(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
0005427769.tif 000235
[式中、R1は場合により独立してハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシまたは(C1−C4)−ハロアルコキシで1回もしくはそれ以上置換される(C1−C6)−アルキル、またはそれぞれ場合により独立してハロ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C4)−ハロアルキルもしくは(C1−C4)−ハロアルコキシで1回もしくはそれ以上置換される(C3−C6)−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
R2は水素、または場合によりハロで1回もしくはそれ以上置換される(C1−C4)−アルキルであり；
R3は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、−C(＝O)−NY1Y2、−C(＝S)−NY1Y2、R5、−C(＝O)−R5、もしくは−C(＝S)−R5であり、ここでアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル部分は場合により独立してR6で1回もしくはそれ以上置換され、または
R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、アリールヘテロシクリル、アリールヘテロシクレニル、ヘテロアリールヘテロシクリル、ヘテロアリールヘテロシクレニル、ヘテロシクリルヘテロアリール、もしくはヘテロシクレニルヘテロアリールを形成し、これらのそれぞれは場合により独立してR6で1回もしくはそれ以上置換され；
R5はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたは多環式アルカリールであり、これらのそれぞれは場合により独立してR6で1回またはそれ以上置換され；
L1は結合、−C(＝O)−、−NH−C(＝O)−、または場合によりハロで1回もしくはそれ以上置換される(C1−C2)−アルキレンであり；
R6はシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Y1Y2N−、Y1Y2N−C(＝O)−、Y1Y2N−SO2−、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニルもしくはアルキルスルホニルであり、これらのそれぞれは場合により独立してアシルオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Y1Y2N−、Y1Y2N−C(＝O)−、Y1Y2N−SO2−、
それぞれが場合により独立してアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルで1回もしくはそれ以上置換されるアリール、アリールオキシ、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアロイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは多環式アルカリールで1回
もしくはそれ以上置換され、または
アリール、ヘテロアリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは多環式アルカリールであり、これらのそれぞれは場合により独立してアルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Y1Y2N−もしくはY1Y2N−SO2−で1回もしくはそれ以上置換され、
ここでR6のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは多環式アルカリール部分はまた場合により独立してオキソで1回もしくはそれ以上置換され；
Y1およびY2はそれぞれ独立して水素、アルキルスルホニル、アロイル、ヘテロアロイル、もしくは場合により独立してヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールで1回もしくはそれ以上置換されるアルキルであり、または
Y1およびY2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する］
の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
R1はアリールもしくはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは場合により独立してハロ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C4)−ハロアルキルもしくは(C1−C4)−ハロアルコキシで1回もしくはそれ以上置換される請求項１記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
R1はフェニル、もしくは5もしくは6員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは場合により独立してハロ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシもしくは(C1−C6)−アルコキシで1回もしくはそれ以上置換される請求項１記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
R1はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、もしくはオキサジアゾリルであり、これらのそれぞれは場合により独立してハロ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシもしくは(C1−C6)−アルコキシで1回もしくはそれ以上置換される請求項１記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
R1はフェニル、ピリジル、もしくはピリミジニルであり、これらのそれぞれは場合により独立してオルトもしくはメタ位でハロ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシもしくは(C1−C6)−アルコキシにより置換される請求項１記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
R1は場合により独立してオルトもしくはメタ位でハロにより置換されるフェニルである請求項１記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
R1はピリジルである請求項１記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
R2は水素、メチル、もしくはトリフルオロメチルである請求項１記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
R2は水素である請求項１記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
R2はメチルである請求項１記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
L1は結合、−O−、−C(＝O)−、もしくは−NH−C(＝O)−である請求項１記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
L1は結合である請求項１記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、これらのそれぞれは場合により独立してR6で1回またはそれ以上置換され；
R6はアルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、ハロ、シアノ、アルキルスルホニル、Y1Y2N−、Y1Y2N−SO2−、
場合により独立してアシルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、カルボキシ、アリール、ハロ、アルキルスルホニル、シアノ、Y1Y2N−もしくはY1Y2N−C(＝O)−で1回もしくはそれ以上置換されるアルキル、
それぞれが場合により独立してハロで1回もしくはそれ以上置換されるアシルもしくはアリール、
場合により独立してアリールで1回もしくはそれ以上置換されるアルコキシカルボニル、
場合により独立してアルキルで1回もしくはそれ以上置換されるヘテロアロイル、
場合によりオキソで1回もしくはそれ以上置換されるヘテロシクリル、または
場合により独立してハロアルキルで1回もしくはそれ以上置換されるアリールオキシであり；そして
Y1およびY2はそれぞれ独立して水素、アルキルスルホニル、アロイル、もしくは場合によりモルホリニルで置換されるアルキルであり、または
Y1およびY2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニルを形成する；請求項１記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物、またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって[1,2,4]トリアゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、ピロロ[3,2−b]ピリジルまたはピロロ[2,3−c]ピリジルを形成し、これらのそれぞれは場合により独立してR6で1回またはそれ以上置換され；
R6はアルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ハロ、シアノ、アルキルスルホニル、Y1Y2N−SO2−、
場合により独立してY1Y2N−C(＝O)−、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、カルボキシ、アリール、ハロ、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロシクリルカルボニルで1回もしくはそれ以上置換されるアルキル、
それぞれが場合により独立してハロで1回もしくはそれ以上置換されるアシルもしくはアリール、
場合により独立してアリールで1回もしくはそれ以上置換されるアルコキシカルボニル、
場合により独立してアルキルで1回もしくはそれ以上置換されるヘテロアロイル、
場合によりオキソで1回もしくはそれ以上置換されるヘテロシクリル、または
場合により独立してハロアルキルで1回もしくはそれ以上置換されるアリールオキシであり；そして
Y1およびY2はそれぞれ独立して水素、もしくは場合によりモルホリニルで置換されるアルキルであり、または
Y1およびY2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニルを形成する；請求項１記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物、またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になってイミダゾリジニル、[1,2,4]トリアジナニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、2,3−ジヒドロ−インドリル、オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロリルまたは3,4−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジンを形成し、これらのそれぞれは場合により独立してR6で1回またはそれ以上置換され；
R6はオキソ、アルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ハロ、シアノ、アルキルスルホニル、Y1Y2N−SO2−、
場合により独立してヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、カルボキシ、アリール、ハロ、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロシクリルカルボニルで1回もしくはそれ以上置換されるアルキル、
それぞれ場合により独立してハロで1回もしくはそれ以上置換されるアシルもしくはアリール、
場合により独立してアリールで1回もしくはそれ以上置換されるアルコキシカルボニル、
場合により独立してアルキルで1回もしくはそれ以上置換されるヘテロアロイル、
場合によりオキソで1回もしくはそれ以上置換されるヘテロシクリル、または
場合により独立してハロアルキルで1回もしくはそれ以上置換されるアリールオキシであり；そして
Y1およびY2はそれぞれ独立して水素、もしくは場合によりモルホリニルで置換されるアルキルであり、または
Y1およびY2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニルを形成する；請求項１記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物、またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により独立してR6で1回またはそれ以上置換されるインドリルを形成し；
R6はY1Y2N−SO2−、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノ、ハロ、アルキルスルホニル、アルコキシ、または場合により独立してハロで1回もしくはそれ以上置換されるアシルであり；そして
Y1およびY2はそれぞれ独立して水素、もしくは場合によりモルホリニルで置換されるアルキルであり、または
Y1およびY2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニルを形成する；請求項１記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
R5はフェニル、ピリジルまたはベンゾ[1,3]ジオキソリルであり、これらのそれぞれは場合により独立してR6で1回またはそれ以上置換され；
R6はY1Y2N−SO2−、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；そして
Y1およびY2はそれぞれ独立して水素またはアルキルである；
請求項１記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１８】
2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−インドール−1−イル]アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジメチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−クロロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ブロモ−インドール−1−イル)−アミド、
3−オキソ−4−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル、
2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジメチルスルファモイル−5−フルオロ−インドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(3−ジメチルスルファモイル−5−フルオロインドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(モルホリン−4−スルホニル)インドール−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(モルホリン−4−スルホニル)インドール−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−スルファモイルインドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−メチルスルファモイル)インドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−モルホリン−4−イルエチルスルファモイル)インドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−メチルスルファモイル)インドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸−｛5−フルオロ−[(3−テトラヒドロピラン−4−イルメチル)スルファモイル]インドール−1−イル｝アミド、
2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−モルホリン−4−イルエチルスルファモイル)インドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸−(4−フルオロインドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸−(4−フルオロインドール−1−イル)アミド、
2−(ピリジン−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸−(4−フルオロインドール−1−イル)アミド、
2−(ピリジン−2−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸−(4−フルオロインドール−1−イル)アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[6−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−インドール−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−インドール−1−イル]アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−インドール−1−イル]−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−シアノ−5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−インドール−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[1,2,4]トリアゾール−4−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−(2−フルオロ−フェニル)−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−エチル−N'−トリル−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−アミド、
2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
2−ベンゾイル−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
2−ベンゾイル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−メチル−N'−[5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル]−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−メチル−N'−[4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル]−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−ピリジン−2−イル−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−(2−クロロ−フェニル)−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−(2−オキソ−ピペリジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−シクロヘキシル−N'−メチル−ヒドラジド、
2−フェノキシ−ピリミジン−5−カルボン酸N'−モルホリン−4−イル−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,6−ジメチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−t−ブチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−t−ブチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アミド、
3−｛2,4−ジオキソ−3−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル｝−プロピオン酸メチルエステル、
3−｛2,4−ジオキソ−3−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル｝−プロピオン酸、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸((S)−2−メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸((R)−2−メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ブロモ−2, 4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロール−1−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−モルホリン−4−イルメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル]
アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸 (2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−アミド、
4−メチル−2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル]アミド、
[N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−酢酸エチルエステル、
2−[N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−アセトアミド、
4−[3−(4−モルホリノ)プロピル]−1−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−3−チオセミカルバジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
｛4−[2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]ピペラジン−1−イル｝−酢酸メチルエステル、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−シアノメチル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
酢酸2−｛4−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]ピペラジン−1−イル｝−エチルエステル、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イル−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イル−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル)−アミド、
4−メチル−2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロリジン−1−イル−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,6−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−メチル−N'−ピリジン−2−イル−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イル−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イル−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル−4−メチル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−シアノ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−シアノ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−インドール−1−イル]アミド、
1−｛[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ｝−1H−インドール−4−カルボン酸メチルエステル、
1−｛[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ｝−1H−インドール−4−カルボン酸、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−シアノメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−インドール−1−イル]アミド、
2−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−1−ヒドラジンカルボキサミド、
2−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−1−ヒドラジン−1−カルボチオアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−フェニル−ヒドラジド、
ピリジン−2−カルボン酸N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジド、
4−[N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−ベンゼンスルホンアミド、
3−ヒドロキシ−安息香酸N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジド、
ベンゾ[1,3]ジオキソ−5−カルボン酸N'−(フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジド、
3,4−ジメトキシ−安息香酸N'−(フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−メチル−N'−フェニル−ヒドラジド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3クロロ−5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
5−フルオロ−1−｛[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ｝−1H−インドール−3−カルボン酸アミド、
2−｛5−フルオロ−1−[(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−イル｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−(5−フルオロ−1−｛[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ｝−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3− (3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−インドール−1−イル]アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−インドール−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3− (2−ピリジン−3−イル−エチル)−インドール−1−イル]アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−ホルミル−インドール−1−イル)−アミド、
5−フルオロ−1−[(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニル)
−アミノ]−1H−インドール−3−カルボン酸、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−ヒドロキシメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−インドール−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−インドール−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸N',N'−ジフェニル−ヒドラジド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(7−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ニトロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−アミノ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−(ジメタンスルホニル)−アミノ−インドール−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ベンゾイルアミノ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−インドール−1−イル]アミド、
2−ピリジン−2−イル−4−トリフルオロメチルピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(2−シクロプロピル−5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−シクロプロピル−5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリミジン−2−イル−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−ジフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミドまたは
2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド
である請求項１記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
4−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)
−ピペリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−アミド、
1−｛[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ｝−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−インドール−1−イル]アミド、
N−メチル−N−(5−フルオロ)−インドール−3−イルスルホニルN'−[2−(3−フルオロ)−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル]−ヒドラジド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−インドール−1−イル]アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−クロロ −チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−インダゾール−1−イル)アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)アミド)アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−
トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミドまたは
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド
である請求項１記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２０】
請求項１記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩、および薬学的に許容しうる担体を含む薬剤組成物。
【請求項２１】
請求項１記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩を含む、アレルギー性または炎症性疾患を治療するための医薬。
【請求項２２】
アレルギー性または炎症性疾患がアレルギー性鼻炎である請求項２１記載の医薬。
【請求項２３】
アレルギー性または炎症性疾患が喘息である請求項２１記載の医薬。
【請求項２４】
アレルギー性または炎症性疾患が慢性閉塞性肺疾患である請求項２１記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はピリミジンヒドラジド化合物、それらの製造法、これらの化合物を含有する薬剤組成物、およびプロスタグランジンD合成酵素の阻害により調節することができる疾患状態の治療における薬剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
最も一般的なアトピー性疾患であるアレルギー性鼻炎は総人口の約5〜約22％の有病率であると推定され、くしゃみ、鼻汁および鼻詰まりの症状を特徴とする。これらの症状は肥満細胞および他の炎症細胞から放出される多数のメディエーターにより引き起こされると考えられている。抗ヒスタミン剤のような現在の治療法はくしゃみおよび鼻汁に有効に対処するが、患者の生活の質に影響を及ぼす重要な症状であるうっ血に殆んど効果がない。
【０００３】
アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎の患者における局所アレルゲンチャレンジは鼻および気管支の洗浄液、涙および皮膚チェンバー液におけるプロスタグランジンD2(PGD2)レベルの急速な上昇をもたらすことが示されている。PGD2は多くの炎症作用を持ち、例えば結膜および皮膚の血管透過性を亢進したり、鼻腔抵抗、気道狭窄や結膜および気管への好酸球浸潤を増加させたりする。PGD2は免疫学的チャレンジにより肥満細胞から産生されるアラキドン酸の主なシクロオキシゲナーゼ産物である[非特許文献１]。PGD2の主な供給源である活性化肥満細胞は、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性皮膚炎のような症状および他の疾患などの状態のアレルギー反応を駆動する際の中心的存在の1つである[非特許文献２]。
【０００４】
PGD2は、スルフヒドリル化合物の存在下で、プロスタグランジンD合成酵素(PGDS)の触媒作用により、プロスタノイドの共通の前駆体であるPGH2の異性化によって生成される。2種のアイソフォームのPGDS酵素：L−PGDSおよびH−PGDSが存在する。H−PGDSはサイトゾル酵素であり、末梢組織に分布し、さらに抗原提示細胞、肥満細胞、巨核球およびTh2リンパ球に局在する。産物PGD2の作用はG−タンパク質共役型受容体：Dプロスタグランジン(DP)およびcrTH2によって仲介される。(1) (非特許文献３)、(2) (非特許文献４)および(3) (非特許文献５)を参照。
【０００５】
PGD2の生成を阻害することは鼻詰まりに対する効果を有すると思われ、そのためアレルギー性鼻炎において治療的に有用であると考えられる。さらに、気管支喘息のような他の多くの適応症においてPGDS阻害剤は治療的に有用であると考えられる。
【０００６】
PGDS阻害剤は報告されている。化合物HQL−79は弱いPGDS阻害剤であると報告されており、モルモットおよびラットモデルにおいて抗喘息作用を示す(非特許文献６)。化合物トラニラストはPGDS阻害剤として記載されている(非特許文献７)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Lewis RA、Soter NA、Diamond PT、Austen KF、Oates JA、Roberts LJ IIの「抗IgEによるラットおよびヒトマスト細胞の活性化後のプロスタグランジンD2生成」, J. Immunol., 129, 1627〜1631(1982年)。
【非特許文献２】Brightling CE、Bradding P、Pavord ID、Wardlaw AJの「喘息におけるマスト細胞の役割に関する新しい洞察」, Clin. Exp. Allergy 33, 550〜556(2003年)。
【非特許文献３】T. UradeおよびO. Hayaishiの「プロスタグランジンD合成酵素：構造および機能」, Vitamin and Hormones, 58, 89〜120(2000年)。
【非特許文献４】J. J. MurrayのN. Engl. J. Med., 315(13), 800(1986年9月25日)。
【非特許文献５】UradeらのJ. Immunology, 168, 443〜449(2002年)。
【非特許文献６】MatsusshitaらのJpn. J. Pharamcol. 78, 11(1998年)。
【非特許文献７】K. Ikai、M. Jihara、K. FujiiおよびY. Uradeの「プロスタグランジンD合成酵素に対するトラニラストの阻害効果」, Biochemical Pharmacology, 28, 2773〜2676(1989年)。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は式(Ｉ)
【化１】
0005427769.tif 000002
[式中、R1は場合により独立してハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシまたは(C1−C4)−ハロアルコキシで1回もしくはそれ以上置換される(C1−C6)−アルキル、またはそれぞれ場合により独立してハロ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C4)−ハロアルキルもしくは(C1−C4)−ハロアルコキシで1回もしくはそれ以上置換される(C3−C6)−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
R2は水素、または場合によりハロで1回もしくはそれ以上置換される(C1−C4)−アルキルであり；
R3は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
R4は水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、−C(＝O)−NY1Y2、−C(＝S)−NY1Y2、R5、−C(＝O)−R5、もしくは−C(＝S)−R5であり、ここでアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル部分は場合により独立してR6で1回もしくはそれ以上置換され、または
R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、アリールヘテロシクリル、アリールヘテロシクレニル、ヘテロアリールヘテロシクリル、ヘテロアリールヘテロシクレニル、ヘテロシクリルヘテロアリール、もしくはヘテロシクレニルヘテロアリールを形成し、これらのそれぞれは場合により独立してR6で1回もしくはそれ以上置換され；
R5はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたは多環式アルカリールであり、これらのそれぞれは場合により独立してR6で1回またはそれ以上置換され；
L1は結合、−O−、−C(＝O)−、−NH−C(＝O)−、または場合によりハロで1回もしくはそれ以上置換される(C1−C2)−アルキレンであり；
R6はシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Y1Y2N−、Y1Y2N−C(＝O)−、Y1Y2N−SO2−、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、もしくはアルキルスルホニルであり、これらのそれぞれは場合により独立してアシルオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Y1Y2N−、Y1Y2N−C(＝O)−、Y1Y2N−SO2−、
それぞれが場合により独立してアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルで1回もしくはそれ以上置換されるアリール、アリールオキシ、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアロイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは多環式アルカリールで1回もしくはそれ以上置換され、または
アリール、ヘテロアリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは多環式アルカリールであり、これらのそれぞれは場合により独立してアルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Y1Y2N−またはY1Y2N−SO2−で1回もしくはそれ以上置換され、
ここでR6のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは多環式アルカリール部分はまた場合により独立してオキソで1回もしくはそれ以上置換され；
Y1およびY2はそれぞれ独立して水素、アルキルスルホニル、アロイル、ヘテロアロイル、もしくは場合により独立してヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールで1回もしくはそれ以上置換されるアルキルであり、または
Y1およびY2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する]
の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩を対象とする。
【０００９】
本発明の他の側面は、薬学的に有効な量の式(Ｉ)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体と混合して含む薬剤組成物である。
【００１０】
本発明の他の側面は、治療が必要な患者に式(Ｉ)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することによってその患者におけるアレルギー性および／または炎症性疾患、特にアレルギー性鼻炎、喘息および／または慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療する方法を対象とする。
【００１１】
用語の定義
上で、そして本発明の説明の全体で使用されるように、次の用語は特に断りがなければ、次の意味を有すると解されるものとする：
「アシル」はH−CO−または(脂肪族または環状)−CO−を意味する。特定のアシルには低級アルキルを含有する低級アルカノイルがある。典型的なアシルにはホルミル、アセチル、プロパノイル、2−メチルプロパノイル、ブタノイル、パルミトイル、アクリロイル、プロピノイルおよびシクロヘキシルカルボニルがある。
【００１２】
「アシルオキシ」はアシル−O−を意味する。
【００１３】
「アルケニル」は炭素−炭素二重結合を含有し、2〜約15個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基を意味する。特定のアルケニルは2〜約12個の炭素原子を有する。より特定のアルケニルは2〜約4個の炭素原子を有する。分枝状とはメチル、エチルまたはプロピルのような1個またはそれ以上の低級アルキル基が直線状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は直鎖または分枝鎖に約2〜約4個の炭素原子が存在することを意味する。典型的なアルケニルにはエテニル、プロペニル、n−ブテニル、i−ブテニル、3−メチルブタ−2−エニル、n−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルがある。
【００１４】
「アルコキシ」はアルキル−O−を意味する。典型的なアルコキシにはメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシおよびヘプトキシがある。
【００１５】
「アルコキシカルボニル」はアルキル−O−CO−を意味する。典型的なアルコキシカルボニルにはメトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびt−ブチルオキシカルボニルがある。
【００１６】
「アルキル」は1〜約20個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素を意味する。特定のアルキルは1〜約12個の炭素原子を有する。より特定のアルキルは低級アルキルである。分枝状とはメチル、エチルまたはプロピルのような1個またはそれ以上の低級アルキル基が直線状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は直鎖状または分枝状のアルキル鎖に1〜約4個の炭素原子が存在することを意味する。
【００１７】
「アルキルアミノ」はアルキル−NH−を意味する。特定のアルキルアミノは(C1−C6)−アルキルアミノである。典型的なアルキルアミノにはメチルアミノおよびエチルアミノがある。
【００１８】
「アルキルスルフィニル」はアルキル−SO−を意味する。特定のアルキルスルフィニル(sulfonyl)は(C1−C6)−アルキルスルフィニルである。典型的なアルキルスルフィニルにはCH3−SO−およびCH3CH2−SO−がある。
【００１９】
「アルキルスルホニル」はアルキル−SO2−を意味する。特定のアルキルスルホニルは(C1−C6)−アルキルスルホニルである。典型的なアルキルスルホニルにはCH3−SO2−およびCH3CH2−SO2−がある。
【００２０】
「アルキルチオ」はアルキル−S−を意味する。典型的なアルキルチオにはCH3−S−がある。
【００２１】
「アルキニル」は炭素−炭素三重結合を含有し、2〜約15個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素を意味する。特定のアルキニルは2〜約12個の炭素原子を有する。より特定のアルキニルは2〜約6個の炭素原子を有する。分枝状とはメチル、エチルまたはプロピルのような1個またはそれ以上の低級アルキルが直線状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は直鎖状または分枝状のアルキニル鎖に2〜約4個の炭素原子が存在することを意味する。典型的なアルキニルにはエチニル、プロピニル、n−ブチニル、2−ブチニル、3−メチルブチニル、n−ペンチニル、ヘプチニル、オクチニルおよびデシニルがある。
【００２２】
「アロイル」はアリール−CO−を意味する。典型的なアロイルにはベンゾイルや1−および2−ナフトイルがある。
【００２３】
「アリール」は約6〜約14個の炭素原子からなる単環式または多環式の芳香族環系を意味する。特定のアリールは約6〜約10個の炭素原子を有する。典型的なアリールにはフェニルおよびナフチルがある。
【００２４】
「アリールシクロアルケニル」は縮合したアリールおよびシクロアルケニルを意味する。特定のアリールシクロアルケニルはそのアリールがフェニルであり、シクロアルケニルが約5〜約7個の環原子からなるものである。アリールシクロアルケニルは結合が可能なシクロアルケニル部分の何れかの原子を通して結合する。典型的なアリールシクロアルケニルには1,2−ジヒドロナフチレンおよびインデンがある。
【００２５】
「アリールシクロアルキル」は縮合したアリールおよびシクロアルキルを意味する。特定のアリールシクロアルキルはそのアリールがフェニルであり、シクロアルキルが約5〜約6個の環原子からなるものである。アリールシクロアルキルは結合が可能なシクロアルキル部分の何れかの原子を通して結合する。典型的なアリールシクロアルキルには1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフチレンがある。
【００２６】
「アリールヘテロシクレニル」は縮合したアリールおよびヘテロシクレニルを意味する。特定のアリールヘテロシクレニルはそのアリールがフェニルであり、ヘテロシクレニルが約5〜約6個の環原子からなるものである。アリールヘテロシクレニルは結合が可能なヘテロシクレニルの何れかの原子を通して結合する。アリールヘテロシクレニルのヘテロシクレニル部分の接頭語としてのアザ、オキサまたはチオの表示はそれぞれ環原子として少なくとも1個の窒素、酸素または硫黄原子が存在することを明確にする。アリールヘテロシクレニルの窒素原子は塩基性の窒素原子であり得る。アリールヘテロシクレニルのヘテロシクレニル部分の窒素または硫黄原子はまた、場合により対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化されていてもよい。典型的なアリールヘテロシクレニルには3H−インドリニル、1H−2−オキソキノリル、2H−l−オキソイソキノリル、1,2−ジヒドロキノリニル、3,4−ジヒドロキノリニル、1,2−ジヒドロイソキノリニルおよび3,4−ジヒドロイソキノリニルがある。
【００２７】
「アリールヘテロシクリル」は縮合したアリールおよびヘテロシクリルを意味する。特定のヘテロシクリルアリールはそのアリールがフェニルであり、ヘテロシクリルが約5〜約6個の環原子からなるものである。アリールヘテロシクリルは結合が可能なヘテロシクリル部分の何れかの原子を通して結合する。アリールヘテロシクリルのヘテロシクリル部分の接頭語としてのアザ、オキサまたはチオの表示はそれぞれ環原子として少なくとも1個の窒素、酸素または硫黄原子が存在することを明確にする。アリールヘテロシクリルの窒素原子は塩基性の窒素原子であり得る。アリールヘテロシクリルのヘテロシクリル部分の窒素または硫黄原子はまた、場合により対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化されていてもよい。典型的なアリールヘテロシクリルにはインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1H−2,3−ジヒドロイソインドール−2−イル、2,3−ジヒドロベンズ[f]イソインドール−2−イルおよび1,2,3,4−テトラヒドロベンズ[g]−イソキノリン−2−イルがある。
【００２８】
「アリールオキシ」はアリール−O−を意味する。典型的なアリールオキシにはフェノキシおよびナフトキシがある。
【００２９】
「本発明の化合物」および均等な表現は、文脈が許せば前記式(Ｉ)の化合物、その水和物、溶媒和物およびN−オキシド、およびその薬学的に許容しうる塩を包含することを意味する。同様に、中間体への言及はそれら自体が特許請求されていようとなかろうと、文脈が許せばそれらの塩、N−オキシドおよび溶媒和物を包含することを意味する。
【００３０】
「シクロアルケニル」は約3〜約10個の炭素原子、特に約5〜約10個の炭素原子の、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含有する単環式または多環式の非芳香族環系を意味する。前記環系の特定の環は約5〜約6個の環原子を含有し；このような特定の環の大きさは「低級」とも呼ばれる。典型的な単環式シクロアルケニルにはシクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルがある。典型的な多環式シクロアルケニルはノルボルニレニルである。
【００３１】
「シクロアルケニルアリール」は縮合したアリールおよびシクロアルケニルを意味する。特定のシクロアルケニルアリールはそのアリールがフェニルであり、シクロアルケニルが約5〜約6個の環原子からなるものである。シクロアルケニルアリールは結合が可能なアリール部分の何れかの原子を通して結合する。典型的なシクロアルケニルアリールには1,2−ジヒドロナフチレンおよびインデンがある。
【００３２】
「シクロアルケニルヘテロアリール」は縮合したヘテロアリールおよびシクロアルケニルを意味する。特定のシクロアルケニルヘテロアリールはそのヘテロアリールが約5〜約6個の環原子からなり、シクロアルケニルが約5〜約6個の環原子からなるものである。シクロアルケニルヘテロアリールは結合が可能なヘテロアリールの何れかの原子を通して結合する。シクロアルケニルヘテロアリールのヘテロアリール部分の接頭語としてのアザ、オキサまたはチオの表示はそれぞれ環原子として少なくとも1個の窒素、酸素または硫黄原子が存在することを明確にする。シクロアルケニルヘテロアリールの窒素原子は塩基性の窒素原子であり得る。シクロアルケニルヘテロアリールのヘテロアリール部分の窒素原子はまた、場合により対応するN−オキシドに酸化されていてもよい。典型的なシクロアルケニルヘテロアリールには5,6− ジヒドロキノリル、5,6−ジヒドロイソキノリル、5,6−ジヒドロキノキサリニル、5,6−ジヒドロキナゾリニル、4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾリルおよび4,5−ジヒドロベンゾオキサゾリルがある。
【００３３】
「シクロアルキル」は約3〜約10個の炭素原子、特に約5〜約10個の炭素原子の、単環式または多環式の非芳香族飽和環系を意味する。特定の環系は約5〜約7個の環原子を含有し；このような特定の環系は「低級」とも呼ばれる。典型的な単環式シクロアルキルにはシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルがある。典型的な多環式シクロアルキルには1−デカリン、ノルボルニルおよびアダマンタ−(1−または2−)イルがある。
【００３４】
「シクロアルキルアリール」は縮合したアリールおよびシクロアルキルを意味する。特定のシクロアルキルアリールはそのアリールがフェニルであり、シクロアルキルが約5〜約6個の環原子からなるものである。シクロアルキルアリールは結合が可能なシクロアルキル部分の何れかの原子を通して結合する。典型的なシクロアルキルアリールには1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフチレンがある。
【００３５】
「シクロアルキルヘテロアリール」は縮合したヘテロアリールおよびシクロアルキルを意味する。特定のシクロアルキルヘテロアリールはそのヘテロアリールが約5〜約6個の環原子からなり、シクロアルキルが約5〜約6個の環原子からなるものである。シクロアルキルヘテロアリールは結合が可能なヘテロアリールの何れかの原子を通して結合する。縮合したシクロアルキルヘテロアリールのヘテロアリール部分の接頭語としてのアザ、オキサまたはチオの表示はそれぞれ環原子として少なくとも1個の窒素、酸素または硫黄原子が存在することを明確にする。シクロアルキルヘテロアリールの窒素原子は塩基性の窒素原子であり得る。シクロアルキルヘテロアリールのヘテロアリール部分の窒素原子はまた、場合により対応するN−オキシドに酸化されていてもよい。典型的なシクロアルキルヘテロアリールには5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリル、5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリニル、5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾリルおよび4,5,6,7−テトラヒドロベンゾオキサゾリルがある。
【００３６】
「シクリル」はシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルを意味する。
【００３７】
「ジアルキルアミノ」は(アルキル)2−N−を意味する。特定のジアルキルアミノは(C1−C6アルキル)2−N−である。典型的なジアルキルアミノ基にはジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびメチルエチルアミノがある。
【００３８】
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。特定のハロまたはハロゲンはフルオロまたはクロロである。
【００３９】
「ハロアルコキシ」は1〜3個のハロ基により置換されたアルコキシを意味する。特定のハロアルコキシは1〜3個のハロゲンにより置換された低級アルコキシである。最も特定のハロアルコキシは1個のハロゲンにより置換された低級アルコキシである。
【００４０】
「ハロアルキル」は1〜3個のハロ基により置換されたアルキルを意味する。特定のハロアルキルは1〜3個のハロゲンにより置換された低級アルキルである。最も特定のハロアルキルは1個のハロゲンにより置換された低級アルキルである。
【００４１】
「ヘテロアロイル」はヘテロアリール−CO−を意味する。典型的なヘテロアロイルにはチオフェノイル、 ニコチノイル、ピロール−2−イルカルボニルおよびピリジノイルがある。
【００４２】
「ヘテロアリール」は約5〜約14個の炭素原子の、環系に存在する1個またはそれ以上の炭素原子が炭素以外のヘテロ元素(複数可)、例えば窒素、酸素または硫黄である単環式または多環式の芳香族環系を意味する。特定の芳香族環系は約5〜約10個の炭素原子および1〜3個のヘテロ原子を含有する。その環系の環のより特定の環のサイズは約5〜約6個の環原子を含有する。ヘテロアリールの接頭語としてのアザ、オキサまたはチオの表示はそれぞれ環原子として少なくとも1個の窒素、酸素または硫黄原子が存在することを明確にする。ヘテロアリールの窒素原子は塩基性の窒素原子であり得、また場合により対応するN−オキシドに酸化されていてもよい。また、ヘテロアリールがヒドロキシ基により置換される場合、それはその対応する互変異性体を包含する。典型的なヘテロアリールにはピラジニル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピロリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラニル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリルがある。
【００４３】
「ヘテロアリールアルキル」はヘテロアリール−アルキル−を意味する。特定のヘテロアリールアルキルは(C1−C4)−アルキル部分を含有する。典型的なヘテロアリールアルキルにはテトラゾール−5−イルメチルがある。
【００４４】
「ヘテロアリールシクロアルケニル」は縮合したヘテロアリールおよびシクロアルケニルを意味する。特定のヘテロアリールシクロアルケニルはそのヘテロアリールが約5〜約6個の環原子からなり、シクロアルケニルが約5〜約6個の環原子からなるものである。ヘテロアリールシクロアルケニルは結合が可能なシクロアルケニルの何れかの原子を通して結合する。ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール部分の接頭語としてのアザ、オキサまたはチオの表示はそれぞれ環原子として少なくとも1個の窒素、酸素または硫黄原子が存在することを明確にする。ヘテロアリールシクロアルケニルの窒素原子は塩基性の窒素原子であり得る。ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール部分の窒素原子はまた、場合により対応するN−オキシドに酸化されていてもよい。典型的なヘテロアリールシクロアルケニルには5,6− ジヒドロキノリル、5,6−ジヒドロイソキノリル、5,6−ジヒドロキノキサリニル、5,6−ジヒドロキナゾリニル、4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾリルおよび4,5−ジヒドロベンゾオキサゾリルがある。
【００４５】
「ヘテロアリールシクロアルキル」は縮合したヘテロアリールおよびシクロアルキルを意味する。特定のヘテロアリールシクロアルキル はそのヘテロアリールが約5〜約6個の環原子からなり、シクロアルキル が約5〜約6個の環原子からなるものである。ヘテロアリールシクロアルキルは結合が可能なシクロアルキルの何れかの原子を通して結合する。縮合したヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の接頭語としてのアザ、オキサまたはチオの表示はそれぞれ環原子として少なくとも1個の窒素、酸素または硫黄原子が存在することを明確にする。ヘテロアリールシクロアルキルの窒素原子は塩基性の窒素原子であり得る。ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子はまた、場合により対応するN−オキシドに酸化されていてもよい。典型的なヘテロアリールシクロアルキルには5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリル、5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリニル、5,6,7,8− テトラヒドロキナゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾリルおよび4,5,6,7−テトラヒドロベンゾキサゾリルがある。
【００４６】
「ヘテロアリールヘテロシクレニル」は縮合したヘテロアリールおよびヘテロシクレニルを意味する。特定のヘテロアリールヘテロシクレニルはそのヘテロアリールが約5〜約6個の環原子からなり、ヘテロシクレニルが約5〜約6個の環原子からなるものである。ヘテロアリールヘテロシクレニルは結合が可能なヘテロシクレニルの何れかの原子を通して結合する。ヘテロアリールヘテロシクレニルのヘテロアリールまたはヘテロシクレニル部分の接頭語としてのアザ、オキサまたはチオの表示はそれぞれ環原子として少なくとも1個の窒素、酸素または硫黄原子が存在することを明確にする。ヘテロアリールアザヘテロシクレニルの窒素原子は塩基性の窒素原子であり得る。ヘテロアリールヘテロシクレニルのヘテロアリールまたはヘテロシクレニル部分の窒素または硫黄原子はまた、場合により対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化されていてもよい。典型的なヘテロアリールヘテロシクレニルには7,8−ジヒドロ[1,7]ナフチリジニル、1,2−ジヒドロ[2,7]−ナフチリジニル、6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジル、1,2−ジヒドロ−l,5−ナフチリジニル、1,2−ジヒドロ−l,6−ナフチリジニル、1,2−ジヒドロ−l,7−ナフチリジニル、1,2−ジヒドロ−l,8−ナフチリジニルおよび1,2−ジヒドロ−2,6−ナフチリジニルがある。
【００４７】
「ヘテロアリールヘテロシクリル」は縮合したヘテロアリールおよびヘテロシクリルを意味する。特定のヘテロアリールヘテロシクリルはそのヘテロアリールが約5〜約6個の環原子からなり、ヘテロシクリル が約5〜約6個の環原子からなるものである。ヘテロアリールヘテロシクリルは結合が可能なヘテロシクリルの何れかの原子を通して結合する。縮合したヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分の接頭語としてのアザ、オキサまたはチオの表示はそれぞれ環原子として少なくとも1個の窒素、酸素または硫黄原子が存在することを明確にする。縮合したヘテロアリールヘテロシクリルの窒素原子は塩基性の窒素原子であり得る。ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分の窒素または硫黄原子はまた、場合により対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化されていてもよい。典型的なヘテロアリールヘテロシクリルには2,3−ジヒドロ−lH−ピロロ(pyrrol)[3,4−b]キノリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ(tetrahydrobenz)[b][1,7]ナフチリジン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ(tetrahydrobenz)[b][1,6]ナフチリジン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]インドール−2−イル、1H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2−イル、1H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−3−イル、1H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ[1,7]ナフチリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ[2,7]ナフチリジル、2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジル、3,4−ジヒドロ−2H−l−オキサ[4,6]ジアザナフタレニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジル、6,7−ジヒドロ[5,8]ジアザナフタレニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[1,5]−ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[1,7]ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジニルおよび1,2,3,4−テトラヒドロ[2,6]ナフチリジニルがある。
【００４８】
「ヘテロアリールオキシ」はヘテロアリール−O−を意味する。典型的なヘテロアリールオキシにはピリジルオキシがある。
【００４９】
「ヘテロシクレニル」は約3〜約10個の炭素原子の、環系に存在する1個またはそれ以上の炭素原子が炭素以外のヘテロ元素(複数可)、例えば窒素、酸素または硫黄であり、そして少なくとも1個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する単環式または多環式の非芳香族炭化水素環系を意味する。特定の非芳香族環系は約5〜約10個の炭素原子および1〜3個のヘテロ原子を含有する。その環系の環のより特定の環のサイズは約5〜約6個の環原子を含有し；このような特定の環のサイズは「低級」とも呼ばれる。ヘテロシクレニルの接頭語としてのアザ、オキサまたはチオの表示はそれぞれ環原子として少なくとも1個の窒素、酸素または硫黄原子が存在することを明確にする。ヘテロシクレニルの窒素原子は塩基性の窒素原子であり得る。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子はまた、場合により対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化されていてもよい。典型的な単環式アザヘテロシクレニルには1,2,3,4−テトラヒドロヒドロピリジル、1,2−ジヒドロピリジル、1,4−ジヒドロピリジル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン、2−ピロリニル、3−ピロリニル、2−イミダゾリニルおよび2−ピラゾリニルがある。典型的なオキサヘテロシクレニルには3,4−ジヒドロ−2H−ピラン、ジヒドロフラニルおよびフルオロジヒドロ−フラニルがある。典型的な多環式オキサヘテロシクレニルは7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニルである。典型的な単環式チオヘテロシクレニルにはジヒドロチオフェニルおよびジヒドロチオピラニルがある。
【００５０】
「ヘテロシクレニルアリール」は縮合したアリールおよびヘテロシクレニルを意味する。特定のヘテロシクレニルアリールはそのアリールがフェニルであり、ヘテロシクレニルが約5〜約6個の環原子からなるものである。ヘテロシクレニルアリールは結合が可能なアリールの何れかの原子を通して結合する。縮合したヘテロシクレニルアリールのヘテロシクレニル部分の接頭語としてのアザ、オキサまたはチオの表示はそれぞれ環原子として少なくとも1個の窒素、酸素または硫黄原子が存在することを明確にする。ヘテロシクレニルアリールの窒素原子は塩基性の窒素原子であり得る。ヘテロシクレニルアリールのヘテロシクレニル部分の窒素または硫黄原子はまた、場合により対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化されていてもよい。典型的なヘテロシクレニルアリールには3H−インドリニル、1H−2−オキソキノリル、 2H−1−オキソイソキノリル、1,2−ジヒドロキノリニル、3,4−ジヒドロキノリニル、1,2−ジヒドロイソキノリニルおよび3,4−ジヒドロイソキノリニルがある。
【００５１】
「ヘテロシクレニルヘテロアリール」は縮合したヘテロアリールおよびヘテロシクレニルを意味する。特定のヘテロシクレニルヘテロアリールはそのヘテロアリールが約5〜約6個の環原子からなり、ヘテロシクレニルが約5〜約6個の環原子からなるものである。ヘテロシクレニルヘテロアリールは結合が可能なヘテロアリールの何れかの原子を通して結合する。ヘテロシクレニルヘテロアリールのヘテロアリールまたはヘテロシクレニル部分の接頭語としてのアザ、オキサまたはチオの表示はそれぞれ環原子として少なくとも1個の窒素、酸素または硫黄原子が存在することを明確にする。アザヘテロシクレニルヘテロアリールの窒素原子は塩基性の窒素原子であり得る。ヘテロシクレニルヘテロアリールのヘテロアリールまたはヘテロシクレニル部分の窒素または硫黄原子はまた、場合により対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化されていてもよい。典型的なヘテロシクレニルヘテロアリールには7,8−ジヒドロ[1,7]ナフチリジニル、1,2−ジヒドロ[2,7]−ナフチリジニル、6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジル、1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジニル、1 ,2−ジヒドロ−l,6−ナフチリジニル、1,2−ジヒドロ−1,7−ナフチリジニル、1,2−ジヒドロ−1,8−ナフチリジニルおよび1,2−ジヒドロ−2,6−ナフチリジニルがある。
【００５２】
「ヘテロシクリル」は約3〜約10個の炭素原子の、環系に存在する1個またはそれ以上の炭素原子が炭素以外のヘテロ元素(複数可)、例えば窒素、酸素または硫黄である単環式または多環式の非芳香族飽和環系を意味する。特定の環系は約5〜約10個の炭素原子および1〜3個のヘテロ原子を含有する。その環系の特定の環のサイズは約5〜約6個の環原子を含有し；このような特定の環のサイズは「低級」とも呼ばれる。ヘテロシクリルの接頭語としてのアザ、オキサまたはチオの表示はそれぞれ環原子として少なくとも1個の窒素、酸素または硫黄原子が存在することを明確にする。ヘテロシクリルの窒素原子は塩基性の窒素原子であり得る。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子はまた、場合により対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化されていてもよい。典型的な単環式ヘテロシクリルにはピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフリル(THFyl)、テトラヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオピラニルがある。
【００５３】
「ヘテロシクリルアリール」は縮合したアリールおよびヘテロシクリルを意味する。特定のヘテロシクリルアリールはそのアリールがフェニルであり、ヘテロシクリルが約5〜約6個の環原子からなるものである。ヘテロシクリルアリールは結合が可能なアリール部分の何れかの原子を通して結合する。ヘテロシクリルアリールのヘテロシクリル部分の接頭語としてのアザ、オキサまたはチオの表示はそれぞれ環原子として少なくとも1個の窒素、酸素または硫黄原子が存在することを明確にする。ヘテロシクリルアリールの窒素原子は塩基性の窒素原子であり得る。ヘテロシクリルアリールのヘテロシクリル部分の窒素または硫黄原子はまた、場合により対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化されていてもよい。典型的なヘテロシクリルアリールにはインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1H−2,3−ジヒドロイソインドール−2−イル、2,3−ジヒドロベンゾ(dihydrobenz)[f]イソインドール−2−イルおよび1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ(tetrahydrobenz)[g]−イソキノリン−2−イルがある。
【００５４】
「ヘテロシクリルヘテロアリール」は縮合したヘテロアリールおよびヘテロシクリルを意味する。特定のヘテロシクリルヘテロアリールはそのヘテロアリールが約5〜約6個の環原子からなり、ヘテロシクリルが約5〜約6個の環原子からなるものである。ヘテロシクリルヘテロアリールは結合が可能なヘテロアリールの何れかの原子を通して結合する。ヘテロシクリルヘテロアリールのヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分の接頭語としてのアザ、オキサまたはチオの表示はそれぞれ環原子として少なくとも1個の窒素、酸素または硫黄原子が存在することを明確にする。ヘテロシクリルヘテロアリールの窒素原子は塩基性の窒素原子であり得る。ヘテロシクリルヘテロアリールのヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分の窒素または硫黄原子は場合により対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化されていてもよい。典型的なヘテロシクリルヘテロアリールには2,3−ジヒドロ−lH−ピロロ(pyrrol)[3,4−b]キノリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ(tetrahydrobenz) [b][1,7]ナフチリジン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ(tetrahydrobenz)[b][1,6]ナフチリジン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]インドール−2−イル、1H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2−イル、1H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−3−イル、1H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ[1,7]ナフチリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ[2,7]ナフチリジル、2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジル、3,4−ジヒドロ−2H−l−オキサ[4,6]ジアザナフタレニル、4,5,6,7− テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジル、6,7−ジヒドロ[5,8]ジアザナフタレニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[1,5]−ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[1,7]ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジニルおよび1,2,3,4−テトラヒドロ[2,6]ナフチリジニルがある。
【００５５】
「多環式アルカリール」は少なくとも1個の飽和または不飽和であってよい非芳香族環に縮合した少なくとも1個の芳香族環を含有し、さらに環系に1個またはそれ以上のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄を含有する多環式環系を意味する。典型的な多環式アルカリールにはアリールシクロアルケニル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクレニル、アリールヘテロシクリル、シクロアルケニルアリール、シクロアルキルアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクレニル、ヘテロアリールヘテロシクリル、ヘテロシクレニルアリール、ヘテロシクレニルヘテロアリール、ヘテロシクリルアリールおよびヘテロシクリルヘテロアリールがある。特定の多環式アルカリール基は非芳香族環に縮合した芳香族環を1個含有し、さらに環系に1個またはそれ以上のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄を含有する二環式環である。
【００５６】
「患者」はヒトおよび他の哺乳動物を包含する。
【００５７】
「薬学的に許容しうる塩」は本発明の化合物の非毒性の無機および有機酸付加塩、並びに塩基付加塩を意味する。これらの塩は本化合物の最終単離および精製中にその場で（in situ）、または別個に遊離塩基形態の精製化合物を適当な有機または無機酸と反応させて生成した塩を単離することにより製造することができる。場合によっては、本化合物それ自体が分子の塩基性部位を自己プロトン化し、両性の内部塩を形成することができる。
【００５８】
典型的な酸付加塩には臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−p−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびラウリルスルホン酸塩がある。例えば、S.M. Bergeらの「薬用塩」, J. Pharm. Sci., 66, 1〜19(1977年)(参照により本明細書に加入される)を参照。また、塩基付加塩は別個に酸形態の精製化合物を適当な有機または無機塩基と反応させて生成した塩を単離することにより製造することができる。塩基付加塩には薬学的に許容しうる金属およびアミン塩がある。適当な金属塩にはナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウムおよびアルミニウム塩がある。特定の塩基付加塩はナトリウム塩またはカリウム塩である。適切な無機塩基付加塩は金属塩基から製造され、これには例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウムおよび水酸化亜鉛がある。適切なアミン塩基付加塩は安定な塩を生成するのに十分な塩基性を有するアミン、特に毒性が低く、医療用として許容性があるため医薬品化学でよく使用されているアミンから製造される。典型的なアミンにはアンモニア、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、N−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えばリシンおよびアルギニン、およびジシクロヘキシルアミンがある。
【００５９】
「溶媒和物」は本発明の化合物と1個またはそれ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には水素結合がある。特定の場合、溶媒和物は例えば1個またはそれ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれるとき、単離することができる。「溶媒和物」は溶液相のおよび不溶性の溶媒和物を包含する。特定の溶媒和物には水和物、エタノラートおよびメタノラートがある。
【００６０】
「独立して1回またはそれ以上置換される」は同一または異なる置換基により1回またはそれ以上置換される、特に同一または異なる置換基により1、2または3回置換されることを意味する。
【００６１】
本発明の特定の実施態様
本発明の特定の実施態様の1つは、R1がアリールもしくはヘテロアリールであり、それぞれ場合により独立してハロ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C4)−ハロアルキルもしくは(C1−C4)−ハロアルコキシで1回もしくはそれ以上置換される式(Ｉ)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００６２】
