(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005616453.tif 000013
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、
フェニル基またはナフチル基を表し、これらの２個の基は、互いに独立して、以下の原子または基：ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンオキシ、ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅまたはＮＲｃＳＯ２Ｒｅから選択される１個以上の原子または基によって場合により置換されることが可能であり、
Ｘは、互いに同じでありまたは異なり、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１から４個の置換基を表し、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基がハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシルから選択される１個以上の原子または基によって場合により置換されることが可能であり、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、
水素原子、
Ｒｆ基によって場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
ＣＨＯまたはＣＯＯＨ基
を表し、
ＸおよびＲ３は、これらを担持する炭素原子と一緒に、５から７個の炭素原子の炭素環を形成することができ、
Ｒ４は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
ＲａおよびＲｂは互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンもしくはアリール基を表し、
またはＲａおよびＲｂは、これらを担持する窒素原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基によって場合により置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはホモピペラジン基を形成し、
ＲｃおよびＲｄは互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンもしくはアリール基を表し、
またはＲｃおよびＲｄは一緒に（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン基を形成し、
Ｒｅは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンまたはアリール基を表し、
またはＲｃおよびＲｅは一緒に（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン基を形成し、
Ｒｆは、ヒドロキシル、オキソ、ＣＨＯまたはＣＯＯＨ基を表す、
塩基のまたは酸との付加塩の形の、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１は、ハロゲンによって置換されたフェニル基を表し、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ４は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｘは、１個以上の水素もしくはハロゲン原子を表し、またはＸおよびＲ３は、これらを担持する炭素原子と一緒に、５個の炭素原子の炭素環を形成することができる
ことを特徴とする、塩基のまたは酸との付加塩の形の、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１は、塩素またはフッ素によって置換されたフェニル基を表し、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子、メチルまたはシクロプロピル基を表し、
Ｒ４は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｘは、１個以上の水素もしくはフッ素原子を表し、またはＸおよびＲ３は、これらを担持する炭素原子およびベンゾ縮合環と一緒に、インダン基を形成することができる
ことを特徴とする、塩基のまたは酸との付加塩の形の、化合物。
【請求項４】
化合物、
｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝メタノール
２−｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパン−２−オール
１−｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝エタノール
１−｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝シクロプロピルメタノール
｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝メタノール
｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝メタノール
２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパン−２−オール
１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝エタノール
２−（４−クロロフェニル）−５−（３−メトキシメチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
｛４−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝メタノール
｛２−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝メタノール
６−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］インダン−１−オール。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物と医薬的に許容される酸との付加塩を含むことを特徴とする、薬物。
【請求項６】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項７】
神経変性疾患の処置または予防を目的とする薬物の調製での、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
脳外傷およびてんかんの処置または予防を目的とする薬物の調製での、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
精神疾患の処置または予防を目的とする薬物の調製での、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
炎症性疾患の処置または予防を目的とする薬物の調製での、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
骨粗鬆症および癌の処置または予防を目的とする薬物の調製での、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
パーキンソン病、アルツハイマー病、タウオパチーまたは多発性硬化症の処置または予防を目的とする薬物の調製での、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
統合失調症、うつ病、物質依存または注意欠陥過活動性障害の処置または予防を目的とする薬物の調製での、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
式（ＩＩｂ１）：
【化２】
0005616453.tif 000014
の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の生成物の合成における、請求項１４に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−フェニルピラゾロピリジン誘導体、これの調製ならびにＮＲ４Ａ２、ＮＯＴ、ＴＩＮＵＲ、ＲＮＲ−１およびＨＺＦ３としても公知のＮｕｒｒ−１核内受容体に関係する疾患の処置または予防における治療的用途に関するものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明の主題は、塩基のまたは酸との付加塩の形の、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
0005616453.tif 000002
の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、
フェニル基またはナフチル基を表し、これらの２個の基は、互いに独立して、以下の原子または基：ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンオキシ、ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅまたはＮＲｃＳＯ２Ｒｅから選択される１個以上の原子または基によって場合により置換されることが可能であり、
Ｘは、互いに同じでありまたは異なり、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１から４個の置換基を表し、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基がハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシルから選択される１個以上の基によって場合により置換されることが可能であり、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、
水素原子、
Ｒｆ基によって場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
ＣＨＯまたはＣＯＯＨ基
を表し、
ＸおよびＲ３は、これらを担持する炭素原子と一緒に、５から７個の炭素原子の炭素環を形成することができ、
Ｒ４は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
ＲａおよびＲｂは互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンもしくはアリール基を表し、
またはＲａおよびＲｂは、これらを担持する窒素原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基によって場合により置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはホモピペラジン基を形成し、
ＲｃおよびＲｄは互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンもしくはアリール基を表し、
またはＲｃおよびＲｄは一緒に（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン基を形成し、
Ｒｅは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンもしくはアリール基を表し、
またはＲｃおよびＲｅは一緒に（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン基を形成し、
