(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化３７】
0005479346.tif 000054
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン及び場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルコキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニルオキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニルオキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロアルコキシ、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルコキシ、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルコキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールオキシ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールオキシ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ８、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＣＯＲ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、及びアシルからなる群より選択され；
Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ８、ＯＣＯＲ８、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、及びＮＲ８ＳＯ２Ｒ９からなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ８、ＯＣＯＲ８、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、及びＮＲ８ＳＯ２Ｒ９からなる群より選択され；又は
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により置換されている環状部分を形成し；
それぞれのＲ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択され；
それぞれのＲｚは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
ｑは、０、１、２、３、及び４からなる群より選択される整数であり；
Ｘは、式（ＣＲ１０２）ｍの基であり；
それぞれのＲ１０は、独立して、Ｈ及び場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
ｍは、０、１、２、３、及び４からなる群より選択される整数である］
で示される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｑが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がＨである、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４がＨである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
ｍが、０、１、及び２からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
ｍが１であり、一つのＲ１０が、Ｈであり、Ｘが、
式：
【化３８】
0005479346.tif 000055
（式中、Ｒ１０は、請求項１に定義したとおりである）
で示される基である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びブチルからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＨである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がＮＨ２である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｈ、シアノ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールが、
式：
【化４０】
0005479346.tif 000056
［式中、
ｐは、０、１、２、３、４、及び５からなる群より選択される整数であり；
それぞれのＲ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルコキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニルオキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニルオキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロアルコキシ、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルコキシ、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルコキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールオキシ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールオキシ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ８、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＮＨ２、ＳＯＲ８、ＣＯＲ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、及びアシルからなる群より選択され；
Ｒ８及びＲ９は、請求項１に定義したとおりである］
で示される基であるか、又は場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールが、
式：
【化４１】
0005479346.tif 000057
［式中、
Ｒ１３は、上記で定義したとおりであり；
ｓは、０、１、２、３及び４からなる群より選択される整数であり；
ｒは、０、１、２、及び３からなる群より選択される整数である］
で示される基である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、
式：
【化４２】
0005479346.tif 000058
（式中、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択され；又は、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２の任意の２個以上の基は、それらが結合している原子と一緒になって、環状部分を形成する）
で示される、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル基である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、３、３−ジメチル−プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、３−メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、３、３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シアノ、メトキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、及びテトラヒドロフラン−３−イルからなる群より選択される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
【化４３】
0005479346.tif 000059
0005479346.tif 000060
0005479346.tif 000061
0005479346.tif 000062
0005479346.tif 000063
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物あるいはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
１個の請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ阻害剤として有用であるプリン化合物に関する。より詳細には、本発明は、２−（モルホリン−４−イル）、６−（ピリミジン−５−イル）置換プリン誘導体、それらの調製方法、これらの化合物を含有する医薬組成物及びある種のキナーゼ関連障害／疾患の処置におけるこれらの化合物の使用に関する
【背景技術】
【０００２】
キナーゼ阻害剤に関する探究は、有用な薬学的活性物質の開発のための実り多い領域であることが判明している。ホスホトランスフェラーゼとしてもまた知られているキナーゼは、リン酸化と呼ばれる過程で高エネルギー供与体分子（例えばＡＴＰ）から特定の標的分子（通常基質と呼ばれている）へリン酸基を転移させる酵素である。キナーゼの最も大きな群の１つは、特異的なタンパク質の活性に作用しそれを変更するタンパク質キナーゼである。
【０００３】
この活性の結果、これらのキナーゼは、多数の細胞過程、例えばシグナル伝達に関与し、代謝における生化学的反応に対して細胞を刺激する。ある種の細胞シグナル伝達過程は、多数の医学的病状において重要であることとして関係づけ、それ故に、特定の細胞シグナル伝達過程の効果的な阻害は、進行するこれらの病状を抑える可能性を提供する。したがって、キナーゼは、キナーゼ阻害剤の提供が、制御されるべき特定のシグナル伝達過程を潜在的に可能にして、ある種の医学的病状の制御を導くために、医化学者のための魅力的な目標となる。
【０００４】
身体における望ましくない医学的病状に関係するキナーゼの１つのファミリーは、キナーゼのホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３）ファミリーであり、それらは、広い範囲の細胞的事象、例えば、細胞移動、細胞増殖、発癌性形質転換、細胞生存、情報変換及びタンパク質の細胞内移動に関与する。近頃、キナーゼのこのファミリーは、増殖性疾患（例えば、癌、免疫及び炎症性疾患、過剰な新血管形成及び移植片拒絶反応により助長される疾患）のような一連の適応症の治療法の開発を目的とする多くの研究の焦点となっている。
【０００５】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）ファミリーは、ホスファチジルイノシトール、すなわち、「第二のメッセンジャー」を生成する一群の酵素である。これらの脂質は、続いて、広範囲の生理学的過程に関与する。哺乳類の細胞において、大きなＰＩ３Ｋファミリーは、それぞれが分子構造及び基質特異性に関してそれ自身の特徴を有する、Ｉ、II、及びIIIと称される３つのクラスに分類されている。クラスＩＰＩ３Ｋの好ましいインビボ基質は、ホスファチジルイノシトール−４，５ビスリン酸であり、それは、リン酸化されて、ホスファチジルイノシトール−３，４，５トリスリン酸を生成する。これらは、クラスＩＡ及びＩＢ ＰＩ３Ｋｓにさらに細分される。クラスＩＡ酵素は、「調節」サブユニット（ｐ８５α、ｐ８５β又はｐ５５γ）のいずれか１個と複合体を形成する「触媒」サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β、又はｐ１１０δ）のいずれか１個からなる。唯一のクラスＩＢ ＰＩ３Ｋ酵素が存在するが、これはｐ１１０γ触媒サブユニット及びｐ１０１調節サブユニットで構成されている。また、３つのクラスII ＰＩ３Ｋ（ＣIIα、ＣIIβ、及びＣIIγ）及び１つのクラスIII ＰＩ３Ｋ（Ｖｐｓ３４）が存在する。クラスＩ ＰＩ３Ｋは、このファミリーの一番理解されている構成員であり、多くの成長因子によって開始されるいろいろなシグナルを統合する細胞間シグナル伝達の多重ネットワークの重要な存在である。クラスＩＡ酵素は、チロシンキナーゼ（例えば、成長因子レセプター）、抗原レセプター、及びサイトカインレセプターにより活性化されるが、一方で、クラスＩＢ酵素は、「Ｇタンパク質結合レセプター」（ＧＰＣＲｓ）により活性化される。活性化に応じて、ＰＩ３Ｋは、個々の情報変換経路中の特異タンパク質に結合して活性化する脂質第二メッセンジャーを生成する。この情報変換経路は、ホスファターゼ酵素、特に癌遺伝子ＰＴＥＮがＰＩ３Ｋ脂質第二メッセンジャーを脱リン酸化するまで活性である。
【０００６】
ＰＩ３Ｋシグナル変換経路は、細胞周期の進行、分化、転写、翻訳及びアポトーシスを含む広範囲の生理学的過程の調節を介して細胞成長及び生存の多くの曲面に不可欠である。ＰＩ３Ｋ経路の本質的活性化は、多種多様の癌の原因及び進行の両方にかかわっており、現在、ＰＩ３Ｋシグナル伝達が、癌においてしばしば調節がきかなくなることを結論的に実証する急速に蓄積されつつある一群の証拠がある。ＰＩ３Ｋシグナル伝達の調節解除は、２つの異なる機構（メカニズム）で起きると考えられる。第１のものは、活性化遺伝子の突然変異、増幅、及びＰＩ３Ｋ又はＰＩ３Ｋを活性化する上流レセプターの過剰発現をもたらすＰＩ３Ｋシグナル伝達の増加である。例えば、ＰＩ３Ｋα触媒サブユニットは、卵巣癌及び子宮頸癌中において増幅され、そして過剰発現される。同様に、ＰＩ３Ｋを活性化する上流レセプターであるチロシンキナーゼは、通常突然変異し、増幅され、過剰発現（例えば、乳癌、卵巣癌及び肺癌中のＥＧＦＲ）される。
【０００７】
加えて、ＰＩ３Ｋの下流にあるエフェクターの活性化はまた、ＰＩ３Ｋ経路の調節解除を助長することができ、例えば、Ａｋｔ／ＰＫＢ（タンパク質キナーゼＢ）は、なかでも、乳癌、膵臓癌及び卵巣癌において過剰発現して、活性化される。また、ＰＩ３Ｋ活性化に関与するＲａｓファミリーの構成員は、例えば、結腸直腸癌及び膵臓癌において頻繁に突然変異する。ＰＩ３Ｋ調節解除の第二のメカニズムは、多くの侵襲性の脳腫瘍、子宮内膜癌及び乳癌、及び黒色腫において起きる腫瘍抑制因子であるホスファターゼＰＴＥＮの喪失に関係している。
【０００８】
キナーゼのＰＩ３ファミリーにより媒介される１つの特異的細胞シグナル伝達経路は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ経路である。この経路は、細胞生存の媒介に決定的に関与しており、成長因子レセプターであるチロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）の下流にある主要なシグナル伝達要素である。成長因子ＲＴＫは、ｐ８５調節サブユニット及びｐ１１０触媒サブユニットで構成されたヘテロダイマーであるクラス−ＩＡ ＰＩ３Ｋにかかわっている。低分子量のＧＴＰａｓｅ Ｒａｓはまた、ｐ１１０に直接結合することによりＰＩ３Ｋを強化し活性化することができる。細胞膜において、ＰＩ３Ｋは、脂質第二メッセンジャーであるホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸塩（ＰＩＰ３）の生成を触媒する。その後に、ＰＩＰ３は、それらのプレクストリン相同（ＰＨ）ドメインに結合することを介してその他の下流分子、特にセリン−トレオニンキナーゼＡｋｔ及びＰＤＫ１を生成する。膜において、Ａｋｔは、ＰＤＫ１によるその活性化ループにおけるトレオニン３０８でのリン酸化を通じて部分的に活性化される。ＡｋｔのＣ末端におけるセリン４７３でのさらなるリン酸化は、その完全活性化をもたらす。Ａｋｔは、次に、広範囲の標的タンパク質を次々に調節し、その１つが、ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲとして一般に知られている）である。細胞におけるＰＩＰ３のレベルは、厳格に調節されて、いくつかの脂質ホスファターゼが、それを迅速に除去するように作用する。特に興味深いのは、ＰＩＰ３をＰＩＰ２に戻す変換をし、したがって、ＰＩ３Ｋシグナル伝達を遮断するホスファターゼＰＴＥＮである。ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔシグナル伝達経路は、腫瘍形成に重要である細胞増殖、生存、成長、及び運動−過程を含む多くの正常細胞過程を調節する。
【０００９】
腫瘍形成におけるＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の役割もまた鋭意研究されており、殆んどの経路要素の突然変異すなわち変異発現は、多くの癌に広く関与している。ｐ１１０の遺伝子増幅は、ヒト卵巣癌のいくつかの症例において見られ、Ａｋｔの増幅は、卵巣癌、乳癌、及び結腸癌において見られる。加えて、ｐ８５における突然変異の活性化は、卵巣癌及び結腸癌において確認されている。最も重要なことには、ＰＴＥＮは、ヒトにおいて主要な腫瘍抑制因子として確認されており、ＰＴＥＮ遺伝子における機能喪失突然変異は、散発性膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺癌、及び子宮内膜癌の間では極めて一般的であり、乳房の腫瘍、肺癌、及びリンパ腫の有意な割合がまた、ＰＴＥＮ突然変異を伴っている。かくて、さまざまなメカニズムを経て、高い割合のヒトの癌は、活性化されたＰＩ３Ｋシグナル伝達を有する。重要なことには、ｍＴＯＲが、ＰＩ３Ｋ及びＡｋｔにより誘発される発癌性形質転換にとって重要であることが示されている。
【００１０】
上記に示される説得力のある相関データに加えて、癌における調節解除されたＰＩ３Ｋシグナル伝達の関与の直接証明は、マウス遺伝子モデルによってもたらされる。例えば、ＰＩ３Ｋの構造的に活性化されたｐ８５調節サブユニットを有するマウスは、ｐ５３−ノックアウトマウスと交配した場合、悪性のリンパ腫に進行する。さらに、Ａｋｔ及びＲａｓのレトロウイルス導入は、マウスにおいて膠芽細胞腫を引き起こした。これらを考え合わせると、これらデータのすべてが、ＰＩ３Ｋを標的とする新規抗癌戦略の開発のための強力な検証手段をもたらす。実際、ＰＩ３Ｋ阻害剤への最近の関心の高まりは、動物モデルにおける抗腫瘍活性を明示している現在開発中の多数の化合物に集中している。最も先端的な化合物は、現在、第Ｉ相臨床試験において評価中である。したがって、ＰＩ３Ｋ阻害剤である化合物は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達経路をブロックする可能性があるＰＩ３Ｋ阻害剤として興味深い生物学的活性を示し、それによってこの経路の調節解除に関与している疾患の治療の基盤を形成することが期待されている。
【００１１】
加えて、ＰＩ３−キナーゼアイソフォームｐ１１０δ及びｐ１１０γは、免疫及び炎症反応の種々の側面を調節する。したがって、一連の免疫及び炎症性疾患ならびに移植片拒絶反応におけるＰＩ３−キナーゼのシグナル伝達の役割への大いなる関心が持たれている。
【００１２】
注目を受けている別の領域は、セリン／トレオニンキナーゼである。大きな関心を引きつけている１つのセリン／トレオニンキナーゼが、ｍＴＯＲである。
【００１３】
ｍＴＯＲは、２８９ ｋＤａのセリン／トレオニンキナーゼであり、細胞成長及び分裂に対して増殖刺激及び養分状態に結び付くＰＩ３Ｋ−様キナーゼである。ｍＴＯＲは、
ラパマイシンの作用機序を理解するために行われた研究中に発見された。細胞に入ったとたん、ラパマイシンは、その細胞内標的ＦＫＢＰ１２に結合して、次に、この複合体はｍＴＯＲに結合して、それを特異的に阻害する。それ故に、ｍＴＯＲはまた、ＦＫＢＰ−ＲＡＰ結合タンパク質（ＦＲＡＰ）、ＲＡＰ ＦＫＢＰ１２標的（ＲＡＦＴ１）及びＲＡＰ標的（ＲＡＰＴ１）とも命名された。臓器拒絶に関与する細胞は、ｍＴＯＲにより調整される同化作用シグナルを阻害するラパマイシンの能力によって成長が停止される。細胞成長の阻害剤は、癌を処置するための有効な標的となるので、ｍＴＯＲを阻害する新薬をデザインすることは、治療的価値を潜在的に有するであろう。
【００１４】
ヒトにおいて、ｍＴＯＲは、２ソース、すなわち、細胞に入り、成長因子レセプターを活性化する栄養物から同化作用シグナルを媒介する。それは、少なくとも２個のはっきりと異なる複合体で存在する：アクセサリータンパク質レセプター（ｍＴＯＲの調節関連タンパク質）との相互作用によって定義されるｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）と称されるラパマイシン−感受性複合体である。ｍＴＯＲの正常な活性化は、タンパク質翻訳における増加をもたらし、なぜなら、ｍＴＯＲＣ１は、翻訳調節因子、真核性開始因子４Ｅ−結合タンパク質１及びリボソームｐ７０ Ｓ６キナーゼをリン酸化して、活性化する。それ故に、ｍＴＯＲを阻害することにより、ラパマイシンは、これらのエフェクターのリン酸化反応減少及びタンパク質合成減少を引き起こし、ｍＴＯＲの成長促進作用を効果的に阻害する。
【００１５】
第二の複合体、ｍＴＯＲ複合体２（ｍＴＯＲＣ２）は、ラパマイシン−非感受性であり、ｒｉｃｔｏｒ（ｍＴＯＲのラパマイシン−非感受性の仲間）とのその相互作用により定義される。ｍＴＯＲＣ２は、Ｓ４７３上でリン酸化することにより生存助長キナーゼＡｋｔ／ＰＫＢの調節に関与する。ＰＤＫ１によるＴ３０８のリン酸化反応と共に、Ｓ４７３リン酸化が、完全なＡｋｔ活性化に必要である。最近の報告では、いくつかの細胞におけるラパマイシンによる長期処置はまた、ＴＯＲＣ２の会合及び機能を抑え、その結果、Ａｋｔを阻害し、そして、ラパマイシンのこの特性は、薬物の抗アポトーシス効果に貢献していることを示している。ｍＴＯＲはまた、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ経路における下流エフェクターの１つであり、それ故に、ｍＴＯＲの阻害剤は、少なくとも一部分において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を阻害するためのさらなる機会を提供する。
【００１６】