他の本発明の特定の実施態様はR1がフェニル、もしくは5もしくは6員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは場合により独立してハロ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシもしくは(C1−C6)−アルコキシで1回もしくはそれ以上置換される式(Ｉ)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００６３】
他の本発明の特定の実施態様はR1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、もしくはオキサ(oxo)ジアゾリルであり、これらのそれぞれは場合により独立してハロ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシもしくは(C1−C6)−アルコキシで1回もしくはそれ以上置換される式(Ｉ)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００６４】
他の本発明の特定の実施態様はR1がフェニル、ピリジル、もしくはピリミジニルであり、これらのそれぞれは場合により独立してオルトもしくはメタ位でハロ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシもしくは(C1−C6)−アルコキシにより1回もしくはそれ以上置換される式(Ｉ)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００６５】
他の本発明の特定の実施態様はR1が場合により独立してオルトもしくはメタ位でハロにより置換されるフェニルである式(Ｉ)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００６６】
他の本発明の特定の実施態様はR1がピリジルである式(Ｉ)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００６７】
他の本発明の特定の実施態様はR2が水素、メチル、もしくはトリフルオロメチルである式(Ｉ)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００６８】
他の本発明の特定の実施態様はR2が水素である式(Ｉ)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００６９】
他の本発明の特定の実施態様はR2がメチルである式(Ｉ)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００７０】
他の本発明の特定の実施態様はL1が結合、−O−、−C(＝O)−、もしくは−NH−C(＝O)−である式(Ｉ)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００７１】
他の本発明の特定の実施態様はL1が結合である式(Ｉ)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００７２】
他の本発明の特定の実施態様は、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、これらのそれぞれは場合により独立してR6で1回もしくはそれ以上置換され；
R6はアルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、ハロ、シアノ、アルキルスルホニル、Y1Y2N−、Y1Y2N−SO2−、
場合により独立してアシルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、カルボキシ、アリール、ハロアルキルスルホニル、シアノ、Y1Y2N−もしくはY1Y2N−C(＝O)−で1回もしくはそれ以上置換されるアルキル、
それぞれが場合により独立してハロで1回もしくはそれ以上置換されるアシルもしくはアリール、
場合により独立してアリールで1回もしくはそれ以上置換されるアルコキシカルボニル、
場合により独立してアルキルで1回もしくはそれ以上置換されるヘテロアロイル、
場合によりオキソで1回もしくはそれ以上置換されるヘテロシクリル、または
場合により独立してハロアルキルで1回もしくはそれ以上置換されるアリールオキシであり；そして
Y1およびY2はそれぞれ独立して水素、アルキルスルホニル、アロイル、もしくは場合によりモルホリニルで置換されるアルキルであり、または
Y1およびY2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニルを形成する；式(Ｉ)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００７３】
他の本発明の特定の実施態様は、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって[1,2,4]トリアゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、ピロロ[3,2−b]ピリジルまたはピロロ[2,3−c]ピリジルを形成し、これらのそれぞれは場合により独立してR6で1回もしくはそれ以上置換され；
R6はアルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ハロ、シアノ、アルキルスルホニル、Y1Y2N−SO2−、
場合により独立してY1Y2N−C(＝O)−、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、カルボキシ、アリール、ハロ、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロシクリルカルボニルで1回もしくはそれ以上置換されるアルキル、
それぞれが場合により独立してハロで1回もしくはそれ以上置換されるアシルもしくはアリール、
場合により独立してアリールで1回もしくはそれ以上置換されるアルコキシカルボニル、
場合により独立してアルキルで1回もしくはそれ以上置換されるヘテロアロイル、
場合によりオキソで1回もしくはそれ以上置換されるヘテロシクリル、または
場合により独立してハロアルキルで1回もしくはそれ以上置換されるアリールオキシであり；そして
Y1およびY2は独立して水素、もしくは場合によりモルホリニルで置換されるアルキルであり、または
Y1およびY2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニルを形成する；式(Ｉ)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００７４】
他の本発明の特定の実施態様は、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になってイミダゾリジニル、[1,2,4]トリアジナニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、2,3−ジヒドロ−インドリル、オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロリルまたは3,4−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジンを形成し、これらのそれぞれは場合により独立してR6で1回もしくはそれ以上置換され；
R6はオキソ、アルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ハロ、シアノ、アルキルスルホニル、Y1Y2N−SO2−、
場合により独立してヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、カルボキシ、アリール、ハロ、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロシクリルカルボニルで1回もしくはそれ以上置換されるアルキル、
それぞれが場合により独立してハロで1回もしくはそれ以上置換されるアシルもしくはアリール、
場合により独立してアリールで1回もしくはそれ以上置換されるアルコキシカルボニル、
場合により独立してアルキルで1回もしくはそれ以上置換されるヘテロアロイル、
場合によりオキソで1回もしくはそれ以上置換されるヘテロシクリル、または
場合により独立してハロアルキルで1回もしくはそれ以上置換されるアリールオキシであり；そして
Y1およびY2は独立して水素、もしくは場合によりモルホリニルで置換されるアルキルであり、または
Y1およびY2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニルを形成する；式(Ｉ)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００７５】
他の本発明の特定の実施態様は、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により独立してR6で1回もしくはそれ以上置換されるインドリルを形成し；
R6はY1Y2N−SO2−、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノ、ハロアルキルスルホニル、アルコキシ、または場合により独立してハロで1回もしくはそれ以上置換されるアシルであり；そして
Y1およびY2は独立して水素、もしくは場合によりモルホリニルで置換されるアルキルであり、または
Y1およびY2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニルを形成する；式(Ｉ)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００７６】
他の本発明の特定の実施態様は、R5はフェニル、ピリジルまたはベンゾ[1,3]ジオキソリルであり、これらのそれぞれは場合により独立してR6で1回またはそれ以上置換され；
R6はY1Y2N−SO2−、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルキルであり；そして
Y1およびY2はそれぞれ独立して水素またはアルキルである；
式(Ｉ)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００７７】
他の本発明の特定の実施態様は
2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−インドール−1−イル]−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジメチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−クロロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ブロモ−インドール−1−イル)−アミド、
3−オキソ−4−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル、
2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸−(3−ジメチルスルファモイル−5−フルオロ−インドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸−(3−ジメチルスルファモイル−5−フルオロインドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸−[5−フルオロ−3−(モルホリン−4−スルホニル)インドール−1−イル]アミド、
【００７８】
2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸−[5−フルオロ−3− (モルホリン−4−スルホニル)インドール−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸−[5−フルオロ−3−スルファモイルインドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸−[5−フルオロ−3−メチルスルファモイル)インドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸−[5−フルオロ−3−(2−モルホリン−4−イルエチルスルファモイル)インドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸−[5−フルオロ−3−メチルスルファモイル)インドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸−｛5−フルオロ−[(3−テトラヒドロピラン−4−イルメチル)スルファモイル]インドール−1−イル｝アミド、
2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸−[5−フルオロ−3−(2−モルホリン−4−イルエチルスルファモイル)インドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸−(4−フルオロインドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸−(4−フルオロインドール−1−イル)アミド、
2−(ピリジン−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸−(4−フルオロインドール−1−イル)アミド、
2−(ピリジン−2−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸−(4−フルオロインドール−1−イル)アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[6−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−インドール−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−インドール−1−イル]アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−インドール−1−イル]−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−シアノ−5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−インドール−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[1,2,4]トリアゾール−4−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペリジン1−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−(2−フルオロ−フェニル)−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−エチル−N'−トリル−ヒドラジド、
【００７９】
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−アミド、
2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
2−ベンゾイル−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
2−ベンゾイル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−メチル−N'−[5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル]−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−メチル−N'−[4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル]−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−ピリジン−2−イル−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−(2−クロロ−フェニル)−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−(2−オキソ−ピペリジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−シクロヘキシル−N'−メチル−ヒドラジド、
2−フェノキシ−ピリミジン−5−カルボン酸N'−モルホリン−4−イル−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,6−ジメチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−t−ブチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−t−ブチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アミド、
3−｛2,4−ジオキソ−3−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル｝−プロピオン酸メチルエステル、
3−｛2,4−ジオキソ−3−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル｝−プロピオン酸、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸((S)−2−メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸((R)−2−メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ブロモ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロール−1−イルアミド、
【００８０】
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−モルホリン−4−イルメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−アミド、
4−メチル−2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル]アミド、
[N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−酢酸エチルエステル、
2−[N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−アセトアミド、
4−[3−(4−モルホリノ)プロピル]−1−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−3−チオセミカルバジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
｛4−[2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]ピペラジン−1−イル｝−酢酸メチルエステル、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−シアノメチル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
酢酸2−｛4−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]ピペラジン−1−イル｝−エチルエステル、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イル−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イル−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル)−アミド、
4−メチル−2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロリジン−1−イル−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,6−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
【００８１】
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−メチル−N'−ピリジン−2−イル−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル−4−メチル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミド、
【００８２】
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−シアノ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−シアノ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−インドール−1−イル]アミド、
1−｛[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ｝−1H−インドール−4−カルボン酸メチルエステル、
1−｛[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ｝−1H−インドール−4−カルボン酸、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−シアノメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−インドール−1−イル]アミド、
2−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−1−ヒドラジンカルボキサミド、
2−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−1−ヒドラジン−1−カルボチオアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
【００８３】
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−フェニル−ヒドラジド、
ピリジン−2−カルボン酸N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジド、
4−[N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−ベンゼンスルホンアミド、
3−ヒドロキシ−安息香酸N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジド、
ベンゾ[1,3]ジオキソ−5−カルボン酸N'−(フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジド、
3,4−ジメトキシ−安息香酸N'−(フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−メチル−N'−フェニル−ヒドラジド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−クロロ−5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
5−フルオロ−1−｛[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ｝−1H−インドール−3−カルボン酸アミド、
2−｛5−フルオロ−1−[(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−イル｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−(5−フルオロ−1−｛[2−(3−フルオロ−フェニル) −4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ｝−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3− (3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−インドール−1−イル]アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−インドール−1−イル]アミド、
【００８４】
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−インドール−1−イル]アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−ホルミル−インドール−1−イル)−アミド、
5−フルオロ−1−[(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−カルボン酸、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−ヒドロキシメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−インドール−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−インドール−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
【００８５】
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸N',N'−ジフェニル−ヒドラジド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(7−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ニトロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−アミノ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−(ジメタンスルホニル)−アミノ−インドール−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ベンゾイルアミノ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−インドール−1−イル]アミド、
2−ピリジン−2−イル−4−トリフルオロメチルピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−アミド、
【００８６】
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(2−シクロプロピル−5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−シクロプロピル−5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリミジン−2−イル−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−ジフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミドまたは
2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド
である式(Ｉ)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００８７】
他の本発明の特定の実施態様は
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
4−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−アミド、
1−｛[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ｝−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−インドール−1−イル]アミド、
N−メチル−N−(5−フルオロ)−インドール−3−イルスルホニルN'−[2−(3−フルオロ)−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル]−ヒドラジド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−インドール−1−イル]アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(1−オキシ)−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
【００８８】
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
【００８９】
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−クロロ −チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
【００９０】
2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−インダゾール−1−イル)アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)アミド)アミド、
6−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−メチル−N−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−ニコチンアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
【００９１】
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
【００９２】
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
【００９３】
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミドまたは
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド
である式(Ｉ)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００９４】
当然ながら、本発明は本書に言及される特定の態様のすべての適切な組合せを包含する。
【００９５】
本発明はまた、薬剤的に有効な量の本発明の化合物を薬学的に許容しうる担体と混合して含有する薬剤組成物をその範囲内に包含する。
【００９６】
本発明の化合物はPGDS阻害剤であり、そのためアレルギー性および／または炎症性の疾患、特にアレルギー性鼻炎、喘息および／または慢性閉塞性肺疾患(COPD)のような疾患を治療するのに有用である。したがって、本明細書の他の発明は、薬剤的に有効な量の式(Ｉ)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる患者に塩を患者に投与することを含む、アレルギー性鼻炎、喘息および／または慢性閉塞性肺疾患(COPD)に罹患している患者を治療する方法に関する。
【００９７】
本明細書において治療に向けられら言及は、当然ながら、PGDSに関連する確立された急性または慢性の生理的状態、またはそれに関連する生理的状態に罹患している患者を本質的に治癒させるために、その確立された生理的状態を治療する、またはそれに関連する生理的状態を改善することだけでなく、PGDSを阻害するための予防的療法もまた包含する。本明細書で論じた生理的状態には抗アレルギー性鼻炎および／または喘息の治療が必要とされる起り得る臨床的状況の幾つかが含まれるが、全部ではない。この分野の熟練者は治療を必要とする状況を十分理解している。
【００９８】
実施においては、本発明の化合物は薬学的に許容しうる投与形態でヒトおよび他の哺乳動物に経口、吸入、直腸、経鼻、口腔(buccal)、舌下、経膣、結腸、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む)、嚢内および腹腔内を含む局所または全身投与により投与することができる。特定の経路は例えば患者の生理的状態に応じて変わることは理解されよう。
【００９９】
「薬学的に許容しうる投与形態」は本発明の化合物の投与形態を意味し、例えば錠剤、糖衣錠、散剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤を含む液体製剤、スプレー剤、吸入用錠剤、トローチ剤、乳剤、液剤、顆粒剤、カプセル剤および坐剤、並びにリポソーム製剤を含む注射用液体製剤がある。技術および製剤化は一般に最新版のRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack出版社(ペンシルベニア州イーストン)に見出すことができる。
【０１００】
本発明の特定の側面によれば、薬剤組成物の形態で投与すべき本発明の化合物が提供される。
【０１０１】
薬学的に許容しうる担体は投与方法および投与形態の性質に応じて薬学的に許容しうる担体、希釈剤、コーティング剤、補助剤、賦形剤またはビヒクル、例えば保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、乳化安定剤、懸濁化剤、等張剤、甘味剤、矯味矯臭剤、香料、着色剤、抗菌剤、抗真菌剤、他の治療剤、滑沢剤、吸収遅延剤または吸収促進剤および分散剤からなる群より選択される少なくとも1種の成分を含む。
【０１０２】
典型的な懸濁化剤にはエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、またはこれらの物質の混合物がある。
【０１０３】
微生物の作用を防止するための典型的な抗菌剤および抗真菌剤にはパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などがある。
【０１０４】
典型的な等張化剤には糖類、塩化ナトリウムなどがある。
【０１０５】
吸収を持続させる典型的な吸収遅延剤にはモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンがある。
【０１０６】
吸収を高める典型的な吸収促進剤にはジメチルスルホキシドおよび関連する類似体がある。
【０１０７】
典型的な希釈剤、溶剤、ビヒクル、可溶化剤、乳化剤および乳化安定剤には水、クロロホルム、スクロース、エタノール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、安息香酸ベンジル、ポリオール類、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、グルセリン、ポリエチレングリコール類、ジメチルホルムアミド、ツイーン(登録商標)60、スパン(登録商標)60、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンの脂肪酸エステル、植物油(例えば綿実油、落花生油、オリーブ油、ヒマシ油および胡麻油)、および注射剤用の有機エステル、例えばオレイン酸エチルなど、またはこれらの物質の適当な混合物がある。
【０１０８】
典型的な賦形剤にはラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウム がある。
【０１０９】
典型的な崩壊剤にはスターチ、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩がある。
【０１１０】
典型的な滑沢剤にはステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクおよび高分子量のポリエチレングリコール類がある。
【０１１１】
薬学的に許容しうる担体の選択は一般に溶解度のような活性化合物の化学的性質、特定の投与方法および薬務で遵守すべき規定に従って決定される。
【０１１２】
経口投与に適した本発明の薬剤組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤または散剤もしくは顆粒剤のような固形の投与形態；水性液体または非水性液体の液剤もしくは懸濁剤または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤のような液体の投与形態のような、個別単位として提供することができる。活性成分はボーラス剤、舐剤またはパスタ剤として提供することもできる。
【０１１３】
「固形の投与形態」とは本発明の化合物の投与形態が固形の形態、例えばカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠または顆粒剤であることを意味する。このような固形の投与形態において、本発明の化合物は少なくとも1種の従来の不活性賦形剤(または担体)、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、または：(a)充填剤または増量剤、例えばスターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、(b)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア、(c)保湿剤、例えばグルセリン、(d)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩および炭酸ナトリウム、(e)溶解遅延剤、例えばパラフィン、(f)吸収促進剤、例えば第4アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリン、(h)吸着薬、例えばカオリンおよびベントナイト、(i)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、(j)乳白剤(opacifying agent)、(k)緩衝剤、および本発明の化合物を腸管の特定部分で遅らせて放出する物質と一緒に混合される。
【０１１４】
錠剤は場合により1種またはそれ以上の補助成分と一緒に圧縮または成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤または分散剤と混合した粉末または顆粒のような自由流動性形態の活性成分を、適切な機械で圧縮することにより調製することができる。ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような賦形剤、およびスターチ、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩のような崩壊剤を、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤と組合せて使用することができる。不活性な液状希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成型して湿製錠剤を製造することができる。錠剤は、場合により、コーティングまたは割線入れ(scoring)したり、中の活性成分の遅延したまたは制御した放出を与えるように製剤化したりすることができる。
【０１１５】
固形組成物は、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤および高分子量のポリエチレングリコール類などを使用するゼラチン軟および硬カプセルの充填物として利用することもできる。
【０１１６】
所望の場合、そしてより効果的な分布の、化合物を生体適合性で生分解性のポリマーマトリックス(例えばポリ(d,l−ラクチド−コ−グリコリド))、リポソームおよびマイクロスフェアのような持続放出型または標的化デリバリーシステムでマイクロカプセル化したり、それに結合させたりすることができ、さらに化合物(複数可)を2週間以上にわたって持続的に放出させるために皮下または筋肉内デポーと呼ばれる方法により皮下または筋肉内に注射することができる。化合物は例えば細菌保持フィルター(bacteria-retaining filter)を通してろ過することにより、または使用する直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射可能な媒体に溶解可能な滅菌した固形組成物の形態の滅菌剤を組み入れることにより、滅菌することができる。
【０１１７】
「液体の投与形態」とは患者に投与される活性化合物の投与形態が液体の形態にある、例えば薬学的に許容しうる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤であることを意味する。活性化合物に加えて、液体投与形態は当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば溶剤、可溶化剤および乳化剤を含有することができる。
【０１１８】
水性懸濁剤が使用される場合、それらは乳化剤または懸濁を容易にする物質を含有することができる。
【０１１９】
局所投与に適した薬剤組成物とは患者に局所的に投与するのに適した形態にある製剤を意味する。本製剤は当該技術分野で一般に知られているような局所軟膏、軟膏剤、散剤、スプレー剤、吸入剤、ゲル剤(水またはアルコールを基剤とする)、クリーム剤として提供することができ、または経皮のバリアを通して化合物の放出制御を可能にするパッチに適用されるマトリックス基剤に組み入れることができる。軟膏剤として製剤化される場合、活性成分はパラフィン系または水混和性の軟膏基剤と共に使用することができる。別法として、活性成分は水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤として製剤化することができる。眼への局所投与に適した製剤には活性成分が適切な担体、特に活性成分用の水性溶剤に溶解または懸濁した点眼剤がある。口内への局所投与に適した製剤には矯味矯臭した基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガント中の活性成分を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；および適切な液状担体中に活性成分を含む口腔洗浄液がある。
【０１２０】
乳剤形態の薬剤組成物の油相は公知の方法で既知成分から構成することができる。当該相が単に乳化剤(別名エマルジェント(emulgent)として知られている)を含む場合、それは望ましくは少なくとも１種の乳化剤と脂肪、油、または脂肪および油の両方との混合物を含む。特定の実施態様において、親水性乳化剤を安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含有させる。乳化剤(複数可)は、安定剤(複数可)と共にまたはそれなしで、乳化性ワックスを作り、また油および脂肪と共にクリーム製剤の油性分散相を形成する乳化性軟膏基剤を作る。
【０１２１】
所望の場合、クリーム剤基剤の水相は例えば少なくとも30％w／wの多価アルコール、すなわち2個またはそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グルセリンおよびポリエチレングリコール(PEG400を含む)、およびこれらの混合物を含有していてもよい。局所製剤は望ましくは皮膚または他の患部を通して活性成分の吸収または透過を促進する化合物を含有していてもよい。
【０１２２】
組成物に適した油または脂肪の選択は所望の特性が得られるかに基づいている。したがって、クリーム剤は特にチューブまたは他の容器からの漏れを回避するために適切な稠度を備えた、ベタベタしない、非汚染性で水洗い可能な製剤であるのが良い。直鎖状または分枝鎖状の一塩基性または二塩基性アルキルエステル、例えばミリスチン酸ジイソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2−エチルヘキシルまたはクロダモールキャップ(Crodamol CAP)として知られている分枝鎖状エステルのブレンドを使用することができる。これらは必要な特性に応じて単独で、または併用して使用することができる。別法として、白色ソフトパラフィン(white soft paraffin)および／または流動パラフィンもしくは他の鉱油のような高融点の脂質を使用することができる。
【０１２３】
直腸投与または経膣投与に適した薬剤組成物とは、患者に直腸投与または経膣投与するのに適した形態にあって、少なくとも1種の本発明の化合物を含有する製剤を意味する。坐剤はこのような製剤の特定の形態であって、このような製剤は本発明の化合物を、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスのような刺激のない適切な賦形剤または担体（これらは常温では固体であるが体温では液体であるため直腸または膣腔で溶けて活性成分を放出する）と混合することにより調製することができる。
【０１２４】
注射により投与される薬剤組成物は経筋肉、静脈内、腹腔内および／または皮下注射により投与される。本発明の本組成物は溶液、特にハンクス液またはリンゲル液のような生理学的に適合性のある緩衝液として製剤化される。さらに、本組成物は固形形態で製剤化し、使用する直前に再溶解または懸濁することができる。凍結乾燥した形態もまた包含される。本製剤は無菌であり、乳剤、懸濁剤、水性および非水性の注射用液剤を含み、それは懸濁化剤、増粘剤、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を対象患者の血液と等張にする溶質を含有することができ、適切に調整されたpHを有する。
【０１２５】
経鼻または吸入投与に適した本発明の薬剤組成物とは患者に経鼻的にまたは吸入により投与するのに適した形態である組成物を意味する。本組成物は例えば1〜500ミクロンの範囲の粒径(30ミクロン、35ミクロンなどのように5ミクロンずつ増加する20〜500ミクロンの範囲の粒径を含む)を有する粉末形態の担体を含有することができる。例えば鼻スプレーまたは点鼻薬として投与するのに適した、担体が液体である組成物には活性成分の水性または油性液剤がある。エアゾール投与に適した組成物は従来の方法に従って調製することができ、また他の治療剤と一緒にデリバリーすることもできる。吸入治療剤は定量吸入器または任意の適切なドライパウダー吸入器、例えば特許出願公開WO2004／026380および米国特許第5,176,132号に記載のようなエクリプス(Eclipse)、スピンハーラー(Spinhaler)(登録商標)またはウルトラハーラー(Ultrahaler)(登録商標)により容易に投与される。
【０１２６】
本発明の組成物中における活性成分(複数可)の実際の用量レベルは、特定の組成物および患者への投与方法に対する所望の治療反応を得るのに有効である活性成分(複数可)の量となるように変動する可能性がある。したがって、任意の特定の患者について選択される用量レベルは所望の治療効果、投与経路、所望の治療持続期間、疾患の病因および重症度、患者の状態、体重、性別、食事および年齢、各活性成分のタイプおよび効力、吸収、代謝および／または排泄の速度や他の要因を含む様々な要因に依存する。
【０１２７】
単回または分割投与量として患者に投与される本発明の化合物の1日量は例えば1日あたり約0.001〜約100mg／kg体重、特に0.01〜10mg／kg／日の量である。例えば、成人の用量は一般に吸入投与では1日あたり約0.01〜約100、特に約0.01〜約10mg／kg体重であり、経口投与では1日あたり約0.01〜約100、特に0.1〜70、とりわけ0.5〜10mg／kg体重であり、そして静脈内投与では1日あたり約0.01〜約50、特に0.01〜10mg／kg体重である。組成物における活性成分の割合は、変動し得るが、適切な投与量が得られるような比率を構成すべきである。投与単位組成物は1日量を構成するのに使用され得るような量またはその部分量を含有することができる。言うまでもなく、幾つかの単位投与形態をほぼ同時に投与することができる。用量は所望の治療効果を達成するのに必要な頻度で投与することができる。患者によっては高めまたは低めの投与量に迅速に反応し、かなり低い維持量で十分な場合もある。他の患者では、特定の患者のそれぞれの生理的要求に従って1日に1〜4回の割合の投与で長期間の治療が必要な場合もある。他の患者では、1日に多くて1または2回の投与を指示する必要があることは言うまでもない。
【０１２８】
製剤は製薬分野でよく知られている何れかの方法により単位投与形態に調製することができる。そのような方法には、薬学的に活性な成分を、1種またはそれ以上の補助成分を構成する担体との会合に至らせる工程が含まれる。一般に、製剤は活性成分を液状担体または微分化固形担体またはその両方との一様かつ密接な会合に至らせ、必要ならば、次に製品を成形することにより調製される。
【０１２９】
製剤は単回または反復投与用容器、例えばゴム栓のある密封したアンプルおよびバイアルで提供することができ、また使用する直前に無菌の液状担体、例えば注射用水を加える必要があるだけの凍結乾燥した状態で保存することができる。上で挙げたような滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から即時に注射用液剤および懸濁剤を調製することができる。
【０１３０】
本発明の化合物は公知の方法、すなわち従来から使用されている方法または文献に記載の方法、例えばR.C. LarockのComprehensive Organic Transformations, VCH出版社(1989年)に記載の方法の適用または適合により製造することができる。
【０１３１】
下記の反応において、最終生成物中に反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が所望の場合、それらの反応での望ましくない関与を回避するために、それらを保護することが必要となる場合がある。従来の保護基は標準的な方法に従って使用することができ、例えばT.W. GreeneおよびP. G. M. WutsのProtecting Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons社(1999年)を参照されたい。
【０１３２】
R2は水素であり、L1は結合、−NH−C(＝O)−または場合によりハロで1回もしくはそれ以上置換される(C1−C2)−アルキレンであり、そしてR1、R3およびR4は本明細書で定義される通りである式(Ｉ)の化合物は、下記のスキームＩに示されるように(i) 対応する式(1)のアミジン化合物を式(2)の試薬と反応させて式(3)の化合物を生成させ、(ii) 式(3)の化合物を加水分解して式(4)の化合物を生成させ、そして(iii) 式(4)の化合物を対応する式(5)の化合物とカップリングさせることにより製造することができる。
【０１３３】
スキームＩ
【化２】
0005427769.tif 000003
(R2は水素であり、そしてL1は結合、−NH−C(＝O)−または場合によりハロで1回もしくはそれ以上置換される(C1−C2)−アルキレンである)
【０１３４】
最初の工程の反応は好都合には例えばDMFのような不活性溶媒中で約100℃の温度において行なうことができる。第2工程の反応は好都合には例えばTHF、MeOH、水またはこれらの混合物のような溶媒中、LiOH、KOHまたはNaOHのような無機塩基の存在下室温で行なうことができる。第3工程の反応は好都合には例えばDMFのような不活性溶媒中HCTU、HOTT、PyBrOP、DMTMMまたはHATU／HOAtのようなカップリング剤およびDIPEAまたはEt3Nのような塩基の存在下、室温付近〜100℃の温度で行なうことができる。第3工程の反応は好都合には例えばDCMまたはDMFのような不活性溶媒中最初に式(4)の化合物を塩化オキサリルと約0℃〜室温の温度で反応させ、次に式(5)の化合物およびDIPEA、Et3N、K2CO3またはNa2CO3のような塩基を加えることにより行なうことができる。
【０１３５】
R2が場合によりハロで1回もしくはそれ以上置換される(C1−C4)−アルキルであり、L1は結合、−NH−C(＝O)−または場合によりハロで1回もしくはそれ以上置換される(C1−C2)−アルキレンであり、そしてR1、R3およびR4は本明細書で定義される通りである式(Ｉ)の化合物はまた、下記のスキームIIに示されるように(i) 対応する式(1)のアミジン化合物を式(6)の試薬と反応させて式(7)の化合物を生成させ、(ii) 式(7)の化合物を加水分解して式(8)の化合物を生成させ、そして(iii) 式(8)の化合物を対応する式(5)の化合物とカップリングさせることにより製造することができる。
【０１３６】
スキームII
【化３】
0005427769.tif 000004
(R2は場合によりハロで1回もしくはそれ以上置換される(C1−C4)−アルキルであり、L1は結合、−NH−C(＝O)−または場合によりハロで1回もしくはそれ以上置換される(C1−C2)−アルキレンである)
【０１３７】
最初の工程の反応は好都合には例えばEtOHのような溶媒中ナトリウム金属の存在下、約100℃の温度で行なうことができる。第2工程の反応は好都合には例えばTHF、MeOH、水またはこれらの混合物のような溶媒中LiOH、KOHまたはNaOHのような無機塩基の存在下、室温で行なうことができる。第3工程の反応は好都合には例えばDMFのような不活性溶媒中HCTU、HOTT、PyBrOP、DMTMMまたはHATU／HOAtのようなカップリング剤およびDIPEAまたはEt3Nのような塩基の存在下、室温付近〜100℃の温度で行なうことができる。第3工程の反応は好都合には例えばDCMまたはDMFのような不活性溶媒中最初に式(8)の化合物を塩化オキサリルと約0℃〜室温の温度で反応させ、次に式(5)の化合物およびDIPEA、Et3N、K2CO3またはNa2CO3のような塩基を加えることにより行なうことができる。
【０１３８】
L1は−C(＝O)−であり、そしてR1、R2、R3およびR4は本明細書で定義される通りである式(Ｉ)の化合物は下記のスキームIIIに示されるように(1) 対応する式(9)の化合物を式R1MgBrのグリニャール試薬と反応させて式(10)の化合物を生成させ、(2) 式(10)の化合物を式(11)の化合物に変換し、(3) 式(11)の化合物を加水分解して式(12)の化合物を生成させ、(4) 式(12)の化合物を加水分解して式(13)の化合物を生成させ、そして(5) 式(13)の化合物を対応する式(5)の化合物とカップリングさせることにより製造することができる。
【０１３９】
スキームIII
【化４】
0005427769.tif 000005
(L1は−C(＝O)−である)
【０１４０】
最初の工程の反応は好都合には例えばEt2Oのような不活性溶媒中室温付近〜50℃の温度で行なうことができる。第2工程の反応は好都合には例えばジメチルアセトアミドまたはDMFのような不活性溶媒中ヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム三水和物、酢酸パラジウム(II)およびNa2CO3またはK2CO3のような塩基の存在下、約150℃の温度で行なうことができる。第3工程の反応は好都合には例えばMeOH、またはMeOHおよび水の混合物のような溶媒中KOH、NaOHまたはLiOHのような無機塩基の存在下、約0℃〜室温の温度で行なうことができる。第4工程の反応は好都合には例えばTHF、MeOH、水またはこれらの混合物のような溶媒中LiOH、KOHまたはNaOHのような無機塩基の存在下、室温で行なうことができる。第5工程の反応は好都合には例えばDMFのような不活性溶媒中HCTU、HOTT、PyBrOP、DMTMMまたはHATU／HOAtのようなカップリング剤およびDIPEAまたはEt3Nのような塩基の存在下、室温付近〜100℃の温度で行なうことができる。第3工程の反応は好都合には例えばDCMまたはDMFのような不活性溶媒中最初に式(4)の化合物を塩化オキサリルと約0℃〜室温の温度で反応させ、次に式(5)の化合物およびDIPEA、Et3N、K2CO3またはNa2CO3のような塩基を加えることにより行なうことができる。
【０１４１】
L1は−O−であり、そしてR1、R2、R3およびR4は本明細書で定義される通りである式(Ｉ)の化合物は下記のスキームIVに示されるように(i) 式(14)の化合物を酸化して式(15)の化合物を生成させ、(ii) 式(15)の化合物を対応する式R1ONaの化合物と反応させて式(16)の化合物を生成させ、(iii) 式(16)の化合物を加水分解して式(17)の化合物を生成させ、そして(iv) 式(17)の化合物を対応する式(5)の化合物とカップリングさせることにより製造することができる。
【０１４２】
スキームIV
【化５】
0005427769.tif 000006
(L1は−O−である)
【０１４３】
最初の工程の酸化反応は好都合には例えばDCMのような不活性溶媒中MCPBAおよびNa2S2O3の存在下、室温で行なうことができる。第2工程の反応は好都合には例えばNMPのような不活性溶媒中約100℃の温度に加熱したマイクロ波中行なうことができる。第3工程の反応は好都合には例えばTHF、MeOH、またはこれらの混合物のような溶媒中KOH、NaOHまたはLiOHのような無機塩基の存在下、約0℃〜室温の温度で行なうことができる。第4工程の反応は好都合には例えばDMFのような不活性溶媒中HCTU、HOTT、PyBrOP、DMTMMまたはHATU／HOAtのようなカップリング剤およびDIPEAまたはEt3Nのような塩基の存在下、室温付近〜100℃の温度で行なうことができる。第3工程の反応は好都合には例えばDCMまたはDMFのような不活性溶媒中で最初に式(17)の化合物を塩化オキサリルと約0℃〜室温の温度で反応させ、次に式(5)の化合物およびDIPEA、Et3N、K2CO3またはNa2CO3のような塩基を加えることにより行なうことができる。
【０１４４】
本発明の化合物はまた、本発明の他の化合物の相互変換により製造することができる。
【０１４５】
当然ながら、本発明の化合物は不斉中心を含有し得る。これらの不斉中心は独立してRまたはSの立体配置である。当業者にとって、特定の本発明の化合物が幾何異性を示すこともあり得ることは明らかである。当然ながら、本発明は、上記式(Ｉ)の化合物の個々の幾何異性体および立体異性体並びにラセミ混合物を含むそれらの混合物を包含する。このような異性体は、それらの混合物から公知の方法、例えばクロマトグラフィー法および再結晶法を、適用または適合することにより分離することができ、またはそれらはそれらの中間体の適切な異性体から別々に製造される。
【０１４６】
本発明の化合物、それらの製造法およびそれらの生物活性は下記の実施例を検討することにより詳しく明らかになるが、それら実施例は単なる例示として提示され、本発明をその範囲内に限定するものとして解すべきではない。本発明の化合物は例えば次の分析法により同定される。
【０１４７】
質量スペクトル(MS)はMicromass LCT質量分析計を使用して測定される。本法は100〜1000の質量(m／z)をスキャンする正イオンモードのエレクトロスプレーイオン化法である。
【０１４８】
300MHzの1H核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)はASWプローブ(5mm)を備えたVarian Mercury(300MHz)分光計を使用して周囲温度で測定される。1H NMRにおいて、化学シフト(δ)は内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を基準にして100万分の1(ppm)で示される。
【０１４９】
下記の実施例および製造例や、本願の他の箇所で使用される用語は以下に示された意味を有する：「kg」はキログラムであり、「g」はグラムであり、「mg」はミリグラムであり、「μg」はミクログラムであり、「mol」はモルであり、「ミリモル」はミリモルであり、「M」はモルであり、「mM」はミリモルであり、「μM」はミクロモルであり、「nM」はナノモルであり、「L」はリットルであり、「mL」または「ml」はミリリットルであり、「μL」はミクロリットルであり、「℃」は摂氏温度であり、「mp」または「m.p.」は融点であり、「bp」または「b.p.」は沸点であり、「mmHg」はミリメートル水銀の圧であり、「cm」はセンチメートルであり、「nm」はナノメートルであり、「abs.」は無水であり、「conc.」は濃縮であり、「c」は濃度(g／mL)であり、「rt」は室温であり、「TLC」は薄層クロマトグラフィーであり、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーであり、「i.p.」は腹腔内であり、「i.v.」は静脈内を意味し；「s」＝一重線、「d」＝二重線、「t」＝三重線、「q」＝四重線、「m」＝多重線、「dd」＝二重線の二重線、「br」＝幅広、「LC」＝液体クロマトグラフ、「MS」＝質量分析、「ESI／MS」＝エレクトロスプレーイオン化／質量分析器、「RT」＝保持時間、「M」＝分子イオン、「PSI」＝ポンド／平方インチ、「DMSO」＝ジメチルスルホキシド、「DMF」＝N,N−ジメチルホルムアミド、「DCM」＝ジクロロメタン、「HCl」＝塩酸、「SPA」＝シンチレーション近接アッセイ、「EtOAc」＝酢酸エチル、「PBS」＝リン酸緩衝化生理食塩水、「IUPAC」＝国際純正応用化学連合、「MHz」＝メガヘルツ、「MeOH」＝メタノール、「N」＝規定度、「THF」＝テトラヒドロフラン、「min」＝分、「N2」＝窒素ガス、「MeCN」または「CH3CN」＝アセトニトリル、「Et2O」＝エチルエーテル、「TFA」＝トリフルオロ酢酸、「〜」＝約、「MgSO4」＝硫酸マグネシウム、「Na2SO4」＝硫酸ナトリウム、「NaHCO3」＝重炭酸ナトリウム、「Na2CO3」＝炭酸ナトリウム、「MCPBA」＝3−クロロ過安息香酸、「NMP」＝N−メチルピロリドン、「PS−DCC」＝ポリマー担持ジシクロヘキシルカルボジイミド、「LiOH」＝水酸化リチウム、「PS−トリスアミン」＝ポリマー担持トリスアミン、「PGH2」＝プロスタグランジンH2、「PGD2」＝プロスタグランジンD2；「PGE2」＝プロスタグランジンE2、「hPGDS」＝造血器型PGD2シンターゼ、「GSH」＝グルタチオン(還元型)、「EIA」＝酵素免疫アッセイ、「KH2PO4」＝リン酸二水素カリウム、「K2HPO4」＝リン酸水素二カリウム、「FeCl2」＝塩化第一鉄、「MOX」＝メトキシルアミン、「EtOH」＝エタノール、「DMSO」＝ジメチルスルホキシド、「Ag2O」＝酸化銀(Ｉ)、「HATU」＝O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、「HOAt」＝1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、「DIPEA」＝N,N−ジイソプロピルエチルアミン、「HOTT」＝S−(1−オキシド−2−ピリジル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、「HCTU」＝N,N,N′,N′−テトラメチル−O−(6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、「PyBrOP」＝ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、「LiAlH4」＝水素化アルミニウムリチウム、「PyAOP」＝(7−アザベンゾトリア��ール−1−イルオキシ)−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、「TBTU」＝O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N,N,−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、「NaHMDS」＝ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、「NMP」＝N−メチル−2−ピロリジノン、「HOSA」＝ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸、「DMTMM」＝4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド、「TMSN3」＝トリメチルシリルアジド、「TBAF」＝フッ化テトラブチルアンモニウム、「TFAA」＝トリフルオロ酢酸無水物である。
【実施例】
【０１５０】
〔実施例１〕2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド
【化６】
0005427769.tif 000007
工程1：DMF(20mL)中のカリウムt−ブトキシド(1.84g、16.43ミリモル)および5−フルオロ−2−メチルインドール(1.21g、8.09ミリモル)の溶液をN2下、室温で60分間撹拌した。エーテル中のモノクロロアミンの溶液(65mL、9.75ミリモル)を添加ロートを介して10分間にわたって加えた。得られた混合物を23℃で2時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をEtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の10％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イルアミン(290mg、22％)を固体として得た。MS：165(M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.24−7.19 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.92 (dt, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.23 (br s, 2H), 2.39 (s, 3H)。
工程2：磁気撹拌機および還流冷却器を備えた250mLの三つ口丸底フラスコをN2でパージした。フラスコに3,3−ジメトキシプロピオン酸メチル(5.22g、35.3ミリモル)、無水1,2−ジメトキシエタン(25mL)、無水ギ酸メチル(5mL)、60％水素化ナトリウム(1.7g、42.5ミリモル)を連続して入れ、混合物を水素ガスの発生が止むまで40〜50℃に加温した。反応混合物を氷／水浴で冷却し、一晩撹拌しながらゆっくりと室温に戻させた。無水エーテル(25mL)を加え、得られた懸濁液をN2下でろ過し、無水エーテル(10mL)で洗浄し、2時間真空乾燥して2−ジメトキシメチル−3−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステルのナトリウム塩(3.51g、50％)を粉末として得た。1H NMR(CD3OD)：δ3.33 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 5.31 (s, 1H), 8.89 (s, 1H)(P. Zhichkin、D.J. Fairfax、S.A. EisenbeisのSynthesis,
720〜722(2002年)を参照)。
工程3：無水DMF(12mL)中のニコチンアミジン塩酸塩(1g、6.35ミリモル)の溶液に2−ジメトキシメチル−3−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステルのナトリウム塩(1.46g、7.36ミリモル)を加え、反応混合物をN2下、100℃で3時間加熱した。その後、反応液を室温に冷却し、水(48mL)を加えた。沈殿物をろ過により集め、水で洗浄し、真空乾燥して2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(0.7g、51％)を得た。MS：216(M＋H)。
工程4：MeOH(5mL)中の2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(0.73g、3.32ミリモル)および1M LiOH水溶液(3.32mL)の溶液を室温で一晩撹拌した。MeOHを真空で除去し、水溶液を3N HCl水溶液で処理してpH約2〜3に調整した。固体をろ過して取り出し、水で洗浄し、真空で乾燥して2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(0.2g、30％)を固体として得た。MS：202(M＋H)。
工程5：DMF(10mL)中の2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(506mg、2.13ミリモル)、HCTU(970mg、2.34ミリモル)およびDIPEA(1mL、5.72ミリモル)の溶液をN2下、室温で10分間撹拌した。5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イルアミン(311mg、1.89ミリモル)を加えた。得られた混合物を75℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の45％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド(300mg、46％)を固体として得た。MS：348 (M＋H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ12.02 (s, 1H), 9.60 (d, 1H), 9.49 (s, 2H), 8.82−8.76 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.94 (dt, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.33 (s, 3H)。
【０１５１】
〔実施例２〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)アミド
【化７】
0005427769.tif 000008
工程1：Na0(0.66g、28.6ミリモル)を無水EtOH(100mL)に加え、室温で15分間撹拌した。3−フルオロベンズアミジン塩酸塩(4.87g、27.8ミリモル)を加え、溶液を15分間撹拌した。2−ジメチルアミノメチレン−3−オキソ−酪酸エチルエステル(5.3g、28.6ミリモル)を加え、反応混合物をN2下で1時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をEtOAc(300mL)に溶解し、ブライン(2x100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(6.8g、99％)を得た。MS：261 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ1.43 (t, J＝7.0Hz, 3H), 2.92 (s, 3H), 4.42 (q, J＝7.0Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 9.21 (s, 1H)。
工程2：THF、MeOHおよび水の1：1：1溶液(300mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(6.7g、27.2ミリモル)およびNaOH(2.1g、54.4ミリモル)の溶液を45分間加熱還流した。THF／MeOHを蒸発させ、水溶液を3N HClで処理してpHを2〜3に調整した。固体をろ過して取り出し、水で洗浄し、真空で乾燥して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5.4g、91％)を固体として得た。MS：233 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ2.85 (s, 3H), 7.24 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 9.20 (s, 1H)。
工程3：DMF(15mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(340mg、1.46ミリモル、実施例1の工程3および4に記載の一般手順に従って製造した)、HOAt(248mg、1.82ミリモル)およびHATU(645mg、1.70ミリモル)の溶液をN2下、室温で20分間撹拌した。5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イルアミン(237mg、1.44ミリモル)およびDIPEA(380μL、2.18ミリモル)を加えた。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の20％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)アミド(300mg、55％)を固体として得た。MS：379 (M＋H)。1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ9.14 (s, 1H), 8.38−8.20 (m, 3H), 7.56−7.52 (m, 1H), 7.30−7.27 (m, 2H), 7.19−7.16 (m, 1H), 6.96−6.90 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
【０１５２】
〔実施例３〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)アミド
【化８】
0005427769.tif 000009
工程1：0℃でDMF(45mL)中のNaH(2.01g、50.3ミリモル、60％、鉱油中)の懸濁液を5−フルオロ−3−メチル−1H−インドール(500mg、3.55ミリモル)で処理し、混合物を0℃で1時間撹拌した。NH2OSO3H(1.9g、16.75ミリモル)を少しずつ加え、次いで混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。混合物をMeOHでクエンチし、水で希釈し、EtOAcで抽出し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮して5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イルアミンを得た。MS：165 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ2.22 (s, 3H), 6.86 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.36 (m, 1H)。
工程2：Na0(31.7ミリモル)を無水EtOH(100mL)に加え、室温で15分間撹拌した。ピリジン−2−カルボキサミジン塩酸塩(31.7ミリモル)を加え、溶液を15分間撹拌した。2−ジメチルアミノメチレン−3−オキソ−酪酸エチルエステル(31.7ミリモル)を加え、反応混合物をN2下で1時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をEtOAc(200mL)に溶解し、ブライン(2x100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(6.77g、88％)を得た。MS：261 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ1.44 (t, 3H), 2.97 (s, 3H), 4.44 (q, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.90 (m, 1H), 9.31 (s, 1H)。
工程3：THF、MeOHおよび水(200mL)の1：1：1溶液中の4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(26.7ミリモル)およびLiOH(53.4ミリモル)の溶液を室温で一晩撹拌した。THF／MeOHを蒸発させ、水溶液を10％HCl水溶液で処理してpHを1.5〜2.5に調整した。固体をろ過して取り出し、水で洗浄し、真空で乾燥して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5.50g、96％)を固体として得た。MS：233 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ＝2.93(s, 3H), 7.59 (m, 1H), 8.05 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.28 (s, 1H)。
工程4、方法A：DMF(6mL)中の4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(335mg、1.56ミリモル)、HOTT(638mg、1.72ミリモル)およびDIPEA(700μL、4.01ミリモルの溶液をN2下、室温で20分間撹拌した。5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イルアミン(241mg、1.47ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の60％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)アミド(193mg、36％)を固体として得た。MS：362 (M＋H)。1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ10.41 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48−8.45 (m, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.40−7.36 (m, 1H), 7.24−7.20 (m, 2H), 7.05−7.01 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
工程4、方法B：DMF(75mL)中の5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イルアミン(10.6ミリモル)を4−メチル−2−ピリジン−2−イルピリミジン−5−カルボン酸(2.75g、12.8ミリモル)で処理し、混合物を室温で10分間撹拌した。次いで混合物を2,4−ジメトキシ−6−(4−メチルモルホリン−4−イル)−[1,3,5]トリアジンクロリド(3.82g、13.85ミリモル)で処理し、60℃で1時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残留物をEt2O(50mL)および10％NaHCO3(50mL)で希釈し、混合物を室温で20分間撹拌した。得られた固体をろ過し、洗浄し、乾燥して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)アミド(3.2g、83％)を得た。固体をMeOH：水(4：1)で結晶化させて4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)アミドを結晶として得た。MS：362 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ2.27 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 7.06 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.80 (m, 1H), 9.25 (s, 1H)。IC50＝7nM。
【０１５３】
〔実施例４〕2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド
【化９】
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工程1：ニコチンアミジン塩酸塩の代りにピリジン−2−カルボキサミジン塩酸塩を使用することを除けば実施例1の工程3と同様の手順に従って2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルを製造した。
工程2：2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルの代りに2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルを使用することを除けば実施例2の工程1と同様の手順に従って2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸を製造した。
工程3：DMF(10mL)中の2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(209mg、0.88ミリモル)、HOTT(435mg、1.17ミリモル)およびDIPEA(400μL、2.29ミリモル)の溶液をN2下、室温で20分間撹拌した。5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イルアミン(125mg、0.76ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の70％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド(180mg、68％)を固体として得た。MS：348 (M＋H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ12.12 (s, 1H), 9.47 (s, 2H), 8.82 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.05 (td, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.03 (td, 1H), 2.27 (s, 3H)。