Ｒｆは、ヒドロキシル、オキソ、ＣＨＯまたはＣＯＯＨ基を表す。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含むことができる。これらはこのため、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、およびラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明に含まれる。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、塩基のまたは酸との付加塩の形で存在することができる。このような付加塩は本発明に含まれる。
【０００６】
これらの塩は医薬的に許容される酸によって調製することができるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離で有用な他の酸の塩も、本発明に含まれる。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形でも、即ち水の１個以上の分子または溶媒との化合または会合の形でも存在することができる。このような水和物および溶媒和物も、本発明に含まれる。
【０００８】
本発明の状況において、
（Ｃｘ−Ｃｔ）基は、ｘ個とｔ個の間の炭素原子を含む基を意味すると理解される。
【０００９】
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すると理解される。
【００１０】
アルキル基は、飽和直鎖、分枝または環式アルキル基によって場合により置換された飽和直鎖、分枝または環式脂肪族基を意味すると理解される。一例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピルまたはシクロプロピルメチル基などが挙げられ得る。
【００１１】
アルキレン基は、２価アルキル基を意味すると理解される。
【００１２】
アルコキシ基は、アルキル基が上で定義された通りであるＯ−アルキル基（ｒａｄｉｃａｌ）を意味すると理解される。
【００１３】
ハロアルキル基は、１個以上の同じまたは異なるハロゲン原子によって置換されたアルキル基を意味すると理解される。一例として、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＣｌ３基が挙げられ得る。
【００１４】
ハロアルコキシ基は、アルキル基が上で定義した通りであり、１個以上の同じまたは異なるハロゲン原子によって置換されているＯ−アルキル基（ｒａｄｉｃａｌ）を意味すると理解される。一例として、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２またはＯＣＣｌ３基が挙げられ得る。
【００１５】
チオアルキル基は、アルキル基が上で定義された通りであるＳ−アルキル基（ｒａｄｉｃａｌ）を意味すると理解される。
【００１６】
硫黄および窒素原子は、酸化状態（Ｎ−オキシド、スルホキシド、スルホン）であることができる。
【００１７】
アリール基は、６から１０個の原子を含む単環式または２環式芳香族基を意味すると理解される。アリール基の一例として、フェニルおよびナフチルが挙げられ得る。
【００１８】
炭素環は、５から７個の炭素原子飽和、部分飽和または不飽和および単環式または２環式基を意味すると理解される。炭素環の一例として、インダンが挙げられ得る。
【００１９】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１の群は、塩基のまたは酸との付加塩の形である化合物
（式中、
Ｒ１は、ハロゲンによって置換されたフェニル基を表し、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ４は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｘは、１個以上の水素もしくはハロゲン原子を表し、またはＸおよびＲ３は、これらを担持する炭素原子と一緒に、５個の炭素原子の炭素環を形成することができる。）
で構成される。
【００２０】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２の群は、塩基のまたは酸との付加塩の形である化合物
（式中、
Ｒ１は、塩素またはフッ素原子によって置換されたフェニル基を表し、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子、メチルまたはシクロプロピル基を表し、
Ｒ４は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｘは、１個以上の水素もしくはフッ素原子を表し、またはＸおよびＲ３は、これらを担持する炭素原子およびベンゾ縮合環と一緒に、インダン基を形成することができる。）
で構成される。
【００２１】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、特に以下の化合物が挙げられ得る：
｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝メタノール
２−｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパン−２−オール
１−｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝エタノール
１−｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝シクロプロピルメタノール
｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝メタノール
｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝メタノール
２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパン−２−オール
１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝エタノール
２−（４−クロロフェニル）−５−（３−メトキシメチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
｛４−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝メタノール
｛２−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝メタノール
６−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］インダン−１−オール
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明により、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載された方法に従って調製できる。
【００２３】
【化２】
0005616453.tif 000003
【００２４】
本発明の化合物は、例えばＡ．Ｇｕｅｉｆｆｉｅｒ  ｉｎ  Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，２００１，８４，３６１０−３６１５によって記載された方法に従って、一般式（Ｉ）の化合物を得るために、一般式（ＩＩ）のピラゾロピリジン（式中、Ｒ１は上で定義した通りであり、Ｙはハロゲン原子またはホウ素誘導体を表す。）と、一般式（ＩＩＩ）の誘導体（式中、Ｘは上で定義した通りであり、Ｚは、Ｙがハロゲン原子を表す場合にはホウ素もしくはスズ誘導体を、あるいはＹがホウ素誘導体を表す場合にはハロゲン原子を表し、およびＲ５は
【００２５】
【化３】
0005616453.tif 000004
基を表す。）との間の、パラジウムなどの金属によって触媒されたカップリング反応によって、スキーム１に従って調製することができる。
【００２６】
本発明の化合物は、例えばＡ．Ｇｕｅｉｆｆｉｅｒ  ｉｎ  Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，２００１，８４，３６１０−３６１５によって記載された方法に従って、一般式（ＩＶ）の化合物を得るために、一般式（ＩＩ）のピラゾロピリジン（式中、Ｒ１は上で定義した通りであり、Ｙはハロゲン原子またはホウ素誘導体を表す。）と、一般式（ＩＩＩ’）の誘導体（式中、Ｘは上で定義した通りであり、Ｚは、Ｙがハロゲン原子を表す場合にはホウ素もしくはスズ誘導体を、あるいはＹがホウ素誘導体を表す場合にはハロゲン原子を表し、およびＲ５’はカルボニル誘導体Ｒ２ＣＯを表し、ここでＲ２は上で定義した通りであり、あるいはＲ５’はアルキルカルボキシラートまたはアルデヒドを表す。）との間の、パラジウムなどの金属によって触媒されたカップリング反応によって、スキーム１に従って調製することもできる。
【００２７】
続いて、一般式（ＩＶ）の化合物は、有機マグネシウム誘導体、例えばＲ３ＭｇＢｒ（式中、Ｒ３は上で定義された通りである。）などの有機金属誘導体の作用によって、または水素化金属、例えばホウ化水素ナトリウムまたはこれの誘導体１つを使用するカルボニル基の還元、または当業者に公知の他のいずれかの方法によって、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４は水素原子を表す。）に変換することができる。
【００２８】
本発明により、一般式（ＩＩａ）の化合物は、スキーム２に記載された方法に従って調製できる。
【００２９】
【化４】
0005616453.tif 000005
【００３０】
スキーム２の経路Ａにおいて、一般式（ＩＩａ）の化合物（式中、Ｒ１は上で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）は、例えばＹ．Ｔａｍｕｒａ，Ｊ．−Ｈ．Ｋｉｍ，Ｙ．Ｍｉｋｉ，Ｈ．Ｈａｙａｓｈｉ  ａｎｄ  Ｍ．Ｉｋｅｄａ，ｉｎ  Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，１２，４８１によって記載された方法に従って、Ｏ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（ＭＳＨ）の一般式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１およびＨａｌは上で定義された通りである。）に対する作用によって調製することができる。
【００３１】
スキーム２の経路Ｂにおいて、一般式（ＩＩａ）の化合物（式中、Ｒ１は上で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）は、例えばＹ．Ｔａｍｕｒａ，Ｊ．−Ｈ．Ｋｉｍ，Ｙ．Ｍｉｋｉ，Ｈ．Ｈａｙａｓｈｉ  ａｎｄ  Ｍ．Ｉｋｅｄａ，ｉｎ  Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，１２，４８１によって記載された方法に従って、Ｏ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミンの一般式（ＶＩ’）のオキシム（式中、Ｒ１およびＨａｌは上で定義された通りである。）に対する作用によっても調製することができる。化合物（ＶＩ’）は、ヒドロキシルアミンの化合物（ＶＩ）に対する作用によって得ることができる。
【００３２】
化合物（ＶＩ）は、例えばＫ．Ｓ．Ｇｕｄｍｕｎｄｓｓｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，１３，５３４６によって記載された方法に従って、強塩基の存在下で化合物（Ｖ）から一般式（ＶＩＩ）のエステル（式中、Ｒ１は上で定義された通りであり、Ｒはアルキル基を表す。）の作用によって得ることができる。
【００３３】
本発明により、一般式（ＩＩｂ）の化合物も、スキーム３に記載された方法に従って調製できる。
