(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
0005497433.tif 000129
(式中、
R1は、水素、メチル、エチルおよび2-フルオロエチルから選択され；
R2およびR3は、各々独立して、臭素、塩素、フッ素、-CHF2、-CF3および-OCHF2から選択されるか、あるいは、R2は-SO2CH3であり、R3は水素であり；
nは0、1および2から選択される整数であって、nが1である場合、Xは塩素およびフッ素から選択され、nが2である場合、Xは各々フッ素である)
で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
R1が水素およびエチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R2およびR3が、各々独立して、フッ素、塩素、臭素、-OCHF2および-CHF2から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R2およびR3が各々塩素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R2およびR3が各々フッ素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
R2が塩素であり、R3でフッ素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
R2がフッ素であり、R3が臭素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
R2が塩素であり、R3が-OCHF2である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
R2およびR3が各々-CHF2である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
R2がフッ素であり、R3が-OCHF2である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
nが1である、請求項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
Xがフッ素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式(IA)：
【化２】
0005497433.tif 000130
(式中、
R1は、水素、メチルおよびエチルから選択され；
R1が水素またはメチルである場合、R2およびR3は、各々独立して、塩素およびフッ素から選択され、あるいは、
R1がエチルである場合、R2およびR3は、各々独立して、塩素およびフッ素から選択されるか、あるいは、R2は-SO2CH3であり、R3は水素である)
で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)（分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中30％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間6.34分）；
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)（分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中30％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間12.53分）；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)（分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中20％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間10.0分）；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)（分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中20％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間12.01分）；
5-アミノ-N-[2-({[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-[2-({[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)（分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中40％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間6.34分）；
5-アミノ-N-[2-({[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)（分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中40％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間8.95分）；
5-アミノ-N-[2-({[(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-[2-({[(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)（分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中30％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間10.20分）；
5-アミノ-N-[2-({[(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)（分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中30％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間13.98分）；
5-アミノ-N-(2-{[({2-クロロ-6-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[({2-クロロ-6-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)（分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中40％プロパン-2-オール、1ml/分で溶出)、保持時間5.55分）；
5-アミノ-N-(2-{[({2-クロロ-6-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)（分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中40％プロパン-2-オール、1ml/分で溶出)、保持時間7.63分）；
5-アミノ-N-{2-[({[2,6-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-{2-[({[2,6-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)（分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralcel ODカラム、ヘプタン中25％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間5.26分）；
5-アミノ-N-{2-[({[2,6-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)（分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralcel ODカラム、ヘプタン中25％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間7.47分）；
5-アミノ-N-(2-{[({2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-6-フルオロフェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[({2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-6-フルオロフェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)（分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralcel ODカラム、ヘプタン中20％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間9.55分）；
5-アミノ-N-(2-{[({2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-6-フルオロフェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)（分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralcel ODカラム、ヘプタン中20％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間12.81分）；
またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)（分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中30％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間12.53分）；またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)（分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中20％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間12.01分）；またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
治療に使用するための、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
炎症疾患および／またはアレルギー疾患の患者の治療に使用するための、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
炎症疾患および／または自己免疫疾患の患者の治療に使用するための、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギーおよび／または鼻炎の患者の治療に使用するための、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
関節リウマチの患者の治療に使用するための、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
皮膚病の患者の治療に使用するための、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症および／または過敏性反応の患者の治療に使用するための、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
中枢神経系内に炎症のある患者の治療に使用するための、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
多発性硬化症、脳血管炎、神経サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、急性または慢性の炎症性多発神経根症、アルツハイマー病、神経系の腫瘍疾患(髄膜腫、リンパ腫および悪性髄膜炎を含む)、神経系の外傷もしくは感染症、脊髄損傷または脳外傷の患者の治療に使用するための、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
神経サルコイドーシスの患者の治療に使用するための、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
炎症疾患および／またはアレルギー疾患の患者の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２９】
関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギーおよび／または鼻炎の患者の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３０】
関節リウマチの患者の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３１】
皮膚病の患者の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３２】
湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症および／または過敏性反応の患者の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３３】
炎症疾患および／または自己免疫疾患の患者の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３４】
中枢神経系内に炎症のある患者の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３５】
多発性硬化症、脳血管炎、神経サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、急性または慢性の炎症性多発神経根症、アルツハイマー病、神経系の腫瘍疾患(髄膜腫、リンパ腫および悪性髄膜炎を含む)、神経系の外傷もしくは感染症、脊髄損傷または脳外傷の患者の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３６】
神経サルコイドーシスの患者の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３７】
炎症疾患および／またはアレルギー疾患のあるヒト被検体または動物被検体を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む前記医薬組成物。
【請求項３８】
関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギーおよび／または鼻炎のあるヒト被検体または動物被検体を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む前記医薬組成物。
【請求項３９】
関節リウマチのあるヒト被検体または動物被検体を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む前記医薬組成物。
【請求項４０】
皮膚病のあるヒト被検体または動物被検体を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む前記医薬組成物。
【請求項４１】
湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症および／または過敏性反応のあるヒト被検体または動物被検体を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む前記医薬組成物。
【請求項４２】
炎症疾患および／または自己免疫疾患のあるヒト被検体または動物被検体を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む前記医薬組成物。
【請求項４３】
中枢神経系内の炎症を伴う症状のあるヒト被検体または動物被検体を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む前記医薬組成物。
【請求項４４】
多発性硬化症、脳血管炎、神経サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、急性または慢性の炎症性多発神経根症、アルツハイマー病、神経系の腫瘍疾患(髄膜腫、リンパ腫および悪性髄膜炎を含む)、神経系の外傷もしくは感染症、脊髄損傷または脳外傷のあるヒト被検体または動物被検体を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む前記医薬組成物。
【請求項４５】
神経サルコイドーシスのあるヒト被検体または動物被検体を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む前記医薬組成物。
【請求項４６】
請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を、1種または複数の製薬上許容可能な希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項４７】
請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、式(II)：
【化３】
0005497433.tif 000131
(式中、R1、Xおよびnは請求項1で定義した通りである)
のアミンを、式(III)：
【化４】
0005497433.tif 000132
(式中、R2およびR3は請求項1で定義した通りであり、Yは塩素またはヒドロキシである)
の化合物と反応させることを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非ステロイド性グルココルチコイド受容体結合化合物およびそれらの製造方法、前記化合物を含む医薬組成物および前記組成物の製造、中間体、ならびに、治療用医薬(特に炎症疾患、アレルギー疾患および／または自己免疫疾患の治療用)を製造するための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
核内受容体は、遺伝子発現の制御に関与する、構造的に関連し合うタンパク質群である。ステロイドホルモン受容体はこのファミリーのサブセットであり、その天然リガンドには、主として、エストラジオール(エストロゲン受容体)、プロゲステロン(プロゲステロン受容体)およびコルチゾール(グルココルチコイド受容体)などの内因性ステロイドが含まれる。これらの受容体に対する人工的リガンド類はヒトの健康において重要な役割を果たしており、特に、グルココルチコイドアゴニスト類を使用することで様々な炎症疾患が治療される。
【０００３】
グルココルチコイドは、グルココルチコイド受容体(GR)において、少なくとも2つの細胞内機序、転写活性化および転写抑制を介して作用する(Schacke, H., Docke, W-D. & Asadullah, K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96：23-43；Ray, A., Siegel, M.D., Prefontaine, K.E. & Ray, P. (1995) Chest 107：139S；およびKonig, H., Ponta, H., Rahmsdorf, H.J. & Herrlich, P. (1992) EMBO J 11：2241-2246を参照されたい)。転写活性化には、遺伝子プロモーター内の別個のデオキシリボ核酸(DNA)グルココルチコイド応答エレメント(GRE)へのグルココルチコイド受容体の直接結合が必要であり、通常(常にではないが)、下流遺伝子産物の転写を高める。近年、さらに、GRが、前記GRがDNAに直接結合しない追加経路(転写抑制)を介した遺伝子発現を制御し得ることも判明した。この機序は、GRと他の転写因子(特にNFkBおよびAP1)との相互作用に関与し、それによってそれらの転写前活性が阻害される(Schacke, H., Docke, W-D. & Asadullah, K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96：23-43；および、Ray, A., Siegel, M.D., Prefontaine, K.E. & Ray, P. (1995) Chest 107：139S)。炎症反応に関与する遺伝子の大半はNFkBおよびAP1経路を介して転写活性化が起こるため、グルココルチコイドによるこの経路の阻害により、それらの抗炎症作用を説明することができる(Barnes, P.J. & Adcock, I. (1993) Trend Pharmacol Sci 14：436-441；および、Cato, A.C. & Wade, E. (1996) Bioessays 18： 371-378を参照されたい)。
【０００４】
様々な症状の治療でグルココルチコイドが有効であるにもかかわらず、内因性コルチゾールの病理的増加、または外因性の(特に全身投与される)グルココルチコイドの使用には多くの副作用が伴う。これらの副作用としては、骨ミネラル濃度の低下(Wong, C.A., Walsh, L.J., Smith, C.J.ら(2000) Lancet 355：1399-1403)、成長遅延(Allen, D.B. (2000) Allergy 55： suppl 62, 15-18)、皮膚紫斑(Pauwels, R.A., Lofdahl, C.G., Latinen, L.A.ら (1999) N Engl J Med 340：1948-1953)、白内障の発症(Cumming, R.G., Mitchell, P. & Leeder, S.R. (1997) N Engl J Med 337：8-14)、ならびに脂質およびグルコース代謝の調節異常(Faul, J.L., Tormey, W., Tormey, V. & Burke, C. (1998) BMJ 317：1491；ならびに、Andrews, R.C. & Walker, B.R. (1999) Clin Sci 96：513-523)が挙げられる。これらの副作用は、基礎症状の治療に使用できるグルココルチコイドの投与量を制限しなければならないほど深刻である場合が多いため、結果として、治療効果が低下してしまう。
【０００５】
転写活性化-GRE経路の過剰活性化がこれらの副作用の一部を仲介し得ることが示唆されている(Schacke, H., Docke, W-D. & Asadullah, K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96：23-43を参照されたい)。このため、転写活性化経路に比べて転写抑制経路を選択的にモジュレートするグルココルチコイドを開発すると、副作用治療指数よりも抗炎症治療指数が高くなる可能性があり、患者をより効果的かつ安全に治療することができるであろう。この新しい部類のグルココルチコイドを使用すれば、現在、既存のグルココルチコイドで治療されているあらゆる範囲の疾患をより効果的かつ安全に治療できる。
【０００６】
現在公知のグルココルチコイドは、炎症、組織拒絶反応、自己免疫、白血病およびリンパ腫などの様々な悪性腫瘍、クッシング症候群、リウマチ熱、結節性多発動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、HPA軸の抑制および制御、高コルチゾール血症(hypercortisolemia)、Th1/Th2サイトカインバランスのモジュレーション、慢性腎疾患、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎不全、慢性原発性副腎不全、二次性副腎不全、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、リトル症候群、炎症性頭皮脱毛、脂肪織炎、乾癬、円板状紅斑性狼瘡、炎症化包嚢、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、妊娠疱疹、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性血管炎、サルコイドーシス、スウィート病、1型反応性ハンセン病、毛細血管腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、ざ瘡、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑および皮膚T細胞性リンパ腫の治療に有用であることが判明している。
【０００７】
グルココルチコイドは、炎症性腸疾患、結節性多発動脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、変形性関節症、季節性鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、蕁麻疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、臓器移植、肝炎および肝硬変などの全身性炎症を伴う病状に特に有用である。またグルココルチコイドは、免疫賦活剤および抑制剤、ならびに創傷治癒剤および組織修復剤としても使用されている。
【０００８】
現在、病変の鍵となる部分が中枢神経系(CNS)内の炎症である疾患の多くが高用量のグルココルチコイド剤で治療されている。これらが高用量必要であるのは、主として、ステロイド剤が特定の輸送体によって脳から積極的に排出されるためであることから、CNS内での治療量に到達させるためには、高全身作用濃度としなければならないことを理解されたい。脳への分配傾向が高い製剤は、CNS内にこれらの治療濃度をもたらしながらグルココルチコイドによる全身負荷を軽減するため、公知のグルココルチコイドによる全身作用からのリスク(例えば、骨粗鬆症、糖尿病、ミオパシー、皮膚菲薄化および体重増加)を縮小することができる。
【０００９】
かかる方法が有効であると考えられる神経系の炎症疾患または自己免疫疾患としては、これらに限定されるものではないが、多発性硬化症、脳血管炎、神経サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、急性または慢性の炎症性多発神経根症、アルツハイマー病、神経系の腫瘍疾患(髄膜腫、リンパ腫および悪性髄膜炎を含む)、ならびに神経系の外傷および感染症(例えば結核など)が挙げられる。他の疾患としては、脊髄損傷および脳外傷、例えば梗塞(卒中)後(post-infarction (stroke))が挙げられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Schacke, H., Docke, W-D. & Asadullah, K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96：23-43
【非特許文献２】Ray, A., Siegel, M.D., Prefontaine, K.E. & Ray, P. (1995) Chest 107：139S
【非特許文献３】Konig, H., Ponta, H., Rahmsdorf, H.J. & Herrlich, P. (1992) EMBO J 11：2241-2246
【非特許文献４】Barnes, P.J. & Adcock, I. (1993) Trend Pharmacol Sci 14：436-441
【非特許文献５】Cato, A.C. & Wade, E. (1996) Bioessays 18： 371-378
【非特許文献６】Wong, C.A., Walsh, L.J., Smith, C.J.ら(2000) Lancet 355：1399-1403
【非特許文献７】Allen, D.B. (2000) Allergy 55： suppl 62, 15-18
【非特許文献８】Pauwels, R.A., Lofdahl, C.G., Latinen, L.A.ら (1999) N Engl J Med 340：1948-1953
【非特許文献９】Cumming, R.G., Mitchell, P. & Leeder, S.R. (1997) N Engl J Med 337：8-14
【非特許文献１０】Faul, J.L., Tormey, W., Tormey, V. & Burke, C. (1998) BMJ 317：1491
【非特許文献１１】Andrews, R.C. & Walker, B.R. (1999) Clin Sci 96：513-523
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
このため、引き続き、グルココルチコイド受容体に結合するさらなる化合物の発見が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一実施形態では、本発明は、式(I)：
【化１】
0005497433.tif 000002
【００１３】
(式中、
R1は、水素、メチル、エチルおよび2-フルオロエチルから選択され；
R2およびR3は、各々独立して、臭素、塩素、フッ素、-CHF2、-CF3および-OCHF2から選択されるか、あるいは、R2は-SO2CH3であり、R3は水素であり；
nは0、1および2から選択される整数であって、nが1である場合、Xは塩素およびフッ素から選択され、nが2である場合、Xは各々フッ素である)
で表される化合物、ならびにその塩および溶媒和物(以下「本発明の化合物」という)を提供する。
【００１４】
さらなる実施形態では、本発明は、式(IA)：
【化２】
0005497433.tif 000003
【００１５】
(式中、
R1は、水素、メチルおよびエチルから選択され；
R1が水素またはメチルである場合、R2およびR3は、各々独立して、塩素およびフッ素から選択され、あるいはR1がエチルである場合、R2およびR3は、各々独立して、塩素およびフッ素から選択されるか、あるいは、R2は-SO2CH3であり、R3は水素である)
で表される化合物、ならびにその塩および溶媒和物を提供する。
【００１６】
式(I)で表される化合物は、各々キラル中心を含んでいる。また、式(I)で表される各化合物には2種類のエナンチオマーが存在し得る。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書で使用するエナンチオマー1およびエナンチオマー2という用語は、本明細書で記載したキラルクロマトグラフィー法を使用したそれらの溶離順序に基く、式(I)で表される化合物のエナンチオマー類を意味する。エナンチオマー1は、最初に溶離されたエナンチオマーを意味し、エナンチオマー2は、2番目に溶離されたエナンチオマーを意味する。
【００１８】
クロマトグラフィーの絶対保持時間は変わり得るが、同一カラムおよび同一条件で用いる場合に溶離順序は同じであることは当業者には理解されよう。しかし、クロマトグラフィーカラムおよび条件を変えて使用する場合には、溶離順序は変わる可能性がある。
【００１９】
少なくとも1つの異性体(例えば、ラセミ化合物の1つエナンチオマー)に記載した活性があることは、当業者には理解されよう。他の異性体は、同様の活性や少々低い活性があっても、また活性がなくてもよく、あるいは、機能アッセイにおいて幾分のアンタゴニスト活性を有していてもよい。
【００２０】
好ましいのは、エナンチオマーの混合物(例えば、ラセミ混合物)である。よって、本発明の一実施形態では、式(I)で表される化合物はラセミ混合物(ラセミ化合物)である。
【００２１】
あるいは、単一のエナンチオマーが好ましく、例えばエナンチオマー1である。よって、本発明の一実施形態では、式(I)で表される化合物はエナンチオマー1である。本発明のさらなる実施形態では、式(I)で表される化合物はエナンチオマー2である。
【００２２】
また、芳香族環上のオルト置換によってアリール・カルボニル結合の回転が容易でない式(I)の化合物では(例えば、R1がメチルまたはエチルであり、R2が塩素であり、R3がフッ素である場合)、軸不斉が認められるため、化合物にアトロプ異性が加わり、4つの異性体、すなわちアトロプ異性体1、エナンチオマー1(A1E1)；アトロプ異性体1、エナンチオマー2(A1E2)；アトロプ異性体2、エナンチオマー1(A2E1)；およびアトロプ異性体2、エナンチオマー2(A2E2)が生じる可能性があることは、当業者には理解されよう。異性体または立体異性体の生物学的活性に関するいかなる記述にも、これらのアトロプ異性体を含める必要がある。また、アトロプ異性体の比率は、その比率が相互変換の半減期に依存して変わる可能性があり、1：1でない場合があることは当業者には理解されよう。
【００２３】
さらに、アミドの置換により回転がC(O)-NR1結合の周囲で制限されている式(I)の化合物では(例えば、R1がエチルまたは2-フルオロエチルである場合)、回転異性体が認められることは、当業者には理解されよう。異性体または立体異性体の生物学的活性に関するいかなる記述にも、これらの回転異性体を含める必要がある。回転異性体の比率は、その比率が相互変換の半減期に依存して変わる可能性があるので、1：1でなくてもよいことは当業者には理解されよう。
【００２４】
本明細書で使用する「立体異性体」および「異性体」という用語には、エナンチオマー、アトロプ異性体および／または回転異性体が含まれる。
【００２５】
本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体結合剤である。したがって、式(I)で表される各化合物の少なくとも1種の候補エナンチオマー群がグルココルチコイド受容体に結合することを見い出した。
【００２６】
さらに、式(I)で表される各化合物の少なくとも1種の候補エナンチオマーがグルココルチコイド受容体アゴニスト活性を有すると考えられる。したがって、式(I)で表される各化合物の少なくとも1種の候補エナンチオマーは、グルココルチコイド受容体をモジュレートする。本明細書で使用する「モジュレーター」という用語は、グルココルチコイド受容体に結合し、グルココルチコイド受容体のアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストのいずれかとして作用する化合物を意味する。
【００２７】
本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体の作動作用(agonism)を提供することができる。
【００２８】
さらに、式(I)で表される化合物の一部の1種または複数の候補エナンチオマーは、転写活性化活性を低減しつつ、転写抑制活性を維持するといった有利な選択性を有すると考えられる。これらの知見からは、本発明の化合物が抗炎症特性を提供しつつ、関連の重度の副作用をより少なく、あるいはより軽くすることを示すものと思われる。
【００２９】
本発明の特定化合物は、脳への分配傾向を示し得る。脳への分配傾向が高い製剤は、CNS内にこれらの治療濃度をもたらしながらグルココルチコイドによる全身負荷を軽減するため、公知のグルココルチコイドによる全身的副作用のリスク(例えば、骨粗鬆症、糖尿病、ミオパシー、皮膚菲薄化および体重増加)を縮小することができるようになるであろう。
【００３０】
一実施形態では、R1は水素、メチルおよびエチルから選択する。別の実施形態では、R1はメチルおよびエチルから選択する。別の実施形態では、R1は水素およびエチルから選択する。別の実施形態では、R1は水素である。さらなる実施形態では、R1はエチルである。
【００３１】
一実施形態では、R1が水素またはメチルである場合、R2およびR3は、各々独立して、塩素およびフッ素から選択する。さらなる実施形態では、R1がエチルである場合、R2およびR3は、各々独立して、塩素およびフッ素から選択するか、あるいはR2は-SO2CH3であり、R3は水素である。
【００３２】
一実施形態では、R2およびR3は、各々塩素である。別の実施形態では、R2およびR3は、各々フッ素である。別の実施形態では、R2は塩素であり、R3はフッ素である。別の実施形態では、R2は-SO2CH3であり、R3は水素である。別の実施形態では、R2およびR3は、各々臭素である。さらなる実施形態では、R2は臭素であり、R3は塩素である。
【００３３】
一実施形態では、R2はフッ素であり、R3は臭素である。別の実施形態では、R2は塩素であり、R3は-OCHF2である。別の実施形態では、R2およびR3は両方とも-CHF2である。別の実施形態では、R2およびR3を、各々独立して、フッ素、塩素、臭素、-OCHF2および-CHF2から選択する。さらなる実施形態では、R2はフッ素であり、R3は-OCHF2である。
【００３４】
一実施形態では、nは1である。
【００３５】
一実施形態では、nが1である場合、Xはフッ素である。さらなる実施形態では、フッ素はフェニル環上のパラ位にある。
【００３６】
本発明は、上記の置換基の組み合わせのすべてを網羅しているものと理解されたい。
【００３７】
さらなる実施形態では、本発明は、式(IB)：
【化３】
0005497433.tif 000004
【００３８】
(式中、
R1は、水素およびエチルから選択され；
R2およびR3は、各々独立して、フッ素、塩素、臭素、-OCHF2および-CHF2から選択される)
で表される化合物、ならびにその塩および溶媒和物を提供する。
【００３９】
一実施形態では、式(I)で表される化合物は次のとおりである：
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル](メチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル](メチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル](メチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-(2-{[[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-(2-{[[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-[2-({[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-[2-({[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-[2-({[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](メチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル](メチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-{2-[(エチル{[2-(メチルスルホニル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-{2-[(エチル{[2-(メチルスルホニル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-{2-[(エチル{[2-(メチルスルホニル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジブロモフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジブロモフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジブロモフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-[2-({[(2-ブロモ-6-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-[2-({[(2-ブロモ-6-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-[2-({[(2-ブロモ-6-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-[2-({[(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-[2-({[(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-[2-({[(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-(2-{[({2-クロロ-6-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[({2-クロロ-6-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-(2-{[({2-クロロ-6-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-{2-[({[2,6-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-{2-[({[2,6-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-{2-[({[2,6-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-(2-{[[(2-ブロモ-6-クロロフェニル)カルボニル](メチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](2-フルオロエチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-N-{3,3,3-トリフルオロ-2-[((2-フルオロエチル){[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-2-ヒドロキシプロピル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-N-{3,3,3-トリフルオロ-2-[({[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-2-ヒドロキシプロピル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-N-{3,3,3-トリフルオロ-2-[({[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-2-ヒドロキシプロピル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-N-{3,3,3-トリフルオロ-2-[({[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-2-ヒドロキシプロピル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-(2-{[({2,6-ビス[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-{[{[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}-2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[{[2,6-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-{2-[(エチル{[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[[(2-ブロモ-6-クロロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[({2-クロロ-6-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)(エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[({2,6-ビス[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)(エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[{[2,6-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}(エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル](2-フルオロエチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル](2-フルオロエチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[[(2-ブロモ-6-クロロフェニル)カルボニル](2-フルオロエチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[({2-クロロ-6-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)(2-フルオロエチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[({2,6-ビス[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)(2-フルオロエチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-1-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-1-(4-クロロフェニル)-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-1-(2-クロロフェニル)-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-{2-[({[2,6-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-{2-[({[2,6-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-{2-[({[2,6-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-{2-[({[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-{2-[({[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-{2-[({[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-{2-[({[2-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-{2-[({[2-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-{2-[({[2-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-(2-{[({2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-6-フルオロフェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[({2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-6-フルオロフェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-(2-{[({2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-6-フルオロフェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