【０１５４】
〔実施例５〕4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド
【化１０】
0005427769.tif 000011
工程1：3−フルオロベンズアミジン塩酸塩の代りにニコチンアミジン塩酸塩を使用することを除けば実施例2の工程1と同様の手順に従って、2−ピリジン−3−イル−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルを製造した。
工程2：2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸エチル
エステルの代りに2−ピリジン−3−イル−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルを使用することを除けば実施例2の工程1と同様の手順に従って、4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸を製造した。
工程3：DMF(10mL)中の4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(502mg、2.33ミリモル)、HCTU(1.054g、2.55ミリモル)およびDIPEA(1.10mL、6.30ミリモル)の溶液をN2下、室温で10分間撹拌した。5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イルアミン(341mg、2.08ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をエーテル(4回)で摩砕して4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド(160mg、21％)を固体として得た。MS：362 (M＋H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ11.86 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.79−8.78 (m, 1H), 8.74 (td, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.37−7.36 (m, 2H), 7.06 (td, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
【０１５５】
〔実施例６〕2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド
【化１１】
0005427769.tif 000012
DMF(15mL)中の2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(664mg、2.79ミリモル)、HCTU(1.27g、3.07ミリモル)およびDIPEA(1.4mL、8.02ミリモル)の溶液をN2下、室温で10分間撹拌した。5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イルアミン(491mg、2.55ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をエーテル(3回)およびメタノールで摩砕して2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド(375mg、42％)を固体として得た。MS：348 (M＋H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ12.10 (s, 1H), 9.61−9.60 (m, 1H), 9.45 (s, 2H), 8.81−8.80 (m, 1H), 8.77 (dt, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.03 (td, 1H), 2.27 (s, 3H)。IC50＝10nM。
【０１５６】
〔実施例７〕2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド
【化１２】
0005427769.tif 000013
DMF(15mL)中の2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(485mg、2.04ミリモル)、HCTU(909mg、2.2ミリモル)およびDIPEA(1mL、5.72ミリモル)の溶液をN2下、室温で10分間撹拌した。5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イルアミン(299mg、1.82ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の70％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド(112mg、18％)を固体として得た。MS：348 (M＋H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ12.03 (s, 1H), 9.51 (s, 2H), 8.83 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.05 (dt, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.94 (dt, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.33 (s, 3H)。
【０１５７】
〔実施例８〕2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド
【化１３】
0005427769.tif 000014
工程1：無水DMF(35mL)中の3−フルオロ−ベンズアミジン塩酸塩(4g、22.6ミリモル)の溶液にナトリウム3,3−ジメトキシ−2−カルボメトキシプロパ−1−エン−1−オキシド(4.99g、25.2ミリモル)を加えた。反応混合物をN2下、100℃で3時間加熱し、次いで室温に冷却した。水(150mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮して2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(1.76g、34％)を得た。MS：233 (M＋H)。
工程2：無水MeOH(35mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(1.76g、7.58ミリモル)の溶液にLiOH(0.38g、15.9ミリモル)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をEtOAcおよび3N HCl水溶液(7.6mL)の間で分配した。混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮して2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(1.62g、98％)を固体として得た。MS：219 (M＋H)。
工程3：DMF(10mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(372mg、1.7ミリモル)、HCTU(757mg、1.83ミリモル)およびDIPEA(780μL、4.47ミリモル)の溶液をN2下、室温で10分間撹拌した。5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イルアミン(250mg、1.52ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をエーテルで摩砕して2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド(332mg、60％)を固体として得た。MS：365 (M＋H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ12.08 (s, 1H), 9.43 (s, 2H), 8.36 (d, 1H), 8.20 (dt, 1H), 7.70−7.62 (m, 1H), 7.48 (dt, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.03 (dt, 1H), 2.27 (s, 3H)。
【０１５８】
〔実施例９〕4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド
【化１４】
0005427769.tif 000015
DMF(15mL)中の4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(504mg、2.34ミリモル)、HCTU(1.06g、2.55ミリモル)およびDIPEA(1.1mL、6.30ミリモル)の溶液をN2下、室温で10分間撹拌した。5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イルアミン(346mg、2.11ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の70％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド(82mg、11％)を固体として得た。MS：362 (M＋H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ11.80 (s, 1H), 9.59 (d, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.80−8.73 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.97 (dt, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
【０１５９】
〔実施例10〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド
【化１５】
0005427769.tif 000016
DMF(15mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(645mg、2.78ミリモル)、HCTU(1.25g、3.02ミリモル)およびDIPEA(1.35mL、7.73ミリモル)の溶液をN2下、室温で10分間撹拌した。5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イルアミン(380mg、2.31ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をエーテルで摩砕して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド(533mg、61％)を固体として得た。MS：379 (M＋H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ11.84 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.17−8.15 (m, 1H), 7.66−7.61 (m, 1H), 7.47−41 (m, 2H), 7.36−7.34 (m, 2H), 7.05 (dt, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。IC50＝6nM。
【０１６０】
〔実施例11〕2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)アミド
【化１６】
0005427769.tif 000017
DMF(20mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(389mg、1.78ミリモル)、HOAt(290mg、2.13ミリモル)およびHATU(811mg、2.13ミリモル)の溶液をN2下、室温で20分間撹拌した。5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イルアミン(290mg、1.77ミリモル)およびDIPEA(450μL、2.58ミリモル)を加えた。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の25％DCMで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)アミド(300mg、47％)を固体として得た。MS：365 (M＋H)。1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ 9.23 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.35−8.22 (m, 2H), 7.54−7.45 (m, 1H), 7.19−6.86 (m, 5H), 6.25 (s, 1H), 2.29 (s, 3H)。
【０１６１】
〔実施例12〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド
【化１７】
0005427769.tif 000018
DMF(15mL)中の4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(810mg、3.76ミリモル)、PyBrOP(1.76g、3.78ミリモル)およびDIPEA(1.9mL、10.89ミリモル)の溶液をN2下、室温で10分間撹拌した。5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イルアミン(560mg、3.41ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の3％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド(174mg、14％)を固体として得た。MS：362 (M＋H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ11.82 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.03 (dt, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.98 (dt, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。IC50＝8nM。
【０１６２】
〔実施例13〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド
【化１８】
0005427769.tif 000019
工程1：亜硝酸イソアミル(3.4mL、25.42ミリモル)をDCM中の5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(3.75g、22.69ミリモル)の溶液に加えた。混合物を一晩還流した。混合物を冷却し、DCMおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮して5−フルオロ−3,3−ジメチル−1−ニトロソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(4.23g、96％)を固体として得た。MS：195 (M＋H)。1H NMR(300MHz, CD3Cl)：δ7.77 (dd, 1H), 7.08−6.98 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 1.39 (s, 6H)。
工程2：0℃でTHF(70mL)中の5−フルオロ−3,3−ジメチル−1−ニトロソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(4.03g、20.75ミリモル)の溶液にTHF中におけるLiAlH4(40mL、40ミリモル)の溶液を滴加した。混合物を室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。混合物をロシェル塩の飽和水溶液でクエンチした。得られた混合物をスラリーになるまで撹拌した。有機相を分離し、10％HCl水、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の25％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルアミン(3.51g、94％)を油状物として得た。MS：181 (M＋H)。1H NMR(300MHz, CD3Cl)：δ6.85−6.78 (m, 1H), 6.75−6.68 (m, 2H), 3.44 (br s, 2H), 3.14 (s, 2H), 1.28 (s, 6H)。
工程3：DMF(10mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(348mg、1.5ミリモル)、HOTT(618mg、1.66ミリモル)およびDIPEA(700μL、4.01ミリモル)の溶液をN2下、室温で10分間撹拌した。5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルアミン(239mg、1.33ミリモル)を加えた。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の15％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド(416mg、80％)を固体として得た。MS：395 (M＋H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ10.43 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.15−8.11 (m, 1H), 7.66−7.58 (m, 1H), 7.46−7.39 (m, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.95−6.88 (m, 1H), 6.75−6.71 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.33 (s, 6H)。
【０１６３】
〔実施例14〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−インドール−1−イル]アミド
【化１９】
0005427769.tif 000020
工程1：5−フルオロ−2−メチルインドールの代りに3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)インドールを使用することを除けば実施例1の工程1と同様の手順に従って、1−(1−アミノ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノンを製造した。
工程2：DMF(10mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(360mg、1.55ミリモル)、HOTT(628mg、1.69ミリモル)およびDIPEA(740μL、4.24ミリモル)の溶液をN2下、室温で10分間撹拌した。1−(1−アミノ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(322mg、1.4ミリモル)を加えた。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を0.1％TFA／水の移動相で100％MeCNまでの勾配(30分間)により溶離するHPLC逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−インドール−1−イル]アミド(71mg、11％)を固体として得た。MS：443 (M＋H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ12.56 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30−8.27 (m, 1H), 8.22−8.17 (m, 1H), 7.75−72 (m, 1H), 7.69−7.62 (m, 1H), 7.52−7.44 (m, 3H), 2.81 (s, 3H)。
【０１６４】
〔実施例15〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド
【化２０】
0005427769.tif 000021
DMF(15mL)中の4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(685mg、3.18ミリモル)、HOTT(1.29g、3.48ミリモル)およびDIPEA(1.6mL、9.16ミリモル)の溶液をN2下、室温で10分間撹拌した。5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルアミン(542mg、3.01ミリモル)を加えた。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の2％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド(585mg、52％)を固体として得た。MS：378 (M＋H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ10.46 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.00 (dt, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.92 (dt, 1H), 6.76−6.72 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.33 (s, 6H)。
【０１６５】
〔実施例16〕4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド
【化２１】
0005427769.tif 000022
DMF(15mL)中の4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(706mg、3.28ミリモル)、HOTT(1.34g、3.6ミリモル)およびDIPEA(1.65mL、9.45ミリモル)の溶液をN2下、室温で10分間撹拌した。5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルアミン(560mg、3.11ミリモル)を加えた。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の35％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド(617mg、53％)を固体として得た。MS：378 (M＋H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ10.44 (s, 1H), 9.55−9.54 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.77−8.75 (m, 1H), 8.72−8.68 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.96−6.88 (m, 1H), 6.76−6.72 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.33 (s, 6H)。
【０１６６】
〔実施例17〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジメチル−インドール−1−イル)−アミド
【化２２】
0005427769.tif 000023
工程1：5−フルオロ−2−メチルインドールの代りに2,3−ジメチルインドールを使用することを除けば実施例1の工程1と同様の手順に従って、2,3−ジメチル−インドール−1−イルアミンを固体として製造した。MS：161 (M＋H)。1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.48−7.45 (m, 1H), 7.33−7.30 (m, 1H), 7.19−7.13 (m, 1H), 7.10−7.05 (m, 1 H), 4.40 (br s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
工程2：DMF(15mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(764mg、3.29ミリモル)、HOTT(1.33g、3.58ミリモル)およびDIPEA(1.65mL、9.45ミリモル)の溶液をN2下、室温で10分間撹拌した。2,3−ジメチル−インドール−1−イルアミン(497mg、3.1ミリモル)を加えた。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の20％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジメチル−インドール−1−イル)−アミド(568mg、49％)を固体として得た。MS：375 (M＋H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ11.68 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.20−8.15 (m, 1H), 7.69−7.61 (m, 1H), 7.50−7.43 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.17−7.05 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
【０１６７】
〔実施例18〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−クロロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド
【化２３】
0005427769.tif 000024
工程1：5−フルオロ−2−メチルインドールの代りに5−クロロ−2−メチルインドールを使用することを除けば実施例1の工程1と同様の手順に従って、5−クロロ−2−メチル−インドール−1−イルアミンを固体として製造した。MS：181 (M＋H)。1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.46−7.43 (m, 1H), 7.27−7.24 (m, 1H), 7.12−7.09 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.44 (br s, 2H), 2.44−2.43 (m, 3H)。
工程2：DMF(10mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(379mg、1.63ミリモル)、HOTT(662mg、1.78ミリモル)およびDIPEA(800μL、4.58ミリモル)の溶液をN2下、室温で10分間撹拌した。5−クロロ−2−メチル−インドール−1−イルアミン(274mg、1.52ミリモル)を加えた。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をエーテルで摩砕して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−クロロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド(93mg、16％)を固体として得た。MS：395 (M＋H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ11.83 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.20−8.15 (m, 1H), 7.69−7.61 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50−7.43 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
【０１６８】
〔実施例19〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ブロモ−インドール−1−イル)−アミド
【化２４】
0005427769.tif 000025
工程1：5−フルオロ−2−メチルインドールの代りに5−ブロモインドールを使用することを除けば実施例1の工程1と同様の手順に従って、5−ブロモインドール−1−イルアミンを固体として製造した。MS：211 (M＋H)。1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.71−7.70 (m, 1H), 7.29−7.28 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.32−6.31 (m, 1 H), 4.73 (br s, 2H)。
工程2：DCM(20mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(596mg、2.57ミリモル)、PyAOP(2.63ミリモル)およびDIPEA(830μL、4.75ミリモル)の溶液をN2下、室温で10分間撹拌した。5−ブロモインドール−1−イルアミン(500mg、2.37ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の2％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ブロモ−インドール−1−イル)−アミド(246mg、24％)を固体として得た。MS：425 (M)および427 (M＋2)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ12.02 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.20−8.15 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.68−7.61 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.50−7.43 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 2.78 (s, 3H)。
【０１６９】
〔実施例20〕3−オキソ−4−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
【化２５】
0005427769.tif 000026
工程1：M. A. Brook, T. H. ChanのSynthesis, (3), 201〜204(1983年)に記載の手順に従って、ベンジルオキシカルボニルアミノ酢酸エチルエステル(95％)を製造した。MS：238 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.24−7.41 (m, 5H), 5.20−5.37 (br s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.21 (q, J＝7.0Hz, 2H), 3.96 (br d, J＝5.3Hz, 2H), 1.27 (t, J＝7.1Hz, 3H)。
工程2：P. Shenbagamurthi、H. A. Smith、J. M. Becker、F. NaiderのJ. Med Chem., 29(5), 802〜809(1986年)；R. K. OlsenのJ. Org. Chem., 35(6), 1912〜1915(1970年)に記載の手順に従って、(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−酢酸エチルエステル(92％)を液体として製造した：MS：278 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.17−7.41 (m, 5H), 5.70−5.88 (m, 1H), 5.06−5.25 (m, 4H), 4.02−4.23 (m, 2H), 3.81−4.02 (m, 4H), 1.10−1.30 (m, 3H)。
工程3：t−ブタノール(10mL)および水(12mL)の混合物中のAD−ミックス−β(2.54 g)の0℃溶液にt−ブタノール(2.00mL)中の(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−酢酸エチルエステル(0.52g、1.91ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を2時間かけて周囲温度に徐々に温まるにまかせ、室温で20時間撹拌した。Na2SO3(2.58g、20.44ミリモル)を加えて過剰の酸化剤をクエンチし、混合物を4時間激しく撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液(2x30mL)で洗浄した。有機溶液を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1：1：1のEtOAc：DCM：ヘプタン〜50：50のDCM：EtOAcによるグラジエント溶離)により精製して[ベンジルオキシカルボニル−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−アミノ]−酢酸エチルエステルを油状物(0.276g、46％)として得た。MS：312 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.20−7.40 (m, 5H), 5.05−5.18 (m, 2H), 3.95−4.25 (m, 4H), 3.80−3.95 (m, 1H), 3.20−3.80 (m, 11H), 1.11−1.35 (m, 3H)(H. Takahata、H. Ouchi、M. Ichinose、H. NemotoのOrg. Lett., 4(20), 3459〜3462(2002年)および副教材；J. Gonzalez、C. Aurigemma、L. TruesdaleのOrg. Synth., 79, 93〜102(2002年)を参照)。
工程4：DCM(30mL)中の[ベンジルオキシカルボニル−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(1.98g、6.37ミリモル)の溶液にNaIO4含浸シリカ(13.04g)を加えた。スラリーを迅速に4.5時間撹拌し、次に粗い多孔性焼結ガラスロートを通してろ過した。ろ液を濃縮して[ベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(1.65g、92％)を得た。MS：280 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3) δ9.60−9.68 (m, 1H), 7.26−7.40 (m, 5H), 510−5.19 (m, 2H), 4.00−4.22 (m, 6H),
1.18−1.30 (m, 3H)(Y. L. Zhong、T. K. M. ShingのJ. Org. Chem., 62(8), 2622〜2624(1997年)を参照)。
工程5：N−アミノフタルイミド(0.55g、3.4ミリモル)を1,4−ジオキサン(10mL)中のベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(0.72、2.6ミリモル)の溶液に加え、混合物をN2下で15時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土を通してろ過した。ろ液を濃縮した。残留物をCHCl3(30mL)に再溶解し、珪藻土を通して再びろ過した。このろ液を濃縮して(ベンジルオキシカルボニル−｛2−[(E)−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルイミノ]エチル｝−アミノ)
−酢酸エチルエステル(約100％)を得た。MS：424 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3) δ8.77−8.88 (n, 1H), 7.80−7.93 (m, 2H), 7.67−7.80 (m, 2H), 7.23−7.40 (m, 5H), 5.09−5.21 (m, 2H), 4.25−4.45 (m, 2H), 3.97−4.25 (m, 4H), 1.12−1.32 (m, 3H)。
【０１７０】
工程6：CH3CN(65mL)中の(ベンジルオキシカルボニル−｛2−[(E)−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルイミノ]エチル｝−アミノ)−酢酸エチルエステル(7.7ミリモル)の溶液をシアノホウ水素化ナトリウム(1.92g、30.5ミリモル)で処理し、酢酸(6.8mL、118.8ミリモル)をN2下で撹拌しながら加えた。5.5時間後、反応溶液をEtOAc(150mL)で希釈し、飽和KHCO3水(3x50mL)および飽和NaCl水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(75：25〜50：50のヘプタン：酢酸エチルによるグラジエント溶離)により精製して｛ベンジルオキシカルボニル−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルアミノ)−エチル]−アミノ｝−酢酸エチルエステルを油状物(2.66g、81％)として得た。MS：426 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.79−7.91 (m, 2H), 7.69−7.79 (m, 2H), 7.17−7.39 (m, 5H), 5.04−5.21 (m, 2H), 4.87−5.04 (m, 1H), 4.04−4.23 (m, 4H), 3.48−3.59 (m, 2H), 3.18−3.38 (m, 2H), 1.10−1.30 (m, 3H)。
工程7：ジフェニルエーテル(3mL)中の｛ベンジルオキシカルボニル−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルアミノ)−エチル]−アミノ｝−酢酸エチルエステル(0.22g、0.52ミリモル)の溶液を2時間加熱還流した。ジフェニルエーテルを真空蒸留により除去し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(2：1：1〜1：1：1のヘプタン：DCM：EtOAcによるグラジエント溶離)により精製して4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを固体(0.126g、64％)として得た。MS：380 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.86−7.95 (m, 2H), 7.75−7.86 (m, 2H), 7.24−7.42 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.90−4.05 (m, 2H), 3.65−3.87 (m, 2H)。
工程8：無水DMF(4mL)中のベンズアミジン塩酸塩水和物(2ミリモル)の溶液に2−ジメトキシメチル−3−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステルのナトリウム塩(0.46g、2.32ミリモル)を加え、反応混合物をN2下、100℃で1時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水(15mL)を加えた。水を加えた後、すぐに生成物の沈殿が観察された。固体をろ過により集め、水(2.5mL)で洗浄し、真空乾燥して2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(0.32g、74％)を得た(P. Zhichkin、D.J. Fairfax、S.A. EisenbeisのSynthesis, 720〜722(2002年)を参照)。
工程9：MeOH、THFおよび水(1：1：1の容量比、120mL)の混合物中の2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(3.15g)およびLiOH(0.71g)の溶液を室温で一晩撹拌した。MeOHおよびTHFを蒸発させて水溶液を得た。水溶液を5％塩酸で酸性にしてpHを2.5〜3に調整した。沈殿物をろ過して取り出し、水で洗浄し、真空で乾燥して2.94g(約100％)の2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸を固体として得た。MS：201 (M＋H)。
工程10：MeOH(10mL)中の4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(53mg、0.14ミリモル)の溶液を無水ヒドラジン(0.3mL、9.56ミリモル)で処理した。反応混合物をN2下、3.5時間還流しながら撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をDMF(2mL)およびDCM(2mL)の混合物に溶解し、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニルクロリド(32mg、0.15ミリモル)で処理した。混合物をN2下で16時間撹拌し、EtOAc(35mL)で希釈した。混合物を飽和KHCO3水(15mL)、水(2x15mL)および飽和NaCl水(15mL)で連続して洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(80：20〜0：100のヘプタン：EtOAcによるグラジエント溶離)により精製して3−オキソ−4−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを油状物(111mg、18％)として得た。MS：432 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3) δ9.70−10.10 (br, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.46 (dd, J＝7.8, 1.7Hz, 2H), 7.44−7.60 (m, 3H), 7.25−7.40 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.93 (t, J＝5.1Hz, 2H), 3.69−3.81 (br s, 2H)。IC50＝103.5nM。
【０１７１】
〔実施例21〕2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジメチルスルファモイル−5−フルオロ−インドール−1−イル)アミド
【化２６】
0005427769.tif 000027
工程1：トルエン(300mL)中の5−フルオロインドール(5.4g)およびトルエン−4−スルホニルクロリド(9.12g)の溶液を水(200mL)中の水酸化ナトリウムペレット(23.2g)の冷却溶液、次に硫酸水素テトラブチルアンモニウム触媒(400mg)で処理した。混合物を室温で24時間撹拌した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮して5−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール(10.7g、78％)を得た。MS：290 (M＋H)。
工程2：無水CH3CN(80mL)中の5−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)インドール(5.2g)の溶液を氷浴で冷却し、クロロスルホン酸(12mL)で滴下処理した。反応混合物を室温に温まるにまかせ、24時間撹拌した。反応混合物を注意深く氷／水(300mL)に注いだ。沈殿物をろ過により集め、水で洗浄して5−フルオロ−3−クロロスルホニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール(6.8g、98％)を固体として得た。MS：386 (M−H)。
工程3：DCM(75mL)中の5−フルオロ−3−クロロスルホニル−1−(トルエン−4−スルホニル)インドール(2.52g)の溶液を水(50mL)中のジメチルアミン(40％、20mL)の水溶液に加え、室温で20時間撹拌した。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮して5−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール−3−スルホン酸ジメチルアミド(2.55g、99％)を固体として得た。MS：397 (M＋H)。
工程4：MeOH(100mL)および5N KOH(15mL)中の5−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)インドール−3−スルホン酸ジメチルアミド(2.55g)の混合物を1.5時間加熱還流した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を水(50mL)で希釈し、10N HCl水でpH約3に酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮して5−フルオロ−1H−インドール−3−スルホン酸ジメチルアミド(1.35g、87％)を固体として得た。MS：241 (M−H)。
工程5：無水DMF(50mL)中の5−フルオロ−1H−インドール−3−スルホン酸ジメチルアミド(1.24g)の溶液を0℃に冷却し、60％MaH油分散(3.07g)で少しずつ処理した。混合物を0℃で30分間撹拌した。ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(2.9g)を少しずつ加え、混合物を室温に加温し、5時間撹拌した。反応混合物を氷／水上に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をエーテルで摩砕した。固体をろ過により集めて1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−スルホン酸ジメチルアミド(0.53g、41％)を得た。MS：258 (M＋H)。
工程6：無水DCM(25mL)／無水DMF(2滴)中の2−(3−フルオロフェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(76mg)の懸濁液を塩化オキサリル(0.15mL)で処理し、室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をトルエン(15mL)に溶解し、次いで真空で濃縮した。残留物を高真空ポンプで乾燥し、次いでEtOAc(7mL)に溶解した。溶液をEtOAc(5mL)／水(5mL)中の1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−スルホン酸ジメチルアミド(100mg)およびNa2CO3(106mg)の混合物に加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の50％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジメチルスルファモイル−5−フ
ルオロインドール−1−イル)アミド(100mg、62％)を固体として得た。MS：458 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ2.67 (s, 6H), 7.20−7.3 (m, 1H), 7.45−7.55 (m, 1H), 7.57−7.6 (dd, 1H), 7.65−7.75 (m, 2H), 8.2 (d, 1H), 8.38−8.4 (d, 2H), 9.45 (s,
2H), 12.6 (s, 1H)。
【０１７２】
〔実施例22〕2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(3−ジメチルスルファモイル−5−フルオロインドール−1−イル)アミド
【化２７】
0005427769.tif 000028
無水DMF中の2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(116mg)およびHATU(190mg)の溶液をDIPEA(0.09mL)で処理し、室温で40分間撹拌した。1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−スルホン酸ジメチルアミド(192mg)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、2N NaOH水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮した。残留物を30％EtOAc／ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(3−ジメチルスルファモイル−5−フルオロインドール−1−イル)アミド(85mg、40％)を固体として得た。MS：472 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ2.68 (s, 6H), 2.79 (s, 3H), 7.25−7.35 (m, 1H), 7.45−7.55 (m, 1H), 7.57−7.80 (m, 3H), 8.20 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 9.28 (s, 1H), 12.40 (s, 1H)。
【０１７３】
〔実施例23〕2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(モルホリン−4−スルホニル)インドール−1−イル]アミド
【化２８】
0005427769.tif 000029
工程1：DCM中の5−フルオロ−3−クロロスルホニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール(1g)の溶液を水(50mL)中のモルホリン(2.26mL)の溶液に加え、室温で5時間撹拌した。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮して5−フルオロ−3−(モルホリン−4−スルホニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール(1.3g、約100％)を得た。MS：439 (M＋H)。
工程2：MeOH(50mL)／5N KOH(3mL)中の5−フルオロ−3−(モルホリン−4−スルホニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール(1.3g)の溶液を1時間加熱還流した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を水(30mL)で希釈し、10N HCl水溶液でpH約4に酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮して5−フルオロ−3−(モルホリン−4−スルホニル)−1H−インドール(0.8g、95％)を固体として得た。MS：285 (M＋H)。
工程3：5−フルオロ−1H−インドール−3−スルホン酸ジメチルアミドの代りに5−フルオロ−3−(モルホリン−4−スルホニル)−1H−インドールを使用することを除けば実施例21の工程5と同様の手順に従って、生成物を20％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して1−アミノ−5−フルオロ−3−(モルホリン−4−スルホニル)−1H−インドール(16％)を固体として製造した。MS：300 (M＋H)。
工程4：1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−スルホン酸ジメチルアミドの代りに1−アミノ−5−フルオロ−3−(モルホリン−4−スルホニル)−1H−インドールを使用することを除けば実施例21の工程6と同様の手順に従って、2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(モルホリン−4−スルホニル)インドール−1−イル]アミド(27％)を固体として製造した。MS：500 (M＋H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ2.95 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 7.25−7.35 (m, 1H), 7.45−7.55 (m, 1H), 7.57−7.60 (dd, 1H), 7.62−7.72 (q, 1H), 7.75−7.80 (q, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.35−8.40 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.45 (s, 2H), 12.6 (s, 1H)。
【０１７４】
〔実施例24〕2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(モルホリン−4−スルホニル)インドール−1−イル]アミド
【化２９】
0005427769.tif 000030
1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−スルホン酸ジメチルアミドの代りに1−アミノ−5−フルオロ−3−(モルホリン−4−スルホニル)−1H−インドールを使用することを除けば実施例22と同様の手順に従って、2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(モルホリン−4−スルホニル)インドール−1−イル]アミド(48％)を固体として製造した。MS：512 (M−H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ2.80 (s, 3H), 2.95 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 7.25−7.35 (m, 1H), 7.45−7.55 (m, 1H), 7.57−7.60 (m, 1H), 7.62−7.72 (m, 1H), 7.75−7.80 (m, 1H), 8.15−8.20 (d, 1H), 8.30−8.35 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 12.4 (s, 1H)。
【０１７５】
〔実施例25〕2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−スルファモイルインドール−1−イル]アミド
【化３０】
0005427769.tif 000031
工程1：無水CH3CN(20mL)中の2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロインドール−1−イル)アミド(0.35g)の溶液をクロロスルホン酸(0.5mL)で処理し、室温で24時間撹拌した。反応混合物を氷／水(150mL)上に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮して5−フルオロ−1−｛[2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボニル]アミノ｝−1H−インドール−3−スルホニルクロリド(0.43g、95％)を得た。MS：449 (M＋H)。
工程2：DCM(20mL)中の5−フルオロ−1−｛[2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボニル]アミノ｝−1H−インドール−3−スルホニルクロリド(0.14g)の溶液を水(15mL)中のアンモニア水溶液(28％、5mL)の溶液で処理し、室温で24時間撹拌した。反応混合物を10N HCl水溶液でpH約3に酸性化し、DCMで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の50％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−スルファモイルインドール−1−イル]アミド(10mg、8％)を固体として得た。MS：430 (M＋H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ7.20−7.30 (m, 1H), 7.40−7.50 (m, 2H), 7.60−7.72 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.19−8.22 (d, 1H), 8.33−8.37 (d, 1H), 9.44 (s, 1H), 12.45 (s, 1H)。
【０１７６】
〔実施例26〕2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−メチルスルファモイル]インドール−1−イル]アミド
【化３１】
0005427769.tif 000032
アンモニア水溶液の代りに40％メチルアミン水を使用することを除けば実施例25と同様の手順に従って、2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−メチルスルファモイル]インドール−1−イル]アミド(60％)を固体として製造した。MS：444 (M＋H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ2.45 (d, 3H), 7.20−7.30 (m, 1H), 7.40−7.50 (m, 2H), 7.60−7.70 (m, 3H), 8.19−8.22 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.34−8.37 (d, 1H), 9.44 (s, 1H), 12.50 (s, 1H)。
【０１７７】
〔実施例27〕2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−モルホリン−4−イルエチルスルファモイル)インドール−1−イル]アミド
【化３２】
0005427769.tif 000033
アンモニア水溶液の代りに2−(モルホリン−4−イル)エチルアミンの水溶液を使用することを除けば実施例25と同様の手順に従って、2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−モルホリン−4−イルエチルスルファモイル)インドール−1−イル]アミド(35％)を製造した。MS：543 (M＋H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ2.20−2.38 (m, 6H), 2.89−2.95 (q, 2H), 3.40−3.50 (s, 4H), 7.20−7.30 (m, 1H), 7.42−7.55 (m, 2H), 7.63−7.70(m, 3H), 8.19−8.22 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.34−8.37 (d, 1H), 9.44 (s, 2H), 12.40−12.60 (s, 1H)。
【０１７８】
〔実施例28〕2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−メチルスルファモイル]インドール−1−イル]アミド
【化３３】
0005427769.tif 000034
工程1：無水CH3CN中の2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロインドール−1−イル)アミド(1g、2.75ミリモル)の溶液を0℃に冷却し、クロロスルホン酸(0.55mL)で滴下処理し、2時間撹拌した。沈殿した固体をろ過して取り出し、エーテルで洗浄して5−フルオロ−1−｛[2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボニル]アミノ｝−1H−インドール−3−スルホン酸(1.06g、87％)をオフホワイト色の固体として得た。MS：443 (MH−)。
工程2：0℃でDCM(60mL)中の5−フルオロ−1−｛[2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボニル]アミノ｝−1H−インドール−3−スルホン酸(1.06g)の懸濁液に無水DMF(10滴)を加えた。塩化オキサリル(1.05mL)を滴加し、混合物を0℃で3時間撹拌した。混合物をろ過し、集めた固体をエーテルで洗浄して5−フルオロ−1−｛[2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボニル]アミノ｝−1H−インドール−3−スルホニルクロリド(0.94g)を得た。MS：461 (M−H)。
工程3：アンモニア水溶液の代りに40％メチルアミン水、さらに5−フルオロ−1−｛[2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボニル]アミノ｝−1H−インドール−3−スルホニルクロリドの代りに5−フルオロ−1−｛[2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボニル]アミノ｝−1H−インドール−3−スルホニルクロリドを使用することを除けば実施例25の工程2と同様の手順に従って、2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−メチルスルファモイル]インドール−1−イル]アミド(40mg、35％)を固体として製造した。MS：456 (M−H)；1H NMR(300MHz,
DMSO−d6)：δ2.45 (d, 3H), 2.80 (s, 3H), 7.20−7.30 (m, 1H), 7.40−7.50 (m, 2H), 7.60−7.70 (m, 3H), 8.17−8.20 (d, 1H), 8.30−8.35 (d, 2H), 9.28 (s, 1H), 12.30 (s, 1H)。
【０１７９】
〔実施例29〕2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸−｛5−フルオロ−[(3−テトラヒドロピラン−4−イルメチル)スルファモイル]インドール−1−イル｝アミド
【化３４】
0005427769.tif 000035
アンモニア水溶液の代りに4−アミノメチルテトラヒドロピランの水溶液、さらに5−フルオロ−1−｛[2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボニル]アミノ｝−1H−インドール−3−スルホニルクロリドの代りに5−フルオロ−1−｛[2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボニル]アミノ｝−1H−インドール−3−スルホニルクロリドを使用することを除けば実施例25の工程2と同様の手順に従って、2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸−｛5−フルオロ−[(3−テトラヒドロピラン−4−イルメチル)スルファモイル]インドール−1−イル｝アミドを固体として製造した。MS：542 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ1.00−1.15 (m, 2H), 1.50−1.70 (m, 3H), 2.60−2.70 (t, 2H), 2.80 (s, 1H), 3.1−3.2 (t, 2H), 3.70−3.80 (dd, 2H), 7.20−7.30 (m, 1H), 7.40−7.50 (m, 1H), 7.60−7.70 (m, 4H), 8.16−8.20 (d, 1H), 8.28−8.34 (d, 2H), 9.28 (s, 1H), 12.25 (s, 1H)。
【０１８０】
〔実施例30〕2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−モルホリン−4−イルエチルスルファモイル)インドール−1−イル]アミド
【化３５】
0005427769.tif 000036
アンモニア水溶液の代りに2−(モルホリン−4−イル)エチルアミンの水溶液、さらに5−フルオロ−1−｛[2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボニル]アミノ｝−1H−インドール−3−スルホニルクロリドの代りに5−フルオロ−1−｛[2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボニル]アミノ｝−1H−インドール−3−スルホニルクロリドを使用することを除けば実施例25の工程2と同様の手順に従って、2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−モルホリン−4−イルエチルスルファモイル)インドール−1−イル]アミド(58％)を製造した。MS：557 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ2.20−2.30 (s, 4H), 2.30−2.40 (t, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.89−2.95 (q, 2H), 3.40−3.50 (s, 4H), 7.20−7.30 (m, 1H), 7.42−7.55 (m, 2H), 7.63−7.70(m, 3H), 8.17−8.20 (d, 1H), 8.32−8.35 (d, 2H), 9.28 (s, 2H), 12.25−12.30 (s, 1H)。
【０１８１】
〔実施例31〕2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸−(4−フルオロインドール−1−イル)アミド
【化３６】
0005427769.tif 000037
工程1：J.HymesらのJ.O.C., 69, 1368〜1371(2004年)に記載の方法に従って1−アミノ−4−フルオロインドールの粗生成物を製造した。次に粗生成物をヘプタン中の30％DCMで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して1−アミノ−4−フルオロインドール(43％)を得た。MS：151 (M＋H)。
工程2：無水DMF(15mL)中の2−(3−フルオロフェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(0.33g)、HATU(0.67g)およびヒドロキシアザベンゾトリアゾール(0.26g)の溶液をN2下、室温で30分間撹拌した。無水DMF(5mL)中の1−アミノ−4−フルオロインドール(0.24g)の溶液を加え、次にDIPEA(0.39mL)を加えた。混合物を80℃で24時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を60％DCM／ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸−(4−フルオロインドール−1−イル)アミド(0.24g、53％)を固体として得た。MS：351 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ6.64 (d, 1H), 6.89−6.92 (q, 1H), 7.15−7.22 (m, 1H), 7.31−7.33 (d, 1H), 7.46−7.52 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.63−7.70 (q, 1H), 8.18−8.23 (d, 1H), 8.34−8.37 (d, 1H), 9.45 (s, 2H), 12.30 (s, 1H)。IC50＝11nM。
【０１８２】
〔実施例32〕2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸−(4−フルオロインドール−1−イル)アミド
【化３７】
0005427769.tif 000038
2−(3−フルオロフェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸を使用することを除けば実施例31の工程2と同様の手順に従って、2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸−(4−フルオロインドール−1−イル)アミド(63％)を固体として製造した。MS：365 (M−H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ2.75(σ,3H), 6.61 (d, 1H), 6.86−6.92 (q, 1H), 7.15−7.22 (m, 1H), 7.30−7.32 (d, 1H), 7.40−7.46 (m, 1H), 7.56−7.65 (m, 2H), 8.13−8.16 (d, 1H), 8.28−8.31 (d, 1H), 9.21 (s, 1H), 12.05 (s, 1H)。
【０１８３】
〔実施例33〕2−(ピリジン−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸−(4−フルオロインドール−1−イル)アミド
【化３８】
0005427769.tif 000039
EtOAc(20mL)中の2−(ピリジン−2−イル)−ピリミジン−5−カルボニルクロリド (0.44g)の懸濁液をEtOAc(10mL)／水(20mL)中の1−アミノ−4−フルオロインドール(0.30g)およびK2CO3(0.276g)の混合物に少しずつ加え、得られた混合物を室温で24時間撹拌した。水相を分離し、EtOAcで2回抽出した。合一した有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をEtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−5−カルボン酸−(4−フルオロインドール−1−イル)アミド(0.115g、17％)を固体として得た。MS：334 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ6.65 (d, 1H), 6.89−6.95 (q, 1H), 7.16−7.23 (m, 1H), 7.32−7.35 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.57−7.64 (m, 1H), 8.02−8.08 (t, 1H), 8.50−8.52 (d, 1H), 8.82−8.83 (d, 1H), 9.49 (s, 2H), 12.30 (s, 1H)。
【０１８４】
〔実施例34〕2−(ピリジン−2−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸−(4−フルオロインドール−1−イル)アミド
【化３９】
0005427769.tif 000040
無水DMF(7mL)中の2−(ピリジン−2−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(0.11g)およびHATU(0.19g)の溶液をDIPEA(0.09mL)で処理し、N2下、室温で30分間撹拌した。1−アミノ−4−フルオロインドール(0.112g)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を75％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(ピリジン−2−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸−(4−フルオロインドール−1−イル)アミド(0.085g、50％)を得た。MS：348 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ2.82 (s, 3H), 6.65 (d, 1H), 6.93−6.97 (q, 1H), 7.19−7.26 (m, 1H), 7.35−7.38 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.74−7.78 (m, 1H), 8.20−8.25 (t, 1H), 8.58−8.61 (d, 1H), 8.85−8.86 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 12.15 (s, 1H)。
【０１８５】
〔実施例35〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[6−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル]アミド
【化４０】
0005427769.tif 000041
工程1：F. Chau、J. C. MalandaおよびR. MilcentのJ. Heterocyclic Chem., 34, 1603〜1606(1997年)に記載の方法に従って、5−メチル−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(24％)を製造した。MS：101 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3) δ9.76 (br s, 1H), 2.28 (s, 3H)。
工程2：MeOH(25mL)中の5−メチル−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(2.77g、27.7ミリモル)の溶液にメタノール(6.4mL、27.9ミリモル)中の25質量％のNaOMe溶液を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をCHCl3(16mL)中の2−クロロ−4'−フルオロアセトフェノン(4.71g、27.3ミリモル)および臭化テトラブチルアンモニウム(0.174g、0.54ミリモル)の溶液に加えた。混合物をN2下で2.5時間加熱還流した。次に反応混合物を冷却するにまかせ、周囲温度で一晩撹拌した。得られたスラリーを定性ろ紙を通してろ過し、ろ液を濃縮して液体を得た。この液体をさらにシリカゲルパッドを通してろ過し、1：1のEtOAc／DCMで溶離した。ろ液を真空で濃縮して3−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−5−メチル−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(約100％)を得た。MS：237 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.90−8.10 (m, 2H), 7.10−7.22 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 2.29 (s, 3H)。
工程3：2−プロパノール(12mL)および水(0.3mL)の混合物中の3−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−5−メチル−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(2.3g、9.7ミリモル)の溶液にヒドラジン一水和物(0.71mL、14.6ミリモル)を加えた。反応混合物をN2下で14.5時間加熱還流し、次に2−プロパノール(6mL)中のシュウ酸(0.3g、3.3ミリモル)の溶液を加えた。得られた沈殿物をろ過により除去した。ろ液を約35mLまで濃縮し、次に冷却してN−[6−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル]−アセトアミドを結晶として得、それをろ過により集めた(0.83g、34％)。MS：251 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ10.37 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 7.65−7.79 (m, 2H), 7.16−7.27 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 1.90 (s, 3H)。
工程4：MeOH(5mL)中のN−[6−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル]−アセトアミド(0.48g、1.9ミリモル)のスラリーに37％HCl水溶液を加えた。混合物を3時間加熱還流し、室温まで冷却した。混合物を1M NaOH水でpH約12に塩基性化した。得られた沈殿物をろ過により集め、乾燥して4−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−1,2,4−トリアジン−3−オン(0.35g、88％)を得た。MS：209 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ10.17 (s, 1H), 7.67−7.75 (m, 2H), 7.18−7.29 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.45 (s, 2H)。
工程5：DMF(12mL)中の4−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−1,2,4−トリアジン−3−オン(0.26g、1.23ミリモル)、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(0.25g、1.23ミリモル)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(0.37g、1.94ミリモル)のスラリーにN2下でEt3N(0.2mL、1.435ミリモル)を加え、反応混合物を室温で49時間撹拌した。混合物をEtOAc(120mL)で希釈し、飽和NH4Cl水(2x50mL)、水(2x50mL)および飽和NaCl水(50mL)で連続して洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をEtOH(30mL)で摩砕して2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[6−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル]アミド(0.12g、25％)を得た。MS：391 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ11.25 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 8.47 (dd, J＝7.7, 1.8Hz, 2 H), 7.70−7.86 (m, 2H), 7.49−7.67 (m, 3H), 7.18−7.34 (m, 2H), 4.77。
【０１８６】
〔実施例36〕2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド
【化４１】
0005427769.tif 000042
0℃で無水DCM(10mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(0.28g、1.4ミリモル)の溶液に塩化オキサリル(0.18mL、1.4ミリモル)を加え、次にDMF(0.11mL)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次に室温に温まるにまかせ30分間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残留物を無水DCM(10mL)に溶解した。2−(4−アミノ−ピペラジン−1−イル)−エタノール(0.145g、1ミリモル)を室温で加え、次にNMP(0.19mL、2ミリモル)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、混合物を真空で濃縮した。残留物をEt2Oで摩砕し、得られた固体をろ過により集めて2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド(0.16g)を得た。MS：346 (M＋H)。
【０１８７】
〔実施例37〕2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド
【化４２】
0005427769.tif 000043