【００３４】
【化５】
0005616453.tif 000006
【００３５】
化合物（ＩＩｂ）（式中、Ｙはホウ素誘導体を表す。）は、スキーム３に従い、Ｅ．Ｆ．ＤｉＭａｕｒｏ  ａｎｄ  Ｒ．Ｖｉｔｕｌｌｏ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１（１０），３９５９によって記載された方法に従って、パラジウムなどの金属に触媒された、例えばビス（ピナコラート）ジボロンの化合物（ＩＩａ）に対するカップリング反応によって調製することができる。
【００３６】
スキーム１、２および３において、開始化合物および反応物質は、これらの調製方法が記載されていないときは、市販されているか、または文献に記載されているか、あるいは文献に記載されているもしくは当業者に公知である方法に従って調製することができる。
【００３７】
本発明の別の主題は、これの別の態様によって、式（ＩＩｂ）の化合物、特に式（ＩＩｂ１）の化合物である。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成において中間体として有用である。
【００３８】
【化６】
0005616453.tif 000007
【００３９】
以下の実施例は、本発明によるある化合物の調製について記載する。これらの実施例は限定的ではなく、本発明を例証する役割のみを果たす。実施例の化合物の番号は、下の表に示した番号を指し、表では本発明による幾つかの化合物の化学構造および物理的特性が例証されている。
【実施例】
【００４０】
実施例１：｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝メタノール（表１の化合物）
１．１  ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）エタノン
４−ブロモ−２−メチルピリジン１．０ｇ（５．８ｍｍｏｌ）およびエチル  ４−クロロベンゾアート２．１４ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で丸底フラスコに入れ、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解させる。溶液を０℃まで冷却して、ヘキサメチルジシラザンリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ）１２ｍｌを添加する。添加後、混合物を４５℃で３時間加熱して、周囲温度まで冷却し、次に水を添加する。続いてテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、水相をエーテルで３回抽出する。有機相を分離、脱水して、減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、溶離はジクロロメタンおよびヘプタンの混合物を用いて行う。化合物１．１１ｇ（６２％）を得る。
【００４１】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１０
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：４．６（ｓ，２Ｈ）；６．４（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｓ，１Ｈ）；７．５から７．６（ｍ，６Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；７．９（ｄ，２Ｈ）；８．１（ｄ，２Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；１５．０（ｓ，１Ｈ）。（ケト／エノール比：４３／５７）。
【００４２】
１．２  Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン
エチルＯ−（２−メシチレンスルホニル）アセトヒドロキサメート５．００ｇ（７．５２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内の１，４−ジオキサン３ｍｌ中に入れる。混合物を０℃まで冷却して、過塩素酸ＨＣｌＯ４（水中７０％）２ｍｌ（２３．２０ｍｍｏｌ）を添加する。続いて混合物を０℃で１５分間撹拌して、氷冷水をこれに添加する。沈殿が形成され、この沈殿を濾過により収集して、氷冷水および冷石油エーテルによって洗浄する。化合物５．２６ｇを得る。
【００４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２（ｓ，３Ｈ）；２．５（ｓ，６Ｈ）；６．８（ｓ，２Ｈ）；９．０（ｓ，２Ｈ）。Ｍ＋Ｈ＝２１６。
【００４４】
１．３  ５−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（１．２に記載した手順に従って得られた化合物）７０５ｍｇ（３．２７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れて、ジクロロメタン１０ｍｌに溶解させる。溶液を０℃まで冷却して、２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）エタノン（１．１に記載された手順に従って得た化合物）７０５ｍｇ（２．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１４ｍｌによる溶液を滴加する。０℃にて１時間および周囲温度にて６時間の撹拌の後、ジクロロメタン３ｍｌ中のＯ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン１５０ｍｇを反応混合物に添加して、撹拌を周囲温度にて１６時間行う。ジクロロメタン１ｍｌ中のＯ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン３００ｍｇを次に再度、混合物に添加して、混合物を周囲温度にて７時間撹拌しておく。沈殿が形成され、この沈殿を濾過により取り除く。濾液を次に水，炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄し、次に硫酸マグネシウムで脱水して、減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、溶離はジクロロメタンを用いて行う。化合物１２６ｍｇ（１８％）を得る。
【００４５】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０７
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．０（ｄ，１Ｈ）；７．１（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｄ，２Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，２Ｈ）；８．７（ｄ，１Ｈ）。
【００４６】
１．４  ｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝メタノール（化合物番号１）
５−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．３に記載された手順に従って得た化合物）１２６ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）、３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸８０ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２４ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を、アルゴン流下で事前に脱気されたジメトキシエタン４ｍｌおよび炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ）１ｍｌの混合物を含有する丸底フラスコにアルゴン流下で入れる。反応混合物を８０℃にて６時間加熱して、次に冷却後に減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび水に取り、次に有機相を分離して、脱水し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、溶離はジクロロメタンおよびメタノールの混合物を用いて行う。得られた固体をエチルエーテルから粉砕して、濾過により収集し、次に減圧下で乾燥器にて脱水する。化合物５７ｍｇ（４１％）を得る。
【００４７】
融点（℃）：１６１−１６４。
【００４８】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３５
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：４．６（ｄ，２Ｈ）；５．３（ｔ，１Ｈ）；７．１（ｓ，１Ｈ）；７．３（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｄ，１Ｈ）；７．５（ｔ，１Ｈ）；７．６（ｄ，２Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，２Ｈ）；８．８（ｄ，１Ｈ）。
【００４９】
実施例２：２−（４−クロロフェニル）−５−（３−メトキシメチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（表の化合物９）
２．１  ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）エタノン
４−ブロモ−２−メチルピリジン５ｇ（２９．０７ｍｍｏｌ）およびエチル  ４−クロロベンゾアート１１．２７ｇ（６１．０４ｍｍｏｌ）を窒素流下で丸底フラスコに入れ、無水テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解させる。溶液を５℃まで冷却して、ヘキサメチルジシラザンリチウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ）７０ｍｌ（７０ｍｍｏｌ）を滴加する。添加後、混合物を周囲温度にて２時間撹拌して、５℃まで冷却し、次に水１００ｍｌを徐々に添加する。続いて媒体を酢酸エチル２５０ｍｌおよび水１００ｍｌで希釈する。有機相を分離して、水相を酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出する。続いて有機相を合せ、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過する。続いてシリカ１５ｇを濾液に添加して、混合物を減圧下で濃縮する。得られた粉末を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（９／１）を溶離液としたシリカゲルによるクロマトグラフィーに固体析出物として使用する。化合物８．４ｇ（９３％）を黄色粉末の形で得る。
【００５０】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１０
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：４．６（ｓ，２Ｈ）；６．４（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｓ，１Ｈ）；７．５から７．６（ｍ，６Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；７．９（ｄ，２Ｈ）；８．１（ｄ，２Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；１５．０（ｓ，１Ｈ）。（ケト／エノール混合物：４０／６０）。