またはその塩もしくは溶媒和物。
【００４０】
別の実施形態では、式(I)で表される化合物は次のとおりである：
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-[2-({[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-[2-({[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-[2-({[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-[2-({[(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-[2-({[(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-[2-({[(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-(2-{[({2-クロロ-6-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[({2-クロロ-6-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-(2-{[({2-クロロ-6-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-{2-[({[2,6-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-{2-[({[2,6-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-{2-[({[2,6-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-(2-{[({2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-6-フルオロフェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[({2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-6-フルオロフェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-(2-{[({2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-6-フルオロフェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
またはその塩もしくは溶媒和物。
【００４１】
別の実施形態では、式(I)で表される化合物は次のとおりである：
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
またはその塩もしくは溶媒和物。
【００４２】
さらなる実施形態では、式(I)で表される化合物は次のとおりである：
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
またはその塩もしくは溶媒和物。
【００４３】
別の実施形態では、式(I)で表される化合物は次のとおりである：
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
またはその塩もしくは溶媒和物。
【００４４】
別の実施形態では、式(I)で表される化合物は次のとおりである：
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
またはその塩もしくは溶媒和物。
【００４５】
別の実施形態では、式(I)で表される化合物は次のとおりである：
5-アミノ-N-[2-({[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-[2-({[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-[2-({[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
またはその塩もしくは溶媒和物。
【００４６】
別の実施形態では、式(I)で表される化合物は次のとおりである：
5-アミノ-N-[2-({[(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-[2-({[(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-[2-({[(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
またはその塩もしくは溶媒和物。
【００４７】
別の実施形態では、式(I)で表される化合物は次のとおりである：
5-アミノ-N-(2-{[({2-クロロ-6-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[({2-クロロ-6-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-(2-{[({2-クロロ-6-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
またはその塩もしくは溶媒和物。
【００４８】
別の実施形態では、式(I)で表される化合物は次のとおりである：
5-アミノ-N-{2-[({[2,6-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-{2-[({[2,6-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-{2-[({[2,6-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
またはその塩もしくは溶媒和物。
【００４９】
さらなる実施形態では、式(I)で表される化合物は次のとおりである：
5-アミノ-N-(2-{[({2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-6-フルオロフェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[({2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-6-フルオロフェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-(2-{[({2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-6-フルオロフェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
またはその塩もしくは溶媒和物。
【００５０】
本発明の一実施形態は、式(I)で表される化合物、ならびにその塩および溶媒和物を包含する。本発明の別の実施形態は、式(I)で表される化合物およびその塩を包含する。本発明の別の実施形態は、式(I)で表される化合物およびその溶媒和物を包含する。本発明のさらなる実施形態は、遊離塩基としての式(I)で表される化合物を包含する。
【００５１】
医薬品での使用に適し得る式(I)で表される化合物の塩および溶媒和物は、その対イオンまたは結合溶媒が製薬上許容可能なものである。しかし、製薬上許容できない対イオンまたは結合溶媒を有する塩および溶媒和物であっても、例えば、式(I)で表される他の化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物の製造時の中間体として使用する場合には、本発明の範囲内である。
【００５２】
本発明による適切な塩としては、有機および無機の酸または塩基の両方で形成されたものが挙げられる。製薬上許容可能な酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸およびアリールスルホン酸(例えば、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸)から形成されたものが挙げられる。製薬上許容可能な塩基塩としては、ナトリウムおよびカリウムの塩などのアルカリ金属塩、カルシウムの塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられる。
【００５３】
溶媒和物の例としては、水和物が挙げられる。
【００５４】
本発明の化合物は、複数の形態で結晶化する能力を有していてもよい。これは多形として知られている特性であって、かかる多形形態(「多形体」)は本発明の範囲内にあることは理解されよう。通常、多形は、温度または圧力またはその両方における変化に対する反応として起こる可能性があり、またさらには結晶工程の変動によっても生じ得る。多形体は、当技術分野で公知の各種の物理的特性、例えばX線回折パターン、溶解性および融点などによって区別することができる。
【００５５】
本発明の化合物は、特に経口投与時に、例えば、グルココルチコイド受容体に結合し、前記受容体を介して応答を誘発するその能力によって示される、有益な抗炎症作用および／または抗アレルギー作用および／または自己免疫作用を有するものと期待される。よって、本発明の化合物は、炎症疾患および／またはアレルギー疾患および／または自己免疫疾患の治療に有用であり得る。
【００５６】
グルココルチコイド受容体活性に関連した疾患症状の例としては、皮膚疾患、例えば湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症、剥脱性皮膚炎、天疱瘡および過敏性反応など；鼻、咽喉または肺の炎症症状、例えば喘息(例えば、アレルゲン誘発性喘息反応)、鼻炎(例えば、季節的鼻炎(花粉症）、アレルギー性鼻炎および血管運動性鼻炎)、鼻茸、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、間質性肺疾患、および繊維症など；炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病など；自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、側頭動脈炎、結節性多発動脈炎、多発性筋炎、強直性脊椎炎、サルコイドーシス、自己免疫性肝炎；癌、例えば、急性白血病およびリンパ性白血病、骨髄腫、リンパ腫など；腎炎症候群；敗血症性ショック；副腎機能不全；眼部の炎症およびアレルギー性結膜炎；肥満；糖尿病；筋骨格痛を含む慢性の炎症性疼痛；腰痛および頸痛；捻挫および筋違え；神経障害性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌に伴う疼痛および線維筋痛；片頭痛に伴う疼痛；インフルエンザまたは他のウイルス感染(例えば風邪など)に伴う疼痛；リウマチ熱；機能性腸疾患(例えば非潰瘍性消化不良など)に伴う疼痛、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群；心筋虚血に伴う疼痛；術後の疼痛；頭痛；歯痛；および月経困難症；神経系疾患、例えば、統合失調症、うつ病(本明細書で使用するこの用語には、双極性うつ病、単極性うつ病、精神病性特徴があるか精神病性特徴のない単発性または再発性の大うつ病発現、緊張病型特徴、メランコリー型特徴、非定型的特徴または産後発症、季節性感情障害、早発性または遅発性であって、非定型的特徴があるか非定型的特徴のない気分変調性障害、神経症性抑うつ症および社会恐怖症、うつ病を伴う認知症(例えば、アルツハイマー病型、分裂情動性障害または抑うつ型の症状)、ならびに一般的な病状(例えば、これらに限定されるものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または中絶など)に起因するうつ病性障害、不安障害(全般性不安障害および社会不安障害を含む)、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症および外傷後ストレス障害、記憶障害(認知症、健忘症および加齢に伴う記憶障害を含む)、摂食障害(神経性食欲不振および神経性過食症を含む)、睡眠障害(概日リズム失調症、睡眠異常、不眠症、睡眠無呼吸およびナルコレプシーを含む)、医薬品類、例えば、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン(フェンシクリジン様化合物)、アヘン(例えば大麻、ヘロイン、モルヒネ)、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連剤(例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン)の乱用による禁断症状、あるいはこれらの組合せが挙げられる。さらに、グルココルチコイド受容体活性を有する化合物は、臓器移植における免疫系抑制の誘導において、急性移植拒絶反応、上気道血管性浮腫およびアナフィラキシーショックにおいても有用性があり得る。
【００５７】
本発明の化合物が有用性を有することが期待される疾患の例としては、関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギーおよび鼻炎が挙げられる。
【００５８】
さらなる疾患の例としては、多発性硬化症、脳血管炎、神経サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、急性または慢性の炎症性多発神経根症、アルツハイマー病、神経系の腫瘍疾患(髄膜腫、リンパ腫および悪性髄膜炎を含む)、ならびに神経系の外傷および感染症(例えば結核)が挙げられる。他の疾患としては、脊髄損傷および脳外傷、例えば梗塞(卒中)後が挙げられる。
【００５９】
本発明の化合物が有用性を持つことが期待される疾患の一例としては、神経サルコイドーシスが挙げられる。
【００６０】
なお、治療に関する本明細書中の記載は、規定の疾患の予防ならびに治療に及ぶことは当業者には理解されよう。
【００６１】
上述のように、式(I)で表される化合物ならびにその製薬上許容可能な塩および溶媒和物は、特に抗炎症剤および／または抗アレルギー剤として、ヒト用製剤または動物用製剤で利用されることが期待される。また、式(I)で表される化合物ならびにその製薬上許容可能な塩および溶媒和物は、炎症疾患および／または自己免疫疾患の患者の治療で用いられることが期待される。
【００６２】
したがって、本発明の一態様として、治療で使用するための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６３】
本発明の別の態様では、炎症疾患および／またはアレルギー疾患の患者の治療で使用するための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６４】
本発明の別の態様では、関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギーおよび／または鼻炎の患者の治療で使用するための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６５】
本発明の別の態様では、関節リウマチ患者の治療で使用するための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６６】
本発明の別の態様では、皮膚病の患者の治療で使用するための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６７】
本発明の別の態様では、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症および／または過敏性反応の患者の治療で使用するための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６８】
本発明の別の態様では、炎症疾患および／または自己免疫疾患の患者の治療で使用するための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６９】
本発明の別の態様では、中枢神経系内に炎症のある患者の治療で使用するための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００７０】
本発明の別の態様では、多発性硬化症、脳血管炎、神経サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、急性または慢性の炎症性多発神経根症、アルツハイマー病、神経系の腫瘍疾患(髄膜腫、リンパ腫および悪性髄膜炎を含む)、あるいは神経系の外傷および感染症(例えば結核)、脊髄損傷または脳外傷(例えば、梗塞(卒中)後)の患者の治療で使用するための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００７１】
本発明のさらなる態様では、神経サルコイドーシス患者の治療で使用するための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００７２】
本発明の別の態様によれば、炎症疾患および／またはアレルギー疾患の患者の治療用医薬を製造するための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００７３】
本発明の別の態様によれば、関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギーおよび／または鼻炎の患者の治療用医薬を製造するための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００７４】
本発明の別の態様によれば、関節リウマチ患者の治療用医薬を製造するための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００７５】
本発明の別の態様によれば、皮膚病患者の治療用医薬を製造するための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００７６】
本発明の別の態様によれば、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症および／または過敏性反応の患者の治療用医薬を製造するための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００７７】
本発明の別の態様によれば、炎症疾患および／または自己免疫疾患の患者の治療用医薬を製造するための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００７８】
本発明の別の態様によれば、中枢神経系内に炎症のある患者の治療用医薬を製造するための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００７９】
本発明の別の態様によれば、多発性硬化症、脳血管炎、神経サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、急性または慢性の炎症性多発神経根症、アルツハイマー病、神経系の腫瘍疾患(髄膜腫、リンパ腫および悪性髄膜炎を含む)、あるいは神経系の外傷および感染症(例えば結核)、脊髄損傷または脳外傷(例えば、梗塞(卒中)後)の患者の治療用医薬を製造するための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００８０】
本発明のさらなる態様によれば、神経サルコイドーシス患者の治療用医薬を製造するための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００８１】
本発明の別の態様では、炎症疾患および／またはアレルギー疾患のあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００８２】
別の態様では、関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギーおよび／または鼻炎のあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００８３】
別の態様では、関節リウマチのあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００８４】
別の態様では、皮膚病のあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００８５】
別の態様では、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症および／または過敏性反応のあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００８６】
別の態様では、炎症疾患および／または自己免疫疾患のあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００８７】
別の態様では、中枢神経系内の炎症を伴う症状のあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００８８】
別の態様では、多発性硬化症、脳血管炎、神経サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、急性または慢性の炎症性多発神経根症、アルツハイマー病、神経系の腫瘍疾患(髄膜腫、リンパ腫および悪性髄膜炎を含む)、あるいは神経系の外傷および感染症(例えば結核)、脊髄損傷または脳外傷(例えば梗塞(卒中)後)のあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００８９】
さらなるの態様では、神経サルコイドーシスのあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００９０】
式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、任意の都合のよい方法で投与用の製剤化を行うことができる。したがって、本発明はまた、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を、所望により、1種または複数の製薬上許容可能な希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物を本発明の範囲内に含んでいる。
【００９１】
さらに、前記成分を混合することを含む、かかる医薬組成物の製造方法を提供する。
【００９２】
式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、例えば、経口投与、経鼻投与、吸入投与、口腔内投与、舌下投与、非経口投与、局所直腸内適用または他の局所投与用に製剤化することができる。
【００９３】
全身投与については、本発明による化合物は、例えば、経口投与、非経口投与または直腸内投与に関する慣用の方法で製剤化することができる。経口投与用製剤としては、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、散剤、粒剤、錠剤およびカプセル剤が挙げられるが、これらは一般には、必要に応じて、慣用の賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、緩衝塩、着香剤、着色剤および／または甘味剤を含有する。好ましいのは、下記のような投与単位剤形である。
【００９４】
例えば、錠剤またはカプセル剤の剤形で経口投与する場合、活性製剤成分は、非毒性で経口用の製薬上許容可能な不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。また錠剤は、賦形剤、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシン、崩壊剤、例えば、デンプン、好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび特定のシリケート複合体、ならびに造粒用結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどを含有していてもよい。さらに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクなどを含んでいてもよい。
【００９５】
また、ゼラチンカプセル中の充填剤として、類似タイプの固形組成物を使用することもできる。この点に関し、賦形剤の例としては、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水系懸濁液剤および／またはエリキシル剤については、製剤を様々な甘味剤もしくは着香剤、着色料もしくは色素と、乳化剤および／または懸濁化剤と、ならびに希釈剤(例えば、水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリン)と、ならびにこれらの組み合わせと組み合わせることができる。
【００９６】
散剤は、好適な微細サイズまで化合物を粉砕し、同様に粉砕した医薬品用担体(例えば、デンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物)と混合することにより製造する。着香剤、防腐剤、分散剤および着色剤も含有させることができる。
【００９７】
カプセル剤は、上記のような散剤混合物を製造し、形成済みのゼラチンカプセル(gelatin sheath)に充填することにより製造することができる。充填操作前に、流動促進剤および滑沢剤、例えば、コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体状ポリエチレングリコールなどを前記散剤混合物に加えることができる。カプセル剤摂取時の製剤の有効性を高める目的で、崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを加えることもできる。
【００９８】
さらに、必要に応じて、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物へ加えることもできる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコースまたはβ-ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成のゴム類、例えばアラビアゴム、トラガントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与剤形で用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、これらに限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【００９９】
錠剤は、例えば、散剤混合物を製造し、粒状化またはスラグ化し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、錠剤に加圧成形することにより製造することができる。散剤混合物は、適当に粉砕した化合物を上記の希釈剤または基剤と共に、場合により、結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなど、溶液遅緩剤(solution retardant)、例えばパラフィンなど、吸収促進剤、例えば第四級塩、ならびに／あるいは吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどと共に混合することで製造する。散剤混合物は、結合剤、例えばシロップ、デンプン糊、アラビアゴム粘液またはセルロース系材料もしくは高分子材料の溶液で湿潤し、篩を通過させることにより顆粒化することができる。顆粒化の別法としては、散剤混合物を錠剤機に通し、得られた不完全形成のスラグを顆粒に粉砕することができる。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することにより滑性化し、錠剤成形型にくっつかないようにすることができる。次に、滑性化した混合物を圧縮して錠剤にする。本発明の化合物は、自由流動性の不活性担体と組み合わせ、造粒工程またはスラグ化工程を行わずに直接錠剤へと圧縮してもよい。シェラックの密封用コーティグ、糖もしくは高分子性物質のコーティングおよびワックスの艶出コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを設けてもよい。これらのコーティングに色素を添加して、異なる単位剤形を区別することができる。
【０１００】
溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口用液体は、所与の量が所定量の化合物を含むような投与単位剤形で製造することができる。シロップ剤は、適切に風味付けした水性溶液に化合物を溶解させることにより製造できる。エリキシル剤は、非毒性のアルコール系ビヒクルを使用することにより製造する。懸濁液剤は、非毒性のビヒクルに化合物を分散させることにより製剤化できる。また、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、防腐剤、ペパーミント油またはサッカリンなどの着香添加剤等も添加できる。経口投与用の投与単位製剤は、適宜、マイクロカプセル化することができる。製剤はまた、例えばコーティングにより、またはポリマー、ワックスなどへの粒状物質の包埋により、放出を延長または持続させるように製造することもできる。
【０１０１】
式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソームエマルション送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成できる。
【０１０２】
一実施形態では、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、関節リウマチを治療するための経口投与用の錠剤またはカプセル剤の剤形である。別の実施形態では、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、神経サルコイドーシスを治療するための経口投与用の錠剤またはカプセル剤の剤形である。
【０１０３】
一実施形態では、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、関節リウマチを治療するための経口投与用の溶液剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形である。別の実施形態では、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、神経サルコイドーシスを治療するための経口投与用の溶液剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形である。
【０１０４】
本明細書で使用する局所投与には、注入および吸入による投与が含まれている。局所投与用の各種タイプの製剤の例としては、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、フォーム剤、経皮貼付剤により送達する製剤、散剤、スプレー剤、エアロゾル剤、カプセル剤または吸入器または吹入器もしくは点滴薬で使用するカートリッジ(例えば、目薬または点鼻剤)、噴霧化用の溶液／懸濁液、坐剤、ペッサリー、持続性浣腸剤(retention enemas)、および咀嚼可能もしくは舐めることができる錠剤もしくはペレット剤(例えば、アフタ性潰瘍治療用の製剤)またはリポソームまたはマイクロカプセル製剤が挙げられる。
【０１０５】
鼻に局所投与するための製剤(例えば、鼻炎治療用のもの)としては、加圧ポンプにより鼻に投与される加圧エアロゾル製剤および水性製剤が挙げられる。加圧しないで、鼻腔に局所投与されるように構成された製剤が特に注目される。適切な製剤は、この目的の希釈剤または担体として水を含有している。肺または鼻に投与する水性製剤は、緩衝剤、張性調節剤(tonicity modifying agents)などの従来の賦形剤と共に提供してもよい。また水性製剤は、噴霧療法により鼻に投与することができる。
【０１０６】
一実施形態では、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、流体ディスペンサー(例えば、分配ノズルまたは分配開口部(orifice)を有しており、使用者が流体ディスペンサーのポンプ機構に力を加えると一定用量の液体製剤が前記分配ノズルまたは分配開口部を通って分配されるもの)からの送達を目的とする液体製剤として鼻に局所的に投与するために製剤化してもよい。かかる流体ディスペンサーは、一般に、複数の一定用量の液体製剤の貯蔵器を備えており、連続的にポンプを作動させて前記用量を分配することができる。分配ノズルまたは分配開口部は、液体製剤を鼻腔内に噴霧分配するために、使用者の鼻孔内へ挿入できるように設計されていてもよい。前記タイプの流体ディスペンサーはWO05/044354に記載および例示されている(その全内容は参照により本明細書に組み入れるものとする)。ディスペンサーは、液体製剤を含有させるための容器に取り付けられている圧縮ポンプを備えた流体放出装置を内蔵するハウジングを有する。このハウジングは、ハウジングに対して内側に動かせる指操作式サイドレバーを少なくとも1つ有し、ハウジング内の上方に容器をカム駆動(cam)させてポンプを圧縮し、一定用量の製剤をハウジングの鼻ノズルを通してポンプ軸から噴出させる。一実施形態では、流体ディスペンサーは、WO05/044354の図30〜40に示されている一般タイプのものである。
【０１０７】
軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤は、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒を加え、水性または油性基剤を用いて製剤化することができる。従って、かかる基剤としては、例えば、水ならびに／あるいは流動パラフィンまたは植物油(例えば、落花生油もしくはヒマシ油)などの油、あるいはポリエチレングリコールなどの溶媒を挙げることができる。基剤の性質に応じて使用可能な増粘剤およびゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜ロウ、カルボキシポリメチレンおよびセルロースの誘導体、ならびに／あるいはモノステアリン酸グリセリンおよび／または非イオン性乳化剤が挙げられる。
【０１０８】
ローション剤は水性または油性基剤を用いて製剤化することができ、また一般に、1種または複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤または増粘剤も含有している。
【０１０９】
外用散剤(例えば、皮膚用の散剤)は、任意の適切な粉末基剤、例えば、タルク、ラクトースまたはデンプンを用いて製剤化することができる。点滴剤は、1種または複数の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤または防腐剤をさらに含む、水性または非水性基剤を用いて製剤化することができる。
【０１１０】
一実施形態では、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、吸入により投与する乾燥粉末として製剤化することができる。
【０１１１】
必要に応じて、特に吸入可能な乾燥粉末組成物に関しては、吸入投与用の医薬組成物は、適当な吸入器具の内部にあるストリップまたはリボンに縦方向にマウントされている、(例えば、乾燥粉末組成物を含有する)複数の密閉用量容器へ組み入れることができる。この容器は、必要に応じて裂開または剥離により開封可能であって、例えば乾燥粉末組成物の用量は、DISKUS(商標)器具(GlaxoSmithKlineによって販売されているもの)などの器具を通して、吸入により投与することができる。DISKUS(商標)吸入器具は、例えば、GB 2242134 Aに記載されているが、かかる器具では、粉末剤形の組成物用の少なくとも1つの容器(この1つまたは複数の容器は、ストリップまたはリボンに縦方向にマウントされている複数の密閉用量容器であるのが好ましい)は、互いに確実に剥離可能な2つの部材の間に定められている。この器具は、前記の1つまたは複数の容器に開口位置を定める手段と；前記開口位置で部材を剥離して容器を開封する手段と；開封した容器と連絡している出口であって、それを通して、利用者が開封した容器から粉末剤形の組成物を吸入することができる、前記出口とを含む。
【０１１２】
吸入用の噴霧組成物は、例えば、適当な液化噴射剤を使用して、定量吸入器などの加圧パックから送達される水溶液もしくは懸濁液として、またはエアロゾルとして製剤化することができる。吸入に適したエアロゾル組成物は懸濁液であっても溶液であってもよいが、一般に、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物と、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物、特にヒドロフルオロアルカン、とりわけ1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンまたはそれらの混合物などの適当な噴射剤とを含有している。エアロゾル組成物は、場合によっては、界面活性剤、例えば、オレイン酸、レシチンもしくはオリゴ乳酸誘導体、例えばWO94/21229およびWO98/34596に記載されているもの、ならびに共溶媒(例えば、エタノール)などの、当分野で周知の追加の製剤用賦形剤を含有していてもよい。
【０１１３】
従って、本発明のさらなる態様としては、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物と、噴射剤としてのフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンとを、場合により界面活性剤および／または共溶媒と組み合わせて含む医薬用エアロゾル製剤を提供する。
【０１１４】
本発明の別の態様によれば、前記噴射剤が1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンおよびそれらの混合物から選択される、医薬用エアロゾル製剤を提供する。
【０１１５】
本発明の製剤は、適当な緩衝剤を添加することによって緩衝されていてもよい。
【０１１６】
エアロゾル製剤は、各定用量またはエアロゾルの「一吹き(puff)」が、式(I)で表される化合物の20μg〜10mg、好ましくは20μg〜2000μg、より好ましくは約20μg〜500μgを含むように調整するのが好ましい。投与は、1日1回であっても、1日数回(例えば2、3、4または8回)であってもよく、例えば、各回に1、2または3回分の用量を与える。エアロゾルによる1日分の全用量は、100μg〜10mg、好ましくは200μg〜2000μgの範囲内とする。吸入器または吹入器内のカプセルおよびカートリッジによって送達される1日分の全用量および定用量は、一般にエアロゾル製剤を用いて送達される場合の2倍である。
【０１１７】
懸濁エアロゾル製剤の場合、粒状(例えば、微粉化)薬剤の粒径は、エアロゾル製剤の投与時に実質的に全ての薬剤が肺に吸入されるような粒径とすべきである。このため、粒径は100ミクロン未満、望ましくは20ミクロン未満、特に1〜10ミクロン、例えば1〜5ミクロン、より好ましくは2〜3ミクロンの範囲内とする。
【０１１８】
本発明の製剤は、例えば超音波処理または高剪断ミキサーを利用して、医薬品および本発明の化合物を適当な容器内の選択された噴射剤中に分散または溶解させることにより製造することができる。この方法は、制御された湿度条件下で実施するのが望ましい。
【０１１９】
本発明によるエアロゾル製剤の化学的および物理的安定性ならびに製薬上の許容性は、当業者に公知の技術により測定することができる。従って、例えば、成分の化学的安定性は、例えばその製品を長期間保管した後にHPLCアッセイで測定することができる。また物理的安定性のデータは、他の従来の分析技術から、例えば、リーク試験、バルブデリバリーアッセイ(valve delivery assay)(操作1回当たりの平均発射重量)、用量再現性アッセイ(操作1回当たりの活性成分)、および噴霧分布解析などにより得ることができる。
【０１２０】