無水DMF(5mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(0.317g、1.45ミリモル)の溶液に4−アミノ−6−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−[1,2,4]トリアジン−3−オン(0.206g、1.45ミリモル)を加え、次にDMTMM(0.421g、1.52ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液およびEtOAcの間で分配した。有機相を分離し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮して2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド(0.306g)を固体として得た。MS：329 (M＋H)。
【０１８８】
〔実施例38〕2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−インドール−1−イル]アミド
【化４３】
0005427769.tif 000044
工程1：MeOH(20mL)中の(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−酢酸(1g、5.2ミリモル)の溶液を硫酸(20μL)で処理し、室温で1時間撹拌した。この混合物を10％NaHCO3水(200μL)で処理し、次に真空で濃縮して(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−酢酸メチルエステルを得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS：208 (M＋H)；1H NMR(300MHz、CD3OD)：δ3.68 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 6.86 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.28 (m, 1H)。
工程2：上記(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−酢酸メチルエステルをTHF (40mL)に溶解し、0℃に冷却し、MeMgBr(18.5mL、26ミリモル、PhMe／THF(3：1)中の1.4M)で処理した。混合物を室温で12時間撹拌した。追加のMeMgBr(5mL、7ミリモル)を加え、混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を氷／水上に注ぎ、EtOAc(100mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の20％〜70％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して1−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロパン−2−オール(0.65g、60％)を得た。MS：208 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ1.28 (s, 6H), 2.87 (s, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.26−7.30 (m, 2H)。
工程3：DMF(10mL)中の1−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロパン−2−オール(207mg、1ミリモル)の溶液を0℃に冷却し、NaH(600mg、15ミリモル、鉱油中60％)で処理し、30分間撹拌した。H2NOSO3H(565mg、5ミリモル)を少しずつ加え、混合物を2時間かけて室温に加温した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水でクエンチし、EtOAcで抽出し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して1−(1−アミノ−5−フルオロインドール−3−イル)−2−メチル−プロパン−2−オールを得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程4：DCM(5mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(175mg、0.8ミリモル)の溶液をDMF(20μL)およびClCOCOCl(348μL、4ミリモル)で処理し、室温で3時間撹拌した。トルエン(10mL)を加え、混合物を真空で濃縮した。残留物をEtOAc／H2O (20mL、1：1)中の上記1−(1−アミノ−5−フルオロインドール−3−イル)−2−メチル−プロパン−2−オールおよびNa2CO3(1g)の溶液に加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。次に、混合物を飽和Na2CO3水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の30％〜50％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−インドール−1−イル]アミド(160mg、50％)を得た。MS：423 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ1.14 (s, 6H), 2.77 (s, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.35−7.55 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 9.43 (s, 2H)。
【０１８９】
〔実施例39〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−インドール−1−イル]アミド
【化４４】
0005427769.tif 000045
DCM(10mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(250mg、1.07ミリモル)の溶液を0℃に冷却し、DMF(20μL)およびClCOCOCl(280μL、3.21ミリモル)で処理し、20分間撹拌した。トルエン(10mL)を加え、混合物を真空で濃縮した。残留物をピリジン(10mL)に溶解し、DMAP(5mg)および1−(1−アミノ−5−フルオロインドール−3−イル)−2−メチル−プロパン−2−オール(0.72ミリモル)で処理した。混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の20％〜60％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−インドール−1−イル]アミド(218mg、70％)を得た。MS：437 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ1.14 (s, 6H), 2.77 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 7.03 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.35−7.55 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.34 (m, 1H), 9.22 (s, 1H)。
【０１９０】
〔実施例40〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−インドール−1−イル]−アミド
【化４５】
0005427769.tif 000046
DMF(30mL)中の4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(748mg、3.48ミリモル)の溶液をHATU(1.3g、3.48ミリモル)およびDIPEA(1.2mL、6.96ミリモル)で処理し、混合物を室温で30分間撹拌した。1−(1−アミノ−5−フルオロインドール−3−イル)−2−メチル−プロパン−2−オール(2.9ミリモル)を加え、混合物を80℃で12時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水で洗浄し、飽和Na2CO3水、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−インドール−1−イル]−アミド(990mg、81％)を得た。MS：420 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ1.13 (s, 6H), 2.75 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 6.84 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.76 (m, 1H), 9.15 (s, 1H)。
【０１９１】
〔実施例41〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−シアノ−5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド
【化４６】
0005427769.tif 000047
THF(8mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド(300mg、0.82ミリモル)の溶液を0℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアネート(86μL、0.99ミリモル)で処理し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をEt3N(138μL、0.99ミリモル)で処理し、1時間撹拌した。混合物をブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の25％〜35％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−シアノ−5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド(120mg、38％)を得た。MS：390 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ2.78 (s, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.28 (s, 1H)。
【０１９２】
〔実施例42〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−インドール−1−イル]アミド
【化４７】
0005427769.tif 000048
トルエン(3mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−シアノ−5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド(120mg、0.31ミリモル)、TMSN3(62μL、0.465ミリモル)およびTBAF(0.155μL、0.155ミリモル、THF中の1M)の溶液を80℃で18時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、1M HClで洗浄した。有機層をNa2CO3で抽出した。水層を3N HCl水溶液でpH約3まで酸性にし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−インドール−1−イル]アミド(100mg、75％)を得た。MS：433 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ2.81 (s, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.33 (s, 1H)。IC50＝5nM。
【０１９３】
〔実施例43〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[1,2,4]トリアゾール4−イルアミド
【化４８】
0005427769.tif 000049
DCM(10mL)中の2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(300mg、1.5ミリモル)の溶液に1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル−3−エチルカルボジイミド(316mg、1.65ミリモル)およびN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(223mg、1.65ミリモル)を室温で加え、混合物を10分間撹拌した。4−アミノ−4H−1,2,4−トリアゾール(252mg、3ミリモル)を加え、混合物を室温で3日間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、DCMおよび水で洗浄し、40℃の真空オーブンで一晩乾燥して2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[1,2,4]トリアゾール4−イルアミド(270mg)を固体として得た。MS：267 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO)：δ＝7.59 (m, 3H), 8.50 (d, 2H), 8.84 (s, 2H), 9.36 (s, 2H)。IC50＝262.5nM。
【０１９４】
〔実施例44〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペリジン1−イルアミド
【化４９】
0005427769.tif 000050
方法A：DCM(10mL)中の2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(150mg,075ミリモル)の溶液に1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル−3−エチルカルボジイミド(158mg、0.83ミリモル)およびN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(112mg、0.83ミリモル)を室温で加え、混合物を10分間撹拌した。1−アミノピペリジン(150mg、1.5ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を2N HCl水(5mL)、飽和NaHCO3水(5mL)および水(5mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の10％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(125mg)を固体として得た。MS：290 (M＋H)。
方法B：3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りにピペラジン−1−イルアミンを使用することを除けば実施例127と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イル−アミド(72％)を固体として製造した。MS：283 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ1.35−1.98 (m, 6H), 2.20−3.60 (m, 4H), 6.60−7.17 (d, N−H), 7.52 (s, 3H), 8.52 (s, 2H), 9.07−9.39 (d, 2H)。
【０１９５】
〔実施例45〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−(2−フルオロ−フェニル)−ヒドラジド
【化５０】
0005427769.tif 000051
1−アミノピペリジンの代りに(2−フルオロ−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例44と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−(2−フルオロ−フェニル)−ヒドラジドを固体として製造した。MS：309 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ6.68 (broad, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.04 (m, 3H), 7.51 (m, 3H), 8.51 (m, 2H), 9.36 (s, 2H), 10.65 (broad, 1H)。IC50＝12nM。
【０１９６】
〔実施例46〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−エチル−N'−トリル−ヒドラジド
【化５１】
0005427769.tif 000052
1−アミノピペリジンの代りにN−エチル−N−パラ−トリル−ヒドラジンを使用することを除けば実施例44と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−エチル−N'−トリル−ヒドラジドを固体として製造した。MS：333 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ＝0.87 (t, 1H), 1.11 (t, 2H), 1.28 (t, 3H), 2.28 (d, 3H), 3.46 (q, 1H), 3.65(q, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.94( d, 1H), 7.10( t, 2H), 7.52 (m, 3H), 8.47 (m, 2H), 9.12 (s, 1H), 9.23 (s, 1H)。
【０１９７】
〔実施例47〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−アミド
【化５２】
0005427769.tif 000053
1−アミノピペリジンの代りに4−アミノ−モルホリン−3−オンを使用することを除けば実施例44と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−アミドを固体として製造した。MS：299 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO)：δ＝3.66 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 7.60 (m, 3H), 8.47 (m, 2H), 9.29(s, 2H), 11.27 (s, 1H)。IC50＝55nM。
【０１９８】
〔実施例48〕2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド
【化５３】
0005427769.tif 000054
工程1：DCM(60mL)中の2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル1(1g、5.43ミリモル)の溶液にMCPBA(2.81g、16.29ミリモル)を室温で少しずつ加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水(60mL)中のNa2S2O3(1.6g)の溶液を加えた。混合物を室温で20分間撹拌した。層を分離し、水層をDCM(2x20mL)で抽出した。合一したDCM層を飽和NaHCO3(3x20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して2−メタンスルホニルピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルを固体として得た(1.05g、90％)。MS：217 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ3.41 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 9.44 (s, 2H)。
工程2：DCM(30mL)中の2−メタンスルホニルピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル2(2.5g、11.56ミリモル)の溶液に水(30mL)中のシアン化テトラブチルアンモニウム(3.1g、11.56ミリモル)の溶液を室温でゆっくりと加えた。混合物を80分間撹拌した。混合物を水(2x20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の5〜60％EtOAcで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して2−シアノ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(1.16g、61％)を固体として得た。MS：164 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ4.05 (s, 3H), 9.37 (s, 2H)。
工程3：MeOH(20mL)中の2−シアノ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル3(1g、6.13ミリモル)の溶液に室温でヒドロキシルアミン塩酸塩(0.64g、9.2ミリモル)および酢酸ナトリウム(0.76g、9.2ミリモル)を加えた。得られた混合物を2時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。水(30mL)を残留物に加え、固体をろ過し、水で2回洗浄した。固体を真空オーブンで一晩乾燥して2−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(1.09g、91％)を固体として得た。MS：197 (M＋H)。
工程4：ピリジン(15mL)中の2−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(900mg、4.59ミリモル)の溶液に塩化アセチル(432mg、5.5ミリモル)を滴加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、3時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、真空で濃縮した。水(30mL)を残留物に加え、混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出した。合一した有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して2−(5−メチル−[1,2,3]オキサジアゾール(oxadiazo)−3−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(900mg、89％)を固体として得た。MS：221 (M＋H)。
工程5：MeOH(20mL)中の2−(5−メチル−[1,2,3]オキサジアゾール(oxadiazo)−3−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(900mg)の溶液に0℃で水(20mL)中のLiOH(100mg)の溶液を加えた。氷浴を除去し、混合物をさらに10分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水(20mL)を加えた。水溶液をエーテル(2x20mL)で洗浄し、2N HClでpH約3まで酸性にした。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥して2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(350mg、37％)を固体として得た。MS：207 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ2.73 (s, 3H), 9.39 (s, 2H)。
工程6：2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸、さらに1−アミノピペリジンの代りに2−(4−アミノ−ピペラジン−1−イル)−エタノールを使用することを除けば実施例44と同様の手順に従って、2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミドを固体として製造した。MS：334 (M＋H)。IC50＝461nM。
【０１９９】
〔実施例49〕2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド
【化５４】
0005427769.tif 000055
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸、さらに1−アミノピペリジンの代りにモルホリン−4−イルアミンを使用することを除けば実施例44と同様の手順に従って、2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミドを固体として製造した。MS：291 (M＋H)。
【０２００】
〔実施例50〕2−ベンゾイル−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド
【化５５】
0005427769.tif 000056
工程1：DMSO(20mL)に溶解した5−ブロモ−2−クロロピリミジン(7.51g、38.83ミリモル)をDMSO(10mL)および水(20mL)中のNaCN(1.9g、38.83ミリモル)および1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(0.87g、7.77ミリモル)の混合物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水(100mL)を加えた。混合物をエーテル(3x100mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して5−ブロモ−ピリミジン−2−カルボニトリル(6.28g、88％)を固体として得た。MS：184 (M＋H)。
工程2：5−ブロモ−ピリミジン−2−カルボニトリル(2.5g、13.59ミリモル)をエーテル(30mL)に溶解し、PhMgBr(3エーテル溶液、13.59ミリモル、4.53mL)を室温で滴加した。混合物をN2下で3時間加熱還流し、室温に冷却した。THF(30mL)を加え、次に2N HCl水溶液(10mL)を加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌し、水(30mL)を加えた。水層をEtOAc(3x20mL)で抽出した。合一した有機層を飽和NaHCO3水(15mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の70％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−フェニル−メタノン(3.01g、84％)を固体として得た。MS：264 (M＋H)。
工程3：(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−フェニル−メタノン(1.6g、6.08ミリモル)をジメチルアセトアミド(20mL)に溶解し、ヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム三水和物(0.57g、1.34ミリモル)、次にNa2CO3(0.64g、6.08ミリモル)および酢酸パラジウム(II)(68mg、0.3ミリモル)を加えた。混合物をN2下で3時間150℃に加熱し、室温に冷却した。EtOAc(30mL)を加え、混合物をろ過した。ろ液を水(2x15mL)および5％NH4OH水溶液(15mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の70％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−ベンゾイル−ピリミジン−5−カルボニトリル(0.53g、42％)を固体として得た。MS：210 (M＋H)。
工程4：2−ベンゾイル−ピリミジン−5−カルボニトリル(500mg、2.39ミリモル)をMeOH(5mL)中で懸濁し、水(5mL)中のKOH(148mg、2.63ミリモル)の溶液を0℃で一度に加えた。混合物を0℃で25分間撹拌し、2N HCl水溶液でpH約3に酸性化した。MeOHを真空で蒸発させ、残留物をDCM(2x5mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して2−ベンゾイル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(500mg、86％)を油状物として得た。MS：243 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ4.05 (s, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 9.46 (s, 2H)。
工程5：2−ベンゾイル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(420mg、1.73ミリモル)をTHF(5mL)に溶解し、水(5mL)中のLiOH(46mg、1.91ミリモル)の溶液を0℃で一度に加えた。混合物を0℃で60分間撹拌した。THFを真空で蒸発させ、残留物を水(5mL)で希釈し、エーテル(10mL)で洗浄した。水層を2N HCl水溶液でpH約3に酸性化した。得られた沈殿物をろ過により集め、水で3回洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥して2−ベンゾイル−ピリミジン−5−カルボン酸(260mg、66％)を得た。MS：229 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO)：δ7.60 (m, 3H), 7.73 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 9.4 (s, 1H)。
工程6：2−ベンゾイル−ピリミジン−5−カルボン酸(50mg、0.22ミリモル)を無水DCM (5mL)に溶解し、室温でDCM中の2M塩化オキサリル(0.26ミリモル、0.13mL)溶液、次に1滴のDMFを加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をDCM(5mL)に溶解してモルホリン−4−イルアミン(0.24ミリモル、25mg)、次にDIPEA(0.44ミリモル、57mg)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をDCM中の10％MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して2−ベンゾイル−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド(42mg)を固体として得た。MS：313 (M＋H)。IC50＝342nM。
【０２０１】
〔実施例51〕2−ベンゾイル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド
【化５６】
0005427769.tif 000057
モルホリン−4−イルアミンの代りに2−(4−アミノ−ピペラジン−1−イル)−エタノールを使用することを除けば実施例49の工程6と同様の手順に従って、2−ベンゾイル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミドを固体として製造した。MS：356 (M＋H)。IC50＝665nM。
【０２０２】
〔実施例52〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−メチル−N'−[5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル]−ヒドラジド
【化５７】
0005427769.tif 000058
DCM(5mL)中の2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(100mg、0.52ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(77mg、0.57ミリモル)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド(111mg、0.57ミリモル)およびDIPEA(0.57ミリモル)の溶液にN−メチル−N−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ヒドラジン(109mg、0.57ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をヘプタン中の10−75％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−メチル−N'−[5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル]−ヒドラジドを固体(189mg)として得た。MS：374 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ3.54 (s, 3H), 6.82 (d, 1H), 7.53−7.59 (m, 3H), 7.74 (d, 1H), 8.45 (d, 2H), 8.53 (d, 2H), 9.25 (s, 2H)。IC50＝100nM。
【０２０３】
〔実施例53〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−メチル−N'−[4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル]−ヒドラジド
【化５８】
0005427769.tif 000059
N−メチル−N−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ヒドラジンの代りにN−メチル−N−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ヒドラジン(109mg、0.57ミリモル)を使用することを除けば実施例52と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−メチル−N'−[4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル]−ヒドラジドを固体として製造した。MS：374 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ3.54 (s, 3H),
6.95 (m, 2H), 7.50−7.68 (m, 3H), 8.35 (d, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.52 (d, 2H), 9.26
(s, 2H)。
【０２０４】
〔実施例54〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−ピリジン−2−イル−ヒドラジド
【化５９】
0005427769.tif 000060
N−メチル−N−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ヒドラジンの代りに2−ヒドラジノピリジン(54mg、0.52ミリモル)を使用することを除けば実施例52と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−ピリジン−2−イル−ヒドラジド(56mg)を固体として製造した。MS：292 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ6.72−6.8 (m, 2H), 7.53−7.62 (m, 4H), 8.09 (m, 2H), 8.48 (d, 2H), 8.62 (s, 1H), 9.34 (s, 2H)。
【０２０５】
〔実施例55〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−(2−クロロ−フェニル)−ヒドラジド
【化６０】
0005427769.tif 000061
N−メチル−N−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ヒドラジンの代りに2−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(93mg、0.52ミリモル)、さらに1.14ミリモルのDIPEAを使用することを除けば実施例52と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−(2−クロロ−フェニル)−ヒドラジド(65mg)を固体として製造した。MS：325
(M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ6.65−6.75 (m, 2H), 6.90−7.05 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.58 (m, 3H), 8 (s, 1H), 8.55 (d, 2H), 9.25 (s, 2H)。
【０２０６】
〔実施例56〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−(2−オキソ−ピペリジン−1−イル)−アミド
【化６１】
0005427769.tif 000062
工程1：MeOH(50mL)中の5−ブロモ吉草酸メチル(3g、15.4ミリモル)およびヒドラジン水和物(55％、15.4ミリモル)の混合物を室温で18時間撹拌した。MeOH(10mL)中のNaOMe(15.4ミリモル)の溶液を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を冷MeOHで摩砕し、ろ過した。ろ液を真空で濃縮した。残留物をSCXカラム(10g)に入れ、カラムをMeOH(3x20mL)で洗浄した。生成物をMeOH中の7Mアンモニアで溶離して1−アミノ−ピペリジン−2−オンを油状物として得た。MS：137 (M＋Na)。
工程2：DCM(5mL)中の2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(100mg、0.52ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(77mg、0.57ミリモル)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド(111mg、0.57ミリモル)およびDIPEA(0.57ミリモル)の溶液に1−アミノ−ピペリジン−2−オン(64mg、0.57ミリモル)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。DCM(15mL)を加え、混合物を0.5N HCl水(25mL)およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4.)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の50〜100％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−(2−オキソ−ピペリジン−1−イル)−アミド(20mg)を固体として得た。MS：297 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ1.96−2.10 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 7.51−7.56 (m, 3H), 8.51 (d, 2H), 9.02 (bs, 1H), 9.16 (s, 2H)。IC50＝55nM。
【０２０７】
〔実施例57〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−シクロヘキシル−N'−メチル−ヒドラジド
【化６２】
0005427769.tif 000063
N−メチル−N−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ヒドラジンの代りにN−メチル−N−シクロヘキシル−ヒドラジン塩酸塩(72mg、0.44ミリモル)、さらに0.88 ミリモル のDIPEAを使用することを除けば実施例52と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−シクロヘキシル−N'−メチル−ヒドラジド(40mg)を固体として製造した。MS：311 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ0.9−1.35 (m, 5H), 1.60−1.95 (m, 6H), 3.25 (s, 3H) 7.53−7.62 (m, 3H), 8.09 (m, 2H), 9.09 (s, 2H)。IC50＝146.5nM。
【０２０８】
〔実施例58〕2−フェノキシ−ピリミジン−5−カルボン酸N'−モルホリン−4−イル−アミド
【化６３】
0005427769.tif 000064
工程1：DCM(60mL)中の2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(1g、5.43ミリモル)の溶液に室温でMCPBA(2.81g、16.29ミリモル)を少しずつ加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水(60mL)中のNa2S2O3(1.6g)の溶液を加えた。混合物を室温で20分間撹拌した。有機層および水層を分離し、水層をDCM(2x20mL)で抽出した。合一した有機層を飽和NaHCO3水(3x20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して2−メタンスルホニルピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(1.05g、90％)を固体として得た。MS：217 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ3.41 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 9.44 (s, 2H)。
工程2：NMP(3mL)中の2−メタンスルホニルピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(0.8g、3.7ミリモル)の溶液にナトリウムフェノキシド三水和物(0.68g、4ミリモル)を加えた。混合物をBiotageマイクロウェーブにおいて100℃で60秒間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、沈殿物をろ過により集め、乾燥して2−フェノキシ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(0.56g、66％)を固体として得た。MS：231 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ4.75 (s, 3H), 7.19−7.33 (m, 3H), 7.46 (t, 2H) 9.10 (s, 2H)。
工程3：THF(10mL)および水(5mL)中の2−フェノキシ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(0.5g、2.17ミリモル)の溶液にLiOH(105mg、4.35ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。THFを蒸発させ、水性残留物をエーテルで洗浄し、2M HCl水溶液で酸性にした。得られた沈殿物をろ過し、乾燥して2−フェノキシ−ピリミジン−5−カルボン酸(0.34g、73％)を固体として得た。MS：217 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.20−7.35 (m, 3H), 7.47 (t, 2H) 9.16 (s, 2H)。
工程4：DCM(5mL)中の2−フェノキシ−ピリミジン−5−カルボン酸(60mg、0.28ミリモル)の溶液に塩化オキサリル(DCM中の2M、0.15mL、0.29ミリモル)および1滴のDMFを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をDCM(3mL)に溶解し、DIPEA(53μL、0.3ミリモル)および4−アミノ−モルホリン(30μL、0.3ミリモル)を加えた。反応液を室温で18時間撹拌し、水およびDCMを加えた。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の20〜100％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−フェノキシ−ピリミジン−5−カルボン酸N'−モルホリン−4−イル−アミド(20mg)を固体として得た。MS：301 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ2.85−3.05 (m, 4H), 3.75−3.95 (m, 4H), 7.18−7.35 (m, 3H), 7.45 (t, 2H), 8.95 (s, 2H)。IC50＝227nM。
【０２０９】
〔実施例59〕2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド
【化６４】
0005427769.tif 000065
工程1：2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(323mg、1.75ミリモル)、銅(Ｉ)チオフェン−2−カルボキシレート(501mg、2.63ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(202mg、0.175ミリモル)および3−メトキシフェニルボロン酸(400mg、2.63ミリモル)をガラス管に入れ、排気し、再びN2で満たし、無水THF(6mL)を加え、キャップで密閉してから85℃で一晩加熱した。反応液を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水酸化アンモニウムを加えた。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(152mg)を粉末として得た。MS：245 (M＋H)；1H NMR (CDCl3)：δ4.00 (s, 3H), 4.82 (d, 2H), 7.55 (m, 2H), 8.46 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.33 (s, 2H)。
工程2：2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(145mg、0.59ミリモル)、水酸化リチウム一水和物(49.5mg、1.18ミリモル)、MeOH(1.5mL)、水(1.5mL)およびTHF(1.5mL)の混合物を室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(1mL)および1N HCl水(1.2mL)を加えた。沈殿した生成物をろ過し、乾燥して2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(140mg)を得た。MS：231 (M＋H)；1H NMR (DMSO−d6)：δ4.62 (s, 3H), 7.54 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.30 (s, 2H)。
工程3：2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(135mg、0.58ミリモル)、 4−アミノ−6−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−[1,2,4]トリアジン−3−オン(76mg、0.58ミリモル)、DMTMM(171mg、0.6ミリモル)およびDMF(3mL)の混合物を室温で2日間撹拌した。水(3ml)を加え、沈殿した生成物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド(127mg)を得た。MS：341 (M＋H)；1H NMR (DMSO−d6)：δ1.91 (s, 3H), 4.23 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 7.53 (m, 2H), 8.34 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.27 (s, 2H), 9.97 (s, 1H), 11.08 (s, 1H)。IC50＝174.5nM。
【０２１０】
〔実施例60〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,6−ジメチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アミド
【化６５】
0005427769.tif 000066
工程1：MeOH(40mL)中の5−メチル−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(5.509g、55.0ミリモル)の溶液にメタノール(12.7mL、58.8ミリモル)中の25wt％NaOMe溶液を加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をCHCl3(33mL)中の臭化テトラブチルアンモニウム(0.358g、1.08ミリモル)およびクロロ−アセトン(4.6ml、54.9ミリモル)の溶液に加え、混合物をN2下で5時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。得られたスラリーをろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルパッド上で精製し、2：1：1／ヘプタン：EtOAc：DCMで溶離して5−メチル−3−(2−オキソ−プロピル)−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(7.32g、86％)を結晶性固体として得た。MS：157 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3) δ4.46 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
工程2：2−プロパノール(8.8mL)および水(0.22mL)の混合物中の5−メチル−3−(2−オキソ−プロピル)−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(1.518g、9.72ミリモル)の溶液にメチルヒドラジン(0.79mL、14.6ミリモル)を加えた。反応混合物をN2下で4時間加熱還流し、次いで2−プロパノール(4mL)中のシュウ酸(0.273g、2.92ミリモル)の溶液を加えた。得られた沈殿物をろ過により除去した。ろ液を真空で濃縮し、残留物を2−プロパノール(25mL)に溶解した。溶液を冷却し、Et2Oを加えた。沈殿物をろ過により集め、乾燥してN−(2,6−ジメチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アセトアミド(0.96g、54％)を結晶性固体として得た。MS：185 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ 8.28 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.95 (s, 2H)。
工程3：MeOH(3mL)中のN−(2,6−ジメチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アセトアミド(0.34g、1.846ミリモル)のスラリーに濃HCl(0.25mL、2.9ミリモル)を加えた。混合物を3時間加熱還流した。次に混合物を0℃に冷却し、1M NaOH水溶液(2.9mL)でpH約12に調整し、真空で濃縮した。CH3CNを撹拌しながら残留物に加え、混合物をろ過した。ろ液を真空で濃縮した。CH3CNを撹拌しながら残留物に加え、混合物をろ過した。ろ液を真空で濃縮して4−アミノ−2,6−ジメチル−4,5−ジヒドロ−2H−1,2,4−トリアジン−3−オン(約100％)を得た。MS：143 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ4.6−3.6 (幅広ピーク, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。
工程4：N2下、無水DMF(10mL)中の4−アミノ−2,6−ジメチル−4,5−ジヒドロ−2H−1,2,4−トリアジン−3−オン(0.219g、1.58ミリモル)および2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(0.317g、1.58ミリモル)の溶液にDMTMM(0.46g、1.66ミリモル)を加えた。混合物を室温で22時間撹拌し、EtOAc(70mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2x10mL)およびブライン(10mL)で連続して洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン：EtOAcでグラジエント溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,6−ジメチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アミド(0.28g、55％)を固体として得た。MS：325 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ 9.24 (s, 2H), 8.45 (dd, J＝7.7, 2.0Hz, 2H), 7.52−7.62 (m, 3H), 4.25 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。
【０２１１】
〔実施例61〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−t−ブチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アミド
【化６６】
0005427769.tif 000067
工程1：MeOH(8mL)中の5−メチル−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(1.01g、10.09ミリモル)の溶液にメタノール中の25wt％NaOMe溶液(2.32mL、10.8ミリモル)を加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をCHCl3(7mL)中の臭化テトラブチルアンモニウム(0.07g、0.22ミリモル)および1−クロロピナコロン(1.35mL、10.07ミリモル)の溶液に加え、混合物をN2下で5時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、週末にわたって室温で撹拌した。得られたスラリーをろ過し、ろ液を真空で濃縮して3−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(1.876g、94％)を油状物として得た。MS：199 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3) δ4.62 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.23 (s, 9H)。
工程2：2−プロパノール(4mL)および水(0.1mL)の混合物中の3−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(0.91g、4.59ミリモル)の溶液にヒドラジン一水和物(0.34mL、6.89ミリモル)を加えた。反応混合物を窒素下で5時間加熱還流し、2−プロパノール(5mL)中のシュウ酸(0.13g、1.38ミリモル)の溶液をその熱溶液に加えた。得られた沈殿物を熱時ろ過により除去した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルパッド上で精製し、ヘプタン：EtOAcでグラジエント溶離してN−(6−t−ブチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アセトアミド(0.546g、56％)を固体として得た。MS： 213 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ8.29 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.15 (s, 9H)。
工程3：MeOH(5mL)中のN−(6−t−ブチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アセトアミド(0.51g、2.40ミリモル)のスラリーに濃HCl(0.33mL、3.84ミリモル)を加えた。混合物を3時間加熱還流した。次に混合物を0℃に冷却し、1M NaOH水(2.9mL)でpH約12に塩基性化し、真空で濃縮した。EtOHを撹拌しながら残留物に加え、混合物をろ過した。ろ液を真空で濃縮した。CH3CNを撹拌しながら残留物に加え、混合物をろ過した。ろ液を真空で濃縮して4−アミノ−6−t−ブチル−4,5−ジヒドロ−2H−1,2,4−トリアジン−3−オン(0.354g、84％)を固体として得た。MS：171 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ7.49 (br s, 1H), 4.22 (br s, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.15 (s, 9H)。
工程4：4−アミノ−2,6−ジメチル−4,5−ジヒドロ−2H−1,2,4−トリアジン−3−オンの代りに4−アミノ−6−t−ブチル−4,5−ジヒドロ−2H−1,2,4−トリアジン−3−オンを使用することを除けば実施例60の工程4と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−t−ブチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アミド(74％)を固体として製造した。MS：353 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ11.09 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.27 (s, 2H), 8.45 (dd, J＝7.7, 2.0Hz, 2 H),
7.52−7.60 (m, 3H), 4.29 (s, 2H), 1.13 (s, 9H)。
【０２１２】
〔実施例62〕2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アミド
【化６７】
0005427769.tif 000068
工程1：2−プロパノール(12mL)および水(0.3mL)の混合物中の5−メチル−3−(2−オキソ−プロピル)−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(2.052g、13.14ミリモル)の溶液にヒドラジン一水和物(0.96mL、19.8ミリモル)を加えた。混合物をN2下、室温で15時間撹拌し、次に7時間加熱還流した。2−プロパノール(6mL)中のシュウ酸(0.363g、4.032ミリモル)の溶液を温反応溶液に加えた。得られた沈殿物を粗い多孔質焼結ガラスロートを通してろ過により除去し、ろ液を全容量が約10mLになるまで真空で濃縮した。濃縮した溶液を−12℃に冷却し、得られた結晶をろ過により集め、乾燥してN−(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アセトアミド(1.562g、70％)を得た。MS：171 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3) δ8.10 (br s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ9.98 (s, 1), 9.74 (s, 1), 4.04 (s, 2), 1.84 (s, 6)。
工程2：N−[6−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル]−アセトアミドの代りにN−(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アセトアミドを使用することを除けば実施例35の工程4と同様の手順に従って、4−アミノ−6−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−1,2,4−トリアジン−3−オン(92％)を固体として製造した。MS：129 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3CN)
δ8.25 (br s, 1H), 4.26 (br s, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.85 (s, 3H)。
工程3：N2下、乾燥フラスコ中で無水DCM(3mL)およびDMF(0.9μL)中の2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(0.152g、0.75ミリモル)の溶液に塩化オキサリル(74μL、0.86ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンを加え、3回蒸発させた。残留物を無水DCM(3mL)に溶解し、DCM(5mL)中の4−アミノ−6−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−1,2,4−トリアジン−3−オン(0.77g、0.6ミリモル)の溶液を加え、次にDIPEA(0.14mL、0.79ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮した。残留物を水で希釈し、飽和NaHCO3水溶液でpH約8.5に調整した。得られた沈殿物をろ過して2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)アミド(0.043g、23％)を得た。MS：312 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ11.11 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 8.78 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.01 (tr, 1H), 7.58 (dd, 1H), 4.22 (2, 2H), 1.91 (s, 3H)。
【０２１３】
〔実施例63〕2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−t−ブチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アミド
【化６８】
0005427769.tif 000069
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニルクロリドの代りに2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボニルクロリド、さらに4−アミノ−6−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−1,2,4−トリアジン−3−オンの代りに4−アミノ−6−t−ブチル−4,5−ジヒドロ−2H−1,2,4−トリアジン−3−オン、そしてDIPEAの代りにEt3Nを使用することを除けば実施例62の工程3と同様の手順に従って、2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−t−ブチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アミド(0.067g、61％)を製造した。MS：371 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD) δ9.26 (s, 2H), 8.35 (d, J＝8.1Hz, 1H), 8.21 (d, J＝10.3Hz), 7.55 (q, J＝10.3Hz, 1 H), 7.30 (tr, J＝8.2Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 1.19 (s, 9H)。
【０２１４】
〔実施例64〕3−｛2,4−ジオキソ−3−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル｝−プロピオン酸メチルエステル
【化６９】
0005427769.tif 000070
DMF(8mL)中の2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(1.17ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.99ミリモル)およびPS−DCC(1.21ミリモル／g、2.34ミリモルの混合物を室温で60分間振盪した。3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステル(1.17ミリモル)を加え、混合物を室温で2〜4日間振盪した。ポリマー支持トリスアミン(PS−トリスアミン)(4.08ミリモル／g、3.51ミリモル)を加え、混合物を継続して室温で18時間振盪した。固体をろ過し、MeOHで洗浄した。ろ液を濃縮した。残留物をヘキサン中の10〜60％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3−｛2,4−ジオキソ−3−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル−プロピオン酸メチルエステル(115mg、25％)を固体として得た。MS：397 (M＋H) 397；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ2.57−2.76 (m, 2H), 2.80−3.00 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 5.30 (br. N−H), 7.37−7.55 (m, 3H), 8.35 (d, 2H), 9.26 (s, 2H)。
【０２１５】
〔実施例65〕3−｛2,4−ジオキソ−3−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル｝−プロピオン酸
【化７０】
0005427769.tif 000071
3−｛2,4−ジオキソ−3−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル｝−プロピオン酸メチルエステル(0.22モル)をMeOH／水／THF(1：1：1)中のLiOH(0.88モル)により室温で一晩加水分解した。MeOHおよびTHFを真空で蒸発させた。残留物を5％HCl水により酸性にした。得られた沈殿物を集め、乾燥して3−｛2,4−ジオキソ−3−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル｝−プロピオン酸(40mg、48％)を得た。MS：383 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ2.68−2.77 (m, 2H), 2.98−2.90 (m, 2H), 5.49 (s, N−H), 7.48−7.60 (m, 3H), 8.41−8.56 (m, 2H), 9.32 (s, 2H)。
【０２１６】
〔実施例66〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アミド
【化７１】
0005427769.tif 000072
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに4−メチル−ピペラジン−1−イルアミンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アミドを製造した。
【０２１７】
〔実施例67〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アミド二塩酸塩
【化７２】
0005427769.tif 000073
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アミドをHClメタノール溶液に溶解し、メタノールを蒸発乾固して2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アミド二塩酸塩を固体として得た。MS：298 (M＋H)。
【０２１８】
〔実施例68〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド
【化７３】
0005427769.tif 000074
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに4−アミノモルホリンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド(71％)を固体として製造した。MS：285 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ2.90−3.00 (m, 2H), 3.80−3.85 (m, 2H), 7.44−7.58 (m, 3H), 8.45−8.53 (m, 2H), 9.18 (s, 2H)。
【０２１９】
〔実施例69〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド
【化７４】
0005427769.tif 000075
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに2−(4−アミノ−ピペラジン−1−イル)−エタノールを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−アミド(25％)を固体として製造した。MS：328 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ2.65 (t, 2H), 2.80 (br, 2H), 3.04 (br, 2H), 3.73 (t, 2H), 7.24−7.34 (m, H), 7.47−7.57 (m, 3H), 7.62−7.73 (m, H), 8.43−8.52 (m, 2H), 9.18 (s, 2H)。
【０２２０】
〔実施例70〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸((S)−2−メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル]アミド
【化７５】
0005427769.tif 000076
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに(S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イルアミンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸((S)−2−メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル]アミド(63％)を固体として製造した。MS：313 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ1.57−2.15 (m, 4H), 2.70−3.70 (m, 8H), 6.93 (br, 0.4N−H), 7.81 (br, 0.6N−H), 7.50 (m, 3H), 8.48 (m, 2H), 9.10−9.38 (d, 2H)。
【０２２１】
〔実施例71〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸((R)−2−メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル]アミド
【化７６】
0005427769.tif 000077
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに(R)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イルアミンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸((R)−2−メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル]アミド(66％)を固体として製造した。MS：313 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ1.57−2.15 (m, 4H), 2.71−3.63 (m, 8H), 6.93 (br, 0.4N−H), 7.71 (br, 0.6N−H), 7.50 (m, 3H), 8.50 (m, 2H), 9.10−9.38 (d, 2H)。
【０２２２】
〔実施例72〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ブロモ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−アミド
【化７７】
0005427769.tif 000078
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに5−ブロモ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルアミンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ブロモ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−アミド(34％)を固体として製造した。MS：389 (M＋H)；1H NMR(300MHz,
CD3OD)：δ7.49−7.62 (m, 3H), 7.98 (br, 3H), 8.23 (s, H), 8.54 (d, 2H), 9.29 (s, 2H)。IC50＝107.5nM。
【０２２３】
〔実施例73〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−アミド
【化７８】
0005427769.tif 000079
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに3−イソプロピル−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−(1,2,4)トリアゾール−4−イルアミンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−アミド(25％)を固体として製造した。MS：325 (M＋H)。
【０２２４】
〔実施例74〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロール−1−イルアミド
【化７９】
0005427769.tif 000080
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りにピロール−1−イルアミンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロール−1−イルアミド(62％)を固体として製造した。MS：265 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ6.25 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 7.48−7.63 (m, 3H), 8.52 (d, 2H), 8.95−9.60 (br, 2H)。
【０２２５】
〔実施例75〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−モルホリン−4−イルメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−アミド
【化８０】
0005427769.tif 000081
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに5−モルホリン−4−イルメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルアミンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−モルホリン−4−イルメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−アミド(51％)を固体として製造した。MS：384 (M＋H)；1H NMR(300MHz,
CD3OD)：δ2.50−2.95 (m, 6H), 3.64−3.85 (m, 5H), 3.98 (t, H), 4.88 (m, H), 7.48−7.60 (m, 3H), 8.49 (d, 2H), 9.16 (s, 2H), 9.37 (br。N−H)。IC50＝20nM。
【０２２６】
〔実施例76〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル]アミド
【化８１】
0005427769.tif 000082
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イルアミンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル]アミド(67％)を固体として製造した。MS：352 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ1.25−2.00 (m, 8H), 2.00−3.35 (m, 9H), 6.70−7.40 (m, N−H), 7.40−7.60 (m, 3H), 8.50 (s, 2H), 8.86−9.38 (m,2H)。
【０２２７】
〔実施例77〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−アミド
【化８２】
0005427769.tif 000083
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルアミン塩酸塩を使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−アミド(18％)を固体として製造した。MS：285 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ3.94 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 7.46−7.62 (m, 3H), 8.53 (d, 2H), 9.30 (d, 2H)。IC50＝49nM。
【０２２８】
〔実施例78〕4−メチル−2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル]アミド
【化８３】
0005427769.tif 000084
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イルアミンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、4−メチル−2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル]アミド(87％)を固体として製造した。MS：325 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ1.95 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 7.34−7.58 (m, 4H), 7.72 (br, H), 8.92 (br, H), 8.43 (d, 2H), 8.87 (s, H), 9.46 (br, H)。
【０２２９】
〔実施例79〕[N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−酢酸エチルエステル
【化８４】
0005427769.tif 000085