【００５１】
２．２  ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）エタノンオキシム
２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）エタノン８．４ｇ（２７．０５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内のエタノール１５０ｍｌ中に入れる。ピリジン２２ｍｌ（２７２．５６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミンモノヒドロクロリド７．５ｇ（１０７．９３ｍｍｏｌ）を添加する。続いて混合物を周囲温度にて５時間撹拌して、次に反応媒体をペースト状黄色固体が得られるまで減圧下で濃縮し、この固体を酢酸エチル４００ｍｌおよび水４００ｍｌに取る。有機相を分離して、水相を酢酸エチル２００ｍｌで３回抽出する。続いて有機相を合せ、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。化合物８．１ｇ（９１．９％）を青色粉末の形で得る。
【００５２】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２５
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：４．３（ｓ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ）；１１．６５（ｓ，１Ｈ）。
【００５３】
２．３  ５−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
エチルＯ−（２−メシチレンスルホニル）アセトヒドロキサメート１２．９ｇ（４５．２１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内の１，４−ジオキサン３０ｍｌ中に入れる。混合物を０℃まで冷却して、過塩素酸（水中７０％）１３．５ｍｌ（１５６．６０ｍｍｏｌ）を添加する。続いて１，４−ジオキサン１０ｍｌを添加して、次に媒体を０℃にて２時間３０分にわたって激しく撹拌した。続いて媒体を氷冷水３５０ｍｌに注入する。媒体におよそ０℃にて１０分間放置して、次に形成された白色固体を焼結ガラス漏斗（完全に乾燥させないこと。生成物は乾燥状態では爆発する可能性がある。）での濾過によって回収する。得られたペースト状白色固体を氷冷水３５０ｍｌによって洗浄して、次におよそ約５ｇまで冷却された１，２−ジクロロエタン２５０ｍｌおよび塩水１５０ｍｌに取る。有機相を回収して、疎水性カートリッジ（７０ｍｌ液体／液体抽出カラム、Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標））で濾過する。濾液を回収して、およそ０℃まで冷却された２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）エタノンオキシム（ステージ２．２で得た化合物）８．１ｇ（２４．８８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン１５０ｍｌによる溶液に滴加する。
【００５４】
添加後、混合物を周囲温度まで戻して、周囲温度にて３時間撹拌する。続いてジクロロメタン２５０ｍｌ、水２００ｍｌおよびＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）１００ｍｌを媒体に連続して添加する。混合物を撹拌したままにして、次に沈降により分離する。有機相を分離して、水相をジクロロメタン２００ｍｌで２回抽出する。続いて有機相を合せ、疎水性カートリッジ（７０ｍｌ液体／液体抽出カラム、Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標））で濾過して、次にシリカ１５ｇと混合する。続いて濾液を減圧下で濃縮する。褐色粉末を得て、この粉末をシリカゲルによるクロマトグラフィーに固体析出物として使用して、溶離をシクロヘキサンおよびジクロロメタンの混合物（１／１）を用いて行う。化合物５．８ｇ（７５％）をやや黄色の綿状固体の形で得る。
【００５５】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０７
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．０（ｄ，１Ｈ）；７．１（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｄ，２Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，２Ｈ）；８．７（ｄ，１Ｈ）。
【００５６】
２．４  ２−（４−クロロフェニル）−５−（３−メトキシメチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（化合物番号９）
実施例１．３または２．３に記載された手順に従って得た５−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン１５０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）、３−メトキシメチルフェニルボロン酸０．９００ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．４７５ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０４ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水（９／１）混合物５ｍｌを含有する反応容器に入れる。媒体を２時間かけて７０℃として、次に周囲温度に戻す。続いて媒体をジクロロメタン４０ｍｌおよび水４０ｍｌで希釈する。媒体を疎水性カートリッジ（７０ｍｌ液体／液体抽出カラム、Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標））で濾過して、シリカ２ｇを得られた濾液に添加する。減圧下で濃縮した後に、得られた残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、溶離はシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（７／３）を用いて行う。予期生成物０．１４ｇ（８２％）を薄黄色粉末の形で得る。
【００５７】
融点（℃）：１３０−１３２。
【００５８】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４９
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．３５（ｓ，３Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，３Ｈ）；７．８０（ｍ，２Ｈ）；８．０５（ｍ，３Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）。
【００５９】
実施例３：｛４−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝メタノール（表の化合物１０）
５−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例１．３または２．３に記載された手順に従って得た化合物）３００ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸１８０ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム９７５ｍｇ（２．９９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）８５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水（９／１）混合物５ｍｌを含有する管型反応容器に入れる。反応混合物を６０℃にて２時間加熱して、次に周囲温度に戻す。反応媒体を次に水５０ｍｌおよびジクロロメタン５０ｍｌで希釈して、次に疎水性カートリッジ（７０ｍｌ液体／液体抽出カラム、Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標））で濾過する。シリカ２ｇを濾液に添加してから、濾液を減圧下で濃縮する。得られた褐色粉末をシリカゲルによるクロマトグラフィーに固体析出物として使用して、溶離をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（７／３）を用いて行う。化合物２６２ｍｇ（８０％）を灰色粉末の形で得る。
【００６０】
融点（℃）：２１４−２１６。
【００６１】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３５
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：４．６０（ｄ，２Ｈ）；５．３０（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．８０（ｄ，２Ｈ）；８．０５（ｍ，３Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）。
【００６２】
実施例４：｛２−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝メタノール（表の化合物１１）
実施例３に記載された手順に従う。実施例１．３または２．３に記載された手順に従って得られた５−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン０．３ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）、２−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸０．１８ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．９７５ｇ（２．９９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０８５ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ／水（９／１）混合物５ｍｌから開始して、シリカゲルでクロマトグラフにかけた後、溶離をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（７／３）によって行い、予期生成物０．３０３ｇ（９２％）を白色粉末の形で得る。
【００６３】
融点（℃）：１４４−１４６。
【００６４】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３５
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：４．５０（ｄ，２Ｈ）；５．２５（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．４０から７．５０（ｍ，３Ｈ）；７．５５から７．６５（ｍ，３Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，２Ｈ）；８．７５（ｄ，１Ｈ）。
【００６５】
実施例５：｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝メタノール（表の化合物６）
５．１  ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン
