(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
それぞれ式Ｓ−（ＩＩ）、Ｓ−（ＩＩＩ）
【化１】
0005595404.tif 000013
を有する光学活性（Ｓ）−（−）−２−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−メトキシテトラリン又は（Ｓ）−（−）−２−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン化合物の調製の方法であって、
Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシンの光学活性体による
対応する化合物（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）
【化２】
0005595404.tif 000014
の光学分割を含む上記方法。
【請求項２】
光学活性Ｓ−（ＩＩ）化合物の調製が（＋）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシンによる対応する化合物（ＩＩ）の光学分割を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
光学活性Ｓ−（ＩＩＩ）化合物の調製が（−）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシンによる対応する化合物（ＩＩＩ）の光学分割を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｖ）
【化３】
0005595404.tif 000015
の（Ｓ）−（−）−２−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−メトキシテトラリン（Ｓ−（ＩＩ））と（＋）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシン酸との間で形成される塩。
【請求項５】
式（ＶＩ）
【化４】
0005595404.tif 000016
の（Ｓ）−（−）−２−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン（Ｓ−（ＩＩＩ））と（−）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシン酸との間で形成される塩。
【請求項６】
（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（ロチゴチン）の調製における中間体としての請求項２に記載の方法により得られる、９９％と同様又はより高い光学純度を有する光学活性Ｓ−（ＩＩ）化合物の使用。
【請求項７】
（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（ロチゴチン）の調製における中間体としての請求項３に記載の方法により得られる、９９％と同様又はより高い光学純度を有する光学活性Ｓ−（ＩＩＩ）化合物の使用。
【請求項８】
（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（ロチゴチン）の調製における中間体としての請求項４に記載の式（Ｖ）の塩の使用。
【請求項９】
（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（ロチゴチン）の調製における中間体としての請求項５に記載の式（ＶＩ）の塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性酸によるジアステレオマー塩の生成による光学分割を用いるそれぞれ２−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−メトキシテトラリン（ＩＩ）及び２−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン（ＩＩＩ）の鏡像異性体の混合物からの高度な光学純度を有する光学的に活性な（Ｓ）−（−）−２−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−メトキシテトラリン化合物（以下でＳ−（ＩＩ）と称する）及び（Ｓ）−（−）−２−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン（以下でＳ−（ＩＩＩ）と称する）の調製の方法に関する。
【化１】
0005595404.tif 000002
【０００２】
中間化合物Ｓ−（ＩＩ）及びＳ−（ＩＩＩ）は、（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（ロチゴチン）の調製に有用である。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第４５６４６２８号は、ドーパミン作動活性を示すアミノテトラリンのアルキル誘導体を記載している。これらの化合物のうち、以下の（Ｉ）が発見されている。
【化２】
0005595404.tif 000003
【０００４】
結果が米国特許第４６５７９２５号に記載されているその後の試験で、以下でＳ−（Ｉ）と称する鏡像異性体（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトールのドーパミン作用が鏡像異性体（６Ｒ）−（＋）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトールのドーパミン作用より最大で１４０倍高いことが示されている。