Et3N(13.15ミリモル)を室温でDCM(30mL)中の2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸クロリド(5.26ミリモル)およびヒドラジン−酢酸エチルエステル塩酸塩(5ミリモル)の撹拌溶液に加え、混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAc(60mL)で抽出した。有機層を水(20mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の5〜50％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して[N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−酢酸エチルエステル(256mg、16％)を固体として得た。MS：301 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ1.35 (s, 3H), 4.20−4.40 (m, 4H), 4.56 (s, 2H), 7.54 (m, 3H), 8.53 (m, 2H), 9.24 (s, 2H)。
【０２３０】
〔実施例80〕2−[N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−アセトアミド
【化８５】
0005427769.tif 000086
25％アンモニア溶液(25mL)中の[N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−酢酸エチルエステル(0.37ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過により集め、乾燥して2−[N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−アセトアミド(46％)を得た。MS：272 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ4.45 (s, 2H), 7.45−7.56 (m, 3H), 8.40−8.50 (m, 2H), 9.18 (s, 2H)。
【０２３１】
〔実施例81〕4−[3−(4−モルホリノ)プロピル]−1−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−3−チオセミカルバジド
【化８６】
0005427769.tif 000087
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに4−[3−(4−モルホリノ)−プロピル]−3−チオセミカルバジドを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、4−[3−(4−モルホリノ)プロピル]−1−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−3−チオセミカルバジド(32％)を固体として製造した。MS：401 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ1.67−1.97 (m, 2H), 2.27−2.84 (m, 6H), 3.40−3.86 (m, 6H), 7.34−7.59 (m, 3H), 8.33−8.57 (m, 2H), 9.24 (s, 2H)。
【０２３２】
〔実施例82〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド
【化８７】
0005427769.tif 000088
DCM(2M、1.5mL)中の塩化オキサリルをDCM(20mL)中の2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(200mg、2ミリモル)の溶液に加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液を真空で濃縮した。残留物をDCM(20mL)に溶解した。N−アミノ−インドリン(268mg、2ミリモル)およびトリエチルアミン(404mg、4ミリモル)を加え、室温で一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をヘプタン中の0〜40％EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド(195mg、31％)を固体として得た。MS：317 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ3.07 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 6.76 (m, H), 6.82−6.95 (m, H) 7.09−7.24 (m, 2H), 7.54−7.63 (m, 3H), 8.52 (d, 2H), 9.28 (s, 2H)。さらに2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(インドール−1−イル)−アミド(10mg、2％)を得た。MS：315 (M＋H)。IC50＝2nM。
【０２３３】
〔実施例83〕｛4−[2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]ピペラジン−1−イル｝−酢酸メチルエステル
【化８８】
0005427769.tif 000089
工程1：3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りにピペラジン−1−イルアミンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イル−アミドを製造した。
工程2：フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イル−アミドをHClメタノール溶液に溶解し、メタノールを蒸発乾固して2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イル)−アミド二塩酸塩を固体として得た。
工程3：含水THF(20mL)中の2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イルアミド二塩酸塩(0.5ミリモル)、ブロモ酢酸メチル(0.5ミリモル)およびNa2CO3(2.5ミリモル)の懸濁溶液を室温で20時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残留物をDCM中の1〜5％メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して｛4−[2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]ピペラジン−1−イル｝−酢酸メチルエステル(135mg、76％)を固体として得た。MS：356 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ2.60−3.18 (m, 8H), 3.18−3.35 (d, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.67 (br, 0.5 N−H) 7.03 (br, 0.5 N−H), 7.46−7.60 (m, 3H), 8.50 (d, 2H), 9.21 (d, 2H)。
【０２３４】
〔実施例84〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−シアノメチル−ピペラジン−1−イル)−アミド
【化８９】
0005427769.tif 000090
含水THF(8mL)中の2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イルアミド二塩酸塩(0.29ミリモル)、ブロモアセトニトリル(0.29ミリモル)およびNa2CO3(1.46ミリモル)の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をDCM中の1〜2％メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−シアノメチル−ピペラジン−1−イル)−アミド(38mg、40％)を固体として得た。MS：323 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ2.60−3.30 (m, 8H), 3.55 (s, 2H), 6.63 (br, 0.5N−H), 7.14 (br, 0.5N−H), 7.52 (s, 3H), 8.53 (d, 2H), 9.06−9.38 (m, 2H)。
【０２３５】
〔実施例85〕酢酸2−｛4−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]ピペラジン−1−イル｝−エチルエステル
【化９０】
0005427769.tif 000091
ピリジン(4mL)中の2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−アミド(0.21ミリモル)、塩化アセチル(1.06ミリモル)の溶液を80℃で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をEtOAc(10mL)に溶解し、水(10mL)、10％Na2CO3(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の0〜5％メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−｛4−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]ピペラジン−1−イル)−エチルエステル(12mg、15％)を固体として得た。MS：370 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ2.08 (s, 3H), 2.42−3.20 (m, 8H), 3.20−3.80 (m, 3H), 4.10−4.52 (m, 2H) 7.42−7.65 (m, 3H), 8.52 (m, 2H), 9.07−9.38 (d, 2H)。
【０２３６】
〔実施例86〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−アミド
【化９１】
0005427769.tif 000092
DMF(8mL)中の2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イルアミド二塩酸塩(0.43ミリモル)、塩化アセチル(1.28ミリモル)およびEt3N(1.72ミリモル)の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残留物をEtOAc(15mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をエーテルで摩砕して2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−アミド(98mg、71％)を固体として得た。MS：326 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ2.12 (s, 3H), 2.92−3.10 (m, 4H), 3.40−4.10 (m, 4H), 7.43−7.60 (m, 3H), 7.75 (br, N−H), 8.52 (m, 2H), 9.11−9.38 (br, 2H)。
【０２３７】
〔実施例87〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]アミド
【化９２】
0005427769.tif 000093
DMF(10mL)中の2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イルアミド二塩酸塩(0.45ミリモル)およびブロモ−ジヒドロ−フラン−2−オン(1.8ミリモル)の溶液をN2下、0℃で15分間撹拌し、次にNaH(60％、1.8ミリモル)を加え、混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOACで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の0〜2％メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]アミド(120mg、73％)を固体として得た。MS：368 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ2.34 (s, 2H), 2.50−3.30 (m, 8H), 3.42−3.70 (m, H), 4.17−4.50 (m, 2H), 7.34−7.68 (m, 3H), 8.50 (d, 2H), 9.06−9.38 (d, 2H)。IC50＝26nM。
【０２３８】
〔実施例88〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]アミド
【化９３】
0005427769.tif 000094
DMF(8mL)中の2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イルアミド二塩酸塩(0.36ミリモル)、トリフルオロ酢酸無水物(1.08ミリモル)およびEt3N(1.44ミリモル)の溶液をN2下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をEtOAc(15mL)に溶解し、水(10mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をでエーテル摩砕して2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]アミド(136mg、約100％)を固体として得た。MS：380 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ2.95−3.40 (s, 4H), 3.60−4.10 (m, 4H), 7.41−7.68 (m, 3H), 8.52 (d, 2H), 9.03−9.40 (br, 2H)。IC50＝57nM。
【０２３９】
〔実施例89〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド
【化９４】
0005427769.tif 000095
工程1：N2下、DCM(8mL)中の2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド(0.83ミリモル)の懸濁溶液に室温でDCM(1mL)中のEt3N(2.67ミリモル)の溶液、DCM(1mL)中のN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(0.2ミリモル)の溶液およびDCM(1mL)中の二炭酸ジ−t−ブチル(1.48ミリモル)の溶液を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次に真空で濃縮した。残留物をEtOAc中の6％エタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(70mg、20％)を固体として得た。MS：428 (M＋H)。
工程2：DMF(8mL)中の[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(0.21ミリモル)、NaH(60％、0.66ミリモル)およびヨードメタン(0.63ミリモル)の溶液をN2下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の0〜2％メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド(32mg、44％)を固体として得た。MS：342 (M＋H)。
【０２４０】
〔実施例90〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド
【化９５】
0005427769.tif 000096
DMF(10mL)中の2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イルアミド二塩酸塩(0.43ミリモル)およびNaH(60％、2.15ミリモル)の溶液をN2下、室温で20分間撹拌した。2−クロロ−1−モルホリン−4−イル−エタノン(0.65ミリモル)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の0〜4％メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド(24mg、14％)を固体として得た。MS：411 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ2.85−3.10 (m, 2H), 3.60−4.00 (m, 12H), 4.46 (d, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.44−7.62 (m, 3H), 8.34−8.58 (m, 2H), 9.20−9.38 (d, 2H)。IC50＝831.5nM。
【０２４１】
〔実施例91〕2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ
−インドール−1−イル)−アミド
【化９６】
0005427769.tif 000097
2−フェニル−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸、さらに3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルアミンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド(83％)を固体として製造した。MS：335 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ3.00 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 6.53−7.34 (m, 5H), 7.45 (s, H), 8.00−8.38 (m, 2H), 9.20 (s, 2H)。IC50＝3nM。
【０２４２】
〔実施例92〕2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イル−アミド
【化９７】
0005427769.tif 000098
2−フェニル−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸、さらに3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りにピペラジン−1−イルアミンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イル−アミド(71％)を固体として製造した。MS：301 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ1.20−2.00 (m, 6H), 2.20−3.60 (m, 4H), 6.97−7.30 (m, H), 7.34−7.56 (m, H), 8.06−8.38 (m, 2H), 9.00−9.38 (d, 2H)。IC50＝19.5nM。
【０２４３】
〔実施例93〕2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド
【化９８】
0005427769.tif 000099
工程1：3−メトキシフェニルボロン酸の代りに4−メトキシフェニルボロン酸を使用することを除けば実施例59の工程1と同様の手順に従って、2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルを製造した。
工程2：2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルの代りに2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルを使用することを除けば実施例59の工程2と同様の手順に従って、2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸を製造した。
工程3：2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸を使用することを除けば実施例59の工程3と同様の手順に従って、2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミドを製造した。MS：341 (M＋H)；1H NMR (DMSO−d6)：δ1.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 7.12 (d, J＝8.5Hz, 1H), 7.95 (s,  1H), 8.42 (d, J＝8.6Hz, 1H), 9.21 (s, 2H), 9.95 (s, 1H), 11.02 (s, 1H)。
【０２４４】
〔実施例94〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸 (ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル)−アミド
【化９９】
0005427769.tif 000100
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りにヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−イルアミンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル)−アミド(39％)を固体として製造した。MS：309 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ1.20−1.90 (m, 6H), 2.40−3.50 (m, 6H), 6.94 (s, N−H), 7.52 (s, 3H), 8.50 (s, 2H), 9.08−9.38 (d, 2H)。
【０２４５】
〔実施例95〕4−メチル−2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド
【化１００】
0005427769.tif 000101
2−フェニル−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに4−メチル−2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸クロリド、さらに3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルアミンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、4−メチル−2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド(80％)を固体として製造した。MS：331 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ2.69 (s, 3H), 2.74−3.10 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 6.58−6.97 (m, 2H), 7.03−7.30 (m, 2H), 7.49 (s, 3H), 7.96 (s, N−H), 8.44 (s, 2H), 8.72 (d, 2H)。IC50＝5.5nM。
【０２４６】
〔実施例96〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロリジン−1−イル−アミド
【化１０１】
0005427769.tif 000102
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りにピロリジン−1−イルアミン塩酸塩を使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロリジン−1−イル−アミド(67％)を固体として製造した。MS：269 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ1.70−2.20 (m, 4H), 2.70−3.46 (m, 4H), 7.55 (s, 3H), 8.42−8.67(m, 2H), 9.14−9.49(t, 2H)。
【０２４７】
〔実施例97〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,6−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−アミド
【化１０２】
0005427769.tif 000103
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに2,6−ジメチル−ピペラジン−1−イルアミンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,6−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−アミド(69％)を固体として製造した。MS：311 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ0.95−1.24 (m, 6H), 1.24−1.87 (m, 6H), 1.88−3.60 (m, 2H), 6.35 (br, N−H), 7.53 (s, 3H), 8.52 (s, 2H), 9.10−9.73 (m, 2H)。
【０２４８】
〔実施例98〕2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−アミド
【化１０３】
0005427769.tif 000104
2−フェニル−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸、さらに3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イルアミンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル−アミド(64％)を固体として製造した。MS：370 (M＋H)。
【０２４９】
〔実施例99〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド
【化１０４】
0005427769.tif 000105
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルアミンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド(32％)を固体として製造した。MS：331 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ1.05 (m, 3H), 2.50−2.79 (m, H), 3.03−3.24 (m, H), 3.40−3.58 (m, 0.5H), 3.92 (br, 0.5H), 6.67 (d, 0.5N−H), 6.77−7.33 (m, 4H), 7.51 (m, 3H), 7.98 (s, 0.5N−H), 8.52 (m, 2H), 9.23 (d, 2H)。IC50＝4nM。
【０２５０】
〔実施例100〕2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド
【化１０５】
0005427769.tif 000106
2−フェニル−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸、さらに3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルアミンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド(31％)を固体として製造した。MS：349 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ1.00−1.48 (m, 3H), 2.43−2.78 (m, 2H), 3.32−4.06 (m, H), 6.50−6.93 (m, 1.5H), 6.93−7.34 (m, 4H), 7.34−7.54 (d, H), 8.05−8.32 (m, 2H), 8.56 (s, 0.5N−H), 9.17 (d, 2H)。IC50＝4nM。
【０２５１】
〔実施例101〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−メチル−N'−ピリジン−2−イル−ヒドラジド
【化１０６】
0005427769.tif 000107
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りにN'−メチル−N'−ピリジン−2−イル−ヒドラジンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−メチル−N'−ピリジン−2−イル−ヒドラジド(31％)を固体として製造した。MS：306 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ3.48 (s, 3H), 6.88 (m, 2H), 7.40−7.70 (m, 4H), 8.23 (s, H), 8.52 (m, 2H), 9.13 (br, N−H), 9.28 (s, 2H)。
【０２５２】
〔実施例102〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド
【化１０７】
0005427769.tif 000108
工程1：DMF(76mL)中の5−フルオロ−1H−インドール(16.9ミリモル)およびカリウムt−ブトキシド(33.8ミリモル)の溶液をN2下、室温で2時間撹拌した。エーテル中の0.15M NH2Cl(169.2mL)を室温で15分間滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、10％Na2S2O3水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を分離し、次いで乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の60〜80％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して5−フルオロ−インドール−1−イルアミン(751mg、30％)を固体として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ4.80 (br, 2N−H), 6.38 (d, H), 7.00 (m, H), 7.19−7.43 (m, 3H)。
工程2：ジエチル−イソ−プロピルアミン(2.30ミリモル)を室温でDCM(20mL)中の2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸クロリド(1.15ミリモル)および5−フルオロ−インドール−1−イルアミン(1.15ミリモル)の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮した。残留物をEtOAc(30mL)に溶解し、次に5％HCl(10mL)、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の10〜40％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド(185mg、49％)を固体として得た。MS：333 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ6.56 (s, H) 7.02 (m, H), 7.10−7.38 (m, 4H), 7.55 (s, 3H), 8.53 (s, 2H), 8.70−9.40 (br, 2H)。IC50＝3nM。
【０２５３】
〔実施例103〕2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド
【化１０８】
0005427769.tif 000109
2−フェニル−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸、さらに3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルアミンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド(98％)を固体として製造した。MS：318 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ2.85−3.20
(m, 2H), 3.77 (t, 2H), 6.76 (d, 0.5N−H), 6.82−7.49 (m, 4H), 7.46 (d, H), 7.89 (d, H), 8.07 (br, 0.5N−H), 8.57 (m, H), 8.84 (d, H), 9.30 (s, 2H)。IC50＝3nM。
【０２５４】
〔実施例104〕2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イルアミド
【化１０９】
0005427769.tif 000110
DCM(8mL)中の2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド(0.28ミリモル)およびMnO2(1.42ミリモル)の懸濁溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をDCM中の0−5％メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イルアミド(45mg、50％)を固体として得た。MS：316 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ6.48 (s, H), 6.72−7.48 (m, 5H), 7.56 (s, H), 7.88 (s, H), 8.52 (br, 2H), 9.08 (br, 2H), 11.56 (br, N−H)。IC50＝4.5nM。
【０２５５】
〔実施例105〕2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イルアミド
【化１１０】
0005427769.tif 000111
DCM(10mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド(0.39ミリモル)およびMnO2(1.95ミリモル)の懸濁溶液を室温で40分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜40％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(carboxlic)インドール−1−イルアミド(70mg、54％)を固体として得た。MS：333 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ6.60 (s, H), 7.10 (d, H), 7.14−7.46 (m, 4H), 7.50 (br, H), 7.64 (d, H), 8.37 (d, 2H), 8.60−9.40 (br, 3H)。IC50＝5nM。
【０２５６】
〔実施例106〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド
【化１１１】
0005427769.tif 000112
2−フェニル−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸、さらに3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルアミンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド(91％)を固体として製造した。MS：349 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ2.77−3.08 (m, 2H), 3.09−3.80 (m, 2H), 6.75−7.00 (m, 2H), 7.04−7.32 (m, 3H), 7.44 (q, H), 8.06−8.31 (m, 2H), 8.51 (d, 2H)。IC50＝23nM。
【０２５７】
〔実施例107〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド
【化１１２】
0005427769.tif 000113
2−フェニル−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸、さらに3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルアミンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド(94％)を固体として製造した。MS：363 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ1.00−1.50 (d, 3H),  2.30−2.80 (m,
4H), 3.01 (m, H), 3.26−3.96 (m, H), 6.45−7.00 (m, 2H), 7.00−7.30 (m, 3H), 7.41 (q, H), 7.97−8.28 (m, 2H), 8.68 (d, H)。
【０２５８】
〔実施例108〕2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−インドール−1−イル)−アミド
【化１１３】
0005427769.tif 000114
DCM(15mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド(0.98ミリモル)およびMnO2(4.88ミリモル)の懸濁溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜40％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−インドール−1−イル)−アミド(230mg、97％)を固体として得た。MS：347 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ2.08−2.40 (m, 3H), 6.27 (s, H), 6.95−7.35 (m, 4H), 7.36−7.65 (m, 2H), 8.20−8.44 (m, 2H), 8.49−9.20 (d, 2H)。IC50＝6nM。
【０２５９】
〔実施例109〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イルアミド
【化１１４】
0005427769.tif 000115
DCM(10mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド(0.72ミリモル)およびMnO2(3.60ミリモル)の懸濁溶液を室温で40分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜40％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イルアミド(185mg、75％)を固体として得た。MS：347 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ2.73 (s, 3H), 6.53 (s, H), 7.03 (d, H), 7.08−7.36 (m, 4H), 7.37−7.75 (m, 2H), 8.04−8.40 (m, 2H), 8.56 (br, H), 8.81 (br, H)。IC50＝10nM。
【０２６０】
〔実施例110〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド
【化１１５】
0005427769.tif 000116
2−フェニル−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸、さらに3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルアミンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド(96％)を固体として製造した。MS：332 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ2.78 (s, 3H), 3.09 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 6.70−7.01 (m, 2H), 7.09−7.23 (m, 2H), 7.36−7.46 (m, H), 7.85 (t, H), 8.43−8.64 (m, 2H), 8.80 (d, H)。IC50＝3nM。
【０２６１】
〔実施例111〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イルアミド
【化１１６】
0005427769.tif 000117
DCM(10mL)中の4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド(1.00ミリモル)およびMnO2(5.00ミリモル)の懸濁溶液を室温で60分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をDCM中の0〜5％メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イルアミド(196mg、60％)を固体として得た。MS：330 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ2.77 (s, 3H), 6.58 (s, H), 7.15 (s, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.84 (d, H), 8.44 (s, 2H), 8.73 (s, H), 10.94 (br, N−H)。IC50＝5nM。
【０２６２】
〔実施例112〕2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド
【化１１７】
0005427769.tif 000118
工程1：DCM(20mL)中の5−メタンスルホニル−インドリン(4.11ミリモル)およびMnO2(20.55ミリモル)の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮して5−メタンスルホニル−1H−インドール(782mg、100％)を固体として得た。MS：196 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ3.09 (s, 3H), 6.71 (s, H), 7.39 (s, H), 7.53 (d, H), 7.74 (m, H), 8.30 (s, H), 8.66 (br, N−H)。
工程2：DMF(20mL)中の5−メタンスルホニル−1H−インドール(4.1ミリモル)およびカリウムt−ブトキシド(8.2ミリモル)の溶液をN2下、室温で2時間撹拌した。エーテル中の0.15M NH2Cl(41mL)を室温で15分間滴加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を10％Na2S2O3水溶液でクエンチし、エーテル(3x40mL)で抽出した。合一した有機層を水(2x30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をEtOAcおよびヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して5−メタンスルホニル−インドール−1−イルアミン(230mg、32％)を固体として得た。MS：211 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ3.08 (s, 3H), 4.94 (br, 2N−H), 6.55 (d, H), 7.34 (m, H), 7.57 (d, H), 7.73 (m, H), 8.21 (m, H)。
工程3：EtOAc(10mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸クロリド(0.62ミリモル)の溶液を0℃でEtOAc(10mL)およびH2O(10mL)中の5−メタンスルホニル−インドール−1−イルアミン(0.62ミリモル)およびK2CO3(3.08ミリモル)の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。EtOAcを真空で蒸発させ、得られた固体をろ過により集めた。固体をDCMで摩砕して2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド(85mg、34％)を固体として得た。MS：411 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ3.13 (s, 3H), 6.81 (m, H) 7.25−7.39 (m, H), 7.49−7.67 (m, 3H), 7.72−7.84 (m, H), 8.21−8.32 (m, 2H), 8.39 (d, H), 9.41 (s, 2H)。
【０２６３】
〔実施例113〕2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド
【化１１８】
0005427769.tif 000119
工程1：DMF(15mL)中の6−メタンスルホニル−1H−インドール(2.66ミリモル)およびカリウムt−ブトキシド(5.32ミリモル)の溶液をN2下、室温で2時間撹拌した。エーテル中の0.15M NH2Cl(26.6mL)を室温で15分間滴加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を10％Na2S2O3水溶液でクエンチし、エーテル(3x20mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をEtOAcで摩砕して6−メタンスルホニル−インドール−1−イルアミン(270mg、51％)を固体として得た。MS：211 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ3.09 (s, 3H), 6.49 (d, H), 7.41 (m, H), 7.61 (d, H), 7.71 (d, H), 8.12 (s, H)。
工程2：EtOAc(15mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸クロリド(0.65ミリモル)の溶液を0℃でEtOAc(10mL)およびH2O(10mL)中の5−メタンスルホニル−インドール−1−イルアミン(0.65ミリモル)および炭酸カリウム(2.60ミリモル)の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。EtOAcを真空で蒸発させ、得られた固体をろ過により集め、ヘプタン中の20〜60％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド(85mg、33％)を固体として得た。MS：411 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ3.08 (s, 3H), 6.62 (d, H) 7.33−7.44 (m, 2H), 7.46−7.59 (m, 2H), 7.75 (s, H), 8.29 (d, 2H), 8.39 (d, H), 9.42 (s, 2H), 10.80 (br, H)。IC50＝8nM。
【０２６４】
〔実施例114〕2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド
【化１１９】
0005427769.tif 000120
ジエチル−イソ−プロピルアミン(3.54ミリモル)を室温で無水DMF(16mL)中の2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸HCl(1.18ミリモル)、5−メタンスルホニル−インドール−1−イルアミン(1.18ミリモル)およびTBTU(1.77ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を90℃で一晩撹拌し、次に真空で濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)および水(50mL)に溶解した。有機層を分離し、水(2x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をEtOAcおよびDCMで摩砕して2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド(125mg、27％)を固体として得た。MS：394 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ3.14 (s, 3H), 6.82 (m, H) 7.50−7.72 (m, 3H), 7.80 (m, H), 8.07 (m, H), 8.30 (m, 2H), 8.70(d, H), 8.80 (s, H), 9.51 (s, 2H)。
【０２６５】
〔実施例115〕2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド
【化１２０】
0005427769.tif 000121
ジエチル−イソ−プロピルアミン(3.84ミリモル)を室温で無水DMF(16mL)中の2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸塩酸塩(1.28ミリモル)、5−メタンスルホニル−インドール−1−イルアミン(1.28ミリモル)およびTBTU(1.92ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を90℃で一晩撹拌し、次に真空で濃縮した。残留物をEtOAc(60mL)に溶解し、水(2x30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、有機層を分離し、水(2x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の0〜5％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド(125mg、25％)を固体として得た。MS：394 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ3.10 (s, 3H), 6.61 (m, H) 6.98 (m, H), 7.34 (s, H), 7.51 (m, H), 7.91 (s, H), 8.83 (m, 2H), 9.49 (s, H), 9.77 (s, H), 10.10 (s, N−H)。
【０２６６】
〔実施例116〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド
【化１２１】
0005427769.tif 000122
THF中の2.0M NaHMDS(ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド)を室温で無水ピリジン(10mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸クロリド(0.72ミリモル)および5−メタンスルホニル−インドール−1−イルアミン(0.72ミリモル)の撹拌溶液に加えた。反応混合物を90℃で一晩撹拌し、次に真空で濃縮した。残留物をDCM中の1.5％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド(50mg、8％)を固体として得た。MS：425 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ2.86 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 6.55 (s, H) 6.92 (d, H), 7.17−7.38 (m, 3H), 7.53 (m, H), 7.78 (s, H), 8.27 (d, H), 8.38 (d, H), 9.16 (s, H)。
【０２６７】
〔実施例117〕2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド
【化１２２】
0005427769.tif 000123
工程1：DMF(76mL)中のピロロ[2,3−b]ピリジン(16.9ミリモル)およびカリウムt−ブトキシド(33.8ミリモル)の溶液をN2下、室温で2時間撹拌した。エーテル中の0.15M NH2Cl(169.2mL)を室温で滴加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を5％Na2S2O3水溶液(100mL)でクエンチし、エーテルで3回抽出した。合一した有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の60−80％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミン(703mg、31％)を固体として得た。MS：134 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ5.04 (br, 2N−H), 6.35 (d, H), 7.09 (m, H), 7.35 (m, H), 7.91 (m, H), 8.34 (d, H)。
工程2：EtOAc(20mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸クロリド(1.13ミリモル)の溶液を室温でEtOAc(10mL)およびH2O(20mL)中のピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミン(1.13ミリモル)およびK2CO3(1.13ミリモル)の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。EtOAcを真空で蒸発させ、得られた固体をろ過により集めて2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド(305mg、81％)を固体として得た。MS：334 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ6.57 (d, H) 7.13−7.55 (m, 4H), 7.99 (m, H), 8.10−8.40 (m, 3H), 9.27 (s, 2H), 12.57 (br, N−H)。
【０２６８】
〔実施例118〕2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミド
【化１２３】
0005427769.tif 000124
工程1：DMF(7.3mL)中のピロロ[3,2−b]ピリジン(1.64ミリモル)およびカリウムt−ブトキシド(3.29ミリモル)の溶液をN2下、室温で2時間撹拌した。エーテル中の0.15M NH2Cl(16.3mL)を室温で滴加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を5％Na2S2O3水溶液(10mL)でクエンチし、エーテルで抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をEtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミン(136mg、62％)を固体として得た。MS：134 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ4.89 (br, 2N−H), 6.61 (d, H), 7.16 (m, H), 7.38 (d, H), 7.76 (d, H), 8.47 (d, H)。
工程2：EtOAc(8mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸クロリド(0.45ミリモル)の溶液を室温でEtOAc(4mL)およびH2O(8mL)中のピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミン(0.45ミリモル)およびK2CO3(0.45ミリモル)の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。EtOAcを真空で蒸発させ、得られた固体をろ過により集めて2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミド(116mg、77％)を固体として得た。MS：334 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ6.60 (d, H) 7.15−7.60 (m, 4H), 8.01 (m, H), 8.10−8.41 (m, 3H), 9.27 (s, 2H), 12.45 (br, N−H)。IC50＝18nM。
【０２６９】
〔実施例119〕2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド
【化１２４】
0005427769.tif 000125
EtOAc(20mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸クロリド(1ミリモル)の溶液を室温でEtOAc(10mL)およびH2O(20mL)中の5−フルオロ−インドール−1−イルアミン(1ミリモル)および炭酸カリウム(1ミリモル)の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。EtOAcを真空で蒸発させ、得られた固体をろ過により集めて2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド(148mg、42％)を固体として得た。MS：351 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ6.56 (m, H) 7.02 (m, H), 7.12−7.34 (m, 3H), 7.51 (m, H), 8.24 (d, H), 8.34 (s, H), 8.92 (br, H), 9.24 (br, 2H)。
【０２７０】
〔実施例120〕2−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド
【化１２５】
0005427769.tif 000126
工程1：3−メトキシフェニルボロン酸の代りに2−メトキシフェニルボロン酸を使用することを除けば実施例59の工程1と同様の手順に従って、2−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルを製造した。
工程2：2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルの代りに2−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルを使用することを除けば実施例59の工程2と同様の手順に従って、2−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸を製造した。
工程3：2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸を使用することを除けば実施例59の工程3と同様の手順に従って、2−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミドを製造した。MS：341 (M＋H)；1H NMR (DMSO−d6)：δ1.91 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.19 (d, J＝8.2Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 9.24 (s, 2H), 9.96 (s, 1H), 11.06 (s, 1H)。IC50＝199nM。
【０２７１】
〔実施例121〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミド
【化１２６】
0005427769.tif 000127
EtOAc(8mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸クロリド(0.45ミリモル)の溶液を室温でEtOAc(4mL)およびH2O(8mL)中のピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミン(0.45ミリモル)および炭酸カリウム(0.45ミリモル)の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。EtOAcを真空で蒸発させ、得られた固体をろ過により集めた。固体をヘプタン中の20〜80％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミド(38mg、24％)を固体として得た。MS：348 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ2.76 (s, 3H), 6.59 (m, H) 7.07−7.64 (m, 4H), 7.96 (m, H), 8.23 (m, H), 8.32 (m, 2H), 9.12 (s, H), 10.01 (br, N−H)。
【０２７２】
〔実施例122〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド
【化１２７】
0005427769.tif 000128
EtOAc(10mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸クロリド(1ミリモル)の溶液を室温でEtOAc(20mL)およびH2O(20mL)中のピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミン(1ミリモル)およびK2CO3(1ミリモル)の撹拌溶液に加え、室温で一晩撹拌した。EtOAcを真空で蒸発させ、得られた固体をろ過により集めた。固体をヘプタン中の20〜80％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド(162mg、47％)を固体として得た。MS：348 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ2.78 (s, 3H), 6.59 (m, H) 7.09−7.58 (m, 4H), 7.96 (m, H), 8.22 (m, H), 8.31 (d, 2H), 9.14 (s, 2H)。IC50＝12nM。
【０２７３】
〔実施例123〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド
【化１２８】
0005427769.tif 000129
EtOAc(20mL)中の4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸クロリド(1ミリモル)の溶液を室温でEtOAc(10mL)およびH2O(20mL)中の5−フルオロ−インドール−1−イルアミン(1.20ミリモル)およびK2CO3(2ミリモル)の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の0〜10％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して固体を得た。固体をEtOAc／ヘプタンで摩砕して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド(122mg、35％)を固体として得た。MS：348 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ2.77 (s, 3H), 6.55 (m, H) 7.06 (m, H), 7.32−7.66 (m, 4H), 8.02 (m, H), 8.45 (d, H), 8.79 (s, H), 9.26 (s, H), 12.00 (s, N−H)。IC50＝17nM。
【０２７４】
〔実施例124〕2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド
【化１２９】
0005427769.tif 000130
EtOAc(20mL)中の2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸クロリド(1ミリモル)の溶液を室温でEtOAc(10mL)およびH2O(20mL)中の5−フルオロ−インドール−1−イルアミン(1ミリモル)およびK2CO3(2ミリモル)の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。EtOAcを真空で蒸発させ、得られた固体をろ過により集めた。固体をDCM中の0〜10％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド(65mg、20％)を固体として得た。MS：334 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ6.56 (m, H) 7.04 (m, H), 7.28−7.79 (m, 3H), 8.04 (m, H), 8.49 (m, H), 8.81 (m, H), 9.48 (s, 2H), 12.22 (s, N−H)。IC50＝18nM。
【０２７５】
〔実施例125〕2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド
【化１３０】
0005427769.tif 000131
ジエチル−イソ−プロピルアミン(1.13ミリモル)を室温で無水DMF(7mL)中の2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(0.75ミリモル)、ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミン(0.75ミリモル)およびTBTUの溶液に加え、反応混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、水で2回洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の10％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して粗生成物を得た。生成物をEtOAcから結晶化させて2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド(78mg、25％)を固体として得た。MS：317 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ6.56 (m, H) 7.24 (m, H), 7.53 (m, H), 7.61 (m, H), 8.01−8.17 (m, 2H), 8.27 (d, H), 8.69 (m, H), 8.78(m, H), 9.51 (s, 2H)。
【０２７６】
〔実施例126〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド
【化１３１】
0005427769.tif 000132
ジエチル−イソ−プロピルアミン(1.13ミリモル)を室温で無水DMF(7mL)中の4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(0.75ミリモル)、ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミン(0.75ミリモル)およびTBTU(0.9ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、飽和Na2CO3水および水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の10％CH3CNで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して粗生成物を得た。粗生成物をEtOAcから結晶化させて4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ(pyrrol)[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド(95mg、38％)を固体として得た。MS：331 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ2.89 (s, 3H), 6.65 (d, H), 7.23 (m, H), 7.48−7.66 (m, 2H), 8.01−8.15 (m, 2H), 8.29 (m, H), 8.64 (d, H), 8.77 (d, H), 9.33 (s, 2H)。
【０２７７】
〔実施例127〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミド
【化１３２】
0005427769.tif 000133
ジエチル−イソ−プロピルアミン(1.88ミリモル)を室温で無水DMF(7mL)中の4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(0.75ミリモル)、ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミン(0.75ミリモル)およびTBTU(0.9ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をDCM中の0〜10％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ(pyrrol)[3,2−b]ピリジン−1−イルアミド(155mg、63％)を固体として得た。MS：331 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ2.89 (s, 3H), 7.01 (d, H), 7.64−7.77 (m, 2H), 8.15 (m, H), 8.25 (m, H), 8.59−8.76 (m, 3H), 8.82 (d, H), 9.31 (s, 2H)。IC50＝13nM。
【０２７８】
〔実施例128〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド
【化１３３】
0005427769.tif 000134
工程1：DMF(38mL)中のピロロ[2,3−c]ピリジン(8.47ミリモル)およびカリウムt−ブトキシド(16.9ミリモル)の溶液をN2下、室温で2時間撹拌した。エーテル中の0.15M NH2Cl(84.6mL)を室温で滴加し、反応混合物を室温で2時間攪拌し、5％Na2S2O3水溶液(10mL)でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の0〜10％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミン(226mg、11％)を固体として得た。MS：134 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ4.96 (br, 2N−H), 6.43 (d, H), 7.29 (m, H), 7.50 (d, H), 8.29 (d, H), 8.89 (s, H)。
工程2：ジエチル−イソ−プロピルアミン(1.13ミリモル)を室温で無水DMF(7mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(0.75ミリモル)、ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミン(0.75ミリモル)およびTBTU(0.9ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を80℃で一晩撹拌した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の40〜100％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド(117mg、45％)を固体として得た。MS：348 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ2.84 (s, 3H), 6.72 (d, H), 7.29 (m, H), 7.55 (m, H), 7.71 (m, H), 8.14−8.29 (m, 2H), 8.36 (d, 3), 8.75 (s, H), 9.17 (s, H)。IC50＝28.5nM。
【０２７９】
〔実施例129〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド
【化１３４】
0005427769.tif 000135
ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミンの代りにピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミンを使用することを除けば実施例127と同様の手順に従って、4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ(pyrrol)[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド(46％)を固体として製造した。MS：331 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ2.79 (s, 3H), 6.64 (d, H), 7.53−7.65 (m, 2H), 7.78 (d, H), 8.02 (m, H), 8.22 (m, H), 8.46 (m, H), 8.80 (d, H), 8.87 (s, H), 9.30 (s, H)。
【０２８０】
〔実施例130〕4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミド
【化１３５】
0005427769.tif 000136
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸を使用することを除けば実施例127と同様の手順に従って、4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミド(40％)を固体として製造した。MS：331 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ2.86 (s, 3H), 6.74 (m, H), 7.31 (m, H), 7.61 (m, H), 7.71 (d, H), 7.92 (d, H), 8.41 (d, H), 8.71 (d, H), 8.91 (d, H), 9.20 (s, H), 9.64 (s, H)。IC50＝14nM。
【０２８１】
〔実施例131〕4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド
【化１３６】
0005427769.tif 000137
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸、さらにピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミンの代りに5−フルオロ−インドール−1−イルアミンを使用することを除けば実施例127と同様の手順に従って、4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド(34％)を固体として製造した。MS：348 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ2.85 (s, 3H), 6.57 (m, H), 7.02 (m, H), 7.23−7.46 (m, 2H), 7.62 (m, H), 8.70 (d, H), 8.91 (d, H), 9.17 (s, H), 9.63 (s, H)。
【０２８２】
〔実施例132〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド
【化１３７】
0005427769.tif 000138
方法A：4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸、さらにピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミンの代りに5−フルオロ−インドール−1−イルアミンを使用することを除けば実施例127と同様の手順に従って、2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド(17％)を固体として製造した。MS：365 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ6.56 (d, H), 7.02 (m, H), 7.22−7.44 (m, 4H), 7.55 (m, H), 8.22 (d, H), 8.36 (d, H), 9.13 (s, H)。
方法B：EtOAc(20mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸クロリド(1ミリモル)の溶液を室温でEtOAc(10mL)およびH2O(20mL)中の5−フルオロ−インドール−1−イルアミン(1ミリモル)およびK2CO3(1ミリモル)の撹拌溶液に加え、室温で一晩撹拌した。EtOAcを真空で蒸発させ、得られた固体をろ過により集めた。固体をEtOAc／ヘプタンから結晶化させて2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド(62mg、17％)を固体として得た。MS：365 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ2.82 (s, H), 6.55 (s, H) 6.90−7.41 (m, 4H), 7.49 (m, H), 8.26 (d, 2H), 8.57 (br, H), 8.96 (br, H)。IC50＝19nM。
【０２８３】
〔実施例133〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−インドール−1−イル)−アミド
【化１３８】
0005427769.tif 000139
工程1：DMF(76mL)中の5−メトキシ−1H−インドール(16.9ミリモル)およびカリウムt−ブトキシド(33.8ミリモル)の溶液をN2下、室温で2時間撹拌した。エーテル中の0.15M NH2Cl(169.2mL)を室温で15分間滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、5％Na2S2O3水溶液(100mL)でクエンチし、室温で一晩撹拌した。混合物はエーテルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜20％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して5−メトキシ−インドール−1−イルアミン(388mg、14％)を固体として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ4.78 (br, 2N−H), 6.35 (d, H), 6.94 (d, H), 7.08 (d, H), 7.17 (d, H), 7.30−7.39 (d, H)。
工程2：4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸、さらにピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミンの代りに5−メトキシ−インドール−1−イルアミンを使用することを除けば実施例127と同様の手順に従って、2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−インドール−1−イル)−アミド(43％)を固体として製造した。MS：377 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ2.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.50 (d, H), 6.90 (m, H), 7.12 (d, H), 7.22−7.36 (m, 3H), 7.55 (m, H), 8.22 (d, H), 8.36 (d, H), 9.11 (s, H)。IC50＝6nM。