本発明による懸濁エアロゾル製剤の安定性は、従来の技術により、例えば、後方光散乱装置を使用してフロキュレーションサイズ分布を測定することにより、またはカスケードインパクションもしくは「ツインインピンジャー」分析法で粒径分布を測定することにより測定することができる。本明細書で使用する場合、「ツインインピンジャー」アッセイと言えば、英国薬局方(1988, A204-207ページ, Appendix XVII C)に定められている「Determination of the deposition of the emitted dose in pressurised inhalations using apparatus A」を意味する。かかる技術により、エアロゾル製剤の「吸入可能分画(respirable fraction)」を算出することができる。この「吸入可能分画」を算出する際に用いられるある方法では、上記ツインインピンジャー法を用いて操作毎に送達される活性成分の全量の割合として表される、操作毎に下部インピンジメントチャンバーに捕集される活性成分の量である「微粒子分画(fine particle fraction)」を参照する。
【０１２１】
MDIキャニスターは、一般に、プラスチック瓶もしくはプラスチックでコーティングされたガラス瓶、または好ましくは金属製の缶、例えば、陽極酸化、ラッカーコーティングおよび／またはプラスチックコーティングされていてもよいアルミニウム製もしくはその合金製の缶などで、使用する噴射剤の蒸気圧に耐え得る容器(例えば、内面の一部または全部が1種または複数のフルオロカーボンポリマーで、場合によっては1種または複数の非フルオロカーボンポリマーと組み合わせてコーティングされている容器(この容器を記載のWO96/32099を参照により本明細書に組み入れるものとする))を含んでおり、前記容器は定量バルブで閉じられている。キャップは、超音波溶接、ネジ止め、または圧着によって缶上に固定されていてもよい。本明細書中に示したMDIは、当分野の方法により調製することができる(例えば、Byron(上述)およびWO96/32099を参照されたい)。前記キャニスターにはキャップ部材が付いており、薬剤定量バルブが前記キャップの内部にあり、さらに前記キャップが所定位置に圧着されていることが好ましい。
【０１２２】
「定量噴霧式吸入器」またはMDIとは、缶、缶を覆う固定キャップおよびキャップ中に配置されている製剤定量バルブを含むユニットを意味する。MDIシステムは好適なチャネリング装置を含んでいる。好適なチャネリング装置は、例えば、バルブアクチュエーターおよび円筒状または円錐状の流路を含み、前記流路を通って、充填キャニスターから定量バルブを介してマウスピースアクチュエーターなどで患者の鼻または口に送達することができる。
【０１２３】
本発明の一実施形態では、缶の金属内面は、フッ素ポリマー(最も好ましくは非フッ素ポリマーと混合したもの)でコーティングされている。本発明の別の実施形態では、缶の金属内面は、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)およびポリエーテルスルホン(PES)のポリマー混合物でコーティングされている。本発明のさらなる実施形態では、缶の金属内面の全体がポリテトラフルオロエチレン(PTFE)およびポリエーテルスルホン(PES)のポリマー混合物でコーティングされている。
【０１２４】
定量バルブは、操作毎に一定量の製剤を送達し、バルブを通じて噴射剤が漏れるのを防止するためのガスケットを内蔵するよう設計されている。ガスケットは、例えば、低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブロモブチル、EPDM、黒色および白色のブタジエン-アクリロニトリルゴム、ブチルゴムならびにネオプレンなどの任意の好適なエラストマー材料を含んでいてもよい。好適なバルブは、エアロゾル業界で周知の製造業者から市販されており、例えば、Valois, France (例えば、DF10、DF30、DF60)、Bespak plc, UK(例えば、BK300、BK357)、および3M-Neotechnic Ltd, UK(例えば、Spraymiser(商標))などがある。
【０１２５】
各種実施形態において、MDIはまた、他の構造、例えば、これらに限定されるものではないが、MDIを保管し、かつ含んでいる外装包装(米国特許第6,119,853号；第6,179,118号；第6,315,112号；第6,352,152号；第6,390,291号；および第6,679,374号に記載されているもの含む)、ならびに投与量カウンターユニット(例えば、これらに限定されるものではないが、米国特許第6,360,739号および第6,431,168号に記載されているもの)と連結させて用いることができる。
【０１２６】
医薬用エアロゾル製造業の分野の当業者には公知である従来のバルク製造法および製造機を、充填済キャニスターを量産するための大型バッチの調製に用いることができる。従って、例えば、懸濁エアロゾル製剤を製造するためのあるバルク製造法では、定量バルブをアルミニウム缶上に圧着させて空のキャニスターを形成する。粒状薬剤を充填容器に加え、充填容器を通して、液化噴射剤を任意の賦形剤と共に製造容器に加圧充填する。この薬剤懸濁液を混合した後、充填機に再循環させ、前記薬剤懸濁液のアリコートを、定量バルブを通してキャニスターに充填する。一例では、エアロゾル溶液製剤を調製するためのあるバルク製造法では、定量バルブをアルミニウム缶上に圧着させて空のキャニスターを形成させる。液化噴射剤は、任意の賦形剤および溶解させた薬剤と共に、充填容器を通して製造容器に加圧充填される。
【０１２７】
代替法では、液化製剤のアリコートを、前記製剤が気化しないと保証できる低温条件下で、開口したキャニスターに加え、次いで、定量バルブをキャニスター上に圧着させる。
【０１２８】
通常、製薬用として調製したバッチの場合、各充填済みのキャニスター重量を計量し、バッチナンバーを付けてコード化し、保管用トレイに詰めてから放出試験を行う。
【０１２９】
吸入器または吹入器で使用する、例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジは、本発明の化合物とラクトースやデンプンなどの好適な粉末基剤とからなる吸入用粉末混合物を含有させて製剤化することができる。各カプセルまたはカートリッジは、通常、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を20μg〜10mgで含み得る。あるいは、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、ラクトースなどの賦形剤を使用することなく提供することができる。
【０１３０】
本発明による局所用組成物中の式(I)で表される活性化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の割合は、製造する製剤の正確なタイプによって決まるが、通常、0.001〜10重量％の範囲内である。通常、製剤のタイプの大半は、使用割合が0.005〜1％(例えば0.01〜0.5％)の範囲内である。しかし、吸入または吹入用粉末では、使用割合は通常0.1〜5％の範囲内である。
【０１３１】
局所用製剤は、患部に1日1回以上塗布することにより投与することができるが、皮膚部位への密封包帯法を利用すると有利な場合がある。連続的または持続的な送達は、接着層系(adhesive reservoir system)により達成することができる。
【０１３２】
一般的には、医師がそれぞれの患者にとって最も適した実際量を決定する。任意の特定の個体に対する特定の用量レベルおよび投与回数は変化し、使用する特定化合物の活性、前記化合物の代謝安定性および活性の持続時間、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の経路および時間、排出率、併用薬剤、特定症状の程度、ならびに治療を受ける個体をはじめとする、様々な要因に依存する。
【０１３３】
ヒトに対する経口投与の場合、薬剤の1日用量レベルは単回投与または分割投与であってもよい。
【０１３４】
全身投与の場合、ヒト成人の治療で使用される日用量は0.5〜100mg/kg体重、好ましくは0.5〜60mg/kg体重の範囲であり、これを、例えば投与経路および患者の症状に応じて、1〜4回の日用量で投与することができる。組成物が用量単位を含む場合、各単位は有効成分を5mg〜1g含むのが好ましい。治療期間は、任意の日数によるのではなく、応答速度によって決まる。
【０１３５】
本発明の化合物は、一般に、全身グルココルチコイド受容体アゴニスト療法が必要とされる場合には、内部投与を行うことができる。
【０１３６】
徐放性または腸溶性の製剤は、特に炎症性腸疾患の治療で有利な場合がある。
【０１３７】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、経口投与を目的として製剤化される。他の実施形態では、本発明の化合物は、吸入投与を目的として製剤化される。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内投与を目的として製剤化される。
【０１３８】
本発明による化合物および医薬用製剤は、例えば、本発明の化合物を鼻腔内投与または吸入投与する場合など、1種または複数の他の治療薬と併用しても、あるいは含んでいてもよい。好適な他の治療薬は、例えば、抗炎症薬、抗コリン薬(特にM1／M2／M3受容体アンタゴニスト)、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染薬(例えば、抗生物質もしくは抗ウイルス薬)、または抗ヒスタミン薬(例えば、H1アンタゴニストもしくはH1/H3アンタゴニスト)から選択することができる。従って、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物を、例えば抗炎症薬(例えば、コルチコステロイドもしくはNSAID)、抗コリン薬、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染薬(例えば、抗生物質もしくは抗ウイルス薬)、または抗ヒスタミン薬から選択される1種または複数の他の治療上有効な薬剤と共に含む組み合わせを提供する。本発明の一実施形態は、本発明の化合物を、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、および／または抗コリン薬、および／またはPDE-4阻害剤、および／または抗ヒスタミン薬と共に含む組み合わせを包含する。
【０１３９】
本発明の一実施形態は、1種または2種の他の治療薬を含む組み合わせを包含する。
【０１４０】
適宜、他の治療成分(1種または数種)を塩の形態で、例えば、アルカリ金属もしくはアミンの塩として、または酸付加塩として、またはプロドラッグとして、またはエステル(例えば、低級アルキルエステル類)として、または溶媒和物(例えば、水和物)として使用することにより、前記治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特性(例えば溶解性)を最適化しうることは、当業者には自明であろう。また、適宜、治療成分を光学的に純粋な形態で使用できることも自明であろう。
【０１４１】
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物とβ2-アドレナリン受容体アゴニストとを含む組み合わせを包含する。
【０１４２】
β2-アドレナリン受容体アゴニストの例としては、サルメテロール(例えば、ラセミ化合物もしくは単一のエナンチオマー、例えばR-エナンチオマーとして)、サルブタモール(例えば、ラセミ化合物もしくは単一のエナンチオマー、例えばR-エナンチオマーとして)、ホルモテロール(例えば、ラセミ化合物もしくは単一のジアステレオマー、例えばR,R-ジアステレオマーとして)、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレロブテロール、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロールまたはテルブタリンおよびそれらの塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸(1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシレート)塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基、またはホルメテロールのフマル酸塩が挙げられる。一実施形態では、β2-アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、12時間以上にわたって効果的に気管支を拡張する化合物である。
【０１４３】
β2-アドレナリン受容体アゴニストの例としては、WO02/066422A、WO02/0270490、WO02/076933、WO03/024439、WO03/072539、WO03/091204、WO04/016578、WO04/022547、WO04/037807、WO04/037773、WO04/037768、WO04/039762、WO04/039766、WO01/42193およびWO03/042160に記載されているものを挙げることができる。
【０１４４】
β2-アドレナリン受容体アゴニストの例としては、以下のものが挙げられる：
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド；
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド；
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
N-[2-ヒドロキシル-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-[[2-4-[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ]フェニル]エチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド、
N-2{2-[4-(3-フェニル-4-メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2(1H)-キノリノン-5-イル)エチルアミン、および
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
ならびにそれらの塩。
【０１４５】
β2-アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-または3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、桂皮酸、置換桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-または4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸および4-フェニル安息香酸から選択される製薬上許容可能な酸との間に形成された塩の形態であってもよい。
【０１４６】
好適な抗炎症薬としてはコルチコステロイドが挙げられる。本発明の化合物との組み合わせで使用可能なコルチコステロイドの例は、それらの経口用コルチコステロイドおよび吸入用コルチコステロイドならびに抗炎症作用を有するそれらのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フロ酸フルチカゾン)、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-シアノメチルエステル、および6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル(例えば、17-プロピオン酸エステルもしくは17,21-ジプロピオン酸エステル)、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル(例えばフロ酸モメタゾン)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド(16α,17-[[(R)-シクロヘキシルメチレン]ビス(オキシ)]-11β,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン)、プロピオン酸ブチキソコート、RPR-106541、およびST-126が挙げられる。一実施形態では、コルチコステロイドとしては、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-シアノメチルエステル、および6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルが挙げられる。一実施形態では、コルチコステロイドは、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルである。
【０１４７】
コルチコステロイドの例としては、WO02/088167、WO02/100879、WO02/12265、WO02/12266、WO05/005451、WO05/005452、WO06/072599およびWO06/072600に記載されているものを挙げることができる。
【０１４８】
グルココルチコイド作動作用を有する非ステロイド性化合物であって、転写活性化よりも転写抑制に選択性を持ち、かつ併用療法に有効性があり得るものとしては、以下の公開特許出願および特許に網羅されているものが挙げられる：WO2003/082827、WO1998/54159、WO2004/005229、WO2004/009017、WO2004/018429、WO2003/104195、WO2003/082787、WO2003/082280、WO2003/059899、WO2003/101932、WO2002/02565、WO2001/16128、WO2000/66590、WO2003/086294、WO2004/026248、WO2003/061651、WO2003/08277、WO2006/000401、WO2006/000398およびWO2006/015870。
【０１４９】
抗炎症薬の例としては、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)が挙げられる。
【０１５０】
NSAIDの例としては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤もしくはPDE3／PDE4混合型阻害剤)、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成の阻害剤(例えば、モンテルカスト)、iNOS阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼの阻害剤、ベータ-2インテグリンアンタゴニストならびにアデノシン受容体のアゴニストもしくはアンタゴニスト(例えば、アデノシン2aアゴニスト)、サイトカインアンタゴニスト(例えば、CCR3アンタゴニストなどのケモカインアンタゴニスト)またはサイトカイン合成の阻害剤、または5-リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる。iNOS(誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤)は経口投与に適している。適切なiNOS阻害剤としては、WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534およびWO99/62875に記載されているものが挙げられる。適切なCCR3阻害剤としては、WO02/26722に記載されているものが挙げられる。アデノシン2aアゴニストは、WO05/116037に記載されているものが挙げられる。
【０１５１】
一実施形態では、本発明は、例えば吸入に適した製剤における、本発明の化合物とホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤との組み合わせでの使用を提供する。このPDE4特異的阻害剤は、PDE4酵素を阻害することが知られているか、PDE4阻害剤として作用することが見出されていて、かつPDE4のみの阻害剤である化合物であって、PDE4だけでなくPDE3およびPDE5などのPDEファミリーの他のメンバーを阻害する化合物でなければよい。
【０１５２】
化合物としては、シス-4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、およびシス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]が挙げられる。別の化合物は、1996年9月3日に発行の米国特許第5,552,438号に記載されている、シス-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸(シロミラストとしても知られている)およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態である(この特許とその中で開示の化合物類は、その全てを参照により本明細書中に組み入れるものとする)。
【０１５３】
他の化合物としては、ElbionからのAWD-12-281(N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-1-[4-フルオロフェニル)メチル]-5-ヒドロキシ-α-オキソ-1H-インドール-3-アセトアミド)(Hofgen, N.ら、15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98；CAS照会番号247584020-9)；NCS-613と命名された9-ベンジルアデニン誘導体(INSERM)；ChiroscienceおよびSchering-PloughからのD-4418；CI-1018(PD-168787)と同定され、かつPfizerに帰属するベンゾジアゼピンPDE4阻害剤；WO99/16766で協和発酵により開示されているベンゾジオキソール誘導体；協和発酵からのK-34；NappからのV-11294A (Landells, L.J.ら、Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28)：Abst P2393)；Byk-Guldenからのロフルミラスト(CAS照会番号162401-32-3)およびフタラジノン(WO99/47505(その開示内容は参照により本明細書中に組み入れるものとする))；以前はByk-Gulden、現在はAltanaにより製造および公表されているPDE3／PDE4混合型阻害剤のプマフェントリン(Pumafentrine)、(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド；Almirall-Prodesfarmaが開発中のアロフィリン(arofylline)；VernalisからのVM554/UM565；またはT-440(田辺製薬；Fuji, K.ら、J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1)：162)、およびT2585が挙げられる。
【０１５４】
さらなる化合物は、公開済みの国際特許出願であるWO04/024728 (Glaxo Group Ltd)、WO04/056823 (Glaxo Group Ltd)およびWO04/103998 (Glaxo Group Ltd)に開示されている。
【０１５５】
抗コリン薬の例は、ムスカリン受容体においてアンタゴニストとして作用する化合物、特に、M1もしくはM3受容体のアンタゴニスト、M1／M3もしくはM2／M3受容体のデュアル(dual)アンタゴニスト、またはM1／M2／M3受容体の全(pan-)アンタゴニストであるそれらの化合物である。吸入投与用の化合物例としては、イプラトロピウム(例えば、Atroventという製品名で販売されている臭化物、CAS 22254-24-6)、オキシトロピウム(例えば、臭化物、CAS 30286-75-0)、およびチオトロピウム(例えば、Spirivaという製品名で販売されている臭化物、CAS 136310-93-5)が挙げられる。また注目されるものとしては、レバトロパン酸塩(revatropate)(例えば、臭化水素酸塩、CAS 262586-79-8)およびWO01/04118に記載されているLAS-34273である。経口投与用の化合物例としては、ピレンゼピン(例えば、CAS 28797-61-7)、ダリフェナシン(例えば、CAS 133099-04-4、もしくはEnablexという製品名で販売されている臭化水素酸塩のCAS 133099-07-7)、オキシブチニン(例えば、Ditropanという製品名で販売されているCAS 5633-20-5)、テロジリン(例えば、CAS 15793-40-5)、トルテロジン(例えば、CAS 124937-51-5、もしくはDetrolという製品名で販売されている酒石酸塩のCAS 124937-52-6)、オチロニウム(例えば、Spasmomenという製品名で販売されている臭化物、CAS 26095-59-0)、塩化トロスピウム(例えば、CAS 10405-02-4)、およびソリフェナシン(例えば、CAS 242478-37-1、もしくはCAS 242478-38-2、もしくはYM-905としても公知であってVesicareという製品名で販売されているコハク酸塩)が挙げられる。
【０１５６】
さらなる化合物は、WO 2005/037280、WO 2005/046586およびWO 2005/104745(これらは参照により本明細書に組み入れるものとする)に記載されている。本組み合わせとしては、これらに限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：
(3-エンド)-3-(2,2-ジ-2-チエニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；
(3-エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニルエチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；
4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド；および、
(1R,5S)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニルエチル)-8-メチル-8-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド。
【０１５７】
他の抗コリン薬としては、米国特許出願第60/487981号に記載されている式(XXX)：
【化４】
0005497433.tif 000005
【０１５８】
(式中、
トロパン環に結合しているアルキル鎖の好ましい配向はエンド形であり；
R31およびR32は、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基、5〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、6〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル-アルキル、2-チエニル、2-ピリジル、フェニル、4個を超えない炭素原子を有するアルキル基で置換されているフェニル、および4個を超えない炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているフェニルからなる群より独立して選択され；
X-は、N原子の正電荷と結合しているアニオンである)
で表される化合物が挙げられる。X-は、これらに限定されるものではないが、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ベンゼンスルホネートおよびトルエンスルホネートであってもよく、前記化合物には、例えば以下ものが挙げられる：
(3-エンド)-3-(2,2-ジ-2-チエニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；
(3-エンド)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；
(3-エンド)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン4-メチルベンゼンスルホネート；
(3-エンド)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-チエニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；および／または、
(3-エンド)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-ピリジニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド。
【０１５９】
さらなる抗コリン薬として、米国特許出願第60/511009号に記載の式(XXXI)または(XXXII)：
【化５】
0005497433.tif 000006
【０１６０】
(式中、
矢印で示したH原子はエキソ位にあり；
R41-はN原子の正電荷に結合しているアニオンであり；R41-は、これらに限定されるものではないが、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ベンゼンスルホネートおよびトルエンスルホネートであってもよく；
R42およびR43は、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基(好ましくは1〜6個の炭素原子を有するもの)、シクロアルキル基(5〜6個の炭素原子を有するもの)、シクロアルキル-アルキル(6〜10個の炭素原子を有するもの)、ヘテロシクロアルキル(5〜6個の炭素原子を有するもの)でヘテロ原子としてNまたはOのもの、ヘテロシクロアルキル-アルキル(6〜10個の炭素原子を有するもの)でヘテロ原子としてNまたはOのもの、アリール、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、ならびに置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
R44は、(C1-C6)アルキル、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C12)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル-アリール、(C1-C6)アルキル-ヘテロアリール、-OR45、-CH2OR45、-CH2OH、-CN、-CF3、-CH2O(CO)R46、-CO2R47、-CH2NH2、-CH2N(R47)SO2R45、-SO2N(R47)(R48)、-CON(R47)(R48)、-CH2N(R48)CO(R46)、-CH2N(R48)SO2(R46)、-CH2N(R48)CO2(R45)、-CH2N(R48)CONH(R47)からなる群より選択され；
R45は、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C12)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキル-アリール、(C1-C6)アルキル-ヘテロアリールからなる群より選択され；
R46は、(C1-C6)アルキル、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C12)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル-アリール、(C1-C6)アルキル-ヘテロアリールからなる群より選択され；
R47およびR48は、H、(C1-C6)アルキル、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C12)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキル-アリール、および(C1-C6)アルキル-ヘテロアリールからなる群より独立して選択される)
で表される化合物が挙げられるが、具体例としては、以下のものが挙げられる：
(エンド)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオニトリル；
(エンド)-8-メチル-3-(2,2,2-トリフェニル-エチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン；
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド；
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオン酸；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロパン-1-オール；
N-ベンジル-3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド；
(エンド)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；
1-ベンジル-3-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素；
1-エチル-3-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素；
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-アセトアミド；
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンズアミド；
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-プロピオニトリル；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド；
[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素；
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-メタンスルホンアミド；および／または、
(エンド)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド。
【０１６１】
さらなる化合物としては、以下のものが挙げられる：
(エンド)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；
(エンド)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；および／または、
(エンド)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド。
【０１６２】
抗ヒスタミン薬(H1-受容体アンタゴニストとも呼ばれる)の例としては、H1-受容体を阻害し、かつヒトに使用しても安全であることが知られている数多くのアンタゴニストのうちのいずれか1種または複数が挙げられる。第1世代のアンタゴニストとしては、エタノールアミン、エチレンジアミン、およびアルキルアミンの誘導体、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、クレマスチン、クロルフェニラミンが挙げられる。鎮静作用のない第2世代のアンタゴニストとしては、ロラチジン、デスロラチジン(desloratidine)、テルフェナジン、アステミゾール、アクリバスチン、アゼラスチン、レボセチリジン、フェキソフェナジンおよびセチリジンが挙げられる。
【０１６３】
抗ヒスタミン薬の例としては、ロラチジン、デスロラチジン、フェキソフェナジン、セチリジン、レボカバスチン、オロパタジン、アンレキサノクスおよびエピナスチンが挙げられる。
【０１６４】
好適なH1アンタゴニストとしては、これらに限定されるものではないが、アメレキサノックス(amelexanox)、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジン、特にセチリジン、レボセチリジン、エフレチリジンおよびフェキソフェナジンが挙げられる。注目される別の組み合わせは、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩をH3アンタゴニスト(および／またはインバースアゴニスト)と共に含む組み合わせである。好適なH3アンタゴニストとしては、例えば、WO2004/035556およびWO2006/045416に記載されているそれらの化合物が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他のヒスタミン受容体アンタゴニストとしては、H4受容体のアンタゴニスト(および／またはインバースアゴニスト)、例えば、Jablonowskiら, J.Med Chem. 46：3957-3960 (2003)に記載されている化合物が挙げられる。さらなる実施形態では、本発明は、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩をデュアルH1/H3アンタゴニストと共に含む組み合わせを提供する。デュアルH1/H3アンタゴニストの例としては、先行出願GB0607839.8に記載の4-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]-2-ピロリジニル}メチル)-1(2H)-フタルアジノン)またはその製薬上許容可能な塩が挙げられる。
【０１６５】
従って本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物をPDE4阻害剤と共に含む組み合わせを提供する。
【０１６６】
従って本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物をβ2-アドレナリン受容体アゴニストと共に含む組み合わせを提供する。
【０１６７】
従って本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物をコルチコステロイドと共に含む組み合わせを提供する。
【０１６８】
従って本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物を別の非ステロイド性GRアゴニストと共に含む組み合わせを提供する。
【０１６９】
従って本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物を抗コリン薬と共に含む組み合わせを提供する。
【０１７０】
従って本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物を抗ヒスタミン薬と共に含む組み合わせを提供する。
【０１７１】
従って本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物をH1アンタゴニストと共に含む組み合わせを提供する。
【０１７２】
従って本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物をH1/H3アンタゴニストと共に含む組み合わせを提供する。
【０１７３】
従って本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物をPDE4阻害剤およびβ2-アドレナリン受容体アゴニストと共に含む組み合わせを提供する。
【０１７４】
従って本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物を抗コリン薬およびPDE-4阻害剤と共に含む組み合わせを提供する。
【０１７５】
上述の組み合わせは、医薬組成物の形態での使用において提供すると都合が良い場合がある。このため、上記で定義した組み合わせを製薬上許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様である。
【０１７６】
かかる組み合わせの個々の化合物は、個別のまたは混合した医薬組成物として、連続的または同時に投与することができる。ある実施形態では、個々の化合物を、混合した医薬組成物として同時に投与することができる。公知の治療薬の適当な用量は、当業者であれば容易に理解されよう。
【０１７７】
従って本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と別の治療上有効な薬剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１７８】
従って本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物とPDE4阻害剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１７９】
従って本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物とβ2-アドレナリン受容体アゴニストとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１８０】
従って本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物とコルチコステロイドとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１８１】
従って本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と別の非ステロイド性GRアゴニストとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１８２】
従って本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と抗コリン薬との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１８３】
従って本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と抗ヒスタミン薬との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１８４】
従って本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物とH1アンタゴニストとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１８５】
従って本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物とH1/H3アンタゴニストとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１８６】
従って本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物とPDE4阻害剤およびβ2-アドレナリン受容体アゴニストとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１８７】
従って本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と抗コリン薬およびPDE-4阻害剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１８８】
本発明の化合物は、下記の方法により製造することができる。
【０１８９】
式(I)の化合物を製造するための本発明による方法は、式(II)：
【化６】
0005497433.tif 000007
【０１９０】
(式中、R1、Xおよびnは式(I)の化合物に関して上記で定義した通りである)
のアミンと式(III)：
【化７】
0005497433.tif 000008
【０１９１】
(式中、R2およびR3は式(I)の化合物に関して上記で定義した通りであり、Yは塩素またはヒドロキシである)
の化合物との反応を含む。
【０１９２】
この反応は、Yが塩素である場合、塩基(例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン)の存在下、慣用の有機溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中で行なうことができる。一実施形態では、この反応は、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で行なう。前記反応は、-10℃〜100℃の温度で、例えば室温で行うことができる。
【０１９３】