４−ブロモ−２−ピコリン５．０ｇ（２９．０７ｍｍｏｌ）およびエチル  ４−フルオロベンゾアート１０．２ｇ（６０．９５ｍｍｏｌ）を窒素流下で丸底フラスコに入れ、無水テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解させる。溶液を０℃まで冷却して、ヘキサメチルジシラザンリチウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ）７０ｍｌ（７０ｍｍｏｌ）を滴加する。添加後、混合物を周囲温度にて２時間撹拌して、５℃まで冷却し、次に水１００ｍｌを徐々に添加する。続いて媒体を酢酸エチル２５０ｍｌおよび水１００ｍｌで希釈する。有機相を分離して、水相を酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出する。続いて有機相を合せ、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過する。続いてシリカ１５ｇを濾液に添加して、混合物を撹拌し、次に減圧下で濃縮する。得られた粉末を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（９／１）の混合物を溶離液としたシリカゲルによるクロマトグラフィーに固体析出物として使用する。化合物７．５ｇ（８８％）を黄色粉末の形で得る。
【００６６】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９４（ケト／エノール比：４３／５７）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．３４（ｓ，１Ｈ）；７．２３から７．４０（ｍ，５Ｈ）；７．５３（ｄ，１Ｈ）；７．５６（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．８１から７．９２（ｍ，２Ｈ）；８．０４から８．１６（ｍ，２Ｈ）；８．２９（ｄ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，１Ｈ）；１５．０（ｓ，１Ｈ）。
【００６７】
５．２  ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノンオキシム
２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン７．５ｇ（２４．２６ｍｍｏｌ）を、無水エタノール１００ｍｌを含有する丸底フラスコに入れる。ピリジン２０ｍｌ（２４７．７８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミンモノヒドロクロリド７．０８ｇ（１０１．８８ｍｍｏｌ）を添加してから、媒体を周囲温度にて３時間撹拌したままにする。続いてエタノールを真空下で蒸発させ、得られた残渣を水２５０ｍｌおよび酢酸エチル２５０ｍｌに取る。有機相を分離して、次に水相を酢酸エチル１５０ｍｌで５回抽出する。続いて有機相を合せ、硫酸ナトリウムで脱水して、真空下で濃縮する。化合物７．８２ｇを得る。
【００６８】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０９
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ  ｐｐｍ）：４．２６（ｓ，２Ｈ）；７．１９（ｔ，２Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；８．３３（ｄ，１Ｈ）；１１．５０（ｓ，１Ｈ）。（得られた（Ｅ）オキシム）。
【００６９】
５．３  ５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノンオキシム７．８２ｇ（２５．５０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れて、１，２−ジクロロエタン４００ｍｌに溶解させる。Ｏ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミンの溶液（１，２−ジクロロエタン中０．２７Ｍ、１．３に記載された手順に従って得た化合物）を、およそ０℃に冷却した媒体に滴加する。添加後、媒体を周囲温度にて１時間３０分撹拌する。続いて媒体を水２００ｍｌおよび水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）２００ｍｌで希釈する。２相媒体を撹拌して、次に沈降により分離する。有機相を分離して、次に水相をジクロロメタン２００ｍｌで４回抽出する。続いて有機相を合せ、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過する。続いてシリカ１５ｇを濾液に添加して、次に混合物を減圧下で濃縮する。得られた粉末を、シクロヘキサンおよびジクロロメタンの混合物（１／１）を溶離液としたシリカゲルによるクロマトグラフィーに固体析出物として使用する。化合物５．０６ｇ（６８％）を白色綿状粉末として得る。
【００７０】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９１
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ  ｐｐｍ）：７．００から７．１０（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；８．０５（ｍ，３Ｈ）；８．７０（ｄ，１Ｈ）。
【００７１】
５．４  ｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝メタノール（化合物番号６）
実施例３に記載された手順に従う。ステージ５．３で得た５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン０．３００ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）、３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸０．１９０ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１．００ｇ（３．０７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０８５ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ／水（９／１）混合物５ｍｌから開始して、シリカゲルでクロマトグラフにかけた後、溶離をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（７／３）によって行い、予期生成物０．２４５ｇ（７４％）を白色粉末の形で得る。
【００７２】
融点（℃）：１４１−１４３。
【００７３】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１９
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：４．６５（ｄ，２Ｈ）；５．３０（ｔ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．２５から７．４０（ｍ，４Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｔ，２Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）。
【００７４】
実施例６：１−｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝エタノール（表の化合物３）
６．１  ３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド
実施例１．３または２．３に記載された手順に従って得た５−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン０．３００ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸０．２９２ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．９４ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランおよび水の９／１混合物５ｍｌ中に窒素流下で導入する。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０８ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を添加して、媒体を７０℃にて２時間加熱する。続いて媒体を周囲温度に戻して、次にジクロロメタンおよび水で希釈する。媒体を疎水性カートリッジ（７０ｍｌ液体／液体抽出カラム、Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標））で濾過して、有機相を回収し、これにシリカ２ｇを添加する。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、溶離はシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（９／１）を用いて行う。予期生成物０．３０２ｇ（９３％）を黄色粉末の形で得る。
【００７５】
融点（℃）：１５２−１５４
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３３
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．２（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ｔ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，２Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，１Ｈ）；１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
【００７６】
６．２  １−｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝エタノール（表の化合物３）
３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド０．０８５ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を窒素流下でテトラヒドロフラン８ｍｌに溶解させる。媒体を５℃まで冷却してから、メチルマグネシウムブロミド溶液（エチルエーテル中３Ｍ）０．３０ｍｌ（０．９０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。続いて媒体を周囲温度にて２時間撹拌する。冷却条件下で塩化アンモニウム飽和水溶液を滴加することによって中和を行い、次に酢酸エチルおよび水を用いて希釈を行う。有機相を分離して、次に水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合せ、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を（固体析出物により）シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、溶離はシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８／２）を用いて行う。予期生成物０．０４８ｇ（５３％）を白色粉末の形で得る。
【００７７】
融点（℃）：９３−９５。