【０２８４】
〔実施例134〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−シアノ−インドール−1−イル)−アミド
【化１３９】
0005427769.tif 000140
工程1：NaH(60％、60ミリモル)をNMP(35mL)中の5−シアノ−1H−インドール(20ミリモル)の溶液に少しずつ加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。NMP(14mL)中のHOSA(60ミリモル)の溶液を0℃で滴加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌し、次に水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水で3回、さらにブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の20〜40％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して5−シアノ−インドール−1−イルアミン(531mg、16％)を固体として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ4.88 (br, 2N−H), 6.53 (d, H), 7.32 (d, H), 7.54 (q, 2H), 7.98 (d, H)。
工程2：4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸、さらにピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミンの代りに5−シアノ−インドール−1−イルアミンを使用することを除けば実施例127と同様の手順に従って、2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−シアノ−インドール−1−イル)−アミド(39％)を固体として製造した。MS：372 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ2.77 (s, 3H), 6.73 (d, H), 7.45 (m, H), 7.53−7.82 (m, 4H), 8.08−8.23 (m, 2H), 8.32 (d, H), 9.27 (s, H), 12.15 (br, N−H)。
【０２８５】
〔実施例135〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−シアノ−インドール−1−イル)−アミド
【化１４０】
0005427769.tif 000141
工程1：5−シアノ−1H−インドールの代りに4−シアノ−1H−インドールを使用することを除けば実施例134の工程1と同様の手順に従って、4−シアノ−インドール−1−イルアミン(33％)を固体として製造した。1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ4.1 (br, 2N−H), 6.88 (d, H), 7.22−7.40 (m, 2H), 7.51 (d, H), 7.72 (d, H)。
工程2：4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸、さらにピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミンの代りに4−シアノ−インドール−1−イルアミンを使用することを除けば実施例127と同様の手順に従って、2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−シアノ−インドール−1−イル)−アミド(29％)を固体として製造した。MS：372 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ2.77 (s, 3H), 6.71 (s, H), 7.32−7.51 (m, 2H), 7.57−7.69 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 8.16 (d, H), 8.31 (d, H), 9.25 (s, H)。
【０２８６】
〔実施例136〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−インドール−1−イル]アミド
【化１４１】
0005427769.tif 000142
無水DMF(6mL)中の(0.5ミリモル)、塩化アンモニア(6ミリモル)およびアジ化ナトリウム(6ミリモル)の溶液をマイクロウェーブで200℃で1時間加熱した。反応混合物を飽和Na2CO3水溶液でクエンチし、EtOAcで洗浄した。水層を分離し、濃HCl水で酸性化してpHを約1に調整し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の3％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−インドール−1−イル]−アミド(18mg、9％)を固体として得た。MS：415 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ2.85 (s, 3H), 7.20−7.35 (m, 2H), 7.44 (m, H), 7.52−7.59 (m, 2H), 7.65 (m, H), 7.77 (d, H), 8.23 (d, H), 8.37 (d, H), 9.18 (s, H)。
【０２８７】
〔実施例137〕1−｛[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ｝−1H−インドール−4−カルボン酸メチルエステル
【化１４２】
0005427769.tif 000143
工程1：5−メトキシ−1H−インドールの代りに1H−インドール−4−カルボン酸メチルエステルを使用することを除けば実施例133の工程1と同様の手順に従って、1−アミノ−1H−インドール−4−カルボン酸メチルエステル(10％)を固体として製造した。1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ4.88 (br, 2N−H), 7.03 (d, H), 7.33 (m, 2H), 7.49 (d, H), 7.94 (d, H)。
工程2：4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸、さらにピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミンの代りに1−アミノ−1H−インドール−4−カルボン酸メチルエステルを使用し、反応液を150℃で45分間撹拌することを除けば実施例127と同様の手順に従って、1−｛[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ｝−1H−インドール−4−カルボン酸メチルエステル(33％)を固体として製造した。MS：405 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ2.77 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.44 (m, H), 7.63 (m, H), 7.72 (m, H), 7.76−7.88 (m, 2H), 8.17 (d, H), 8.31 (d, H), 9.26(s, H), 12.06 (br, N−H)。
【０２８８】
〔実施例138〕1−｛[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ｝−1H−インドール−4−カルボン酸
【化１４３】
0005427769.tif 000144
メタノール／THF／H2O(1：1：1、6mL)中の1−｛[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ｝−1H−インドール−4−カルボン酸メチルエステル(0.48ミリモル)およびLiOH(1.91ミリモル)の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで洗浄した。水層を分離し、10％HCl水溶液で酸性にしてpHを約1に調整した。混合物をエーテルで2回抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。1−｛[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ｝−1H−インドール−4−カルボン酸(186mg、99％)を固体として得た。MS：391 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ2.85 (s, 3H), 7.20 (m, H), 7.24−7.40 (m, 2H), 7.46−7.61 (m, 2H), 7.66 (d, H), 7.92 (d, H), 8.23 (d, H), 8.37 (d, H), 9.16 (s, H)。
【０２８９】
〔実施例139〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−シアノメチル−インドール−1−イル)−アミド
【化１４４】
0005427769.tif 000145
工程1：5−メトキシ−1H−インドールの代りに1H−インドール−3−イル−アセトニトリルを使用することを除けば実施例133の工程1と同様の手順に従って、(1−アミノ−1H−インドール−3−イル)−アセトニトリル(17％)を固体として製造した。1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ3.83 (s, 2H), 4.80 (br, 2N−H), 7.17−7.25 (m, 2H), 7.33 (t, H), 7.46 (d, H), 7.59 (d, H)。
工程2：4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸、さらにピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミンの代りに3−シアノメチル−インドール−1−イルアミンを使用し、反応液を150℃で1時間撹拌することを除けば実施例127と同様の手順に従って、2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−シアノメチル−インドール−1−イル)−アミド(42％)を固体として製造した。MS：386 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ2.84 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 7.15−7.48 (m, 5H), 7.55 (m, H), 7.70 (d, H), 8.23 (d, H), 8.37 (d, H), 9.14 (s, H)。
【０２９０】
〔実施例140〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−インドール−1−イル)−アミド
【化１４５】
0005427769.tif 000146
ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミンの代りに5−メトキシ−インドール−1−イルアミンを使用し、反応液を150℃で1時間撹拌することを除けば実施例127と同様の手順に従って、2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−インドール−1−イル)−アミド(22％)を固体として製造した。MS：360 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ2.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.50 (d, H) 6.90 (m, H), 7.13 (d, H), 7.25−7.34 (m, 2H), 7.60 (m, H), 8.05 (m, H), 8.65 (d, H), 8.79 (d, H), 9.20 (s, 2H)。
【０２９１】
〔実施例141〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−インドール−1−イル]アミド
【化１４６】
0005427769.tif 000147
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−シアノ−インドール−1−イル)−アミドの代りに2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−シアノメチル−インドール−1−イル)−アミドを使用することを除けば実施例136と同様の手順に従って、2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−インドール−1−イル]−アミド(12％)を固体として製造した。MS：429 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ2.85 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 7.15 (m, H), 7.24−7.35 (m, 2H), 7.36−7.50 (m, 2H), 7.55 (m, H), 8.23 (d, H), 8.37 (d, H), 9.15 (s, H)。
【０２９２】
〔実施例142〕2−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−1−ヒドラジンカルボキサミド
【化１４７】
0005427769.tif 000148
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りにセミカルバジド塩酸塩を使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−1−ヒドロジンカルボキシイミド(62％)を固体として製造した。MS：258 (M＋H)。
【０２９３】
〔実施例143〕2−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−1−ヒドラジン−1−カルボチオアミド
【化１４８】
0005427769.tif 000149
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りにチオセミカルバジドを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−1−ヒドラジン−1−カルボチオアミド(27％)を固体として製造した。MS：274 (M＋H)。
【０２９４】
〔実施例144〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−アミド
【化１４９】
0005427769.tif 000150
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルアミンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−アミド(8％)を固体として製造した。MS：298 (M＋H)。
【０２９５】
〔実施例145〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド
【化１５０】
0005427769.tif 000151
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イルアミンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド(39％)を固体として製造した。MS：311 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ1.98 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 7.45−7.63 (m, 3H), 8.50 (d, 2H), 9.24 (s, 2H)。
【０２９６】
〔実施例146〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−フェニル−ヒドラジド
【化１５１】
0005427769.tif 000152
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りにN'−フェニル−ヒドラジンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−フェニル−ヒドラジド(18％)を固体として製造した。MS：291 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ6.34 (s, N−H), 6.82−7.04 (m, 2H), 7.15−7.39 (m, 3H), 7.40−7.63 (m, 3H), 7.94 (s, N−H), 8.51 (d, 2H), 9.20 (s, 2H)。
【０２９７】
〔実施例147〕ピリジン−2−カルボン酸N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジド
【化１５２】
0005427769.tif 000153
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに2−ピリジン−2−カルボン酸ヒドラジドを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、ピリジン−2−カルボン酸N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジド(52％)を固体として製造した。MS：320 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ7.75(m, 4H), 7.98−8.14 (m, 2H), 8.46 (d, 2H), 8.73 (d, H), 9.32 (s, 2H), 10.81 (s, N−H), 10.96 (br, N−H)。
【０２９８】
〔実施例148〕4−[N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−ベンゼンスルホンアミド
【化１５３】
0005427769.tif 000154
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに4−ヒドラジノ−ベンゼンスルホンアミドを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、4−[N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−ベンゼンスルホンアミド(36％)を固体として製造した。MS：370 (M＋H)。
【０２９９】
〔実施例149〕3−ヒドロキシ−安息香酸N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジド
【化１５４】
0005427769.tif 000155
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに3−ヒドロキシ−安息香酸ヒドラジドを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、3−ヒドロキシ−安息香酸N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジド(56％)を固体として製造した。MS：335 (M＋H)。
【０３００】
〔実施例150〕ベンゾ[1,3]ジオキソ−5−カルボン酸N'−(フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジド
【化１５５】
0005427769.tif 000156
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りにベンゾ[1,3]ジオキソ−5−カルボン酸ヒドラジドを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、ベンゾ[1,3]ジオキソ−5−カルボン酸N'−(フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジド(83％)を固体として製造した。MS：363 (M＋H)。
【０３０１】
〔実施例151〕3,4−ジメトキシ−安息香酸N'−(フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジド
【化１５６】
0005427769.tif 000157
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りに3,4−ジメトキシ安息香酸ヒドラジドを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、3,4−ジメトキシ安息香酸N'−(フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジド(76％)を固体として製造した。MS：379 (M＋H)。
【０３０２】
〔実施例152〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−メチル−N'−フェニル−ヒドラジド
【化１５７】
0005427769.tif 000158
3−｛3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りにN'−メチル−N'−フェニル−ヒドラジンを使用することを除けば実施例64と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−メチル−N'−フェニル−ヒドラジド(80mg、88％)を固体として製造した。MS：305 (M＋H)。
【０３０３】
〔実施例153〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド
【化１５８】
0005427769.tif 000159
工程1：DMF(20mL)中のカリウムt−ブトキシド(5.23g、46.62ミリモル)および5−メトキシ−3−メチルインドール(3.41g、21.15ミリモル)の溶液を室温で45分間撹拌した。エーテル中のモノクロロアミン溶液(400mL、60ミリモル)を添加ロートを介して15分かけて加えた。得られた混合物を2時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の10％EtOAcで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して5−メトキシ−3−メチル−インドール−1−イルアミン(1.42g、38％)を固体として得た。MS：176 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.26−7.23 (m, 1H), 6.98−6.97 (m, 1H), 6.91−6.87 (m, 2H), 4.64 (br s, 2 H), 3.86 (s, 3H), 2.26−2.25 (m, 3H)。
工程2：マイクロウェーブバイアル(20mL)に2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(657mg、2.83ミリモル)、HOTT(1.16g、3.11ミリモル)、DIPEA(1.35mL、7.73ミリモル)およびDMF(6mL)を入れた。混合物をN2下、23℃で15分間撹拌した。5−メトキシ−3−メチル−インドール−1−イルアミン(456mg、2.59ミリモル)を加え、バイアルにキャップをした。得られた混合物をマイクロウェーブ(Biotage−Initiator)で150℃で6分間加熱した。混合物をEtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の45％EtOAcで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド(327mg、32％)を固体として得た。MS：391 (M＋H)；1H NMR(300MHz, d6−DMSO)：δ11.75 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.18−8.16 (m, 1H), 7.66−7.62 (m, 1H), 7.45 (td, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
【０３０４】
〔実施例154〕2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド
【化１５９】
0005427769.tif 000160
工程1：3−メトキシフェニルボロン酸の代りに3−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用することを除けば実施例59の工程1と同様の手順に従って、2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルを製造した。
工程2：2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルの代りに2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルを使用することを除けば実施例59の工程2と同様の手順に従って、2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸を製造した。
工程3：2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸を使用することを除けば実施例59の工程3と同様の手順に従って、2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミドを製造した。MS：327 (M＋H)；1H NMR (DMSO−d6)：δ1.91 (s, 3H), 4.22(s, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 9.25 (s, 2H), 9.71 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 11.05 (s, 1H)。IC50＝21nM。
【０３０５】
〔実施例155〕2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド
【化１６０】
0005427769.tif 000161
工程1：3−メトキシフェニルボロン酸の代りに2−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用することを除けば実施例59の工程1と同様の手順に従って、2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルを製造した。
工程2：2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルの代りに2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルを使用することを除けば実施例59の工程2と同様の手順に従って、2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸を製造した。
工程3：2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸を使用することを除けば実施例59の工程3と同様の手順に従って、2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミドを製造した。MS：327 (M＋H)；1H NMR (DMSO−d6)：δ＝1.91 (s, 3H), 4.22(s, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.97 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 12.95 (s, 1H)。
【０３０６】
〔実施例156〕2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド
【化１６１】
0005427769.tif 000162
2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド(100mg、0.29ミリモル)、ナトリウムメタンチオラート(206mg、2.9ミリモル)およびDMF(2mL)の混合物を110℃で6時間撹拌し、次に室温に冷却した。反応混合物を真空で濃縮した、残留物を逆相HPLCクロマトグラフィーにより精製して2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド(32mg)を得た。MS：327 (M＋H)；1H NMR (DMSO−d6)：δ1.87 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 6.74 (m, 2H), 8.21 (d, J＝6.9Hz, 2H), 9.08 (s, 2H), 9.53 (s, 1H)。
【０３０７】
〔実施例157〕4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド
【化１６２】
0005427769.tif 000163
工程1：2−シアノピリミジン(16.6g、158ミリモル)、酢酸アンモニウム(14.6g、189.6ミリモル)、N−アセチルシステイン(2.58g、15.8ミリモル)およびエタノール(160mL)を含有するフラスコを加熱還流した。1.25時間後、反応液を僅かに冷却するにまかせ(約50℃に)、ナトリウムt−ブトキシド(15.18g、158ミリモル)およびエタノール(160mL)を加えた。10分間攪拌した後、2−ジメチルアミノメチレン−3−オキソ−酪酸エチルエステル(33.6g、181.7ミリモル)を加えた。反応混合物をさらに2時間加熱還流した。次に反応液を室温に冷却するにまかせ、水(50mL)中の水酸化ナトリウム(12.6g、316ミリモル)を加えた。2時間後、反応液を氷／水浴で冷却し、反応pHを約12M HCl水溶液で約3に調整した。次に反応混合物を真空で約100mLまで減らした。さらに水(100mL)を加え、懸濁液を氷／水浴で冷却し、ろ過し、固体を最小量の冷水で洗浄した。固体を真空で乾燥して4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(85％)を得た。MS：217 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ＝2.80 (s, 3H), 7.66 (t, 1H), 9.01 (d, 2H), 9.14 (s, 1H)。
工程2：4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(0.5g、2.31ミリモル)を5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イルアンモニウムクロリド(464mg、2.31ミリモル)、N−メチルモルホリン(233mg、2.31ミリモル)およびDMF(10mL)と混合した。懸濁液を室温で5分間撹拌し、4−(4,6−ジメトキシ[1,3,5]トリアジン−2−イル)−4−メチル−モルホリン−4−イウムクロリド(640mg、2.31ミリモル)を加えた。反応混合物を50℃に4時間加熱した。次に反応液を水(50mL)中に注ぎ、懸濁液を冷蔵庫で2時間冷却し、ろ過した。固体を50℃でアセトニトリルで4時間懸濁し、冷却し、ろ過して4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド(60％)を得た。MS：363 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ＝2.27 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 7.07 (dt, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.44−7.48 (m, 1H), 7.70 (t, 1H), 9.05 (d, 2H), 9.29 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。IC50＝4.5nM。
【０３０８】
〔実施例158〕2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド
【化１６３】
0005427769.tif 000164
工程1：フラスコに2−シアノチアゾール(6.7g、60.9ミリモル)、酢酸アンモニウム(5.63g、73ミリモル)、N−アセチルシステイン(993mg、6.09ミリモル)およびメタノール(60mL)を入れた。反応液を一晩加熱還流した。反応液を真空で減量して残留物を得、それをさらに変更することなく次の工程に使用した。
工程2：工程1からの粗製残留物をDMF(100mL)中で懸濁した。これにナトリウム2−エトキシカルボニル−3−オキソ−ブタ−1−エン−1−オラート(13.86g、70ミリモル)を加え
た。反応液を100℃に1.5時間加熱し、次に室温に冷却した。次いで反応液を氷水(1L)中に注いだ。懸濁液をろ過し、ろ液をDCM(100mL)およびEtOAc(200mL)で連続して抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮して残留物(10.31g)を得た。
工程3：工程2からの残留物(6.26g、28.32ミリモル)を水(90mL)およびメタノール(90mL)中の水酸化ナトリウム(2.26g、56.65ミリモル)の溶液と混合し、室温で一晩撹拌した。溶液の容量を真空で半分まで減らし、pHをHCl水(約12M)で3に調整した。固体をろ過により集め、真空で乾燥して2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3工程にわたって56％)を得た。MS：208 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ＝8.11 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 9.32 (s, 2H)。
工程4：DMF(1mL)中の2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(50mg、0.244ミリモル)、5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イルアンモニウムクロリド(49mg、0.244ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(31.5mg、0.244ミリモル)の混合物を室温で5分間撹拌した。4−(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−4−メチル−モルホリン−4−イウムクロリド(37mg、0.244ミリモル)を加えた。反応液を50℃まで1.5時間加熱し、次に真空で濃縮した。残留物をDMSO−d6に取り、0.1％TFA緩衝液を含有する水およびアセトニトリルで溶離する逆相C18 HPLCクロマトグラフィーにより精製して2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド(58％)を得た。MS：354 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ＝2.27 (s, 3H), 7.05 (dt, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.32−7.44 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 9.42 (s, 2H), 12.12 (s, 1H)。
【０３０９】
〔実施例159〕4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド
【化１６４】
0005427769.tif 000165
工程1：MeOH(12mL)中の2−シアノチアゾール(1.55g、14.2ミリモル)の溶液をN−アセチルシステイン(234mg、1.42ミリモル)、酢酸アンモニウム(1.5g、18.5ミリモル)で処理し、マイクロウェーブで120℃で15分間加熱した。次いで混合物を2−ジメチルアミノメチレン−3−オキソ−酪酸エチルエステル(3.2g、17.0ミリモル)およびKOt−Bu(2.2g、20ミリモル)で処理し、マイクロウェーブで120℃でさらに15分間加熱した。次いで混合物をH2O(5mL)中のKOH(1.2g、20ミリモル)の溶液で処理し、1時間加熱還流した。混合物を濃HCl水で中和した。沈殿物をろ過により集め、乾燥して4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(1.95g、62％)を得た。MS：222 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ13.77 (s，OH, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 2.81 (s, 3H)。
工程2：DMF(5mL)中の4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(221mg、1ミリモル)、5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イルアンモニウムクロリド(200mg、1ミリモル)およびN−メチルモルホリン(101mg、1ミリモル)の混合物を室温で5分間撹拌した。4−(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−4−メチル−モルホリン−4−イウムクロリド(277mg、1ミリモル)を加え、反応液を50℃に4時間加熱した。次に反応混合物を水(50mL)中に注いだ。沈殿物をろ過により集め、真空で乾燥して4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド(68％)を得た。MS：368 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ＝2.27 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 7.06 (dt, 1H), 7.35−7.38 (m, 2H), 7.42−7.47 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 9.22 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。
【０３１０】
〔実施例160〕[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド
【化１６５】
0005427769.tif 000166
工程1：圧力容器に2−シアノピリミジン(7.88g、75ミリモル)、N−アセチルシステイン (1.22g、7.5ミリモル)、酢酸アンモニウム(6.93g、90ミリモル)およびMeOH(75mL)を入れた。容器を密封し、110℃で1.5時間加熱し、次に室温に冷却した。反応混合物にナトリウム2−エトキシカルボニル−3−オキソ−ブタ−1−エン−1−オラート(17g、86.25ミリモル)およびMeOH(75mL)を加えた。混合物を1.5時間加熱還流し、次に室温に冷却した。NaOH(6g、150ミリモル)および水(80mL)を加えた。混合物を30分間、またはLC−MSが中間体エステルの完全な加水分解を示すまで撹拌した。反応混合物のpHを濃(約12M)HCl水で約3に調整した。MeOHを真空で蒸発させ、得られた沈殿物をろ過により集め、最小量の冷水で洗浄して[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(59％)を得た。MS：203 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ＝7.71 (t, 1H), 9.06 (d, 2H), 9.40 (s, 2H)。
工程2：DMF(5mL)中の[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(166mg、0.82ミリモル)、5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イルアンモニウムクロリド(164mg、0.82ミリモル)およびDIPEA(106mg、0.82ミリモル)の混合物を室温で5分間撹拌した。4−(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−4−メチル−モルホリン−4−イウムクロリド(226mg、0.82ミリモル)を加えた。反応混合物を50℃まで1.5時間加熱し、次に真空で濃縮した。残留物をDMSO−d6に取り、0.1％TFA緩衝液を含有する水およびアセトニトリルで溶離する逆相C18 HPLCクロマトグラフィーにより精製して[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド(56％)を得た。MS：349 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ＝2.27 (s, 3H), 7.05 (dt, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.42−7.46 (m, 1H), 7.72 (t, 1H), 9.07 (d, 2H), 9.51 (s, 2H), 12.17 (s, 1H)。
【０３１１】
〔実施例161〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3クロロ−5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド
【化１６６】
0005427769.tif 000167
MeCN(20mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド(300mg、0.824ミリモル)の溶液をNCS(185mg、1.42ミリモル)で処理し、混合物を密封したフラスコ中60℃で2時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、10％Na2S2O8水(20mL)で希釈し、EtOAc(3x20mL)で抽出した。合一した有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の10％〜20％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−クロロ−5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド(160mg、49％)を得た。MS：399 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ8.79 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (m, 3), 6.76 (m, 1), 2.52 (s, 3H)。
【０３１２】
〔実施例162〕5−フルオロ−1−｛[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ｝−1H−インドール−3−カルボン酸アミド
【化１６７】
0005427769.tif 000168
2−Me−THF(7mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド(300mg、0.82ミリモル)の溶液を0℃でクロロスルホニルイソシアネート(CSI)(85μL、2.0ミリモル)で処理し、混合物を室温に2時間加温した。次に混合物を0℃に冷却し、1M NaOH(1mL)で処理し、ブライン(20mL)で希釈し、EtOAc(3x20mL)で抽出した。合一した有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。5−フルオロ−1−｛[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ｝−1H−インドール−3−カルボン酸アミド(275mg、83％)を得た。MS：408 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ9.27 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 2.78 (s, 3H)。IC50＝8nM。
【０３１３】
〔実施例163〕2−｛5−フルオロ−1−[(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−イル｝−2−メチル−プロピオン酸
【化１６８】
0005427769.tif 000169
工程1：MeCN(25mL)中の(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−酢酸メチルエステル(3g、14.8ミリモル)の溶液をBoc2O(4.3g、16.3ミリモル)およびDMAP(200mg、1.63ミリモル)で処理し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水(50mL)で希釈し、DCM(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の8％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して5−フルオロ−3−メトキシカルボニルメチルインドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.6g、35％)を得た。MS：371 (M＋Na＋ACN)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ8.09 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 1.55 (s, 9H)。
工程2：−78℃で2−Me−THF(50mL)中の5−フルオロ−3−メトキシカルボニルメチルインドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.6g、5.2ミリモル)の溶液をLDA(5.7mL 1.8M、THF中、10.4ミリモル)で処理し、0.5時間撹拌した。MeI(1.02mL、15.6ミリモル)を加え、混合物を0℃に2時間かけて加温した。混合物を飽和NH4Cl水(50mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。5−フルオロ−3−(1−メトキシカルボニル−1−メチルエチル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程3：MeOH(25mL)中の5−フルオロ−3−(1−メトキシカルボニル−1−メチルエチル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(5.2ミリモル)の溶液をK2CO3(720mg、5.2ミリモル)で処理し、2時間加熱還流した。混合物をブライン(50mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(650mg、53％、2工程)を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS：236 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO− d6)：δ7.35 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 1.57 (s, 6H)。
工程4：DMF(25mL)中のNaH(1.02g、25.5ミリモル、鉱油中60％)の懸濁液を0℃で2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(400mg、1.7ミリモル)で処理し、0℃で0.5時間撹拌した。混合物をHOSA(960mg、8.5ミリモル)で少しずつ処理し、室温に2時間かけて加温した。次に混合物を氷に注ぎ、セライトパッドを通してろ過し、EtOAc(3x100mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して2−(1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程5：DMF(8.5mL)中の2−(1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(0.85ミリモル)および4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(201mg、0.935ミリモル)の溶液を40℃で0.5時間撹拌した。混合物をDMTMM(246mg、0.89ミリモル)で処理し、60℃で1時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、飽和Na2CO3水(20mL)で希釈し、EtOAc(3x20mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して2−｛5−フルオロ−1−[(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−イル｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程6：MeOH(5mL)中の2−｛5−フルオロ−1−[(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−イル｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(0.85ミリモル)の溶液を10％NaOH水(2mL)で処理し、室温で一晩撹拌した。次いで混合物を濃縮し、EtOAc(50mL)で希釈し、10％NaOH水(3x50mL)で抽出した。水層を12M HCl水で酸性にし、DCM(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をEt2Oで摩砕して2−｛5−フルオロ−1−[(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−イル｝−2−メチル−プロピオン酸(100mg、27％、3工程)を得た。MS：434 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ9.26 (s, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)。
【０３１４】
〔実施例164〕2−(5−フルオロ−1−｛[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ｝−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸
【化１６９】
0005427769.tif 000170
工程1：DMF(8.5mL)中の2−(1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(0.85ミリモル)および2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(217mg、0.935ミリモル)の溶液を40℃で0.5時間撹拌した。混合物をDMTMM(246mg、0.89ミリモル)で処理し、60℃で1時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、飽和Na2CO3水(20mL)で希釈し、EtOAc(3x20mL)で抽出した。合一した有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して2−(5−フルオロ−1−｛[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ｝−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程2：MeOH(5mL)中の2−(5−フルオロ−1−｛[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ｝−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(0.85ミリモル)の溶液を10％NaOH(2mL)水で処理し、室温で一晩撹拌した。次いで混合物を濃縮し、EtOAc(50mL)で希釈し、10％NaOH水溶液(3x50mL)
で抽出した。水層を12M HClで酸性にし、DCM(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をEt2Oで摩砕して2−(5−フルオロ−1−｛[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ｝−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸(139mg)を得た。MS：451 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ9.22 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.33 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)。IC50＝7nM。
【０３１５】
〔実施例165〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−インドール−1−イル]アミド
【化１７０】
0005427769.tif 000171
工程1：MeCN(150mL)中の5−フルオロインドール(10.5g、78ミリモル)の溶液を0℃でメチルビニルケトン(9.5mL、117ミリモル)およびSc(OTf)3(383mg、0.78ミリモル)で処理し、1時間撹拌した。次に混合物を室温でさらに6時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の10％〜50％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して4−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ブタン−2−オン(11.1g、70％)を得た。
工程2：0℃でTHF(200mL)中の4−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ブタン−2−オン(11.1g、54.1ミリモル)の溶液をMeMgBr(54.1mL、3M、THF中、162.3ミリモル)で処理し、0℃で2時間撹拌し、室温に一晩加温した。次に混合物を氷に注ぎ、NH4Cl固体(3g)で処理し、EtOAc(3x120mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の10％〜60％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して4−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−ブタン−2−オール(3.07g、26％)を得た。MS：222 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.94 (s, NH, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.33 (s, 6H)。
工程3：0℃でDMF(100mL)中のNaH(8.1g、204ミリモル、鉱油中60％)の懸濁液を4−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−ブタン−2−オール(3g、13.6ミリモル)で処理し、0℃で0.5時間撹拌した。混合物をHOSA(7.7g、68ミリモル)で少しずつ処理し、室温に2時間かけて加温した。次に混合物を氷に注ぎ、セライトパッドを通してろ過し、EtOAc(3x100mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルのショートプラグを通してろ過により精製して4−(1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−ブタン−2−オールを得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS：237 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.30 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 4.71 (s, NH2, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.31 (s, 6H)。
工程4：DMF(10mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(278mg、1.2ミリモル)および4−(1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−ブタン−2−オール(1.2ミリモル)の溶液を50℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(331mg、1.2ミリモル)で処理し、50℃で1時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、飽和Na2CO3水(50mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の50％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−インドール−1−イル]アミド(330mg、61％)を得た。MS：451 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ9.10 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 3.91 (s, OH, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.31 (s, 6H)。
【０３１６】
〔実施例166〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−インドール−1−イル]アミド
【化１７１】
0005427769.tif 000172
DMF(5mL)中の2−(2−ピリジル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(516mg、4ミリモル)および4−(1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−ブタン−2−オール(566mg、4ミリモル)の溶液を50℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM (662mg、4ミリモル)で処理し、50℃で1時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(50mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の4％〜10％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−インドール−1−イル]アミド(450mg、44％)を得た。MS：434 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ9.25 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 4.29 (s, OH, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 120 (s, 6H)。
【０３１７】
〔実施例167〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−インドール−1−イル]アミド
【化１７２】
0005427769.tif 000173
工程1：MeCN(6mL)中の5−フルオログラミン(576mg、3ミリモル)およびピリジン−3−カルボキシアルデヒド(531mg、3ミリモル)の溶液をBu3P(1.12mL、4.5ミリモル)で処理し、90℃で24時間撹拌した。混合物を濃縮し、ヘプタン中の30％EtOAcで溶離しながらシリカゲルパッドを通してろ過して5−フルオロ−3−(2−ピリジン−3−イル−ビニル)−1H−インドールをオレフィン異性体の混合物として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程2：MeOH(10mL)中の5−フルオロ−3−(2−ピリジン−3−イル−ビニル)−1H−インドール(3ミリモル)の溶液をPd／C(200mg)で処理し、Parr装置中40気圧のH2下で18時間振盪した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をDCM中の0％〜10％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して5−フルオロ−3−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−1H−インドール(360mg、50％、2工程)を得た。
工程3：0℃でDMF(10mL)中のNaH(600mg、15ミリモル、鉱油中60％)の懸濁液を5−フルオロ−3−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−1H−インドール(240mg、1ミリモル)で処理し、0℃で0.5時間撹拌した。混合物をHOSA(565mg、5ミリモル)で少しずつ処理し、室温に2時間かけて加温した。次に混合物を氷に注ぎ、セライトパッドを通してろ過し、EtOAc(3x1050mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。5−フルオロ−3−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−インドール−1−イルアミンを得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程4：DMF(10mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(232mg、1ミリモル)および5−フルオロ−3−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−インドール−1−イルアミン(255ミリモル)の溶液を50℃で10分間撹拌した。混合物をDMTMM(276mg、1ミリモル)で処理し、50℃で0.5時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をMeOH：H2O(2：1)中で摩砕することにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−インドール−1−イル]アミド(6mg、1％)を得た。MS：470 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ9.21 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.33 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.77 (s, 3H)。
【０３１８】
〔実施例168〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−ホルミル−インドール−1−イル)−アミド
【化１７３】
0005427769.tif 000174
H2O(5.5mL)中の4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド(250mg、0.55ミリモル)の溶液をEtOAc(0.5mL)中のDDQ(369mg、1.6ミリモル)で処理し、室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(50mL)で洗浄し、飽和NaHCO3水(3x50mL)で抽出した。水層を(濃)HClでpH2に酸性化し、Et2O(50mL)で洗浄した。水層を10％NaOH水溶液で中和し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をEt2O中で摩砕することにより精製して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−ホルミル−インドール−1−イル)−アミド(87mg、43％)を得た。MS：376 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ12.53 (s, NH, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.34 (m, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 2.80 (s, 3H)。
【０３１９】
〔実施例169〕5−フルオロ−1−[(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−カルボン酸
【化１７４】
0005427769.tif 000175
工程1：室温でNMP(6.5mL)中の5−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(510mg、2.6ミリモル)の溶液をKOt−Bu(342mg、2.9ミリモル)で処理し、室温で0.5時間撹拌した。NMP(2.5mL)中のO−アミノ−4−ニトロ安息香酸(558mg、3.0ミリモル)の溶液を加え、混合物を3時間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、10％NaHCO3水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステルを得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程2：DMF(25mL)中の2−(2−ピリジル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(559mg、2.6ミリモル)および1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(540mg、2.6ミリモル)の溶液を50℃で0.5時間撹拌した。混合物をDMTMM(718mg、2.6ミリモル)で処理し、50℃で1時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(50mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の1％〜10％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して5−フルオロ−1−[(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステルを得た。
工程3：MeOH(10mL)中の5−フルオロ−1−[(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(2.6ミリモル)の溶液をH2O(200mL)中のKOH(500mg、8.9ミリモル)の水溶液で処理し、2時間加熱還流した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、1％KOH水溶液(3x50mL)で抽出した。合一した水層を(濃)HClで中和し、沈殿物をろ過により集め、真空で乾燥して5−フルオロ−1−[(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−カルボン酸(195mg、19％、3工程)を得た。MS：392 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ12.44 (s, OH, 1H), 12.31 (s, NH, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 2.79 (s, 3H)。
【０３２０】
〔実施例170〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−ヒドロキシメチル−インドール−1−イル)−アミド
【化１７５】
0005427769.tif 000176
MeOH(10mL)中の4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−ホルミル−インドール−1−イル)−アミド(230mg、0.614ミリモル)の溶液をNaBH4(233mg、6.14ミリモル)で処理し、室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)およびH2Oで希釈し、(濃)HClで中和し、そしてEtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をH2O中の20％〜100％MeCNで溶離する分取用逆相HPLCにより精製して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−ヒドロキシメチル−インドール−1−イル)−アミド(90mg、8％)を得た。MS：378 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ11.92 (s, NH, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 5.00 (t, OH, 1H), 4.66 (d, 2H), 2.78 (s, 3H)。
【０３２１】
〔実施例171〕4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−インドール−1−イル]アミド
【化１７６】
0005427769.tif 000177
DMF(5mL)中の4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(300mg、1.38ミリモル)および4−(1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−ブタン−2−オール(325mg、1.38ミリモル)の溶液を50℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM (380mg、1.38ミリモル)で処理し、50℃で2時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(50mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の0％〜7％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−インドール−1−イル]アミド(200mg、33％)を得た。MS：435 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ9.26 (s, 1H), 9.09 (d, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.31 (s, 6H)。
【０３２２】
〔実施例172〕4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−インドール−1−イル]アミド
【化１７７】
0005427769.tif 000178
DMF(5mL)中の4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(300mg、1.36ミリモル)および4−(1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−ブタン−2−オール(325mg、1.38ミリモル)の溶液を50℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(380mg、1.38ミリモル)で処理し、50℃で2時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(50mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の0％〜7％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−インドール−1−イル]アミド(155mg、26％)を得た。MS：440 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ9.22 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 4.31 (s, OH, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.20 (s, 6H)。IC50＝5nM。
【０３２３】
〔実施例173〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド
【化１７８】
0005427769.tif 000179
工程1：DCM(100mL)中の2−ヨード−4−トリフルオロメチル−フェニルアミン(10g、34.8ミリモル)の溶液をTFAA(5.55mL、41.8ミリモル)およびピリジン(3.4mL、41.8ミリモル)で処理し、室温で1時間撹拌した。混合物をH2O(150mL)で希釈し、DCM(3x150mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をMeCN(100mL)で希釈し、trans−臭化クロチル(5.4mL、52.2ミリモル)およびK2CO3(9.6g、69.6ミリモル)で処理し、2時間加熱還流した。混合物を冷却し、セライトパッドを通してろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中の0％〜10％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してN−ブタ−2−エニル−2,2,2−トリフルオロ−N−(2−ヨード−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(12.7g、84％)を得た。MS：438(M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ8.18 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 5.52 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 1.68 (d, 3H)。
工程2：DMF(60mL)中のN−ブタ−2−エニル−2,2,2−トリフルオロ−N−(2−ヨード−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(12.7g、29ミリモル)の溶液をn−Bu4NCl(8.8g、32ミリモル)、Pd(OAc)2(131mg、0.58ミリモル)で処理し、100℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(150mL)で希釈し、シリカゲルパッドを通してろ過し、1M HCl(150mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の10％〜30％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3−エチル−5−トリフルオロメチル−1H−インドール(2.6g、42％)を得た。MS：214 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ8.08 (s, NH, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 2.81 (q, 2H), 1.34 (t, 3H)。
工程3：DMF(50mL)中のNaH(7g、176ミリモル、鉱油中60％)の懸濁液を0℃で3−エチル−5−トリフルオロメチル−1H−インドール(2.4g、11.3ミリモル)で処理し、0℃で1時間撹拌した。混合物をHOSA(6.6g、59ミリモル)で少しずつ処理し、室温に2時間かけて加温した。次に混合物を氷に注ぎ、セライトパッドを通してろ過し、EtOAc(3x150mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の10％〜50％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イルアミン(1.3g、50％)を得た。MS：229 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.84 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.74 (s, NH2, 2H), 2.77 (q, 2H), 1.31 (t, 3H)。
工程4：DMF(5mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(232mg、1.0ミリモル)および3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イルアミン(228mg、1ミリモル)の溶液を50℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(276mg、1ミリモル)で処理し、50℃で2時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、5分間撹拌した。沈殿物をろ過により集め、真空で乾燥して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド(240mg、54％)を得た。MS：443 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ9.24 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 2.84 (q, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.31 (t, 3H)。
【０３２４】
〔実施例174〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド
【化１７９】
0005427769.tif 000180
DMF(5mL)中の2−(2−ピリジル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(215mg、1ミリモル)および3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イルアミン(228mg、1ミリモル)の溶液を50℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(276mg、1ミリモル)で処理し、50℃で2時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、5分間撹拌した。沈殿物をろ過により集め、真空で乾燥して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド(235mg、55％)を得た。MS：426 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ9.28 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (m, 4H), 2.82 (q, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.31 (t, 3H)。
【０３２５】
〔実施例175〕4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド
【化１８０】
0005427769.tif 000181