あるいは、この反応は、Yがヒドロキシである場合、カップリング剤(例えば、Tetrahedron 2005, 61, 10827に記載されているようなもの、具体例としてはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU))、および塩基(例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)の存在下、慣用の有機溶媒(例えばジメチルホルムアミド)中で行なうことができる。一実施形態では、この反応はジイソプロピルエチルアミンの存在下で行なう。前記反応は、-10℃〜100℃の温度で、例えば室温で行うことができる。
【０１９４】
R1が水素、メチル、エチルまたは2-フルオロエチルを表わす式(II)の化合物は、式(IV)：
【化８】
0005497433.tif 000009
【０１９５】
(式中、Xおよびnは式(I)の化合物に関して上記で定義した通りである)
の化合物をアンモニア、メチルアミン、エチルアミンまたは2-フルオロエチルアミン(これは塩酸塩およびトリエチルアミンから生成させることができる)と適宜反応させることによって製造することができる。前記反応は、慣用の有機溶媒(例えば、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン)中、-10℃〜100℃の温度(例えば室温)で行うことができる。
【０１９６】
さらなる実施形態では、R1が水素である式(II)の化合物は、10％パラジウム炭素を用いて式(XXVI)：
【化９】
0005497433.tif 000010
【０１９７】
の化合物を水素化することにより製造することができる。
【０１９８】
式(XXVI)の化合物は、上記の式(IV)の化合物をベンジルアミンで処理することにより製造することができる。この反応は、ジオキサン中、室温で行なうことができる。
【０１９９】
あるいは、R1が水素である式(II)の化合物は、式(V)：
【化１０】
0005497433.tif 000011
【０２００】
(式中、Xおよびnは式(I)の化合物に関して上記で定義した通りである)
の化合物を式(VI)：
【化１１】
0005497433.tif 000012
【０２０１】
の化合物と反応させるか、あるいは式(XIX)：
【化１２】
0005497433.tif 000013
【０２０２】
(式中、R1、R2およびR3は式(I)の化合物に関して上記で定義した通りである)
の化合物と反応させることにより製造することができる。
【０２０３】
この反応は、カップリング剤(例えば、Tetrahedron 2005, 61, 10827に記載されているようなもの、具体例としてはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU))、および塩基(例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)の存在下、慣用の有機溶媒(例えばジメチルホルムアミド)中で行なうことができる。一実施形態では、この反応はジイソプロピルエチルアミンの存在下で行なう。前記反応は、-10℃〜100℃の温度で、例えば室温で行うことができる。
【０２０４】
このカップリング反応での使用に適した式(V)の酸の例としては次のものが挙げられる：
5-アミノ-1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸；
5-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸；
5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸；
5-アミノ-1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸；
5-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸；
5-アミノ-1-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸；
5-アミノ-1-(2,3-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸；
5-アミノ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸；
5-アミノ-1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸；
5-アミノ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸；
5-アミノ-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸；
5-アミノ-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸；および、
5-アミノ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸。
【０２０５】
式(V)の酸は、例えば、好適なアリールヒドラジンをエチル2-シアノ-3-エトキシアクリレートと反応させた後、得られたエチルエステルを溶媒(水性エタノールなど)中で例えば水酸化リチウムで処理することにより対応する酸へ変換させて製造することができる。
【０２０６】
あるいは、式(II)の化合物は、水素雰囲気下、式(VII)：
【化１３】
0005497433.tif 000014
【０２０７】
(式中、R1、Xおよびnは式(I)の化合物に関して上記で定義した通りである)
の化合物を遷移金属触媒(例えば水酸化パラジウム炭素)を用いて処理することにより製造することができる。この反応は、慣用の有機溶媒(例えばエタノール)中で実施することができる。前記反応は、-10℃〜100℃の温度で、例えば室温で行うことができる。
【０２０８】
式(VII)の化合物は、上記で定義した式(V)の化合物を式(VIII)：
【化１４】
0005497433.tif 000015
【０２０９】
(式中、R1は式(I)の化合物に関して定義した通りであり、例えばメチル、エチルまたは2-フルオロエチルである)
の化合物で処理することにより製造することができる。
【０２１０】
この反応は、式(V)の化合物を式(VI)の化合物と反応させることに関して上述した条件と同様にして実施することができる。
【０２１１】
式(VIII)の化合物は、まず、式(IX)：
【化１５】
0005497433.tif 000016
【０２１２】
の化合物をN-アルキルベンジルアミンで処理することにより製造することができる。この反応は、慣用の有機溶媒(例えば1,4-ジオキサン)中で実施することができる。この反応は、-10℃〜100℃の温度で、例えば室温で行うことができる。続いて、次にこの反応混合物を1,4-ジオキサン中のアンモニア溶液で処理することができる。前記反応は、-10℃〜100℃の温度で、例えば100℃で行うことができる。
【０２１３】
式(IV)の化合物は、式(X)：
【化１６】
0005497433.tif 000017
【０２１４】
(式中、Xおよびnは式(I)の化合物に関して上記で定義した通りである)
の化合物をポリマー担持カーボネート樹脂で処理することにより製造することができる。この反応は、慣用の有機溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中で行なうことができる。前記反応は、-10℃〜100℃の温度で、例えば室温で行うことができる。
【０２１５】
式(X)の化合物は、式(XI)：
【化１７】
0005497433.tif 000018
【０２１６】
(式中、Xおよびnは式(I)の化合物に関して上記で定義した通りである)
の化合物を4-メチルベンゼンスルホニルクロリドで処理することにより製造することができる。この反応は、有機塩基(例えばピリジン)の存在下、慣用の有機溶媒(例えばジクロロメタン)中で行うことができる。前記反応は、-10℃〜100℃の温度で、例えば室温で行うことができる。
【０２１７】
式(XI)の化合物は、上記で定義した式(V)の化合物を式(XII)：
【化１８】
0005497433.tif 000019
【０２１８】
の化合物と反応させることにより製造することができる。
【０２１９】
この反応は、式(V)の化合物を式(VI)の化合物と反応させることに関して上述した条件と同様にして実施することができる。
【０２２０】
式(XII)の化合物は、式(XIII)：
【化１９】
0005497433.tif 000020
【０２２１】
の化合物を水素雰囲気下、遷移金属触媒(例えば水酸化パラジウム炭素)で処理することにより製造することができる。この反応は、慣用の有機溶媒(例えばエタノール)中で行なうことができる。前記反応は、-10℃〜100℃の温度で、例えば室温で行うことができる。
【０２２２】
式(XIII)の化合物は、上記で定義した式(IX)の化合物をベンジルアミンで処理した後、塩基(例えば水酸化ナトリウム)で処理することにより製造することができる。この反応は、慣用の有機溶媒(例えば1,4-ジオキサン)中で行なうことができる。ベンジルアミンによる処理は-10℃〜100℃の温度(例えば室温)で行うことができ、また、塩基による処理は-10℃〜100℃の温度(例えば約90℃)で行うことができる。
【０２２３】
式(IX)の化合物は、式(XIV)：
【化２０】
0005497433.tif 000021
【０２２４】
の化合物をポリマー担持カーボネート樹脂で処理することにより製造することができる。この反応は、慣用の有機溶媒(例えばジクロロメタン)中で行なうことができる。バッチ処理またはフロー処理はこの環化を行うのに好適な設備である。前記反応は、-10℃〜100℃の温度で、例えばバッチ処理の場合は室温で、またフロー処理の場合は50℃で行うことができる。
【０２２５】
式(XIV)の化合物は、式(XV)：
【化２１】
0005497433.tif 000022
【０２２６】
の化合物を有機塩基(例えばピリジン)の存在下、4-メチルベンゼンスルホニルクロリドで処理することにより製造することができる。前記反応は、-10℃〜100℃の温度で、例えば室温で行うことができる。あるいは、フロー処理を用いる場合には、式(XV)の化合物は、有機塩基(例えば、N,N,N',N'-テトラメチル-1,6-ヘキサンジアミン)の存在下、室温でジクロロメタン中、4-メチルスルホニルクロリドを用いて処理することができる。
【０２２７】
式(XV)の化合物は、式(XVI)：
【化２２】
0005497433.tif 000023
【０２２８】
の化合物を水素雰囲気下、遷移金属触媒(例えば、5％パラジウム炭素)で処理することにより製造することができる。この反応は、慣用の有機溶媒(例えばエタノール)中で行なうことができる。前記反応は、-10℃〜100℃の温度で、例えばバッチ処理の場合は室温で、またフロー処理の場合は約80℃で行うことができる。バッチ処理またはフロー処理はこの水素化に好適である。
【０２２９】
式(XVI)の化合物は、式(XVII)：
【化２３】
0005497433.tif 000024
【０２３０】
の化合物をトリメチル(トリフルオロメチル)シランおよびテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドで処理することにより製造することができる。この反応は、慣用の有機溶媒(例えばテトラヒドロフランまたはジクロロメタン)中で行なうことができる。前記反応は、-10℃〜100℃の温度で、例えば0℃から上昇させて室温で実施することができる。バッチ処理またはフロー処理はこの変換に好適である。
【０２３１】
式(XVII)の化合物は、1,3-ジベンジルグリセロールの酸化によって製造することができる。一実施形態では、前記酸化は、0℃〜還流温度(reflux)で、例えば室温で、3Aモレキュラーシーブ、N-メチルモルホリンN-オキシドおよびテトラプロピルアンモニウムパールテネート(tetrapropyl ammonium perruthhenate)を用いて実施することができる。別の実施形態では、前記酸化は、0℃〜50℃で(例えば室温で)、トルエン中、水性次亜塩素酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウム溶液および2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシフリーラジカルを用いて行うことができる。さらなる実施形態では、前記酸化は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジメチルスルホキシド中、10℃〜50℃で(例えば室温で)、三酸化硫黄-ピリジン複合体を用いて行うことができる。バッチ処理またはフロー処理はこの酸化に好適である。
【０２３２】
式(VI)の化合物は、式(XVIII)：
【化２４】
0005497433.tif 000025
【０２３３】
の化合物を水素雰囲気下、遷移金属触媒(例えば水酸化パラジウム炭素)で処理することにより製造することができる。この反応は、慣用の有機溶媒(例えばエタノール)中で行なうことができる。前記反応は、-10℃〜100℃の温度で、例えば室温で行うことができる。
【０２３４】
式(XVIII)の化合物は、上記で定義した式(IX)の化合物をベンジルアミンで処理することにより製造することができる。この反応は、慣用の有機溶媒(例えば1,4-ジオキサン)中で行なうことができる。前記反応は、-10℃〜100℃の温度で、例えば室温で、次いで約100℃で行うことができる。
【０２３５】
あるいは、式(I)の化合物は、上記で定義した式(V)の化合物を式(XIX)：
【化２５】
0005497433.tif 000026
【０２３６】
(式中、R1、R2およびR3は式(I)の化合物に関して上記で定義した通りである)
の化合物とカップリングすることにより製造することができる。
【０２３７】
この別法は、R2およびR3が塩素ではない式(I)の化合物の製造に特に適している。この反応は、カップリング剤(例えば、Tetrahedron 2005, 61, 10827に記載されているようなもの、具体例としてはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU))、および塩基(例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)の存在下、慣用の有機溶媒(例えばジメチルホルムアミド)中で行なうことができる。一実施形態では、この反応はジイソプロピルエチルアミンの存在下で行なう。前記反応は、-10℃〜100℃の温度で、例えば室温で行うことができる。
【０２３８】
このカップリング反応での使用に適した式(V)の酸の例としては次のものが挙げられる：
5-アミノ-1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸；
5-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸；
5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸；
5-アミノ-1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸；
5-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸；
5-アミノ-1-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸；
5-アミノ-1-(2,3-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸；
5-アミノ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸；
5-アミノ-1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸；
5-アミノ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸；
5-アミノ-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸；
5-アミノ-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸；および、
5-アミノ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸。
【０２３９】
式(V)の酸は、例えば、好適なアリールヒドラジンをエチル2-シアノ-3-エトキシアクリレートと反応させた後、得られたエチルエステルを溶媒(例えば水性エタノール)中の水酸化リチウムで処理することで対応する酸へ変換することにより製造することができる。
【０２４０】
式(XIX)の化合物は、式(XX)：
【化２６】
0005497433.tif 000027
【０２４１】
(式中、R1、R2およびR3は式(I)の化合物に関して上記で定義した通りである)
の化合物を水素化することにより製造することができる。
【０２４２】
この反応は、2M塩酸などの酸と水酸化パラジウム炭素などの触媒の存在下、エタノールなどの有機溶媒中で行なうことができる。前記反応は0℃〜60℃、例えば室温で行うことができる。
【０２４３】
式(XX)の化合物は、ベンジルアミンを式(XXI)：
【化２７】
0005497433.tif 000028
【０２４４】
(式中、R1、R2およびR3は式(I)の化合物に関して上記で定義した通りである)
のエポキシドと反応させることによって製造することができる。
【０２４５】
前記反応は、0℃〜65℃の温度で、例えば室温で、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中で行なうことができる。
【０２４６】
式(XXI)の化合物は、式(XXII)：
【化２８】
0005497433.tif 000029
【０２４７】
(式中、R1、R2およびR3は式(I)の化合物に関して上記で定義した通りである)
の化合物および上記で定義した式(IX)の化合物から製造することができる。
【０２４８】
この反応は、極性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメトキシエタン、好ましくはジメトキシエタン)中、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で実施することができる。前記反応は、−70℃〜＋65℃の温度で、例えば室温で行うことができる。
【０２４９】
式(XXII)の化合物は、標準の方法により対応するアミンおよび酸もしくは酸塩化物から製造することができる。
【０２５０】
式(I)の化合物は、異性体の混合物を合成時に中間体として使用する場合、エナンチオマーの混合物の形態で製造することができる。例えば、式(II)の化合物をエナンチオマーのラセミ混合物として使用すると、エナンチオマーのラセミ混合物が最終生成物として得られる。これらのエナンチオマーは、必要に応じて、従来の方法(例えば、キラルカラムでのHPLC)により分離させることができる。
【０２５１】
あるいは、エナンチオマーの分離は、合成の早期の、例えば、式(II)の化合物の個々のエナンチオマーで、または早期段階の中間体で実施してもよい。こうすることで、合成の最終段階としてエナンチオマーの分離を実施する必要性を省くことができる。後述の方法の方が理論上効率的であるため、好ましい。
【０２５２】
式(IV)の化合物を製造するためのキラル法をスキーム1に示す：
【化２９】
0005497433.tif 000030
【表１】
0005497433.tif 000031
【０２５３】
式(II)、(IV)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XVI)、(XVIII)、(XIX)、(XX)および(XXI)の特定の化合物は新規であって、本発明の態様を成す。
【０２５４】
さらに、1種または複数の式(I)で表される化合物を含む製剤を製造する方法も本発明の態様を成す。
【０２５５】
また、本発明の化合物を含む組成物も本発明の態様を構成する。
【０２５６】
生理学的に許容できない式(I)で表される化合物の溶媒和物またはその塩も、他の式(I)の化合物、その溶媒和物または塩を製造する際の中間体としては有用な場合もある。
【０２５７】
ここに、本発明を以下の実施例により説明するが、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【０２５８】
以下の実施例(これらに限定されない)により本発明を説明する：
一般事項
【表２】
0005497433.tif 000032
【０２５９】
クロマトグラフィー
クロマトグラフィー精製は、市販のVarian製の充填済みBond Elutシリカゲルカートリッジを用いて行った。
【０２６０】
Flashmaster 2は、使い捨てのSPEカートリッジ(2g〜100g)を利用する、マルチユーザー向けの自動フラッシュクロマトグラフィー系である。この系は4成分系オンライン溶媒混合を提供することで、勾配法を実行することができる。試料は、流速、勾配プロフィールおよび回収条件を管理する多機能オープンアクセスソフトウェアを利用して待ち行列に入れられる。このシステムはKnauer可変波長UV検出器と2つのGilson FC204フラクションコレクターを備えており、ピークのカット、回収および追跡を自動で行うことができる。
【０２６１】
質量分析計直結型自動分取HPLC (MDAP)
Agilent 1100シリーズ LC/MSD ハードウェア、エレクトロスプレーポジティブモード(ES＋ve)使用、chemstation 32精製ソフトウェアを稼働。
【０２６２】
カラム：Zorbax Eclipse XDB-C18 prep HT(寸法 212×100mm、5μm充填)、溶媒速度20ml/min。
【０２６３】
水性溶媒＝水＋0.1％TFA。
【０２６４】
有機溶媒＝MeCN＋0.1％のTFA。
【０２６５】
特定の勾配は以下のものを用いた：
勾配1 (コレクション、uv / 質量イオントリガ)
1分 70％水(0.1％ TFA)：30％ MeCN(0.1％ TFA)を9分間かけて5％水(0.1％ TFA)：95％MeCN(0.1％ TFA)に増加させ、化合物を溶出させる。
【０２６６】
勾配2 (コレクション、uv単独)
1分 70％水(0.1％ TFA)：30％ MeCN(0.1％ TFA)を9分間かけて5％水(0.1％ TFA)：95％ MeCN(0.1％ TFA)に増加させ、化合物を溶出させる。
【０２６７】
CAT MDAP系
カラム詳細：Zorbax Eclipse XDB-C18 prep HT(寸法 212×100mm、5um充填)
Cat_norm法、コレクション  uv/質量イオントリガ
Agilent 1100シリーズ LC/MSD ハードウェア、chemstation 32精製ソフトウェア稼働
溶媒速度は20ml/分、勾配溶出は次の通り：
1分 90％水(0.1％ TFA)：10％ MeCN (0.1％ TFA)を9分かけて5％水(0.1％ TFA)：95％ MeCN(0.1％ TFA)へ増加させ、化合物を溶出
Cat_gr法、コレクション  uv/質量イオントリガ 
1分 70％水(0.1％ TFA)：30％ MeCN (0.1％ TFA)を9分かけて5％水(0.1％ TFA)：95％ MeCN(0.1％ TFA)へ増加させ、化合物を溶出
Cat_lipo uv方法は、Cat_grと同様、コレクション  uv単独。
【０２６８】
LCMS系
使用したLCMS系は次の通り：
・  カラム：3.3 cm×4.6 mm ID、3μm ABZ＋PLUS (Supelco社製)
・  流速：3 mL／分
・  注入量：5μL
・  温度：RT
・  UV検出範囲：215〜330 nm
溶媒：A：0.1％ギ酸＋10mM 酢酸アンモニウム
B：95％アセトニトリル＋0.05％ギ酸
勾配：時間    A％    B％
0.00    100    0
0.70    100    0
4.20    0      100
5.30    0      100
5.50    100    0
【０２６９】
NMR
1H NMRスペクトルは、DMSO-d6またはクロロホルム-dまたはMeOD中、Bruker DPX 400、Bruker AV 400(400MHzで操作)またはBruker DPX 250(250MHzで操作)で記録した。内部標準は、テトラメチルシランまたは残留プロトン化溶媒(DMSO-d6の場合は2.50ppm、またはクロロホルム-dの場合は7.27ppm、またはMeODの場合は3.35ppm)を使用した。
【０２７０】
円偏光二色性
円偏光二色性は、室温でApplied Photophysics Chirascan分光光度計(溶媒としてアセトニトリルを使用、範囲200〜350nm)により実施した。
【０２７１】
中間体1：1,3-ビス[(ベンジル)オキシ]-2-プロパノン
【化３０】
0005497433.tif 000033
【０２７２】
3Aモレキュラーシーブ粉末(50g)を真空オーブン中100℃で乾燥させた。このシーブ粉末とN-メチルモルホリンN-オキシド(35.1g、300mmol)とを無水ジクロロメタン(700ml)中に懸濁した後、1,3-ジベンジルオキシ-2-プロパノール(41ml、165mmol)を溶解したジクロロメタン(100ml)をその撹拌懸濁液に加えた。この混合物を90分間窒素雰囲気下で撹拌し、次いで、テトラプロピルアンモニウムパールテネート(3g、8.53mmol)を加えた。(この反応は、ジクロロメタンを沸騰させるのに十分なほどに発熱を伴うため、還流冷却器を取り付けた。)この反応物を21℃で23時間撹拌した後、セライトによって濾過した。次いで、これを2Mの塩酸(400ml)および飽和ブライン(500ml)で洗浄した。この水性洗浄液を合わせ、セライトを通して濾過し、ジクロロメタン(500ml)で再抽出した。次いで、飽和ブライン(200ml)でこれを洗浄した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して濃い色の油状物(43.6g)を得た。ジエチルエーテル(約200ml)を加え、得られた黒色の固形物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮したところ、灰白色の固形物として表題化合物(42g)が得られた。
【０２７３】
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.31 - 7.40 (m, 10H) 4.59 (s, 4H) 4.26 (s, 4H)。
【０２７４】
LC-MS保持時間3.27分、MNH4+ 288。
【０２７５】
中間体1の代替製造A
1,3-ジベンジルオキシ-2-プロパノール(10g)および2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシフリーラジカル(TEMPO)(0.3g)をトルエン(40ml)中に含む撹拌溶液に、次亜塩素酸ナトリウム(100ml、13％w/v)および飽和重炭酸ナトリウム(25ml)の混合物を一度に加えた。この2相混合物を15分間20〜25℃で撹拌したが、この時、HPLC解析はその反応が完全であることを示した。前記反応混合物を23℃でトータル25分間撹拌した。反応混合物を分離させ、有機抽出物を5％w/vのチオ硫酸ナトリウム液(40ml)で洗浄し、分離させた。有機抽出物を1％w/vの塩化ナトリウム溶液(2×25ml)で洗浄した。次いで、有機抽出物を真空で濃縮し、油状物を得た。これを静置により結晶化させ、8.8gの1,3-ジベンジルオキシ-2-プロパノンを88.7％の収率で得た。本生成物のNMRスペクトルは基準試料と一致した。
【０２７６】
中間体1の代替製造B
三酸化硫黄／ピリジン複合体(2.33g、4当量)をDMSO(3ml)およびトリエチルアミン(2.05ml、4当量)中に含む混合物を撹拌し、浅黄色の溶液を得た。これに、1,3-ジベンジルオキシ-2-プロパノール(1g)をDMSO(1ml)中に含む溶液を2分かけて添加した。(この反応混合物は水浴中に保った)。反応混合物の温度は30℃に達した。10分後、水浴を取り除き、反応混合物を室温(約20〜25℃)で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(15ml)および水(15ml)で希釈し、撹拌し、有機抽出物を分離した。有機抽出物を5％w/vの塩化ナトリウム(2×10ml)と水(10ml)で洗浄した。分離した有機抽出物を真空で濃縮し、油状物を得た。これを固化し、75.8％の収率で0.75gの1,3-ジベンジルオキシ-2-プロパノンを得た。生成物のNMRスペクトルは基準試料と一致した。
【０２７７】
中間体1の代替製造C
表題化合物を以下の出発物質および溶媒を用いて、「フロー」処理により製造した。
【０２７８】
2個のJasco PU−2080Plus HPLCポンプを備えた47mlのリアクターブロックから構成されているCPC Cytos Lab Systemにより表題化合物を製造した。リアクターの温度はHuber Unistat 360ユニットにより60℃に維持した。
【０２７９】
次の2種の溶液を調製した。溶液A：1,3-ジベンジルオキシ-2-プロパノール(120g、440mmol)をアセトニトリル(489ml)中に溶解したもの。溶液B：テトラプロピルアンモニウムパールテネート(7.72g、22mmol、5mol％)およびN-メチルモルホリンN-オキシド(87.5g、748mmol)をアセトニトリル(611ml)中に溶解したもの。溶液Aおよび溶液Bを、溶液A：溶液Bの比率を1：1.25でトータル流速7.8ml/分および保持時間6分でCytos Lab systemを通して送り出した。これによる全反応時間は2時間21分であった。全反応溶液を均等に2つのバッチへ分け、各々を真空で濃縮した。ジエチルエーテル(250ml)を加えた後、亜硫酸ナトリウム、ブラインおよび硫酸銅で洗浄し、次いで、セライトを通して濾過し、乾燥、蒸発させた。それぞれのバッチを再び合わせ、真空で蒸発させ、表題化合物(71.64g)を得た。
【０２８０】
中間体1の代替製造D
1,3-ジベンジルオキシ-2-プロパノール(500g、1.84mol、1.0当量)、TEMPO(5.5g、0.034mol)をジクロロメタン(1.25L)中に含む溶液を、オーバーヘッドスターラーが取り付けられた10L容量のフランジフラスコに入れた。水(185ml)に溶解した臭化カリウム(48g、0.40mol)の溶液を加え、反応物を撹拌し、-10℃まで冷却した。14％の水性NaOCl溶液を1Mまで希釈した(2145gを4050mlまで希釈)。次いで、この溶液のpHを、使用直前にNaHCO3(80g)を溶解することで9.5に調節した。このNaOCl溶液を1時間かけて加えたが、反応混合物の温度は10〜15℃に維持した。この混合物を60分間撹拌した。オレンジ色の有機相が分離され、水相をジクロロメタン(5.0L、2.0L)で抽出した。合わせた有機物をヨウ化カリウム(143g)含有の10％水性HCl(10.75L)、10％水性Na2S2O5(5.0L)および水(5.0L)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製表題化合物(893g、90％)を得た。この化合物は、それ以上精製を行うことなく次のステップに用いた。
【０２８１】
中間体2：1,1,1-トリフルオロ-3-[(ベンジル)オキシ]-2-{[(ベンジル)オキシ]メチル}-2-プロパノール
【化３１】
0005497433.tif 000034
【０２８２】
1,3-ビス[(ベンジル)オキシ]-2-プロパノン(42g、155mmol)を無水テトラヒドロフラン(600ml)中に含む溶液に、窒素下でトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(35ml、236mmol)を加えた。次いで、この混合物を氷／エタノール浴中で-3℃まで冷却した後、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1M、180ml、180mmol)を滴下添加した(まず、10ml添加することでわずかに発熱が起こって温度が9℃まで上昇した後、6℃まで冷却し、その後、添加を再開し、温度を−1℃〜＋3℃の範囲にした)。この添加は30分後に完了した。前記混合物をさらに4時間撹拌したが、その間、ガスが終始放出された。次いで、撹拌しながら2Mの塩酸(750ml)を加えた。ジエチルエーテル(600ml)を加え、分離した水相をジエチルエーテル(1×600ml、1×300ml)で再抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ブライン(1×300ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、油状物(52.9g)を得た。溶離剤としてシクロヘキサン：酢酸エチル(9：1)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(Silica、800g)によりこの油状物を精製した。この精製で黄色の油状物(39.5g)として表題化合物が得られた。
【０２８３】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.29 - 7.39 (m, 10H) 4.60 (s, 4H) 3.72 (s, 4H) 3.38 (s, 1H)。
【０２８４】
LC-MS保持時間3.69分、MNH4+ 358。
【０２８５】
中間体2の代替製造A
1,3-ジベンジルオキシ-2-プロパノン(2g)および(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(2.56ml、2.3当量)をジクロロメタン(20ml)中に含む混合物を撹拌し、0℃に冷却した。THF(4ml)に溶解した1Mのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液を3分かけて滴下添加した。最初の数滴の追加で10℃の熱放出があった。添加の間、バッチ温度は10℃以下に維持した。添加終了後、暗褐色混合物を＋5℃で5分間撹拌したが、この時、HPLC解析はその反応が完全であることを示した。この反応混合物をさらに5分間撹拌し、次いで、1Mの塩酸水溶液(15ml)、飽和重炭酸ナトリウム(15ml)および1％w/vの水性塩化ナトリウム溶液(2×15ml)で洗浄した。有機抽出物を真空で濃縮し、99.3％の収率で濃色の油状物として2.5gの所望生成物を得た。前記生成物のNMRスペクトルは基準試料と一致した。
【０２８６】
中間体2の代替製造B
フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物(TBAF 3H2O)(2.9g、0.5当量)をTHF(5ml)に溶解した。1,3-ジベンジルオキシ-2-プロパノンを溶解したトルエン(24.65g、ケトン5gに相当)および(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(7.5ml)の撹拌・冷却(＋15℃)溶液に、これを慎重に加えた。最初のTBAF溶液1mlを添加した際に、熱放出と多量のガス発生があった。温度が18から40℃に上昇した。TBAFの添加は3分間かけて行ない、次いで、この混合物をさらに2分間15〜30℃で撹拌し、次に＋10℃まで冷却し、一方、HPLC解析を行った。この反応混合物は、1Mの塩酸水溶液(50ml)、1％の水性塩化ナトリウム溶液(2×25ml)、ならびに1％の塩化ナトリウム溶液(25ml)および飽和重炭酸ナトリウム(5ml)溶液の混合物で順次洗浄した。分離した有機抽出物を真空で濃縮し、101.8％の収率で暗褐色の油状物として6.41gの所望生成物を得た。NMRスペクトルによって、残留トルエン(8.8％)と出発物質(約3％)が存在していることが認められた。
【０２８７】
中間体2の代替製造C
表題化合物を以下の出発物質および溶媒を用いて、「フロー」法により製造した。
【０２８８】
2個のJasco PU - 2080Plus HPLCポンプを備えた32mlのリアクターブロックから構成されているCPC Cytos Lab Systemにより表題化合物を製造した。リアクターの温度はHuber Unistat 360ユニットにより22℃に維持した。リアクター排出口には100psi逆流レギュレーターを取り付けていた。
【０２８９】
次の2種の溶液を調製した。溶液A：1,3-ジベンジルオキシ-2-プロパノン(71.64g、265mmol)およびトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(86.7g、96ml、609.5mmol)をテトラヒドロフラン(99ml)中に溶解したもの。溶液B：フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中0.5M、265ml、132.5mmol)。
【０２９０】
溶液Aおよび溶液Bを流速6.4ml/分および保持時間5分でCytos Lab systemを通して送り出した。これによる全反応時間は82分であった。反応混合物を2Mの塩酸(560ml)でクエンチし、次いで、2つのバッチ(2×280ml)へ均等に分けた。各バッチにジエチルエーテル(100ml)を加え、抽出し、次にブライン(2×100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させたところ、残渣(82.99g)が得られた。残渣の一部をジクロロメタン中に取り、SPEシリカカートリッジに適用した。溶離剤としてジクロロメタン中の10％ヘキサンを用い、適当な15ml画分を濃縮し、表題化合物を得た。粗製試料の大部分をCombiflash Companion XL上で精製した。溶離剤としてヘキサン中10％〜70％ジクロロメタンの溶媒勾配でもって、8gの物質を120gカラム上に流した。各流出から得られたすべての混合画分を合わせ、同じ方法で再精製した。全精製画分を合わせ、蒸発させたところ、表題化合物(68.68g)が得られた。
【０２９１】
中間体2の代替製造D
1,3-ジベンジルオキシ-2-プロパノン(310g、1.15mol、1.0当量)の溶液を、マグネティックスターラー、コンデンサーを備えた10L容量のフランジフラスコ中にアルゴン下で入れ、続いてTHF(3.5L)を入れた。これを15℃で撹拌した。トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(TMS-CF3)(Matrix、231g、1.62mol、1.41当量)を1時間かけて滴下添加した。次いで、この溶液を氷水浴を用いて0℃に冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)(337g、1.29L、THF中1M、1.29mol、1.12当量)を0〜8℃の範囲の温度に維持しながら滴下添加した(最初の急激な熱放出が遅延した)。添加完了後、温度を20℃まで慎重に上昇させ、反応物を27℃で一晩撹拌した(油浴)。(TLC Rf 出発物質=0.3、生成物=0.4、80：20の石油エーテル/酢酸エチルによって、反応が実質的に完了したことが示された)。次いで、氷水浴を用いて反応混合物を15℃まで冷却した後、1MのHCl(10.5L)をゆっくりと添加してクエンチした(1.0L添加後に20L容量のセパレーターに移した)。この混合物をジエチルエーテル(3×5.0L)で抽出した。合わせた有機相を水(2.5L)およびブライン(2.5L)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、褐色の油状物を得た(388g、THFを含む)。
【０２９２】
中間体3：2-(トリフルオロメチル)-1,2,3-プロパントリオール
【化３２】
0005497433.tif 000035
【０２９３】
1,1,1-トリフルオロ-3-[(ベンジル)オキシ]-2-{[(ベンジル)オキシ]メチル}-2-プロパノール(98.9g、290.9mmol)をエタノール(1750ml)中に含む溶液を、窒素下で5％パラジウム炭素(9.73g、湿潤品、Degussa, E101 No/W)に加えた。次いで、5リットル容量の水素化容器中でWrightバルブを用いて、水素雰囲気下でその混合物を撹拌した。約3時間後、水素の理論的容量のほとんどが取り込まれた。水素下で一晩撹拌した後(さらに約1リットルの水素を一晩で取り込ませた)、触媒をセライトパッドにより濾過し、そのパッドをエタノールで洗浄した。次いで、濾液および洗液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンで共沸したところ(×2)、残渣が固体状になった。この物質を真空ポンプに置いたところ、オフホワイト色の固形物として表題化合物(48.56g)が得られた。
【０２９４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.65 (s, 1H) 4.89 (t, 2H) 3.54 (d, J=5.8 Hz, 4H)。
【０２９５】
LC-MS保持時間0.42分、ES- 159。
【０２９６】
中間体3の代替製造A
十分な水素モードのThales H-Cube水素化装置およびmilligatポンプを用いて、表題化合物を製造した。1,1,1-トリフルオロ-3-[(フェニルメチル)オキシ]-2-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-2-プロパノール(58g)をエタノール(580ml)中に含む溶液を調製した。流速を1.3ml/分とし、温度を80℃に設定した。使用したカートリッジは10％Pd/C Cat Cart 70であり、これは2時間毎に交換した。出発物質およびモノベンジル中間体を依然として含んでいたすべての画分は再処理された。すべての精製画分を合わせ、蒸発させたところ、表題化合物(26.48g)が得られた。
【０２９７】
中間体3の代替製造B
1,1,1-トリフルオロ-3-[(ベンジル)オキシ]-2-{[(ベンジル)オキシ]メチル}-2-プロパノール(1.3kg、3.82mol、1.0当量)をオーバーヘッドスターラーを装備した10L容量のフランジフラスコ中に入れ、続いてエタノール(4.5L)を入れた。アルゴン雰囲気下で10％パラジウム炭素(27g)を加えた。次いで、大気圧(6バルーン)で反応物に対し水素化分解を行い、50℃で一晩撹拌した(このバルーンは、当日の間、繰り返し十分補給された)。反応の完了を示す1H NMRが1週後に得られたが、さらに10％パラジウム炭素(4g)が必要であった。この反応混合物をセライトパッドによって濾過し、エタノール(2.5L)で洗浄した。減圧下で濾液を濃縮し、油状物を得た。これを高真空下に一晩置き、固形物質を得た。トルエン(1.5L)を加え、固形物が溶解するまでこの混合物を加熱しところ(〜60℃)、2つの層が確認された。マグネティックスターラーを用いて混合物を撹拌し、氷水浴を用いて冷却しところ、固形物が沈殿した。固形物を破砕し、さらに30分間撹拌し、次いで、濾過によって分離した。固形物をトルエン(250ml)および石油エーテル(250ml)で洗浄した。固形物を高真空下で一晩乾燥させたところ、所望生成物(465g)が得られた。
【０２９８】
中間体4：3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-({[(4-メチルフェニルスルホニル]オキシ}メチルプロピル4-メチルベンゼンスルホネート
【化３３】
0005497433.tif 000036
【０２９９】
氷浴中で冷却した、2-(トリフルオロメチル)-1,2,3-プロパントリオール(18.9g、118mmol)をピリジン(200ml)中に含む撹拌溶液に、塩化p-トルエンスルホニル(67g、351mmol)を加え、オレンジ色の溶液を得た。45分後に氷浴を除き、撹拌を21時間続けた。その間に固形物が形成された。ピリジンの大部分を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(500ml)と水(300ml)に分配した。分離された水相をさらに酢酸エチル(1×250ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を2Mの塩酸(1×200ml)、水(1×200ml)、飽和重炭酸ナトリウム(1×200ml)、水(1×200ml)および飽和ブライン(1×200ml)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、油状物を得た(72.8g)。この油状物を、シクロヘキサン：酢酸エチル(5：1)で溶出するフラッシュシリカカラム(800g)上で精製し、油状物として表題生成物(49g、95％)を得た。これは静置により結晶化した。
【０３００】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.78 (d, J=8.3 Hz, 4H) 7.38 (d, J=8.3Hz, 4 H) 4.18 (s, 4H) 3.66 (s, 1H) 2.48 (s, 6H)。