腎細胞癌において特に重要であると思われるｍＴＯＲに影響される追加の経路は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）に関与する。明細胞腎細胞癌に一般に見られるヒッペル−リンドウ（ＶＨＬ）遺伝子機能の喪失に伴って、酸素−感受性転写因子ＨＩＦ−１及びＨＩＦ−２の蓄積がある。これらの因子の蓄積は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来成長因子、及び形質転換成長因子の刺激の増加をもたらす。この効果は、タンパク質安定化機能及びタンパク質翻訳機能の両方を刺激し、したがって、ＨＩＦ−１活性を増加するｍＴＯＲの活性化により増大する。
【００１７】
結節硬化症複合体遺伝子生成物、ＴＳＣ１及びＴＳＣ２が相互に機能しあって、ｍＴＯＲ−媒介下流シグナル伝達を阻害することもまた決定されている。これらの遺伝子突然変異は、結節硬化症を引き起こして、それらの機能の喪失は、ｍＴＯＲの活性の増加を導いて、ＶＥＧＦ産出を誘導するさらに別の経路が得られる。ＴＳＣ２はまた、ＨＩＦを調節する。したがって、ＴＳＣ１及びＴＳＣ２突然変異の影響を評価する研究は、増加したＶＥＧＦと血管形成に対する活性化したｍＴＯＲ経路の関連を実証している。
【００１８】
今までのところ、４つのｍＴＯＲが臨床試験において試験されている：プロトタイプラパマイシン及び３つのラパマイシン誘導体、すなわち、ＣＣＩ−７７９（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、ＲＡＤ００１（everolimus）及びＡＰ２３５７３である。シロリムスとも命名されたラパマイシンは、Streptomyces hygroscopicusにより生成された天然抗生物質である。最初に、それは、Candida albicans、Cryptococcus neoformans、及びAspergillus fumigatusに対する抗真菌薬として開発された。後に、ラパマイシンは、免疫抑制剤として開発されて、これらの研究は、この薬剤の作用機序を理解することにおいて役立った。ラパマイシンは、抗癌剤として、細胞培養及び異種移植モデルの両方において、濃度依存的にさまざまなマウス及びヒト癌細胞系の成長を阻害することが示された。米国国立癌研究所でスクリーニングされた６０個の腫瘍細胞系において、薬物に対する一般感受性が、２０００ng/ml下の用量で見られ、白血病、卵巣、胸部、中枢神経系及び小細胞肺癌細胞系においてより明瞭に認められた。加えて、ラパマイシンは、ＰＩ３Ｋ又はＡｋｔのいずれかにより誘導されるヒト細胞の発癌性形質転換を阻害して、インビボマウスモデルにおいて転移性腫瘍成長阻害及び抗血管新生効果を示している。これらの前臨床結果に基づいて、抗癌薬としてラパマイシンを用いる臨床試験を実施して、より有益な薬剤学的特性を有するラパマイシン類似物を開発した。ＣＣＩ−７７９、すなわち、ラパマイシンのより水溶性であるエステル誘導体が、腫瘍細胞増殖を遅らせる非細胞毒性剤としてWyeth Ayerstで研究者により見出された。さまざまな非毒性用量で、ＣＣＩ−７７９は、抗腫瘍活性を、種々のヒト癌モデル、例えば、グリオーマ、横紋筋肉腫、未分化神経外胚葉性腫瘍（例えば、髄芽腫）及び頭部及び頸部、前立腺、膵臓及び乳癌細胞において、単独又は細胞毒性剤と組み合わせて示す。ＣＣＩ−７７９でのマウスの処置が、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性を阻害して、新生増殖を減らす。ラパマイシンを用いた場合、ＰＴＥＮ欠損ヒト腫瘍は、ＰＴＥＮ発現細胞よりＣＣＩ−７７９−介在成長阻害に対してより感受性がある。特に、８個のヒト乳癌細胞系のパネルにおけるインビトロ試験は、８個のうち６個の癌株試験が、低ナノモル範囲においてＩＣ５０を有するＣＣＩ−７７９により阻害された。しかしながら、２個の株は、ＩＣ５０＞１μMで耐性があることが分かった。感受性細胞系は、エストロゲン受容体ポジティブ又は高発現ＨＥＲ−２／Ｎｅｕであるか、又は、腫瘍抑制因子遺伝子生成物ＰＴＥＮを喪失していた。ＣＣＩ−７７９の主な毒性は、皮膚毒性及び軽度の骨髄抑制（主に血小板血症）を含んでいる。
【００１９】
ＲＡＤ００１、すなわち、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンは、経口で投与することができるラパマイシンのもう一つの類縁体である。その抗腫瘍性活性は、種々のインビトロのヒト癌細胞系及びインビボの異種移植モデルにおいて評価されたが、ＩＣ５０は５〜１８００nMの範囲であった。ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害及び抗腫瘍効果は、これらのモデルで示されているが、最適な効果は、黒色腫、肺、膵臓及び結腸癌において２．５ｍｇ／ｋｇ／日で達成された。同様に、ＲＡＤ００１は、間欠投薬スケジュールを用いて同系ラット膵臓癌モデルにおいて濃度依存性抗腫瘍活性を示した。ＲＡＤ００１はまた、抗血管新生活性を示して、ヒト血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）増殖を阻害する。ＲＡＤ００１に関して報告された毒性は、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、軽度の白血球減少症及び血小板減少症を含む。進行癌を伴う患者で実施された第Ｉ相試験において、ＲＡＤ００１は、一週間で最大３０mgまで軽度〜中等度の皮膚及び粘液毒性を伴う良好な安全性プロフィールを示した。予備有効性結果は、非小細胞肺癌を伴う患者で客観的反応を示した。
【００２０】
ＡＰ２３５７３は、臨床開発で報告されている最新のラパマイシン類縁体である。それは、計算機モデル化研究の助力を受けて合成されたリン含有化合物である。ＡＰ２３５７３は、有機溶媒中、種々のｐＨでの水溶液中ならびにインビトロ及びインビボの両方で血漿及び全血において安定していることが分かり、単独又は細胞毒性剤又は標的剤と組合せて、インビトロでの、そして、ヌードマウスに移植された異種移植片としてのさまざまなヒト腫瘍細胞系の強力な阻害を示した。第Ｉ相試験において、ＡＰ２３５７３を、２週間毎５日間、毎日静脈内投与した。用量制限毒性は、初回のサイクルの間に生じる重度のグレード３の口腔粘膜炎である。その他の副作用は、軽〜中程度であるようであり、粘膜炎、倦怠感、悪心、発疹、貧血、好中球減少症、下痢、脂質異常症及び血小板減少症の軽〜中等度のエピソードを含む。予備的抗腫瘍活性は、すべての用量レベルで観察される。
【００２１】
したがって、ｍＴＯＲ阻害剤が癌患者の生存を改善することができることを示す過多の研究がある。しかしながら、ラパマイシン及びその類縁体は、初期臨床試験において万能の抗腫瘍活性を示していない。奏功率は、膠芽細胞腫及び進行性腎細胞癌を伴う患者で１０％未満の低さから、マントル細胞リンパ腫を伴う患者で約４０％の高さで、癌タイプの間で変化する。ＰＴＥＮ及びＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ−リンク経路のステータスの知識は、ｍＴＯＲ阻害物質に反応するであろう腫瘍タイプの選択に有用であり得る。その上に、多くの腫瘍タイプがまだラパマイシン誘導体を用いる単剤治療に反応しないので、ｍＴＯＲ阻害物質に対して耐性又は感受性を予測する因子の探索を続けることは重要である。特に興味深いのは、ｍＴＯＲキナーゼ活性を直接阻害する分子でり、仮定が、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害するであろうそのような分子であることである。そのような阻害剤は、高められたＡｋｔのリン酸化を伴った腫瘍を処置するために有益であって、Ａｋｔ活性化と関連する成長、増殖及び生存効果を下方調節するかもしれない。ｍＴＯＲ−ｒｉｃｔｏｒが、Ａｋｔ−依存性生存過程の極めて重要な活性剤である場合、そのような薬物は、Ａｋｔ−依存性調節機序に適応している腫瘍細胞におけるアポトーシスを促進するかもしれない。
【００２２】
加えて、ｍＴＯＲ阻害物質は、免疫応答上の効果を通じて移植後、臓器拒絶を予防することにおいて非常に有効であることが示されて、自己免疫及び炎症性疾患ならびに癌の処置の可能性を示す。
【００２３】
血管新生成長因子、例えば、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ及びＰＤＧＦならびに血管新生サイトカインの下流シグナル伝達経路の主要な要素としてＰＩ３Ｋアイソフォームの役割を通じて、そして血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の調節におけるｍＴＯＲの役割のために、ＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲ阻害物質もまた、病理学的新血管形成により助長された疾患を処置する可能性を有する。これは、腫瘍形成、炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、及び眼球血管新生疾患、例えば、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜血管疾患（静脈閉塞及び糖尿病性網膜症）及びその他の可能性がある増殖性血管障害の間で発生する。
【００２４】
ｍＴＯＲ及びＰＩ３は、多数の障害に関与するタンパク質キナーゼとして同定され、１個以上のこれらのキナーゼを標的にする化合物は、有用な生物学的活性を示すはずである。したがって、ｍＴＯＲ及び／又はＰＩ３Ｋ阻害物質である化合物は、増殖性障害、例えば、癌、免疫及び炎症性疾患、過剰な新血管形成及び臓器移植拒否反応により助長される疾患の処置において、有益で、改善された薬剤的特性を有するであろうさらに生物学的に活性な化合物を提供する可能性がある。
【００２５】
これらの化合物が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路において多数のポイントで作用するので、ｍＴＯＲ及びＰＩ３Ｋの両方を同時に阻害する化合物は、強力な抗増殖性、抗血管新生及び抗腫瘍活性を提供することを期待し得る。現在、このタイプの多数の阻害物質は、初めて臨床試験で検討されている（例えば、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５、ＧＤＣ０９４１、ＰＸ８６６、ＳＦ１１２６）。
【００２６】
要約
【００２７】
本発明は、
式（Ｉ）：
【００２８】
【化１】
0005479346.tif 000002
【００２９】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン及び場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され：
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキルオキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニルオキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニルオキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキルオキシ、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキルオキシ、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルオキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールオキシ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールオキシ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ８、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＣＯＲ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、及びアシルからなる群より選択され；
Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ８、ＯＣＯＲ８、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、及びＮＲ８ＳＯ２Ｒ９からなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ８、ＯＰｇＯ、ＯＣＯＲ８、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＰｇＮ、Ｎ（ＰｇＮ）２、ＮＲ８ＣＯＲ９、及びＮＲ８ＳＯ２Ｒ９からなる群より選択され；
それぞれのＲ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択されるか；又は、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により置換されている環状基を形成し；
ＰｇＯは、酸素のための保護基であり；
それぞれのＰｇＮは、独立して、窒素のための保護基であり；
それぞれのＲｚは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
ｑは、０、１、２、３、及び４からなる群より選択される整数であり；
Ｘは、式（ＣＲ１０２）ｍの基であり；
それぞれのＲ１０は、独立して、Ｈ及び場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
ｍは、０、１、２、３、及び４からなる群より選択される整数である］
で示される化合物又は薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、又はそれらのプロドラッグを提供する。
【００３０】
特定の有用性を有する構造的に関連した化合物のいかなる群についてもそうであるように、式（Ｉ）の化合物中の変数について特定の実施態様が、それらを最終用途に適用するに当って特に有用である。
【００３１】
さまざまな実施態様において、ｑは、０、１、２、３、及び４からなる群より選択される整数である。いくつかの実施態様において、ｑは４である。いくつかの実施態様において、ｑは３である。いくつかの実施態様において、ｑは２である。いくつかの実施態様において、ｑは１である。いくつかの実施態様において、ｑは０である。
【００３２】
ｑが０以外であるいくつかの実施態様において、各Ｒｚは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、トリフルオロメチル、及びエチルからなる群より選択することができる。置換基Ｒｚは、モルホリン環の２、３、５又は６位に結合してもよいが、複数の置換基Ｒｚがある状況において、複数の置換基Ｒｚがある場合、置換基Ｒｚの２つがモルホリン環上の同じ炭素上に位置してもよいか、又は各置換基が異なる炭素上に位置してもよいというように、置換基ＲＺは他のものとは独立に位置している。
【００３３】
いくつかの実施態様において、ｑは１であり、そして置換基Ｒｚは、モルホリン環の３位に位置している。この場合、
式（Ia）：
【００３４】
【化２】
0005479346.tif 000003
で示される化合物又は薬学的に許容される塩又はそれらのプロドラッグが提供されるが、ここで、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒｚ及びＸは、上記で定義したとおりである。
【００３５】
本発明の化合物のいくつかの実施態様において、ｑは０である。この場合、
式（Ib）：
【００３６】
【化３】
0005479346.tif 000004
で示される化合物又は薬学的に許容される塩又はそれらのプロドラッグが提供されるが、ここで、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＸは、上記で定義したとおりである。
【００３７】
いくつかの実施態様において、Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ８、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される。
【００３８】
いくつかの実施態様において、Ｒ３は、ＯＲ８（ここで、Ｒ８は、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである）である。このタイプのＲ３基の例は、メトキシ、トリフルオロ−メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、及びブトキシを含む。いくつかの実施態様において、Ｒ３は、メトキシである。
【００３９】
いくつかの実施態様において、Ｒ３は、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。このタイプのＲ３基の例は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びブチルを含む。いくつかの実施態様において、Ｒ３は、メチルである。
【００４０】
いくつかの実施態様において、Ｒ３は、Ｈ、メトキシ及びメチルからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ３はＨである。
【００４１】
いくつかの実施態様において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＮＨ２からなる群より選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ４はＨである。
【００４２】
化合物、そして特に式（Ｉ）、(Ia)及び（Ib）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、両方ともＨである。
【００４３】
本発明のいくつかの実施態様において、ｑ＝０、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。この場合、
式（Ic）：
【００４４】
【化４】
0005479346.tif 000005
で示される化合物又は薬学的に許容される塩又はそれらのプロドラッグが提供されるが、ここで、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＸは、上記で定義したとおりである。
【００４５】
基Ｒ８を含有する化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ８は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ８はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ８はＨである。
【００４６】
基Ｒ９を含有する化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ９は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ９はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ９はＨである。
【００４７】
前述のように、Ｘは、式（ＣＲ１０２）ｍの基である。式（Ｉ）、(Ia)、（Ib）及び（Ic）の化合物のいくつかの実施態様において、ｍは、０、１、及び２からなる群より選択される。いくつかの実施態様において、ｍは、０又は１である。いくつかの実施態様において、ｍは０である。いくつかの実施態様において、ｍは１である。
【００４８】
いくつかの実施態様において、ｑ＝０、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、ｍは０である。これは、
式（II）：
【００４９】
【化５】
0005479346.tif 000006
で示される化合物又は薬学的に許容される塩又はそれらのプロドラッグが提供されるが、ここで、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ６は、上記で定義したとおりである。
【００５０】
いくつかの実施態様において、ｑ＝０、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、ｍは１である。この場合、
式（III）：
【００５１】
【化６】
0005479346.tif 000007
で示される化合物又は薬学的に許容される塩又はそれらのプロドラッグが提供されるが、ここで、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＲ１０は、上記で定義したとおりである。
【００５２】
式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）及び（III）の化合物のいくつかの実施態様において、各Ｒ１０はＨである。いくつかの実施態様において、各Ｒ１０は、独立して、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、一つのＲ１０はＨであり、他方はＣＨ３である。いくつかの実施態様において、一つのＲ１０はＨであり、そして他方のＲ１０はＨ又は場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００５３】
式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）及び（III）の化合物のいくつかの実施態様において、ｍは１であり、一つのＲ１０はＨであり、Ｘは、
式：
【００５４】
【化７】
0005479346.tif 000008
で示される基である。
【００５５】
本発明のいくつかの実施態様において、Ｒ３及びＲ４はＨであり、ｍは１であり、ｑは０であり、そして一つのＲ１０はＨである。この場合、
式（IV）：
【００５６】
【化８】
0005479346.tif 000009
【００５７】
で示される化合物又は薬学的に許容される塩又はそれらのプロドラッグが提供されるが、上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＲ１０は、上記で定義したとおりである。
【００５８】