DMF(5mL)中の4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(221mg、1ミリモル)および3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イルアミン(228mg、1ミリモル)の溶液を50℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(276mg、1ミリモル)で処理し、50℃で2時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、5分間撹拌した。沈殿物をろ過により集め、真空で乾燥して4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド(250mg、58％)を得た。MS：432 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ12.07 (s, NH, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.74 (q, 2H), 1.29 (t, 3H)。
【０３２６】
〔実施例176〕4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド
【化１８１】
0005427769.tif 000182
DMF(5mL)中の4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(216mg、1ミリモル)および3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イルアミン(228mg、1ミリモル)の溶液を50℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(276mg、1ミリモル)で処理し、50℃で2時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、5分間撹拌した。沈殿物をろ過により集め、真空で乾燥した。固体をEt2Oで摩砕して4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド(100mg、23％)を得た。MS：427 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ12.11 (s, NH, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.07 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 2.80 (q, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.31 (t, 3H)。IC50＝8nM。
【０３２７】
〔実施例177〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イル)−アミド
【化１８２】
0005427769.tif 000183
工程1：DCM(60mL)中の2−ブロモ−4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン(7.6g,29.7ミリモル)の溶液をTFAA(5mL、35.6ミリモル)およびピリジン(2.87mL、35.6ミリモル)で処理し、室温で一晩撹拌した。混合物をH2O(150mL)で希釈し、DCM(3x150mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をMeCN(60mL)で希釈し、trans−臭化クロチル(4.6mL、44.5ミリモル)およびK2CO3(8.1g、59ミリモル)で処理し、1時間加熱還流し、室温で2時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をヘプタン中の0％〜15％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してN−(2−ブロモ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−N−ブタ−2−エニル−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(10.5g、87％)を得た。MS：406 (M＋)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.56 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 5.52 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 1.65 (d, 3H)。
工程2：DMF(50mL)中のN−(2−ブロモ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−N−ブタ−2−エニル−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(10g、24.7ミリモル)の溶液をn−Bu4NCl(7.5g、27.2ミリモル)、Pd(OAc)2(221mg、0.98ミリモル)で処理し、100℃で1時間撹拌した。H2O(10mL)を加え、混合物を室温に冷却し、シリカゲルパッドを通してろ過した。ろ液をヘプタン(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の0％〜25％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール(3.1g、55％)を得た。MS：230 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.97 (s, NH, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 2.77 (q, 2H), 1.32 (t, 3H)。
工程3：0℃でDMF(60mL)中のNaH(7.9g、197ミリモル、鉱油中60％)の懸濁液を3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール(3g、13.1ミリモル)で処理し、0℃で1時間撹拌した。混合物をHOSA(7.4g、65.5ミリモル)で少しずつ処理し、室温に2時間かけて加温した。次に混合物を氷に注ぎ、セライトパッドを通してろ過した。ろ液をヘプタン(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の10％〜30％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イルアミン(2.05g、64％)を得た。MS：245 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.37 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.72 (s, NH2, 2H), 2.73 (q, 2H), 1.29 (t, 3H)。
工程4：DMF(5mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(250mg、1.1ミリモル)および3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イルアミン(244mg、1ミリモル)の溶液を50℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM (276mg、1ミリモル)で処理し、50℃で1時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水溶液(5mL)で希釈し、10分間撹拌した。沈殿物をろ過により集め、H2O(50mL)およびヘプタン(50mL)で洗浄し、真空で乾燥して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イル)−アミド(270mg、59％)を得た。MS：459 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ11.51 (s, NH, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.80 (q, 2H), 1.35 (t, 3H)。
【０３２８】
〔実施例178〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イル)−アミド
【化１８３】
0005427769.tif 000184
DMF(5mL)中の2−(2−ピリジル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(250mg、1.1ミリモル)および3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イルアミン(244mg、1.0ミリモル)の溶液を50℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(276mg、1.0ミリモル)で処理し、50℃で1時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、10分間撹拌した。沈殿物をろ過により集め、H2O(50mL)およびヘプタン(50mL)で洗浄し、真空で乾燥して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イル)−アミド(300mg、68％)を得た。MS：442 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ9.27 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.74 (q, 2H), 1.29 (t, 3H)。
【０３２９】
〔実施例179〕4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イル)−アミド
【化１８４】
0005427769.tif 000185
DMF(5mL)中の4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(250mg、1.1ミリモル)および3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イルアミン(244mg、1ミリモル)の溶液を50℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(276mg、1.0ミリモル)で処理し、50℃で1時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、10分間撹拌した。沈殿物をろ過により集め、H2O(50mL)およびヘプタン(50mL)で洗浄し、真空で乾燥して4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イル)−アミド(130mg、29％)を得た。MS：443 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ9.25 (s, 1H), 9.05 (d, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.76 (q, 2H), 1.29 (t, 3H)。
【０３３０】
〔実施例180〕4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イル)−アミド
【化１８５】
0005427769.tif 000186
DMF(5mL)中の4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(250mg、1.1ミリモル)および3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イルアミン(244mg、1.0ミリモル)の溶液を50℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(276mg、1.0ミリモル)で処理し、50℃で1時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、10分間撹拌した。沈殿物をろ過により集め、H2O(50mL)およびヘプタン(50mL)で洗浄し、真空で乾燥して4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イル)−アミド(250mg、56％)を得た。MS：448 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ9.23 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 1.29 (t, 3H)。
【０３３１】
〔実施例181〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド
【化１８６】
0005427769.tif 000187
工程1：DMF(54mL)中のNaH(6.5g、162ミリモル、鉱油中60％)の懸濁液を0℃で6−トリフルオロメチル−インドール(2.0g、10.8ミリモル)で処理し、0℃で0.5時間撹拌した。混合物をHOSA(6.1g、54ミリモル)で少しずつ処理し、室温に2時間かけて加温した。次に混合物を氷に注ぎ、セライトパッドを通してろ過した。ろ液をEt2O(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の10％〜30％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して6−トリフルオロメチル−インドール−1−イルアミン(1.79g、83％)を得た。MS：201 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.74 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.83 (s, NH2, 2H)。
工程2：DMF(5mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(278mg、1.2ミリモル)および6−トリフルオロメチル−インドール1−イルアミン(200mg、1ミリモル)の溶液を50℃で0.5時間撹拌した。混合物をDMTMM(290mg、1.05ミリモル)で処理し、50℃で1時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をEt2O／ヘプタンで一晩摩砕した。沈殿物をろ過により集め、H2O(50mL)およびヘプタン(50mL)で洗浄し、真空で乾燥して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド(180mg、44％)を得た。MS：415 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ12.09 (s, NH, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 2.79 (s, 3H)。
【０３３２】
〔実施例182〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド
【化１８７】
0005427769.tif 000188
DMF(5mL)中の2−(2−ピリジル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(258mg、1.2ミリモル)および6−トリフルオロメチル−インドール−1−イルアミン(200mg、1ミリモル)の溶液を50℃で0.5時間撹拌した。混合物をDMTMM(290mg、1.05ミリモル)で処理し、50℃で1時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をEt2O／ヘプタンで一晩摩砕した。沈殿物をろ過により集め、H2O(50mL)およびヘプタン(50mL)で洗浄し、真空で乾燥して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド(160mg、40％)を得た。MS：398 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ12.13 (s, NH, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 2.80 (s, 3H)。
【０３３３】
〔実施例183〕4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド
【化１８８】
0005427769.tif 000189
DMF(5mL)中の4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(265mg、1.2ミリモル)および6−トリフルオロメチル−インドール−1−イルアミン(200mg、1ミリモル)の溶液を50℃で0.5時間撹拌した。混合物をDMTMM(290mg、1.05ミリモル)で処理し、50℃で1時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をEt2O／ヘプタンで一晩摩砕した。沈殿物をろ過により集め、H2O(50mL)およびヘプタン(50mL)で洗浄し、真空で乾燥して4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド(160mg、40％)を得た。MS：404 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ12.12 (s, NH, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 2.77 (s, 3H)。
【０３３４】
〔実施例184〕4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド
【化１８９】
0005427769.tif 000190
DMF(5mL)中の4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(259mg、1.2ミリモル)および6−トリフルオロメチル−インドール−1−イルアミン(200mg、1ミリモル)の溶液を50℃で0.5時間撹拌した。混合物をDMTMM(290mg、1.05ミリモル)で処理し、50℃で1時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をEt2O／ヘプタンで一晩摩砕した。沈殿物をろ過により集め、H2O(50mL)およびヘプタン(50mL)で洗浄し、真空で乾燥して4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド(100mg、25％)を得た。MS：399 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ12.16 (s, NH, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.06 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 2.79 (s, 3H)。
【０３３５】
〔実施例185〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド
【化１９０】
0005427769.tif 000191
工程1：DCM(50mL)中の2−ヨード−6−トリフルオロメチルピリジン−3−イルアミン(5.09g、17.7ミリモル)の溶液をTFAA(3mL、21.2ミリモル)およびピリジン(1.7mL、21.2ミリモル)で処理し、室温で1時間撹拌した。混合物をH2O(150mL)で希釈し、DCM(3x150mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をMeCN(50mL)で希釈し、trans−臭化クロチル(2.8mL、26.6ミリモル)およびK2CO3(4.7g、34.4ミリモル)で処理し、2時間加熱還流した。混合物をセライトパッドを通してろ過した。ろ液を真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の0％〜25％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してN−ブタ−2−エニル−2,2,2−トリフルオロ−N−(2−ヨード−6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−アセトアミド(5.5g、71％)を得た。MS：439 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.71 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 5.52 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 1.68 (d, 3H)。
工程2：DMF(24mL)中のN−ブタ−2−エニル−2,2,2−トリフルオロ−N−(2−ヨード−6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−アセトアミド(5.2g、11.9ミリモル)の溶液をn−Bu4NCl(3.6g、13.1ミリモル)、Pd(OAc)2(107mg、0.48ミリモル)で処理し、100℃で1時間撹拌した。H2O(10mL)を加え、混合物を室温に冷却し、シリカゲルパッドを通してろ過した。ろ液をEtOAc／ヘプタン(1：1)(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の5％−50％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3−エチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(2.2g、86％)を得た。MS：215 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ8.24 (s, NH, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 2.93 (q, 2H), 1.36 (t, 3H)。
工程3：0℃でDMF(40mL)中のNaH(4.65g、116ミリモル、鉱油中60％)の懸濁液を3−エチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(2g、7.75ミリモル)で処理し、0℃で1時間撹拌した。混合物をHOSA(4.4g、38.8ミリモル)で少しずつ処理し、室温に2時間かけて加温した。次に混合物を氷に注ぎ、NH4Cl固体(3g)で処理し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液をEt2O(3x150mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の30％〜50％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミン(1.5g、84％)を得た。MS：230 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ7.97 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.12 (s, NH2, 2H), 2.78 (q, 2H), 1.28 (t, 3H)。
工程4：DMF(5mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(278mg、1.1ミリモル)および3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミン(230mg、1ミリモル)の溶液を50℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(290mg、1.05ミリモル)で処理し、50℃で一晩撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、10分間撹拌した。沈殿物をろ過により集め、H2O(50mL)およびヘプタン(50mL)で洗浄し、真空で乾燥して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド(195mg、44％)を得た。MS：444 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ12.16 (s, NH, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 2.83 (q, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)。
【０３３６】
〔実施例186〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド
【化１９１】
0005427769.tif 000192
DMF(5mL)中の2−(2−ピリジル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(258mg、1.1ミリモル)および3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミン(230mg、1.0ミリモル)の溶液を50℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(290mg、1.05ミリモル)で処理し、50℃で一晩撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、10分間撹拌した。沈殿物をろ過により集め、H2O(50mL)およびヘプタン(50mL)で洗浄し、真空で乾燥して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド(175mg、41％)を得た。MS：427 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ12.18 (s, NH, 1H), 9.31 (s, 1H),
8.80 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 2.81 (q, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)。
【０３３７】
〔実施例187〕4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド
【化１９２】
0005427769.tif 000193
DMF(5mL)中の4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(88mg、0.40ミリモル)および3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミン(89mg、0.40ミリモル)の溶液を50℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM (113mg、0.41ミリモル)で処理し、50℃で一晩撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、10分間撹拌した。沈殿物をろ過により集め、H2O(50mL)およびヘプタン(50mL)で洗浄し、真空で乾燥して4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド(75mg、40％)を得た。MS：433 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ12.19 (s, NH, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 2.83 (q, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)。
【０３３８】
〔実施例188〕4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド
【化１９３】
0005427769.tif 000194
DMF(5mL)中の4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(259mg、1.2ミリモル)および3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミン(230mg、1.0ミリモル)の溶液を50℃で0.5時間撹拌した。混合物をDMTMM(290mg、1.05ミリモル)で処理し、50℃で一晩撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をH2O中の20％〜100％MeCNで溶離する分取用逆相HPLCにより精製して4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド(230mg、54％)を得た。MS：428 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ9.28 (s, 1H), 9.05 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 2.83 (q, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.34 (t, 3H)。
【０３３９】
〔実施例189〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド
【化１９４】
0005427769.tif 000195
工程1：0℃でDMF(47mL)中のNaH(1.25g、51ミリモル、鉱油中60％)の懸濁液を5−メトキシ−2−メチルインドール(500mg、3.1ミリモル)で処理し、0℃で0.5時間撹拌した。混合物をHOSA(1.92g、17.0ミリモル)で少しずつ処理し、室温に2時間かけて加温した。次に混合物を氷に注ぎ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。5−メトキシ−2−メチル−インドール−1−イルアミンを得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程2：DMF(4mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(719mg、3.1ミリモル)および5−メトキシ−2−メチル−インドール−1−イルアミン(550mg、3.1ミリモル)の溶液を50℃で15分間撹拌した。混合物をDMTMM(856mg、3.1ミリモル)で処理し、50℃で1時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、EtOAc(50mL)で希釈し、飽和Na2CO3水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の30％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド(180mg、15％、2工程)を得た。MS：391 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ9.23 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
【０３４０】
〔実施例190〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸N',
N'−ジフェニル−ヒドラジド
【化１９５】
0005427769.tif 000196
DMF(3mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(500mg、2.2ミリモル)およびN,N−ジフェニル−ヒドラジン(422mg、2.2ミリモル)の溶液を50℃で15分間撹拌した。混合物をDMTMM(633mg、2.2ミリモル)で処理し、50℃で3時間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和Na2CO3水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の75％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸N',N'−ジフェニル−ヒドラジド(60mg、7％)を得た。MS：399 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ9.04 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.22 (m, 4H), 7.04 (m, 2H), 2.64 (s, 3H)。IC50＝16nM。
【０３４１】
〔実施例191〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(7−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド
【化１９６】
0005427769.tif 000197
工程1：0℃でDMF(5mL)中のNaH(805mg、20.1ミリモル、鉱油中60％)の懸濁液を7−フルオロ−3−メチルインドール(200mg、1.34ミリモル)で処理し、0℃で1時間撹拌した。混合物をHOSA(757mg、6.7ミリモル)で少しずつ処理し、室温に2時間かけて加温した。次に混合物を氷に注ぎ、EtOAc(3x100mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。7−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イルアミンを得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程2：DMF(15mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(1.34ミリモル)および7−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イルアミン(342mg、1.47ミリモル)の溶液を50℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(407mg、1.47ミリモル)で処理し、50℃で4時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、Et2O(50mL)で希釈し、飽和Na2CO3水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をEtOAc中の0％〜100％DCMで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(7−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド(241mg、48％)を得た。MS：379 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ9.05 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
【０３４２】
〔実施例192〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド
【化１９７】
0005427769.tif 000198
工程1：DMF(20mL)中のアリル−(2−ヨード−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン(1.43g、4.1ミリモル)の溶液をn−Bu4NCl(1.47g、5.32ミリモル)、Pd(OAc)2(56.6mg、0.2ミリモル)で処理し、100℃で1時間撹拌した。HCl(5.3mL、3M)を加え、混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通してろ過し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の60％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して5−メタンスルホニル−3−メチル−1H−インドール(370mg、43％)を得た。
工程2：0℃でDMF(15mL)中のNaH(1.06g、26.6ミリモル、鉱油中60％)の懸濁液を5−メタンスルホニル−3−メチル−1H−インドール(370mg、1.77ミリモル)で処理し、0℃で1時間撹拌した。混合物をHOSA(1g、8.85ミリモル)で少しずつ処理し、室温に一晩加温した。次に混合物を氷に注ぎ、EtOAc(3x100mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して、5−メタンスルホニル−3−メチル−インドール−1−イルアミンを得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程3：DMF(15mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(1.77ミリモル)および5−メタンスルホニル−3−メチル−インドール−1−イルアミン(452mg、1.95ミリモル)の溶液を室温で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(538mg、1.95ミリモル)で処理し、60℃で1.5時間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和Na2CO3水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の0％〜100％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、次にEt2O中で摩砕することにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド(106mg、14％)を得た。MS：439 (M＋H)；1H NMR(300MHz、DMSO−d6)：δ9.15 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
【０３４３】
〔実施例193〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミドトリフルオロ酢酸塩
【化１９８】
0005427769.tif 000199
工程1：(J. Org. Chem., 67, 6226〜6227(2002年)を参照)；7−アザインドール(5g、42.3ミリモル)をDCM(300mL)中のAlCl3(22.6g、169ミリモル)の撹拌懸濁液に加えた。室温で1時間撹拌した後、塩化アセチル(13.3g、169ミリモル)を滴加し、得られた混合物を18時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、MeOH(150mL)でクエンチし、1時間撹拌した。シリカゲルを混合物に加え、溶媒を真空で除去し、残留物をDCM中の10％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノン(1.6g)を得た。1H NMR(300MHz, CH3OD)：δ8.93(d, 1H), 8.45(s, 2H), 7.50(t, 1H), 3.30(s, 3H)。
工程2：TFA(25mL)中の1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノン(1.34g、8.38ミリモル)の溶液にトリエチルシラン(6.09g、52.4ミリモル)を加え、室温で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、2N KOH水溶液で希釈し、DCMで3回抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、蒸発させた。得られた残留物をDCM中の10％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して3−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.91g)を得た。MS：147 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ9.23 (幅広s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.94 (s,1H), 7.05−7.14 (m, 2H), 2.80 (q, 2H), 1.35 (t, 3H)。
工程3：3−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.91g、6.2ミリモル)およびKOtBu (1.39g、12.4ミリモル)をDMF(28mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。窒素で激しくパージしながら、NH2Cl(92ml、0.15M、エーテル中)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水(50mL)中のNa2S2O3(2.7g)でクエンチした。室温で18時間放置した後、混合物を濃縮し、DCMで摩砕し、ろ過した。ろ液を濃縮し、DCM中の10％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して3−エチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−アミン(380mg)を得た。MS：162 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ8.32 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.04−7.13(m, 2H), 4.96 (幅広いs, 2H), 2.76 (q, 2H), 1.33 (t, 3H)。
工程4：DMF(4mL)中の3−エチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミン(126mg、0.78ミリモル)、4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(168mg、0.78ミリモル)、HATU(356mg、0.936ミリモル)およびDIPEA(302mg、2.34ミリモル)の混合物を150℃で1時間加熱した。反応液を水でクエンチし、EtOACで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をDCM中の10％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理した。得られた生成物を水およびアセトニトリル中の0.1％TFAで溶離する逆相HPLCを使用して再びクロマトグラフィーにより処理して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(29mg)を得た。MS：359 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ9.45 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.67 (t, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.19−8.08 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.85 (q, 2H), 1.39 (t, 3H)。
【０３４４】
〔実施例194〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド
【化１９９】
0005427769.tif 000200
DMF(4mL)中の3−エチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミン(126mg、0.78ミリモル)、2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(180mg、0.78ミリモル)、HATU(356mg、0.036ミリモル)およびDIPEA(302mg、2.34ミリモル)の混合物を150℃で1時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜100％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド(128mg)を得た。MS：376 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ9.10 (s, 1H), 8.25−8.33 (m, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.62 (q, 1H), 7.39−7.48 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 1.29(t, 3H)。
【０３４５】
〔実施例195〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド
【化２００】
0005427769.tif 000201
DMF(3mL)中の3−エチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミン(93mg、0.577ミリモル)、2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(134mg、0.757ミリモル)、HATU(263mg、0.692ミリモル)およびDIPEA(223mg、1.73ミリモル)の混合物を150℃で1時間加熱した。反応液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜100％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド(86mg)を得た。MS：376 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ9.15 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.15−8.26 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (q, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 2.80−2.90 (m, 5 H), 1.38 (t, 3H)。IC50＝7nM。
【０３４６】
〔実施例196〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミドトリフルオロ酢酸塩
【化２０１】
0005427769.tif 000202
工程1：(J. Org. Chem., 67, 6226〜6227(2002年)を参照)；6−アザインドール(2.5g、21.25ミリモル)をCH2Cl2(150mL)中のAlCl3(11.3g、84.5ミリモル)の撹拌懸濁液に加えた。室温で1時間撹拌した後、塩化アセチル(6.65g、84.5ミリモル)を滴加し、得られた混合物を18時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、MeOH(75mL)でクエンチし、1時間撹拌した。シリカゲル(40mL)、MeOHおよびDCMを混合物に加え、溶媒を真空で除去し、残留物をDCM中の10％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−エタノン(1.52g、45％)を得た。MS：161 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ9.20 (s, 1H), 8.95 (s, H), 7.82(d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.43 (d, 1−H), 2.64(s, 3H)。
工程2：TFA(29mL)中の1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−エタノン(1.53g、9.55ミリモル)の溶液にトリエチルシラン(6.88g、59.21ミリモル)を加え、室温で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAcで抽出した。有機層を2N KOH水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、蒸発させた。残留物をDCM中の10％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して3−エチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(1.35g、97％)を得た。MS：147 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ13.3 (broad, N−H) 9.46 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71−7.88 (m, 2H), 2.88 (q, 2H), 1.39 (t, 3H)。
工程3：3−エチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(1.21g、8.29ミリモル)およびKOtBu (1.86g、16.57ミリモル)をDMF(47mL)に溶解し、2時間室温で撹拌した。窒素で激しくパージしながら、NH2Cl(101mL、0.15M、エーテル中)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に混合物を0℃に冷却し、水(80mL)中のNa2S2O3(4.3g)でクエンチした。室温で2日間放置した後、層を分離した。ブラインを水層に加え、EtOAcで抽出した。有機層を合一し、乾燥(Na2SO4)して3−エチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミンおよび出発物質の混合物を得た。この混合物をDCM中の10％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3−エチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミン(93mg)を得た。残留する出発物質および生成物の混合物を集め、DCMに溶解した。この溶液を0℃に冷却し、BOC2O(164mg、0.75ミリモル)を入れた。得られた混合物をDCM中の10％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して追加の3−エチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミン(145mg)を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ8.85 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.75 (q, 2H), 1.35(t, 3H)。
工程4：DMF(4mL)中の3−エチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミン(122mg、0.757ミリモル)、4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(163mg、0.757ミリモル)、HATU(356mg、0.936ミリモル)およびDIPEA(294mg、2.27ミリモル)の混合物を150℃で1時間加熱した。反応液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残留物をDCM中の10％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理した。得られた生成物を水およびアセトニトリル中の0.1％TFAで溶離する逆相HPLCを使用して再びクロマトグラフィーにより処理して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド トリフルオロ酢酸塩(42mg、9.5％)を得た。MS：359 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ9.43 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.45 (t, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 2.86 (q, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.32 (t, 3H)。
【０３４７】
〔実施例197〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド
【化２０２】
0005427769.tif 000203
DMF(5mL)中の3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミン(純度75％)(240mg、＜1.63ミリモル)、2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(379mg、1.63ミリモル)、HATU(744mg、1.96ミリモル)およびDIPEA(388mg、4.89ミリモル)の混合物を150℃で1時間加熱した。反応液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をDCM中の10％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理した。得られた生成物をエーテルで再結晶化して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド(197mg、44％)を得た。MS：362 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ9.14 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.55 (q，1H), 7.47 (s, 1H), 7.25−7.34 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.42(s, 3H)。IC50＝2nM。
【０３４８】
〔実施例198〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド
【化２０３】
0005427769.tif 000204
工程1：−78℃で2−ヨード−4−トリフルオロメチルアニリン(5g、17.4ミリモル)、KOt−Bu(2.05g、18.3ミリモル)およびTHF(200mL)の混合物に臭化アリル(2.21g、18.3ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温に加温し、18時間撹拌した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜50％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理してアリル−(2−ヨード−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(1.9g、33％)を得た。MS328 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.90 (s, 1H), 7.45 (d, 1 H), 5.88−6.02 (m, 1H), 5.33 (d, 1 H), 5.25 (d, 1H), 4.72(幅広s, 1H), 3.90 (s, 2H)。
工程2：DMF(50mL)中のアリル−(2−ヨード−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(1.75g、5.35ミリモル)、塩化テトラブチルアンモニウム(1.68g、5.35ミリモル)、酢酸パラジウム(120mg、0.54ミリモル)および炭酸カリウム(2.22g、16.0ミリモル)の混合物を80℃で1.5時間加熱した。反応液を水でクエンチし、DCMで3回抽出した。合一した有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜40％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して3−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インドール(401mg)を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ＝8.09 (幅広s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 2.38 (s, 3H)。
工程3：60％NaH(1.21g、30.2ミリモル)をDMF(6mL)中の3−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インドール(400mg、2.01ミリモル)の撹拌溶液に0℃で少しずつ加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。HOSA(1.14g、10.0ミリモル)を0℃で少しずつ加え、混合物を2時間かけて室温に温まるにまかせた。反応液を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、DCMで3回抽出した。合一した有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜40％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して3−メチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イルアミン(223mg、52％)を得た。MS：215 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ＝7.84 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)。
工程4：3−メチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イルアミン(223mg、1.04ミリモル)、4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(224g、1.04ミリモル)、HATU(475mg、1.25ミリモル)およびDIPEA(404mg、3.13ミリモル)の混合物をDMF中、150℃で1時間撹拌した。反応液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をDCM中の10％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド(122mg、28％)を得た。MS：412 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ9.22 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.06 (t, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.29 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
【０３４９】
〔実施例199〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド
【化２０４】
0005427769.tif 000205
工程1：THF(35mL)中の3−アミノ−2−クロロピリジン(5g、38.9ミリモル)の溶液にTHF中の2M NaHMDS(38.9mL、77.8ミリモル)を加えた。室温で15分間撹拌した後、THF(20mL)中のBOC2O(7.7g、35.6ミリモル)を一度に加え、室温で5時間撹拌した。0.1％HCl水を加えた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜50％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(7.18g、89％)を得た。MS：229 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ8.52 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.02 (幅広s, 1H), 1.55 (s, 9H)。
工程2：DMF(280mL)中の(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(7g、30.7ミリモル)、臭化アリル(5.26g、40.8ミリモル)および炭酸セシウム(20.8g、63.8ミリモル)の混合物を60℃で1時間加熱した。反応液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮してアリル−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(8.03g、98％)を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程3：DMF(300mL)中のアリル−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(8.03g、30ミリモル)、塩化テトラブチルアンモニウム(9.4g、30ミリモル)、酢酸パラジウム(673mg、3ミリモル)および炭酸カリウム(12.4g、3ミリモル)の混合物を80℃で1.5時間加熱した。反応液をDCMでクエンチし、水で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜40％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルおよび3−メチレン−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.58g)を得た。
工程4：次いで上記混合物をDCM(10mL)およびTFA(10mL)中、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、2M KOH水およびDCMを加えた。沈殿物をろ過により集め、3−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジンカリウム塩(1g、20％)を得た。MS：133 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ8.26(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.33(s, 1H), 7.12(dd, 1H), 2.36 (s, 3H)。
工程5：DMF(26mL)中の3−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジンカリウム塩(1g、5.88ミリモル)、KOtBU(660mg、5.88ミリモル)の混合物をN2でパージし、室温で2時間撹拌した。エーテル中のクロラミン(0.15M、29mL)を加え、混合物を45 分間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、水(70mL)中のNa2S2O3(3.4g)を加え、混合物を15分間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残留物をDCMで摩砕し、ろ過した。ろ液を2M KOH水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残留物をDCM中の10％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して出発物質および3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミンの混合物(839mg、約64％、純度約66モル％)を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程6：DMF(17mL)中の3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミン(839mg、＜5.71ミリモル)、4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(1.32g、6.13ミリモル)、HATU(2.6g、6.85ミリモル)およびDIPEA(2.21g、17.1ミリモル)の混合物を150℃で1時間撹拌した。反応液を水およびエーテルでクエンチした。水層を真空で濃縮した。残留物をDCM、MeOHおよびトリエチルアミン(9.5：0.5：0.05)の混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド(134mg)を得た。MS：345 345 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ9.22 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.40(d, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.49 (s, 1H) 7.30 (dd, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
【０３５０】
〔実施例200〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド
【化２０５】
0005427769.tif 000206
工程1：60％水素化ナトリウム(6.69g、167ミリモル)をDMF(33mL)中の3−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(1.47g、11.2ミリモル)の撹拌溶液に0℃で1時間少しずつ加えた。ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(6.3g、55.8ミリモル)を0℃で少しずつ加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃で水によりクエンチし、真空で濃縮してDMFを除去した。残留物をDCMで摩砕した。固体をろ去し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をDCM中の10％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミン(1g、61％)を得た。MS：148 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ8.85 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 2.30 (s, 3H)。
工程2：DMF(8mL)中の3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミン(224mg、1.53ミリモル)、2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(354mg、1.53ミリモル)、HATU(693mg、1.82ミリモル)およびDIPEA(593mg、4.59ミリモル)の混合物を150℃で1時間撹拌した。反応液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜100％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド(55mg)を得た。MS：362 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ9.15 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.55 (q, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 2.84(s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
【０３５１】
〔実施例201〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド
【化２０６】
0005427769.tif 000207
工程1：THF(46mL)中の3−アミノ−4−クロロピリジン(6.56g、51ミリモル)の溶液にTHF中の2M NaHMDS(50mL、100ミリモル)を加えた。室温で15分間撹拌した後、THF(26mL)中のBOC2O(10.1g、46.4ミリモル)を一度に加え、混合物を3時間室温で撹拌した。0.1％HCl水(590mL)を加えた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜50％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(4−クロロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(6.78g、76％)を得た。MS：229 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ9.38 (ms 1H), 8.23 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.85 (幅広s, 1H), 1.57 (s, 9H)。
工程2：DMF(200mL)中の(4−クロロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(6.78g、29.7ミリモル)、臭化アリル(5.1g、40.8ミリモル)および炭酸セシウム(20.1g、61.8ミリモル)の混合物を60℃で1時間加熱した。反応液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜40％EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してアリル−(4−クロロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(5.66g、71％)を得た。MS：269 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ8.42(d, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.80−5.98 (m, 1H), 4.35−4.51 (m, 1H), 3.90−4.07 (m, 1H)。
工程3：DMF(200mL)中のアリル−(4−クロロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(7.68g、28.7ミリモル)、塩化テトラブチルアンモニウム(9.0g、28.7ミリモル)、酢酸パラジウム(643mg、2.87ミリモル)および炭酸カリウム(11.9g、86.0ミリモル)の混合物を80℃で1.5時間加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、水で3回洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜40％EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルおよび3−メチレン−2,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの混合物(3.1g、総量)を得た。
工程4：上記混合物をDCM(10mL)およびTFA(10mL)中、室温で18時間撹拌し、次に真空で濃縮した。2M KOH水溶液を加えた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をDCM中の10％MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して3−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(1.98g、69％)を得た。MS：133 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ9.10 (幅広s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.20 (s, 1H) 2.36 (s, 2H)。
工程5：DMF(41mL)中の3−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(1.21g、9.16ミリモル)、KOtBU(2.05g、18.3ミリモル)の混合物をN2でパージし、室温で2時間撹拌した。エーテル中のクロラミン(0.15m、92mL)を加え、混合物を20分間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、水(80mL)中のNa2S2O3(5g)の溶液を加えた。混合物を10分間撹拌し、次に真空で濃縮した。残留物をDCMで摩砕し、ろ過した。DCMを加え、0℃に冷却し、BOC2O(541mg、2.48ミリモル)を入れた。得られた混合物をDCM中の10％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミン(468mg、35％)を得た。MS：148 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ8.85 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 2.30 (s, 3H)。
工程6：DMF(10mL)中の3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミン(467mg、3.18ミリモル)、4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(683g、3.18ミリモル)、HATU(1.45g、3.81ミリモル)およびDIPEA(1.23g、9.54ミリモル)の混合物を150℃で1時間撹拌した。反応液を水でクエンチし、NaHCO3(320mg、3.81ミリモル)およびEtOACを加えた。得られた固体をろ過により集め、熱水で摩砕した。混合物を再びろ過し、固体を真空で乾燥して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド(484mg)を得た。MS：345 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ9.24 (s, 1H), 8.79 (d, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
【０３５２】
〔実施例202〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド
【化２０７】
0005427769.tif 000208
工程1：THF(60mL)中の4−アミノ−3−クロロピリジン(15g、116.7ミリモル)の溶液にTHF中のNaHMDS(1M、233mL、233ミリモル)を加えた。室温で30分間撹拌した後、THF(45mL)中のBOC2O(23.2g、106ミリモル)を一度に加え、混合物を室温で3時間撹拌した。さらにTHF(40mL)中のBOC2O(2g、9.0ミリモル)を加え、反応液を室温で18時間撹拌した。0.1％HCl水(1.35L)を加えた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をエーテルから再結晶化して(3−クロロ−ピリジン−4−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(4g)を得た。母液をヘプタン中の0〜50％EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。集めた生成物をエーテルから結晶化させて追加(4.5g)の(3−クロロ−ピリジン−4−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(全収量8.5g)を得た。MS：229 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ8.48 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.18 (幅広s, 1H) 1.57 (s, 9H)。
工程2：DMF(100mL)中の(3−クロロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(8.4g、36.8ミリモル)、臭化アリル(7.46g、39.1ミリモル)および炭酸セシウム(24.9g、76.4ミリモル)の混合物を60℃で1時間加熱した。反応液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜40％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してアリル−(3−クロロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(8.4g、85％)を得た。MS：269 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ＝8.66 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.80−5.96 (m, 1H) 5.15 (s, 1H), 5.10(d, 1H), 4.2 (幅広いs, 1H), 1.43 (s, 9H)。
工程3：DMF(100mL)中のアリル−(3−クロロ−ピリジン−4−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(8.25g、30.8ミリモル)、塩化テトラブチルアンモニウム(9.67g、30.8ミリモル)、酢酸パラジウム(691mg、3.08ミリモル)および炭酸カリウム(12.8g、92.3ミリモル)の混合物を80℃で1.5時間加熱した。反応液をDCMで希釈し、水で3回洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜40％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルおよび3−メチレン−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの混合物(4.21g、総量)を得た。
工程4：工程3からの混合物をDCM(10mL)およびTFA(10mL)中、室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。2M KOH水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残留物をDCM中の10％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して3−メチル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(1.91g、47％)を得た。MS：133 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ8.89 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.11 (s, 1H) 2.40 (s, 3H)。
工程5：DMF(65mL)中の3−メチル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(1.91g、14.47ミリモル)およびKOtBU(3.25g、28.9ミリモル)の混合物をN2でパージし、室温で2時間撹拌した。エーテル中のクロラミン(0.15モル、145mL)を加え、混合物を20分間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、水(130mL)中のNa2S2O3(800mg)の溶液を加えた。混合物を0℃で10分間撹拌し、次に真空で濃縮した。残留物をDCMで摩砕して、ろ過した。DCMをろ液に加え、0℃に冷却し、BOC2O(793mg、3.6ミリモル)で処理した。混合物を真空で濃縮し、残留物をDCM中の10％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イルアミン(842mg、35％)を得た。MS：148 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ8.85 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.95 (s, 1H) 4.77 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)。
