体４１の０．１３ｇ（５５％）を得た。
【０３０４】
例Ａ２１
ａ）中間体４２の製造
【０３０５】
【化６６】
0005545955.tif 000069
【０３０６】
ｎ−ブチル−リチウム１．６Ｍ（０．００８２ｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中中間体１（０．００７５ｍｏｌ）の溶液に−７０℃において滴下した。混合液を４５分間撹拌した。無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中ベンズアルデヒド（０．００９ｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合液を−７０℃で２時間撹拌し、水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（２ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出勾配液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９８／２）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体４２の１．３ｇ（５９％）を得た。
【０３０７】
ｂ）中間体４３の製造
【０３０８】
【化６７】
0005545955.tif 000070
【０３０９】
ジオキサン（２０ｍｌ）中中間体４２（０．００４４ｍｏｌ）および酸化マグネシウム（１．３ｇ）の混合液を還流下で一夜撹拌し、次いでセライトで濾過した。セライトをＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発乾固させて、中間体４３の１．４ｇ（１００％）を得た。
【０３１０】
ｃ）中間体４４の製造
【０３１１】
【化６８】
0005545955.tif 000071
【０３１２】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．０２ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中イソシアン化トシルメチル（０．０１ｍｏｌ）の溶液に１５℃で一部分ずつ添加した。混合液を１５分間撹拌した。中間体４３（０．００４４ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合液を４５分間撹拌し、水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体４４の０．８３ｇ（６２％）を得た。
【０３１３】
ｄ）中間体４５の製造
【０３１４】
【化６９】
0005545955.tif 000072
【０３１５】
（ブロモ−メチル）−ベンゼン（０．００３１ｍｏｌ），次いで２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．００３１ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（１０ｍｌ）中中間体４４（０．００２４ｍｏｌ）の溶液に５℃で一部分ずつ添加した。混合液を５℃で１時間撹拌し、水中に注入し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体４５の０．７８ｇ（８３％）を得た。
【０３１６】
例Ａ２２
ａ）中間体４６の製造
【０３１７】
【化７０】
0005545955.tif 000073
【０３１８】
ｎ−ブチル−リチウム１．６Ｍ（０．０４５１ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中中間体１（０．０３７５ｍｏｌ）の溶液に−７８℃において滴下した。混合液を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中１−ピペリジンカルボキサルデヒド（０．０５６３ｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合液を−７８℃で１時間撹拌し、氷上に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより２回抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥに採取した。沈殿物を濾別し、乾燥させて、中間体４６の６．１５ｇ（７６％）を得た。
【０３１９】
ｂ）中間体４７の製造
【０３２０】
【化７１】
0005545955.tif 000074
【０３２１】
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０２８６ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中中間体４６（０．０２８６ｍｏｌ）の溶液に５℃で添加した。混合液を室温で１時間撹拌し、氷上に注入した。ＤＣＭを添加した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体４７、融点７２℃、の６．１ｇ（９８％）を得た。
【０３２２】
ｃ）中間体４８の製造
【０３２３】
【化７２】
0005545955.tif 000075
【０３２４】
塩化チオニル（０．００４２ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＤＣＭ（５ｍｌ）中中間体４７（０．００２１ｍｏｌ）の溶液に５℃で添加した。混合液を５℃で２時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌し、そして氷水中に注入した。ＤＣＭを添加した。混合液を炭酸カリウム１０％で塩基性にしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体４８の０．５ｇ（１００％）を得た。
【０３２５】
ｄ）中間体４９の製造
【０３２６】
【化７３】
0005545955.tif 000076
【０３２７】
シアン化ナトリウム（０．００４２ｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８ｍｌ）中中間体４８（０．００２１ｍｏｌ）の溶液に室温で一部分ずつ添加した。混合液を室温で一夜撹拌し、氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（３５−７０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０／２０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体４９、融点：９９℃の０．３５ｇ（７３％）を得た。
【０３２８】
ｅ）中間体５０の製造
【０３２９】
【化７４】
0005545955.tif 000077
【０３３０】
ｎ−ブチル−リチウム１．６Ｍ（０．００８７５ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（１０ｍｌ）中ジイソプロピルアミン（０．００８７５ｍｏｌ）に−７８℃で滴下した。混合液を−３０℃において冷却し、そして−３０℃で１５分間撹拌し、そして−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中中間体４９（０．００７９５ｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合液を−７８℃において４５分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中臭化ベンジル（０．００８７５ｍｏｌ）の溶液を滴下し、そして混合液を−７８℃で１時間撹拌し、氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／９０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体５０の１．７ｇ（６７％）を得た。
【０３３１】
ｆ）中間体５１の製造
【０３３２】
【化７５】
0005545955.tif 000078
【０３３３】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．０００４ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（２ｍｌ）中中間体５０（０．０００３ｍｏｌ）および（ブロモメチル）−シクロプロパン（０．０００４ｍｏｌ）の溶液に５℃で一部分ずつ添加した。混合液を５℃で１時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌し、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５／５）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体５１の０．０７ｇ（６０％）を得た。
【０３３４】
例Ａ２３
ａ）中間体５２の製造
【０３３５】
【化７６】
0005545955.tif 000079
【０３３６】
ｎ−ブチル−リチウム１．６Ｍ（０．００４１ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（１４ｍｌ）中中間体１（０．００３７ｍｏｌ）の溶液に−７８℃において滴下した。混合液を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍｌ）中シクロプロパンカルボキサルデヒド（０．００５６ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合液を−７８℃で１時間と３０分間、次いで室温で４時間撹拌し、氷水中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体５２の１．１８ｇ（１００％）を得た。
【０３３７】
ｂ）中間体５３の製造
【０３３８】
【化７７】
0005545955.tif 000080
【０３３９】
酸化マンガン（１．５ｇ）をジオキサン（２２ｍｌ）中中間体５２（０．００５７ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を８０℃で一夜撹拌し、そして室温まで冷却し、セライト上で濾過した。濾液を蒸発させて、中間体５３の１．３ｇ（８９％）を得た。
【０３４０】
ｃ）中間体５４の製造
【０３４１】
【化７８】
0005545955.tif 000081
【０３４２】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．０２１６ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＤＭＳＯ（１２ｍｌ）中１−［（イソシアノメチル）スルホニル］−４−メチル−ベンゼン（０．０１０８ｍｏｌ）の溶液に１５℃で一部分ずつ添加した。ＭｅＯＨ（１．２ｍｌ）を滴下した。混合液を１５分間撹拌した。中間体５３（０．００４７ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合液を４５分間撹拌し、そして水中に注入し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（２．４ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体５４の０．８２ｇ（６６％）を得た。
【０３４３】
ｄ）中間体５５の製造
【０３４４】
【化７９】
0005545955.tif 000082
【０３４５】
（ブロモ−メチル）−ベンゼン（０．００１５ｍｏｌ），次いで２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．００１５ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（５ｍｌ）中中間体５４（０．００１１ｍｏｌ）の溶液に５℃で一部分ずつ添加した。混合液を５℃で１時間撹拌し、水中に注入し、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．４４ｇ）を、シリカゲル（１０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／シクロヘキサン４０／６０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体５５の０．３３５ｇ（８３％）を得た。
【０３４６】
例Ａ２４
中間体５６の製造
【０３４７】
【化８０】
0005545955.tif 000083
【０３４８】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．０００７６ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（４ｍｌ）中中間体５０（０．０００６３ｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（０．０００７６ｍｏｌ）の混合液に５℃で一部分ずつ添加した。混合液を５℃で１時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌し、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液を炭酸カリウム１０％により塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＤＣＭ５０／５０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体５６の０．０８５ｇ（３８％）を得た。
【０３４９】
例Ａ２５
ａ）中間体５７の製造
【０３５０】
【化８１】
0005545955.tif 000084
【０３５１】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．００６１ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（２０ｍｌ）中中間体１（０．００５６ｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下した。混合液を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（４ｍｌ）中ブタナール（０．００８４ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合液を−７８℃で１時間撹拌し、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。水層を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０／２０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体５７の１．０４ｇ（７１％）を得た。
【０３５２】
ｂ）中間体５８の製造
【０３５３】
【化８２】
0005545955.tif 000085
【０３５４】
酸化マンガン（０．００７７ｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍｌ）中中間体５７（０．００３８ｍｏｌ）の溶液に室温で一部分ずつ添加した。混合液を８０℃で５時間撹拌した。酸化マンガン（０．５ｇ）を再び添加した。混合液を一夜撹拌、還流し、次いでセライト上で濾過した。濾液を蒸発させて、中間体５８の０．９ｇ（９１％）を得た。
【０３５５】
ｃ）中間体５９の製造
【０３５６】
【化８３】
0005545955.tif 000086
【０３５７】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．０１４ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＤＭＳＯ（８ｍｌ）中１−［（イソシアノメチル）スルホニル］−４−メチル−ベンゼン（０．００７１ｍｏｌ）の溶液に１５℃で一部分ずつ添加した。ＭｅＯＨ（０．４ｍｌ）を滴下した。混合液を１５分間撹拌した。中間体５８（０．００３ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合液を４５分間撹拌し、水中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１．２ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体５９の０．４８ｇ（５８％）を得た。
【０３５８】
ｄ）中間体６０の製造
【０３５９】
【化８４】
0005545955.tif 000087
【０３６０】
（ブロモ−メチル）−ベンゼン（０．００１８ｍｏｌ），次いで２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．００１８ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中中間体５９（０．００１４ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を５℃で１時間撹拌し、水中に注入し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体６０の０．４３ｇ（８６％）を得た。
【０３６１】
例Ａ２６
ａ）中間体６１の製造
【０３６２】
【化８５】
0005545955.tif 000088
【０３６３】
ｎ−ブチル−リチウム１．６Ｍ（０．００８２ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（２０ｍｌ）中中間体１（０．００７５ｍｏｌ）の溶液に−７０℃において滴下した。混合液を−７８℃で４５分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中プロパナール（０．００９ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合液を−７０℃で２時間撹拌し、水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（２ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０／５０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体６１の０．９３ｇ（５１％）を得た。
【０３６４】
ｂ）中間体６２の製造
【０３６５】
【化８６】
0005545955.tif 000089
【０３６６】
ジオキサン（１５ｍｌ）中中間体６１（０．００３８ｍｏｌ）および酸化マンガン（０．９３ｇ）の混合液を、２４時間還流下で撹拌し、次いでセライト上で濾過した。セライトをＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発乾固させた。残渣（０．７ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体６２の０．５ｇ（５４％）を得た。
【０３６７】
ｃ）中間体６３の製造
【０３６８】
【化８７】
0005545955.tif 000090
【０３６９】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．００８１ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＤＭＳＯ（５ｍｌ）中１−［（イソシアノメチル）スルホニル］−４−メチル−ベンゼン（０．００４ｍｏｌ）の溶液に１５℃で一部分ずつ添加した。ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）を滴下した。混合液を１５分間撹拌した。中間体６２（０．００１７ｍｏｌ）を１５℃で一部分ずつ添加した。混合液を１５℃で４５分間撹拌し、水中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体６３の０．２５ｇ（５５％）を得た。
【０３７０】
ｄ）中間体６４の製造
【０３７１】
【化８８】
0005545955.tif 000091
【０３７２】
（ブロモ−メチル）−ベンゼン（０．０００９ｍｏｌ），次いで２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．０００９ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（６ｍｌ）中中間体６３（０．０００７ｍｏｌ）の溶液に５℃で一部分ずつ添加した。混合液を５℃で１時間撹拌し、水中に注入し、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体６４の０．２５ｇ（９５％）を得た。
【０３７３】
例Ａ２７
ａ）中間体６５の製造
【０３７４】
【化８９】
0005545955.tif 000092
【０３７５】
ｎ−ブチル−リチウム１．６Ｍ（０．０１５４ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（１００ｍｌ）中７−ブロモ−２−メトキシ−３−メチル−キノリン（０．０３９７ｍｏｌ）の溶液に−７８℃において滴下した。混合液を−７８℃で１．５時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中アセトアルデヒド（０．０１６９ｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合液を−７８℃で２．５時間撹拌し、氷水中に注入した。混合液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（９．７ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８／２）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体６５の７．９ｇ（９２％）を得た。
【０３７６】
ｂ）中間体６６の製造
【０３７７】
【化９０】
0005545955.tif 000093
【０３７８】
酸化マンガン（１２．１ｇ）を１，４−ジオキサン（２１０ｍｌ）中中間体６５（０．０５６ｍｏｌ）の溶液に室温で一部分ずつ添加した。混合液を還流下で５時間撹拌し、次いで室温にもたらし、そしてセライト上で濾過した。セライトをＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発乾固させて、中間体６６、融点：９０℃の１０．７９ｇ（９０％）を得た。
【０３７９】
ｃ）中間体６７の製造
【０３８０】
【化９１】
0005545955.tif 000094
【０３８１】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．０１６ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＤＭＳＯ（８ｍｌ）中イソシアン化トシルメチル（０．００８ｍｏｌ）の溶液に１０℃で一部分ずつ添加した。ＭｅＯＨ（０．７５ｍｌ）を滴下した。混合液を１５分間撹拌した。中間体６６（０．００３４ｍｏｌ）を温度１０〜１５℃で一部分ずつ添加した。混合液を室温で４５分間撹拌し、氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＤＣＭ３０／７０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体６７の０．５５ｇ（７０％）を得た。
【０３８２】
ｄ）中間体６８の製造
【０３８３】
【化９２】
0005545955.tif 000095
【０３８４】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．０００８ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（２．５ｍｌ）中中間体６７（０．０００５ｍｏｌ）および３−（クロロメチル）−５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．０００８ｍｏｌ）の混合液に５℃で添加した。混合液を５℃で１．５時間撹拌し、氷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ９９／１）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体６８の０．２０１ｇ（９５％）を得た。
【０３８５】
例Ａ２８
中間体６９の製造
【０３８６】
【化９３】
0005545955.tif 000096
【０３８７】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．０００６ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（２ｍｌ）中中間体６７（０．０００４ｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）−ベンゾニトリル（０．０００８ｍｏｌ）の混合液に５℃で一部分ずつ添加した。混合液を５℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌し、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体６９の０．１１ｇ（７３％）を得た。
【０３８８】
例Ａ２９
中間体７０の製造
【０３８９】
【化９４】
0005545955.tif 000097
【０３９０】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．０００５ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（２ｍｌ）中中間体６７（０．０００４ｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−３−クロロ−ベンゼン（０．０００５ｍｏｌ）の混合液に５℃で一部分ずつ添加した。混合液を５℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌し、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ６０／４０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体７０の０．１４ｇ（９０％）を得た。
【０３９１】
例Ａ３０
ａ）中間体７１の製造
【０３９２】
【化９５】
0005545955.tif 000098
【０３９３】
ＤＭＦ（０．２３４ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でリン酸トリクロリド（０．５４７ｍｏｌ）に５℃で滴下した。次いで、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−ブタンアミド（０．０７８ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合液を８０℃で一夜撹拌し、次いで室温にもたらし、氷水中に徐々に注入し、そして撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ＤＣＭ／水中に採取し、炭酸カリウム１０％により塩基性にして、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（５．１０ｇ）をＤＩＰＥで洗浄した。混合液を濾別し、そして真空乾燥して、中間体７１、融点：９６℃の３．４５ｇ（１６％）を得た。
【０３９４】
ｂ）中間体７２の製造
【０３９５】
【化９６】
0005545955.tif 000099
【０３９６】
ＣＨ３ＯＮａ／ＭｅＯＨ３０％（０．０５９７ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３５ｍｌ）中中間体７１（０．０１１９ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を還流下で６時間撹拌し、室温にもたらし、そして氷水中に注入した。ＤＣＭを添加した。混合液をＤＣＭにより抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＤＣＭ５０／５０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体７２の３．１ｇ（９３％）を得た。
【０３９７】
ｃ）中間体７３の製造
【０３９８】
【化９７】
0005545955.tif 000100
【０３９９】
ジオキサン（５０ｍｌ）中中間体７２（０．０１１ｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシエテニル）−スタナン（０．０１４３ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．００１１ｍｏｌ）の混合液を８０℃で３時間撹拌し、次いで室温にもたらし、氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をセライト上で濾過した。セライトをＥｔＯＡｃにより洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体７３の３．５ｇ（１００％）を得た。
【０４００】
ｄ）中間体７４の製造
【０４０１】
【化９８】
0005545955.tif 000101
【０４０２】
ＨＣｌ  ３Ｎ（３０ｍｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中中間体７３（０．０１１ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を室温で一夜撹拌し、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液を炭酸カリウムで塩基性にして、セライト上で濾過した。セライトをＥｔＯＡｃにより洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（３５−７０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体７４の１．７ｇ（６４％）を得た。
【０４０３】
ｅ）中間体７５の製造
【０４０４】
【化９９】
0005545955.tif 000102
【０４０５】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．０３２ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中イソシアン化トシルメチル（０．０１６ｍｏｌ）の溶液に温度１０〜１５℃で一部分ずつ添加した。ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）を滴下した。ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中中間体７４（０．００７ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合液を４５分間撹拌し、氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄した。沈殿物を濾過によって除去した。濾液を蒸発させ、次いで、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／シクロヘキサン５０／５０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体７５の０．７７ｇ（４３％）を得た。
【０４０６】
ｆ）中間体７６の製造
【０４０７】
【化１００】
0005545955.tif 000103
【０４０８】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．００１８ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（６ｍｌ）中中間体７５（０．００１２ｍｏｌ）および（ブロモメチル）−ベンゼン（０．００２３ｍｏｌ）の溶液に５℃で一部分ずつ添加した。混合液を５℃で１時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌し、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／シクロヘキサン５０／５０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体７６の０．２９ｇ（７１％）を得た。
【０４０９】
例Ａ３１
ａ）中間体７７の製造
【０４１０】
【化１０１】
0005545955.tif 000104
【０４１１】
トルエン（６５ｍｌ）中７−ブロモ−２−クロロ−３−キノリンカルボキシアルデヒド（０．００９２ｍｏｌ），１，２−エタンジオール（０．０９２ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０００４ｍｏｌ）の混合液を、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋにおいて３時間撹拌、還流し、水中に注入し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体７７の２．９６ｇ（１００％）を得た。
【０４１２】
ｂ）中間体７８の製造
【０４１３】
【化１０２】
0005545955.tif 000105
【０４１４】
ＭｅＯＨ中ＣＨ３ＯＮａ  ３０％（０．０５９７ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中中間体７７（０．００９２ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を１５時間撹拌し還流し、室温に冷却し、氷水中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体７８の２．４８ｇ（８７％）を得た。
【０４１５】
ｃ）中間体７９の製造
【０４１６】
【化１０３】
0005545955.tif 000106
【０４１７】
ｎ−ブチル−リチウム１．６Ｍ（０．００９６ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（５０ｍｌ）中中間体７８（０．００８ｍｏｌ）の溶液に−７８℃において一部分ずつ添加した。混合液を１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（０．０１２ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合液を室温で２時間撹拌し、水およびＮＨ４Ｃｌ中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシクロヘキサンから晶出させた。沈殿物を濾別し、そして乾燥させて、中間体７９の０．２５ｇ（３１％）を得た。
【０４１８】
ｄ）中間体８０の製造
【０４１９】
【化１０４】
0005545955.tif 000107
【０４２０】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．０１１５ｍｏｌ）次いでＭｅＯＨ（０．６ｍｌ）を、Ｎ２流動下でＤＭＳＯ（６ｍｌ）中１−［（イソシアノメチル）スルホニル］−４−メチル−ベンゼン（０．００５７ｍｏｌ）の溶液に１５℃で一部分ずつ添加した。混合液を１５分間撹拌した。中間体７９（０．００２５ｍｏｌ）を１５℃で一部分ずつ添加した。混合液を４５分間撹拌し、氷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体８０の０．４ｇ（５６％）を得た。
【０４２１】
ｅ）中間体８１の製造
【０４２２】
【化１０５】
0005545955.tif 000108
【０４２３】
（ブロモメチル）−ベンゼン（０．０００４ｍｏｌ）次いで２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．０００４ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（３ｍｌ）中中間体８０（０．０００３ｍｏｌ）の溶液に５℃で添加した。混合液を５℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌し、水中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体８１の０．１ｇ（７６％）を得た。
【０４２４】
ｆ）中間体８２の製造
【０４２５】
【化１０６】
0005545955.tif 000109
【０４２６】
ＨＣｌ  １Ｎ（１．５ｍｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中中間体８１（０．０００２ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を室温で２時間撹拌し、炭酸カリウム１０％中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体８２の０．０７ｇ（７９％）を得た。
【０４２７】
ｇ）中間体８３の製造
【０４２８】
【化１０７】
0005545955.tif 000110
【０４２９】
メチル−リチウム（０．００２１ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（７ｍｌ）中中間体８２（０．００１４ｍｏｌ）の溶液に−７０℃で滴下した。混合液を−７０℃で２時間、次いで室温で１時間撹拌し、水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．４ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８／２）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体８３の０．１１ｇ（２２％）を得た。
【０４３０】
ｈ）中間体８４の製造
【０４３１】
【化１０８】
0005545955.tif 000111
【０４３２】
ジオキサン（５ｍｌ）中中間体８３（０．０００３ｍｏｌ）および酸化マンガン（０．００１３ｇ）の混合液を、３時間撹拌、還流し、次いでセライト上で濾過した。セライトをＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発乾固させて、中間体８４の０．１ｇ（９１％）を得た。
【０４３３】
例Ａ３２
中間体８５の製造
【０４３４】
【化１０９】
0005545955.tif 000112
【０４３５】
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０００４ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＭｅＯＨ（６ｍｌ）中中間体８２（０．０００２ｍｏｌ）の溶液に５℃で一部分ずつ添加した。混合液を５℃で１時間撹拌し、水中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体８５の０．０６５ｇ（９３％）を得た。
【０４３６】
例Ａ３３
中間体８６の製造
【０４３７】
【化１１０】
0005545955.tif 000113
【０４３８】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．０００９ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（無水）（５ｍｌ）中中間体４（０．０００７ｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンゼン（０．０００４ｍｏｌ）および２−（クロロメチル）−１，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンゼン（０．０００４ｍｏｌ）の溶液に５℃で徐々に添加した。混合液を３時間撹拌し、水／炭酸カリウム中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体８６の０．２９ｇ（１００％）を得た。
【０４３９】
例Ａ３４
中間体８７の製造
【０４４０】
【化１１１】
0005545955.tif 000114
【０４４１】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．００１ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍｌ）中中間体４（０．０００８ｍｏｌ）の溶液に５℃で徐々に添加した。次いで、５−クロロ−４−（クロロメチル）−１，２，３−チアジアゾール（０．００１ｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で１時間撹拌し、氷上に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．２５ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５／５）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体８７の０．０９ｇ（２９％）を得た。
【０４４２】
例Ａ３５
中間体８８の製造
【０４４３】
【化１１２】
0005545955.tif 000115
【０４４４】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．００２ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中中間体４（０．００１ｍｏｌ）および２−（クロロメチル）−４，６−ジメトキシ−ピリミジン（０．００３１ｍｏｌ）の溶液に１０℃で添加した。混合液を室温で１２時間撹拌し、水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．５ｇ）を、シリカゲル（３．５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出勾配液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９９／１）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体８８の０．１４４ｇ（３５％）を得た。