基Ｒ１０を含有する化合物、そして特に式（Ｉ）、(Ia)、（Ib）、（Ic）、(III)及び（IV）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ１０は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びブチルからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ１０は、Ｈ、メチル及びエチルからなる群より選択される。
【００５９】
本発明の化合物、そして特に式（Ｉ）、(Ia)、（Ib）、（Ic）、（II）、(III)及び（IV）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｂｒ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、及びヘキシルからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、メチル及びエチルからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ１はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１はＢｒである。
【００６０】
本発明の化合物、そして特に式（Ｉ）、(Ia)、（Ib）、（Ic）、（II）、(III)及び（IV）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ６は、Ｈ、ＮＨ２及びＮＲ８Ｒ９（ここで、は、Ｒ８及びＲ９は、上記に定義したとおりである）からなる群より選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ６はＮＨ２である。
【００６１】
本発明の化合物、そして特に式（Ｉ）、(Ia)、（Ib）、（Ic）、（II）、(III)及び（IV）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は、Ｈ、シアノ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択される。
【００６２】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールである。Ｒ２のいくつかの実施態様において、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールは、
式：
【００６３】
【化９】
0005479346.tif 000010
（式中、
ｐは、０、１、２、３、４、及び５からなる群より選択される整数であり；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルコキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニルオキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニルオキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロアルコキシ、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルコキシ、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルコキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールオキシ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールオキシ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ８、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＮＨ２、ＳＯＲ８、ＣＯＲ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、及びアシルからなる群より選択され；
Ｒ８及びＲ９は、上記に定義したとおりである）
で示される基である。
【００６４】
フェニル基は、非置換であっても、又は１個以上の適切な置換基で場合により置換されてもよい。フェニル基が置換されている場合、その時は１、２、３、４又は５個の置換基があってもよい。いくつかの実施態様において、ｐは、０、１又は２である。いくつかの実施態様において、ｐは１である。いくつかの実施態様において、ｐは２である。
【００６５】
Ｒ２のいくつかの実施態様において、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールは、
式：
【００６６】
【化１０】
0005479346.tif 000011
（式中、
Ｒ１３は、上記に定義したとおりであり；
ｓは、０、１、２、３及び４からなる群より選択される整数であり；
ｒは、１、２、及び３からなる群より選択される整数である）
で示される基である。
【００６７】
いくつかの実施態様において、ｒは１であり、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールは、
式：
【００６８】
【化１１】
0005479346.tif 000012
（式中、Ｒ１３及びｓは、上記で定義したとおりである。）
で示される基である。
【００６９】
いくつかの実施態様において、ｒは２であり、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールは、式：
【００７０】
【化１２】
0005479346.tif 000013
（式中、Ｒ１３及びｓは、上記で定義したとおりである。）
で示される基である。
【００７１】
いくつかの実施態様において、ｓは、０、１、及び２からなる群より選択される。いくつかの実施態様において、ｓは０である。いくつかの実施態様において、ｓは１である。いくつかの実施態様において、ｓは２である。
【００７２】
各Ｒ１３置換基は、任意の適切な置換基から選択されてもよい。いくつかの実施態様において、各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、及びＣＦ３からなる群より選択される。
【００７３】
いくつかの実施態様において、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ６はＮＨ２であり、Ｘは（ＣＨ２）ｍ（ここで、ｍは０である）であり、そしてＲ２は式：
【００７４】
【化１３】
0005479346.tif 000014
で示される基である。
この場合、
式（Ｖ）：
【００７５】
【化１４】
0005479346.tif 000015
で示される化合物又は薬学的に許容される塩又はそれらのプロドラッグが提供されるが、上記式中、Ｒ１３及びｐは、上記で定義したとおりである。
【００７６】
いくつかの実施態様において、
Ｒ１はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ６はＮＨ２であり、Ｘは（ＣＨ２）ｍ（ここで、ｍが１である）であり、そしてＲ２は
式：
【００７７】
【化１５】
0005479346.tif 000016
で示される基である。
この場合、
式（Va）：
【００７８】
【化１６】
0005479346.tif 000017
で示される化合物又は薬学的に許容される塩又はそれらのプロドラッグが提供されるが、上記式中、Ｒ１３、Ｒ１０及びｐは、上記で定義したとおりである。
【００７９】
式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（II）、（III）及び（IV）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は、シアノ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、及び場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキルからなる群より選択される。
【００８０】
式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（II）、（III）及び（IV）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルからなる群より選択される。
【００８１】
式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（II）、（III）及び（IV）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は、
式：
【００８２】
【化１７】
0005479346.tif 000018
（式中、
Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択され；又は、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２の任意の２個以上の基は、それらが結合している炭素原子と一緒の場合、環状基を形成する）
で示される場合により置換されているメチル基である。
【００８３】
いくつかの実施態様において、各Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル及び５−ジエチルアミノペンチルからなる群より選択される。
【００８４】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、シクロプロピルである。
【００８５】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。
【００８６】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、場合により置換されているピロリジン−１−イル、場合により置換されているピロリジン−２−イル、場合により置換されているピロリジン−３−イル、場合により置換されているジオキソラン−２−イル、場合により置換されているジオキソラン−３−イル、場合により置換されているテトラヒドロフラン−２−イル、場合により置換されているテトラヒドロフラン−３−イル、場合により置換されているピペリジン−１−イル、場合により置換されているピペリジン−２−イル、場合により置換されているピペリジン−３−イル、場合により置換されているピペリジン−４−イル、場合により置換されているモルホリン−２−イル、場合により置換されているモルホリン−３−イル、場合により置換されている１，４，ジオキソラン−２−イル、場合により置換されているチオモルホリン−２−イル、場合により置換されているチオモルホリン−３−イル、場合により置換されているチオモルホリン−４−イル、場合により置換されているピペラジン−１−イル及び場合により置換されているピペラジン−２−イルからなる群より選択される。
【００８７】
いくつかの実施態様において、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基は、
【００８８】
【化１８】
0005479346.tif 000019
（式中、
Ｒ２３は、独立してＨ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルコキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニルオキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニルオキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロアルコキシ、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルコキシ、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルコキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールオキシ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールオキシ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＳＯＲ２４、ＳＯ２Ｒ２４、ＳＯＮＲ２４Ｒ２５、ＳＯＲ２４、ＣＯＲ２４、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２４、及びＣＯＮＲ２４Ｒ２５からなる群より選択され；
Ｒ２４及びＲ２５は、それぞれ独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択される）
からなる群より選択される。
【００８９】
いくつかの実施態様において、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基は、
【００９０】
【化１９】
0005479346.tif 000020
（式中、Ｒ２３は上記で定義したとおりである）
からなる群より選択される。
【００９１】
いくつかの実施態様において、Ｒ２３は、Ｈ、ＣＯＲ２４、及びＣＯＯＲ２４からなる群より選択される。
【００９２】
いくつかの実施態様において、Ｒ２４は、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ２４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００９３】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル基である。いくつかの実施態様において、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロアルキル基は、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される。Ｃ２−Ｃ１２ヘテロアルキルとしてのＲ２の可能な例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル及び５−ジエチルアミノペンチルを含む。
【００９４】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、ＣＯＯＲ８（ここで、Ｒ８は上記で定義したとおりである）である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、ＣＯＯＲ８であり、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。このタイプの基の例は、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３等を含む。
【００９５】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、ＣＯＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択されるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により置換されている環状基を形成する）であり；
【００９６】
いくつかの実施態様において、Ｒ２がＣＯＮＲ８Ｒ９である場合、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル及びＣ１−Ｃ１８アリールからなる群より選択される。このタイプのＲ２基の例は、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨシクロプロピル、及びＣＯＮＨフェニルを含む。
【００９７】
いくつかの実施態様において、Ｒ２がＣＯＮＲ８Ｒ９である場合、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により置換されている環状基を形成する。このタイプのＲ２基の例は：
【００９８】
【化２０】
0005479346.tif 000021
（式中、
Ｒ２６は、独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルコキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニルオキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニルオキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロアルコキシ、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルコキシ、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルコキシ、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールオキシ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールオキシ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキルアミノ、Ｈ、ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、ＳＯ２Ｒ２７、ＳＯＮＲ２７Ｒ２８、ＳＯＲ２７、ＣＯＲ２７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２７、及びＣＯＮＲ２７Ｒ２８からなる群より選択され；
Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択される）
を含む。
【００９９】
いくつかの実施態様において、Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、３−メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、ペント−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シアノ、メトキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル及びテトラヒドロフラン−３−イルからなる群より選択される。
【０１００】
前述される種々の例のすべてではないが、多くは、場合により置換されていてもよい。種々の基が場合により置換されている場合、その時、いくつかの実施態様において、それぞれ任意の置換基は、独立して、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクロアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＳＯ２Ｒｂ，−ＳＲａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ及びアシルからなる群より選択され、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１８アリール、Ｃ１−Ｃ１８ヘテロアリール、及びアシルからなる群より選択されるか、又はＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの任意の２個以上の基が、それらが結合している原子と一緒になって、３〜１２個の環原子を有する複素環系を形成する。
【０１０１】
あるいは、２個の隣接した任意の置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、環状基（例えば、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基又は場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基）を形成する。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、任意の置換基が、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、フェノキシ、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、-Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＣＯＯＨ、ＳＨ、及びアシルからなる群より選択される。
【０１０３】
いくつかの実施態様において、それぞれの任意の置換基が、独立して、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、メチル、トリフルオロ−メチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル−ペンチル、ペント−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、フェニル、ＮＨ２、−ＮＯ２、フェノキシ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロ−メトキシ、エトキシ、及びメチレンジオキシからなる群より選択される。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物に加えて、開示された実施態様はまた、そのような化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるＮ−オキシド、薬学的に許容されるプロドラッグ、及び薬学的に活性のある代謝産物、ならびにそのような代謝産物の薬学的に許容される塩を対象にする。
【０１０５】
また、本発明は、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と共に本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０１０６】
さらなる態様において、本発明は、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ又はそのフラグメント又は複合体又はその機能的同等物ならびにＰＩ３キナーゼ又はそのフラグメント又は複合体又はその機能的同等物からなる群より選択されるタンパク質キナーゼを阻害する方法、本発明の化合物の有効量に対して、タンパク質キナーゼ又はそのフラグメント又は複合体又はその機能的同等物及び／又はその補因子を暴露することを含む方法を提供する。
【０１０７】