【０３０１】
LC-MS保持時間、3.62分、MNH4+ 486、ES- 467。
【０３０２】
中間体4の代替製造A
表題化合物を以下の出発物質および溶媒を用いて、「フロー」処理よって製造した。
【０３０３】
次の2種の溶液を調製した。溶液A：2-(トリフルオロメチル)-1,2,3-プロパントリオール(4.5g、27.8mmol)、N,N,N',N'-テトラメチル-1,6-ヘキサンジアミン(30ml、139mmol)、ジクロロメタン(550ml)。溶液B：塩化p-トルエンスルホニル(21.4g、111mmol)、ジクロロメタン(550ml)。
【０３０４】
溶液Aおよび溶液Bは、それぞれ流速2.35ml/分でCPC Cytosリアクター(リアクター容量47ml)を通して送り出した。溶液Bを含んでいるポンプの圧力に変動があることに気付いた。110分後、ポンプが1：1で操作されていなかったことが判明したため、この反応は取り止めた。回収した物質をジクロロメタンで抽出し(×3)、その後、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して残渣を得て、これを廃棄した。ポンプを交換し、残りの試薬を反応させた。回収した物質をジクロロメタンで抽出し(×3)、その後、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して残渣を得た。これをシリカ上に吸着させ、ジクロロメタン：ヘキサン(1：1)を用いてシリカカラム(12g)上で溶出させた。4つの画分が溶出し、画分4から表題化合物(2.31g)が得られた。
【０３０５】
中間体4の代替製造B
2-(トリフルオロメチル)-1,2,3-プロパントリオール(300g、1.86mol、1.0当量)を、アルゴン下でオーバーヘッドスターラー、サーモプローブ(thermoprobe)が装備されている10L容量のフランジフラスコ中のピリジン(2.0L)に溶解させた。これを固体CO2-アセトン浴で0℃まで冷却した。温度を10℃未満に維持しながら、塩化トシル(809g、4.1mol、2.2当量)を少量ずつ加えた。添加完了時に冷浴を除き、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた褐色の油状物をEtOAc(4.0L)と2MのHCl(4.0L)に分配し、5分間撹拌し、分離した。水相をさらにEtOAc(2×2.5L)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(3.5L、撹拌時間5分)、ブライン(2.5L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。これを減圧下で濃縮し、濃い褐色の油状物を得た。この粗製物質は、それ以上精製を行うことなく、次のステップに使用した(950g、超過重量、推定100％)。
【０３０６】
中間体5：[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル4-メチルベンゼンスルホネート
【化３４】
0005497433.tif 000037
【０３０７】
3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)プロピル 4-メチルベンゼンスルホネート(186.5g、398.5mmol)をジクロロメタン(2500ml)中に含む溶液を窒素下で撹拌しながら、ポリマー担持カーボネート樹脂(例えばFluka、樹脂1g当たり約3.5mmoleのカーボネート)(232g)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタンで樹脂を洗浄した。合わせた濾液および洗液を減圧下で濃縮し、褐色油状物として表題化合物(116.2g)を得た。
【０３０８】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.80 (d, J=8.3 Hz, 2H) 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H) 4.41 (d, J=11.9 Hz, 1H) 4.29 (d, J=11.9 Hz, 1H) 3.14 (d, J=4.8 Hz, 1H) 3.01 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H) 2.47 (s, 3H)。
【０３０９】
LC-MS保持時間3.2分、MNH4+ 314。
【０３１０】
中間体5の代替製造A
3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)プロピル 4-メチルベンゼンスルホネート(14.29g、29mmol)を含むジクロロメタン(75ml)を、675マイクロリットル/分でPS-カーボネート樹脂(事前膨張なし)(3mmol/g、25g、75mmol)を含むカートリッジを通して送り出した。カートリッジの周囲をWhatman薄膜ヒーターで包むことで温度を約50℃に設定した。圧力は40psiで調節した。すべての試薬を吸引した後、カラムをジクロロメタンで洗浄した。この時、カラムがわずかに漏れ始め、圧力を下げるために背圧レギュレーターを除かねばならなかった。回収した溶液を真空で濃縮し、表題化合物(7.25g)を得た。
【０３１１】
中間体5の代替製造B
ビストシレート、3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)プロピル 4-メチルベンゼンスルホネート(1.047kg、2.24mol、1.0当量)を、アルゴン下、オーバーヘッドスターラーを装備した20L容量のフランジフラスコに入れたジクロロメタン(9.0L)に溶解した。炭酸カリウム(1.24kg、8.95mol、4.0当量)を8時間かけて少量ずつ加え、室温で一晩撹拌した。1H NMRから、反応が41％以下で終了していることが明らかであった。追加の炭酸カリウム(600g、2.0当量)を8時間かけて加え、一晩撹拌した。1H NMRから、反応が89％で終了していることが明らかであった。追加の炭酸カリウム(300g、1.0当量)を8時間かけて加え、一晩撹拌した。1H NMRにから、反応が完了したことが認められた。反応混合物をセライトパッドを入れた2つのガラスシンター上で濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。NaHCO3(3.5L)、ブライン(2.5L)で濾液を洗浄し、MgSO4で乾燥させた。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、暗赤色の油状物を得た。この粗生成物を吸引クロマトグラフィーにより精製した(4Lのシンター上に〜13cmのシリカ、〜1.5Lの画分を回収、塩化トシルがすべて除去されるまで溶離剤として95：5の石油エーテル/EtOAcから開始し、次いで、溶離剤の極性をゆっくりと90：10、80：20および70：30に増した)。TLCに70：30の石油エーテル/EtOAcを流し、Rf 塩化トシル=0.55、生成物=0.5、不純物=0.3を得た。一部の混合画分を得て、上記と同じ条件を用いて、再度カラムにかけた。これによってオレンジ色の油状物として精製された生成物(417g、63％)が得られた。これを高真空で一晩固化した。
【０３１２】
中間体6：3,3,3-トリフルオロ-2-{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}-1,2-プロパンジオール
【化３５】
0005497433.tif 000038
【０３１３】
窒素下の氷浴で冷却した[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル 4-メチルベンゼンスルホネート(10.07g、34mmol)を無水1,4-ジオキサン(70ml)中に含む撹拌溶液に、ベンジルアミン(4.1ml、37.4mmol)を10分かけて少量ずつ添加した。混合物をさらに1時間氷浴温度で撹拌した後、21℃まで加温し、次いで、18時間撹拌した。2Mの水酸化ナトリウム(50ml)および1,4-ジオキサン(50ml)を加え、室温で2時間撹拌した後、90℃で22時間加熱した。この混合物を冷却し、その後、低容量まで濃縮し、酢酸エチル(250ml)と水(100ml)に分配した。分離された水相をさらに酢酸エチル(1×250ml)で抽出し、合わせた有機抽出相を水(1×100ml)、飽和ブライン(1×100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、油状物(9.4g)を得た。60分間かけて0〜100％シクロヘキサン-酢酸エチル勾配を用いる、3×100gのSPEカートリッジによりこれを精製した。適切な画分を減圧下で濃縮したところ、油状物として表題化合物(5.09g)が得られた。
【０３１４】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.30 - 7.35 (m, 2H) 7.23 - 7.29 (m, 3H) 3.75 - 3.86 (m, 4H) 3.57 (d, J=11.6 Hz, 1H) 3.06 (d, J=13.1 Hz, 1H) 2.86 (d, J=13.1 Hz, 1H)、OHおよびNHは範囲の広い2.5〜3.0ppm。
【０３１５】
LC-MS保持時間1.45分、MH+ 250。
【０３１６】
中間体7：2-(アミノメチル)-3,3,3-トリフルオロ-1,2-プロパンジオール
【化３６】
0005497433.tif 000039
【０３１７】
水酸化パラジウム炭素(20％、800mg)を含有したエタノール(550ml)中の3,3,3-トリフルオロ-2-{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}-1,2-プロパンジオール(8.33g、33.4mmol)の溶液を、24時間水素雰囲気下で撹拌した。触媒をセライトパッドにより濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、トルエンを加え、溶液を減圧下で再び蒸発させ、油状物として表題化合物(5.06g)を得た。
【０３１８】
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.69 - 3.69 (m, 2 H) 2.96 (d, J=13.5 Hz, 1 H) 2.87 (d, J=13.5 Hz, 2 H)。
【０３１９】
LC-MS保持時間0.32分、MH+ 160。
【０３２０】
中間体8：エチル5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
【化３７】
0005497433.tif 000040
【０３２１】
4-フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロライド(9.76g、60mmol)をエタノール(250ml)中に含む撹拌懸濁液にトリエチルアミン(9.2ml、62mmol)を加え、得られた琥珀色の溶液にエチル2-シアノ-3-エトキシアクリレート(10.15g、60mmol)を加えた。この溶液を3.5時間還流温度で加熱した。溶液を室温まで冷却し、一晩静置した後、得られた固形物を濾過し、少量のエタノール、次にエーテルで洗浄し、その後、真空下に乾燥させ、オフホワイト色の固形物として表題化合物(12.1g)を得た。
【０３２２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 (s, 1 H) 7.55 (s, J=5.0 Hz, 2 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 6.34 (br. s., 2 H) 4.21 (q, J=7.0, 7.0 Hz, 2 H) 1.26 (t, J=7.0 Hz, 3 H)。
【０３２３】
中間体9：5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【化３８】
0005497433.tif 000041
【０３２４】
エチル5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(12.1g、48.5mmol)をエタノール(250ml)中に含む懸濁液に、水(100ml)に溶解した水酸化リチウム(5.8g、242mmol)の溶液を加えた。混合物を2.5時間還流下で撹拌した。これを冷却し、その容量の50％まで濃縮した後、5Mの塩酸(47ml)を加えた。15分間撹拌した後、得られた白色固形物を濾過し、濾液にさらに5Mの塩酸(3ml)を加え、得られた固形物を濾過し、合わせた固形物を水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで、真空下で乾燥させ、表題化合物(10.27g)を得た。
【０３２５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.09 (br. s., 1H) 7.67 (s, 1H) 7.54 - 7.60 (m, 2H) 7.34 - 7.41 (m, 2H) 6.29 (br. s., 2H)。
【０３２６】
LC-MS保持時間2.20分、MH+ 222。
【０３２７】
中間体10：5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化３９】
0005497433.tif 000042
【０３２８】
5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(5.86g、26.5mmol)を無水ジメチルホルムアミド(60ml)およびジイソプロピルエチルアミン(17.5ml、100mmol)中に含む溶液を5分間氷浴で冷却した後、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(11.1g、29.2mmol)を加えた。5分後、氷浴から溶液を取り出し、20分間窒素下で撹拌した。撹拌混合物を5分間氷中で再冷却した後、アミン、2-(アミノメチル)-3,3,3-トリフルオロ-1,2-プロパンジオール(5g、31.4mmol)を無水ジメチルホルムアミド(20ml)中に含む溶液を加えた。再び氷浴を除き、2.5時間撹拌を継続した。次いで、混合物を酢酸エチル(500ml)と水(500ml)に分配し、分離した水相を酢酸エチル(300ml)で再抽出した。合わせた有機抽出物を水(1×500ml、1×300ml)、1Mの塩酸(1×400ml)、濃縮塩化リチウム(2×200ml)、飽和炭酸水素ナトリウム(1×200ml)、水(200ml)および飽和ブライン(2×200ml)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、泡状物質(9.5g)を得た。酢酸エチル(5ml)を、続いてジクロロメタン(50ml)を加え、混合物を振盪させると結晶化が始まった。これを15時間冷蔵庫に静置し、得られた固形物を濾過し、少量のジクロロメタン、次いでヘプタンで洗浄した後、真空下で乾燥させ、白色固形物として表題化合物(7.0g、73％)を得た。
【０３２９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (t, J=6.1 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1H) 7.54 - 7.60 (m, 2H) 7.33 - 7.40 (m, 2H) 6.37 (br. s., 2H) 6.30 (s, 1H) 5.19 (t, J=6.4 Hz, 1H) 3.51 - 3.69 (m, 2H) 3.38 - 3.50 (m, 2H)。
【０３３０】
LC-MS保持時間2.20分、MH+ 363。
【０３３１】
中間体11：2-[({[5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル4-メチルベンゼンスルホネート
【化４０】
0005497433.tif 000043
【０３３２】
窒素雰囲気下において氷浴で冷却した、5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(2.47g、6.82mmol)を無水ジクロロメタン(20ml)および無水ピリジン(20ml)に含む撹拌溶液に、塩化p-トルエンスルホニル(1.7g、8.9mmol)を加えた。この混合物を氷浴温度で6時間撹拌した後、室温まで加温し、一晩撹拌した。溶液を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル(100ml)と水(30ml)に分配した。分離された有機相を2Mの塩酸(2×30ml)、水(30ml)、飽和炭酸水素ナトリウム(30ml)、水(30ml)および飽和ブライン(50ml)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ泡状物質(3.45g)を得た。この泡状物質は、1時間かけてシクロヘキサン中の0〜100％酢酸エチル勾配を用いるシリカ(100g)のFlashmasterカラムで精製した。これにより、泡状物質として表題化合物(2.8g、79％)が得られた。
【０３３３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (t, J=6.3 Hz, 1H) 7.90 (s, 1H) 7.78 (d, J=8.1 Hz, 2H) 7.55 - 7.60 (m, 2H) 7.45 (d, J=8.1 Hz, 2H) 7.34 - 7.41 (m, 2H) 3.97 - 4.06 (m, 2H) 3.63 (dd, J=14.7, 6.6 Hz, 1H) 3.45 (dd, 1H) 2.38 (s, 3H)。
【０３３４】
LC-MS保持時間3.41分、MH+ 517。
【０３３５】
中間体12：5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-N-{[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化４１】
0005497433.tif 000044
【０３３６】
2-[({[5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル4-メチルベンゼンスルホネート(2.8g、5.4mmol)を無水テトラヒドロフラン(150ml)中に含む溶液を、テトラヒドロフランで予備洗浄した(5×)ポリマー担持カーボネート樹脂(例えばFluka、5g、3.5mmol/g、17.5mmol)と共に振盪した。15時間振盪後、樹脂を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、半固形物(1.986g)を得た。ジエチルエーテル(約10ml)を加え、3時間静置した後、生じた結晶化固形物(1g)を濾過し、ヘプタンで洗浄した。濾液および沈殿物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンに溶解させた残渣を60分かけてシクロヘキサン中の0〜100％酢酸エチルで溶出するFlashmasterシリカカラム(100g)で精製し、クリーム状の固形物(0.46g)の得た。これを結晶化固形物と合わせ、表題化合物(1.46g)を得た。
【０３３７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (t, J=6.1 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 7.53 - 7.60 (m, 2H) 7.36 (t, J=8.8 Hz, 2H) 6.38 (s, 2H) 3.88 (dd, J=14.9, 6.1 Hz, 1H) 3.69 (dd, J=14.8, 6.0 Hz, 1H) 3.17 (d, J=4.3 Hz, 1H) 2.90 - 2.98 (m, J=4.0 Hz, 1H)。
【０３３８】
LC-MS保持時間2.83分、MH+ 345。
【０３３９】
中間体13：1,1,1-トリフルオロ-3-[(フェニルメチル)アミノ]-2-{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}-2-プロパノール
【化４２】
0005497433.tif 000045
【０３４０】
氷／水浴中で窒素雰囲気下において撹拌した、[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル4-メチルベンゼンスルホネート(17.3g、58.4mmol)を無水ジオキサン(130ml)中に含む溶液に、20分かけてベンジルアミン(8.8ml、80mmol)を少量ずつ加えた。冷却浴を除き、溶液を23時間撹拌した。この懸濁液に2Mの水酸化ナトリウム(90ml、180mmol)およびジオキサン(70ml)を加え、1時間撹拌し、黄色の混濁溶液を得た。次いで、これを100℃で23時間加熱した後、減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル(2×250ml)と水(100ml)に分配した。合わせた有機抽出物を水(100ml)、飽和ブライン(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮し、黄色の油状物(17g)を得た。溶離剤としてシクロヘキサン：酢酸エチル(2：1)を用いるBiotageカラム(800g)でこれを精製し、表題化合物(8.15g)を得た。
【０３４１】
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.21 - 7.30 (m, 10H) 3.79 (d, J=13.1 Hz, 2H) 3.73 (d, J=13.1 Hz, 2H) 2.85 (d, J=12.6 Hz, 2H) 2.80 (d, J=12.6 Hz, 2H)。
【０３４２】
LC-MS保持時間2.36分、MH+ 339。
【０３４３】
中間体14：3-アミノ-2-(アミノメチル)-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール
【化４３】
0005497433.tif 000046
【０３４４】
1,1,1-トリフルオロ-3-[(フェニルメチル)アミノ]-2-{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}-2-プロパノール(8.15g、24.1mmol)をエタノール(200ml)中に含む溶液を水素雰囲気下において24時間パールマン触媒(500mg)上で撹拌した。触媒を濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。残渣をメタノール中に再溶解し、減圧下に濃縮し、油状物(4.825g)を得た。この油状物をエタノール(200ml)中に再溶解し、水素雰囲気下において24時間パールマン触媒(500mg)上で撹拌した。触媒を濾過し、減圧下で濾液を濃縮し油状物をして表題化合物(3.07g)を得た。
【０３４５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.68 - 2.79 (m, 4H)。
【０３４６】
中間体15：5-アミノ-N-[2-(アミノメチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化４４】
0005497433.tif 000047
【０３４７】
5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(1.8g、8mmol)を含む無水ジメチルホルムアミド(30ml)およびジイソプロピルエチルアミン(7ml、40mmol)の溶液に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(3.34g、8.8mmol)を加えた。20分後、3-アミノ-2-(アミノメチル)-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール(1.79g、11.3mmol)をジメチルホルムアミド(5ml)中に含む溶液を加えた。この混合物を21℃で15時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られたゴム状物質を酢酸エチル(150ml)と水(100ml)に分配した。分離された有機相を水(100ml)、水性塩化リチウム(50ml)および飽和ブライン(100ml)で洗浄した。次いで、これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、ガラス状物質(5.2g)を得た。これをジクロロメタン(約25ml)と共に粉砕し、固形物(2.41g)を濾過した。この固形物を酢酸エチル(50ml)と2Mの塩酸(40ml)に分配し、分離された有機相を水(20ml)で洗浄した。合わせた水相に固体炭酸水素ナトリウムを添加することでアルカリ性にし、次いで、酢酸エチル(50ml)で抽出した。合わせた有機相を水(25ml)、飽和ブライン(25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色の泡状物質として表題化合物(936mg)を得た。
【０３４８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.15 (t, J=6 Hz, 1H), 7.98 (s. 1H) 7.57 (dd, J=9, 5 Hz, 2H) 7.37 (t, J=9 Hz, 2H) 6.39 (s, 2H) 3.61-3.49 (m, 2H) 3.34 (br. s., 2H) 2.83 (d, J=3 Hz, 2H)。
【０３４９】
LC-MS保持時間2.00分、MH+ 362。
【０３５０】
中間体15の代替製造A
5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(0.67g)をTHF／トルエン(1：1)の同時蒸発により乾燥させ、続いて18時間高真空により乾燥させたところ、乾燥後には0.67gが0.47gになった。この酸(0.634g、2.9mmol)に塩化チオニル(6ml)を加え、生じた混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固した後、ジクロロメタンで、続いてトルエンで同時蒸発させた。2-(アミノメチル)-3,3,3-トリフルオロ-1,2-プロパンジオール(0.47g)をTHF(5ml)中に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で＜5℃に冷却した。ピリジン(0.47ml、0.459g、5.8mmol)を加えた後、酸塩化物を溶解したTHF(5ml)の溶液を加えた。この反応物を室温までゆっくりと加温し、次いで、一晩撹拌した(総時間20時間)。この反応混合物を酢酸エチル(25ml)と飽和水性炭酸水素ナトリウム(25ml)に分配した。有機相を塩酸水溶液(25ml)で、続いて飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。薄いオレンジ色の泡状物質(0.86g)として生成物が得られた。
【０３５１】
中間体15の代替製造B
5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}プロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(20.47g)をエタノール(100ml)に溶解し、10％パラジウム炭素(2g)上で水素化した。セライトを用いて少量を濾過し、橙黄色の溶液を得た。LC/MS分析では反応が完全であることが示された。このため、次にその懸濁液の残りを濾過し、真空で橙黄色溶液を濃縮し、浅黄色の固形物を得た。これを一晩真空ラインで乾燥させ、白色固形物として表題化合物(14.64g)を得た。
【０３５２】
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.62 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.1 (br. t., 1H), 5.46 (br. s., 2H), 3.85 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.1 (d, 1H), 2.78 (d, 1H)。
【０３５３】
LC-MS保持時間2.10分、MH+ 362。
【０３５４】
中間体16：5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-N-{3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-[(メチルアミノ)メチル]プロピル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化４５】
0005497433.tif 000048
【０３５５】
5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-N-{[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(750mg、2.18mmol)を無水テトラヒドロフラン(10ml)中に含む溶液に、メチルアミン(テトラヒドロフラン中2M、4ml、8mmol)を加え、21℃で15時間撹拌した。これを蒸発させて泡状物質を得て、ジエチルエーテル(約5ml)と共に粉砕した。得られた固形物を濾過し、少量のジエチルエーテル、次いで石油エーテル(40〜60°)で洗浄し、表題化合物(465mg)を得た。
【０３５６】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.62 (s, 1H) 7.50 - 7.57 (m, 2H) 7.19 - 7.25 (m, 2H) 6.11 - 6.21 (m, 1H) 5.46 (s, 2H) 3.85 (dd, J=14.4, 7.7 Hz, 1H) 3.56 (dd, J=14.3, 5.0 Hz, 1H) 3.03 (d, J=13.3 Hz, 1H) 2.62 (d, J=13.1 Hz, 1H) 2.45 - 2.51 (m, 3H)。
【０３５７】
LC-MS保持時間1.79分、MH+ 376。
【０３５８】
中間体17：5-アミノ-N-{2-[(エチルアミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化４６】
0005497433.tif 000049
【０３５９】
5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-N-{[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(2g、5.8mmol)をアセトニトリル(25ml)中に含む溶液に、エチルアミン(5ml、23mmol)を加えた。この溶液を窒素下において室温で24時間撹拌した後、さらにエチルアミン(2ml)を加えた。この溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物(2.290g)を得た。
【０３６０】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.64 (s, 1H) 7.50 - 7.56 (m, 2H) 7.19 - 7.25 (m, 2H) 6.29 (br. s., 1H) 5.46 (s, 2H) 3.83 (dd, J=14.4, 7.6 Hz, 1H) 3.60 (dd, J=14.3, 4.7 Hz, 1H) 3.08 (d, J=13.4 Hz, 1H) 2.63 - 2.84 (m, 3H) 1.13 (t, 3H)。
【０３６１】
LC-MS保持時間2.06分、MH+ 390。
【０３６２】
中間体17の代替製造A
5-アミノ-N-(2-{[エチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(0.39g、0.813mmol)をエタノール(35ml)中に含む溶液を水素雰囲気下においてパールマン触媒(45mg)上で7時間撹拌した(水素32mlの取り込み)。触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、白色固形物として表題化合物(0.313g)を得た。
【０３６３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (t, 1H) 7.94 (s, 1H) 7.54 - 7.61 (m, 2H) 7.33 - 7.40 (m, 2H) 6.37 (br. s., 2H) 3.65 (dd, J=6.3 Hz, 1H) 3.46 (dd, J=14.0, 5.7 Hz, 1H) 2.72 (dd, J=5.6 Hz, 2H) 2.52 - 2.62 (m, 2H) 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
【０３６４】
LC-MS保持時間2.00分、MH+ 390。
【０３６５】
中間体18：3-アミノ-2-{[エチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール
【化４７】
0005497433.tif 000050
【０３６６】
[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル4-メチルベンゼンスルホネート(4.15g、14mmol)を無水ジオキサン(35ml)中に含む溶液に、N-エチルベンジルアミン(2.4ml、16.1mmol)を加えた。この混合物を21℃で24時間窒素下において撹拌した。0.5M アンモニアを含むジオキサン(200ml、100mmol)を加え、30分間撹拌し、次いで、24時間100℃で加熱した。これを冷却し、固形物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、残渣(4.7g)を得た。60分かけてジクロロメタン中の0〜25％メタノール勾配を用いるFlashmaster(3×100gシリカカートリッジ)上でこれを精製し、油状物として表題化合物(2.64g)を得た。
【０３６７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.17 - 7.38 (m, 5H) 3.84 (d, J=13.8 Hz, 1H) 3.56 (d, J=13.8 Hz, 1H) 2.79 (s, 2H) 2.62 - 2.76 (m, 2H) 2.53 - 2.61 (m, 1H) 2.38 - 2.48 (m, J=13.4, 6.9, 6.8 Hz, 1H) 0.94 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
【０３６８】
LC-MS保持時間2.18分、MH+ 277。
【０３６９】
中間体19：5-アミノ-N-(2-{[エチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化４８】
0005497433.tif 000051
【０３７０】
ジイソプロピルエチルアミン(0.175ml、1mmol)を、5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(0.119g、0.54mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(0.205g、0.54mmol)をジメチルホルムアミド(1ml)中に含む混合物に加えた。生じた混合物を20分間室温で撹拌し、次いで、3-アミノ-2-{[エチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール(0.296g、1.07mmol)をジメチルホルムアミド(1ml)中に含む溶液を加えた。反応混合物を4時間室温で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(30ml)と水(30ml)に分配し、分離有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。15分かけてシクロヘキサン中の0〜100％酢酸エチル勾配を用いるシリカ(10g)クロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物(0.39g)を得た。
【０３７１】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.50 - 7.55 (m, 2H) 7.49 (s, 1H) 7.25 - 7.36 (m, 5H) 7.19 - 7.24 (m, 2H) 5.83 - 5.89 (m, 1H) 5.71 (br. s., 1H) 5.46 (br. s., 2H) 3.78 - 3.87 (m, 2H) 3.63 (d, J=13.4 Hz, 1H) 3.48 (dd, J=14.1, 4.5 Hz, 1H) 2.98 (d, J=14.9 Hz, 1H) 2.77 (d, J=15.2 Hz, 1H) 2.56 - 2.72 (m, 2H) 1.06 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
【０３７２】
LC-MS保持時間2.58分、MH+ 480。
【０３７３】
中間体20：(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピルブタノエート
【化４９】
0005497433.tif 000052
【０３７４】
リパーゼアマノ(Amano)PS沈澱物の調製
アマノPS(天野エンザイムから市販されているもの)(10g)を水(30ml)中で懸濁し、Varian社製ボンドエリュートフィルターチューブを通して濾過し、水(20ml)で洗浄した。プロパン-2-オール(200ml)で沈澱させた後、懸濁液を静置し、上澄みをデカントして50ml容量の懸濁液を残した。これを5分間4000rpmで遠心分離にかけ、上清をデカントし、表題化合物を残した。
【０３７５】
アマノPS沈殿物を使用するリパーゼ触媒による非対称化
ビニルブチレート(1ml)を、4Åモレキュラーシーブ(2g)、リパーゼアマノPS沈殿物(100mg)および2-(トリフルオロメチル)-1,2,3-プロパントリオール(1g)を1,1-ジメチルエチルメチルエーテル(10ml)中に懸濁させた撹拌混合物に加え、その混合物を室温で撹拌した。混合物を21.5時間後にセライトにより濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮し、トルエン(20ml)で希釈し、飽和水性塩化ナトリウム(2×20ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて淡黄色油状物を得た。19F NMRスペクトロスコピーは、出発のトリオールを含まないモノエステル／ジエステルの20：1混合物を示した。溶離剤としてジクロロメタン／シクロヘキサンの1：1混合物を用いるシリカクロマトグラフィーにより前記黄色油状物を精製して副産物の除去し、続いてジクロロメタン／酢酸エチルで溶出することで浅黄色油状物(0.64g)として表題化合物を得た。
【０３７６】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.45 (d, 1H) 4.35 (d, 1H) 3.85 (dd, 1H) 3.73 (dd, 1H) 2.37 (t, 2H) 1.64 - 1.74 (m, 2H) 0.98 (t, 3H)。
【０３７７】
エナンチオマー過剰率の決定
(R)-(-)-α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニルアセチルクロリド(45μl)および(S)-(+)-α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニルアセチルクロリド(45μl)を、ピリジン(22μl)およびジクロロメタン(1ml)中に表題化合物(20mg)を溶解した混合物を含む2つの併発反応物に加え、生じた混合物を室温で撹拌した。1時間後、混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(1ml)で、次にHClの2M水溶液(1ml)で、最後に水(1ml)で洗浄した。有機部分を濃縮し、粗製混合物を19F NMRによって分析した。その分析からは、表題化合物が88％および86％のエナンチオマー過剰率をそれぞれ有することが分かった。
【０３７８】
中間体20の代替製造A
アマノPS溶液の調製
アマノリパーゼPS(100g)を1MのpH 7のリン酸カリウム溶液(400ml)中に懸濁し、濾過し、そのケーキをさらに緩衝液(100ml)で洗浄し、濾液として黄色／茶色の溶液を得た。
【０３７９】
アマノPSのセパビーズ(Sepabeads)上への固定化
セパビーズ(sepabeads) EC-EP (三菱樹脂(Mitzubishi-Resindion)製)(40g)にアマノPS溶液(100ml)を加え、混合物を室温で振盪した。23時間後、できるだけ多くの液体をピペットで除去し、その液体を等量の1MのpH 10のリン酸カリウム溶液と置き換え、振盪を継続した。92時間後、混合物を濾過し、残渣を水(3×50ml)で洗浄し、オクタデシルアミンをトルエン(50ml)に含む飽和溶液中に懸濁し、さらに25時間室温で振盪した。混合物を濾過し、トルエン(2×100ml)およびアセトン(25ml)で洗浄し、吸引下に置き、自由流動性粉末を得た。薄茶色のビーズ物質(17.29g)として固定化酵素が得られた。
【０３８０】
セパビーズ上のアマノPSを使用するリパーゼ触媒による非対称化
併発反応において、2-(トリフルオロメチル)-1,2,3-プロパントリオール(100mg)、セパビーズ上のアマノPS(100mg)、ビニルブチレート(0.3ml)および溶媒(以下の表1に示す)(1ml)の混合物を室温で振盪した。42時間後に反応物を19F NMRにより分析したところ、下記の表1に示す、2-(トリフルオロメチル)-1,2,3-プロパントリオール(トリオール)／表題化合物／2-[(ブタノイルオキシ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピルブタノエート(ジエステル)のピーク比が得られた。
【表３】
0005497433.tif 000053
【０３８１】
エナンチオマー過剰率決定
併発反応において、(R)-(-)-α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニルアセチルクロリド(45μl)を、ピリジン(22μl)およびジクロロメタン(1ml)中の粗製の表題化合物(20mg)の混合物に加え、得られた混合物を室温で撹拌した。1時間後、混合物を2MのHCl(1ml)で洗浄し、分離し、有機部分を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(1ml)で洗浄し、次いで、有機部分を窒素流下で濃縮し、19F NMRで分析した。この分析により表題化合物エナンチオマー過剰率が得られた。
【表４】
0005497433.tif 000054
【０３８２】
中間体20の代替製造B
ビニルブチレート／TBME(1：9)中の2-(トリフルオロメチル)-1,2,3-プロパントリオールの10g/L溶液を調製し、室温でHPLCポンプとカラム後部に取り付けられたパルスダンパーを用いて、すべてセパビーズ上のリパーゼアマノPSで容量一杯まで充填されている、エントリー1〜3については1本のOmnifitカラム(10cm×0.6cm)を、エントリー4および5については2並列のOmnifitカラム(10cm×1.2cm)を通過させた。各エントリーに関する条件を変える場合はカラムを1時間平衡に保ち、その後、カラム排出口からサンプリングした(約5mlの試料を回収)。得られた各試料を蒸発させ、19F NMRにより分析した。
【表５】
0005497433.tif 000055
【０３８３】
エナンチオマー過剰率決定
(R)-(-)-α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニルアセチルクロリド(40μl)または(S)-(+)-α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニルアセチルクロリドを、下記の表4に示すモノエステル(20mg)を溶解したピリジン(20μl)およびジクロロメタン(1ml)の混合物を含む併発反応物に加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。1時間後、混合物をHClの2M水溶液(1ml)で、次に重炭酸ナトリウム飽和水溶液(1ml)で洗浄し、有機部分を濃縮し、この粗製混合物を19F NMRによって分析した。この分析により表題化合物エナンチオマー過剰率が得られた。