【００７８】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４９
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｄ，３Ｈ）；４．８５（ｍ，１Ｈ）；５．２５（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，３Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）。
【００７９】
実施例７：１−｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝シクロプロピルメタノール（表の化合物４）
ステージ６．２に記載された手順に従う。テトラヒドロフラン８ｍｌに溶解させた６．１に記載された工程に従って得られた３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド０．１５ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）から開始して、続いてシクロプロピルマグネシウムブロミド溶液１．８０ｍｌ（０．９ｍｍｏｌ）（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）を添加して、シリカゲルでのクロマトグラフの後、溶離をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８／２）を用いて行い、予期生成物０．１ｇ（５９％）をベージュ色粉末の形で得る。
【００８０】
融点（℃）：１４１−１４３。
【００８１】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７５
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：０．４５（ｍ，４Ｈ）；１．１５（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．７０（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，２Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）。
【００８２】
実施例８：１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝エタノール（表の化合物８）
８．１  ３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド
ステージ５．３で得られた５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン０．２００ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸０．１２５ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．６７０ｇ（２．０６ｍｍｏｌ）を窒素流下でテトラヒドロフランおよび水の９／１混合物５ｍｌ中に導入する。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０５５ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）を添加して、媒体を７０℃にて３時間加熱する。７０℃にて４時間撹拌したまま、続いてさらなる３−ホルミルフェニルボロン酸０．０６３ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．３３５ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０２８ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を添加する。続いて媒体を周囲温度に戻して、次にジクロロメタンおよび水で希釈する。２相媒体を疎水性カートリッジ（７０ｍｌ液体／液体抽出カラム、Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標））で濾過して、有機相を回収し、これにシリカ１．２ｇを添加する。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、溶離はシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８／２）を用いて行う。予期生成物０．１７５ｇ（８０％）を白色粉末の形で得る。
【００８３】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１７
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．３０から７．３７（ｍ，３Ｈ）；７．７７（ｔ，１Ｈ）；７．９８（ｍ，１Ｈ）；８．０８（ｍ，２Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；８．８２（ｄ，１Ｈ）；１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
【００８４】
８．２  １−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝エタノール（表の化合物８）
３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド０．０７２ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を窒素流下でテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解させる。メチルマグネシウムブロミド溶液（エチルエーテル中３Ｍ）０．２３ｍｌ（０．６８ｍｍｏｌ）の低速での添加のために、媒体を０℃まで冷却する。続いて媒体を周囲温度に戻して、１時間３０分撹拌する。中和を冷却条件下で塩化アンモニウム飽和水溶液を滴加することによって行い、次にジクロロメタンおよび水を用いて希釈を行う。炭酸ナトリウム飽和溶液の添加により、媒体のｐＨを９から１０に調整する。媒体を疎水性カートリッジ（７０ｍｌ液体／液体抽出カラム、Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標））で濾過して、有機相を回収し、シリカ０．８ｇの添加後に減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、固体析出物の溶離はシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８／２）を用いて行う。予期生成物０．０５６ｇ（７４％）を白色粉末の形で得る。
【００８５】
融点（℃）：１３２−１３４。
【００８６】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３３
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ  ｐｐｍ）：１．４２（ｄ，３Ｈ）；４．８５（ｑ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，１Ｈ）；７．１１（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．４０から７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．６９（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｍ，２Ｈ）；８．７５（ｄ，１Ｈ）。
【００８７】
実施例９：２−｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパン−２−オール（表の化合物２）
９．１  メチル  ３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンゾアート
実施例３に記載された手順に従う。実施例１．３または２．３に記載された手順に従って得られた５−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン１．５ｇ（４．８８ｍｍｏｌ）、３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸１．０５ｍｇ（５．８３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム４．６ｇ（１４．６１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．４００ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ／水（９／１）混合物２０ｍｌから開始して、シリカゲルでクロマトグラフにかけた後、溶離をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（９／１）によって行い、予期生成物１．６ｇ（９０％）を黄色−白色粉末の形で得る。
【００８８】
融点（℃）：１８０−１８２
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６３
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．９５（ｓ，３Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．７０（ｔ，１Ｈ）；８．００から８．２０（ｍ，５Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，１Ｈ）。
【００８９】
９．２  ２−｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパン−２−オール（化合物番号２）
メチル  ３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンゾアート０．１３ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を窒素流下でテトラヒドロフラン８ｍｌに溶解させる。メチルマグネシウムブロミド溶液（エチルエーテル中３Ｍ）０．６ｍｌ（１．８０ｍｍｏｌ）の低速での添加のために、媒体を０℃まで冷却する。続いて媒体を周囲温度に戻して、２時間撹拌する。中和を冷却条件下で塩化アンモニウム飽和水溶液を滴加することによって行い、次に媒体をジクロロメタン５０ｍｌおよび水５０ｍｌで希釈する。媒体を疎水性カートリッジ（７０ｍｌ液体／液体抽出カラム、Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標））で濾過して、有機相を回収し、シリカ０．４ｇの添加後に減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、固体析出物をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８／２）で溶離させる。予期生成物０．０８ｇ（６１％）を白色粉末の形で得る。
【００９０】
融点（℃）：１５９−１６１。
【００９１】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６３
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，６Ｈ）；５．１０（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，２Ｈ）；７．４５（ｔ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．７０（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，２Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）。