本明細書中に開示された化合物は、直接かつ唯一、キナーゼ分子又はその複合体又はフラグメントに作用して、生物活性を阻害し得る。しかしながら、化合物はまた、少なくとも部分的にリン酸化工程に関与する補因子上にも作用し得ることがわかっている。公知のキナーゼ補因子は、イオン種（例えば、亜鉛及びカルシウム）、脂質（例えば、ホスファチジルセリン）、及びジアシルグリセロールを含む。
【０１０８】
いくつかの実施態様において、タンパク質キナーゼは、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ又はそのフラグメント又は複合体又はその機能的同等物である。いくつかの実施態様において、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ又はそのフラグメント又は複合体又はその機能的同等物は、ｍＴＯＲタンパク質キナーゼ又はそのフラグメント、又はその複合体又はその機能的同等物である。いくつかの実施態様において、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼは、ｍＴＯＲタンパク質キナーゼ又はそのフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物である。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、タンパク質キナーゼは、ＰＩ３キナーゼ又はそのフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物である。いくつかの実施態様において、ＰＩ３キナーゼ又はそのフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物は、クラスＩ ＰＩ３Ｋ又はそのフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物である。
【０１１０】
方法の１つの実施態様において、化合物に対して１個以上のタンパク質キナーゼを暴露することは、１個以上のタンパク質キナーゼを含有する哺乳類に対して化合物を投与することを含む。
【０１１１】
その上さらなる態様において、本発明は、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ又はそのフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物ならびにＰＩ３キナーゼ又はそのフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物からなる群より選択される１個以上のタンパク質キナーゼを阻害するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１１２】
いくつかの実施態様において、タンパク質キナーゼは、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ又はそのフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物である。いくつかの実施態様において、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ又はそのフラグメント又はその複合体は、ｍＴＯＲタンパク質キナーゼ又はそのフラグメント、又はその複合体又はその機能的同等物である。いくつかの実施態様において、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼは、ｍＴＯＲＣ１又はそのフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物である。
【０１１３】
いくつかの実施態様において、タンパク質キナーゼは、ＰＩ３キナーゼ又はそのフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物である。いくつかの実施態様において、ＰＩ３キナーゼ又はそのフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物は、クラスＩ ＰＩ３Ｋ又はそのフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物である。
【０１１４】
その上さらなる態様において、本発明は、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ又はフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物ならびにＰＩ３キナーゼ又はフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物からなる群より選択される１個以上のタンパク質キナーゼの阻害が、病気の病理もしくは症状を予防し、阻害し、又は改善する、哺乳類における病気を治療又は予防する方法であって、該方法が本発明の化合物の治療的有効量の投与を含む方法を提供する。
【０１１５】
いくつかの実施態様において、タンパク質キナーゼは、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ又はそのフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物である。いくつかの実施態様において、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ又はそのフラグメント又はその複合体が、ｍＴＯＲタンパク質キナーゼ又はそのフラグメント、又はその複合体又はその機能的同等物である。いくつかの実施態様において、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼは、ｍＴＯＲＣ１又はそのフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物である。
【０１１６】
いくつかの実施態様において、タンパク質キナーゼは、ＰＩ３キナーゼ又はそのフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物である。いくつかの実施態様において、ＰＩ３キナーゼ又はそのフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物は、クラスＩ ＰＩ３Ｋ又はそのフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物である。
【０１１７】
いくつかの実施態様において、病気は癌である。いくつかの実施態様において、癌は、血液癌、例えば、骨髄増殖疾患（特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病）、骨髄様化生症、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ性白血病、急性赤芽球性白血病、ホジキン及び非ホジキン病、Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、骨髄異型成症候群、形質細胞疾患、有毛細胞白血病、カポジ肉腫、リンパ腫、ならびに過剰増殖性病状、例えば、乾癬及び再狭窄；婦人科癌、例えば、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、膣及び外陰癌、子宮内膜増殖症；消化管癌、例えば、結腸直腸癌、ポリープ、肝癌、胃癌、膵臓癌、胆嚢癌；尿路癌、例えば、前立腺癌、腎臓及び腎癌；膀胱癌、尿道癌、陰茎癌；皮膚癌、例えば、黒色腫；脳腫瘍、例えば、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、星状細胞腫、上衣腫、脳幹グリオーマ、髄芽腫、髄膜腫、星状細胞腫、希突起膠腫；頭部及び頸部癌、例えば、鼻咽頭癌、喉頭癌；呼吸器癌、例えば、肺癌（ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ）、中皮腫；眼疾患、例えば、網膜芽細胞腫；筋腱膜骨格疾患、例えば、骨肉腫、筋腱膜骨格腫瘍；扁平上皮細胞癌及び類線維腫からなる群より選択される。他の実施態様において、この発明の化合物は、前癌状態又は家族性腺腫性ポリポーシス、大腸腺腫性ポリープ、骨髄異型成症、子宮内膜異型成症、異型を伴う子宮内膜増殖症、子宮頸部異形成、膣上皮内腫瘍、良性前立腺過形成、咽頭の乳頭腫、光線性及び日光性角化症、脂漏性角化症及び角化棘細胞腫を含む過形成を処置するために使用することができる。
【０１１８】
いくつかの実施態様において、病気は、自己免疫性又は炎症性疾患あるいは過度の新血管形成により助長される疾患である。ある程度の自己免疫の病因に起因すると考えられるか、又は病理学的炎症性及び新血管形成の応答に関与する疾患は、下記：すなわち、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、無顆粒球症、アレルギー性ぜんそく、アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、老人性脱毛症、赤血球形成不全、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、大動脈炎症候群、再生不良性貧血、アトピー性皮膚炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、バロ病、バセドー氏病、ベーチェット病、気管支ぜんそく、キャッスルマン症候群、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害、チャーグ−ストラウス症候群、コーガン症候群、コーニカル角膜潰瘍症、コーニカル白斑、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ疾患、クローン病、皮膚好酸球増多症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、多形成紅斑皮膚炎、皮膚筋炎、糖尿病性網膜症、ドレスラー症候群、角膜上皮ジストロフィ、湿疹様皮膚炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、表皮水疱症、エバンズ症候群、線維化性肺胞炎、妊娠性類天疱瘡、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本病、溶血性尿毒症症候群、ヘルペス性角膜炎、尋常性魚鱗癬、特発性間質性肺炎、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、川崎病、角膜炎、角結膜炎、ランバート−イートン症候群、尋常性白斑、扁平苔癬、硬化性苔癬、ライム病、直鎖状ＩｇＡ疾患、黄斑変性症、巨赤芽球性貧血、メニエール病、モーレン潰瘍、ムッハ−ハーベルマン病、多発性筋炎、多発性硬化症、重症筋無力症、壊死性腸炎、視神経脊髄炎、眼天疱瘡、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、オード甲状腺炎、発作性夜間ヘモグロビン尿症、パーソネージ−ターナー症候群、天疱瘡、歯周炎、悪性貧血、花粉症、多腺性自己免疫症候群、後部ブドウ膜炎、原発性胆汁性肝硬変、直腸炎、偽膜性大腸炎、乾癬、肺気腫、膿皮症、ライター症候群、可逆的閉塞性気道疾患、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強膜炎、セザリー症候群、シェーグレン症候群、亜急性細菌性心内膜炎、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎、トローザ−ハント症候群、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹、春季カタル、白斑、フォークト−小柳−原田症候群及びウェゲナー肉芽腫症
を含む。
【０１１９】
その上さらなる態様において、本発明は、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ又はそのフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物ならびにＰＩ３キナーゼ又はそのフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物からなる群より選択される１個以上のタンパク質キナーゼの阻害が、病気の病理もしくは症状を予防し、阻害し、又は改善する、病気を処置するための医薬の調製における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２０】
別の態様において、本発明は、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ又はそのフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物ならびにＰＩ３キナーゼ又はフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物からなる群より選択される１個以上のタンパク質キナーゼの阻害が、病気の病理もしくは症状を予防し、阻害し、又は改善する、病気の処置における、本発明の化合物、あるいは、その薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド又はプロドラッグの使用を提供する。
【０１２１】
いくつかの実施態様において、タンパク質キナーゼは、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ又はそのフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物である。いくつかの実施態様において、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ又はそのフラグメント又はその複合体は、ｍＴＯＲタンパク質キナーゼ又はそのフラグメント、又はその複合体又はその機能的同等物である。いくつかの実施態様において、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼは、ｍＴＯＲＣ１又はそのフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物である。
【０１２２】
いくつかの実施態様において、タンパク質キナーゼは、ＰＩ３キナーゼ又はそのフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物である。いくつかの実施態様において、ＰＩ３キナーゼ又はそのフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物は、クラスＩ ＰＩ３Ｋ又はそのフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物である。
【０１２３】
別の態様において、本発明は、対象における増殖状態の予防又は処置の方法であって、本発明の化合物の治療的有効量の投与を含む方法を提供する。
【０１２４】
いくつかの実施態様において、病気は癌である。いくつかの実施態様において、癌は、血液癌、例えば、骨髄増殖疾患（特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病）、骨髄様化生症、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ性白血病、急性赤芽球性白血病、ホジキン及び非ホジキン病、Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、骨髄異型成症候群、形質細胞疾患、有毛細胞白血病、カポジ肉腫、リンパ腫；婦人科癌、例えば、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、膣及び外陰癌、子宮内膜増殖症；消化管癌、例えば、結腸直腸癌、ポリープ、肝癌、胃癌、膵臓癌、胆嚢癌；尿路癌、例えば、前立腺癌、腎臓及び腎癌；膀胱癌、尿道癌、陰茎癌；皮膚癌、例えば、黒色腫；脳腫瘍、例えば、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、星状細胞腫、上衣腫、脳幹グリオーマ、髄芽腫、髄膜腫、星状細胞腫、希突起膠腫；頭部及び頸部癌、例えば、鼻咽頭癌、喉頭癌；呼吸器癌、例えば、肺癌（ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ）、中皮腫；眼疾患、例えば、網膜芽細胞腫；筋腱膜骨格疾患、例えば、骨肉腫、筋腱膜骨格腫瘍；扁平上皮細胞癌及び類線維腫からなる群より選択される。
【０１２５】
これら及び本教示の他の特徴は、本明細書において説明する。
【０１２６】
詳細な記載
【０１２７】
この明細書において、多くの用語は、当業受信者に周知であるものが使用されている。それにもかかわらず、明確化の目的のために、多くの用語が、定義されるであろう。
【０１２８】
本明細書において使用されるとおり、用語「非置換の」は、置換基がないか、唯一の置換基が水素であることを意味する。
【０１２９】
明細書を通して使用されている用語「場合により置換されている」は、基が、水素でない置換でさらに置換されていてもいなくても、又は縮合していても（その結果、縮合した多環系を形成する）いなくてもよいことを示す。特定の実施態様において、置換基は、独立して、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクロアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＳＯ２Ｒｂ，−ＳＲａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ及びアシルからなる群より選択され、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１８アリール、Ｃ１−Ｃ１８ヘテロアリール、及びアシルからなる群より選択されるか、又は任意の２個以上のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの任意の２個以上の基が、それらが結合している原子と一緒になって、３〜１２個の環原子を有する複素環系を形成する。
【０１３０】
いくつかの実施態様において、任意の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、及びアシルからなる群より選択される。
【０１３１】
特に適切な任意の置換基の例は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、及びＣＮを含む。
【０１３２】
下記の多くの置換基の定義において、「基は、末端基又は架橋基であってもよい」と述べられている。このことは、この用語の使用が、基が、分子の２つの別の部分間の結合基（リンカー）である場合、ならびに、それが末端部分である場合を包含することを示すことを意図している。例として用語「アルキル」を使用する場合、いくつかの公表文献は、架橋基に関して用語「アルキレン」をよく使用し、それ故に、これらのその他の公表文献において、用語「アルキル」（末端基）および「アルキレン」（架橋基）の間の区別がある。本願において、そのような区別はなく、そこで大抵の基は、架橋基又は末端基のいずれかであってもよい。
【０１３３】
「アシル」は、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−基（ここで、Ｒは、本明細書中に定義したとおり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であってもよい）を意味する。アシルの例は、アセチル及びベンゾイルを含む。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。基が末端基である場合、カルボニル炭素を介して分子の残基に結合する。
【０１３４】
「アシルアミノ」は、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基（ここで、Ｒは、本明細書中に定義したとおり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってもよい）を意味する。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、窒素原子を介して分子の残基に結合する。
【０１３５】
基又は基の一部としての「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基であって、それは、直鎖中に、好ましくは２〜１２個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、最も好ましくは２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐した基であることを意味する。この基は、直鎖中に複数の二重結合を含み、それぞれのまわりの配置が独立してＥ又はＺである。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル及びノネニルを含むが、これに限定されない。基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１３６】
「アルケニルオキシ」は、アルケニルが本明細書中に定義したとおりであるアルケニル−Ｏ−基を指す。好ましいアルケニルオキシ基は、Ｃ１−Ｃ６アルケニルオキシ基である。基は、末端基又は架橋基であってもよい。基が末端基である場合、酸素原子を介して分子の残基に結合する。
【０１３７】
基又は基の一部としての「アルキル」は、直鎖又は分岐した脂肪族炭化水素基であり、特にことわりがない限り、好ましくはＣ１−Ｃ１２アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ１０アルキル、最も好ましくはＣ１−Ｃ６を指す。適切な直鎖及び分岐したＣ１−Ｃ６アルキル置換基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル等を含む。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１３８】