【０００５】
米国特許第４８８５３０８号は、パーキンソン病の治療のためのロチゴチンとして公知の有効成分であるＳ−（Ｉ）の使用を記載している。
【０００６】
したがって、Ｒ−（Ｉ）鏡像異性体を含まない、光学的に純粋なＳ−（Ｉ）鏡像異性体を調製する方法の必要性がある。
【０００７】
Ｓ−（Ｉ）の調製のこれまでに記載された方法は、中間化合物（Ｓ）−２−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−メトキシテトラリン、すなわち（Ｓ）−（ＩＩ）の調製に基づいている。
【０００８】
米国特許第４６５７９２５号は、対応するラセミ混合物の分割による（Ｓ）−２−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−メトキシテトラリン（Ｓ−（ＩＩ））の調製を開示している。しかし、分割方法に関する詳細は示されていない。
【０００９】
Ｈｏｅｖｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８５年、５０巻、４５０８〜４５１５頁は、キラル（Ｒ）−（＋）−４−（２−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−２−ヒドロキシ−１，３，２−ジオキサホスホリナノ−２−オキシドリン酸をラセミ分割用の試薬として用いることによるラセミ混合物の光学分割によるＳ−（ＩＩ）の調製を記載している。この方法は、前記試薬の調製を必要とし、さらには光学分割ステップを必要とするので、費用がかかり、長時間を要する。
【００１０】
Ｓｅｉｌｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８６年、２９巻、９１２〜９１７頁は、ベンジルアミンによる５−メトキシテトラロンの還元的アミノ化、（Ｓ）−鏡像異性体に富む（−）−マンデル酸のジアステレオマー塩の結晶化、エーテル中での６回の連続再結晶化によるこの塩の光学的精製及び最後に塩基としてのアミンの遊離による、その調製がＭｃＤｅｒｍｅｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７６年、１９巻、４号、５４７〜５４９頁により記載されている化合物である（Ｓ）−（−）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−５−メトキシテトラリンのプロピル化及びその後の脱ベンジル化によるＳ−（ＩＩ）の調製を記載している。この方法は、その産業上の適用においては多大な時間を要し、費用がかかる。
【００１１】
米国特許第４９６８８３７号は、当発明の著者らの経験によれば、ジアステレオマー塩の連続精製の後でさえも、この方法を適用することによって高い光学純度を達成することはできないが、Ｌ−（−）−ジベンゾイル酒石酸を用いることによるその鏡像異性体中の中間化合物（ＩＩ）の分割を記載している。
【００１２】
上に提示したように、これまでに述べたＳ−（ＩＩ）、したがって、Ｓ−（Ｉ）の調製方法のいずれもその産業上の適用において十分なものでないと思われる。したがって、ロチゴチン、すなわちＳ−（Ｉ）の調製の産業上適用できる代替の方法を提供する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、薬剤としてのその使用を可能にする高い光学純度を有する化合物（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール、すなわちＳ−（Ｉ）の調製のための産業レベルで適用することができる代替方法を提供する問題に直面している。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明で提供する解決策は、発明者らがいくつかの光学活性有機酸が（ＩＩ）、Ｒ−（ＩＩ）及びＳ−（ＩＩ）鏡像異性体並びに（ＩＩＩ）、Ｒ−（ＩＩＩ）及びＳ−（ＩＩＩ）鏡像異性体とともに反応媒体中で異なる溶解度のジアステレオマー塩を形成することができ、これにより、結晶化によるそれらの分離が可能となることを観察したという事実に基づいている。反応媒体中又は適切な溶媒中でこれらのジアステレオマー塩の混合物を結晶化させることにより、それらの溶解度が異なるため、生成した結晶は、Ｓ−（Ｉ）の調製用の有用な中間化合物であるＳ−（ＩＩ）及びＳ−（ＩＩＩ）鏡像異性体のジアステレオマー塩に富む。ジアステレオマー塩の分離及び精製並びにそれらのその後の遊離により、高度の光学純度を有するこれらの中間体が得られる。
【００１５】
本発明の方法は、対応するジアステレオマー塩の連続再結晶化又は再懸濁により、９９％と同様又はより高い、好ましくは９９．９％より高い光学純度を有する中間化合物Ｓ−（ＩＩ）及びＳ−（ＩＩＩ）を得ることを可能にする。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