【０４４５】
例Ａ３６
中間体８９の製造
【０４４６】
【化１１３】
0005545955.tif 000116
【０４４７】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．００６１ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（１０ｍｌ）中中間体４（０．００３ｍｏｌ）および（ブロモメチル）−ベンゼン（０．０１５２ｍｏｌ）の溶液に５℃で一部分ずつ添加した。混合液を室温で２時間撹拌した。水を添加した。混合液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。このフラクションを、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出勾配液：シクロヘキサン／ＤＣＭ６０／４０〜０／１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体８９の０．９３ｇ（９３％）を得た。
【０４４８】
例Ａ３７
中間体９０の製造
【０４４９】
【化１１４】
0005545955.tif 000117
【０４５０】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．００２ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（８ｍｌ）中中間体４（０．００１ｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（０．００４ｍｏｌ）の溶液に５℃で添加した。混合液を室温にもたらし、５時間撹拌し、氷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体９０の２．３７ｇを得て、これを精製することなく次の反応段階において直接使用した。
【０４５１】
例Ａ３８
ａ）中間体９１の製造
【０４５２】
【化１１５】
0005545955.tif 000118
【０４５３】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．０００８ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（２ｍｌ）中中間体４（０．０００４ｍｏｌ）および１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−ベンゼン（０．００１２ｍｏｌ）の溶液に５℃で一部分ずつ添加した。混合液を５℃で１時間撹拌し、次いで、室温で１時間撹拌し、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（３．５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体９１の０．１７ｇ（１００％）を得た。
【０４５４】
例Ａ３９
中間体９２の製造
【０４５５】
【化１１６】
0005545955.tif 000119
【０４５６】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．０００８ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（２ｍｌ）中中間体４（０．０００４ｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）−ベンゾニトリル（０．００１２ｍｏｌ）の溶液に５℃で一部分ずつ添加した。混合液を５℃で１時間撹拌し、次いで、室温で１時間撹拌し、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（３．５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体９２の０．１４６ｇ（９９％）を得た。
【０４５７】
例Ａ４０
中間体９３の製造
【０４５８】
【化１１７】
0005545955.tif 000120
【０４５９】
ＨＣｌ  ３Ｎ（２０ｍｌ）中中間体４（０．０１ｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）の混合液を６０℃で一夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、そして氷水中に注入した。混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル中に採取した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、中間体９３、融点２１９°の１．８ｇ（８１％）を得た。
【０４６０】
例Ａ４１
中間体９４の製造
【０４６１】
【化１１８】
0005545955.tif 000121
【０４６２】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．００３ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中中間体４（０．００１５ｍｏｌ）および１−（２−ブロモエトキシ）−４−ニトロ−ベンゼン（０．００３ｍｏｌ）の溶液に１０℃で添加した。混合液を室温で１５時間撹拌し、氷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．８ｇ）を、シリカゲル（１０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＤＣＭ６０／４０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体９４の０．３１ｇ（５２％）を得た。
【０４６３】
例Ａ４２
中間体９５の製造
【０４６４】
【化１１９】
0005545955.tif 000122
【０４６５】
１，２−ジクロロ−エタン（２ｍｌ）中中間体１７（０．０００２ｍｏｌ）、３−アミノ−プロパンニトリル、（２Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：１）（０．０００４ｍｏｌ）および酢酸（０．０００８ｍｏｌ）の混合液を、室温で１時間撹拌した。トリス（アセト−α−Ｏ）ヒドロ−ホウ酸（１−）、ナトリウム（０．０００５ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合液を室温で一夜撹拌し、氷上に注入した。ＤＣＭを添加した。混合液を炭酸カリウム１０％で塩基性にして、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９８．５／１．５）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体９５の０．０６ｇ（５２％）を得た。
【０４６６】
例Ａ４３
中間体９６の製造
【０４６７】
【化１２０】
0005545955.tif 000123
【０４６８】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中中間体３３（０．０００４ｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール、４−メチルベンゼンスルホネート、（４Ｓ）−（０．０００４ｍｏｌ）および炭酸二カリウム塩（０．０００８ｍｏｌ）の混合液を、８０℃で１５時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール、４−メチルベンゼンスルホネート、（４Ｓ）−（０．５ｅｑ）を添加した。混合液を８０℃で２０時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水／炭酸カリウム中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．２５６ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体９６の０．１３５（６８％）を得た。
【０４６９】
例Ａ４４
ａ）中間体９７の製造
【０４７０】
【化１２１】
0005545955.tif 000124
【０４７１】
アセトニトリル（３０ｍｌ）中中間体５（０．００３３ｍｏｌ）、２−プロペンニトリル（０．０３３ｍｏｌ），トリス（２−メチルフェニル）−ホスフィン（０．００３３ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２＋）塩（０．０００７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１３１ｍｏｌ）の懸濁液を、密閉容器において１２０℃で一夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、そして水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をセライト上で濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８５／１５）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体９７の１．１ｇ（８８％）を得た。
【０４７２】
ｂ）中間体９８の製造
【０４７３】
【化１２２】
0005545955.tif 000125
【０４７４】
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中中間体９７（０．０００５ｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ１０％（０．１ｇ）の懸濁液を、Ｎ２の２ｂａｒ圧下、室温で７時間水素化し、次いでセライト上で濾過した。セライトをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０／２０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体９８の０．１１ｇ（５５％）を得た。
【０４７５】
例Ａ４５
ａ）中間体９９の製造
【０４７６】
【化１２３】
0005545955.tif 000126
【０４７７】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中中間体１５（０．００１ｍｏｌ）、１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．００２１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．００２１ｍｏｌ）の混合液を、１００℃で４時間撹拌し、次いで室温までもたらし、水中に注入した。ＤＣＭを添加した。混合液をＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル／ＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を濾別し、そして乾燥させて、中間体９９、融点１７０℃の０．５２ｇ（８１％）を得た。
【０４７８】
ｂ）中間体１００の製造
【０４７９】
【化１２４】
0005545955.tif 000127
【０４８０】
ヒドラジン、水和物（０．００２４ｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）中中間体９９（０．０００８ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を８０℃で４時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に採取した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９５／５）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１００の０．２１ｇ（７２％）を得た。
【０４８１】
ｃ）中間体１０１の製造
【０４８２】
【化１２５】
0005545955.tif 000128
【０４８３】
塩化メタンスルホニル（０．０００５ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＤＣＭ（２ｍｌ）中中間体１００（０．０００２ｍｏｌ）およびピリジン（０．０００５ｍｏｌ）の溶液に５℃で滴下した。混合液を５℃で２時間撹拌し、次いで、室温で一夜撹拌した。混合液を水中に注入し、ＥｔＯＡｃにより酸性化した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９９／１）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１０１の０．０４５ｇ（３７％）を得た。
【０４８４】
例Ａ４６
中間体１０２の製造
【０４８５】
【化１２６】
0005545955.tif 000129
【０４８６】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム（０．００２５ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中中間体４（０．００１２ｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（０．００２５ｍｏｌ）の溶液に１０℃で一部分ずつ添加した。混合液を室温で一夜撹拌し、氷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体１０２の０．７ｇ（８２％）を得た。
【０４８７】
例Ａ４７
中間体１０３の製造
【０４８８】
【化１２７】
0005545955.tif 000130
【０４８９】
エチル−  マグネシウム（１＋）（０．００２２ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中中間体６９（０．００１ｍｏｌ）および２−プロパノール、チタン（４＋）塩（０．００１１ｍｏｌ）の混合液に−４０℃で滴下した。混合液を−４０℃で１０分間撹拌し、１時間室温にもたらした。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．００２ｍｏｌ）を添加した。混合液をさらに１時間撹拌し、１ＮＨＣｌの溶液中に注入し、ジエチルエーテルにより抽出し、１０％ＮａＯＨの溶液により塩基性にし、そしてジエチルエーテルで再び抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ１００〜ＭｅＯＨ／ＤＣＭ２．５％／９７．５）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体１０３の０．０１５ｇ（４％）を得た。
【０４９０】
例Ａ４８
ａ）中間体１０４の製造
【０４９１】
【化１２８】
0005545955.tif 000131
【０４９２】
塩化チオニル（０．００８８ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中３−ブロモ−５−メチル−ベンゼンメタノール（０．００７３ｍｏｌ）の溶液に５℃で滴下した。溶液を室温で５時間撹拌し、次いで１５時間撹拌、還流した、次いで室温まで冷却し、蒸発乾固させ、水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３により塩基性にし、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１０４の１．５５ｇ（９７％）を得た。
【０４９３】
ｂ）中間体１０５の製造
【０４９４】
【化１２９】
0005545955.tif 000132
【０４９５】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．００８ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（２０ｍｌ）中中間体４（０．００６７ｍｏｌ）および中間体１０４（０．００７ｍｏｌ）の溶液に５℃で添加した。混合液を２時間撹拌し、水およびＫ２ＣＯ３中に注入し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５／５〜６０／４０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１０５の２．６ｇ（９２％）を得た。
【０４９６】
ｃ）中間体１０６の製造
【０４９７】
【化１３０】
0005545955.tif 000133
【０４９８】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中中間体１０５（０．０００９ｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．００１８ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．１０２ｇ）の混合液を、Ｎ２流動下で、８時間９０℃で撹拌し、次いで室温まで冷却し、水およびＫ２ＣＯ３中に注入し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に採取した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０〜６０／４０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１０６の０．２５４ｇ（７８％）を得た。
【０４９９】
例Ａ４９
中間体１０７の製造
【０５００】
【化１３１】
0005545955.tif 000134
【０５０１】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中塩化ブタノイル（０．０４１５ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２流動下で、ＤＣＭ（１１３ｍｌ）中３−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼンアミン（０．０４１５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４９８ｍｏｌ）の溶液に５℃で滴下した。混合液を室温で２４時間撹拌し、氷上に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９０／１０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１０７の９．７ｇ（９０％）を得た。
【０５０２】
ｂ）中間体１０８の製造
【０５０３】
【化１３２】
0005545955.tif 000135
【０５０４】
ＤＭＦ（０．０３８３ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でリン酸トリクロリド（０．０８９３ｍｏｌ）に１０℃で添加した。混合液を室温まで冷却した。中間体１０７（０．０２５５ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合液を１１０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、氷上に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９０／１０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１０８の０．５８ｇ（８％）を得た。
【０５０５】
ｃ）中間体１０９の製造
【０５０６】
【化１３３】
0005545955.tif 000136
【０５０７】
ＭｅＯＨ（５８ｍｌ）中中間体１０８（０．００３７ｍｏｌ）および３０％ＭｅＯＨ中ナトリウムメタノラート（０．０３６７ｍｏｌ）の混合液を、８０℃で一夜撹拌し、冷水中に注入し、ＤＣＭにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４乾燥し、濾別し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体１０９の１．０４ｇ（１００％）を得た。
【０５０８】
ｄ）中間体１１０製造
【０５０９】
【化１３４】
0005545955.tif 000137
【０５１０】
ｎ−ブチル−リチウム（０．００４４ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下−７０℃でＴＨＦ（１０ｍｌ）中中間体１０９（０．００６７ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を−７０℃で３０分間撹拌した。アセトアルデヒド（０．００７３ｍｏｌ）を添加した。混合液を−７０℃で２時間撹拌し、氷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（６０ｇ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０／２０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１１０の０．２０２ｇ（２２％）を得た。
【０５１１】
ｅ）中間体１１１の製造
【０５１２】
【化１３５】
0005545955.tif 000138
【０５１３】
ジオキサン（５ｍｌ）中中間体１１０（０．０００８ｍｏｌ）および酸化マンガン（０．００５７ｍｏｌ）の混合液を８０℃で一夜撹拌し、セライトで濾別した。濾液を蒸発させて、中間体１１１の０．１８ｇ（９０％）を得た。
【０５１４】
ｆ）中間体１１２の製造
【０５１５】
【化１３６】
0005545955.tif 000139
【０５１６】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．００３３ｍｏｌ）、次いでＭｅＯＨ（０．１９ｍｌ）を、Ｎ２流動下でＤＭＳＯ（１．９ｍｌ）中１−［（イソシアノメチル）スルホニル］−４−メチル−ベンゼン（０．００１７ｍｏｌ）の溶液に１５℃で添加した。混合液を３０分間撹拌した。中間体１１１（０．０００７ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。溶液を５時間撹拌し、氷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃより抽出した。有機層を水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＤＣＭ５０／５０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１１２の０．０９ｇ（４８％）を得た。
【０５１７】
ｇ）中間体１１３の製造
【０５１８】
【化１３７】
0005545955.tif 000140
【０５１９】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．０００７ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下５℃でＴＨＦ（５ｍｌ）中中間体１１２（０．０００３ｍｏｌ）と３−（ブロモメチル）−ベンゾニトリル（０．０００７ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を室温で一夜撹拌し、氷水中に注入し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体１１３の０．１３ｇ（１００％）を得た。
【０５２０】
例Ａ５０
中間体１１４の製造
【０５２１】
【化１３８】
0005545955.tif 000141
【０５２２】
パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）（０．０３７ｇ）を、ジオキサン（５ｍｌ）中中間体５（０．０００５ｍｏｌ）、２−ボロノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エステル（０．０００７ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（水中２Ｍ、０．００１ｍｏｌ）の混合液に室温で一部分ずつ添加した。混合液を８０℃で一夜撹拌し、室温にもたらし、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ７０／３０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１１４の０．０３ｇ（１２％）を得た。
【０５２３】
例Ａ５１
中間体１１５の製造
【０５２４】
【化１３９】
0005545955.tif 000142
【０５２５】
ブロモトリメチル−シラン（０．００５８ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でアセトニトリル（２０ｍｌ）中３−ペンタフルオロ硫黄フェニルメタノール（０．００２３ｍｏｌ）および臭化リチウム（０．００５８ｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合液を８０℃で５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、氷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体１１５の０．７ｇを得た。この生成物を直接次の反応段階において使用した。
【０５２６】
ｂ）中間体１１６の製造
【０５２７】
【化１４０】
0005545955.tif 000143
【０５２８】
中間体１１５（０．００２３ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（１５ｍｌ）中中間体４（０．００１５ｍｏｌ）および２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．００４ｍｏｌ）の溶液に１０℃で添加した。混合液を１０℃で２時間撹拌し、次いで氷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．９６ｇ）を、シリカゲル（１０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＤＣＭ６０／４０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．５２ｇ）を蒸発乾固させて、中間体１１６の０．４４ｇ（６２％）を得た。
【０５２９】
例Ａ５２
ａ）中間体１１７の製造
【０５３０】
【化１４１】
0005545955.tif 000144
【０５３１】
アセトニトリル（５ｍｌ）中中間体５（０．０００５ｍｏｌ）、（メチルスルホニル）−エテン（０．００２７ｍｏｌ），トリス（２−メチルフェニル）−ホスフィン（０．０００５ｍｏｌ）、酢酸、パラジウム（２＋）塩（０．０２５ｇ）およびトリエチルアミン（０．００２２ｍｏｌ）の混合液を、密閉チューブにおいて１２０℃で撹拌し、次いで室温まで冷却し、そして水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をセライト上で濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発させて、中間体１１７の０．２７ｇ（６９％）を得た。
【０５３２】
ｂ）中間体１１８の製造
【０５３３】
【化１４２】
0005545955.tif 000145
【０５３４】
ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中中間体１１７（０．００１１ｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（０．２５ｇ）の懸濁液を、２ｂａｒ圧下、室温で７時間水素化し、次いでセライト上で濾過した。セライトをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０／２０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１１８の０．２３ｇ（４６％）を得た。
【０５３５】
例Ａ５３
ａ）中間体１１９の製造
【０５３６】
【化１４３】
0005545955.tif 000146
【０５３７】
水素化ナトリウム６０％（０．００７２ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下０℃で、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中中間体６７（０．００４５ｍｏｌ）の溶液に注意しつつ添加した。混合液を室温で１５分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−３−ヨード−ベンゼン（０．００６８ｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で一夜、次いで７０℃で１８時間撹拌し、そして室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液中に注入し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ９５／５〜９／１）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体１１９の１．８８ｇ（９４％）を得た。
【０５３８】
ｂ）中間体１２０の製造
【０５３９】
【化１４４】
0005545955.tif 000147
【０５４０】
１，２−ジメトキシ−エタン（１．２ｍｌ）中中間体１１９（０．０００４７ｍｏｌ）の溶液に、水（０．３ｍｌ）、２−フェニルエテニルボロン酸（０．０００４７ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００００７１ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０００９５ｍｏｌ）を添加した。混合液をＮ２を用いて脱気した。酢酸、パラジウム（２＋）塩（０．００００２４ｍｏｌ）を添加した。混合液を８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、水中に注入し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ９５／５）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させて、黄色オイルとして中間体１２０の０．１５４ｇ（５３％）を得た。
【０５４１】
例Ａ５４
中間体１２１の製造
【０５４２】
【化１４５】
0005545955.tif 000148
【０５４３】
エチル−  マグネシウム（１＋）（０．００４９ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中中間体９２（０．００２２ｍｏｌ）およびチタン、テトラキス（２−プロパノラト）（０．００２４ｍｏｌ）の溶液に−４０℃で滴下した。混合液を−４０℃で１０分間撹拌し、次いで１時間かけて室温に冷却した。トリフルオロ［１，１’−オキシビス［エタン］］−ホウ素（０．００４４ｍｏｌ）を添加した。混合液を１時間撹拌し、氷上に注入し、Ｋ２ＣＯ３により塩基性にして、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（１０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９９／１／０．１）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１２１の０．１３２ｇ（１５％）を得た。
【０５４４】
例Ａ５５
ａ）中間体１２２の製造
【０５４５】
【化１４６】
0005545955.tif 000149
【０５４６】
３−ブロモ−ベンゼンアミン（０．１０２ｍｏｌ）および２−エチル−３−オキソ−ブタン酸、エチルエステル（０．１５５ｍｏｌ）の混合液を、１６０℃で８時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、氷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（３５ｇ）を、シリカゲル（２０−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／シクロヘキサン９０／１０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１２２、融点１６５℃の９ｇ（３１％）を得た。
【０５４７】
ｂ）中間体１２３の製造
【０５４８】
【化１４７】
0005545955.tif 000150
【０５４９】
ポリリン酸（７０ｇ）を８０℃で撹拌した。次いで、中間体１２２（０．０３１７ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合液を１２０℃で２．５時間撹拌し、そして再び８０℃に冷却した。氷および水を添加した。混合液を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、そして６０℃で４時間真空乾燥して、中間体１２３の４ｇ（４７％）を得た。濾液を蒸発させた。残渣（４ｇ）をジエチルエーテル／ＣＨ３ＣＮから晶出させた。沈殿物を濾別し、そして乾燥させて、中間体１２３、融点２３０℃の０．５ｇを得た。
【０５５０】
ｃ）中間体１２４の製造
【０５５１】
【化１４８】
0005545955.tif 000151
【０５５２】
塩化ホスホリル（４０ｍｌ）中中間体１２３（０．０１５ｍｏｌ）の溶液を、１時間撹拌、還流し、次いで室温に冷却し、そして蒸発乾固した。残渣をＤＣＭ中に採取した。溶媒を真空で蒸発させた。氷および水を添加した。混合液をＤＣＭにより抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３（１０％）の水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（４ｇ）をＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を濾別し、そして乾燥させて、中間体１２４、融点１４４℃の２．５ｇ（５９％）を得た。
【０５５３】
ｄ）中間体１２５の製造
【０５５４】
【化１４９】
0005545955.tif 000152
【０５５５】
ＭｅＯＨ中ナトリウムメタノラート（０．０３５ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中中間体１２４（０．００３５ｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合液を８０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却し、氷水中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体１２５の１ｇ（＞１００％）を得た。
【０５５６】
ｅ）中間体１２６の製造
【０５５７】
【化１５０】
0005545955.tif 000153
【０５５８】
ｎ−ブチル−リチウム（０．００７２ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ無水（１５ｍｌ）中中間体１２５（０．００３６ｍｏｌ）の溶液に−７８℃において滴下した。混合液を−７８℃で３０分間撹拌した。アセトアルデヒド（０．００４３ｍｏｌ）を添加した。混合液を１時間撹拌し、水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１２６の０．８ｇを得た。この生成物を直接次の反応段階において使用した。
【０５５９】
ｆ）中間体１２７の製造
【０５６０】
【化１５１】
0005545955.tif 000154
【０５６１】
ジオキサン（８ｍｌ）中中間体１２６（０．００３２ｍｏｌ）および酸化マンガン（０．８ｇ）の混合液を、８０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、そしてセライト上で濾過した。溶媒を蒸発させた。残渣（０．８ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／シクロヘキサン７０／３０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１２７の０．７ｇ（８２％）を得た。
【０５６２】
ｇ）中間体１２８の製造
【０５６３】
【化１５２】
0005545955.tif 000155
【０５６４】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．０１３３ｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ超乾燥（１０ｍｌ）中１−［（イソシアノメチル）スルホニル］−４−メチル−ベンゼン（０．００６４ｍｏｌ）の溶液に１０℃で一部分ずつ添加した。次いでＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を滴下した。混合液を１０℃で１５分間撹拌した。中間体１２７（０．００２９ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合液を１５℃で２時間撹拌し、氷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより２回抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／シクロヘキサン９０／１０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１２８の０．１ｇ（１４％）を得た。
【０５６５】
ｈ）中間体１２９の製造
【０５６６】
【化１５３】
0005545955.tif 000156
【０５６７】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．０００８ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中中間体１２８（０．０００４ｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）−ベンゾニトリル（０．０００８ｍｏｌ）の混合液に５℃で添加した。混合液を室温で４時間撹拌し、氷水中に注入し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体１２９の０．１５ｇを得た。この生成物を直接次の反応段階において使用した。
【０５６８】
例Ａ５６
中間体１３０の製造
【０５６９】
【化１５４】
0005545955.tif 000157
【０５７０】
ＤＭＦ（０．０１４４ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下で塩化ホスホリル（０．０３３６ｍｏｌ）に１０℃で注意して添加した。混合液を室温までもたらした。Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−ブタンアミド（０．００９６ｍｏｌ）を徐々に添加した。混合液を１１５℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、氷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１．７８ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５／５）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１３０，融点８０℃の０．９８ｇ（３４％）を得た。
【０５７１】
ｂ）中間体１３１の製造
【０５７２】
【化１５５】
0005545955.tif 000158
【０５７３】
ＤＣＭ中トリブロモ−ボラン１Ｍ（０．００４１ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中中間体１３０（０．０００８ｍｏｌ）の溶液に−７０℃で滴下した。混合液を室温で一夜撹拌し、氷上に注入し、炭酸カリウムにより塩基性にして、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１３１の０．２４ｇ（１００％）を得た。
【０５７４】
ｃ）中間体１３２の製造
【０５７５】
【化１５６】
0005545955.tif 000159
【０５７６】
炭酸カリウム（０．０００６ｍｏｌ），次いで１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（０．０００５ｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍｌ）中中間体１３１（０．０００５ｍｏｌ）の溶液に、室温で滴下した。混合液を一夜撹拌、還流した、水中に注入し、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１３２、融点５９℃の０．０７ｇ（４８％）を得た。
【０５７７】
ｄ）中間体１３３の製造
【０５７８】
【化１５７】
0005545955.tif 000160
【０５７９】
ＭｅＯＨ（５９ｍｌ）中中間体１３２（０．００３７ｍｏｌ）およびナトリウムメチラート（０．００３７ｍｏｌ）の混合液を、８０℃で６時間次いで室温で一夜撹拌し、冷水中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１３３の１．１５ｇ（９１％）を得た。
【０５８０】
ｅ）中間体１３４の製造
【０５８１】