「アルキルアミノ」は、特定されない限り、モノ−アルキルアミノ及びジアルキルアミノを含む。「モノ−アルキルアミノ」は、アルキルが本明細書中に定義したとおりである、アルキル−ＮＨ−基を意味する。「ジアルキルアミノ」は、それぞれのアルキルが同じであるか、異なってもよく、アルキルに関してそれぞれ本明細書中に定義したとおりである、（アルキル）２Ｎ−基を意味する。好ましくは、このアルキル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、それは、窒素原子を介して分子の残基に結合する。
【０１３９】
「アルキルアミノカルボニル」は、式（アルキル）ｘ（Ｈ）ｙＮＣ（＝Ｏ）−の基（アルキルが本明細書中に定義したとおりであり、ｘが１又は２であり、Ｘ＋Ｙの合計＝２である）を指す。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、カルボニル炭素を介して分子の残基に結合する。
【０１４０】
「アルキルオキシ」は、アルキルが本明細書中に定義したとおりであるアルキル−Ｏ−基を指す。好ましくは、アルキルオキシは、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシである。例は、メトキシ及びエトキシを含むが、これに限定されない。基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１４１】
「アルキルオキシアルキル」は、アルキルオキシ及びアルキル部分が本明細書中に定義したとおりであるアルキルオキシ−アルキル−基を指す。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、アルキル基を介して分子の残基に結合する。
【０１４２】
「アルキルオキシアリール」は、アルキルオキシ及びアリール部分が本明細書中に定義したとおりであるアルキルオキシ−アリール−基を指す。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、アリール基を介して分子の残基に結合する。
【０１４３】
「アルキルオキシカルボニル」は、アルキルが本明細書中に定義したとおりであるアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。好ましくは、アルキル基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。例は、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルを含むが、これに限定されない。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、カルボニル炭素を介して分子の残基に結合する。
【０１４４】
「アルキルオキシシクロアルキル」は、アルキルオキシ及びシクロアルキル部分が本明細書中に定義したとおりであるアルキルオキシ−シクロアルキル−基を指す。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、シクロアルキル基を介して分子の残基に結合する。
【０１４５】
「アルキルオキシヘテロアリール」は、アルキルオキシ及びヘテロアリール部分が本明細書中に定義したとおりであるアルキルオキシ−ヘテロアリール−基を指す。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、ヘテロアリール基を介して分子の残基に結合する。
【０１４６】
「アルキルオキシヘテロシクロアルキル」は、アルキルオキシ及びヘテロシクロアルキル部分が本明細書中に定義したとおりであるアルキルオキシ−ヘテロシクロアルキル−基を指す。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、ヘテロシクロアルキル基を介して分子の残基に結合する。
【０１４７】
「アルキルスルフィニル」は、アルキルが本明細書中に定義したとおりであるアルキル−Ｓ−（＝Ｏ）−基を意味する。好ましくは、アルキル基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。典型的なアルキルスルフィニル基は、メチルスルフィニル及びエチルスルフィニルを含むが、これに限定されない。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、硫黄原子を介して分子の残基に結合する。
【０１４８】
「アルキルスルホニル」は、アルキルが上記に定義したとおりであるアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−基を指す。好ましくは、アルキル基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。例は、メチルスルホニル及びエチルスルホニルを含むが、これに限定されない。この基が末端基である場合、硫黄原子を介して分子の残基に結合する。
【０１４９】
基又は基の一部としての「アルキニル」は、１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、それは、直鎖であっても分岐していてもよいが、基の直鎖中に、好ましくは２〜１２個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、最も好ましくは２〜６個の炭素原子を有する。典型的な構造は、エチニル及びプロピニルを含むが、これに限定されない。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１５０】
「アルキニルオキシ」は、アルキニルが本明細書中に定義したとおりであるアルキニル−Ｏ−基を指す。好ましいアルキニルオキシ基は、Ｃ１−Ｃ６アルキニルオキシ基である。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、酸素原子を介して分子の残基に結合する。
【０１５１】
「アミノアルキル」は、アルキル基が本明細書中に定義したとおりであるＮＨ２−アルキル−基を意味する。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、アルキル基を介して分子の残基に結合する。
【０１５２】
「アミノスルホニル」は、ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−基を意味する。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、硫黄原子を介して分子の残基に結合する。
【０１５３】
基又は基の一部としての「アリール」は、（ｉ）好ましくは環につき５〜１２個の原子を有する、場合により置換されている単環、又は縮合多環、芳香族炭素環（すべて炭素である環原子を有する環構造）。アリール基の例は、フェニル、ナフチル等を含む；（ｉｉ）フェニル及びＣ５−７シクロアルキル又はＣ５−７シクロアルケニル基が、一緒に縮合して、環構造を例えば、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニルを形成する、場合により置換されている部分的に飽和の二環の芳香族炭素環基。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。典型的には、アリール基は、Ｃ６−Ｃ１８アリール基である。
【０１５４】
「アリールアルケニル」は、アリール及びアルケニルが本明細書中に定義したとおりであるアリール−アルケニル−基を意味する。アリールアルケニル基の例は、フェニルアリルを含む。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、アルケニル基を介して分子の残基に結合する。
【０１５５】
「アリールアルキル」は、アリール及びアルキル部分が本明細書中に定義したとおりであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアリールアルキル基は、Ｃ１−５アルキル部分を含む。典型的なアリールアルキル基は、ベンジル、フェネチル、１−ナフタレンメチル及び２−ナフタレンメチルを含む。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、アルキル基を介して分子の残基に結合する。
【０１５６】
「アリールアルキルオキシ」は、アルキル及びアリールが本明細書中に定義したとおりであるアリール−アルキル−Ｏ−基を指す。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、酸素原子を介して分子の残基に結合する。
【０１５７】
「アリールアミノ」は、特定されない限り、モノ−アリールアミノ及びジ−アリールアミノを含む。「モノ−アリールアミノ」は、アリールが本明細書中に定義したとおりである、式アリールＮＨ−の基を意味する。「ジ−アリールアミノ」は、それぞれのアリールが同じであるか、異なってもよく、アリールに関してそれぞれ本明細書中に定義したとおりである、式（アリール）２Ｎ−基を意味する。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、窒素原子を介して分子の残基に結合する。
【０１５８】
「アリールヘテロアルキル」は、アリール及びヘテロアルキル部分が本明細書中に定義したとおりであるアリール−ヘテロアルキル−基を意味する。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、ヘテロアルキル基を介して分子の残基に結合する。
【０１５９】
「アリールオキシ」は、アリールが本明細書中に定義したとおりであるアリール−Ｏ−基を指す。好ましくは、アリールオキシはＣ６−Ｃ１８アリールオキシであり、より好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシである。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、酸素原子を介して分子の残基に結合する。
【０１６０】
「アリールスルホニル」は、アリール基が本明細書中に定義したとおりであるアリール−Ｓ（＝Ｏ）２−基を意味する。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、硫黄原子を介して分子の残基に結合する。
【０１６１】
「結合」は、化合物又は分子中の原子間の連結鎖である。結合は、単結合、二重結合、又は三重結合であってもよい。
【０１６２】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する非芳香族単環又は多環の環系を意味し、環につき好ましくは５〜１０個の炭素原子を有する。典型的な単環シクロアルケニル環は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルを含む。シクロアルケニル基は、１個以上の置換基により置換されていてもよい。シクロアルケニル基は、典型的には、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル基である。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１６３】
「シクロアルキル」は、特にことわりがない限り、環につき好ましくは３〜９個の炭素を含有する飽和単環又は縮合多環もしくはスピロ多環、炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を指す。それは、単環系（例えば、シクロプロピル及びシクロヘキシル）、二環系（例えば、デカリン）、及び多環系（例えば、アダマンタン）を含む。シクロアルキル基は、典型的には、Ｃ３−Ｃ１２アルキル基である。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１６４】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル及びアルキル部分が本明細書中に定義したとおりであるシクロアルキル−アルキル−基を意味する。典型的なモノシクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘプチルメチルを含む。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、アルキル基を介して分子の残基に結合する。
【０１６５】
「シクロアルキルアルケニル」は、シクロアルキル及びアルケニル部分が本明細書中に定義したとおりであるシクロアルキル−アルケニル−基を意味する。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、アルケニル基を介して分子の残基に結合する。
【０１６６】
「シクロアルキルヘテロアルキル」は、シクロアルキル及びヘテロアルキル部分が本明細書中に定義したとおりであるシクロアルキル−ヘテロアルキル−基を意味する。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、ヘテロアルキル基を介して分子の残基に結合する。
【０１６７】
「シクロアルキルオキシ」は、シクロアルキルが本明細書中に定義したとおりであるシクロアルキル−Ｏ−基を指す。好ましくは、シクロアルキルオキシは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシである。例は、シクロプロパンオキシ及びシクロブタンオキシを含むが、これに限定されない。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、酸素原子を介して分子の残基に結合する。
【０１６８】
「シクロアルケニルオキシ」は、シクロアルケニルが本明細書中に定義したとおりであるシクロアルケニル−Ｏ−基を指す。好ましくは、シクロアルケニルオキシは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニルオキシである。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、酸素原子を介して分子の残基に結合する。
【０１６９】
「ハロアルキル」は、水素原子の１個以上が、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群より選択されるハロゲン原子に置き換えられている、本明細書中に定義したとおりのアルキル基を指す。典型的には、ハロアルキル基は、式ＣｎＨ（２ｎ＋１−ｍ）Ｘｍ（ここで、各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択される）を有する。このタイプの基において、ｎは、典型的には、１〜１０、より好ましくは１〜６、最も好ましくは１〜３である。ｍは、１〜６、典型的には、より好ましくは１〜３である。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルを含む。
【０１７０】
「ハロアルケニル」は、水素原子の１個以上が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択されるハロゲン原子に置き換えられている、本明細書中に定義したとおりのアルケニル基を指す。
【０１７１】
「ハロアルキニル」は、水素原子の１個以上が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択されるハロゲン原子に置き換えられている、本明細書中に定義したとおりのアルキニル基を指す。
【０１７２】
「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。
【０１７３】
「ヘテロアルキル」は、炭素原子（及び任意の結合している水素原子）の１個以上が、それぞれ独立してＳ、Ｏ、Ｐ及びＮＲ’（ここで、Ｒ’は、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択される）から選択されるヘテロ原子基に置き換えられる、直鎖中に、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは２〜６個の炭素を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を指す。典型的なヘテロアルキルは、アルキルエーテル、第二及び第三アルキルアミン、アミド、アルキル硫化物（スルフィド）等を含む。また、ヘテロアルキルの例は、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキルも含む。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１７４】
「ヘテロアルキルオキシ」は、ヘテロアルキルが本明細書中に定義したとおりであるヘテロアルキル−Ｏ−基を指す。好ましくは、ヘテロアルキルオキシは、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキルオキシである。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１７５】
「ヘテロアリール」は、単独で、又は基の一部のいずれかが、環原子の残りの原子が炭素原子である芳香族環の環原子として１個以上のヘテロ原子を有する芳香族環（好ましくは、５又は６員芳香族環）を含有する基を指す。適切なヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄を含む。ヘテロアリールの例は、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、２−、３−又は４−ピリジル、２−、３−、４−、５−、又は８−キノリル、１−、３−、４−、又は５−イソキノリニル、１−、２−、又は３−インドリル、及び２−、又は３−チエニルを含む。一般的に、ヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ１８ヘテロアリール基である。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１７６】
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール及びアルキル部分が本明細書中に定義したとおりであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアリールアルキル基は、低級アルキル部分を含有する。典型的なヘテロアリールアルキル基は、ピリジルメチルを含む。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、アルキル基を介して分子の残基に結合する。
【０１７７】
「ヘテロアリールアルケニル」は、ヘテロアリール及びアルケニル部分が本明細書中に定義したとおりであるヘテロアリール−アルケニル−基を意味する。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、アルケニル基を介して分子の残基に結合する。
【０１７８】
「ヘテロアリールヘテロアルキル」は、ヘテロアリール及びヘテロアルキル部分が本明細書中に定義したとおりであるヘテロアリール−ヘテロアルキル−基を意味する。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、ヘテロアルキル基を介して分子の残基に結合する。
【０１７９】
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリールが本明細書中に定義したとおりであるヘテロアリール−Ｏ−基を指す。好ましくは、ヘテロアリールオキシは、Ｃ１−Ｃ１８ヘテロアリールオキシである。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、酸素原子を介して分子の残基に結合する。
【０１８０】
「複素環」は、環原子として窒素、硫黄及び酸素からなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和の単環、二環又は多環の環系を指す。複素環部分（基）の例は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールを含む。
【０１８１】
「ヘテロシクロアルケニル」は、本明細書中に定義したとおりであるが、少なくとも１個の二重結合を含有するヘテロシクロアルキル基を指す。典型的には、ヘテロシクロアルケニル基は、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル基である。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１８２】
「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の環中に、窒素、硫黄、酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和の単環、二環、又は多環の環を指す。それぞれの環は、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは４〜７員環である。適切なヘテロシクロアルキル置換基の例は、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルフィリノ、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパン、及び１，４−オキサチアパンを含む。典型的には、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基である。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１８３】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル及びアルキル部分が本明細書中に定義したとおりであるヘテロシクロアルキル−アルキル−基を指す。典型的なヘテロシクロアルキルアルキル基は、（２−テトラヒドロフリル）メチル、（２−テトラヒドロチオフラニル）メチルを含む。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、アルキル基を介して分子の残基に結合する。
【０１８４】
「ヘテロシクロアルキルアルケニル」は、ヘテロシクロアルキル及びアルケニル部分が本明細書中に定義したとおりであるヘテロシクロアルキル−アルケニル−基を指す。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、アルケニル基を介して分子の残基に結合する。