それらのラセミ体の化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）は、文献に記載されている方法のいずれかにより、例えば、Ｈａｃｋｓｅｌｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７９年、２２巻（１２号）、１４６９〜１４７５頁により述べられている方法により、（ＩＩ）を得るための１−プロピルアミンによる５−メトキシ−２−テトラロンの還元的アミノ化及び（ＩＩＩ）を得るための４８％ＨＢｒによるフェノール基のその後の脱保護により調製することができる。
【００１７】
本発明の目的である中間化合物Ｓ−（ＩＩ）及びＳ−（ＩＩＩ）の調製のための合成経路をスキーム１に示す。
【化３】
0005595404.tif 000004
【００１８】
本発明で提供するＳ−（ＩＩ）鏡像異性体の調製の方法は、適切な溶媒中で（＋）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシン酸により（ＩＩ）鏡像異性体の混合物を処理することによる光学分割によって実施する。得られた塩を必要に応じて何度でも再結晶化又は再懸濁して、所望の光学純度を得ることができる。その後、生成した塩からアミンを遊離させ、Ｓ−（ＩＩ）を遊離塩基として得ることができる。
【００１９】
本発明で提供するＳ−（ＩＩＩ）鏡像異性体の調製の方法は、適切な溶媒中で（−）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシン酸により（ＩＩＩ）鏡像異性体の混合物を処理することによる光学分割によって実施する。得られた塩を必要に応じて何度でも再結晶化又は再懸濁して、所望の光学純度を得ることができる。その後、生成した塩からアミンを遊離させ、Ｓ−（ＩＩＩ）を遊離塩基として得ることができる。
【００２０】
これらのジアステレオマー塩の沈殿及びその後の再結晶化又は再懸濁は、水、アルコール、ニトリル又はそれらの混合物などの適切な溶媒中で行うことができる。特定の実施形態において、この溶媒は、アセトニトリルと水との混合物である。
【００２１】
加えるべき光学活性有機酸の割合は、出発アミンに対して約０．５〜約１．２当量、好ましくは約０．６〜１であってよい。
【００２２】
前記中間化合物Ｓ−（ＩＩ）及びＳ−（ＩＩＩ）とそれぞれ以下の構造（Ｖ）及び（ＶＩ）による（−）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシン及び（＋）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシン酸との塩を提供することも本発明の目的である。
【化４】
0005595404.tif 000005
【００２３】
このようにして得られた化合物Ｓ−（Ｉ）及びＳ−（ＩＩＩ）のスキーム２
【化５】
0005595404.tif 000006
［スキーム中、Ｘは、塩素又は臭素などのハロゲン、メシレート、ノシレート又はトシレートなどのスルホネート等から選択される適切な脱離基である。］によるロチゴチン、すなわちＳ−（Ｉ）の調製における中間体としての使用を提供することは、同様に本発明の目的である。
【００２４】
同様に、ロチゴチン、すなわちＳ−（Ｉ）の調製における中間化合物としての（Ｖ）及び（ＶＩ）塩の使用を提供することは、本発明の目的である。
【００２５】
以下の実施例は、本発明を例示するためにさらに示すものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２６】
（例１）
（＋）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシンを用いた光学分割によるラセミ混合物からの（Ｓ）−（−）−２−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−メトキシテトラリン、すなわち（Ｓ）−（ＩＩ）の調製
１０ｇの（ＩＩ）を１２０ｍＬのアセトニトリル−水混合物（６０：４０）に溶解した。次いで、９．４ｇ（０．６当量）の（＋）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシンを加えた。混合物を溶解するまで加熱した。混合物を徐々に冷却した後、最初に濁りが出現し、次に固体沈殿物が出現した。混合物を０〜５℃で２時間放置した。懸濁液を濾別し、得られた固体をオーブンで乾燥した。
【００２７】
９．８ｇの塩（収率３８％）が得られた。得られた生成物をＨＰＬＣにより分析したところ、８３：１７のＳ−（ＩＩ）／Ｒ−（ＩＩ）鏡像異性体比が示された。
【００２８】
固体を１０倍容積のアセトニトリル−水混合物（８０：２０）中で連続的に再結晶化し、加熱して還流し、次いで、０〜５℃に冷却した。３回再結晶化した後、３．８ｇ（総収率１５％）の塩（Ｖ）が得られ、キラルＨＰＬＣにより、９９．５％より高い（Ｓ）−鏡像異性体比が示された。
【００２９】
融点（ＤＳＣピーク）：２２０．２７℃
【００３０】
ＩＲ（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：３４２３、２９５５、２８３８、１６６４、１６２１、１５８５、１５４２、１３４５、７３１、７０５
【００３１】
【化６】
0005595404.tif 000007
【００３２】
乾燥した精製塩をトルエン（２０ｍＬ）と５％Ｋ２ＣＯ３（６０ｍＬ）との混合物中に撹拌下で懸濁し、完全に溶解するまで６０℃に加熱した。層を分離し、有機層を５％Ｋ２ＣＯ３（１５ｍＬ）で、続いて水（８ｍＬ）で洗浄した。溶媒が完全に除去されるまで、有機層を濃縮した。１．４４ｇのＳ−（ＩＩ）が油として得られた（収率９８％）。
【００３３】