【化１５８】
0005545955.tif 000161
【０５８２】
ｎ−ブチル−リチウム（０．００３１ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（１０ｍｌ）中中間体１３３（０．００２６ｍｏｌ）の溶液に−７０℃において添加した。混合液を−７０℃で３０分間撹拌した。アセトアルデヒド（０．００５２ｍｏｌ）を添加した。混合液を−７０℃で２時間撹拌し、冷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９０／１０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１３４の０．７ｇ（８６％）を得た。
【０５８３】
ｆ）中間体１３５の製造
【０５８４】
【化１５９】
0005545955.tif 000162
【０５８５】
ジオキサン（１４ｍｌ）中中間体１３４（０．００２３ｍｏｌ）および酸化マンガン（０．０１６ｍｏｌ）の混合液を、８０℃で一夜撹拌し、セライト上で濾過した。濾液を蒸発させて、中間体１３５の０．６ｇ（８６％）を得た。
【０５８６】
ｇ）中間体１３６の製造
【０５８７】
【化１６０】
0005545955.tif 000163
【０５８８】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．００９１ｍｏｌ）、次いでＭｅＯＨ（０．５１ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（５．２ｍｌ）中１−［（イソシアノメチル）スルホニル］−４−メチル−ベンゼン（０．００４５ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２流動下１５℃で添加した。混合液を３０分間撹拌した。中間体１３５（０．００６７ｍｏｌ）を滴下した。混合液を５時間撹拌し、冷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水で洗浄し、そしてＮａＣｌを飽和させ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（３０ｇ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０／２０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１３６の０．３９５ｇ（６３％）を得た。
【０５８９】
ｈ）中間体１３７の製造
【０５９０】
【化１６１】
0005545955.tif 000164
【０５９１】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．００１３ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下５℃で、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中中間体１３６（０．０００７ｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）−ベンゾニトリル（０．００１３ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を室温で一夜撹拌し、冷水中に注入し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体１３７の０．２７ｇ（１００％）を得た。
【０５９２】
例Ａ５７
中間体１３８の製造
【０５９３】
【化１６２】
0005545955.tif 000165
【０５９４】
ジオキサン乾燥（３ｍｌ）中中間体５（０．０００４ｍｏｌ）、２−プロピン−１−オール（０．００２１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１ｍｏｌ）の混合液を、Ｎ２流動下、室温で５分間撹拌した。ヨウ化銅 （Ｉ）（０．０００１ｍｏｌ）、次いでジクロロビス（ジフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０００１ｍｏｌ）を室温で一部分ずつ添加した。混合液を７０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をセライト上で濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（３．５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１３８の０．１０５ｇ（６３％）を得た。
【０５９５】
例Ａ５８
ａ）中間体１３９の製造
【０５９６】
【化１６３】
0005545955.tif 000166
【０５９７】
塩化チオニル（０．００７５ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピン−１−オール（０．００３７ｍｏｌ）の溶液に５℃で滴下した。溶液を１５時間撹拌した。塩化チオニル（１ｅｑ）を５℃で添加した。混合液を、室温で週末の間撹拌し、水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３により塩基性にし、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体１３９の０．５３９ｇ（８３％）を得た。
【０５９８】
ｂ）中間体１４０の製造
【０５９９】
【化１６４】
0005545955.tif 000167
【０６００】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．００２ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（５ｍｌ）中中間体４（０．００１ｍｏｌ）および中間体１３９（０．００２ｍｏｌ）の混合液に５℃で一部分ずつ添加した。混合液を５℃で１時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌し、氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．４３２ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／シクロヘキサン８０／２０〜９０／１０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１４０の０．１３ｇ（３４％）を得た。
【０６０１】
例Ａ５９
中間体１４１の製造
【０６０２】
【化１６５】
0005545955.tif 000168
【０６０３】
ＥｔＯＨ（１４ｍｌ）中中間体１７（０．００１１ｍｏｌ）、Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン、塩酸塩（１：１）（０．００２２ｍｏｌ），酢酸、ナトリウム塩（０．００２２ｍｏｌ）の混合液を７０℃  で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中に採取し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１４１の０．４１５ｇ（９５％）を得た。
【０６０４】
例Ａ６０
中間体１４２の製造
【０６０５】
【化１６６】
0005545955.tif 000169
【０６０６】
ＥｔＯＨ（８ｍｌ）中中間体９２（０．０００７ｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン）（０．００１７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．００２１ｍｏｌ）の混合液を室温で一夜撹拌し、氷水中に注入し、そしてＫ２ＣＯ３で塩基性にした。有機層をＤＣＭで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１４２の０．２７８ｇを得た。この生成物を直接次の反応段階において使用した。
【０６０７】
例Ａ６１
中間体１４３の製造
【０６０８】
【化１６７】
0005545955.tif 000170
【０６０９】
この実験は、精製のために収集された同じ量および実験について２回実施された。ＤＭＦ乾燥（１ｍｌ）中中間体５０（０．０００６ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２流動下で、ＤＭＦ乾燥（２ｍｌ）中水素化ナトリウム（０．０００７ｍｏｌ）の溶液に５℃で滴下した。混合液を５℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ乾燥（２ｍｌ）中セレクトフルオル（０．０００７ｍｏｌ）の溶液を５℃で滴下した。混合液を５℃で２時間撹拌し、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９８／０〜９６／４）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、０．０７５ｇ（１８％）を得た。この残渣を超臨界流体クロマトグラフィー（溶出液：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／イソプロパノール９５／５／０．５）によって精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１４３の０．０５ｇ（１２％）を得た。
【０６１０】
例Ａ６２
ａ）中間体１４４の製造
【０６１１】
【化１６８】
0005545955.tif 000171
【０６１２】
Ｎ−（３−ブロモプロピル）−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（０．００２１ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中中間体４（０．００１４ｍｏｌ）および２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．００２４ｍｏｌ）の溶液に１０℃で添加した。溶液を室温で３時間撹拌し、冷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体１４４の０．５１ｇ（５１％）を得た。
【０６１３】
ｂ）中間体１４５の製造
【０６１４】
【化１６９】
0005545955.tif 000172
【０６１５】
水素化ナトリウム（オイル中６０％、０．００１７ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中中間体１４４（０．００１４ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２流動下１０℃で添加した。溶液を室温で３０分間撹拌した。ヨード−メタン（０．００１５ｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で５時間撹拌し、室温まで冷却し、冷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体１４５の０．５２ｇを得た。この生成物を次の反応段階において直接使用した。
【０６１６】
ｃ）中間体１４６の製造
【０６１７】
【化１７０】
0005545955.tif 000173
【０６１８】
２，２，２−トリフルオロ酢酸、ナトリウム塩（１：１）（６ｍｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中中間体１４５（０．００１３ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。溶液を室温で６時間撹拌し、冷水中に注入し、ＮＨ４ＯＨで塩基性にして、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体１４６の０．３６５ｇ（９４％）を得た。この生成物を次の反応段階において直接使用した。
【０６１９】
ｄ）中間体１４７の製造
【０６２０】
【化１７１】
0005545955.tif 000174
【０６２１】
塩化４−フルオロ−ベンゾイル（０．０００５ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下、ＤＣＭ（５ｍｌ）中中間体１４６（０．０００５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０００６ｍｏｌ）の溶液に１０℃で添加した。混合液を１０℃で３時間撹拌し、冷水中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．２５４ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９９／１）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１４７（４０８９４７２４−ＡＡＡ）の０．１１５ｇ（６５％）を得た。
【０６２２】
例Ａ６３
中間体１４８の製造
【０６２３】
【化１７２】
0005545955.tif 000175
【０６２４】
１，２−ジメトキシ−エタン（１０ｍｌ）中中間体４（０．０１ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２流動下、１，２−ジメトキシ−エタン（１０ｍｌ）中ジブロモ−メタン（０．０１ｍｏｌ）の懸濁液に、１０℃で滴下した。混合液を室温で１時間撹拌した。２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．００１１ｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で４時間撹拌し、氷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。残渣（３．２２ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＤＣＭ３０／７０〜５０／５０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１４８の２．１ｇ（６３％）を得た。
【０６２５】
ｂ）中間体１４９の製造
【０６２６】
【化１７３】
0005545955.tif 000176
【０６２７】
ＤＭＦ無水（５０ｍｌ）中中間体１４８（０．００２７ｍｏｌ）および１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、カリウム塩（１：１）（０．００３ｍｏｌ）の混合液を、１４０℃で２４時間撹拌し、氷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１４９の１．１５ｇを得た。この生成物を次の反応段階において直接使用した。
【０６２８】
ｃ）中間体１５０の製造
【０６２９】
【化１７４】
0005545955.tif 000177
【０６３０】
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中中間体１４９（０．００２９ｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．０２９ｍｏｌ）の混合液を８０℃で４時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、そして蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ中に採取した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１５０の０．６６ｇを得た。この生成物を次の反応段階において直接使用した。
【０６３１】
ｄ）中間体１５１の製造
【０６３２】
【化１７５】
0005545955.tif 000178
【０６３３】
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中中間体１５０（０．００２４ｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．００４９ｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（１ｇ）の混合液を、Ｎ２流動下６０℃で４８時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．００４９ｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で２４時間撹拌し、氷水中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１．３ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１５１の０．３２ｇ（３７％）を得た。
【０６３４】
ｅ）中間体１５２の製造
【０６３５】
【化１７６】
0005545955.tif 000179
【０６３６】
水素化ナトリウム６０％（０．００２８ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（１５ｍｌ）中中間体１５１（０．００１４ｍｏｌ）の溶液に１０℃で添加した。混合液を１０℃で１時間撹拌した。ヨード−メタン（０．００２４ｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で一夜撹拌し、冷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．６６ｇ）を、シリカゲル（１０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１５２の０．１０３ｇ（２０％）を得た。
【０６３７】
例Ａ６４
ａ）中間体１５３の製造
【０６３８】
【化１７７】
0005545955.tif 000180
【０６３９】
ジカルボン酸、Ｃ，Ｃ’−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（０．００１５ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（１０ｍｌ）中中間体１５０（０．００１４ｍｏｌ）の溶液に１０℃で添加した。混合液を室温で一夜撹拌し、冷水中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体１５３の０．６７ｇ（６６％）を得た。
【０６４０】
ｂ）中間体１５４の製造
【０６４１】
【化１７８】
0005545955.tif 000181
【０６４２】
水素化ナトリウム（オイル中６０％）（０．０００４ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下、ＤＭＦ（２ｍｌ）中中間体１５３（０．０００３ｍｏｌ）の溶液に１０℃で添加した。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（０．０００４ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合液を室温で５時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、冷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体１５４を得た。この生成物を次の反応段階において直接使用した。
【０６４３】
ｃ）中間体１５５の製造
【０６４４】
【化１７９】
0005545955.tif 000182
【０６４５】
酢酸、２，２，２−トリフルオロ−、ナトリウム塩（１：１）（０．４ｍｌ）を、Ｎ２流動下、ＤＣＭ（２ｍｌ）中中間体１５４（０．０００３ｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合液を室温で２．５時間撹拌し、冷水中に注入し、ＮＨ４ＯＨで塩基性にして、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体１５５の０．０４４ｇを得た。この生成物を次の反応段階において直接使用した。
【０６４６】
ｄ）中間体１５６，１５７および１５８の製造
【０６４７】
【化１８０】
0005545955.tif 000183
【０６４８】
アセトニトリル（１０ｍｌ）中中間体５５（０．００２ｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）−ベンゾニトリル（０．００２４ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．００３ｍｏｌ）の混合液を、８０℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、冷水中に注入し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．９３ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１５６（ラセミ混合物）の０．６８ｇ（８６％）を得た。中間体１５６の鏡像異性体を超臨界流体クロマトグラフィー（溶出液：ＣＯ２／イソプロパノール／ＥｔＯＨ８０／０．３／２０）によって精製した。２つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１５７（鏡像異性体Ａ）の０．２２７ｇ（３４％）および中間体１５８（鏡像異性体Ｂ）の０．２３８ｇ（３５％）を得た。
【０６４９】
例Ａ６５
中間体１５９の製造
【０６５０】
【化１８１】
0005545955.tif 000184
【０６５１】
水素化ナトリウム６０％（０．０２６９ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下０℃で、ＤＭＦ（６５ｍｌ）中中間体６７（０．０１６８ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を０℃で１５分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−ベンゼン（０．０２０８ｍｏｌ）を添加した。混合液を０℃で３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液中に注入し、ジエチルエーテルにより抽出し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジエチルエーテル／イソヘキサン９０／１０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させて、無色オイルとして中間体１５９の５．１１ｇ（６８％）を得た。
【０６５２】
ｂ）中間体１６０の製造
【０６５３】
【化１８２】
0005545955.tif 000185
【０６５４】
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチル−１−ブタンアミニウム（０．０１２ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４５ｍｌ）中中間体１５９（０．０１０９ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を室温で８０分間撹拌し、ブライン中に注入し、ジエチルエーテルにより抽出し、そしてブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジエチルエーテル／イソヘキサン２０／８０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させて、白色固体として中間体１６０の２．５ｇ（７２％）を得た。
【０６５５】
ｃ）中間体１６１の製造
【０６５６】
【化１８３】
0005545955.tif 000186
【０６５７】
ＨＣｌ  ３Ｎ（０．５ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）中中間体１６０（０．０００２５ｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波オーブンにおいて１００℃で３０分間撹拌した。混合液を室温まで冷却し、ブライン中に注入し、ジエチルエーテルにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ０〜５％）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させて、白色固体として中間体１６１の０．０４８ｇ（６３％）を得た。
【０６５８】
例Ａ６６
中間体１６２の製造
【０６５９】
【化１８４】
0005545955.tif 000187
【０６６０】
水素化ナトリウム６０％（０．００１７ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下０℃で、ＤＭＦ（４ｍｌ）中中間体６７（０．００１１ｍｏｌ）の溶液に注意深く添加した。混合液を室温で１５分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−３−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼン（０．００１６ｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で一夜、次に７０℃で１８時間撹拌し、室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液中に注入し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ９５／５）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させて、無色オイルとして中間体１６２の０．２０８ｇ（６８％）を得た。
【０６６１】
例Ａ６７
ａ）中間体１６３の製造
【０６６２】
【化１８５】
0005545955.tif 000188
【０６６３】
水素化ナトリウム（オイル中６０％、０．００４８ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下０℃で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中中間体６７（０．００２９ｍｏｌ）の溶液に一部分ずつ添加した。混合液を０℃で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−ブロモ−６−（クロロメチル）−ピリジン（０．００４５ｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で１８時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｐｅｔｒｏｌ／ＥｔＯＡｃ８０／２０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１６３（オイル）の０．９６ｇ（８３％）を得た。
【０６６４】
ｂ）中間体１６４の製造
【０６６５】
【化１８６】
0005545955.tif 000189
【０６６６】
ＤＭＦ乾燥（１．１ｍｌ）中中間体１６３（０．０００５ｍｏｌ）、フェノール（０．０００７ｍｏｌ）、銅粉末（０．００３ｇ）および炭酸セシウム（０．００１５ｍｏｌ）の混合液を、マイクロ波オーブン中で１０分間（１００Ｗ）１００℃で撹拌し、次いで室温まで冷却し、ＮａＯＨ  １Ｍで反応停止し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この実験を１５０℃（２００Ｗ）で２０分間、再び実施し、ＮａＯＨ  １Ｍで反応停止し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、中間体１６４の０．０４１６ｇ（１３％）を得た。
【０６６７】
例Ａ６８
中間体１６５の製造
【０６６８】
【化１８７】
0005545955.tif 000190
【０６６９】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中中間体３３（０．０００３ｍｏｌ）、４−ブロモ−ブタンニトリル（０．０００６ｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０００６ｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１５時間撹拌し、水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３により塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体１６５の０．１２１ｇ（１００％）を得た。
【０６７０】
例Ａ６９
中間体１６６の製造
【０６７１】
【化１８８】
0005545955.tif 000191
【０６７２】
中間体３３（０．０００５ｍｏｌ）、２−プロペンニトリル（０．０３０１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０００３ｍｏｌ）の溶液を、４０時間撹拌、還流し、室温まで冷却した。トリエチルアミン（０．０００５ｍｏｌ）を添加した。混合液を２日間撹拌、還流し、室温まで冷却し、水中に注入し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体１６６の０．０８ｇ（４３％）を得た。
【０６７３】
例Ａ７０
中間体１６７の製造
【０６７４】
【化１８９】
0005545955.tif 000192
【０６７５】
ジアゼンジカルボン酸ビス（１−メチルエチル）（０．００１１ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下で乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中中間体３３（０．０００６ｍｏｌ）、２−プロピン−１−オール（０．０００８ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．００１５ｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合液を室温で一夜撹拌し、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０／２０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１６７の０．１１ｇ（５０％）を得た。
【０６７６】
例Ａ７１
中間体１６８の製造
【０６７７】
【化１９０】
0005545955.tif 000193
【０６７８】
水素化ナトリウム（０．０００５ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中ベンゼンメタノール（０．０００３ｍｏｌ）の溶液に１０℃で添加した。混合液を１０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍｌ）中中中間体１４８（０．０００３ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合液を室温で３時間撹拌し、次いで１４０℃で一夜撹拌し、室温まで冷却し、冷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．１６ｇ）を、シリカゲル（１０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０１９ｇ、１６％、融点８０℃）を、シリカゲルでの超臨界流体クロマトグラフィー（溶出液：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／イソプロパノール９５／５／０．５）によって精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１６８の０．００５ｇ（４％）を得た。
【０６７９】
例Ａ７２
中間体１６９の製造
【０６８０】
【化１９１】
0005545955.tif 000194
【０６８１】
中間体３３（０．０００７ｍｏｌ）、（メチルスルホニル）−エテン（０．０５７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．００１１ｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２０時間撹拌し、水中に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（３ｇ）を、シリカゲル（３０ｇ）（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５／５〜６０／４０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１６９の１．０５ｇ（５３％）を得た。
【０６８２】
例Ａ７３
中間体１７０の製造
【０６８３】
【化１９２】
0005545955.tif 000195
【０６８４】
ＭｅＯＨ中ナトリウムメタノラート（０．００３ｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中４，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）−ピリミジン（０．００２５ｍｏｌ）の混合液に滴下した。混合液を室温で一夜撹拌し、氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（３０ｇ）（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＤＣＭ５０／５０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１７０の０．２７ｇ（５５％）を得た。
【０６８５】
例Ａ７４
ａ）中間体１７１の製造
【０６８６】
【化１９３】
0005545955.tif 000196
【０６８７】
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中４，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）−ピリミジン（０．００２５ｍｏｌ），Ｎ−クロロ−Ｎ−メチル−メタンアミン（０．００５３ｍｏｌ）およびＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミド（０．００７６ｍｏｌ）の混合液を、室温で３時間撹拌し、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＤＣＭ３０／７０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１７１の０．３３ｇ（６３％）を得た。
【０６８８】
ｂ）中間体１７２の製造
【０６８９】
【化１９４】
0005545955.tif 000197
【０６９０】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．０００８ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ乾燥（２ｍｌ）中中間体４（０．０００４ｍｏｌ）および中間体１７１（０．０００５ｍｏｌ）の溶液に５℃で一部分ずつ添加した。混合液を５℃で１時間撹拌し、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして６０℃で真空乾燥させて、中間体１７２の０．０４５ｇ（２６％）を得た。
【０６９１】
ｃ）中間体１７３の製造
【０６９２】
【化１９５】
0005545955.tif 000198
【０６９３】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中中間体１７２（０．０００７ｍｏｌ），Ｎ−メチル−メタンアミン、塩酸塩（１：１）（０．００２２ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．００２２ｍｏｌ）の溶液を、１００℃で４８時間撹拌し、室温まで冷却し、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（３０ｇ）（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ７０／３０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１７３の０．１５０ｇ（４９％）を得た。
【０６９４】
例Ａ７５
ａ）中間体１７４の製造
【０６９５】
【化１９６】
0005545955.tif 000199
【０６９６】
２−ブロモ−６−（クロロメチル）−ピリジン、塩酸塩（０．０００９ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍｌ）中中中間体（０．０００８ｍｏｌ）の溶液に、５℃で添加した。次いで、２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．０００９ｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で一夜撹拌し、氷上に注入し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１７４の０．３０８ｇ（９０％）を得た。
【０６９７】
ｂ）中間体１７５の製造
【０６９８】
【化１９７】
0005545955.tif 000200
【０６９９】
無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中中間体１７４（０．０００６ｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．００１２ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０７２ｇ）の混合液を，Ｎ２流動下で９０℃６時間撹拌し、次いでさらに１５時間撹拌し、室温まで冷却し、水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．２７４ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０〜８０／２０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１７５の０．１２９ｇ（５８％）を得た。
【０７００】
例Ａ７６
ａ）中間体１７６の製造
【０７０１】
【化１９８】
0005545955.tif 000201
【０７０２】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中塩化プロパノイル（０．０５２４ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２流動下で、ＤＣＭ（１１３ｍｌ）中３−ブロモ−４−メチル−ベンゼンアミン（０．０５２４ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６２９ｍｏｌ）の溶液に５℃で添加した。混合液を室温で２４時間撹拌し、氷上に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥して、中間体１７６の１２．７３ｇ（９５％）を得た。
【０７０３】
ｂ）中間体１７７の製造
【０７０４】
【化１９９】
0005545955.tif 000202
【０７０５】
ＤＭＦ（０．０７４ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下で塩化ホスホリル（０．１７４ｍｏｌ）に１０℃で添加した。混合液を室温まで冷却した。中間体１７６（０．０４９７ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合液を１１０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、氷上に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／シクロヘキサン３０／７０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１７７の６．６ｇを得た。
【０７０６】
ｃ）中間体１７８の製造
【０７０７】
【化２００】
0005545955.tif 000203
【０７０８】
ＭｅＯＨ（３５４ｍｌ）中中間体１７７（０．０２２３ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中ナトリウムメタノラート３０％ｗ／ｗ（０．２２３ｍｏｌ）の混合液を、８０℃で６時間、室温で一夜撹拌し、冷水中に注入し、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体１７８の６．２４ｇ（１００％）を得た。
【０７０９】
ｄ）中間体１７９製造
【０７１０】
【化２０１】
0005545955.tif 000204
【０７１１】
ｎ−ブチル−リチウム（０．０２６７ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下、−７０℃でＴＨＦ（６２ｍｌ）中中間体１７８（０．０２２３ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を−７０℃で３０分間撹拌した。アセトアルデヒド（０．０４４５ｍｏｌ）を添加した。混合液を−７０℃で２時間撹拌し、冷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９８／２／０．１）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１７９の４ｇ（７３％）を得た。
【０７１２】
ｅ）中間体１８０の製造
【０７１３】
【化２０２】
0005545955.tif 000205
【０７１４】