【００９２】
実施例１０：２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパン−２−オール（表の化合物７）
１０．１  メチル  ３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンゾアート
ステージ５．３で得られた５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン０．４００ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）、３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸０．３００ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１．３３０ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）を窒素流下でテトラヒドロフランおよび水の９／１混合物５ｍｌ中に導入する。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．１１ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を添加して、媒体を７０℃にて４時間加熱する。
【００９３】
続いて媒体を周囲温度に戻して、次にジクロロメタン４０ｍｌおよび水４０ｍｌで希釈する。続いて媒体を疎水性カートリッジ（７０ｍｌ液体／液体抽出カラム、Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標））で濾過して、有機相を回収し、シリカ２ｇの添加後に減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、溶離はシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（９／１）を用いて行う。予期生成物０．３４０ｇ（７１％）を白色粉末の形で得る。
【００９４】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４７
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．９５（ｓ，３Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．３０から７．４０（ｍ，３Ｈ）；７．７０（ｔ，１Ｈ）；８．００から８．１５（ｍ，５Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）。
【００９５】
１０．２  ２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパン−２−オール（化合物番号７）
メチル  ３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンゾアート０．２００ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を窒素流下でテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解させる。メチルマグネシウムブロミド溶液（エチルエーテル中３Ｍ）１ｍｌ（３．００ｍｍｏｌ）の低速での添加のために、媒体を５℃まで冷却する。続いて媒体を周囲温度に戻して、２時間撹拌する。中和を冷却条件下で塩化アンモニウム飽和水溶液１０ｍｌを滴加することによって行い、次にジクロロメタン１００ｍｌおよび水１００ｍｌを用いて希釈を行う。水相をジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出する。続いて有機相を合せ、疎水性カートリッジ（７０ｍｌ液体／液体抽出カラム、Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標））で濾過して、シリカ２ｇを添加した後に真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、固体析出物の溶離はシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（７／３）を用いて行う。予期生成物０．１６５ｇ（８２％）を白色粉末の形で得る。
【００９６】
融点（℃）：１６２−１６４。
【００９７】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４７
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，６Ｈ）；５．１０（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，２Ｈ）；７．４５（ｔ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｔ，２Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）。
【００９８】
実施例１１：｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−メタノール（表の化合物５）
１１．１  ３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド
実施例１．３または２．３に記載された手順に従って得た５−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン０．２００ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−３−ホルミルフェニルボロン酸０．１４５ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．６４０ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランおよび水の９／１混合物５ｍｌ中に窒素流下で導入する。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０５５ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）を添加して、媒体を６０℃にて２時間加熱する。続いて媒体を周囲温度に戻して、次にジクロロメタン５０ｍｌおよび水５０ｍｌで希釈する。有機相を回収して、疎水性カートリッジ（７０ｍｌ液体／液体抽出カラム、Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標））で濾過する。シリカ１．８ｇを回収した濾液に添加して、次に混合物を減圧下で濃縮する。得られた粉末をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、溶離はシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８／２）を用いて行う。予期生成物０．１９５ｇ（８１％）を白色粉末の形で得る。
【００９９】
融点（℃）：１８７−１８９
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６９
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｔ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，３Ｈ）；８．８５（ｄ，１Ｈ）；１０．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０１００】
１１．２  ｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝メタノール（化合物番号５）
水素化ホウ素ナトリウム０．０４０ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）を、およそ５℃に冷却された３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド０．１３５ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のメタノールおよびテトラヒドロフランの混合物（１／１）１０ｍｌによる溶液に、数回に分けて添加する。媒体を周囲温度にて１時間撹拌して、次に５℃まで冷却して、次に塩化アンモニウム飽和水溶液１０ｍｌおよび水１０ｍｌの滴加によって加水分解する。混合物を減圧下で濃縮して、得られた残渣をジクロロメタン５０ｍｌおよび水５０ｍｌに取る。続いて媒体を疎水性カートリッジ（７０ｍｌ液体／液体抽出カラム、Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標））で濾過して、有機相を回収し、シリカ１ｇの添加後に減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、溶離はシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８／２）を用いて行う。予期生成物０．０６５ｇ（４８％）を白色粉末の形で得る。
【０１０１】
融点（℃）：１９０−１９２。
【０１０２】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７１
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：４．６０（ｄ，２Ｈ）；５．３５（ｔ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｔ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．７０（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，２Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）。
【０１０３】
実施例１２：６−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］インダン−１−オール（表の化合物１２）
１２．１  ２−（４−クロロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン１．７５ｇ（５．６９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン１．７３ｇ（６．８２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム１．６７ｇ（１７．０３ｍｍｏｌ）を２個のマイクロ波反応容器内の１，４−ジオキサン１５ｍｌ中に入れた。次に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）９３０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を添加して、２つの媒体それぞれを１４０℃にて２０分間照射した。
【０１０４】
２つの反応媒体を次に混合して、次にジクロロメタン３００ｍｌおよび水２００ｍｌで希釈した。有機相を分離して、水相をジクロロメタン２００ｍｌで３回抽出する。続いて有機相を合せて、次にシリカ１０ｇを得られた溶液に添加してから、これを減圧下で濃縮する。産生した黒色粉末をシリカゲルによるクロマトグラフィーに固体析出物として使用して、溶離をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（９／１）を用いて行う。化合物３．０ｇ（７４％）をオレンジ色がかった固体の形で得る。