ＩＲ（ｃｍ−１、ＮａＣｌ）：２９５５、２９３０、２８３４、１５８６、１４６９、１４３８、１２６０、１０９５、７６６
【００３４】
【化７】
0005595404.tif 000008
【００３５】
得られた生成物の旋光能は、［α］２０Ｄ：−７３．４９（メタノール中ｃ＝１）であった。米国特許第４９６８８３７号に−６５、Ｓｅｉｌｅｒ，Ｍ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６年、２９巻（６号）、９１２〜９１７頁に−７２．７（メタノール中ｃ＝１）と記載されている。
【００３６】
（例２）
（−）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシンを用いた光学分割によるラセミ混合物からの（Ｓ）−（−）−２−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン、すなわち（Ｓ）−（ＩＩＩ）の調製
１６０ｍＬのアセトニトリル−水混合物（７０：３０）中１０ｇの（ＩＩＩ）及び１１．７ｇ（０．７当量）の（−）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシンの懸濁液を溶解するまで加熱した。形成された溶液を徐々に冷却したところ、最初に濁りが出現し、次に固体沈殿物が出現した。混合物を０〜５℃で２時間放置した。懸濁液を濾別し、得られた固体を乾燥した。
【００３７】
１１．２ｇの塩（収率４２％）が得られた。得られた生成物をＨＰＬＣにより分析したところ、９１：９のＳ−（ＩＩＩ）／Ｒ−（ＩＩＩ）鏡像異性体比が示された。
【００３８】
固体を１０倍容積のアセトニトリル−水混合物（８０：２０）中で連続的に再結晶化し、加熱して還流し、次いで、０〜５℃に冷却した。２回再結晶化した後、６．０ｇ（総収率２４％）の塩（ＶＩ）が得られ、キラルＨＰＬＣにより、９９．９％より高い（Ｓ）−鏡像異性体比が示された。
【００３９】
ＩＲ（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：３４５０、３０３２、２９７２、２８５４、１６５２、１６２１、１５３９、１４６７、１３７６、１２７５、７２９
【００４０】
【化８】
0005595404.tif 000009
【００４１】
乾燥した精製塩をトルエン（２０ｍＬ）と５％Ｋ２ＣＯ３（６０ｍＬ）との混合物中に撹拌下で懸濁し、完全に溶解するまで６０℃に加熱した。層を分離し、有機層を５％Ｋ２ＣＯ３（１５ｍＬ）で、続いて水（８ｍＬ）で洗浄した。溶媒が完全に除去されるまで、有機層を濃縮した。１．８ｇのＳ−（ＩＩＩ）が固体として得られた（収率９８％）。
【００４２】
融点（ＤＳＣピーク）：８８．３℃
【００４３】
ＩＲ（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：３５３２、３２６９、２９２３、２８５４、１５８５、１４６４、１２８１、７７３
【００４４】
【化９】
0005595404.tif 000010
【００４５】
旋光能［α］２０Ｄ：−７４．８９（メタノール中ｃ＝１）。Ｓｅｉｌｅｒ，Ｍ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６年、２９巻（６号）、９１２〜９１７頁に−７５と記載されている。
【００４６】
（例３）
（Ｓ）−（−）−２−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−メトキシテトラリン（Ｓ−（ＩＩ））からの（Ｓ）−（−）−２−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン（Ｓ−（ＩＩＩ））の調製
例１により得られた１０ｇの（Ｓ）−（−）−２−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−メトキシテトラリン（（Ｓ）−（ＩＩ））を４０ｍＬの４８％ＨＢｒ及び２０ｍＬの酢酸と混合した。得られた混合物を３時間還流した。この期間中、固体の沈殿が始まった。懸濁液を０〜５℃に徐々に冷却し、３０ｍＬの水を加えた。反応混合物を濾別し、１１．７ｇ（収率９０％）の（Ｓ）−（−）−２−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン臭化水素酸塩（ｂｒｏｍｈｙｄｒａｔｅ）を得た。この固体を１１０ｍＬの水に懸濁し、懸濁液を４０℃に加熱した。ｐＨが１２．５となるまで１０Ｍ  ＮａＯＨを加えたところ、混合物は溶液になった。後に、６Ｍ  ＨＣｌで混合物をｐＨ９〜９．５に酸性化したところ、固体の沈殿が発生した。混合物を０〜５℃に徐々に冷却し、濾別した。７．５ｇの（Ｓ）−（−）−２−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン（Ｓ−（ＩＩＩ））が得られた（収率９０％）。
【００４７】
融点（ＤＳＣピーク）：８８．２５℃
【００４８】
旋光能［α］２０Ｄ：−７４．９５（メタノール中ｃ＝１）
【００４９】
（例４）
（Ｓ）−（−）−２−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン（Ｓ−（ＩＩＩ））からの（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（Ｓ−（Ｉ））の調製