ジオキサン（８３ｍｌ）中中間体１７９（０．０１６ｍｏｌ）および酸化マンガン（０．０９５ｍｏｌ）の混合液を８０℃で一夜撹拌し、そしてセライトで濾過した。濾液を蒸発させて、中間体１８０の３．５９ｇ（９３％）を得た。
【０７１５】
ｆ）中間体１８１の製造
【０７１６】
【化２０３】
0005545955.tif 000206
【０７１７】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．０３１６ｍｏｌ）、次いでＭｅＯＨ（１．７７ｍｌ）を、Ｎ２流動下１５℃で、ＤＭＳＯ（１８ｍｌ）中１−［（イソシアノメチル）スルホニル］−４−メチル−ベンゼン（０．０１５８ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を３０分間撹拌した。中間体１８０（０．００６７ｍｏｌ）を滴下した。混合液を１．５時間撹拌し、冷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃより抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（３００ｇ）（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１８１の１．４ｇ（８０％）を得た。
【０７１８】
ｇ）中間体１８２の製造
【０７１９】
【化２０４】
0005545955.tif 000207
【０７２０】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．０１６ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下，５℃でＴＨＦ（５ｍｌ）中中間体１８１（０．０００８ｍｏｌ）および６−（ブロモメチル）−２−ピリジンカルボニトリル（０．００１ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を室温で一夜撹拌し、氷上に注入し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１８２の０．２９ｇ（１００％）を得た。
【０７２１】
例Ａ７７
中間体１８３の製造
【０７２２】
【化２０５】
0005545955.tif 000208
【０７２３】
トルエン乾燥（８ｍｌ）中中間体１７４（０．０００５ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０．００００１ｍｏｌ）、１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（０．００００２ｍｏｌ）、２−メチル−２−プロパノール、ナトリウム塩（０．００１３ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン（０．０００５ｍｏｌ）の混合液を、Ｎ２流動下で１５時間８０℃で撹拌し、室温まで冷却し、水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．２９５ｇ）を、シリカゲル（３０ｇ）（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ１００％〜９０／１０／０）により精製して、中間体１８３の０．１９４ｇ（８９％）を得た。
【０７２４】
例Ａ７８
中間体１８４の製造
【０７２５】
【化２０６】
0005545955.tif 000209
【０７２６】
中間体１７４（０．０００８ｍｏｌ）およびエチニルトリメチル−シラン（０．００４１ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下、ジオキサン乾燥（１５ｍｌ）中Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（０．０２ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を室温で１０分間撹拌した。ヨウ化銅（０．０００２ｍｏｌ）およびパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−（０．０００２ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合液を１０分間撹拌し、次いで７０℃で６時間撹拌し、室温に冷却し、氷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．７ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０／２０，次いで９０／１０〜８０／２０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１８４の０．１７１ｇ（４８％）を得た。
【０７２７】
例Ａ７９
中間体１８５の製造
【０７２８】
【化２０７】
0005545955.tif 000210
【０７２９】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．００２５ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下５℃で１時間、ＴＨＦ乾燥（１０ｍｌ）中中間体４（０．００１２ｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−３−（クロロメチル）−ピリジン（０．００１６ｍｏｌ）の溶液に一部分ずつ添加した。混合液を氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（３０ｇ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１８５の０．３５ｇ（７０％）を得た。
【０７３０】
例Ａ８０
中間体１８６の製造
【０７３１】
【化２０８】
0005545955.tif 000211
【０７３２】
トルエン（６ｍｌ）中中間体１７４（０．０００４ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０．０１ｇ）、１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（０．００９ｇ）、２−メチル−２−プロパノール、ナトリウム塩（１：１）（０．００２２ｍｏｌ）およびジメチルアミン、塩酸塩（０．００１８ｍｏｌ）の混合液を、密閉容器において、Ｎ２流動下７時間８０℃で撹拌し、次いで室温まで冷却し、水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（１０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１８６の０．０５５ｇ（４０％）を得た。
【０７３３】
例Ａ８１
ａ）中間体１８７の製造
【０７３４】
【化２０９】
0005545955.tif 000212
【０７３５】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．００３８ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下，ＴＨＦ（２０ｍｌ）中中間体４（０．００３１ｍｏｌ）および２−クロロ−６−（クロロメチル）−ピリジン（０．００１ｍｏｌ）の溶液に５℃で添加した。混合液を室温で２時間撹拌し、水／Ｋ２ＣＯ３中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（１．８ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／シクロヘキサン５０／５０〜１００／０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１８７，融点１１２℃の１．０４ｇ（９０％）を得た。
【０７３６】
ｂ）中間体１８８の製造
【０７３７】
【化２１０】
0005545955.tif 000213
【０７３８】
中間体１８７（０．００１２ｍｏｌ）、ヨウ化銅     （０．０００１ｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．０００１ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．００２４ｍｏｌ）の混合液を、密閉容器において、Ｎ２流動下１１０℃で４日間撹拌し、水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．５５２ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０／２０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１８８の０．２１ｇ（６５％）を得た。
【０７３９】
例Ａ８２
中間体１８９の製造
【０７４０】
【化２１１】
0005545955.tif 000214
【０７４１】
１，２−ジクロロ−エタン（０．５ｍｌ）中中間体１７４（０．０００４ｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．００９ｇ），トリエチルアミン（２ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍｌ）の混合液を、密閉容器において、ＣＯの１気圧下７０℃で１５時間撹拌し、室温に冷却し、水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０〜６０／４０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１８９の０．１３８ｇ（７３％）を得た。
【０７４２】
例Ａ８３
ａ）中間体１９０の製造
【０７４３】
【化２１２】
0005545955.tif 000215
【０７４４】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．００１７ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下で、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中中間体４（０．００１４ｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−６−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メチル］−ピリジン（０．００１６ｍｏｌ）の溶液に５℃で添加した。混合液を室温で２時間撹拌し、水／Ｋ２ＣＯ３中に注入し，そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．８０８ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０〜８０／２０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１９０の０．６７１ｇ（９５％）を得た。
【０７４５】
ｂ）中間体１９１の製造
【０７４６】
【化２１３】
0005545955.tif 000216
【０７４７】
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチル−１−ブタンアミニウム、フッ化物（１：１）（０．０００５ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中中間体１９０（０．０００２ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を４時間撹拌し、水／Ｋ２ＣＯ３中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１９１の０．０７８ｇ（８０％）を得た。
【０７４８】
ｃ）中間体１９２の製造
【０７４９】
【化２１４】
0005545955.tif 000217
【０７５０】
水素化ナトリウム（０．０００８ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下で、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中中間体１９１（０．０００７ｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合液を室温で１時間撹拌し、次いでヨウ化メチル（０．０００８ｍｏｌ）を添加し、そして混合液を室温で２日間撹拌し、水中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．３６８ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９７／３）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１９２の０．１２４ｇ（４１％）を得た。
【０７５１】
例Ａ８４
ａ）中間体１９３の製造
【０７５２】
【化２１５】
0005545955.tif 000218
【０７５３】
ＤＭＦ（０．０６２ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下で塩化ホスホリル（０．１４５ｍｏｌ）に１０℃で添加した。混合液を室温まで温め、そしてＮ−（３−ブロモフェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（０．０４１４ｍｏｌ）に一部分ずつ添加した。混合液を１１０℃で５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、氷水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３１０％で塩基性にして、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（１４ｇ）をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）およびナトリウムメタノラート５．３４ｍｍｏｌ／ｌ（０．４１４ｍｏｌ）中に溶解した。混合液を一夜撹拌、還流し、次いで室温まで冷却し、そして溶媒を真空蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（１１．９ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／シクロヘキサン７０／３０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体１９３の２．９ｇ（２６％）を得た。
【０７５４】
ｂ）中間体１９４の製造
【０７５５】
【化２１６】
0005545955.tif 000219
【０７５６】
ｎ−ブチル−リチウム（０．０１２ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中中間体１９３（０．０１ｍｏｌ）の懸濁液に−７８℃において滴下した。混合液を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（０．０１３ｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合液を−７８℃で２時間撹拌し、氷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。混合液を水で反応停止し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（３．１ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体１９４、融点１６５℃の１．１４ｇ（４５％）を得た。
【０７５７】
ｃ）中間体１９５の製造
【０７５８】
【化２１７】
0005545955.tif 000220
【０７５９】
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．００３３ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中中間体１９４（０．００３ｍｏｌ）の溶液に５℃で一部分ずつ添加した。混合液を室温にもたらし、１時間撹拌し、水で反応停止し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９７／３）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体１９５の０．４１ｇ（５８％）を得た。
【０７６０】
ｄ）中間体１９６の製造
【０７６１】
【化２１８】
0005545955.tif 000221
【０７６２】
塩化チオニル（０．００２６ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中中間体１９５（０．００１７ｍｏｌ）の溶液に５℃で滴下した。混合液を室温にもたらして１時間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３１０％中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体１９６の０．４５ｇ（＞１００％）を得た。
【０７６３】
ｅ）中間体１９７の製造
【０７６４】
【化２１９】
0005545955.tif 000222
【０７６５】
シアン化ナトリウム（０．００３４ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍｌ）中中間体１９６（０．００１７ｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合液を室温で１８時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ中に注入し，そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．４７ｇ）を、シリカゲル（５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９９／１）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１９７の０．０８３ｇ（２０％）を得た。
【０７６６】
ｆ）中間体１９８の製造
【０７６７】
【化２２０】
0005545955.tif 000223
【０７６８】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．０００５ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍｌ）中中間体１９７（０．０００３ｍｏｌ）および６−（ブロモメチル）−２−ピリジンカルボニトリル（０．０００４ｍｏｌ）の溶液に５℃で添加した。混合液を室温で７８時間撹拌した。氷および水を添加した。混合液をＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体１９８の０．１５８ｇ（＞１００％）を得た。
【０７６９】
例Ａ８５
中間体１９９の製造
【０７７０】
【化２２１】
0005545955.tif 000224
【０７７１】
オイル中ナトリウム６０％（０．０００５ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下，ＴＨＦ（３ｍｌ）中中間体１９１（０．０００４ｍｏｌ）の溶液に５℃で添加した。混合液を３０分間撹拌した。１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（０．０００５ｍｏｌ）を添加した。混合液を撹拌し、３時間還流し、次いで１５時間撹拌し、室温まで冷却して、水／Ｋ２ＣＯ３中に注入し、そして混合液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（１．８３ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９８／２／０．１〜９０／１０／０．１）により精製し，次いで超臨界流体クロマトグラフィー（６μｍ）（溶出液：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／イソプロパノール９５／５／０．５）によって精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体１９９の０．０３７ｇ（２０％）を得た。
【０７７２】
例Ａ８６
中間体２００の製造
【０７７３】
【化２２２】
0005545955.tif 000225
【０７７４】
トルエン乾燥（８ｍｌ）中中間体１７４（０．０００５ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０．０１３６ｇ）、１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（０．００１３ｇ）、２−メチル−２−プロパノール、ナトリウム塩（０．００１２ｍｏｌ）およびＮ−メチル−ベンゼンエタンアミン、塩酸塩（０．０００５ｍｏｌ）の混合液を、密閉容器において、Ｎ２流動下８０℃で１５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．２５４ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０〜６０／４０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体２００の０．１５８ｇ（６９％）を得た。
【０７７５】
例Ａ８７
ａ）中間体２０１の製造
【０７７６】
【化２２３】
0005545955.tif 000226
【０７７７】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．０００８ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下，ＴＨＦ（４ｍｌ）中中間体４（０．０００６ｍｏｌ）および２−［［（６−（クロロメチル）−２−ピリジニル］メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．０００８ｍｏｌ）の溶液に５℃で添加した。混合液を１５時間撹拌し、水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０／２０〜６０／４０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体２０１の０．１４ｇ（４３％）を得た。
【０７７８】
ｂ）中間体２０２の製造
【０７７９】
【化２２４】
0005545955.tif 000227
【０７８０】
ヒドラジン水和物（０．００５５ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中中間体２０１（０．０００２ｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合液を８０℃で４時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、ＮａＣｌ水溶液中に注入し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体２０２の０．０６７ｇ（１００％）を得た。
【０７８１】
例Ａ８８
ａ）中間体２０３の製造
【０７８２】
【化２２５】
0005545955.tif 000228
【０７８３】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．０１３４ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中中間体４（０．００９６ｍｏｌ）および（２−ブロモエトキシ）（１，１−ジメチルエチル）ジメチル−シラン（０．０１５３ｍｏｌ）の溶液に１０℃で添加した。混合液を室温で２時間撹拌し、冷水中に注入し，そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体２０３の５ｇ（定量的）を得た。この生成物を次の反応段階において直接使用した。
【０７８４】
ｂ）中間体２０４の製造
【０７８５】
【化２２６】
0005545955.tif 000229
【０７８６】
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチル−１−ブタンアミニウム、フッ化物（１：１）（０．００９ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中中間体２０３（０．００３ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を室温で一夜撹拌し、水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体２０４の１．０５ｇを得た。この生成物を次の反応段階において直接使用した。
【０７８７】
ｃ）中間体２０５の製造
【０７８８】
【化２２７】
0005545955.tif 000230
【０７８９】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（１：１）（０．０００８ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中中間体２０４（０．０００５ｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合液を室温で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（４ｍｌ）中２−クロロ−５−エチル−ピリミジン（０．００１ｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合液を３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ１０％を添加した。混合液をＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体２０５の０．３８ｇ（＞１００％）を得た。
【０７９０】
例Ａ８９
中間体２０６の製造
【０７９１】
【化２２８】
0005545955.tif 000231
【０７９２】
２−メチル−２−プロパノール（０．００１ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）中中間体２０４（０．０００７ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン（０．００１４ｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合液を３時間以上撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ１０％を添加した。混合液をＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．３５ｇ）を、シリカゲル（５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体２０６の０．０７２ｇ（２６％）を得た。
【０７９３】
例Ａ９０
中間体２０７の製造
【０７９４】
【化２２９】
0005545955.tif 000232
【０７９５】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０２４ｇ）、次いで水酸化カリウム水溶液（０．００１３ｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン（２．５ｍｌ）中中間体１１９（０．０００４ｍｏｌ）および２−［（１Ｅ）−４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１−ブテン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０００４ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を密封チューブに入れ、そして１００℃で１８時間加熱し、次いで室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注入し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｐｅｔｒｏｌ／ＥｔＯＡｃ９５／５）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体２０７（黄色オイル）の０．１９４ｇ（９２％）を得た。この生成物を、さらなる精製なしに、次の反応段階において使用した。
【０７９６】
例Ａ９１
ａ）中間体２０８の製造
【０７９７】
【化２３０】
0005545955.tif 000233
【０７９８】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中塩化ブタノイル（０．０２９２ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２流動下で、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中３−ブロモ−５−メトキシ−ベンゼンアミン（０．０２９２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３５ｍｏｌ）の溶液に５℃で滴下した。混合液を室温で１時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３１０％を添加し、有機層をデカントし、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体２０８の８ｇ（１００％）を得た。
【０７９９】
ｂ）中間体２０９の製造
【０８００】
【化２３１】
0005545955.tif 000234
【０８０１】
ＤＭＦ（０．０３７２ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下で塩化ホスホリル（０．０８６８ｍｏｌ）に１０℃で添加した。混合液を放置して室温まで温めた。中間体２０８（０．０２４８ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合液を１１０℃で５時間撹拌し、室温まで冷却し、そして氷水中に注入した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中この懸濁物（６ｇ）を１０℃で冷却し、そしてナトリウムメタノラート５．３４ｍｏｌ／ｌ（０．１７８ｍｏｌ）を滴下した。混合液を室温で３０分間撹拌し、１８時間還流し、室温まで冷却し、氷水中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層をデカントし、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発乾固させた。残渣（５．９ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／シクロヘキサン２０／８０）により精製して、中間体２０９、融点１１８℃の１．１ｇ（１５％）を得た。
【０８０２】
ｃ）中間体２１０の製造
【０８０３】
【化２３２】
0005545955.tif 000235
【０８０４】
ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．００３５ｍｏｌ）を、−７８℃でＴＨＦ（１０ｍｌ）中中間体２０９（０．００３２ｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合液を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（４ｍｌ）中Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（０．００３９ｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合液を−７８℃で２時間撹拌し、氷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をデカントし、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（１．２ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８／２〜１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体２１０、融点１２２℃の０．４２ｇ（５０％）を得た。
【０８０５】
ｄ）中間体２１１の製造
【０８０６】
【化２３３】
0005545955.tif 000236
【０８０７】
１−［（イソシアノメチル）スルホニル］−４−メチル−ベンゼン（０．００２３ｍｏｌ）およびスルフィニルビス−メタン（９ｍｌ）の混合液を、Ｎ２流動下室温で３０分間撹拌した。２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．００４６ｍｏｌ）、次いでＭｅＯＨ（１．８ｍｌ）を、Ｎ２流動下１０℃で滴下した。混合液を１０℃で１５分間撹拌した。中間体２１０（０．００１ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合液を１時間１５℃で撹拌した。ＨＣｌ  １Ｎ（２ｍｌ）を徐々に添加した。混合液を１５分間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃより抽出した。有機層をデカントし、Ｋ２ＣＯ３１０％で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．４８０ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．１７５ｇ）をＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥して、中間体２１１、融点９５℃の０．１６８ｇ（６２％）を得た。
【０８０８】
ｅ）中間体２１２の製造
【０８０９】
【化２３４】
0005545955.tif 000237
【０８１０】
ＨＣｌ  ３Ｎ（０．０５ｍｌ）およびジオキサン（０．５ｍｌ）中中間体２１１（０．０００２ｍｏｌ）の混合液を６５℃で一夜撹拌し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥して、中間体２１２、融点２１７℃の０．０２９ｇ（６１％）を得た。
【０８１１】
例Ａ９２
中間体２１３の製造
【０８１２】
【化２３５】
0005545955.tif 000238
【０８１３】
１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）中中間体１４８（０．００１５ｍｏｌ）および１−（２−ピリジニル）−ピペラジン、一塩酸塩（０．０１５ｍｏｌ）の混合液を、マイクロ波オーブン中で１８０℃１．５時間撹拌し、室温まで冷却し、そして蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０〜７０／３０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体２１３の０．１８６ｇ（３０％）を得た。
【０８１４】
例Ａ９３
ａ）中間体２１４の製造
【０８１５】
【化２３６】
0005545955.tif 000239
【０８１６】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．００１３ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（４ｍｌ）中中間体６７（０．０００８ｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（０．００１３ｍｏｌ）の溶液に５℃で一部分ずつ添加した。混合液を５℃で１時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌し、氷水中に注入し，そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（３．５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体２１４の０．２６ｇ（５９％）を得た。
【０８１７】
ｂ）中間体２１５の製造
【０８１８】
【化２３７】
0005545955.tif 000240
【０８１９】
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチル−１−ブタンアミニウム、フッ化物（１：１）（０．０００４ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中中間体２１４（０．０００４ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を撹拌し、１０時間還流し、室温まで冷却し、そして蒸発させた。残渣をＤＣＭ水中に採取した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／シクロヘキサン７０／３０〜１００／０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体２１５の０．１０３ｇ（６０％）を得た。
【０８２０】
例Ａ９４
中間体２１６の製造
【０８２１】
【化２３８】
0005545955.tif 000241
【０８２２】
水素化ナトリウム６０％（０．００１１ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下室温で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中中間体６７（０．０００７ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を室温で５分間撹拌した。５−（ブロモメチル）−４−メチル−２−フェニル−チアゾール（０．００３５ｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で２４時間撹拌した。水素化ナトリウム６０％（０．０００５ｍｏｌ）を添加した。混合液を室温でさらに５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液中に注入し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ６／４）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させて、揮黄色オイルとして中間体２１６の０．２６２ｇ（９１％）を得た。
【０８２３】
例Ａ９５
ａ）中間体２１７の製造
【０８２４】
【化２３９】
0005545955.tif 000242
【０８２５】
ブロモトリメチル−シラン（０．００８７ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でアセトニトリル（４０ｍｌ）中５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランメタノール（０．００３５ｍｏｌ）および臭化リチウム（０．００８７ｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合液を８０℃で一夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、冷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体２１７の０．９ｇ（８８％）を得た。
【０８２６】
ｂ）中間体２１８の製造
【０８２７】
【化２４０】
0005545955.tif 000243
【０８２８】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．００２５ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中中間体４（０．００１２ｍｏｌ）および中間体２１７（０．００２５ｍｏｌ）の溶液に１０℃で一部分ずつ添加した。混合液を室温で一夜撹拌し、氷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体２１８の０．８ｇ（７８％）を得た。
【０８２９】
ｃ）中間体２１９の製造
【０８３０】
【化２４１】
0005545955.tif 000244
【０８３１】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中中間体２１８（０．０００９ｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．００１８ｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．１０３ｇ）の混合液を、９０℃で６時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、そして水中に注入した。沈殿物を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、中間体２１９の０．２５ｇ（７１％）を得た。
【０８３２】
例Ａ９６
ａ）中間体２２０の製造
【０８３３】
【化２４２】
0005545955.tif 000245
【０８３４】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（０．０００４ｍｏｌ）の混合液を０℃で撹拌した。トリエチルアミン（０．０００４ｍｏｌ）次いで塩化メタンスルホニル（０．０００４ｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合液を室温で一夜撹拌し、再び冷却し、そしてトリエチルアミンの０．５ｅｑおよびジクロロメタンを添加した。混合液を氷水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３１０％で塩基性にした。残渣をＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、中間体２２０の０．１１５ｇを得た。この生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０８３５】