【０１０５】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５５（生成物の分解、ボロン酸の形成Ｍ＋Ｈ＝２７３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ，１２Ｈ）；７．０（ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；８．０（ｍ，３Ｈ）；８．１（ｄ，２Ｈ）；８．７（ｄ，１Ｈ）。
【０１０６】
１２．２  ６−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−５−イル］インダノン
実施例３に記載された手順に従う。ステージ１２．１で得た２−（４−クロロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン０．２ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１−インダノン０．２４ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．５５ｇ（１．６９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０４６ｇ（０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ／水（９／１）混合物５ｍｌから開始して、シリカゲルでクロマトグラフにかけた後、溶離をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８／２）によって行い、予期生成物０．１２７ｇ（６２％）を黄色粉末の形で得る。
【０１０７】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５９
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．７２（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；８．０５から８．２０（ｍ，５Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）。
【０１０８】
１２．３  ６−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］インダン−１−オール（化合物番号１２）
水素化ホウ素ナトリウム０．０４０ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）を、およそ５℃に冷却された６−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］インダノン０．１２ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のメタノールおよびテトラヒドロフランの１／１混合物１６ｍｌによる溶液に、数回に分けて添加する。媒体を７０℃にて２時間撹拌して、次に０℃まで冷却して、次に塩化アンモニウム飽和水溶液１０ｍｌの滴加によって加水分解する。続いて媒体を酢酸エチル５０ｍｌおよび水３０ｍｌで希釈する。有機相を回収して、水相を酢酸エチル３０ｍｌで抽出する。有機相を合せ、硫酸ナトリウムで脱水して、次に減圧下で濃縮する．固体析出によって得られた残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、溶離はシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８／２）を用いて行う。予期生成物０．０８０ｇ（６６％）を白色粉末の形で得る。
【０１０９】
融点（℃）：１８１−１８３。
【０１１０】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６１
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．９（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｍ，１Ｈ）；２．８０（ｍ，１Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；５．１５（ｍ，１Ｈ）；５．３０（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，２Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）。
【０１１１】
続く表は、本発明による化合物の幾つかの例の一般式（Ｉ）の化学構造（表１）および物理化学的特徴（表２）を例証する。
【０１１２】
これらの表において、
「位置」列は、フェニル核における
【０１１３】
【化７】
0005616453.tif 000008
基の置換位置を表す（２、３または４）。
【０１１４】
Ｐｈはフェニルを意味する。
【０１１５】
「融点」列は、生成物の融点を摂氏温度（℃）で表す。
【０１１６】
【化８】
0005616453.tif 000009
【０１１７】
【表１】
0005616453.tif 000010
【０１１８】
【表２】
0005616453.tif 000011
0005616453.tif 000012
本発明による化合物を、ＮＯＴに対するこれらの調節効果を判定できるようにする薬理学的アッセイの対象とした。
【０１１９】
Ｎ２Ａ細胞に対するインビトロ活性の評価
本発明による化合物の活性を、マウスＮｕｒｒｌ受容体を内因的に発現し、ルシフェラーゼレポーター遺伝子にカップリングされたＮＯＴ結合応答要素（ＮＢＲＥ）が安定的にトランスフェクトされた株化細胞（Ｎ２Ａ）に対して評価した。アッセイは、下に記載した手順に従って行った。
【０１２０】
Ｎｅｕｒｏ−２Ａ株化細胞を標準商業的供給源（ＡＴＣＣ）から入手する。Ｎｅｕｒｏ−２Ａクローンは、Ｒ．Ｊ  Ｋｌｅｂｅ  ｅｔ  ａｌ．によるアルビノマウス株Ａ由来の自然発生腫瘍から取得した。このＮｅｕｒｏ−２Ａ系統は続いて、８ＮＢＲＥルシフェラーゼに安定的にトランスフェクトされる。Ｎ２Ａ  ８ＮＢＲＥ細胞を、１０％のウシ胎仔血清、４．５ｇ／ｌのグルコースおよび０．４ｍｇ／ｍｌのジェネティシンが添加されたＤＭＥＭを含有する７５ｃｍ２培養フラスコ内でコンフルエントまで培養する。１週間の培養の後、細胞を、０．２５％トリプシンを用いて３０秒間回収して、次に４．５ｇ／ｌのグルコースおよび１０％のＨｙｃｌｏｎｅ脱脂血清を含有する、フェノールレッドなしのＤＭＥＭに再懸濁させ、透明底９６ウェル・ホワイト・プレート内に配置する。細胞を７５μｌ中６００００／ウェルの割合で２４時間配置してから、生成物を添加した。生成物を２５μｌ加えて、さらに２４時間インキュベートする。測定日に同量（１００μｌ）のＳｔｅａｄｙｌｉｔｅを各ウェルに添加して、次に、完全な細胞溶解および最大シグナル産生を得るために、３０分の期間にわたって放置する。続いて、接着フィルムで密封した後に、プレートをマイクロプレート用ルミネッセンスカウンタで測定する。生成物を１０−２Ｍの原液の形で調製して、次に１００％のＤＭＳＯで希釈する。各生成物濃縮物は細胞によるインキュベーションの前に培養媒体で事前に希釈され、このため０．６２５％のＤＭＳＯ最終濃度を含有していた。
【０１２１】
最良の化合物は、０．１ｎＭと１０μＭとの間のＥＣ５０を有する。
【０１２２】
例えば化合物番号１、１１および１２は、それぞれ０．２、１．７および１６４ｎＭのＥＣ５０値を示した。
【０１２３】
このため本発明による化合物がＮＯＴに対する調節効果を有することが明らかである。
【０１２４】
本発明の化合物は、薬物の開発に必要とされるすべての特性、特に改良された安全性プロフィールおよび活性プロフィールも有する。
【０１２５】
本発明による化合物はこのため、ＮＯＴ受容体に関係する疾患の処置または予防におけるこれらの治療的用途のための薬物の調製に使用することができる。
【０１２６】
従って、別の態様により、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される酸との付加塩を含む薬物である。
【０１２７】
これらの薬物は特に、神経変性疾患、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病またはタウオパチー（例えば進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症またはピック病）；脳外傷、例えば虚血および頭蓋外傷およびてんかん；精神疾患、例えば統合失調症、うつ病、物質依存または注意欠陥過活動性障害；中枢神経系の炎症性疾患、例えば多発性硬化症、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、ならびに他の炎症性疾患、例えば血管病変、アテローム性動脈硬化、関節の炎症、関節症または関節リウマチ；変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎；アレルギー性炎症性疾患、例えば喘息；自己免疫疾患、例えば１型糖尿病、狼瘡、強皮症、ギラン−バレー症候群、アジソン病および他の免疫媒介疾患；骨粗鬆症；または癌の処置および予防で治療的に使用される。
【０１２８】
これらの化合物は、幹細胞移植および／またはグラフトに関連する処置としても使用でき得る。
【０１２９】
本発明は、別の態様により、本発明による化合物を活性成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効量の本発明による少なくとも１つの化合物、または前記化合物の医薬的に許容される塩と、少なくとも１つ医薬的に許容される賦形剤も含む。
【０１３０】
前記賦形剤は、医薬形態および所望の投与方法に応じて、当業者に公知である通常の賦形剤から選択される。
【０１３１】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻内、経皮または経直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上の式（Ｉ）の活性成分、またはこれの塩は単位投与形で、在来の医薬賦形剤との混合物として、上の障害または疾患の予防または処置のために動物またはヒトに投与することができる。
【０１３２】
適切な単位投与形は、経口形、例えば錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル剤、粉剤、顆粒剤および経口液剤または懸濁剤、舌下、頬側、気管内、眼内もしくは鼻内投与形または吸入投与形、外用、経皮、皮下、筋肉内もしくは静脈内投与形、経直腸投与形およびインプラントを含む。外用用途では、本発明による化合物はクリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用することができる。
【０１３３】
一例として、錠剤形の本発明による化合物の単位投与形は、以下の構成成分を含むことができる：
本発明による化合物  ５０．０ｍｇ
マンニトール  ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３．０ｍｇ
より多いまたはより少ない用量が適切である特定の症例があり得る。このような用量は、本発明の範囲から逸脱しない。通常の実施により、各患者に適切な用量は、投与方法ならびに前記患者の体重および応答に従って、医師により決定される。
【０１３４】
本発明は、別の態様により、患者への有効量の本発明による化合物またはこれの医薬的に許容される塩の１つの投与を含む、上記に示された病状の処置のための方法にも関する。