【表６】
0005497433.tif 000056
【０３８４】
中間体21：(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)プロピルブタノエート
【化５０】
0005497433.tif 000057
【０３８５】
(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピルブタノエート(372mg)を無水ジクロロメタン(4ml)および無水ピリジン(3ml)に溶解し、窒素下の氷浴で冷却した。塩化P-トルエンスルホニル(0.4g)を加え、反応物を氷浴温度で1時間、次に室温で一晩撹拌した。この反応物をさらに2日間窒素下の室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルおよび水に残渣を分配した。有機相を1Mの塩酸、水、重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、蒸発させたところ、オレンジ色の油状物(0.68g)が得られた。これをジクロロメタンに溶解し、50gのSPEカートリッジに適用し、ジクロロメタンで、次にジクロロメタン中の10％メタノールで溶出した。適当な画分を合わせ、濃縮することにより、浅黄色油状物(0.36g)として表題化合物が得られた。
【０３８６】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.82 (d, 2H) 7.39 (d, 2H) 4.32 - 4.41 (m, 2H) 4.16 - 4.22 (m, 2H) 3.68 - 3.69 (m, 1H) 2.48 (s, 3H) 2.34 (t, 2H) 1.60 - 1.69 (m, 2H) 0.95 (t, 3H)。
【０３８７】
LC-MS保持時間3.33分、MNH4+ 402。
【０３８８】
TLC(10％MeOH／DCMで溶出)による生成物を含んでいるさらなる4つの画分を合わせ、濃縮したところ、オレンジ色の油状物(0.39g)が得られた。これをDCM中に溶解し、20gのSPEカラムに適用し、20分の0〜50％酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶出させるFlashmasterで精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、無色油状物(0.3g)を得た。全収率(0.66g)。
【０３８９】
LC-MS保持時間3.48分、MNH4+ 402。
【０３９０】
中間体22：(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}プロピルブタノエート
【化５１】
0005497433.tif 000058
【０３９１】
ポリマー担持カーボネート樹脂(例えばFluka、3.5mmol/g、0.96g)を無水テトラヒドロフランで完全に洗浄した(5回)。(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)プロピルブタノエート(0.43g)を無水テトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、ポリマー担持カーボネートと共に一晩振盪した。この樹脂を濾過し、反応溶液をベンジルアミン(122μl)で処理した。この反応物を窒素下の室温で一晩撹拌した。ベンジルアミンのさらなる分量(24μl)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、無色の液体(0.38g)として表題化合物を得た。
【０３９２】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.27 - 7.38 (m, 5H) 4.28 - 4.32 (m, 1H) 4.16 - 4.20 (m, 1H) 3.82 - 3.92 (m, 4H) 3.01 - 3.06 (m, 1H) 2.71 - 2.77 (m, 1H) 2.28 - 2.32 (m, 2H) 1.60 - 1.69 (m, 2H) 0.91 - 0.99 (m, 3H)。
【０３９３】
LC-MS保持時間2.72分、MH+ 320。
【０３９４】
中間体23：(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}-1,2-プロパンジオール
【化５２】
0005497433.tif 000059
【０３９５】
(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}プロピルブタノエート(0.32g)を5Mの塩酸(5ml)およびエタノール(5ml)中に溶解し、3時間100℃で加熱した。冷却後、エタノールを蒸発させ、残留水溶液を2Mの水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機相を疎水性フリットを用いて乾燥させ、蒸発させて浅黄色油状物(0.26g)として表題化合物を得た。
【０３９６】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.28 - 7.40 (m, 5H) 3.82 - 3.91 (m, 3H) 3.61 (d, 1H) 3.52 (s, 1H) 3.12 (d, 1H) 2.91 (d, 1H)。
【０３９７】
LC-MS保持時間1.65分、MH+ 250。
【０３９８】
中間体24：(S)-2-(アミノメチル)-3,3,3-トリフルオロ-1,2-プロパンジオール
【化５３】
0005497433.tif 000060
【０３９９】
(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}-1,2-プロパンジオール(160mg)をメタノール(1.5ml)中に溶解し、触媒として10％パラジウム炭素を、水素供給源としてH-cube(Thales)を用いて水素化した。溶媒を慎重に蒸発させ、ピンク色の揮発性油状物(112mg)を得た。これは、1NMRによれば、依然として13％の出発物質を含んでいた。このため、これをメタノール(2ml)中に再溶解し、H-cubeを用いて再水素化した。溶媒を蒸発させ、ピンク／褐色油状物(93mg)として表題化合物を得た。
【０４００】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.85 (d, 1H) 3.57 (d, 1H) 3.50 (s, 4H) 3.15 (s, 1H) 2.98 (d, 1H)。
【０４０１】
LC-MS保持時間0.41分、MH+ 160。
【０４０２】
中間体25：(S)-5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化５４】
0005497433.tif 000061
【０４０３】
5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(104mg)を無水ジメチルホルムアミド(3ml)中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.33ml)を加え、次にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(196mg)を加えた。この反応物を20分間窒素下の室温で撹拌した。(S)-2-(アミノメチル)-3,3,3-トリフルオロ-1,2-プロパンジオール(90mg)を含む無水ジメチルホルムアミド(2ml)を加え、反応物を3時間室温で撹拌した。反応物を酢酸エチル(50ml)と水(50ml)に分配し、分離された水相を酢酸エチル(50ml)で再抽出した。合わせた有機相を水、1Mの塩酸、10％塩化リチウム溶液(2回)、重炭酸塩およびブラインで洗浄した。有機相を疎水性フリットを用いて乾燥させ、蒸発させて浅黄色油状物(200mg)を得た。これをジクロロメタン(約5ml)に溶解し、室温で4時間静置したところ沈殿物が生じた。沈殿物を濾過し、少量のジクロロメタンで洗浄し、白色固形物(93mg)として表題化合物を得た。
【０４０４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 - 8.22 (m, 1H) 8.01 (s, 1H) 7.55 - 7.60 (m, 2H) 7.34 - 7.40 (m, 2H) 5.76 (s, 2H) 5.17 - 5.21 (m, 1H) 3.40 - 3.68 (m, 4H)。
【０４０５】
LC-MS保持時間2.47分、MH+ 363。
【０４０６】
上記で得た濾液を蒸発させ、残渣をDMSO／MeOH(1ml 1：1)中に溶解し、MDAP上で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させたところ、無色油状物(28mg)として表題化合物が得られた(全収率121mg)。
【０４０７】
1H NMRにより純粋な生成物であることが確認された。
【０４０８】
LC/MS保持時間2.51分、MH+ 363。
【０４０９】
中間体26：(S)-2-[({[5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル4-メチルベンゼンスルホネート
【化５５】
0005497433.tif 000062
【０４１０】
(S)-5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(90mg)を無水ジクロロメタン(3ml)および無水ピリジン(3ml)中に溶解し、窒素下の氷浴中で冷却した。塩化p-トルエンスルホニル(62mg)を加え、反応物を氷浴温度で1時間、次に室温で24時間撹拌した。塩化p-トルエンスルホニル(25mg)を加え、反応物を窒素下の室温で週末にかけて撹拌した。塩化p-トルエンスルホニル(25mg)を加え、反応物を2時間窒素下の室温で撹拌し、2時間50℃で加熱し、一晩室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機相を1Mの塩酸、水、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、蒸発させたところ、ベージュ色の泡状物質(94mg)が得られた。これをジクロロメタン中に溶解し、10gのSPEカートリッジに適用し、20分かけてシクロヘキサン中の0〜50％酢酸エチル勾配で溶出するFlashmasterで精製した。適切な画分を蒸発させ、無色油状物(83mg)として表題化合物を得た。
【０４１１】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.79 - 7.83 (m, 2H) 7.71 (s, 1H) 7.50 - 7.55 (m, 2H) 7.37 - 7.41 (m, 2H) 7.20 - 7.26 (m, 2H) 6.60 - 6.68 (m, 1H) 6.56 (s, 1H) 5.46 (s, 2H) 4.17 - 4.24 (m, 1H) 3.98 - 4.07 (m, 1H) 3.60 - 3.70 (m, 1H) 3.45 - 3.55 (m, 1H) 2.47 (s, 3H)。
【０４１２】
LC-MS保持時間3.33分、MH+ 517。
【０４１３】
中間体27：(S)-5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-N-{[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化５６】
0005497433.tif 000063
【０４１４】
ポリマー担持カーボネート樹脂(3.5mmol/g、137mg)を無水テトラヒドロフランで完全に洗浄した(5回)。(S)-2-[({[5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル4-メチルベンゼンスルホネート(83mg)を無水テトラヒドロフラン(5ml)中に溶解し、ポリマー担持樹脂と共に一晩振盪した。樹脂を濾過し、溶液を蒸発させ、ベージュ色の固形物(60mg)として表題化合物を得た。
【０４１５】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.60 (s, 1H) 7.50 - 7.55 (m, 2H) 7.19 - 7.25 (m, 2H) 5.73 (br. s., 1H) 5.47 (br. s., 2H) 4.21 - 4.31 (m, 1H) 3.73 - 3.78 (m, 1H) 3.13 (d, 1H) 2.95 - 2.98 (m, 1H)。
【０４１６】
LC-MS保持時間2.84分、MH+ 345。
【０４１７】
中間体28：1-クロロ-3-[(ジフルオロメチル)オキシ]-2-メチルベンゼン
【化５７】
0005497433.tif 000064
【０４１８】
75〜80℃に加熱したジオキサン：水(100ml：10ml)中の3-クロロ-2-メチルフェノール(5g)、水酸化ナトリウム(4.8g)および臭化テトラエチルアンモニウム(0.92g)の撹拌混合物に、ジフルオロクロロメタンをバブリングした。最初に熱放出が認められたが、これは約10分後に停止し、一方、白色沈殿物も観察された。約15分後、ジフルオロクロロメタンの添加を中止し、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物をエーテル(200ml)と水(200ml)に分配した。有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。40分かけてシクロヘキサン中の0〜50％酢酸エチルで溶出するシリカ(100gカートリッジ)クロマトグラフィーにより残渣を精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、無色油状物として表題化合物を得た。
【０４１９】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.28 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.53 (t, 1H, J = 75Hz), 2.38 (s, 3H)。
【０４２０】
LC-MS保持時間3.59分。
【０４２１】
中間体29：2-クロロ-6-[(ジフルオロメチル)オキシ]安息香酸
【化５８】
0005497433.tif 000065
【０４２２】
100℃で加熱したt-ブタノール／水(20ml、1：1)の1-クロロ-3-[(ジフルオロメチル)オキシ]-2-メチルベンゼン(0.999g)の撹拌混合物に、過マンガン酸カリウム(1.64g)を4時間かけて少量ずつ加えた。反応混合物をさらに4時間加熱した。加熱時間の合計は8時間であった。反応混合物を室温まで冷却させ、次いで一晩静置した。水性メタ重亜硫酸ナトリウム溶液(5％)を紫色が消えるまで滴下添加し、生じた混合物を濾過した。炭酸ナトリウム水溶液を用いて濾液のpHを10に調節し、エーテル(100ml)で抽出した。塩酸水溶液(2M)を用いて、水性部分をpH 1まで酸性化し、次いで、エーテル(100ml)で抽出した。エーテル層を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。無色油状物(0.538g)として表題化合物を得た。
【０４２３】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.42 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.55 (t, 1H, J=75Hz), 5.9 (br. s., 1H)。
【０４２４】
LC-MS保持時間1.90分、MNH4+ 240、ES- 221。
【０４２５】
中間体30：メチル2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-6-フルオロベンゾエート
【化５９】
0005497433.tif 000066
【０４２６】
21℃で撹拌した無水DMF(25ml)中のメチル6-フルオロサリシレート(1.07g)の溶液に、炭酸カリウム(4.15g)および炭酸セシウム(3.26g)を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、次いで、20分間氷中で冷却した。ヨードジフルオロメタン(5g)を加え、氷浴を除き、18時間撹拌を続けた。反応混合物をエーテル(250ml)と水(250ml)に分配した。有機相を水(100ml)、2Mの塩酸(100ml)、塩化リチウム(100ml)、水(100ml)および飽和ブライン(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて油状物(1.68g)を得た。60分で0〜50％酢酸エチルおよびシクロヘキサンで溶出する2本の充填済みフラッシュシリカカラム(100g)で粗生成物を精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて油状物(800mg)として表題化合物を得た。
【０４２７】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.43 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.54 (t, 1H, J=72Hz), 3.96 (s, 3H)。
【０４２８】
LC-MS保持時間1.18分。
【０４２９】
中間体31：2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-6-フルオロ安息香酸
【化６０】
0005497433.tif 000067
【０４３０】
メチル2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-6-フルオロベンゾエート(800mg)を無水ジオキサン(20ml)に含む溶液に、水(10ml)に溶解した水酸化リチウム(260mg)の溶液を加えた。これを15時間撹拌し、蒸発させ、水(25ml)に溶解し、酢酸エチル(25ml)およびエーテル(25ml)で抽出した。水相を5Mの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2×25ml)。合わせた有機相を水(10ml)および飽和ブライン(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて油状物を得て、これを結晶化した(616.3mg)。ヘプタン(約10ml)と共にこれを粉砕し、濾過して、表題化合物(456mg)を得た。
【０４３１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.57 (m, 1H), 7.28 (t, 1H, J=72Hz), 7.23 (t, 1H), 7.16 (d, 1H)。
【０４３２】
LC-MS保持時間1.41分、ES- 205。
【０４３３】
中間体32：1,1-ジメチルエチル[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]カーバメート
【化６１】
0005497433.tif 000068
【０４３４】
2,6-ジクロロベンズアミド(4.7g)をジクロロメタン(80ml)中に含む撹拌懸濁液をジ-t-ブチルジカーボネート(10.1g)で、次に4-ジメチルアミノピリジン(350mg)で処理した。15分後に、かつ顕著な窒素の発生後に形成された溶液を20時間撹拌した後、ジクロロメタン(150ml)で希釈し、1Mの塩酸(1×100ml)、水(1×80ml)で洗浄し、次いで、疎水性フリットを通過させた。有機相を真空で濃縮し、無色油状物(8.5g)を得た。この油状物をエタノール(80ml)中に溶解し、その後、2Mの水酸化ナトリウム(12.5ml)で処理した。混合物を90時間撹拌した後、さらに2Mの水酸化ナトリウム(10ml)を加え、撹拌をさらに22時間継続した。真空で溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチル(200ml)と水(150ml)に分配した。分離された有機相をさらに水(2×50ml)で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、真空で濃縮し、白色固形物として表題化合物(6.25g)を得た。
【０４３５】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.62 (br. s., 1H) 7.25 - 7.37 (m, 3H) 1.37 (s, 9H)。
【０４３６】
LC-MS保持時間3.25分、MNH4+ 307。
【０４３７】
中間体33：1,1-ジメチルエチル[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]{[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル}カーバメート
【化６２】
0005497433.tif 000069
【０４３８】
1,1-ジメチルエチル[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]カーバメート(6.25g)を1,2-ジメトキシエタン(100ml)中に含む撹拌溶液を、15分かけて少量ずつ水素化ナトリウム(60％分散液、880mg)で処理した。45分間撹拌した後、混濁溶液を100mlの滴下漏斗に移し、1,2-ジメトキシエタン(100ml)中の[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル4-メチルベンゼンスルホネート(6.6g)の撹拌溶液に滴下添加した。混合物を19時間室温で撹拌した。プロパン-2-オール(1.5ml)を加え、15分後、混合物全体を酢酸エチル(300ml)、水(100ml)およびブライン(50ml)に分配した。次いで、分離された有機相を水(2×50ml)、ブライン(1×50ml)で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、真空で濃縮し、エタノール(2×50ml)と共に真空中にて再蒸発させたところ、黄色油状物(11.1g)が得られた。これをジクロロメタン(10ml)中に溶解し、70gのSPEカートリッジに適用した。酢酸エチル：石油エーテル(1：9)次いで(1：6)で溶出し、2種類の無色油状物(6.8g)および(1.9g)を得た。溶離剤として酢酸エチル：石油エーテル(1：19)次いで(1：9)を用いて70gのSPEカートリッジ上で再精製し、表題化合物(5.4g)を得た。
【０４３９】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.28 -7.26 (m, 3H) 4.76 (d, J=4.5 Hz, 1H) 4.39 (d, J=4.5 Hz 1H), 3.09 -3.04 (m, 2H), 1.56 (s, 1H) 1.27 (s, 9H)。
【０４４０】
LC-MS保持時間3.78分、MNH4+ 431。
【０４４１】
中間体34：N-[2-(アジドメチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-2,6-ジクロロベンズアミド
【化６３】
0005497433.tif 000070
【０４４２】
1,1-ジメチルエチル[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]{[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル}カーバメート(0.66g)を含むジメチルホルムアミド(12ml)および水(0.2ml)の撹拌溶液をアジ化ナトリウム(0.305g)で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチル(50ml)と水(40ml)に分配した。分離された水相をさらに酢酸エチル(2×30ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(3×25ml)、ブライン(1×20ml)で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、真空で濃縮したところ、無色のゴム状物質(0.71g)が得られた。ジクロロメタン(2ml)中にこのゴム状物質を溶解し、50gのSPEカートリッジに適用した。60分かけてジクロロメタン中の0〜25％酢酸エチル勾配を用いるFlashmaster 2システムにより精製し、適当な画分を合わせて真空で濃縮したところ、無色のゴム状物質として表題化合物(235mg)が得られた。
【０４４３】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.30 - 7.44 (m, 3H) 6.21 (br. s., 1H), 4.64 (s, 1H) 3.95 -3.82 (m, 2H), 3.69 (ABq, J=12.0 Hz, 2H)。
【０４４４】
LC-MS保持時間3.03分、MNH4+ 374。
【０４４５】
中間体35：N-[2-(アミノメチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-2,6-ジクロロベンズアミド
【化６４】
0005497433.tif 000071
【０４４６】
N-[2-(アジドメチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-2,6-ジクロロベンズアミド(0.06g)を無水テトラヒドロフラン(30ml)中に含む撹拌溶液をポリマー結合のトリフェニルホスフィン(3mmol/g、2.01g)で処理した。この混合物を19時間室温で激しく撹拌した後、水(3ml)を加えた。さらに24時間室温で撹拌を続けた。次いで、この懸濁液をテトラヒドロフラン(50ml)で希釈し、その後、ハイフロ(hyflo)パッドによって濾過した。さらにテトラヒドロフラン(2×30ml)でこのパッドを洗浄した。合わせた濾液および洗液を酢酸エチル(100ml)と水(50ml)に分配した。分離された有機相をさらに水(2×50ml)で洗浄し、疎水性フリットを通し、真空で濃縮し、次いで、エタノール(1×20ml)と共に真空にて再蒸発させ、無色に近いゴム状物質として表題化合物(0.84g)を得た。
【０４４７】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.24 - 7.40 (m, 3H) 6.15 (br. s., 1H) 3.95 (dd, J=15, 8Hz, 1 H) 3.58 (dd, J=15, 4Hz, 1H) 3.19 (d, J=14Hz, 1H) 2.99 (d, J=14Hz, 1H) 1.5 (br. 2H)。
【０４４８】
LC-MS保持時間1.75分、MH+ 331、333。
【０４４９】
中間体36：2-ブロモ-1,3-ビス(ジブロモメチル)ベンゼン
【化６５】
0005497433.tif 000072
【０４５０】
N-ブロモスクシンイミド(28.5g)を四塩化炭素(250ml)中に含む懸濁液に、2-ブロモ-1,3-ジメチルベンゼン(2.66ml)およびAIBN(20mg)を加えた。混合物を撹拌し、16時間窒素下で加熱還流した。さらにN-ブロモスクシンイミド(5.6g)およびAIBN(20mg)を加え、加熱還流を3時間続けた。これを冷却し、固体を濾過し、四塩化炭素(2×100ml)で洗浄した。濾液を蒸発させ、白色固形物(9.8g)を得た。これをヘプタン(150ml)と共に粉砕し、濾過したところ、表題化合物(8.3g)が得られた。
【０４５１】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.05 (d, 2H) 7.53 (t, 1H) 7.15 (s, 2H)。
【０４５２】
LC-MS保持時間3.96分。
【０４５３】
中間体37：2-ブロモ-1,3-ベンゼンジカルバルデヒド
【化６６】
0005497433.tif 000073
【０４５４】
2-ブロモ-1,3-ビス(ジブロモメチル)ベンゼン(8.5g)を含むギ酸(130ml)および水(15ml)の混合物を撹拌し、20時間窒素下で加熱還流した。この間に固体が溶解した。これを真空で濃縮し、懸濁液を得て、水(150ml)とジクロロメタン(2×200ml)にこれを分配した。合わせた有機相を飽和ブライン(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて固形物(4.25g)を得た。エタノール(約70ml)から試みた結晶化は失敗した。このため、2Mの塩酸(25ml)を加え、1.5時間加熱還流した。混合物を一晩冷却し、低容量で一部が固体となるまで蒸発させた。次いで、酢酸エチル(150ml)と水(50ml)にこれを分配し、有機相を水(50ml)、飽和重炭酸ナトリウム(30ml)、水(30ml)および飽和ブライン(30ml)で洗浄した。次いで、これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて固形物(3.8g)を得た。1時間かけてシクロヘキサン中の0〜50％酢酸エチル勾配で2×100gカートリッジを用いるFlashmasterによりこれを精製した。純粋画分を合わせ、蒸発させ、表題化合物(2.38g)を得た。
【０４５５】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.52 (s, 2H) 8.16 (d, 2H) 7.59 (t, 1H)。
【０４５６】
LC-MS保持時間2.40分および2.64分。
【０４５７】
中間体38：2-ブロモ-1,3-ビス(ジフルオロメチル)ベンゼン
【化６７】
0005497433.tif 000074
【０４５８】
2-ブロモ-1,3-ベンゼンジカルバルデヒド(1.4g)を無水ジクロロメタン(10ml)中に含む溶液に、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(テトラヒドロフラン中50％溶液、16ml)を窒素下で10分かけて加えた。次いで、エタノール(70μl)を加え、発熱を確認し、この溶液を21℃で3日間撹拌した。次いで、この溶液を20時間75℃で加熱還流した。溶液を氷上に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム(50ml)と酢酸エチル(100ml)に分配した。水相を酢酸エチル(50ml)で逆抽出した。有機相を合わせ、水(50ml)および飽和ブライン(50ml)で洗浄した。次いで、これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣(2.97g)を得た。60分かけてシクロヘキサン中の0〜100％ジクロロメタン勾配で溶出するFlashmaster 2カラム(100g)でこれを精製した。この精製で白色固形物(0.38g)を得た。無水トルエン(3ml)中のこの白色固形物(285mg)の溶液にエタノール(20μl)を、次にビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(50％溶液、3ml)を加えた。この溶液を3日間窒素下において100℃で撹拌した。これを冷却し、氷と飽和重炭酸ナトリウム(50ml)に注ぎ入れた。これをエーテル(50ml)で抽出し、塩化ナトリウム、2Mの塩酸、水および飽和ブラインで洗浄した。次いで、これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、濃い油状物と若干の固形物(335mg)を得た。ヘプタン(3ml)でこれを処理し、一部の不溶性物質を廃棄し、蒸発させることにより油状物と固形物(280mg)を得た。
【０４５９】
クーゲルロール蒸留(約125℃で3 Torr)により表題化合物(124mg)を得た。
【０４６０】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.80 (d, 2H) 7.57 (t, 1H) 7.00 (t, 2H)。
【０４６１】
LC-MS保持時間1.21分、MH+ 290。
【０４６２】
中間体39：2,6-ビス(ジフルオロメチル)安息香酸
【化６８】
0005497433.tif 000075
【０４６３】
塩化リチウム(33mg)(80℃にて真空で乾燥)を窒素下で無水テトラヒドロフラン(0.4ml)中に、次に塩化イソプロピルマグネシウム(テトラヒドロフラン中2M、0.4ml)に懸濁した。これを1時間撹拌し、次いで、無水テトラヒドロフラン(0.4ml)中の2-ブロモ-1,3-ビス(ジフルオロメチル)ベンゼン(124mg)を加えた。これを3時間21℃で窒素下において撹拌し、次いで、固体CO2(1個の小さな塊)を加え、泡を激しく生じさせた。次いで、一晩これを静置した後、酢酸エチル(10ml)で希釈し、2Mの塩酸(5ml)、水(5ml)および飽和ブライン(10ml)で洗浄した。次いで、これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、黄色のガラス状物質(86.6mg)を得た。これをMDAPにより精製し、残渣を得た。これをジクロロメタン中に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ブローダウンさせたところ、表題化合物(22.3mg)が得られた。
【０４６４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13.95 (br. s., 1H) 7.60 (d, 2H) 7.51 (t, 1H) 7.01 (t, 2H)。
【０４６５】
LC-MS保持時間0.71分、MH- 121.0。
【０４６６】
中間体39の代替製造
メチル2,6-ビス(ジフルオロメチル)ベンゾエート(205mg)をメタノール(3ml)中に含む溶液に、水酸化リチウム(48mg)を溶解したメタノール(3ml)の溶液を加えた。これを21℃で撹拌した。最初油性の懸濁液であったのが約2時間かけてゆっくりと清澄していったが、不溶性物質は残存した。これを合計20時間撹拌し、次いで、蒸発乾固した。酢酸エチル(10ml)と水(10ml)にこれを分配し、エーテル(10ml)で洗浄し、2Mの塩酸で酸性化し、酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。水(10ml)および飽和ブライン(10ml)でこれを洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させたところ、表題化合物(146mg)が得られた。
【０４６７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.21 (br. s., 1H) 7.87 (d, 2H) 7.80 (t, 1H) 7.18 (t, 2H)。
【０４６８】
中間体40：2,6-ビス(ジブロモメチル)安息香酸
【化６９】
0005497433.tif 000076
【０４６９】
2,6-ジメチル安息香酸(5g)を四塩化炭素(250ml)中に含む溶液を穏やかに加熱還流し、次いで、熱源を除いた。強力なスポットライト下で、45分間かけて、四塩化炭素(100ml)に溶解した臭素(7.2ml、22.5g)溶液を加えた。穏やかな還流で臭化水素が激しく発生した。さらに30分間光線下で撹拌を継続した。その間、白色固形物が沈殿した。この混合物を一晩冷却し、固形物を濾過し、四塩化炭素、次にヘプタンで洗浄した後、真空で乾燥させ、表題化合物(4.38g)を得た。
【０４７０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 (d, 2H) 7.77 (t, 1H) 7.16 (s, 2H)。
【０４７１】
LC-MS保持時間1.00分、MH- 463。
【０４７２】
中間体41：1-ヒドロキシ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-カルバルデヒド
【化７０】
0005497433.tif 000077
【０４７３】
水性炭酸ナトリウム(5％、70ml)を還流させ、2,6-ビス(ジブロモメチル)安息香酸(4.38g)を少量ずつ加えた。これを撹拌し、1.5時間加熱し、ほとんどの固形物が溶解した。不溶性の黄褐色固形物から溶液をデカントし、冷却し、濃塩酸で酸性化した。固形物の沈殿はなかった。このため、氷中でこれを冷却し、かき集めることで表題化合物(724mg)を得た。
【０４７４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (s, 1H) 8.39 (s, 1H) 7.98 (m, 3H), 6.8 (br. s., 1H)。
【０４７５】
LC/MS保持時間0.60分、MH+ 179。
【０４７６】
中間体42：メチル2,6-ジホルミルベンゾエート
【化７１】
0005497433.tif 000078
【０４７７】
1-ヒドロキシ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-カルバルデヒド(720mg)を無水ジメチルホルムアミド(4ml)中に含む溶液に、炭酸カリウム(613mg)を加えた。これを30分間撹拌したところ、濃白色の懸濁液が得られた。ヨードメタン(0.4ml)を加え、3日間撹拌した。さらにヨウ化メチル(0.4ml)を加え、24時間撹拌を続けた。真空でほとんどのジメチルホルムアミドを蒸発させた。酢酸エチル(25ml)と水(25ml)にこの浅黄色残渣を分配し、有機相を塩化リチウム水溶液(50ml)および飽和ブライン(25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させたところ、浅黄色固形物(645mg)が得られた。60分かけてシクロヘキサン中の0〜100％酢酸エチル勾配を用いるFlashmaster 2によりこれを精製し、純度85％の表題化合物(532mg)を得た。
【０４７８】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.10 (s, 2H) 8.16 (d, 2H) 7.76 - 7.86 (m, 1H) 4.07 (s, 3H)。
【０４７９】
LC-MS保持時間2.20分、MH+ 193。
【０４８０】
中間体43：メチル2,6-ビス(ジフルオロメチル)ベンゾエート
【化７２】
0005497433.tif 000079
【０４８１】
メチル2,6-ジホルミルベンゾエート(192mg)を無水トルエン(3ml)中に含む溶液に、エタノール(10μl)を、続いてビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(トルエン中50％溶液、2ml)を加えた。この溶液を100℃で窒素下において撹拌した。約1時間後、褐色油状物が分離され、これは時間とともに増加した。加熱は19時間継続した。これを冷却し、酢酸エチル(25ml)と飽和重炭酸ナトリウム(10ml)に分配した。有機相を水(20ml)、飽和ブライン(10ml)、2Mの塩酸(20ml)、水(20ml)および飽和ブライン(20ml)で洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させたところ、表題化合物(207mg)が得られた。
【０４８２】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.84 (d, 2H) 7.70 (t, 1H) 7.08 (t, 2H) 3.99 (s, 3H)。
【０４８３】
LC-MS保持時間0.96分および0.98分。
【０４８４】
中間体44：5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-{[(2-フルオロエチル)アミノ]メチル}-2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化７３】
0005497433.tif 000080
【０４８５】
5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-N-{[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(1.03g、3mmol)を無水アセトニトリル(10ml)中に含む溶液に、2-フルオロエチルアミンヒドロクロリド(650mg、6mmol、純度約90％)およびトリエチルアミン(0.98ml、7mmol)を加え、得られた懸濁液を4日間振盪した。酢酸エチル(70ml)と水(20ml)にこれを分配し、飽和ブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させたところ、ゴム状物質(1.57g)が得られた。溶離剤としてシクロヘキサン中の0〜100％酢酸エチルの60分勾配でFlashmaster 2を使用し、100gのSiO2上でこれを精製した。これにより表題化合物(924mg)が得られた。
【０４８６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 - 8.08 (m, 1H) 7.94 (s, 1H) 7.53 - 7.61 (m, 2H) 7.32 - 7.40 (m, 2H) 6.37 (s, 2H) 4.53 (t, 1H) 4.41 (t, 1H) 3.61 - 3.72 (m, 1H) 3.43 - 3.53 (m, 1H) 2.74 - 2.92 (m, 4H)。
【０４８７】
LC-MS保持時間2.12分、MH+ 408。
【０４８８】
中間体45：1,1-ジメチルエチル[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]カーバメート
【化７４】
0005497433.tif 000081
【０４８９】
リチウムビス(トリメチルシリル)アミドをテトラヒドロフラン(20ml、1M溶液)中に含む溶液を、窒素雰囲気下で＜−70℃に冷却したテトラヒドロフラン(20ml)中のt-ブチルカーバメート(1.17g)の撹拌溶液に滴下添加した。テトラヒドロフラン(5ml)中の2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド(1.93g)の溶液を滴下添加した。添加後、シリンジによって試料を取り出し、一部をクエンチし、残りを室温まで加温した。両試料をLC-MSにより分析した。反応混合物を撹拌し、2時間穏やかに加温し、浴温度は-40℃に達した。酢酸エチル(200ml)と水(200ml)に反応混合物を分配した。水相を酢酸エチル(200ml)で抽出し、合わせた有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。白色固形物(2.65g)として表題化合物を得た。
【０４９０】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.65 (br. s., 1H), 7.35 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 1.4 (s, 9H)。
【０４９１】
LC-MS保持時間3.08分、MNH4+ 291。
【０４９２】
中間体46：5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}プロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化７５】
0005497433.tif 000082
【０４９３】
5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-N-{[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(15.3g)を含むジオキサン(250ml)に、ベンジルアミン(5.76ml)を加えた。この混合物を16時間室温で撹拌し、次いで反応が完了するようにさらに4時間撹拌した。このオレンジ色の溶液を真空で濃縮し、オレンジ色の油状物を得た(これは依然として一部の溶媒を含んでいた)。油状物を真空ラインで乾燥させ、オレンジ色の固形物として表題化合物(20.50g)を得た。
【０４９４】
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.52 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (m, 8H), 6.24 (t, 1H), 5.47 (br. s., 2H), 3.81 (m, 3H), 3.55 (dd, 1H), 3.02 (d, 1H), 2.71 (d, 1H)。