ｂ）中間体２２１の製造
【０８３６】
【化２４３】
0005545955.tif 000246
【０８３７】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．０００３ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下５℃でＴＨＦ（５ｍｌ）中中間体４（０．０００３ｍｏｌ）および中間体２２０（０．０００３ｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合液を５℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。残渣を氷および水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体２２１の０．１４７ｇを得た。
【０８３８】
ｃ）中間体２２２の製造
【０８３９】
【化２４４】
0005545955.tif 000247
【０８４０】
トリヒドロ（テトラヒドロフラン）−ホウ素（０．０００３ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下３℃でトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）中中間体２２１（４０５３００４８−ＡＡＡ）（０．０００１ｍｏｌ）の混合液に滴下した。混合液を３℃で２時間、次いで室温で一夜撹拌した。
【０８４１】
残渣を氷水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３により徐々に塩基性にし、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を蒸発させて、中間体２２２の０．０２５ｇ（４６％）を得た。
【０８４２】
例Ａ９７
ａ）中間体２２３の製造
【０８４３】
【化２４５】
0005545955.tif 000248
【０８４４】
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．００６３ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中３−シノリンカルボキシアルデヒド（０．００３２ｍｏｌ）の溶液に０℃で一部分ずつ添加した。混合液を１０℃で２時間撹拌し、氷水中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体２２３の０．４ｇ（８０％）を得た。
【０８４５】
ｂ）中間体２２４の製造
【０８４６】
【化２４６】
0005545955.tif 000249
【０８４７】
ブロモトリメチル−シラン（０．００５７ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でアセトニトリル（２０ｍｌ）中中間体２２３（０．００２２ｍｏｌ）および臭化リチウム（０．００５７ｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合液を８０℃で一夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、冷水中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を２０℃で蒸発乾固させて、中間体２２４の０．２２ｇ（４４％）を得た。
【０８４８】
例Ａ９８
中間体２２５の製造
【０８４９】
【化２４７】
0005545955.tif 000250
【０８５０】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．０１７５ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（３２ｍｌ）中５−ブロモ−１−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（０．０１４ｍｏｌ）および中間体６７（０．０１２ｍｏｌ）の混合液に５℃で添加した。混合液を室温で一夜撹拌し、氷上に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／シクロヘキサン５０／５０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体２２５の１．６５ｇ（３３％）を得た。
【０８５１】
例Ａ９９
ａ）中間体２２６の製造
【０８５２】
【化２４８】
0005545955.tif 000251
【０８５３】
ジブロモトリフェニル−ホスホラン（０．００４ｍｏｌ）を、アセトニトリル（６ｍｌ）中４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（０．００２ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を３時間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３１０％で反応停止し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（１．６ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体２２６の０．３１ｇ（６７％）を得た。
【０８５４】
ｂ）中間体２２７および２２８の製造
【０８５５】
【化２４９】
0005545955.tif 000252
【０８５６】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（ＴＨＦ中１Ｍ、０．００１ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（５．５ｍｌ）中中間体４（０．０００９ｍｏｌ）および中間体２２６（０．００１３ｍｏｌ）の溶液に５℃で滴下した。混合液を室温にもたらし、そして１８時間撹拌した。２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２ｅｑ）を添加した。混合液を室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭ中に溶解し、そして水中に注入した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．４４５ｇ）を、シリカゲル（１０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ９９／１）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体２２７（ジアステレオ異性体Ａ）の０．１２ｇ（３４％）および中間体２２８（ジアステレオ異性体Ｂ）の０．０８％（２３％）を得た。
【０８５７】
例Ａ１００
ａ）中間体２２９の製造
【０８５８】
【化２５０】
0005545955.tif 000253
【０８５９】
塩化チオニル（０．０３８ｍｏｌ）を、５〜１０℃で、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（０．０２４ｍｏｌ）の混合液に滴下した。混合液を室温で１時間撹拌し、氷／水中に注入し、ジエチルエーテルにより抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：イソヘキサン１００〜ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン：５／９５）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させて、オイルとして中間体２２９の１ｇ（１８％）を得た。
【０８６０】
ｂ）中間体２３０の製造
【０８６１】
【化２５１】
0005545955.tif 000254
【０８６２】
水素化ナトリウム６０％（０．００６５ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中中間体６７（０．００４３ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を２時間放置した。次いで、中間体２２９（０．００４３ｍｏｌ）を添加した。混合液を一夜撹拌し、水で反応停止し、そしてＥｔＯＡｃにより２回抽出した。有機層を２回水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン５／９５）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体２３０の１．４ｇ（７７％）を得た。
【０８６３】
例Ａ１０１
中間体２３１の製造
【０８６４】
【化２５２】
0005545955.tif 000255
【０８６５】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中６−ブロモ−１−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（０．００６４ｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中中間体６７（０．００５３ｍｏｌ）および水素化ナトリウム６０％（０．００６９ｍｏｌ）の混合液に添加した。混合液を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液中に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：イソヘキサン１００〜ジエチルエーテル／イソヘキサン２０／８０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体２３１の０．４５ｇ（２０％）を得た。
【０８６６】
例Ａ１０２
ａ）中間体２３２の製造
【０８６７】
【化２５３】
0005545955.tif 000256
【０８６８】
ＥｔＯＨ（６００ｍｌ）中６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸、エチルエステル（０．３ｍｏｌ）の混合液を、触媒としてＰｄ／Ｃ  １０％（５．０ｇ）により５０℃で水素化した。Ｈ２（３ｅｑ）の吸収後、触媒を濾別し、そして濾液を蒸発させて、中間体２３２の６５．５ｇ（９９％）を得た。
【０８６９】
ｂ）中間体２３３の製造
【０８７０】
【化２５４】
0005545955.tif 000257
【０８７１】
ＴＨＦ（ｐ．ａ．，１０００ｍｌ）中Ｒｅｄ−Ａｌ［２２７２２−９８−１］（０．７０ｍｌ）の溶液を、中間体２３２（０．３０ｍｏｌ）に滴下し、そして反応混合液を撹拌し、１．５時間還流した。反応混合液を氷浴上で冷却し、そしてＭｅＯＨ（５０ｍｌ）を徐々に添加した。水（５００ｍｌ）を添加した。混合液を５０％ＮａＯＨによりアルカリ性にした。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体２３３の６１ｇを得た。
【０８７２】
ｃ）中間体２３４の製造
【０８７３】
【化２５５】
0005545955.tif 000258
【０８７４】
塩化４−メチル−ベンゼンスルホニル（０．４ｍｌ）を、ピリジン（５００ｍｌ）中中間体２３３（０．３４５ｍｏｌ）の混合液に添加し、氷浴上で撹拌した。反応混合液を一夜撹拌し、次いで水中に注入し、そしてこの混合液をＤＣＭにより抽出した。分離した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濾液を活性炭Ｎｏｒｉｔで処理し、そして濾液の溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノールから晶出させ、ＤＩＰＥで洗浄し、次いで乾燥して、中間体２３４の６３．６ｇ（５５％）を得た。
【０８７５】
ｄ）中間体２３５の製造
【０８７６】
【化２５６】
0005545955.tif 000259
【０８７７】
２−プロパノン（１０ｍｌ）中中間体２３４（０．０００６ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．００６ｍｏｌ）の混合液を、マイクロ波オーブンにおいて７０℃で５０分間撹拌し、水中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、中間体２３５の０．１７７ｇを得た。
【０８７８】
ｅ）中間体２３６の製造
【０８７９】
【化２５７】
0005545955.tif 000260
【０８８０】
中間体２３５（０．００２ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下５℃でＴＨＦ（５ｍｌ）中中間体４（０．００１３ｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．００２ｍｏｌ）を５℃で一部分ずつ添加した。混合液を５℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。残渣を氷および水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＥｔＯＡｃにより抽出した。分離した有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（６３５ｍｇ）を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／シクロヘキサン５０／５０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間体２３６の３５０ｍｇ（６６％）を得た。
【０８８１】
例Ａ１０３
中間体２３７の製造
【０８８２】
【化２５８】
0005545955.tif 000261
【０８８３】
塩化チオニル（０．００３４ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中４，６−ジメトキシ−２−ピリジンメタノール（０．００１７ｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合液を３時間撹拌し、氷水中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、中間体２３７の０．２２５ｇ（７１％）を得た。
【０８８４】
例Ａ１０４
中間体２３８の製造
【０８８５】
【化２５９】
0005545955.tif 000262
【０８８６】
メチル−リチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ，０．００３ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２８ｍｌ）中中間体１３（０．００１４ｍｏｌ）の冷却溶液に徐々に添加した。混合液を−７８℃で３時間撹拌し、次いで室温まで徐々に戻し、室温で一夜撹拌し、そしてＮＨ４ＣｌとＤＣＭ間に分配した。合わせた有機フラクションを真空濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ７５／２５）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を真空下で蒸発させて、中間体２３８の０．２ｇを得た。この生成物を次の反応段階において直接使用した。
【０８８７】
Ｂ．化合物の製造
例Ｂ１
ａ）化合物１の製造
【０８８８】
【化２６０】
0005545955.tif 000263
【０８８９】
ＨＣｌ  ３Ｎ（４ｍｌ）を，１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中中間体６（０．００１６ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を７０℃で４時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液を炭酸カリウムで塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、真空乾燥して、化合物１、融点：１７８℃の０．５４ｇ（８０％）を得た。
【０８９０】
ｂ）化合物２および３の製造
【０８９１】
【化２６１】
0005545955.tif 000264
【０８９２】
炭酸カリウム（０．０４１ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中化合物１（０．００２８ｍｏｌ）の溶液に、室温で一部分ずつ添加した。混合液を室温で３時間撹拌し、氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９９／１）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．７２ｇ，７６％）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（Ｒ）ＡＤ（２０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＭｅＯＨ／イソプロパノール１００／０．３）によって２つの鏡像異性体に分割した。２つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、Ｆ１の０．３６ｇおよびＦ２の０．３５２ｇを得た。Ｆ１をジエチルエーテル／ＣＨ３ＣＮから晶出させた。沈殿物を濾過し、真空乾燥して、化合物２（鏡像異性体Ａ）、融点：１２５℃；［α］Ｄ２０＝＋１０５．６８（ＤＭＦ；ｃ＝０．４４）の０．２６５ｇ（２８％）を得た。Ｆ２をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、真空乾燥して、化合物３（鏡像異性体Ｂ）、融点：１２８℃；［α］Ｄ２０＝−１０５．６２（ＤＭＦ；ｃ＝０．４０）の０．２６ｇ（２８％）を得た。
【０８９３】
例Ｂ２
化合物４の製造
【０８９４】
【化２６２】
0005545955.tif 000265
【０８９５】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１５ｍｌ）およびジオキサン（１５ｍｌ）中中間体８（０．０００６ｍｏｌ）の混合液を８０℃で１５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、氷水中に注入し、炭酸カリウムで塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．２５５ｇ）を２−プロパノン／ジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物４、融点：１７４℃の０．１６５ｇ（６７％）を得た。
【０８９６】
例Ｂ３
化合物５の製造
【０８９７】
【化２６３】
0005545955.tif 000266
【０８９８】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１０ｍｌ）およびジオキサン（１５ｍｌ）中中間体１２（０．０００１ｍｏｌ）の混合液を８０℃で１５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、氷水中に注入し、炭酸カリウムで塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．０５５ｇ）を２−プロパノン／ジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物５、融点：１５３℃の０．０４ｇ（１００％）を得た。
【０８９９】
例Ｂ４
化合物６の製造
【０９００】
【化２６４】
0005545955.tif 000267
【０９０１】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）を，ジオキサン（３ｍｌ）中中間体１６（０．０００４ｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合液を７０℃で一夜撹拌し、室温にもたらし、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液を炭酸カリウムで塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１２５ｇ）をジエチルエーテル／ＣＨ３ＣＮから晶出させた。沈殿物を濾過し、真空乾燥して、化合物６、融点：１５０℃の０．０６３ｇ（４５％）を得た。
【０９０２】
例Ｂ５
化合物７の製造
【０９０３】
【化２６５】
0005545955.tif 000268
【０９０４】
ＨＣｌ  ３Ｎ（０．５ｍｌ）を，ジオキサン（１ｍｌ）中中間体１８（０．０００１ｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合液を７０℃で一夜撹拌し、室温にもたらし、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液を炭酸カリウムで塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０３３ｇ）を、シリカゲル（３．５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９８／２／０．２）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、化合物７（ＭＨ＋＝３７４；ｔｒ＝７．４６；方法Ａ）の０．０２８ｇ（６５％）を得た。
【０９０５】
例Ｂ６
化合物８の製造
【０９０６】
【化２６６】
0005545955.tif 000269
【０９０７】
ＨＣｌ  ３Ｎ（０．９ｍｌ）を，ジオキサン（２ｍｌ）中中間体１９（０．０００２ｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合液を７０℃で一夜撹拌し、室温まで冷却し、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液を炭酸カリウム１０％で塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０６ｇ）をジエチルエーテル／ＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物８、融点：１２２℃の０．０３９ｇ（４５％）を得た。
【０９０８】
例Ｂ７
化合物９の製造
【０９０９】
【化２６７】
0005545955.tif 000270
【０９１０】
ＨＣｌ  ３Ｎ（０．７ｍｌ）を，ジオキサン（１．５ｍｌ）中中間体１４（０．０００１ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を７０℃で一夜撹拌し、室温にもたらし、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０５１ｇ）をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、真空乾燥して、化合物９、融点：１８２℃の０．０４３ｇ（７５％）を得た。
【０９１１】
例Ｂ８
化合物１０の製造
【０９１２】
【化２６８】
0005545955.tif 000271
【０９１３】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）を，ジオキサン（２ｍｌ）中中間体２０（０．０００２ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を７０℃で一夜撹拌し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空乾燥して、化合物１０、融点＞２６０℃の０．０７８ｇ（８１％）を得た。
【０９１４】
例Ｂ９
化合物１１の製造
【０９１５】
【化２６９】
0005545955.tif 000272
【０９１６】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１０ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）中中間体２１（０．０００２ｍｏｌ）の混合液を５５℃で２０時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水中に注入し、炭酸カリウムで塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテル／２−プロパノン／ペンタンから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物１１、融点：１５２℃の０．０４５ｇ（４９％）を得た。
【０９１７】
例Ｂ１０
化合物１２の製造
【０９１８】
【化２７０】
0005545955.tif 000273
【０９１９】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）を、ジオキサン（２ｍｌ）中中間体１３（０．０００２ｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合液を７０℃で一夜撹拌し、次いで室温にもたらし、氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液を炭酸カリウムで塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０５２ｇ）をジエチルエーテル／ＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物１２、融点：１４０℃の０．０３１ｇ（３２％）を得た。
【０９２０】
例Ｂ１１
化合物１３の製造
【０９２１】
【化２７１】
0005545955.tif 000274
【０９２２】
ＨＣｌ  ３Ｎ（０．７ｍｌ）を、ジオキサン（２ｍｌ）中中間体２２（０．０００１ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を７０℃で一夜撹拌し、次いで室温にもたらし、氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液を炭酸カリウムで塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０６ｇ、８８％）をジエチルエーテル／ＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物１３、融点：１８２℃の０．０４８ｇ（７２％）を得た。
【０９２３】
例Ｂ１２
化合物１４の製造
【０９２４】
【化２７２】
0005545955.tif 000275
【０９２５】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１０ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）中中間体２５（０．０００４ｍｏｌ）の混合液を８０℃で１５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水中に注入し、炭酸カリウムで塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．２２８ｇ）をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物１４、融点：８０℃の０．１ｇ（５２％）を得た。
【０９２６】
例Ｂ１３
化合物１５の製造
【０９２７】
【化２７３】
0005545955.tif 000276
【０９２８】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１５ｍｌ）およびジオキサン（２０ｍｌ）中中間体２４（０．０００４ｍｏｌ）の混合液を８０℃で２日間撹拌し、次いで室温まで冷却し、氷水中に注入し、炭酸カリウムで塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．１０４ｇ）をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物１５、融点：１８７℃の０．１０４ｇ（６７％）を得た。
【０９２９】
例Ｂ１４
化合物１６の製造
【０９３０】
【化２７４】
0005545955.tif 000277
【０９３１】
ジオキサン（３ｍｌ）中中間体２６（０．０００１ｍｏｌ）、中間体２７（０．０００１ｍｏｌ）、モルホリン（０．０００２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．０００１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０００４ｍｏｌ）の混合液を、５時間還流下で撹拌し、次いで室温まで冷却し、水および炭酸カリウム中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．１２６ｇ）を、シリカゲル（１０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９５／５／０．１）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから晶出した。沈殿物を濾過し、そして乾燥して、化合物１６、融点：１２１℃の０．０２７ｇ（５４％）を得た。
【０９３２】
例Ｂ１５
化合物１７の製造
【０９３３】
【化２７５】
0005545955.tif 000278
【０９３４】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１．５ｍｌ）を、ジオキサン（３ｍｌ）中中間体２８（０．０００４ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を８０℃で一夜撹拌し、次いで室温に冷却し、氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液を炭酸カリウムで塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル／ＣＨ３ＣＮから晶出させた。沈殿物を濾過し、真空乾燥して、化合物１７、融点：１７０℃の０．０９ｇ（５８％）を得た。
【０９３５】
例Ｂ１６
化合物１８の製造
【０９３６】
【化２７６】
0005545955.tif 000279
【０９３７】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）を、ジオキサン（２ｍｌ）中中間体２９（０．０００３ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を７０℃で一夜撹拌し、次いで室温に冷却し、氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液を炭酸カリウムで塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。このフラクションをＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を濾過し、真空乾燥して、化合物１８、融点：１９２℃の０．０８３ｇ（７２％）を得た。
【０９３８】
例Ｂ１７
化合物１９の製造
【０９３９】
【化２７７】
0005545955.tif 000280
【０９４０】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）を、ジオキサン（２ｍｌ）中中間体５（０．０００２ｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合液を７０℃で一夜撹拌し、次いで室温にもたらし、氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液を炭酸カリウムで塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。このフラクションをジエチルエーテルで洗浄した。沈殿物を濾過し、真空乾燥して、化合物１９、融点：１５８℃の０．１０４ｇ（９０％）を得た。
【０９４１】
例Ｂ１８
化合物２０の製造
【０９４２】
【化２７８】
0005545955.tif 000281
【０９４３】
ＨＣｌ  ３Ｎ（０．２ｍｌ）を、ジオキサン（１ｍｌ）中中間体３０（０．００００４ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を７０℃で一夜撹拌し、次いで室温に冷却し、氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液を炭酸カリウム１０％で塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（３．５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ１００／０／０〜９６／４／０．４）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、化合物２０、融点：１９３℃の０．００９ｇ（６３％）を得た。
【０９４４】
例Ｂ１９
化合物２１の製造
【０９４５】
【化２７９】
0005545955.tif 000282
【０９４６】
ＨＣｌ  ３Ｎ（０．５ｍｌ）を、ジオキサン（１ｍｌ）中中間体３１（０．００００９ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を８０℃で一夜撹拌し、次いで室温に冷却し、氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液を炭酸カリウムで塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。このフラクションをジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、真空乾燥して、化合物２１、融点：１６２℃の０．０１４ｇ（３８％）を得た。
【０９４７】
例Ｂ２０
化合物２２の製造
【０９４８】
【化２８０】
0005545955.tif 000283
【０９４９】
ＨＣｌ  ３Ｎ（５ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）中中間体３３（０．０００４ｍｏｌ）の混合液を８０℃で１５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、氷水中に注入し、炭酸カリウムで塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を２−プロパノン／ジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物２２、融点：２１７℃の０．１１３ｇ（８５％）を得た。
【０９５０】
例Ｂ２１
化合物２３の製造
【０９５１】
【化２８１】
0005545955.tif 000284
【０９５２】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１５ｍｌ）およびジオキサン（２０ｍｌ）中中間体３４（０．０００７ｍｏｌ）の混合液を８０℃で１５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、氷水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物２３、融点：１５０℃の０．１９２ｇ（６５％）を得た。
【０９５３】
例Ｂ２２
化合物２４の製造
【０９５４】
【化２８２】
0005545955.tif 000285
【０９５５】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１５ｍｌ）およびジオキサン（２０ｍｌ）中中間体３５（０．０００５ｍｏｌ）の混合液を８０℃で１５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、氷水中に注入し、炭酸カリウムで塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を２−プロパノン／ジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物２４、融点：１３４℃の０．１２５ｇ（６２％）を得た。
【０９５６】
例Ｂ２３
化合物２５の製造
【０９５７】
【化２８３】
0005545955.tif 000286
【０９５８】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１５ｍｌ）およびジオキサン（１５ｍｌ）中中間体３７（０．０００５ｍｏｌ）の混合液を８０℃で１５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、氷水中に注入し、炭酸カリウムで塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（３．５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９７／３／０．３〜８８／１２／１．２）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、化合物２５、融点：５０℃の０．１４ｇ（５６％）を得た。
【０９５９】
例Ｂ２４
化合物２６の製造
【０９６０】
【化２８４】
0005545955.tif 000287
【０９６１】
ＨＣｌ  ３Ｎ（２ｍｌ）およびジオキサン（２ｍｌ）中中間体４１（０．０００３ｍｏｌ）の混合液を８０℃で一夜撹拌し、次いで炭酸カリウム１０％中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（３．５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ１００／０／０〜９７／３／０．３）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄した。沈殿物を濾過し、真空乾燥させて、化合物２６、融点：２５５℃の０．０３３ｇ（２６％）を得た。
【０９６２】
例Ｂ２５
化合物２７の製造
【０９６３】
【化２８５】
0005545955.tif 000288
【０９６４】
ＨＣｌ  ３Ｎ（２ｍｌ）およびジオキサン（４ｍｌ）中中間体４５（０．００１９ｍｏｌ）の混合液を一夜還流下で撹拌し、水中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物２７、融点：２２９℃の０．４２９ｇ（５７％）を得た。
【０９６５】
例Ｂ２６
化合物２８の製造
【０９６６】
【化２８６】
0005545955.tif 000289
【０９６７】
ＨＣｌ  ３Ｎ（０．７ｍｌ）を、ジオキサン（１．５ｍｌ）中中間体５１（０．０００１ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を７０℃で一夜撹拌し、室温にもたらし、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液を炭酸カリウムで塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。このフラクションをジエチルエーテル／ＤＩＰＥで洗浄した。沈殿物を濾過し、真空乾燥して、化合物２８、融点：２１２℃の０．０５４ｇ（８０％）を得た。
【０９６８】
例Ｂ２７
化合物２９の製造
【０９６９】
【化２８７】
0005545955.tif 000290
【０９７０】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１．５ｍｌ）およびジオキサン（３ｍｌ）中中間体５５（０．０００９ｍｏｌ）の混合液を一夜還流下で撹拌し、炭酸カリウム１０％中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物２９、融点：１８６℃の０．２０８ｇ（６５％）を得た。
【０９７１】
例Ｂ２８
化合物３０の製造
【０９７２】
【化２８８】
0005545955.tif 000291
【０９７３】
ＨＣｌ  ３Ｎ（０．８ｍｌ）を、ジオキサン（２ｍｌ）中中間体５６（０．０００２ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を７０℃で一夜撹拌し、室温にもたらし、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液を炭酸カリウムで塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄した。沈殿物を濾過し、真空乾燥して、化合物３０、融点：２３４℃の０．０４８ｇ（５９％）を得た。
【０９７４】
例Ｂ２９
化合物３１の製造
【０９７５】
【化２８９】
0005545955.tif 000292
【０９７６】
ＨＣｌ  ３Ｎ（２ｍｌ）およびジオキサン（４ｍｌ）中中間体６０（０．００１２ｍｏｌ）の混合液を一夜還流下で撹拌し、炭酸カリウム１０％中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物３１、融点：２１０℃の０．２５６ｇ（６２％）を得た。
【０９７７】
例Ｂ３０
化合物３２の製造
【０９７８】
【化２９０】
0005545955.tif 000293
【０９７９】
ＨＣｌ  ３Ｎ（２ｍｌ）およびジオキサン（４ｍｌ）中中間体６４（０．０００７ｍｏｌ）の混合液を一夜還流下で撹拌し、炭酸カリウム１０％中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物３２、融点：１９８℃の０．１１６ｇ（４９％）を得た。
【０９８０】
例Ｂ３１
化合物３３の製造
【０９８１】
【化２９１】
0005545955.tif 000294