実施例２により得られた１０ｇの（Ｓ）−（−）−２−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン（Ｓ−（ＩＩＩ））を８０ｍＬのアセトニトリル中で９ｇのＮａＨＣＯ３（２．２当量）及び１６ｇの２−（２−チエニル）エタノール ２−ニトロベンゼンスルホネート（１．０５当量）と混合した。混合物を９時間還流し、次いで冷却し、懸濁した塩の除去のために濾過した。６０ｍＬの水を濾液に加え、アセトニトリルの除去のために蒸留により濃縮した。４０ｍＬのトルエンを加え、層を分離した。有機層を１０％ＮａＨＣＯ３で２回洗浄した。次いで、５０ｍＬの水及びＨ３ＰＯ４をｐＨ１〜２まで加えた。層分離の後、水性酸層を３０％Ｋ２ＣＯ３でｐＨ７〜７．５に中和し、２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を１０ｍＬの水で洗浄し、溶媒からの蒸留により濃縮して、１０ｇの（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（Ｓ−（Ｉ））を白色固体として得た（収率７０％）。
【００５０】
融点（ＤＳＣピーク）：７８．９４℃
【００５１】
ＩＲ（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：３５００、３０９８、３０６５、２９６９、２９３２、１５８５、１４６５、１２８１、７７５、７０１
【００５２】
【化１０】
0005595404.tif 000011
【００５３】
（例５）
（Ｓ）−（−）−２−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−メトキシテトラリン（Ｓ−（ＩＩ））からの（Ｓ）−２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−チエニルエチルアミノ）−５−メトキシテトラリン臭化水素酸塩（ｂｒｏｍｈｙｄｒａｔｅ）（Ｓ−（ＩＶ）．ＨＢｒ）の調製
例１により得られた１０ｇの（Ｓ）−（−）−２−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−メトキシテトラリン（（Ｓ）−（ＩＩ））を６０ｍＬのアセトニトリル中で１３．８ｇのＫ２ＣＯ３（２．２当量）及び１５ｇの２−（２−チエニル）エタノール ２−ニトロベンゼンスルホネート（１．０５当量）と混合した。混合物を９時間還流し、次いで、室温に冷却した。８０ｍＬの水を加え、アセトニトリルからの蒸留により濃縮した。４０ｍＬのトルエンを加え、層を分離した。二相混合物を６０℃で加熱することにより、有機層を４０ｍＬの５％ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、最後に水で洗浄した。次いで、有機層に４０ｍＬの水及びＨ３ＰＯ４（ｐＨ１〜２まで）を加えた。層分離の後、水性の酸層をＮａＯＨ  １０ＭでｐＨ＝１１に塩基化し、３０ｍＬのトルエンで抽出した。有機層を２０ｍＬの水で洗浄し、油状生成物が得られるまで蒸留により濃縮した。生成物を、酢酸エチルに再溶解し、ＨＢｒ／ＡｃＯＨを加えることによって、その臭化水素酸塩に変換した。生成した固体を濾過により回収し、乾燥した。１５．３ｇの（Ｓ）−２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−チエニルエチルアミノ）−５−メトキシテトラリン臭化水素酸塩（ｂｒｏｍｈｙｄｒａｔｅ）（Ｓ−（ＩＶ）．ＨＢｒ）が白色固体として得られた（収率８２％）。
【００５４】
融点（ＤＳＣピーク）：１４２．５９℃
【００５５】
ＩＲ（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２９３３、２６２３、２５４６、１５８７、１４６９、１４３８、１２５８、１０９３、７７２
【００５６】
【化１１】
0005595404.tif 000012
【００５７】
（例６）
（Ｓ）−２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−チエニルエチルアミノ）−５−メトキシテトラリン臭化水素酸塩（ｂｒｏｍｈｙｄｒａｔｅ）（Ｓ−（ＩＶ）．ＨＢｒ）からの（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（Ｓ−（Ｉ））の調製
１０ｇの（Ｓ）−２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−チエニルエチルアミノ）−５−メトキシテトラリン臭化水素酸塩（ｂｒｏｍｈｙｄｒａｔｅ）（Ｓ−（ＩＶ）．ＨＢｒ）を５０ｍＬのジクロロメタンに室温で溶解した。混合物を０〜５℃より低い温度に冷却した。５５ｍＬのジクロロメタン中ＢＢｒ３溶液（５当量）を１滴ずつ加え、混合物を撹拌下で０〜５℃に６時間保持した。６０ｍＬの水を反応混合物に加えた。白色固体が沈殿し、これを濾過により回収した。湿った固体を２０ｍＬの水及び４０ｍＬの酢酸エチルに室温で懸濁した。混合物を３０％Ｋ２ＣＯ３でｐＨ＝７〜７．５に塩基性化した。層を分離し、水層を２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、これを前の有機層と合わせた。有機層を１０ｍＬの水で洗浄し、蒸留により濃縮した。６．９ｇの（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（Ｓ−（Ｉ））が白色固体として得られた（収率９０％）。
【００５８】
融点（ＤＳＣピーク）：７８．３７℃