【０１８５】
「ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアルキル部分が本明細書中に定義したとおりであるヘテロシクロアルキル−ヘテロアルキル−基を意味する。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、ヘテロアルキル基を介して分子の残基に結合する。
【０１８６】
「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、ヘテロシクロアルキルが本明細書中に定義したとおりであるヘテロシクロアルキル−Ｏ−基を指す。好ましくは、ヘテロシクロアルキルオキシは、Ｃ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキルオキシである。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、酸素原子を介して分子の残基に結合する。
【０１８７】
「ヘテロシクロアルケニルオキシ」は、ヘテロシクロアルケニルが本明細書中に定義したとおりであるヘテロシクロアルケニル−Ｏ−基を指す。好ましくは、ヘテロシクロアルケニルオキシは、Ｃ１−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルオキシである。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、酸素原子を介して分子の残基に結合する。
【０１８８】
「ヒドロキシアルキル」は、水素原子の１個以上がＯＨ基に置き換えられている、本明細書中に定義したとおりのアルキル基を指す。ヒドロキシアルキル基は、典型的には、式ＣｎＨ（２ｎ＋１−ｘ）（ＯＨ）ｘを有する。このタイプの基において、ｎは、典型的には、１〜１０、より好ましくは１〜６、最も好ましくは１〜３である。ｘは、典型的には、１〜６、より好ましくは１〜３である。
【０１８９】
基としての「低級アルキル」は、特にことわりがない限り、直鎖中に１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐であってもよい脂肪族炭化水素基を意味し、より好ましくは、１〜４個の炭素、例えば、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルもしくはイソプロピル）又はブチル（ｎ−ブチル、イソブチルもしくは第三級ブチル）である。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１９０】
「スルフィニル」は、Ｒ基が、本明細書中に定義したとおりＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であってもよいＲ−Ｓ（＝Ｏ）−基を意味する。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、硫黄原子を介して分子の残基に結合する。
【０１９１】
「スルフィニルアミノ」は、Ｒ基が、本明細書中に定義したとおりＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であってもよいＲ−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を意味する。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、窒素原子を介して分子の残基に結合する。
【０１９２】
「スルホニル」は、Ｒ基が、本明細書中に定義したとおりＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であってもよいＲ−Ｓ（＝Ｏ）２−基を意味する。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、硫黄原子を介して分子の残基に結合する。
【０１９３】
「スルホニルアミノ」は、Ｒ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−基を意味する。この基は、末端基又は架橋基であってもよい。この基が末端基である場合、窒素原子を介して分子の残基に結合する。
【０１９４】
式（Ｉ）で示される化合物のファミリーに含まれているものが、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、互変異性体、及び「Ｅ」又は「Ｚ」立体配置異性体における幾何異性体又はＥ及びＺ異性体の混合物を含む異性体であることが理解される。また、いくつかの異性体、例えば、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、及び幾何異性体は、物理的方法及び／又は化学的方法により、及び当業者により分離できることが理解される。
【０１９５】
開示された実施態様の化合物のいくつかは、単独の立体異性体、ラセミ体（racemates）、及び／又は鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物として存在してもよい。そのような単独の立体異性体、ラセミ体、及びそれらの混合物のすべては、記載及び請求された主題の範囲内であることをが意図される。
【０１９６】
さらに、式（Ｉ）は、適宜、化合物の溶媒和ならびに非溶媒和の形態に及ぶことが意図される。したがって、それぞれの式は、水和ならびに非水和の形態を含む、表示された構造を有する化合物を含む。
【０１９７】
用語「薬学的に許容される塩」は、上記した化合物の所望の生物活性を保持し、薬学的に許容される酸付加塩及び塩基付加塩を含む塩を指す。式（Ｉ）で示される化合物の適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸から、又は有機酸から調製してもよい。そのような無機酸の例は、塩酸、硫酸及びリン酸である。適した有機酸は、脂肪族、脂環族、芳香族、複素環カルボン酸及びスルホン酸クラスの有機酸から選択されてもよく、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸である。薬学的に許容される塩における追加の情報は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995に見出すことができる。固体である作用因子の場合、本発明の化合物、作用因子及び塩が、異なる結晶又は多形の形態で存在してもよいことが当業者により理解され、それらのすべてが、本発明及び特定の式の範囲内であることが意図されている。
【０１９８】
「プロドラッグ」は、通常、代謝手段により（例えば、加水分解、還元又は酸化により）、生物学系の範囲内で式（Ｉ）で示される化合物への変換を受ける化合物を意味する。例えば、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）で示される化合物のエステルプロドラッグは、加水分解によりインビボで親分子に変換可能であってもよい。ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）で示される化合物の適切なエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲスチジン酸エステル（gestisates）、イセチオン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル及びキナ酸エステルである。別の例として、カルボキシ基を含有する式（Ｉ）で示される化合物のエステルプロドラッグは、加水分解によりインビボで親分子に変換可能であってもよい（エステルプロドラッグの例は、F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18:379, 1987に記載されているものである）。同様に、アミノ基を含有する式（Ｉ）で示される化合物のアシルプロドラッグは、加水分解によりインビボで親分子に変換可能であってもよい（アミンを含むこれら及びその他の官能基に対するプロドラッグの多くの例は、Prodrugs: Challenges and Rewards (Parts 1 and 2); Ed V. Stella, R. Borchardt, M. Hageman, R.Oliyai, H. Maag and J Tilley; Springer, 2007に記載されている）。
【０１９９】
用語「酸素保護基」は、保護された化合物のさらなる誘導体化の間に酸素部分が反応することを防ぐことができ、かつ、所望の場合、容易に除去することができる基を意味する。ある実施態様において、保護基が、自然代謝過程により生理状態において除去可能である。酸素保護基の例は、アシル基（例えば、アセチル）、エーテル（例えば、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、ｐ−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ））、及びシリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）tert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）及びトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）を含む。
【０２００】
用語「窒素保護基」は、保護された化合物のさらなる誘導体化の間に窒素部分が反応することを防ぐことができ、かつ、所望の場合、容易に除去することができる基を意味する。ある実施態様において、保護基が、自然代謝過程により生理状態において除去可能である。使用されてもよい適切な窒素保護基の例は、ホルミル、トリチル、フタルイミド、アセチル、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル；ウレタン−タイプ保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢｚ」）、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（「ｔＢｏｃ」）、２−（４−キセニル）−イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエチ−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロパ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロパ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）−プロパ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシ−カルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホノ）−エトキシカルボニル、２−（メチルスルホノ）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）−エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンゾイソオキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシクロキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル等；ベンゾイルメチルスルホノ基、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィンオキシド等を含む。誘導体化窒素基は、続いて起きる反応の条件に対して安定であって、要求に応じ、任意のその他の窒素保護基を含む分子の残基を著しく分裂させないで、選択的に除去することができる限りは、用いられる実際の窒素保護基は、決定的ではない。これらの基のさらなる例は：Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition; Wiley-Interscience: 1991; Chapter 7; McOmie, J. F. W. (ed.), Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973; 及びKocienski, P. J., Protecting Groups, Second Edition, Theime Medical Pub., 2000に見られる。
【０２０１】
用語「治療的有効量」又は「有効量」は、有益な又は所望の臨床的結果をもたらすのに十分な量である。有効量は、１回以上の投与において投与することができる。一般的に、有効量は、病状の進行を、緩和し、改善し、安定させ、逆転し、ゆっくりさせるか、又は遅らせるのに十分である。
【０２０２】
用語「機能的同等物」は、本明細書において記載されている特定のタンパク質キナーゼ種の変異体を含むことを意図する。キナーゼは、与えられたキナーゼアイソフォームの第１、第２、第３又は第４構造が、原型的キナーゼと異なると同時に、分子が、タンパク質キナーゼとして生物活性を維持するアイソフォームを有してもよいことが理解されるであろう。アイソフォームは、集団の範囲内で正常対立遺伝子変化から発生し、突然変異、例えば、アミノ酸置換、欠失、付加、切断、又は重複を含んでもよい。また、用語「機能的同等物」の範囲内で含むものは、転写のレベルで生成された変異体である。多くのキナーゼ（ＪＡＫ２及びＣＤＫ２を含む）は、転写変異から発生するアイソフォームを有する。また、ＦＬＴ３が、エクソンスキッピングの結果であるアイソフォームを有することも知られている。その他の機能的同等物は、変化した翻訳後修飾、例えば、グリコシル化を有するキナーゼを含む。
【０２０３】
本発明の特定の化合物は、以下：
【０２０４】
【化２１】
0005479346.tif 000022
0005479346.tif 000023
0005479346.tif 000024
0005479346.tif 000025
0005479346.tif 000026
【０２０５】
又は薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグを含む。
【０２０６】
本発明の化合物は、ある種のタンパク質キナーゼの活性を阻害する能力を有する。キナーゼ活性を阻害する能力は、直接かつ単に生物活性を阻害するためのキナーゼ分子に作用する本発明の化合物の結果であってもよい。しかしながら、本化合物はまた、リン酸化反応過程に関与する問題になっているキナーゼの補因子に少なくとも部分的に作用してもよいことが理解されている。
【０２０７】
本化合物は、ＰＩ３タンパク質キナーゼ又はそのフラグメント又は複合体又はその機能的同等物に対して活性を有してもよい。
【０２０８】
本化合物は、特定のセリン／トレオニンキナーゼ、例えば、ｍＴＯＲ又はフラグメント又はその複合体又はその機能的同等物に対して活性を有してもよい。
【０２０９】
タンパク質キナーゼの阻害は、当技術分野における任意の多くの周知の方法において実施してもよい。例えば、インビトロのタンパク質キナーゼの阻害が所望である場合、本発明の化合物の適切量を、キナーゼを含有する溶液に加えてもよい。哺乳類におけるキナーゼの活性を阻害することが望ましい状況においては、一般的に、キナーゼの阻害は、キナーゼを有する哺乳類に対する化合物を投与することに関与する。
【０２１０】
したがって、本発明の化合物は、上述のタイプのタンパク質キナーゼを阻害するそれらの能力が利用される多様な多くの用途を発見し得る。例えば、本化合物は、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼを阻害するために使用してもよい。本化合物はまた、タンパク質キナーゼ及び／又はその補因子の阻害が、病気の病理もしくは症状を予防し、阻害し、又は改善する、哺乳類における病気を治療又は予防することに使用し得る。
【０２１１】
開示された化合物は、増殖性障害の処置において使用される能力を有する。そのような障害の例は癌である。化合物は、固形及び液性腫瘍の両方を治療するための能力を有するものであると予想される。いくつかの実施態様において、本発明の化合物により治療し得る腫瘍は、固形腫瘍及び血液癌を含む。
【０２１２】
本明細書において使用されるとおり、用語「癌」は、細胞のコントロール不良の異常成長を特徴とする膨大な数の病気を包含することを意図する一般用語である。本発明の化合物は、骨肉腫、脳及びＣＮＳ腫瘍、乳癌、結腸直腸癌、内分泌癌（副腎皮質癌、膵臓癌、下垂体癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、消化管癌、肝癌、肝外胆管癌、消化管カルチノイド腫瘍、胆嚢癌、泌尿生殖器癌、婦人科癌、頭部及び頸部癌、白血病、骨髄腫、血液学的異常、肺癌、リンパ腫、眼癌、皮膚癌、軟部組織肉腫、成人軟部組織肉腫、カポジ肉腫、泌尿器系癌を含む）を含むが、これらに限定されないさまざまな癌を処置することに有用であると予想される。
【０２１３】
この発明の化合物により処置し得る例となる癌は、血液癌、例えば、骨髄増殖疾患（特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病）、骨髄様化生症、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ性白血病、急性赤芽球性白血病、ホジキン及び非ホジキン病、Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、骨髄異型成症候群、形質細胞疾患、有毛細胞白血病、カポジ肉腫、リンパ腫、ならびに過剰増殖性病状、例えば、乾癬及び再狭窄；婦人科癌、例えば、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、膣及び外陰癌、子宮内膜増殖症；消化管癌、例えば、結腸直腸癌、ポリープ、肝癌、胃癌、膵臓癌、胆嚢癌；尿路癌、例えば、前立腺癌、腎臓及び腎癌；膀胱癌、尿道癌、陰茎癌；皮膚癌、例えば、黒色腫；脳腫瘍、例えば、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、星状細胞腫、上衣腫、脳幹グリオーマ、髄芽腫、髄膜腫、星状細胞腫、希突起膠腫；頭部及び頸部癌、例えば、鼻咽頭癌、喉頭癌；呼吸器癌、例えば、肺癌（ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ）、中皮腫；眼疾患、例えば、網膜芽細胞腫；筋腱膜骨格疾患、例えば、骨肉腫、筋腱膜骨格腫瘍；扁平上皮細胞癌及び類線維腫を含む。この発明の化合物はまた、前癌状態又は過形成（家族性腺腫性ポリポーシス、大腸腺腫性ポリープ、骨髄異型成症、子宮内膜異型成症、異型を伴う子宮内膜増殖症、子宮頸部異形成、膣上皮内腫瘍、良性前立腺過形成、咽頭の乳頭腫、光線性及び日光性角化症、脂漏性角化症及び角化棘細胞腫を含む）を処置するために使用し得る。
【０２１４】
また、本発明の化合物は、自己免疫性又は炎症性疾患あるいは過度の新血管形成により助長される疾患を処置することに有用であるとも予想される。ある程度の自己免疫の病因に起因すると考えられるか、又は病理学的炎症性及び新血管形成の応答に関与する疾患は、下記：すなわち、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、無顆粒球症、アレルギー性ぜんそく、アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、老人性脱毛症、赤血球形成不全、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、大動脈炎症候群、再生不良性貧血、アトピー性皮膚炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、バロ病、バセドー氏病、ベーチェット病、気管支ぜんそく、キャッスルマン症候群、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害、チャーグ−ストラウス症候群、コーガン症候群、コーニカル角膜潰瘍症、コーニカル白斑、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ疾患、クローン病、皮膚好酸球増多症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、多形成紅斑皮膚炎、皮膚筋炎、糖尿病性網膜症、ドレスラー症候群、角膜上皮ジストロフィ、湿疹様皮膚炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、表皮水疱症、エバンズ症候群、線維化性肺胞炎、妊娠性類天疱瘡、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本病、溶血性尿毒症症候群、ヘルペス性角膜炎、尋常性魚鱗癬、特発性間質性肺炎、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、川崎病、角膜炎、角結膜炎、ランバート−イートン症候群、尋常性白斑、扁平苔癬、硬化性苔癬、ライム病、直鎖状ＩｇＡ疾患、黄斑変性症、巨赤芽球性貧血、メニエール病、モーレン潰瘍、ムッハ−ハーベルマン病、多発性筋炎、多発性硬化症、重症筋無力症、壊死性腸炎、視神経脊髄炎、眼天疱瘡、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、オード甲状腺炎、発作性夜間ヘモグロビン尿症、パーソネージ−ターナー症候群、天疱瘡、歯周炎、悪性貧血、花粉症、多腺性自己免疫症候群、後部ブドウ膜炎、原発性胆汁性肝硬変、直腸炎、偽膜性大腸炎、乾癬、肺気腫、膿皮症、ライター症候群、可逆的閉塞性気道疾患、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強膜炎、セザリー症候群、シェーグレン症候群、亜急性細菌性心内膜炎、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎、トローザ−ハント症候群、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹、春季カタル、白斑、フォークト−小柳−原田症候群及びウェゲナー肉芽腫症を含むが、これらに限定されない
【０２１５】