【０９８２】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１．５ｍｌ）を、ジオキサン（３ｍｌ）中中間体６８（０．０００４ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を７０℃で一夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、氷水中に注入し、炭酸カリウムで塩基性にして、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物３３、融点：１３０℃の０．１３８ｇ（８１％）を得た。
【０９８３】
例Ｂ３２
化合物３４の製造
【０９８４】
【化２９２】
0005545955.tif 000295
【０９８５】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）を、ジオキサン（２ｍｌ）中中間体６９（０．０００３ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を８０℃で６時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液を炭酸カリウムで塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。このフラクションをジエチルエーテルで洗浄した。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物３４、融点：２６０℃の０．０６９ｇ（６６％）を得た。
【０９８６】
例Ｂ３３
化合物３５および３６の製造
【０９８７】
【化２９３】
0005545955.tif 000296
【０９８８】
ＨＣｌ  ３Ｎ（５ｍｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）中中間体６９（０．０００１ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を７０℃で一夜撹拌し、次いで室温にもたらし、氷水中に注入した。ＤＣＭを添加した。混合液を炭酸カリウムで塩基性にして、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（少量）により抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。このフラクションをＭｅＯＨ（２００ｍｌ）／ＴＨＦ（少量）／ＤＣＭ（少量）中に採取した。混合液を加熱し、そして沈殿物を濾過し、乾燥して、ラセミ化合物の０．３７ｇ（６５％）を得た。母液を蒸発させ、そして２種の鏡像異性体を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（Ｒ）ＡＤ（２０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＭｅＯＨ１００）によって分割した。２つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、Ｆ１の０．０６３ｇ（１１％）およびＦ２の０．０６４ｇ（１１％）を得た。Ｆ１をＭｅＯＨで洗浄した。沈殿物を濾過し、真空乾燥して、化合物３５、融点：２３３℃および［α］Ｄ２０＝＋８９．７２（ＤＭＦ；ｃ＝０．２５）の０．０４９ｇ（９％）を得た。Ｆ２をＭｅＯＨで洗浄した。沈殿物を濾過し、真空乾燥して、化合物３６、融点：２２６℃および［α］Ｄ２０＝−８９．３９（ＤＭＦ；ｃ＝０．２７）の０．０５ｇ（９％）を得た。
【０９８９】
例Ｂ３４
化合物３７の製造
【０９９０】
【化２９４】
0005545955.tif 000297
【０９９１】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）を、ジオキサン（２ｍｌ）中中間体７０（０．０００４ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を７０℃で一夜撹拌し、次いで室温までもたらした。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、ＤＣＭ中に採取し、氷水中に注入し、炭酸カリウムで塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中に採取した。沈殿物を濾過し、そして真空乾燥して、化合物３７、融点：２４２℃の０．０９ｇ（６７％）を得た。
【０９９２】
例Ｂ３５
化合物３８の製造
【０９９３】
【化２９５】
0005545955.tif 000298
【０９９４】
ＨＣｌ  ３Ｎ（２．５ｍｌ）を、Ｃ（５ｍｌ）中中間体７６（０．０００８ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を７０℃で一夜撹拌し、室温までもたらし，そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液を炭酸カリウムで塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄した。沈殿物を濾過し、そして乾燥して、化合物３８、融点：１７８℃の０．１７ｇ（６３％）を得た。
【０９９５】
例Ｂ３６
化合物３９の製造
【０９９６】
【化２９６】
0005545955.tif 000299
【０９９７】
ＨＣｌ  ３Ｎ（０．２ｍｌ）およびジオキサン（４ｍｌ）中中間体８４（０．０００３ｍｏｌ）の混合液を８０℃で１２時間撹拌し、次いで炭酸カリウム１０％中に注入し、そしてＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物３９、融点：１９４℃の０．０２８ｇ（２９％）を得た。
【０９９８】
例Ｂ３７
化合物４０の製造
【０９９９】
【化２９７】
0005545955.tif 000300
【１０００】
ＨＣｌ  ３Ｎ（０．６５ｍｌ）およびジオキサン（２ｍｌ）中中間体８５（０．０００１ｍｏｌ）の混合液を８０℃で３時間撹拌し、そして炭酸カリウム１０％中に注入した。沈殿物を濾過し、水、次いでＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥して、化合物４０、融点：１７６℃の０．０３７ｇ（６０％）を得た。
【１００１】
例Ｂ３８
化合物４１の製造
【１００２】
【化２９８】
0005545955.tif 000301
【１００３】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１５ｍｌ）およびジオキサン（１５ｍｌ）中中間体８６（０．０００７ｍｏｌ）の混合液を８０℃で１５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水中に注入し、炭酸カリウムで塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を２−プロパノン／ジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物４１、融点：１９０℃の０．１３６ｇ（５０％）を得た。
【１００４】
例Ｂ３９
化合物４２の製造
【１００５】
【化２９９】
0005545955.tif 000302
【１００６】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）を、ジオキサン（３ｍｌ）中中間体８７（０．０００２ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を８０℃で１２時間撹拌し、氷水中に注入し、そして炭酸カリウムで塩基性にした。有機層をＤＣＭにより抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９９／１／０．１）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、化合物４２、融点：２２０℃の０．０２４ｇ（２８％）を得た。
【１００７】
例Ｂ４０
化合物４３の製造
【１００８】
【化３００】
0005545955.tif 000303
【１００９】
ＨＣｌ  ３Ｎ（３ｍｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中中間体８８（０．０００３ｍｏｌ）の混合液を８０℃で一夜撹拌し炭酸カリウム１０％で塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．２ｇ）を、シリカゲル（５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９６／４）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、化合物４３、融点：９０℃の０．００３ｇ（３％）を得た。
【１０１０】
例Ｂ４１
化合物４４の製造
【１０１１】
【化３０１】
0005545955.tif 000304
【１０１２】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）中中間体８９（０．００２８ｍｏｌ）の混合液を撹拌し、１５時間還流した。水を添加した。混合液をカリウムで塩基性にした。沈殿物を濾過し、水、次いでＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥して、化合物４４、融点：１６８℃の０．７２ｇ（８１％）を得た。
【１０１３】
例Ｂ４２
化合物４５および４６の製造
【１０１４】
【化３０２】
0005545955.tif 000305
【１０１５】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１００ｍｌ）および１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中中間体８９（０．０３３ｍｏｌ）の混合液を８０℃で一夜撹拌し、次いで室温に冷却し、氷水中に注入し、炭酸カリウムで塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。２種の鏡像異性体を、このフラクション（８．８ｇ）において、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（溶出液：ＣＯ２／ＭｅＯＨ４０／６０）によって分割した。２つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、Ｆ１の３．５ｇおよびＦ２の３．５ｇを得た。Ｆ１をＤＩＰＥ中に採取した。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物４５（融点：１６２℃および［α］Ｄ２０＝＋８１．０９（ＤＭＦ；ｃ＝０．６８））の３．２４ｇ（３１％）を得た。Ｆ２をＭｅＯＨにおいて晶出させで、化合物４６（融点：１７７℃および［α］Ｄ２０＝−９０．７１（ＤＭＦ；ｃ＝０．６３））の３．２９ｇ（３１％）を得た。
【１０１６】
例Ｂ４３
化合物４７および４８の製造
【１０１７】
【化３０３】
0005545955.tif 000306
【１０１８】
ＨＣｌ  ３Ｎ（５ｍｌ）およびジオキサン（５ｍｌ）中中間体９０（０．００２ｍｏｌ）の混合液を６０℃で一夜撹拌し、次いで室温に冷却し、氷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（２．５５ｇ）をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過した。濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９９／１／０．１）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。異性体を、残渣（０．３ｇ、４０％）において、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（溶出液：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／イソプロパノール９０／１０／０．５）によって分割した。２つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、Ｆ１の０．１１７ｇおよびＦ２の０．０９５ｇを得た。Ｆ１をＤＩＰＥ／ＤＣＭから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物４７、融点：１７６℃の０．０７２ｇ（７％）を得た。Ｆ２をＤＩＰＥ／ＤＣＭから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物４８、融点：２４１℃の０．０６２ｇ（９％）を得た。
【１０１９】
例Ｂ４４
化合物４９の製造
【１０２０】
【化３０４】
0005545955.tif 000307
【１０２１】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）を、ジオキサン（２ｍｌ）中中間体９１（０．０００４ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を８０℃で一夜撹拌し、次いで室温まで冷却し，そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液を炭酸カリウムで塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして真空乾燥して、化合物４９、融点：１８６℃の０．０７３ｇ（４６％）を得た。
【１０２２】
例Ｂ４５
化合物５０の製造
【１０２３】
【化３０５】
0005545955.tif 000308
【１０２４】
エタノール（４ｍｌ）中中間体４９（０．０００２ｍｏｌ），ホスホン酸、ジエチルエステル（０．０００３ｍｏｌ），酢酸パラジウム（０．０００５ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０００１ｍｏｌ）およびＤＩＰＥ（０．０００３ｍｏｌ）の混合液を、１５時間還流下で撹拌し、次いで室温まで冷却し，そして水および炭酸カリウム中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９０／１０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ／ジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥して、化合物５０、融点：８０℃の０．０５５ｇ（４７％）を得た。
【１０２５】
例Ｂ４６
化合物５１の製造
【１０２６】
【化３０６】
0005545955.tif 000309
【１０２７】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）を、ジオキサン（２ｍｌ）中中間体９２（０．０００４ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を８０℃で一夜撹拌し、次いで室温まで冷却し，そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液を炭酸カリウムで塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０９ｇ、６７％）をジエチルエーテルで洗浄した。沈殿物を濾過し、そして真空乾燥して、化合物５１、融点：１９２℃の０．０６７ｇ（５０％）を得た。
【１０２８】
例Ｂ４７
化合物５２および５３の製造
【１０２９】
【化３０７】
0005545955.tif 000310
【１０３０】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．０１１ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（３５ｍｌ）中中間体９３（０．００４４ｍｏｌ）および２−（クロロメチル）−４，６−ジメトキシ−ピリミジン（０．０１１ｍｏｌ）の溶液に５℃で添加した。混合液を室温で一夜撹拌し、水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出勾配液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９７／３／０．１〜９５／５／０．１）により精製して、化合物４３の１．３ｇ（７８％）を得た。２種の鏡像異性体を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（Ｒ）ＡＤ（２０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出勾配液：ＭｅＯＨ／ｉＰＡ１００／０〜９７．７／０．３）によって分割した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、Ｆ１の０．６５ｇおよびＦ２の０．５８ｇを得た。Ｆ１をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物５２、融点：１７８℃および［α］Ｄ２０＝−８２．６３（ＤＭＦ；ｃ＝０．４６）の０．５５７ｇ（３４％）を得た。Ｆ２をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物５３、融点：１６３℃および［α］Ｄ２０＝＋７９．７（ＤＭＦ；ｃ＝０．４６）の０．５０７ｇ（３１％）を得た。
【１０３１】
例Ｂ４８
化合物５４の製造
【１０３２】
【化３０８】
0005545955.tif 000311
【１０３３】
ＨＣｌ  ３Ｎ（５ｍｌ）およびジオキサン（５ｍｌ）中中間体９４（０．０００７ｍｏｌ）の混合液を８０℃で一夜撹拌し、炭酸カリウム１０％で塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン／ジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物５４、融点：２１６℃の０．１８ｇ（６０％）を得た。
【１０３４】
例Ｂ４９
化合物５５の製造
【１０３５】
【化３０９】
0005545955.tif 000312
【１０３６】
ＨＣｌ  ３Ｎ（０．５ｍｌ）を、ジオキサン（１ｍｌ）中中間体９５（０．０００１ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合液を７０℃で一夜撹拌し、次いで室温まで冷却し，そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液を炭酸カリウム１０％で塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９８／２）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、化合物５５（ＭＨ＋＝３９９；ｔｒ＝２．９６；方法Ｃ）の０．０２８ｇ（４８％）を得た。
【１０３７】
例Ｂ５０
化合物５６の製造
【１０３８】
【化３１０】
0005545955.tif 000313
【１０３９】
ジオキサン（５ｍｌ）およびＨＣｌ  ３Ｎ（５ｍｌ）中中間体９６（０．０００３ｍｏｌ）の混合液を６５℃で１５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、氷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、化合物５６（ＭＨ＋＝４０７；ｔｒ＝８．２５；方法Ａ）の０．０３８ｇ（９７％）を得た。
【１０４０】
例Ｂ５１
化合物１６９の製造
【１０４１】
【化３１１】
0005545955.tif 000314
【１０４２】
ＨＣｌ（３Ｎ、１ｍｌ）およびジオキサン（２ｍｌ）中中間体９８（０．０００３ｍｏｌ）の混合液を７０℃で７時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＫ２ＣＯ３１０％で塩基性にした。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテル／ＣＨ３ＣＮから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして真空下６０℃で乾燥させて、化合物１６９、融点：１４９℃の０．０５１ｇ（４８％）を得た。
【１０４３】
例Ｂ５２
化合物１７０の製造
【１０４４】
【化３１２】
0005545955.tif 000315
【１０４５】
ジオキサン（１ｍｌ）中中間体１０１（０．０００１ｍｏｌ）およびＨＣｌ（３Ｎ、０．４ｍｌ）の混合液を７０℃で６時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、そして水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。溶液をＫ２ＣＯ３１０％で塩基性にした。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。化合物１７０（ＭＨ＋＝４２４；ｔｒ＝２．８５；方法Ｈ）の０．０４２ｇ（９６％）を得た。
【１０４６】
例Ｂ５３
化合物１７１の製造
【１０４７】
【化３１３】
0005545955.tif 000316
【１０４８】
ＨＣｌ（３Ｎ、１ｍｌ）中１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中中間体１０２（０．００１２ｍｏｌ＝Ａ４６）の混合液を８０℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、そしてＫ２ＣＯ３１０％で塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして真空下で乾燥させて、化合物１７１、融点：１６０℃の０．２７ｇ（５９％）を得た。
【１０４９】
例Ｂ５４
化合物１７２の製造
【１０５０】
【化３１４】
0005545955.tif 000317
【１０５１】
ジオキサン（５ｍｌ）中化合物４９（０．０００４ｍｏｌ）、トリブチルエテニル−スタナン（０．０００６ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０５３ｇ）の混合液を８０℃で１５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、そしてセライト上で濾過した。濾液を蒸発乾固させた。セライトをＤＣＭにより洗浄した。濾液を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ１００／０〜９７／３／０．３）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、化合物１７２、融点：１３０℃の０．０２２ｇ（２２％）を得た。
【１０５２】
例Ｂ５５
化合物１７３の製造
【１０５３】
【化３１５】
0005545955.tif 000318
【１０５４】
ＨＣｌ  ３Ｎ（５０μｌ）を、１，４−ジオキサン（２５０μｌ）中中間体１０３（０．００００３ｍｏｌ）の溶液に１００℃で添加した。混合液を１００℃で１８時間撹拌し、次いで室温まで冷却し，ＮａＯＨ（０．１Ｍ）で反応停止し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物１７３の０．００５８ｇ（４９％）を得た。
【１０５５】
例Ｂ５６
化合物１７４の製造
【１０５６】
【化３１６】
0005545955.tif 000319
【１０５７】
ＨＣｌ  ３Ｎ（４ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）中中間体１０６（０．０００７ｍｏｌ）の混合液を６０℃で１５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．２４ｇ，９８％）をＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥させて、化合物１７４、融点：２１２℃の０．１９１ｇを得た。
【１０５８】
例Ｂ５７
化合物１７５の製造
【１０５９】
【化３１７】
0005545955.tif 000320
【１０６０】
ＨＣｌ（４ｍｌ）およびジオキサン（４ｍｌ）中中間体１１３（０．０００３ｍｏｌ）の混合液を８０℃で４時間撹拌し、室温まで冷却し、Ｋ２ＣＯ３（１０％）で塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥させて、化合物１７５、融点：２０２℃の０．０９ｇ（７２％）を得た。
【１０６１】
例Ｂ５８
化合物１７６の製造
【１０６２】
【化３１８】
0005545955.tif 000321
【１０６３】
ＨＣｌ  ３Ｎ（４ｍｌ）中中間体１１４（０．０００４ｍｏｌ）およびジオキサン（１．５ｍｌ）の溶液を７０℃で６時間撹拌し、室温まで冷却し、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＫ２ＣＯ３１０％で塩基性にした。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（３０ｇ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９７／３／０．１）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０８ｇ，４９％）をジエチルエーテル／ＣＨ３ＣＮから晶出させた。沈殿物を濾過し、真空下６０℃で乾燥させて、化合物１７６、融点：１９４℃の０．０６２ｇ（３８％）を得た。
【１０６４】
例Ｂ５９
化合物１７７の製造
【１０６５】
【化３１９】
0005545955.tif 000322
【１０６６】
ＨＣｌ  ３Ｎ（５ｍｌ）およびジオキサン（５ｍｌ）中中間体１１６（０．００１ｍｏｌ）の混合液を８０℃で４時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、そして冷水中に注入し、ＮＨ４ＯＨで塩基性にし，そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．５５ｇ）をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥させて、化合物１７７、融点：１２４℃の０．２５６ｇ（６０％）を得た。
【１０６７】
例Ｂ６０
化合物１７８の製造
【１０６８】
【化３２０】
0005545955.tif 000323
【１０６９】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）およびジオキサン（５ｍｌ）中中間体１１８（０．０００５ｍｏｌ）の混合液を７０℃で一夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。溶液をＫ２ＣＯ３１０％で塩基性にした。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル／ＥｔＯＨから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥させて、化合物１７８、融点：１５０℃の０．１７３ｇ（７８％）を得た。
【１０７０】
例Ｂ６１
化合物１７９の製造
【１０７１】
【化３２１】
0005545955.tif 000324
【１０７２】
ジオキサン（４ｍｌ）およびＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）中中間体１２０（０．０００３７ｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間撹拌した。混合液を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液中に注入し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：５０／５０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９０／１０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：アセトン／石油エーテル５０／５０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させて、白色固体として化合物１７９の０．０７０３ｇ（４６％）を得た。
【１０７３】
例Ｂ６２
化合物１８０の製造
【１０７４】
【化３２２】
0005545955.tif 000325
【１０７５】
ＨＣｌ  ３Ｎ（２ｍｌ）およびジオキサン（２ｍｌ）中中間体１２１（４０９１７７９９−ＡＡＡ＝Ａ５４）（０．０００３ｍｏｌ）の混合液を８０℃で４時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、Ｋ２ＣＯ３１０％で塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、化合物１８０、融点：＞２５０℃の０．０６６ｇ（５２％）を得た。
【１０７６】
例Ｂ６３
化合物１８１の製造
【１０７７】
【化３２３】
0005545955.tif 000326
【１０７８】
ＨＣｌ  ３Ｎ（２ｍｌ）およびジオキサン（２ｍｌ）中中間体１２９（０．０００４ｍｏｌ）の混合液を８０℃で４時間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３１０％で塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣をＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、化合物１８１、融点２０４℃の０．０８９ｇ（６４％）を得た。
【１０７９】
例Ｂ６４
化合物１８２の製造
【１０８０】
【化３２４】
0005545955.tif 000327
【１０８１】
ＨＣｌ  ３Ｎ（４ｍｌ）およびジオキサン（４ｍｌ）中中間体１３７（０．０００６ｍｏｌ）の混合液を８０℃で４時間撹拌し、室温まで冷却し、Ｋ２ＣＯ３（１０％）で塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣をアセトン、ＤＩＰＥおよびジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、化合物１８２、融点１３０℃の０．１５４ｇ（５９％）を得た。
【１０８２】
例Ｂ６５
化合物１８３の製造
【１０８３】
【化３２５】
0005545955.tif 000328
【１０８４】
ＨＣｌ  ３Ｎ（０．５ｍｌ）およびジオキサン（２ｍｌ）中中間体１３８（０．０００２ｍｏｌ）の混合液を７０℃で６時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。溶液をＫ２ＣＯ３水溶液で塩基性にした。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１０μｍ）でのショートカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９８／２／０．１）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０９ｇ，９４％）をイソプロパノールから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、化合物１８３、融点１８２℃の０．０６ｇ（６３％）を得た。
【１０８５】
例Ｂ６６
化合物１８４の製造
【１０８６】
【化３２６】
0005545955.tif 000329
【１０８７】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）を、ジオキサン（３ｍｌ）中中間体１４０（０．０００３５ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を６０℃で一夜撹拌し、氷水中に注入し、そしてＫ２ＣＯ３粉末で塩基性にした。残渣をＤＣＭにより抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１３６ｍｇ）をＤＩＰＥから晶出させた。残渣（９９ｍｇ）を、シリカゲル（３．５μ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９８／２／０．２〜９６／４／０．４）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、化合物１８４（ＭＨ＋＝３５９；ｔｒ＝３．９５；方法Ｄ）の２１ｍｇ（１７％）を得た。
【１０８８】
例Ｂ６７
化合物１８５の製造
【１０８９】
【化３２７】
0005545955.tif 000330
【１０９０】
ＨＣｌ  ３Ｎ（２ｍｌ）を、ジオキサン（６ｍｌ）中中間体１４１（０．００１１ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を６０℃で１２時間撹拌し、氷水中に注入し、そしてＫ２ＣＯ３で塩基性にした。有機層をＤＣＭにより抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．３７ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９５／５／０．５）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．２５１ｇ，６３％）をＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、化合物１８５、融点１７０℃の０．１８０ｇを得た。
【１０９１】
例Ｂ６８
化合物１８６の製造
【１０９２】
【化３２８】
0005545955.tif 000331
【１０９３】
ＨＣｌ  ３Ｎ（２ｍｌ）を、ジオキサン（７ｍｌ）中中間体１８６（０．０００７ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を６０℃で１２時間撹拌し、氷水中に注入し、そしてＫ２ＣＯ３で塩基性にした。有機層をＤＣＭにより抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．３ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９４／６）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１２ｇ，４５％）をＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、化合物１８６、（ＭＨ＋＝３７５；ｔｒ＝２．９２；方法Ｄ）の０．０７９ｇを得た。
【１０９４】
例Ｂ６９
化合物１８７の製造
【１０９５】
【化３２９】
0005545955.tif 000332
【１０９６】
ＨＣｌ  ３Ｎ（０．４ｍｌ）を、ジオキサン（１ｍｌ）中中間体１４３（０．０００１ｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合液を７０℃で６時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、氷水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ１００／０〜９９．５／０．５）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０２３ｇ，４８％）をＤＩＰＥにより洗浄した。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、化合物１８７、融点１７６℃の０．０１５ｇ（３２％）を得た。
【１０９７】
例Ｂ７０
化合物１８８の製造
【１０９８】
【化３３０】
0005545955.tif 000333
【１０９９】
ＨＣｌ  ３Ｎ（２ｍｌ）およびジオキサン（２ｍｌ）中中間体１４７（０．０００３ｍｏｌ）の混合液を８０℃で５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、冷水中に注入し、ＮＨ４ＯＨで塩基性にして、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．０７３ｇ）をＭｅＯＨ／ＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、化合物１８８、融点２５６℃の０．０４７ｇ（４３％）を得た。
【１１００】
例Ｂ７１
化合物１８９の製造
【１１０１】
【化３３１】
0005545955.tif 000334
【１１０２】
ＨＣｌ  ３Ｎ（３ｍｌ）およびジオキサン（３ｍｌ）中中間体１５２（０．０００２ｍｏｌ）の混合液を８０℃で一夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、化合物１８９、融点１３６℃の０．０７ｇ（６８％）を得た。
【１１０３】
例Ｂ７２
化合物１９０の製造
【１１０４】
【化３３２】
0005545955.tif 000335
【１１０５】
ＨＣｌ  ３Ｎ（４ｍｌ）およびジオキサン（４ｍｌ）中中間体１５７（０．０００６ｍｏｌ）の混合液を８０℃で５時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。氷を添加した。溶液をＮＨ４ＯＨで塩基性にして、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣をＭｅＯＨ／ＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、化合物１９０、融点１０６℃および［α］Ｄ２０＝＋１４．８９°（ＤＭＦ；ｃ＝０．３５）の０．１７９ｇ（８２％）を得た。
【１１０６】
例Ｂ７３
化合物１９１の製造
【１１０７】
【化３３３】
0005545955.tif 000336
【１１０８】
２−ブロモ−ピリミジン（０．０００６８ｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０００８８ｍｏｌ）およびフッ化カリウム（０．０００６８ｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（６．８ｍｌ）中中間体１６１（０．０００６８ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を１００℃で１８時間撹拌した。混合液を室温まで冷却し、０．１ＮＮａＯＨ溶液中に注入し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、０．２ＮＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ１００％）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ２５／７５〜０／１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させて、白色フォームとして化合物１９１の０．０６５９ｇ（２４％）を得た。
【１１０９】
例Ｂ７４
化合物１９２の製造
【１１１０】
【化３３４】
0005545955.tif 000337
【１１１１】
ジオキサン（１６ｍｌ）およびＨＣｌ  ３Ｎ（６ｍｌ）中中間体１６２（０．００１３ｍｏｌ）の溶液を９０℃で１８時間撹拌した。混合液を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液中に注入し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１／１）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させて、黄色フォームとして化合物１９２の０．３５ｇ（６５％）を得た。
【１１１２】
例Ｂ７５
化合物１９３の製造
【１１１３】
【化３３５】
0005545955.tif 000338
【１１１４】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１４０μｌ）を、１，４−ジオキサン（６００５ｌ）中中間体１６４（０．０００１ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を８０℃で１８時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、ＮａＯＨ（０．１Ｍ）で反応停止し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣（０．０２３ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｐｅｔｒｏｌ／ＥｔＯＡｃ５０／５０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．００９ｇ）をシリカゲル（１０μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、化合物１９３の０．００３９ｇ（１０％）を得た。
【１１１５】
例Ｂ７６
化合物１９４の製造
【１１１６】
【化３３６】
0005545955.tif 000339
【１１１７】
ジオキサン（５ｍｌ）中中間体１６５（０．０００３ｍｏｌ）、ＨＣｌ  ３Ｎ（２ｍｌ）の溶液を７０℃で５時間撹拌し、室温まで冷却し、氷水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．１１４ｇ、９９％）をジイソプロピルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、化合物１９４、融点１４８℃の０．０７４ｇを得た。
【１１１８】
例Ｂ７７
化合物１９５の製造
【１１１９】
【化３３７】
0005545955.tif 000340
【１１２０】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）およびジオキサン（４ｍｌ）中中間体１６６（０．０００２ｍｏｌ）の溶液を６０℃で４時間撹拌し、室温まで冷却し、水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．０６８ｇ、９４％）をペンタン／ＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、化合物１９５、融点１６１℃の０．０５４ｇ（７０％）を得た。