【０４９５】
LC-MS保持時間2.70分、MH+ 452。
【０４９６】
実施例１
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル](メチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化７６】
0005497433.tif 000083
【０４９７】
氷中で冷却した無水テトラヒドロフラン(2ml)中の5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-N-{3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-[(メチルアミノ)メチル]プロピル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(56mg、0.15mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.052ml、0.3mmol)を、続いて2,6-ジクロロベンゾイルクロリド(0.023ml、0.164mmol)を加えた。20分後、混合物を氷から取り出し、19時間21℃に置いた。この混合物をブローダウンさせ、残渣をジクロロメタン(3ml)に溶解し、2Mの塩酸(1ml)および水(1ml)で洗浄した。再びこれをブローダウンさせ、ジクロロメタンで、次にシクロヘキサン／酢酸エチル(10：1)、(5：1)、(3：1)、最後に(2：1)の混合物で溶出する、5gのSPEカートリッジ上で精製し、表題化合物(55.6mg)を得た。
【０４９８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (t, J=6.1 Hz, 1H) 7.85 (s, 1H) 7.51 - 7.62 (m, 5H) 7.33 - 7.40 (m, 2H) 6.37 (s, 2H) 4.21 (d, J=14.3 Hz, 1H) 3.95 - 4.05 (m, 1H) 3.56 (d, J=14.3 Hz, 1H) 3.47 (dd, J=14.6, 5.3 Hz, 1H) 2.98 (s, 3H)。
【０４９９】
LC-MS保持時間3.41分、MH+ 548。
【０５００】
さらに、実施例1は、流速1ml/分で、ヘプタン中30％エタノールで溶出する2×25cmのChiralpak ADカラムを用い、そのエナンチオマー(異性体AおよびB)へ分離分取した。
【０５０１】
エナンチオマー1(異性体A)
分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中30％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間10.7分。
【０５０２】
円偏光二色性 (MeCN, RT, 0.000144M, ν =350-200nm, セル長= 0.2cm)
204.6nm (de=-8.03)
218.4nm (de= 1.69)
232.0nm (de=-2.53)
262.0nm (de=-3.18)。
【０５０３】
エナンチオマー2(異性体B)
分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中30％エタノール、1ml/分で溶出)、 保持時間14.6分。
【０５０４】
円偏光二色性 (MeCN, RT, 0.000136M, ν =350-200nm, セル長= 0.2cm)
204.6nm (de= 7.88)
218.8nm (de=-2.07)
231.4nm (de= 2.12)
262.6nm (de= 2.96)。
【０５０５】
実施例２
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化７７】
0005497433.tif 000084
【０５０６】
氷中で冷却した無水テトラヒドロフラン(2ml)中の5-アミノ-N-{2-[(エチルアミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(56mg、0.15mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.052ml、0.3mmol)を、続いて2,6-ジクロロベンゾイルクロリド(0.023ml、0.164mmol)を加えた。20分後、混合物を氷から取り出し、19時間21℃に置いた。この混合物をブローダウンさせ、ジクロロメタン(3ml)中に残渣を溶解し、2Mの塩酸(1ml)および水(1ml)で洗浄した。再びこれをブローダウンさせ、ジクロロメタンで、次にシクロヘキサン／酢酸エチル(10：1)、(5：1)、(3：1)、最後に(2：1)の混合物で溶出する、5gのSPEカートリッジ上で精製しし、表題化合物(73.5mg)を得た。
【０５０７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 (t, J=5.9 Hz, 1H) 7.85 (s, 1H) 7.52 - 7.63 (m, 5H) 7.33 - 7.44 (m, 2H) 6.37 (s, 2H) 4.22 (d, J=14.1 Hz, 1H) 3.96 - 4.05 (m, 1H) 3.46 - 3.57 (m, 3H) 3.21 - 3.32 (m, 1H) 1.08 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０５０８】
LC-MS保持時間2.97分、MH+ 562。
【０５０９】
さらに、実施例2は、流速1ml/分で、ヘプタン中40％エタノールで溶出する2×25cmのChiralpak ADカラムを用い、そのエナンチオマー(異性体AおよびB)へ分離分取した。
【０５１０】
エナンチオマー1(異性体A)
分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralcel ODカラム、ヘプタン中40％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間4.60分。
【０５１１】
円偏光二色性 (MeCN、RT、0.000116M、ν=350-200nm、セル長=0.2cm)
206.4nm (de=13.58)
231.0nm (de=5.52)
262.2nm (de=3.33)。
【０５１２】
エナンチオマー2(異性体B)
分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralcel ODカラム、ヘプタン中40％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間6.50分。
【０５１３】
円偏光二色性 (MeCN、RT、0.000131M、ν=350-200nm、セル長=0.2cm)
207.0nm (de=-13.04)
229.0nm (de=-5.64)
260.8nm (de=-3.39)。
【０５１４】
実施例３
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化７８】
0005497433.tif 000085
【０５１５】
5-アミノ-N-[2-(アミノメチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(0.93g、2.57mmol)を無水テトラヒドロフラン(12ml)に含む溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.91ml、5.2mmol)を、続いて2,6-ジクロロベンゾイルクロリド(0.38ml、1.05当量)を加えた。直ちに熱放出が見られた。このため、氷/固体二酸化炭素浴中に20分間この混合物を置き、次いで、17時間21℃で撹拌した。次に、酢酸エチル(100ml)と2Mの塩酸(20ml)にこれを分配し、有機相を水(20ml)、飽和ブライン(20ml)、飽和重炭酸ナトリウム(20ml)、水(20ml)および飽和ブライン(20ml)で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて泡状物質を得た。60分かけてシクロヘキサン中の0〜100％酢酸エチル勾配を用いシリカ(100g)のFlashmasterカラムでこれを精製し、表題化合物(1.07g)を得た。
【０５１６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07 (t, J=6.4 Hz, 1H) 8.04 (t, J=6.1 Hz, 1H) 7.91 (s, 1H) 7.51 - 7.59 (m, 4H) 7.44 - 7.48 (m, 1H) 7.34 - 7.40 (m, 2H) 6.37 (s, 2H) 3.69 - 3.84 (m, 2H) 3.47 - 3.58 (m, 2H)。
【０５１７】
LC-MS保持時間3.26分、MH+ 534。
【０５１８】
さらに、実施例3は、流速75ml/分で、ヘプタン中20％プロパン-2-オールで溶出する2×20cmのChiralpak ADカラムを用い、そのエナンチオマー(異性体AおよびB)へ分離分取した。
【０５１９】
エナンチオマー1(異性体A)
分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中30％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間6.34分。
【０５２０】
円偏光二色性 (MeCN、RT、0.000106M、ν=350-200nm、セル長=0.2cm)
205.8nm (de=-3.39)
240.8nm (de=-2.59)
259.6nm (de=-2.80)。
【０５２１】
エナンチオマー2(異性体B)
分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中30％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間12.53分。
【０５２２】
円偏光二色性 (MeCN、RT、0.000133M、ν=350-200nm、セル長=0.2cm)
205.4nm (de=4.66)
240.4nm (de=3.12)
259.6nm (de=3.05)。
【０５２３】
実施例４
5-アミノ-N-(2-{[[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化７９】
0005497433.tif 000086
【０５２４】
5-アミノ-N-{2-[(エチルアミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(0.1885g、0.484mmol)をジクロロメタン(2ml)中に含む溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.253ml、1.45mmol)を加えた。5分撹拌した後、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド(0.103g、0.533mmol)を加えた。40時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣(0.371g)を得た。シリカ(20g)カラムで精製したところ、黄色固形物として表題化合物(0.152g)が得られた。
【０５２５】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.75 (s, 1H) 7.49 - 7.56 (m, 2H) 7.41 (tt, J=8.5, 6.5 Hz, 1H) 7.18 - 7.25 (m, 2H) 6.97 - 7.04 (m, 2H) 5.47 (br. s., 1H) 4.00 - 4.18 (m, 2H) 3.67 (d, J=14.6 Hz, 1H) 3.54 (dd, J=14.8, 5.8 Hz, 1H) 3.41 - 3.49 (m, 1H) 3.23 - 3.34 (m, J=14.7, 7.3, 7.2, 7.0 Hz, 1H) 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０５２６】
LC-MS保持時間3.33分、MH+ 546。
【０５２７】
さらに、実施例4は、流速15ml/分で、ヘプタン中20％プロパン-2-オールで溶出する2"×23cmのChiralpak ADカラムを用いて、そのエナンチオマー(異性体A(回転異性体1および2とアトロプ異性体1および2の混合物)、ならびに異性体B(回転異性体3および4とアトロプ異性体3および4の混合物))へ分離分取した。
【０５２８】
エナンチオマー1(回転異性体1および2とアトロプ異性体1および2の混合物)
分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中20％プロパン-2-オール、1ml/分で溶出)、保持時間22.47分および24.75分。
【０５２９】
エナンチオマー2(回転異性体3および4とアトロプ異性体3および4の混合物)
分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中20％プロパン-2-オール、1ml/分で溶出)、保持時間30.23分および34.68分。
【０５３０】
実施例５
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化８０】
0005497433.tif 000087
【０５３１】
5-アミノ-N-{2-[(エチルアミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(0.277g、0.712mmol)を無水ジクロロメタン(約11ml)中に含む溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.245ml、1.42mmol)を加え、次いで、−10〜−15℃まで冷凍庫で冷却した後、同様に冷却したジクロロメタン(2ml)中の2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド(0.123g、0.712mmol)溶液を撹拌しながら加えた。この混合物を1分間撹拌し、次いで、約2時間冷蔵庫に静置した後、室温まで加温した。翌日、混合物を減圧下で蒸発させ、シリカカラムで精製した。クロロホルム中の2％エタノールで溶出し、減圧下で蒸発させたところ、透明なガラス状物質(0.421g)が得られた。これを剥離し、白色固形物として表題化合物(0.356g)を得た。
【０５３２】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.50 - 7.58 (m, 2H) 7.37 - 7.46 (m, 1H) 7.18 - 7.25 (m, 2H) 6.98 - 7.05 (m, 2H) 5.47 (br. s., 1H) 4.04 - 4.15 (m, 2H) 3.65 (d, J=14.8 Hz, 1H) 3.49 - 3.58 (m, 1H) 3.40 - 3.49 (m, 1H) 3.24 - 3.34 (m, 1H) 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０５３３】
LC-MS保持時間3.07分、MH+ 530。
【０５３４】
さらに、実施例5は、流速1ml/分で、ヘプタン中20％エタノールで溶出する4.6mmid×25cmのChiralcel ODカラムを用いて、そのエナンチオマー(異性体AおよびB)へ分離分取した。
【０５３５】
エナンチオマー1(異性体A)
分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中20％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間10.0分。
【０５３６】
円偏光二色性 (MeCN、RT、0.000138M、ν=350-200nm、セル長=0.2cm)
204.0nm (de=7.59)
229.0nm (de=3.09)
263.2nm (de=3.71)。
【０５３７】
エナンチオマー2(異性体B)
分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中20％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間12.01分。
【０５３８】
円偏光二色性 (MeCN、RT、0.000143M、ν=350-200nm、セル長=0.2cm)
203.2nm (de=-6.51)
229.8nm (de=-2.53)
262.6nm (de=-3.49)。
【０５３９】
実施例６
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化８１】
0005497433.tif 000088
【０５４０】
2,6-ジフルオロ安息香酸(0.069mmol)をマイクロチューブへ秤量した。これにO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(0.069mmol、26mg)をDMF(200μl)中の溶液として加えた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン(0.20mmol、36μl)を加え、溶液を5分間振盪した。その後、5-アミノ-N-[2-(アミノメチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(0.069mmol、25mg)をDMF(200μl)中の溶液として加えた。次に、この溶液をさらに10分間振盪し、室温で一晩静置した。静置後、LC-MSを行い、試料(20μl)をアセトニトリル(100μl)中に希釈した。LC-MSは生成物が存在することを示した。この粗製混合物を濾過し、質量分析計直結型HPLCにより精製した。この生成物は、高背圧を生じる(CAT-norm法の)90％ H2O(0.1％ TFA)／10％ MeCN(0.1％ TFA)に導入した際、砕けたように見えた。カラムに導入した際に固形物が砕けないようにするため、70％ H2O(0.1％ TFA)／30％ MeCN(0.1％ TFA)のようなCat-GR法を代替法として用いた。精製後に回収した溶液をシンチレーションバイアルに移し、Genevac中でMeCN/H2O/TFAを除去した。次いで、この乾燥化合物を予め秤量しておいた(pre-tared)バイアルに移した。所望の生成物に関する重量は22.7mgであった。
【０５４１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.98 (t, J=6.4 Hz, 1H) 8.11 (t, J=6.1 Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 7.60 - 7.51 (m, 3H) 7.39 - 7.35 (t, 2H) 7.22 - 7.16 (t, 2H) 6.85 (s, 1H) 6.40 - 6.30 (br. s., 2H) 3.79 - 3.71 (m, 2H) 3.58 - 3.47 (m, 2H)。
【０５４２】
LC-MS保持時間2.9分、MH+ 502。
【０５４３】
実施例７
5-アミノ-N-[2-({[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化８２】
0005497433.tif 000089
【０５４４】
2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド(0.169g)を無水テトラヒドロフラン(1ml)中に含む溶液を、5℃未満に冷却したジクロロメタン(4ml)およびテトラヒドロフラン(3ml)の混合物中に溶解した5-アミノ-N-[2-(アミノメチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(0.289g)およびジイソプロピルエチルアミン(0.21ml)の撹拌混合物に加えた。添加後、冷却浴を取り外し、反応混合物を20分間室温で撹拌した。水(10ml)およびジクロロメタン(10ml)を反応混合物に加え、生じた混合物を激しく撹拌した。疎水性フリットを用いて相を分離し、水相をさらなるジクロロメタン(10ml)で洗浄した。有機相を蒸発させ、シクロヘキサン中0〜100％酢酸エチルで溶出するシリカ(20gカートリッジ)クロマトグラフィーによって残渣を精製した。適当な画分を合わせ、蒸発させたところ、表題化合物(0.409g)が得られた。
【０５４５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (br. s., 1H) 8.11 (br. s., 1H) 7.85 (s, 1H) 7.68 - 7.60 (m, 2H) 7.55 - 7.43 (m, 1H) 7.41 - 7.28 (m, 4H) 6.68 (br. s., 1H) 6.46 - 6.30 (br. s., 2H) 3.79 - 3.72 (m, 2H) 3.58 - 3.47 (m, 2H)。
【０５４６】
LC-MS保持時間3.08分、MH+ 518、520。
【０５４７】
さらに、実施例7は、流速75ml/分で、ヘプタン中の20％エタノールで溶出する2"×20cmのChiralpak ADカラムを用いて、そのエナンチオマー(異性体AおよびB)へ分離分取した。
【０５４８】
エナンチオマー1(異性体A)
分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中40％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間6.34分。
【０５４９】
円偏光二色性 (MeCN、RT、0.000135M、ν=350-200nm、セル長=0.2cm)
203.2nm (de=-3.92)
237.4nm (de=-3.16)
260.0nm (de=-2.99)。
【０５５０】
エナンチオマー2(異性体B)
分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中40％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間8.95分。
【０５５１】
円偏光二色性 (MeCN、RT、0.000148M、ν=350-200nm、セル長=0.2cm)
203.4nm (de=4.32)
239.0nm (de=3.32)
260.0nm (de=3.07)。
【０５５２】
実施例８
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](メチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化８３】
0005497433.tif 000090
【０５５３】
実施例6と同様にして、5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-N-{3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-[(メチルアミノ)メチル]プロピル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドおよび2,6-ジフルオロ安息香酸から製造した。
【０５５４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 (t, 1H) 7.88 (s, 1H) 7.55 - 7.61 (m, 2H) 7.37 (t, 2H) 7.25 (t, 2H) 6.95 (br. s., 1H) 6.29 - 6.43 (br. s., 2H) 4.10 (d, 1H) 3.81 (dd, 1H) 3.72 (d, 1H) 3.46 (dd, 1H) 3.04 (s, 3H)。
【０５５５】
LC-MS保持時間3.11分、MH+ 516。
【０５５６】
実施例９
5-アミノ-N-(2-{[[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル](メチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化８４】
0005497433.tif 000091
【０５５７】
実施例6と同様にして、5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-N-{3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-[(メチルアミノ)メチル]プロピル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドおよび2-クロロ-6-フルオロ安息香酸から製造した。
【０５５８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 (t, J=6.1 Hz, 1H) 7.85 (s, 1H) 7.55 - 7.62 (m, 2H) 7.46 (d , 1H) 7.34 - 7.41 (m, 3H) 7.00 (s, 0.5H) 6.94 (s, 0.5H) 6.32 - 6.40 (br. m., 2H) 4.20 (d, 0.5H) 4.10 (d, 0.5H) 3.94 (dd, 0.5H) 3.84 (dd, 0.5H) 3.69 (d, 0.5H) 3.60 (d, 0.5H) 3.01 (d, 3H)。
【０５５９】
LC-MS保持時間3.17分、MH+ 532、534。
【０５６０】
実施例１０
5-アミノ-N-{2-[(エチル{[2-(メチルスルホニル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化８５】
0005497433.tif 000092
【０５６１】
2-(メチルスルホニル)安息香酸(0.204g、1.017mmol)を無水ジメチルホルムアミドに溶解した後、ジイソプロピルエチルアミン(0.531ml、3.05mmol)を加えた。O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(0.464g、1.22mmol)を加え、反応物を10分間撹拌した。反応混合物を氷中で冷却し、次いで、5-アミノ-N-{2-[(エチルアミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(0.46g、1.118mmol、1.1当量)を加えた(ジメチルホルムアミドで洗浄した)(使用したジメチルホルムアミドの全量は2.5ml)。次いで、反応物を室温で一晩撹拌した。次に、減圧下に反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンと水に残渣を分配した。生成物をジクロロメタンへ抽出し、減圧下で濃縮した。勾配として40分かけて0〜100％酢酸エチル：ジクロロメタンを用いるシリカ(50g)により粗生成物を精製し、表題化合物(0.53g)を得た。
【０５６２】
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 (d, 1H) 7.85 (s, 1H) 7.67 - 7.83 (m, 3H) 7.50 - 7.64 (m, 3H) 7.26 - 7.36 (m, 2H) 6.52 (br. s., 1H) 6.09 (br. s., 2H) 3.26 - 4.25 (m, 6H) 3.23 (s, 3H) 1.08 (t, 3H)。
【０５６３】
LC-MS保持時間3.01分、MH+ 572。
【０５６４】
さらに、実施例10は、1ml/分の流速で、ヘプタン中80％エタノールで溶出する2×25cmのChiralpak ADカラムを用いて、そのエナンチオマー(異性体AおよびB)へ分離分取した。
【０５６５】
エナンチオマー1(異性体A)
分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中80％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間5.86分。
【０５６６】
円偏光二色性 (MeCN、RT、0.000127M、ν=350-200nm、セル長=0.2cm)
210.2nm (de= 2.45)
226.6nm (de=-3.43)
271.0nm (de=-3.34)。
【０５６７】
エナンチオマー2(異性体B)
分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中80％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間12.01分。
【０５６８】
円偏光二色性 (MeCN、RT、0.000125M、ν=350-200nm、セル長=0.2cm)
209.8nm (de=-2.04)
227.2nm (de= 3.57)
270.4nm (de= 3.20)。
【０５６９】
実施例１１
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジブロモフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化８６】
0005497433.tif 000093
【０５７０】
2,6-ジブロモ安息香酸(28mg、0.1mmol)を無水テトラヒドロフラン(1ml)中に含む溶液に、無水ジメチルホルムアミド(4μl)を、続いて塩化オキサリル(THFに溶解した塩化オキサリル87μlの1ml溶液の100μl；0.1mmol)を加えた。混合物からは気泡が発生し、45分間窒素下で撹拌した。5-アミノ-N-[2-(アミノメチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(25.3mg、0.07mmole)を含む無水テトラヒドロフラン(0.5ml)およびジイソプロピルエチルアミン(52μl、0.3mmol)の溶液を加えた。次いで、これを窒素下において3日間21℃で撹拌した。これをブローダウンさせ、ジクロロメタン(5ml)と2Mの塩酸(2ml)に分配した。有機相をブローダウンさせ、残渣を5gのSPEシリカカートリッジで精製した。ジクロロメタンで、次いで、シクロヘキサン：酢酸エチル(10：1)、(5：1)、(3：1)、(2：1)(3回)、最後に(1：1)(3回)で溶出した。表題の生成物が第3(2：1)画分と第1(1：1)画分に溶出された。これらの画分を合わせ、蒸発させたところ、表題の生成物(39.6mg)が得られた。
【０５７１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (t, 1H) 8.03 (s, 1H) 7.91 (t, 1H) 7.71 (d, 2H) 7.54 - 7.61 (m, 2H) 7.34 - 7.40 (m, 2H) 7.30 (t, 1H) 6.68 (s, 1H) 6.37 (s, 2H) 3.79 - 3.89 (m, 1H) 3.66 - 3.76 (m, 1H) 3.55 - 3.65 (m, 1H) 3.43 - 3.52 (m, 1H)。
【０５７２】
LC-MS保持時間3.29分、MH+ 622、624、626。
【０５７３】
さらに、実施例11は、流速75ml/分で、ヘプタン中25％エタノールで溶出する5cm×20cmのChiralpak ADカラムを用いて、そのエナンチオマー(異性体AおよびB)へ分離分取した。
【０５７４】
エナンチオマー1(異性体A)
分析用キラルHPLC (25cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中30％エタノール、1ml/分で溶出)、 保持時間8.5分。
【０５７５】
円偏光二色性 (MeCN、RT、0.000159M、ν=350-200nm、セル長=0.2cm)
207.2nm(de=3.65)
258.8nm(de=2.85)。
【０５７６】
エナンチオマー2(異性体B)
分析用キラルHPLC (25cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中30％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間12.1分。
【０５７７】
円偏光二色性 (MeCN、RT、0.0000947M、ν=350-200nm、セル長=0.2cm)
208.2nm (de=-3.51)
260.8nm (de=-2.67)。
【０５７８】
実施例１２
5-アミノ-N-[2-({[(2-ブロモ-6-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化８７】
0005497433.tif 000094
【０５７９】
5-アミノ-N-[2-(アミノメチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(250mg、0.69mmol)をテトラヒドロフラン(2ml)中含む溶液に、2-ブロモ-6-クロロベンゾイルクロリド(192.7mg、0.76mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(178mg、1.38mmol)を加えた。この反応物を一晩窒素下で撹拌した。LC-MS分析により、反応が完了していることがわかった。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に再溶解し、2Mの塩酸で、続いて水で洗浄した。有機相を真空で濃縮し、表題化合物(280mg)を得た。
【０５８０】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.77 (s, 1H) 7.40 - 7.49 (m, 3H) 7.28 - 7.38 (m, 1H) 7.12 - 7.23 (m, 3H) 6.43 - 6.53 (m, 1H) 4.02 - 4.14 (m, 2H) 3.48 - 3.60 (m, 1H) 3.36 - 3.46 (m, 1H)。
【０５８１】
LC-MS保持時間3.19分。MH+ 580。
【０５８２】
さらに、実施例12は、流速75ml/分で、ヘプタン中25％エタノールで溶出する5cm×20cmのChiralpak ADカラムを用いて、そのエナンチオマー(異性体AおよびB)へ分離分取した。
【０５８３】
エナンチオマー1(異性体A)
分析用キラルHPLC (25cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中30％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間8.4分。
【０５８４】
円偏光二色性 (MeCN、RT、0.000130M、ν=350-200nm、セル長=0.2cm)
206.6nm(de=4.44)
239.8nm(de=2.74)
260.2nm(de=3.08)。
【０５８５】
エナンチオマー2(異性体B)
分析用キラルHPLC (25cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中30％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間12.0分。
【０５８６】
円偏光二色性 (MeCN、RT、0.000155M、ν=350-200nm、セル長=0.2cm)
206.4nm (de=-3.85)
241.0nm (de=-2.71)
260.4nm (de=-2.92)。
【０５８７】
実施例１３
5-アミノ-N-[2-({[(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化８８】
0005497433.tif 000095
【０５８８】
2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸(22mg、0.1mmol)を無水テトラヒドロフラン(1ml)中に含む溶液に、無水ジメチルホルムアミド(4μl)を加え、次いで、塩化オキサリル(87μl、1mmol)を含む無水テトラヒドロフラン(0.9ml)の溶液の100μLアリコート(0.1mmol)を加えた。これを30分間撹拌し、次いで、5-アミノ-N-[2-(アミノメチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(29mg、0.08mmol)を含む無水テトラヒドロフラン(0.5ml)およびジイソプロピルエチルアミン(54μl)の溶液を加え、テトラヒドロフラン(100μl)で洗浄した。次いで、これを4時間21℃撹拌した。この間に固形物が形成された。これをブローダウンさせ、ジクロロメタン(5ml)中に溶解し、約5mlの水、2Mの塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム、水および飽和ブラインで順次洗浄した。これをブローダウンさせ、白色固形物(41mg)を得た。ジクロロメタン(約2ml)を加え、不溶性の白色固形物(20mg)として表題化合物を得た。これを濾過し、エーテル(1ml)で洗浄した。この濾液を5gのSPE SiO2カラムに供した。ジクロロメタン、エーテル、シクロヘキサン：酢酸エチル(2：1)および(1：1)(3回)で溶出し、適当な画分を合わせ、蒸発させたところ、表題化合物(18.6mg)が得られた。
【０５８９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.02 (t, 1H) 8.04 (t, 1H) 7.91 (s, 1H) 7.51 - 7.60 (m, 3H) 7.33 - 7.44 (m, 4H) 6.65 (s, 1H) 6.36 (s, 2H) 3.71 - 3.82 (m, 2H) 3.45 - 3.57 (m, 2H)。
【０５９０】
LC-MS保持時間3.15分、MH+ 564、563。
【０５９１】
さらに、実施例13は、流速70ml/分で、水中50％アセトニトリルで溶出する2"×23cmのChiralpak ADカラムを用いて、そのエナンチオマー(異性体AおよびB)へ分離分取した。
【０５９２】
エナンチオマー1(異性体A)
分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中30％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間10.20分。
【０５９３】
円偏光二色性 (MeCN、RT、0.00014M、ν=350-200nm、セル長=0.2cm)
204.6nm (de=-3.23)
218nm (de= 0.25)
244nm (de=-2.72)
244nm (de=-2.77)。
【０５９４】
エナンチオマー2(異性体B)
分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中30％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間13.98分。
【０５９５】
円偏光二色性 (MeCN、RT、0.000131M、ν=350-200nm、セル長=0.2cm)
204nm (de=3.66)
218nm (de=0.00)
240nm (de=2.58)
260nm (de=2.53)。
【０５９６】
実施例１４
5-アミノ-N-(2-{[({2-クロロ-6-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化８９】
0005497433.tif 000096
【０５９７】
2-クロロ-6-[(ジフルオロメチル)オキシ]安息香酸(220mg)を無水テトラヒドロフラン(5ml)中に含む溶液に、無水ジメチルホルムアミド(10μl)を、続いて塩化オキサリル(87μl)を加えた。これを窒素下において30分間室温で撹拌した。5-アミノ-N-[2-(アミノメチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(325mg)を含む無水テトラヒドロフラン(3ml)およびジイソプロピルエチルアミン(0.52ml)の溶液を加え、さらにテトラヒドロフラン(1ml)で洗浄した。この混合物を窒素下において22時間撹拌した。これを酢酸エチル(50ml)に加え、水(50ml)、2Mの塩酸(25ml)、水(25ml)、飽和重炭酸ナトリウム(25ml)、水(25ml)および飽和ブライン(25ml)で順次洗浄した。次いで、これをMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。ジクロロメタンで、次にシクロヘキサン：酢酸エチル(4：1)、(3：1)、最後に(2：1)(8回)で溶出する10gのシリカSPEカートリッジで残渣を精製した。適当な画分を合わせ、蒸発させ、メタノール中に溶解し、ブローダウンさせたところ、ガラス状物質として表題化合物(369mg)が得られた。
【０５９８】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.97 (t, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.36 (t, 1H, J = 60Hz), 7.26 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.35 (br. s., 2H), 3.78 (m, 2H), 3.48 (m, 2H)。
【０５９９】
LC/MS保持時間1.08分、MH+ 566。
【０６００】
さらに、実施例14は、流速75ml/分で、ヘプタン中30％プロパン-2-オールで溶出する5cm×20cmのChiralpak ADカラムを用いて、そのエナンチオマー(異性体AおよびB)へ分離分取した。
【０６０１】
エナンチオマー1(異性体A)
分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中40％プロパン-2-オール、1ml/分で溶出)、保持時間5.55分。
【０６０２】
円偏光二色性 (MeCN、RT、0.000136M、ν=350-200nm、セル長=0.2cm)
204.6nm (de=-4.49)
217.8nm (de=0.63)
240nm (de=-3.28)
262nm (de=-3.20)。
【０６０３】
エナンチオマー2(異性体B)
分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中40％プロパン-2-オール、1ml/分で溶出)、保持時間7.63分。
【０６０４】
円偏光二色性 (MeCN、RT、0.000134M、ν=350-200nm、セル長=0.2cm)
203.8nm (de=4.55)
218.6nm (de=-0.23)
240nm (de=2.94)
260nm (de=2.84)。
【０６０５】
以下の実施例を実施例14と同様にして調製した。
【化９０】
0005497433.tif 000097
【表７】
0005497433.tif 000098
0005497433.tif 000099
0005497433.tif 000100
【０６０６】
以下の実施例を実施例6と同様にして調製した。
【化９１】
0005497433.tif 000101
【表８】
0005497433.tif 000102
【０６０７】
実施例４３
5-アミノ-N-{2-[({[2,6-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化９２】
0005497433.tif 000103
【０６０８】
2,6-ビス(ジフルオロメチル)安息香酸(20mg)を無水テトラヒドロフラン(0.8ml)中に含む溶液に、無水ジメチルホルムアミド(5μl)を、続いて塩化オキサリル(テトラヒドロフラン(0.9ml)に溶解した塩化オキサリル(87μl)の溶液90μl)を加えた。これを30分間静置し、次いで、5-アミノ-N-[2-(アミノメチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(36mg)およびジイソプロピルエチルアミン(52μl)を加えた。これを21℃で17時間静置し、ブローダウンさせ、ジクロロメタン(3ml)と2Mの塩酸(2ml)に分配し、飽和ブライン(2ml)で洗浄し、ブローダウンさせたところ、41.7mgが得られた。ジクロロメタンで、次にシクロヘキサン：酢酸エチル(4：1)、(3：1)、(2：1)(2x)、(3：2)(3x)、最後に(1：1)(2x)で溶出するSPEカートリッジ(SiO2、2g)によりこれを精製した。適当な画分を合わせ、蒸発させたところ、表題化合物(26.5mg)が得られた。
【０６０９】