工程6：DMF(8mL)中の3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イルアミン(223mg、1.52ミリモル)、4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(329mg、1.52ミリモル)、HATU(693mg、1.82ミリモル)およびDIPEA(593mg、4.59ミリモル)の混合物を150℃で1時間撹拌した。反応液を水およびNaHCO3(168mg、2ミリモル)でクエンチした。混合物を真空で濃縮した。残留物をDCM中の10％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド(91mg、17％)を得た。MS：345 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ＝9.34 (s, 2H), 8.79 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。
【０３５３】
〔実施例203〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド
【化２０８】
0005427769.tif 000209
DMF(8mL)中の3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イルアミン(224mg、1.52ミリモル)、2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(354mg、1.52ミリモル)、HATU(693mg、1.82ミリモル)およびDIPEA(593mg、4.59ミリモル)の混合物を150℃で1時間加熱した。反応液を水でクエンチし、NaHCO3(168mg、2ミリモル)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物を最初にDCM中の10％MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次にEtOAcから再結晶化して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド(198mg)を得た。MS：362 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ9.12 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.15−8.31 (m, 2H), 7.47−7.60 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。
【０３５４】
〔実施例204〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ニトロ−インドール−1−イル)−アミド
【化２０９】
0005427769.tif 000210
工程1：NaH(60％、421.5ミリモル)を無水DMF(80mL)中の5−ニトロ−1H−インドール(28.1ミリモル)の溶液に0℃で少しずつ加え、混合物をN2下、0℃で10分間撹拌した。HOSA(140.5ミリモル)を30分間少しずつ加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。反応液を水でクエンチした。さらに水(250mL)を加え、混合物をEtOAc(3x100mL)で抽出した。合一した有機層を水(2x30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン(2x20mL)で洗浄し、EtOAcから再結晶化して5−ニトロ−インドール−1−イルアミン(4.84g、97％)を固体として得た。MS：178 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ4.93(br, 2N−H), 6.62(d, H), 7.30(d, H), 7.52(d, H), 8.17(d, H), 8.58 (s, H)。
工程2：DIPEA(12.65ミリモル)を無水DMF(15mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4.22ミリモル)、5−ニトロ−インドール−1−イルアミン(4.22ミリモル)およびHOTT(S−(1−オキシド−2−ピリジル)−チオ−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)(7.6ミリモル)の溶液に加え、混合物を80〜90℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させた後、残留物をEtOAc(150mL)に溶解し、水(20mL)、5％硫酸ナトリウム(20mL)、水(mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物を室温で一晩保持して4−メチル−2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ニトロ−インドール−1−イル)−アミド(730mg、44％)を固体として得た。MS：392 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ2.78(s, 3H), 6.88(d, H), 7.38−7.53(m, H), 7.57−7.76(m, 2H), 7.81(d, H), 8.06−8.32(m, 2H), 8.34(d, H), 8.65(d, H), 9.27(s, 2H)。
【０３５５】
〔実施例205〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−アミノ−インドール−1−イル)−アミド
【化２１０】
0005427769.tif 000211
500mLのPaarボトル中、MeOH(45mL)中の4−メチル−2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ニトロ−インドール−1−イル)−アミド(1.64ミリモル)の溶液および10％Pd／C (0.16ミリモル)を50psi下、室温で一晩水素化した。Pd／Cをろ去した。ろ液を濃縮して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−アミノ−インドール−1−イル)−アミド(545mg、92％)を固体として得た。MS：362 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ3.84(s, H), 6.37(d, H), 6.81(dd, H), 7.01(d, H), 7.16−7.36(m, 3H), 7.55(m, H), 8.23(d, H), 8.36(d, H), 9.50 (s, H)。
【０３５６】
〔実施例206〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−(ジメタンスルホニル)−アミノ−インドール−1−イル]アミド
【化２１１】
0005427769.tif 000212
無水DCM(10mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−アミノ−インドール−1−イル)−アミド(0.43ミリモル)および塩化メタンスルホニル(0.52ミリモル)の混合物を0℃で撹拌し、トリエチルアミン(1.29ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に室温に加温し、30分間撹拌した。DCM(20mL)を加え、混合物を4％HCl(15mL)、水(10mL)およびブライン(15mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をDCM中の0〜60％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−(ジメタンスルホニル)−アミノ−インドール−1−イル]アミド(85mg、38％)を固体として得た。MS：518 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ2.75(s, 3H), 2.90(s, 3H), 3.66(s, 3H), 6.51(s, H), 7.04−7.53(m, 6H), 8.03(d, H), 8.12(d, H), 8.60(s, H)。
【０３５７】
〔実施例207〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ベンゾイルアミノ−インドール−1−イル)−アミド
【化２１２】
0005427769.tif 000213
無水DCM(2mL)中の塩化ベンゾイル(0.85ミリモル)の溶液を無水DCM(16mL)中の4−メチル−2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−アミノ−インドール−1−イル)−アミド(0.47ミリモル)およびトリエチルアミン(1.41ミリモル)の溶液に滴加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をEtOAc(25mL)に溶解し、水(2X20mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をEtOAcで摩砕して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ベンゾイルアミノ−インドール−1−イル)−アミド(95mg、43％)を固体として得た。MS：466 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ2.99(s, 3H), 6.72(d, H), 7.38−7.48(m, H), 7.48−7.80(m, 6H), 7.83−8.016(m, 3H), 8.07−8.20(m, H), 8.23−8.35(m, 2H), 9.24(s, H), 10.25(br, H)。
【０３５８】
〔実施例208〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−インドール−1−イル]アミド二塩酸塩(dichlorochloride)
【化２１３】
0005427769.tif 000214
工程1：5−フルオロインドール(6.65g、49.2ミリモル)および4−ピペリドン水和物塩酸塩(18.9g、123ミリモル)の混合物を2N KOHのメタノール溶液(90mL)中で6時間還流した。室温に冷却した後、水(150mL)を加え、室温で30分間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、水(10mL)およびエーテル(15mL)で洗浄し、真空で乾燥して5−フルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−インドール(6.34g、60％)を得た。MS：217 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ8.40 (br, H), 7.57 (dd, H), 7.24−7.37 (m, H), 7.23 (s, H), 6.98 (t, H), 6.20 (s, H), 3.62 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.50 (s, 2H)。
工程2：DCM(10mL)中の二炭酸ジ−t−ブチル(504mg、2.31ミリモル)の溶液をDCM(20mL)中の5−フルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−インドール(500mg、2.31ミリモル)の撹拌溶液に室温で加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して4−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(730mg)を得た。MS：317 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ8.17 (br, H), 7.56 (d, H), 7.31 (m, H), 7.26 (s, H), 6.99 (t, H), 6.13 (s, H), 4.17(m, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.54 (s, 9H)。
工程3：無水DMF中の4−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(730mg、2.31ミリモル)の溶液をN2下、0℃で無水DMF(20mL)中の60％NaH(1108mg、27.72ミリモル)の撹拌溶液にゆっくりと加え、室温で1時間撹拌した。HOSA(1305mg、11.55ミリモル)を0℃で少しずつ加え、0℃で5時間撹拌し、氷／水(350mL)に注ぎ、エーテル(3x35mL)で抽出した。合一した有機抽出物を水(2x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン(3x5mL)で洗浄して4−(1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(715mg、94％)を固体として得た。MS：332 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.52 (d, H), 7.36 (m, H), 7.20 (s, H), 7.04 (t, H), 6.06 (s, H), 4.78 (s, 2H), 4.15(m, 2H), 3.69 (t, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.55 (s, 9H)。
工程4：トリエチルアミン(2.6ミリモル)を無水DCM(20mL)中の4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(1.30ミリモル)およびイソ−ブチルクロロホルメート(1.95ミリモル)の撹拌溶液にN2下、室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を真空で乾燥し、THF(30mL)を加えた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮してイソ−ブチル[1−(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−イル))−カーボネート(350mg、85％)を得た。
工程5：THF(0.83mL)中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(2N)をN2下、室温で無水DMF(20mL)中の4−(1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(367mg、1.11ミリモル)の撹拌溶液に加え、次に室温で15分間撹拌した。無水DMF(5mL)中のイソ−ブチル[1−(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−イル))−カーボネート(350mg、1.11ミリモル)の溶液を室温でゆっくりと加え、N2下、60℃で18時間撹拌した。DMFを蒸発させて除去した。残留物をEtOAc(60mL)に溶解し、水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の0〜20％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して4−｛5−フルオロ−1−[(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−イル｝−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(158mg、28％)を得た。
工程6：DCM(15mL)中の4−｛5−フルオロ−1−[(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−イル｝−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(158mg)の溶液に室温でHClガスを10分間泡立たせ、室温で18時間撹拌した。DCMを蒸発させて除去し、残留物をMeOH(2mL)で摩砕した。固体をろ過により集め、乾燥して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−インドール−1−イル]アミド二塩酸塩(dichlorochloride)(81mg、54％)を得た。MS：429 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ＝2.89(m, 2H), 2.96(s, 3H), 3.53(t, 2H), 3.94(m, H), 6.27(s, H), 7.12(t, H), 7.46(q, H), 7.59−7.71(m, H), 8.28 (t, H), 8.85 (t, H), 8.99(d, H), 9.15(d, H), 9.41(s, H)。
【０３５９】
〔実施例209〕2−ピリジン−2−イル−4−トリフルオロメチルピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド
【化２１４】
0005427769.tif 000215
無水DMF(8mL)中の2−ピリジン−2−イル−4−トリフルオロメチルピリミジン−5−カルボン酸(219mg、0.81ミリモル)、5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イルアミン(0.98ミリモル)、DIPEA(158mg、1.23ミリモル)およびHATU(1.06ミリモル)の溶液を80℃で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、水(4x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の1％〜50％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。集めた生成物をDCMから再結晶して2−ピリジン−2−イル−4−トリフルオロメチルピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド(105mg、31％)を固体として得た。MS：416 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ＝2.32(s, 3H), 7.04(t, H), 7.16(s, H), 7.25(dd, H), 7.34(q, H), 7.67(dd, H), 8.11 (t, H), 8.70 (d, H), 8.82(d, H), 9.57(s, H)。IC50＝8nM。
【０３６０】
〔実施例210〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−インドール−1−イル)−アミド
【化２１５】
0005427769.tif 000216
DCM(10mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド(246mg,0.68ミリモル)およびMnO2(296mg、3.4ミリモル)の混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をエーテルで摩砕して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−インドール−1−イル)−アミド(158、65％)を得た。MS：361 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ2.39 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 6.36 (s, H), 7.10−7.29 (m, 3H), 7.44−7.62 (m, H), 8.17 (s, H), 8.25 (d, H), 8.35 (d, H), 8.97 (s, H)。
【０３６１】
〔実施例211〕2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−アミド
【化２１６】
0005427769.tif 000217
工程1：LiAlH4(14.7ミリモル、1M溶液、THF中)を室温でTHF中の6−フルオロ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(1.23g、7.35ミリモル)の溶液に加え、2時間加熱還流した。反応混合物を数滴の水でクエンチし、次に酢酸エチル(10mL)をゆっくりと加えた。固体をろ去し、EtOAcで洗浄した。ろ液を真空で濃縮して6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(1g)を得た。MS：154 (M＋H)。
工程2：亜硝酸イソアミルをDCM(15mL)中の6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(1g)の溶液に加え、一晩加熱還流した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をヘプタン中の10％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して6−フルオロ−4−ニトロソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(0.83g)を得た。
工程3：THF中のLiAlH4(1M、6.58mL)を0℃でTHF(10mL)中の6−フルオロ−4−ニトロソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(0.8g)の溶液に加え、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を数滴の水でクエンチし、次にEtOAc(10mL)を加えた。固体をろ去し、EtOAc(15mL)で洗浄した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をヘプタン中の15％EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イルアミン(0.44mg)を得た。
工程4：DIPEA(174μL)をDMF(15mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(218mg)、HATU(380mg)および6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イルアミン(220mg)の混合物に加え、次に80℃で一晩加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をヘプタン中の30％EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサジン−4−イル)−アミド(81mg)を得た。MS：369 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−D6)：δ11.05(s, 1H), 9.35 (s, 2H), 8.32 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 6.8−6.7 (m, 2H), 6.52−6.45 (m, 1H), 4.36 − 4.33 (m, 2H), 3.65 (m, 2H)。IC50＝12nM。
【０３６２】
〔実施例212〕2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサジン−4−イル)−アミド
【化２１７】
0005427769.tif 000218
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸を使用することを除けば実施例211の工程4と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−アミドを固体として製造した。MS：351 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−D6)：δ11.03(s, 1H), 9.33 (s, 2H), 8.49−8.46 (m, 2H), 7.61−7.55 (m, 3H), 6.8−6.7 (m, 2H), 6.52−6.45 (m, 1H), 4.36−4.33 (m, 2H), 3.65−3.25 (m, 2H)。IC50＝21nM。
【０３６３】
〔実施例213〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド
【化２１８】
0005427769.tif 000219
工程1：DCM(40mL)中の5−フルオロ−3−ヨード−ピリジン−2−イルアミン(3g、12.6ミリモル)の溶液をTFAA(2.1mL、15.1ミリモル)およびピリジン(1.2mL、15.1ミリモル)で処理し、室温で2時間撹拌した。混合物をH2O(150mL)で希釈し、DCM(3x150mL)で抽出した。
合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をMeCN(40mL)で希釈し、trans−臭化クロチル(2mL、18.9ミリモル)およびK2CO3(3.5g、25.2ミリモル)で処理し、2時間加熱還流した。混合物を冷却し、セライトパッドを通してろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中の5％〜30％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してN−ブタ−2−エニル−2,2,2−トリフルオロ−N−(5−フルオロ−3−ヨード−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(2.5g、51％)を得た。MS：389 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ8.36 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.55 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 1.61 (m, 3H)。
工程2：DMF(10mL)中のN−ブタ−2−エニル−2,2,2−トリフルオロ−N−(5−フルオロ−3−ヨード−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(2.57g、6.5ミリモル)の溶液をn−Bu4NCl(2g、7.15ミリモル)、Pd(OAc)2(59mg、0.26ミリモル)で処理し、100℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、シリカゲルパッドを通してろ過し、1M HCl(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の25％〜70％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3−エチル−5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.75g、70％)を得た。MS：165 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ9.62 (s, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 2.74 (q, 2H), 1.31 (t, 3H)。
工程3：0℃でDMF(20mL)中のNaH(2.7g、68ミリモル、鉱油中60％)の懸濁液を3−エチル−5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(745mg、4.5ミリモル)で処理し、0℃で1時間撹拌した。混合物をHOSA(2.5g、22.5ミリモル)で少しずつ処理し、室温に2時間かけて加温した。次に混合物を氷に注ぎ、セライトパッドを通してろ過し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の30％〜50％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3−エチル−5−フルオロピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミン(685mg、84％)を得た。MS：180 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ8.16 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.93 (s, NH2, 2H), 2.697 (q, 2H), 1.28 (t, 3H)。
工程4：DMF(6mL)中の4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(490mg、2.28ミリモル)および3−エチル−5−フルオロピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミン(340mg、1.9ミリモル)の溶液を40℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(524mg、1.9ミリモル)で処理し、40℃で1時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、5分間撹拌した。沈殿物をろ過により集め、真空で乾燥して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド(427mg、60％)を得た。MS：377 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ11.94 (s, NH, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 1.29 (t, 3H)。
【０３６４】
〔実施例214〕4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド
【化２１９】
0005427769.tif 000220
DMF(6mL)中の4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(509mg、2.28ミリモル)および3−エチル−5−フルオロピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミン(340mg、1.9ミリモル)の溶液を40℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(524mg、1.9ミリモル)で処理し、40℃で1時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、5分間撹拌した。沈殿物をろ過により集め、真空で乾燥して4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド(481mg、66％)を得た。MS：383 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ11.95 (s, NH, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 1.29 (t, 3H)。
【０３６５】
〔実施例215〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド
【化２２０】
0005427769.tif 000221
工程1：THF(50mL)中の5−フルオロ−3−ヨード−ピリジン−2−イルアミン(4g、16.8ミリモル)の溶液およびトリメチルシリルアセチレン(4.7mL、33.6ミリモル)をPdCl2(PPh3)4(353mg、0.5ミリモル)、CuI(96mg、0.5ミリモル)およびトリエチルアミン(7mL、50.4ミリモル)で処理し、室温で2時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中の10％〜35％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して5−フルオロ−3−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イルアミン(3.3g、94％)を得た。MS：209 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.90 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 4.89 (s, NH2, 2H), 0.25 (s, 9H)。
工程2：MeOH(77mL)およびK2CO3(1.1g、7.7ミリモル)中の5−フルオロ−3−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イルアミン(3.2g、15.4ミリモル)の溶液を室温で0.5時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中の15％〜55％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3−エチニル−5−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン(1.55g、74％)を得た。MS：137 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.94 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 4.91 (s, NH2, 2H), 3.44 (s, 1H)。
工程3：DMF(20mL)中の3−エチニル−5−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン(1.25g、9.2ミリモル)の溶液を(Rh(cod)2Cl)2 (23mg、0.023ミリモル)およびトリス−(4−フルオロ−フェニル)−ホスファン(115mg、0.368ミリモル)で処理し、85℃で0.5時間撹拌した。次に混合物をブライン(50mL)上に注ぎ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の35％〜75％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.05g、84％)を得た。MS：137 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ9.15 (s, NH, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.28 (s, 1H)。
工程4：0℃でDMF(37mL)中のNaH(4.4g,110ミリモル、鉱油中60％)の懸濁液を5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.0g、7.4ミリモル)で処理し、0℃で1時間撹拌した。混合物をHOSA(4.2g、37ミリモル)で少しずつ処理し、2時間かけて室温に加温した。次に混合物を氷に注ぎ、セライトパッドを通してろ過し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の30％〜70％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミン(980mg、88％)を得た。MS：152 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ8.20 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.01 (s, NH2, 2H)。
工程5：DMF(6mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(529mg、2.28ミリモル)および5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミン(288mg、1.9ミリモル)の溶液を40℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(524mg、1.9ミリモル)で処理し、40℃で1時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、5分間撹拌した。沈殿物をろ過により集め、真空で乾燥して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド(475mg、68％)を得た。MS：366 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ9.12 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 2.80 (s, 3H)。
【０３６６】
〔実施例216〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド
【化２２１】
0005427769.tif 000222
DMF(6mL)中の4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(440mg、2.28ミリモル)および5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミン(288mg、1.9ミリモル)の溶液を40℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(524mg、1.9ミリモル)で処理し、40℃で1時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、5分間撹拌した。沈殿物をろ過により集め、真空で乾燥して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド(343mg、52％)を得た。MS：349 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ9.17 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 6.60 (d。1H), 2.84 (s, 3H)。
【０３６７】
〔実施例217〕4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(2−シクロプロピル−5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド
【化２２２】
0005427769.tif 000223
工程1：THF(15mL)中の4−フルオロ−2−ヨードアニリン(2g、8.4ミリモル)の溶液およびシクロプロピルアセチレン(1.4mL、16.9ミリモル)をPdCl2(PPh3)4(177mg、0.25ミリモル)、CuI(48mg、0.25ミリモル)およびトリエチルアミン(3.5mL、25.2ミリモル)で処理し、室温で2時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中の0％〜35％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−シクロプロピルエチニル−4−フルオロ−フェニルアミン(1.1g、74％)を得た。MS：176 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ6.93 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 4.00 (s, NH2, 2H), 1.49 (m, 1H), 0.82 (m, 4H)。
工程2：PhMe(16mL)中の2−シクロプロピルエチニル−4−フルオロ−フェニルアミン(0.80g、4.5ミリモル)の溶液をInBr3(80mg、0.23ミリモル)で処理し、110℃で0.5時間撹拌した。次に混合物をブライン(20mL)上に注ぎ、EtOAc(3x20mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の0％〜25％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−シクロプロピル−5−フルオロ−1H−インドール(610mg、78％)を得た。MS：176 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.88 (s, NH, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 1.90 (m, 1H), 0.95 (m, 2H), 0.77 (m, 2H)。
工程3：0℃でDMF(20mL)中のNaH(1.9g、47ミリモル、鉱油中60％)の懸濁液を2−シクロプロピル−5−フルオロ−1H−インドール(550mg、3.14ミリモル)で処理し、0℃で1時間撹拌した。混合物をHOSA(1.8g、15.7ミリモル)で少しずつ処理し、2時間かけて室温に加温した。次に混合物を氷に注ぎ、セライトパッドを通してろ過し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の5％〜35％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−シクロプロピル−5−フルオロ−インドール−1−イルアミン(420mg、70％)を得た。MS：191 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.30 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.57 (s, NH2, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.02 (m, 2H), 0.75 (m, 2H)。
工程4：DMF(3mL)中の4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(184mg、0.85ミリモル)および2−シクロプロピル−5−フルオロ−インドール−1−イルアミン(135mg、0.71ミリモル)の溶液を40℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(235mg、0.71ミリモル)で処理し、40℃で1時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、5分間撹拌した。沈殿物をろ過により集め、真空で乾燥して4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(2−シクロプロピル−5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド(35mg、13％)を得た。MS：389 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ11.93 (s, NH, 1H), 9.31 (s, 1H),
9.06 (d, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.74 (m, 2H)。
【０３６８】
〔実施例218〕4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−シクロプロピル−5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド
【化２２３】
0005427769.tif 000224
DMF(3mL)中の4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(188mg、0.85ミリモル)および2−シクロプロピル−5−フルオロ−インドール−1−イルアミン(135mg、0.71ミリモル)の溶液を40℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(235mg、0.71ミリモル)で処理し、40℃で1時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、5分間撹拌した。沈殿物をろ過により集め、真空で乾燥し4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−シクロプロピル−5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド(60mg)を得た。MS：394 (M＋H)；1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ9.26 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.73 (m, 2H)。
【０３６９】
〔実施例219〕2−ピリミジン−2−イル−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシル−インドール−1−イル)−アミド
【化２２４】
0005427769.tif 000225
無水DMF(10mL)中の2−ピリミジン−2−イル−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(496mg、2.30ミリモル)および5−メトキシ−インドール−1−イルアミン(0.98ミリモル)の溶液を50℃で30分間撹拌した。DMTMM(555mg、2.01ミリモル)を加え、50℃で1時間撹拌した。DMFを蒸発させて除去した。残留物を水(40mL)と混合し、室温で20分間撹拌した。固体をろ過により集め、水(3x5mL)で洗浄し、真空で乾燥して2−ピリミジン−2−イル−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシル−インドール−1−イル)−アミド(410mg)を固体として得た。MS：361 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ2.93(s, 3H), 4.84(s, 3H), 7.04(t, H), 6.50(d, H), 6.92(d, H), 7.14(s, H), 7.26−7.37(m, 2H), 7.72 (t, H), 9.09 (d, 2H), 9.27(s, H)。
【０３７０】
〔実施例220〕4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド
【化２２５】
0005427769.tif 000226
工程1：臭素(1.96g、12.2ミリモル)を酢酸(30mL)中の2−フルオロ−5−アミノピリジン(1.37g、12.2ミリモル)および酢酸ナトリウム(2mg、24.4ミリモル)の混合物に加え、室温で4時間撹拌した。酢酸を真空で蒸発させて除去した。残留物をEtOAc(50mL)に溶解し、飽和Na2CO3水(10mL)、水(20mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して2−ブロモ−3−アミノ−6−フルオロピリジン(2.1g)を固体として得た。MS：190 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ4.04 (br, 2H), 6.77(dd, H), 7.17(dd, H)。
工程2：TFAA(8.31g、39.57ミリモル)をDCM(80mL)中の2−ブロモ−3−アミノ−6−フルオロピリジン(6.30g、33.0ミリモル)およびピリジン(3.91g、49.46ミリモル)の撹拌溶液に室温で滴加し、室温で1時間撹拌した。水(40mL)を加えた。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。N−(2−ブロモ−6−フルオロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(9.37g、＞99％)を固体として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.06(m, H), 8.40 (br, N−H), 9.75(dd, H)。
工程3：CH3CN(80mL)中のN−(2−ブロモ−6−フルオロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(9.16g、31.9ミリモル)、臭化アリル(6.18g、47.9ミリモル)および炭酸ナトリウム(8.82g、63.8ミリモル)の溶液を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をヘプタン中の0〜60％DCMで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してN−アリル−N−(2−ブロモ−6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(9.05g)を油状物として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ3.68 (q, H), 5.01 (q, H), 5.17 (d, H), 5.29 (d, H), 6.85(m, H), 7.00 (dd, H), 7.64(t,
H)。
工程4：無水DMF(20mL)中のN−アリル−N−(2−ブロモ−6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(3.41g、10.43ミリモル)、酢酸パラジウム(94mg、0.42ミリモル)、塩化テトラ(n−ブチルアンモニウム)(3.19g、11.47ミリモル)およびトリエチルアミン(2.37g、23.4ミリモル)の溶液をN2下、100℃で1時間撹拌した。DMFを蒸発させて除去し、残留物を水(12mL)と混合し、室温で1時間撹拌した。EtOAc(15mL)を加え、室温で一晩撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(35mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の10〜60％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して5−フルオロ−3−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(1.5g)を固体として得た。MS：151 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3) δ2.38(s, 3H), 6.77(d, H), 7.28(s, H), 7.74(dd, H)。
工程5：無水DMF(15mL)中の5−フルオロ−3−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(10.7ミリモル)の溶液を無水DMF(25mL)中のNaH(60％、160ミリモル)の撹拌溶液にN2下、0℃で20分間滴加し、N2下、0℃で30分間撹拌した。HOSA(53.5ミリモル)を0℃で30分間少しずつ加え、0℃で1.5時間撹拌した。氷−水(400mL)でクエンチした後、混合物をエーテル(3x60mL)で抽出した。合一した有機層を水(2x30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜60％EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して5−フルオロ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミン(570mg)を得た。MS：166 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3) δ2.32 (s, 3H), 4.82 (br, 2N−H), 6.76 (d, H), 7.17 (s, H), 7.77 (dd, H)。
工程6：無水DMF(8mL)中の2−ピリミジン−2−イル−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(1.41ミリモル)、5−フルオロ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミン(1.41ミリモル)、DIPEA(158mg、4.22ミリモル)およびHATU(1.69ミリモル)の溶液を90℃で16時間撹拌した。DMFを真空で蒸発させて除去した。残留物をEtOAc(40mL)に溶解し、水(3x10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の1〜20％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド(125mg)を固体として得た。MS：364 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ2.31 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 6.87 (d, H), 7.50 (s, H), 7.66 (t, H), 7.96 (t, H), 9.04 (d, 2H), 9.27 (s, H)。
【０３７１】
〔実施例221〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド
【化２２６】
0005427769.tif 000227
無水DMF(8mL)中の2−ピリジン−2−イル−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(1.36ミリモル)、5−フルオロ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミン(1.36ミリモル)、DIPEA(158mg、4.07ミリモル)およびHATU(1.63ミリモル)の溶液を90℃で15時間撹拌した。DMFを真空で蒸発させた。残留物をEtOAc(40mL)に溶解し、水(3x15mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をEtOAcから再結晶して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド(285mg)を固体として得た。MS：363 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ2.35 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 6.92 (d, H), 7.51 (s, H), 7.60 (t, H), 7.97 (t, H), 8.05 (t, H), 8.65 (d, H), 8.78 (d, H), 9.23 (s, H)。
【０３７２】
〔実施例222〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド
【化２２７】
0005427769.tif 000228
無水DMF(8mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(1.34ミリモル)、5−フルオロ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミン(1.34ミリモル)、DIPEA(158mg、4.02ミリモル)およびHATU(1.60ミリモル)の溶液を90℃で16時間撹拌した。DMFを真空で蒸発させて除去した。残留物をEtOAc(40mL)に溶解し、水(3x20mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜60％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド(340mg)を固体として得た。MS：380 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ2.36 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 6.84 (d, H), 7.12−7.35 (m, 2H), 7.52 (q, H), 7.63 (t, H), 8.10−8.43 (m, 2H), 8.98 (br, N−H)。
【０３７３】
〔実施例223〕4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド
【化２２８】
0005427769.tif 000229
工程1：臭素(4.72g、29.5ミリモル)を酢酸(50mL)中の2−メトキシ−5−アミノピリジン(3.66g、29.5ミリモル)および酢酸ナトリウム(4.84g、7.32ミリモル)の混合物に加え、室温で20分間撹拌した。酢酸を真空で蒸発させて除去した。残留物をEtOAc(40mL)に溶解し、水(40mL)、飽和炭酸ナトリウム水(20mL)、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜40％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−ブロモ−3−アミノ−6−メトキシピリジン(4.35g)を油状物として得た。MS：202 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ3.89 (s, 3H), 6.60(d, H), 7.07(d, H)。
工程2：TFAA(5.15g、24.5ミリモル)をDCM(60mL)中の2−ブロモ−3−アミノ−6−メトキシピリジン(4.15g、20.5ミリモル)およびピリジン(1.94g、24.5ミリモル)の撹拌溶液に室温で滴加し、室温で2.5時間撹拌した。水(40mL)を加えた。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。N−(2−ブロモ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(5.68g)を固体として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ3.96 (s,H), 6.80(s, H), 8.23 (br, N−H), 8.42(d, H)。
工程3：CH3CN(60mL)中のN−(2−ブロモ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(5.52g、18.5ミリモル)、臭化アリル(3.57g、27.7ミリモル)および炭酸ナトリウム(5.1g、11ミリモル)の混合物を80℃で3時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜60％DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してN−アリル−N−(2−ブロモ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(5.55g)を油状物として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ3.66 (q, H), 4.00 (s, H), 5.95 (q, H), 5.08−5.30 (q, 2H), 5.75−5.94 (m, H), 6.74 (d, H), 7.38 (d, H)。
工程4：無水DMF(35mL)中のN−アリル−N−(2−ブロモ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(5.54g、16.3ミリモル)、酢酸パラジウム(147mg、0.65ミリモル)、塩化テトラ(n−ブチルアンモニウム)(4.99g、17.9ミリモル)およびトリエチルアミン(3.72g、26.8ミリモル)の溶液をN2下、100℃で1時間撹拌した。DMFを蒸発させて除去し、残留物を水(20mL)と混合し、室温で一晩撹拌した。EtOAc(50mL)を加えた。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の30〜70％EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して5−メトキシ−3−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(2.62g)を固体として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ2.38 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.62 (s, H), 7.12 (s, H), 7.54 (d, H), 7.94 (br, N−H)。
工程5：無水DMF(20mL)中の5−メトキシ−3−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(17.3ミリモル)の溶液を無水DMF(35mL)中のNaH(60％、260ミリモル)の撹拌溶液にN2下、0℃で40分間滴加し、次に窒素下、0℃で30分間撹拌した。HOSAを0℃で45分間少しずつ加え、次に0℃で2時間撹拌した。氷−水(500mL)でクエンチした後、反応混合物をエーテル(3x40mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の5〜60％EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して5−メトキシ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミン(1.73g)を固体として得た。MS：178 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ2.34 (s, 3H), 4.04(s, 3H), 4.75(br, 2N−H), 6.63(d, H), 7.04(s, H), 7.60(d, H)。
工程6：無水DMF(8mL)中の2−ピリジン−2−イル−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(1.69ミリモル)、5−メトキシ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミン(1.69ミリモル)、DIPEA(5.01ミリモル)およびHATU(2.03ミリモル)の溶液を90℃で16時間撹拌した。DMFを真空で蒸発させた。残留物をEtOAc(40mL)に溶解し、水(3x10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の0〜15％MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド(295mg)を固体として得た。MS：375 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ2.40 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.70 (d, H), 7.13 (s, H), 7.41 (m, H), 7.50 (d, H), 7.85 (t, H), 8.51 (m, 2H), 8.78 (s,2H), 10.57 (br, N−H)。
【０３７４】
〔実施例224〕2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド
【化２２９】
0005427769.tif 000230
無水DMF(8mL)中の2−(3−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(1.13ミリモル)、5−メトキシ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミン(1.13ミリモル)、DIPEA(3.39ミリモル)およびHATU(1.36ミリモル)の溶液を90℃で16時間撹拌した。DMFを真空で蒸発させて除去した。残留物をEtOAc(45mL)に溶解し、水(3x20mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCMで摩砕して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド(265mg)を固体として得た。MS：392 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ2.33 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.67 (d, H), 7.20−7.60 (m, 2H), 7.53 (m, H), 7.64 (d, H), 8.17 (t, H), 8.34 (t, 2H), 9.05−9.20 (d, H)。
【０３７５】
〔実施例225〕4−メチル−2−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド
【化２３０】
0005427769.tif 000231
工程1：DCM(6.4mL)中の2−シアノピリジン(1.67g、16ミリモル)、30％H2O2(3.2mL)およびメチルトリオキソレニウム(0.2g、0.8ミリモル)の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をDCM中の3〜10％MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して1−オキシ−ピリジン−2−カルボニトリル(0.69g)を固体として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.34 (t, H), 7.49(t, H), 7.67(d, H), 8.30 (d, H)。
工程2：MeOH(1.8mL)中の1−オキシ−ピリジン−2−カルボニトリル(532mg、4.43ミリモル)およびナトリウムメトキシド(MeOH中0.5M、0.88mL)の溶液を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム(261mg、4.87ミリモル)を加え、56℃で1時間撹拌し、次にMeOH(1.5mL)中の7Nアンモニアを加えた。反応混合物を試験管に入れて密封し、40℃で1時間撹拌し、次に 0℃に冷却した。ナトリウムメトキシド(0.5M、MeOH中、8.86mL)を加えた。混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をエタノールから再結晶して1−オキシ−ピリジン−2−カルボキサミジン(370mg)を固体として得た。1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ7.52−7.68(m, 2H), 7.96(dd, H), 8.35 (d, H)。
工程3：エタノール(3mL)およびDMF(3ml)中の1−オキシ−ピリジン−2−カルボキサミジン(366mg、2.67ミリモル)およびN,N−ジメチルアミノメチレンアセトアセテート(495mg、2.76ミリモル)の溶液を90℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をDCM中の2.5％MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して4−メチル−2−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(127mg)を固体として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ1.47 (t, 3H), 2.95 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.39 (m, H), 7.70(q, H), 8.36(q, H), 9.37 (s, H)。
工程4：MeOH／THF／H2O(3mL、1：1：1)の混合物中の4−メチル−2−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(123mg、0.48ミリモル)および水酸化ナトリウム(123mg、3.07ミリモル)の溶液を65℃で5分間撹拌した、次に室温で一晩(16時間)撹拌した。1N HCl水溶液(3.07mL)を加えた。得られた溶液を濃縮して4−メチル−2−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸および塩化ナトリウム(313mg)を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程5：無水DMF(2.4mL)中の4−メチル−2−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸および塩化ナトリウム(313mg)、3−メチル−5−フルオロ−インドール−1−イルアミン(78mg、0.48ミリモル)、DIEA(92mg、0.71ミリモル)およびHATU (217mg、0.57ミリモル)の溶液を150℃で1時間撹拌した。DMFを蒸発させて除去した。残留物をDCM中の2.5〜10％MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して4−メチル−2−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド(169mg)を固体として得た。MS：378 (M＋H)；1H NMR(300MHz, CD3OD)：δ＝1.52(s, 3H), 2.84(s, 3H), 7.02(t, H), 7.18(s, H), 7.25 (d, H), 7.35(q, H), 7.62−7.80 (m, 2H), 7.85 (dd, H), 8.48 (d, H), 9.21(s, H)。IC50＝851.5nM。
【０３７６】
〔実施例226〕2−(3−ジフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド
【化２３１】
0005427769.tif 000232
2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(3−ジフルオロメチル−フェニル)−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸を使用することを除けば実施例158の工程4と同様の手順に従って、2−(3−ジフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミドを製造した。MS：397 (M＋H)； 1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ2.27 (s, 3H), 7.04 (dt, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.34−7.44 (m, 2H), 7.73−7.85 (m, 2H), 8.66 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.45 (s, 2H)。IC50＝17nM。
【０３７７】
〔実施例227〕2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド
【化２３２】
0005427769.tif 000233
2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸を使用することを除けば実施例158の工程4と同様の手順に従って、2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミドを製造した。MS：415 (M＋H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6)：δ2.27 (s, 3H), 7.04 (dt, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.34−7.44 (m, 2H), 7.86 (t, 1H), 8.00−8.02 (m, 1H), 8.75−8.79 (m, 2H), 9.47 (s, 2H)。IC50＝262nM。
【０３７８】
上記実施例に記載の方法と同様にして、次の化合物が製造される：
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
4−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−アミド、
1−｛[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ｝−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−インドール−1−イル]アミド、
N−メチル−N−(5−フルオロ)−インドール−3−イルスルホニルN'−[2−(3−フルオロ)−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル]−ヒドラジド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−インドール−1−イル]アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
【０３７９】
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
【０３８０】
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
【０３８１】
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−インダゾール−1−イル)アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)アミド)アミド、
6−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−メチル−N−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−ニコチンアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
【０３８２】
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
【０３８３】
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
【０３８４】
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミドおよび
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド。
【０３８５】
造血PGD2シンターゼの阻害を確認するインビトロアッセイのプロトコル
本発明の化合物を次のアッセイの何れかに従ってPGD2シンターゼに対する酵素的阻害活性について試験することができる。
【０３８６】
アッセイ1：蛍光偏光アッセイ
PCT刊行物WO 2004／016223の実施例IIに記載のようにして行なう。
アッセイ2：酵素免疫アッセイ(EIA)法
Ｉ. アッセイ溶液
a. 0.1M K2HPO4／KH2PO4緩衝液(pH7.4)の調製
1M KH2PO4(Sigma、カタログ番号P−8709)から0.1M KH2PO4を調製する。
K2HPO4粉末(Fisher、BP363−500)から0.1M K2HPO4を調製する。
0.1M K2HPO4を0.1M KH2PO4と混合してpHを7.4に調整する。
b. 0.5％γ−グロブリンの調製
0.1gのγ−グロブリン(Sigma、カタログ番号G−5009)を20mLの0.1M K2HPO4／KH2PO4緩衝液(pH7.4)に加え、1ml／バイアルにアリコートし、−80℃で保存する。
c. 100mMのGSHの調製
307mgのGSH(Sigma、カタログ番号G−6529)を10mLの0.1M K2HPO4／KH2PO4緩衝液(pH7.4)に加え、−80℃で保存する。
d. 反応緩衝液の調製
198mLの0.1M K2HPO4／KH2PO4緩衝液(pH7.4)
2mMのGSH − 100mMのGSHから調製した
0.4gのグリセリン
2mLの0.5％γ−グロブリン
0.4gのグリセリンおよび2mLの0.5％γ−グロブリンを198mLの0.1M K2HPO4／KH2PO4緩衝液(pH7.4)に加える。
アッセイの前に、0.4mLの100mM GSHを(2個の96−ウェルプレートにとって十分な)19.6mlの反応緩衝液に加える。
e. FeCl2／クエン酸停止溶液(8mg／mLのFeCl2、0.1Mクエン酸)の調製
40mgの新しいFeCl2(IGN、カタログ番号158046)を5mLの0.1Mクエン酸(Sigma、カタログ番号C0759)に加える。
f. MOX試薬の調製
10％EtOH − 1mLのEtOHを9mLの超純水(H2O)に加える。
0.1gのメトキシルアミン(Cayman、カタログ番号400036／)を10％EtOH(10mL)に溶解する。
0.82gの酢酸ナトリウム(Cayman、カタログ番号400037)をMOX溶液に加えて溶解する。
【０３８７】
II. 材料および方法
ジメチルスルホキシド(DMSO；Sigma；カタログ番号D2650)
プロスタグランジンD2−MOXをEIAキット(Caymen Chemical、カタログ番号500151)
アッセイの前に、ポリプロピレン試験管中の10mLのアセトンおよび空の96ウェルプレートを氷で冷却する。化合物の希釈を除くすべての操作を氷上で行なう。
【０３８８】
III. 化合物の希釈
1. 化合物をDMSOで希釈する。
【表１】
0005427769.tif 000234
2. それぞれ2μLの上記濃度の化合物を96ウェルプレートの38μLの反応緩衝液に加えて混合する。
【０３８９】
IV. 酵素および基質溶液の調製
1. 0.39ng／μLの酵素溶液(化合物を加えた後の最終濃度0.35ng／μL)を調製する。4μLのヒトh−PGDS(4mg／mL)を396μLの反応緩衝液を混合する(酵素濃度を40μg／mLとする)。46.8μLのh−PGDS(40μg／mL)を4.753mLの反応緩衝液に加えて総容量を4.8mLとする。
2. 基質溶液(PGH2)の調製：0.375mLのPGH2(0.1mg／mL)を1.625mLのアセトンに加える。
【０３９０】
V. 酵素反応：
1. 60μLの酵素溶液を氷上のU底ポリプロピレンプレートの化合物ウェルおよび陽性対照(化合物を含まない)に加える。
2. 60μLの反応緩衝液および6.6μLの5％DMSO(反応緩衝液中)をプレートの陰性対照ウェルに加える。
3. 反応緩衝液で希釈した6.6μLの化合物を化合物ウェルに加えて混合する。
4. 6.6μLの5％DMSO(反応緩衝液)を陽性対照ウェルに加える。
5. プレートを氷上で少なくとも30分間インキュベートする。
6. 20μLの基質(PGH2)溶液を氷上のU底96ウェルプレートの化合物、陰性および陽性対照のウェルに加える。
7. プレートを低温室で約25〜28分間乾燥する。
8. ピペットで45μLの(上記)酵素溶液を乾燥したPGH2を含む96−ウェルに加え、3回混合する。氷上で1分間インキュベートする。
9. 45μLのFeCl2溶液を各ウェルに加えて混合する。
10. 90μLのMOX溶液を加えて混合する。
11. 60℃で30分間インキュベートする。
12. 試料をEIA緩衝液で2500倍に希釈する。
【０３９１】
VI. EIAアッセイ
Cayman社製のEIAキットで手順に従ってアッセイを行なった。EIAキット(Caymen Chemical、カタログ番号500151)により試料中の全PGD2量(pg／mL)を測定した。PGD2の量を下記のようにして計算した。 次の式に従って陽性対照の割合(％)を計算した；
陽性対照(％)＝(化合物値−陰性対照)／(陽性値−陰性対照値) ×100
化合物値＝化合物を含む試料についてのEIAアッセイの標準曲線から得られるPGD2量(pg／mL)
陰性対照値＝酵素を含まない試料についてのEIAアッセイの標準曲線から得られるPGD2量(pg／mL)
陽性対照値＝酵素を含むが化合物を含まない試料についてのEIAアッセイの標準曲線から得られるPGD2量(pg／mL)
IC50はIC50曲線の4パラメータロジスティックモデルを使用してエクセルフィット(excel fit)によりy＝1／2Ymaxの時のx値を求めて定量した。
【０３９２】
結果
本発明の範囲内の化合物は蛍光偏光アッセイまたはEIAアッセイにおいて約1ナノモル〜約30ミクロモル、特に約1ナノモル〜約1ミクロモル、より格別には約1ナノモル〜約100ナノモルの範囲の濃度で50％の阻害を引き起こす。幾つかの実施例化合物についてEIAアッセイにより得られたIC50値を各実施例の最後に示す。
【０３９３】
本発明はその趣旨または本質的な特性から逸脱することなく他の特定の形態で実施することができる。