【１１２１】
例Ｂ７８
化合物１９６の製造
【１１２２】
【化３３８】
0005545955.tif 000341
【１１２３】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）およびジオキサン（３ｍｌ）中中間体１６７（０．０００３ｍｏｌ）の混合液を７０℃で５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。溶液をＫ２ＣＯ３１０％で塩基性にした。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１ｇ、９４％）をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして真空下６０℃で乾燥させて、化合物１９６、融点１４１℃の０．０９ｇ（８５％）を得た。
【１１２４】
例Ｂ７９
化合物１９７の製造
【１１２５】
【化３３９】
0005545955.tif 000342
【１１２６】
ＨＣｌ  ３Ｎ（０．１ｍｌ）およびジオキサン（０．１ｍｌ）中中間体１６８（０．０００１ｍｏｌ）の混合液を８０℃で７時間撹拌し、冷水中に注入し、そして蒸発乾固させて、化合物１９７（ＭＨ＋＝３４７；ｔｒ＝３．７９；方法Ｄ）の０．００５７ｇ（１００％）を得た。
【１１２７】
例Ｂ８０
化合物１９８，１９９および２００の製造
【１１２８】
【化３４０】
0005545955.tif 000343
【１１２９】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．００２５ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（１０ｍｌ）中中間体９３（０．００１ｍｏｌ）および１−（ブロモエチル）−ベンゼン（０．００２ｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合液を室温で一夜撹拌し、氷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。残渣をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、化合物１９８（ジアステレオ異性体混合物６０／４０）、融点１９８℃の０．５１３ｇ（７８％）を得た。このフラクションの一部（０．４ｇ）をシリカゲル（１０μｍ）でクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／イソプロパノール／ＮＨ４ＯＨ９０／１０／０．１）処理してジアステレオ異性体を分割した。２つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、化合物１９９（ｄｉａ（Ａ））、融点２５０℃の０．１３ｇ（２５％）および化合物２００（ｄｉａ（Ｂ））、融点２３３℃の０．１４５ｇ（２８％）を得た。
【１１３０】
例Ｂ８１
化合物２０１の製造
【１１３１】
【化３４１】
0005545955.tif 000344
【１１３２】
ジオキサン（１０ｍｌ）中中間体１６９（０．０００７ｍｏｌ）、ＨＣｌ  ３Ｎ（３ｍｌ）の溶液を６０℃で１５時間撹拌し、室温まで冷却し、氷水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．２８５ｇ、８８％）をジイソプロピルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、化合物２０１、融点５５℃（ゴム状）の０．２４１ｇ（７９％）を得た。
【１１３３】
例Ｂ８２
ａ）化合物２０２の製造
【１１３４】
【化３４２】
0005545955.tif 000345
【１１３５】
２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．００２１ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下５℃で、ＴＨＦ乾燥（１０ｍｌ）中中間体９３（０．００１ｍｏｌ）、中間体１７０（０．００１２ｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合液を５℃で２時間撹拌し、氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／イソプロパノール９３／７）により精製した。残渣をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして６０℃で真空乾燥させて、化合物２０２、融点１６２℃の０．１１ｇ（２８％）を得た。
【１１３６】
ｂ）化合物２０３および２０４の製造
【１１３７】
【化３４３】
0005545955.tif 000346
【１１３８】
反応は、精製のために集められた同じ量および実験により３回実施された。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０００１ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下室温で、ＤＭＦ乾燥（１０ｍｌ）中化合物２０２（０．００１３ｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．００３９ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液をマイクロ波オーブン中で１６５℃で３０分間撹拌し、室温に冷却し、そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１５／４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／イソプロパノール／ＮＨ４ＯＨ８８／１２／０．３）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、化合物のラセミ混合物の１．０５ｇ（７２％）を得た。ラセミ混合物を、シリカゲル（２０μｍ）でのキラル・カラムクロマトグラフィー（溶出液：ＭｅＯＨ１００％）により分割した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、Ｆ１の０．５０６ｇ（３５％）およびＦ２の０．５４ｇ（３７％）を得た。Ｆ１をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、６０℃で真空乾燥して、化合物２０３、融点：１７９℃および［α］Ｄ２０＝−４３．８６（ＤＭＦ；ｃ＝０．４４）の０．４６７ｇ（３２％）を得た。Ｆ２をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、６０℃で真空乾燥して、化合物２０４、融点：１８０℃および［α］Ｄ２０＝＋４２．７３（ＤＭＦ；ｃ＝０．４３）の０．４５０ｇ（３１％）を得た。
【１１３９】
例Ｂ８３
化合物２０５の製造
【１１４０】
【化３４４】
0005545955.tif 000347
【１１４１】
ジオキサン（４ｍｌ）中中間体１７３（０．０００４ｍｏｌ）、ＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）の溶液を７０℃で６時間撹拌し、室温まで冷却し、氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合液をＫ２ＣＯ３１０％で塩基性にした。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして６０℃で真空乾燥させて、化合物２０５、融点１９４℃の０．１１ｇ（７６％）を得た。
【１１４２】
例Ｂ８４
化合物２０６および２０７の製造
【１１４３】
【化３４５】
0005545955.tif 000348
【１１４４】
ＨＣｌ  ３Ｎ（６０ｍｌ）およびジオキサン（２５０ｍｌ）中中間体１７５（０．０２３８ｍｏｌ）の混合液を７０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、氷水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、鏡像異性体ＡおよびＢのラセミ混合物の７．２ｇ（８８％）を得た。ラセミ混合物（７．２ｇ、８８％）を、キラル・シリカゲル（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（Ｒ）ＡＤ，２０μｍ）でのカラムクロマトグラフィーによって分割した。２つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、Ｆ１の３．４ｇおよびＦ２の３．３ｇを得た。Ｆ１をケトン／ジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物２０６鏡像異性体Ａ、融点：１２１℃および［α］Ｄ２０＝＋８０．７４（ＤＭＦ；ｃ＝０．４１）の２．５４ｇ（４２％）を得た。Ｆ２をケトン／ジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物２０７鏡像異性体Ｂ、融点：１３３℃および［α］Ｄ２０＝−７９．４８（ＤＭＦ；ｃ＝０．３８）の２．５４ｇ（４０％）を得た。
【１１４５】
例Ｂ８５
化合物２０８の製造
【１１４６】
【化３４６】
0005545955.tif 000349
【１１４７】
ＨＣｌ  ３Ｎ（４ｍｌ）およびジオキサン（４ｍｌ）中中間体１８２（０．０００８ｍｏｌ）の混合液を８０℃で４時間撹拌し、室温まで冷却し、Ｋ２ＣＯ３１０％で塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ１００／０／０〜９６／４／０．４）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、化合物２０８、融点＞２５０℃の０．１０６ｇ（３８％）を得た。
【１１４８】
例Ｂ８６
化合物２０９の製造
【１１４９】
【化３４７】
0005545955.tif 000350
【１１５０】
中間体１８３（０．０００６６ｍｏｌ）、ＨＣｌ  ３Ｎ（４ｍｌ）およびジオキサン（２０ｍｌ）の混合液を７０℃で１５時間撹拌し、室温まで冷却し、水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル（５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ１００％〜９２／８／０．８）により精製した。残渣（０．１９ｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（５μｍ）（溶出液：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／イソプロパノール７０／３０／０．３）によって精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１５３ｇ）をジイソプロピルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、化合物２０９、融点１５４℃の０．０８９ｇを得た。
【１１５１】
例Ｂ８７
ａ）化合物２１０の製造
【１１５２】
【化３４８】
0005545955.tif 000351
【１１５３】
ＨＣｌ  ３Ｎ（０．５ｍｌ）およびジオキサン（３ｍｌ）中中間体１８４（０．０００２ｍｏｌ）の混合液を７０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、化合物２１０の０．１０９ｇ（１００％）を得た。
【１１５４】
ｂ）化合物２１１の製造
【１１５５】
【化３４９】
0005545955.tif 000352
【１１５６】
炭酸カリウム（０．０００４ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＭｅＯＨ（５ｍｌ）中中間体２１０（０．０００２ｍｏｌ）の溶液に５℃で一部分ずつ添加した。混合液を室温で２時間撹拌し、水／Ｋ２ＣＯ３中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．０８ｇ）を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０５８ｇ，６５％）を、ジエチルエーテル／２−プロパノンから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥して、化合物２１１、融点１４０℃の０．０３５ｇ（２７％）を得た。
【１１５７】
例Ｂ８８
化合物２１２の製造
【１１５８】
【化３５０】
0005545955.tif 000353
【１１５９】
ＨＣｌ  ３Ｎ（３ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）中中間体１８５（０．０００９ｍｏｌ）の溶液を７０℃で一夜撹拌し、室温まで冷却し，そして氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加し、そしてＫ２ＣＯ３粉末で塩基性にした。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして６０℃で真空乾燥して、化合物２１２、融点２２２℃の０．２９ｇ（８６％）を得た。
【１１６０】
例Ｂ８９
化合物２１３の製造
【１１６１】
【化３５１】
0005545955.tif 000354
【１１６２】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）およびジオキサン（３ｍｌ）中中間体１８６（０．０００２ｍｏｌ）の混合液を７０℃で５時間撹拌し、水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．１１９ｇ）をシリカゲル（３．５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ１００／０／０〜９６／４／０．４）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０７６ｇ、９７％）をＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、化合物２１３、融点１１５℃の０．０５７ｇ（７９％）を得た。
【１１６３】
例Ｂ９０
化合物２１４の製造
【１１６４】
【化３５２】
0005545955.tif 000355
【１１６５】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）およびジオキサン（５ｍｌ）中中間体１８８（０．０００４ｍｏｌ）の混合液を７０℃で６時間撹拌し、室温まで冷却し、水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／イソプロパノール９２／８／０．３）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１７３ｇ、８３％）をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、化合物２１４、融点１３１℃の０．０７３ｇ（４１％）を得た。
【１１６６】
例Ｂ９１
化合物２１５の製造
【１１６７】
【化３５３】
0005545955.tif 000356
【１１６８】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）およびジオキサン（５ｍｌ）中中間体１８９（０．０００３ｍｏｌ）の混合液を７０℃で４時間撹拌し、室温まで冷却し、水中に注入し、そしてＫ２ＣＯ３で塩基性にした。ＥｔＯＡｃを添加した。沈殿物を濾過し、そして乾燥した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．０５７ｇ）をペンタン／ジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させた。残渣（０．０４７ｇ）をＫ２ＣＯ３（１０％）中に採取した。混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、化合物２１５、融点６０℃の０．０２３ｇ（２０％）を得た。
【１１６９】
例Ｂ９２
化合物２１６の製造
【１１７０】
【化３５４】
0005545955.tif 000357
【１１７１】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）およびジオキサン（５ｍｌ）中中間体１９２（０．０００３ｍｏｌ）の溶液を７０℃で１５時間撹拌し、室温まで冷却し、水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にして、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させて、化合物２１６、融点１５３℃の０．１０３ｇ（８７％）を得た。
【１１７２】
例Ｂ９３
化合物２１７の製造
【１１７３】
【化３５５】
0005545955.tif 000358
【１１７４】
化合物３４４（０．０００７ｍｏｌ）および５−エチニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．００３４ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下、乾燥ジオキサン（１０ｍｌ）中Ｎ−エチルエタンアミン（０．０１６７ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を１０分間撹拌した。ヨウ化銅（０．０００２ｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０００２ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合液を１０分間撹拌し、次いで７０℃で６時間撹拌し、室温に冷却し、氷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．４４３ｇ）を、シリカゲル（３００ｇ，１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９３／７／０．５）により精製した。残渣（０．０８ｇ，２８％）をジイソプロピルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、化合物２１７、融点１１１℃の０．０４２ｇ（１４％）を得た。
【１１７５】
例Ｂ９４
化合物２１８の製造
【１１７６】
【化３５６】
0005545955.tif 000359
【１１７７】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）およびジオキサン（１ｍｌ）中中間体１９８（０．０００３ｍｏｌ）の溶液を６５℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、Ｋ２ＣＯ３１０％中に注入し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．１７ｇ）をシリカゲル（５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ１００／０／０〜９４／６／０．６）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させて、化合物２１８、融点９５℃の０．０７７ｇ（６５％）を得た。
【１１７８】
例Ｂ９５
化合物２１９の製造
【１１７９】
【化３５７】
0005545955.tif 000360
【１１８０】
ＨＣｌ  ３Ｎ（２ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）中中間体１９９（０．０００２ｍｏｌ）の混合液を７０℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．０９６ｇ）をシリカゲル（１０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９７／３／０．１）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０２６ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＨＣＯ３９９／５〜ＭｅＯＨ１００）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、化合物２１９（ＭＨ＋＝３９２；ｔｒ＝３．４６；方法Ｄ）の０．０２３ｇ（２９％）を得た。
【１１８１】
例Ｂ９６
化合物２２０の製造
【１１８２】
【化３５８】
0005545955.tif 000361
【１１８３】
ＨＣｌ  ３Ｎ（２ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）中中間体２００（０．０００３ｍｏｌ）の混合液を６０℃で６時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．１５３ｇ）をＭｅＯＨ／ＨＣｌ（イソプロピルアルコール中５〜６Ｎ）に溶解し、そして塩酸塩に転化した。沈殿物を濾過し、乾燥させた。残渣をジエチルエーテルから晶出した。沈殿物を濾過し、そして乾燥して、化合物２２０、融点９９℃の０．１２７ｇ（８７％）を得た。
【１１８４】
例Ｂ９７
化合物２２１の製造
【１１８５】
【化３５９】
0005545955.tif 000362
【１１８６】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）およびジオキサン（４ｍｌ）中中間体２０２（０．０００４ｍｏｌ）の混合液を７０℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．１１５ｇ）をＤＩＰＥから晶出した。沈殿物を濾過し、そして乾燥して、化合物２２１、融点６５℃の０．０７４ｇ（５３％）を得た。
【１１８７】
例Ｂ９８
化合物２２２の製造
【１１８８】
【化３６０】
0005545955.tif 000363
【１１８９】
ＨＣｌ  ３Ｎ（３ｍｌ）およびジオキサン（３ｍｌ）中中間体２０５（０．０００７ｍｏｌ）の溶液を６５℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、Ｋ２ＣＯ３１０％中に注入し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．３ｇ）をシリカゲル（５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９８／２／０．２）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、化合物２２２（ＭＨ＋＝３７７；ｔｒ＝３．４２；方法Ｄ）の０．０１８ｇ（７％）を得た。
【１１９０】
例Ｂ９９
化合物２２３の製造
【１１９１】
【化３６１】
0005545955.tif 000364
【１１９２】
ヨードトリメチル−シラン（０．００１７ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下、ＴＨＦ（２ｍｌ）中中間体２０６（０．０００２ｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合液を室温で３０分間撹拌し、そしてＤＣＭ中に希釈した。有機層をＫ２ＣＯ３１０％で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．３４ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９７／３／０．１）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、化合物２２３（ＭＨ＋＝３７９；ｔｒ＝３．１９；方法Ｄ）の０．０２２ｇ（３４％）を得た。
【１１９３】
例Ｂ１００
化合物２２４および２２５の製造
【１１９４】
【化３６２】
0005545955.tif 000365
【１１９５】
ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中化合物２１２（０．０００８ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中ナトリウムメタノラート３０％（０．００２３ｍｏｌ）の溶液を撹拌し、一夜還流し、次いで室温まで冷却し、氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＨＣＯ３５０／５０〜１００／０）により精製した。２つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、Ｆ１の０．１６ｇ（５４％）およびＦ２の０．０２ｇ（７％）を得た。Ｆ１をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、６０℃で真空乾燥して、化合物２２４、融点：１６７℃の０．１４ｇ（４７％）を得た。Ｆ２をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、６０℃で真空乾燥して、化合物２２５、融点：１６０℃の０．０１２ｇ（４％）を得た。
【１１９６】
例Ｂ１０１
化合物２２６の製造
【１１９７】
【化３６３】
0005545955.tif 000366
【１１９８】
化合物３４４（０．０００４ｍｏｌ）およびピロリジン（０．０２８７ｍｏｌ）の混合液１２０℃で２０分間撹拌し、水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９０／１０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１９７ｇ，６５％）をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物２２６、融点：１５５℃の０．１３２ｇ（８５％）を得た。
【１１９９】
例Ｂ１０２
化合物２２７の製造
【１２００】
【化３６４】
0005545955.tif 000367
【１２０１】
臭化ニッケル（０．０００５ｇ）およびシアン化ナトリウム（０．０１１ｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（７００μｌ）中中間体１６３（０．０００５ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を、マイクロ波オーブン中で１０分間（１２０Ｗ）２００℃で撹拌し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｐｅｔｒｏｌ／ＥｔＯＡｃ５０／５０〜２０／８０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、化合物２２７の０．０３８ｇ（２１％）を得た。
【１２０２】
例Ｂ１０３
化合物２２８の製造
【１２０３】
【化３６５】
0005545955.tif 000368
【１２０４】
３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキシ酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）（１ｍｌ）を、室温で、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中化合物３２９（０．０１１４ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を３日間撹拌し、水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．２３５ｇ）をシリカゲル（３０ｇ）（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ１００〜９５／５／０．１）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０７７ｇ，３０％）をジイソプロピルエーテルから晶出した。沈殿物を濾過し、そして乾燥して、化合物２２８、融点１２１℃の０．０５３ｇ（２１％）を得た。
【１２０５】
例Ｂ１０４
化合物２２９、２３０および２３１の製造
【１２０６】
【化３６６】
0005545955.tif 000369
【１２０７】
２−プロパノール、２−メチル−、カリウム塩（０．０００８ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下５℃で、ＴＨＦ（３ｍｌ）中中間体２１２（０．０００４ｍｏｌ）および２−（クロロメチル）−４，６−ジメトキシ−ピリミジン（０．０００９ｍｏｌ）の溶液に一部分ずつ添加した。混合液を放置して室温まで温め、そして６時間撹拌し、氷水により反応停止し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をデカントし、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．４２６ｇ）を、シリカゲル（３０ｇ）（１５−３５μｍ）での高性能液体クロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９７／３／０．１）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．１１０ｇ）を、超臨界流体クロマトグラフィー（溶出液：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／イソプロパノール９２／８／０．３）によって精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させて、Ｆ１の０．０３ｇ（１７％）およびＦ２の０．０３ｇ（１７％）を得た。Ｆ１をＣＨ３ＣＮから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物２２９、融点：１８０℃の０．０２２ｇ（１３％）を得た。Ｆ２を、超臨界流体クロマトグラフィー（溶出液：ＣＯ２／ＥｔＯＨ／イソプロパノール６０／４０／０．３）によってその鏡像異性体に分割した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させて、化合物２３０鏡像異性体Ａの０．００９ｇ（３０％）および化合物２３１鏡像異性体Ｂ（ＭＨ＋＝４０９；ｔｒ＝３．６５；方法Ｄ）の０．０１ｇ（３３％）を得た。
【１２０８】
例Ｂ１０５
化合物２３２の製造
【１２０９】
【化３６７】
0005545955.tif 000370
【１２１０】
２−プロパノール、２−メチル−、カリウム塩（０．００２４ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下、ＴＨＦ（５ｍｌ）中中間体９３（０．００１ｍｏｌ）および中間体２３７（０．００１２ｍｏｌ）の溶液に５℃で一部分ずつ添加した。混合液を室温で１５時間撹拌し、水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ１００／０／０〜９５／５／０．１）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．２３３ｇ）を、ＤＩＰＥ／ジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥した。残渣（０．１２５ｇ）を、超臨界流体クロマトグラフィー（溶出液：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／イソプロパノール９０／１０／０．５）によって精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１６ｇ、３９％）をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥して、化合物２３２、融点６５℃の０．１０２ｇ（１１％）を得た。
【１２１１】
例Ｂ１０６
化合物２３３の製造
【１２１２】
【化３６８】
0005545955.tif 000371
【１２１３】
ＨＣｌ  ３Ｎ（２ｍｌ）およびジオキサン（２ｍｌ）中中間体２１３（０．０００４ｍｏｌ）の混合液を６０℃で１５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．１８ｇ）をジエチルエーテルから晶出した。沈殿物を濾過し、そして乾燥して、化合物２３３、融点２０９℃の０．１５２ｇ（１００％）を得た。
【１２１４】
例Ｂ１０７
化合物２３４の製造
【１２１５】
【化３６９】
0005545955.tif 000372
【１２１６】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）を、ジオキサン（２ｍｌ）中中間体２１５（０．０００２ｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合液を７０℃で５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、氷水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９５／５）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、化合物２３４、融点＞２６０℃の０．０３８ｇ（３９．６％）を得た。
【１２１７】
例Ｂ１０８
化合物２３５の製造
【１２１８】
【化３７０】
0005545955.tif 000373
【１２１９】
ジオキサン（４ｍｌ）およびＨＣｌ  ３Ｎ（１．５ｍｌ）中中間体２１６（０．０００６ｍｏｌ）の溶液を５時間還流した。混合液を室温まで冷却し、水中に注入し、ＮａＨＣＯ３で塩基性にしてＥｔＯＡｃにより抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９７／３）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：Ａ）Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸、Ｂ）アセトニトリル中０．１％ギ酸、１７分にわたるＢの１０〜１００％の勾配による）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させて、白色固体として、化合物２３５の０．０５４６ｇ（２１％）を得た。
【１２２０】
例Ｂ１０９
化合物２３６の製造
【１２２１】
【化３７１】
0005545955.tif 000374
【１２２２】
ＨＣｌ  ３Ｎ（４ｍｌ）およびジオキサン（４ｍｌ）中中間体２１９（０．００６３ｍｏｌ）の混合液を８０℃で５時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、水およびジエチルエーテルにより洗浄し、そして乾燥した。残渣（０．０４４ｇ）をシリカゲル（５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ１００／０／０〜９６／４／０．４）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、化合物２３６、融点２５０℃の０．０１２ｇ（０．５％）を得た。
【１２２３】
例Ｂ１１０
化合物２３７の製造
【１２２４】
【化３７２】
0005545955.tif 000375
【１２２５】
ＨＣｌ  ３Ｎ（２ｍｌ）を、ジオキサン（３ｍｌ）中中間体２２２（０．０００３ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を６０℃で一夜撹拌し、氷水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３粉末により塩基性にした。残渣をＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１３ｇ）をシリカゲル（５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９９／１／０．１〜９５／５／０．５）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０５８ｇ、５５％）をＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、化合物２３７、融点２１０−２１１℃の０．０３６ｇ（３３％）を得た。
【１２２６】
例Ｂ１１１
化合物２３８の製造
【１２２７】
【化３７３】
0005545955.tif 000376
【１２２８】
２−プロパノール、２−メチル−、カリウム塩（０．００２２ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中中間体９３（０．０００９ｍｏｌ）および中間体２２４（０．００１３ｍｏｌ）の溶液に１０℃で一部分ずつ添加した。混合液を室温で４時間撹拌し、氷水中に注入し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９７／３／０．１）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０７ｇ）を、ＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物２３８、融点２５０℃の０．０５ｇ（１５％）を得た。
【１２２９】
例Ｂ１１２
ａ）化合物２３９、２４０，２４１，２４２，２４３および２４４の製造
【１２３０】
【化３７４】
0005545955.tif 000377
【１２３１】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１０ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）中中間体２２５（４０９９５７０８−ＡＡＡ＝Ａ９８）（０．００４ｍｏｌ）の溶液を８０℃で４時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、Ｋ２ＣＯ３１０％で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９９／１／０．１）により精製し，次いで超臨界流体クロマトグラフィー（溶出液：ＣＯ２／       ＥｔＯＨ／イソプロパノール７３／２７／０．３）によって精製した。６つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させて、化合物２３９の０．０４ｇ（２．５％）（Ａ２）、化合物２４０の０．１７ｇ（１％）（Ａ１）、化合物２４１の０．０４３ｇ（２．７％）（Ｂ２）、化合物２４２の０．０１ｇ（０．６％）（Ｂ１）、化合物２４３の０．３６ｇ（２２％）（ｄｉａＡ）および化合物２４４、融点＞２５０℃の０．２７ｇ（１７％）（ｄｉａＢ）を得た。
【１２３２】
ｂ）化合物２４５の製造
【１２３３】
【化３７５】
0005545955.tif 000378
【１２３４】
ＤＭＦ（７ｍｌ）中化合物２４３（０．０００６１４ｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．００１２３ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０００１８４ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下１４０℃で一夜加熱した。混合液を室温まで冷却し、そして水中に注入した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そしてシリカゲル（３−５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９８／２／０．２）により精製した。純粋フラクションを蒸発乾固させて、化合物２４５（ＭＨ＋＝３５４；ｔｒ＝３．４７；方法Ｄ）の０．１０３ｇ（４７％）を得た。
【１２３５】
例Ｂ１１３
化合物２４６および２４７の製造
【１２３６】
【化３７６】
0005545955.tif 000379
【１２３７】
ヨードトリメチル−シラン（０．００３ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（４ｍｌ）中中間体２２７（０．０００３ｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合液を室温で３０分間撹拌し、そしてＤＣＭにおいて希釈した。有機層をＫ２ＣＯ３１０％により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．４６ｇ）をシリカゲル（３．５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９６／４／０．４〜１００／０／０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、化合物２４６（ｄｉａＡ），融点１３８℃の０．０３５ｇ（３０％）を得た。
【１２３８】
ヨードトリメチル−シラン（０．００２ｍｏｌ）を、Ｎ２流動下でＴＨＦ（３ｍｌ）中中間体２２８（０．０００２ｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合液を室温で３０分間撹拌し、そしてＤＣＭにおいて希釈した。有機層をＫ２ＣＯ３１０％により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．３９ｇ）をシリカゲル（３．５μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９６／４／０．４〜１００／０／０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、化合物２４７（ｄｉａＢ）ＭＨ＋＝３７８；ｔｒ＝３．５５；方法Ｄの０．０６３ｇ（８２％）を得た。
【１２３９】
例Ｂ１１４
化合物２４８の製造
【１２４０】
【化３７７】
0005545955.tif 000380
【１２４１】