本発明の化合物はまた、タンパク質キナーゼの阻害が、病気の病理もしくは症状を予防し、阻害し、又は改善する、哺乳類における病気を処置するための医薬の調製において使用し得る。本発明の化合物はまた、キナーゼ関連障害の処置又は予防のための医薬の調製において使用し得る。
【０２１６】
ヒトに対する式（Ｉ）の範囲内の化合物の投与は、腸内投与（例えば、経口又は直腸）又は非経口投与（例えば、皮下、筋肉内、静脈内及び皮内経路）による認められた方法のいずれかにより行うことができる。注射は、ボーラス（bolus）投与であるか、又は持続的注入もしくは間欠的注入を介して行うことができる。一般的に、活性化合物は、薬学的に許容される担体又は希釈剤ならびに患者に対して供給するために十分である治療的有効な投薬量を含む。さまざまな実施態様において、阻害化合物は、急速増殖細胞（例えば、癌性腫瘍）に対して選択的毒性があるか、又は正常細胞に対するより強い毒性があってもよい。
【０２１７】
本発明の化合物を使用する場合、それらが、本化合物を生物学的に利用可能にする任意の形態又は方法で投与することができる。製剤を製造する当業者は、選択された化合物の独特の特性、処置される病気、処置される病気のステージ及びその他関連のある状況により、適切な形態及び投与方法を容易に選択することができる。読者に、さらなる情報のためにRemingtons Pharmaceutical Sciences, 19th edition, Mack Publishing Co. (1995)を参照してもらいたい。
【０２１８】
本発明の化合物は、単独で、又は薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と組合せた医薬組成物の形態で投与することができる。本発明の化合物は、それ自体で有効であるが、通常、それらの薬学的に許容される塩の形態で製剤化されて投与される。なぜなら、これらの形態は、一般的により安定であり、より容易に結晶化して、より大きな溶解性を有する。
【０２１９】
しかしながら、これらの化合物は、通常、所望の投与方法にしたがって製剤化された医薬組成物の形態で使用される。いくつかの実施態様において、そのようなものとして、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本組成物は、当技術分野で周知である方法において調製される。
【０２２０】
本発明は、その他の実施態様において、１個以上の本発明の医薬組成物の成分が充填されている１個以上の容器を含む医薬パック又はキットを供給する。そのようなパック又はキットにおいて、薬剤の単位用量を有する容器を見出すことができる。キットは、バイアルが１個以上の用量を含んでもよい場合に、使用前にさらに希釈可能な濃縮物（凍結乾燥させた組成物を含む）として、又はそれらが使用の濃度で提供することができるもののいずれかの有効な薬剤からなる組成物を含むことができる。好都合に、キットにおいて、単回用量は、バイアルが薬剤の所望の量及び濃度を有する場合、医師が直接バイアルを用いることができるように滅菌バイアル中に供給することができる。そのような容器と関連して、さまざまな書かれている資料、例えば、使用のための指示書、又は医薬品又は生物学的製品の製造、使用、販売を調整する行政機関により規定された形態の通知がありうるが、これらの通知はヒトへの投与のための製造、使用もしくは販売についての当局による承認を反映する。
【０２２１】
本発明の化合物は、上述した障害／疾患の処置のために、１個以上の追加の薬物と組み合わせて使用又は投与してもよい。複数の成分は、同じ製剤又は別個の製剤で投与することができる。別個の製剤で投与した場合、本発明の化合物は、その他の薬物と、連続して又は同時に投与してもよい。
【０２２２】
１個以上の追加の薬物と組み合わせて投与することが可能なことに加えて、本発明の化合物は、併用治療で使用してもよい。これを行った場合、一般的に、化合物は、互いに組み合わせて投与する。したがって、本発明の１個以上の化合物は、所望の効果に達するために、同時に（併用製剤として）又は連続のいずれかで投与してもよい。特に、これは、２個の薬物の併用効果が、改善した治療的結果を与えるようなそれぞれの化合物の治療的プロファイルが異なる場合に望ましい。
【０２２３】
注射剤のためのこの発明の医薬組成物は、滅菌水溶液又は非水溶液、分散体、懸濁液、又は乳剤ならびに使用の直前に滅菌注射剤又は分散体に再構成するための滅菌粉末からなる。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及びそれらの適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注入可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルを含む。適切な流動性は、例えば、コーティング物質（例えば、レシチン）の使用により、分散体の場合に必要である粒径の維持により、そして界面活性剤の使用により維持することができる。
【０２２４】
これらの組成物はまた、補助剤、例えば、保存料、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤を含有してもよい。微生物の作用の予防は、さまざまな抗菌剤及び抗真菌剤の含有物（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸）により確保されてもよい。それはまた、等張剤（例えば、糖分、塩化ナトリウム）を含むことが望ましくてもよい。注入可能な医薬品形態の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）を含ませることによりもたらされてもよい。
【０２２５】
所望ならば、そしてより有効な分布・分配のために、本化合物は、徐放性又は標的送達システム（例えば、ポリマーマトリックス、リポソーム、及びミクロスフェア）に組み込むことができる。
【０２２６】
注射製剤は、細菌保持フィルターを介する濾過によるか、又は滅菌水又は使用直前にその他の滅菌注入可能な媒体に溶解又は分散することができる滅菌固体の形態の滅菌剤を組み込むことにより滅菌することが出来る。経口投与のための固体投薬形態は、カプセル剤、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒を含む。そのような固体投薬形態において、活性化合物を、少なくとも１個の不活性の、薬学的に許容される賦形剤又は担体、例えば、クエン酸ナトリウム又は第二リン酸カルシウム及び／又はａ）充填剤又は増量剤、例えば、でんぷん、ラクトース、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、及びケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアカシア、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、 炭酸カルシウム、じゃがいも又はタピオカでんぷん、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土、ならびにｉ）滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤及びピルの場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含んでもよい。
【０２２７】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等としてそのような賦形剤を使用する軟及び硬ゼラチンカプセル中の充填剤と共に用いてもよい。
【０２２８】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル、及び顆粒の固体投薬形態は、コーティング及び外皮、例えば、腸溶コーティング及び医薬製剤分野において周知のその他コーティングを用いて製造することができる。それらは、場合により乳白剤を含み、また、それらが場合により遅発性方法で腸管の特定部分に有効成分だけ又は優先的に放出する組成物であることもできる。使用することができる包埋組成物の例は、重合物質及びロウを含む。
【０２２９】
活性化合物はまた、適切な場合、１個以上の上述の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であることができる。
【０２３０】
経口投与のための液体投薬形態は、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、例えば、水又はその他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、 綿実、ピーナッツ、とうもろこし、胚芽、オリーブ、キャスター及びゴマの油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物のような技術的に一般に使用される不活性の希釈剤を含んでもよい。
【０２３１】
不活性の希釈剤に加えて、経口組成物はまた、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味料、香味剤、及び着香剤を含むことができる。
【０２３２】
活性化合物に加えて懸濁液は、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、ならびにそれらの混合物を含有してもよい。
【０２３３】
直腸又は膣投与のための組成物は、望ましくは適切な非刺激性賦形剤又は担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール又は坐薬ロウ（室温で固体であるが、体温で液体である）とこの発明の化合物を混合することにより調製することができる坐薬であり、そしてそれ故に、直腸又は膣腔中で溶けて、活性化合物を放出する。
【０２３４】
この発明の化合物の局所投与のための投薬形態は、粉末、パッチ、スプレー、軟膏及び吸入剤を含む。活性化合物を、滅菌状態下で、薬学的に許容される担体及び、必要であれば任意の必要とされる保存剤、緩衝剤、又は噴霧剤と混合する。
【０２３５】
投与された化合物の量は、望ましくは処置をして、病気を回復するか、又は緩和するであろう。治療的有効量は、従来型技術の使用及び類似した状況下で得られた結果を観察することにより主治診断医により迅速に決定することができる。治療的有効量を決定するに当っては、考慮されるべき多くの因子は、動物種、その大きさ、年齢及び総合的な健康、関与する特定の病気、病気の重症度、処置に対する患者の反応、投与された特有の化合物、投与方法、投与された製剤のバイオアベイラビリティ、選択された用法、その他の薬物の使用及びその他の関連のある状況を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２３６】
好ましい用量は、１日当たり体重１kg当たり約０．０１〜３００mgの範囲であろう。より好ましい用量は、１日当たり体重１kg当たり約０．１〜１００mg、より好ましいのは１日当たり体重１kg当たり約０．２〜８０mg、さらにより好ましくは１日当たり体重１kg当たり０．２〜５０mgの範囲内であろう。適切な用量は、１日当たり複数回サブドーズ（sub-doses）で投与することができる。
【０２３７】
本発明の化合物の合成
【０２３８】
さまざまな実施態様の薬剤は、容易に入手可能な出発物質を使用する従来技術を用い、下記の反応経路及び合成スキームを使用して調製することができる。実施態様の具体的化合物の調製は、以下の実施例に詳細に記載されているが、当業者は、記載された化学反応が、さまざまな実施態様の多くのその他の薬剤を製造することに容易に適合することを認識するであろう。例えば、例示していない化合物の合成は、当業者にとって明白な変更、例えば、妨害基を適切に保護することにより、当技術分野で公知であるその他の適切な試薬に変換することによるか、又は、反応条件の所定の変更をすることによりうまく実施し得る。有機合成における適切な保護基のリストは、T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1991に見出すことができる。あるいは、明細書において開示されているか、又は当技術分野で公知であるその他の反応は、さまざまな実施態様のその他の化合物を製造するための適用性を有するものとして認識されるであろう。
【０２３９】
化合物を合成するために有用である試薬は、当技術分野で公知である技術にしたがって得られるか、又は調製してもよい。
【０２４０】
一般合成スキーム
三置換体プリンの広い範囲は、多くの供給源から市販されているか、又は例えば、塩化ホスホリルを使用してプリン自身から調製し得る２，６−ジクロロプリンから出発する容易な３工程手順で製造することができる。一般の代表的となる手順を、スキーム１に示す。
【０２４１】
【化２２】
0005479346.tif 000027
【０２４２】
ここに示すとおり、アルキルハライドと２，６−ジクロロプリン又はその８誘導体との初期反応は、主に９位でのアルキル化をもたらす（Tetrahedron Letters 1995, 36, 11, 1945）。典型的な手順は、適切な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、臭化アルキルを使用する。あるいは、アルコールを、同様のアルキル化を達成するために、ホスフィン及び活性化剤、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルの存在下、２，６−ジクロロプリンと反応させてもよい。Ｎ−アリール化はまた、ジクロロプリンの９位で実施してもよい。このタイプの銅触媒によるカップリングは、Gundersenらにより、Tetrahedron Letters 2003, 44, 3359-3362に記載されている。次に、適切なアリールボロン酸又はエステルと、２の続くパラジウム触媒によるカップリングは、中間体３を供給する（Collect. Czech. Chem. Commun. 2002, 67, 325）。次に、モルホリンの付加は、高温で、適切な溶媒、例えば、ＤＭＡ、ＤＭＦ又はＴＨＦ中で実施して、所望の三置換体プリンを得ることができる。置換モルホリン基が付加される場合、反応は、マイクロ波照射の使用により促進されることが示されている。Ｒ１置換基は、出発物質として８−置換ジクロロプリンを使用することによるか（スキーム１）、又は合成順序において後に導入することができる（スキーム２）かのいずれかで変化してもよい。例えば、化学反応は、上記のスキーム１に例示した順序の完了後、８位上で実施してもよい。例えば、４の８位は、５を得るために臭素化してもよい。次に、この臭化物は、６における様にＲ１を導入するために、例えば、有機金属反応剤（例えば、有機亜鉛）により置換してもよい。
【０２４３】
【化２３】
0005479346.tif 000028
【０２４４】
実施例
下記に記載された実施例において、特にことわりがない限り、以下の詳細におけるすべての温度は、摂氏温度であり、特にことわりがない限り、すべての部及びパーセントは、重量による。
【０２４５】
さまざまな出発物質及びその他の試薬を、特にことわりがない限り、商業供給者、例えば、Aldrich Chemical Company又はLancaster Synthesis Ltd.,から購入して、さらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を、ＳｕｒｅＳｅａｌボトルでAldrichから購入して、受け取って直ぐ使用した。すべての溶媒は、特にことわりがない限り、従来の標準方法を使用することにより精製した。
【０２４６】
下記で説明された反応は、窒素、アルゴンの加圧下、又は乾燥管を用いて、周囲温度で（特にことわりがない限り）、無水溶媒中で行って、反応フラスコは、シリンジを介して基質及び試薬の導入のためにゴム隔膜を装備している。ガラス製品を、オーブン乾燥及び／又は加熱乾燥した。分析用薄層クロマトグラフィーを、ガラス背面のシリカゲル６０ Ｆ ２５４プレート（Ｅ メルク（０．２５mm））上で行って、適した溶媒比（ｖ／ｖ）で溶出した。反応を、ＴＬＣにより分析して、出発物質の消費によって判断して終了した。
【０２４７】
ＴＬＣプレートを、ＵＶ吸収によるか、又はｐ−アニスアルデヒド噴霧試薬もしくはリンモリブデン酸試薬（Aldrich Chemical、エタノール中２０wt%）（加熱を用いるか、又はヨウ素チャンバー中で染色することにより活性化する）で視覚化した。
【０２４８】
一般的に、仕上げは、反応溶媒又は抽出溶媒で反応容量を倍にし、次に、抽出容量の２５％容量を使用する示された水溶液（特にことわりがない限り）で洗浄することにより行った。生成物溶液は、濾過前に、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒の蒸発を、ロータリーエバポレーター上で減圧下で行って、減圧下で除去した溶媒として見られた。
【０２４９】
フラッシュカラムクロマトグラフィー［Still et al, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)］を、Ｅ メルク−グレードフラッシュシリカゲル（４７〜６１mm）を使用して行った：特にことわりがない限り、シリカゲル：粗物質の比が約２０：１〜５０：１で行った。水素化分解を、示された圧力又は周囲圧力で行った。
【０２５０】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Bruker instrumentを用い４００MHzで運転して記録し、１３Ｃ−ＮＭＲを、１００MHzで運転して記録した。ＮＭＲスペクトルは、標準品としてクロロホルム（７．２７ppm及び７７．００ppm）又はＣＤ３ＯＤ（３．４及び４．８ppm及び４９．３ppm）、又は、適切な場合、内部標準テトラメチルシラン（０．００ppm）を使用して、ＣＤＣｌ３溶液（ppmで記録された）として得られた。その他のＮＭＲ溶媒は、必要に応じ使用した。ピーク多様性が記録された場合、以下の略語を使用する：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広がった、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項。得られた場合の結合定数は、ヘルツで記録される。質量スペクトルは、ＥＳＩ又はＡＰＣＩにおけるいずれかでＬＣ／ＭＳを使用して得られた。すべての融点は、修正されていない。すべての最終生成物は、９０％以上の純度を有する（２２０nm及び２５４nmの波長でのＨＰＬＣによる）。
【０２５１】
以下の実施例は、開示された実施態様を例示することを意図しており、それらに限定すると解釈されるべきではない。下記に記載されているもの以外のさらなる化合物は、以下に記載された反応スキーム、又はそれらの適切な変形例又は修正例を使用して調製してもよい。
【０２５２】
スキーム３は、異なる条件をプリン骨格の９位で種々の置換基を導入するために最初の工程で使用する３工程手順上の３つの変形例を示す。しかしながら、原則として、熟練した対象者は、スキーム１に示した一般反応スキームを変更することができ、プリンの９位で窒素部分が、反応中に適切な脱離基を含有する部分（例えば、ハロゲン化物）と反応させてもよい場合、それにより、窒素が、脱離基を置換して、次に、９位の窒素が部分で官能基を有する化合物を形成する。そのような反応において窒素により置換することができるこのタイプの反応に使用するための適切な脱離基は、当技術分野で公知であり、一般に、反応のこれらのタイプにおいて使用するためのこのタイプの脱離基を含有する部分の合成はまた、当業者に周知である。
【０２５３】
スキーム３に示したとおり、本発明の化合物に対する３つの最も簡単な経路は、アリールアルキルハライド（例えば、ハロゲン化ベンジル）又はヘテロアリールアルキルハライドのいずれかとジクロロプリンの反応と関与して、９位でアリール又はヘテロアリール置換メチル基、アルコール（９位で二置換メチル基を導入するため）あるいはアリール又はヘテロアリールボロン酸（直接、アリール又はヘテロアリール基を導入するため）を導入する。
【０２５４】
【化２４】
0005479346.tif 000029
【０２５５】
実施例１（化合物１）
２，６−ジクロロ−９−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−９Ｈ−プリンの合成
【０２５６】
【化２５】
0005479346.tif 000030
【０２５７】
室温で、無水ＤＭＳＯ １０ml中の２，６−ジクロロプリン（５．３mmol）の撹拌した溶液に、無水炭酸カリウム（６．３４mmol）及び２，６−ジフルオロベンジルブロミド（６．３４mmol）を加えた。反応混合物を、この温度で２０時間保持した。反応を、ＴＬＣ又はＬＣ／ＭＳのいずれかを使用してモニターすることができた。反応混合物を、氷−冷水を含むビーカーに注いだ。水層を、ｐＨ５〜６に酸性化した。酢酸エチル３×７５mlの分割量を使用して、水層の抽出を行って、粗生成物が得られた。これを、シリカゲルカラム上で精製して（石油エーテル中１０〜７０％酢酸エチル、段階−勾配）、収率６１％で所望の化合物を得た。
【０２５８】
５−［２−クロロ−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピリミジン−２−イルアミンの合成
【０２５９】
【化２６】
0005479346.tif 000031
【０２６０】
２，６−ジクロロ−９−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−９Ｈ−プリン（１．５９mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イルアミン（１．５９mmol）及びジクロロメタンと錯体を形成した１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド（０．１５mmol）の溶液を、過酸化物を含まないジオキサン（４０ml）とこれに炭酸ナトリウムの２M水溶液（６．４mmol）を加えた混合物に溶かした。反応混合物を脱気して、窒素でパージした。次に、この反応混合物を、６５℃に維持した油浴上で、３時間撹拌した。反応を、原料プリンの消失をＬＣ／ＭＳによりモニターした。
【０２６１】
反応混合物を室温に冷まして、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル及び水に溶かした。有機相を分離して、水層をさらに酢酸エチル３×１００ml分割量で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、ブライン溶液（２５ml）で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、６０％の収率で５−［２−クロロ−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピリミジン−２−イルアミンを得た。