1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 7.81 - 7.89 (m, 3H) 7.68 - 7.76 (m, 1H) 7.48 - 7.58 (m, 2H) 7.21 - 7.32 (m, 2H) 6.95 (t, 2H) 3.41 - 3.82 (m, 4H)。
【０６１０】
LC-MS保持時間1.08分、MH+ 566。
【０６１１】
さらに、実施例43は、流速15ml/分で、ヘプタン中20％エタノールで溶出するChiralcel ODカラムを用いて、そのエナンチオマー(異性体AおよびB)へ分離分取した。
【０６１２】
エナンチオマー1(異性体A)
分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralcel ODカラム、ヘプタン中25％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間5.26分。
【０６１３】
円偏光二色性 (MeCN、RT、0.000168M、ν=350-200nm、セル長=0.2cm)
203nm (de=3.10)
218nm (de=-1.47)
262nm (de=2.09)。
【０６１４】
エナンチオマー2(異性体B)
分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralcel ODカラム、ヘプタン中25％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間7.47分。
【０６１５】
円偏光二色性 (MeCN、RT、0.000166M、ν=350-200nm、セル長=0.2cm)
202.4nm (de=-2.20)
217nm (de=1.68)
263nm (de=-1.85)。
【０６１６】
実施例４４
5-アミノ-N-{2-[({[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化９３】
0005497433.tif 000104
【０６１７】
2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)安息香酸(27mg)を無水テトラヒドロフラン(1ml)中に含む溶液に、無水ジメチルホルムアミド(5μl)を、続いて、無水テトラヒドロフラン中の塩化オキサリルの溶液(1M、0.13ml)を加えた。溶液に気泡が発生し、窒素下において30分間撹拌した。5-アミノ-N-[2-(アミノメチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(36mg)を含む無水テトラヒドロフラン(1ml)およびジイソプロピルエチルアミン(65μl)の溶液を加え、さらにテトラヒドロフラン(0.5ml)で洗浄した。これを16時間窒素下で撹拌し、ブローダウンさせ、ジクロロメタン(5ml)に溶解し、2Mの塩酸(2ml)で洗浄し、ブローダウンさせ、シリカSPEカートリッジ(5g)で精製した。ジクロロメタンで、続いて酢酸エチル：シクロヘキサン(1：5)、(1：3)、(1：2)、(1：1)(4回)で溶出した。適当な画分を合わせ、蒸発させたところ、表題化合物(50mg)が得られた。
【０６１８】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 9.02 (t, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.35 (br. s., 2H), 3.75 (m, 2H), 3.52 (m, 2H)。
【０６１９】
LC/MS保持時間3.22分、MH+ 568。
【０６２０】
さらに、実施例44は、流速15ml/分で、ヘプタン中40％プロパン-2-オールで溶出するChiralpak ADカラムを用いて、そのエナンチオマー(異性体AおよびB)へ分離分取した。
【０６２１】
エナンチオマー1(異性体A)
分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中40％プロパン-2-オール、1ml/分で溶出)、保持時間4.62分。
【０６２２】
エナンチオマー2(異性体B)
分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中40％プロパン-2-オール、1ml/分で溶出)、保持時間6.47分。
【０６２３】
実施例４５
5-アミノ-N-{2-[({[2-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化９４】
0005497433.tif 000105
【０６２４】
2-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)安息香酸(純度70％、60mg)を無水テトラヒドロフラン(2ml)に溶解した。これに、無水ジメチルホルムアミド(5μl)と無水テトラヒドロフラン(0.9ml)中の塩化オキサリル(87μl)の溶液0.25mlとを加えた。次いで、これを窒素下において30分間21℃で撹拌し、次に5-アミノ-N-[2-(アミノメチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(72mg)を含む無水テトラヒドロフラン(2ml)およびジイソプロピルエチルアミン(130μl)の溶液を加えた。これを窒素下において2時間撹拌し、懸濁液を得た後、酢酸エチル(20ml)と2Mの塩酸(10ml)に分配し、水(10ml)および飽和ブライン(10ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させところ、ゴム状物質(128mg)が得られた。30分かけてシクロヘキサン中0〜100％酢酸エチルを用いるSiO2(20g)のFlashmaster 2によりこのゴム状物質を精製し、表題化合物(39.5mg)を得た。
【０６２５】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.0 (t, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.35 (br. s., 2H), 3.75 (m, 2H), 3.52 (m, 2H)。
【０６２６】
LC-MS保持時間3.32分、MH+ 612、614。
【０６２７】
さらに、実施例45は、流速15ml/分で、ヘプタン中40％プロパン-2-オールで溶出するChiralpak ADカラムを用いて、そのエナンチオマー(異性体AおよびB)へ分離分取した。
【０６２８】
エナンチオマー1(異性体A)
分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中40％プロパン-2-オール、1ml/分で溶出)、保持時間4.80分。
【０６２９】
エナンチオマー2(異性体B)
分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン中40％プロパン-2-オール、1ml/分で溶出)、保持時間7.49分。
【０６３０】
実施例４８
5-アミノ-N-(2-{[({2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-6-フルオロフェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化９５】
0005497433.tif 000106
【０６３１】
2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-6-フルオロ安息香酸(53.5mg)を無水テトラヒドロフラン(2ml)中に含む溶液に、無水ジメチルホルムアミド(5μl)を、続いて塩化オキサリル(23μl)を加えた。これを窒素下において30分間撹拌し、次いで、5-アミノ-N-[2-(アミノメチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(72mg)およびジイソプロピルエチルアミン(130μl)を加えた。これを23時間撹拌し、次に、酢酸エチル(25ml)と水(20ml)に分配した。これを2Mの塩酸(10ml)、水(10ml)、飽和重炭酸ナトリウム(10ml)、水(10ml)および飽和ブライン(10ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させたところ、ゴム状物質(114mg)が得られた。20分かけて、ジクロロメタン中の0〜100％酢酸エチルで溶出するSiO2カートリッジ(20g)でこれを精製した。適当な画分を単離し、表題化合物(65.3mg)を得た。
【０６３２】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.92 (t, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.36 (t, 2H), 7.24 (t, 1H, J=75Hz), 7.21 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.35 (br. s., 2H), 3.76 (m, 2H), 3.45 (m, 2H)。
【０６３３】
LC-MS保持時間3.13分、MH+ 550。
【０６３４】
さらに、実施例48は、流速15ml/分で、ヘプタン中20％エタノールで溶出するChiralcel ODカラムを用いて、そのエナンチオマー(異性体AおよびB)へ分離分取した。
【０６３５】
エナンチオマー1(異性体A)
分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralcel ODカラム、ヘプタン中20％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間9.55分。
【０６３６】
エナンチオマー2(異性体B)
分析用キラルHPLC (25×0.46cm Chiralcel ODカラム、ヘプタン中20％エタノール、1ml/分で溶出)、保持時間12.81分。
【０６３７】
さらに製造可能な化合物としては次のものが挙げられる。
【化９６】
0005497433.tif 000107
【表９】
0005497433.tif 000108
【０６３８】
生物学的実施例
グルココルチコイド受容体結合アッセイ
化合物がグルココルチコイド受容体に結合するその能力を、Alexa 555蛍光標識デキサメタゾン誘導体と競合する化合物の能力を評価することによって調べた。化合物を溶媒和させ、DMSOで希釈し、アッセイプレートに直接移し入れた。蛍光デキサメタゾンおよび部分的に精製された完全長グルココルチコイド受容体を、GRタンパク質を安定させるための緩衝成分と共に前記プレートに加え、暗所で2時間、室温でインキュベートした。各化合物の結合は、混合物からの蛍光偏光シグナルの低下を測定することによって蛍光リガンドの置換を分析することで評価した。用量反応曲線を作製し、これからpIC50値を求めた。
【０６３９】
実施例1(ラセミ型)、実施例1エナンチオマー1、実施例1エナンチオマー2、実施例2(ラセミ型)、実施例2エナンチオマー1、実施例2エナンチオマー2、実施例3(ラセミ型)、実施例3エナンチオマー1、実施例3エナンチオマー2、実施例4(ラセミ型)、実施例4エナンチオマー1、実施例4エナンチオマー2、実施例5(ラセミ型)、実施例5エナンチオマー1、実施例5エナンチオマー2、実施例7(ラセミ型)、実施例8(ラセミ型)、実施例9(ラセミ型)、実施例10(ラセミ型)、実施例10エナンチオマー1、実施例11(ラセミ型)、実施例11エナンチオマー1、実施例11エナンチオマー2、実施例12(ラセミ型)、実施例12エナンチオマー1、実施例12エナンチオマー2、実施例13(ラセミ型)、実施例13エナンチオマー1、実施例13エナンチオマー2、実施例14(ラセミ型)、実施例14エナンチオマー1、実施例14エナンチオマー2、実施例15(ラセミ型)、実施例15エナンチオマー1、実施例15エナンチオマー2、実施例16(ラセミ型)、実施例17(ラセミ型)、実施例18(ラセミ型)、実施例19(ラセミ型)、実施例19エナンチオマー1、実施例19エナンチオマー2、実施例20(ラセミ型)、実施例21(ラセミ型)、実施例22(ラセミ型)、実施例23(ラセミ型)、実施例24(ラセミ型)、実施例25(ラセミ型)、実施例26(ラセミ型)、実施例27(ラセミ型)、実施例28(ラセミ型)、実施例29(ラセミ型)、実施例30(ラセミ型)、実施例31(ラセミ型)、実施例32(ラセミ型)、実施例33(ラセミ型)、実施例34(ラセミ型)、実施例35(ラセミ型)、実施例36(ラセミ型)、実施例37(ラセミ型)、実施例38(ラセミ型)、実施例39(ラセミ型)、実施例40(ラセミ型)、実施例41(ラセミ型)、実施例42(ラセミ型)、実施例43(ラセミ型)、実施例43エナンチオマー1、実施例44(ラセミ型)、実施例44エナンチオマー1、実施例44エナンチオマー2、実施例45(ラセミ型)、実施例45エナンチオマー1、実施例45エナンチオマー2、実施例48、実施例48エナンチオマー1および実施例48エナンチオマー2のグルココルチコイド結合は、本アッセイでは、pIC50＞6.5を示した。
【０６４０】
NFkBアッセイにおいて作動作用(agonism)を有する化合物、MMTVアゴニストアッセイにおいて効力低下を示す化合物、およびプロゲステロン受容体での活性低下を示す化合物は、抗炎症作用を提供しながら、副作用の傾向が軽減された所望のプロフィールを有するものと考えられる。
【０６４１】
NFκBアッセイ
A549 SPAP細胞
その中にNFκB応答エレメントを有するELAMプロモーター配列を含有するプラスミドでヒト白人肺癌A549細胞系(ECACC No. 86012804)をin houseで安定的にトランスフェクトした。TNFαで細胞系を刺激すると、細胞内シグナル伝達が生じ、最終的に核内にNFκBが移動する。これによって挿入されたDNA塩基配列が活性化され、組み込まれたSPAP遺伝子の転写が起こる。これは比色測定法を用いて定量される。このアッセイでは、GRアゴニスト化合物はNFκBが誘導する転写を阻害し、その結果、シグナルの減少が起こる。この安定的にトランスフェクトされた細胞系は、FCS-HI(10％)、非必須アミノ酸(1％)、L-グルタミン(2mM)、Pen/Strep(1％)およびジェネティシン(50mg/ml)を補充したDMEM中で単層として増殖した。
【０６４２】
NFκBアゴニストアッセイ
A549 SPAP細胞が70％コンフルエントに達したT225フラスコを5分間200gで遠心分離にかけることにより回収し、アッセイバッファー(10％ FCS 2xHI、2mM L-グルタミン、1％ Pen/Strepおよび非必須アミノ酸を補充したDMEM)中に再懸濁し、0.16×106/mlまで希釈した。必要濃度の化合物を入れた透明なNunc 384-ウェルプレートの各ウェルに細胞溶液を60μl分注した。プレートを37℃、湿度95％、CO2 5％で1時間インキュベートした後、10μlのTNFαを3.2ng/mlの最終濃度で加え、次いで、細胞インキュベーターに15時間戻した。プレートを1時間室温まで平衡化し、その後、25μlのpNPPバッファー(1M ジエタノールアミン pH 9.8、0.5mM MgCl2、0.28M NaCl、2mg/mlのpNPP)をアッセイプレートの各ウェルに加えた。光から試薬を保護するためにプレートを覆った後、約1時間室温でインキュベートしてから、405nmのシングルフィルターを用いてAscent上でそれらを読み取った。用量反応曲線を作成し、これからpIC50値を求めた。
【０６４３】
実施例1(ラセミ型)、実施例1エナンチオマー1、実施例1エナンチオマー2、実施例2(ラセミ型)、実施例2エナンチオマー1、実施例2エナンチオマー2、実施例3(ラセミ型)、実施例3エナンチオマー1、実施例3エナンチオマー2、実施例4(ラセミ型)、実施例4エナンチオマー1、実施例4エナンチオマー2、実施例5(ラセミ型)、実施例5エナンチオマー1、実施例5エナンチオマー2、実施例7(ラセミ型)、実施例7エナンチオマー1、実施例7エナンチオマー2、実施例8(ラセミ型)、実施例9(ラセミ型)、実施例10(ラセミ型)、実施例10エナンチオマー1、実施例11(ラセミ型)、実施例11エナンチオマー1、実施例11エナンチオマー2、実施例12(ラセミ型)、実施例12エナンチオマー1、実施例12エナンチオマー2、実施例13(ラセミ型)、実施例13エナンチオマー1、実施例13エナンチオマー2、実施例14(ラセミ型)、実施例14エナンチオマー1、実施例14エナンチオマー2、実施例15(ラセミ型)、実施例15エナンチオマー2、実施例16(ラセミ型)、実施例17(ラセミ型)、実施例18(ラセミ型)、実施例19(ラセミ型)、実施例19エナンチオマー1、実施例19エナンチオマー2、実施例21(ラセミ型)、実施例22(ラセミ型)、実施例23(ラセミ型)、実施例24(ラセミ型)、実施例25(ラセミ型)、実施例26(ラセミ型)、実施例27(ラセミ型)、実施例28(ラセミ型)、実施例29(ラセミ型)、実施例30(ラセミ型)、実施例31(ラセミ型)、実施例32(ラセミ型)、実施例33(ラセミ型)、実施例34(ラセミ型)、実施例35(ラセミ型)、実施例36(ラセミ型)、実施例37(ラセミ型)、実施例38(ラセミ型)、実施例39(ラセミ型)、実施例40(ラセミ型)、実施例41(ラセミ型)、実施例42(ラセミ型)、実施例43(ラセミ型)、実施例43エナンチオマー1、実施例43エナンチオマー2、実施例44(ラセミ型)、実施例44エナンチオマー1、実施例44エナンチオマー2、実施例45(ラセミ型)、実施例45エナンチオマー1、実施例45エナンチオマー2、実施例48(ラセミ型)、実施例48エナンチオマー1および実施例48エナンチオマー2に関するpIC50値は、NFκBアッセイでは＞6である。
【０６４４】
MMTVアッセイ
A549 MMTV細胞
MMTVプロモーターと共にウミシイタケ(renilla）ルシフェラーゼリポーター含有するプラスミドでヒト白人肺癌A549細胞系(ECACC No. 86012804)をin houseで安定的にトランスフェクトした。GRアゴニストで細胞系を刺激すると、細胞内シグナル伝達が生じ、最終的に核内にGRが移動する。これによって挿入されたDNA塩基配列が活性化され、組み込まれたルシフェラーゼ遺伝子の転写が起こる。これは発光により定量される。この安定的にトランスフェクトされた細胞系は、FCS-HI(10％)、非必須アミノ酸(1％)、L-グルタミン(2mM)、Pen/Strep(1％)およびジェネティシン(50mg/ml)を補充したDMEM中で単層として増殖した。
【０６４５】
MMTVアゴニストアッセイ
A549 MMTV細胞が90％コンフルエントに達したT175フラスコを5分間200gで遠心分離にかけることにより回収し、アッセイバッファー(10％ FCS 2xHI、2mM グルタマックス(Glutamax)、非必須アミノ酸および25mM HEPESを補充したDMEM)中に再懸濁し、0.1×106/mlまで希釈した。必要濃度の化合物を入れた白色のNunc 384-ウェルプレートの各ウェルに細胞溶液を70μl分注した。プレートを37℃、湿度95％、CO2 5％で6時間インキュベートした。プレートを1時間で室温まで平衡化し、その後、10μlのウミシイタケ基質をアッセイプレートの各ウェルに加えた。光から試薬を保護するためにプレートを覆った後、約15分間室温でインキュベートしてから、Viewlux上でそれらを読み取った。用量反応曲線を作成し、これからpEC50値および最大漸近線値を求めた。
【０６４６】
MMTVアンタゴニストアッセイ
A549 MMTV細胞が90％コンフルエントに達したT175フラスコを5分間200gで遠心分離にかけることにより回収し、アッセイバッファー(10％ FCS 2xHI、2mM Glutamax、非必須アミノ酸および25mM HEPESを補充したDMEM)中に再懸濁し、0.1×106/mlまで希釈した。この細胞溶液に15nMの濃度までデキサメタゾンを加えた。75uMのデキサメタゾンストック(DMSO溶媒)から、100mlのアッセイ培地および細胞につき20ulを加えた。必要濃度の化合物を含む白色のNunc 384-ウェルプレートの各ウェルに細胞溶液を70μl分注した。プレートを37℃、湿度95％、CO2 5％で24時間インキュベートした。プレートを1時間で室温まで平衡化し、その後、10μlのウミシイタケ基質をアッセイプレートの各ウェルに加えた。光から試薬を保護するためにプレートを覆った後、約15分間室温でインキュベートしてから、Viewlux上でそれらを読み取った。用量反応曲線を作成し、これからpEC50値を求めた。
【０６４７】
以下の実施例は、NFκBおよびMMTVアゴニストアッセイにおいて十分なアゴニスト(すなわち、平均最大漸近線が＞85％である)である：
実施例1(ラセミ型)、実施例1エナンチオマー1、実施例2(ラセミ型)、実施例2エナンチオマー2、実施例4(ラセミ型)、実施例4エナンチオマー1、実施例5(ラセミ型)、実施例5エナンチオマー2、実施例8(ラセミ型)、実施例9(ラセミ型)、実施例10(ラセミ型)、実施例10エナンチオマー1、実施例16(ラセミ型)、実施例17(ラセミ型)、実施例18(ラセミ型)、実施例21(ラセミ型)、実施例22(ラセミ型)、実施例23(ラセミ型)、実施例24(ラセミ型)、実施例25(ラセミ型)、実施例26(ラセミ型)、実施例27(ラセミ型)、実施例28(ラセミ型)、実施例29(ラセミ型)、実施例30(ラセミ型)、実施例31(ラセミ型)、実施例33(ラセミ型)、実施例34(ラセミ型)、実施例35(ラセミ型)、実施例36(ラセミ型)、実施例37(ラセミ型)、実施例38(ラセミ型)、実施例39(ラセミ型)、実施例40(ラセミ型)、実施例41(ラセミ型)および実施例42(ラセミ型)。
【０６４８】
また、以下の実施例は、NFκBアッセイにおいて部分的アゴニストまたは十分なアゴニスト(すなわち、平均最大漸近線が＞20％である)であり、MMTVアゴニストアッセイにおいて部分的アゴニストまたは有効な選択的アゴニスト(すなわち、平均最大漸近線が＞20％および＜85％である)である：
実施例1エナンチオマー2、実施例2エナンチオマー1、実施例3(ラセミ型)、実施例3エナンチオマー1、実施例3エナンチオマー2、実施例4エナンチオマー2、実施例5エナンチオマー1、実施例7(ラセミ型)、実施例7エナンチオマー1、実施例7エナンチオマー2、実施例11(ラセミ型)、実施例11エナンチオマー1、実施例11エナンチオマー2、実施例12(ラセミ型)、実施例12エナンチオマー1、実施例12エナンチオマー2、実施例13(ラセミ型)、実施例13エナンチオマー1、実施例13エナンチオマー2、実施例14(ラセミ型)、実施例14エナンチオマー1、実施例14エナンチオマー2、実施例15(ラセミ型)、実施例15エナンチオマー1、実施例15エナンチオマー2、実施例19(ラセミ型)、実施例19エナンチオマー1、実施例19エナンチオマー2、実施例43(ラセミ型)、実施例43エナンチオマー1、実施例44(ラセミ型)、実施例44エナンチオマー1、実施例44エナンチオマー2、実施例45(ラセミ型)、実施例45エナンチオマー1、実施例45エナンチオマー2、実施例48エナンチオマー1および実施例48エナンチオマー2。
【０６４９】
プロゲステロン受容体活性のアッセイ
密度が80％コンフルエントに達したCV-1細胞が入ったT225フラスコをPBSで洗浄し、0.25％トリプシンを使用して前記フラスコから分離させ、さらにSysmex KX-21Nを使用して計測した。細胞を、10％ Hyclone、2mM L-グルタミン酸塩および1％のPen／Strepを含有するDMEMで140cell／μLとなるように希釈してから、10％ PRb-BacMamおよび10％ MMTV-BacMamを加えた。必要濃度の化合物を入れた白色Nunc 384-ウェルプレートの各ウェルに70mLの懸濁細胞を分注した。24時間後、10μLのSteadyliteを前記プレートの各ウェルに加えた。プレートを暗所で10分間インキュベートしてから、Viewluxリーダーでそれらを読み取った。用量反応曲線を作成し、これからpEC50値を求めた。
【０６５０】
実施例1(ラセミ型)、実施例1エナンチオマー1、実施例1エナンチオマー2、実施例2(ラセミ型)、実施例2エナンチオマー1、実施例2エナンチオマー2、実施例3(ラセミ型)、実施例3エナンチオマー1、実施例3エナンチオマー2、実施例4(ラセミ型)、実施例4エナンチオマー1、実施例4エナンチオマー2、実施例5(ラセミ型)、実施例5エナンチオマー1、実施例5エナンチオマー2、実施例6(ラセミ型)、実施例7(ラセミ型)、実施例7エナンチオマー1、実施例7エナンチオマー2、実施例8(ラセミ型)、実施例9(ラセミ型)、実施例10(ラセミ型)、実施例10エナンチオマー1、実施例10エナンチオマー 2、実施例11(ラセミ型)、実施例11エナンチオマー1、実施例11エナンチオマー2、実施例12(ラセミ型)、実施例12エナンチオマー1、実施例12エナンチオマー2、実施例13(ラセミ型)、実施例13エナンチオマー1、実施例13エナンチオマー2、実施例14(ラセミ型)、実施例14エナンチオマー1、実施例14エナンチオマー2、実施例15(ラセミ型)、実施例15エナンチオマー1、実施例15エナンチオマー2、実施例16(ラセミ型)、実施例17(ラセミ型)、実施例18(ラセミ型)、実施例19(ラセミ型)、実施例20(ラセミ型)、実施例21(ラセミ型)、実施例22(ラセミ型)、実施例23(ラセミ型)、実施例24(ラセミ型)、実施例25(ラセミ型)、実施例26(ラセミ型)、実施例27(ラセミ型)、実施例28(ラセミ型)、実施例30(ラセミ型)、実施例31(ラセミ型)、実施例32(ラセミ型)、実施例33(ラセミ型)、実施例34(ラセミ型)、実施例35(ラセミ型)、実施例36(ラセミ型)、実施例37(ラセミ型)、実施例38(ラセミ型)、実施例39(ラセミ型)、実施例41(ラセミ型)、実施例42(ラセミ型)、実施例43(ラセミ型)、実施例43エナンチオマー1、実施例43エナンチオマー2、実施例44エナンチオマー1、実施例44エナンチオマー2、実施例45(ラセミ型)、実施例45エナンチオマー1、実施例45エナンチオマー2、実施例48(ラセミ型)、実施例48エナンチオマー1および実施例48エナンチオマー2がこのアッセイにおいてpEC50＜6を示した。
【０６５１】
脳浸透度に関するアッセイ
各ラットに、1mg/kgの濃度で単回静注投与を行った。この投与は、10％ DMSO／50％ PEG200／40％ 滅菌水で処方した。投薬の5分後または15分後の時点で、イソフルオランで麻酔をした後、心穿刺により末端血液試料を得た。同時点で脳を摘出した。
【０６５２】
本化合物は、内部標準として類似化合物を含有している120μLアセトニトリルを用い、タンパク質を沈殿させることにより20μL の血漿から抽出した。濾過した抽出物を96ウェルプレートに集め、水中で0.1％(v/v)のギ酸を含有する等量の10％のアセトニトリルで希釈した。次いで、このプレートを少なくとも5分間プレートシェーカー上で混合してから、対照血漿中で作成した検量線に対し、LC-MS/MSにより分析した。
【０６５３】
各脳を秤量した後、3ml アセトニトリル：水(10：90 v/v)中でホモジナイズした。化合物は、内部標準として類似化合物を含有する600μLアセトニトリルを用い、タンパク質沈殿により、得られたホモジネート200μLから抽出した。抽出物を遠心分離にかけ、各々の150μlを濾過し、96ウェルプレートに移した。このアリコートを水中0.1％ギ酸(v/v)を含有する10％アセトニトリルで希釈した。このプレートを少なくとも5分間プレートシェーカー上で混合してから、対照の脳ホモジネートで作成した検量線に対し、LC-MS/MSにより分析した。
【０６５４】
このアッセイでは、実施例1(エナンチオマー1)、実施例5(エナンチオマー1)および実施例5(エナンチオマー2)において、脳と血漿の比が5分時点で0.1以上であった。
【０６５５】
上記アッセイでのそれらの活性によれば実施例において、異性体混合物(例えばラセミ化合物)中の少なくとも1つの異性体、例えばエナンチオマーが前記活性を持つことは理解されよう。他方のエナンチオマーは、同様の活性を持つか、活性が劣るか、活性を持たない可能性があり、機能アッセイの場合には幾らかのアンタゴニスト活性を持つ可能性がある。
【０６５６】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、文脈上他の意味が求められている場合を除き、「含む(comprise)」という言葉、ならびに「含む(comprises)」および「含む(comprising)」といったその変化語は、明示した整数または段階または整数群を含むことを意味しているのであって、他の整数または段階または整数群を除くことを意味しているわけではないことを理解されたい。
【０６５７】
本記載内容および特許請求の範囲からなる本出願は、あらゆる後願に関して優先権の基礎として用いられ得る。かかる後願の特許請求の範囲は、本明細書中に記載されているいずれかの特徴または特徴の組み合わせを対象とし得る。それらは生成物、組成物、方法または使用のクレームという形態をとってもよく、例えば、限定されるものではないが、添付の特許請求の範囲を挙げることができる。
【０６５８】
本出願に記載の特許、特許出願および他の参考文献は、参照により本明細書中に含まれるものとする。本発明の実施形態として以下を挙げることができる。
［１］
式(I)：
【化９７】
0005497433.tif 000109
(式中、
R1は、水素、メチル、エチルおよび2-フルオロエチルから選択され；
R2およびR3は、各々独立して、臭素、塩素、フッ素、-CHF2、-CF3および-OCHF2から選択されるか、あるいは、R2は-SO2CH3であり、R3は水素であり；
nは0、1および2から選択される整数であって、nが1である場合、Xは塩素およびフッ素から選択され、nが2である場合、Xは各々フッ素である)
で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
［２］
R1が水素およびエチルから選択される、［１］に記載の化合物。
［３］
R1が水素である、［１］に記載の化合物。
［４］
R2およびR3が、各々独立して、フッ素、塩素、臭素、-OCHF2および-CHF2から選択される、［１］から［３］のいずれか１項に記載の化合物。
［５］
R2およびR3が各々塩素である、［４］に記載の化合物。
［６］
R2およびR3が各々フッ素である、［４］に記載の化合物。
［７］
R2が塩素であり、R3でフッ素である、［４］に記載の化合物。
［８］
R2がフッ素であり、R3が臭素である、［４］に記載の化合物。
［９］
R2が塩素であり、R3が-OCHF2である、［４］に記載の化合物。
［１０］
R2およびR3が各々-CHF2である、［４］に記載の化合物。
［１１］
R2がフッ素であり、R3が-OCHF2である、［４］に記載の化合物。
［１２］
nが1である、［１］〜［１１］のいずれか1項に記載の化合物。
［１３］
Xがフッ素である、［１２］に記載の化合物。
［１４］
式(IA)：
【化９８】
0005497433.tif 000110
(式中、
R1は、水素、メチルおよびエチルから選択され；
R1が水素またはメチルである場合、R2およびR3は、各々独立して、塩素およびフッ素から選択され、あるいは、
R1がエチルである場合、R2およびR3は、各々独立して、塩素およびフッ素から選択されるか、あるいは、R2は-SO2CH3であり、R3は水素である)
で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
［１５］
実質的に実施例１〜４８のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
［１６］
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-[2-({[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-[2-({[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-[2-({[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-[2-({[(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-[2-({[(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-[2-({[(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-(2-{[({2-クロロ-6-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[({2-クロロ-6-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-(2-{[({2-クロロ-6-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-{2-[({[2,6-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-{2-[({[2,6-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-{2-[({[2,6-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-(2-{[({2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-6-フルオロフェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[({2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-6-フルオロフェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-(2-{[({2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-6-フルオロフェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
またはその塩もしくは溶媒和物。
［１７］
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；またはその塩もしくは溶媒和物。
［１８］
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；またはその塩もしくは溶媒和物。
［１９］
治療に使用するための、［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
［２０］
炎症疾患および／またはアレルギー疾患の患者の治療に使用するための、［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
［２１］
炎症疾患および／または自己免疫疾患の患者の治療に使用するための、［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
［２２］
関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギーおよび／または鼻炎の患者の治療に使用するための、［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
［２３］
関節リウマチの患者の治療に使用するための、［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
［２４］
皮膚病の患者の治療に使用するための、［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
［２５］
湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症および／または過敏性反応の患者の治療に使用するための、［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
［２６］
中枢神経系内に炎症のある患者の治療に使用するための、［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
［２７］
多発性硬化症、脳血管炎、神経サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、急性または慢性の炎症性多発神経根症、アルツハイマー病、神経系の腫瘍疾患(髄膜腫、リンパ腫および悪性髄膜炎を含む)、神経系の外傷もしくは感染症(例えば結核)、脊髄損傷または脳外傷(例えば、梗塞(卒中)後)の患者の治療に使用するための、［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
［２８］
神経サルコイドーシスの患者の治療に使用するための、［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
［２９］
炎症疾患および／またはアレルギー疾患の患者の治療用医薬を製造するための、［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
［３０］
関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギーおよび／または鼻炎の患者の治療用医薬を製造するための、［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
［３１］
関節リウマチの患者の治療用医薬を製造するための、［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
［３２］
皮膚病の患者の治療用医薬を製造するための、［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
［３３］
湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症および／または過敏性反応の患者の治療用医薬を製造するための、［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
［３４］
炎症疾患および／または自己免疫疾患の患者の治療用医薬を製造するための、［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
［３５］
中枢神経系内に炎症のある患者の治療用医薬を製造するための、［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
［３６］
多発性硬化症、脳血管炎、神経サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、急性または慢性の炎症性多発神経根症、アルツハイマー病、神経系の腫瘍疾患(髄膜腫、リンパ腫および悪性髄膜炎を含む)、神経系の外傷もしくは感染症(例えば結核)、脊髄損傷または脳外傷(例えば、梗塞(卒中)後)の患者の治療用医薬を製造するための、［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
［３７］
神経サルコイドーシスの患者の治療用医薬を製造するための、［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
［３８］
炎症疾患および／またはアレルギー疾患のあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法。
［３９］
関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギーおよび／または鼻炎のあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法。
［４０］
関節リウマチのあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法。
［４１］
皮膚病のあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法。
［４２］
湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症および／または過敏性反応のあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法。
［４３］
炎症疾患および／または自己免疫疾患のあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法。
［４４］
中枢神経系内の炎症を伴う症状のあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法。
［４５］
多発性硬化症、脳血管炎、神経サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、急性または慢性の炎症性多発神経根症、アルツハイマー病、神経系の腫瘍疾患(髄膜腫、リンパ腫および悪性髄膜炎を含む)、神経系の外傷もしくは感染症(例えば結核)、脊髄損傷または脳外傷(例えば梗塞(卒中)後)のあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法。
［４６］
神経サルコイドーシスのあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法。
［４７］
［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を、1種または複数の製薬上許容可能な希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物。
［４８］
［１］〜［１８］のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、式(II)：
【化９９】
0005497433.tif 000111
(式中、R1、Xおよびnは［１］で定義した通りである)
のアミンを、式(III)：
【化１００】
0005497433.tif 000112
(式中、R2およびR3は［１］で定義した通りであり、Yは塩素またはヒドロキシである)
の化合物と反応させることを含む、前記方法。
［４９］
式(II)：
【化１０１】
0005497433.tif 000113
(式中、R1、Xおよびnは［１］で定義した通りである)
で表される化合物。
［５０］
式(IV)：
【化１０２】
0005497433.tif 000114
(式中、Xおよびnは［１］で定義した通りである)
で表される化合物。
［５１］
式(VI)：
【化１０３】
0005497433.tif 000115
で表される化合物。
［５２］
式(VII)：
【化１０４】
0005497433.tif 000116
(式中、R1、Xおよびnは［１］で定義した通りである)
で表される化合物。
［５３］
式(VIII)：
【化１０５】
0005497433.tif 000117
(式中、R1はメチル、エチルまたは2-フルオロエチルである)
で表される化合物。
［５４］
式(IX)：
【化１０６】
0005497433.tif 000118
で表される化合物。
［５５］
式(X)：
【化１０７】
0005497433.tif 000119
(式中、Xおよびnは［１］で定義した通りである)
で表される化合物。
［５６］
式(XI)：
【化１０８】
0005497433.tif 000120
(式中、Xおよびnは［１］で定義した通りである)
で表される化合物。
［５７］
式(XII)：
【化１０９】
0005497433.tif 000121
で表される化合物。
［５８］
式(XIII)：
【化１１０】
0005497433.tif 000122
で表される化合物。
［５９］
式(XIV)：
【化１１１】
0005497433.tif 000123
で表される化合物。
［６０］
式(XVI)：
【化１１２】
0005497433.tif 000124
で表される化合物。
［６１］
式(XVIII)：
【化１１３】
0005497433.tif 000125
で表される化合物。
［６２］
式(XIX)：
【化１１４】
0005497433.tif 000126
(式中、R1、R2およびR3は［１］で定義した通りである)
で表される化合物。
［６３］
式(XX)：
【化１１５】
0005497433.tif 000127
(式中、R1、R2およびR3は［１］で定義した通りである)
で表される化合物。
［６４］
式(XXI)：
【化１１６】
0005497433.tif 000128
(式中、R1、R2およびR3は［１］で定義した通りである)
で表される化合物。