ＨＣｌ  ３Ｎ（４ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）中中間体２３０（０．００３３ｍｏｌ）の混合液を７０℃で２時間撹拌した。混合液を室温まで冷却し、水中に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン３０〜５０％）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発乾固させて、白色固体として化合物２４８の０．４ｇ（３０％）を得た。
【１２４２】
例Ｂ１１５
ａ）化合物２４９の製造
【１２４３】
【化３７８】
0005545955.tif 000381
【１２４４】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）およびジオキサン（４ｍｌ）中中間体２３１（０．０００３ｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、飽和ＮａＣｌ（１０ｍｌ）により希釈し、そしてジエチルエーテル（２０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ０〜２％）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、黄色固体として化合物２４９の０．０２８ｇ（４８％）を得た。
【１２４５】
ｂ）化合物２５０の製造
【１２４６】
【化３７９】
0005545955.tif 000382
【１２４７】
１−メチル−２−ピロリジノン（１５０μｌ）中化合物２４９（０．０００１ｍｏｌ）、臭化ニッケル（０．０００１ｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（０．０００３ｍｏｌ）の混合液を、マイクロ波オーブン（１２０Ｗ）中２００℃で１０分間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｐｅｔｒｏｌ／ＥｔＯＡｃ５０／５０）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、化合物２５０の０．０１４ｇ（３１％）を得た。
【１２４８】
例Ｂ１１６
化合物２５１および２５２の製造
【１２４９】
【化３８０】
0005545955.tif 000383
【１２５０】
ＨＣｌ（２ｍｌ）を、ジオキサン（６ｍｌ）中中間体２３６（０．０００５ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を６０℃で一夜撹拌し、氷水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３粉末により塩基性にした。残渣をＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。
残渣（２３５ｍｇ）をカラム超臨界流体クロマトグラフィー（溶出液：ＭｅＯＨ／ＣＯ２／イソプロピルアミン１０／９０／０．５）により精製した。２つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。第１の残渣（１００ｍｇ）をＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、化合物２５１（ジアステレオ異性体Ａ）、融点１９２℃の８９ｍｇ（３６％）を得た。
第２の残渣（７４ｍｇ）をＤＩＰＥから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、化合物２５２（ジアステレオ異性体Ｂ）、融点１８４℃の５５ｍｇ（２２％）を得た。
【１２５１】
例Ｂ１１７
化合物２５３の製造
【１２５２】
【化３８１】
0005545955.tif 000384
【１２５３】
ＨＣｌ  ３Ｎ（４ｍｌ）およびジオキサン（４ｍｌ）中中間体１５８（０．０００６ｍｏｌ）の混合液を８０℃で５時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。氷を添加した。溶液をＮＨ４ＯＨで塩基性にして、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、化合物２５３、融点１１６℃および［α］Ｄ２０＝−１５．０４（ＤＭＦ；ｃ＝０．３６）の０．１３８ｇ（６０％）を得た。
【１２５４】
例Ｂ１１８
化合物２５４の製造
【１２５５】
【化３８２】
0005545955.tif 000385
【１２５６】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）およびジオキサン（３ｍｌ）中中間体２３８（０．０００５ｍｏｌ）の溶液を５０℃で一夜撹拌し、そして真空濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３およびＤＣＭ間に分配した。合わせた有機フラクションを乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をシリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９９／１／０．１〜９６／４／０．１）により精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、化合物２５４の０．０９２ｇ（５２％）を得た。
【１２５７】
例Ｂ１１９
化合物４０９の製造
【１２５８】
【化３８３】
0005545955.tif 000386
【１２５９】
ＨＣｌ  ３Ｍ（１．４ｍｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中中間体２０７（０．０００４ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を撹拌し、１８時間還流し、次いで室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３中に注入し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５、次いで１００／０〜９７／３）により２回精製した。純粋フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、化合物４０９の０．０６ｇ（４２％）を得た。
【１２６０】
表Ｆ−１は、上記実施例の１つにしたがって製造された化合物を列挙する。
【１２６１】
【表３】
0005545955.tif 000387
【１２６２】
【表４】
0005545955.tif 000388
【１２６３】
【表５】
0005545955.tif 000389
【１２６４】
【表６】
0005545955.tif 000390
【１２６５】
【表７】
0005545955.tif 000391
【１２６６】
【表８】
0005545955.tif 000392
【１２６７】
【表９】
0005545955.tif 000393
【１２６８】
【表１０】
0005545955.tif 000394
【１２６９】
【表１１】
0005545955.tif 000395
【１２７０】
【表１２】
0005545955.tif 000396
【１２７１】
【表１３】
0005545955.tif 000397
【１２７２】
【表１４】
0005545955.tif 000398
【１２７３】
【表１５】
0005545955.tif 000399
【１２７４】
【表１６】
0005545955.tif 000400
【１２７５】
【表１７】
0005545955.tif 000401
【１２７６】
【表１８】
0005545955.tif 000402
【１２７７】
【表１９】
0005545955.tif 000403
【１２７８】
【表２０】
0005545955.tif 000404
【１２７９】
分析方法
ＬＣＭＳ
若干の化合物の質量はＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）により記録された。使用された方法は以下に記述される。
【１２８０】
方法Ａ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置をもつ４台のポンプ（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｐｕｍｐ）、オートサンプラー、ダイオード−アレイ検出器（ＤＡＤ）および下記の各方法において指定されるカラムを含んでなる、Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９５（Ｗａｔｅｒｓ）装置を使用して実施され、このカラムは温度３０℃に保持される。カラムからの流液はＭＳ分光計に分配される。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化ソース（ｓｏｕｒｃｅ）を用いて構成された。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、そしてソース温度はＬＣＴ装置（Ｗａｔｅｒｓ製Ｆｌｉｇｈｔ  ＺｓｐｒａｙＴＭ質量分析計のＴｉｍｅ）において１００℃に維持された。窒素がネブグライザーガスとして使用された。データの取得は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−ＯｐｅｎＬｙｎｘデータシステムにより実施された。逆相ＨＰＬＣは、Ｘｔｅｒｒａ−ＭＳ  Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ）において流速１．０ｍｌ／ｍｉｎにより実施された。２つの移動相（移動相Ａ：１００％の７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ；１００％アセトニトリル）が使用されて、８５％Ａ，１５％Ｂ（３分間保持）から５分で２０％Ａ，８０％Ｂまでの勾配状態を作動させ、２０％Ａおよび８０％Ｂにおいて６分間保持し、そして３分間初期状態で再平衡化した。インジェクション容量２０μｌが使用された。コーン（ｃｏｎｅ）電圧は、陽イオン化方式では２０Ｖ，そして陰イオン化方式では２０Ｖであった。マススペクトルは、０．０８秒のｉｎｔｅｒｓｃａｎ  ｄｅｌａｙを使用して、０．８秒で１００から９００までスキャンすることによって得られた。
【１２８１】
方法Ｂ，Ｄ，Ｈ
ＬＣ測定は、脱気装置をもつ２台のポンプ、オートサンプラー、ダイオード−アレイ検出器（ＤＡＤ）および下記の各方法において指定されるカラムを含んでなる、ＵＰＬＣ（超性能液体クロマトグラフィー）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を使用して実施され、このカラムは温度４０℃に保持される。カラムからの流液はＭＳ検出器にもたらされる。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化ソースを用いて構成された。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、そしてソース温度はＱｕａｔｔｒｏ（Ｗａｔｅｒｓ製の３連四重極質量分析計）において１３０℃に維持された。窒素がネブグライザーガスとして使用された。データの取得は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムにより実施された。
方法Ｂ：逆相ＵＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ１００ｍｍ）において流速０．４ｍｌ／ｍｉｎにより実施された。２つの移動相（移動相Ａ：１００％の７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ；１００％アセトニトリル）が使用されて、８０％Ａおよび２０％Ｂ（０．５分間保持）から３．５分で１０％Ａおよび９０％Ｂまでの勾配状態を作動させ、２分間保持し、そして２分間初期状態で再平衡化した。インジェクション容量２μｌが使用された。コーン電圧は、陽および陰イオン化方式では２０Ｖであった。マススペクトルは、０．１秒のｉｎｔｅｒｓｃａｎ  ｄｅｌａｙを使用して、０．２秒で１００から１０００までスキャンすることによって得られた。
方法Ｄ：逆相ＵＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ１００ｍｍ）において流速０．３５ｍｌ／ｍｉｎにより実施された。２つの移動相（移動相Ａ：９５％の７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ；１００％アセトニトリル）が使用されて、９０％Ａおよび１０％Ｂ（０．５分間保持）から３．５分で８％Ａおよび９２％Ｂまでの勾配状態を作動させ、２分間保持し、そして０．５分で初期状態に戻し、１．５分間保持した。インジェクション容量２μｌが使用された。コーン電圧は、陽および陰イオン化方式では２０Ｖであった。マススペクトルは、０．１秒のｉｎｔｅｒｓｃａｎ  ｄｅｌａｙを使用して、０．２秒で１００から１０００までスキャンすることによって得られた。
方法Ｈ：逆相ＵＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ１００ｍｍ）において流速０．３５ｍｌ／ｍｉｎにより実施された。２つの移動相（移動相Ａ：１００％の７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ；１００％アセトニトリル）が使用されて、７５％Ａおよび２５％Ｂ（０．５分間保持）から３．５分で８％Ａおよび９２％Ｂまでの勾配状態を作動させ、２分間保持し、そして２分で初期状態で再平衡化した。インジェクション容量２μｌが使用された。コーン電圧は、陽および陰イオン化方式では２０Ｖであった。マススペクトルは、０．１秒のｉｎｔｅｒｓｃａｎ  ｄｅｌａｙを使用して、０．２秒で１００から１０００までスキャンすることによって得られた。
【１２８２】
方法Ｃ
ＨＰＬＣ測定は、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラーおよび下記の各方法において指定されるカラムを含んでなる、Ｗａｔｅｒｓダイオード−アレイ検出器（ＤＡＤ）とともにＷａｔｅｒｓ  １５１２ポンプを使用して実施された。カラムからの流液はＭＳ分光計に分配された。イオン化は、化合物の種類に応じて、エレクトロスプレーまたはＡＰＣＩ（大気圧化学的イオン化）のいずれかであった。
典型的なエレクトロスプレー条件は、キャピラリーニードル電圧３．５ｋＶおよびコーン電圧２０Ｖを使用する。ソース温度は温度１２０〜１５０℃（正確な温度は、化合物毎に決定された）に維持された。
典型的なＡＰＣＩ条件は、コロナ放電電流１７μＡ、コーン電圧２５Ｖ、脱溶媒和（ｄｅｓｏｌｖａｔｉｏｎ）温度３５０℃を使用し、そしてソース温度は温度１４０〜１６０℃（正確な温度は、化合物毎に決定された）に維持された。
マススペクトルは、例えば、０．１秒のｄｗｅｌｌ  ｔｉｍｅを使用して１秒で、１００から６５０または必要ならば１０００までスキャンすることによって得られた。窒素がネブグライザーガスとして使用された。逆相ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  ５μ  Ｃ１８カラム（４．６ｘ１００ｍｍ：プラス  ガードカートリッジ）において流速２ｍｌ／ｍｉｎにより実施された。２つの移動相（移動相Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを含む水；移動相Ｂ；アセトニトリル）が使用されて、３．５分で９５％Ａから９５％Ｂまでの勾配状態を流速２ｍｌ／ｍｉｎにより作動させ、そして２分間保持した。典型的には、インジェクション容量２μｌ〜７μｌを含めて使用された。
【１２８３】
方法Ｅ
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラーおよび下記の各方法において指定されるカラムをもつダイオード−アレイ検出器（ＤＡＤ）を含んでなる、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ｍｏｄｕｌｅを使用して実施された。カラムからの流液はＭＳ分光計に分配された。イオン化は、化合物の種類に応じて、エレクトロスプレーまたはＡＰＣＩ（大気圧化学的イオン化）のいずれかであった。
典型的なエレクトロスプレー条件は、キャピラリーニードル電圧は３．５ｋＶ，コーン電圧２５Ｖを使用し、そしてソース温度は温度１２０〜１５０℃（正確な温度は、化合物毎に決定された）に維持された。
典型的なＡＰＣＩ条件は、コロナ放電電流１７μＡ、コーン電圧２５Ｖ、脱溶媒和（ｄｅｓｏｌｖａｔｉｏｎ）温度３５０℃を使用し、そしてソース温度は温度１４０〜１６０℃（正確な温度は、化合物毎に決定された）に維持された。
マススペクトルは、例えば、０．１秒のｄｗｅｌｌ  ｔｉｍｅを使用して１秒で１００から６５０または必要ならば１０００までスキャンすることによって得られた。窒素がネブグライザーガスとして使用された。逆相ＨＰＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）カラム（４．６ｘ１００ｍｍ：プラス  ガードカートリッジ）において流速２ｍｌ／ｍｉｎにより実施された。２つの移動相（移動相Ａ：０．１％ギ酸を含む水；移動相Ｂ；０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含むアセトニトリル）が使用されて、３．５分で９５％Ａから９５％Ｂまでの勾配状態を流速２ｍｌ／ｍｉｎにより作動させ、そして２分間保持した。典型的には、インジェクション容量２μｌ〜７μｌを含めて使用された。
【１２８４】
Ｃ．薬理学的実施例
Ｃ．１．ＰＡＲＰ−１阻害活性についてのインビトロのシンチレーション近接アッセイ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（ＳＰＡ）
本発明の化合物は、ＳＰＡ技術（ＧＥ  ｈｅａｌｔｈｃａｒｅに対する所有権）に基づくインビトロ・アッセイにおいて試験された。
原則として，アッセイは、ビオチン化された標的タンパク質、すなわちヒストンのポリ（ＡＤＰ−リボシル）化の検出のために十分に確立されたＳＰＡ技術に依存する。このリボシル化は、ニックＤＮＡ活性化ＰＡＲＰ−１酵素およびＡＤＰ−リボシルドナーとしての［３Ｈ］−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（［３Ｈ］−ＮＡＤ＋）を用いて誘導される。
【１２８５】
ヒストン（ＩＩ−Ａ型、供給者；Ｓｉｇｍａ）は、Ａｍｅｒｓｈａｍのビオチン化キットを用いてビオチン化され、一定分量に分けられて−２０℃で保存された。１００ｍｇ／ｍｌのＳＰＡポリ（ビニルトルエン）（ＰＶＴ）ビーズ（供給者；Ａｍｅｒｓｈａｍ）の保存液がＰＢＳにおいて作成された。６１．６ｎＭ［３Ｈ］−ＮＡＤ＋の保存液は［３Ｈ］−ＮＡＤ＋（０．１ｍＣｉ／ｍｌ、供給者；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）をインキュベーションバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，ｐＨ８；０．２ｍＭ  ＤＴＴ；４ｍＭＭｇＣｌ２）に添加することによって作成された。４ｍＭ  ＮＡＤ＋（供給者；Ｓｉｇｍａ）の溶液が作成された。ヒトＰＡＲＰ−１酵素はＴｒｅｖｉｇｅｎから得られた。ビオチン化ヒストンおよびＰＶＴ−ＳＰＡビーズが混合され、そして室温で３０分間プレインキュベートされた。ＰＡＲＰ−１酵素（濃度はロットに依存する）がニックＤＮＡと混合され、そして混合液は４℃で３０分間プレインキュベートされた。このヒストン／ＰＶＴ−ＳＰＡビーズ溶液およびＰＡＲＰ−１酵素／ＤＮＡ溶液の等しい一部が混合され、この混合液７５μｌが，ＤＭＳＯ中化合物の１μｌおよび［３Ｈ］−ＮＡＤ＋  の２５μｌとともに９６穴ミクロタイタ―プレート中に１ウエル当たりで添加された。インキュベーション混合液における最終濃度は、ビオチン化ヒストンでは２μｇ／ｍｌ、ＰＶＴ−ＳＰＡビーズでは２ｍｇ／ｍｌ、ニックＤＮＡでは２μｇ／ｍｌおよびＰＡＲＰ−１酵素では０．１〜０．２μｇ／ｍｌであった。室温で２０分間の混合液のインキュベーション後，反応は、水中４ｍＭ  ＮＡＤ＋  の１００μｌの添加（最終濃度２ｍＭ）によって終了させ、そしてプレート液が混合された。
ビーズは遠心分離（１０分、８００ｒｐｍ）によって沈降され、そしてプレート液がシンチレーションカウンティングのためにＴｏｐＣｏｕｎｔＮＸＴＴＭ（Ｐａｃｋａｒｄ）に移され、値が１分当たりのカウント（ｃｐｍ）として表された。各実験では、対照（ＰＡＲＰ−１酵素および化合物なしのＤＭＳＯを含有する）、ブランクインキュベーション（ＤＭＳＯを含有するがＰＡＲＰ−１酵素、ＤＮＡまたは化合物は含有しない）、ならびにサンプル（ＰＡＲＰ−１酵素、ＤＮＡおよびＤＭＳＯに溶解された化合物を含有する）は並行して試行された。試験された全化合物はＤＭＳＯにおいて溶解され、最終的にさらに希釈された。化合物が１０−５Ｍ〜３ｘ１０−９Ｍの濃度で試験された場合の用量応答曲線が作成された。各試験では、ブランク値は、両対照とサンプル値から差し引かれた。対照サンプルが最高のＰＡＲＰ−１酵素活性を示した。各サンプルについて、ｃｐｍの量は、対照の平均ｃｐｍ値のパーセントとして表された。適当であれば，ＩＣ５０値（ＰＡＲＰ−１酵素活性を対照の５０％まで低下させるのに要する薬物の濃度）は、５０％レベルの丁度上下の実験点間の直線補間を用いて算出された。ここでは、試験化合物の効果は、ｐＩＣ５０（ＩＣ５０値の負のｌｏｇ値）として表された。参照化合物として、４−アミノ−１，８−ナフタルイミドがＳＰＡアッセイを確認するために包含された。試験された化合物は、種々の濃度において阻害活性を示した（表２，参照）。
【１２８６】
Ｃ．２．ＴＡＮＫ−２阻害活性についてのインビトロのシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）
本発明の化合物は、Ｎｉ  Ｆｌａｓｈプレート（９６または３８４ウェル）を用いるＳＰＡ技術に基づくインビトロ・アッセイにおいて試験された。
原則として，アッセイは、ＡＤＰ−リボシルドナーとしての［３Ｈ］−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（［３Ｈ］−ＮＡＤ＋）を用いてＴＡＮＫ−２タンパク質の自己ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化の検出のためのＳＰＡ技術に依存する。
【１２８７】
１００ｎＭ［３Ｈ］−ＮＡＤ＋／ＮＡＤ（０．１ｍＣｉ／ｍｌ、供給者；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）の保存液は、アッセイバッファー（６０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，ｐＨ７．４；０．９ｍＭ  ＤＴＴ；６ｍＭＭｇＣｌ２）において作成された。ＴＡＮＫ−２酵素は，欧州特許第１２３８０６３号に記述されるように作成された。アッセイバッファー６０μｌが、ＤＭＳＯ中化合物の１μｌ、［３Ｈ］−ＮＡＤ＋／ＮＡＤの２０μｌおよびＴＡＮＫ−２酵素の２０μｌ（最終濃度８μｇ／ｍｌ）とともに９６穴Ｎｉ被覆されたフラッシュプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中の１ウェル当たりに添加された。室温で１２０分間の混合液のインキュベーション後，反応は、停止液（６ｍｌのＨ２Ｏ中４２．６ｍｇのＮＡＤ）６０μｌの添加によって終了させた。プレートはプレートシーラーでカバーされ、そしてシンチレーションカウンティングのためにＴｏｐＣｏｕｎｔＮＸＴＴＭ（Ｐａｃｋａｒｄ）中に置かれた。値は１分当たりのカウント（ｃｐｍ）として表された。各実験では、対照（ＴＡＮＫ−２酵素および化合物なしのＤＭＳＯを含有する）、ブランクインキュベーション（ＤＭＳＯを含有するがＴＡＮＫ−２酵素または化合物は含有しない）、ならびにサンプル（ＴＡＮＫ−２酵素およびＤＭＳＯに溶解された化合物を含有する）が並行して試行された。試験された全化合物はＤＭＳＯにおいて溶解され、最終的にさらに希釈された。第１の例では、化合物は１０−５Ｍの濃度で試験された。化合物が１０−５Ｍにおいて活性を示した場合は、化合物が１０−５Ｍ〜３ｘ１０−８Ｍの濃度で試験された場合の用量応答曲線が作成された。各試験では、ブランク値は、両、対照およびサンプル値から差し引かれた。対照サンプルが最大のＴＡＮＫ−２酵素活性を示した。各サンプルでは、ｃｐｍの量は、対照の平均ｃｐｍ値のパーセントとして表された。適当であれば，ＩＣ５０値（ＴＡＮＫ−２酵素活性を対照の５０％まで低下させるのに要する薬物の濃度）は、５０％レベルの丁度上下の実験点間の直線補間を用いて算出された。ここでは、試験化合物の効果は、ｐＩＣ５０（ＩＣ５０値の負のｌｏｇ値）として表された。参照化合物として、３−アミノベンズアミドおよび４−アミノ−１，８−ナフタルイミドがＳＰＡアッセイを確認するために包含された。ここでは、アッセイは９６穴プレートを用いて記述された。３８４穴プレートを用いるアッセイでは，同じ最終濃度が使用され、そして容量が適用された。９６穴プレートの結果が利用された場合、これらの結果が表２に組み入れられたが、他にも３８４穴プレートからの結果も示された。
【１２８８】
例Ｃ．３：ＨＣＴ１１６細胞における有糸分裂停止アッセイ
ヒストンＨ３のリン酸化は、両、有糸分裂および減数分裂中の染色体凝縮と密接に関係している。アッセイは細胞イムノソルベントアッセイであり、この場合、唯一の抗体が検出可能なコンジュゲート（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）により標識される。
ホスホ−ヒストンＨ３（ｓｅｒ１０）抗体は、セリン１０においてリン酸化された場合のみヒストンＨ３の内生レベルを検出する。それは他のリン酸化されたヒストンとは交差反応しない。抗体検出と並行して、細胞の核が、細胞カウンティングのためにＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２により染色される。細胞は、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製のＩｎＣｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  １０００を使用して検出され、分析される。両、抗体検出ならびにＨｏｅｃｈｓｔ染色は核内で生じるので、二領域対象強度（ｄｕａｌ  ａｒｅａ  ｏｂｊｅｃｔ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）アルゴリズムがウェルを解析するために使用される。
【１２８９】
試験される全化合物はＤＭＳＯに溶解され、さらに希釈液が培養液において作成された。最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％（ｖ／ｖ）を決して超えない。ＨＣＴ１１６細胞（供給者：ＡＴＣＣ）（ヒト結腸がん腫細胞系）が、１０％胎児ウシ血清（ＦＣＳ），２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよびゲンタマイシンを補足されたＭｃ  Ｃｏｙ‘ｓ  ５Ａ培養液（供給者：Ｇｉｂｃｏ）において、５％ＣＯ２を有する湿度調節インキュベーター中３７℃で培養された。
ＨＣＴ１１６細胞は、９６穴プレート（黒色／きれいな底、ポリ−Ｄ−リジン被覆された、供給者：Ｇｒｅｉｎｅｒ）において１ウェル当たり２０，０００細胞で接種され、一夜培養されてプレートの底に接着させ、そして湿度調節インキュベーター中で３７℃で化合物により処理された。培養後、培地が除去され、細胞は、１００μｌ／ウェルのホルムアルデヒド（Ａｃｃｕｓｔａｉｎ（Ｒ），１０％の中性バッファー化Ｆｏｒｍａｌｉｎｅ溶液は，４％ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ  ｗ／ｖを含有する，供給者：Ｓｉｇｍａ）を用いて添加され、固定された。室温で１５分間のインキュベーション後、ホルムアルデヒドが除去され、そして細胞は、室温で１５分間メタノール（−２０℃）とともにインキュベートされた。インキュベーション後、細胞は、リン酸バッファー生理食塩水（ＰＢＳ−ＣａＣｌ２，−ＭｇＣｌ２、供給者：Ｇｉｂｃｏ）／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で１回洗浄された。抗ホスホ−ヒストンＨ３（Ｓｅｒ１０）Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８抗体（供給者：Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）が、有糸分裂中の細胞の検出のために使用される。抗体は、５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）中で１／５０に希釈され、そして５０μｌ／ウェルが暗所で室温で一夜のインキュベーションのために使用された。
Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（１０ｍｇ／ｍｌ、供給者：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の１／２０００希釈液が作成され、そして１００μｌ／ウェルが添加されて少なくとも３０分間後に画像が得られた。３６０／４８０ｎｍの二波長での吸光度がＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製のＩｎＣｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  １０００を用いて測定され、そして結果が分析された。
各実験のために、対照（薬物を含有しない）およびブランクインキュベーション（細胞または薬物を含有しない）が並行して実施された。分析は３並行で行われた。低い細胞カウントのウェルは評価されなかった。ブランク値が、すべての対照およびサンプル値から差し引かれ、そして測定値の標準偏差によって割られた。得られた値（σ）が＞５であった場合には化合物は活性があるとみなされた。ここで、試験化合物の効果は、＞５のσ値を与える最低用量（ＬＡＤ）として表される（参照、表Ｆ−２）。
【１２９０】
例Ｃ．４．抗増殖活性の検出
ＡＴＣＣから得られたヒト結腸がん腫ＨＣＴ１１６細胞は、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンおよび１０％の熱失活胎児ウシ血清を補足されたＭｃ  Ｃｏｙ‘ｓ  ５Ａ培養液において培養された。
【１２９１】
ＡＴＣＣから得られたヒト前立腺がんＰＣ−３細胞は、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１．５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン、非必須アミノ酸類および１０％胎児ウシ血清を補足されたＨＡＭ‘Ｓ  Ｆ１２培養液において培養された。
【１２９２】
Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイにおいて使用される試薬
ＲｅｓａｚｕｒｉｎはＡｌｄｒｉｃｈ（Ｐｒｏｄ．Ｎｏ．１９９３０３）から購入した。フェロシアン化ナトリウム、フェリシアン化カリウム、ＫＨ２ＰＯ４およびＫ２ＨＰＯ４は、Ｓｉｇｍａ（それぞれ、Ｐｒｏｄ．Ｎｏ．Ｐ９３８７，Ｐ８１３１，Ｐ５６５５およびＰ８２８１）から購入した。
リン酸カリウムバッファー０．１Ｍ（ＰＰＢ）は次のとおり作成された：２．７２ｇＫＨ２ＰＯ４および１３．８６ｇＫ２ＨＰＯ４が、５００ｍｌのｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｈ２Ｏに溶解され、ｐＨがｐＨ７．４に調節され、そして容量はｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｈ２Ｏにより１リットルにもたらされた；このバッファーはフィルター滅菌され、そして室温で保存された。Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ保存液（ＰＰＢ−Ａ）は、１５ｍｌのＰＢＳ中に４５ｍｇのＲｅｓａｚｕｒｉｎを溶解することによって新たに調製された。３０ｍＭフェリシアン化カリウム（ＰＰＢ−Ｂ）は、１００ｍｌのＰＰＢ中に０．９８７ｇのフェリシアン化カリウムを溶解することによって調製された。３０ｍＭフェロシアン化カリウム（ＰＰＢ−Ｃ）は、１００ｍｌのＰＰＢ中に１．２６６ｇのフェロシアン化カリウムを溶解することによって調製された。
【１２９３】
ＰＰＢ−Ａ、ＰＰＢ−ＢおよびＰＰＢ−Ｃの混合液は、それぞれの溶液の等量を混合することによって調製された。Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ作業溶液（ここでは、「Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ」液と呼ばれる）は、ＰＰＢにおいて該混合液を２０ｘ（ｖｏｌ／ｖｏｌ）に希釈し、そしてフィルター滅菌することによって調製された；Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ液は４℃で最大２週間保存できるであろう。
【１２９４】
Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイの手順
３８４穴プレートにおける実験では、細胞は、きれいな底をもつ黒色のＦａｌｃｏｎ３８４穴培養プレート（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｉｇｉｅｓ，Ｍｅｒｅｌｂｅｋｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）において、４５μｌ培養基中に４．５ｘ１０３細胞／ｍｌの濃度で接種された。細胞は２４時間プラスチックに接着させられた。試験される化合物は、予備希釈（培養液中１／５０）され、そして５μｌの予備希釈化合物がこのウェルに添加された。４日の培養後、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ液が各ウェルに添加され、そして細胞は３７℃でさらに４時間（ＨＣＴ１１６）または２４時間（ＰＣ−３）インキュベートされた。蛍光強度は、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（Ｆｌｕｏｒｓｋａｎ，Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ，５４０ｎｍ励起および５９０ｎｍ発光）において各ウェルについて測定された。
抗増殖活性は、処理ｖｓ対照（未処理細胞）条件下での残存する生存細胞のパーセンテージとして計算された。実験において、各実験条件についての結果は３並行ウェルの平均である。適当であれば、実験が反復されて完全な濃度−応答曲線が確立された。適当な場合、ＩＣ５０−値が、級別データに関するプロビット解析を用いて算定された（Ｆｉｎｎｅｙ，Ｄ．Ｊ．，Ｐｒｏｂｉｔ  Ａｎａｌｙｓｅｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．Ｃｈａｐｔｅｒ  １０，Ｇｒａｄｅｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  １９６２）。ここでは、試験化合物の効果は、ｐＩＣ５０（ＩＣ５０−値の負のｌｏｇ値）として表される（参照、表２）。
【１２９５】
例Ｃ．５  重合アッセイ
チューブリン重合アッセイは、Ｂｏｎｎｅ，Ｄ．ら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２６０：２８１９−２５）によって最初に記述されたアッセイの適応である。アッセイキットはＣｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ，Ｉｎｃ．（カタログ番号ＢＫ０１１）から購入し、そしてアッセイは次の改変をして供給者によって記述されるように実施された。アッセイは、３８４穴の黒色Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｍｅｒ）において実施され、容量はそれに応じて適合された。反応は最終容量１０μｌで実施された。化合物は、氷上の９６穴ＰＰプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中の反応混合液の２５μｌに添加され、この混合液の１０μｌが、Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）において３７℃に予備加温された３８４穴Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅの２並列中に分配された。蛍光測定値は１時間の間１分毎に採られた。各ウェルの最大傾斜が決定され（４連続点をとおしての直線回帰）、そして重合が化合物の不在下で観察される重合のパーセンテージとして計算された。化合物は、化合物の不在下で観察される重合に比較して、２０μＭにおいて５０％以上の阻害を示す化合物について、最初に２０μＭ，次いで５μＭの濃度において測定された。結果は、次のように定義されるスコアとして表Ｆ−２において報告される：２０μＭにおいて０〜５０％阻害を示す化合物はスコア１として報告され；５μＭにおいて５０％以上の阻害を示す化合物はスコア３として報告された。スコア２の化合物は、２０μＭにおいて５０％以上の阻害、そして５μＭにおいて５０％以下の阻害を示す化合物として定義された。
【１２９６】
例Ｃ．６．ＥＢ１  Ｃｏｍｅｔ（微小管破壊）アッセイ
Ｅｂ１  Ｃｏｍｅｔアッセイは、間接的な免疫蛍光を使用する、重合しつつある微小管のプラス末端におけるＥｂ１タンパク質（Ｍｉｍｏｒｉ−Ｋｉｙｏｓｕｅ，２０００）の検出に依存する。解重合または安定化を介する微小管動力学の破壊は、成長する微小管末端からのＥｂ１の離脱（ｄｅｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）をもたらし、そしてこれが細胞質フォーカス（ｆｏｃｉ）を含有するＥｂ１の消失によって可視化される。
【１２９７】
簡単に言えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから得られたヒト前立腺がんＰＣ３細胞が、供給者（ＡＴＣＣ）によって推奨されるようなＨＡＭ‘ｓＦ１２培養液で、９６穴プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，ｃａｔ．ｎｏ．６５５０９０）において増殖された。細胞はＤＭＳＯ中に溶解された化合物（０．６％の最終ＤＭＳＯ濃度）により３７℃で１時間処理された。次いで、培養液が吸引によって除去され、そして細胞は冷メタノール（−２０℃）の添加によって固定された。−２０℃で１５分のインキュベーション後、細胞は０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含有するＤＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）により２回洗浄された。マウスＥｂ１抗体（ＢＤ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ｃａｔ．ｎｏ．６１０５３４）が細胞に添加（１％ＢＳＡを含有するＤＰＢＳ中１／２５０希釈）され、そして室温で一夜インキュベートされた。続いて、抗体が除去され、そして細胞がＤＰＢＳ、０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００で２回洗浄された。Ａｌｅｘａ４８８蛍光染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）に共役された２次ヤギ抗マウス抗体が、ＤＰＢＳ，１％ＢＳＡ中１／５００希釈において添加され、そして３７℃で１時間インキュベートされた。細胞はＤＰＢＳ、０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００で２回、次いで０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含有するＤＰＢＳにより洗浄され、そして１／５０００Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）が添加された。Ｅｂ１フォーカスの可視化に基づく顕微鏡法は、２０Ｘ対物レンズを使用してＩＮ  Ｃｅｌｌ  Ａｎａｌｙｓｅｒ  １０００（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて実施された。化合物に依存する微小管破壊が、Ｅｂ１フォーカスの消失によって可視的に決定された。最低活性濃度（ＬＡＣ）は、Ｅｂ１フォーカスが処理細胞の少なくとも５０％において不在であった濃度として決定された。
【１２９８】
【表２１】
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【１２９９】
【表２２】
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【１３００】
【表２３】
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【１３０１】
【表２４】
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【１３０２】
【表２５】
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【１３０３】
【表２６】
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【１３０４】
【表２７】
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【１３０５】
【表２８】
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【１３０６】
【表２９】
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【１３０７】
【表３０】
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