【０２６２】
５−［２−クロロ−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピリミジン−２−イルアミンの合成
【０２６３】
【化２７】
0005479346.tif 000032
【０２６４】
ジメチルアセトアミド（１８ml）中の５−［２−クロロ−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（１．１２mmol）の溶液に、モルホリン（３．５mmol）を加えた。この反応混合物を、９４℃に維持した油浴上で、１２時間加熱した。反応を、５−［２−クロロ−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピリミジン−２−イルアミンの非存在について、ＬＣ−ＭＳによりモニターした。粗物質を、分取ＨＰＬＣカラム上に直接装填し、クロマトグラフィーにより精製して、収率７０％で標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ、ＤＭＳＯ：９．４８（ｓ、２Ｈ）；８．２９（ｓ、１Ｈ）；７．４５（ｍ、２Ｈ）；７．３１（ｓ、２Ｈ）；７．１４（ｔ、１Ｈ）；５．４２（ｓ、２Ｈ）；３．７５（ｍ、４Ｈ）；３．６７（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ：４２５．２７［ＭＨ］＋。
【０２６５】
実施例２（化合物２）
９−sec−ブチル−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリンの合成
【０２６６】
【化２８】
0005479346.tif 000033
【０２６７】
無水テトラヒドロフラン４０ml中の２，６−ジクロロプリン（５．３mmol）、２−ブタノール（９．０１mmol）、トリフェニルホスフィン（７．９５mmol）に、室温で、３０分かけて、ジイソプロピルアジドジカルボキシラート（７．９５mmol）を滴下した。反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ又はＬＣ／ＭＳによりモニターした。反応混合物を、氷−冷水を含むビーカーに注いだ。酢酸エチル３×１００mlの分割量を使用して、水層の抽出を行って、粗生成物が得られた。これを、シリカゲルカラム上で精製して（石油エーテル中１０〜８０％酢酸エチル、勾配溶離）、収率５０％で所望の化合物を得た。
【０２６８】
５−（９−sec−ブチル−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの合成
【０２６９】
【化２９】
0005479346.tif 000034
【０２７０】
９−sec−ブチル−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（１．５９mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イルアミン（１．５９mmol）及びジクロロメタンと錯体を形成した１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド（０．１５mmol）の溶液を、過酸化物を含まないジオキサン（４０ml）と、これに炭酸ナトリウムの２M水溶液（６．４mmol）を加えた混合物に溶かした。反応混合物を脱気して、窒素でパージした。次に、この反応混合物を、８０℃に維持した油浴上で、３時間撹拌した。反応を、原料プリンの消失についてＬＣ／ＭＳによりモニターした。
【０２７１】
反応混合物を室温に冷まして、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル及び水に溶かした。有機相を分離して、水層をさらに酢酸エチル３×１００ml分割量で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、６０％の収率で５−（９−sec−ブチル−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミンを得た。
【０２７２】
５−（９−sec−ブチル−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの合成
【０２７３】
【化３０】
0005479346.tif 000035
【０２７４】
ジメチルアセトアミド（１８ml）中の５−（９−sec−ブチル−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（１．１２mmol）の溶液に、モルホリン（３．５mmol）を加えた。この反応混合物を、９４℃に維持した油浴上で、１２時間加熱した。反応を、５−（９−sec−ブチル−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの非存在について、ＬＣ−ＭＳによりモニターした。粗物質を、分取ＨＰＬＣカラム上に直接装填し、クロマトグラフィーにより精製して、収率７０％で標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ、ＤＭＳＯ−ｄ６：９．５２（ｓ、２Ｈ）；８．２７（ｓ、１Ｈ）；７．２８（ｓ、２Ｈ）；４．５（ｍ、２Ｈ）；３．８（ｍ、４Ｈ）；３．７０（ｍ、４Ｈ）；２．０（ｍ、１Ｈ）；１．９（ｍ、１Ｈ）；１．６（ｄ、３Ｈ）；０．７９（ｔ、３Ｈ）。ｍ／ｚ：３５５．４５［ＭＨ］＋。
【０２７５】
実施例３（化合物２７）
２，６−ジクロロ−９−ｍ−トリル−９Ｈ−プリンの合成
【０２７６】
【化３１】
0005479346.tif 000036
【０２７７】
無水ジクロロメタン２５ml中の２，６−ジクロロプリン（１．３mmol）、ｍ−トリルボロン酸（４．０mmol）、無水酢酸銅（１．３２mmol）、４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）［１，１０］−フェナントロリン（２．６４mmol）を、丸底フラスコ中、室温で撹拌した。反応混合物を、室温で撹拌して、ＴＬＣ、ＬＣ−ＭＳによりモニターした。反応を２４時間後に完了した。モレキュラーシーブ及び無機物質を、セイライトベッドを通して濾過することにより除去した。ベッドを、メタノールで完全に洗浄した。合わせた有機物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を固体として５０％得た。ｍ／ｚ：２７９．０２［ＭＨ］＋。
【０２７８】
５−（２−クロロ−９−ｍ−トリル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの合成
【０２７９】
【化３２】
0005479346.tif 000037
【０２８０】
２，６−ジクロロ９−ｍ−トリル−９Ｈ−プリン（０．１８２mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イルアミン（０．１８２mmol）及びジクロロメタンと錯体を形成した、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド（０．０１８mmol）を、過酸化物を含まないジオキサン（４０ml）と、これに炭酸ナトリウムの２M水溶液（０．７３０mmol）を加えた混合物に溶かした。反応混合物を脱気して、窒素でパージした。次に、この反応混合物を、４０℃に維持した油浴上で、２時間撹拌した。反応を、原料プリンの消失についてＬＣ／ＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷まして、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル及び水に溶かした。有機相を分離して、水層をさらに酢酸エチル３×１００ml分割量で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、５−（２−クロロ−９−ｍ−トリル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミンを得た。この粗物質を、さらに精製しないで次の工程に使用した。
【０２８１】
５−（２−モルホリン−４−イル−９−ｍ−トリル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの合成
【０２８２】
【化３３】
0005479346.tif 000038
【０２８３】
ジメチルアセトアミド（４ml）中の５−（２−クロロ−９−ｍ−トリル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（０．１８２mmolmmol）の溶液に、モルホリン（０．４mmol）を加えた。反応混合物を、９４℃に維持した油浴上で、１２時間加熱した。反応を、５−（２−クロロ−９−ｍ−トリル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの非存在について、ＬＣ−ＭＳによりモニターした。粗物質を、分取ＨＰＬＣカラム上に直接装填し、クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ｍ／ｚ：３８９．２［ＭＨ］＋。
【０２８４】
実施例４（化合物３３）
｛３−［６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−プリン−９−イル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−メタノンの合成
【０２８５】
【化３４】
0005479346.tif 000039
【０２８６】
｛３−［６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−プリン−９−イル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−メタノンを、標準脱保護手順を使用して対応しているＢｏｃ保護された化合物（３−［６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−プリン−９−イル］−ピロリジン−カルボン酸terｔ−ブチルエステル）から調製した。この中間体を、市販であるＢｏｃ保護されたアミノアルコール３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発している５−（９−sec−ブチル−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（化合物２）の合成において用いられる同じ３つの工程手順を使用して、同様に調製した。
【０２８７】
ＤＭＦ中の５−（２−モルホリン−４−イル−９−ピロリジン−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（３７mg、０．０８mmol）の溶液に、５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（１５mg、０．１０４mmol、１．３当量）、ＥＤＣ（２０mg、０．１０４mmol、１．３当量）、ＨＯＢｔ（１４mg、０．１０４mmol、１．３当量）及びジイソプロピルエチルアミン（３２μL、０．１８４mmol、２．３当量）を加えた。混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３を加えて、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する前に、ブラインでさらに洗浄した。粗生成物を、クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（１４．４mg）として得た。１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３：９．７４（２Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｓ）、７．３９（３Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．３）、５．１９−５．１３（１Ｈ、ｍ）、４．３３（１Ｈ、ｂ ｓ），４．２４−４．１９（１Ｈ、ｍ）、４．０９−４．０４（１Ｈ、ｍ）、４．００（１Ｈ、ｂ ｓ）、３．８７−３．７９（８Ｈ、ｍ）、２．６１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．５２（３Ｈ、ｓ）。ｍ／ｚ：４９２［ＭＨ］＋。
【０２８８】
実施例５（化合物４０）
５−（８−ブロモ−９−sec−ブチル−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの合成
【０２８９】
【化３５】
0005479346.tif 000040
【０２９０】
クロロホルム１５ml中の５−（９−sec−ブチル−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（２００mg、０．５７mmol）の溶液に、温度５℃でＮＢＳ（１２０mg、０．６８mmol）をゆっくり加えた。反応を、この温度で２時間続けた。簡単な後処理を行った後、生成物５−（８−ブロモ−９−sec−ブチル−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミンを、フラッシュカラムにより精製して（溶媒系：ヘキサン中５０％酢酸エチル）、所望の化合物を収率４９％（１２０mg）で得た。
【０２９１】
５−（９−sec−ブチル−８−メチル−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの合成
【０２９２】
【化３６】
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【０２９３】
無水ジオキサン３ml中の５−（８−ブロモ−９−sec−ブチル−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（２０mg、０．０４６mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、（３mg、８％mmol）の溶液に、ジメチル亜鉛（２３０μｌ、ヘプタン溶液中１．０Ｍ）をゆっくり加えた。混合物を、密閉管中で、約６５℃に加熱した。ＭｅＯＨを滴下して、溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを残留物に加え、得られた溶液を１M ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄して、次に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーに付して、５−（９−sec−ブチル−８−メチル−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン８mgが、収率４７％で得られた。１Ｈ ＮＭＲ、ＭｅＯＤ：９．４５（ｓ、２Ｈ）；４．５５（ｍ、１Ｈ）；３．８７（ｍ、４Ｈ）；３．８０（ｓ、４Ｈ）；２．６９（ｓ、３Ｈ）；２．４３（ｍ、１Ｈ）；２．０２（ｍ、１Ｈ）；１．７１（ｄ、３Ｈ）；０．８６（ｔ、３Ｈ）。ｍ／ｚ：３６９．２２［ＭＨ］＋。
【０２９４】
表１に概説した化合物を、上記に概説された手順か、又は使用された出発物質の変化による通常のそれらの変化にしたがって合成した。
【０２９５】
【表１】
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【０２９６】
生物学的実験
ｍＴＯＲアッセイ
短縮ｍＴＯＲキナーゼ及びＨｉｓタグ４ｅＢＰ１を、社内で製造した。［γ３３Ｐ］−ＡＴＰを、Amersham（GE Healthcare）から購入した。特にことわりがない限り、すべての化学品を、Sigma-Aldrichから購入した。
【０２９７】
最初に、リン酸化アッセイを、３８４ウェルポリプロピレンプレート（Greiner）中の最終容量２０μLで行った。通常、化合物を、１００μM〜０．００６μMの範囲にわたって、８段階に希釈し、２重で試験を行った。２Ｘ酵素基質溶液の１０μL／ウェル（ｍＴＯＲ １．５μg／ml、４ｅＢＰ１ ４０μg／ml １Ｘアッセイ緩衝液：Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５ １０mM、ＮａＣｌ ５０mM及びＭｎＣｌ２ １０mM）を、最初に、そのままのＤＭＳＯ中の試験化合物１μL／ウェルを含有する試料プレートに加えた。反応を、２０μM ＡＴＰ溶液の１０μL／ウェル（最終アッセイ濃度１０μM ＡＴＰ及び［γ３３Ｐ］−ＡＴＰ ０．４μCi／ウェル）を加えることにより開始した。室温で１時間インキュベーション後、反応を、２０mM ＥＤＴＡ／１mM ＡＴＰ溶液の４０μL／ウェルで終了した。
【０２９８】
次に、停止した反応混合物５０μL／ウェルを、１％リン酸 ５０μL／ウェルを予め添加した３８４−ウェルＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＨＴＳ−ＰＨフィルタープレート（Millipore）に移した。プレートを、減圧濾過を介して０．５％リン酸１２０μL／ウェルで４回洗浄した。最終的に、Optiphase（商標）SuperMix液体シンチレーションカクテル（Perkin Elmer）１０μL／ウェルを加えた。最低１時間のインキュベーション後、計数を、クロストーク補正を用いる同時計数モードを使用してWallac MicroBeta TriLuxシンチレーションカウンターで行った。ＩＣ５０を、キナーゼ酵素活性の５０％阻害に必要な化合物の濃度として定義した。ＩＣ５０データを、下記の表２に示した。
【０２９９】
ＰＩ３Ｋアッセイ
組み換えＰＩ３Ｋ ｐ１１０a／ｐ８５を、社内で調製した。ホスファチジルイノシトール（PtdIns）、ホスファチジルセリン（PtdSer）及びその他すべての不特定化学物質を、Sigma-Aldrichから購入した。［γ３３Ｐ］ＡＴＰ及びOptiphase scintillantを、Perkin Elmerから得た。
【０３００】
アッセイを、３８４−ウェルMaxisorpプレート（Ｎｕｎｃ）中、最終アッセイ容量２５μLで行った。化合物を、一般に１０μMから出発して、３回連続希釈法で８段階濃度で試験した。Maxisorpプレートを、PtdIns及びPtdSerの１：１混合物［クロロホルム：エタノール（３：７）に溶解した各０．１mg／ml］２０μL／ウェルでコートして、一晩、ドラフト中、室温（ＲＴ）で放置して、乾燥した。酵素反応物を、化合物５μＬ／ウェル（２．５％ ＤＭＳＯ中）、酵素１０μL／ウェル（０．５μg／ml ｐ１１０a＋１μg／ml ｐ８５）、及びアッセイ緩衝液中の５μCi／ml ［γ３３Ｐ］ＡＴＰを有する５μM ＡＴＰ １０μL／ウェル（最終濃度：１Ｘアッセイ緩衝液中の０．２μg／ml ｐ１１０a、２μM ＡＴＰ、０．０５μCi／ウェル ［γ３３Ｐ］ＡＴＰ：トリス−ＨＣｌ ｐＨ７．０ １００mM、ＮａＣｌ ２００mM、ＭｇＣｌ２ ８mM）をピペットで取ることにより作り出した。反応物を、１時間、室温でインキュベートして、５０mM ＥＤＴＡ溶液 ３０μL／ウェルで終了した。次に、プレートをＴＢＳで２回洗浄し、乾燥して、それをMicroBeta Trilux中でカウントする前に、scintillantを３０μL／ウェルで加えた。ＩＣ５０を、キナーゼ酵素活性の５０％阻害に必要な化合物の濃度として定義した。ＩＣ５０データを、下記の表２に示した。
【０３０１】
【表２】
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【０３０２】
細胞に基づいた増殖アッセイ
本発明の生物学的有効性を、以下のアッセイにより明示した。ヒト癌細胞系ＰＣ３及びＤＵ１４５（ヒト前立腺癌細胞系）を、ＡＴＣＣから入手した。それらを、ＡＴＣＣ作業指針にしたがった培地中で培養した。ＰＣ３及びＤＵ１４５細胞を、それぞれ９６ウェルプレート中の１，０００細胞／ウェルで播種した。プレートを、３７℃で、５％ ＣＯ２、２４時間インキュベートした。細胞を、さまざまな濃度の化合物で９６時間処理した。次に、細胞増殖を、Promega（Madison Wisconsin）から購入したCelltiter96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assayを使用して、定量化した。用量反応曲線をプロットして、ＸＬ−ｆｉｔ（ID Business Solution, Emeryville, CA）を使用して化合物に対するＩＣ５０値を測定した。ＩＣ５０を、細胞増殖の５０％阻害に必要な化合物の濃度として定義した。この発明の化合物は、下記の表３に示すように、細胞増殖を阻害した。データは、この発明の化合物が癌細胞増殖の阻害活性があることを示した。ＩＣ５０のデータを、下記の表３に示した。
【０３０３】
【表３】
0005479346.tif 000053
【０３０４】
インビボの抗腫瘍（又は抗癌）効果：
次に、本発明の化合物の有効性は、インビボ動物異種移植試験を使用して決定することができる。動物異種移植モデルは、最も一般に使用されるインビボ癌モデルの１つである。
【０３０５】
これらの試験では、１２〜１４週齢のメス胸腺欠損ヌードマウスに、５０％マトリゲル中のＰＣ−３ヒト前立腺癌細胞系５×１０６細胞（BD Biosciences）を側腹部に皮下移植した。腫瘍が１００mm3のサイズに達した場合、異種移植ヌードマウスを対応対（paired-match）で種々の処理群にした。選択したキナーゼ阻害剤を、適切なビヒクルで溶解し、異種移植ヌードマウスに２８日間毎日、腹腔内に投与した。投与量は、０．０１ml／ｇ体重である。癌体積は、式：体積（mm3）＝（ｗ２×ｌ）／２（式中、ＭＶ４−１１癌におけるｗ＝幅及びｌ＝長さ（mm））を使用して注入後週２回計算する。試験されたこの発明の化合物は、ビヒクルのみで処理した対照に対して癌体積の著しい減少を示す。それ故に、結果は、この発明の化合物が癌のような増殖性疾患の処置に有効であることを示している。
【０３０６】
この発明中に記載された具体的な実施態様の詳細は、限定として解釈されるべきではない。種々の均等物及び修飾物が、この発明の本質及び範囲から逸脱することなくなされ得て、そのような均等の態様がこの発明の一部であることが理解される。